Введение в иммунологию. История становления иммунологии. Основные направления. Роль отечественных ученых. Основные нормативные документы, составляющие в РФ правовую основу государственной политики в области обращения иммунотропных препаратов. Структура и функции иммунной системы. Введение. Иммунология сегодня представляет собой одну из наиболее бурно развивающуюся и востребованных дисциплин. В настоящее время установлено, что в патогенезе огромного числа болезней принимают участие иммунные механизмы, вот почему базисные иммунологические знания нужны фактически всем специалистам в области здравоохранения. Иммунитет – это способность многоклеточных организмов поддерживать постоянство своего макромолекулярного состава, путем распознавания, а затем удаления чужеродных молекул(антигенов), что обеспечивает устойчивость к инфекционным агентам и резистентность к опухолям. Впервые термин «иммунитет» ввел Луи Пастер. Иммунология – это наука, которая изучает генетические, молекулярные и клеточные механизмы реагирования организма на чужеродные субстанции (антигены), независимо от их происхождения (экзогенного или эндогенного, т.е. внешнего или внутреннего). Биологические лекарственные препараты - лекарственные препараты, действующее вещество которых произведено или выделено из биологического источника и для определения свойств и качества которого необходима комбинация биологических и физико-химических методов. К биологическим лекарственным препаратам относятся иммунобиологические лекарственные препараты, лекарственные препараты, полученные из крови, плазмы крови человека и животных (за исключением цельной крови), биотехнологические лекарственные генотерапевтические лекарственные препараты. препараты, Иммунобиологические лекарственные препараты - лекарственные препараты, предназначенные для формирования активного или пассивного иммунитета, либо диагностики наличия иммунитета или диагностики специфического приобретенного изменения иммунологического ответа на аллергизирующие вещества. К иммунобиологическим лекарственным препаратам относятся вакцины, анатоксины, токсины, сыворотки, иммуноглобулины и аллергены. Биотехнологические препараты, лекарственные производство которых препараты - лекарственные осуществляется с использованием биотехнологических процессов и методов (в том числе ДНК-рекомбинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные белки в прокариотах и эукариотах, включая измененные клетки млекопитающих), гибридомного метода и метода моноклональных антител. Генотерапевтические лекарственные препараты - лекарственные препараты, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности. Разделы иммунологии: иммунология делиться на два больших раздела 1) теоретическая иммунология – занимается изучением иммунитета на молекулярном и клеточном уровнях, механизмов управления иммунными процессами на всех уровнях, разработкой теорий и гипотез функционирования и строения иммунной системы, обобщением и теоретическим обоснованием полученных практических данных 2) клиническая иммунология - занимается обследованием, диагностикой профилактикой и лечением больных с заболеваниями или патологическими процессами, развивающимися в результате нарушения иммунных механизмов. Основными задачами иммунологии являются: 1)Изучение закономерностей формирования устойчивости организма к инфекционным болезням (иммунитет). 2)Разработка и совершенствование методов серологической и аллергической диагностики инфекционных болезней. 3)Разработка и применение биопрепаратов (вакцин, иммунных сывороток, гамма–глобулинов для специфической профилактики и лечения инфекционных болезней животных). Иммунофармакология – это дисциплина на стыке иммунологии и фармакологии, изучающая влияние лекарственных препаратов на функции иммунной системы организма. Основными задачами иммунофармакология является: 1) исследование фармакологических механизмов и эффектов, которые оказывают иммуномодуляторы (иммунодепрессанты, иммуностимуляторы), цитокины и другие биологически активные вещества 2) иммунотоксичность лекарственных средств 3) доклинические и клинические исследования регуляторных эффектов фармакологических средств на иммунокомпетентные клетки 4) влияние лекарственных препаратов на воспаление и иммунный ответ История становления иммунологии У истоков современной иммунологии лежат наблюдения еще древних народов. В Египте и Греции было известно, что люди не болеют чумой повторно. В Турции, на Ближнем Востоке, Китае три тысячи лет назад, для профилактики оспы, втирали в кожу или слизистые гной из оспенных гнойников. Такое инфицирование вызывало заболевание в легкой форме и создавало невосприимчивость к повторному заражению. Так в России, известен ритуал “покупки оспы”, когда здоровым детям клали под мышки смазанные оспенным гноем монеты. Зарождение науки иммунологии связано с английским врачом Э. Дженнером, который разработал метод вакцинации против оспы. В 1779 г. он на основании наблюдений за людьми, перенесшими коровью оспу, которые в дальнейшем не заболевали натуральной оспой, разработал первую в мире вакцину и организовал пункт по прививке от натуральной оспы. Свое название вакцина получила от латинского «vacca» – корова. Основоположником современной научной иммунологии является Луи Пастер. В 1881г. он сообщил, что куры после заражения старой и ослабленной культурой возбудителя холеры, которую его лаборант забыл убрать на хранение перед отпуском, стали невосприимчивы к вирулентным культурам возбудителя холеры. Таким образом он сформулировал главный принцип защиты от возбудителя любой инфекционной болезни: организм после встречи с ослабленным возбудителем становится невосприимчив к вирулентным микробам того же вида. На счету Пастера вакцины против сибирской язвы (1881 г.), бешенства (1865 г.). Разработанные Пастером принципы получения вакцин и методы их применения являются классическими и используются до настоящего времени. В дальнейшем, Р. Пфейфером и В.Келли, 1886 г. было доказано, что от заражения защищают не только живые ослабленные микробы, но и убитые, а также продукты жизнедеятельности микробов и сыворотки, приготовленные на их основе. Развитие иммунологии неразрывно связанно с именем И. И. Мечникова. Им была разработана клеточная теория иммунитета, согласно которой освобождение организма от микробов происходит при помощи фагоцитов. Мечников обнаружил у человека и других высших организмов, амебоидные подвижные клетки — макрофаги, нейтрофилы, фагоциты, которые «едят» пищу особого рода — патогенных микробов. Эволюция сохранила поглотительную способность амебоидных клеток от одноклеточных животных до высших позвоночных, для борьбы с микробной агрессией. Второе направление в развитии иммунологии представлял немецкий ученный П. Эрлих. Он считал, что основным защитным механизмом от инфекции являются гуморальные факторы сыворотки крови - антитела. Выяснилось, что эти две точки зрения не исключают, а взаимно дополняют друг друга. В 1908 году за развитие учения об иммунитете И. И. Мечников и П. Эрлих были удостоены Нобелевской премии. В 1896 году Грубер и Дурхем установили, что при иммунизации животных различными микробами в сыворотке образуются антитела, которые вызывают склеивание (агглютинацию) этих микробов. Уже в 1895 году Видаль применил реакцию агглютинации для диагностики брюшного тифа. Начало XX века ознаменовалось открытием, утверждающим иммунологию фундаментальной наукой и ставшим основой развития неинфекционной иммунологии. В 1902 году австрийский ученый К. Ландштейнер открыл изоантигены эритроцитов человека системы АВО и группы крови. В том же году французские ученые Рише и Портье открыли явление анафилаксии, на основе которого в последующем создано учение об аллергии. В 1960 Бернет и Медовар получили нобелевскую премию, за разработку учения об иммунологической толерантности, которое говорит, что способность различать собственные и чужеродные антигены не является врожденной, а формируется в эмбриональном и постнатальном периодах, а так-же, что в основе отторжения генетически чужеродных тканей и инфекционного иммунитета лежат одни и те же механизмы. М. Бернетом была создана клонально-селекционная теория иммунитета – один клон лимфоцитов способен реагировать только на один специфический антиген. В 1959 году английский ученый Р. Портер изучил молекулярную структуру антител и показал, что их молекула состоит из двух легких и двух тяжелых полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями. В 1956 году Жан Доссе с сотрудниками открыли систему антигенов гистосовместимости HLA. В эти же годы были определены органы иммунитета: тимус (работами австрийского ученого Дж. Миллера, 1961 г.) и сумка Фабрициуса у птиц, а также доказано кооперативное взаимодействие клеток этих органов (Дж. Миллер и английский ученый Г. Кламан, 1970-е годы). В 1975г. Ц. Мильстейн и Д. Кехлер предложили методику получения моноклональных антител. В последние десятилетия, начиная с 1980-х годов, были детально изучены субпопуляции лимфоцитов, гормоны тимуса и их роль в регуляции иммунитета, трансплантационный иммунитет, создание экспериментальных моделей аутоиммунных процессов. В практическом плане предложены новейшие иммунологические иммунофлуоресценции, методы торможения исследований: миграции макрофагов, реакции бластной трансформации лимфоцитов, определение иммуноглобулинов отдельных классов (M,G,A), антигенов гистосовместимости. Молекулярно-биологические методы и технологии стали неотъемлемой частью иммунологии в начале XXI века, что ознаменовало ее переход на новый уровень. В это время важным показателем достоверности данных стало применение при исследованиях генетических подходов. Чрезвычайно широкое применение получили трансфекция и нокаут генов, а также использование клеточных клонов и моноклональных антител. Одной из наиболее важных областей иммунологии в настоящей момент, является создания и применения новых молекулярно-биологических моделей в иммуноонкология. Понятие «вакцина» претерпело изменения: теперь этим термином стали обозначать не только профилактические антиинфекционные препараты, как прежде, но и препараты для лечения онкологических, аллергических и аутоиммунных заболеваний. Так, в 2010-м впервые FDA (United States Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов при Минздраве США) одобрило противоопухолевую вакцину на основе дендритных клеток для рака простаты. Еще одна вакцина создана в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова в Санкт-Петербурге и уже применяется для лечения меланомы и мягкотканной саркомы. Экспериментальные достижения этого периода очень многочисленны, но назовем лишь некоторые из них: расшифровка сигнальных путей, обеспечивающих активацию лимфоцитов и клеток врожденного иммунитета; изучение дендритных клеток, как клеток, связывающих врожденный и приобретенный иммунитет; расшифровка факторов и механизмов, определяющих распределение клеток в организме и пути их рециркуляции, а также гомеостаз лимфоидных клеток; открытие механизмов формирования лимфоидных органов; обнаружение гетерогенности хелперных Т-лимфоцитов и их связи с патологией; повторное открытие супрессорных Т-клеток (теперь в качестве регуляторных Т-лимфоцитов) и др. Основные нормативные документы, составляющие в РФ правовую основу государственной политики в области обращения иммунотропных препаратов Иммунобиологические препараты (ИЛП) особая группа среди лекарственных препаратов, при обращении которой помимо общих требований необходимо соблюдать специальные правила перевозки, хранения, отпуска из аптеки в связи с их высокой термолабильностью. Основными документами, регулирующими порядок обращения с ИЛП являются: 1) Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.3332-16 «Условия транспортирования и хранения иммунобиологических лекарственных препаратов» 2) Приказ Министерства здравоохранения РФ от 11 июля 2017 г. № 403н “Об утверждении правил отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения, препаратов, в том числе аптечными предпринимателями, иммунобиологических организациями, имеющими лицензию лекарственных индивидуальными на фармацевтическую деятельность” 3) Приказ Минздрава России от 14.01.2019 N 4н (ред. от 08.10.2020) "Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения" 4) Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. N 706н "Об утверждении Правил хранения лекарственных средств" Главным принципам, объединяющим всю нормативно – правовую документация в сфере оборота ИЛП, является организация соблюдения температурного режима и его контроль на всех стадиях. В начале 80-х годов, когда ВОЗ осуществляла расширенную программу иммунизации в развивающихся странах с жарким климатом, была разработана основная концепция оборота ИЛП, концепция «Холодовая цепь» – это комплекс непрерывных мероприятий по обеспечению качества и безопасности ИЛП на всем пути следования от производителя до конечного потребителя (пациента). «Холодовая цепь» – это важнейшее условие обращения ИЛП. Если хотя бы одно звено ненадежно даже по одному из критериев – любые другие усилия теряют смысл. Условно «Холодовая цепь» состоит из 4-х уровней, которые можно представить в виде схемы: организация производитель – оптовая организация – организация розничной торговли – конечный потребитель. Структура и функции иммунной системы. Иммунная система - совокупность лимфоидных органов и тканей, расположенных в различных частях организма, но функционирующих как единое целое, в результате постоянной и интенсивной циркуляции лимфоцитов - центральных элементов иммунной системы. В настоящее время иммунная система рассматривается как система контроля генетического постоянства внутренней среды организма. Иммунная система имеет ряд особенностей, характерных только для нее: 1) генерализована по всему организму; 2) ее клетки постоянно ре-циркулируют по всему телу через кровоток; 3) способность к выработки антител. К основным физиологическим функциям иммунной системы относится: Участие в процессе контроля дифференцировки вновь обновляющихся клеток и тканей; Утилизация и элиминация отживших клеток тканей; Противоинфекционный иммунитет; Иммунологический контроль беременности; Противоопухолевый иммунитет; Трансплантационный иммунитет Система слагается из центральных и периферических органов. 1. центральные (первичные) - тимус и костный мозг, где лимфоциты «обучаются» и дифференцируются (созревают). 2. периферические - лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные структуры пищеварительного тракта, аппендикс, миндалины. Тимус – орган, где дифференцируются Т – лимфоциты и вырабатываются тимусные гормоны для управления ИКК в других органах. Морфологически тимус состоит из двух долей, каждая разбита на дольки, в дольках тимуса хорошо различимы кора и мозговой (медуллярный) слой, где имеются клетки вырабатывающие гормоны тимуса. Стволовые клетки поступают в тимус из костного мозга, где под влиянием гормонов тимуса созревают и становятся Тлимфоцитами и поступаю в кровь. Важной особенностью тимуса является постоянно высокий уровень митозов. Инволюция тимуса при старении является основной причиной развития возрастного иммунодефицита. Костный мозг является центральным органом гемопоэза (место обитания пула стволовых кроветворных клеток) и центральным органом иммунной системы. В костном мозге из стволовой кроветворной клетки образуется общая клетка предшественник всех лимфоцитов, из которой дифференцируются В-2 лимфоциты, нормальные киллеры (NK) и дендритные клетки (ДС). Четвертый потомок, мигрирует в тимус и превращается в Т – лимфоцит. Периферические лимфоидные органы расположены в теле регионарно и стоят на пути всех антигенов, попадающих во внутреннюю среду организма. Селезенка – наиболее крупный орган лимфоидной системы, содержит до 25% лимфоцитов. В селезенке различают красную и белую пульпу. В красной преобладают эритроциты, в белой – лимфоциты. С селезенкой связано формирование гуморального иммунного ответа в виде продукции специфических иммуноглобулинов. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных и лимфоидных клеток (лимфоцитов), различают рыхлую лимфоидную ткань - в которой доминируют ретикулярные клетки; и плотную - лимфоциты, плазматические клетки и свободные макрофаги. Лимфоидная ткань обеспечивает иммунный ответ на антигены, проникающие через слизистые покровы, и выделение через слизистые антител (секреторных иммуноглобулинов) к этим антигенам. Лимфоидная ткань образует лимфотические узлы, которые выполняют в организме 3 главных функции: 1)Фильтрация лимфы и удаление из нее чужеродных антигенов; 2)Иммуногенез при первичном и вторичном иммунном ответе; 3)Перераспределение лимфоцитов между лимфой и кровью. К лимфоидной системе принято относить и лимфатические сосуды. Лимфатические сосуды начинаются в тканях сетью капилляров без базальной мембраны, поэтому их стенка проницаема и они могут адсорбировать из тканей, межклеточную жидкости, воспалительные экссудаты, макромолекулы и тд. Лимфа образуется из тканевой жидкости, проникающей через стенки лимфатических капилляров в лимфатические сосуды. Лимфатические сосуды доставляют лимфу в лимфатические узлы, где в нее поступают лимфатические клетки. Клетки, покидая лимфоидный орган по эфферентным лимфатическим сосудам, оказываются в грудном протоке – главном сосуде лимфоидной системы, из которого они вновь проникают в кровоток через левую подключичную вену. Таким образом, обеспечивается постоянная рециркуляция клеток по всему организму. Лимфоидная ткань ассоциирована также с желудочно-кишечным трактом (этоминдалины, аппендикс, пейеровы бляшки), с бронхами и бронхиолами, слизистой оболочкой дыхательной системы и другими слизистыми оболочками. Существуют особые лимфоциты печени, которые в качестве лимфоидного барьера «обслуживают» кровь воротной вены. Лимфоидные скопления по ходу слизистых оболочек первыми встречают и распознают большинство антигенов. 07.02.2022 404 Жданова, Коваленко,Маливанова,Чебаткова, 405
