УДК 616 - Белорусская медицинская академия последипломного

УДК 616.98:578.828HIV
ЭФФЕКТИВНОСТЬ СХЕМЫ «КОМБИВИР+ЭФАВИР» У БОЛЬНЫХ ВИЧИНФЕКЦИЕЙ, РАНЕЕ НЕ ПОЛУЧАВШИХ АНТИРЕТРОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ
Е.И.Козорез, С.В.Жаворонок
Гомельский государственный медицинский университет, Белорусская
медицинская академия последипломного образования
В
работе
представлены
результаты
применения
первичной
схемы
антиретровирусной терапии «комбивир + эфавир». В исследование были включены 197
пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших ВААРТ, из них 122 мужчин и 75
женщин. У 91 пациента оценивалась клиническая, иммунологическая и вирусологическая
эффективность.
Проведенное
исследование
показало
клиническую
(97,8%)
и
иммунологическую эффективность (86,81 %) схемы. Вирусологическая эффективность
наблюдалась только через 1 месяц от начала лечения. Переносимость схемы была
хорошей. Было проведено сравнение эффективности лечения в зависимости от степени
иммуносупрессии.
Ключевые слова: высокоактивная антиретровирусная терапия, ВИЧ-инфекция,
вирусологическая эффективность, иммунологическая эффективность, комбивир, эфавир.
The efficiency of the scheme of antiretroviral therapy « Combivir + Efavir» in HIVinfected patients previously untreated with antiretroviral agents
E. I. Kozorez, S.V. Zhavoronok
Gomel State Medical University
In the task are introduced the results of the scheme of antiretroviral therapy «Combivir+
Efavir». The study covered 197 HIV-infected patients previously untreated with HAART out of
them there 122 males and 75 females. 91 patients were estimated for clinical, immunological and
virological efficiency. The study indicated the clinical (97,8 %) and immunological (86,81 %)
efficiency of the regimen. The virological efficiency was only per 1 month after starting therapy.
The tolerance of regimen was good. The comparison of the treatment efficiency depending on
immune suppression grade was done.
Key words: highly active antiretroviral therapy, HIV-infection, immunological efficiency,
virological efficiency, combivir, efavir.
Введение
Высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) для лечения больных ВИЧинфекцией применяют уже в течение 10 лет. К 1999г. в странах Западной Европы и
Северной Америки ВААРТ получало около 85% больных СПИДом, в результате чего с
1995г. смертность уменьшилась приблизительно в 7-8 раз. Это доказало высокую
эффективность терапии и не только существенно продлило жизнь пациентов, но и
сохранило приемлемое её качество за счет поддержания иммунной системы на уровне,
препятствующем возникновению инфекций, онкологических заболеваний, которые, как
правило, становятся непосредственной причиной смерти [1].
Для пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, основные
режимы ВААРТ включают 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной
транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и один препарат из группы ненуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ) или из группы ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП)
[1,2,3]. В многочисленных исследованиях была показана высокая эффективность схем
ВААРТ, содержащих в качестве третьего компонента как ННИОТ, так и ИП [6,7,8].
Залогом
успеха
антиретровирусной
терапии
являются:
максимальная
приверженность пациентов лечению, рациональный выбор схемы антиретровирусной
терапии с учетом особенностей образа жизни пациента, выбор первоначального режима
ВААРТ с учетом возможности использования в последующем максимального числа
антиретровирусных препаратов, учет возможности наличия у пациента устойчивых к
лекарствам штаммов ВИЧ [2]. Для оценки эффективности терапии существуют
клинические,
иммунологические
и
вирусологические
критерии.
Критерием
иммунологической эффективности служит прирост количества CD-лимфоцитов на 25-50
мкл-1 через год от начала ВААРТ. Вирусологический критерий выражается в снижении
вирусной нагрузки на 0,7-1 log10 копий/мл через неделю, на 1,5-2 log10 копий/мл через
месяц и до уровня 1,69 log10 (<50 копий/мл) через 16-24 недели от начала терапии.
Клиническая
эффективность
определяется
как
отсутствие
эпизодов
новых
оппортунистических инфекций или обострение латентных оппортунистических инфекций
через 3 месяца от начала ВААРТ.
Исследования, проведенные в США и странах Западной Европы, показали, что для
поддержания эффективности в течение длительного времени необходим очень высокий
уровень приверженности лечению – 95% и более. Более низкая приверженность служит
основой возникновения неэффективности режима АРТ, а её причиной является появление
резистентных штаммов ВИЧ [4]. Лекарственная устойчивость в таких случаях является
закономерным следствием того, что вирус продолжает реплицироваться в присутствии
лекарственных препаратов, т. е. при максимально благоприятных условиях для развития
устойчивости. Характер связи между соблюдением режима терапии и формированием
резистентных штаммов зависит от класса антиретровирусных препаратов, а именно,
высокая частота резистентности вируса коррелирует с лучшим соблюдением режима АРТ
при применении схем на основе не усиленных ритоновиром ИП, но с худшим
соблюдением режима при применении схем на основе ННИОТ. Кроме этого, возможна
как горизонтальная, так и вертикальная передача устойчивых вариантов вируса. В связи с
этим наблюдается увеличение их доли в популяции, а также возникает опасность
возникновения вариантов ВИЧ, обладающих множественной устойчивостью [6].
Целью исследования была оценка эффективности схемы «комбивир + эфавир» у
ВИЧ-инфицированных пациентов Гомельской области, ранее не получавших терапию.
Материалы и методы
На 01.05.2007 в Гомельской области схему «комбивир+эфавир» получало 200
больных ВИЧ-инфекцией, из них ранее не получавшим -197.
Комбинированный препарат – комбивир (производитель - GSK), состоит из
ламивудина (НИОТ) и зидовудина (НИОТ). Суточная доза комбивира взрослым
составляла 2 таблетки, эфавира - 1 таблетка. Эфавир относится к ННИОТ (производитель Cipla). Приверженность пациентов терапии учитывали путем опроса и подсчета таблеток.
В исследование были включены 197 пациентов, из них 122 мужчин и 75 женщин,
средний возраст которых составил 33 года. У 116 (58,8 %) больных инфицирование ВИЧ
произошло при внутривенном введении наркотических средств, у 78 (39,7 %) – при
сексуальных контактах, у 3 (1,5 %) – путь не уточнен. В соответствии с классификацией
ВИЧ–инфекции у взрослых, предложенной СDC (США) в 1993 году, на начало терапии в
стадии А2 находилось 8 пациентов, А3 – 8, В1 – 1, В2 – 49, В3 – 60, С1 – 3, С2 - 16 и С3 –
52.
Показанием к началу ВААРТ явились или клинические симптомы СПИДа, или
выраженная иммуносупрессия (менее 15%), или высокий уровень вирусной нагрузки
(более 100000 копий в мл).
Эффективность антиретровирусной терапии оценивалась согласно принятым
стандартам на основании клинических, иммунологических и /или вирусологических
критериев. Уровень СD4-клеток в плазме крови и вирусная нагрузка измерялись
непосредственно перед началом антиретровирусной терапии, через 1 месяц и далее
каждые 3 месяца. Динамика эффективности в течение 12 месяцев была оценена у 91
пациента.
Количество СD4-лимфоцитов исследовали методом проточной цитофлюорометрии
(FасScan, «Becton Dickinson») c использованием моноклональных антител. Уровень РНК
ВИЧ-1 в плазме определяли методом ПЦР с помощью наборов «АмплиСенс ВИЧМонитор» (Россия). Линейный диапазон измерения тест-системы: 500-800000 копий
РНК/мл.
Статистическая обработка полученных результатов выполнена с использованием
программы STATISTICA v.5.0. Применялся метод вариационной статистики ФишераСтьюдента, статистически значимой считалась 95-ти процентная вероятность различий
(р<0,05).
Результаты и обсуждение
Переносимость схемы антиретровирусной терапии была удовлетворительной. У 31
% пациентов регистрировали диспепсические проявления легкой степени тяжести,
которые купировались в течение 2 месяцев. Также 35 % пациентов предъявляли жалобы
на нарушения сна, утомляемость, усталость, нарушение внимания, которые прошли через
3-4 недели терапии.
На данной схеме из 197 пациентов в Гомельской области умерло 24. 22 пациента на
момент начала лечения находились на стадии С3, 1 – С2, 1 – В3. Из них 18 умерло до 2
месяцев лечения, 4 – до 3 месяцев, 1 – до 7 месяцев. Причиной смерти 18 пациентов было
прогрессирование клинических проявлений вторичных заболеваний. Цирроз печени
послужил причиной смерти 3 пациентов. 1 ВИЧ-инфицированный пациент умер от
отравления угарным газом. Причина смерти не была установлена у 1 больного. Смена
терапии в результате появления побочных эффектов произошла у 13 пациентов из 197. У 3
больных была зарегистрирована тяжелая анемия, у 2 – тяжелая анемия и нейтропения, у 1
– тяжелая анемия с депрессией. Выраженные психические нарушения наблюдались у 3
пациентов, тяжелая депрессия - у 2. Сыпь с поражением кожи и слизистых была у 2
больных. Из 197 пациентов в сроки терапии от 1 до 12 недель отказались 11, в связи со
злоупотреблением алкоголем, либо возвратом к внутривенному введению наркотиков.
При оценке приверженности пациентов лечению она составила 85%. Учитывая
существование зависимости вирусологического ответа от степени соблюдения пациентом
режима лечения, приверженность 85% соответствует вирусологической эффективности у
33% пациентов [4,8].
У 89 из 91 исследованного больного в течение 12 месяцев наблюдался клинический
эффект антиретровирусной терапии. В период наблюдения он характеризовался
отсутствием прогрессирования заболевания, рецидивов оппортунистических инфекций. У
2 больных в течение первых 12 недель наблюдались клинические проявления вторичных
заболеваний. У 1 больного имел место herpes zoster и 1 больного - рецидив туберкулеза.
Таблица 1
Количество пациентов с вирусологической эффективностью в процессе ВААРТ
Показатели
Частота пациентов с вирусологической эффективностью
Абс.
%
n
1 месяц
10
83,4
12
3 месяца
10
50
20
6 месяцев
6
23
26
9 месяцев
2
12,5
16
12 месяцев
3
30
10
Далее нами оценивалась иммунологическая и вирусологическая эффективности в
течение 12 месяцев. Исходный уровень СD4+ лимфоцитов был 200,68±12,53 (n=86),
вирусной нагрузки - 5,47±0,06 (n=24). Только через 1 месяц терапии СD4+ лимфоциты
достоверно повышались до 309,16±30,23 (n=36) (р<0,0001), а
вирусная нагрузка
снижалась до 3,83±0,25 (n=12) (р<0,0001). Прирост СD4+ лимфоцитов более 50 клеток в
мкл в процессе лечения был у 84 пациентов (92,3%), из них у 5 (5,49 %) пациентов после
первичного повышения наблюдалось снижение клеток в процессе лечения. Отсутствие
прироста клеток у них и оставшихся 7 больных был обусловлен приверженностью менее
70%.
Таблица 2
Сравнение прироста СD4+ клеток в зависимости от исходной степени
иммуносупрессии в процессе лечения
Прирост СD4+
СD4+ клетки более
СD4+ клетки менее
р
клеток
200,×106/л
200,×106/л
1 месяц
135,87±32,32 (n=14)
102,21±39,64 (n=19)
0,5
3 месяца
171,13±58,17 (n=18)
128,81±27,83 (n=29)
0,4
6 месяцев
189,64±57,33 (n=13)
158,34±41,41 (n=26)
0,6
9 месяцев
136,69±63,24 (n=9)
132,41±24,12 (n=11)
0,9
12 месяцев
210,08±125,49 (n=3)
146,62±42,15 (n=12)
0,5
Таблица 3
Сравнение вирусологической эффективности лечения в зависимости от степени
иммуносупрессии в процессе лечения
Вирусная нагрузка, lg
СD4+ клетки более
СD4+ клетки менее
копий/мл
200,×106/л
200,×106/л
Начало лечения
5,25±0,11 (n=10)
5,61±0,06 (n=19)
0,003
1 месяц
3,62±0,32* (n=7)
4,11±0,41* (n=5)
0,3
3 месяца
3,87±0,41* (n=8)
4,27±0,28* (n=12)
0,4
6 месяцев
3,82±0,22* (n=10)
3,69±0,19* (n=16)
0,6
9 месяцев
4,04±0,31* (n=8)
3,63±0,27* (n=8)
0,2
12 месяцев
3,79±0,59* (n=3)
3,71±0,26* (n=7)
0,8
* р<0,01 по сравнению с началом лечения
p
Частота пациентов с вирусологической эффективностью схемы при оценке в
динамике терапии через 1,3,6,9,12 месяцев представлена в таблице 1. Снижение
количества пациентов с вирусологической эффективностью мы также объясняем
снижением приверженности в процессе лечения.
Было проведено сравнение вирусологической и иммунологической эффективности в
зависимости от иммуносупрессии. При сравнении прироста СD4+ клеток (табл. 2)
выявлена тенденция к большему приросту клеток при исходном уровне СD4+ клеток
более 200 в мкл. При сравнении пациентов в зависимости от исходного уровня
иммуносупрессии, вирусологическая эффективность (табл. 3) не имела различий в
процессе лечения.
Заключение
Применение схемы ВААРТ, включающей комбивир и эфавир было безопасным,
легким в соблюдении правильного приема. Смертность пациентов на данной схеме не
была связана с приемом препаратов. Переносимость схемы была хорошей. Развитие
побочных эффектов, приведшее к смене лечения, имело место менее чем в 7% случаев.
У исследованных больных наблюдались клиническая (97,8%) и иммунологическая
эффективность (86,81 %) при вирусологической эффективности через 1 месяц у 82,3%
(n=12) пациентов, через 6 месяцев – у 23% (n=26), через 12 месяцев у 30% (n=10).
Отсутствие достижения показателей вирусологической эффективности, невысокая
приверженность лечению (85%) может свидетельствовать о вирусной резистентности и
делает необходимым определение чувствительности вируса ВИЧ к антиретровирусным
препаратам в процессе лечения.
При сравнении прироста СD4+ клеток в зависимости от иммуносупрессии выявлена
тенденция к большему приросту клеток при исходном уровне СD4+ клеток более 200 в
мкл.
Литература
1.
ВИЧ – инфекция: клиника, диагностика и лечение / В.В. Покровский, Т.Н. Ермак,
В.В. Беляева, О.Г.Юрин; под общ. ред. В.В. Покровского. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕД,
2003. – 488с.
2.
Клинические рекомендации. ВИЧ – инфекция и СПИД /
под общ. ред. В.В.
Покровского. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006. – 112с.
3.
Клинические стандарты (протоколы) проведения антиретровирусной терапии ВИЧ-
инфекции. Диагностика, лечение и профилактика оппортунистических заболеваний у
ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом взрослых и подростков: утв. М-вом
здравоохранения Респ. Беларусь 25.03.05. - Минск: Белсэнс, 2005.- 130с.
4.
Кравченко, А.В. Эффективность и безопасность схем ВААРТ, включающих
фосфазид, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших антиретровирусную терапию
/ А.В.Кравченко, Н.Ю. Ганкина // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2006. - №6.
– с.35-38.
5.
Антиретровирусная
терапия:
вопросы
приверженности
лечению
/
Д.А.
Бикмухаметов, [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2007. - №2. – с. 5560.
6.
Bartlett, J. Medical Management of HIV infection 2005-2006 [Electronic resource] / J.
Bartlett, J. Gallant. – Johns Hopkins University School of Medicine, 2006. - Mode of access:
http://www.hopkins-aids.edu. - Date of access: 14.06.2007.
7.
Hoffmann, C. HIV Medicine 2006 [Electronic resource] / C. Hoffmann, B. Kamps, J.
Rockstroh. – Flying Publisher, 2006. - Mode of access: http://www.HIVMedicine. com. - Date
of access: 14.06.2007.
8.
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and
Adolescents - October 10, 2006 [Electronic resource] / Developed by the Panel on Clinical
Practices for Treatment of HIV infection convened by the Department of Health and Human
Services (DHHS). – 2006. - Mode of access: http://aidsinfo.nih.gov. - Date of access:
14.06.2007.