Эпирубицин

УТВЕРЖДЕНО
Приказ Министерства
здравоохранения Украины
_________№________
Регистрационное удостоверение
№___________________
ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения препарата
ЭПИРУБИЦИН
(EPIRUBICIN)
Общая характеристика:
международное и химическое названия: эпирубицин; (8S, 10S)-10-(3 амино-2,3,6-тридеоксиα-L-арабино-гексопиранозил)окси-8-гилколоил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1метокси-5,12-нафтаценедиона гидрохлорид;
основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета;
состав: 1 мл раствора содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида, в пересчете на 100 %
вещество;
вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.
Форма выпуска. Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты.
Код АТС L01D B03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Механизм действия эпирубицина основан на его способности связываться с
ДНК. Исследование клеточных структур продемонстрировали быстрое проникновение
антибиотика в клетки, накопление в ядре и торможение синтеза нуклеиновых кислот, а также
угнетение митотического деления. Как и другие антрациклины, эпирубицин стабилизирует
комплекс топоизомераза II-ДНК, что приводит к необратимому разрыву тяжа ДНК.
Эпирубицин наиболее активный в фазах S и G2 клеточного цикла, хотя препарат проявляет
активность во всех фазах цикла.
Фармакокинетика. У больных с нормальной функцией печени и почек равные концентрации в
плазме после внутривенного введения 75-90 мг/м2 препарата отвечают триэкспоненционной
модели с очень быстрой первой фазой и медленной терминальной фазой с средней величиной
периода полувыведения приблизительно 40 часов. Основной путь вывода эпирубицина из
организма – через печень. Высокие показатели плазматического клиренса (0,9 л/мин)
указывают на то, что медленный вывод является результатом экстенсивного распределения
препарата в тканях организма. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Показания к применению.
- Рак молочной железы;
- рак желудка, рак яичника, мелкоклеточный рак легких, распространенные/ метастатические
формы мягко-тканевых сарком;
- как составная комбинированной терапии злокачественных лимфом, аденокарциномы
матки,
распространенного
рака
пищевода,
рака
поджелудочной
железы,
гормонрезистентного рака простаты, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря;
- как составная комбинированной терапии агрессивной формы неходжкинской лимфомы у
больных пожилого возраста.
Способ применения и дозы.
Инструкция относительно введения препарата.
Эпирубицин следует вводить внутривенно. Рекомендуется вводить препарат струйным
методом, с физиологическим раствором, предварительно убедившись, что игла правильно
введена в вену. Этот метод максимально снижает риск попадания препарата из сосудов в ткани
и обеспечивает возможность промывания вены физиологическим раствором после введения
препарата. Экстравазация Эпирубицина из вены во время инъекции может послужить причиной
тяжелых поражений ткани, даже некроз. Венозный склероз может развиться вследствие
инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.
Дозирование препарата.
В случае если Эпирубицин применяется как монотерапия, рекомендованная доза для взрослых
составляет 60-90 мг/м2. Препарат следует вводить внутривенно в течение 3-5 минут. В
зависимости от состояния функций костного мозга эту дозу вводят повторно с интервалом в 21
день. Снижение дозы (60-75 мг/м2) рекомендуется больным с нарушенной функцией костного
мозга вследствие ранее проведенной химиотерапии или лучевой терапии, возрастных
изменений или больным со злокачественной инфильтрацией костного мозга.
Общую дозу на цикл можно разделить на 2-3 введения. Когда препарат применяется вместе с
другими противоопухолевыми средствами, дозы должны быть соответственно снижены.
Поскольку основной путь выведения эпирубицина - гепатобилиарная система, доза должна
быть снижена больным с нарушенной функцией печени, во избежание увеличения общей
токсичности. При нарушении функций печени средней тяжести (билирубин – 1,4-3 мг/100 мл,
или ретенция бромсульфалеина – 9-15 %) необходимо снизить дозу на 50 %, а при
значительном нарушении (билирубин  3 мг/100 мл, или ретенция бромсульфалеина  15%) –
на 75 %. Нарушение функций почек средней степени тяжести, очевидно, не нуждается в
снижении дозы в связи с тем, что эпирубицин экскретируется этим путем в незначительных
количествах.
Предостережения.
Эпирубицин следует вводить только под контролем квалифицированных врачей.
Лечение на начальной стадии требует тщательного наблюдения за соответствующими
лабораторными показателями, а также функцией сердца.
Персоналу, который работает с препаратом, рекомендуется пользоваться защитными
перчатками. При случайном попадании раствора эпирубицина на кожу или слизистые оболочки
необходимо немедленно промыть их водой с мылом. Конъюктиву следует промывать
физиологическим раствором.
Побочное действие. Отмечены следующие серьезные побочные эффекты:
Доброкачественные и злокачественные новообразования — острый лимфолейкоз, острый
миелолейкоз.
Со стороны системы крови — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы — анорексия, тошнота, рвота, мукозит, стоматит,
диарея.
Со стороны органа зрения — конъюнктивит, кератит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — хроническая сердечная недостаточность,
приливы крови, бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.
Со стороны кожи – алопеция, локальная токсичность, сыпь, зуд.
Со стороны репродуктивной системы — аменорея.
Общие расстройства — слабость, астения, лихорадка.
Противопоказания. Эпирубицин противопоказан больным с выраженным угнетением
миелоидного кровеобразования вследствие ранее проведенного лечения другими
противоопухолевыми средствами или лучевой терапии, а также больным, которые уже
лечились максимальными кумулятивными дозами других антрациклинов, таких как
доксорубицин и даунорубицин. Препарат противопоказан больным с сердечной
недостаточностью или если о ней есть указания в анамнезе.
Передозировка. Очень высокая одноразовая доза эпирубицина может послужить причиной
острой дегенерации миокарда в течение 24 часов и тяжелое угнетение функции костного мозга
на протяжении 10-14 дней. Целью терапии этого состояния есть поддерживаемая терапия
пациента и применение таких средств, как переливание крови и создание стерильных условий
при уходе за пациентом. Отмечали также развитие отсроченной (до 6 месяцев после
передозировки антрациклинов) сердечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за
пациентом и в случае развития объективных признаков сердечной недостаточности назначить
симптоматичное лечение.
Особенности применения. Во время первых циклов лечения Эпирубицином больные должны
находиться под внимательным наблюдением и контролем врача. Нужен строгий контроль за
количеством лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. При рекомендованных схемах
применения лейкопения, как правило, носит транзиторный характер, достигая наиболее низкого
уровня между 10 и 14 днем, а количество лейкоцитов обновляется до 21 дня. До начала лечения
и по возможности во время лечения следует осуществлять оценку функций печени
(контролировать
показатели
трансминазы,
щелочной
фосфатазы,
билирубина,
бромсульфалеина). Эпирубицин менее кардиотоксичный, чем его структурный аналог
доксорубицин. Сравнительное исследование показало соотношение кумулятивных доз, которые
приводят к одинаковому снижению функции сердца, порядка 2:1. Кроме того, про застойную
сердечную недостаточность у больных, которые раньше не лечились доксорубицином,
сообщалось лишь после приема кумулятивных доз, которые превышали 1000 мг/м2. Однако
необходимо установить тщательный мониторинг за функцией сердца во время лечения, чтобы
свести к минимуму риск сердечной недостаточности, характерной для других антрациклинов.
Сердечная недостаточность может возникнуть даже через несколько недель после прекращения
лечения, при этом специфическое консервативное лечение может быть неэффективным.
Потенциальный риск кардиотоксичности может возрасти у больных, которые прошли
сопутствующий
или
предшествующий
курс
лучевой
терапии
медиастинальноперикардиального участка. Устанавливая максимальные кумулятивные дозы эпирубицина,
необходимо учитывать любую сопутствующую терапию потенциально кардиотоксическими
лекарственными препаратами. Рекомендуется делать ЭКГ до и после каждого курса лечения.
Изменения на ЭКГ, такие как уплощения или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или
начало аритмии, как правило, временной и оборотной, необязательно означают, что лечение
следует
прекратить. Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, в частности
доксорубицином, проявляется стойким снижением вольтажа QRS,
удлинением
систолитического интервала (PEP/LVET) выше нормальных границ и снижением фракции
выброса. Кардиомониторинг больных, которые получают лечение эпирубицином, крайне
важный. Рекомендуется контролировать функцию сердца неинвазивными методами (ЭКГ,
эхокардиография) и при необходимости измерять объем сердечного выброса методом
радиоизотопной ангиографии. Подобно другим цитотоксичным средствам эпирубицин может
вызвать гиперурикемию вследствие быстрого лизиса неопластичных клеток. Поэтому
необходимо пристально контролировать уровни мочевой кислоты в крови с тем, чтобы
обеспечить лабораторный контроль этого побочного действия.
Сейчас отсутствуют данные про возможное неблагоприятное влияние препарата на
фертильность человека, а также про тератогенный и прочие вредные влияния на плод. Однако
экспериментальные данные дают основание предполагать, что эпирубицин может снижать
жизнеспособность плода. В связи с этим применять препарат в период беременности не
рекомендуется. Подобно большинству других противоопухолевых и иммунодепрессивных
лекарственных средств эпирубицин в особых экспериментальных условиях имеет мутагенные
свойства и есть канцерогенным для животных. Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное
молоко. С целью предотвращения вредного влияния на ребенка во время лечения препаратом
надо прекратить кормление грудью.
Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1-2 дней после введения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Эпирубицин не следует смешивать
с гепарином из-за их химической несовместимости, которая может привести к преципитации,
если данные вещества обнаруживаются в определенной пропорции. Эпирубицин можно
применять с другими противоопухолевыми средствами, однако не следует смешивать их в
одном шприце.
Условия и срок хранения. Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре от
2 оС до 8 оС; не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности – 2 года с даты изготовления in bulk.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка. 5 мл или 25 мл во флаконе, 1 флакон в пачке.
Производитель. ОАО «Киевмедпрепарат» (упаковка из in bulk фирмы-производителя «Дабур
Фарма Лимитед», Индия).
Адрес. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139;
тел. (044) 490 7522.
Заместитель директора
Государственного фармакологического
центра МЗ Украины, д. мед. н., профессор
В. Г. Лизогуб