Уровень гомоцистеина плазмы, риск цереброваскулярных

М.М. Одинак, С.Н. Янишевский, И.А. Вознюк
УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА ПЛАЗМЫ,
РИСК ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
И ВИТАМИНЫ ГРУППЫ В
Традиционные представления о причинах развития тромбоза и атеросклероза,
неразделимых во многих случаях как клиническое явление, до настоящего времени не
раскрывали механизмы реальных взаимоотношений этих заболеваний. Метаболитом,
оказывающим одновременно атерогенное и тромбоваскулярное действие, является
гомоцистеин. Его присутствие в крови в современной литературе определяется как
независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни, если уровень циркулирующего в
крови гомоцистеина превышает 8-10 мкмоль/л. Гомоцистеин стал мишенью для изучения
во многих клинических исследованиях по причине значительного «омоложения»
инсультов в последнее десятилетие, когда все больше случаев ишемического инсульта
регистрируется у 40-летних пациентов.
История исследований, связанных с определением гомоцистеина, начинается с
1932 г., когда американский биохимик De Vigneaud обнаружил данную аминокислоту как
продукт деметилирования метионина. Уже через 30 лет в педиатрии распространился
диагноз - гомоцистеинурия. У детей с гомоцистеинурией быстро развивается снижение
умственной деятельности, во взрослом возрасте гипергомоцистеинемия приводит к
деформации костей, изменениям в хрусталике, сердечно-сосудистым заболеваниям и
повышенному риску тромбообразования. В 90-х годах прошлого столетия было проведено
множество
исследований,
направленных
на
выявление
побочных
эффектов
гипергомоцистеинемии, и выяснилась одна закономерность: в течение жизни уровень
гомоцистеина в крови постепенно повышается, что объясняют снижением экскреторной
функции почек. Более высокие уровни гомоцистеина у мужчин связаны по мнению
многих исследователей с большей мышечной массой, а также с более часто
встречающимся
генетическим
дефектом
в
системе
работы
фермента
метилентетраборагидрофолатредуктазы (МТГФР). До периода полового созревания
уровни концентрации у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В
период полового созревание уровень метаболита повышается до 6-7 мкмоль/л, у взрослых
он уже колеблется в районе 5-15 мкмоль/мл.
www.nevrovma.ru
1
В
настоящее
время,
после
проведения
многочисленных
исследований,
доказывающих связь между повышением содержания гомоцистеина и развитием
некоторых заболеваний, концентрации порядка 10 мкмоль/л были признаны ВОЗ
пограничными при диагностике заболеваний, т.е. свыше этих показателей у людей,
входящих в группу риска, можно утверждать о наличии болезни.
Биохимия обмена гомоцистеина
Гомоцистеин – серосодержащая аминокислота, известная совместно с цистеином и
глутатионом как тиолы. Последние играют важную роль в метаболизме метионина и
фолата. Общим свойством для всех тиолов является участие в реакциях с формированием
дисульфидов. Реакции протекают в присутствии кобальта или меди. Основной
метаболизм гомоцистеина протекает в печени, меньшая часть метаболизируется через
почки. Гомоцистеин сам по себе является промежуточным звеном в метиониновом цикле,
целью которого является генерация метильной группы, необходимой во многих реакциях
организма,
связанных
метилтетерагидрофолата
с
метилированием.
с
участием
Получая
фермента
метиловую
группу
от
5'-
метилентетрагидрофолатредуктазы
(МТГФР), гомоцистеин восстанавливается в метионин, что существенно для многих
биохимических реакций, связанных с образованием белков, нуклеиновых кислот и
креатинина. Эта реакция регулируется цианкобаламином и зависит от эндогенной
продукции тетрагидрофолата, коррелирующей с поступлением серина в организм.
Альтернативным
вариантом
метилирования
гомоцистеина
является
нецианкобалзависимая трансформация с помощью другого фермента – бетаингомоцистеин-метилтрансферазы (БГМТ), который в-основном протекает в печени и
регулируется количеством холина. Последняя реакция не встречается в головном мозге и
поэтому гипергомоцистеинемия в нервной системе может развиваться быстрее, чем в
других органах и тканях.
Другой путь метаболизма гомоцистеина протекает через транссульфурирование.
Эти реакции характерны для большинства тканей за исключением головного мозга.
Катализируются пиридоксаль-5-фосфат зависимым ферментом цистатиоин-ß-синтазой
(ЦБС) с образованием цистеина, который в свою очередь окисляется с образованием
таурина и неорганических сульфатов, востребованных в синтезе прямых антикоагулянтов
– гепарина, гепаран-сульфата, а также хондроитин сульфата.
Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных
клеток, что значительно повышает риск развития тромбозов. Тромбогенное действие
гомоцистеина может быть связано с повреждением клеток эндотелия, неспецифическим
www.nevrovma.ru
2
ингибированием синтеза простациклина, активацией фактора V, торможением активации
протеина C, блокадой связывания тканевого активатора плазминогена эндотелиальными
клетками. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов
вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора, оксида азота (NO),
индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток. В
условиях гипергомоцистеинемии резко повышается уровень
пероксинитрита, что
значительно усиливает оксидативный стресс. Обнаружено также, что избыток содержания
меди в плазме существенно повышает ингибирующий потенциал гомоцистеина в
отношении NO-зависимой релаксации артерий среднего калибра. В свою очередь,
повышенный уровень гомоцистеина нарушает процесс синтеза белков, в том числе и
церрулоплазмина.
Этот
патологический
круг
может
играть
серьезную
роль
в
прогрессировании дегенеративных заболеваний нервной системы. На сегодняшний день
достоверно известно, что повышенное содержание гомоцистеина в крови является
причиной возникновения повреждений в тканях.
Причины гипергомоцистеинемии
Возраст, пол и стиль жизни
Уровень гомоцистеина плазмы возрастает и у мужчин, и у женщин, но у последних
период накопления гомоцистеина наблюдается позже и чаще всего связан с менопаузой.
Курение, избыточное употребление алкоголя или кофеина, сидячий образ жизни
ассоциирован с повышенной концентрацией гомоцистеина. В популяции основная
причина, тем не менее, связана с дефицитом витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты.
Системные заболевания
С уровнем гомоцистеина плазмы связана концентрация креатинина. При почечной
недостаточности
содержание
гомоцистеина
может
повышаться
в
2-3
раза.
Гипергомоцистеинемия может развиваться также на фоне гипофункции щитовидной
железы, хронических колитов, и после пересадки органов.
Сопутствующая терапия
Особенности путей метаболизма гомоцистеина определяют патологические
состояния, связанные с приемом некоторых групп препаратов. Так гипергомоцистеинемия
возрастает на фоне приема ингибиторов фолатов, таких как метотрексат и карбамазепин,
или антагонистов абсорбции фолатов в кишке, таких как холестипол или холестирамин.
Оксид азота действует как антагонист кобаламина. Прием ниацина или теофиллина могут
приводить к дефициту витамина В6. Использование циклоспоринов вызывает нарушение
почечного метаболизма и при водит к гипергомоцистеинемии. При этом двно замечено,
www.nevrovma.ru
3
что концентрация гомоцистеина значительно снижается при терапии витаминами группы
В: фолиевая кислота (полностью искусственно синтезируемый препарат), цианкобаламин,
бетаин, поддерживающие процессы реметилирования, витамин В6, участвующий в
реакциях транссульфурирования. Пеницилламин и ацетилцистеин также могут снижать
концентрацию гомоцистеина в плазме.
Гомоцистеин как фактор риска сосудистых заболеваний
Начиная с 70-х годов XX века после первых исследований Wilcken и Wilcken
проведено
много
контролируемых
исследований,
посвященных
изучению
гипегомоцистеинемии как фактора риска развития сосудистых заболеваний. Было
доказано, что высокая концентрация гомоцистеина является независимым фактором риска
для развития атеросклеротического поражения магистральных артерий и для венозных
тромбозов. Также было показано, что гипергомоцистеинемия часто сопровождает
постящихся и может дестабилизировать физическое состояние верующих людей. В
Европейском мультицентровом исследовании 750 случаев, проведенном в 1997 году,
показано,
что
гипергомоцистеинемия
имеет
равную
степень
риска
гиперхолестеролемией, курением или артериальной гипертензией.
обнаружили
гендерные
различия
для
кардиваскулярного
наряду
Folsom
et
риска
с
al
при
гипергомоцистеинемии, причем риск для мужчин оказался выше, чем для женщин. У
пациентов с ишемической болезнью сердца уровень часто гомоцистеина связан с низким
содержание пиридоксина в сыворотке. В последнее время определена связь риска
развития гипергомоцистеин-ассоциированного атеротромбоза на фоне системной красной
волчанки.
В одном из исследований животных кормили избыточно обогащенной метионином
диетой,
чем
провоцировали
развитие
гипергомоцистеинемии.
Впоследствии
у
подопытных были обнаружены ухудшение эндотелий-зависимой вазодилатации и
снижение тромбомодулинзависимой активации протеина С. Более того, в дальнейшем у
животных обнаруживали стеноокклюзирующее поражение магистральных артерий
головы. В последнее время изучалось непосредственное воздействие гомоцистеина на
эндотелий-зависимое расширений артерий и сопутствующее усиление кровотока.
Исследование проводилось у здоровых добровольцев после метиониновой нагрузки и
через 2 и 4 часа. Обнаружена обратная зависимость между увеличением концентрации
гомоцистеина и усилением кровотока после стимуляции. Предварительное назначение
высоких доз аскорбиновой кислоты не влияло на повышение гомоцистеина, но
способствовало сохранению эндотелий-зависимой дилатации сосудов, что поддерживает
www.nevrovma.ru
4
версию о токсическом непосредственном действии гомоцистеина на сосудистую стенку и
возможном усилении оксидативного стресса.
Терапия
По результатам проведенных клинических исследований большинство пациентов с
гипергомоцистеинемией нуждаются в постоянном приеме фолиевой кислоты. Метаанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований, в которые были включны
1114 пациентов показал, что ежедневный прием фолатов в дозе 0,5-5,0 мг и 0,5 мг
цинкобаламина способствует снижению уровня гомоцистеина на 25-30%. При этом нет
единого мнения относительно суточной дозы фолиевой кислоты. Часть исследователей
склоняется к мнению, что достаточно 0,2 мг в сутки, многие авторы предостерегают от
избыточного назначения цианкобаламина, приводящего в итоге к избыточному
стимулированию красного кровяного ростка и относительной эритремии. Дозы могут
изменяться в зависимости от сопутствующей патологии. Так при поздних стадиях
почечной недостаточности пациентам требуется до 15 мг фолиевой кислоты в сутки,
также превышение 0,4 мг в сутки требуется пациентом, принимающих антагонисты
фолатов. Эффект от снижения концентрации гомоцистеина от приема фолиевой кислоты
самый благоприятный – происходит восстановление эндотелий-зависимой вазодилатации.
Некоторые
исследователи
отмечаются
также
уменьшение
прогрессирования
атеросклероза каротидных артерий.
Проведено несколько клинических испытаний – VISP (vitamin intervention for stroke
prevention, США), NORVIT (Norwegian Study of homocysteine lowering with B vitamins in
myocardial infarction, Норвегия), в которых изучалось влияние витамина В6 на снижение
частоты развития повторных инсультов и на динамику поражения сосудистой стенки при
коронарной ангиографии. В результате этих исследований были получены данные о более
благоприятных исходах у пациентов, получавших дополнительную терапию витамином
В6.
Собственные исследования
Нами проведено длительное наблюдение 46 больных, преимущественно мужчин в
возрасте 22-47 лет, переносящих либо ишемические инсульты, либо прогрессирующую
недостаточность кровообращения головного мозга. У всех пациентов отмечались
признаки тетрапареза, снижения критичности к собственному состоянию. У пациентов
старше
29
лет
при
ультразвуковом
дуплексном
сканировании
обнаруживалось
атеросклеротическое поражение сонных артерий с увеличением толщины комплекса
интима-медиа до 2 см. Часть пациентов, впервые попавших под наше наблюдение, ранее
www.nevrovma.ru
5
переносила
инсульты,
инфаркты
миокарда
или
подвергалась
реконструктивным
операциям на крупных артериях (средний возраст для оперативного вмешательства – 37
лет). У двоих пациентов распространение атеросклероза вызвало развитие синдрома Моямоя. При исследовании коагуляционного статуса у больного, несмотря на постоянно
проводимую комплексную терапию антикоагулянтами (прямыми и непрямыми),
антиагрегантами, в течение продолжительного времени обнаруживались высокие
показатели протромбинового индекса (100-140 %), низкие показатели МНО (0,9-1,1) и при
этом ускоренное активированное частичное тромбиновое время (35-38 сек). После
проведенных
генетических
гомозиготная
исследований
недостаточность
у
38
фермента
пациентов
МТГФР,
(83%)
обнаружилась
явившаяся
причиной
гипергомоцистеинемии. У оставшихся пациентов в анамнезе отмечалась алиментарная
недосточность или регулярное употребление алкоголя, которые могли быть причиной
вторичной гипергомоцистеинемии. Склонность к гиперкоагуляции сохранялась до
назначения комплексного лечения: метадоксил – активированная форма пиридоксина,
цианкобаламин и фолиевая кислота. На фоне терапии метадоксилом коагуляционные
показатели
заметно
изменились
в
сторону
нормокоагуляции
и
впоследствии
стабилизировались на уровне умеренной гипокоагуляции (ПТИ – 70-75%, АЧТВ – 52-55
сек, МНО ~ 2-3). При дальнейшем наблюдении за пациентами в течение 3 лет,
принимавших дополнительную комплексную терапию, уровень гомоцистеина не
поднимался выше 12-14 ммоль/л, и повторных нарушений мозгового или коронарного
кровообращения не было.
Заключение
Решение проблемы тромбофилий, атеросклероза, ранней артериальной гипертензии
у молодых пациентов требует внимательного отношения к изучению патологии обмена
веществ. В различных исследованиях показано, что умеренная и даже слабая
гипергомоцистеинемия связана с повышенным риском тромбоза как артериального, так и
венозного звена. Актуальна необходимость проведения исследований гомоцистеинового
профиля плазмы крови и использования активной комплексной витаминотерапии у
больных, входящих в группу риска: мужчины 25-45 лет с рецидивирующим тромбозом,
распространенным атеросклерозом, устойчивостью к проводимой антикоагулянтной или
антиагрегантной
терапии,
перенесенными
инсультами
и
инфарктами,
прием
метотрексата, теофиллина, карбамазепина, циклоспоринов и др.
www.nevrovma.ru
6
ЛИТЕРАТУРА
1. Basu T.K., Mann S. Vitamin B-6 normalizes the altered sulfur amino acid status of rats
fed diets containing pharmacological levels of niacin without reducing niacin's
hypolipidemic effects // J. Nutr. – 1997. – Vol. 127. – P. 117-121.
2. Bostom A.G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: prevalence,
etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes // Kidney Int. – 1997. –
Vol. 52. – P. 10-20.
3. Cattaneo M., Vecchi M., Zighetti M. et al. High prevalence of hyperhomocysteinemia in
patients with inflammatory bowel disease // Neth. Med. J. – 1998. – Vol. 52. – P. 35.
4. Chambers J.C., McGregor A., Jean-Marie J. et al. Demonstration of rapid onset vascular
endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia: an effect reversible with vitamin C
therapy // Circulation. – 1999. – Vol. 99. - P. 1156-1160.
5. Gupta A., Moustapha A., Jacobsen D.W. et al. High homocysteine, low folate, and low
vitamin B6 concentrations: prevalent risk factors for vascular disease in heart transplant
recipients // Transplantation. – 1998. – Vol. 65. – P. 544-550.
6. Emsley A.M., Plane F., Jackson C.L. et al. Oxidant stress, nitric oxide and transition
metals in homocysteinaemic angiopathy: novel mechanisms // Vasc. Dis. – 1998. – Vol.
1. – P. 66-72.
7. Folsom A.R., Nieto F.J., McGovern P.G. et al. Prospective study of coronary heart
disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic
polymorphisms, and B vitamins: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study //
Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 204-210.
8. Petri M., Roubenoff R., Dallal G.E. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for
atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus // Lancet. – 1996. – Vol. 348. –
P. 1120-1124.
9. Refsum H., Ueland P.M., Nygard O. et al. Homocysteine and cardiovascular disease //
Annu. Rev. Med. – 1998. – Vol. 49. – P. 31-62.
10. Robinson K. Homocysteine, B vitamins and risk of cardiovascular disease // Heart. –
2000. – Vol. 83. – P. 127-130.
11. Rolland P.H., Friggi A., Barlatier A. et al. Hyperhomocysteinemia-induced vascular
damage in the minipig. Captopril-hydrochlorothiazide combination prevents elastic
alterations // Circulation. – 1995. – Vol. 91. - P. 1161-1174.
www.nevrovma.ru
7
12. Selhub J., Jacques P.F., Wilson P.W. et al. Vitamin status and intake as primary
determinants of homocysteinemia in an elderly population // JAMA. – 1993. – Vol. 270.
– P. 2693-2698.
13. Ubbink J.B., van der Merwe A., Delport R. et al. The effect of a subnormal vitamin B-6
status on homocysteine metabolism // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 98. – P. 177-184.
14. Ward M., McNulty H., McPartlin J. et al. Plasma homocysteie, a risk factor for
cardiovascular disease, is lowered by physiological doses of folic acid // QJM. – 1997. –
Vol. 90. – P. 519-524.
www.nevrovma.ru
8
Полный текст статьи:
Одинак М.М., Янишевский С.Н., Вознюк И.А. Уровень гомоцистеина плазмы, риск
цереброваскулярных заболеваний и витамины группы В // Медлайн-Экспресс. – 2008. – №1.
C. 20-23.
www.nevrovma.ru
9