ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
реклама
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ Схемы к лекции проф. И.Ю.Малышева ЭУКАРИОТИЧЕСКАЯ КЛЕТКА СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ Структура мембраны: Функции мембраны: структурная гомеостатическая защитная клеточно-активирующая транспортная коммуникационная Таблица I. Функции цитоплазматических органелл Органеллы Описание и функция в клетке Ядро Ядро отделено от цитоплазмы двумя пористыми мембранами. Внешняя мембрана переходит в мембраны ЭПР. Функции ядра: клеточное деление, контроль активности генов, репарация ДНК и процессинг РНК. Рибосомы РНК-белковый комплекс, где происходит синтез полипептидной цепи. ЭПР Сеть трубчатых канальцев и цистерн, где происходит синтез и транспорт белков и липидов. Комплекс Гольджи Сеть мембран и везикул, где происходит упаковка белков в секреторные транспортные везикулы. Лизосомы Замкнутые структуры, которые содержат протеолитические ферменты. Разрыв лизосом приводит к гибели клетки . Таблица II. Функции цитоплазматических органелл Органеллы Пероксисомы Описание и функция в клетке Структуры похожие на лизосомы. Содержат ферменты детоксикации опасных субстанций. Митохондрии Структуры, где происходит продукция энергии. Они также регулируют осмотическое давления, рН и кальциевый гомеостаз Цитоскелет Сеть белковых филаментов и трубочек. Формирует каркас клетки. Участвует в транспорте веществ Кавеолы Небольшие полости плазматической мембраны, где содержится много рецепторов. Кавеолы участвуют во внутри- и межклеточном транспорте. Voult Рибонуклеопротеин. Переносит молекулы от ядра в разные регионы клетки. Энергия образуется в ходе катаболизма белков, липидов и полисахаридов I. ПЕРЕВАРИВАНИЕ II. ГЛИКОЛИЗ ПИЩА III. ЦИКЛ КРЕБСА И ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ Acetyl Coenzyme A ПОЛИСАХАРИДЫ ГЛЮКОЗА ЖИРЫ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ БЕЛКИ АМИНОКИСЛОТЫ вне клетки Electron-transport chain Pyruvic acid ATP Приток и выделение клеткой разных веществ регулируется системами мембранного транспорта Пассивный Активный Везикулярный Виды эндоцитоза: пиноцитоз фагоцитоз интернализация потоцитоз ИНТЕРФАЗА МИТОЗ ПРОФАЗА G2 ФАЗА S ФАЗА G1 ФАЗА G0 ФАЗА Клеточный цикл – это цикл клеточного роста и деления МЕТАФАЗА АНАФАЗА ТЕЛОФАЗА ВХОЖДЕНИЕ КЛЕТКИ В ЦИКЛ ДЕЛЕНИЯ СТИМУЛИРУЮТ ФАКТОРЫ РОСТА G0 ФАЗА МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПЕРЕДАЧА ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ СИГНАЛОВ отдаленный нерецепторный сигналлинг отдаленный рецепторный сигналлинг контактный сигналлинг Паракринный способ сигналлинга Аутокринный способ сигналлинга Сигнальные молекулы: факторы роста, гормоны, нейрогормоны и нейротрансмиттеры ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ СИГНАЛЬНАЯ ТРАНСДУКЦИЯ Первичный мессенджер Клеточная мембрана G-белок Фермент усилитель аденилат циклаза, гуанилат циклаза, фосфолипаза С Рецептор Предшественник АТФ, ГТФ или Ядро фосфатидилинозитолбифосфат Вторичный мессенджер цАМФ, цГМФ или инозитолтрифосфат и диацилглицерол Эффектор Экспрессия генов Клеточный ответ Важную роль в защите клетки от повреждений играют защитные внутриклеточные белки из семейства белков теплового шока HSP70 нормальные белки Приобретение нормальной структуры денатурированные белки HSP70 HSP70 Денатурированные белки слипаются и образуют нерастворимые токсичные агрегаты HSP70 ограничивают агрегацию денатурированных белков Гидрофобные связи разрываются и освобожденный белок ренатурирует АТРОФИЯ – УМЕНЬШЕНИЕ РАЗМЕРА КЛЕТОК снижение синтеза белка увеличение распада белка голодание ацидоз снижение функциональной нагрузки Глюкокортикоидные гормоны снижение притока крови Нормальные клетки тироидные гормоны Адаптивное значение атрофии – снижение потребности клеток в кислороде и питательных веществах в условиях недостатка этих веществ ГИПЕРТРОФИЯ – УВЕЛИЧЕНИЕ РАЗМЕРА КЛЕТОК Нормальные клетки Гипертрофия Накопление белка в клетке Триггеры гипертрофии механическое растяжение МИТОЗ ИНТЕРФАЗА X ПРОФАЗА G2 S увеличение нагрузки G1 факторы роста G0 Нормальная клетка КЛЕТОЧНЫЙ ЦИКЛ МЕТАФАЗА АНАФАЗА ТЕЛОФАЗА ГИПЕРПЛАЗИЯ – УВЕЛИЧЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА КЛЕТОК МИТОЗ ИНТЕРФАЗА ПРОФАЗА G2 S КЛЕТОЧНЫЙ ЦИКЛ G1 G0 МЕТАФАЗА АНАФАЗА ТЕЛОФАЗА X HGF, TGF-α, EGF, IL-6, TNF-α Гибель клеток ХХХ Нормальные клетки Гиперплазия ГИПОКСИЧЕСКОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ недостаток кислорода в воздухе, снижение количества гемоглобина, ингибирование цитохромов, действие токсинов или ишемии Гипоксия клеток снижение активности окислительного фосфорилирования Повреждение мембран Нарушение цитоскелета Вакуолизация митохондрий Неконтролируемый вход Са в клетку Выход ферментов из клетки снижение продукции АТФ ↓ Na/К и Na/Ca ↑внутри Na и Ca ↓вне К Расширение ЭПР ↑ Н2О Открепление рибосом Набухание клетки ↓Синтеза белка ↑ Гликолиза Переваривание клетки ↓ Гликогена Высвобождение ферментов ↑ Лактата Набухание лизосом ↓ рН Конденсация хроматина ТАБЛИЦА Биологически значимые свободные радикалы и активные формы кислорода . Cупероксидный . радикал, О2- О2- образуется в митохондриях и в цитоплазме из кислорода с помощью ксантиноксидазы или цитохром р-450. О2инактивируется ферментом СОД с образованием Н2О2 и O2. Перекись водорода, Н2О2 Н2О2 может также образовываться в пероксисомах под действием оксидаз. . ОН образуется в результате гидролиза воды Гидроксильный . радикал, ОН при действии радиации или в результате взаимодействия Н2О2 с ионами Fe или Cu. . Оксид азота, NO. NO синтезируется ферментом NO-синтазой. При взаимодействии NO с О2- образуется очень агрессивный радикал ONOO-. Гиперпродукция свободных радикалов сдерживается антиоксидантными ферментами нет каталазы Модификация ДНК, что может привести к опухолевой трансформации учебник Новицкого с. 79-86 ПОЛ, что приводит к нарушению структуры и проницаемости мембран Повреждение белков мембранных насосов Повреждение Ca-release into cytosol митохондрий и высвобождение Са2+ в цитозоль ЭФФЕКТЫ КАЛЬЦИЯ В БОЛЬШИХ КОНЦЕНТРАЦИЯХ Ca2+ Са2+-перегрузка в кардиомиоцитах Активация фосфолипаз Активация протеаз Активация АТФаз Активация эндонуклеаз Повреждение мембран Повреждение цитоскелета и белков Расщепление АТФ Фрагментация ДНК ИЗБЫТОЧНОЕ НАКОПЛЕНИЕ В КЛЕТКЕ Fe ПРОИСХОДИТ В ФОРМЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПИГМЕНТА ГЕМОСИДЕРИНА ГЕМОСИДЕРОЗ - состояние, при котором избыток Fe сохраняется в форме гемосидерина Повторные трансфузии крови Длительного применения препаратов Fe Повышенная абсорбция пищевого Fe Нарушение транспорта и депонирования Fe Гемолитическая анемия Повышенное потребление алкоголя Fe в организме в норме от 4 до 5 г. Гемосидерин – желто-коричневый пигмент. Образуется из гемоглобина Fe в организме при нарушении 60-80 г. Следующий пигмент, который может накапливаться в клетках, это билирубин при заболеваниях нарушающих метаболизм и выделение билирубина в печени при заболеваниях которые вызывают обструкцию желчевыводящих путей при использовании лекарств, особенно хлорпромазина В норме содержание билирубина колеблется от 0.4 до 1 мг на декалитр нарушение структуры мембран при гемолитической желтухе, когда разрушаются эритроциты Билирубин – желто-зеленый пигмент желчи. Он образуется из порфириновой структуры гемоглобина нарушение окислительного фосфорилирования Гипербилирубинэмия желтуха альбумин избыток билирубина в клетках Уровень билирубина в плазме превышает 1.5-2 мг на декалитр Некроз – это процесс, который состоит из двух последовательных стадий пикнозиса и кариолизиса. Морфологически апоптоз проходит следующие стадии: А – сморшивание клеточных структур, В и С – конденсация и фрагментация ядерного хроматина, D и E – разделение яренных фрагментов и цитоплазматических органелл в апоптотические тела и F – переваривание апоптотических тел фагоцитирующими клетками. Патофизиология опухолевого роста схемы к лекции И.Ю.Малышева КЛЕТОЧНЫЕ СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК 1. Модификация и утрата поверхностных гликолипидов и гликопротеинов 2. Нарушение структуры межклеточных каналов 3. Независимость от внешних факторов роста 4. Блокирование механизма ограничения роста, density-dependent inhibition of growth, DDIG 5. Вариация ядер по форме и размеру 6. Потеря своих и приобретение новых антигенов 7. Ослабление якорных соединений опухолевые клетки имеют мутации, которые позволяют им делиться при низком уровне внешних сигналов роста 1. Опухоль сама секретирует факторы роста 2. Увеличение количества рецепторов факторов роста 3. мутация в гене ras Стимуляция вхождения клетки в клеточный цикл и ее пролиферации Тип онкогенных мутаций, затрагивающий восприимчивость клетки к факторам подавляющим рост МИТОЗ ИНТЕРФАЗА Контроль вхождения клетки в S фазу Циклин антиростовой сигнал Ген Rb Х Мутация Rb в раковых клетках ПРОФАЗА G2 S G1 G0 Клеточный цикл МЕТАФАЗА АНАФАЗА ТЕЛОФАЗА Мишень онкогенных мутаций – гены, контролирующие апоптоз МИТОЗ ИНТЕРФАЗА Контроль вхождения клетки в S фазу При серьезных повреждениях запускает апоптоз р53 Х Исправление повреждений ДНК Мутация p53 ПРОФАЗА G2 S G1 Клеточный цикл МЕТАФАЗА АНАФАЗА ТЕЛОФАЗА G0 устойчивость к апоптозу и накапливание хромосомных повреждений Мишень онкогенных мутаций – гены, контролирующие количество репликаций ДНК Соматические клетки могут делиться ограниченное количество раз Теломеразы достраивают теломер до исходной длины Обеспечение неограниченного деления Группа генов, вовлеченных в опухолевый рост – это гены, контролирующие ангиогенез Увеличенная доставка разных субстратов Активно делящаяся популяция клеток Стадии метастазирования: локальная инвазия; перемещение по лимфатической и кровеносной системе и инвазия в отдаленный орган Первичная опухоль Миграция клетки через стенку сосуда интравазация Перемещение по лимфотической и кровеносной системе Прикрепление к внутренней стенке сосудов и образование эмбола Проникновение через сосудистую стенку в паренхиму органа экстравазация Сосудистые ростовые факторы запускают рост новых сосудов Тип мутаций – хромосомные транслокации низкая активность протоонкогена myc онкоген myc c высокой активностью ген myc ген myc Избыточная продукция факторов пролиферации ген Ig ген Ig Транслокация 1 злокачественная пролиферация зрелых В-лимфоцитов при лимфоме Бёркитта 8 8/14 14 низкая активность низкая активность ген bcr ген bcr-abl c высокой пролиферативной активностью ген bcr-abl ген abl 2 9 22 транслокация и образование филадельфийской хромосомы злокачественный рост миелоидных клеток 9/22 Один из механизмов генетической аномалии, который приводит к развитию рака, называется «молчание генов». Неактивные антионкогены Активные антионкогены СН3- -СН3 СН3- Инактивация антионкогена за счет метилирования ДНК «МОЛЧАНИЕ ГЕНОВ» -СН3 Шестой механизм, который провоцирует развитие опухоли – это вставка вирусного генетического материала в геном хозяина ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ИММУННАЯ ЗАЩИТА 1. TSA-специфичные антитела могут ограничивать опухолевый рост Зависимая от антител клеточноопосредуемая цитотоксичность (antibodydependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) 2. Макрофаги и киллеры, могут непосредственно убивать опухолевые клетки 3. TSA презентация и образование TSAспецифических цитотоксических Т клеток Активация комплимента, который уничтожает опухолевую клетку лизис факторы неиммунной защиты учебник Новицкого, с. 401 и Литвицкого,с. 617 РАКОВЫЕ КЛЕТКИ МОГУТ УСКОЛЬЗАТЬ ПОД ИММУННОГО НАДЗОРА ИЗ- 1. Опухолевые клетки - маскируют свои антигены, делая их недоступными для иммунной системой 2. Опухоли выделяют иммуносупрессоры, IL-10 и ПГЕ. IL-10 и ПГЕ блокируют пролиферацию антигенспецифичных Т клеток 3. Опухолевые антигены могут активировать супрессоры антигенспецифических Т лимфоцитов
