На правах рукописи КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ

На правах рукописи
ТРУБНИКОВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ
ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ МОЛОДОГО И
СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА
14.00.06 - кардиология
Автореферат
диссертации на соискание учёной
степени кандидата медицинских наук
Кемерово - 2008
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская
академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Государственном учреждении здравоохранения «Кемеровская областная клиническая больница»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Барбараш Ольга Леонидовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Нестеров Юрий Иванович
доктор медицинских наук,
профессор
Яхонтов Давид Александрович
Ведущая организация:
ГУ Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН
Защита диссертации состоится «_____» ___________2008г. в ____ час. на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.
Автореферат разослан «_____» ___________2008г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор
Разумов А.С.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Артериальная гипертензия (АГ) является широко распространенным сердечно-сосудистым заболеванием среди населения трудоспособного возраста и
наиболее серьезным фактором риска развития острого нарушения мозгового
кровообращения. Поражение головного мозга как органа-мишени при АГ может приводить к различным мозговым дисфункциям, что представляет серьезную проблему для здоровья, имеющую социальный и экономический аспекты
(Шевченко О.П., 2006; Malmqvist K., 2001). Многие годы дискутировался вопрос о связи нарушений когнитивных функций, в частности деменции различной этиологии, с уровнем артериального давления (АД) и необходимости проведения антигипертензивной терапии с целью ее профилактики (Конради А.О.,
2005; Остроумова О.Д., 2004).
В последнее время наблюдается омолаживание АГ. Однако если проблема когнитивных дисфункций у пожилых больных с АГ имеет отражение в литературе (Петрова М.М., 2007; Cacciatore F., 2002), то состояние высших психических функций у пациентов молодого возраста, страдающих АГ, практически не изучалась (Knopman D.S., 2003). При этом данные пациенты являются
трудоспособным контингентом, и нарушение когнитивных функций могут
иметь для них серьезные последствия.
Поскольку АГ является основным фактором риска развития когнитивных
нарушений и деменции особенно важен вопрос адекватного антигипертензивного лечения. Известно, что профилактика и лечение когнитивных нарушений,
прежде всего, должны включать адекватную коррекцию повышенного АД
(Knopman D.S., 2003; Serrano S., 2006; Weber M.A., 2004). Протективные свойства антигипертензивных препаратов в отношении органов- мишеней уже в течение многих лет является одним из критериев эффективной терапии АГ (Мордовин В.Ф., 2004; Остроумова О.Д., 2004). Однако, существуют данные о негативном влиянии некоторых антигипертензивных препаратов, например, из
группы бета-блокаторов - пропранолола на показатели памяти (Петров В.И.,
1998). Наряду с этим существуют данные о положительном влиянии метопролола и бисопролола на показатели памяти, внимания и нейродинамики у боль-
4
ных молодого и среднего возраста (Мордовин В.Ф., 2004; Остроумова, О.Д.,
2005).
Таким образом, выявление общих закономерностей формирования когнитивных нарушений у пациентов с АГ трудоспособного возраста и оценка возможности их коррекции на фоне антигипертензивной терапии актуально.
Цель исследования
Оценить взаимосвязь когнитивных нарушений с основными клиникофункциональными характеристиками у пациентов с ГБ молодого и среднего
возраста, а также влияние антигипертензивной терапии на когнитивные функции.
Задачи исследования
1. Оценить различия в показателях памяти, внимания, мышления, нейродинамики у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста и здоровых лиц.
2. Провести сравнительную оценку показателей, характеризующих когнитивные функции у пациентов с гипертонической болезнью с различной длительностью анамнеза и степенью артериальной гипертензии.
3. Оценить влияние возраста, пола и уровня образования на показатели
когнитивных функций у пациентов с гипертонической болезнью.
4. Оценить влияние 6-месячной антигипертензивной терапии (метопролол
и периндоприл) на показатели памяти, внимания, мышления, нейродинамики у
пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста.
Научная новизна исследования
Впервые проведена комплексная оценка когнитивных функций у пациентов с АГ молодого и среднего возраста. Установлено, что по сравнению со здоровыми лицами соответствующего возраста, пациенты с ГБ характеризуются
снижением памяти, внимания, мышления и параметров нейродинамики.
Показано, что пациенты с поражением органов-мишеней (II стадией ГБ)
отличаются снижением показателей памяти, внимания и нейродинамики от пациентов с I стадией. Впервые доказано, что связь когнитивных нарушений с
длительностью анамнеза ГБ носит U-образный характер. При этом менее благоприятные показатели когнитивных функций выявлены у пациентов с длительностью заболевания менее 1 года и более 10 лет, что объясняется несовершенством адаптационных возможностей организма в эти периоды заболевания.
5
Впервые доказано наличие гендерных особенностей когнитивных дисфункций у больных ГБ. Мужчины с ГБ, по сравнению с женщинами той же
возрастной группы быстрее анализируют и перерабатывают информацию,
имеют высокую функциональную подвижность процессов возбуждения и торможения в ЦНС, а так же более высокий темп сложной сенсомоторной деятельности мозга. Показано, что уровень образования является важным фактором,
определяющим степень нарушений когнитивных функций у больных с ГБ. При
этом менее благоприятный когнитивный статус определяется у пациентов со
средним уровнем образования.
Доказано, что использование в течение 6 месяцев монотерапии метопрололом в среднесуточной дозе 186,6±13,4 мг и периндоприлом в среднесуточной
дозе 6,6±1,34 мг наряду с высокой гипотензивной эффективностью оптимизирует когнитивные функции.
Практическая значимость
Обоснована необходимость включения в комплексную рискстратификацию пациентов с ГБ оценку когнитивных функций. Доказано, что
уже в молодом и среднем возрасте наличие АГ ассоциируется с когнитивными
нарушениями: снижением памяти, внимания, мышления и параметров нейродинамики. Выявлены наиболее значимые факторы, влияющие на когнитивные
функции у пациентов с ГБ: возраст более 44 лет, женский пол, низкий уровень
образования, длительность анамнеза ГБ до 1 года и более 10 лет, II стадия ГБ.
Доказана эффективность и безопасность в отношении коррекции когнитивных
нарушений пациентов с ГБ монотерапии бета-блокатором (метопрололом) и
ИАПФ (периндоприлом).
Положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с ГБ молодого и среднего возраста, в отличие от здоровых
лиц соответствующих возрастных групп имеют место нарушения когнитивных
функций. Основными факторами, определяющими степень когнитивных дисфункций, являются: уровень АД, длительность анамнеза и стадия ГБ, пол, возраст, уровень образования.
2. Антигипертензивная терапия бета-блокатором метопрололом оптимизирует когнитивный статус у пациентов с ГБ независимо от возрастных групп,
в то время как терапия периндоприлом более эффективна в отношении коррекции когнитивных функций у пациентов с ГБ в возрасте более 44 лет.
6
Апробация диссертации
Результаты исследования доложены и обсуждены на 1-м съезде физиологов СНГ «Физиология здоровья человека» (Дагомыс, 2005), областном дне кардиолога (Кемерово, 2006), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на 2-м съезде кардиологов федерального Сибирского округа (Томск, 2007).
Публикации
По теме работы опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов диссертации
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, состоит
из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов
собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 48 таблицами и 41 рисунком. Список литературы включает 210 наименований (107 отечественных и 103 иностранных авторов).
Личный вклад
Анализ данных литературы по теме диссертации, проведение мониторирования АД, курация пациентов в течение фазы исследования, сбор и систематизация первичных клинических материалов, анализ результатов, их статистическая обработка и написание диссертации выполнены лично автором.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В работе представлены результаты комплексного клинического обследования 116 человек. Основную группу составили 80 больных ГБ в возрасте 2659 лет (средний возраст 49±1,9) и 36 практически здоровых лиц в возрасте 2646 лет (средний возраст 42±4,0). Набор больных осуществлялся в поликлинике
Кемеровской областной клинической больнице в период 2005-2007гг. (табл. 1).
Критериями включения в исследование являлись возраст от 18 до 59 лет,
наличие ГБ I и II стадии, впервые выявленная и/или без антигипертензивной
терапии не менее 14 дней до момента включения в исследование, согласие пациента на проведение исследования.
Критериями исключения из исследования являлись: симптоматический
характер АГ, тяжелая сопутствующая патология (ИБС, застойная сердечная
7
недостаточность, злокачественные нарушения ритма сердца, сахарный диабет,
бронхиальная астма, заболевания центральной нервной системы, любые эпизоды нарушения мозгового кровообращения), наличие по результатам дуплексного сканирования стенотического поражения экстракраниальных артерий.
Т а б л и ц а 1  Клиническая характеристика пациентов с ГБ и здоровых лиц
Показатель
Средний возраст (лет)
Женщины, n (%)
Мужчины, n (%)
Рост, см
Вес, кг
Стадия ГБ, n (%) I
II
Образование, n (%) среднее
высшее
Длительность анамнеза АГ (лет)
Степень АГ, n (%) II
III
Пациенты с ГБ
n=80
49,9±1,9
39 (49%)
41 (51%)
172,53±10,64
84,64±12,25
33 (26%)
47 (74%)
30 (37,5%)
50 (62,5%)
4,12±0,12
35 (44 %)
45 (56 %)
Здоровые лица
n=36
42,0±4,0
17 (47%)
19 (53%)
175,3±11,8
78,4±9,20
12 (32%)
24 (68%)
-
У всех пациентов проводился сбор анамнеза, оценивались антропометрические параметры. Диагноз ГБ устанавливали на основании рекомендаций
Всероссийского Научного общества кардиологов (2004). С целью определения
стадии ГБ осуществлялась электрокардиография («Siemens»), эхокардиография
(«Acuson», Германия, 2004). СМАД проводилось автоматической амбулаторной
системой суточного мониторирования BPLab МнСДП-2 ООО «Петр Телегин»,
г. Нижний Новгород.
Психофизиологическое обследование проводилось с помощью программно-аппаратного комплекса «Status PF» предназначенного для использования на персональном компьютере типа IBM совместно с адаптером регистрации ответных реакций, разработанный на базе Кемеровского государственного
университета (Иванов В.И., 2001). Исследование памяти включало оценку
объема механической и смысловой памяти (у здоровых лиц: M±σ – 5,5±1,5 баллов), теста «запоминание бессмысленных слогов» (5,5±1,5 баллов). Исследование внимания включало оценку теста «объем внимания» (показатели здоровых
лиц - 17,0±2,0 сек.), теста «отыскивание чисел» (18,4±2,6 сек.), теста «красно-
8
черная таблица» (195,0±20,5 сек.). Мышление оценивалось в баллах по тестам:
«составление простых аналогий» (здоровые лица - 15,5±3,5), «составление
сложных аналогий» (10,0±2,0), «формирование суждений» (10,0±2,0), «комбинаторные способности» (10,0±2,0), «языковое мышление - индукция»
(10,0±2,0), «языковое мышление - абстракция» (10,0±2,0).
Исследование нейродинамических характеристик человека включало в
себя определение времени простой (ПЗМР) (здоровые лица - 250-300мсек.) и
сложной зрительно-моторной реакций (СЗМР) (400-425 мсек.), исследование
реакции на движущийся объект (РДО), уровня функциональной подвижности
(УФП) и динамичности основных нервных процессов (УФП н) (20-900 мсек.) а
также работоспособности головного мозга (РГМ) (20-900 мсек.). Регистрировали минимальную и среднюю экспозицию (в мсек.), количество пройденных
сигналов и количество совершаемых ошибок (в %).
После проведения первичного обследования одной группе пациентов
(n=40) был назначен метопролола тартрат (эгилок-ретард, “Egis”, Венгрия) в
начальной дозе 50-100 мг, а второй группе (n=40) - периндоприл (престариум,
“Servier”, Франция) в начальной суточной дозе 4 мг. Визиты с измерением АД,
осуществлялись в первый месяц через 2 недели, затем 1 раз в месяц в течение 6
месяцев. При необходимости проводилась титрация дозы метопролола до 100200 мг и периндоприла до 8 мг в сутки. При неэффективности монотерапии метопрололом в максимальной дозе 200 мг и периндоприлом 8 мг в сутки пациенты исключались из исследования, и в дальнейшем проводилась коррекция лечения вне рамках настоящего исследования. Повторное инструментальное обследование (СМАД, психофизиологическое тестирование, ЭХО-КГ) для оценки
эффективности монотерапии метопрололом и периндоприлом проводилось через 1 и через 6 месяцев.
Из группы монотерапии метопрололом в процессе наблюдения были исключены 10 больных: 7 - из-за необходимости комбинированной антигипертензивной терапии и 3 - из-за развития побочных эффектов. Через 6 месяцев метопролол в виде монотерапии в среднесуточной дозе 186,6±1,34 мг продолжали
получать 30 (75%) больных ГБ.
Из группы монотерапии периндоприлом в процессе наблюдения были исключены 14 больных - из-за необходимости комбинированной антигипертензивной терапии и 2 - в связи с развитием побочных эффектов. Через 6 месяцев
9
монотерапии периндоприл в среднесуточной дозе 6,6±1,34 мг продолжали получать 24 (60%) больных ГБ.
Для статистической обработки полученных данных использовались непараметрические методы статистики. Вычислялись средние значения, стандартные отклонения. Результаты представлены в виде М±σ. Разница показателей в
двух группах оценивались при помощи критерия Манна-Уитни. Динамика параметров во времени оценивались при помощи сравнительного критерия Вилкоксона. Для наличия связи между изучаемыми величинами применялся корреляционный анализ по Спирмену. Достоверными считались различия и корреляции при p≤0,05. Для обработки данных была использована статистическая программа «STATISTICA 6.0» (InstallShied Software Corporation, США).
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У пациентов с ГБ по сравнению со здоровыми лицами выявляется более
низкий объем механической памяти (на 21,9%), регистрируется большее время,
затраченное на выполнения теста «отыскивания чисел» (на 51,5%) и «красночерной таблицы» (26,3%), а так же более низкие показатели абстракции (36%)
(табл. 2).
Т а б л и ц а 2  Показатели памяти пациентов с ГБ и здоровых лиц
Показатели
Объем механической памяти (баллы)
Тест «отыскивания чисел» (сек.)
Тест «красно-черная таблица» (сек.)
Тест «абстракция» (баллы)
Пациенты с
ГБ n=80
5,08±0,25
37,1±2,20
216,85±8,40
5,83±0,6
Здоровые
p
лица n=36
6,5±0,50
p=0,01
18,0±2,10 p<0,0001
160,0±10,50 p=0,03
9,0±0,9
p<0,0001
Пациенты с ГБ по сравнению со здоровыми лицами демонстрировали
достоверно большее время минимальной и средней экспозиции ПЗМР (на
48%, p<0,0001 и 35,4%, p=0,02 соответственно), средней экспозиции СЗМР (на
37,4%, p=0,04), минимальной и средней экспозиции УФП (36,8% и 22,0%,
p<0,0001 соответственно). Пациенты совершали большее количество ошибок
при проведении теста ПЗМР (в 2 раза), УФПн (на 26,2%, p=0,04) по сравнению
со здоровыми лицами.
Пациенты с II стадия ГБ отличались от пациентов с I стадией ГБ худшими показателями внимания и мышления. Пациентам со II стадией ГБ потребо-
10
валось достоверно больше времени на выполнение теста «отыскивания чисел»
и «красно-черной таблицы», а так же наблюдались достоверно более низкие
показатели абстракции (табл. 3) и нейродинамики (табл. 4). Достоверных различий по показателям памяти не выявлено.
Т а б л и ц а 3  Показатели внимания и мышления у пациентов в зависимости от стадии ГБ
Показатели
I стадия ГБ II стадия ГБ
(n=33)
(n=47)
Тест «отыскивания чисел» (сек.)
34,38±2,20
39,0±2,10
Тест «красно-черная таблица» (сек.) 196,0±8,40 232,4±10,50
Тест «абстракция» (баллы)
7,0±0,6
4,96±0,1
p
p=0,002
p=0,03
p=0,04
Т а б л и ц а 4 - Показатели нейродинамики у пациентов в зависимости
от стадии ГБ
Показатель
I стадия ГБ
(n=33)
СЗМР
II стадия ГБ
(n=47)
Минимальная экспозиция (мсек.)
Прав. рука
369,5±21,1
413,8±23,7
Средняя экспозиция (мсек.)
Прав. рука
543,2±24,9
620,6±24,0
УФП (120 сигналов)
Минимальная экспозиция (мсек.)
Лев. рука
241,2±13,6
297,0±16,94
Прав. рука
234,4±11,4
233,8±11,86
УФПн (120 сигналов)
Средняя экспозиция (мсек.)
Прав. рука
299,7±5,8
322,3±4,7
РГМ (за 5 минут)
Средняя экспозиция (мсек.)
Лев. рука
329,0±10,0
357,1±8,9
Прав. рука
325,7±10,2
353,26±7,36
РДО (30 сигналов)
Сумма опережений (мсек.)
606,8±142,1 1059,5±168,3
p
p=0,027
p=0,02
p=0,02
p=0,0002
p=0,004
p=0,033
p=0,024
p=0,022
Сравнительный анализ показателей когнитивных функций у пациентов
со 2 и 3 степенью ГБ показал, что у пациентов с 3 степенью ГБ регистрировались более низкие показатели памяти, внимания и абстрактного мышления по
сравнению с показателями пациентов со 2 степенью ГБ (табл. 5).
11
Т а б л и ц а 5 – Показатели памяти, внимания и мышления у пациентов
в зависимости от степени ГБ
Показатель
Тест «запоминание бессмысленных слогов» (баллы)
Тест «объем внимания» (баллы)
Тест «отыскивание чисел» (сек.)
Тест «абстракция» (баллы)
2 степень ГБ
(n=37)
3 степень ГБ
(n=43)
p
3,0±0,1
6,35±0,5
34,53±1,4
34,53±1,4
2,65±0,5
5,3±0,2
39,09±1,04
39,09±1,04
p=0,0001
p=0,04
p=0,03
p<0,0001
У пациентов с 3 степенью ГБ наблюдалось большее время средней экспозиции ПЗМР (427,8±10,3 мсек.) и минимальной экспозиции УФПн (45,1±3,4
мсек., p=0,03) по сравнению с пациентами с 2 степенью (460,9±7,6, p=0,04 и
51,0±1,0 мсек., p=0,03 соответственно), а также увеличение количества пропущенных сигналов при выполнении тестов УФПн (68,44±10,34 и 82,91±5,93
мсек., p=0,04 соответственно) и РГМ (273,53±9,38 и 283,23±6,89 мсек., p=0,03
соответственно).
У пациентов с суточным профилем «non-dipper» по ДАД по сравнению с
показателями пациентов с профилем «dipper» ниже объем механической памяти
(на 27,3%), больше времени затрачивалось на проведение теста «красночерная» таблица (на 13,9%), а также регистрировались более низкие показатели
по тестам - «простые аналогии» и абстрактному мышлению (табл. 6.)
Т а б л и ц а 6  Показатели памяти, внимания и мышления у пациентов с
ГБ в зависимости от типа кривой АД
Показатели
САД
dipper
non-dipper
n=54
n=26
p
ДАД
dipper non-dipper
n=70
n=10
p
Объем механической па5,08±0,32 5,31±0,47 p>0,05 6,75±0,85 4,91±0,26 p=0,04
мяти (баллы)
Тест «красночерная табли- 217,4±1,4 205,0±9,36 p>0,05 214,2±8,6 184,5±13,7 p=0,03
ца» (сек.)
Простые аналогии (баллы) 22,56±1,4 23,0±1,9 p>0,05 24,25±3,9 22,55±1,2 p=0,04
Тест «абстракция» (баллы)
5,68±0,8
6,0±1,06 p>0,05 10,0±0,7
6,3±0,7
p=0,001
12
Показатели нейродинамики у пациентов, имеющих профиль «non-dipper»
как по САД, так и по ДАД, были также хуже, по сравнению с пациентами,
имеющими профиль АД «dipper» (рис. 1).
мсек.
1200
1000
800
p=0,04
600
400
200
0
ПЗМРсредняя
экспозиция
p=0,002
p=0,04
p=0,02
p=0,04
СЗМРСЗМРУФПн РДО - сумма
минимальная
средняя
минимальная опережений
экспозиция
экспозиция
экспозиция
для левой
для левой
для левой
руки
руки
руки
dipper
non-dipper
Р и с у н о к 1  Показатели нейродинамики у пациентов с ГБ с
различными типами суточного профиля САД
Установлено, что выраженность когнитивных нарушений у пациентов с
ГБ в зависимости от их возраста имела U-образный характер: наилучшие показатели памяти и внимания имели больные с длительностью ГБ от 5 до 10 лет,
а худшие – пациенты с длительностью ГБ до 1 года и свыше 10 лет (табл. 7).
Т а б л и ц а 7  Показатели памяти, внимания и мышления у пациентов в
зависимости от длительности анамнеза ГБ
Показатель
(баллы)
Тест «запоминание бессмысленных слогов»
Тест «объем внимания»
Тест «комбинаторные
способности»
Тест «индукция»
До 1 года 1 - 5 лет 5 - 10 лет Более 10лет
n=10
n=32
n=17
n=21
1
2
3
4
p
1,75±0,48 3,00±0,41 3,78±0,28
6,5±0,3 5,83±0,4 6,9±0,9
1,89±0,35
4,11±0,5
p1-3=0,013
p2-4=0,03
р1-4=0,02
5,75±1,55 10,0±0,68 10,2±0,9
8,5±1,26 11,1±0,62 11,1±1,06
7,56±1,36
9,44±1,14
p1-2=0,02
p1-4=0,02
13
При анализе показателей нейродинамики, достоверно худшие показатели
ПЗМР и СЗМР регистрировались у пациентов с длительностью ГБ менее одного года. В этой же группе отмечали достоверно большее количество совершаемых ошибок при проведении теста СЗМР по сравнению с другими группами
пациентов.
Наилучшие показатели нейродинамики были зарегистрированы у пациентов с длительностью АГ от 5 до 10 лет (рис. 2).
мсек.
p1-2=0,02
p2-4=0,001
700
600
4
1
2
500
3
p1-2=0,002
p2-4=0,002
p2-4=0,01
p1-2=0,002
400
300
200
p1-2=0,03
p2-3=0,006
p2-4=0,02
100
0
0,5-1 года
1-5 лет
5-10 лет
более 10
лет
ПЗМР средная экспозиция;
СЗМР средняя экспозиция для левой руки;
УФП средняя экспозиция для левой руки ;
УФПн средняя экспозиция для левой руки;
РГМ средняя экспозиция для левой руки;
Р и с у н о к 2  Показатели нейродинамики у пациентов в зависимости от
длительности анамнеза ГБ
Для проведения сравнительного анализа показателей когнитивных функций пациентов с ГБ и здоровых лиц в различных возрастных группах все пациенты были уравнены по степени и длительности анамнеза ГБ и разделены на 3
группы: 1) до 40 лет (n=10); 2) 40-50 лет (n=13); 3) старше 50 лет (n=14).
Сравнительный анализ показателей памяти, внимания и мышления показал, что у здоровых лиц с увеличением возраста достоверных различий изучаемых показателей не выявлено. Самые низкие показатели памяти и внимания регистрировались у пациентов в возрасте более 50 лет. Пациенты с ГБ в возрасте
40-50 лет отличались более высокими показателями по тесту составления
«сложных аналогий» и «абстрактному мышлению» в отличие от пациентов в
возрасте до 40 лет (табл. 8).
Т а б л и ц а 8  Сравнение показателей памяти, внимания и мышления здоровых лиц и больных ГБ различных
возрастных групп
Показатель
Объем механической памяти
(баллы)
≤40 лет
40-50 лет
Здоровые
Больные Здоровые
Больные
n=12
n=10
n=12
n=13
1
2
3
4
6,5±0,4
5,6±0,5
6,4±0,4
5,0±0,5
p1-2<0,0001
p3-4<0,0001
8,1±0,5
6,2±0,5
p1-2<0,0001
8,0±0,5
6,22±0,4
p3-4<0,0001
Тест «запоминание
бессмысленных слогов»
(баллы)
Объем внимания
(баллы)
3,1±0,5
3,0±0,8
p1-2<0,0001
3,1±0,2
3,1±0,2
6,9±0,4
6,9±0,7
6,8±0,4
6,22±0,7
Тест
«отыскивание чисел» (сек.)
18,4±2,1
33,4±4,5
p1-2<0,0001
18,9±6,6
36,11±5,1
p3-4<0,0001
Тест
«красно-черная таблица» (сек.)
158,1±9,7
194,3±10,0
p1-2=0,001
160,1±8,0
201,1±18,1
p3-4=0,04
Сложные аналогии (баллы)
10,7±0,9
8,5±0,8
10,1±0,4
Тест
«абстракция» (баллы)
9,0±0,2
5,22±0,5
9,1±0,1
11,0±0,8
p2-4=0,04
7,0±0,1
p2-4=0,01
14
Объем смысловой памяти
(баллы)
> 50 лет
Здоровые
Больные
n=12
n=14
5
6
6,4±0,2
4,58±0,36
p5-6<0,0001
p2-6=0,035
8,0±0,4
5,5±0,6
p5-6<0,0001
p2-6=0,001
3,1±0,2
2,64±0,45
p5-6<0,0001
p2-6=0,04
6,7±0,5
5,2±0,5
p2-6=0,0001
p5-6=0,04
19,1±3,2
36,17±3,6
p2-6<0,0001
p5-6<0,0001
159,2±7,9
211,5±8,0
p2-6=0,03
p5-6<0,0001
10,0±0,1
10,4±0,9
p2-6=0,04
9,0±0,8
8,0±1,4
p2-6=0,04
15
При сравнительной оценке по показателям УФПн и РГМ установлено,
что у пациентов с ГБ регистрировалось достоверно большее время средней
экспозиции для правой руки показателями здоровых лиц в тех же возрастных
группах (p<0,0001). Если у здоровых лиц с увеличением возраста достоверных
различий по показателям УФПн и РГМ не выявлено, то у пациентов с ГБ регистрировалась U-образная зависимость по сравнению с величин изучаемых показателей от возраста пациентов: лучшие показатели выявлялись в возрасте 4050 лет по сравнению с пациентами крайних возрастных групп (рис. 3).
мсек.
400
p=0,04
p<0,0001
p<0,0001
p<0,0001
300
p=0,002
мсек.
p<0,0001
p<0,0001
400
p<0,0001
300
200
200
100
100
0
до 40
40-50
здоровые лица
более лет
50
0
до 40
40-50
более лет
50
больные ГБ
УФПн
РГМ
Р и с у н о к 3  Сравнение показателей УФПн и РГМ (средняя экспозиция для правой руки) здоровых лиц и больных ГБ различных возрастных
групп
При оценке показателей когнитивных функций у мужчин и женщин с
высшим образованием и наличием ГБ выявлены различия по показателям
нейродинамики (рис. 4). Так у женщин регистрировалось большее, чем у мужчин время минимальной и средней экспозицию ПЗМР (на 15% и 20% соответственно), средней экспозиции СЗМР для правой руки (11,7%) и минимальнoй
экспозиции УФП для левой руки (11,3%) и РГМ для правой руки (38,5%,
p=0,02) по сравнению с показателями мужчин. Кроме того, женщины чаще совершали ошибки по тестам СЗМР, УФП, УФПн, РГМ.
16
мсек.
700
600
500
400
300
200
100
0
p=0,0023
p=0,001
p=0,04
p=0,03
ПЗМРминимальная
экспозиция
ПЗМР- средняя
экспозиция
женщины
СЗМР- средняя
экспозиция для
правой руки
УФП минимальная
экспозиция для
левой руки
мужчины
Р и с у н о к 4 – Показатели нейродинамики у женщин и мужчин с ГБ
Пациенты с высшим образованием закономерно имели более высокие
показателей памяти, больший объем внимания, меньшее время, затраченное на
выполнение теста «красно-черной таблицы» по сравнению с пациентами,
имеющих среднее образование. Кроме того, пациенты с высшим образованием
имели наибольшее количество баллов при выполнении теста «простые аналогии» (табл. 9).
Т а б л и ц а 9  Показатели внимания и мышления у пациентов с ГБ с
различным уровнем образования
Показатели
Объем внимания (баллы)
Тест «красно-черная
таблица» (сек.)
Простые аналогии (баллы)
Среднее
Высшее
p
образование (n=17) образование (n=23)
5,35±0,39
6,46±0,36
p=0,034
240,0±11,97
22,43±0,2
197,49±6,72
25,37±0,3
p=0,003
p=0,028
У пациентов с ГБ со средним уровнем образования регистрировалось
большее время минимальной и средней экспозиции ПЗМР (на 22,0% и 13,4%
соответственно), средней экспозиции РГМ для правой руки (на 8,4%), а так же
большая сумма опережений (на 45,6%) по сравнению с пациентами, имеющими
высшее образование (рис. 5).
17
мсек.
p=0,01
1200
1000
800
600
400
p=0,03
p=0,02
p=0,01
200
0
ПЗМРПЗМРРГМ - РДО- сумма
минимальная средняя
средняя опережения
экспозиция экспозиция экспозиция
для правой
высшее среднее руки
Р и с у н о к 5  Показатели нейродинамики у пациентов с ГБ с
различным уровнем образования
Таким образом, у пациентов с ГБ молодого и среднего возраста имеют
место когнитивные нарушения, степень выраженности которых растет с увеличением степени, стадии и длительности заболевания, а также наличием профиля АД «non-dipper». Коррекция повышенного АД является способом профилактики и лечения когнитивных нарушений у пациентов с ГБ. В качестве ингибитора АПФ в настоящем исследовании был выбран периндоприл – препарат высокоэффективный в плане гипотензивного эффекта, органопротекции и обладающий хорошей переносимостью. На фоне терапии периндоприлом у обследованных пациентов по результатам СМАД выявлено достоверное снижение
среднесуточных и среднедневных уровней САД, ДАД, среднего АД, индекса
времени и площади САД и ДАД. Однако наибольшая динамика выявлена для
САД и ДАД в ночное время: снижение среднего ДАД (на 41,4%, p<0,0001), индекса времени САД (на 30,7%, p=0,023) и ДАД (на 34,6%, p=0,03), индекса площади САД (на 58%, p<0,0001). Кроме того, на фоне терапии периндоприлом
наблюдалось достоверное снижение ИММЛЖ (на 12,1%, p=0,04).
На фоне 6 месяцев терапии периндоприлом увеличился объем механической и смысловой памяти, уменьшилось время, затраченное на выполнение тестов «отыскивание чисел» и «красно-черная таблица», положительная динамика
была зафиксирована уже через 1 месяц после начала терапии (табл. 10).
18
Т а б л и ц а 10  Динамика показателей памяти и внимания у пациентов
с ГБ на фоне приема периндоприла
Показатель
Объем механической
памяти (баллы)
Объем смысловой
памяти (баллы)
Тест «отыскивание
чисел» (сек.)
Тест «красночерная таблица» (сек.)
Исходно
После 6
месяцев
терапии
3
p
1
После 1
месяца
терапии
2
4,25±0,28
4,67±0,49
5,25±0,48
p2-3=0,006
5,0±0,37
37,92±3,27
5,42±0,43
29,5±2,85
6,25±0,48
28,69±2,8
p2-3=0,0038
p1-2=0,04
p1-3=0,034
221,8±16,88
p>0,05
248,0±23,36 235,0±25,65
На фоне терапии периндоприлом выявлено достоверное уменьшение
времени минимальной экспозиции ПЗМР (на 42%, p=0,03), средней экспозиции
(на 20,4%, p=0,04), минимальной экспозиции УФП на 17,4%, средней экспозиции УФП по левой руке на 25% и правой руке на 6,1% (p=0,04), минимальной
экспозиции УФПн (для левой руки на 55% и 6,9% для правой руки, p=0,02) и
РГМ для правой руки (на 13,6%, p=0,03).
Анализ различий в динамике показателей памяти на фоне 6 месяцев терапии периндоприлом у пациентов с различным возрастом показал, что у пациентов в возрасте более 44 лет была выявлена более значимая динамика изучаемых показателей. Так, если у пациентов в возрасте до 44 лет на фоне терапи наблюдалась лишь тенденция к увеличению объема механической памяти и запоминания бессмысленных слогов, то у пациентов в возрасте более 44 лет была
выявлена достоверная положительная динамика по этим показателям (на 19,9%,
p=0,003 и на 30%, p=0,04 соответственно). У пациентов в возрасте до 44 лет
достоверно уменьшилось только время отыскивания чисел, тогда как, у пациентов в возрасте более 44 лет, достоверно увеличился объем внимания (на 16,7%,
p=0,04) и количество найденных чисел (на 31,6%, p=0,02).
У пациентов, достигнувших целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт. ст.)
на фоне терапии периндоприлом положительная динамика изучаемых показателей была более выраженной: уменьшилось время выхода на минимальную
экспозицию СЗМР для левой руки (на 13,0%, p=0,04) и УФПн для левой руки
(на 15,9%, p=0,04), тогда как у пациентов, не достигнувших целевой уровень
19
АД (140/90 мм рт.ст. и более), эти показатели уменьшились лишь на 4,9% и
6,9%, p>0,05 соответственно. Таким образом, терапия периндоприлом оказывает положительное влияние на когнитивные функции не зависимо от достижения целевых значений АД, но при достижении этих значений – положительные
изменения более выражены.
На фоне терапии метопрололом по результатам СМАД наблюдалось достоверное снижение средних дневных и ночных значений, индексов времени и
площади подъемов САД и ДАД. Наблюдалось достоверное снижение ИММЛЖ
(на 9%, p<0,0001).
На фоне 6 месяцев терапии метопрололом у пациентов ГБ увеличился
объем внимания (на 14,9%, p=0,04), уменьшилось время отыскивания чисел (на
24,8%, p=0,029). Положительная динамика по всем показателям, характеризующим мышление, была зафиксирована уже через 1 месяц после начала терапии (табл.11).
Т а б л и ц а 11  Динамика показателей мышления у пациентов с ГБ на
фоне приема метопролола (n=30)
Показатель
(баллы)
Исходно
1
22,4±1,4
9,7±0,6
Простые аналогии
Сложные аналогии
Тест «выделение существенных признаков»
9,22±0,82
Тест «формирование суждений»
10,44±0,35
Тест «комбинаторные способности»
9,0±0,7
Тест «индукция»
10,54±0,52
Тест «абстракция»
5,54±0,7
После
1 месяца
терапии
2
25,0±1,53
10,6±0,99
После 6
месяцев
терапии
3
27,67±0,76
11,6±0,73
p
p1-3=0,01
p1-3=0,015
11,5±1,64
13,24±0,9
p1-3=0,0034
11,6±0,76
11,61±0,34
p1-3=0,026
11,2±1,18
11,7±1,15
7,9±1,77
12,56±0,83
12,06±0,56
9,47±1,19
p1-3=0,0032
p>0,05
p1-3=0,0084
Анализ показателей нейродинамики на фоне 6 месяцев терапии метопрололом показал положительную динамику по всем анализируемым показателям:
уменьшилось время минимальной экспозиции УФП (на 5,6%, p=0,0003) и УФП
для правой руки (на 6%, p=0,04), средней экспозиции УФП для левой и правой
руки (на 6,5%, p=0,001), минимальной экспозиции УФПн для левой руки (на
20
54%, p=0,001) и средней экспозиции для правой руки (на 14,2%, p=0,001).
Кроме того, на фоне 6 месяцев терапии метопрололом наблюдалось снижение
количества совершенных ошибок при выполнении тестов УФП (на 16,7%,
p=0,003), УФПн (на 17,1%, p=0,001) и РГМ (44,3%, p=0,0034).
У пациентов в возрасте ≤44 лет на фоне терапии метопрололом наблюдалось достоверное увеличение объема механической памяти (на 21,0%,
p<0,0001) и количество баллов по тесту «запоминание бессмысленных слогов»
(на 32,2%, p=0,03); а у пациентов в возрасте более 44 лет была выявлена лишь
положительная тенденция по этим показателям (табл. 12).
Т а б л и ц а 12  Динамика показателей внимания у больных с ГБ в различных возрастных группах на фоне терапии метопрололом
Показатель
Возраст
Исходно
1
6,5±0,1
5,4±0,56
33,83±3,91
39,07±3,76
После
1 месяца
терапии
2
6,62±0,67
5,4±0,3
32,25±3,37
28,56±3,0
Объем внима- ≤44 n=14
ния (баллы)
>44 n=16
Тест «отыски≤ 44
вание чисел»
>44
(сек.)
Тест
≤44
200,8±16,1 192,63±13,6
«красно-черная
>44
226,8±11,43 225,0±17,4
таблица» (сек.)
После
6 месяцев
терапии
3
7,88±0,72
6,33±0,7
25,0±0,2
23,5±1,4
p
176,0±7,05
p1-3=0,04
p1-3=0,04
p1-3=0,02
p1-2=0,01
p1-3=0,004
p>0,05
196,7±14,83
p>0,05
При оценке динамики процессов мышления на фоне приема метопролола
отмечено, что достоверно лучшая динамика наблюдалась у пациентов старшей
возрастной группы (>44 лет), хотя и у пациентов в возрасте ≤44 лет достоверно
увеличилось количество баллов по тесту «простых аналогий» (на 21,2%,
p=0,024) и формированию суждений (на 19,8%, p<0,0001). По другим показателям мышления выявлена лишь положительная тенденция.
Кроме того, у этой же группы пациентов (≤44 лет) отмечено достоверное
уменьшение количества совершаемых ошибок при проведении тестов УФПн и
РГМ через 1 месяц терапии метопрололом (рис. 6)
21
УФПн для левой УФПн для правой
руки
руки
%
0
10
20
30
40
50
60
p=0,03
РГМ для левой
руки
РГМ для правой
руки
p=0,04
p=0,001
p=0,02
до 44
более 44 лет
Р и с у н о к 6  Динамика количества ошибок по УФПн и РГМ у пациентов с ГБ в разных возрастных группах на фоне терапии метопрололом
Если у пациентов достигнувших на фоне терапии метопрололом целевые значений АД имел место достоверно больший объем внимания (p=0,02),
меньшее время, затраченное на отыскивания чисел и проведение теста «красно-черной таблицы» (p=0,04), то у пациентов, не достигнувших на фоне терапии целевого уровня АД, наблюдалась лишь положительная тенденция в изменении анализируемых показателей.
Настоящее исследование показало, что терапия периндоприлом и метопрололом положительно влияла на когнитивные функции у пациентов с ГБ.
Однако, если эффект терапии метопрололом не зависел от возраста пациента,
то терапия периндоприлом оказала более положительное влияние на когнитивные функции у пациентов в возрастной группе более 44 лет. Терапия, как периндоприлом, так и метопрололом оказывает положительное влияние на когнитивные функции не зависимо от достижения целевых значений АД. Однако,
при достижении этих значений положительные изменения были более выражены.
Таким образом, АГ является независимым фактором риска развития когнитивных нарушений. Нормализация АД с помощью антигипертензивных препаратов представляет одно из эффективных направлений предупреждения не
только инсульта, но и когнитивных расстройств.
22
ВЫВОДЫ
1. Пациенты с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста
по сравнению со здоровыми лицами соответствующего возраста имеют более
низкий объем памяти, внимания, мышления и нейродинамики. У пациентов с
гипертонической болезнью в возрастной группе более 50 лет по сравнению с
более молодыми больными регистрируются наихудшие показатели когнитивных функций.
2. Увеличение степени и стадии гипертонической болезни, отсутствие
ночного снижения АД и низкий образовательный уровень пациента ассоциируются с ухудшением показателей памяти, внимания, мышления и нейродинамики.
3. Имеется U-образная зависимость между степенью когнитивных нарушений и длительностью анамнеза гипертонической болезни. Наименее благоприятные показатели памяти, внимания, мышления и нейродинамики выявлены
у пациентов с анамнезом гипертонической болезни до 1 года и более 10 лет.
4. Существуют гендерные особенности когнитивных нарушений при гипертонической болезни. Так, у мужчин в отличие от женщин наблюдаются более благоприятные показатели памяти, внимания и нейродинамики.
5. Использование в течение 6 месяцев монотерапии бета-адреноблокатора
метопролола в среднесуточной дозе 186,6±13,4 мг и ИАПФ - периндоприла в
дозе 6,6±1,34 мг у больных гипертонической болезнью улучшает когнитивные
функции. Данный эффект препаратов наиболее выражен при достижении “целевых” значений АД.
6. Метопролол оказывает оптимизирующий эффект на когнитивные
функции у пациентов с гипертонической болезнью, не зависимо от возраста,
тогда как периндоприл оказывает более выраженное влияние на когнитивные
функции у пациентов в возрасте более 44 лет.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем пациентам с ГБ молодого и среднего возраста необходимо определять показатели памяти, внимания, мышления и нейродинамики с целью выявления когнитивных нарушений и своевременной их коррекции.
2. Использование антигипертензивной терапии метопрололом в среднесуточной дозе 186,6±13,4 мг позволяет эффективно корригировать нарушения
когнитивных функций у пациентов с ГБ молодого и среднего возраста. Перин-
23
доприл в среднесуточной дозе 6,6±13,4 мг для коррекции когнитивных нарушений рекомендуется использовать у пациентов в возрасте более 44 лет.
Список работ по теме диссертации
1. Трубникова, О.А. Гипертоническая болезнь - состояние нейродинамики
у пациентов молодого и зрелого возраста / О.А. Трубникова, Ю.А. Ананько,
М.В. Зыков и др. // Артериальная гипертензия. - 2007. - № 2. - С. 145-148.
2. Трубникова, О.А. Показатели памяти и внимания у пациентов молодого
и среднего возраста с гипертонической болезнью / О.А. Трубникова, С.А. Смакотина, Ю.А. Ананько и др. // Казанский медицинский журнал. - 2007. - № 5. С. 631-633.
3. Трубникова, О.А. Показатели мышления у пациентов молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью / О.А. Трубникова, С.А. Смакотина,
О.В. Афонасков и др. // Дальневосточный медицинский журнал.- 2007. - № 4. С. 53-56.
4. Трубникова, О.А. Показатели нейродинамики у пациентов молодого и
среднего возраста с гипертонической болезнью / О.А. Трубникова, С.А. Смакотина, О.Л. Барбараш // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №
2. – С. 40-44.
5. Нарушение когнитивных функций у молодых пациентов с артериальной гипертензией / О.А. Трубникова, С.А. Смакотина, О.Л. Барбараш // Научные труды I съезда физиологов СНГ. - Дагомыс, 2005. - Т.1. - С. 129.
6. Трубникова, О.А. Когнитивные нарушения у молодых пациентов с артериальной гипертонией у молодых пациентов / О.А. Трубникова, C.А. Смакотина, О.Л. Барбараш // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы научнопрактической конференции. - Томск, 2006. - С. 92.
7. Трубникова, О.А. Взаимосвязь между показателями АД и нейродинамики у больных с ГБ / О.А. Трубникова, С.А. Смакотина, О.Л. Барбараш // Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и
кардиолога: материалы II Всероссийской научно-практической конференции. Москва, 2006. - С. 28.
8. Трубникова, О.А. Гендерные особенности когнитивных нарушений
24
у пациентов молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью / О.А.
Трубникова, С.А. Смакотина, О.Л. Барабараш // 2-й съезд кардиологов федерального Сибирского округа: материалы съезда. - Томск, 2007. - С. 48.
9. Трубникова, О.А. Влияние эгилока-ретарда на память и внимание
у пациентов с гипертонической болезнью молодого и среднего возраста / О.А.
Трубникова, С.А. Смакотина, О.Л. Барбараш // Человек и лекарство: материалы
XIV Российского национального конгресса. - Москва, 2007. - С. 440.
10. Трубникова, О.А. Нарушение внимания у больных молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью / О.А. Трубникова, С.А. Смакотина,
И.А. Хмелева и др. // Мединтекс: материалы международной выставки. - Кемерово, 2007. - С. 68-70.
АГ
Список сокращений
- артериальная гипертензия
АД
ГБ
ДАД
- артериальное давление
- гипертоническая болезнь
- диастолическое артериальное давление
ИБС
- ишемическая болезнь сердца
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
ПЗМР
- простая зрительно-моторная реакция
РГМ
РДО
- работоспособность головного мозга
- реакция на двигательный объект
САД
СЗМР
СМАД
УФП
УФПн
-
нагрузкой
систолическое артериальное давление
сложная зрительно-моторная реакция
суточное мониторирование артериального давления
уровень функциональной подвижности мозга
уровень функциональной подвижности мозга с умственной