На правах рукописи - Карагандинский государственный

УДК 541.123.31+615.31: 547.574.4 : 547.241
На правах рукописи
КИРИЛЛОВ ВИТАЛИЙ ЮРЬЕВИЧ
Теоретические исследования электронной структуры, физико-химических
свойств, биологической активности виниловых эфиров оснований Шиффа
и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами
02.00.04 - физическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Республика Казахстан
Караганда, 2010
Работа выполнена на кафедре химии Кокшетауского государственного
университета им. Ш.Ш. Уалиханова
Научные руководители:
доктор химических наук,
профессор Еркасов Р.Ш.
кандидат химических наук,
доцент Аймаков О.А.
Официальные оппоненты:
доктор химических наук,
профессор Иванова Н.М.
кандидат химических наук,
доцент Бисенгалиева М.Р.
Ведущая организация:
АО «Международный
научно-производственный
холдинг «Фитохимия»
Защита состоится 29 мая 2010 года в 1400 часов на заседании диссертационного
совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени
Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28,
химический факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
государственного университета имени Е.А. Букетова.
Карагандинского
Автореферат разослан «28» апреля 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета ОД 14.07.01,
доктор химических наук, профессор
Салькеева Л.К.
2
Введение
Общая характеристика работы. Данная диссертационная работа
посвящена теоретическим исследованиям электронной структуры, физикохимических свойств, биологической активности виниловых эфиров оснований
Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами. В качестве основных
расчетных методов в работе использованы современные программы для
проведения квантово-химических и физико-химических расчетов.
Актуальность исследования. Современная технология ставит перед
учеными задачу разработки методов надежного предсказания структуры,
физико-химических свойств и биологических видов активности различных
классов химических соединений. Известно, что особенности строения молекул
определяют комплекс физико-химических свойств веществ, и данное
обстоятельство делает структурные исследования неотъемлемой частью
современной химии. Хорошие перспективы при решении данной проблемы
имеют методы компьютерной химии, которая включает не только квантовохимические расчеты, с помощью которых можно проводить расчеты
электронной структуры и геометрии самых разнообразных химических систем,
но и эмпирические и полуэмпирические методы расчета физико-химических
свойств веществ. Компьютер реально стал таким же инструментом
исследования, как привычный химический эксперимент. Эксперимент требует
достаточно надежной методики, наличия химически чистых исследуемых
веществ, затраты квалифицированного труда, времени и материальных средств.
Интерес к проведению теоретических исследований виниловых эфиров
оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами вызван явным
недостатком экспериментальных данных о строении, физико-химических
свойствах и биологической активности соединений этого класса. Виниловые
эфиры оснований Шиффа представляют интерес как полифункциональные
мономерные соединения с целью развития теории и практики функционально
замещенных виниловых эфиров аминоспиртов и дальнейшей разработки на их
основе целенаправленных методов синтеза новых биологически активных
производных, обладающих комплексом свойств, важных для практического
применения. При взаимодействии виниловых эфиров оснований Шиффа с О,О'диалкилфосфитами образуются О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонаты,
которые представляют несомненный интерес как лекарственные препараты,
инсектициды, фунгициды, добавки для получения огнестойких материалов,
комплексообразователи, экстрагенты, ионофоры и т.д.
Целью диссертационной работы явились теоретические исследования
электронной структуры, физико-химических свойств, биологической
активности виниловых эфиров оснований Шиффа и их соединений с О,О'диалкилфосфитами. Для достижения поставленной цели были сформулированы
следующие задачи:
 изучить пространственное и электронное строение виниловых эфиров
оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами с
применением квантово-химических расчетов;
3
 оценить реакционную способность E- и Z – изомеров виниловых эфиров
оснований Шиффа при взаимодействии с О,О'-диалкилфосфитами по
двойной связи C=N;
 рассчитать физико-химические свойства виниловых эфиров оснований
Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами с применением
прикладных программ;
 определить наиболее перспективные тесты для экспериментального
исследования биологической активности виниловых эфиров оснований
Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами.
Объектами исследования являются виниловые эфиры оснований Шиффа
и их соединения с О,О'-диалкилфосфитами – О,О'-диалкил αаминоалкилфосфонаты.
Предметом исследования являются электронная структура, физикохимические свойства и биологическая активность виниловых эфиров оснований
Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами.
Методы исследования. В работе использованы программы Instant JChem
v.5.3.1, HyperChem v.8.0.7, MOPAC v.7, GAUSSIAN-2003, ACD/Labs v.12.0,
PASS, LigandScout v. 2.01.
Научная новизна исследования. Впервые рассчитаны полуэмпирическим
РМ3 методом геометрические параметры (длина связи, валентные углы,
торсионные углы), электронные параметры (эффективные заряды атомов,
дипольный момент, полная энергия, энергии ВЗМО и НВМО), стандартная
теплота образования в газовой фазе для E- и Z – изомеров виниловых эфиров
оснований
Шиффа
и
оптических
изомеров
О,О'-диалкил
αаминоалкилфосфонатов.
Впервые квантово-химически оценена реакционная способность E- и Z –
изомеров виниловых эфиров оснований Шиффа при взаимодействии с О,О'диалкилфосфитами по двойной связи C=N.
Впервые с помощью физико-химических прикладных программ
рассчитаны такие важные свойства исследуемых соединений, как молярная
рефракция, показатель преломления, поверхностное натяжение, парахор,
плотность, поляризуемость, коэффициент распределения вещества в
двухфазной системе н-октанол–вода, молярный объем, константа ионизации и
др., которые имеют хорошее согласие с экспериментальными данными. Не для
всех исследуемых соединений на сегодня имеются надежно установленные
экспериментальные значения различных физико-химических свойств.
В диссертационной работе впервые на основе теоретических расчетов дана
первоначальная оценка биологической активности виниловых эфиров
оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами.
Теоретическая значимость и практическая ценность работы.
Результаты, полученные в ходе проведенных исследований, имеют
теоретический характер, но, несомненно, полезны и важны химикам-органикам
для анализа свойств и реакционной способности синтезированных соединений.
Рассчитанные физико-химические свойства исследуемых соединений
можно рекомендовать в качестве справочных данных, в том числе, и для
4
создания информационного банка данных.
Полученные расчетные данные свидетельствуют о возможной
потенциально
высокой
биологической
активности
синтезированных
соединений и перспективы их применения в качестве лекарственных средств,
ветеринарных препаратов, средств защиты растений после проведения
соответствующих целенаправленных экспериментальных исследований в
научных центрах.
Используемые в расчетах компьютерные программы позволяют делать
прогноз структуры, физико-химических свойств, биологической активности и
биотрансформации соединений еще до синтеза, и на ранних этапах
планирования синтеза удалять те структуры, которые обладают
нежелательными свойствами.
Результаты работы вносят определенный вклад в области практического
применения компьютерных методов прогнозирования физико-химических и
биологических свойств сложных органических соединений.
Основные положения, выносимые на защиту:
 пространственное и электронное строение изомеров виниловых эфиров
оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами с
применением квантово-химических расчетов;
 оценка реакционной способности E- и Z – изомеров виниловых эфиров
оснований Шиффа при взаимодействии с О,О'-диалкилфосфитами по
двойной связи C=N;
 физико-химические свойства виниловых эфиров оснований Шиффа и их
соединений с О,О'-диалкилфосфитами;
 первоначальная оценка биологической активности виниловых эфиров
оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами.
Апробация
практических
результатов.
Основные
результаты
исследований обсуждались на Международной научной конференции
«Инновации в науке и образовании», секция «Перспективы развития химии
фосфора, азота, серы и биотехнологии в XXI веке» (Кокшетау, 2006), на
«Пятом Международном Беремжановском съезде по химии и химической
технологии», посвященном 95-летию со дня рождения Б.А. Беремжанова
(Алматы, 2006), на Международной научной конференции «Состояние и
перспективы развития органической химии и химии природных соединений в
Республике Казахстан», посвященной 95-летию чл.-корр. АН КазССР И.Н.
Азербаева (Алматы, 2007), на VI Всероссийском научном семинаре «Химия и
медицина» (Уфа, 2007), на Республиканской научной конференции молодых
ученых «Инновационное развитие и востребованность науки в современном
Казахстане», химико-технологическая секция (Алматы, 2007), на XV-й
Международной конференции по химии соединений фосфора, посвященной
100-летию со дня рождения выдающегося химика академика М.И. Кабачника
(Санкт-Петербург, 2008), на ІI Международной научно-практической
конференции «Европейская наука XXI века» (Прага, Чехия, 2009), на ІI
Международной научно-практической конференции «Научный прогресс на
рубеже тысячелетий» (София, Болгария, 2009), на ІI Международной научно5
практической конференции «Актуальные проблемы современных наук» (Прага,
Чехия, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей в
научных журналах, рекомендованных Комитетом по контролю в сфере
образования и науки МОН РК, и тезисы 7 докладов на международных и
республиканских конференциях.
Личный вклад автора в диссертационную работу заключается в анализе
литературных и патентных источников, проведении компьютерных расчётных
работ, анализе, интерпретации, а также обобщении и обсуждении полученных
экспериментальных результатов.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 111
страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения,
списка использованных источников и приложения. Работа содержит 43 рисунка
и 30 таблиц. Список использованных источников составляет 122 наименований.
Основное содержание работы
Во введении обоснована актуальность, сформулированы цель и задачи
исследования, научная новизна и практическая значимость работы.
1. Виниловые эфиры оснований Шиффа
Этот раздел посвящен критическому анализу литературных данных по
исследуемой проблеме и состоит из 3 пунктов. Приведены расчетные методы
современной квантовой химии, данные по синтезу и свойствам виниловых
эфиров оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами:
R1
R1
R
CH
R2
HC
R2
CH2
O
N
R
P
R3
1-10
CH2
O
NH
O
R3
O
O
1à-ã - 10à-ã
R=R1=R2=H (1), R=R1=H, R2=F (2), R=R1=H R2=O-CH3 (3), R=R2=O-CH3 (4), R=H, R1=R2=O-CH3 (5),
R=R2=H, R1=O-CH3 (6), R=R1=H, R2=NO2 (7), R=R2=H, R1=NO2 (8), R1= R2=H, R=OH (9), R=R1=H,
R2=N(CH3)2 (10)
HC
CH
O
N
CH2
O
P
11
R3
O
N
CH2
O
NH
O
O
R3
O
O
11à-ã
CH2
O
NH
CH2
12
S
R3 O
O
P
P
R3
O
O
NH
O
CH2
R3
O
R3
12à-ã
R3 = Me (à), Et (á), n-Pr (â), n-Bu (ã)
13à-ã
Количество работ, посвященных изучению структуре, физико-химическим
свойствам, биологической активности виниловых эфиров оснований Шиффа и
их соединений с О,О'-диалкилфосфитами, незначительно. Имеются только
данные по синтезу, строению, установленному с помощью методов ИКспектроскопии и ЯМР-Р31-спектроскопии, и некоторым физико-химическим
свойствам исследуемых соединений.
6
2. Электронное строение и физико-химические свойства виниловых
эфиров оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами
Электронное и геометрическое строение являются основой для
интерпретации экспериментальных химических и физико-химических данных,
а также при поиске путей синтеза новых веществ с заданными свойствами.
Данные о геометрии и электронном строении молекул необходимы для
развития теории строения вещества, для термодинамических расчетов и для
развития теории реакционной способности и механизмов химических реакций.
2.1 Квантово-химические аспекты протонирования азометинов
Основания Шиффа называемые также азометинами, или иминами,
представляют большой теоретический интерес для фундаментальной химии с
точки зрения их кислотно-основных свойств и в особенности протонноакцепторной способности – самой типичной реакцией для азотсодержащих
органических соединений.
В отличие от амина, основные свойства которого определяются
особенностью электронной структуры неподеленной электронной пары атома
азота, на которую координируется кислый протон, в иминах основный центр
помимо неподеленной пары электронов содержит еще двойную связь с πэлектронной системой. Азометины являются нестабильными соединениями,
подвергающимися при стоянии полимеризации, которая катализируется к тому
же протонодонорными кислотами.
Для установления всех электронных факторов, влияющих на
специфическую основность азометинов, нами был проведен квантовохимический анализ простейшего имина и ближайших его аналогов: аммиака,
метиламина, енамина, а также формамида.
Квантово-химические расчеты проводились с помощью лицензионного
программного пакета GAUSSIAN-2003 с использованием полуэмпирического
метода РМ3 в неограниченном хартри-фоковском приближении (UHF).
На рисунках 1 и 2 представлены, полученные графическим драйвером
квантово-химической программы HyperChem v.8.0.7, электронные структуры
исследуемых расчетных соединений.
а
б
в
Рисунок 1 – Пространственное строение ВЗМО
а - аммиака, б – метиламина, в - имина
Из рисунка 1 видно, что простейшее основание Шиффа, или имин,
сохраняет свою неподеленную пару электронов, ВЗМО которой частично
7
искажена смешиванием с МО двойной связи при атоме азота. Из строения
ВЗМО аммиака и метиламина, имеющих пирамидальное строение, можно
также обнаружить, что индуктивное влияние алифатического заместителя в
последнем увеличивает диффузность неподеленной пары электронов атома
азота в метиламине. На практике это проявляется в большей величине рК а для
метиламина по сравнению с таковой для аммиака. В енамине и формамиде, в
которых атом азота отделен ковалентной связью от π-МО азотный основный
центр становится абсолютно плоским за счет мощного n-π-электронного
сопряжения. Такое коньюгационное выключение неподеленной пары
электронов атома азота в енамине и формамиде приводит к существенной
потере основности этих соединений, что сказывается на их экспериментальных
значениях рКа
а
б
в
Рисунок 2 – Пространственное строение ВЗМО
а – енамина, б – формамида, в – протонированного имина
На рисунке 2в приведена пиктограмма ВЗМО протонированного атома
азота имина. Образующийся при этом продукт – иминиевый катион имеет
плоское π-электронное симметричное строение, полностью идентичное
электронному строению молекулы этилена. Этот фактор позволяет нам, в свою
очередь, предположить, что в кислых средах имины или основания Шиффа
будут склонны к полимеризации, которая и наблюдается на опыте.
2.2 Электронное строение исследуемых соединений
Используя программу Instant JChem v.5.3.1, произвели все возможные
стереоизомеры виниловых эфиров оснований Шиффа и их соединений с О,О'диалкилфосфитами в 3D-изображении. Структуры изомеров перевели в
программу
HyperChem
v.8.0.7
(рисунок
3).
Расчеты
проводили
полуэмпирическим методом PM3 с полной оптимизацией геометрии в рамках
ограниченного метода Хартри-Фока. Далее с использованием пакета программ
MOPAC v.7 проводили расчет полуэмпирическим методом PM3.
Согласно квантово-химическим расчетам теплота образования (ΔfH 0298 ) Eизомеров виниловых эфиров оснований Шиффа при стандартных условиях
возрастает в ряду 1 < 10 < 8 < 7 < 11 < 3 < 2 < 9. Аналогичная картина
наблюдается и для Z-изомеров данных молекул. Сравнение теплот образования
E- и Z-изомеров показывает, что E-изомеры более устойчивы, чем Z-изомеры
при стандартных условиях.
8
E-изомер
Z-изомер
Рисунок 3 - Шаростержневая модель E- и Z-изомеров молекулы 1
Соединения О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов при стандартных
условиях также проявляют высокую стабильность. Увеличение длины
углеводородных цепочек в молекулах О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов
приводит к возрастанию теплоты образования, а, следовательно, и
устойчивости соединений.
Оптимизация геометрических параметров исследуемых соединений
позволила установить, что наиболее энергетически выгодными для всех
исследуемых соединений 1 - 11 являются E-изомеры.
При практически идентичной геометрии и столь близких значениях
структурных параметров сравниваемых виниловых эфиров оснований Шиффа
различия в их реакционной способности, безусловно, должны определяться
электронными и стерическими свойствами азометиновой группы.
Характеристиками электронного строения молекул являются дипольный
момент, энергии граничных орбиталей ВЗМО и НВМО, жесткость и мягкость
молекулы, эффективные заряды на атомах, граничная плотность электрона на
атомах, молекулярный электростатический потенциал.
Расчеты показывают, что Z-изомеры виниловых эфиров оснований Шиффа
имеют высокие дипольные моменты, в то время как E-изомеры имеют меньший
дипольный момент. Исключение составляют соединения 2, 7 и 8, у которых Eизомеры имеют, наоборот, более высокий дипольный момент, чем Z-изомеры.
Это связано с тем, что в состав данных молекул входят группировки и
фрагменты молекул высокой полярности, и их незначительное отклонение от
плоскости симметрии дает ощутимое значение дипольного момента, хотя в
целом молекула имеет симметричное транс-строение
Из рисунков 4 и 5 видно, что характер ВЗМО E-изомера отличается от Zизомера винилового эфира основания Шиффа. Характер НВМО данных
изомеров сходен. Аналогичная особенность характерна и для остальных
граничных орбиталей E- и Z-изомеров виниловых эфиров оснований Шиффа.
Этим и объясняются одинаковые свойства в реакциях присоединения данных
изомеров.
E- и Z-изомеры виниловых эфиров оснований Шиффа являются
электрофилами и жесткими соединениями, исключение составляют лишь
соединение 12 (нуклеофил) и 11 (мягкий реагент).
9
ВЗМО = -9,390 эВ
НВМО = -0,315 эВ
Рисунок 4 - Граничные орбитали молекулы E-формы винилового эфира
N-(бензилиден) оксиэтиламина
ВЗМО = -9,586 эВ
НВМО = -0,370 эВ
Рисунок 5 - Граничные орбитали молекулы Z-формы винилового эфира
N-(бензилиден) оксиэтиламина
Соединения 1, 2, 3, 7, 8, 9 и 10 являются жесткими реагентами. Положение
реакционных центров в жестких реагентах приближенно определяется
зарядами на атомах (таблица 1).
Таблица 1 – Эффективные заряды (q, е.з.э.) на атомах углерода и азота азометиновой
группы E- и Z-изомеров виниловых эфиров оснований Шиффа
Соединение
1
2
3
7
8
9
10
E-изомер
C
-0,032
-0,034
-0,023
-0,058
-0,047
-0,015
-0,021
N
-0,113
-0,111
-0,124
-0,085
-0,093
-0,124
-0,124
Z-изомер
C
-0,024
-0,026
-0,015
-0,049
-0,039
+0,003
-0,013
N
-0,118
-0,113
-0,126
-0,088
-0,096
-0,129
-0,129
Z- и E-изомеры соединения 11 являются мягкими реагентами. Положение
реакционных центров в мягких реагентах определяется граничной плотностью
электронов на атомах.
Исходя из полученных данных, можно констатировать, что наибольшую
реакционную способность в реакциях присоединения проявляют Z-изомеры
виниловых эфиров оснований Шиффа, так как эффективный заряд на атоме
углерода Z-изомеров на 0,008-0,018 е.з.э. более положителен, чем на
аналогичном атоме углерода E-изомеров. Реакционная способность в реакциях
присоединения E- и Z-изомеров виниловых эфиров оснований Шиффа
10
увеличивается в следующем ряду:
7 < 8 < 2 < 1 < 3 < 10 < 9.
В молекулах О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов наибольший полный
отрицательный заряд сконцентрирован на атомах фосфорильного кислорода,
наименьший – на атомах азота, атомы фосфора имеют положительный заряд.
(R)- и (S)-изомеры фосфонатов имеют сходные низшие вакантные
молекулярные орбитали, высшие же орбитали у них различаются. Введение в
бензольное кольцо различных заместителей и увеличение длины
углеводородного радикала при фосфорильной группе фосфонатов не меняет
картины.
Молекулы
О,О'-диалкил
{1-[2-(винилокси)этиламино]метил}
фосфонатов (13а-г) являются нуклеофилами и имеют отличные ВЗМО и НВМО
от всех остальных исследуемых нами фосфонатов, так как сказывается
отсутствие бензольного кольца в молекулах. Граничные орбитали молекул
О,О'-диалкил {1-[2-(винилокси)этиламино] циклогексил} тиофосфонатов (12аг) имеют совершенно другую форму. Это объясняется наличием в их молекулах
циклогексана и серы.
Анализируя пиктограммы ВЗМО фосфонатов и тиофосфонатов
исследуемых соединений можно увидеть, что они содержат неподеленные пары
электронов на атомах фосфорильного кислорода и серы и на атоме азота.
Основные вклады в ВЗМО фосфонатов и тиофосфонатов дают 2p-АО
фосфорильного кислорода, 3p-АО серы, 2p-АО азота. Такая структура ВЗМО
способствует образованию водородных связей типа Р=О···Н-Х и Х-Н···N-Н с
протонодонорными молекулами Н-Х.
2.3 Физико-химические свойства виниловых эфиров азометинов и
О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов
С использованием программ ACD/Labs v.12.0 и Instant JChem v.5.3.1
произведены расчеты молярной рефракции (MR), молярного объема (MV),
парахора (Pr), показателя преломления вещества ( n D20 ), поверхностного
натяжения (γ), плотности ( d 420 ), поляризуемости (α), констант ионизации (рКа),
коэффициента распределения вещества (logP), очевидного коэффициента
распределения (logD) для молекул виниловых эфиров оснований Шиффа и
О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов.
Для оценки корректности интерпретации физико-химических свойств
данных соединений, нами было проведено сопоставление известных
экспериментальных данных по плотности, молярной рефракции, показателю
преломления, константе ионизации, коэффициента распределения вещества
(logP) виниловых эфиров оснований Шиффа и α-аминофосфонатов с
результатами компьютерных расчетов.
Сравнение вычисленных с помощью прикладных программ и
экспериментальных значений физико-химических свойств виниловых эфиров
оснований Шиффа и α-аминоалкилфосфонатов показало достаточно высокое их
совпадение, что позволяет применять данные компьютерные программы для
предсказания свойств исследуемых нами соединений.
В таблице 2 приведены значения константы ионизации (рК а) молекул
11
виниловых
эфиров
оснований
Шиффа
и
О,О'-диалкил
αаминоалкилфосфонатов при Т = 298К, рассчитанные с применением программы
Instant JChem v.5.3.1.
Таблица 2 - Константа ионизации (рКа) молекул виниловых эфиров оснований Шиффа и
О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов при Т = 298К
Соединение
рКа
Соединение
1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
2
6,66
5,77
6,39
5,68
6,08
6,22
5,28
5,31
5,79
6,98
3,78
6,98
3
1а - г
2а - г
3а - г
4а - г
5а - г
6а - г
7а - г
8а - г
9а - г
10а - г
11а - г
12а - г
13а - г
рКа
4
5,43
5,25
5,35
4,83
5,22
5,28 (6а 5,29)
5,06
5,02 (8а 5,03)
4,82 (9в 4,81)
5,59
4,29
7,91
5,94
Все изученные α-аминофосфорильные соединения уступают по основности
своим прекурсорам - виниловым эфирам оснований Шиффа - величины их рКа
различаются на 0,22 - 1,39 логарифмических единиц. Такого рода изменения
основности виниловых эфиров оснований Шиффа в результате их
фосфорилирования вполне объяснимы, если учесть электроноакцепторный
эффект фосфорильной группы. Обращает на себя внимание то обстоятельство,
что окружение атома фосфора оказывает слабое или вообще не оказывает
влияние на величины рКа. Во всех изученных гомологических рядах
прослеживается одна и та же тенденция: основность соединения с увеличением
длины углеводородного радикала при фосфорильной группе остается
практически постоянной.
3. Биологическая активность виниловых эфиров Шиффовых оснований и их
соединений с дизамещенными эфирами фосфористой кислоты
Огромные средства тратятся в последнее время на поиски более
эффективных лекарственных препаратов, поэтому весьма актуальной
проблемой, интерес к которой с каждым годом все возрастает, является
возможность предсказания биологической активности веществ на основании их
молекулярной структуры.
3.1 Компьютерный прогноз биологической активности иминов и О,О'диалкил α-аминоалкилфосфонатов
Прогноз биологической активности (фармакологические эффекты и
биохимические механизмы действия) и биотрансформации исследуемых
соединений проводился с применением программы PASS (Prediction of Activity
Spectra for Substance) с Ра>50%.
12
В
лаборатории
биоскрининга
Научно-производственного
центра
«Фитохимия» была изучена антимикробная активность соединений 2 и 13б. В
результате исследования было установлено, что соединения 2 и 13б проявляют
умеренно выраженную и слабую активность по отношению к штаммам
бактерий.
Согласно прогнозу программы PASS соединения 2 и 13б проявляют
противомикробную активность с вероятностью 53,3% и 45,4%, т.е. вероятность
проявления данного эффекта низкая, что хорошо согласуется с результатами
эксперимента.
Для виниловых эфиров оснований Шиффа (1-12) с вероятностью 51,4-72,9%
и О,О'-диметил α-аминофосфонатов (1а - 13а) с вероятностью 51,1-63,0%
прогноз показывает проявление канцерогенной активности.
Компьютерный прогноз выявил, что О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонаты
(1а-г - 13а-г) могут проявлять гиполипидемическую (антагонист холестерола)
активность, миотический (вызывает сужение зрачка) и антиостеопорозный
(стимулянт костеобразования) эффекты, применяться для лечения рестеноза и
урологических заболеваний и др.
Исследуемые соединения могут являться потенциальными эффективными
ингибиторами ферментов бактерий, растений, животных и человека.
вероятность проявления, %
вероятность проявления, %
3.2 Зависимость биологической активности от структуры виниловых
эфиров оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами по
данным компьютерного прогноза
В результате прогноза соединений была выявлена зависимость
фармакологической и биохимической активности (%) от структуры виниловых
эфиров оснований Шиффа и О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов и
тиофосфонатов.
Например, высокая вероятность проявления гиполипидемической
активности прогнозируется для исследуемых фосфонатов, в структуре которых
имеется фосфорильная группа и углеводородные радикалы при ней, бензольное
кольцо с различными заместителями или фурановое кольцо. При введении в
структуру фосфонатов серы проявление данной активности уменьшается на
16,8-19,3%. При исключении из структуры фосфонатов и тиофосфонатов
бензольного и фуранового колец гиполипидемическая активность не
прогнозируется (рисунок 6).
90 86,8
85,6
84,4 84,3
83,6
82,8 83,2
85
78,5
78
80
75
68,870,2
70 67,9 65,7 66,1
65,9
64,1 64,6 65,5
65
59,2 59,5
60
55
50
1б 2б 3б 4б 5б 6б 7б 8б 9б 10б 11б
90,5
90
86,8
85,2
83,6
85
80
75
70,5
70
67,9
66,5
63,2
65
60
1а
1б
1в
1г
соединение
соединение
- фосфонат
95
- фосфонат
- тиофосфонат
- тиофосфонат
Рисунок 6 - Зависимость проявления гиполипидимической активности (%) от структуры
О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонатов
13
Заключение
На основании представленных в работе исследований сделаны следующие
выводы:
1. На примере модельных систем квантово-химически показано, что
протонирование имина способствует его полимеризации.
2. Впервые полуэмпирическим методом PM3 с полной оптимизацией
геометрии в рамках ограниченного метода Хартри-Фока изучено
пространственное и электронное строение E- и Z – изомеров виниловых эфиров
оснований Шиффа и оптических (R)- и (S)-изомеров О,О'-диалкил αаминоалкилфосфонатов. Все соединения характеризуются собственными
геометрическими параметрами, дипольными моментами, энергиями ВЗМО и
НВМО, эффективными зарядами на атомах, теплотами образования.
3. Наибольшую реакционную способность в реакциях присоединения по
C=N связи с О,О'-диалкилфосфитами проявляют Z-изомеры виниловых эфиров
оснований Шиффа, так как эффективный заряд на атоме углерода Z-изомеров
на 0,008-0,018 е.з.э. более положителен, чем на аналогичном атоме углерода Eизомеров. Реакционная способность в реакциях присоединения E- и Z-изомеров
виниловых эфиров оснований Шиффа увеличивается в следующем ряду
соединений:
7 < 8 < 2 < 1 < 3 < 10 < 9.
4. Впервые, применяя прикладные программы, рассчитаны физикохимические свойства (молярная рефракция, показатель преломления,
поверхностное натяжение, парахор, плотность, поляризуемость, коэффициент
распределения вещества в двухфазной системе н-октанол–вода, константа
ионизации и др.) виниловых эфиров оснований Шиффа и их соединений с О,О'диалкилфосфитами.
Полученные
данные
хорошо
согласуются
с
экспериментальными, и рекомендуются использовать как справочные данные.
5. Для экспериментального исследования биологической активности
виниловых эфиров оснований Шиффа и их соединений с О,О'диалкилфосфитами определены наиболее перспективные тесты. Анализ
показал, что исследуемые соединения могут проявлять гиполипидемическую,
миотическую, антидиабетическую, антиартрическую, противовоспалительную
и дерматологическую активности, а также могут являться потенциальными
ингибиторами ферментов бактерий, растений, животных и человека.
Оценка полноты решений поставленных задач. Задачи, поставленные в
диссертационной работе, решены полностью. В результате проведенных
исследований изучено пространственное и электронное строение виниловых
эфиров оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами,
рассчитаны их физико-химические свойства и осуществлен прогноз
биологической активности.
Рекомендации по конкретному использованию результатов
исследования. Полученные результаты могут быть использованы в качестве
индексов при оценке относительной реакционной способности виниловых
эфиров оснований Шиффа и их соединений с О,О'-диалкилфосфитами и могут
14
быть рекомендованы в качестве справочных данных. Также полученные данные
могут быть использованы в базах данных, необходимых для корреляции
строения веществ с их биологической активностью, и для решения различных
задач в области химии. Данная работа в очередной раз доказывает, что,
используя компьютерные программы, химики могут прогнозировать структуру,
физико-химические свойства и биологическую активность соединений еще до
синтеза, и на ранних этапах планирования синтеза удалить структуры,
обладающие нежелательными свойствами. Полученные данные вносят вклад не
только в физическую химию, но и в органическую и структурную химию.
Технико-экономическая эффективность и научный уровень в
сравнении с лучшими достижениями в данной области. Виниловые эфиры
оснований Шиффа и их соединения с О,О'-диалкилфосфитами впервые
исследуются методами компьютерной химии и результаты по исследованию их
электронной структуры, физико-химических свойств и биологической
активности являются новыми данными. О научном уровне результатов
проведенных
исследований
свидетельствует
их
публикация
в
специализированных
журналах,
включенных
в
список
изданий,
рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки МОН
РК, а также обсуждение их в ряде международных конференций.
В целом, научно-методический уровень представленной диссертационной
работы отражает комплексность данных исследований.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Кириллов В.Ю., Еркасов. Р.Ш. Электронное строение О,О'-диалкил αаминоалкилфосфонатов и –тиофосфонатов// Материалы ІI Международной
научно-практической конференции «Актуальные проблемы современных наук
– 2009» - Прага, Чехия, 2009. – С. 11-16.
2. Кириллов В.Ю., Еркасов Р.Ш. Исследование структуры E- и Z-изомеров
виниловых эфиров оснований Шиффа методами квантовой химии// Материалы
ІI Международной научно-практической конференции «Научный прогресс на
рубеже тысячелетий – 2009» - София, Болгария, 2009. – С. 3-8.
3. Кириллов В.Ю., Еркасов Р.Ш. Определение коэффициентов
распределения α-аминофосфонатов методами компьютерной химии//
Материалы
ІI
Международной
научно-практической
конференции
«Европейская наука XXI века – 2009» - Прага, Чехия, 2009. – С.45-50.
4. Aimakov O.A., Kirillov V.Ju. Structure and physico-chemical properties of
O,O'-dialkyl {1-[2-(vinyloxy)ethylamino]cyclohexyl} phosphonothioates // XV-th
International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds, 25-30 May,
Saint-Petersburg, Russia, 2008. - Р. 95.
5. Kirillov V.Ju., Aimakov O.A., Nifant'ev E.E. Compounds of vinyl ethers of
Schiff/s bases with O,O'-diethylphosphonates are potential inhibitors of enzyme of
cutinase // XV-th International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds,
25-30 May, Saint-Petersburg, Russia, 2008. - Р. 156.
6. Кириллов В.Ю., Аймаков О.А. О,О'-диалкил α-аминоалкилфосфонаты –
потенциальные ингибиторы фермента (-)-(4S)-лимонен синтазы // Материалы
15
Международной научно-практической конференции «Валихановские чтения 13», том 7, 24-26 апреля, Кокшетау, 2008. – С. 34-35.
7. Кириллов В.Ю., Аймаков О.А. О,О'-диалкил {1-[2-(винилокси)
этиламино]п-фторбензил} фосфонаты – перспективные биологически активные
соединения//Материалы Республиканской научной конференции молодых
ученых «Инновационное развитие и востребованность науки в современном
Казахстане» - Алматы, 2007. – С. 122-126.
8. Кириллов В.Ю., Аймаков О.А. Компьютерный прогноз биологической
активности
О,О'-диалкил
{1-[2-(винилокси)этиламино]
циклогексил}
фосфонатов// Химия и медицина: материалы VI Всероссийского научного
семинара, 26-29 ноября 2007. – Уфа, 2007. – С. 165.
9. Аймаков О.А., Кириллов В.Ю., Зубова Н.М. Установление биологической
активности виниловых эфиров оснований Шиффа с помощью компьютерного
прогнозирования.// Химия и медицина: материалы VI Всероссийского научного
семинара, 26-29 ноября 2007. – Уфа, 2007. – С. 124-125.
10. Кириллов В.Ю., Аймаков О.А. Сравнение энергетических, электронных,
геометрических параметров и биологической активности О,О'-диэтил {1-[2-(винилокси)этиламино]п-метоксибензил} фосфоната и О,О'-диэтил {1-[2-(винилокси)этиламино]п-метоксибензил}
тиофосфоната//
Вестник
Карагандинского университета. Сер. химическая – Караганды, 2007. – Вып. 3. –
С.54-59.
11. Кириллов В.Ю., Аймаков О.А. Изучение реакционной способности
винилового эфира N-(бензилиден) оксиэтиламина и его производных в
реакциях присоединения по двойной связи азометиновой группы в газовой фазе
квантовохимическим
методом//Вестник
Евразийского
национального
университета им. Л.Н. Гумилева. Серия естественных и технических наук –
Астана, 2007. – Вып. 6 (60) – С.151-160.
12. Кириллов В.Ю., Аймаков О.А. Геометрическое и электронное строение
молекул
О,О'-диалкил
{1-[2-(винилокси)этиламино]п-нитробензил}
тиофосфонатов // Химический журнал Казахстана – Алматы, 2007. – Вып. 16 –
С. 78-83.
13. Аймаков О.А., Кириллов В.Ю. Сравнение электронного строения О,О'диметил {1-[2-(винилокси)этиламино] фурил} фосфоната и О,О'-диметил {1-[2(винилокси)этиламино] фурил} тиофосфоната по данным квантовохимического
расчета//Вестник КазНУ им. АЛЬ-ФАРАБИ. Сер. химическая – Алматы, 2007. –
Вып. 1(45). – С. 82-86.
14. Аймаков О.А., Кириллов В.Ю. Геометрическое и электронное строение
винилового эфира N-(циклогексилиден) оксиэтиламина //Вестник КазНУ им.
АЛЬ-ФАРАБИ. Сер. химическая – Алматы, 2007. – Вып. 1(45). – С. 77-82.
15. Аймаков О.А., Кириллов В.Ю. Об изучении физико-химических и
биологических свойств полифункциональных производных виниловых эфиров
методом квантовой химии//«Инновации в науке и образовании» Секция
«Перспективы развития химии фосфора, азота, серы и биотехнологии в XXI
веке»: материалы Международной научной конференции, 8-9 сентября 2006 г. –
Кокшетау, 2006.- Вып. 3(12). – С.87-91.
16
Кириллов Виталий Юрьевич
Шифф негізінің винил эфирлерін және олардың қосылыстарын
О,О'-диалкилфосфиттерімен электрондық құрылысын, физикалықхимиялық қасиетін, биологиялық белсенділігін теориялық зерттеу
Химия ғылымдарының кандидаты ғылыми дәрежесін алу үшін
қорғалатын диссертацияның авторефераты
02.00.04 – физикалық химия
Түйін
Зерттеу өзектілігі. Шифф негізінің винил эфирлері және олардың
қосылыстарын О,О'-диалкилфосфиттермен теориялық зерттеулерге деген
қызығушылық бұл қосылыстардың құрылысы, физикалық – химиялық
қасиеттері және биологиялық белсенділігі туралы экспериментальды
мағлұматтардың жеткіліксіз болуынан туындайды.
Шифф негізінің винил эфирлері полифункциональды мономерлі қосылыс
ретінде функциональды орынбасқан аминоспирттердің винил эфирлерінің
теориясы мен практикасын дамыту мақсатында қызығушылық тудырып, осы
қосылыстар негізінде практикалық маңызы зор, комплексті қасиеттері бар жаңа
биологиялық белсенді туындыларды синтездеу әдістерін жетілдіреді.
Шифф негізінің винил эфирлері О,О'-диалкилфосфиттермен әрекеттесуі
нәтижесінде О,О'-диалкил α – аминоалкилфосфонаты түзіліп, бұл заттардың өз
кезеңінде дәрілік препараттар, инсектицидтер, фунгицидтер, отқа төзімді
материалдар, комплекс түзушілер, экстрагенттер, ионофорлар ретінде маңызы
зор болып келеді.
Диссертациялық жұмыстың мақсаты. Шифф негізінің винил эфирлері
және олардың қосылыстарын О,О'-диалкилфосфиттерімен электрондық
құрылысын, физикалық – химиялық қасиеттерін, биологиялық белсенділігін
теориялық тұрғыда зерттеу болып табылады.
Жұмыста негізгі есептік әдістер ретінде Instant JChem v.5.3.1, HyperChem
v.8.0.7, MOPAC v.7, GAUSSIAN-2003, ACD/Labs v.12.0, PASS, LigandScout v.
2.01 бағдарламалары қолданылды.
Зерттеудің ғылыми жаңалығы. Алғаш рет Шифф негізінің винил
эфирлерінің Е - және Ζ – изомерлері мен О,О'-диалкил α –
аминоалкилфосфонатының оптикалық изомерлерінің жартылай эмпирикалық
17
РМЗ әдісі бойынша геометриялық параметрлері (байланыс ұзындығы,
валенттілік бұрышы, бүйірлік бұрышы), электрондық параметрлері
(атомдардың эффективті заряды, дипольдық моменті, толық энергиясы, ЖОМО
және ТВМО энергиялары), газ фазасындағы стандартты түзілу жылуы
есептелді. Сонымен қатар, Шифф негізінің винил эфирлерінің Е - және Ζ изомерлерінің О,О'-диалкилфосфиттерімен С = N қос байланыс бойынша
әрекеттесу кезіндегі реакциялық қабілеті қарастырылды. Зерттеу барысында
қолданбалы бағдарламалар негізінде алғаш рет заттардың физикалық –
химиялық қасиеттері (молярлық рефракциясы, сыну көрсеткіші, беттік керілуі,
парахоры, тығыздығы, полярлануы, қ – октанол – су екі фазалы жүйесіндегі
заттардың таралу коэффициенті, молярлық көлемі, иондардың константасы)
есептелді, бұл алынған мәліметтер экспериментальды мәндермен жақсы
үйлесімді.
Диссертациялық жұмыста алғаш рет Шифф негізінің винил эфирлері және
олардың қосылыстарының О,О'-диалкилфосфиттерімен қоршаған ортадағы
биологиялық белсенділігі мен биодеградациясына баға берілді.
Жұмыстың теориялық маңыздылығы мен практикалық құндылығы.
Зерттеу барысында алынған теориялық мәліметтер химик – органиктер үшін
синтезделетін қосылыстардың реакциялық қабілетін және қасиеттерін анализ
жасауда аса тиімді болып келеді.
Зерттелген қосылыстардың физикалық – химиялық қасиеттерін ақпараттық
мәліметтер қорын құрастыру үшін ұсынуға да болады.
Алынған мәліметтер синтезделетін қосылыстардың жоғарғы биологиялық
белсенділігін көрсете отырып, олардың дәрі – дәрмек, мал дәрігерлік
препараттар, өсімдіктерді түрлі зиянкестерден қорғау құралы ретінде ғылыми
орталықтарда белгілі бағыттағы экспериментальды зерттеу жұмыстарына
қолдануға мүмкіндік береді.
Компьютерлік бағдарламаларды қолдану синтезге дейінгі қосылыстардың
құрылысын, физикалық – химиялық қасиеттерін, биологиялық белсенділігін
және биотрансформациясын алдын – ала болжап қана қоймай, синтездің
бастапқы кезеңінде қажетсіз қасиеттері бар құрылымдарды жоспарлаудың
алғашқы сатысында жоюға болады.
Аталған жұмыс компьютерлік зерттеу әдістерін практика жүзінде кеңінен
қолдануға тиісті үлесін қосады.
18
Kirillov Vitaliy Yur’evich
Theoretical researches of electronic structure, physicochemical properties,
biological activity of vinyl ethers of Schiff's bases
and their compounds with O,O'-dialkylphosphonates
Abstract
for a scientific degree
Candidate of Chemical Sciences
02.00.04 – physical chemistry
Summary
Urgency of the theme. Interest to realization of the basic researches of vinyl
ethers of Schiff's bases and their compounds with O,O'-dialkylphosphonates is caused
by evident lack of experimental data about structure, physicochemical properties and
biological activity of the compounds of this class.
Vinyl ethers of Schiff's bases are of interest as multifunctional monomeasured
compounds for the purpose of development of the theory and practice of functionally
replaced vinyl ethers of amino alcohols and the further working out on their basis of
purposeful methods of synthesis of the new biologically active derivatives,
possessing a complex of properties, important for practical application.
O,О'-dialkyl α-aminoalkylphosphonates, which are of doubtless interest as
medicinal preparations, insecticides, fungicides, additives for reception of fireresistant material, complexing agents, extraction agents, ionophors and so on, are
formed at interaction of vinyl ethers of Schiff's bases with O,O'-dialkylphosphonates.
The purpose of the research. The purpose of dissertational work is theoretical
researches of electronic structure, physicochemical properties and biological activity
of vinyl ethers of Schiff's bases and their compounds with O,O'-dialkylphosphonates.
Such programs as Instant JChem v.5.3.1, HyperChem v.8.0.7, MOPAC v.7,
GAUSSIAN-2003, ACD/Labs v.12.0, PASS, LigandScout v. 2.01 are used as the
basic settlement methods in work.
Scientific novelty. Geometrical parameters (bond length, bond angles),
electronic parameters (charges on atoms, dipole, total energy, energies of НОМО and
LUМО), standard heat of formation in a gas phase for E - and Z – isomeres of vinyl
19
ethers
of
Schiff's
bases
and
optical
isomers
of
O,О'-dialkyl
α-
aminoalkylphosphonates are calculated by semi-empirical method PM3 for the first
time.
Reactionary ability of E - and Z – isomeres of vinyl ethers of Schiff's bases at
interaction with O,O'-dialkylphosphonates is evaluated for the first time on double
bond C=N.
Physicochemical properties (molar refractivity, index of refraction, surface
tension, parachor, density, polarizability, octanol-water partition coefficient,
molecule volume, constant of ionization and so on) of the given substances, which
are in agreement with experimental data, are calculated for the first time with the use
of applied programs.
The initial estimation of biological activity of vinyl ethers of Schiff's bases and
their compounds with O,O'-dialkylphosphonates is given in dissertational work for
the first time.
Theoretical and practical importance of the work. The results, got in the
course of called on studies, have theoretical character, but, undoubtedly, are useful
and important to chemists for the analysis of properties and reactionary ability of the
synthesised compounds.
It is possible to recommend the calculated physicochemical properties of
investigated compounds as reference data for creation of an information database.
The obtained data testify to potentially high biological activity of the
synthesised compounds and possibility of their application as medicinal preparations,
veterinary preparations, means of protection of plants after realization of
corresponding purposeful experimental researches in scientific centres.
Using computer programs it is possible to do the forecast of structure,
physicochemical properties, biological activity and biotransformation of compounds
even before synthesis, and to delete those structures which possess undesirable
properties at early stages of planning of synthesis.
The given work makes a certain contribution to development of practical
application of computer methods of research.
20
Подписано в печать 22.04.2010г.
Печать – ризография
Объем 1,00 Тираж 120 экз.
Заказ №
Издательство
Style - Copy
г. Караганда, ул. Язева, 2 , тел.(7212) 77-08-08
21