Моногибридное и дигибридное скрещивание. Взаимодействие генов. Сцепленное с полом наследование.Методы изучения наследственности человека.

Тема 3.1 Моногибридное и дигибридное скрещивание. Взаимодействие генов.
Сцепленное с полом наследование.





Моногибридное и дигибридное скрещивание, законы Г. Менделя.
Типы наследования признаков у человека.
Взаимодействие аллельных и неаллельных генов.
Хромосомная теория наследственности Т. Моргана.
Сцепленное с полом наследование.
Моногибридное и дигибридное скрещивание, законы Г. Менделя.
Обозначения в задачах по генетике
Моногибридное скрещивание – скрещивание форм, отличающихся друг от друга по
одной паре альтернативных признаков.
Дигибридное скрещивание – скрещивание, при котором родительские формы
отличаются по двум парам альтернативных признаков.
Полигибридное скрещивание – скрещивание форм, отличающихся друг от друга, по
нескольким парам альтернативных признаков.
Законы Менделя
I Закон единообразия гибридов первого поколения – при скрещивании
гомозиготных особей, различающихся по одной паре анализируемых признаков, всё
потомство I поколения будет единообразно, как по генотипу, так и по фенотипу.
Р ♀ АА х ♂ аа
G: А, А / а, а
F1 = Aa
II Закон чистоты гамет, или расщепление – при скрещивании гетерозиготных
особей, анализируемых по одной паре признаков в потомстве, ожидается расщепление
по фенотипу 3к1 по генотипу 1к2к1.
Р ♀ Аа х ♂ Аа
G: A, a / А, а
F1 = AA, Aа, Аа, аа.
Возникает вопрос, как установить генотип организма, имеющего доминантный
фенотип? Ведь организм может быть и гомо-и- гетерозиготный по доминантной
аллели.
Для этого проводят, анализирующее скрещивание, т.е. испытуемую особь
скрещивают с гомозиготной особью по рецессивной аллели.
Если испытуемый генотип Аа, то будет расщепление 1к1
Р ♀ Аа х ♂ аа
G: А, а / а, а
F1 = Аа, Аа, аа, аа.
Анализирующее скрещивание доказывает, что гетерозиготные особи продуцируют два
типа гамет в одинаковых количествах.
III Закон независимого наследования признаков – при скрещивании гомозиготных
особей, различающихся по двум и более признаков. Во втором поколении отличается
независимое комбинирование признаков, в результате чего появляется гибриды, не
похожие на родительские и прородитеские формы.
Р ♀ ААВВ х ♂ аавв
F1 = Аа Вв
Рф1 ♀ Аа Вв х ♂ Аа Вв
Типы наследования признаков у человека. Сцепленное с полом наследование.
 Полигенное (наследование не по законам Менделя)
 Моногенное (тип наследования, когда наследственный признак контролируется
одним геном)
 Аутосомное (Доминантное и Рецессивное)
 Сцепленное с половыми хромосомами
 Х – сцепленное (Доминантное и Рецессивное)
 Y – сцепленное
Независимое наследование происходит, если гены, определяющие неаллельные
признаки, расположены в разных парах хромосом. В этом случае наследование
подчиняется третьему закону Менделя: происходит комбинирование генов и
признаков во всех возможных сочетаниях.
Частично сцепленное наследование - гены частично сцепленные с полом. Они
расположены в парных сегментах Х и Y хромосом. К заболеваниям, частично
сцепленным с полом, относят: геморрагический диатез, судорожные расстройства,
пигментный ретинит, пигментную ксеродерму, общую цветовую слепоту.
Полностью сцепленное наследование - гены расположены в участке Х-хромосомы,
для которого нет гомологичного участка в Y-хромосоме (гетерологическом). Эти гены
контролируют заболевания: атрофия зрительного нерва, мышечная дистрофия
Дюшена, дальтонизм, гемофилия, способность ощущать запах синильной кислоты.
Аутосомно-доминантный тип наследования.
Это наследование доминантных признаков, сцепленных (локализованных) с
аутосомами.
Характеризуется значительной фенотипической изменчивостью от едва заметного до
чрезмерно интенсивного проявления признака.
Один из родителей в браке гетерозиготен или гомозиготен по патологическому гену –
АА или Аа, другой гомозиготен по нормальному аллелю – аа.
Варианты генотипов потомства Аа, Аа, аа, аа.
Каждый будущий ребёнок, независимо от пола в 50% случаев имеет вероятность
получить от больного родителя аллель А и быть поражённым.
 Генетический дефект может быть унаследован от любого из родителей.
 Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой.
По аутосомно – доминантному типу наследуются некоторые нормальные и
патологические признаки:
1)
Белый локон над лбом;
2)
Волосы жесткие, прямые (ежик);
3)
Шерстистые волосы - короткие, легко секущиеся, курчавые, пышные;
4)
Толстая кожа;
5)
Способность свертывать язык в трубочку;
6)
Арахнодактилия – сильно удлиненные «паучьи» пальцы
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Это наследование рецессивных признаков, сцепленных с аутосомами.
Заболевания с этим типом наследования проявляются только у гомозигот - аа, которые
получили по одному рецессивному гену от каждого из родителей - гетерозигот Аа.
Болезнь протекает более тяжело, чем при А-Д типе наследования, так как
«пораженными» будут оба аллеля данного гена. Вероятность встречи двух носителей
А-Р гена значительно возрастает в случае кровного родства супругов.
По аутосомно-рецессивному типу наследуются следующие признаки:
1)
2)
3)
4)
5)
Волосы мягкие, прямые;
Кожа тонкая;
Группа крови Rh-;
Фенилкетонурия
Альбинизм.
Х-сцепленный доминантный тип наследования
Это наследование доминантных признаков, детерминированных генами, сцепленными
с Х-хромосомой.
Заболевания встречаются в 2 раза чаще у женщин, чем у мужчин.
Больные мужчины передают аномальный ген ХА всем своим дочерям и не передают
сыновьям.
Больная женщина передаёт Х-сцепленный доминантный ген ХА половине своих детей
независимо от пола.
Х-сцепленный рецессивный тип наследования
Это наследование рецессивных признаков, детерминированных генами, сцепленными
с Х-хромосомой.
Заболевание или признак всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий
ген Ха, а у женщин – только в случаях гомозиготного состояния при генотипе ХаХа
(что наблюдается крайне редко).
У-сцепленное наследование или голандрическое, наследование.
В этой хромосоме локализованы около 20 генов, определяющих развитие семенников,
отвечающие за сперматогенез, контролирующие интенсивность роста, определяющие
оволосение ушной раковины, средних фаланг кистей и др.
Признак передаётся от отца только мальчикам.
Патологические мутации, обусловливающие нарушение формирования семенников
или сперматогенеза, не наследуются в связи со стерильностью их носителей.
Митохондриальная или цитоплазматическая наследственность.
Кольцевая молекула ДНК митохондрий содержит 16 569 тыс. пар оснований.
Митохондрии наследуются ребёнком от матери с цитоплазмой ооцитов, поэтому
заболевание передаётся от матери всем детям независимо от пола ребёнка; больные
отцы не передают заболевание детям, все дети будут здоровыми и передача
заболевания прекращается.
Мутации митохондриальной ДНК обнаруживаются при около 30 различных
заболеваний: атрофия зрительного нерва (синдром Лебера), митохондриальная
миоэнцефалопатия и др.
Взаимодействие аллельных и неаллельных генов.
Аллельные гены – контролируют альтернативные формы проявления определенного
признака. Известно несколько типов взаимодействия аллельных генов.
 Полное доминирование — взаимодействие, при котором доминантный аллель
полностью подавляет проявление рецессивного аллеля. Вследствие этого
доминантный признак проявляется как у гомозигот АА, так и у гетерозигот Аа.
Полное доминирование — наиболее распространенный тип взаимодействия
аллельных генов.
 Неполное доминирование – в этом случае доминантный признак проявляется
только при наличии двух доминантных аллелей в генотипе (АА). Если же
организм гетерозиготен (Аа), т. е. имеет лишь один доминантный аллель, в
фенотипе проявляется признак, промежуточный между доминантным и
рецессивным.
 Сверхдоминирование — большая степень выраженности признака у
гетерозиготной особи, чем у любой из гомозигот.
 Кодоминирование – в случае кодоминирования у гетерозиготных особей
полностью проявляются оба аллельных гена.
Классическим примером кодоминирования является взаимодействие генов у
человека с кровью четвертой группы (по системе АB0).
У гетерозигот с генотипом IAIB гены IA и IB не подавляют проявление друг
друга, а кодоминируют. Каждый из них в полной мере выполняет свою
функцию, поэтому эритроциты содержат оба антигена (А и В). В результате
этого возникает качественно новый признак — кровь четвертой группы.
Неалле́льные ге́ны — это гены, расположенные в различных участках хромосом и
кодирующие неодинаковые белки. Неаллельные гены также могут взаимодействовать
между собой.
При этом либо один ген обусловливает развитие нескольких признаков, либо,
наоборот, один признак проявляется под действием совокупности нескольких генов.
Выделяют три формы и взаимодействия неаллельных генов.
 Комплементарное - это вид взаимодействия неаллельных генов, доминантные
аллели которых при совместном сочетании в генотипе обусловливают новое
фенотипическое проявление признаков. При этом расщепление гибридов F2 по
фенотипу может происходить в соотношениях 9:6:1, 9:3:4, 9:7, иногда 9:3:3:1.
 Эпистаз – взаимодействие неаллельных генов, при котором один из них
подавляется другим. Подавляющий ген называется эпистатичным, подавляемый
— гипостатичным.
 Полимерия - взаимодействие неаллельных множественных генов, однозначно
влияющих на развитие одного и того же признака; степень проявления признака
зависит от количества генов.
Хромосомная теория наследственности Т. Моргана.
Хромосомная теория наследственности - передача наследственной информации в
ряду поколений связана с передачей хромосом, в которых в определённой и линейной
последовательности расположены гены.
Экспериментальное доказательство локализации генов в хромосомах было получено
Т. Морганом и его сотрудниками, работавшими с плодовой мушкой Drosophila
melanogaster.
Начиная с 1911 года, эта группа опытным путём доказала, что гены располагаются в
хромосомах линейно; что находящиеся на одной хромосоме гены наследуются
сцепленно; что сцепленное наследование может нарушаться за счёт кроссинговера.
Основные выводы сформулированной ими хромосомной теории наследственности
были опубликованы в 1915 году в книге «Механизм менделевской наследственности».
В 1933 году Томасу Моргану за открытие роли хромосом в наследственности была
присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.
Основные положения хромосомной теории:
1)
основным материальным носителем наследственности являются хромосомы с
локализованными в них генами;
2)
гены наследственно дискретны, относительно стабильны, но при этом могут
мутировать;
3)
гены в хромосомах расположены линейно, каждый ген имеет опре- деленное
место (локус) в хромосоме;
4)
гены, расположенные в одной хромосоме, образуют группу сцепле- ния и
наследуются совместно;
5)
число групп сцепления равно гаплоидному набору хромосом и по- стоянно для
каждого вида организмов;
6)
сцепление генов может нарушаться в результате кроссинговера;
7)
частота кроссинговера прямо пропорциональна расстоянию между генами;
8)
каждый биологический вид характеризуется определенным набо- ром хромосом
— кариотипом.
Каждую группу сцепления составляют две гомологичные хромосомы, в которых
локализованы гены. У человека 23 группы сцепления, у дрозофилы — 4, у гороха — 7.
Расстояние между генами характеризует его силу сцепления и выра- жается в
процентах кроссинговера или морганидах. Максимальнаое расстояние между генами
не превышает 50 % кроссинговера.
Морганида — генетическое расстояние между генами, на котором вероятность
кроссинговера равна 1 %.
Расстояние между генами можно определить по формуле:
X = а + в / n,
где X — расстояние между генами, а + в — сумма кроссоверных ор- ганизмов, n —
общее количество организмов.
Тема 4.1 Методы изучения наследственности человека.
 Цитогенетический метод.
 Биохимический метод. Качественные тесты, позволяющие определять
нарушения обмена веществ.
 Близнецовый метод. Роль наследственности и среды в формировании признаков.
 Клинико-генеалогический метод. Области применения клиникогенеалогического метода.
 Методы генетики соматических клеток (простое культивирование,
гибридизация, клонирование, селекция).
 Популяционно-статистический метод.
 Методы пренатальной диагностики.
Цитогенетический метод.
Цитогенетический метод исследования – это получение хромосомных препаратов и
их анализ.
Кариотипирование (исследование кариотипа) позволяет определить число и
провести анализ структуры всех хромосом с использованием различных типов
дифференциальной окраски.
Нормальный кариотип женщины и мужчины. Рутинная окраска
 Хромосомы различаются по размеру и расположению центромеры
 Пронумерованы пары – от 1 до 22 (по размеру) и две половые – XX или XY
 Объединены в группы (A - G)
Дифференциальная окраска позволяет отличать хромосомы друг от друга
Биохимический метод. Качественные тесты, позволяющие определять
нарушения обмена веществ.
Биохимический метод — анализ состава веществ, содержащихся в организме, и
биохимических реакций, протекающих в его клетках.
Этим методом можно устанавливать функцию гена, изучать нарушения обмена
веществ.
Причиной многих врожденных нарушений метаболизма являются различные
дефекты ферментов, возникающие вследствие изменяющих их структуру мутаций.
Биохимические показатели более точно отражают сущность болезни по сравнению с
показателями клиническими, поэтому их значение в диагностике наследственных
болезней постоянно возрастает.
Использование современных биохимических методов позволяют определять любые
метаболиты, специфические для конкретной наследственной болезни.
Предметом современной биохимической диагностики являются специфические
метаболиты, энзимопатии, различные белки.
Объектами биохимического анализа могут служить моча, пот, плазма и сыворотка
крови.
Биохимические методы применяются и для диагностики гетерозиготных состояний у
взрослых. Известно, что среди здоровых людей всегда имеется большое число
носителей патологического гена. Хотя такие люди внешне здоровы, вероятность
появления заболевания у их ребенка всегда существует. В связи с этим, выявление
гетерозиготного носительства – важная задача медицинской генетики.
При фенилкетонурии (рецессивная мутация гена, кодирующего фермент
фенилаланингидроксилазу) возникает избыток фенилаланина и недостаток тирозина
плейотропный эффект гена на многие признаки.
Близнецовый метод. Роль наследственности и среды в формировании признаков.
Близнецовый метод - позволяет изучать роль генотипа и среды в формировании
конкретных признаков организма.
Однояйцевые близнецы имеют одинаковый генотип, поэтому они всегда одного пола и
похожи друг на друга. Они развиваются из одной зиготы.
Двуяйцевые близнецы – из разных зигот, генотип различается.
Различия, которые возникают у таких близнецов в течение жизни, связаны с
воздействием условий окружающей среды.
Относительная роль генов и среды определяется по конкордантности (% сходства
признака в парах близнецов)
Клинико-генеалогический метод. Области применения клиникогенеалогического метода.
Клинико-генеалогический метод - наиболее разработанный способ диагностики
наследственных болезней.
Он основан на анализе характера передачи заболеваний в отдельной семье с указанием
родственных связей между членами родословной.
Позволяет установить:





является ли данный признак наследственным
тип наследования
зиготность лиц родословной
пенентрантность (частоту)
вероятность рождения ребенка с наследственной патологией (генетический
риск)
Методы генетики соматических клеток (простое культивирование,
гибридизация, клонирование, селекция).
Целью данной группы методов является изучение процессов наследственности и
изменчивости соматических клеток, что позволяет судить о генетических
закономерностях организма в целом. Соматические клетки человека получают из
различных органов и тканей (клетки крови, кожных покровов и слизистых, костного
мозга, эмбриональные клетки). Чаще всего для исследования берут фибробласты и
лимфоциты. Полученный клеточный материал можно использовать по следующим
направлениям:
 Культивирование, т.е. размножение клеток для последующего
цитогенетического, биохимического, иммунологического и других видов
исследований.
 Клонирование, т.е. получение потомков одной клетки.
 Селекция соматических клеток, т.е. целенаправленный отбор клеток с
определенными свойствами.
Метод позволяет установить:





локализацию гена в хромосоме;
группы сцепления;
механизм взаимодействия генов;
мутантное действие тех или иных веществ;
заболевание в дородовый период.
Популяционно-статистический метод.
Популяционно-статистический метод — анализ частоты встречаемости генов и
генотипов в популяции. Этот метод даёт информацию об эволюции вида, позволяет
прогнозировать количество особей с мутациями.
Определение частоты встречаемости генов (аллелей) в популяции.
Расчеты по формулам закона Харди-Вайнберга
P + q = 1 P² + 2Pq + q² = 1
(А) (а)
(АА) (Аа) (аа)
частоты
частоты
аллелей
генотипов
Пример: частота ФКУ (аа или q²) = 1/10 000
q (a) = 1/100,
P = 1 – 1/100 и т.д.
В настоящее время возможно прямое определение генов или аллелей в любой
популяции (выборке).
Методы пренатальной диагностики.
Пренатальная диагностика (ПД) – это дородовое определение врожденной или
наследственной патологии у плода. Все беременные (без специальных показаний)
должны обследоваться для исключения наследственной патологии просеивающими
(скрининговыми) методами (ультразвуковое обследование, биохимическое
исследование сыворотки беременных).
Задачи ПД как одного из разделов медико-генетической службы включают:
 Предоставление будущим родителям исчерпывающей информации о степени
риска рождения больного ребенка.
 В случае высокого риска предоставление информации о возможности
прерывания беременности и последствиях принятого родителями решения родить больного ребенка или прервать беременность.
 Обеспечение оптимального ведения беременности и ранней диагностики
внутриутробной патологии.
 Определение прогноза здоровья будущего потомства.
Особое внимание должно быть уделено проведению специальных методов дородовой
диагностики по строгим показаниям для исключения конкретных наследственных
заболеваний, уже имеющихся в данной семье.
Показания для проведения ПД являются:
 Наличие в семье точно установленного наследственного заболевания;
 Возраст матери старше 35 лет, отца старше 40 лет;
 Наличие у матери Х-сцепленного рецессивного патологического гена;
 Беременные имеющие в анамнезе: спонтанные аборты; мертворождение
неясного генеза; детей с множественными пороками развития и с хромосомной
патологией
 Наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей (особенно
транслокацией и инверсией);
 Гетерозиготность обоих родителей при аутосомно-рецессивных заболеваниях;
 При осложненном течении беременности (угрозе выкидыша, многоводии);
 При различных мутагенных или тератогенных (уродство) воздействиях
(инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов, рентреновское
исследование и др.);
 В случае хронических заболеваний беременной женщины (сахарного диабета,
гипотиреоза, эпилепсии и т.д.);
 Если беременная из зоны повышенного радиационного фона, с тератогенным
воздействием.
 Отклонения от нормы в показателях биохимического скрининга беременной
(изменения уровней биомаркеров патологии плода).
 Угрожающее обострение хронической соматической патологии или перенесение
острого инфекционного заболевания (грипп, краснуха и т.п.) во время
беременности, рентген-диагностика беременной и т.п.
Методы ПД:
1. Инвазивные методы (объектом исследования является сам плод):




Биопсия хориона
Амниоцентез
Кордоцентез
Фетоскопия
2. Неинвазивные методы (объектом исследования является беременная женщина)
 Ультразвуковое исследование плода
 Электрокардиография
 Биохимические методы – определение уровня в сыворотке крови беременной
женщины: альфа-фетопротеина; хорионического гонадотропина; несвязанного
эстриола.
Измененные по сравнению с усредненной нормой результаты скрининговых
исследований – это статистические вероятностные данные. Они не позволяют ставить
окончательный диагноз, а служат поводом для дальнейшего, более детального
обследования, которое может подтвердить или опровергнуть опасения.
Кордоцентез
Заключается в получении крови плода из пуповины. Проводят с 20 по 23ю неделю
беременности. Риск осложнений составляет около 2%. Кровь плода получают из
пуповины под контролем УЗИ путем прокола передней брюшной стенки женщины.
Кордоцентез применяют для:




Выявления хромосомных болезней
Иммунодефицитов
Инфекций
ДНК – диагностики генных болезней
Результаты исследования при кордоцентезе имеют очень высокую степень
достоверности.
Фетоскопия
Это метод визуального наблюдения плода в полости матки через эластический зондфетоскоп, оснащенный оптической системой.
Фетоскопия проводится на 18-24й неделе беременности и характерезуется 6-8%
риском осложнений. Современные ультразвуковые методы исследования позволяют
выявить многие ВПР без вмешательства в полость матки. Поэтому в фетоскопия
применяется редко, в основном для биопсии тканей плода. Такое исследование
обычно используется для диагностики тяжелых кожных заболеваний (ихтиоз
(чешуйки кожи), буллезный эпидермолиз(образованием пузырей и эрозий на коже и
слизистых оболочках).
Биопсия ворсин хориона
Биопсию хориона проводят с 9 до 13й недели беременности. При этом получают
небольшое количество ворсин, которые при этом сроке беременности покрывают
околоплодную оболочку. Доступ к хориону возможен как через шейку матки, так и
сквозь переднюю брюшную стенку.
Процедуру проводят под контролем ультразвукового обследования, отсасывания или
отщипывания нескольких ворсин. Ворсины хориона содержат живые, активно
делящиеся клетки, которые имеют такой же набор наследственного материала как и
плод. Исследование этих клеток позволяют оценить в них состав хромосом, провести
анализ генов наследственных заболеваний.
Если биопсия ворсин проводилась до 9 недель беременности, то возможны
осложнения:
 Самопроизвольное прерывание беременности
 Гибель плода
 Внутриматочное инфицирование
С помощью этого метода можно выявить все виды мутаций (генные, геномные,
хромосомные).
Ошибочные ответы могут быть при попадании в анализ клеток матери или
хромосомный мозаицизм (наличие в тканях генетически различающихся клеток),
присутствующий только в ворсинах хориона, а не у плода.