механизм развития «парадоксальной реакции

2012 ВЕСТНИК НОВГОРОДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА
№67
УДК 615.36.8
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ «ПАРАДОКСАЛЬНОЙ РЕАКЦИИ» НА ВВЕДЕНИЕ АТРОПИНА
У ЖИВОТНЫХ ПОСЛЕ ПЕРЕВЯЗКИ ЗАДНЕЙ МЕЖЖЕЛУДОЧКОВОЙ ВЕТВИ
ПРАВОЙ КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ
И.Ю.Лукьянова, Н.Р.Евдокимова*, И.А.Короткевич**
Санкт-Петербургский государственный университет, irina.loukianova@yahoo.com
*Институт экспериментальной медицины им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербург
**Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Изучается последовательность изменения соотношений автоматической активности синусового узла и пропускной
способности атриовентрикулярного соединения у животных с брадиаритмиями после перевязки задней межжелудочковой
ветви правой коронарной артерии на фоне введения М-холиноблокатора атропина. Раскрываются причины возможности
развития «патологической реакции» на атропин.
Keywords:
задняя
межжелудочковая
ветвь,
брадиаритмии,
атропин,
атриовентрикулярное
проведение,
«парадоксальная реакция»
This research examines the changes in correlation between automatic activity of the sinoatrial node and the capacity of the
AV node in rats with bradyarrhythmias after binding the posterior interventricular branch of the right coronary artery on the back of
M-cholinoblocker atropine administration. The reasons behind the so-called «atropine-induced paradoxical reaction» are discussed.
Ключевые слова: posterior interventricular branch, bradyarrhythmias, atropine, AV conduction, «paradoxical reaction»
развитию сердечной недостаточности и смерти больного. Выбор тактики ведения больных с брадиаритмиями
остается актуальной проблемой и сегодня. Брадиаритмии развиваются чаще при инфаркте миокарда (ИМ)
Введение
Развитие брадиаритмий при инфаркте миокарда
является серьезным осложнением и может привести к
67
2012 ВЕСТНИК НОВГОРОДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА
нижней локализации [1]. В основе нарушений синоатриального (СА) и атриовентрикулярного (АВ) проведения лежат особенности кровоснабжения проводящей
системы сердца. У человека наиболее распространен
правовенечный тип кровоснабжения (85%). В этом случае задняя стенка сердца получает кровоснабжение от
задней межжелудочковой ветви, которая является продолжением правой коронарной артерии [2]. Нарушения
АВ проведения на фоне нижнего ИМ развиваются в
20% случаев. В случае включения в процесс правого
желудочка эта цифра достигает 45-75% [3,4]. В экспериментальных работах также была отмечена прямая
зависимость между увеличением зоны ишемии задней
стенки сердца и нарушениями АВ проведения [5]. Госпитальная летальность при нижнем ИМ составляет 210%, а с развитием АВ блокад достигает 20% и более
[6]. Рекомендуемая тактика лечения АВ блокад реализуется по трем направлениям: наблюдение, учащающая
терапия и электростимуляция [1,4,7]. Показанием к
учащающей терапии является снижении ЧСС до 40 в
минуту и возникновение признаков сердечной недостаточности [8]. Для этого используют атропин и аминофиллин. Лекарственную терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения атропина до достижения
максимальной дозы 2-3 мг или 0,04 мг/кг [7,9]. Введение атропина нередко может сопровождаться нарастанием степени АВ блокады и уменьшением частоты желудочковых ответов [10]. Этот эффект описывается как
«парадоксальная реакция» на атропин, его пытались
объяснить дозозависимым действием атропина [11]. В
дальнейшем данный эффект ведет к существенному
увеличению синусовой импульсации при сниженной
функции АВ соединения, что может вызвать нарастание
степени нарушения АВ проведения, так как пропускная
способность АВ соединения (точка Венкебаха) при
ишемии значительно снижается [12].
Целью настоящей работы является изучение
связи между увеличением автоматической активности синоатриального узла и ухудшением атриовентрикулярного проведения у животных после перевязки задней межжелудочковой ветви (ЗМВ) на фоне
введения атропина.
№67
Для статистической обработки данных определялось распределение животных по величинам показателей с помощью критерия Шапиро — Уилка и вычислялись описательные статистики по общепринятым
методикам. Если распределение признавалось нормальным, рассчитывались среднее и стандартное отклонение. Если распределение отличалось от нормального, рассчитывались описательные статистики — медиана и 25% — 75% квартили. Также оценивалось
распределение животных по величинам показателей в
различных группах. Для определения значимости различий величин ЧСР и ЧЖР до и после введения атропина и 0,9% физраствора в разных группах использовался критерий Вилкоксона, при p < 0,05 нулевая гипотеза об отсутствии различий отклонялась.
Результаты исследования и их обсуждение
На первой минуте после перевязки ЗМВ у 95%
животных развивались транзиторные брадиаритмии,
которые проходили в течение минуты. Для анализа
были взяты стойкие нарушения ритма и проводимости, которые чаще всего развивались к 15-20-й минуте после перевязки ЗМВ.
У животных 1-й группы через 1-2 минуты после внутривенного введения атропина в 60% случаев
(6 животных) было отмечено учащение синусового
ритма и нарастание степени АВ блокады (табл.1). У
двух из 10 животных 1-й группы на фоне АВ блокады
I степени после введения атропина развился пароксизм желудочковой тахикардии. Еще у двух животных с АВ блокадой 3:1 и 2:1 изменений ЧСР и ЧЖР
после введения атропина отмечено не было.
Таблица 1
Динамика нарушений ритма и проводимости у 6 крыс
1-й группы после введения атропина
Этапы
исследования
До перевязки
Материалы и методы
Проведено экспериментальное исследование на
61 нелинейных крысах-самцах, весом 250-300 грамм.
Моделирование брадиаритмий достигали перевязкой
ЗМВ под общей анестезией этаминалом натрия (50 мг/кг
внутрибрюшинно) при искусственной вентиляции легких. До вскрытия грудной клетки производилась запись
первичной ЭКГ, после наложения лигатуры на ЗМВ
проводился постоянный ЭКГ мониторинг. При ЭКГ мониторировании во II отведении оценивали частоту синусового ритма (ЧСР), АВ проведение и частоту желудочкового ритма (ЧЖР). Брадиаритмии оценивались как
стойкие при их продолжительности более 3 минут.
После перевязки ЗМВ животные с брадиаритмиями были разделены на две группы: десяти животным 1-й группы вводили атропин в дозе 0,1 мг/кг,
шести животным 2-й — физиологический раствор
0,9% в объеме 0,3 мл. Продолжительность наблюдения составила 35 минут.
На фоне
нарушений АВ
проводимости
(более 3 мин)
После введения
атропина
№
п/п
1
2
3
4
5
6
1
ЧСР
360
400
376
370
300
440
200
2
200
3
4
230
200
5
187
6
1
2
3
220
214
272
242
арест
СУ
200
240
4
5
6
АВ и СА проведение
1:1
1:1
1:1
1:1
1:1
1:1
АВ II ст. I т.
АВ II ст.
(субтотальная)
АВ II ст. I т
АВ 2:1
АВ II ст.
(субтотальная)
АВ I ст.
АВ 3:1
АВ III ст.
АВ 2:1
АВ 1:1
АВ III ст.
АВ III ст.
* Нижнепредсердный ритм с частотой 120
68
ЧЖР
360
400
376
370
300
440
150
100
160
100
56
220
71
60
121
НПР
120*
37
40
2012 ВЕСТНИК НОВГОРОДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА
Медианы ЧСР и ЧЖР в группе всех исследованных животных были равны и составили 380
уд/мин (25% квартиль — 360 уд/мин; 75% квартиль
— 400 уд/мин). Исходные средние ЧСР и ЧЖР у животных 1-й группы составили 374,3 уд/мин (46,3
уд/мин).
У пяти из шести животных после введения
атропина уменьшение ЧЖР последовало за повышением ЧСР на фоне нарастания степени АВ блокады. В
одном случае (животное №4) зарегистрировано увеличение ЧЖР после введения атропина. В ответ на введение препарата у этого животного развился арест синусового узла (СУ), замещающий нижнепредсердный
ритм с частотой 120, АВ проведением 1:1 и ЧЖР 120
соответственно. Частота наджелудочкового ритма в
этом случае уменьшилась почти в два раза от исходной, что, видимо, ниже точки Венкебаха АВ соединения данного животного. Это животное было исключено из дальнейших статистических вычислений.
После перевязки ЗМВ на фоне нарушений
ритма и проводимости средняя ЧСР составила 207,4
уд/мин (17,3), т.е. на 44,5% меньше, чем до перевязки.
Средняя ЧЖР уменьшилась на 64,3% и составила
137,2 уд/мин (62,3).
Средняя ЧСР после введения атропина составила 233,6 уд/мин (27,8), что указывает на повышение
автоматической активности СУ на 13% от ЧСР до
введения атропина. Средняя ЧЖР уменьшилась на
52% и составила 65,8 уд/мин (34). С помощью критерия Вилкоксона найдена значимость различий между
величинами ЧСР до и после введения атропина в 1-й
группе (p = 0,04), а также между величинами ЧЖР до
и после введения атропина (p = 0,04).
Как можно видеть из табл.2, нарушения АВ
проводимости у крыс 2-й группы сопоставимы с нарушениями у животных 1-й группы.
Исходные средние ЧСР и ЧЖР во 2-й группе
были равны и составили 335,3 уд/мин (38,2).
После перевязки ЗМВ на фоне нарушений
ритма и проводимости средняя ЧСР составила 250
уд/мин (61,6) и являлась на 25,4% меньше исходной
ЧСР. Средняя ЧЖР уменьшилась на 58,7% и составила 138,3 уд/мин (57,4).
Средняя ЧСР после введения 0,9% физиологическиого раствора не изменилась и составила 250
уд/мин (59). Средняя ЧЖР возросла на 12% и составила 155 уд/мин (79,4). В одном случае (животное №3)
после введения физиологического раствора отмечено
уменьшение ЧСР и восстановление АВ проведения
1:1. Значимости изменений ЧСР и ЧЖР после введения
физиологического раствора не выявлено.
Итак, в ходе исследования отмечено, что транзиторные брадиаритмии возникают в 95% случаев на
первой минуте после перевязки ЗМВ в виде синусовой брадикардии и нарушений АВ проведения, которые самостоятельно проходят в течение первых минут. Эти нарушения, вероятно, вызваны травматическим воздействием на сердце во время операции.
При окклюзии ЗМВ у крыс АВ узел включается в зону поражения и приводит к развитию нарушений АВ проводимости в 26% случаев, что совпадает с
частотой развития нарушений ритма и проводимости
у человека при нижнем инфаркте миокарда. Стойкие
нарушения АВ проведения чаще представлены АВ
блокадами II степени. При данном типе перевязки
ЗМВ у крыс нарушение АВ проведения сочетается со
снижением автоматической активности синусового
узла. Это свидетельствует о включении в зону ишемического поражения обоих узлов практически у всех
животных с нарушениями АВ проведения. Только у
одного животного во 2-й группе (№6) не отмечено
снижения автоматической активности СА узла при
развившейся АВ блокаде.
У животных 1-й группы введение атропина
приводило к ухудшению АВ проведения при повышении автоматизма синусового узла (p = 0,04) и оказывало более выраженное хронотропное влияние на
СУ, чем дромотропное на АВ соединение.
Интерес представляют два случая: животное
№6 в 1-й группе с развитием ареста СА узла и замещающим ритмом меньшей частоты, чем предыдущая,
и животное №3 во 2-й группе с восстановлением АВ
проведения при уменьшении автоматической активности СА узла. Эти примеры показывают, что
уменьшение ЧСР до точки Венкебаха АВ узла позволяют восстановить АВ проведение 1:1.
Таблица 2
Динамика нарушений ритма и проводимости у крыс
2-й группы после введения физиологического раствора
Этапы
исследования
До перевязки
На фоне
нарушений АВ
проводимости
(более 3 мин)
После введения
физраствора
№
п/п
1
2
3
4
5
6
1
2
3
ЧСР
307
315
300
330
400
360
200
240
280
4
200
5
220
6
360
1
2
3
200
240
260
4
200
5
240
6
360
АВ и СА проведение
1:1
1:1
1:1
1:1
1:1
1:1
АВ II ст. I т.
АВ 2:1
АВ II ст. I т
АВ II ст.
(субтотальная)
АВ I ст.
АВ II ст.
(субтотальная)
АВ II ст. I т
АВ 2:1
1:1
АВ II ст.
(субтотальная)
АВ I ст.
АВ II ст.
(субтотальная)
№67
ЧЖР
307
315
300
330
400
360
150
120
180
60
220
360
Выводы
150
120
260
В основе нарушений АВ проведения при острой ишемии в бассейне ЗМВ лежит дисбаланс между
более высокой индуцирующей (автоматической) активностью СА узла и принимающим элементом (АВ
соединением).
Применение неселективного М-холиноблокатора атропина при ишемии в бассейне ЗМВ и имеющих-
60
240
100
69
2012 ВЕСТНИК НОВГОРОДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА
11.
ся нарушениях АВ проведения может вызвать утяжеление степени нарушения АВ проведения со снижением ЧЖР. Это можно объяснить отставанием дромотропной реакции (ускорение проведения) АВ соединения от хромотропной (увеличение автоматической активности) СА узла. Таким образом, понятие «пародоксальной реакции» некорректно. Соответственно применение неселективного М-холиноблокатора атропина
с целью устранения нарушений АВ проведения может
приводить к утяжелению степени нарушения проводимости как на уровне АВ соединения, так и на уровне
СА соединения.
12.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Калугина Л.Д., Сухова Г.С., Удельнов М.Г. О нервном
механизме тахикардии, вызванной введением атропина
// Науч. докл. высш. школы. Биол. науки. 1978. №10.
С.66-69.
Belardinelli L., Fenton R.A., West A., Linden J., Althaus
J.S., Berne R.M. Extracellular action of adenosine and the antogonosim by aminophylline on the atrioventricular conduction of isolated perfused guinea pig and rat hearts // Circ.
Res. 1982. V.51. P.569-579.
Bibliography (Transliterated)
1.
2.
3.
4.
1.
№67
Альперт Дж., Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда:
Практ. руководство / Пер. с англ. М.: Практика, 1994.
255 с.
Крыжановский В.А., Пауэрс Э.Р. Электрокардиоангиографические параллели при инфаркте миокарда //
Кардиология. 1999. Т.39. №1. С.64-74.
Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М., 1998. 398 с.
Шевченко. Н.М. Лечение нарушений ритма при остром
инфаркте миокарда // В мире лекарств. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1999. №1(3) —
http://medi.ru/doc/7290103.htm
Лукьянова И.Ю., Руксин В.В., Ларби Ш. Острые брадиаритмии при перевязке задней межжелудочковой ветви
правой коронарной артерии // Бюл. экспериментальной
биологии и медицины. 2001. Т.131. №3. C.268-271.
Янушкевичус З.И., Бредикис Ю.Ю., Лукошавичуте А.И.,
Забела П.В. Нарушение ритма и проводимости сердца.
М., 1984. С.147-174.
Рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи
в Российской Федерации / Под ред. А.Г.Мирошниченко и
В.В.Руксина. 2-е изд., перераб. и доп. СПб.; 2004. 224 с.
Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Левант А.Д. и др. Рекомендации имплантации электрокардиостимуляторов при
брадикардиях // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1993. №5. С.36-43.
Рекомендации по лечению ОКС без подъема сегмента ST
на ЭКГ. 2007 — http://www.infarktu.net/catalog/articles/50.
Dauchot P., Gravenstein J.S. Effects of atropine on the ECG
in different age groups // Clin. Pharmacol. Ther. 1971. V.12.
P.272-280.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
70
Al'pert Dzh., Frensis G. Lechenie infarkta miokarda: Prakt.
rukovodstvo / Per. s angl. M.: Praktika, 1994. 255 s.
Kryzhanovskijj V.A., Pauehrs Eh.R. Ehlektrokardioangiograficheskie paralleli pri infarkte miokarda // Kardiologija.
1999. T.39. №1. S.64-74.
Syrkin A.L. Infarkt miokarda. M., 1998. 398 s.
Shevchenko. N.M. Lechenie narushenijj ritma pri ostrom infarkte miokarda // V mire lekarstv. Klinicheskaja
farmakologija i farmakoterapija. 1999. №1(3) —
http://medi.ru/doc/7290103.htm
Luk'janova I.Ju., Ruksin V.V., Larbi Sh. Ostrye bradiaritmii
pri perevjazke zadnejj mezhzheludochkovojj vetvi pravojj
koronarnojj arterii // Bjul. ehksperimental'nojj biologii i
mediciny. 2001. T.131. №3. S.268-271.
Janushkevichus Z.I., Bredikis Ju.Ju., Lukoshavichute A.I.,
Zabela P.V. Narushenie ritma i provodimosti serdca. M.,
1984. S.147-174.
Rekomendacii po okazaniju skorojj medicinskojj pomoshhi v
Rossijjskojj Federacii / Pod red. A.G.Miroshnichenko i
V.V.Ruksina. 2-e izd., pererab. i dop. SPb.; 2004. 224 s.
Bokerija L.A., Revishvili A.Sh., Levant A.D. i dr. Rekomendacii implantacii ehlektrokardiostimuljatorov pri bradikardijakh // Grudnaja i serdechno-sosudistaja khirurgija. 1993.
№5. S.36-43.
Rekomendacii po lecheniju OKS bez pod"ema segmenta ST na
EhKG. 2007 — http://www.infarktu.net/catalog/articles/50.
Dauchot P., Gravenstein J.S. Effects of atropine on the ECG
in different age groups // Clin. Pharmacol. Ther. 1971. V.12.
P.272-280.
Kalugina L.D., Sukhova G.S., Udel'nov M.G. O nervnom
mekhanizme takhikardii, vyzvannojj vvedeniem atropina //
Nauch. dokl. vyssh. shkoly. Biol. nauki. 1978. №10. S.66-69.
Belardinelli L., Fenton R.A., West A., Linden J., Althaus
J.S., Berne R.M. Extracellular action of adenosine and the antogonosim by aminophylline on the atrioventricular conduction of isolated perfused guinea pig and rat hearts // Circ. Res.
1982. V.51. P.569-579.