МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова» О.В. Воробьева Л.А. Любовцева Е.В. Москвичев ОБЩЕПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ Учебное пособие Чебоксары 2018 1 УДК 616-091(075.8) ББК Р251.2я73 В75 Рецензенты: Т.Г. Арзуманян – д-р мед. наук, профессор, проректор по научной работе и информатизации ГАУ ДПО «Институт усовершенствования врачей»; Д.А. Димитриев – д-р мед. наук, профессор кафедры биологии и основ медицинских знаний ФГБОУ ВО «Чувашский государственный педагогический университет имени И.Я. Яковлева» В75 Воробьева О.В. Общепатологические процессы в патологической анатомии: учеб. пособие / О.В. Воробьева, Л.А. Любовцева, Е.В. Москвичев. Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 2018. 280 с. ISBN 978-5-7677-2621-9 Учебное пособие ориентировано на изучение общего курса патологической анатомии с клинической точки зрения и направлено на формирование клинического мышления у студентов. Содержит учебный материал по общепатологическим процессам (некроз, апоптоз, дистрофия, нарушение кровообращения, воспаление, иммунопатологические процессы, компенсаторно-приспособительные процессы, опухоли). Для студентов II – III курсов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов медицинских вузов, практикующих врачей всех специальностей. Ответственный редактор д-р мед. наук, профессор Л.А. Любовцева Утверждено Учебно-методическим советом университета ISBN 978-5-7677-2621-9 УДК 616-091(075.8) ББК Р251.2я73 © Издательство Чувашского университета, 2018 © Воробьева О.В., Любовцева Л.А., Москвичев Е.В., 2018 2 ВВЕДЕНИЕ Целью изучения патологической анатомии в медицинском вузе является исследование структурных основ общепатологических процессов и болезней, их этиологии, патогенеза. К первоочередным задачам курса относится изучение патологии клетки и общепатологических процессов, совокупность которых определяет проявления того или иного заболевания. Знание морфологического субстрата заболеваний: от макроскопического до ультраструктурного уровня важно также врачам клинических специальностей как с теоретической, так и с практической точки зрения. Изучение общей и частной патологической анатомии неразрывно связано, так как общепатологические процессы в различных их сочетаниях являются содержанием синдромов при болезнях человека. Изучение структурных основ синдромов и болезней проводится в тесной связи с их клиническими проявлениями. Клинико-анатомическое направление – это отличительная черта отечественной патологической анатомии. Учебное пособие написано в соответствии с новой программой по патологической анатомии, учитывающей современную концепцию подготовки врача. Следует отметить, что тенденции, наметившиеся в современной медицине, выдвигают совершенно новые требования к уровню подготовки студентов-медиков. Патологическая анатомия, изучаемая на 2-3-м курсах медицинских вузов, представляет собой науку, содержащую базовые знания по клинической медицине, и обеспечивает успешное продвижение студентов при изучении клинических дисциплин. В учебном пособии «Общая патологическая анатомия» освещены общепатологические процессы, морфология которых изложена с современных позиций. Сопоставление морфологических и клинических проявлений патологических процессов в условиях постоянно протекающих процессов приспособления и компенсации позволит привить студентам навыки клиникоанатомического анализа. 3 Глава 1 ВВЕДЕНИЕ В ПАТОЛОГИЧЕСКУЮ АНАТОМИЮ. МЕСТО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ В ПРАКТИЧЕСКОМ ЗДРАВООХРАНЕНИИ Для современной медицины характерен постоянный поиск наиболее объективных материальных критериев диагностики и познания сущности болезни. Среди этих критериев морфологический анализ приобретает исключительное значение как наиболее достоверный. Современная патологическая анатомия широко использует достижения других медико-биологических дисциплин, обобщая фактические данные биохимических, морфологических, генетических, патофизиологических и других исследований с целью установления закономерностей, касающихся работы того или иного органа, системы при различных заболеваниях. Благодаря задачам, которые решает в настоящее время патологическая анатомия, она занимает особое место среди медицинских дисциплин. С одной стороны, патологическая анатомия – это теория медицины, которая, раскрывая материальный субстрат болезни, непосредственно служит клинической практике, с другой – это клиническая морфология, необходимая для диагноза, дающая материальный субстрат теории медицины – общей и частной патологии человека. Патологическая анатомия – составная часть патологии, она изучает структурные изменения тканей, возникающих в условиях болезней человека. Основной задачей патологической анатомии является изучение отклонения от нормального анатомического и гистологического строения органов и тканей при различных заболеваниях и патологических процессах. В то же время патологическая анатомия уделяет большое внимание широкому кругу вопросов: 1) изучению этиологии заболевания (причины и условия болезни); 2) патогенеза заболевания (механизм развития); 3) морфологии заболевания, т.е. структурных изменений в организме и тканях; 4 4) патоморфоза заболевания (стойкое изменение клетки и тканей при болезни под влиянием лекарственных препаратов – медикаментозный метаморфоз, а также под влиянием условий внешней среды – естественный метаморфоз); 5) осложнений заболеваний, патологических процессов, которых не являются обязательными проявлениями болезни, но возникают и ухудшают его и нередко приводят к летальному исходу; 7) танатогенеза (механизмов смерти); 8) оценке функционирования и состояния поврежденных органов. Методические возможности современной морфологии удовлетворяют стремления патологоанатома ко все возрастающей точности морфологического анализа нарушенных процессов жизнедеятельности и все более полной и точной функциональной оценке структурных изменений. Современные методические возможности морфологии позволяют изучать патологические процессы и болезни на уровне организма, системы, органа, ткани, клетки, клеточной органеллы и макромолекулы. Это макроскопические и светооптические (микроскопические), электронно-микроскопические, цито- и гистохимические, иммуногистохимические и авторадиографические методы, существенно расширившие возможности патологоанатома в диагностике и познании сущности болезней. С помощью современных методов исследования патологоанатом может обнаружить не только морфологические изменения, свойственные развернутой картине того или иного заболевания, но и начальные изменения при болезнях, клинические проявления которых еще отсутствуют в силу состоятельности компенсаторно-приспособительных процессов. Следовательно, начальные изменения (доклинический период болезни) опережают их ранние клинические проявления (клинический период болезни). Поэтому главным ориентиром в диагностике начальных стадий развития заболевания служат морфологические изменения клеток и тканей. Патологическая анатомия, располагая современными техническими и методическими возможностями, призвана решать задачи как клинико-диагностического, так и научно5 исследовательского характера. Вырастает значение экспериментального направления, когда ответы на сложные вопросы этиологии и патогенеза заболеваний ищут и клиницист, и патолог. В стране создана патологоанатомическая служба, которая входит в структуру каждого лечебно-профилактического учреждения в виде патологоанатомического отделения, регионального патологоанатомического бюро. Патологоанатомическая служба выполняет в лечебно-профилактическом учреждении следующие задачи: - проводит контроль правильности и своевременности клинического диагноза (вскрытие). Процент несовпадения клинического и патологоанатомического диагноза колеблется в пределах 12–19%. Причины: редкие заболевания со стертой клинической или лабораторной картиной; запоздалое обращение больного в лечебное учреждение. Своевременность постановки диагноза означает, что диагноз должен быть поставлен в течение трех суток, при тяжелом состоянии больного – в первые часы; - как клинический патолог участвует в лечебнодиагностическом процессе, осуществляя морфологическую диагностику заболеваний с помощью исследования операционного и биопсийного материала; - способствует последипломному повышению квалификации врачебных кадров, что достигается как сличением клинических данных и морфологических изменений, выявляемых непосредственно на аутопсии, так и в ходе дискуссий, возникающих на клинико-анатомических конференциях, где аргументация опирается на литературные сведения; мнения ведущих специалистов; - играет одну из ведущих ролей в выявлении инфекционных и паразитарных заболеваний, что позволяет своевременно осуществить организационные меры с целью предотвращения эпидемий; - формирует структуру смертности и летальности лечебнопрофилактического учреждения и, следовательно, через сумму данных всех лечебно-профилактических учреждений структуру смертности и летальности всего региона и в целом страны. Для обсуждения врачебных ошибок, выявляемых при патологоанатомическом вскрытии, и выработки мер по устранению 6 недостатков в лечебной работе организуются клиникоанатомические конференции. Материалы патологоанатомических конференций обобщаются и способствуют повышению квалификации врачей как клиницистов, так и патологоанатомов. Объекты, методы исследования. Роль исследования биоптатов в современном лечебно-диагностическом процессе Патологическая анатомия использует три основных метода исследования: 1) вскрытие трупов людей, умерших от болезней; 2) микроскопические методы изучения тканей; 3) эксперимент, позволяющий моделировать на животных патологические процессы и болезни. Каждый из этих методов имеет множество методик, которые в совокупности позволяют наблюдать патологические процессы не только на уровне организма, но и на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. 1. Аутопсия. Вскрытие трупов (аутопсия) – один из наиболее старых методов морфологического исследования. С древних времѐн вскрытие (сначала отдельных органов, а затем и трупов) использовали для определения причин болезней и выявления тех изменений органов и тканей, которые возникают при заболевании и приводят больного к смерти. Именно вскрытие трупов умерших позволяет говорить о том, что представляет собой болезнь, какой морфологический субстрат соответствует нарушениям функций и клиническим проявлениям болезни в ее динамике, при выздоровлении, инвалидизации или смерти больного. При вскрытии подтверждается правильность клинического диагноза или выявляется диагностическая ошибка, устанавливаются причины смерти больного, особенности течения болезни, выявляется эффективность применения лечебных препаратов, диагностических манипуляций, разрабатывается статистика смертности и летальности и т.д. Нередко лишь на вскрытии возникают подозрения на то или иное инфекционное заболевание, что позволяет провести соответствующие исследования совместно с инфекционистами, эпидемиологами, фтизиатрами и другими специалистами. Иногда во время вскрытия трупа обнаруживаются погрешности в оперативном вмешательстве или в проведѐнных манипуляциях, а также криминальные причины 7 смерти. Поэтому вскрытие обязательно предусматривает составление патологоанатомического диагноза, который строится по тем же принципам, что и клинический диагноз. Это позволяет сравнивать клинический и патологоанатомический диагнозы, констатировать их совпадение или расхождение и в последнем случае оценивать значение врачебной ошибки и искать вместе с клиницистами еѐ причину. Тем самым вскрытие трупов умерших служит целям контроля лечебно-диагностической деятельности больницы или поликлиники и повышения квалификации врачебного персонала. Вместе с тем результаты аутопсии, зафиксированные в протоколе вскрытия, позволяют проводить анализ ведения больного в клинике в тех случаях, когда речь может идти о врачебных преступлениях, дают возможность вести научные исследования и разрабатывать статистические данные. В связи с этим вскрытие трупа позволяет увидеть и оценить всю историю болезни человека от начала и до конца, вместе с клиницистами проанализировать все этапы лечения больного, суммировать как положительный, так и отрицательный опыт врачей и обсудить все аспекты лечения и ошибок на клиникоанатомических конференциях лечебных учреждений. Патологоанатомические вскрытия трупов производит врачпрозектор (патологоанатом) в патологоанатомическом отделении больницы. Результаты аутопсии во многом зависят от метода вскрытия трупа. Существует несколько методов, которые использует патологоанатом в зависимости от конкретной ситуации и условий, в которых производится аутопсия. Одним из первых, специальный метод вскрытия предложил Рудольф фон Вирхов, извлекавший органы по отдельности. При этом, однако, нарушаются анатомические связи между органами, что в ряде случаев может привести прозектора к ошибке. Позднее А.И. Абрикосов предложил вести вскрытие, следуя топографическому расположению органов, которые при этом делятся на пять систем и извлекаются в пять приѐмов. Недостатком метода является то, что он приводит к расчленению анатомо-физиологических систем на фрагменты. Иногда при этом приходится рассекать опухоль или оперированные органы. Наибольшее распространение в практике получил способ Г.В. Шора, при котором органы 8 выделяют не поодиночке, а целым органокомплексом. При эвисцерации сохраняются естественные связи между органами, а также изменения в их топографии, возникшие в результате операции, определяются пределы прорастания опухоли и т.п. Особенности различных способов вскрытия трупов описаны в специальной литературе. 2. Биопсия. Это прижизненное взятие тканей, органов или взвеси клеток для микроскопического исследования с диагностической целью, а также для изучения динамики патологического процесса и влияния на него лечебных мероприятий. Материал, полученный с помощью биопсии, называется биоптат. В настоящее время технические возможности позволяют брать биоптаты из любого органа. Биопсии дают возможность изучить самые начальные и тонкие изменения клеток и тканей, т.е. те начальные изменения при болезнях, клинические проявления которых еще отсутствуют в силу состоятельности компенсаторно-приспособительных процессов. В таких случаях лишь патологоанатом располагает возможностями ранней диагностики. Таким образом, биоптат становится в настоящее время одним из основных методов исследования в решении как практических, так и теоретических вопросов патологической анатомии. Особенно широко применяют биопсии в онкологии, где она является одним из ведущих диагностических методов. Биопсия позволяет определить характер опухоли, ее гистогенез, степень анаплазии клеток, на основании чего делается заключение о степени злокачественности опухоли. Такая детализация процесса необходима для выбора наиболее целесообразного метода лечения, поскольку опухолевые клетки разного происхождения и разной степени зрелости неодинаково поддаются различным методам терапии. Существенным обстоятельством, определяющим необходимость биопсии, является важность определения тактики лечения при онкологических заболеваниях. В современных условиях недопустимо лечить больного со злокачественной опухолью без предварительного морфологического ее исследования. Лечение онкологических заболеваний требует выполнения травматичных, часто инвалидизирующих вмеша9 тельств: хирургических операций, лучевой терапии, введения токсичных химиотерапевтических препаратов, что не позволяет начинать лечение без достоверного подтверждения диагноза, которым является гистологическое либо цитологическое исследование биоптатов. Например, при раке прямой кишки, расположенном в нижних отделах, радикальным методом лечения является выполнение брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки – операции, предполагающей удаление прямой кишки и формирование колостомы (противоестественного заднего прохода). При отсутствии чѐткой уверенности в диагнозе такую операцию выполнять нельзя. Если после операции выяснится, что злокачественной опухоли не было, закономерно встанет вопрос о напрасном выполнении травматичного вмешательства. То же самое касается рака молочной железы, рака желудка, рака легкого и других злокачественных опухолей. Не меньшее значение биопсия приобретает и при диагностике многих неопухолевых процессов в хирургии, инцизионные биопсии шейки матки, кожи, аспирационные биопсии верхнечелюстных (гайморовых) пазух и некоторых других полостей. В зависимости от способа получения биоптата биопсия может быть: а) инцизионная. Часть ткани из органа или целый орган иссекают хирургическим путѐм. Биоптат фиксируют в растворе формалина или другой фиксирующей жидкости, после чего проводят гистологическое исследование. Нередко характер патологического процесса (например, характер опухоли) необходимо установить во время операции. В этих случаях показана экспресс-биопсия. Ткань фиксируют быстро, обычно путѐм замораживания еѐ в жидком азоте или с помощью углекислого газа. Затем из биоптата готовят гистологические срезы, окрашивают и исследуют под микроскопом с целью срочной диагностики. Это чрезвычайно важно для определения объѐма оперативного вмешательства; б) пункционная. Столбик ткани из органа получают с помощью специальной иглы или троакара. Разновидностью пункционной биопсии является трепанобиопсия, при которой получают ткань костей или костного мозга с помощью специального инструмента – трепана. Эта методика применяется для исследова10 ния костного мозга и используется для диагностики гематологических заболеваний в) эндоскопическая. Патологоанатом получает материал для морфологического исследования и становится полноценным участником решения вопросов диагностики, терапевтической или хирургической тактики и прогноза заболевания. Используя материал биопсии, патологоанатом решает и многие теоретические вопросы патологии. Особенно широкое распространение получила эндоскопическая биопсия желудка, кишечника и бронхов. Объѐм материала, полученного с помощью эндоскопа, очень мал, поэтому высокая степень верификации патологического процесса может быть обеспечена только при исследовании 4-6 биоптатов; г) аспирационная. Применяют для исследования жидкого содержимого полых органов или аспирата, полученного из полостей тела с помощью специальных инструментов. С этой же целью изучают диализный раствор из бронхов, желудка, плевральной или брюшной полостей, из полости матки. Полученный материал подвергают в основном цитологическому исследованию. 3. Эксперимент. Очень важен для выяснения патогенеза и морфогенеза болезней. Хотя в эксперименте трудно создать адекватную модель болезни человека, модели многих заболеваний человека созданы и создаются, они помогают глубже понять патогенез и морфогенез болезней. На моделях заболеваний человека изучают действие тех или иных лекарственных препаратов, разрабатывают методы оперативных вмешательств, прежде чем они найдут клиническое применение. Таким образом, современная патологическая анатомия стала клинической патологией. Краткая история развития патологической анатомии Задолго до начала нашей эры обследование и вскрытие тел умерших производилось в Египте, Китае и Индии. Однако они не преследовали медицинских или научных целей, а проводились, как правило, для бальзамирования умерших. В годы Средневековья вскрытия тел умерших были запрещены религией, а 11 врачи, проводившие их в практических и научных целях, жестко преследовались. В истории развития патологической анатомии условно можно выделить три основных периода: анатомический (с древности и до начала XIX в.), микроскопический (с первой трети XIX в. и до середины XX в.) и ультрамикроскопический (после 50-х гг. XX в. и по настоящее время). Первый (анатомический, макроскопический) период развития патологической анатомии характеризовался интенсивным накоплением данных об анатомических изменениях организма человека при различных болезнях. В Египте в рисунках папируса Смита (XXX в. до н.э.) запечатлены части и органы человеческого тела до и после лечения, т.е. органы здоровые и больные. В медицинских документах Древней Ассирии и Вавилона также можно найти описания болезненно измененных органов. В Древнем Китае в LII в. до н.э. появился «Трактат о болезни», состоящий из двух частей: «Простые рассказы» и «Книги чудес». В последней указывается назначение вскрытия трупов для уточнения прижизненно патологических процессов. В Древней Греции и Древнем Риме, как и позднее, в эпоху феодализма, анатомические науки значительно отставали от развития других отраслей медицины, в частности от лекарственной терапии. Тем не менее известно, что и в эти периоды развития человеческого общества отдельные врачи занимались вскрытием трупов умерших людей. Возможность изучения патологических изменений в организме человека возрастала от I до XVII в. благодаря развитию прежде всего нормальной анатомии. Работы А. Везалия, Г. Фаллопия, Б. Евстахия значительно расширили методы анатомического исследования. Особенно возрос интерес к анатомическим исследованиям у врачей в XVXVII вв. Однако бесспорно важнейшее значение имел труд итальянского анатома Джованни Баттиста Морганьи «О местонахождении и причинах болезней, открываемых посредством рассечения» (1761 г.). Этот труд был написан в форме писем к другу, в которых впервые клинические проявления болезней сопоставлялись с изменениями, обнаруженными на вскрытиях. 12 Второй (микроскопический) период развития патологической анатомии тесно связан с именами К. Рокитанского и Р. Вирхова. В 1884 г. К. Рокитанский в Венском университете основал кафедру патологической анатомии и создал крупнейший в мире патологоанатомический музей. К. Рокитанский лично провел более 30 000 вскрытий; опубликовал трехтомное руководство по патологической анатомии, в котором обобщил и систематизировал выявленные на тот период морфологические изменения в органах при заболеваниях человека. Это руководство было переведено на многие языки и стало основным учебным пособием. К. Рокитанский придерживался гуморальной теории патологии человека, пытаясь с помощью ее положений объяснить частое несовпадение клинической и морфологической картин болезней. По мере развития технического прогресса совершенствовался и микроскопический метод. Постепенно появились люминесцентный, поляризационный микроскопы, которые позволили проводить более тонкий анализ патологических изменений. Особенностью этого периода стало то, что наряду с электронными микроскопическими исследованиями стали широко применять иммуногистохимические, авторадиографические и другие методы, позволившие проводить не только структурный, но и функциональный анализ тончайших внутриклеточных процессов. В основе иммуногистохимических методов лежит специфическое взаимодействие тканевых и клеточных антигенов человека со специально полученными антителами, несущими на себе разнообразные метки. На сегодняшний день не составляет особого труда получить антитела практически к любому антигену. Иммуногистохимическими методами можно изучать самые различные молекулы, рецепторный аппарат клетки, гормоны, ферменты, иммуноглобулины и др. Изучая конкретные молекулы, эти методы позволяют получить информацию о функциональном состоянии клетки, ее взаимодействии с микроокружением, определить фенотип клетки, установить ее принадлежность к определенной ткани, что имеет решающее значение в диагностике опухолей, оценке дифференцировки клеток, гистогенезе. Фенотипирование клеток можно проводить с помощью световой 13 и электронной микроскопии. Для визуализации результатов реакции антиген – антитело используются разнообразные метки: для световой микроскопии ими служат ферменты и флюорохромы, для электронной – электронно-плотные маркеры. Гибридизация на месте – это метод прямого выявления нуклеиновых кислот непосредственно в клетках или гистологических препаратах. Накопление сведений о молекулярной структуре вирусов с применением этого метода позволило выявить чужеродный генетический материал в гистологических препаратах, а также понять то, что многие годы называлось морфологами «вирусными включениями». Гибридизация на месте как высокочувствительный метод необходима для диагностики скрытых (латентных) инфекций (цитомегаловирусная и герпетическая инфекции, вирусы гепатита). Ее применение может способствовать диагностированию вирусной инфекции у серонегативных больных при СПИДе, вирусных гепатитах; с ее помощью можно изучать роль вирусов в канцерогенезе (именно таким образом установлена связь вируса Эпштейна – Барр с назофарингеальной карциномой и лимфомой Беркитта). Для диагностики патологических процессов на материале, взятом при жизни больного, в необходимых случаях используется электронная микроскопия: для исследования деталей строения клеток, выявления микроорганизмов, иммунных комплексов и др. В России первые вскрытия начали проводить с 1706 г., когда по указанию Петра I были организованы медицинские госпитальные школы. Однако преодолеть упорное сопротивление духовенства удалось лишь после открытия в 1755 г. медицинского факультета в Московском университете. В 1849 г. здесь же была открыта первая в России кафедра патологической анатомии, руководителем которой стал профессор А.И. Полунин (1820–1888). Наиболее яркими представителями московской школы патологоанатомов стали профессора А.И. Абрикосов (1875–1955), А.И. Струков (1901– 1988), И.В. Давыдовский (1887–1968), Н.А. Краевский (1905–1985), А.П. Авцын (1910– 1993). Для московской патологоанатомической школы характерно клинико-анатомическое направление в исследованиях. В Петербурге кафедра патологической анатомии была организована в 1859 г. при непосредственном участии Н.И. Пирого14 ва, первым ее заведующим был профессор М.М. Руднев (1837– 1878). Основные представители петербургской школы патологической анатомии – Г.В. Шор, Н.Н. Аничков, В.Д. Цинзерлинг, О.К. Хмельницкий. Во втором периоде развития патологической анатомии появились методические возможности для развития экспериментальной патологии, что способствовало изучению этиологии, патогенеза и морфогенеза болезней. Этот период характеризовался усовершенствованием морфологических методов исследования. С появлением микроскопа и внедрением гистологических методов стало возможным проводить анализ структурнофункциональных изменений на уровне клетки и межклеточного вещества. Именно в этом периоде засияла научная звезда немецкого патолога Р. Вирхова (1821–1902), который создал знаменитую клеточную теорию. В соответствии с ней именно клетка является важнейшей структурой и первым главным элементом жизни. Многолетние исследования Р. Вирхова привели его к выводу о доминирующем значении клеточных элементов в тканях организма, о происхождении клеток только из клеток. Так создался гениальный труд «Целлюлярная патология» (1858). На представлении о доминирующем значении клеток в тканях организма, в том числе в развитии опухолей, основан еще один фундаментальный труд Р. Вирхова – «Болезнетворные опухоли» (1863–1867). Третий (современный) период развития патологической анатомии, начавшийся в 1950-х гг. XX в. и включающий настоящее время, характеризуется дальнейшей эволюцией морфологических методов исследования (А.П. Авцын, 1910–1993). С помощью этих методов получены новые данные о материальной сущности болезней. Субмикроскопический (ультраструктурный) период развития патологической анатомии является непосредственным продолжением клеточной патологии Р. Вирхова. Открытие органелл и суборганелл, разработка методов идентификации рецепторов клеточных мембран и генов позволяют изучать структурные и функциональные изменения на субклеточном уровне, углублять наши представления о механизмах развития болезней человека, подняться до уровня молекулярной 15 патологии, с развитием которой, несомненно, связаны все дальнейшие открытия в медицине и ее прогресс как науки. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое патологическая анатомия, ее задачи и методы? Место патологической анатомии в системе практического здравоохранения. Функциональные обязанности врача-патологоанатома в лечебнопрофилактическом учреждении. 2. Какова история развития патологической анатомии. Какие вы знаете методы патологической анатомии? 3. Понятие о биопсиях. Какие бывают разновидности биопсий? 4. Какова роль исследования биоптатов в современном лечебнодиагностическом процессе? Глава 2 СМЕРТЬ. ПОСМЕРТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ Смерть как биологическое понятие является выражением необратимого прекращения жизнедеятельности организма. С наступлением смерти человек превращается в мертвое тело, труп (cadaver). В зависимости от причин, ведущих к смерти, различают смерть естественную, насильственную и смерть от болезней. Естественная смерть наступает у людей старческого возраста и долгожителей в результате естественного (физиологического) изнашивания организма (физиологическая смерть). Срок жизни человека не установлен, однако, если руководствоваться продолжительностью жизни долгожителей нашей планеты, он может составлять 150 лет и больше. Согласно летописям, епископ Аллен де Лсле принял в глубокой старости таинственное снадобье и продлил свою жизнь на 60 лет. Китаец Ли Цуньон (1680 – 1933) прожил 254 года. За это время у него было 23 жены, последняя стала его вдовой. В СССР наиболее старым человеком был Ширали Муслимов, который якобы прожил 168 лет (1805 – 1973). Самую долгую документально подтвержденную жизнь прожил житель Японии Сигейчийо Идзуми (120 лет и 137 дней). 16 Насильственная смерть наблюдается в результате таких действий (умышленных или неумышленных), как убийство, самоубийство, смерть от различного рода травм (например, уличная, бытовая травма), несчастных случаев (например, транспортная катастрофа). Насильственная смерть, являясь социально-правовой категорией, изучается судебной медициной. Смерть от болезней возникает в связи с несовместимостью с жизнью тех процессов, которые возникают в организме при заболеваниях. Обычно смерть от болезней наступает постепенно, она сопровождается медленным угасанием жизненных функций. Реже смерть наступает неожиданно, как бы на фоне полного здоровья. Так бывает при латентных или до поры компенсированных хронических заболеваниях, при которых без видимых причин внезапно развивается обострение или осложнение (инфаркт миокарда, кровоизлияние в мозг и др.), приводящее к смерти. В зависимости от развития обратимых или необратимых изменений жизненных функций организма различают смерть клиническую и биологическую. Клиническая смерть характеризуется обратимой остановкой дыхания и кровообращения. В основе клинической смерти лежит своеобразное гипоксическое состояние (прежде всего ЦНС) в связи с прекращением кровообращения и отсутствием центральной его регуляции. Наступлению клинической смерти предшествует агония, она может длиться от нескольких минут до нескольких часов и характеризуется нарушением координации и деятельности гомеостатических систем. Для агонии характерны возникновение аритмий, судорог, параличей сфинктеров, отек легких. Необратимые изменения жизнедеятельности организма, начало аутолитических процессов характеризуют биологическую смерть. Считается, что она наступает через 5-6 минут после остановки дыхания и кровообращения; это связывается прежде всего с гибелью ЦНС. Изучение этих изменений важно для понимания механизма смерти при различных заболеваниях. Определение причин смерти – обязанность врачей, в том числе патологоанатомов, судебных экспертов. Различают основную (определяющую) и непосредственную (ближайшую) причины смерти. Основная (определяющая) причина – это ос17 новное (или основные конкурирующие и сочетанные) заболевание, которое само по себе или через осложнения вызывают смерть. Непосредственные причины, имеющие отношение к механизму смерти (танатогенезу), связаны с прекращением функций главнейших органов, определяющих жизнедеятельность организма. К ним относятся: паралич сердца (mors per syncopem), паралич дыхательного центра (mors per asphysyncopem) и общий паралич ЦНС (прекращение деятельности мозга). В связи с практикой реанимации и пересадки органов установлено, что прекращение деятельности мозга («смерть» мозга), которое определяют по отсутствию рефлексов и отрицательным показателям энцефалограммы является показателем смерти. С этого момента организм считается умершим. Вскоре после наступления биологической смерти у трупа появляется ряд признаков смерти и посмертные изменения: охлаждение, трупное окоченение, перераспределение крови, трупные пятна и трупное разложение, трупное высыхание. Охлаждение трупа развивается в связи с прекращением после смерти выработки тепла и выравниванием температуры мертвого тела с окружающей средой. Охлаждение трупа идет медленнее, если окружающая температура высокая (например, в жарких странах), если у больного перед смертью была высокая температура, если в агональном периоде наблюдались судороги. Изредка (при отравлении стрихнином, при смерти от столбняка) в ближайшие после смерти часы происходит некоторое повышение температуры трупа. Трупное окоченение – уплотнение произвольных и не произвольных мышц за время от 2-6 часов до 2-3 суток, после чего оно исчезает. Окоченение начинается с сердца, жевательной и мимической мускулатуры, затем оно постепенно распространяется на мышцы верхних конечностей, туловища и в последнюю очередь, на нижние конечности. Чтобы согнуть верхнюю конечность в локтевом суставе, нужно приложить заметное усилие. Разрешение трупного окоченения происходит в той же последовательности, в какой оно и возникает. Механизм трупного окоченения еще недостаточно изучен. Но точно установлено значение двух факторов. При посмертном распаде гликогена образуется большое количество молочной 18 кислоты, которая изменяет химизм мышечного волокна и способствует окоченению. Уменьшается количество аденозинтрифосфорной кислоты, а это обусловливает утрату эластических свойств мышц. Перераспределение крови с последующим свертыванием – происходит переполнение кровью вен и почти полное запустевание артерий. При этом в венах и правом сердце образуются кровяные сгустки (посмертные свѐртки крови). Свѐртков мало при быстром наступлении смерти (коротком агональном периоде), много – при медленном умирании (длительном агональном периоде). Посмертные свертки крови отличаются от прижизненных свертков (тромбов) гладкой поверхностью, эластической консистенцией. Лежат они в просвете сердца или сосудов свободно, со стенкой не связаны. Цвет их может быть серовато-желтым или красным. Трупные пятна – возникают в результате посмертного сокращения артерий, когда значительное количество крови переходит в вены, скапливается в полостях правого желудочка и предсердий. После смерти кровь скапливается в венах нижележащих отделов частей тела. Выделяют три стадии в развитии трупных пятен: 1. Стадия гипостаза (через 2–4 часа после смерти) – кровь находится в просвете сосуда. Они имеют вид темно-фиолетовых пятен, при надавливании исчезают. Трупные гипостазы хорошо выражены при смерти от заболеваний, сопровождающихся общим венозным застоем, и хуже – при кахексии, анемиях. 2. Стадия диффузии (через 12–15 часов после смерти) – кровь начинает пропитывать периваскулярные ткани; пятна бледнеют, но не исчезают. 3. Стадия имбибиции (к концу первых суток после наступления смерти) – наступает посмертный гемолиз эритроцитов, трупные гипостазы пропитываются выходящей из сосудов плазмой, окрашенной гемоглобином. Эти пятна имеют краснорозовую окраску и не исчезают при надавливании. Трупное высыхание – обусловлено испарением влаги с поверхности тела и проявляется помутнением роговиц, образова19 нием пятен Лярше на склерах, пергаментных пятен на коже, а также мумификацией трупа. Характерно: 1. Помутнение роговиц – потеря ими прозрачности. 2. Пятна Лярше – буроватые пятна треугольной формы на склере. 3. Пергаментные пятна – пятна бурого цвета на коже в местах повреждения эпидермиса. 4. Мумификация трупа – общее высыхание трупа. Трупное разложение является следствием аутолиза и гниения трупа. В омертвевших органах и тканях развиваются аутолитические процессы. Наиболее рано и интенсивно указанные процессы развиваются в органах, богатых протеолитическими ферментами (желудок, поджелудочная железа, печень). К разложению затем присоединяется гниение трупа, вызванное действием микроорганизмов, которые и при жизни постоянно присутствуют в теле, особенно в кишечнике. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое смерть? Классификация, признаки. 2. В чем состоит отличие клинической смерти от биологической? 3. Какова характеристика посмертных изменений? 4. Каковы морфологические отличия трупных гипостазов от имбибиции? Глава 3 УНИВЕРСАЛЬНЫЕ ЗАЩИТНОПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА С морфологической точки зрения, это стереотипные, объединенные в группы структурные изменения тканей, возникающие в ответ на воздействие неблагоприятных факторов. В различных сочетаниях и с различной степенью выраженности они определяют морфологическую сущность того или иного процесса или синдрома. Выделяют следующие: 1. Повреждение – представлено дистрофиями, некрозом, а также патологией клетки. Среди дистрофий выделяют паренхиматозные (белковые, жировые и углеводные), стромальнососудистые (белковые, жировые и углеводные) и смешанные. 20 Дистрофии в значительной части случаев являются обратимыми процессами, лишь изредка они заканчиваются некрозом. Некроз – смерть клеток, тканей в живом организме. Они разнообразны как по этиологии, так и по клинико-морфологическим признакам. Своеобразным видом гибели клеток является апоптоз. 2. Нарушение кровообращения: артериальное и венозное полнокровие, малокровие, плазморрагия, кровотечения и кровоизлияния, стаз, тромбоз и эмболия. Сюда же относят различные виды недостаточности лимфатической системы. 3. Воспаление – местная сосудисто-мезенхимальная реакция организма на повреждение. Проявления воспаления разнообразны и зависят от причин, вызывающих воспаление, особенностей тканей, реактивности организма. 4. Иммунопатологические процессы – представлены реакциями гиперчувствительности, аутоиммунными и иммунодефицитными синдромами. 5. Регенерация – в условиях патологии она носит чаще всего репаративный характер. К регенерации относят и заживление ран. 6. Приспособление – в патологии проявляется гипертрофией, гиперплазией, атрофией, организацией, перестройкой ткани, метаплазией и дисплазией. Компенсация обычно носит гипертрофический характер. 7. Склероз – избыточное разрастание соединительной ткани, он завершает многие патологические процессы, связанные с тканевой деструкцией. 8. Опухоли – обширный раздел патологии, включающий в себя вопросы опухолевого роста, классификацию и структурные особенности всех встречающихся новообразований. Универсальные защитно-приспособительные реакции организма могут быть как самостоятельным материальным субстратом болезни или синдрома (например, группы дистрофических, воспалительных заболеваний и т.д.), так и механизмом развития заболевания. При этом имеет место сочетание, как правило, нескольких общепатологических процессов. Так, при гипертонической болезни сочетаются различные виды нарушений кровообращения, дистрофические изменения, гипертрофия. Универсальные защитно-приспособительные реакции могут лежать и в основе патогенеза заболевания. 21 Морфология обратимого и необратимого повреждения клеток и тканей Структура нормальной клетки генетически направлена на осуществление определенного метаболизма, дифференцировку и специализацию. В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. В результате него клетки могут достигать нового устойчивого состояния, позволяющего им приспособиться к подобным воздействиям. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, а адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Однако, если неблагоприятный фактор действует постоянно или его интенсивность очень велика, развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки (конечный результат ее повреждения). В патологии под повреждением, или альтерацией (от лат. alteratio – изменение), понимают изменения структуры клеток, межклеточного вещества, тканей и органов, которые сопровождаются нарушением их жизнедеятельности. Повреждение способны вызывать самые разнообразные причины. Они могут действовать на клеточные и тканевые структуры непосредственно или опосредовано (через гуморальные и рефлекторные влияния), причем характер и степень повреждения зависят от силы и природы патогенного фактора, структурно-функциональных особенностей органа или ткани, а также от реактивности организма. В одних случаях возникают поверхностные и обратимые изменения, касающиеся обычно лишь ультраструктур, в других – глубокие и необратимые, которые могут завершиться гибелью не только клеток и тканей, но и целых органов. Повреждение имеет различное морфологическое выражение на клеточном и тканевом уровнях. На клеточном уровне оно представлено разнообразными ультраструктурными изменениями клетки, что составляет содержание большого раздела общей патологии – патологии клетки. На тканевом уровне повреждение представлено двумя общепатологическими процессами – дистрофией и некрозом, которые нередко являются последовательными стадиями. 22 Различают следующие причины повреждения клеток: 1. Гипоксия – наиболее частая причина повреждения и смерти клеток. Она сопровождает многие сердечно-сосудистые заболевания, анемии, отравления СО2. В зависимости от степени гипоксии клетки могут адаптироваться к ней, повреждаться или погибать. Уменьшение кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях, обычно при атеросклерозе или тромбозе, является основной причиной гипоксии. Другой причиной может быть неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности. Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии, – третья и наиболее редкая причина гипоксии. В зависимости от тяжести гипоксии клетки могут адаптироваться к ней, повреждаться или погибать. 2. Физические агенты – механическая травма, температурные воздействия, радиация, электрический шок, выраженные колебания атмосферного давления. 3. Химические агенты и лекарства. Гибель клеток вызывают не только ядовитые химические вещества, такие как мышьяк, цианиды, соли ртути, но и простые химические соединения в повышенных концентрациях, например поваренная соль, глюкоза. Разрушающим действием обладают и многие факторы окружающей среды – пыль, инсектициды, гербициды, алкоголь, наркотики и т.д. 4. Инфекционные агенты – вирусы, бактерии, грибы, риккетсии, паразиты. 5. Иммунные реакции могут не только защищать организм, но и вызвать его смерть. Хотя иммунная система защищает организм от воздействия биологических агентов, тем не менее иммунные реакции могут привести к повреждению клеток. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней. 6. Генетические нарушения в виде энзимопатий нередко приводят к гибели клеток. 7. Дисбаланс питания, связанный с дефицитом белка, витаминов. 23 КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое общепатологические процессы? Классификация и общая характеристика. 2. Какова связь с физиологическими процессами организма? 3. Морфология обратимого повреждения клеток и тканей. 4. Морфология необратимого повреждения клеток и тканей. Глава 4 НЕКРОЗ. АПОПТОЗ Некротические процессы происходят в организме как в норме, так и в патологии. Некроз – это гибель клеток и тканей в живом организме. Сущностью некроза является полное и необратимое прекращение жизнедеятельности, но не во всем организме, а только на каком-то ограниченном участке (местная смерть). В условиях патологии некроз может иметь как самостоятельное значение (например, ишемический некроз сердца, так называемый инфаркт миокарда), так и завершать ряд других общепатологических процессов (воспаления, дистрофии). Некрозу могут подвергаться различные структуры организма: часть клетки (фокальный некроз), клетка, группы клеток, ткани, целые органы или их части, части тела. Некротический процесс в своем развитии проходит четыре стадии: 1) паранекроз – это тяжелые, но еще обратимые некробиотические изменения; 2) некробиоз – состояние, при котором катаболические процессы преобладают над анаболическими. Эта стадия проявляется тяжелыми дистрофическими изменениями; 3) гибель клетки; 4) аутолиз – разложение мертвого субстрата под действием гидролитических ферментов погибших клеток и клеток воспалительного инфильтрата. Классификация некрозов. В зависимости от действия патогенного фактора некрозы делят на прямые, обусловленные непосредственным воздействием (травматический, токсический, воз24 никающий под действием факторов химической природы как неинфекционного, так и инфекционного происхождения), и непрямые, возникающие опосредованно, через нервно-эндо-кринную, сосудистую систему (ангиогенные некрозы, которые образуются в результате прекращения поступления крови). В этих условиях развивается кислородное голодание ткани, ведущее к омертвению клеток. Особенно чувствительна к гипоксии ЦНС. Этиологическая классификация некрозов предполагает пять его видов: - травматический – является следствием непосредственного воздействия на ткань физических (механических, температурных, радиационных и др.) и химических (кислоты, щелочи) факторов; - токсический – возникает при действии на ткани токсических факторов бактериальной и другой природы; - трофонекротический – развивающийся при повреждении нервного механизма трофики. При этом нарушается иннервация ткани. В качестве примера некроза, в развитии которого трофоневротический фактор играет заметную роль, можно назвать пролежень (decubitus); - аллергический – некроз, развивающийся при чрезмерно выраженном иммунном ответе. Повреждающим фактором при этом является собственная иммунная система. Так как чрезмерно выраженный иммунный ответ обозначается термином аллергия, данный тип некроза также назван аллергическим; - сосудистый – связан с относительной или абсолютной недостаточностью циркуляции в артериях, венах и лимфатических сосудах. В артериях наиболее часто сосудистый некроз возникает в результате тромбоза, длительного спазма сосудов или тромбоэмболии. Нередко этому сособствует (или также является непосредственной причиной) функциональное перенапряжение органа в условиях гипоксии. В зависимости от морфологических особеностей и клинических проявлений той или иной формы некроза, с учетом этиологии, патогенеза и структурно-функциональных особеностей органа, где развивается некроз, различают следующие клиникоанатомические формы некрозов: 25 1. Коагуляционный (сухой) некроз возникает в тканях с низким содержанием жидкостей, богатых белками, при низкой активности гидролитических процессов. В основе сухого некроза лежит денатурация белков с образованием труднорастворимых соединений. Некротизированная ткань при этом суховатая, плотная, серовато-желтого цвета. Виды коагуляционного некроза: а) казеозный (творожистый, сыровидный). Макроскопически напоминает белесоватый крошащийся творог или мягкий сыр. Микроскопически для него характерна гранулематозная реакция, представленная гранулематозными бугорками. Чаще всего встречается при туберкулезе, сифилисе; б) фибриноидный. Развивается в межуточной ткани и стенках сосудов, когда некротические массы пропитываются плазменными белками и фибриногеном. Встречается при иммунопатологических процессах и аллергических заболеваниях; в) восковидный некроз (ценкеровский). Развивается в скелетных мыщцах (чаще прямых и косых мыщцах живота, приводящей мышцы бедра). Встречается при острых инфекционных заболеваниях (брюшной, сыпной тиф), травме. Микроскопически мышечные волокна набухают, утолщаются, теряют ядра, поперечную исчерченность и распадаются на крупные, а затем все более мелкие глыбки; г) жировой (стеатонекроз). Развивается в жировой клетчатке, замазкообразного вида разной формы и величины. Виды: - травматический – при повреждении жировой клетчатки. - ферментный – чаще всего встречается при освобождении активированных липаз из поврежденных клеток поджелудочной железы, действующих прямо в брюшной полости при остром панкреатите. Появляющиеся жирные кислоты образуют кальциевые соли (мыла). 2. Колликвационный (влажный) некроз. Характеризуется расплавлением мертвой ткани. Он развивается в тканях, относительно бедных белками и богатых жидкостью, где имеются благоприятные условия для гидролитических процессов. Лизис клеток происходит в результате действия собственных ферментов (аутолиз). Типичным примером влажного колликвационного 26 некроза является очаг серого размягчения (ишемический инфаркт) головного мозга. 3. Гангрена – некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой. При этом ткани приобретают черную окраску в связи с образованием в них сульфита железа, который возникает при взаимодействии железа гемоглобина с сероводородом воздуха. Виды гангренозного некроза: 1. Сухая гангрена: ткань подвергается высыханию, сморщивается (мумификация). Возникает при атеросклерозе сосудов конечностей, при инфекциях (например, при сыпном тифе). 2. Влажная гангрена: развивается в тканях при действии гнилостных микроорганизмов (perfringis putrificaus fusiformu и др.). Ткань набухает, становится отечной, издает дурной запах. Чаще влажная гангрена возникает в тканях, богатых жидкостью, нередко на фоне нарушения кровообращения (венозная гиперемия, лимфостаз). Она может развиваться в легких в исходе пневмоний, в кишечнике при тромбозе брыжеечных артерий. 3. Пролежень – разновидность сухой или влажной гангрены вследствие механического сдавления ткани у ослабленных больных. 4. Газовая гангрена – в некротизированной ткани находятся пузырьки с сероводородом, образованным обычно микробами рода Clostridium. Заражение Clostridium perfingens встречается в настоящее время при травмах, при наличии в мягких тканях инородных предметов, при перфорации толстого кишечника в результате травмы, либо распада опухоли. 4. Секвестр – вид некроза, свободно располагающийся среди живых тканей, чаще возникающий в костной ткани (возможно развитие секвестра и в других тканях, например в легких), при воспалительных заболеваниях (остеомиелит, туберкулезное поражение костей). Секвестр характеризуется тем, что омертвевший участок не рассасывается, не замещается соединительной тканью, а располагается среди живых тканей. Отторжение секвестров (секвестрация) происходит через формирующиеся каналы в окружающих тканях. Такие каналы (свищи, или фистулы) открываются на поверхности кожи или слизистой оболочки. Образование свищей связано с разрушением окружаю27 щих секвестр тканей гнойным экссудатом. Восстановление ткани (репарация) происходит после полного удаления секвестра. 5. Инфаркт – сосудистый, ишемический некроз, являющийся следствием крайне выраженной ишемии. Это наиболее частый (и наиболее значимый с медико-социальной точки зрения) вид некроза, возникающий у человека. Причинами инфаркта наиболее часто являются тромбоз, длительный спазм артерии и тромбоэмболия. Немаловажное значение имеет фон – функциональная перегрузка органа. Классификация. Инфаркт классифицируют по трѐм основным принципам – по механизму развития, цвету разрушенной ткани и по форме очага некроза на разрезе органа. I. По механизму развития (по типу развивающего нарушения кровообращения): 1. Ишемический – инфаркт в результате недостаточного снабжения ткани артериальной кровью (т.е. в результате ишемии). 2. Венозный – инфаркт вследствие застоя венозной крови. II. По цвету разрушенной ткани: 1. Белый – цвет детрита при этом белесовато-серый, возникают в селезенке, головном мозге. 2. Красный (геморрагический) – инфаркт, при котором детрит пропитывается кровью, изливающейся из повреждѐнных сосудов (наиболее характерен для лѐгких, головного мозга и кишечника). 3. Белый инфаркт с геморрагическим венчиком – наиболее часто встречается в миокарде и почках. Геморрагический венчик (демаркационное воспаление) возникает на границе между зоной инфаркта и сохранившейся тканью органа. Основными микроскопическими признаками воспаления являются полнокровие сосудов (воспалительная гиперемия), отѐк периваскулярной ткани (воспалительный отѐк) и формирование в ней клеточного воспалительного инфильтрата. III. По форме очага некроза на разрезе органа: 1. Инфаркт неправильной формы – наблюдается в органах с рассыпным и смешанным типом кровоснабжения и обилием анастомозов (миокард, головной мозг). 28 2. Инфаркт клиновидной (треугольной) формы – характерен для органов с магистральным типом ветвления сосудов и слаборазвитыми коллатералями (селезенка, почка, легкое). Основание такого треугольника обращено к капсуле органа, вершина – к его воротам (селезенка, почки, легкое). Патогенез некрозов многообразен. Наибольшее значение имеют следующие факторы: - связывание клеточных белков с убихиноном, что уменьшает длительность жизни белков; - дефицит АТФ, постоянно обнаруживаемый в гибнущих клетках; - генерация активных форм кислорода (АФК), которые, взаимодействуя с липидами мембран, молекулами ДНК, повышают проницаемость мембран, потенцируют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция. Все это способствует повреждению клетки и ткани; - накопление внутриклеточного кальция в гибнущих клетках приводит к повреждению мембран, в еще большей степени повышает ее проницаемость; - происходит потеря селекционной проницаемости цитоплазматических мембран (за счет повреждения трансмембранных протеинов, рецепторов и ферментальных систем, регулирующих прохождение в клетку определенных веществ). Макроскопические признаки некроза. Общими для всех форм некроза являются изменения цвета, консистенции и в ряде случаев запаха некротических тканей. Некротизированная ткань может иметь плотную и сухую консистенцию, что наблюдается при коагуляционном некрозе. Ткань при этом может подвергнуться мумификации. В других случаях мертвая ткань дряблая, содержит большое количество жидкости, подвергается миомаляции (от греч. malakia – мягкость). Такой некроз называется колликвационным. Цвет некротических масс зависит от наличия примесей крови и различных пигментов. Мертвая ткань бывает белой или желтоватой, нередко окруженная красно-бурым венчиком. При пропитывании некротических масс кровью они могут приобретать окраску от красной до бурой, желтой и зеленой в зависимости от преобладания в них тех или иных гемоглобиногенных пигментов. В некоторых случаях фокусы некроза про29 крашиваются желчью. При гнилостном расплавлении мертвая ткань издает характерный запах. Микроскопические признаки некроза. Заключаются в изменениях ядра и цитоплазмы клеток. Ядра последовательно подвергаются сморщиванию (кариопикноз), распаду на глыбки (кариорексис) и лизируются (кариолизис). Эти изменения ядер связаны с активацией гидролаз – рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз. В цитоплазме происходит денатурация и коагуляция белков, сменяемая обычно колликвацией. Коагуляция цитоплазмы сменяется распадом ее на глыбки (плазморексис) и лизисом органелл (плазмолизис). При фокальных изменениях говорят о фокальном коагуляционном некрозе и фокальном колликвационном некрозе (баллонная дистрофия). Некроз развивается не только в паренхиматозных элементах тканей и органов, но и в их строме. При этом разрушаются как клетки стромы, так и нервные окончания и компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Расщепление ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон происходит с участием нейтральных протеаз (коллагеназ, эластазы), гликопротеидов – протеаз, липидов – липаз. Обнаруживаются распад, фрагментация и лизис ретикулярных, коллагеновых и эластических волокон (эластолизис), в некротизированной ткани нередко откладывается фибрин. Описанные изменения характерны для фибриноидного некроза. В итоге всех этих процессов на месте очага некроза ткани возникает тканевой детрит. После возникновения очага некроза вокруг него образуется зона демаркационного воспаления. Ее возникновение связано с выделением некротизированной тканью провоспалительных субстанций. Роль некроза в развитии болезней. Системные проявления: при некрозе обычно появляется лихорадка (вследствие выхода пирогенных веществ из некротизированных клеток и тканей) и нейтрофильный лейкоцитоз (вследствие наличия острой воспалительной реакции демаркационного воспаления). Отмечается высвобождение содержимого из некротических клеток: высвобождающиеся компоненты цитоплазматического содержимого некротизированных клеток (например, ферменты) поступают в кровоток, где их присутствие имеет диагностическое значение 30 для определения локализации некроза. Эти ферменты могут быть обнаружены различными лабораторными методами (табл. 1). Специфичность появления ферментов зависит от преимущественной локализации фермента в различных тканях организма; например, повышение уровня МВ-изофермента креатинкиназы характерно для некроза миокарда, потому что этот фермент найден только в миокардиальных клетках. Повышение уровня аспартатаминотрансферазы менее специфично, так как этот фермент найден не только в миокарде, но также в печени и других тканях. Появление трансаминаз характерно для некроза печеночных клеток. Таблица 1 Тканевая специфичность ферментов, выявляемых при некрозе Фермент Ткань Kреатинкиназа (МВ изоэнзим) Миокард Kреатинкиназа (ВВ изоэнзим) Мозг Kреатинкиназа (ММ изоэнзим) Скелетная мускулатура, миокард Лактат-дегидрогеназа (изоэнзим 1) Миокард, эритроциты, скелетная мускулатура Лактат-дегидрогеназа (изоэнзим 5) Печень, скелетная мускулатура Аспартат-аминотрансфераза (АСТ) Миокард, печень, скелетная мускулатура Аланин-аминотрансфераза (АЛТ) Печень, скелетная мускулатура Амилаза Поджелудочная железа, слюнные железы Местные проявления: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта может осложняться кровоизлиянием или кровотечением (например, кровоточащая пептическая язва). Увеличение объема тканей в результате отека может вести к серьезному повышению давления (например, в полости черепа при ишемическом или геморрагическом некрозе). Нарушение функции: некроз ведет к функциональной недостаточности органа, например, возникновение острой сердечной недостаточности в результате обширного некроза (инфаркта) миокарда (острая ишемическая болезнь сердца). Тяжесть клини31 ческих проявлений зависит от типа, объема пораженной ткани относительно общего ее количества, сохранности функции оставшейся живой ткани. Некроз маленькой области соответствующего отдела коры головного мозга приводит к параличу соответствующей группы мышц. Исходы некрозов: благоприятные и неблагоприятные. Асептический аутолиз – некротизированные клетки фрагментируются и удаляются с помощью фагоцитов (макрофагов и лейкоцитов) и протеолиза лизосомальными ферментами лейкоцитов. В благоприятных случаях в зоне демаркационного воспаления, наряду с полнокровием сосудов, скапливается большое количество разнообразных клеток. Из просвета полнокровных сосудов в очаг повреждения ткани мигрируют гранулоциты и моноциты. Нейтрофильные гранулоциты благодаря своим лизосомальным энзимам и активным метаболитам кислорода расплавляют детрит, способствуют его разжижению. Подготовленный таким образом детрит затем фагоцитируется макрофагами (гистиоцитами), образующимися из моноцитов крови или мигрирующими сюда из близлежащих участков волокнистой соединительной ткани. После удаления (резорбции) детрита происходит восстановление (репарация) повреждѐнной ткани. Как правило, очаги деструкции небольшого размера при адекватном течении демаркационного воспаления восстанавливаются полностью (полная репарация – реституция), т.е. на месте повреждѐнной ткани регенерирует аналогичная ей ткань. При больших объѐмах тканевых повреждений, а также при тех или иных нарушениях демаркационного воспаления очаг некроза замещается рубцовой тканью (плотной неоформленной малососудистой волокнистой тканью). Такое восстановление ткани называется неполной репарацией, или субституцией, а процесс замещения детрита волокнистой соединительной тканью – организацией. Нередко вокруг очага некроза образуется соединительнотканная капсула - этот процесс носит название инкапсуляции. В очаг некроза, окруженного капсулой, могут откладываться соли кальция - возникает его петрификация. На фоне петрификата в результате метаплазии может возникнуть оссификат, т.е. раз32 виться костная ткань. Частным исходом некроза в головном мозге является рассасывание погибшей ткани, при этом в мозговой ткани возникает полость – киста. В легких очаг некроза может отторгаться и в дальнейшем эвакуироваться через бронхи наружу; при этом на месте отторгнувшегося некротического фокуса остается полость – каверна. Отторжение некротических масс в просвет кишечника приводит к образованию на этом месте язв. Как частный вид исхода с отторжением можно привести в пример самоампутацию аппендикса при гангренозном аппендиците, что значительно утяжеляет течение данного заболевания и является неблагоприятным исходом некроза. К неблагоприятному исходу некроза также относят гнойное расплавление погибшей ткани. Значение. Некроз жизненно важных органов может привести к смерти, стать причиной стойкой инвалидности человека. В ряде случаев некрозы приводят к развитию тяжелых осложнений: разрыв сердца при миомаляции, возникающий при инфаркте миокарда, самоампутация (или мутиляция) аппендикса, развитие инфекционных осложнений и т.д. Значение некроза зависит от ряда факторов, в частности от того, в каком органе он возникает. Конечно, некрозы в миокарде, головном мозге, т.е. жизненно важных органах, представляют угрозу жизни. Чем больше размеры некроза, тем это неблагоприятнее для организма в целом (хотя и мелкие некрозы, например в область проводящих путей сердца, в области жизненно важных центров в ЦНС, также могут привести к быстрой, нередко мгновенной смерти). Рассасывание некротической ткани сопровождается интоксикацией организма. Апоптоз – форма клеточной гибели, реализующаяся при участии специального генетически детерминированного механизма разрушения клеток. Программа апоптоза может быть активирована при помощи особых рецепторов на поверхности клеток (экзогенный механизм индукции апоптоза), под влиянием белка Р-53 в случае необратимого повреждения ДНК (эндогенный механизм) и при недостаточности в межклеточном веществе ингибиторов апоптоза («отмирание по умолчанию»). 33 Различают две основные формы апоптоза: естественный (физиологический) и форсированный (индуцированный). Естественный апоптоз развивается в физиологических условиях: в периоде эмбриогенеза, при элиминации повреждѐнных клеток и клеток в состоянии терминальной дифференцировки, в процессе инволюции органов, при дифференцировке некоторых типов клеток, а также у новорождѐнного вследствие родового стресса. Основное назначение естественного апоптоза – ремоделирование тканей и поддержание тканевого (структурного) гомеостаза. Нарушение реализации естественного апоптоза приводит к развитию так называемых апоптоз-ассоциированных заболеваний (аутоиммунные болезни, злокачественные опухоли и др.). Форсированный апоптоз обусловлен или усилен внешними факторами, не имеющими физиологического значения. Например, апоптоз клеток злокачественных опухолей усиливается при лучевой или химиотерапии, апоптоз лимфоидных клеток развивается при дистресс-синдроме. Таким образом, апоптоз в организме выполняет роль регулятора плотности клеточной популяции, т.е. благодаря апоптозу сохраняется постоянство клеточной популяции в организме. Это осуществляется посредством поддержания с помощью апоптоза оптимального равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток – это обеспечивает стабильное состояние организма в целом, при необходимости – рост, в других случаях – атрофию. Апоптоз также является одним из механизмов удаления аномальных клеток, клеток, поврежденных токсинами и другими воздействиями. Морфогенез апоптоза. В ходе апоптоза можно выделить три морфологически верифицируемые стадии (фазы): ретракция (коллапс) клетки, фрагментация клетки (образование апоптозных телец) и деградация апоптозных телец. Стадия ретракции клетки. Ретракция (коллапс) клетки – уменьшение еѐ в объѐме. При этом происходит уплотнение цитоплазмы и содержимого ядра, матрикса органелл (кариопикноз и коагуляция цитоплазмы). Стадия фрагментации клетки (образования апоптозных телец). В дальнейшем клетка распадается на несколько частей, ограниченных мембраной (апоптозных телец). Процесс фраг34 ментации клетки занимает несколько минут (максимально известная длительность апоптоза – 7 суток). В тканях с высоким содержанием фагоцитирующих клеток (например, в печени, лѐгких, лимфоидных органах) фрагментация клетки, погибающей путѐм апоптоза, может не происходить – апоптозная клетка распознаѐтся и фагоцитируется на стадии ретракции (например, гепатоциты в фазе ретракции называются тельцами Каунсильмена). При световой микроскопии апоптозные тельца небольших размеров (самые крупные тельца достигают размеров малого лимфоцита). Форма телец, как правило, округлая. Такую же форму принимают фрагменты ядра в апоптозных тельцах. Апоптозные тельца практически всегда располагаются группой на месте распавшейся клетки. Стадия деградации апоптозных телец. Деградация апоптозных телец происходит в основном путѐм фагоцитоза телец макрофагами и нейтрофильными гранулоцитами. Таким образом, некроз и апоптоз - это разновидности смерти клеток в живом организме. Основное отличие между некрозом и апоптозом заключается в следующем: 1. Некроз может захватывать территории, начиная с части клеток и заканчивая целым органом. Апоптоз касается только отдельных клеток или их групп. 2. Апоптоз возникает в клетках при определенных генетических взаимоотношениях, которые обусловливают возможность координации процессов пролиферации и гибели клеток, заложенных в генетическом аппарате клетки. 3. Имеются биохимические отличия некроза и апоптоза. При некрозе отмечается активация гидролитических ферментов, при апоптозе этого нет. При апоптозе разрушение ядер происходит с участием специальных кальций-, магнийзависимых эндонуклеаз, расщепляющих молекулу ДНК в участках между нуклеосомами, что приводит к формированию однотипных по размерам фрагментов ДНК. Органеллы при апоптозе не страдают и долгое время остаются сохраненными, хотя и подвергаются конденсации. Есть мнение, что процессы конденсации цитоплазматических белков цитоскелета происходят под влиянием прежде всего бетатубулина, усиление синтеза которого отмечено при апоптозе. 35 4. Морфологические отличия некроза от апоптоза заключаются в том, что при последнем клетки и их фрагменты имеют небольшие размеры (сравнимые с размерами лимфоцитов) с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, округлыми контурами и конденсированными цитоплазмой и хроматином. Существенным отличием также является отсутствие при апоптозе воспалительной реакции (табл. 2). 5. Ультраструктурные отличия апоптоза многообразны. В отдельных клетках происходит потеря специализированных структур клеточной поверхности микроворсинок; клетка приобретает округлую форму, теряется связь с соседними клетками из-за потери межклеточных контактов. Размеры клеток уменьшаются из-за конденсации цитоплазматических органелл, изменяется форма клеток. Часто клетка распадается на несколько апоптозных телец, каждое из которых имеет свое ядро (точнее, фрагмент ядра), ограниченное двухконтурной ядерной мембраной, и индивидуальный набор органелл. При апоптозе органеллы сохраняются, сохраняется и их интегративность. Таблица 2 Сравнительная характеристика некроза и апоптоза Признак Апоптоз Некроз Индукция Активируется физио- Различная, в зависилогическими или памости от поврежтологическими стидающего фактора мулами РаспространенОдиночная клетка Группа клеток ность Биохимические Энергозависимая Нарушение или преизменения фрагментация ДНК кращение ионного эндогенными эндообмена. нуклеазами. Из лизосом высвобоЛизосомы интактные ждаются ферменты Распад ДНК Внутриядерная конДиффузная локализаденсация с расщепле- ция в некротизиронием на фрагменты ванной клетке Целостность клеСохранена Нарушена точной мембраны 36 Окончание табл. 2 Признак Морфология Воспалительный ответ Удаление погибших клеток Апоптоз Сморщивание клеток и фрагментация с формированием апоптотических телец с уплотненным хроматином Нет Некроз Набухание и лизис клеток. Поглощение (фагоцитоз) соседними клетками Поглощение (фагоцитоз) нейтрофилами и макрофагами Обычно есть КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое некроз и инфаркты? 2. Какова этиологическая классификация некрозов? 3. Каковы макро-, микроскопические признаки некроза? Роль некроза в развитии болезней. 4. Укажите морфологические особенности апоптоза. Глава 5 ДИСТРОФИИ. ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ДИСТРОФИИ Дистрофия (от греч. Dys – нарушение, trophe – питание) – это количественные и качественные структурные изменения в клетках и/или межклеточном веществе органов и тканей, обусловленные нарушением обменных процессов. При дистрофиях в результате нарушения трофики в клетках или в межклеточном веществе накапливаются различные продукты обмена (белки, жиры, углеводы, минералы, вода). Причинами развития дистрофий являются клеточные и межклеточные механизмы. К первым относят расстройства ауторегуляции клетки, ведущие к энергетическому дефициту или к нарушению ферментативноо процесса. Если преобладает недостаток или полное отсутствие того или иного фермента, говорят о ферментопатиях (энзимопатиях, тезаурисмозах). К внеклеточным механизмам относятся нарушения транспортных систем трофики (кровь, лимфа, микроциркуляторное русло, интерсти37 циальная ткань), обусловливающие развитие гипоксии, что лежит в основе так называемых дисциркуляторных дистрофий. Наконец, внеклеточным механизмом является нарушение интегративных систем трофики, т.е. нарушение нервной и эндокринной регуляции трофики. Это определяет развитие эндокринных и церебральных дистрофий. Морфогенетические механизмы дистрофии: - инфильтрация – избыточное проникновение продуктов обмена из крови или лимфы в клетки или межуточное вещество. Накопление при инфильтрации связано с недостаточностью ферментных систем, метаболирующих эти продукты. Например, инфильтрация белком эпителия проксимальных канальцев почек при нефротическом синдроме, инфильтрация липопротеидами интимы аорты и крупных артерий при атеросклерозе; - декомпозиция (фанероз) – распад ультраструктур клеток и межуточного вещества, ведущее к нарушению тканевого (клеточного) метаболизма и накоплению продуктов нарушенного обмена. Например, распад липопротеидных комплексов и накопление в клетке жира в свободном состоянии (жировая дистрофия кардиомиоцитов при дифтерийной интоксикации). Распад полисахаридно-белковых комплексов лежит в основе фибриноидных изменений соединительной ткани при ревматических болезнях; - трансформация – образование продуктов одного вида обмена из общих исходных продуктов, которые ведут на построение белков, жиров и углеводов. Такова, например, трансформация углеводов в жиры при сахарном диабете, усиленная полимеризация глюкозы в гликоген и др. Извращенный синтез – синтез в ткани (клетке) веществ, не встречающихся в них в норме. К ним относятся: синтез аномального белка амилоида в клетке, синтез белка алкогольного гиалина гепатоцитом, синтез гликогена в эпителии узкого сегмента нефрона при сахарном диабете. В части случаев в развитии той или иной дистрофии принимают участие морфогенетические механизмы. Так, например, инфильтрация и декомпозиция нередко являются последовательными стадиями морфогенеза той или иной дистрофии. В других случаях может преобладать какой-либо один морфогене38 тический механизм – в этих случаях говорят об ортологии дистрофий. Классификация дистрофий. В зависимости от преобладания морфологических изменений в клетках паренхиматозных органов или в строме и сосудах различают паренхиматозные, стромально-сосудистые и смешанные дистрофии; от преобладания нарушения того или иного обмена – белковые, жировые, углеводные и минеральные дистрофии; от распространенности процесса – общие (системные) и местные дистрофии; приобретенные и наследственные дистрофии. Паренхиматозные дистрофии Это структурные изменения в высокоспециализированных в функциональном отношении клетках, связанные с нарушением обмена веществ. Поэтому при паренхиматозных дистрофиях преобладают нарушения клеточных механизмов трофики. Различные виды паренхиматозных дистрофий отражают недостаточность определенного физиологического (ферментативного) механизма, обеспечивающего выполнение клеткой специализированной функции (гепатоцит, нефроцит, кардиомиоцит и т.д.). Развитие паренхиматозных дистрофий сопровождается функциональной недостаточностью органа, так как повреждению подвергаются элементы, выполняющие специализированную функциональную нагрузку, – кардиомиоциты, гепатоциты, нефроциты. В зависимости от нарушений того или иного вида обмена паренхиматозные дистрофии делят на белковые (диспротеинозы), жировые (липидозы) и углеводные. Паренхиматозные белковые дистрофии. Большая часть белков цитоплазмы (простых и сложных) находится в соединении с липидами, образуя липопротеидные комплексы. Эти комплексы составляют основу мембран митохондрий, эндоплазматической сети, пластинчатого комплекса и других структур. Помимо связанных белков в цитоплазме клетки содержатся и свободные белки, выполняющие функции ферментов. Сущность паренхиматозных диспротеинозов состоит в изменении физико-химических и морфологических свойств белков клетки: они подвергаются либо коагуляции, т.е. свертыва39 нию с увеличением количества химических связей (например, SS мостиков между полипептидными цепями), либо, наоборот, колликвации (разжижению), т.е. распаду полипептидных цепей на фрагменты, что ведет к гидратации цитоплазмы. Паренхиматозные белковые дистрофии представлены гиалиново-капельной, гидропической и роговой дистрофиями. Исходом каждой из первых двух дистрофий может быть некроз клетки. При гиалиново-капельной – это коагуляционный некроз, или фокальный, или тотальный; при гидропической дистрофии – это колликвационный некроз, который также может быть фокальным и тотальным. Для паренхиматозных диспротеинозов характерны лишь микроскопические проявления, однако при запущенных случаях, резко выраженных изменениях, возможны и макроскопические изменения. 1. Гиалиново-капельная дистрофия. Характеризуется появлением в цитоплазме клеток крупных однородных гиалиноподобных капель белковой природы. В основе этой дистрофии лежит коагуляция белков цитоплазмы с выраженной деструкцией ультраструктурных элементов клетки. Макроскопически орган не меняется, как правило, лишь в значительной степени выраженности процесса орган может несколько увеличиваться в размерах и уплотневать. Гиалиново-капельная дистрофия развивается в почках и в печени. В почках развитие гиалиново-капельной дистрофии наиболее часто встречается при нефротическом синдроме. Этот синдром является одним из проявлений ряда заболеваний почек, при которых страдает гломерулярный аппарат (гломерулонефрит, амилоидоз почек, парапротеинемическая нефропатия и др.). Основным механизмом развития гиалиново-капельной дистрофии в почках является инфильтрация, реже имеет место синтез аномального белка. Как известно, проксимальная реабсорбция белка осуществляется с помощью вакуолярно-лизосомальной системы нефроцитов – системы переваривания фильтрующегося в норме белка и его утилизации (рис. 1). Реабсорбция воды и натрия связана с базальным лабиринтом и обеспечивается главным образом натрий- и калийзависимыми АТФазами. Выявлено, что при гиалиново-капельной дистрофии нефроцитов накопление белковых включений в цитоплазме и ее деструкция обу40 словлены несостоятельностью вакуолярно-лизо-сомального аппарата реабсорбции белка в условиях повышенной порозности гломерулярного фильтра при нефротическом синдроме. Рис. 1. Вакуолярно-лизосомальный аппарат реабсорбции белка нефроцитом: 1 – вакуоли, заполненные белком; 2 – предсуществующие лизосомы; 3 – слияние лизосомы с вакуолью, заполненной белком; 4 – лизосома с инкорпорируемым и перевариваемым белком; ПК – пластинчатый комплекс. Стрелками показаны последовательные этапы реабсорбции белка Гиалиновые включения представляют собой заполненные, перегруженные белками и распадающиеся лизосомы, при этом происходит высвобождение их ферментов и возникновение вторичной деструкции. Гиалиново-капельная дистрофия представляет собой тяжелое поражение клеток почек, она сопровождается разрушением ультраструктур клетки – распадом митохондрий, разрывом цистерн эндоплазматического ретикулума, деструкцией щеточной каемки. В печени при микроскопическом исследовании в гепатоцитах находят гиалиноподобные тельца (тельца Мэллори), которые состоят из фибрилл особого белка – алкогольного гиалина. Образование этого белка служит проявлением извращенной белково-синтетической функции гепатоцита, что встречается постоянно при алкогольном гепатите, при первичном билиарном 41 циррозе, гепатоцеребральной дистрофии (болезни Вильсона – Коновалова). Эти тельца располагаются перинуклеарно и имеют вид ацидофильных глыбок или сетчатых масс. Алкогольный гиалин обладает хемотаксическим действием и определяет лейкотаксис; поэтому обычно он окружен лейкоцитами. Алкогольный гиалин оказывает цитолитическое действие на гепатоциты, чем обеспечивает в печени своеобразный «склерозирующий гиалиновый некроз». Он также имеет коллагенстимулирующее действие, что определяет, в частности, хроническое течение алкогольного гепатита и преобразование его в цирроз печени. Алкогольный гепатит обладает иммунными свойствами, он участвует в гуморальных и клеточных реакциях организма. Функциональное значение гиалиново-капельной дистрофии велико. С ней связано появление в моче белка (протеинурия) и цилиндров (цилиндрурия), потеря белков плазмы (гипопротеинемия), нарушение ее электролитного баланса. Гиалиновокапельная дистрофия гепатоцитов нередко ведет к нарушению многих функций печени. 2. Гидропическая дистрофия (вакуольная, водяночная) характеризуется появлением в клетке вакуолей, наполненных цитоплазматической жидкостью. Она возникает чаще в эпителии кожи и почечных канальцев, гепатоцитах, мышечных и нервных клетках, клетках коры надпочечников. Макроскопически органы не изменяются. Микроскопически – в цитоплазме клеток появляются вакуоли с жидкостью. Процесс нарастает постепенно – капли жидкости вначале имеют пылевидный характер, затем они увеличиваются, сливаются между собой и могут занимать практически всю клетку – такая клетка называется баллонной, а дистрофия соответственно баллонной. Гидропическая дистрофия в почках может развиваться при многих заболеваниях – при сепсисе, нефротическом синдроме, паразитарных колитах, инфекциях (натуральная оспа); причиной гидропической дистрофии может явиться гипоксия. Механизм развития гидропической дистрофии связан с недостаточностью системы базального лабиринта, который ответственен за реабсорбцию воды и натрия; этот процесс обеспечивается натрий- и калийзависимыми АТФазами. Дополнитель42 ным условием является повреждение гломерулярного фильтра (повышение порозности гломерулярной базальной мембраны, ведущее к гиперфильтрации). Значение также имеет нарушение водно-электролитного и коллоидно-осмотического давления, что связано прежде всего с распадом крупномолекулярных белково-липидных комплексов. Большую роль играет нарушение проницаемости клеточных мембран. Все это приводит к закислению цитоплазмы, активации гидролитических ферментов. В печени гидропическая дистрофия наблюдается при вирусном гепатите. Известно, что для выполнения синтетической (белково-синтетической) и антитоксической функции гепатоциты детерминированы структурно: темные гепатоциты периферии долек богаты ультраструктурами синтеза, светлые гепатоциты центров долек – ультраструктурами детоксикации и гидролиза. При воздействии на печень вируса гепатита В избирательно реагируют темные, а токсичных веществ – светлые гепатоциты. Преимущественно при этом заболевании меняются темные гепатоциты, которые богаты ультраструктурами синтеза. Вирус гепатита В избирательно действует на них, приводя к извращению белково-синтетической функции. Гепатоциты при этом приобретают достаточно характерный вид – цитоплазма их становится пустой, она замещена жидкостью, ядро оттеснено к периферии и уплощенно, т.е. возникает балонная дистрофия. Причиной гидропической дистрофии эпидермиса является натуральная оспа. Клетки мальпигиева (росткового) слоя, набухшие, переполненные жидкостью, сливаются между собой и образуют пузырьки, разделенные на камеры тяжами эпителиальных клеток. Вакуолизация цитоплазмы клеток может быть проявлением физиологической деятельности клеток, что наблюдается, например, в ганглиозных клетках центральной и периферической нервной системы. Наследственная ферментопатия лежит в основе большой группы болезней накопления, или тезаурисмозов. В настоящее время болезни накопления обозначают термином «лизосомные болезни». Дело в том, что лизосомальные ферменты (лизосомальные кислые гидролазы) катализируют расщепление различных сложных макромолекул, которые могут образовываться в результате метаболического круговорота внутриклеточных ор43 ганелл (аутофаги) или попасть в клетку при фагоцитозе (гетерофаги). При наследственной недостаточности лизосомальных ферментов происходит неполный катаболизм их субстрата, что сопровождается накоплением в лизосомах частично расщепленных нерастворимых метаболитов. Заполняясь такими не полностью расщепленными макромолекулами, лизосомы увеличиваются в размерах и количестве, что, безусловно, препятствует нормальному функционированию клетки. Так возникают болезни лизосомального накопления. Эти болезни были открыты в 1963 г., и сделано предположение о том, что это результат мутаций, приводящих к снижению синтеза ферментов лизосом. Однако в последнее время выявлены и другие причины (происходит синтез каталитически неактивного белка, который иммунологически дает перекрестную реакцию с нормальным ферментом). Наследственные паренхиматозные тезаурисмозы, т.е. заболевания с наследственно обусловленным дефицитом или полным отсутствием того или иного фермента (преимущественно лизосомальных), осуществляющих метаболизм тех или иных продуктов в организме. В результате выпадения тех или иных ферментативных функций при тезаурисмозах в (мышечных, эпителиальных) клетках накапливаются эндогенные продукты неполного расщепления – в макро- и микрофагах, в белой субстанции головного и спинного мозга, в интерстициальной ткани. В этих органах появляются так называемые пенистые клетки – это клетки накопления, они играют наибольшую роль в диагностике тезаурисмозов. Часто тезаурисмозы проявляются уже на первом году жизни и клинически сопровождаются симптомами поражения ЦНС, отсталостью общего развития, гепато-спленомегалией. Важной особенностью тезаурисмозов является склонность детей к интеркуррентным заболеваниям, от которых они нередко погибают. Поражаются интеркуррентными заболеваниями органы и системы, соприкасающиеся с внешней средой. Если такие дети не погибают, то у них формируются хроническая пневмония, хронический пиелонефрит и т.д. Паренхиматозные наследственные диспротеинозы связаны с нарушением обмена аминокислот. К настоящему времени изу44 ченными являются фенилкетонтурия, алкаптонурия, тирозиноз и цистиноз. Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом фенилаланин-гидроксилазы, осуществляющей первую ступень превращения фенилаланина в тирозин. В организме происходит отложение продуктов катаболизма аланина (в основном фенилпировиноградной кислоты). Болезнь начинает проявляться рано, в возрасте 1-4 месяцев. У больных детей отмечается светлая кожа, голубые глаза, склонность к дерматозам. Имеет место избыточная потливость с характерным мышиным или волчьим запахом (зависит от присутствия в поте фенилуксусной кислоты). Основным симптомом заболевания является развитие высокой степени слабоумия, часто сопровождающееся микроцефалией в сочетании с брахицефалией. У таких детей имеются широкие, далеко отстоящие друг от друга резцы. Основные морфологические изменения локализуются в головном мозге, где в мозговой ткани обнаруживается убыль нейроцитов, процессы демиелинизации. В печени наблюдается жировая дистрофия гепатоцитов. Алкаптонурия – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом оксидазы гомогентизиновой кислоты, которая в норме расщепляет гентизиновую кислоту, образующуюся на последнем этапе катаболизма фенилаланина и тирозина. Чаще поражает мужчин. В тканях откладывается коричневый пигмент (образуется при окислении гомогентизиновой кислоты). Коричневый цвет приобретают кожа (больше – в области подмышечных впадин, половых органов, в области носа), склеры, слизистая полости рта. Болезнь проявляется после 30 лет (30 – 50 лет) в форме так называемого охроноза. При генерализованной форме поражаются суставные хрящи, межпозвоночные диски, хрящи ушных раковин, носа, трахеи и бронхов, сухожилии, фасции, канальцевый аппарат почки, гонады, эндокринные органы. При местном охронозе поражаются отдельные суставы с деструкцией хряща и с последующим обызвествлением. Тирозиноз – редкое аутосомно-рецессивное заболевание. Данные относительно ферментативной блокады противоречивы. При тирозинозе происходит отложение тирозина и продуктов 45 его обмена в различные органы и ткани. Различают острую и хроническую формы заболевания. При острой форме дети обычно умирают в возрасте 3-8 месяцев от почечной или печеночной недостаточности. Хроническая форма начинает проявляться на первом году жизни, она не сопровождается умственной отсталостью. Существуют варианты с поражением только печени или только почек. В последней при морфологическом исследовании обнаруживают диффузную жировую инфильтрацию гепатоцитов с последующим развитием цирроза печени. Это сопровождается гепатоспленомегалией. В почках изменения соответствуют тубулопатиям, в тяжелых случаях развивается нефросклероз. В головном мозге отмечается дистрофия и убыль нейроцитов, диффузный глиоз. Цистиноз – болезнь Абдергальдена – Линьяка – Кауфманна. Это аутосомно-рецессивное заболевание с неустановленным ферментным дефицитом. Есть мнение, что отложения в тканях связаны с гиперпродукцией цистина. В наибольшей степени отложение цистина происходит в почках. Различают три формы цистиноза. Нефротический, или детский, цистиноз, – заканчивается развитием нефросклероза и уремией. Дети значительно отстают в росте. Кроме почек отложение цистина происходит в макрофагах, ретикулярной строме селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, миндалин, тимуса, печени, в мозговых оболочках, веществе мозга, эпидермисе. В почках гистологическая картина соответствует хроническому пиелонефриту с исходом в нефросклероз. Кроме нефротической существует промежуточный вариант, характеризующийся преимущественным поражением суставов; больные при этой форме доживают до 20-30 лет. Также существует доброкачественный вариант (доброкачественная, бессимптомная форма). Больные при этой форме болезни живут до 50-60 лет. 3. Роговая дистрофия (патологическое ороговение) – характеризуется избыточным образованием рогового вещества в ороговевающем эпителии (гиперкератоз, ихтиоз) или образованием рогового вещества там, где в норме его не образуется (ороговение на слизистых оболочках – лейкоплакия; образование «раковых жемчужин» в эпидермоидном раке). 46 Ороговение клеток – это физиологический процесс, который развивается в эпидермисе и характеризуется постепенным превращением плоского эпителия кожи в роговые чешуйки, образующие роговой слой кожи. Формы роговой дистрофии: 1. Гиперкерато́з – избыточное ороговение кожи. Макроморфологически кожа в участках гиперкератоза обычно утолщена, уплотнена и приподнята над поверхностью. При микроморфологическом исследовании роговые массы чаще покрывают эпидермис, в котором обнаруживаются реактивные изменения, однако нередко очаги ороговения располагаются в толще эпидермиса («раковые жемчужины»). Такие изменения наиболее характерны для высокодифференцированной плоскоклеточной карциномы. 2. Лейкоплакия характеризуется поражением слизистых оболочек, ороговением покровного эпителия разной степени выраженности. Поражаются только слизистые, выстланные многослойным плоским или переходным эпителием. Выделяют случаи простой лейкоплакии, которая не сопровождается атипией клеток и не является предраковыми состоянием, а относятся к фоновым процессам организма. Реакция слизистой оболочки на разнообразные внешние раздражители, которая развивается на фоне действия различных эндогенных факторов и прежде всего желудочно-кишечной патологии, выявляемой у 90% больных. Имеют значение недостаток или нарушение обмена витамина А, а также генетические факторы, которые обусловливают ответную реакцию слизистой оболочки полости рта на травму именно в виде лейкоплакии. Локализуется на слизистой оболочке полости рта (в области языка, щѐк чаще располагается по линии смыкания зубов), в области половых органов, в окружности заднепроходного отверстия. Различают плоскую, веррукозную и эрозивную лейкоплакию, а также лейкоплакию курильщиков. Плоская лейкоплакия. Основной морфологический элемент поражения при плоской лейкоплакии – бляшка в результате диси паракератоза, которая представляет собой очаг неравномерного помутнения эпителия с довольно четкими краями. 47 Пораженная ткань не выступает над уровнем окружающих участков слизистой оболочки. Веррукозная лейкоплакия развивается на фоне плоской лейкоплакии и встречается в двух клинических формах – бляшечной и бородавчатой. Клинически веррукозная форма определяется как «плюс ткань» и субъективно вызывает у пациентов чувство неудобства, иногда прикусывание. При благоприятном течении лейкоплакии инфильтрат в основании очага не определяется. Появление уплотнения и усиление ороговения считают ранними признаками озлокачествления. При эрозивной лейкоплакии определяются различной формы и величины эрозии, могут быть как одиночными, так и множественными на фоне гиперкератоза. Эта форма наиболее часто трансформируется в злокачественные образования. При лейкоплакии курильщиков (лейкоплакия Таппейнера) имеется сплошное ороговение твердого и прилегающих к нему участков мягкого неба, которые приобретают серовато-белый цвет. На этом фоне видны красные точки, представляющие собой зияющие устья выводных протоков слюнных желез. При всех формах лейкоплакии морфологически отмечается увеличение количества слоев эпителия, особенно рогового, что приводит к явлениям пара- и гиперкератоза. 3. Ихтиоз – наследственное заболевание, характеризующееся диффузным нарушением ороговения по типу гиперкератоза и проявляющееся образованием на коже чешуек, напоминающих чешую рыбы. Часто больные ихтиозом одновременно страдают нейродермитом, бронхиальной астмой, вазомоторным ринитом, что объясняется функциональной недостаточностью эндокринной системы в комплексе с иммунодефицитным состоянием. Гистологические исследования показали наличие диффузного и фолликулярного гиперкератоза с истончением или полным отсутствием зернистого слоя. В сосочковом слое дермы – небольшой периваскулярный инфильтрат из лимфоцитов. 4. Недостаточное ороговение. При ряде заболеваний продукция зрелого рогового вещества существенно снижается. Классическим примером является гипокератоз при псориазе. Внешне псориатические бляшки создают впечатление очагов гиперкератоза. Однако роговое вещество активно пролифери48 рующих при этом заболевании эпидермоцитов в достаточном количестве не созревает. Исход: при прекращении действия причины, вызвавшей роговую дистрофию, происходит полное восстановление ткани, в далеко запущенных наступает гибель клеток. Значение роговой дистрофии определяется длительностью, степенью, распространенностью процесса. Лейкоплакия может стать источником развития раковой опухоли. Врожденный ихтиоз часто несовместим с жизнью. Паренхиматозные липидозы – нарушение обмена липидов с цитоплазмой клеток. Это касается появления жиров там, где их в норме нет, увеличение их количества, где они в норме присутствуют, образование жиров необычного для данной клетки состава. Термином липиды обозначают все цитоплазматические жиры, включая сложные лабильные жиробелковые комплексы – липоиды, составляющие основу мембран клетки. Помимо липоидов к липидам относят и нейтральные жиры, являющиеся сложными эфирами жирных кислот и глицерина. Морфогенетический механизм, определяющий паренхиматозные липидозы, не ограничивается лишь одним, чаще имеет место смена одного морфогенетического механизма другим. Паренхиматозные липидозы наблюдаются в печени, почках, миокарде. Жировая дистрофия в печени наблюдается часто. Нормальный метаболизм триглицеридов в печени играет центральную роль в метаболизме жиров. Свободные жирные кислоты током крови приносятся в печень, где они преобразовываются в триглицериды, фосфолипиды и сложные эфиры холестерина. После того, как эти липиды формируют комплексы с белками, которые также синтезируются в клетках печени, они секретируются в плазму как липопротеины. При нормальном метаболизме количество триглицеридов в клетке печени невелико и не может быть замечено при обычных микроскопических исследованиях. Выделяют четыре стадии жировой дистрофии в печени: «собственно», «чистая» жировая дистрофия, жировая дистрофия печени с мезенхимальной реакцией, фиброз и цирроз печени. Непосредственной причиной избыточного накопления нейтрального жира в печени является дезорганизация ферментатив49 ных процессов на том или ином этапе обмена липидов. Конкретно это может быть в следующих ситуациях: 1) чрезмерном поступлении в клетку жирных кислот или при повышенном их синтезе в гепатоците; это создает относительный дефицит ферментов в клетке. Заболеваний, при которых в крови в значительной степени повышается уровень жирных кислот, много: это сахарный диабет, хронический алкоголизм, общее ожирение; 2) воздействии на печень токсических веществ (этанол, четыреххлористый углерод, соли фосфора), блокирующих окисление жирных кислот, синтез апопротеидов; 3) недостаточном поступлении в гепатоциты аминокислот, необходимых для синтеза липопротеидов и фосфолипидов; это может иметь место при различных заболеваниях желудочнокишечного тракта, квашиоркоре; 4) генетических дефектах ферментов, участвующих в жировом обмене, что характерно для наследственных липидозов. При паренхиматозном липидозе печень макроскопически меняется: она несколько увеличивается в размерах, становится дрябловатой, у нее появляется глинистая окраска, на ноже остаются капельки жира. Отложения жира в печени могут быть очаговыми и диффузными. Гистологически оно может быть мелкокапельным, среднекапельным и крупнокапельным. При последнем клетка полностью заполняется жировой каплей, ядро оттесняется к периферии, к наружной мембране клетки. В сохранившемся ободке цитоплазмы сохраняется нормальное строение; ультраструктурный анализ показывает наличие там полноценных органелл, а радиоавтография подтверждает наличие синтетических процессов в ожиревших гепатоцитах. Чаще отложение жиров в печени начинается на периферии, реже – в центре долек; при значительно выраженной дистрофии ожирение клеток печени имеет диффузный характер. Наиболее частой причиной паренхиматозной жировой дистрофии в печени является алкоголизм (от 30 до 50%). Этанол увеличивает мобилизацию жира из депо, усиливает синтез жирных кислот в гепатоцитах, активизирует синтез этерификацию жирных кислот до триглицеридов, снижает уровень окисления 50 жирных кислот, уменьшает синтез липопротеидов и их освобождение, уменьшает проницаемость клеточной мембраны гепатоцитов в связи с усилением синтеза и накоплением холестерина. Исход жировой дистрофии печени при алкоголизме зависит от того, будет ли больной продолжать злоупотребление алкоголем или прекратит его употребление. Исследования показывают, что при полной абстиненции жир из печени исчезает полностью, прогрессирование алкогольного стеатоза приводит к развитию цирроза печени. При сахарном диабете жировая дистрофия печени наблюдается у 50-75% больных. Степень выраженности жировой дистрофии тем выше, чем старше больной, а также чем выше масса тела и тяжесть кетоацидоза. Механизм стеатоза печени при сахарном диабете сложен, он связан с усилением мобилизации жира из жировых депо, повышением их транспорта в печень, нарушением синтеза фосфолипидов и окисления жирных кислот. Усиленный липолиз связан с недостатком инсулина, который является антилиполитическим гормоном; при сахарном диабете верх берут липолитические гормоны. В результате липолиза в крови содержание жирных кислот увеличивается, в печени усиливается синтез липопротеидов; печень не в состоянии полностью усвоить поступающие жирные кислоты, идущие на построение липопротеидов и избыток жирных кислот трансформируется в триглицериды. Если сахарный диабет сопровождается ожирением, то ожирение печени усиливается в связи с избыточным поступлением с пищей жиров и углеводов. Морфологически паренхиматозная дистрофия печени при сахарном диабете имеет ту особенность, что в гепатоцитах появляется вакуолизация ядер ожиревших гепатоцитов – ядра становятся вакуолизированными, «дырчатыми». В миокарде развитие паренхиматозной жировой дистрофии связано с тремя морфогенетическими механизмами: повышение поступления жира в кардиомиоциты, нарушение обмена жиров в них и распад липопротеидных комплексов. Основой этих механизмов жировой дистрофии является энергетический дефицит миокарда. Известно, что липиды поступают в кардиомиоциты в виде жирных кислот, освобождающихся с помощью липопротеидлипазы от плазменных триглицеридов или связей с альбуми51 нами. Жирные кислоты используются в миокарде для энергетических нужд, что достигается их бета-окислением в митохондриях; кроме того, они используются для построения структурных фосфолипидов. Отсюда следует, что при любых состояниях, сопровождающихся энергетическим дефицитом, происходит повышенное поступление в миокард жирных кислот, из которых синтезируется нейтральный жир. Механизм фанероза заключается не в высвобождении липидов из распадающихся липопротеидных комплексов, а в нарушении окисления избыточно поступающих в клетку жирных кислот при деструкции ее митохондрий. В миокарде жировая дистрофия развивается при гипоксии и интоксикации. Гипоксия – наиболее частая причина жировой дистрофии в миокарде. Она приводит к энергетическому дефициту в сердечной мышце, при ней нарушаются процессы окислительного фосфорилирования в кардиомиоцитах, что приводит к переключению обмена в миокарде на анаэробной гликолиз; содержание АТФ при этом резко снижается. Дефицит энергии усиливается нарастающим ацидозом ткани. При этом развивается повреждение митохондрий, нарушается бета-окисление жирных кислот и липиды накапливаются в кардиомиоцитах в виде мелких капель (различают также пылевидное ожирение кардиомиоцитов). Жировая дистрофия в миокарде имеет очаговый характер, содержащие жир кардиомиоциты располагаются в основном по ходу вен, капилляров – там, где гипоксия выражена в большей степени. Внешний вид сердца объясняется очаговостью отложения липидов: со стороны эндокарда, особенно в области сосочковых мышц, видна желтовато-белая поперечная исчерченность «тигровое сердце». Миокард дряблый, бледно-желтый, камеры его растянуты, размеры – увеличены. Жировая паренхиматозная дистрофия наиболее часто вызывается алкоголизмом, дифтерией. При дифтерии накопление липидов в кардиомиоцитах связано со снижением их окисления как из-за недостатка карнитина, так и из-за повреждения митохондрий. При алкоголизме также имеет место снижение окисления жирных кислот и деструкция митохондрий в кардиомиоци52 тах; активность их ферментов снижается. «Тигровое сердце» при дифтерии выражено сильнее, чем при гипоксии. Почки в норме содержат нейтральные жиры в эпителии узкого сегмента и собирательных трубок. О жировой дистрофии почек говорят в тех случаях, когда липиды (нейтральный жир, холестерин, фосфолипиды) появляются в эпителии канальцев главных отделов нефрона – проксимальных и дистальных. Наиболее часто жировая дистрофия почек наблюдается при нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности и при интоксикациях. Нефротический синдром характеризуется и гиперлипидемией, при которой в крови повышается содержание триглицеридов, холестерина, фосфолипидов. Липидемию объясняют увеличением синтеза холестерина, мобилизацией жира из жировых депо, снижением активности липопротеидлипазы в сыворотке крови, усилением синтеза липидов в почках в связи с угнетением почечной липолитической активности. Гиперлипидемия обусловливает и гиперлипидурию, главным образом за счет липопротеидов. В условиях повышения проницаемости гломерулярного фильтра происходит повышенная реабсорбция липидов эндотелием канальцев, липиды загружают их строму почек. Хроническая почечная недостаточность также сопровождается увеличением в крови содержания триглицеридов и холестерина, это связывают со снижением активности липопротеидлипазы и уменьшением утилизации глюкозы, что приводит к активации липолиза. В свою очередь снижение утилизации глюкозы связано с дефицитом белка в пищевом рационе, что подавляет синтез ферментов, необходимых для окисления. Макро: почки увеличены в размерах, дряблые, с желтым крапом на поверхности. При хронической почечной недостаточности – почка уменьшена в размерах, с зернистой поверхностью, серовато-желтого цвета с истонченным корковым слоем. Гистологически липиды определяются в цитоплазме эпителия канальцев и в строме органа в виде капель (нейтральный жир) или в виде двоякопреломляющих кристаллов (холестерин). Кроме приобретенных в настоящее время описывается наследственные паренхиматозные липидозы, которые возникают в результате наследственного дефицита ферментов, участ53 вующих в метаболизме определенных липидов. Как правило, они носят системный характер. К наследственным липидозам относят ганглиозидозы, цереброзидозы, сульфатидозы и сфингомиелиноз. К ганглиозидозам, при которых происходит отложение в тканях преимущественно кислых ганглиозидов, относят, по меньшей мере, три формы нарушения обмена этого ганглиозида. Наиболее изученным видом является нарушение обмена моносиалотригексозидганглиозида, или сокращенно GM2ганглиозидоз. Различают три типа нарушения обмена этого ганглиозида (болезнь Тея – Сакса, синдром Сандхофа и ювенильный ганглиозидоз). Наиболее изученным и имеющим наибольшее практическое значение является ганглиозидоз 1-го типа, или болезни Тея – Сакса (инфантильная амавротическая идиотия). Он был выделен в качестве самостоятельной нозологической единицы в 1963 г. учеными Окада и О-Брейном, которые показали, что в основе заболевания лежит дефицит гексозаминидазы А. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется отложением в ганглиозных клетках ганглиозида М2. Болезнь чаще встречается у лиц еврейской национальности. Клинически ее проявления возникают в 3-6-месячном возрасте, наиболее ранним симптомом является гиперакустизм - повышенная реакция на звук. К 6 месяцам у детей останавливается сенсорное и моторное развитие, а в дальнейшем у них нарастают деменция, макроцефалия и слепота. В финальной стадии развиваются параличи. На глазном дне в области макулы определяется «вишнево-красное» пятно. Смерть детей обычно наступает на 2-5-м году жизни чаще от пневмонии на фоне полной слепоты, резкого истощения и полного обездвижения. Основные морфологические изменения локализуются в ЦНС, где преимущественно поражаются кора, мозжечок и подкорковые центры. По мере прогрессирования болезни масса головного мозга увеличивается почти в два раза, в дальнейшем наступает атрофия мозговой ткани. Макроскопически – граница между серым и белым веществом мозга стертая, желудочки слегка расширены, белое вещество приобретает резиновую плотность. Микроскопически – в ганглиозных клетках мозга, сетчатки глаза, периферических ин54 трамуральных ганглиях (в частности, в кишечнике) происходит резкое увеличение размеров; цитоплазма и отростки их вздуты, ядро оттеснено к периферии. По мере накопления ганглиозида нейроны погибают. Одновременно происходит пролиферация астроцитарной глии с постепенным развитием глиоза. Характерные изменения дает электронно-микроскопическое исследование: в цитоплазме ганглиозных клеток обнаруживаются шаровидные или овальные тельца с выраженной слоистостью – это так называемые мембраноподобные цитоплазматические тельца. Кроме мозговой ткани они обнаруживаются в печени. Особое значение в прижизненной диагностике заболевания принадлежит пренатальному исследованию амниотической жидкости; в ней, а также в амниотических клетках в норме во втором триместре беременности должна содержаться гексозаминидаза А и В: при болезни Тея – Сакса фракция А отсутствует. Следующей разновидностью липидозов являются цереброзидозы. К ним относятся несколько заболеваний: болезнь Гоше, болезнь Фабри и болезнь Краббе. Наибольшее практическое значение имеет болезнь Гоше, или глюкоцереброзидоз. Эта болезнь также и наиболее изучена. При ней в макрофагально-гистиоцитарной системе, нервных клетках головного мозга и интрамуральных ганглиев происходит накопление глюкоцереброзидов. Одновременно они накапливаются в плазме крови и эритроцитах. Наследование болезни происходит по аутосомно-рецессивному типу. Сущность тезаурисмоза заключается в снижении активности бета-глюкозидазы, которая катализирует отщепление глюкозы от глюкозилцерамидного комплекса. Выделяют три типа болезни Гоше: острый инфантильный церебральный, подострый ювенильный и хронический висцеральный взрослый. При остром церебральном инфантильном типе болезнь возникает в грудном возрасте и быстро прогрессирует. Проявляется он в основном поражением нервной системы. Клинически отмечаются тяжелые нарушения психомоторного развития с гепатоспленомегалией. В костномозговом пунктате и биоптате прямой кишки отмечается наличие диагностических клеток – клеток Гоше. Патологоанатомическое исследование выявляет значительную спленомегалию и менее выраженную гепатомегалию, уве55 личение лимфатических узлов, увеличение и уплотнение ткани легких, миндалин, тимуса, эндокринных желез. Гистологически показано, что увеличение всех этих органов связано с появлением в них так называемых клеток Гоше – клеток накопления (диагностических клеток), которые образуются из макрофагов, гистиоцитов. Эти клетки увеличиваются в размерах, цитоплазма их становится пенистой, сетчатой, количество ядер в них может увеличиваться. Гистохимически в их цитоплазме выявляются липиды, дающие слабоположительную окраску суданом III. В головном мозге, в основном в черной субстанции, продолговатом мозге, зубчатом ядре, подкорковых ганглиях, коре больших полушарий определяются дистрофические изменения нейроцитов вплоть до их гибели. Наблюдается очаговая пролиферация глии. В периваскулярных пространствах обнаруживаются клетки Гоше. При двух других формах болезни Гоше основные морфологические изменения те же, что и при инфантильном типе, но при ювенильном типе симптомы болезни возникают после первого года жизни и сопровождаются остеопорозом с наклонностью к переломам и своеобразными изменениями костей скелета в виде кифосколиоза грудного отдела позвоночника, колбообразной деформации бедренных костей и клиновидной или плоской деформации тел позвонков. При хронической висцеральной взрослой форме болезнь начинается в детском возрасте и медленно прогрессирует. Для нее характерен гиперспленизм (анемия, тромбоцитопения с развитием панцитопении, геморрагический диатез). Смерть больных наступает в возрасте 20-50 лет от гиперспленизма (панмиелофтиза) или от интеркуррентных заболеваний. Следующим видом наследственных липидозов является сульфатидоз, или метахроматическая лейкодистрофия Шольца. Сущность заболевания заключается в снижении или полном отсутствии аринсульфатазы А, в норме расщепляющей сульфатид до цереброзида и сульфата. Нарушение расщепления сульфатидов в белом веществе мозга приводит к накоплению и дегенерации миелина. Соответственно степени активности фермента различают инфантильную (с полным отсутствием фермента), ювенильную или позднеинфальтильную и взрослую формы. Наследственность имеет в данном случае различный характер, 56 встречаются сцепленные с полом аутосомно-рецессивный и аутосомный пути наследования. Последние преобладают. Клинически болезнь характеризуется мышечной слабостью и гипотонией, затем постепенно развиваются нарушения со стороны пирамидных путей с явлениями ди- и тетраплегии. В ряде случаев развивается деменция, часто развивается слепота. Заболевание длится от нескольких лет до нескольких десятилетий (при взрослой форме). Основные патологоанатомические изменения локализуются в головном мозге, где развиваются атрофия, явления склероза мозговой ткани. Кроме мозговой ткани сульфатиды накапливаются в перипортальных зонах печени, канальцах почек, желчевыводящих путях. Пенистые клетки накопления при этом определяются и в строме. Последний тип липоидозов наследственного характера – сфингомиелоз (болезнь Ниманна – Пика). В основе страдания лежит дефицит активности сфингомиелиназы, которая в норме осуществляет отщепление фосфорилхолина. Результатом этого является накопление сфингомиелина в клетках мозга и клетках макрофагально-гистиоцитарной системы многих органов. Выделяют шесть вариантов болезни, наиболее часто встречается инфантильный (до 85%). В основном он поражает еврейские семьи, начинается обычно с 2-5 месяцев жизни. Клинически страдание характеризуется гипотонией, отставанием в развитии, прогрессирующей деменцией. В глазном дне определяется вишнево-красное пятно. Смерть обычно наступает на втором году жизни от печеночной недостаточности или от гиперспленизма. При внешнем осмотре тела бросается в глаза коричневожелтая окраска кожи, этот цвет с различными вариациями от канареечно-желтого до кирпично-красного отмечается и во внутренних органах. Умершие дети обычно истощены, обезвожены. Селезенка, печень, лимфатические узлы, надпочечники увеличены в размерах. В легких часто прослеживаются мелкие очаги, напоминающие милиарные туберкулы. Почки резко увеличены, с бледной корой. Головной мозг макроскопически, как правило, не изменен. Микроскопически отмечаются суданофильные клетки накопления (клетки Пика), встречающиеся в большом количестве среди клеток макрофагально57 гистиоцитарного характера и в эпителии. Эти клетки в большом количестве обнаруживаются во многих внутренних органах. Паренхиматозные углеводные дистрофии. Углеводы, определяющиеся в тканях человека, делят на полисахариды (представителем их является гликоген), гликопротеиды и гликозаминогликаны. Главными представителями гликопротеидов являются мукоиды и муцины. Последние составляют основу слизи, продуцируемой слизистыми оболочками. Мукоиды входят в состав многих тканей. При нарушении обмена гликопротеидов наступает так называемая слизистая дистрофия, при которой происходит накопление в тканях слизеподобных веществ, основу которых составляют мукоиды и муцины. Это может развиться при усиленном слизеобразовании, при изменении физикохимических свойств слизи. Именно это и наблюдается при воспалении слизистых оболочек. Слизь может закрывать просветы выводных протоков желез, просветы бронхов; в этом случае развиваются ателектаз, пневмония. Иногда в железистых структурах накапливается не слизь, а слизеподобные вещества (псевдомуцины), которые могут уплотняться, это носит название коллоидной дистрофии. Слизистая дистрофия лежит в основе муковисцидоза – наследственного заболевания системного характера; для него характерно изменение качества слизи, выделяемой эпителием ряда желез. При этом слизь становится густой, вязкой и плохо выводится. Она закупоривает выводные протоки многих желез, приводит к развитию ретенционных кист, гибели паренхимы и развитию склероза. При муковисцидозе поражаются железы бронхиального дерева, поджелудочная железа, печень жедудочнокишечный тракт, потовые и сальные железы и т.д. (табл. 3). 58 Таблица 3 Патоморфологические изменения при муковисцидозе Пораженный орган Структурные изменения Легкие Воспаление Бронхоэктазы с участками Фиброз, эмфизематозные участки легкого Ателлектаз, диффузный пневмосклероз Поджелудочная Обструкция протоков железа Замещение ацинусов фиброзной тканью Кисты Печень Обструкция секретом желчевыводящих путей Биллиарный цирроз Кишечник Гипертрофия слизистых желез Исход слизистой дистрофии зависит от длительности и степени повышенного слизеобразования. Если это носит кратковременный характер, то все заканчивается регенерацией эпителия, если длится достаточно долго, то развиваются атрофия и гибель паренхимы органа, а также склероз. Углеводные паренхиматозные дистрофии могут быть связаны с нарушением обмена гликогена, который в организме человека находится в основном в печени и скелетных мышцах, откуда расходуется по мере надобности. Это лабильный гликоген. Гликоген также присутствует в нервных клетках, в сердце – его проводящей системе, и в других тканях – это стабильный гликоген, его содержание в этих органах не колеблется. Регуляция обмена гликогена сложна, но наибольшее значение имеет гормон инсулин. При сахарном диабете, когда имеет место патология бетаклеток островкового аппарата, происходит недостаточно полное использование глюкозы тканями, в связи с чем увеличивается ее содержание в крови (гипергликемия) и моче (глюкозурия). Тканевые запасы гликогена уменьшаются. В печени нарушается синтез гликогена, что приводит к развитию в этом органе паренхиматозной жировой дистрофии. Ядра гепатоцитов становятся светлыми из-за накопления в них гликогена. Характерны изменения почек при сахарном диабете. Они выражаются в инфильтрации эпителия канальцев почек глико59 геном, эпителий становится высоким, цитоплазма становится неоднородной, светлой, пенистой. В основном это касается узкого и дистального сегмента. При диабете страдает клубочковый аппарат; мембрана их сосудов становится проницаемой для сахаров и белков плазмы. Возникает пролиферация мезангиальных клеток, в которых усиливается образование мембраноподобного вещества, что приводит к гиалинозу мезанглия и гибели клубочков. Возникает интракапиллярный гломерулонефрит, который заканчивается развитием диабетического нефросклероза. Это проявление микроангиопатии. Наследственные паренхиматозные углеводные дистрофии связаны с отсутствием или недостаточностью ферментов, участвующих в расщеплении депонированного гликогена. В настоящее время описаны 11 типов гликогенозов. Морфологическая диагностика гликогеноза того или иного типа возможна при исследовании биопсии с помощью гистоферментных методов, а также с учетом локализации накапливаемого гликогена. Гликогеноз I типа – болезнь Гирке. Наследование – аутосомно-рецессивное, возникает в результате дефицита глюкозо-6фосфатазы. Клинические симптомы возникают в раннем возрасте, в их основе лежат кетонемические кризы с проявлениями гипогликемии. Характерен внешний вид больного: лицо имеет «кукольный вид», выражено пропорциональное отставание в росте. У больных имеет место гепатоспленомегалия. Больные часто погибают в детском возрасте, причиной смерти являются ацидотическая кома или интеркуррентные заболевания. Макроскопически печень резко увеличена в размерах, ткань на разрезе бледно-красная с подчеркнутым рисунком долек. Почки также увеличены, бледные, с широким корковым слоем. При макроскопическом исследовании выявляется резкое увеличение гепатоцитов, у них отмечается «водянистая» цитоплазма с отчетливо контурируемыми границами и центрально расположенным ядром. Избыточное отложение гликогена обнаруживается не только в цитоплазме, но и в ядрах. Гликогеноз II типа – болезнь Помпе. Генерализованная форма гликогеноза. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Причиной заболевания является дефицит кислой альфаглюкозидазы в лизосомах. Гликоген откладывается в почечно60 полосатой и гладкой мускулатуре, печени, легких, селезенке, головном мозге, коже, стенке сосудов. Смерть обычно наступает на сердечно-дыхательной недостаточности, часто с присоединением аспирационной пневмонии. Микроскопически на аутопсии выявляются кардиоплегия, макроглоссия, поражение мускулатуры пищевода и желудка. При гистологическом исследовании определяются светлые, как бы вздутые, резко контурированные клетки, напоминаюшие растительные клетки. Нейроваскулярный вариант характеризуется отложением гликогена в ганглиозных и глиальных клетках спинного мозга и в гладких мышцах. Гликогеноз III типа – болезнь Кори. Встречается часто. В основе болезни лежит отсутствие амило-1,6-глюкозидазы, тип наследования – аутосомно-рецессивный. Аномальный гликоген – лимитдекстрин – накапливается преимущественно в печени, поперечнополосатой мускулатуре, сердце. Клиника и морфология сходны с гликогенозом I типа. Гликогеноз IV типа – болезнь Андерсена. Редкий тип гликогеноза. Причина болезни – дефицит амило-1,4-1,6-трансглюкозидазы. Болезнь начинает проявляться в грудном или раннем детском возрасте циррозом печени, гепато-спленомегалией, асцитом, желтухой, кровоточивостью. Цирроз печени носит мелкоузловой характер. В гепатоцитах отмечается отложение аномального, плохо растворимого в воде гликогена. Он также накапливается в гистиоцитах селезенки, лимфатических узлов. Электронно-микроскопическое исследование показывает, что отложения в цитоплазме состоят из тонкого периферического ободка гликогена с массивной центральной частью, образованной зернистым и волокнистым материалом. Гликогеноз V типа – болезнь Мак – Ардла. Клинически характеризуется миоплегиями, возникающими после мышечного напряжения. В дальнейшем развивается тугоподвижность конечностей, мышечная слабость. Симптоматика обычно проявляется после 10 лет и в дальнейшем нарастает. Отложение гликогена происходит только в скелетной мускулатуре, где под сарколеммой миоцитов обнаруживается ШИК-положительный материал. Отдельные мышечные волокна гиалинизируются. Гликогеноз V типа по своим клиническим и морфологическим проявлениям сходен с гликогенозом VII типа – болезнью Томсона. 61 Последний тип встречается редко, при нем имеет место отложение фруктозо-6-фосфата и глюкозо-6-фосфата в результате дефицита фосфогликомутазы. Гликогеноз VI типа – болезнь Герса. Редкое заболевание с изолированной гепатомегалией, обусловленной отложением в печени гликогена в связи с дефицитом фосфорилазы печени. У детей наблюдается отставание в росте, гипогликемия. Гликогеноз VIII – болезнь Таруи. При нем отмечается дефицит фосфофруктокиназы. Отложение гликогена происходит в скелетной мускулатуре. Клинически и морфологически сходен с гликогенозами V и VII типов. Гликогеноз IХ типа – болезнь Хага. Заболевание наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой. По своим проявлениеям сходен с гликогенозом VI типа. Гликогеноз Х типа – встречается крайне редко. Возникает в результате недостаточности протеинкиназы. Отложения гликогена обнаруживается в печени с развитием гепатомегалии. Гликогеноз ХI типа – характеризуется отсутствием фосфогексоизомеразы. В печени, в мышцах, лейкоцитах и эритроцитах происходит отложение гликогена. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое дистрофии? Определение, классификация, морфогенетические механизмы. 2. Что такое паренхиматозные белковые дистрофии? Понятие о белковых тезаурисмозах. 3. Макро-, микроскопическая характеристика паренхиматозных дистрофий. 4. Что такое паренхиматозные жировые, углеводные дистрофии? Понятие о гликогенозах. Глава 6 СТРОМАЛЬНО-СОСУДИСТЫЕ ДИСТРОФИИ Стромально-сосудистые дистрофии (мезенхимальные, внеклеточные) развиваются в результате нарушения обмена ве62 ществ в соединительной ткани и выявляются в строме и сосудах. Местом их действия является гистион, т.е. территория отрезка микроциркуляторного русла с окружающими его элементами соединительной ткани (основное вещество, волокнистые структуры, клетки) и нервными волокнами. Строма органов образована волокнистой соединительной тканью с сосудами и нервами, обеспечивает нормальную жизнедеятельность паренхиматозных клеток. Различают несколько видов волокнистой соединительной ткани: рыхлая, плотная оформленная и плотная неоформленная. Волокнистая ткань состоит из клеток и межклеточного вещества. Среди клеточных элементов основными являются фибробласты, миофибробласты, фиброциты, лаброциты (тканевые базофилы, или тучные клетки). Кроме того, в ней содержатся макрофаги (гистиоциты), нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, лимфоциты и плазматические клетки, обеспечивающие иммунобиологический контроль. Межклеточное вещество представлено волокнистыми структурами и основным веществом (аморфной субстанцией). Среди волокнистых структур различают коллагеновые, эластические и ретикулиновые (ретикулярные) волокна. Основное вещество представлено протеогликанами (нейтральными мукополисахаридами), образованными небольшим количеством белков и гликозаминогликанами (кислыми мукополисахаридами), прежде всего высокомолекулярной гиалуроновой кислотой. Среди механизмов развития стромально-сосудистых дистрофий преобладает нарушение транспортных систем трофики. При нарушении обмена веществ в соединительной ткани в ней, преимущественно в межуточном веществе, накапливаются недоокисленные продукты метаболизма, которые могут приноситься с кровью или лимфой, быть результатом извращенного синтеза или развиваться в результате дезорганизации основного вещества и волокон соединительной ткани. Один вид стромально-сосудистой дистрофии по мере развития может переходить в другой. В зависимости от вида нарушенного обмена различают белковые, жировые и углеводные стромально-сосудистые дистрофии. Стромально-сосудистые белковые дистрофии (диспротеинозы). Они проявляются системной, прогрессирующей дез63 организацией соединительной ткани. В одних случаях это следствие деструкции соединительной ткани, в других – следствие синтеза аномального белка. Системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани как следствие ее деструкции. Этот вид системной дезорганизации связан с инфекцией (чаще со стрептококковой), гипоксией, тяжелыми иммунными (аутоиммунными) нарушениями. Некоторуюроль играют наследственные факторы. Мукоидное набухание – поверхностные, обратимые изменения соединительной ткани. Она связана с накоплением и перераспределением гликозаминогликанов, преимущественно гиалуроновой кислоты, что приводит к повышению сосудистой и тканевой проницаемости, в результате чего в парапластической субстанции (в основном веществе соединительной ткани) накапливается большое количество гиалуроновой кислоты, плазмы, плазменных белков, в основном глобулины и гликопротеиды. Плазма с белками пропитывает основное вещество соединительной ткани; оно носит прогрессирующий, нарастающий характер, чему способствует гидрофильность гликозаминогликанов. В связи с нарастанием отека основного вещества происходят и изменения коллагеновых волокон: они несколько разбухают, становятся более рыхлыми, разволокняются, у них изменяются тинкториальные свойства (способность воспринимать элективные красители; например, коллаген пикрофуксином начинает окрашиваться в желто-оранжевый, а не в кирпичнокрасный цвет). Вокруг измененных форм основного вещества и коллагеновых волокон может возникать клеточная реакция в виде появления инфильтратов, состоящих из лимфоцитов, плазмоцитов и гистиоцитов. С мукоидным набуханием связан феномен метахромазии, проявляющийся изменением окраски основного межуточного вещества, в котором произошло накопление хромотропных веществ: так, при окраске толуидиновым синим участок основного вещества, в котором возникло мукоидное набухание, окрашивается в красный или сиреневый цвет. Коллагеновые волокна обычно сохраняют пучковое строение, но набухают и подвергаются «фибриллярному разволокнению». 64 Макроскопически орган при мукоидном набухании не изменяется. Встречается мукоидное набухание в различных органах и тканях, но особенно часто отмечается поражение артерий, клапанов сердца, эндокарда, перикарда, т.е. там, где хромотропные вещества присутствуют в норме; при мукоидном набухании их количество резко возрастает. Наиболее часто оно наблюдается при ревматических болезнях, атеросклерозе, инфекционных и аллергических заболеваниях, эндокринопатиях. Значение мукоидного набухания заключается в том, что функция органа страдает. Это хорошо демонстрируется нарушением функции сердечного клапана при ревматическом вальвулите. При прекращении действия этиологического фактора мукоидное набухание подвергается обратному развитию с полным восстановлением структуры и функции ткани. Если причина продолжает действовать, то происходит переход мукоидного в фибриноидное набухание. Фибриноидное набухание – глубокая и необратимая дезорганизация соединительной ткани, в основе которой лежит деструкция ее основного вещества и коллагеновых волокон. Причиной фибриноидного набухания является дальнейшее накопление и перераспределение гликозаминогликанов. Продолжая накапливаться в сосудистой стенке они в еще большей степени повышают ее проницаемость, в результате чего в окружающую ткань выходят не только плазма и мелкодисперсные белки, но и грубые, крупномолекулярные белки, в том числе и фибриноген, который в тканях превращается в фибрин. Основное вещество, коллагеновые волокна в еще большей степени пропитываются плазмой, белками, гликозаминогликанами. Коллагеновые волокна, пропитываясь фибрином, приобретают его свойства и распадаются. В очаге формируется фибриноид – вещество сложного состава, в состав которого кроме компонентов распадающихся коллагеновых волокон входят гликозаминогликаны, плазма и плазменные белки, клеточные нуклеопротеиды, иммунные комплексы. Состав фибриноида при различных заболеваниях может быть несколько различным, но в обязательном порядке в его состав входит фибрин. Патогенез может идти двумя патогенетическими путями: 65 1. При иммунопатологических заболеваниях. Образование фибриноида обусловлено иммунокомплексным повреждением микроциркуляторного русла и соединительной ткани, то есть за счет оседания на сосуд иммунных комплексов происходит повреждение сосуда, а затем ткань пропитывается белками плазмы крови. Такой фибриноид называют фибриноидом иммунных комплексов. 2. При коагулопатиях (например, при синдроме СанарелияШварцмана). Здесь главная роль в патогенезе принадлежит плазморрагии. Этот фибриноид называется фибриноидом инсудации (фибрин-фибриноид). Вокруг фибриноида развивается клеточная реакция, появляются макрофаги, которые рассасывают мертвый материал, возникает склероз и в последующем гиалиноз. Макроскопически орган, где развивается фибриноидное набухание, практически не изменяется. Основные изменения обнаруживаются при микроскопическом исследовании: пучки коллагеновых волокон становятся гомогенными, меняются тинкториальные свойства коллагена – он начинает окрашиваться пикрофуксином в зеленовато-желтый цвет. Метохроматия соединительной ткани при этом не выражена или выражена слабо, что объясняется распадом коллагеновых волокон. Фибриноидное набухание часто имеет системный характер. Например, фибриноидные изменения артериол при гипертонической болезни в результате ангиоспастических реакций, фибриноид сосудов при туберкулезе с гиперергическими реакциями как следствие инфекционно-аллергического процесса, фибриноидные изменения в соединительной ткани при ревматических болезнях – как следствие аллергических и аутоиммунных процессов. Местно фибриноидное набухание возникает в очаге хронического воспаления: фибриноидные изменения в соединительной ткани в области дна и краев хронической язвы желудка, в дне трофических язв кожи и т.д. В исходе фибриноидного набухания, как следствие фибриноидного некроза, развивается склероз или гиалиноз. Функция органа нарушается в значительной степени вплоть до полного прекращения работы (например, фибриноидный некроз артериол клубочков при злокачественной форме гипертонической 66 болезни с последующим развитием острой почечной недостаточности). Гиалиноз – стромально-сосудистая дистрофия, при которой в соединительной ткани образуются однородные, полупрозрачные, плотные массы, напоминающие гиалиновый хрящ. Некоторые авторы рассматривают гиалиноз как разновидность склероза. Гиалин – это фибриллярный белок, в его составе обнаруживаются белки плазмы, фибрин, иммуноглобулины, фракции комплемента. Это вещество чрезвычайно устойчиво к воздействию кислот и щелочей. С морфологической точки зрения различают гиалиноз сосудов и гиалиноз собственно соединительной ткани. Каждый из них может быть системным и местным. Гиалиноз сосудов является следствием повреждения эндотелия его мембраны, гладкомышечных клеток. Гиалинозу преимущественно подвергаются мелкие артерии, артериолы. В результате плазморрагии, иммунопатологических или метаболических процессов стенка артерий пропитывается плазмой и плазменными белками. В дальнейшем в результате преципитации возникает белок – гиалин. Он обнаруживается субэндотелиально, разрушает эластическую пластинку, пропитывает всю стенку сосуда. В финале сосудистая стенка утолщается, просвет суживается или полностью закрывается. Нарушается структура сосудистой стенки, в ней извращаются обменные процессы. Внешне сосуд напоминает стеклянную трубочку, стенка его значительно уплотняется. Гиалиноз сосудов может носить системный и местный характер. Системным он является при гипертонической болезни, когда поражаются артериолы многих органов, но наиболее резко – сосуды почек, головного мозга, поджелудочной железы, сетчатки глаза, кожа. Системная микроангиопатия – системное поражение мелких артерий, имеет место при диабете, при заболеваниях с нарушениями иммунитета. Местно гиалиноз артериол наблюдается в селезенке пожилых людей и носит физиологический характер. В зависимости от патогенеза гиалиноза сосудов выделяют три его вида: 67 1) простой – возникает в результате инсудации неизмененных или малоизмененных компонентов плазмы крови. Этот тип гиалиноза встречается при гипертонической болезни, при атеросклерозе; 2) липогиалин – в своем составе содержит липиды и беталипопротеиды. Наиболее часто он встречается при сахарном диабете; 3) сложный гиалин – его отличает высокое содержание фибрина, разрушающихся структур сосудистой стенки, иммунных комплексов. Этот вид гиалиноза характерен для болезней с иммунными нарушениями, в частности для ревматических болезней. Гиалиноз собственно соединительной ткани развивается в исходе фибриноидного набухания. Суть гиалиноза заключается в глубоких изменениях коллагена; погибающие коллагеновые волокна и ткань пропитываются плазменными белками и полисахаридами. При этом происходит изменение тинкториальных свойств коллагена, соединительнотканные пучки набухают, теряют фибриллярность, сливаются в однородную хрящеподобную массу. Клеточные элементы сдавливаются и атрофируются. Микроскопически гиалин представляет собой однородное, бесструктурное вещество, ярко окрашивающееся кислыми красителями – фуксином, эозином. В препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, гиалин весьма похож на амилоид, но он не дает красочных реакций, свойственных последнему. Системный гиалиноз собственно соединительной ткани особенно часто наблюдается при ревматических болезнях. Местно гиалиноз может завершать фибриноидные изменения в дне хронической язвы желудка, в червеобразном отростке при хроническом аппендиците. Местный гиалиноз развивается в рубцах, фиброзных спайках в серозных полостях, при организации тромба, в капсуле, строме опухолей и т.д. В его основе лежит нарушение обмена соединительной ткани. Макроскопически орган меняется при выраженном гиалинозе. Гиалиноз артериол приводит к деформации, сморщиванию органа, сопровождающемуся атрофией его функционально активных элементов, в частности при гипертонической болезни 68 (развивается артериолосклеротический нефросклероз). При гиалинозе собственно соединительной ткани она становится плотной, белесоватой, блестящей (например, гиалиноз клапанов сердца при ревматических пороках). Исход гиалиноза неблагоприятный. Описывается обратное развитие гиалина в келоидных рубцах, в молочной железе при ее гиперфункции. Функциональное значение гиалиноза зависит от локализации, степени и распространенности процесса. Системный гиалиноз артериол приводит к функциональной недостаточности органа (почечная недостаточность возникает при артериолосклеротическом нефросклерозе, гиалиноз клапанов сердца при ревматических пороках). В рубцах не происходит значительных расстройств. Системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани как следствие синтеза аномального белка. Амилоидоз – системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани, в основе которой лежит синтез аномального белка - амилоида с отложением его в межуточной ткани и стенках сосудов. В 1844 г. К. Рокитанский описал изменения паренхиматозных органов, которые становились плотными, ломкими, приобретали сальный вид. Он назвал заболевания, при котором развиваются такие изменения, сальной болезнью. Через несколько лет Р. Вирхов установил, что эти изменения связаны с появлением во внутренних органах особого вещества, которое под действием йода и серной кислоты окрашивается в синий цвет. Р. Вирхов назвал это вещество амилоидом, так как считал, что открытое вещество является крахмалом. В дальнейшем было установлено, что амилоид – это сложное вещество – гликопротеид. Строение амилоида: основным компонентом амилоида является фибриллярный белок, образующий фибриллы, имеющие характерное субмикроскопическое строение. Фибриллярный белок (F-компонент) синтезируется многими клетками, которые превращаются в амилоидобласты; такими клетками могут быть макрофаги, плазматические клетки, фибробласты, гепатоциты, кардиомиоциты, гладкие мышечные клетки и др. Фибриллярные белки входят в сложное соединение с гликопротеидами плазмы 69 крови (Р-компонент); Р-компонент имеет характер палочковидных структур. Фибриллы амилоида и плазменный компонент вступают в соединения с хондроитинсульфатами ткани и к образующемуся комплексу присоединяются гематогенные добавки, среди которых наибольшее значение имеют фибрин и иммунные комплексы. От других фибриллярных белков (в частности, гиалина) амилоид отличается тем, что избирательно окрашивается конго красным, генциановым или метиловым фиолетовым, йодгрюном. Непосредственно на аутопсии наличие амилоида в тканях можно выявить с помощью люголевского раствора с последующим воздействием на этот участок 10%-й серной кислоты. Если амилоид присутствует в ткани, то участок окрашивается в синефиолетовый или грязно-зеленый цвет. Амилоидоз классифицируется по ряду признаков. По возможной причине выделяют четыре вида амилоидоза. 1. Первичный амилоидоз характеризуется отсутствием первичного или «сопутствующего» заболевания, объясняющего возникновение амилоидоза. Для него присуще поражение преимущественно мезодермальных тканей сердечно-сосудистой системы, поперечно-полосатой и гладкой мускулатурой, нервов кожи. Амилоид откладывается локально, в виде узлов, отмечается непостоянство красочных реакций амилоидного вещества (наиболее часто отрицательной является реакция с конго красным). 2. Вторичный (приобретенный) амилоидоз является осложнением ряда других заболеваний. Как правило, это хронические инфекции, сопровождающиеся гнойным распадом тканей, появлением в крови продуктов распада тканей – грубодисперсных белков. К таким заболеваниям относятся остеомиелит, длительно существующие гнойные раны, туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, ряд злокачественных новообразований и пр. 3. Наследственный амилоидоз (семейный, генетический) наиболее часто поражает почки. В настоящее время описаны и другие варианты наследственного амилоидоза: форма Маккла – Уэллса, протекающая с глухотой и лихорадкой, наиболее часто встречается в английских семьях. Португальский амилоидоз (нейропатия I типа) характеризуется поражением периферических нервов ног, нейропатия II типа (встречается в американ70 ских семьях) проявляется поражением периферических нервов рук, а при нейропатии III типа имеет место сочетание поражения периферических нервов рук с нефропатией. Существует IV (финский) тип, при котором наряду с нейропатией возникает поражение почек и сетчатки роговицы. Таким образом, наследственный амилоидоз связан с определенными географическими зонами и с особой предрасположенностью к нему определенных этнических групп. 4. Старческий амилоидоз лежит в основе физической и психической деградации. Считается, что его возникновение связано прежде всего с нарушением метаболизма преальбумина в старческом возрасте. Отмечается преимущественное поражение сердца, артерий, головного мозга, поджелудочной железы (островкового аппарата). Особенностью его также является склонность к локальному отложению амилоида. По признаку распространенности амилоидоза различают генерализованный и локальный амилоидоз. По признаку преимущественного поражения того или иного органа (по клиническим проявлениям) выделяют нефропатический, кардиопатический, нейропатический, гепатопатический, эпинефропатический, АПУД-амилоидоз и смешанный тип амилоидоза. В зависимости от преимущественно отложения амилоида по ходу тех или иных волокон различают периретикулярный амилоидоз, при котором амилоид откладывается по ходу мембран сосудов и желез, ретикулярной стромы паренхиматозных органов; характерно поражение селезенки, печени, почек, надпочечников кишечника, интимы мелких и среднего калибра сосудов. Для периколлагенового амилоидоза, при котором амилоид выпадает по ходу коллагеновых волокон, свойственно поражение адвентиции сосудов среднего и крупного калибра, миокарда, поперечной и гладкой мускулатуры, нервов, кожи. В основу современной классификации амилоидоза (ВОЗ, 2016) положен принцип специфичности основного фибриллярного белка амилоида (в настоящее время известно более 20 таких белков). Согласно этой классификации вначале приводится тип амилоида, указывается известный белок-предшественник и уже потом клинические формы амилоидоза с перечислением 71 преимущественных органов-мишеней. Во всех названиях типов амилоида первой буквой является прописная буква А, означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида – А (амилоидный А-протеин), L (легкие цепи иммуноглобулинов), TTR (транстиретин), β2М (β2микроглобулин), В (В-протеин), IAPP (островковый амилоидный полипептид). Используют также производные наименования – иммуноглобулиновый амилоидоз (AL), транстиретиновый (ATTR) и др. Первичный амилоидоз (AL) – является приобретенным расстройством плазматических клеток, при котором в тканях откладываются парапротеины, представляющие собой моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Отложение парапротеинов в тканях сопровождается необратимым повреждением внутренних органов, которое приводит к снижению продолжительности жизни. При данном типе заболевания моноклональные легкие цепи иммуноглобулина оседают в костном мозге и накапливаются в крови или моче. AL амилоидоз иногда диагностируется наряду с множественной миеломой, лимфомой или макроглобулинемией Вальденстрема. Симптомы могут начать проявляться с любого органа. Самыми распространенными является сердечная недостаточность, избыток белка в моче или почечная недостаточность. Может наблюдаться увеличение печени, невропатия или увеличенный язык. Вторичный амилоидоз (АА) обусловлен хронической инфекцией или воспалительным заболеванием, например, ревматоидным артритом, семейной средиземноморской лихорадкой, остеомиелитом или гранулематозным илеитом. Инфекция или воспаление вызывает повышение острой фазы белка SAA, часть которого (белок АА) откладывается в организме в виде амилоидных фибрилл. АSС – характерен для старческого амилоидоза, где предшественником фибриллярного белка является сывороточный альбумин. Полагают, что с возрастом в связи с нарушением метаболизма преальбумина повышается способность к синтезу АSСальбумина из циркулирующего в крови предшественника. Семейный амилоидоз (ATTR) – существует несколько типов наследуемых амилоидозов, наиболее распространенным из ко72 торых является подтип, обусловленный мутацией в гене транстиретина (TTR). Этот ген производит аномальный белок транстиретин. Аномальные TTR белковые отложения и являются амилоидными фибриллами. Основными симптомами заболевания является нейропатия и кардиомиопатия, диагностируется семейный амилоидоз в зрелом или пожилом возрасте. В медицине известно более 100 мутаций с участием транстиретина. Бета-2 микроглобулинемический амилоидоз (Abeta2m) – обусловлен хронической почечной недостаточностью и часто развивается у пациентов, которые находятся на диализе длительный период. Амилоидные отложения, содержащие микроглобулиновые белки бета-2, накапливаются в тканях, особенно вокруг суставов, и постепенно наступает период, когда из-за почечной недостаточности эти отложения не могут быть выведены из организма. Локализованный амилоидоз (Aloc). Существует множество типов локализованных амилоидозов. В качестве примера можно привести локализованные отложения амилоидов в дыхательных путях (трахеях или бронхах), глазах, мочевом пузыре. Они нередко вызываются местным производством иммуноглобулина легких цепей, происходящим без участия костного мозга. Другие локализованные типы амилоидоза связаны с эндокринными белками или белками, накапливаемыми в коже, сердце. Они не относятся к системным заболеваниям. Макроскопически: орган увеличивается в размерах, становится бледным, плотным и ломким, приобретает сальный (восковидный) вид. По мере атрофии и гибели функциональноактивных элементов органа и разрастания соединительной ткани орган деформируется (амилоидное сморщивание почек). Локализация в органах: В селезенке вначале амилоид откладывается в лимфатических фолликулах. Макроскопически на разрезе ткань селезенки содержит полупрозрачные зерна, напоминающие зерна саго. Это так называемая саговая селезенка. В дальнейшем амилоид откладывается по всей пульпе. В этом случае орган увеличен в размерах, плотный, с гладкой поверхностью разреза, бледнокрасного цвета, имеет выраженный сальный блеск (сальная селезенка). Микроскопически амилоид откладывается по ходу ре73 тикулярных и коллагеновых волокон, в сосудах, железистых структурах. В почках амилоид откладывается в стенках приносящих и выносящих артериол, в капиллярных петлях и мезангии клубочков, в базальных мембранах канальцев и в строме. Почки становятся плотными, большими и «сальными». По мере нарастания процесса клубочки полностью замещаются амилоидом, разрастается соединительная ткань и развивается амилоидное сморщивание почек. В сердце амилоид обнаруживается под эндокардом, в волокнах и сосудах стромы, а также в эпикарде по ходу вен. Отложение амилоида в сердце ведет к резкому его увеличению (амилоидная кардиомегалия). Оно становится очень плотным, миокард приобретает сальный вид. Амилоидные фибриллы непрерывно откладываются в межклеточном пространстве, способствуя постепенной атрофии кардиомиоцитов, что в итоге приводит сначала к нарушению диастолической функции сердца, а затем и к систолической дисфункции. Кроме того, амилоид откладывается в мелких сосудах миокарда, приводя к развитию ишемии. Клинически проявляется быстропрогрессирующими признаками застойной сердечной недостаточности: выраженной одышкой в покое (у 80% пациентов), периферическими отеками (70%), гидротораксом и асцитом на более поздних стадиях заболевания. В печени отложение амилоида наблюдается между звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами синусоидов, по ходу ретикулярной стромы долек, в стенках сосудов, в соединительной ткани портальных трактов. По мере накопления амилоида печеночные клетки атрофируются и погибают. При этом печень увеличена, плотная, выглядит «сальной». Поражение печени при ААи AL-типах амилоидоза наблюдают практически в 100% случаев. Несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени чаще остается сохранной. В кишечнике амилоид выпадает в строме ворсин слизистой оболочки, а также в стенках сосудов. При резко выраженном амилоидозе железистый аппарат кишечника атрофируется. Однако обнаружение амилоида только в стенках сосудов ЖКТ еще не является критерием поражения ЖКТ, необходимо обнаруже74 ние амилоидных депозитов в интерстиции подслизистого слоя кишечника. В надпочечниках амилоид откладывается только в корковом слое по ходу капилляров, что приводит к недостаточности надпочечников, поэтому любая травма или стресс может привести больного к гибели. Значение и исход амилоидоза. Функциональное значение определяется степенью развития амилоидоза. Выраженный амилоидоз ведет к дистрофии и атрофии паренхимы и склерозу стромы органов, к их функциональной недостаточности. При выраженном амилоидозе чаще всего наблюдается хроническая почечная, реже – печеночная, сердечная, легочная, надпочечниковая, кишечная (синдром нарушенного всасывания) недостаточность. Стромально-сосудистые жировые дистрофии (липидозы). Нарушения обмена нейтрального жира. Мезенхимальные жировые дистрофии возникают при нарушении обмена нейтрального жира, холестерина и его эфиров. Нейтральные жиры – это лабильные жиры, обеспечивающие энергетические запасы организма. В свободном состоянии они локализуются в жировых клетках жировых депо: подкожной, забрюшинной клетчатки и клетчатки средостения, брыжейки, сальника, эпикарда, костного мозга. Жировая ткань выполняет не только обменную, но и опорную, механическую функцию, поэтому она способна замещать атрофирующиеся ткани. Нарушение обмена нейтральных жиров проявляется в увеличении или уменьшении их запасов в жировой ткани. Оно может быть общим и местным. Общее увеличение содержания нейтрального жира носит название ожирения. Нейтральный жир увеличивается в жировых депо в подкожно-жировой клетчатке, сальнике, брыжейке, вокруг органов. При этом жировая ткань появляется даже там, где она в норме отсутствует (строма миокарда, панкреас). Причины ожирения разнообразны. Наиболее часто ожирение развивается в результате несбалансированного питания, когда потребление пищи значительно превышает энергетические затраты. Имеют значение вредные привычки (употребление 75 большого количества углеводной, жирной пищи), профессиональная принадлежность (ожирение у поваров, кондитеров). К развитию ожирения ведут и нарушения нейроэндокринной регуляции жирового обмена (нарушается нормальное соотношение липолитических и антилиполитических гормонов). Снижение мышечной активности, алкогольная интоксикация – способствуют развитию ожирения. Ряд заболеваний центральной нервной системы также приводит к ожирению (опухоли, травмы). Ожирение может носить эндокринное происхождение и наблюдается при патологии эндокринных желез (гипотиреоз, адипозогенитальная дистрофия и т.д.). Классификация ожирения основывается на ряде принципов. Этиологически различают первичное, при котором причина страдания неизвестна, и вторичное ожирение, которое является симптомом какого-либо основного заболевания. По внешним проявлениям выделяют симметричный, верхний, средний и нижний типы ожирения. Симметричное ожирение сопровождается относительно равномерным отложением жира по телу. Верхний тип ожирения характеризуется накоплением жира в верхней части тела; в наибольшей степени жировые отложения наблюдаются на лице, шее, верхнем плечевом поясе, грудных железах. При среднем типе – ожирению подвергается живот, где жир откладывается в виде фартука, при нижнем типе – жировые отложения происходят в области бѐдер и голеней. В зависимости от превышения массы тела выделяют IV степени ожирения: I степень – масса тела превышает норму до 29%, II степень – до 49, III степень – до 99% и при IV степени до 100% и выше. Также различают гипертрофическое ожирение, когда количество адипозоцитов не увеличивается, а увеличиваются лишь их размеры. При гиперластическом типе увеличивается количество жировых клеток. При общем ожирении наибольшее значение имеет резкое увеличение жировой клетчатки в эпикарде, которое носит название «простого ожирения сердца». В норме жировая клетчатка располагается только внутри борозд, где проходят сосуды сердца, а также на передней поверхности правого желудочка. Свободными от жировой клетчатки в норме бывают задняя поверх76 ность правого и левого желудочка, передняя поверхность левого желудочка. При общем ожирении все эти отделы заполняются жировой клетчаткой; вес сердца при этом возрастает, это так называемая ложная гипертрофия. Жировая ткань из эпикарда внедряется в миокард и в виде прослоек располагается между мышечных пучков правого желудочка сердца. Мышечные волокна при этом атрофируются, сократительная деятельность миокарда падает. Увеличение жировой клетки в организме может носить местный характер. В этом случае говорят о липоматозах. В практике патологоанатома наибольшее значение имеют болезни Деркума, Маделунга, Мараньона и др. Болезнь Деркума. Считается, что в основе заболевания лежит полигландулярная эндокринопатия, развиваются атрофические процессы в эндокринных железах, прежде всего щитовидной железе (гипотиреоз). Заболевание типично для тучных женщин в климактерическом периоде. Характеризуется появлением липомоподобных болезненных узлов в коже, подкожной клетчатке, особенно часто возникающие в области голеней, в области дельтовидной мышцы. Болезненность определяется при пальпации, давлении и травме узла. Она связана с воспалительным процессом в нерве (невритом). Кожа над узлами цианотичная, нередки кровоизлияния. При микроморфологическом исследовании в ткани узлов обнаруживаются многочисленные кровеносные капилляры, в нервных стволиках отмечаются признаки продуктивного воспаления. В некоторых липомах возникает очаговый некроз жировой ткани и формируются типичные липогранулѐмы с наличием гигантских многоядерных макрофагов. Липоматоз Маделунга в области шеи происходит разрастание жировой ткани в виде множественных болезненных узлов. Узлы сдавливают органы шеи, приводя к дисфагии и затруднению дыхания. Вероятно, липоматоз развивается на фоне гипофизарных нарушений. Липоматоз Мараньона – симметричный распространѐнный липоматоз с поражением скелетных мышц (внутримышечные липомы). Особенностью внутримышечных липом является их нечѐткие границы за счѐт инвазивного роста. Такой узел спаян с 77 окружающими тканями. Липомы при данном процессе придают больному «вид Геракла». Местное увеличение количества жировой ткани встречается при замещении атрофированной ткани или органа жиром. Это носит название вакантного ожирения. Наиболее часто вакатное ожирение наблюдается в скелетных мышцах. Орган при этом может увеличиваться (псевдогипертрофия). Примером его может быть жировое замещение вилочковой железы при еѐ атрофии. Наряду с избыточным развитием жира может наблюдаться и его уменьшение в организме. Оно также может носить общий и местный характер. Общее истощение – кахекси́я (от греч. kakos – плохой, hexis – состояние) развивается: 1) при при полном длительном голодании или мальабсорбции (алиментарная кахексия, экзогенная кахексия); 2) при нервной анорексии; 3) злокачественных опухолях («раковая кахексия»); 4) при атрофии и некрозе ткани гипоталамуса и гипофиза (гипоталамо-гипофизарная кахексия, или болезнь Симмондса – Шиена); 5) при хронических инфекциях (например, туберкулѐзе или длительно протекающих гнойных процессах); 6) при ожоговой болезни («ожоговое истощение»). Ведущее значение в развитии эндогенных форм кахексии, кроме гипоталамо-гипофизарной, придаѐтся ФНО-α (кахектину), основным продуцентом которого являются макрофаги. Кахексия сопровождается практически полным исчезновением жира из жировых депо, типичны вторичный липофусциноз (бурая атрофия миокарда и печени), а также концентрация в тканях липохромов (сохранившаяся жировая ткань приобретает вследствие этого буроватую окраску). Жировая клетчатка, особенно подкожная, отсутствует. Кожа сухая и дряблая. Внутренние органы уменьшены. На определѐнной стадии истощения развиваются марантические отѐки вследствие снижения онкотического давления в тканях. Регионарное уменьшение количества жира – липодистрофии, имеют различный и не всегда ясный генез. Регионарные липодистрофии наблюдаются у больных сахарным диабетом, лечащихся инсулином, в области стрий при ожирении, при болезни Вебера – Крисчена. 78 Стромально-сосудистые углеводные дистрофии. Связаны с нарушением обмена гликопротеидов и гликозаминогликанов. Нарушение обмена гликопротеидов связывают с ослизнением ткани. Сущность процесса заключается в том, что хромотропные вещества освобождаются от связей с белком и накапливаются в межуточном веществе. Коллагеновые волокна при этом замещаются слизеподобной массой. Собственно соединительная ткань, хрящи, жировая ткань становятся студнеподобными, набухшими, полупрозрачными. Клетки при этом принимают звѐздчатый характер. Причинами ослизнения чаще всего являются заболевания эндокринных желез. Так, известен слизистый отек или микседема при недостаточности деятельности щитовидной железы. Дистрофия носит обратимый характер, однако при прогрессировании приводит к некрозу, образованию полостей, заполненных слизью. Нарушение обмена гликозаминогликанов носит наследственный характер. Они лежат в основе так называемых мукополисахаридозов. Описаны несколько типов мукополисахаридозов. Наиболее частым и наиболее изученным является мукополисахаридоз I типа – болезнь Гурлер. При этом заболевании у больного развивается тяжелая симптоматика с резкой деформацией скелета и черепа, выраженной тугоподвижностью всех суставов, ранним помутнением роговицы, прогрессирующим нарушением психики. Дети обычно умирают в возрасте 10-16 лет при явлениях поражения головного мозга, сердца или при присоединении интеркуррентных заболеваний. Патологоанатомическая картина обусловливается отложением гликозаминогликанов во многих органах, соединительной ткани, сухожилиях, фасциях, стенках сосудов. Отмечается нарушение процессов периостального и энхондрального окостенения из-за отложения гликозаминогликанов в хрящи и периост. У умерших обнаруживается гидроцефалия, гипертрофия миокарда с утолщением эндокарда; в створках митрального и аортального клапанов – избыточная васкуляризация, кальциноз с избыточным отложением гликозаминогликанов в межуточном веществе и наличием здесь клеток накопления Гурлер. 79 Также описываются мукополисахаридозы II типа (синдром Гунтер) в тканях накапливаются дерматансульфат и гепарансульфат вследствие недостаточности фермента идуронатсульфатазы. Тип наследования – рецессивный, сцепленный с X-хромосомой. Течение заболевания длительное по сравнению с мукополисахаридозом I типа. Проявления выражены умеренно, помутнение роговицы в большинстве случаев отсутствует, но характерна прогрессирующая глухота. Мукополисахаридозы III типа (синдром Санфилиппо). В организме увеличено содержание в основном гепарансульфата, которые накапливаются в нейронах головного мозга, стенках артерий, в печени и селезѐнке. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. В чем состоит сущность мезенхимальных дистрофий? Причины и механизмы развития мезенхимальных дистрофий. 2. Назовите разновидности стромально-сосудистых дистрофий в зависимости от вида нарушенного обмена. 3. Какова макроскопическая, микроскопическая и ультраструктурная характеристика мукоидного и фибриноидного набухания? Амилоидоз. Гиалиноз. Отличие амилоидоза от гиалиноза (по локализации, структуре, методам окрашивания). 4. Что такое мезенхимальные жировые, углеводные дистрофии? Глава 7 СМЕШАННЫЕ ДИСТРОФИИ При смешанных дистрофиях патологические проявления нарушенного обмена обнаруживаются и в паренхиме, и в строме органов и тканей. Они касаются нарушения обмена сложных белков: хромопротеидов, нуклеопротеидов, липопротеидов и минералов. 1. Нарушения обмена хромопротеидов. Хромопротеиды (окрашенные белки, эндогенные пигменты) имеют различную химическую природу. Они широко распространены в живой природе, в организме человека они играют исключительно важную роль. С их помощью происходит перенос кислорода для осуществления окислительно-восстановительных процессов в 80 тканях (в том числе и дыхания); это связано с гемоглобином, цитохромами, миоглобином и т.д. Хромопротеиды способствуют накоплению железа в организме (ферритин), защищают организм от действия ультрафиолетового облучения (меланин), осуществляют синтез биологически активных веществ (пигмент гранул энтерохромаффинных клеток), доставляют и регулируют обмен микроэлементов и др. По генезу хромопротеиды делят на три группы: - на гемоглобиногенные, представляющие собой различные производные гемоглобина; - протеиногенные, или тирозиногенные, связанные с обменом тирозина; - липидогенные, образующиеся при обмене жиров. При разборе нарушения обмена эндогенных пигментов учитывают количество пигмента (уменьшение или увеличение его количества в организме), распространенность процесса (местный или общий характер), характер наследования (они могут быть генетически обусловленными или приобретенными). Нарушения обмена гемоглобиногенных пигментов. Гемоглобиногенные пигменты получили своѐ название от того, что их образование связано с обменом гемоглобина. Эритроцитарная масса нуждается в постоянном обновлении. При старении и разрушении эритроцитов в физиологических условиях образуются пигменты ферритин, гемосидерин, билирубин. В условиях патологии при усиленном гемолизе помимо увеличения образующихся в норме гемоглобиногенных пигментов могут образовываться ряд новых пигментов – гематоидин, порфирин, гематин. Гемоглобин – хромопротеид, в качестве простатической группы содержит железопорфириновый комплекс гем. Своим огромным значением гемоглобин обязан содержащемуся в нѐм железу, с которым филогенетически связана функция дыхания. Обмен гемоглобина тесно связан с эритроцитами, он содержится в эритроцитах и его состояние связано с состоянием эритроцитов. Физиологический гемолиз эритроцитов происходит в костном мозге, селезенке и печени, в клетках макрофагогистиоцитарной системы. Ферритин – железопротеид, содержащий белок апоферритин и трѐхвалентный атом железа в составе фосфатного гидро81 ксида. Ферритин неоднороден, известно 20 его изомеров. Это разнообразие, связано с его синтезом – известно, что он может образовываться из железа, всасывающегося из кишечника (анаболический ферритин) и из железа гемолизированных эритроцитов (катаболический ферритин). Синтез его осуществляется в присутствии кислорода. В условиях гипоксии образуется SHферритин, обладающий вазопаралитическим действием. Значение ферритина заключается в том, что он участвует в метаболизме железа в организме. Свободные атомы железа токсичны, и именно в виде ферритина происходит депонирование железа в организме. Ферритин содержится во всех тканях и органах и является акцептором железа в клетках, которые испытывают нужду в нѐм. В условиях патологии содержание ферритина увеличивается в тканях и крови, в частности, это имеет место при гемосидерозе. Избыточное образование одного из изоферритинов – SH-ферритина – делает борьбу с коллапсом при шоке довольно затруднительным, так как ферритин является антагонистом адреналина. Гемосидерин образуется при расщеплении гема и представляет собой полимер ферритина. По химической структуре это коллоидная гидроокись железа, соединѐнная с мукопротеидами клетки. В норме он образуется в ретикулярных и эндотелиальных клетках селезенки, лимфатических узлов, печени, костного мозга. Гемосидерин – внутриклеточный пигмент, он образуется в клетках – сидеробластах в специализированных органеллах – сидеросомах. Если в условиях его избыточного синтеза клетка разрушается и гемосидерин оказывается свободно лежащим в строме органов, то он захватывается макрофагами, которые при этом становятся сидерофагами. При окраске гематоксилином и эозином гемосидерин окрашивается в коричневый, бурый цвет, при реакции Перльса – выявляется в виде зѐрен желтоватосинего цвета. В условиях патологии имеет место увеличение образования в организме гемосидерина, что носит название гемосидероза, который может носить как общий, так и местный характер. Общий гемосидероз может возникать при внутрисосудистом гемолизе эритроцитов, при заболеваниях крови (анемии, гемобластозы), при ряде инфекций (малярия, сепсис, бруцеллѐз), при пере82 ливании иногруппной крови и резус-конфликте, при отравлении гемолитическими веществами (бертолетова соль, сульфаниламиды, хинин, свинец). В этом случае образующийся в избытке гемосидерин откладывается в ретикулярных, эндотелиальных клетках и макрофагах селезѐнки, костного мозга, лимфатических узлов, а также в эпителиальных клетках печени, легких, почек, слюнных и потовых желез. Макроскопически орган приобретает буроватый, «ржавый» цвет. Микроскопически в перечисленных выше клетках выявляются гранулы коричневого цвета. В далеко зашедших случаях гемосидерин загружает соединительную ткань, стенки сосудов; сидерофаги не успевают утилизировать избыток гемосидерина. Морфологически близким к общему гемосидерозу является другое заболевание – гемохроматоз, связаное с избыточным накоплением гемосидерина, обусловленное нарушением всасывания пищевого железа из тонкого кишечника. Различают первичный (идиопатический) и вторичный (сидероз, гемосидероз) гемохроматоз. Первичный гемохроматоз – это наследственное заболевание, обусловленное дефектом ферментов, обеспечивающих всасывание железа в тонком кишечнике. Относится к группе тезаурисмозов, передаѐтся по аутосомно-рецессивному типу. Всасывание железа из тонкого кишечника повышено и количество его в организме резко возрастает (в десятки раз). Одновременно с гемосидерином в организме накапливаются ферритин и меланин. Гемосидерин откладывается во многих органах, но наибольшее его количество, определяющее и клиническое значение, появляется в печени, поджелудочной железе и коже. Этим и определяется классическая триада первичного гемохроматоза: бронзовая окраска кожи, бронзовый (сахарный) диабет, пигментный цирроз печени. Печень при этом приобретает темно-коричневую окраску, становится плотной на ощупь, поверхность еѐ приобретает мелкобугристый вид. Микроскопически исключительно во всех клетках отмечаются отложения гемосидерина, имеет место массивное разрастание соединительной ткани. Реже гемосидерин откладывается в сердце, при этом развивается пигментная кардиомиопатия. Последняя, вместе с печеночной недостаточ83 ностью, является наиболее частой причиной смерти при первичном гемохроматозе. Вторичный гемохроматоз развивается в случае приобретѐнной недостаточности ферментных систем, обеспечивающих всасывание и метаболизм пищевого железа. Это может быть при избыточном поступлении железа с пищей, при алкоголизме, при повторных переливаниях крови, при гемоглобинопатиях. Типичными для вторичного гемохроматоза являются цирроз печени, сахарный диабет, поражения сердечной мышцы. Нередко такие больные погибают. Местный гемосидероз развивается при внесосудистом гемолизе крови. Чаще всего это наблюдается в очагах кровоизлияний. В мелких кровоизлияниях происходит образование только гемосидерина, в крупных кровоизлияниях наряду с гемосидерином образуется гематоидин. Гематоидин образуется в центральных отделах очага, а гемосидерин – по периферии. Сидеробластами в этих случаях становятся разнообразные клетки, в участках больших кровоизлияний сидерофаги сохраняются долго, ткани при этом приобретают коричневую окраску. Для образования гематоидина, в отличие от образования гемосидерина, кислород не требуется, поэтому гематоидин располагается в центральных отделах кровоизлияний, между тем гемосидерин лежит по периферии таких очагов. Для синтеза гематоидина в очагах кровоизлияний требуется времени больше, чем для образования гемосидерина, а именно 7-8 суток. При хроническом венозном полнокровии развивается гемосидероз лѐгких (бурая индурация лѐгких). Множественные мелкие, диапедезные кровоизлияния, возникающие на фоне венозного застоя, приводят к тому, что начинают в избыточном количестве синтезироваться гемосидерин и ферритины. Сидеробласты и сидерофаги заполняют альвеолы, это способствует нарастанию гипоксии; в этих условиях начинает синтезироваться Нферритин, обладающий вазопаралитическим действием. Это в ещѐ большей степени приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки, нарастанию диапедеза и к ещѐ большей продукции гемосидерина. Нарастающая гипоксия стимулирует коллагенез, в лѐгких нарастает склероз, они становятся плотными на ощупь и бурыми за счѐт накопления гемосидерина. Сидероб84 ласты и сидерофаги нередко обнаруживаются и в мокроте, которая приобретает ржавый оттенок. В таких случаях эти клетки называют клетками сердечных пороков. Билирубин – важнейший продукт обмена гемоглобина, конечный продукт гемолиза. Он образуется при отщеплении гема от гемоглобина с последующим отщеплением железа от гема, т.е. билирубин – жедезонесодержащий пигмент. Процесс начинается в элементах ретикуломакрофагальной системы костного мозга, селезѐнки, лимфатических узлов, печени. Затем образовавшийся продукт соединяется с альбуминами и в виде непрямого билирубина (свободного, неконьюированного, который не выводится почками, токсичен) поступает в печень, где гепатоциты специфическими рецепторами захватывают его и с помощью глюкуронилтрансферазной системы осуществляют его коньюгацию. Образуется прямой билирубин, который и поступает в желчные капилляры. Билирубин – основной продукт желчи. Нарушение обмена билирубина проявляется в его избыточной продукции в организме. При этом он накапливается в плазме крови, прокрашивает кожу, слизистые и серозные оболочки, склеры, внутренние органы, которые приобретают желтую окраску: возникает желтуха. В зависимости от причины различают три вида желтухи. Гемолитическая (надпечѐночная) желтуха – развивается в результате усиленного внутрисосудистого распада эритроцитов и образования в таком случае избыточного количества билирубина. Она возникает при некоторых заболеваниях крови (анемии, гемобластозы), при инфекциях (сепсис, малярия), интоксикациях (гемолитические яды), при переливании иногруппной крови, гемолитической болезни новорожденных. Также существуют ряд наследственных болезней с генетически обусловленными дефектами эритроцитов, которые сопровождаются усиленным гемолизом эритроцитов. К таким заболеваниям относятся некоторые семейные анемии (серповидно-клеточная анемия, талассемия или гемоглобиноз), связанные с появлением аномальных гемоглобинов. Повышенный гемолиз эритроцитов возникает и при наследственно обусловленных дефектах мембраны эритроцитов (наследственная овалоцитарная гемолитическая 85 анемия, микросфероцитарная гемолитическая анемия). Печень в этих условиях синтезирует билирубина больше, чем в норме, но в крови также остаѐтся значительное количество пигмента, так как печень не в состоянии осуществить захват его гепатоцитами. Печѐночная (паренхиматозная) желтуха возникает при заболеваниях печени – гепатитах, циррозах, гепатозах печени, при поражении печени аутоинтоксикацией, токсическими, лекарственными веществами. При этом происходит повреждение гепатоцитов, нарушается как захват билирубина, так и коньюгация и секреция билирубина. Подпечѐночная желтуха (механическая) наступает в связи с наличием внутри протока препятствия оттоку желчи (камень, экзофитная опухоль, рубцовый стеноз, цитомегаловирусный холангиогепатит, муковисцидоз) или вследствие сдавления желчных протоков извне (опухолью, лигатурой, узламирегенератами при циррозе печени и т. п.). Повышение давления желчи в протоках приводит к секреции еѐ компонентов в кровь через синусоидальный полюс гепатоцита, возникает холеми́я, обусловливает общую интоксикацию, кожный зуд и геморрагический синдром. В печени развиваются тяжѐлые изменения: печень увеличивается в размерах, микроскопически отмечается перерасширение желчных протоков и разрыв желчных капилляров (холестаз). В условиях холестаза быстро присоединяется воспаление – возникает холангит. Застой желчи в печени приводит к развитию очагов некроза печѐночной ткани, которые в дальнейшем замещаются соединительной тканью. Развивается билиарный цирроз печени. Порфирины – предшественники гема, имеющие, как и гем, татрапиррольное кольцо, но лишѐнное железа. По химической структуре близок к билирубину. Порфирины повышают чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам, то есть он является антагонистом меланина. В норме основное количество порфиринов синтезируется в костном мозге и печени. В костном мозге они используются главным образом для образования гемоглобина, в печени используются для образования цитохромов, каталазы, пероксидазы и других ферментов, в состав которых входит гем. Порфирины синтезируются во всех клетках ор86 ганизма. Нарушения синтеза порфиринов возможны как в эритрокариоцитах костного мозга, так и в печени. Порфири́и – патологические процессы, при которых происходит накопление в тканях порфиринов. Среди наследственных порфирий выделяют: 1) эритропоэтические; 2) печѐночные; 3) неврологические формы. Эритропоэтическая форма болезни делится на две формы: врожденная порфирия (болезнь Гюнтера) и протопорфирия. В группу печѐночных порфирий входят пять нозологических единиц: порфирия, связанная с дефицитом дегидрогеназы бетааминолевулиновой кислоты; острая перемежающая; поздняя кожная; копропорфирия, вариегатная. Последние четыре формы особо характеризуются острым началом заболевания. При печѐночной форме печень увеличивается в размерах, приобретает серовато или голубовато-коричневый цвет. В гепатоцитах развивается жировая дистрофия. Порфирины откладываются в различных органах (селезѐнка, кости, зубы), которые окрашиваются в коричневый цвет, отмечается поражение желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Выделяясь с мочой, порфирины придают ей цвет портвейна; это связано с тем, что порфирин относится к флюоресцирующим пигментам, способным давать красное или оранжевое свечение в ультрафиолетовом свете. Из неврологических форм наследственной порфирии выделяют: 1) острую перемежающуюся; 2) наследственную копропорфирию Бергера – Гольдберга; 3) копропротопорфирию (вариегатную порфирию). Острая перемежающаяся порфирия характеризуется поражением нервной системы, прежде всего периферической (неврит, плексит, ганглионит), а также розовой окраской мочи в период обострения болезни. Характерный признак заболевания – боли в животе (в эпигастрии или в правой подвздошной области, в правом подреберье), в поясничной области, в конечностях. Больных нередко оперируют с подозрением на острый аппендицит или холецистит, однако источник болевого синдрома при этом не обнаруживается и к облегчению состояния больного операция не приводит. Смертельным осложнением является паралич дыхательных мыщц. 87 Приобретѐнные порфирии развиваются в условиях интоксикации свинцом, барбитуратами, а также при некоторых заболеваниях (пеллагра, заболевание печени). Гематины – окисленная форма гема, они образуются при гидролизе оксигемоглобина и содержат железо в связанном состоянии. К гематинам относят малярийный пигмент, солянокислый гематин и формалиновый пигмент. Малярийный пигмент – гемомеланин – образуется из гема в теле малярийного плазмодия, паразитирующего в эритроцитах. Имеет вид черно-бурых зѐрен. При разрушении эритроцитов гемомеланин оказывается в крови и подвергается фагоцитозу элементами ретикулоэндотелиальной системы. При этом органы, куда происходят отложения гемомеланина в элементах ретикулоэндотелиальной системы (селезѐнка, костный мозг, печень, лимфатические узлы), увеличиваются в размерах, окрашиваются в темно-серый цвет. Селезѐнка увеличивается в размерах, особенно в момент обострения, становится плотной. Увеличение селезѐнки происходит так быстро, что описаны разрывы капсулы. Костный мозг грудины, рѐбер, тел позвонков становится почти чѐрным. При тропической малярии особенно много паразитов находится в ЦНС, это сопровождается выраженной интоксикацией. Морфологически в случае смерти от малярийной комы головной мозг, в частности его серое вещество, выглядит дымчато-серым. Микроскопически в капиллярах мозга на фоне стаза обнаруживается большое количество малярийного пигмента, а также имеет место образование гранулѐм – узловатых разрастаний нейроглии в виде розеток (гранулѐмы Дюрка). Солянокислый гематин образуется в желудке при воздействии на гемоглобин желудочного сока и соляной кислоты. Это обычно бывает при наличии в желудке эрозии, хронической язвы; края этих образований в связи с образованием солянокислого гематина становятся буровато-чѐрного цвета. В тканях пигмент определяется в виде ромбовидных или игловидных кристаллов. Формалиновый пигмент встречается в тканях в виде тѐмнокоричневых гранул при фиксации их кислым формалином. 88 Нарушение обмена протеиногенных пигментов. К протеиногенным пигментам относятся меланин, пигмент гранул энтерохромаффинных клеток, адренохром и пигмент охроноза. Меланин – пигмент буровато-чѐрного цвета, химически – это белок, содержащий азот, серу, углерод. Он широко распространѐн в организме человека, с ним связана окраска волос, кожи, глаз. Синтез его происходит в клетках – меланоцитах, конкретно – в специализированных органеллах этих клеток – маланосомах. Меланоциты образуются из меланобластов – клеток нейроэктодермального происхождения, которые в процессе развития зародыша мигрируют из нервного гребешка. Меланоциты в большом количестве находятся в базальном слое эпидермиса, дерме, сетчатке и в радужной оболочке глаз. Содержание меланина колеблется в различные периоды жизни и зависит от индивидуальных и расовых особенностей. Синтез меланина происходит из тирозина; под действием тирозиназы из него образуется ДОФА (диоксифенилаланин), который в дальнейшем полимеризуется в меланин. Регуляция синтеза меланина довольно сложна, она осуществляется как эндокринной, так и нервной системами. Продукцию меланина стимулирует меланинстимулирующий гормон гипофиза, АКТГ, половые гормоны, медиаторы симпатической нервной системы, тормозят синтез мелатонин, медиаторы парасимпатической нервной системы. Образование меланина также стимулируется ультрафиолетовыми лучами. Нарушение обмена меланина проявляется его усиленным образованием или исчезновением. Оно может быть общим или местным, врождѐнным и приобретѐнным. Распространенный приобретенный гипермеланоз (меланодермия) наиболее часто наблюдается в коже при поражении надпочечников туберкулѐзом с прекращением или уменьшением продукции гормонов коры (акортицизм или гипокортицизм). Реже это может быть следствием опухолей надпочечников, амилоидозом, аутоиммунных процессов. Меланодермия наблюдается и при ряде других эндокринных заболеваний (болезнь Иценко – Кушинга, гипогонадизм, гипопитуитаризм), истощающих хронических заболеваниях, авитаминозах (цинга, пеллагра) интоксикации углеводородами, при гемохроматозе. Особенно резко 89 поражение кожи наблюдается при адиссоновой (бронзовой) болезни – в его основе лежит двухстороннее поражение надпочечников. Кожа при этом приобретает буквально бронзовую окраску, становится сухой, шелушащейся, плотной на ощупь. Гиперпигментацию связывают с усилением синтеза АКТГ, в меланоцитах увеличивается количество меланосом. Распространенный врожденный гипермеланоз наблюдается при редком аутосомно-рецессивном заболевании – пигментной ксеродерме. В его основе лежит повышенная чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам, что объясняют отсутствием или резким снижением активности эндонуклеазы. Начинается это заболевание с эритемы открытых участков тел с последующей пигментацией в виде веснушек. На этой стадии развития заболевания в коже видны гиперкератоз, отѐк дермы, увеличение количества меланина. В дальнейшем на коже развиваются многочисленные телеангиэктазии, атрофические участки, бородавчатые разрастания, трещины и язвы. Выявляется выраженная атрофия эпидермиса, акантоз, резко выраженные гиперкератоз и отложение меланина. Кожа в области кончика носа, ушных раковин истончается, отверстия рта и носа суживаются. У больных наблюдается фотофобия, слезотечение, помутнение и изъязвление роговицы. Некоторые формы пигментной ксеродермы (особенно бородавчатая) склонны к малигнизации. Приобретѐнный местный гипермеланоз – меланоз толстой кишки. Он развивается преимущественно у женщин пожилого и старческого возраста с хроническими заболеваниями, сопровождающимися запорами. При этом отмечается очаговое или диффузное отложение меланина в слизистую толстой кишки, в связи с чем она становится коричневой (в ряде случаев – чѐрной). Групповые фолликулы остаются обычной окраски. Микроскопически в собственной пластинке слизистой оболочки находят многочисленные меланофаги. Меланоз Дюбрея (впервые описан Д. Гетчинсоном в 1890 г.). Он представляет собой гладкие пигментированные образования с нечеткими контурами, размерами 2-6 см. Они появляются у лиц пожилого возраста на коже лица и туловища. Неравномерно-черные, синеватые участки пятен чередуются с сероватыми и коричневатыми очагами. Кроме кожи эти образова90 ния могут возникать на слизистых прямой кишки, влагалища, мочевого пузыря и т.д. Гистологически в них обнаруживаются утолщения эпителия за счет акантотических разрастаний, в базальном слое которых определяется множество меланоцитов. Врожденный местный гипермеланоз – невус – «родимое пятно», это порок развития. Они построены из невусных клеток. Невусы имеют различные размеры, число их колеблется от единичных до множественных. Невусы могут быть очень большими, в связи с чем их называют гигантскими. Они могут занимать значительную часть кожи туловища, их сравнивают с воротником, купальником или жилеткой. Такие невусы часто малигнизируются, из них развивается меланома. Приобретенный распространенный гипомеланоз встречается редко, он может быть следствием эндокринных расстройств (гипогонадизм, гипопитуитаризм), при которых угнетается гормональная регуляция синтеза меланина. Врожденный распространенный гипомеланоз (альбинизм) обусловлен генетически наследуемым отсутствием или уменьшением фермента тирозиназы. В связи с отсутствием меланина у таких людей белая кожа, бесцветные волосы, красная радужная оболочка глаз. Это сопровождается фотобоязнью, блефароспазмом. При нахождении на солнце у таких людей возникают ожоги. Приобретенный местный гипомеланоз – очаговые депигментации на коже (витилиго или лейкодерма) – возникают на коже в результате нарушения нейротрофических (лепра, сифилис), нейроэндокринных (сахарный диабет, гипопаратиреоз), аутоиммунных (зоб Хасимото) факторов меланогенеза. Для вторичного рецидивного сифилиса характерно так называемое «ожерелье Венеры», когда на коже задних, боковых и передней поверхностей шеи появляются множественные округлоовальные депигментированные участки. Адренохром – пигмент темно-коричневого цвета, располагается в виде мелких гранул в клетках мозгового вещества надпочечников. Это продукт окисления адреналина. Пигмент гранул энтерохромаффинных клеток – его образование связано с синтезом серотонина и мелатонина. Пигмент является производным триптофана. Энтерохромаффинные клет91 ки разбросаны по всему желудочно-кишечному тракту, их относят в настоящее время к АПУД-системе, куда включаются клетки различных органов, продуцирующих биогенные амины. Накопление пигмента наблюдается в опухолях из энтерохромаффинных клеток, называемых карциноидами или апудомами. Пигмент охроноза возникает только в условиях патологии при окислении гомогентизиновой кислоты. Причина – наследственно обусловленное нарушение катаболизма фенилаланина и тирозина. Пигмент имеет черный цвет и накапливается в моче и в различных тканях организма. Нарушение обмена липидогенных пигментов. Липидогенные пигменты образуют группу, куда входят липофусцин, пигмент недостаточности витамина Е, гемофусцин, цероид и липохромы. Все они сходны по физическим и химическим свойствам, на этом основании объединены под термином «липофусцин». Липофусцин – гликолипопротеид сложного состава (в его состав входят жиры, аминокислоты, многочисленные ферменты, флавиновые соединения, каратиноиды). Липофусцин на ультраструктурном уровне выглядит как электронно-плотные гранулы, окруженные двойной мембраной, содержащие миелиноподобные структуры. В своем развитии он проходит две стадии – раннего, или «незрелого», и «позднего», или «зрелого», липофусцина. Ранний липофусцин располагается перинуклеарно, в области интенсивно протекающих обменных процессов, имеет вид пылевидных частиц светло-желтого цвета, содержит много окислительно-восстановительных ферментов и дает положительные реакции на железо, медь, жир; пигмент располагается вблизи или в самих митохондриях. По мере созревания гранулы увеличиваются, становятся коричневыми, количество железа и жира уменьшается, пигмент перемещается на периферию клетки, в нем начинает выявляться высокая активность лизосомальных ферментов. Поздний липофусцин расположен вблизи лизосом. Липофусцин в большом количестве находят в клетках различных органов при старении, атрофии, кахексии, гипоксии, при недостаточности в организме белков, витаминов, в клетках злокачественных опухолей. На протяжении многих лет считалось, что липофусцин является маркером изношенности тканей, свидетелем старения клеточ92 ных мембран, что это агрегат метаболитов, подлежащих выводу из клетки. Открытие в липофусцине флавопротеидов, каратиноидов, т.е. веществ, участвующих в метаболизме клетки, выявление стадий образования пигмента позволили по-иному взглянуть на его сущность. В настоящее время считают, что это нормальный компонент клетки, гранулы его относят к клеточным органеллам и называют цитосомами или каратиносомами. Основная его функция – накопление, депонирование в клетки кислорода, что в условиях его дефицита (при гипоксии) позволяет обеспечить процессы окисления. Полагают, что увеличение количества липофусцина в клетке является адаптивным процессом, позволяющим клетке нормально функционировать в условиях нарушенных окислительных процессов. Нарушение обмена липофусцина выражается в избыточном его накоплении в клетках, это носит название липофусцинозов. Они могут быть первичными и вторичными. Первичный липофусциноз характеризуется накоплением липофусцина в клетках одного органа. Чаще встречаются наследственные заболевания с поражением ЦНС и печени. Накопление липофусцина в клетках ЦНС наблюдается при нейрональных липофусцинозах (ювенильных цереброзидлипофусцинозах). Эти заболевания имеют аутосомно-рецессивный путь наследования, их относят к гезаурисмозам. Примером такого заболевания является амавротическая идиопатия, или болезнь Тея – Сакса. При этом заболевании происходит нарушение метаболизма ганглиозидов, что связывают с отсутствием или снижением содержания фермента – гексоаминидазы А. Морфологически в клетках различных отделов нервной системы (ганглиозных глиальных, эндотелиальных, перицитах) обнаруживается избыточное накопление липофусцина, балонная дистрофия, генерализованный распад нервных клеток, а в тяжелых случаях – демиелинизация, разрушение аксонов, причиной которых является накопление липофусцина. Клинически это проявляется снижением интеллекта вплоть до идиотии, двигательными расстройствами, слепотой. Если болезнь возникает в раннем детском возрасте (болезнь Бильшовского – Янского) или в возрасте 6-10 лет (юношеская форма болезни Баттена – Шпильмейера – Фогта), то процесс быстро прогрессирует и заканчивается смертью. У взрос93 лых (поздняя амавротическая идиотия Куфса) процесс растягивается на 10-16 лет, сопровождается развитием параличей, органическими изменениями психики. Возможно развитие эпилепсии. Заканчивается заболевание фатально. Возможно избыточное накопление липофусцина в печени. В этих случаях развивается пигментный гепатоз или доброкачественная гипербилирубинемия. Нарушение пигментного обмена выражается в переходящей желтухе. Причиной заболевания считают недостаточность ферментов, обеспечивающих захват (глюкуоронизацию) билирубина в гепатоцитах. Наследственный характер имеет и ряд других синдромов, сопровождающихся доброкачественной гипербилирубинемией. К ним относят синдромы Жильбера, Дабина – Джонсона, Криглера – Найяра и ряд других. Как правило, причина этих заболеваний не выяснена. Вторичный липофусциноз развивается при гипоксии, старости, при истощающих заболеваниях, т.е. тогда, когда или возрастает потребность в кислороде (гипоксии), или имеют место нарушения окислительных процессов и отсутствуют антиоксиданты, снижающие потребность тканей в кислороде. Вторичный липофусциноз возникает при усилении функциональной нагрузки на орган (например, при миокарде, пороках сердца), при злоупотреблении некоторыми лекарствами (анальгетиками), при недостаточности витамина Е. Часто при этом орган уменьшается в размерах, в них прогрессируют склероз и липофусциноз – развивается так называемая бурая атрофия органов (бурая атрофия сердца, бурая атрофия печени и т.д.). Накопление липофусцина происходит и в клетках злокачественных опухолей, что объясняют исключительной потребностью в окислительно-восстановительных ферментах, которые поставляются липофусцином. В группе липидогенных пигментов заслуживает некоторого внимания пигмент липохром. Это один из наиболее распространенных в организме пигментов, он обеспечивает желтоватую окраску сыворотке крови, желтому телу яичников, жировой клетчатке, коре надпочечников. В условиях патологии он накапливается в жировой клетчатке, коже костях при сахарном диабете. При похудании липохром конденсируется в жировой клетчатке, которая приобретает интенсивную охряно-желтую окраску. 94 2. Нарушение обмена нуклеопротеидов. Нуклеопротеиды – это соединения, построенные из белка и нуклеиновых кислот – ДНК и РНК. Они продуцируются в организме и поступают с пищей, выводятся почками в виде мочевой кислоты и ее солей. Нарушение нуклеопротеидов сводится к избыточному их образованию в организме, в этом случае избыточное количество мочевой кислоты и ее солей откладывается в различных тканях. Это может быть при подагре, мочекаменной болезни и при мочекислом диатезе. Подагра – заболевание, в основе которого лежит выпадение в суставы мочекислого натрия, что сопровождается болевыми приступами. При этом количество мочевой кислоты в крови и в моче резко увеличивается (гиперурикемия и гиперурикурия). Выпадение солей приводит к некрозу тканей, отложения происходят в хрящи, синовиальную оболочку, сухожилия и суставную сумку. Вокруг отложения солей возникает клеточная реакция, проявляющаяся развитием воспалительных гранулем со скоплением гигантских клеток. Постепенно развивающаяся соединительная ткань приводит к образованию так называемых подагрических шишек, суставы при этом деформируются. При подагре в значительной степени страдают почки: в канальцах и в собирательных трубках скапливается большое количество мочевой кислоты и мочекислого натрия. Просветы канальцев обтурируются, развиваются вторичные воспалительные и атрофические изменения. Такая почка называется подагрической. В ряде случаев подагра носит семейный характер, что связывают с врожденными нарушениями обмена веществ (первичная подагра). В редких случаях подагра является осложнением ряда заболеваний (нефроцирроза, болезней крови) – это вторичная подагра. Мочекаменная болезнь может быть связана с нарушением пуринового обмена, т.е. быть проявлением мочекислого диатеза. В почках и мочевыводящих путях возникают ураты. Мочекислый инфаркт наблюдается у новорожденных, проживших не менее двух суток. Процесс проявляется выпадением в канальцах и собирательных трубках мочекислого натрия и аммония. Отложения этих солей на разрезе почки выглядят как желто-красные полосы, сходящиеся у сосочков мозгового слоя 95 почки. Возникновение мочекислого инфаркта связывают с интенсивным обменом в первые дни жизни ребенка и адаптацией почек к новым условиям жизни. 3. Минеральные дистрофии. Микроэлементы играют в организме человека большую роль. Они принимают участие в построении различных структур клеток и тканей, входят в состав ферментов, витаминов, белковых комплексов, пигментов; участвуют в обменных процессах, определяют кислотно-основное равновесие и т.д. Отсутствие, дефицит или избыток микроэлементов вызывает различные заболевания. Заболевания, в основе которых лежит дисбаланс микроэлементов, известны давно (эпидемический зоб, железодефицитные анемии и др.), однако лишь в последние годы сформировалось учение о микроэлементозах как об отдельной рубрике классификации болезней человека. Потребность в этом обусловлена еще и тем, что в последние десятилетия ХХ в. обострилась проблема загрязнения окружающей среды, связанная с деятельностью промышленности, выбросами автотранспорта и т.д. Это приводит к возникновению новых, ранее не известных форм микроэлементозов. В патологоанатомической практике для выявления микроэлементов в тканях применяют гистохимические методы, реже используются авторадиография, люминесцентный и некоторые другие методики. Наиболее изученными к настоящему времени являются нарушения обмена кальция, фосфора, меди, железа. Нарушение обмена кальция. Значение кальция в организме велико. Кальций участвует в процессе свертывания крови, обеспечивает проницаемость клеточных мембран, вместе с другими микроэлементами играет роль в поддержании кислотноосновного равновесия; кальций влияет на состояние коллоидов, их набухание, входит в состав костей, зубов. Этот минерал необходим для сокращения мышц, для синаптической передачи возбуждения. В норме схема метаболизма кальция слагается из следующих компонентов: 1) абсорбция кальция из кишечника; 2) утилизация кальция в организме; 3) нейро-гуморальная регуляция обмена кальция; 96 4) экскреция кальция. Кальций поступает в организм с пищей (овощи, молочные продукты, орехи и т.д.), всасывается в тонком кишечнике в условиях кислой среды, присутствия витамина D и желчных кислот. Всасыванию могут препятствовать углеводы, поступающие с пищей в избытке и образующие с кальцием нерастворимые соединения. Попав в организм в виде соли, кальций откладывается в костях, которые являются депо этого микроэлемента, причем кальций спонгиозного слоя костей является лабильным и легко вымывается в кровь при необходимости. В компактном слое кальций находится в относительно стабильном состоянии и плохо вымывается. В крови кальций удерживается с помощью белковых коллоидов при наличии углекислоты. Выведение кальция из организма осуществляется в основном толстым кишечником и почками. Обмен кальция находится под нейрогуморальным контролем. Наибольшее значение имеют околощитовидные железы (паратгормон) и щитовидная железа (кальцитонин). При гиперфункции околощитовидных желез кальций вымывается из костей, возникает гиперкальциемия; аналогичное действие оказывает гипофункция щитовидной железы. При гипофункции околощитовидных желез, как и при гиперпродукции кальцитонина, содержание кальция в крови понижается. В тканях кальций выявляется с помощью реакции серебрения Коссы. Содержание кальция в организме может подвергаться колебаниям как в сторону его недостаточности, так и избыточности. Одним из синдромов нарушения обмена кальция является гипокальциемия. Она может быть связана с недостаточным содержанием этого микроэлемента в нише, а также при нарушении всасывания из кишечника (при дефиците витамина D, при большом содержании в пище углеводов, при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта), при стеаторее (болезнь Уиппла, хронический панкреатит). Гипокальциемия, вызванная недостаточным всасыванием кальция, нередко связана с хроническими заболеваниями почек, например, почечной карликовостью, в основе которых лежит ферментная тубулопатия, сопровождаю97 щаяся выведением большого количества фосфора из организма; одновременно усиленно выводится и кальций. Гипокальциемия может быть связана с потерей кальция при упорной рвоте, гипервентиляции легких с развитием последующего алкалоза, при обильном приеме соды, ведущем к ощелачиванию кишечника. Гипокальциемия развивается при повышенной потребности в кальции, например при беременности, лактации. Гипокальциемия приводит к нарушениям костного скелета (рахит, остеомаляция), развитию тетании, клинически проявляющейся судорогами, отрицательно влияет на сократительную деятельность миокарда. При недостаточном поступлении кальция с пищей развивается болезнь Кашина – Бека (уровская болезнь, эндемический деформирующий артроз). Клинически она проявляется деформацией суставов, нарушением роста трубчатых костей. У таких больных нарушается образование хряща, он резко истончается, суставная поверхность становится шероховатой, местами хрящ в суставе полностью отсутствует. Также неблагоприятно на состоянии организма сказывается возникающая гиперкальциемия. Она сопровождается диареей, кровавой рвотой, мышечной слабостью, полурией, иногда – комой. Кальций откладывается во многих органах, приводит к остеопорозу, образованию камней. Гиперкальциемия может развиться при гипервитаминозе витамина D, повышенной кислотности желудочно-кишечного тракта, при аденоме околощитовидной железы, угнетении С-клеток щитовидной железы, при нарушении выведения кальция из организма (при хронических заболеваниях печени, толстой кишки). Гиперкальциемия сопровождает процессы, приводящие к деструкции костей (метастазы опухоли в кости, первичные опухоли кости и др.). Морфологически нарушение обмена кальция проявляется кальцинозами (известковой дистрофией или обызвествлением). В основе этого явления лежит выпадение солей кальция из раствора и отложение его в клетках и межклеточном веществе. Кальций откладывается по ходу митохондрий, лизосом, гликозаминогликанов основного вещества, коллагеновых и эластических волокон. Таким образом, обызвествление может быть внутриклеточным и внеклеточным, распространенным и мест98 ным. По механизму развития различают три формы обызвествления: метастатическое, дистрофическое и метаболическое. Метастатическое обызвествление (известковые метастазы) имеют распространенный (системный) характер и сопровождаются отложением солей кальция в различных органах и тканях. В основе метастатического обызвествления лежит гиперкальциемия. Она обусловлена вымыванием кальция из костей, понижением его выделения из организма, нарушением нейрогуморальной регуляции (гиперфункция паращитовидных желез), гипервитаминозе витамина D. Метастатическое обызвествление встречается при миеломной болезни, переломах костей, аденомах околощитовидных желез, при метастазах различных злокачественных опухолей в кости, при хронических заболеваниях и т.д. Соли кальция могут откладываться в различных органах и тканях, но наиболее часто это происходит в органах, отдающих кислые валентности, что приводит к ощелачиванию тканей: в желудке, легких, почках, а также в сердце и артериальных сосудах в связи с тем, что артериальная кровь бедна углекислотой, которая препятствует выпадению солей кальция. Внешний вид органов меняется мало, иногда на поверхности разреза видны беловатые плотные на ощупь частицы. Микроскопически – вокруг отложения кальция в тканях нередко возникает клеточная воспалительная реакция, изредка образуются гранулемы инородных тел. Соли кальция в тканях интенсивно окрашиваются гематоксилином в синий цвет. Кальций при известковых метастазах откладывается в митохондриях, лизосомах, по ходу мембран, коллагеновых и эластических волокон. Дистрофическое обызвествление – петрификация – характеризуется местным отложением солей кальция в омертвевшие или находящиеся в состоянии глубокой дистрофии ткани или ткани со сниженным обменом (хрящи, сухожилия, апоневрозы). Гиперкальциемия отсутствует, причиной дистрофического обызвествления является изменение физико-химического состояния тканей. Наибольшее значение здесь имеет ощелачивание среды и усиление активности фосфатаз, освобождающихся в некротизированных тканях. 99 Макроскопически петрификация имеет белый цвет, каменистую плотность, иногда они подвергаются оссификации. Встречаются они при туберкулезе, сифилисе – здесь кальций откладываются в очаг казеозного некроза. Петрификаты возникают в участках хронического воспаления, в стенках артерий при атеросклерозе, в погибших паразитах, венозных тромбах. Петрификации подвергается и омертвевший плод (литопедион). Метаболическое обызвествление (известковая подагра, интерстициальный кальциноз) может быть системным, когда известь откладывается по ходу сухожилий, фасций, апоневрозов, в мышцах, коже, нервах, сосудах, подкожной основе, и местным, когда отложение солей кальция происходит в коже и подкожной основе ног или рук. Механизм развития метаболического обызвествления не известен. При нем отсутствуют и гиперкальциемия, и изменение физико-химических свойств ткани. Предполагают, что в основе лежит нестойкость буферных систем, в связи с чем соли кальция не удерживаются в растворе даже при невысокой концентрации. Придается значение наследственной или приобретенной повышенной чувствительности тканей к кальцию – так называемой кальцергии или кальцифилаксии. Исходы кальцинозов неблагоприятны. Образовавшийся процесс обратному развитию не подвергается. Функция органа при этом нарушается в той или иной степени. Так, петрифицированный клапан сердца полностью утрачивает свою функцию, что сказывается и на всем организме. Камни – твѐрдые, интенсивно минерализованные тела, образующиеся в полых структурах организма (полостные органы, протоки желѐз, бронхи, сосуды). Образование камней вызывает развитие: обтурационного синдрома (например, механической желтухи или гидронефротической трансформации), воспалительного процесса, пролежня стенки органа с последующим еѐ изъязвлением или перфорацией. Патогенез развития камней сложен и определяется как общими, так и местными факторами. К общим факторам относится нарушение обмена веществ приобретенного или наследственного характера. Особое значение имеют нарушения обмена жиров (холестерин), нуклеопротеидов, ряда углеводов, минералов. Отчетливо прослежена связь желчно-каменной болезни с общим 100 ожирением и атеросклерозом, мочекаменной болезни – с подагрой и оксалурией и т.д. Среди местных факторов велико значение застоя секрета, а также наличие воспалительных процессов в органах, где образуются камни. Местные факторы: литогенный состав секрета (например, уменьшение концентрации фосфолипидов и увеличение содержания холестерола в желчи), его застой и сгущение, а также хронический воспалительный процесс. Непосредственный механизм образования камня состоит из двух процессов: образование органической матрицы и кристаллизация солей. Камни, образующиеся в организме человека, классифицируют следующим образом: I. Локализация Желчные камни – желчный пузырь, желчные протоки Мочевые камни – чашечки и лоханка почки, мочевой пузырь Слюнные камни – протоки слюнных желѐз Панкреатические камни – протоки поджелудочной железы Бронхиальные камни – просвет бронхов Камни в криптах нѐбных миндалин Флеболиты – просвет вен Копролиты – кишечные камни II. Химический состав Желчные камни: холестериновые пигментные (коричневые или зелѐные) известковые комбинированные Мочевые камни: ураты (жѐлтого цвета) фосфаты (белого цвета) оксалаты цистин ксантин комбинированные 101 III. Вид на распиле Камни с радиарной структурой (кристаллоидные камни) Камни со слоистой структурой (коллоидные камни) Камни со слоисто-радиарной структурой (коллоиднокристаллоидные камни). IV. Форма камня Округлые и овальные камни Отростчатые камни Цилиндрические камни Фасетированные камни – с плоскими гранями, тесно прилегающие друг к другу. V. Количество камней Солитарные (одиночные) Множественные VI. Величина камней Макролиты (крупные камни) Микролиты (мелкие, но не микроскопические) VII. Характер поверхности Камни с гладкой поверхностью – обычно не травмируют окружающие ткани Камни с неровной поверхностью (например, оксалатные камни в форме тутовой ягоды) – травмируют окружающие ткани Основными заболеваниями, развитие клинической картины которых тесно связано с образованием камней, являются: холелитиаз (желчнокаменная болезнь) уролитиаз (мочекаменная болезнь) нефролитиаз (почечнокаменная болезнь) сиалолитиаз (калькулѐзный сиалоаденит) Последствия образования камней могут быть весьма серьезными. Например, от давления камней на ткань может возникнуть некроз и последующая перфорация. Камни часто бывают причиной воспаления полостных органов и протоков. Кроме того, при закупорке последних развиваются тяжелые осложне102 ния (желтуха при закупорке общего желчного протока, гидронефроз при обтурации мочеточника и др.). Рахит – нарушение кальциевого (фосфорно-кальциевого) обмена (гипо- или авитаминоз D). Развитие рахита связано с гиповитаминозом D. Недостаточность витамина может быть связана с рядом причин. Часто это дефицит ультрафиолетового облучения, необходимого для образования провитамина D в кишечнике. Это может быть следствием недостаточного поступления витамина D с пищей, нарушения всасывания витамина из кишечника, повышенной потребности в витамине (беременность, гипертиреоз и т.д.). Важным звеном патогенеза рахита является гипокальциемия. Она развивается при эндо- и экзогенном дефиците витамина D, в результате чего развивается дисфункция кальцийрегулирующих систем организма. Нарушается проницаемость клеточных мембран, снижается синтез кальций-связывающего белка, обеспечивающего транспорт ионов кальция через кишечную стенку, уменьшается уровень кальция в крови. Гипокальциемия активизирует активность паращитовидных желез, сопровождающуюся гиперпродукцией паратгормона. Для поддержания гомеостаза кальция происходит мобилизация неорганического кальция и костей. В тонком кишечнике нарушается всасывание солей фосфора и кальция, снижается реабсорбция фосфатов и аминокислот в почечных канальцах. Возникающие при этом гипофосфатемия и липопротеинемия приводят к ацидозу. Развитию ацидоза способствует и снижение образования цитратов, регулируемого витамином D. В этих условиях происходит нарушение остеогенеза, из-за вымывания кальция из костей возникает остеопороз. Кости постепенно размягчаются и искривляются под воздействием неравномерной мышечной тяги и тяжести тела (рахитическая остеомаляция). При рахите в значительной степени страдают многие системы организма. Одной из причин этого является универсальное расстройство микроциркуляции, вызываемое ацидозом. Развиваются патологические реакции ЦНС и внутренних органов, особенно тех, которые в силу своего строения могут служить дополнительными органами выделения. Повышается порозность сосудистой стенки, секреция слизеобразующих желез легких и желудочно-кишечного 103 тракта, которые выделяют недоокисленные продукты метаболизма. При ацидозе развивается дистония вегетативной нервной системы с преобладанием ваготонии. Выраженные нарушения обмена приводят к функциональным, а затем и структурным изменениям внутренних органов, особенно органов дыхания и пищеварения. Снижается иммунологическая защита, развивается анемия; все это создает преморбидный фон, способствующий более частым заболеваниям и более затяжному их течению. Классификация рахита предполагает несколько форм: - ранний (от 3 месяцев до года); - поздний (от 3 до 6 лет); - витамин D-зависимый рахит – наследуемый по аутосомнорецессивному типу; - витамин D-резистентный рахит, наследственное заболевание, сцепленное с полом (Х-хромосомой); - рахит взрослых (остеомаляция). Патологическая анатомия рахита. Сущность морфологических изменений при рахите заключается в избыточном образовании остеоидной ткани, т.е. ткани, напоминающей кость, но без извести, избыточном развитии хряща в зоне роста, недостаточном обызвествлении со стороны хряща, эндоста и надкостницы растущей кости (особенно по линии энхондрального окостенения). Происходит рассасывание старых костных балок. В тяжелых случаях может наступить склероз костного мозга. В зонах роста происходит беспорядочное размножение хрящевых и остеоидных клеток. Эпифизы трубчатых костей и костная ткань в точках роста утолщаются. Замедляется рост костей в длину и развивается гипоплазия костной ткани. При раннем рахите наиболее интенсивно поражаются наиболее растущие отделы костной системы; кости черепа, на стыке хрящевого и костного отделов ребер, в метаэпифизарных отделах длинных трубчатых костей. В костях черепа, прежде всего в затылочно-теменных отделах, появляются округлые очаги размягчения (краниотабес), в области лобных и теменных бугров возникают периостальные разрастания (остеофиты) – голова ребенка приобретает четырехугольную форму. Для рахитического черепа также характерно утолщение стенок глазниц, от чего может возникнуть пучеглазие. Кости черепа в результате 104 своей яркости не сдерживают рост мозга, последний увеличивается быстрее, чем в норме. На стыке хрящевого и костного отделов ребер появляются утолщения («рахитические четки»), эпифиз трубчатых костей утолщается («рахитические браслетки»). Резко увеличиваются размеры родничков, они закрываются поздно. Процесс в костной ткани грудной клетки может приводить к ее деформации, сжимается с боков, при этом грудина выступает вперед («куриная грудь»). Грудная клетка становится узкой, выступает вперед. Когда ребенок начинает ходить и принимает вертикальное положение, усиливаются кифоз и сколиоз, промонториум сильно выступает вперед, от чего укорачивается расстояние между ним и лобковым сочленением («рахитический таз»). Из-за мягкости костей ног у ребенка они могут принимать О- или Х-образную форму (генуварум и генувальгум). При позднем рахите преобладают нарушения эндостального костеобразования. Деформируются кости нижних конечностей, таза, изменяется форма грудной клетки, позвоночника. Витамин D-резистентный рахит обусловлен реабсорбцией фосфора в почечных канальцах с последующим развитием гипофосфатемии; одновременно это сопровождается падением содержания кальция в крови. Витамин D-зависимый рахит – врожденное заболевание, связанное с нарушением образования в почках 1,25-дегидрооксихолекальциферола. Приводит к гипокальциемии, характерны частые судороги, отсутствие эффекта от лечения физиологическими дозами витамина D. При рахите взрослых (остеомаляции) поражение костей вызвано нарушением обызвествления новых костных структур, в результате отмечается избыточное образование остеоидной ткани. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое смешанные дистрофии? Их определение и классификация. Нарушение обмена эндогенных хромопротеидов. 2. Каковы нарушения обмена гемоглобиногенных пигментов, их причины, морфологическая характеристика, исходы? 3. Каковы виды, механизмы нарушения обмена и морфология протеиногенных пигментов? 105 4. Морфологическая характеристика нарушения обмена липидогенных пигментов. 5. Морфологическая характеристика нарушения обмена нуклеопротеидов. Глава 8 НАРУШЕНИЕ КРОВООБРАЩЕНИЯ Нормальную жизнедеятельность организма обеспечивает нормальная работа органов кровообращения и лимфообращения. Именно работа органов кровообращения поддерживает оптимальный уровень обменных процессов в каждом органе. В то же время кровеносная система координирует и связывает воедино функционально разные органы и системы в интересах организма как целого. Органы кровообращения и лимфообращения находятся в структурно-функциональном единстве, однако в различных органах как кровеносная, так и лимфатическая системы имеют свои как структурные, так и функциональные особенности. Нарушения крово- и лимфообращения приводят к нарушению клеточного метаболизма, что в результате заканчивается развитием повреждения тканей – дистрофией или некрозом. Кровеносная и лимфатическая системы объединены в единое целое как структурно, так и функционально: сердце – источник кровотока, сосуды – источник кровораспределения, микроциркуляторное русло – место транскапиллярного и тканевого метаболизма. Нарушения крово- и лимфообращения возникают и в результате нарушения нейрорегуляции работы сердца, структурного полома на любом уровне – сердце, сосуды, микроциркуляторное русло, лимфатические сосуды. Различают общие и местные нарушения кровообращения. Первые развиваются при нарушении работы сердца, местные – при расстройстве регуляции функции сосудистого русла. Деление на общие и местные нарушения кровообращения является условным, относительным. Например, местное нарушение кровообращения – кровоизлияние в головной мозг – является причиной развития общих нарушений. Расстройства кровообращения делят на три группы: 106 1. Нарушение кровенаполнения – полнокровие артериальное и венозное, малокровие. 2. Нарушение проницаемости стенки сосудов – кровотечения (кровоизлияния), плазморрагия. 3. Нарушение течения и реологии (состояния) крови – стаз, тромбоз, эмболия. Расстройства кровообращения лежат в основе ряда клинических синдромов: острая и хроническая сердечно-сосудистая недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), тромбоэмболический синдром, шок. Артериальное полнокровие. Артериальная гиперемия – повышенное кровенаполнение органа или ткани за счет увеличения притока артериальной крови. Редко она имеет общий характер, что наблюдается при увеличении объема циркулирующей крови или числа эритроцитов. Это сопровождается покраснением кожи и слизистых оболочек и повышением артериального давления. Чаще артериальная гиперемия носит местный характер. Различают физиологическую артериальную гиперемию, возникающую рефлекторно (чувство стыда, гнева), при выполнении физической работы, усилении функции органов (рабочая гиперемия), в результате воздействия ряда физических и химических факторов, и патологическую артериальную гиперемию. В зависимости от происхождения и механизмов развития различают следующие виды патологической артериальной гиперемии. а) ангионевротическая (нейропаралитическая) гиперемия – появляется при перераздражении сосудорасширяющих нервов или при параличе сосудосуживающих нервов. Наблюдается она при некоторых инфекционных заболеваниях (крупозная пневмония, сыпной тиф), при нарушении иннервации на определенных участках тела; б) коллатеральная гиперемия – развивается при нарушении кровотока по магистральному артериальному сосуду при закрытии его тромбом, эмболом. В таких случаях кровь устремляется по коллатеральным сосудам, просвет которых расширяется из-за увеличения притока крови по ним; 107 в) гиперемия после анемии – возникает тогда, когда сдавление артерии (опухолью, лигатурой и др.), приводящее к ишемизации ткани, быстро ликвидируется. В этих случаях сосуды ранее обескровленной ткани резко расширяются и переполняются кровью. Эта ситуация грозит разрывом сосуда с последующим кровоизлиянием, а также малокровием других органов в связи с резким перераспределением крови. Кокретно это может иметь место при удалении больших опухолей, снятии эластического жгута, при извлечении застойной жидкости из полостей тела; г) вакатная гиперемия – является следствием уменьшения барометрического давления. Местно это происходит под медицинскими банками, создающими на ограниченном участке тела разреженное пространство. Примером местной вакатной гиперемии являются пятна Минакова – пятна тѐмно-красного цвета, выявляемые со стороны эндокарда левого желудочка в случае смерти от острой массивной кровопотери. Механизм образования пятен Минакова заключается в воздействии силы расширения «опустевшего» левого желудочка на ткани эндокарда и субэндокардиального слоя миокарда. При этом происходит быстрое снижение барометрического давления в этих тканях, что сопровождается усиленным притоком артериальной крови в сосуды. У водолазов при кессонных работах вакатная гиперемия носит общий характер и возникает при быстром подъеме из области повышенного давления; д) воспалительная гиперемия – постоянный спутник воспаления; е) гиперемия на почве артериовенозного свища возникает при патологическом возникновении сосустья между артерией и веной; при этом артериальная кровь устремляется в вену. Макроскопически орган при артериальном полнокровии увеличивается в размерах, становится ярко-красным, температура органа повышается. С поверхности разреза органа стекает большое количество алой артериальной крови. Микроскопических признаков артериальной гиперемии обычно незначительно. Часто она носит временный характер и быстро проходит. Изредка артериальная гиперемия может приводить к разрыву со108 суда. Вакантная гиперемия становится одним из составляющих кессонной болезни. Венозное полнокровие – повышенное наполнение кровью органа или ткани в связи с уменьшением оттока крови; приток крови не изменен или несколько уменьшен. Венозное полнокровие может быть общим и местным. Различают острое и хроническое общее венозное полнокровие. Острое венозное полнокровие возникает при острой сердечной недостаточности, вызываемой острой недостаточностью сократительной деятельности миокарда (инфаркт миокарда, острый миокардит). Хроническое общее венозное полнокровие развивается при хронической сердечно-сосудистой недостаточности, имеющей место при многих хронических заболеваниях сердца (пороки сердца, ишемическая болезнь сердца, миокардиопатии и др.). Макроскопически органы при венозном полнокровии увеличиваются в размерах, становятся отечными, темно-красными (синюшными, цианотичными). Температура органа понижается, с поверхности разреза стекает повышенное количество темнокрасной венозной крови. Микроскопически при остром венозном полнокровии в результате гипоксического повреждения гистогематических барьеров и резкого повышения проницаемости сосудов в тканях наблюдаются плазморрагия, отек, стазы в капиллярах и множественные диапедезные кровоизлияния. Элементы органа находятся в состоянии дистрофии или, в тяжелых случаях, некроза. При общем хроническом венозном полнокровии наряду с плазморрагией, отеком, стазом и диапедезными кровоизлияниями, с дистрофией и некрозом возникает атрофия элементов органа и склероз. Разрастание соединительной ткани обусловлено длительно существующей гипоксией, которая стимулирует синтез коллагена фибробластами. Соединительная ткань вытесняет паренхиматозные элементы, возникает застойная индурация (уплотнение) органа. Гипоксия при хроническом венозном полнокровии постепенно усугубляется, так как по мере утолщения базальных мембран эндотелия за счет повышенной продукции коллагена развивается капиллярно-паренхиматозный блок. 109 Изменения органов при хроническом общем венозном полнокровии наряду с общими чертами имеют ряд особенностей. Кожа, особенно нижних конечностей, становится холодной, синюшной; ткани становятся отечными. Вены кожи и подкожной клетчатки перерасширены за счет переполняющей их крови, также расширены и переполнены лимфой лимфатические сосуды. В дальнейшем, на фоне отека дермы и подкожной клетчатки происходит разрастание соединительной ткани. Отек, склероз, венозный застой являются благоприятным фоном для возникновения в коже воспалительных процессов и изъязвлений, имеющих длительное течение. Печень при хроническом венозном полнокровии увеличена в размерах, уплотнена, края ее закруглены. С поверхности и на разрезе ткань пестрая за счет чередования участков серожелтого и темно-красного цвета. За схожесть вида органа с мускатным орехом печень при венозном полнокровии называют мускатной. Микроскопически в печени отмечается полнокровие лишь в центральных отделах дольки, гепатоциты здесь постепенно, по мере нарастания полнокровия, атрофируются и погибают. Центральные участки дольки макроскопически выглядят красными. По периферии дольки гепатоциты находятся в состоянии жировой дистрофии; эти отделы дольки макроскопически определяются как серовато-желтые участки. Описанные довольно специфические изменения в печени при венозном застое связаны с особенностями кровоснабжения печеночной ткани. Избирательное полнокровие в центре печеночной дольки определяется тем, что застой охватывает прежде всего печеночные вены, а затем распространяется на собирательные, центральные вены и синусоиды. Последние расширяются, но только приблизительно до середины дольки, так как повышение давления в синусоидах встречает сопротивление со стороны капиллярных разветвлений печеночной артерии, давление в которой у живого человека всегда выше, чем в синусоидах. По мере нарастания полнокровия в центре дольки появляются кровоизлияния, а гепатоциты в центре дольки подвергаются дистрофии, атрофии и некрозу. На месте погибших гепатоцитов в центре дольки со временем развивается соединительная ткань; развиваются застойный фиброз, 110 а затем и склероз печени. Развитию склеротических изменений в печени способствует образование в капиллярах непрерывной базальной мембраны – происходит так называемая капилляризация синусоидов, возникает капиллярно-паренхиматозный блок. По мере прогрессирования разрастания соединительной ткани появляется несовершенная регенерация гепатоцитов с образованием узлов-регенератов деформации – возникает застойный (сердечный) цирроз печени. В легких при хроническом венозном полнокровии развиваются два вида изменений: в связи со структурнофункциональными особенностями легких в них преобладают отечно-плазморрагические и геморрагические изменения, проявляющиеся множественными кровоизлияниями с последующим развитием гемосидероза. Параллельно с этим в легких идет интенсивное развитие соединительной ткани. Макроскопически легкие увеличены в размерах, плотны, в них определяются множественные очаги буровато-коричневого (ржавого) цвета. В целом процесс носит название бурой индурации легких. Микроскопически венозный застой ведет к гипоксии и повышению проницаемости сосудов. В легких обнаруживаются отек и множественные диапедезные кровоизлияния. В альвеолах, бронхах, межальвеолярных перегородках, лимфатических узлах и сосудах появляются в большом количестве сидеробластов и сидерофагы. Возникает диффузный гемосидероз. Гипоксия в легких при этом усугубляется за счет того, что гемосидерин и белки плазмы «засоряют» строму и лимфатический дренаж, а также за счет перестройки и фиброза сосудов органа. Возникает капиллярнопаренхиматозный блок, развивается застойный склероз легких. Он более выражен в нижележащих отделах органа, где сильнее выражен застой и больше скоплений кровяных пигментов. В почках и селезенке при хроническом венозном застое возникает цианотическая индурация. Местное венозное полнокровие встречается: 1) при затруднении оттока венозной крови в связи с закрытием просвета вены или сдавливанием ее извне; 2) при болезни Бадда – Киари, при которой имеет место воспаление печеночных вен с последующим их тромбозом и 111 облитерацией. Возникают изменения по типу мускатной с последующей трансформацией в мускатный цирроз; 3) в результате развития венозных коллатералей при затруднении оттока крови по основным венозным магистралям, например при циррозе печени, когда затруднение крови по воротной вене приводит к развитию порто-кавальных анастомозов. Переполненные коллатеральные вены резко перерастягиваются кровью, стенка их истончается, что может быть причиной опасных кровотечений. Например, кровотечение из расширенных и истонченных вен пищевода при циррозе печени в ряде случаев приводит к смерти больных. Ишемия. Малокровие, или ишемия, – уменьшение кровенаполнения органа, ткани или частей тела в результате недостаточного притока крови. Различают общее и местное малокровие. Общее малокровие развивается при потере крови, а также при заболеваниях, называемых анемией. При этом в различных органах развивается ряд характерных изменений. При вскрытии умерших при явлениях анемии обращает на себя внимание бледность кожи, малокровие внутренних органов (с поверхности разреза стекает явно меньшее количество крови); в камерах сердца содержится небольшое количество крови. При смерти от острой кровопотери под эпикардом обнаруживаются мелкие кровоизлеяния – пятна Минакова. В связи с падением давления в брюшной аорте почки принимают весьма характерный вид: корковый слой ишемизируется, становится бледным, мозговое вещество – полнокровным, четко отграниченным от коры. Это связано с тем, что кровь перестает в достаточной мере поступать в клубочки коры, а достигает лишь клубочков, расположенных в юкстамедуллярной зоне. Селезенка уменьшается в размерах, капсула ее сильно сморщивается, пульпа становится дряблой и дает обильный соскоб. При гистологическом исследовании в печени синусоиды не содержат эритроцитов, в них остается одна плазма. Клетки печени крупные, богаты гликогеном (это связано с тем, что при остром малокровии агональный период короткий; при длительной агонии гликоген полностью истощается и клетки печени уменьшаются в размерах). Также характерной является дискомплексация печеночной ткани – нарушение ба112 лочного строения органа. Это объясняют изменением тонуса сосудов печени. В зависимости от механизма возникновения различают следующие виды местного малокровия: - ангиоспастическое – возникает в результате спазма артерий. Ангиоспастическая ишемия развивается при воздействии сосудосуживающих препаратов, при отрицательных эмоциях; - обтурационное – возникает при закрытии просвета артерии тромбом или эмболом; - компрессионное – появляется при сдавлении артерии опухолью, жгутом, лигатурой. Ишемия может развиться при перераспределении крови, например ишемия головного мозга при извлечении жидкости из брюшной полости. При остро возникающем малокровии в начальной стадии в тканях возникают гистохимические и ультраструктурные изменения: исчезает из ткани гликоген, снижается, а затем и полностью пропадает активность окислительно-восстановительных ферментов, возникает деструкция митохондрий. В патологоанатомической практике возникает необходимость диагностировать «у секционного стола» некробиотические изменения в миокарде, развившиеся вследствие ишемии. При острой форме ишемической болезни сердца (ИБС) смерть может наступить не только в случае сформировавшегося инфаркта с типичным видом белого очага некроза, окружѐнного по периферии геморрагическим венчиком, но и на прединфарктной (некробиотической) стадии. При этом макроморфологическое исследование не позволяет диагностировать ИБС, а стандартная технология изготовления качественных микропрепаратов занимает несколько дней. В таких случаях для экспресс-диагностики ишемической дистрофии миокарда (так называется форма ИБС с некробиотическими изменениями в очаге ишемии) можно использовать макроскопическую пробу с теллуритом калия (нитросиним тетразолием). На свежий срез миокарда наносят реактив: участки сердечной мышцы без признаков некробиоза окрашиваются в чѐрный цвет благодаря восстановлению теллура под влиянием оксидоредуктаз кардиомиоцитов, а зоны некробиоза, 113 лишѐнные достаточного количества окислительно-восстановительных ферментов, остаются неокрашенными. Длительно существующая и умеренная ишемия тканей (компрессионная, ишемия, связанная со склеротическими изменениями артерии) приводит к атрофии функционально активных элементов и развитию склероза. Значение и исход ишемии зависят от многих условий. Чем крупнее калибр сосуда, тем тяжелее последствия возникающей ишемии, возникающей при спазме или обтурации его просвета. Значение и исход зависят также от темпов закрытия просвета сосудов – чем медленнее это происходит, тем больше вероятности, что начнут действовать коллатерали. Полная обтурация сосуда приводит к некрозу; если закрытие просвета неполное, то развиваются атрофия и склероз. Существуют органы, особенно чувствительные к ишемии. Например, кора головного мозга чрезвычайно чувствительна к ишемии по сравнению с другими органами. Кровотечение, кровоизлияние – выход крови из просвета кровеносного сосуда или полости сердца. Оно может быть наружным и внутренним, артериальным, венозным, капиллярным (паренхиматозным). Наружное кровотечение – кровотечение, при котором кровь поступает за пределы покровных тканей (кожи или слизистых оболочек). К основным типам наружного кровотечения относятся: 1. Epistaxis (эписта́ксис) – кровотечение из носа. 2. Haemoptóe (haemoptísis, haematoptóe, haematoptísis) – кровохарканье (выраженное кровохарканье называют лѐгочным кровотечением). 3. Haematemésis – кровавая рвота (рвота «кофейной гущей»). 4. Melena (меле́на) – выделение изменѐнной крови с калом («дѐгтеобразный стул»). 5. Metrorrhagia (метрорраги́я) – ациклическое маточное кровотечение (при выраженной фазе кровотечения менструального цикла говорят о менорраги́и). 6. Haematuria (гематури́я) – выделение крови с мочой (макрогематурия – заметное невооружѐнным глазом, микрогемату114 рия – выявление в моче эритроцитов только при микроскопическом исследовании). Внутреннее кровотечение – кровотечение в замкнутые полости тела (исключением является брюшинная полость у женщин, которая не является замкнутой). Различают следующие основные виды внутреннего кровотечения: Гемото́ракс – кровотечение в плевральную полость. Гемоперика́рд – кровотечение в полость перикарда. Гемоперито́неум – кровотечение в брюшинную полость. Гемоцефали́я – кровотечение в желудочки мозга. Гемартро́з – кровотечение в полость суставов. Кровоизлияние – скопление излившейся крови в тканях. Гематома – очаговое скопление крови в тканях, сопровождающееся гибелью ткани, куда произошло кровоизлияние. Геморрагическая инфильтрация – кровоизлияния, при которых элементы излившейся крови диффузно располагаются между сохранившимися элементами органа. Основными вариантами геморрагической инфильтрации являются: 1) петехия; 2) экхимоз. Пете́хия – точечное кровоизлияние в покровные ткани (кожа, слизистые, серозные, синовиальные покровы, внутренняя поверхность мозговых желудочков и т.п.). Не принято называть петехиями точечные кровоизлияния в глубине органа, видимые на его разрезе. Экхимо́з – крупное кровоизлияние в коже. Экхимоз, развившийся при механическом воздействии и, следовательно, границы которого соответствуют границам поверхности удара, называется кровоподтѐком. Множественные кровоизлияния в коже, не зависимо от их величины, обозначаются как геморраги́ческая пу́рпура (purpura haemorrhagica). Причины кровотечений: 1) в результате разрыва стенки сосуда или стенки сердца – возникает при ранениях, при инфаркте миокарда; разрыв сосуда может наступить в месте аневризматического расширения; 2) в результате разъедания – возникает при многих патологических процессах, но чаще при воспалении, некрозе и злокачественных опухолях. Конкретно это может иметь место при язвенной болезни желудка, когда возникает эрозия сосуда в дне 115 язвы в результате некроза, это происходит при туберкулезе легких в стенке туберкулезной каверны и при распаде злокачественной опухоли (например, при раке желудка, раке прямой кишки и т.д.); 3) в связи с повышением проницаемости стенки сосуда – диапедезное кровотечение. Возникает вследствие повышенной проницаемости стенки микрососудов. При этом эритроциты выталкиваются из просвета сосуда через дефекты стенки («поры»): такой процесс называется эритродиапедезом, а скопление эритроцитов в периваскулярной ткани – экстравазатом. Причины такого кровотечения не всегда ясны. Считается, что в основе могут быть ангионевротические нарушения, тканевая гипоксия, изменение микроциркуляции. Нередко диапедезные кровотечения имеют системный характер – тогда говорят о гемморрагическом синдроме, сопровождающием многие заболевания: гемобластозы, коагулопатии и пр. Диапедезные кровоизлияния мелкие, точечные. Значение и исходы. Кровоизлияние может рассасываться, инкапсулироваться, организовываться. Присоединение инфекции к гематоме приводит к нагноению. Значение кровоизлияний и кровотечений зависит от их вида, причины, величины. При кровотечениях имеют значение количество потерянной крови, быстрота кровотечения. Разрыв крупных сосудов приводит к быстрой потере крови и смерти. Длительное кровотечение даже небольшого количества приводит к постепенной анемизации организма. Значение кровоизлияния также зависит от его локализации и величины. Кровоизлияния в жизненно важные органы (головной мозг) могут привести к смерти или к стабильной инвалидности. Наибольшие, даже точечные кровоизлияния в жизненно важные центры могут привести к смерти человека (например, кровоизлияние в область дыхательного центра, в проводящую систему сердца), между тем обширные кровоизлияния в подкожно-жировую клетчатку, в мышцы часто не представляют опасности для жизни. Плазморрагия – выход плазмы за пределы кровяного русла. Плазматическое пропитывание – это следствие плазморрагии, имеющее место при пропитывании плазмой стенки сосудов 116 и окружающих тканей. Плазморрагия – одно из проявлений нарушенной сосудистой проницаемости, обеспечивающей в норме транскапиллярный обмен. Обмен веществ через стенку капилляра осуществляется с помощью механизмов ультрафильтрации, диффузии и микровезикулярного транспорта. Под ультрафильтрацией понимается проникновение веществ через поры в мембрану под влиянием гидростатического или осмотического давления. При диффузии переход веществ из крови в ткань и из ткани в кровь определяется градиентом концентрации этих веществ по обе стороны стенки капилляра (пассивная диффузия) или с помощью ферментов клеточных мембран – пермеаз (активная диффузия). Микровезикулярный транспорт, микропиноцитоз, или цитопемзис, обеспечивают переход через эндотелиальные клетки любых макромолекул плазмы крови; это активный метаболический процесс, о чем свидетельствует высокая ферментативная активность микровезикул. Межклеточному пути в транскапиллярном обмене отводится ничтожная роль. Доказано существование органных различий сосудистой проницаемости. К органам с относительно высокой сосудистой проницаемостью относятся печень, селезенка, костный мозг, с относительно низкой сосудистой проницаемостью – сердце, легкие, головной мозг, к органам, занимающим промежуточное положение, – почки, кишечник, эндокринные железы. Причины плазморрагии: нарушение проницаемости сосудистой стенки сосудов микроциркуляторного русла, что может явиться следствием нервно-сосудистых нарушений, тканевой гипоксии, иммунопатологических реакций, действия инфекционных агентов. Другим немаловажным фактором является изменение констант крови. Появление в крови избыточного количества спазмогенных биоаминов (серотонин, гистамин), естественных антикоагулянтов (гепарин, фибринолизин), грубодисперсных белков, иммунных комплексов способствует плазморрагии. Макроскопически органы не меняются. Микроскопическое исследование выявляет утолщение сосудистой стенки, она становится гомогенной. Электронно-микроскопически определяются гипервезикуляция, отек или истончение эндотелия, обра117 зование в нем фенестр и туннелей, появление широких межклеточных щелей, нарушение целостности базальной мембраны. В исходе плазморрагии развивается фибриноидный некроз. Плазморрагия встречается при гипертонической болезни, атеросклерозе, декомпенсированных пороках сердца, инфекционных, инфекционно-аллергических заболеваниях. Значение этого процесса заключается в том, что происходит нарушение транскапиллярного обмена, ведущее в конечном счете к структурным изменениям органа. Стаз – остановка тока крови в сосудах микроциркуляторного русла, главным образом в капиллярах. Причинами стаза являются: - изменения капилляров, ведущие к повышению их проницаемости и плазморрагии; - нарушение физико-химических свойств эритроцитов; - изменение вязкости крови за счет грубодисперсных фракций; - нарушение циркуляции крови, вызванное венозным полнокровием (застойный стаз); - ишемия (ишемический стаз). Стаз характеризуется усиленной внутрикапиллярной агрегацией эритроцитов. Указанные причины вызывают развитие сладж-феномена, когда эритроциты склеиваются между собой. Гемолиза и свертывания крови при стазе не происходит. Разновидности стаза условно подразделяют три группы: а) истинный капиллярный стаз – его формирование начинается с активации и агрегации клеток крови, адгезии их к сосудистой стенке; б) ишемический стаз – развивается в результате: а) полного прекращения притока крови из соответствующих артерий в капиллярную сеть; б) замедлением скорости кровотока; в) турбулентным характером кровотока (смена ламинарности на турбулентность приводит к активации, агрегации и адгезии форменных элементов крови); в) венозно-застойный стаз является результатом: а) замедления оттока венозной крови; б) сгущения крови; в) изменения вязкости; г) повреждения клеток с освобождением и активацией факторов свертывания. 118 Макроскопически орган при стазе не изменен. Если стазу предшествовало венозное полнокровие, то имеются его признаки: орган увеличен в размерах, синюшен, имеет пониженную температуру. Гистологически при стазе наблюдается резкое расширение сосудов микроциркуляторного русла, кровяной столбик при этом совершенно гомогенен (при венозном полнокровии столбик крови зернистый из-за наличия границ между эритроцитами). Стаз начинается с замедления тока крови. Это носит название престаза или престатического состояния. После разрешения стаза возникает состояние, которое обозначается как постстатическое. Значение и исход. Стаз – процесс обратимый. В этом случае повреждение тканей не происходит. Если стаз длится достаточно долго, то в тканях возникают дистрофия и некроз. Значение стаза определяется как его длительностью, так и чувствительностью тканей к гипоксии. Тромбоз – прижизненное свертывание крови в просвете сосуда или в полостях сердца. Образующийся сверток крови называется тромбом, который вызывает нарушение кровообращения. Патогенез тромбообразования складывается из участия местных и общих факторов. Наибольшее значение имеют общие факторы – нарушение физиологического равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами. Придается значение как активации свертывающей, так и угнетению противосвертывающей системы. Это является следствием нарушения регуляторных взаимоотношений между этими системами. К общим факторам относят и изменение качества крови (состава крови). Увеличение в ней содержания грубодисперсных белков, особенно фибриногена, числа тромбоцитов, изменение вязкости и других реологических свойств крови играют немаловажную роль в возникновении тромба. Изменение качества крови может быть обусловлено эритроцитозом или полицитемией, возникающей при дегидратации, при хронических гипоксических состояниях, увеличением грубодисперсных белков. 119 К местным факторам относят изменение сосудистой стенки и замедление тока крови. Изменение (повреждение) сосудистой стенки наиболее часто является следствием атеросклероза и воспаления. Наибольшее значение имеет поражение внутренней оболочки сосуда. Повреждению стенки сосуда способствуют ангионевротические расстройства. Повреждение эндокарда при эндокардитах, инфарктах миокарда также сопровождается тромбообразованием. Замедление и завихрение тока крови обычно возникают в артериях в местах атеросклеротических бляшек, в полостях аневризм, при спазме; в венах – в варикозно расширенных венах. Роль нарушений тока крови в развитии тромбоза подтверждается тем, что в пожилом возрасте частота образования тромбов резко возрастает, что связано с ослаблением деятельности сердца и более частым образованием тромбов в местах ветвления сосудов, где линейный ток крови нарушается и появляются завихрения. Образование тромбов в венах, располагающихся ниже диафрагмы, в несколько раз происходит чаще, чем в венах, располагающихся в верхних отделах туловища, что также связано с более низкой скоростью тока крови. При сдавлении извне опухолью, беременной маткой, при развитии сердечнососудистой недостаточности образование тромбов также наблюдается часто. Тромбообразованию способствуют заболевания, протекающие с повышенной температурой, заболевания, сопровождающиеся развитием гиперфибринемией (например, крупозная пневмония). Тромб образуется при взаимодействия тромбоцитов, поврежденного эндотелия и системы свертывания крови. Основная функция тромбоцитов – поддержание целостности стенки сосуда, направленное на предотвращение или прекращение кровотечения. Их функция сводится к следующему: - участвуют в репарации эндотелия при посредстве вырабатываемого ими тромбоцитарного фактора роста; - формируют тромбоцитарную бляшку на месте поврежденного участка сосуда в течение нескольких минут (первичный гемостаз); - участвуют в коагуляционном каскаде (вторичный гемостаз) путем активации фактора 3 тромбоцитов. 120 Провоцирующим моментом тромбообразования является повреждение эндотелия. Для сохранения крови в нормальном состоянии необходимо сохранение целостности эндотелия сосудов. Эндотелий вырабатывает как тромбогенные, так и атромбогенные факторы. Интактная эндотелиальная клетка оказывает атромбогенное действие посредством следующих процессов: - продуцирует гепаринсульфат – протеогликан, активизирующий антритромбин III, который инактивирует тромбин и ряд других факторов свертывания крови; - секретирует естественные антикоагулянты; - расщепляет АДФ; - инактивирует и резорбирует тромбин; - синтезирует тромбомодулин; - синтезирует протеин, Р 1-2 простациклин, оксид азота. Эндотелий способен вырабатывать и тромбогенные факторы: - синтезирует фактор Виллебранда, который способствует агрегации тромбоцитов и фактора У; - связывает факторы IХ и Х, что вызывает коагуляцию на поверхности сосудистой стенки; - под воздействием интерлейкина-I и фактора опухоли эндотелий выбрасывает в плазму тромбопластин – один из инициаторов свертывания крови по внешней схеме. Неповрежденный эндотелий обладает атромбогенными свойствами, т.е. адгезия тромбоцитов к нему осуществляться не может. Кроме того, эндотелий является механическим барьером между кровью и субэндотелием, в котором находится ряд компонентов, обладающих выраженным тромбогенным действием (коллаген IV типа базальных мембран, эластин, коллагены типов I и III, фибронектин). Решающим этапом в образовании тромба является активизация свертывания крови – в результате происходит образование фибрина (вторичный гемостаз). Активация свертывающей системы крови приводит к многоэтапному каскадному ферментативному процессу (коагуляционный каскад); он занимает достаточно много времени и сопровождается последовательной активацией проферментов. В процессе свертывания прокоагулянты (тромбопластины) превращаются в активные ферменты (тромбины), приводящие к образованию из циркулирующего в крови 121 растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин. Образующиеся нити фибрина скрепляют агрегаты тромбоцитов, образовавшиеся при первичном гемостазе. Механизм тромбообразования. При повреждении сосудистой стенки эти компоненты обнажаются, т.е. происходит нарушение баланса между тромбогенными и атромбогенными факторами в пользу первых. Тромбоциты направляются к месту повреждения, где происходит их адгезия – она осуществляется к обнаженному коллагену в месте повреждения с помощью фибронектина на поверхности тромбоцита и стимулируется преимущественно коллагеном III типа. Медиатором является фактор Виллебранда. Вслед за адгезией в тромбоцитах ( в гель-зоне, где располагаются плотные тельца и альфа-гранулы) начинается секреция АДФ, тромбоксана А2 (вызывающих вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов), серотонина, гистамина, антигепарина и пр. В последующем за адгезией происходит агрегации тромбоцитов, которая осуществляется при участии АДФ и тромбоксана А2. Образуется первичная гемостатическая бляшка, которая может легко распадаться и подвергаться обратному развитию. Но этого не происходит, так как первичный тромб укрепляется плазменными белками коагуляционного каскада. Коагуляционный каскад является третьим звеном гемостаза. Это происходит с помощью внутренней и внешней системы свертывания крови. Внутренняя система свертывания запускается контактной активизацией фактора ХП (Хагемана) коллагеном, фактора ФI, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена и усиливается фосфолипидом тромбоцитов (фактор 3); Внешняя система свертывания запускается тканевым тромбопластином высвобождающимося из поврежденного эндотелия и активирует фактор УП. В конечном счете оба пути приводят к превращению фибриногена в фибрин, в дальнейшем в фибриновый сверток, захватывают лейкоциты, агглютинирующиеся эритроциты и преципитирующие белки плазмы. Таким образом, стадии морфогенеза тромба сводятся к агглютинации тромбоцитов, коагуляции фибриногенеза с образо122 ванием фибрина, агглютинации эритроцитов, приципитации белков плазмы. Кроме свертывающей системы в организме существует и противосвертывающая. Они находятся в тесной связи. Механизм действия фибринолитической (противосвертывающей) системы также складывается из нескольких стадий: - превращение плазминогена в плазмин (это наиболее важный фибринолитический фермент); - растворение фибрина с помощью плазмина; - связывание системы свертывания крови Тромбы классифицируют следующим образом: I. Состояние просвета сосуда или полости сердца Пристеночный) тромб (закрывает лишь часть просвета) Обтурирующий тромб (обтурирует просвет сосуда) Шаровидный тромб (не прикреплѐнный тромб, расположенный в полости предсердия) Дилатационный тромб (тромб в аневризме сосуда или сердца) II. Величина тромба Макротромбы (видны невооружѐнным глазом) Гиалиновые тромбы (тромбы в сосудах микроциркуляторного русла) (образуются при ДВС-синдроме, различимы только под микроскопом) III. Прикрепление тромба к стенке сосуда Фиксированные тромбы (образуются при повреждении сосуда или эндокарда, прикреплены к субэндотелию или к более глубоким тканям) Нефиксированные тромбы (свободно располагаются в просвете сосудов или полостях сердца) Нефиксированные тромбы: Макротромбы в полых венах (могут привести к тромбоэмболии лѐгочной артерии) Микротромбы (гиалиновые тромбы) IV. Этиологический принцип Тромбы при травме сосуда (физиологический тромбоз) 123 Тромбы при наследственной тромбофилии Тромбы при эксикозе (например, марантические тромбы связаны со сгущением крови при истощении) Тромбы, связанные с эмболией (например, опухолевые и септические тромбы образуются вокруг опухолевого или микробного эмбола) V. Цвет тромба Красный тромб (тромб с большим количеством эритроцитов) Белый тромб (тромб с небольшим содержанием эритроцитов) Смешанный (слоистый) тромб (тромб с чередованием белых и красных участков). Морфология тромба. Некоторые авторы выделяют и другие разновидности тромбов. Так, у истощенных больных старческого возраста возникает марантический тромб на фоне дегидратации и локализуется в поверхностных венах нижних конечностей. Опухолевый тромб развивается при метастазировании злокачественных опухолей, при врастании опухолевой ткани в просвет вен с последующим наслоением тромботических масс на поверхность. Септический, или инфицированный, тромб возникает при наличии гнойного воспаления в венах и окружающих тканях. В тромбе различают головку, тело и хвост. В зависимости от строения тромбы бывают белыми, они построены в основном из тромбоцитов, фибрина и лейкоцитов; макроскопически белый тромб имеет беловатую или сероватую окраску. Чаще он образуется в артериях, при относительно быстром токе крови. Белым является и головка тромба. Красный тромб помимо тромбоцитов и фибрина содержит и большое количество эритроцитов, внешний вид его ими и определяется. Красный характер тромба имеет и хвост тромба. Тело тромба часто имеет характер смешанного, когда в нем содержатся элементы как красного, так и белого тромбов. Выделяют также гиалиновые тромбы, образующиеся в сосудах микроциркуляторного русла и состоящие из разрушенных эритроцитов, тромбоцитов и преципитированных белков плазмы; фибрин такие тромбы не содержит. 124 Тромбы отличаются от посмертных свертков крови прежде всего тем, что они плотно прикреплены к стенке сосуда, имеют волнистую поверхность и плотноватую консистенцию. Исходы тромбов. Различают благоприятные и неблагоприятные исходы тромбоза: I. Благоприятные исходы Аутолиз (асептический лизис) тромба (полное расплавление тромба ферментами собственной противосвѐртывающей системы) Организация тромба (замещение его волокнистой соединительной тканью (фиброз) с последующим появлением в ней сосудов (эндотелизация тромба) и возобновлением по ним тока крови (васкуляризация тромба) II. Неблагоприятные исходы Тромбоэмболия (превращение тромба или его части в тромбоэмбол) Септический лизис (расплавление тромба ферментами микроорганизмов, попавших в тромб и размножающихся в нѐм; может привести к возобновлению кровотечения и к сепсису) ДВС-синдром – состояние активации факторов свертывающей системы крови, характеризующееся образованием множественных свертков крови в сосудах микроциркуляторного русла, блокирующих кровообращение в органах и вызывающих в них глубокие дистрофические и некробиотические изменения. При этом расходование факторов свертывания приводит к активации фибринолиза, что сопровождается массивными кровотечениями. Понятие ДВС-синдрома было введено американским патологом Д. Мак-Коем в 1910 г., когда при вскрытии женщины он обнаружил у нее в мелких сосудах большое количество мелких свертков крови. В дальнейшем оказалось, что ДВС может развиваться при многих заболеваниях и состояниях. Особенно опасно развитие ДВС-синдрома при следующих состояниях: 1. Инфекционно-септические заболевания, особенно вызванные грамотрицательными микроорганизмами, менингококкемия, стафилококковый сепсис с деструкцией легких, поражения кожи. 125 2. Все виды шока. 3. Трансфузии несовместимой крови, отравления гемолитическими ядами, кризы гемолитических анемий. 4. Злокачественные новообразования различных локализаций. 5. Обширные травмы, травматические хирургические вмешательства. 6. Акушерская патология: преждевременная отслойка плаценты, предлежание и разрывы плаценты, эмболия околоплодными водами, атонические маточные кровотечения, антенатальная гибель плода, плодоразрушающие операции, кесарево сечение, пузырный занос, поздний токсикоз беременности. 7. Сердечно-сосудистая патология: пороки «синего типа», инфаркты миокарда, сердечно-сосудистая недостаточность и др. 8. Аутоиммунные и иммунокомплексные болезни: системная красная волчанка, васкулит Шенлейна – Геноха, острый гломерулонефрит и др. 9. Аллергические реакции лекарственного генеза. 10. Лекарственные ятрогенные формы: лечение препаратами, вызывающими агрегацию тромбоцитов, провоцирующими свертывание крови, снижающие ее противосвертывающий и фибринолитический потенциал. 11. Отравление гемокоагулирующими змеиными ядами. Все это свидетельствует о том, что распространенность ДВС-синдрома велика, практически он встречается во всех областях практической медицины. Патогенез. В зависимости от особенностей патогенеза выделяют следующие виды ДВС-синдрома: 1. ДВС-синдром с преобладанием прокоагулянтного звена гемостаза – возникает при массивном попадании в кровопоток прокоагулянтов. Это может быть при попадании в кровяное русло тромбопластических веществ при преждевременной отслойке плаценты, внутриутробной гибели плода, метастазирующем раке, внутрисосудистом гемолизе, обширной травме, синдроме раздавливания. При этом происходит активация свертывающей системы крови. 2. ДВС-синдром с преобладанием сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза – развивается при генерализованном поражении стенок сосудов или при первичном воздействии 126 на тромбоциты, при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, реакции отторжения трансплантата. Механизм развития этого варианта ДВС-синдрома связывают с непосредственным воздействием эндотоксинов, комплексов антиген – антитело на эндотелий, в результате чего возникает его повреждение с обнажением субэндотелиальных структур. 3. ДВС-синдром смешанного патогенеза – с одинаковой активностью прокоагулянтного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза – сопровождает экстракорпоральное кровообращение, ожоги, лейкоз, шоки различной природы. Клинические проявления ДВС-синдрома многообразны. Наиболее характерными являются геморрагический синдром и гипотония. Также наблюдаются проявления недостаточности внутренних органов, прежде всего легкие, почки, печень, селезенка. Микроциркуляторные нарушения в сосудах сердца и мозга могут вызвать различную мозговую симптоматику и нарушение ритма. Стадии ДВС-синдрома. В развитии ДВС-синдрома различают четыре стадии, каждая из которых имеет свои клинические проявления и морфологическую характеристику. Стадия I – гипрекоагуляция и внутрисосудистая агрегация клеток, активация других плазменных ферментных систем (системы комплемента, кинин-коагуляционные системы). Морфологически это проявляется развитием множественных микро тромбов различного строения и блокадой кровообращения. Клинически эта стадия отмечается развитием шока. Стадия II – коагуляции потребления. Для нее характерно уменьшение числа тромбоцитов вследствие их агрегации, снижение содержания фибриногена, использованного на образование фибрина, расход других плазменных факторов системы регуляции агрегатного состояния крови. Эта стадия находится на высоте гиперкоагуляции и проявляется кровотечениями и геморрагическим синдромом. Стадия III – активация фибринолиза. Она обеспечивает полноценное восстановление проходимости сосудов микроциркуляторного русла путем лизиса микротромбов. При этом из-за генерализованного характера фибринолиза происходит не только лизирование микросвертков крови, но и повреждение циркулирую127 щих в крови факторов свертывания крови и фибриногена. Клинически и лабораторно диагностировать эту стадию затруднительно. Морфологически для этой стадии считается характерным появление в микрососудах «гиалиновых» микротромбов. Стадия IV – восстановительная. Для нее характерны остаточные проявления блокады сосудов в различных органах. Клинические проявления этой стадии зависят от выраженности нарушений микроциркуляции и от степени выраженности развития дистрофии и некроза в том или ином органе. При благоприятном течении синдрома эта стадия заканчивается выздоровлением, при неблагоприятном – развивается недостаточность того или иного органа. Классификация ДВС-синдрома. В зависимости от распространенности выделяют генерализованные и локальные формы ДВС-синдрома, в зависимости от скорости развития и характера – острую, подострую и хроническую формы. Острая форма ДВС-синдрома развивается в сроки от нескольких часов до суток, чаще имеет генерализованный характер. Она протекает в условиях быстрого поступления в кровоток тромбопластинового компонента при эмболии околоплодными водами, переливания иногруппной крови, обширных хирургических операций и др. Сопровождается шоковым состоянием: гипотензией, острой дыхательной недостаточностью, затемнением сознания, острой почечной недостаточностью, очаговой дистрофией миокарда, нарушением мозгового кровообращения, очаговым панкреонекрозом. Одновременно развивается геморрагический синдром. Подострая форма ДВС-синдрома может носить локальный характер, течение ее относительно благоприятное. Эта форма встречается при злокачественных новообразованиях, лейкозах, при реакции отторжения трансплантата, при введении некоторых препаратов. Геморрагический синдром может иметь различную степень выраженности. Отмечается мозаичность симптоматики, что свидетельствует о поражении различных органов и систем. Эта форма может длиться долго, однако при воздействии эндо- или экзогенных факторов эта форма может из локальной перейти в генерализованную. 128 Хроническая форма ДВС-синдрома длится месяцами, она характеризуется медленно нарастающими функциональными нарушениями в органах, присуща хроническим воспалительным заболеваниям (хронический нефрит, хронический гепатит, хроническая пневмония и др.). Такая форма сопровождает аутоиммунные заболевания, ревматические болезни, злокачественные новообразования и др. Патологическая анатомия. Морфологическая картина ДВС-синдрома зависит от ряда факторов: основного заболевания, пусковых механизмов, длительности процесса, лечебных мероприятий, проводимых по поводу коагулопатии. Однако вне зависимости от этих факторов основным проявлением ДВСсиндрома являются микротромбы, некрозы и кровоизлияния. При ДВС-синдроме тромбы не соответствуют структуре тромба в крупных сосудах. Различают следующие виды тромбов: Фибриновые микротромбы – развиваются у больных, у которых I стадия (гиперкоагуляции) была довольно длительной. Эти тромбы представляют собой округлые или цилиндрические образования, имеющие петлистое или волокнистое строение. Между нитями фибрина обнаруживаются единичные эритроциты. Гиалиновые тромбы также состоят в основном из фибрина и фибриногена. Это гомогенные округлые образования, встречающиеся преимущественно в капиллярах. Глобулярные тромбы состоят из сладжированных эритроцитов, на которые откладываются фибриновые массы. В ходе формирования тромба эритроциты гемолизируются. Тромбоцитарные (пластинчатые) тромбы – это интенсивно окрашенные эозином зернистые массы, среди которых обнаруживаются отдельные нити фибрина, единичные эритроциты и лейкоциты. Также тромбы могут обнаруживаться и в крупных сосудах. Наиболее характерны эти тромбы при эмболии околоплодными водами. Лейкоцитарные (белые) тромбы – обнаруживаются в венулах при менингококкемии, лейкозах. Они состоят преимущественно из клеток миелоидного ряда, скрепленных нитями фибрина. Эритроцитарные (красные) тромбы – встречаются во всех отделах микроциркуляторного русла, чаще при шоке, перитоните. 129 Как и классические тромбы, они состоят из фибрина, тромбоцитов и большого количества гемолизированных эритроцитов. Во время ДВС-синдрома возникают два типа изменений: геморрагический синдром и некрозы в различных органах, возникающие в связи с блокадой кровообращения. Наиболее поражаемы почки, легкие и надпочечники, другие органы поражаются реже. В почках отмечается их увеличение в размерах, набухание коркового слоя. Если процесс длится более 2-3 суток, нередко возникают очаговые или тотальные кортикальные некрозы, окруженные зоной гиперемии и кровоизлияний. Возможны субкапсульные кровоизлияния. В эпителии канальцев выраженные дистрофические изменения вплоть до развития в них некроза. В сосудах микроциркуляторного русла отмечается большое количество разнообразных тромбов. В легких ДВС-синдром проявляется в наибольшей степени. В гистологических препаратах обнаруживаются все варианты тромбов, агрегация, сладж и агглютинация форменных элементов крови. При эмболии околоплодными водами в сосудах можно видеть чешуйки, сыровидную смазку, при жировой эмболии – капельки жира, при злокачественных опухолях – опухолевые клетки. Встречаются и неспецифические для ДВС-синдрома проявления: полнокровие, отек – скопления альвеолярных макрофагов, кровоизлияния в альвеолы. Надпочечники – наиболее поражаемые при ДВС-синдроме. В их сосудах обнаруживается большое количество разнообразных микротромбов. Окклюзия сосудов приводит к развитию выраженной дистрофии вплоть до некроза клеток мозгового и коркового вещества. Вся толщина органа пронизана различными по величине кровоизлияниями. В печени ДВС-синдром приводит к поражению паренхимы в сочетании с микротромбами в сосудах. Некрозы гепатоцитов преимущественно прослеживаются в центральных отделах долек, нередко это сочетается с кровоизлияниями, что придает органу пестрый вид. Наиболее частым проявлением ДВСсиндрома печени является наличие тяжей и нитей фибрина, лежащих в печеночных синусах. Из тромбов в печени наиболее 130 часто встречаются фибриновые тромбы – они лежат в центральных венах. В поджелудочной железе ДВС-синдром может вызывать как минимальные, так и выраженные изменения порой до панкреонекроза. Для желудочно-кишечного тракта характерны множественные кровоизлияния в слизистую оболочку, эрозии, иногда острые язвы, фибриновые и эритроцитарные тромбы в сосудах. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое артериальное и венозное полнокровие? Причины, виды, морфологическая характеристика, исходы. 2. Что такое венозный застой в системе круга кровообращения? Причины, виды, морфогенез, клинико-морфологическая характеристика. 3. Что такое венозный застой в системе большого круга кровообращения (синдром сердечно-сосудистой недостаточности)? Причины, виды, морфогенез, клинико-морфологическая характеристика. 4. Что такое венозный застой в системе воротной вены (синдром портальной гипертензии)? Причины, виды, морфогенез, клиникоморфологическая характеристика. Глава 9 РАССТРОЙСТВО КРОВООБРАЩЕНИЯ (продолжение) Эмболия – циркуляция в крови (или лимфе) не встречающихся в нормальных условиях частиц с последующей закупоркой сосудов и блокадой кровообращения. Эмболы движутся по току крови – ортоградно, в редких случаях эмбол в силу тяжести движется ретроградно – против тока. Различают эмболы, образующиеся: - в венах большого круга кровообращения, перемещающиеся по току крови в правое сердце и затем в сосуды малого круга кровообращения; - в левой половине сердца, аорте и крупных сосудах, с током крови попадают в артериальные сосуды более мелкого калибра; - в портальной системе, попадают в воротную вену. 131 При наличии дефектов в межпредсердной или межжелудочковой перегородке возникает парадоксальная эмболия, когда эмбол, минуя легкие, из вен большого круга кровообращения попадает непосредственно в артерии большого круга кровообращения. В зависимости от природы эмбола различают тромбоэмболию, жировую, воздушную, газовую, тканевую (клеточную), микробную и эмболию инородными телами. Наиболее частым видом является тромбоэмболия, она возникает при отрыве тромба или его части. Различают венозную и артериальную тромбоэмболию. Источником венозной тромбоэмболии являются тромбы вен нижних конечностей, вен клетчатки таза, геморроидальные вены. По венозной системе тромбоэмболы попадают в легочную артерию и могут вызвать смерть. В генезе смерти при тромбоэмболии легочной артерии основное значение придают не закупорке просвета сосуда, а раздражению стенки сосуда, в результате чего наступает рефлекторный содружественный спазм веточек легочной артерии, венечных артерий сердца и артерий бронхов (пульмо-коронарный рефлекс). Если тромбоэмбол имеет небольшие размеры, он проходит легочную артерию и ее разветвление и, попадая во внутриорганные артерии, вызывают их обтурацию с последующим развитием инфаркта легкого. Тромбоэмболия легочной артерии одна из частых причин внезапной смерти в послеоперационном периоде и у больных с сердечной недостаточностью. Артериальная тромбоэмболия встречается реже венозной и развивается при тромбоэмболическом синдроме. Этот синдром характерен при формировании тромбов в артериальной части большого круга кровообращения с последующим развитием артериальной тромбоэмболии и образованием инфарктов различных органов. Источником артериальных тромбоэмболий в большом круге кровообращения являются внутрисердечные тромбы, образующиеся при инфаркте миокарда, ревмокардите, кардиомиопатиях, аритмиях, при септическом эндокардите, на клапанных протезах, при парадоксальных эмболиях. В части случаев (приблизительно в 10 – 15%) источник тромбоэмболии остается не выясненным. Источниками тромбоэмболии могут 132 быть тромбы, образующиеся в аорте и крупных артериях при атеросклерозе. Тромбоэмболия в артериальной части большого круга кровообращения приводит к развитию инфарктов почек, селезенки, головного мозга, сердца, гангрене кишечника, конечностей. Наиболее часто развивается гангрена нижних конечностей (до 75%), инфаркты других органов встречаются реже. При бактериальном эндокардите тромбоэмболия осуществляется инфицированными тромбоэмболами, что приводит к развитию инфицированных инфарктов с последующим формированием абсцессов. Последствия тромбоэмболического синдрома зависят как от величины тромбоэмбола и зоны некроза, так и от локализации некротического очага. Так даже небольшой тромбоэмбол в бассейне средней мозговой артерии может привести к летальному инфаркту. Жировая эмболия – развивается при попадании в кровоток капель жира. Это может быть при переломах длинных трубчатых костей, травме подкожножировой клетчатки, при введении в вену масляных лекарственных или контрастных веществ. Попавшие в вену жировые капли обтурируют капилляры легких, и если происходит закрытие просвета 2/3 капилляров легких, то наступает смерть. Реже жировые капли, минуя легкие через артериовенозные анастомозы, поступают в капилляры внутренних органов. Здесь наиболее опасна жировая эмболия капилляров мозга, которая обычно сопровождается множественными мелкими кровоизлияниями в мозговую ткань, в результате чего возможно наступление смерти. Жировые эмболы обнаруживаются только при микроскопическом исследовании при окраске на жир (суданом III). Воздушная эмболия – возникает при попадании воздуха в кровоток. Наиболее часто наблюдается при ранениях вен шеи (чему способствует отрицательное давление в этих венах), после родов и аборта, при повреждении склерозированного органа, при случайном введении в вену воздуха вместо лекарственного вещества. Попавшие пузырьки воздуха скапливаются в правом желудочке, вызывают эмболию капилляров легких, может наступить внезапная смерть. На вскрытии воздушную эмболию выявляют с помощью специальной пробы, когда сердце прока133 лывают под слоем воды, заполняющим полость перикарда. При проколе правого сердца через воздушную подушку выделяется воздух, если имеет место воздушная эмболия. Газовая эмболия – характерна для кессонной болезни. Она развивается при быстром переходе от повышенного к нормальному атмосферному давлению. При высоком давлении азот из тканей перемещается в кровь и там растворяется. При быстром переходе к нормальному давлению пузырьки газа высвобождаются из крови и закупоривают сосуды различных органов, что приводит к появлению в этих органах мелких очагов ишемии и некроза. Тканевая эмболия – возможна при разрушении тканей в связи с травмой или патологическим процессом, ведущим к поступлению в кровоток кусочков тканей, клеток. Особую категорию тканевой эмболии составляет эмболия клетками злокачественных опухолей, что лежит в основе их метастазирования. Микробная эмболия – возникает при циркуляции в крови микроорганизмов, грибов, паразитов, простейших. При гонойном расплавлении тромба возникает тромбобактериальная эмболия. На месте закупорки сосуда бактериальными эмболами возникают метастатические гнонойники. Эмболия инородными телами – встречается редко и возникает при попадании в кровь осколков металлических предметов (снарядов, пуль). К эмболии инородными телами относят и эмболию известью и кристаллами холестерина атеросклеротических бляшек при их изъязвлении выкрашивающихся в просвет сосудов. Значение эмболии. Оно определяется видом эмбола. Наибольшую опасность представляет тромбоэмболия легочной артерии, смерть от жировой эмболии встречается при переломе шейки бедра. Микробная эмболия является одним из компонентов сепсиса. Эмболия клетками злокачественных опухолей лежит в основе метастазирования. Нарушение содержания тканевой жидкости. Содержание тканевой жидкости зависит от ряда факторов: от состояния крово- и лимфообращения, уровня сосудисто-тканевой проницаемости, состояния крови, лимфы, клеток и межклеточного вещества. 134 Наибольшее значение в регуляции межтканевой жидкости придается альдостерону и антидиуретическому гормону гипофиза. Нарушение содержания тканевой жидкости выражается как в ее увеличении, так и уменьшении. Увеличение содержания тканевой жидкости приводит к отеку, или водянке. В тканях, полостях тела накапливается отечная жидкость, или транссудат. Это прозрачная жидкость, содержит не более 2% белка. Накопление отечной жидкости в подкожной клетчатке называется анасаркой, в полости перикарда – гидроперикардом, в плевральной полости – гидротораксом, в брюшной полости – асцитом, в полости влагалища оболочки яичек – гидроцеле. Скопление избыточной спинномозговой жидкости в желудочках мозга называется гидроцефалией. Механизм возникновения отеков различен и определяется рядом факторов: гидростатическим давлением крови, коллоидно-осмотическим давлением ее плазмы и проницаемости капиллярной стенки, задержкой электролитов и воды или лимфы. При повышении гидростатического давления в микрососудах фильтрация жидкости увеличивается, что ведет к задержке ее в тканях. Возникают механические или застойные отеки. Уменьшение величины коллоидно-осмотического давления плазмы приводит к развитию онкотических отеков. При повышении проницаемости мембран капилляров возникают мембраногенные отеки. При ряде заболеваний ведущим фактором развития отеков является активная задержка в тканях электролитов, преимущественно натрия и воды. Лимфогенные отеки возникают при застое лимфы. Отеки возникают при многих заболеваниях: сердечнососудистой патологии, инфекциях и интоксикациях, многих аллергических заболеваниях, болезнях почек, печени, кишечника, при патологии беременности и пр. Отеки сопровождают тромбоз вен, застой лимфы, нарушения нервной трофики, травмы, воспаления. Классификация отеков. В зависимости от заболевания или патологического процесса, вызвавшего отек, а также от механизма развития различают следующие виды: Застойные отеки – характерны для тромбофлебита, сдавления вен, лимфостаза. Они обычно имеют ограниченный харак135 тер. Обусловлены длительным венозным застоем, повышением давления в венах, гипоксией ткани. Все это приводит к повреждению базальной мембраны капилляров и эндотелия, к повышению сосудистой проницаемости. Жидкая часть крови при этом переходит в кровь. Способствует усилению отека ослабление функции лимфатической системы. Сердечные отеки – наблюдаются при декомпенсации заболевания сердца. В механизме этих отеков имеет значение повышение гидростатического давления в венах, увеличение секреции альдостерона, который задерживает в организме натрий. Отеки появляются прежде всего на нижних конечностях. Почечные отеки – возникают в результате изменения онкотического давления и задержке натрия в организме. При нефротическом отеке наибольшее значение имеет фактор понижения онкотического давления в связи с потерей организмом большого количества белков с мочой. При гломерулонефрите важное значение имеет задержка в организме натрия. Почечные отеки прежде всего появляются под глазами, затем они распространяются на кисти рук, стопы. Дистрофические отеки – развиваются при недостаточном содержанием в пище белков. Основное значение здесь принадлежит уменьшению онкотического давления. Сюда же относятся марантические (кахетические) отеки. Воспалительные отеки возникают в очаге воспаления, они обусловлены повышением проницаемости мембран капилляров. Таков же механизм аллергических, токсических, невротических и травматических отеков. Морфологические изменения при отеках. Внешний вид при отеках довольно характерен. Отеки на коже приводят к ее побледнению, она становится бледной, как бы натянутой. Морщины разглаживаются. При надавливании на кожу на ней остаются не исчезающие долго углубления. При разрезе такой кожи с поверхности разреза стекает повышенное количество прозрачной жидкости. Жировая клетчатка становится бледно-желтой, блестящей, слизеподобной. Легкие при отеке плотны, увеличены в размерах, тестообразной консистенции, с поверхности разреза стекает повышенное количество прозрачной пенистой жидкости. Головной мозг увеличен, субарахноидальные пространства и желудочки мозга перерастянуты прозрачной жидкостью. На 136 разрезе мозговая ткань блестит, кровь, вытекающая из сосудов, с поверхности разреза быстро растекается. Извилины мозга сглаживаются, борозды уплощаются. Плоскость ножа прилипает к поверхности разреза. В связи с повышением внутримозгового и внутричерепного давления нередко происходит вклинивание миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие. Почки при отека увеличиваются в размерах, капсула снимается легко, они бледные и под капсулой, и на разрезе. Микроскопически отечная жидкость разжижает межуточное вещество, раздвигает волокнистые структуры, расщепляют их на более тонкие фибриллы. Клетки ткани сдавливаются, набухают, в их цитоплазме и ядре появляются вакуоли; в конце концов клетки погибают. В легких отечная жидкость скапливается в межуточной ткани и альвеолах, в головном мозге – вокруг сосудов и клеток (периваскулярный и перицеллюлярный отеки). При набухании мозга происходит раздвигание и деструкция глиальных волокон, распад миелина, набухание астроцитов. В почках жидкость скапливается в интерстиции прежде всего мозгового слоя. Исходы отеков во многих случаях могут быть благоприятными – отечная жидкость рассасывается. При длительном отеке в тканях возникает гипоксия, приводящая к атрофии и дистрофии паренхимы и развитию склероза. Значение отеков определяется их локализацией и распространенностью. Аллергические отеки скоропреходящи, сердечные обычно существуют длительное время. Отеки головного мозга и легких часто являются причиной смерти, водянка полостей приводит к затруднению деятельности органа. Отек конечностей не представляет опасности для жизни, но надо помнить, что в отечных тканях часто возникают воспаление, некроз, изъязвление, что связано с трофическими нарушениями, аутоинфекцией. При присоединении инфекции транссудат в полостях может перейти в экссудат. Уменьшение содержания тканевой жидкости носит название обезвоживания (дегидратации), или эксикоза, сопровождающегося потерей воды в крови – ангидремией. Внешний вид при эксикозе: характерен: нос заострен, глаза запавшие, кожа дряблая, сморщенная, человек сильно истощен. Кровь становит137 ся густой и темной, поверхности серозных оболочек – сухие, покрыты слизеподобной тягучей массой. Органы уменьшены, капсула становится морщинистой. Эксикоз встречается при быстрой потере большого количества жидкости, что характерно для поносов, холеры, диспепсий. Иногда обезвоживание наблюдается при коматозных сотояниях. Шок – острая сосудистая недостаточность с развитием блокады микроциркуляции. Под блокадой микроциркуляции понимают существенное замедление или прекращение кровотока в сосудах микроциркуляторного русла. При этом резко нарушается тканевый метаболизм в поражѐнных органах. При микроскопическом исследовании микрососуды обнаруживаются либо «пустыми», со спавшимся просветом, либо паралитически расширенными и полнокровными с отѐком периваскулярной ткани. Вокруг сосудов микроциркуляторного русла часто выявляются мелкие очаги некроза. Сейчас шок склонны рассматривать как неспецефический клинический синдром, обусловленный снижением перфузии тканей кровью. При этом подразумевается, что в основе нарушения гемодинамики лежит не только первичное нарушение нейрорегуляторных механизмов, но и расстройство авторегуляции микроциркуляторной системы, возникающей в результате выброса избыточного количества биологически активных веществ. Основными причинами шока, таким образом, считают: 1) снижение сердечного выброса; 2) распространенную периферическую вазодилатацию. Типы шока: 1. Гиповолемический – связан со снижением объема циркулирующей крови, приводящей к циркуляторному коллапсу. Наблюдается при массивной кровопотере, большой потере плазмы поврежденной кожей при обширных ожогах, аллергических поражениях; при потере жидкости и электролитов желудочнокишечным трактом при повторной рвоте, диарее. 2. Кардиогенный – возникает при снижении сердечного выброса при быстром падении сократительной функции миокарда. Это может иметь место при остром инфаркте миокарда и т.д. 138 3. Септический (токсико-инфекционный) – может быть эндотоксическим (вызывается липосахаридами, часто возникает при инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой) и экзотоксическим. 4. Сосудистый – встречается анафилактический и нейрогенный. Пусковым механизмом нейрогенного шока является афферентная болевая импульсация, что приводит к реактивной периферической вазодилатации. Стадии шока: 1. Непрогрессирующая (ранняя) стадия. Для нее характерны компенсаторные механизмы, включающие артериальную вазоконстрикцию, компенсирующую снижение сердечного выброса для поддержания перфузии жизненно важных органов. На этой стадии циркуляция в головном мозге, сердце и мышцах поддерживается на обычном уровне. Когда механизмы вазоконстрикции оказываются недостаточными для поддержания нормального кровяного давления, развивается развернутая картина шока. 2. Прогрессирующая стадия характеризуется тканевой гипоперфузией и началом развития циркуляторных и метаболических нарушений, включающих метаболический ацидоз. Сосуды перестают отвечать на адекватные констрикторные стимулы. Развивается глубокий коллапс. 3. Необратимая стадия – при ней развиваются необратимые повреждения органов, не совместимые с жизнью. Патогенез шока. При шоке кровоток сохранѐн преимущественно в крупных сосудах (централизация кровообращения). Из артериальных сосудов кровь попадает в венозные, минуя блокированное микроциркуляторное русло (шунтирование крови). Часть крови, оставшаяся в микрососудах, исключена из процесса кровообращения (секвестрация кровотока). В результате блокады микроциркуляции развивается гипоперфузия тканей (перфузионная недостаточность), приводящая к развитию синдрома полиорганной недостаточности. В патологической анатомии и в клинической медицине ранее сложилось понятие «шокового органа», т.е. комплекса специфических для шока клинических и морфологических признаков. Такие признаки были выявлены в почках («шоковая почка»), в печени («шоковая печень»), в лѐгких («шоковые лѐгкие») 139 и ряде других органов, однако в последующем концепция «шокового органа» была пересмотрена, т.к. патогномоничные для шока изменения во внутренних органах отсутствуют. Поэтому в настоящее время принято говорить об изменениях «печени при шоке», изменениях «лѐгкого после перенесѐнного шока» («постшоковые лѐгкие») и т.д. Морфологические проявления шока. Наиболее ярким морфологическим проявлением шока является ДВС-синдром, развивающийся неодинаково при различных видах шока. При бактериальном шоке он обнаруживается чаще, при кардиогенном реже. Признаками ДВС-синдрома являются гиперемия сосудов, сладж-синдром, стаз, множественные микротромбы в сосудах микроциркуляторного русла. Из тромбов наиболее часты фибриновые, тромбоцитарные, эритроцитарные, лейкоцитарные и смешанные. Другим характерным признаком шока является геморрагический синдром. Множественные кровоизлияния обнаруживаются во многих органах. Как следствие ДВС-синдрома у людей, умерших от шока, отмечается жидкое состояние крови в сосудах трупа. Следующим признаком шока является секвестрация крови. Макроскопически это проявляется неравномерным кровенаполнением различных внутренних органов и гиповолемией: «пустое» сердце, небольшое количество крови в крупных сосудах – все эти признаки свидетельствуют о недостаточном притоке крови к сердцу и малом сердечном выбросе. Шунтирование крови – важный признак шока. Наиболее характерен он для почек, легких, печени. Морфологически признаки шунтирования крови в органах установить трудно. Исключение составляют почки, где можно видеть бледность коры, резкое полнокровие пирамид и юкстамедуллярной зоны. Для шока характерна быстрая мобилизация гликогена из депо. Цитоплазма гепатоцитов с исчезнувшим гликогеном быстро подвергается жировой дистрофии. Наконец, важнейшим признаком шока, хотя и неспецифическим, являются циркуляторно-гипоксические повреждения внутренних органов. Наиболее типичные для шока морфологические изменения отмечаются в почках («шоковые почки»). Они обозначаются 140 термином «некронефроз» («некротический нефроз») и отражают картину острой почечной недостаточности, развивающуюся по разным причинам, в том числе и в результате шока. Почка при некронефрозе несколько увеличена, дрябловата, кора еѐ светло-серая, а пирамиды тѐмно-красные (выделяется контраст цвета коркового и мозгового вещества). При микроскопическом исследовании выявляется массивная гибель эпителия почечных канальцев (тубулорексис). В печени появляются центробулярные некрозы с возможным развитием печеночной недостаточности. При сочетании острой почечной и печеночной недостаточности говорят о гепаторенальном синдроме. В легких при шоке развиваются очаги ателектазов, серозногеморрагический отек, стаз и тромбоз сосудов микроциркуляторного русла. Все это обусловливает развитие острой легочной недостаточности – респираторного дистресс-синдрома взрослых. Структурные изменения в миокарде представлены жировой дистрофией кардиомиоцитов, контрактурами миофибрилл, некробиотическими изменениями с развитием мелких очагов некроза кардиомиоцитов. В головном мозге определяются очаги некрозов, кровоизлияний. Мелкие, распространенные кровоизлияния наблюдаются в желудочно-кишечном тракте, надпочечниках; для последних также характерно истощение коркового слоя, где исчезают липиды. Сердечно-сосудистая недостаточность – патологическое состояние, в основе которого лежит сочетание сердечной и сосудистой недостаточности, обусловленное неспособностью сердца обеспечить адекватное кровоснабжение органов и тканей. Характеризуется снижением тонуса гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к артериальной гипотензии, нарушению венозного возврата и поступлению крови из депо. В большинстве случаев развитие сердечно-сосудистой недостаточности связано с первичным поражением сердца, которая неизбежно приводит к реакции со стороны сосудов. Эта реакция носит компенсаторный характер, проявляется вазоконстрикцией и направлена на повышение сосудистого сопротивле141 ния, приводящее к временному подъему уровня артериального давления. Кровоснабжение жизненно важных органов остается на нормальном уровне. Если сердечная недостаточность принимает хроническое течение, в сосудах возникает гипертрофия гладких мышечных клеток, что также носит компенсаторный характер. При истощении компенсаторных сосудистых механизмов к сердечной недостаточности присоединяется и сосудистая, сопровождающаяся снижением общего периферического сопротивления, резким расширением вен, венул и капилляров. Наблюдается венозное полнокровие – основное проявление сердечно-сосудистой недостаточности. Чаще сердечно-сосудистая недостаточность развивается при следующих заболеваниях: ишемической болезни сердца, пороках сердца, гипертензивных состояниях, миокардитах, кардиомиопатиях, болезнь недостаточного питания, эндокринных и метаболических поражениях (тиреотоксикоз, микседема, болезни бери-бери, карциноидный синдром и пр.). Сердечно-сосудистая недостаточность может быть острой (возникает при остром инфаркте миокарда, тромбоэмболии легочной артерии, миокардитах, инфекционных заболеваниях с выраженной интоксикацией и т.д.) и хронической (характерна для пороков сердца, хронических миокардитов, ишемической болезни сердца и т.д.). Сердечная недостаточность может быть левожелудочковой (ИБС, гипертоническая болезнь, ревматические поражения сердца, пороки сердца, миокардиты, кардиомиопатии, беременность, тяжелые анемии, гипоксии, гиперкапнии, лихорадки и т.д.) и правожелудочковой (при легочной гипертензии, эмболии легочной артерии, пороке трехстворчатого клапана). При тампонаде сердца сердечно-сосудистая недостаточность носит тотальный характер. Этиология. К основным причинам сердечно-сосудистой недостаточности относятся: 1. К ней приводят факторы, оказывающие непосредственно, прямое повреждающее действие на миокард: физические – травма, действие электрического тока; химические – некоторые биологически активные вещества (адреналин, тироксин), большие дозы лекарств, недостаток витаминов, токсины, паразиты. 142 2. Функциональные перегрузки сердца, которые могут быть вызваны: а) чрезмерным увеличением количества притекающей к сердцу крови – «перегрузка объемом»: при гиперволемии, недостаточности клапанов сердца и пр.; б) увеличением сопротивления, которое оказывается при выбросе крови из сердечных полостей, – «перегрузка давлением». Сюда относятся стенозы правого и левого атриовентрикулярного отверстий, стенозы устья аорты и легочной артерии, гипертензия в большом и малом круге кровообращения и пр. Развитию сердечно-сосудистой недостаточности в этом случае предшествует гипертрофия миокарда и длительный период компенсации с включением как кардиальных, так и сосудистых механизмов. 3. Нарушение диастолического наполнения желудочков, что может привести к развитию сердечно-сосудистой недостаточности: при снижении массы циркулирующей крови, при нарушении диастолического расслабления сердца при сдавливании, например его жидкостью. Как правило, сердечно-сосудистая недостаточность является следствием сочетанного действия чаще всего первых двух групп факторов. Патогенез. Основным пусковым механизмом сердечнососудистой недостаточности является снижение сердечного выброса в результате потери способности у одного или обоих желудочков выбрасывать в кровяное русло содержащуюся в них кровь. Это ведет к увеличению конечного диастолического объема желудочка, повышению давления и объема в предсердии, т.е. развивается венозный застой. Последний сопровождается повышением венозного и капиллярного давления, гипоксией и повышением транссудации жидкости в ткани. Если недостаточность левожелудочковая, то внезапный застой развивается в малом круге кровообращения, при правожелудочковой недостаточности венозный застой в основном развивается в большом круге кровообращения. Если сердечно-сосудистая недостаточность длится достаточно долго, то венозное полнокровие распространяется на оба круга кровообращения. 143 Снижение сердечного выброса приводит к включению ряда компенсаторных механизмов. Так, неадекватное поступление крови в кровяное русло повышает активность симпатоадреналовой системы, гиперкатехоламинемия приводит к констрикции сосудов и повышению периферического сосудистого сопротивления. Ухудшение кровоснабжения почек приводит к включению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что приводит к задержке в организме натрия и воды, увеличению объема циркулирующей крови и еще большему повышению венозного давления. И при перегрузке, и при повреждении сердца снижение его сократительной функции приводит к включению интракардиальных и сосудистых механизмов компенсации. Интракардиальные механизмы сводятся к следующему: а) увеличивается развиваемое сердцем напряжение в ответ на растяжение его полостей (закон Франка – Старлинга); б) увеличивается сила сердечных сокращений в ответ на повышенную нагрузку при неизменной длине мышечных волокон; в) увеличивается частота сердечных сокращений в ответ на повышение давления в полых венах, правом предсердии и растяжении их (рефлекс Бейнбриджа); г) усиление симпато-адреналовых влияний на миокард, что также увеличивает силу и скорость сердечных сокращений. Включение этих механизмов обеспечивает экстренную компенсацию снижения сократимости миокарда, однако усиление функционирования сердца не сопровождается адекватным энергообеспечением. Следствием этого является полом митохондрий, в кардиомиоцитах развивается жировая дистрофия – морфологический эквивалент и субстрат сердечной недостаточности. Помимо этого происходит повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов, в результате чего нарушается доставка кальция к контрактильным структурам. В развитии сердечной недостаточности большое значение имеет и истощение симпато-адреналового механизма. Сосудистые компенсаторные механизмы сводятся к перераспределению в организме крови, когда жизненно важные органы (головной мозг, сердце) поддерживается на должном уровне, в то время как менее важные органы могут снабжаться кровью недостаточно. Основным механизмом перераспределения 144 крови является вазоконстрикция, осуществление которой происходит за счет симпато-адреналовой системы. Спазм вен приводит к гипертрофии мышечного слоя сосудов. Сужение мелких вен предохраняет в стадию компенсации капилляры от полнокровия. В эту же стадию происходит и рефлекторный спазм мелких артерий и артериол. Сущность этого явления также заключается в предохранении капилляров от полнокровия и предупреждение обратного кровотока из венозной системы в артериальную. В стадию декомпенсации сосудистой недостаточности при развитии фиброза гипертрофированной мышечной оболочки сопровождается расширением просвета вен и развитием застоя в капиллярах. Морфология острой сердечно-сосудистой недостаточности. Острая сердечно-сосудистая недостаточность проявляется острым общим венозным застоем. Она сопровождается гипоксическим повреждением гистогематических барьеров и резким повышением проницаемости сосудов, что в сочетании с увеличением гидростатического давления приводит к плазматическому пропитыванию, отеку, стазам в капиллярах и множественным диапедезным кровоизлияниям. В паренхиматозных органах появляются дистрофические и некробиотические изменения. Преобладание отечно-плазморрагических, геморрагических, дистрофических и некробиотических изменений зависит от структурно-функциональных особенностей органов. В легких гистофизиологические особенности аэрогематического барьера приводят к преимущественному развитию при остром венозном полнокровии отека и геморрагий. Клинически это проявляется одышкой с развитием тяжелого приступа сердечной астмы; над легкими выслушивается большое количество влажных хрипов. Больной откашливает кровянистую пенистую жидкость. Острый отек легких является одной из причин смерти больных с сердечно-сосудистой недостаточностью. В почках вследствие особенностей структуры нефрона и кровообращения возникают в основном дистрофические и некротические изменения эпителия канальцев. Почки увеличены в размерах, плотны, с полнокровным мозговым веществом и пирамидами, что объясняется сбросом крови по юкстамедулляр145 ному шунту, который возникает при констрикции артериол и артерий коркового вещества. В печени в связи с особенностями архитектоники и кровообращения печеночной дольки при остром венозном полнокровии развиваются цептролобулярные кровоизлияния и некрозы. Селезенка увеличена в размерах, капсула ее напряжена, с поверхности разреза стекает повышенное количество жидкой крови. Микроскопически определяются расширенные синусы, заполненные кровью. Хроническая сердечно-сосудистая недостаточность. Сопровождается развитием хронического венозного полнокровия, при котором гипоксия приобретает хронический характер. Это приводит нередко к необратимым изменениям органов и тканей: плазморрагия, отек, стаз, кровоизлияния, дистрофия, некроз, но и атрофия и склероз. Склеротические изменения связаны прежде всего с тем, что гипоксия стимулирует синтез коллагена, соединительная ткань вытесняет паренхиматозные элементы, развивается застойная индурация (уплотнение) органа. Ситуация усугубляется тем, что происходит развитие капиллярно-паренхиматозного блока в связи с утолщением базальных мембран эндотелия и эпителия за счет повышенной продукции коллагена фибробластами, гладкими мышечными клетками и липофибробластами. Для хронического венозного полнокровия характерны распространенные отеки подкожной жировой основы – анасарка, скопление жидкости в серозных полостях (в плевральной – гидроторакс, в полости перикарда – гидроперикард, в брюшной – асцит). Изменение органов при хроническом венозном полнокровии сводится к их увеличению; они становятся синюшными, плотными. Несмотря на ряд общих черт, изменения в различных органах имеют свои особенности. Кожа, особенно нижних конечностей, становится холодной, приобретает синюшную окраску, вены кожи и подкожной клетчатки расширены, переполнены кровью. Имеет место отек дермы, разрастание соединительной ткани. В связи с венозным застоем, отеком и склерозом в коже легко возникают воспалительные процессы, изъязвления, которые длительно не заживают. 146 Печень при хроническом венозном полнокровии увеличена в размерах, края ее закруглены, на разрезе ткань органа пестрая серовато-желтая с темно-красным крапом. Вид печени напоминает рисунок мускатного ореха, в связи с чем такую печень называют мускатной. При микроскопическом исследовании оказывается, что полнокровными являются центральная вена и центральные отделы долек, здесь же отмечается больщое количество мелких кровоизлияний, а гепатоциты атрофичны и погибают. Эти отделы долек макроскопически выглядят темно-красными. На периферии долек гепатоциты находятся в состоянии жировой дистрофии, эти отделы долек макроскопически определяются как очаги серо-желтого цвета. В дальнейшем в центре долек возникает разрастание соединительной ткани, связанное с пролиферацией клеток синусоидов-липоцитов, которые в определенных условиях могут играть роль фибробластов. В результате разрастания соединительной ткани в синусоидах появляется непрерывная базальная мембрана, происходит то, что называется капилляризацией синусоидов, возникает капиллярно-паренхиматозный блок, что в большей степени усиливает гипоксию и стимулирует развитие соединительной ткани. В финале в печени развивается застойный фиброз, а потом и цирроз, который также называют мускатным, застойным, кардиоваскулярным. Почки при общем хроническом венозном полнокровии становятся плотными, большими и цианотичными. Особенно полнокровны мозговое вещество и юкстамедуллярная зона. На фоне нарастающей гипоксии возникает дистрофия нефроцитов главных отделов нефрона и склероз стромы. В селезенке также возникает цианотическая индурация. Она увеличена в размерах (ее масса может быть более 500 г – спленомегалия), плотная, темно-вишневого цвета. Микроскопически отмечаются атрофия фолликулов и склероз пульпы. Это протекает на фоне склероза стенок селезеночных и трабекулярных артерий. В легких при хроническом общем венозном полнокровии развиваются два вида изменений – множественные диапедезные кровоизлияния (в исходе которых в легких развивается гемосидероз) и разрастание соединительной ткани. Легкие становятся 147 плотными, большими, с очагами уплотнения, цвет их становится бурым. В целом процесс носит название бурой индурации легких. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое тромбоз? Виды тромба, его морфология и локализация. Исходы тромбоза. 2. Что такое эмболия? Виды эмболий по составу эмбола и его движения в токе крови. 3. Какова тромбоэмболия малого круга кровообращения? Причины и последствия тромбоэмболий большого круга кровообращения. Морфологическая характеристика. 3. Что такое тромбоэмболический синдром? 4. Что такое ДВС-синдром? Глава 10 ВОСПАЛЕНИЕ Воспаление – местная сосудисто-мезенхимальная реакция в ответ на повреждение тканей, вызванное болезнетворными агентами. Клинические признаки воспаления были впервые описаны около 2000 лет назад римским врачом Цельсом, еще один признак – нарушение функции – был описан позднее греческим врачом Галеном. Важным этапом изучения сущности воспаления в ХХ в. стало открытие Ю. Конгеймом сосудистого компонента воспаления, что позволило создать сосудистую теорию воспаления. Затем В.В. Подвысоцким и А.С. Шкляревским были установлены краевое стояние лейкоцитов и межэндотелиальная миграция лейкоцитов, что также говорило в пользу сосудистой теории. В дальнейшем И. Мечников открыл фагоцитоз и показал, что он является основой воспалительной реакции организма. В XX в. уже был описан репаративный аспект воспаления, была показана роль медиации и клеточной рецепции в кинетике воспалительного процесса. Биологическое значение воспаления – защитная реакция организма, направленная на локализацию повреждения, уничтожение патогенного фактора, очищение очага воспаления, восстановление целостности поврежденной ткани. 148 Этиология воспаления многообразна. Оно может вызываться эндогенными и экзогенными биологическими (бактерии, вирусы, грибы, животные паразиты, антитела и иммунные комплексы), физическими (лучевая и электрическая энергия, высокие и низкие температуры, пыль и аэрозоли, различные травмы) и химическими (химические вещества, в том числе яды, токсины, лекарства) факторами. Морфогенез воспаления. Начальным и обязательным компонентом воспаления является повреждение (альтерация). Это именно то, на что и возникает сосудисто-мезенхимальная реакция, составляющая суть воспаления. Повреждение неизбежно приводит к выбросу биологически активных веществ – медиаторов, от которых в сущности и зависит дальнейший ход воспалительного процесса. Медиаторы воспаления могут быть плазменные (циркулирующие) и клеточные. Плазменные медиаторы представлены калликреин-кининовой системой, системой комплемента и системой свертывания крови. Клеточные (локальные) медиаторы – лейкокины, монокины (интерлейкин-I), лимфоксины (интерлейкин-2), фиброкины являются локальными регуляции кооперации клеток в месте воспаления – ПЯЛ, макрофагов, лимфоцитов и фибробластов. Клеточные и плазменные медиаторы тесно взаимосвязаны и работают по дублированию обратной связи и т.д. Например, повышение сосудистой проницаемости, активация хемотаксиса нейтрофилов и фактора Хагемана дублируются несколькими медиаторами. Особую роль в очаге воспаления играют макрофаги. Они с помощью монокинов способны управлять дифференцировкой гранулоцитов и моноцитов из стволовых клеток, пролиферацией этих клеток, то есть являются регуляторами фагоцитоза. Они влияют на функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, принимают участие в их кооперации, секретируют первые шесть компонентов комплемента, то есть являются посредником привлечения иммунной системы в воспалительную реакцию. Макрофаги индуцируют рост фибробластов и синтез коллагена, то есть являются стимуляторами завершающей фазы репаративной реакции при воспалении. В то же время макрофаги сами испытывают регуляторное влияние со стороны лимфоцитов и фиб149 робластов через лимфокины и фиброкины, то есть они тесно связаны с клеточной регуляцией в очаге воспаления. Морфологически альтерация проявляется дистрофией и некрозом. В очаге воспаления возможно развитие любого вида дистрофии за исключением гиалиноза и амилоидоза. Наиболее тяжелый вид дистрофии – жировая паренхиматозная. Альтерация может касаться как клеток, так и межуточного вещества. Различают первичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация обусловлена непосредственным воздействием повреждающего фактора на ткань, вторичная – развивается в ходе собственно воспалительного процесса, хотя и в их развитии могут принимать участие медиаторы. Вторым компонентом воспаления является экссудация. Она быстро следует за альтерацией и выбросом медиатров и складывается из нескольких стадий. Вначале развивается реакция микроциркуляторного русла с нарушением реалагических свойств крови. Эти изменения начинаются с рефлекторного кратковременного спазма артериол и уменьшения просвета капилляров, которое быстро сменяется расширением всей сосудистой сети в зоне воспаления и прежде всего посткапилляров и венул. Именно это обусловливает повышение температуры в зоне воспаления (calor) и покраснение (zubor). При спазме ток крови становится ускоренным, а затем – при расширении сосудов – замедленным. В бессосудистых тканях (клапаны сердца) в начале воспаления преобладают явления альтерации, затем происходит врастание сосудов из соседних областей и включение их в воспалительную реакцию. Изменение реологических свойств крови состоит в том, что в расширенных сосудах при замедленном токе крови нейтрофилы и эритроциты выходят из осевого тока, собираются в краевой зоне и располагаются вдоль стенки сосуда. Краевое расположение нейтрофилов сменяется краевым стоянием. Далее следует повышение проницаемости на уровне микроциркуляторного русла. Все это наступает под действием медиаторов, значительная роль в повышении проницаемости принадлежит поврежденным ультраструктурам, в первую очередь мембранам лизосом. Степенью сосудистой проницаемости определяется своеобразие различных форм воспаления. С развитием повышенной прони150 цаемости сосудистой стенки связаны экссудация в ткани и полости составных частей крови и образование экссудата. За пределы сосудистой стенки, прежде всего при незначительной повышенной проницаемости сосудов, выходят вода, белки и электролиты. Эмиграция клеток крови осуществляется с помощью хемотаксических медиаторов. При этом нейтрофилы, расположенные вдоль стенки сосуда (краевой стояние), образуют псевдоподии и с их помощью проникают через межэндотелиальные щели. Базальную мембрану нейтрофилы, предположительно, преодолевают с помощью тиксотропии, когда при прикосновении клетки к мембране гель ее превращается в золь. В околососудистой ткани движение нейтрофилов осуществляется с помощью псевдоподий. Миграция лейкоцитов называется лейкодиапедезом, эритроцитов – эритродиапедезом. Очутившись в очаге воспаления, гематогенные элементы начинают выполнять свою основную функцию – локализацию воспалительного процесса, уничтожение возбудителя. Это осуществляется с помощью фагоцитоза, т.е. с помощью поглощения и переваривания клетками различных тел как живой, так и неживой природы. Фагоцитами могут быть разнообразные клетки, но при воспалении наибольшее значение принадлежит нейтрофилам и макрофагам. Фагоцитоз может быть завершенным, когда с помощью гидролитических ферментов осуществляется внутриклеточное переваривание поглощенных объектов. При незавершенном фагоцитозе, когда микроорганизмы не перевариваются, они продолжают жить и размножаться внутри фагоцита. Это носит название эндоцитобиоза. Нейтрофилы фагоцитируют главным образом микроорганизмы, их называют микрофагами. Более крупные частицы фагоцитируют макрофаги, которые и осуществляют незавершенный фагоцитоз, что связывают с тем, что они не имеют антибактериальных катионных белков или содержат их недостаточное количество. Выпот жидкой части крови, эмиграция элементов крови ведут к появлению в пораженных тканях воспалительной жидкости – экссудата. В нем также присутствует и некоторое количество гистиогенных элементов. Обычно в экссудате содержится более 2% белков (чем он и отличается от транссудата). В зависимости от степени повышения проницаемости сосудов в ткань 151 могут проникать различные белки и клеточные элементы. При небольшом повышении проницаемости сосудистого барьера через него проникают в основном альбумины и глобулины, при высокой степени проницаемости наряду с ними выходят и крупномолекулярные белки, в частности фибриноген. Скопление в тканях клеток экссудата, а не его жидкой части, свидетельствуют о воспалительном клеточном инфильтрате. Накопление в тканях экссудата приводит к увеличению объема ткани, что клинически проявляется опухолью (tumor); также происходит сдавление нервных окончаний, в связи с чем появляется боль (dolor). Происходит в той или иной степени нарушение функции ткани или органа. Завершающей фазой воспаления является пролиферация. Суть ее заключается в пролиферации и дифференцировке клеток, скапливающихся в очаге воспаления. Пролиферация означает окончание воспалительного процесса и сопровождается восстановлением поврежденной ткани в том или ином объеме. Размножаются клетки гематогенного и гистогенного происхождения. Камбиальные клетки мезенхимы дифференцируются в фибробласты; В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки. Моноциты дают начало гистиоцитам и макрофагам. Макрофаги способны трансформироваться в эпителиоидные клетки, из которых формируются гигантские многоядерные клетки. Конечным результатом пролиферации клеток становится фибриллогенез – образование аргирофильных и коллагеновых волокон, которые ограничивают воспалительный очаг. Регуляция воспаления сложная, она осуществляется с помощью нервных, гормональных и иммунных факторов. В организме существуют гормоны, которые усиливают воспалительную реакцию (провоспалительные гормоны). К ним относятся соматотропный гормон гипофиза, дезоксикортикостерон, альдостерон; в то же время известны и противовоспалительные гормоны: адренокортикотропный гормон гипофиза, глюкокортикоиды. Аналогично дифференцирована и нервная ткань. Холинергические вещества, стимулируя выброс медиаторов воспаления, действуют подобно провоспалительным гормонам, адренергичекие вещества, угнетая медиаторную активность, действуют как противовоспалительные гормоны. На воспалительный 152 процесс оказывает большое влияние состояние иммунитета. Особенно бурно воспаление протекает на фоне сенсибилизации, что позволяет говорить об иммунном воспалении. По мере изменения взглядов на сущность болезни, что в конечном счете обусловливалось уровнем развития науки, взгляды на сущность воспаления также менялись. В конце ХХ столетия в связи с успехами молекулярной биологии и иммунологии воспаление тесно связывается с иммунными процессами в организме. Сопряженность воспаления с иммунитетом обеспечивается участием всех систем защиты организма. В настоящее время известно, что защита организма осуществляется: 1) неспецифическими факторами – фагоцитозом, системой комплемента, интерфероном, лизоцимом, пропердином, гидролитическими ферментами, бактерицидными субстанциями тканей, непроницаемостью покровов; 2) иммунологической реактивностью или иммунным ответом – антителами, ГНТ, ГЗТ, иммунологической памятью, фагоцитозом, системой комплемента. Включение иммунного ответа обеспечивается двумя клеточными системами неспецифической защиты: системой моноцитарных фигоцитов и плазменной системой (системой комплемента). Место фагоцитоза в иммунном ответе определяется тем, что, несмотря на неспецифичность самого факта фагоцитоза, полиморфноядерные лейкоциты и особенно макрофаги принимают активное участие в очищении антигена, переработке его в иммуногенную форму, которая потом воспринимается Тхелперами. Место макрофагов в системе иммунного ответа определяется и в их кооперации с Т- и В-лимфоцитами, что необходимо для становления иммунного ответа. Система комплемента участвует в специфических реакциях, присоединяя свои компоненты к молекулам антител, что обеспечивает лизис антигенных субстанций, против которых выработано антитело. Таким образом, будучи неспецифическими факторами, и фагоцитоз, и система комплемента принимают участие в иммунном ответе. Классификация воспаления учитывает характер течения процесса и морфологические формы в зависимости от преобладания того или иного компонента воспаления. По характеру те153 чения различают острое, подострое и хроническое воспаления. При этом отмечают, что критерии подострого воспаления довольно условны. О хроническом воспалении речь идет тогда, когда оказывается несостоятельной репаративная фаза, поэтому в настоящее время считается, что хроническое воспаление является основным проявлением дисрегенерации. По преобладанию фазы воспаления различают экссудативное и продуктивное (пролиферативное) воспаление. Каждое из них подразделяется на несколько видов. Экссудативное воспаление – воспаление с преобладанием экссудативной фазы воспаления. В зависимости от локализации и характера экссудата различают серозное, фибринозное, гнойное, гнилостное, геморрагическое и смешанное воспаление. Катаральное воспаление связано с особенностями локализации воспалительного процесса – на слизистых оболочках. Серозное воспаление характеризуется образованием экссудата, содержащего до 2% белка и единичные полиморфно ядерные лейкоциты (ПАЛ). Развивается оно при относительно небольшой степени повреждения стенки сосудов, сопровождающейся невысокой степенью повышения проницаемости, - на слизистых оболочках, в серозных полостях, мягких мозговых оболочках, коже; редко – во внутренних органах. Течение серозного воспаления обычно острое. Причины серозного воспаления разнообразны. Вирусы семейства Herpesviridae вызывают серозное воспаление в коже. Различные инфекционные агенты (микобактерия туберкулеза, менингококк, шигелла, диплококк Френкеля) также могут привести к серозному воспалению. Термические, а иногда и химические ожоги вызывают образование на коже пузырей, заполненных серозным экссудатом. Морфологическая характеристика. При серозном воспалении в серозных полостях скапливается мутноватая жидкость, среди которых находятся слущенные клетки мезотелия и единичные ПЯЛ. Близкая картина имеет место при серозном воспалении мозговых оболочек, которые к тому же становятся утолщенными, набухшими. В печени серозный экссудат накапливается в перисинусоидальных пространствах, в миокарде – между мышечными волокнами, в почках – в просвете капсулы Шум154 лянского. При воспалении слизистых оболочек отмечается полнокровие сосудов, к экссудату примешиваются большое количество слизи, слущенные клетки эпителия. Серозное воспаление кожи характеризуется скоплением выпота в толще эпидермиса; иногда экссудат накапливаясь под эпидермисом, отслаивает его от дермы с образованием пузырей. Исход серозного воспаления благоприятный. Экссудат, даже обильный, хорошо рассасывается. В паренхиматозных органах скопление серозного экссудата может вызывать гипоксию ткани, что стимулирует фибриллогенез с последующим развитием диффузного склероза. Значение серозного воспаления зависит от степени функциональных нарушений. Серозный менингит может соровождаться нарушением ликворообращения, что приводит к отеку мозга. Скопление серозного экссудата в плевральной, перикардиальной полостях вызывает затруднение работы легких, сердца. Фибринозное воспаление. Оно характеризуется большим содержанием в экссудате фибриногена, который, соприкасаясь с поврежденными тканями, превращается в фибрин. Кроме того, в экссудате присутствуют также ПЯЛ и элементы некротизированных тканей. Локализуется фибринозное воспаление на слизистых и серозных оболочках, редко – во внутренних органах. Течение фибринозного воспаления острое и лишь изредка – хроническое (например, при туберкулезе серозных оболочек). Причинами фибринозного воспаления являются бактерии (дифтерийная коренобактерия, микобактерия туберкулеза, шигелла, диплококки Френкеля, пневмококки, стафилококки, стрептококки), вирусы (вирус гриппа), химические (при отравлении сулемой) вещества, эндогенные токсические вещества (при уремии). При фибринозном воспалении возникает резкое повышение проницаемости сосудистой стенки, что определяется как особенностями возбудителя, так и гиперергической реакцией организма. Морфологическая характеристика. На поверхности слизистой или серозной оболочки появляется белесовато-серная пленка. В зависимости от виды эпителия и глубины некроза различают две разновидности фибринозного воспаления: крупозное и дифтерическое. 155 Крупозное воспаление чаще развивается на однослойном эпителии слизистой или серозной оболочки, имеющем плотную соединительнотканную основу. Некроз ткани неглубокий, пленка, рыхло связанная с подлежащими тканями, делает слизистую тусклой, набухшей, иногда создается впечатление, что слизистая как бы покрыта опилками. Фибринозная пленка тонкая, легко снимается, при отделении такой пленки образуются поверхностные дефекты. Фибринозное воспаление на серозных поверхностях делает ее тусклой, шероховатой, покрытой нитями фибрина, напоминающими волосяной покров. Так, фибринозное воспаление перикарда исторически носит название «волосатого сердца». Фибринозное воспаление развивается в легких при крупозной пневмонии – в этом случае в альвеолах наблюдается экссудат с большим содержанием нитей фибрина. Дифтеритическое воспаление развивается в органах, покрытых многослойным плоским эпителием или однослойным эпителием с рыхлой соединительнотканной основой, способствующей развитию глубокого некроза ткани. Дифтеритическое воспаление возникает на стенках зева, на слизистой матки, влагалища, мочевого пузыря, желудка и кишечника, в ранах. Пленка в таких случаях толстая, тесно связана с подлежащими тканями, снимается с трудом, при ее отторжении возникает глубокий дефект ткани. Исход фибринозного воспаления на слизистых и серозных оболочках различен. На слизистых оболочках фибринозная пленка отторгается с образованием язв. При крупозном воспалении они поверхностные, при дифтеритическом – глубокие. Поверхностные язвы регенерируют полностью, глубокие язвы могут замещаться рубцовой тканью. На серозных оболочках фибринозный экссудат может расплавляться, но часто он организуется с образованием спаек между серозными листками. Может произойти и полная облитерация серозной полости. Спайки затрудняют работу внутренних органов. В легких при крупозной пневмонии экссудат расплавляется протеолитическими ферментами нейтрофилов, которые рассасываются макрофагами. При недостаточной протеолитической функции нейтрофилов экссудат организуется, на его месте развивается со156 единительная ткань. При чрезмерной активности нейтрофилов возможно развитие абсцесса и гангрены. Значение фибринозного воспаления велико, так как оно составляет морфологическую основу многих болезней человека. При образовании пленок в дыхательных путях возникает опасность ее отторжения с развитием механической асфиксии. При дифтерии зева, когда пленка плотно связана с подлежащими тканями, развивается тяжелая интоксикация организма токсинами коринебактерий и продуктами распада некротизированных тканей. При отторжении пленок в кишечнике возможно кровотечение из образующихся язв. После перенесенного воспаления в кишечнике могут оставаться длительно незаживающие, рубцующиеся и стенозирующие просвет язвы. Гнойное воспаление характеризуется преобладанием в экссудате нейтрофилов. Гной, возникающий при гнойном воспалении, макроскопически представляет собой густую сливкообразную массу желтовато-зеленого цвета с характерным запахом. Гной богат белками, из форменных элементов в нем определяются живые и погибающие (так называемые гнойные тельца) нейтрофилы, немногочисленные лимфоциты и макрофаги. Здесь же можно видеть элементы разрушенных тканей. Гной обладает способностью расплавлять собственные ткани организма (гистолиз) за счет большого количества выделяемых нейтрофилами протеиназ. Гнойный экссудат обладает бактерицидными свойствами, что определяется неферментными катионными белками нейтрофилов; тем не менее в гное (особенно в старом, который содержит преимущественно гнойные тельца) могут обнаруживаться колонии микроорганизмов. Гнойное воспаление вызывают гноеродные бактерии (стрептококки, стафилококки, гонококки, менингококки, брюшнотифозная палочка и др.); некоторые химические вещества (скипидар, керосин, отравляющие вещества), которые, попадая в ткани, вызывают асептическое воспаление. Морфологическая характеристика. Гнойное воспаление может возникать в любых органах и тканях. Основными формами гнойного воспаления являются абсцесс, флегмона и эмпиема. Абсцесс (гнойник) – очаговое гнойное воспаление. Оно характеризуется образованием полости, заполненной гноем и со157 провождающейся расплавлением ткани. Вначале стенкой абсцесса является сохранившаяся ткань органа, в дальнейшем вокруг полости абсцесса формируется вал грануляционной ткани, богатой капиллярами, через стенки которых происходит усиленная миграция лейкоцитов. Эту оболочку, продуцирующую гной, называют пиогенной мембраной. При длительном течении воспаления грануляционная ткань, образующая пиогенную мембрану, созревает, и в ней образуются два слоя: внутренний, состоящий из грануляционной ткани, и наружный, представленный зрелой волокнистой соединительной тканью. Флегмона – разлитое гнойное воспаление, при котором гнойный экссудат диффузно распространяется в ткани, пропитывая, расслаивая и лизируя тканевые элементы. Чаще всего флегмона развивается там, где есть условия для легкого распространения гноя: по межмышечным прослойкам, по ходу нервно-сосудистых пучков и пр. Различают мягкую и твердую флегмону. Мягкая флегмона характеризуется отсутствием видимых очагов некроза в тканях, твердая флегмона – наличием очагов коагуляционного некроза, которые не подвергаются гнойному расплавлению. Эмпиема – гнойное воспаление полых органов или полостей тела со скоплением в них гноя. В полостях тела эмпиема образуется при наличии очагов гнойного воспаления в соседних органах (например, эмпиема плевры возникает как осложнение пневмонии, рака легкого, туберкулеза легких, бронхоэктатической болезни, септического инфаркта легкого. Значение состоит в выраженной интоксикации. Скопление большого количества жидкости вызывает смещение, а иногда – поворот сердца с развитием острой сердечной недостаточности. Сдавление легкого сопровождается развитием компрессионного ателектаза и развитием легочно-сердечной недостаточности). Эмпиема полых органов развивается при нарушении оттока гноя при гнойном воспалении (эмпиема червеобразного отростка). При длительном течении эмпиемы слизистые, серозные или синовиальные оболочки некротизируются, на их месте развивается грануляционная ткань, в результате чего образуются спайки или облитерация полостей. 158 По течению различают острое и хроническое гнойное воспаление. Острое гнойное воспаление, представленное абсцессами и флегмоной, имеет тенденцию к распространению. Абсцессы, расплавляя ткани, могут прорываться в соседние полости. Между гнойником и полостью возникает свищевой ход, при этом содержимое абсцесса опоражнивается, и если полость его спадается и заполняется грануляционной тканью, то со временем она созревает и превращается в рубец. При хроническом гнойном воспалении клеточный состав экссудата меняется, в нем наряду с нейтрофилами появляется относительно большое количество лимфоцитов и макрофагов. Абсцесс инкапсулируется, если гной в таких случаях находит выход, появляются хронические свищевые ходы, стенка которых выстлана грануляционной тканью. При хроническом течении гнойного воспаления, когда способность к гистолизу у гнойного экссудата снижается, распространение гноя может происходить под действием силы тяжести по ходу мышечносухожильных влагалищ, нервно-сосудистых пучков, жировых прослоек и т.д. в нижележащие отделы. Это не сопровождается гиперемией, чувством жара и болью, в связи с чем такие абсцессы называют холодными, или натечниками. Исходы гнойного воспаления. Исходы и осложнения гнойного воспаления зависят от вирулентности возбудителя, состояния защитных сил организма, распространенности воспалительного процесса. При спонтанном или хирургическом опорожнении абсцесса полость его спадается и замещается соединительной тканью. Реже абсцесс инкапсулируется, гнойное его содержимое сгущается и может подвергаться петрификации. При флегмоне заживление начинается с ограничения процесса, в последующем образуется грубый рубец. При неблагоприятном течении гнойного воспаления процесс может распространяться на сосуды, что грозит кровотечениями и генерализацией инфекции с развитием сепсиса. Длительно текущее гнойное воспаление приводит к развитию амилоидоза, сопровождается интоксикацией организма. Значение гнойного воспаления велико, так как оно лежит в основе многих заболеваний человека и нередко сопровождается 159 развитием осложнений. Обладая способностью к гистолизу, гнойное воспаление разрушает ткани и делает возможным распространение процесса контактным, гематогенным и лимфогенным путями. Гнилостное воспаление. Оно развивается при попадании в очаг воспаления гнилостных микроорганизмов, в частности группой клостридий, возбудителей анаэробной инфекции (С. perfringes C. septicum) нередко в сочетании с аэробными бактериями (стафилококками, стрептококками). В организм человека клостридии попадают с землей, поэтому гнилостное воспаление чаще всего наблюдается в ранах, особенно при массовых ранениях и травмах в условиях войн, катастроф. Морфологическая характеристика. Гнилостное воспаление развивается в ранах с обширным размножением ткани, с нарушенными условиями кровоснабжения. Возникающее при этом воспаление называют анаэробной гангреной. Рана при анаэробной гангрене имеет характерный вид: края ее синюшные, имеет место студневидный отек клетчатки. Клетчатки и мышцы выбухают из раны. При пальпации в тканях определяется крепитация, рана издает неприятный запах, так как анаэробные бактерии образуют сероводород, аммиак, масляную и уксусную кислоту. Микроскопически в ране определяется серозное или серозно-геморрагическое воспаление, которое сменяется некротическими изменениями. Нейтрофилов в очаге воспаления нет, если они появляются, это является благоприятным прогностическим признаком. Исход гнилостного воспаления часто неблагоприятный, что связано с массивностью поражения и со снижением резистентности макроорганизма. Значение. Гнилостное воспаление в виде спорадических случаев может развиваться в матке после криминального аборта, у новорожденных в кишечнике (некротический колит новорожденных). Анаэробная инфекция при массивных ранениях сопровождается высокой смертностью. Геморрагическое воспаление. Характеризуется высокой степенью проницаемости микрососудов, в экссудате при этом преобладают эритроциты. 160 Причины. Геморрагическое воспаление развивается при ряде тяжелых инфекционных заболеваний – чума, натуральная оспа, сибирская язва. Также оно может возникать у людей с геморрагическим диатезом. Морфологическая характеристика. Макроскопически участки геморрагического воспаления иногда трудно отличить от очагов кровоизлияний. Микроскопически в таких очагах определяется большое количество эритроцитов, другие клетки (нейтрофилы, макрофаги) – единичны. Также характерно значительное повреждение тканей. Исход геморрагического воспаления часто неблагоприятный, что зависит от вызвавшей его причины. Значение геморрагического воспаления определяется высокой патогенностью возбудителя, обычно вызывающего геморрагическое воспаление. Смешанное воспаление. Наблюдается в тех случаях, когда к одному виду экссудата присоединяется другой. В этих случаях говорят о серозно-гнойном, серозно-геморрагическом, серознофибринозном воспалении. Причины. В ряде случаев изменение состава экссудата наблюдается закономерно, в ходе воспаления. Так, для начала воспалительного процесса характерно образование серозного экссудата, позже, по мере повышения проницаемости сосудов, в экссудате появляются фибрин, лейкоциты, эритроциты. Наблюдается и смена качественного состава лейкоцитов: вначале в очаге воспаления появляются нейтрофилы, на смену им приходят моноциты, позднее – лимфоциты. Изменение экссудата происходит и при присоединении новой инфекции; например, присоединение к вирусной респираторной инфекции бактериальной флоры приводит к образованию на слизистых оболочках смешанного, чаще слизисто-гнойного, экссудата. Присоединение геморрагического компонента может возникать при изменении реактивности организма, что является прогностически неблагоприятным признаком. Морфологическая характеристика смешанного воспаления определяется сочетанием изменений, характерных для различного вида экссудативного воспаления. 161 Исходы и значение смешанного воспаления различны. В одних случаях развитие смешанного воспаления говорит о благоприятном течении воспалительного процесса, в других – это может свидетельствовать о присоединении вторичной инфекции или о снижении сопротивляемости организма. Катаральное воспаление протекает с экссудацией слизистых оболочек покрытых железистым эпителием. Характерными свойствами этого воспаления считаются: обильно стекающий с поверхностей слизистых оболочек серозный, слизистый или гнойный экссудат и непременное присутствие слизи в экссудате. Однако последний признак не определяется на слизистых оболочках полости рта покрытым многослойным плоским эпителием, при этом стоматологическая практика предусматривает существование катаральных стоматитов, гингивитов и т.д. По характеру экссудата катаральное воспаление может быть: катаральным серозным; катаральным слизистым; катаральным гнойным. По течению выделяют острое и хроническое катаральное воспаление. Хронический катар может быть: слизистым; гнойным; слизисто-гнойным; гипертрофическим; атрофическим. Примеры: хронический бронхит, хронический гастрит, хронический гипертрофический (атрофический) ринит. Причины катарального воспаления многообразны: бактериальные и вирусные инфекции, аллергические реакции на инфекционные и неинфекционные агенты, химические и физические факторы, эндогенные токсины (уремические колиты, гастриты). Морфологическая характеристика. Слизистая оболочка, на которой протекает воспаление, отечная, с полнокровными сосудами, на ее поверхности находится большое количество экссудата, обязательным его компонентом является слизь. Именно она придает экссудату характерный вид тягучей, вязкой массы. Микроскопически в экссудате определяются лейкоциты, клетки слущенного покровного эпителия и слизистых желез. Слизистая оболочка отечна, с полнокровными сосудами, инфильтрирована лейкоцитами, плазматическими клетками, в эпителии много бокаловидных клеток. Течение катарального воспаления может быть острым и хроническим. Острое катаральное воспаление характерно для ряда острых респираторно-вирусных инфекций; при этом отме162 чается смена экссудата – сначала он серозный, потом – слизистый, а в заключении – гнойный. Редко наблюдается гнойногеморрагический экссудат. Хроническое катаральное воспаление может развиваться как при инфекционной патологии (хронический бронхит), так и при инфекционных заболеваниях (хронический гастрит). Хронический катар приводит к перестройке слизистых оболочек, приводящих к нарушению регенерации эпителиальных клеток. В исходе хронического воспаления может возникать атрофия или гипертрофия слизистой. Гипертрофия может приводить к полипозным разрастаниям. Исход. Острое катаральное воспаление обычно заканчивается благоприятно, полным выздоровлением, длительность острого катара – 2-3 недели. Хроническое воспаление опасно развитием атрофических и гипертрофических изменений слизистой. Значение катарального воспаления во многом определяется его локализацией, интенсивностью, характером течения. Наибольшее значение имеют катары верхних дыхательных путей, иногда принимающих хронический характер и приводящих к тяжелым последствиям (эмфизема легких, пневмосклероз). Продуктивное воспаление. В очаге воспаления, в пролиферации клеток принимают участие клетки гематогенного и гистогенного происхождения. Клетки гематогенного происхождения: моноцит, Т и В-лимфоцит, лаброцит, эозинофильный лейкоцит, базофильный лейкоцит. Клетки гистогенного происхождения: гистиоцит, эндотелиоцит, перицит, фибробласт, эпителиоцит. В очаге продуктивного воспаления клетки кровяного и тканевого происхождения трансформируют в макрофаги и фибробласты, либо, выполнив функцию, погибают. Незавершенный фагоцитоз способствует хронизации продуктивного воспаления. Процессы альтерации, выраженные в той или иной степени, а также экссудация имеют место, но они отходят на второй план. Возникшая в очаге воспаления клеточная кооперация характеризуется ауторегуляторными механизмами цикличности развития и разделения функций между клетками. Центральной фигурой при продуктивном воспалении в клеточной кооперации является макрофаг. Основная функция – фагоцитоз. Для этого у него на поверхности имеются десятки специфических рецепторов (сложная система Fс-рецепторов к 163 различным иммуноглобулинам, лектиноподобные рецепторы и т.д.). Особенностью фагоцитоза, осуществляемого макрофагами, является его незавершенность. Во многих случаях живые агенты, обладая защитными механизмами, выживают внутри макрофагов (эндоцитобиоз) и процесс приобретает хронический характер. Макрофаг является самой распространенной клеткой среди других клеток клеточной кооперации в очаге воспаления. Макрофаг может секретировать большое количество биологически активных продуктов. Важнейшими из них являются цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-8 и др.) с помощью которых осуществляются активация лимфоцитов и межклеточные взаимоотношения. Макрофаги выделяют факторы роста (ФРФ, ТЦФР, КСФ, ТФР), стимулирующие клеточную пролиферацию Т- и Влимфоцитов, эндотелиоцитов, тромбоцитов, клеток – предшественников миелоидного ряда в костном мозге. Макрофаги синтезируют большое количество ферментов (кислые фосфатазы – гидролазы, липазы, эстеразу; нейтральные протеазы – эластазу, коллагеназу и др.), реактивные метаболиты кислорода (пероксид водорода, супероксидный анион-радикал) биоактивные липиды (простогландины, лейкотриены), фибронектрин, цАМФ и пр. Макрофаг вместе с тромбоцитами и Т-лимфоцитами усиливает пролиферацию фибробластов, индуцирует синтез коллагена. Таким образом, макрофаг осуществляет взаимодействие других клеток клеточной кооперации между собой и взаимодействие этих клеток с различными компонентами экстрацеллюлярного матрикса. Появление макрофагов в очаге воспаления осуществляется тремя путями. Наиболее важным источником макрофагов, вопервых, является циркулирующая кровь. Уже в пределах 48 часов в очаг воспаления начинают мигрировать моноциты, которые, достигнув экстраваскулярных тканей, начинают пролиферировать и трансформируются в макрофаги. Стимулом для появления моноцитов в очаге воспаления служат фибриноген, пептиды, катионные белки нейтрофилов, лимфокины и некоторые другие факторы роста, фрагменты распадающегося коллагена и фибронектина. Во-вторых, количество макрофагов увеличивается за счет местной пролиферации, когда после миграции из кро164 ви макрофаги начинают делиться путем митозов. В-третьих, макрофаги могут иметь гистиогенное происхождение. Помимо макрофагов при продуктивном воспалении встречаются плазматические клетки, лимфоциты, эозинофилы и тучные клетки. Нейтрофильные лейкоциты обычно являются основными клетками, характерными для экссудативного воспаления. Однако иногда они присутствуют и при хроническом, продуктивном воспалении (актиномикоз, хронический, активный гастрит). Плазматические клетки секретируют антитела, направленные против находящихся в зоне воспаления агентов, а также против поврежденных компонентов ткани. В ряде случаев плазматические клетки превращаются в тельца Русселя – гомогенные шаровидные образования. Лимфоциты мобилизируются в очаг воспаления как в антительных, так и в клеточных иммунных реакциях. Контактируя с антигеном, лимфоциты при иммунном воспалении активируются. Активированные лимфоциты вырабатывают лимфокины, являющиеся активаторами моноцитов и макрофагов. В то же время активированные макрофаги выделяют монокины (ИЛ-1), которые влияют на функцию Т- и В-лимфоцитов. Эозинофилы наблюдаются в клеточных инфильтратах преимущественно при паразитарных инфекциях, т.е. в случаях иммунных реакций, связанных с IgE. Они являются хемотоксическими агентами, привлекающими тучные клетки, гранулы которых содержат базовый протеин, очень токсичный для паразитов. Эозинофилы также повреждают ткани при состояниях гиперчувствительности. Различают три вида продуктивного воспаления: интерстициальное (межуточное), гранулематозное, и воспаление с образованием полипов и остроконечных кондилом. Интерстициальное воспаление характеризуется образованием очагового или диффузного воспалительного клеточного инфильтрата в межуточной ткани (строме) паренхиматозных органов. Инфильтрат представлен разнообразными клетками: лимфоцитами, гистиоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, единичными нейтрофилами, эозинофилами, тучными клетками. В паренхиме органов при этом наблюдаются выра165 женные дистрофические изменения, которые могут в ряде случаев заканчиваться некрозом. В ходе хронического интерстициального воспаления в органе развивается склероз. Гранулематозное воспаление – вариант продуктивного воспаления, при котором доминирующим типом клеток является макрофаг, а основным морфологическим субстратом – гранулема. Гранулема – узелок, бугорок – очаговое скопление способных к фагоцитозу клеток моноцитарно-макрофагальной природы. Макрофаг образуется из моноцита, который в очаге воспаления делится один раз, а затем трансформируется в макрофаг. Через семь суток он превращается в эпителиоидную клетку. Для этого необходимы продукты активированных Т-лимфоцитов, прежде всего гамма-интерферон. Эпителиоидные клетки, по сравнению с макрофагами, имеют более низкую фагоцитарную активность, но лучше развитую бактерицидную и секреторную активность – так они синтезируют ряд факторов роста (ФРФ, ТРФ), фибронектин, ИЛ-1. На второй неделе эпителиоидные клетки трансформируются путем деления ядер, без деления цитоплазмы, в гигантские многоядерные клетки Пирогова – Лангханса, а через 2-3 недели – в гигантские клетки инородных тел. Клетки Пирогова – Лангханса характеризуются тем, что имеют крупные размеры (40-50 мкм) и большое количество ядер (до 20); располагаются они эксцентрично с одной стороны в виде подковы. В гигантских клетках инородных тел ядер еще больше (до 100), располагаются они в центре клетки. В гигантских клетках отсутствуют лизосомы, поэтому, захватывая патогенные факторы, гигантская клетка не в состоянии их уничтожить, вагоцитоз в них сменяется эндоцитобиозом. Морфогенез гранулем складывается из четырех стадий: 1) в очаге повреждения происходит накопление юных моноцитов; 2) моноциты созревают в макрофаги, образуется макрофагальная гранулема; 3) дальнейшее созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов приводит к образованию эпителиоидных клеток; формируется эпителиоидно-клеточная гранулема; 4) трасформация эпителиоидных клеток в гигантские клетки приводит к образованию гигантоклеточных гранулем. 166 Диаметр гранулем небольшой (чаще 1-2 мм), обнаруживаются они чаще только под микроскопом. В центре гранулемы обычно находится клеточный или тканевой детрит, в котором нередко можно выявить возбудителя. По периферии нейротического фокуса лежат разнообразные клетки-макрофаги, лимфоциты, эпителиоидные, гигантские клетки, единичные нейтрофилы, иногда – эозинофилы. Этиология гранулѐматоза. Различают эндогенные и экзогенные факторы, вызывающие образование гранулѐм. К эндогенным относят труднорастворимые продукты поврежденных тканей (особенно жировой ткани) и продукты нарушенного обмена (ураты). К экзогенным факторам относят биологические объекты (бактерии, грибы, гельминты, простейшие), органические и неорганические вещества (пыль, дыма), в том числе и лекарственные. По этиологии гранулѐмы делят на гранулѐмы установленной (инфекционные и неинфекционные) и неустановленной этиологии ( гранулѐмы при болезни Крона, саркоидозе). Патогенез гранулематоза. Гранулематозное воспаление чаще протекает хронически и развивается при следующих двух условиях: 1. Этиологический фактор должен содержать компоненты, способные стимулировать систему моноцитарных фагоцитов, созревание и трансформацию макрофагов. 2. Этиологический фактор должен быть стойким к фагоцитам. Такой раздражитель в условиях незавершенного фагоцитоза и измененной реактивности организма оказывается сильным антигенным стимулятором для макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. Активированный макрофаг с помощью ИЛ-1 ещѐ в большей степени привлекает лимфоциты и способствует их активации и пролиферации. Завязываются механизмы клеточно-опосредованного иммунитета, в частности механизмы ГЗТ. В этих случаях возникает иммунная гранулѐма. Они чаще построены по типу эпителиоидно-клеточной гранулѐмы с примесью большого количества лимфоцитов и плазматических клеток. Такие гранулѐмы развиваются при туберкулѐзе, сифилисе, лепре, склероме. К неиммунным гранулѐмам относятся узелки вокруг инородных тел из органической пыли. Фогоцитоз в клетках неиммунной 167 гранулѐмы более совершенен, построены они чаще по типу фагоцитомы или гигантоклеточной гранулѐмы, состоящей из гигантских клеток инородных тел. Количество лимфоцитов и плазматических клеток в них меньше, чем в иммунных гранулѐмах. Гранулѐмы различают и по степени быстроты обновления клеток. Быстро обновляющиеся гранулѐмы (обновление которых происходит за 1-2 недели) построены по типу эпителиоидно-клеточных. Они характеризуются тем, что их клетки быстро погибают и заменяются новыми, а чужеродный материал лишь частично располагается в макрофагах, что также свидетельствует об интенсивности обновления. В медленно обновляющихся гранулѐмах патогенный агент целиком располагается в макрофагах, кинетика обмена замедлена. Такие гранулѐмы построены чаще из гигантских клеток. Некоторые гранулѐмы, имеющие инфекционный характер, обладают довольно выраженной морфологической специфичностью. К специфическим относятся гранулѐмы, вызываемые специфическими возбудителями (туберкулѐз, сифилис, лепра, склерома). В этих гранулѐмах клеточный состав и, в ряде случаев, расположение клеток внутри гранулѐм довольно специфичны. Туберкулѐзная гранулѐма имеет следующее строение: в еѐ центре располагается очаг казеозного некроза, его окружает вал вытянутых по длиннику от центра к периферии эпителиоидных клеток, за ними лежат единичные гигантские клетки Пирогова – Ланхганса и по периферии располагается вал из лимфоидных клеток. Плазматичекие клетки и макрофаги могут в небольшом количестве также присутствовать среди перечисленных выше типичных клеток туберкулѐзной гранулѐмы. При импрегнации серебром среди клеток гранулѐмы обнаруживается тонкая сеть аргирофильных (ретикулярных) волокон. Кровеносные сосуды в туберкулезной гранулѐме не встречаются. При окраске по Цилю – Нельсену в гигантских клетках выявляются микобактерии туберкулѐза. Такая гранулѐма называется эпителиоидноклеточной. Сифилитическая гранулѐма называется гуммой. В еѐ центре располагается творожистый некроз, по его периферии располагаются лимфоциты, плазматические клетки и фибробласты. Этот тип клеток является преобладающим. В небольшом количестве в гумме могут встречаться макрофаги, эпителиоидные 168 клетки, единичные клетки Пирогова – Ланхганса. Для сифилитической гранулѐмы характерным является формирование по периферии массивной плотной соединительной ткани, образующей подобие капсулы. В ней определяются многочисленные сосуды. Воспаление при сифилисе возникает в местах внедрения возбудителя болезни – бледной спирохеты. В I стадии болезни изменения обычно происходят только в месте первичного внедрения спирохет, чаще всего на половых органах (твердый шанкр) и в регионарных лимфатических узлах. Здесь преобладает продуктивная реакция. Во II стадии в связи с развитием гиперчувствительности немедленного типа преобладает экссудативная реакция, проявляющаяся в виде множественного поражения сосудов – васкулитов и характерных инфильтратов (сифилиды) в слизистых оболочках и коже. В III стадии наблюдается преобладание продуктивной реакции и поражение органов: сосудов, особенно аорты, костей, кожи, печени с образованием гумм. Макроскопически гумма имеет вид иногда довольно крупного узла (до 1 см и даже более), при разрезе этих узлов из него выделяется клейкая желеобразная масса желтоватого цвета. Сифилитический мезаортит – в стенке аорты обнаруживается воспалительный процесс, распространяющийся со стороны vasa vasorum и адвентиции на среднюю оболочку. Здесь имеются скопления лимфоидных, плазматических клеток, гигантских клеток типа Пирогова – Лангханса, фибробластов, иногда мелкие очажки некроза. Воспалительный инфильтрат разрушает эластические волокна средней оболочки, в ней появляются поля соединительной ткани с обрывками эластических волокон. Прочность стенки аорты уменьшается, просвет ее расширяется – образуется сифилитическая аневризма аорты. Лепрозная гранулѐма (лепрома) имеет полиморфный клеточный состав: в ней много макрофагов, эпителиоидных гигантских и плазматических клеток, присутствуют также фибробласты. Макрофаги содержат большое количество возбудителя, эти клетки увеличиваются в размерах, переполняются возбудителем, в их цитоплазме появляются жировые включения. Такие клетки называются лепрозными клетками Вирхова; они лежат строго упорядочными рядами, напоминая сигареты в пачке, что 169 особенно хорошо определяется при окраске по Цилю – Нельсену. В дальнейшем микобактерии, сливаясь, образуют лепрозные шары, макрофаг со временем разрушается, оказавшиеся свободно лежащими лепрозные шары фагоцитируются гигантскими клетками инородных тел. Фагоцитоз при лепре носит незавершѐнный характер, в связи с чем в лепроме находится большое количество микобактерий. В зависимости от резистентности организма существует несколько форм лепры. Наиболее ярко морфологические изменения выражены при двух «крайних» клинико-анатомических формах: с высокой резистентностью – туберкулоидной и с низкой – лепроматозной. При туберкулоидной форме, которая клинически протекает доброкачественно, поражение кожи диффузное с множеством пятен, бляшек и папул. Морфологически обнаруживаются эпителиоидно-клеточные гранулѐмы, микобактерии выявляются в них редко. Развитие гранулѐмы идѐт по типу ГЗТ. Изменение нервов характеризуется диффузной инфильтрацией их эпителиоидными клетками. Изменение внутренних органов для этой формы не характерно. Лепроматозная форма – диффузное поражение кожи, с разрушением придатков кожи. В лепроме обнаруживаются макрофаги, гигантские клетки и множество микобактерий. Диффузная инфильтрация кожи лица нередко приводит к полному обезображиванию внешности («львиная морда»). Развивается лепрозный неврит с диффузной инфильтрацией нервов макрофагами и постепенным замещением нервных волокон соединительной тканью. Гранулѐмы при лепре возникают во многих внутренних органах. Склеромная гранулѐма – характеризуется скоплением макрофагов, лимфоцитов, большого количества плазматических клеток и телец Русселя. Специфическими для склеромы являются очень крупные одноядерные клетки с вакуолизированной цитоплазмой – клетки Микулича – это макрофаги, в которых находятся диплобациллы; в связи с незавершающимся фагоцитозом возбудитель продолжает жизнедеятельность в этих клетках. Склеромная гранулѐма обычно располагается в слизистой оболочке верхних дыхательных путей, реже – бронхов. Процесс 170 заканчивается образованием на месте гранулѐм грубой рубцовой ткани, в результате чего дыхательные пути суживаются, деформируются вплоть до полной облитерации с последующей асфикцией. Исходы гранулѐм: - возможно рассасывание клеточного инфильтрата. Это редкий вариант исхода, так как гранулематозное воспаление в основном является воспалением процессом хроническим. Наблюдается рассасывание гранулѐм при острых инфекциях – бешенство, сыпной тиф; - рубцевание гранулѐм. Это наиболее частый исход гранулѐм. Развитие склероза стимулирует ИЛ-1, выделяемый макрофагами, а нередко и самим патогенным объектом; - некроз гранулѐм. Особенно характерно это для туберкулѐзной гранулѐмы, которая целиком может подвергнуться казеозному некрозу. В развитии некроза принимают участие протеолитические ферменты макрофагов, а также продукты, выделяемые патогенными агентами; - нагноение гранулѐм. Наиболее часто это встречается при грибковых поражениях. Гранулематозные болезни – это группа заболеваний различной этиологии, морфологическим проявлением которых является гранулематозное воспаление. Они различаются и по клиническим проявлениям, но у них есть общие признаки: - наличие в тканях гранулѐмы, причѐм в ряде случаев заболевания протекают стадийно, и гранулѐма появляется лишь в определѐнных стадиях заболевания; - нарушение иммунологического гомеостаза; - полиморфизм тканевых реакций; - склонность к хроническому течению с рецидивами заболевания; - частое поражение сосудов по типу васкулитов. Выделяют четыре группы гранулематозных болезней: 1. Гранулематозные болезни инфекционной этиологии. Эта группа наиболее многочисленная, в неѐ входят такие заболевания, как туберкулѐз, сифилис, лепра, сап, ревматизм, иерсиниоз, болезнь от кошачьих царапин, тифы и многие другие. Вызываются эти заболевания инфекционными агентами, общим для них 171 является иммунный механизм. Исключение представляют гранулѐмы при туберкулѐзе и сифилисе, лепре и склероме – эти заболевания образуют группу специфических гранулематозов. Гранулематозные заболевания характеризуются крупными, видимыми макроскопически гранулѐмами с массивными очагами некроза в центре. Во всех случаях инфекционные гранулѐмы представлены скоплением клеток системы моноцитарных фагоцитов. В некоторых гранулѐмах появляются многочисленные нейтрофилы и в финале развивается некроз (фелиноз, сап). Гранулематозные болезни, вызываемые грибами, характеризуются образованием иммунных гранулѐм, в которых обычно возникают абсцессы и некрозы. Гранулѐмы при гельминтозах имеют особенность в клеточном составе – они содержат большое количество эозинофилов. 2. Гранулематозные заболевания неинфекционной природы включают в себя большую группу заболеваний, вызываемых органической и неорганической пылью, дымами, аэрозолями, суспензиями. Если пыль неорганическая, то заболевания чаще протекают длительно, но доброкачественно, иммунных нарушений в этом случае не наблюдается (силикоз, асбестоз). Органическая пыль обычно вызывает диссеминированное поражение легких с преимущественной локализаций процесса в интерстициальной ткани. Вокруг инородных тел формируются гранулѐмы, но, как правило, к заболеванию это не приводит. Примером такого рода болезней является подагра. 3. Медикаментозные гранулематозные болезни. В эту группу входят токсико-аллергические поражения лѐгких (с развитием в них фиброзирующего альвеолита), и печени (медикаментозный гранулематозный гепатит). 4. Гранулематозные болезни неустановленной этиологии. Количество заболеваний этой группы особенно велико. Сюда входят болезнь Крона, саркоидоз, болезнь Хортона – Магата – Брауна, гранулематоз Вегенера и др. Продуктивное воспаление с образованием полипов и остроконечных кондилом. Этот тип продуктивного воспаления характеризуется хроническим течением и локализацией на сли172 зистых оболочках. Покровный эпителий при этом подвергается гиперплазии, возникают разрастания в виде полипов с соединительнотканной основой, в которой отмечается густая инфильтрация лимфоцитами, макрофагами и другими клетками воспалительной природы. Такие образования возникают в полости носа, гайморовых пазухах, бронхах, слизистой желудка, кишечника, матки. Если такой процесс развивается на стыке, где призматический эпителий граничит с плоским, то образуются выросты, называемые кондиломами. Сверху они покрыты эпителием, внешне они напоминают папилломы. Локализуются кондиломы в области заднего прохода, половых органов. Самый частый вид кондилом – остроконечные, они сопровождаются развитием дисплазии и являются фактором развития плоскоклеточного рака. Значение продуктивного воспаления велико – благодаря хроническому течению оно приводит к развитию склероза или даже цирроза органов, что сказывается на функции органов. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое воспаление? Определение, его сущность. Фазы воспалительной реакции. 2. Каковы принципы построения классификации и номенклатуры воспаления? 3. Разновидности экссудативного, продуктивного воспаления. 4. Макро- и микроскопическая характеристика разновидностей экссудативного, продуктивного воспаления. Значение и исходы воспаления. Глава 11 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ Иммунопатологическими называются процессы, развитие которых связаео с иммунными реакциями. Иммунопатология – раздел медицины, изучающий все болезни и процессы, которые возникают в результате иммунологического конфликта и нарушения иммунологического гомеостаза. Морфологическим изучением иммунопатологических процессов занимается иммуноморфология, для чего она использует наряду с морфологическими методиками и другие: иммунологический, иммуногисто173 химический, иммунолюминесцентный. С помощью метода можно выявить в тканях и клетках компоненты иммунных реакций и установить связь этих реакций с характером развития морфологических изменений. Данный метод используется в сочетании с радиоактивными метками и маркерами для электронной микроскопии, а также с гистохимическими реакциями. Сочетание иммуногистохимического и электронно-микроскопического методов позволяет выявить компоненты иммунного комплекса (антиген, антитела, комплемент), связанные с определенными ультраструктурными элементами. Морфология иммунопатологических процессов включает структурное выражение нарушений иммуногенеза (антигенная стимуляция или иммунный дефицит ) и местных иммунных реакций, совершающихся в сенсибилизированном организме – реакции гиперчувствительности. Морфология нарушений иммуногенеза. Нарушения иммуногенеза могут быть связаны с двумя типами иммунных реакций – гуморальной и клеточной. Эти реакции осуществляются с помощью иммунокомпетентной или лимфоидной ткани. В организме человека существуют центральные и периферические органы лимфоидной ткани. К центральным органам относят вилочковую железу, костный мозг. Наиболее древним с филогенетической точки зрения является тимус. С ним связано не только возникновение реакций клеточного иммунитета, но и роль центрального регулятора лимфоидной ткани – хранителя иммунологической памяти. В эксперименте у плодов и новорожденных мышат при удалении тимуса возникает иммунологическая беззащитность, если же тимус потом пересаживается им, то иммунные реакции восстанавливаются. К периферической лимфоидной ткани относится вся лимфоидная ткань – это лимфатические узлы, селезѐнка, миндалины, аппендикс и одиночно расположенные лимфоидные узелки; кроме того, к ней причисляют всю ретикулоэндотелиальную систему. В отношении реакций гуморального и клеточного иммунитета лимфоидная ткань детерминирована. Реакции гуморального иммунитета связаны с В-лимфоцитами (бурсозависимыми), а клеточного иммунитета – с Т-лимфоцитами (тимусзависимыми 174 лимфоцитами). В периферической лимфоидной ткани эти лимфоциты имеют свои зоны распределения. В лимфатических узлах и в селезѐнке В-зависимыми являются кортикальный слой, светлые центры фолликулов и мозговой слой лимфатических узлов, а также периферическая зона фолликулов селезѐнки. Тзависимыми зонами являются паракортикальный, периферическая зона фолликулов лимфатических узлов, периартериальная зона фолликулов селезенки. Имеются различия и между В- и Т-лимфоцитами. Взависимые лимфоциты более молодые в онто- и филогенезе, они происходят из стволовых клеток костного мозга или лимфоидных образований кишечника. Это оседлые клетки, они имеют характерную структуру, живут относительно недолго, способны при антигенной стимуляции трансформироваться в плазмобласты и плазматические клетки, способные продуцировать антитела. Т-зависимые лимфоциты имеют тимусное происхождение, они более древние и живут долго. На своей поверхности они несут специфический антиген (-антиген), способны выполнять функцию клеток иммунологической памяти, т.е. распознавать «свое» и «чужое». Имея свои зоны представительства в периферической лимфоидной ткани, они тем не менее являются циркулирующими лимфоцитами, т.е. мигрируют из лимфоидных органов в кровь и обратно, информируя лимфоидную ткань о состоянии иммунологического гомеостаза. Более того, они не только передают информацию об антигене, но и специфически реагируют с антигеном и разрешают его. В гуморальной иммунной реакции различают афферентное, центральное и эфферентное звенья. Афферентное звено включает в себя все – от попадания антигена в организм до передачи информации о нем лимфоидной ткани. Попавший в организм антиген подвергается фагоцитозу, причем основная роль в этом принадлежит макрофагам. Макрофаг после фагоцитоза определяет детерминанты антигена и передает информацию об антигене лимфоидной ткани. Центральное звено гуморальной ракции состоит в передаче циркулирующими лимфоцитами информации об антигене тимусу, который «запоминает» эту информацию и сообщает о ней В-лимфоцитам. Эфферентное звено – это пролиферация иммунокомпетентных клеток В-зависимой лим175 фоидной ткани, которые превращаются в плазмобласты и плазматические клетки – происходит плазматизация лимфоидной ткани. Таким образом, гуморальная иммунная реакция направлена на образование специфических антител, которые способны связывать антиген (реакция антиген – антитело) и образовывать иммунные комплексы, которые подвергаются фатоцитозу макрофагами и элиминируются различными путями. При антигенной стимуляции антитела и иммунные комплексы циркулируют в избытке антигена и связывают комплемент. Такие антитела и иммунные комплексы повреждают ткани, в результате чего и развивается иммунное воспаление. Клеточная иммунная реакция также состоит из трех фаз. В первую фазу контакт лимфоцитов с антигеном, который наблюдается в коже, слизистых оболочках, внутренних органах, ведет сенсибилизации Т-лимфоцитов. Появляются так называемые сенсибилизированные (иммунные) лимфоциты, которые передают информацию об антигене лимфоидной ткани. Во вторую фазу происходит бласттрансформация Т-лимфоцитов. Образующиеся бласты отличаются от плазмобластов своей ультраструктурой, гистоферментативными свойствами, а также тем, что они не способны вырабатывать антитела. Третья фаза состоит в реакции сенсибилизированного лимфоцита (Т-лимфоцита киллера) с антигеном (клетка-мишень). В этой реакции лимфоцит проявляет свое цитопатическое действие на клетку-мишень. Взаимодействие с антигеном происходит с помощью расположенных по поверхности лимфоцитов антител (цитофильные антитела или рецепторы лимфоцита). При взаимодействии сенсибилизированных лимфоцитов с антигеном выделяются медиаторы клеточного иммунитета (лимфокины), с помощью которых в процесс разрушения антигена вовлекаются макрофаги; при этом между макрофагами и лимфоцитами появляются цитоплазматические мостики. Таким образом, клеточная иммунная реакция направлена на разрушение антигена сенсибилизированным лимфоцитом с помощью макрофага. При антигенной стимуляции эта реакция завершается повреждением клеток (иммунный цитолиз) и развитием иммунного воспаления. При нарушениях иммуногенеза с длительной антигенной стимуляцией или наследственной недостаточностью (иммуно176 дефицитные синдромы) возникают характерные изменения как в центральной, так и в периферической лимфоидной ткани. Изменения в тимусе, возникающие при нарушении иммуногенеза: 1. Акцидентальная инволюция (трансформация) тимуса – характеризуется быстрым уменьшением его массы и объѐма в связи с прогрессирующей гибелью лимфоцитов и фагоцитозом их макрофагами. Распад лимфоцитов приводит к коллапсу ретикулоэндотелия железы, который иногда заканчивается атрофией тимуса. Акцидентальная инволюция встречается при многих заболеваниях у детей, причем она тем выраженнее, чем тяжелее и длительнее течет болезнь. Фазы: 1-я – «дырчатое просветление» – скопления лимфоцитов вокруг макрофагов в коре; 2-я – убыль лимфоцитов из коры. Граница между слоями плохо различима; 3-я – «инверсия слоев»; 4-я – убыль лимфоцитов из обоих слоев, разрастание ретикулярной стромы, появление телец Гассаля в корковом веществе; 5-я – склероз, атрофия долек. 2. Гиперплазия тимуса – сочетается с гиперплазией лимфоидной ткани, гипоплазией надпочечников и половых желез, ожирением, узкими аортой и магистральными артериями. Комплекс этих изменений определяет тип конституции, который получил название «тимико-лимфатическое состояние». В связи с дисфункцией тимуса при этом состоянии процессы иммуногенеза нарушены. Такие люди чрезвычайно чувствительны к антигенной стимуляции-иммунизации, инфекционным заболеваниям, хирургическим операциям, наркозу и т.д. Описаны случаи смерти детей, наступающие от воздействия буквально незначительных факторов (инъекция). Наступление смерти объясняют недостаточностью надпочечников, которые находятся в зависимости от тимуса и лимфоидной ткани. 3. Гипоплазия тимуса – характеризуется отсуствием деления на корковое и мозговое вещество. Ретикулоэндотелий отсутствует или представлен немногочисленными тимическими тельцами, лимфоцитов крайне мало. Гипоплазия тимуса нередко со177 четается с недоразвитием лимфоидной ткани. Это состояние типично для комбинированного иммунного дефицита и дефицита клеточного иммунитета. Изменения периферической лимфоидной ткани, возникающие при нарушении иммуногенеза: 1. При антигенной стимуляции (сенсибилизации) организма изменения в периферической лимфоидной ткани однотипны и выражаются макрофагальной реакцией, гиперплазией ретикулярных клеток и лимфоцитов с последующей их плазмоцитарной недостаточностью. Кроме того, наблюдаются повышение проницаемости микрососудов, отек интерстиция и накопление в нем белково-полисахаридных комплексов. Степень макрофагально-плазмоцитарной трансформации отражает напряженность иммуногенеза в первую очередь уровень выработки антител клетками плазмоцитарного ряда. Особенно резко изменения при антигенной стимуляции выражены в лимфатических узлах (прежде всего регионарных к месту поступления антигена) и селезенке. В лимфатических узлах происходит увеличение их размеров, они становятся полнокровными и отечными, в корковом их слое, светлых центрах фолликулов и мозговом слое появляется большое количество плазмобластов и плазматических клеток. Они вытесняют лимфоциты. Отмечается пролиферация и десквамация клеток синусов, образование большого количество макрофагов и белково-полисахаридных комплексов в строме. Селезенка увеличивается в размерах, становится полнокровной, на ее разрезе хорошо выявляются большие фолликулы. Имеют место ретикулярная гиперплазия и плазматизация как красной пульпы, так и особенно фолликулов селезенки. В красной пульпе также находится большое количество макрофагов. Изменения в виде ретикулярной гиперплазии и макрофагально-плазмоцитарной трансформации (иногда и миелоидной метаплазии) обнаруживаются в костном мозге, портальных трактах и синусоидах печени, в альвеолярных перегородках, периваскулярной и перибронхиальной ткани лѐгких, в интерстиции почек, поджелудочной железы, кишечника, в межмышечных прослойках, жировой ткани и т.д. 178 2. Изменения периферической лимфоидной ткани при наследственной недостаточности в селезѐнке характеризуются уменьшением размеров фолликулов, светлые центры и плазматические клетки отсутствуют. В лимфатических узлах отсутствуют фолликулы и корковый слой (В-зависимые зоны), сохранѐн лишь околокорковый слой (Т-зависимая зона). Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности I типа – анафилактические реакции. Они проходят в две фазы. Первая – характеризуется расширением сосудов и повышением их проницаемости, а также, в зависимости от локализации, спазмом гладкой мускулатуры или гиперсекрецией желез. Эти признаки появляются уже через 5-30 минут после экспозиции аллергена. Вторая фаза развивается спустя 2-8 часов, без дополнительного воздействия аллергена и продолжается несколько дней. Она характеризуется интенсивной инфильтрацией эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и моноцитами, а также деструкцией ткани в виде повреждения эпителия слизистых оболочек. Главную роль в развитии реакции гиперчувствительности I типа играют базофилы и тучные клетки, которые активируются посредством перекрестно реагирующих высокоактивных рецепторов к IgE. Кроме того, тучные клетки активируются некоторыми компонентами комплемента (анафилатоксины), цитокинами макрофагов (интерлейкин-8), некоторыми лекарственными средствами (морфин, кофеин), а также некоторыми физическими воздействиями (холод, тепло, солнечный свет). У человека реакции гиперчувствительности I типа вызываются иммуноглобулинами класса IgE. Аллерген стимулирует продукцию IgE В-лимфоцитами, это происходит обычно в месте попадания аллергена – в слизистых оболочках, и в регионарных лимфатических узлах. В регуляции реакции гиперчувствительности I типа особую роль играет IgE, секретируемый В-лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6. Особенностью этой реакции также является повышенное содержание в очаге воспаления тучных клеток и эозинофилов. Реакции гиперчувствительности I типа бывают местными и системными. Местные реакции зависят от места проникновения антигена и имеют характер ограниченного отека кожи (кожная 179 аллергия, крапивница), выделений из носа и конъюнктивы глаза (аллергический ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая аллергия). Системная реакция развивается в ответ на внутривенное введение антигена, к которому организм хозяина предварительно сенсибилизирован (антисывороток, гормонов, ферментов, полисахаридов, лекарственных веществ). Тяжесть заболевания зависит от уровня сенсибилизации, но шоковая доза может быть ничтожно мала. Спустя несколько минут после введения разрешающей дозы антигена появляется зуд, крапивница, кожная эритема, затем через некоторое время развивается спазм респираторных бронхиол, развивается респираторный дистресс. Одновременно возникают рвота, спазмы в животе, понос и обструкция гортани, что может закончиться смертью. На вскрытии в одних случаях обнаруживаются отѐк и кровоизлияния в лѐгких, в других – острая эмфизема лѐгких с расширением правого желудочка сердца. Реакции гиперчувствительности II типа – цитотоксические реакции. При II типе гиперчувствительности появляются антитела, направленные против собственных тканей, выступающих в роли антигенов. Известны три антителозависимых механизма развития реакций этого типа: 1) комплемент-зависимые реакции; 2) антитело-зависимая клеточная цитотоксичность; 3) антителоопосредованная дисфункция клеток. Антительный механизм нередко встречается при заболеваниях почек. При этом в тканях появляются антитела расположенных на поверхности клеток или других компонентов ткани. Антигенные детерминанты могут быть связаны с клеточной мембраной или представлять собой экзогенный антиген, адсорбированный на поверхности клеток. Существует три механизма развития реакции этого типа. I. Комплементзависимые реакции – их существует два механизма, с помощью которых антитело и комплемент могут вызывать реакции гиперчувствительности II типа: а) при прямом лизисе антитело (IgM или IgG) реагирует с антигеном на поверхности клетки, вызывая активацию системы 180 комплемента и приводя в действие мембраноатакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны; б) при опсонизации клетки сенсибилизированы к фагоцитозу посредством фиксации антитела к поверхности клетки; в этом случае чаще всего развиваются клетки крови, но антитела могут быть направлены и против внеклеточных структур (например, против базальной гломерулярной мембраны). Клинически такие реакции наступают: - при переливании несовместимой крови, когда клетки донора реагируют с антителами хозяина; - при эритробластозе плода, когда имеются антигенные различия между матерью и плод, антитела матери, проникая через плаценту, вызывают разрушение эритроцитов плода; - при аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитозе и тромбоцитопении, когда происходит образование антител против собственных клеток; - при некоторых реакциях на лекарства образующиеся антитела реагируют с препаратами, образуя комплексы с эритроцитарным антигеном. II. Антителозависимая, связанная с клетками цитотоксичность не сопровождается фиксацией комплемента, но вызывает кооперацию лейкоцитов. Клетки-мишени, покрытые IgGантителами, в низких концентрациях уничтожаются несенсибилизированными клетками, которые обладают Fc-рецепторами. Несенсибилизированные клетки связывают клетки-мишени рецепторами для с-фрагмента IgG, а лизис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитотоксичности участвуют моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и естественные киллеры. Хотя в большинстве случаев в данном типе реакции участвуют антитела IgG, иногда задействованы и IgE. Этот тип реакции также имеет место при отторжении трансплантанта. III. Антителоопосредованная клеточная дисфункция. Сущность этого механизма заключается в том, что в некоторых случаях антитела, направленные против рецепторов на поверхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая ни их повреждения, ни развития воспаления. Реакции гиперчувствительности III типа – иммунокомплексные реакции. Развитие реакций гиперчувствительности III типа 181 связано с комплексами антиген – антитело, образующимися в результате связывания антигена с антителом в кровеносном русле (циркулирующие иммунные комплексы) или вне сосудов. Токсическая реакция наступает тогда, когда антиген связывается с антителом в кровеносном русле (циркулирующие иммунные комплексы) или вне сосудов (иммунные комплексы in sity). Образование комплексов ещѐ не означает возникновение болезни, так как при многих заболеваниях это имеет место и представляет собой нормальный механизм элиминации антигена. Комплексы, образованные в кровотоке, тем не менее могут вызывать повреждение; это случается тогда, когда они попадают в стенки кровеносных сосудов или оседают в фильтрующих структурах (например, в гломерулярном фильтре). Иммунокомплексные повреждения могут наступать при их поступлении извне (чужеродный белок, бактерии, вирусы), а также при образовании антител против собственных антигенов. Заболевания, развитие которых обусловлено иммунными комплексами, могут быть местными и генерализованными. Местная иммунокомплексная болезнь – реакция Артюса. Она заключается в местном некрозе ткани, развивающемся в результате острого иммунокомплексного васкулита. Происходит это не сразу, а через несколько часов (4-10) после внутрикожного введения антигена иммунному животному, которое имеет циркулирующие антитела против антигена. Антиген проникает в сосудистую стенку и в условиях избытка антител образуются крупные комплексы, которые и вызывают воспалительную реакцию. Морфологически для реакции Артюса характерен фибриноидный некроз с возможностью последующего разрыва сосудов и кровотечения. Нередко наблюдается тромбоз сосудов. Возможно и хроническое течение иммунокомплексной болезни – для этого необходима постоянная антигенемия, что имеет место при ряде аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка). Реакции гиперчувствительности IV типа – иммуноклеточные реакции. Описаны два варианта этой реакции: 1. Гиперчувствительность замедленного типа. Она характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в дерме и подкожно-жировой клетчатке; в основном это происходит вокруг 182 мелких вен с образованием характерных периваскулярных манжеток. При персистенции антигена макрофаги часто трансформируются в эпителиоидные клетки, которые окружают вал из лимфоцитов. Такой тип воспаления характерен для реакции гиперчувствительности IV типа и называется гранулематозным. 2. Цитотоксичность, опосредованная Т-лимфоцитами. Для этого типа реакции характерно уничтожение клеток-мишеней сенсибилизированными Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Отторжение трансплантата. Реакция отторжения зависит от распознавания хозяином пересаженной ткани как чужеродной. Антигенами, ответственными за отторжение, являются антигены главного комплекса гистосовместимости-HLA. При отторжении трансплантата имеют значение как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела. 1. Реакции, обусловленные Т-лимфоцитами. Развитие реакции происходит при встрече лимфоцитов сеципиента с антигенами донора, после чего Т-лимфоциты мигрируют в лимфатические узлы. Затем прекиллеры Т-клеток, обладающие рецепторами к антигенам главного комплекса гистосовместимости, дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты. Кроме них большое значение имеет образование лимфокинсекретирующих С4+Тлимфоцитов, которые выделяют цитокины, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и местное скопление лимфоцитов и макрофагов. Морфологически эта реакция проявляется повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией ткани. 2. Реакции, обусловленные антителами. Эти реакции могут происходить по двум вариантам. Сверхострое отторжение развивается в том случае, если в крови реципиента имеются антитела против донора. Это, например, может иметь место при уже ранее отторгнувшемуся трансплантате. К этому могут привести и переливания крови из-за того, что тромбоциты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами. В таких случаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела образуют иммунные комплексы, которые оседают на эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса. У реципиентов, у которых предварительной с сенсибилизации не было к антигенам трансплантата, экспозиция донорских 183 HLA-антигенов I и II класса сопровождается образованием антител. Образованные антитела могут вызвать повреждение с помощью нескольких механизмов (комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимого, обусловленного клетками цитолиза и выпадением комплексов антиген – антитело). Мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата, поэтому морфологически он представлен васкулитом. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Общая характеристика иммунопатологических процессов. Гуморальные и клеточные иммунные реакции. 2. Что такое иммунопатологические процессы? Причины. Патогенез. Классификация, механизмы развития, клинико-морфологическая характеристика. 3. Каковы реакции гиперчувствительности, их виды, патогенез, морфология? 4. Какие бывают иммунодефицитные синдромы? Их сущность, виды, патогенез, морфология. Глава 12 АУТОИММУНИЗАЦИЯ И ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ Аутоиммунизация – патологический процесс, в основе которого лежит развитие иммунных реакций на антигены собственных тканей организма. Аутоантигены могут появляться после повреждения тканей, и это не всегда является болезнью. Часто они безвредны и играют положительную роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распознавания собственных антигенов гистосовместимости. Признаками иммунных болезней являются: - наличие аутоиммунной реакции; - наличие клинических и экспериментальных данных, что такая реакция является не вторичной, а имеет первичное, патогенетическое значение; - отсутствие иных определенных причин болезни. Механизмы аутоиммунных болезней. Механизмы аутоиммунизации не полностью установлены, однако ясно, что в них 184 принимают участие иммунологические, генетические и вирусные факторы. Наиболее изучены следующие механизмы: 1. Обходной путь толерантности Т-лимфоцитов-хелперов. Толерантность к аутоантигену обусловлена клональной делецией или анергией Т-лимфоцитов, при одновременной полноценности гаптеноспецифических В-лимфоцитов. Но толерантность может быть нарушена с помощью: а) модификации молекул. Если аутоантигенная детерминанта-гаптен связывается с новым носителем, то ее переносимая часть может быть распознана нетеренантными Т-лимфоцитами как инородная. Затем она кооперируется с гаптеноспецифическими В-лимфоцитами, образуя аутоантитела. Модификация молекул принципиально может осуществляться двумя путями. Во-первых, возможно образование комплексов аутоантигенов с лекарственными веществами и микроорганизмами. Во-вторых, частичное разрушение аутоантигена приводит к образованию новых детерминант антигена. Например, частично разрушенный коллаген и поврежденный гамма-глобулин становятся более иммуногенными, чем сам нативный материал. Повреждение гамма-глобулина микробами, вирусами или лизосомальными гидролазами может привести к образованию аутоантител к гамма-глобулину; б) молекулярной мимикрии. Некоторые инфекционные факторы перекрестно взаимодействуют с тканями человека посредством их гаптеновых детерминант. Таким образом, образованное антитело может повреждать ткани, которые связаны с перекрестно реагирующими детерминантами. Например, ревматическое повреждение миокарда нередко развивается после стрептококковой инфекции, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеном в сарколемме сердечной мышцы. 2. Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности могут вызывать поликлональную, т.е. антигеннеспецифическую активацию В-лимфоцитов. Например, показано, что бактериальный эндотоксин (полисахариды) может индуцировать лимфоциты мышей in virto к образованию антител против ДНК тимоцитов и эритроцитов. 185 3. Дисбаланс функций супрессорных Т-лимфоцитовхелперов. Снижение функциональной активности супрессорных и Т-хелперов способствует развитию аутоиммунизации, и наоборот, чрезмерная активность хелперных Т-лимфоцитов может вызвать повышение продукции аутоантител В-клетками. Например, при системной красной волчанке происходит угнетение Т-супрессоров (или угнетение их функции или уменьшение их количества) при одновременной активации хелперных Т-клеток. 4. Появление секвестрированного антигена, если он секвестрирован в процессе развития, при попадании в кровоток расценивается как инородный и на него развивается иммунный ответ. Например, при травме яичек сперматозоиды попадают в кровь, становятся антигеном, на него начинают вырабатываться антитела. 5. Генетические факторы иммунитета определяют частоту и природу иммунных болезней. Существует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным заболеваниям (например, системная красная волчанка, гемолитическая анемия и др.). 6. Микробные агенты (вирусы, микоплазмы) также могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Так, вирусные антигены и аутоантигены могут связываться с образованием иммуногенных единиц. Некоторые вирусы способны вызывать развитие аутоантител, так как являются неспецифическими поликлональными В-лимфоцитарными митогенами. Более того, вирусная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов. Есть аутоиммунные заболевания, при которых антитела направлены против единственного органа, например при зобе Хасимото антитела абсолютно специфичны только для щитовидной железы. При системной красной волчанке, синдроме Гудпасчера происходит образование разнообразных аутоантител, что приводит к полиорганным поражениям. Характеристика аутоиммунных заболеваний 1. Системная красная волчанка – мультисистемное аутоиммунное заболевание. Начинается остро или незаметно, течение хроническое, рецидивирующее, часто сопровождается лихорадкой. Характеризуется поражением кожи, суставов, почек, сероз186 ных оболочек; фактически может быть поражѐн любой орган. Как и большинство аутоиммунных заболеваний, системная красная волчанка чаще поражает женщин в возрасте 20-64 лет. Этиология и патогенез заболевания до настоящего времени окончательно не выяснены. Ясно только, что наличие у больных аутоантител свидетельствует о том, что основным дефектом при этом заболевании является недостаточность регуляторных механизмов аутотолерантности, к настоящему времени идентифицирован ряд антител к ядерным и цитоплазматическим компонентам клетки. Антиядерных антител насчитывается четыре группы (антитела к ДНК, связанные с РНК, антитела к гистонам, антитела к негистоновым белкам). Помимо того, выделены другие антитела, одни из которых направлены против клеток крови, другие – против фосфолипидов. В патогенезе заболевания играют роль генетические факторы – члены семьи больного системной красной волчанкой имеют повышенный риск развития болезни. Примерно у 20% ближайших родственников больных системной красной волчанкой находят аутоантитела и другие иммунные нарушения. Обнаружена высокая конкордантность у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными. Отмечаются и негенетические факторы развития заболевания. Некоторые лекарственные вещества (гидролазин, D-пеницилламин др.) вызывают у человека ответ, напоминающий клиническое проявление системной красной волчанки. УФО обостряет течение заболевания. В патогенезе заболевания определѐнное значение придаѐтся и иммунологическим факторам. Полагают, что в основе системной красной волчанки лежит гиперактивность Влимфоцитов. Установленным является то, что Т-лимфоцитыхельперы, выделенные из периферической крови больных, способны индуцировать секрецию анти-ДНК-антител, которые могут осаждаться в почечных клубочках. Большинство повреждений внутренних органов при системной красной волчанке вызвано иммунными комплексами, которые определяются в клубочках почек и в сосудах. Морфологические изменения чрезвычайно разнообразны, как и клинические проявления заболевания. Наиболее выраженные изменения происходят в соединительной ткани, сосудах, 187 сердце и почках. Многообразные изменения при системной красной волчанке можно разделить на несколько групп: I группа – это острые дистрофические и некротические изменения соединительной ткани. Наблюдаются все стадии дезорганизации соединительной ткани, включая фибриноидный некроз. В значительной степени страдают сосуды микроциркуляторного русла, где также наблюдаются фибриноидные изменения. Фибриноид при системной красной волчанке имеет ту особенность, что он содержит большое количество ядерного белка и глубок хроматина. II группа тканевых изменений представлена подострым межуточным воспалением всех органов с вовлечением в процесс сосудов микроциркуляторного русла. Среди клеточного инфильтрата преобладающими являются лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. III группа изменений – это изменения склеротического характера, являющиеся следствием процессов, протекающих в I и II группах. Следует отметить, что склероз часто сочетается с различными стадиями дезорганизации соединительной ткани и васкулитами. Склероз селезѐнки (периартериальный «луковичный» склероз) является характерным признаком системной красной волчанки. IV группа изменений представлена изменениями иммунокомпетентных органов. В костном мозге, селезѐнке, лимфатических узлах отмечаются скопления лимфоцитов, плазматических клеток, продуцирующих иммуноглобулины. Имеет место гиперплазия тимуса. К V группе относят изменения ядер, заключающиеся в том, что при сохранении их конфигурации они постепенно теряют ДНК и при окраске ядерными красителями становятся бледными. При гибели клетки ядро распадается на глубки, такие ядра называются «гематоксилиновыми тельцами»; они считаются специфическими для системной красной волчанки. Такие изменения наблюдаются во всех органах и тканях, но в наибольшей степени они имеют место в лимфатических узлах. При системной красной волчанке описывается ещѐ один иммунопатологический вид ядерных изменений; он состоит в том, что нейтрофилы и макрофаги фагоцитируют клетки с поврежденными ядрами и образуют 188 так называемые волчаночные клетки. Они являются диагностическими клетками – обнаружение их в крови свидетельствует о наличии у больного системной красной волчанки. Все пять групп тканевых и клеточных изменений при системной красной волчанке обнаруживаются в различных сочетаниях и с различной степенью выраженности, что в какой-то степени зависит от остроты и длительности течения болезни. Висцеральные изменения при системной красной волчанке касаются сердца, почек и суставов. При системной красной волчанке приблизительно в 1/3 случаев развивается абактериальный бородавчатый эндокардит (эндокардит Сакса – Либмана). Описываются и поражения миокарда и перикарда. Характерным является поражение почек, что может носить двоякий характер. В одних случаях развивается обычный гломерулонефрит. При волчаночном нефрите почки макроскопически увеличиваются в размерах, в них определяются кровоизлияния ядер (гематоксилиновые тельца), утолщение капиллярных мембран клубочков, принимающих вид проволочных петель, появление гиалиновых тромбов и очагов фибриноидного некроза с фиксацией иммунных комплексов. В исходе волчаночного нефрита развивается сморщивание почек с последующим развитием уремии. Часто вовлекаются в процесс суставы. Макроскопически в синовиальной оболочке появляется инфильтрат, состоящий из макрофагов и плазматических клеток, встречаются склерозированные ворсины, развиваются васкулиты. В околосуставной соединительной ткани наблюдаются участки мукоидного и фибриноидного набухания. Деформация и суставов, как правило, не происходит. На коже боковых поверхностей лица появляются участки эритемы. Макроскопически они имеют вид красного цвета, слегка шелушавшихся участков, соединяющихся на переносице также красного цвета полосой; отдаленно это напоминает фигуру бабочки. Гистологически в коже на фоне капилляритов отмечается отѐк, фибриноидные изменения вплоть до некроза. По мере затихания процесса здесь появляются инфильтраты из макрофагов, лимфоцитов. Постепенно развивается склероз, гиперкератоз, атрофия придатков кожи. 189 Осложнениями системной красной волчанки являются нефросклероз с развитием уремии, стероидный туберкулѐз. Смерть может наступать от сепсиса, уремии. 2. Синдром Шегрена. Синдром характеризуется сухостью глаз и рта, где возникают соответственно сухой кератоконъюнктивит и ксеростомия. Эти процессы возникают в связи с иммунологической деструкцией слѐзных и слюнных желѐз. Различают перичную форму (изолированный синдром или болезнь Шегрена) и вторичную – связанную с другими заболеваниями: чаще он сочетающуюся с ревматоидным артритом, склеродермией, смешанными заболеваниями соединительной ткани, тиреоидитом. В патогенезе синдрома Шегрена значение придают наличию нескольких типов аутоантител; наиболее важными серологическими маркерами заболевания являются антитела против двух рибонуклеопротеид-антигенов. Морфологически отмечается лимфоидная инфильтрация и фиброз слѐзных и слюнных желѐз. В инфильтрате содержатся преимущественно Т-лимфоциты-хелперы и В-лимфоциты, включая плазматические клетки, секретирующие антитела. 3. Склеродермия – это прогрессирующий системный склероз. Этиология неизвестна. Сущностью заболевания является чрезмерное образование коллагена, обусловленное воздействием различных факторов, направленных на активацию роста фибробластов. В фиброгенезе придаѐтся значение двум типам нарушений: иммунологическим и сосудистым. В соответствии с иммунологической гипотезой фиброз является следствием аномальной активности иммунной системы. Предполагается, что под влиянием пока ещѐ неизвестного антигена в коже накапливаются Т-лимфоциты, которые выделяют цитокины, рекрутирующие воспалительные клетки, в том числе макрофаги и тучные клетки. Ряд медиаторов, секретируемых этими клетками, могут стимулировать рост фибробластов. Установлено, что при склеродермии имеют место антинуклеарные антитела, причѐм два типа их уникальны для этого заболевания. Согласно сосудистой теории основным патогенетическим фактором развития заболевания является поражение сосудов. Как показывает практика, большинство больных склеродермией 190 ранее страдали различными заболеваниями сосудов; фиброз пальцевых артерий наблюдается у всех больных склеродермией. Повреждение эндотелия с последующей активацией тромбоцитов приводит к выбросу тромбоцитарных факторов, что само по себе вызывает периадвентициальный фиброз. Возникающая гипоксия способна активизировать фибриллогенез. Склеродермия может протекать в двух вариантах. Она может быть местной, при которой страдает в основном кожа на ограниченном участке. Эта форма течѐт доброкачественно. Склеродермия может носить диффузный характер, при этом поражается не только кожа, но и многие внутренние органы. В этом случае больные умирают от почечной, сердечной, лѐгочной недостаточности или от присоединения интеркуррентной инфекции. В лѐгких имеет место картина очаговой интерстициальной пневмонии, пневмосклероз, бронхоэктазы. В сердце наиболее часто обнаруживаются диффузный кардиосклероз, гипертрофия кардиомиоцитов обоих желудочков. Описываются утолщения клапанного эндокарда и формирование пороков сердца. В почках развивается картина «склеродермической почки», которая характеризуется тромбозом, инфарктами коркового вещества. В строме наблюдается воспалительная инфильтрация. Часто обнаруживается картина очагового интракапиллярного пролиферативно-мембранозного гломерулонефрита. Изменения возникают и в других органах: желудке (атрофия слизистой, склероз и гиалиноз стенки, развитие язв в желудке, кишечнике), ЦНС (склероз эпиневрия, периневрия нервных стволов), печени (периваскулярный или внутридольковый склероз, цирроз печени). Все изменения внутренних органов протекают на фоне поражения мелких артерий и артериол, в которых отмечается утолщение интимы с последующим склерозом, сужением и даже полной облитерацией сосудов. В коже изменения проходят в три стадии: I стадия – признаки сосудистой проницаемости, отѐка, гидропической дистрофии базального слоя эпидермиса. В подкожно-жировой клетчатке, периваскулярно и вокруг придатков кожи отмечается инфильтрация из Т-лимфоцитов и макрофагов. Гиалинизированные волокна встречаются лишь в глубоких слоях дермы. 191 II стадия – индурация, она характеризуется склерозом сосочкового и сетчатого слоѐв дермы, склерозом сосудов, уменьшением коллагеновых пучков сетчатого слоя, атрофией придатков кожи, склерозом и гиалинозом подкожной сетчатки. Инфильтрация представлена преимущественно лимфоидными клетками. III стадия – атрофия, выявляются поля гиалинизированной ткани с диффузной атрофией, выравниванием сосочков эпидермиса, запустеванием сосудов. Для этой стадии характерны некрозы кожи и развитие атрофических язв. 4. Дерматомиозит – это заболевание встречается в разном возрасте, сопровождается поражением кожи и скелетных мышц. Этиология и патогенез заболевания неизвестны, однако повреждение тканей, как полагают, обусловлено иммунными механизмами. Это подтверждается и обнаружением антител к скелетным мышцам. Выделяют первичную (идеопатическую) форму, она возникает у детей, и вторичную, которая наблюдается преимущественно у взрослых. Морфологически они протекает идентично. Отмечено частое возникновение дерматомиозита у больных раком различных локализаций (яичников, желудков, лѐгких, молочных желѐз). По характеру течения различают острую, подострую и хроническую формы. Одним из первых признаков начинающегося заболевания является нарастающая мышечная слабость; она двусторонняя и обычно вначале поражает проксимальные мышцы. У больного появляются затруднения при вставании со стула и ходьбе вверх. Нередко начало болезни сопровождается ознобом, повышением температуры. Макроскопически поражѐнные мышцы тусклы, бледнорозового или жѐлто-оранжевого цвета. Микроскопически в них обнаруживаются очаги воспаления, дистрофии и некроза, которые в дальнейшем приводят к атрофии миоцитов, развитию склероза; в мышцах происходит очаговое отложение солей кальция. При дерматомиозите нередко возникает сыпь в виде сиреневых или обесцвеченных участков на верхних веках, нередко 192 наблюдаются шелушащиеся эритематозные высыпания на суставах и локтях. В печени имеет место жировая дистрофия, реакция со стороны стромы и ретикулоэндотелия. В легких наблюдается частое развитие интерстициальной пневмонии. Селезѐнка, лимфатические узлы увеличиваются в размерах, в селезѐнке отмечаются кровоизлияния и инфаркты. Почки и ЦНС страдают редко. В различных органах наблюдаются поражения мелких сосудов по типу пролиферативного васкулита; при этом со стороны эндотелия отмечаются пролиферация и десквамация вплоть до полного закрытия просвета сосудов. По ходу сосудов отмечаются скопления лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Поражение поперечнополосатой мускулатуры приводит к поражению внутренних органов – пищевода, глотки, сфинктеров. В миокарде развивается картина миокардита с преобладанием дистрофически-воспалительных изменений с последующим развитием в сердце соединительной ткани. Иммунодефицитные состояния характеризуются выпадением одного или нескольких компонентов иммунитета. Их делят на первичные, которые почти всегда обусловлены генетически, и вторичные, связанные с отложениями инфекций, нарушением всасывания, старением, побочными дефектами иммуносупрессии, облучением, химиотерапией, другими аутоиммунными заболеваниями. Первичные иммунодефициты – генетически детерминированные заболевания, они проявляются у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет повышенной чувствительностью и склонностью к рецидивирующим инфекционным заболеваниям. Встречаются они редко, но отдельные заболевания (дефицит IgA) довольно распространены у детей. Первичные дефициты характеризуются поражением гуморального или клеточного иммунитета; встречаются дефекты и неспецифических механизмов защиты, обусловленные комплементом и клетками (фагоцитами и естественными киллерами). 1. Агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой. Одно из самых распространенных первичных иммунодефицитов, характеризуется фактически полным отсутствием 193 сывороточных иммуноглобулинов (хотя небольшое количество IgG может обнаруживаться). Заболевание чаще встречается у мужчин. Клинически оно проявляется рецидивирующими инфекциями в возрасте 8-9 месяцев, когда ребенок перестает получать материнские иммуноглобулины. Чаще всего инфекции вызываются пиогенными микроорганизмами – стафилококками – это рецидивирующие конъюктивиты, фарингиты, отиты, бронхиты, пневмонии. Клеточный иммунитет не страдает, поэтому с большинством вирусных и грибковых инфекций ребенок справляется (за исключением эховирусного энцефалита и пневмоцистной пневмонии; опасность также представляет вакцинация против полимиелита). При болезни Брутона часто развиваются аутоиммунные болезни. У половины детей возникают заболевания типа ревматоидного артрита, системной красной волчанки, дерматомиозита и др. При этом заболевании В-лимфоциты практически отсутствуют, хотя в костном мозге имеет место нормальное содержание пре-В-лимфоцитов, но без иммуноглобулинов на поверхности. Изменены иммунокомпетентные органы: лимфатические узлы и селезенка не имеют герминативных центров, в костном мозге, соединительной ткани, селезенке и лимфатических узлах отсутствуют плазматические клетки. Небные миндалины рудиментарны. Количество Т-лимфоцитов, функция которых не страдает, остается в норме. 2. Общий вариабельный иммунодефицит. Это группа гетерогенных заболеваний. Он может быть врожденным и приобретенным, спорадическим или семейным, с непостоянным типом наследования. Для пациентов характерна гипогаммаглобулинемия, связанная с дефектом всех классов антител (реже только с IgG). Причины этого иммунодефицита могут быть различными. Содержание В-лимфоцитов в крови и в лимфоидной ткани нормальное, но они не могут дифференцироваться в плазматические клетки, не могут секретировать нормальное количество иммуноглобулинов. Причины аномальной дифференцировки Влимфоцитов различны. В одних случаях у больных возникают мутации, которые отрицательно влияют на экспрессию иммуноглобулиновых генов, у других отмечаются дефектные В-лимфоциты, продуцирующие сниженное количество ИЛ-2, гаммаинтерферона. Описаны дефекты Т-лимфоцитов, приводящие к 194 гипогаммаглобулинемии. В других случаях, наоборот, имеет место увеличение количества Т-лимфоцитов, способных подавлять секрецию антител нормальными В-лимфоцитами. Клинически заболевание проявляется тяжелыми рецидивирующими инфекциями: это и бактериальные инфекции, энтеровирусные поражения, рецидивирующий герпес, персистирующая диарея, вызываемая лямблиями. Гистологически наблюдается гиперплазия В-клеточных участков лимфоидной ткани (лимфоидных фолликулов в лимфатических узлах, селезенке, кишечнике). У больных высока частота аутоиммунных заболеваний типа ревматоидного артрита, пернициозной и гемолитической анемии. 3. Изолированный дефицит IgA – частое заболевание. Для него характерен низкий уровень как сывороточного, так и секреторного IgA. Иммунодефицит может быть семейным или приобретенным после кори, токсоплазмоза, других вирусных заболеваний. Основной причиной иммунодефицита является дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У большинства больных количество IgA-положительных Влимфоцитов нормальное, но большинство из них экспрессируют незрелый фенотип и лишь немногие из этих клеток способны трансформироваться в IgA-плазматические клетки. В связи с тем, что IgA является основным иммуноглобулином внешней секреции, при его дефиците нарушается защита прежде всего слизистых оболочек, поэтому развиваются инфекционные поражения верхних дыхательных путей, желудочнокишечного тракта, мочевыводящих путей. Больные часто страдают синопульмональными инфекциями и диареей. Часто встречаются аллергия респираторного тракта и различные аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит). У части больных обнаруживаются антитела к IgA, поэтому при переливании крови, содержащей большое количество IgA, возможно развитие тяжелой анафилактической реакции. 4. Синдром Ди Джорджи (гипоплазия вилочковой железы). При этом синдроме имеет место селективный дефект Т-лимфоцитов, возникновение которого связано с нарушением развития 3-го и 4-го глоточных карманов, дающих начало тимусу, 195 околощитовидным железам, некоторым светлым клеткам щитовидной железы. У больных отсутствует клеточный иммунитет, развиваются тетания (из-за отсутствия околощитовидных желез), врожденные дефекты сердечно-сосудистой системы – сердца и крупных сосудов. Внешний вид рта, ушей, лица нередко изменяется. При отсутствии клеточного иммунитета уровень циркулирующих Т-лимфоцитов низкий и защита от некоторых вирусных, грибковых инфекций – слаба. Количество плазматических клеток в лимфоидной ткани нормальное, но тимусзависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов и периартериальных оболочек селезенки отсутствуют. Содержание иммуноглобулинов в норме. Синдром Ди Джорджи не является генетически детерминированным заболеванием, по-видимому, он связан с внутриматочным повреждением плода на 8-й недели беременности. 5. Тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболевания. Они характеризуются комбинированными В- и Т-лимфоцитарными дефектами. Больные дети страдают от тяжелых рецидивирующих инфекций – особенно вызываемых грибами типа кандида, пневмоцистной, цитомегаловирусной инфекции, а также от многих других бактериальных и вирусных заболеваний. Без пересадки костного мозга смерть детей наступает в первые годы жизни. Заболевание, наследственное по аутосомно-рецессивному типу и рецессивному, связанному с Х-хромосомой. У больных с аутосомно-рецессивным типом наследования отсутствует фермент аденозиндеаминаза; его дефицит приводит к накоплению диоксиаминоазина, особенно токсичного для незрелых лимфоцитов, особенно Т-клеток. Реже встречается дефект активации Т-лимфоцитов, хотя количество их может быть нормальным. Рецессивный тип наследования, связанный с Х-хромосомой, характеризуется мутацией с последующим воздействием на белок, являющийся рецептором для ИЛ-2, ИЛ-4,ИЛ-7. Морфологические проявления зависят от генетического дефекта. Наиболее часто наблюдается уменьшенная в размерах вилочковая железа, практически лишенная лимфоидных клеток. В других случаях лимфоидная ткань гипопластична с заметным 196 уменьшением размеров Х-зон Т-клеток (а в некоторых случаях как Т-, так и В-зон). 6. Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта – Олдрича). Это рецессивное, связанное с полом заболевание; наблюдаются семейные случаи болезни. В анамнезе нередко упоминания о геморрагических диатезах, аллергических заболеваниях, болезнях крови у родственников и членов семьи. В патогенезе важное место отводится частичному наследственному иммунопарезу с дефицитом IgM при норме IgG и увеличении IgA и IgE. Иммунологическая недостаточность обусловливается гипофункцией вилочковой железы. В основе тромбоцитопении лежит врожденная аномалия тромбоцитов, нарушение их динамических свойств, снижение содержания в них АТФ и АДФ, понижение окислительного фосфорилирования. Клинически симпотомокомплекс складыватся из трех признаков: геморрагического синдрома, в основе которого лежит тромбоцитопения, экземы и повышенной чувствительности к инфекционным заболеваниям. Ведущая роль в морфологии синдрома принадлежит гемаоррагическому синдрому, который проявляется множественными кровоизлияниями кожи. Часты обильные кровотечения из носа, почек, матки; могут быть кровоизлияния в жизненно важные органы. Возникновение экземы связано с пищевыми аллергенами. Гистологически наблюдаются все признаки этого заболевания: эпидермис отечен, с дистрофическими изменениями, с образованием пузырьков с серозной жидкостью. В дерме – отек, диффузная инфильтрация лимфоидными клетками или гистиоцитами. Больные склонны к заболеваниям различными инфекциями; наиболее часто развиваются менингиты, абсцедирующие пневмонии, отиты среднего уха, сепсис. Течение синдрома могут осложнять пневмоцистоз, цитомегалия, генерализованная микоплазменная инфекция. 7. Генетический дефект системы комплемента. Описан для всех компонентов данной системы и еѐ ингибиторов. Дефицит компонентов системы комплемента, особенно С3, который необходим как для классического, так и для альтернативного пути, обусловливает повышенную чувствительность к инфекциям, вызываемым патогенными бактериями. Врожденный дефицит 197 С2, С4 повышает риск развития иммунокомплексных заболеваний, например системной красной волчанки. При отсутствии ингибитора С1-эстеразы возникает неконтролируемая активация С1-эстеразы с образованием кинина С2. У таких больных развивается врожденный ангионевротический отек, характеризующийся поражением кожи и слизистых оболочек. Дефицит компонентов классического пути (С5-С8) способствует развитию рецидивирующих нейссеровских инфекций (менингококковых, гонококковых). КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое аутоиммунизация и аутоиммунные заболевания? Причины, механизмы развития. 2. Клинико-морфологическая характеристика. Иммунопатологические процессы, их сущность, значение, виды. 3. Каковы изменения иммунокомпетентной ткани при антигенной стимуляции и иммунном дефиците? Их патогенез, морфология. Глава 13 РЕГЕНЕРАЦИЯ Регенерация – процесс восстановления организмом утраченных или поврежденных структур. Регенерация поддерживает строение и функции организма, его целостность. Это связано с тем, что любой патологический процесс в организме, любая болезнь сопровождаются повреждением. И врача прежде всего интересует насколько восстанавливаема погибшая ткань, можно ли усиливать (или, наоборот, ослаблять) регенерацию, то есть можно ли влиять на неѐ. Удивительно, но если хвост ящерицы отпадет, то недостающая его часть вновь сформируется из оставшейся. В некоторых случаях репаративная регенерация настолько совершенна, что весь многоклеточный организм восстанавливается лишь из небольшого фрагмента ткани. Наше тело самопроизвольно теряет клетки с поверхности кожи и замещает их вновь образованными. Это происходит именно из-за регенерации. Регенерация может происходить на молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом и органном уровнях. Она может 198 осуществляться с помощью клеточных и внутриклеточных гиперпластических процессов. Для клеточной формы регенерации характерно размножение клеток митотическим и амитотическим путем. Для внутриклеточной формы регенерации, которая является универсальной, происходит гиперплазия внутриклеточных ультраструктур (ядрышек, митохондрий, рибосом и др.). Морфогенез регенерации складывается из двух фаз. Особенно хорошо эти фазы прослеживаются при клеточной форме регенерации. В первую фазу пролиферации происходит размножение молодых, недифференцированных клеток (камбиальных, стволовых, клеток-предшественников). Эти клетки характерны для каждой ткани, хотя существуют и полипотентные стволовые клетки. В фазу дифференцировки наблюдается созревание молодых клеток и их структурно-функциональная специализация. Аналогичный процесс происходит и при внутриклеточной форме регенерации и касается ультраструктур. Развитие регенерационного процесса зависит от ряда местных и общих факторов: 1. Имеет значение возраст. У ребѐнка раны заживают быстрее, чем у взрослых (у 30-летнего они заживают приблизительно вдвое дольше, а у 60-летних – в 5 раз медленнее). 2. Большую роль играет полноценное, сбалансированное питание, богатое не только белками, жирами и углеводами, но и витаминами и микроэлементами. 3. Для полноценного хода регенерационного процесса необходимо сохранение нервной трофики. 4. Для заживления раны необходима достаточная васкуляризация. Задержка венозного оттока, недостаточный приток крови к ране замедляют заживление, способствуют развитию соединительной ткани, которая мешает развитию паренхиматозных тканей. 5. Нормальное течение регенераторного процесса возможно при оптимальном гормональном фоне организма. Существуют экспериментальные работы, свидетельствующие о том, что ряд гормонов положительно влияет на регенерацию (гормоны гипофиза, щитовидной железы) и существуют гормоны, замедляющие регенерацию (кортизон). 199 В регуляции регенерации участвуют нервные механизмы, гуморальные факторы (гормоны, поэтины, медиаторы, факторы роста), иммунологические процессы (в организме возникает «регенерационная информация», переносимая лимфоцитами). Большое значение имеет функциональная нагрузка органа, которая играет стимулирующую роль для восстанавливаемой ткани. Классификация регенерации. Различают физиологическую, репаративную и патологическую регенерацию. I. Физиологическая регенерация осуществляется на протяжении всей жизни и характеризуется постоянным обновлением клеток, волокнистых структур, основного вещества соединительной ткани. Физиологическая регенерация происходит во всех тканях организма. Там, где преобладает клеточная форма регенерации, имеет место обновление клеток. Таким образом осуществляется физиологическая регенерация в эпителии кожи, слизистых оболочек, секреторного эпителия эндокринных желѐз и др. В органах, где клеточная регенерация утрачена (сердце, головной мозг), происходит обновление внутриклеточных ультраструктур. II. Репаративная регенерация (восстановительная регенерация) наблюдается при различных патологических процессах, приводящих к гибели ткани. По механизму репаративная регенерация – это усиленная физиологическая регенерация. Различают три формы репаративной регенерации. 1. Полная регенерация, или реституция, осуществляется путѐм клеточной гиперплазии за счѐт митозов и амитозов клеток. При этом на месте погибшей ткани развивается идентичная ткань. Так регенерируют довольно крупные дефекты соединительной ткани, кожи и слизистых оболочек. 2. Неполная регенерация (субституция) характерна для органов, где преобладает внутриклеточная форма регенерации (сердце, головной мозг). В этом случае на месте погибшей ткани развивается соединительная ткань, но в сохранившихся функционально активных элементах органа, особенно вблизи от места повреждения, возникает внутриклеточная гиперплазия – увеличивается количество внутриклеточных ультраструктур. При этом клетки приобретают другой, более высокий энергетический уровень – они становятся в состоянии выполнять повы200 шенную работу. В связи с этим они берут на себя функцию погибших клеток, в целом функция органа может восстанавливаться в полном объѐме. 3. Регенерационная гипертрофия характерна для ряда органов (печень). При этом сочетаются оба механизма регенерации – и клеточный, и внутриклеточный. Репаративная регенерация отдельных тканей и органов. Регенерация соединительной ткани начинается с пролиферации молодых мезенхимальных элементов, скапливающихся в очаге повреждения, и новообразования микрососудов. Возникает грануляционная ткань, которая является временной тканью, создаваемой организмом в условиях патологии для реализации барьерной и репаративной функции соединительной ткани. Макроскопически это сочная тѐмно-красная ткань с зернистой поверхностью. Зѐрна или гранулы представляют собой капилляры, выступающие над поверхностью ткани. Микроскопически можно видеть, что основу ткани составляют капилляры, между которыми располагается большое количество недифференцированных лимфоцитоподобных клеток соединительной ткани, лейкоцитов, плазматических клеток и лаброцитов. В дальнейшем происходит созревание грануляционной ткани, в основе которой лежит дифференцировка клеточных элементов, сосудов и образование волокнистых структур. По мере дифференцировки число гематогенных низкодифференцированных клеток уменьшается, количество фибробластов увеличивается. Фибробласты участвуют в образовании тропоколлагена, в связи с чем в межклеточных пространствах образуются вначале нежные аргирофильные волокна, а потом и коллагеновые. Фибробласты синтезируют гликозаминогликаны, которые также идут на построение волокнистых структур. По мере превращения фибробластов в фиброциты количество коллагеновых волокон увеличивается, они группируются в пучки. Количество сосудов также уменьшается, они дифференцируются в артерии и вены. В заключении на месте повреждения возникает зрелая волокнистая соединительная ткань. Новообразование соединительной ткани происходит при еѐ повреждении, при неполной регенерации других тканей, при организации, заживлении ран, продуктивном воспалении. 201 Как и при воспалении, при регенерации соединительной ткани клеточные элементы, скапливающиеся в очаге повреждения, характеризуются ауторегуляторными механизмами цикличности развития и разделения функций между клетками. Для формирования грануляционной ткани важно, чтобы ответная реакция организма была адекватна повреждению, а смена стадий реакции (нейтрофильная, макрофагальная и фибробластическая) протекала последовательно. При соблюдении этих условий происходит образование полноценной грануляционной ткани, которая созревает в фиброзно-рубцовую ткань. При чрезмерно выраженной воспалительной реакции, возникающей в грануляционной ткани, происходит замедление еѐ созревания, развитие неполноценной, дефектной грануляционной ткани, что сказывается и на дальнейшем созревании еѐ в волокнистую соединительную ткань. При чрезмерной синтетической активности фибробластов возникает рубцовая ткань в виде опухолевидного образования синюшно-красного цвета, которая возвышается над поверхностью кожи в виде келлоида. Регенерация эпителия в большинстве случаев осуществляется достаточно полно, так как он обладает высокой регенераторной способностью. Регенерация многослойного плоского эпителия наступает даже при довольно крупных дефектах кожи. В основе регенерации эпидермиса лежит усиленная пролиферация клеток мальпигиева (камбиального) слоя. Образующиеся эпителиальные клетки вначале покрывают дефект одним слоем. В дальнейшем пласт эпителия становится многослойным, клетки дифференцируются и пласт приобретает все признаки эпидермиса с ростковым, зернистым, блестящим (на подошвах и ладонях) и роговым слоями. При нарушении регенерации эпителия кожи образуются незаживающие язвы нередко с разрастаниями в их краях атипичного эпителия, что может быть источником развития рака. Также хорошо регенерирует покровный эпителий слизистых оболочек. Дефект слизистой восстанавливается за счѐт пролиферации клеток, выстилающих крипты и выводные протоки желѐз. Недифференцированные, уплощенные клетки вначале покрывают дефект тонким слоем. Затем эти клетки увеличиваются, принимают форму, свойственную клеточным структурам 202 соответствующей эпителиальной выстилки. Параллельно частично или полностью восстанавливаются и железы слизистой оболочки. Регенерация специфического эпителия печени, поджелудочной железы, почек, желез внутренней секреции, легочных альвеол осуществляется по типу регенерационной гипертрофии. В участках повреждения ткань замещается рубцом, а в сохранившейся паренхиме происходит размножение клеток и гиперплазия внутриклеточных ультраструктур. Например, в печени участок повреждения всегда замещается рубцовой соединительной тканью, однако в остальных отделах органа происходит интенсивное образование клеток, а также гиперплазия внутриклеточных ультраструктур. В результате этого исходная масса и функция печени восстанавливаются. Регенерация костной ткани при переломе костей в значительной степени зависит от степени разрушения костей, правильной репозиции отломков, местных условий (воспаление, состояние кровообращения и др.). При неосложненном переломе, когда костные отломки неподвижны, происходит первичное костное сращение. Оно начинается с врастания в область дефекта и гематомы между костными отломками молодых мезенхимальных элементов и сосудов. Возникает предварительная костная мозоль. В ней сразу же начинается образование кости, что связано с активацией и пролиферацией остеобластов в зоне повреждения, в особенности в периосте и эндосте. Постепенно в фиброретикулярной ткани появляются малообызвествленные костные балочки – образуется предварительная костная мозоль. По мере ее созревания происходит образование зрелой пластинчатой кости – так образуется окончательная костная мозоль, она отличается от нормальной кости беспорядочным расположением костных перекладин. По мере того как кость начинает выполнять свою функцию и появляется статическая нагрузка, вновь образованная ткань с помощью остеобластов и остеокластов подвергается перестройке – появляется костный мозг, восстанавливается васкуляризация и иннервация. При нарушении местных условий (расстройство кровообращения), при подвижности костных отломков, при обширных диафизарных переломах происходит вторичное костное сраще203 ние. Для этого вида костного сращения между костными отломками вначале образуется хрящевая ткань, на основе которой формируется костная ткань. Вторичное костное сращение встречается чаще первичного и занимает больше времени. При неблагоприятных условиях регенерация костной ткани может быть нарушена. Например, при инфицировании раны регенерация кости затягивается. Возникающее в этих условиях воспаление тормозит регенерацию. Иногда, костно-хрящевая мозоль не дифференцируется в костную, в этих случаях концы сломанной кости остаются подвижными, образуется ложный сустав. Избыточное образование костной ткани в ходе регенерации приводит к появлению костных выростов – экзостозов. Регенерация хрящевой ткани обычно происходит неполно. Лишь небольшие дефекты могут полностью замещаться новообразованной тканью за счет камбиальных элементов надхрящницы – хондробластов. Эти клетки создают основное вещество хряща, а затем превращаются в хрящевые клетки. Крупные дефекты хряща замещаются рубцовой тканью. Регенерация поперечнополосатой мускулатуры происходит только при условии сохранения сарколеммы. Внутри трубок из сарколеммы происходит регенерация саркоплазмы и ее органелл, в результате этого появляются своеобразные клетки – миобласты. Постепенно они дифференцируются и превращаются в поперечнополосатые мышечные волокна. Возможна также регенерация поперечно-полосатой мускулатуры за счет клетоксателлитов, располагающихся под сарколеммой. В случае травмы эти камбиальные клетки начинают усиленно делиться и в дальнейшем дифференцируются, в результате чего мышечное волокно восстанавливается. Если при повреждении целостность сарколеммы нарушается, то на месте травмы обычно развивается рубец. Регенерация гладкой мускулатуры происходит за счет деления мышечных клеток митозами и амитозами – незначительные повреждения могут регенерировать достаточно полно. Большие участки повреждения гладких мышц замещаются рубцом, но в сохранившихся мышечных клетках возникает внутриклеточная гиперплазия ультраструктур. Кроме того, новообразование гладких мышечных клеток может происходить путем метапла204 зии элементов соединительной ткани (в плевральных спайках, при дифференцировке сосудов). Костный мозг обладает высокой способностью к восстановлению даже при значительных повреждениях. Регенерация крови может происходить не только в костном мозге, но и вне его – это так называемое внекостномозговое или экстрамедуллярное кроветворение. При этом активный костный мозг появляется в длинных трубчатых костях (как последствие миелоидного превращения жирового костного мозга). В результате выселения из костного мозга стволовых клеток очаги экстрамедуллярного кроветворения появляются в различных органах – почках, легких, селезенке, жировой клетчатке и т.д. Лимфатические узлы хорошо регенерируют только в том случае, если сохраняются связи приносящих и выносящих лимфатических сосудов с окружающей их соединительной тканью. Регенерация селезенки при повреждении происходит, как правило, путем замещения погибшего участка соединительной тканью. Регенерация кровеносных и лимфатических сосудов в значительной мере зависит от калибра. Наиболее хорошо регенерируют мелкие сосуды. Новообразование микрососудов осуществляется двумя путями – почкованием и аутогенно. При регенерации сосудов путем почкования в их стенке происходит боковое выпячивание стенки за счет усиленного деления ангиобластов; они образуют клеточные тяжи. В тяжах из эндотелия возникают просветы, тяжи постепенно превращаются в трубки, выстланные эндотелием. В них в последующем поступает кровь или лимфа из материнского сосуда. Другие элементы сосуда сосудистой стенки образуются за счет дифференцировки эндотелия и окружающих сосуд соединительнотканных клеток. Аутогенное образование сосуда состоит в том, что в соединительной ткани появляется скопление недифференцированных клеток, между которыми возникают щели. В эти щели открываются предшествующие капилляры и изливается кровь. Клетки соединительной ткани образуют эндотелиальную выстилку и другие элементы стенки сосуда. Крупные сосуды не обладают достаточно высокими свойствами к восстановлению. При повреждении крупных сосудов регенерирует лишь внутренняя оболочка, ее эндотелиальная вы205 стилка. Элементы средней и наружной оболочек обычно замещаются соединительной тканью, что приводит к облитерации просвета. Регенерация нервной ткани происходит неоднозначно в различных ее отделах. В головном и спинном мозге погибшие ганглиозные клетки не восстанавливаются. Восстановление функции возможно только за счет внутриклеточной регенерации сохранившихся клеток. Невроглия (особенно микроглия) способна к клеточной регенерации, поэтому дефекты ткани головного и спинного мозга заполняются пролиферирующими шлиозными клетками – возникают глиальные рубцы. В вегетативных узлах при повреждении происходит как гиперплазия ультраструктур клеток, так и их новообразование. При нарушении периферического нерва регенерация происходит за счет центрального отрезка, сохранившего связь с клеткой. Периферический отрезок погибает. Заживление ран. Заживление ран протекает по законам репаративной регенерации. Темпы заживления ран, их варианты, исходы зависят от степени и глубины повреждения, общего состояния организма, применяемых методов лечения. Выделяют следующие виды заживления ран: 1) непосредственное закрытие дефекта эпителиального покрова; 2) заживление под струпом; 3) заживление ран первичным натяжением; 4) заживление ран вторичным натяжением. Непосредственное закрытие дефекта эпителиального покрова заключается в наползании эпителия на поверхностный дефект и закрытии его эпителиальным слоем. Это простейшее заживление, касающееся мелких повреждений. Заживление под струпом также касается мелких ран, на поверхности которых быстро возникает подсыхающая корка (струп) из свернувшейся крови и лимфы. Эпидермис восстанавливается под корочкой, которая после заживления отпадает через 3-5 суток. Заживление первичным натяжением наблюдается при ранении кожи и подлежащих тканей. Одним из условий такого заживления являются ровные края раны; в условиях хирургической обработки заживление первичным натяжением обусловливается 206 стягиванием краев раны нитями шелка. После повреждения рана заполняется свертками излившейся крови, что предохраняет края раны от отека и инфицирования. С помощью протеолитических ферментов нейтрофилов происходит частичный лизис свернувшейся крови и тканевого детрита, затем макрофаги фагоцитируют эритроциты и остатки поврежденной ткани. На 2-3-и сутки с краев раны начинается рост фибробластов новообразованных сосудов навстречу друг другу; появляется грануляционная ткань. К 10-15-м суткам она полностью созревает, раневой дефект эпителизируется и рана заживает нежным рубчиком. Заживление вторичным натяжением наблюдается при обширных ранениях, сопровождающихся попаданием в рану инородных тел, размозжением и омертвением ткани. Заживление протекает через нагноение. В краях раны возникают кровоизлияния, отек, гнойное воспаление, расплавление некротизированных тканей. В течение первых 5-6 суток происходит вторичное очищение раны, заключающееся в отторжении некротических масс. При этом в краях раны начинается формирование грануляционной ткани. Она состоит из следующих слоев: сверху лежит лейкоцитарно-некротический слой; поверхностный слой сосудистых петель; слой вертикальных сосудов; созревающий слой; слой горизонтально расположенных фибробластов; фиброзный слой. Созревание грануляционной ткани сопровождается регенерацией эпителия. При этом виде заживления в исходе всегда развивается рубец. III. Патологическая регенерация. Дисрегенерация. Патологическая регенерация развивается обычно при нарушениях общих и местных условиях регенерации. В этих случаях происходит извращение регенераторного процесса и нарушение смены фаз пролиферации и дифференцировки. Патологическая регенерация проявляется в избыточном или недостаточном образовании регенерирующей ткани, а также превращением в ходе регенерации одного вида ткани в другой (метаплазия). Примером патологической регенерации служит образование келлоида. В последние годы для характеристики процесса срыва адаптивной репаративной регенерации стали применять понятие «дисрегенерация». Это понятие близко к понятию «патологическая регенерация», но неоднозначно ему. Понятие «дисрегене207 рации » шире, но главное – в нем заключено появление нового качества – атипии. Проявления дисрегенерации: - выраженное торможение регенерации с возможным рецидивированием (длительно не заживающие трофические язвы, хронические язвы желудка и пр.); - хронические воспалительные процессы; - склеротические процессы, если они имеют неадекватный и прогрессирующий характер. Причины дисрегенерации: - изменение реактивности организма; - врожденная или приобретенная неполноценность хемотаксиса, фагоцитоза и секреции нейтрофилов и макрофагов; - иммунные дефициты, нарушение реакций гиперчувствительности замедленного типа или антигеногенеза; - нарушение межклеточных и межтканевых корреляций; - неполноценность сложных систем регуляции пролиферации и хемотаксиса фибробластов, биосинтеза, фибриллогенеза и лизиса коллагена; - нарушение нейроэндокринной регуляции. Нередко имеет место сочетание этих причинных факторов. Изучение проявлений дисрегенерации наряду с патогенетическими и морфологическими особенностями позволяет выделить общие закономерности, связанные с нарушением межклеточных взаимодействий. Так, в большинстве случаев при дисрегенерации наблюдается ослабленный и незавершенный фагоцитоз нейтрофилами; часто имеет место снижение уровня гликогена, слабая активность фосфатаз. Это свидетельствует о расстройстве нейтрофильного звена, хотя количество клеток может быть и большим. Страдает и макрофагальное звено регуляции. Замедлена миграция моноцитов, количество макрофагов часто снижено; фагоцитарная активность макрофагов угнетена, резко замедляется очищение ткани от продуктов распада. Снижение количества макрофагов секреторного типа в конечном счете приводит к торможению пролиферативной фазы. Практически отсутствуют митозы фибробластов, замедляется их дифференцировка, синтез коллагена, созревание коллагеновых волокон. 208 Малочисленность миофибробластов обуславливает торможение контакции. В этих условиях формируется неполноценная грануляционная ткань. Она бедна фибробластами и волокнами, резко отечна, инфильтрирована нейтрофилами, а часто и лимфоцитами с цитотоксическими свойствами. Как следствие, такая грануляционная ткань приводит к развитию неполноценной соединительной ткани, характеризующейся склонностью к вторичным некрозам, развитию воспалительного процесса. При нарушении регуляции созревания и инволюции ткани возникает неравномерный склероз и гиалиноз, повторные некрозы и воспаление. Течение процесса приобретает хронический характер. Извращение связи между повреждением, воспалением, регенерацией и фиброзом обусловлено нарушением ауторегуляторных механизмов заживления. Склероз и цирроз. Склероз (sklerosis – уплотнение) – патологический процесс избыточное разрастание соединительной ткани, ведущее к диффузному или очаговому уплотнению органа и сосудов. При склерозе соединительная ткань замещает функционально активные элементы внутренних органов, что приводит к снижению функции органа в целом. Склерозу предшествует фиброз – это начальная стадия склероза, она характеризуется умеренным разрастанием соединительной ткани без уплотнения органа. Четкую грань между фиброзом и склерозом провести очень трудно, так как конкретного разграничения этих понятий не существует. Крайней степенью разрастания соединительной ткани в органе является цирроз. Он характеризуется деформацией и перестройкой органа. Локальный участок склероза, замещающий раневой дефект или фокус некроза называют рубцом. Склероз может быть следствием ряда процессов: - хронического продуктивного воспаления инфекционного, инфекционно-аллергического, иммунопатологического генеза, а также вызванного инородными телами; - системной (ревматические болезни, врожденные дисплазии) или локальной (келоид) дезорганизации соединительной ткани; - в исходе некроза и атрофии ткани в результате нарушения кровообращения и обмена, воздействия физических и химических факторов; 209 - в результате заживления раневых и язвенных дефектов; - при организации тромбов, гематом, фибринозных наложений. Описаны три механизма морфогенеза склероза: - новообразование соединительной ткани за счет пролиферации фибробластов, усиленный синтез ими коллагена. Таков механизм склероза при продуктивном воспалении, организации некротических очагов; - усиленный синтез коллагена фибробластами и фибриллогенез без выраженной гиперплазии клеток, изменения соотношения клеток и волокнистых структур в пользу последних, превращение рыхлой соединительной ткани в фиброзную, а также нарастание массы и изменение структуры специализированных видов соединительной ткани; такой механизм определяет склероз при дезорганизации и дисплазии соединительной ткани, характерен для застойного склероза органов (мускатная печень, бурая индурация легких); - склероз может развиваться при коллапсе стромы в результате некроза или атрофии паренхимы органа (например, постнекротический цирозз печени). С точки зрения обратимости склероз классифицируют: - на лабильный или обратимый (после прекращения действия патогенного фактора); - стабильный или частично обратимый (или в течение длительного времени самостоятельно или под влиянием лечения); - прогрессирующий или необратимый. С точки зрения клинической значимости наибольшее значение имеет прогрессирующий склероз. Его возникновение связывают с нарушением процессов ауторегуляции роста соединительной ткани; индукция пролиферации клеток и коллагеногенеза начинает преобладать над ингибицией, а синтез коллагена – над его катоболизмом. Прогрессирующий склероз приводит к перестройке органа – это является извращением морфогенетической функции соединительной ткани, она как бы отмежевывается от паренхимы. Условия развития прогрессирующего склероза разнообразны: - диффузное повреждение паренхимы, которое приводит к разрушению структурно-функциональных элементов (гистио210 нов) и дезорганизации паренхиматозно-стромального взаимодействия; - длительное постоянное или возобновляющееся действие внешних либо эндогенных факторов (персистирующая вирусная инфекция, токсины и пр.), что приводит к перманентным дистрофическим процессам, изменению микрососудов, расстройству кровообращения, иногда к хроническому воспалению; - полом общих и локальных регуляторных систем; - врожденные или приобретенные дефекты синтеза и метаболизма коллагена. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Какие бывают формы регенерации (физиологическая, репаративная, патологическая)? Их морфологические проявления. 2. Что такое полная и неполная регенерация? Каковы условия их развития? 3. В чем заключается регенерация отдельных органов и тканей? 4. Макро- и микрокартина ее в зависимости от стадии заживления. Примеры. Значение для организма. Глава 14 ПРОЦЕССЫ ПРИСПОСОБЛЕНИЯ И КОМПЕНСАЦИИ Приспособление – широкое биологическое понятие, объединяющее все процессы жизнедеятельности, благодаря которым осуществляется взаимоотношение с внешней средой. Другими словами, приспособление – это наличие у биосистем биологических свойств, обеспечивающих их жизнедеятельность при изменении окружающих условий или изменении в самой биосистеме. Приспособление – одно из важнейших свойств живого, оно позволяет выживать в условиях непрерывно меняющихся условий внешней и внутренней среды. Подчеркивается, что приспособительные реакции – это не защитные, которые направлены против непосредственной угрозы жизни. По своей сути приспособительные реакции – это реакции гомеостатические, протекающие по принципу автоматизации и ауторегуляции. Они направлены на сохранение вида, охватывают не только здоровье, 211 но и болезнь. В патологии приспособление может отражать различные функциональные состояния: функциональное перенапряжение, снижение или извращение функции. К приспособлению относят ряд патологических состояний: атрофию, гипертрофию (гиперплазию), организацию, перестройку ткани, метаплазию, дисплазию. Атрофия – прижизненное уменьшение органа (клетки, ткани) в размерах, сопровождающееся снижением или полным прекращением функции. Понятие атрофии следует отличать от агенезии (полное отсутствие органа, возникающее в результате нарушений, возникающих в ходе онтогенеза), аплазии (когда орган сохраняет вид раннего развития). Уменьшение всех органов и общее недоразвитие всех систем организма обозначаются как карликовый рост. Различают атрофию физиологическую и патологическую, последняя может быть местной и общей. Физиологическая атрофия наблюдается практически на протяжении всей жизни человека. После рождения облитерируются пупочные артерии, боталлов проток, у пожилых людей атрофируются половые железы. Патологическая атрофия может развиваться в любом возрасте. Это обратимый процесс, после устранения причины, вызвавшей атрофию, если она не достигла высокой степени, возможно полное восстановление структуры и функции органа. Общая атрофия может быть вызвана рядом причин: - возможно алиментарное истощение, наблюдается при недостаточном поступлении в организм питательных веществ или нарушении их усвоения. Постепенно в организме происходит уменьшение запасов жира, скелетная мускулатура атрофируется. Жировая клетчатка принимает охряно-желтый цвет из-за накопления в ней липохрома. Жировая клетчатка эпикарда и жировой костный мозг пропитываются серозной жидкостью и становятся отечными. В коже голодающих людей происходит усиленное образование меланина, в связи с чем кожа принимает серо-коричневую окраску, эпидермис утончается. Развивается остеопороз. Сердце и печень уменьшаются в размерах, в кардиомиоцитах, гепатоцитах, клетках скелетной мускулатуры, центральной и вегетативной нервной системы накапливается 212 липофусцин, в связи с чем органы приобретают буроватокоричневую окраску. В этих случаях говорят о бурой индурации органов. Истощение наступает при практически любой локализации раковой опухоли, но особенно резко раковая кахексия наблюдается при раке пищевода, желудка, кишечника. Это связано с нарушением пищеварения и от общего действия опухоли на организм: - истощение может наступать при ряде эндокринных заболеваний. При атрофических процессах в гипофизе наступает гипофизарная атрофия (болезнь Симмондса); - истощение возможно при церебральной кахексии, наступающей в результате воспалительного или опухолевого поражения гипоталамуса; - истощение может наступать при ряде хронических инфекционных заболеваний (туберкулез, бруцеллез), что связано с нарушением обменных процессов в организме и с нарушением всасывания питательных веществ в кишечнике. При истощении больной имеет характерный вид. Уменьшается масса тела, подкожно-жировая клетчатка отсутствует, глаза запавшие, кожа сухая, дряблая, живот втянут. При вскрытии трупа обнаруживается атрофия внутренних органов, в печени и миокарде отмечается бурая атрофия. В эндокринных органах наблюдаются атрофические и дистрофические процессы. В коре головного мозга обнаруживаются дистрофические изменения, наблюдаются участки погибших нервных клеток. Местная причина также может носить различный характер. 1. Дисфункциональная атрофия, или атрофия от бездействия, – развивается при снижении функции органа, например, при переломе костей наступает атрофия мышц. 2. Атрофия от недостаточности кровоснабжения развивается при сужении просвета артерии, чаще атеросклеротического характера. В этом случае орган, снабжающийся кровью из данного сосуда, испытывает хроническую гипоксию, клетки атрофируются, размеры клеток уменьшаются. 3. Атрофия от давления возникает в том случае, если на орган оказывается давление – опухолью, аневризмой. Типичным примером такого рода атрофии является гидронефроз – это процесс атрофии почечной ткани вплоть до ее полной гибели, на213 ступающей в результате на почечную ткань мочи при затруднении ее оттока, вызванного конкрементом опухолью. Моча растягивает просвет лоханки, сдавливает ткань почки, которая превращается в мешок с тонкими стенками. 4. Нейротическая атрофия обусловлена нарушением связи органа с нервной системой, что возникает при нарушении проводников или при повреждении нервных клеток. Так, при гибели моторных нейронов передних рогов спинного мозга (при полиомиелите) развивается стойкая атрофия скелетных мышц. 5. Атрофия может наступать под влиянием физических и химических факторов. От действия лучевой энергии наступает атрофия ряда тканей, особенно клеток костного мозга, клеток половых органов. Йод подавляет функцию щитовидной железы, что приводит к атрофии клеток железы. При атрофии внешний вид органа меняется. В большинстве случаев орган уменьшается в размерах, поверхность его гладкая (гладкая атрофия). Реже орган (например, почки) принимают бугристый или зернистый вид (зернистая атрофия). При гидронефрозе, гидроцефалии орган внешне может быть увеличен в размерах, но не за счет паренхиматозных элементов, а за счет скопления жидкости в почечной лоханке, желудочках мозга. Атрофия может также наступать и в результате разрастания в органе жировой ткани. Значение атрофии определяется степенью уменьшения структурных элементов и снижением его функции. Адаптивная гипертрофия. Гипертрофия – увеличение объема органа, ткани за счет увеличения размеров структурных элементов; в основе этого лежит увеличение числа внутриклеточных ультраструктур. Объем органа может увеличиваться и за счет увеличения количества клеток, это называется гиперплазией. Таким образом, гипертрофия и гиперплазия приводят к одному конечному результату – увеличению органа, ткани, хотя принципиально между этими процессами имеется различие. Гипертрофию, которая сопровождается увеличением деятельной массы (ткани), обеспечивающей его специализированную функцию, называют истинной гипертрофией. В отличие от нее при ложной гипертрофии объѐм органа увеличивается за счет соединительной или жировой ткани. 214 Различают два вида адаптивной гипертрофии: нейрогуморальная и гипертрофические разрастания. Нейрогуморальная гипертрофия (гиперплазия) возникает при нарушении гормонального фона организма – при нарушении функции эндокринных желез. Так, в условиях, когда возникает дисфункция яичников, в слизистой оболочке матки развивается простая гиперплазия, без клеточной атипии, когда количество желез и их объем резко увеличиваются; клинически это проявляется нерегулярными маточными кровотечениями. При атрофичных процессах в яичках у мужчин, в грудной железе развивается гиперплазия железистых долек, что приводит к увеличению размеров всей грудной железы – возникает гинекомакстия. Гиперфункция передней доли гипофиза, возникающая при аденоме, сопровождается увеличением органов и выступающих частей скелета – развивается акромегалия. Гипертрофические разрастания, ведущие к увеличению размеров тканей и органов, возникают в результате различных причин. Они часто развиваются при хроническом воспалении; например, хроническое воспаление на слизистых оболочках приводит к образованию полипов, кандилом, гиперплазии желез. При нарушении лимфообращения в нижних конечностях и застое лимфы возникает разрастание соединительной ткани, развитие слоновости. Значение и исход адаптивной гипертрофии. И клиническими, и экспериментальными данными подтверждено, что при прекращении причины, вызвавшей гипертрофию, увеличение органа (ткани) подвергается обратному развитию. В то же время при продолжении действия этиологического фактора разрастание ткани, возникающее, например, при воспалении, нейрогуморальных нарушениях, может привести к развитию опухолей. Организация – замещение участка некроза, дефекта ткани или тромба соединительной тканью, которое при рассасывании погибших масс и одновременно в них врастает молодая соединительная ткань, превращающаяся затем в рубцовую. В ряде случаев, когда некротизированные массы, животные паразиты, инородные тела не рассасываются, они обрастают по периферии соединительной тканью и отграничиваются от остальной части органа возникшей капсулой. Процесс носит на215 звание инкапсуляции. Нередко в массы некроза откладываются соли извести – возникает петрификат. Иногда во внутренних слоях капсулы путѐм метаплазии происходит образование кости. Капсула вокруг животных паразитов и инородных тел может содержать образующиеся здесь гигантские клетки инородных тел, которые способны фагоцитировать инородные тела и постепенно их рассасывать. Перестройка тканей и метаплазия. Перестройка тканей в большинстве случаев представляет собой морфологическое выражение приспособления. В основе ее лежат гиперплазия и регенерация. Примером перестройки может служить коллатеральное кровообращение, возникающее при затруднении тока крови по магистральным сосудам. В этом случае происходит расширение просвета вен и артерий, которые становятся коллатеральными, одновременно происходит утолщение их стенок за счет гипертрофии мышечных и новообразованных эластических волокон, т.е. перестройка сосудов – из мелких они становятся более крупными по калибру. Перестройка возникает и в костной ткани, например, после перелома, когда больной начинает вступать на конечность и таким образом изменяет направление нагрузки на кость. Перестройка ткани наблюдается в ряде случаев и при изменении условий их существования. В лѐгких, в участках ателектаза уплощенный альвеолярный эпителий принимает кубическую форму в связи с прекращением поступления воздуха. Нефротелий, выступающий в полость капсулы Боумена – Шумлянского, при выключении почечного кровотока становится кубическим, что называется гистологической аккомодацией. Метаплазия – переход одного вида ткани в другой, родственный вид. Чаще метаплазия возникает в эпителии и соединительной ткани, редко – в других тканях. Метаплазия всегда возникает в связи с предшествующей пролиферацией недифференцированных клеток, т.е. является непрямой. Метаплазия эпителия чаще всего проявляется переходом призматического эпителия в многослойный ороговевающий. Это происходит, например, в дыхательных путях при хроническом бронхите. Метаплазия начинается с размножения камбиальных клеток, дифференцирующихся не в направлении приз216 матического, а многослойного ороговевающего. Переход в обратном направлении носит название протоплазии, в этом случае многослойный плоский и неороговевающий эпителий переходит в цилиндрический. Метаплазия соединительной ткани в костную и хрящевую встречается в рубцах, в стенке аорты при атеросклерозе, в капсулах заживших очагов первичного туберкулеза. Метаплазия может возникать в ходе физиологической перестройки тканей. Так происходит миелоидная метаплазия селезѐнки, лимфатических узлов, при возникновении очагов в экстрамедуллярного кроветворения при инфекционных заболеваниях. Дисплазия – нарушение пролиферации и дифференцировки эпителия с развитием клеточной атипии и нарушением гистоархитектоники. Клеточная атипия проявляется различием в форме и величине клеток, увеличением количества и размеров ядер, их гиперхромией, увеличение количества митозов; нарушение гистоархитектоники заключается в потере полярности эпителия, его гисто- и органоспецифичности. Выделяют три степени дисплазии: лѐгкую, умеренную и тяжѐлую. Как процесс дисплазия означает предраковое состояние, тяжѐлую степень дисплазии практически трудно отличить от рака на месте. Компенсаторные процессы определяются как совокупность реакции организма на повреждение, выражающееся в возмещении нарушенной функции организма за счѐт деятельности неповреждѐнных систем, отдельных органов или их составных частей. Компенсаторные процессы возникают в организме только в условиях патологии. Этим они отличаются от адаптационных, приспособительных процессов. Другим отличительным признаком компенсаторных процессов является их стадийность. Выделяют три стадии компенсаторного процесса: 1) аварийная или стадия срочной компенсации, – стадия становления; 2) длительная и относительно устойчивая гиперфункция – стадия закрепления; 3) постепенное истощение – стадия истощения или декомпенсации. 217 Показано, что в первую стадию происходит интенсификация скрытых резервов самого поражѐнного органа, отлаживается наиболее экономный тип его обмена. В стадию закрепления происходит структурная перестройка органа, возникает новое морфологическое качество (гипертрофия, гиперплазия). В органе (ткани) формируется новый тип обмена, обеспечивающий относительно устойчивую длительную компенсацию. В стадию истощения новообразованные структуры (гипертрофированные) не в полной мере обеспечиваются кислородом, энергией, ферментами, что ведѐт к развитию в них дистрофических процессов, которые и лежат в основе декомпенсации. Основным морфологическим проявлением является компенсаторная гипертрофия. При этом органы увеличиваются в размерах, но сохраняют свою конфигурацию. Если гипертрофия развивается в полостном органе, то полость может суживаться (концентрическая гипертрофия) или расширяться (эксцентрическая гипертрофия). Гипертрофия клеток происходит за счѐт увеличения числа и объѐма внутриклеточных ультраструктур. Возможно также и образование новых клеток, что также приводит к гипертрофии органа. Рабочая гипертрофия наблюдается в тканях, состоящих из стабильных, неделящихся клеток, в которых адаптация к повышенной нагрузке не может быть реализована путем увеличения количества клеток. Такой вид гипертрофии часто встречается в полых органах, имеющих стенку из гладкой мускулатуры: стенка желудка, кишечника, мочевого пузыря. Она является морфологическим выражением хронической непроходимости. Причины этой непроходимости разнообразны, например, рубцовый стеноз привратника в результате заживления язвы желудка или луковицы двенадцатиперстной кишки, экзофитно растущие (т.е. растущие в просвет) опухоли кишечника, аденоматозная гиперплазия предстательной железы, которая, сдавливая мочеиспускательный канал, препятствует выведению мочи из мочевого пузыря. Компенсация функции этих органов происходит за счет увеличения объема гладкой мускулатуры стенки выше места препятствия. В клинике наибольшее значение имеет рабочая гипертрофия сердца. 218 Различают рабочую и викарную компенсаторную гипертрофию. 1. Рабочая (компенсаторная) гипертрофия развивается при усилении работы органа. Она может наблюдаться и в нормальных условиях при усиленной физической нагрузке, например у спортсменов, когда происходит гипертрофия сердца и скелетной мускулатуры. В условиях патологии гипертрофия необходима для усиления функции органа, в котором развились патологические изменения; усиленная работа органа, осуществляющаяся за счѐт сохранившихся гипертрофированных структур, компенсируют до определѐнного времени развившейся дефект. Наиболее яркий пример компенсаторной гипертрофии представляет собой гипертрофия сердца. Она достигает наибольшей степени при приобретѐнных и врождѐнных пороках сердца, при гипертонической болезни, сужении аорты и др. Гипертрофии подвергается тот отдел сердца, который испытывает наибольшую нагрузку при данных условиях (левый желудочек при пороках аортального клапана, гипертонической болезни, правый – при пороках митрального клапана и т.д.). Макроскопическая картина гипертрофии сердца: если в норме масса сердца в среднем равна 250.0-280.0 граммам, то в условиях патологии она может достигать одного килограмма, а в редких случаях и более. Мышечная стенка гипертрофированного сердца резко утолщена. Нормальная толщина стенки левого желудочка 0,8-1,0 см, при гипертрофии – до 2-3 см. Правый желудочек в норме толщиной 0,2-0,4 см, при гипертрофии утолщается до 1,0-1,5 см. Утолщается межжелудочковая перегородка, сосочковые и трабекулярные мышцы. Полости сердца, как правило, расширены, т.е. гипертрофия развивается по типу эксцентрической (так называемое «бычье сердце»). Микроскопическая картина: кардиомиоциты увеличиваются в объеме, утолщаются, ядра их становятся крупными, гиперхромными. Одновременно в строме происходит увеличение количества капилляров и аргирофильных волокон. Ультраструктурно отмечается увеличение объема и количества цитоплазматических органелл в клетках (митохондрий, миофибрилл), синтетического аппарата (который включает эндоплазматический ретикулум, рибосомы и аппарат Гольджи). 219 При гипертрофии миокарда содружественно протекают процессы в мышечных клетках, строме миокарда, его сосудистой системе, интрамуральном нервном аппарате. Одновременно с гипертрофией кардиомиоцитов происходит содружественная гиперплазия волокнистых структур миокарда, увеличивается число интрамуральных сосудистых ветвей, гипертрофируются элементы нервного аппарата. Каждый из этих компонентов сердца составляет часть комплексного процесса, который обеспечивает поддержание усиленной работы сердца в течение довольно длительного времени, что характерно для стадии компенсации. Однако уже в эту стадию, если не устранена причина, вызвавшая гипертрофию, в гипертрофированных кардиомиоцитах возникают дистрофические, а в дальнейшем и некробиотические изменения, в строме миокарда нарастают склеротические процессы. Сократительная деятельность миокарда постепенно ослабевает и развивается стадия декомпенсации, т.е. состояние, при котором мышца сердца не в состоянии продолжать напряжѐнную работу. Причины гипертрофии сердца могут заключаться в патологических процессах самого сердца и в этих случаях их обозначают как интракардиальные. В других случаях они могут быть связаны с патологией малого либо большого круга кровообращения, тогда речь идет об экстракардиальных причинах. К интракардиальным причинам относятся пороки сердца. Пороки сердца представляют собой стойкие, необратимые нарушения анатомического строения сердца, которые сопровождаются нарушением его функции. Пороки сердца бывают: - врожденными; - приобретенными. Врожденные пороки – это структурные изменения, связанные с искажением этапов внутриутробного морфогенеза сердца (дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородок, полное отсутствие межжелудочковой или межпредсердной перегородок – трехкамерное сердце) или окончательного формирования сердечно-сосудистой системы после рождения. Приобретенные пороки сердца характеризуются поражением клапанного аппарата сердца, аорты и возникают в результате заболеваний сердца после рождения. Самой частой причиной 220 этих пороков является ревматизм, реже – бактериальный эндокардит, атеросклероз, сифилис. Механизм развития приобретенного порока чаще всего связан с разрастанием рубцовой волокнистой соединительной ткани в клапане (т.е. склерозом) в исходе эндокардита. В результате склеротической деформации клапанного аппарата могут возникнуть два типа пороков: недостаточность клапанов – створки клапана не в состоянии плотно смыкаться в период их закрытия; стеноз (или сужение) предсердно-желудочковых отверстий или устий магистральных сосудов (аорты и ствола легочной артерии). Все экстракардиальные причины, как в малом, так и в большом круге кровообращения, объединены одним клиническим симптомом – гипертензией, т.е. повышением внутрисосудистого давления, при котором сердце вынуждено усиленно работать. Имеются два основных механизма развития гипертрофии сердца: а) повышение внутрижелудочкового давления (гипертензия в малом и большом круге кровообращения, стеноз отверстия клапанов); б) повышенное кровенаполнение желудочков (недостаточность клапанов с регургитацией крови). Оба эти механизма сопровождаются рефлекторным усилением силы сердечных сокращений. К усиленно работающему органу рефлекторно повышается приток артериальной крови, что ведет к повышению уровня обменных процессов. И если эти факторы действуют длительное время, то создаются все предпосылки для развития рабочей гипертрофии сердца. 2. Викарная (заместительная) гипертрофия наблюдается при гибели или при удалении одного из парных органов. Компенсация функции осуществляется за счѐт усиленной работы оставшегося органа, элементы которого подвергаются гипертрофии. Викарная, или заместительная, гипертрофия развивается в парных органах (почки) или при удалении части органа, например в печени, в легких. 221 Гормональная, или коррелятивная, гипертрофия. Примером физиологической гормональной гипертрофии может служить гипертрофия матки при беременности. В условиях патологии гормональная гипертрофия возникает в результате нарушений функции эндокринных желез. Примером такой гипертрофии может служить акромегалия (от греч. akros – крайний, выступающий, megalos – большой), обусловленная гиперфункцией передней доли гипофиза с избыточной продукцией соматотропного гормона, возникающая обычно на почве эозинофильной аденомы. При акромегалии происходит увеличение органов и выступающих частей скелета. При удалении опухоли процесс обратим. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое «приспособление» и «компенсация»? 2. Что представляют собой компенсаторно-приспособительные процессы? Виды; фазы и стадии компенсаторного процесса. 3. Каковы морфологические проявления различных видов компенсаторно-приспособительных процессов? Регенерация, гипертрофия, гиперплазия, атрофия, метаплазия, механизмы их развития. 4. Что такое склероз (фиброз, цирроз)? Причины, механизмы развития, морфологическая характеристика, клиническое значение. Функциональное значение компенсаторно-приспособительных процессов. Глава 15 ОПУХОЛИ Опухоль (неоплазма, бластома) – патологический процесс, характеризующийся неконтролирующимся ростом и нарушенной дифференцировкой клеток. Опухоли, преимущественно злокачественные, представляют собой серьезную проблему для человечества. Количество больных злокачественными опухолями, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 миллионов. Из них два миллиона погибают ежегодно и два миллиона регистрируются вновь. В настоящее время онкологические заболевания прочно занимают второе место в структуре причин смертности после сердечнососудистых заболеваний. 222 Этиология опухолей. Вопрос о причинах возникновения опухолей до настоящего времени остается открытым. На протяжении всего периода изучения проблемы было предложено большое количество теорий этиологии опухолей (механическая, инфекционная, воспалительная и пр.). В настоящее время все они представляют лишь исторический интерес; наибольшее значение придается теории канцерогенеза. Канцерогенами называют различные факторы, способные вызывать развитие опухолей. Выделяют три основные группы канцерогенов: химические, физические и вирусные. Теория химических канцерогенов. Издавна были описаны вещества химической природы, способные вызывать развитие опухолей у человека. К настоящему времени относят около 1000 химических веществ (хотя только в отношении 20 твердо установлено, что они вызывают опухоли у человека). Химические канцерогены делят на две группы: генотоксические и эпигенетические. К генотоксическим относят полициклические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др. Они могут быть прямыми, если эти соединения непосредственно воздействуют на ДНК. Другие химические вещества относят к непрямым, так как они должны претерпеть определенные изменения в клетке, в результате которых они становятся активными, могут концентрироваться в ядре и взаимодействовать с ДНК. Активация непрямых генотоксических канцерогенов может происходить под действием ряда ферментных систем клетки (например, монооксигеназной ферментной системы). Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алкилирование ее оснований – аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Так, образование О6-алкилгуанина может привести к точечным мутациям в геноме клетки. Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и пр. Они не дают положительную реакцию в тестах на мутогенность, но при введении в организм вызывают развитие опухолей. Происхождение канцерогенов может быть эндо- и экзогенным. Эндогенными канцерогенами являются холестерин, желчные кислоты, триптофан, некоторые стероидные гормоны, пероксиды липидов. Накоплению эндогенных канцерогенов в ор223 ганизме способствуют длительная гипоксия, некоторые заболевания. Химический канцерогенез носит ступенчатый характер и протекает в несколько стадий. Каждая из стадий имеет свою этиологию и морфологические проявления. В начальной стадии – инициации – происходит взаимодействие генотоксического канцерогена с геном клетки, что вызывает его перестройку. Но для злокачественной трансформации необходимо воздействие еще одного повреждающего фактора, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Это стадия называется стадией промоции, а вещество, вызывающее эту стадию, – промотором. В качестве промоторов могут выступать эпигенетические канцерогены, а также вещества, которые сами по себе не являются таковыми. Эффект химических канцерогенов зависит от длительности введения и дозы канцерогена, хотя минимальные дозы, при которых канцероген вызывает начало роста, в большинстве случаев не известны. Конечной стадией химического канцерогенеза является прогрессирующий рост опухоли. Теория физических канцерогенов. К ним относят три группы факторов: солнечная, космическая и ультрафиолетовая радиация; ионизирующая радиация; радиактивные вещества. Как и химические канцерогены, физические канцерогенные вещества реализуют свое действие через повреждение ДНК генома клетки. Космическая, солнечная и ультрафиолетовая радиация – самый распространенный канцерогенный фактор, с которым приходится контактировать человеку. Имеются убедительные экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о канцерогенном эффекте солнечной радиации. Мутагенный характер солнечной радиации, ультрафиолетовых лучей подтверждается и предрасположенностью к развитию меланом у жителей околоэкваториальных районов земного шара, особенно у лиц с белой кожей, с низким уровнем содержания меланина, который является как бы защитным экраном, защищающим кожу человека от мутагенного воздействия ультрафиолетовых лучей. Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под влиянием ионизирующей и неионизирующей радиации. Эта 224 тема стала особенно актуальной после бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, в связи с ядерными испытаниями и авариями на АЭС. Эпидемиологические данные, подтверждающие канцерогенное воздействие ионизирующей радиации, касаются использования рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промышленности, наблюдениями за лицами, пережившими Чернобыльскую аварию, атомную бомбардировку. Использование рентгеновских лучей в медицине привело не только к положительным последствиям. В начале внедрения рентгеновского исследования врачи не использовали защитные средства; тогда и было отмечено, что у рентгенологов часто развиваются злокачественные опухоли кожи. Затем была замечена высокая заболеваемость у пациентов лейкозами пациентами, которым назначалось рентгеновское облучение позвоночника и костей таза в связи с анкилозирующим спондилитом. Известны факты учащения развития опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское исследование таза во время беременности. Вирусно-генетическая теория. Основоположником этой теории является отечественный ученый Л.А. Зильбер. Согласно вирусно-генетической теории опухоли могут возникать под действием особых вирусов – онкогенных вирусов. Первые экспериментальные данные, доказывающие участие фильтрующих вирусов в возникновении опухолей, показали состоятельность этой теории. В 1908 г. Эллерман и Банг впервые получили лейкоз у кур под влиянием воздействия безклеточного фильтрата из неоплазмы. Первый онкогенный вирус был описан в 1911 г. ученым Рокфеллеровского института Ру; он описал фильтрующий вирус, способный вызывать саркому у кур. В дальнейшем были открыты многие фильтрующие вирусы, обладающие онкогенными свойствами, – вирус рака молочной железы у мышей, вирус папилломы у кроликов и т.д. До недавного времени полагали, что онкогенные вирусы присущи только животным, однако в последние годы были получены данные, свидетельствующие о значении вирусов в возникновении опухолей у человека: вирус Энстайна – Барра вызывает лимфому Беркитта и т.д. Онкогенные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНКсодержащих вирусов. ДНК-содержащие вирусы содержат две 225 группы генов. Первая группа – гены, необходимые для репликации вируса, вторые – гены структурных белков вируса. К ДНКсодержащим вирусам относятся вирусы группы герпеса, ветряной оспы, вирус гепатита В. ДНК-содержащие вирусы встраиваются в геном клетки хозяина либо полностью, либо частично и в подавляющем большинстве приводят к гибели клетки; это происходит в связи с разрушением мембраны в момент выхода вирусных частиц. Предполагают, что при поподании вируса в клетку только в одном из миллиона случаев возникает ее злокачественная трансформация. РНК-содержащие онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вируса иммунодефицита человека и вируса гепатита С не приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из этих вирусов находятся в организме хозяина много лет и не приводят к каким-либо патологическим процессам. Все РНК-содержащие вирусы делятся на быстро- и медленно трансформирующехся. Геном РНК-содержащих вирусов обязательно имеет три группы генов: gag-кодирующие белки вируса; polкодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая частично или полностью встраивается в геном клетки хозяина; env-кодирующие белки вирусного капсида. Инфицированные клетки не погибают, так как РНК-содержащие вирусы покидают ее без разрушения клеточной мембраны; это свойство вирусов делает их перспективными в отношении трансформации клеток хозяина. В 1976 г. у млекопитающих был открыт участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки получили название клеточных онкогенов, в неактивном – протоонкогенов. Протоонкогены – нормальные геномы клетки. В дальнейшем в геноме клетки были открыты гены, которые тормозят пролиферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. В свете полученных фактов современный канцерогенез связывается с возможностью различных канцерогенов вызывать такие повреждения генома клетки, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов при одновременной инактивации антионкогенов. Отмечено, что активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте. 226 Полиэтиологическая теория. Она практически объединяет все предыдущие и это прежде всего обусловлено тем, что различные опухоли – это различные болезни, в развитии которых могут участвовать различные этиологические факторы. Кроме того, эффект действия всех известных онкогенов может суммироваиться и усиливаться. Достижения экспериментальной онкологии позволили к настоящему времени установить, что развитие опухолей является следствием мутаций, возникающих в соматических клетках. Это подтверждается следующим: - наличие корреляций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; - развитие опухолевого фенотипа в клетках при проникновении в них онкогенных вирусов; - обнаружение мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов. Основные свойства опухолей: автономный рост, нарушение митоза и апоптоза, наличие атипизма, способность к прогрессированию и метастазированию. Автономность роста опухоли характеризуется отсуствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма опухоленосителя. Опухолевые клетки при этом переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной регуляции стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки – аналоги фактора роста, или онкобелки – аналоги рецепторов фактора роста. Одновременно опухолевые клетки продуцируют и рецепторы к ним; фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Таким образом, автономный рост выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что в настоящее время объясняют переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста. Автономность опухоли носит относительный характер. Опухолевая ткань получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые кровью. Она испытывает воздействие иммунной системы, окружающей неопухолевую ткань. В злокачественных 227 опухолях автономный рост выражен в большей степени, они растут быстро, прорастают в окружающие ткани. В доброкачественных опухолях автономность выражена слабо, некоторые из таких опухолей поддаются регуляторным воздействиям, растут медленно, не прорастают окружающие ткани. Патология митоза и апоптоза. Для опухолевой ткани характерна патология митоза, выявляемая гистологически и цитологически, а также при проточной цитофотометрии. Митотический цикл, как и в нормальных клетках, состоит из пяти фаз (G0, G1, S, G2, M). Длительность митотического цикла в опухолевых клетках, как правило, равна или больше, чем в гомологичных зрелых неопухолевых клетках. Однако фракция делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше (около 20% клеток). Нарушение регуляции митоза и апоптоза в опухолевых клетках вызывает их дисбаланс. Дисбаланс между пролиферацией и спонтанным апоптозом существует в виде недостаточного и незавершѐнного апоптоза. Недостаточный апоптоз (по отношению к уровню пролиферации). Снижение уровня апоптоза способствует выживанию мутированных клеток и развитию опухолей, что наблюдают при мутациях p53 и в гормонально-зависимых карциномах молочной, предстательной железы, яичника. Недостаточный апоптоз «запрещѐнных» клонов активированных B-лимфоцитов, синтезирующих аутоантитела, может приводить к развитию аутоиммунных болезней. Незавершѐнный апоптоз при отсутствии фагоцитоза апоптозных телец, обнаруженный при раке лѐгкого. Незавершѐнный характер апоптоза (без последующего фагоцитоза апоптозных телец) – проявление его патологии при опухолевом росте. Предполагают, что незавершѐнный апоптоз при раке лѐгкого с последующим аутолизом апоптозных телец может ещѐ в большей степени стимулировать рост опухоли. Таким образом, рост опухолевой ткани связан, в основном, с увеличением числа делящихся клеток, дисбалансом между митозом и апоптозом, незавершѐнным характером апоптоза. Атипизм – характерное свойство опухоли. В настоящее время различают четыре вида атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональный. 228 Морфологический атипизм выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани и клетки опухоли могут быть не похожими на зрелые клетки того же происхождения. Морфологический атипизм представлен двумя вариантами – тканевым и клеточным. Тканевой атипизм выражается в нарушении тканевых взаимоотношений, свойственных данному органу. Он выражается в изменении соотношения между стромой и паренхимой (чаще с преобладанием паренхимы), изменением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых структур различной величины. В эпителиальных опухолях появляются структуры различной величины и формы, в опухолях мезенхимального происхождения возникают волокнистые структуры различной толщины, отмечается их хаотичное расположение. Клеточный атипизм на светооптическом уровне проявляется полиморфизмом или, наоборот, мономорфизмом клеток. Для полиморфизма характерны клетки различной величины и формы, с крупными ядрами, имеющими в ряде случаев изрезанные контуры. Ядра таких клеток часто гиперхромные, содержат крупные ядрышки. Появляется большое количество митозов, часть из которых – патологические. В результате патологических митозов возникают уродливые, многоядерные клетки. При ультраструктурном анализе выявляется увеличение количества рибосом, связанных не только с эндоплазматической сетью, но и лежащих свободно в виде розеток и цепочек, изменение величины и формы митохондрий, появление аномальных митохондрий. Прослеживается изменение структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина; отмечается уменьшение количества ядерных пор. Цитоплазма часто скудная, выявляются многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и эндоплазматической сети, которые в нормальной клетке отмечаются крайне редко. Клеточный атипизм может быть выражен в разной степени. Иногда он может быть таким значительным, что опухолевые клетки по внешнему виду становятся не похожими на клетки исходной ткани или органа. Когда клеточный атипизм достигает крайней степени выраженности, строение опухоли упрощается и 229 она становится мономорфной. В связи с этим опухоли различных органов очень похожих друг на друга. Доброкачественным, зрелым опухолям свойственен только тканевой атипизм, злокачественным – и тканевый, и клеточный. Биохимический атипизм проявляется метаболическими изменениями в опухолевой ткани. Перестройка метаболизма в конечном счете направлена на обеспечение роста опухоли и приспособление опухолевой ткани к относительному дефициту кислорода, возникающему при быстром росте опухоли. В опухолевых клетках регистрируется усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических антигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторыми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности. Функциональный атипизм характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам; при этом появляются новые функции, не свойственные клеткам данного типа. Например, клетки скиррозного рака желудка перестают продуцировать слизь и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли. С понятием «атипизм» тесно соприкасаются понятие «анаплазия» (возврат ткани к эмбриональному состоянию) и «катаплазия» (уподобление эмбриональной ткани). Это связано с тем, что у многих опухолей появляются свойства, сближающие их с эмбриональной тканью. Прогрессия опухоли. С возникновением опухоль постоянно меняется, при этом происходит прогрессия в сторону повышения ее злокачественности другими словами, речь идет о стадийном прогрессирующем росте опухоли, в процессе которого опухоль приобретает злокачественные свойства. 230 Морфологическая характеристика опухолей. Макроскопически опухоль может иметь различный вид: узла, язвы, сосочка, цветной капусты, грибовидной формы, бляшки; опухоль может диффузно прорастать в орган. Консистенция опухоли также может быть различной. С одной стороны, это зависит от соотношения стромы и паренхимы (чем больше в опухоли стромы, тем она плотнее), с другой – консистенция опухоли зависит от того, из какой ткани она возникает: опухоль из жировой ткани, из сосудов будет более мягкая по сравнению с костными опухолями. Цвет опухоли также зависит от ряда факторов. Во многом он зависит от ткани, из которой возникает опухоль; опухоль из сосудов темно-красного цвета, опухоль из жировой ткани – желтоватого. Вместе с тем имеются опухоли, которые обладают характерным, присущим только им видом и цветом. К таким опухолям относят саркому, ткань которой имеет сероватый вид и напоминает рыбье мясо с поверхности которой выступают мелкие мутноватые капли – так называемый раковый сок. Злокачественные опухоли часто имеют пестрый вид, что связано с вторичными изменениями, возникающими в них. К вторичным изменениям в опухолях относят некрозы, кровоизлияния, гиалиноз, амилоидоз стромы, ослизнение, отложения солей кальция. Опухоль построена из паренхимы и стромы. Паренхима опухоли – это опухолевые клетки, образовавшиеся из клетокпредшественников в результате их злокачественной трансформации. В зависимости от соотношения паренхимы и стромы различают органоидные, в которых хорошо выражены и паренхима, и строма. Пример органоидных опухолей – опухоли из эпителия. При этом степень развитости стромы может быть различной: от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа (медуллярный рак) до мощных полей фиброзной ткани с едва различимыми эпителиальными опухолевыми цепочками (фиброзный рак, или скирр). Различают гистоидные опухоли, в которых преобладает паренхима, строма практически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенными капиллярами, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из соединительной ткани. Роль стромы для опухоли не ограничена только трофическими и опорными функциями. Строма влияет на пролифера231 цию и дифференцировку опухолевых клеток, возможности инвазивного роста и метастазирования. Модифицирующее воздействие стромы на опухоль возможно благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегринов, участвующих в передаче сигналов на элементы цитоскелета и далее – в ядро опухолевой клетки. Интегрины обеспечивают межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, с клетками и межклеточным матриксом стромы, определяя способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию. В опухолях и паренхима, и строма значительно отличаются от нормальных клеток той ткани, из которой опухоль возникла. В опухолевых клетках структурные изменения затрагивают как ядро, так и все остальные компоненты клетки – цитоплазму, мембраны, органеллы, цитоскелет. Ядра опухолевых клеток увеличены, полиморфны, с изрезанными контурами, имеют неупорядоченно расположенный хроматин с конденсацией его в виде глыбок под кариолеммой. При этом увеличивается количество гетерохроматина, содержащего неактивную ДНК по сравнению с эухроматином, построенным из активно работающей ДНК. В частности, это показывает, что опухолевая клетка является примитивной в функциональном отношении и требует генетического и метаболического обеспечения только для роста и размножения. Размеры ядер увеличиваются за счет нарушения процессов эндоредупликации ДНК, полиплодии, эндомитозов, увеличения хромосом в ряде новообразований. В ядрах нередко обнаруживаются различные включения – вирусные частицы, внутриядерные тельца, пузырьки, выросты, карманы ядерной мембраны. Изменяются и ядрышки – увеличиваются их размеры и количество, появляются ядрышки, не пропадающие во время митоза; увеличиваются размеры ядрышкового организатора, в котором сконцентрирована ядрышковая ДНК, кодирующая рибосомальную РНк. В связи с этим изменение данной ультраструктуры происходит параллельно с изменениями белоксинтезирующей функции клетки. Изменяется ядерная мембрана – она становится бедной порами, что затрудняет транспортные связи между ядром и цитоплазмой. Изменения ядер сочетаются с хромосомными и генными перестройками. Отмечаются хромосомные аберрации (коли232 чественные и качественные изменения хромосом), генные мутации, нарушение репарации ДНК, активация протоонкогенов, супрессия или потеря генов – супрессоров опухолевого роста. Хромосомные аберрации представлены потерей или избытком каких-либо хромосом, появлением кольцевидных хромосом, транслокацией, делецией или редупликацией хромосом. Делеция, или нетранскрипционная перестройка, характеризуется потерей генетического материала. Хромосомным и генным перестройкам придается большо значение в возникновении опухолей. В частности, увеличение частоты неоплазм с возрастом связывают с накоплением в соматических клетках мутаций и депрессией репарации ДНК. В опухолевой клетке изменяются цитоплазма и органеллы. Поверхность опухолевых клеток отличается увеличенной складчатостью, появлением микровыростов, пузырьков, а в ряде опухолей и микроворсинок различной конфигурации и плотности. Полагают, что в области микроворсинок концентрируются рецепторы, способные воспринимать концерогенные агенты. Эндоплазматическая сеть может быть развита в различной степени, что отражает белоксинтезирующую функцию. В связи с усилением анаэробного гликолиза происходит уменьшение количества митохондрий, появление митохондрий с нарушенной ориентацией крист. Особенности цитоскелета опухолевых клеток характеризуются неупорядоченностью расположения ее компонентов. Перестройка в цитоскелете нарушает работу интегриновых рецепторов и адгезивных молекул, что отражается на изменениях в межклеточных взаимодействиях, обеспечивает процессы инвазивного роста и метастазирования. Следующий компонент опухоли – строма. Стромальные элементы представлены клетками, экстрацеллюлярным матриксом соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями. Экстрацеллюлярный матрикс представлен двумя структурными компонентами – базальными мембранами и интерстициальной соединительной тканью. В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI и VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепаран-сульфат и др.). Интерстициальная соединительная ткань содержит колла233 гены I и III типов, фибронектин, протеогликаны, гликозаминогликаны. В настоящее время получены убедительные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что клеточные элементы стромы опухолей возникают из предсуществующих нормальных соединительно-тканных предшественников окружающей опухоль ткани. В то же время было показано, что стромообразование в опухоли является результатом сложных взаимодействий опухолевых клеток и клеток соединительной ткани. Важную роль в стромообразовании играют как местные, гистиогенные элементы, так и клетки гематогенного происхождения. В строму опухоли происходит миграция различных клеток из крови-моноцитов, плазмоцитов, лимфоидных элементов, тучных клеток и др. Стромальные клетки продуцируют разнообразные факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток мезенхимального происхождения (факторы роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов и т.д.). Одновременно эти клетки экспрессируют рецепторы, связывающие факторы роста и онкобелки, что позволяет стимулировать их пролиферацию как по аутокринному, так и паракринному типу. В стромообразовании принимают участие и сами опухолевые клетки. Они секретируют ряд митогенных цитокинов – различных факторов роста и онкобелков, стимулирующих пролиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего фибробластов, миофибробластов, гладких мышечных клеток. Опухолевые клетки способны как вырабатывать некоторые компоненты экстрацеллюлярного матрикса (коллагенов, ламинина, фибронектина и др.), так и стимулировать синтез и секрецию соединительнотканными клетками компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Опухолевые клетки продуцируют ферменты, их ингибиторы и активаторы, которые могут способствовать или, напротив, препятствовать инвазивному росту злокачественных опухолей. Равновесие между коллагеназами и ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует ее прорастанию в окружающие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы. 234 Злокачественные опухоли часто формируют строму, в которой доминирует тип коллагена стромы, соответствующий эмбриональному периоду. Рост опухоли зависит от степени развития в них сосудов. Ангиогенез в опухоли обеспечивается группой ангиогенных факторов роста, которая включает в себя факторы роста фибробластов, эндотелия, ангиогенин, фактор роста кератиноцитов, эпидермальный фактор роста, фактор роста сосудов глиомы, колониестимулирующие костномозговые факторы. Наряду с факторами роста в ангиогенезе имеет значение состав экстрацеллюлярного матрикса стромы опухолей. Благоприятное воздействие на ангиогенез оказывают такие компоненты базальных мембран, как ламинин, фибронектин, коллаген IV. Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извращения митогенной стимуляции в измененном экстрацеллюлярном матриксе, что приводит к развитию неполноценных сосудов примущественно капиллярного типа, нередко имеющих прерывистую мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. В ряде мест эндотелий оказывается замещенным опухолевыми клетками или полностью может отсуствовать. Роль стромы опухолей заключается не только в трофической, модулирующей опорной роли, что вообще присуще строме, но и в том, что она оказывает модулирующее влияние на поведение опухолевых клеток, т.е. регулирует пролиферацию, дифференцировку клеток, возможность метастазирования. Модифицирующее влияние стромы на опухоль осуществляется благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегриновых рецепторов и адгезиновых молекул, способных передавать сигналы на элементы цитоскелета и дальше, на ядро опухолевой клетки. Интегриновые рецепторы – класс гликопротеидов, расположенных трансмембранно, внутренние концы которых связаны с элементами цитоскелета, а наружный, внеклеточный, способен взаимодействовать с трипептидом определенного характера (Arg – Gly – Asp). Каждый рецептор имеет две субъединицы – альфа и бета, имеющие много разновидностей. Разнообразие состояний субъединиц обеспечивает разнообразие и специфичность интегриновых рецепторов. 235 Интегриновые рецепторы обеспечивают межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками (межклеточные рецепторы), а также между клетками и экстрацеллюлярным матриксом стромы. В конечном счете они определяют способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию. Следующий важный компонент клеточных мембран опухолевых клеток – адгезивные молекулы – САМ; они обеспечивают взаимодействие между опухолевыми клетками и между клетками и между клетками опухоли и стромальными компонентами. При опухолевой трансформации происходит изменение структуры и экспрессии адгезивных молекул, входящих в состав клеточных мембран, что приводит к нарушению взаимосвязи опухолевых клеток, а следовательно, к их инвазивному росту и метастазированию. Морфогенез опухолей. Существуют две теории, объясняющие развитие опухолей. Первая теория связана со скачкообразной трансформацией. В соответствии с ней опухоль может развиваться без предшествующих изменений ткани. Теоретически возможность скачкообразного развития опухолей подтверждается существованием одноступенчатой модели вирусного канцерогенеза. В большинстве случаев опухоль развивается многоступенчато. Согласно этой теории (стадийной трансформации) в настоящее время признается существование следующих стадий возникновения опухоли: I стадия – гиперплазия и предопухолевая дисплазия. Развитию большинства опухолей предществуют так называемые предопухолевые процессы, относят диспластические процессы, которые характеризуются развитием изменений как в паренхиматозных элементах, так и строме. Основными морфологическими критериями дисплазии считают появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранении структуры ткани. В большинстве случаев дисплазия развивается на фоне предшествующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. В ряде случаев дисплазия сопровождается атрофией. На стадии дисплазии иммуногистохимически, а также с помощью молекулярной биологии регистрируются перестройки в работе онкопротеинов, факторов роста, интегрино236 вых рецепторов, адгезивных молекул, причем генетические перестройки морфологические изменения. II стадия – неинвазивная опухоль. Прогрессирование дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ведущими к дальнейшим генетическим перестройкам и злокачественной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая, делясь, образует клон себе подобных клеток. Питание ее осуществляется преимущественно за счет межтканевой жидкости прилежащих нормальных тканей, не прорастает в них. Этот узел еще не имеет сосудов. В случае эпителиальной опухоли – рака – данная стадия выделяется в отдельную, самостоятельную морфогенетическую форму – рак на месте. Опухоль не прорастает базальную мембрану, она не образует ни строму, ни сосуды. Длительность этой стадии может достигать 10 лет. III стадия – инвазивная опухоль. Она характеризуется появлением инфильтративного роста. В опухоли появляется сосудистая сеть, строма, граница опухоли с неопухолевой тканью отсутствует за счет прорастания в неѐ опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы. В первую фазу происходит ослабление контактов между клетками, о чѐм свидетельствует уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На поверхности клеток снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Во второй фазе опухолевая клетка синтезирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым опухоли путь для инвазии. В третью фазу клетки опухоли мигрируют в сторону деградации. Это объясняется тем, что продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток. IV стадия – метастазирование. Это заключительная стадия морфогенеза опухоли. Она сопровождается определѐнными гено- и фенотическими перестройками в самой опухоли. Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада. В соответствии с этой теорией опухолевая клетка 237 претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение опухоли в другие органы и ткани. Исходя из этого, метастатический каскад условно разделѐн на четыре этапа: 1. Вначале происходит формирование метастатического субклона опухолевых клеток с изменѐнной плазмолеммой, в результате чего клетки теряют межклеточные контакты и приобретают способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллюлярный матрикс, прикрепляются интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосудов, осуществляют еѐ протеолиз за счѐт выделения коллагеназы, эластазы, катепсина, плазмина и т.д. 2. Опухолевые клетки могут инвазировать базальную мембрану сосудов, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства, приобретают способность отделяться от опухолевого пласта и от эндотелия сосудов. 3. В сосуде формируются опухолевые тромбы, которые могут состоять как из одних опухолевых клеток, так и из их сочетания с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать эти тромбы от элиминации клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты. 4. Опухолевые клетки взаимодействуют с эндотелием венул за счѐт «homing»-рецепторов и молекул семейства С44, происходит прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли. Метастазирование осуществляется лимфогенно, гематогенно, имплантационно (по серозным оболочкам) и периневрально. Основные виды метастазов, исходя из путей метастазирования, следующие: лимфогенные, гематогенные, имплантационные и периневральные. Для одних гистогенетических групп опухолей (например, сарком) характерны гематогенные метастазы, для других (например, рака) – лимфогенные. Метастазы, как правило, растут быстрее, чем основная опухоль, и поэтому нередко крупнее ее. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичного узла, в других – они развиваются через несколько лет после его появления. 238 Встречаются также так называемые латентные, или дремлющие, метастазы, которые могут развиться через 7-10 лет после радикального удаления первичной опухоли. 1. Лимфогенные метастазы – лимфогенные метастазы характерны для раков и меланом, но иногда таким путем могут метастазировать и саркомы, для которых более характерно гематогенное метастазирование. Злокачественные клетки по лимфатическим путям вначале попадают в регионарные лимфатические узлы, где их распространение может быть временно остановлено в результате действия иммунного ответа, то при хирургическом лечении вместе с опухолью удаляются и регионарные лимфатические узлы, что предотвращает развитие ранних метастазов. 2. Гематогенные метастазы – попадание опухолевых клеток в кровоток, как полагают, происходит на ранних этапах развития многих злокачественных новообразований. Большинство этих злокачественных клеток, как предполагается, разрушаются иммунной системой, но некоторые из них покрываются фибрином и задерживаются в капиллярах (антикоагулятны, например, гепарин, которые предотвращают окутывание клеток фибрином, снижают опасность возникновения метастазов у экспериментальных животных.) Метастаз возникает только тогда, когда в тканях остается в живых достаточное количество опухолевых клеток. Продукция неопластическими клетками опухолевого фактора ангиогенеза стимулирует рост новых капилляров вокруг клеток опухоли и способствует васкуляризации растущего метастаза. 3. Метастазирование по полостям тела (обсеменение) – попадание злокачественных клеток в серозные полости тела (например, плевру, брюшину или перикард) или субарахноидальное пространство может сопровождаться распространением клеток по этим полостям (трансцеломические метастазы); например, прямокишечно-пузырное пространство (у мужчин) и прямокишечно-маточное пространство и яичники (у женщин) – наиболее частая локализация метастазов в брюшину у больных раком желудка. Для подтверждения метастазирования изпользуется цитологическое исследование жидкости из этих полостей на наличие атипичных клеток. 239 4. Дремлющие метастазы – опухолевые клетки, которые распространяются по всему организму, могут оставаться неактивными (или, по крайней мере, очень медленно расти) на протяжении многих лет. Для разрушения таких метастазов после проведения радикального хирургического лечения первичного очага обязательно проводится курс химиотерпии. До применения химиотерапии при некоторых типах диссеминированного рака, включая злокачественную лимфому, хориокарциному и опухоли из герминативных клеток яичек, не удавалось получить удовлетворительных результатов. После начала применения химиотерапии результаты лечения резко улучшились. Наличие дремлющих метастазов не позволяет говорить о полном излечении больного. Для оценки эффективности лечения при опухолях используется критерий выживаемости в течение пяти лет после лечения (пятилетняя выживаемость). Однако, выживаемость в течение 10 и 20 лет почти всегда ниже, чем выживаемоть в течение пяти лет, что объясняется поздней активацией дремлющих метастазов. Локализация метастазов. Локализуются метастазы наиболее часто в месте первой капиллярной сети, которая образуется из сосудов, несущих кровь от места первичной локализации опухоли. Некоторые типы рака имеют характерные места метастазирования, хотя точные механизмы этого неизвестны. Причина остановки опухолевого эмбола может быть чисто механическая – диаметр сосуда оказывается меньше диаметра опухолевой клетки, но место остановки опухолевого эмбола может определяться еще и тем, что на поверхности сосудов различных органов существуют специальные рецепторы, которые могут быть сродственны опухолевым клеткам. Рецидив опухоли – это появление ее на прежнем месте после хирургического удаления или лучевого лечения. Рецидивная опухоль развивается из оставшихся опухолевых клеток или неудаленного опухолевого поля. Наиболее опасный в плане рецидивирования период – это первый год после удаления опухоли, затем частота рецидивирования уменьшается. Клональные теории происхождения опухолей. Важнейшим вопросом в морфогенезе является вопрос о том, развивается опухоль из одной малигнизированной клетки или из несколь240 ких. Теория моноклонового происхождения свидетельствует о том, что большинство опухолей развивается из одной малигнизированной клетки. Доказанным можно считать моноклоновое происхождение аденом и карцином толстой кишки, аденом околощитовидных желез, хронического миелолейкоза. Моноклоновость предполагает в начальных стадиях рост опухоли в виде одного узла. Однако моноклоновость в уже развившейся лпухоли может быть не результатом еѐ моноклонового роисхождения, а возникать в исходе селекции наиболее злокачественного клона опухолевых клеток и вытеснения им менее злокачественных клонов. Теория поликлонового происхождения опухолей характерна для опухолей с мультицетрическим характером роста. Поликлоновое происхождение опухолей встречается значительно реже, чем моноклоновое. К таким опухолям относятся полипоз толстого кишечника, мультицентрический рак молочной железы. В 1967 г. Виллис выдвинул теорию опухолевого поля. Согласно ей возможно образование одновременно нескольких очагов пролиферации с их последующей трансформацией. По мере роста опухолевые очаги сливаются в один, при этом опухолевые клетки относятся к различным клонам. В 1988 г. Новилл высказал мысль о том, что в процессе прогрессии опухоли может происходить еѐ клональная эволюция, то есть появляться новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичной мутации. В конечном счете это приводит к поликлоновости опухоли и доминированию наиболее агрессивных клонов как итог клоновой селекции. По мере развития опухоли, в результате появления все более новых агрессивных клонов опухоль в целом растет. В доброкачественных опухолях доминируют опухолевые клетки одного клона на протяжении всего периода существования опухоли. В злокачественных опухолях происходит постоянная смена клонов, т.е. поликлоновость прогрессирует; особенно это касается низкодифференцированных опухолей. Виды роста опухолей. Взаимодействие опухоли и организма опухоленосителя. Экспансивный рост представляет собой такую форму роста, при которой опухоль лишь отодвигает окружающие ткани, не прорастая их. Отодвинутые ткани часто 241 уплотняются и приобретают вид капсулы (псевдокапсула). В других случах вокруг них разрастается волокнистая соединительная ткань, образуя истинную капсулу. Благодаря этому такие опухоли обычно хорошо отграничены и легко удаляются во время операции. Инвазивный (лат. invasio – внедрение), или инфильтрирующий, рост характеризуется прорастанием в близлежащие ткани с последующим замещением их опухолевыми клетками. Инфильтрация идет в разных направлениях, но преимущественно вдоль лимфатических и кровеносных сосудов, по ходу периневральных пространств и других прослоек рыхлой соединительной ткани. Паренхима органа постепенно атрофируется или подвергается лизису под воздействием ферментов опухолевых клеток. Границы таких опухолей определить трудно, отсюда и объективная трудность их радикального удаления (рис. 2). Рис. 2. Экспансивный (а) и инфильтрирующий (б) рост опухолей (схема). Опухолевые клетки темные Экзофитный (греч. exo – вне; phyton – нечто вырастающее) – рост опухоли характеризуется ростом опухоли на поверхность пораженного органа. Эндофитный (греч. endon – внутри; phyton – нечто вырастающее) – рост опухоли сопровождается погружением ее в толщу пораженного органа. Уницентричный (лат. unus – один) – рост представляет собой возникновение опухоли первоначально на одном участке. 242 Мультицентричный (лат. multus - много) – рост представляет собой появление опухоли одновременно во многих участках. Особенно часто мультицентричный рост наблюдается в молочной и предстательной железе. Однако мультицентричность не всегда означает одновременное появление нескольких опухолевых зачатков и очагов опухоли. Они могут возникать последовательно в «опухолевом поле», как проявление аппозиционного роста. Аппозиционный (лат. appositum – прибавлять) – рост, когда опухоль увеличивается за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые, что происходит в опухолевом поле. Опухоль влияет на организм человека, в то же время и организм влияет на опухоль. Действие опухоли на организм проявляется в локальном и общем воздействии. Локальное воздействие включает в себя нарушение метаболизма, сдавления прилегающих тканей, прорастание сосудов, что может привести к местному венозному застою. К локальному воздействию можно отнести кровоизлияния и некроз в ткани опухоли, в результате чего возможно присоединение вторичной инфекции. Возможно нарушение проходимости различных каналов (например, закрытие просвета бронха может привести к ателектазу легкого, закрытие просвета кишки – к кишечной непроходимости). Общее действие опухоли сводится к развитию анемии, раковой интоксикации, выделению клетками опухоли специфических факторов, подавляющих иммунные системы организма, к развитию кахексии и паранеопластических реакций (синдромов). Раковая кахексия является следствием увеличения белкового обмена в опухоли, она становится ловушкой для питательных веществ и обрекает весь остальной организм на голод. Раковая кахексия характеризуется истощением больного, развитием атрофии печени, миокарда, скелетной мускулатуры. В последние годы кахексию стали связывать с усиленной продукцией в организме онкологических больных альфа-ФНО макрофагами и другими клетками. Роль альфа-ФНО в развитии в настоящее время доказана, некоторые исследователи называют это вещество кахектином. Паранеопластические синдромы обусловлены наличием в организме опухоли. Так, при гормонально-активных опухолях могут возникать различные эндокринопатии: синдром Иценко – 243 Кушинга (при аденоме передней доли гипофиза), остепороз (при аденоме паращитовидных желез) и т.д. Опухоль, особенно на стадии метастазирования, усиливает свертывание крови, что приводит к возникновению различных тромбоцитопатий (возникают мигрирующие тромбофлебиты, небактериальный тромбоэндокардит). Опухоль оказывает воздействие на иммунную систему организма, в связи с чем в организме развивается ряд иммунопатологических процессов с иммунокомплексными, антительными и цитотоксическими механизмами развития. Этот процесс приводит к возникновению у онкологических больных дерматопатий, миопатии, нефропатии. Механизмы противоопухолевой защиты организма разнообразны и складываются из защитных реакций с участием процессов репарации мутированного участка ДНК, сбалансированной работы генов-супрессоров и клеточных онкогенов, а также из факторов неспецифической и специфической, иммунной и неиммунной защиты. В защите от опухоли имеют значение реакции клеточного и гуморального иммунитета. Основными клетками, участвующими в противоопухолевой иммунной защите, явялются цитотоксические Т-лимфоциты, способные распознавать мембраносвязанные опухолевые антигены. Имеют значение и натуральные Т-киллеры (Nк-клетки), вызывающие деструкцию опухолевых клеток без предварительной сенсибилизации. Макрофаги осуществляют как неспецифическое повреждение опухолевых клеток через выделение альфа-ФНО и других факторов, так и специфическое иммунное повреждение путем присоединения к Fс-фрагментам противоопухолевых антител и через активацию Т-лимфоцитов, выделяющих гамма-интерферон и другие цитокины. Антительный механизм противоопухолевого иммунитета может осуществляться связыванием противоопухолевыми антителами комплемента с формированием литического комплекса, который взаимодействует с опухолевой клеткой. Интерес представляет вопрос о неэффективности иммунных реакций в защите от опухолей. Эта неэффективность, как полагают, связана с иммунодепрессией у онкологических больных, наличием антигенного ускользания опухоли в связи с антигенной лабильностью, антигенным упрощением ее клеток, а также 244 усилением роста опухоли под влиянием противоопухолевых антител. Предопухолевые и предраковые процессы. Предопухолевые заболевания – это заболевания и патологические процессы, на фоне которых возможно развитие злокачественных опухолей. Облигатные предопухолевые заболевания включают генетически предопределенные процессы, при которых наиболее часто наблюдается развитие злокачественной опухоли. К ним относят ксеродерму пигментную, эритроплазию Кейра, меланоз Дюбрея, врожденный множественный полипоз толстой кишки. Так, при пигментной ксеродерме с высокой частотой со временем развивается злокачественная опухоль — обычно плоскоклеточный рак, реже базально-клеточный рак, меланомы, саркомы. Эритроплазия Кейра всегда приводит к инвазивному плоскоклеточному раку, для которого характерно быстрое метастазирование. В исходе ограниченного меланоза Дюбрея наблюдается развитие меланомы. При врожденном диффузном полипозе толстой кишки наиболее угрожаемыми в отношении развития рака в 80% наблюдений являются папиллярные аденомы. Факультативные предопухолевые заболевания – не обязательно переходящие в злокачественные опухоли. К предраковым состояниям относят лейкоплакию, метаплазию, атрофию, дисплазию. Наиболее тяжелой формой является дисплазия. Дисплазия – состояние, характеризующееся атипизмом части эпителиального пласта (эпителиального комплекса), утратой полярности и/или слоистости при отсутствии инвазивного роста. В зависимости от степени выраженности атипизма различают следующие виды дисплазии: - легкая (дисплазия I), при которой атипизм охватывает 1/3 эпителиального пласта (комплекса); - умеренная (дисплазия II) – атипизм охватывает 1/2 - 2/3 эпителиального пласта (комплекса); - тяжелая (дисплазия III) – более 2/3 эпителиального пласта (комплекса), но не весь. В многослойном плоском эпителии дисплазия проявляется в очаговой пролиферации с нарушением вертикальной анизо245 морфности (т. е. неоднородности), базально-клеточной гиперплазии, полиморфизме, гиперхроматозе ядер, увеличении размеров ядер, увеличении P/N, гипер- и паракератозе, увеличение МИ. Нарастают проявления дисплазии снизу вверх. В железистом эпителии дисплазия проявляется дезорганизацией железистых структур, атипизмом и хаотичным расположением желез с увеличением ветвистости и упрощением их строения, почкованием, сосочковыми разрастаниями; полиморфизмом, гиперхроматозом ядер, базофилией цитоплазмы, увеличением P/N, смещением ядер к просвету, многорядностью, появлением фокусов ороговения, нарушением секреции (появление, усиление, ослабление). Начинается дисплазия обычно в камбиальных зонах железистых органов (в желудке – в шейках и перешейках желез; в толстой кишке – в поверхностных отделах; в дольках молочной железы – в области «почек роста», т.е. в месте перехода внутридолькового протока в ацинус; в печени – на периферии долек). Оценить степень дисплазии в железистом эпителии гораздо сложнее, чем в многослойном эпителии. Нередко дисплазия возникает на фоне регенерации, гиперплазии и особенно на фоне метаплазии (дисплазия на фоне энтеролизации слизистой оболочки желудка, дисплазия эпидермизированных желез или пролиферирующих резервных клеток в шейке матки, дисплазия в аденомах желудка, кишечника). Вместе с тем вероятность малигнизации регенерирующего, гиперплазированного, метаплазированного эпителия достаточно низка, возрастая при появлении признаков дисплазии. Признаки дисплазии: A. Изменения ядер: 1) дисплазия характеризуется увеличением и абсолютных размеров ядра, и относительных (относительно цитоплазмы) – увеличение ядерно-цитоплазматического отношения; 2) увеличение содержания хроматина (гиперхромия); 3) нарушение структуры и расположения хроматина (образование крупных глыбок); 4) нарушения строения ядерной мембраны (утолщение и сморщивание). B. Изменения цитоплазмы: цитоплазматические нарушения при дисплазии возникают из-за нарушения нормальной дифференцировки, например, недостаточная кератинизация в орогове246 вающих клетках и недостаток слизеобразования в железистом эпителии. C. Увеличение скорости деления клеток: в ороговевающем эпителии увеличение скорости деления клеток характеризуется присутствием митотических фигур в большом количестве слоев эпителия (в нормальном состоянии митозы обнаруживаются только в базальном слое). Морфологически при дисплазии митозы нормальные. D. Нарушенное созревание: диспластические эпителиальные клетки сохраняют сходство с базальными стволовыми клетками, несмотря на продвижение их вверх в эпителии; Значение дисплазии. Эпителиальная дисплазия является предопухолевым состоянием, связанным с повышенным риском возникновения рака. Проще говоря, от дисплазии до рака — один короткий шаг. В шейке матки синонимом выраженной дисплазии является термин «цервикальное внутриэпителиальное новообразование» (CIN). Необходимо отметить, что carcinoma in situ – это истинная опухоль со всеми особенностями злокачественных новообразований, кроме инвазивности. Тяжелая дисплазия шейки матки и carcinoma in situ имеют одинаковое клиническое значение и лечатся одинаково. Риск возникновения инвазивного рака зависит: 1) от выраженности дисплазии – чем она тяжелее, тем больше риск; 2) продолжительности дисплазии – чем больше срок существования дисплазии, тем больше риск; 3) локализации дисплазии. Дисплазия в мочевом пузыре имеет более выраженный риск перерасти в рак, чем цервикальная дисплазия, при которой может пройти несколько лет, прежде чем возникнет инвазивная карцинома. Однако следует учитывать, что предрак не всегда ведет к развитию опухоли. Предрак может существовать всю жизнь у человека и в опухоль не перейти, что и бывает чаще всего. Но то, что сами опухоли часто развиваются на основе так называемых предраковых изменений, а не из нормальных тканей, требует проявления онкологической настороженности по отношению к предраковым состояниям как к возможным источникам образования опухолей. Морфологическая классификация опухоли. Доброкачественные опухоли построены из зрелых, дифференцированных 247 клеток. Они обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы (псевдокапсулы) на границе с окружающей тканью. Доброкачественные опухоли не рецидивируют после удаления и не дают метастазов. Название доброкачественных опухолей образуется из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания «ома». Злокачественные опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастают окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост). Они могут рецидировать после удаления и давать метастазы. Злокачественные опухоли из эпителия называются карциномой, из производных мезенхимы – саркомой. Различаются также опухоли с местнодеструирующим ростом. Они занимают как бы промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными опухолями. Они имеют признаки инфильтрирующего роста, но не метастазируют. Гистогенетическая классификация построена с учетом морфологического строения, локализации, особенностей структуры в отдельных органах, доброкачественности и злокачественности опухолей. В гистогенетической классификации выделяют семь групп опухолей. 1. Эпителиальные опухоли органонеспецифические (без специфической локализации). 2. Эпителиальные опухоли покровов (органоспецифические опухоли экзо-, эндокринных желез). 3. Мезенхимальные опухоли. 4. Опухоли меланинообразующей ткани. 5. Опухоли нервной системы и оболочек мозга. 6. Опухоли системы крови. 7. Тератомы. Классификация TNM. Клинические критерии характеризуют стадию процесса и распространѐнность метастазов в организме. Система TNM (tumour, lymph nodules, organ metastases) учитывает размеры опухоли (Т), наличие метастазов в регионарные и отдалѐнные лимфатические узлы (N), а также в другие органы (M). Степень выраженности каждого показателя – от 1 до 3, для опухолей разных локализаций еѐ определяют поразному. Среди карцином, в диаметре не превышающих 1 см 248 или не прорастающих собственную пластинку слизистой, отдельно рассматривают микрокарциному (рак щитовидной, молочной железы и др.) и «рак на месте» (например, рак желудка). КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое опухоли? Этиология. Эпидемиология. Теории опухолевого роста. Строение опухолей, свойства опухолевой клетки. Виды роста опухолей. 2. Какова номенклатура, классификация опухолей? Современные классификации опухолей (система TNM). Пути метастазирования злокачественных опухолей. 3. Укажите виды опухолевой атипии с описанием морфологических признаков каждого вида. 4. Макро- и микроскопическая характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей. Предопухолевые процессы: виды, роль в канцерогенезе. 5. Что такое органонеспецифические эпителиальные опухоли (доброкачественные и злокачественные)? Глава 16 МОРФОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ Эпителиальные органонеспецифические опухоли. Эпителиальные органонеспецифические опухоли развиваются из плоского или железистого эпителия, не выполняющего какойлибо специфической функции (эпидермис, эпителия пищевода, матки, мочевыводящие пути и т.д.). Опухоли этой группы делят на доброкачественные и злокачественные. К доброкачественным эпителиальным опухолям относят папилломы и аденомы. Папиллома – опухоль из плоского или переходного эпителия. Макроскопически они имеют шаровидную или сосочковую форму, размерами от просяного зерна до крупной горошины. Консистенция их может быть различной – от плотной до мягкой. Папилломы имеют широкое или узкое основание и возвышаются над поверхностью кожи или слизистой оболочки. Микроскопически опухоль построена из клеток разрастающегося 249 покровного эпителия, число слоев может быть увеличено. Строма выражена хорошо и растет вместе с эпителием; она образует как бы основу папилломы, в ней проходят сосуды и нервы, обеспечивающие трофику образования. В папилломе сохраняются полярность, комплексность, целостность базальной мембраны. Локализуются папилломы на коже, слизистых оболочках полости рта, пищевода, голосовых связках, мочеточниках, слизистой мочевого пузыря и т.д. Тканевой атипизм в папилломе представлен неравномерным развитием эпителия и стромы, избыточным развитием мелких кровеносных сосудов. Папилломы легко травмируются, разрушаются и воспаляются. В мочевом пузыре изъязвляющаяся папиллома может давать кровотечение, становиться источником восходящей инфекции. После удаления папиллом в редких случаях наблюдается их рецидивирование. При раздражении иногда папилломы могут малигнизироваться. Аденома – опухоль из железистого эпителия, возникает на слизистых оболочках, выстланных призматическим эпителием. Макроскопически это четко ограниченный узел, как правило, мягкой консистенции, на разрезе ткань обычно беловаторозового цвета; иногда в опухоли обнаруживаются кистозные полости. Размеры аденом могут быть различными – от мелких до десятков сантиметров. Аденомы на слизистых оболочках могут выступать над поверхностью и имеют вид полипа – их назвают аденоматозными (железистыми) полипами. Аденома имеет органоидное строение. Она состоит из клеток призматического или кубического эпителия, строящих железистые структуры, иногда с сосочковыми выростами. Соотношение между стромой и паренхимой может быть различным; когда первая преобладает, говорят о фиброаденоме. В зависимости от особенностей строения различают альвеолярную аденому (развивающуюся из альвеолярной паренхимы желез), тубулярную (из протоков железистых структур), трабекулярную (имеет балочное строение) и сосочковую. Если сосочковые разрастания возникают в кистозных образованиях, то говорят о цистаденоме. Аденома может малигнизироваться. Злокачественная опухоль из эпителия называется раком. Она развивается из малодифференцированных или недиффе250 ренцированных клеток. Макроскопически это узел мягкой или плотной консистенции, белесовато-серой ткани. С поверхности разреза часто выступает мутноватая жидкость – раковый сок. Раковая опухоль может иметь сосочковый вид (цветной капусты), напоминать гриб (фунгозная форма), иметь вид бляшки (бляшковидная форма); рак нередко имеет вид язвы, может диффузно прорастать в орган (диффузная форма). Рак – органоидная опухоль, она имеет достаточно хорошо выраженные паренхиму и строму. Для раковой опухоли характерны тканевой и клеточный атипизм, инфильтративный рост. После удаления опухоли часто возникают рецидивы. Метастазирование вначале происходит лимфогенно, в регионарные лимфатические узлы; при этом возможны и ретроградные метастазы. В дальнейшем по мере распространения опухоли лимфогенно присоединяется гематогенное, имплантационное и периневральное метастазирование. Микроскопически различают несколько разновидностей рака: «Рак на месте» (интраэпителиальная, неинвазивная карцинома). Это форма рака без инвазивного, инфильтрующего роста. Имеет место выраженный клеточный атипизм, пролиферация клеток с атипичными митозами, но все это происходит в пределах эпителиального тяжа. По-видимому, это начальная стадия рака, которая в дальнейшем приобретает инфильтрирующий рост. Плоскоклеточный (эпидермальный) рак – развивается из многослойного плоского и переходного эпителия (кожа, полость рта, пищевод, шейки матки, влагалище и т. д.). Опухолевый эпителий теряет полярность, комплексность, базальную мембрану; опухоль представлена тяжами атипичного эпителия, врастающего в подлежащие ткани, разрушающего ее и образующего в ней гнездные скопления. Клетки опухоли могут сохранять способность к ороговению, в результате в опухолевых тяжах появляются образования, напоминающие жемчужины (раковые жемчужины). Это характерно для плоскоклеточного ороговевающего рака. При меньшей дифференцировке клеток ороговения не происходит – это неороговевающий плоскоклеточный рак. 251 Аденокарцинома (железистый рак) – развивается из призматического эпителия слизистых оболочек и эпителия желез. Встречается на слизистых оболочках и в железистых органах. В опухоли выражен клеточный атипизм, эпителий теряет комплексность, полярность, базальную мембрану. Клетки опухоли формируют железистые структуры различной формы и величины, с атипичным эпителием, которые врастают в подлежащие ткани. Аденокарцинома может иметь различную степень дифференцировки, поэтому различают высокодифференцированную, умеренно дифференцированную и низкодифференцированную аденокарциномы. Различают варианты аденокарцином: ацинарная – с преобладанием в опухоли ацинарных структур, тубулярную – с преобладанием трубчатых образований, сосочковую. В опухоли могут встречаться некрозы и кровоизляяния. Слизистый (коллоидный) рак – клетки, из которых состоит опухоль, продуцируют большое количество слизи и в ней погибают. Продуцирующие слизь клетки приобретают своеобразный вид: ядро оттесняется к периферии, уплощается (перстневидные клетки). Имеют место признаки выраженного клеточного атипизма. Слизистый (коллоидный) рак – одна из форм низкодифференцированной аденокарциномы. Солидный рак – форма низкодифференцированного рака с выраженным тканевым и клеточным атипизмом. Клетки образуют трабекулы, разделенные прослойками соединительной ткани. Оухоль растет быстро и рано дает метастазы. Медуллярный (аденогенный) рак – форма низкодифференцированного рака, построенного из атипичных эпителиальных клеток. Макроскопически опухоль мягкая, бело-розового цвета, напоминает отдаленно ткань головного мозга (мозговидный рак). Микроскопически опухоль представлена пластами атипичных эпителиальных клеток, содержит много митозов; в ней паренхима преобладает над стромой. Опухоль растет быстро и рано дает множественные метастазы, склонна к образованию некрозов. Фиброзный рак (скирр) – построен из пластов гиперхромных атипичных клеток, замурованных в сильно развитой строме. Клетки имеют резко выраженный атипизм. Макроскопически опухоль имеет плотную консистенцию. Основная черта опухоли – большая злокачественность, развитие ранних мета252 стазов. Фиброзный рак относится к низкодифференцированным ракам. Мелкоклеточный рак – форма низкодифференцированного рака, построенного из мономорфных лимфоцитоподобных клеток, не образующих каких-либо структур. Строма развита крайне слабо. Рост опухоли быстрый, метастазы возникают рано. В нее часто наблюдаются некрозы и кровоизлияния. Органоспецифические опухоли. Эти опухоли характеризуются тем, что они развиваются из клеток определенных органов и сохраняют морфологические, а иногда и функциональные черты, присущие данному органу. Опухоли этого типа встречаются в эндокринных и экзокринных железах и эпителиальных покровах. Почки. Из доброкачественных опухолей в почках встречаются аденомы. В зависимости от состава клеток различают темноклеточную, светлоклеточную (гипернефроидную) и адидофильную (редкую) аденомы. Размеры аденом могут быть различными: от очень крупных, достигающих иногда величины самой почки (темноклеточная ацидофильная аденома), до мелких (светлоклеточная аденома). Аденомы имеют капсулу. Опухоль может иметь солидное, тубулярное или папиллярное строение (темноклеточная, ацидофильная аденомы), клетки опухоли могут содержать липиды (светлоклеточная аденома), ацидофильную зернистость. Почечно-клеточный (гипернефроидный) рак – злокачественная опухоль, построенная из атипичных клеток, в которой часто встречаются некрозы и кровоизлияния. Для нее характерен рост по венам и ранние гематогенные метастазы в различные органы. Существует несколько вариантов почечноклеточного рака. Наиболее часто встречается светлоклеточный (гипернефроидный) рак. Опухоль представлена узлом мягкой и пестрой ткани, характерно прорастание опухолью лоханки почки, ранние гематогенные метастазы в печень, кости, противоположную почку. Микроскопически опухоль представлена светлыми, полигональными клетками, содержащими липиды, с большим количеством митозов. Раковые клетки образуют альвеолы и дольки, железистые и сосочковые структуры, строма 253 скудная. Среди вариантов почечно-клеточного рака встречаются зернисто-клеточный, железистый, саркомоподобный и смешанно-клеточный раки. Из других злокачественных опухолей в почках развивается нефробластома (опухоль Вильмса, эмбриональная нефрома, эмбриональный рак почки). Встречается преимущественно у детей. Развивается из плюрипотентной почечной закладки. Долго растет в пределах капсулы, сдавливая и оттесняя ткань почки. Может достигать гигантских размеров. Макроскопически опухоль имеет вид розово-белого узла с наличием очагов старых и свежих кровоизлияний. На поздних этапах развития опухоль прорастает лоханку, дает гематогенные метастазы. Микроскопически опухоль представлена солидными полями клеток с овальными или круглыми ядрами; в центре этих тяжей отмечается формирование трубочек, напоминающих почечные канальцы или почечные клубочки. В опухоли могут встречаться различные производные мезодермы: мышечные волокна, жировая клетчатка, сосуды, хрящ и др. Молочная железа. К доброкачественным опухолям молочной железы относят фиброаденому. Макроскопически она имеет вид инкапсулированного плотного узла. Для нее характерна пролиферация альвеол и внутридольковых протоков. Строма опухоли развита сильно, причем соединительная ткань может обрастать внутридольковые протоки (периканаликулярная фиброаденома) или врастать в них (интраканаликулярная фиброаденома). Редка и листовидная (филлоидная) опухоль. К разновидностям рака молочной железы относят неинфильтрирующий дольковый и внутрипротоковый рак, болезнь Педжета. Неинфильтрирующий дольковый «рак на месте» имеет мультицентрическое строение, гистологически представлен солидными и железистыми вариантами. Построен из атипичных клеток, развивается часто на фоне дисгормональной доброкачественной дисплазии. Неинфильтрирующий внутрипротоковый рак (протоковый «рак на месте») может быть сосочковидным, угревидным и криброзным. Он растет в пределах протока, часто подвергается некрозу, возможны кальцинаты. 254 Болезнь Педжета характеризуется тремя признаками: экзематозное поражение соска и ареола, наличие крупных, светлых клеток в эпидермисе соска и ареолы, раковое поражение протока молочной железы. В утолщенном эпидермисе возникают своеообразные светлые клетки опухоли, названные клетками Педжета. Рак развивается из эпителия протоков и иммет строение скирра, угревидного или криброзного рака. Все перечисленные формы рака молочной железы при прогрессировании могут трансформироваться в инфильтрирующий рак. Матка. Эпителиальные опухоли матки представлены деструирующим (злокачественным) пузырным заносом и хорионэпителиомой. Деструирующий пузырный занос представлен ворсинами хориона, врастающими в стенки вен матки и малого таза. В ворсинах преобладают синцитиальные клетки. Деструирующий полип более чем в половине случаев трансформируется в хорионэпителиому. Хоринэпителиома (хорионкарцинома) – злокачественная опухоль трофобласта, развивается из остатков последа после аборта, трубной беременности, родов. Опухоль имеет вид пестрого губчатого узла в миометрии. Она состоит из элементов цито- и синцитиотрофобласта: светлых эпителиальных клеток Лангханса, имеющих нередко гигантские размеры и темных клеток синцития. Строма опухоли отсуствует, ее сосуды имеют вид полостей, выстланных клетками опухоли. В опухоли часты очаги кровоизлиянии. Хорионэпителиома дает множественные гематогенные метастазы, прежде всего в легкие. Опухоль гормонально-активна, симулирует беременность. Иногда встречаются эктопические опухоли: у мужчин в средостении, яичках, у женщин – в яичнике, мочевом пузыре. Кожа. Опухоли кожи многочисленны. Они возникают как из эпидермиса, так и из придатков кожи, и разделяются на доброкачественые, опухоли с местно-деструрирующим ростом и злокачественные. Важнейшими из них являются сирингоаденома, гидроаденома, трихоэпителиома и базально-клеточный рак (базалиома). Сирингоаденома – доброкачественная опухоль из эпителия протоков потовых желез. Различают сосочковую и тубулярную 255 формы. Характерным является выстилка опухолевых структур двухслойным эпителием. Гидроаденома – доброкачественная опухоль из секреторного эпителия потовых желез, часто формирует сосочки. Трихоэпителиома – доброкачественная опухоль из волосяных фолликулов или из их эмбриональных элементов. Для этой опухоли характерным является наличие кист, заполненных роговым веществом; кисты выстланы многослойным плоским эпителием. Базально-клеточный рак (базалиома) – опухоль с местнодеструирующим ростом, рецидивирует, но не дает метастазов. Она развивается из базального слоя эпидермиса, клетки мелкие, овальные или веретенообразные (напоминающие базальные клетки эпидермиса), располагающиеся тяжами или гнездами, в которых могут появляться образования, напоминающие придатки кожи. Локализация базалиом – шея, лицо. Макроскопически имеет вид бляшки, глубокой язвы. Из злокачественных опухолей кожи, развивающихся из придатков, различают рак потовых желез, рак сальных желез, рак волосяных фолликулов, но они встречаются редко. Яичники. Опухоли яичников разнообразны, так как могут развиваться из эпителия, стромы полового тяжа и герминогенной ткани. Они могут быть доброкачественными и злокачественными. Наиболее важными являются: - серозная цистаденома – доброкачественная опухоль из эпителия, имеющая вид кисты, заполненной серозной жидкостью. Чаще – односторонняя, с гладкой поверхностью; иногда может достигать больших размеров и состоять из нескольких кист, объединенных общей капсулой. Кисты выстланы трубным или цервикальным эпителием, могут встречаться сосочковые разрастания; - муцинозная (псевдомуцинозная) цистаденома – обычно односторонняя доброкачественная однокамерная или многокамерная опухоль. Может достигать больших размеров. Кисты выстланы призматическим, напоминающим кишечный, эпителием, в полости находится слизь. Возможно образование сосочковых выростов в просвет кисты. В случае разрыва кисты про256 исходит эвакуация содержимого в брюшную полость и имплантация клеток кисты по брюшине. Серозная цистаденокарцинома – эпителиальная злокачественная опухоль, одна из частых форм рака яичников. Обычно имеет сосочковое строение атипического эпителия, хотя могут быть и очаги солидного или аденоматозного строения. Характерной является имплантация опухоли по брюшине. Псевдомуцинозная цистаденокарцинома (рак из псевдомуцинозной кисты) – злокачественная эпителиальная опухоль, состоящая из атипичных клеток, образующих железистые, солидные, криорозные структуры. Для этой опухоли характерен некроз ткани. Текома – доброкачественная опухоль из стромы полового тяжа; макроскопически это чаще односторонняя, с бугристой поверхностью опухоль желтоватого цвета. На разрезе нередко можно видеть очаги кровоизлияний. По строению она напоминает фиброму, состоящую из пучков переплетающихся веретенообразных клеток. Опухоль гормонально-неактивная. Существует и гормонально-активный вариант, при котором опухоль построена из светлых, округлых клеток, содержащих липиды. Гормонально-активная опухоль продуцирует эстрогены, у девочек вызывает преждевременное половое созревание, у молодых женщин – расстройства менструального цикла, у пожилых – метроррагию. Злокачественная текома характеризуется выраженным полиморфизмом и атипией клеток, напоминает саркому. Гормональная активность проявляется редко. Гранулезоклеточная опухоль (фолликулома) – доброкачественная опухоль полового тяжа яичников, чаще односторонняя. Макроскопически она представляет собой узел с бугристой поверхностью, на разрезе ткань серо-желтая с очагами кровоизлияний. Источник роста – гранулеза. Клетки образуют трабекулярные и тубулярные структуры. Опухоль гормонально-активная, вырабатывает эстрогены. Гормональное влияние проявляется гирсутизмом (повышенное оволосение), преждевременным половым созреванием, простой гиперплазией эндометрия. Злокачественная гранулезоклеточная опухоль (рак) – оличается резким полиморфизмом клеток, быстрым ростом и метастазами. 257 Дисгерминома – злокачественная герминогенная опухоль яичников, развивается из клеток зачатка мужской половой железы, напоминает семиному. Она построена из крупных клеток с центрально- расположенным ядром; клетки формируют альвеолярные скопления, отграниченные прослойками соединительной ткани, содержащей лимфоциты. Опухоль дает ранние лимфогенные метастазы. Яички. Опухоли яичек встречаются сравнительно редко, но отличаются большим разнообразием. Различают герминогенные опухоли, опухоли из клеток гонадной стромы; опухоли, возникающие из оболочек яичек и придатков; опухоли, развивающиеся из герминогенных элементов и клеток гонадной стромы. Семинома (дисгерминома) – злокачественная герминогенная опухоль, встречается наиболее часто. Наблюдается в возрасте 40-50 лет, нередко при крипторхизме. Она состоит из одного или нескольких узлов эластической белой ткани нередко с очагами некрозов. Гистологически является герминогенным атипичным эпителием, представленным крупными круглыми светлыми клетками, содержащими гликоген. Встречается много митозов. Строма представлена нежной волокнистой соединительной тканью, в которой встречаются инфильтраты из лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов. Довольно рано дает метастазы. Опухоль из клеток Лейдига (лейдигома) – развивается из гландулоцитов – клеток гонадной стромы. Опухоль редкая, имеет доброкачественный характер. Лейдигома у детей вызывает преждевременное половое созревание, у взрослых – гинекомастию. Опухоль из сустентоцитов (клеток Сертоли) – опухоль доброкачественная, редкая. Гормонально-активная, проявляется феминизацией, гинекомастией. Щитовидная железа. Доброкачественные опухоли – аденомы, могут возникать из А-, В-, С-клеток железы. Фолликулярная аденома развивается из А- и В-клеток, состоит из мелких (микрофолликулярная аденома) или крупных (крупнофолликулярная аденома) фолликулов, в целом напоминает щитовидную железу. 258 Солидная аденома возникает из С-клеток, выделяющих кальцитонин. Клетки опухоли крупные, светлые. В аденомах, где отмечаются сосочковые разрастания, говорят о папиллярной аленоме. Наличие сосочковых разрастаний – обычно неблагоприятный признак в отношении малигнизации аденомы. Рак щитовидной железы развивается из предшествующей аденомы. Фолликулярный рак возникает из фолликулярной аденомы, он представлен атипичными фолликулярными клетками, прорастающими капсулу и стенки сосудов. Рак из А-клеток протекает относительно доброкачественно, метастазы возникают в поздние сроки. Фолликулярный рак из В-клеток протекает медленно, но рано дает метастазы в легкие и кости. Одной из разновидностей рака является пролиферирующая струма Лангханса, в которой отсутствует выраженный клеточный атипизм, но имеет место инфильтрирующий рост и склонность к метастазированию. Первое место по частоте в щитовидной железе из злокачественных опухолей занимает папиллярный рак. Он построен из полостей, выстланных атипичным эпителием и заполненный сосочками, исходящими из стенки кисты. Местами сосочки могут врастать в капсулу опухоли. Одной из разновидностей папиллярного рака является склерозирующая микрокарцинома (микрокарцинома в рубце). Она развивается из А-клеток и обнаруживается случайно, при микроскопическом исследовании органа. Солидный (медуллярный) рак с амилоидозом стромы гистогенетически связан с С-клетками. Опухолевые клетки образуют амилоид, который выявляется в строме оухоли. Клетки опухоли вырабатывают кальцитонин. Недифференцированный рак – построен из атипичных полиморфных клеток. Различают два варианта опухоли: состоящий из мелких клеток и гиганто-клеточный. Он развивается у пожилых людей, чаще – женщин. Околощитовидные железы. Наиболее характерна для этой железы доброкачественная опухоль – аденома, она развивается из главных клеток. Микроскопически определяются атипичные клетки с гиперхромными ядрами, образующими ацинусы, трабекулы, кисты с сосочковыми разрастаниями. Опухоль гормо259 нально-активная, сопровождается гиперпаратиреозом, в результате чего развивается фиброзная остеодистрофия. Рак околощитовидных желез развивается крайне редко и не имеет каких-либо специфических черт. Надпочечники. Опухоли возникают в них из коркового и мозгового слоев и могут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественными опухолями, развивающимися из коркового слоя, являются адренокортикальные аденомы. Они могут иметь различное строение. Светлоклеточная аденома – построена из светлых крупных клеток, цитоплазма содержит липиды. Клетки опухоли вырабатывают альдостерон, поэтому клинически она проявляется гиперальдостеронизмом (синдром Конна), или альдостеромеой. Темноклеточная аденома (андростерома) – состоит из мелких темных клеток, содержащих липофусцин. Клинически проявляется вирилизмом, или синдромом Кушинга, в связи с тем, что опухоль сопровождается андрогенной активностью. Смешанная адренокортикальная опухоль – состоит из светлых и темных клеток, проявляется гиперкортицизмом (синдром Кушинга), или кортикостеромой. Гломерулезоклеточная аденома – содержит клетки с пенистой цитоплазмой, в которых нет липидов. Структура опухоли напоминает клубочковую зону надпочечников. Опухоль продуцирует избыточное количество минералокортикоидов. Злокачественная опухоль коркового вещества надпочечников – адренокортикальный рак. Доброкачественная опухоль мозгового вещества – феохромоцитома – гормонально-активная опухоль, на разрезе буроватого цвета. Происходит из полиморфных клеток со светлой цитоплазмой, которые выделяют большое количество катехоламинов. Клинически это проявляется стойким повышением артериального давления. Злокачественная опухоль мозгового вещества – злокачественная феохромоцитома, отличается клеточным атипизмом, гормонально-неактивная. Опухоль редкая. Вилочковая железа. Опухоли вилочковой железы развиваются из кортикальных и медуллярных эпителиальных клеток. 260 Они бывают доброкачественными и злокачественными. Макроскопически они имеют вид одного или нескольких инкапсулированных узлов, могут прорастать в органы переднего средостения. Клинически эти опухоли часто протекают бессимптомно или с признаками сдавления окружающих тканей, или с развитием иммунодефицитных синдромов и аутоиммунных заболеваний. Различают четыре вида тимом: - кортикально-клеточная – развивается из кортикального эпителия, а также из клеток типических телец; имеет умеренный клеточный атипизм, обладает инфильтрирующим ростом; - медуллярно-клеточная – происходит из эпителия мозгового вещества. Образована вытянутыми клетками с овальными темными ядрами, образующими гнезда и тяжи. Опухоль чаще доброкачественная; - смешанно-клеточная – характеризуется признаками предыдущих тимом. - гранулематозная – построена из атипичных многоядерных эпителиальных клеток (сходных с клетками Березовского – Штернберга при лимфогранулематозе). Клетки формируют гранулеподобные образования. Гипофиз. В гипофизе развиваются доброкачественные опухоли – аденомы. Различают хромофобную, эозинофильную и базофильную аденомы. Обычно эти опухоли обладает горомональной активностью. В зависимости от гормональной активности выделяют: соматотропную, пролактиновую аденому; аденому из клеток, продуцирующих АКТН, аденому, секретирующую тиреотропный гормон; аденому из клеток, секретирующих фолликулостимулирующий гормон. Злокачественный аналог аденом гипофиза – рак. Эпифиз. Органоспецифическая опухоль эпифиза – пинеалома, она построена из железистого эпителия и нейроглии. Эта редкая опухоль, она вызывает в организме обменные и гормональные нарушения. Поджелудочная железа. Опухоли островкового аппарата поджелудочной железы относятся к опухолям АРИД-системы. Различают следующие апудомы: - инсулинома – развивается из В-клеток островкового аппарата. По строению напоминает трабекулярную или тубулярную 261 аденому. Опухоль гормонально-активна, клетки вырабатывают большое количество инсулина, что приводит к развитию гипогликемического синдрома; - гастринома – появляется из G-клеток, которые синтезируют гастрин. Часто бывает множественной, по строению напоминает трабекулярную аденому. Опухоль приводит к развитию синдрома Золлингера – Эллисона, проявляющегося развитием язв в желудочно-кишечном тракте; - глюкагонома – развивается из А-клеток, которые синтезируют глюкагон. По строению похожи на трабекулярную аденому. Клиническая опухоль проявляется пароксизмальной или постоянной гипергликемией и развитием сахарного диабета; - випома – возникает из Д1-клеток, продуцирующих гормон, аналогичный ВИП-гормону (вазоактивному интерстинальному полипептидному гормону). По строению опухоль солиднотрабекулярная, она вызывает гипокалиемию и дегидратацию; - серотонинома – развивается из Ес-клеток, вырабатывающих 5-гидрокситриптамин. Имеет солидно-трабекулярное строение, вызывает карциноидный синдром; - соматостатинома – аденома из Д-клеток. По строению она напоминает солидно-трабекулярную аденому. Для нее характерны гипоинсулинемия, гипоглюкагонемия, стеаторея, ахлоргидрия. Все эти опухоли имеют злокачественные аналоги, которые могут быть гормонально-активными. Желудочно-кишечный тракт. В слизистой оболочке желудка и кишечника встречается своеобразная опухоль – карциноид, который возникает из энтерохромаффинных клеток Кульчицкого, вырабатывающих различные биогенные амины (чаще всего серотонин). Клетки Кульчицкого относятся к клеткам АPUDсистемы, поэтому карциноид относят к апудомам. Чаще опухоль развивается в аппендиксе и реже желудке. Разрезы ее обычно небольшие, на разрезе желтого цвета. Микроскопически она состоит из гнезд и тяжей полигональных клеток, содержащих двоякопреломляющие липиды, зерна серотонина. Солиднотрабекулярные структуры разделены прослойками соединительной ткани. Карциноид может давать карциноидный синдром (поражение сердца, повышение артериального давления). В ред262 ких случаях карциноид может малигнизироваться, тогда возникает злокачественный карциноид, способный давать метастазы. Мезенхимальные опухоли. Мезенхима в онтогенезе дает начало соединительной ткани, сосудам, мышцам, тканям опорно-двигательного аппарата, серозным оболочкам, кроветворной системе. Все эти производные могут быть источниками роста опухолей. Встречаются доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли. Фиброма – опухоль из соединительной (фиброзной) ткани. Обычно это узел дифференцированной соединительной ткани, построенный из клеток типа фибробластов, фиброцитов и пучков коллагеновых волокон и сосудов, расположенных в разных направлениях. Коллагеновые волокна могут быть различной толщины, образуют завихрения. Выделяют два вида фибром: плотную, с преобладанием коллагеновых волокон, и мягкую, построенную из большого количества клеток и рыхлой соединительной ткани. Локализация фибром самая разнообразная, но чаще она встречается в коже, молочной железе, матке. Иногда фиброма может иметь ножку (на коже). Своеобразной разновидностью фибромы является десмоид. Опухоль встечается у женщин, локализуется она в передней стенке живота. Построена по типу плотной фибромы, имеет наклонность к инфильтративному росту. После удаления рецидивирует. Дерматофиброма (гистиоцитома). Встречается чаще на коже ног, имеет вид небольшого узла желтоватого или буроватого цвета. Состоит из большого количества сосудов капиллярного типа, между которыми лежит большое количество разнообразных клеток: фибробластов, гистиоцитов, макрофагов, фиброцитов. Характерными считаются многоядерные клетки (Тутона), содержащие липиды и гемосидерин. Липома – одиночная или множественная опухоль из жировой ткани, построена она из жировых долек неправильной величины и формы, неодинаковых размеров. Изредка может расти инфильтративно в мышцы (инфильтрирующая или внутримышечная липома). В этом случае границы опухолей отсутствуют. Гибернома – развивается из клеток бурого жира, обычно одиночная. Имеет вид узла чаще в лопаточной области, состоит 263 из ячеек и долек, образованных круглыми или полигональными клетками с зернистой или перистой цитоплазмой. Лейомиома – опухоль из гладких мышц. Пучки гладких мышечных клеток расположены хаотично. Если в ней хорошо выражена строма, то говорят о фибромиоме. Миома может достигать больших размеров, особенно в матке, опухоль может иметь вторичные изменения в виде кист, очагов некроза, гиалиноза. Рабодомиома – развивается из клеток поперечнополосатых мыщц, напоминающих эмбриональные мышечные волокна или миобласты. Может сочетаться с другими пороками развития (например, рабдомиома миокарда развивается при нарушении развития головного мозга при туберкулезном склерозе). Опухоль Абрикосова – зернисто-клеточная опухоль. Наиболее часто локализуется в языке, коже, пищеводе. Построена опухоль из компактно расположенных округлой формы клеток с мелкозернистой, не содержащей липиды, цитоплазмой. Считают, что опухоль возникает из клеток шванновской оболочки нервов. Гемангиома – зрелая, доброкачественная опухоль из сосудов. Различают следующие виды: Капиллярная гемангиома – это истинное новообразование с пролиферацией эндотелиальных клеток и формированием атипичных капилляров. Локализуется чаще всего в коже, в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта. Макроскопически представлена красным или синюшным узлом с гладкой или бугристой поверхностью, на разрезе имеет ячеистое строение. Микроскопически опухоль состоит из ветвящихся сосудов капиллярного типа с узким просветом, который заполнен кровью. Эндотелий набухший, гиперхромный. Кавернозная гемангиома – новообразование, состоящее из причудливых полостей типа синусоидов различной величины, сообщающихся между собой. Встречается чаще всего в печени, желудочно-кишечном тракте, головном мозге. Макроскопически имеет вид четко отграниченного от окружающих тканей багрово-синюшного узла, на разрезе напоминающего губку. 264 Микроскопически состоит из тонкостенных каверн, выстланных одним слоем эндотелиальных клеток и заполненных кровью. Венозная гемангиома – микроскопически представлена преимущественно сосудами венозного типа. Располагается в глубине мягких тканей, между мышцами. Доброкачественная гемангиоперицитома – сосудистая опухоль с локализацией опухоли в межмышечных прослойках конечностей, коже. Построена из хаотично переплетающихся капилляров, окруженных муфтами из пролиферирующих перицитов. Гломусангиома (опухоль Барре – Массона) – зрелая доброкачественная опухоль сосудистого происхождения (миоартериального гломуса). Макроскопически выделяют два типа: солитарную гломусангиому; множественную диссеминированную (семейную гломусангиому). Чаще встречается в виде одиночного узла диаметром 0,3-0,8 см, мягкой консистенции, серовато-розового цвета. Излюбленная локализация в кистях и стопах, преимущественно на пальцах в области ногтевого ложа. Микроскопически состоит из щелевидных сосудов синусоидного типа, выстланных эндотелием и окруженных муфтами из эпителиоидных клеток, напоминающих гломусные клетки. Лимфангиома – развивается из лимфатических сосудов, разрастающих в различных направлениях и образующих узел или диффузное утолщение органа. Возникает в языке, (язык увеличивается – макроглоссия), в губе (макрохейлия). На разрезе опухоли видны полости разной величины, заполненные лимфой. Макроскопически представляет собой узел до 10 см в диаметре, дольчатого строения, местами с инфильтративным ростом. Узлы мягкие, сочные, розового или красного цвета с очагами некроза. Микроскопически опухоль построена из атипичных, беспорядочно анастомозирующих сосудов, выстланных несколькими слоями атипичных эндотелиальных клеток. Выражен клеточный полиморфиз, гиперхромия ядер. Метастазирует гемангиоэндотелиома широко преимущественно гематогенным путем в легкие, кости, печень. Могут наблюдаться метастазы в регионарные лимфатические узлы. 265 Доброкачественная синовиома – возникает из синовиальных элементов сухожильных влагалищ и сухожилий. Построена она из полиморфных крупных клеток, распологающихся в виде альвеол; характерно наличие гигантских многоядерных клеток. В ценральной части опухоли могут встречаться ксантомные клетки. Строма опухоли в виде пучков проходит между клетками. Остеома – зрелая доброкачественная костная опухоль. Преимущественная локализация остеом – кости черепа, особенно придаточные пазухи. Редко встречается остеома в трубчатых костях. Чаще она выявляется в детском возрасте. Описываются внекостные локализации остеом (матка, молочная железа, язык). Макроскопически имеет вид узла, по консистенции более плотного, чем нормальная ткань. В придаточных пазухах черепа они иногда бывают множественными, растут в виде полипа на ножке. По отношению к кости остеома может быть периостальной, кортикальной или эндостальной. В большинсте случаев остеомы диагностируются случайно при рентгенологическом исследовании. Микроскопически остеомы делят на компактные и губчатые. Компактная остеома состоит почти полностью из костной массы тонковолокнистого или пластинчатого строения с очень узкими сосудистыми каналами. Губчатая остеома представлена из беспорядочно расположенных костных балочек, между которыми разрастается волокнистая соединительная ткань. Она не имеет четких границ с окружающей костной тканью. Хондрома – опухоль, возникающая из гиалинового хряща. Она плотная, на разрезе имеет вид гиалинового хряща. Наиболее частая локализация – кисти и стопы, позвонки, грудина, кости таза. Если хондрома локализуется в периферических отделах кости, ее называют экхондромой, если страдают центральные отделы – энхондромой. Макроскопически хондрома представлет собой узел дольчатого строения, плотный, голубовато-белого цвета, напоминает хрящ. Микроскопически построена опухоль из беспорядочно расположенных клеток гивалинового хряща, заключенных в основное вещество. Клеточный атипизм выражен слабо. Хрящевые клетки нерезко отличаются по величине, с одним, иногда — двумя, мелкими ядрами, располагаются беспорядочно в типич266 ных лакунах, отделенных друг от друга большим или меньшим количеством основного вещества гиалинового типа. Значение опухоли определяется ее локализацией. Например, при расположении ее в бронхе она может вести к ателектазу легкого. Злокачественные опухоли. Злокачественные опухоли из мезенхимы обладают выраженным клеточным атиизмом, имеют выраженный инфильтративный рост. Это – гистоидные оухоли, они быстро растут и дают гематогенные метастазы. Злокачественные мезенхимальные оухоли называют «саркомами». На разрезе они напоминают рыб, т.е. мясо. Фибросаркома – злокачественная опухоль из волокнистой (фиброзной) соединительной ткани. Локализация опухоли, как правило, плечо, бедро. Макроскопически опухоль имеет вид узла, хотя в части случаев границы ее размыты, стерты. Опухоль построена из атипичных фибробластических клеток и коллагеновых волокон. В зависимости от степени зрелости выделяют дифференцированную фибросаркому, имеющую клеточноволокнистое строение, причем, волокнистый компонент преобладает над клеточным; опухоль характеризуется тем, что довольно поздно дает метастазы. Низкодифференцированная саркома состоит из полиморфных клеток с обилием митоза. Она обладает более выраженной злокачественностью и рано дает метастазы. Выбухающая дерматофиброма (злокачественная гистиоцитома) – отличается от доброкачественного варианта дерматофибромы обилием митозов, протекающих в атипичных клетках. Опухоль растет медленно, редко дает метастазы. Липосаркома – злокачественная опухоль из жировой ткани. Опухоль редкая, может достигать больших размеров, на разрезе желтоватого цвета, имеет сальную поверхность. Оухоль построена из липоцитов разной степени зрелости и липобластов. Различают несколько типов липосаркомы: высокодифференцированную, миксоидную (эмбриональную), круглоклеточную, полиморфно-клеточную. Злокачественная гибернома – от доброкачественной гиберномы отличается крайним полимфорфизмом клеток, среди которых встречаются гигантские клетки. 267 Лейомиосаркома – незрелая злокачественная опухоль из гладкой мускулатуры. Локализуется чаще в желудочнокишечном тракте, преимущественно в толстой кишке, затем забрюшинно, в мягких тканях конечностей, в матке. Встречается чаще в молодом возрасте, у детей крайне редко. Макроскопически чаще имеет форму узла, который может достигать в диаметре более 30 см. Микроскопически имеется два варианта лейомиосарком – высоко- и низкодифференцированные. Высокодифференцированные очень трудно отличать микроскопически от лейомиом. Наиболее важным дифференциальным признаком является наличие множества атипичных митозов. Низкодифференцированные лейомиосаркомы характеризуются резкой катаплазией опухолевых клеток, появлением гигантских клеток, значительно выраженным полиморфизмом. Следует отметить, что нарастание степени катаплазии лейомиосарком, так же как и фибросарком, характеризуется тенденцией к мономорфизму, дисхромии и гипохромии ядер, нарастанию числа митозов, в частности, метафазных пластинок. Для дифференциальной диагностики используют электронную микроскопию с целью выявления миофибрилл, а также иммуноморфологические методики с использованием специфических моноклональных антител. Лейомиосаркомы рано и широко метастазируют преимущественно гематогенным путем, давая множественные метастазы в печень, легкие, нередко — в головной мозг. Иногда метастазы могут в клинике проявляться раньше, чем основная опухоль. Особенно при ее локализации забрюшинно и в толстой кишке. Рабдомиосаркома – незрелая, злокачественная опухоль из поперечно исчерченных мышц. Встречается чаще, чем рабдомиомы. У детей рабдомиосаркома является одной из самых частых опухолей, уступая по частоте лишь нефробластоме (опухоль Вильмса) и нейробластоме. Локализуется в толще мышц нижних, реже — верхних конечностей, в забрюшинной клетчатке, средостении, на лице, шее, носоглотке, в мочеполовых органах. Макроскопически опухоль представляет собой узел, диаметром до 20 см и более. Микроскопически характерен полиморфизм, обусловленный тем, что опухолевые клетки копируют по своему строению 268 зародышевые мышечные клетки на разных этапах эмбриогенеза и отличаются значительной катаплазией. Для постановки диагноза используют методики, позволяющие выявить поперечную исчерченность в цитоплазме клеток, электронную микроскопию для выявления миофибрилл, а также иммуногистохимическое типирование с использованием моноклональных антител. Рабдомиосаркома отличается высокой степенью злокачественности. Ангиосаркома – злокачественная опухоль из сосудов, богата атипичными клетками либо эндотелиального, либо перицитарного характера. В первом случае говорят о злокачественной гемангиоэндотелиоме, во втором – о злокачественной гемангиоперицитоме. Опухоль отличается высокой злокачественностью, быстро растет и рано дает метастазы. Лимфангиосаркома – злокачественная опухоль из лимфатических сосудов. Нередко возникает на фоне хронического лимфостаза. Представлена лимфатическими щелями с пролиферирующим атипичным эндотелием. Синовиальная саркома (злокачественная синовиома) – возникает в крупных суставах. Она имеет полиморфное строение: в одних случаях преобладают светлые полиморфные клетки, псевдоэпителиальные железистые образования и кисты; в других – фибробластоподобные атипичные клетки и коллагеновые волокна, а также структуры, напоминающие сухожилия. Растет быстро, рано дает метастазы. Злокачественная мезотелиома – развивается в брюшине, реже – в плевре и сердечной сорочке. Опухоль состоит из атипичных клеток, образующих сосочковые или тубулярные структуры. Остеосаркома (остеогенная саркома) – злокачественная опухоль костей. Необходимо знать, что для верификации остеогенных опухолей обязательно рентгенологическое исследование. Таким образом, диагноз является рентгено-морфологическим. Возраст больных колеблется от 6 до 60 лет, 50% составляют пациенты моложе 30 лет. Рентгенологически отмечается истончение и разрушение кортикального слоя кости. Макроскопически опухоль пестрого вида – от бело-серой до коричнево-красной окраски, рыхлой консистенции, несмотря на наличие очагового обызвествления. 269 Микроскопически опухоль построена из остеогенной ткани, богатой атипичными клетками остеобластического типа с большим количеством митозов, а также примитивной кости. В зависимости от преобладания костеобразования или костеразрушения различают остеобластическую и остеолитическую формы, встречается множество атипичных фигур митоза. Метастазирование осуществляется преимущественно гематогенным путем, главным образом – в легкие. Хондросаркома – отличается от хондромы выраженным полиморфизмом атипичных клеток хондроидального типа, образованием хондроидного межклеточного вещества; нередко в опухоли встречаются очаги остеогенеза, ослизнения. Растет медленно, поздно дает метастазы. Опухоли меланинообразующей ткани. Меланинообразующие клетки (меланоциты) возникают из шванновской оболочки периферических нервов. Они могут быть источниками опухолеподобных образований (невусов) и истинных опухолей – меланом. Невусы – локализуются в коже в виде выбухающих образований темно-коричневого цвета. Различают несколько разновидностей невусов. Пограничный невус – представлен гнездами невусных клеток; располагается на границе эпидермиса и дермы. Внутридермальный невус – встречается наиболее часто. Построен из тяжей и гнезд невусных клеток, располагающихся только в дерме. Клетки богаты меланином. Иногда можно обнаружить многоядерные гигантские клетки. Сложный невус имеет черты как пограничного, так и внутридермального невуса. Эпителиоидный (веретеноклеточный) невус встречается на лице у детей (ювенильный невус), состоит из веретенообразных и эпителиоидных клеток со светлой цитоплазмой. Характерны многоядерные клетки типа Пирогова – Лангханса или клеток Тутона. Меланина мало или он отсутствует. Локализуется эпителиоидно-клеточный невус либо в дерме, либо на границе с эпидермисом. Голубой невус – встречается у людей в возрасте 30-40 лет в дерме в области ягодиц и конечностей. Он имеет вид узелка с голубоватым оттенком. Построен из пролиферирующих меланоцитов, которые могут прорастать в подкожную клетчатку. По строению голубой невус напоминает меланому, но он растет 270 медленно и отличается доброкачественностью и лишь изредка дает рецидивы. Меланома (меланосаркома, злокачественная меланома) – незрелая опухоль меланинобразующей ткани. Это одна из наиболее злокачественных опухолей человека. Локализация: кожа, пигментная оболочка глаза, мозговой слой надпочечников, мозговые оболочки. Чаще всего меланомы локализуются в коже лица, конечностей и туловища. По макроскопической картине выделяют две формы – узловую меланому и поверхностно распространяющуюся меланому. Опухоль может иметь вид коричневато-черного пятна или синечерного мягкого узла. Микроскопически резко выражен полиморфизм, опухоль состоит из веретенообразных или полиморфных, уродливых клеток. В цитоплазме большинства клеток обнаруживается меланин желтовато-бурого цвета. Иногда встречаются беспигментные меланомы, которые отличаются наибольшей агрессивностью. Очень много митозов. Меланома рано дает гематогенные и лимфогенные метастазы практически во все органы. Меланома относится к опухолям с так называемой отсроченной метастатической болезнью (оккультные метастазы). У больных, которые лечились по поводу меланомы и рака молочной железы, иногда развиваются метастазы через 15-20 лет. Предполагается, что оккультные злокачественные опухоли (то есть длительно клинически не проявляющиеся) и оккультные метастазы не имеют проявлений в результате частичного подавления их иммунной системой. Опухоли нервной системы и оболочек мозга. Опухоли нервной системы отличаются большим разнообразием – они могут возникать из разных элементов нервной системы: центральной, вегетативной, периферической, а также входящих в состав этой системы мезенхимальных элементов. Они могут быть доброкачественными и злокачественными. Однако, локализуясь в головном и спинном мозге, эти опухоли всегда являются злокачественными, так как даже при медленном росте и росте в капсуле опухоли оказывают давление на жизненно важные центры и вызывают нарушение их функции. 271 Опухоли ЦНС. Опухоли ЦНС делятся на нейроэктодермальные и менингососудистые опухоли. Нейроэктодермальные опухоли. Нейроэктодермальные опухоли головного и спинного мозга построены из производных нейроэктодермы. Эти опухоли часто имеют дизонтоетическое происхождение и возникают из островков скопления клеток – предшественников зрелых элементов ЦНС. Среди нейроэктодермальных опухолей выделяют: глиальные, эпендимальные опухоли и опухоли из хориоидного эпителия, нейрональные опухоли, низкодифференцированные и эмбриональные опухоли. 1. Глиальные опухоли. Астроцитома – доброкачественная, одна из самых частых опухолей нейроэктодермальной природы. Развивается из клеток атроцитарной глии. Чаще встречается в молодом возрасте, иногда – у детей. Локализуется во всех отделах мозга. Размеры опухоли могут достигать 10 см, от окружающей ткани они не всегда отделены капсулой, на разрезе в ней определяются кисты. Опухоль бедна сосудами, растет медленно. Различают несколько разновидностей астроцитомы: фибриллярную (богатую глиальными волокнами и бедную клеток типа астроцитов), протоплазматическую (состоит из разной величины отросчатых клеток, подобных астроцитам) и фибриллярно-протоплазматическую (смешанную) – с равномерным содержанием астроцитов и глиальных волокон. Астробластома – злокачественный вариант астроцитомы. Отличается клеточным атипизмом, быстрым ростом, некрозами и метастазами в пределах ЦНС. Встречается редко. Олигодендроглиома – доброкачественная опухоль из олигодендроцитов. Она построена из небольших круглых или веретенообразных клеток, характерны мелкие кисты и отложения извести. Олигодендробластома – злокачественный вариант олигодендроглиомы. Отличается клеточным атипизмом, полиморфизмом, обилием патологических митозов. 2. Эпендимальные опухоли и опухоли хориоидного эпителия. Эпендиома – доброкачественная опухоль глиального происхождения, развивается из эпендимы желудочков. Имеет вид интра- или экстравентрикулярного узла, часто содержит кисты, очаги некрозов. Типичны скопления клеток вокруг сосудов 272 (псевдорозетки) и полости, выстланные эпителием (истинные розетки). Наблюдается преимущественно в детском и молодом возрасте. Эпендимобластома – злокачественная опухоль, отличается клеточным атипизмом, напоминает глиобластому. Растет быстро, дает метастазы в пределах ЦНС. Метастазирует по субарахноидальному пространству. Это самая частая опухоль полушарий мозга у детей. Хориоидная папиллома (хориоидпапиллома) – доброкачественная опухоль, развивающаяся из эпителия сосудистого сплетения. Состоит из ворсинчатых разрастаний эпителия. Локализуется в полости желудочков мозга. Хориоидкарцинома – (злокачественная хориоидная папиллома) – злокачественная опухоль из эпителия сосудистого сплетения, построена из анаплазированных покровных клеток сосудистого сплетения. Опухоль редкая. 3. Нейрональные опухоли. Ганглионеврома (ганглиоцитома) – редкая доброкачественная опухоль с локализацией в области дна III желудочка, реже – в полушариях мозга. Построена из зрелых ганглиозных клеток. Макроскопически представляет собой дольчатый, плотный узел, четко отграниченный от окружающих тканей. Микроскопически характерны клетки типа ганглиозных, располагающиеся среди пучков рыхлой волокнистой соединительной ткани и нервных волокон. Ганглионейробластома – злокачественный вариант гинглионевромы, опухоль редкая; по строению отличается клеточным полимфорфизмом. Нейробластома – редкая высокозлокачественная опухоль мозга, встречается у детей. Построена из крупных клеток с пузырьковидным ядром, множественными митозами. Клетки растут, образуя синтиций. Локализация чаще всего в надпочечниках, в заднем средостении. Макроскопически имеет вид узла, местами с диффузным ростом, мягкой консистенции, желтоватого цвета, с обширными участками некроза и кровоизлияний. Микроскопически состоит из двух типов клеток. Одни мелкие, типа сипатогоний, круглые, с узким ободком цитоплазмы и 273 небольшим овальным ядром («голые ядра»), в котором хроматин располагается в виде зерен. Другие, типа симпатобластов, более крупные, со светлым ядром и обильной цитоплазмой. По преобладанию клеток различают симпатобластомы и симпатогониомы. Клетки опухоли склонны к формированию истинных и ложных розеток в виде венчика из клеток, в центре которых выявляется нежнофибриллярная субстанция. Клинически растет быстро, рано метастазирует в лимфатические узлы, печень, кости. Выделяют два типа метастазов – преимущественно в печень (метастазы Пеппера) и преимущественно в орбиту глаз (метастазы Гетчинсона). 4. Низкодифференцированные и эмбриональные опухоли. Медуллобластома – опухоль, построенная из самых незрелых клеток – медуллобластов; в связи с этим она чрезвычайно злокачественна. Локализуется в черве мозжечка. Макроскопически – серовато-розовая, очень мягкая, иногда представляет собой полужидкую, полупросвечивающуюся массу. Нередко прорастает мягкие мозговые оболочки, метастазирует по субарахноидальному пространству. Микроскопически состоит из низкодифференцированных мелких клеток со скудной цитоплазмой и овальными гиперхромными ядрами. Митозы многочисленны. Характерными являются псевдорозетки, в которых опухолевые клетки располагаются вокруг бессосудистого эозинофильного центра. Глиобластома – злокачественная опухоль мозга. Опухоль частая, встречается в возрасте 40-60 лет. Локализуется в белом веществе любых отделов головного мозга. Опухоль растет быстро, рано дает метастазы. Для нее характерны выраженный клеточный полимфорфизм, некрозы и кровоизлияния. Макроскопически, как и медуллобластома, растет диффузно, мягкой консистенции, пестрая — с наличием очагов некроза и кровоизлияний. Микроскопически выражен полиморфизм опухолевых клеток, ядра которых варьируют по величине и содержанию хроматина. Отмечается множество митозов. Клинически опухоль растет быстро и может привести к смерти больного в течение нескольких месяцев. Метастазы развиваются только в пределах головного мозга. 274 Менингососудистые опухоли. Опухоли возникают из мозговых оболочек и родственных им тканей. Менингиома (арахноидэндотелиома) – частая доброкачественная опухоль исходящая из мягких мозговых оболочек. Макроскопически растет в виде узла, покрытого тонкой капсулой, связанного с твердой мозговой оболочкой и вдавливающегося в мозг. Редко встречаются менингиомы мягкой оболочки, располагающиеся в Сильвиевой борозде. Ткань опухоли на разрезе волокнистая, плотная, белого цвета. Эти опухоли могут приводить к атрофии от давления костной ткани, выходить за пределы черепа, прорастать мышечную ткань и формировать экстракраниальные узлы. Микроскопически существует много вариантов в зависимости от клеточного состава. Опухоль построена из эндотелиоподобных клеток, тесно прилегающих друг к другу и образующих гнездные скопления. В опухоли отмечается отложение солей кальция с образованием псаммомных тел. Существует несколько вариантов менингиомы в зависимости от строения. Менингеальная саркома – злокачественный аналог менингиомы. Гистологически она напоминает фибросаркому. Макроскопически растет инфильтративно, бляшковидной формы, серо-розоватого цвета. Микроскопически имеет строение гемангиоэндотелиосаркомы. Опухоли вегетативной нервной системы. Опухоли вегетативной, нервной системы развиваются из симпатических ганглиев и клеток нехромаффинных параганглиев. Они могут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественная нехромаффинная параганглиома (хемодектома) – развивается из клеток, относящихся к АРИД – системе, способных синтезировать серотонин, реже – АКТГ; поэтому эту опухоль называют еще апудомой. Наиболее часто встречается трабекулярное строение и содержит большое количество сосудов синусоидного типа. Злокачественная нехромаффинная параганглиома – редкая злокачественная опухоль с выраженным клеточным полимфорфизмом, инфильтрирующим ростом и лимфогенными метастазами. 275 Симпатобластома (симпатогониома) – опухоль детского возраста, очень злокачественная, по строению напоминает нейробластому. Клетки имеют выраженный атипизм, много митозов. Опухоль растет быстро, рано дает метастазы. Опухоли периферической нервной системы. Опухоли периферической нервной системы возникают из оболочек нервов; они могут быть доброкачественными и злокачественными. Неврилеммома (шваннома) – зрелая, доброкачественная опухоль, связанная со шванновской оболочкой нервов. Локализуется в мягких тканях по ходу нервных стволов, черепных (чаще слухового) нервов, реже во внутренних органах. Макроскопически представляет собой узел 2-3 см (но иногда может достигать 20 см) в диаметре, мягко-эластичный, розовато-белого цвета, однородный. Микроскопически опухоль представлена пучками клеток с овальными или вытянутыми ядрами. Клеточно-волокнистые пучки склонны формировать ритмические структуры в виде палисадных структур, образованных параллельными рядами правильно ориентированных клеток, расположенных в виде частокола, между которыми находится бесклеточная гомогенная зона. Такие структуры получили название телец Верокая. Нейрофиброма – опухоль связана с оболочками нервов. Состоит из нервных волокон и соединительной ткани. Если у больного имеет место системный нейрофиброматоз, то говорят о болезни Реклингхаузена. Зрелая доброкачественная опухоль из элементов эндопериневрия. Локализация, макроскопическая картина идентична невриноме. Микроскопически отличает меньшее количество клеток, имеющих более вытянутую и извитую форму ядер, и большее содержание соединительнотканных волокон. Злокачественная неврилеммома (нейрогенная саркома) – редкая злокачественная опухоль, характеризуется выраженным клеточным полиморфизмом и атипизмом. Макроскопически опухоль имеет вид одного или нескольких узлов (характерен мультицентрический рост) мягкоэластической консистенции, желтовато-розовато-белого цвета с 276 обширными участками кровоизлияний, ослизнения, некроза, наличием кистозных полостей. Микроскопически характеризуется резко выраженным полиморфизмом. Характерны клетки с овальными и вытянутыми ядрами, располагающимися беспорядочно, либо образующими пучки в виде палисадов и завихрений. Встречаются многоядерные симпласты, отдельные ксантомные клетки. Вначале распространение опухоли идет по периневральным и периваскулярным пространствам. Метастазирует преимущественно гематогенно в легкие и печень. Опухоли системы крови. Эти опухоли рассматриваются в частном курсе патологической анатомии. Тератомы (от греч. teratos – чудовище, уродство) могут содержать элементы, образующиеся из всех трех герминативных слоев: эндодермы, эктодермы и мезодермы и имеют признаки дифференцирования в различные структуры организма. Таким образом, в тератомах можно найти нервную ткань, слизистую дыхательных путей и пищеварительного тракта, хрящ, кости, кожу, зубы, волосы и т.д. Ткань опухоли не отграничена от нормальных тканей в области происхождения. Согласно одной из теорий, тератомы представляют собой недоразвитые ткани близнеца (близнец внутри близнеца), но тератомы отличаются от плода тем, что различные ткани в значительной степени дезорганизованы. Тератомы классифицируются на зрелые (высокодифференцированные, составленные из тканей взрослого типа) и незрелые (составленнные из тканей эмбрионального типа). Незрелые тератомы всегда злокачествены, в то время как зрелые тератомы могут быть и доброкачественными, и злокачественными. Большинство зрелых тератом доброкачественны, например, зрелая тератома яичника (дермоидная киста). Зрелые тестикулярные тератомы доброкачественны, если они возникают в детском возрасте, и обычно злокачественны у взрослых. Для определения доброкачественности и злокачественности тератом используются необычные критерии, например, степень зрелости составляющих ее тканей, место местонахождения и возраст пациента. 277 Тератобластома – злокачественная опухоль, характеризующаяся выраженным клеточным атипизмом и полиморфизмом. Растет быстро и дает метастазы. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ 1. Что такое органоспецифические опухоли кожи: доброкачественные и злокачественные? Морфологическая характеристика. 2. Что такое органоспецифические опухоли молочной железы, яичников, матки: доброкачественные и злокачественные? Патоморфологические изменения. 3. Что такое органоспецифические опухоли щитовидной железы? Их макро- и микроскопическая характеристика. 4. Что такое органоспецифические опухоли почек? Гипернефроидный рак. Особенности макро- и микроскопического строения. Пути метастазирования. 5. Морфологическая характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей из мезенхимы, из меланинобразующей ткани, ЦНС. * * * Патологическая анатомия – обширный раздел медицины, изучающий различные аспекты болезней, но прежде всего их структурные основы. Все многообразие симптомов и синдромов, присущих болезням человека, имеет структурную основу, возникающую на клеточном, тканевом, органном или системном уровне. Отличительной чертой этой фундаментальной дисциплины является ее клиническое, прикладное значение. Основываясь на таких дисциплинах, как нормальная анатомия, гистология, цитология, физиология, биохимия, патологическая анатомия изучает морфологические основы болезней в тесной связи с их клиническими проявлениями, что позволяет рассматривать этот предмет как клиническую патологию. 278 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Пальцев А.А., Аничков Н.М., Рыбакова М.Г. Руководство к практическим занятиям по патологической анатомии. М.: Медицина, 2017. 893 с. 2. Патологическая анатомия: курс лекций / под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. М.: Медицина, 2017. 640 с. 3. Патология: рук-во / под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова, Э.Г. Улумбекова. М.: ИД «ГЕОТАР-МЕД», 2017. 960 с. ОГЛАВЛЕНИЕ Введение…………………………………………………………... Глава 1. Введение в патологическую анатомию. Место патологической анатомии в практическом здравоохранении…. Контрольные вопросы…………………………………………….…... Глава 2. Смерть. Посмертные изменения……………………… Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 3. Универсальные защитно-приспособительные реакции организма………………………………………………... Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 4. Некроз. Апоптоз………………………………………... Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 5. Дистрофии. Паренхиматозные дистрофии…………… Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 6. Стромально-сосудистые дистрофии………………….. Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 7. Смешанные дистрофии………………………………... Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 8. Нарушение кровообращения………………………….. Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 9. Расстройства кровообращения (продолжение)………. Контрольные вопросы……………………………………………. Глава 10. Воспаление……………………………………………. Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 11. Иммуннопатологические процессы…………………. Контрольные вопросы…………………………………………………. 279 3 4 16 16 20 20 24 24 37 37 62 62 80 80 105 106 131 131 148 148 173 173 184 Глава 12. Аутоиммунизация и иммунодефицитные состояния Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 13. Регенерация…………………………………………… Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 14. Процессы приспособления и компенсации…………. Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 15. Опухоли……..………………………………………… Контрольные вопросы…………………………………………………. Глава 16. Морфогенетическая классификация опухолей……... Контрольные вопросы…………………………………………………. 184 198 198 211 211 222 222 249 249 278 Учебно-теоретическое издание Воробьева Ольга Васильевна Любовцева Любовь Алексеевна Москвичев Евгений Васильевич ОБЩЕПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ Учебное пособие Редактор Т.Н. Князева Согласно Закону № 436-ФЗ от 29 декабря 2010 года данная продукция не подлежит маркировке Подписано в печать 16.01.2018. Формат 60×84/16. Бумага газетная. Печать офсетная. Гарнитура Times. Усл. печ. л. 16,27. Уч.-изд. л. 16,25. Тираж 750 экз. Заказ № 15. Издательство Чувашского университета Типография университета 428015 Чебоксары, Московский просп., 15 280
