ГЛЮКАГОНОПОДОБНЫЙ ПЕПТИД

АКТуАльныЕ обзоРы
ГЛЮКАГОНОПОДОБНЫЙ ПЕПТИД-1:
ОТ ФИЗИОЛОГИИ К ЭФФЕКТИВНОМУ
УПРАВЛЕНИЮ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
М.Б. Анциферов
Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения г. Москвы
Научные разработки последних лет позволили досконально изучить роль инкретиновых гормонов в регуляции метаболизма
углеводов в организме человека и их влияние на β-клетку, а также создать новое направление фармакотерапии сахарного диабета 2 типа. Представлен анализ результатов нескольких прямых сравнительных исследований различных инкретиновых препаратов. По сравнению с другими доступными сегодня препаратами группы инкретинов лираглутид (Виктоза) имеет высокую
клиническую эффективность и безопасность.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, инкретиновые гормоны, глюкагоноподобный пептид-1, эксенатид, лираглутид
In recent years, scientific developments have allowed to thoroughly examine the role of incretin hormones in the regulation of carbohydrate metabolism in the human body and their effect on β-cells, as well as create a new area of pharmacotherapy for type 2 diabetes mellitus. An analysis of the results of several direct comparative studies of different incretin drugs is presented. Today, liraglutide
(Victoza) shows high clinical efficacy and safety in comparison with other available incretin preparations.
Key words: type 2 diabetes mellitus, incretin hormones, glucagon-like peptide-1, exenatide, liraglutide
Н
есмотря на большие достижения в управлении сахарным диабетом 2 типа (СД2),
в этой области медицины по-прежнему
сохраняются нерешенные проблемы и имеется потребность в новых
эффективных стратегиях лечения [1].
В связи с этим своевременными и
адекватными являются предложения
Американской диабетологической
ассоциации/Европейской ассоциации
по изучению диабета (ADA/EASD) и
Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ). В них
особо подчеркивается необходимость
всестороннего управления заболеванием, включая воздействие не только на
параметры гликемического контроля,
но и на другие факторы риска заболевания [2, 3].
Традиционные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП),
используемые в повседневной клинической практике, такие как метформин, производные сульфонилмочевины (ПСМ) и тиозолидиндионы,
имеют ограниченные возможности
в предотвращении прогрессирования СД2. Кроме того, большинство
ПСМ способствуют увеличению
массы тела, повышают риск гипогликемий и ускоряют прогрессирование
функциональной недостаточности
β-клеток [4, 5]. В отличие от ПСМ
метформин позволяет большинству
пациентов избегать прибавки массы
тела и гипогликемий. Именно поэтому он рассматривается как препарат
первого выбора больными СД2 при
отсутствии противопоказаний к его
применению и непереносимости [2].
Однако в целом, как и другие ПССП,
метформин не способен поддерживать необходимый уровень контроля
в течение длительного времени [6, 7].
В этом плане внедрение в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов приобретает особое значение.
Инкретиновые гормоны
Научные разработки последних лет
позволили досконально изучить роль
инкретиновых гормонов в регуляции
метаболизма углеводов в организме
человека и их влияние на β-клетку,
а также создать новое направление
фармакотерапии. Терапия на основе
инкретинов влияет не только на гликемический контроль. Возможно, она
воздействует на функцию β-клеток
и может способствовать замедлению
потери их функциональной активности или даже ее восстановлению.
Кроме того, получены обнадеживающие результаты, свидетельствующие
о том, что эффекты терапии, основанной на инкретинах, смогут выходить за
рамки простого улучшения контроля
гликемии [8].
Инкретиновые гормоны – глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и
глюкозозависимый инсулинотропный
полипептид (ГИП), вырабатываются в
желудочно-кишечном тракте в ответ на
прием пищи и играют ключевую роль
в поддержании гомеостаза глюкозы
путем стимуляции секреции инсулина.
Рецепторы к ГИП экспрессируются в основном на панкреатических
β-клетках. В отличие от них рецепторы к ГПП-1 достаточно широко
представлены в различных органах: в
α- и β-клетках поджелудочной железы, различных отделах желудочнокишечного тракта, центральной и
периферической нервной системах,
в сердечной мышце, почках, печени.
Поэтому в дополнение к глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина
(по-видимому, основному, эволюционно выработанному эффекту инкретинов) активация рецепторов к ГПП-1
(но не к ГИП) ведет и к подавлению
секреции глюкагона, замедлению опорожнения желудка, снижению аппетита/повышению чувства сытости, а
также к положительным эффектам на
сердечно-сосудистую и центральную
нервную систему (последние два феномена показаны на экспериментальных
моделях).
Общепринято представление о СД2
как о неуклонно прогрессирующем
заболевании. В классическом иссле-
ФАРМАТЕКА № 3 — 2012
9
АКТуАльныЕ обзоРы
довании UKPDS (UK Prospective
Diabetes Study) было подтверждено,
что на момент верификации диагноза СД2 функциональная активность
β-клеток снижена в среднем наполовину [9]. Кроме того, результаты многочисленных проспективных
исследований показывают, что параллельно ухудшению гликемического
контроля снижется функциональный
резерв β-клеток. Несколько лет назад
Butler (2003) показал снижение массы
β-клеток у больных СД2 на основании
результатов аутопсии. Основной причиной, обусловливающей подобное
снижение, является усиленный апоптоз инсулинопродуцирующих клеток
на фоне их обычной репликации [10].
В исследованиях на животных и in vitro
препараты, воспроизводящие эффекты инкретинов, подобно естественным
инкретиновым гормонам, продемонстрировали подавление апоптоза и
повышенную репликацию/пролиферацию β-клеток. Таким образом, они
могут представлять большой клинический интерес.
У пациентов с СД2 инкретиновый
эффект усиления секреции инсулина
снижен или даже отсутствует. Это происходит вследствие специфического
снижения выработки ГПП-1 в ответ
на прием пищи и падения чувствительности островкового аппарата к
физиологическому уровню ГПП-1,
а также редуцированного инсули-
10
ФАРМАТЕКА № 3 — 2012
нотропного эффекта ГИП [11] (рис. 1).
Поскольку действие ГПП-1 (в отличие от действия ГИП) у пациентов с
СД2 не нарушено, одним из направлений по разработке медикаментозного
воздействия стало создание агонистов
к рецепторам ГПП-1. Основным препятствием для успешной разработки
подобного лекарственного препарата
стал тот факт, что формирующийся при
попадании в циркуляцию уровень эндогенных инкретинов снижается невероятно быстро вследствие протеолитической инактивации, в основном за счет
дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).
Решение было найдено посредством
создания двух групп препаратов:
• агонистов к рецепторам ГПП-1
(эксенатид и лираглутид), резистентных к ферментативному разрушению
за счет воздействия ДПП-4;
• ингибиторов ДПП-4 (глиптины),
которые потенцируют эффект
инкретиновых гормонов за счет конкурентного ингибирования ДПП-4,
ответственного за их деградацию.
Лираглутид (Виктоза) – первый аналог природного человеческого ГПП-1
длительного действия, соответствующий природному ГПП-1 и содержащий
пальмитиновую (С16) жирную кислоту, присоединенную к основной полипептидной цепочке через глютаминовую кислоту [12]. Такая модификация
способствует самоассоциации молекул
лираглутида в гептамеры, пролонгируя
всасывание препарата из места введения [13] и обеспечивая высокую ферментативную стабильность к ДПП-4
и эндопептидазам. Вследствие этого
период полужизни лираглутида составляет около 13 часов [14, 15], что обеспечивает стабильную концентрацию
препарата в циркуляции в течение 24
часов и позволяет вводить его один раз
в сутки в любое время [16] независимо
от приема пищи.
Агонисты ГПП-1 эксенатид и лираглутид в многочисленных проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях продемонстрировали клинически значимое дозозависимое долгосрочное улучшение всех
основных параметров гликемического
контроля (HbA1c, глюкозы крови натощак и постпрандиальной гликемии)
при низком риске гипогликемии, а
также значительное стабильное снижение массы тела и систолического
артериального давления. Кроме того,
результаты клинических исследований
подтвердили, что терапия агонистами
ГПП-1 сопровождается улучшением
функции β-клеток [17]. Это подтверждается исследованиями с использованием гомеостатической модели функции β-клеток поджелудочной железы
(НОМА) и оценкой соотношения
инсулина к проинсулину.
Клинические исследования
инкретиновых препаратов
Возможность прямого сравнения
различных классов и отдельных представителей инкретиновых препаратов
имеет большое значение в плане выбора индивидуальной терапии. В настоящее время опубликованы результаты
нескольких прямых сравнительных
исследований различных инкретиновых препаратов. Результаты одного из
них – прямого сравнительного рандомизированного исследования агониста
ГПП-1 лираглутида (Виктоза) и ингиби
тора ДПП-4 ситаглиптина (Янувия) –
продемонстрировали, что при неэффективности предшествующей терапии
метформином (± ПСМ) добавление
лираглутида (1,2 и 1,8 мг/сут) или ситаглиптина (100 мг/сут) сопровождалось
существенным улучшением гликемического контроля у пациентов с СД2
[18]. При этом терапия лираглутидом
АКТуАльныЕ обзоРы
в обеих терапевтических дозировках
снижала уровень HbA1c более эффективно, чем лечение ситаглиптином: на
1,24, 1,50 и 0,90 % соответственно (p <
0,0001) (рис. 2).
Число пациентов, достигших цели
гликемического контроля (HbA1c <
7,0 %), было также значимо выше на
фоне терапии лираглутидом, чем ситаглиптином (рис. 3). При этом частота
нетяжелых гипогликемий была низкой
и сравнимой между всеми терапевтическими группами.
Преимущества терапии лираглутидом (особенно в дозе 1,8 мг/сут) в
отношении улучшения контроля гликемии по сравнению с ситаглиптином
сохранялись и при более длительной
терапии (в течение года) [19].
Перевод на лираглутид пациентов,
ранее получавших ситаглиптин, сопровождался дополнительным улучшением гликемического контроля: число
пациентов, достигших гликемического
контроля (HbA1c < 7 %), возросло с 30
до 50 % [20].
Известно, что агонисты рецепторов
ГПП-1 способствуют снижению массы
тела. Результаты представленного
исследования показывают, что терапия
лираглутидом (обе дозировки) через 26
недель приводит к более выраженному снижению массы тела, чем лечение
ситаглиптином (разница в снижении
массы тела при использовании лираглутида в дозе 1,2 и 1,8 мг по сравнению с ситаглиптином составила 1,9
и 2,4 кг соответственно; p < 0,0001)
[18]. Через год снижение массы тела
было также достоверно более выраженным в группе терапии лираглутидом,
чем ситаглиптином (-2,8 и -3,7 кг при
использовании лираглутида в дозе 1,2
и 1,8 мг/сут соответственно и -1,2 кг
при терапии ситаглиптином; p = 0,0001;
рис. 4).
Перевод пациентов с ситаглиптина
на лираглутид сопровождался допол-
нительным снижением массы тела
(рис. 5) [18, 21].
Согласно данным клинических
исследований, оба препарата хорошо
переносятся. И хотя диспептические
нежелательные эффекты в виде тошноты чаще встречаются при использовании лираглутида, они носят кратковременный характер, слабо выражены,
не требуют коррекции терапии и не
влияют на оценку удовлетворенности
проводимой терапией. Чтобы избежать
или минимизировать возможность развития нежелательных диспептических
явлений, рекомендуемая начальная
доза лираглутида должна составлять
0,6 мг/сут с последующим увеличением ее до терапевтической (1,2–1,8 мг/
сут) [22].
Результаты проспективного клинического 26-недельного сравнительного исследования двух используемых
в клинической практике агонистов
ГПП-1 (LEAD-6) показали, что добавление лираглутида (1,8 мг/сут) и эксенатида (10 мкг 2 раза/сут) к терапии
больных СД2 (464 человек), получавших максимально переносимые дозы
метформина (± ПСМ), способствует
значительному улучшению гликемического контроля [23]. При этом терапия
лираглутидом сопровождается более
выраженным снижением уровней
глюкозы плазмы натощак (-1,6 и -0,6
ммоль/л соответственно; р < 0,001) и
HbА1с (-1,1 против -0,6 %; р < 0,0001;
при исходном уровне HbA1c 8,2 и 8,1 %
соответственно), чем эксенатидом.
Число пациентов, достигших уровня
HbA1c < 7 %, было также выше при
использовании лираглутида, чем на
фоне приема эксенатида (54 против
43 %; р < 0,01; см. таблицу).
Кроме того, терапия лираглутидом
ассоциировалась с несколько более
выраженной динамикой таких факторов сердечно-сосудистого риска, как
масса тела (-3,2 и -2,9 кг соответственно) и систолическое артериальное давление (САД; -2,5 и -2,0 мм рт. ст. соответственно). Более того, перевод пациентов, в течение 26 недель получавших
эксенатид, на лираглутид в дозе 1,8
мг/сут через 14 недель сопровождался
дополнительным снижением постпрандиальной гликемии на 0,9 ммоль/л,
HbA1c – на 0,32 %, массы тела –
на 0,9 кг и САД – на 3,8 мм рт. ст. (p <
Таблица Эффективность и безопасность терапии лираглутидом и эксенатидом у пациентов с СД2 (LEAD-6)
Параметры
Лираглутид 1,8 мг 1 раз/сут (n = 233) Эксенатид 10 мкг 2 раза/сут (n = 231)
-1,1*
-0,8
Динамика уровня HbA1c от исходного (%)
Число пациентов, достигших уровня HbA1c < 7 % (%)
54*
43
Глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)
-1,61*
-0,60
Динамика массы тела (кг)
-3,24
-2,87
Тяжелая гипогликемия (случаев/пациента/год)
0
0,02
Легкая гипогликемия (случаев/пациента/год)
1,93*
2,60
* Значимые различия по сравнению с эксенатидом (р < 0,0001).
ФАРМАТЕКА № 3 — 2012
11
АКТуАльныЕ обзоРы
0,0001 для всех показателей) [24].
Терапия обоими агонистами ГПП-1
сопровождалась улучшением функции
β-клеток, что характеризовалось повышением уровня инсулина натощак и
улучшением индекса HOMA-B. При
этом динамика показателей функциональной активности β-клеток была
значительно лучше на фоне применения лираглутида по сравнению с эксенатидом (р < 0,0001) [23].
Кроме того, терапия лираглутидом
показала достоверно лучшую переносимость с меньшей частотой развития побочных эффектов (тошноты) и
гипогликемий. В ходе исследования
12
ФАРМАТЕКА № 3 — 2012
было зарегистрировано всего 2 случая
тяжелой гипогликемии у пациентов,
находившихся на терапии эксенатидом
в сочетании с ПСМ [23].
Отдельно необходимо отметить, что
результаты как представленного, так и
других исследований показали существенные различия в иммуногенности
агонистов ГПП-1. Лираглутид, обладая
высокой гомологичностью к природному ГПП-1, ассоциируется со значительно более низким риском образования
антител по сравнению с эксенатидом,
что не приводит к снижению его терапевтической эффективности. Так, согласно
исследованию LEAD-6, образование
антител было выявлено у 113 (61 %) из
185 пациентов, получавших эксенатид,
и лишь у 4 (2,5 %) из 154 пациентов на
терапии лираглутидом [23, 24].
Мета-анализ представленных сравнительных исследований показал, что
терапия лиаглутидом в комбинации с
метформином приводит к достоверно
бóльшему снижению HbA1c, чем эксенатидом и ситаглиптином (также в комбинации с метформином), независимо от
исходного уровня HbA1c (рис. 6) [25].
Так как СД2 – неуклонно прогрессирующее заболевание, требующее
постоянного применения препаратов
для эффективного долгосрочного контроля, вопрос о безопасности длительного применения отдельных препаратов приобретает особое значение.
Неоднократно поднимаемый вопрос о
повышенном риске развития панкреатита на фоне применения препаратов класса инкретинов, особенно эксенатида [26]
и ситаглиптина [27], не нашел достоверного подтверждения. Поскольку риск
развития панкреатита среди больных
СД2 повышен примерно в 2,8 раза по
сравнении с общей популяцией [28],
данные многочисленных работ не подтверждают наличия связи между ростом
риска развития панкреатита и использованием инкретинов. Так, исследования LEAD четко продемонстрировали,
что частота панкреатита при применении лираглутида меньше, чем в общей
когорте больных СД2 [18, 23, 29–33].
АКТуАльныЕ обзоРы
Безопасность лираглутида продолжает
мониторироваться в ходе продолжающихся клинических исследований и
наблюдательных программ (LEADER).
Тем не менее необходимо помнить о
предосторожностях у пациентов с повышенным риском развития панкреатита, а
при появлении симптомов, напоминающих панкреатит (например, опоясывающие абдоминальные боли), применение
любого препарата инкретинового ряда
следует приостанавливать до получения
результатов соответствующих диагностических тестов.
Беспокойство по поводу возможности развития С-клеточных опухолей
при использовании агонистов ГПП-1,
в частности лираглутида, на сегодняшний день также считается необоснованным [34]. Повышение частоты развития
С-клеточных опухолей в доклинических
исследованиях препарата у грызунов
связано с более высокой плотностью у
них рецепторов к ГПП-1 и их чувствительностью к ГПП-1. Соответствующие
исследования у приматов показали, что
длительное применение лираглутида (в
течение 20 месяцев) у обезьян в дозах, в
60–64 раза превышающих терапевтические дозы, не приводит к С-клеточной
гиперплазии [34]. Кроме того, все проспективные наблюдения, проведенные
в рамках клинических исследований
лираглутида, не выявили ни одного
случая неоплазии железистых клеток
щитовидной железы или изменения
уровня кальцитонина (классического
лабораторного маркера гиперплазии и
изменения функции С-клеток). Важно
отметить и авторитетное мнение экспертов ААСЕ, согласно которому, при
назначении агонистов ГПП-1 специального предварительного исследования функции щитовидной железы не
требуется [35].
Практические рекомендации
по применению препарата
лираглутид
Лираглутид (Виктоза) может быть
использован для инициации терапии
СД2, а также для улучшения гликемического контроля в составе комбинированной терапии с одним или двумя
ПССП.
Согласно рекомендациям по применению, начальная доза лираглутида
составляет 0,6 мг/сут, что позволяет
избегать или минимизировать возможность развития нежелательных
явлений (тошноты) [22]. Препарат
вводится подкожно в область живота,
бедра или плеча 1 раз в сутки в любое
время независимо от приема пищи, что
дает дополнительные преимущества
по сравнению с эксенатидом, который надо вводить 2 раза/сут. Через
неделю дозу лираглутида повышают
до 1,2 мг/сут, а при необходимости
– до 1,8 мг/сут. Коррекция дозы лираглутида не требует проведения ежедневного самоконтроля гликемии.
Лираглутид вводится с помощью предварительно заполненной шприц-ручки
с использованием игл длиной до 8 мм
и толщиной до 32 G, что делает инъекцию безболезненной. После начала
использования шприц-ручка не требует специальных условий хранения
(возможно хранение при комнатной
температуре).
Поскольку эффект лираглутида, как и
других препаратов группы инкретинов,
носит глюкозозависимый характер, при
его применении маловероятно развитие
гипогликемии. Риск гипогликемических состояний может повышаться при
использовании лираглутида в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (особенно ПСМ) [30, 32].
Так как лираглутид практически
полностью метаболизируется эндогенно, его можно применять при лечении
больных с легким и умеренным нарушением функции почек, при этом кор-
рекции дозы не требуется. Не рекомендуется применять лираглутид больным
с выраженным нарушением функции
почек (скорость клубочковой фильтрации – менее 30 мл/мин), при нарушении функции печени [36, 37], кетоацидозе, сердечной недостаточности III–IV
функциональных классов (в соответствии с классификацией NYHA), воспалительных заболеваниях кишечника,
парезе желудка, во время беременности, в период грудного вскармливания и
пациентам моложе 18 лет.
заключение
Согласно консенсусу ААСЕ/АСЕ по
лечению СД2 [3], а также Российским
алгоритмам
специализированной
медицинской помощи больным с СД
[38], агонистам ГПП-1 отводится важная роль как на этапе начала терапии
СД2, так и при ее интенсификации
за счет комбинации с 1–2 ПССП для
улучшения гликемического контроля
у пациентов, не достигших поставленных целей на фоне предшествовавшей терапии. Терапия препаратами, использующими инкретиновый
эффект, особенно рекомендуется в тех
случаях, когда дальнейшая интенсификация сахароснижающей терапии
сопряжена с высоким риском гипогликемии или увеличением массы тела [3].
По сравнению с другими доступными
сегодня препаратами группы инкретинов лираглутид (Виктоза) имеет высокую клиническую эффективность и
безопасность [18, 23, 29–33].
ФАРМАТЕКА № 3 — 2012
13
АКТуАльныЕ обзоРы
лИТЕРАТуРА
1. Levy P. The current unmet need in type 2 diabetes
mellitus: addressing glycemia and cardiovascular
sis in Zucker diabetic rats. Endocrinology
2002;143(11):4397–408.
us/byetta-pi.pdf. Accessed 22 September
2010.
15. Buteau J, et al. Glucagon-like peptide-1 induces
27. U.S. Food and Drug Administration: Information
2. Nathan DM, et al. American Diabetes Association;
pancreatic betta-cell proliferation via transacti-
for healthcare professionals: acute pancreati-
European Association for Study of Diabetes:
vation of the epidermal growth factor receptor.
tis and sitagliptin (marketed as Januvia and
Medical management of hyperglycemia in type
Diabetes. 2003;52(1):124–32.
Janumet),
disease. Postgrad Med. 2009;121(1):7–12.
2009.
Available
online
from
2 diabetes: a consensus algorithm for the ini-
16. Elbrond B, Jakobsen G, Larsen S, et al.
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/
tiation and adjustment of therapy: a con-sensus
Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety,
PostmarketDrugSafetyInformationforPatients
statement of the American Diabetes Association
and tolerability of a single-dose of NN2211,
andProviders/ DrugSafetyInformationforHeath
and the European Association for the Study of
a long-acting glucagon-like peptide 1 deriva-
careProfessionals/ucm183764.htm. Accessed
Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193–203.
tive, in healthy male subjects. Diabetes Care
3. Rodbard HW, et al. Statement by an American
2002;25:1398–404.
22 September 2010.
28. Noel RA, et al. Increased risk of acut pancreati-
Endocrinologists/
17. Garber A. Incretin effects on beta-cell function,
tis and biliary disease observed in patients with
American College of Endocrinology consensus
replication and mass: the human perspective.
tipy 2 diabetes: a retrospective cohort study.
panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm
Diabetes Care 2011;34(2):258–63.
Association
of
Clinical
for glycemic control. Endocr Pract 2009;15:
Diabetes Care 2009;32(5):834–38.
18. Pratley RE, et al. 1860-LIRA-DPP-4 Study
29. Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide
Group: Liraglutide versus sitagliptin for patients
versus glimepiride monotherapy for type 2 dia-
4. Maedler K, et al. Sulfonylurea induced beta-
with type 2 diabetes who did not have adequate
betes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week,
cell apoptosis in cultured human islets. J Clin
glycaemic control with metformin: a 26-week,
phase III, double-blind, parallel-treatment trial.
Endocrinol Metab 2005;90:501–06.
randomised, parallel-group, open-label trial.
540–59.
5. Takahashi A, et al. Sulfonylurea and glinide
Lancet 2010;375:1447–56.
Lancet 2009;373:473–81.
30. Marre M, Shaw J, Brandle M, et al. Liraglutide, a
reduce insulin content, functional expression of
19. Davies M, et al. One-Year Liraglutide Treatment
once-daily human GLP-1 analogue, added to a
K(ATP) channels, and accelerate apoptotic beta-
Reduces A1C to a Greater Extent than
sulphonylurea over 26 weeks produces greater
cell death in the chronic phase. Diabetes Res Clin
Sitagliptin, both in Combination with Metformin,
improvements in glycaemia and weight control
Pract 2007;77:343–50.
Independent of Baseline A1C LevelsDiabetes
compared with adding rosiglitazone or placebo
2011;60(1):Abstract 2314.
in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU).
6. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. ADOPT
Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N
20. Pratley RE, et al. Diabetes 2011;60(1):Abstract
1119.
Diabet Med 2009;26:268–78.
31. Nauck MA, Frid A, Hermansen K, et al.; for the
21. Pratley RE, et al. One-Year Liraglutide Treatment
LEAD-2 Study Group. Efficacy and safety com-
7. Riedel AA, et al. Secondary failure of glycemic
Offers Greater Weight Reduction and More
parison of liraglutide, glimepiride, and placebo,
control for patients adding thiazolidinedione or
Improved Glycemic Control Compared with
all in combination with metformin in type 2 dia-
sulfonylurea therapy to a metformin regimen.
Sitagliptin, Both in Combination with Metformin.
Am J Manag Care 2007;13:457–63.
Diabetes 2011;60(1):Abstract 2313.
Engl J Med 2006;355:2427–43.
betes. Diabetes Care 2009;32(1):84–90.
32. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al.
8. Mudaliar S, Henry RR. Incretin therapies:
22. Irie S, et al. Tolerability, pharmacokinetics and
Liraglutide vs insulin glargine and placebo in
effects beyond glycemic control. Am J Med
pharmacodynamics of the once-daily human
combination with metformin and sulphonylurea
2009;122(6A):11–24.
GLP-1 analog liraglutide in Japanese healthy
therapy in type 2 diabetes mellitus: a randomised
9. U.K. Prospective Diabetes Study Group: Overview
subjects: a randomized, double-blind, place-
controlled trial (LEAD-5 met+SU). Diabetologia
of 6 years therapy of type 2 diabetes: a progres-
bo-controlled dose-escalation study. Int J Clin
sive disease. Diabetes 1995;44:1249–58.
Pharmacol Ther 2008;46(6):273–79.
2009;52:2046–55.
33. Zinman B, Gerich J, Buse J, et al. Efficacy
10. Butler AE, et al. Beta-cell deficit and increased
23. Buse JB, et al. Liraglutide once a day versus
and safety of the human GLP-1 analog lira-
beta-cell apoptosis in humans with type 2 dia-
exenatide twice a day for type 2 diabetes: a
glutide in combination with metformin and
betes. Diabetes 2003;52:102–10.
26-week randomised, parallel-group, mul-
TZD in patients with type 2 diabetes melli-
tinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet
tus (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009;
11. Vilsboll T, et al. Defective amplification of the
late phase insulin response to glucose by GIP
in obese type II diabetic patients. Diabetologia
2009;374:39–47.
32(7):1224–30.
24. Buse JB, et al. Frequency and magnitude of
34. Bjerre Knudsen L, et al. Glucagon-like peptide-1
antibody forma¬tion are lower with liraglutide
receptor agonists activate rodent thyroid C-cells
12. Knudsen LB, et al. Potent derivatives of gluca-
than exenatide: LEAD-6 Results (Abstract 676).
causing calcitonin release and C-cell prolifera-
gon-like peptide-1with pharmacokinetic proper-
Presented at the 70th Scientific Sessions of the
tion. Endocrinology 2010;151:1473–486.
ties suitable for once daily administration. J Med
American Diabetes Association. Orlando 2010.
35. Garber A. AACE Statement on Liraglutide (March
2002;45:1111–19.
25. Bayley T, et al. Comparison of Incretin-
2010). https://www.aace.com/publications/
13. Steensgaard DB, et al. The molecular basis for
Based Therapies: Liraglutide Offers Greater
online-news/March-16-2010. Accessed June
the delayed absorption of the once-daily human
Improvements in A1C than Sitagliptin or
GLP-1 analogue, liraglutide [abstract]. Diabetes
Exenatide Across Baseline A1C Categories.
Chem 2000;43(9):1664–69.
2008;57(1):552.
Diabetes 2011;60(1):Abstract 2252.
14. Farilla L, et al. Glucagon-like peptide-1 pro-
26. Amylin Pharmaceuticals: BYETTA package insert,
motes islet cell growth and inhibits apopto-
2008. Available online from http://pi.lilly.com/
14
ФАРМАТЕКА № 3 — 2012
24,2011.
36. Jacobsen LV, et al. Pharmacokinetics of the
long-acting human GLP-1 analog liraglutide
in subjects with renal impairment. Diabetes
2007;56(1):A137.
АКТуАльныЕ обзоРы
37. Flint A, et al. Influence io hepatic impair-
2007;56(1):145.
ment on pharmacokinetics of the long-acting
38. Дедов И.И., Шестакова М.В. и др. Алгоритмы
human GLP-1 analog liraglutide. Diabetes
специализированной медицинской помощи
больным
с
сахарным
диабетом
(5-й
выпуск) // Сахарный диабет. 2011. № 4.
(Прил.). 72 с.
Информация об авторе:
Анциферов Михаил Борисович – доктор медицинских наук, профессор, главный врач Эндокринологического
диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы
ФАРМАТЕКА № 3 — 2012
15