ПРОФИЛАКТИКА ИНГИБИТОРНОЙ ФОРМЫ ГЕМОФИЛИИ А И В

реклама
ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014
Îáìåí îïûòîì
Â. Â. ÄÌÈÒÐÈÅÂ, Ë. È. ÂÎËÊÎÂÀ
ÏÐÎÔÈËÀÊÒÈÊÀ ÈÍÃÈÁÈÒÎÐÍÎÉ
ÔÎÐÌÛ ÃÅÌÎÔÈËÈÈ À È Â
Ó ÄÅÒÅÉ ÏÅÐÂÛÕ ËÅÒ ÆÈÇÍÈ
ÐÍÏÖ äåòñêîé îíêîëîãèè, ãåìàòîëîãèè
è èììóíîëîãèè Ìèíçäðàâà Ðåñïóáëèêè Áåëàðóñü,
Áåëîðóññêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ
ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ
Äëÿ èçó÷åíèÿ êîàãóëîëîãè÷åñêîãî îòâåòà íà ââåäåíèå ïëàçìåííîãî êîíöåíòðàòà ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè (ÊÔÑÊ) VIII (IX) íà ýòàïå ðàííåé ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû ãåìîôèëèè A è B îáñëåäîâàíû 5 äåòåé â âîçðàñòå ñòàðøå 11 ìåñ ñ ãåìîôèëèåé À è 3 ðåáåíêà ñ ãåìîôèëèåé Â. Ââåäåíèå äåòÿì ïåðâûõ ëåò æèçíè ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû ÊÔÑÊ
VIII (IX) 25—35 ÌÅ/êã 1 ðàç â íåäåëþ íà ïðîòÿæåíèè
ïåðâûõ 50 ñóò îáåñïå÷èëî ïðîôèëàêòèêó ãåìîððàãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé è íå ïðèâåëî ê ïîÿâëåíèþ ïàòîëîãè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ. Ïîñëå 49 ñóò ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII (IX) â ìàëûõ äîçàõ 1 ðàç â íåäåëþ ïåðåä î÷åðåäíûì ïðîôèëàêòè÷åñêèì ââåäåíèåì ó âñåõ
äåòåé çàðåãèñòðèðîâàíî ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè
ôàêòîðà VIII â ñðåäíåì äî 1,5% è àêòèâíîñòè ôàêòîðà IX äî 1,75% ïî ñðàâíåíèþ ñ áàçîâûì óðîâíåì — 0,58%
è 0,54% ñîîòâåòñòâåííî.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñâåðòûâàíèå êðîâè, ãåìîôèëèÿ
À è Â, äåòè, ïðîôèëàêòèêà èíãèáèòîðíîé ôîðìû
ãåìîôèëèè.
Ãåìîôèëèÿ À è  ÿâëÿåòñÿ ñàìûì ðàñïðîñòðàíåííûì ñöåïëåííûì ñ Õ-õðîìîñîìîé âðîæäåííûì, ãåíåòè÷åñêè äåòåðìèíèðîâàííûì íàðóøåíèåì ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè. Âñëåäñòâèå
ïîòåðè êîàãóëÿöèîííîé àêòèâíîñòè ôàêòîðà
ñâåðòûâàíèÿ êðîâè VIII ïðè ãåìîôèëèè À èëè ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè IX ïðè ãåìîôèëèè Â
ó ïàöèåíòîâ âîçíèêàþò ðàçëè÷íûå ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ. Çàìåñòèòåëüíàÿ òåðàïèÿ
ïóòåì òðàíñôóçèè ðåöèïèåíòó êîíöåíòðàòà ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ VIII (IX), ïîëó÷åííîãî èç êðîâè äîíîðîâ èëè ðåêîìáèíàíòíîãî, ïðåäñòàâëÿåò åäèíñòâåííûé ñïîñîá ëå÷åíèÿ èëè ïðîôèëàêòèêè êðîâîèçëèÿíèé è êðîâîòå÷åíèé.
Íàèáîëåå ñåðüåçíûì îñëîæíåíèåì çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè ÿâëÿåòñÿ âûðàáîòêà èììóííîé
ñèñòåìîé ïàöèåíòà àíòèòåë ê ââîäèìîìó ýêçîãåííîìó ôàêòîðó ñâåðòûâàíèÿ, ïðåäñòàâëÿþùåìó ÷óæåðîäíûé äëÿ ïàöèåíòà áåëîê. Ýòè àíòèòåëà íåéòðàëèçóþò ãåìîñòàòè÷åñêèé ýôôåêò
33
ââåäåííîãî ôàêòîðà VIII èëè IX, ÷òî ïðèâîäèò ê
ðåöèäèâèðóþùèì ýïèçîäàì êðîâîòå÷åíèÿ, ïðîãðåññèðóþùåìó ïîâðåæäåíèþ ñóñòàâîâ è èíîãäà ê óãðîæàþùèì æèçíè íåîòëîæíûì ñîñòîÿíèÿì [1—4].
Ðàííÿÿ ïðîôèëàêòèêà êðîâîòå÷åíèé ó äåòåé
ïîñëå 10—12 ìåñ æèçíè ìîæåò ïðåäîòâðàùàòü
îáðàçîâàíèå èíãèáèòîðîâ ê ôàêòîðó VIII [4—6].
 áîëüøèíñòâå ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ñõåì ðåêîìåíäîâàíû îòíîñèòåëüíî âûñîêèå äîçû ôàêòîðà VIII, íàïðèìåð, 30—50 ÌÅ/êã 3 ðàçà â íåäåëþ [6, 7]. Ëå÷åíèå íà÷èíàþò ñ ìîìåíòà ðàçâèòèÿ ïåðâîãî çíà÷èìîãî êðîâîèçëèÿíèÿ â ñóñòàâ
èëè ñðàçó ïîñëå íåãî. Ëå÷åíèå êðîâîòå÷åíèÿ
ÿâëÿåòñÿ «ñèãíàëîì îïàñíîñòè» ôîðìèðîâàíèÿ
ïàòîëîãè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ê ôàêòîðàì ñâåðòûâàíèÿ êðîâè [8]. Åñëè íå äîïóñòèòü âîçíèêíîâåíèÿ «ñèãíàëîâ îïàñíîñòè» è ïðèìåíÿòü
ôàêòîð VIII äëÿ ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé
ôîðìû çàáîëåâàíèÿ â íèçêèõ äîçàõ, òî ðèñê
îáðàçîâàíèÿ èíãèáèòîðîâ ôàêòîðà VIII ìîæåò
áûòü ñíèæåí [9]. Â îïîðíîì èññëåäîâàíèè
K. Kurnik è ñîàâò. ïåðâîíà÷àëüíîå ââåäåíèå ðåêîìáèíàíòíîãî ôàêòîðà VIII îñóùåñòâëÿëè ïî
ñõåìå 25 ÌÅ/êã 1 ðàç â íåäåëþ [8]. Èç 26 äåòåé,
ðàíåå íå ïîëó÷àâøèõ êîíöåíòðàò ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè (ÊÔÑÊ) VIII, â ðåçóëüòàòå ââåäåíèÿ ðåêîìáèíàíòíîãî ôàêòîðà VIII 25 ME/êã 1 ðàç
â íåäåëþ ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû ÷åðåç 50 ñóò ïîñëå ââåäåíèÿ. Ïî ìíåíèþ M. E. Mancuso è ñîàâò.,
îáÿçàòåëüíûìè óñëîâèÿìè ðàííåé ïåðâè÷íîé
ïðîôèëàêòèêè êðîâîòå÷åíèé áûëè: 1) âîçðàñò
ïàöèåíòà ñòàðøå 11—12 ìåñ íà ìîìåíò íà÷àëà ïðîôèëàêòèêè; 2) ââåäåíèå ÊÔÑÊ VIII äëÿ
ïðîôèëàêòèêè, à íå äëÿ îñòàíîâêè êðîâîòå÷åíèÿ; 3) îòñóòñòâèå êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ ñèñòåìíîãî âîñïàëèòåëüíîãî îòâåòà íà èíôåêöèþ;
4) çàïðåò íà âûïîëíåíèå õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâ â òå÷åíèå ïåðâûõ 50 ñóò ââåäåíèÿ;
5) çàïðåò íà âíóòðèìûøå÷íûå èíúåêöèè, à òàêæå íà âàêöèíàöèþ â äåíü ïðîôèëàêòè÷åñêîãî
ââåäåíèÿ ôàêòîðà VIII [9]. Ïî ðåçóëüòàòàì ìåòààíàëèçà óñòàíîâëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ, ðàíåå
íå ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàòû êðîâè, ÷àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ èíãèáèòîðîâ ê ôàêòîðó VIII íà ôîíå
ïðîôèëàêòè÷åñêîãî ââåäåíèÿ ðåêîìáèíàíòíûõ
ïðåïàðàòîâ ôàêòîðà VIII (25—30%) áûëà âûøå,
ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014
34
Îáìåí îïûòîì
÷åì ó äåòåé, ïîëó÷àâøèõ ïëàçìåííûé ÊÔÑÊ VIII
(15—20%) [10, 11, 12]. Äàííûõ î ïðèìåíåíèè
ÊÔÑÊ, ïðîèçâåäåííûõ èç äîíîðñêîé ïëàçìû,
äëÿ ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðîâ ê ôàêòîðàì
ñâåðòûâàíèÿ êðîâè VIII è IX ó äåòåé, ðàíåå íå
ïîëó÷àâøèõ çàìåñòèòåëüíóþ òåðàïèþ, íè â îäíîé ïóáëèêàöèè íåò. Ïîýòîìó ðàííÿÿ ïðîôèëàêòèêà èíãèáèòîðíîé ôîðìû òÿæåëîé ãåìîôèëèè
À è  ñ èñïîëüçîâàíèåì ÊÔÑÊ VIII (IX), ïîëó÷åííûõ èç äîíîðñêîé ïëàçìû, îïðåäåëèëè íåîáõîäèìîñòü ïðîâåäåíèÿ äàííîãî èññëåäîâàíèÿ.
Öåëü íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ: èçó÷èòü íà
ýòàïå ðàííåé ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû ãåìîôèëèè A è B ó äåòåé êîàãóëîëîãè÷åñêèé
îòâåò íà ââåäåíèå ÊÔÑÊ VIII (IX), ïîëó÷åííûõ èç
äîíîðñêîé ïëàçìû.
Ìàòåðèàë è ìåòîäû
Ïîñëå îôîðìëåíèÿ èíôîðìèðîâàííîãî ñîãëàñèÿ ðîäèòåëåé â ãðóïïó ðàííåé ïðîôèëàêòèêè
èíãèáèòîðíîé ôîðìû òÿæåëîé ãåìîôèëèè À âêëþ÷èëè 2 ìëàäåíöåâ 11 è 14 ìåñ è 3 äåòåé â âîçðàñòå 41 [25—65] ìåñ. Ïîêàçàòåëè îïèñàòåëüíîé
ñòàòèñòèêè ïðèâîäèëè â âèäå ñðåäíåãî (ìèíèìàëüíîå — ìàêñèìàëüíîå) çíà÷åíèÿ. Ñðåäè
2 ìëàäåíöåâ, èìåâøèõ ìàññó òåëà 11 êã è 12 êã
íà äåíü âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå, ó îäíîãî â
àíàìíåçå áûëî íå áîëåå 4 ñóò ââåäåíèÿ (ïåðâîå ââåäåíèå — â 9 ìåñ) ÊÔÑÊ VIII, äðóãîìó ïëàçìåííûé ôàêòîð ðàíåå íå ââîäèëè. Òðîå äåòåé ñ
ìàññîé òåëà 17 [12—26] êã èìåëè â àíàìíåçå 22
[19—24] ñóò ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII. Ïåðâîå ââåäåíèå áûëî âûïîëíåíî â âîçðàñòå îò 12 äî 36 ìåñ,
â ñðåäíåì ê êîíöó 2-ãî ãîäà æèçíè. Êðîâîèçëèÿíèå â êîëåííûé ñóñòàâ îòìå÷åíî â àíàìíåçå
îäíîêðàòíî ó 2 äåòåé, ó 1 ðåáåíêà — äâàæäû.
 ãðóïïó ðàííåé ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû òÿæåëîé ãåìîôèëèè  âêëþ÷åíû 1 ìëàäåíåö
â âîçðàñòå 13 ìåñ è 2 ðåáåíêà â âîçðàñòå 18 ìåñ
è 25 ìåñ. Ìëàäåíåö â âîçðàñòå 13 ìåñ ñ ìàññîé
òåëà 10,5 êã èìåë â àíàìíåçå 4 ñóò ââåäåíèÿ
ÊÔÑÊ IX, 2 äåòåé ñ ìàññîé òåëà îò 12 äî 14 êã
èìåëè â àíàìíåçå 12 è 15 ñóò ââåäåíèÿ. Âîçðàñò
ïåðâîãî ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ ñîñòàâèë
9 [8—10] ìåñ. Êðîâîèçëèÿíèå â êîëåííûé ñóñòàâ â àíàìíåçå îòìå÷åíî îäíîêðàòíî ó 2 äåòåé
â âîçðàñòå 14—15 ìåñ.
Âñåì ïàöèåíòàì äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ ñïîíòàííûõ ãåìîððàãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé ïîêàçàíî
ïðîôèëàêòè÷åñêîå ââåäåíèå ÊÔÑÊ VIII (IX).
Ãåìîôèëèÿ À: ïåðâè÷íàÿ ïðîôèëàêòèêà äëÿ
2 ìëàäåíöåâ ïåðâîãî ãîäà æèçíè, âòîðè÷íàÿ —
äëÿ 3 äåòåé ñòàðøå 2 ëåò. Ãåìîôèëèÿ Â: ïåðâè÷íàÿ ïðîôèëàêòèêà äëÿ 1 ìëàäåíöà ïåðâîãî ãîäà æèçíè, âòîðè÷íàÿ — äëÿ 2 äåòåé â âîçðàñòå ñòàðøå 1,5 ãîäà. Áûëî ïðèíÿòî ðåøåíèå
ïðîâîäèòü ïðîôèëàêòè÷åñêîå ââåäåíèå ÊÔÑÊ
VIII (IX) â äîçå 25—40 ÌÅ/êã äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ ðàçâèòèÿ èíãèáèòîðíîé ôîðìû òÿæåëîé
ãåìîôèëèè 1 ðàç â 7 ñóò íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ 50 ñóò ñ ó÷åòîì ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII (IX) äî
äíÿ âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû ãåìîôèëèè èñïîëüçîâàëè ïëàçìåííûé ÊÔÑÊ VIII (êîàãóëÿöèîííûé
ôàêòîð VIII) è ïëàçìåííûé ÊÔÑÊ IX (êîàãóëÿöèîííûé ôàêòîð IX) ïðîèçâîäñòâà «Îêòàôàðìà».
Ðàáî÷èé âàðèàíò ïðîòîêîëà è èíôîðìèðîâàííîãî ñîãëàñèÿ ðîäèòåëåé îäîáðåí Ó÷åíûì
ñîâåòîì ÐÍÏÖ äåòñêîé îíêîëîãèè, ãåìàòîëîãèè è èììóíîëîãèè (Ïðîòîêîë ¹ 2 îò
23.03.2014). Ðàáîòà âûïîëíåíà â ñîîòâåòñòâèè
ñ ïðàâèëàìè è òðåáîâàíèÿìè Íàäëåæàùåé êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêè (GCP).
Êîàãóëîëîãè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ïðîâîäèëè
ñ ïîìîùüþ àâòîìàòè÷åñêîãî êîàãóëîìåòðà
«ACL-9000» ôèðìû «Instrumentation Laboratory»
(ÑØÀ) ñ èñïîëüçîâàíèåì îðèãèíàëüíûõ ðåàãåíòîâ. Êðîìå ðåãèñòðàöèè ðóòèííûõ õðîíîìåòðè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé, êîàãóëîëîãè÷åñêîå èññëåäîâàíèå âêëþ÷àëî îïðåäåëåíèå àêòèâíîñòè
ôàêòîðà VIII è IX îäíîñòàäèéíûì êëîòòèíãîâûì
ìåòîäîì. Óðîâåíü èíãèáèòîðà ê ôàêòîðó VIII (IX)
â åäèíèöàõ Âåthesda (ÂU/ml) îïðåäåëÿëè ìåòîäîì Ì. Êàsðår (1968) ñ ïîïðàâêîé Nijmegen
modification. Êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà ââîäèìóþ
áîëþñíî íàãðóçî÷íóþ äîçó (Äí) êîíöåíòðàòà
ôàêòîðà VIII (IX) ðåãèñòðèðîâàëè ÷åðåç 15, 60 è
120 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà. Äîïîëíèòåëüíî â ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè äëÿ ïîñòðîåíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé êðèâîé ïðîäîëæàëè
ðåãèñòðèðîâàòü êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà ââåäåííóþ äîçó ÊÔÑÊ ÷åðåç 8, 12, 24, 48 è 72 ÷.
Äëÿ èññëåäîâàíèé òðåáîâàëîñü 1,5 ìë âåíîçíîé êðîâè, ïîëó÷åííîé ïóòåì ïóíêöèè ïåðèôåðè÷åñêîé âåíû áåç íàëîæåíèÿ æãóòà.
Ðåçóëüòàòû ïðåäñòàâëåíû â âèäå ñðåäíåãî
àðèôìåòè÷åñêîãî (X), ìèíèìàëüíîãî è ìàêñèìàëüíîãî çíà÷åíèé ïîêàçàòåëÿ. Ðàñ÷åòû ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ ïàðàìåòðîâ ïðîâîäèëè äëÿ
îäíîêàìåðíîé ìîäåëè ñ ïîìîùüþ ïðîãðàììíîãî îáåñïå÷åíèÿ Microsoft Excel 2010 ñ èñïîëüçîâàíèåì òðàïåçîèäàëüíîãî ïðàâèëà. Ðàññ÷èòûâàëè ïëîùàäü ïîä ôàðìàêîêèíåòè÷åñêîé êðèâîé (AUC) ÊÔÑÊ VIII (IX), à òàêæå ôàðìàêîêèíå-
ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014
Îáìåí îïûòîì
òè÷åñêèå ïàðàìåòðû: îáùèé êëèðåíñ (Ñl) è ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ (T1/2).
Ðåçóëüòàòû è îáñóæäåíèå
Ñîäåðæàíèå ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè VIII
ó âñåõ 5 ïàöèåíòîâ ñ ãåìîôèëèåé À ñîñòàâëÿë
îò 0,3 äî 0,75% (ñðåäíåå 0,58%). Ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, â òîì ÷èñëå ê êîàãóëÿöèîííîìó ôàêòîðó VIII, ïåðåä íà÷àëîì èññëåäîâàíèÿ íå âûÿâëåíû.
Ó âñåõ ïàöèåíòîâ â äåíü âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå ðåãèñòðèðîâàëè êîàãóëÿöèîííûé îòâåò
íà ââåäåíèå íàãðóçî÷íîé äîçû. Äëÿ ìëàäåíöåâ
ïåðâîãî ãîäà æèçíè íàãðóçî÷íàÿ äîçà ÊÔÑÊ VIII
ñîñòàâèëà 23 [21—25] ÌÅ/êã, ñòàðøå 1 ãîäà —
33 [18,0—42] ÌÅ/êã. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ çàðåãèñòðèðîâàí îäíîòèïíûé êîàãóëÿöèîííûé îòâåò â
âèäå ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII â êðîâè äî 50 [36—65]% ÷åðåç 15 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû. ×åðåç 1 ÷ àêòèâíîñòü
ôàêòîðà VIII â êðîâè ó ïàöèåíòîâ ñîñòàâèëà
%8PO
9,,,
²
²
²
>²@
Q >²@Q 9,,,
Q
43 [30—55]%, à ÷åðåç 2 ÷ ñíèçèëàñü äî 31 [25—
38]% (òàáë. 1).
Ïîñëå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå âñå ïîñëåäóþùèå ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII áûëè âûïîëíåíû ñ êðàòíîñòüþ 1 ðàç â íåäåëþ. Ïàöèåíòàì
ââîäèëè îò 250 äî 500 ÌÅ îäíîêðàòíî ÷åðåç
êàæäûå 7 ñóò, ÷òî â ñðåäíåì ñîñòàâëÿëî
28 [19—42] ÌÅ/êã 1 ðàç â íåäåëþ. Ïîñëå 24 ñóò
ââåäåíèÿ ïåðåä òðàíñôóçèåé î÷åðåäíîé äîçû
ÊÔÑÊ îñòàòî÷íûé óðîâåíü ôàêòîðà VIII ñîñòàâèë 0,73 [0,6—0,9]%, à óðîâåíü èíãèáèòîðî⠗
0 BU/ml. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ çàðåãèñòðèðîâàëè
êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà 25-å ñóòêè ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû, ðàâíîé 29 [24—43] ÌÅ/êã.
×åðåç 15 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû
îòìå÷àëè óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðîâ
ñâåðòûâàíèÿ â ñðåäíåì äî 55 [40—70]%. ×åðåç 1 ÷ âûÿâèëè ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà
VIII â êðîâè ó ïàöèåíòîâ äî 46 [34—55]%, ÷åðåç
2 ÷ — äî 37 [28—44]%, ÷òî ïîäòâåðæäàëî îòñóòñòâèå èíãèáèòîðîâ ôàêòîðà VIII. Îò ìîìåíòà
² ²
²
²
²
>²@
Q >²@Q >²@
Q >²@
Q >²@
Q >²@
Q >²@
Q >²@
Q >²@Q >²@Q >²@
>²@
²
>²@
²
>²@
²
>²@
²
>²@
Q >²@
Q Q Q Q ²
²
²
²
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@Q >²@Q >²@
Q >²@
Q >²@
Q >²@
Q >²@
Q >²@
Q >²@Q >²@Q >²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@Q >²@Q 35
>²@Q >²@Q ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014
36
Îáìåí îïûòîì
âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå äî ðåãèñòðàöèè êîàãóëÿöèîííîãî îòâåòà íà 25-å ñóòêè ââåäåíèÿ
ÊÔÑÊ VIII íè îäèí ïàöèåíò íå èìåë êàêèõ-ëèáî
ãåìîððàãè÷åñêèõ ýïèçîäîâ, çà èñêëþ÷åíèåì
ìåëêèõ åäèíè÷íûõ ýêõèìîçîâ íà êîæå áåäåð è
ãîëåíåé.
Êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà 30-å ñóòêè ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ áûë îäíîòèïíûì è íå îòëè÷àëñÿ îò òàêîâîãî íà ïðåäûäóùåì ýòàïå èññëåäîâàíèÿ. Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ íå
áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû. Íà 40-å ñóòêè (÷åðåç
7 ñóò ïîñëå ïðåäûäóùåãî ââåäåíèÿ) ñîäåðæàíèå
ôàêòîðà VIII ñîñòàâèëî 1,37 [0,72—2,1]%, ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ íå âûÿâëåíû. Ïîñëå ââåäåíèÿ î÷åðåäíîé ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû ÊÔÑÊ VIII 28 [19—42] ÌÅ/êã ÷åðåç
15 ìèí çàðåãèñòðèðîâàí ïðèðîñò àêòèâíîñòè
ôàêòîðà VIII â êðîâè ðåöèïèåíòîâ äî 54 [30—
72]%. ×åðåç 1 ÷ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïèêîâûì çíà÷åíèåì âûÿâëåíî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII
äî 43 [27—52]%, ÷åðåç 2 ÷ — äî 35 [22—48]%.
Ó îäíîãî ðåáåíêà ñòàðøå 2 ëåò ìåæäó 38-ìè è
40-ìè ñóòêàìè ââåäåíèÿ ðîäèòåëè äâàæäû îòìåòèëè íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå.  îáîèõ ñëó÷àÿõ
îíî áûëî îñòàíîâëåíî â òå÷åíèå 3—5 ìèí ïîñëå âûïîëíåíèÿ ïåðåäíåé òàìïîíàäû íîñà áåç
äîïîëíèòåëüíîãî ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII. Â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðîòîêîëîì ðåáåíîê áûë ïåðåâåäåí íà
2-êðàòíîå ââåäåíèå ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû â
òå÷åíèå íåäåëè ñ èíòåðâàëàìè ìåæäó ââåäåíèÿìè 96 ÷, 72 ÷, 96 ÷, 72 ÷ ..., 96 ÷, 72 ÷.
Ïåðåä 50-è ñóòêàìè ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ îñòàòî÷íûé óðîâåíü àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII ñîñòàâèë 1,5 [0,8—1,2]%. Ó îäíîãî ðåáåíêà, ïîëó÷àâøåãî åæåíåäåëüíî ïðîôèëàêòè÷åñêóþ äîçó ÊÔÑÊ VIII 2 ðàçà â íåäåëþ, îñòàòî÷íûé óðîâåíü àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII ñîñòàâèë
1,4%. Èíãèáèòîðû çàðåãèñòðèðîâàíû íå áûëè.
Ïðè ââåäåíèè íàãðóçî÷íîé äîçû ÊÔÑÊ VIII 30
[19—42,0] ÌÅ/êã óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII ÷åðåç 15 ìèí ñîñòàâèëî 50 [34—66]%.
×åðåç 1 ÷ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïèêîâûì óðîâíåì çàðåãèñòðèðîâàíî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà
VIII â êðîâè ðåöèïèåíòîâ äî 41 [29—66]%, à ÷åðåç 2 ÷ — äî 34 [21—48]%. Âûÿâëåííûé êîàãóëÿöèîííûé îòâåò ïîäòâåðäèë îòñóòñòâèå ïàòîëîãè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè.
Áàçîâûé óðîâåíü ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè IX ó 3 ïàöèåíòîâ ñ ãåìîôèëèåé Â ñîñòàâëÿë
îò 0,2 äî 0,9% (â ñðåäíåì 0,54%). Ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, â òîì ÷èñëå êîàãóëÿöèîííîãî ôàêòîðà IÕ, ïåðåä íà÷àëîì
èññëåäîâàíèÿ íå âûÿâëåíû. Âñåì ïàöèåíòàì
â äåíü âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå íà ââåäåíèå
íàãðóçî÷íîé äîçû 30 [25—38] ÌÅ/êã çàðåãèñòðèðîâàëè êîàãóëÿöèîííûé îòâåò â âèäå ïîâûøåíèÿ ïèêîâîé àêòèâíîñòè ôàêòîðà IÕ â êðîâè äî
28 [17—40]% ÷åðåç 15 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû. ×åðåç 1 ÷ àêòèâíîñòü ôàêòîðà
IÕ â êðîâè ó ïàöèåíòîâ ñîñòàâèëà 26 [20—30]%,
÷åðåç 2 ÷ îíà ñíèçèëàñü äî 24 [12—35]%
(òàáë. 2).
Ïîñëå âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå âñå ïîñëåäóþùèå ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ IÕ âûïîëíÿëè
1 ðàç â íåäåëþ. Ïàöèåíòàì îäíîêðàòíî ââîäèëè îò 300 äî 500 ÌÅ êàæäûå 7 ñóò, ÷òî â
ñðåäíåì ñîñòàâëÿëî 29 [25—38] ÌÅ/êã 1 ðàç â
íåäåëþ. Ïîñëå 24 ñóò ââåäåíèÿ ïåðåä ââåäåíèåì î÷åðåäíîé äîçû ÊÔÑÊ îñòàòî÷íûé óðîâåíü ôàêòîðà IÕ ñîñòàâèë 1,3 [0,9—1,8]%, à
óðîâåíü èíãèáèòîðî⠗ 0 BU/ml. Ó âñåõ ïàöèåíòîâ çàðåãèñòðèðîâàí êîàãóëÿöèîííûé
îòâåò íà 25-å ñóòêè ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû 29 [25—38] ÌÅ/êã. ×åðåç 15 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ íàãðóçî÷íîé äîçû îòìå÷àëîñü óâåëè÷åíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ â
ñðåäíåì äî 32 [25—39]%. ×åðåç 1 ÷ çàðåãèñòðèðîâàíî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà IX â
êðîâè ó ïàöèåíòîâ äî 32 [28—38]%, ÷åðåç 2 ÷ —
äî 27 [20—32]%, ÷òî ïîäòâåðæäàëî îòñóòñòâèå
èíãèáèòîðîâ ôàêòîðà IÕ. Îò ìîìåíòà âêëþ÷åíèÿ â èññëåäîâàíèå äî ðåãèñòðàöèè êîàãóëÿöèîííîãî îòâåòà íà 25-å ñóòêè ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ IX
íè ó îäíîãî èç ïàöèåíòîâ íå îòìå÷àëè êàêèåëèáî ãåìîððàãè÷åñêèå ýïèçîäû, çà èñêëþ÷åíèåì ìåëêèõ åäèíè÷íûõ ýêõèìîçîâ íà êîæå áåäåð
è ãîëåíåé.
Êîàãóëÿöèîííûé îòâåò íà 30-å è 40-å ñóòêè
ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ áûë îäíîòèïíûì
è íå îòëè÷àëñÿ îò òàêîâîãî íà ïðåäûäóùåì
ýòàïå èññëåäîâàíèÿ. Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ íå áûëè çàðåãèñòðèðîâàíû. Ïåðåä
50-ìè ñóòêàìè ââåäåíèÿ ó 2 äåòåé îñòàòî÷íûé
óðîâåíü àêòèâíîñòè ôàêòîðà IÕ ñîñòàâèë
1,75 [1,5—2,0]%. Èíãèáèòîðû çàðåãèñòðèðîâàíû íå áûëè. Íà ââåäåíèå 28 [24—34] ÌÅ/êã
ÊÔÑÊ IÕ ïðèðîñò àêòèâíîñòè ôàêòîðà IÕ ÷åðåç
15 ìèí ñîñòàâèë 30 [25—35]%. ×åðåç 1 ÷ ïî
ñðàâíåíèþ ñ ïèêîâûì óðîâíåì çàðåãèñòðèðîâàíî ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà IÕ â êðîâè
ó ðåöèïèåíòîâ äî 28 [25—31]%, ÷åðåç 2 ÷ —
äî 25 [22—28]%. Âûÿâëåííûé êîàãóëÿöèîííûé
îòâåò ïîäòâåðæäàë îòñóòñòâèå ïàòîëîãè÷åñêèõ
èíãèáèòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè.
ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014
Îáìåí îïûòîì
²
²
²
,;
%8PO
,;
² >²@
²
>²@
37
%
²
²
²
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
²
>²@
²
>²@
²
>²@
²
>²@
Q Q >²@
>²@
²
²
²
²
²
>²@
>²@
>²@
>²@
²
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
>²@
Ëå÷åíèå ïî ïðîòîêîëó ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû çàáîëåâàíèÿ ïðîäîëæèëè ó 3 èç
8 ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëîé ãåìîôèëèåé À è Â. Ó 3
èç 5 ïàöèåíòîâ ñ ãåìîôèëèåé À è ó 2 èç 3 äåòåé
ñ ãåìîôèëèåé  óñïåøíî çàâåðøèëè ýòàï ëå÷åíèÿ ïî ïðîòîêîëó ïðîôèëàêòèêè ðàçâèòèÿ èíãèáèòîðîâ. Ïîñëå ïåðâûõ 50 ñóò ââåäåíèÿ ó 3 èç
5 äåòåé ïðîäîëæèëè ââåäåíèå ÊÔÑÊ 30 [25—
35] ÌÅ/êã 1 ðàç â íåäåëþ. Íà ïðîòÿæåíèè ïîñëåäóþùèõ 10—20 ñóò ââåäåíèÿ ó âñåõ ïàöèåíòîâ ñîõðàíèëñÿ êîàãóëÿöèîííûé îòâåò, ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû íå âûÿâëåíû. Çà èñêëþ÷åíèåì ìåëêèõ ýêõèìîçîâ íà íîãàõ, äðóãèå ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ íå îòìå÷åíû. Ðîäèòåëè 1 ðåáåíêà ïîæåëàëè ïðîäîëæèòü ââåäåíèå
ÊÔÑÊ â ñâÿçè ñ âîçíèêíîâåíèåì ãåìîððàãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé (â ðåæèìå «ïî òðåáîâàíèþ»).
Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ (íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå) îïðåäåëèëè ïîêàçàíèÿ äëÿ èíäèâèäóàëüíîãî ðàñ÷åòà êðàòíîñòè ââåäåíèÿ ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû ÊÔÑÊ ó 1 ðåáåíêà ïîñëå 57 ñóò
ââåäåíèÿ. Ïðè èñõîäíîì óðîâíå àêòèâíîñòè
ôàêòîðà VIII â êðîâè 2%, óðîâíå èíãèáèòîðîâ
0 BU/ml è ìàññå òåëà 13 êã ïîñëå áîëþñíîãî ââåäåíèÿ 500 ÌÅ ÊÔÑÊ VIII (38 ÌÅ/êã) ÷åðåç 15 ìèí
çàðåãèñòðèðîâàí ïðèðîñò àêòèâíîñòè ôàêòîðà
VIII äî 78%. ×åðåç 1 ÷ ïîñëå çàâåðøåíèÿ ââåäåíèÿ ïðîôèëàêòè÷åñêîé äîçû àêòèâíîñòü ôàêòîðà VIII ñîñòàâèëà 62%, ÷åðåç 2 ÷ — 59%, ÷åðåç
4 ÷ — 32%, ÷åðåç 8 ÷ — 21%, ÷åðåç 24 ÷ —
11,2%, ÷åðåç 48 ÷ — 2,1%, ÷åðåç 72 ÷ — 0,8%.
Ïåðèîä ïîëóðàñïàäà (Ò1/2) ðàâíÿëñÿ 13,5 ÷, ïðè÷åì â ôàçó áûñòðîé ýëèìèíàöèè — 4,9 ÷, â ôàçó
ìåäëåííîé ýëèìèíàöèè Ò1/2 — 11,4 ÷. Ïîñëå âûïîëíåíèÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé,
îïðåäåëèâøèõ êðàòíîñòü ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ, ðåáåíîê áûë ïåðåâåäåí íà âòîðè÷íóþ ïðîôèëàêòèêó â äîçå 38 ÌÅ/êã êàæäûå 72 ÷, âïëîòü äî
íàñòîÿùåãî âðåìåíè. Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ íå îòìå÷åíû.
Òàêèì îáðàçîì, ïîëó÷åíû ïåðâûå ïðåäâàðèòåëüíûå ïîëîæèòåëüíûå ðåçóëüòàòû ðàííåé
ïðîôèëàêòèêè èíãèáèòîðíîé ôîðìû ãåìîôèëèè.
Íà ïðîòÿæåíèè 45 ñóò ïåðâè÷íîé ïðîôèëàêòèêè
ïóòåì ââåäåíèÿ 25 ÌÅ/êã ÊÔÑÊ VIII ó 2 ïàöèåíòîâ è 28 ÌÅ/êã ÊÔÑÊ IX ó 1 ðåáåíêà íå çàðåãèñòðèðîâàíû ïàòîëîãè÷åñêèå èíãèáèòîðû ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Ãåìîððàãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ îòìå÷åíû íå áûëè. Íà ïðîòÿæåíèè 20—25 íåä
âòîðè÷íîé ïðîôèëàêòèêè ïóòåì ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ
ÇÄÐÀÂÎÎÕÐÀÍÅÍÈÅ 7/2014
38
Îáìåí îïûòîì
VIII 33 [19—42] ÌÅ/êã ó 3 äåòåé è ÊÔÑÊ IX 31,5
[25—38] ÌÅ/êã ó 2 ïàöèåíòîâ êàæäûå 7 ñóò íå
çàðåãèñòðèðîâàíî ïîÿâëåíèå èíãèáèòîðîâ.
Ãåìîððàãè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ îòìå÷åíû ó 1 ðåáåíêà (íîñîâîå êðîâîòå÷åíèå), ÷òî ñòàëî ïîâîäîì äëÿ ïåðåâîäà íà ðåæèì ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII
43 ÌÅ/êã 2 ðàçà â íåäåëþ ñ ïåðèîäè÷íîñòüþ
72 ÷ è 96 ÷.
Ïîñëå 49 ñóò ââåäåíèÿ ÊÔÑÊ VIII (IX) â ìàëûõ
äîçàõ 1 ðàç â íåäåëþ ïåðåä î÷åðåäíûì ïðîôèëàêòè÷åñêèì ââåäåíèåì ó âñåõ äåòåé çàðåãèñòðèðîâàíî ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ôàêòîðà VIII â ñðåäíåì äî 1,5% è àêòèâíîñòè ôàêòîðà IX äî 1,75% ïî
ñðàâíåíèþ ñ áàçîâûì óðîâíåì — 0,58% è 0,54%
ñîîòâåòñòâåííî. Ïî ìåðå óâåëè÷åíèÿ ÷èñëåííîñòè
íàáëþäåíèé ðåçóëüòàòû áóäóò óòî÷íÿòüñÿ.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Goodeve A. C., Williams I., Bray G. L., Peake I. R. //
Thromb. Haemost.—2000.— Vol. 83, ¹ 6.— P. 844—848.
2. Key N. S. // Br. J. Haematol.— 2004.— Vol. 127, ¹ 4.—
P. 379—391.
3. Gouw S. C., van der Bom J. G., van den Berg H. //
Blood.— 2007.— Vol. 109, ¹ 11.— P. 4648—4654.
4. EMEA. Report on expert meeting on FVIII products
and inhibitor development // http://www.emea.europa.eu/pdfs/
human/bpwg/l2383506en.pdf.
5. Coppola A., Di Capua M., De Simone C. // Blood
Transfus.— 2008.— Vol. 6 (Suppl. 2).— P. 4—11.
6. Bianchi M. E. // J. Leukoc. Biol.— 2007.— Vol. 81.—
P. 1—5.
7. Kaczorowski D. J., Mollen K. P., Edmonds R., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.— 2008.— Vol. 83.— P. 546—552.
8. Kurnik K., Bidlingmaier C., Engl W., et al. //
Haemophilia.— 2010.— Vol. 16, ¹ 2.— P. 256—262.
9. Mancuso M. E., Graca L., Auerswald G., Santagostino E.
// Haemophilia.— 2009.— Vol. 15 (Suppl. 1).— P. 8—14.
10. Franchini M., Tagliaferri A., Mengoli C., Cruciani M. //
Crit. Rev. Oncol. Hematol.— 2012.— Vol. 8, ¹ 1.— P. 82—93.
11. Ettingshausen C. E., Kreuz W. // Haemophilia.—
2006.— Vol. 12 (Suppl. 6).— P. 102—106.
12. Iorio A. // J. Thromb. Haemost.— 2010.— Vol. 8,
¹ 6.— P. 1256—1265.
Ïîñòóïèëà 26.03.14.
PREVENTION OF INFANT’S HEMOPHILIA A AND B
INHIBITORY FORMS
V. V. Dmitriyev, L. I. Volkova
Five infants suffering from hemophilia A and three infants suffering
from hemophilia B were examined when they were older 11 months
in order to investigate the coagulologic response to the plasma
concentrate of the blood coagulation factor (CBCF) VIII (IX)
infusions at the stage of an early prophylaxis of the hemophilia A
and B inhibitory form development. Administration of CBCF VIII
(IX) in prophylactic doses 25—35 IU/kg once a week during the
first 50 days of life prevented hemorrhagic complications in infants
without appearing any pathological inhibitors of coagulation. After
CBCF VIII (IX) had been infused in low doses once a week for
49 days the factor VIII activity was registered to increase to 1.5%
in the average in every infant and the factor IX activity to increase
to 1.75% i.e. by 0.58% and 0.54% respectively as compared with
the initial levels.
Key words: blood coagulation, hemophilia A and B, infants,
prevention of hemophilia inhibitory forms.
Àäðåñ äëÿ êîððåñïîíäåíöèè:
Äìèòðèåâ Âÿ÷åñëàâ Âàñèëüåâè÷.
Ðåñïóáëèêàíñêèé íàó÷íî-ïðàêòè÷åñêèé öåíòð
äåòñêîé îíêîëîãèè, ãåìàòîëîãèè è èììóíîëîãèè.
223053, Ìèíñêèé ð-í, ä. Áîðîâëÿíû, óë. Ôðóíçåíñêàÿ, 43;
ñë. òåë. (8-017) 265-42-22.
Скачать