Сексуальные дисфункции у мужчин с расстройствами

На правах рукописи
Штарк Лариса Николаевна
Сексуальные дисфункции у мужчин с расстройствами шизофренического
спектра в процессе терапии атипичными антипсихотиками
14.01.06 – психиатрия (медицинские науки)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2012
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский
научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и
социального развития Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Михаил Ибрагимович Ягубов
Официальные оппоненты:
Людмила Николаевна Горобец, доктор медицинских наук, профессор,
ФГБУ
«Московский
научно-исследовательский
институт
психиатрии»
Минздравсоцразвития России, руководитель отделения психиатрической эндокринологии
Георгий Евгеньевич Введенский, доктор медицинских наук, профессор,
ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.
Сербского» Минздравсоцразвития России, руководитель лаборатории судебной сексологии
Ведущая организация:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального
образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»
Министерства здравоохранения и социального развития России, г. Москва.
Защита состоится «23» мая 2012 г. в 12 часов на заседании Диссертационного совета
Д 208.044.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский
научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и
социального развития Российской Федерации по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная,
д. 3.
С
диссертацией
можно
ознакомиться
в научной
библиотеке
ФГБУ
«МНИИП»
Минздравсоцразвития России по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3.
Автореферат разослан «______» ______________ 2012 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Т.В.Довженко
2
Общая характеристика работы
Актуальность исследования
Распространенность сексуальных нарушений при нейролептической терапии по данным
разных авторов составляет от 12% до 100% (Горобец Л.Н., 2007; Иванов М.В. и др., 2009;
Singh N., 1961; Kotin J. et al, 1976; Araty M., 1979; Ghadirian A.M., 1982; Kleinberg D.L.,
Davis J.M., 1999; Knegtering R., 2004; Atmaca M., 2005; Duval F., 2008; Fujii A. et al., 2010).
Больные шизофренией оценивают их в ряду других побочных эффектов как одни из самых
нежелательных и тягостных, что приводит в ряде случаев к отказу от лечения (Денисов
М.Ф., 1999; Аведисова А.С., Бородин В.И., 2005; Матросова М.И., 2012; Finn S.E. et al,
1990; Mitchell A.J. et al, 2007).
Несмотря на высокую распространенность и влияние на комплаенс, следует отметить
малую изученность и относительную немногочисленность специальных исследований по
этой проблеме. В отечественной литературе мы нашли одну работу, опубликованную более
40 лет назад (Посвянский П.Б., 1967), и две обзорные статьи по зарубежной литературе
(Денисов М.Ф., 1999; Денисов М.Ф. 2002). В последнее десятилетие затрагиваются вопросы
нейролептогенных сексуальных нарушений преимущественно при изучении синдрома
гиперпролактинемии (Горобец Л.Н., 2007; Буланов В.С., Горобец Л.Н., 2008; Иванов М.В. и
др., 2009). Данные зарубежной литературы (Byerly M.J., Nakonezny P. A., 2008; Konarzewska
B., et al, 2009; Leucht S., 2009; Schöttle D. et al, 2009; Marija K.J. et al, 2010 и др.) о частоте
сексуальных
нарушений,
возникающих
при
нейролептической
терапии,
носят
противоречивый характер, что возможно обусловлено различными методами их выявления
– фиксируются только спонтанные жалобы больных, используются опросники или прямой
расспрос.
Недостаточно изучены особенности клиники и динамики сексуальных нарушений, не
проводится четкой дифференциации самостоятельных расстройств эрекции от вторичных
её нарушений (вследствие низкого влечения), расстройств оргастических ощущений от
эякуляторных дисфункций; мало разработаны лечебно-реабилитационные мероприятия
(Денисов М.Ф., 2002; Aizenberg D., 1996; Valevski A., 1998; Gopalakrishnan R. et al., 2006 и
др.).
Остается открытым вопрос о патофизиологических механизмах формирования
нейролептогенных сексуальных дисфункций. Попытки объяснить их преимущественно
гиперпролактинемией не увенчались успехом. По результатам исследований кветиапин не
вызывает гиперпролактинемии (Горобец Л.Н., 2007; Иванов М.В. и др. 2009; Moller H.J. et
al., 2008) и даже понижает его уровень, в то же время сексуальные побочные эффекты при
3
применении кветиапина возникают (Atmaca M. et al., 2005; Byerly M.J., Nakonezny P.A.,
2008).
Таким образом, на данный момент исследования половой сферы больных шизофренией
в процессе терапии антипсихотическими препаратами сохраняют свою актуальность с
учетом частоты возникновения сексуальных дисфункций, недостаточной изученности
механизмов их формирования, особенностей клиники и динамики этих расстройств.
Цель настоящего исследования: сравнительный анализ клинико-динамических
особенностей сексуальных дисфункций у больных шизофренией и расстройствами
шизофренического
спектра
на
начальных
этапах
заболевания
в
процессе
антипсихотической терапии.
Задачи исследования:
1. Изучение клинических особенностей и динамики сексуальных дисфункций у
больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра в процессе
антипсихотической
терапии,
в
трёх
группах:
при
монотерапии
оланзапином,
рисперидоном и кветиапином.
2. Сравнительный
анализ
клинических
вариантов
сексуальных
дисфункций
в
выделенных группах пациентов.
3. Определение роли фармакогенных, психических, конституциональных (половая
конституция), гормональных и социальных факторов в формировании сексуальных
дисфункций у больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра.
Научная новизна исследования
В работе изучена частота, структура и динамика сексуальных нарушений у больных
шизофренией
и
расстройствами
экзацербации/манифестации
шизофренического
заболевания
и
в
процессе
спектра
терапии
от
начала
рисперидоном,
оланзапином и кветиапином. При сравнительном анализе данных расстройств в
фармакотерапевтических группах выявлены различия, как в их структуре, так и частоте и
динамике. Установлена взаимосвязь между фармакодинамическими особенностями
действия препаратов и, возникающими сексуальными нарушениями, при их применении.
Оценена роль не только фармакогенных факторов в формировании сексуальных
дисфункций у больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра, но и
клинических характеристик заболевания, уровня половой конституции.
4
Практическая значимость результатов исследования
Полученные данные о частоте, структуре и динамике сексуальных нарушений при
приеме рисперидона, оланзапина и кветиапина расширяют и дополняют имеющиеся в
литературе
данные.
Установленные
закономерности
возникновения
сексуальных
нарушений у больных шизофренией при терапии указанными препаратами, дают
основание прогнозировать появление сексуальных дисфункций и их дальнейшую
динамику, что позволяет дифференцированно подходить к назначению препаратов.
Оценка роли клинических и конституциональных (половая конституция) факторов в
формировании сексуальных расстройств, выявление патофизиологических механизмов их
формирования способствуют разработке лечебно-тактических мероприятий.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра ухудшение
сексуальной функции в виде нарушения влечения, вторичных расстройств эрекции и
оргазма могут наблюдаться до начала приема препаратов.
2. Прием атипичных антипсихотиков усугубляет эти нарушения и приводит к
возникновению других сексуальных дисфункций.
3. Исследуемые нейролептики (рисперидон, оланзапин, кветиапин) по-разному влияют на
эякуляторную функцию за счет неодинакового взаимодействия с α1-адренорецепторами
и м-холинорецепторами.
4. Сексуальные дисфункции (нарушения влечения, эрекции и оргазма) при приеме
рисперидона
и
оланзапина
(гиперпролактинассоциированных)
развиваются
нарушений,
на
а
фоне
кветиапина
нейроэндокринных
–
центральных
неспецифических (сонливость-седация).
5. На развитие сексуальных дисфункций при приеме антипсихотиков, наряду с
фармакогенными факторами, влияют клинические проявления заболевания, возраст
манифестации заболевания, его длительность и половая конституция пациента.
Публикация материалов исследования
По материалам диссертации опубликовано 5 работ, в том числе, 3 статьи в журналах,
рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации,
список которых приведен в конце автореферата.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения
и 4 глав. Работа содержит 27 таблиц и 8 рисунков, 3 клинические иллюстрации.
Указатель литературы включает 157 наименований (из них 38 отечественных и 119
иностранных источников).
5
Характеристика материалов и методов исследования
Для решения поставленных задач было обследовано 60 больных шизофренией и
расстройствами шизофренического спектра 7-го клинического отделения (дневной
стационар) ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздравсоцразвития России, давших
добровольное согласие на участие в исследовании.
Критерии включения:
1.
мужской пол;
2.
диагноз – шизофрения и расстройства шизофренического спектра (МКБ-10: F2);
3.
длительность заболевания до 5 лет;
4.
монотерапия одним из трёх атипичных антипсихотиков: оланзапин, рисперидон
или кветиапин;
5.
отсутствие психофармакологического лечения в течение 3 месяцев до момента
включения в исследование;
6.
отсутствие эндокринных, соматических и неврологических заболеваний в стадии
декомпенсации;
7.
информированное согласие на участие в исследовании.
Длительность наблюдения составила 12 недель, мониторинг проводился в момент
поступления (фон), на 4, 8 и 12 неделе терапии.
В исследовании применялись следующие методы:

клинико-психопатологический
метод: психиатрическое обследование,
шкала
оценки позитивных и негативных симптомов – PANSS (Positive and Negative Syndrome
Scale), шкала Калгари для оценки депрессии при шизофрении – CDSS (Calgary Depression
Scale for Schizophrenia), шкала оценки социального функционирования – GAF (Global
Assessment of Functioning), шкала оценки побочного действия – UKU (Side Effect Rating
Scale);

клинико-сексологический метод, включая анамнестические, антропометрические,
урологические, эндокринологические, неврологические и др. данные о больном,
аризонская шкала сексуальной функции – ASEX (Arizona Sexual Experience Scale),
квантифицированная шкала сексуальной функции мужской – СФМ, шкала векторного
определения половой конституции мужчин.

при поступлении, на 4-6 и 10-12 неделе терапии проводилось определение уровня
пролактина (в норме 50-500 мМЕ/л), тестостерона (10-38 нмоль/л) и эстрадиола (15-60
пг/мл) в сыворотке крови иммуноферментным методом на фотометре вертикального
сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов
фирмы «АлкорБио».
6
Проводилась монотерапия рисперидоном, оланзапином или кветиапином. Средняя
суточная доза рисперидона составила 5,2±1,5 мг. (3–8 мг.), оланзапина – 15,3±4,0 мг. (8-20
мг.), кветиапина – 530,1±149,3 мг. (200-800 мг.).
Основные клинико-демографические характеристики больных представлены в таблице
1.
Таблица 1.
Демографические и клинические характеристики больных в исследуемых группах
Показатели
Рисперидон
Оланзапин
Кветиапин
23
17
20
Возраст, лет*
23,0±0,9
23,7±1,6
24,3±0,9
Возраст манифестации заболевания, лет*
20,2±0,7
21,1±1,5
21,1±1,1
Длительность заболевания, мес.*
31,0±6,1
31,7±6,3
30,6±5,7
Эпизод по счёту, n*
2,2±0,3
2,1±0,3
2,2±0,3
Шизофрения параноидная, n (%)
11 (48)
4 (24)
2 (10)
Шизоаффективное расстройство, n (%)
6 (26)
5 (29)
3 (15)
Шизотипическое расстройство, n (%)
6 (26)
8 (47)
15 (75)
Позитивные расстройства по PANSS
24,5±4,0
22,7±4,05
21,6±3,42
Негативные расстройства по PANSS*
24,7±2,86
25,9±5,25
24,2±3,74
Уровень депрессии по CDSS*
12,3±3,8
12,5±5,6
11,8±3,53
Число пациентов в группе, абс.
Диагноз по МКБ-10, число пациентов
Примечания: * - р>0,05. Группы сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам.
В исследование вошли пациенты, возраст которых составил от 18 до 31 года.
Ограничений в возрастном диапазоне при планировании исследования не было, поскольку
за основу был взят критерий длительности заболевания (до 5 лет), что изначально
предполагало молодой возраст обследуемых. По возрастному критерию достоверных
различий между группами не выявлено (p>0,05).
В группе рисперидона начало заболевания у большинства пациентов приходилось на
более ранние сроки, чем в группах оланзапина и кветиапина, что соотносится и с
возрастом больных на момент исследования (в группе рисперидона они незначительно
моложе). При этом группы сопоставимы по возрасту манифестации заболевания (p>0,05).
В исследовании наблюдались пациенты с первым, вторым, третьим и четвертым
эпизодами. Во всех группах количество больных с первым эпизодом составило около 1/3.
В группе рисперидона преобладали пациенты с первым и третьим эпизодами, а в группе
оланзапина превалировали больные со вторым эпизодом, в группе кветиапина – с первым
и вторым обращениями за медицинской помощью. По средним показателям количества
эпизодов в группах различий не выявлено (p>0,05).
7
По данным таблицы 1 можно видеть, что наблюдается некоторое различие между
диагностическими категориями, преобладающими в той или иной группе. Данная
неравномерная представленность пациентов в группах обусловлена необходимостью
соотнесения клинических особенностей заболевания и спектров психотропной активности
нейролептиков (Мосолов С.Н., 2001; Данилов Д.С., 2010; Kane J., Malbotra A., 2003;
Baldessarini R.J., Tarazi F.I., 2006). Несмотря на это, группы были сопоставимы по
выраженности негативных (p>0,05) и депрессивных (p>0,05) симптомов, которые
являются основными среди психопатологических феноменов, влияющих на сексуальную
сферу.
Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ
Statistica версия 7.0. Использовались методы одномерной и многомерной статистики:
описательная статистика, оценка достоверности различия средней (U-критерий МаннаУитни, критерий Вилкоксона), корреляционный анализ по Спирмену, кластерный анализ,
множественная регрессия.
Результаты исследования.
Динамика сексуальной функции в период от начала
заболевания/экзацербации
процесса до 12 недель терапии.
На рисунке 1 представлена динамика сексуальной функции в период от начала
заболевания/экзацербации процесса до 12 недель терапии.
26
Рисперидон
24
22
Оланзапин
20
18
Кветиапин
16
14
12
до заб.
фон
4 нед. 8 нед. 12 нед
Рисунок 1. Динамика сексуальной функции по данным шкалы ASEХ.
Примечания: ** - значимость различий при p<0,01; * - значимость различий при p<0,05.
Ретроспективно, по анамнестическим сведениям удалось выявить, что в период
манифестации
психического
заболевания
(в
случае
дебюта
шизофрении)
или
экзацербации процесса ухудшение сексуальной функции наблюдалось во всех группах
(р<0,01). На рисунке 1 это нашло отражение в нарастании общей суммы баллов по шкале
ASEX во всех группах в период от «до заболевания» до «фоновых показателей»
8
(поступление в стационар). Наиболее часто (в 86,6% случаев) пациенты в этот период
отмечали снижение либидо (данные представлены для всей совокупности больных,
поскольку не имели различий между группами ни по качественным, ни по
количественным параметрам оценки сексуальной функции). Вторично (на фоне низкого
влечения) возникали нарушения эрекции в виде ее слабости и неустойчивости. Связь,
возникших нарушений эрекции с гиполибидемией, была установлена клинически
(тщательный анализ и сопоставление жалоб пациентов) и подтверждена статистическими
методами
исследования.
Помимо
этого,
большинство
больных
(71,6%)
при
целенаправленном опросе указывали на незначительное снижение остроты оргастических
ощущений. Таким образом, в период экзацербации процесса или его манифестации ещё до
лечения у больных наблюдались сексуальные нарушения преимущественно в виде
снижения либидо, вторичных нарушений эрекции и изменения оргастических ощущений.
После начала лечения во всех группах шло нарастание сексуальных дисфункций, что
нашло отражение в увеличении среднего балла по шкале ASEX (рисунок 1). К 4 неделе
терапии в группе рисперидона этот показатель составил 21 балл, оланзапина – 20,25
баллов, кветиапина – 20 баллов. Изменения во всех группах носили достоверный характер
(р<0,01). В дальнейшем, в группе рисперидона изменения оставались на том же уровне. В
группе оланзапина шло незначительное нарастание нарушений вплоть до 8 недели
терапии, составив 20,3 балла, а к 12 неделе произошла некоторая их редукция до 20,1
балла. В отличие от двух других препаратов при приеме кветиапина наблюдалась
обратная динамика – к 8 неделе терапии уменьшение среднего балла по шкале ASEX до
18,92 балла (р<0,05), а к 12 неделе – до 17,92 баллов (р<0,05). Только на последнем этапе
различия между фармакотерапевтическими группами рисперидона и оланзапина, с одной
стороны, и кветиапина, с другой, стали достоверными (р<0,01).
Оценка вклада каждой составляющей копулятивного цикла в изменениях сексуальной
функции в процессе наблюдения представлена графически (рисунки 2, 3, 4).
6
5
либидо
4
возбуждение
3
эрекция
2
эякуляция
1
оргазм
0
до заб.
фон
4 нед
8 нед
12 нед
Рисунок 2. Составляющие копулятивного цикла по шкале ASEX в группе рисперидона
9
6
5
либидо
4
возбуждение
3
эрекция
2
эякуляция
1
оргазм
0
до заб.
фон
4 нед
8 нед
12 нед
Рисунок 3. Составляющие копулятивного цикла по шкале ASEX в группе оланзапина
6
5
либидо
4
возбуждение
3
эрекция
2
эякуляция
1
оргазм
0
до заб.
фон
4 нед
8 нед
12 нед
Рисунок 4. Составляющие копулятивного цикла по шкале ASEX в группе кветиапина
К четвертой неделе терапии снижение влечения наблюдалось во всех группах, но более
значимо (до 4,91 баллов) и с высокой степенью достоверности (p=0,0098) в группе
кветиапина, при приеме рисперидона показатель в среднем составил 4,73 балла (p=0,022),
оланзапина – 4,32 баллов (p=0,028). В дальнейшем в группах оланзапина и рисперидона
этот показатель нарастал (4,98 и 4,69 баллов соответственно), тогда как в группе
кветиапина имелась достоверная обратная динамика до 4,61 баллов к восьмой неделе и
4,23 баллов к двенадцатой неделе терапии.
Следующий показатель шкалы – степень возбуждения при непосредственном
воздействии эротических стимулов – также претерпевал изменения. В группе рисперидона
после начала лечения нарастание показателя (клинически – снижение возбуждения)
носило достоверный характер (p=0,013) и вплоть до окончания исследования сохранялось
на высоких уровнях. В группе оланзапина возбуждение значимо (p=0,008) снижалось
вплоть до восьмой недели терапии. При приеме кветиапина возбуждение достоверно
(p=0,011) уменьшалось (по данным шкалы – нарастание баллов) после начала лечения,
превысив показатели двух других препаратов; далее наблюдалась редукция дисфункции.
10
Изменения эрекции повторяли динамику гиполибидемии в группах рисперидона и
оланзапина, что подтверждалось клиническими данными (наблюдались у пациентов с
низким сексуальным влечением и проявлялись в виде слабости и неустойчивости эрекции
на фоне отсутствия должного возбуждения и желания, необходимых для ее поддержания)
и статистическими методами исследования (достоверная корреляционная связь). При этом
наиболее значимо нарушения эрекции выявлялись в группе рисперидона, где они
нарастали вплоть до восьмой недели терапии (3,81 балла) и сохранялись на том же уровне
весь период наблюдения. При приеме оланзапина эректильные дисфункции достигали
максимума к 4 неделе терапии (3,77 баллов), в дальнейшем наблюдалась их некоторая
редукция (3,52 балла к 12 неделе лечения). По данным шкалы ASEX кветиапин менее
всего влиял на эрекцию – изменения к четвертой неделе наблюдения составили 3,58
баллов, а к 12 неделе уже редуцировались до 3,25 баллов.
Эякуляторные расстройства были широко представлены в группах рисперидона и
оланзапина и практически отсутствовали при приеме кветиапина. Максимальных цифр
(4,44 балла) показатели достигли в группе рисперидона к 4 неделе терапии (р=0,017), в
дальнейшем незначительно уменьшились (4,33 и 4,25 баллов), а при приеме оланзапина к
4 неделе составили 3,85 баллов (р=0,029) и далее нарастали до 3,96 (8 недель) и 3, 97
баллов (12 недель). Кветиапин достоверно не влиял на эякуляторную функцию,
максимальный ее показатель составил 3,41 балла на 4 неделе терапии.
Отсутствие удовлетворённости оргазмом мало заботило пациентов, жалобы на его
расстройство практически отсутствовали. Но при заполнении шкалы ASEX, большинство
сексуально активных пациентов отметили ухудшение оргазма. Изменения оргастических
ощущений в сторону их уменьшения наиболее значимо проявились к 4 неделе при
терапии рисперидоном, составив 3,94 балла (р=0,005), в дальнейшем произошла
незначительная редукция показателей до 3,87 и 3,81 баллов. У больных, принимающих
оланзапин, к 4 неделе лечения также наблюдалось достоверное (р=0,03) изменение
оргазма, достигнув 3,82 балла, с последующим уменьшением до 3,57 и 3,35 баллов. В
группе кветиапина достоверных изменений оргастической функции не происходило. К 4
неделе терапии показатель составил 3,75 балла и, в дальнейшем, до конца купирующего
этапа терапии сохранялся на уровне 3,52 балла.
Таким образом, при сравнении влияния препаратов на сексуальную функцию были
выявлены разная степень выраженности и динамики ее изменений.
11
Сравнительный анализ структуры и частоты возникших сексуальных
дисфункций в фармакотерапевтических группах.
Наиболее значимо группы отличались между собой по частоте
возникновения
нарушений либидо и эякуляции.
Снижение влечения среди других сексуальных расстройств преобладало во всех
группах, составив к 4 неделе терапии 74% пациентов принимающих рисперидон, 65% оланзапин, 80% - кветиапин. В группах рисперидона и оланзапина на последующих
этапах лечения количество пациентов, отмечающих у себя низкое либидо, а у некоторых –
полное его отсутствие, оставалось прежним. В группе кветиапина с 6-10 недели терапии
2/3 пациентов, ранее предъявлявших жалобы на снижение влечения, стали отмечать его
восстановление, часть больных (25% от общего количества пациентов) указывали на его
полное
восстановление.
К
окончанию
исследования
только
у 45%
пациентов
принимающих кветиапин сохранялись жалобы на значимое (соответствующее 5 и более
баллам по шкале ASEX) снижение сексуального влечения.
Второй пункт шкалы – «возбуждение» также как и первый – «либидо» отражает
психическую и нейрогуморальную составляющие обеспечения сексуальной функции. Он
введен в шкалу с целью разграничения общей готовности организма к сексуальному
взаимодействию (либидо) от непосредственной реакции, возбуждения на эротические
стимулы: эротические ласки, просмотр порнографической продукции, самостимуляцию и
др. Таким образом, изменения этих двух показателей шкалы носили содружественный
характер, то есть изменения в сторону их нарастания (снижения влечения и возбуждения)
наблюдались у одних и тех же пациентов.
Значимым отличием между группами была разная представленность в них нарушений
эякуляции. У больных, принимающих рисперидон и оланзапин, в 48% и 41% случаев
соответственно, возникали расстройства эякуляции, которые проявлялись задержкой
семяизвержения или его полным отсутствием, уменьшением количества эякулята и
изменением его консистенции («разжижения»). В большинстве случаев расстройства
были сочетанными. В группе кветиапина нарушений эякуляции не наблюдалось (за
исключением одного пациента, который предъявлял жалобы на ejaculatio tardae с самого
начала половой жизни).
Расстройства эрекции разной степени выраженности выявлялись в 52% случаев при
приеме рисперидона, 41% – оланзапина, 45% – кветиапина к четвертой неделе терапии.
При лечении кветиапином к окончанию исследования 6 человек (30%) отметили
значительное улучшение состояния эректильной функции. В группах рисперидона и
оланзапина показатели не менялись.
12
На снижение оргастических ощущений пожаловались 56% пациентов группы
рисперидона, 52% – оланзапина, 40% – кветиапина. Данные цифры оставались
стабильными весь период наблюдения во всех группах.
Нефармакогенные факторы, способствующие возникновению сексуальных
расстройств в условиях антипсихотической терапии.
Кластерный анализ (метод K-means) позволил разделить всех больных на две группы: с
ухудшением сексуальной функции практически на всех этапах исследования (1 кластер) и
с умеренными изменениями сексуальной функции/отсутствием изменений во время
терапии (2 кластер). В 1 кластере средний балл по шкале ASEX был выше, чем во 2
кластере во всех группах на всех этапах терапии. Наиболее достоверные различия между
кластерами выявлены в группе оланзапина (р<0,03) и кветиапина (р<0,05). При приеме
рисперидона различия между кластерами не носили достоверного характера.
При сравнении кластеров по клиническим характеристикам (возраст манифестации
заболевания, продолжительность заболевания, количество эпизодов, выраженность
негативных, позитивных симптомов, депрессии), а также по уровню социального
функционирования, особенностям половой конституции были выявлены отличия.
Манифестация заболевания у пациентов первого кластера происходила в более раннем
возрасте по сравнению со вторым кластером во всех группах. Наибольший разрыв эти
показатели составили в группе оланзапина (20,0 и 24,3 лет), менее выражены – в группе
рисперидона (19,9 и 21,3 лет) и кветиапина (20,6 и 22,0 лет). Достоверных отличий между
группами выявлено не было.
Та же закономерность наблюдалась при сопоставлении длительности заболевания. В
первом кластере длительность заболевания была значимо больше по сравнению со вторым
кластером в группах оланзапина (38,2 и 17,3 месяцев) (р<0,05) и кветиапина (36,2 и 18,0
месяцев) (р<0,05), в группе рисперидона отличия в длительности заболевания между
кластерами (33,3 и 24,3 месяца) не носили достоверного характера.
На момент исследования количество эпизодов в первых кластерах в группах
оланзапина и кветиапина составили в среднем 2,5, против вторых кластеров, где
количество эпизодов составило соответственно 1,6 и 1,5 (р<0,05). В группе рисперидона
отличия между кластерами по количеству эпизодов между кластерами (2,2 и 2,0) не
достигали статистической значимости.
Также среди фоновых показателей уровня депрессии, позитивной и негативной
симптоматики между кластерами наблюдалась разная их выраженность. Уровень
депрессии был наибольшим в первом кластере при приеме кветиапина – 13,0 баллов по
13
CDSS-шкале, во втором кластере показатель составил 9,25 балла (р<0,05). В группах
рисперидона и оланзапина также наблюдалось преобладание пациентов с более высокими
показателями уровня депрессии в первом кластере по сравнению со вторым, но без
статистической значимости.
Различия фоновых показателей негативной и позитивной симптоматики между
кластерами в группе рисперидона были минимальными (24,7 и 24,1; 24,9 и 24,2
соответственно). В группе оланзапина – чуть более выражены, но также не достигали
статистической значимости (негативные симптомы в первом кластере составили 26,7
баллов, а во втором – 24,3 балла; позитивные – 24,5 и 22,0 соответственно). У пациентов,
принимающих кветиапин, наблюдалась достоверная (р<0,05) разница между кластерами
по степени выраженности негативных симптомов (25,4 балла в первом кластере и 21,5 –
во втором) и отсутствие значимых различий по позитивной симптоматике (22,3 и 20,0
баллов в первом и втором кластерах соответственно).
Таким образом, во всех группах имелась тенденция у пациентов с выраженным
изменением сексуальной функции на фоне терапии в сравнении с другим кластером
больных к более ранней манифестации заболевания, большей продолжительности
болезни, чаще возникала экзацербация процесса, а также были выше показатели по
уровню негативной, позитивной и депрессивной симптоматики.
Кластеры различались не только по фоновым показателям уровня депрессии,
позитивных и негативных симптомов, но и по их динамике в процессе терапии. В
кластерах со значительным нарушением сексуальной функции (1 кластер) обратная
динамика указанных показателей была менее выражена, чем в кластере с умеренными
изменениями сексуальной активности/отсутствием изменений (2 кластер).
При оценке социального функционирования (по шкале GAF) фоновые показатели были
выше (то есть лучше уровень социального функционирования) во втором кластере по
сравнению с первым. Та же закономерность прослеживалась и в динамике этого
показателя. В группах рисперидона и оланзапина преобладание пациентов с выраженным
нарушением социальной адаптации в первом кластере по сравнению со вторым носило
достоверный характер. В группе кветиапина отличия между кластерами по фоновым
показателям шкалы GAF не достигали степени достоверности. В дальнейшем во всех
группах в первом кластере восстановление социальной адаптации шло медленнее, чем во
втором кластере.
Прослеживалась тенденция по преобладанию в 1 кластере пациентов со слабой и
ослабленным вариантом средней половой конституции, а во втором – со средней и
сильной. Во всех группах в оба кластера вошли пациенты, как со слабой, так и со средней
14
и сильной половой конституцией. При этом в группе рисперидона в первом кластере 75%
пациентов имели слабый и ослабленный вариант средней половой конституции, и только
12% - сильный. Во втором кластере распределение больных произошло в обратной
пропорции: 14% пациентов этого кластера имели слабую половую конституцию, а 57% среднюю и сильную.
В группе оланзапина слабый и ослабленный вариант средней половой конституции
имели 54% больных первого кластера и 17% - второго. Средняя и сильная половая
конституция встречались в 19% случаев первого кластера и 67% - второго.
В первом кластере из группы кветиапина 69% больных имели слабый и ослабленный
вариант средней половой конституции, 23% - сильный. Во втором кластере пропорции
были обратными – 28% и 71%, соответственно. Значимость различий между кластерами
во всех группах составила р<0,05.
Дополнительно был проведен корреляционный анализ по всей совокупности больных,
подтверждающий связь выше перечисленных факторов и сексуальной функции в период
лечения нейролептиками (таблица 2).
Таблица 2.
Корреляции между данными шкалы ASEX и клиническими показателями.
Показатели
ASEX
фон
-0,15
ASEX
4 нед.
-0,30
ASEX
8 нед.
-0,29
ASEX
12 нед.
-0,34
Длительность заболевания
0,40
0,43
0,38
0,27
Эпизод по счету
0,43
0,45
0,39
0,38
Половая конституция
-0,56
-0,42
-0,43
-0,52
Негативн. симпт. фон
0,26
-
-
-
Негативн. симпт. 4 нед.
-
0,36
-
-
Негативн. симпт. 8 нед.
-
-
0,46
-
Негативн. симпт. 12 нед.
-
-
-
0,43
0,11
-
-
-
Позитивн. симпт. 4 нед.
-
0,41
-
-
Позитивн. симпт. 8 нед.
-
-
0,27
-
Позитивн. симпт. 12 нед.
-
-
-
0,36
0,28
-
-
-
CDSS 4 нед.
-
0,36
-
-
CDSS 8 нед.
-
-
0,47
-
CDSS 12 нед.
-
-
-
0,34
-0,29
-
-
-
GAF 4 нед.
-
-0,33
-
-
GAF 8 нед.
-
-
-0,31
-
GAF 12 нед.
-
-
-
-0,35
Возраст манифестации
Позитивн. симпт. фон
CDSS фон
GAF фон
Примечания: статистически значимые (p<0,05) показатели (r) выделены полужирным шрифтом.
15
Из данных таблицы 2 следует, что раннее начало заболевания, большая его
длительность
и
частые
обострения
способствуют
возникновению
сексуальных
расстройств при терапии нейролептиками. Наиболее высокой степени достоверности
достигала обратная взаимосвязь силы половой конституции и сексуальных нарушений на
всех этапах нейролептической терапии – чем сильнее половая конституция, тем меньше
вероятность значительного снижения половой активности в период антипсихотического
лечения. Выраженность негативных и позитивных симптомов (PANSS) положительно
коррелировали со степенью ухудшения сексуальной функции. В первом случае
достоверного уровня корреляции достигли на 4, 8 и 12 неделях лечения, во втором – на 4 и
12. Тяжесть депрессивных симптомов (CDSS) прямо взаимодействовала с выраженностью
сексуальных нарушений на всех этапах лечения. Также при корреляционном анализе
подтвердилась обратная взаимосвязь уровня социальной адаптации (GAF) и степени
сексуальных нарушений на 4, 8 и 12 неделях терапии.
Для установления функциональной зависимости между факторами и их значимости,
была использована модель пошаговой обратной множественной регрессии (Backward
stepwise). Были получены следующие значимые переменные: длительность заболевания,
возраст манифестации заболевания, половая конституция, депрессивная симптоматика,
негативная
симптоматика,
позитивная
симптоматика.
Факторы
перечислены
в
определенной последовательности в зависимости от их веса (величины коэффициента).
Следует обратить внимание, что показатели социальной адаптации в перечень значимых
переменных не вошли, что указывает на отсутствие функциональной взаимосвязи между
ними и сексуальными расстройствами.
Для разных этапов исследования количество переменных было различным. Так для
фоновых показателей значимыми независимыми переменными были длительность
заболевания (коэффициент бета равен 0,748) и половая конституция (коэффициент бета
равен -0,520). То есть, чем больше была длительность заболевания, тем более выражены
сексуальные нарушения при поступлении в стационар. С половой конституцией – связь
обратная – чем она сильнее, тем менее вероятно развитие сексуальных расстройств.
На 4 неделе терапии количество предикторов возросло (таблица 3).
16
Таблица 3.
Предиктивные признаки для сексуальной функции по шкале ASEX (4 неделя терапии).
Показатели
Коэффициент
бета
0,920
Стандартное отклонение
коэффициента бета
0,30
0,04
Возраст манифестации
-0,638
0,26
0,002
Половая конституция
-0,549
0,14
0,001
Депрессивная симпт-ка
0,490
0,16
0,03
Негативная симптоматика
0,384
0,2
0,01
Позитивная симптоматика
0,340
0,13
0,02
Длительность заболевания
р
Значение F критерия для модели в целом равно 11,24, статистическая значимость p<0,04
Из таблицы 3 следует, что через 4 недели терапии длительность заболевания оставалась
самым значимым предиктором с коэффициентом бета равным 0,920. Также высокой
значимости достиг фактор – «возраст манифестации» – чем раньше заболевание
манифестировало, тем выше была вероятность возникновения сексуальных нарушений.
Фактор
половой
конституции
стоял
на
третьем
месте.
Далее
следовали
психопатологические характеристики данного психотического эпизода: депрессивная,
негативная и позитивная симптоматика.
К 8 неделе терапии среди значимых переменных остались половая конституция
(коэффициент бета равен -0,490) и депрессивная симптоматика (коэффициент бета равен 0,340).
К 12 неделе терапии количество независимых переменных сократилось до одной –
половая конституция с коэффициентом бета равным 0,494, стандартным его отклонением
0,15, р=0,003.
Таким образом, можно резюмировать, что наиболее значимыми и устойчивыми
нефармакогенными факторами определяющими возникновение сексуальных нарушений
являются длительность заболевания, половая конституция и выраженность депрессивных
проявлений. Другие факторы, относящиеся к клиническим показателям данного эпизода
(негативная и позитивная симптоматики) менее значимы и, по мере терапии (и их
устранения) нивелируются.
Патофизиологические механизмы формирования нейролептогенных сексуальных
дисфункций при приеме рисперидона, оланзапина и кветиапина.
Вопрос о патофизиологических механизмах формирования сексуальных расстройств
при терапии нейролептиками является сложным, поскольку каждый антипсихотик влияет
17
на целый ряд рецепторных систем, которые находятся во взаимозависимых отношениях
друг с другом. С этой целью в исследовании для терапии психической патологии
применялись три нейролептика, отличающиеся по воздействию на ряд рецепторных
систем, в том числе по влиянию на дофаминовые рецепторы тубероинфундибулярной
области, то есть на способность вызывать гиперпролактинемию.
В соответствии с ожиданиями наиболее значимо на гормональный фон пациентов
влиял рисперидон. Гормональный профиль пациентов имел отличия, как между
фармакотерапевтическими группами, так и внутри групп (между кластерами).
Уровень пролактина у пациентов, принимающих рисперидон, к 4-6 неделе терапии в
среднем повысился с 673,7±245,4 мМЕ/л до 1344,8±398,8 мМЕ/л (p<0,01), несколько
снизившись к окончанию исследования до 1085±360,6 мМЕ/л (p<0,05). Причем, в первом
кластере содержание пролактина было достоверно выше по сравнению со вторым
кластером на 4-6 (р<0,01) и 10-12 (р<0,03) неделях лечения. Динамика тестостерона в
группе
рисперидона
имела
тенденцию
к
его
снижению
(без
статистической
достоверности) с 21,2 нмоль/л до 18,0 нмоль/л, а, в дальнейшем, некоторому
восстановлению показателей. В то же время разница между кластерами по содержанию
уровня тестостерона на II и III этапах гормонального исследования носила достоверный
характер (р<0,05), составив в первом кластере 14,8 нмоль/л и 17,4 нмоль/л
(соответственно), а во втором кластере 26,0 нмоль/л и 25,0 нмоль/л (соответственно
указанным этапам гормонального исследования). В отличие от тестостерона, эстрадиол
значительно изменился и к 4-6-й неделе лечения составил 76,8±39,5 пг/мл (р<0,03), а к
окончанию исследования 87,8±42,7 пг/мл. Отличия между кластерами по содержанию
уровня эстрадиола были значимыми на II и III этапах (р<0,05), то есть в первом кластере
уровень эстрадиола был выше, чем во втором.
В группе оланзапина также имелось увеличение содержания пролактина, но эти
изменения были менее выражены, чем в группе рисперидона. Пролактин к 4-6 неделе
терапии оланзапином возрос в среднем с 407,3±131,5 мМЕ/л до 893,4±185,3 мМЕ/л
(p<0,03), а к 10-12 неделе произошла некоторая редукция показателя до 854,6±214,7
мМЕ/л. Уровень пролактина в среднем в 1 и 2 кластерах на II этапе гормонального
исследования составил 944,1±141,3 мМЕ/л и 727,5±201,3 мМЕ/л (p<0,05), соответственно,
а на III 912,2±125,4 мМЕ/л и 645,8±183,3 мМЕ/л (p<0,05). Динамика содержания
тестостерона напоминала таковую при приеме рисперидона, но снижение уровня гормона
было менее выраженным и также без статистической значимости. На всех этапах в первом
кластере уровень тестостерона был ниже, чем во втором кластере, но достоверных
отличий выявлено не было. Также имелась тенденция в процессе лечения оланзапином к
18
повышению уровня эстрадиола, но цифры не выходили за верхнюю границу нормы
(41,0±13,8 пг/мл к 12 неделе терапии) и, изменения не достигали значимого уровня.
Отличия между кластерами не носили достоверного характера, но имелась тенденция к
более высокому содержанию в крови эстрадиола у пациентов в первом кластере по
сравнению со вторым.
Наряду с этим у больных, принимавших кветиапин, средние значения содержания
пролактина за весь период терапии не выходили за пределы нормы и не имели
достоверных отличий между кластерами. Интересен факт более высокого содержания
пролактина на II и III этапах во втором кластере по сравнению с первым (403±115,9
мМЕ/л и 432±145,7 мМЕ/л, и 209±74,3 мМЕ/л и 395±114,2 мМЕ/л соответственно). В
отличие от других двух групп тестостерон в период лечения незначительно увеличился с
17,5±4,8 нмоль/л до 19,7±5,2 нмоль/л ко II этапу исследования и 20,0±5,0 нмоль/л – к III
этапу. Нарастание гормона шло в основном в первом кластере, при этом сохранялась
тенденция по преобладанию уровня тестостерона во втором кластере по сравнению с
первым. Показатели уровня эстрадиола увеличились за время лечения с 15,5±4,1 пг/мл до
34,0±10,4 пг/мл, а к окончанию исследования до 44,0±17,3 пг/мл. Наблюдалось
недостоверно большее содержание эстрадиола в первом кластере по сравнению со
вторым, но уровень эстрадиола всегда оставался в пределах нормативных показателей.
Дополнительно
был
проведен
корреляционный
анализ
между
сексуальными
расстройствами и уровнем гормонов в группах. Были выявлены положительные
корреляции между степенью изменений данных ASEX-шкалы и уровнем пролактина в
группах рисперидона и оланзапина. Достоверного уровня связь достигала на II и III этапах
гормонального исследования в группе рисперидона и II этапе – оланзапина. При приеме
кветиапина между концентрацией пролактина и сексуальными нарушениями корреляции
не выявлено. Во всех группах связь между уровнем тестостерона и данными ASEX-шкалы
носила отрицательный характер. Достоверный характер связи выявлен на II и III этапах
гормонального исследования в группе рисперидона. В других фармакотерапевтических
группах связь не достигала достоверного уровня. Также в группе рисперидона на II и III
этапах исследования выявлена прямая взаимосвязь уровня эстрадиола и сексуальных
нарушений, носящая достоверный характер. В группах оланзапина и кветиапина связь
была недостоверной.
Таким образом, предполагаемое изначально разное влияние на гормональный статус
пациентов используемых в исследовании нейролептиков подтвердилось. Рисперидон и
оланзапин достоверно вызывают повышение уровня пролактина, значимо влияют на
концентрацию тестостерона и эстрадиола. В тоже время по данным литературы и нашего
19
исследования кветиапин не влияет на уровень пролактина, а изменения тестостерона и
эстрадиола незначительны. При этом по результатам нашего исследования кветиапин
вызывает выраженные и распространенные (в 80% случаев) сексуальные расстройства в
виде снижения влечения. Известно, что кветиапин часто вызывает сонливость-седацию,
что в свою очередь может оказывать негативное влияние на сексуальную функцию. При
проведении корреляционного анализа для установления связи сонливости-седации по
шкале UKU с сексуальными расстройствами по данным ASEX-шкалы нами были
выявлены достоверные корреляционные связи в группе кветиапина и их отсутствие в
группах рисперидона и оланзапина. В группе кветиапина на 4 неделе исследования
коэффициент корреляции Spearman – r=0,62 при p=0,029; на 8 неделе – r=0,87, p=0,0001;
на 12 неделе r=0,74, p=0,005.
Также при проведении множественной регрессии в каждой фармакотерапевтической
группе в отдельности, гормональные факторы в группе рисперидона вышли на первое
место, а в группе кветиапина фактор сонливости-седации в качестве предиктивного
признака достиг значимого уровня. В группе оланзапина эндокринные факторы в качестве
предикторов не достигали значимого уровня, что вероятно обусловлено малым
количеством пациентов в выборке.
В нашем исследовании было выявлено разное влияние рисперидона и оланзапина с
одной стороны и кветиапина с другой на эякуляторную составляющую копулятивного
цикла. При приеме кветиапина расстройств эякуляции не было обнаружено, а при лечении
рисперидоном и оланзапином это была достаточно частая патология (48% и 41%
соответственно). Наибольшее влияние на семяизвержение оказывают препараты,
блокирующие α1-адренорецепторы, поскольку симпатическая иннервация отвечает за
первую фазу эякуляции (выведение семени по семявыносящим протокам). Известно, что
рисперидон активно связывается α1-адренорецепторами, что, возможно объясняет частую
встречаемость расстройств семяизвержения при его применении. Оланзапин, практически
не влияет α1-адренорецепторы, но является выраженным м-холинолитиком. Известно, что
парасимпатическая система участвует во второй фазе семяизвержения – изгнания
(выбрасывания). В нашем исследовании прием оланзапина, также как и рисперидона
довольно часто сопровождался нарушениями эякуляции (в 41% случаев). Можно
предположить, что в данном случае основным механизмом нарушения эякуляции
являются м-холиноблокирующее действие препарата. Кветиапин – слабый антагонист α1адренорецепторов, он также не влияет на парасимпатическую иннервация, чем возможно,
и обусловлено отсутствие при его применении расстройств эякуляции.
20
Таким образом, в результате проведенного сравнительного исследования были
выявлены отличия по частоте, структуре и динамике, возникающих сексуальных
нарушений, установлены возможные патофизиологические механизмы их возникновения,
описаны клинико-динамические особенности.
Выводы
1. Снижение полового влечения наблюдается у большинства (86,6%) больных мужского
пола, страдающих шизофренией и расстройствами шизофренического спектра в период
манифестации или экзацербации психического заболевания.
2. Терапия
атипичными
нейролептиками
(рисперидон,
оланзапин,
кветиапин)
достоверно усугубляет расстройство полового влечения к 4 неделе терапии у 74%
больных принимающих рисперидон, 65% - оланзапин и 80% - кветиапин. В дальнейшем,
динамика сексуального влечения имеет отличия между фармакотерапевтическими
группами: при приеме кветиапина с 6-10 недели лечения половое влечение у части
больных восстанавливается и к 12 неделе терапии гиполибидемия сохраняется только у
45% пациентов, а в группах рисперидона и оланзапина изменений не наблюдается.
3. Расстройства эрекции возникают на фоне снижения/отсутствия сексуального влечения
у 52% больных, принимающих рисперидон, 41% - оланзапин и 45% - кветиапин.
4. Кветиапин не влияет на эякуляторную функцию, тогда как при лечении рисперидоном
и оланзапином часто (в 48% и 41% случаев соответственно) возникают расстройства
эякуляции.
5. Снижение оргастических ощущений наблюдается у 56% больных, принимающих
рисперидон, 52% - оланзапин, 40% - кветиапин, однако данное расстройство не является
активной жалобой пациентов.
6. Основными
возможными
механизмами
возникновения
расстройств
полового
влечения и вторичных нарушений эрекции при приеме рисперидона и оланзапина
являются
нейроэндокринные
(гиперпролактинассоциированные),
а
при
приеме
кветиапина – центральные неспецифические за счет выраженной сонливости и седации.
7. Среди предиктивных факторов сексуальных расстройств наиболее значимыми и
стабильными являются слабая половая конституция (β=-0,55-0,49), длительность
заболевания (β=0,92-0,75) и выраженность депрессивных нарушений (β=0,49-0,34).
Клинические характеристики психического заболевания – выраженность негативных
(β=0,38) и позитивных (β=0,34) симптомов способствуют возникновению сексуальных
расстройств, однако по мере их редукции их значимость уменьшается.
21
Практические рекомендации.
1. Установленная высокая распространенность сексуальных нарушений у больных
шизофренией
и
расстройствами
шизофренического
спектра
как
в
период
манифестации/экзацербации процесса, так и в процессе антипсихотической терапии
указывает
на
целесообразность
проведения
комплексного
клинико-
психопатологического и клинико-сексологического обследования пациентов с целью
профилактики нарушений комплаенса.
2. Отсутствие влияния кветиапина на эякуляторную функцию позволяет рекомендовать
его как препарат выбора при антипсихотической терапии у больных с расстройством
эякуляции.
3. Выявленная в данном исследовании определенная динамика сексуальных нарушений,
возможные патофизиологические механизмы их возникновения при приеме рисперидона
и оланзапина, с одной стороны, и кветиапина, с другой, позволят дифференцированно
подойти к выбору лечебно-реабилитационных мероприятий сексуальных нарушений.
4. Полученные результаты найдут применение в лечебно-диагностической деятельности
психиатрических,
сексологических,
эндокринологических,
урологических
и
неврологических учреждений.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Штарк Л.Н, Ягубов М.И. Сексуальные дисфункции, возникающие в процессе
антипсихотической терапии, у больных шизофренией // Обозрение психиатрии
и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева. 2010. №2. С. 8-13.
2. Штарк Л.Н, Ягубов М.И. Сексуальные дисфункции у больных шизофренией и
расстройствами шизофренического спектра, выявляемые на фоне современной
антипсихотической терапии // Материалы XVсъезда психиатров России. Москва.
2010. С. 362.
3. Ягубов М.И., Штарк Л.Н. Сексуальные нарушения у больных шизофренией и
расстройствами
нейролептической
шизофренического
терапии
//
спектра,
Журнал
выявляемые
неврологии
и
в
процессе
психиатрии
им.
С.С.Корсакова. 2011. №9. С. 57-60.
4. Штарк Л.Н, Ягубов М.И. Феноменология и динамика сексуальных нарушений,
развившихся в условиях нейролептической терапии // Материалы IV национального
конгресса по социальной и клинической психиатрии. Москва. 2011. С. 374.
22
5. Штарк Л.Н, Ягубов М.И., Шмуклер А.Б., Дороднова А.С. Особенности
сексуальных
дисфункций,
выявляемых
в
процессе
современной
нейролептической терапии у больных шизофрений на ранних этапах
заболевания // Социальная и клиническая психиатрия. 2011. Т. 21. №4. С. 7784.
23
Для заметок
24