атипичные нейролептики - Белорусская медицинская академия
реклама
Министерство здравоохранения Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ Информационное письмо Минск, 2002 Учреждение-разработчик: Белорусская медицинская академия последипломного образования Автор: доктор медицинских наук, профессор Р.А.Евсегнеев Рецензенты: заведующий кафедрой психиатрии Гродненского медицинского университета, кандидат медицинских наук, доцент С.Г.Обухов заведующий кафедрой психотерапии Белорусской медицинской академии последипломного образования, кандидат медицинских наук, доцент А.А.Головач Информационное письмо предназначено для врачей-психиатров Информационное письмо утверждено Министерством здравоохранения Республики Беларусь в качестве официального документа СОДЕРЖАНИЕ Введение 5 1. Предпосылки и причины, способствовавшие созданию атипичных нейролептиков 6 2. Общая характеристика, механизмы действия и отличительные черты атипичных нейролептиков 7 3. Препараты, их особенности и методики применения 3.1 Клозапин 3.2 Рисполепт 3.3 Сертиндол 3.4 Оланзапин 3.5 Кветиапин 3.6 Зотепин 3.7 Зипразидон 3.8 Амисульприд 10 10 11 13 13 14 14 15 15 4. Некоторые общие современные правила и стандарты лечения шизофрении и близких к ней расстройств 16 Заключение 17 Приложение 1. Схема лечения острых психозов при шизофрении 18 Приложение 2. Профиль рецепторов взаимодействия и рекомендованные дозы атипичных нейролептиков 19 Список литературы 19 ВВЕДЕНИЕ Шизофрения и близкие к ней расстройства (шизоаффективные, шизотипическое, острые психотические и др.) представляют собой группу широко распространенных хронических заболеваний, экономический и социальный ущерб от которых весьма велик – достаточно сказать, что ежегодные затраты на таких больных в США достигают 2% валового национального дохода. По данным составленного ВОЗ Всемирного отчета о состоянии психического здоровья за 2000 г., в возрастной группе 15-44 лет шизофрения занимает 8 место среди всех заболеваний человека в числе ведущих причин потерянных в связи с нетрудоспособностью лет жизни (индекс DALYs – disability-adjusted life years), опережая по данному показателю такие, в частности, заболевания как ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, цереброваскулярная патология 6. Столь огромные экономические потери обусловлены высокой распространенностью этой патологии (около 1% взрослого населения), началом болезни в молодом возрасте, хроническим течением с периодическими обострениями, высокой частотой госпитализаций этих пациентов (почти половина больных шизофренией в течение года попадает в психиатрический стационар), выраженными изменениями их поведения и социальных взаимоотношений и т.д. Больные с данной патологией занимают сегодня более половины коечного фонда психиатрических стационаров, а в массовом сознании термин «шизофрения» служит в качестве синонима тяжелого психического расстройства в целом. Вместе с тем, за последние два десятилетия психиатрическая наука и практика добилась значительного прогресса в лечении этих расстройств и оказании помощи таким пациентам, что в корне изменило преобладавшие ранее пессимистические взгляды на терапевтические возможности и отдаленный прогноз при шизофрении. Существенно изменились схемы и стандарты лечения, классификация и терминология, формы оказания помощи этим пациентам. Сегодня при условии своевременного и адекватного лечения стало возможным добиваться благоприятного отдаленного исхода болезни почти в половине случаев, при этом больной шизофренией проводит в стационаре не более 10-15% общего времени жизни. Это стало возможным благодаря прежде всего значительному расширению спектра препаратов-нейролептиков, являющихся главными лекарственными средствами лечения шизофрении и других психозов. В конце 80-х – начале 90-х годов в психиатрическую практику пришла целая группа препаратов с принципиально другими терапевтическими возможностями и механизмами действия, получивших название атипичных нейролептиков (синонимы: антипсихотики, атипичные антипсихотики, нейролептики нового или второго поколения, серотониновые и дофаминовые антагонисты и др.). Их внедрение в практику стало важнейшим событием в психиатрии последних десятилетий, привело к пересмотру ряда устоявшихся взглядов, сформировавшихся в эру использования типичных (традиционных, классических) нейролептиков и существенно облегчило жизнь миллионам больных в разных странах мира. Некоторые из этих препаратов уже зарегистрированы, апробированы, вошли в стандарты лечения и используются в странах СНГ, хотя опыт их применения в нашей стране в целом еще весьма невелик 1. Цель настоящего информационного письма – способствовать восполнению данного пробела. 1. Предпосылки и причины, способствовавшие созданию атипичных нейролептиков Как известно, появление в психиатрической практике первого нейролептика хлорпромазина в начале 1950-х годов было в значительной степени счастливой случайностью – препарат, испытанный в качестве антигистаминного средства у больных шизофренией неожиданно обнаружил выраженный седативный и антипсихотический эффект. Тем не менее, появление нейролептиков в 50-60-х годах было революционным событием, в корне изменившим возможности психиатрии и врача-психиатра. Эти препараты, позднее названные традиционными (типичными, классическими) нейролептиками позволили целенаправленно купировать наиболее яркие проявление психозов и достигать улучшения в состоянии примерно 70-75% больных шизофренией по сравнению с 25% улучшений при использовании плацебо. Именно они доминировали в лечении шизофрении и других психозов на протяжении более 30 лет. Вместе с тем, уже в 1960-х – начале 1970-х годов, когда эйфория от первых успехов пошла на спад, со всей очевидностью проявился ряд недостатков и слабых сторон этих препаратов. Так, обнаружилось, что хороший эффект на терапию отмечается примерно у половины больных, частичный (неполный) ответ – еще у 25%. Примерно 10-15% больных не реагируют на эти препараты уже в первом приступе заболевания, с течение времени их количество возрастает до 25-30% (терапевтическая резистентность). Такое отсутствие или уменьшение антипсихотического эффекта заставляло врача добавлять к лечению другой препарат (препараты), что в 70-х годах привело в СССР к широкому распространению полипрагмазии, когда общим правилом стало одновременное назначение пациенту 2-3 нейролептиков и психотропных средств других классов. Такое лечение было более опасным, вызывало более частые побочные эффекты, нежелательные лекарственные взаимодействия и, что самое важное, лишало врача способности найти действительно эффективные у данного пациента препараты и их дозы и целенаправленно управлять процессом лечения. Оказалось, что традиционные «сильные» нейролептики (наиболее характерным их представителем обычно считают галоперидол) весьма часто вызывают неврологические побочные эффекты, которые тягостны для пациента и значительно снижают качество его жизни – прежде всего паркинсонизм, локальные мышечные дистонии, акатизию (в среднем возникают у 60% пациентов), а также излишнюю седацию, нарушения в сексуальной сфере, увеличение веса и др.; примерно у 10-15% больных с годами возникает малообратимое расстройство в виде поздней дискинезии. Появление побочных эффектов ведет к снижению готовности пациента к сотрудничеству (комплайенса), нарушению им схемы лечения, в том числе и поддерживающего, и далее к рецидиву; часть больных, особенно сохранных в социальном и профессиональном плане, сознательно отказывается от поддерживающего лечения потому, что предпочитает подвергаться повышенному риску рецидива, но не снижать качества жизни в ремиссиях. Еще одним существенным недостатком традиционных нейролептиков оказалась их неэффективность в отношении так называемой негативной шизофренической симптоматики, которая, как известно, проявляется эмоциональным уплощением и неадекватностью, снижением активности и мотивации, ослаблением внимания, ангедонией, потерей интересов, социальной отгороженностью, нецеленаправленностью поведения, безволием, бездеятельностью, утратой здравого смысла, а также ухудшением когнитивных (познавательных) функций – нарушением ассоциативного процесса и разорванностью речи, снижением способности к концентрации внимания и переработке информации, неологизмами и др.; именно эти расстройства чаще всего и ведут к стойкому нарушению социального функционирования пациента и к инвалидности. Считают, что в основе этих нарушений лежит явление так называемой гипофронтальности – то есть ослабление функций префронтальных (лобных) отделов коры мозга при шизофрении; в биохимическом плане гипофронтальность объясняется чрезмерной активностью постсинаптических серотониновых 5НТ2-рецепторов. Все эти обстоятельства привели к необходимости создания принципиально новых препаратов для лечения психозов, которые, обладая сходной с традиционными антипсихотической «силой», были бы свободны от вышеперечисленных недостатков традиционных. Ими и стали так называемые атипичные нейролептики (антипсихотики). Временем появления этой группы лекарств можно считать конец 1980-х годов, когда произошло повторное открытие клозапина и описание механизмов его действия как атипичного нейролептика 5. За прошедшие годы термин этот прижился в психиатрии, были созданы и внедрены в практику целый ряд (на сегодняшний день - по крайней мере восемь) таких препаратов, два из которых – рисперидон и клозапин зарегистрированы и используются в Республике Беларусь. Нет сомнений в том, что использование препаратов данной группы в психиатрической практике будет и далее расширяться. 2. Общая характеристика, механизмы действия и отличительные черты атипичных нейролептиков К атипичным нейролептикам (антипсихотикам) относят препараты, эффективные в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении и близких к ней расстройств и не вызывающие (или почти не вызывающие) при применении в обычных дозах клинически значимых экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПЭ), вызываемых традиционными нейролептиками 4,5. Сегодня считают, что атипичные антипсихотики в целом должны удовлетворять следующим общим критериям 5: - являться антагонистами одновременно как серотониновых, так и дофаминовых рецепторов в головном мозге (serotonin-dopamine antagonists, SDAs); - вызывать экстрапирамидные побочные эффекты реже, чем галоперидол; у значительной части пациентов, их получающих экстрапирамидные побочные эффекты вообще не развиваются; - пониженной в сравнении с традиционными нейролептиками частотой случаев поздней дискинезии; вызывать меньшее повышения содержания в крови пролактина, чем при лечении галоперидолом; - более выраженным в сравнении с плацебо и галоперидолом уменьшением выраженности негативных симптомов заболевания; - они должны быть эффективны в отношении симптомов, которые не поддаются лечению при использовании традиционных нейролептиков. Объяснения особенностей терапевтического воздействия и побочных эффектов атипичных нейролептиков и их отличий от типичных дает так называемая серотонин-дофаминовая концепция 5, которая в очень коротком изложении выглядит следующим образом. Согласно сформулированной к середине 1960-х годов дофаминовой гипотезе психозов, продуктивная симптоматика этих расстройств обусловлена повышенной активностью допаминовых нейронов в мезолимбических отделах мозга, антипсихотические же эффекты нейролептиков обусловлены их способностью блокировать постсинаптические дофаминовые рецепторы. К настоящему времени обнаружено по крайней мере пять типов дофаминовых рецепторов – D1 и близкие к ним D5, а также D2 и близкие к ним D3 и D4 рецепторы. Как известно, традиционные нейролептики отчетливо делятся на «сильные» и «слабые». Оказалось, что традиционные «слабые» нейролептики (например, хлорпромазин или тиоридазин) взаимодействуют со всеми типами дофаминовых рецепторов, а также мускариновыми, гистаминовыми и альфа-1адренорецепторами – именно поэтому для них характерны слабое антипсихотическое и выраженное седативное действие, низкая частота ЭПЭ, а также выраженная способность вызывать гипотензию и холинолитические побочные симптомы. В то же время «сильные» традиционные нейролептики (например, галоперидол или трифлуоперазин) взаимодействуют преимущественно с D2 (но не с D1 и D5) рецепторами, в связи с чем оказывают сильное действие на продуктивные симптомы психоза и часто вызывают ЭПЭ – последние обуславливаются блокированием D2-рецепторов в базальных ганглиях. Принципиальное отличие действия атипичных нейролептиков заключается в том, что в отличие от всех классических препаратов, они связываются одновременно как с постсинаптическими дофаминовыми D2, так и серотониновыми 5НТ2-рецепторами, повышенной активностью которых и объясняются характерные для шизофрении явления гипофронтальности. Кроме того, блокада постсинаптических 5НТ2-рецепторов ввиду наличия реципрокных отношений между дофаминовыми и серотониновыми нейронами в corpus striatum и substancia nigra ведет к увеличению содержания дофамина в подкорковых образованиях, что ведет к ослаблению ЭПЭ. Таким образом, атипичные нейролептики одновременно: - блокируют постсинаптические D2-рецепторы, что обуславливает их антипсихотический эффект - то есть воздействие на продуктивную симптоматику психоза; - блокируют постсинаптические 5НТ2-рецепторы, что обуславливает их воздействие на негативную шизофреническую симптоматику; - вследствие блокады 5НТ2-рецепторов повышают концентрацию дофамина в подкорковых образованиях, что снижает выраженность ЭПЭ. Еще одно отличие традиционных и атипичных нейролептиков заключается в их влиянии на секрецию и содержание в крови пролактина. Как известно, дофамин ингибирует секрецию пролактина, поэтому любые антагонисты D2- рецепторов способны повышать содержание пролактина (пролактинемию), что может вести к нарушениям менструального цикла, галакторее, снижению либидо и др. Серотонин и дофамин оказывают реципрокное влияние на секрецию пролактина. Поэтому, блокируя серотониновые 5НТ2-рецепторы, атипичные нейролептики уменьшают тем самым эффекты, связанные с блокадой D2-рецепторов, в том числе и повышение содержания в крови пролактина. 3. Препараты, их особенности и методики применения 3.1 Клозапин (лепонекс, азалептин, алемоксан, клозарил) Первый по времени появления атипичный нейролептик. Использовался в СССР с начала 1980-х годов, зарегистрирован и используется в Республике Беларусь и хорошо известен отечественным психиатрам, поэтому мы остановимся лишь на некоторых его особенностях. Удовлетворяет почти всем перечисленным выше требованиям к атипичным нейролептикам – блокирует как дофаминовые D2, так и серотониновые 5НТ2 рецепторы (хотя и уступает в последнем отношении другим препаратам этой группы), значительно реже, чем галоперидол вызывает ЭПЭ, не ведет к повышению содержания пролактина, воздействует на негативные симптомы шизофрении и бывает эффективен в отношении симптомов, которые не поддаются лечению традиционными нейролептиками. В то же время в значительном большинстве стран клозапин не является сегодня препаратом первого выбора в лечении шизофрении и других психозов – обычно считают, что его следует использовать для лечения тех случаев, где назначение минимум двух традиционных нейролептиков в обычной дозе не привело к достаточному улучшению или вызвало выраженные ЭПЭ. Сильные стороны препарата – редкость ЭПЭ, возможность использовать его при опасности поздней дискинезии и даже для лечения последней, способность уменьшать агрессивное поведение больных психозами, а также снижать частоту суицидов при шизофрении. К недостаткам препарата относятся ряд хотя и довольно редких, но опасных побочных эффектов и осложнений: - прежде всего, лейкопении и агранулоцитоза (в 1-2% случаев), что требует контроля содержания форменных элементов периферической крови перед началом лечения, в течение первых 4 недель приема – раз в 2 недели, до 19-й недели приема – ежемесячно, затем при нормальной картине крови – 1 раз в квартал; при снижении количества лейкоцитов менее 3000, гранулоцитов менее 1500 в 1 куб.мм препарат необходимо немедленно отменить; - в некоторых случаях и при нормальной картине крови препарат может вызывать повышение температуры тела; - на фоне приема клозапина возрастает риск развития судорожных припадков, поэтому при использовании высоких доз (500 мг в сутки и более) требуется одновременное назначение антиконвульсанта; необходима осторожность при наличии признаков органического поражения мозга и судорожных проявлений в анамнезе; - в ходе лечения следует проверять уровень трансаминаз печени - перед началом лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца, затем ежемесячно до 19-й недели приема, затем – ежеквартально; острые отравления препаратом протекают тяжело и представляют опасность для жизни, поэтому при наличии опасности суицида следует выписывать препарат в небольших количествах и следить за тем, чтобы пациент принял очередную дозу; - препарат нередко вызывает гипотензию и повышение массы тела. Клозапин следует с осторожностью использовать у больных с ишемической болезнью сердца, аденоме простаты (дает холинолитические побочные эффекты), тромбозах, аллергии к различным лекарствам, его нельзя сочетать с лекарствами, влияющими на кроветворение – трициклическими антидепрессантами, аналгетиками, некоторыми противовоспалительными средствами и др. Период полувыведения - 10-12 часов. Дозы препарата: начальная – 50-100 мг, средняя – 100-300 мг, макксимальная – 300-600 мг в сутки. Форма выпуска: таблетки по 25, 50 и 100 мг. - 3.2 Рисперидон (рисполепт) Создан и внедрен в практику в 1993 г. фармацевтической компанией «ЯнссенСилаг». Применяется в большинстве стран Европы и в США. Зарегистрирован и используется в Республике Беларусь с 1998 г. 1. Обладает почти всеми характерными особенностями препаратов данной группы и наглядно подтверждает своими фармакологическими особенностями положения серотонин-дофаминовой концепции. Связывается как с дофаминовыми D2, так и серотониновыми 5НТ2А постсинаптическими рецепторами, а также с альфа-1 и альфа-2 – адренергическими и гистаминовыми Н1 рецепторами. По своей способности блокировать D2-рецепторы примерно в 50 раз превосходит клозапин, в отношении же блокады серотониновых 5НТ2А рецепторов превосходит клозапин примерно в 20, а галоперидол – в 170 раз. Этим и объясняется сочетание фармакологических свойств – выраженного воздействия как на продуктивную, так и негативную симптоматику шизофрении, редкости и малой выраженности ЭПЭ при приеме обычных доз; слабость взаимодействия с гистаминовыми рецепторами обуславливает относительно малую выраженность седации и сонливости при приеме рисполепта 3. Период полувыведения препарата и его активного метаболита в целом составляет около суток (20-24 часа), поэтому при необходимости достаточно 1кратного приема. У пожилых пациентов и при нарушении функций печени период полувыведения возрастает. Прием препарата одновременно с пищей не оказывает существенного влияния на его фармакодинамику. Показаниями для лечения рисполептом являются: - острые состояния при шизофрении и острых полиморфных психотических расстройствах с различной симптоматикой (бредом, галлюцинациями и псевдогаллюцинациями, явлениями синдрома психического автоматизма, тревогой, депрессией, растерянностью и т.д.); препарат особенно показан при низкой эффективности и плохой переносимости типичных нейролептиков; - обострения непрерывно и приступообразно протекающей шизофрении, в том числе и возникающие на фоне негативной симптоматики; - поддерживающее (противорецидивное) лечение шизофрении и близких к ней состояний, особенно в случаях, где необходимо достижение высокого качества жизни и высокого уровня социального функционирования, либо где традиционные нейролептики плохо переносятся из-за ЭПЭ; - шизоаффективные растройства, как в состояниях обострения, так и для поддерживающего лечения; - лечение мании при биполярном аффективном расстройстве; - шизотипическое расстройство, как в состояниях обострения, так и для поддерживающего лечения; - в качестве альтернативного галоперидолу препарата при синдроме Туретта; - купирование состояний возбуждения и агрессии у пожилых пациентов с деменцией. Препарат иногда дает поразительный эффект в случаях, ранее резистентных к лечению другими нейролептиками. Уровень доз: для лечения острых состояний – от 3 до 6 мг в сутки; обычно в 1-й день дают 2 мг на ночь (или по 1 мг утром и на ночь), во 2-й день – 4 мг и, при необходимости, на 3-й день – 6 мг в сутки в два приема; во многих случаях достаточной бывает доза в 4 мг. Повышение дозы выше 6-8 мг в сутки нецелесообразно, поскольку антипсихотический эффект от этого не усиливается, а частота ЭПЭ существенно возрастает, приближаясь к таковой при лечении галоперидолом. Если на этой дозе препарата все же не удается купировать психомоторное возбуждение, то лучше не повышать дозу препарата, а добавить бензодиазепин внутрь или внутримышечно. В целом клиническая практика последних лет показала, что дозы рисполепта должны быть несколько ниже, чем те, что первоначально предполагались при его клинических испытаниях 5. Для поддерживающего лечения используются дозы от 1 до 4 мг (часто 1-2 мг) в сутки в один или два приема; у детей, пожилых и пациентах с органической неполноценностью ЦНС доза может составлять 0,5-1 мг в сутки. Побочные эффекты включают в себя: - ЭПЭ, которые при лечении обычными дозами препарата возникают примерно у 7% пациентов, обычно это акатизия и легкая мышечная скованность; при их появлении лучше снизить дозу, если же это не помогло – добавить циклодол или акинетон, либо бета-блокатор анаприлин в дозе 4060 мг; - гипотонию, постуральную гипотензию, головокружение, тахикардию (из-за взаимодействия с альфа-рецепторами); - расстройство сна и возбуждение (примерно в 10% случаев); - головную боль (примерно у 5%); - редкие диспептические расстройства (запоры, тошноту, рвоту); - изредка галакторею, дисменорею, аменорею у женщин и гинекомастию у мужчин, связанные со способностью рисполепта повышать секрецию пролактина; - в редких случаях может вызывать увеличение веса на 2-4 кг. В отличие от клозапина, не вызывает лейкопении и агранулоцитоза и не требует контроля периферической крови в ходе лечения. Их числа лекарственных взаимодействий следует отметить, что метаболизм рисперидона способны замедлять и повышать его содержание в плазме следующие препараты: трициклические антидепрессанты и антидепрессанты – селективные блокаторы обратного захвата серотонина (например, флуоксетин), пиперидиновые производные фенотиазина (например, сонапакс), центральные бета-блокаторы и хинидин. Карбамазепин снижает концентрацию активной фракции препарата в плазме. Формы выпуска: таблетки по 1 мг (белые), 2 мг (оранжевые), 3 мг (желтые) и 4 мг (зеленые), капли для приема внутрь во флаконах по 30 мл, содержащие 1 мг препарата в 1 мл раствора. 3.3 Сертиндол (сердолект) Новый атипичный антипсихотик. Производится компанией «Лундбек», используется в ряде стран Западной и Восточной Европы и США, начиная с 1996 г. Обладает всеми основными качествами препаратов этой группы – взаимодействует как с дофаминовыми D2, так и серотониновыми 5НТ2А, 5НТ6, 5НТ2С, 5НТ7, а также альфа-2- рецепторами. Почти не вызывает ЭПЭ (их частота такая же, как при назначении плацебо) и поздней дискинезии, воздействует как на продуктивную, так и на негативную симптоматику, не вызывает существенного повышения уровня пролактина. Терапия сертиндолом почти не ведет к увеличению массы тела. Используется в лечении шизофрении и близких к ней расстройств, исключая состояния острого психоза с воздуждением, требующих неотложной помощи. Нередко эффективен там, где не дало результата применение традиционных нейролептиков. Наиболее существенный недостаток – на фоне лечения у части пациентов происходит удлинение интервала QT на ЭКГ (в среднем на 20 мсек.) и возникают желудочковые аритмии. В связи с этим противопоказан пациентам с заболеваниями сердца и увеличенным интервалом QT, при гипокалиемии, брадикардии, низком артериальном давлении; не назначается с препаратами, увеличивающими интервал QT – в частности, с тиоридазином, хинидином, некоторыми антидепрессантами, антиаритмическими средствами. Период полувыведения – 75-85 часов. Дозы: назначается один раз в день независимо от приема пищи, начиная с 4 мг и повышая дозу на 4 мг каждые 2-3 дня, оптимальная доза для поддерживающего лечения шизофрении составляет от 12 до 20 мг в день, максимальная доза – 24 мг в сутки. В период повышения дозы необходимо следить за артериальным давлением. Форма выпуска: таблетки по 4,12,16 и 20 мг. 3.4 Оланзапин (зипрекса) Разработан фармацевтической компанией Eli Lilly, используется в США, странах Восточной и Западной Европы с 1996 г. Зарегистрирован в Российской Федерации. Обладает большинством свойств атипичных нейролептиков – воздействует на негативные симптомы и улучшает когнитивные функции при шизофрении, в невысоких дозах (до 15 мг в сутки) реже, чем типичные нейролептики вызывает ЭПЭ, в то же время дает повышение уровня пролактина и легкие холинолитические побочные эффекты. Используется в лечение шизофрении, шизоаффективного и биполярного аффективного расстройства, как в острой фазе, так и для поддерживающего лечения. Показана также эффективность препарата в качестве дополнения к антидепрессантам селективным блокаторам обратного захвата серотонина при лечении терапевтических резистентных депрессивных эпизодов. Побочные эффекты включают повышение массы тела (более выраженное, чем у других атипичных нейролептиков), усиление аппетита, ортостатическую гипотензию, сухость во рту, запоры и другие нерезко выраженные холинолитические эффекты, в связи с чем требуется осторожность при использовании препарата у больных с гипертрофией простаты. Пик концентрации после однократного приема внутрь наступает через 6-8 часов. Период полувыведения – в среднем 32 часа, поэтому назначается всегда в один прием; у курящих пациентов и у женщин период полувыведения несколько длиннее. Дозы: начальная – 10 мг в сутки независимо от приема пищи, при необходимости доза повышается до 15 мг; при лечении острых и терапевтически резистентных случаев доза может составлять 20 мг в сутки. У пожилых пациентов и при патологии печени начальная доза 5 мг, у женщин дозы обычно несколько ниже, чем у мужчин. Форма выпуска: таблетки по 2,5, 5, 7,5 и 10 мг. 3.5 Кветиапин (сероквел) Разработан фармацевтической компанией Zeneca, используется в ряде стран Европы, зарегистрирован в Российской Федерации. Применяется в лечении шизофрении и близких к ней нарушений, особенно при терапевтически резистентных случаях (в том числе и к атипичным нейролептикам), а также при биполярном аффективном расстройстве; вероятно, является наилучшим сегодня препаратом для лечения психотических нарушениях при болезни Паркинсона. Почти не вызывает ЭПЭ и пролактинемии. Отчетливо уменьшает негативные симптомы и когнитивные нарушения при шизофрении. Иногда вызывает увеличение веса в период лечения. Дозы: по стандартам РФ 2 начальная 100-300 мг, средняя – 300-600 мг, максимальная – 600-750 мг в сутки. При лечении шизофрении суточные дозы составляют от 75 до 400 мг в сутки внутрь в два приема (чаще всего 100-200 мг), у детей и пожилых пациентов – 50-75 мг в сутки в два или один прием. При поддерживающем лечении и при невысоких суточных дозах (до 200-300 мг) препарат можно назначать в один прием. Обычная схема повышения дозы в начале лечения следующая: 50 мг в один прием в 1-й день, 100 мг (по 50 мг в два приема) в 2-й день, 200 мг (по 100 мг в два приема) в 3-й день, 300 мг (100 мг утром и 200 мг вечером) на 4-й день, 400 мг (по 200 мг утром и вечером) на 5-й день и т.д. Форма выпуска: таблетки по 25, 100 и 200 мг. 3.6 Зотепин (золептил, ниполепт) Применяется, начиная с 1982 г. в Японии и с 1990 г. в ряде стран Западной Европы. Взаимодействует с дофаминовыми D1, D2, D3,D4, серотониновыми 5НТ2А, 5НТ2с, 5НТ6, 5НТ7 и гистаминовыми Н1 рецепторами. Специфической особенностью препарата является способность блокировать в синапсах обратный захват норадреналина и наличие у него в связи с этим свойств антидепрессанта. Используется в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств, как при купировании острых состояний (особенно депрессивнобредовых), так и для поддерживающего лечения. Наиболее частые побочные эффекты – сухость во рту, запоры, сонливость, некоторое повышение веса, нарушение сна, возбуждение, головная боль. ЭПЭ возникают очень редко (примерно в 7% случаев). Вызывает небольшое удлинение интервала QT на ЭЭГ. В редких случаях увеличивает судорожную готовность, в 1% вызывает судороги, особенно при приеме доз выше 300 мг в сутки. Период полувыведения – в среднем 14 часов. Дозы: для взрослых составляют от 75 до 300 мг в сутки. Лечение начинают с приема 25 мг препарата 3 раза в день, затем при необходимости ее постепенно повышают до необходимой (чаще 150-200 мг в сутки), подъем дозы до 300 мг в сутки (по 100 мг 3 раза в день) занимает примерно 4 дня. У пожилых пациентов используются дозы 50-75 мг в сутки в два приема. Форма выпуска: таблетки по 25, 50 и 100 мг. 3.7 Зипразидон Разработан фирмой Phizer, используется в некоторых странах Западной Европы. Обладает основными свойствами атипичного нейролептика -– блокирует как дофаминовые D2, так и серотониновые рецепторы, почти не вызывает ЭПЭ. Наряду с этим, блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, в связи с чем обладает антидепрессивным и противотревожным эффектом, в низких дозах может использоваться как антидепрессант и анксиолитик. Применяется в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств, в низких дозах (10-40 мг) высокоэффективен при лечении синдрома Туретта у детей. Наиболее частые побочные эффекты – сонливость и головокружение, слегка удлиняет величину интервала QT. Период полувыведения при приеме внутрь – 4 часа. Назначается только в двух дозах – по 40 мг 2 раза в день или по 80 мг 2 раза в день внутрь. Принимается во время еды, что увеличивает его биодоступность. 3.8 Амисульприд (солиан, суламид) Используется в ряде стран Западной Европы. Обладает основными свойствами атипичного нейролептика, воздействует как на позитивные, так и на негативные симптомы шизофрении, редко вызывает ЭПЭ. Наряду с антипсихотическим, обладает также антидепрессивным и легким стимулирующим эффектом. Используется в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств, как для купирования острых состояний, так и для поддерживающего лечения. Изучается в качестве препарата для лечения дистимии. Период полувыведения – 12-19 часов. Диапазон доз – от 300 до 1200 мг в сутки (часто 600-800 мг) в один или два приема. Форма выпуска: таблетки по 50 и 100 мг. 4. Некоторые общие современные правила и стандарты лечения шизофрении и близких к ней расстройств Приход в практику атипичных нейролептиков во многих странах привел к существенному изменению правил и стандартов фармакотерапии шизофрении и близких к ней расстройств. Рассмотрим эти изменения на примере модели, принятой в настоящее время и используемой в качестве стандарта в Российской Федерации 2. Согласно этой модели, в лечении больного шизофренией выделяют 4 этапа: – купирующая терапия; – долечивающая (стабилизирующая терапия); – этап коррекции негативной симптоматики, восстановления прежнего уровня психологической, социальной и трудовой адаптации; – профилактическая (поддерживающая, противорецидивная) терапия. На этапе купирования острого состояния лечение следует начинать с назначения типичного нейролептика, лучше в виде монотерапии. Доза препарата повышается эмпирическим путем. Если в течение 3-6 недель терапии эффект не достигнут (при уверенности в том, что пациент принимает препарат), следует перейти либо на атипичный нейролептик, либо на традиционный, но другого химического класса. Если и это не дало результата, то проводятся так называемые «противорезистентные мероприятия» электросудорожная, либо инсулиношоковая терапия и др. При раннем появлении ЭПЭ после назначения первого типичного нейролептика необходимо не добавлять корректор, а снизить дозу препарата, затем перейти на нейролептик другого химического класса, и лишь при отсутствии эффекта добавить корректор-холинолитик; если же ЭПЭ сохраняются – необходимо перейти на атипичный нейролептик (см. Приложение 1). Продолжительность этого этапа – от 1 до 3 месяцев. Этап долечивания проводится амбулаторно и длится от 3 до 9 месяцев. На этапе коррекции негативной симптоматики пациент продолжает прием нейролептика (типичного либо атипичного) в уменьшенной дозе, этап этот проводится амбулаторно и длится от 6 до 12 месяцев. Этап профилактической терапии продолжается неопределенно долго, но не менее 1 года. Пациент продолжает прием нейролептика, которым был купирован острый приступ, но в низкой дозе. От себя добавим, что появление на этом этапе даже минимальных признаков поздней дискинезии требует перехода на прием атипичного нейролептика. Стандарты лечения острых психотических расстройств (F23) те же, что при лечении острых состояний шизофрении. Наконец, еще одним важнейшим изменением в лечении шизофрении и других хронических психических расстройств, связанным с приходом атипичных нейролептиков стало изменение роли пациента в лечении. Если ранее она ограничивалась лишь пассивным приемом назначенных врачом лекарств, то в настоящее время пациент все в большей степени становится активным участником лечебного процесса – сотрудничает с врачом в выработке схемы лечения и выборе препаратов, участвует в планировании целей лечения с точки зрения своих жизненных интересов, получает необходимые для этого знания и навыки; широкое распространение в литературе получил английский термин psychoeducation. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Итак, атипичные нейролептики (антипсихотики) значительно расширяют возможности лечения при шизофрении и других близких к ней расстройствах – шизоаффективных, шизотипических, острых психотических и других, как на этапе купирования острого состояния, так и для поддерживающего лечения. Их преимуществами перед типичными (классическими) нейролептиками в целом являются существенно более низкая частота экстрапирамидных побочных эффектов, возможность воздействия как на продуктивную, так и на негативную симптоматику, более высокое качество жизни пациента, особенно на этапе поддерживающего лечения. Приложение 1. Схема лечения острых психозов при шизофрении Источник: Клиническое руководство: Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств. – Под ред. Проф. В.Н.Краснова и проф. И.Я.Гуровича. – М.: 1999 – 224 с. Утверждено приказом Минздрава Российской Федерации № 311 от 6.08.1999 Типичный нейролептик Эффект Частичный эффект (через 2 нед.) Отсутствие эффекта (через 1 нед.) Повысить дозу Отсутствие эффекта Эффект Назначение нейролептика другого химического класса Эффект Отсутствие эффекта Эффект Противорезистентные мероприятия Отсутствие эффекта Назначение нейролептика другого химического класса Отсутствие эффекта Отсутствие эффекта Назначение атипичного нейролептика или нейролептика другого химического класса Эффект Снизить дозу Эффект ЭПЭ Повысить дозу Эффект Отсутствие ЭПЭ Отсутствие эффекта Атипичный нейролептик Добавление корректоров- холинолитиков Эффект Отсутствие эффекта Эффект Отсутствие эффекта Противорезистентные мероприятия Назначение атипичного нейролептика Эффект Отсутствие эффекта Назначение бензодиазепинового транквилизатора Приложение 2. Профиль взаимодействующих рецепторов и рекомендованные дозы атипичных нейролептиков Источник: Consensus Statement on Usefulness and Use of Second Generation Antipsychotic Medications. – World Psychiatric Association. – 2nd Draft.- 20 March 2000. – 60 p. (выборочно) Наименование препарата Профиль рецепторов* Рекомендованные дозы (мг в сутки) Амисульприд Клозапин Оланзапин Кветиапин Рисперидон Сертиндол Зипразидон Зотепин D2/3, D1, D2 5НТ2, D, альфа, М, Н1 5НТ2, D, M, альфа, Н Н1, 5НТ2, альфа, D2 5НТ2, D, альфа, Н1 5НТ, D, альфа 5НТ2, D2, 5НТ1А 5НТ2, D1,2, Н1, М 200-800 200-450 10 150-750 4-6 12-20 40-160 100-300 D – дофаминовые, альфа – адренергические, М – мускариновые, Н – гистаминовые, 5НТ – серотониновые. Рецепторы перечисляются в порядке снижения аффинитета. Список литературы 1. Евсегнеев Р.А., Бахир И.В., Брич Н.Н. и др. Сравнительное исследование эффективности и переносимости рисперидона и галоперидола в лечении параноидной шизофрении: результаты мультицентрового испытания. – Медицинаская панорама. – 2001.- № 6(14).-с.12-14. 2. Клиническое руководство: Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств. /Под ред. проф. В.Н.Краснова и проф. И.Я.Гуровича. – Приложение к журналу «Социальная и клиническая психиатрия». – М.: 1999. – 224 с. 3. Применение атипичного нейролептика рисполепт в психоневрологической практике. – Информационное письмо. /С.Н.Мосолов, В.В.Калинин, Г.Ю.Сулимов и др. – М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2000. - 16 с. 4. Consensus Statement on usefulness and use of second generation antipsychotic medications. – World Psychiatric Association. – 2nd Draft.- 20 March 2000. – 60 P. 5. Stahl S.M. Psychopharmacology of antipsychotics. – Martin Dunitz, 1999.- 148 P. 6. The World health report: 2001: Mental health: new undestending, new hope. WHO, 2001. – 178 P.