Трансуретральные эндоскопические методы лечения

На правах рукописи
УДК 616.62-006.6-072.1-076.5
СЕРЕБРЯНЫЙ СТАНИСЛАВ АРКАДЬЕВИЧ
ТРАНСУРЕТРАЛЬНЫЕ ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ.
14.01.23 – Урология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
2
Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Научноисследовательский институт урологии Росмедтехнологий».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
А.Г. Мартов
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Теодорович Олег Валентинович
доктор медицинских наук, профессор
Павлов Андрей Юрьевич
Ведущее учреждение:
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.
М.Ф. Владимирского (МОНИКИ).
Защита состоится «
Диссертационного
2010 года в
»
совета
Д
208.056.01
при
часов на заседании
ФГУ
«НИИ
урологии
Росмедтехнологий» по адресу: 105425, Москва, 3-я Парковая улица, д. 51.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ урологии
Росмедтехнологий».
Автореферат разослан «
»
2010 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета,
доктор медицинских наук
Перепанова Т.С.
3
Актуальность проблемы
Рак мочевого пузыря и его лечение остаётся одной из актуальных проблем
современной
онкоурологии.
По
данным
Всемирной
Организации
Здравоохранения рак мочевого пузыря составляет около 3% от всех
злокачественных образований или 70% от всех опухолей мочевого тракта
(одиннадцатая по частоте встречаемости форма рака в мире) [S. Landis et al.,
1999]. В России среди злокачественных новообразований на долю рака
мочевого пузыря приходится 2,4% [Л.М. Гориловский, 2000]. При этом в 30%
случаев переходно-клеточного рака мочевого пузыря наблюдается инвазивный
характер течения заболевания.
Для лечения больных мышечно-инвазивными формами заболевания (Т2 –
Т4) ведущее значение имеют цистэктомия с использованием того или иного
способа отведения мочи. Однако, эта сложная и тяжело переносимая операция
существенно снижает качество жизни пациента на фоне его социальной
дезадаптации вследствие утраты мочевого пузыря и самостоятельного
мочеиспускания, а также различных инфекционных и метаболических
осложнений
[Комяков
Б.К.,
2004,
Матвеев
Б.П.,
2001].
Отсутствие
удовлетворительного способа отведения мочи после цистэктомии не позволяет
отказаться от других видов операций [S. Hart, 1999].
В настоящее время многие исследователи в связи с развитием новых
эндоскопических
технологий
(электрохирургические
генераторы
нового
поколения, вапоризирующие электроды, эндоскопический лазер) возможно
использование трансуретральных эндоскопических методов лечения больных с
инвазивными стадиями рака мочевого пузыря [Матвеев Б.П. 2001].
В литературе появились сообщения о предварительных результатах
эндоскопического хирургического лечения ивазивного рака мочевого пузыря
сопоставимых с результатами эффективных открытых резекций и радикальной
цистэктомии [Матвеев Б.П., 2001, Hall R.R., 1990, Solsona E. et al., 1998].
4
Трансуретральная хирургия также может применяться в качестве
паллиативного метода при невозможности проведения радикального лечения
(высокая стадия, возраст, сопутствующие болезни) или при отказе больного от
такового. При этом достигается эффективный гемостаз и уменьшаются размеры
первичной опухоли, а также, как представляется, происходит замедление
местного прогрессирования опухоли.
Технические
принципы
электровапоризации
–
преимущества
надежный
эндоскопической видимости
возникновения
и
и
гемостаз,
ориентации,
«ТУР-синдрома»
и
трансуретральной
условия
крайне малая
предположительно
улучшенной
вероятность
более
высокая
абластичность (по аналогии с лазерным воздействием), отвечают требованиям,
предъявляемым к эндохирургии инвазивных опухолей мочевого пузыря [Н.А.
Лопаткин и соавторы, 1999].
Создание
новой
технологии
–
биполярной
электрорезекции
и
электровапоризации, позволяет избежать недостатков монополярной хирургии
(электроожоги, стриктуры уретры) и расширяет показания к применению
метода у больных с электрокардиостимулятором [Е.А. Борисенко, 2006].
Однако до настоящего времени практически не изучена клиническая
эффективность биполярной электрорезекции мочевого пузыря, не разработаны
показания и противопоказания к его применению, технические параметры
операции, ведение больных в раннем и позднем послеоперационном периоде.
Не изучены осложнения метода.
Органосохраняющие эндоскопические операции по поводу инвазивного
рака мочевого пузыря, как в виде монотерапии, так и в комбинации с химио- и
лучевой терапией, являются новым малоизученным направлением, что и
определяет актуальность выбранной темы.
5
Цель исследования
Определить
место
трансуретральных
эндоскопических
операций
в
комплексном лечении больных с инвазивным раком мочевого пузыря.
Задачи исследования
1. Изучить результаты трансуретрального лечения больных с инвазивным
раком мочевого пузыря и их 5-ти летнюю выживаемость в зависимости от
клинико-морфологических характеристик опухоли.
2. Изучить результаты трансуретрального лечения больных с инвазивным
раком мочевого пузыря и их 5-ти летнюю выживаемость в зависимости от
способа эндоскопического оперативного вмешательства.
3. Изучить результаты трансуретрального лечения больных с инвазивным
раком мочевого пузыря и их 5-ти летнюю выживаемость в зависимости от
вида комбинированного органосохраняющего лечения.
4. Оценить влияние фотодинамической диагностики и ранней повторной
цистоскопии, биопсии мочевого пузыря на результаты трансуретрального
эндоскопического лечения инвазивного рака мочевого пузыря.
5. Определить
показания
и
противопоказания
к
применению
трансуретральных эндоскопических методов лечения инвазивного рака
мочевого пузыря.
Научная новизна
По сравнению с работами предыдущих авторов, определено место
органосохраняющим трансуретральным методам диагностики и лечения
инвазивного рака мочевого пузыря.
Определены возможные показания к выполнению трансуретральных
оперативных вмешательств в зависимости от стадии заболевания, локализации
опухоли. Выявлено значение эндоскопических методов в своевременном
выявлении
истинной
стадии
заболевания.
Выявлены
закономерности
возникновения рецидивирования инвазивного рака мочевого пузыря в
6
зависимости от морфогистологических и эндоскопических характеристик
исходных опухолей, видов трансуретрального оперативного вмешательства и
комбинированной
химио-
и
лучевой
терапии.
Разработан
алгоритм
комбинированного трансуретрального оперативного лечения и химио- и
лучевой терапии пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря.
Практическая ценность
Внедрен
в
клиническую
практику
новый
малоинвазивный
метод
органосохраняющего лечения инвазивного рака мочевого пузыря – биполярная
трансуретральная резекция. Применение биполярной резекции мочевого
пузыря позволяет избежать развития электроожогов, снизить риск развития
стриктур мочеиспускательного канала, позволяет выполнять данную операцию
у больных с электрокардиостимулятором.
Разработанная методика применения биполярной электрорезекции при
инвазивных
опухолях
мочевого
пузыря
имеет
преимущества
перед
монополярной резекцией в виде отсутствия риска стимуляции запирательного
нерва,
развития
«ТУР-синдрома»,
сниженном
риске
интра-
и
послеоперационного кровотечения, лучшей ориентации во время операции,
меньшем риске перфорации мочевого пузыря и повреждения устьев
мочеточника.
Биполярная электрорезекция при инвазивной опухоли мочевого пузыря
наиболее
эффективна
(риск
развития
рецидива
13-20%,
5-ти
летняя
выживаемость – 70-80%) в группе больных с одиночной опухолью размерами
до 3см, имеющую стадию Т2а-Т2в, c высокой и умеренной степенью
дифференцировки
опухолевых
клеток,
при
отсутствии
сопутствующей
дисплазии или внутриэпителиального рака мочевого пузыря.
Разработанный
алгоритм
предоперационного
обследования
(фотодинамическая диагностика при инвазивном раке мочевого пузыря) и
послеоперационного ведения больных (ранняя повторная цистоскопия, биопсия
мочевого пузыря позволяет своевременно определить тактику ведения
7
больного, выявить рецидив заболевания, уменьшить количество рецидивов рака
мочевого пузыря (16,6% против 26,85% р < 0,05) и улучшить показатели
пятилетней выживаемости (77,77% против 69,64%, р < 0,05).
Применение комплекса трансуретральных эндоскопических методов
диагностики и лечения рака мочевого пузыря показано во всех случаях
первичной диагностики рака мочевого пузыря, в стадии Т2а-Т2в при
соблюдении строгих критериев отбора и последующего пожизненного
послеоперационного
наблюдения.
Эндоскопические
методы
являются
методами выбора, при распространённом раке мочевого пузыря в стадиях Т3Т4. Применение комбинированной химио- и лучевой терапии, а также
трансуретральных
оперативных
невозможности
выполнения
методов
более
целесообразно
радикального
только
при
хирургического
вмешательства.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
При органосохраняющем комбинированном лечении инвазивного рака
мочевого пузыря с выполнением трансуретральной резекции мочевого
пузыря
5-летняя
выживаемость
достигла
70,63%,
при
уровне
рецидивирования рака мочевого пузыря в 25,39% случаев.
2.
В стадии опухоли Т2N0M0 наилучшими прогностическими факторами в
отношении 5-летней выживаемости и риска развития рецидива явились:
одиночный рост опухоли, размеры опухоли менее 3см, высокая и
умеренная степень дифференцировки опухолевых клеток, отсутствие
сопутствующей дисплазии и внутриэпителиального рака мочевого пузыря.
3.
Использование
комбинированной
вапоризации
биполярной
и
трансуретральной
резекции
мочевого
резекции
пузыря
и
позволяет
выполнить радикальное удаление опухоли с меньшим числом рецидивов и
лучшей пятилетней выживаемостью.
4.
Комбинированное
использование
биполярных
трансуретральных
эндоскопических методов, лучевой и химиотерапии позволяет достичь
8
лучших показателей пятилетней выживаемости (78,57%) и уменьшить
количество рецидивов (14,28%).
5.
Использование фотодинамической диагностики во время трансуретральной
резекции позволяет более четко установить границы резекции, исключить
внутриэпителиальный рак и снизить количество рецидивов рака и
улучшить пятилетнюю выживаемость.
6.
Выполнение ранней повторной цистоскопии, биопсии, ТУР-биопсии
мочевого пузыря в сроки от 2 до 6 недель после первичной
трансуретральной резекции позволяет снизить количество рецидивов и
отобрать
пациентов
для
последующего
проведения
лучевой
и
химиотерапии.
7.
Комбинированное
органосохраняющее
лечение
(биполярная
электрорезекция в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией)
является методом выбора в лечении строго отобранных больных со
стадией Т2N0M0 и является методом выбора в лечении инвазивного рака
мочевого пузыря при невозможности выполнения более радикального
оперативного вмешательства больных с тяжёлыми сопутствующими
заболеваниями.
Внедрение в практику
Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику
урологических отделений ФГУ НИИ Урологии Росмедтехнологий, Городской
Клинической Урологической Больницы №47 г. Москвы, ФГУ ЦКБ Управления
Делами Президента РФ
Апробация работы
Результаты
диссертационной
работы
доложены
на
конференции
«Профилактика – основа современного здравоохранения», (г. Ульяновск,
2003г.), Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (г. Москва, 2003 г.),
совместной
научно-практической
конференции
«Актуальные
проблемы
9
урологии и андрологии», г. Челябинск, 2007 г., координационном Совете №3
ФГУ
«НИИ
урологии
Росмедтехнологий»
и
Городской
клинической
урологической больницы № 47 г. Москвы (16.07.2009).
Связь с планом НИР ФГУ НИИ Урологии Росмедтехнологий
Диссертация
выполнена
в
соответствии
с
планом
научно-
исследовательских работ (НИР) ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», №
гос. регистрации 01.200.9 03567.
Публикации
По
материалам
диссертации
опубликовано
10
научных
работ
в
медицинских журналах и сборниках, в том числе 2 – в рецензируемых
журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из
введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и
указателя литературы, включающего 23 отечественных и 72 зарубежных
источника литературы. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 22 рисунками.
Материал и методы исследования.
Исследование основано на наблюдении и лечении 126 пациентов (94
(74,6%) мужчины и 32 (25,4%) женщины) с первичным инвазивным раком
мочевого пузыря, имеющих те или иные противопоказания для радикального
лечения или отказывающихся от него, оперированных эндоскопически в 20012003 г.г. и наблюдавшихся не менее 5 лет после ТУР. Средний возраст больных
составил 62,6 лет (42-87 лет). Диагностический алгоритм включал в себя:
ультразвуковое исследование мочевого пузыря, почек, печени, экскреторную
урографию,
магнитно-резонансную
томографию
или
компьютерную
томографию органов малого таза, рентгенографию легких, общеклинические
анализы
крови,
мочи,
биохимические
анализы
крови,
динамическую
10
цистоскопию под наркозом с бимануальной пальпацией. В ФГУ «НИИ
урологии
Росмедтехнологии»
и
ГКУБ
№47
были
ретроспективно
проанализированы результаты комплексного обследования: клинических,
лабораторных,
ультразвуковых,
рентгенологических,
морфологических,
биохимических методов и эндоскопических оперативных вмешательств,
проведенных у больных инвазивным раком мочевого пузыря.
Пациенты
с
диагностированным
отдалённым
метастатическим
поражением не были включены в проводимое исследование. У 72 (57,14%)
пациентов опухоль была единичной, у 54 (42,86%) – множественной. В ходе
нашей
работы
учитывались
эндоскопические
и
морфологические
характеристики опухолей инвазивного рака мочевого пузыря: их количество,
локализация в мочевом пузыре, стадия заболевания (критерий Т) и степень
дифференцировки
(критерий
G)
клеток,
диспластических
изменений
в
уротелии
наличие
сопутствующих
мочевого
пузыря
и
внутриэпителиального рака. Пациенты были распределены в соответствии с
размерами опухолей, удалённых при первичной трансуретральной резекции. В
качестве критерия объема поражения была принята опухоль соответственно >
или < 3см. в диаметре. В случае множественного поражения размер
наибольшей инвазивной опухоли принимался в качестве критерия объема
первичного поражения (соответственно > 3 см. или < 3cм. в диаметре). У 24
пациентов (19,05%) размер опухоли не превышал 3см., у остальных 102
больных (80,95%) был свыше 3см. Показанием к эндоскопическому лечению у
большинства больных явилась невозможность проведения радикальной
операции в связи со старческим возрастом и интеркуррентными заболеваниями
или отказ от радикальной операции, а также выраженная гематурия,
неподдающаяся консервативной терапии или гемотампонада мочевого пузыря с
развитием
острой
задержки
мочеиспускания.
После
получения
патогистологических заключений у всех больных был верифицирован
переходно-клеточный
рак
мочевого
пузыря,
определена
степень
11
злокачественности – G, патоморфологическая стадия роста первичной опухоли
– Т, за исключением стадий Т3а – Т4в, определяемых лучевыми методами
исследования. Распределение больных в соответствие с критериями Т и G
приведено в таблице № 1.
После проведенного эндоскопического лечения 59 (46,82%) больным была
проведена
системная
химиотерапия
метотрексатом,
винбластином,
адриамицином и цисплатином (MVAC), либо метотрексатом, винбластином и
цисплатином (CMV) – в среднем по 2 – 4 курса.
Таблица № 1.
Распределение оперированных больных по критериям Т и G.
Степень инвазии
Степень
злокачественности
рТ2 (n = 84)
Т3 (n = 29)
Т4 (n = 11)
G2 (n = 80)
69
9
2
G3 (n = 46)
17
20
9
У 14 пациентов параллельно с химиотерапией проводилась лучевая
терапия, у 32 адъювантная лучевая терапия проводилась в качестве
монотерапии. Суммарная очаговая доза (СОД) составляла от 30 до 50 Гр.
86 пациентам (69%) больных была проведена стандартная монополярная
трансуретральная резекция мочевого пузыря. Еще 11% пациентов (14 больных)
выполнена комбинированная электрорезекция и электровапоризация мочевого
пузыря. У 26 пациентов (20%) была выполнена биполярная трансуретральная
резекция мочевого пузыря. У 18 (14,29%) пациентов трансуретральная резекция
осуществлялась одновременно с флуоресцентной диагностикой.
В качестве оценки результатов лечения проводили цистоскопию с
биопсией мочевого пузыря, осуществляемую из зон прежнего опухолевого
роста рубцов после трансуретральной резекции и измененного уротелия. В
течение первого года обследования проводили каждые 3 месяца, затем каждые
6 месяцев. При соответствующих показаниях обследование дополняли другими
12
методами: компьютерной томографией и магнитнорезонансной томографией. У
15
(11,9%)
больных
с
целью
уточнения
критериев
«радикальности»
проведенных операций у больных со стадией заболевания рТ2 в течение 2–6
недель после эндоскопического удаления опухоли выполняли раннюю
повторную цистоскопию и биопсию (ТУР-биопсию) из места предшествующей
резекции мочевого пузыря.
Статистическая обработка информации осуществлялась с помощью пакета
программ Statistika 5.0 с определением критерия Фишера для оценки
достоверности межгрупповых различий, оценка 5-летней выживаемости
производилась по методу Каплана-Майера.
Результаты исследования.
В ходе выполнения исследовательской работы получены следующие
результаты комбинированного лечения инвазивного рака мочевого пузыря
(таблица № 2). При комбинированном лечении инвазивного рака мочевого
пузыря, включавшем эндоскопические оперативные пособия, рецидивы
заболевания были выявлены у 32 больных, что составляет 25,39% от всех
пролеченных
пациентов.
Прогрессирование
онкологического
процесса
выявлено у 10 пациентов, что составляет 31,25% среди больных, у которых
обнаружен рецидив рака мочевого пузыря.
Получена
прямая
зависимость
эффективности
результатов
комбинированного лечения пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря от
критерия Т. Так среди пациентов со стадией заболевания Т2 уровень
рецидивирования (при оценке через 3 месяца) составил 24,41%.
Таблица № 2.
Отдаленные результаты трансуретральных методов лечения инвазивного рака мочевого пузыря.
Исходные характеристики инвазивных
опухолей и видов комбинированной
органосохраняющего лечения
Количество опухолей.
Размер инвазивной опухоли.
Критерии Т и G
Дисплазии
Внутриэпителиальный РМП.
ТУР в сочетании с электровапоризацией
мочевого пузыря
Вид лечения
Выполнение эндоскопического
вмешательства
Выполнение ранней повторной
цистоскопии и биопсии
Результаты органосохраняющего лечения инвазивного
рака мочевого пузыря
Общее количество пациентов.
Единичные
Множественные
<3см.
>3см.
Т2
Т3
Т4
G2
G3
Есть
Нет
Есть
Нет
Нет
Да
Монотерапия
+ химиотерапия
+ лучевая терапия
+ химиотерапия и лучевая терапия
под фотодинамическим контролем
без фотодинамического контроля
монополярная резекция
биполярная резекция
Выполнена
Не выполнена
N
126
72
54
102
24
86
29
11
80
46
51
75
3
123
38
88
21
59
32
14
18
108
100
26
15
111
%
100
57,14
42,86
80,95
19,05
68,26
23,01
8,73
63,49
36,51
40,48
59,52
2,38
97,62
30,16
69,84
16,67
46,82
25,4
11,11
14,29
85,71
79,37
20,63
11,9
88,1
Рецидивирование
N
32
10
22
22
10
21
8
3
18
14
17
15
13
19
9
15
6
2
3
29
26
6
2
30
%
25,39
13,88*
40,74
21,57
41,66
24,41
27,58
27,77
22,5
31,37
33,33
20
34,21
21,59
42,86
25,42
18,75
14,29
16,6
26,85
26
23,07
13,33
27,03
Прогрессирование
5ти летняя
по критерию По критерию выживаобщее
емость
Т
G
N
%
N
%
N
%
N
%
10 31,25
6
60
4
40
89 70,63
2
20
1
50
1
50
53 73,61
8 36,36
5
62,5
3
37,5 35 64,81
6 27,27
4
66,66
2
33,33 74 72,5
4
40
2
50
2
50
15 62,5
6 28,57
5
83,33
1
16,67 73 84,88
4
50
0
4
100
13 44,8
3 27,27
7 38,89
3
42,86
4
57,14 66 82,5
3 21,43
3
100
23
50
6 17,64
2
33,33
4
66,66 35 68,62
4
26,6
4
100
0
54
72
4 30,77
3
75
1
25
25 65,79
6 31,58
3
50
3
50
64 72,72
4 44,44
2
50
2
50
13 61,9
4 26,67
4
100
0
0
42 71,19
2 33,33
0
0
2
100
23 71,85
0
0
0
0
0
0
11 78,57
1 33,33
0
1
100 14 77,77
9 31,03
6
66,66
3
33,33 75 69,44
8 30,77
5
62,5
3
37,5 68
68
2 33,33
0
0
2
100 21 80,77
1
50
0
1
100 11 73,33
9
30
6
66,66
3
33,33 78 70,27
* жирным шрифтом выделены показатели рецидивирования и пятилетней выживаемости статистически достоверно (критерий Фишера р
< 0,05) отличающиеся от аналогичных показателей других подгрупп по данному стратификационному критерию
14
Результаты трансуретрального оперативного лечения пациентов со
стадиями
Т3-Т4
нельзя
назвать
радикальными,
так
как
посредством
эндоскопических методов невозможно адекватно удалить опухолевую ткань.
Таким образом, рецидивами считались только вновь возникшие опухоли на
удалении от места предыдущей резекции. В ходе нашего исследования
рецидивы заболевания были выявлены при стадии Т3 в 27,58% случаев и при
стадии Т4 27,77%. Одинаковый уровень рецидивирования инвазивного рака
мочевого пузыря говорит о сходном характере течения заболевания в стадиях
Т3 и Т4, в отличие от рассмотренной ранее стадии Т2 (рисунок № 1).
Разработанные схемы лечения инвазивного рака мочевого пузыря также строго
выживаемость
подразделяются на группы в зависимости от стадии заболевания Т2 и Т3-Т4.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Т2
Т3
Т4
0
6
12
24
36
48
60
месяцы
Рис. № 1. Кривые дожития для больных с инвазивным раком мочевого пузыря,
стратифицированных по критерию Т (выживаемость указана в долях от
единицы).
Выявлена
чёткая
корреляция
между
степенью
дифференцировки
опухолевых клеток и уровнем рецидивирования инвазивного рака мочевого
пузыря. Так в зависимости от степени дифференцировки клеток опухоли
15
рецидивы рака мочевого пузыря выявлены при G2 в 22,5% и при G3 в 31,37%
случаев от количества больных в данных группах. Кроме того, определена
чёткая обратная взаимосвязь между степенью дифференцировки опухоли и
уровнем пятилетней выживаемости пациентов с инвазивным раком мочевого
пузыря. Пятилетняя выживаемость в группе пациентов со средней степенью
дифференцировки клеток составила 82,5% и низкой 50% (рисунок № 2).
100%
90%
82,50%
80%
70%
60%
50,00%
50%
5-ти летняя
выживаемость
40%
30%
рецидивирование
31,37%
23,53%
20%
10%
0%
G2
G3
Рис. № 2. Частота рецидивирования и пятилетняя выживаемость пациентов в
зависимости от степени дифференцировки клеток опухоли, удалённой при
трансуретральной резекции.
Обнаружена прямая корреляция (критерий Пирсона – 0,8) между размером
первичной опухоли и уровнем рецидивирования, а также пятилетней
выживаемостью пациентов (критерий Пирсона – 0,85) с инвазивным раком
мочевого пузыря. При первичном множественном поражении рецидивы были
выявлены в 40,74% случаев, тогда как при единичном – только в 13,88%.
Прогрессирование заболевания выявлено в 20% случаев рецидивирования при
единичном и в 36,36% при множественном первичном опухолевом поражении
16
(рисунок № 3). Уровень пятилетней выживаемости при единичном поражении
был несколько выше и составил 73,61%, тогда как при множественном 64,81%.
100%
90%
80%
73,61%
70%
64,81%
60%
рецидивирование
50%
40,74%
40%
5-ти летняя
выживаемость
30%
20%
13,88%
10%
0%
ЕДИНИЧНОЕ ПОРАЖЕНИЕ
МНОЖЕСТВЕННОЕ
ПОРАЖЕНИЕ
Рис. № 3. Частота рецидивирования рака мочевого пузыря в зависимости от
количества опухолей, удалённых при трансуретральной резекции.
Анализ результатов комбинированного лечения от размеров инвазивной
опухоли (< или > 3 см в диаметре) показал, что существует прямая зависимость
в сторону увеличения между размерами инвазивной опухоли и частотой
рецидивирования рака мочевого пузыря (критерий Пирсона – 0,8). Рецидивы
выявлены у больных с размером опухоли < 3 см в 21,57% и у пациентов с
размером первичной опухоли > 3 см в диаметре в 41,66% случаев от
соответствующего количества больных данных групп. Также обнаружена
обратная зависимость между пятилетней выживаемостью у пациентов с
инвазивным раком мочевого пузыря и размерами инвазивной опухоли
(критерий Пирсона – 0,85). При диаметре опухоли < 3 см пятилетняя
выживаемость составила 72,54%, тогда как в группе больных с размерами
опухоли > 3 см 62,5% (рисунок № 4).
17
100%
90%
80%
72,54%
70%
62,50%
60%
рецидивирование
50%
5-ти летняя
выживаемость
41,66%
40%
30%
21,57%
20%
10%
0%
<3 см.
>3 см.
Рис. № 4. Частота рецидивирования и пятилетняя выживаемость в зависимости
от размера опухоли, удалённой при первичной трансуретральной резекции.
Следовательно, неудовлетворительные результаты комбинированного
лечения пациентов с размерами инвазивных опухолей, превышающих 3 см. в
диаметре, на наш взгляд, должны быть расценены как одно из основных
показаний для выполнения более радикального хирургического лечения.
Проведя сравнение эффективности различных видов комбинированного
лечения, получены следующие закономерности развития рецидивирования и
прогрессирования заболевания и их влияние на пятилетнюю выживаемость
пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря.
Результаты лечения пациентов с использованием электровапоризации
были лучше, чем при выполнении трансуретральной резекции в качестве
монотерапии.
Пятилетняя
электровапоризации
была
на
выживаемость
уровне
72,72%,
при
в
свою
использовании
очередь,
при
трансуретральной резекции данный критерий был статистически достоверно
ниже и составил 65,79% (р < 0,05, рисунок № 5).
18
Наилучшие
результаты
органосохраняющего
лечения
пациентов
с
инвазивным раком мочевого пузыря были получены при использовании
максимально
возможного
комбинированного
лечения
(оперативного
трансуретрального вмешательства, химио и лучевой терапии). При выполнении
трансуретральных оперативных вмешательств в качестве монотерапии уровень
рецидивирования был 42,86%, при использовании эндоскопических операции и
химиотерапии 25,42%, при оперативном вмешательстве и лучевой терапии
18,74%, а при выполнении максимально возможного комбинированного
лечения (эндоскопическая операция, химио и лучевая терапия) - 14,28%. Таким
образом, была выявлена обратная взаимосвязь (критерий Пирсона – 0,9) между
рецидивированием инвазивного рака мочевого пузыря после
выполнения
различных видов комбинированного лечения и пятилетней выживаемостью
больных, входящих в данные группы исследования.
100%
90%
80%
72,72%
65,79%
70%
60%
рецидивирование
50%
40%
5-ти летняя
выживаемость
34,21%
30%
21,59%
20%
10%
0%
ТУР
ТУР-вапоризация
Рис. № 5. Рецидивирование и пятилетняя выживаемость у пациентов с
инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от вида оперативного
вмешательства (трансуретральная резекция или трансуретральная резекция с
электровапоризацией).
19
Пятилетняя
вмешательства
выживаемость
составила
после
61,9%,
эндоскопического
после
трансуретральных
оперативного
операций
и
химиотерапии 71,19%, после оперативного вмешательства и лучевой терапии
71,85%, соответственно после эндоскопической операции, химиотерапии и
лучевой терапии 78,57% (рисунок № 6).
100%
90%
78,57%
80%
70%
71,88%
71,18%
61,91%
60%
50%
42,85%
40%
30%
25,42%
18,75%
20%
14,28%
10%
0%
ТУР
ТУР+химотерапия
Рецидивирование
ТУР+лучевая терапия ТУР+химио и лучевая
терапии
5-ти летняя выживаемость
Рис. № 6. Рецидивирование заболевания и пятилетняя выживаемость больных с
инвазивным
раком
мочевого
пузыря
в
зависимости
от
вида
органосохраняющего комбинированного лечения.
На основе полученных данных можно сделать заключение, что при
максимальном комбинированном использовании методов лечения инвазивного
рака мочевого пузыря уменьшается рецидивирование и, соответственно,
обратно пропорционально увеличивается пятилетняя выживаемость больных.
Каждый из методов лечения дополняет другой и способствует уменьшению
рецидивирования и увеличению выживаемости пациентов с инвазивным раком
мочевого пузыря (рисунок № 7).
20
100%
выживаемость
90%
80%
70%
ТУР
ТУР + ХТ
ТУР + ЛТ
ТУР + ХТ + ЛТ
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
6
12
24
36
48
60
месяцы
Рис. № 7. Кривые дожития для больных с инвазивным раком мочевого
пузыря, стратифицированных по виду проведенного лечения (выживаемость
указана в долях от единицы).
Полученные нами результаты комбинированного лечения совпадают с
данными, полученными зарубежными исследователями этой проблемы, и
позволяют надеяться на дальнейшее развитие органосохраняющих методик при
инвазивном раке мочевого пузыря.
Применение фотодинамической диагностики во время выполнения
трансуретрального
оперативного
вмешательства
ведёт
к
уменьшению
количества рецидивов и увеличению пятилетней выживаемости пациентов с
инвазивным раком мочевого пузыря.
Фотодинамическая
диагностика
дает
возможность
выявить
новообразования, не диагностируемые при обычных методах исследования, что
в свою очередь ведёт к улучшению результатов лечения не только
поверхностного, но и инвазивного рака мочевого пузыря. В ходе нашего
21
исследования,
при
выполнении
трансуретральной
резекции
под
фотодинамическим контролем рецидивирование заболевания выявлено в
16,6%, тогда как без таковой в 26,85% случаев. Пятилетняя выживаемость при
использовании
выполнении
фотодинамического
трансуретрального
исследования
оперативного
была
73,33%,
вмешательства
при
без
использования данного способа диагностики составила 70,27% (рисунок № 8).
100%
90%
77,77%
80%
69,64%
70%
60%
рецидивирование
50%
5-ти летняя
выживаемость
40%
30%
26,85%
16,60%
20%
10%
0%
ТУР
ТУР + фотодинамика
Рис. № 8. Частота раннего рецидивирования рака мочевого пузыря и
пятилетняя выживаемость больных в зависимости от выполнения первичной
трансуретральной
резекции
(классическая
или
под
фотодинамическим
контролем).
В настоящее время широкое распространение получил метод ранней
повторной цистоскопии и биопсии, хорошо известный в зарубежной литературе
как second look TUR. В некоторых зарубежных клиниках, и в частности в
Германии, метод ранней повторной цистоскопии и биопсии принят в качестве
стандарта лечения рака мочевого пузыря. Данный метод в основном
22
использовался для выявления резидуальных опухолей и уточнения стадии
заболевания при поверхностном раке мочевого пузыря.
Применение метода ранней повторной цистоскопии и биопсии в ходе
нашей работы при инвазивном раке мочевого пузыря также позволило
улучшить результаты лечения больных. При проведении ранней повторной
цистоскопии и биопсии (ТУР-биопсии) в сроки от 2 до 6 недель после
первичного оперативного вмешательства уровень рецидивирования через три
месяца составил только 13,33%. В свою очередь, в группе больных, которым не
выполнялась ранняя повторная цистоскопия и биопсия, рецидивы заболевания
были выявлены в 27,03% случаев.
Соответственно, после проведения ранней повторной цистоскопии
увеличилась пятилетняя выживаемость пациентов с инвазивным раком
мочевого пузыря до 73,3%. В группе больных, которым не выполнялась ранняя
повторная цистоскопия и биопсия, пятилетняя выживаемость пациентов с
инвазивным раком мочевого пузыря составила только 70,27%. Чрезвычайно
важным является своевременное выявление резидуальных опухолей, а также
точное определение стадии заболевания у больных раком мочевого пузыря, что
определяет дальнейшее проведение адекватных лечебных мероприятий.
Таким образом, применение метода ранней повторной цистоскопии и
биопсии позволяет улучшить диагностику и лечение инвазивного рака
мочевого пузыря (рисунок № 9).
23
100%
90%
80%
73,33%
70,27%
70%
60%
рецидивирование
50%
5-ти летняя
выживаемость
40%
27,03%
30%
20%
13,33%
10%
0%
ТУР + ранняя повторная
цистоскопия и биопсия
ТУР
Рис. № 9. Зависимость между частотой рецидивирования и пятилетней
выживаемостью пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря от
выполнения ранней повторной цистоскопии и биопсии (ТУР-биопсии).
При
проведении
биполярной
резекции
мочевого
пузыря
уровень
рецидивирования через три месяца составил только 23,07%. В свою очередь, в
группе больных, которым выполнялась традиционная монополярная резекция
мочевого пузыря рецидивы заболевания в эти сроки были выявлены у 26%
больных (р = 0,672). Однако, пятилетняя выживаемость больных с инвазивным
раком мочевого пузыря статистически достоверно возросла до 80,77% против
68% в группе монополярной резекции (р = 0,045). Одним из возможных
объяснений данных различий может служить большая вероятность полного
удаления опухоли при биполярной резекции за счет более хороших
резекционных качеств, отсутствии синдрома стимуляции запирательного нерва
и более качественного гемостаза и лучшей ориентации во время резекции
(рисунок № 10).
24
100%
90%
80,77%
80%
68,00%
70%
60%
рецидивирование
50%
5-ти летняя
выживаемость
40%
30%
26,00%
23,07%
20%
10%
0%
монополярный ТУР
биполярный ТУР
Рис. № 10. Зависимость между частотой рецидивирования и пятилетней
выживаемости пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря от вида
трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря.
Рассматривая возможные осложнения и качество жизни пациентов после
проведённого органосохраняющего лечения инвазивного рака мочевого
пузыря, только у незначительного количества пациентов наблюдалось
недержание мочи и гематурия. Анализ качества половой жизни пациентов
после органосохраняющего лечения показал, что у 73% женщин и 58% мужчин
сохранялся качественный половой акт.
Дополнительно у 12% мужчин половой акт был возможен при назначении
силденафила или других медикаментозных средств. При сравнении качества
жизни после органосохраняющих методов лечения и радикальной цистэктомии
безусловное преимущество остаётся за органосохранением. Следует отметить,
что, несмотря на хорошие результаты качества жизни пациентов после
органосохраняющего лечения, остаётся небольшой процент больных после
выполнения химио и лучевой терапии по радикальной методике, у которых
наблюдается дисфункция мочевого пузыря. На наш взгляд, данное осложнение,
25
возможно, избежать путём совершенствования схем лечения данной категории
больных.
Исследуя
летальность
среди
пациентов,
которым
выполнялось
органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря, следует
отметить, что только один пациент умер от осложнений, вызванных
химиотерапевтическими и лучевыми методами. По данным зарубежной
литературы
только
в
4%
случаев
наблюдалась
смертность
больных,
ассоциированная с проведённой химио- и лучевой терапией. При назначении
комбинированного лечения лучевой и химиотерапии следует более строго
придерживаться разработанных схем лечения, при непереносимости которых
данные пациенты должны быть подвергнуты радикальной цистэктомии.
На основе нашего исследования и анализа мировой литературы можно
сказать, что результаты органосохраняющего лечения инвазивного рака
мочевого пузыря у тщательно подобранных групп пациентов сравнимы с
радикальной цистэктомией. Комбинированное (мультимодальное) лечение
пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря, используя трансуретральную
резекцию, химио- и лучевую терапию даёт хорошее качество жизни и
выживаемость больных.
Однако, данное комбинированное лечение применимо в основном у очень
узкой группы пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря. Использование
комбинированного органосохраняющего лечения при распространённом раке
мочевого
пузыря
(стадия
Т3-Т4)
носит
паллиативный
характер.
Комбинированные методы лечения инвазивного рака мочевого пузыря в
настоящий момент ещё не нашли широкого применения, так как это возможно
только в крупных специализированных медицинских центрах. Проблема
органосохранения требует дальнейшего своего изучения и поиска новых
методов совершенствования диагностики и лечения инвазивного рака мочевого
пузыря.
26
Выводы
1. Наименьшая частота рецидивирования (13-20%) и наилучшая пятилетняя
выживаемость (70-80%) были достигнуты в группе больных с одиночной
опухолью размерами до 3см, имеющую стадию Т2 и умеренной степенью
дифференцировки опухолевых клеток, при отсутствии сопутствующей
дисплазии или внутриэпителиального рака мочевого пузыря.
2. Наименьшая
частота
рецидивирования
и
наибольшая
пятилетняя
выживаемость были получены путем сочетания трансуретральной резекции
и вапоризации мочевого пузыря (21,59% и 72,72% против 34,21% и 65,79%
при использовании трансуретральной резекции мочевого пузыря в виде
монотерапии), а также в результате использования биполярной резекции
мочевого пузыря (20,63% и 80,77% против 79,37% и 68% при использовании
монополярной трансуретральной резекции мочевого пузыря в виде
монотерапии).
3. Наилучшие результаты комбинированного лечения инвазивного рака
мочевого пузыря (частота рецидивирования – 14,28%, 5-ти летняя
выживаемость – 78,57%) получены при максимальном использовании всех
трёх
рассматриваемых
нами
методов
лечения
(оперативного
трансуретрального вмешательства, химио- и лучевой терапии). При
выполнении только трансуретральных оперативных вмешательств уровни
рецидивирования и пятилетняя выживаемость составили 42,85% и 61,91%,
при использовании эндоскопической операции и химиотерапии 25,42% и
71,18%, при оперативном вмешательстве и лучевой терапии 18,74% и
71,88%.
4. Использование фотодинамической диагностики во время трансуретральной
резекции мочевого пузыря позволило уменьшить количество рецидивов
инвазивного рака мочевого пузыря (16,6% против 26,85% р = 0,035) и
улучшить показатели пятилетней выживаемости (77,77% против 69,64%, р =
0,045).
27
5. Выполнение ранней повторной цистоскопии и биопсии мочевого пузыря в
сроки от 2 до 6 недель после первичной трансуретральной резекции
позволило уменьшить частоту рецидивов инвазивного рака (13,33% против
27,03%, р = 0,02) и незначительно увеличить пятилетнюю выживаемость
(73,33% против 70,27%, р = 0,1).
6. Применение
комплекса
трансуретральных
эндоскопических
методов
диагностики и лечения рака мочевого пузыря показано во всех случаях
первичной диагностики рака мочевого пузыря, в стадии Т2 при соблюдении
строгих
критериев
послеоперационного
альтернативными
отбора
и
наблюдения
по
последующего
эндоскопические
отношению
к
пожизненного
методы
радикальной
являются
операции,
при
распространённом раке мочевого пузыря в стадиях Т3-Т4, применение
комбинированной химио- и лучевой терапии, а также трансуретральных
оперативных методов целесообразно только при невозможности выполнения
более радикального хирургического вмешательства
Практические рекомендации
1. Цистоскопия при подозрении на наличие инвазивной опухоли должна
включать
в
себя
полный
осмотр
уротелия,
желательно
под
фотодинамическим контролем (выявление внутриэпителиального рака,
установление границ резекции опухоли), полифокальную «холодную»
биопсию или ТУР-биопсию, обязательную биопсию задней уретры.
2. При
выявлении
объемного
образования
необходимо
выполнить
трансуретральную биопсию экзофитной части, и по достижении основания
опухоли «холодную» биопсию из основания опухоли.
3. Выполнения биполярной трансуретральной резекции позволяет произвести
данную операцию без риска стимуляции запирательного нерва, развития
«ТУР-синдрома»,
сниженном
риске
интра-
и
послеоперационного
кровотечения, лучшей ориентации во время операции, меньшем риске
перфорации мочевого пузыря и повреждения устьев мочеточника.
28
4. Трансуретральную резекцию следуют дополнять электровапоризацией, что
ведёт к более радикальному удалению опухоли.
5. После эндоскопического удаления опухоли в стадии Т2 в сроки от 2 до 6
недель
рекомендуется
выполнить
раннюю
повторную
цистоскопию,
биопсию, ТУР-биопсию мочевого пузыря для исключения рецидивов
опухоли, выявления неудаленных фрагментов первичной опухоли, более
четкого стадирования заболевания.
6. При отсутствии рецидива опухоли на ранней повторной контрольной
цистоскопии, биопсии мочевого пузыря применение мультимодальной
химио- и лучевой терапии позволяет улучшить пятилетнюю выживаемость и
уменьшить риск рецидивирования мочевого пузыря.
7. После применения мультимодального лечения пациенты должны быть
информированы об обязательном пожизненном выполнении контрольных
цистоскопий и биопсий мочевого пузыря.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Диагностика и лечение рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря
при помощи ранней повторной цистоскопии и ТУР-биопсии. /А.Г. Мартов,
А.П. Гнатюк, С.А. Серебряный, Д.В. Ергаков. // Тезисы докладов
конференции «Профилактика – основа современного здравоохранения».
Ульяновск, 2003г. С. 202-203.
2. Эндоскопическая хирургия в комбинированном лечении рака мочевого
пузыря. /А.Г. Мартов, С.А. Серебряный, С.Г. Карагужин, А.П. Гнатюк.//
Тезисы докладов конференции «Профилактика – основа современного
здравоохранения». Ульяновск, 2003г. С. 203-204.
3. Диагностика и лечение рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря
(ранняя повторная цистоскопия и биопсия). /Н.А. Лопаткин, А.Г. Мартов,
Б.Л. Гущин, А.П. Гнатюк, Д.В. Ергаков, С.А. Серебряный.// Урология. 2003.
№ 5. С. 45-49.
29
4. Сочетанная
трансуретральная
резекция
рака
мочевого
пузыря
с
доброкачественной гиперплазией предстательной железы. /А.Г. Мартов, С.Г.
Карагужин, Б.Л. Гущин, С.А. Серебряный.// Тезисы докладов конференции
«Мужское здоровье». М. 2003г. С. 90-91.
5. Ранняя повторная цистоскопия и биопсия в диагностике и лечении
поверхностного рака мочевого пузыря. /А.Г. Мартов, Б.Л. Гущин, А.П.
Гнатюк, Д.В. Ергаков, С.А. Серебряный, С.Г. Карагужин.// Урология 2004г.
№3. С.54-58.
6. Биполярная трансуретральная резекция инвазивных опухолей мочевого
пузыря./ А.Г. Мартов, Е.А. Борисенко, С.А. Серебряный, А.С. Андронов,
Д.С. Меринов // Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы
урологии и андрологии». Челябинск. 2007г С.69-71.
7. Результаты органосохраняющего эндоскопического лечения инвазивного
рака мочевого пузыря. /А.Г. Мартов, Е.А. Борисенко, С.А. Серебряный, Д.С.
Меринов.// Тезисы докладов конференции «Актуальные проблемы урологии
и андрологии». Челябинск. 2007г С.72-74.
8. Новые подходы к лечению инвазивного рака мочевого пузыря. / А.Г.
Мартов, Е.А. Борисенко, С.А. Серебряный, Д.С. Меринов.// Тезисы докладов
конференции «Актуальные проблемы урологии и андрологии». Челябинск.
2007г С.534-535.
9. Возможно ли органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого
пузыря?// Избранные лекции по урологии [Под ред. Н.А. Лопаткина, А.Г.
Мартова]. М. МИА, 2008г. С. 341-358.
10.Эндоскопические методы диагностики и лечения поверхностного рака
мочевого пузыря.//
Избранные лекции по урологии [Под ред. Н.А.
Лопаткина, А.Г. Мартова]. М. МИА, 2008г. С. 429-442.