Иммунопатология 176128

Иммунопатология
Доцент А.С. Портянко, профессор Е.Д. Черствый
Иммунные реакции представляют собой защитный механизм, который
предохраняет организм от чужеродных микроорганизмов, опухолевых клеток
и т.д. Однако эти реакции могут приводить к повреждению органов и тканей.
Если баланс между защитой и повреждением сдвигается в пользу повреждения, то такие иммунные реакции называют иммунопатологическими.
В основе функционирования иммунной системы лежат два активных
процесса: реактивность по отношению к чужеродным антигенам (Аг) и толерантность (т.е. безразличие) к своим Аг. Обе этих составляющих могут
нарушаться, что приводит к развитию иммунопатологических процессов.
Уменьшение или исчезновение реактивности к чужим Аг приводит к возникновению иммунодефицитных состояний, а «извращение» реактивности – к
реакциям гиперчувствительности. Исчезновение толерантности к своим Аг
лежит в основе развития аутоиммунных процессов.
Гиперчувствительность (аллергия) – это чрезмерное или неадекватное
проявление реакций приобретенного иммунитета. Приобретенный иммунитет является антиген-специфическим и, соответственно, в основе реакций гиперчувствительности лежит иммунный ответ на антиген, который в данном
случае называется аллергеном. Общепринятой является классификация Гелла
и Кумбса (1963г.), в соответствии с которой выделяют 4 типа реакций гиперчувствительности. В последнее время добавлен V тип гиперчувствительности
(таб. 1).
Таблица 1. Классификация реакций гиперчувствительности
Тип Синонимы
Иммунологические
Примеры заболеваний
механизмы
I
IgE-
IgE-обусловленная де- бронхиальная астма,
опосредованный,
грануляция тучных
анафилактический шок,
2
анафилактический,
клеток
реагиновый, ГНТ
II
крапивница, «сенная
лихорадка»
антитело-зависимая
Цитотоксические ан-
аутоиммунные гемоли-
цитотоксичность
титела активируют
тические анемии, гемо-
комплемент, что при-
литическая болезнь
водит к лизису клеток
плода и новорожденного
III
IV
иммунокомплексный Иммунные комплексы аутоиммунные болезни
активируют лейкоци-
(СКВ, ревматоидный
ты
артрит)
клеточно-
Продукция цитокинов
гранулематозные забо-
обусловленный, ГЗТ
макрофагами и лим-
левания
фоцитами
V
антитело-зависимые
антитела изменяют
болезнь Грейвса, myas-
функциональные
функциональное со-
thenia gravis
изменения
стояние клетки через
взаимодействие с ее
рецепторами
I, II, III, и V типы гиперчувствительности опосредованы гуморальным иммунным ответом, т.е. центральную роль в развитии этих реакций играют антитела (Ат). В основе IV типа лежит клеточный иммунный ответ и он, соответственно, опосредован Т-лимфоцитами, NK-клетками и макрофагами. В
развитии одного заболевания может участвовать несколько типов гиперчувствительности.
Понятие о немедленном и замедленном типах гиперчувствительности.
Под гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ) обычно понимают
реакцию, которая начинает макроскопически проявляться у сенсибилизированного пациента через 6-12 ч после контакта с антигеном и достигает своего
3
пика через 24-72 ч. Гистологически ГЗТ представляет собой лимфо- и моноцитарную инфильтрацию ткани (продуктивное воспаление). Классическим
примером ГЗТ является туберкулиновая реакция и контактные дерматиты.
ГЗТ – синоним гиперчувствительности IV типа.
Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) проявляется у сенсибилизированного лица уже через 5-30 минут после контакта с Аг. В ее основе лежит развитие альтеративно-экссудативного воспаления с выраженным отеком ткани. Классические примеры – отек Квинке, анафилактический шок.
ГНТ – синоним I типа гиперчувствительности.
Гиперчувствительность I типа
Гиперчувствительность I типа проявляется в виде местных или общих реакций после контакта с Аг. В основе ее развития лежит взаимодействие комплекса IgЕ-Ат с тучной клеткой, в результате чего происходит дегрануляция
последней и выброс вазоактивных продуктов и медиаторов воспаления, а
именно гистамина, серотонина и производных арахидоновой кислоты (лейкотриены и простагландины). Проявление этого типа гиперчувствительности
обычно зависит от места контакта с Аг. Ингаляционные аллергены (пыльца,
шерсть животных, пыль) вызывают реакции в дыхательных путях с отеком
слизистых оболочек (отек Квинке, «сенная лихорадка»), гиперсекрецией слизи и бронхоспазмом (бронхиальная астма). Реакция на пищевые аллергены
(молоко, рыба, фрукты) в основном проявляется гастроинтестинальными
расстройствами: боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Гиперсекреция слизи в дыхательных путях, а также диарея и рвота носят защитный характер,
поскольку направлены на удаление аллергена из организма. Реакция кожных
покровов на аллерген (например, пчелиный яд) заключается в появлении зуда, отека, крапивницы и атопического дерматита. Попадание аллергена,
например, лекарственных средств при инъекции, в кровеносное русло может
привести к выбросу вазоактивных веществ и, как следствие, резкому снижению артериального давления и шоку, который в данном случае будет назы-
4
ваться анафилактическим. Тем не менее, анафилактический шок может развиться и в результате перорального или ингаляционного попадания аллергена. Крапивница также может быть проявлением пищевой аллергии.
Понятие местной аллергии тесно связано атопией. Атопия – это наследственная предрасположенность к развитию местных реакций по I типу в ответ на пероральное или ингаляционное попадание аллергена. Встречается у
10% населения и включает крапивницу, ринит и астму.
Патогенез.
Сенсибилизация организма происходит при первичном контакте с аллергеном и приводит к синтезу IgE. Синтез IgE стимулируется IL-4, который вырабатывается Т-хелперами 2 типа. При повторном контакте с аллергеном
комплекс IgE-Аг соединяется с высокоаффинным рецептором, который присутствует только на тучных клетках и базофилах. Активация этого рецептора
приводит к притоку ионов Са++ в клетки, результатом чего является выброс
гранул тучных клеток (дегрануляции), содержащих первичные медиаторы, а
также к синтезу вторичных медиаторов. Выброс первичных медиаторов обуславливает немедленную реакцию (через 5-30 мин), а вторичные медиаторы –
отдаленную реакцию (развивается через 2-8 ч и длится несколько дней).
Первичные медиаторы тучных клеток включают гистамин, гепарин, протеазы
и хемотаксические факторы для нейтрофилов и эозинофилов (эотоксин). Через взаимодействие с H1-рецепторами гистамин вызывает спазм гладких
мышц, расширение сосудов и повышение проницаемости венул, что приводит к бронхоспазму, полнокровию сосудов и отеку тканей. Гистамин также
повышает секрецию соляной кислоты в желудке через стимуляцию H2рецепторов. Выброс тучными клетками хемотаксических факторов обуславливает инфильтрацию ткани нейтрофилами и эозинофилами. Эозинофилы
выделяют гистаминазу и, таким образом, подавляют функцию тучных клеток.
К вторичным медиаторам относятся метаболиты арахидоновой кислоты
(простагландины и лейкотриены) и цитокины. Эти молекулы ответственны за
5
отдаленную реакцию, которая характеризуется воспалительной инфильтрацией и повреждением ткани (таб. 2.).
Таблица 2. Вторичные медиаторы тучных клеток
Молекула
Функция
Лейкотриен B4
хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов
Лейкотриены С4, D4,
повышение сосудистой проницаемости, сокращение
E4 (медленно-
мышц бронхов (в 1000 раз эффективнее гистамина)
реагирующая субстанция анафилаксии SRSA)
Простагландин D2
бронхоспазм, расширение сосудов, секреция слизи
Фактор активации
агрегация тромбоцитов, выброс гистамина, расши-
тромбоцитов (PAF)
рение и повышение проницаемости сосудов, хемотаксис и дегрануляция нейтрофилов
Псевдоаллергия
Ряд веществ может вызывать приток кальция в цитоплазму тучных клеток
без участия IgE. К ним относятся фракции комплемента С3а и С5а, меллитин
(компонент змеиного яда), лекарственные средства (кодеин, морфин, синтетический кортикотропин), а также продукты и пищевые добавки. Такой же
эффект могут вызывать физические воздействия – солнечная радиация, повышенная или пониженная температура, механическое давление.
Морфологические проявления
Исходя из вышеизложенного понятно, что гиперчувствительность I типа –
это острое воспаление альтеративно-экссудативного характера. При этом в
ткани отмечается выраженный отек, полнокровие сосудов, воспалительная
инфильтрация с преобладанием эозинофилов и нейтрофилов. Наличие большого количества эозинофилов в инфильтрате – отличительная черта аллергического воспаления.
6
Гиперчувствительность II типа.
Этот тип гиперчувствительности опосредован цитотоксическими антителами
к поверхностным Аг клеток и Аг соединительной ткани. Антитела, лежащие
в основе развития этого типа гиперчувствительности, относятся к классам
IgG и IgM, которые способны активировать комплемент и вызывать гибель
клеток-мишеней. Выделяют несколько механизмов антитело-зависимой цитотоксичности:
• Цитотоксичность, опосредованная комплементом
• Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность
• Антитело-зависимое повреждение соединительной ткани
Цитотоксичность, опосредованная комплементом. Активация комплемента
комплексом Аг-Ат может приводить к лизису клетки двумя путями:
прямой лизис клетки – молекулы комплемента формируют комплекс
С5-9 (мембрано-атакующий комплекс (МАК)), который образует поры в цитоплазматической мембране клетки и приводит к лизису клетки;
опсонизация – при активации комплемента на поверхности клетки образуется фракция С3b, к которой есть рецептор у фагоцитов, например,
нейтрофилов. С3b формирует «мост» между клеткой-мишенью и фагоцитом
и таким образом усиливает фагоцитоз клетки, покрытой комплементом, и ее
внутриклеточное разрушение.
Этот тип цитотоксичности лежит в основе развития трансфузионных реакций
при переливании иногрупной крови, гемолитической болезни плода и новорожденного, аутоиммунных тромбоцитопении, агранулоцитоза и гемолитических анемий.
Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность. В этом варианте гиперчувствительности II типа комплемент не участвует. На ряде эффекторных
клеток иммунной системы (NK-клетках, моноцитах, нейтрофилах и др.) есть
рецепторы к Ат и антитело, прикрепившееся к поверхностному Аг клетки,
может служить «мостом» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой.
7
Механизм уничтожения клетки до конца не ясен, но известно, что это не фагоцитоз. Эта цитотоксичность имеет значение для развития реакции на паразитов, опухоли, может играть роль в реакции отторжения трансплантата и
патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунный тиреоидит и инсулин-зависимый сахарный диабет).
Антитело-зависимое повреждение соединительной ткани. Циркулирующие
антитела фиксируются на Аг соединительной ткани и таким образом стимулируют воспаление. Примеры: синдром Гудпасчера и буллезный пемфигоид.
При синдроме Гудпасчера IgG прикрепляются к Аг базальной мембраны
клубочка почки и альвеол легкого, что приводит к развитию быстро прогрессирующего гломерулонефрита и тяжелых легочных кровотечений, угрожающих жизни пациента.
Гиперчувствительность III типа
В основе этой реакции лежит взаимодействие IgG, IgM или IgА с циркулирующими или тканевыми Аг с формированием иммунных комплексов, которые индуцируют воспаление.
Циркулирующие иммунные комплексы откладываются в тканях в основном
субэндотелиально. Иммунные комплексы вызывают воспалительную реакцию путем:
1.) активации комплемента с продукцией фракций C3a и С5а, которые соединяются с рецепторами на:
а) базофилах и тучных клетках, что приводит к выбросу гистамина,
простагландинов, лейкотриенов, PAF и цитокинов, которые, в свою очередь,
вызывают повышение сосудистой проницаемости и, как следствие, усиление
отложения иммунных комплексов в стенке сосуда.
б) нейтрофилах, что усиливает их адгезию к стенке сосуда и вызывает
выброс их гранул.
2.) соединения с рецепторами на базофилах и тромбоцитах, что ведет к выбросу вазоактивных аминов, и, как следствие, повышение сосудистой прони-
8
цаемости и кровоизлияниям, а также агрегации тромбоцитов и микротромбозам.
3.) стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов макрофагами.
Гиперчувствительность III типа сопровождает:
1.) персистирующие бактериальные или вирусные инфекции: стрептококковую инфекцию, лепру, сифилис, вирусный гепатит. Острый постстрептококковый гломерулонефрит возникает вследствие отложения иммунных комплексов в базальной мембране клубочков почки. При лепроматозной форме
лепры и вторичном сифилисе иммунные комплексы могут откладываться в
суставах, коже и почках.
2.) постоянное длительное воздействие экзогенных антигенов, например,
плесени и животных аллергенов. Примером может служить альвеолит у фермеров и разводчиков свиней.
3.) аутоиммунных заболевания, такие как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.
Современные знания о роли иммунных комплексов в возникновении болезней человека основаны на двух экспериментальных моделях – феномене Артюса и сывороточной болезни. Феномен Артюса – местная форма экспериментального иммунокомплексного васкулита, вызванного внутри- или подкожным введением аллергена. В области введения Аг возникает острое воспаление, характеризующееся покраснением, отеком и болью, которое достигает максимума через 12 ч и исчезает через 1-2 дня. Сывороточная болезнь
развивается при введении большого количества чужеродной сыворотки и
проявляется повышением температуры тела, крапивницей, лимфаденопатией
и гломерулонефритом. Эти клинические проявления связаны с отложениями
иммунных комплексов в разных органах и исчезают в течение недели.
Таким образом, III тип гиперчувствительности играет важную роль в развитии большинства гломерулонефритов, васкулитов, ревматических болезней и
некоторых интерстициальных болезней легких.
Морфологические проявления.
9
Образование иммунных комплексов приводят в большинстве случаев к развитию васкулитов, которые сопровождаются отеком и кровоизлияниями в
окружающие ткани. Вследствие повышенной проницаемости в стенке сосуда
часто возникают мезенхимальные диспротеинозы (мукоидное набухание,
фибриноидное набухание и фибриноидный некроз). Также может развиться
тромбоз сосудов и некроз ткани.
Гиперчувствительность IV типа.
Гиперчувствительность IV типа в отличие от всех остальных типов является
проявлением клеточного иммунного ответа, который изначально направлен
против антигенов, связанных с клеткой. Основным звеном патогенеза этого
типа гиперчувствительности являются цитотоксические Т-лимфоциты, Тхелперы 1 типа и макрофаги. По скорости развития относится к замедленному типу. Выделяют несколько вариантов этой реакции:
1. Туберкулиновая гиперчувствительность. Первоначально была открыта Р.Кохом у больных туберкулезом, позже была обнаружена у лиц,
сенсибилизированных антигенами Mycobacterium leprae, Leishmania,
грибов, простейших, а также немикробными агентами. Повторное введение антигена приводит к генерализованной реакции (лихорадка и
рвота) и местным изменениям (уплотнение и отек), которые достигают
пика через 48 ч. Эта реакция широко применяется в медицине с диагностической целью.
2. Контактная гиперчувствительность. Возникает вследствие сенсибилизации кожи большими дозами химических веществ и металлов (никель, хром, резина) и проявляется покраснением, уплотнением, появлением пузырей и зудом. Контактная гиперчувствительность может быть
причиной возникновения профессиональных заболеваний. Развивается
в пределах 72 ч после повторного контакта с Аг.
3. Гранулематозная гиперчувствительность. Причиной развития является внутриклеточная персистенция антигена, обычно микробного
10
происхождения, который по каким-то причинам не уничтожается макрофагами. Длительная цитокиновая стимуляция макрофагов приводит
к слиянию последних и формированию гигантских клеток. Скорость
развития реакции – около 2 недель.
Примеры заболеваний: туберкулез, лепра, саркоидоз, болезнь Крона,
бериллиоз, гранулематоз Вегенера.
4. Цитотоксичность, опосредованная Т-клетками. В основе развития
этой реакции лежит способность цитотоксических Т-лимфоцитов индуцировать апоптоз в клетках. Именно этот процесс играет ключевую
роль в патогенезе ряда хронических воспалительных, преимущественно аутоиммунных, заболеваний, а именно тиреоидита Хашимото, синдрома Шегрена, первичного биллиарного цирроза, а также реакции отторжения трансплантата. Гистологически определяется выраженная
лимфоцитарная инфильтрация, сопровождающаяся, как правило, атрофическими изменениями в органе.
Гиперчувствительность V типа.
Удивительным свойством Ат является их способность изменять функциональную активность рецепторов, если последние являются Аг. Так, Ат к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) стимулируют активность тиреоцитов,
а Ат к рецептору ацетилхолина блокируют передачу нервного импульса в
нервно-мышечных окончаниях. Стимуляция рецептора ТТГ приводит к повышению пролиферативной активности тироцитов, что проявляется сосочкообразованием, а также к увеличению их функциональной активности и, как
следствие, увеличению размеров клеток и активации резорбции коллоида.
Естественно, что в крови значительно повышен уровень гормонов щитовидной железы, что клинически манифестирует тиреотоксикозом. Образование
Ат к рецептору ТТГ лежит в основе развития диффузного тиреотоксического
зоба (Базедова болезнь или болезнь Грейвса), а Ат к рецептору ацетилхолина
– myasthenia gravis.
11
Иммунодефицитные состояния
Иммунодефицитные состояния (ИС) – группа разнообразных синдромов,
обусловленных изолированными или множественными дефектами иммунной
системы. Основным проявлением ИС является повышенная восприимчивость
к инфекциям, приводящей к тяжелым заболеваниям. Все ИС делятся на первичные и вторичные. Термин «первичный» означает, что ИС является самостоятельным заболеванием, а не следствием инфекции, опухоли или лекарственных мероприятий. Первичные ИС, как правило, – генетически детерминированные заболевания, причем большинство из них развивается вследствие дефекта в одном гене. Однако в основе патогенеза общего вариабельного иммунодефицита и селективной недостаточности IgA лежит полигенный механизм.
В зависимости от пораженного звена первичные ИС подразделяются на
группы:
• дефицит Ат (В-клеточная недостаточность)
• дефицит Т-лимфоцитов (Т-клеточная недостаточность)
• комбинированные ИС
• дефекты фагоцитов
• дефекты комплемента
Общая частота первичных ИС с клиническими проявлениями составляет 1:10
000, при этом патология В-клеток составляет 50%, патология T-клеток – 30%,
дефекты фагоцитов – 18%, недостаточность комплемента – 2%. Около 80%
больных составляют лица моложе 20 лет, 70% больных – мужского пола. Самым частым первичным ИС является избирательный дефицит IgA – 1:400, в
большинстве случаев протекающий бессимптомно.
Вторичные иммунодефициты развиваются вследствие какого-либо заболевания у ранее здорового человека. Вторичные ИС нельзя четко подразделить
на Т- и В-клеточные, поскольку чаще всего картина поражения иммунной
системы носит смешанный характер.
12
Дефицит Ат (В-клеточная недостаточность)
Поскольку в основе этих ИС лежит нарушение образования Ат, то их основным проявлением является повышение чувствительности к бактериальным
инфекциям.
Сцепленная с Х-хромосомой гипогаммаглобулинемия (синдром Брутона).
В 1952 полковник Огден Брутон описал случай рецидивирующего в течении 4х лет бактериального сепсиса, остеомиелита и отита у 8-летнего
мальчика. При проведении электрофореза белков крови было обнаружено отсутствие фракции γ-глобулинов. Введение γ-глобулинов значительно снизило
частоту возникновения инфекционных заболеваний у этого ребенка.
Генетический дефект при данном заболевании связан с мутацией в
гене, кодирующем синтез цитоплазматической тирозиновой киназы и
названной Брутоновской (Btk), необходимой для дифференцировки пре-Вклеток в В-клетки.
Заболевание встречается только у мальчиков, начинает проявляться
вспышками инфекций в возрасте старше 6 мес, когда материнские Ат исчезают. Клинически отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции
(Staphylococcus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae), чаще всего в виде отитов и пневмоний. Иммунитет к грибковым и вирусным инфекциям в основном сохранен, исключения составляют энтеровирусы, ECHOвирусы (вызывают летальный энцефалит) и вирус полиомиолита (может возникнуть вакцинальный полиомиелит), поскольку эти вирусы в норме нейтрализуются антителами. В ЖКТ часто возникают заболевания, вызванные
Campylobacter and Giardia lamblia. По непонятным причинам у этих пациентов часто (в 20%) развиваются аутоиммунные заболевания, в частности, ревматоидный артрит.
В сыворотке крови отмечается низкое содержание IgG, снижение уровня или отсутствие других Ig. В-лимфоциты в крови не обнаруживаются. Показатели клеточного иммунитета не изменены.
13
Морфология. В норме В-лимфоциты образуют герминативные центры
в лимфоидных фолликулах лимфатических узлов, миндалин и селезенке (т.н.
В-зоны). Поскольку при гипогаммаглобулинемии Брутона В-клеток нет, то
нет и этих герминативных центров, а, следовательно, миндалины и лимфоузлы резко уменьшены в размере. Так как нет зрелых В-лимфоцитов, то нет и
плазматических клеток, которые непосредственно и синтезируют иммуноглобулины.
Основным методом лечения остается заместительная терапия γглобулином, перспективным направлением является применение генной терапии. Пациентам с гипогаммаглобулинемией противопоказаны любые вакцины на основе вирусов.
Избирательный дефицит IgA – самый частый (до 1:400) и самый легкий
иммунодефицит. В большинстве случаев протекает либо бессимптомно, либо
с желудочно-кишечными и респираторными инфекциями. У больных отмечается отсутствие или резкое снижение сывороточного и секреторного IgA на
фоне нормального содержании других классов иммуноглобулинов и интактного клеточного иммунитета. У лиц с селективным дефицитом IgA повышен
риск развития аллергий (особенно пищевой) и аутоиммунных заболеваний, в
частности, ревматоидного полиартрита и целиакии.
Кроме избирательного дефицита IgA, существуют избирательные дефициты
других классов (IgM) и подклассов (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4) иммуноглобулинов.
Общий вариабельный иммунодефицит представляет собой гетерогенную
группу заболеваний, объединенную гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими бактериальными инфекциями. Может быть как врожденным, так и
приобретенным, семейным и спорадическим. Отличительной чертой этого
ИС является выраженное снижение содержания в сыворотке крови IgG, часто
сопровождающееся снижением IgA и IgM. В отличие от гипогаммаглобулинемии Брутона, содержание В-лимфоцитов в крови и периферических тканях
14
не отличается от нормального. Механизм снижения уровня иммуноглобулинов в крови остается неясным.
Основным клиническим проявлением общего вариабельного иммунодефицита являются рецидивирующие бактериальные респираторные инфекции.
Начало симптомов заболевания варьирует и в среднем приходится на 20-30
лет. Часто у таких пациентов развивается тяжелый синдром мальабсорбции,
причем причиной его возникновения у части больных является Giardia
lamblia. Возможно также развитие мальабсорбции неизвестной этиологии. У
25% пациентов развиваются аутоиммунные заболевания: аутоиммунные гемолитическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения, ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Также часто возникают лимфопролиферативные заболевания:
лимфомы, лимфаденопатии, кишечная лимфоидная гиперплазия, спленомегалия.
Лечение: внутривенное введение иммуноглобулинов.
Иммунодефицит с гипер-IgM-емией, сцепленный с X-хромосомой, характеризуется повышенным содержанием в крови IgM и снижением или отсутствием других классов иммуноглобулинов. Причина развития этого ИС заключается в невозможности Т-лимфоцитов индуцировать переключение синтеза В-клетками иммуноглобулинов с IgM на другие классы. У 70% больных
обнаружена мутация в гене CD40L, который расположен в Х-хромосоме.
CD40L экспрессируется Т-лимфоцитами и «переключает» синтез разных
классов иммуноглобулинов В-клетками. У остальных больных причинных
мутаций не выявлено. Клинически у этих больных отмечаются рецидивирующие
бактериальные
пневмонии,
повышенная
чувствительность
к
Pneumocystis carinii.
Дефицит Т-лимфоцитов (Т-клеточная недостаточность)
15
Так как причиной развития этой группы ИС является снижение клеточного
иммунитета, то в основном они проявляются повышением чувствительности
к вирусным и грибковым инфекциям.
Синдром ДиДжорджи. В 1965г ДиДжорджи описал случай гипоплазии тимуса у ребенка с гипопаратиреозом и врожденным пороком сердца. Позже
было установлено, что сочетание гипоплазии тимуса с гипоплазией паращитовидных желез, пороками сердца и лицевого черепа обусловлено нарушением миграции клеток из 3-го и 4-го глоточных карманов. В основе развития
этого синдрома в 90% случаев лежит делеция в коротком плече 22 хромосомы (22q11). Гипоплазия или аплазия тимуса приводит к нарушению созревания Т-клеток на стадии пре-Т-лимфоцитов и, как следствие, к частым вирусным, грибковым и протозойным заболеваниям. Уровень иммуноглобулинов в
крови и состояние гуморального иммунитета нормальные. Из-за гипоплазии
паращитовидных желез уже на 2-3и сутки жизни у ребенка развивается гипокальциемическая тетания. Лечение заключается в хирургической коррекции
пороков сердца и лицевого черепа, нормализации уровня кальция в крови и
пересадке тимуса. У лиц, достигших 5ти-летнего возраста, даже без лечения
наступает спонтанная нормализация клеточного иммунитета.
Комбинированные ИС
Первый комбинированный иммунодефицит был описан в Швейцарии в
1950г. и получил название «швейцарской агаммаглобулинемии». Для комбинированных ИС характерно наличие дефицита как В-, так и Т-клеточного
звена иммунитета, что приводит к тяжелым инфекционным заболеваниям.
Поэтому эти нарушения иммунитета часто называют тяжелыми комбинированными иммунодефицитами (ТКИД). В раннем возрасте (до 3 мес) появляются кандидоз, пневмоцистная пневмония, энтеровирусная и/или паразитарная диарея, которые без лечения прогрессируют и приводят к летальному исходу до 2-летнего возраста. В крови – лимфопения, дефицит В- и Т-клеток и
16
иммуноглобулинов. Лимфоидная ткань (миндалины, лимфатические узлы и
тимус) у таких пациентов находятся в состоянии гипоплазии.
ТКИД, сцепленный с X-хромосомой, составляет 50-60% всех ТКИД. В основе его развития лежит мутация в гене, кодирующем домен, который является
составной частью рецепторов нескольких цитокинов (интерлейкинов 2, 4, 7,
9, 11 и 15). Эта мутация приводит к нарушению развития Т- и, в меньшей
степени, В-лимфоцитов.
Дефицит аденозиндеаминазы ведет к накоплению дезоксиаденозина, который оказывает токсический эффект на Т-, В-лимфоциты, а также на макрофаги.
Ретикулярный дисгенез – самый тяжелый ТКИД. В результате врожденного
дефекта в плюрипотентной костномозговой стволовой клетке нарушается
развитие, как лимфоцитов, так и нейтрофилов и макрофагов. Без пересадки
костного мозга новорожденные умирают в течении нескольких недель после
рождения.
Вторичные иммунодефициты
К ИС могут привести различные заболевания, состояния, а также лечебные
мероприятия:
 злокачественные опухоли
 хронический лимфоцитарный лейкоз
 множественная миелома
 лимфомы
 другие опухоли
 аутоиммунные заболевания
 ревматоидный артрит
 системная красная волчанка
 мальнутриция (недостаточность питания)
 дефицит поступления белков
 мальабсорбция (нарушение всасывани)
17
 дефицит железа, цинка, селена
 повышенная потеря белка
 нефротический синдром
 протеинтеряющая энтеропатия (кишечная лимфангиэктазия, болезнь Крона, болезнь Уиппла)
 возраст
 недоношенность
 старость
 инфекционные заболевания
 ВИЧ
 цитомегаловирусная инфекция
 другие тяжелые вирусные, бактериальные и грибковые заболевания
 травма, ожог
 лечебные мероприятия
 лекарственные средства (глюкокортикостероиды, химиотерапевтические препараты, пенициламин, фенитоин, сульфасалазин,
препараты золота и др.)
 пересадка костного мозга
 лучевая терапия
Аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные заболевания (АЗ) до сих пор представляют собой наименее
решенную проблему клинической медицины. Это связано с недостаточностью знаний об этиологии и патогенезе данной группы заболеваний, что не
позволяет разработать специфической этиопатогенетической терапии. АЗ –
группа болезней, в основе которых лежит развитие иммунных реакций,
направленных против собственных антигенов организма. Центральную роль
в развитии АЗ играет нарушение толерантности, т.е. «безразличия» иммун-
18
ной системы к собственным Аг организма. Выделяют толерантность центральную и периферическую.
Центральная толерантность. Механизм центральной толерантности является Аг-специфическим и основан на отрицательном отборе аутореактивных
Т- и В-лимфоцитов в центральных органах иммунной системы, т.е. в тимусе
и костном мозге соответственно. Многие Аг организма экспрессируются в
тимусе в комплексе с молекулами MHC (главного комплекса гистосовместимости). В процессе развития клоны незрелых Т-клеток, у которых рецепторы
обладают сродством к собственным Аг, уничтожаются. Этот процесс называется клональной делецией. То же происходит и с аутореактивными Влимфоцитами. Тем не менее, в норме в организме обнаруживается аутореактивные лимфоциты.
Периферическая толерантность. Толерантность на уровне периферических
органов иммуногенеза (миндалины, лимфатические узлы) и тканей является
Аг-неспецифической и обеспечивается следующими путями:
а) Клональная инактивация зрелых Т-клеток: если Т-лимфоцит распознал Аг,
но не получил костимуляторных сигналов от Аг-презентирующей клетки,
например, от дендритной клетки, то он инактивируется, т.е. переходит в состояние анергии. В норме аутореактивные Т-лимфоциты распознают аутоАг,
которые в большом количестве экспрессируются в тканях, но не получают
костимуляции и «обезвреживаются». Таким же образом В-лимфоцит без активации Т-хелперами также переходит в состояние анергии.
б) Супрессорный эффект Т-хелперов. Классическая модель баланса Тсупрессоров и Т-хелперов была отвергнута несколько лет назад. Сейчас считается, что принципиальным является баланс между Т-хелперами 1 и 2 типов.
Т-хелперы 2 типа подавляют функцию аутореактивных Т-хелперов 1 типа
путем секреции ИЛ 10 и трансформирующего фактора роста β.
Патогенез АЗ.
а) Нарушение механизма анергии Т-лимфоцитов. Если Аг-презентирующие
клетки в тканях экспрессируют вместе с аутоАг и костимуляторные молеку-
19
лы, то аутореактивные Т-клетки не переходят в состояние анергии, а активируются.
б) Сдвиг баланса между Т-хелперами 1 и 2 типа в сторону Т-хелперов 1 типа.
в) Молекулярная мимикрия. Антигенные эпитопы некоторых инфекционных
агентов схожи с аутоАг и иммунная реакция, направленная против этих возбудителей, может повредить и собственные ткани.
г) Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые сложные вещества,
например, компоненты бактериальной клеточной стенки, вирусов или паразитов, несущие множество антигенных эпитопов, могут стимулировать Агнеспецифическую иммунную реакцию, при которой среди большого количества активированных клонов лимфоцитов могут активироваться и аутореактивные клетки. Описано появление ауто-Ат, развитие ревматоидного артрита
и системной красной волчанки после перенесенной вирусной, бактериальной
или паразитарной инфекции.
д) Повреждение гисто-гематических барьеров. Ранее считалось, что Аг т.н.
«забарьерных» органов «не знакомы» собственной иммунной системе организма и при повреждении барьера вызывают выраженную иммунную реакцию. Современными высокочувствительными методами установлено, что
большинство из этих Аг, например, тиреоглобулин, в небольших количествах
присутствуют в крови и экспрессируются в тимусе, и, следовательно, «знакомы» иммунной системе. Однако распределение таких Аг как кристаллин
хрусталика глаза и белки спермы действительно ограничено глазом и яичком
соответственно и при травме этих органов возникает аутоиммунная реакция.
Эффекторные механизмы. В основе повреждения тканей при АЗ лежат реакции гиперчувствительности II, III, IV и V типов (таб. 3).
Таблица 3. Типы реакций гиперчувствительности при различных АЗ.
Тип
Заболевание
II
аутоиммунные тромбоцитопения, агранулоцитоз и гемолитические
анемии
20
синдром Гудпасчера
буллезный пемфигоид
III
системная красная волчанка
ревматоидный артрит
болезнь Бехтерева
синдром Шегрена
склеродермия
дерматомиозит
IV
тиреоидит Хашимото
инсулин-зависимый сахарный диабет
V
диффузный
тиреотоксичский
зоб
(Базедова
болезнь, болезнь
Грейвса)
myasthenia gravis
При АЗ поражение может носить локализованный либо системный характер.
В первом случае воспаление ограничено преимущественно одним органом,
во втором – распространяется на два и более органа. АЗ, при которых поражается преимущественно один орган, называют органоспецифическими. Если
при АЗ вовлекается в патологический процесс два и более органа, то его относят к органонеспецифическим (таб. 4). Хотя во многом это деление условно, оно широко применяется в клинической практике.
Таблица 4. Органоспецифические и органонеспецифические АЗ.
Органоспецифические АЗ
пораженный
орган
заболевание
тиреоидит Хашимото,
щитовидная железа
диффузный тиреотоксический зоб
Органонеспецифические
АЗ
системная красная волчанка
21
нервная система
поджелудочная железа
рассеянный склероз
инсулин-зависимый сахарный диабет
аутоиммунная перници-
желудок
озная анемия
ревматоидный артрит
синдром Шегрена
системная склеродермия
аутоиммунная болезнь
надпочечники
Аддисона (гипокорти-
дерматомиозит
цизм)
аутоиммунные тромбоцикровь
топения, агранулоцитоз и
гемолитические анемии
глаз
симпатическая офтальмия
скелетные мышцы
яички
myasthenia gravis
аутоиммунный орхит
Морфология реактивных состояний органов иммунной системы
Лимфатические узлы состоят из коркового вещества, паракортикальной зоны и мозгового вещества. Корковое вещество располагается под капсулой и
содержит много лимфоидных фолликулов. В центре фолликула часто располагается светлая зона – герминативный центр. В лимфоидном фолликуле
происходит Аг-зависимая дифференцировка В-лимфоцитов (В-зона). Паракортикарная зона располагается между корковым и мозговым веществом (Тзона). Мозговое вещество прилежит к воротам лимфоузла, содержит много
лимфатических синусов, артериальных и венозных сосудов, мало лимфоидных элементов.
При антигенной стимуляции, например, при инфекционных и опухолевых
процессах, в лимфатических узлах развиваются гиперплазии: фолликулярная,
паракортикальная и синусовая.
Фолликулярная гиперплазия наблюдается часто при бактериальных инфекциях и характеризуется расширением коркового вещества за счет большого
22
количества лимфоидных фолликулов разного размера с выраженными герминативными центрами.
Паракортикальная гиперплазия, как правило, сопровождает вирусную инфекцию. При этой форме гиперплазии в лимфоузле наблюдается расширение
паракортикальной зоны с гиперплазией артериол.
Самый частый вид гиперплазий лимфоузлов – синусовая гиперплазия (синусовый гистиоцитоз). Наблюдается при инфекционных и опухолевых процессах. В лимфоузле отмечается расширение лимфатических синусов мозгового
вещества за счет большого количества макрофагов в их просвете.
Тимус. Состоит из коркового и мозгового вещества. В мозговом веществе
происходит Аг-независимое созревание Т-лимфоцитов. С возрастом тимус
атрофируется – подвергается возрастной инволюции. У детей тимус активно
реагирует на антигенную стимуляцию в виде развития акцидентальной
трансформации. У недоношенных плодов и новорожденных с незрелым тимусом развивается акцидентальная трансформация незрелого типа (АТНТ). У
доношенных плодов, новорожденных и детей раннего возраста развивается
акцидентальная трансформация зрелого типа (АТЗТ), которая проходит несколько фаз:
1 фаза – пролиферация лимфобрастов и макрофагов, появление картины
«звездного неба»
2 фаза – в корковой зоне тимуса наблюдается гнездное исчезновение лимфоцитов
3 фаза – за счет продолжающегося уменьшения содержания лимфоцитов в
корковом веществе создается впечатление, что мозговое вещество «более
темное», чем корковое – инверсия слоев, начинающееся коллабирование;
активация ретикулоэпителия, что проводит к увеличению числа телец Гассаля.
4 фаза – уменьшается содержание лимфоцитов и в мозговом веществе, и
слои перестают быть различимыми; тельца Гассаля сливаются и формиру-
23
ют кистозно расширенные образования, заполненные эозинофильным содержимым.
5 фаза – наступает резкое коллабирование долек, иногда в виде тяжей, тельца Гассаля уменьшается в количестве и в размерах.
АТЗТ наблюдается чаще в раннем детском возрасте при инфекционных заболеваниях и злокачественных опухолях. 4 и 5 фаза АТЗТ соответствуют развитию вторичного иммунодефицита на фоне выраженной антигенной стимуляции.