Острый промиелоцитарный лейкоз(ОПМЛ)
реклама
ОСТРЫЙ ПРОМИЕЛОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ (ОПМЛ): ЛЕЧЕНИЕ ВЕСАНОИДОМ. ОПМЛ - отдельный подтип острого миелолейкоза со специфической клинической картиной и биологическими характеристиками. По французско-американско-британской номенклатуре (FAB) ОПМЛ классифицируется как острый миелолейкоз МЗ (18, 19). С эпидемиологической точки зрения ОПМЛ отличается от других миелолейкозов. Он составляет 5-10% всех острых миелолейкозов, чаще всего возникает в возрасте от 15 до 60 лет и у женщин наблюдается чаще, чем у мужчин. Ежегодная онкологическая заболеваемость в Европе составляет 1 миллион человек. Лейкозы развиваются примерно у 30000 человек ежегодно. По имеющимся данным, заболеваемость ОПМЛ составляет в Европе около 300 новых случаев в год. С учетом 30%-ной пятилетней выживаемости, распространенность ОПМЛ в Европе достигает примерно 900 случаев - показатель, который складывается из впервые выявленных больных, пациентов в состоянии ремиссии и пациентов в состоянии рецидива. СИМПТОМАТИКА ОПМЛ (18,19) • Клиническая картина В момент постановки диагноза у большинства больных имеется геморрагический синдром с поражением кожи, слизистых оболочек, сетчатки, почек и желудочно-кишечного тракта. 10-30% больных погибают от кровоизлияний в мозг до начала или в первые дни противолейкозной терапии. Геморрагический диатез вызван усилением внутрисосудистого свертывания, гиперфибринолизом и тромбоцитопенией. Лихорадка к моменту диагноза отмечается у 15-30% больных, причем часто она имеет неинфекционную этиологию. Увеличение внутренних органов и лимфатических узлов встречается реже, чем при других видах острых миелолейкозов, а нейролейкемия и лейкемическая инфильтрация кожи развиваются крайне редко. • Цитоморфология При исследовании периферической крови часто выявляются анемия и тромбоцитопения. Число лейкоцитов обычно низкое, однако при микроскопии мазка легко определяются лейкозные промиелоциты. Морфологически гипергранулярный ОПМЛ (МЗ по классификации FAB) легко диагностировать по наличию многочисленных лейкозных клеток - промиелоцитов - в костном мозге. Лейкозные промиелоциты имеют диаметр 15-20 мкм, а их цитоплазма заполнена многочисленными гранулами, нередко закрывающими ядро. Многие клетки содержат также большое количество палочек Ауэра. Цитохимический анализ дает выраженную положительную реакцию на миелопероксидазу, эстеразу и положительное окрашивание Суданом черным. Однако, благодаря типичной морфологии гипергранулярных промиелоцитов, диагностика не вызывает затруднений и с помощью обычного цитоморфологического исследования. При микрогранулярном варианте ОПМЛ (M3v) аномальные клетки морфологически напоминают моноциты. ОПМЛ типа M3v нередко проявляется лейкоцитозом, обусловленным наличием огромного количества бластных клеток в периферической крови. • Коагулопатия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) Как уже отмечалось, наиболее характерным клиническим проявлением ОПМЛ является геморрагический синдром, которому сопутствуют нарушения свертывания. Этот вид коагулопатии объясняют активацией систем свертывания и фибринолиза и высвобождением протеолитических ферментов из аномальных промиелоцитов. Для коагулограммы почти всегда характерны высокие концентрации фибрина и продуктов деградации фибриногена, а также низкие концентрации фибриногена в плазме. Злокачественные промиелоциты высвобождают прокоагулянты, которые активируют каскад свертывания, способствуют образованию тромбина и истощению запасов фибриногена, факторов свертывания и тромбоцитов. В некоторых случаях гиперфибринолиз усиливает тенденцию к геморрагиям из-за высвобождения активаторов плазминогена или эластазы, а также вследствие прогрессирующего истощения гомеостатических ингибиторов фибринолиза, например, a2-антиплазмина и ингибитора активатора плазминогена. • Иммунофенотип Острые лейкозы - это заболевания, при которых блокируется процесс дифференцировки единственной малигнизированной стволовой кроветворной клетки. Изучение фенотипа клетки показывает, что при остром миелолейкозе вследствие этой блокады в ней появляются иммунологические маркеры, характерные для ранних стадий миелоидного развития, например, CD11, CD13, CD33 и антигены HLA-DR. Все эти антигены обычно обнаруживаются при остром миелолейкозе, источником которого служит клетка - ранний предшественник миелопоэза. Последние исследования показали, напротив, что при ОПМЛ часто выявляется типичный иммунофенотип, отличающийся от иммунофенотипа при других видах острого миелолейкоза. Этот иммунофенотип характеризуется отсутствием антигена HLA-DR и наличием антигенов CD9 и CD33. Эти данные свидетельствуют о том, что клетки ОПМЛ происходят, вероятно, из более зрелого миелоидного предшественника, чем клетки других острых миелолейкозов. Более того, более зрелый иммунологический фенотип, наблюдающийся при ОПМЛ, может объяснить, почему именно этот вид острого миелолейкоза особенно чувствителен in vitro ко многим агентам, индуцирующим дифференцировку клеток. • Цитогенетика В настоящее время постановку точного диагноза ОПМЛ облегчает цитогенетический анализ. ОПМЛ стойко ассоциирован с хромосомной аномалией, для которой характерна транслокация между длинными плечами 15-й и 17-й хромосом. Транслокация t(15; 17) ведет к слиянию гена PML (промиелоцитарного лейкоза) на 15-й хромосоме с геном, кодирующим а-рецептор к ретиноевой кислоте (РРК-а). Предполагают, что белок, который синтезируется образовавшимся геном PML/PPK-a, и вызывает ОПМЛ. Это может также означать, что функция РРК-а в норме заключается в регуляции дифференцировки миелоидных клеток. При образовании "слитого" гена эта функция нарушается. Информативность цитогенетического анализа может быть значительно дополнена полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой (ПЦР-ОТ), направленной на выявление гена PML/PPK-a. ТРАДИЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ Классическая схема лечения ОПМЛ состоит из индукционной и консолидационной терапии. Индукционная терапия включает антрациклины, обычно даунорубицин, с цитозинарабинозидом или без него. Оба препарата обладают выраженной токсичностью. Цитотоксическая химиотерапия увеличивает риск ранней фатальной геморрагии в основном из-за того, что усиливает коагулопатию и угнетает функцию костного мозга. Консолидационная терапия включает комбинацию цитозинарабинозида с разными другими цитотоксическими препаратами, например, амсакрином, азацитидином или этопозидом. Рекомендовали и поддерживающую терапию метотрексатом и 6меркаптопурином. Пятилетняя выживаемость, по литературным данным, составляет 3545%. При рецидивах может выполняться пересадка костного мозга. Поддерживающая терапия часто требуется при синдроме ДВС, гиперфибринолизе или тромбоцитопении. Она заключается во введении гепарина и антифибринолитических препаратов и переливаниях тромбоцитарной массы. При инфекциях, возникающих на фоне гранулоцитопении, назначают антибиотики. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЕСАНОИДА® ПРИ ОПМЛ Эффективность Весаноида® при ОПМЛ изучали в ряде открытых неконтролированных исследований и в рандомизированном сравнительном исследовании. ОТКРЫТЫЕ И НЕКОНТРОЛИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (6-12, 20-22) • Дизайн исследований Открытые неконтролированные исследования проводились, главным образом, в Китае, Франции, США и Японии. В них вошли как впервые выявленные больные, так и пациенты с рецидивами или резистентные к традиционной цитотоксической терапии. • Режим дозирования Больные получали препарат в дозе 45 мг/м2 в сутки, разделенной на два равных приема. В одном исследовании больные получали меньшую дозу (25 мг/м2 в сутки). В ранних исследованиях Весаноид® назначали до возникновения рецидива (в нью-йоркском исследовании медиана продолжительности ремиссии составила 3.5 месяца, а диапазон - от 1 до 23 месяцев). По мере накопления опыта удалось улучшить результаты терапии, назначая Весаноид только до достижения полной ремиссии, а затем переходя на два или три курса консолидационной терапии цитотоксическими препаратами (даунорубицином и цитозинарабинозидом). • Индукция ремиссии В таблице 2 суммированы данные о клинической активности Весаноида®, полученные у 559 больных. Анализ обобщенных данных из Китая, Франции, Нью-Йорка и Японии показал, что средняя частота полной ремиссии составила 84.6%. Однако эти результаты нуждаются в дальнейшем анализе. Во-первых, они включают как впервые выявленных больных, так и пациентов с рецидивами или с резистентностью к традиционной цитотоксической терапии. Во-вторых, у некоторой части больных хромосомная транслокация t(15; 17) при цитогенетическом анализе или молекулярном тестировании методом ПЦР не была обнаружена. Тем не менее, частота полной ремиссии была очень большой. У пациентов, у которых методом ПЦР был обнаружен белок, кодируемый "слитым" геном PML/PPK-a, частота полной ремиссии достигала 100%. Время, необходимое для достижения полной ремиссии, в большинстве исследований варьировало от одного до трех месяцев. Медиана времени до развития ремиссии в шанхайском исследовании составила 44 дня, в нью-йоркском - 39 дней. Мнение, что при лечении Весаноидом® ремиссия достигается позже, чем при химиотерапии, неверно, поскольку многим больным, получающим химиотерапию, требуется не один, а большее число курсов индукционной терапии. Часто - но не всегда - обратная динамика коагулопатии является первым признаком положительного эффекта Весаноида®. Этот эффект может наблюдаться в первые 6 дней терапии. Необходимо регулярно контролировать показатели свертывания крови (в том числе уровень фибриногена, продуктов деградации фибрина и D-димеров), вплоть до их нормализации. Больным с симптомами диссеминированного внутрисосудистого свертывания нужно переливать тромбоцитарную массу и свежезамороженную плазму для поддержания числа тромбоцитов на уровне не менее 50000 клеток в 1 мкл и концентрации фибриногена не менее 100 мг%. Гепаринотерапию оставляют в резерве для пациентов с выраженным или персистирующим повышением концентрации продуктов деградации фибрина или с тромбозами. Ингибиторы фибринолиза (например, е-аминокапроновую кислоту) нужно вводить при начинающемся или угрожающем жизни внутричерепном кровоизлиянии или кровоизлиянии в сетчатку. В таблице 3 (20) указано, на какой день терапии удовлетворялись критерии ремиссии у впервые выявленных больных и у пациентов с рецидивами. В обеих группах частота полной ремиссии составила 86%. Разницы в положительной динамике между впервые выявленными пациентами и больными с рецидивами ОПМЛ не было. Место Число больных Число (%) больных с полной ремиссией Ссылки Шанхай, Китай 400 340 (85) Huang et al., 1988 Sun el al„ 1992 Париж, Франция 31 23 (74) Degos et al ., 1990 Castaigne et al., 1990 Нью-Йорк, США 52 45 (87) Warrell et al., 1991 Сужу, Китай 50 47 (94) Chen et al., 1991 Нагоя, Япония 26 18 (69) Ohno et al., 1993 Таблица 2. Клинические исследования монотерапии Весаноидом® для индукции ремиссии острого промиелоцитарного лейкоза Медиана времени клинического ответа (дни) Впервые установленный диагноз Обострение Число тромбоцитов >100x109/л 27(3-70) 31(8-52) Нормализация со стороны костного мозга 38(17-78) 33.5(13-77) Абсолютные нейтрофилы >1.0х109/л 11(0-78) 12(0-77) Полная ремиссия (все критерии) 41(18-78) 35(24-77) Таблица 3. Время наступления клинического ответа у больных ОПМЛ Все вышеуказанные данные были получены при использовании режима дозирования Весаноида® по 45 мг/м2 в сутки. В небольшом исследовании с меньшей дозой -25 мг/м2 в сутки - эффективность препарата была такой же. У 24 из 30 больных (80%) была достигнута полная ремиссия, для этого потребовалось 45 дней (медиана) (22). • Длительность ремиссии Хотя первичная резистентность к полностью транс-ретиноевой кислоте для больных с типичными молекулярными характеристиками острого промиелоцитарного лейкоза явно нехарактерна, все исследователи отмечают кратковременность ремиссий, достигнутых и поддерживаемых с помощью Весаноида®. Однако в действительности число больных с ремиссиями, которые поддерживались только полностью транс-ретиноевой кислотой, довольно мало. Медиана продолжительности ремиссии в нью-йоркском исследовании составила 3, 5 месяца (диапазон - от 1 до 23 месяцев). В других исследованиях ремиссии имели аналогичную продолжительность. Ремиссии длительностью более одного года наблюдаются лишь у небольшого числа больных, получающих монотерапию Весаноидом®. Китайские, французские, американские и японские исследователи получают все больше данных о том, что применение комбинированной индукционной терапии, с включением в нее Весаноида®, с последующей консолидационной стандартной химиотерапией, приводит к ремиссии, которая продолжается столько же, а может быть, и дольше, чем ремиссия при использовании только традиционной химиотерапии. После достижения полной ремиссии применение Весаноида® преимуществ, по-видимому, не имеет. Как правило, если на фоне лечения Весаноидом® у больного возникает рецидив, то повторной ремиссии с помощью Весаноида® достичь не удается. Однако, резистентность к традиционной химиотерапии у таких больных, по-видимому, не возрастает. • Приобретенная резистентность С учетом относительно короткой продолжительности ремиссии, приобретенная резистентность к Весаноиду может возникать, с теоретической точки зрения, по генетическим или эпигенетическим причинам. Непрерывная ежедневная терапия Весаноидом® приводит к выраженному снижению концентраций препарата в плазме. Возможные механизмы ускоренного клиренса заключаются в индукции ферментов системы цитохрома Р450 и усилении экспрессии клеточных белков, связывающих ретиноевую кислоту. Эти биологические механизмы функционируют во взаимосвязи, модулируя внутриклеточные концентрации ретиноидов. Снижение концентраций ретиноидов в плазме коррелирует с возникновением рецидива и клинической резистентности. Это заставляет предполагать, что клинический неуспех длительной терапии может быть обусловлен невозможностью поддержать эффективные концентрации препарата in vivo, стимулирующие дифференцировку клеток. Характерные фармакологические свойства препарата позволяют также думать, что он, по сравнению с другими потенциально эффективными ретиноидами, может оказаться неэффективным для поддерживающей терапии ОПМЛ. РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (23, 24) Европейская группа APL 91, возглавляемая проф. Degos и д-ром Fenaux, провела многоцентровое рандомизированное исследование у больных с впервые выявленным ОПМЛ. Целью исследования было сравнение лечения Весаноидом® в сочетании с химиотерапией с применением только химиотерапии. • Больные и методы Дизайн исследования В это международное многоцентровое рандомизированное исследование с параллельными группами был включен, в общей сложности, 101 больной с впервые выявленным ОПМЛ, в возрасте до 65 лет. Диагноз ОПМЛ ставили по морфологическим критериям группы FAB. Он должен был подтверждаться наличием хромосомной транслокации t(15; 17) или гена PML/PPK-а, что выявлялось методом ПЦР-ОТ. Схема лечения (рис. 9) Фаза индукции Фаза консолидации В группе Весаноида® химиотерапию (цикл I) начинали в 1-й день приема Весаноида®, если число лейкоцитов к моменту диагноза превышало 5000 в 1 мкл; или же начинали сразу же, если на 5-й, 10-й и 15-й день приема Весаноида число лейкоцитов превышало, соответственно, 6000,10000 и 15000 клеток в 1 мкл. Если у пациентов из группы химиотерапии после первого цикла признаки лейкоза стойко сохранялись, им проводили второй цикл. Если полная ремиссия развивалась только после второго цикла химиотерапии, то после третьего цикла таким больным проводили четвертый курс ДНР по 45 мг/м2/сутки (дни 1-2) и Ара С по 1 г/м2/сутки (дни 1-4). Примечание: ДНР - даунорубицин, Ара С - цитозинарабинозид. Рисунок 9. Схема печения в исследовании APL 91 Методом рандомизации больных распределяли либо в группу на химиотерапию, либо на лечение Весаноидом®. В группе химиотерапии пациенты получали два последовательных цикла даунорубицина в комбинации с цитозинарабинозидом. Больным, после первого цикла достигшим полной ремиссии, проводили третий, заключительный, консолидационный курс (курс III). Пациенты, у которых отмечалась резистентность к первому циклу химиотерапии, получали дополнительный курс консолидационной терапии (цикл IV). Пациенты, резистентные к первому и второму курсам, расценивались как не реагирующие на химиотерапию и переводились на лечение Весаноидом® по той же схеме, как в группе Весаноида®. В группе Весаноида® больные получали препарат по 45 мг/м2/сутки до достижения полной ремиссии, но не более 90 дней. Затем им проводились такие же циклы химиотерапии, как в группе химиотерапии. Однако для профилактики синдрома ретиноевой кислоты химиотерапию (цикл I) начинали в 1-й день приема Весаноида®, если число лейкоцитов к моменту диагноза превышало 5000 в 1 мкл; или начинали сразу же, если на 5-й, 10-й и 15-й дни приема Весаноида® число лейкоцитов превышало, соответственно, 6000, 10000 и 15000 клеток в 1 мкл. В обеих терапевтических группах в тех случаях, когда фракция выброса левого желудочка снижалась до уровня меньше нормы, даунорубицин заменяли на амсакрин. Оценка эффекта Основным критерием результативности исследования была продолжительность выживания без основных "событий". "Событиями" считали невозможность достижения полной ремиссии, рецидив или смерть больного. Полная ремиссия определялась как исчезновение бластных клеток, характерных для ОПМЛ, из костного мозга, нормализация формулы периферической крови и отсутствие значимой коагулопатии. Исчезновение хромосомной транслокации t(15; 17) для констатации полной ремиссии было необязательным. Невозможность достижения полной ремиссии определяли как резистентный лейкоз (резистентность после I и II цикла в группе химиотерапии или отсутствие полной ремиссии через 90 дней или абсолютная устойчивость через 30 дней приема Весаноида®) или ранний летальный исход (на фоне химиотерапии или лечения Весаноидом, или же в период аплазии после химиотерапии, в отсутствие признаков резистентного лейкоза). Статистический анализ Анализировали данные по всем включенным больным. Основные критерии (продолжительность выживания без основных "событий", безрецидивная выживаемость и общая выживаемость) анализировали с помощью кривых Каплана-Майера, теста логарифма рангов и регрессионной модели Кокса. • Результаты (таблица 4) Индукция полной ремиссии Частота полной ремиссии была высокой и одинаковой в обеих терапевтических группах (91% и 81%). В группе Весаноида® полной ремиссии достигли 49 больных (91%); ранних летальных исходов было 5 (9%). Ни одного случая резистентного лейкоза не было. У 14 больных полной ремиссии удалось достичь на монотерапии Весаноидом®, у 35 - на комбинированом лечении Весаноидом и химиопрепаратами. Число больных Полная ремиссия Группа I Группа II Весаноид® Химиотерапия 54 47 49 (91%) 38 (81%) • 14 (Весаноид ) • 32 после цикла I • 35 (Весаноид • 6 после цикла II ® ® + химиотерапия) Ранний летальный исход 5 (9%) 4 (8%) Рецидив (число больных) 6 (12%) 12 (32%) 7-15.5 месяцев 1-16 месяцев Через 6 месяцев - 0% Через 6 месяцев-10% Время до возникновения рецидива Показатель рецидивирования по Каплану-Майеру Через 12 месяцев-19% Через 12 месяцев-40% Таблица 4. Результаты исследования APL91 по Каплану-Майеру Медиана продолжительности лечения Весаноидом® составила 38 дней (диапазон - 21-90 дней). У больных на монотерапии Весаноидом® полная ремиссия была достигнута через 27-76 дней (медиана - 32 дня). У больных, получавших Весаноид® и химиотерапию, полная ремиссия была достигнута через 16-94 дня (медиана 33 дня). У больных, у которых в момент диагноза была обнаружена транслокация t(15; 17), после достижения полной гематологической ремиссии был проведен цитогенетический анализ. У трех пациентов, достигших полной ремиссии на монотерапии Весаноидом®, кариотип нормализовался. Он нормализовался и у 16 из 17 пациентов, достигших полной ремиссии после подключения к Весаноиду® химиотерапии. У одного больного оставалась стойкая транслокация t (15; 17), однако после второго цикла химиотерапии кариотип также нормализовался. В группе химиотерапии полная ремиссия была достигнута у 38 из 47 больных (81%), ранний летальный исход отмечен у 4 пациентов (8%), резистентный лейкоз - у 5 (10%). У 32 больных полная ремиссия была достигнута после первого цикла химиотерапии, у 6 после второго. К моменту достижения полной гематологической ремиссии цитогенетический анализ был проведен у 15 пациентов, у которых в момент диагноза была обнаружена хромосомная транслокация t(15; 17); у всех этих больных кариотип нормализовался. Продолжительность ремиссии Рецидив развился у 6 из 49 (12%) больных из группы Весаноида® и у 12 из 38 (32%) пациентов из группы химиотерапии. Показатели Каплана-Майера, отражавшие динамику рецидивирования в группе Весаноида®, равнялись 0% через 6 месяцев и 19% через 12 месяцев, что весьма благоприятно отличалось от аналогичных показателей в группе химиотерапии - 10% через 6 месяцев и 40% через 12 месяцев (таблица 4, рис. 10). Продолжительность выживания без основных "событий" (рис. 11). Одной из важнейших задач исследования было подтверждение, что Весаноид® в комбинации с химиотерапией обеспечивает более продолжительное выживание без основных "событий", чем классическая химиотерапия. Рисунок 10. Показатели Каплана-Майера. Рисунок 11. Показатели Каплана-Майера характеризующие динамику для продолжительности выживания без рецидивирования в двух терапевтических основных "событий" в двух группах терапевтических группах Данные показатели, рассчитанные по методу Каплана-Майера, равнялись в группе Весаноида® 91±4% через 6 месяцев и 79±7% через 12 месяцев, а в группе химиотерапии соответственно, 76±6% и 50±9% (рис. 11). Разница была статистически достоверной (р=0.001 по двустороннему тесту логарифма рангов). Для корректного сравнения результатов терапии была применена модель Кокса; значение р равнялось 0.002. Представленные данные убедительно доказывают, что применение Весаноида® в комбинации с химиотерапией увеличивает продолжительность выживания без основных "событий", по сравнению с использованием только химиотерапии. Общая выживаемость. При проведении последнего анализа предварительных результатов по методу Каплана-Майера удалось показать достоверное различие в общей выживаемости между двумя терапевтическими группами (рис. 12) (24). Рисунок 12. Показатели Каплана-Майера для общей выживаемости в двух терапевтических группах В группе Весаноида® выживаемость через 1 год составила 91+ 4%, а в группе химиотерапии - 74+ 6%. • Комментарии Лечение Весаноидом® приводит к ремиссии у большой части больных ОПМЛ (85%). Полная ремиссия достигается у значительной части пациентов, рефракторных к стандартной терапии или развивших на ее фоне рецидив, а также у впервые выявленных больных. Высокая частота ремиссии достигается при относительно малом количестве осложнений. Применение Весаноида® уменьшает выраженность коагулопатии, сопутствующей ОПМЛ, в то время как при проведении химиотерапии коагулопатия нередко усиливается. Терапия Весаноидом® уменьшает потребность в массивной трансфузионной терапии и продолжительной госпитализации. Результаты этого исследования позволяют предполагать, что, по сравнению с применением только химиотерапии, сочетание Весаноида® с химиотерапией (антрациклин+ ара С) достоверно улучшает как продолжительность выживания без основных "событий", так и общую выживаемость впервые выявленных больных ОПМЛ. • Заключение Результаты, полученные в рандомизированном исследовании, дают полное основание утверждать, что при ОПМЛ Весаноид® должен применяться в качестве терапии первого ряда. КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ВЕСАНОИДА® (12, 20, 21, 23) По сравнению с большинством противоопухолевых средств, применяемых в онкологии, Весаноид® следует считать препаратом, обладающим очень хорошей безопасностью и малым числом тяжелых побочных действий. Своеобразной особенностью профиля безопасности этого препарата является синдром ретиноевой кислоты. Выделяют два основных вида побочных действий: во-первых, симптомы, обусловленные так называемым гипер-витаминозом А, которые у Весаноида® такие же, как у других ретиноидов, а во-вторых, синдром ретиноевой кислоты - характерный комплекс лабораторных и клинических признаков, вызванный приемом Весаноида® только при ОПМЛ и не встречающийся при назначении Весаноида® или других ретиноидов при других заболеваниях. СИНДРОМ ГИПЕРВИТАМИНОЗА А Все побочные реакции, входящие в данный синдром, обычно выражены слабо или умеренно и полностью обратимы (за исключением тератогенности). • Кожа и слизистые оболочки Часто (24-65%) встречаются такие симптомы, как сухость кожи, шелушение, покраснение, зуд, дерматит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа и глаз, трещины губ, хейлит. Эти реакции со стороны кожи и слизистых оболочек можно устранить местным применением увлажняющих средств. Поскольку они редко бывают выражены очень сильно, прекращать применение препарата из-за них не приходится. • Центральная нервная система Очень часто (29-90%) через несколько часов после приема препарата возникает головная боль. Для ее устранения обычно достаточно принять слабый анальгетик; при продолжении лечения эта побочная реакция обычно ослабевает или исчезает. У нескольких пациентов наблюдался синдром "псевдоопухоли головного мозга" (повышенное внутричерепное давление) - известное токсическое действие витамина А, которое потребовало проведения люмбальной пункции, назначения кортикостероидов и наркотических анальгетиков. У некоторых пациентов Весаноид® пришлось отменить. Однако у других больных этот токсический эффект исчез после снижения дозы препарата до 25 мг/м2 в сутки. По неизвестным причинам у детей побочные эффекты Весаноида® и других ретиноидов на ЦНС отмечаются гораздо чаще, чем у взрослых. В очень редких случаях могут возникнуть головокружение, спутанность сознания, тревога и депрессия. • Костно-мышечная система Боли в костях и суставах могут отмечаться у 20-38% больных. Как и головные боли, они обычно возникают на ранних этапах терапии и исчезают при ее продолжении. В некоторых случаях могут потребоваться наркотические анальгетики. При использовании других ретиноидов описаны случаи появления гиперостозов и оссификации связок, однако при лечении Весаноидом® подобных явлений не возникало, возможно потому, что этот препарат назначается больным ОПМЛ лишь на короткое время. У небольшого числа больных отмечалась слабо выраженная гиперкальциемия. • Желудочно-кишечный тракт Тошнота и рвота возникают чаще, чем боли в животе, диарея, запор и ухудшение аппетита. Частота этих побочных действий очень разная - от 0 до 51%. • Нарушения обмена веществ, функции печени и почек Очень часто (79-85%) отмечается гипертриглицеридемия различной степени выраженности, реже - гиперхолестеринемия. Отрицательные последствия этих лабораторных изменений пока не описаны, возможно, потому, что Весаноид® не назначали на длительное время. Как и при лечении другими ретиноидами, отмечались случаи транзиторного нарушения функции печени с повышением активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина (10-85%). Стойкого поражения печени не возникает. Повышение уровня креатинина в сыворотке отмечалось у 20-56% больных. • Тератогенность Как и другие ретиноиды, Весаноид® тератогенен, поэтому он противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть в ходе лечения или в течение месяца после его прекращения. Перед назначением Весаноида® у женщин детородного возраста следует исключить беременность. Однако все меры предосторожности, связанные с беременностью и возможной тератогенностью, нужно предпринимать с учетом тяжести ОПМЛ и неотложности лечения. • Другие побочные действия Некоторые другие редкие побочные действия включают кашель, нарушение зрения и слуха, аритмии и слабость. СИНДРОМ РЕТИНОЕВОЙ КИСЛОТЫ В отличие от синдрома гипервитаминоза А, синдром ретиноевой кислоты (СРК) - это серьезное и опасное побочное действие, которое в отсутствие терапии может привести к летальному исходу. Данный синдром характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, появлением инфильтратов в легких, плеврального выпота, гиперлейкоцитоза, артериальной гипотонии, отеков с увеличением массы тела, печеночной, почечной или полиорганной недостаточностью. Некоторые из этих симптомов можно объяснить повышением проницаемости капилляров - известным побочным действием цитокинов (например, интерлейкина-2). СРК развивается, в среднем, у 25% больных, получающих Весаноид®. Его частота сильно варьируется в разных странах. Самая низкая частота этого осложнения - в Китае и Японии. В некоторых случаях у больного имеется лишь симптом СРК, в других случаях клиническая картина полисимптомна. Гиперлейкоцитоз не является постоянным симптомом СРК, однако может быть его ранним признаком. СРК может возникнуть, начиная со второго дня приема Весаноида® и вплоть до третьей недели лечения. Причина СРК неизвестна. В качестве возможных механизмов указывают на высвобождение вазоактивных цитокинов, усиление экспрессии адгезивных молекул на поверхности миелоидных клеток и появление способности к миграции у лейкозных клеток, вступающих на этап дифференцировки. При вскрытии больных, погибших от этого синдрома, обнаруживалась обширная миелоидная инфильтрация легких, кожи, почек, печени и лимфатических узлов. • Профилактика и лечение СРК Во избежание потенциально фатального СРК французская и американская группы клинических экспертов предложили два подхода. Профилактика Поскольку большое или растущее число лейкоцитов может иметь прогностическое значение для развития СРК, многие онкогематологи используют следующую процедуру. Если лечение Весаноидом® начинают у больного, у которого число лейкоцитов превышает 5000 клеток в 1 мкл, то курс химиотерапии (чаще всего, даунорубицин и цитозинарабинозид) начинают немедленно, одновременно с началом приема Весаноида®. Если лечение Весаноидом® начинают у больного, у которого число лейкоцитов невысокое - менее 5000 клеток в 1 мкл, то курс химиотерапии начинают на 5-й день при лейкоцитозе более 6000 клеток в 1 мкл, на 10-й день при лейкоцитозе более 10000 клеток в 1 мкл и на 15-й день при лейкоцитозе более 15000 клеток в 1 мкл. Во всех случаях прием Весаноида® продолжают. Лечение В качестве альтернативы вышеуказанным мероприятиям по профилактике СРК многие онкогематологи пользуются следующей схемой терапии СРК. При появлении самых первых симптомов СРК (особенно одышки) немедленно начинают лечение большими дозами кортикостероидов и продолжают его не менее трех дней. При тяжелом СРК, например, сопровождающемся острым респираторным дистресссиндромом, больных следует госпитализировать в отделение интенсивной терапии. В некоторых очень тяжелых случаях назначение комбинации кортикостероидов с химиотерапевтическими препаратами позволяло успешно устранить СРК.
