ФГБУ «НИИГБ» РАМН, Москва

1
М.И. Беляева
СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И
ПРОГРЕССИРОВАНИЯ МИКРОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ
САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ВТОРОГО ТИПА И ОСОБЕННОСТИ ИХ
ЛЕЧЕНИЯ (Обзор литературы)
ФГБУ «НИИГБ» РАМН, Москва
По данным Международной Диабетической Федерации (IDF), в настоящее
время в мире насчитывается более 194 млн. больных сахарным диабетом 2-го
типа (СД2). Специальные расчеты экспертов IDF показывают, что к 2025 году
количество больных СД2 в мире увеличится в 1,5 раза и превысит 300 млн.
человек, при этом вероятно, что две трети этих людей погибнет от сосудистых
осложнений. (1,21,26). По данным комитета экспертов по сахарному диабету
при
ВОЗ
диабет
и
его
сосудистые
осложнения
будут
постоянно
увеличивающимся бременем здравоохранения и приведут его к кризису в 21
веке. (21,26).
Одним из тяжелейших сосудистых осложнений СД2 является диабетическая
ретинопатия (ДР) - ведущая причина слепоты среди всех больных, потерявших
зрение. По оценкам экспертов, ЕЖЕДНЕВНО до 700 тысяч больных СД теряют
зрение.(9,17). Основной причиной снижения зрения при СД2 является
макулярный отек и реже - пролиферативная ДР (ПДР).(9,72)
Использование лазеркоагуляции сетчатки (ЛКС) явилось мощным прорывом в
лечении ДР. Первые сообщения об использовании аргонового лазера в лечении
сосудистых
заболеваний
глаз,
в
частности
ДР,
датированы
1965-
1969гг.(53,54,55,56,75).
В девяностых годах группой ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
Research Group) были систематизированы и описаны основные показания и
методики
ЛКС
при
ДР,
использующиеся
и
в
настоящее
время.(2,3,40,19,31,32,38,39). В течение последних лет больным ДР наряду с
2
ЛКС
используется
инравиреальное
введение
в
стекловидное
тело
кортикостероидов и ингибиторов ангиогенеза.(3, 19).
Однако,
при
самом
успешном
проведении
этих
видов
лечения,
долговременный эффект их использования чаще всего зависит от степени
генерализованного поражения сосудистого русла всего организма пациента, на
фоне которого и развивается ДР.
РОЛЬ ДИСЛИПОДЕМИИ В ПРОГРЕССИРОВАНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ
СД2. Многогочисленные и независимые исследования последнего дясятилетия
показали, что при всей важности контроля гликемического профиля, в
настоящее время учёт только его результатов
фактором
микрососудистой
защиты.(13,18).
не является полноценным
Безусловно,
при
СД2
гипергликемия натощак и после пищевой нагрузки остаются наиважнейшим
фактором
риска
развития
сосудистых
нарушений,
однако
последние
исследования доказывают, что в общей структуре факторов риска у этой
категории больных преобладают нарушения липидного профиля. (1, 13, 20,57).
Важность этого момента была описана ещё в конце пятидесятых годов.(41,48).
Впоследствие группой PEDCS (Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications
Study) было определено, что прогрессирование ДР у больных СД2 зависит от
уровней
гликированного
липопротеидов
низкой
гемоглобина,
плотности
триглицеридов,
(ЛПНП),
а
также
фибриногена,
диастоличекого
артериального давления.(24,63). Группа WESDR (Wisconsin Epidemiology Study
of Diabetic Retinopathy) ещё в 1980-82гг. сделала выводы, что причинами
прогрессирования осложнений СД
являются не только нарушения уровня
гликемии и артериального давления, но также и показатели липидного
профиля.(19,54). Важность нормализации липидного профиля у больных СД
оценивали и другие исследователи из разных стран, но все эти работы
проводились на относительно небольших группах пациентов и сообщения об
этих разработках носили разрозненный характер.(27,44,57,59,60).
3
Основной вклад в исследования липидного обмена у больных СД2 внесли
кардиологи и эндокринологи. Так по данным 111 Национального исследования
здоровья и питания США у 69% больных СД2 выявлены нарушения липидного
обмена, о чём неоднократно сообщалось в специальных изданиях. (1,13,42). При
исследовании
5
тыс.
больных
СД2,
посвященном
воздействию
на
множественные факторы риска (MRFIT), было зарегистрировано, что риск
смерти от ишемической болезни сердца прямо пропорционально связан не
только с повышением уровня общего холестерина, но и липопротеидов низкой
плотности
(ЛПНП)
в
крови,
свидетельствуя
об
их
прогностической
значимости.(1,70). В связи с этим фактом исследователи выделили ЛПНП как
наиболее атерогенный липопротеин у больных СД2, сохраняющий своё
патогенное влияние на развитие осложнений даже при коррекции показателей
уровня глюкозы в крови.(1,13,36,73). В подавляющем большинстве случаев в
этой
системе
нарушений
присутствуют
также
триглицериды
(ТГ),
липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и ЛПНП. Данный феномен получил
название
диабетической
дислиподемии
синдрома. (12,37,57). ДЛДП
(ДЛДП),
или
метаболического
включает в себя так называемую атерогенную
триаду диабета, а именно: повышение уровня ТГ, которое у больных СД2 лежит
в основе двух других атерогенных компонентов: увеличения процентного
содержания “малых, плотных” ЛПНП и снижения концентрации ЛПВП. Все эти
факторы взаимосвязаны между собой. Так, повышение уровня ТГ в крови,
возникает под влиянием гиперинсулинэмии, что носит название липогенез и
ведет к избыточному синтезу жиров из углеводов.(13,56,57,61). При высоком
содержании ТГ формируется особо атерогенные “малые, плотные” ЛПНП.(2,46).
Их содержание резко повышено у больных СД2, несмотря на отсутствие при
этом значительного повышения уровня общих ЛПНП, и связано с изменением
обмена липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). У больных СД2
повышение этих фракций в крови тесно связано с нарушением обмена
рецепторах
печёночных
клеток,
а
именно,
недостатком
в
фермента
4
липопротеинлипазы, разрушающей этот порочный круг. Преобладание в
спектре ЛПНП подфракции “малых плотных” ЛПНП (small dense LDL)
увеличивает атерогенность в 3 раза. “Малые плотные” ЛПНП электростатически
связываются с протеогликанами экстрацеллюлярного матрикса, что удлиняет
время их пребывания в тканях. (18,22,35,58). Повышенная окисляемость
“малых,
плотных”
ЛПНП
является
особенно
токсичной
в
условиях
окислительного стресса, характерного для СД2. Феномен "окислительного
стресса" выражается в избыточном накоплении свободных радикалов и
снижении
активности
собственных антиоксидантных систем организма.
Значительное накопление свободных радикалов обусловлено несколькими
процессами, инициированными избытком глюкозы: ее аутоокислением и
образованием конечных продуктов избыточного гликозилирования. Снижение
при СД2 активности собственных антиоксидантов, а именно глутатиона,
каталазы, супероксиддисмутазы, может быть обусловлено как истощением их
мощности в условиях лавинообразного нарастания количества свободных
радикалов, так и генетически детерминированной патологией обмена.(10,18). В
клинических исследованиях индикатором выраженности «окислительного
стресса» служит уровень перекисного окисления липидов. Содержание
малонового диальдегида - промежуточного продукта перекисного окисления
липидов - существенно повышается в плазме и мембранах эритроцитов у
больных с СД2, свидетельствуя о выраженности "окислительного стресса". (4,
14,
15,34).
Окисленные
“плотные” ЛПНП
захватываются
рецепторами
макрофагов, способствуя их превращению в обогащенные холестерином
“пенистые” клетки, количество которых
нарастает, вследствие активизации
макрофагов этими же «малыми плотными» ЛПНП. Увеличению количества
“пенистых” клеток играет важную роль в дестабилизации и разрушении
атеросклеротических бляшек, так как они активизируют процессы апоптоза
гладкомышечных клеток, уменьшая их содержание в составе бляшки.
“Пенистые” клетки вырабатывают протеолитические ферменты, разрушающие
5
фиброзную капсулу бляшки, выделяют вещества, нарушающие функцию
эндотелия, увеличивают количество молекул адгезии, привлекающих моноциты
в состав бляшки. При СД2 формируются атеросклеротические бляшки особого
типа, они перенасыщены липидами, имеют очень тонкое фиброзное покрытие,
содержащее много макрофагов, но очень мало сосудистых гладкомышечных
клеток, в связи с чем их называют нестабильными атеросклеротическими
бляшками.(1).Эти образования, склонные к разрывам, называют “бляшкамиубийцами”, так как при их разрушении в кровяном русле больного СД2
лавинообразно увеличивается количество ЛПНП и их подфракций,
в
значительной степени усугубляющих патологический процесс. Подобные
разрывы бляшек у больных СД2 встречаются в 3 раза чаще, чем у лиц без
диабета.(1,64,65,71). Высокая концентрация в плазме крови и повышенная
атерогенная активность ЛПНП и их подфракций также напрямую связана с их
длительной циркуляцией в крови, откуда они, благодаря
малым размерам,
просачиваются через слой эндотелия сосудистых стенок, нарушая их структуру.
Это, в свою очередь,
способствует прогрессированию осложнений в виде
отложения липидов на стенках сосудов, провоцируя порозность сосудов и
экссудацию липидов непосредственно в ткани.(29,64,75,62). В участках
повреждённых сосудистых стенок происходит оседание кровяных пластинок,
вызывая или усиливая их агрегацию с последующим тромбообразованием,
развитием ишемических зон, геморрагических осложнений, вовлекая в
патологический процесс, как капилляры, так и крупные сосуды.(13,35,73). При
этом диффузный характер эндотелиального повреждения сосудов при СД2
определяет масштабы сопутствующего повреждения, как макро, так и
микрососудов. В результате чего больные СД2 страдают одновременно
множеством
сосудистых
заболеваний,
вызванных
вышесказанными
причинами.(1,11,13,33).
ИССЛЕДОВАНИЯ «FIELD»-НОВАЯ ЭРА В ЛЕЧЕНИИ СД2. В 2005 году
закончилось крупнейшее международное исследование по сахарному диабету –
6
FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes studi). Оно
продолжалось в течение 5 лет с участием 9795 пациентов с СД2, которые
принимали препарат фенофибрат (ФФБ). В отчётных документах исследования
имеются данные о группах плацебо, подтверждающих эффективность (ФФБ).
Результат исследования показал: 1. замедление прогрессирования ДР на 79%; 2.
снижение числа ЛКС - на 31%; 3. ампутаций нижних конечностей - на 47%, а
также значительное уменьшение случаев нефропатий, инфарктов и инсультов у
данной категории больных. В рамках дополнительного исследования у 1012
пациентов были получены стандартные фотографии глазного дна, с помощью
которых определяли наличие и степень изменений в сетчатке по шкале ETDR
(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). Таким способом оценивали частоту
ДР и её отдельных проявлений, а также анализировали результаты в
зависимости от назначенного лечения. Данное исследование было внесено в
регистр как Международное стандартно рандомизированное клиническое
исследование №ISRCTN64783481. (50,51,77).
ФИБРАТЫ - дериваты фиброевой кислоты, использовались при лечении
дислиподемий с конца 50-х годов (мисклерон, гемфиброзил, ципрофибрат,
клофибрат, безафибрат и др.)(10,13,18,35,44,47). Они традиционно назначались
пациентам с гипертриглицеридемией и СД и ИБС. Утрата интереса к фибратам
произошла после проведения исследования HPS (Heart Protection Study),
которое было основано
на сравнительном использовании симвостатина и
фибратов в течение 5,5 лет у 20 536 пациентов с высоким риском ИБС, не
страдающих СД2. Результаты исследования
показали, что статины в лечении
пациентов с высоким риском заболевания сердечно-сосудистой системы, более
эффективны, чем фибраты.(13,71,74,77,6,80). В свете современных знаний
известно, что фибраты основательно осуществляют микрососудистую защиту и
только частично влияют на атеросклеротические изменёния крупных сосудов
при ИБС.(45,76). Применяемый в настоящее время ФФБ является препаратом
уже 3-го поколения, и на данный момент он наиболее изучен, безопасен и
7
доказан
использованием
в
отечественной
и
зарубежной
клинической
практике.(8,13,18,19,20,21,25). В России препарат появился в сентябре 2008 г.
под названием
Трайкор 145. В настоящее время поставляется компанией
«Эбботт Продактс»
в виде специальной формы наночастиц, полученных
методом технологий Nano Crystal в ирландском городе Корк, под контролем
FDA. В настоящее время это единственный препарат, полученный таким
способом, что обеспечивает: 1.минимальные дозы при приёме; 2. максимальную
биодоступность; 3.максимальную безопасность; 4. полную абсорбцию из ЖКТ;
5. независимость от приёма пищи; 6. приём 1 таблетки в сутки в любое время
дня; 7. отсутствие необходимости специального подбора доз препарата. ФФБ
назначается в одной дозировке 145 мг один раз в день для всех пациентов
независимо
от
осложнений.
возраста,
длительности
заболевания
и
выраженности
Исследовано, что ФФБ хорошо переносится пациентами, что
подтверждено большим клиническим опытом его применения за рубежом, где
его принимают более 36 миллионов больных СД2.(9).
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. ФФБ способствуют стимуляции определённой
фракции альфа рецепторов (PPAR-a) (Peroxisome Proliferator Activate Receptor α
— пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы α), которые в клетках
печени отвечают за обмен липидов. Эти рецепторы играют доминирующую
роль во внутриклеточной регуляции переноса и переписывания геномов ДНК,
ответственных
за
уровни
липидного
метаболизма
и
воспалительных
цитокинов.(43,67,70,79). ФФБ является антагонистом рецепторов, активируемых
пролифераторами пероксисом типа альфа (PPAR-α). Активация рецепторов
PPAR-α происходит в результате связывания с ФФБ путём сложных
биохимических
процессов,
приводящих
к
возбуждению
ферментатативную систему. Этот процесс сопровождается
липазную
уменьшением
концентрации ТГ, нормализацией размеров частиц ЛПНП - от мелких, плотных
и атерогенных к более крупным, плавучим и менее атерогенным частицам,
повышению уровней холестерина ЛПВП, что суммарно манифестируется
8
уменьшением атерогенности липидного спектра крови.(12,22,24).Активация
PPAR-α также приводит к подавлению процесса формирования «пенистых»
клеток
посредством
увеличения
количественных
значений
транспорта холестерина. Это происходит за счёт возбуждения
обратного
ряда генов,
кодирующих белки, которые принимают участие в аполипопротеин А1 (Apo
AL)-опосредованном удалении холестерина из макрофагов (начальной стадии
обратного транспорта холестерина). Вследствие
этих взаимодействий в
сетчатке больных ДР усиливается интраретиналый транспорт липидов, снижая
их накопление и предотвращая обусловленные ими токсические эффекты.
(1,68,69,74).
ЛЕЧЕБНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ. ФФБ
обладает свойством воздействия
на
микроциркуляцию больного СД2 путём нормализации липидного профиля и
уменьшая тем самым проявления метаболического синдрома. Лечение ФФБ
приводит к снижению уровня ТГ, повышению уровня ЛВП-холестерола
и снижению
концентрации
мелких
частиц
ЛНП-холестерола
и аполипопротеина В. ФФБ особенно эффективно снижает концентрации ЛОНП
и ЛНП-частиц, а также уровень окислительного стресса и воспалительного
ответа, развивающихся после приема жирной пищи. (1,23, ,48,49,59).
Кроме того, ФФБ обладают
опосредуемым
нелипидным плейотропным воздействием,
PPAR-α-рецепторами.
Этот
феномен
выражается
в
патологических изменениях микрососудистой системы, проявляющихся даже
при нормальных показателях липидограммы, что объясняет
положительное
действие ФФБ на больных СД2 в условиях нормального липидного профиля.
Данный эффект
способствует не только замедлению прогрессирования
атеросклероза и сердечно-сосудистых событий, но в большей степени его
положительное влияние распространяется на
микрососудистые осложнения
СД2.(7,13, 21,37,64). ФФБ усиливает эффект воздействия ЛКС у больных ДР
при СД2. Препарат гармонично дополняет эффекты ЛКС в связи с его
9
антиапоптозным, противовоспалительным и антиоксидантным воздействием, а
также снижением сосудистой реактивности.(9,19,43,50,52).
ФИБРАТЫ И СТАТИНЫ. В связи с множеством сопутствующих СД2
сердечно - сосудистых заболеваний кардиологи и эндокринологи часто
используют в схемах лечения этой категории больных статины. Ведущими
специалистами в этих областях медицины признано, что назначение статинов
при СД2, безусловно оправдано, но их основная цель состоит в снижении
уровня общего холестерина и понижении уровня фракции ЛПНП. Однако
статины не влияют на всю атерогенную триаду диабета, а следовательно не
оказывают
лечебного воздействия
на микрососудистую патологию, что
доказано исследованиями CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study).
(30). Следовательно, назначение только одних статинов не обеспечивает полной
нормализации липидного спектра при СД2, так как в данном случае механизм
сосудистых
нарушений
зависит
от
инсулинового
обмена,
которые
корректируются назначением ФФБ. Воздействуя на дислиподемию, препарат
оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, вызывая уменьшение
или устранение сосудистого воспаления, проявляющегося в замедлении или
прекращении прогрессирования ДР, нефропатии и улучшении состояния стопы
при СД2. Эта симптоматика проявляется вне зависимости от того, есть ли у
пациентов изменения в липидограмме или её показатели в норме.(13,19,22). С
целью уточнения этих наблюдений, а также для подтверждения исследований,
полученных FIELD, в 2006 г. году было проведено дополнительное
исследование под названием ACCORD - EYE, которое включало группу из 2856
пациентов с СД2.
В течение 4 лет у них оценивали состояние сердечно-
сосудистой системы и сетчатки на фоне приёма ФФБ в комбинации с
симвостатином,
интенсивного
контроля
глюкозы
и
артериального
давления.(23,28). В исследовании прогрессирование ДР определялось с
помощью фотографирования сетчатки или путем оценки необходимости
проведения ЛКС. Интенсивный контроль глюкозы заключался в снижении и
1
0
поддерживании уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) до 6,4%, что было
сравнимо с нормами, регистрируемыми у здоровых людей. В контрольной
группе, получающей стандартную сахароснижающую терапию, средние цифры
HbA1c составляла 7,5%.
Результаты исследования ACCORD-EYE показали, что ДР у больных с СД2
можно остановить на фоне контроля глюкозы и при комбинации статинов с
ФФБ в 40% случаев (по данным FIELD – в 37%). Наиважнейшим и практически
значимым выводом исследований явилось разочарование в
интенсивном
снижении глюкозы в крови до 6,4 ммоль. В 22% случаев это привело к
достоверному риску смерти от тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений
вследствие развития тяжёлых гипогликемий, наблюдаемых в 3 раза чаще, чем в
группе пациентов с гликемией около 7,5 ммоль. Гипогликемические состояния
также провоцировали резкие ухудшения со стороны глазного дна, а также
развитие гемофтальмов у пациентов, наблюдаемой группы. Во фрагменте
исследования по интенсивному снижению АД было отмечено, что этот момент
не имеет решающего значения в прогрессировании ДР. Таким образом:
исследования ACCORD – EYE и FIELD практически идентичны в своих
заключениях, указывающих на
СД2.(23,28). Разница в выводах
значительную роль ФФБ у больных ДР и
исследований заключается в акценте на
гипогликемию, как фактор, провоцирующий тяжёлые осложнения СД2, а также
комбинированное использование ФФБ и статинов. (13, 23). В свете
проведенных исследований был выработан единый подход к лечению больных
СД2, страдающих от микро и макрососудистых нарушений. Он заключается в
контроле липидэмических, гликемических показателей крови и артериального
давления, на фоне которых происходит подбор
комбинации фибратов и
статинов. Сочетание ФФБ с любым из статинов признано не только безопасным,
но и полностью целесообразным, так как при этом осуществляется полноценное
воздействие на липидные нарушения у пациентов с СД2. ФФБ защищает
пациента от микрососудистых осложнений: агрессии ретинопатии, ампутации
1
1
конечностей, что не делают статины. Но если для кардиолога
микрососудистая защита - это дополнительное средство, то для
офтальмолога и эндокринолога и ангиолога данное свойство ФФБ является
основным.(1,9,11,12,20,51,53). Проведенные исследования также достоверно
показали разочарование ведущих специалистов всего мира в многочисленном
перечне сосудистых препаратов, обычно назначаемых больному с СД2 многие
годы,
вследствие их низкой эффективности. Традиционно выполняемое во
многих глазных стационарах консервативное лечение больных, назначаемое без
учёта индивидуальных
потребностей, неспособно качественно и надёжно
защитить пациента с СД2 от микрососудистых осложнений (ДР, гангрены
нижних конечностей, нефропатии). Этот подход к лечению является не только
примером нерационального расхода бюджетных средств, но и одной из главных
причин
позднего
обращения
больных
с
сетчатки.(3,6,69). Сосудистая терапия при ДР
ДР
для
лазеркоагуляции
целесообразна только как
ситуационный фактор воздействия при явных показаниях к ней со стороны
глазного дна.(69). По мнению ведущих эндокринологов, больным СД2
необходимо назначение антиоксидантной терапии, которая способна снижать
агрессивное влияние
окислительного стресса, гармонично усиливая эффекты
лечения ФФБ при воздействии на нарушения микрососудистой системы.
(4,5,8,16).
Анализ данных литературы даёт основание утверждать, что на настоящий
момент ФФБ (Трайкор 145) является, по сути, единственным препаратом,
способным положительно влиять на проявления диабетической дислиподемии,
тем самым, уменьшая развитие и прогрессирование микроваскулярных
осложнений СД2, в числе которых находится и такое тяжёлое заболевание, как
диабетическая
ретинопатия.
Это
заключение
подтверждено
не
только
международно доказанной базой многолетних исследований, но и включает
значительный опыт отечественных учёных, возлагающих на
большие надежды.
фенофибрат