новости фармакотерапии выбор оптимального нпвп для

НОВОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ
ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО НПВП ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Артрит и другие заболевания опорно-двига­
тельной системы принадлежат к наиболее часто
встречающимся заболеваниям человека. Веро­
ятно, одним из наиболее клинически сложных
сценариев является сочетание артрита с заболе­
ваниями сердечно-сосудистой системы. Такие
пациенты относятся к группе риска развития
тромботических осложнений в виде удара или
инфаркта миокарда (ИМ). Именно потому им,
как правило, назначается длительный прием антитромбоцитарных препаратов. Нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП) яв­
ляются важной составной частью лечения боли
и воспаления у пациентов с артритами и ревма­
тическими заболеваниями. Механизм действия
этих препаратов таков, что, оказывая противо­
воспалительный эффект (блокируя продукцию
простагландинов), они одновременно ингибируют агрегацию тромбоцитов. Однако антиагрегационное действие НПВП ведет также к уве­
личению риска развития желудочно-кишечных
кровотечений.
НПВП: герой или злодей?
Действие НПВП связано с их способностью
блокировать продукцию простагландинов циклооксигеназой (ЦОГ). Существует две формы
ЦОГ: ЦОГ-1, которая экспрессируется консти­
тутивно и выполняет функцию "housekeeping"
во многих тканях (включая слизистую желудка,
ткани почек, эндотелий сосудов и тромбоциты),
и ЦОГ-2, которая индуцируется в ответ на провоспалительные стимулы, например провоспалительные цитокины, и продуцирует простагландины - медиаторы воспаления.
ЦОГ-1 тромбоцитов и сосудистого эндоте­
лия ответственна за образование соответствен­
но тромбоксана А2 (ТХА2) и простациклина
(PGI2). TXA2 является мощным вазоконстрикто-
Рис.
ром и активатором тромбоцитов, тогда как
простациклин - вазодилятатор и ингибитор аг­
регации тромбоцитов (рис. 1). В физиологиче­
ских условиях эти два компонента играют важ­
ную роль в поддержании баланса между актива­
цией и ингибированием тромбоцитов и между
вазоконстрикцией и вазодилятацией (рис. 1).
Традиционно применяемые НПВП (такие
как аспирин, диклофенак, напроксен, пироксикам) ингибируют обе изоформы - и ЦОГ-1, и
ЦОГ-2, а многие (например аспирин) - преиму­
щественно ЦОГ-1. Блокируя продукцию ТХА2
тромбоцитами, аспирин и другие неселектив­
ные НПВП предупреждают агрегацию тромбо­
цитов и развитие тромбозов. Аспирин особенно
эффективен для предупреждения агрегации
тромбоцитов, так как преимущественно ингибирует действие ЦОГ-1. Для пациентов с риском
развития тромбозов это является существенным
преимуществом, однако его использование од­
новременно с антитромбоцитарным действием
ведет к увеличению риска развития гастроинтестинальных кровотечений. Риск развития гастроинтестинальных кровотечений высок, так как
неселективные НПВП:
• ингибируют образование защитных про­
стагландинов в желудке (делая слизистую обо­
лочку желудка более чувствительной к дейст­
вию кислоты);
• увеличивают вероятность гастроинтестинальных кровотечений вследствие антитромбоцитарной активности.
Проведенные исследования показали, что у
пациентов, принимающих даже низкие дозы ас­
пирина (<300 мг/день), риск развития гастроинтестинальных кровотечений увеличивается в
2,4 раза по сравнению с сопоставимой по возра­
сту группой, не принимающей НПВП препара­
тов [1].
1. Функционирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в сосудистом эндотелии и тромбоцитах
Новые лекарства и новости фармакотерапии, 4/2002
31
Какова роль ингибиторов ЦОГ-2?
НПВП, селективные по ЦОГ-2 (такие как
мелоксикам, целекоксиб и рофекоксиб), умень­
шают риск развития гастроинтестинальных кро­
вотечений по сравнению с неселективными
НПВП [2-5]. Вероятно, частично это связано с
отсутствием антитромбоцитарного эффекта,
обусловленного ингибированием ЦОГ-1, а час­
тично - с тем, что не нарушается целостность
слизистой желудка.
Однако было выдвинуто предположение,
что отсутствие антитромбоцитарного действия
ингибиторов ЦОГ-2 может увеличить риск
тромбозов у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями.
Эта теория базируется на двух положениях:
• Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не обла­
дают антитромбоцитарными свойствами (свя­
занными с ингибированием ЦОГ-1) неселектив­
ных НПВП.
• Эндотелиальная ЦОГ-2 продуцирует PGI2
(вазодилятатор и антагонист тромбоцитов), поэ­
тому ингибирование ЦОГ-2 может способство­
вать развитию ишемических заболеваний и
тромбозов.
На сегодня не существует доказательств, что
мелоксикам (селективный ингибитор ЦОГ-2)
увеличивает риск развития тромботических
осложнений у пациентов с сердечно-сосудисты­
ми заболеваниями [6, 7]. Однако в последнее
время были получены сообщения о развитии у
пациентов инфаркта миокарда (ИМ) на фоне
приема рофекоксиба. В первый год его приме­
нения в Великобритании агентство контроля
медицинских препаратов (Medicines Control
Agency) получило 9 сообщений о развитии ИМ
(из них 3-с фатальным исходом) у пациентов,
принимающих рофекоксиб [8]. Кроме того, при
изучении гастроинтестинальной безопасности
виокса (исследование VIGOR) было обнаруже­
но, что ИМ развился у 0,4% пациентов, прини­
мающих рофекоксиб, по сравнению с 0,1% па­
циентов, принимавших напроксен [9]. Из иссле­
дования исключались пациенты, принимающие
низкие дозы аспирина, чем можно отчасти объ­
яснить возрастание осложнений, связанных с
развитием тромбозов.
Были описаны четыре случая развития
тромботических осложнений у пациентов с за­
болеваниями соединительной ткани (такими
как системная склеродермия и системная крас­
ная волчанка) при приеме целекоксиба [10].
Так как эти заболевания сами по себе предрас­
полагают к развитию васкулопатии и тромбо­
зов, при назначении ЦОГ-2 ингибиторов па­
циентам с системными заболеваниями соеди­
нительной ткани рекомендуется тщательное
мониторирование возможных тромботических
осложнений.
Поскольку у всех селективных ингибиторов
ЦОГ-2 отсутствует антитромботическая актив­
ность, при назначении этих препаратов пациен­
там с риском развития сердечно-сосудистых
осложнений (удар или ИМ) врачам рекоменду­
ется одновременно прописывать аспирин в низ­
ких дозах для обеспечения некоторой защиты от
тромботических осложнений.
Практические заметки
• Выбор НПВП для пациента с сердечно-со­
судистыми заболеваниями подразумевает ба­
ланс между риском гастроинтестинальных кро­
вотечений и благотворным антитромбоцитарным действием.
• Мелоксикам ЦОГ-2 (селективный -агент),
по имеющимся данным, не вызывает увеличе­
ния риска сердечно-сосудистых осложнений
(удара или ИМ).
• Есть основания считать, что рофекоксиб
может увеличивать риск тромботических ос­
ложнений у пациентов с факторами риска разви­
тия сердечно-сосудистых заболеваний.
• Пациенты с риском развития сердечно-со­
судистых осложнений, получающие препарат
селективный ингибитор ЦОГ-2 (или стандарт­
ный НПВП), должны получать сопутствующую
терапию антитромбоцитарными препаратами
(например низкими дозами аспирина), а также
необходим мониторинг возможных гастроинте­
стинальных осложнений.
• Необходимо проводить мониторинг паци­
ентов с заболеваниями соединительной ткани,
получающих селективные ингибиторы ЦОГ-2,
для обнаружения возможных тромбозов.
Список литературы
1. Lanas A., Bajador К, Serrano P. et al. N Engl. J. Med. 2000; 343: 834-9.
2. Hawkey C, Kahan A., SteinbriickK. International Melissa Study Group et al. Br. J. Rheumatol., 1998; 37: 937-45.
3. DequekerJ., Hawkey C, Kahan A. SELECT Study Group et al. Br. J. Rheumatol., 1998; 37: 946-51.
4. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. JAMA 2000; 284: 1247-55.
5. Bombardier С .VIGOR Study (EULAR 2000). European Congress of Rheumatology (Oral presentation), Nice France, 21 Jun
2000.
6. Jick S.S. Pharmacotherapy, 2000; 20; 741-4.
7. Data on file, Boehringer Ingelheim.
8. Rofecoxib (Vioxx). Current Problems in Pharmacovigilance 2000 Sep; 26: 13.
9. Merck and Co falters on Vioxx cardiovascular events, fuels competition with Pharmacia. Marketletter 8 May 2000; 27: 18.
10. Crofford L. J., Dates J. C, McCune W. J. et al. Arthr Rheum, 2000; 43 (8): 1891-6.