ФАРМАКОЛОГИЯ
Под редакцией
профессора Р.Н. Аляутдина
6-е издание, переработанное и дополненное
ее том
Цель образовашт должна быть скор 8
думать:
чем
чем
ть,
дума
O
что бы учить нас, как
Жан-Жак Руссо
Ф ар~ r аколоrия относ ится к
раз ви­
чи слу наиболее ди намично
ав­
щи хся д исциплин , поэтому
ваю
д собой
торы учебника ставят пере
стройную
задачу создать у читателя
й, меха­
путе
ных
мож
к а ртин у воз
лекар­
ия
йств
моде
взаи
ни з мов
ктурами
стру
со
тв
редс
с
нных
стве
организма .
Н аш опыт пок аз ывает, что
а­
большое количество наименов
тов
ний лека рственных пр е пара
студентов
отвлекает внимание
от
задачей авторы
Вот почему своей основной
концептуального обучения.
енных средств,
рств
лека
твия
дейс
ов
механизм
ВИдЯТ подробное освещение
х препаратов являются
ктеристика лекарственны
а наименования и хара
составляют базу, на
у . Механизмы действия
лишь иллюстрацией к этом
х фармако­
ципа
ставление о важнейших прин
которой развивается пред
терапии.
м планом и
твии с современным учебны
Учебник построен в соответс
енных средств , за­
основных группах лекарств
содержит информацию об
едены не зарегистри­
ийской Федерации. Прив
регистрированных в Росс
современные высоко­
ент написания учебника
рованные в России на мом
е средства (отмечены значком
эффективные лекарственны
i'). Некоторые
ь которых обсуждается
препаратов, эффективност
группы лекарственных
ы в учебнике в связи с
еден
прив
,
)
кие средства
(например , гомеопатичес
чной сети . За неболь­
дятся в обращении в апте
тем, что по-прежнему нахо
ародные непатенто­
нике приводятся междун
шим исключением , в учеб
ния лекарственных
ванные наименова
средств.
нстрации по­
переработано с целью демо
Настоящее издание учебника
ьной степени
ител
знач
В
и.
наук
й
огическо
следнихдостижений фармакол
ствам, фармакологии
енные психотропным сред
обновлены главы, посвящ
биотикам
ствам, анти
емы , гормональным сред
сердечно-сосудистой сист
и против
м.
оопухолевым средства
Репад Николаевич Аляутдип
ФАРМАКОЛОГИЯ
Под редакцией
профессора Р.Н. Аляутдина
6-е издание, переработанное и дополненное
Министерство науки и высшего образования РФ
Рекомендовано Координационным советом по области образования
«Здравоохранение и медицинские науки» в качестве учебника для использования
в образовательных учреждениях, реализующих основные профессиональные
образовательные программы высшего образования уровня специалитета
по направлениям подготовки 31.05.01 «Лечебное дело», 33.05.01 «Фармация»
Регистрационный номер рецензии 1006 от 20 февраля 2020 г.
Москва
~ ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
~ «ГЗОТАР-Медиа))
2020
01-УЧБ-3497
УДК615.1(075 . 8)
ББК 52.8 lя73
Ф24
На обложке представлены портреты великих ученых - А. Флеминга,
Парацельса, В.В. Николаева, Ф. Сертюрнера, В.В. Закусова, внесших
огромный вклад в развитие фармакологии .
Рецензенты:
Спасов А . А . - д-р мед. наук, проф . , акад . РАН , зав . кафедрой фармакологии
Волгоградского государственного медицинского университета;
Косолапов В. А. -
д-р мед. наук, проф . кафедры фармакологии Волгоград­
ского государственного медиuинского университета .
Ф24
Фармаколоrня : учебник/под ред . Р . Н. Аляутдина . - 6-е изд ., перераб . и
Москва : ГЭОТАР-Медиа , 2020. - 1104 с. : ил . - D01 : 10.33029/9704-
доп . -
5606-4-РНА-2020-1-1104 .
ISBN 978-5-9704-5606-4
Учебник состоит из двух частей . В первой части « Общая фа рм а кол огия ,, от­
ражены основные закономерности, определяющие влияние к а к л екарственн ого
средства на организм , так и организма на лекарство , раскрыты о с новны е п о­
нятия - фармакокинетика и фа рмакодинамика. Обсужда ются общие про бл емы
побочного и токсического действия фармакотерапии . Включены та кже совре­
менные представления о регуляции оборота лекарственны х преп а ратов.
Вторая часть « Частная фармакология • содержит информацию о б осн о вны х
группах лекарственных средств и лекарственных препаратах, 1i а ибол ее широко
применяемых в отечественной медицинской практике , с учето м принятой фа р­
макологической классификации . В большинстве гла в и зл ожены краткие с веде­
ния о патологии и биохимии , необходимые для понимания механизмов действ11я
лекарственных препаратов.
В соответствии с современными требованиями к учебной и справочно й ли ­
тературе в учебнике приведены международные непатентова нные на~.1менования
лекарственных препаратов , иногда их основные синонимы (торговые назва ния )
даны в скобках .
Издание предназначено студентам фармацевтических и лечебных факульте­
тов медицинских вузов.
УДК 615. 1(075.8)
ББК 52.8 lя73
Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа « ГЭОТАР-Медиа» .
Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого из­
дания не могут быть осуществлены без письменного разрешения ООО Издательская
группа «ГЭОТАР-Медиа» .
ISBN 978-5-9704-5606-4
© Коллектив авторов, 2020
© ООО Издательская группа • ГЭОТАР-Медиа • , 2020
© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа• ,
оформление, 2020
ОГЛАВЛЕНИЕ
Авторс кий кол л ектив . . ... .. .. . . . .. . . . .. . . .... . .. . .. . .. . . . .. .. 13
Список сокра ще ни й и условных обоз н а чений
.. .. . . ... . . .... .... 15
Вв еде ние .. . . . . . . .. ..... . .. . . .. .. . . . . . .. .. ... . .. .... . . .... . . . 18
Пр едмет , зада чи и методология ф а рм а кол огии
. ... . .. . . .. . . . . .. 18
И сто ч н ики п олучен ия ле к а р с тв е нных в е ществ . ... . ..... . . . . .. . 19
Э та пы со зд а н ия н о вы х ле ка р ственных средств
. . ... . . . .. . .. . . . . 19
Исто ри я оте ч естве нно й ф а рмакологии ..... . . . .. .. . .. .... . .. . . 26
Н аз в а ния лека р стве нны х ср едств .. . ... . . . . .. .... . .. . ...... . .. 37
Кл асс и фика ции ле к а рст в е нны х ср едств .. .... . .. . .. ... . . . ... . . 39
ЧАСТЬ 1. О Б ЩА Я ФАРМАКОЛОГИЯ . . ... . . . . .. .. ... .. . . . .. . .. .41
Гл ава 1. Ф а р ма к ок ин ет ик а
. . ..... . ... .. . . .. . . ....... . ... .. . . . .42
1. 1. Тр а нсцеллюля рны й тр а нспорт л ека рственных веществ . .... .42
1.2 . П а р ,щелл юля рный тр а н с порт л екарственных веществ . ... . .. 51
1. 3. В сасыва ни е ле к а р стве нны х веществ . . . . . ..... . ... .. . . . .. .. 53
1.4. Расп р еделе ни е л е к а рст ве нных веществ в органи з ме .. . . . .... 70
1.5. Де п о ниро ва ние лек а рст венны х веществ в организме . . . . ... .76
1.6. Би отра нсформ а ция лекарстве нных веществ .... . . . . .... . .. . 79
1. 7. Выв еде ни е л ек а рственных ве ществ из организма .. . . . . .. .... 91
1.8. М атема ти че с ко е модел иро ва ние фармакокинетических
процес со в ..... .. .. .. . ... . . . . ...... ... . . .. .. ... .. .. .. .. .97
1.9. Опти м и за ция дозиров а ния лекарственных веществ . . . ... . .. 105
Те стовые вопросы и з адани я . ... .... . . . . . . . ... .. . . ... .. . .. . . 108
Глава 2. Ф а рмакодин а мика . . .. .. ... ....... . . .... . . . . .. .... ... 110
2. 1. Ф а рмакологические э ффекты, л окализация и м ехани з мы
действия лекарственны х веществ .. .... . . . . . . ... .. . .. ... .. 110
2.2. Виды действия лекарственных веществ ..... . . . . . .. .. . . . . . 128
Тестовые вопросы и зада ния . .. . . . . . ... . . ... .... . . . . .. . .... . 130
Глава 3. Влияние различных ф а кторов на фар ма кодинамику
и фармакокинетику лека рственных веществ . .. . . . .. . . . . . 132
3.1. Свойства лекарственных веществ . Лекарственные формы . . . 132
3.2. Свойства организма . .. . . . . . .. .. . . . . ... . .. ... .... . ... . . . 135
3.3 . Режим назначения лекарственных веществ . . . . . .. . .. . . ... . 139
3.4. Хронофармаколоrия .. . ..... . . ...... .. .. . . . . .. . .. . .... . . 147
Тестовые вопросы и задания . . . . . . .. . . . .. . . . .. . .. . . .. . . . . ... 150
Оглавление
4
Глава 4. Понятие о фар м акопрофила ктике и фармакотерапии .
Виды лекарственной терапии . . . . .. ....... . . . . ...... .. . 151
Тестовые вопросы и задания . . .... . . .. ..... . .. . . . . .. . .... . . . 152
Глава 5. Побочные и токсические действия лекарственных
веществ . . . ... . . . . . ... . .... . . . . . . . .. . .. ... . .. . . . . ... 153
5.1 . Побочные дей ствия лекарственны х веществ . . . . ......... .. 153
5.2. Токсические де й ствия лекарственных веществ .. ..... . .. . . . 154
Тестовые вопросы и задания .. .. .. .. . .. . . ... . .. . . . .. . .. ... . . 157
ЧАСТЫI. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ . . .. . . . .. . . . . . ... . . . . . . 159
Нейротропные средства
. . . .. .... .. ... . .. . .. . ..... . .. . . .. . . . . . 159
Средства, вл ияющие на п ериферическую нервную си стему . .. .. . . . . . 159
Средства, действующие на афферентную иннервацию . ... . . .. . . . . . 160
Глава 6. Средства , уг нетающие афферентну ю инн е р вацию
. . . .... 161
6.1. Местноанестезирующие средств а (ме стные ане стет и ки) .. .. 16 1
6.2. Вяжущие , обволакивающие и адсорбирующи е ср едств а . . .. . 172
Тестовые вопросы и задания . . . . . . . ... .... .... . .. . ... . .. .. . . 175
Глава 7. Средства , стимулирующие оконч а ния
афферентных нервов . . .. . . .. . ... ... .. .. . . . . . ... .. . . .. 177
Тестовые вопросы и з адания .. . ... .. . .. ... ... . .... . . .. . . .. . . 179
Средства, действующие на эфферентную иннервацию . ... . . . . . . . .. 18 1
Глава 8. Средства , действующие на холинергически е син а п с ы .. .. 186
8.1. Средства , стимулирующие холинергически е синапсы . . .. .. . 188
8.2. Средства , блокирующие холинергические син а псы . . . . . . . . . 209
Тестовые вопросы и задания . . . . .. . . ... ... . . .. ... . . . . ...... . 231
Глава 9. Средства, действующие на адренерги ческие
синапсы ... . . .... .. . ... . .... . . ...... .. . . . .. . . . .. .. .. 234
9. 1. Средства , стимулирующие адренергические синапсы . .. . . . . 237
9.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы .. . ... . . . 258
Тестовые вопросы и задания . . . . . .. ... . . . .. .... . ... . .. . . . . .. 283
Средства, влияющие на центральную нервную систему . .. . . .. . . .. . 285
Моноамины . . . ....... .... . ..... . ... . ... .. .. .. . .. . ......... 285
Дофамин . .. . .... . . . .... .. .... . .. . .. . . . .... .. .. . . . ........ . 286
Норадреналин . . ... .. .... .. . . .... . .. ... . . .. . . . .. . . .. ... .... . 286
Серотонин (5-гидрокситриптамин) . . .. .. .. . . .. .... . . . .. ..... . 286
Ацетилхол ин .. ... . .... .. .. ..... . . . . .. . . ... ... ... . . . . .. . . .. 287
Аминокислоты . . . . . . . .... .. . . .. . . . . . . . . .. ....... . . .. . .... . . 287
Пептиды .. .. . . . . .. . . .. . ... . . .. . . . .. . . . . ... . . .. .. . ...... .. . 289
Оглавление
5
Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики) .............. 291
10.1. Средства для ингаляционного наркоза .. . . ..... ...... .... 292
10.2. Средства для неингаляционного наркоза . . .... .......... . 297
Тестовые вопросы и задания ....... . ................... . .... 301
Глава 11. Снотворные средства . . .. .. .... ... . . . . . .. . . ... . ...... 303
11. 1. Снотворные средства с ненаркотическим типом
действия .... .. .... . ... .. ...... . . ... . ..... .... ... ... . . 305
11 .2. Снотворные средства с наркотическим типом действия .... 311
Тестовые вопросы и задания . . ..... ...... . ... .. ......... . ... 315
Глава 12. Противоэпилептические средства ... . .... .......... ... 317
12.1. Блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов .... .. 320
12.2. Средства , повышающи е эффективность
ГАМК- э ргической системы .. .. .... .. .... . . ......... . .. 323
12.3. Сред ств а, влияющие на выделение медиаторов
из пресинаптических окончаний . . . .. .... ... . . .. .... .... 326
12.4. Средства , угнетающие действие возбуждающих
аминок ислот .............. .... .. .... ................. 327
12.5. Активаторы калиевых КУ7 (KCNQ 2 и 3) каналов ..... .. . . 327
12.6. Блокаторы кальциевых каналов Т -типа ............ .. .. . .328
12.7. Средства, обладающие комбинированным действием . . . ... 328
Тестовые вопросы и задания .. ................... . . ... . . . ... 330
Глава 13. Противопаркинсонические средства ... . . ............. 332
13. 1. Средства , стимулирующие дофаминергическую
передачу .... . ... .. .. ... . . . ..... .. .. . .... . . . ...... . . .. 334
13.2. Средства, угнетающие холинергическую передачу .. ... . .. . 340
Тестовые вопросы и задания . . ..... .... . . .. ..... .. ......... . 340
Глава 14. Аналгезирующие средства (анальгетики) ............... 342
14. 1. Средства преимущественно центрального действия .. . ... . 345
14.2. Аналгезирующие средства преимущественно
периферического действия (нестероидные
противовоспалительные средства) .. .. .... . . . . .. .. ... . ... 358
Тестовые вопросы и задания .. . .. . .... . . ... ..... .. ...... .. . . 359
Глава 15. Психотропные средства
. . ... .. . .. .. . . . .. . . .. ... . .. . . 361
15.1. Антипсихотические средства .... .. . .................... 361
15.2. Антидепрессанты . ... ... ... .... . .. ...... . . . .... .... ... 375
15.3. Нормотимические средства (соли лития) ... .. . .. . ... . .. . . 385
15.4. Анксиолитические средства (транквилизаторы) . .. . . . . . . .. 386
15.5. Седативные средства ... .. .. .. . .... . . .. . ..... ... ... . .. . 390
6
Оглавление
15.6. Психостимуляторы ... .. ... . .. ... .. ...... . .......... ... 392
15. 7. Ноотропные средства ....... . ........ . .. . .............. 396
Тестовые вопросы и задания .. .......... . . .. .. . ... . ......... 398
Глава 16. Аналептики . . ...... . .............................. .402
Тестовые вопросы и задания . .... . . .... ... .. . ..... ..... .... .405
Средства, влияющие на функции исполнительных органов и систем .. .406
Глава 17. Средства , влияющие на функции органов дыхания ..... .406
17 .1. Стимуляторы дыхания ........... . .. ... . .. . . .... ...... . 407
17.2. Противокашлевые средства .................. ..... ..... 408
17.3. Отхаркивающие средства .. ... .... . . ... .. ............. .411
17.4. Средства , применяемые при бронхиальной астме . . .. .... .417
17 .5 . Средства , применяемые при хронической
обструктивной болезни легких . ... .. . .. ....... .. .. . ... . .43 1
17 .6. Препараты сурфактантов ....... . . . ....... . .. .. . ... . . .. .435
Тестовые вопросы и задания ................ ... . . . . ... . ..... 436
Средства , влияющие на серде'lно-сосудистую систему . . . . .. ... .. . .439
Глава 18. Антиаритмические средства ....... . ........ . ...... .. .440
18.1. Класс 1 - блокаторы натриевых каналов .......... . .. . .. .450
18.2. Класс 11 - 13-адреноблокаторы ... ... . .... . ........ . .... .457
18.3. Класс 111- блокаторы калиевых каналов ... . . ........... 458
18.4. Класс IV- блокаторы кальциевых каналов ........ .. . .. . .460
18.5. Другие средства , применяемые при тахиаритмиях
и экстрасистолии . .... .. ... .. ...... ... ... ..... .. ... .. .462
Тестовые вопросы и задания . . .. .. .. ... . .. ... ......... .. . .. .465
Глава 19. Средства , применяемые при ишемической
болезни сердца ........... .. . .... . ....... ...... . .... 466
19.1. Средства , применяемые при стабильной стенок а рдии
(антиангинальные средства) .. . .. ... .. . . . .. . . .... . . .. . . .468
19.2. Средства, применяемые при остром коронарно м
синдроме ........ . . .. .. . ... .. ....... ..... . . .... .... . . .485
Тестовые вопросы и задания .. .. . .. . ..... .. .... .... .. . .. ... .486
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной
гипертензии (антиrипертензивные средства) ...... . ... .488
20.1 . Антиrипертензивные средства нейротропного
действия .. .... ... ...... .. .. . .... . .... .. ... ..... .. . .. .490
20.2. Средства, снижающие активность
ренин - ангиотензиновой системы . ... .. ... ............. .499
20.3 . Антигипертензивные средства миотропного
действия . . ............ .. .... ... ........... . . ... . .... . 504
Оглавление
7
20.4. Мочегонные средства (диуретики) ..... .... ............. 509
20.5. Комбинированное применение
антигипертензивных средств .. .... .. .......... . ... ..... 512
20.6. Средства для купирования гипертензивных кризов ... . ... . 513
Тестовые вопросы и задания ...... . .... ... .................. 514
Глава 21. Средства , повышающие артериальное давление
(гипертензивные средства) . .. . . .... . ............ .... . 516
Тестовые вопросы и задания . . .. ... ...... .. ...... . .......... 517
Глава 22. Средства , увеличивающие сократимость миокарда.
Средства , применяемые при сердечной
недостаточности . . .. .. ...... .. .... . ... . .. .. .... . . .. . 519
22. 1. Кардиотонические средства .. . .. . . . . . .. . ... . ... ... . . ... 519
22.2. Средства , применя е мые при сердечной
недостаточности .... . .... ...... . . . .. ... . . .......... . ... 532
Те сто в ые вопросы и задания . . . . .... ... .. . . . . .. ... ... ... .. .. 543
Глава 23. Средства , применяемые при нарушении мозгового
кровообращения ...... . ........... . ......... . ...... . 545
23.1 . Бл ок аторы кальциевых каналов . . . . .. . . . . . . ............. 546
23 .2. Производные алкалоидов барвинка ... . .. .. . .. .. . . . .. . . . 548
23 .3. Производные алкалоидов спорыньи ... . .... ... . ...... . .. 548
23.4. Производные НИКОТИНОВОЙ кислоты .... . ... .. . . . ... . .... 549
23.5. Производные ксантина ... . ... . . . . ...... . .. .. . ..... .... 549
23.6. Средства , применяемые при мигрени ...... . . . . . . . . . ..... 551
Тестовые вопросы и задания . .... ...... . .... .. . . . . .. . . . .. . . . 552
Глава 24. Средства , применяемые при атеросклерозе . . . . . ....... 554
24.1 . Гилолипидемические средства
(антигиперлипопротеинемические средства) ... .. ... . . ... 560
24.2. Антиоксиданты ............. .... . .. . .. . .. . ... . ........ 571
Тестовые вопросы и задания . . .. .. .... . ...... .. .. . . . . .. ..... 572
Глава 25. Ангиопротекторы .. ... . .. . . . . . . . .. .... . . ... ..... .. . . 574
Тестовые вопросы и задания ... .. . . .. .. .... ........ ....... . . 578
Средства, влияющие на систему крови ..... . . .... .. . . . ..... .. ... 579
Глава 26. Средства , регулирующие кроветворение ... . . ......... . 579
26.1. Средства, влияющие на эритропоэз .. .. ... ... ... .. ...... 579
26.2. Средства, влияющие на лейкопоэз . .. . .... . .... .. .. . . . .. 585
26.3. Средства, влияющие на образование тромбоцитов ........ 586
Тестовые вопросы и задания ...... . . . . .. . .. . . ... .. . . . . . . .... 587
Оглавление
8
Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз
и тромбообразование ..... .. ... .. .................. . 588
27 .1. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов
(антиаrреганты) ....................................... 592
27.2. Средства, влияющие на свертывание крови ..... . ......... 61 l
27.3. Средства, влияющие на фибринолиз ........ . .. . . ........ 630
Тестовые вопросы и задания ........... .............. . ...... 635
Глава 28. Мочегонные средства (диуретики) .................... 637
28. l. Средства, влияющие на функцию эпителия почечных
канальцев .. ... . ...... . ........ . ....... .... ......... .. 640
28.2. Осмотические диуретики .. .. . ... .. ... .... .. . ...... .. . .. 648
28.3 . Другие диуретики ........... ........................ .. 649
Тестовые вопросы и задания . . ... . .... .. .. .. .. ....... .. ..... 651
Глава 29. Средства , влияющие на тонус и сократительную
активность миометрия ......... . . ... .. ... . ... . . . ... . 652
29.1. Средства, повышающие тонус и сократительную
активность миометрия .. . .. ....... ........... . ..... . ... 653
29.2. Средства, снижающие тонус и сократительную
активность миометрия .... .. ... .... ..... ...... ...... . .. 657
29.3. Средства, понижающие тонус шейки матки . . .... . ....... 660
Тестовые вопросы и задания . . ....... ....... .. .. .. ..... .. . .. 660
Глава 30. Средства, влияющие на функции органов
пищеварения ............................. . . .. ...... 662
30.1. Средства, влияющие на аппетит . ...... .. .... .. .... . . . ... 662
30.2. Рвотные и противорвотные средства ..... . .. .. ..... .. . ... 667
30.3. Антацидные средства и средства, понижающие
секрецию пищеварительных желез
(антисекреторные средства) .. .. .. .. .. ..... ..... . ....... 672
30.4. Гастроцитопротекторы .... . .............. . ..... . . . . ... 678
30.5. Средства, используемые при нарушении
экскреторной функции желудка, печени
и поджелудочной железы ........ ... . ........ ......... .. 680
30.6. Ингибиторы протеолиза .......... . ..... .. .......... . .. 682
30.7. Желчегонные средства . . .... ... ...... ............ ... . .. 683
30.8. Гепатопротекторные средства .......................... 686
30.9. Холелитолитические средства .. ....... . ..... . ....... ... 687
30.10. Стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта
и прокинетические средства ........................... 688
g
Оглавление
30.11. Слабительные средства .............................. .688
30. 12. Антидиарейные средства .............................. 693
30. 13. Средства, восстанавливающие нормальную
микрофлору кишечника .............................. 694
Тестовые вопросы и задания ................................ 695
Средства, регулирующие процессы об.мена веществ ... . ......... .. .696
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей
и антагонистов .. .. ..... ..... .... . ............. ... . . 696
31.1 . Гормональные препараты пептидной структуры ... ..... . .698
31 .2. Гормональные средства стероидной структуры ..... ....... 736
Тестовые вопросы и задания . .. . . .. .. ...... ....... .. ... . . . .. 772
Глава 32. Витамины .. .. .. ...... . .. .. . .............. .. ... . ... 775
32.1. Преп а раты жирорастворимых витаминов .. ......... . . ... 779
32.2. Препараты водорастворимых витаминов ......... . . ... .. . 783
32.3. Витаминоподобные вещества . ... ..... . .. . . . .. .. ... .... . 788
32.4. Растительные витаминные препараты ..... . . ....... .. ... 788
32.5. Витаминные препараты животного происхождения . .... .. 788
32.6. Поливитаминные препараты . .. . . . . ... .... ...... ... .. . .789
32.7. Цитамины ... .. . ......... . .. . . . ... . ... . ... ... . . .. .. . .. 789
Тестовые вопросы и задания ... . ............ . . . . ... . . . . . . . . . 790
Средства, угнетающие воспаление и регулирующие иммунные
процесс ы .... . . .. ..................... . .. . . ..... .. . ... .. .. .. 791
Глава 33. Противовоспалительные средства ... . .... . . . . ..... .... 791
33 . 1. Стероидные противовоспалительные средства .. ... .. . ... .794
33 .2. Нестероидные противовоспалительные средства .... ...... 794
33 .3 . Медленнодействующие противоревматоидные
средства .... . . . .......... . . ..... ... .. .... . .. . ......... 799
Тестовые вопросы и задания ..... .. . . . ....... . . ............. 802
Глава 34. Средства, применяемые при подагре
(противоподаrрические средства) ..................... 803
Тестовые вопросы и задания ..... . .. ....... ... . . ......... ... 806
Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы
(иммунотропные средства) .. . ... ... ... ... .... ... ... .. 808
35. l . Иммуносупрессивные средства .. .. . . ... . .... . . .. . .... . . 808
35.2. Иммуностимулирующие средства
(иммуностимуляторы) ...... . ...... . . ... .... . .. .. ...... 815
35.3. Противоаллергические средства ... ....... . .... .. ....... 824
Тестовые вопросы и задания ................................ 833
10
Оглавление
Противомикробные, противовирусные и противопаразитарные
средства ..................... ... ......... .. .... . ...... . .. .. 836
Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства . ..... . . 837
36.1. Противомикробные, противовирусные
и противопаразитарные средства . . . . ....... .... ........ .837
36.2. Галогены и галогенсодержащие соединения ..... .. .... ... 840
36.3. Окислители . .. .. . .. . . .. .. ....... . . . . .... . ....... . .. .. 843
36.4. Кислоты и щелочи ... ... . .. . .. .... . .. .. . ........ .. ... . 844
36.5. Соли тяжелых металлов . .. . .. . ........ ... .... . ...... ... 845
36.6. Альдегиды и спирты . . .... . . ...... . .. .... ... . .. .. ...... 848
36.7. Соединения ароматического ряда ........ . . . .. . ....... . . 849
36.8. Красители .. .. ........ . .. . .... . ... . ........ ... . . ...... 850
36.9. Детергенты .. ....... ....... .. . ... ... . ..... ..... .. .. . . . 851
36.10. Производные нитрофурана ....... . . .. ... ... .. . .. ...... 853
36.11. Антисептики из других групп ...... ..... . . .. . .......... 853
36. 12. Антисептики растительного происхождения ............. 854
Тестовые вопросы и задания ........ .. . . .. . ...... ...... . .... 856
Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические
средства .................. . . .... ................... 857
37 .1. Химиотерапевтические средства, применяемые
при инфекционных заболеваниях ... ... . . . ...... . ....... 857
37.2. Антибиотики, нарушающие синтез клеточной
стенки ..... . . ...... .................... .. .... .. . .... . 867
37.3. Антибиотики, нарушающие синтез белков ...... ... ...... 895
37.4. Антибиотики, нарушающие синтез рибонуклеиновой
кислоты ........ . .. ..... ..... . . .. . . .. . .... . ....... ... . 914
37.5. Побочные эффекты антибиотиков ........ ... ........ . .. 916
37 .6. Синтетические антибактериальные средства .... . . . ... . ... 917
37.7. Противосифилитические средства ....... . .............. 943
37 .8. Противотуберкулезные средства ..... . . .... ... ..... . .. .. 944
Тестовые вопросы и задания ......... .. .... . ................ 950
Глава 38. Противогрибковые средства .. .. ..... . ..... ..... ...... 952
38.1. Противогрибковые антибиотики .. .. . ... . . . ... ... .. . ... .953
38.2. Синтетические противогрибковые средства ... ... .. .... . .957
Тестовые вопросы и задания .. ..... . .. ......... .. ..... . .... . 970
Глава 39. Противовирусные средства ... .... ... .... ...... ...... 972
39. l. Средства, подавляющие репродукцию вирусов герпеса
(противогерпетические средства) . .... . . ..... ........... 977
Оглавление
11
39.2. Средства, подавляющие репродукцию вирусов
иммунодефицита человека (средства против
ВИЧ-инфекции) . . . ....... . . . . ...... ...... . . .. . ... .... 985
39.3. Средства, подавляющие репродукцию вирусов
гриппа ....... ..... . . ........ ........ . . ... ........ . . . . 995
39.4. Другие противовирусные средства . ..... . ...... . . . .. . .. .. 999
Тестовые вопросы и задания . .... .. . . ... .. ... ..... .. ....... 1006
Глава 40. Средства для лечения протозойных инфекций .. .. . ... . 1008
40.1. Противомалярийные средства ....... .. . . . .. ........... 1008
40.2. Препараты для лечения амебиаза, лейшманиоза,
трихомониаза и других протозойных инфекций .. ... .. . .. 1014
Тестовы е вопросы и зада ния ... . ..... .. . .... . ....... . .. .... 1020
Глава 41 . П ротивоrлистные (антиrельминтные) средства . .. . . . . . 1021
41 . 1. Противон ематодозные препараты .. .. ...... ... . .... .... 1022
41 .2. Противоцестодозные препараты ..... . . .. .. .. . . . .. . .... 1023
41.3. Пр е параты , применяемые при внекишечных
гельминтозах .... . . .. ... . .. .... .. ....... ..... . .. .. . .. 1024
Тестов ы е вопросы и задания .... . .. .. .... .. .. .. ......... ... 1025
Средства , применяемые при злокачествею1ых повообразованиях ... 1026
Глава 42. Противоопухолевые средства . . ...... ......... . . . . ... 1026
42.1 . Общие принципы противоопухолевой химиотерапии . ... . 1026
42 .2. Цитотоксические средства .. . . .. . . .... .. . .. ... . . . .. . . . 1032
42.3. Алкилирующие средства ..... . . . . . ..... .. .. . . . . . . .. . .. 1036
42.4. Антибиотики . ....... ..... . . ... ... . ... . . .. ... ..... .. . 1038
42 .5. Гормоны и их антагонисты .. . . . ..... .. . . . ..... ... . .. .. 1042
42.6. Та рrетные (молекулярно-нацеленные) препараты,
препараты моноклональных антител
и низкомолекулярные ингибиторы активности
тирозинканазных рецепторов, ингибиторы
контрольных точек иммунного ответа .. . . ... . . ..... .. . . 1046
42.7. Другие препараты ... ... .. .... .. . .. . . ..... . .... . .. ... . l 051
Тестовые вопросы и задания . ..... . . .. . .. ... ... . ......... .. 1052
Глава 43. Общая рецептура . .... .. .. ... .. . .... .. .... .... . ... . 1054
43.1. Общая рецептура . . ....... . ... . .. . . . . . .. ...... . .. . .... 1054
43.2. Основные лекарственные формы .. . . .. . ........ . .. .... l 073
Ответы к тестовым вопросам и заданиям ..... . .... . . .. . .... . .. 1082
Предметный указатель ... . . ... . ... ... . . ..................... 1085
Алфавитный указатель препаратов .... .... .... ..... .... . .. .. . 1092
Оглавление
12
Дополmrrельные электронные материалы
Общие принципы лечения отравлений .
Плазмозамещающие
и дезинтоксикационные растворы.
Системы доставки лекарственных средств.
http://www.studmedlib. rujЬook/
Различные средства аптечного ассортимента.
ISBN9785970456064-EXТ. htmJ
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ
Аляутдин Ренад Николаевич -
профессор кафедры фармакологии
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский уни­
верситет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Универ­
ситет) , начальник Управления экспертизы безопасности лекарственных
средств ФГБУ « Научный центр экспертизы средств медицинского при­
менения•> Минздрава России
Бондар'lук Наталия Геннадьевна -
старший преподаватель кафедры
фармакологии лечебного факультета ФГАОУ ВО << Первый Московский
гос уда рственный медицинский университет им . И.М . Сеченова ,> Мин­
здрава России (Сеченовский Университет)
Давыдова Ольга Николаевна -
доцент кафедры фармакологии фар­
м а це втического факультета ФГАОУ ВО « Первый Московский государ­
ственный медицинский университет им. И . М . Сеченова » Минздрава
России (Сеченовский Унив е рситет)
Еникеева Дилара Ахметовна -
доцент кафедры фармакологии лечеб­
ного ф акультета ФГ АОУ ВО << Первый Московский государственный ме­
д ицински й университет им . И . М . Сеченова » Минздрава России (Сече­
новский Университет)
Зацепилова Тамара Анатольевна -
доцент кафедры фармакологии
фар ма ц евтич е ского факультета ФГАОУ ВО <, Первый Московский госу­
дарственный медицинский университет им . И . М . Сеченова » Минздрава
России (Сеченовский Университет)
Петров Валерий Евгеньевн'! -
доцент кафедры фармакологии лечеб­
ного факультета ФГАОУ ВО « Первый Московский государственный ме­
дицинский университет им. И . М. Сеченова » Минздрава России (Сече­
новский Университет)
Романов Борис Константинович -
заместитель генерального директо­
ра по научной работе ФГБУ << Научный центр экспертизы средств меди­
цинского применения >> Минздрава России, зав . кафедрой фармакологии
ФГАОУ ВО << Российский национальный исследовательский медиuинский
университет им. Н.И . Пирогова ,> Минздрава России
Халин Игорь Владимирович - доцент кафедры фармакологии медицин­
ского факультета Малайзийского национального университета обороны
(Малайзия)
Авторский коллектив
14
Чубарев Владимир Николаевич -
профессор кафедры фармакологии
фармацевтического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский госу­
дарственный медицинский университет им. И . М. Сеченова» Минздрава
России (Сеченовский Университет)
Якушева Елена Николаевна
-
зав.
кафедрой фармакологии
ФГБОУ ВО « Рязанский государственный медицинский университет
им. акад . И.П . Павлова » Минздрава России
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
-
торговое наименование лекарственного средства и/или
-
лекарственное средство не зарегистрировано в РФ
-
артериальная гипертензия
фармацевтическая субстанция
лекарственное средство в РФ аннулировано, или срок его
регистрации истек
АГ
АД
АДФ
АЛК
Апо
АПФ
АРА
АРАИН
артериальное давление
аденозиндифосфат
антиrенпрезентирующие клетки
аполипопротеины
ангиотензин-превращающий фермент
антагонисты рецепторов ангиотензина
антагонисты рецепторов ангиотензина с ингибиторами
неприлизина
А ТХ-классификация -
анатомо-терапевтическо-химическая
классификация
АТФ
БАВ
БАД
БКК
ВИЧ
ВМедА
ГАМК
ГДФ
гип
гк
гпп
ГТФ
ГЭБ
дАЛ
ДГФР
ДНК
ДОФА
ЕД
жкт
ил
иАПФ
ипп
-
аденозинтрифосфат
биологически активные вещества
биолоrи•1ески активные добавки
блокаторы кальциевых каналов
вирус иммунодефицита человека
Военно-медицинская академия
гамма-аминомасляная кислота
rуанозиндифосфат
инсулинотропный полипептид
rлюкокортикоиды
rлюкаrоноподобный пептид
rуанозинтрифосфат
rематоэнцефалический барьер
диаминопимелиновая кислота
диrидрофолатредуктаза
дезоксирибонуклеиновая кислота
диоксифенилаланин
единица действия
желудочно-кишечный тракт
интерлейкины
ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
ингибиторы протонной помпы
Список сокращений и условных обозначений
16
интерфероны
ЛГ
-
ЛП
-лекарственный препарат
ЛПВП
-липопротеины высокой плотности
ЛПНП
-
ИФ
ИФН
КОМТ
ЛВ
интерферон
катехол-орто-метилтрансфераза
лекарственное вещество
лютеинизирующий гормон
липопротеины низкой плотности
ЛПОНП -липопротеины очень низкой плотности
ЛППП
-липопротеины промежуточной плотности
ле
- лекарственное средство
- моноаминоксидаза
- международная единица
- моноклональные антитела
- международное непатентованное название
- минеральная плотность костной ткани
- низкомолекулярные гепарины
- нежелательная побочная реакция
- нестероидные противовоспалительные средства
- острый коронарный синдром
МАО
МЕ
МКА Т
МНН
МПКТ
НМГ
НПР
НПВе
оке
onee - общее периферическое сопротивление сосудов
ПАБК
-
парааминобензойная кислота
ПФП
РМе
РНК
етr
продукты функционального питания
ренин-ангиотензин-альдостероновая система
рибонуклеиновая кислота предвозбуждения желудочков
соматотропный гормон
тг
-
тгг
-тиреотропный гормон
ФОе
- фосфорорганические средства
- хроническая обструктивная болезнь легких
- хроническая сердечная недостаточность
- циклический аденозинмонофосфат
- циклический гуанозинмонофосфат
- циклооксигеназа
- фосфолипиды
- формилированный метионин
- фактор некроза опухоли
- фолликулостимулирующий гормон
- холестерин
Пг
ХОБЛ
хен
uАМФ
цГМФ
цог
ФЛ
фМет
ФНО
ФеГ
хе
простагландины
триглицериды
Список сокращений и условных обозначений
17
цис
цог
чес
ЭКГ
ЭРП
ээг
АМРА
-
центральная нервная система
циклооксиrеназа
частота сердечных сокращений
электрокардиограмма
эффективный рефрактерный период
электроэнцефалограмма
альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота
EG FR (аббр. от англ. - epidermal growthfactor receptor) -
рецепторы
к эпидермальному фактору роста
lg
-
иммуноглобулин
МНС (аббр. от англ. -
Major Histocompatiblliy Сотр/ех) -
главный
комплекс гистосовместимости
MRSA NMDA -
метициллин-резистентный Staphylococcus aureus
п-метил-d-аспартат
период полуэлиминации (полувыведения) лекарственного
вещества
VEG F (аббр . от англ. - vascular endothelial growthfactor) эндотелия сосудов
фактор роста
ВВЕДЕНИЕ
Предмет, задачи и методология фармакологии
Фармаколоrия (от греч. pharmacon - лекарство, яд и logos -
учение) -
наука о взаимодействии лекарственных веществ (ЛВ) и организма.
Основные задачи фармакологии -
создание лекарственных средств
(ЛС) и обоснование рационального их применения .
Фармакология, с одной стороны, самостоятельная наука, а с дру­
гой -
неотъемлемая часть современной фармакотерапии, объединяю­
щая теоретические знания и практическую медицину. Фармакология среда активного информационного обмена между естествен}-fо-научной
основой медицины (биологией, химией, физиологией и морфологией),
клиническими дисциплинами и фармацией.
Значение фармакологии как связующего звена научных и клинических
дисциплин огромно. Исследование механизмов действия Л В помога ет
расширить представления о химической сущности процессов , происхо­
дящих в живых клетках, а также о механизмах функционирования всех
систем человеческого организма . В этом случаеЛВ выступают в роли фар­
макологических <<ЗОНДОВ>>, помогающих оценить наличие , направленность
и выраженность ответных реакций со стороны клеток , тканей , органов
и систем .
Выделяют теоретическую, экспериментальную и клиническую
фармакологию . Теоретическая и экспериментальная фармакология
составляют фундаментальный раздел науки. Экспериментальная фар­
макология
-
связующее звено между теоретической и клинической
фармакологией.
Основные задачи экспериментальной фармакологии:
• моделирование механизмов взаимодействия ЛС и биологиче­
ских систем (организм человека или экспериментальная модель)
на различных уровнях (субклеточный, тканевый , органный или
системный) ;
• изучение эффектов взаимодействия организма и вещества.
Существуют 3 основных методических подхода экспериментальной
фармакологии (как основы для решения задач фармакологической на­
уки): биохимический, физиологический и морфологический.
Используя биохимический подход, фармакологи изучают природу ре­
акций взаимодействия между ЛВ и биологическими молекулами. Физио-
Источники получения лекарственных веществ
19
логический и морфологический подходы применяют для анализа вызыва­
емых фармакологическим воздействием изменений функционирования
и строения органов и систем.
Источники получения лекарственных веществ
• Минеральные соединения (магния сульфат , натрия сульфат) .
• Ткани и органы животных (инсулин , препараты гормонов щито­
видной ж ел езы , ферментные препараты, вещества, регулирующие
пищева рение) .
• Расте ния (серде чные гликозиды, морфин , резерпин) .
• Микроорга низмы (антибиотики : пенициллины , цефалоспорины,
м а крол и д ы и д р . ) . В 40-х годах ХХ в . была разработана технология
полу чения а нтибиотиков и з почвенных грибов , а в 80-х годах метод генной инженерии (человеческие инсулины).
• Химич е ски й с инте з (сульфаниламиды , парацетамол, кислота валь­
про е в а я , Новокаин+ , кислота ацетилсалициловая) . С середины
XIX в . Л В активно получают химическим путем. Большинство со­
вр е м е нных ЛС - продукты химического синтеза.
• Полу чение специфических белков (белки, контролирующие коагу­
л яцию крови) ; синтез моноклональных антител : мышиных, химер­
ны х, гуманизированных, человеческих .
Этапы создания новых лекарственных средств
Разработку новы х ЛС осуществляют , используя многие отрасли науки ,
при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии,
фармакологии и фармации . Создание нового ЛС представляет ряд по­
следовательных этапов. Каждый из этапов должен отвечать определен­
ным положениям и стандартам, регулируемых федеральными законами
Российской Федерации.
Процесс создания новых ЛС регулируется международными стан­
дартами.
• GLP (Good Laboratory Practice -
<< Надлежащая лабораторная прак­
тика ,> ).
• GMP ( Good Manufacturing Practice -
<< Надлежащая производственная
практика ,>) .
• GCP ( Good Clinica/ Practice- << Надлежащая клиническая практика,>).
• GVP ( Good Pharmacovigilance Practices - <<Надлежащая практика фар­
маконадзора,> ) . .
Введение
20
Существует три основных направления получения новой активной
субстанции (действующего вещества или комплекса веществ).
Химический синтез лекарственных веществ
• Эмпирический пуrь: скрининг, случайные находки.
• Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных ве­
ществ, химическая модификация известных молекул.
• Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического со­
единения): основан на понимании зависимости << химическая струк­
тура -
фармакологическое действие,>.
Основу эмпирического пути (от греч . empeiria -
опыт) создания Л В
составляет метод « проб и ошибою>. Для этого фармакологи с помо ­
щью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном , ор­
ганном уровнях) обнаруживают наличие или отсутствие определенной
фармакологической активности у заранее выбранных химических со ­
единений. Так , наличие противомикробной активности определяют в
отношении микроорганизмов ; спазмолитической активности - на изо ­
лированных гладкомышечных органах (ех vivo); гипогликемическое дей ­
ствие -
по способности снижать уровень сахара в крови испытуемых
животных (in vivo) . Затем из всех исследуемых химических соединений
выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологи ­
ческого действия и токсичность с существующими ЛС (их используют
в качестве стандарта). Такой путь отбора активных веществ получил
название «лекарственный скрининr» (от англ . screen - просеивать , сор­
тировать) . Внедрение в медицинскую практику некоторых препаратов
произошло в результате случайных находок. Так обнаружили противо ­
микробную активность азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью
(красный стрептоцид) , в результате была создана целая группа химиоте­
рапевтических средств -
сульфаниламидов .
Другой путь создания ЛВ состоит в получении соединений с опреде­
ленным видом фармакологической активности. Это направленный синтез
ЛВ . Первый этап синтеза заключается в воспроизведении веществ, обра­
зующихся в живых организмах: Адреналин~, Норадреналин+, некоторые
гормоны, простагландины, витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать ЛВ ,
обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и мини­
мальным побочным действием. Так, изменив химическую структуру ин­
гибиторов карбоангидразы, создали тиазидные диуретики, обладающие
более сильным мочегонным действием.
Этапы создания новых лекарственных средств
21
После введения дополнительных радикалов и фтора в молекулу
налидиксовой кислоты получили новую группу противомикробных
средств с расширенным спектром противомикробного действия -
фтор­
хинолоны.
Целенаправленный синтез ЛС подразумевает создание веществ с зара­
нее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур
с предполагаемой активностью чаще всего проводят в том классе химиче­
ских соединений , где уже найдены вещества , обладающие определенной
направленностью действия . Примером может служить создание блокато­
ров Н 2 - rистаминовых реuепторов. Исследователи знали, что гистамин мощный стимулятор секреuии хлористоводородной кислоты в желудке,
а противоrистаминные средства (применяемые при аллергических реак­
uиях) не устраняют этот эффект. Затем был сделан вывод о существовании
ПОДТ ИПОВ ГИСП\МИНОВЫХ реuепторов , выполняющих различные функции.
Следовательно , должны существовать вещества, различные по хими­
ч еской структуре , блокирующие подтипы rистаминовых реuепторов.
Фармакологи выдвинули гипотезу: модификаuия молекулы гистамина
по звол 11т создать селективные антагонисты rистаминовых реuепторов
желудка. Ре зул ьтат раuиональноrо дизайна молекулы гистамина (в сере­
дине 70-х годов ХХ в.) -
противоязвенное средство uиметидин -
первый
блокатор Н 2 - реuе пторов .
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов
животных, растений и минералов
Таким путем получены гормоны, галеновые и новогаленовые средства,
орrанопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ -
продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов
методами клеточной и генной инженерии
Биотехнология -
отрасль человеческих знаний, изучающая, в част­
ности, выделение Л В -
продуктов жизнедеятельности грибов и микро­
организмов.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические
системы и биологические проuессы . Обычно применяют микроорганиз­
мы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных .
С помощью биотехнологических методов создают полусинтетические
антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном
масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны
биотехнологические методы синтеза соматостатина, фолликулостимули­
рующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
Введение
22
Стремительно развивается семейство биотехнологических препаратов
на основе моноклональных антител.
Обращение (жизненный цикл) лекарственного средства -
это совокуп­
ность двух этапов его развития, содержание которых определяют времен­
ные , технологические (в том числе фармацевтические, биологические и
медицинские), регуляторные и экономические факторы.
Первый этап (предреrистрационный) -
разработка лекарственного
средства от появления научной и маркетинговой идеи до его государст­
венной регистрации (Ma,·keting authorization). Длительность первого эта­
па для новых лекарственных средств составляет не менее года (обычно 3-7 лет) . Уровень затрат на этот этап в каждом конкретном случае раз­
личен и определяется в основном стоимостью клинической разработки .
Второй этап (постреrистрационный) -
оборот зарегистрированного
лекарственного средства от его вывода на рынок (Launch) до вывода из
обращения. Длительность второго этапа определяется потребительскими
свойствами лекарственного средства и стратегией продвижения и может
составлять более !ООлетс различной маржинальностью в разные период ы
развития .
Испытуемые, пациенты и их родственники не всегда имеют воз­
можность оценить основные потребительские свойства лекарственных
средств (эффективность, безопасность, качество , доступность) и повлиять
на них.Именно поэтому во всех странах мира принято государственное
регулирование обращения лекарственных средств . Ответственность за
соответствие потребительских свойств заявленным возлагается на р аз ­
работчиков лекарственных средств (на первом этапе) и на держателей
регистрационных удостоверений (на втором этапе).
Государственные функции определяются законодательно и являются
полномочием регуляторов -
федеральных органов исполнительной вла­
сти и контрольно-надзорных органов (Министерство здравоохранения
России, Росздравнадзор , Федеральная антимонопольная служба и др.).
Их полномочия обеспечивают экспертные организации -
НЦЭСМП ,
ИМЦЭУАОСМП, Совет по этике идр . В части производства лекарствен­
ных средств государственные полномочия имеет Министерство промыш­
ленности и торговли, а осуществляет контроль производства экспертная
организация ГИЛСиНП .
Законодательство в сфере регулирования обращения может быть на­
циональным (для одной страны) и международным (для всех стран того
или иного союза -
ЕАЭС, ЕС и др.). При одновременном наличии на­
циональных и международных требований для большинства стран мира
(кроме стран с англосаксонским правом) приоритетны международные
ратифицированные требования .
Этапы создания новых лекарственных средств
23
В 2015-2025 rr. страны ЕАЭС (Армения, Беларусь, Казахстан, Кирги­
зия и Россия) находятся в периоде перехода от национальных требований
к международным и к созданию единого лекарственного рынка ЕАЭС
(с 1 января 2026 r.).
Жизненный цикл лекарственного препарата начинается с научной
и маркетинговой разработки, подачи патентных заявок для защиты ин­
теллектуальных прав и собственности , фармацевтической разработки
(обоснование выбора лекарственной формы, вспомогательных веществ
и других препаратов,выбор и валидация методов контроля качества и
установление допустимых значений показателей контроля качества
и др.), опытного производства стандартных образцов и стратегического
планирования дальнейших действий. Проводится подбор торгового наи­
менования и регистрация товарного знака, получение патентов. С этого
момента разработка становится товаром , который может быть передан
другим ра з работчикам.
Программа д оклинической разработки включает лабораторное изуче­
ни е фармакокинетики, первичной и вторичной фармакодинамики (ос­
новное и побочное действие) и токсичности . Результаты исследований,
которые будут з атем представлены в регистрационном досье , необходимо
получить в лабораториях , аккредитованных на соответствие требованиям
G LP (надлежащей лабораторной практики). Эти исследования проводят
на нескольких видах животных (in vivo) и на моделях in vitro. Их длитель­
ность составляет обычно I год .
Программу клинической разработки, проводимой на людях, предва­
ряет подготовка разработчиком заявки в Минздрав России на получение
разрешения на проведение клинического исследования в аккредитован­
ных испытательных центрах. Заявка проходит научную (в НЦЭСМП)
и этическую (в Совете по этике Минздрава России) экспертизу и по­
лучает одобрение в случае положительного заключения двух комиссий
экспертов .
Клиническая разработка может быть полной (для новых средств) или
сокращенной (для воспроизведенных и орфанных средств) . Полная раз­
работка длится несколько лет. Она начинается с исследования I фазы установления безопасности на здоровых добровольцах . Эти исследования
по этическим соображениям могут проводиться только в стране-произ­
водителе. Далее проводят исследования II фазы -
подбор оптимальных
дозировок и схем лечения пациентов при определенных показаниях
или вакцинации здоровых добровольцев . Затем проводят исследования
111 фазы -
установление эффективности и безопасности для пациентов
с определенным заболеванием или профилактической эффективности
вакцин для здоровых добровольцев. Клинические исследования и отчеты
Введение
24
по ним должны соответствовать требованиям Правил надлежащей клини­
ческой практики (GCP). Документы клинического исследования -
про­
токол, брошюра исследователя, информированное согласие. По оконча­
нии клинического исследования готовятся два отчета -
по безопасности
разрабатываемого препарата (DSUR) и итоговый отчет о проведенном
клиническом исследовании (для регистрационного досье).
Для каждой конкретной клинической разработки обосновывается
дизайн исследований и статистически обоснованное количество испы­
туемых в них (от нескольких орфанных пациентов или здоровых добро­
вольцев до нескольких тысяч испытуемых). Для некоторых воспроизве ­
денных средств проводятся исследования биоэквивалентности, или тест
сравнительной кинетики растворения (сравнительная фармакокинетика
или высвобождение из лекарственной формы с референтным препара­
том), или исследования терапевтической эквивалентности (сравнитель­
ная оценка эффективности и безопасности у пациентов) . Как правило ,
исследования проводят с <<ослеплением•> -
когда испытуемый , а иногда 11
врач-исследователь (двойное ослепление) не знают , что именно назнача­
ется -
плацебо, или разрабатываемый препарат, или препарат сравнении
(референтный) .
Дизайн исследования может быть перекрестным -с несколькими за­
менами референтного препарата или плацебо на разрабатываемый пр е­
парат у одного пациента ; параллельным
-
когда разные группы испыту­
емых получают разные препараты или одинаковые препараты в р аз ных
дозах и др . ; адаптивным
-
с изменением в зависимости от получ ае мых
данных . Наивысший уровень доказательности имеют данные, получен­
ные в результате проведения метаанализа нескольких многоuентровых
клинических исследований с двойным <<ослеплением•>.
Для изучаемого препарата должны быть получены эквивалентные с
референтным препаратом показатели фармакокинетики -AUC и др. (для
исследования биоэквивалентности воспроизведенного средства), или эк­
вивалентные с референтным препаратом показатели эффективности и
безопасности (для исследования терапевтической эквивалентности вос­
произведенного средства), или достоверно лучшие показатели (фармако­
экономические или клинические) для нового препарата по сравнению с
ранее используемыми технологиями лечения или профилактики.
Для уже зарегистрированных препаратов могут быть проведены иссле­
дования IV фазы, в ходе которых изучается возможность расширения по­
казаний для медицинского применения и выявляются ранее неизвестные
побочные действия (пострегистрационные исследования безопасности).
Параллельно с клинической разработкой могут продолжаться уточняю­
щие доклинические исследования . Разрешение регулятора должно быть
Этапы создания новых лекарственных средств
25
получено разработчиком на каждое отдельное клиническое исследование
в каждой отдельной стране проведения (при международных многоцен­
тровьIХ исследованиях).
Результаты фармацевтической разработки, доклинической и клини­
ческой разработки представляются заявителем в формате общего техни­
ческого документа (регистрационное досье) в Минздрав референтного
государства для регистрации препарата только в этом государстве или еще
и в государствах признания (других странах ЕАЭС) по процедуре взаим­
ного признания .
Срок э кспертизы (качества и отношения пользы и риска) и регистра­
ции препар ата в ре ферентном государстве составляет 210 календарных
д не й (б ез у ч е та стоп-т ай ма не более 90 дней для ответа заявителем на
во з можный за прос регулятора по полноте комплектности и правильности
оформ ле ния) , а в го с уда рстве признания -
100 календарных дней (не
вкл юч ая сто п-та йм не более 90 дней для ответа на запрос) , с проведением
оценки адм инистрат и в но й части досье и экспертного заключения рефе­
ре нтного госуда р с тва. Ре з ультатом з аявки может быть выдача Минздра­
в ом сви детельства о регистрации с внесением записи в Государственный
р ее стр ле к а р стве нных средств Минздрава России или в Единый реестр
за р е гистриров а нных лекарств е нных средств ЕАЭС (при регистрации
препар а та по м е жд ународ ным процедурам ЕАЭС) под торговым, груп­
пировочным и м е ждународ ным непатентованным (при его наличии)
наименов а нием, в определ е нной лекарственной форме и дозировке, на
определенных прои з водственных площадках и с определенными пока­
заниями, внесенными в инструкцию по применению (листок-вкладыш) .
Свидетельство о регистрации выдается сроком на 5 лет, с последу­
ющим подтверждением еще на 5 лет (либо бессрочно) и с возможным
присвоением международного непатентованного наименования (МНН).
Зарегистрированные препараты , внесенные в Реестр и имеющие дей­
ствительные свидетельства о регистрации, могут назначаться врачом ме­
дицинской организации или применяться пациентами безреuептурно в
рамках ответственного самолечения. Они могут производиться, храниться
и продаваться в России и могут применяться только по показаниям и
способами , внесенными в инструкцию по применению.
В особых случаях (индивидуальная непереносимость и др . ) врачебные
комиссии (консилиумы) имеют возможность допустить применение за­
регистрированного препарата не в соответствии с инструкцией по при­
менению (o.ff-/abe[), а Минздрав России может оформить разрешение на
ввоз и применение незарегистрированного препарата (unlicensed druguse)
для клинических исследований или по заявке врачебной комиссии . От­
ветственность за возможные негативные последствия применения неза-
Введение
26
регистрированного препарата или при применении off-/abel возлагается
на лечащего врача и членов врачебной комиссии. Для отдельных средств
и веществ, особенно психотропных, их прекурсоров и др. вводятся особые
ограничительные условия обращения.
Дальнейшее развитие препарата зависит от его потребительских
свойств и от продвижения держателем регистрационного удостоверения
(дРУ) или уполномоченными им юридическими лицами. Они обязаны
производить его в соответствии с требованиями Правил надлежащей
производственной практики (GMP), внедрить и осуществлять фармако­
надзор
-
непрерывно контролировать изменения отношения пользы и
рисков и проводить меры по управлению всеми рисками, связанными с
обращением препарата .
Государственный контроль на пострегистрационном этапе заклю­
чается в сертификации серий экспертными организациями и контрол е
Росздравнадзором соответствия требованиям Фармакопеи и фармако­
надзора. При необходимости внесения изменений в регистрационное
досье (смена производственной площадки, появление новых данных по
эффективности и безопасности и др.) ДРУ в инициативном поряд ке или
по требованию регулятора подает заявку в Минздрав , после чего опреде­
ляется обоснованность заявки, существенность вносимых изменений и
оценивается необходимость проведения экспертизы качества и отноше ­
ния пользы и риска. По результатам оценки и экспертизы формируется
административное решение.
Контроль за обращением лекарственных средств также осуществляют
правоохранительные органы и другие ведомства и службы . Большую роль
в обращении лекарственных средств играют правительство и законода­
тельные органы, международные и национальные общественные органи­
зации и ассоциации (производителей , врачей, пациентов и др.), научное
сообщество и средства массовой информации.
Обращение зарегистрированного средства может быть приостановлено
или прекращено (отмена государственной регистрации) при получении
в ходе мониторинга информации о неблагоприятном отношении пользы
и риска или по иным причинам (отзыв ДРУ , отсутствие в обращении бо­
лее 3 лет, неподтверждение регистрации, непредоставление необходимой
информации в течение 30 дней и др.).
История отечественной фармакологии
История фармакологии тесно связана с историей человечества .
В окружающей природе первобытные люди интуитивно искали вещества,
облегчающие страдания при заболеваниях и травмах. Такая терапия, ос-
История отечественной фармакологии
27
нованная на простых наблюдениях и личном опыте, получила название
<<эмпирическая терапия>> .
На Руси приготовлением лекарств и лечением болезней занимались
знахари, а позднее монахи. Они использовали минералы, настои и от­
вары растений. Со временем монастыри начали собирать и систематизи­
ровать информацию о лечебных травах, создавать рукописные труды по
лекарствоведению . Одним из примеров такой работы является травник
<<Изборник Святослава» (1073).
В конце XV в. возникло феодальное Московское государство, объеди­
нившее разрозненные русские княжества . Во многих городах были откры­
ты учреждения аптеL1ноrо типа -
зелейныелавки. Владельцы этих лавок,
зелейники, готовили и продавали лекарственные средства в виде порош­
ков , мазей , настоек и других лекарственных форм. Нередко это были вы­
сокообразованные люди, прекрасно знавшие свойства и действия ЛС,
в основном растений. Их знания были закреплены в рукописных книrах­
травниках , или зелейниках, а также в вертоградах (вертоград -
цветник,
сад) . Наибольшую известность полуL1ил <<Благопрохладный вертоград>>
( 1534 ). Этот травник содержит несколько примеров перехода талисма­
на в лекарство. Так, о хрустале пишется, что: 1) <<На шее поцеплен ... сон
лишний отгоняет ,>; 2) если его <<Жаждущий в устах держит, то жажду ему
утолит,> и 3) тот же камень <<растерт и смешан с медом пресным, то мамкам
МОЛОКО МНОЖИТСЯ>>.
В 1581 г. по указу царя Ивана IY в Москве была открыта первая аптека,
которая обслуживала только царя и его придворных. Для руководства
медицинским делом в начале XVII в . был создан Аптекарский приказ .
В функции приказа входили заготовка лекарственных растений; обуче­
ние лекарей и специалистов по приготовлению лекарств; обеспечение
армии медицинской и лекарственной помощью; проверка медицинских
знаний у докторов и аптекарей, приезжавших в Россию. Во многих го­
родах появились аптекарские огороды, где выращивали лекарственные
растения.
В эпоху Петра I в фармакологии и аптечном деле произошли суще­
ственные изменения: повсеместное открытие аптек, зарождение фарма­
цевтической промышленности, базирующейся на аптекарских огородах
в Петербурге на Аптекарском острове, в Лубнах, около Полтавы.
В 1701 г. Петр I издал указ о закрытии зелейных лавок и открытии в
Москве 8 частных аптек. Одновременно государство ввело монополию на
аптеки, устраняя конкуренцию. В XVIII в. наряду с вольными, частны­
ми аптеками продолжали существовать и расширяться государственные.
Продажа ЛС была разрешена только в аптеках. В 1707 г. Аптекарский
Введение
28
приказ преобразовали сначала в Аптекарскую канцелярию, а затем -
в Медицинскую коллегию и Медицинскую канцелярию. При госпиталях
были организованы медицинские школы, в которых изучали медицин­
ские предметы и аптекарское дело.
В 1719 г. в Санкт-Петербурге открыт Аптекарский сад, где выращивали
лекарственные растения. На государственном уровне стали осуществлять
мероприятия по изысканию новых отечественных ЛС.
В 1720-1721 rr. в Санкт-Петербурге создан первый в Росси и завод << Ка­
зенных врачебных заготовлений» -
первое государственное производство
по изготовлению ЛС из отечественного сырья.
П ервым русским профессором-фармакологом можно считать
К . И . Щепина (1728-1770), преподавателя московской госпитальной
школы, защитившего диссертацию о лечебных свойствах хлебного кваса .
Для активного развития науки , включая и медицину , в
1755 г . бы л
открыт Московский университет. Иоганн Христиан Керштенс , доктор
медицины и философии, профессор химии и минералогии Лейпцигского
университета, -
первый профессор медицинского факультета Москов­
ского университета . 13 августа 1758 г . он официально открыл мед и uи нски й
факультет. Керштенс читал курс о врачебных веществах, так на з ываемое
врачебное веществословие и гигиену , а также курс химии и натуральную
историю простых аптекарских лекарств, освещая происхождение и хи ­
мические свойства лекарственных веществ (ЛВ) , относящиеся главным
образом к неорганическим соединениям.
В 1778 г . в России была издана первая государственная Фармакопея
на латинском языке, а в 1866 г. -
на русском.
Профессор Н.М . Максимович-Амбодик ( 1744-1812) написал первый
учебник по лекарствоведению « Врачебное веществословие или описание
целительных растений», изданный в 1783-1788 rr. в Санкт-Петербурге.
В 1835 г. заведующий кафедрой врачебного веществословия Москов­
ского университета А.А. Иовский ( 1796-1884 ), издав учебники << Начерта­
ние общей фармакологии ,> ( 1835) и «Начертания фармации» ( 1838) , внес
вклад в развитие отечественной фармакологии. В учебнике « Начертание
общей фармакологии» он отмечает , что предмет фармакологии включает
все, что охватывает врачебное веществословие: фармакогнозию , фар­
мацевтическую химию, рецептуру во всем ее объеме, фармакодинамику
и фармакотерапию. По его мнению, краеугольный камень фармаколо­
гии -
изучение болезни и организма человека для успешного оказания
помощи ЛС при заболевании.
Зарубежные ученые Франсуа Мажанди (Franrois Mageandie, 17831855), Клод Бернар (ClaudeBemard, 1813-1878), исследуя действия ЛВ,
История отечественной фармакологии
29
положили начало научной фармакологии. Экспериментальная фармако­
логия впервые возникла в Дерптском университете в 1847 r. : Р . Бухгейм
(Rudolf Richard Buchheim ; 1820-1879) создал первую в мире лабораторию
экспериментальной фармакологии , когда впервые применил в фарма­
кологии физиологические методики при изучении свойств ЛВ. По при­
меру его лаборатории в мире стали открываться институты фармакологии
для экспериментального изучения Л В , что способствовало обособлению
последней от << ф а рм а ции и фармакогнозии ,> , с которыми она ранее пре­
пода валась вместе . В с ер едине XIX в . благодаря внедрению эксперимен­
тального м е тода ф а рм а кол огия стала самостоятельной наукой.
В даль н ей ш ее р аз вити е фармакологии внесли значительный вклад
р у с ск и е у ч е ны е: А. П . Н ел юбин , И . А. Двиrубский , Е . В . Пеликан ,
А.А. С о коловск и й , И . В . З абел ин , И.П . Павлов , Н . П . Кравков, В . В. За­
куса в .
Проф ессо р ф а р ма ции Императорской медико-хирургической акаде­
мии Але к са н д р П ет р о вич Н ел юбин (1785-1858) был сторонником экс­
п е ри ме н таль н о го и зу ч е ния де йствия л екарств и ядов на животных. Он
о пр едел я л ф а рм ак ол огию как систему точных знаний, основанную на
и зу ч е н и и х имич е ских и фи з ич е ских свойств Л В , методов синтеза , приго­
то вле ния л е ка р ст ве нны х форм и их действия в зависимости от состояния
орга низм а. А.П . Н елюбин предложил раздельное преподавание фармако­
логии и фарм а ции , а в 1827 r. написал руководство полекарствоведению
« Фармакоrр а фия , или х имико-врачебное предписание приготовления и
употребл е ния нове й ших лекар ств », выдержавшее 5 изданий .
Профессор Московского университета Иван Алексеевич Двигубский
( 1772-1839) способствовал формированию русской ботанической тер­
минологии, ра з витию оте чественного ле­
карствоведения , внед рению в лечебную
практику отечественных лекарственных
растений. Главная его работа -
<< Изобра­
жение растений преимущественно рос­
сийских, употребляемых в лекарствах, и
таких, которые наружным видом с ними
сходны и часто за них принимаются, но
лекарственных сил не имеют ,> (ч .
I, II ,
1823, 1829). Профессор Евгений Венцес­
лавович Пеликан ( 1824-1884) на кафедре
судебной химии и токсикологии Санкт­
Петербургской медико-хирургической
академии изучал действие кураре и стро-
Иван Алексеевич Двиrубский
Введение
30
фанта . Емупринадлежаттакиетруды, как
<<Опыт приложения современных физи­
ко-химических исследований к учению о
ядах•>, «Исследование о спорынье» ( 1865),
<<Руководство к ТОКСИКОЛОГИИ >> (1879).
Развитию фармакологии помогли
1
труды
одного
из
основоположников
отечественной экспериментальной фи­
зиологии Алексея Матвеевича Филома ­
фитского (1807-1849). Он первым ввел
лекционные демонстрации опытов на
животных, утверждая эксперименталь­
Алексей Матвеевич
Филомафитский
ный метод в изучении физиологически х
и патологических процессов . В это время
медицинский факультет Московского университета исследовал фи з ио ­
логические действия наркоти<1еских средств для выработки показаний ,
противопоказаний и техники применения. А.М. Филом афитский и зучал
действие эфи ра и хлороформа. Анализу механизма действия наркотич е­
ских веществ посвящена его важнейшая для фармакологов и клиницистов
работа << Физиологический взгляд на употребление эфиров , хлороформ а и
бензина как притупляющих нервную деятельность•>, в которой рассмотре­
на последовательность выключения функций различных отделов нервной
системы при постепенном усилении наркоза , вплоть до наступления смер­
ти . В марте 1847 г. под председательством А.М . Филомафитского создан
Наркозный комитет , состоявший из двух комиссий: экспериментальной
и клинической. Труды комитета повлияли на развитие общей анестезии
в нашей стране и послужили основой для больщой исследовательской ра­
боты, проведенной медицинским факультетом во второй половине Х1Х в.
В 1814 г. видный терапевт Устин Евдокимович Дядьковский ( 17841841) начал преподавать курс ботаники и фармакологии при Московской
медико-хирургической академии, а двумя годами позже защитил доктор­
скую диссертацию <<Рассуждение об образе действия лекарств на человече­
ское тело>>. Одновременно он читал лекции по общей патологии, терапии ,
фармакологии и рецептуре. Ученый утверждал: при определенных внещ­
них влияниях и реакциях организма и яд может оказаться лекарством ,
и лекарство
-
ядом.
Согласно <<Общему уставу императорских Российских университетов>>
1863 г., кафедра врачебного веществословия медицинского факультета
Московского университета была разделена на две самостоятельные ка­
федры : кафедру фармакологии и кафедру фармакогнозии и фармации.
История отечественной фармакологии
31
С этого времени лекарствоведение на 11 курсе преподавали на кафедре
фармакогнозии и фармации, а на I I I курсе -
на кафедре теоретической
и экспериментальной фармакологии с рецептурой и учением о минераль­
ных водах.
Первым заведующим самостоятельной кафедрой фармакологии Мо­
сковского университета был назначен Алексей Андреевич Соколовский
( 1822-1891 ). Он сопровождал чтение лекций по фармакологии экспери­
ментами на животных, организовав для этого специальный фармаколо­
гический кабинет, превращенный им же впоследствии в эксперименталь­
ную лабораторию , а после его смерти -
А.А. Соколовский -
в фармакологический институr.
аотор учебников <<Курс органической фармакоди­
намики , основанной на химико-физиологических началах>> ( 1869), <<Не­
органическая фармакология, основанная на химико-физиологических
началах ,> ( 1871 ), <, Руководстоо общей фармакологии и рецептуры>> ( 1873),
<• Руководство частной фармакологи И>> ( 1875) , «Основы общей и частной
фармакологии >> ( 1878).
И ван П етрооич Павлов ( 1849-1936) научную деятельность начал в кли­
нике С . П. Боткина , где в течение
11 лет руководил экспериментальной
лабораторией. Он изучал действие сердечных гликозидов и жаропонижа­
ющих средсто. С 1890 по 1895 г. И. П. Павлов возглавлял кафедру фармако­
логи и о Военно-медицинской академии в Санкт-Петербурге . Его научная
деятельность охватыоаеттри направления исследований: в области крово­
обращения, пищеоарения и физиологии высшей нервной деятельности.
Под руководством ученого впервые было исследовано влияние бромидов
и кофеина на высшую нервную деятельность, а также влияние горечей,
кислот, щелочей, спирта этилового на систему пищеварения . И.П. Павлов
разработал метод <•изолированного серд­
ца >>, имеющий огромное значение для
экспериментальной медицины. Именно
он положил начало психофармакологии,
а его труды изданы в шести томах <<Пол­
ного собрания сочинений,> (1951-1952).
Начало ХХ в. отмечено новыми успе­
хами в развитии фармакологии: русски­
ми учеными внедрен метод исследования
ЛС на изолированных органах. В 1904 г.
профессор физиологии Томского уни­
верситета А.А . Кулябко (1866-1930) в
работе <,Фармакологические и токсико­
логические исследования на вырезанном
Иван Петрович Павлов
Введение
32
сердце» сообщил об оживлении изолиро­
ванных сердец животных и человека и об
их длительной работе в искусственных
условиях вне организма.
Основателем отечественной фарма­
кологии принято считать Н.П. Кравкова
( 1865-1924). В 1884 r., завершив обучение
в гимназии, он стал студентом естествен­
ного отделения физико -м атематическо­
го факультета Санкт-Петербургского
университета , а в
1888 r. поступил на
11 курс Военно-медицинской академии
Николай Павлович Кравков
(ВМедА) . Руководство ВМедА оставило
молодого выпускника для научной дея­
тельности. Первоначально Н . П . Кравков работал в лабораториях извест­
ных ученых -
И.М. Сеченова и В . В . Пашутина . В 1894 г., успешно заши­
тивдокторскую диссертацию, он был направлен руководством ВМ едА в
загранкомандировку, где за два года познакомился с работой многих лабо­
раторий знаменитых европейских ученых . В 1898 г . Н . П . Кравков получил
в ВМедАзвание приват-доцента (внештатного преподавателя) по общей
и экспериментальной патологии , а в 1899 г . его назначили экстраорди­
нарным профессором кафедры фармакологии ВМедА . И только в 1904 г .
он получил звание ординарного (штатного) профессора и одноврем е нно
стал заведующим кафедрой фармакологии ВМедА , которую возгл а влял в
течение 25 лет . Своими фундаментальными открытиями в области фар­
макологии он обогатил русскую и мировую науку , внес большой вклад в
развитие биологии , физиологии и патологии . Н . П. Кравков- основател ь
ряда разделов фармакологии, в частности сравнительной эволюционной
фармакологии патологических процессов, основоположник отечествен­
ной промышленной и военной токсикологии.
Центральные проблемы его научных поисков -
изучение механизма
физиологического действия ЛВ и соотношения такого действия с этио­
логией и симптоматикой патологических состояний.
В 1904 г. Н.П. Кравков приступил к изучению действия фармакологи­
ческих веществ на изолированных органах . Будучи глубоко убежденным ,
что фармаколог-экспериментатор должен знать этиологию, патогенез,
течение и исход болезней не только человека, но и животных, он гово­
рил: «Обладая этими знаниями, исследователь в экспериментах может
нарушать в нужном направлении нормальную жизнь животного и впо­
следствии ее восстанавливать,>.
История отечественной фармакологии
33
Метод изолированных органов лег в основу теории фазового действия
ЛВ. Н.П. Кравков связал воедино все стадии взаимодействия химиче­
ских веществ и тканей органов, изучил и объяснил последовательность
стадий. В лаборатории кафедры фармакологии ВМедА им впервые по­
казана зависимость характера эффекта от различного фазового действия
ядов, введено понятие стадий вхождения и выхода яда из организма.
Его научные работы затрагивают проблемы общей фармакологии :
выяснение зависимости биологического эффекта от концентрации ЛВ,
влияние температурных факторов на действие веществ. Большое внима­
ние уделено зависимости фармакологического действия веществ от их
химического строения . В лаборатории Н.П. Кравкова изучали действие
наркоза и снотворных средств различных химических групп. Под руко­
водством ученого изучены комбинированноедействиеЛВ и возможность
изменения чувствительности к ним, позже положенные в основу метода
комбинированного наркоза.
Разработан1-1ые Н . П . Кравковым методики внутривенного и базисного
наркоза нашли широкое применение в медицинской практике во всех
странах мира . Именно в трудах этого выдающегося ученого положено на­
чало современным методам базис-наркоза, парентерального и внутривен­
ного наркоза . Во всем мире внутривенный гедоналовый наркоз известен
как « русский метод>> обезболивания.
В последние годы своей жизни Н.П. Кравков изучал некоторые про­
блемы эндокринологии. Важно отметить, что первая в России диссертация
о функциях щитовидной железы защищена в 1910 r. именно в его лаборато­
рии . Практический результат экспериментов Н.П. Кравкова на эндокрин­
ных железах -
выделение из перфузата поджелудочной железы гормона,
названного им панкреотоксином . По фармакологическим свойствам вы­
деленный гормон подобен инсулину. Панкреотоксин был получен в сухом
виде и успешно применен для лечения сахарного диабета. Следует подчер­
кнуть, что панкреотоксин стали использовать для практических целей еще
тогда, когда не было известно о попытке получения зарубежными учеными
инсулина из поджелудочной железы. Это даст основание утверждать, что
Н.П. Кравков и канадские ученые Бантинг и Бестоткрьmи инсулин неза­
висимо друг от друга. К сожалению, из-за смерти ученого многие работы
в области эндокринологии не бьmи закончены.
Педагогическая деятельность Н.П. Кравкова занимает одну из слав­
ных страниц в истории отечественной фармакологии. Его перу принад­
лежит двухтомное руководство <•Основы фармакологии,>, вьщержавшее
14 переизданий. Этот учебник бьm востребован во всех медицинских вузах
страны.
Введение
34
Н.П. Кравков основал отечественную
школу фармакологов, его учениками стали:
С.В. Аничков, В.В. Закусав, М.П . Николаев
и др. Ведущие направления научной школы
Н.П. Кравкова -
изучение и поиск новых
ЛВ, средств симптоматической и патоге­
нетической терапии. В
1926 r. Н.П. Крав­
кову посмертно была присуждена премия
им. В . И . Ленина.
Василий Васильевич За кусов ( 1903-1986)
работал на кафедре фармакологии ВМедА
им. С.М. Кирова. В 1936 г. зашитил доктор­
скую диссертаuию << Рефлексы на дыхание
при действии ядов на сосуды различных
сосудистых областей ,>, заведовал кафе д ра­
ми фармакологии
Титульный лист руковод­
ства Н.П. Кравкова <•Осно­
вы фармакологии »
I и 111 Ленингра дских
медиuинских институтов , Куйбышевско й
военно-медиuинской академии ,
1 ММ И
им. И.М. Сеченова . На протяжении 25 лет
был директором основанного им Института
фармакологии АМ Н СССР , в 1948 r. избран членом-корреспондентом , а
в 1952 r. -действительным членом АМН СССР.
В.В. Закусав создал синаптическую теорию действия фармакологи­
ческих вешеств, успешно развиваемую в работах его многочисленных
учеников и сотрудников ,
-
фундамент
современных представлений этой об­
ласти науки. За uикл исследований по
фармакологии синаптической передачи
В. В. Закусав удостоен в 1976 r. Ленинской
премии. Большинство работ В. В . Закусо­
на разрабатывает два направления: фар­
макологию нервной и сердечно-сосуди­
стой системы .
Ближайший ученик и последователь
профессора В.В. Закусона -
академик
РАМН Дмитрий Александрович Харке­
вич, автор многочисленных трудов вобла­
сти фармакологии нейротропных средств.
С 1964 по 1998 r. Д.А. Харкевич возглавлял
Василий Васильевич Закусов
кафедру фармакологии лечебного и меди-
История отечественной фармакологии
35
ко-профилактического факультетов I ММИ, затем ММА им. И.М. Сече­
нова. Разработанные Д.А. Харкевичем принципы преподавания фарма­
кологии во многом обгоняли свое время. Академик РАН Д.А. Харкевич
создал научную школу нейрофармакологии, к которой с гордостью себя
относит автор этого учебника .
Одним из ярких представителей российской фармакологической на­
уки является В . В . Николаев (1871-1950) , посвятивший фармакологии
55 лет жизни. В 1895 г. он с отличием окончил медицинский факультет
Казанского университета и стал работать лаборантом на кафедре фарма­
кологии. Склонность к научной работе он обнаружил еше в студенческие
годы. На<шнал он в 1892 г. в физиологической лаборатории, а спустя год
в фармакол огическо й л аборатории провел свою первую эксперименталь­
ную ра боту << К вопросу об иннервации сердца лягушки >>, подтвердившую
гипотезу профе ссора Юрьевского университета Ф . Г. Биддера о том , что
п а р а си м п ат ич е ски й н е рв серд ца имеет двух.нейронное строение и в толше
м иок а рда ест ь особы е структуры , названные впоследствии парасимпа­
т ич е ски м и га нгл ия м и . В 1921 г . В . В . Николаев был избран профессором
н а ка фед ре ф а рм а кологии в Московском государственном университете ,
в
1922 г . он ст ал за вед уюшим кафедрой фармакологии лечебного фа­
к ул ьте та .
Расшире нию сферы научных интересов Владимира Васильевича Ни­
кол а ева способствовали его зарубежные научные командировки . В на­
чале 1930-х годов он работал в лаборатории фармакологии профессора
О . Шмидеберга в Страсбурге .
В 1922 г. он возглавил только что организованное Московское научное
обшество фармацевтов . При его участии вышли VI, VII и VIII издания
Государственной Фармакопеи, в которой
ему принадлежат << Таблицы противоядий
и пособий при отравлениях >> , << Список
ядовитых и сильнодействуюших ве­
шестВ». В.В. Николаев был ответствен­
ным редактором раздела <<Фармакология >>
1-ro издания БМЭ и главным редактором
журнала << Фармация и фармакология >>. Он
организовал кафедру фармакологии Смо­
ленского медицинского института ( 1923-
1928), III Московского медицинского
института ( 1934-1939), Московского сто­
матологического института (1937-1939).
В открытом в 1936 г. Московском фарма-
Владимир Васильевич Николаев
Введение
36
цевтическом институте (в настоящее время фармацевтический факультет
ММА им. И . М . Сеченова) В.В. Николаев создал кафедру фармакологии
и стал первым ее заведующим (1936-1937) .
В.В. Николаев изучал седативные свойства синюхи, кардиотониче­
ское действие желтушника, фармакологические эффекты хлороформа ,
атропина, мускарина, никотина, бромидов. С целью дальнейшего раз­
вития отечественной фармакологической школы и значительного увели­
чения объема педагогической работы в 1936 г. В.В . Николаев пригласил
работать на кафедру М.П . Николаева (1893-1949). Он был переведен
на кафедру фармакологии I Московского медицинского института и з
Ленинградской ВМедА им . С.М. Кирова в качестве заведующего кафе­
дрой фармакологии санитарно-гигиенического факультета , где работал
профессором до кон·ца своих дней . Одновременно он получил н аз на ­
чение на заведывание отделом фармакологии и токсикологии ВИ Э М
им . А.М . Горького .
Михаил Петрович Николаев -ученик и последователь основополож­
ника отечественной фармакологии Н.П. Кравкова . В 1910 г . , после окон­
чания с золотой медалью гимназии , он поступил в ВМедА в Пете рбурге.
Будучи студентом , М . П . Николаев принимал активное участие в работе
руководимого Н.П . Кравковым « Кружка теоретической мед ицины ,> и
в 1912-1913 гг. выполнил там свою первую экспериментальную работу
<<Влияние питуитрина на рост саркомы у мышей ,> . М . П . Никол аев ы м
было написано более 140 работ , посвященных фармакологии серде чно ­
сосудистых и эндокринных препаратов , а также патологической ф а рм а­
кологии . М.П . Николаев -
автор ря да
ценных научных работ и двух руководств :
« Экспериментальные основы фармако­
логии и ТОКСИКОЛОГИИ >> ( 1941) и << Учеб­
ник фармакологии ,> ( 1948) для студентов
фармацевтических факультетов. Он был
также редактором журнала « Фармако­
логия и ТОКСИКОЛОГИЯ >>. По инициативе
М . П . Николаева в 1937 г. под его пред­
седательством была организована первая
Всесоюзная конференция фармакологов
и токсикологов. С 1940по l946r. МЛ. Ни­
колаев возглавлял кафедру фармакологии
фармацевтического факультета.
Большой вклад в дело подготовки
Михаил Петрович Николаев
провизоров внесла профессор Мария
Наименования лекарственных средств
37
Михайловна Николаева. Прекрасный педагог и организатор учебно-ме­
тодической работы, она много сил и энергии отдала совершенствованию
учебного процесса в фармацевтическом инсти,уrе. М . М. Николаева окон­
чила Высшие женские курсы в Петербурге, а в 1925 r. -
1Ленинградский
медицинский инсти,уr. После окончания инсти,уrа она в течение 12 лет
работала под руководством видного фармаколога В. В. Савича в отделе фар­
макологии Инсти,уrа экспериментальной медицины, занимая должности
препаратора, врача-лаборанта, младшего и старшего научного сотрудника.
С 1943 r. М.М . Николаева преподавала на кафедре I ММИ им. И . М. Се­
ченова , а с 1950 r. руководила кафедрой фармакологии фармацевтическо­
го факультета , внесла значительный вклад в совершенствование высшего
фармацевтического образования в нашей стране . Профессор М . М. Нико­
лаева -
автор 45 научных работ. Она провела оригинальное научное ис­
следование о локализации действия снотворных и наркотических веществ
в центральной нервной системе (ЦНС) .
Большой вклад в развитие фармакологии и фармацевтического об­
разования вн е с талантливый ученик В.В. Николаева и М.П . Николаевой
академик РАЕН Александр Николаевич Кудрин (1918-1999). Он заве­
довал кафед рой фармакологии фармацевтического факультета I ММИ
им . И.М . Сеченова с 1961 по 1998 r.
А.Н. Кудрин разработал химико-фармацевтическое направление в
фармакологии , включающее изыскание новых ЛС и теорию их целена­
правленного создания; отбор наиболее активных соединений и перво­
начальное изучение характера и механизма их действия; биологический
контроль качества и безопасности применения ЛС.
Наименования лекарственных средств
Номенклатура ЛС включает 3 основных наименования:
• химическое наименование;
• международное непатентованное наименование ;
• коммерческое (торговое) наименование.
Химическое наименование
Химическое наименование отражает состав и структуру ЛВ. Хи­
мические названия редко употребляют в практическом здравоохране­
нии. Как правило, эти названия приводят в аннотациях к препаратам.
Существуют специальные справочные издания, содержащие хими­
ческие названия всех ЛС . Примеры: 1,3-диметил-ксантин, 5-этил-5фенилбарбитуровая кислота и т.д.
Введение
38
Международное непатентованное наименование
Международное непатентованное наименование (МНН)- наимено­
вание Л В, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения.
МНН используют в учебной и научной литературе для удобства иденти­
фикации препарата по принадлежности к определенной фармакологиче­
ской группе и во избежание ошибок. Иногда МНН отражает химическое
строение ЛВ. Примеры: ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен.
В последнее время в связи развитием так называемой «биологической,>
фармакологии проведена унификация препаратов на основе монокло­
нальных антител. Так, окончание -таЬ указывает на то , что это моно­
клональное антитело . На источник получения указывает слог перед окон­
чанием: -и- (человеческое) , -то- (мышиное) , -zu- (гуманизированное)
или -xi- (химерное) . Мишень (орган или процесс) характеризует следу­
ющий от конца слог: -lim- (иммунитет), -kin- (цитокины), -vi,·- (виру­
сы), -cir- (сердечно-сосудистая система), -tu (т)- (опухоль) , -со!- (тол ­
стая кишка). Например, abciximab (ab-ci-xi-n,ab) -
это моноклональнос
антитело , химерное, мишень- сердечно-сосудистая система; tгastuzumab
(trast-tu-zн-mab) шень
-
моноклональное антитело, гуманизированное , ми­
опухоль .
Коммерческое (торговое) наименование (brand name)
Торговое наименование -
коммерческая собственность (охраняемая
патентом торговая марка) фармацевтической фирмы , производящей
данный конкретный оригинальный лекарственный препарат . Примеры:
Аспирин+ (ацетилсалициловая кислота), Лазикс• (фуросемид), Вольта­
рен• (диклофенак) . Фирмы-производители используют торговые назва­
ния для маркетинговых целей, для продвижения лекарственных препа­
ратов на рынке и повышения их конкурентоспособности .
Если у фармацевтической компании закончился срок действия па­
тента на оригинальный препарат, то другие компании могут производить
данное ЛС и продавать его под международным названием . Такие пре­
параты называют воспроизведенными, или дженерическими препаратами.
Стоимость дженериков, как правило, ниже стоимости оригинальных
препаратов, так как затраты на разработку и клинические испытания ЛС
в цену не включают.
Препараты, содержащие одно и то же ЛВ в одинаковых дозах и в одной
лекарственной форме, разные производители иногда выпускают под раз­
ными торговыми названиями (препараты-синонимы). Поэтому при отсут­
ствии в аптеке ЛС провизор может предложить пациенту заменить один
препарат другим (препаратом-синонимом) .
39
Классификации лекарственных средств
Классификации лекарственных средств
Классификация по алфавиту
В основ у это й классификации положен принцип размещения наи­
менова ний ЛС в алфавитном порядке (на русском и латинском языках).
Химическая классификация
Основа да нной кл а ссификации -
химическая структура Л В .
• Пр о и з в од ные и м идаз ол а :
- бе ндазол ;
-
кл отрим азол ;
м етр о ни дазол.
• П ро и з в од н ые ф е нот и аз ин а:
- хло рпр омаз ин ;
- эта п11р ази н .
• Пр о и з в од ны е м ет и л кс антин а :
- ко ф е ин ;
- тео фи лл ин ;
-теоб р о мин .
Л В , бл и з ки е п о х имич е ск о й ст р у ктуре , могут ока з ывать на организм
р аз ны е действ ия .
Фармакологическая классификация
Фа р ма коло гическая класс ифика ция -
ко м бинированная. Согласно
это й класс ифик а ции , ЛС дел ят н а р аз ря д ы -
большие блоки , соответ­
ству ющи е си сте ме орга ни з м а, подвергающейся действию Л С . Например ,
ЛВ , ок аз ыв а ющие э ффе кты на сердечно-сосудистую , пищеварительную
систе мы , ЦНС и т.д . Разряды подра зделяют на классы . Класс определяет
хар а ктер фармакологического де йствия ЛС.
Н а пример , в разря д << ЛС , действующие на сердечно-сосудистую
систему ,> в х одят классы : << Антиаритмические средства ,>, << Кардиотони­
ческие сред ства », << Антигипертензивные (гипотензивные) средства »
и др . Кл а ссы делят н_а группы . Например , в классе << Антиаритмические
средства ,> выделяют четыре группы : блокаторы натриевых каналов ; пре­
параты, замедляющие реполяризацию; 13-адреноблокаторы ; блокаторы
кальциевых каналов. Группы подразделяют на подгруппы. Например,
группу [3-адреноблокаторов составляют неселективные и селективные
препараты . Таким образом , фармакологическая классификация имеет
многоступенчатый характер .
Введение
40
Фармакотерапевтическая классификация
Основу фармакотерапевтической классификации составляют заболе­
вания (для их лечения применяют конкретные препараты) . Например,
<<Средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки,> , «Средства для лечения бронхиальной астмы,>.
В фармакотерапевтические группы ЛС входят препараты, относящи­
еся к разным разрядам, классам и группам. Данную классификацию ис­
пользуют в основном врачи.
Классификация Chemical Abstracts Service
Классификация Chemica/ Abstracts Service -
однозначный идентифи­
катор химических субстанций. Каждой химической структуре в данной
классификации присвоен регистрационный номер . Например , номер
CAS азитромицина - 83905-01-5 . Фармацевтические и медицинские
справочники всего мира содержат регистрационные номера Л В.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация
(АТХ; англ. Anatomical Therapeutic Chemical Classification System)
Международная система классификации лекарственных средств ве ­
дется Всемирной организацией здравоохранения.
Подразделяет лекар­
ственные средства на группы , имеющие 5 различных уровней :
-анатомический орган или система;
-основные терапевтические /фармакологические ;
-терапевтические/фармакологические;
-терапевтические/фармакологические/основные химические ;
- по химической структуре.
Каждая группа в зависимости от уровня имеет буквенный или циф­
ровой код.
В большинстве случаев каждому лекарственному средству присваи­
вается только один АТХ-код. Лекарственным средствам , имеющим не­
сколько основных показаний для медицинского применения, может быть
присвоено более одного АТХ-кода.
Пример: полная расшифровка кодаАТХАтозибана
(G02CX01):
Код АТХ G02CX0 1 / Препараты для лечения заболеваний мочепо­
ловой системы и половые гормоны / Прочие препараты для лечения
гинекологических заболеваний/ Прочие препараты для лечения гине­
кологических заболеваний / Препараты для лечения гинекологических
заболеваний другие/ Атозибан.
Часть 1
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
В этом разделе приведены сведения об общих закономерностях фар­
макокинетики и фармакодинамики ЛВ. Фармакокинетика -
это всасы­
вание, распределение в организме, депонирование, биотрансформация
(метаболизм) и выведение Л В. Фармакодинамика включает такие понятия,
как фармакологические эффекты , механизмы действия, локализация дей­
ствия и виды действия Л В.
Отдельно рассматриваются факторы, влияющие на фармакокинети­
ку и фармакодинамику ЛВ, а также общие закономерности побочного
и токсического действий Л В. Кроме того, обсуждаются основные виды
лекарственной терапии .
Глава 1
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетические процессы: всасывание, распределение , депо­
нирование, биотрансформация и выведение -
связаны с проникнове­
нием ЛВ через биологические мембраны, в основном через цитоплаз­
матические мембраны клеток межклеточные промежутки -
трансцеллюлярный транспорт и через
парацеллюлярный транспорт .
1.1. ТРАНСЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ ТРАНСПОРТ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Существуют следующие способы проникновения веществ через ци­
топлазматические мембраны :
• пассивная диффузия;
• перенос веществ через мембраны с помощью транспортных систем :
-активный транспорт;
- облегченная диффузия;
• пиноцитоз;
• рецептор-опосредованный эндоцитоз.
1.1.1. Пассивная диффузия
Путем пассивной диффузии вещества проникают через мембраны
по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной сто­
роны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мем­
брану от большей концентрации к меньшей) . Этот процесс не требует
затраты энергии . Поскольку биологические мембраны в основном со­
стоят излилидов, через них, как правило, легко проникают липофильные
неполярные вещества (рис . 1.1 ). Такие вещества, покидая водную среду
(например, экстрацеллюлярную жидкость), проникают в мембрану, рас­
творяются в ее липидной фазе и, диффундируя через два слоя липидов,
высвобождаются в водную среду (цитоплазму) с другой стороны мем-
;'
"'
"'
"':-"
е
Внеклеточное
пространство
Пасс и вная
П ассивная
А кти в ный
диффузия
диф фузия
т р ансп орт
через лип и д ы
че рез в од н ые по р ы
•
1
1
1
1
1
Биологическая
мембрана
Внутриклеточное
пространство
о
•
::i
ф
-о
1
11ш:11н1111
1
1
1
.
01
о
'
..r.
:s:
;,;
1
1
1
1
1
• ш~
)>
~
®
!!!!!
lllll
•
.
"'"'
;,;
1
1
1
1
1
1
CD
::J
о
()
....s
ф
ф
I
1
1
1
1
•
iiiii:iiiiiiii iii
•
"'3::
"'"'
"':,:s
-с:,
~
е
Рис . 1. 1. Осн о вн ые с п особы проникновения веществ че рез биологические мембра ны
....
w
Часть 1. Общая фармакология
44
браны . При этом скорость пассивной диффузии веществ через липиды
зависит от их относительной липофильности, т. е . от коэффициента рас­
пределения веществ между органическим растворителем (октанол) и во­
дой. В определенных пределах вещества с высоким коэффициентом рас­
пределения проникают через липиды мембран лучше веществ с низкими
значениями этого коэффициента.
Несмотря на то что липофильность - определяющее свойство для про­
никновения веществ через липидные слои мембраны, необходимо , что­
бы липофильное вещество также обладало некоторой способностью
растворяться в воде , что позволяет ему, покидая мембрану , переходить
в водную среду (экстрацеллюлярную жидкость , цитозоль и др.). Такую
способность органическим соединениям придает наличие в их структуре
электроотрицательных атомов кислорода, азота и серы , которые могут
взаимодействовать с водой с образованием водородных связей. Очень вы­
сокая липофильность и отсутствие растворимости в воде могут удерживать
соединение в липидной фазе мембраны .
Скорость пассивной диффузии веществ через мембраны зав и­
сит также от молекулярной массы (обратно пропорциональн а ква­
дратному корню молекулярной массы) , формы моле кулы вещества ,
температуры среды , толщины и площади мембраны , через которую
проникает вещество . Все эти факторы учитываются законом Фик а,
согласно которому:
dQ/dt=(C1-C2) х Площадь мембраны х Коэфф. диффузии/
/ Толщина мембраны ,
где dQ/dt -
скорость диффузии , (С 1-С2) - градиент концентрации .
Коэффициент диффузии в основном определяется степенью липо­
фильности вещества, т.е. его коэффициентом распределения между ок­
танолом и водой (другие факторы имеют меньшее значение).
Пассивная диффузия соединений, имеющих заряд, осложняется вли­
янием на этот процесс потенциала мембраны. Кроме того, заряженные
частицы окружаются молекулами воды, и такая водная оболочка препят­
ствует их проникновению через липиды . Поэтому заряженные соедине­
ния, хорошо растворимые в водной среде и малорастворимые в липидах,
т.е. гидрофильные полярные вещества, плохо проникают через липидные
слои мембраны.
Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна че­
рез водные поры (аквапорины), гликопротеины клеточных мембран, про­
ницаемые для воды и растворенных в ней веществ (см. рис . 1.1). Однако
такая пассивная диффузия (пассивная диффузия в водной среде) не имеет
Глава 1. Фармакокинетика
45
существенного значения для проникновения ЛВ через мембраны . Это
объясняется тем , что диаметр водных пор невелик (приблизительно 0,3-
0,4 нм) , и через них проникают только вода и небольшие гидрофильные
молекулы (например , мочевина или глицерин) . Диаметр молекул боль­
шинства гидрофильных ЛВ превышает I нм , поэтому они не проходят
через водные поры в мембране и , следов ательно , не проникают в клетки
пуrем п а ссивной диффуз ии .
Многие ЛВ являются сл абыми кислотами или слабыми основаниями ,
т . е . слабыми электроли та ми . В водной среде такие вещества частично ио­
низиров а ны . Поскол ьку путем пассивной диффузии через липиды мем­
бран л егко про ходят только неиони з ированные молекулы (как правило ,
р а створимы е в л ипидах) , проникновение слабых кислот и слабых осно­
ва ни й зав и с ит от сте пени и х иони з ации .
. Сте п е н ь иони за ции сл абы х кисл от и слабых оснований определяет­
ся з нач е ниями рН с р ед ы и конста нтой иони з ации (диссоциации -
для
к и сло т , к. ) ве щест в.
Слаб ы е ки слоты в большей сте пени ионизированы в щелочной среде ,
а слаб ы е ос нов а ния -
в кислой .
Ионизация слабых кислот :
НА~ н++А ­
щелочная среда
Ионизация слабых оснований :
вн + ~а+н+
кисла я среда
Конст а нта ионизации (К 3 ) характеризует способность вещества
к иони з ации при определенном значении рН среды (численно равна кон­
центрации водородных ионов в среде , при которой ионизирована поло­
вина молекул данного вещества) .
На практике для характеристики способности веществ к ионизации
используют показатель РК., который является отрицательным логариф­
мом к. (-IgК.) . Показатель рК 3 численно равен значению рН среды ,
при котором ионизирована половина молекул данного вещества . Значе­
ния рК,, слабых кислот и слабых оснований варьируют в широких пределах
(табл . 1.1).
Чем меньше рК,, слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже
при относительно низких значениях рН среды . Так , ацетилсалициловая
кислота (рК,,=3 , 5) при рН 4,5 ионизирована более чем на 90%, а степень
ионизации аскорбиновой кислоты (рК,,= 11,5) при том же значении рН
составляет доли процента (рис. 1.2). Для слабых оснований существует
Часть 1. Общая фармакология
46
обратная зависимость. Чем выше рК,. слабого основания , тем в большей
степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях
рН среды .
Таблиuа
1. 1. Константы ионизации некоторых лекарственных веществ
рКа
Слабые кислоты
Слабые основания
рКа
Ампициллин
2,5
Адреналин
8,7
Аспирин
3,5
Атропин
9,7
Аскорбиновая кислота
11 ,5
Амфетамин
Варфарин
5,0
Диазеп ам
9,8
3,0
Леводопа
2,3
Кодеин
8,2
Парацетамол
9,5
8,8
Морфин
7,9
Лидокаин
7.9
Хлордиазепоксид
4.6
10.1
Теофиллин
Фенобарбитал
7,4
3,9
Фуросемид
Тербугалин
Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно
рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:
100
А
90
~
/
/
/
80
о
'S 70
:s:
::r
со
м
60
:х:
о
.а
:х:
с:
Q)
1-
/
/
/
/
50
40
/
Q)
30
(.)
20
/
10
/
/
/
о
о
2
/
Б
1
:s:
:s:
/
/
/
/
3 3,5 4
5
6
7
8
9
10
11,512
13
рН
Рис. 1.2. Зависимость степени ионизации слабых кислот от рН среды и рКа со­
единений : А- ацетилсалициловая кислота (рКа=З,5); Б (рКа=) 1,5)
аскорбиновая кислота
Глава 1. Фармакокинетика
47
• для слабых кислот:
• для слабых оснований :
Эта формула позволяет определить степень проникновения ЛВ (сла­
бых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды
организма с различными значениями рН, например при всасывании ЛВ
из желудка (рН 1,0-2 ,0) в плазму крови (рН 7,4) или при реабсорбцииЛВ
из почечных канальцев (рН 5,0-8,0) .
Изменяя рН среды, можно изменить (увеличить и уменьшить) степень
проникновения слабых кислот и слабых оснований через мембраны . Это
может быть использовано в определенных клинических ситуациях, на­
пример для ускорения выведения некоторых ЛВ почками . Для того что­
бы ускорить выведение слабых кислот, следует повысить рН почечного
фильтрата , так как щелочная среда, способствуя ионизации слабых кис­
лот , препятствует их реабсорбции в почечных канальцах . С этой целью
обычно вводят гидрокарбонат натрия . Для ускорения выведения слабых
оснований уменьшают рН почечного фильтрата, создавая кислую среду
с помощью хлорида аммония .
1.1.2. Перенос веществ через мембраны с помощью специальных
транспортных систем
Специальные транспортные системы -
это белковые молекулы (бел­
ки-переносчики, или транспортеры), которые пронизьmают клеточную
мембрану и имеют специфические места связывания для определенных
вешеств, что обеспечивает их избирательный транспорт через мембра­
ны . В основном белки-переносчики транспортируют вещества, которые
не проникают через мембраны клеток пугем пассивной диффузии вслед­
ствие гидрофильности и больших размеров молекул. Белки-переносчики
облегчают проникновение в к.летки необходимых для их жизнедеятельно­
сти веществ (нутриентов). Другая функция белков-переносчиков- удале­
ние из клеток чужеродных соединений и токсичных веществ эндоrенноrо
происхождения.
Часть 1. Общая фармакология
48
Активный транспорт
Процесс переноса веществ через мембраны может происходить против
градиента концентрации. Такой процесс требует затраты энергии и обо­
значается как активный транспорт . В зависимости от природы источника
энергии различают:
• первичный активный транспорт, использующий энергию, выделяе­
мую при гидролизе АТФ ;
• вторичный активный транспорт, при котором перенос вещества че­
рез мембрану против градиента концентрации часто связан с д ви­
жением ионов Na + по градиенту концентрации , создаваемому Na +,
к+ -АТФазой . При этом вещество может перемещаться в одном на­
правлении с ионами Na+ (котранспорт, или симпорт) или в противо­
положном направлении (антипорт) .
После связывания вещества с белком-переносчиком с одно й стороны
мембраны при условии энергетического обеспечения проис х одят и з мене­
ние конформации белковой молекулы транспортера и перенос ве ще ства
через мембрану . Затем уменьшение силы связывания между перенос­
чиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению
(см. рис . 1.1) в окружающую среду (цитоплазму , интерстициальн у ю ж ид­
кость и др . ) .
Активный транспорт веществ через мембраны х а рактеризуется :
• специфичностью (с белками-переносчиками связываются лишь ве­
щества, имеющие определенную структуру) ;
• насыщаемостью (при достижении определенной концентрации
транспортируемого вещества все места связывания на белках-пере­
носчиках оказываются занятыми этим веществом , и скорость его
транспорта достигает предельной величины);
• потреблением энергии, так как происходит против градиента кон­
центрации .
Облегченная диффузия
Перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации
(от большей концентрации к меньшей) называется облегченной диффу­
зией . При этом изменение конформации белка-переносчика и, следова­
тельно, перенос и высвобождение вещества (например, глюкозы) с другой
стороны мембраны происходят при связывании вещества с переносчиком
без потребления энергии. Подобно активному транспорту, облегченная
диффузия -
специфичный по отношению к определенным веществам
и насыщаемый процесс.
Глава 1. Фармакокинетика
49
Активный транспорт и облегченная диффузия обеспечивают транс­
порт через клеточные мембраны таких необходимых для жизнедеятель­
ности клеток веществ, как аминокислоты, сахара , пиримидиновые и пу­
риновые основания, железо, витамины . И только немногие ЛВ, близкие
к ним по химической структуре, способны проникать через клеточные
мембраны с помощью тех же (специфичных) транспортных систем. На­
пример , транспорт леводопы (диоксифенилаланина) через гематоэнце­
фалический барьер (ГЭБ) происходит при участии транспортного белка,
переносящего через мембраны ароматические аминокислоты (см . главу
« Противопаркинсонические средства» ).
Белки-переносчики , участвующие в транспорте ЛВ через мембраны,
в основном относятся к двум суперсемействам: АБС (АТФ-связывающие
кассетные переносчики ; транспортеры, использующие энергию АТФ)
и SLC (перенос<1ики растворенных веществ ; транспортеры, вовлеченные
в процессы облегченной диффузии и вторичного активного транспорта) .
Эти транспортеры находятся в эпителии кишечника и почечных каналь­
цев , гепатоuитах, э ндотелии капилляров мозга, где они осуществляют
обмен веществ между клетками и окружающей средой . При этом SLС­
транспортеры могут переносить вещества в двух направлениях (в клет­
ку и из клетки) , а АБС-транспортеры избирательно участвуют только
в однонаправленном транспорте веществ через мембраны (или в клетку,
или из клетки) .
К транспортерам , удаляющим чужеродные соединения (в том чис­
ле ЛВ) из клеток , относят АТФ-зависимые транспортные белки, такие
как Р-гликопротеин , известный также как белок множественной лекар­
ственной резистентности
1 (MDRPI), MDRP2, белки резистентности
рака молочной железы. Р-гликопротеин -
наиболее распространенный
вид таких белков, обнаружен в мембранах энтероцитов, гепатоцитов,
эндотелиальных клеток , эпителиальных клеток почечных канальцев .
При его участии происходят выкачивание липофильных веществ из эн­
тероцитов в просвет кишечника, секреция их в желчь и в просвет почечных
канальцев, а также удаление из эндотелиальных клеток в просвет сосуда,
что препятствует всасыванию , проникновению через гистогематические
барьеры и ускоряет выведение этих ЛВ из организма. Этот <<выкачива­
ющий» механизм призван защищать клетки организма от чужеродных
липофильных соединений.
Впервые Р-гликопротеин и другие белки лекарственной резистент­
ности бьmи обнаружены в мембранах клеток злокачественных опухолей.
При участии этих белков противоопухолевые вещества удаляются из этих
Часть 1. Общая фармакология
50
клеток, что нередко является причиной неэффективности противоопу­
холевой терапии .
Некоторые ЛВ снижают (хинидин, лидокаин , верапамил) или по­
вышают (морфин, дексаметазон, препараты зверобоя) активность
Р-rликопротеина . Так, хинидин , ингибируя Р-rликопротеин, перено­
сящий диrоксин из энтероцитов в просвет кишечника, повышает его кон­
центрацию в крови , что увеличивает риск интоксикации этим препара­
том. Ингибиторы Р-rликопротеина повышают способность ряда веществ
(иммунодепрессанта ци.клоспорина , противовирусного средства сакви­
навира) проникать через плаценту, что увеличивает их токсическое воз­
действие на плод . Напротив, индукторы Р-rликопротеина мoryr снизить
эффективность ЛВ , которые являются его субстратами , например пре­
параты зверобоя (обладающие некоторым антидепрессивным действием)
могут уменьшить эффективность антидепрессанта амитриптилина .
Синтез Р-гликопротеина и других белков-переносчиков контроли­
руется генами, экспрессия которых варьирует в зависимости от пола
(экспрессия гена Р - rликопротеина более чем в 2 ра за выше у муж чин ,
чем у женщин) и подвержена полиморфизму. Это может быть причиной
половых и индивидуальных различий в фармакокинетикеЛВ , являющи х ­
ся субстратами этого транспортера.
1.1.3. Пиноцитоз
При пиноцитозе (от греч. pino -
пью) крупные молекулы вещества
соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею
с образованием пузырька (вакуоли или везикулы) , который отделяется
от мембраны и погружается внутрь клетки. При этом клеткой захва­
тывается (<< выпивается » ) небольшое количество экстра целлюлярной
жидкости . Процесс захвата вещества клеткой называется эндоцитозом .
После захвата вещество в составе вакуоли может быть доставлено в ли­
зосомы, где метаболизируется под действием ферментов (рис.
1.3, А)
или транспортируется через цитоплазму и высвобождается наружу
путем экзоцитоза (при слиянии везикулярной и цитоплазматической
мембран). Такой чресклеточный транспорт вещества получил название
<< трансцитоз>> (рис. 1.3, Б).
1.1.4. Рецептор-опосредованный эндоцитоз
При рецептор-опосредованном эндоцитозе вещество связывается
и образует комплексы с мембранными рецепторами , внутриклеточный
участок которых контактирует с белком адаптином. Несколько таких
Глава 1. Фармакокинетика
51
Внутриклеточное
пространство
мембрана
6) о
1
о
о
00
2
мембрана
Б
о
А
Р11с. 1.3. П11н о ш1то з (везикулярный транспорт) : 1- молекулы вещества ; 2- вези­
кула; J- л и зосо м а (пояснения в тексте)
комп ле ксов объед иняются в агрегаты 11 захватываются клеткой с об­
р азо ванием везикулы, которая снаружи окружается белком адаптином
и оболочкой и з специального цитоплазматического белка клатрина.
Ве з икула д иффун д ирует внутрь клетки и после потери клатриновой
оболочки и ада птина сливается с эндосомой. Вещество после его дис­
социации и з комплекса с рецептором может доставляться эндосомой
к мишеням внутри клетки (лизосомы, ядро , аппарат Гольджи) и/или вы­
свобождаться наружу путем э кзоцитоза (рис. 1.4). С помощью рецептор­
опосредованного э ндоцитоза некоторые высокомолекулярные вещества
(инсулин, липопротеины низкой плотности) могут проникать внутрь
клеток. Рецептор - опосредованный процесс обладает специфичностью
и переносит вещества через мембрану независимо от градиента кон­
центрации .
1.2. ПАРАЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ ТРАНСПОРТ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Большинство гидрофильных ЛВ всасывается, распределяется по ор­
ганам и тканям и выводится из организма, не проникая через мембраны
клеток. Гидрофильные вещества, растворяясь в интерстициальной жид­
кости, способны проникать в кровь, а из крови -
в интерстициальную
жидкость через промежутки между эндотелиальными клетками. Такой
способ проникновения зависит от величины меж.клеточных промежутков
и обозначается как парацеллюлярный транспорт.
Часть 1. Общая фармакология
52
G)
<1 6.
®
<;J6.
,,,, __
~t
/t
6.
6
Рис. 1.4. Рецептор-опосредованный эндоцитоз . Лиганд ( 1 - гормон , липопротеин ,
вирус) связывается с рецептором (2) на поверхности клетки . Вокруг комплекса
лиганд-рецептор формируется клатриновый пузырек (3- интернали заuия рецеп­
тора), который затем образует раннюю (4) и позднюю (5) эндосому . Рецепторы
возвращаются на поверхность клетки (6) или разрушаются при слиянии эндосомы
С ЛИЗОСОМОЙ (7)
Вещества могут перемещаться через межклеточные промежутки
в водной среде по градиенту концентрации путем пассивной диффу­
зии в водной фазе. Если перемещение гидрофильных веществ про­
исходит под давлением (гидростатическим или осмотическим), ис­
пользуют термин "фильтрация~ . При этом исключается проникновение
веществ, диаметр молекул которых превышает размер межклеточных
промежутков.
Межклеточные промежутки в разных тканях не одинаковы по вели­
чине, поэтому гидрофильные ЛВ при различных путях введения вса­
сываются в неодинаковой степени и неравномерно распределяются
в организме . Промежутки между эпителиальными клетками слизистой
Глава 1. Фармакокинетика
53
оболочки кишечника невелики (между клетками имеются так называ­
емые плотные контакты) , что затрудняет всасывание гидрофильных
ЛВ из кишечника в кровь . Эпителий других отделов пищеварительно­
го тракта также препятствует всасыванию гидрофильных соединений .
Аналогичными свойствами обладают цилиарный эпителий дыхательных
путей и эпителий почечных канальцев , поэтому гидрофильные соеди­
нения плохо всасываются с поверхности легких и не реабсорбируются
в почечны х канальцах . Таким образом эпителиальный барьер создает
определенную преграду для проникновения многих гидрофильных
соединени й .
Хотя э пител ий не является преградой для проникновения липофиль­
ны х соедин е ний , которы е легко проходят через мембраны клеток путем
пассивной д иффу з ии , существует механизм , ограничивающий этот про­
цесс . Посл е проникновения через мембрану липофильное вещество мо­
жет быть уд ал е но из клетки (например , из эпителиальных клеток в про­
свет кишечник а ) при участии Р-гликопротеина и некоторых других
мембранны х транспортеров .
Пром е жутки между э ндотелиальными клетками сосудов перифериче­
ских тканей (ск елетных мышц , подкожной клетчатки, внутренних орга­
нов ) имеют достаточно большие размеры (приблизительно 2 нм и более)
и пропускают большинство гидрофильных ЛВ, обеспечивая достаточно
быстрое их проникновение из тканей в кровь и обратно (рис. 1.5, Б) .
Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга, напротив, тесно
прилегают друг к другу , образуя так называемые плотные контакты, пре­
пятствующие проникновению в ЦНС гидрофильных полярных веществ
(рис . 1.5, А) . Этот слой клеток составляет основу гематоэнцефалического
барьера (ГЭБ) , который защищает ткани мозга от чужеродных соедине­
ний и поддерживает в ЦНС постоянный состав внутренней среды. Про­
никновение гидрофильных полярных веществ ограничено и через другие
гистогематические барьеры, такие как гематоофтальмический , гематоте­
стикулярный, плацентарный.
1.3. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo -
всасываю) -
процесс,
в результате которого ЛВ поступает с места введения в кровеносную
и/или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ начинается сразу после
его введения . От пути введения ЛВ зависят скорость и степень его вса­
сывания, и в конечном итоге -
скорость развития фармакологического
эффекта, его величина и продолжительность.
Часть 1. Общая фармакология
54
Эндотелиальные клетки
Пассивная диффузия
липофильных веществ
Эндотелиальные клетки
Пассивная диффузия
липофильных веществ
Фильтрация гидрофильных
веществ через ме ж клеточные
промежутки
Б
Рис. 1.5. Проникновение веществ через стенки капилляров моз га (А) и капилляров
скелетных мышц (Б)
1.3.1. Пути введения лекарственных средств
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и паренте­
ральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения ЛС.
Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч . ento -
внутри и enteron -
дения относят:
• сублингвальный (под язык);
• трансбуккальный (за щеку);
• пероральный (внутрь , реrоs) ;
• ректальный (через прямую кишку, per rectum).
кишка) путям вве-
Глава 1. Фармакокинетика
55
Сублингвальное и трансбуккальное введение
При сублингвальном и трансбуккальном путях введения через слизи­
стую оболочку ротовой полости хорошо всасываются (путем пассивной
диффузии) липофильные неполярные и незначительно -
гидрофильные
полярные вещества.
Сублинrвальный и трансбуккальный пути введения ЛВ имеют следующие преимущества перед другими путями введения:
• простота и удобство для больного;
• отсутствие воздействия на ЛВ хлористоводородной кислоты;
• поступление Л В в общий кровоток, минуя печень, предотвращает
их преждевременное разрушение и выделение с желчью (отсутствие
эффекта первого прохождения через печень);
• бы строта всасывания Л В вследствие хорошего кровоснабжения сли­
з истой оболочки полости рта , а следовательно, быстрота развития
терапевтического эффекта (возможность применения при неотлож­
ных состояниях).
Од н ако и з-з а неболь шой всасывающей поверхности слизистой обо­
ло чки полости рта эти пути введения приемлемы лишь для высокоак­
тионых веществ , применяемых в малых дозах, таких как нитроглице­
рин , некоторых стероидных гормонов. Так , для устранения приступа
стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг
нитроглицерина , -
э ффект развивается через 1-2 мин . Сублинrвально
принимают клонидин и каптоприл при rипертензивном кризе, лопера­
мид -
при острой диарее. Во всех этих случаях рассчитывают на быстрое
всасывание Л В в общий кровоток и быстрое развитие эффекта .
Пероральное введение (введение внуrрь)
При введении внутрь Л В всасываются преимущественно из желудка
и/или тонкой кишки . При этом пути введения всасывание из других от­
делов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ограничено в связи с непро­
должительным контактом ЛВ с эпителием этих областей (ротовая полость,
пищевод) или незнаl1ительной концентрацией Л В в месте всасывания
(прямая кишка). Вещества в основном всасываются путем пассивной
диффузии . Таким путем наиболее легко всасываются липофильные не­
полярные вещества . Всасывание гидрофильных полярных веществ огра­
ничено небольшой величиной межклеточных промежутков в эпителии
ЖКТ. Некоторые гидрофильные ЛВ (например, леводопа) всасываются
при участии транспортных белков. Несмотря на то что липофильность
является определяющим свойством, необходимым для проникновения
веществ через мембраны эпителия , способность растворяться в воде также
Часть 1. Общая фармакология
56
оказывает влияние на всасывание ЛВ. Для достижения места всасывания
вещество должно раствориться в содержимом кишечника (в водной сре­
де). Поэтому из ЖКТ лучше всасываются вещества, обладающие не толь­
ко липофильными (что облегчает их проникновение через мембраны ),
но и в некоторой степени гидрофильными свойствами. Так , прием внутрь
слабых кислот и оснований в виде солей улучщает их всасывание, так
как соли лучше растворяются в воде.
Влияние рН среды. Всасывание слабокислых соединений (ацетилса­
лициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается в желудке, в кислой
среде которого бульшая часть слабых кислот не ионизирована . Од н ако
основным местом всасывания всех ЛВ , включая слабые кислоты , явля­
ется кишечник . Этому способствуют большая всасывающая поверхно сть
слизистой оболочки (200 м 2 ) , меньшая толщина стенки кишечник а и ее
интенсивное кровоснабжение . Из кишечника лучше всасываются слабы е
кислоты со значениями рКа больше 3,0. Так , н а прим е р , а цетилсалицило­
вая кислота (рКа=З , 5) в таблетированной лекарственной форм е н а 90 %
всасывается в тонкой кишке .
Слабые основания хорошо всасываются в кишечнике , так ка к в щело ч­
ной среде кишечника (в двенадцатип е рстной кишке рН 5- 6, по степе нн о
увеличиваясь до 9-11 в подвздошной кишке) слабые основяния в основ­
ном находятся в неионизированной форме , что обл егчает и х проникн ове­
ние через мембраны эпителиальных клеток . Более пол ному всасыванию
слабых оснований в кишечнике способствуют з начения рК
0 <8,0. Слабые
основания практически не всасываются в кислой среде желудка (за ис­
ключением соединений с очень низкими значениями рК,) .
Влияние лекарственной формы. В большинстве случаев наил уч ши е ус­
ловия для более полного и быстрого всасывания Л В создаются при их вве­
дении в виде жидких лекарственных форм (водных растворов , суспензий ,
микстур). Некоторые малорастворимые в воде вещества назначают в виде
водно-спиртовых растворов . Всасывание ЛВ при их назначении в форме
суспензий зависит от размера частиц вещества . Чем выше степень диспер­
гирования вещества (и следовательно, меньше размер частиц) , тем выше
скорость его всасывания . Степень диспергирования вещества повышается
при добавлении к суспензии поверхностно-активных веществ.
Большинство ЛС для приема внутрь применяют в виде твердых л екар­
ственных форм (таблеток, капсул). В этом случае процесс всасывания ЛВ
во многом зависит от скорости, с которой твердые лекарственные формы
распадаются в кишечнике . Быстрая распадаемость (дезинтеграция) табле­
ток или капсул способствует более полному и быстрому всасыванию ЛВ.
Для ускорения рас падаем ости таблеток в их состав включают специальные
Глава 1. Фармакокинетика
57
дезинтеrрирующие вещества, способствующие разрушению таблеток. По­
сле дезинтеграции таблеток (или капсул) процесс всасывания ЛВ зави­
сит от скорости его растворения в содержимом кишечника и поступления
к месту всасывания. Лимитирующим фактором является скорость диффу­
зии ЛВ в водной среде содержимого кишечника. Увеличение количества
и уменьшение размеров микрочастиц способствуют более быстрой диф­
фузии и растворению ЛВ в окружающей среде, ускоряя его всасывание.
Этому же способствует использование водорастворимых солей ЛВ.
Поскольку таблетки в ЖКТ распадаются достаточно медленно ,
различие в скорости и степени всасывания одного и того же вещества
при введении его в виде таблеток и растворов может быть достаточно су­
щественным . Так, через 30 мин после приема ацетилсалициловой кисло­
ты в виде таблеток ее концентрация в плазме крови оказывается в 2 раза
ниже , чем при применении этого вещества в той же дозе в виде раствора.
Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации
Л В в крови используют лекарственные формы с замедленным (контроли­
руемым) высвобождением ЛВ. Таким образом можно получить препараты
пролоигирован11ого действия, действующие гораздо дольше (блокатор каль­
циевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают
3 раза в сутки, а его пролонгированные формы - 1-2 раза в сутки).
В ЖКТ Л В подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты
и пищеварительных ферментов. Например , бензилпенициллин разруша­
ется хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие
вещества поли пептидной структуры -
протеолитическими ферментами.
Чтобы избежать разрушения некоторых веществ в кислой среде желудка
(или предотвратить воздействие раздражающих веществ на его стенку) ,
их назначают в специальных лекарственных формах (таблетках или кап­
сулах с кислотоустойчивым покрытием). Такие лекарственные формы
без изменения проходят через желудок и распадаются лишь в тонкой киш­
ке (так называемые кишечнорастворимые лекарственные формы) .
Влияние содержимого желудочно-кишечного тракта. Объем и качествен­
ный состав содержимого ЖКТ также влияют на всасывание ЛВ .
Пища механически препятствует контакту ЛВ со всасывающей поверх­
ностью желудка и кишечника и, как правило, замедляет всасывание ЛВ.
Кроме того, некоторые компоненты пищи могут ускорять перистальтику
кишечника, и это отрицательно сказывается на степени всасывания не­
которых ЛВ . В то же время, стимулируя кровоток в стенке кишечника,
пища может ускорить всасывание ЛВ.
Влияние пищи на всасывание ЛВ во многом зависит от характера ве­
ществ, входящих в ее состав. Жирная пища, задерживая опорожнение же-
Часть 1. Общая фармакология
58
лудка и, следовательно, поступление ЛВ в кишечник, замедляет и умень­
шает всасывание большинстваЛ В. Исключение составляют липофильные
плохо растворимые в воде вещества (например, жирорастворимые ви­
тамины, гризеофульвин, спиронолактон), лучше всасывающиеся в при­
сутствии желчи , секреция которой повышается под воздействием жиров.
Некоторые компоненты пищи способны нарушать всасывание Л В. Так ,
например, ионы кальция, содержащиеся в молочных продуктах, образуют
с антибиотиками тетрациклиновоrо ряда плохо всасывающиеся комплек­
сы , а танин чая таким же образом нарушает всасывание кодеина , папаве­
рина и других алкалоидов. Сок грейпфрута содержит фуранокумарины
(диrидроксибергамоттин и др . ), которые ингибируют фермент (СУРЗА4)
энтероцитов, метаболизируюший мноrиеЛВ . В результате при употребле­
нии этого сока снижается метаболизм ряда ЛВ (нифедипина , циклоспори­
на , некоторых стати нов и других субстратов СУРЗА4) в стенке киш е чника
и повышается их всасывание в системный кровоток . Это приводит к чрез­
мерному увеличению концентрации этих Л В в крови , создавая опасность
развития токсических эффектов . Поскольку фуранокумарины грейпфр ута
ингибируют фермент необратимо, их действие достаточно продолж ител ь­
но . По этой причине не рекомендуется сочетать прием таких преп а р атов
с соком грейпфрута, а также с соком и плодами лайма и плодами помело ,
которые также содержат вещества , ингибирующие СУРЗА4.
В соответствии с общей рекомендацией , во избежание возможного
взаимодействия ЛВ с компонентами пищи многие Л В следует прини­
мать за 40 мин - 1 ч до или через 1,5-2 ч после еды . Если необход имо
быстро создать высокую концентрациюЛ В в крови (при условии, что оно
не оказывает раздражающего действия , и отсутствии противопоказаний) ,
рекомендуют принимать препарат натощак , запивая стаканом воды . Это
обеспечивает быстрый контакт вещества со слизистой оболочкой ЖКТ.
Однако в связи с тем, что влияние пищи на всасывание Л В неоднознач­
но, вопрос о времени приема зависит от свойств ЛВ и характера пищи .
Всасывание липофильных ЛВ , таких как пропранолол , спиронолактон ,
гризеофульвин , нитрофурантоин, повышается в присутствии пищи , по­
этому их принимают во время еды . Пищеварительные ферменты и вита­
мины также лучше принимать во время еды. Многие препараты можно
принимать независимо от приема пищи .
НекоторыеЛВсущественно влияют на всасываниедругихЛВ, прини­
маемых одновременно. Активированный уголь и другие энтеросорбенты
подавляют всасывание практически всех ЛВ. Антациды препятствуют
всасыванию противомикробных средств группы фторхинолонов , так
как магний, кальций и алюминий, входящие в состав антацидов, обра-
Глава 1. Фармакокинетика
59
зуют с фторхинолонами невсасывающиеся хелатные комплексы. Кроме
того, антаuиды и антисекреторные средства (снижающие секрецию со­
ляной кислоты), повышая рН содержимого желудка, нарушают всасы­
вание слабых кислот, но улучшают всасывание слабых оснований. ЛВ,
ингибирующие Р-rликопротеин и/или ферменты стенки кишечника
(МАО, СУРЗА4), могут увеличить всасывание других ЛВ, которые явля­
ются их субстратами. Влияния одного ЛВ на всасывание другого можно
избежать, если между их приемами сделать перерыв (2 ч и более).
Изменение нормальной микрофлоры ЖКТ может влиять на степень
всасывания Л В , которые метаболизируются под действием некоторых ми­
кроорганизмов, присутствующих в кишечнике в норме. Известно, что око­
ло 40 % принятого внутрьдигоксина метаболизируется Eubacterium /entum,
пред ставител ем нормальной микрофлоры кишечника; одновременный
прием антибиотиков и диrоксина может привести к подавлению этого
э ффекта и увел ичению всасывания диrоксина . Повышение концентрации
д игоксина
n крови может вызвать развитие интоксикации, так как этот
препар а т обладает небольшой широтой терапевтического действия .
Вл11я1ше моторI1ки ЖКТ. Поскольку кишечник является основным ме­
стом всасывания веществ , большинство ЛВ, особенно слабые основания
(пропранолол , кодеин) , всасываются более интенсивно при ускорении
опорожнения желудка (например, при применении прокинетика мето­
клопр а ми да или макролидов). Наоборот, снижение скорости эвакуации
содержимого желудка (чему способствуют прием м-холиноблокаторов, вы­
сокая кислотность желудочного химуса, температура пищи выше или ниже
физиологической) замедляет всасывание таких Л В и задерживает начало их
действия . На время эвакуации содержимого желудка влияют также харак­
тер пищи (жидкости эвакуируются быстрее, чем твердая пища, углеводы -
быстрее, чем белки, а белки - быстрее, чем жиры), калорийность (высокая
калорийность снижает скорость эвакуации), количество пищи и размер
ее частиц (крупные частицы пищи стимулируют опорожнение желудка).
Усиление моторики кишечника может нарушить всасывание медленно
всасывающихся Л В, например дигоксина, поэтому его всасывание резко
уменьшается при одновременном приеме с прокинетиком метоклопра­
мидом. При приеме ЛВ, угнетающих перистальтику кишечника, таких
как м-холиноблокаторы (атропин), абсорбция медленно всасывающихся
веществ (диrоксина, препаратов железа) может резко увеличиться, по­
вышая риск возникновения их токсических эффектов. Пища тоже ока­
зывает влияние на перистальтическую активность кишечника. Скорость
продвижения содержимого по кишечнику снижается при употреблении
большого количества пищи, в особенности пищи, богатой жирами.
Часть 1. Общая фармакология
60
Влияние эффекта первого прохождения через печень. Из тонкой кишки
вещества всасываются в воротную вену, с током крови поступают сначала
в печень и лишь затем в системный кровоток (рис. 1.6). В печени многие
ЛВ частично метаболизируются (большинство веществ при этом инак­
тивируется) и/или выделяются с желчью в просвет кишечника, поэтому
в системный кровоток поступает лишь часть всосавшегося вещества. Этот
процесс называется эффектом первого прохождения через печень, или эли­
минацией при первом прохождении через печень (термин «элиминация,>
включает биотрансформаuию и выведение ЛВ) .
Большинство ЛВ оказывает действие только после достижения си­
стемного кровотока и последующего распределения по органам и тканям.
О количествеЛВ, которое достигло места своего действия , судят по обще­
му количеству неизмененного вещества, поступившего в системный кро­
воток (считается, что существует прямая корреляция между количеством
железа
Портальная вена
проток
Рис. 1.6. Всасывание лекарственных веществ при введении внуrрь
Глава 1. Фармакокинетика
81
вещества в системном кровотоке и в органах и тканях, где оно оказывает
свое действие). Для этого используют термин <,биодоступностм.
Биодоступность определяют как часть введенной дозы ЛВ, которая
в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выра­
жают в процентах. Биодоступность вещества при внуrривенном введении
принимают равной 100%. БиодоступностьЛВ при приеме внуrрь, как пра­
вило, меньше 100%. В справочной литературе обычно приводят значения
биодоступности Л В при введении внуrрь.
Уменьшение биодоступности ЛВ при приеме внутрь может быть свя­
зано с различными причинами. Одни ЛВ частично разрушаются под вли­
янием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов
ЖКТ, другие неполностью всасываются в кишечнике (например, гидро­
фильные полярные соединения) или подвергаются метаболизму в стенке
кишечника (например, леводопа, которая под действием диоксифенил­
аланин (дОФА)-декарбоксилазы превращается в дофамин), либо, явля­
ясь субстратами Р-гликопротеина, удаляются из энтероцитов. Все пере­
численные выше факторы, уменьшающие всасывание ЛВ в портальный
кровоток , снижают его биодоступность.
Кроме того, многие вещества подвергаются интенсивной элимина­
ции при первом прохождении через печень (метаболизируются фер­
ментами печени и выводятся с желчью в просвет кишечника), в связи
с чем имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких ЛВ
при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для до­
стижения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном
введениях. Так, например, нитроглицерин (практически полностью
всасывающийся из кишечника, при первом прохождении через печень
элиминирует более чем на 90%) назначают сублингвально в дозе 0,5 мг,
а внутрь в дозе 6,4 мг.
Причиной низкой биодостулности препарата может быть неполное вы­
свобождение действующего вещества из таблетированных лекарственных
форм (или капсул). Поэтому даже препараты, содержащие одно и то же
вещество в одинаковой дозе и в одной лекарственной форме, при одном
и том же пути введения (т.е. препараты, обладающие так называемой фар­
мацевтической эквивалентностью) могут иметь разную биодоступность.
Фармаuевтически эквивалентные препараты, производимые в раз­
личных условиях, могут различаться по следующим показателям: пара­
метру <<площадь под кривой (Area Under the Curve, AUC)>> (см. стр. 108)
и по величине максимальной концентрации (Cma.x)- Это, как правило,
связано с различиями физических свойств субстанции (размеров мик­
рочастиц, степени гидратации и др.) и/или технологии производства
Часть 1. Общая фармакология
62
препарата (в том числе способов таблетирования, характера и количества
вспомогательных веществ и т.д.).
В связи с этим для характеристики идентичности фармацевтически
эквивалентных препаратов из различных партий и в особенности препа­
ратов , производимых различными фармацевтическими предприятиями ,
введено понятие <<биоэквивалентностЬ». Сравнение по биоэквивалент­
ности имеет большое значение при получении воспроизведенных лекар­
ственных препаратов, или «дженериков,>, при этом воспроизведенный
препарат должен быть эквивалентным оригинальному , выпускаемому
разработчиком. У биоэквивалентных воспроизведенных препаратов
значения указанных выше показателей должны находиться в интервале
80-125% в сравнении со значениями тех же показателей оргинального
препарата (рис. 1.7).
Пероральный путь введения , так же как сублингвальный , имеет ряд
преимуществ перед парентеральными путями введения: он наиболе е
прост и удобен для больного , не требует стерильности препаратов и сп е ци­
ально обученного персонала . Однако внутрь можно наз начать веществ,1 ,
не разрушающиеся в ЖКТ в значительной степени . На степень вс а сыва ­
ния оказывает также влияние относительная липофильность Л В . К н е­
достаткам этого пути введения можно также отнести зависимость вс а сы­
вания ЛВ от состояния слизистой оболочки и моторики киш е чника , рН
среды и состава содержимого кишечника (возможность взаимодействия
с компонентами пищи и другими ЛВ), а также частичную инактивацию
многих ЛВ при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывания компонентов пищи, в том числе на усвоение витаминов.
:s:
1-
u
о
:I:
1-
~
125%
@
a:i
:s:
a:i
~ 100%
:s:
о
1О
:I:
о
~
с:
80%
со
:s:
i::::[
Рис. 1. 7. А- оригинальный лекарственный препарат. В и С - воспроизведенные
препараты. Воспроизведенный лекарственный препарат В биоэквивалентен А.
Лекарственные препараты А и С небиоэквивалентны
Глава 1. Фармакокинетика
63
Например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание
питательных веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя
хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс пере­
варивания белков.
У некоторых больных назначение Л В внутрь невозможно (например,
при отказе больного от лечения, нарушении акта глотания, отсутствии
сознания, у детей раннего возраста). В этих случаях ЛВ можно вводить
с помощью тонкого желудочного зонда через носовые ходы или через рот
в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.
Ректальное введение
Введение Л В в прямую кишку (ректально) используют при невозмож­
ности перорального приема (например, при рвоте), при неприятном вкусе
и запахе Л В или его разрушении в желудке и верхних отделах кишечника.
Этот путь введения часто используется в педиатрической практике.
Ректал ьно Л В назначают в форме суппозиториев или в лекарственных
клизмах (средний объем 50 мл). Если Л В обладает местнораздражающим
действием на слизистую оболочку прямой кишки, его предварительно
смешивают со слизями .
Из прямой кишки Л В быстро поступает в системный кровоток,
при этом около 50% введенной дозы всасывается в среднюю и нижнюю
ректальные вены и через нижнюю полую вену попадает в системный кро­
воток , минуя печень. Остальная часть из верхнего отдела прямой киш­
ки через верхнюю ректальную вену попадает в систему воротной вены
и подвергается пресистемной элиминации в печени. Ректальный путь
не используют для введения высокомолекулярных ЛВ (белков, жиров,
полисахаридов). Некоторые вещества вводят ректально для местного воз­
действия на слизистую оболочку прямой кишки (например, ректальные
суппозитории с бензокаином). Ректальный путь введения имеет опре­
деленные недостатки, связанные с небольшой всасывающей поверхно­
стью, кратковременностью контакта вещества со слизистой оболочкой,
возможным неполным всасыванием ЛВ и непостоянными значениями
биодоступности, а также с высокой чувствительностью слизистой обо­
лочки к раздражающему действию веществ.
Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относят:
• внутривенный;
• внутриартериальный;
• интрастернальный (в грудину);
Часть 1. Общая фармакология
64
• внутримышечный;
• подкожный;
• внутрибрюшинный;
• под оболочки мозга и др.
Внутривенное введение
При этом пути введения ЛВ сразу попадают в системный кровоток ,
что объясняет короткий латентный период их действия .
В вен у вводят только водные растворы ЛВ. Во избежание резкого
повышения концентрации в артериях , сердце и легких большинство
ЛВ вводят медленно (в течение
I мин) , часто после предварител ьно­
го разведения , например , раствором натрия хлорида. Большие объемы
растворов вводят капельным (инфузионным) способом . В эти х случ а ях
используют специальные системы с капельниц а ми , позволяющи е регу­
лировать скорость введения (обычно составляет 20-60 ка п ель в м ин уту ,
что соответствует приблизительно 1-3 мл раствора в минуту) . Т а ки м
способом вводят ЛВ с коротким периодом полуэлиминации , н а пример
лидокаин . Внутривенно можно вводить гип е ртонически е р а створы.
Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо вн утри ве нн ое
введение масляных растворов , суспензий , водных растворов с п уз ырь ­
ками газа . Возможно введение жировых ультраэмульсий з а вод ского
производства .
Основной недостаток внутривенного введения - действи е веще ства ,
попавшего в системный кровоток , не может быть быстро прекращено
в случае необходимости (например , при передозировке или неперено с и­
мости препарата) . К недостаткам относят также опасность ифицирования
тканей и тромбоз вен в месте инъекции, болевые ощущения. Неудобство
этого метода - необходимость использования стерильных л е карственных
форм и наличие подготовленного персонала .
Внутривенный путь введения обычно используют при оказании не­
отложной медицинской помощи, но можно применять также планово
и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.
Внуrриартериальиое введение
Введение ЛВ в артерию , кровоснабжающую определенный орган,
дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего
вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противо­
опухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят
антибиотики.
Глава 1. Фармакокинетика
65
Интрастернальноевведение
Интрастернальное введение (введение в грудину) применяют при не­
возможности внутривенного введения, например, у детей, пациентов
старческого возраста.
Внугрнмышечное введение
ЛВ обычно вводят в ягодичную мышцу (верхний наружный квадрант
ягодицы) . Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофиль­
ные соединения . Всасывание гидрофильных ЛВ происходит в основном
путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов
скелетных мышц. Л ипофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной
диффузии через мембраны эндотелиальных клеток . Скорость всасывания
зависит от интенсивности кровотока в месте введения . Мышечная ткань
имеет хорошее кровоснабжение, поэтому всасывание ЛВ происходит до­
вольно быстро, позволяя в большинстве случаев создать достаточно вы­
сокую концентрацию ЛВ в крови через 10-30 мин. Вещества, связываю­
шиеся с белками мышечной ткани (диазепам, фенитоин), всасываются
медленнее .
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения
длительного (пролонгированного) эффекта- масляные растворы и суспен­
зии, создающие в месте введения депо препарата, из которого медленно
высвобождается ЛВ (рис . 1.8). Внутримышечно нельзя вводить гиперто­
нические растворы и раздражающие вещества . Несмотря на использова­
ние стерильных препаратов , при внутримышечном введении существует
опасность развития инфекции тканей в месте введения и возникновения
абсцессов .
Подкожное введение
При введении под кожу липофильные и гидрофильные вещества вса­
сываются такими же способами, что и при внутримышечном введении
(т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), однако в связи с менее
интенсивным кровоснабжением из подкожной клетчатки (см. рис. 1.8)
вещества всасываются медленнее, чем из мышечной ткани. Для ускорения
всасывания ЛВ используют согревающие компрессы и местный массаж,
стимулирующие кровоток в месте введения . Для ускорения всасывания
можно одновременно с ЛВ вводить rиалуронидазу - фермент, разрушаю­
щий мукополисахариды соединительной ткани (при этом увеличивается
площадь всасывания ЛВ). При подкожном введении веществ, всасыва­
ние которых является нежелательным (например, местных анестетиков),
одновременно вводят сосудосуживающие вещества (Адреналин•), умень­
шающие кровоток в месте введения.
Часть 1. Общая фармакология
66
Артерия
_- - _
-----:::..-,,,,
-
- -,,
- -~___ - - - -.,,-- fl~дкожная
- - _
Вена ,, ,,
жировая
,,
клетчат а
Рис. 1.8. Парентеральные пути введения лекарственных веществ
Подкожно вводят водные растворы (до 2 мл) и с осторож ностью мас­
ляные растворы и суспензии , обеспечивающие более медле нное вса­
сывание ЛВ в кровь . В подкожную клетчатку можно имплантировать
силиконовые контейнеры, таблетированные стерильные лекарствен­
ные формы . Благодаря медленному высвобождению веществ из этих ле­
карственных форм достигается достаточно постоянная концентрация
ЛВ в крови в течение недель и даже месяцев. Таким способом вводят
некоторые контрацептивы, препараты тестостерона . Подкожно нельзя
вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические раство­
ры. Подкожное введение раздражающих (кальция хлорид) или сосудосу­
живающих веществ (Норадреналин•) может вызвать некроз подкожной
жировой клетчатки .
Внуrрибрюшинное введение
Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и вис­
церальным листками. Этот путь используют, например, для введения
Глава 1. Фармакокинетика
67
антибиотиков во время хирургических вмешательств на органах брюш­
ной полости.
Введение под оболочки мозга
ЛВ можно вводить субарахноидально или эпидурально. Так при ин­
фекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики,
плохо проникающие через ГЭБ . Субарахноидальное введение местных
анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенно, внутриартериально, интрастернально, внутримышечно,
подкожно и под оболочки мозга вводят только стерильные лекарствен­
ные формы ; введение осуществляет квалифицированный медицинский
персонал.
Ингаляционное введение
Инrаляционно (от лат. in/10/are- вдыхать) вводят газообразные веще­
ства , пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли (воздушные взвеси
мелкодисперсных частиц жидких или твердых веществ диаметром обычно
от I до 10 мкм).
Всасывание ЛВ в кровь с большой поверхности легких происходит
очень быстро, при этом лучше всасываются липофильные неполярные со­
единения . Этот способ используют при введении средств для инталяцион­
ноrо наркоза (газообразных веществ и легко испаряющихся жидкостей).
Инrаляuионное введение в виде аэрозолей используют в основном
для местного воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы ды­
хательных путей , при этом мелкие частицы (<2 мкм) достигают альвеол,
а более крупные (6 мкм и более) задерживаются эпителием терминаль­
ных бронхиол и верхних дыхательных путей. Ингаляционное введение один из самых распространенных способов введения бронхорасширяю­
щих средств и препаратов rлюкокортикоидов при лечении бронхиальной
астмы (в данном случае всасывание веществ в кровь нежелательно, так
как приводит к появлению системных побочных эффектов) . Из дыха­
тельных путей частицы веществ удаляются с помощью мукоцилиарно­
rо транспорта, при этом значительное количество вещества достигает
ротовой полости, проглатывается и может всасываться из кишечника.
Поэтому для предупреждения резорбтивноrодействия веществ при инга­
ляционном введении в виде аэрозолей используют плохо всасывающиеся
гидрофильные соединения (например, ипратропия бромид) или веще­
ства, подвергающиеся интенсивной пресистемной элиминации, такие
как сальбуrамол или rлюкокортикоиды беклометазон, будесонид и др.
Часть 1. Общая фармакология
68
Ипrраназальное введение
ЛВ вводят в полость носа в виде капель или специальных интрана­
зальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки поло­
сти носа путем пассивной диффузии. В эпителии носовой полости есть
ферменты, метаболизирующие некоторые ЛВ (изоформы цитохрома
Р450 - CYPIAI, СУР4В1, СУР2В1), что может уменьшить степень ин­
траназальноrо всасывания . На интраназальное всасывание могут влиять
кровоснабжение слизистой оболочки, вязкость слизи, рН, влажность,
температура и другие факторы.
Интраназально вводят препараты некоторых пептидных гормонов ,
назначаемых в малых дозах . Например, десмопрессин, аналог антиди­
уретическоrо гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально
при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.
Трансдермальное введение
Некоторые липофильные ЛВ в виде дозированных мазей или пласты­
рей (трансдермальные терапевтические системы) наносят на кожу . Они
всасываются с ее поверхности , попадают в системный кровоток , минуя
печень, и оказывают резорбтивное действие . Таким путем вводят ни­
троглицерин для предупреждения приступов стенокардии , скополамин
при морской и воздушной болезнях, ривастиrмин при болезни Альцrей­
мера, фентанил для снятия боли, никотин для отвыкания от курения .
С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно
поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию Л В в крови
и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так ,
пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное дей­
ствие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Чрескожное всасываниеЛВ представляет собой более сложный про­
цесс, чем проникновение веществ через слой эпителиальных клеток
или эндотелий сосудов. Кожа состоит из нескольких слоев. Эпидер­
мис, верхний роговой слой которого состоит из кератина, препятству­
ет проникновению гидрофильных ЛВ. Дерма, представленная соеди­
нительной и железистой тканями с пронизывающей их капиллярной
сетью, в достаточной степени проницаема как для липофильных, так
и для гидрофильных веществ, которые, проникая в капилляры под­
кожной области, попадают в системный кровоток. Кроме того, гидро­
фильные полярные вещества и ионизированные молекулы могут про­
никать в кровоток через придатки кожи
-
потовые и сальные железы,
волосяные фолликулы, площадь которых невелика (составляет около
Глава 1. Фармакокинетика
69
1% общей площади поверхности тела). Поэтому такой путь всасывания
гидрофильных ЛВ не имеет существенного значения . На чрескожное
всасывание веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе
состояние кожи (нарушение целостности верхнего рогового слоя мо­
жет повысить всасываниеЛВ, включая гидрофильные вещества), место
и площадь контакта вещества с кожей, частота применения препарата,
факторы окружающей среды (температура , влажность) . На всасыва­
ние ЛВ может влиять присутствие в коже ферментов (изоферментов
CYPIAI , CYP2AI , CYPlBI, UDР-глюкуронозилтрансферазы), мета­
болизирующих некоторые ЛВ .
Всасывание ЛВ , в том числе гидрофильных веществ с поверхности
кожи , значительно повышается под действием спирта и других органиче­
ских растворителей , сурфактантов (натрия лаурилсульфат), диметилсуль­
фоксида (димексида•) , применяемого иногда вместе с мазями и кремами,
содержащими противовоспалительные средства .
Возможно введение ионизированных ЛВ с помощью ионофореза (ио­
нофоретическое введение) . Всасывание таких веществ после нанесения
их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого
электрического поля . Ионофоретический способ введения нередко при­
меняют в стоматологии .
Кроме того , Л В наносят на кожу или слизистые оболочки для полу­
чения местного действия в составе специальных лекарственных форм
для наружного применения (мазей , кремов, растворов для наружного
применения и т.д.) . ВсасываниеЛ В в кровь в таких случаях нежелательно.
Другие способы введения
Л В можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные
средства), в полость суставной сумки (гидрокортизон при ревматоидном
артрите) , в тело и в просвет органа (введение окситоцина в шейку и тело
матки для остановки послеродовых кровотечений, внутривлагалищное
введение препаратов прогестерона с целью контрацепции) .
Способ введения ЛВ во многом определяет степень и скорость их вса­
сьmания. Выбор пути введения зависит от многих факторов , в том числе
от свойства ЛВ, таких как полярность , растворимость в воде или липи­
дах. Знания об особенностях всасывания гидрофильных и липофильных
соединений при различных путях введения имеют большое значение
для правильного выбора лекарственной формы и пути введения Л В в каж­
дом конкретном случае .
Часть 1. Общая фармакология
70
1.4. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
После поступления в системный кровотокЛВ распределяются в различ­
ные органы и ткани. Скорость и характер распределения веществ зависит:
• от кровоснабжения органов и тканей;
• способности ЛВ растворяться в воде или липидах (т. е. относитель­
ной гидрофильности/липофильности веществ).
Интенсивность кровоснабжения органов и тканей имеет основное
значение для распределения ЛВ в организме. Кровоток во многом опре­
деляет скорость доставки ЛВ к органам и тканям . Имеют значение также
путь и место введения препарата . ЛВ распределяются быстрее в хорошо
кровоснабжаемые органы, такие как сердце, легкие , печень, почки , го­
ловной мозг, и достаточно медленно
-
в ткани с относительно плохим
кровоснабжением (подкожную клетчатку, жировую и костную ткани).
Из капилляров органов и тканей ЛВ проникают в интерстициальную
жидкость. Гидрофильные вещества, растворенные в водной среде ,
перемещаются через промежутки между эндотелиальными клетками
под гидростатическим давлением. Липофильные вещества проникают
через мембраны эндотелиальных клеток путем пассивной диффузии
по градиенту концентрации. Проникновению веществ способствуют
низкая скорость кровотока и большая суммарная площадь эндотелия
капиллярной сети. Гидрофильные полярные вещества распределяются
в организме неравномерно . Большинство гидрофильных ЛВ не про­
никают внутрь клеток и распределяются в плазме крови и интерстици­
альной ЖИДКОСТИ.
Относительно равномерно в организме распределяются липофильные
неполярные вещества. Путем пассивной диффузии они проникают через
мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во вну­
триклеточной жидкостях организма.
Распределение слабых кислот и слабых оснований между внеклеточ­
ной (экстрацеллюлярной) и внутриклеточной жидкостями организма
зависит от их р~ и рН среды. рН внутриклеточной жидкости равен при­
близительно 7 ,О и незначительно отличается от рН внеклеточной жидко­
сти (7,4), поэтому проникновение слабых электролитов через мембраны
клеток, а следовательно, и характер их распределения в значительной
степени определяются значениями р~. Слабые кислоты со значениями
р~ менее 8,0 остаются во внеклеточной жидкости, а слабые основания
со значениями р~ более 6,0 могут проникать через мембраны и накапли­
ваться внутри клеток. Подобное распределение характерно для местного
Глава 1. Фармакокинетика
71
анестетика лидокаина, который, являясь слабым основанием (рК,.=7,8),
в неионизированной форме проникает через клеточную мембрану внуrрь
аксона и, частично ионизируясь в более кислой внутриклеточной среде,
задерживается в этой среде и оказывает свое действие (см. раздел <<Мест­
ноанестезирующие средства»).
1.4.1. Проникновение лекарственных веществ через
гистогематические барьеры
Гистоrематичесю,е барьеры -
разделительные барьеры между кровью
и тканями и органами, защита которых от воздействия чужеродных ве­
ществ необходима для их нормального функционирования. Основной
элемент структуры гистогематического барьера -
эндотелий сосудов, со­
стоящий из непрерывного слоя эндотелиальных клеток и обладающий
избирательной проницаемостью для различных веществ . Гистогемати­
ческие бар1,еры , с одной стороны , обеспечивают и регулируют доставку
в соответствующие органы и ткани веществ, необходимых для их жизне­
деятельности, а с другой стороны , защищают эти органы от токсического
воздействия эндогенных (продуктов метаболизма) и экзогенных веществ.
Таким обра зом, гистоrематические барьеры независимо от места их рас­
положения осуществляют транспортную и защитную функции . Гистоrема­
тические барьеры имеют определенные различия в своей структуре в за­
висимости от морфологических и физиологических особенностей органа
и ткани, который они окружают .
Гематоэнцефалический барьер
Барьер между кровью и тканями мозга , так называемый гематоэнце­
фалический барьер, имеет важнейшее значение для функционирования
ЦНС.
В эндотелии капилляров головного мозга межклеточные промежутки
отсутствуют , а между стенками клеток находятся специфические белки,
образующие плотные контакты, которые исключают парацеллюлярный
транспорт гидрофильных веществ. Такой непрерывный слой эндотели­
альных клеток вместе с базальной мембраной, перицитами и астроцитами
образует rематоэнцефаличесюtй барьер, препятствующий распределению
гидрофильных полярных веществ в ткани мозга (см. рис. 1.5) . Некоторые
гидрофильные Л В про ни кают через ГЭ Б с помощью транспортных белков
(леводопа) или рецептор-зависимого эндоцитоза (инсулин). В капиллярах
мозга пиноцитоз не выражен.
Часть 1. Общая фармакология
72
Липофильные вещества проникают через мембраны эндотелиоцитов
мозга пуrем пассивной диффузии, но многие из них, являясь субстратами
АТФ-зависимого транспортного белка Р-гликопротеина , выкачиваются
из клеток в просвет сосуда. Р-гликопротеин ограничивает поступление
в ткани мозга диrоксина, циклоспорина , домперидона , лоперамида и мно­
гих друтих ЛВ. Ограничение поступления в мозг лоперамида (агониста
опиоидных рецепторов) позволяет использовать его периферические
эффекты (снижение перистальтики кишечника) для лечения диареи,
при этом отсутствуют побочные эффекты, связанные со стимуляцией
опиоидных рецепторов в ЦНС (утнетениедыхания, эйфория). Сочетание
приема лоперамида с приемом другихЛВ, ингибиторов Р-rликопротеина
(например, верапамила), может привести к возникновению нежелател ь­
ных центральных эффектов этого препарата вследствие повыш е ния его
концентрации в тканях мозга . Домперидон (гастрокинетическое и проти­
ворвотное средство) выгодно отличается от метоклопрамида - пр е п а ра­
та с таким же механизмом действия , отсутствием центральных побочны х
эффектов (связанных с блокадой D -рецепторов в ЦНС) , так как он уда­
2
ляется из головного мозга Р-rликопротеином . Ограничивать поступ ле ние
ЛВ в ЦНС могутидрутиеАТФ-зависимыетранспортные белки , которые,
как и Р-rликопротеин , относятся к так называемым выкачива ющим тра нс­
портерам, а также некоторые SLС-транспортеры органических анионов .
Антагонист Н 1 -рецепторов гистамина II поколения фексофенадин (про­
тивоаллергическое средство) не оказывает центрального седативного дей ­
ствия (нежелательный эффект), так как является субстратом транспортных
белков , удаляющих его из мозга. Таким образом , ткани мозга защищены
от воздействия чужеродных соединений , включая ЛВ , не только непре­
рывным слоем эндотелиальных клеток и друтих структурных элементов,
непроницаемых для большинства гидрофильных веществ , но и системой
транспортеров , не пропускающих в ЦНС различные , в основном липо­
фильные, вещества. С другой стороны , ограниченный доступ в ткани мозга
ЛВ, терапевтическое применение которых основано на их центральном
действии , может привести к снижению концентрации этих ЛВ ниже те­
рапевтического уровня и отсутствию необходимого эффекта.
На проницаемость ГЭБ влияют различные факторы. Проницаемость
ГЭБ может повышаться:
• при увеличении осмотического давления в сосудах мозга и повы­
шении АД;
• при воздействии радиации и микроволн, медиаторов воспаления гистамина и брадикинина;
Глава 1. Фармакокинетика
73
• при различных патологических состояниях (черепно-мозговой трав­
ме, ишемии мозга, рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера, эн­
цефалите и менингите);
• при воспалении мозговых оболочек (ГЭБ становится более прони­
цаемым мя гидрофильных Л В , что позволяет вводить внутривенно
бензилпенициллин мя лечения бактериального менингита).
Для улучшения проникновения в ЦНС некоторых ЛВ с целью их воз­
действия на мозг в разное время использовались различные методы, в том
числе повышение осмотического давления под действием маннитола (ос­
мотическое « открывание •> ГЭБ) , в результате чего происходят наруше­
ние структуры плотных межклеточных контактов эндотелия капилляров
мозга и увеличение пара целлюлярного транспорта . При злокачественных
опухолях мозга этот метод по зв оляет доставлять противоопухолевые пре­
параты (метотрексат , прокарбазин) непосредственно в пораженные об­
ласти мо з га . Более щад ящим способом увеличения доставки ЛВ в мозг
является использование nролекарств , способствующих транспорту в ЦНС
гидрофильных соединений . Пролекарство (неактивное соединение)
специфически связывается с мембранным транспортером , переносящим
его в мозг (леводопа) , или в результате изменения структуры активного
Л В (присоединения определенных группировок) приобретает способ­
ность растворяться в липидах и проникать через мембрану (габапентин).
И в том, и в д ругом случаях пролекарство после доставки в мозг превра­
щается в активное вещество. Для увеличения проникновения в ЦНС
липофильных соединений, являющихся субстратами Р-гликопротеина
и других транспортеров, можно использовать их ингибиторы . Так, инги­
битор Р-гликопротеина верапамил повышает доставку в мозг противо­
грибкового препарата итраконазола и ингибиторов протеазы вируса им­
мунодефицита человека (ВИЧ).
Последним словом в решении проблемы направленного транспорта
ЛВ в мозг стало использование наночастиц (размером от 10 до 1000 нм),
приготовленных из биодеградируемых полимерных материалов, мало
растворимых в воде и совместимых с тканями человека. Транспортируе­
мые вещества могут быть включены внутрь наночастиц, связаны с ними
ковалентно или сорбированы на их поверхности. В экспериментах на­
ночастицы оказались способны переносить через ГЭБ соединения пеп­
тидной и белковой структуры (даларгин•, фактор роста нервов), а также
ЛП, проникновение в мозг которых предотвращается Р-гликопротеином
(лоперамид, доксорубицин).
Часть 1. Общая фармакология
74
Некоторые участки головного мозга не защищены ГЭБ. Пусковая зона
рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через
ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых D 2 -рецепторов домперидон ,
что позволяет применять этот препарат в качестве противорвотного и га­
строкинетическоrо средства, не оказывающего влияния на другие отделы
головного мозга.
Гематоплацентарный барьер
Гематоплацентарный барьер представляет собой сложную транспорт­
ную систему , разделяющую кровообращение матери и плода . Он состоит
из монослоя клеток (синцитиотрофобластов), апикальная мембрана ко­
торых контактирует с материнской кровью , а базальная -
с кровью п л ода.
Проникновение веществ через этот барьер происходит так же , как чере з
все биологические мембраны . Липофильные вещества могут преодоле ­
вать этот барьер путем пассивной диффузии , а некоторые rид рофи л ьн ые
вещества -
с помощью транспортных белков или (редко) пиноцито за .
Во время беременности плацента регулирует обмен веществ ( э н д о ­
генных и экзогенных, в том числе ЛВ) между материнским органи з мом
и плодом. Обеспечивая доставку в плодные ткани питательных вещест в
(глюкозы, аминокислот , витаминов и др . ) , плацента также осуществля­
ет удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода
в систему кровообращения материнского организма .
Проникновение в плод чужеродных соединений , включая Л В , регу­
лируется плацентой избирательно . Скорость пассивной диффузии через
rематоплацентарный барьер липофильных веществ зависит от степени
их липофильности и размера молекул . Легко диффундируют через мем­
брану трофобластов вещества с молекулярной массой <500 Д (дальтон) ,
а вещества с большей молекулярной массой (но < \ООО Д) проникают
не полностью и медленнее . В ещества с еще большей молекулярной массой
практически не проходят через плацентарную мембрану . Проникнове­
ние слабых кислот и слабых оснований зависит от степени их ионизации
и, следовательно , от рН крови матери и плода. В обычных условиях рН
плазмы крови плода несколько ниже (7 ,0-7,2) , чем рН крови матери (7 ,4) ,
но даже такое небольшое различие способствует удерживанию в тканях
плода слабоосновных соединений.
Гидрофильные вещества могут проникать через плаценту с помощью
специфических транспортных белков. Облегченная диффузия, суще­
ствующая для переноса через мембрану трофобластов эндогенных суб­
стратов, мало участвует в транспорте ЛВ. Активный транспорт в ткани
плода ЛВ, имеющих структурное сходство с эндогенными веществами
Глава 1. Фармакокинетика
75
(аминокислотами и др.), имеет большее значение. При этом может быть
задействован как первичный (АТФ-зависимый), так и вторичный (зави­
симый от трансмембранного градиента Na + и других катионов) транспорт
веществ. Некоторые транспортеры (относящиеся к SLС - семейству) уча­
ствуют не только в переносе веществ из материнской крови в плаценту,
но и обратно.
Многие липофильные соединения удаляются из плаценты в крово­
обращение матери при уч астии так называемых выкачивающих транс­
портеров , р абота ющих только в одном направлении. Это в первую
очередь АТФ-зависимый АБС -транспортер Р-rликопротеин, локали­
зова нный n апикальной мембране (с материнской стороны) трофобласта .
При его участ11и пр оисход ит удаление и з плаценты таких потенциаль­
но токсичных для п лода Л В , как рифампицин , ингибиторы протеазы
ВИЧ . вер а п ам и л, 11иклоспорин , и некоторых других липофильных ве­
щ еств. Инги б и то ры Р-гликопротеина повышают способность ряда ве­
шс ст в (им~1уноде пр ссса нта циклоспорина , противовирусного средства
сакв 11н а 1н~р .~) проникать ч е ре з плаценту , увеличивая их токсическое
гюзлсikтвис 11.i п лод . В апикальной мембране присутствуют и другие
АВС-тр.~нспортеры , в том числе белок ре з истентности рака груди, пре­
п ятствуюший пр о никновению в плод противоопухолевых препаратов
( н ап рим е р . доксо р уби цин а). Таким образом , гематоплацентарный ба ­
рьер облащ1 ет несколькими механизмами, препятствуюшими токси­
ческому во зде йствию на плод чужеродных соединений: гидрофильные
в е ш ества поступают чере з п ла центу и зб ирательно , а липофильные соеди­
нения , способные преодолеть барьер , удаляются из плаценты с помощью
специальных транспортеров .
Следует добав ить , что проницаемость плацентарного барьера изме­
няется в течение беременности. Истончение плаценты и повышение ее
проницаемости наблюдаются с 32-й по 35-ю неделю беременности . Наи­
более опасным временем для приема Л В считается период органогенеза,
когда по возможности следует отказаться от приема всех Л С. Некоторы е
Л В оказывают повреждающее действие именно в этот период (например,
прием солей лития в период формирования сердечной трубки) . Потен­
циальная опасность токсического воздействия некоторых Л В на плод су­
ществует даже при их приеме в период , предшествующий зачатию. Это
касается ЛВ , способных к кумуляции (например, ретиноидов), которые
могут присутствовать в организме беременной в период органогенеза. Од­
нако и в другие периоды беременности Л В могут оказывать нежелательное
действие на плод , поэтому прием препаратов беременными должен на­
ходиться под строгим врачебным контролем .
Часть 1. Общая фармакология
76
Другие гистогематические барьеры
Другие rистоrематические барьеры также осуществляют защитную
функцию, в том числе в отношении гидрофильных соединений. К ним
относят:
• rематоофтальмический барьер , не пропускающий гидрофильные по­
лярные ЛВ в среды глаза;
• rематотесmкулярный барьер (между кровью и содержимым семенных
канальцев);
• rематофоллнкулярный (rематоовариальный) барьер.
Гематотестикулярный барьер, через который липофильные вещества
могут проникать путем пассивной диффузии, имеет защитный механизм
в виде АТФ-зависимых транспортных белков ( Р-rликопротеина и некото­
рых других), ограничивающих проникновение некоторых липофильных
ЛВ , в том числе оказывающих отрицательное воздействие на сперматоге­
нез (циклоспорин) . Показано также значение Р-rликопротеина для функ­
ции овариального барьера , защищающего яичники от воздействия липо­
фильных ЛВ.
Таким образом, особенности распределения липофильных и rидро­
фильныхЛВ в органах и тканях определяются их различной способностью
проникать через клеточные мембраны, в том числе через rистоrематиче­
ские барьеры, а также зависят от структурных и биохимических характе­
ристик этих барьеров .
1.5. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
В ОРГАНИЗМЕ
При распределении в организме некоторые Л В могут задерживаться
и накапливаться в различных тканях. Происходит это вследствие обра­
тимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами
клеток. Этот процесс носит название <<депонирование >>. Вещества могут
депонироваться в различных тканях, что отчасти зависит от физико­
химических свойств ЛВ . В соединительной ткани могут накапливаться
полярные соединения, жировая ткань
-
основное место депонирования
липофильных веществ. Концентрация вещества в месте ero депониро­
вания может быть очень высокой. Так, концентрации противомалярий­
ного средства хлорохина в печени, где он избирательно накапливается,
в 1000 раз превышают ero концентрации в плазме крови.
Глава 1. Фармакокинетика
77
Некоторые вещества, избирательно накапливаясь в определенных ор­
ганах и тканях, оказывают там специфическое действие. Например, йод,
необходимый для синтеза тиреоидных гормонов за счет специфических
переносчиков, концентрируется в щитовидной железе, а фтор, принима­
ющий участие в формировании костной ткани, накапливается в костях
и зубах.
Депонирование некоторых ЛВ может привести к развитию побочных
эффектов. Тетрациклины, связываясь с кальцием, накапливаются в кост­
ной ткани, в том числе в зубах, что может привести к нарушению форми­
рования скелета при внутриутробном развитии плода и к повреждению
зубов у маленьких детей. Поэтому назначение тетрациклинов противо­
показано беременным и детям до 8 лет.
Однако действие большинства ЛВ развивается не в местах их депони­
рования . Из депо вещества постепенно высвобождаются в кровь и рас­
пределяются в другие органы и ткани, достигая места своего действия.
При этом депонирование может привести к удлинению (пролонгирова­
нию) действия препарата или к возникновению эффекта последействия.
Эффект последействия возникает, например, при введении средства
для внутривенного наркоза тиопентала натрия, высоколипофильноrо со­
единения, в большом количестве накапливающегося в жировой ткани.
Сразу после введения тиопентал распределяется в головной мозг и вы­
зывает непродолжительный наркоз (около 15 мин), после которого раз­
вивается посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с медленным
высвобождением препарата из жирового депо в ЦНС, где он оказывает
угнетающее действие.
Самый распространенный вид депонирования ЛВ -
связывание
с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные про­
тивовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются с альбу­
минами (основной белок плазмы крови), а слабые основания -
с а1-
кислым гликопротеинам и другими белками плазмы крови. Некоторые
вещества (глюкокортикоиды , препараты железа) избирательно связыва­
ются с определенными плазменными белками (транскортином, транс­
феррином).
Связьmание ЛВ с белками плазмы крови -
обратимый процесс (про­
исходит при участии водородных и ван-дер-ваальсовых связей), может
быть представлен следующим образом:
ЛВ+белок ~ комплекс «ЛВ-белок».
Часть 1. Общая фармакология
78
Комплексы <J1В-белок» не проникают через мембраны клеток и меж­
клеточные промежутки в эндотелии сосудов и служат своеобразным
резервуаром (депо) данного вещества в крови (рис. 1.9, А) . Связанные
с белками ЛВ не достигают места своего действия и не проявляют фар­
макологической активности . Однако в связи с тем , что это связывание
обратимо, часть ЛВ постепенно, по мере снижения концентрации сво­
бодного вещества в плазме крови, высвобождается из комплекса с бел­
ком и поступает к месту своего
действия (рис. 1.9, Б). Комплек­
сы ЛВ с плазменными белками
не проникают в клетки печени
и не фильтруются в почечных
клубочках , что приводит к сни­
жению скорости биотрансфор­
мации и выведения Л В и , с ле ­
довательно , к пролонгиров ани ю
их действия .
Для большинства Л В связы­
вание с белками п лазмы крови
неспецифично. Разны е ЛВ могут
связываться с одними и теми же
белками с достаточно высоким
аффинитетом, при эт ом они
конкурируют за
места
связы­
вания на белковых молекулах
и
могут вытеснять друг друга.
В таких случаях большое значе­
ние имеет степень связывания
веществ с белками при их те­
Рис. 1.9. Связывание лекарственных
рапевтических концентрациях
веществ с белками плазмы крови:
в крови. Например, толбутамид
А - молекулы лекарственного веще­
ства (1) связаны с белками плазмы кро­
ви (2) и поэтому практически не про­
ни:кают в ткани к месту своего действия
клетки тканей) ; ЭК- эндотелиаль­
ные клетки; Б - молекулы лекарствен­
(гипогликемическое средство,
применяемое при сахарном диа­
бете) приблизительно на
96%
(3 -
связывается с белками плазмы
ного вещества ( 1) после высвобождения
из комплекса с белками плазмы крови
ном) состоянии в крови нахо­
(2) проникают через эндотелий сосудов
к месту своего действия (3 - клетки
тканей)
крови , т . е. в свободном (актив­
дится только около 5% вещества .
При одновременном назначении
сульфаниламидов, также интен-
Глава 1. Фармакокинетика
79
сивно связывающихся с белками плазмы крови, происходит быстрое вы­
теснение толбуrамида из мест связывания, что приводит к значительному
повышению конuентраuии свободного вещества в крови. В результате
толбуrамид вызывает чрезмерно выраженную, но менее продолжитель­
ную гипогликемию, так как одновременно ускоряются его биотрансфор­
мация и выведение из организма. Особую опасность представляет одно­
временное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина,
связывающегося с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение
концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой тера­
певтического действия) может привести к резкому снижению свертыва­
емости крови и кровотечениям .
Вытеснение из связи с белками не приводит к клинически значимому
изменению концентрации свободного вещества в крови, если ЛВ свя­
зывается с белками менее чем на 90% . Значение имеют также и другие
факторы , такие как медленное вытеснение вещества,депонирование ве­
щества в тканях , что уменьшает концентрацию свободноrоЛВ в крови и ,
следовательно , устраняет причину его токсического действия . По этим
причинам вытеснение лишь немногих ЛВ из связи с белками плазмы кро­
ви приводит к клинически значимым последствиям .
1.6. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической струк­
туры и физико-химических свойств Л В под действием ферментов ор­
ганизма . Основная направленность этого процесса
-
удаление чуже ­
родных соединений, в том числе ЛВ, из организма пуrем превращения
неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соеди­
нения . В связи с тем что полярные гидрофильные вещества, в отли­
чие от липофильных, не реабсорбируются в почечных канальцах, они
быстро выводятся почками , а некоторые из них выводятся с желчью
в просвет кишечника .
Биотрансформация липофильных ЛВ происходит под действием
ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического
ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называют микросомальными,
так как они оказываются связанными с мелкими субклеточными фраг­
ментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами),
которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей
других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаж-
Часть 1. Общая фармакология
80
даются в так называемой микросомальной фракции). Основное место
локализации микросомальных ферментов -
гепатоциты, но они обна­
ружены также и в других органах (кишечнике, почках, легких, головном
мозге) .
В плазме крови, в печени, стенке кишечника, почках, легких, коже,
слизистых оболочках и в других тканях имеются немикросомальные фер­
менты , локализованные в цитозоле или митохондриях.
Различают два основных вида метаболизма ЛВ:
• несинтетические реакции (метаболическая трансформация) ;
• биосинтетические реакции (биосинтетическая трансформация ,
или конъюгация) .
Большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии реак:uи й ме ­
таболической трансформации с образованием реакционноспособны х
метаболитов , вступающих затем в реакции конъюгации .
При конъюгации к ЛВ или их метаболитам присоединяются остатки
эндогенных соединений (rлюкуроновой кислоты и др . ) или х имич е ски е
группировки (ацетильные , метильные) , поэтому реакции конъюга ции
обозначают термином << биосинтетическая трансформация ,> .
1.6.1. Метаболическая трансформация
Реакции метаболической трансформации включают :
• окисление;
• восстановление;
• гидролиз.
Окисление
Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени
под действием микросомальной системы ферментов , известных как окси­
дазы смешанных функций (или монооксигеназы) , основной компонент
которых -
цитохром Р450 (rемопротеин , связывающий ЛВ и кислород
в своем активном центре). Реакция протекает при участии цитохром­
Р450-редуктазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфата - НАД Ф Н,
донора электронов. В результате после восстановления молекулярного
кислорода происходят присоединение одного атома кислорода к субстрату
(Л В) с образованием окисленного метаболита и включение другого атома
кислорода в молекулу воды:
RН+O 2 +НАДФН+Н+ ➔ RОН+Н 2 O+НАДФ+,
где RН - лекарственное вещество, ROH - метаболит.
Глава 1. Фармакокинетика
81
Кислород может быть включен в молекулу субстрата в составе ги­
дроксильной группы (реакция rидроксилирования), эпоксидной группы
(реакция эпоксидации), может замещать аминогруппу (реакция дезами­
нирования) или атом серы. В реакцияхдезалкилирования метаболиты об­
разуются при включении кислорода в алкильную группу, отделяющуюся
от молекулы субстрата. Примеры реакций микросомалъного окисления
приведены в табл. l.2.
Оксидазы смешанных функций в целом обладают низкой субстратной
специфичностью и могут метаболизировать многие химические соеди­
нения. В то же время отдельные изоформы (изоферменты) цитохрома
Р450 (Cytochrome Р450 , СУР) отличаются определенной специфично­
стью (каждая из них участвует в метаболизме относительно небольшого
количества веществ) . В настоящее время известно более l тыс. изофер­
ментов цитохрома Р450, подразделяемых на семейства и подсемейства.
Изоформы , имеющие более 40% общего аминокислотного состава,
объединены в семейства и обозначаются арабскими цифрами (CYPl,
СУР2 , СУРЗ и т.д. ). Подсемейства , обозначаемые латинскими буквами,
объединяют изоформы с идентичностью аминокислотного состава бо­
лее 55 % (CYP2D , СУРЗА и т.д.). Отдельные изоферменты обозначают
арабскими цифрами , следующими за латинскими буквами (CYPlA2,
CYP2D6 , СУРЗА4) .
Л В могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом
различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество
в различных участках его молекулы. В табл .
l .3 приведены основные
изоферменты цитохрома Р450 печени человека, принимающие участие
в метаболизме ЛВ, и примеры Л В, являющихся субстратами этих изофер­
ментов. Наибольшее количествоЛВ метаболизируется в печени при уча­
стии СУРЗА4 .
Микросомальное окисление ЛВ под действием изоферментов цито­
хрома Р450 происходит и в других органах: кишечнике, легких, почках.
По своей метаболической активности эти органы уступают печени, хотя
вносят определенный вклад в биотрансформацию некоторых ЛВ. Среди
микросомальных ферментов стенки кишечника наиболее велико содер­
жание СУРЗА4 (70% содержания всех изоферментов цитохрома Р450).
Этот изофермент наряду с Р-гликопротеином участвует в пресистемной
элиминации мноrихЛВ, снижая их биодоступность.
Часть 1. Общая фармакология
82
Таблица 1.2. Основные реакции метаболизма (биотрансформации) лекарственных
веществ
Лекарственные вещества
Реакции био111аисформации
Микросомальное окисление
Ароматическоегидроксилирование
Фенобарбитал , фенитоин , пропранолол ,
Алифатическое rидроксилирование
Толбуrамид , ибупрофен , дигитоксин ,
варфарин
барбитураты
Морфин, хинидин , парацетамол
N-окисление
S-окисление
Хлорпромазин , циметидин
Дезаминирование
Диазепам , амфета мин , эфедрин
Дезалкилирование
Морфин , кодеин, кофеин , теофилл ин
Немикросомальное окисление
Окислительное дезаминирова ние
Норэ пинефрин , се ротонин , э п11н е фрин
Ароматическое гидроксилирование
Аллопуринол
Декарбоксилирование
Леводопа
Восстановлен11е
Нитрогруппы
Хлорамфеникол , нитразе п а м
Карбонильной группы
Налоксон
Дегалогенирование
Галотан
Гидролиз
Сложных эфиров
Прокаин, ацетилсал 11 циловая кислота,
эналаприл , суксаметония бромид
Амидов
Прокаинамид , индометацин
Биосинтетические реакции
Конъюгация с остатком глюкуроновой
Парацетамол , хлорамфеникол ,
кислоты (образование эфиров ,
диазепам , морфин , диrоксин
тиоэфиров или амидов глюкуроновой
кислоты)
Конъюгация с остатком серной кислоты
Парацетамол , стероиды
(образование сульфатов)
Конъюгация с глицином
Салициловая кислота
Конъюгация с глуrатионом
Этакриновая кислота , доксорубицин
Ацетилирование
Сульфаниламиды , изониазид
Метилирование
Катехоламины , каптоприл
Глава 1. Фармакокинетика
83
Таблица 1.3. Основные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме
лекарственных веществ, их индукторы и ингибиторы
Изоферменты
CYPIA2
Субстраты
Ин,цукторы
Кофеин , теофиллин,
Фенобарбитал,
Инrнбиторы
Ципрофлоксацин,
парацетамол, вар-
омепразол , рифам-
циметидин, клари-
фарин, тамоксифен ,
пицин, вещества ,
тромицин, эритро-
кломипрамин
содержащиеся
1\.IИЦИН
в сигаретном дыме
и жареной пище
(бензопирены, метилхолантрены) ,
броколли , брюссельекая капуста
СУР2С9
Ибупрофен , фени-
Рифампицин , фено-
тонн. толбутамид ,
барбитал
uарфари~•
СУР2С\9
Диклофенак, сульфаниламиды , цимеТИДИН
Диазепам. напрок-
Рифампицин , фено-
Омепразол , флуок-
се н , пропранолол,
барбитал
сетин
Не известны
Амиодарон , галопе-
омепразол, клопидогрсл
CYP2D6
Коде ин, клозапин,
омспразол, мето-
ридол , флуоксетин,
пролол, тимолол,
хиюшин, циметидин
галоперидол, триuиклические антидепрессанты
CYP2EI
СУР3А4/3А5
Этанол, параuета-
Этанол (хрониче-
Дисульфирам , рито-
мол, галотан, энфлу-
ский прием), изо-
навир
ран
ниазид
Амиодарон, вар-
Барбитураты, ри-
Кетоконазол, метро-
фарин , верапамил,
фампиuин , фенито-
нидазол , омепразол,
диазепам, дилтиа-
ин , карбамазепин,
uиметидин, хини-
зем, кетоконазол ,
глюкокортикоиды ,
дин, uипрофлокса-
кортикостероиды,
фенилбутазон , ма-
uин , эритромицин,
кокаин, ловастатин ,
кролиды, трава зве-
кларитромиuин,
лидокаин, лозартан,
робоя (гиперфорин)
хинидин , фураноку-
макролиды, мида-
марины сока rрейп -
золам, нифедипин ,
фрута
прогестерон , ритона -
вир , спиронолактон,
сульфаметоксазол ,
тестостерон, циклоспорин, хинидин,
этинилэстрадиол
Часть 1. Общая фармакология
84
Окисление некоторых ЛВ происходит также при участии немикро­
сомальных ферментов, локализованных в цитозоле, митохондриях, ли­
зосомах и цитоплазматических мембранах клеток. Для этих ферментов
характерна субстратная специфичность. Так, моноаминоксидаза типа А
( МАО-А) осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов
(норадреналина, адреналина , серотонина и др.), под действием алкоголь­
дегидрогеназы этанол окисляется до ацетальдегида , под действием ксан­
тиноксидазы происходит гидроксилирование пуриновых соединений
(аллопуринола , теофиллина) .
Восстановление
Восстановление ЛВ заключается в присоединении к его молекуле ато­
ма водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции мoryr протекать
при участии микросомальных (восстановление хлорамфеникола) и не­
микросомальных (восстановление хлорал гидрата) ферментов. Н екотор ы е
ЛВ (например, месалазин) восстанавливаются в кишечнике под действи­
ем редуктаз , продуцируемых кишечными бактериями.
Гидролиз
Гидролиз большинстваЛВ осуществляют немикросомальны е фермен­
ты (эстеразы , амидазы , фосфатазы) в плазме крови и тканях (в основном
в печени). Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирны х,
амидных и фосфатных связей в молекулах Л В . Гидролизу подвергаются
сложные эфиры (суксаметоний, прокаин , бензокаин , ацетилсалициловая
кислота) и амиды (прокаинамид, индометацин) . Некоторые Л В гидро­
лизуются под действием микросомальных ферментов, например амидаз
(местные анестетики из группы амидов). Микросомальный фермент
эпоксидгидролаза гидролизует высокореактивные метаболиты, образу­
ющиеся при микросомальном окислении некоторыхЛВ (например, кар­
бамазепина) с образованием неактивных соединений.
В процессе метаболической биотрансформации обычно происходит
снижение активности и токсичности исходных веществ. Однако мета­
болиты, образуемые в результате несинтетических реакций , могут обла­
дать такой же, а иногда и более высокой активностью, чем исходные со­
единения. Образование активных метаболитов обеспечивает длительное
действие некоторых ЛВ (например, диазепама). Активные метаболиты
образуются при биотрансформации верапамила, имипрамина , кодеина,
хлорохина, лидокаина и некоторых других ЛВ.
Примером ЛВ , неактивных в исходном состоянии и активируемых
в процессе метаболизма, являются предшественники лекарств - про-
Глава 1. Фармакокинетика
85
лекарства. Пролекарства часто используют с целью улучшения фарма­
кокинетических свойств ЛВ, обычно с целью повышения всасывания и,
следовательно, биодоступности активного вещества.
Например, антиrипертензивные средства из группы ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента, содержащие карбоксильную
группу (эналаприл и др.), гидролизуются в организме с образованием
активных соединений. При приеме внутрь всасывание эналаприла со­
ставляет 60%, в то время как его активный метаболит эналаприлат всасы­
вается всего лишь на 10%. Присоединение остатка аминокислоты валина
к аuикловиру (препарат валацикловир) повышает его биодоступность
более чем на 30%, так как валацикловир является субстратом транспо­
тера оли го пептидов и всасывается путем активного транспорта, превра­
щаясь в активное соединение в печени. С помощью пролекарств могут
решаться проблемы с доставкой ЛВ к месту его действия. Так, предше­
ственник дофамина леводопа, в отличие от дофамина, проникает в ЦНС,
где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное со­
единение дофамин.
В некоторых случаях в процессе метаболической трансформации
образуются токсичные соединения. Примером является образова­
ние промежуточного токсичного метаболита (N-ацетил-пара-бензо­
хинонимина) при микросомальном окислении анальгетика парацета­
мола под действием изофермента CYP2El в печени и в меньшей степени
в почках. Инактивация этого метаболита происходит в результате его
связывания с глутатионом, однако при истощении запасов глутатиона,
причиной которого может быть повышенное образование метаболита
(вследствие передозировки препарата или индукции СУР2Е 1 при хрони­
ческом приеме алкоголя), он оказывает токсическое действие на печень
и почки.
1.6.2. Биосинтетическая трансформация
В процессе биосинтетических реакций к функциональным группиров­
кам (аминогруппам, гидроксильным, карбоксильным группам) молекул
ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений
(rлюкуроновой или серной кислот, глутатиона, глицина и др.) или высо­
кополярные химические группы (ацетильные, метильные). Эти реакции
протекают при участии ферментов (в основном трансфераз) печени, а так­
же ферментов других тканей ( стенки кишечника, легких, почек). Данные
ферменты содержатся в эндоплазматическом ретикулуме rепатоцитов
(микросомальные ферменты) или в цитозольной фракции.
Часть 1. Общая фармакология
86
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой
кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образова­
ние глюкуронидов) происходит при участии микросомальноrо фермента
уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы , обладающего низкой суб­
стратно й специфичностью , вследствие чего он метаболизирует многие
ЛВ , содержащие разные функциональные группы , а также их метаболиты
и некоторые эндогенные вещества (например , билирубин , гормоны щи­
товидной железы). При этом, как правило , образуются полярные неак­
тивные глюкурониды , быстро выводящиеся из организма . Исключение
составляет морфин-6-глюкуронид , обладающий , как и морфин , а н ал ге ­
тическо й активностью. Кроме того , конъюгация с глюкуроновой ки сл о ­
той может приводить к активации некоторых канцерогенов . Конъю гаты
с глюкуроновой кислотой (глюкурониды) выводятся с желчью в прос вет
кишечника и подверга ются э нтерогепатической циркуляции .
Под действием цитозольного фермента сульфотрансфер аз ы в пече­
ни и других орга нах происходит присоединение к с убстрату ( в осно в н ом
к фенольным соединениям) остатка серной ки сл оты (р е акция суль ф а­
тирования) с образованием сложных э фиров с е рной кисл от ы . Кр оме
того , сульфатированию подвергаются та кие э ндогенные с о ед ин е н и я ,
как катехоламины , стероидные гормоны , гормоны щи то в и д но й желез ы.
При сульфатировании миноксидила происходит обр азова ни е а ктивного
метаболита миноксидила сульфата .
Реакции сульфатирования и образования глюкуронидов проте к а ют
также в стенке кишечника и почках , хотя активность мета боли з ир у ю ­
щих ферментов в этих тканя х, как правило , гораздо ниже , ч е м в печ е ни.
Метаболизм в стенке кишечника имеет существенное значение для пре­
системной элиминации некоторыхЛВ . Так , например , сульфатирование
тербуталина и изопреналина происходит в основном в стенке кишечника ,
а не в печени.
Конъюгация с глутатионом происходит под действием фермента
глутатион SН-S-трансферазы , локализованного в цитозоле . В реакцию
конъюгации с глутатионом вступают некоторые реакционно-способные
вещества (эпоксиды, хиноны), в том числе промежуточный метаболит ,
образующийся в результате микросомального окисления парацетамола ,
в результате чего резко снижается его токсичность.
В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные
соединения , быстро выводящиеся почками или с желчью в просвет ки­
шечника. Конъюгаты , за некоторым исключением (миноксидил, мор­
фин), менее активны и, как правило, менее токсичны , чем исходные ЛВ
или их метаболиты.
Глава 1. Фармакокинетика
87
1.6.3. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных
веществ
Активность ферментов, метаболизирующих ЛВ, а следовательно,
и скорость их биотрансформации зависят от пола, возраста, состояния
организма, одновременного назначениядругихЛС, а также от некоторых
веществ , содержащихся в продуктах питания.
У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у жен­
щин , так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми
гормонами . Такие вещества, как этанол, эстрогены, бензодиазепины, са­
лицилаты , метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде большинство ферментов метаболизма ЛВ
отсутствует. У новорожденных в первые 2-4 нед жизни активность многих
ферментов (в частности , ферментов , участвующих в реакциях конъюгации)
сниже на и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому де­
тям в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие ЛВ, как хло­
рамфен и кол (вследствие недостато•1ной активности микросомальных фер­
ментов замедлены процессы конъюгации его токсичного метаболита).
В старческом возрасте снижаются активность некоторых микросомаль­
н ых ферментов, печеночный кровоток и масса печени, вследствие чего
уменьшается скорость метаболизма мноrихЛВ. Снижение синтеза белков
в печени приводит к изменению параметров распределения ЛВ. В связи
с этим пациентам старше 60 лет такие Л В назначают в меньших дозах.
При заболеваниях печени снижается активность микросомальных фер­
ментов и замедляется биотрансформация мноrихЛВ, что приводит к уси­
лению и удлинению их действия. Уменьшение скорости кровотока также
существен но замедляет метаболизм некоторых Л В ( морфина, лидокаина),
поэтому при сердечной недостаточности обычные дозы этих препаратов
могут вызвать токсические эффекты. Нарушения функций щитовидной
железы повышают (при гипертиреозе) или снижают (при гипотиреозе)
биотрансформацию ЛВ. Сахарный диабет и другие нарушения функции
эндокринной системы также влияют на лекарственный метаболизм.
Синтез и активность микросомальных ферментов могут повышаться
под действием различныхЛВ, а также некоторых веществ, содержащихся
в продуктах питания, сигаретном дыме, окружающей среде и т.д. Этот
процесс называется индукцией ферментов. Индукции могут подвергаться
ферменты, участвующие как в несинтетических реакциях, так и в реак­
циях конъюгации (в основном с rлюкуроновой кислотой). Индукторы
микросомальных ферментов, как правило, липофильные вещества и мо­
гут быть субстратами ферментов, которые они индуцируют.
Часть 1. Общая фармакология
88
При воздействии индукторов микросомальных ферментов повышается
скорость биотрансформации ЛВ, метаболизируемых в этих ферментах
(см. табл. 1.3) , приводя к ослаблению их терапевтического действия. По­
скольку СУР3А4 участвует в метаболизме многих Л В (более 60% препара­
тов, применяемых в клинической практике), индукция этого изофермента
достаточно часто может иметь нежелательные последствия .
Некоторые ЛВ (например, фенобарбитал, рифампицин) являются
универсальными индукторами, повышая активность нескольких изо­
ферментов цитохрома Р450, в том числе СУР3А4 , и , как следствие , осла­
бляют терапевтические эффекты многих ЛВ. Например , эффективность
пероральных контрацептивов может снизиться на фоне лечения рифам­
пицином или фенобарбиталом из-за ускорения метаболизма входящих
в их состав эстрогенов.
Если в процессе биотрансформации ЛВ образуются токсичные мета­
болиты , индукция метаболизирующих это вещество ферментов приводит
к повышению риска его токсического действия. Так , индукция СУР2Е 1
при хроническом употреблении алкоголя или приеме противотуберку­
лезного препарата изониазида (см. табл.
1.3) увеличивает токсичность
парацетамола.
Токсичные вещества, вызывающие злокачественные новообразования
(канцерогены), могут быть образованы в результате метаболизма некото­
рых веществ, находящихся в пищевых продуктах или окружающ ей среде,
под действием изоферментов CYPIA2 и СУР\А\ (без метаболической ак­
тивации эти вещества не канцерогенны). Индукция изоферментов проти­
воязвенным препаратом омепразолом повышает опасность образования
таких канцерогенов.
Как правило, действие индукторов синтеза микросомальных фер­
ментов (в том числе фенобарбитала) развивается медленно (в течение
нескольких недель) . Рифампицин оказывает более быстрый эффект, су­
щественно повышая активность ферментов, уже через 2-4 дня от начала
применения.
Препараты некоторых лекарственных растений могут ускорять метабо­
лизм ЛВ. Например, препараты зверобоя, применяемые в качестве легких
антидепрессантов, вызывают индукцию изофермента СУРЗА4 и поэтому
ослабляют или предупреждают действие ЛВ , метаболизируемых при уча­
стии этого изофермента.
Полициклические ароматические углеводороды (бензопирены , ме­
тилхолантрены), содержащиеся в табачном дыме, некоторые вещества,
применяемые в промышленности (например, полихлорированные бифе­
нилы), или побочные продукты химического синтеза (диоксин) вызывают
Глава 1. Фармакокинетика
89
индукцию изофермента СУР1А2. Индукция изофермента CYP2El разви­
вается при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 1.3).
В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма са­
мого индуктора (аутоиндукция), вследствие чего ослабляются его фар­
макологические эффекты. Аутоиндукция характерна для барбитуратов
(в частности, фенобарбитала) и является причиной развития толерант­
ности при их длительном приеме.
Некоторые Л В снижают активность микросомальных ферментов, в ре­
зультате чего повышается концентрация в крови веществ, метаболизиру­
емых этими ферментами. Это может привести к развитию токсических
эффектов. Например, циметидин, некоторые макролидные антибиотики,
кетоконазол (и другие азолы), ципрофлоксацин, ингибируя изоферменты
СУРЗА4/ЗА5 , замедляют микросомальное окисление варфарина, что мо­
жет усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотече­
ние . Ингибирование этого же изофермента противогрибковыми азолами
может усилить проявления нефротоксического действия циклоспорина иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации органов. Токси­
ческое действие теофиллина, метаболизируемого при участии СУР1А2,
резко усиливается при его одновременном назначении с антибактериаль­
ным препаратом uипрофлоксацином, ингибирующим этот изофермент.
Фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке, ингибируют
изофермент СУРЗА4 преимущественно в стенке кишечника, в результате
чего в системном кровотоке повышается концентрация многихЛВ и воз­
растает риск их токсических эффектов (см. табл. 1.3).
Напротив, применение пролекарства одновременно с ингибиторами
ферментов, участвующих в образовании его активного метаболита, может
привести к уменьшению концентрации активного вещества в крови и к
снижению терапевтического эффекта этого препарата. Примером такого
взаимодействия является снижение эффекта клопидогрела, применяемо­
го для предупреждения тромбозов при его назначении вместе с противо­
язвенным препаратом омепразолом, ингибитором СУР2С19 (клопидогрел
превращается в активный метаболит под действием нескольких изофер­
ментов цитохрома Р450, в большей степени под действием СУР2С19).
В отличие от индукторов метаболизма, ингибиторы ферментов дей­
ствуют быстрее (эффект ингибирования отмечен через 24 ч после приема
соответствующего препарата).
Следует добавить, что некоторые индукторы и ингибиторы микросо­
мальных ферментов одновременно выполняют такую же функцию в от­
ношении <<выкачивающего» транспортера Р-гликопротеина (и некото­
рых других транспортеров), еще в большей степени изменяя (повышая
Часть 1. Общая фармакология
90
или снижая) эффект ЛВ, являющихся их общими субстратами. Трава
зверобоя не только индуцирует изофермент СУРЗА4, но и является ин­
дуктором Р-rликопротеина, а некоторые компоненты сока грейпфрута
ингибируют и этот транспортер и изофермент.
При одновременном применении ЛВ с индукторами или ингибито­
рами транспортеров и/или ферментов метаболизма этих ЛВ необходимо
корректировать назначаемые дозы Л В . То же необходимо делать и при от­
мене индукторов или ингибиторов.
Изменения активности ферментов метаболизма Л В моrут определять­
ся генетическими факторами. Такие изменения имеют в своей основе пе­
редаваемые . из поколения в поколение мутации генов, кодирующих син­
тез данных ферментов. Данный феномен носит название <• генетический
полиморфизм >> и имеет следствием значительные межиндиви д уальные
различия в метаболизме ЛВ. При этом у определенного процента бол ь­
ных , принимающих данное Л В, активность метаболизируюших фермен­
тов может быть повышена , в связи с чем процесс биотрансформации Л В
ускоряется , а его действие снижается. И наоборот , активность фе рментов
может быть снижена (недостаточность ферментов) , вследствие чего био­
трансформация ЛВ будет происходить медленнее, а его действи е б уде т
усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Межиндивиду­
альные различия в скорости метаболизма Л В позволяют выделить среди
популяции группы , различающиеся по активности различных ферментов:
• группа с медленной скоростью метаболизма (медленные метаболи­
заторы) ;
• группа с быстрой скоростью метаболизма (быстрые метаболиза­
торы) ;
• группа с нормальной скоростью метаболизма.
Часто отмечается генетический полиморфизм изоферментов цито­
хрома Р450. Известны последствия генетического полиморфизма изо­
фермента СУР2С19, участвующего в метаболической активации анти­
тромботического препарата клопидоrрела. При этом может наблюдаться
снижение ферментативной активности СУР2С19 вплоть до ее полной
потери, что сопровождается снижением терапевтического эффекта пре­
парата, или (реже) повышение активности фермента и увеличение риска
кровотечений.
Известны случаи генетического полиморфизма ферментов, не име­
ющих отношения к системе цитохрома Р450 . Например , при ацетили­
ровании противотуберкулезного препарата изониазида у определенного
процента больных в популяции выявляют недостаточность фермента
N-ацетилтрансферазы (<•Медленные ацетиляторы,>), а у других больных
91
Глава 1. Фармакокинетика
активность этого фермента повышена ( <<быстрые ацетиляторы» ). У «мед­
ленных ацетиляторов,> концентрация изониазида в плазме крови в 4-6 раз
выше, чем у <<быстрых ацетиляторов>>, что может стать причиной токсиче­
ского действия препарата . Примеры влияния генетической недостаточ­
ности некоторых ферментов на действие Л В приведены в табл. 1.4.
Таблица 1.4. Реакции организма на лекарственные вещества при генетической
недостаточности некоторых ферментов
Особые реакции
Фермент
Лекарственные
Распространенносп.
вещества
Тропические
Глюкозо-6-фосфат-
Гемолиз
Хинин, хинидин,
дег11дрогеш1за
эритроцитов
сульфаниламиды,
и субтропические
эритроцитов
вследствие
хлорамфеникол
страны (до l 00 млн
человек)
образования
хинона.
Гемолитическая
анемия
N-а11сп1л-
Повышен не
Изониазид ,
Европеоиды
траисфсраза печени
частоты побо•rных
сульфаниламиды,
(до 50%
населения)
эффектов
прокаинамид
Пссодохолинэстераза
Удлинение
Суксаметоний
пла з мы крови
расслабляющего
(0,04% населения),
действия
эскимосы
на скелетные
(1 % населения)
Европеоиды
мышuы (6-8 ч
вместо 5-7 мин)
1.7. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ИЗ ОРГАНИЗМА
ЛВ и продукты их биотрансформации выводятся из организма в ос­
новном почками (почечная экскреция), а также через ЖКТ (с желчью
в просвет кишечника) .
1.7.1. Почечная экскреция
Выведение ЛВ и их метаболитов почками происходит при участии трех
основных процессов:
• клубочковой фильтрации;
• активной секреции в проксимальных канальцах;
• канальцевой реабсорбции.
Часть 1. Общая фармакология
92
Клубочковая фильтрация
При фильтрации плазмы крови через фильтрационный барьер почек
Л В под гидростатическим давлением поступают из капилляров почечных
клубочков в просвет капсулы и далее в почечные канальцы. Фильтраци­
онный барьер состоит из слоя эндотелиальных клеток (промежутки между
которыми 70-100 нм), базальной мембраны и эпителиальных клеток вну­
треннего листка капсулы (подоцитов). Базальная мембрана и слой подо­
цитов препятствуют фильтрации отрицательно заряженных соединений
и определяют размер веществ, способных пройти через фильтрационный
барьер. По разным данным, они ограничивают фильтрацию веществ,
диаметр молекул которых превышает 6 нм, и препятствуют фильтрации
молекул диаметром более 8 нм. Отрицательный заряд и большой размер
альбуминов и других белков плазмы крови почти полностью исключают
их фильтрацию в почечных клубочках. В связи с этим экскреция веществ,
связывающихся с плазменными белками, происходит медленнее, так как
в связанном состоянии они не проходят через фильтрационный барьер
почечных клубочков.
Активная канальцевая секреция
Путем активной секреции в просвет канальцев выделяются многие
вещества, экскретируемые почками. Вещества секретируются в прокси­
мальных канальцах с помощью специальных транспортных систем
против
градиента концентрации, в результате чего Л В удаляется из плазмы крови
практически полностью. Существуют отдельные транспортные системы
для органических кислот (транспортеры органических анионов) - пени­
циллинов, салицилатов, сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, фуро­
семида и др., и для органических оснований (транспортеры органических
катионов) - морфина, хинина, допамина, серотонина, трициклических
антидепрессантов, никотина и др. Транспортеры органических катионов
и анионов обеспечивают перенос через мембраны как гидрофильных, так
и гидрофобных (липофильных) веществ. Большинство из них относятся
к семейству SLС-транспортеров и находятся как на апикальной (обращен­
ной в просвет канальца), так и на базолатеральной мембранах эпителиаль­
ных клеток, причем, как правило, через апикальную и базолатеральную
мембраны вещества переносят разные транспортеры.
Наряду с SLС-транспортерами органических анионов в апикальной
мембране функционируют АТФ-зависимые <<выкачивающие транспор­
теры (белки множественной лекарственной резистентности), выводящие
из эпителия в просвет канальцев конъюгаты ЛВ с глутатионом и глюку­
роновой кислотой.
Глава 1. Фармакокинетика
93
В отличие от клубочковой фильтрации, канальцевая секреция обеспе­
чивает эффективное выведение из организма веществ, связывающихся
с белками плазмы крови. Это объясняется тем, что канальцевая секреция
ЛВ не сопровождается одновременным выведением воды, поэтому кон­
центрация свободного вещества в плазме крови снижается и происходит
диссоциация связанных с белками молекул вещества. Пенициллин, свя­
зываемый на 80% с белками плазмы крови, очень медленно фильтруется
в клубочках, но практически полностью выводится путем активной се­
креции в проксимальных канальцах.
В процессе секреции как органические кислоты, так и органические
основания моrут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспорт­
ными белками , вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижа­
ется , а его концентрация в плазме крови дольше поддерживается на более
высоком уровне. Этот вид лекарственного взаимодействия используется
для пролонгирования действия пенициллина при введении пробенеци­
да , выводящегося в просвет почечных канальцев тем же транспортным
белком , что и пенициллин .
Канальцевая реабсорбция
Через мембраны почечных канальцев ЛВ реабсорбируются путем
пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким путем реаб­
сорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко
проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных каналь­
цев . Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные
соединения) в почках практически не реабсорбируются и выводятся
из организма.
Выведение почками слабых кислот и слабых оснований находится
в прямой зависимости от степени их ионизации и, следовательно, от рН
почечного фильтрата, который варьирует в пределах от 4,5 до 8,0. Кислая
реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (алкалоидов
никотина, атропина, хинина) и затрудняет выведение слабых кислот
(барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Для ускорения выведения
почками слабых оснований следует изменить реакцию мочи в кислую
сторону (снизить рН мочи). Обычно в таких случаях вводят аммония
хлорид. И наоборот, с целью увеличения экскреции слабых кислот на­
значают натрия гидрокарбонат и другие соединения, сдвигающие ре­
акцию мочи в щелочную сторону (повыщая рН мочи). Внутривенное
введение, в частности, натрия гидрокарбоната используют для ускоре­
ния выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае
их передозировки.
Часть 1. Общая фармакология
94
Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы,
мочевой кислоты) осуществляется пуrем активного транспорта в дисталь­
ных канальцах .
1.7.2. Выведение через желудочно-кишечный тракт
Многие ЛВ (диrоксин, тетрациклины, ампициллин, рифампицин,
морфин и др.) вьщеляются с желчью в просвет кишечника в неизменен­
ном виде или в виде метаболитов и конъюrатов. ЛВ проникают в гепато­
циты через эндотелий печеночного синуса пуrем пассивной диффузии
(липофильные вещества) или с помощью транспортных белков. Л В (по ­
лярные и некоторые липофильные вещества), а также эндогенные веще­
ства (лейкотриены, билирубин) захватываются гепатоцитами путем об ­
легченной диффузии или вторичного активного транспорта при уtJастии
специальных транспортных систем для органических а нионов и катионов ,
локализованных в синусоидальной (базолатеральной) мембр ане ге пато ­
цитов . Эти транспортеры могуr работать в двух направле ниях: н е только
транспортировать вещества в гепатоциты , но и выводитьЛ В и их метабо­
литы из гепатоцитов в кровь .
Вьщеление веществ и их метаболитов в желчь происход ит с помощью
активного транспорта при участии Р-rликопротеин а и д р угих АТФ ­
зависимых транспортных белков , находящихся в каналик уля рной (ка­
нальцевой) мембране rепатоцитов (рис . 1.10). Некоторые АТФ -зависим ые
транспортеры также локализованы вбазолатеральной мембране геп ато uи­
тов и опосредуют активный транспорт ЛВ и их метаболитов в кровенос­
ную систему . Таким образом , транспортная система гепатоцитов обеспе­
чивает скоординированный перенос веществ из крови в геnатобилиарную
систему и выведение некоторых веществ и их метаболитов в системный
кровоток для последующей экскреции почками.
Транспорт ЛВ в геnатоциты имеет большое значение для пресистем­
ной элиминации ЛВ , особенно если эти ЛВ интенсивно метаболизиру­
ются под действием микросомальных ферментов печени .
Захват rепатоцитами некоторыхЛВ , таких как статины (симвастатин ,
ловастатин , правастатин) , при их первом прохождении через печень
с помощью транспортера Од ТР I В I критичен для терапевтического дей­
ствия этих ЛВ и их системных побочных эффектов (миопатия). В связи
с тем, что статины ингибируют синтез холестерина в печени , их терапев­
тический эффект непосредственно зависит от активности транспорте­
ра. И нrибиторы ОА ТР 1В 1 (rемфиброзил, циклоспорин) могут снижать
rиполипидемический эффект стати нов, препятствуя их проникновению
Глава 1. Фармакокинетика
95
Кровь
1
•
•
•
•
4
а]
о
]j
х
о
:s: :s:
а.
Q) ~
1-
а.
о
i::::
u
:i::
со
:i::
u
Q)
:т
1-
со
~
:s: :s:
:i::
а]
L..
:i::
со
о
••
•
7
f
а. а. о
1- о :s:
:i::
со
гепатоцит
Рис . 1. 10 . Гспатобили а рный транспорт лекарственных веществ (из Goodman
and Gilman 's Tl1e pl1armacological basis ofTl1erapeutics. 11th ed. , с изм.): 1 - мо­
лекулы лекарственных веществ переносятся в гепатоциты транспортерами ор­
ганических а нионов и катионов (SLS-транспортерами); 2 -
АТФ - зависимые
АВС-транспортсры (Р - гликопротеин и др.) переносят ЛВ и их метаболиты через
канальцевую мембрану; 3 -
желчный проточек; 4 -
АТФ-зависимые транспор­
теры , « выкачивающие » Л В и их метаболиты из гепатоцитов в кровь; 5 -
идальн а я мембрана гепатоцита; 6 -
канальцевая мембрана; 7 -
синусо­
лекарственные
вещества и их метаболиты
в гепатоциты, при этом повышается опасность побочных эффектов этих
препаратов в связи с увеличением их концентрации в системном кровото­
ке. Возможные генетически детерминированные изменения активности
этого транспортера (генетический полиморфизм) могут быть ответствен­
ны за межиндивидуальные различия в действии статинов.
Большинство Л В после выделения с желчью в просвет кишечника мо­
жет неоднократно повторно всасываться в портальный кровоток и вновь
вьщеляться с желчью в просвет кишечника. Этот циклический процесс
называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. В ко­
нечном итоге частьЛВ выводится из кишечника. Некоторые ЛВ (морфин ,
хлорамфеникол, этинилэстрадиол) выделяются с желчью в виде конъ­
югатов с глюкуроновой кислотой (rлюкуронидов}, гидролизующихся
в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова реаб­
сорбируются и поступают в печень. Таким образом, энтерогепатическая
циркуляция способствует пролонгированию действия ЛВ.
Часть 1. Общая фармакология
96
Некоторые ЛВ плохо всасываются в ЖКТ и полностью выводятся
из организма через кишечник . Их в основном применяют для лечения
или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (например, нео­
мицин, нистатин, ванкомицин) .
1.7.3. Другие пути выведения
Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким путем
из организма выводятся средства для ингаляционного наркоза . Некоторая
часть этанола также выводится легкими, при этом содержание этанола
в вьшыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в плазме крови.
Некоторые вещества могут выделяться потовыми, бронхиальными
и слюнными железами , железами желудка (хинин , морфин) и кишечни­
ка (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).
При вьщелении слюнными железами и железами желудка и кишечника
ЛВ могут всасываться вновь .
Выведение лекарственных веществ слюнными железами
ЛВ проникают в ротовую полость из слюнных желез путем пассив­
ной диффузии через мембраны эпителия , а также с потоком жидкости
через десневую щель . В связи с тем что пассивная диффузия является
основным механизмом секреции ЛВ , со слюной в основном секретиру­
ются липофильные вещества . Известно , что концентрация некоторых
ЛВ в слюне коррелирует с их концентрацией в плазме крови , что может
быть использовано для фармакокинетических исследований . Выведение
слабых кислот и слабых оснований, а следовательно, их концентрация
в слюне зависят от рН слюны . Вследствие непостоянства этого показателя
данный тест применительно к таким веществам может быть использо­
ван ограниченно . Концентрация некоторых ЛВ (парацетамол, лидокаин ,
соли лития, прокаинамид) в слюне превышает их концентрацию в плазме
крови (например, соотношение этих концентраций для прокаинамида
составляет 3,5, для парацетамола -
1,4, а для солей лития - 2,85) .
Выведение лекарственных веществ молочными железами
Многие вещества (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, анти­
тиреоидные средства, тетрациклины , эритромицин , сульфаниламиды,
соли лития, кофеин, этанол , никотин) вьщеляются молочными железам.и
в период лактации, при этом интенсивность вьщеления зависит от липо­
фильности веществ и степени их ионизации. Поскольку грудное молоко
имеет более кислую реакцию (рН 6,5), чем плазма крови (рН 7,4), кон-
Глава 1. Фармакокинетика
97
центрация слабых оснований в нем достигает более высоких значений
(по сравнению с концентрацией слабых кислот), чем в плазме крови.
В связи с этим такие вещества, как никотин, морфин, снотворные сред­
ства из группы бензодиазепинов и другие слабоосновные соединения,
моrуг накапливаться в грудном молоке и во время кормления, въщеляясь
молочными железами, попасть в организм ребенка. Этанол проникает
в грудное молоко и достигает там таких же концентраций, как в плазме
крови. Вещества, связывающиеся с жирами, концентрируются в молоке
в значительной степени. Концентрация теофиллина в грудном молоке
составляет 70%, а хлорамфеникола -
50%. Вещества, интенсивно связы­
вающиеся с белками плазмы крови, секретируются молочными железами
медленнее. Однако даже небольшое количество чужеродного вещества
в грудном молоке может вызвать у младенца аллергические реакции. Про­
должение грудного вскармливания противопоказано при необходимости
приема изониазида , хлорамфеникола, солей лития, противоопухолевых
и некоторых противовирусных ЛС.
Для характеристики совокупности процессов, в результате которых
активное Л В удаляется из организма, введено понятие «элиминация»,
объединяющее два процесса -
биотрансформацию и выведение. Количе­
ственно процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетиче­
ских параметров (см. раздел <<Математическое моделирование фармако­
кинетических процессов»).
1.8. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Величина и продолжительность фармакологического эффекта во мно­
гом зависят от концентрации Л В в органах или тканях, где оно оказывает
свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (тера­
певтическую) концентрацию Л В в месте его действия. Однако в больщин­
стве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически
невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях опреде­
ляют концентрацию ЛВ в плазме крови, которая для больщинства веществ
коррелирует с их концентрацией в органах-мишенях.
В результате всасывания, распределения, депонирования и элими­
нации (биотрансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плаз­
ме крови изменяется . Эти изменения моrуг быть отражены графически.
Концентрацию ЛВ измеряют в плазме крови сразу и через определенные
промежутки времени после его введения, и на основании полученных
Часть 1. Общая фармакология
98
данных строят кривую изменения концентрации ЛВ во времени -
фар­
макокинетическую кривую (рис. 1.11).
Для количественной оценки влияния процессов всасывания, распре­
деления, депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови ис­
пользуют математические фармакокинетические модели. Различают одно­
камерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.
В однокамерной модели организм условно представляют в виде каме­
ры, заполненной жидкостью. Вещество может поступать в камеру посте­
пенно, как при приеме внутрь или других внесосудистых путях введения,
или мгновенно, как при быстром внутривенном введении (рис . 1. 12).
После поступления вещества в камеру в количестве D оно , распреде­
ляясь мгновенно и равномерно , занимает объем камеры , при этом кон­
центрация вещества в камере обозначается как начальная конuентра­
ция - С0. Объем распределения вещества в камере Vd (volumeof distribution)
равен D/C 0 •
CD ~
i:::::: :s:а:
1D
:s: о
;;J' а.
11!"'
а. Q)
1- ::!;
:i:: м
Q)
11!
;;J' с:;
5 1Dс:
~
Время, ч
-внутривенное введение
- введение внутрь (per os)
Рис. 1.11. Изменение концентрации лекарственного вещества во времени при вну­
тривенном и внесосудистом введениях
D
Вещество
Со
Выведение
Биотрансформация
~
Элиминация
Рис. 1.12. Однокамерная фармакокинетическая модель: Vd (volume ofdisfribution)oбъeм распределения вещества в камере; D - количество вещества, введенное
в камеру; С0 - начальная концентрация вещества в камере
Глава 1. Фармакокинетика
99
В клинической практике применяют параметр, получивший название
«кажущийся объем распределения,> (apparent vo/ume of distribution, Vd).
Кажущийся объем распределения -
гипотетический объем жидкости,
в котором ЛВ при его равномерном распределении находится в концен­
трации , равной его концентрации в плазме крови (Ср). Соответственно,
кажущийся объем распределения можно выразить уравнением:
Vd=Q/Cp,
где Q -
количество вещества в организме при его концентрации в плазме
крови ер.
Если допустить , что вещество после внутривенного введения в дозе D
мгновенно и равномерно распределилось в организме , кажушийся объем
распределения можно определить как:
Vd=D/C 0 ,
где С 0 -
начальная концентрация вещества в плазме крови.
Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком со­
отношении вещество распределяется между жидкими средами организма
(плазмой крови , интерстициальной , внутриклеточной жидкостями). Так,
если величина Vd какого-либо вещества составляет приблизительно 3 л
(средний объем плазмы крови), это означает , что данное вещество пре­
имущественно находится в плазме крови . Такой объем распределения
характерен для крупномолекулярных соединений, практически не про­
никающих в клетки крови и через эндотелий сосудов (т.е . веществ, не вы­
ходящих за пределы сосудистого русла), например для гепарина, Yd кото­
рого приблизительно равен 3,6 л.
Если Vd равен 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и интерсти­
циальной жидкости), вещество преимущественно содержится в плазме
крови и интерстициальной жидкости, т.е. не проникает внутрь клеток .
Предположительно -
это гидрофильное соединение, не проникающее
через клеточные мембраны. К таким ЛВ относятся аминогликозидные
антибиотики (гентамицин, тобрамицин). Поэтому эти антибиотики, имея
широкий спектр действия, практически не действуют на микроорганиз­
мы, находящиеся внутри клеток, т . е . неэффективны в отношении вну­
триклеточных инфекций. Неэффективны они также при бактериальном
менингите, так как не проникают через ГЭБ.
Некоторые ЛВ имеют объем распределения порядка 40-46 л (средний
объем всех жидкостей организма) . Это означает, что эти ЛВ присутству­
ют как во внеклеточной, так и во внутриклеточной и трансцеллюлярной
жидкостях организма, т.е. проникают через мембраны клеток и гистоrе-
Часть 1. Общая фармакология
100
матические барьеры. В основном так распределяются в организме липо­
филъные неполярные соединения (рис. 1.13).
Если величина Vd вещества значительно превышает объем жидкостей
организма, наиболее вероятно, что это вещество депонировалось в пе­
риферических тканях и его концентрация в плазме крови чрезвычайно
мала. Большие значения объема распределения характерны для дигоксина
(500 л), трициклических антидепрессантов имипрамина и амитриптилина
(1600 л), хлорохина (13000 л) . Подобные ЛВ не могуг быть эффективно
удалены из организма с помощью гемодиализа . Помимо свойств веще­
ства, объем распределения зависит от пола, возраста , общего объема жи­
ровой ткани и воды в организме.
После мгновенного и равномерного распределения в объеме ка­
меры и достижения концентрации С 0 вещество удаляется из камеры
при участии двух процессов -
биотрансформации и экскреции , кото­
рые объединяются термином << элиминация ,> (см . рис. 1.12). При этом
Кровеносный
сосуд
о
о
••
')
Плазма
Внеклеточная
Клетки
крови
жидкость
органов
3--4 л
10-11 л
28л
8 Гидрофильное вещество.
О Липофильное вещество.
@ Крупномолекулярное гидрофильное вещество,
не покидающее сосудистое пространство .
Рис. 1.13. Кажущийся объем распределения. Крупные гидрофильные молеку­
лы не могут покинуть сосудистое русло , так как не проходят через промежутки
между эндотелиальными клетками , а вследствие гидрофильности не проникают
через клеточные мембраны. Объем распределения в этом случае близок к объему
плазмы крови. Менее крупные гидрофильные молекулы проходят через поры в
межклеточную жидкость, но в клетки тканей проникнуть не могут. Липофилъные
молекулы легко переходят из сосудистого русла в межклеточную жидкость , а за­
тем в клетки тканей
Глава
1. Фармакокинетика
101
концентрация вещества в камере постепенно снижается с переменной
(кинетика l-ro порядка) или постоянной (кинетика нулевого порядка)
скоростью.
При кинетике 1-ro порядка скорость элиминации вещества зависит
от его концентрации в крови (чем ниже концентрация вещества, тем мень­
ше скорость элиминации). Постоянной остается часть дозы вещества,
которая элиминируется в единицу времени (константа скорости элимина­
ции). В этом случае кривая изменения концентрации вещества во времени
имеет экспоненциальный характер (рис. 1. 14). Большинство ЛВ элими­
нируется в соответствии с кинетикой 1-го порядка.
Основные параметры, характеризующие процесс элиминации, -
кон­
станта скорости элиминации (ke1, kc) и период полуэлиминации (t 112).
Константа скорости элиминации
1-ro порядка показывает, какая
часть вещества эл иминируется из организма в единицу времени (раз­
мерность -
мин - 1 , ч - 1 ). Например, если kc 1 вещества, введенного
внутривенно в дозе 100 мг , составляет О, 1 ч- 1 , через I чего количество
в крови будет составлять 90 мг, •1ерез 2 ч -
8 l мг и т .д.
Эл иминаuия некоторых Л В (например, этанола, фенитоина) соответ­
ствует кинетике нулевого порядка. Скорость такой элиминации не за­
висит от концентрации вещества в плазме крови и является постоянной
величиной , т .е. в единицу времени элиминируется определенное коли­
чество вещества (например , за I ч элиминируется 10 г чистого этанола).
Это связано с тем, что при терапевтических концентрациях названных
веществ в
крови
происходит насы-
щение метаболизирующих ферментов или транспортеров, участвующих
в их элиминации. Поэтому увеличение
концентрации таких веществ в крови
ai
с:;
о;
повышению скоро­
:s
~
ro
сти элиминации . График изменения
1-
концентрации вещества во времени
Q)
~
не
приводит
(рис .
к
1.15}, характеризующий кине­
тику нулевого порядка, представляет
а.
:i::
:i::
t
_ 0,693
,12 -
ke1
~
собой прямую линию, тангенс угла
Время, t
наклона которой к оси абсцисс соот­
ветствует константе скорости элими­
нации нулевого порядка (\<о).
Период полуэлиминации (t 112 ) время,
за
которое
концентрация
вещества в плазме крови снижается
Рис. 1.14. Элиминация вещества,
соответствующая кинетике 1-го по­
рядка : k, 1 (kc,) -
константа скорости
элиминации \-го порядка; t 112 риод полуэлиминации
пе­
Часть 1. Общая фармакология
102
-,/!.
cri
i:::::
о::
:s:
:::r
ra
а.
1I
ф
:::r
I
о
::.:::
Время, ч
Рис. 1.15. Элиминация вещества , соответствующая кинетике н улевого пор ядка:
k0 -
константа скорости элиминации О-го порядка
на 50% (рис . 1. 16). Для большинства ЛВ (элиминация которых под чиня­
ется кинетике !-го порядка) t 112 -
величина постоянная в определенных
пределах и не зависящая от дозы. Если за один период полу элими н аци и
из плазмы крови удаляется 50 % внутривенно введенного Л В , то за 2 пе­
риода -
75%, а за 3,3 периода - 90% . Этот параметр используют для под ­
бора интервалов между введениями ЛВ , необходимых для подде рж а ния
его постоянной концентрации в крови.
Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации
следующим соотношением:
t1 12
= ln 2/ kel = 0,693/ kel ·
Если сразу после внутривенного введения Л В производить измерения
его концентрации в плазме крови через короткие интервалы времени ,
можно получить двухфазный характер изменения концентрации вещества
в крови (рис . 1. 17).
Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной
фармакокинетической модели (рис. 1.18). В этой модели организм пред­
ставлен в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер
этой модели называется центральной (представляет плазму крови и хоро­
шо кровоснабжаемые органы -
сердце, печень, почки, легкие), а другая -
периферической (представляет плохо кровоснабжаемые ткани -
кожу,
жировую, мышечную ткани) . Вещество вводят в центральную камеру,
где оно мгновенно и равномерно распределяется и затем проникает в пе­
риферическую камеру. Этот период обозначается как а-фаза , или фаза
распределения . Затем вещество перераспределяется из периферической
камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта
Глава 1. Фармакокинетика
103
?fl. 100
'S
m
?fl.
а.
af
о
"'m
с::
о::
:s:
1D
~:s:
а-Фаза (фаза
распределения)
:::r
со
а.
50
...
:::r
::i:
со
а.
~
::i:
~
...
::i:
~
::i:
~
о
tщ
Время, ч
Время, ч
Рис. 1.16. Гра фи•1еское определение периода
полу элиминаuии :
t½ -
период полуэлими­
н а uии
Рис. 1.17. Характер элимина­
ции вещества в двуххамерной
модели
фаз а (фаза элиминации) обозначается как !}-фаза. а-Фаза характеризу­
ется параметром , который называется « период полураспределения,>
-
t 112a , а характеристикой 13-фазы служит собственно период полуэлимина­
ции , обозначаемый как t, 1213 (см . рис. 1.17). Период полураспределения ,
как правило , меньше периода полуэлиминации , так как вещество рас­
пределяется из центральной камеры в периферическую быстрее , чем эли­
м инируется .
Клиренс -
фармакокинетический параметр, характеризующий ско­
рость освобождения организма от ЛВ .
Поскольку освобождение организма от Л В происходит за счет про­
цессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают мета­
болический и экскреторный клиренсы. Метаболический клиренс (Clm,1)
лв
Центральная
камера
k2-1
Периферическая
камера
k1-2
~
Ке1
~
Элиминация
Рис. 1.18. Двуххамерная фармакокинетическая модель
Часть 1. Общая фармакология
104
и экскреторный клиренс (Cexcr) в сумме составляют системный (общий)
клиренс (Cl1, tota/ clearance):
Clme1+Cexcr=Cl1,
Системный клиренс численно равен объему распределения, освобож­
даемому от вещества в единицу времени (размерность - объем в единицу
времени, например мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например
мл/кг/мин):
Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации
вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической
жидкости (в крови, плазме крови и др.):
Cli = Скорость элиминации вещества,
с
где С -
концентрация вещества.
В зависимости от путей элиминации Л В различают почечный клиренс
(Clren), печеночный клиренс (Clhcp), а также клиренс, осуществляемый
другими органами (легкими, слюнными, потовыми и молочными же­
лезами, внепеченочный метаболизм). Наиболее важные составляющие
системного клиренса -
почечный и печеночный клиренсы.
Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, освобожда­
емому от ЛВ в единицу времени, и зависит от интенсивности процессов
клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбuии . Почеч­
ный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества
в плазме крови:
Clren = Cu Vu/ Ср,
где Cu -
концентрация вещества в моче, СР -
в плазме крови, Vu -
концентрация вещества
скорость мочеотделения.
Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ
и экскреции неизмененноrо ЛВ с желчью. Значения как почечного, так
и печеночного клиренса также находятся в зависимости от объема при­
текающей крови и скорости кровотока в органе. Поэтому при застойной
сердечной недостаточности вследствие снижения печеночного кровотока
уменьшается клиренс интенсивно метаболизируемых веществ (например,
лидокаина). Значения почечного и печеночного клиренса следует учиты­
вать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени
соответственно.
Глава 1. Фармакокинетика
105
1.9. ОПТИМИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необхо­
димо постоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в кро­
ви. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обо­
значается как стационарная концентрация (С 55 , steady-state concentration).
Стационарная концентрация устанавливается при достижении равно­
весия между процессом поступления вещества в системный кровоток
и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости
элиминации). Наиболее простой способ достижения стационарной кон­
центрации Л В -
внутривенное капельное введение (рис. 1.19). При вну­
тривенном капельном введении ЛВ величина С 55 зависит от скорости
введения, которую можно определить по формуле:
D/T = С1 1 С 55 ,
где D -
доза, С\ 1 -
общий клиренс, Т -
время введения , С 55 -
стацио­
нарная концентрация.
Л В необходимо вводить со скоростью, поддерживающей его терапев­
тическую концентрацию в крови. Существует диапазон терапевтических
концентраций (рис. 1.20). Нижняя граница этого диапазона -
минимальная
эффективная концентрация (С 55 min), ниже которой вещество не оказывает не­
обходимого действия, верхняя граница - максимальная безопасная концекr­
рация (С
55 max), выше которой находится область токсических концентраuий .
Обьrчно поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона, т . е. сред­
нюю терапевтическую концентрацию вещества в крови. Значения средних
терапевтических концентраций ЛВ приведены в справочной литературе .
D
Т = Clt Css
QL-------------Время, ч
Рис. 1.19. Достижение стационарной концентрации вещества при внутривенном
капельном введении : С55 - стационарная концентрация вещества в крови; С/1 системный клиренс ; D/T - скорость введения вещества
Часть 1. Общая фармакология
106
Концентрация ЛВ
в крови
max
C ss
Css
min
Css
Время, ч
Рис. 1.20. Диапазон стационарных терапевтических концентраций вещества в кро­
ви : Cssmin -
минимальная эффективная концентрация ; Cssmax -
безопасная концентрация; Сss -
максимальная
средняя терапевтическая концентрация
Время достижения стационарной терапевтической концентрации
вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через 1 t
достигается 50%, через 2 t 112 -
112
75% и через 3,3 t 112 - 90% стационарного
уровня вещества в крови (как правило, С 55 достигается через 4-5 t
112 ) .
При необходимости получения быстрого терапевтического эффекта ,
особенно если вещество имеет достаточно большой t
112 , сначала его вводят
в большой нагрузочной дозе (для достижения стационарной терапевти­
ческой концентрации), а затем -
инфузионно с определенной скоростью
(для поддержания стационарной концентрации) . Нагрузочную дозу мож­
но вычислить по формуле:
Dн = vdcss·
Однако чаще вещества назначают отдельными дозами через опре­
деленные интервалы времени (наиболее часто внутрь). В таких случаях
концентрация вещества в крови не остается постоянной, а меняется от­
носительно стационарного уровня, причем эти колебания не должны
выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций . По­
этому после назначения нагрузочной дозы, обеспечивающей быстрое
достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят мень­
шие по величине поддерживающие дозы; при этом допускаются лишь
небольшие колебания концентрации вещества в крови относительно его
стационарного терапевтического уровня (рис. 1.21). Поддерживающую
дозу ЛВ для каждого конкретного больного можно рассчитать по фор­
муле, в которой используются значения клиренса:
Dпод = Cl1 Css Т,
где Т -
интервал между введениями.
Глава 1. Фармакокинетика
t
Рис.
107
t
t
t
t
t
Время , ч
1.21. И з м е н е ни е концентр а ции лекарственного вещества в плазме крови
при многокра тном 1шедении (через равные промежутки времени вводят подцер­
жи в а ющи е до з ы веще ств а ) : т -
инте рвал времени между введением подцержи­
ваюши х д о з
При введ ении Л В внутрь учитывают также его биодоступность (часть
введ енной доз ы вещества , которая в неизмененном виде достигла систем­
ного кровотока). В таких случаях поддерживающую дозу необходимо рас­
считывать с учетом э того параметра:
Dпод
где С 5 5 -
F-
= Clt css т / F = css vd т / 1,44 F t,;2,
ста ционарная концентрация; Т -
биодоступность ; 1,44
интервал между введениями ,
= 1/ln 2.
Биод оступность вещества при введении внутрь зависит от многих
факторов и определяется следующим образом . Вещество вводят боль­
ному внутривенно и измеряют его концентрации в крови через опре­
деленные промежутки времени. На основании полученных данных
вычерчивают кривую изменения концентрации вещества во времени
при внутривенном введении. Затем тому же больному это вещество вво­
дят внутрь в той же дозе и определяют его концентрации в крови через
определенные интервалы времени . По результатам измерения строят
кривую изменения концентрации вещества во времени при введении
внутрь (рис . 1.22).
Затем измеряют площади под кривыми « концентрация-время >>
(AVC, Area Under the Curve). Биодоступность вещества определяют
по формуле:
Часть 1. Общая фармакология
108
F = АUСвнутрь х 1ОО%,
АUСвtв
где F -
биодоступность (Fraction); AUC -
трация-время,>; в/в -
площадь под кривой <<концен­
внутривенное введение.
-,ft.
'S
1D
о
а.
""
:i;
"'roi:::;
Q)
Внутривенное введение
i::::
1D
а)
i:::::
D:
:s;
::r
ro
AUC
в/в
Введение внутрь
а.
f--
:i:
~
:i:
AUC внутрь
~~--------------.::....:::::,.___►
Время, ч
Рис. 1.22. Определение биодоступности лекарственного вещества при введении
внуrрь.АИС(Аrеа Underthe Curve)- площадь под кривой ,,концентрация-время ,,
Тестовые вопросы и задания
1.
Основной способ всасывания гидрофильных ЛВ при внугримышеч­
ном и подкожном введениях:
а) пассивная диффузия;
б) активный транспорт;
в) фильтрация;
г) облегченная диффузия;
д) пиноцитоз.
2.
Что препятствует всасыванию и распределению липофильных ЛВ
в организме:
а) цитоплазматические мембраны клеток;
б) плотные межклеточные контакты;
в) АТФ-зависимые транспортеры.
Глава 1. Фармакокинетика
109
3. ЛВ, связанные с белками плазмы крови:
а) не проникают через эндотелий сосудов;
б) фильтруются в почечных клубочках;
в) быстро вьmодятся из организма;
r) не вызывают фармакологических эффектов.
4.
Каковы основные изменения свойствЛВ под действием ми:кросомаль­
ных ферментов печени:
а) повышение полярности;
б) повышение липофильности;
в) повышение гидрофильности ;
r) снижение полярности .
5.
Что повышает почечную экскрецию слабокислых веществ:
а) повышение рН почечного фильтрата;
б) снижение рН почечного фильтрата;
в) введение натрия бикарбоната;
r) введение хлорида аммония.
Глава 2
ФАРМАКОДИНАМИКА
Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах ,
локализации действия и механизмах действия Л В (т.е . представления
о том , как, где и каким образом Л В действуют в организме) . К фарм ако ­
динамике относится также понятие о видах действия Л В.
2.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ
И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Фармакологические эффекты -
и зме нения функции органов и систем
организма , вызываемые ЛВ . К фармакологическим эффектам Л В отно ­
сятся, например , повышение частоты сердечных сокращений , снижение
артериального давления , повышение порога болевой чувствительности ,
снижение температуры тела , увеличение продолжительности сна , устра­
нение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое ЛВ , как правило , вызывает
ряд определенных , характерных для него фармакологических эф фектов .
При этом одни фармакологические эффекты ЛВ полезны -
благодаря
им ЛВ применяют в медицинской практике (основные , или терапевтиче­
ские, эффекты), а другие не используются и, более того, нежелательны
(побочные эффекты) .
Для многих Л В известны места их преимущественного действия вор­
ганизме , т . е. локализация действия. Одни Л В преимущественно действуют
на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические ,
антипсихотические средства) , другие в основном действуют на сердце
(сердечные гликозиды).
Благодаря современным методическим приемам можно определитьло­
кализацию действия ЛВ не только на системном и органном, но и на кле­
точном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды дей­
ствуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный
уровень), на Nа+-,к+ -АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный
уровень).
Глава 2. Фармакодинамика
111
Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны
различными способами. Так, ЛВ могут вызывать снижение артери­
ального давления, уменьшая синтез ангиотензина 11 (ингибиторы ан­
гиотензин-превращающего фермента) или блокируя поступление Са 2 +
в гладкомышечные клетки (блокаторы потенuиалзависимых кальцие­
вых каналов), либо уменьшая выделение норадреналина из окончаний
симпатических нервов (симпатолитики) . Способы, с помощью которых
Л В вызывают фармакологические эффекты, определяются как меха­
низмы действия .
Большинство ЛВ вызывает фармакологические эффекты, действуя
на определенные молекулярные субстраты -
так называемые мишени.
К основным молекулярным мишеням для ЛВ относят:
• реuепторы ;
• ионные каналы ;
• ферменты ;
• транспортные системы .
2.1.1. Рецепторы
Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами
и ионными каналами
Рецепторы представляют собой функuионально активные макромоле­
кулы или их фрагменты (в основном это белковые молекулы -липопро­
теины, гликопротеины , нуклеопротеины и др.), обеспечивающие ответ
клетки на воздействие медиаторов или иных веществ. При воздействии
веществ (лигандов) на рецепторы происходит изменение конформаuии
белковой молекулы рецептора, что приводит к возникновению в клетке
uепи биохимических реакuий и дальнейшему развитию определенных
эффектов на тканевом, органном и системном уровнях (фармакологиче­
ских эффектов, если лигандом является ЛВ). Рецепторы служат мишеня­
ми как для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, цитокинов
и других эндогенных биологически активных веществ), так и для экзоген­
ных биологически активных веществ (в том числе для ЛВ). И в том, и дру­
гом случаях рецепторы взаимодействуют только с веществами, имеющю,ш
определенную химическую структуру и пространственную ориентацию,
т. е. обладают избирательностью, поэтому их называют специфическими
рецепторами.
Большое значение для специфического взаимодействия вещества и ре­
цептора имеют присутствие в структуре вещества определенных функ­
циональных групп, расстояние между ними, размер и пространственная
Часть 1. Общая фармакология
112
ориентация молекулы вещества. Влияние ориентации молекулы веще­
ства в пространстве по отношению к рецептору определяет стереоспеци­
фичность взаимодействия вещества и рецептора. Из двух стереоизоме­
ров , которые имеют противоположную пространственную ориентацию
(т.е. являются зеркальными отображениями друг друга), только L-изомер
ориентирован в пространстве таким образом , что может эффективно вза­
имодействовать с рецептором и, следовательно, обладает активностью .
Алкалоид гиосциамин, являющийся активным L-изомером , в процессе
вьщеления из растения частично превращается в неактивный О-изо м ер .
Поэтому полученная при экстракции смесь двух изомеров (атропин)
в 2 раза менее активна, чем гиосциамин.
Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранны е реце п­
торы) или внутри клеток -
в цитоплазме или ядре (внутрикл еточны е ре­
цепторы) (рис. 2.1).
Мембранные рецепторы
Эти рецепторы состоят из липофильного участка (домена) , пронизыва ­
ющего мембрану, и гидрофильных доменов , находящи х ся сн а р ужи и вну­
три клеток (внеклеточный и внутриклеточный домены) . На внекл еточном
домене имеются места связывания для лигандов (веществ, вз а имод ей­
ствующих с рецепторами) . Внутриклеточные домены взаимодейству ют
Рис. 2.1. Виды рецепторов: 1 крипцию генов) ; 2 -
внутриклеточные рецепторы (реrулируют транс­
рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;
3- рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами ; 4 - рецеп­
торы, взаимодействующие с G-белками; Р- рецепторы;~ -лиганды рецепторов;
ТК -тирозинкиназа; G- G-белок ; ЭБ -
эффекторный белок (фермент или ион­
ный канал); S- субстрат; S-P- фосфорилированный субстрат
Глава
2. Фармакодинамика
113
с эффекторными белками (ферментами или ионными каналами) либо
сами обладают ферментативной активностью (см. рис. 2.1). При свя­
зывании определенных лигандов с внеклеточным доменом изменяется
конформация внуrриклеточного домена, что оказывает влияние на его
взаимодействие с эффекторными белками . Это может вызвать как повы­
шение, так и понижение ферментативной активности эффекторного бел­
ка и/или открытие ионного канала, что сопровождается возникновением
внуrриклеточных реакций , в дальнейшем реализуемых в виде эффектов
на тканевом, органном и системном уровнях.
Известны 3 вида мембранных рецепторов , различающихся по механиз­
му передачи сигнала от вне- и внуrриклеточного домена к эффекторным
белкам.
1.
Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Посколь­
ку внуrрикл е точный домен этих рецепторов проявляет фермента­
тивную активность , их называют также рецепторами-ферментами ,
или каталитическими рецепторами . Большинство рецепторов этой
группы обл ада еттирозинкиназной активностью . При связывании ре­
цептора с вещест вом происходит активация тирозинкиназы , которая
фосфорилирует внутриклеточные белки и таким образом изменяет
их акти в ность . К этим рецепторам относят рецепторы для инсулина ,
некоторых факторов роста и цитокинов . Наиболее хорошо изучен­
ный рецептор та кого типа -
рецептор для инсулина . Этот рецептор
состоит из двух внеклеточных а-субъединиц , каждая из которых ко­
валентно связана с /3-субъединицей , пронизывающей мембрану и об­
ладающей тирозинкиназной активностью (см. рис . 2.1). Связывание
инсулина с а-субъединицами вызывает изменение конформации со­
седних /3-субъединиц , что приводит к их более тесному сближению
и способствует трансфосфорилированию /3-субъединиц по остаткам
тирозина в реакции, когда одна субъединица фосфорилирует друrую
(аутофосфорилирование). Фосфорилированные остатки тирозина
затем вовлекают в этот процесс другие цитозольные белки, известные
как субстраты инсулиновоrо рецептора . К этому виду рецепторов от­
носят также рецепторы , непосредственно связанные с rуанилатци­
клазой. Связывание с лигандом (натрийуретическими пептидами)
стимулирует внуrреннюю гуанилатциклазную активность рецепто­
ра, в результате чего происходит превращение rуанозинтрифосфата
(ПФ) в циклический rуанозинмонофосфат (цГМФ) . Это самое не­
большое семейство трансмембранных рецепторов. Предсердный на­
трийуретический пептид В-типа, секретируемый желудочками в ответ
на чрезмерное увеличение объема циркулирующей крови, действует
Часть 1. Общая фармакология
114
подобным образом. Рекомбинантный препарат этого пептида незиритид -
одобрен для лечения декомпенсированной сердечной
недостаточности.
2.
Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, со­
стоят из нескольких субъединиц, пронизывающих клеточную мем­
брану и формирующих ионный канал . При связывании вещества
с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы (так называемые
рецептор-управляемые ионные каналы) открываются, в результате из­
меняется проницаемость клеточных мембран для различных ионов .
К таким рецепторам относят никотин-чувствительные холиноре­
цепторы (н-холинорецепторы), рецепторы к гамма-аминомасляной
кислоте (ГАМКл-рецепторы), rлициновые рецепторы , глутаматные
рецепторы .
• Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающи х цито­
плазматическую мембрану и формирующих центральный ионный
(натриевый) канал . Две из них обозначены как а - субъединицы,
каждая из которых имеет свой внеклеточный участок связывания
для ацетилхолина (рис. 2.2) . Когда рецептор не связан с лигандом,
боковая аминокислотная цепь закрывает канал и таким обра зом
препятствует вхождению ионов . Связывание двух молекул аце­
тилхолина с а-субъединицами рецептора вызывает конформаци­
онные изменения рецептора , что приводит к открытию ионного
канала , проникновению ионов натрия в клетку и , как следствие,
к деполяризации клеточной мембраны . Это вызывает сокраще-
Рис. 2.2. Рецептор, непосредственно сопряженный с ионным (натриевым) ка­
налом (н-холинорецеmор) : А - рецептор состоит из пяти субъединиц , которые
пронизывают мембрану; Б - в отсуrствии лиганда натриевый канал рецептора
закрыт; В -
при взаимодействии рецептора с двумя молекулами ацетилхолина
натриевый канал рецептора находится в открытом состоянии
Глава 2. Фармакодинамика
115
ние и повышение тонуса скелетных мышц. Н-холинорецепторы
опосредуют действие ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах
при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы, повышающих
концентрацию ацетилхолина.
• ГАМКл-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными ка­
налами. При взаимодействии этих рецепторов с ГАМК хлорные
каналы, образуемые пятью субъединицами рецептора, открывают­
ся, и ионы хлора поступают в клетку , вызывая гиперполяризацию
клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных про­
цессов в ЦНС) . Таким же образом функционируют глициновые
рецепторы. КЛ В , действие которых связано с изменением прони­
цаемости хлорных каналов, относятся бензодиазепины и барбиту­
раты , угнетающие передачу нервных импульсов в ЦНС. Бензоди­
а з епины не связываются с этими рецепторами непосредственно,
но поте нцируют способность ГАМК повышать проникновение
ионов хлор а чере з мембраны нейронов. Барбитураты в высоких
доз а х способны непосредственно активировать ГАМ К-рецепторы,
что определ яет их токсичность при передозировке. Рецепторы, со­
пря ж енны е с ионными каналами, опосредуют действие ЛВ очень
быстро (в течение нескольких миллисекунд).
3.
Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, пронизывают цитоплаз­
матическую мембр а ну 7 раз и заканчиваются внутриклеточным до­
меном , который активирует уникальный класс сигнальных молекул,
называ емых G-белками (рис. 2.3). Эти белки получили свое название,
потому что они связывают гуаниновые нуклеотиды , гуанозинтри­
фосфат (ГТФ) и гуанозиндифосфат (ГДФ). G-белки выполняют роль
посредников между рецепторами и эффекторными белками (фер­
ментами и ионными каналами) клеток . В состоянии покоя (при от­
сутствии стимуляции рецептора лигандом) внутриклеточный домен
рецептора нековалентно соединен с G - белком, состоящим из а- и l3у­
субъединиц . При действии вещества на рецептор ГДФ, связанный
с а-субъединицей G-белка, заменяется на ГТФ , этот комплекс от­
деляется от рецептора и вступает во взаимодействие с эффекторны­
ми белками. К эффекторам относят ферменты (аденилатциклаза,
фосфолипаза С) , различные ионные каналы и некоторые другие
белки. Передача сигнала, опосредованная G-белками, завершает­
ся, когда ГГФ гидролизуется с образованием ГДФ под каталитиче­
ским действием а-субъединицы, обладающей внутренней ГГФазной
активностью .
Часть 1. Общая фармакология
116
Рецептор
Как правило, один рецептор со­
пряжен с несколькими О-белками ,
а каждый О-белок может одновремен­
но взаимодействовать с несколькими
молекулами ферментов или несколь­
кими ионными каналами . В результа­
те такого взаимодействия происходит
амплификация (усиление) эффекта
вещества .
Хорошо изучено взаимодействие
О-белков с аденил атциклазо й и фос­
фолипазой С.
Аденилатцикла з а
Агонист
-
м е мбр а но­
связанный ферм е нт , ги д ро л и зу ю­
щий АТФ. В результ а те ги д ро л и з а
АТФ образуется циклич ес кий аде но­
зинмонофосф а т (цАМФ ), кот о ры й
активирует цАМФ-зависимы е про­
теинкиназы , фосфорилир у ющи е кле­
точные белки. При этом и з меняется
активность белков и регулир уем ых
ими процессов. По влиянию н а а к­
тивность аденилатцикл а зы О-б ел ки
подразделяются на G s -белки , стиму­
лирующиеаденилатцикл азу, и О ; -бел­
ки , ингибирующие э тот фермент .
Примером рецепторов , взаимодей­
ствующих с 0 5 -белками , являются
[3 1 -адренорецепторы (опосредуют сти­
мулирующее влияние на сердце сим-
Рис. 2.3. Рецептор , взаимодействующий
с G-белками: А- реце птор находится в со­
стоянии покоя (не взаимодействует с ве­
ществом) , а-субъединица G-белка связана
с ГДФ ; Б- при взаимодействии рецептора
с веществом (агонистом) а-субъединица
G-белка связывается с ГГФ; В - комплекс
а-субъединицы с ГТФ отсоединяется
от рецептора и вступает во взаимодействие
с эффектором (ферментом и/или ионным
каналом)
Глава 2. Фармакодинамика
117
патической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействующих
с G;-белками, -
м 2 -холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние
на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы
в мембране кардиомиоцитов.
При стимуляции 13 1 -адренорецепторов повышается активность аде­
нилатциклазы и увеличивается содержание цАМФ в кардиомиоцитах.
В результате активируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальци­
евые каналы мембран кардиомиоцитов. Через эти каналы ионы каль­
ция поступают в клетку. Вход Са 2 + в клетку увеличивается, что приводит
к повышению автоматизма синусного узла и увеличению ЧСС. Внутри­
клеточные эффекты противоположной направленности развиваются
при стимуляции м -холинорецепторов кардиомиоцитов, в результате
2
чего происходит снижение автоматизма синусного узла и ЧСС.
С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки, вызывая ее акти­
вацию. Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются
а 1 -адренорецеnторы гладкомышечных клеток сосудов (опосредующие
влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих
рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С
гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат клеточных мембран
с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфата,
взаимодействующего с кальциевыми каналами саркоплазматического
ретикулума клетки и вызывающего высвобождение Са 2 + в цитоплазму.
При повышении концентрации Са 2 + в цитоплазме гладкомышечных кле­
ток увеличивается скорость образования комплекса Сан -кальмодулин,
который активирует киназу легких цепей миозина. Этот фермент фос­
форилирует легкие цепи миозина, в результате чего облегчается взаимо­
действие актина с миозином и происходит сокращение гладких мышц
сосудов.
Рецепторы, сопряженные с G-белками, - наиболее распространен­
ный вид рецепторов в организме человека. К ним относятся также до­
фаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых рецепторов,
опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы, рецепторы для боль­
шинства пептидных гормонов и др.
Внутриклеточные рецепторы
Внутриклеточные рецепторы -
растворимые цитозольные или ядер­
ные белки, которые опосредуют регулирующее действие веществ
на транскрипцию ДНК (см. рис. 2.1). Лигандами внутриклеточных ре­
цепторов являются липофильные вещества (стероидные и тиреоидные
Часть 1. Общая фармакология
118
гормоны, витамины А, D), беспрепятственно проникающие в клетки
через цитоплазматические мембраны, а затем в клеточное ядро.
Взаимодействие лиганда (например, rлюкокортикоидов) с цито­
зольными рецепторами вызывает их конформационное изменение,
в результате чеrо комплекс «лиганд-рецептор» перемещается в ядро
клетки, rде связывается с определенными участками молекулы ДНК .
Происходит изменение (активация или репрессия) транскрипции ге­
нов, кодирующих синтез различных функционально активных белков
(ферментов, цитокинов и т.д.). Увеличение (или уменьшение) синтеза
ферментов и других белков приводит к изменению биохимических про­
цессов в клетке и возникновению фармакологических эффектов . Так,
rлюкокортикоиды, активируя гены, ответственные за синтез ферментов
глюконеоrенеза, стимулируют синтез глюкозы, способствуя развитию
гипергликемии . В результате репрессии генов, кодирующих синтез
цитокинов, молекул межклеточной адгезии, циклооксигеназы , глюко­
кортикоиды оказывают иммуносупрессивное и противовоспалительное
действия. Фармакологические эффекты веществ при их взаимодействии
с внутриклеточными рецепторами развиваются медленно (в течение не­
скольких часов и даже суток).
Взаимодействие с ядерными рецепторами характерно для тиреоид ­
ных гормонов, витаминов А (ретиноидов) и D. Рецепторы, активируемые
пролифераторами пероксисом (подтип ядерных рецепторов) , участвуют
в регуляции липидного обмена и других метаболических процессов. Их
подтипы
являются мишенями лекарственных средств, например кло­
фибрата (гиполипидемический препарат) или пиоглитазона (противо­
диабетическое средство).
Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете
Для тоrо чтобы ЛВ подействовало на рецептор, оно должно с ним
связаться . В результате образуется комплекс «вещество-рецептор». Об­
разование подобного комплекса осуществляется с помощью межмолеку­
лярных связей. Существует несколько видов таких связей .
• КовалеН111Ые связи - самый прочный вид межмолекулярных связей,
образующихся между двумя атомами двух молекул за счет общей
пары электронов . Ковалентные связи наиболее часто обеспечива­
ют необратимое связывание веществ, однако такой вид связывания
не характерен для взаимодействия ЛВ с рецепторами .
• Ионные связи возникают между группировками, несущими разно­
именные заряды (электростатическое взаимодействие) . Ионные
связи сильнее, чем водородные, но менее прочны, чем ковалентные.
Глава 2. Фармакодинамика
119
• Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру к ион­
ным связям. В электронейтральных молекулах ЛВ, попадающих
в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окру­
жении ионов, происходит образование индуцированных диполей.
Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия ЛВ
с рецепторами.
• Водородные связи -
результат взаимодействия между положительно
(атомы водорода, присоединенные к азоту или кислороду) и отри­
цательно заряженными атомами (кислород, азот или сера). Водо­
родные связи слабее, чем ионные, для их образования необходимо,
чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более
0,3 нм . Эти связи играют весьма существенную роль во взаимодей­
ствии Л В с рецепторами .
• Ван-дер-ваальсовы связи возникают вследствие появления в моле­
куле наведенной полярности, вызванной сдвигом электронов. Они
образуются между двумя любыми атомами, находящимися на рас­
стоянии не более 0,2 нм, и обеспечивают слабое взаимодействие
между веществом и рецептором. При увеличении расстояния эти
связи ослабевают . Такая индуцированная полярность весьма рас­
пространена при молекулярных взаимодействиях.
• Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных
молекул в водной среде.
Связывание Л В с рецепторами -
результат множественных химиче­
ских взаимодействий между этими двумя молекулами, что обеспечивает
достаточную силу связывания, необходимую для образования комплекса
<<вещество-рецептор». Как правило, связывание веществ с рецепторами
происходит при участии нескольких слабых связей: например, 10 и более
ван-дер-ваальсовых связей и нескольких водородных связей ; ионные взаи­
модействия встречаются реже. Ковалентные связи между ЛВ и рецептора­
ми возникают достаточно редко и представляют собой особый случай. Об­
разование ковалентных необратимых связей приводит к формированию
длительно существующего комплекса <<вещество-рецептор>>. В результате
для восстановления первоначальной активности должны быть синтезиро­
ваны новые рецепторы, а так как молекулы ЛВ оказываются необратимо
связанными и не могут бьпь вытеснены из комплекса с рецептором, ero
действие не может быть быстро прекращено. Примером участия кова­
лентных связей в образовании комплекса <<вещество-рецептор>> может
служить необратимое связывание неизбирательноrо а-адреноблокатора
феноксибензамина с а 1 - и (½-адренорецепторами, вследствие чего про­
должительность ero действия составляет 48 ч (см. стр. 260).
120
Часть 1. Общая фармакология
Поскольку большинствоЛВ связываются с рецепторами посредством
слабых связей, т.е. обратимо, комплекс «вещество-рецептор,> [ВР] через
какой-то промежуток времени распадается с образованием свободной
молекулы вещества [В] и незанятого рецептора [Р]:
k1
[В] [Р]
;! [ВР].
k2
При установлении равновесия между процессом образования ком­
плекса и процессом его диссоциации, согласно закону действуюших
масс, в каждый момент времени скорость образования комплекса равна
скорости его распада :
k1 [В] [Р] = k 2 [ВР] ,
где [ВР] -
количество комплексов << Вещество-реце птор ,,, / В] -
трация свободного вещества , [Р] -
k 1 и k2 -
конце н­
количество свободных рец епторов ,
константы скорости образования и распада комплексов соот­
ветственно.
Для характеристики обратимого связывания вещества с рецептором
используют термин <,аффинитет,,.
Аффинитет (от лат . affinis -
родственный) -
способность вещества
связываться с рецептором, в результате чего образуется комплекс ,, ве­
щество-рецептор ,,. Кроме того , термин «а ффинитет,, используют для ха ­
рактеристики прочности связывания вещества с рецептором (чем выше
прочность связывания, тем дольше не распадается комплекс « вещество­
рецептор >> и тем выше аффинитет) . Количественная мера аффинитета ,
отражающая прочность связывания вещества с рецептором ,
-
констан­
та диссоциации (Kd) , численно равная отношению константы распада
комплекса << вещество-рецептор » (k ) к константе образования этого
2
комплекса (k 1) .
При равновесии между процессами образования и диссоциации ком­
плекса << вещество-рецептор » согласно предыдущему уравнению:
Kd = k 2 / k1 = [В] [Р] / [ВР] .
Из данного уравнения видно, что если [ВР] = [Р], т.е. половина
рецепторов связана с веществом , а половина - нет, то Kd
[В] (кон­
центрации вещества) . Следовательно, константа диссоциации численно
=
равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной
121
Глава 2. Фармакодинамика
системе связана с веществом. Выражается этот показатель в молях/л (М).
Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно
пропорциональное соотношение: чем меньше Kd, тем выше аффини­
тет. Например, если Kd вещества А равна 10- 3 М, а~ вешества В равна
10- 10 М, аффинитет вещества В выше , чем аффинитет вещества А
Фракция рецепторов (f), связанных с веществом, по отношению
1,0
о;
:s:
:I:
(11
~
:о
а.
к общему количеству рецепторов
m о
может быть выражена уравнением:
&1 ~
В а; 0,5
f = [ВР]/([Р]+[ВР]),
где [ВР) -
.D ":$
:I: ф
количество рецепторов,
связанных с веществом , [Р] -
ко­
личество свободных рецепторов.
ф
а.
а;
u
о
0..1.....,...;:;;.о;:;:;...,....---.-'-т-г'-ттnт---т---т-,r-+i
KdAi<dB
Это уравнение может быть преоб­
разовано с использованием Kd сле­
дующим образом:
LgC
Рис. 2.4. График полулогарифмичес­
кой зависимости степени связывания
рецепторов с веществами А и В от кон­
центрации этих веществ. Вещество А
Отсюда следует, что если Kd
=
связано с
0,5 от общего количества
рецепторов в меньшей концентрации ,
[В], т . е. концентрации свободного
чем вещество В (Kd вещества А меньше,
вешества, то f= 1/2 от общего коли­
чем Kd вещества В)
чества рецепторов . Это уравнение
1,0
может быть выражено графически
(рис . 2.4) .
Константа диссоциации при
@
определенных условиях коррелиру­
!;ё
ет с активностью вещества, которая
i
0,5
характеризуется концентрацией ве­
щества (ЕС 50 ), вызывающей полу­
максимальный эффект (0,5 от мак­
симального эффекта). ЕС 50 может
о -'--,~.-;:;;-~.-'-т-т-'-т~-~~,..;
ЕС 50 (А) ЕС 50 (8)
LgC
быть определена на графике зави­
симости эффекта от концентрации
Рис. 2.5. График полулогарифмиче­
вещества (рис . 2.5).
ской зависимости эффекта, вызы­
Чем меньше эта концентрация,
тем выше активность вещества,
что может быть следствием его бо­
лее высокого аффинитета (и, следо­
вательно, меньшего значения ~).
ваемого веществами А и В , от кон­
центрации этих веществ . Вещество
А вызывает полумаксимальный эф­
фект в меньшей концентрации, чем ве­
щество В (ЕС 50 вещества А меньше,
чем ЕС 50 вещества В)
Часть 1. Общая фармакология
122
Внутренняя активность лекарственных веществ.
Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов
Вещества, обладающие аффинитетом, могут проявлять внуrреннюю
активность .
Внутренняя активность -
способность вещества при взаимодействии
с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные
эффекты.
В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют
на агонисты и антагонисты рецепторов.
Агоннсты (от греч. agonistes тики рецепторов, -
соперник, agon -
борьба), или миме­
вещества, обладающие аффинитетом и внутренней
активностью . При взаимодействии со специфическими рецепторами они
стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов,
в результате чего внутри клеток возникает цепь биохимических реакций,
приводящих к развитию определенных фармакологических эффектов.
Полные агоннсты, взаимодействуя с рецепторами, стимулируют
их в максимально возможной степени и вызывают максимальный эф­
фект (обладают максимальной внутренней активностью). Например,
ацетилхолин, связываясь с никотиновыми холинорецептор а ми , вызы­
вает конформационные изменения в сопряженных с рецепторами ион­
ных каналах, переводя их из закрытого в полностью открытое состоя­
ние . Внутренная активность агонистов больше О, а полных агонистов
составляет 100%.
Частичные агоннсты при взаимодействии с рецепторами вызывают эф­
фект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней
активностью) . МногиеЛВ относятся к частичным агонистам рецепторов.
Среди них - блокаторы 13-адренорецепторов с внутренней симпатоми­
метической активностью, частичный агонист µ-опиоидных рецепторов
бупренорфин и др .
Существуют также обратные (инверсированные) агонисты, перево­
дящие спонтанно (конститутивно) активные рецепторы в неактивное
состояние . Таким образом, обратные агонисты устраняют как влияние
агонистов на рецепторы, так и спонтанную активацию рецепторов . Их
внутренняя активность отрицательна , меньше О.
Антагонисты (от греч . antagonisma -
agon -
борьба) -
соперничество, anti -
против,
вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные
внутренней активности. Связываясь с рецепторами, они препятству­
ют действию на них как эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гор­
монов), которые являются полными агонистами этих рецепторов, так
и экзогенных агонистов (в том числе ЛВ). Поэтому антагонисты также
Глава 2. Фармакодинамика
123
называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты ан­
тагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндо­
генных лигандов данных рецепторов (нейромедиаторов, гормонов и др.)
и поэтому противоположны эффектам аrонистов. Так, ацетилхолин вы­
зывает брадикардию, а антагонист м-холинорецепторов атропин, устра­
няя тормозящее действие ацетилхолина на автоматизм синоатриальноrо
узла, повышает частоту сердечных сокращений. Антагонисты препят­
ствуют активации рецепторов агонистами, но не блокируют возмож­
ность спонтанной (базальной, конститутивной) активации рецепторов.
Внутренняя активность антагонистов равна О.
Если антагонисты занимают те же места связывания, что и аrони­
сты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Подобный
вид антагонизма обозначают как конкурентный антагонизм, а антаго­
нисты называют конкурентными . Конкурентный антагонизм зависит
от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ к данному
рецептору и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях
вещество с низким аффинитетом может вытеснить вещество с более
высоким аффинитетом из связи с рецептором . Поэтому при конку­
рентном антагонизме эффект агониста может быть полностью восста­
новлен при увеличении его концентрации в среде (рис. 2.6, а). Кон­
курентный антагонизм часто используют для устранения токсических
эффектов ЛВ . Так , при отравлении атропином его действие может быть
устранено с помощью физостиrмина (антихолинэстеразное средство),
повышающего уровень ацетилхолина в синаптической щели, в ре­
зультате чего ацетилхолин конкурентно вытесняет атропин из связи
с м-холинорецепторами.
Частичные агонисты также могут конкурировать с полными аrониста­
ми за места связывания . Вытесняя полные агонисты из связи с рецептора­
ми, частичные агонисты уменьшают их эффекты и поэтому в клинической
практике могут быть использованы вместо антагонистов .
Неконкурентный антагонизм возникает, когда антагонист занимает так
называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки
макромолекулы, не являющиеся местами связывания аrониста, но регу­
лирующие активность рецепторов). При связывании с этими участками
неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов та­
ким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агони­
стами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести
к полному восстановлению его эффекта (см. рис. 2.6, б) . Кроме того, не­
конкурентный антагонизм имеет место при необратимом (ковалентном)
связывании вещества с рецептором.
Часть 1. Общая фармакология
124
100
100
А
А
!.:
!.:
А+С
:so
ф
1-е- 50
(1)
(1)
Lgдозы
а
б
и
Lgдозы
Рис. 2.6. Виды фармакологического антагонизма (полулогарифмические графики
зависимости эффекта от дозы): а - вещество А - агонист ; вещество В - конку­
рентный антагонист; при повышении концентрации агониста (А) он вытесняет
антагонист (В) из связи с рецептором и его эффект полностью восстанавливается;
6- вещество А -
агонист, вещество С- неконкурентный антагонист; при повы­
шении концентрации агониста (А) его эффект полностью не восстанавливается
Некоторые ЛВ сочетают способность стимулировать один подтип
рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают, как аго­
нисты-антагоннсты (например, буторфанол -
антагонистµ- и аrонист
к-опиоидных рецепторов). Как правило, агонисты-антагонисты обладают
меньшими побочными эффектами, чем агонисты всех подтипов рецеп­
торов. В частности, буторфанол в меньшей степени угнетает дыхание,
чем морфин .
Рецепторы не являются стабильными, постоянно существующими
структурами клеток. Количество их может увеличиваться вследствие
преобладания синтеза рецепторных белков или уменьшаться вслед­
ствие превалирования процесса их деградации. Кроме того, рецепторы
могут терять свою функциональную активность (десенситизация ре­
цепторов), вследствие чего при взаимодействии рецептора с агонистом
не возникают биохимические реакции, приводящие к фармакологиче­
скому эффекту. Изменение количества и чувствительности рецепторов
регулируется природой лиганда (агонист или антагонист), концентра­
цией лиганда и длительностью его воздействия на рецепторы. При дли­
тельном воздействии агониста развивается десенситизация рецепторов
и/или снижается их количество (dоwп-реrуляция), и, наоборот, отсут­
ствие лиганда (а также снижение его концентрации) или длительное
воздействие антагониста приводит к увеличению количества рецепто­
ров (ир-реrуляция).
Десенситизации подвергаются многие рецепторы. Например, кле­
точный ответ на повторную стимуляцию 13-адренорецепторов адре-
Глава 2. Фармакодинамика
125
налином постоянно снижается с течением времени. Десенситизация
13-адренорецепторов происходит вследствие фосфорилирования цито­
плазматическоrо участка молекулы рецептора , взаимодействующего
с G-белком (рис. 2.7) . Фосфорилирование способствует связыванию
рецептора с 13-аррестином (см . 1, рис. 2.7), что угнетает способность ре­
цептора стимулировать G-белки (Gs-белки), а также облегчает интерна­
лизацию рецепторов внутрь клеток. Вследствие уменьшения количества
активированных Gs-белков аденилатциклазная активность снижает­
ся, в связи с чем синтезируется меньше молекул цАМФ. Это приводит
к уменьшению эффектов на клеточном, тканевом и органном уровнях.
Длительным воздействием веществ может быть вызвано также
изменение количества рецепторов на поверхности или внутри клеток
(см . рис . 2.7.). Продол жительная стимуляция рецепторов аrонистом
способствуе т э ндоцитозу и интернализации рецепторов клеточными
вез икулами (см . 2, рис. 2.7) , а также их деградации в лизосомах (см . 3,
рис . 2.7) , что приводит к уменьшению количества рецепторов (down-
Агонист
®
G)
Р-Адренорецептор
р-дРКд(
АТФ
АДФ
Рис. 2. 7. Десенситизация 13-адренорецепторов
и уменьшение их количества (dоwп-регуля­
ция) при длительном воздействии аrони­
ста (пояснения в тексте): 13-АРК 13-адренорецептора
киназа
Часть 1. Общая фармакология
126
регуляция). Когда вещество перестает контактировать с рецепторами,
рецепторы снова могут быть восстановлены на поверхности клеток
и приведены в состояние функциональной активности (см. 4, рис . 2.7).
Кроме того, клетки обладают также способностью изменять интен­
сивность синтеза рецепторов и таким образом регулировать количество
рецепторов, связывающихся с ЛВ. Интенсивность синтеза может повы­
шаться (ир-регуляция) при длительном воздействии антагониста или сни­
жаться (dоwп-регуляция) при длительном контакте рецептора с а гон истом.
Интернализация рецепторов и изменение их синтеза происходят медлен­
нее и продолжаются дольше, чем процесс фосфорилирования рецепторов
(десенситизация) .
Процессы десенситизации и dоwп-регуляции лежат в основе развития
толерантности кдействиюЛВ при его длительном контакте с рецептором.
Примером может служить развитие толерантности к аналгетическому
и друтим эффектам морфина при его повторном применении вследствие
десенситизации и dоwп-регуляции опиоидных рецепторов. Пример ир­
регуляции рецепторов в результате длительного воздействия антагони­
стов
-
развитие << синдрома отмены >> при внезапном прекращении про­
должительного приема 13-адреноблокаторов , который может выр ажат ься
в резком подъеме артериального давления или других осложнениях , свя­
занных с действием медиатора норадреналина на большее количество
13-адренорецепторов . Для предупреждения таких осложнений рекомен­
дуют постепенную отмену препарата .
2.1.2. Другие мишени для лекарственных веществ
Кдрутим мишеням для ЛВ относят ионные каналы, ферменты, транс­
портные белки.
Ионные каналы
Одна из основных мишеней для Л В:- потенциалзависимые ионные ка­
налы, избирательно проводящие Na+, Са 2 +, к+ и другие ионы через кле­
точную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов,
открываемых при взаимодействии вещества с рецептором, эти каналы
регулируются потенциалом действия (открываются при деполяриза­
ции клеточной мембраны). ЛВ могут блокировать потенциалзависимые
ионные каналы и таким образом нарушать поступление через них ионов
или активировать их, способствуя прохождению ионных токов. Большин­
ство ЛВ блокируют ионные каналы.
Глава
2. Фармакодинамика
127
Местные анестетики блокируют потенциалзависимые Nа+-каналы.
К числу блокаторов Na+ -каналов относят и многие противоаритмиче­
ские средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противо­
эпилептические средства (фенитоин, карбамазепин) также блокируют
потенциалзависимые Na+ -каналы, с чем связана их противосудорожная
активность. Блокаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку
Na +, препятствуя деполяризации клеточной мембраны .
Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых
заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокар­
дии) оказались блокаторы Сан -каналов (нифедипин, верапамил и др . ) .
Ионы кальция принимают участие во многих физиологических процес­
сах : сокращении гладких мышц, генерации импульсов в синусно-пред­
сердном узле и проведении возбуждения по предсердно-желудочковому
узлу , агрегации тромбоцитов и др . Блокаторы медленных кальциевых
каналов препятствуют вхождению ионов кальция внутрь клетки через
потенuиалзависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц
сосудов, уменьшение частоты сокращений сердца и атриовентрикулярной
проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов .
В качестве Л В используют как активаторы , так и блокаторы калиевых
каналов. Активаторы калиевых каналов (миноксидил , диазоксид) нашли
применение в качестве антигипертензивных средств . Они способствуют
выходу ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточ­
ной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате
происходит снижение АД .
Ферменты
Многие ЛВ являются ингибиторами ферментов . Ингибиторы МАО
нарушают метаболизм (окислительное дезаминирование) катехолами­
нов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содер­
жание в ЦНС . На этом принципе основано действие антидепрессан­
тов -
ингибиторов МАО (например, ниаламида). Механизм действия
нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибирова­
нием циклооксиrеназы, в результате чего снижается биосинтез про­
стагландинов Е 2 и 12 и развивается противовоспалительное действие.
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства)
препятствуют гидролизу ацетилхолина и повышают его содержание
в синаптической щели. Препараты этой группы применяют для по­
вышения тонуса rладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря)
и скелетных мышц .
Часть 1. Общая фармакология
128
Транспортные системы
ЛВ могуг действовать на транспортные системы (транспортные белки),
переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны
клеток . Например, трициклические антидепрессанты блокируют транс­
портные белки, переносящие норадреналин и серотонин через преси­
наптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный ней­
рональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды
блокируют Na +, к+ -АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую
транспорт Na+ из клетки в обмен на к+.
Перспективная мишень для ЛВ - гены. С помощью избирательно дей­
ствующих ЛВ возможно оказывать прямое влияние на функцию опреде­
ленных генов.
В ряде случаев встречаются и другие мишени, на которые действуют
ЛВ. Структурные белки, такие как тубулин, служат мишенями для про­
тивоопухолевых веществ, способных проникать через цитоплазматиче­
ские мембраны клеток злокачественных опухолей. Алкалоиды барвинка,
обладающие антимитотическим действием, связываются с мономерами
тубулина и препятствуют полимеризации этих молекул в микротрубочки.
Антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту желудка, их при­
меняют при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидный
гастрит, язвенная болезнь желудка). Некоторые Л В оказывают действие,
не имея никаких мишеней: диуретик маннитол повышает осмотическое
давление почечного фильтрата, препятствуя реабсорбции воды и удержи­
вая ее в почечных канальцах.
2.2. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Различают следующие виды действия ЛВ: местное и резорбтивное,
рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые
другие.
Местное действие ЛВ оказьmает при контакте с тканями в месте его на­
несения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при по­
верхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чув­
ствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку.
Для оказания местного действия ЛВ назначают в форме мазей, примочек,
полосканий, пластырей . При назначении некоторых ЛВ в виде глазных
или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако
какое-то количество ЛВ обычно всасывается с места нанесения в кровь
Глава 2. Фармакодинамика
129
и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном применении
Л В возможно также рефлекторное действие .
Резорбтивное действие (от лат. resorbeo -
поглощаю) ЛВ вызывается
после их всасывания в кровь или непосредственного введения в крове­
носный сосуд и распределения в организме . При резорбтивном действии,
так же как и при местном , вещество может возбуждать чувствительные
рецепторы и вызывать рефлекторные реакции .
Рефлекторное действие. Некоторые ЛВ способны возбуждать оконча­
ния чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепто­
ры) , хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлектор­
ные реакuии со стороны органов , расположенных в удалении от места
непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами .
Примером возбуждения экстерорецепторов кожи эфирным горчичным
маслом являет ся действие горчичников. Лобелин при внутривенном
введении возбуждает хеморецепторы сосудов, приводя к рефлекторной
стимуляции ды хательного и сосудодвигательного центров .
Прямое (первичное) действие на сердце , сосуды, кишечник и другие
органы развивается при непосредственном воздействии ЛВ на эти орга­
ны . Например , сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эф­
фект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного
влияния на кардиомиоциты . Вызываемое сердечными гликозидами по­
вышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено
увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики . Действие
Л В , изменяющее функцию одних органов , воздействуя на другие органы ,
обозначают как косвенное (вторичное) действие.
Основное действие - действие, ради которого применяют ЛВ при ле­
чении данного заболевания . Например , фенитоин обладает противосу­
дорожными и антиаритмическими свойствами . У больного эпилепсией
основное действие фенитоина -
противосудорожное, а у больного сер­
дечной аритмией , вызванной передозировкой сердечных гликозидов , антиаритмическое.
Все остальные (кроме основного) действия ЛВ , возникающие при его
приеме в терапевтических дозах, расценивают как побочные действия (эф­
фекты). Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательны­
ми). Например , ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление
слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов
(канамицин, гентамицин и др . ) -
нарушение слуха. Отрицательное по­
бочное действие часто служит причиной ограничения применения того
или иного ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных пре­
паратов.
Часть 1. Общая фармакология
130
Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один
орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают из­
бирательным действием на миокард, окситоцин -
средства -
на матку, снотворные
на ЦИС.
Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ
на ЦИС . Центральное действие характерно для веществ, проникающих
через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков,
средств для наркоза -
это основное действие . В то же время центральное
действие может быть побочным (нежелательным) . Так, многие антиги­
стаминные средства вследствие центрального действия вызывают сон­
ливость.
Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на пери­
ферический отдел нервной системы или на органы и ткани . Кура­
реподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нерв­
но-мышечных синапсах . Некоторые периферические вазодилататоры
расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладко­
мышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием пе­
риферические эффекты обычно являются побочными. Например, анти­
психотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов
и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические
а-адренорецепторы .
Обратимое действие - следствие обратимого связывания Л В с мише­
нями (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно пре­
кратить путем его вытеснения другим Л В из связи с мишенью.
Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного
(ковалентного) связывания ЛВ с мишенями. Например, ацетилсалици­
ловая кислота необратимо блокирует циклооксиrеназу, поэтому действие
препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента .
Тестовые вопросы и задания
1. Аффинитет:
а) зависит от прочности связывания вещества с рецептором;
б) зависит от способности вещества вызывать определенный эффект;
в) характеризуется константой ионизации;
г) характеризуется константой диссоциации;
д) коррелирует с внутренней активностью вещества.
Глава 2. Фармакодинамика
2.
131
Антагонисты рецепторов:
а) способны специфически связываться с рецепторами;
6) обладают внугренней активностью;
в) вызывают изменение конформации рецептора;
r) могут вытеснить аrонист из связи с рецептором;
д) изменяют активность ферментов клетки.
3.
Конкурентные антагонисты :
а) ковалентно взаимодействуют с местами связывания аrонистов на ре­
цепторе ;
6) вызывают биохимические реакции в клетке;
в) оказывают фармакологические эффекты, вытесняя энлогенные аrо­
нисты из связи с рецепторами;
г) не могут быть вытеснены агонистами из связи с рецепторами .
4. Уменьшение количества рецепторов на постсинаптической мембране:
а) может быть следствием длительной стимуляции рецепторов аrонистом ;
6) происходит вследствие длительного воздействия антагониста;
в) может быть при снижении или прекращении вьщеления медиатора;
г) может привести к развитию толерантности к действию вещества;
д) является результатом экзоцитоза и деградации рецепторов внугри
клетки.
5.
Побочные эффекты лекарственных веществ неаллергической при­
роды:
а) не зависят от дозы;
6) возникают при применении ЛВ в терапевтических дозах ;
в) возникают только при повторном приеме ЛВ;
г) могут быть вызваны теми же механизмами, что и терапевтические
эффекты.
Глава 3
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ
НА ФАРМАКОДИНАМИКУ
И ФАРМАКОКИНЕТИКУ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
К факторам , влияющим на действие ЛС , относят свойства вещества
(химическая структура, физико-химические свойства , дозы и конuен­
трации), лекарственную форму и особенности ее технологии , состояние
организма и его индивидуальные особенности (пол , возраст , генетиче­
ские факторы и др.), а также режим назначения и условия применения
(повторное введение, комбинированное применение , время суток , время
года, температура воздуха, атмосферное давление , экологические факто­
ры и т.д.) .
3.1. СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
К факторам, влияющим на действие ЛВ, относят :
• химическую структуру;
• физико-химические свойства;
• дозы (концентрации) ЛВ .
Химическая структура ЛВ определяет характер их действия (фар­
макологические эффекты) и фармакокинетические особенности.
Вещества , близкие по химической структуре и относящиеся к одной
химическ ой группе (например, бензодиазепины), как правило, вы­
зывают одинаковые фармакологические эффекты . Связано это с тем ,
что взаимодействие веществ с «мишенями,> определяется химическим
строением, наличием определенных функционально активных групп,
пространственной ориентацией и размером молекул ЛВ. Так, для того
чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно не только иметь
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику . . .
133
соответствующую химическую структуру, но и пространственно соот­
ветствововать данному рецептору , т.е. быть ему комплементарным. При­
мером влияния комплементарности на действие ЛВ служит различие
в действии стереоизомеров , молекулы которых имеют <•зеркальную ,>
пространственную ориентацию . Гиосциамин -
L-изомер -
в 2 раза
активнее атропина , смеси активного L- и малоактивного О-изомеров .
Значение имеет также расстояние между функционально активными
группировками веществ . Зная зависимость действия ЛВ от их химиче­
ской структуры , можно синтезировать ЛВ с определенными фармако­
логическими свойствами .
Фа рмакокин етику и фармакодинамику ЛВ определяют также их фи­
зико-химические свойства : липофильность , гидрофильность , полярность,
сте п е н ь ио н и за ц и и . Так , л ипофильность веществ определяет их способ­
но ст ь прони ка ть ч е рез ГЭБ и ок аз ыват ь де й ствие на ЦНС.
Д ейст ви е Л В (скорость р аз вития фармакологического эффекта , его
в ы р а ж е нн ост ь , прод о л жительность и даже характер) зависит от дозы .
До з а (от гр е ч . dosis -
порция) -
количество ЛВ на один прием (обо­
зна ч ае т с я к а к р аз овая д о з а) . Дозы приводят в весовых или объемных
ед иниц ах . До з ы м о ж но выр а жать в виде количества вещества на l кг
м ас сы тела и л и на l м 2 пов е рхности тела (например, l мг/кг, l мг/м 2 ) ,
ч то по з вол я ет более точно до з ировать препарат. Жидкие лекарственные
пр е п а р ат ы д озируют столовыми , десертными или чайными ложками ,
а также ка п л ями . До з ы н е которых антибиотиков и гормонов выража­
ют в ед иница х действия ( ЕД). При увеличении дозы ЛВ его фармако­
л огич е ски й э ффект, как правило , усиливается и через определенное
вр е мя достигает максимально й (постоянной) величины (Emax) . Поэто­
му по арифметической шкале доз зависимость <• доза-эффект » имеет
гиперболический характер (градуальная зависимость) . По логариф­
мической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой
(рис . 3. \). По величине дозы , вызывающей эффект определенной вели­
чины , судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике
зависимости <<доза-эффект •> определяют дозу, вызывающую эффект ,
равный 50 % от максимального , и обозначают ее как ЭД 50 (ED 50 ) . Та­
кие ЛВ дозы используют для сравнения активности. Чем меньше ЭД
50 ,
тем выше активность вещества (если ЭД 50 вещества А в 10 раз мень­
ше , чем ЭД 50 вещества В , вещество А в 10 раз активнее) . Помимо ак­
тивности ЛВ сравнивают по эффективности (определяется величиной
максимального эффекта , EmaJ · Если максимальный эффект вещества А
в 2 раза больше максимального эффекта вещества В , вещество А в 2 раза
эффективнее.
Часть 1. Общая фармакология
134
Эффект(Е)
Эффект(Е)
Б
А
Emax
Emax
1/2Emax
1/2Emax -----
ЭDso
log О
ЭDso
Доза О
Рис. 3.1. Зависимость <•доза-эффект,, (пояснения в тексте)
Различают терапевтические, токсические и летальные дозы .
Вьщеляют следующие терапевтические дозы:
• минимальные действующие;
• средние терапевтические ;
• высшие терапевтические .
Минимальные действующие дозы (пороговые дозы) вызывают мини­
мальный терапевтический эффект . Обычно они в 2-3 раза меньше сред­
ней терапевтической дозы .
Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных не­
обходимое фармакотерапевтическое действие. Разовая доза (pro dosi) количество ЛВ на один прием, суточная доза (pro die) -
количество ЛВ,
которое больной принимает в течение суток. Поскольку индивидуаль­
ная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать,
средние терапевтические дозы обычно выражают в виде диапазона доз
(например, разовая доза диклофенака составляет 0,025-0,05 r).
Ударная доза -
доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу.
С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (анти­
биотиками, сульфаниламидами) для быстрого создания высокой концен­
трации вещества в крови. После достижения определенного терапевти­
ческого эффекта назначают поддерживающие дозы.
При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения
(курсовая доза).
Высшие терапевтические дозы -
предельные дозы , превышение кото­
рых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают,
если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядо­
витых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке устан о в-
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику.. .
135
лены высшие разовые и высшие суrочиые дозы . К назначению ЛС в выс­
ших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью,
так как это связано с риском возникновения серьезных побочных эф­
фектов . Провизор не имеет права отпускатьЛС с превышением высшей
разовой и высшей суточной доз , если в рецепте нет специального указания
врача.
Токсические дозы - дозы, оказывающие токсическое действие на ор­
ганизм . Летальные дозы (от л ат. /etum -
смерть) -
дозы , вызывающие
смертельны й ис ход (определяется на стадии доклинических испытаний) .
Ди а па зон до з от минимально й действующей до высшей терапевтиче­
ско й определ я ется как широта терапевТИ'lеского действия. Чем она больше ,
те м без оп ас н ее прим е нение ЛС.
При в кл юч ен ии ЛВ в различные лекарственные формы должен сохра­
няться ха р а кте р е го де й ствия. Вместе с тем лекарственная форма и техно­
л огич е ски й проце сс ее изготовления влияют на скорость выделения дей­
с т в у юще го в е ще ства , место и скорость его всасывания , а следовательно ,
н а скорость н а сту п л ения эффекта и его продолжительность. С помощью
ра зличны х те хнол огических процессов могут быть созданы готовые ле­
карственны е формы пролонгированного действия с регулируемой ско­
рост ью выс в обо жде ния Л В . В лекарственную форму включают не только
формообра зу ющие вещества , но и р азличные добавки, улучшающие вкус,
уме ньш а ющи е местное раздражающее действие и др. Таким образом,
фарм а цевтические технологии используют для создания оптимальных
усл овий прим е нения Л В .
3.2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА
К факторам , влияющим на действие ЛВ , относят пол , возраст , массу
тела , состояние организма , генетические особенности пациента.
3.2.1. Пол
Проблема зависимости фармакологического действия ЛВ от пола
исследована недостаточно . Эксперименты на животных и клинические
наблюдения свидетельствуют о некоторых половых различиях в мета ­
болизме ЛВ и чувствительности к определенным фармакологическим
воздействиям . Так , мужские половые гормоны стимулируют синтез ми­
кросомальных ферментов печени , поэтому элиминация некоторых ЛВ
(парацетамола, верапамила, бензодиазепинов, пропранолола) происхо­
дит быстрее у мужчин . Существующие половые различия в метаболизме
Часть 1. Общая фармакология
136
этанола связаны с большей активностью алкоrольдеrидроrеназы у муж­
чин. Имеются клинические данные о большей чувствительности женщин
к действию некоторыхЛВ. Аритмоrенный эффект противоаритмических
средств (желудочковые аритмии типа <<пируэт,>) чаще возникает у жен­
щин, болеутоляющее действие морфина возникает у женщин в меньших
дозах, чем у мужчин . Средства, угнетающие ЦНС (морфин и барбитура­
ты), могут вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать
подобного действия у мужчин .
3.2.2. Возраст
Изменения действия ЛВ, связанные с возрастом , особенно проявля­
ются у новорожденных и пациентов старше 60 лет .
Особенности действия ЛВ на детский организм и з учает педиатриче­
ская фармакология . Отдельно рассматривают действие Л В на новорож­
денных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности
(перинатальная фармакология) . Новорожденные имеют бол ее высокую
чувствительность к ЛВ . По скорости всасывания, распределения, мета­
болизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых.
Это связано с несовершенством метаболизма Л В (вследствие недостаточ­
ности ферментов) , со сниженной функцией почек, с повышенной прони­
цаемостью ГЭБ, недоразвитием эндокринной , нервной и других систем
организма. Так, у новорожденных снижена активность ферментов, уча­
ствующих в конъюгации хлорамфеникола , что усиливает его токсическое
действие . Более чувствительны новорожденные к морфину, неостигмину.
Поэтому детям ЛВ назначают в меньших дозах , чем взрослым (а неко­
торые ЛВ противопоказаны). Уменьшение дозы препаратов у детей свя­
зано также с меньшей массой их тела. При назначении детям ядовитых
и сильнодействующих ЛВ руководствуются специальными таблицами,
приведенным1:1 в Государственной фармакопее. В них указаны дозы ЛВ
для детей разного возраста . Каждый лекарственный препарат следует ис­
пользовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.
В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы
протекают медленнее. Изменение скорости всасывания связано с из­
менением кислотности желудочного сока, уменьшением кровотока
в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распре­
деление ЛВ у пожилых людей может варьировать вследствие измене­
ния связывания с белками плазмы крови (уменьшение содержания
альбуминов в плазме увеличивает Vd препарата) , снижения кровотока
в органах и тканях. Замедление с возрастом метаболизма ЛВ связано
Глава З . Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику...
137
с меньшей активностью ферментов печени и уменьшением печеноч­
ного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному
выведению ЛВ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угне­
тающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), сердечных
гликозидов , мочегонных средств следует уменьшать на
других сильнодействующих и ядовитых Л В -
1/2, а дозы
до 2/3 от доз, рекомен­
дуемых для лиц среднего возраста. Изучением особенностей действия
и применения ЛС у лиu пожилого и старческого возраста занимается
гериатрическая фармакология .
3.2.3. Масса тела
Концентрация Л В в плазме крови, в органах и тканях, а следовательно,
их действие завис ят от массы тела. Как правило , с увеличением массы
тела н азна ч аемую дозу Л В также следует увеличить. Поэтому при необ­
ходимости более TO'I нога доз ирования дозы некоторых веществ приводят
в р асчете на
I кг массы тела .
3.2.4. Состояние организма
Разли чны е патологические состояния могут вызвать изменение фар­
мако кинетики и фа рмакод инамики ЛВ . При заболеваниях ЖКТ может
происходить с нижение скорости и степени всасывания ЛВ . Некоторые
заболева ния легких и сердечно-сосудистой системы приводят к суще­
ственным изменениям гемодинамики , отражающимся на характере рас­
предел ения Л В .
При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, выводи­
мых почками в неизменен нам виде (например, при нормальной функции
почек t 112 ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточно­
сти -
13-20 ч) . Аналогичные изменения с действием Л В , метаболизиру­
емых в печени, происходят при нарушениях ее функций. При повторных
введениях Л В может происходить его накопление (кумуляция) в организ­
ме, повышающее опасность развития токсического действия при обычных
схемах дозирования .
В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирую­
щих средств , а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.
Действие некоторых ЛВ проявляется только при патологических со­
стояниях . Например , кардиотоническое действие сердечных гликозидов
проявляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота
снижает повышенную температуру тела .
Часть 1. Общая фармакология
138
Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность
и реактивность организма на ЛВ. Фармакологические эффекты зависят
от функционального состояния организма. Существенное значение име­
ют также физическое развитие и питание больного. Физически крепкие
лица меньше реагируют на Л С, чем ослабленные. Истощенным и обезво­
женным больным дозы большинства препаратов необходимо уменьшать
в 1,5-2 раза .
С особой осторожностью следует назначатьЛВ беременным и кормя­
щим женщинам . Необходимо учитывать не только измененную чувстви­
тельность организма, но и возможность проникновения ЛВ чере з пла­
центарный барьер , вьщеления его с молоком и вредного влияния на плод
и ребенка .
3.2.5. Генетические факторы
Существуют значительные различия в индивидуальной чувспзитель­
ности людей к ЛВ, определяемые генетическими факторами . Р аздел
фармакологии -
фармакогенетика -
изучает роль ген ет ич еских факто­
ров в изменении действия ЛВ. Очень часто индивидуальны е ра зл ичия
в действии ЛВ обусловлены различиями в их метаболизме. Это проис­
ходит вследствие изменения активности ферментов , метаболизирующих
ЛВ, часто связанное с мутацией генов, контролирующих синтез да нных
ферментов. Нарушение структуры и функции фермента называют энзи­
мопатией (ферментопатией) . При энзимопатиях активность фермента
может быть снижена (замедление метаболизма может привести к усиле­
нию действия ЛВ и появлению токси,1еских эффектов) . При генетической
недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реак­
ции на вещества (идиосинкразия) . Типичным примером идиосинкразии
служит гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств
(хинина, примахина, хлорохина) при врожденной недостаточности в эри­
троцитах глюкозо-6-фосфатдеrидрогеназы , в результате чего образуется
хинон, вызывающий гемолиз эритроцитов.
Полиморфизм генов, кодирующих ферменты , ионные каналы, транс­
портеры способны изменять активность и метаболизм ЛВ . В настоящее
время вьщелены группы ЛВ, для которых полиморфизмы определенных
генов особенно значимы. К ним относятся гиполипидемические средства
из группы статинов, антиагрегант клопидогрел, антикоагулянт варфарин .
При назначении этих ЛВ важно оценить наличие или отсутствие гене­
тических нарушений, приводящих к изменению функции ферментов,
влияющих на метаболизм этих ЛВ. Применение оральных контрацепти-
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику...
139
вов, для которых существует риск тромботических нарушений, требу­
ет предварительного генетического анализа на наследственные формы
тромбофилии.
3.3. РЕЖИМ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
На действие ЛВ оказывают влияние повторность введения и комби­
нированное (совместное, одновременное) применение ЛВ.
3.3.1. Повторное применение лекарственных веществ
Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количе­
ственному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению
фармакологических эффектов.
Среди явлений , наблюдаемых при повторных введениях ЛС, различают :
• кумуляuию ;
• сенсибили за uию;
• привыкание (толерантность);
• лекарственную зависимость.
Кумуляция (от лат . cumu/atio - увеличение , скопление) -
накопление
в организме Л В или вызываемых им эффектов.
• Материальная кумуляция - увеличение в крови и/или тканях со­
держания Л 8 после каждого последующего введения по сравнению
с предыдущим . При повторных введениях могут накапливаться ЛВ,
медленно инактивируемые и выводимые из организма, а также ЛВ,
прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующие­
ся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы
барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляuия
может быть причиной токсических эффектов, что нужно учитывать
при дозировании подобных препаратов.
• Функциональная кумуляция -
усиление эффекта ЛВ при повторных
введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/
или тканях. Этот вид кумуляции возникает при повторных приемах
алкоголя . При развитии алкогольного психоза ((<белая горячка,>)
у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то вре­
мя, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется
в организме. Функциональная кумуляция также характерна для ин­
гибиторов МАО .
Часть 1. Общая фармакология
140
Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы
крови, приобретающие при определенных условиях антигенные свойства.
Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма.
Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции . Часто
такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов , про­
каина, водорастворимых витаминов , сульфаниламидов и др.
Привыкание (толерантность , от лат . to/erantia -
терпение) -
умень­
шение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введени­
ях в той же дозе . При развитии привыкания для достижения прежнего
эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ . Толерантность развивается
как к терапевтическим , так и к токсическим эффектам ЛВ. Например ,
при длительном применении морфина возникает тол ерантность не тол ько
к его аналгетическому действию, но и к угнетающему влиянию н а д ыха­
тельный центр.
Привыкание к ЛВ , стимулирующим рецепторы (агониста м реце пто­
ров) , может быть обусловлено снижением чувствительности (дссенси­
тизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности (количества).
Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокине­
тики (уменьшением всасывания , увеличением скорости метабол и з ма
и/или выведения) . Так, основной причиной привыкания к фенобарбита­
лу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов
печени, вызываемой самим фенобарбиталом. Привыкание к Л В может
развиться в течение нескольких дней или месяцев .
В случае развития привыкания делают перерыв в применении дан­
ного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают
препараты с аналогичным действием, но из другой химической группы .
При замене одного вещества на другое независимо от его химической
структуры может возникнуть перекрестное привыкание (если эти вещества
взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами).
Частный случай привыкания -
тахифилаксия (от греч . tacl1ys -
бы­
стрый,рhу/ахis- защита), быстрое развитие привыкания при повторных
введениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин) .
Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, обусловленная истощением
запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон .
С каждым последующим введением эфедрина количество вьщеляющегося
в синаптическую щель норадреналина уменьшается, и гипертензивный
эффект препарата (повышение АД) ослабляется.
Другой частный случай привыкания -
митридатизм, постепенное раз­
витие нечувствительности к действию ЛС и ядов, возникающее при дли­
тельном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику ...
141
дозах . Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким
образом нечувствительность ко многим ядам .
При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно
приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается
лекарственная зависимость.
Лекарственная зависимость -
настоятельная потребность (непреодоли­
мое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме
определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают
для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устра­
нения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако
через определенное время потребность в повторном приеме становится
непреодолимой , что усугубляется синдромом отмены : возникновением
при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, свя­
занного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями
функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают тер­
мином <,а бстиненция » (от лат. abstinentia -
воздержание).
Ра зл ичают психическую и физическую лекарственную зависимость.
• Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким
ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощуще­
нием усталости при лишении препарата. Она возникает при приме­
нении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлю­
циногенов (диэтиламидлизергиновой кислоты , LSD-25), никотина,
индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).
• Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только
эмоциональным дискомфортом, но и возникновением сющрома аб­
стиненции -
состояния , включающего объективные и субъективные
нарушения.
Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (ге­
роину, морфину) , барбитуратам, бензодиазепинам , алкоголю (этиловому
спирту).
Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом
для получения эйфории требуются все более высокие дозы вещества. Наи­
более тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания
психической , физической зависимости и привыкания .
Токсикомания -
использование веществ с целью получения одурма­
нивающего действия.
Наркомания -
частный случай токсикомании, когда в качестве одур­
манивающего средства используют вещество, отнесенное к перечню
веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических ве­
ществ) и подлежащих контролю .
Часть 1. Общая фармакология
142
3.3.2. Комбинированное применение и взаимодействие
лекарственных веществ
При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливать­
ся (синергизм) или ослабляться (антагонизм).
Синергизм ( от греч. syn -
вместе, erg -
работа) -
однонаправленное
действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармако­
логический эффект, превышающий эффекты каждого вещества в от­
дельности.
Если эффект комбинированного применения Л В равен сумме эффек­
тов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют
как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование возникает
при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты (ре­
цепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосуживающие и ги­
пертензивные эффекты норэпинефрина и фенилэфрина, стимул ируюших
а-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты
средств для ингаляционного наркоза.
Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эф­
фект другого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием .
При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превы­
шает сумму их эффектов. Например, хлорпромазин (антипсихотическое
средство) потенцирует действие средств для наркоза, что позволяет сни­
зить концентрацию последних.
ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм)
или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).
Явление синергизма часто применяют в медицинской практике,
так как оно позволяет получить желаемый фармакологический эффект
при назначении несколькихЛС в меньших дозах. При этом риск появле­
ния побочных эффектов уменьшается.
Антагонизм (от греч. anti -
против, agon -
борьба) -
уменьшение
или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ дру­
гим при их совместном применении. Явление антагонизма используют
при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на Л С.
Различают следующие виды антагонизма: прямой функциональный,
косвенный функциональный, физический, химический.
• Прямой функциональный антагонизм развивается, когдаЛВ оказыва­
ют противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же
функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные
системы и др.). Например, к функциональным антагонистам от­
носятся стимуляторы и блокаторы 13-адренорецепторов, стимуля-
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику...
143
торы и блокаторы м-холинорецепторов. Частный случай прямого
антагонизма -
конкурентный антагонизм, возникающий у ЛВ, име­
ющих близкую химическую структуру и конкурирующих за связь
с рецептором. Так, в качестве конкурентного антагониста морфина
и других наркотических анальгетиков применяют налоксон. Не­
которые ЛВ имеют сходную химическую структуру с метаболитами
микроорганизмов или опухолевых клеток и вступают с ними в кон­
куренцию за участие в одном из звеньев биохимического процесса.
Такие вещества получили название <<антиметаболиты,>. Замещая
один из элементов в цепи биохимических реакций, антиметаболи­
ты нарушают размножение микроорганизмов, опухолевых клеток.
Например, сульфаниламиды -
конкурентные антагонисты пара­
аминобензойной кислоты, необходимой для развития некоторых
микроорганизмов, метотрексат
-
конкурентный антагонист диrи­
дрофолатредуктазы в опухолевых клетках.
• Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях,
когда Л В оказывают противоположное влияние на работу какого­
либо органа, и при этом в основе их действия лежат разные механиз­
мы . Например, к косвенным антагонистам в отношении действия
на гладкомышечные органы относят ацеклидин (повышает тонус
rладкомышечных органов, стимулируя м-холинорецепторы) и папа­
верин
(снижает тонус rладкомышечных органов вследствие прямого
миотропноrо действия).
• Физический антагонизм возникает в результате физического вза­
имодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого,
в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся
комплексы (например, адсорбция ЛВ и токсинов на поверхности ак­
тивированного угля) . Явление физического антагонизма применяют
при лечении отравлений.
• Химический антагонизм возникает в результате химической реакции
между веществами, в результате которой образуются неактивные со­
единения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным
образом, получили название <<антидоты•>. Например, при отравлении
соединениями мышьяка, ртуrи, свинца применяют натрия тиосуль­
фат, в результате химической реакции с которым образуются неядо­
витые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными
гликозидами применяют диrибайнд -
моноклональное антитело,
образующее с ними неактивные комплексные соединения. При пе­
редозировке гепарина вводят протамина сульфат, катионные группы
Часть 1. Общая фармакология
144
которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрали­
зуя его антикоагулянтное действие .
При комбинированном назначении ЛС следует убедиться в отсутствии
между ними антагонизма. Одновременное назначение нескольких лекар­
ственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению ско­
рости возникновения фармакологических эффектов, их выраженности
и продолжительности.
Если в результате комбинированного применения ЛВ достигнут бо­
лее выраженный терапевтический эффект, ослаблены или предупрежде­
ны отрицательные реакции, такое сочетание лекарственных препаратов
считают рациональным и терапевтически целесообразным. Например ,
для предупреждения нейротоксическогодействия изониазида назначают
витамин В 6 , для профилактики кандидоза как осложнения при лечении
антибиотиками широкого спектра действия -
нистатин или леворин ,
для устранения гипокалиемии при лечении салуретиками
-
калия хлорид.
Если в результате одновременного применения нескольких ЛС ослаб­
лен, предупрежден или извращен терапевтический эффект либо развива­
ются нежелательные эффекты, такие сочетания считают нерациональны­
ми, терапевтически нецелесообразными (несовместимость ЛС) .
Взаимодействие ЛС можно разделить на 2 группы:
• фармацевтическое взаимодействие ;
• фармакологическое взаимодействие.
Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения ЛС в орга­
низм, т.е . на этапах изготовления, хранения или введения препаратов
в одном шприце.
Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности
дальнейшего использования препаратов , получило название « фармацев­
тическая несовместимость>) . Ее причинами могут быть химическое взаи­
модействие ЛВ с образованием неактивных или токсических соедИнений,
ухудшение растворимости ЛВ , коагуляция коллоидных систем, расслоение
эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного ЛВ
на поверхности другого и др. В результате образуется осадок, изменяются
цвет, запах и консистенция ЛВ. Подобные нерациональные рецептурные
прописи известны провизорам. Поэтому ЛВ по таким прописям либо
не изготавливают, либо осуществляют их фармацевтическую коррекцию,
в результате чего больной получает качественно приготовленное лекарство.
Фармакологическое взаимодействие ЛВ происходит после введения
их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут из­
меняться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновре­
менно.
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику. ..
145
Различают 2 вида фармакологического взаимодействия:
• фармакокинетический;
• фармакодинамический.
Фармакокинетический вид взаимодействия лекарственных веществ
Фармакокинетический вид взаимодействия возникает на этапах вса­
сывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ. Возможно из­
менение одного или нескольких фармакокинетических параметров.
В результате фармакокинетическоrо взаимодействия обычно изменяется
концентрация активной формы ЛВ в крови и тканях и, как следствие, конечный фармакологический эффект.
Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании
из желудочно-кишечного тракта
При одновременном нахождении нескольких Л В в просвете желудка
и тонкой кишки могут изменяться степень и скорость всасывания или оба
показателя одновременно. Причины таких изменений следующие.
• Изменение рН среды. Большинство Л В всасывается из ЖКТ в кровь
с помощью пассивной диффузии. Таким путем всасываются липо­
фильные неполярные молекулы Л В . Многие ЛВ являются слабыми
основаниями или слабыми кислотами , и степень их ионизации зави­
сит от рН среды. Изменяя рН среды желудка или кишечника, можно
изменить степень ионизации молекул, а следовательно, и их всасы­
вание . Например, антацидные средства, повышая рН желудочно­
го содержимого, замедляют всасывание слабокислых соединений
(диrоксина, барбитуратов , ацетилсалициловой кислоты), ослабляя
тем самым их фармакологический эффект.
• Образование трудновсасывающихся комплексов. ЛС, обладающие
адсорбционными свойствами (активированный уголь) , анионо­
обменные смолы (колестирамин), ионы кальция, магния, алюми­
ния образуют со многими ЛВ комплексы, плохо всасывающиеся
изЖКТ .
• Изменение перистальтики ЖКТ. Стимуляция перистальтики кишеч­
ника под влиянием холиномиметических, антихолинэстеразных
средств, слабительных средств уменьшает всасывание дигоксина.
Блокатор м-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опо­
рожнение желудка и улучшает всасывание диrоксина.
Часть 1. Общая фармакология
146
Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связывания с белками
плазмы крови
После поступления в системный кровоток многиеЛВ обратимо связы­
ваются с белками плазмы крови . На этом этапе может происходить лекар­
ственное взаимодействие в результате конкурентного вытеснения одного
ЛВ другим из комплекса с белком . Так, ацетилсалициловая кислота вы­
тесняет толбутамид из комплекса с белками, в результате чего концентра­
ция свободных молекул последнего возрастает, и его гипогликемический
эффект усиливается. Таким же действием обладают сульфаниламиды.
Взаимодействие лекарственных веществ в процессе метаболизма
Метаболизм многих ЛВ осуществляется с участием микросомальных
ферментов печени . ЛВ способны изменять их активность . Активность
ферментов печени индуцируют (повышают) фенобарбитал, рифампиuин ,
фенитоин и др. Это приводит к ускорению инактивации и ослаблению
терапевтического эффекта других ЛВ (например, дигоксина , теофилли­
на, хинидина) . Активность ферментов печени ингибируют верапамил,
uиметидин, ципрофлоксацин . В этом случае метаболизм таких веществ ,
как фенитоин, теофиллин , кофеин , снижается , их действие усиливается ,
и могут проявиться токсические эффекты.
Некоторые ЛВ влияют на активность немикросомальных ферментов .
Так , аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу , участвующую в метабо­
лизме меркаптопурина, и его токсическое действие на систему кроветво­
рения резко возрастает.
Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения
из организма
Основной орган выведения ЛВ и их метаболитов -
почки, поэтому
рН мочи имеет большое значение для экскреции многих ЛВ . Этот по­
казатель регулирует степень ионизации слабокислых и слабощелочных
соединений, определяющую их реабсорбцию в почечных канальцах.
При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение
слабощелочных веществ (например, кофеина, морфина, диазепама), по­
этому их действие ослабляется и укорачивается . При значениях рН мочи,
соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот
(барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидов), и их эффекты снижа­
ются. Таким образом, вещества, изменяющие рН мочи, могут влиять
на скорость выведения из организма слабокислых и слабощелочных ЛВ.
Некоторые вещества, такие как натрия гидрокарбонат и аммония хлорид,
применяют для ускорения выведения из организма слабых кислот и сла­
бых оснований соответственно.
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику. . .
147
Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ
Фармакодинамический вид взаимодействия ЛВ возникает в процессе
реализации их фармакологического действия. Наиболее часто такое взаи­
модействие отмечают при одновременном применении агонистов и антаго­
нистов одних и тех же рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов
(фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие
стимуляторов адренорецепторов (норэпинефрина и изопреналина соот­
ветственно). Симпатолитики (резерпин , гуанетидин) ослабляют действие
симпатомиметика эфедрина, так как оказывают противоположное влияние
на выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов.
К ослаблению эффектов приводит одновременное применение ЛС,
действующих противоположным образом на системы организма , напри­
мер угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих
(психостимуляторы) ЦНС.
К усилению действия приводит одновременное применение ЛС, ока­
зывающих однонаправленное действие.
Имея четкие представления о видах взаимодействия ЛС, провизор
может дать следующие рекомендации для предупреждения нежелатель­
ных последств ий для больного комбинированного приема лекарственных
препаратов :
• принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интер­
валами в 30 , 40 , 60 мин;
• заменить один из лекарственных препаратов на другой;
• изменить режим дозирования (дозу и интервал между введениями)
препаратов ;
• отменить один из препаратов (если первые три действия не устра­
няют отрицательных последствий взаимодействия назначенной
комбинации препаратов) .
3.4. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакокинетика и фармакодинамика ЛВ зависят от того, в какое
время их принимает пациент , что связано с периодическими (цикличе­
скими) изменениями активности эндогенных биологически активных
веществ (ферментов и др.), а также с другими ритмическими процессами
в организме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли
фактора времени в биологических процессах занимается хронобиолоrия
(от греч. chronos- время) -
направление в биологии, сформировавшее­
ся в 60-е годы прошлого столетия. Один из разделов хронобиологии хронофармаколоrия, изучающая периодические изменения активности
Часть 1. Общая фармакология
148
ЛВ в зависимости от времени введения и влияния ЛВ на биологические
ритмы организма.
Биологические ритмы -
периодически повторяющиеся изменения ха­
рактера и интенсивности биологических процессов (рис. 3.2):
• акрофаза -
время, когда исследуемая функция или процесс дости­
гает своих максимальных значений;
• батифаза -
время, когда исследуемые функция или процесс дости­
гают своих минимальных значений;
• амплитуда -
степень отклонения исследуемого показателя в обе сто­
роны от средней; мезор (от лат . мesos -
средний) -
среднесуточное
значение ритма, т.е . среднее значение исследуемого показателя в те­
чение суток .
Периоды биологических ритмов приурочены к определенному вре­
мени, например :
• циркадианные (околосуточные) (от лат. circa с периодом 20-28 ч ;
• околочасовые - с периодом 3-20 ч;
• инфрадианные - с периодом 28-96 ч;
• околонедельные - с периодом 4-1 О сут ;
• околомесячные - с периодом 25-35 сут.
около , diеs-де нь)-
В хронофармаколоrии приняты следующие термины : хронофармако­
кинетика (хронокинетика), хронестезия и хронерrия.
~------r-------,
о::
:s:
~
:I:
>,
Акрофаэа
Период (время полного цикла
процесса)
е
Меэо
Время, ч
Рис. 3.2. Основные характеристики колебаний биологических ритмов
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику...
149
Хронофармакокинетика (хронокинетика) включает ритмические изме­
нения всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ.
Хронестезия -
ритмические изменения чувствительности организма
к ЛВ в течение суток.
Хронерrия - совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на ве­
личину фармакологического эффекта ЛВ. Эффект (сила и длительность)
от применения одной и той же дозы вещества различается в зависимости
от времени суток . Так, нитроглицерин эффективнее устраняет приступ сте­
нокардии при приеме в утренние часы , чем во второй половине дня. Глю­
кокортикоиды наиболее активны при приеме в 8 ч утра, а морфин -
в 16 ч.
Для некоторых ЛВ известны изменения фармакокинетических пара­
метров в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат
rризеофульвин лучше всасывается при приеме приблизительно в 12 ч дня,
амфетамин лучше выводится почками ранним утром.
Данные об изменении концентрации некоторых ЛВ в течение суток
приведе ны в табл. 3.1.
Таблица 3.1. Хронофа рмакокинетика (А. Reinberg, М. Smolensky)
Лекарстве1111ый
Время
Показатели
Суточные изменения
препарат
введе11ия, •1
исследования
фармакокинетических
Ацетилсалициловая
6; 10; 18; 20
Концентрация
Пик концентрации и площадь
в плазме крови
под фармакокинетической
параметров
кислота ( 1,5 г
кривой наибольшие в 6 ч утра,
однократно)
наименьшие Инлометацин
7; 11 ; 15; 19
(IООмг
Высокий пик концентрации
в плазме крови
в 8 ч , самое быстрое
исчезновение Л В -
однократно)
Теофиллин
в 23 ч
Концентрация
7; 13; 19
(4 мг/ кг)
в 19 ч
Концентрация
Высокий пик концентрации
в плазме крови
в7ч
и в слюне
Пропранолол
2; 8; 14; 20
(80 мг однократно)
Концентрация
Пик концентрации и площадь
в плазме крови
под фармакокинетической
кривой меньше после
введения препарата в 14 ч
по сравнению с 8, 20 и 2 ч ночи
Эритромицин
2; 8; 14; 20
(250 мг)
Концентрация
Пик концентрации
в плазме крови
наибольший -
в 11 ч 30 мин,
Smax-в 12 ч
Экскреция
Пик концентрации и площадь
(60 мr/м 2
Цисплатин
с мочой
под фармакою1нетической
внуrривенно)
и креатин мочи
кривой наибольшие
6; 18
в 6 ч, нефротоксичность
минимальна в 18 ч
150
Часть 1. Общая фармакология
Хронофармаколоrический подход к назначению ЛС имеет значение
для их рационального дозирования в зависимости от времени их приема.
При традиционной терапии назначают фиксированные дозы (например,
по 1 таблетке 3 раза вдень), а при хронотерапии применяют динамические
дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности
организма и ритма фармакокинетических процессов.
Цель хронотерапии - достижение максимального лечебного эффек­
та при наименьших дозах ЛВ и, соответственно, уменьшение побочных
эффектов.
На основе экспериментальных и клинических исследований, выпол­
ненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета М МА
им . И . М . Сеченова и ВМА им. С.М. Кирова, были выявлены хроно­
фармаколоrические особенности в действии ряда ЛВ. Так, наибольшая
чувствительность к действию внутривенно введенного стрихнина про­
являлась в 16 ч, наибольшая устойчивость -
в 10 ч утра.
Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых Л В.
Адаптоrенноедействиеженьшеня, элеутерококка корневищ и корней , ра­
диолы розовой корневищ и корней, аралии маньчжурской корней у боль­
ных хирургическими и неврологическими болезнями наиболее выражено
в период января-марта , а в летние месяцы значительно снижается . Кро­
ме того, в весенне-летний период антиrипоксический эффект женьшеня
и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.
Тестовые вопросы и задания
Накопление ЛВ в организме при повторных введениях называется:
а) привыканием;
б) тахифилаксией ;
в) физической зависимостью;
r) материальной кумуляцией;
д) абстиненцией.
Глава 4
ПОНЯТИЕ О ФАРМАКОПРОФИЛАКТИКЕ
И ФАРМАКОТЕРАПИИ. ВИДЫ
ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
Фармакопрофилактика - предупреждение заболеваний с помощью
ЛС. С профилактической целью для предупреждения распространения
инфекционных заболеваний применяют антисептические и дезинфици­
рующие ЛС, для профилактики гиповитаминозов -
витаминные пре­
параты , для профилактики эндемического зоба -
препараты йода и др.
Фармакотерапия (лекарственная терапия) -
лечение заболеваний
с помощью ЛС. Для будущих провизоров фармакотерапия соответствует
учебной дисциплине <, клиническая фармакология,> и является следующей
после общей и частной фармакологии ступенью в освоении науки о вза­
имодействии ЛС с живыми организмами .
Применение ЛС для предупреждения и лечения основано на знаниях
причин и условий возникновения (этиологии), механизмов развития (па­
тогенеза) и внешних проявлений (симптомов) заболеваний.
Различают следующие виды лекарственной терапии.
• Этиотропная терапия (от греч. aethia - причина, tropos - направле­
ние) направлена на устранение или ослабление причины заболева­
ния. ЛС , устраняющие причину заболевания, называют этиотроп­
ными. К ним относят химиотерапевтические средства, подавляющие
жизнедеятельность патогенных микроорганизмов, вызывающих
инфекционные заболевания, антидоты, связывающие токсичные
вещества, вызывающие отравления.
• Патогенетическая терапия ( от греч. pathos - болезнь, genesis - про­
исхождение) направлена на ограничение или устранение механиз­
мов развития заболевания. ЛС, применяемые с этой целью, назы­
вают патогенетическими. Так, антигистаминные средства устраняют
действие гистамина, вьщеляющегося при аллергической реакции,
но не прекращают контакта организма с аллергеном и не устраняют
причины развития аллергической реакции. Сердечные гликозиды
Часть 1. Общая фармакология
152
повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности,
но не устраняют причин, вызвавших ее.
• Заместительная терапия направлена на восполнение дефицита эндо­
генных веществ в организме. С этой целью применяют соляную кис­
лоту и ферментные препараты при недостаточной функции пище­
варительных желез, гормональные препараты -
при гипофункции
эндокринных желез, витаминные препараты при гиповитаминозах.
Препараты заместительной терапии не устраняют причины забо­
левания, но ослабляют или устраняют проявления дефицита того
или иного вещества, необходимого для жизнедеятельности организ­
ма. Как правило, такие препараты применяют длительно .
• Симптоматическая терапия направлена на ограничение или устра­
нение симптомов заболевания. ЛС, применяемые с этой целью ,
называют симптоматическими . Они не оказывают влияния на при­
чину и механизмы развития заболевания . Например, болеутоляю­
щие и жаропонижающие средства уменьшают выраженность таких
симптомов различных заболеваний , как боль и повышенная темпе­
ратура тела.
Тестовые вопросы и задания
1.
Применение антиконгестантов (средств, уменьшающих отек слизистой
оболочки носа) при остром респираторном заболевании относится:
а) к этиотропной терапии, потому что устраняет причину неприятных
ощущений;
6) патогенетической терапии , потому что уменьшает выраженность
патологического процесса в слизистой оболочке носа;
в) симптоматической, потому что при этом устраняется лишь симптом
заболевания без влияния на возбудителя болезни и вызванный им
патологический процесс.
2. Введение инсулина при 1-м типе сахарного диабета является:
а) заместительной терапией, потому что это заболевание характеризу­
ется абсолютной недостаточностью инсулина;
6) этиотропной терапией, потому что устраняет главную причину раз­
вития заболевания;
в) симптоматической терапией, потому что введение инсулина при­
водит к устранению симптомов сахарного диабета.
Глава 5
ПОБОЧНЫЕ И ТОКСИЧЕСКИЕ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
5.1. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Л В испол ьзу ют дл я пол уч е ния определенного лечебного эффекта. Фар­
ма к ол о гич ески й э ффе кт , явл яющийся целью применения лекарственно­
го пр е п а р ата , получил название << основной (главный) эффект,> . Основной
э ффект мо жет быть профил а ктическим или лечебным. Например, анти­
биотики могут преду пр е ждать инфекционные осложнения после хирур ­
гич ес ко й оп е ра ции , а нал ь гетики назначают для устранения боли и т.д.
Побочный эффект -
любой непреднамеренный эффект фармацевти­
ч е ского проду кта , ра з вивающийся при использовании в обычных (тера­
п е втически х ) до зах и обусловл енный его фармакологическим действием .
Побочны е эффекты вызыв а ют практически все известныеЛВ. Побоч­
ны е эффекты ЛВ в большинст ве случаев известны и ожидаемы и обычно
исче з ают посл е прекращения приема или снижения дозы (или скорости
введ ения) препарата . Однако в ряде случаев с побочными эффектами
может быть связано такое серьезное осложнение , как << лекарственная бо­
лезнЬ» . Точное соблюдение предписаний врача и требований инструкции
к препарату во многих случаях позволяют избежать серьезных проявлений
побочного действия.
Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько
секунд и минут (особенно при внутривенном и ингаляционном введе­
нии препарата) , через несколько часов (при приеме внутрь) и даже через
несколько дней и месяцев . Осложнения могут быть кратковременныl\LИ
(несколько минут и часов) , средней продолжительности (несколько дней)
и длительными (несколько недель , месяцев , лет) . Степень тяжести ослож­
нений может колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных
нарушений функций вплоть до летального исхода .
Часть 1. Общая фармакология
154
При выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных
в аннотации на препарат, повлекших временную потерю трудоспособно­
сти или госпитализацию пациента, а также любых побочных эффектов,
связанных с приемом нового ЛС (при его клинических испытаниях), про­
визор обязан оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить<< Кар­
ту-извещение регистрации побочных реакций>> установленной формы
и известить руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в других
случаях достаточно рекомендовать обратиться к врачу.
5.2. ТОКСИЧЕСКИЕ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Л С, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать
отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода.
• Эмбриотоксическое действие (от греч. етЬ,уоп - зародыш) ЛС раз­
вивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях бере­
менности (1-3 нед) оно является следствием действия Л В на з иготу
и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки
(до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в мат­
ку; как правило, проявляется нарушением развития эмбриона . Эм­
бриотоксическое действие могут оказывать антиметабол иты ( меркап­
топурин, фторурацил), антимитотические средства (колхицин и др . ).
• Тератогенное действие (от греч. te,-as - урод) развивается в период
4-8 нед беременности. В это время происходят формирование ске­
лета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности
органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих
факторов, поэтому применение ЛВ может привести к аномалиям
развития скелета и внутренних органов. Примером тератогенно­
го действия ЛВ может служить так называемая талидомидная ка­
тастрофа: возникновение врожденных уродств у новорожденных
в Западной Европе, Америке и Австралии, обусловленное приемом
женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата
талидомида. При его приеме наиболее часто возникали аномалии
развития конечностей: фокомелия (от греч. phoke- тюлень, те/оs­
конечность). Руки и ноги ребенка имели форму ласт . Известно,
что тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые
средства -
антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), этило­
вый спирт (принимаемый женщиной при зачатии).
• Фетотоксическое действие (от rpeч.fetus -
плод) -
следствие вли­
яния ЛВ на плод в период, когда уже сформированы внутренние
Глава 5. Побочные и токсические действия лекарственных веществ
155
органы и физиологические системы. Например, антикоагулянты мо­
гут снижать свертываемость крови и провоцировать кровотечения
у новорожденного , производные сульфонилмочевины -
вызывать
гипогликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилиза­
торы -
угнетение ЦНС. Поскольку ЛС способны вызывать гибель
эмбриона и аномалии развития плода, применение их беременными
должно находиться под строгим контролем .
• Мутагенное действие (от лат. mutatio - изменение и греч. genos род) - способностьЛВ вызывать изменение генетического аппарата
в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования
и в клетках эмбриона.
Канцерогенное действие (от лат. cancer- рак) -
способность ЛВ вы­
з ывать ра звитие злокачественных новообразований.
При создании лекарственных препаратов и внедрении их в медицин­
скую практику эм бриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, му­
тагенное и канцерогенное действия у них должны быть исключены.
Дисбиоз -
нарушение естественного состава микрофлоры слизистых
оболочек (ЖКТ , полости рта , влагалища и др.) . Это состояние развива­
ется в ре зул ьтате гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых
противомикробных средств , в основном антибиотиков широкого спектра
действ ия . На фоне угнетения полезной микрофлоры и иммунитета раз­
множаются грибы рода Candida. Для профилактики и лечения кандидозов
од новременно с антибиотиками применяют противогрибковые средства
(нистатин), а также препараты, содержащие лиофилизированные бифи­
дум- и лактобактерии (Бифидумбактерин•, Бифидум• и др . ).
Аллергические реакции
В основе аллергических реакций (от греч. al/os -
другой, ergon - дей­
ствие) , возникающих при повторном введении ЛВ, лежат иммунные
механизмы. ЛВ в этом случае выступают как аллергены . Аллергические
реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему
характеру и тяжести : от легких кожных проявлений до анафилактического
шока.
Выделяют 4 типа аллергических реакций (по классификации Джелла-Кумбса).
• Немедленная типаллергическая реакция (анафилаксия) развивается
в первые часы после введения в сенсибилизированный организм
разрешающей дозы ЛВ (может быть очень маленькой). Ведущую
роль в развитии этого типа реакций играют иммуноглобулины
типа Е (lgE), антитела, связывающиеся с антигенами на поверх-
Часть 1. Общая фармакология
156
ности тучных клеток и вызывающие их дегрануляцию и выделе­
ние гистамина . Клинические проявления -
зудящие сыпи на коже
(крапивница), отеки , насморк, слезотечение, а в тяжелых случа­
ях -
бронхоспазм , отек гортани , анафилактический шок . Такой
тип реакции возможен при применении, например, антибиотиков
пенициллинового ряда.
• Цитолитическая типреакция. При этом типе реакции JgG и lgM,
активируя систему комплемента , взаимодействуют с антигеном
на поверхности форменных элементов крови и вызывают и х лизис.
Например, метилдопа может вызывать гемолитическую а немию,
хинидин -
тромбоцитопеническую пурпуру , метами зол н атрия -
агранулоцитоз .
• Иммунокомплексная тнпреакция. В этом случае JgG , JgM и JgE об­
разуют комплексы с антигеном и комплементом , взаи м оде й ству­
ющие с эндотелием сосудов и повреждающие его . В р езультате
развивается сывороточная болезнь , проявляющаяся кра пивницей ,
артралгией, артритом , лимфаденопатией, лихорадкой , зудом . Сы­
вороточную болезнь могут вызывать, в частности , пенициллины ,
сульфаниламиды.
• Замедленная типаллерrическая реакция возникает в виде конта ктного
дерматита при нанесении ЛВ на кожу . В этот тип реакций вовлечены
клеточные механизмы иммунитета , включающие сенсибил изиро­
ванные Т-лимфоциты и макрофаги . Токсическое действие Л В раз­
вивается, как правило, при поступлении в организм токсических
доз вещества (при передозировке) . При абсолютной передозиров­
ке (введение ЛВ с абсолютным превышением разовых , суточных
и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие
его концентрации. Токсическое действие возникает также при от­
носительной передозировке ЛВ , возникающей при назначении
средних терапевтических доз больным со сниженными дезинток­
сикационной функцией печени или вьщелительной функцией по­
чек, при длительном лечении Л В, способными к кумуляции. В этих
случаях Л В может оказывать токсическое действие на определенные
органы или физиологические системы, например на жизненно важ­
ные центры продолговатого мозга (остановка дыхания при действии
опиатов); на сердце -
нарушение проведения возбуждения по про­
водящей системе сердца (при действии сердечных гликозидов);
на печень -
нарушение функции и некроз (при применении пара­
цетамола) ; на систему кроветворения -лейкопения, агранулоцитоз
(при применении метамизола натрия).
Глава 5. Побочные и токсические действия лекарственных веществ
157
Классификация нежелательных побочных реакций
В настоящее время выделяют следующие типы нежелательных побоч­
ных реакций (НПР).
• Тип А -
предсказуемые НПР, частые реакции, связанные с фар­
макологической активностью ЛС. Эти реакции хорошо описаны,
возникновение их обусловлено фармакологическим действием ЛС
(например, изъязвление слизистой оболочки желудка на фоне при­
ема ацетилсалициловой кислоты).
• Тип В -
непредсказуемые НПР, независимые от дозы, не связанные
с фармакологическим действием ЛС . В основе патогенеза НПР ле­
жит индивидуальная чувствительность человека
-
лекарственная
непереносимость , идиосинкразия, аллергические реакции.
• Тип С - возникновение НПР при длительном приемеЛС. Возможно
ра з вити е толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависи­
мости , кумулятивных эффектов, эффектов подавления выработки
гормонов .
• Т,ш D -
Н ПР с отсроченными эффектами. Канцерогенные, мута­
генные, тератогенные реакции, эмбриотоксическое действие. Диа­
гностирован, данные Н ПР очень сложно из-за длительного вре­
м е нного промежутка, отделяющего прием ЛС и развитие опухоли
или хромосомных и геномных мутаций.
По тяжести кл иническоrо течения Н ПР подразделяют на следующие:
• л егкие -
отсутствует необходимость в отмене препарата и специ­
альном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно
с течением времени;
• умеренные -
требующие отмены препарата и проведения специ­
ального лечения, увели•1ения сроков госпитализации;
• тяжелые -
с угрозой для жизни больного и высоким риском разви­
тия инвалидизации , требующие увеличения сроков госпитализации;
• смертельные .
Тестовые вопросы и задания
1.
В период с 1956 по 1962 r. беременным назначали талидомид в качестве
седативного и противорвотного средства. Это привело к рождению де­
тей с врожденным недоразвитием конечностей в результате:
а) эмбриотоксическоrо действия;
б) тератогенного действия;
в) мутагенного действия ;
г) фетотоксического действия.
Часть 1. Общая фармакология
158
2.
К какому типу нежелательных реакций относится действие талидо­
мида :
а)А;
б) В;
в) С;
r) D.
3. Сыпь на теле после первого приема препарата , скорее всего, возникла
в результате :
а) аллергии ;
б) идиосинкразии;
в) кумуляции.
Часть 11
ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
В главах 6-16 рассмотрены нейротропные средства -ЛС, оказывающие
действие на нервную регуляцию функций организма . Выделяют ЛС , пре­
имущественно действующие на периферическую нервную систему, и ЛС
с преимущественным действием на центральную нервную систему (голов­
ной и спинной мозг) .
В главах 6- 9 рассмотрены ЛС , влияющие на периферическую нервную
систему .
Средства, влияющие на периферическую
нервную систему
Периферическая нервная система включает афферентную иннервацию
(нервные волокна , по которым возбуждение от органов и тканей поступа­
ет в ЦН С) и эфферентную иннервацию ( нервные волокна которой проводят
возбуждение от ЦНС к органам и тканям).
В главах 6-7 рассмотрены ЛС, действующие на афферентную иннер­
вацию.
В главах 8-9 рассмотрены ЛС , действующие на эфферентную иннер­
вацию.
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Афферентная иннервация представлена чувствительными нервными
окончаниями (окончаниями чувствительных нервных волокон) и пер­
вичными афферентными нервными клетками, волокна которых входят
в спинной мозг через задние рога .
Чувствительные нервные окончания (чувствительные рецепторы) рас­
положнь1 в тканях и органах и способны воспринимать раздражения, в от­
вет на которые происходит генерация импульсов, распространяющихся
по чувствительным нервным волокнам в ЦН С. Периферические окончания
первичных афферентных соматических и висцеральных волокон отвечают
на термические, механические и химические стимулы .
На термические воздействия реагируют два типа чувствительных ней­
ронов: первый тип нейронов возбуждается при температуре менее I О ·с,
второй -
при более 42 • с .
Болевое воздействие связано с температурной активацией катион­
ных каналов ванилоидных рецепторов . Ванилоидные рецепторы (TRPYI
и TRPY2) представляют собой доменные белки молекулярной массой око­
ло 95 кд, состоят из шести доменных белков и небольшого гидрофобного
фрагмента (между пятым и шестым доменами), формирующего ионный
канал . Лиганд этого рецептора - содержащееся в остром перце вещество
капсаицин (от греч. capsicum - кусать, щипать) , алкиламид гомованили­
новой кислоты, откуда и возникло название «ванилоиды». Ванилоидные
рецепторы активируются при ацидозе (один из факторов возникновения
боли при ишемии и воспалении) и продуктами метаболизма арахидоновой
кислоты. Тонкие демиелинизованные нервные окончания, ноцицепторы
содержат также ионные каналы, чувствительные к ацидозу (ASIC), пу­
ринергические рецепторы к АТФ (Р2Х и Р2У), кининовые рецепторы В 1
и В 2 , чувствительные к цитокинам и бактериальным липополисахаридам.
По волокнам первичных афферентных волокон возбуждение поступает
в задние рога спинного мозга.
Глава 6
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ
АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
ЛВ , угнетающие афферентную иннервацию, могуг понижать чувстви­
тельность окончаний афферентных нервных волокон и/или угнетать
проведение возбуждения по чувствительным нервным волокнам (мест­
ноанестезирующие средства). Также используют ЛВ, препятствующие
воздействию раздражающих факторов (в том числе раздражающих ве­
ществ) на чувствительные нервные окончания (вяжущие, обволакиваю­
щие и адсорбирующие средства).
6.1. МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
{МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ)
Местноанестезирующие средства (от aesthesia -
ощущение и ап -
при­
ставка отрицания) понижают чувствительность окончаний афферентных
нервных волокон или угнетают проведение возбуждения по нервным во­
локнам. Афферентные волокна более чувствительны к местным анесте­
тикам , чем эфферентные, поэтому вначале нарушается чувствительность
и лишь позднее -
двигательная активность. Местные анестетики менее
эффективно блокируют миелинизированные волокна (миелин предот­
вращает проникновение местных анестетиков в клетку). Тонкие волокна
более чувствительны, чем толстые. Местные анестетики в первую очередь
устраняют болевую чувствительность, а затем температурную и другие
виды чувствительности (в последнюю очередь -
тактильную). В связи
с эффективным угнетающим действием местных анестетиков на болевые
рецепторы и чувствительные нервные волокна их применяют для мест­
ного обезболивания (местной анестезии) (рис. 6.1).
Механизм действия местных анестетиков связан с блокадой потен­
циалзависимых натриевых каналов клеточных мембран чувствительных
нервных волокон. Местные анестетики (слабые основания) в неионизи­
рованной форме (рН крови 7,4) проникают через клеточную мембрану
162
Часть 11. Частная фармакология
Афферентный нерв
t
Спинной мозг
Рис. 6.1. Механизм действия местных анестетиков . Проведение афферентных сти­
мулов по нервному волокну обеспечивается локальной деполяризацией клеточной
мембраны нервного волокна , которая , распространяясь вдоль нерва , достигает
центральной нервной системы . Деполяризация возникает при открывании натри­
евых каналов клеточной мембраны за счет поступления ионов натрия внутрь (А) .
Затем канал закрывается и возникает состояние покоя (Б) . Местные анестетики
проникают через мембрану внутрь волокна и изнутри блокируют натриевый канал
и проведение возбуждения (В)
внутрь аксона и там ионизируются. Ионизированные молекулы вещества
взаимодействуют со специфическими местами связывания натриевых ка­
налов с внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые каналы,
препятствуют входу Na + в клетку и деполяризации мембраны . В результате
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
163
нарушаются генерация потенциала действия и распространение импуль­
сов по нервному волокну. Местные анестетики имеют сродство к натри­
евому каналу, находящемуся в инактивированном состоянии (потенци­
алзависимые натриевые каналы имеют три состояния: покоя
активации -
открыт и инактивированное -
-
закрыт,
закрыт). Таким образом,
местные анестетики блокируют переход этих каналов в активное (откры­
тое) состояние. Действие местных анестетиков обратимо (после разруше­
ния молекулы анестетика функция чувствительных нервных окончаний
и нервных волокон полностью восстанавливается). Среди одинаковых
по диаметру волокон быстрее блокируются те, активность которых выше.
Чувствительные волокна возбужлаются чаще, чем двигательные, поэтому
блокируются быстрее . Это объясняется тем, что при более частом возбуж­
дении вероятность связывания анестетика с каналом в инактивированном
состоянии выше (так называемый use-dependent Ыосk) .
Поскольку местные анестетики - слабые основания , степень их про­
никновения через мембрану зависит от рН среды (чем ниже рН, тем б6ль­
шая часть вещества находится в ионизированной форме и не проникает
внуrрь аксона) . Поэтому эффективность местных анестетиков снижается
в кислой среде (с пониженным рН) , в частности при воспалении тканей.
Большинство местных анестетиков имеет в основе ароматическую
структуру (липофильный фрагмент), соединенную посредством эфирных
или амидных связей (промежуточная цепочка) с аминогруппой (гидро­
фильный фрагмент) . Для проявления местноанестезирующеrодействия
необходимо оптимальное соотношение межлу липофильным и гидро­
фильным фрагментами молекулы. Характер промежуточной алифатиче­
ской цепочки имеет значение для продолжительности действия вещества.
Поскольку эфирные связи легче гидролизуются, сложные эфиры (про­
каин) оказывают более короткое действие, чем амиды (лидокаин).
В зависимости от способа применения местных анестетиков разли­
чают следующие основные виды местной анестезин.
• Поверхностная (терминальная) анестезия. При нанесении на поверх­
ность слизистой оболочки вещество блокирует чувствительные нерв­
ные окончания (терминали), расположенные в слизистой оболочке,
в результате чего она теряет чувствительность. Такое же действие
местные анестетики мoryr оказывать при нанесении на раневую
и язвенную поверхности . Для терминальной анестезии используют
вещества, легко проникающие через эпителий слизистых оболочек
и, следовательно, достигающие чувствительных нервных окончаний.
При терминальной анестезии сначала утрачивается болевая чувстви­
тельность, а затем температурная и тактильная чувствительности.
164
Часть 11. Частная фармакология
Терминальную анестезию применяют в глазной практике для обез­
боливания конъюнктивы и роговицы глаза при диагностических
или оперативных вмешательствах, в отоларингологии
-
при опе­
рациях в полости носа, в зеве, гортани, а также при интубации трахеи,
бронхоскопии, цистоскопии и т.д. К этому методу анестезии при­
бегают также для устранения болей при ожогах, язвенной болезни
желудка. Местные анестетики могут частично всасываться со сли­
зистых оболочек и оказывать резорбтивное токсическое действие.
Для уменьшения всасывания веществ в кровь, а следовательно,
для уменьшения опасности возникновения резорбтивных эффектов
и продления местноанестезирующего действия в растворы местных
анестетиков добавляют сосудосуживающие вещества (эпинефрин).
• Проводниковая анестезия. При введении местного анестетика в тка­
ни, окружающие нерв, возникает блок проведения возбуждения
по чувствительным нервным волокнам. В результате происходит
потеря чувствительности (в первую очередь болевой) в области ,
иннервируемой этими нервными волокнами . При воздействии
на смешанный нерв блокируется проведение импульсов сначала
по чувствительным , а затем и по двигательным волокнам нерва.
Двигательные волокна имеют больший диаметр, поэтому местные
анестетики диффундируют внутрь волокна этих нервов медленнее .
Таким образом , двигательные волокна более устойчивы к воздей­
ствию местноанестезирующих веществ. Проводниковую анестезию
используют для обезболивания при хирургически х операциях , в том
числе в стоматологической практике . Чем проксимальнее (т.е . ближе
к месту выхода нерва из ЦН С) расположено место введения местно­
го анестетика, тем обширнее область анестезии. Максимальная об­
ласть анестезии возможна при воздействии местноанестезирующего
вещества на корешки спинного мозга. Проводниковую анестезию
подразделяют на эпидуральную (перидуральную) и спинномозговую
(по действию ЛВ на передние или задние корешки спинного мозга) .
- При эпидуральной анестезии местный анестетик вводят в про­
странство над твердой оболочкой спинного мозга .
- Спинномозговую анестезию осуществляют путем введения раствора
местноанестезирующего вещества в спинномозговую жидкость
на уровне поясничного отдела спинного мозга. При этом про­
исходит блокада проведения импульсов по чувствительным во­
локнам, поступающим в пояснично-крестцовый отдел спинного
мозга, что приводит к развитию анестезии нижних конечностей
и нижней части туловища (в том числе и внутренних органов).
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
165
Спинномозговую анестезию используют для обезболивания
при хирургических операциях (обычно на органах малого таза
и нижних конечностях).
• Инфильтрационная анестезия -
широко распространенный метод
местной анестезии, проводимый путем послойного пропитывания
тканей в области операции раствором местноанестезирующеrо ве­
щества. При этом вещество действует и на чувствительные нервные
окончания , и на чувствительные нервные волокна, расположенные
в инфильтрируемых тканях. Для инфильтрационной анестезии ис­
пользуют растворы местных а нестетиков низкой концентрации
(0 ,25- 0,5%) в боль ши х количествах (200-500 мл), которые вводят
в тка ни ( кожу , подкожную клетчатку , мышцы , ткани внутренних
органов) поддавлением . И нфильтраuионную анестезию используют
при операциях нн внутренних оргннах и многих других видах хирур­
гических вмешательств. Растворяют анестетики в гипотоническом
(0 ,6%) и л и изото нич ес ком (0 ,9%) р а створе натрия хлорида.
П оскольку местные анестетики при их введении в ткани могут всасы­
вать ся в кров~, и поп мнть в системный кровоток , при проведении провод­
никовой и инфи л ьтраuионной анестезии следует использовать малоток­
с ичны е вещества . Для умень ш е ния ре зо рбтивноrо дей ствия и удлинения
э фф е кта мест ны х а н естетиков в их растворы добавляют сосудосуживаю­
щие вещества ( н а пример , э пин е фрин) .
Для провод никовой , спинномозговой и инфильтрационной анестезии
испол ьзуют только сте рильны е растворы местных анестетиков. Поэтому
дл я эт их видов обезболивания пригод ны только такие местноанестезиру­
ющие вещества, которые достаточно хорошо растворимы в воде и не раз­
руш а ются при стерилизации . Для повышения растворимости и стабиль­
ности местные анестетики выпускают в виде солей (гидрохлоридов).
В н астоящее время в медицинской практике используют местноане­
стезирующие вещества с различной степенью активности и разной про­
д олжител ьностью действия. По применению в клинической практике
местные анестетики подразделяют:
• на средства, применяемые только для поверхностной анестезии : кока­
ин , тетракаин, бензокаин (Анестезин+) , бумекаин (Пиромекаин+),
прамокаин ;
• средства, применяемые преимущественно для инфильтрашюнной и про­
водниковой анестезии: прокаин (Новокаин+) , тримекаин, бупивака­
ин, мепивакаин , артикаин (Ультракаин+);
• средства , применяемые для всех видов анестезии : лидокаин (Кси­
каин+) .
Часть 11. Частная фармакология
166
По химическому строению местноанестезирующие вещества можно
разделить на 2 группы:
• сложные эфиры (кокаин, тетракаин, бензокаин, прокаин);
• замещенные амиды кислот (лидокаин, тримекаин, бупивакаин, ме­
пивакаин, бумекаин, артикаин).
Амиды не гидролизуются под влиянием эстераз плазмы крови и тка­
ней, поэтому вещества этой группы оказывают более продолжительное
местноанестезирующее действие, чем сложные эфиры .
6.1.1. Средства, применяемые только для поверхностной анестезии
Только для поверхностной анестезии применяют вещества, обладаю­
щие довольно высокой токсичностью, вследствие чего их нельзя приме­
нять при других видах анестезии (кокаин, тетракаин), а также вещества ,
плохо растворимые в воде (L-бензокаин) .
Кокаин -
алкалоид кустарника E1ythroxylon соса , произраст а ющего
в Южной Америке. По химической структуре представляет сложный эфир
бензойной кислоты и метилэкrонина . Препарат получают и з раститель­
ного сырья , а также полусинтетическим путем из экrонина , используют
в виде гидрохлорида . Кокаин обладает высокой местноанестезируюшей
активностью . Однако он быстро всасывается со слизистых оболочек
и оказывает резорбтивное действие . Побочные и токсические эффекты ,
возникающие при этом, ограничивают применение препарата . Растворы
кокаина иногда применяют для поверхностной анестезии в глазной прак­
тике (закапывают в полость конъюнктивы) . Анестезия продолжается око­
ло 1 ч. Кокаин обладает сосудосуживающим действием (суживает сосуды
склеры), расширяет зрачки . Внутри глазное давление обычно снижается,
однако у некоторых людей возникает его резкое повышение. При длитель­
ном применении кокаин может вызвать изъязвление эпителия роговицы.
После всасывания в кровь кокаин оказывает стимулирующее действие
на ЦНС. Вначале он вызывает эйфорию, психомоторное возбуждение ,
уменьшает ощущение утомления , чувство голода и состояние беспокой­
ства . Кокаин стимулирует дыхательный, сосудодвигательный и рвотный
центры, может вызвать судороги . В достаточно высоких дозах кокаин
вызывает угнетение ЦНС и остановку дыхания (вследствие угнетения
дыхательного центра) .
Кокаин вызывает тахикардию и суживает сосуды, в результате чего
повышается АД. Это действие кокаина связано как со стимулирующим
влиянием на сосудодвигательный центр, так и с усилением эффектов воз­
буждения адренергической иннервации.
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
167
При отравлении кокаином проводят мероприятия по его удалению
со слизистых оболочек (смывают изотоническим раствором натрия хлори­
да), из желудка (промываютО,05-0, 1% раствором калия перманганата, наз­
начают адсорбирующие средства и солевые слабительные). При введении
препарата в ткани для уменьшения всасывания накладывают жгут прок­
симальнее от места введения . Для купирования возбуждения внутривенно
вводят диазепам. При необходимости применяют искусственное дыхание.
Вследствие того что кокаин вызывает состояние эйфории (повьШiение
настроения, усиление положительных и устранение неприятных эмоций),
повышает работоспособность, снимает ощущение усталости, при его хро­
ническом применении (в основном это вдыхание через нос порошка ко­
каина , жевание листьев коки , иногда внутривенное введение) развивается
лекарственная зависимость -
кокаинизм. При этом резкое прекращение
приема кокаина сопровождают депрессия, состояние усталости, непри­
ятные ощущения , тягостное психическое состояние, что определяют
как возникновение психической зависимости.
Тетракаин (Дикаин•) представляет собой 2-диметиламиноэтиловый
эфир пара-бутил-аминобензойной кислоты, применяют в виде гидро­
хлорида (рис. 6.2). Легко растворим в воде, спирте.
СН 3
о
9
,C2Hs
NH-C-CH 2 N,
·HCI
C2Hs
СН 3
Лидокаина гидрохлорид
Тетракаина гидрохлорид
Бупивакаина гидрохлорид
s
НзС
о
"о
с'О-СНз
,Н
NH-C-CH-N
О СНз 'СзН1
Бензокаин
Артикаин
Сложные эфиры
Замещенные амиды кислот
Рис. 6.2. Химические структуры некоторых местноанестезирующих средств
Часть 11. Частная фармакология
168
Тетракаин -
эффективное местноанестезирующее средство, значи­
тельно превосходящее по активности кокаин (примерно в 10 раз), он
также превосходит кокаин по токсичности (в 2-5 раз), поэтому имеет
ограниченное применение; используют для поверхностной анестезии.
Относят к списку А.
Применяют тетракаин в глазной практике в виде О, 1% раствора
при измерении внутриrлазного давления, в виде 0,25-1 % или 2% рас­
твора при удалении инородных тел и оперативных вмешательствах. Через
1-2 мин развивается выраженная анестезия. Тетракаин в отличие от ко­
каина не влияет на внутриглазное давление и не расширяет зрачки. Рас­
творы, содержащие свыше 2% тетракаина, могут вызвать повреждение
эпителия роговицы и значительное расширение сосудов конъюнктивы.
Обычно для анестезии при глазных хирургических вмешательствах до­
статочно 0,5% раствора. При необходимости длительной анестезии ис­
пользуют глазные пленки с тетракаином (О, 75 мг), изготовленные на ос­
нове биорастворимого полимера. Для анестезии слизистых оболочек носа
и носоглотки используют 1-2% растворы тетракаина.
Посколькутетракаин легко всасывается через слизистые оболочки, он
может вызвать резорбтивные токсические эффекты в виде возбуждения
ЦНС, сменяющегося ее угнетением. При тяжелых отравлениях наступает
смерть от паралича дыхательного центра. Для уменьшения всасывания
тетракаина к его растворам добавляют эпинефрин, что приводит также
к удлинению и усилению местноанестезирующего эффекта тетракаина.
Бумекаин близок по химической структуре к тримекаину, применяют
для поверхностной анестезии в стоматологии в виде 0,5-2% растворов
и 5% мази.
Бензокаин (Анестезин•) представляет собой этиловый эфир параа­
минобензойной кислоты; белый кристаллический порошок без запаха,
слабогорького вкуса; вызывает на языке чувство онемения. В отличие
от других местных анестетиков, малорастворим в воде, хорошо раство­
рим в спирте, жирных маслах .
В связи с малой растворимостью в воде препарат применяют для по­
верхностной анестезии в составе мазей, паст, присыпок при крапивнице,
заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания
раневой и язвенной поверхностей. Используют также готовые лекарствен­
ные препараты <<Меновазин•» и <<Ампровизоль•». Аэрозоль <•Ампровизоль•»
содержит бензокаин, ментол•, раствор эргокальциферола (Витамин D/)
в спирте, Глицерин•, прополис и этанол. Применяют для местного обезбо­
ливания при солнечных и термических ожогах 1-11 степени. Для анестезии
слизистых оболочек применяют 5-20% масляные растворы бензокаина.
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
169
Кроме того, бензокаин применяют в ректальных суппозиториях
при заболеваниях прямой кишки (трещины, зуд , геморрой), он входит
в состав комбинированных свечей <•Анестезол,>•.
Внутрь принимают в порошках, таблетках и слизистых микстурах
для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке,
повышенной чувствительности пищевода, при рвоте , морской и воздуш­
ной болезни . Входит в состав комбинированных таблеток <•Белластезин,>•.
Прамокаин -
средство для поверхностной анестезии, не относящееся
к эфирам аминобензойной кислоты. Обладает достаточно высокой ак­
тивностью в отношении слизистых оболочек и кожи, однако его раздра­
жающее действие слишком выражено для анестезии слизистой оболочки
носа и глаз. Применяют при аллергии на производные аминобензойной
кислоты.
6.1.2. Средства, применяемые преимущественно
для инфиль трационной и проводниковой анестезии
Прокаин (Новокаин•) представляет собой 13-диэтиламиноэтиловый
эфир парааминобензойной кислоты , выпускают в виде гидрохлорида,
х орошо растворим в воде ( 1: 1) и спирте ( 1:8). При введении в ткани про­
каин вызывает выраженную анестезию продолжительностью 30-60 мин .
Обладает относительно низкой токсичностью.
Прокаин используют для инфильтрационной и проводниковой
анестезии. Для инфильтрационной анестезии применяют 0,25-0,5%
растворы ; для анестезии по методу А.В. Вишневского (тугая ползучая
инфильтрация) -
О, 125-0,25% растворы; для проводниковой анесте­
1-2% растворы . Иногда прокаин используют для спинномозго­
вой анестезии (5% раствор). Поскольку прокаин плохо проникает через
зии -
слизистые оболочки, для поверхностной анестезии его можно применять
только в достаточно высоких концентрациях -
в виде 10% раствора.
В организме прокаин относительно быстро гидролизуется холин­
эстеразой плазмы крови и эстеразами тканей с образованием параамино­
бензойной кислоты и диэтиламиноэтанола. Парааминобензойная кис­
лота по химическому строению близка к сульфаниламидам и является
их конкурентным антагонистом. Именно поэтому при одновременном
применении прокаина с сульфаниламидами их антимикробное действие
ослабляется. Диэтиламиноэтанол обладает умеренными сосудорасши­
ряющими свойствами, что может способствовать всасыванию прокаина
в кровь. Для предупреждения всасывания к растворам прокаина добав­
ляют О, 1% раствор эпинефрина. Причем это не только снижает возмож-
Часть 11. Частная фармакология
170
ность резорбтивноrо действия прокаина, но и усиливает и удлиняет ero
местноанестезирующее действие.
При всасывании в кровь прокаин оказывает преимущественно угне­
тающее действие на нервную систему:
• угнетает висцеральные рефлексы и некоторые полисинаптические
спинальные рефлексы;
• уменьшает выделение ацетилхолина из преганrлионарных волокон
(блокирует вегетативные ганглии) и окончаний двигательных во­
локон (в больших дозах нарушает нервно-мышечную передачу);
• уменьшает спазм гладких мышц;
• оказывает гипотензивное и кратковременное антиаритмическое
действия (понижает автоматизм и возбудимость кардиомиоцитов,
увеличивает эффективный рефрактерный период) .
Тримекаин по химической структуре близок к лидокаину (относит­
ся к замещенным амидам), применяют в виде гидрохлорида. Триме­
каин в 2-3 раза активнее прокаина и действует более продолжительно
(2-4 ч). По токсичности он также превышает прокаин. Применяют в ос­
новном для инфильтрационной (0, 125-0,5% растворы) и проводниковой
(1-2% растворы) анестезии. Для спинномозговой анестезии используют
более высокие концентрации (5% раствор). При поверхностной анестезии
он уступает многим местным анестетикам (эффективен только при при­
менении 2-5% растворов).
При резорбтивном действии тримекаин оказывает угнетающее влия­
ние на ЦНС. Вызывает седативный и снотворный эффекты . При интокси­
кации возможны клонические судороги. Для уменьшения резорбтивных
токсических эффектов и удлинения местноанестезирующеrо действия
в растворы тримекаина добавляют эпинефрин.
Бупивакаин по химической структуре близок к лидокаину (относят
к замещенным амидам), используют в виде гидрохлорида. Бупивака­
ин -
один из наиболее активных и длительно действующих местных
анестетиков. Применяют для инфильтрационной (0,25%), проводнико­
вой (0,25-0,5%), эпидуральной (0,75%), спинномозговой (0,25-0,5%)
анестезии; ретробульбарной блокады (0,75%). В акушерской и гинеко­
логической практике используют только 0,25-0,5% растворы. Препарат
обеспечивает выраженную и длительную (от 3 до 1О ч и более) анестезию .
При интоксикации возможны судороги, угнетение сердечной деятель­
ности (вплоть до остановки сердца).
Мепиваканн представляет собой метильный аналог бупивакаина. При­
меняют в виде 1-3% растворов. Действует быстро и относительно дли­
тельно (около 3 ч).
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
Артикаин (Ультракаин•) -
171
метиловый эфир 4-метил-3-[2-(пропил­
амино )-пропионамидо)-2-тиофенкарбоновой кислоты, используют в виде
гидрохлорида. Оказывает быстрое и относительно длительное (1-3 ч)
местноанестезирующеедействие при инфильтрационной, проводниковой
и спинномозговой анестезии. Применяемый в акушерской практике арти­
каин (2% раствор) считают препаратом выбора, так как он в значительно
меньшей степени, чем другие местноанестезирующие средства, проникает
через плацентарный барьер, вследствие чего не оказывает вредного вли­
яния на плод . Применяют артикаин в стоматологической практике (вы­
зывает анестезию даже при воспалительных заболеваниях полости рта).
При использовании артикаина возможны побочные и токсические
эффекты: головная боль , помутнение в глазах, диплопия, подергивания
мышu; тошнота, рвота, в редких случаях -
нарушение сознания (вплоть
до полной его потери) . Возможны также аллергические реакции: отек
и покраснение кожи в месте инъекции, анrионевротический отек и др.
Препар ат противопоказан при повышенной чувствительности к самому
артикаину и содержащемуся в его готовых лекарственных формах кон­
серванту , при выраженных нарушениях ритма сердца, закрытоугольной
гл ауко ме . Препарат не следует вводить внутривенно.
Для снижения резорбти вн ых токсических эффектов и удлинения дей­
ствия артикаина в растворы анестетика добавляют эпинефрин.
6.1.3. Средства, применяемые для всех видов анестезии
Лидокаин (Ксикаин•) -
2-диэтиламино-2 ' ,6'-ацетоксилидид, или
а-диэтиламино-2 , 6-диметилаuетанилид моногидрат, выпускают в виде
гидрохлорида, хорошо растворим в воде, растворим в спирте.
Лидокаин -замещенный амид, поэтому он медленнее метаболизиру­
ется в организме и действует более продолжительно, чем прокаин.
Лидокаин -
эффективное местноанестезирующее средство, исполь­
зуемое при всех видах местной анестезии: поверхностной, инфильтраuи­
онной, проводниковой . По сравнению с прокаином он обладает большей
местноанестезирующей активностью (примерно в 2,5 раза). Кроме того,
лидокаин действует быстрее и в 2 раза продолжительнее, чем прокаин. От­
носительная токсичность лидокаина зависит от концентрации раствора.
В малых концентрациях (0,5%) он существенно не отличается по токсич­
ности от прокаина; с увеличением концентрации (1-2%) токсичность
повышается.
Лидокаин применяют: для инфильтрационной анестезии при хирур­
гических вмешательствах; для проводниковой анестезии в стоматологии,
Часть 11. Частная фармакология
172
хирургии конечностей; для блокады нервных сплетений; для эпидуральной
и спинномозговой анестезии при операциях на органах малого таза, ниж­
них конечностях; для терминальной анестезии слизистых оболочек в уро­
логии, офтальмологии, стоматологии, при ожогах, при бронхоскопии идр.
Для анестезии растворы лидокаина применяют парентерально и мест­
но. Количество раствора и его концентрация зависят от вида анестезии
и характера оперативного вмешательства.
При интоксикации лидокаином возможны головная боль, головокру­
жение, сонливость, беспокойство, шум в ушах, онемение языка и слизи­
стой оболочки рта, нарушение зрения, судорожные подергивания , тремор,
брадикардия. В тяжелых случаях возможно угнетение дыхания.
Для снижения резорбтивных токсических эффектов и удЛинения мест­
ноанестезирующеrо действия в раствор лидокаина добавляют О, 1% рас­
твор эпинефрина.
Лидокаин показан при непереносимости прокаина. В связи с тем,
что при метаболизме лидокаина не происходит образования пара-ами­
нобензойной кислоты, он не снижает антимикробного действия сул ьфа­
ниламидов.
Наряду с местноанестезирующей активностью лидокаин обладает
выраженными антиаритмическими свойствами, поэтому его применяют
также в качестве противоаритмического средства (см. главу « Антиарит­
мические средства»).
6.2. ВЯЖУЩИЕ, ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ
И АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Вяжушие, обволакивающие и адсорбирующие средства предохраняют
окончания чувствительных нервов от воздействия на них различных раз­
дражающих факторов, в том числе раздражающих веществ.
6.2.1. Вяжущие средства
Вяжушие средства вызывают частичную денатурацию белков слизи
или раневого экссудата. Образовавшаяся белковая пленка защищает чув­
ствительные нервные окончания от действия раздражающих веществ,
снижая болевые ощущения. Кроме того, происходит местное сужение
сосудов, снижаются их проницаемость и вьщеление экссудата, что способ­
ствует уменьшению воспалительной реакции. Такое действие оказывают
многие вещества растительного происхождения (органические вяжущие
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
средства), а также слабые растворы солей некоторых металлов (неорга­
нические вяжущие средства).
К органическим вяжущим средствам относят Танин•, отвар коры дуба,
настои травы зверобоя, листьев шалфея, цветков ромашки, плодов чер­
ники идр.
К неорганическим вяжущим средствам относят висмута субнитрат,
Дерматол•, Ксероформ•, свинца ацетат, Квасцы• -
КА! (SO 4 ) 2 , цинка
сульфат, меди сульфат и др. Помимо вяжущего они оказывают некото­
рое противомикробное (антисептическое) действие, вызывая коагуляuию
белков микробных клеток.
Вяжущие средства применяют внутрь и местно .
Показания к применетtю вяжущих средств :
• острые воспалительные заболевания ЖКТ (назначают вяжущие сред­
ства раст итсл ьного происхождения , которые в случае инфекционной
природ ы заболева ния сочетают с антибактериальными препаратами);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хрониче­
ские гаст риты , дуоде ниты применяют препараты растительного
происхо жде ния, а также висмута субнитрат (входит в состав ком­
плексных таблеток <, Викаир ,>+ и « Викалин»•) ;
• острые и хронические воспалительные заболевания полости рта,
горла (назначают препараты растительного происхождения).
Кроме того, вяжущие средства применяют в виде глазных капель
при конъюнктивитах; в виде промываний при уретритах, вагинитах -
uинка сульфат; в виде промываний и примочек - свинuа ацетат, Квасцы•.
В качестве вяжущего средства применяют галлодубильную кислоту,
известную под названием Танин•.
Танин• получают из чернильных орешков (Gal/ae turcicae) , наростов
на молодых побегах малоазиатского дуба, или из некоторых растений се­
мейства сумаховых.
Танин• используют при отравлении алкалоидами и солями тяжелых
металлов, с которыми танин образует малорастворимые соединения (вво­
дЯТ 0,5% водный раствор Танина• для промывания желудка с последую­
щим удалением промывных вод). С некоторыми алкалоидами (морфин,
кокаин, атропин, никотин) Танин• образует нестойкие соединения, тре­
бующие их быстрого удаления из желудка.
Танин• применяют для полоскания рта и горла в виде 1-2% раствора,
при ожогах и язвах -
наружно в виде 3-10% растворов и мазей . Внугрь
при диарее применяют соединения Танина• с белком (Танальбин•, Те­
альбин•) для избежания нежелательного осаждения танина на слизистой
оболочке желудка.
Часть 11. Частная фармакология
174
При гастритах, энтеритах применяют внутрь, при колитах внутрь
и в виде клизм настоев и отваров растений, содержащих Танин• (травы
зверобоя, листьев шалфея, цветков ромашки; корневища змеевика, кро­
вохлебки, лапчатки; ягод черники и черемухи, коры дуба).
При воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек (дер­
матиты, язвы, экземы) в виде присыпок и мазей применяют висмута суб­
нитрат, а также препараты Дерматол• (висмута субrаллат), Ксероформ•
(трибромфенолят висмута основной), оказывающие вяжущее и антисеп­
тическое действие.
Эффект вяжущих средств непродолжителен и обратим , поэтому
их применяют повторно.
Обычно препараты этой группы хорошо переносимы. Побочные дей­
ствия (тошнота, рвота, диспепсические явления и др.) могут проявиться
лишь при длительном применении препаратов, содержащих металлы,
либо в случае индивидуальной их непереносимости .
В больших концентрациях соли тяжелых металлов могут оказывать
прижигающее действие. Растворы солей алюминия, серебра, меди , цин­
ка используют как прижигающие (при обработке слизистых оболочек
и кожи, для удаления избыточных грануляций) или кровоостанавлива­
ющие средства (при неглубоких порезах).
6.2.2. Обволакивающие средства
Обволакивающие средства образуют с водой коллоидные растворы ,
покрывающие слизистые оболочки и препятствующие действию на них
раздражающих веществ, защищая чувствительные нервные окончания.
К обволакивающим средствам относят крахмальную слизь, слизь из се­
мян льна и др .
Растворы обволакивающих веществ образуют коллоидную пленку
на воспаленных участках, язвах и таким образом предохраняют ткани
и находящиеся в них окончания чувствительных нервов от раздражения.
Именно поэтому обволакивающие средства оказывают местное противо­
воспалительное и болеутоляющее действие. Они находят применение
при воспалительных и язвенных поражениях слизистой оболочки желуд­
ка (гастрит, язвенная болезнь) и кишечника (энтероколит) . Крахмальную
и льняную слизи назначают совместно или непосредственно перед приемом
ЛВ, обладающих раздражающими свойствами. Обволакивающие средства
назначают продолжительное время (2-3 нед) при отравлениях кислотами
и щелочами с целью защиты воспаленной и изъязвленной поверхности.
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
175
6.2.З. Адсорбирующие средства
Адсорбирующие средства -
тонко измельченные порошкообразные
вещества, имеющие большую адсорбционную поверхность . Адсорбиру­
ющие вещества не должны растворяться в воде, оказывать раздражающее
действие и вступать во взаимодействие с другими веществами . Покры­
вая кожу или слизистые оболочки, эти вещества адсорбируют на своей
поверхности различные химические соединения и защищают чувстви­
тельные нервные окончания от их раздражающего действия . В качестве
адсорбирующего средства можно применять тальк (4Si0 2 ЗМgО Н 2 O), ад­
сорбирующий при нанесении на кожу вьщеления потовых желез и предо­
храняющий кожу от механического раздражения. Тальк входит в состав
паст , обладающих подсушивающим действием.
Од но и з основных адсорбирующих средств в медицинской практи­
ке -
уголь активированный. Это уголь растительного или животного про­
исхожления , тонко измельченный и поэтому имеющий большую адсор­
бирующую гюоерхность . Препарат назначают внутрь при отравлении
алкалоидами, солями тяжелых металлов, а также при пищевых интокси­
кациях . Применяют в виде взвеси в воде. При назначении внутрь уголь
активированный адсорбирует токсичные вещества и препятствует их вса­
сыванию в ЖКТ. Кроме того , таблетки активированного угля назначают
при метеоризме (избыточном скоплении газов в кишечнике).
Полиметилсилоксана полиrидрат - пористая структура кремнийорга­
нической матрицы . Обладает сорбционным действием по отношению к
соединениям с молекулярной массой 70-1 ООО Да , что обусловливает его де­
токсикаuионное действие. Не всасывается из ЖКТ, блаrодяря чему спосо­
бен сорбировать и выводить из кишечника токсичные вещества различной
природы , вклюLJая ЛВ, антигены, пищевые аллергены, а также бактерии.
Показаниями для назначения полиметилсилоксана у детей и взрослых яв­
ляются острые и хронические отравления, острые кишечные инфекции
любого генеза, пищевая и лекарственная аллергия, rипербилирубинемия.
Тестовые вопросы и задания
1. Для всех видов анестезии применяют :
а) прокаин;
б) тетракаин;
в) лидокаин;
r) кокаин;
д) бензокаин.
Часть 11. Частная фармакология
176
2.
Эффективность блокады проведения по нерву зависит:
а) ОТ ТОЛЩИНЫ нерва;
6) миелинизации нерва;
в) рНсреды;
г) состояния натриевых каналов;
д) частоты импульсов, проводимых по нерву.
3.
Местные анестетики связываются с потенциалзависимыми натрие­
выми каналами:
а) в состоянии покоя;
6) в активированном состоянии;
в) в неактивированном состоянии;
г) ковалентно;
д) только афферентных нервов .
4.
Вяжущие средства:
а) раздражают рецепторы и вызывают локальное увеличение кровоснабжения;
б) используются при миозитах;
в) денатурируют белки раневой поверности;
г) используются при ожогах и язвах;
д) танин используют при отравлении морфином и солями тяжелых
металлов.
5.
Обволакивающие средства:
а) обволакивают токсичные вещества в ЖКТ и способствуют их вы­
ведению;
6) применяют при воспалительных и язвенных поражениях ЖКТ;
в) предохраняют нервные окончания пораженной области от раздра­
жения;
г) сорбируют токсичные вещества;
д) используются при отравлениях солями тяжелых металлов .
Глава 7
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОКОНЧАНИЯ
АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ
В медиuинской практике используют вещества, возбуждающие окон­
чания чувствительных нервных волокон (чувствительные реuепторы)
кожи и слизистых оболо•1ек и не повреждающие расположенные рядом
ткани .
Некоторые вещества избирательно стимулируют определенные груп­
пы чувствительных реuепторов. К ним относят горечи (избирательно
возбуждают вкусовые реuепторы), рвотные и отхаркивающие средства
рефлекторного действия (избирательно возбуждают рецепторы желудка) ,
слабительные средства (избирательно возбуждают рецепторы кишечни­
ка) . (Подробнее об этих препаратах см. разделы <<Средства, влияющие
на функuии органов пищеварения» и <<Средства, влияющие на функции
органов дыхания»).
В медиuинской практике используют также вещества, не избиратель­
но стимулирующие чувствительные рецепторы кожи и слизистых обо­
лочек ,
-
раздражающие средства .
Раздражающие средства стимулируют окончания чувствительных не­
рвов кожи и слизистых оболочек .
В качестве раздражающих средств используют горчичное эфирное мас­
ло, этанол (Спирт этиловый+) (20-40%), скипидар живичный, Перцовый
пластырь+, Аммиак (Раствор аммиака 10%+), рацементол (Ментол+) идр.
Раздражающие вещества используют при воспалительных заболевани­
ях дыхательных пугей, мышечных и суставных болях (миозитах, невритах,
артритах и т.д.).
В этом случае при воздействии на здоровые участки кожи, имеющие
сопряженную иннервацию с пораженными органами или тканями, раз­
дражающие вещества оказывают отвлекающее действие, уменьшая бо­
левые ощущения. Отвлекающий эффект объясняют взаимодействием
возбуждения, поступающего в ЦНС с пораженных органов, и возбужде­
ния, поступающего с чувствительных рецепторов кожи, расположенных
над этими органами (сегментарное строение тела), при действии на них
Часть 11. Частная фармакология
178
раздражающих веществ. При этом снижается восприятие афферентной
импульсации с патологически измененных органов и тканей.
При использовании раздражающих препаратов происходит также улуч­
шение трофики органов и тканей, вовлеченных в патологический процесс.
Трофическое действие раздражающих веществ объясняют тем, что при воз­
буждении чувствительных рецепторов кожи активируется симпатическая
иннервация пораженных органов и тканей. Полагают, что возбуждение
распространяется от рецепторов кожи к пораженным органам через раз­
ветвления постганглионарных симпатических волокон по типу аксон-реф­
лекса (минуя ЦНС). Трофическое действие может осуществляться и путем
обычного кожно-висцерального рефлекса (через ЦНС). При раздражении
кожи положительное влияние может оказывать высвобождение биологи­
чески активных веществ (гистамина, брадикинина и др . ) .
Отвлекающее и трофическое действия оказывает горчичное эфирное
масло , которое вьщеляется при применении горчичников.
Горчичники -
горчичная бумага, покрытая тонким слоем порошка
из семян горчицы, содержащих rликозид синиrрин и фермент мирозин.
Перед употреблением горчичники помещают на короткое время в теплую
воду (примерно 38 °С) . Эта температура является оптимальной для фер­
ментативной реакции, в результате которой под влиянием мирозина
происходит расщепление синиrрина с образованием действующего раз­
дражающего вещества горчицы -
эфирного горчичного масла (аллилизо­
тиоцианата) . Применяют горчичники при заболеваниях органов дыхания ,
стенокардии, невралгиях, миалrиях. В результате уменьшаются болевые
ощущения, улучшается трофика соответствующих органов и тканей .
Для получения отвлекающего эффекта используют и другие раздра­
жающие средства.
Спиртовые компрессы. Для компрессов применяют этанол (Спирт эти­
ловый 40%•), так как именно в этой концентрации спирт оказывает вы­
раженное раздражающее действие (в детской практике используют Спирт
этиловый 20%.).
Плоды перца стручкового, содержащие основной раздражающий гли­
козид капсаицин, используют для приготовления препаратов: настойки
перца стручкового, пластыря Перцового•, кремов и мазей ( «Никофлекс••,
<<Эфкамон•,>).
Скипидар живичный (Масло терпентинное очищенное•) -
продукт
перегонки живицы из сосны обыкновенной. Содержит липофильное ве­
щество терпеновой структуры -
а-пинен, проникающее через эпидермис
и раздражающее чувствительные нервные окончания. Оказывает отвле­
кающее и антисептическое действие . Входит в состав мази скипидарной.
Глава 7. Средства, стимулирующие окончания афферентных нервов
179
Отвлекающим действием обладает мазь «Финал гон•,>. Эти препараты при­
меняют как отвлекающие средства при радикулитах, миозитах, артритах.
Раздражающие вещества, возбуждая чувствительные рецепторы сли­
зистых оболочек, оказывают рефлекторное действие (возбуждение с чув­
ствительных рецепторов передается по афферентным волокнам в ЦИС,
в результате чего изменяется состояние соответствующих нервных цен­
тров и иннервируемых ими органов) . Рефлекторное действие раздражаю­
щих веществ используют при применении аммиака (Раствора аммиака•),
рацементола ( Ментола•).
Аммиак (раствор Аммиака+, нашатырный спирт, NH 4 0H) использу­
ют для рефлекторной стимуляции дыхательного центра при обморочных
состояниях. Для этого вату , смоченную раствором Аммиака•, подносят
к носу больного . Вд ыхание паров Аммиака+ приводит к возбуждению
окончаний чувствительных нервов верхних дыхательных пуrей . В резуль­
тате рефл е кторно во збуждается дыхательный центр, и больной приходит
в соз нани е. Од нако вдыхание больших количеств паров Аммиака+ может
вызвать р ез ко е снижение частоты сердечных сокращений, остановку ды­
хания .
Рацементол (Ментол+) -
основной компонент эфирного масла мяты
перечной (спирт терпенового ряда) . Оказывает избирательное возбуж­
дающее влияние на холодовые рецепторы , вызывает ощущение холода,
сменяемое местной анестезией . Раздражение Ментолом+ холодовых ре­
цепторов полости рта сопровождается рефлекторным расширением спаз­
мированных коронарных сосудов . На основе ментола выпускают препарат
Валидол+ (25 % раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой
кислоты) .
Применяют рацементол (Ментол+) при воспалительных заболеваниях
верхних дыхательных путей в виде капель, ингаляций и т.д.
Рацементол ( Ментол+) как отвлекающее средство входит в состав мно­
гих комбинированных препаратов для наружного применения (Менова­
зин• , Бороментол+ , Эфкамон• и др . ).
Тестовые вопросы и задания
1.
Укажите группы Л В, стимулирующих окончания афферентных нервов:
а) вяжущие средства;
6) горечи;
в) спирт этиловый;
г) отхаркивающие средства ;
д) обволакивающие средства.
Часть 11. Частная фармакология
180
2.
Эффективность горчичников обусловлена:
а) антибактериальным действием;
б) повышением температуры кожи под горчичником;
в) стимуляцией аксон-рефлекса.
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Эфферентная иннервация органов и тканей осуществляется из ЦНС
и пр едставлена двигатель ными нервными волокнами, иннервирующими
скелетные мышuы (соматическая иннервация) , и вегетативными нервными
волокнами , ин н ервирующими внутренние органы, кровеносные сосуды ,
железы и др. (вегетап1вная иннервация).
Соматическая нервн ая система включает центральную часть -
дви­
гательные нервные клетки (мотонейроны), тела которых расположены
в головном и с пинном мозге, и периферическую часть -
длинные от­
ростки мотонейронов (аксоны). Аксоны представляют собой двигатель­
ные нервные волок на , образующие контакты (синапсы) со скелетными
мышL~ами, так называемые нервно-мышечные синапсы .
В отли чие от соматической, вегетативная иннервация обеспечивается
двумя последовательно р ас положенными нейронами . Тела первых ней­
ронов находятся в UHC. Аксоны этих нейронов выходят из ЦНС и за­
канчиваются в вегетативных ганглиях, поэтому их называют преганrлио­
нарными волокнами. В ганглиях эти волокна образуют синаптические
контакты со вторыми, ганглионарными, нейронами . Аксоны ганглионар­
ных н ей ронов , н азываем ые постганглионарными волокнами , оканчиваются
на клетках ин нервируемых органов (эффекторных органов) . Исключение
составляет вегетативная иннервация хромаффинных клеток мозгового
вещества надпочечников , эмбриогенетически родственных нейронам
симпатических ганглиев. Эти клетки иннервируются только преганглио­
нарными нервными волокнами (схема 1).
Вегетативная нервная система состоит из симпатического и парасим­
патического отделов, имеющих анатомические и физиологические разли­
чия (схема 2). В симпатической системе тела преганглионарных нейронов
находятся в боковых рогах тораколюмбального (грудного и пояснично­
го) отдела спинного мозга, а в парасимпатической системе -
в среднем
и продолговатом мозге и сакральном отделе (крестцовой части) спинного
мозга . Ганглии симпатической нервной системы локализованы вне ин­
нервируемых органов
-
в двух симпатических стволах, расположенных
по обе стороны позвоночника (вертебральные ганглии) , а также в сим-
Часть 11. Частная фармакология
182
ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА
Адр
НА
0 АЦХА("М-ХР НА®
~~
0 АЦХ/Н-ХР
~
Волокно скелетнои
мышцы
Клетки
эффекторного органа
Схема 1. Схема эфферентной иннервации: АЦХ - ацетилхолин ; Адр- адреналин ;
НА - норадреналин ; М-ХР- м-холинорецепторы ; Н-ХР- н-холинорецепторы ; А,
Б, В, Г,Д - холинергические синапсы; Г - нервно-мышечный синапс ; Е - адре­
нергический синапс ; J - ганглий парасимпатической системы ; 2 - ганглий
симпатической системы
патических узлах (верхний и средний шейные узлы, чревное сплетение ,
верхний и нижний брыжеечные узлы) . Парасимпатические ганглии лока­
лизованы в непосредственной близости или внугри эффекторных органов
(интрамуральные ганглии).
Передача возбуждения с преганглионарных волокон на постган­
глионарные нейроны в симпатических и парасимпатических ганглиях
осуществляется с помощью медиатора ацетилхолина . Ацетилхолин вы­
деляется также из окончаний нервных волокон, ин нервирующих хромаф­
финные клетки мозгового вещества надпочечников, эмбриоrенетически
С")
Симпатичес к ая
Парасимпатическая
и н н ервация
ин н ервация
,:,
CD
]:,
~
CD
F'
]:,
Глаз
Средний ---•
CD
s:,
n....
Слюнные и
мозг
CD
'<
о
слезные ж елезы
I~
-~=>;:s;:a::=====:::::::,.JV~
.,,...,.,_ _ _ __ _ _ _ _...,.,.,,
.Е
s:
----------++'-<
CD
:,:
П ищевод
"'"'
Легкие
-6CD
€-
,:,
CD
:,:
:,:
....
'<
о
s:
:,:
:,:
CD
,:,
CD
"'
.s::::
s:
J
10
]
С импатический
]
----11-----•"
ст вол
Верх н ий
брыжеечн ы й
Ни жний
бры жеечны й
у зел
у з ел
....
Схема 2. Схема вегетативной нервной системы
00
w
Часть 11. Частная фармакология
184
родственные нейронам симпатических ганглиев (эти клетки вьщеляют
адреналин и норадреналин). Кроме того, ацетилхолин является медиато­
ром, передающим возбуждение с постганглионарных парасимпатических
нервных волокон на эффекторные органы (см. схему l). Передача воз­
буждения, осуществляемая посредством ацетилхолина, называется хо­
линергической. Холинергическими называют также и нервные волокна,
выделяющие ацетилхолин.
Передача возбуждения с постганглионарных симпатических нервных
волокон на эффекторные органы осуществляется другим медиатором -
норадреналином и называется адренергической. Нервные волокна, выделя­
ющие норадреналин, также называются адренергическими. Исключение
составляют постганглионарные симпатические волокна, ин нервирующие
большинство потовых желез, и пилоэректоры (эти симпатические волок­
на выделяют ацетилхолин и поэтому относятся к холинергическим).
Основные эффекты возбуждения симпатической иннервации:
• расширение зрачков (мидриаз) вследствие сокращения радиальной
МЫШЦЫ радужки;
• увеличение силы и частоты сердечных сокращений (увеличение
сердечного выброса);
• увеличение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (облегчение атриовентрикулярной проводимости);
• повышение автоматизма проводящей системы сердца;
• сужение кровеносных сосудов;
• повышение АД вследствие увеличения сердечного выброса и суже­
ния сосудов.
Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации:
• сужение зрачков (миоз) вследствие сокращения круговой мышцы
радужки;
• спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку
видения) вследствие сокращения цилиарной (ресничной) мышцы;
• уменьшение ЧСС;
• уменьшение скорости проведения импульсов по атриовентрикуляр­
ному узлу (ухудшение атриовентрикулярной проводимости);
• повышение тонуса бронхов;
• повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря (тонус
сфинктеров снижается), миометрия;
• увеличение секреции бронхиальных желез, пищеварительных желез
(слюнных желез, желез ЖКТ), слезных и носоглоточных желез.
ЛВ, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области
синапсов, т.е. контактов между окончаниями нервных волокон и rан-
Средства, действующие на эфферентную иннервацию
185
глионарными клетками или клетками эффекторных органов. Синапсы
(от греч. sinapsis -
соединение, связь) состоят из трех основных эле­
ментов: пресинаптической мембраны (клеточной мембраны нервного
окончания), синаптической щели и постсинаптической мембраны (часть
клеточной мембраны иннервируемой клетки, которая непосредственно
граничит с нервным окончанием) . В нервных окончаниях происходят
синтез медиатора и его депонирование в синаптических пузырьках (ве­
зикулах). При деполяризации пресинаптической мембраны, вызываемой
нервными импульсами, происходят выделение (экзоцитоз) содержимого
везикул и высвобождение медиатора в синаптическую щель. Медиатор
диффундирует через синаптическую щель и возбуждает специфические
рецепторы , находящиеся на постсинаптической мембране . Возбуждение
рецепторов на постсинапти•1еской мембране клеток эффекторных орга­
нов приводит к усилению или угнетению их функции. Синапсы, в кото­
рых передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином,
называют холинергическими, а синапсы, медиатором которых является
норадреналин,
-
адренергическими.
Выделяют 2 основные группы веществ, действующих на эфферентную
иннервацию:
• средства, действующие на холинергические синапсы;
• средства , действующие на адренергические синапсы.
Глава 8
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Холинергические синапсы локализованы во внугренних органах, полу­
чающих постганглионарные парасимпатические волокна , в вегетативных
ганглиях , мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках , скелет­
ных мышцах . Передача возбуждения в холинергических синапсах проис­
ходит с помощью ацетилхолина.
Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических
нервов из ацетил-КоА и холина при участии фермента холинацетилтранс­
феразы (холинацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (ве­
зикулах). Под влиянием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается
из везикул в синаптическую щель. Происходит это следующим образом.
Распространяющийся по аксону импульс вызывает деполяризацию пре­
синаптической мембраны окончания холинергического нерва , в резуль­
тате чего открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, через
которые ионы кальция проникают в нервное окончание. Концентрация
Са
24
в цитоплазме нервного окончания повышается , способствуя слия­
нию мембраны везикул с пресинаптической мембраной (слияние проис­
ходит вследствие взаимодействия белков везикулярной и пресинаптиче­
ской мембран) и вьщелению содержимого везикул в синаптическую щель
(рис. 8.1 ). Этот процесс носит название <,экзоцитоз,>. Слиянию везикуляр­
ной и пресинаптической мембран и, следовательно , высвобождению аце­
тилхолина в синаптическую щель препятствует ботулинический токсин .
Высвобождение ацетилхолина блокируют также вещества, снижающие
поступление Са 24 в цитоплазму нервных окончаний, например амино­
гликозидные антибиотики, ионы магния.
После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимули­
рует холинорецепторы, локализованные на постсинаптической и преси­
наптической мембранах холинергических синапсов.
В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется
ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной
кислоты. Холин захватывается нервными окончаниями (подвергается
Глава 8. Средства , действующие на холинергические синапсы
187
Рис . 8.1. Схема холине ргического синапса . Локализация действия веществ , в.ли­
ацетилхолин; АцКоА - ацетил­
яюших на хол инергическую иннероацию : АцХ -
ко энз им А ; Н-ХР - никотинооый холинорецептор; М-ХР- мускариновый холи­
норецептор ; АХЭ - ацетилхолин эстераза ; SNAPs - synaptosome-associated proteins;
VAM Ps - vesic/e-associated т етЬгапе proteins
обратному нейрональному захвату) и вновь включается в синтез ацетил­
холи на . В плазме крови , печени и других органах присуrствует фермент
буrирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза, ложная холинэстераза),
которая также может инактивировать ацетилхолин .
На передачу возбу)ll.дения в холинергических синапсах мoryr воздействовать вещества, оказывающие влияние на следующие процессы:
• синтез ацетилхолина и его депонирование в везикулах;
• высвобождение ацетилхолина;
• взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
• гидролиз ацетилхолина в синаптической щели ;
• обратный нейрональный захват холина.
Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол io,
блокирующий транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы . Вы­
свобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует аминопи­
ридин . Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулинический токсин.
Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний 1~ бло­
кирующий транспортные белки пресинаптической мембраны нер~ного
Часть 11. Частная фармакология
188
окончания (см . рис. 8.1). Однако эти вещества (за исключением препа­
ратов ботулиническоrо токсина) не нашли применения в качестве ЛС .
В медицинской практике в основном используют вещества, непо­
средственно взаимодействующие с холинорецепторами: холиномиметики
(вещества, стимулирующие холинорецепторы) и холиноблокаторы (веще ­
ства , блокирующие холинорецепторы и препятствующие действию на них
ацетилхолина). Применяют также вещества, ингибирующие гидролиз
ацетилхолина, -
ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные
средства) .
8.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
В этой группе выделяют :
• холиномиметики -
вещества, подобно ацетилхолину, непосред­
ственно стимулирующие холинорецепторы ;
• антихолинэстеразные средства, инrибирущие ацетилхолинэстеразу,
повышающие концентрацию ацетилхолина в синаптической шел и ,
усиливающие и пролонгирующие действие ацетилхолина.
8.1.1. Холиномиметики
Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково
чувствительны к ацетилхолину, однако проявляют неодинаковую чув­
ствительность к другим веществам. Холинорецепторы , локализованные
в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний
постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют высокую
чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых
видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствитель­
ными, или м-холинорецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране
нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных
клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (на­
ходящихся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пла­
стинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах) , наиболее чув ­
ствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствительными
рецепторами, или н-холинорецепторами . Эти рецепторы подразделяются
на н-холинорецепторы нейрональноrо типа (нн) и н-холинорецеmоры мы­
шечного типа (нм), различающиеся по локализации (табл . 8. 1) и чувстви­
тельности к фармакологическим веществам.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
189
Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией
Подтипы
Локализация рецепторов
Эффекты, вызываемые
стимуляциейхолииорецепторов
холииорецепторов
М-холинорецепторы
М1
ЦНС: диффузно расположен-
Вьщеление гистамина, стимули-
ные холинергические синап-
рующего секрецию хлористово-
сы в коре головного мозга,
дородной кислоты париеталь-
среднем мозге, стволе и спин-
ными клетками желудка
ном мозге .
Энтерохромаффиноподобные
клетки желудка
М2
Уменьшение ЧСС.
Сердце
Снижение сократительной
активности предсердий.
Угнетение проводимости и удлинение рефрактерного периода
в атриовентрикулярном узле
П реси 1-1аптическая мембрана
Снижение высвобождения аце-
окон•~аний постганглионар-
тилхолина
ных парасимпатических во-
локон
М.1
Круговая мышца радужной
Сокращение , сужение зрачков .
(иннер в 11руемые)
оболочки .
Сокращение, спазм аккомода-
Цилиарная (ресничная)
ции (глаз устанавливается
мышца глаза
на ближнюю точку видения)
Гладкие мышцы бронхов , же-
Повышение тонуса (за исклю-
лудка , кишечника , желчного
чением сфинктеров) и усиление
пузыря и желчных протоков,
моторики желудка, кишечника
мочевого пузыря , матки .
и мочевого пузыря , повышение
Экзокринные железы (брон-
тонуса миометрия.
хиальные железы, железы же-
Повышение секреции
лудка , кишечника, слюнные,
слезные, носоглоточные и по-
товые железы)
М 3 (неиннерви-
руемые)
Эндотелиальные клетки кро-
Выделение эндотелиального
веносных сосудов
релаксирующего фактора (NO),
вызывающего расслабление
гладких мышц сосудов
Н - холинорецепторы
Сокращение
н,.,
Скелетные мышцы
нн
Вегетативные ганглии .
Возбуждение ганrmюнарных
Энтерохромаффинные клет-
нейронов .
ки мозгового вещества надпо-
Секреция адреналина и нор-
чечников.
адреналина .
Каротидные клубочки
Рефлекторное возбуждение ды хательноrо и сосудодвигательноrо центров
Часть 11. Частная фармакология
190
Вещества, избирательно блокирующие нн-холинорецепторы гангли­
ев мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называ­
ются rанrлиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие
н.,-холинорецепторы скелетных мышц, -
курареподобными средствами.
Среди холиномиметиков вьщеляют вещества, преимущественно стиму­
лирующие м-холинорецепторы (м-холиномиметики), н-холинорецепторы
(н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно
(м-, н-холиномиметики) .
Классификация холиномиметиков:
• м-холиномиметнки: мускарин, пилокарпин, бетанехол, цевимелин;
• н-холнномнметики: никотин, цитизин (Цититон•);
• м-, н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол (Карбахолин•) .
М-холиномиметики
М-холиномиметики стимулируют м-холинорецепторы , расположен­
ные в мембране клеток эффекторных органов и тканей , полу,,аюших
парасимпатическую иннервацию (см . рис. 8.2) . М-холинорсцспторы
подразделяют на несколько подтипов, проявляющих неодинаковую чув­
ствительность к разным фармакологическим веществам. Известно 5 под­
типов м-холинорецепторов (м 1 , м 2 , м 3 , м 4 , м 5 ). Наиболее подробно изуче­
ны м1-, м 2 - и м 3 -холинорецепторы (см. табл . 8.1). Все м-холинорецепторы
относятся к мембранным рецепторам , взаимодействующим с G-белками,
а через них с ферментами или ионными каналами.
Так, м 2 -холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодейству­
ют с G;-белками, угнетающими аденилатциклазу . При их стимуляции
в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ­
зависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. Нарушается фос­
форилирование кальциевых каналов кардиомиоцитов, в результате чего
во время деполяризации мембраны в кардиомиоциты поступает меньше
Са 2 +. Это приводит к замедлению спонтанной диастолической деполяри­
зации и, следовательно, к снижению автоматизма синоатриального узла
и ЧСС . Кроме того, при стимуляции м 2 -холинорецепторов активируются
калиевые каналы, усиливается выход калия из клетки и возникает гипер­
2
поляризация мембраны. Вход Са + через потенциалзависимые каналы
в кардиомиоциты при этом снижается, что также способствует развитию
тормозных эффектов. Уменьшаются также сократимость предсердий
и атриовентрикулярная проводимость, рефрактерный период в атрио­
вентрикулярном узле удлиняется. Напротив, в предсердиях рефрактерный
период укорачивается, проведение импульсов по предсердиям ускоря­
ется . Влияние парасимпатической иннервации на желудочки выражено
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
191
в меньшей степени, поэтому при стимуляции м 2 -холинорецепторов со­
кратимость желудочков по сравнению с предсердиями снижается незна­
чительно.
М 2 -холинорецепторы локализованы также на пресинаптической
мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон.
При их возбуждении уменьшается вьщеление ацетилхолина в синапти­
ческую щель.
М 3 -холинорецепторы rладкомышечных клеток и клеток экзокринных
желез взаимодействуют с Gq-белками , активирующими фосфолипазу С.
При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран обра­
зуется инозитол-1,4,5-трифосфат, способствующий высвобождению Са 2 +
из саркоплазматическоrо ретикулума (внутриклеточного депо кальция) .
В результате при стимуляции м 3 -холинорецепторов в цитоплазме увели­
чивается концентрация Са 2 +, что вызывает повышение тонуса гладких
мышц внутр е нних органов и увеличение секреции экзокринных желез .
В мембранах эндотелиальных клеток сосудов находятся неиннерви­
руемые (внесинаптические) м 3 -холинорецепторы. При их стимуляции
увеличив а ются синтез и высвобождение из эндотелиальных клетокэндо­
телиального релаксирующего фактора (NO), вызывающего расслабление
rладкомыше•тых клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса со­
судов и уменьшению АД .
М 1 -холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция
м 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка при­
водит к повышению концентрации цитоплазматическоrо Са 2 + и увели­
чению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь,
действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хло­
ристоводородной кислоты . Подтипы м-холинорецепторов и эффекты,
вызываемые их стимуляцией , представлены в табл . 8.1 .
Прототип м-холиномиметиков -
алкалоид мускарии (рис . 8.2), со­
держащийся в ядовитых грибах (мухоморах). Мускарин вызывает эф­
фекты, связанные со стимуляцией всех подтипов м-холинорецепторов,
приведенных в табл. 8. 1. Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому
не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не использу­
ют в качестве ЛС. При отравлении мухоморами, содержащими муска­
рин , проявляется его токсическое действие , связанное с возбуждени­
ем м-холинорецепторов . При этом отмечают сужение зрачков, спазм
аккомодации , обильное слюнотечение и потоотделение, брадикардию
и снижение АД , повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных
желез (проявляется ощущением удушья), спастические боли в животе,
диарею, тошноту и рвоту. Центральные эффекты при отравлении мухо-
Часть 11. Частная фармакология
192
Четвертичные аммониевые
Третичные аммониевые
соединения
соединения
О
/СНз
СНз- ё: - о-СН2-СН2- N+,СНз
СН 3
Ацетилхолин
с н
- сн-сн-сн-с-N-сн
1
1
2 11
1
3
·HCI
ifc . . о"СН2
HC, N,::,CH
2 5
Мускарин
Пилокарпина гидрохлорид
Рис. 8.2. Химические структуры некоторых м-холиномиметиков
марами вызваны содержащимися в них галлюциногенами (иботеновая
кислота, мусцимол) . При тяжелом отравлении развиваются гипертер­
мия, миоклонус, судороги и кома. При отравлении мухоморами прово­
дят промывание желудка, дают энтеросорбенты и солевые слабительные.
Для устранения м-холиномиметического действия мускари на при меняют
м-холиноблокатор атропин. М-холиномиметическим действием обладает
также алкалоид ареколин, содержащийся в семенах растения Areca catechu,
произрастающего в субконтинентальной Индии и на прилегающих остро­
вах. Ареколин вызьmает эйфорию, поэтому листья и семена (орехи бетель)
в смеси с другими компонентами (листья перечного растения Piper betle
идр . ) используются местным населением как легкое наркотическое сред­
ство под названием <<бетель>>.
Пилокарпин - алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifo/ius
Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяе­
мый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокар­
пин оказывает прямое стимулирующее действие на м-холинорецепторы
и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы
(см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез
(слюнных, слезных, потовых), поэтому его иногда в небольших дозах
(5-10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой обо­
лочки полости рта), которая может быть результатом радиационного
облучения области головы и шеи или болезни Шегрена . В ряде стран
выпускают препарат пилокарпина для введения внутрь (салаген"'). Од-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
193
нако поскольку пилокарпин, будучи третичным амином (см. рис. 8.2),
и, следовательно, неполярным липофильным соединением, проника­
ет в ЦНС и обладает довольно высокой токсичностью, ero в основном
применяют местно в виде rлазных лекарственных форм для снижения
внутриrлазноrо давления.
Величина внутриглазного давления зависит от двух процессов: об­
разования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза).
Внутриглазная жидкость продуцируется ресничным телом, а оттекает
через дренажную систему уrла передней камеры глаза (между радуж­
кой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть
(гребешковую связку) и венозный синус склеры (umеммов канал). Через
щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы простран­
ства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а от­
туда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры
(рис . 8.3) .
Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию вну­
три глазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной
жидкости во многом зависит от размера зрачка, величина которого ре­
гулируется двумя мышцами радужной оболочки : круговой (т. sphincter
pupillae) и радиальной (т. dilatator pupillae). Круговая мышца иннервиру­
ется парасимпатическими волокнами (п. ocu/omotorius), а радиальная симпатическими (п . sympaticus) . При сокращении круговой мышцы зрачок
сужается, а при сокращении радиальной мышцы -
расширяется.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление использу­
ют при лечении глаукомы -
заболевания, характеризующегося постоян­
ным или периодическим повышением внутриглазного давления, что мо­
жет привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения . Глаукома
бывает закрытоуrольной и открытоуrольной. Закрытоуrольная форма
развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза, чаще
всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутри­
глазноедавление при этом может повышаться до 60-80 мм рт.ст. (в норме
внутриrлазное давление составляет 16-26 мм рт.ст.). Открытоуrольная
форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла перед­
ней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриrлазной
жидкости; сам угол при этом открыт .
Пилокарпин, как и все м-холиномиметики, вызывает сокращение
круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз), а также
сокращение цилиарной (ресничной) мышцы.
В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пило­
карпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоуrоль-
Часть 11. Частная фармакология
194
М-холиноблокаторы
М-холиномиметики
Антихолинэстераэные
средства
Радиальная мышца
Миоз
Мидриаз
НОРМА
роговичный угол
Радужно~
Фонтан о вы
пространства
Шлеммов канал
Повышение оттока
внутриглазной жидкости
Уменьшение оттока
внутриглазной жидкости
НОРМА
Хрусталик
Циннова связка
М-холинорецеnтор
Ресничная мышца
Спазм аккомодации
НОРМА
Паралич аккомодации
Рис. 8.3. Действие на глаз веществ , влияющих на холинергическую иннервацию
(толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости)
ной формы глаукомы , и в этом случае его используют в первую очередь
(препарат выбора). При сужении зрачков радужная оболочка становится
тоньше, способствуя раскрытию угла передней камеры глаза (между ра­
дужкой и роговицей) и оттоку внутриrлазной жидкости через фонтановы
пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриrлазноrо
давления. При закрытоуrольной форме глаукомы пилокарпин часто при­
меняют перед оперативным вмешательством и для купирования острого
приступа глаукомы.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
195
Назначают пилокарпин и при открытоугольной форме глаукомы,
при которой имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу.
Сокращение цилиарной мышцы вызывает натяжение трабекул гребеш­
ковой связки, вследствие чего фонтановы пространства увеличиваются
в размерах и улучшается отток внутриrлазной жидкости.
Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжи­
тельностьдействия 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соеди­
нений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и спе­
циальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки
с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки). Выпу­
скают комбинированные препараты, содержащие пилокарпин с эпинеф­
рином (глазные пленки Пиларен) и пилокарпин с тимололом (глазные
капли Фотил) .
Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит
к расслаблению цинновой связки, расстяrивающей хрусталик. Кривиз­
на хрусталика увеличивается, и он приобретает более выпуклую форму.
При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая
способность -
глаз устанавливается на ближнюю точку видения (луч­
ше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, называемое
спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина.
Кроме того, пилокарпин вызывает макропсию (предметы кажутся увели­
ченными и видны нечетко) . При длительном применении пилокарпина
возможны фиброзные изменения внутриrлазных мышц, необратимый
миоз, повышение проницаемости капилляров, появление отеков и кро­
воизлияний. В связи с этим 1 раз в год рекомендуется прерывать лечение
пилокарпином на несколько месяцев с заменой его на тимолол . Пило­
карпин и другие м-холиномиметики в глазных лекарственных формах
противопоказаны при ирите и иридоциклите.
При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практи­
чески не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивноrо
действия. При системном введении пилокарпин вызывает все эффекты
возбуждения парасимпатической системы, а проникая в ЦНС, может про­
воцировать приступы эпилепсии. В экспериментальных исследованиях
на животных пилокарпин используется для создания модели эпилепсии.
Ацеклидин -
синтетическое соединение с прямым стимулирующим
действием на м-холинорецепторы , вызывает все эффекты, связанные
с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).
Бетанехол"' -
синтетический м-холиномиметик, применяемый
при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парен­
терально. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы rладкомы-
Часть 11. Частная фармакология
196
шечных органов, снижение Ад. Вследствие того, что бетанехол повыша­
ет тонус гладких мышц бронхов , он противопоказан при бронхиальной
астме и обструктивной болезни легких. Противопоказан бетанехол при
стенокардии, брадикардии, язвенной болезни желудка и гиперацидном
гастрите (повышает секрецию HCl), при беременности (повышает тонус
миометрия).
Цевимелин -
агонист м 1 - и м 3 -холинорецепторов с преимуществен­
ным действием на м 3 -холинорецепторы, используется для повышения
секреции слюнных желез при ксеростомии, вызванной болезнью Шегрена
или радиационным облучением области головы и шеи .
При передозировке м-холиномиметиков используют их антагони­
сты -
м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные вещества).
Н-холиномиметики
К этой группе относят алкалоиды никотин , цитизин , варениклин,
действующие преимущественно на н-холинорецепторы нейрональноrо
типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических
ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников,
в каротидных клубочках и ЦНС. На н-холинорецепторы скелетных мышц
эти вещества действуют в значительно больших дозах .
Н-холинорецепторы относят к мембранным рецепторам , непо­
средственно связанным с ионными каналами (см . рис . 2.2) . По струк­
туре это гликопротеины , состоящие из нескольких субъединиц . Так ,
н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых
субъединиц (а , а, 13, у, б) , окружающих ионный (натриевый) канал .
При связывании двух молекул ацетилхолина с а-субъединицами проис­
ходит открытие Na + - канала. Ионы Na + поступают в клетку , что приво­
дит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки
скелетных мышц и мышечному сокращению. Н-холинорецепторы ней­
ронального (ганглионарноrо) типа имеют такую же структуру, но , в от­
личие от нм-холинорецепторов, состоят из а- и 13-субъединиц различных
подтипов. Различия а- и 13-субъединиц этих рецепторов , по-видимому,
определяют разнообразие эффектов, опосредуемых н-холинорецепторами
нейронального типа в ЦНС и вегетативных ганглиях.
Никотин - алкалоид, содержащийся в листьях табака (Nicotiana
tabacum, Nicotiana rustica). Никотин попадает в организм человека во время
курения табака, примерно 3 мг за время курения одной сигареты (смер­
тельная доза никотина - 60 мг). Никотин быстро всасывается со слизи­
стых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через непо­
врежденную кожу).
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
197
Никотин стимулирует н-холинорецепторы симпатических и пара­
симпатических ганглиев , хромаффинных клеток мозгового вещества
надпоче ч ников (повышает выделение адреналина и норадреналина)
и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигатель­
ный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества
надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характер­
ным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой систе­
мы: увеличению ЧСС , сужению сосудов и повышению АД. Стимуляция
парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики
киш е чника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы
никотин а ока з ывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция
н- х олинор е ц е пт о ров п а расимпатических ганглиев также является причи­
но й б р ад ика рд ии , которую можно наблюдать в начале действия никотина .
В св я з и с те м что никотин обладает высокой липофильностъю (тре­
т ичный а мин ) (рис. 8.4) , он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга .
В ЦН С ни кот ин вы з ыва ет высвобождение дофамина , некоторых других
б и оге н н ы х ам инов и во зб уждающи х аминокислот , с чем связывают субъ­
ект и в ны е приятные ощущения , возникающие у курильщиков. В неболь­
ши х до зах никотин ст имулирует дыхательный центр, а в больших дозах
вы з ы вае т его уг н е тение вплоть до остановки дыхания (паралич дыха­
тел ьн о го ц е нтр а ) . В бол ьших дозах никотин вызывает тремор и судороги.
Д ейству я н а триггерн у ю зону рвотного центр а, никотин может вызвать
тошноту и рвоту .
Никот ин м етаболизируется в печени и выводится почками в неизме­
ненно м в иде и в виде м етаболитов. Таким образом , он быстро элиминиру­
ется из организма (t 112 1,5-2 ч) . К действию никотина быстро развивается
толерантность (привыкание) .
Острое отравление никотином может произойти при попадании рас­
творов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечают
гиперсаливацию , тошноту , рвоту , диарею , брадикардию, сменяющуюся
тахикардией , повышение АД , одышку , а затем угнетение дыхания , воз ­
можны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Основная мера помощи -
0-9
N
СНз
Никотин
искусственное дыхание.
о
Ос-СН2
о
N
он
СН2-СН-О ·нс1
1
СН 3
Лобелинагидрохлорид
Рис. 8.4. Химические структуры некоторых н-холиномиметиков
Часть 11. Частная фармакология
198
При курении табака возможно хроническое отравление никотином,
а также другими токсичными веществами, содержащимися в табач­
ном дыме и оказывающими раздражающее и канцерогенное действие .
Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания
дыхательных путей, например хронический бронхит; чаще отмечают рак
легких. Повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний .
К никотину развивается психическая зависимость, при прекращении
курения у курильщиков возникает синдром отмены, связанный с воз­
никновением тягостных ощущений, снижением работоспособности .
Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания
от курения использовать жевательную резинку , содержащую никотин
(2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специаль­
ный накожный пластырь, в течение 24 ч равномерно выделяющий не­
большие количества никотина).
В медицинской практике иногда используют н-холиномиметик ци­
тизин.
Цитизин - алкалоид, содержащийся в растениях ракитник (Cytisus
Laburnum) и термопсис (Thennopsis Lanceolata), вторичный амин . Стиму­
лируя н-холинорецепторы каротидных клубо 0 1ков, цитизин рефлекторно
возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры . Выпускается в
виде 0,15% раствора под названием << Цититон•>• .
Препарат Цититон• иногда вводят внутривенно для рефлекторной
стимуляции дыхания. Действует кратковременно (в течение 2-5 мин).
Однако этот препарат эффективен только при сохранении рефлекторной
возбудимости дыхательного центра. Поэтому его не применяют при от­
равлении веществами, снижающими рефлекторную возбудимость дыха­
тельного центра (снотворные средства, средства для наркоза). Применя­
ют его редко при отравлении угарным газом и асфиксии новорожденных
(в основном в тех случаях, когда невозможно провести искусственную
вентиляцию легких). Цитизин входит в состав таблеток « Табекс•> +, приме­
няемых для облегчения отвыкания от курения. При передозировке может
вызвать рвоту, тонико-клонические судороги и остановку сердца. Проти­
вопоказан при артериальной гипертензии, атеросклерозе, отеке легких.
Для отвыкания от курения используется также варениклин , частичный
аrонист а4132- и полный аrонист а3134- и а7-никотиновых рецепторов.
Степень активации н-холинорецепторов варениклином ниже, чем при
введении никотина, поэтому дофамин высвобождается на 40-60% мень­
ше, чем в ответ на никотин. Это обеспечивает курящему чувство комфорта
без проявлений абстиненции при отсутствии никотина. Зависимость к
препарату не развивается. Варениклин, отличающийся от никотина боль-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
199
шим сродством к рецепторам, блокирует связывание с ними никотина,
проявляя в этом случае свойства антагониста. Как следствие, при курении
на фоне приема варениклина уровень дофамина дополнительно не повы­
шается, что исключает получение удовольствия, и потребность в курении
снижается.
Применение варениклина может привести к поведенческим измене­
ниям, таким как враждебность, возбуждение, депрессия, а также вызывает
повышение аппетита и увеличение массы тела.
М-, н-холиномиметики
Ацетилхолин -
нейромедиатор, передающий возбуждение во всех хо­
ли~1ергических синапсах, стимулирует как м- , так и н-холинорецепторы .
Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетил­
холин-хлорида+. При введении ацетилхолина в организм преобладают его
эффекты , связанные со стимуляцией м-холинорецепторов: брадикардия,
расширение сосудов и понижение АД, повышение тонуса и усиление пе­
ристальтики ЖКТ , повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного
и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных, пищевари­
тельных и других экзокринных желез. Действие ацетилхолина на часто­
ту сердечных сокращений (ЧСС) может осложняться возникновением
рефлекторных эффектов со стороны симпатической системы и зависит
от вводимой дозы : при внутривенной инфузии ацетилхолина со скоростью
20-50 мкг/мин снижение АД (вследствие расширения сосудов) сопрово­
ждается рефлекторным повышением ЧСС. При введении более высоких
доз превалирует прямое действие ацетилхолина на м-холинорецепторы,
ион, несмотря наснижениеАД , вызываетбрадикардиюиугнетениеатрио­
вентрикулярной проводимости. Стимулирующее влияние ацетилхолина
на периферические н-холинорецепторы (никотиноподобное действие)
проявляется при блокаде м-холинорецепторов (атропином). В результате
на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и,
как следствие, повышение АД. Происходит это вследствие возбуждения
симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффин­
ными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каро­
тидных клубочков.
В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполя­
ризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения
в холинергических синапсах.
По химической структуре ацетилхолин -
четвертичное аммониевое
соединение (см . рис. 8.2), поэтому плохо проникает через ГЭБ и не ока­
зывает сушественного влияния на ЦНС. В организме ацетилхолин быстро
Часть 11. Частная фармакология
200
разрушается холинэстеразой плазмы крови и синаптической ацетил­
холинэстеразой, поэтому оказывает кратковременное действие, продол­
жающееся всего несколько минуr.
Ацетилхолин используется в экспериментальных исследованиях .
Медицинское применение ацетилхолина весьма ограничено. Его сосу­
дорасширяющее действие иногда используют при спазмах перифериче­
ских сосудов (перемежающаяся хромота) и артерий сетчатки. Для этих
целей используют отечественный препарат Ацетилхолин-хлорид•, вво­
дят подкожно или внутримышечно. В сочетаниях с другими препарата­
ми применяют местно для сужения зрачка при глазных хирургических
операциях .
Карбахол (Карбахолин•) - аналог ацетилхолина , но , в отличие от него ,
практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует
более продолжительно (в течение 1-1 ,5 ч). Вызывает такие же фармако­
логические эффекты . Раствор карбахола в виде глазных капель можно
использовать при глаукоме и парентерально при атонии мочевого пузыря.
8.1.2. Антихолинэстеразные средства
Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетил холинэстеразу фермент, гидролизующий ацетилхолин в синаптической щел и , и холин­
эстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстераза , псевдохол и нэстераза ,
ложная холинэстераза). Ингибирование ацетилхолин эстеразы в холинер­
гических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина
в синаптической щели , вследствие чего значительно усиливается и удли­
няется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолин­
эстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином .
При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие
ацетилхолина на м-холинорецепторы приводит к сужению зрачков , спаз­
му аккомодации , брадикардии , снижению сердечного выброса , повыше­
нию тонуса гладких мышц бронхов , тонуса и моторики ЖКТ , мочевого
пузыря , увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстераз­
ные средства практически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем ,
что в сосудах находятся в основном неиннервируемые (внесинаптиче­
ские) м 3 -холинорецепторы. АД снижается гораздо в меньшей степени,
чем при введении м-холиномиметиков (в основном за счет снижения
сердечного выброса).
При введении антихолинэстеразных средств из н-холиномиметических
эффектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулиру-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
201
ющее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повы­
шается тонус скелетных мышц .
Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии про­
является в меньшей степени. Однако при введении больших доз антихо­
линэстеразных средств стимуляция н-холинорецепторов симпатических
ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников
и каротидных клубочков может привести к возникновению тахикардии
и повышению АД. Антихолинэстеразные средства, проникающие через
ГЭБ , оказывают возбуждающее действие на ЦНС .
По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают ан­
тихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.
Антихолинэстеразные средства обратимого действия
К ним относят физостиrмин, неостиrмина метилсульфат (Прозерин•),
пиридостиrмина бромид, ривастиrмин (Экселон•), галантамина rидро­
бромид (Реминил•. Нивалин•), донепезил, эдрофоний 1з (тензилонР).
Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра: анионный и эсте­
разный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в моле­
куле ацетилхолина связывается с анионным центром (с карбоксильной
группой остатка глутаминовой кислоты), а углерод карбонильной груп­
пы -
с эстеразным центром (с ОН-группой остатка серина). В результате
происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилиро­
ванного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отще­
пление ацетильной группы и, как следствие, восстановление активности
ацетилхолинэстеразы происходят очень быстро. Весь процесс гидролиза
ацетилхолина занимает приблизительно 100-150 мкс.
Многие антихолинэстеразные вещества (физостиrмин, неостиrмина
метилсульфат, пиридостиrмина бромид, ривастиrмин и некоторые дру­
гие) являются эфирами карбаминовой кислоты - карбаматами (рис. 8.5).
Эти вещества подобно ацетилхолину связываются как с анионным,
так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются ги­
дролизу, при этом ацетилхолинэстераза в своем эстеразном центре (через
ОН-группу остатка серина) оказывается ковалентно связанной с кар­
бамильной группой. Гидролиз этой более прочной связи происходит
медленнее -
от 30 мин до нескольких часов. Это определяет продол­
жительность действия карбаматов. Препараты этой группы ингибируют
ацетилхолинэстеразу в течение 3-6 ч. Другие обратимые ингибиторы
ацетилхолинэстеразы (эдрофоний 1з, rалантамин, донепезил) связывают­
ся посредством нековалентных связей только с одним центром фермен-
Часть 11 . Частная фармакология
202
Четвертичные
Третичные
аммониевые соединения
аммониевые соединения
Неостигмина метилсульфат
Галантамина rидробромид
0
9 , СНз
о
СНз
0-C-N
11
0 - C- N
'СНз
+
~
N
N
СНз
СНз
1
СНз
, N,
НзС I СНз
C2Hs
' СН з · С 1 Н 5Оз
1
Пиридостиrмина бромид
QOH
,Н
Физостиrмина салицилат
СН з
СНз:uо
'N
'-.::::
""-../N""-../ С Нз
1
СНз
Эдрофоний
1
/.:
8
Ривастиrмин
Рис. 8.5. Хими•1еские структуры некоторых антихолинэстеразных средств обра­
тимого действия
та и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином . Эдрофоний Р
связывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии не­
прочных электростатических и водородных связей. Этот комплекс су­
ществует 5-10 мин , поэтому эдрофоний I" оказывает кратковременное
антихолинэстеразное действие. Эдрофоний Р -
полярное гидрофильное
соединение (четвертичный амин) , быстро выводится из организма. До­
непезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и дей­
ствуют намного продолжительнее. Эти вещества, в отличие от эдрофо­
ния 1а, являются третичными аминами (см. рис 8.5) и проникают через
ГЭБ в ткани мозга.
Неостиrмина метилсульфат (Прозерин•) - синтетическое соединение,
содержащее четвертичный атом азота (см . рис. 8.5) , плохо проникает через
ГЭБ . Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью , усиливая
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
203
и удлиняя действие ацетилхолина преимущественно в периферических
холинергических синапсах. При применении неостигмина метилсульфата
преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической
иннервации.
Фармакологические эффекты неостигмина. Неостигмин вызывает
сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки),
что приводит к понижению внутри глазного давления (открывается угол
передней камеры глаза и облегчается отток внутри глазной жидкости через
фонтановы пространства в шлеммов канал) . Одновременно развивается
спазм аккомодации (вследствие сокращения цилиарной мышцы расслаб­
ляется циннова связка -
хрусталик становится более выпуклым, и глаз
устанавливается на ближнюю точку видения) . Неостигмин вызываетбра­
дикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости , повышает
тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ , тонус и сократительную актив­
ность моч е вого пузыря , матки, секрецию экзокринных желез. Из эф­
фектов неостигмина, вызываемых стимуляцией н-холинорецепторов,
отмечают де йствие на нервно-мышечные синапсы . Облегчение нерв­
но -м ышечной передачи и повышение тонуса скелетных мышц связаны
нс только с ингибированием ацетилхолинэстеразы и увеличением кон­
центр ации ацетилхолина в синаптической щели, но и с прямым стиму­
ли рующим дей ствием неостигмина на нм-холинорецепторы скелетных
мышц. Этот эффект в особенности выражен при пониженном тонусе
скелетной мускулатуры, связанном с патологическими состояниями
или введением курареподобных средств .
В клинической практике в основном используют стимулирующее дей­
ствие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ
и мочевого пузыря .
Основные показания для применения неостиrмина:
• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются
антитела к н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего
уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью
и повышенной утомляемостью скелетных мышц, в тяжелых случа­
ях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости
дыхательных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и вну­
- внутривенно;
• послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря; препарат
тримышечно, при миастеническом кризе
вводят внугрь, под кожу или внутримышечно;
• в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризую­
щеrо конкурентного типа действия для снятия остаточного нервно­
мышечного блока; препарат вводят внутривенно;
• редко -
при закрытоугольной глаукоме.
Часть 11. Частная фармакология
204
Неостигмин будучи полярным гидрофильным соединением после при­
ема внутрь всасывается из ЖКТ не полностью (дозы для приема внутрь
в 30 раз превышают дозы для парентерального введения), действует не­
продолжительно (2-4 ч).
Побочные эффекты неостигмина связаны со стимуляuией м-холино­
реuепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливаuия, брадикардия, сни­
жение АД , повышение тонуса бронхов . Для устранения этих симптомов
можно использовать атропин . Стимуляuия нм-холинореuепторов вы­
сокими конuентраuиями ацетилхолина может вызвать подергивание
скелетных мышu. Увеличение дозы неостигмина повышает и удл иняет
действие ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе , что может вы­
звать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны ( де поля­
ризаuионный блок) и угнетение нервно-мышечной передачи. По этому
при передозировке препарата наряду с усилением симптомов , свя з анных
со стимуляцией парасимпатической системы , возможно у си л ени е сим­
птомов миастении вследствие нарушения нервно-мышечной п е ред ачи
(холинергический криз) .
Препарат противопоказан при эпилепсии , боле з ни П а ркинс о на , сте­
нокардии , нарушениях проводЯщей системы сердца , бронхи ал ьной а стме ,
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и д р у ги х забо­
леваниях , при которых усиление парасимпатических влияний на органы
и ткани нежелательно .
Пиридостиrмина бромид -
четвертичное аммониевое сое д ин е ние ,
не проникает через ГЭ Б , действует подобно неостигми ну , но более про­
должительно (около 6 ч) . В основном его применяют при л ечении миа­
стении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря , назначают
внутрь и парентерально . По сравнению с неостигмином обладает ме­
нее выраженным мускариноподобным действием. Побочные эффекты
и противопоказания аналогичны таковым для неостигмина метилсуль­
фата. При передозировке пиридостигмина бромида возможен холинер­
гический криз .
Другой длительно действующий препарат , применяемый при миа­
стении, -
амбенония хлорид -
оказывает эффект продолжительностью
до 10 ч, принимают внутрь. Амбенония хлорид является четвертичным
аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ.
Эдрофоний 1а -
короткодействующий препарат (продолжительность
действия 5-15 мин), четвертичный амин, оказывает периферическое
действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно
(эффект наступает через 30-60 с). Повышение тонуса скелетных мышu
после введения препарата является признаком заболевания.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
205
Эдрофоний"' также используют для дифференциальной диагностики
между холинергическим кризом, вызванным передозировкой антихо­
линэстеразных средств при лечении миастении, и обострением миасте­
нии. При передозировке антихолинэстеразных средств (неостиrмина
метилсульфата, пиридостиrмина бромида) вместо ожидаемого улучше­
ния состояния отмечают мышечную слабость, связанную со стойкой
деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует пере­
даче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяризационный
блок) . В такой ситуации введение эдрофония 1" не вызывает повышения
тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость (бла­
годаря небольшой продолжительности действия препарата этот эффект
исчезает быстро).
Эдрофоний 1~ применяют также в качестве антагониста курареподоб­
ных средств антидеполяризующеrо типа действия.
Физостиrмин -
алкалоид калабарских бобов, семян древовидного ку­
старника Physostigma venenosum, произрастающего в Западной Африке,
был первым антихолинэстеразным веществом, которое стали применять
в медицинской практике - сначала как антидот при отравлении беленой,
а затем при глаукоме. В больших концентрациях физостиrмин может не­
посредственно стимулировать холинорецепторы.
Поскольку физостиrмин по структуре является третичным амином
(см . рис . 8.5) и хорошо проникает через ГЭБ, его можно использовать
как антидот при отравлении холиноблокаторами, проникающими
в ЦНС (например, атропином) . Растворы физостиrмина салицилата
используют в глазной практике при закрытоуrольной форме глаукомы
(в основном при острых приступах) как миотическое средство, облегча­
ющее отток внутриrлазной жидкости. По эффективности физостиrмин
превосходит пилокарпин (в большей степени снижает внутриrлазное
давление), но вследствие сильного сокращения радужной оболочки
при его применении возникают болевые ощущения в глазах и надбров­
ных дугах.
Кроме того, физостиrмин послужил прототипом для создания ЛВ,
используемых при лечении болезни Альцrеймера. Это заболевание ха­
рактеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия,
что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга,
в том числе холинергических нейронов. При этом отмечают снижение
концентрации ацетилхолина в тканях мозга, что явилось основанием
для использования антихолинэстеразных средств.
Сам физостиrмин в настоящее время при болезни Альцrеймера
не применяют по причине непродолжительного действия и выражен-
Часть 11. Частная фармакология
206
ных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических
холинорецепторов. Препарат такрин~" , ранее рекомендованный к при­
менению при болезни Альцrеймера, имеет ограниченное использование,
так как обладает многими побочными эффектами, наиболее серьезное
из которых -
нарушение функции печени .
Галантамин, алкалоид, выделенный из луковиц и цветков растений
рода Galanthus (в виде rалантамина rидробромида под названием Ре­
минил•) , ривастиrмин и донепезил, которые в настоящее время при­
меняются при болезни Альцrеймера и других видах деменции, имеют
определенные преимущества. Эти вещества, особенно ривастиrмин,
в меньшей степени ингибируют ацетилхолинэстеразу периферических
тканей (скелетных мышц, внутренних органов) , чем аuетилхолинэсте­
разу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные побочные эффекты,
связанные со стимуляцией периферических холинореuепторов. Кроме
того, они не обладают характерной для Такрина• гепатотоксичностью .
Препараты оказывают продолжительное антихолинэстеразно е дей­
ствие (донепезил назначают I раз, а галантамин и ривастигмин -
2 раза
в сутки). Ривастигмин выпускают также в виде трансдермальных тера­
певтических систем для накожного применения (продолжительность
действия -
24 ч).
Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению па­
мяти , внимания, речи и других когнитивных функций , частично умень­
шаются и другие проявления болезни Альuгеймера.
Антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС , в небольших
дозах оказывая благотворное стимулирующее действие (повышение
внимания, укорочение рефлекторных реакций), в высоких дозах могут
вызвать генерализованные судороги с последующей комой и утнетением
дыхания. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту , диарею,
головокружение, головную боль и др .
Галантамина rидробромид (Нивалин•), кроме того, назначают при па­
раличах скелетных мышц, связанных с нарушениями ЦНС, например
при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, спасти­
ческих формах церебрального паралича. Кроме того, препарат исполь­
зуют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, вводят
подкожно . Препарат также применяют как антагонист курареподобных
средств антидеполяризующего действия, вводят внутривенно.
Некоторые обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы из группы
карбаматов используются в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов.
Первым таким продуктом был карбосульфан, разработанный в США.
В настоящее время эти вещества используются под разными названия-
Глава 8. Срвдства, действующие на холинергические синапсы
207
ми. Проникая через слизистые оболочки и кожу, карбаматы мoryr вы­
звать тяжелую интоксикацию, симптомы и методы лечения которой та­
кие же, как при отравлении фосфорорганическими соединениями -
ФОС.
Однако, в отличие от необратимых ингибиторов аuетилхолинэстеразы ,
карбаматы вызывают менее выраженные нарушения и действуют менее
продолжительно (вследствие быстрого восстановления активности фер­
мента) , поэтому при интоксикации этими веществами нет необходимо­
сти использовать реактиваторы холинэстераз. Введение атропина в до­
зах, достаточных для конкурентного вытеснения ацетилхолина из связи
с холинореuепторами, является неотложным мероприятием, необходи­
мым для устранения симптомов как при отравлении инсектицидами, так
и при передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия
медицинского назначения .
Ипидакрин ( Нейромидин•) обладает слабой антихолинэстеразной ак­
тивностью и непосредственно стимулирует проведение импульсов в хо­
линергических синапсах, блокируя калиевые каналы мембран нервных
клеток , способствует ее деполяризации . Действует как в периферической
нервной системе, так и в ЦНС. Применяется по тем же показаниям,
что и другие антихолинэстеразные средства : для лечения миастении и ми­
астенического криза, при невритах , полиневритах, параличах и парезах
центрального происхождения, деменции, включая болезнь Альuгеймера.
Назначают также при атонии кишечника и слабости родовой деятель­
ности . Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у других
антихолинэстеразных средств.
Антихолинзстеразные средства необратимого действия
К этой группе относят ФОС , ингибирующие аuетилхолинэстеразу
за счет образования ковалентных связей между фосфорильным остатком
ФОС и ОН-группой серина в эстеразном центре фермента. Эти свя­
зи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен
часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически
необратимо.
В медицинской практике ФОС применяют только местно, что свя­
зано с их высокой токсичностью. Препараты Армии• и экотиопатs:> мо­
гут быть использованы в качестве миотических средств для снижения
внутриглазного давления при глаукоме. Экотиопат 1~ -
гидрофильное
полярное соединение, плохо проникает через конъюнктиву, поэтому
при его применении меньше опасность возникновения системных по­
бочных эффектов. Продолжительность действия около 4 сут . В отличие
от других ФОС, экотиопат Р устойчив в водном растворе .
Часть 11. Частная фармакология
208
В основном ФОС, таюrе как карбофос (малатион), тиофос (паратион),
используются с немедицинскими целями -
в сельском хозяйстве в каче­
стве инсектицидов для уничтожения насекомых, вредителей растений.
В организме млекопитающих и более интенсивно у насекомых они пре­
вращаются в активные метаболиты -
малаоксон и параоксон, в которых
атом серы замещен на атом юrслорода. Некоторые ФОС использовались
как боевые отравляющие вещества (зоман). Поскольку ФОС обладают
высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежден­
ную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких, поэтому нередко
бывают причиной отравлений. Попав в организм, значительная часть
ФОС депонируется в жировой ткани, сорбируется на эндотелии сосудов
и эритроцитах, проникает в липиды клеточных мембран и, выделяясь
с желчью в просвет кишечника, подвергается энтерогепатической цир­
куляции. В результате продолжительного пребывания ~ОС в организме
могут возникать повторные интоксикации.
Симптомы и принципы лечения острого отравления ФОС. При острых
отравлениях ФОС наблюдаются эффекты возбуждения как м-, так
и н-холинорецепторов. Эти эффекты связаны со значительной концен­
трацией ацетилхолина в холинергических синапсах и проявляются в чрез­
мерной степени. М-холиномиметические эффекты проявляются в виде
сильного миоза (сужение зрачков до размеров булавочной головки), слезо­
течения, профузного потоотделения, обильной саливации, спазма бронхов
и повышения секреции бронхиальных желез, ощущения удушья. Возника­
ют рвота, спастические боли в животе, диарея , непроизвольное мочеиспу­
скание, брадикардия и снижение АД. Развитие тахикардии и повышение
АД связаны с преимущественной стимуляцией н-холинорецепторов сим­
патических ганглиев и мозгового вещества надпочечников , стимуляцией
сосудодвигательного центра. Вследствие стимуляции н-холинорецепторов
скелетных мышц вначале возникают мышечные подергивания, затем
-
паралич скелетной мускулатуры вследствие стойкой деполяризации пост­
синаптической мембраны . Со стороны ЦН С отмечаются спуrанность со­
знания, психомоторное возбуждение, судороги, коматозное состояние.
Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро
вытереть кожу сухим ватным тампоном и промыть 5-6% раствором на­
трия гидрокарбоната и теплой водой с мылом, а при введении внуrрь -
промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. Если
вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют
форсированный диурез. Используют также гемодиализ, rемосорбцию,
перитонеальный диализ.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
209
Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызыва­
ются стимуляцией м-холинорецепторов, для их устранения применяют
м-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно
в больших дозах (2-4 мл О, 1% раствора). Применяют также реакти­
ваторы холинэстеразы
-
вещества, восстанавливающие активность
фермента.
Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу
(- NOH), обладающую высоким сродством к атому фосфора. Они взаи­
модействуют с фосфорильными остатками ФОС, связанными с ацетил­
холинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанав­
ливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только
в течение нескольких часов после отравления . Это связано с изменением
химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («ста­
рением ,) комплекса), в результате чего этот комплекс становится более
устойчивым к действию реактиваторов.
В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксима
бромид (Дипироксим~, Аллоксим• и Изонитрозин•. Тримедоксима бро­
мид и Аллоксим• относятся к четвертичным аммониевым соединени­
ям , которые плохо проникают через ГЭБ. Изонитрозин• - третичный
амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические,
но и центральные эффекты ФОС . Препараты используют в неотложной
помоши в условиях стационара , вводят парентерально. Реактиваторы
холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными
средствами обратимого действия.
8.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
К препаратам этой группы относят вещества, блокирующие
м-холинорецепторы (м-холиноблокаторы), н-холинорецепторы ве­
гетативных ганглиев (rанrлиоблокаторы) и вещества, блокирующие
н-холинорецепторы скелетных мышц (курареподобные средства).
8.2.1. М-холиноблокаторы
М-холиноблокаторы блокируют м-холинорецепторы, локализован­
ные на мембране клеток эффекторных органов, препятствуя их взаимо­
действию с ацетилхолином. Поскольку м-холинорецепторы располага­
ются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию,
Часть 11. Частная фармакология
210
м-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, проти­
воположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной си­
стемы.
М-холиноблокаторы вызывают:
• расширение зрачков (мидриаз);
• паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);
• повышение чес (тахикардию);
• повышение атриовентрикулярной проводимости;
• снижение тонуса гладких мышц бронхов;
• снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;
• уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез.
Кроме того, м-холиноблокаторы устраняют влияние симпатической
системы на секрецию потовых желез , получающих симпатическую холи­
нергическую иннервацию, уменьшая их секрецию.
Среди м-холиноблокаторов вьщеляют вещества растительного проис­
хождения и синтетические соединения.
К веществам растительного происхождения относятся алкалои­
ды тропанового ряда , полученные из растений семейства пас ле новых
(Solanaceae) : красавки (Atropa belladonna), белены (Hyosciamus niger) , дур­
мана (Datura stюmonium) и скополии (Scopolia camiolica).
Главный алкалоид этих растений -
L-гиосциамин , который при вы­
делении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциамина -
атро­
пин. По химической структуре представляет собой сложный эфир тропина
и D-, L-троповой кислоты (рис. 8.6), относится к третичным аминам (ли­
пофильным неполярным соединениям), получен синтетическим путем.
В тех же растениях содержится другой алкалоид с м-холиноблокирующей
активностью - сложный эфир скопина и троповой кислоты -
скополамин
(1-гиосцин). Из крестовника широколистного (Senecio platyphyllus) вьщелен
алкалоид платифиллин (производное метилпирролизидина).
Атропин -
наиболее известный м-холиноблокатор, поэтому другие
препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами .
Рис.
8.6. Химическая структура атропина
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
211
Атропин блокирует м 1 -, м 2 - и м 3 -подтипы холинорецепторов и устра­
няет влияние парасимпатической иннервации на многие органы и ткани,
поэтому обладает широким спектром фармакологического действия.
Фармаколоmческие эффекты атропина. Блокируя м 3 -холинорецепторы
круговой мышцы радужной оболочки, атропин вызывает ее расслабле­
ние, вследствие чего происходит расширение зрачков (мидриаз). Он также
вызывает расслабление ресничной (цилиарной) мышцы . Это приводит
к натяжению цинновой связки , вследствие чего уменьшается кривизна
хрусталика (снижается его преломляющая способность) -
глаз устанав­
ливается на дальнюю точку видения. Такое состояние называют парали­
чом аккомодации. При расширении зрачков и расслаблении цилиарной
мышцы нарушается отток внутри глазной жидкости , и у больных глауко­
мой может повыситься внутри глазное давление. В связи с этим атропин
и д ругие м-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.
Атропин , блокируя м -холинореuепторы сердца, устраняет тормоз­
2
ное влияние бл}",кдающего нерва (ваrуса) на синоатриалъный узел и по­
вышает его автоматизм -
возникает тахикардия. Блокада тормозного
влияния вагуса на атриовентрикулярный узел приводит к повышению
атриовентрикулярной проводимости. В связи с тем что атропин сти­
мулирует центры блуждающего нерва в ЦНС, тахикардии может пред­
шествовать кратковременная брадикардия, возникающая при при­
менении низких доз атропина (этому также может способствовать
усиление выделения ацетилхолина вследствие блокады пресинаптиче­
ских м 2 -холинорецепторов).
Блокируя м -холинореuепторы гладкомышечных клеток, атропин
3
устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации
на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника , мочевого пузыря, жел­
чевыводящих протоков и снижает их тонус, моторику ЖКТ и сокращения
детрузора мочевого пузыря. Тонус сфинктеров при этом повышается.
Атропин блокирует м 3 -холинорецепторы экзокринных желез (желез
внешней секреции) и уменьшает секрецию бронхиальных, слюнных же­
лез , желез желудка и поджелудочной железы, слезных, носоглоточных
и потовых желез.
Атропин блокирует м 1 -холинорецепторы энтерохромаффинопо­
добных клеток желудка, уменьшая выделение гистамина, стимулиру­
ющего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клет­
ками желудка. В результате секреция хлористоводородной кислоты
снижается.
Атропин блокирует неиннервируемые м 3 -холинорецепторы эндотелия
сосудов, но при этом не вызывает изменения тонуса сосудов. Однако он
Часть 11. Частная фармакология
212
препятствует взаимодействию рецепторов с м-холиномиметическими
веществами и устраняет их сосудорасширяющее действие.
Многие из этих эффектов атропина (и других м-холиноблокаторов)
используют в медицинской практике.
Показания к применению атропина. Способность атропина вызывать
расширение зрачков используют в офтальмологии для исследования
глазного дна, а также для лечения воспалительных заболеваний (ириты,
иридоциклиты) и травм глаза, так как при расширении зрачка снижает­
ся опасность образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика.
Вызываемый атропином паралич аккомодации (циклоплегия) по звол яет
использовать его для определения истинной рефракции глаза (определе­
ние преломляющей способности хрусталика). После инстилляции в глаз
0,5-1 % раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдается
через 30-40 мин, паралич аккомодации -через 1-3 ч. Действие атропина
на величину зрачков и аккомодацию сохраняется в течение 10-14 д ней.
Продолжительное расширение зрачков - преимущество атропина при ле­
чении воспалительных заболеваний глаза. При длительном применении
атропина возможны местное раздражение и гиперемия конъюнктив , раз­
витие конъюнктивита . Системные реакции при закапывании атропина
в глаз (гипертермия, сухость во рту) чаще возникают у маленьких детей
и лиц преклонного возраста .
В связи со способностью повышать атриовентрикулярную проводи­
мость атропин применяют при атриовентрикулярном блоке вагусного
происхождения . Используют его также при синусовой брадикардии .
В связи с тем что атропин понижает тонус бронхов и уменьшает се­
крецию бронхиальных желез, его можно применять как бронхолитиче­
ское средство для купирования и предупреждения бронхоспазма . Од­
нако в настоящее время с этой целью в основном используют другие
м-холиноблокаторы - Ипратропий•, Тиотропий• и Тровентол•, которые
вводят ингаляционно. Эти вещества -
четвертичные аммониевые соеди­
нения, в отличие от атропина они плохо всасываются в кровь с поверх­
ности легких (а также из кишечника при проглатывании) и практически
не вызывают системных побочных эффектов.
Эффект уменьшения секреции хлористоводородной кислоты парие­
тальными клетками желудка позволяет использовать атропин и некоторые
другие м-холиноблокаторы при язвенной болезни желудка и двенадца­
типерстной кишки. Это действие атропина связано с блокадой несколь­
ких подтипов м-холинорецепторов, в том числе м -холинорецепторов
3
париетальных клеток , секретирующих хлористоводородную кислоту,
и м -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желуд-
1
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
213
ка, вьшеляющих гистамин (гистамин стимулирует секрецию хлористо­
водородной кислоты париетальными клетками). В настоящее время
из препаратов этой группы при язвенной болезни желудка и двенадца­
типерстной кишки в основном используют избирательный блокатор
м 1 -холинорецепторов -
пирензепин . Пирензепин снижает секрецию хло­
ристоводородной кислоты в меньшей степени, чем атропин, но в отличие
от атропина практически не вызывает побочных эффектов, связанных
с блокадой м 2 - и м 3 -холинорецепторов .
Атропин снижает тонус гладких мышц и обладает сильным спазмоли­
тическим действием , поэтому он применяется при болезненных спазмах
rладкомышечных органов (коликах): спазмах кишечника (кишечная ко­
лика), желчных протоков (печеночная колика); в меньшей степени атро­
пин эффективен при почечной колике.
Атропин уменьшает секрецию трипсиноrена поджелудочной железой,
по этому его можно применять в лечении острого панкреатита (при остром
панкреатите трипсиноген превращается в трипсин непосредственно в тка­
нях поджелудочной железы, что приводит к ее разрушению).
Атропин применяют в анестезиологии для премедикации перед хирур­
гическими операциями, при этом атропин, блокируя м 2 -холинорецепторы
сердца, предупреждает рефлекторную брадикардию и возможность реф­
лекторной остановки сердца . При этом полезной также является способ­
ность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез,
снижать риск развития рефлекторного ларинrоспазма и оказывать про­
тиворвотное действие .
Атропин используют как специфический антидот при отравлении
м-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами .
Кроме того, атропин, проникая через ГЭБ, блокирует м-холино­
рецепторы экстрапирамидной системы и может уменьшать проявления
болезни Паркинсона: тремор, ригидность, гипокинезию. В настоящее
время в качестве противопаркинсонических средств используют цен­
тральные м-холиноблокаторы : тригексифенидил (Циклодол•), бипериден
(Акинетон•), которые преимущественно блокируют м-холинорецепторы
ЦНС и в отличие от атропина оказывают менее выраженные перифери­
ческие побочные эффекты .
Применяют атропин в виде Атропина сульфата• внутрь, парентерально
и местно в виде глазных лекарственных форм . Внутрь назначают за 30-
40 мин до еды. Атропин хорошо всасывается из кишечника и быстро про­
никает в ЦНС (в течение 30-60 мин) . Метаболизируется в печени путем
гидролиза с образованием тропина и троповой кислоты. Период полу­
элиминации составляет около 2 ч. Выводится почками (около 30-50%
Часть 11. Частная фармакология
214
в неизмененном виде). Продолжительность действия при введении внуrрь
составляет 4-6 ч.
Побочные эффекты атропина. При применении атропина возникают сле­
дующие побочные эффекты, связанные с блокадой м-холинорецепторов
в различных органах и тканях:
• сухость во рту вследствие снижения секреции слюнных желез;
• нарушение ближнего видения вследствие паралича аккомодации;
• повышение ЧСС (тахикардия);
• обстиnация (запор) вследствие снижения тонуса и перистальтики
ЖКТ и повышения тонуса сфинктеров ;
• нарушение мочеиспускания вследствие снижения тонуса и мотори ­
ки стенки мочевого пузыря и повышения тонуса сфинктера.
Атропин вызывает повышение внутриглазного давления , по этому он
противопоказан при глаукоме. Вследствие задержки мочеисп у ск а ния
атропин противопоказан при доброкачественной гиперплазии пред­
стательной железы . Атропин противопоказан также при тахиаритмиях ,
атонии кишечника.
Симптомы и принципы лечения острого отравления атропином. В б ол ь­
ших дозах атропин вызывает эффекты , связанные со стимул ир у юшим
действием на ЦНС : двигательное и психическое во з буждение , сильное
беспокойство, нарушение памяти, координации . Эти э ффекты во з ника­
ют в основном при отравлении атропином . Кроме того , лл я отр а вл е ния
атропином характерны :
• расширение зрачков и затуманенность зрения ;
• фотофобия (светобоязнь) ;
• ощущение присутствия песка в глазах вследствие снижения секре­
ции слезных желез ;
• сухость слизистых оболочек полости рта , носоглотки , гортани ,
что может привести к нарушению глотания и речи ;
• жажда, сухость, покраснение кожи и повышение температуры тела
(вследствие нарушения потоотделения и теплоотдачи; у детей тем­
пература тела может повышаться до 42 ° С) ;
• тахикардия (160-190 в минугу), экстрасистолы, ишемия миокарда;
• головная боль , головокружение;
• задержка мочеиспускания;
• в тяжелых случаях возникают зрительные и слуховые галлюцинации,
бред, возможны судороги, которые сменяются состоянием угнете­
ния и комой .
Смерть наступает от паралича дыхательного центра (летальная доза
для взрослых 100 мг).
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
215
Частой причиной отравления, особенно у детей, бывает употребление
растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена, летальная доза
для детей -
10 мг -
содержится в 2-3 ягодах красавки). Появление ток­
сических концентраций атропина в крови может быть при передозировке
атропина, а также при его закапывании в глаз. Симптомы интоксикации
могут вызвать и другие средства с м-холиноблокирующей активностью,
например трициклические антидепрессанты имипрамин и амитрипти­
лин, антипсихотическое средство Аминазин+.
Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолин­
эстеразные средства, проникающие в ЦНС (физостигмин, rалантамин).
Другие меры при отравлении атропином состоят в промывании желудка
раствором перманганата калия и назначении солевых слабительных, эн­
теросорбентов (активированный уголь), Танина• (можно крепкий чай);
для удаления вещества и з крови используют rемосорбцию, форсирован­
ный д иуре з. При сильном возбуждении применяют диазепам или барбюу­
раты короткого дейст вия . При необходимости проводится искусственное
д ыхание.
Препараты красавки (белладонны) содержат атропин . Применяют
в виде н астойк и и экстрактов (сухой и густой) в качестве спазмолитиче­
ских средств при болезненных спазмах гладких мышц ЖКТ, желчевыво­
д ящих протоков и других гладкомышечных органов .
Пре параты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон•>•, «Бесалол ,>+,
,, Бепас ал» • , « Беллалrин ,,• ; свечей ,, Бетиол »+, <•Анузол ,>• ; <• Капель Зелени­
на ,>"' и др.
Скополамин (1-rиосцин) -
алкалоид, содержащийся в тех же растениях,
что и атропин, по химической структуре близок к атропину (сложный
эфир скопина и троповой кислоты). Выпускают в виде скополамина rи­
дробромида (рис. 8.7).
Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой м -холино­
рецепторов в периферических органах и тканях и в ЦНС. Через ГЭБ
скополамин (рК 0 =7,2) проникает в большей степени, чем атропин
(РК. = 9,0), так как при рН плазмы крови большее его количество находит­
ся в неионизированном состоянии . Периферические эффекты скопола­
мина сходны с эффектами атропина. В то же время центральные эффекты
существенно различаются . Скополамин, в отличие от атропина , в тера­
певтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС.
Обычно это проявляется в виле общего успокоения, сонливости. Кроме
того, скополамин вызывает выраженную амнезию (ухудшение памяти).
В токсических дозах скополамин подобно атропину может вызвать воз­
буждение ЦНС и затем коматозное состояние.
Часть 11. Частная фармакология
216
Скополаминагидробромид
Пирензепин
Тропикамид
Ипратропия бромид
Рис. 8.7. Химические структуры некоторых м-холиноблокаторов
Применение скополамина в клинической практике во многом связа­
но с особенностями его действия на ЦНС. Используют его способность
угнетать вестибулярные центры и оказывать противорвотное действие
при вестибулярных расстройствах, проявляющихся в виде головокруже­
ний, тошноты, рвоты, нарушения равновесия, а также для профилакти­
ки морской и воздушной болезни . Скополамин входит в состав таблеток
<<Аэрон,>•, которые принимают для предупреждения тошноты и рвоты
перед полетом или морским путешествием, действие их продолжается 6 ч.
Эти таблетки содержаткамфорнокислые соли скополамина и гиосциами­
на (камфора, оказывая тонизирующее действие на дыхательный центр,
устраняет угнетающий эффект скополамина на дыхание). Для обеспече­
ния более длительного действия скополамина используют специальные
трансдермальные терапевтические системы доставки, представляющие
собой накожные пластыри (приклеивают на здоровую кожу за ухом), вы­
деляющие скополамин в течение 48-72 ч.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
217
Скополамин (как и атропин) применяют для премедикации перед хи­
рургическими операциями для предотвращения рефлекторной брадикар­
дии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез. При этом
полезным также оказывается успокаивающее действие скополамина.
Скополамин, так же как и атропин, можно применять в качестве спаз­
молитика при болезненных спазмах rладкомышечных органов (коликах),
в офтальмологии его применяют для расширения зрачков с диагностиче­
ской целью, а также при иритах и иридоциклитах.
В качестве спазмолитических средств при спазмах желудка, кишеч­
ника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также в комплексной
терапии синдрома раздраженного кишечника используют гиосциамина
сульфат и гиосцина бутилбромид (Бускопан•). Эти препараты также при­
меняют в комплексной терапии язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки .
Платифиллин -
алкалоид крестовника широколистного (Senecio
platyp/1y/lus), третичное аммониевое основание, хорошо всасывается в ки­
шечнике и проникает через ГЭБ. По м-холиноблокирующему действию
менее активен , чем атропин . Обладает прямым миотропным спазмолити­
ческим действием (расслабляющее действие оказывает непосредственно
на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вслед­
ствие чего расширяет сосуды и несколько снижает Ад. Применяют пла­
тифиллин в виде Платифиллина гидротартрата• при спазмах гладкомы­
шечных органов (в частности, при почечной колике), язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах сосудов головного мозга
и периферических сосудов.
Пирензепин блокирует преимущественно м 1 -холинорецепторы, утне­
тая вьшеление гистамина энтерохромаффиноподобными клетками желуд­
ка (см. рис. 8.7). При этом снижается вызываемая гистамином секреция
хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. Кроме
того, пирензепин снижает стимулирующее влияние центра вагуса на же­
лудочную секрецию (связано с блокадой м 1 -холинорецепторов интраму­
ральных ганглиев). Препарат применяют в качестве антисекреторноrо
средства при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки (см. главу <<Средства, влияющие на функции органов пищеваре­
ния,>). Поскольку в средних терапевтических дозах пирензепин не блоки­
рует м - и м -холинорецепторы, он не оказывает выраженного влияния
2
3
на ЧСС, атриовентрикулярную проводимость, величину зрачка, тонус
гладких мышц и перистальтику кишечника. При применении пирензе­
пина несколько уменьшается секреция слюнных желез, в связи с чем воз­
никает сухость во рту, возможны незначительные нарушения ближнего
Часть 11. Частная фармакология
218
зрения (паралич аккомодации), диарея, булимия, аллергические реакции.
Пирензепин не проникает через ГЭБ и не оказывает влияния на ЦНС.
Толтеродин блокирует м 2 - и м 3 -холинорецепторы и оказывает пре­
имущественное спазмолитическое действие на гладкие мышцы мо­
чевого пузыря, расслабляет детрузор и уменьшает ero спонтанные
сокращения. В меньшей степени оказывает угнетающее действие на се­
крецию слюнных желез. Преимущественное действие на мочевой пузырь
(м-холиноблокирующее и прямое миотропное действие) оказывает также
окснбуrинин. Оба препарата применяют при учащенном мочеиспускании ,
связанном с rиперреактивностью мочевого пузыря .
К м - холиноблокаторам, используемым при лечении rиперактивноrо
мочевого пузыря, идиопатическом недержании мочи, ночном энурезе от­
носят троспия хлорид, дарифенацин и солифенацин, оксибуrинин .
Троспия хлорид -
неселективный антагонист м-холинорецепторов,
обладающий также прямым спазмолитическим действием . Дарифена­
цин, солифенацин и оксибутинин
-
конкурентные м-холиноблокаторы
с преимущественным действием на м 3 -холинорецепторы, в отношении
которых аффинитет в 10-60 раз выше. Вызывают уменьшение частоты
мочеиспусканий, императивных позывов к мочеиспусканию, эпизодов
недержания мочи и увеличение среднего объема мочи при опорожнении
мочевого пузыря.
Ипратропия бромид (Атровент+, Иправент•) неизбирательно бло­
кирует разные подтипы м-холинорецепторов (м , м , м ). Блоки­
1
2
3
руя м 3 -холинорецепторы гладких мышц бронхов (преимуществен­
но на уровне крупных и средних бронхов) и бронхиальных желез,
препарат оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и сни­
жает секрецию желез. Последний эффект нежелателен, так как приво­
дит к уменьшению объема и повышению вязкости мокроты , затрудняя
ее отделение. Отсугствие уrнетающеrо действия на мукоцилиарный
транспорт является положительным свойством
препарата . В связи с
блокадой м 2 -холинорецепторов, расположенных на пресинаптической
мембране холинергических нервных окончаний, усиливается выделе­
ние ацетилхолина, конкурентно вытесняющего ипратропий из связи
с м 3 -холинорецепторами бронхов. Это уменьшает как продолжительность
действия препарата, так и выраженность ero эффекта.
Применяют ипратропия бромид инrаляционно при обструктивных
заболеваниях дыхательных путей, бронхиальной астме. При хронической
обструктивной болезни легких (ХОБЛ) м-холиноблокаторы являются
препаратами выбора, так как в патогенезе этоrо заболевания большое
значение имеет повышение холинергических влияний на тонус брон-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
219
хов. Эффект ипратропия развивается через 15 мин после ингаляционного
введения препарата и сохраняется в течение 6-8 ч. При ингаляционном
введении только лишь l 0% препарата достигает мелких бронхов и альве­
ол, остальная часть вещества оседает в глотке и полости рта и проглатыва­
ется. Ипратропий относится к четвертичным аммониевым соединениям
(см. рис. 8.7) и, будучи гидрофильным веществом, при ингаляционном
введении плохо всасывается в кровь со слизистой оболочки дыхательных
путей , а также из кишечника в случае его проглатывания , поэтому прак­
ти•1ески не оказывает системных побочных (атропиноподобных) эффек­
тов. В связи с уменьшением секреции слюнных и бронхиальных желез
отме•~аются сухость во рту и повышение вязкости мокроты. Ипратропий
также уменьшает секрецию желез слизистой оболочки полости носа, по­
этому он может использоваться для уменьшения ринореи при вазомотор­
ном рините . Еще одно применение ипратропия (препарат Итроп•) свя­
з а но с его способностью повышать атриовентрикулярную проводимость
и ЧСС. Применяется этот препарат внутривенно и внутрь при синусовой
брадикардии 11 блокадах сердца , обусловленных влиянием вагуса.
Тиотропия бромид (Спирива•) преимушественно блокирует м 3 -холино­
реuепторы дыхательных путей , а также м 1 -холинорецепторы. Препарат
не блокирует м 2 -холинорецепторы , локализованные на пресинаптиче­
ской мембране нервных окончаний, поэтому не повышает вьщеление аце­
тилхолина в синаптическую щель. Это благоприятно сказывается на про­
должительности его действия (около 12 ч). Тиотропия бромид назначают
инrаляционно 1 раз в сутки при ХОБЛ для предупреЖдения обострения
заболевания . Эффект развивается медленнее, чем при применении ипра­
тропия бромида . Тиотропия бромид -
полярное гидрофильное соедине­
ние, плохо проникающее через мембраны клеток, поэтому при его при­
менении системные побочные (атропиноподобные) эффекты выражены
незначительно .
В офтальмологической практике применяют rоматропин, циклопенто­
лат и тропикамид , которые оказывают менее продолжительное действие
на глаз, чем атропин.
Тропикамид, блокируя м-холинорецепторы круговой мышцы радужки
и цилиарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации (ци­
клоплеrию) (см . рис. 8.7). Расширение зрачков наступает быстро -
через
5-1 О мин и продолжается до 6 ч. Паралич аккомодации отмечается через
20-40 мин и длится 1-2 ч. Применяют для исследования глазного дна.
Непродолжительность циклоплеrии в этом случае является преимуще­
ством препарата. Тропикамид хорошо всасывается со слизистой оболочки
слезного канала в кровь и может оказывать нежелательные системные
Часть 11. Частная фармакология
220
эффекты: головную боль, тахикардию, фотофобию, сухость во рту, ги­
пертермию (в особенности у детей).
Циклопентолат вызывает мидриаз и паралич аккомодации продол­
жительностью 20-24 ч. Его применяют для исследования рефракции
у маленьких детей и непродолжительных диагностических исследований.
Гоматропин -
синтетическое атропиноподобное вещество, сложный
эфир тропина и миндальной кислоты, относится к третичным аминам.
По фармакологическим свойствам близок к атропину, но отличается мень­
шей активностью и меньшей продолжительностью действия ( 15-20 ч) .
Его применяют в офтальмологической практике для расширения зрачков
в виде гоматропина метилбромида.
Все м-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.
8.2.2. Ганглиоблокаторы
Ганrлноблокаторы блокируют н-холинорецепторы нейронов симпати­
ческих и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают пере­
дачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна.
В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической,
так и парасимпатической иннервации на эффекторные органы и ткани .
Кроме того, ганглиоблокаторы блокируют н-холинорецепторы хромаф­
финных клеток мозгового вещества надпочечников (уменьшая вьщеление
адреналина и норадреналина), а также н-холинорецепторы каротидных
клубочков (препятствуя рефлекторному возбуждению дыхательного и со­
судодвигательного центров).
Блокада ганглиев симпатической системы приводит к уменьшению
стимулирующего влияния симпатической системы на сердце и тонус со­
судов (артерий и вен), при этом снижается ударный объем, расширяются
артерии и вены
-
в результате снижается артериальное и венозное дав­
ление. Уменьшение вьщеления адреналина и норадреналина надпочеч­
никами под влиянием ганглиоблокаторов также способствует снижению
артериального и венозного давления.
Блокада ганглиев парасимпатической системы приводит к нарушению
аккомодации (паралич аккомодации), учащению сокращений сердца (та­
хикардия), понижению тонуса гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря,
угнетению секреции слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и ки­
шечника. В отличие от м-холиноблокаторов, ганглиоблокаторы в мень­
шей степени расширяют зрачки и не оказывают существенного влияния
на тонус бронхов.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
221
Показания к применению rанrлноблокаторов. В медицинской практи­
ке используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов.
Препараты этой группы применяют для купирования гипертензивных
кризов (быстрого снижения АД), при отеке легких на фоне повышенного
АД, при спазме периферических артерий. Ганглиоблокаторы короткого
действия можно использовать для управляемой гипотензии при хирур­
гических операциях. Препараты вводят внутривенно капельно, при этом
снижение АД способствует уменьшению кровотечения из сосудов опера­
ционного поля, а при нейрохирургических операциях препятствует раз­
витию отека мозга . Кроме того, таким образом можно уменьшить неже­
лательные рефлекторные реакции на сердце и сосуды, которые возникают
во время операции.
Побочные эффекты rанrлиоблокаторов связаны с блокадой симпати­
ческих и парасимпатических ганглиев. Так, расширение венозных со­
судов , свя з анное с блокадой симпатических ганглиев, может стать при­
чиной ортостатической гипотензии (резкого снижения давления крови
при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное). В ре­
зультате может возникнуть обморок. Для предупреждения этого побоч­
ного эффекта после введения ганrлиоблокатора больным рекомендует­
ся лежать не менее 1,5-2 ,,. К побочным эффектам ганrлиоблокаторов,
связанным с блокадой парасимпатических ганглиев, относят мидриаз,
паралич аккомодации, сухость во рту , тахикардию, снижение моторики
кишечника и тонуса мочевого пузыря. Снижение моторики кишечника
приводит к обстипации и даже может быть причиной паралитического
илеуса (непроходимости кишечника) , а снижение тонуса мочевого пузыря
приводит к задержке мочеиспускания . При таких осложнениях вводят
м-холиномиметические (ацеклидин) или антихолинэстеразные (неостиг­
мина бромид) средства. В связи с выраженными побочными эффектами
ганrлиоблокаторы не используют длительно .
При передозировке ганглиоблокаторов развивается гипотензия,
для устранения которой применяют а-адреномиметики, повышающие
Ад . Показано применение аналептических средств, восстанавливающих
дыхание.
Ганглиоблокаторы противопоказаны при выраженной гипотензии, ги­
поволемии и шоке, остром инфаркте миокарда, гиперплазии предстатель­
ной железы, почечной и печеночной недостаточности. Ганглиоблокаторы
нельзя применять у больных закрытоугольной глаукомой , так как в связи
с расширением зрачков происходит ухудшение оттока жидкости из пе­
редней камеры глаза, что может привести к повышению внутриглазного
Часть 11. Частная фармакология
222
давления. В связи с замедлением тока крови rанrлиоблокаторы противо­
показаны при повышенной склонности к тромбообразованию.
По химической структуре ганглиоблокаторы подразделяют:
• на бис-четвертичные аммониевые соединения:
- на гексаметония бензосульфонат (Бензогексоний*);
- азаметония бромид (Пентамин*);
- трепирия йодид (Гигроний*);
• сульфониевое соединение: триметафана камсилат (Арфонад*);
• третичные амины: пемпидина тозилат (Пирилен*), в настоящее вре­
мя не используется.
Бис-четвертичные аммониевые соединения и сульфониевое соедине­
ние -
гидрофильные полярные вещества, поэтому плохо всасываются
из ЖКТ и не проникают через ГЭБ. Они различаются по длительности
действия. Гексаметония бензосульфонат и азаметония бромид при вну­
тримышечном и подкожном введении действуют 2-3 ч и в основном
применяются для купирования гипертензивных кризов. Триметафан
и Гигроний* вызывают кратковременный эффект продолжительно­
стью 10-20 мин. Поэтому эти препараты вводят внутривенно капельно
для управляемой гипотензии. В настоящее время в связи с появлением
более эффективных и безопасных гипотензивных средств ганглиоблока­
торы используют редко.
Мекамиламин 1' -
неполярное липофильное соединение (вторич­
ный амин), легко проникает в ЦНС. Препарат может быть использован
для облегчения отвыкания от курения (мекамиламин 1' устраняет вызы­
ваемую никотином эйфорию, вытесняя его из связи с н-холинорецепто­
рами мозга).
8.2.3. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы
Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают рас­
слабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады пере­
дачи нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы . Препараты
этой группы называют также миорелаксантами периферического дей­
ствия, в отличие от веществ, которые расслабляют скелетные мышцы,
действуя на ЦНС (миорелаксанты центрального действия, см. бензо­
диазепины).
В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют
миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующеrо) действия
и миорелаксанты деполяризующеrо действия.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
223
Миорелаксанты антидеполяризующего действия
Вещества этой группы блокируют н-холинорецепторы, локализован­
ные на концевой пластинке скелетных мышц, препятствуя их взаимо­
действию с ацетилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает
деполяризацию мембраны мышечных волокон -
мышuы не сокращают­
ся. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако при по­
вышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели (например,
при применении антихолинэстеразных средств) ацетилхолин конкурент­
но вытесняет миорелаксант из связи с н-холинорецептором и вызывает
деполяризацию постсинаптической мембраны -
происходит восстанов­
ление нервно-мышечной передачи . Вещества , действующие подобным
образом, называют миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного
действия .
Первым препаратом этой группы был алкалоид Тубокурарин• -
ос­
новное действующее вещество стрельного яда кураре. В состав это­
го нда входнт экст р акты южноамериканских растений видов Strychnos
и C/юndodendгon. Индейц ы Южной Америки использовали кураре во вре­
мя охоты н а животных, смаз ывая им наконечники стрел . Кураре , попав
в организм животного, вызывало паралич скелетных мышц, и животное
теряло способность двигаться, но его мясо было пригодно к употреблению
в пищу . Впоследств ии было установлено, что по химической структуре
Тубокур а рин• -
четвертичное аммониевое соединение, имеющее по­
ложитель ны е заряды при двух атомах азота (рис . 8.8), поэтому , являясь
гид рофильным полнрным веществом и имея молекулу больших размеров ,
практически не всасывается из ЖКТ.
Вещества , близкие Тубокурарин/ по действию, стали называть кура­
реподобными средствами . Большинство курареподобных средств , так же
как Тубокурарин'", относят к четвертичным аммониевым соединениям.
В молекуле большинства веществ есть два положительно заряженных ато­
ма азота (катионные центры), которые и взаимодействуют с анионными
структурами н-холинорецепторов скелетных мышц, вызывая нервно - мы­
шечный блок.
Антидеполяризующие миорелаксанты относят к двум химическим
группам :
• бензилизохинолины: Тубокурарин•, атракурия безилат (атракурий 1' ) ,
цисатракурия безилат, мивакурия хлорид (мивакурий 1' ) ;
• аминостероиды : панкурония бромид, пипекурония бромид , векуро­
ния бромид, рокурония бромид.
224
Часть 11. Частная фармакология
Пипекурония бромид
Рис. 8.8. Химические структуры некоторых миорелаксантов антидеполяризую­
щеrо действия
В зависимости от продолжительности вызываемого ими нервно-мы­
шечного блока вьщеляют препараты:
• мительного действия (30-60 мин и более) - Тубокурарин'., панку­
роний 1' , пипекуроний 1' (действует около 2 ч);
• средней продолжительности действия (20-40 мин) - атракурий Р,
векуроний 1', рокуроний Р ;
• короткого действия (10-15 мин) - мивакурий 1'.
Антидеполяризующие миорелаксанты действуют медленнее, чем депо­
ляризующие; исключение составляет рокуроний 1', вызывающий наиболее
быстрый миопаралитический эффект (через 60-90 с).
Продолжительность действия курареподобных средств определяет­
ся характером их элиминации . Наиболее продолжительно действуют
вещества, вьщеляющиеся почками (пипекуроний '" ). Вещества средней
продолжительности действия в большей степени выделяются с желчью
в неизмененном виде и в виде метаболитов (векуроний '", рокуроний 1' )
или подвергаются спонтанному неферментативному гидролизу (элими-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
225
нация Хоффмана) в плазме крови (атракурий"'). Короткое действие мива­
курия "' связано с тем , что он быстро разрушается холинэстеразой плазмы
крови (псевдохолинэстераза). В связи с особым характером элиминации
продолжительность действия атракурия "' не зависит от функционального
состояния печени и почек (препарат может быть использован у больных
с почечной и печеночной недостаточностью) .
Показания к применению антидеполяризующих миорелаксаlП'Ов. Кураре­
подобные средства используют для расслабления скелетных мышц при хи­
рургических операциях. Под действием кураре подобных средств мышцы
расслабляются в следующей последовательности: сначала мышцы лиuа,
гортани , шеи, затем мышцы конечностей , туловища и в последнюю оче­
редь дыхательные мышцы -
наступает остановка дыхания . При выклю­
чении ды хания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.
Кроме того , курареподобные средства применяют для устранения то­
нических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом
расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.
Побочные эффекты. Побочные эффекты большинства курареподоб­
ны х средств из группы бензилизохинолинов (Тубокурарин•, атракурий"',
мивакурий J:> ) связаны с их способностью высвобождать гистамин . Это
может быть причиной гипотензии , бронхоспазма, покраснения кожи,
а также других анафилактоидных реакций . В большей степени высво­
бождению гистамина способствует Тубокурарин• . Способность вы­
свобождать гистамин практически отсутствует у препаратов из группы
аминостероидов , но некоторые из них (панкуроний Р, рокуроний Р )
оказывают умеренное м-холиноблокирующее действие и поэтому могут
вызвать тахикардию .
Поскольку Тубокурарин• обладает выраженным гистаминоген:нымдей­
ствием и , кроме того, в некоторой степени блокирует н-холинорецепторы
симпатических ганглиев (вследствие чего при его применении возможно
существенное снижение АД и существует опасность анафилактоидных
реакuий), в настоящее время его применяют редко.
Антагонисты миорелаксантов антидеполяризующеrо действия -
ан­
тихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы,
они предотвращают гидролиз ацетилхолина , увеличивая его концентра­
цию в синаптической щели . Ацетилхолин вытесняет препарат из связи
с н-холинорецепторами, восстанавливая нервно-мышечную переда­
чу. Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмина бромид)
применяют для прерывания нервно-мышечного блока или устранения
остаточных явлений после введения антидеполяризующих мышечных
релаксантов. Для предотвращения эффектов неостиrмина бромида, вы-
Часть 11. Частная фармакология
226
зываемых стимуляцией м-холинорецепторов, за I О мин до неостигмина
вводят атропин.
Для устранения нервно-мышечного блока, вызванного аминостеро­
идами , такими как векуроний $а и рокуроний $а , может быть использован
новый препарат с принципиально другим механизмом действия -
сугам­
мадекс . Это модифицированный гамма-циклодекстрин , который состо­
ит из восьми молекул глюкозы , образующих кольцеобразную структуру.
Сугаммадекс формирует комплекс с упомянутыми аминостероидами,
инкапсулируя их внутри своей структуры , и таким образом препятствует
их взаимодействию с н-холинорецепторами скелетных м ышц . Препарат
вводят внутривенно болюсно . От антихолинэстеразны х ср едст в суга мма­
декс выгодно отличается отсутствием м-холиномиметич ески х э ффе ктов ,
в связи с чем при его применении нет необход имост и ввод ить атропин .
Миорелаксанты деполяризующего действия
К этой группе относят суксаметоний (сукцинил х ол ин) , к оторы й вы­
пускается в видесуксаметония хлорида (Листе нон•) , су кса м етония й од ида
(Дитилин•) , суксаметония бромида .
По химической структуре сукс а метоний пр едста вл я ет со б о й уд воен­
ную молекулу ацетилхолина (рис . 8.9) .
Суксаметоний взаимодействует с нм-холи норецептора м и , локали зован­
ными на концевой пластинке скелетных мышц , стим ул ируя и х, и подоб­
но ацетилхолину вызывает деполяризацию постсинаптическо й м ембраны .
При этом мышечные волокна сокращаются , что проявляется в виде отдель­
ных подергиваний скелетных мышц -
фасцикуляuий. Одн а ко , в отличие
от ацетилхолина , суксаметоний обл адает устойчивостью к ацетилхолин­
эстеразе (он гидролизуется только холинэстеразой плазмы крови) и по­
этому практически не разрушается в синаптической щел и. В результате
суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мем­
браны концевой пластинки скелетных мышц (деполяризационный блок) .
Это приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслаблению
скелетных мышц. При этом выделяющийся в синаптическую щель аце­
тилхолин лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно­
мышечный блок.
Рис. 8.9. Химическая структура суксаметония йодида
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
227
По этой причине антихолинэстеразные средства не устраняют дей­
ствие суксаметония. Более того, подавляя активность ацетилхолинэсте­
разы, антихолинэстеразные средства повышают концентрацию ацетилхо­
лина в синаптической щели, что поддерживает стойкую деполяризацию
постсинаптической мембраны. Кроме того, ингибируя холинэстеразу
плазмы крови, они препятствуют разрушению суксаметония, вследствие
чего также усиливают и удлиняют его действие.
Суксаметоний применяют при интубации трахеи, эндоскопических
процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных опе­
рациях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов,
репозиция костных отломков) , для устранения тонических судорог
при столбняке.
После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое
действие начинается через 30-60 с и продолжается до 10 мин . Такое кра­
тковременное действие препарата связано с его быстрым разрушением
псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови (обра­
зуются холин и янтарная кислота). При генетической недостаточности
этого фермента действие суксаметония может продолжаться до 2-6 ч.
Миорелаксируюшее действие препарата можно прекратить перелива­
нием свежей uитратной крови, которая содержит активную псевдохо­
линэстеразу .
При частых повторных введениях суксаметония возможно развитие
десенситизаuии нм-холинорецепторов концевой пластинки скелетных
мышц, вследствие чего в ответ на введение препарата уже не возникает
деполяризация мембраны, и деполяризаuионный блок сменяется на ан­
тидеполяризаuионный. При таком характере нервно-мышечного блока
антихолинэстеразные средства могут ослабить миопаралитическое дей­
ствие суксаметония.
Побочные эффекты суксаметония:
• послеоперационные мышечные боли, что объясняется микротрав­
мами мышц во время их фасцикуляций;
• угнетение дыхания (апноэ );
• гиперкалиемия вследствие выхода ионов калия из скелетных мышц
при стойкой деполяризации постсинаптической мембраны и свя­
занные с этим аритмии и возможная остановка сердца;
• гипертензия, вызываемая стимуляцией н-холинорецепторов сим'
патических ганглиев и мозгового вещества надпочечников при повторю.IХ введениях препарата;
• брадикардия и повышение секреции слюнных желез, связанные
с наличием у суксаметония м-холиномиметическоrо действия;
Часть 11. Частная фармакология
228
• повышение внуrриглазного давления вследствие тонического со­
кращения под действием суксаметония экстраокулярных мышц,
что затрудняет отток внуrриглазной жидкости .
Кроме того, возможны тяжелые осложнения - рабдомиолиз и миогло­
бинемия, а также злокачественная гипертермия, проявляющаяся быстрым
повышением температуры тела (до 41-42 °С) и тоническим сокращением
скелетных мышц, что связывают с повышенным выбросом ионов каль­
ция из саркоплазматического ретикулума (для устранения этого эффекта
вводят дантролен). Развитию злокачественной гипертермии при введении
суксаметония способствует одновременное применение таких средств
для наркоза, как галотан или изофлуран.
Суксаметоний противопоказан при глаукоме, нарушении функции
печени , анемии, беременности , в младенческом возрасте.
Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризую­
щего и деполяризующего действия приведены в табл. 8.2.
Таблица 8.2. Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполярюую­
щего и деполяризующего действия
Показатели
А11тидеполяризующие
Деполяризующис
миорелаксанты
миорелаксанты
Механизм развития
Блокада н-холинорецепторов
Стимуляция
нервно-мышечного
концевой пластинки скелет-
н-хол11норецепторов
блока
ных мышц , устранение вызы-
концевой пластинки ске-
ваемой ацетилхолином депо-
летных мышц, стойкая
ляризации постсинаптической
деполяризация постс11-
Фазы действия
мембраны
напт11ческой мембраны
Фаза миорелаксаuии
Фаза мышечной фасцикуЛЯЦ11И .
Фаза миорелаксации
Влияниеантихоли-
Устранение нервно-мышечно-
Усиление и удлинение
эстеразных средств
го блока
нервно-мышечного блока
8.2.4. Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина
Нейротоксин, вырабатываемый анаэробной бактерией Clostridium
botulinum, так называемый ботулинический (или ботулиновый) токсин
(ботулотоксин) вызывает паралич скелетных мышц , препятствуя вы­
делению ацетилхолина из окончаний холинергических нервных воло­
кон в нервно-мышечных синапсах. В токсических дозах , измеряемых
в нанограммах (около 1 нг на 1 кг массы тела), ботулотоксин вызывает
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
229
паралич дыхательной мускулатуры со смертельным исходом и довольно
часто является причиной пищевых отравлений (если продукты конта­
минированы спорами этих бактерий и предварительно не подвергаются
обработке).
В значительно меньших дозах ботулотоксин снимает спазм скелетных
мышu, существенно не влияя на двигательную активность. Известны
7 иммунологически различающихся типов нейротоксинов (А, В, С, D,
Е, F, G), из них серотип А превосходит по активности серотипы В и F
и используется в качестве медиuинского препарата.
Ботулинический токсин А
Ботулинический токсин состоит из двух пептидных uепей (тяжелой
и легкой, различающихся молекулярной массой -
100 и 50 кД соот­
ветственно) , объединенных дисульфидным мостиком. Тяжелая цепь
ботулинического токсина обладает способностью связываться со спе­
цифическими рецепторами мембран нервных клеток. После связывания
с пресинаптической мембраной нервного окончания ботулинический
токсин путем эндоuитоза проникает внутрь нейрона. Легкая цепь токси­
на обладает протеазной активностью, вызывая протеолиз белков преси­
наптической мембраны (SNAP-25, синтаксин) и везикулярной мембраны
(синаптобревин) . В норме взаимодействиеэтихбелковобеспечиваетпро­
цесс слияния мембран. На фоне ботулинического токсина в результате
энзиматического расщепления белков не происходит слияния мембраны
везикул с пресинаптической мембраной и нарушается высвобождение
ацетилхолина в синаптическую щель (см. рис. 8.1 ).
Вследствие уменьшения выделения аuетилхолина в нервно-мышечных
синапсах развивается паралич скелетных мышц. При этом не нарушается
выделение из везикул веществ, выполняющих трофические функции, по­
этому даже повторные инъекции ботулинического токсина не вызывают
полной атрофии скелетных мышц.
Кроме того, нарушается передача нервных импульсов в других холи­
нергических синапсах, в том числе с симпатических холинергических во­
локон, иннервирующих потовые железы.
Ботулинический токсин типа А получают из культур Clostridium botulinum и после ферментации, очистки и кристаллизации выпускают в виде
комплекса с гемаrглютинином (предохраняющим токсин от разруше­
ния и ограничивающим его распределение в другие ткани) в форме
лиофилизированноrо порошка для инъекций (препараты Ботокс•,
Диспорт•).
Часть 11. Частная фармакология
230
В связи с тем что препараты ботулинического токсина различаются
по составу, их активность оценивают методом биологической стандар­
тизации на мышах и выражают в мышиных единицах . При этом 1 ЕД эк­
вивалентна количеству токсина , вызывающему при внутрибрюшинном
введении летальный исход у 50% мышей определенной линии и массы
тела в течение 3 дней.
Показания к применению препаратов ботулиническоrо токсина. Пре­
параты применяют при спастических заболеваниях скелетных мышц,
в том числе в офтальмологии при блефароспазме, для лечения косогла­
зия, а также для лечения спастичности , являющейся следствием инсуль­
та, травмы спинного или головного мозга, при рассеянном склерозе ,
детском церебральном параличе, нейродегенеративных заболеваниях,
спастической кривошее, лицевом гемиспазме, спастической дистонии
и других спастических состояниях . Вводят внутримышечно и реже под­
кожно. Действие продолжается 4-6 мес. Длительное действие препаратов
объясняется тем , что мышечные сокращения восстанавливаются только
вследствие процесса реиннервации (появления боковых отростков нерв­
ных окончаний).
Вследствие того что ботулинический токсин препятствует выделению
ацетилхолина окончаниями симпатических холинергических волокон ,
иннервирующих потовые железы, препараты применяют при гиперги­
дрозе для уменьшения секреции апокринных потовых желез (подмы­
шечные впадины, ладони, стопы). Вводят внутрикожно , эффект про­
должается 6-8 мес. Препараты ботулинического токсина применяют
в косметологии .
Ботулинический токсин концентрируется в месте инъекции в течение
некоторого времени, а затем попадает в системный кровоток , не прони­
кает через ГЭБ и быстро метаболизируется .
Побочные эффекты препаратов ботулиническоrо токсина. В качестве по­
бочных эффектов отмечаются боль и микроrематомы в месте инъекции,
незначительная общая слабость в течение 1 нед (при применении боль­
ших доз), в зависимости от места введения возможны птоз, слезотечение
или дисфагия. У некоторых пациентов при применении препаратов появ­
ляются антитела к комплексу <<rемагглютинин-ботулинический токсин•>.
Этому способствует введение препаратов в высоких дозах. Препараты
ботулинического токсина противопоказаны при миастении, беременно­
сти, грудном вскармливании, их нельзя сочетать с препаратами, вызыва­
ющими релаксацию скелетных мыщц, например с аминогликозидными
антибиотикам и.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
231
Тестовые вопросы и задания
1. Снижение Ад при внутривенном введении ацетилхолина связано
со стимуляцией:
а) н-холинорецепторов симпатических ганглиев;
б) м 3 -холинорецепторов эндотелиальных клеток сосудов;
в) м 3 -холинорецепторов rладкомышечных клеток сосудов;
r) н-холинорецепторов энтерохромаффинных клеток надпочечников;
д) м 2 -холинорецепторов синоатриального узла.
2.
При денервации круговой мышцы глаза сужение зрачка вызывают:
а) физостигмин;
б) пилокарпин;
в) армии;
r) неостигмин;
д) карбахолин.
3. Антихолинэстеразные средства и м-холиномиметики различаются
по действию:
а) на гладкие мышцы кишечника;
б) круговую мышцу радужки;
в) скелетные мышцы;
r) экзокринные железы;
д) эндотелиальные клетки сосудов ;
е) кардиомиоциты.
4.
При болезни Альцгеймера применяют:
а) донепезил;
б) неостигмин;
в) ривастигмин;
г) пиридостиrмин;
д) rалантамин;
е) эдрофоний.
5.
Какой эффект неостигмина не устраняется атропином:
а) спазм гладких мышц бронхов;
б) брадикардия;
в) повышение тонуса скелетных мышц;
г) сужение зрачков;
д) повышение секреции хлористоводородной кислоты.
Часть 11. Частная фармакология
232
6.
На фоне атропина ацетилхолин повышает АД, действуя:
а) на н-холинорецепторы симпатических ганглиев;
б) м-холинорецепторы эндотелиальных клеток;
в) н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев;
r) м-холинорецепторы гладких мышц сосудов;
д) н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников.
7.
Пирензепин в отличие от атропина:
а) в большей степени угнетает секрецию хлористоводородной кислоты;
б) в основном угнетает гистамин-индуцированную секрецию НС!;
в) оказывает более выраженные побочные эффекты;
r) избирательно блокирует м 1 -холинорецепторы;
д) повышает выделение гистамина из энтерохромаффиноподобных
клеток желудка.
8. Что является общими характеристиками ипратропия и тиотропия :
а) способность проникать через мембраны клеток путем пассивной
диффузии;
б) низкая выраженность системных побочных эффектов при ингаляционном введении;
в) избирательная блокада м 3 -холинорецепторов;
r) выраженное угнетение мукоцилиарноrо транспорта;
д) эффективность при ХОБЛ.
9. Тиотропий в отличие от ипратропия:
а) избирательно блокирует м 1 - и м 3 -холинорецепторы;
б) проникает через ГЭБ;
в) повышает выделение ацетилхолина из окончаний парасимпатичес­
ких нервов;
г) действует продолжительнее.
1О . Какой эффект скополамина является основным при болезни движения:
а) противорвотный;
6) антидиарейный;
в) угнетение мочеиспускания;
r) антисекреторный;
д) амнестический.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
233
11. Какой эффект ганглиоблокаторов связан с блокадой ганглиев симпа­
тической системы:
а) тахикардия;
б) мидриаз;
в) гипотензия;
г) снижение перистальтики кишечника;
д) снижение секреции экзокринных желез.
12. В отличие от Мивакурия• Суксаметоний•:
а) не разрушается холинэстеразой плазмы крови;
б) вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны
нервно-мышечного синапса;
в) блокирует нм-холинореuепторы скелетных мышц;
г) стимулирует нм-холинореuепторы скелетных мышц;
д) вызывает паралич скелетных мышц, который, как правило, не устра­
няется неостигмином.
Глава 9
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Адренергические синапсы, локализованные в органах , получающих
симпатическую иннервацию, образованы окончаниями постганглионар­
ных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетка­
ми. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анато­
мическую особенность -
в непосредственной близости от эффекторных
органов они разветвляются с образованием сети адренерrи<1еских волокон
с множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения
участвуют в образовании синаптических контактов с клетками эффек­
торных органов. В варикозных утолщениях есть везикулы (пузырьки),
содержащие норадреналин . Норадреналин является медиатором адре­
нергических синапсов.
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина , проника­
ющей в варикозные утолщения путем активного транспорта (тирозин
синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина). В цитоплазме
адренергических нейронов тирозин подвергается ряду последовательных
превращений: сначала из тирозина при участии фермента тирозингидро­
ксилазы образуется ДОФА, из которого под действием ДОФА-декарбо­
ксилазы образуется дофамин . Дофамин путем активного транспорта посту­
пает в везикулы и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 9.1 ).
Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация преси­
наптической мембраны, открываются потенциалзависимые кальциевые
каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолще­
ния: концентрация Са 2 + в цитоплазме варикозного утолщения увеличи­
вается. Это приводит к экзоцитозу везикул и вьщелению норадреналина
в синаптическую щель.
После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимули­
рует адренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране
эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно, боль­
шая его часть ( около 80%) захватывается нервными окончаниями с помо­
щью специальных транспортных систем (обратный нейрональный захват).
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
235
Тирозин
Рис. 9.1. Схема адрсн1;:ргичсского синапса: Адр- адреналин; НА ДОФА -
д иоксиф ен илаланин; МАО -
меп,лтрансфераза;
/-
норадреналин ;
моноаминоксидаза; КОМТ -
катехол-O­
транспортная система мембран везикул; 2- система об­
ратного нейронального захвата
В цитоплазме варикозного утолщения часть норадреналина подвергается
окислительному дезаминированию под действием МАО, локализованной
на внешней мембране митохондрий , но большее количество норадренали­
на захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватыва­
ется эффекторными клетками (например, гладкомышечными клетками).
Этот процесс называется экстранейрональным захватом. В эффекторных
клетках норадреналин метаболизируется цитоплазматическим ферментом
катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ) . Под действием КОМТ про­
исходит О-метилирование норадреналина (см . рис. 9.1).
Вещества , воздействующие на передачу возбуждения в адренерги­
ческих синапсах, могут оказывать влияние на разные процессы . Пре­
вращение тирозина в ДОФА в цитоплазме нервных окончаний угнетает
ингибитор тирозингидроксилазы альфа-метил-п-тирозин (метирозин),
а превращение ДОФА в дофамин -
ингибиторы ДОФА-декарбокси­
лазы карбидопа и бенсеразид (см. главу <<Противопаркинсонические
средства >>). Симпатолитик резерпин блокирует транспортные системы
мембран везикул, в результате уменьшается захват везикулами дофа­
мина и нарушается синтез норадреналина в везикулах. Высвобождение
Часть 11. Частная фармакология
236
норадреналина из пресинаптических окончаний повышают симпато­
миметики: Тирамин•, содержащийся в некоторых пищевых продуктах
(например, в сыре), эфедрин и амфетамин . Некоторые вещества оказы­
вают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы ( адреноми­
метики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный
нейрональный захват норадреналина ингибируют кокаин и трицикли­
ческие антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), при этом повы­
шается концентрация норадреналина в синаптической щели . Разруше­
нию норадреналина в цитоплазме нервных окончаний препятствуют
вещества, ингибирующие МАО (например, неизбирательный ингибитор
МАО ниаламид). Проникновение норадреналина через мембрану вези­
кул нарушает резерпин, блокирующий транспортные системы мембран
везикул, при этом нарушается депонирование норадреналина в везику­
лах (см. рис. 9.1).
Многие из этих веществ - трициклические антидепрессанты, ингиби­
торы МАО, некоторые симпатомиметики и симпатолитики используют
в качестве лекарственных препаратов. Наибольшее применение в меди­
цинской практике нашли вещества, непосредственно воздействующие
на адренорецепторы (адреномиметики и адреноблокаторы).
Адренорецепторы различают по чувствительности к одним и тем
же веществам. Выделяют а-и 13-адренорецепторы. а-Адренорецепторы
подразделяют на а 1 -адренорецепторы и а 2 -адренорецепторы, а среди
13-адренорецепторов различают 13 1-, 13 2 - и [3 3 -адренорецепторы.
На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованы
а 1 - и 13 1 -адренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецеп­
торы стимулируются норадреналином, высвобожлаемым из окончаний
адренергических волокон.
(½-, 13 2 -Адренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинап­
тическими. Внесинаптические (½- и 13 2 -адренорецепторы, локализованные
вне синапсов на мембране эффекторных клеток, не получают симпати­
ческую иннервацию (неиннервируемые рецепторы). Они возбуждаются
циркулирующим в крови адреналином, вьщеляющимся из хромаффин­
ных клеток мозгового вещества надпочечников, а 2 -адренорецепторы,
кроме того, могут возбуждаться циркулирующим в крови норадренали­
ном. Находящиеся на пресинаптической мембране (пресинаптические)
(½-адренорецепторы регулируют высвобожление норадреналина по прин­
ципу отрицательной обратной связи . Стимуляция этих рецепторов нор­
адреналином или другими веществами с (½-адреномиметической активно­
стью тормозит высвобожление норадреналина из варикозных утолщений.
В отличие от пресинаптических а 2 -адренорецепторов, стимуляция пре-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
237
синаптических f3-адренорецепторов, приводит к повышению вьщеления
норадреналина (см . рис. 9.1).
Основные эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов,
представлены в табл . 9.1.
Таблица 9.1. Подтипы адренорецепторов и основные эффекты, вызываемые
их стимуляцией
Эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов
Подтипы
адреиорецепторов
Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных
al
сосудов)
Сокращение радиальной мышцы радужки (расширение
зра,1ков)
Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных
а2
сосудов)
а 2 Пресинапти,1сские
Снижение выделения норадреналина окончаниями
адренерги,1еских волокон
Увеличение силы сердечных сокращений , ЧСС,
131
атриове~прикулярной проводимости
Секреция ренина юкстаrломерулярными клетками почек
Расслабление гладких мышц сосудов, бронхов, матки.
132
Расширение кровеносных сосудов.
Расширение бронхов .
Снижение тонуса и сократительной активности ~mометрия.
Активация rликогенолиза
Средства , действующие на адренергические синапсы, подразделяют:
• на средства, стимулирующие адренергические синапсы;
• средства, блокирующие адренергические синапсы.
9.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Средства, стимулирующие адренергические синапсы, подразделяют
на 2 группы:
• адреномиметики -
средства, непосредственно стимулирующие адре­
норецепторы;
• симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) ства, повышающие вьщеление медиатора.
сред­
Часть 11. Частная фармакология
238
9.1.1. Адреномиметики
По преимущественному влиянию на а- или 13-адренорецепторы адре­
номиметики подразделяют на следующие подгруппы:
• а-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие
а-адренорецепторы);
• 13-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие
13-адренорецепторы);
• а-, 13-адреномиметики (средства, стимулирующие а- и 13-адрено­
рецепторы).
а-Адреномиметики
По преимущественному влиянию на а 1 - или а 2 -адренорецепторы вы­
деляют а - и а 2 -адреномиметики .
1
а 1 -Адреномиметики (стимуляторы а 1 -адренорецепторов)
а 1 -Адренорецепторы локализованы на постсинаптической мембране
эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию : rлалко­
мышечных клеток сосудов (артерий внутренних органов , кожи, слизистых
оболочек , головного мозга, коронарных артерий, вен), радиальной мышцы
радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, пред­
стательной железы, миометрия, сфинктеров ЖКТ, капсулы селезенки.
Стимуляция а 1 -адренорецепторов (связанных с Gq-белками) вы­
зывает образование в клетке инозитол-3-фосфата и диацилrлицерола,
которые, воздействуя на саркоплазматический ретикулум и кальцие­
вые каналы цитоплазматической мембраны , увеличивают содержание
ионизированного кальция в клетке, что вызывает сокращение гладких
МЫШЦ.
В результате повышение тонуса гладких мышц сосудов приводит
к увеличению общего периферического сопротивления и повышению
АД. При сокращении капсулы селезенки происходит выброс крови в цир­
куляторное русло.
Сокращение радиальной мышцы глаза вызывает расширение зрачка,
а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры приводит к задержке
мочеиспускания .
Сокращение сфинктеров ЖКТ при снижении моторики и тонуса глад­
ких мышц желудка и кишечника (связано с активацией Са 2 + -зависимых
к+ -каналов и rиперполяризацией мембран rладкомышечных клеток)
приводит к задержке продвижения содержимого по ЖКТ. Стимуляция
1
а -адренорецепторов матки приводит к сокращению миометрия.
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
239
К а 1 -адреномиметикам относится фенилэфрин (применяют в виде
фенилэфрина Гидрохлорида•, препарата Мезатон•). В отличие от Адре­
налина• и Норадреналина•, фенилэфрин не является катехоламином
(содержит только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце)
и практически не инактивируется КОМТ (рис. 9.2). В связи с этим он ока­
зывает более продолжительное действие и эффективен при приеме внутрь.
Стимулируя а 1 -адренорецепторы сосудов, фенилэфрин вызывает су­
жение сосудов и , как следствие, повышение АД (прессорное действие).
При повышении АД происходит стимуляция барорецепторовдуrи аорты
и возникает рефлекторная брадикардия . Рефлекторный эффект является
доминирующим : рефлекторно повышается активность центра блуждаю­
щего нерва , вследствие чего усиливаются его тормозные влияния на ЧСС
и, кроме того, рефлекторно понижается активность сосудодвигательного
центра и уменьшаются симпатические влияния на сердце .
Препарат вызывает расширение зрачков вследствие сокращения ради­
альной мышцы радужки и не влияет на аккомодацию (цилиарная мышца
глаза имеет преимущественную парасимпатическую иннервацию), по­
нижает внутри глазное давление при открытоуrольной глаукоме.
Показания к применению фенилэфрина. Применяют фенилэфрин
для повышения АД при гипотензии (внутривенно , подкожно и внутри­
мышечно) . Прессорный эффект продолжается 20 мин при внутривенном
введении и 40-50 мин при подкожном введении.
Фенилэфрин в виде глазных капель (Ирифрин•) применяют в офталь­
мологии для расширения зрачков. Продолжительность мидриатическоrо
эффекта составляет 4-6 ч, в отличие от м-холиноблокаторов не вызывает
паралич аккомодации. Фенилэфрин также используют дЛЯ снижения вну­
три глазного давления при открытоуrольной глаукоме .
Фенилэфрин в комбинации с блокатором Н 1 -rистаминовых рецепторов
диметинденом (препарат Виброцил•) используют местно при рините (вы­
зывает сужение сосудов и уменьшает отек слизистой оболочки носовой
полости), а также добавляют в растворы местных анестетиков (сужение
сосудов пролонгирует местное и снижает резорбтивное действие местных
анестетиков).
0- сн-сн 1
но
ОН
2
N"H·HCI
'
СН 3
Рис. 9.2. Химическая структура фенилэфрина гидрохлорида
Часть 11. Частная фармакология
240
Основные побочные эффекты фенилэфрина -
чрезмерное повышение
АД, головная боль, головокружение, рефлекторная брадикардия, ишемия
тканей вследствие сужения периферических сосудов, нарушение мочеис­
пускания.
Фенилэфрин противопоказан при гипертонической болезни, спаз­
мах сосудов (в том числе коронарных), гипертиреозе, закрытоутольной
глаукоме.
Мидодрин -
пролекарство, которое в печени метаболизируется в дез­
глимидодрин, селективный агонист альфа 1 -адренорецепторов. Обладает
сосудосуживающим действием, повышает общее периферическое сопро­
тивление. За счет стимуляции рецепторов, расположенных в сфинктере
мочевого пузыря, мидодрин повышает его тонус и оказывает терапевти­
ческое действие при непроизвольном мочеиспускании. Показаниями к
назначению мидодрина являются артериальная гипотензия и недержание
мочи. Противопоказан при артериальной гипертензии, облитерируюших
заболеваниях сосудов , гиперплазии предстательной железы, тиреотокси­
козе и закрытоугольной глаукоме .
аz-Адреномиметики (стимуляторы а 2 -адренорецепторов)
а 2 -Адренорецепторы находятся в сосудах (артериолах кожи и слизи­
стых оболочек , коронарных артериолах, венах) в основном вне синапсов ,
также они обнаружены на постсинаптических мембранах и на пресинап­
тических мембранах варикозных утолщений окончаний адренергических
нервов.
Стимуляция ~-адренорецепторов сосудов (сопряженных с G; 10 -бел­
ками, угнетающими аденилатциклазу) уменьшает уровень цАМФ и актив­
ность цАМФ-зависимой протеинкиназы А в rладкомышечных клетках.
В результате повышается активность киназы, фосфорилирующей легкие
цепи миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина облегчает его
взаимодействие с актином, что приводит к сокращению гладких мышц
кровеносных сосудов. При снижении активности протеинкиназы А повы­
шается также активность фосфоламбана, утнетающеrо Са 2 + -АТФазу сар­
коплазматическоrо ретикулума (место депонирования внуrриклеточноrо
Са 2 +). В результате Са 2 + -АТФаза не переносит Са 2 + из цитоплазмы в сар­
коплазматический ретикулум, и концентрация Сан в цитоплазме клетки
повышается. Это также способствует сокращению гладких мышц сосудов.
Стимуляция пресинаптических ~-адренорецепторов вызывает умень­
шение выделения норадреналина из варикозных утолщений (по принци­
пу отрицательной обратной связи) . Этот эффект (связанный с активацией
G;
10 -белков) возникает как в результате снижения активности протеинки-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
241
назы А, так и в результате открытия калиевых каналов в мембранах нерв­
ных окончаний, что приводит к выходу из них ионов к+ и гиперполяри­
зации клеточных мембран. В результате стимуляции (½-адренорецепторов
нарушаются открытие кальциевых каналов и поступление ионов Са 2 +
в нервные окончания, что уменьшает экзоцитоз содержимого везикул
в синаптическую щель. а 2 -Адренорецепторы находятся также на пре­
синаптических мембранах окончаний холинергических нервов, где они
таким же образом регулируют выделение ацетилхолина.
Внесинаптические (½-адренорецепторы находятся в тромбоцитах, где
они опосредуют агрегацию тромбоцитов.
Тонус и моторика желудка и кишечника, а также секреция пище­
варительных желез снижаются при стимуляции а -адренорецепторов.
2
В 13-клетках поджелудо•1ной железы стимуляция а 2 -адренорецепторов
снижает секрецию инсулина.
В ЦН С с возбуждением а 2 -адренорецепторов связывают гипотензив­
ный , аналгетический, седативный, гипотермический и некоторые другие
эффекты агонистов этих рецепторов.
К а 1 -адреномиметикам относят нафазолин (Нафтизин•, Санорин•),
оксиме~азолин (Назол•}, ксилометазолин (Галазолин•, Ксилен•), тетри­
золин (Тизин• , Октилия•}, клонидин (Клофелин•), rуанфацин (Эстулик•),
метилдоnа (Допегит•), тизанидин (Сирдалуд•), дексмедетомидин .
По химической структуре нафазолин , оксиметазолин, тетризолин
и ксилометазолин -
производные имидазолина (рис. 9.3). Стимулируя
а 2 -адренорецепторы, они оказывают сосудосуживающее действие, вы­
зывая более длительное сужение периферических сосудов, чем фенилэф­
рин. Применяют местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин
также в виде эмульсии (Санорин•). При интраназальном введении пре­
паратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой поло­
сти, что уменьшает ее отечность и улучшает отток из околоносовых пазух .
В результате снижается приток крови к венозным синусам и облегчается
носовое дыхание.
В зависимости от лекарственной фор­
мы и входящих в нее других компонен­
тов действие продолжается от 6-8 до 10-
12 ч. Не следует применять эти препарата
3 раз в сутки. При длительном
применении (более 5 сут) сосудосужи­
более
вающий эффект препаратов снижается
вследствие быстрого развития привыка­
Рис. 9.3. Химическая структура
ния (тахифилаксии). После отмены пре-
нафазолина нитрата
Часть 11. Частная фармакология
242
паратов возникает эффект последействия (заложенность носа вследствие
рикошетной вазодилатации), наиболее выраженный у ксилометазолина
и оксиметазолина.
Тетризолин в виде глазных капель (препарат Октилия•) применяют
при раздражении глаз, вызванном аллергическими, химическими или фи­
зическими факторами (дым, пыль, сильное освешение).
Эти препараты, несмотря на местное применение, могут частично
всасываться в системный кровоток и повышать АД, противопоказаны
при гипертонической болезни , выраженном атеросклерозе .
Клонидин и rуанфацин стимулируют <Х:2-адренорецепторы в Ц НС, в част­
ности а 2 -адренорецепторы, локализованные на нейронах ядер солитар­
ного тракта в продолговатом мозге, а клонидин, кроме того, стимулирует
имидазолиновые 1 1 -рецепторы той же локализации . Стимуляция нейро­
нов ядер солитарноrо тракта приводит к повышению активности центра
блуждающего нерва (вагуса) и угнетению активности сосудодвигатель­
ного центра . Вследствие увеличения влияния вагуса на сердце снижается
ЧСС . Угнетение активности сосудодвигательного центра сопровождает­
ся уменьшением симпатических влияний на сердце и сосуды: снижаются
сила и ЧСС (уменьшается сердечный выброс) и расширяются кровеносные
сосуды . Снижение симпатических влияний приводит также к уменьшению
секреции ренина юкстаrломерулярными клетками почек (уменьшается
образование ангиотензина II). В результате происходит снижение АД.
Кроме того, клонидин и гуанфацин, стимулируя пресинаптические
<Х:2-адренорецепторы на окончаниях адренергических волокон, уменьша­
ют выделение норадреналина, что также снижает влияние симпатической
иннервации на сердце и сосуды и приводит к понижению АД.
Показания к применению клонидина и rуанфацина. Гипотензивный эф­
фект этих препаратов используют при лечении артериальной гипертензии
[см. главу <<Средства, применяемые при артериальной гипертензии (Анти­
rипертензивные средства)•>]. Клонидин применяют при rипертензивных
кризах. При его быстром внутривенном введении возможно кратковре­
менное повышение АД из-за стимуляции а 2 -адренорецепторов сосудов,
поэтому препарат необходимо вводить медленно. Гуанфацин отличается
от клонидина большей продолжительностью действия.
Клонидин оказывает болеутоляющее действие и применяется в каче­
стве анальгетика [см. главу <<Аналгезирующие средства (анальгетики)•>],
кроме того, он может быть использован для уменьшения абстинентного
синдрома при зависимости к апиоидам. Клонидин вызывает седативный
эффект и потенцирует действие алкоголя. Аналгетический и седативный
эффекты связаны со стимуляцией а 2 -адренорецепторов в ЦН С.
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
243
Клонидин уменьшает продукцию внуrриглазной жидкости (суживает
сосуды ресничного тела и уменьшает фильтрацию жидкости), вследствие
чего снижает внуrриглазное давление. Это свойство клонидина исполь­
зуют при открытоугольной глаукоме (во время операции по поводу глау­
комы, при неэффективности 13-адреноблокаторов).
Клонидин и rуанфацин вызывают следующие побочные эффекты: сухость
во рту, брадикардию, сонливость и заторможенность, снижение скорости
реакции (не рекомендуется вождение автомобиля), задержку жидкости
в организме , констипацию, возможно развитие синдрома отмены.
Метилдопа является пролекарством и в организме превращается
в а-метилнорадреналин , стимулирующий а 2 -адренорецепторы, в том
числе в продолговатом мозге. Применяют как гипотензивное средство
при артериальной гипертензии.
Тизанидин , как и клонидин, -
производное имидазолина. Сти~f)'ЛИ­
руя пресинаптические а 2 -адренорецепторы в нейронах спинного мозга,
у меньшает высвобождение возбуждающих аминокислот и угнетает пере­
да чу возбуждения в синапсах. Это вызывает снижение тонуса скелетных
мышц (препарат относят к миорелаксантам центрального действия) .
Применяют внутрь при мышечной боли , связанной со спазмом скелет­
ных мышц (ок аз ыв ает болеутоляющее действие). Препарат понижает
АД, вызывает головокружение, слабость, сонливость, заторможенность .
Как и при применении клон иди на , гуанфацина и метилдопы, следует из­
бегать видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания
(например, вождения автомобиля).
Дексмедетомид11н - селективный агонист а 2 -адренорецепторов. Ока­
зывает седативное действие , понижая возбудимость структур головного
мозга , содержащих преимущественно адренергические нейроны . Об­
ладает анал гетическим действием, снижает потребность в средствах для
наркоза и анальгетиках. Действуя на центральные а 2 -адренорецеп­
торы, вызывает брадикардию и снижение артериального давления.
В высоких дозах способен вызывать гипертензию за счет стимуляции
а2 -адренорецепторов периферических сосудов. Используется для седа­
ции взрослых пациентов в палатах интенсивной терапии.
Р-Адреномиметики
Выделяют вещества с преимущественным действием на 13 1 -адрено­
рецепторы (13 1 -адреномиметики), с преимущественным действием
на 13 2 -адренорецепторы (13 2 -адреномиметики) и вещества неизбиратель­
ного действия
(13 1-, 13 2 -адреномиметики) .
Часть 11. Частная фармакология
244
Р 1 -Адреномнметики (стимуляторы Р 1 -адренорецепторов)
13 -Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце, в мем­
1
бране кардиомиоцитов . Стимуляция 13 1 -адренорецепторов (связанных
с G 5 -белками, активирующими аденилатциклазу) приводит к увеличению
уровня цАМФ, повышению активности протеинкиназы А, которая, фос­
форилируя кальциевые каналы, способствует их открытию и поступлению
Са 2 + в кардиомиоциты, происходит также мобилизация Са 2 + из сарко­
плазматического ретикулума
-
в результате концентрация цитоплазма­
тического кальция повышается.
2
Увеличение поступления Са + в кардиомиоциты повышает автоматизм
синоатриального узла и, следовательно, ЧСС. В атриовентрикулярном
узле увеличение входа Са 2 + приводит к облегчению атриовентрикулярной
проводимости и к повышению автоматизма, повышается также автома­
тизм волокон Пуркинье .
В клетках рабочего миокарда кальций, в большом коли•1естве вы­
свобождающийся из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму,
связывается с тропонином С -
одним из компонентов тропонин-тропо­
миозинового комплекса. При этом происходит изменение конформации
комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки
миокарда, в результате облегчается взаимодействие актина с миозином,
что приводит к увеличению силы сердечных сокращений .
При стимуляции 13 1 -адренорецепторов юкстагломерулярных клеток
почек увеличивается секреция ренина, вследствие чего повышается об­
разование ангиотензина 11.
К препаратам, стимулирующим преимущественно 13 1 -адренорецепторы
сердца, относится добутамин.
Добутамин -
рацемическая смесь двух стереоизомеров, которые, бу­
дучи агонистами 13 1 -адренорецепторов, разнонаправленно действуют
на а 1 -адренорецепторы: (-) изомер является агонистом, а(+) изомер -
антагонистом а 1 -рецепторов (рис. 9.4). В итоге рацемическая смесь этих
стереоизомеров, используемая в клинической практике, практически об­
ладает только 13 1 -адреномиметической активностью; причем в отношении
13 1 -адренорецепторов (+) изомер приблизительно в 10 раз активнее(-)
изомера.
Рис. 9.4. Химическая структура добутамина
Глава 9. Средства , действующие на адренергические синапсы
245
Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает поло­
жительное инотропное действие) и в меньшей степени повышает ЧСС
и атриовентрикулярную проводимость. В терапевтических дозах препарат
практически не изменяет общее периферическое сопротивление сосу­
дов . Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой
сердечной недостаточности (см. раздел <, Кардиотонические средства >> ).
Поскольку добутамин разрушается в ЖКТ, его вводят внутривенно (ин­
фузионно) . Начинает действовать через l -2 мин , максимальный эффект
отмечается через 10 мин. Метаболизируется в печени КОМТ. Выводится
почками в виде конъюrатов (t 112 - 2 мин). Из побочных эффектов от­
мечают тахикардию , аритмии , повышение работы сердца и потребления
1и ока рдом кислорода (вследствие этого может увеличиваться зона инфар­
кта) , заrрудинные боли, гипертензию. К дейст виюдобутамина в течение
нес кол ью1х д ней развивается толе рантность .
Стимулирующим действием на 13 1 -адренорецепторы сердца обладает
препарат д офамина Допа~шн , также применяемый как кардиотониче­
ское средство при острой сердечной недостаточности (повышает силу
сокраще ни й миокарда и , следовательно, сердечный выброс) . Кроме того,
в н енысокихдозахдо памин, стимулируядофаминовые D 1 -рецепторы, вы­
з ывает расширение сосудов внутренних органов и почек (это препятствует
развитию ишемии внутренних органов при кардиогенном шоке) . Этот эф­
фект связан со стимулирующим действ ием дофамина на активность аде­
нилатциклазы и повышением уровня цАМФ в анrиомиоцитах . Повышая
почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации ,до памин увели­
чивает диурез , повышается экск реция натрия. В высокихдозахдопамин
стимулирует а 1 -адренорецепторы и вызывает сужение сосудов. Так же
как и при введе нии добутамина, повышается ЧСС, возможны аритмии,
возникновение анrинальной боли, повышение АД. В связи с тем что до­
фамин разрушается МАО и КОМТ, его препарат применяется паренте­
рально (внутривенно инфузионно). Добутамин и допамин не применяют
для длительного лечения хронической сердечной недостаточности .
/l 2 -Адреномиметики (стимуляторы /l 2 -адренорецепторов)
[3 - Адренорецепторы находятся в мембранах rладкомышечных клеток
2
бронхов, матки, ЖКТ, детрузора мочевого пузыря, кровеносных сосудов
(сосудов скелетных мышц, легких, коронарных сосудов) . При стимуля­
ции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов,
снижаются тонус и сократительная активность миометрия , мочевого пу­
зыря , желчного пузыря и желчных протоков, моторика и тонус желудка
и кишечника, расширяются кровеносные сосуды .
i
1
Часть 11. Частная фармакология
246
Расслабление гладких мышц при стимуляции 13 2 -адренорецепторов
(сопряженных с Gs-белками, стимулирующими аденилащиклазу) связано
с повышением уровня цАМФ и активацией цАМФ-зависимой протеин­
киназы в гладкомышечных клетках. цАМФ-зависимая протеинкиназаА
утнетает киназу легких цепей миозина, в результате нарушается фосфо­
рилирование легких цепей миозина и не происходит его взаимодействия
с актином. Кроме того, цАМФ-зависимая протеинкиназа А угнетает
фосфоламбан (ингибитор Са 2 + -АТФазы) , в результате в гладкомышеч­
ных клетках повышается активность Са 2 + -АТФазы, транспортирующей
Са 2 + из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум , и уменьшается
концентрация цитоплазматического Са 2 +. Все это приводит к снижению
тонуса и сократительной активности гладких мышц.
13 2 -Адренорецепторы локализованы также на мембранах кардиомио­
цитов , но в меньшем количестве, чем 13 1 -адреноре цепторы , где они также,
но в меньшей степени опосредуют процессы стимуляции функций се рд ца
под воздействием агонистов.
13 2 -Адренор ецепторы контролируют процесс гликоге нолиза в п е че­
ни и скелетных мышцах и секрецию инсулина в поджелудо чно й железе .
При стимуляции этих рецепторов активируется фосфори лаза и усилива ­
ется распад гликогена, в результате повышается уровень глюкозы в крови .
Секреция инсулина при стимуляции 13 2 -адренорецепторов увели чивается.
Кроме того , стимуляция 13 2 -адренорецепторов вызывает сокращение ске­
летных мышц и захват к+ клетками , вследствие чего снижается концен­
трация калия в крови.
К препаратам, стимулирующим преимущественно 13 ) - ад ренорецепторы ,
относят: сальбутамол , фенотерол , тербуталин , гексопре~алин (Гинипрал+),
салметерол, формотерол, кленбутерол , индакатерол .
13 2 -Адреномиметики снижают тонус бронхов , понижают тонус и со­
кратительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды
(скелетных мышц, печени, коронарные сосуды) . Применяют указанные
препараты в качестве бронхорасширяющих средств при бронхиальной
астме, хроническом обструктивном бронхите и других бронхообструктив­
ных заболеваниях. При ингаляционном пути введения , который является
в этих случаях основным, 13 2 -адреномиметики преимущественно расши­
ряют мелкие и средние бронхи (где преобладают 13 2 -адренорецепторы),
уменьшают выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных кле­
ток, стимулируют мукоцилиарный транспорт и таким образом облегчают
отделение мокроты. Поскольку селективность этих веществ в отношении
2
/3 -адренорецепторов не является абсолютной, они в высоких концентра­
циях стимулируют также 13 1 -адренорецепторы сердца .
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
247
По химической структуре эти вещества отличаются от катехолами­
нов наличием гидроксильных групп в положениях 3 и 5 вместо поло­
жений 3 и 4 (фенотерол, тербуталин) или модификациями в положе­
нии 3 (сальбутамол, салметерол, формотерол) ароматического кольца
(рис. 9.5), что делает их малочувствительными к действию катехол-о­
метилтрансферазы.
Показания к применению 13 2 -адреномиметиков. Сальбутамол и феиотерол
рекомендуют применять для купирования приступов бронхиальной астмы
(бронхоспазма) . С этой целью препараты вводят в основном ингаляцион­
но с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном
введении эффект наступает быстро, в течение 1-3 мин. Продолжитель­
ность бронхорасширяющеrо действия составляет от 3 до 6 ч (табл. 9.2).
При необходимости эти препараты можно использовать для предупреж­
дения бронхоспазма, вводят инrаляционно, а сальбутамол и внутрь (за 30-
40 мин до еды) . Сальбутамол, кроме того, выпускается в лекарственных
формах для парентерального введения, его вводят подкожно, внутримы­
шечно и внутривенно.
НО~СН-СН 2- NН-,(СНз
\=_/'
СНз СНз
НОН2С
ОН
Сальбутамол
Фенотерол
Салметерол
Рис. 9.5. Химические структуры некоторых 13 2 -адреномиметиков
Часть 11. Частная фармакология
248
Для предупреждения бронхоспазма рекомендуют применять препара­
ты более длительного действия -
салметерол , формотерол, которые вво­
дят только инrаляционно . Салметерол и формотерол отличаются от 13 2адреномиметиков короткого действия высокой липофилъностью, благодаря
которой они не только хорошо проникают в мембраны rладкомышечных
клеток бронхов , но и задерживаются в липидном слое мембран , создавая
своеобразное депо вещества в непосредственной близости от рецепто­
ра. Формотерол, постепенно высвобождаясь из мембраны в интерстици­
альную жидкость, вызывает быструю и продолжительную стимуляцию
13 2 -адренорецеmоров. Салметерол по сравнению с формотеролом характе­
ризуется более высокой липофилъностью , что мешает его высвобождению
из липидных слоев мембраны и задерживает активацию 13 2 -адренореuепторов
(по-видимому , небольшая скорость диффузии через липидные слои мембра­
ны определяет отсроченное начало действия вещества на рецептор и являет­
ся причиной медленного развития эффекта препарата) . Поскольку эффект
салметерола наступает не сразу (приблизительно через 30 мин посл е инга­
ляции) , для купирования бронхоспазма его не применяют.
Продолжительность бронхорасширяющего действия с алметерола
и формотерола составляет более 12 ч, в связи с чем их можно применять
для предупреждения ночных приступов бронхиальной а стмы. Учитывая ,
что формотерол начинает действовать уже через 1-3 мин (см. табл . 9.2), он
при необходимости может быть использован при остры х приступах уду­
шья , как в виде монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикоидами
(препарат Симбикорт•) .
Таблица 9.2. Время наступления и продолжительность бронхорасширяющегодей ­
ствия f3гадреномиметиков в зависимости от пуrи введения
Препараты, путь
Начало эффекта
Максимальный
Продолжительность
эффект
эффекта
1-3 мин
30-60 мин
4-6ч
1-3 мин
15-30 мин
30мин
3-6 ч
Перорально
2-3 ч
До8ч
Подкожно
15мин
30-60мин
1 , 5-4ч
15-30мин
2-4ч
12 ч
1-3 мин
2ч
12 ч
15мин
60мин
24ч
введения
Фенотерол
Ингаляuионно
Сальбутамол
Ингаляционно
Салметерол
Ингаляuионно
Формотерол
Ингаляuионно
Иидакатерол
Ингаляuионно
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
249
При лечении ХОБЛ рациональными считают комбинации /3 2 -адрено­
миметиков с м-холиноблокаторами , позволяющими снизить дозу
/3 2 -адреномиметика при усилении его бронхорасширяющего действия .
Таким комбинированным препаратом является Беродуал•, в состав ко­
торого входят фенотерола гидробромид и ипратропия бромид. Препарат
вводят ингаляционно, эффект наступает через 5-10 мин и продолжается
3- 4 ч . Агонисты /3 2 -адренорецепторов -
одна из основных групп бронха­
расширяющих средств , применяемых при лечении бронхообструктивных
з а боле ваний. Сведения об этих препаратах приводятся также в разделе
« Ср едств а , применяе м ые при брон х иальной астме ,> .
Поско ль ку 13 2 -ад реномиметики снижают тонус и сократительную
а ктивность м иом етрия , и х прим е няют при утрозе прерывания беремен­
но ст и , дл я пр еду пр ежде ния пр е ждевременных родов и при чрезмерной
род ов ой де ятел ьности (токолитич ес кие средства , см . раздел << Средства ,
вл ияющи е н а м иом етри й ,> ). С этой целью используют гексопреналин (Ги­
нипрал •) . При у грозе преры ва ния беременности препарат , как правило ,
н аз н а ч а ют внутрь в вид е табл еток , в э кстренных случаях вводят внутри­
в е н1-ю . 13 -Ад р е номим етики , проник ая <1ерез плаценту , могут вызвать та­
2
х и ка рд ию и оп а сност ь а ритмий у плода .
Побочные эффекты при применении 13 2 -адреномиметиков свя заны в ос ­
новн ом со ст имуляци ей 13 2 - ад ренорецепторов :
• р ас шир е ни е п е рифери че ски х сосудов и снижение диастолического
да вле ния ;
• тах ика рд ия (при ингаляционном введении незначительная) , реф­
ле кторно воз никающая в ответ н а снижение АД, а также связанная
с прямым воз буждением 13 2 - адренорецепторов сердца (плотность
которых в предсердиях соста вляет 25%); некоторое значение име­
ет также частичная стимуляция /3 1 -адренорецепторов (так как эти
преп а раты не обладают абсолютной селективностью по отношению
к 13 2 -адренорецепторам) ;
• тремор вследствие стимуляции 13 2 -адренорецепторов скелетных
мышц ;
• повышение уровня глюкозы в крови вследствие усиления гликоге­
нолиза ;
• гипокалиемия вследствие захвата ионов к+ клетками .
Отмечают также беспокойство, повышенную потливость , головокру­
жение , задержку мочеиспускания, атонию кишечника.
Изопреналин по химической структуре является N-изопропилнор­
адреналином (рис. 9.6) . Оказывает прямое стимулирующее влияние
Часть 11. Частная фармакология
250
на 13 1- и 13 2 -адренорецепторы. Основные эффекты препарата связаны
с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя 13 1 -адренорецепторы
сердца, он увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, облегчает
атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм кардиоми­
оцитов. В связи с увеличением силы и ЧСС повышается потребление
миокардом кислорода. Стимулируя 13 2 -адренорецепторы, изопреналин
расширяет сосуды, вследствие чего уменьшает общее периферическое
сопротивление сосудов (ОПСС) и снижает диастолическое давление. Си­
столическое давление повышается вследствие увеличения сердечного
выброса, среднее давление снижается. Применяют препарат для повыше­
ния атриовентрикулярной проводимости при атриовентрикулярном бло­
ке в виде таблеток под язык (сублингвально). Учитывая, что изопреналин
снижает тонус бронхов (вследствие стимуляции 13 2 -адренорецепторов),
его можно использовать в качестве бронхорасширяющего средства.
Для этих целей используют водные растворы для ингаляций и таблет­
ки для рассасывания в полости рта . Стимулируя 13 2 -адренорецепторы,
изопреналин вызывает те же побочные эффекты, что и сальбутамол.
Побочные эффекты изопреналина, связанные со стимуляцией
13 1-
адренорецепторов, выражены в большей степени , чем у препаратов ,
преимущественно стимулирующих 13 2 -адренорецепторы: он вызывает
более выраженную тахикардию, в большей степени повышает потреб­
ность миокарда в кислороде, высока опасность возникновения аритмий .
Поэтому в качестве бронхорасширяющего средства изопреналин усту­
пает по значению препаратам 13 2 -адреномиметиков.
При длительном применении 13-адреномиметиков (как селективных,
так и неселективных) развивается привыкание (толерантность), в ре­
зультате чего со временем снижается эффект препаратов, назначаемых
в той же дозе. Развитие толерантности связано со снижением чувствитель­
ности рецепторов к 13-адреномиметикам (десенситизацией) и уменьшени­
ем их количества. Сначала возникает толерантность к побочным эффек­
там, таким как тремор, тахикардия, и только позже к бронхолитическому
действию 13 2 -адреномиметиков.
н
ноо~ СН-СН-NН-С/СНз
'сн
2
1
НО -
ОН
• HCI
3
Рис. 9.6. Химическая структура изопреналина гидрохлорида
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
251
а-, f}-Адреномиметики (стимуляторы а- и f}-адренорецепторов)
Норэпинефрин (Норадреналин•) по химической структуре (рис. 9. 7) со­
ответствует медиатору симпатической нервной системы норадреналину.
В медицинской практике применяется в виде Норэпинефрина (норадре­
налина) гидротартрата•.
Действие норадреналина связано с прямым стимулирующим влияни­
ем на а 1 - и а 2 -адренорецепторы сосудов и 13 1 -адренорецепторы сердца.
13 2 -Адренорецепторы малочувствительны к норадреналину.
Основной эффект норадреналина -
выраженное, но непродолжи­
тельное (в течение нескольких минут) повышение АД, связанное с его
влиянием на а 1 - и а 2 -адренорецепторы сосудов. В отличие от Адрена­
лина• , при введении Норадреналина• не наблюдается последующего
снижения АД , так как Норадреналин• практически не стимулирует f3 2-
адренорецепторы сосудов. Вследствие повышения АД возникает реф­
лекторная брад икардия: рефлекс с барорецепторов дуги аорты в ответ
на повышение АД приводит к стимуляции центра блуждающего нерва
и к усилению его тормозного влияния на ЧСС. Поэтому вызываемую Нор­
адреналином+ брадикардию можно предотвратить введением атропина.
Стимуляция Норадреналином+ 13 1 -адренорецепторов сердца приводит
к повышению силы сердечных сокращений, ударный объем при этом
увеличивается, но вследствие рефлекторного снижения ЧСС не проис­
ходит увеличения минутного объема (сердечного выброса) .
При пероральном введении Норадреналин+ разрушается, а при под­
кожном и внутримышечном введениях вызывает спазм сосудов на месте
инъекции и может вызвать некроз ткани, поэтому его вводят внутривен­
но. При однократном введении действует непродолжительно, несколько
минут (быстро инактивируется МАО и катехол-орто-метилтрансферазой
и захватывается адренергическими нервными окончаниями), поэтому
обычно растворы Норадреналина• вводят внутривенно капельно. Метабо­
литы и незначительная часть неизмененного Норадреналина• выводятся
почками.
НО~СН-СН-NН-СНз
\d- 1
2
но
он
Эпинефрин
НО~
- СН - NH
\d- СН
I
2
но
он
Норэпинефрин
Рис. 9. 7. Химические структуры эпинефрина и норэпинефрина
2
Часть 11. Частная фармакология
252
Норадреналин• применяют при состояниях, сопровождающихся
острым снижением АД. При его применении возможны нарушение ды­
хания, головная боль, нарушения ритма сердца. Препарат противопоказан
при сердечной слабости , выраженном атеросклерозе, атриовентрикуляр­
ном блоке, галотановом наркозе (повышается опасность аритмий).
Эпинефрин (Адреналин•) по химической структуре (см. рис. 9.7)
соответствует биогенному катехоламину адреналину, образующемуся
главным образом в хромаффинных клетках мозгового вещества надпо­
чечников (был впервые выделен из мозгового вещества надпочечни­
ков). Для медицинских целей адреналин получают синтетическим пу­
тем или выделяют из надпочечников убойного скота. Выпускают в виде
эпинефрина (Адреналина•) гидрохлорида и эпинефрина (Адреналина•)
rидротартрата. По действию эти препараты не отличаются друг от друга,
но из-за разной молекулярной массы rидротартрат применяют в боль­
шей дозе .
Фармакологические эффекты адреналина. Действие Адреналина•
при введении в организм связано с прямым стимулирующим влияни­
ем на 13 1-, 13 2-, а 1 - и а 2 -адренорецепторы различных органов и тканей.
13-Адренорецепторы проявляют большую чувствительность к Адрена­
лину•, чем а-адренорецепторы, поэтому в небольших дозах Адреналин•
преимущественно стимулирует 13-адренорецепторы .
Вследствие стимуляции а 1 - и а 2 -адренорецепторов Адреналин•
оказывает сосудосуживающее действие . Стимуляция Адреналином•
13 2 -адренорецепторов приводит к расширению сосудов. Поскольку
13 2 -адренорецепторы более чувствительны к Адреналину•, при введении
небольших доз препарата происходит расширение сосудов (скелетных
мышц), в которых преобладают 13 2 -адренорецепторы, и ОП СС снижается,
в результате понижается диастолическое давление. Из-за повышения си­
столического давления (стимуляция 13 1 -адренорецепторов сердца) среднее
давление изменяется незначительно.
При введении более высоких доз Адреналина• сначала проявляется
ero действие на а-адренорецепторы, при этом происходят сужение сосу­
дов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и повышение
ОПСС . Стимулируя 13 1 -адренорецепторы миокарда, Адреналин• повы­
шает силу и ЧСС. Ударный объем сердца и сердечный выброс (минутный
объем) при этом увеличиваются . Вследствие увеличения сердечного вы­
броса и ОПСС Адреналин• вызывает повышение АД.
Прессорный эффект наиболее выражен при быстром внутривенном
введении адреналина. Изменение АД при таком введении состоит из не­
скольких фаз (рис. 9.8). Резкое повышение АД вследствие увеличения
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
253
сердечного выброса ( 1-я фаза) может вызвать кратковременную реф­
лекторную брадикардию, что сопровождается кратковременным не­
значительным снижением АД (2-я фаза), давление затем повышается
(3-я фаза) вследствие вазоконстрикторного действия Адреналина• (дей­
ствие на а-адренорецепторы сосудов) и стимуляции секреции ренина
(действие на 13 1 -адренорецепторы юкстагломерулярных клеток почек).
Прессорное действие Адреналина• обычно продолжается несколько
минут (концентрация адреналина быстро снижается вследствие его
захвата тканями и инактивации КОМТ и МАО) и сменяется неболь­
шой, но более продолжительной гипотензией (4-я фаза), связанной
с возбуждением 13 2 -адренорецепторов сосудов, более чувствительных
к Адреналину• .
Вследствие увеличения силы и ЧСС Адреналин• стимулирует работу
сердца. Потребление миокардом кислорода при этом возрастает, чемутак­
же способствует увеличение в миокарде окисления свободных жирных
кислот , концентрация которых повышается под действием Адреналина•
(стимуляция липолиза) .
Адреналин• облегчает атриовентрикулярную проводимость и повыша­
ет автоматизм проводящей системы сердца и кардиомиоцитов желудоч­
ков , что может привести к образованию эктопических очагов возбуждения
и к нарушениям сердечного ритма (аритмиям) .
Адреналин• расширяет зрачки (вследствие сокращения радиальной
мышцы радужной оболочки) и снижает внутриrлазноедавление, что свя­
зывают как с уменьшением продукции внутриrлазной жидкости (сни-
111
п.
vagus
АД
i
Адр
IV
Рис . 9.8. Влияние адреналина на артериальное давление (пояснения в тексте)
Часть 11. Частная фармакология
254
жением фильтрации вследствие сужения сосудов), так и с увеличением
ее оттока.
Адреналин• стимулирует 13 2 -адренорецепторы гладких мышц бронхов,
вызывает их расслабление и устраняет бронхоспазм. Под влиянием Адре­
налина• тонус и моторика ЖКТ преимушественно снижаются (действие
на а- и 13-адренорецепторы), тонус сфинктеров при этом повышается
(действие на а-адренорецепторы). Повышается также тонус сфинктера
мочевого пузыря, гладких мышц уретры и предстательной железы (свя­
зано со стимуляцией а 1 л-адренорецепторов), вследствие стимуляции
13 2 -адренорецепторов происходит расслабление детрузора мочевого пузы­
ря, все это приводит к задержке мочеиспускания. Действие Адреналина•
на матку зависит от многих факторов (от фазы цикла, периода беремен­
ности, дозы). Адреналин•, стимулируя а 1 -адренорецепторы, вызывает со­
кращение, а стимулируя 13 2 -адренорецепторы, способствует расслаблению
миометрия.
Стимулируя f3 2 -адренорецепторы, Адреналин• повышает расшепление
гликогена в печени и скелетных мышцах (rликогенолиз), при этом в крови
повышается концентрация глюкозы (возникает гипергликемия). Захват
скелетными мышцами ионов к+ вызывает гипокалиемию . Стимуляция
Адреналином• 13 3 -адренорецепторов адипоцитов активирует триглиuе­
ридлипазу, и вследствие ускорения распада триrлицеридов в плазме крови
повышается содержание свободных жирных кислот.
Адреналин• улучшает функциональное состояние скелетных мышц,
особенно на фоне их утомления.
Адреналин• разрушается при введении внутрь. Поэтому его вволят
парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно) и местно.
В организме Адреналин• быстро метаболизируется КО МТ и в меньшей
степени МАО и подвергается нейрональному захвату, поэтому действует
кратковременно (при внутривенном введении около 5 мин, при подкож­
ном - до 30 мин). Метаболиты и небольшие количества неизмененноrо
Адреналина• выволятся почками.
Показания к применению адреналина. В связи с тем что Адреналин
♦
может повышать Ад, расширять бронхи и стимулировать сердечную де­
ятельность, его применяют при анафилактическом шоке (аллергическая
реакция немедленного типа, возникающая в ответ на введение некоторых
ЛВ, например бензилпенициллина, употребление пищевых продуктов,
укус насекомых, и сопровождающаяся падением Ад и спазмом бронхов)
и других острых аллергических реакциях. Препарат вводят внутривенно.
При анафилактическом шоке Адреналин• является препаратом выбора.
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
255
Адреналин• применяют для купирования приступов бронхиальной аст­
мы. Препарат вводят под кожу, эффект длится около 1 ч. При таком пути
введения Адреналина• меньше опасность повышения АД (так как в более
низких концентрациях Адреналин• мало влияет на а-адренорецепторы
сосудов).
Адреналин• применяют при остановке сердца. Препарат вводят длин­
ной иглой через грудную клетку в полость левого желудочка.
Апреналин• добавляют в растворы местных анестетиков с целью умень­
шения их резорбтивногодействия, так как сужение сосудов под действи­
ем Апреналина• препятствует всасыванию местных анестетиков в кровь.
Это также способствует удлинению их местноанестезирующего действия.
Тампоны , смоченные раствором Апреналина•, применяют для остановки
кровотечения .
В офтальмологии Апреналин• применяют для снижения внутриглаз­
ногодавления при открытоугольной форме глаукомы . При закапывании
в глаз Апреналин• мож ет вызвать выраженные местные (жжение и по­
краснение глаз , пигментация переднего отдела глаза и век) и системные
(гол овн а я боль , та х икардия) побочные эффекты. При закрытоугольной
форм е гл а укомы Апреналин• противопоказан.
В свя з и со способностью Апреналина• повышать уровень глюкозы
в крови его можно использовать при гипогликемической коме, вызван­
но й гипогликемическими средствами (например, при передозировке
инсулина).
Побочные эффекты адреналина. Наиболее частый побочный эффект
при применении Апреналина• - повышение АД, при его резком повы­
шении возможно кровоизлияние в мозг. В высоких дозах Адреналин•
может вызывать нарушения сердечного ритма. Апреналин•, проникая
через ГЭ Б в ткани мозга , оказывает умеренное возбуждающее действие
на ЦНС. Центральное действие Адреналина• проявляете~ в виде бес­
покойства, страха, головокружения, головной боли, тремора, тошно­
ты, рвоты (эти эффекты в основном появляются при передозировке
Апреналина•).
Адреналин• противопоказан при гипертонической болезни, ти­
реотоксикозе, выраженном атеросклерозе, закрытоугольной форме
глаукомы , сахарном диабете, беременности. Вследствие повыше­
ния потребности миокарда в кислороде Адреналин• противопоказан
при стенокардии. Нельзя применять Адреналин• в сочетании с некото­
рыми средствами для наркоза (галотан), что повышает опасность воз­
никновения аритмий .
Часть 11. Частная фармакология
256
9.1.2. Симпатомиметические средства (симпатомиметики,
адреномиметики непрямого действия)
Эфедрин -
алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры
(Ephedra L.). По химической структуре (рис. 9.9) близок к адреналину,
но в отличие от него не содержит гидроксильных групп в ароматическом
кольце .
Эфедрин, получаемый из растительного сырья, -
левовращающий
изомер, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет со­
бой рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров
и обладает меньшей активностью. В медицинской практике используется
в виде эфедрина гидрохлорида.
Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина
из варикозных утолщений симпатических нервных волокон, а также не­
посредственно стимулирует адренорецепторы. Это действие выражено
в меньшей степени, поэтому эфедрин относят к адреномиметикам непря­
мого действия. Кроме того, эфедрин снижает активность МАО и катехол­
о-метилтрансферазы. Эффективность эфедрина зависит от запасов медиа­
тора в окончаниях симпатических нервов.
При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы а- и J3-адрено­
рецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени), по­
этому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты, ха­
рактерные для Адреналина•. Эфедрин увеличивает силу и Ч СС и суживает
сосуды, вследствие чего повышает АД . Сосудосуживающее действие эфе­
дрина проявляется и при его местном применении, при нанесении на сли­
зистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику
кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает
содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.
Эфедрин . оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает
активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает
умеренное психостимулирующее действие: уменьшает ощущение уста­
лости, потребность во сне, повышает работоспособность. По психости­
мулирующему действию эфедрин уступает амфетамину.
Применяют эфедрин как бронхорас­
о' '
CH-CH-N
ОН СНз
,;HCI
'сн 3
Рис. 9.9. Химическая структура
эфедрина гидрохлорида
ширяющее средство. Для купирования
приступов бронхиальной астмы препарат
вводят подкожно, а для предупреждения
-
внутрь ( он входит в состав комбиниро­
ванных препаратов <<ТеофедриН>>+, «Солу­
тан»•, <<Бронхолитин>>+).
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
257
Иногда эфедрин применяют для повышения АД. В частности, препарат
используется для предупреждения сосудистого коллапса при спинномоз­
говой и эпидуральной анестезии, при острой артериальной гипотензии,
вызванной инфекционными заболеваниями или травмой).
Эфедрин уступает Адреналину• по активности (для достижения оди­
накового прессорноrо эффекта доза эфедрина должна быть в 50 раз выше,
чем доза Адреналина•) . Прессорный эффект эфедрина выражен в мень­
шей степени , чем у Адреналина•, но продолжается значительно дольше
( 1-1,5 ч). При повторных введениях эфедрина через небольшие проме­
жутки времени ( l 0-30 мин) его прессорное действие снижается, развива­
ется привыкание (тахифилаксия) . Этот эффект обусловлен быстрым исто­
щением запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон.
Кроме того, эфедрин эффективен при аллергических заболеваниях
(сенная лихорадка, сывороточная болезнь), его можно применять мест­
но при насморке (сужение сосудов слизистой оболочки полости носа
и уменьшение их проницаемости приводят к уменьшению воспалитель­
ной реакции). Внутривенное введение эфедрина эффективно при ана­
филактическом шоке .
При атриовентрикулярном блоке эфедрин повышает атриовентрику­
лярную проводимость.
Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может при­
меняться при отравлении снотворными и наркотическими средствами ,
при нарколепсии (патологическая сонливость), при ночном энурезе
( эфедрин уменьшает глубину сна и повышает тонус сфинктера мочевого
пузыря) .
Эфедрин вводят внутрь, подкожно , внутримышечно. Внутрь назна­
чают до еды. Эфедрин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь,
при этом он практически не метаболизируется МАО, t 112 составляет 3-6 ч.
Выводится почками.
Эфедрин применяют только по назначению врача, так как он вызы­
вает ряд серьезных побочных эффектов: сердцебиение, повышение АД,
нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дро­
жание конечностей, потерю аппетита, рвоту, усиленное потоотделение,
задержку мочеиспускания. Препарат противопоказан при бессоннице,
некомпенсированной гипертензии, атеросклерозе, феохромоцитоме,
гипертиреозе, фибрилляции желудочков. Из-за характерного действия
на ЦНС эфедрин имеет ограниченное применение, в частности он от­
носится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.
Часть 11. Частная фармакология
258
9.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают пере­
дачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпатических (адре­
нергических) волокон на эффекторные органы и ткани .
Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах осу­
ществляется путем блокады адренорецепторов, локализованных на пост­
синаптической мембране (адреноблокаторы), или путем уменьшения
вьщеления медиатора норадреналина адренергическими нервными окон­
чаниями (симпатолитики).
9.2.1. Адреноблокаторы
Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы
и препятству­
ют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующего
в крови адреналина . В зависимости от преобладающего влияния на а­
или 13-адренорецепторы выделяют а- и 13-адреноблокаторы , а также веще­
ства, действующие на оба типа адренорецепторов : а- , 13-адреноблокаторы .
Блокаторы а-адренорецепторов (а-адреноблокаторы)
Препараты этой группы подразделяются на неселективные а 1 -, а 2 адреноблокаторы и а 1 -адреноблокаторы .
Блокаторы а 1 -, а 2 -адренорецепторов (а 1 -, а 2 -адреноблокаторы)
Среди препаратов этой группы выделяют:
• синтетическиеа-адреноблокаторы : фентоламин , феноксибензамин ;
• производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, ницерго­
лин.
К основным синтетическим препаратам , блокирующим а 1 - и а 2 адренорецепторы, относят производное имидазолина фентоламин
(рис . 9.10).
Фентоламнн действует на постсинаптические а 1 -адренорецепторы,
а также на постсинаптические, внесинаптические и пресинаптиче­
ские (½-адренорецепторы. Поскольку фентоламин блокирует а 1 - и а 2 адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное сосудорасширяю­
щее действие, в результате снижается артериальное и венозное давление.
Вследствие снижения АД может возникнуть рефлекторная тахикардия.
Блокада пресинаптических а 2 -адренорецепторов приводит к повы-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
шению
выделения
259
норадреналина окон­
чаниями постганглионарных симпатиче­
ских волокон и, как следствие, к усилению
стимулирующего действия норадреналина
на 13 1 -адренорецепторы сердца, что является
еше одной причиной тахикардии, вызывае­
мой фентоламином. Повышаются также по­
требность миокарда в кислороде и секреция
ренина. Кроме того, выделяющийся в боль­
ших количествах норадреналин препятствует
Рис. 9.10. Химическая
структура фентоламина
блоку а 1 -адренорецепторов сосудов, вытес-
няя фентоламин из связи с рецепторами. Все это уменьшает и укорачивает
сосудорасширяющее действие фентоламина (при внутривенном введении
действие препарата продолжается 10-15 мин).
Показания к применению фентоламина. Поскольку фентоламин блоки­
рует как а - , так и а -адренорецепторы сосудов, он оказывает выражен­
1
2
ное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоли мозгового
вещества надпочечников) . Опухоль вьщеляет в кровь большое количе­
ство адреналина и норадреналина, что приводит к повышению АД, та­
хикардии и аритмиям. Фентоламин уменьшает прессорное действие
норадреналина, а также уменьшает и извращает прессорное действие
адреналина (на фоне а 1 -, (½-адреноблокаторов адреналин не повышает,
а снижает АД) . Этот парадоксальный эффект связан с тем, что при бло­
каде а-адренореuепторов проявляется стимулирующее действие адрена­
лина на 13 2 -адренорецепторы сосудов, что приводит к расширению сосу­
дов и снижению АД . Вследствие повышения концентрации адреналина
в крови фентоламин при феохромоцитоме оказывает более выраженное
гипотензивное действие , что может быть использовано для диагностики
феохромоцитомы . Однако в основном с этой целью проводят определение
циркулирующих в крови катехоламинов (адреналина и норадреналина)
или определяют их метаболиты в моче.
Обычно феохромоцитому удаляют хирургическим путем . Фентола­
мин может быть использован перед и/или во время операции для преду­
преждения и купирования гипертензивных кризов во время хирурги­
ческого вмешательства, а также для снижения АД при неоперабельных
опухолях (для предупреждения тахикардии после фентоламина вводят
13 1 -адреноблокаторы) . ФентоламЮi применяют для устранения гипертен­
зивного криза, который может возникнуть при резкой отмене клонидина
или при употреблении тираминсодержащих продуктов во время приема
неизбирателъных ингибиторов МАО.
Часть 11. Частная фармакология
260
Кроме того, при нарушении периферического кровообращения (бо­
лезни Рейн о, облитерирующем эндартериите), трофических язвах конеч­
ностей, отморожениях используется способность фентоламина расширять
периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры, и таким
образом улучшать кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек
и устранять гипоксию тканей.
Побочные эффекты фентоламина. Побочные эффекты, связанные
с влиянием на сердце и сосуды :
• ортостатическая (постуральная) гипотензия связана с расширением
вен и угнетением веноконстрикторных реакций , АД резко падает
при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное ,
уменьшается приток крви к мозгу , что может привести к потере со­
знания (обмороку) ; для предупреждения этого осложнения после
введения препарата следует лежать в течение 1-2 ч ;
• тахикардия связана как с рефлекторной стимуляцией сосудодви­
гательного центра, так и с увеличением секреции норадреналина
вследствие блокады пресинаптических а 2 -адренорецепторов ;
• заложенность носа вследствие расширения сосудов и отека слизи­
стой оболочки носовой полости.
Такие побочные эффекты, как диарея и повышение секреции слюн­
ных желез и желез желудка , очасти связаны с усилением вьшеления аце­
тилхолина окончаниями постганглионарных парасимпатических нервов
при блокаде пресинаптических ~-адренорецепторов. Из-за расслабления
гладких мышц семявыносящего протока возможно нарушение эякуляции,
а снижение тонуса сфинктера мочевого пузыря приводит к учащению мо­
чеиспускания. Противопоказан фентоламин при артериальной гипотен­
зии , стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда .
Фентоламин действует непродолжительно (таблетки фентоламина на­
значают 3-4 раза вдень). Поэтому при феохромоцитомедля длительного
применения при неоперабельных опухолях, а также перед операциями
для предупреждения гипертензивных кризов рекомендуют применять а
~-адреноблокаторы длительного действия -
1- ,
феноксибензамин.
Феноксибензамин блокирует а-адренорецепторы необратимо (вслед­
ствие образования прочных ковалентных связей с рецептором) и поэтому
вызывает гипотензивный эффект продолжительностью до 48 ч и более.
Кроме блокады а-адренорецепторов феноксибензамин угнетает обратный
нейрональный захват норадреналина. Побочные эффекты и противопо­
казания такие же, как у фентоламина.
а -, а -Адреноблокирующими свойствами обладает группа диги­
1
2
дрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин,
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
261
диrидроэрrотоксин, ди rидроэрrокриптин),
основой химической структуры которых
является
тетрациклическое
соединение
-
н соон
D-лизергиновая кислота (6-метилэрrолин)
(рис. 9. 11 ). Алкалоиды спорыньи выделены
из маточных рожков дикорастущей спорыньи,
которые представляют собой покоящуюся ста­
дию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего
на ржи. Эти алкалоиды наряду с адреноблоки­
рующей активностью обладают способностью
повышать тонус миометрия и оказывают пря­
мое сосудосуживающее действие . Диrидри­
рованные алкалоиды
спорыньи отличаются
от природных алкалоидов отсутствием стиму-
Рис. 9.11. Химическая
структура О-лизергино­
вой кислоты
лирующеrо влияния на матку, меньшим сосудо-
суживающим действием и большей а-адреноблокирующей активностью.
Дигидроэрготамин, блокируя а 1 - и а 2 -адренорецепторы, вызыва­
ет расширение периферических сосудов и снижает АД. Кроме того,
диrидроэрrотамин, будучи аrонистом серотониновых рецепторов,
оказывает стимулирующее влияние на тонус сосудов мозга. Поэтому
в основном его применяют для купирования острых приступов мигре­
ни . Вводят интраназально, в виде аэрозоля, эффект наступает через
20-30 мин . Диrидроэрrотамин применяют также при вазоспастической
стенокардии. В связи с тем что препарат тонизирует вены, возможно
его применение при ортостатической гипотензии. Выпускается в виде
метансульфоната (мезилата) под названием Дигидергот• для интрана­
зальноrо и парентерального введения, а также в виде капель для приема
внутрь.
Вазобрал•- комбинированный препарат, содержащий дигидроэрrо­
криптина мезилат и кофеин (триметилксантин) . Дигидроэрrокриптин
по фармакологическим свойствам близок к дигидроэрготамину: блоки­
рует а-адренорецепторы, расширяет сосуды. Его применяют при забо­
леваниях сосудов мозга, в восстановительный период после инсульта,
при лечении кохлеовестибулярных расстройств, а также при нарушениях
периферического кровообращения.
Ницерrолин -
аналог алкалоидов спорыньи, в структуре которого
имеется эрrолиновое ядро и бромзамещенный остаток никотиновой
кислоты . Кроме а-адреноблокирующих свойств препарат обладает
миотропной спазмолитической активностью, особенно выраженной
в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что связыва-
Часть 11. Частная фармакология
262
ют с наличием в молекуле ницерrолина остатка никотиновой кисло­
ты. Мало влияет на АД . Ницерrолин угнетает агрегацию тромбоцитов.
Оказывает ноотропное действие, улучшая память и внимание. Препа­
рат показан при хронических нарушениях мозгового кровообращения,
мигрени, расстройствах периферического кровообращения . Таблетки
ницерrолина принимают до еды . Действие препарата развивается по­
степенно, и поэтому его применяют длительно, иногда в течение не­
скольких месяцев.
Пророксан блокирует центральные и периферические а 1 - и а 2 -адре­
норецепторы, в том числе блокирует а-адренорецепторы в структурах
гипоталамуса . Расширяет периферические сосуды , в большей степени
артериолы и прекапилляры, снижает АД . Оказывает седативное и анти­
абстинентное действие. Уменьшает психическое напряжение и тревогу.
Применяют при rипертензивных кризах , симпатоадреналовых кризах
с высоким АД при rипоталамическом синдроме , при морфин ной и алко­
гольной абстиненции, рекомендован при болезни Меньера , при ука•1ива­
нии. Кроме того, пророксан обладает противозудным действие111 и может
применяться при аллергическом дерматозе.
Блокаторы а 1 -адренорецепторов (а 1 -адреноблокаторы)
К этой группе препаратов относят Празозин , Доксазозин, Теразозин ,
Тамсулозин, Альфузозин.
Празозин (рис. 9. 12) , доксазозин, теразозин блокируют а 1 -адрено­
рецепторы rладкомышечных клеток сосудов и устраняют сосудосужи­
вающее влияние медиатора норадреналина и циркулирующего в крови
адреналина. В результате происходит расширение артериальных и веноз­
ных сосудов -
уменьшаются ОПСС и венозный возврат крови к сердцу,
снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения Ад
развивается умеренная рефлекторная тахикардия . Вследствие расшире­
ния венозных сосудов возможна ортостатическая гипотензия . Поскольку
эти препараты не блокируют пресинаптические а 2 -адренореuепторы, они
не повышают высвобождение норадреналина из окончаний адренерги­
ческих волокон (вследствие чего не происходит чрезмерной стимуляции
j3 1 -адренорецепторов сердца и не нарушается блок а 1 -адренорецепторов
сосудов) .
Показания к применению а 1 -адреноблокаторов. Учитывая, что празо­
зин, теразозин и доксазозин снижают АД, их применяют при артериаль­
ной гипертензии; назначают внутрь. Препараты различаются по про­
должительности действия: празозин действует 6-8 ч , теразозин -
а доксазозин - до 36 ч.
24 ч,
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
Помимо артериальной гипер­
тензии, длительно действующие
а 1 -адреномиметики (доксазозин,
теразозин) применяют при нару­
263
НзСООС:N ~N~-60
о
НзСО ~
шении мочеиспускания, связанном
1
'\__/
"'N
NH2
·HCI
с доброкачественной гиперплазией
предстательной железы . При этом
заболевании вследствие увеличения
Рис. 9.12. Химическая структура
празозина
размера предстательной железы происходит сужение просвета простати­
ческой части уретры, что приводит к задержке мочеиспускания. Действие
препаратов связывают с блокадой а 1 л-адренорецепторов гладких мышц
предстательной железы, простатической части уретры и шейки мочевого
пузыря . Блокада эт их рецепторов приводит к расслаблению гладких мыши
и расширению просвета уретры, что улучшает отток мочи из мочевого
пузыря .
Празо з ин используют также при спазмах периферических сосудов
(синдром Рейно) .
При применении празозина , теразозина и доксазозина отмечает­
ся уменьшение уровня атерогенных липопротеинов низкой плотности
(Л П Н П) и повышение антиатерогенных липопротеинов высокой плот1-юсти (ЛПВП).
Побочные эффекты а 1 -адрсноблокаторов. При применении препаратов
этой группы возможны :
• умеренная рефлекторная тахикардия (наиболее выражена при при­
еме празозина) ;
• ортостатическая гипотензия, в особенности выраженная при первом
приеме препарата ( <, феномен первой дозы,>), наблюдается при при­
еме празозина (рекомендуют принимать перед сном);
• учащенное мочеиспускание (вследствие снижения тонуса шейки
мочевого пузыря и уретры);
• заложенность носа (вследствие расширения сосудов слизистой обо­
лочки носовой полости);
• периферические отеки .
Тамсулозин преимущественно блокирует а 1 л -адренорецепторы глад­
ких мышц (особенно а 1 л и aio) предстательной железы, уретры и шейки
мочевого пузыря и мало влияет на тонус сосудов и Ад . Улучшает макси­
мальную скорость мочеиспускания, снижает тонус гладкой мускулатуры
предстательной железы и уретры, улучшая отток мочи, уменьшает выра­
женность симптомов наполнения, в развитии которых важную роль играет
гиперактивностьдетрузора. Препарат применяют при доброкачественной
11
,i
1
Часть 11. Частная фармакология
264
гиперплазии предстательной железы. Назначают внуrрь уrром после еды.
Вследствие того что препарат оказывает незначительное влияние на тонус
сосудов, многие побочные эффекты, характерные для празозина, выра­
жены в гораздо меньшей степени.
При доброкачественной гиперплазии предстательной железы приме­
няют также альфузозин.
Блокаторы (3-адренорецепторов ((3-адреноблокаторы)
Препараты этой группы подразделяют на /3 1-, /3 2 -адреноблокаторы
и [3 1 -адреноблокаторы .
Блокада 13 1 -адренорецепторов сердца приводит:
• к ослаблению силы сокращений сердца;
• уменьшению ЧСС (вследствие снижения автоматизма синусного узла);
• угнетению атриовентрикулярной проводимости;
• снижению автоматизма атриовентрикулярноrо узла и волокон Пур­
кинье .
Вследствие уменьшения силы и ЧСС происходит снижение сердечного
выброса (минутного объема) , работы сердца и, как следствие , потребности
миокарда в кислороде.
Блокада /3 1 - адренорецепторов юкстаrломерулярных клеток почек при­
водит к уменьшению секреции ренина, что нарушает образование ангио­
тензина II.
Блокада 13 2 -адренорецепторов вызывает следующие эффекты:
• сужение кровеносных сосудов (скелетных мышц, коронарных сосудов);
• повышение тонуса бронхов;
• повышение сократительной активности миометрия;
• снижение rиперrликемическоrо действия адреналина ((3-адрено­
блокаторы подавляют rликоrенолиз: снижается распад гликогена
в печени и скелетных мышцах и уменьшается уровень глюкозы
в крови);
• снижение секреции инсулина /3-клетками поджелудочной железы .
Блокада как /3 1-, так и /3гадренорецепторов вызывает повышение мо­
торики кишечника.
Вследствие блокады 13 1 -адренорецепторов 13-адреноблокаторы оказыва­
ют антиrипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие.
Кроме того, они снижают внуrриrлазное давление при открытоуrольной
форме глаукомы, что связывают с уменьшением продукции внутриrлазной
жидкости вследствие блокады /3-адренорецепторов ресничного эпителия.
В табл. 9.3 приведены механизмы развития терапевтических эффектов
/3-адреноблокаторов и основные показания к их применению.
Глава 9. Средства , действующие на адренергические синапсы
265
Таблица 9.3. Основные терапевтические эффекты 13-адреноблокаторов
Основные эффекты
Антиrипертензивный
Основные механизмы развНТНJ1
Показания
терапевтических эффектов
к применению
Снижение сердечного выброса ,
Гипертоническая бо-
восстановление барорецептор-
лезнь
ноrо депрессорного рефлекса ,
уменьшение секреции ренина
(уменьшается синтез анrиотенз ин а 11)
Анти а нгинальны й
Сниже ние ч астоты и силы сердеч-
Стенокардия напря-
ны х сокра щений -
жения
уменьшение
работы се рдца, в результате сни же ~1ие потребности миокарда
в к и с лороде
А нти а ри тм И '1 ес к11 й
Угн ете ни е а втомат и з м а синусного
Наrокелудочковые та-
узла , про в одимости атриовентри-
х и а ритмии
куля рн о rо узл а
Уп1 ете ни е а втомати з м а э ктоп и че-
Э кстрасистолии
ски х о ч агов
с~ш же 1-1и е внутр и-
Ум е н ьш е ни е образова ния вну -
глаз н о го давле н ия
триглаз но й жидко сти ресничным
м а глаукомы (тимолол,
э пит ели ем
бета ксолол)
Открытоуrольная фор-
Блокаторы 1} 1- и 1} 2 -адренорецепторов (неселективные 1} 1-,
Р 2 -адреноблокаторы)
К этой группе препаратов относят (рис . 9.13) пропранолол (Анапри­
л ин+) , надолол , тимолол, пиндолол , окспренолол (Тразикор+) .
Пропранолол (см . рис . 9. 13) вызывает эффекты , связанные с блока­
дой 13 1 -адренорецепторов (уменьшение силы и ЧСС, угнетение атрио­
вентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовен­
трикулярноrо узла и волокон Пуркинье , угнетение секреции ренина)
и 13 2 - адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов , повышение
тонуса брон х ов, повышение сократительной активности миометрия,
снижение уровня глюкозы в крови). Блокируя 13-адренорецепторы ади­
поцитов, пропранолол угнетает липолиз и снижает содержание в крови
свободных жирных кислот .
Показания к применению пропранолола. Пропранолол оказывает
гипотензивное , антиангинальное и антиаритмическое действие и по­
этому применяется при гипертонической болезни , стенокардии и тахи­
аритмиях .
Часть 11. Частная фармакология
266
Пиндолол
Пропранолола гидрохлорид
Надолол
Тимолол
Рис. 9.13. Химические структуры некоторых неселектионых 13-адреноблокаторов
Гипертоническая болезнь. При однократном применении пропрано­
лол снижает АД, в основном за счет уменьшения сердечного выброса
(уменьшения силы и частоты сокращений сердца); однако тонус со­
судов и ОПСС повышаются вследствие блокады 13 2 -адренорецепторов
гладких мышц сосудов и устранения действия на них адреналина (сти­
мулирующее действие адреналина на а 1 -адренорецепторы сохраняет­
ся). Кроме того, повышение тонуса артерий может возникнуть в ответ
на уменьшение возбуждения барорецепторов дуги аорты вследствие
снижения сердечного выброса (при этом компенсаторно усиливают­
ся симпатические влияния на а 1 -адренорецепторы сосудов). Однако
при длительном применении препарата в течение 1-2 нед происходят
расширение сосудов и уменьшение ОПСС, АД при этом существенно
и стабильно снижается .
Стабильное снижение тонуса сосудов и АД при систематическом при­
менении пропранолола объясняют несколькими причинами:
• уменьшением (на 60%) выделения ренина юкстагломерулярными
клетками почек, в результате снижается синтез ангиотензина 11, об-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
267
ладающего выраженными сосудосуживающими свойствами (ренин
вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин 1, который
затем превращается в ангиотензин 11);
• восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса
(при гипертонической болезни этот рефлекс подавлен вследствие
снижения чувствительности барорецепторовдуги аорты);
• уменьшением вьщеления норадреналина окончаниями адренерги­
ческих волокон (вследствие блокады пресинаптических 13 2 -адрено­
рецепторов);
• угнетением центральных звеньев симпатической регуляции сосу­
дистого тонуса .
Стенокардия напряжения. При стенокардии напряжения происходит
снижение доставки кислорода к сердцу из-за сужения просвета коро­
нарны х сосудов вследствие образования атеросклеротических бляшек.
Уменьшая силу и ЧСС, пропранолол уменьшает работу сердца, в резуль­
тате снижается потребность миокарда в кислороде (см. раздел <<Антианги­
нальные средства ,) ) . Кроме того, пропранолол угнетает липолиз в жировой
ткани, при этом в сердце уменьшается концентрация и, следовательно,
окисление свободных жирных кислот (этот путь -окисления требует зна­
чительного потребления кислорода). Это также снижает потребление
миокардом кислорода .
Вызывая сужение коронарных артерий (блокада 13 2 -адренорецепто­
ров) , пропранолол снижает общий коронарный кровоток . При стабиль­
ной стенокардии в большей степени суживаются здоровые (интактные)
сосуды (в участках миокарда с гипоксией сосуды расширены из-за локаль­
ного повышения концентрации ионов водорода, образования аденозина
и других факторов), что может привести к перераспределению коронар­
\'
I•
1
1
ного кровотока в зону ишемии . В то же время сосудосуживающее действие
пропранолола не позволяет использовать его при вазоспастической (ва­
риантной) стенокардии, так как при этом заболевании доставка кисло­
\
рода к сердцу снижается из-за спазма коронарных сосудов. Пропранолол
\
может ухудшить состояние больных с этой формой стенокардии, вызывая
1
приступ загрудинных болей .
Аритмии сердца. Пропранолол снижает автоматизм синоатриально­
го узла (ЧСС), автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла,
а также уменьшает автоматизм волокон Пуркинье и кардиомиоцитов
желудочков, поэтому он эффективен при наджелудочковых тахикардиях
и тахиаритмиях (уменьшает атриовентрикулярную проводимость при та­
хисистолической форме мерцания предсердий) и наджелудочковых и же-
Часть 11. Частная фармакология
268
лудочковых экстрасистолиях (подавляет возникновение эктопических
очагов).
Инфаркт миокарда. Пропранолол назначают после острого периода ин­
фаркта миокарда для предупреждения повторных инфарктов . При инфар­
кте миокарда пропранолол уменьшает зону некроза, снижает опасность
фибрилляций желудочков и других осложнений, связанных со стимуляци­
ей симпатической системы, уменьшает (на 20-50%) смертность больных.
ТИреотоксикоз. При тиреотоксикозе пропранолол уменьшает симпто­
мы заболевания (снижает ЧСС, пальпитацию, предотвращает развитие
аритмий) и уменьшает превращение тироксина в трийодтиронин.
Миrрень. Пропранолол применяют для профилактики приступов ми­
грени (тонизирует сосуды мозга и предупреждает их болезненную пуль­
сацию), а также для уменьшения эссенциальноrо тремора (блокирует
13 2 -адренорецепторы скелетных мышц).
В связи с тем что пропранолол оказывает угнетающее влияние на ЦНС,
ero можно назначать при состояниях, сопровождающихся чувством страха
и тревоm (панические атаки) .
Открытоуrольная форма глаукомы. /3-Адреноблокаторы снижают вну­
триrлазное давление, уменьшая секрецию внутриrлазной жидкости .
В связи с тем что пропранолол обладает местноанестезирующей актив­
ностью, ero при глаукоме не применяют. С этой целью в офтальмологии
используют препараты тимолола, бетаксолола и проксодолола.
Пропранолол назначают внутрь и внутривенно. Пропранолол обладает
высокой липофильностью, поэтому прием препарата во время или сразу
после еды способствует ero более полному всасыванию; метаболизиру­
ется в печени. В связи с интенсивным метаболизмом при первом про­
хождении через печень , биодоступность пропранолола невелика (порядка
30%). В процессе биотрансформации пропранолола образуется актив­
ный метаболит4-rидроксипропранолол. Пропранолол и ero метаболиты
выводятся почками. Препарат более чем на 90% связывается с белками
плазмы крови; будучи липофильным соединением, хорошо проникает
через ГЭБ и плацентарный барьер; t 112 пропранолола составляет 2-4 ч .
При длительном применении период полуэлиминации может удлиняться,
так как, уменьшая печеночный кровоток, пропранолол снижает скорость
своего метаболизма.
Побочные эффекты пропранолола. Вследствие блокады 13 1 -адрено­
рецепторов пропранолол может вызвать:
• чрезмерное снижение сердечного выброса и развитие сердечной не­
достаточности;
• выраженную брадикардию;
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
269
• угнетение атриовентрикулярной проводимости (вплоть до атриовентрикулярноrо блока);
• артериальную гипотензию.
Вследствие блокады 13 2 -адренорецепторов пропранолол может вызвать:
• повышение тонуса бронхов (может вызвать бронхоспазм у больных
бронхиальной астмой);
• повышение тонуса периферических сосудов (вследствие нарушения
кровотока в конечностях возникает ощущение холода и повышается
риск ишемии тканей);
• угнетение rликоrенолиза в печени, продление и усиление гипо­
гликемии, вызванной ЛС; при этом может маскировать симптомы
гипогликемии (тахикардию , тремор , повышенное потоотделение);
• снижение утилизации глюкозы в скелетных мышцах (вследствие
сужения сосудов), уменьшение выделения инсулина вследствие
блокады 13 2 -адренорецепторов 13-клеток поджелудочной железы;
• усиление сокращений беременной матки (создать угрозу выкидыша);
• усиление перистальтики кишечника (возможна диарея) .
П ропранолол может вызвать эректильную дисфункцию .
Вследствие снижения активности эндотелиальной липопротеинли­
пазы пропранолол увеличивает концентрацию три глицеридов и уро­
вень атероrенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП),
а также уменьшает уровень антиатероrенных липопротеинов (ЛПВП)
в плазме крови. Пропранолол влияет также на уровень тиреоидных гор­
монов , препятствуя превращению тироксина в более активный три­
йодтиронин.
Пропранолол в значительной степени проникает в ЦНС и может вы­
звать побочные эффекты, связанные с угнетением ЦНС: вялость, сонли­
вость, нарушение сна, депрессию, тошноту, рвоту.
При резкой отмене препарата после его длительного применения могут
возникнуть приступы стенокардии, обострение артериальной гипертен­
зии, повышается риск инфаркта миокарда (синдром отмены). Эти эффек­
ты вызываются увеличением синтеза 13-адренорецепторов (uр-регуляция)
при продолжительном воздействии антагониста , вследствие чего после
отмены препарата норадреналин и адреналин связываются с болъшим
количеством рецепторов. В результате увеличивается секреция ренина,
повышаются тонус сосудов, ЧСС, сердечный выброс, потребность мио­
карда в кислороде . Синдром отмены может возникнуть после регуляр­
ного приема препарата в течение 3 мес и более, наиболее выраженные
последствия отмечаются в течение 7 дней после прекращения приема.
Часть 11. Частная фармакология
270
Для предупреждения синдрома отмены дозу препарата следует снижать
постепенно в течение 2 нед.
Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме , нарушении
атриовентрикулярной проводимости и выраженной брадикардии , острой
и тяжелой хронической сердечной недостаточности, артериальной rи­
потензии, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов, ва­
зоспастической стенокардии, беременности (вызывает нежелательные
эффекты у плода и может спровоцировать преждевременные роды) .
При назначении пропранолола больным сахарным диабетом , прини­
мающим rипогликемические средства, может развиться выраженная ги­
погликемия , симптомы которой (тахикардия, тремор , повышенное пото­
отделение) маскируются вследствие блокады /3-адренорецепторов. Этот
эффект пропранолола наиболее выражен при инсулинзависимом диабете
(1-го типа). Пропранолол повышает резистентность тканей к инсулину
при диабете 2-го типа . Кроме того, неселективные /3-адреноблокаторы
снижают секрецию инсулина, что может спровоцировать развитие диа­
бета у лиц, предрасположенных к этому заболеванию . Поэтому при­
менение пропранолола и других неселективных /3-адреноблокаторов
при сахарном диабете ограничено . В таких случаях при необходимости
использования /3-адреноблокаторов предпочтение отдается кардиосе­
лективным препаратам.
Надолол (см . рис . 9.13) относят к неселективным /3-адреноблокаторам
длительного действия (t 112 составляет 20-24 ч). В связи с этим препарат
назначают l раз в сутки внутрь (независимо от приема пищи). Применя­
ют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения , аритмиях,
инфаркте миокарда, тиреотоксикозе. В отличие от пропранолола обла­
дает низкой липофильностью, не полностью всасывается из ЖКТ (из­
за чего биодоступность составляет 30-35%) и плохо проникает в ЦНС
(не оказывает депрессивного действия) , в основном выводится почками
в неизмененном виде. Побочные эффекты и противопоказания такие же,
как у пропранолола (в меньшей степени выражены центральные побочные
эффекты).
Тимолол (см. рис . 9 .13) применяют главным образом в офтальмологии
при лечении открытоугольной формы глаукомы . Снижение внутриглаз­
ного давления связывают с уменьшением секреции внутриглазной жидко­
сти. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде
глазных капель. При их инстилляции в глаз действие наступает через l 030 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается до 24 ч . Местные
побочные эффекты: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюн-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
271
ктивит, аллергические реакции. Тимолол (липофильное вещество) может
всасываться через слизистые оболочки глаза и оказывать резорбтивное
действие. Возможны брадикардия, артериальная гипотензия, слабость
и быстрая уто~шяемость, у больных бронхиальной астмой -
опасность
бронхоспазма. Тимолол также назначают внутрь для лечения стенокардии
и артериальной гипертензии.
J}-Адреноблокаторы с внуrренней симпатомиметической активностью
Пиндолол (см. рис. 9. 13) , окспреиолол, бопиндолол относят к 13 1-,
13 2 -адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической актив­
ностью , оказывающим слабое стимулирующее действие на
13 1- и
13 2 -адренорецепторы, так как они по существу являются не блокатора­
ми , а частичными агонистами этих рецепторов (т.е. стимулируют их,
но в меньшей степени, чем Адреналин• и Норадреналин•) . В качестве
частичных агонистов эти вещества устраняют действие адреналина
и норадреналина (полных агонистов). Поэтому на фоне повышенного
влияния симпати<1еской иннервации они действуют подобно истинным
13-адреноблокаторам , снижают силу и ЧСС, но в сравнительно меньшей
степени , в результате в меньшей степени снижается сердечный выброс.
На фоне пониженного симпатического тонуса эти препараты не ока­
зываюттакоrодействия. l3-Адреноблокаторы с внутренней симпатоми­
мети<1еской активностью применяют при гипертензии, стенокардии.
Эти препараты не вызывают выраженной брадикардии, практически
не снижают ЧСС в покое . В сравнении с другими неселективными
13-адреноблокаторами они в меньшей степени влияют на тонус брон­
хов, периферических сосудов и действие rипоrликемических средств .
Бопиндолол отличается от окспренолола и пиндолола большей про­
должительностью действия (24 ч) .
Блокаторы (} 1 -адренорецепторов (кардиоселективные)
К этой группе препаратов относят метопролол (Беталок•), талинолол
(Корданум•), атенолол (Тенормин•), бетаксолол, эсмолол , бисопролол
(Конкор•) , небиволол (Небилет•).
Селективные 13 1 -адреноблокаторы преимущественно блокируют
13 1 -адренорецепторы (в частности, 13 1 -адренорецепторы сердца), действуя
гораздо в меньшей степени на 13 2 -адренорецепторы, поэтому их называют
кардиоселективными 13-адреноблокаторами (рис. 9.14).
Для характеристики 13-адреноблокаторов используется индекс кар­
диоселективности, отражающий относительную блокаду (3 -/(3 -адрено-
1
2
Часть 11. Частная фармакология
272
Метопролол
Рис . 9.14. Химические структуры некоторых кардиоселективных f3-адреноблока­
торов
рецепторов . Для метопролола и бетаксолола этот индекс составляет 25/1,
для бисопролола небиволола -
75/1 , для наиболее кардиоселективного препарата
290/1 (для неселективного препарата пропранолола -
1/1 ,8). В сравнении с неселективными 13-адреноблокаторами кардио­
селективные препараты в меньшей степени повыш а ют тонус бронхов
и периферических сосудов , меньше влияют на действие гипогликеми­
ческих средств и в меньшей степени повышают резистентность тканей
к инсулину . Поскольку при бронхиальной астме эти препараты могут
несколько повышать тонус бронхов , при этом заболевании они противо ­
показаны. Кардиоселективность 13 1 - адреноблокаторов существенно сни­
жается при применении препаратов в высоких дозах .
Кардиоселективные jЗ-адреноблокаторы применяются в основном
по тем же показаниям, что и неселективные препараты: при артериаль­
ной гипертензии , стенокардии напряжения , инфаркте миокарда , тахиа­
ритмиях . Положительным свойством этих препаратов при ишемической
болезни сердца является, в частности, то , что они практически не по­
вышают общее периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку
на сердце .
Несмотря на то что jЗ-адреноблокаторы снижают сердечный выброс,
некоторые кардиоселективные препараты (метопролол, бисопролол ,
небиволол) применяют при хронической сердечной недостаточности
(ХСН). При этом заболевании компенсаторно повышается активность
симпатоадреналовой и ренин - анrиотензиновой систем. В результа­
те их чрезмерной активации увеличиваются выделение норадренали­
на и синтез ангиотензина 11, повышается ЧСС, пред:- и постнаrрузка
на сердце, увеличиваются потребность миокарда в кислороде, возникает
опасность желудочковых аритмий. Развиваются гипертрофия и фиброз
миокарда, происходит усиление гибели кардиомиоцитов, что еще боль-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
273
ше снижает сократительную функцию миокарда . 13-Адреноблокаторы,
устраняя действие норадреналина на 13 1 -адренорецепторы, уменьшают
ЧСС и уминяют диастолу, снижают потребность миокарда в кислороде,
уменьшают вьщеление ренина и синтез ангиотензина 11, препятствуют
гипертрофии и фиброзным изменениям миокарда, устраняют опасность
аритмий, оказывают кардиопротективное действие . При ХСН лечение
13-адреноблокаторами начинают с назначения малых доз , постепенно
их увеличивая. Сочетают с ингибиторами ангиотензинпревращающего
фермента . Положительный эффект достигается через 2-3 мес после на­
чала приема препаратов .
Метопролол является липофильным соединением и всасывается
из кишечника более чем на 90% , но из-за интенсивного пресистемного
метаболизма в печени биодоступность его невелика (40-50%). Вводят
внутрь и внутривенно. При введении внутрь назначают 2-3 раза в сутки
во время еды. Метаболизм метопролола имеет межиндивидуальные раз­
личия, что связано с генетическим полиморфизмом метаболизирующих
его ферм е нтов (CYP2D6), поэтому период полуэлиминации препарата
может варьировать от 3 до 7-8 ч. У лиц с низкой активностью ферментов
метаболизма риск побочных э ффектов метопролола увеличивается при­
близительно в 5 раз . В основном метопролол применяют по тем же пока­
заниям, что и пропранолол. Препараты метопролола пролонгированного
действия ( Беталок зок• , Эгилок ретард•, Эмзок•) применяют в комплекс­
ной терапии хронической сердечной недостаточности (легкой и средней
тяжести). Считается, что высокая эффективность метопролола обуслов­
лена его свойствами обратного агониста, способного угнетать спонтанную
активацию 13-адренорецепторов .
Атенолол , обладая низкой липофильностью , всасывается из ЖКТ
не полностью , по этой причине его биодоступность составляет около
50% , плохо проникает через ГЭБ, поэтому в отличие от пропраноло­
ла оказывает незначительное действие на ЦНС. Применяют атенолол
при артериальной гипертензии , стенокардии напряжения, аритмиях ,
вводят внутрь и внутривенно . Внутрь назначают 2 раза в сутки за 30-
40 мин до еды. Препарат действует менее продолжительно , чем надолол
(t 112 составляет 6-7 ч) , но несколько продолжительнее, чем метопролол.
Эффект от однократного применения препарата сохраняется до 24 ч.
Кардиоселективность атенолола не очень высока (индекс селективно­
сти, по разным данным, составляет 14-35), поэтому хотя и в меньшей
степени, но он вызывает побочные эффекты, характерные мя неселек­
тивных препаратов.
Часть 11. Частная фармакология
274
Бетаксолол действует более продолжительно, до 36 ч (t 112 составляет
14-22 ч). Бетаксолол липофилен, практически полностью всасывается
в ЖКТ (всасывание не зависит от приема пищи), практически не мета­
болизируется при первом прохождении через печень и имеет высокую
биодоступность (порядка 80-90%) . Бетаксолол элиминируется в основ­
ном (на 85%) путем метаболизма в печени с образованием неактивных
метаболитов, которые экскретируются почками. Период полуэлиминации
удлиняется при нарушении функции печени и почек , что требует коррек­
ции назначаемых доз .
Препарат применяют при артериальной гипертензии , стенокардии на­
пряжения, тахиаритмиях , назначают внутрь I раз в сутки.
Кроме того , бетаксолол в виде глазных капель (Бетоптик''') использу­
ется для снижения внутриглазногодавления при открытоугольной форме
глаукомы . После однократной инстилляции де йствие пр е п а рата продол­
жается
12 ч . Может вызв а ть местные побочные реакции : жжение, боль,
зуд в глазах , гиперемию конъюнктивы , аллергический конъюнкт ивит .
При местном применении возможны проявле ния ре зо рбтив но го дей ­
ствия бетаксолола : брадикардия , гипотен з ия , у больных бронхиальной
астмой -
бронхоспа зм.
Эсмолол -
препарат ультракороткого действия (из-за н ал ичия эфир ­
ных связей он быстро метаболизируется в крови эс те р азам и э ритроцитов
с образованием неактивных метаболитов) , t 112 составляет около
IО мин .
Вводят внутривенно для быстрого прекращения приступов пароксиз­
мальной суправентрикулярной тахикардии , дл я устранения аритмий
при тиреотоксическом кризе , во время или после хирургических оп е раций
и при других острых состояниях.
Бисопролол обладает высокой кардиоселективностью (индекс се­
лективности -
75, в 75 раз сильнее действует на [3 1- , чем на [3 2 -адрено­
рецепторы). Кардиоселективность понижается при увеличении дозы.
При приеме внутрь бисопролол хорошо всасывается (липофильное ве­
щество) и практически не метаболизируется при первом прохождении че­
рез печень, биодоступность препарата составляет около 90%. Бисопролол
элиминируется в равной степени путем метаболизма в печени и путем по­
чечной экскреции в неизмененном виде (50%) . Неактивные метаболиты
также экскретируются почками. Период полуэлиминаuии бисопролола
около 10-12 ч. Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии
напряжения, назначают 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Пока­
зан при умеренно выраженной хронической сердечной недостаточности
(в комплексной терапии) . Вызывает центральные побочные эффекты,
характерные для липофильных [3-адреноблокаторов.
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
275
Небиволол отличается наиболее высокой кардиоселективностью
(приблизительно в 300 раз больше действует на f3 1-, чем на f3 2 -адрено­
рецепторы), кроме f3 1 -адреноблокирующей активности обладает сосу­
дорасширяющими свойствами, так как стимулирует синтез оксида азота
(NO) в эндотелиальных клетках сосудов, повышает также продукцию
простациклина . Небиволол представляет собой рацемическую смесь
L- и О-изомеров , из которых О-изомер обладает f3-адреноблокирующей
активностью, а L-изомер вызывает высвобождение NO. Небиволол об­
ладает и други м и положительными эффектами : оказывает антиокси­
дантное и антитромботическое действие ( снижает адгезию и агрегацию
тромбоцитов) , в отличие от пропранолола уменьшает уровень триrли­
церидов и увеличивает концентрацию ЛПВП , повышает утилизацию
глюкозы тканями и снижает инсулинорезистентность при сахарном
диабете 2-ro типа .
Считается , что небиоолол в меньшей степени , чем другие f3-адрено­
блокаторы , вызывает эректильнуюдисфункцию.
Применяют препарат внутрь при артериальной гипертензии , ста­
бильной стенокардии (о отличие от пропранолола расширяет коронар­
ные сосуды вследствие выделения NO), назначают I раз в сутки. Показан
при ум ерен ной и легкой формах хронической сердечной недостаточности
(в комплексной терапии). Побочные эффекты, характерные для неселек­
тивных f3-адреноблокаторов (в том числе влияние на бронхи), проявляют­
ся в наименьшей степени . Кардиоселективность небиволола снижается
при увеличении его дозы (с 5 до 10 мг) и существенно ниже у лиц с мед­
ленным метаболизмом препарата.
Для небиволола характерно межиндивидуальное различие в скорости
метаболизма , связанное с генетическим полиморфизмом метаболизиру­
ющих ферментов (СУР206). У лиц с быстрым метаболизмом (высокой
активностью фермента) биодоступность небиволола вследствие интен­
сивного пресистемноrо метаболизма составляет 12%, а период полуэли­
минации равен приблизительно I О ч, у лиц с медленным метаболизмом
биодоступность практически максимальная (96%), а период полуэлими­
нации удлиняется до 30-50 ч. Большое значение для фармакокинетики
небиволола имеет также его одновременное применение с Л В, изменяю­
щими активность СУР206 .
Блокаторы а-, р-адренорецепторов (а-, Р-адренобпокаторы)
Карведилол представляет собой смесь двух энантиомеров, один
из которых (S-энантиомер) блокирует 13 1-, 13 2- и а 1 -адренорецепторы,
а другой (R-энантиомер) -
только а 1 -адренорецепторы. При этом
Часть 11. Частная фармакология
276
13 1- и 13 2 -адренорецепторы карведилол блокирует в большей степени,
чем а 1 -адренорецепторы. В результате блокады а 1 -адренорецепторов
происходят расширение периферических сосудов и снижение ОПСС.
В результате блокады 13 1 -адренорецепторов сердца снижаются частота
и сила сердечных сокращений (и, следовательно, сердечный выброс),
уменьшается секреция ренина. Блокада пресинаптических 13 2 -адрено­
рецепторов приводит к уменьшению секреции норадреналина оконча­
ниями симпатических нервов. Таким образом, карведилол , в отличие
от других 13-адреноблокаторов, снижает АД, не вызывая первоначаль­
ного увеличения ОПСС, а в отличие от а-адреноблокаторов не вызы­
вает тахикардии . Препарат оказывает длительный антигипертензивный
эффект , снижает пред- и постнагрузку на сердце, кроме того , обладает
антиоксидантными свойствами . В отличие от пропранолола , карведилол
понижает резистентность тканей к инсулину , уменьшает уровень три­
глицеридов, ЛПНП и повышаетуровеньЛ П ВП в плазме крови , препят­
ствуя развитию атеросклероза . Положительным свойством карведилола
является также то, что в отличие от большинства 13-а д реноблока торов
при его длительном применении в сердце не увеличивается количество
13 1 -адренорецепторов.
Применяют карведилол при гипертонической болезни , стенокардии ,
а также в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности
умеренной степени тяжести. Назначают внутрь 1-2 раза в сутки . При ле­
чении ХСН карведилол препятствует гибели к а рдиомиоцитов , гипер­
трофии и ремоделированию миокарда , оказывает кардиопротективное
действие. Уменьшение секреции норадреналина вследствие блокады пре­
синаптических \3 2 -адренорецепторов рассматривается как преимущество
карведилола в сравнении с селективными 13 1 -адреноблокаторами (мето­
прололом и бисопрололом) при лечении ХСН .
Карведилол быстро и практически полностью всасывается при при­
еме внутрь, но из-за интенсивной пресистемной элиминации (быстрее
метаболизируется S-энантиомер) его биодоступность составляет 25%.
Карведилол, обладая высокой липофильностью, быстро распределя­
ется по организму, проникая в жидкости и ткани, метаболизируется
в печени при участии CYP2D6, СУР2С9 и некоторых других изоформ
цитохрома Р 450 с образованием трех активных метаболитов, прояв­
ляющих в основном 13-адреноблокирующую активность . Генетиче­
ский полиморфизм CYP2D6 (в большей степени влияет на метаболизм
R-энантиомера) может быть причиной некоторых межиндивидуальных
различий фармакокинетики карведилола. Карведилол и его метаболиты
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
277
в основном выводятся с желчью; период полуэлиминации составляет
7-10 ч.
Побочные эффекты карведилола :
• ортостатическая гипотензия вследствие блокады а 1 -адрено­
рецепторов сопряжена с опасностью потери сознания (рекоменду­
ется лежать после приема первой дозы);
• брадикардия вследствие блокады 1\-адренорецепторов сердца (ме­
нее выражена, чем при применении других [:3-адреноблокаторов) .
Блокада 13 2 -адренорецепторов может привести к повышению тонуса
бронхов у больных бронхиальной астмой, а также тонуса и перистальтики
кишечника (возможна диарея).
Поскольку карведилол проникает в ЦНС (липофильное соединение),
он может вызывать расстройство сна, депрессию и другие центральные
побочные эффекты.
Проксодолол• - оте•1ественный препарат с неселективной 13-адрено­
блокирующей и слабой а-адреноблокирующей активностью . Блокируя
[:3-адреноре цепторы , угнетает продукцию водянистой влаги глаза . В виде
глазных капель Проксодолол• применяют для снижения внутриrлазно­
rо давления при открытоуrольной форме глаукомы. После однократ­
ной инстилляции действие препарата сохраняется 8-12 ч. Возможны
системные побочные эффекты : брадикардия, гипотензия , повышение
тонуса миометрия и тонуса бронхов. Проксодолол• выпускается также
в лекарственных формах для приема внутрь (таблетки) и в виде раствора
для парентерального введения, может использоваться для длительного
лечения как антиrипертензивное и антиангинальное средство и внутри­
венно для снижения АД при rипертензивном кризе. Противопоказан
при бронхиальной астме.
Сравнительная характеристика р-адреноблокаторов
В настоящее время в медицинской практике используется большое
количество 13-адреноблокаторов, различающихся не только по селек­
тивности в отношении 13 1- и 13 2 -адренорецепторов, но и по степени
липофильности, а также по наличию дополнительных свойств, таких
как внутренняя симпатомиметическая активность, мембраностабили­
зирующее действие (блокада Na + -каналов мембран), вазодилатирующие
свойства (вследствие блокады а 1 -адренорецепторов и/или кальциевых
каналов или вьщеления NO) и по продолжительности действия. Данные
о некоторых широко используемых 13-адреноблокаторах представлены
в табл. 9.4.
Часть 11. Частная фармакология
278
Таблица 9.4. Классификация 13-адреноблокаторов по их основным свойствам
1}-Адрено-
Кардио-
Внутренняя
Мембрано-
Блокада
Выделе-
Лнпо-
блокаторы
селектнв-
снмпатомн-
стабнлнзн-
а-адрено-
ннеNО
фнльность
кость
метнческая
рующее
рецеп-
активность
действие
торов
1 nоколение : неселективные 13 1, 13 2 -адреноблокаторы
Проnранолол
Надолол
П11ндолол
++
-
++
+
-
-
+++
+· ·
11 nоколение : селективные 13 1 -адрен облок атор ы
Метопрол ол
Атенолол
Бисопролол
Бетакс олол
+
+
++
+
-
+·
+
-
-
++
+··
++
111 поколение : 13- адре ноблок аторы с вазодил ат ирую щими свойс тв а ми
Неб11волол
Карвед илол
Целипролол
+++
+
+ (13 2)
++
-
+ (а , )
+ ( а2 )
++
+
++
++
+··
- В высоких дозах .
- Обладают липофильными и гидрофильными (амфифильным и) cno iicтna м11 .
Соотношение липофильных и гидрофильных свойств 13- адрено­
блокаторов оказывает влияние на особенности их фармакокинетики .
Наибольшей липофильностью обладает пропранолол. Клипофильным
13-адреноблокаторам относятся также небиволол , бетаксолол , ти м олол ,
окспренолол , карведилол , метопролол , бисопролол , пиндолол. Липо­
фильные вещества хорошо всасываются в кишечнике, но некоторые
из них (пропранолол , метопролол , карведилол) , подвергаясь интен­
сивному пресистемному метаболизму , имеют низкую биодоступность
(около 25-50%) . Для многихлипофильных 13-адреноблокаторов харак­
терно связывание с белками плазмы крови . В связи с тем что липофиль­
ные вещества в основном метаболизируются в печени (имеют высокий
печеночный клиренс), необходимо снижать их дозы при назначении
больным с заболеваниями печени или низким печеночным кровотоком
(например, в старческом возрасте или при ХСН) . Кроме того , некото­
рые липофильные 13-адреноблокаторы (метопролол, небиволол, карве­
дилол) метаболизируются в печени при участии изофермента CYP2D6,
активность которого в значительной степени снижена при носительстве
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
279
дефектных вариантов гена, кодирующих синтез этого фермента. У та­
ких лиц метаболизм этих f3-адреноблокаторов происходит значительно
медленнее, что сопровождается изменением фармакокинетических па­
раметров (биодоступности, периода полуэлиминации) и, как правило,
развитием более выраженных побочных эффектов (требуется коррек­
тировка дозы).
Гидрофильные f3-адреноблокаторы (атенолол, надолол) не полностью
всасываются в ЖКТ и по этой причине имеют низкую биодоступность
(порядка 30-50%), практически не метаболизируются при первом про­
хождении через печень и мало связываются с белками плазмы крови.
Эти вещества в основном выводятся почками (имеют высокий почечный
клиренс) в неизмененном виде и в меньшей степени в виде метаболитов.
При почечной недостаточности и снижении клубочковой фильтрации
(например, в старческом возрасте) гидрофильные f3-адреноблокаторы
накапливаются в организме, что требует корректировки их дозы. В от­
личие от липофильных препаратов, фармакокинетика гидрофильных
f3-адреноблокаторов и выраженность их действия практически не зависят
от функционального состояния печени и генетического полиморфизма
ферментов метаболизма.
Поскольку гидрофильные f3-адреноблокаторы практически не про­
никают через ГЭБ, они в меньшей степени оказывают такие побочные
эффекты, характерные для липофильных препаратов, как депрессия, на­
рушения сна и кошмарные сновидения, спутанность сознания .
Некоторые липофильные f3-адреноблокаторы (бисопролол, пиндо­
лол, целипролол) достаточно хорошо растворяются не только в липидах,
но и в воде . Эти препараты практически в равной степени метаболизиру­
ются в печени и выводятся почками в неизмененном виде.
Продолжительность действия [3-адреноблокаторов во многом зави­
сит от скорости их элиминации. Препараты длительного действия, такие
как надолол, бетаксолол, бисопролол, атенолол, карведилол, имеют пе­
риод полуэлиминации от 7 до 24 ч, их можно назначать 1-2 раза в сутки.
Препараты средней продолжительности действия: пропранолол, тимо­
лол, метопролол, пиндолол -
с периодом полуэлиминации от 2 до 5 ч
требуют более частого назначения . Эффекты, вызванные блокадой
f3-адренорецепторов, могут быть более продолжительными, в особенно­
сти при повышении дозы препарата. Кроме того, при систематическом
применении f3-адреноблокаторов их элиминация может замедляться (так
как сами f3-адреноблокаторы снижают как почечный, так и печеночный
кровоток) и продолжительность действия увеличивается.
Часть 11. Частная фармакология
280
Эсмолол минации -
13-адреноблокатор короткого действия (период полуэли­
около 10 мин), применяют для быстрого купирования острых
состояний.
Для длительной медикаментозной терапии, в особенности при арте­
риальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, пред­
почтительнее использовать препараты длительного действия, которые
при приеме 1-2 раза в сутки могут поддерживать АД на постоянном адек­
ватном уровне .
13-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, такие как не­
биволол, способствующий синтезу и выделению NO, или карведилол,
блокирующий а 1 -адренорецепторы, имеют определенные преимущества:
они вызывают расширение сосудов и снижают ОП СС и постна грузку
на сердце непосредственно после введения, не повышают резистентность
тканей к инсулину при диабете 2-го типа, снижают уровень триглицери­
дов, повышаютуровеньЛПВП .
В соответствии с международной классификацией, учитывающей
селективность по отношению к 13 1 -адренорецепторам и наличие сосудо­
расширяющих свойств, 13-адреноблокаторы принято разделять по поко­
лениям (см. табл. 9.4).
9.2.2. Симпатолитики
Симпатолитики тормозят передачу возбуждения с окончаний постган­
глионарных адренергических волокон на эффекторные органы , умень­
шая количество медиатора норадреналина в варикозных утолщениях.
При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими
нервными окончаниями . В результате устраняется влияние симпатиче­
ской иннервации на сердце и кровеносные сосуды -
уменьшается частота
и сила сердечных сокращений (уменьшается сердечный выброс), сосуды
расширяются, АД снижается.
Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает
преобладать влияние парасимпатической иннервации. В результате про­
исходят усиление моторики ЖКТ (возможна диарея), повышение секре­
ции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.
При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными
окончаниями компенсаторно увеличивается количество адренорецеп­
торов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому
на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более
сильное и продолжительное действие. Таким образом, симпатолитики
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
281
не устраняют, а усиливают эффекты введенных извне (экзогенных) адре­
номиметиков .
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин алкалоид раувольфии (Rauwo/fia serpentina Benth) -
растения, произрас­
тающего в Индии. Корни этого растения с давних времен применяли
в народной индийской медицине . По химической структуре резерпин производное индола.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофа­
мина в везикулах варикозных утолщений (окончаний адренергических
волокон) . Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату
везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина)
и обратному захвату везикулами норадреналина за счет ингибирова­
ния везикулярной системы трансмембранноrо транспорта моноаминов
(УМА Т2) (см. рис. 9. 1). В цитоплазме нервных окончаний норадрена­
лин
подвергается окислительному дезаминированию под влиянием
МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина
в окончаниях адренергических волокон, меньше медиатора вьщеляется
в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренер­
гических синапсах . Кроме того, резерпин истощает запасы адреналина
и норадреналина в надпоче•1никах. Таким образом, резерпин ослабляет
влияние симпати•1еской иннервации на сердце и кровеносные сосуды.
Вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса АД
снижается. Основной терапевтический эффект резерпина -
гипотен­
зивный .
Резерпин проникает через ГЭБ и уменьшает содержание норадре­
налина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уровня
дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эф­
фект . Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотическо­
rо средства не используют. Применяют резерпин при гипертонической
болезни. Назначают внутрь. АД при введении резерпина снижается по­
степенно , и максимальный эффект наблюдается через 1-2 нед. После
отмены препарата его эффект сохраняется до 2 нед (резерпин действует
необратимо, и для устранения его действия необходимо образование
новых везикул).
Резерпин назначают в сочетании с тиазидными диуретиками и другими
антиrипертензивными веществами. Резерпин входит в состав комплекс­
ных препаратов, выпускаемых под названиями: Адельфан•, Бринердин•,
Кристепин•, Трирезид к• (см. раздел «Гипотензивные средства»).
Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния па­
расимпатической иннервации: усиление секреции желез желудка (воз-
282
Часть 11. Частная фармакология
можно обострение язвенной болезни желудка), диарея, брадикардия.
Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки но­
совой полости (заложенность носа).
При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать
побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС:
вялость, нарушение внимания, сонливость, депрессия (вследствие ис­
тощения запасов серотонина и норадреналина), редко возникают экс­
трапирамидные расстройства, связанные с истощением запасов дофа­
мина в неостриатуме (лекарственный паркинсонизм) . При появлении
признаков депрессии препарат необходимо отменить. Антагонистами
резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ин­
гибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс катехола­
минов и серотонина в тканях мозга. Ингибиторы МАО назначают только
после отмены резерпина (при одновременном приеме с ингибиторами
МАО резерпин повышает Ад и оказывает возбуждающее действие) . Ре­
зерпин противопоказан при депрессии, болезни Паркинсона, язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, феохромоцитоме.
Гуанетидин отличается от резерпина по механизму симпатолитическо­
го действия: вытесняя норадреналин из систем обратного нейронального
захвата, он вместо норадреналина захватывается окончаниями симпати­
ческих волокон.
В цитоплазме нервных окончаний он проникает внутрь везикул и вы­
тесняет из них норадреналин. Вытесненный из везикул норадреналин
разрушается МАО . В везикулах rуанетидин препятствует синтезу нор­
адреналина из дофамина . Кроме того, rуанетидин угнетает выделение
норадреналина из нервных окончаний .
В результате происходит резкое снижение (истощение) запасов
норадреналина. Это приводит к уменьшению влияния симпатической
иннервации на сердце и сосуды и к снижению АД (вследствие расши­
рения сосудов и уменьшения сердечного выброса) . Гипотензивное дей­
ствие гуанетидина развивается медленно и достигает максимума только
на 7-8-й день лечения. Препарат действует длительно, после его отмены
действие продолжается в течение 2 нед.
В отличие от резерпина , rуанетидин вызывает выраженную ортостати­
ческую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты,
как и при применении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пи­
щеварительных желез, диарея, заложенность носа.
В отличие от резерпина, rуанетидин не оказывает влияния на ЦНС
(не проникает через ГЭБ). Гуанетидин не влияет на выделение катехо-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
283
ламинов из надпочечников, так как в них нет механизма обратного ней­
рональноrо захвата . Из-за выраженных побочных эффектов rуанетидин
в настоящее время в основном используют в экспериментальных иссле­
дованиях.
В настоящее время симпатолитики используются редко, лишь в составе
комбинированных препаратов.
Тестовые вопросы и задания
l.
Какие из перечисленных эффектов фенилэфрин вызывает рефлек­
торно:
а) повышение АД ;
б) расширение зрачков;
в) снижение чес;
r) сужение сосудов кожи;
д) снижение моторики кишечника;
е) повышение тонуса сфинктера мочевого пузыря.
2.
Клонидин снижает АД вследствие стимуляции:
а) а 2 -адренорецепторов нейронов ядер солитарноrо тракта ;
б) внесинаптических [3 2 -адренорецепторов сосудов;
в) пресинаптических а 2 -адренорецепторов;
r) внесинаптических ~-адренорецепторов сосудов.
3.
Сальбутамол вызывает тахикардию:
а) увеличивая высвобождение адреналина из мозгового вещества над­
почечников;
б) увеличивая высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов;
в) рефлекторно вследствие снижения АД;
г) вследствие стимуляции f3гадренорецепторов сердца;
д) вследствие стимуляции пресинаптических [3 2 -адренорецепторов.
4.
Основное терапевтическоедействиедобутамина при острой сердечной
недостаточности:
а) повышение ЧСС;
6) повышение атриовентрикулярной проводимости;
в) увеличение силы сердечных сокращений;
r) расширение сосудов .
Часть 11. Частная фармакология
284
5. Основные эффекты Адреналина• при анафилактическом шоке :
а) повышение АД вследствие стимуляции а-адренорецепторов сосудов;
б) снижение АД вследствие стимуляции 13 2 - адренорецепторов сосудов;
в) устранение бронхоспазма вследствие стимуляции 13 2 -адренорецепторов бронхов;
г) повышение уровня глюкозы в крови вследствие стимуляции глико­
генолиза.
6.
Блокада каких рецепторов не приводит к расширению сосудов:
а) а 1 -адренорецепторов сосудов;
6) 13 2 -адренорецепторов сосудов;
в) ~-адренорецепторов сосудов;
г) пресинаптических 13 2 -адренорецепторов;
д) пресинаптических а2 -адренорецепторов ;
е) 13 1 -адренорецепторов юкстагломерулярных клеток.
7.
В отличие от пропранолола празозин применяют :
а) при стабильной стенокардии;
6) наджелудочковых аритмиях;
в) заболеваниях периферических артерий;
г) мигрени ;
д) тиреотоксическом кризе;
е) гипертензии .
8.
Какой адреноблокатор можно назначить для лечения артериальной
гипертензии больным бронхиальной астмой:
а) карведилол ;
6) пропранолол;
в) доксазозин;
г) тамсулозин ;
д) метопролол.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Л С , действующие на ЦНС, были известны с древних времен. Препара­
там опия , мандрагоры , белладонны в Древнем Египте, средневековой Ев­
ропе приписывали магические свойства ; алкоголь использовали для сни­
жения болевой чувствительности . Вместе с тем арсенал средств , влияющих
на функции ЦНС , был весьма незначительным в течение многих веков .
Большинство заболеваний головного и спинного мозга оставались неиз­
лечимыми . Лишь в ХХ в . были достигнуты значительные успехи в этой
области . Во многом развитие фармакологии ЦНС было обусловлено до­
стижениями физиологии и биохимии.
В ЦН С нейроны связаны между собой посредством синапсов, т . е. спе­
циальных контактов между отростками одних нейронов и телами или от­
ростками других нейронов. Передачу возбуждения в синапсах от одного
нейрона к другому осуществляют медиаторы (нейромедиаторы), вьще­
ляющиеся из пресинаптических окончаний под воздействием нервного
импульса. Нейромедиаторы действуют на специфические рецепторы,
расположенные на постсинаптической мембране и связанные с ионны­
ми каналами , системами сопряжения возбуждение рецептора - эффект .
При этом изменяется функциональная активность нейронов. Нейроме­
диаторы могут действовать также на рецепторы , расположенные на пре­
синаптической мембране, обеспечивая таким образом саморегуляцию
вьщеления в синаптическую щель.
К числу нейромедиаторов, участвующих в синаптической передаче
в ЦНС, относят моноамины, ацетилхолин, аминокислоты, пептиды.
МОНОАМИНЫ
К моноаминам относят катехоламины (дофамин, норадреналин)
и серотонин .
Часть 11. Частная фармакология
286
Дофамин
Основные дофаминерrические структуры головного мозга располо­
жены в черном веществе, неостриатуме, мезолимбической системе, ги­
поталамусе, пусковой зоне рвотного центра. Патологические изменения
дофаминерrических структур мозга играют роль в возникновении таких
заболеваний, как паркинсонизм, шизофрения. Нарушения дофаминер­
rической передачи возникают при лекарственной зависимости. В на­
стоящее время выделено несколько подтипов дофаминовых рецепторов,
которые объединены в два класса: D 1 (подтипы D 1 и D 5) и D 2 (подтипы
D 2 , D 3 и D4 ). Между этими классами рецепторов существуют опреде­
ленные функциональные различия, обусловленные тем, что дофами­
новые рецепторы класса D 1 связаны с Gs-белками (активируют аде­
нилатциклазу, в результате в клетках повышается содержание цАМФ),
а рецепторы класса D 2 -
с Gi-белками (ингибируют аденилатuиклазу
и снижают количество цАМФ, а также активируют калиевые каналы).
Норадреналин
Значительная часть норадренерrических нейронов расположена в го­
лубоватом месте (/ocus cae,·uleus) серого вещества моста, откуда аксоны
нейронов проецируются в кору головного мозга, rиппокамп, гипоталамус,
мозжечок, продолговатый и спинной мозг. В норадренерrических синап­
сах ЦНС есть как а-, так и 13-адренорецепторы .
Серотонин (5-гидрокситриптамин)
Серотонинерrические пути начинаются из ядер шва, моста и ствола
головного мозга. Волокна, входящие в эти пути, распределяются в голов­
ном мозге, контролируя многие функции ЦНС, -
участвуют в регуляции
аппетита, цикла сон-бодрствование, активности нейронов антиноци­
цептивной системы, рвотного центра, лимбической системы. Вьщеляют
значительное число подтипов рецепторов, сгруппированных в подраз­
деления 5-НТ 1 д-F• 5-НТ 1 д.с и т.д. При стимуляции различных подтипов
рецепторов возникают как тормозные эффекты (5-НТ 1 д, 5-НТю), так
и эффекты возбуждения (5-HTic, 5-НТ 2 , 5-НТ 3 и 5-НТ 4 ). Среди этих
рецепторов только 5-НТ 3 -рецепторы ионотропны (непосредственно
связаны с ионными каналами), остальные подтипы 5-НТ-рецепторов
взаимодействуют с ионными каналами и ферментами через G-белки.
Средства, влияющие на центральную нервную систему
287
АЦЕТИЛХОЛИН
Холинергические нейроны локализованы в большинстве областей
ЦНС. Холинергическая передача имеет большое функциональное
значение в неостриатуме и коре головного мозга . Посредством холи­
нергической переда•ш осуществляется регуляция как психических, так
и моторных функций; установлена ее роль в процессах обучения и па­
мяти. Н-холинорецепторы, сходные с н-холинорецепторами вегетатив­
ных ганглиев, расположены на тормозных клетках Реншоу в спинном
мозге, а м-холинорецепторы представлены широко и находятся в си­
напсах различных отделов головного мозга (в коре головного мозга,
неостриатуме).
АМИНОКИСЛОТЫ
Тормозные аминокислоты
ГАМК относят к монокарбоновым аминокислотам. ГАМК- основ­
ной тормозной медиатор в ЦНС. Среди ГАМ К-рецепторов выделяют два
основных подтипа: ГАМ Кл- и ГАМ К 8 -рецепторы. ГАМКл -рецептор , со­
стоящий из пяти субъединиц (выделяют а-,
13-, у-, о-, с-, :п-, р-типы субъ­
единиц рецептора), образует мембранный канал для СГ, который откры­
вается при возбУ',кдении рецептора двумя молекулами ГАМК. При этом
отрицательно заряженные ионы хлора поступают через канал внутрь клет­
ки, что вызывает rиперполяризацию мембраны, т.е. тормозной эффект.
В настоящее время сушествуют данные о гетерогенности субъединиц
ГАМКл-рецепторов в различных отделах головного мозга, что объясняет
различия в эффектах вешеств угнетающего типа . ГАМ Кл-рецептор имеет
несколько модулирующих мест связывания для бензодиазепинов, бар­
битуратов, нейростероидов, этанола, а также средств для наркоза, таких
как изофлуран, энфлуран, пропофол, этомидат.
В отличие от ГАМКл-рецепторов, ГАМК 8 -рецепторы оказывают
длительное тормозное воздействие. Их действие связано с О-белками,
регулирующими активность аденилатциклазы. При стимуляции Г АМКв­
рецепторов активируются калиевые каналы нейронов, а также в результа­
те действия на кальциевые каналы уменьшается поступление в синапсы
ионов Са 2 +, что приводит к уменьшению вьщеления медиаторов и раз­
витию тормозных эффектов.
ГАМКс-рецепторы, находящиеся в спинном и головном мозге, а также
в сетчатке глаза, в настоящее время изучены недостаточно.
Часть 11. Частная фармакология
288
Глицин, как и ГАМК, относят к монокарбоновым аминокислотам, и,
воздействуя на глицин о вые рецепторы, он оказывает аналогичное тормоз­
ное влияние на нейроны (повышается проницаемость хлорных каналов,
ионы СГ поступают в клетку, возникает гиперполяризация мембраны).
Наибольшая концентрация этого медиатора отмечена в сером веществе
спинного мозга.
Возбуждающие аминокислоты
L-глутамат -
возбуждающий медиатор в ЦНС, обладает выражен­
ным активирующим действием на нейроны; относится к дикарбоновым
аминокислотам, присутствует во всех отделах головного и спинного
мозга. Глутаматные рецепторы подразделяют на <,метаботропные» , свя­
занные с О-белками, и <, ионотропные», непосредственно взаимодей­
ствующие с ионными каналами. Ионотропные глутаматные рецепторы
связаны с натриевыми каналами, открывающимися при стимуляции
рецепторов . В результате ионы Na + поступают в клетку , что вызыва­
ет деполяризацию мембраны, стимулируя возбуждающий эффект .
Связанные с каналами рецепторы по чувствительности к химическим
анализаторам подразделяют на АМ РА-рецепторы (чувствительны
к амино - 3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоте),
каинатные рецепторы (чувствительны к каиновой кислоте, выделен­
ной из морских водорослей) и NМDА-рецепторы (чувствительны
к N-метил-D-аспартату). Стимуляция каинатных и АМРА-рецепторов
вызывает быструю деполяризацию в большинстве глутаматерrических
синапсов головного и спинного мозга. NМDА-рецепторы также во­
влечены в синаптическую передачу, однако они в большей степени
определяют пластичность синаптической передачи, что имеет боль­
шое значение для процессов обучения и памяти. Экспериментально
было установлено, что блокада этих рецепторов предупреждает деге­
нерацию нейронов головного мозга при ишемии . АМРА и каинатные
рецепторы выполняют роль «зажигания» для NМDА-рецепторов . Они
образуют комплекс с N МОЛ-рецепторами, легче активируются, и вы­
званная ими деполяризация мембраны способствует удалению иона
магния из просвета катионного канала NМDА-зависимого комплекса
«канал-рецептор•>.
Другая эндогенная возбуждающая аминокислота ствует аналогично L-глутамату.
L-аспартат - дей­
Средства, влияющие на центральную нервную систему
289
ПЕПТИДЬI
Роль пептидов в реrуляuии активности ЦН С установлена сравнительно
недавно, поэтому уверенно говорить о пептидерrической передаче можно
лишь в отношении некоторых соединений. Так, энкефалины и эндор­
фины -
агонисты опиоидных рецепторов мозга. Субстанция Р участвует
в передаче болевых (ноцицептивных) импульсов в спинном мозге. Многие
физиологически активные пептиды (холеuистокинин, пептид дельта-сна,
вазоинтестинальный пептид, нейропептид У) имеют места связывания
в ЦНС , но полностью их роль как нейромедиаторов пока не доказана.
П редполаrают , что эти вещества могут оказывать на синаптическую пере­
дачу регулирующее (нейромодуляторное) действие.
Известны и другие вещества, которые, наряду с нейромедиаторной
функцией (передачей возбуждения в синапсах), оказывают на синапти­
ческую передачу в ЦНС регулирующее действие, т.е. играют роль нейро­
модуляторов. К таким веществам могут быть отнесены аденозин, АТФ,
оксид азота, гистамин . В реrуляции некоторых функций ЦНС принимают
участие простагландины.
Анализ нейромедиаторных систем головного мозга позволил найти
возможные << Мишени ,> действия для ЛВ.
Большинство ЛВ, влияющих на ЦНС, воздействуют на синаптиче­
скую передачу в головном или спинном мозге . Вещества могут дей­
ствовать на различных этапах синаптической передачи как на преси­
наптическом , так и на постсинаптическом уровне. ЛВ могут оказывать
влияние на синтез медиатора (леводопа), выделение медиатора в синап­
тическую щель (амфетамин). Эффекты многих ЛВ связаны со стиму­
ляцией соответствующих рецепторов (опиоидные анальгетики, бензо­
диазепины) или с блокадой рецепторов (антипсихотические средства).
Используют вещества, ингибирующие обратный нейрональный захват
медиатора (трициклические антидепрессанты), нарушающие процесс
депонирования медиатора в везикулах (резерпин) и метаболическую
инактивацию медиатора в цитоплазме нервной клетки (ингибиторы
МАО) .
Кроме того, некоторые ЛВ оказывают влияние на ЦНС, непосред­
ственно взаимодействуя с ионными каналами (противоэпилептические
средства из группы блокаторов натриевых , кальциевых каналов) или фер­
ментами (парацетамол -
ингибитор ЦОГ).
Известны вещества, оказывающие нормализующее действие на энер­
гетический обмен в нервных клетках (ноотропные средства).
!'
Часть 11. Частная фармакология
290
Различают следующие группы ЛВ, действующих на ЦНС.
• Средства для наркоза.
• Снотворные средства.
• Противоэпилептические средства.
• Противопаркинсонические средства.
• Болеуголяющие средства (анальгетики).
• Аналептики.
• Психотропные средства:
- нейролептики;
- антидепрессанты;
- соли лития;
- анксиолитики;
- седативные средства;
- психостимуляторы;
- ноотропные средства.
Средства для наркоза, снотворные наркотического типа действия ока­
зывают неизбирательное (общее) угнетающее действие на ЦНС.
Противоэпилептические и противопаркинсонические средства, аналь­
гетики, нейролептики, анксиолитики оказывают относительно избира­
тельное угнетающее влияние на определенные структуры и функции ЦНС.
Аналептики стимулируют жизненно важные центры -
дыхательный
и сосудодвигательный. Психостимуляторы активируют высшую нервную
деятельность.
Глава 10
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
(ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)
Наркоз (от греч. na,-kosis -
оцепенение, оглушение) -
обратимое ут­
нетение функций ЦНС , сопровождающееся потерей сознания, утратой
чувствительности, в том числе болевой, угнетением соматических и веге­
тативных рефлексов , снижением мышечного тонуса. Наркоз используют
при провед ении хирургических операций.
Средс т ва для наркоза (общие анестетики) -
очень неоднородная
по физико-химическим свойствам группа ЛВ. Так, в нормальных усло­
виях ксенон -
газ , пропофол -
жидкость, тиопентал натрия -
твердое
вещество. Фармакологические свойства препаратов этой группы также
отли<1аются . Например, пропофол вызывает потерю сознания с низким
уровнем обезболивания, а динитроген оксид (Азота закись•) - снижение
болевой чувствительности при сохраненном сознании. Множество разли­
чий позволяет охарактеризовать средства для наркоза лишь как средства,
в низких концентрациях вызывающие обратимую потерю сознания .
Попытки уменьшить боль во время хирургических операций предпри­
нимали еще в Древнем Египте и Риме с помощью алкоголя или опия.
Однако официальной датой открытия наркоза считают 16 октября 1846 г.,
когда Уильям Мортон во время операции использовал для наркоза ди­
этиловый эфир . Через год Джеймс Симпсон впервые применил для нар­
коза хлороформ . Большое значение для внедрения средств для наркоза
в хирургическую практику имели работы выдающегося русского хирурга
Н . И . Пирогова, который уже с 1847 г. стал использовать для обезболива­
ния во время хирургических операций диэтиловый эфир.
При применении средств для наркоза важны следующие основные
характеристики:
• быстрое развитие наркоза без выраженного возбуждения;
• достаточная глубина наркоза, позволяющая проводить операцию
в оптимальных условиях;
• хорошая управляемость глубиной наркоза;
• быстрый и без последствий выход из наркоза.
Часть 11. Частная фармакология
292
Средства для наркоза должны иметь достаточную широту наркотиче­
ского действия (наркотическую широту) -
диапазон между концентра­
цией вещества, в которой оно вызывает стадию глубокого хирургического
наркоза, и минимальной токсической концентрацией, при которой на­
ступает остановка дыхания вследствие угнетения дыхательного центра .
Кроме того, средства для наркоза не должны вызывать раздражения
тканей в месте введения, должны обладать минимальными побочными
эффектами. Вещества этой группы не должны быть взрывоопасными. Од­
нако в настоящее время нет препаратов, обладающих всеми указанными
свойствами . В связи с этим в современной анестезиологической практике,
как правило, применяют комбинации средств для наркоза, что позволяет
уменьшать количество вводимых препаратов и, следовательно, их неже­
лательные эффекты .
В зависимости от путей введения выделяют:
• средства для ингаляционного наркоза:
-летучие жидкости: rалотан (Фторотан•), энфлуран, изофлуран,
севофлуран, эфир диэтиловый;
- газообразные вещества: динитроrена оксид (Азота закись•) , ксенон;
• средства для неинrаляционноrо наркоза:
-тиопентал натрия, кетамин, натрия оксибуrират (Натрия окси­
бат•).
10.1. СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА
Механизм действия средств для ингаляционного наркоза полностью
не ясен. Известно, что препараты этой группы понижают спонтанную
и вызванную активность нейронов различных областей головного мозга.
Одной из концепций, объясняющих механизм их действия, считалась «ли­
пидная» теория. Средства для наркоза относят к высоколипофильным ве­
ществам. Эти соединения легко растворяются в липидном бислое мембран
нейронов, что приводит к последующим конформационным изменениям
ионных каналов и нарушению трансмембранноrо транспорта ионов. Пре­
параты этой группы повышают проницаемость калиевых и уменьшают
проницаемость быстрых натриевых каналов, что соответственно вызывает
rиперполяризацию и нарушает процесс деполяризации мембран нейро­
нов. В результате нарушается межнейронная передача возбуждения, и раз­
виваются тормозные эффекты .
Однако в настоящее время преобладает точка зрения, согласно кото­
рой средства для наркоза стимулируют или повышают чувствительность
Глава 1О. Средства для наркоза (общие анестетики)
293
к ГАМК и глицину соответствующих рецепторов в головном и спинном
мозге, а также угнетают активность rлутаматных рецепторов, в частности
NМDА-рецепторов (медиатор -
N-метил-O-аспартат). У большинства
средств для наркоза определены места связывания с этими рецепторами .
Наряду с этим полагают, что средства шrя ингаляционного наркоза мoryr
уменьшать выделение некоторых медиаторов (ацетилхолина, дофамина ,
серотонина , норадреналина) в головном мозге.
Чувствительность различных отделов мозга к средствам для наркоза
неодинакова. Вначале угнетается синаптическая передача в ретикулярной
формации и коре головного мозга , в последнюю очередь -
вдыхательном
и сосудодвигател ьном центрах. Это объясняет наличие определенных ста­
дий в действии средств шrя наркоза . Так , в действии эталонного средства
для наркоза -
д и этилового эфира • Стадия а11алгезш1 (от лат . ап -
выделяют 4 стадии.
отрицание и греч. algos -
боль) ха­
р а кте ри з уется снижением болевой чувствительности , постепенным
угнетением сознания (однако пациент еще находится в сознании).
Частота д ы х ания , пульс и АД не изменены. К концу этой стадии раз­
виваются выраженная аналгезия и амнезия (потеря памяти) .
• Стадия возбужден11я. У пациента утрачивается сознание, развивается
речевое и двигательное возбуждение (характерны немотивированные
д вижения) . Дыхание нерегулярное, появляется тахикардия, зрачки
ра сширены , усиливается кашлевой и рвотный рефлексы, вследствие
чего возможно возникновение рвоты . Спинномозговые рефлексы
и мышечный тонус повышены. Стадию возбуждения объясняют уг­
нетением коры головного мозга , в связи с чем уменьшаются ее тормоз­
ные влияния на нижележащие центры, при этом происходит повыше­
ние активности подкорковых структур (в основном среднего мозга).
• Стадия хирургического наркоза. Начало этой стадии характеризуется
нормализацией дыхания , отсутствием признаков возбуждения, зна­
чительным снижением мышечного тонуса и угнетением безуслов­
ных рефлексов . Сознание и болевая чувствительность отсутствуют.
Зрачки сужены, дыхание регулярное, АД стабилизируется, в стадии
глубокого хирургического наркоза происходит урежение пульса.
При углублении наркоза частота пульса меняется , возможны сер­
дечные аритмии и снижение АД. Происходит постепенное угнетение
дыхания . В этой стадии выделяют 4 уровня:
-1-й уровень (111 1) -
поверхностный наркоз;
-2-й уровень (111 2) -
легкий наркоз;
-3-й уровень (Ш 3 ) -4-й уровень (Ill 4 ) -
глубокий наркоз;
сверхглубокий наркоз.
Часть 11. Частная фармакология
294
• Стадия восстановления наступает после прекращении введения
препарата. Постепенно происходит восстановление функций ЦНС
в порядке, обратном их появлению . При передозировке средств
для наркоза развивается агональная стадия, обусловленная угнете­
нием дыхательного и сосудодвигательного центров.
При применении других ингаляционных средств для наркоза стадия
возбуждения выражена в меньшей степени, выраженность стадии анал­
гезии также может быть различной. Основным параметром, определяю­
щим скорость развития наркоза и выхода из него, служит коэффициент
распределения кровь/газ. Средства для ингаляционного наркоза, легко
переходящие из воздуха альвеол в кровь (галотан, энфлуран , изофлуран,
эфир диэтиловый) , вызывают относительно медленное развитие наркоза
и длительное пробуждение. Напротив, общие анестетики, хуже растворя­
ющиеся в крови (азота закись'\ ксенон и севофлуран) , вызывают быстрое
вхождение в наркоз и быстрое восстановление .
Как уже указывалось, существенный фактор в развитии наркоза неодинаковая чувствительность различных отделов UHC к общим ане­
стетикам . Так, высокая восприимчивость к ним нейронов студенистого
вещества спинного мозга, участвующих в проведении болевых импульсов ,
служит причиной аналгезии на I стадии наркоза, когда сознание еще со­
хранено. Большая устойчивость нейронов подкорковых структур позво­
ляет поддерживать основные параметры жизнедеятельности организма
при угнетении коры головного мозга , отсутствии сознания во время ста­
дии хирургического наркоза.
К средствам для ингаляционного наркоза относят жидкие летучие ве­
щества -
галотан, энфлуран, изофлуран . Активность этих средств для ин­
галяционного наркоза очень высока , в связи с чем их введение проводят
с помощью специальных наркозных аппаратов, позволяющих точно до­
зировать ингалируемые вещества. Пары летучих жидкостей поступают
в дыхательные пути через интубационную трубку, введенную в трахею.
Преимущество ингаляционного наркоза -
высокая управляемость,
так как препараты этой группы легко всасываются и быстро выделяются
из организма через легкие.
Галотан принадлежит к фторсодержащим алифатическим со­
единениям. Это бесцветная прозрачная, подвижная, легко летучая
жидкость со специфическим запахом. В связи с тем что галотан раз­
лагается под действием света, препарат выпускают во флаконах из тем­
ного стекла (рис.
10. 1). Галотан при смешивании с воздухом не горит
и не взрывается, обладает высокой наркотической активностью. В сме­
си с кислородом или воздухом способен вызвать стадию хирургиче-
Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики)
скоrо наркоза. Наркоз наступает быстро (через
3-5 мин), без выраженной стадии возбуждения,
легко управляем. После прекращения ингаляции
пациенты начинают приходить в сознание через
3-5 мин . Галотан обладает достаточной наркотической широтой .
Пары rалотана не раздражают дыхательные
пути . Аналrезия и миорелаксация при примене-
295
F
CI
1
1
F-C--C-H
1
F
1
Br
Рис. 10.1. Химическая
структура галотана
нии rалотана выражены меньше, чем при эфирном наркозе, поэтому
его комбинируют с Азота закисью• и курареподобными средствами .
Галотан используют для наркоза при оперативных вмешательствах,
в том числе при полостных операциях .
При применении rалотана возникают некоторые побочные эффек­
ты. Препарат снижает сократимость миокарда , вызывает брадикардию
(результат стимуляции центра блуждающего нерва). АД снижается в свя­
зи с угнетением сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев
(ганглиоблокирующее действие), а также прямого миотропного воздей­
ствия на стенки сосудов . Галотан сенсибилизирует миокард к катехола­
минам -
адреналину и норадреналину : введение эпинефрина и норэпи­
нефрина на фоне галотанового наркоза вызывает нарушения сердечного
ритма (при необходимости повышения АД применяют фенилэфрин) .
Галотан потенцирует гипотензивное действие rанrлиоблокаторов,
[3-адреноблокаторов, диазоксида и диуретиков.
Сушествуют данные о гепатотоксическом действии галотана, связан­
ном с образованием токсичных метаболитов (не рекомендуют применять
при заболеваниях печени), возможно нефротоксическоедействие .
При сочетании галотана с суксаметония йодидом (Дитилином•)
существует опасность возникновения злокачественной гипертермии
(повышение температуры тела до 42-43 ·с в результате спазма скелет­
ных мышц) , что связано с выходом ионов кальция из саркоплазмати­
ческоrо ретикулума в цитоплазму миоцитов. В этом случае применяют
дантролен, снижающий выделение кальция из саркоплазматическоrо
ретикулума.
Энфлуран сходен по свойствам с rалотаном, но менее активен. Наркоз
при применении энфлурана наступает быстрее и характеризуется более
выраженной миорелаксацией . Важным свойством энфлурана считают то,
что он в меньшей степени сенсибилизирует миокард к адреналину и нор­
адреналину (меньше опасность возникновения аритмий), снижен риск
rепатотоксическоrо и нефротоксическоrо эффекта .
Часть 11. Частная фармакология
296
Изофлуран -
изомер энфлурана, менее токсичен -
не провоцирует
развитие аритмий, не обладает rепатотоксическими и нефротоксически­
ми свойствами.
Относительно новый препарат из группы фторсодержащих соедине­
ний -
севофлуран. Препарат действует быстро, характеризуется легкой
управляемостью и быстрым выходом больного из наркоза , практически
не оказывает отрицательного действия на функцию внутренних органов ,
мало влияет на сердечно-сосудистую систему и дыхание . Севофлуран ис­
пользуют как в стационарах , так и в амбулаторной практике.
Эфир диэтиловый (Эфир для наркоза•) обладает высокой активностью
и большой наркотической широтой . Вызывает выраженную аналrезию
и миорелаксацию, но при его применении возникает большое количество
нежелательных эффектов.
Наркоз при применении Эфира• развивается медленно ; выражена
длительная стадия возбуждения , характерен медленный вы ход из наркоза
(примерно в течение 30 мин). Для полного восстановления функций го­
ловного мозга после прекращения наркоза необходимо несколько часов .
Эфир диэтиловы й раздражает дыхательные пуrи, в связи с ч е м усилива­
ется секреция слюнных и бронхиальных желез, возможны рефлекторное
угнетение дыхания и уменьшение ЧСС , рвота . Пары Эфира• легко вос­
пламеняются и образуют с воздухом взрывоопасные смеси. В настоящее
время Эфир для наркоза• применяют крайне редко.
К газообразным средствам для наркоза относят динитроrен оксид
(Азота закись•) (N 20) - бесцветный газ без запаха . Сама Азота закись•
не горит и не взрывается , однако поддерживает горение и с парами Эфи­
ра• образует взрывоопасные смеси.
Азота закись• обладает низкой наркотической активностью и может
вызывать стадию хирургического наркоза только в гипербарических ус­
ловиях. В концентрации 20% во вдыхаемой смеси Азота закись• проявля­
ет аналrетическое действие. При увеличении концентрации до 80% она
способна вызвать поверхностный наркоз . Для предупреждения гипоксии
в медицинской практике применяют газовые смеси, содержащие не более
80% Азота закиси• и 20% кислорода (что соответствует его содержанию
в воздухе) . При использовании указанной смеси быстро возникает поверх­
ностный наркоз без стадии возбуждения, характеризующийся хорошей
управляемостью, но отсуrствием миорелаксации. Пробуждение наступает
практически в первые минуrы после прекращения ингаляции.
Азота закись• используют для обезболивания кратковременных опера­
ций в стоматологии, гинекологии , для обезболивания родов , купирования
болей при инфаркте миокарда и острой коронарной недостаточности,
Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики)
297
остром панкреатите. В связи с низкой наркотической активностью ис­
пользуют в комбинации с более активными средствами для наркоза .
Азота закись+ не метаболизируется в организме , выводится практиче ­
ски полностью через легкие. Побочные эффекты при кратковременном
применении практически отсутствуют, но при длительных ингаляциях
возможно развитие лейкопении, мегалобластической анемии, невропа­
тии . Эти эф фекты связаны с окислением кобальта в молекуле витамина В 12
под действием Азота закиси+ , что приводит к недостаточности витамина .
При комбинировании со средствами, используемыми в анестезиологи­
ч еской практике ( н аркоти ч еские анальгетики, нейролептики) , возможно
с ни же ни е АД и се рде чного выброса.
Ксенон -
инертный газ, обеспечивающий вследствие оченъ низкого
коэффициента распределения кровь/газ быстрое развитие наркоза с вы­
сокой степенью аналгезии . Н е оказывает токс ического действия и не вли­
яет на сократимость миокарда. Существуют сведения о нейропротек­
тор н ом действии ксе нон а, которое обусловлено активацией калиевых
ка налов и выход ом ионов калия и з нейронов , что приводит к снижению
нейрональной акт ивности . Мех а низм наркотического действия обуслов­
лен неконкурентной блокадой NМDА-рецепторов. Эти рецепторы при
возбуждении проводят внутрь нейронов ионы натрия и кальция , вы­
зывающие деполя ри зац ию клеточной мембраны и возбуждение клеток.
Для открытия каналов N М Од-р ецеп торов необходимо одновременное
связ ыва ни е с ними глицина и глутамата . Ксенон блокирует место связы­
ва ния глицина и нарушает возбудимость NМDА-рецепторов . К недостат­
кам ксеноновой анестези и можно отнести высокую стоимость препарата
и необходимость использова ния специальной аппаратуры.
10.2. СРЕДСТВА ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА
Иде я использования средств для неингаляционного наркоза впервые
была высказана Н.И . Пироговым еще в 1847 г . , когда он предложил и ис­
пытал в клинике наркоз при ректальном введении эфира . Идеи Н . И. Пи ­
рогова нашли практическое приме н ение после получения активных
нелетучих средств для наркоза. Первым таким средством стал гедонал -
вещество , предложенное в 1909 г . Н . Л . Кравковым для внутривенного
наркоза и испытанное в хирургической клинике С. П. Федорова .
К средствам для неингаляционного наркоза относят вещества разного
химического стр оения , различной продолжительности действия . Как п ра­
вило , эти ЛС вводят внутривенно, реже -
ректально.
298
Часть 11. Частная фармакология
Современные средства для неинrаляционноrо наркоза имеют латент­
ный период короче, чем ингаляционные общие анестетики. При этом
для использования неинrаляционных средств не нужна сложная и доро­
гостоящая аппаратура, нет необходимости в очистке воздуха от выдыха­
емого ингаляционного анестетика.
В отличие от ингаляционного, внутривенный наркоз протекает прак­
тически без стадии возбуждения. Высокая липофильность позволяет
препаратам этой группы легко проникать в мозг. Необходимо учитывать,
что в случае использования средств для внутривенного наркоза управля­
емость глубиной наркоза низкая .
Современные средства для внутривенного наркоза по продолжитель­
ности действия могут быть разделены на следующие группы :
• препараты кратковременного действия (продолжительность наркоза
до 15 мин): пропофол, этомидат, кетамин;
• препараты средней продолжительности действия (продолжитель­
ность наркоза 20-30 мин): тиопентал натрия, rексобарбитал (Гек­
сенал•);
• препараты длительного действия (продолжительность наркоза
60 мин и более) : натрия оксибуrират (Натрия оксибат•) .
Пропофол - 2,6-диизопропилфенол, в воде нерастворим , вводят вну­
тривенно в виде эмульсии . При внутривенном введении пропофол вы­
зывает быстрое развитие наркоза (через 30-40 с) с минимальной стадией
возбуждения . Возможно кратковременное угнетение дыхания. Пробуж­
дение быстрое (сознание восстанавливается через 4 мин) . Продолжитель­
ность наркоза после однократного введения -
3-1 О мин. Препарат вволят
дробно или капельно для введения в наркоз или его поддержания в ком­
бинации со средствами для ингаляционного наркоза . Пропофол лишен
анальгетических свойств, поэтому его часто комбинируют с наркотиче­
скими анальгетиками . Препарат также применяют как седативное сред­
ство (в дозах, меньше наркотических в 2-5 раз) при кратковременных хи­
рургических манипуляциях, искусственной вентиляции легких . Действие
связывают с потенцированием эффектов , обусловленным связыванием
пропофола с ~2- или ~ 3 -субъединицами ГАМ Кл-рецепторов.
Препарат метаболизируется в печени путем конъюгации с rлюкуро­
новой кислотой и сульфатирования, метаболиты выделяются почками.
Пропофол вызывает брадикардию, снижает АД, не исключено отрица­
тельное инотропноедействие. Пациенты отмечают лучшую переносимость
препарата по сравнению с другими средствами для наркоза. Препарат
не вызывает рвоту в посленаркозном периоде, не нарушает функции пече-
Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики)
299
ни и почек. В месте введения возможна болезненность по ходу вены, реже
возникают флебиты или тромбозы , возможны аллергические реащии.
Эrомидат относят к группе карбоксилированных имидазол о в, исполь­
зуют для вводного или сбалансированного наркоза. Этомидат -
весьма
активное средство для наркоза ультракороткого действия (продолжи­
тельность 3-5 мин) , не обладает аналrетической активностью, что ча­
сто приводит к необходимости его комбинирования с наркотическими
анальгетиками . При внутривенном введении этомидат вызывает потерю
сознания на 5 мин , сопровождающуюся понижением АД . Во время нар­
коза возможны спонтанные мышечные сокращения. Действие этомидата ,
как и пропофола , связывают с потенцированием эффектов ГАМК. В по­
слеоперационном периоде часто возникает рвота, особенно при комби­
нированно м применении с наркотическими анальгетиками. Этомидат
угнетает стероидоrенез в коре надпочечников , что приводит к снижению
содержания гидрокортизона и альдостерона в плазме крови даже после
однократного введения препарата . Длительное введение этомидата может
привести к недостато<1ности коры надпочечников (гипотензии, наруше­
нию электролитного баланса, олигурии).
Кетамин
(рис.
- а рилциклоrексиламин , производное фенциклидина
10.2). Кетамин - уникальный препарат , вызывающий так называ­
емую диссоциативную анестезию, обусловленную тем , что кетамин угне­
тает одни структуры мозга и не влияет на другие. При введении кетамина
возникают выраженная аналrезия , легкий снотворный эффект, амнезия
(потеря памяти) с сохранением самостоятельного дыхания, мышечного
тонуса , гортанного , глоточного и кашлевого рефлексов ; сознание утрачи­
вается лишь частично . Стадию хирургического наркоза кетамин не вызы­
вает. Механизм действия кетамина связан с блокадой NМDА-рецепторов
нейронов головного мозга, вследствие чего устраняется возбуждающее
действие глутамата на определенные структуры ЦНС.
Кетамин применяют как для вводного наркоза, так и самостоятель­
но для обезболивания при кратковременных болезненных процедурах
CI
~
N-СНз
1
н
Кетамин
Рис. 10.2. Химические структуры кетамина и тиопентала натрия
Часть 11. Частная фармакология
300
(в частности, при обработке ожоговой поверхности). Кетамин обладает
высокой липофильностью, вследствие чего легко проникает в мозг, а ero
центральное действие развивается в течение 30-60 с после внуrривенноrо
введения и продолжается 5-10 мин . Препарат также вводят внугримы­
шечно . При внуrримышечном введении действие наступает через 2-6 мин
и продолжается 15-30 мин.
Среди средств для неингаляционноrо наркоза только кетамин увели­
чивает ЧСС, сердечный выброс и повышает АД. Максимальное влияние
на сердечно-сосудистую систему отмечено на 2-4-й минуте и постепенно
снижается через 10-20 мин . Механизм этого воздействия связан со сти­
муляцией симпатической иннервации и нарушением обратного нейро­
нальноrо захвата норадреналина.
В послеоперационном периоде после применения кетамина возни­
кают яркие , нередко кошмарные сновидения , психомоторное возбуж­
дение, галлюцинации, которые устраняются диазепамом . Возможность
возникновения послеоперационных психозов ограничивает широкое
применение препарата.
Тиопентал натрия - производное барбитуровой кислоты (см. рис. 10.2).
Механизм действия обусловлен взаимодействием тиопентала натрия
с комплексом <<ГАМ Кл-рецептор-хлорный канал » и усилением действия
эндогенной ГАМК- основного тормозного медиатора в ЦНС.
Взаимодействуя со специфическими местами связывания (барбиту­
ратными рецепторами) на ГАМКл-рецепторном комплексе , тиопентал
натрия вызывает изменение конформации ГАМ Кл-рецептора, при этом
повьШJается чувствительность рецептора к ГАМ К, что приводит к более
длительной активации хлорных каналов (ионы хлора входят в клетку , и на­
ступает rиперполяризация мембраны нейрона). Препарат обладает некото­
рым прямым ГАМК-миметическим действием , отличается высокой нар­
котической активностью и быстрым развитием наркотического действия .
Вследствие высокой липофильности тиопентал натрия быстро проникает
в ткани мозга и уже через I мин после внугривенноrо введения вызывает
наркоз без стадии возбуждения. Длительность наркоза после однократного
введения составляет 15-25 мин. После выхода из наркоза развивается про­
должительный посленаркозный сон. Этот феномен связан с особенностью
фармакокинетики препарата : тиопентал натрия накапливается в жировой
ткани, при этом его концентрация в тканях мозга снижается. Это опреде­
ляет небольшую продолжительность действия препарата. Последующее
медленное выделение вещества из жировой ткани в кровь определяет спо­
собность тиопентала натрия вызывать посленаркозный сон.
Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики)
301
Тиопентал натрия применяют для наркоза при кратковременных
хирургических вмешательствах, для купирования психомоторного воз­
буждения и судорожных припадков. Наиболее часто тиопентал натрия
применяют для вводного наркоза (введение в состояние наркоза без ста­
дии возбуждения). Препарат выпускают во флаконах в виде порошка,
который растворяют перед внутривенным введением (рН раствора около
1О, при увеличении кислотности возможно образование осадка барбиту­
ровой кислоты). Тиопентал натрия необходимо вводить медленно , так
как при быстром введении возможно угнетение дыхательного и сосудо­
двигательного центров (вплоть до развития апноэ и коллапса).
Метаболизм тиопентала натрия значительно длительнее, чем его пере­
распределение. В печени за 1 ч метаболизируется 12-16% вещества. Пре­
парат противопоказан при нарушениях функции печени и почек (зна­
чительно увеличиваются продолжительность действия и токсичность).
Натрия оксибутират (Натрия оксибат•) по химическому строению
и свойствам близок к ГАМК . Препарат в малых дозах оказывает седа­
тивное и мышечно-расслабляющее действие, а в больших -
вызывает
сон и наркоз . Наркотическая активность натрия оксибутирата ниже,
чем у тиопентала натрия . Препарат медленно проникает в мозг, и,
как следствие, наркотическое действие развивается медленно, после
внутривенного введения хирургическая стадия наркоза наступает только
через 30-40 мин . Подобно всем неинrаляционным средствам для нарко­
за натрия оксибутират не вызывает стадию возбуждения. Длительность
наркотического эффекта после однократного применения составляет
2-4 ч. Для наркотического действия натрия оксибутирата характерна
выраженная миорелаксация. Препарат повышает устойчивость орга­
низма к гипоксии .
Натрия оксибутират применяют внутривенно, ректально и внутрь
для вводного и базисного наркоза , а также для купирования психическо­
го возбуждения, профилактики и лечения rипоксическоrо отека мозга
и эклампсии.
Тестовые вопросы и задания
1. Для rалотана характерно:
а) высокая наркотическая активность ;
б) брадикардия ;
в) огнеопасность ;
г) сенсибилизация адренорецепторов миокарда к катехоламинам;
д) раздражение дыхательных путей.
Часть 11. Частная фармакология
302
2.
Азота закись:
а) обладает высокой наркотической активностью;
б) используют в концентрации 90 об.%;
в) обладает очень коротким последействием;
г) вызывает хирургическую стадию наркоза;
д) гепатотоксична.
3.
Укажите средства для неингаляционного наркоза:
а) лидокаин;
б) морфин;
в) пропанидид;
г) севофлуран;
д) кетамин.
4.
Укажите побочные эффекты кетамина:
а) апноэ;
б) гипотензия;
в) брадикардия;
г) гипертензия;
д) зрительные галлюцинации.
5. Для тиопентала натрия характерно:
а) быстрое развитие наркоза;
6) выраженная стадия возбуждения;
в) прямое возбуждение ГАМКл-рецепторов;
г) накопление в жировой ткани;
д) взаимодействие с барбитуратными рецепторами.
Глава 11
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
Снотворные средства -
Л В , вызывающие у человека состояние, близ­
кое к естественному сну. Применяют при бессоннице для облегчения за­
сыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.
Сон неоднороден по своей структуре. Выделяют две основные со­
ставляющие сна , ра зл ичающиеся характером волновых колебаний элек­
трической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ):
медленно- и быстроволновый сон .
• Медлен1юволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизи­
рованный , no11-REM-sleep) имеет продолжительность до 75-80%
общего времени сна и четыре последовательно развивающиеся
фазы -
от дремоты (первая фаза) до фазы Ь-сна (четвертая фаза),
характеризующейся возникновением на ЭЭГ медленных высоко­
амплитудных Ь-волн .
• Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный , десинхронизи­
рованный) повторяется каждые 80-90 мин , сопровождается сно­
видениями и быстрыми движениями глаз (rapid еуе movement sleep ,
REM-sleep). Длительность быстроволнового сна составляет 20-25%
общего времени сна.
Соотношения фа з сна и их ритмическую смену регулируют серотонин
(основной фактор, индуцирующий сон) , мелатонин (фактор , обеспечи­
вающий синхронизацию фаз сна), а также гамма-аминомасляная кислота
(ГАМК), энкефалины и эндорфины, ацетилхолин, дофамин, адреналин ,
гистамин .
Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна харак­
терны для нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым и
выспавшимся. Расстройства естественного сна могут быть связаны с на­
рушением засыпания, глубины сна (поверхностный сон, тревожные сно­
видения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание ,
длительное окончательное пробуждение) , структуры сна (изменением
соотношения медленного и быстрого сна) .
Часть 11. Частная фармакология
304
Основное действие снотворных средств направлено на облегчение
процесса засыпания и/или на удлинение продолжительности сна. В за­
висимости от этого используют снотворные средства разной продолжи­
тельности действия . В небольших дозах снотворные средства оказьmают
седативный (успокаивающий) эффект.
Снотворные средства действуют угнетающе на синаптическую пере­
дачу в ЦИС , причем одни из них относительно избирательноутнетаютот­
дельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим ти­
пом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС,
т. е . действуют неизбирательно (средства наркотического типа действия).
В соответствии с такими различиями в действии , а также исходя из раз­
личий в химической структуре выделяют следующие основные группы
снотворных средств .
• Снотворные средства с ненаркотическим типом действия
-Агонисты бензодиазепиновых рецепторов:
◊ производные бензодиазепина : нитразепам , флунитразепам , три­
азолам, мидазолам ;
◊ препараты другой химической стру ктуры (небензодиазепины) :
зопиклон, эсзолпидем, залеплон.
- Блокаторы Н 1 -рецепторов : доксиламин .
-Агонисты мелатониновых рецепторов: рамелтеон ~з , тасимелтеон l-' .
-Антагонисты орексиновых рецепторов : суворексант.
• Снотворные средства с наркотическим типом действия
- Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) : фенобарбкrал
(Люминал•) .
-Алифатические соединения : хлоралrидрат.
Сон, возникающий при применении снотворных средств , несколько
отличается от естественного (физиологического) сна . В первую очередь
это касается изменения продолжительности быстроволнового сна: увели ­
чивается латентный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая
продолжительность . При отмене снотворных средств латентный период
фазы быстрого сна временно укорачивается, а быстроволновый сон на
какое-то время удлиняется . При этом возникает обилие сновидений, име­
ющих характер ночных кошмаров, что приводит к частым пробуждениям .
Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного пре­
парата, называют феноменом «отдачи» .
Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотноше­
ние между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна).
В большей степени это характерно для производных барбитуровой кисло-
Глава 11. Снотворные средства
305
ты и в меньшей степени - для бензодиазепинов. Мало изменяют структу­
ру сна золпидем и зопиклон и практически не влияет на нее хлорал гидрат.
К снотворным средствам предъявляют следующие основные требо­
вания:
• они должны быстро вызывать сон и поддерживать его оптимальную
продолжительность;
• не должны нарушать естественного соотношения меЖду фазами сна
(не нарушать структуру сна);
• не д олжны вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, при­
выкания , физической и психической зависимости .
В настояще е время нет снотворных средств , которые бы в полной мере
удовлетворя л и всем этим требованиям .
11.1. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Производные бензодиазепина
Прои з водные бен з одиазепина обладают анксиолитической актив­
ностыо -устраняют чувство тревоги , беспокойства, напряженности
(см . ра здел ,, Ан ксиол итические средства ,, ) и оказывают снотворное, а в
небольших дозах -
успокаивающее (седативное) действие. Устранение
психического напряжения способствует успокоению и развитию сна.
Кроме того , бен зодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект
свя з ан с под авлением полисинаптических рефлексов на уровне спин­
ного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют
действие вешеств , угнетающих ЦНС , в том числе алкоголя и средств для
наркоза , и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную
амнезию) .
Анксиолитическое и снотворное действия бензодиазепинов обуслов­
лены их угнетающим действием на лимбическую систему и активирую­
щим ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов
связывают со стимуляцией бензодиазепиновых ВZ-рецепторов, распо­
ложенных на ГАМ Кл -рецепторном комплексе , состоящем из пяти субъе­
диниц, которые образуют высокочувствительный для ионов хлора канал ,
что позволяет проводить ионы хлора в цитоплазму нейрона. Как правило ,
ГАМКл-рецепторный комплекс включает 2 субъединицы а, 2 субъедини­
цы 13 и одну у. КаЖдая субъединица имеет несколько изоформ , например
вьщеляют 6 изоформ
а субъединицы (1-6). На рецепторном комплексе
Часть 11. Частная фармакология
306
расположены 2 места связывания ГАМК и одно -
бензодиазепинов, на­
ходящееся на границе а- и 13-субъединиц (рис . 11 .1). Места связывания
бензодиазепинов называют бенэодиаэепиновыми рецепторами (BZ). Эти
рецепторы способны аллостерически изменять сродство мест связывания
ГАМК к медиатору, что увеличивает его эффективность . При этом актив­
ность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотическо­
го действия у бензодиазепинов. В результате усиления действия ГАМК
увеличивается частота открытия канала для ионов хлора , большее число
отрицательно заряженных ионов поступает в цитоплазму нейронов , что
в конечном итоге приводит к гиперполяризации и торможению активно­
сти этих клеток . Таким образом, бензодиазепины являются позитивными
аллостерическими модуляторами ГАМКл-рецепторов.
Вьщеляют 3 подтипа ВZ- рецепторов - BZ 1, BZ2 , BZ 3 , что соответствует
изоформе а-субъединицы (1-3) , к которой они имеют большее сродство .
Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено пре­
имущественным связыванием с ВZ 1 -рецепторами .
Изучение структуры ВZ-рецепторов привело к созданию агонистов
этих рецепторов небензодиазепиновой структуры : имидазопиридин а зол­
пидема , лиразолопиримидина залеплона и циклопирролонов зопиклона
и эзопиклона; эти так называемые соединения Z оказывают седативно ­
снотворное действие, взаимодействуя с местами связывания бензоди­
азепинов .
Хотя все бензодиазепины оказывают качественно сходные клиниче­
ские эффекты, важные различия в их фармакодинамических спектрах и
фармакокинетических свойствах привели к различиям в показаниях к
применению этой группы препаратов .
@
ГАМК-рецептор
Бензодиазепиновый
\
t
рецептор
Средства для
неингаляционного +_.IКIO
наркоза
Средства для
ингаляционного
наркоза
Этанол
Нейростероиды
_
Рис. 11.1. Механизм действия бензодиазепинов (пояснения в тексте)
Глава 11 . Снотворные средства
307
Бензодиазепины используют при бессоннице, связанной с тревогой,
стрессовой ситуацией , резкой сменой часовых поясов и характеризую­
щейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утрен­
ними пробуждениями . Их также применяют в анестезиологии для пре­
медикаuии перед хирургическими операциями.
Бензодиа зепины различают по продолжительности действия:
• на препараты длительного действия: флунитразепам;
• препараты средней продолжительности действия : нитразепам;
• препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.
Препараты длительного действия и препараты средней продолжитель­
ности действия вызывают сон , продолжающийся 6-8 ч . Продолжитель­
ность действия некоторых препаратов (флуразепам , диазепам) связана с
образованием активных метаболитов . При применении бензодиазепинов ,
особенно дл ительно д ействующих препаратов , возможны явления по­
сл ед ействия в течение д ня , реализующиеся в виде сонливости, вялости,
замедления ре а кций . В связи с этим бензодиазепины не следует назначать
п а циентам. профессиональная деятельность которых требует быстроты
реакLLии и повышенного внимания. При повторных применениях проис­
ходит кумуля11ия лекарственного вещества .
Явления последействия менее характерны для препаратов коротко­
го действия . Однако при резкой отмене кратковременно действующих
препаратов чаще возникает феномен <, отдачи >> . Для уменьшения этого
эффекта бе нзод иазепины следует отменять постепенно . При повторном
применении бен з одиазепинов развивается привыкание , при этом для
получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу
препарата . Возможно развитие лекарственной зависимости (как психи­
ческой , так и физической) . В случае развития физической зависимости
синдром отмены протекает легче, чем при зависимости от барбитуратов.
По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают
барбитуратам, однако они обладают рядом преимуществ:
• в меньшей степени нарушают структуру сна;
• обладают большей широтой терапевтического действия (меньше
опасность острого отравления);
• вызывают меньше побочных эффектов;
• вызывают менее выраженную индукцию микросомальных фермен­
тов печени;
• к ним медленнее развиваются толерантность и лекарственная за­
висимость .
Нитразепам наиболее широко применяют при бессоннице (рис. 11.2).
Препарат выпускают в виде таблеток, назначают на ночь за 30-40 мин до
Часть 11. Частная фармакология
308
Рис. 11 .2. Химические структуры нитразе пама и флунитр азе па ма
сна. Действие после введения внутрь наступает через 30-60 мин и про­
должается 6-8 ч (t l/2 -
24-36 ч). Кроме того, нитразепам применяют для
премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противо­
судорожным действием при некоторых формах судорожных припадков
(особенно у детей).
Для нитразепама в связи с его значительной продолж итель ностью
действия характерны явления последействия : слабость , сонливость,
нарушение концентрации внимания , замедление психических и двига­
тельных реакций. Нитразепам потенцирует действие алкоголя и д ругих
средств , угнетающих ЦНС , вызывает снижение артериального давле ния
(АД), возможно угнетение дыхания . Встреч а ются парадокс ал ьны е реак­
ции (особенно на фоне приема алкоголя) -
повышенная агрессив ность ,
острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна .
Нитразепам обладает способностью к кумуляции , при длительном при­
менении к нему развивается привыкание .
Противопоказания: rиперчувствительность к бензодиазепинам, миа­
стения , закрытоугольная форма глаукомы , лекарственная за висимость ,
острые отравления средствами , угнетающими ЦНС (в том числе алкого­
лем) , беременность и лактация.
Флунитразепам -
препарат длительного действия (см. рис. l l .2). Сно­
творный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6-8 ч (при
этом увеличивается глубина сна). Препарат метаболизируется в печени ,
выводится почками (t 112 -
24-36 ч). Побочные эффекты такие же, как У
нитразепама .
Противопоказания: поражения печени и почек , миастения, беремен­
ность , грудное вскармливание . Не рекомендуют совместное использова­
ние с ингибиторами МАО.
Триазолам -
препарат короткого действия (t 112 -
l-5 ч), при повтор­
ном применении кумулирует незначительно, последействие выражено в
меньшей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов .
Глава 11 . Снотворные средства
309
Мидазолам - препарат короткого действия (t 112 - 1-5 ч). В качестве
снотворного средства назначают внуrрьдля обле~ения засыпания. Пре­
парат не кумулирует при повторных введениях, явления последействия
выражены незначительно . Мидазолам в основном используют в анесте­
зиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят
внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внуrривенно). При
внуrривенном введении мидазолама возможно угнетение дыхания, вплоть
до ero остановки (в особенности при быстром введении).
Антаrонист бензодиазепинов -
флумазенил . По химической структуре
это имидазобензодиазепин, конкурентно блокирующий бензодиазепино­
вые рецепторы и устраняющий эффекты бензодиазепинов, в том числе
снотворное и седативное действие (например, при выведении из наркоза).
Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепи­
нов . Преп а рат вводят внутривенно.
Препараты другой химической структуры
Высокой гипногенной эффективностью обладают препараты, по
химической структуре отличающиеся от бензодиазепинов, однако их
снотворный эффект также связан со стимуляцией бензодиазепиновых
рецепторов . В этом случае, подобно бензодиазепинам,
стимуляция
ВZ-реuепторов вызывает повышение чувствительности ГАМКд-рецеп­
торов к ГАМ К. К препаратам этой rруппы относят залеплон, зопиклон и
золпидем . Отличительная особенность данных препаратов- они в мень­
шей степени , чем бензодиазепины, нарушают структуру сна .
Залеплон -
производное пиразолопиримидина, взаимодействует с ме­
стами связывания бензодиазепинов ГАМ Кл-рецепторов . Используют для
лечения транзиторной бессонницы в течение 7- 10 дней . Действие связано
с влиянием на латентный период сна; t 112 составляет 2 ч, что достаточно
для обеспечения 8-часовоrо сна .
Зопнклон
-
производное циклопирролона, снотворное средство сред­
ней продолжительности действия . Эффект развивается через 20-30 мин
и продолжается 6-8 ч. Стимулирует ГАМК-эрrические механизмы си­
наптической передачи в головном мозrе вследствие возбуждения BZ 1- и
ВZ 2 -бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжител_ь­
ность << быстрого•> сна . В настоящее время используют также эсзопиклон -
S-изомер зопиклона .
Побочные действия: ощущение rорькоrо и металлического вкуса во
рту, тошнота, раздражительность, подавленное настроение, аллергиче­
ские реакции, при пробуждении возможны головокружение и нарущение
координации движений. Феномен <<отдачи,> выражен в незначительной
Часть 11. Частная фармакология
310
степени. При длительном применении возникают привыкание и лекар­
ственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не дол­
жен превышать 4 нед.
Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная
дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуют при­
менение при беременности и кормлении грудью.
Золпидем
-
производное имидазопиридина, снотворное сред­
ство средней продолжительности действия
(t 112 -
2-3 ч). Агонист
ВZ 1 -бензодиазепиновых рецепторов. Мало влияет на структуру сна . Зол­
пидем не оказывает выраженных анксиолитического, противосудорожно­
го и миорелаксируюшего действий. Среди побочных эффектов отмечают
головную боль , сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, гал­
люцинации, атаксию. Феномен «отдачи,~ выражен в незначительной сте­
пени. При длительном применении препарата развиваются привыкание
и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема
не должен превышать 4 нед.
Антагонист золпидема, залеплона и зопиклона -
блокатор бензодиа­
зепиновых рецепторов флумазенил.
По сравнению с бензодиазепинами седативно-снотворные средства не­
бензодиазепиновой структуры , включая эсзопиклон, по-видимому , обла­
дают незначительными клиническими преимуществами в эффективности
или переносимости, особенно у пожилых людей. Было показано , что более
современные препараты с новыми механизмами действия и улучшенными
профилями безопасности, такие как агонисты мелатониновых рецепто­
ров, перспективнее при лечении хронической бессонницы , в частности,
у пожилых людей. Долгосрочное использование снотворных средств для
снятия бессонницы не имеет доказательной базы и традиционно не по­
ощряется из-за опасений возникновения таких побочных эффектов, как
когнитивные нарушения (антероградная амнезия), седативное действие
в дневное время, нарушение координации движений и падения .
11.1.2. Блокаторы Н 1 -рецепторов
Блокаторы Н 1 -рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотвор­
ными свойствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидра­
мин (димедрол•), блокирующий Н 1 -рецепторы, оказывает выраженное
снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только сно­
творного средства используют доксиламин. К положительным качествам
этого препарата относят отсутствие влияния на структуру сна, низкую
токсичность.
Глава 11. Снотворные средства
311
11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов
Мелатонин имеет большое значение в реrуляции цикла сон-бодрство­
вание. Рамелтеон Р - агонист MTl- и МТ2-мелатониновых рецепторов,
расположенных в головном мозге (стимуляция мелатонином MTI- и
МТ2-рецепторов супрахиазматического ядра реrулирует цикл сон-бодр­
ствование) . В результате у больных хронической бессонницей укорачива­
ется латентный период сн а . Рамелтеон Р не вызывает синдрома «отдачю>.
И з числа побочных эффектов отмечают сонливость, снижение концен­
трации тестостерона и увеличение содержания пролактина. Тасимелте­
он i-' по фармакологическим свойствам сходен с рамелтеоном iэ . Является
препаратом выбора при синдроме не-24-часового сна-бодрствования.
11.1.4. Антагонисты орексиновых рецепторов
Орексиновая система головного мозга принимает участие в реrуляции
цикла сон - бодрствование. Орексины А и В -
нейропептиды, продуци­
руемы е в л ате ральной гипоталамической области . За счет стимуляции
орексиновых рецепторов OXl R и OX2R, расположенных на нейронах
гипоталамической области и ствола головного мозга , орексины поддержи­
вают период бодрстования . Суворексант- высокоселектиный обратимый
а нтагонист оре ксиновых рецептов, не обладает аффинностью к ГАМК- ,
серотониновым , дофаминовым, мелатониновым , гистаминовым и опи­
оидным рецепторам . Среди побочных эффектов отмечают сонливость и
головную боль .
11.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на
ЦНС. В небольших дозах они вызывают седативный эффект , при уве­
личении дозы проявляют снотворное действие, а в больших дозах могут
вызвать наркоз. Снотворные средства наркотического типа действия в
основном представлены производными барбитуровой кислоты .
11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)
Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорож­
ным свойствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза , по­
этому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал натрия)
Часть 11. Частная фармакология
312
применяют для неинrаляционного наркоза. В меньших дозах барбитураты
оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию
и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект (без
снотворного) барбитураты оказывают в меньших дозах.
Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействи­
ем со специфическими участками связывания (барбитуратными рецеп­
торами), располагающимися на комплексе «ГАМ Кл-рецептор-хлорный
канал». Участки связывания барбитуратов этого комплекса отличаются
от мест связывания бензодиазепинов . При связывании барбитуратов с
этим рецепторным комплексом происходит повышение чувствительно­
сти ГАМ Кл-рецептора к ГАМК. При этом увеличивается время откры­
тия хлорных каналов, в результате больше ионов хлора поступает через
мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризаuия мембра­
ны и происходит усиление тормозного эффекта ГАМ К. Полагают, что
действие барбитуратов не ограничивается их потенцирующим воздей­
ствием на ГАМКл-рецепторы. Эти вещества способны непосредственно
стимулировать ГАМКл-рецепторы. Выраженное ГАМ К-миметическое
действие в большей степени характерно для средств для наркоза (на­
пример, тиопентала натрия) . Кроме того, барбитураты проявляют ан­
тагонизм в отношении rлутамата и, возможно, других возбуждающих
медиаторов.
Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна - умень­
шают продолжительность быстрого (парадоксального) сна . Резкая отмена
препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения
при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи»).
Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия,
поэтому при их применении высока опасность развития токсических
эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов
характерно последействие, проявляющееся сонливостью в течение дня,
вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций.
Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препа­
рата. При повторных применениях барбитураты кумулируют и явления
последействия усиливаются . Длительное применение барбитуратов может
привести к нарушению высшей нервной деятельности.
Барбитураты (особенно фенобарбитал) индуцируют микросомальные
ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм мноrихЛВ. По­
вышается также скорость метаболизма самих барбитуратов, с чем свя­
зывают развитие толерантности при их длительном применении (может
возникнуrь через 2 нед после начала приема). Длительное применение
Глава 11 . Снотворные средства
313
барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимо­
сти (при применении достаточно высоких доз лекарственная зависимость
может ра з виться в течение 1-3 мес). При применении барбитуратов воз­
никает к а к психическая , так и физическая лекарственная зависимость ,
при этом от м ена препар ата сопровождается беспокойством , страхом , рво­
той , с удорога ми , нарушениями зрения , ортостатической гипотензией, в
тяжел ы х случая х во з можен см е ртельный исход.
В свя з и с н е бл а гоприятными эффектами барбитураты в настоящее
в р ем я им е ют о гр а нич е нно е при м енение . Производные барбитуровой
ки слот ы , широ к о при ме н яв ши е ся в прош л ом в качестве снотворных пре­
пар атов, в н астоя щее вр ем я в ос новно м исключены из Государственного
р еестр а Л С . Ин огда в ка ч ест ве с нотворного средства используют препарат
дл и тель н ого действ ия ф е н оба р б итал.
Фенобарб11та л -
дл и тель н о дей ствующий барбитурат , оказывающий
с н отво рн ое, седат и в н ое и пр от иво э пиле птическое действие (рис. 11 .3) .
В ос н ов н о м ф е н оба рби тал прим е няют при э пилепсии (см . главу << Проти­
ооэ пи ле п т ич еск и е средства ,> ) . В к а честв е снотворного средства фенобар­
б и тал имеет огр а нич е нн ое при ме н е ни е . В небольших количествах фено­
ба р б и тал вход и т в соста в комбинирова нного препарата Валокордин+ и
оказ ы вает седат ивно е де й ст в ие . Феноб а рбитал выводится из организма
медле нн о (с п о с о б е н к кум ул яции) . Прод олжительность действия пре­
па р ата -
8 ч.
П обоч ны е э фф е кты : гипо те н з ия , алл ергические ре а кции (кожная
с ып ь). К а к и все б а р б ит у р ат ы , феноб а рбитал вызывает нарушение
ст р у кту ры с н а . При применении фенобарбитала можно наблюдать вы­
раже нно е посл еде йствие -
общее угнетение , ощущение разбитости , сон­
л иво сть , д вига тел ьные рас стройства . Фенобарбитал вызывает выражен­
н у ю ин ду кцию м икросом ал ьны х ферментов печени и поэтому ускоряет
мета боли зм ЛС , в том числе метаболизм самого фенобарбитала . При
повторных применениях препарат вызывает развитие толерантности и
л екарственной з ависимости .
Циклобарбитал (гексобарбитал , фано­
дорм 10 ) -
барбитурат короткой/средней про ­
должительности действия . До появления бен­
зодиазепинов препарат широко использовали
как снотворное средство . Действует 5-6 ч , t 112
составляет 20-25 ч . Последействие по срав­
нению с фенобарбиталом выражено незначи­
тельно . В настоящее время используют в составе
комбинированного препарата диазепам
клобарбитал (Реладорм+0)_
+ ци­
Рис. 11.З. Химическая
структура фенобарбитала
Часть 11. Частная фармакология
314
При передозировке барбитуратов (препараты с малой широтой те­
рапевтического действия) возникают явления острого отравления,
связанные с общим угнетением ЦИС . В тяжелых случаях развивается
коматозное состояние, подавляется рефлекторная активность, выклю­
чается сознание. В связи с угнетением центров продолговатого мозга
(дыхательного и сосудодвигательного) снижаются объем дыхания и АД,
кроме того, барбитураты обладают угнетающим действием на ганглии
и прямым миотропным влиянием на сосуды . Смерть наступает от оста­
новки дыхания.
При лечении острых отравлений основные действия направлены
на ускорение выведения препарата из организма и поддержание адек­
ватного дыхания и кровообращения . Для предупреждения всасывания
вещества из ЖКТ промывают желудок, дают солевые слабительные , ад­
сорбирующие средства . Для удаления всосавшегося препарата приме­
няют форсированный диурез (внутривенно вводят 1-2 л 0,9% раствора
натрия хлорида и сильнодействующий диуретик
-
фуросемид или ман­
нитол, что приводит к быстрому увеличению диуреза). Также полезно
назначение щелочных растворов (рН почечного фильтрата сдвигается в
щелочную сторону, что препятствует реабсорбции барбитуратов) . При
высоких концентрациях барбитуратов в крови применяют rемосорбцию ,
гемодиализ .
Для стимуляции дыхания при легких формах отравления назначают ана­
лептики (бемеrрид, см . главу <<Аналептики » ) , однако в тяжелых случаях
они противопоказаны, так как могут только ухудшить состояние пациента,
тогда проводят искусственное дыхание . При гипотензии, развитии коллап­
са вводят кровезаменители, сосудосуживающие средства [норэпинефрин
(Норадреналин•)].
11.2.2. Алифатические соединения
Хлоралrидрат относят к снотворным наркотического типа действия .
Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма
трихлорэтанола, вызывающего снотворный эффект. Препарат мало
влияет на структуру сна . Поскольку хлоралrидрат обладает выражен­
ным раздражающим действием, его применяют в основном в лекар­
ственных клизмах вместе со слизями. В качестве снотворного средства
назначают редко. В настоящее время используют преимущественно в
геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного
возбуждения.
Глава 11 . Снотворные средства
315
В качестве снотворного средства применяют также клометиазол, по
химической структуре составляющий фрагмент тиамина (витамин В 1 ).
Препарат не обладает витаминными свойствами , а оказывает седатив­
ное, снотворное , миорелаксирующее и противосудорожное действие.
Механизм действия клометиазола связывают с его способностью по­
вышать чувствительность ГАМ К-рецепторов к ГАМК , что, возможно,
обусловлено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов.
Препарат выпускают в капсулах и в виде порошка для приготовления
инфузионного раствора . В качестве снотворного средства применяют
внутрь перед сном при всех видах расстройств сна, состояниях воз­
буждения и беспокойства (особенно у пожилых пациентов). При ал­
когольных пси х о з ах , э клампсии препарат вводят внутривенно в виде
инфу з ий .
Побочные эфф е кты : аллергические реакции , расстройства дыхания,
та хик а рд ия , тошнота , рвота . Противопоказания: гиперчувствительность,
острая д ыхательная недостаточность , детский возраст.
Тестовые вопросы и задания
1.
Снотворное действие золпидема обусловлено:
а) блокадой N М DА-рецепторов ;
б) бл окадой потенциалзависимых натриевых каналов;
в) нарушением обратного нейронального захвата ГАМК;
г) стим уляцией бензодиазепиновых рецепторов ;
д) блокадой кальциевых каналов N-типа.
2. Укажите снотворное средство из группы барбитуратов :
а) нитразепам ;
б) зопиклон;
в) рамелтеон 1";
r) хлоралгидрат ;
д) фенобарбитал.
3.
Хлоралrидрат :
а) выводится почками в неизмененном виде ;
б) незначительно нарушает структуру сна;
в) обладает раздражающим действием;
r) относят к бензодиазепинам;
д) относят к снотворным ненаркотического типа действия.
Часть 11. Частная фармакология
316
4.
К снотворным наркотического типа действия относят:
а) рамелтеон"';
б) нитразепам;
в) фенобарбитал;
г) золпидем;
д) клометиазол.
Глава 12
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕСРЕДСТВА
Противоэпилептические средства применяют для предупреждения
или купирования э пилептических припадков (судорог или соответству­
ющи х им э квивалентов). Эпилепсия -
хроническое заболевание, харак­
теризующееся повторными относительно стереотипными припадками.
Эпилептические припадки обусловлены возникновением патологических
эл е ктрич еских ра з рядов в головном мозге . Поскольку эти разряды могут
во з ника т ь в ра з личных отделах коры и подкорковых структур, эпизоды
судорожно й а ктивности не й ронов головного мозга могут сопровождаться
ра зл ичны м и психическими , д вигательными и вегетативными проявлени­
я м и (прип ад кам и).
Выделяют следующие основные формы эпилепсии .
• Генерализованные припадки (на ЭЭГ регистрируют судорожные вол­
ны в обоих полушариях):
-большие судорожные припадки (grand та[) -
генерализованные
тонико-клонические судороги с потерей сознания, заканчива­
ющиеся общим расслаблением мышц. Если у больного большие
припадки следуют один за другим более 5 мин без восстановления
сознания , то такое состояние считают эпилептическим статусом ;
-малые судорожные припадки (petit та/, абсансы) -
кратковремен­
ные эпизоды потери сознания (длительностью 5-1 О с) с характер­
ными изменениями на ЭЭГ ;
-миоклонус-эпилепсия
-
одиночные или повторяющиеся непроиз­
вольные подергивания групп мышц (обычно кратковременные,
без потери сознания) .
• Парциальные (фокальные) судорожные припадки (изменения на ЭЭГ
наблюдают в ограниченной области головного мозга) включают раз­
личные формы эпилептических припадков, возникающих с потерей
или без потери сознания.
• Эпилептический статус -
следующие один за другим судорожные
припадки , при этом в интервале между припадками больной не при­
ходит в сознание.
Часть 11. Частная фармакология
318
Патогенез развития эпилепсии недостаточно изучен. Большое зна­
чение в развитии эпилептогенной активности головного мозга при­
дают нарушению баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и воз­
буждающими (rлутамат, аспартат) нейромедиаторами. Медиаторы
возбуждающего характера (аминокислоты) взаимодействуют с нейрональ­
ными рецепторами (NMDA и АМРА- а-амино-3-гидрокси-5-метил-4изоксазолпропионовая кислота}, связанными с быстрыми натриевыми
каналами . Показано, что содержание rлуrамата в тканях мозга в области
эпилептогенного очага повышено, а содержание ГАМ К в тканях мозга
больных эпилепсией понижено . Вьщеляют наследственные формы эпи­
лепсии, связанные с полиморфизмом потенциалзависимых натриевых
кальциевых каналов, а также транспортных систем [например, к+ /Сl-ко­
транспортер 2 (КСС2)] . Дефекты гена KCNQ, кодирующего нейрональные
калиевые каналы Kv7 (регулируют возбудимость нейронов , предотврашая
их гиперактивность), приводят к развитию доброка<1ественных наслед­
ственных судорог у новорожденных.
По механизму действия вьщеляют следующие группы противоэпилеп­
тических средств (рис . 12. l ).
• Блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов:
-фенитоин;
-карбамазепин;
- ламотриджин.
• Средства, усиливающие тормозные эффекты в ЦИС (повышающие
эффективность ГАМК-эргической системы) :
-барбитураты:
◊ фенобарбитал;
◊ бензобарбитал;
◊ примидон;
-бензодиазепины:
◊ диазепам;
◊ клоназепам;
◊ лоразепам;
-средства, влияющие на метаболизм ГАМК в ЦИС:
◊ вигабатрин;
◊ тиагабин.
• Средства, влияющие на выделение медиаторов из пресинаптических
окончаний:
◊ габапентин;
◊леветирацетам .
Глава 12. Противоэпилептические средства
•
319
Фенмтоин
Карбамазеnин
Ламотриджин
Лакосамид
•
~-
поrвнциал
дойсrв,с,r
Дllnonttpизaци
~
Са' · О
По rенщtало­
зввист"ый
Са,·-канап
ГдМК - зргическаF1 система
Рис. 12.1. Механизмы действия противоэпилептических средств :
1-
потенциал
действия определяется деполяри за цией , вызванной открытием натриевых кана­
лов ; деполяризация вызывает открытие потенциалзависимых кальциевых кана­
лов , увеличение концентрации ионизированного кальция стимулирует вьшеление
медиатора в синаптическую щель ; 2 -
ГАМ К - основной тормозной медиатор в
ЦНС. Усиление ГАМК -эрrическоrо влияния осуществляется за счет активации
ГАМК-рецепторов (барбитураты , бензодиазепины) , блокады обратного нейро­
нальноrо захвата ГАМК (тиаrабин) , угнетения деградации ГАМК (вигабатрин) ;
rлугамат - основной возбуждающий медиатор в ЦНС. Перампанел угнетает
активность глутаматных рецепторов ; 4 - этосуксимид и вальпроевая кислота
угнетают возбудимость за счет блокады специфических кальциевых каналов
Т-типа; 5 - блокаторы натриевых каналов фенитоин, карбамазепин, ламотрид­
жин и лакосамид за счет блокады натриевых каналов препятствуют распростране­
нию возбуждения. Активатор калиевых каналов эзоrабин способствует развитию
3-
rиперполяризации , увеличивая тормозной потенциал нейрона
Часть 11. Частная фармакология
320
• Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот:
◊ фелбамат 13 ;
◊ перампанел .
• Активаторы калиевых Kv7 (KCNQ2 и 3)-каналов:
◊ ретигабин, эзоrабин.
• Средства, блокирующие нейрональные низкопороrовые кальциевые
каналы (Т -типа):
◊ этосуксимид.
• Средства, обладающие комбинированным действием:
◊ вальпроевая кислота;
◊ топирамат.
12.1. БЛОКАТОРЫ ПОТЕНЦИАЛЗАВИСИМЫХ
НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
Фенитоин (Дифенин•) относят к производным гидантоина (рис. 12.2).
Это первый противосудорожный препарат, используемый в клинической
практике с 1938 г. Оказывает выраженное противосудорожное действие,
не вызывая снотворного или седативного эффекта . Наряду с этим препа­
рат обладает антиаритмической активностью, особенно при нарушениях
сердечного ритма, вызванных передозировкой сердечных гликозидов
(см. главу <<Антиаритмические средства»), оказывает аналгетическоедей­
ствие (при невралгии тройничного нерва).
Механизм противосудорожного дей­
ствия фенитоина связывают с блокадой
потенциалзависимых натриевых каналов
и, как следствие,
-
снижением степени
деполяризации нейронов, обусловлен­
ной уменьшением поступления ионов
натрия. Фенитоин связывается с натри­
Рис. 12.2. Химическая структура
евыми каналами, находящимися в инак­
фенитоина
тивированном состоянии, и замедляет
переход этих каналов в активную (открытую) форму. При этом степень
связывания препарата с рецепторами прямо пропорционально зависит
от степени деполяризации мембраны нейрона и частоты открываний
натриевых каналов (это увеличивает вероятность связывания препарата
с каналом в неактивном состоянии). Таким образом, фенитоин блоки­
рует натриевые каналы наиболее активных нейронов (эпилептический
фокус). Этим объясняется отсутствие у фенитоина седативного действия.
Глава 12. Противоэпилептические средства
321
Блокада натриевых каналов препятствует генерации и распространению
высокочастотных импульсов, а также снижает возбудимость нейронов
и препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из эпи­
лептогенного очага. Зависимое от частоты возбуждения избирательное
взаимодейстие называют use-dependent. Такое взаимодействие блокатора
и рецептора характерно для местных анестетиков и некоторых антиарит­
мических средств и местных анестетиков.
Фенитоин применяют для лечения различных форм эпилепсии (за
исключением малых судорожных припадков), в частности для профи­
лактики парциальных и больших судорожных припадков. Для пред­
упреждения судорожных припадков фенитоин назначают внутрь в виде
таблеток , для купирования эпилептического статуса вводят внутривен­
но. При приеме внутрь скорость всасывания препарата из ЖКТ в зна­
чительной степени зависит от лекарственной формы, состава таблеток
(размера частиц , вспомогательных веществ), при этом время достижения
максимальной концентрации вещества в крови может варьировать от 3
до 12 ч . 90% фенитоина устойчиво связывается с белками плазмы крови.
Препарат метаболизируется в печени, основной неактивный метаболит
[5-(п-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин] образует конъюгаты с глю­
куроновой кислотой. Для фенитоина характерна кинетика <<нулевого
порядка,), что обусловливает высокий риск передозировки препарата и
возникновения токсических реакций. Этот тип кинетики характерен для
насыщения ферментной системы субстратом. Фенитоин выводится из
организма почками в основном в виде метаболитов, t 112 варьирует от 12до
36 ч в зависимости от концентрации препарата в плазме крови (большие
значения t 112 наблюдают при высоких концентрациях вещества в крови,
что связано с насыщением ферментов печени, метаболизирующих фе­
нитоин).
Фенитоин вызывает многочисленные побочные эффекты: головокру­
жение, возбуждение, тошноту, рвоту, тремор, нистагм, атаксию, дипло­
пию, гирсутизм, гиперплазию десен (особенно у молодых людей), сниже­
ние уровня фолатов и мегалобластную анемию, остеомаляцию (связано с
нарушением метаболизма витамина D), аллергические реакции и др. Не
исключено тератогенное действие. Фенитоин вызьmает индукцию микро­
сомалъных ферментов в печени и, таким образом, ускоряет метаболизм
ряда ЛВ (глюкокортикоидов, эстрогенов, теофиллина), повышает их кон­
центрацию в крови.
Карбамаэепин - производное иминостильбена, наряду с выраженным
противоэпилептическим эффектом оказывает нормотимическое (улуч­
шение настроения) и антидепрессивноедействия (рис. 12.3). Кроме того,
Часть 11. !-i!аст.ная фармакоЛОliИЯ
322
. карбамаэепин сюладает выраженной aнaлre'l!IG
ческой а~сrивностью.
Противо~удорожное действие препара:~:а
N
1~О
связано с блокадой потенциалзависимых на-
с,
триевых каналов мембран нервных клеток.
Карбамазепин уменьшает способность ней-
NH2
Рис. 12.З. Химическая
структура карбамазепина
ронов поддерживать высокочастотную им­
пульсацию типичную для эпилептоrенной
'
активности.
Не исключено, что препарат может оказывать эффект пресинапти­
чески, препятствуя высвобождению медиатора за счет блокады пре­
синаптических натриевых каналов.
Карбамазепин -
препарат выбора для предупреждения парциаль­
ных судорог и больших судорожных припадков. Его применяют для
ослабления невропатической боли, в частности при невралгии трой­
ничного нерва (препарат выбора), а также для профилактики маниа­
кально-депрессивных состояний.
Карбамазепин при приеме внутрь почти полностью всасывается из
ЖКТ в кровь. Скорость всасывания препарата индивидуальна и под­
вержена колебаниям. Максимальная концентрация в плазме после при­
ема внутрь достигается в течение 4-5 ч. Важно отметить, что в грудном
молоке концентрация карбамазепина достигает 60% концентрации в
плазме крови матери. Препарат метаболизируется в печени, повышает
скорость собственного метаболизма за счет индукции микросомальных
ферментов печени, выводится в основном почками (более 70%). Один
из метаболитов (карбамазепин-10, 11-эпоксид) обладает противосудо­
рожной, антидепрессивной и антиневралrической активностью.
Карбамазепин вызывает многочисленные побочные эффекты: по­
терю аппетита, тошноту, головную боль, сонливость, атаксию, нару­
шение аккомодации, диплопию (двоение в глазах), нарушения сердеч­
ного ритма, rипонатриемию, rипокальциемию, гепатит, аллергические
реакции, лейкопению, тромбоцитопению, аrранулоцитоз (требуется
контроль картины крови). Отмечают риск тератогенного воздействия.
Применение препарата при беременности возможно только по жизнен­
ным показаниям. Поскольку карбамазепин угнетает психомоторные
реакции, его не следует назначать лицам, деятельность которых требует
повышенного внимания (например, водителям автотранспорта). Кар­
бамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего снижает
в крови концентрацию некоторых ЛВ, в том числе противоэпилепти­
ческих препаратов (клоназепама, ламотриджина, этосуксимида и др.},,
Глава 12. Противоэпилептичвскив средства
3'23
ЛамотрlЩЖИН блокирует поrеIЩИалзависимые натриевые каналы мем­
бран нейронов, а также уменьшает выделение глуrамата из пресинапги­
ческих окончаний (что связЬIВают с блокадой натриевых каналов преси­
наптических мембран). Ламотриджин применяют практически при всех
формах эпилепсии: для предупреждения парциальных судорог, больших
судорожных припадков, малых приступов эпилепсии. Препарат назнача­
ют для лечения эпилепсии, устойчивой кдрутим противоэпилептичесЮIМ
средствам, или в качестве дополнения к терапии другими препаратами.
Побочные эффекты ламотриджина: сонливость, диплопия, головная боль,
атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания .
12.2. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ГАМК-ЭРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
К этим средствам относят Л В, усиливающие тормозной эффект ГАМК
(барбитураты и бензодиазепины), и средства, влияющие на метаболизм
ГАМ К (тиагабин, виrабатрин).
12.2.1. Барбитураты
Из числа барбитуратов в качестве противоэпилептических средств ис­
пользуют фенобарбитал, бензобарбитал и примидон.
Фенобарбитал (Люминал•) в качестве противоэпилептическоrо сред­
ства применяют достаточно давно (его противосудорожные свойства бьuш
обнаружены в 191 О r.). Помимо противоэпилептической активности, фе­
нобарбитал обладает седативными и снотворными свойствами (см. главу
«Снотворные средства»).
Механизм действия фенобарбитала связывают с усилением тормозно­
го действия ГАМК в ЦН С . Фенобарбитал взаимодействует со специфиче­
скими местами связывания (барбитуратньrми рецепторами), находящи­
мися на ГАМКА-рецепторном комплексе, и, вызывая аллостерические
изменения ГАМКА-рецептора, повышает его чувствительность к нейро­
медиатору. При этом увеличивается поступление ионов хлора через мем­
брану нейрона в клетку, что приводит к гиперполяризации мембраны и
снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того,
предполагают, что фенобарбитал вызывает изменения проницаемости
мембраны нейрона и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также
проявляет антагонизм в отношении глутамата.
Часть 11. Частная фармакология
324
Фенобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных
припадков (тонико-клонических судорог) и парциальных судорог. Пре­
парат назначают внуrрь в таблетках и растворах (для детей). Для купирова­
ния эпилептического статуса фенобарбитал в виде натриевой соли вводят
внутривенно. В качестве противоэпилептического средства фенобарбитал
· назначают в дозах, не вызывающих снотворный эффект, однако возможно
развитие седативного эффекта.
При приеме внутрь фенобарбитал всасывается полностью (относи­
тельно меменно) . Максимальную его концентрацию в крови определяют
через 1-2 ч после приема, при этом 50% препарата связывается с белками
плазмы крови . Фенобарбитал медленно и равномерно распределяется в
различных органах и тканях, метаболизируется в печени, его неактивный
метаболит (4-оксифенобарбитал) выводится почками в виде глюкуронида,
около 25% препарата -
в неизмененном виде (t 112 у взрослых составляет
2-4 сут, у новорожденных -
до 7 сут) . При приеме препарата отмечают
кумулятивный эффект.
Побочные эффекты применения фенобарбитала : гипотензия, аллер­
гические реакции (кожная сыпь), ощущение разбитости, сонливость ,
депрессия , атаксия, тошнота , рвота. Фенобарбитал вызывает выражен­
ную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет
метаболизм ЛВ (в том числе собственный метаболизм) . Пр и повторном
применении вызывает развитие толерантности и лекарственной зави­
симости.
Противопоказания к применению фенобарбитала: беременность ,
грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболева­
ния печени и почек, миастения .
Бензобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных
припадков. Побочные эффекты : сонливость, слабость, головная боль,
атаксия, нарушения речи.
Примидон -
производное пиримидина, сходен с фенобарбиталом по
химической структуре. В меньшей степени, чем фенобарбитал, вызывает
сонливость, менее токсичен. Применяют для предупреждения больших
судорожных припадков.
Выделяют несколько форм эпилептического статуса, наибольшую
опасность представляет генерализованный тонико-клонический эпилеп­
тический статус. Наиболее эффективными препаратами для купирования
эпилептического статуса считают диазепам и фенитоин (в виде натриевой
соли) , вводимые внутривенно.
Глава 12. Противоэпилептические средства
325
12.2.2. Бензодиазепины
Бензодиазепины обладают выраженной противосудорожной активно­
стью, анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечно-рас­
слабляющими свойствами (см . раздел <<Анксиолитическиесредства,>, главу
<,Снотворные средства,>). Мышечно-расслабляющий эффект обусловлен
утнетением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга .
Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повыше­
нием тормозных э ффектов ГАМК (см. рис. 11.1).
В качестве противоэпилептического средства, эффективного практи­
чески при всех формах эпилепсии, используют клоназепам . При эпилеп­
тич ес ком статусе в основном применяют диазепам и лоразепам (вводят
внутривенно).
Кло11азеnам -
прои звод ное бензодиазепина (рис . 12.4). Противосудо­
рожное действие клоназепама выражено сильнее , чем у друтих бензоди­
азеп инов . Пр е парат применяют для предупреждения малых припадков
э пи лепс ии , а также при парциальных судорогах, миоклонус-эпилепсии,
вводят внутрь и п а рентерально. Препарат применяют также для купиро­
в а ния э пи ле птического статуса, вводят внутривенно .
Среди побочных эффектов клоназепама отмечают повышенную утом­
ляемость , головокружение, нарушение координации движений, мышеч­
ную слабость , де прессивные состояния, нарушения мышления и поведе­
ния , алле ргически е реакции (кожную сыпь). При длительном применении
у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического
развития . При парентеральном введении возможны угнетение дыхания
(вплоть до апноэ), гипотензия , брадикардия .
Диазеnам -
препарат выбора при эпилептическом статусе. Препарат
вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят непродол­
жительный эффект, высокий риск угнетения дыхания , возникновение
артериальной гипотензии .
Лоразеnам
по эффективности купирования
эпилептического статуса превосходит диазепам.
Препарат также применяют для лечения парци­
альной эпилепсии в сочетании с друтими проти­
воэпилептическими препаратами . При паренте­
ральном введении может вызвать гипотензию ,
утнетение дыхания, апноэ, остановку сердца.
Клобазам относится, в отличие от друтих бен­
зодиазепинов , являющихся 1,4-замещенными
Рис. 12.4. Химическая
бензодиазепинами,
структура клоназепама
к 1,5-производным. Эти
Часть 11. Частная фармакология
326
структурные различия обусловили большее сродство клобазама к альфа-
2-субъединице ГАМКл-рецепторного комплекса. Не исключено, что
клобазам способен блокировать натриевые каналы нейронов. Обладает
выраженными анксиолитическими и противосудорожными свойствами.
Применяется при тревожных расстройствах и как противосудорожное
средство в составе комплексной терапии. Суспензия этого препарата мо­
жет использоваться у детей в возрасте от 6 мес до 2 лет в частности при
синдромахДраве и Леннокса-Гасто.
12.2.З. Средства, влияющие на метаболизм ГАМК в центральной
нервной системе
Виrабатрин -
структурный аналог ГАМК, необратимо ингибирует
ГАМК-трансаминазу, участвуюшую в метаболизме ГАМК , увеличива­
ет содержание ГАМК в головном мозге . Вигабатрин обладает широкю1
спектром противосудорожного действия, его используют лля профилак­
тики больших судорожных припадков . Препарат эффективен также прн
парциальных припадках.
Тиагабин создан в результате направленного синтеза . Препарат блокн­
рует транспортную систему, обеспечивающую обратный нейрональный
захват ГАМ К из синаптической щели. Тиагаби н используют ка к вспо~ю­
гательный препарат лля профилактики генерализованных и парциаль­
ных припадков . Потенцирует действие барбитуратов , бензодиазепинов
и этанола. Среди побочных эффектов выделяют седативное действие ,
сонливость, депрессию и психозы.
12.3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЫДЕЛЕНИЕ
МЕДИАТОРОВ ИЗ ПРЕСИНАПТИЧЕСКИХ ОКОНЧАНИЙ
Габапентин был синтезирован каклипофильный структурный аналог
ГАМКлля стимуляции ГАМ Кл-рецепторов в головном мозге, однако его
противосудорожный эффект не связан с ГАМК-миметической актив­
ностью. Габапентин взаимодействует с а2б-субъединицей стенки по­
тенциалзависимого кальциевого канала N-типа. Эти кальциевые каналы
расположены на пресинаптических окончаниях и при деполяризации
обеспечивают поступление извне ионизированного кальция, стимули­
рующего выделение медиатора. За счет блокады кальциевых каналов
уменьшается выделение медиаторов (в основном возбуждающих). Пред­
полагают, что габапентин способствует также высвобождению ГАМК, не
исключена возможность блокады транспортных систем, возбуждающих
аминокислот. Габапентин применяют в качестве дополнительного сред-
Глава 12. Противоэпилептические средства
327
ства при лечении парциальных припадков. Препарат эффективен также
при невропатических болях .
Побочные эффекты габапентина: сонливость, головокружение, атак­
сия, тремор , головная боль .
Леветирацетам избирательно связывается с белком SV 2А-мембраны
синаптических пузырьков пресинаптических окончаний . Это приводит к
нарушению высвобождения медиатора из окончаний при высокочастот­
ной стимуляции, характерной для эпилептического припадка. Препарат
эффективен при лечении фокальных судорожных проявлений у взрослых
и детей, первичных генерализованных тонико-клонических судорогах,
миоклоничсских судорогах у детей и взрослых . Побочные эффекты вклю­
чают сонливость , астению , атаксию, агрессивность, ажитацию, депрессию.
12.4. СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ДЕЙСТВИЕ
ВОЗБУЖДАЮЩИХ АМИНОКИСЛОТ
Фелбамат Р блокирует глутаматные NМDА-рецепторы . Действие об­
условлено связыванием с N R2В-субъединицей рецептора. Поскольку
эта субъединица не является универсальным компонентом всех NМDА­
рецепторов , фелбамат 1 " обладает определенной избирательностью дей­
ствия и отличается по свойствам от других блокаторов этих рецепторов.
Потенцирование противосудорожного действия других препаратов не
сопровождается седативным эффектом. Серьезные побочные эффекты
препарата (апластическая анемия и печеночная недостаточность) огра­
ничивают его применение .
Перампанел -
неконкурентный антагонист АМРА-рецепторов , подтиnа
возбуждающих глутаматных рецепторов, участвующих в возникновении
судорожных реакций . Этот подтип рецепторов опосредует возбуждающее
воздействие в эпилептогенном очаге , а также активирует межнейронную
передачу , способствуя распространению судорожных волн. Перампанел
применяется в качестве вспомогательного средства при фокальных судо­
рожных припадках у пациентов старше 12 лет. Применение этого препарата
часто ассоциируется с развитием раздражительности и агрессии.
12.5. АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ KV7 (KCNQ 2 И 3) КАНАЛОВ
Ретиrабин является позитивным аллостерическим модулятором (акти­
ватором) нейрональных калиевых каналов KCNQ (Kv7), открытие кото­
рых приводит к выходу ионов калия и гиnерполяризации цитоплазматиче-
Часть 11. Частная фармакология
328
ской мембраны нейронов. В результате активность нейронов тормозится
и они становятся более устойчивы к эпилептиформным возбуждающим
стимулам . Применяется ретиrабин как вспомогательное средство при
парциальных судорожных припадках у взрослых пациентов . Побочные
эффекты при лечении ретигабином : головокружение, сонливость, амне­
зия, нарушения походки, миоклонус, стимуляция аппетита и повышение
массы тела . Вызывает окрашивание кожи в голубой цвет и нарушение
зрения, из-за этого в 2017 r. производство ретигабина прекращено, Однако
механизм действия препарата уникален и перспективен , ведутся поиски
новых активаторов этих калиевых каналов .
12.6. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Т -ТИПА
Этосуксимид (Суксилеп•) относят к хими­
ческому классу сукцинимидов (производных
янтарной кислоты). Препарат блокирует каль­
циевые каналы Т-типа в нейронах таламокор­
тикальной области , участвующих в развитии
Рис. 12.5. Химическая
структураэтосуксимида
эпилептической активности. Этосуксимид препарат выбора при лечении малых припадков
эпилепсии (рис . 12.5) .
Препарат практически полностью всасывается при приеме внутрь из
ЖКТ в кровь, биодоступность составляет около 100%, метаболизируется в
печени. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов
и около 20% введенной дозы -
в неизмененном виде.
Побочные эффекты : тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сон­
ливость, нарушение сна, снижение психической активности, состояние
тревоги , аллергические реакции; редко
-
лейкопения, аrранулоuитоз .
Механизм действия некоторых противоэпилептических средств вклю­
чает несколько компонентов (при этом не установлено , какой из них
преобладает). В связи с этим данные препараты трудно отнести к одной
из вышеприведенных групп. К таким препаратам относят вальпроевую
кислоту, топирамат.
12.7. СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ
КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Вальпроевую кислоту (депакин•) применяют также в виде вальпроата
натрия (рис. 12.6).
Глава 12. Противоэпилептические средства
329
Вальпроевая кислота блокирует на­
триевые каналы нейронов. В результате
снижается возбудимость нейронов в эпи­
лептогенном очаге . Кроме того, препарат
увеличивает содержание ГАМК в тканях
Рис. 12.6. Химическая струк­
головного мозга, что связывают как с инги-
тура вальпроевой кислоты
бированием фермента, метаболизирующего
ГАМ К (ГАМ К-трансам и назы), так и с повышением активности фермен­
та, участвующего в синтезе ГАМ К (глутаматдекарбоксилаза). Вальпроевая
кислота блокирует кальциевые каналы Т -типа.
Вальпроевую кислоту применяют практически при всех формах эпи­
лепсии -
при генерализованных (малых и больших судорожных припад­
ках, миоклонус-эпилепсии), а также при парциальных судорогах. Препа­
рат хорошо всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация
в плазме крови отмечается в среднем через 2 ч (зависит от лекарствен­
ной формы) . Выводится главным образом почками в виде конъюгатов
с глюкуроновой кислотой или продуктов окисления. Среди побочных
эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею, боли в желудке, атаксию,
тремор , кожные аллергические реакции, диплопию, нистагм, анемию,
тромбоцитопению , ухудшение свертываемости крови; сонливость. Пре­
парат противопоказан при нарушении функции печени и поджелудочной
железы.
Топирамат обладает сложным, до конца не выясненным механиз­
мом действия. По некоторым данным , он блокирует потенциалзави­
симые натриевые каналы, а также активирует взаимодействие ГАМК
с ГАМ Кл-рецепторами . Не исключено, что топирамат снижает актив­
ность рецепторов возбуждающих аминокислот (предположительно
глутаматных рецепторов каинатного подтипа) . Препарат используют
как дополнительный при терапии парциальных и генерализованных
тонико-клонических судорог в сочетании с другими противоэпилеп­
тическими средствами. Характерные побочные эффекты применения
топирамата: сонливость, заторможенность, снижение аппетита (ано­
рексия), диплопия, атаксия, тремор, тошнота.
Проти:воэпилептические средства можно классифицировать в соответ­
ствии с показаниями к их применению при различных формах эпилепсии
и типах эпилептических припадков:
• средства для предупреждения больших судорожных припадков: карба­
мазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, ламотриджин, фенобар­
битал, топирамат, вигабатрин, примидон, бензобарбитал;
Часть 11. Частная фармакология
330
• средства для предупреждения малых припадков эпилепсии: этосукси­
мид, вальпроевая кислота, клоназепам , ламотриджин ;
• средства для предупреждения миоклонус-эпилепсии: вальпроевая кис­
лота , клоназепам , ламотриджин;
• средства для предупреждения парциальных судорог ( фокальных при­
падков) : карбамазепин, фенитоин , вальпроевая кислота , фенобарби­
тал , клоназепам , л амотриджин , топирамат , габапентин , вигабатрин;
• средства для купирования эпилептического статуса: диазеп а м , лора­
зепам , клоназепам , фенитоин , фенобарбитал.
Тестовые вопросы и задания
! . Эффективность ГАМК-эрrической передачи по в ышают :
а) фенитоин ;
6) фенобарбитал ;
в) клоназепам ;
r) карба мазепин ;
д) этосуксимид .
2.
Укажите противоэпилепти 01еские средства -
блокаторы н атриевых
каналов :
а) топиромат ;
6) этосуксимид ;
в) фенобарбитал ;
r) карбамазепин ;
д) фенитоин .
3.
Препарат выбора для лечения малых судорожных припадков :
а) фенобарбитал ;
6) фенитоин ;
в) этосуксимид ;
r) карбамазепин ;
д) топирамат .
4. Для купирования эпилептического статуса применяют:
а) диазепам ;
6) фенитоин ;
в) этосуксимид;
r) вигабатрин ;
д) фенобарбитал .
Глава 12. Противоэпилептические средства
5. Для фенитоина характерно:
а) блокада NMDA рецепторов;
б) отсутствие седативного эффекта;
в) тератогенное действие;
г) кинетика первого порядка ;
д) гиперпластический гингивит .
331
Глава 13
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕСРЕДСТВА
Противопаркинсонические средства -
ЛС, применяемые для лечения
болезни Паркинсона, синдрома паркинсонизма , включая лекарственный
паркинсонизм .
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) -
хроническое нейро­
дегенеративное заболевание , обусловленное поражением пигментосо­
держащих дофаминергических нейронов черной субстанuии гол овного
мозга . Основные клинические проявления болезни :
• брадикинезия (скованность движений);
• ригидность (повышенный тонус скелетных мышu) ;
• тремор (дрожание) рук, головы .
Симптоматика заболевания возникает при гибели 70-80% дофаминер­
гических нейронов головного мозга . Болезнь Паркинсона (впервы е опи­
сана английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 г.) д иагностиру­
ют у 1% населения в возрасте до 60 лет и у 5% причина заболевания -
старше 60 лет . Возможная
образование свободных кислородны х радикалов
при окислительном метаболизме дофамина в черной субстанuии мозга,
приводящих к разрушению дофаминергических нейронов . Некоторые
данные свидетельствуют о генетической предрасположенности к болезни
Паркинсона.
Причинами синдрома паркинсонизма, также проявляющегося дрожа­
тельным параличом, могут быть инфекционные заболевания нервной си­
стемы (вирусный энuефалит) , сосудистые заболевания головного мозга ,
травмы черепа, интоксикаuии (оксидом углерода, марганцем, этанолом),
сифилитические поражения мозга.
Лекарственный паркинсонизм -
форма синдрома паркинсонизма, раз­
вивающаяся при длительном применении некоторых ЛС, например ти­
пичных нейролептиков (фенотиазины , бутирофеноны)
Паркинсонизм относят к экстрапирамидным расстройствам . Экстра­
пирамидная система, в частности хвостатое ядро и скорлупа , объединяе­
мые в неостриатум, осуществляет корректировку и уточнение движений .
В регуляции моторных зон коры головного мозга участвует таламус. До-
Глава 1З. Противопаркинсонические средства
333
фаминергические нейроны черной субстанции подавляют активность
холинергических нейронов неостриатума, контролирующих функции та­
ламуса . Аксоны дофаминергических нейронов выделяют дофамин, кото­
рьrй , стимулируя D 2 -рецепторы холинергических нейронов неостриатума,
оказывает на них тормозное влияние (рис . 13 .1). При болезни Паркинсона
количество дофаминергических нейронов уменьшается, что приводит к
усилению холинергических влияний в неостриатуме и возникновению
характерных двигательных нарушений .
По некоторым данным , активность холинергических нейронов кон­
тролируется rлутаматерrическими нейронами. Аксоны этих нейронов
обра зуют синапсы в неостриатуме и выделяют rлутамат. Глутамат стиму­
лирует N М DА-рецепторы холинергических нейронов и таким образом
повышает их активность , что приводит к увеличению секреции ацетил­
холина в неостриатуме .
цнс
д
Дофаминергическое
пресинаптическое окончание
_С_е_л_е_г_и_л_и_н~е::;___,.,
_____
1
Амантадин
е
1-1- - -
Обратный
нейрональный
захват
О Дофамин
о
D2-P
Б
Постсинаптические дофаминовые рецепторы
Рис. 13.1. Локализация действия противопаркинсонических средств: А - дофами­
нерrическое пресинаптическое окончание; Б - постсинаптические дофаминовые
O 2 -рецепторы (D 2-P); МАО-В- моноаминоксидаза В
Часть 11. Частная фармакология
334
При болезни Паркинсона в связи с уменьшением тормозныхдофами­
нергических влияний в неостриатуме начинают преобладать стимулирую­
щие глуrаматергические влияния, что приводит к большему повышению
активности холинергических нейронов неостриатума и к развитию харак­
терных симптомов заболевания . Для снятия этих симптомов необходи­
мо восстановить нарушенный баланс между указанными медиаторными
системами в неостриатуме: обеспечить повышение дофаминергических
влияний , снижение влияния глуrаматергических нейронов , уменьшение
влияния холинергических нейронов.
В настоящее время при лечении болезни Паркинсона используют сле­
дующие противопаркинсонические средства .
• Средства, стимулирующие дофаминерrическую систему головного мозга:
-предшественник дофамина: леводопа ;
-ингибиторы МАО-В: селегилин ;
-средства , повышающие выделение дофамина : амантадин (Ми-
дантан•) ;
-средства, стимулирующиедофаминовые рецепторы (а гон исты до­
фаминовых рецепторов): бромокриптин (Парлодел•® ) , перголид,
прамипексол.
• Средства, угнетающие холинергическую систему головного мозга:
-центральные холиноблокаторы : тригексифенидил ( Циклодол•) ,
бипериден (Акинетон•) .
13.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ
Леводопа -
левовращающий изомер ДОФА (L-ДОФА) , непосред­
ственный предшественник дофамина, не проникающего через гемато­
энцефалический барьер (ГЭБ) . Леводопа проникает через ГЭБ пуrем
активного транспорта (с помощью транспортной системы, переносящей
через эндотелий капилляров мозга ароматические аминокислоты) . В не­
поврежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием
ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется
из окончаний дофаминерrических волокон и стимулирует D 2 -рецепторы
на холинергических нейронах неостриатума (см. рис . 13. 1). В результате
снижение активности этих нейронов приводит к купированию симптомов
паркинсонизма. Леводопа -
наиболее эффективное противопаркинсони­
ческое средство: оно уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и
в меньшей степени тремор.
Глава 13. Противопаркинсонические средства
335
Леводопа всасывается из кишечника пуrем активного транспорта, ис­
пользуя систему трансмембранноrо транспорта для ароматических ами­
нокислот (рис.13.2). Вследствие этого пища, богатая белками, снижает
всасывание леводопы. В стенке кишечника и печени леводопа подверга­
ется интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы:
более 90% введенного препарата превращается в дофамин. Образовав­
шийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает
ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется с участием
моноаминоксидазы (МАО) и катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ),
в результате только 1-3% леводопы поступает в ЦНС.
Для предотврашения декарбоксилирования леводопы в перифериче­
ских тканях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не прони­
кающие через ГЭБ , -
карбидопу и бенсеразид . При этом большее ко­
личество леводопы (около 10%) поступает в ткани головного мозга для
реализации своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу
препарата . Кроме того , снижение образования дофамина в перифериче­
ских тканях уменьшает периферические побочные эффекты леводопы
(см. рис.13 . 2).
В настоя шее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами
периферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбиниро­
ванных препаратов леводопа + карбидопа (Наком•, Синемет•® , Дуэл­
лин+®) и леводопа + бенсеразид (Мадопар+®)_
Показания к назначению препаратов с содержанием леводопы: бо­
лезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного
паркинсонизма) . Препараты принимают внуrрь только после еды . Лево­
допа хорошо всасывается из ЖКТ. Действие развивается медленно (через
1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят
длительно.
При применении леводопы возможно возникновение ортостатической
гипотензии, тахикардии, сердечной аритмии, связанной с образованием
дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и
сердце. Кроме того, частые побочные эффекты -
тошнота и рвота, об­
условленные стимуляцией D 2 -рецепторов рвотного центра дофамином.
Эти эффекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой
ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы. Для профилакти­
ки тошноты и рвоты назначают блокатор дофаминовых рецепторов дом­
перидон. Этот препарат не проникает через ГЭБ, однако воздействует на
пусковую зону рвотного центра (пусковая зона рвотного центра не защи­
щена ГЭБ). При этомдомперидон не блокирует дофаминовые рецепторы
в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.
336
Часть 11. Частная фармакология
А
Транспортер ароматических
- ... аминокислот
-
Дофамин
А
•
3-о-метипдофа
Леводопа
Рис. 13.2. Лекарственные средства, повышающие эффективность леводопы:
1 - леводопа всасывается посредством активного транспорта, используя систему
трансмембранноrо транспорта для ароматических аминокислот. Аминокислоты
белковой пищи конкурируют с леводопой за эту транспортную систему . Дофамин
не всасывается из просвета кишечника; 2 -
в периферических тканях ДОФА-де­
карбоксилаза превращает леводопу в дофамин, который вызывает побочные эф­
фекты, не проходит в мозг через ГЭ Б и уменьшает долю леводопы, проникающую в
мозг; 3 - катехол-о-метилтрансфераза разрушает дофамин и превращает леводопу
в 3-о-метилдофа, уменьшая концентрациюлеводопы в крови; 4- 3-о-метилдофа
на уровне ГЭ Б конкурирует с первой за транспортную систему с леводопой; 5 - ле­
водопа доставляется в мозг, где с помощью ДОФА-декарбоксилазы превращается
в дофамин; 6- МАО-8 разрушает образовавшийся дофамин; 7 - на фоне карби­
допы, толкапона и селеrилина содержание дофамина в ЦНС возрастает
Глава 13. Противопаркинсонические средства
337
Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница,
тревожность, депрессия, нарушение координации движений, связаны
с действием дофамина на ЦНС . Для устранения психозов применяют
блокатор дофаминовых рецепторов центрального действия клозапин
(атипичный нейролептик, в большей степени блокирующий D -, чем
4
D 2 -рецепторы, в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные ней­
ролептики, влияющий на эффективность леводопы) .
У некоторых больных при длительном применении леводопы на­
блюдают дискинезии (непроизвольные хореиформные движения лица,
шеи, конечностей). При длительном применении наблюдают синдром
,, включения/выключения,> (внезапное резкое усиление симптомов бо­
лезни, а при снижении дозы препарата -
резкое уменьшение эффектив­
ности). Последующее незначительное увеличение дозы снова приводит
к появлению симптомов передозировки. Для уменьшения выраженно­
сти этого синдрома используют комбинированные препараты леводопы
(леводопа
+ бенсеразид и леводопа + карбидопа) с замедленным вы­
свобождением действующих веществ (Мадопар+®, Синемет+®)_
Противопоказания к применению леводопы: закрытоуrольная фор­
ма глаукомы, сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма,
функции печени и почек, беременность, лактация, возраст до 25 лет.
При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность пре­
парата снижается, что связано с прогрессирующей дегенерацией дофа­
минергических нейронов . Учитывая, что нейротоксическое действие на
дофаминергические нейроны могут оказывать метаболиты дофамина,
весьма актуальной задачей следует считать повышение эффективности
имеющегося в мозге дофамина.
Для повышения эффективностилеводопы, помимо инrибиторовДО­
ФА-декарбоксилазы, одновременно с леводопой назначают ингибиторы
КОМТ - энтакапон (комтанР). Этот препарат не проникает через ГЭБ и
снижает скорость метаболизма леводопы в периферических тканях, осо­
бенно в условиях компенсаторного повышения активности перифериче­
ской КОМТ. В итоге поступление леводопы в ЦНС повышается. Кроме
того, метаболиты леводопы, образующиеся при разрушении вещества,
конкурируют с ней за транспортные системы ГЭБ . Блокада КОМТ по­
зволяет снизить дозу леводопы. Полагают, что применение ингибиторов
КОМТ уменьшает выраженность синдрома <<включения/выключения,>.
Толкапон, подобно энтакапону, блокирует катехол-O-метилтрансферазу,
однако проникает в мозг, уменьшая метаболизм дофамина в ЦНС (см.
рис.13.2).
Часть 11. Частная фармакология
338
Опикапон "'является высокоселективным, длительно действующим
ингибитором периферической КОМТ . Используется как средство до­
полнительной терапии при моторных флуктуациях у взрослых паци­
ентов.
Для повышения эффективности проводимого лечения леводопу
обычно сочетают с другими противопаркинсоническими средствами,
улучшающими дофаминергическую передачу и способствующими со­
хранению эндогенного дофамина . К ним относят селегилин (ингибитор
МАО-В) , амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из преси­
наптических окончаний) и агонисты дофаминовых рецепторов .
Селегилин -
селективный ингибитор МАО-В (фермента, преимуще­
ственно инактивирующегодофамин) . Селегилин, угнетая МАО-В , умень­
шает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции и потенцирует
действие леводопы . Это позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на
30%. Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве моноте­
рапии препарат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают,
что селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая раз­
рушение дофаминергических нейронов мозга . Этот эффект объясняют
тем , что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин умень­
шает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих ги­
бель дофаминерrических нейронов (см. рис.13 . 2) .
Побочные эффекты применения селегилина: тошнота , рвота , артери­
альная гипотензия, нарушение конuентраuии внимания и спутанность
сознания .
Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных
нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный
захват дофамина (см . рис . 13.1). Повышение концентрации дофами­
на в ЦНС приводит к уменьшению выраженности симптомов болез­
ни Паркинсона. Не исключено взаимодействие амантадина с NМDА­
рецепторами холинергических нейронов базальных ядер. Полагают, что
амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует стимулирующему
действию глутамата на холинергические нейроны. Это приводит куг­
нетению холинергической передачи в неостриатуме. Полагают также,
что амантадин обладает некоторой антихолинергической активностью.
Возможен и нейропротекторный эффект амантадина в отношении дофа­
минергических нейронов черной субстанции. Это связывают с блокадой
NM DА-рецепторов, локализованных на этих нейронах, и уменьшением
поступления ионов кальция в нервные клетки, препятствующих их раз­
рушению (см. рис.13.1).
Глава 13. Противопаркинсонические средства
339
Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эф­
фект. Его применяют при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за
исключением лекарственного паркинсонизма), особенно при противо­
показаниях к леводопе. Амантадин назначают также в сочетании с ле­
водопой . К препарату быстро развивается привыкание .
К побочным эффектам амантадина относят возбуждение, раздражи­
тельность, бессонницу, головокружение , ортостатическую гипотензию,
судороги. В отличие от леводопы , а гон исты дофаминовых рецепторов
непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в неостриатуме
(см . рис . 13. 1). Неселективные агонисты D 1- и D 2 -рецепторов- перrо­
лид , бромокриптин , прамипексол. Препараты этой группы проявляют
большую активность в отношении дофаминовых D 2 -рецепторов (пра­
мипексол стимулирует D2 - и D 3 -рецепторы) . Перголид и бромокриптин
относят к производным алкалоидов спорыньи .
Бромокрипт1ш -
полусинтетическое производное алкалоида споры­
ньи эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокрип­
тина связана со стимуляцией D 2 -рецепторов неостриатума. Кроме того ,
бромокриптин, стимулируя D 2 -рецепторы , уменьшает высвобождение
пролактина из передней доли гипофиза (см. раздел «Препараты гормо­
нов гипоталамуса и гипофиза») .
Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с ле­
водопой, когда не удается получить удовлетворительные результаты,
а также в случае возникновения синдрома «включения/выключения».
Прамипексол по эффективности превосходит бромокриптин. Препара­
ты назначают как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой .
По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов
превосходят леводопу.
Ротиrотии - неэрголиновый агонист D 1, D 2 и D 3 -дофаминовых
рецепторов . За счет стимуляции этих рецепторов снижается выражен­
ность клинических проявлений идиопатической болезни Паркинсона.
В начале применения агонистов дофаминовых рецепторов возмож­
ны побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота
(вследствие стимуляции D 2 -рецепторов пусковой зоны рвотного цен­
тра). Эти проявления можно предупредить, назначая периферический
блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. При длительном при­
менении возможно развитие галлюцинаций, психозов, дискинезии.
При применении прамипексола характерны повышенная сонливость
и внезапное засыпание .
Часть 11. Частная фармакология
340
13.2. СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ
ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ
Тригексифенидил -
центральный холиноблокатор, блокирует м 1 -хо­
линорецепторы неостриатума, уменьшая симптомы паркинсонизма. Пре­
парат оказывает умеренное противопаркинсоническое действие -
пре­
имущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, мало влияя
на брадикинезию.
Бипериден -
центральный холиноблокатор, близкий по свойствам
тригексифенидилу.
Показания к назначению центральных холиноблокаторов : началь­
ные стадии болезни Паркинсона и паркинсонизм. Их также применяют
при лекарственном паркинсонизме, в частности назначают с целью про­
филактики и купирования экстрапирамидных расстройств, вызванных
антипсихотическими средствами.
Среди побочных эффектов, связанных с блокадой периферических
м-холинорецепторов , отмечают нарушение аккомодации, сухость во рту,
сердцебиение, запор, задержку мочеиспускания . Побочные эффекты,
связанные с блокадой центральных м-холинорецепторов, -
нарушение
памяти и концентрации внимания (особенно у пожилых пациентов). При
передозировке биперидена возможны возбуждение , галлюцинации.
Противопоказания к применению биперидена: глаукома, гипертрофия
предстательной железы, гиперчувствительность к препарату, кормление
грудью.
Тестовые вопросы и задания
1.
К противопаркинсоническим средствам относят:
а) карбамазепин;
6) карбидопу;
в) тригексифенидил;
г) бромокриптин;
д) амантадин.
2.
Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено:
а) холиноблокирующим действием;
6) блокадой NМDА-рецепторов;
в) блокадой МАО-В;
г) стимуляцией дофаминергической передачи;
д) правильных ответов нет.
Глава 13. Противопаркинсонические средства
341
3. Леводопу комбинируют с карбидопой с целью:
а) получения аддитивного эффекта;
б) блокады декарбоксилазы ароматических аминокислот в ЦНС;
в) блокады декарбоксилазы ароматических аминокислот в перифери­
ческих тканях;
r) стимуляции декарбоксилазы ароматических аминокислот в ЦНС;
д) предотвращения метаболизма леводопы МАО-В.
4.
Побочные эффекты леводопы:
а) сонливость ;
б) тахикардия;
в) рвота ;
r) сердечные аритмии ;
д) психозы.
5. Агонист дофаминовых рецепторов:
а) леводопа;
б) карбидопа;
в) бромокриптин ;
r) селегилин;
д) тригексифенидил.
Глава 14
АНАЛГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
(АНАЛЬГЕТИКИ)
Анальгетики - Л С , основной эффект которых представлен избиратель­
ным уменьшением или устранением болевой чувствительности (аналrе­
зия) в результате резорбтивноrо действия Л В . В терапевтических дозах
препараты не вызывают потерю сознания, не угнетают другие виды чув­
ствительности (температурную, тактильную и др.) и не н арушают двига­
тельные функции . Этим они отл ичаются от средств для нарко за, которые
устраняют ощущение боли, но при этом выключ а ют сознание и д ругие
виды чувствительности , а также от местных анестетиков, которы е неиз­
бирательно угнетают все виды чувствительности .
Боль -
сложн а я за щитн ая реакция. Бол ев ые ощущения восприни­
маются специальными рецепторами (ноцицепторами) , которые рас­
положены в коже , мышцах, капсулах суставов и внутренни х органов,
надкостнице и могут стимулироваться механическими , термическими и
химическими раздражителями . В ра з витии болевой перцепции большое
значение имеют ванилоидные рецепторы , возбуждаем ые брадикинином,
протонами , аденозинтрифосфатом (АТФ), ванилои дам и (капсаицином
острого перца). Эндогенные соединения (брадикинин , гистамин , серото­
нин , простагландины) могут сенсибилизировать эти рецепторы к внеш­
ним раздражителям, а также непосредственно вызывать боль (например,
при воспалении) . Ноцицептивные импульсы распространяются по С- и
АО-волокнам афферентных нервов и поступают в ЦНС к нейронам за­
дних рогов спинного мозга. Здесь через систему вставочных нейронов
возбуждение направляется по трем путям.
• В передние рога спинного мозга на двигательные мотонейроны. Их
возбуждение проявляется быстрым защитным двигательным реф­
лексом со стороны скелетных мышц .
• В боковые рога спинного мозга на вегетативные нейроны симпати­
ческого отдела нервной системы, стимуляция которой приводит к
функциональной адаптации внутренних органов (например , повы­
шение АД).
Глава 14. Аналrезирующие средства (анальгетики)
343
• В головной мозг по восходящим афферентным трактам к высшим
структурам восприятия и оценки боли -
стволу головного мозга,
ретикулярной формации, таламусу, лимбической системе, коре го­
ловного мозга.
Очевидно, что нейроны задних рогов спинного мозга имеют ключе­
вое значение в восприятии и оценке болевой информации. Активность
этих нейронов находится под контролем супраспинальной антиноци­
цептивной системы (так называемый контроль афферентного входа) .
В подкорковых структурах головного мозга (околоводопроводное серое
вещество , большое ядро шва, голубое пятно) расположены нейроны, ак­
соны которых образуют нисходящие тормозные пути , заканчивающиеся
на нейронах задних рогов спинного мозга . Активация нисходящей тор­
мозной системы приводит к уменьшению выделения «ноцицептивных•>
медиаторов (субстанция Р, глутамат) и к снижению активации вста­
вочных нейронов, передающих информацию о боли. Таким образом,
активация супраспинальной антиноцицептивной системы вызывает
торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям
спинного мозга, что приводит к повышению порога болевой чувстви­
тельности .
Иммунохимический анализ показал, что на нейронах околоводопро­
водного серого вещества , большого ядра шва и задних рогов спинного
мозга находятся так называемые опиоидные рецепторы - специфические
места связывания, с которыми взаимодействуют эндогенные аналгети­
ческие пептиды: энкефалины (содержат 5 аминокислот), динорфины
(содержат 17 аминокислот) и эндорфины (содержат 31 аминокислоту).
Вьщеляют несколько подтипов опиоидных рецепторов, различающихся
по чувствительности к вышеперечисленным эндогенным лигандам и эф­
фектам, вызываемым активацией этих рецепторов.
• µ-Рецепторы активируются 13-эндорфином, при возбуждении этих
рецепторов развиваются аналгезия, седативный (успокаивающий)
эффект, угнетение дыхательного центра, эйфория (положительные
эмоции, повышенное настроение, ощущение душевного комфорта,
не связанные с реальной действительностью) и лекарственная за­
висимость, брадикардия, миоз, снижение моторики ЖКТ.
• 6-Рецепторы активируются метэнкефалином и лейэнкефалином,
при стимуляции этих рецепторов развиваются аналгезия, угнетение
дыхания, снижение моторики ЖКТ.
• х-Рецепторы, эндогенными лигандами которыхявляютсядинорфи­
ны. Стимуляция этих рецепторов сопровождается угнетением про­
ведения болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальная
Часть 11. Частная фармакология
344
аналгезия), развиваются седативный эффект, миоз. Для агонистов
х-рецепторов характерна дисфория (отрицательные эмоции, ощу­
щение дискомфорта), возможно развитие физической зависимости,
возникает небольшое снижение моторики ЖКТ.
Опиоидные рецепторы связаны с G-белками, стимуляция которых
вызывает угнетение активности аденилатциклазы и снижение концен­
трации циклического аденонозинмонофосфата (uАМФ) в клетке. Кроме
того , апиоиды открывают связанные с G-белками калиевые каналы , при
этом повышается выход ионов калия из клетки , что приводит к гипер­
поляризации постсинаптической мембраны нейрона и, как следствие,
снижает его возбудимость . Кроме того , в пресинаптически х окончани­
ях нейронов апиоиды способны угнетать за счет блокады кальциевых
каналов N-типа вход ионов кальция в клетку и уменьшать выделение
медиаторов в синаптическую щель . Таким образом, из окончаний пер­
вичных афферентов в задних рогах спинного мозга уменьшается вы­
деление << ноцицептивныХ» медиаторов (медиаторов боли) -
глутамата,
нейрокининов , вещества Р и снижается активирующее воздействие на
вставочные нейроны, участвующие в передаче болевых импульсов в
высшие центры. Кроме того , гиперполяризация мембран вставочны х
нейронов приводит к угнетению их активности. Нисходящие тормозные
пути антиноцицептивной системы образованы аксонами норадренерги­
ческих и серотонинергических и пуринергических нейронов . В развитии
аналгетического действия определенную роль играют каннабиноидные
рецепторы .
По механизму и локализации действия выделяют несколько групп
аналгезирующих средств
• Аналrезирующие средства преимущественно центрального действия.
-Опиоидные (наркотические) анальгетики:
◊ агонисты;
◊ частичные агонисты;
◊ агонисты-антагонисты .
-
Неопиоидные препараты с аналгетической активностью.
-Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный
компоненты).
• Аналгезирующие средства преимущественно периферического дей­
ствия.
Глава 14. Аналгезирующие средства (анальгетики)
345
14.1. СРЕДСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО
ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
14.1.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики
Агонисты опиоидных рецепторов антиноцицептивной системы ока­
зывают обезболивающее действие без утраты сознания или погружения
в сон и угнетения д ругих видов чувствительности.
Основные механизмы а налгетического действия опиоидных анальге­
тиков реализуются на уровне спинного мозга, подкорковых структур и
коры головного мозга :
• угнетение проведе ния болевых импульсов в афферентных путях
UHC (нарушение передачи импульсов с окончаний первичных аф­
ферентов на вставочные нейроны спинного мозга);
• усиление тормозного влияния нисходящей антиноцицептивной си­
стемы на проведение болевых импульсов в афферентных путях UHC;
• изменение эм оциональной оценки боли.
Действие наркотиLtеских анальгетиков опосредуется через опиоидные
рецепторы .
В результате блокирования кальциевых каналов N-типа в пресинап­
тических окончаниях аксонов первичных афферентов уменьшается вы­
деление субстанции Р и глутамата, при этом нарушается передача болевых
импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга . Вслед­
ствие сти муляции постсинаптических опиоидных рецепторов нарушается
процесс деполяризации постсинаптической мембраны и угнетается ак­
тивация вставочных нейронов под действием медиатора . Все это приво­
дит к нарушению передаLJИ болевых импульсов на уровне спинного мозга
(спинальное действие) (рис . 14.1).
При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопровод­
ном веществе и некоторых других отделах ствола мозга за счет угнетения
ингибирующих ГАМ К-эргических нейронов происходит активация нис­
ходящей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние
на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга
(супраспинальноедействие) . Нисходящие тормозные влияния на уровне
спинного мозга осуществляются при участии серотонина и норадренали­
на (см . рис . 14.1).
В результате действия наркотических анальгетиков на высшие отделы
ЦНС изменяется эмоциональная оценка боли, снижается ее восприятие
(даже если чувство боли сохраняется, оно меньше беспокоит больного) .
...
w
c:n
Кора
~
головного
-----,r:.•-"~
с-.,
мозга
Околоводопроводное
~L---- - Средний мозг
...Q
Продолговатый мозг
(голубоватое место ,
> --С
большое ядро шва)
Ноцицепторы
...J:.
,.,...
1»
О"
...J:.
1»
~
::r::
1»
а
Рис. 14.1. Механизм действия опиоидных анальгетиков: а -
б
"'
-е1»
болевая афферентная информация от ноцицепторов посту­
пает в спинной мозг . В спинном мозге возбудимость нейронов , проводящих болевую информацию
, регулируется нисхо­
дящей системой контроля афферентного входа ; б - морфин оказывает прямое тормозящее
действие на ноцицептивные
нейроны спинного мозга ( 1); возбуждает центральные зве нья нисходящей тормозной
системы контроля афферентного
входа (2) ; тормозит восприятие и нарушает оценку боли u подкорковых стру~,,.-турах
и коре головного мозга (3) .
'С
з:::
1»
""g
о
~
"'
Глава 14. Аналгезирующие средства (анальгетики)
347
Среди веществ, стимулирующих опиоидные рецепторы, вьщеляют:
• полные аrонисты опиоидных рецепторов (вещества, способные вы­
звать максимальный для данной системы эффект);
• частичные аrонисты опиоидных рецепторов (вещества, всегда вы­
зывающие эффект, меньший максимального);
• аrонисты-антаrонисты опиоидных рецепторов (стимулирующие ре­
цепторы одного подтипа и блокирующие рецепторы другого под­
типа).
К полным агонистам опиоидньLХ рецепторов относят :
• природные наркоти<1еские анальгетики (опиаты): морфин (Мор­
фина ги дрохлорид•, долтард 1\ морфилонг), кодеин+ морфин+
носкапин + папаверин+ тебаин (Омнопон•), пантопон 13 , кодеин ;
• синтетически е наркотические анальгетики: тримеперидин (Проме­
дол•) , фентанил , ремифентанил , метадон 13 •
К частичны м агонистам и агонистам-антагонистам опиоидных рецеп­
торов относят пентазоцин , буторфанол , налбуфин, бупренорфин.
Полные агонисты опиоидных рецепторов
Природные 11аркотические анальгетики (опиаты)
Источник получения морфина и других природных наркотических
анальгетиков -
опий (от греч . opos -
млечный сок растения). Опий -
высохший на воздухе млечный сок , который получают из надрезов на
незрелых коробочках мака снотворного (Papaver somniferum). Опий ис­
пользовали в качестве болеутоляющего средства более 6000 лет назад в
Древне м Египте , Греции и Риме . Егоспособностьвызыватьфизическуюи
психическую зависимость (пристрастие) стала предметом озабоченности
начиная с XVI 11 в.
Опий содержит более 20 алкалоидов. Алкалоиды фенантренового ряда
(морфина гидрохлорид , кодеин) обладают аналrезирующей и противо­
кашлевой активностью ; алкалоиды изохинолинового ряда
-
не анальге ­
тики, обладают спазмолитическим эффектом (папаверин) .
Морфина гидрохлорид -
производное фенантрена, основной алкало­
ид опия ( 10% общей массы). Морфина гидрохлорид был вьщелен из опия
в 1806 г. немецким ученым Сертюрнером , который назвал его по имени
бога сна Морфея (Morpheus). Химическая структура морфина гидрохло­
рида была установлена в 1925 г., а в 1952 г. был осуществлен его синтез,
однако в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его
получение из растительного сырья.
Часть 11. Частная фармакология
348
Действие морфина (рис. 14.2) на организм связано с возбуждением
опиоидных рецепторов, расположенных как в ЦНС, так и в перифери­
ческих тканях.
СНзО
но
о
о
N-СНз
но
но
Кодеин
Морфин
Рис. 14.2. Химические структуры морфина и кодеина
Эффекты, вызываемые возбуждением центральных опиоидных рецепторов
• Аналrезия (не сопровождается потерей сознания или нарушением
других видов чувствительности).
• Эйфория -
возникновение приятных ощущений и немотивирован­
ного состояния свободы от тревог и проблем. При этом возникает
чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и др . Это
становится причиной развития лекарственной зависимости
-
не­
преодолимого желания повторного приема морфина (морфинизм).
У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли,
может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое са­
мочувствие (дисфория).
• Седативный эффект- состояние покоя, сонливость, нарушение спо­
собности к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон .
• Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра
(к эффекту быстро развивается привыкание).
• Угнетение дыхания связано в основном со снижением чувствитель­
ности дыхательного центра к двуокиси углерода и зависит от дозы.
Дыхание становится редким и глубоким при введении даже тера­
певтических доз морфина. При приеме в токсических дозах разви­
вается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до полной ero
остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича
дыхательного центра). Для восстановления дыхания используют ан­
тагонисты опиоидных рецепторов
• Миоз (сужение зрачков) -
-
налоксон и налтрексон.
характерный диагностический признак
приема морфина, возникает в результате возбуждения центра rла-
Глава 14. Аналгезирующие средства (анальгетики)
349
зодвиrательноrо нерва. Привыкание в отношении миоза развивается
медленно .
• Брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих
нервов .
• Тошнота и рвота (усиливающиеся при движении) развиваются за
счет стимуляции рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного
центра , расположенной на дне IV желудочка мозга. Непосредствен­
но рвотный центр морфин угнетает.
• Влияние на продукцию гормонов. Повышение продукции пролакти­
на , антидиуретическоrо гормона (вазопрессина), гормона роста , что
связано со стимуляцией центров в гипоталамусе. Усиление вьщеле­
ния вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Снижается се­
креция гонадотропных гормонов , адренокортикотропноrо гормона,
а также тестостерона и гидрокортизона.
• Снижение температуры тела ниже нормы (независимо от исходного
уровня) . Эффект связан с угнетением центра теплорегуляции в ги­
поталамусе и снижением теплопродукции. Гипотермия отчетливо
проявляется при применении больших доз морфина .
• Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышц­
сгибателей и дыхательных мышц) . Эффект реализуется на уровне
спинного мозга.
• Лекарственная зависимОС1Ъ (психическая и физическая) развивается
при повторных приемах морфина. Желание повторного приема мор­
фина сначала связано с вызываемой морфином эйфорией . Затем раз­
вивается физическая зависимость, проявляющаяся абстинентным
синдромом. Явления абстиненции возникают при отмене морфина:
сначала слезотечение , насморк , потливость, <,гусиная кожа ,>, затем
беспокойство, тахикардия , тремор , тошнота, рвота, диарея , силь­
ные боли в животе , спине и др. Эти явления исчезают при приеме
морфина .
Эффекты, вызываемые возбуждением периферических опиоидных
рецепторов
• Стимуляция выделения rистамина приводит к расширению сосудов
кожи и конъюнктивы глаз, крапивнице. У больных бронхиальной
астмой морфин может вызвать бронхоспазм (повышение тонуса
бронхов связано с действием на опиоидные рецепторы бронхиаль­
ных мышц).
• Снижение пропульсивной моторики желудка и кишечника, повышение
тонуса сфинктеров кишечника, уменьшение секреции поджелудочной
Часть 11. Частная фармакология
350
железы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера
Одди и желчных протоков) нарушают продвижение содержимого по
кишечнику и приводяткразвитиюобстипации (запора). Вследствие
повышения тонуса гладких мышц желчевыводящих пуrей мoryr воз­
никнуть спастические боли (колики).
• Повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вы­
звать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров
уретры -
вызвать задержку мочеиспускания. При повторном при­
менении морфина к ero действию развивается привыкание. Сни­
жается ero аналrетическое действие, и для получения прежнего
эффекта необходимо увеличивать дозу. Привыкание развивается и
к некоторым другим эффектам морфина (к возникновению эйфо­
рии, уrнетениюдыхания). Практически не развивается привыкание
к действию на величину зрачка и ЖКТ. При постоянном приеме
морфина развивается привыкание (толерантность) к ero токсиче­
скому действию (угнетение дыхательного центра), поэтому у лиu с
зависимостью к морфину высокие и даже смертельные дозы не вы­
зьшаюттоксических эффектов. При прекращении приема морфина
(например, во время лечения в стационаре) толерантность быстро
исчезает, и введение высокой, но прежде переносимой дозы мо­
жет вызвать смертельный исход. Морфин применяют как болеуто­
ляющее средство при выраженных болях, связанных с тяжелыми
травмами, ожогами, такими заболеваниями, как злокачественные
опухоли, инфаркт миокарда. В анестезиологии морфин используют
для подготовки больных к операции (премедикации), а также при
послеоперационных болях. Снимая сильные боли, морфин пре­
пятствует развитию болевого шока. Препарат можно применять
при почечной, кишечной коликах, связанных со спазмом гладких
мышц, однако, так как морфин повышает тонус гладких мышц,
в этих случаях
ero назначают вместе со спазмолитическими сред­
ствами (атропином, папаверином). Морфин также применяют при
остром отеке легких.
Морфин вводят парентерально (внутривенно, подкожно) и внутрь
в виде таблеток. Поскольку морфин всасывается из ЖКТ недостаточно
хорошо, а также в значительной степени метаболизируется при первом
прохождении через печень, для достижения быстрого и выраженного дей­
ствия его вводят парентерально.
Действие морфина развивается через 10-15 мин после введения под
кожу и через 20-30 мин после приема внутрь (максимальная концентра­
ция в плазме крови достигается через 10-30 мин после подкожного вве-
Глава 14. Аналгезирующие средства (анальгетики)
351
дения и через 1-2 ч после приема внуrрь). Действие однократной дозы
продолжается 3-6 ч .
Морфин накапливается в наибольших концентрациях в хорошо кро­
воснабжаемых органах (печень, легкие, селезенка). В скелетных мышцах
он накапливается в меньшей степени, но вследствие большой общей мас­
сы они служат основным его резервуаром.
Морфин плохо преодолевает тканевые барьеры, однако при ацетили­
ровании двух гидроксильных групп он превращается в активный мета­
болит -
диацетилморфин (героин), который значительно быстрее про­
никает через ГЭБ в ткани мозга, где оказывает аналrетический эффект.
В мозге диацетилморфин гидролизуется до моноацетилморфина и далее
до морфина. У новорожденных вследствие слабого развития ГЭБ морфин
в высоких концентрациях способен проникать в мозг и вызывать инток­
сикацию с угнетением дыхания .
Наличие в молекуле морфина двух свободных гидроксильных групп
позволяет ему легко конъюгировать с rлюкуроновой кислотой . Морфин-
6-rл юкурон ид обладает большей аналrетической активностью и действует
несколько продолжительнее, чем морфин. У больных почечной недоста­
точностью может происходить накопление активных метаболитов, что
ведет к более продолжительной и выраженной аналrезии.
Значительная часть морфина превращается в полярные метаболиты,
которые быстро экскретируются почками (85%) , 9-12% морфина вы­
водится с мочой в неизмененном виде. Небольшая часть rлюкуронидов
морфина (7-10%) экскретируется с желчью и поступает в просвет ЖКТ,
откуда морфин может снова всасываться в кровь или (при лечении от­
равления морфином) бывает удален при промывании желудка слабым
раствором калия перманганата.
Побочные эффекты морфина: тошнота, рвота, спазм гладких мышц,
обстипация, брадикардия, артериальная гипотензия, урежение дыха­
ния; при повторном применении
-
привыкание, лекарственная зави­
симость.
Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, дыхатель­
ной недостаточности, паралитических, спастических и обструктивных
заболеваниях ЖКТ, гипертрофии простаты, повышенном внутриче­
репном давлении, беременности . Морфин не рекомендуют применять
для обезболивания родов (возможно угнетение дыхательного центра у
плода), у детей до 2 лет и лиц старше 60 лет, не назначают кормящим
матерям.
При остром отравлении морфином развиваются коматозное состо­
яние, редкое поверхностное дыхание, брадикардия, резко суживаются
Часть 11. Частная фармакология
352
зрачки (диагностический признак интоксикации опиоидами), однако при
асфиксии зрачки расширяются. Тяжелое отравление приводит к смер­
тельному исходу вследствие остановки дыхания .
При отравлении морфином основные мероприятия направлены на
удаление его из организма (промывают желудок 0,05% раствором калия
перманганата, который вызывает окисление морфина, и теплой водой
со взвесью активированного угля, адсорбирующего морфин , затем на­
значают солевое слабительное) и на восстановление дыхания (вводят
внутримышечно или внутривенно антагонист опиоидных рецепторов
-
налоксон). При глубоком угнетении дыхания проводят искусственную
вентиляцию легких .
Кодеин+ морфин+ носкапин +папаверин+ тебаин (Омнопон•) - пре­
парат, содержащий смесь алкалоидов опия: морфин , кодеин , тебаин
(алкалоиды фенантреновоrо ряда), наркотин , папаверин (алкалоиды
изохинолинового ряда). Омнопон• близок по фармакологическим свой­
ствам к морфину (содержит 48-50% морфина). Применяют по тем же
показаниям , что и морфин . Вводят парентерально (подкожно , внутри­
венно) . За счет папаверина обладает спазмолитическими свойствами ,
поэтому имеет преимущества перед морфином при болях , связанных со
спазмом rладкомышечных органов (почечная , печеночная , кишечная
колики).
Кодеин - производное фенантрена (см . рис. 14.2), алкалоид опия (0,5%
концентрации) . -Для использования в качестве ЛС кодеин синтезируют
из морфина (метилированное производное). Обладает всеми свойствами
наркотических анальгетиков. По аналrетическому действию примерно в
1О раз слабее морфина. По сравнению с морфином кодеин в большей сте­
пени угнетает кашлевой центр , поэтому его применяют чаще как противо­
кашлевое средство (см . раздел <<Противокашлевые средства,>).
Синтетические наркотические анальгетики
Тримеперидин - синтетический наркотический анальгетик (рис. 14.3),
производное N-метилпиперидина-(rидрохлорид-1 , 2 , 4-триметил-4пропионилокси-4-фенилпиперидин) , оригинальный отечественный
препарат (М.Д. Машковский , В.И. Ищенко).
Тримеперидин по аналrетической активности в 2-4 раза уступает мор­
фину, но в меньшей степени угнетает дыхательный центр (может быть
использован при беременности , для обезболивания родов и у детей), не­
сколько повышает тонус и сократительную активность миометрия. В от­
личие от морфина , тримеперидин оказывает спазмолитический эффект
Глава 14. Аналгеэирующие средства (анальгетики)
353
Ovo-C:~2Hs
НзС-С) ·HCI
N
СНз
1
СНз
Тримеперидин
Фентанил
СНз
Пентаэоцин
Рис.
Трамадол
14.3. Химические структуры некоторых синтетических наркотических
анальгетиков
(на мочеточники , бронхи) и менее выраженное спазмоrенноедействие (на
кишечник, желчевыводящие nyrи), в связи с чем может использоваться
при почечных и печеночных коликах . Фармакокинетические параметры
тримеперидина аналогичны морфину .
Показания: выраженный болевой синдром (травмы, злокачественные
новообразования, послеоперационный период и др.), подготовка копе­
рации, обезболивание родов, почечная, кишечная и печеночная колики.
Побочные действия: тошнота, рвота, слабость, головокружение. Воз­
можно развитие лекарственной зависимости.
Противопоказания : дыхательная недостаточность.
производное фенилпиперидина, полный аrонист опи­
Фентанил -
оидных рецепторов (в большей степени стимулирует µ-рецепторы).
В 100-400 раз активнее морфина (для получения такого же аналгетическо­
rо эффекта необходимы в 100-400 раз меньшие дозы фентанила), а также
эффективнее морфина (устраняет боли, при которых морфин неэффек­
тивен). Вследствие высокой липофильности быстро проникает в ткани
мозга, но затем перераспределяется и накапливается в жировой ткани,
где подвергается медленному метаболизму. Фентанил оказывает очень
быстрое (эффект наступает через 1-3 мин после внутривенного введения)
Часть 11. Частная фармакология
354
и кратковременное (20-30 мин) обезболивающее действие. Препарат при­
меняют парентерально (внутривенно, внугримышечно) главным образом
для быстрого обезболивания перед и во время хирургических операций,
при инфаркте миокарда, отдельно и в комбинации с нейролептиком дро­
перидолом (комбинированный препарат -
таламонал 10 ). Таламонал"'
применяют для нейролептаналrезии (метод обезболивания с сохранением
сознания при хирургических операциях), а также для снятия болей при
инфаркте миокарда, травмах . Дроперидол потенцирует обезболивающее
действие фентанила, а также устраняет у пациента чувство страха, тревоги,
напряжения перед оперативным вмешательством .
Противопоказания и побочные эффекты фентанила такие же , как и у
морфина. Фентанил сильнее , чем морфин, угнетает дыхательный центр,
кроме того , после его применения возможна кратковременная ригидность
(повышение тонуса) мышц грудной клетки.
Метадон " -
производное фенилrептиламина , сходен по эффектам с
морфином, оказывает более слабое, но продолжительное действие. На­
значают внутрь.
Привыкание и физическая зависимость развиваются значительно мед­
леннее , чем при применении морфина. Абстиненция после прекращения
приема метадона Р менее выражена (мягкая абстиненция) , но продолжи­
тельнее, чем при отмене морфина . Эти свойства метадона i, позволяют
использовать его в ряде стран для детоксикации и поддерживающего лече­
ния лекарственной зависимости к апиоидам , в частности к героину. Род­
ственное метадону 10 соединениелевометадил ацетат ( 1-а-ацетилметадон)
оказывает еще более продолжительное действие, его применяют внутрь
1 раз в 2-3 дня (наиболее оптимальный препарат для проведения деток­
сикации).
Частичные агонисть1 и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов
Бупренорфин -
частичный агонист µ-опиоидных рецепторов. По
аналrетической активности в 20-30 раз превышает морфин и действу­
ет длительнее (6-8 ч) . По эффективности сравним с морфином, вво­
дят парентерально и сублинrвально. При сублинrвальном применении
бупренорфина действие наступает через 25-35 мин и продолжается
8-12 ч (применяют для неотложной помощи при массовых травмати­
ческих поражениях - оказывает противошоковое действие, облегчает
транспортировку пострадавших).
Пентазоцин -
производное бензоморфана, синтетический наркотиче­
ский анальгетик из группы агонистов-антагонистов опиоидных рецепта-
Глава 14. Аналгезирующие средства (анальгетики)
355
ров (агонист х- и О-рецепторов, антагонист µ-рецепторов) . Аналгетиче­
ские свойства обусловлены в основном стимуляцией х-рецепторов. По
аналгетической активности уступает морфину, но в меньшей степени
угнетает дыхание. Поскольку пентазоцин не вызывает эйфорию (связан­
ную со стимуляци ей µ-рецепторов), а может вызыватьдисфорию , при его
применении меньше риск возникновения лекарственной зависимости.
Пентазоцин проявляет свойства антагониста -
вытесняет морфин из свя­
зи с опиоидными реце пторами , обусловлив а я развитие абстинентного
синдрома у л иц с физической за висимостью к наркотическим анальге­
тик ам . Пр е п а рат вводят парент е рально (внутривенно, внутримышечно,
под кожн о) и внутрь . Хорошо вса с ывается при всех путях введения . Начало
э ффекта и его максимальная выраженность отмечаются соответственно
ч ерез 2-3
и 15-30 ~~и н после внутривенного введения, через 15-30 и
30-60 мин после внутримышечного и э нтерального введения . Продол­
жительность действия составляет до 3 ч.
П е н тазоцин вы з ывает повышение да вления в легочной артерии, при
этом увели чи вается пр ед нагр узка н а сердце, усиливается работа сердца .
В свя зи с эт и м пр е п а рат н е рекомендуют применять при инфаркте мио­
карда. Для пентазоцина ха р а кте рны дисфория, галлюцинации , тахикар­
д ия , повыш е ни е АД .
Пре п а рат противопоказа н при бронхиальной астме, черепно-мозговой
тра в ме, э пилепсии , желч но- и мочекаменной болезни , недостаточности
печ е ни и почек . Огр а ничения к применению : беременность , грудное
вскармливание , воз раст до I года.
Буrорфанол -
агонист-антагонист опиоидных рецепторов (стимули­
рует х-рецепторы и выступает в роли антагониста µ-рецепторов). При­
меняют для премед икации перед хирургическими операциями, во время
операций и для послеоперационного обезболивания . В меньшей степени ,
чем морфин , угнетает дыхание, меньше вызывает риск лекарственной
зависимости. Так же как пентазоцин , буторфанол повышает давление в
легочной артерии и увеличивает работу сердца , в связи с чем его не ре­
комендуют применять при инфаркте миокарда . Вызывает такие же по­
бочные эффекты , что и пентазоцин .
Налбуфин -
также агонист х-рецепторов и антагонист µ-рецепторов.
По аналгетической активности близок к морфину , но меньше угнетает
дыхание. В отличие от пентазоцина и буторфанола, не влияет на ге ­
модинамику , его применяют для обезболивания при болевых синдро­
мах , в том числе при инфаркте миокарда. Продолжительность действия
до 6 ч.
Часть 11. Частная фармакология
356
В качестве антагонистов наркотиче­
ских анальгетиков используют налоксон
(наркан'') и налтрексон. Эти препараты
блокируютµ-, б- их-рецеmоры , поэтому
устраняют как аналгезирующее действие
наркотических средств, так и вызывае­
мые ими эйфорию, утнетение дыхания и
другие эффекты.
Рис. 14.4. Химическая структура
налоксона
Налоксон -
производное фенантре­
на, полный конкурентный антагонист
µ- , б- их-рецепторов (рис . 14.4).
14.1.2. Неопиоидные препараты с аналгетической активностью
Препараты различных фармакологических групп с аналгетическим
компонентом действия
Парацетамол (Ацетаминофен+0) - ненаркотический анальгетик, про­
изводное парааминофенола , активный метаболит фенацетина . Обладает
болеутоляющим и жаропонижающим действием . Противовоспалительная
активность отсутствует. Аналгетическое действие связано с ингибирова­
нием циклооксигеназы (ЦОГ) в ЦНС. Не исключено влияние на серото­
нинергическую и каннабиноидную системы головного мозга .
Используют при головной боли, для снижения температуры тела при
лихорадке , миалгии , невралгии , суставных болях. По эффективности па­
рацетамол сопоставим с ацетилсалициловой кислотой . В терапевтических
дозах редко вызывает побочные эффекты . Однако токсичная доза пара­
цетамола лишь в 3 раза превышает терапевтическую . При передозировке
препарат оказывает гепатотоксическое действие , вызывая некроз клеток
печени, что связано с образованием токсичного метаболита ацетамино­
фена -
N-ацетил-п-бензохинонимина . С целью предупреждения раз­
вития токсических эффектов парацетамола в течение первых 12 ч после
отравления вводят ацетилцистеин или метионин.
Клонндин (Клофелин•) - (½-адреномиметик , используют в качестве
антигипертензивного средства . Обладает выраженным аналгетическим
действием , которое объясняют усилением нисходящих тормозных влия­
ний (опосредуемых (½-адренорецепторами) на проведение болевых им­
пульсов в афферентных путях спинного мозга. Препятствует развитию
вегетативных нарушений, вызванных болью . Используют для уменьшения
боли при оперативных вмешательствах, в послеоперационном периоде,
при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях.
Глава 14. Аналгезирующие средства (анальгетики)
357
Амитриптилин и имипрамин (имизин Р )-трициклические антидепрес­
санты . За счет угнетения обратного нейронального захвата норадреналина
и серотонина активируют нисходящую антиноцицептивную систему, уг­
нетающую передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга. Эф­
фективны при хронических болях. Используют при невралгии различной
этиологии , фантомных болях .
Карбамазепин (Тегретол+) и фенитоин (Дифенин+) -
блокаторы на­
триевых каналов, применяют в качестве противоэпилептических средств .
В качестве анальгетиков эф фективны при невралгии тройничного нерва,
сопровождающейси приступами сильных болей .
Габапентин прим е няют в качестве противоэпилептического средства.
Аналгетическое действие связано со стимуляцией ГАМ К-эргической пе­
реда чи в головном мозге . В качестве анальгетика применяют при мигрени,
невропатическихболих.
Баклофе1t -
а гон ист ГАМ К-рецепторов , примени ют при болезненных
мышечных спазмах , спастичности.
Кетами11 -
производное фенциклидина , неконкурентный антагонист
N М DА-реuепторов , обладает выраженным аналгетическим действием,
применяют для общего обезболивания (диссоциативной анестезии).
Ди11итрогена оксид (Азота закись+) обладает выраженными аналгети­
ческими свойствами , применяют ингаляционно (см. раздел << Средства
для ингаляционного н а ркоза ,> ), используют для уменьшения болей при
инфаркте миокарда, для обезболивания родов, в послеоперационном пе­
риоде.
Кроме того, некоторое аналгетическоедействие оказывают антагони­
сты Н 1 -рецепторов, например дифенгидрамин, а также соматостатин,
кальuитонин.
14.1.З. Анальгетики со смешанным механизмом действия
(опиоидный и неопиоидный компоненты)
Трамадол (Трамал+) -
центральный неселективный агонист µ- , о-и
х-реuепторов. Аналгетический эффект дополнительно опосредуется за
счет влияния на адренергическую и серотонинергическую передачу (нару­
шается нейрональный захват норадреналина и серотонина) в нисходящих
антиноцицептивных путях, в результате чего усиливаются нисходящие
тормозные влияния на проведение болевых Иl\!Пульсов на уровне спин­
ного мозга . Трамадол является рацематом ( 1: 1). ( +) Трамадол и его мета­
болит о-десметилтрамадол взаимодействуют с опиоидными рецепторами
и блокируют обратный нейрональный захват серотонина.(-) Трамадол
Часть 11. Частная фармакология
358
блокирует обратный нейрональный захват норадреналина. Трамадол по
активности уступает морфину. Аналrетическое действие практически не
сопровождается угнетением дыхания , снижением моторики ЖКТ , повы­
шением тонуса мочевыводящих путей. В сравнении с морфином препарат
обладает незначительным наркоrенным потенциалом (меньше риск ле­
карственной зависимости) , не входит в перечень наркотиков. Препарат
применяют при послеоперационных болях и других болевых синдромах
(при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, травма х ). Назнача­
ют парентерально , внутрь и ректально .
14.2. АНАЛГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
(НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)
Нестероидные противовоспалительные средства ( Н П ВС ) -
бол ьшая
группа соединений , обладающих противовоспалительным , аналrе зиру­
ющим и жаропонижающим свойствами . Эти свойства НПВС св я за ны с
их способностью нарушать образование простагланд инов Е 2 и 12 -
меди­
аторов воспаления , вызывающих следующие эффекты :
• расширяют артериолы, а также усиливают действие д р у гих медиа ­
торов воспаления гистамина и брадикинина на проницаемость со­
судов , что приводит к экстравазации плазмы , инфильтрации и отеку
тканей ;
• повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину,
гистамину и некоторым другим веществам , являющимся медиато­
рами боли;
• простаrландин Е 2 оказывает стимулирующее действие на центр те­
плорегуляции в гипоталамусе и повышает температуру тела.
Простагландины Е 2 и 12 образуются из арахидоновой кислоты . Про­
исходит это следующим образом: вначале из арахидоновой кислоты под
действием ЦОГ синтезируются циклические эндопероксиды , а из неста­
бильных циклических эндопероксидов далее образуются простагланди­
ны Е 2 , 12, другие простагландины и тромбоксан. НПВС ингибируют ЦОГ
и таким образом нарушают образование простагландинов Е 2 и 12 , что и
определяет их основные фармакологические эффекты -
противовоспа­
лительный, аналrезирующий и жаропонижающий.
В качестве противовоспалительных и болеутоляющих средств при ар­
тритах, миозитах, невритах применяют различные НПВС, в том числе
ацетилсалициловую кислоту (Аспирин•), ибупрофен, диклофенак (Боль-
Глава 14. Аналгезирующие средства (анальгетики)
359
тарен•), при этом используют противовоспалительное и аналrетическое
свойства этих препаратов. В качестве болеутоляющих средств НПВС
(ацетилсалициловую кислоту) применяют при головных болях. НПВС
эффективны также при болях, связанных с менструацией (возникновение
болей обусловлено простагландинами) . Подробнее об этих препаратах см.
раздел <<Нестероидные противовоспалительные средства».
Только в качестве болеутоляющих средств используют метамизол на­
трия и кеторолак.
Метамизол ватр11я (Анальгин+) применяют при болях, связанных
с воспалит ел ьными
процессами : миалr11ях , невралгиях, артралrиях, а
также при голов ной боли , болях, вызванных менструациями. Вводят
внутрь и паренте р ал ьно . Входит в состав комбинированного препарата
Баралгин+(Сп аз м алго н+) , который, помимо метамизола натрия, содержит
вещества спазмолитического действия -
питофенон и фенпивериния бро-
1\!Ид. Пре п а рат применяют при болях, связанных со спазмом гладких мышц
(почечная , печ е ночн а я , кишечная колики), вводят внутривенно или вну­
тримышечно . При систеl\lатическом применении метамизол натрия может
вы з ватьл ейко пению , возможен агранулоцитоз , в связи с чем его примене­
ние ограничено. Преп а рат не рекомендуется принимать длительно.
Кеторолак обладает выраженной аналгетической активностью, но
оказывает меньшее по сравнению с другими НПВС противовоспали­
тельное дейст вие. Кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ, при введении
внутрь биодосту пность составляет 80-100% .
Преп а рат прим е няют внутрь и парентеральнодля купирования после­
операционных бол е й (в качестве альтернативы опиоидным анальгетикам) ,
а также при болях , вызванных травмами, при опухолевых заболеваниях
и др . Препарат показан при невралгии тройничного нерва.
Кеторолак при длительном применении вызывает побочные эффекты ,
характерные для других Н П ВС: изъязвление слизистой оболочки желудка
и двенадцатиперстной кишки (в связи с угнетением синтеза простаглан­
динов Е 2 и 12 , обладающих rастропротекторным действием), нарушение
функции почек (изменение фильтрации в почечных клубочках) и др. (под­
робнее о побочных эффектах НПВС см. раздел <<Нестероидные противо­
воспалительные средства •> ).
Тестовые вопросы и задания
1. Укажите полные аrонисты опиоидных рецепторов:
а) бупренорфин ;
6) ремифентанил;
Часть 11. Частная фармакология
360
в) пентазоцин;
r) морфин;
д) трамадол .
2.
Морфин вызывает:
а) тошноту и рвоту ;
6) миоз ;
в) тахикардию ;
r) тремор ;
д) эйфорию .
3. Антагонисты опиоидных рецепторов:
а) налтрексон;
6) налбуфин ;
в) налоксон;
r) омнопон ;
д) кетамин .
4.
Неопиоидные анальгетики :
а) фентанил ;
6) карбамазепин ;
в) бупренорфин ;
r) rабапентин ;
д) амитриптилин .
5. Морфин вызывает аналrезию за счет:
а) нарушения передачи возбуждения в передних рогах спинного мозга ;
6) нарушения передачи возбуждения в задних рогах спинного мозга ;
в) угнетения полисинаптических рефлексов спинного мозга ;
r) активации нисходящей тормозной системы ;
д) изменения эмоциональной оценки боли .
Глава 15
ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Психотропные средства -
Л В с направленным действием на психиче­
скую деятельность человека.
Введение в клиническую практику хлорпромазина и резерпина в се­
редине ХХ в . открыло эру психофармаколоrии, в настоящее время это ди­
намично развивающаяся область фармакологии.
В зависимости от характера изменений психических функций, воз­
никающих в результате применения психотропных средств, их можно
разделить на следующие основные группы:
• антипсихотические средства (нейролептики);
• антидепрессанты;
• анксиолитические средства (транквилизаторы);
• седативные средства;
• психостимуляторы ;
• ноотропные средства.
15j.АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕСРЕДСТВА
Антипсихотические средства (нейролептики) -
ЛС, обладающие анти­
психотическими свойствами, т.е. способностью устранять продуктивную
и негативную симптоматику психозов в виде расстройства мышления
(бред), восприятия (слуховые, зрительные, обонятельные галлюцинации),
двигательной активности (психомоторное возбуждение).
Под психозами (психотическими расстройствами) понимают прояв­
ления психических заболеваний, при которых психическая деятельность
больного не соответствует окружающей действительности, отражение ре­
ального мира в сознании резко искажено, что проявляется в нарушениях
поведения, появлении несвойственных в норме патологических симпто­
мов и синдромов.
Чаще всего психозы развиваются в рамках так называемых эндогенных
заболеваний. Так, вариантами возникновения и течения психического
Часть 11. Частная фармакология
362
расстройства вследствие воздействия наследственных (генетических)
факторов могут быть шизофрения, шизоаффективный психоз, аффек­
тивные заболевания (биполярное и реккурентноедепрессивное расстрой­
ство). Психозы, развивающиеся при них, представляют собой наиболее
тяжелые и затяжные формы психического страдания.
Между понятиями <<ПСИХОЗ•> и <<шизофрения•> нередко ставят знак ра­
венства, что неверно, так как психотические расстройства могут встре­
чаться при целом ряде психических заболеваний: болезни Альцrеймера,
старческом слабоумии, хроническом алкоголизме , наркомании , эпилеп­
сии , олигофрении и т.д.
Шизофрения (от греч . расщепление души: axi~w -
калывать и Q>PТlV -
ум, мышление, мысль) -
расщеплять, рас­
хроническое заболевание
с психотическими симптомами и характерными признаками: потерей
связи с реальностью , галлюцинациями , бредом, нарушениями мышле­
ния и жизнедеятельности человека в профессиональной и социальной
сферах (регистрируют примерно у 1% населения) . Выделяют следующие
симптомы шизофрении:
• <<Позитивные,> (дополнительно к норме) или <,психотическую сфе­
ру» - бред , галлюцинации, причудливое поведение ;
• <,негативные» (дефицитарные по отношению к норме) - снижение
мотивации , эмоциональную индифферентность, бедность речи , ан­
гедонию (снижение способности испытывать удовольствие) , асо­
циальность ;
• нарушения мышления (снижение памяти , способности логически
мыслить, решать проблемы).
Существуют различные теории возникновения психозов и сопутству­
ющих им заболеваний. По-видимому, генетические нарушения играют
ключевую роль в этиологии шизофрении, однако тип наследования за­
болевания относится не к разряду моногенных ( <,менделевских•> }, а к
комбинированной патологии многих генов, зависящей и от окружающей
среды.
Патогенез шизофрении связан с нарушениями развития отдельных
областей головного мозга, вызванных неправильной миграцией ней­
ронов у плода, в результате возникают нарущения цитоархитектоники
коры головного мозга, а происходящие при этом в головном мозге про­
цессы иллюстрирует так называемая биохимическая, <<дофаминовая»,
теория .
Согласно этой теории, rиперактивность мезолимбической части до­
фаминерrической системы головного мозга приводит к перевозбуждению
D 2 -рецепторов этой области, вызывая <<позитивные,> симптомы. При этом
Глава 15. Психотропные средства
363
активность мезокортикальной дофаминерrической системы снижена, что
приводит к гипостимуляции соответствующих D 1 -рецепторов и разви­
тию <,негативных,) симптомов (в последнее время активно изучаются роль
центральных серотонинергических структур в развитии психотических
реакций и реципрокные отношения этих структур с дофаминергической
системой головного мозга) .
Основной эффект нейролептиков -
антипсихотическое действие свя­
зывают с блокадой дофаминовых D 2 -рецепторов мезолимбической систе­
мы , этим действием определяется их способность устранять позитивную
симптоматику психозов (бред, галлюцинации). Некоторые нейролеп­
тики представляют собой антагонисты 5-НТ 2 -рецепторов. Блокада дан­
ных рецепторов уменьшает выраженность негативной симптоматики и
когнитивных нарушений у больных шизофренией . Седативное действие
связывают с блокадой центральных гистаминовых Н 1 -рецепторов и
а-адренореuепторов .
Побочные эффекты , вызываемые нейролептиками , определяются бло­
кадой дофаминергической системы головного мозга, в их число входят
экстрапирамидные нарушения в виде лекарственного паркинсонизма,
острой (лицо и шея) и поздней дискинезии мышц.
По способности вызывать лекарственный паркинсонизм выделяют
«типичные •> нейролептики, блокирующиедофаминовые рецепторы и, как
следствие, его вызывающие , и «атипи<1ные>) нейролептики -
препараты
11 поколения, механизм действия которых в меньшей степени связан с
блокадой дофаминовых рецепторов, а лекарственный паркинсонизм для
них менее характерен.
Типичные нейролептики практически не влияют на негативную симп­
томатику психоза и когнитивные нарушения, способствуют развитию
экстрапирамидных расстройств за счет блокады D 2 -рецепторов ниrро­
стриатной системы . Эта группа препаратов устраняет в основном пози­
тивные симптомы психоза за счет блокады дофаминовых D 2 -рецепторов
в мезолимбической области головного мозга.
• Блокируя D 2 -рецепторы тубероинфундибулярной системы, эти пре­
параты вызывают в гипоталамусе и гипофизе гормональные сдвиги,
увеличивая секрецию пролактина (вызывают галакторею у женщин
и rинекомастию у мужчин), снижая секрецию гормона роста и дру­
гие гормональные нарушения.
• П роти во рвотное ( антиэметическое) действие типичных анти психо­
тических средств обусловлено в основном блокадой Dгрецепторов
триггерной зоны рвотного центра.
Часть 11. Частная фармакология
364
• При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной
мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее
влияние ретикулярной формации на спинной мозг.
• Понижают температуру тела , угнетая центр терморегуляции , увели­
чивая теплоотдачу за счет расширения кровеносных сосудов кожи
и других механизмов.
• Потенцируют действие средств для наркоза , снотворных , наркоти­
ческих анальгетиков, что используется для нейролептаналrезии .
• Периферические нарушения обусловлены влиянием на вегета­
тивную иннервацию воздействиями, обусловленными м-холино­
блокирующим ( <<атропиноподобным>>) и адреноблокирующим вли­
янием в виде гипотензии.
• Блокада периферических гистаминовых рецепторов может сопро­
вождаться угнетением моторики гладкой мускул атуры , снижением
АД и антигистаминными эффе ктами .
Атипичные нейролептики эффективны в отношении продукт ивной
симптоматики психозов и активны в отношении негативной симпто­
матики и когнитивных расстройств. Препараты этой группы в меньшей
степени вызывают э кстрапирамидные расстройства.
Механизм антипсихотическоrо действия атипичных нейролептиков
до конца не ясен . Для большинства этих нейролептиков (за исключением
арипипразола, карипразина) характерна блокада O 2 - реuепторов. Кро­
ме того , было предложено несколько гипотез , включая блокаду 5-НТ­
рецепторов подтипа 5НТ 2 А , реципрокное взаимодействие серотонинер­
rических 5НТ 2 А-рецепторов и дофаминерrи•1еских D 2 -рецепторов , что
позволяет достичь оптимального сбалансирования воздействия на O 2рецепторы атипичным нейролептиком , быструю неустойчивую связь с
O 2 -рецепторами и др.
15.1.1. Типичные антипсихотические средства
• Производные фенотиазина :
-алифатические производные : хлорпромазин (Аминазин•); лево­
мепромазин;
-пиперазиновые производные: перфеназин; трифлуоперазин
(Трифтазин• , стелазин !~ ); флуфеназин ;
-пиперидиновые производные: тиоридазин; пипотиазин .
• Производные бутирофенона: rалоперидол; дроперидол.
• Производные тиоксантена : хлорпротиксен.
Глава 15. Психотропные средства
365
Производные фенотиазина
Алифатические производные
Хлорпромазин -
один из основных представителей нейролептиков
группы фенотиазинов. Препарат оказывает антипсихотическое, вы­
раженное седативное, анксиолитическое действие, потенцирует дей­
ствие наркозных , снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС
(рис. 15.1).
Антипсихотическое действие препарата определяется его способно­
стью устранять позитивную симптоматику психоза и реализуется путем
блокады постсинаптических D 2 -рецепторов в мезолимбической системе.
Седативное действие связано с угнетающим влиянием на восхо­
дящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады
а-адренорецепторов и проявляется в виде общего успокоения, устранения
аффективных реакций, понижения двигательной активности при эмоцио­
нальном, психическом и двигательном возбуждении.
Способность хлорпромазина блокировать центральные rистаминер­
гические и холинергические структуры усиливает седативное действие,
в больших дозах вызывает снотворный эффект (поверхностный сон).
Результат анксиолитическоrо действия наблюдают в снижении страха,
тревоги, беспокойства, психической напряженности .
Центральное мышечно-расслабляющее действие обусловлено угнете­
нием супраспинальной регуляции мышечного тонуса.
Препарат оказывает противорвотное действие, вызванное блокадой
дофаминовых D 2 -рецепторов в пусковой (триггерной) зоне рвотного
центра; этот эффект иногда используют для купирования тяжелой рвоты.
Гипотермическое действие связано с угнетением центра терморегу­
ляции в гипоталамусе, препарат увеличивает теплоотдачу и способствует
развитию гипотермии при снижении температуры окружающей среды.
Этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии
(охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпро­
мазином). Усилению rипотермическоrо
действия способствует вызываемая им
блокада а-адренорецепторов сосудов
кожи, что увеличивает теплоотдачу с кож­
/СН 3
'снз
~
NX)
(X
СН-СН-СН
2
2-N
С\
\
s
.о
ных покровов.
Хлорпромазин увеличивает секрецию
пролактина в передней доле гипофиза,
Рис. 15.1. Химическая структура
хлорпромазина
Часть 11. Частная фармакология
366
что связано с блокадой дофаминовых D 2 -рецепторов и устранением дей­
ствия дофамина на продукцию этого гормона (дофамин -
гипоталами­
ческий фактор, угнетающий высвобождение пролактина). Повышение
уровня пролактина в крови приводит к усилению лактации, снижению
продукции гонадотропных гормонов и расстройству менструального цик­
ла, развитию галактореи, гинекомастии, импотенции.
Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения
(лекарственный паркинсонизм), связанные с блокадой дофаминовых
D 2 -рецепторов в неостриатуме .
Блокада периферических а-адренорецепторов сосудов приводит к по­
нижению АД , ортостатической гипотензии . Гипотензия может привести к
рефлекторной тахикардии (в механизме гипотензивного э ффекта играет
роль угнетение препаратом активирующего влияния сосудодвигательного
центра на периферические сосуды) .
Для периферического м-холиноблокирующего эф фекта характерно
снижение секреции слюнных , бронхиальных и пищеварительных желез,
снижение моторики ЖКТ (возможно развитие других атропиноподобных
эффектов).
Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его
способностью блокировать гистаминовые Н 1 -рецепторы (противоаллер­
гическое действие).
При приеме внурь препарат плохо всасывается из ЖКТ , связывается
с белками плазмы крови примерно на 90%; метаболизируется в печени ,
образуя свыше 150 метаболитов, половина из которых фармакологически
активны . Выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизме­
ненном виде , а также через ЖКТ. Продолжительность терапевтического
действия хлорпромазина составляетб ч, при длительном применении раз­
вивается привыкание .
Показания : шизофрения и другие психозы , психомоторное возбуж­
дение, маниакальное состояние у больных маниакально-депрессивным
психозом , острые галлюцинаторно-бредовые состояния, психозы с агрес­
сивностью, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения , при
подготовке к анестезии (премедикации), для потенцирования наркоза,
купирования тяжелой рвоты , икоты.
Побочные эффекты: сонливость, дезориентация, снижение Ад, ор­
тостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия,
галакторея, аменорея, импотенция), атропиноподобный эффект (нару­
шение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипа­
ция) . Возможны аллергические реакции на коже и слизистых оболочках,
Глава 15. Психотропные средства
367
аrранулоцитоз, rемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигмен­
тация кожи, контактный дерматит .
Наиболее частый и тяжелый побочный эффект -
экстрапирамидные
расстройства, включающие симптомы паркинсонизма (тремор, мышеч­
ную риrидность, двиrательную заторможенность) с постепенным нарас­
танием . Эти симптомы исчезают после отмены препарата или мoryr быть
уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (см. главу
<•Противопаркинсонические средства,>) . К другим признакам таких рас­
стройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи,
спины), которую реrистрируют после приема первых доз препарата, и
акатизию (неусидчивость , двиrательное беспокойство).
При длительном применении (в течение нескольких лет) возможна
поздняя (тардивная) дискинезия (непроизвольные чрезмерные движения
лица, rуб , шеи). Отсроченная дискинезия не исчезает после отмены пре­
парата и не поддается лечению.
Опасное осложнение терапии -
злокачественный нейролептический
синдром (повышение тонуса скелетных мышц, rипертермия, нестабиль­
ность АД, тахикардия и др.).
Противопоказания: коматозные состояния, депрессии, тяжелые за­
болевания печени и почек; нарушение функции кроветворных орrанов;
микседема; беременность .
Левомеnромазин по механизму действия и фармаколоrическим
свойствам близок к хлорпромазину, но по способности потенцировать эффекты наркотических веществ и
анальrетиков, rипотермическому, адре­
ноблокирующему, противоrистаминно­
му действию превосходитхлорпромазин,
а по холиноблокирующей активности и
СН 3
1
/
сн
3
СН 2- СН - СН2- N
(J(~Х)осн:сн,
противорвотному действию ему уступа­
ет. Способен вызывать обезболивающий
эффект (рис. 15.2).
Рис. 15.2. Химическая структура
левомепромазина
Пиперазиновые производные
Флуфеназин (Флуфеназина деканоат•) (рис. 15.3) - препарат пролон­
rированноrо действия, ero получают этерификацией флуфеназина остат­
ком каприновой кислоты, что увеличивает относительную молекулярную
массу препарата и придает высокую липофильность (после однократной
внутримышечной инъекции масляною раствора препарат постепенно вы­
свобождается и обеспечивает лечебный эффект в течение 1-2 нед и более).
Часть 11. Частная фармакология
368
Флуфеназина гидрохлорид
Трифлуоперазина гидрохлорид
Рис. 15.3. Химические структуры флуфеназина гидрохлорида и трифлуопераз11на
гидрохлорида
Пиперидиновые производные
Для препаратов этой группы характерны умеренная антипсихотиче­
ская активность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином
способность вызывать экстрапирамидные расстройства и нейроэндо­
кринные побочные эффекты, умеренные седативный эффект и холи­
ноблокирующая активность . В связи с меньшей частотой развития по­
бочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина
пиперидиновые производные интересны для применения у пациентов
пожилого возраста.
Представители данной группы препаратов -
тиоридазин и пипоти­
азин.
Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выра­
женными антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает
сонливости, подавленности, оказывает антидепрессивное действие при
эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую актив­
ность. По сравнению с хлорпромазином в меньшей степени вызывает экс ­
трапирамидные расстройства. Двигательные нарушения при его приме­
нении наступают реже, чем при использовании других нейролептиков.
В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравне­
нию с другими производными фенотиазина препарат показан для паци­
ентов пожилого возраста.
Глава 15. Психотропные средства
369
При употреблении препарата в высоких дозах возможны кардиоток­
сический эффект и дегенерация сетчатки.
Пипотиазин (рис . 15.4) в низких дозах блокирует пресинаптические
дофаминовые D 2 -рецепторы, что вызывает облегчение дофаминерги­
ческой передачи и приводит к активирующему эффекту . В больших до­
зах приводит к блокаде постсинаптических D 2 -рецепторов, что снижает
активность дофаминергических влияний (антибредовый и антигаллю­
uинаторный эффекты). Длительность антипсихотического эффекта со­
ставляет 3-4 нед , что делает его удобным для назначения больным ши­
зофренией в амбулаторных условиях .
Рис. 15.4. Химическая структура пипот иазина
Производные бутирофенона
Производ ные бутирофенона обладают выраженной антипсихотиче­
ской активностью, превосходящей активность фенотиазиновых произ­
водных в 50-
100 раз , оказывают седативное и противорвотное действие,
не обладают холиноблокирующими свойствами , в меньшей степени бло­
кируют периферические а-адренорецепторы, практически не вызывают
снижения Ад . Особенность фармакокинетики -
хорошая всасываемость
изЖКТ.
Производные бутирофенона -
антагонисты по отношению к психо­
стимуляторам , потенцируют действие наркозных, снотворных средств,
наркотических анальгетиков , алкоголя и других препаратов , угнетающих
ЦНС , вызывают выраженные экстрапирамидные нарушения.
Представители данной группы препаратов -
галоперидол и дропе­
ридол.
Галоперидол (рис . 15.5) применяют по тем же показаниям , что и хлор­
промазин, чаще используют в качестве активного антипсихотического
препарата с седативным эффектом для купирования психомоторного
возбуждения. Эффективен у больных, резистентных к другим нейролеп­
тическим средствам, часто вызывает экстрапирамидные расстройства,
поэтому противопоказанием для его применения считают заболевания
ЦНС с экстрапирамидной симптоматикой.
Часть 11. Частная фармакология
370
~
~"
VF
Галоперидол
CI
Рис. 15.5. Химические структуры rалоперидола и дроперидола
Дроперидол (см. рис.
15.5) оказывает сильное , но кратковр е менное
а нтипсихотическое действие , его 0,25 % раствор применяют дл я купи­
рования острых приступов психомоторного во з буждения. В сочета нии с
наркотическим анальгетиком фентанилом дроперид ол в со ста ве комби­
нированного препарата таламонал 1' используют для нейрол е пта налгезии
(см. раздел « Опиоидные анальгетики ,> ) .
Производные тиоксантена
Хлорпротиксен (рис . 15.6) по спектру фармакологических свойств бли ­
зок к хлорпромазину (оказывает седативное действие , потенuирует дей­
ствие наркозных , снотворных средств , наркотических анальгетиков , об­
ладает значительной противорвотной активностью , адреноблокирующими
и холиноблокирующими свойствами), но уступает ему по выраженности
антипсихотического действия и обладает слабой антидепрессивной актив­
ностью.
Побочные действия у препарата аналогичны тем , что возникают при
приеме хлорпромазина , однако менее выражены , в частности препа­
рат в обычных дозах практически не вызывает экстрапирамидных рас­
стройств .
Показания к применению: психозы,
включая алкогольный . Препарат можно
использовать как противорвотное сред­
ство. Наличие седативного компонента У
препарата считается показанием для на­
значения его в малых дозах при невроти­
Рис. 15.6. Химическая структу­
ра хлорпротиксена
ческих расстройствах, нарушениях сна и
кожном зуде.
Глава 15. Психотропные средства
371
Среди антипсихотических средств есть производные других химиче­
ских соединений .
Производное дифенилбутилпиперидина пимозид по спектру действия
близок к галоперидолу, при приеме внутрь оказывает продолжительное
действие. При острых психозах препарат не применяют, так как он не
оказывает седативного действия .
Производное индола дикарбин (карбидин 10 ) -
нейролептик с мяг­
ким антипсихотическим действием и антидепрессивной активностью.
Применяют при лечении различных форм шизофрении с выраженным
депрессивным компонентом , алкогольных психозов . Препарат обладает
uентральной адреноблокирующей активностью .
15.1.2. Атипичные антипсихотические средства
Данные препараты , в отличие от <, типичных ,> нейролептиков , реже
и в меньшей сте пени вызывают экстрапирамидные расстройства и
н ей ро э н док ринные нарушения , связанные с блокадой дофаминовых
D 2 - рецепторов , э ффективны при терапии негативной симптоматики и
ря да когнитивных нарушений .
Отсутстви е у атипичных нейролептиков существенных экстрапира­
мидных расстройств обусловлено высокими значениями соотношения
вызываемой ими блокады 5-НТ 2 А-/D 2 -реuепторов .
Из вестно, что центральные серотонинергические и дофаминергиче­
ские структуры находятся в реuипрокных отношениях . Блокада 5-НТ ~реuепторов в нигростриатной и тубероинфундибулярной системах реuи­
прокно повышает дофами1-ювую активность в этих структурах, что уменьшает
выраженность побочных эффектов (экстрапирамидных расстройств, гипер­
пролактинемии и др.), свойственных типичным нейролептикам.
Производные дибензодиазепина
Клозапин -
высокоэффективное антип­
сихотическое средство с седативным эффек­
том, не вызывает заторможенность, редко ( 1%
случаев) вызывает экстрапирамидные нару­
шения . Препарат устраняет негативную сим­
птоматику у больных шизофренией (интра­
вертность, бедность речи) , преимущественно
блокируя D 4 -реце пторы (в сравнении с D 2-
рецепторами) и 5-НТ 2 А-рецепторы, а также
м-холинорецепторы и а -адренорецепторы
1
головного мозга (рис. 15.7).
Рис. 15.7. Химическая струк­
тура клозапина
Часть 11. Частная фармакология
372
Клозапин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, после чего
быстро распределяется , легко проникает через ГЭБ; с белками плазмы
крови связывается на 95%; в печени инактивируется до неактивных
метаболитов; t 112 составляет около 12 ч. Показания к применению: ши­
зофрения (все формы), маниакальная фаза маниакально-депрессивного
психоза.
Побочные эффекты: мышечная слабость , сонливость, гипотензия , в
том числе ортостатическая , атропиноподобные эффекты (тахикардия , на­
рушение аккомодации , обстипация) , повышение аппетита и ма с сы тела,
возможна rиперсаливация . Наиболее серьезный побочный эффект -
rра­
нулоцитопения (вплоть до аrранулоцитоза) , поэтому лечение препаратом
следует проводить под контролем состава периферической крови .
Оланзаnин блокирует 5-НТ 2 А-рецепторы, D 1- , D 2- , D 3- , D 4 -реuепторы,
а 1 -адренореuепторы , м-холинореuепторы , rиста миновые Н 1 -реu е пторы .
В сравнении с rалоперидолом оланзапин оказывает сход ное по вели­
чине действие по устранению продуктивной симптоматики шизофрении ,
но более эффективен в лечении негативной симптоматики .
По сравнению с рисперидоном олан запин более эффект ивен в у стра­
нении негативных симптомов шизофрении .
В дозе 17 ,5 мг/кг препарат вызывает минимальные экстрапирамИд­
ные нарушения, однако при увеличении дозы отмеча ется дозоз а висимое
усиление этих побочных эффектов. В сравнении с клозапином в меньшей
степени влияет на картину крови .
Производные бензизоксазола
Рисперидон (Рисполепт+) селективно блокирует центральные 5-НТ ~рецепторы , дофаминовые D 2 -реuепторы, а-адренореuепторы , а так­
же rистаминовые Н 1 -реuепторы. Препарат практически не влияет на
м-холинореuепторы , поэтому, возможно , он чаще, чем друтие атипичные
нейролептики , вызывает экстрапирамидные расстройства (рис. 15.8) .
В экспериментах на животных по коэффициенту блокирования се­
ротонин/дофамин и по способности вызывать экстрапирамидные рас­
стройства в малых дозах препарат относится к атипичным нейролеmикам ,
в высоких дозах проявляет себя как типичный нейролептик.
Рисперидон в процессе метаболизма образует активный метаболит
9-гидроксирисперидон, отличающийся от исходного препарата большим
t 112 (23 ч), что позволяет применять его l раз в сутки .
Эффективен в лечении резистентных форм шизофрении, в том числе
резистентных к терапии rалоперидолом.
Глава 15. Психотропные средства
373
Рис. 15.8. Химическая структура рисперидона
Производные бензамида
Амисульприд -
атипи•1ный нейролептик, отличающийся от других
антипсихотических препаратов тем, что он блокирует только Dг,
D 3-, а
также пре - и постсинаптические дофаминовые рецепторы и не обладает
сродством к каким-либо другим типам рецепторов.
В малых дозах препарат блокирует прежде всего пресинаптические ре­
цепторы , что повышает выделение дофамина и облегчает дофаминерги­
ческую передачу. В лобной коре это приводит к ослаблению негативной
симптоматики, так как препарат не влияет на D 1 -рецепторы. С другой
стороны , в лимбической системе препарат блокирует постсинаптическ:ие
D 2- и D 3 -рецепторы, что нейтрализует дофаминергическое влияние бло­
кады пресинаптических рецепторов и уменьшает позитивные признаки
психоза (рис. 15.9).
Амисульприд в качестве препарата выбора может применяться для ку­
пирования острых эпизодов шизофрении , а в низких дозах- это один из
лучших препаратов для лечения негативной симптоматики и средство с
доказательно установленной лечебной эффективностью для коррекции
нейрокогнитивных нарушений.
Доклинические и клинические исследования показали, что арипи­
празол может служить прототипом атипичных антипсихотиков нового
поколения со стабилизирующим эффектом дофаминерrических систем.
Доклинические исследования классифицировали арипипразол как ча­
стичный агонист с сильным сродством к D 2 -рецепторам, а его стабилизи­
рующий эффект на дофаминовую систему объясняется одновременным
воздействием на пресинаптическ:ие (ауторецептор) и постсинаптические
D 2 -рецепторы.
Часть 11. Частная фармакология
374
Усиление воздействия
~
на D,-рецепторы
D3
~
Корковая
-
активация
Ослабление
L--,,,/'
~ D Усиление
2
высвобож-
дения
негативной
D,
симптоматики
Лобная кора
дофамина
Вентральная часть
покрышки
Лимбическая система
Dз
.ft
~'--
~ D
D
~ о Ослаблени_е
УпU
(продуктивной)
позитивнои
симптоматики
D2
2
Блокада дофаминовой нейропередачи
Рис. 15.9. Механизм действия амисульприда
Последующее нейрохимическое изучение профиля рецепторного свя­
зывания арилипразола позволило расширить представление о фармаколо­
гическом действии препарата, включая частичное аrонистическое влия­
ние на 5-1-П 1 А-, 5-НТ 2 С-рецепторы и антагонизм к 5-НТ 2 А-рецепторам.
Краткосрочные рандомизированные контролируемые исследования
арипипразола показали его эффективность и безопасность при лечении
обострений у больных шизофренией и шизоаффективным психозом. Пре­
парат практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.
При шизофрении отмечается расстройство rлутаматерrических функ­
ций. В настоящее время на клинических испытаниях находятся препара­
ты d-серина и d-циклосерина -
частичные аrонисты аллостерическоrо
rлициновоrо рецептора, входящего в структуру N-метил-d-аспартамовоrо
глутаминового рецептора . Применение полных агонистов способно за­
пускать процесс токсического возбуждения и поэтому не рассматривается
как перспективное направление поиска новых препаратов с влиянием на
rлутаматерrические функции .
В РФ для клинических испытаний разрешен препарат блонансерин 1',
в случае успешных испытаний поступит новая оригинальная группа ней­
ролептиков, не влияющая на дофаминергические структуры .
Глава 15. Психотропные средства
375
На стадии клинических испытаний находится препарат бифепрунокс'°,
классифицированный как частичный аrонист Dг и 5-НТ 1 А-рецепторов и
во многом сходный по фармакологическим свойствам с арипипразолом.
В исследованиях на животных обнаружилась способность бифепрунок­
са
'° редуцировать шизофреноподобные и экстрапирамидные симптомы.
15.2. АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Антидепрессанты -
ЛС, применяемые для лечения депрессий .
Депрессия (от лат. depressio -
подавление, угнетение) -
психическое
расстройство, оказывающее существенное отрицательное влияние на со­
циальную адаптацию , качество жизни, характеризующееся патологически
пониженным настроением (rипотимией) с пессимистической оценкой
себя и своего положения в окружающей действительности (может сопро­
вождаться суицидальными попытками), торможением интеллектуальной
и моторной деятельности, снижением побуждений и соматовегетативны­
ми нарушениями.
Механизмы депрессии окончательно не выяснены, наиболее разрабо­
тана биохимическая теория возникновения этого заболевания, согласно
которой при депрессивных состояниях снижается уровень моноаминер­
гической активности (в частности, понижение содержания моноаминов
норадреналина и серотонина в головном мозге), что приводит к измению
чувствительности и увели,,ению числа рецепторов, воспринимающих воз­
действие этих нейромедиаторов и количество постсинаптических адрено­
рецепторов (uр-регуляция). В последнее время уделяется большое внима­
ние изучению биохимических процессов в постсинаптической мембране
(роли G-белков) , связанных с развитием депрессий.
Перспективно генетическое направление исследования причин воз­
никновения депрессии, в пользу которого свидетельствует тот факт, что
эта психическая патология может передаваться по наследству из поколе­
ния в поколение. Кроме того, в возникновении реактивных депрессий
могут играть важную роль отрицательные эмоциональные и социальные
факторы .
Вместе с тем в настоящее время нет объяснения факту отсутствия анти­
депрессивного действия сразу после введения лекарственных препара­
тов , стимулирующих адренергическую и серотонинерrическую передачу,
в частности антидепрессантов. Антидепрессивное действие на их фоне
развивается через несколько недель. При депрессии развивается атрофия
серого вещества префронтальной области и rиппокампа, обусловленная
Часть 11. Частная фармакология
376
снижением содержания фактора роста нервов (NGF) и нейротрофиче­
ского фактора головного мозга (BDNF). Не исключено, что в механизме
отсроченного действия антидепрессантов важную роль играет стимулиру­
ющее влияние на нейроrенез в ряде областей головного мозга (в частно­
сти , rиппокампа) за счет воздействия на содержание этих факторов роста.
Депрессии могут сопровождать некоторые соматические заболевания
и индуцироваться лекарственной терапией .
Антидепрессанты , обладающие стимулирующим компонентом в спек­
тре фармакологического действия , применяемые для лечения депрессии
с признаками стойкого угнетения, называют тимеретиками. Препараты с
седативным компонентом, используемые для лечения депрессий с при­
знаками возбудительных процессов (ажитации и др.), называюттимолеп­
тиками.
Антидепрессанты различают по механизму действия и подразделяют
на следующие группы (рис . 15. 10).
• Ингибиторы нейронального захвата моноаминов:
-средства неизбирательного действия (преимущественно угнетаю­
щие нейрональный захват серотонина и норадреналина) :
❖ трициклические антидепрессанты (ТСА) -
амитриптилин
(Триптизол~®), имипрамин, кломипрамин, пипофезин;
-средства избирательного действия :
❖ ингибиторы нейронального захвата серотонина (SSRI) -
па­
роксетин, флуоксетин, флувоксамин , сертралин;
❖ ингибиторы нейронального захвата норадреналина (NaRI) мапротилин;
❖ ингибиторы нейронального захвата серотонина и норадрена­
лина (SNRI) • Ингибиторы МАО:
венлафаксин;
-ингибиторы МАО неизбирательноrо действия (МАО-А и
МАО-В)- ниаламид;
- ингибиторы избирательного действия ( МАО-А) -
моклобемид ;
-антидепрессанты из других групп: тианептин, миртазапин.
15.2.1. Ингибиторы нейронального захвата моноаминов
Средства неизбиратепьного действия (неизбиратепьные ингибиторы
нейронапьного захвата моноаминов)
Препараты этой группы неизбирателъно ингибируют обратный ней­
рональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и се­
ротонина .
Глава 15. Психотропные средства
377
Моноаминоксидаэа
(МАО)
Инrибкто~~
~
МАО
о 'J о
о
~~и~ические,
О
гетероциклическ~,е
-
~
Трицимические,
Миртазапин
гетероциклические
и SSRI
5-НТ• рецеnтор
антидепрессантъ1
Норадренерrмческиil
рецептор
ПостсмнаnтмческмА нейрон
Рис. 15.10. Механизмы действия антидепрессантов (пояснения в тексте)
Основные представители этой группы препаратов -
трициклические
антидепрессанты амитриптилин и имипрамин, обладающие антидепрес­
сивными, седативными или психостимулирующими свойствами:
• седативные свойства наиболее выражены у амитриптилина, в то
время как имипрамин на фоне угнетенного настроения может ока­
зывать психостимулирующее действие;
• антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2-3 нед
постоянного приема, седативный эффект проявляется раньше анти­
депрессивноrо.
Трициклические антидепрессанты конкурентно блокируют транс­
портную систему пресинаптических окончаний, обеспечивающую
обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофа­
мина, при этом медиаторы более продолжительное время находятся в
синаптической щели, стимулируя постсинаптические рецепторы; через
2-3 нед плотность центральных адренорецепторов понижается (dоwn­
реrуляция).
Часть 11. Частная фармакология
378
Препараты этой группы обладают м-холиноблокирующей и
а-адреноблокирующей активностью, поэтому для них характерны такие
побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, тахи­
кардия , констипация, задержка мочеиспускания, снижение АД.
Трициклические антидепрессанты нельзя назначать вместе с неиз­
бирательными ингибиторами МАО, интервал между приемом этих пре­
паратов должен составлять не менее 2 нед.
Амитриптилин -
один из наиболее эф­
фективных препаратов, его антидепрес­
сивное действие сочетается с выраженным
седативным эффектом , значительной хо­
линоблокируюшей активностью и анти­
гистаминными свойствами (рис .
15.11 ).
Ингибируя обратный нейрон альный захват моноаминов , преимушественно но­
Рис. 15.11. Химическая струкТУРЗ амитриптилина
радреналина и серотонина , препарат ослабляет или устраняет тревогу , ажитацию
и собственно депрессивные проявления.
Блокада пресинаптических м-холинорецепторов адренергических си­
напсов способна усиливать высвобождение норадреналина из адренер­
гических нервных окончаний, что теоретически может усиливать анти­
депрессивное действие препарата.
Амитриптилин назначают при эндогенных депрессиях , тревожно-де­
прессивных и невротических состояниях, кроме того , он обладает анал­
гетической активностью и применяется при хронических болях. Антиде­
прессивное действие развивается при систематическом приеме препарата
в среднем через 2-3 нед .
При приеме внутрь препарат хорошо всасывается, в значительной
степени (более 90%) связывается с белками плазмы крови и тканей, ме­
таболизируется в печени, выводится главным образом почками в виле
метаболитов (период полувыведения -
10-26 ч).
Побочные эффекты амитриптилина и противопоказания к его
применению в ряде случаев обусловлены блокадой периферических
м-холинорецепторов: сухость во рту, расширение зрачка , нарушение
аккомодации, задержка мочеиспускания ; нарушение сердечного ритма
вследствие блокады а-адренорецепторов, возможна ортостатическая ги­
потензия. Иногда препарат вызывает сонливость, головокружение, ал­
лергические реакции.
Имипрамин (рис.
15.12) относят к группе трициклических антиде­
прессантов I поколения, в отличие от амитриптилина, обладает еще и
Глава 15. Психотропные средства
стимулирующими свойствами . Седативный
компонент , а также холиноблокирующее
действие выражены в меньшей степени , чем
у амитриптилина.
Кломипрамин
облад а ет антидепрес­
сивным , седативным и
психостимулиру­
379
осо
N
" СНз
1
• HCI
C-C-C-N
'сн
1
1
1
3
Н2 Н2 Н2
ющим действием , преимущественно бло­
кирует обратный нейрон а льный захват
Рис. 15.12. Химическая струк­
серотонин а, периф е ри,1ески е а 1 -рецепторы
тура имипрамина
и м- х ол инорец е п т оры .
П11пофезин -
оте ч е ственный препарат трициклических антидепрес­
с а нтов , выгод н о отл и,ш ется от ук а занных выше препаратов отсутствием
м -х ол инобл окир у юще й активности , оказывает умеренное антидепрес­
сивное де й с т ви е. Прим е няют при депрессиях легкой и средней тяжести .
Средства избирательного действия
Избирательные ингибиторы нейрональноrо захвата серотонина
М е хани з м антидепрессивноrо действия препаратов этой группы пре­
им у ще ственно связан с усилением серотонинерrической активности в
ЦНС в результате ингибирования обратного захвата серотонина нейро­
нами мозг а .
Препараты этой группы отличаются от неизбирательных ингибито­
ров обратного захвата моноаминов прежде всего меньшим (вплоть до
полного отсутствия) х олиноблокирующим действием, а также незна­
чительным вл иянием на а - адренорецепторы и rистаминовые рецепто­
ры. Это выгодно отличает их от препаратов неизбирательноrодействия
меньшим количеством побочных эффектов , связанных с блокадой этих
структур .
Пароксетин (рис. 15.13)) преимущественно блокирует обратный ней­
рональный захват серотонина , что приводит к усилению серотонинер­
rических влияний в ЦНС. Препарат считается наиболее сильным инги­
битором обратного захвата серотонина из всех известных препаратов с
подобным механизмом действия .
Антидепрессивноедействие препарата при его регулярном приеме раз­
вивается в среднем через 10-14 дней , в сравнении с трициклическими
антидепрессантами оказывает менее выраженное м-холиноблокирующее
действие и незначительный антигистаминный эффект .
На фоне лечения пароксетином наблюдают уменьшение состояния
тревоги, депрессии и расстройства сна. Показаниями для применения
380
Часть 11. Частная фармакология
препарата считают тяжелые депрессивные
расстройства .
При приеме внуrрь препарат полностью
всасывается из ЖКТ, но подвергается ин­
тенсивному метаболизму при первом про­
хождении через печень, что приводит к сни ­
жению его биодоступности (пища не влияет
на биодоступность препарата) . Назначают
Рис. 15.13. Химическая струк­
1 раз в суrки; пик плазменной конuентра­
тура пароксетина
uии отмечается через 2-8 ч , равновесная
конuентраuия в плазме крови уст а навли­
вается через 7-14 дней . Препарат распределяется в основном в тканях,
и только 1% введенной дозы находится в плазме крови .
Побочные эффекты : тошнота, головная боль , кожный зуд , крайне
редко
-
нарушение аккомодаuии, расширение зрачка ; тахикард ия , на­
рушение сердечного ритма , ортостатическая гипотензия.
Флуоксетин по механизму действия близок к пароксетину : блокирует
обратный нейрональный захват серотонина, мало влияет на нейрональ­
ный захват норадреналина (избирательность действия по отношению к
нейрональному захвату серотонина ниже , чем у пароксетина).
Антидепрессивный эффект при постоянном приеме препарата раз­
вивается через 1-3 нед. В отличие оттриuиклических антидепрессантов ,
у флуоксетина практически отсуrствует седативный эффект (оказывает
некоторое психостимулирующее действие) .
Обладает незначительной м-холиноблокирующей активностью (мень­
ше, чем у пароксетина) , практически отсуrствуют а-адреноблокирующие
и антигистаминные свойства , в отличие от трициклических антидепрес­
сантов характеризуется низкой токсичностью.
Побочные эффекты : нарушение аппетита (анорексиrенное действие),
тошнота , акатизия (неусидчивость, беспокойство), нервозность, бессон­
ница , головные боли, кожные высыпания .
Флувоксамин практически не обладает седативным действием, не влия­
ет на периферические холинергические и адренергические реuепторы.
Сертралин наряду с антидепрессивным обладает седативным действи­
ем, не влияет на периферическую иннервацию.
Депоксетин по фармакологическим свойствам относится к избира­
тельным ингибиторам захвата серотонина, однако показаниями для
его применения является преждевременная эякуляция. Известно, что
серотонинерrическая система имеет большое значение в регуляции се­
мяизвержения. Антидепрессанты из группы SSRl применялись для те-
Глава 15. Психотропные средства
381
рапии преждевременной эякуляции. Депоксетин является препаратом,
созданным для лечения преждевременной эякуляции. Среди побочных
эффектов отмечают тревожность, ажитацию, сонливость, «приливы,>,
заложенность носа .
Препараты этой группы нельзя применять вместе с неизбирателъными
ингибиторами МАО, так как это может вызвать избыточное повышение
концентрации серотонина (<,серотониновый синдром,>), что приводит к
спутанности сознания, психомоторным возбуждениям, мышечной ригид­
ности, гипертермии, сердечно-сосудистым коллапсам. Интервал между
приемом препаратов этой группы и неизбирательных ингибиторов МАО
должен составлять не менее 2 нед.
Избирательные инп1биторы обратного нейронального захвата
норадреналина
Мапротил11н (рис. 15.14) по фармакологическим свойствам близок к
трициклическим антидепрессантам, блокирует обратный захват моно­
аминов . Однако, в отличие от других антидепрессантов этой группы, он
сильнее тормозит обратный захват норадреналина пресинаптическими
нервными окончаниями по сравнению с обратным захватом серотони­
на, что позволяет говорить об избирательном ингибировании обратного
нейронального захвата норадреналина.
Холиноблокирующая и а-адреноблокирующая активность выражена
умеренно, антидепрессивное действие мапротилина сопровождается
анксиолитическим и умеренным седативным эффектом.
Мапротилин медленно всасывается из ЖКТ (9-16 ч), биодоступ­
ность составляет 75%. На 88% препарат связывается с белками плазмы
крови, метаболизируется в печени, выводится в основном почками
(57% в виде метаболитов, 24% -
в неизмененном виде). Период полу­
выведения составляет в среднем 43-51 ч.
Показания к применению: различные формы депрессий, в том числе
сопровождающихся страхом, раздражитель­
ностью.
Побочные эффекты обусловлены как пери­
ферическим действием препарата, в том числе
связанным с м-холиноблокирующим действи­
ем (сухость во рту, запор, задержка мочеиспу­
скания), так и центральным (головная боль,
головокружение, парестезии, общая слабость,
вялость, сонливость); наиболее частые при­
знаки
-
кожная сыпь, зуд, крапивница.
Рис. 15.14. Химическая
структура ~tапротилина
Часть
382
11. Частная фармакология
Иmбиторы нейрональноrо захвата серотонина и норадреналина
Венлафаксин одновременно блокирует захват из синаптической щели
норадреналина и серотонина, действие вызвано как самим препаратом,
так и его метаболитом. Препарат вызывает сонливость, головокружение,
сухость во рту, нарушения эякуляции.
15.2.2. Ингибиторы моноаминоксидазы
При участии МАО происходит окислительное дезаминирование мо­
ноаминов -
норадреналина, серотонина, дофамина, что приводит к их
инактивации.
Известны две разновидности МАО -
МАО-А и МАО-В. Значение
ингибирования их неоднозначно для лечения депрессий : МАО-А пре­
имущественно инактивирует норадреналин и серотонин , а МАО-В дофамин.
Селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) не влияют на течение
депрессии и используются для лечения паркинсонизма . Антидепрессив­
ное действие ингибиторов МАО зависит от ингибирования МАО-А , в
результате чего в тканях мозга повышается содержание норадреналина
и серотонина.
Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяют на пре­
параты неизбирательного (ингибируют МАО-А и МАО-В) и избиратель­
ного (в основном ингибируют МАО-А) действия.
Ингибиторы моноаминооксидазы неизбирательного действия
Ниаламид (рис. 15.15) необратимо и неизбирательно блокирует как
МАО-А, так и МАО-В, оказывает антидепрессивное и психостимулиру­
ющее действия (может вызывать возбуждение, бессонницу) .
Антидепрессивное действие препарата развивается через 7-14 дней
при его систематическом приеме вследствие необратимого ингибиро-
Рис. 15.15. Химическая структура ниаламида
Глава 15. Психотропные средства
383
вания МАО. Активность этоrо фермента восстанавливается через 2 нед
(время, необходимое для синтеза новых молекул фермента).
Показания к применению: депрессивные состояния, сочетающиеся
с вялостью, заторможенностью . Ниаламид уменьшает ощущение боли
при стенокардии.
Препарат применяется редко из-за большоrо количества серьезных
побочных эффектов, связанных с неселективным инrибированием МАО
в орrанизме (как в ЦНС, так и в периферических тканях). Вследствие
возбуждающеrо действия на ЦН С возникают беспокойство, бессонница,
возможны тремор, судороrи, снижение АД, ортостатическая rипотензия,
rепатотоксическое действие.
Ниаламид нельзя назначать вместе с трициклическими антидепрес­
сантами (между приемом препаратов должен быть перерыв в 2-3 нед) .
Н иаламид усиливает прессорный эффект симпатомиметиков (эфедрина),
амфетамина, тирамина, так как при ингибировании МАО в окончаниях
симпатических нервов накапливается норадреналин, который высвобож­
дается из них под действием вышеназванных веществ.
В сыре и некоторых друrих пищевых продуктах (бананы, бобы сои,
пиво, дрожжевые экстракты и др.) в большом количестве содержится ти­
рамин. Употребление этих продуктов при приеме ниаламида приводит к
rипертензивному кризу ( <<сырный эффект»).
Ингибиторы моноаминоксидазы избирательного действия
Моклобемид (рис. 15.16) -
препарат из ­
бирательноrо действия в отношении ин­
гибирования МАО-А с обратимым инги­
бированием этого фермента, в результате
временно инrибируется метаболизм био­
генных аминов, преимущественно серото­
нина и норадреналина. Препарат действует
более кратковременно, чем ниаламид.
При сохранении достаточной активно-
сти препарат оказывает менее выраженные
Рис. 15.16. Химическая струк­
тура моклобемида
побочные эффекты, характерные для инrи-
биторов МАО неизбирательноrо и необратимоrо действия, не обладает
ярко выраженными токсичными свойствами, в частности rепатотоксич­
ностью. В сочетании с симпатомиметиками (в том числе при употребле­
нии продуктов, содержащих тирамин) не повышает АД.
Часть 11. Частная фармакология
384
15.2.3. Антидепрессанты из других групп
ТИанептин (рис. 15.17) -
антидепрессант с анксиолитическими свой­
ствами, повышает обратный нейроналъный захват серотонина нейронами
коры головного мозга и rиппокампа. На обмен дофамина и норадренали­
на в ЦНС влияет относительно слабо.
Тианептин нормализует поведение, повышает настроение и уменьша­
ет соматические симптомы, способствует восстановлению нормального
физиологического сна, улучшает концентрацию внимания, не оказывает
отрицательного влияния на память, не подавляет либидо, к препарату не
развивается привыкание .
Тианептин быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность
99%), связывается с белками плазмы крови приблизительно на 94%, мета­
болизируется в печени путем 13-окисления и N-деметилирования . Период
полувыведения составляет 2,5 ч, у пациентов пожилого возраста -
3,5 ч.
Выводится из организма почками, в основном в виде метаболитов (8%
в неизмененном виде) .
Показания к применению: депрессивные состояния невротического
и реактивного происхождения; тревожно-депрессивные состояния с со­
матическими жалобами; тревожно-депрессивные состояния у больных
хроническим алкоголизмом.
Побочные эффекты (возникают сравнительно редко и не носят угро­
жающего жизни характера): боли в эпигастральной области , сухость во
рту , анорексия, тошнота, рвота, запор , метеоризм; нарушение сна, сон­
ливость, астения, головокружение, головная боль, тремор; тахикардия,
экстрасистолия, загрудинные боли; затруднение дыхания; мышечные
боли, боли в пояснице.
Миртазапин блокирует пресинаптические (½-адренорецепторы в адре­
нергических и серотонинерrических синапсах, в результате чего увели­
чивается высвобождение норадреналина и серотонина из окончаний
нервных волокон.
Рис. 15.17. Химическая структура тианептина
Глава 15. Психотропные средства
385
Препарат оказывает седативное действие, что связывают с блокадой
rистаминовых Н 1 -рецепторов, слабо блокирует холинорецепторы и пе­
риферические а 1 -адренорецепторы.
Препарат применяется при эндогенных депрессиях, психомоторной
заторможенности. Антидепрессивный эффект развивается через 1-2 нед.
По эффективности миртазапин превосходит трициклические антидепрес­
санты.
Побочные эффекты: повышение аппетита, увеличение массы
тела, чрезмерный седативный эффект, апатия, подергивание мышц,
редко возникают ортостатическая гипотензия (вследствие блокады
а 2 -адренорецепторов), аrранулоцитоз, лейкопения, возможен синдром
отмены .
15.3. НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)
Препараты лития нормализуют настроение при мании (антиманиа­
кальное действие), их применяют для предупреждения развития маниа­
кальной и депрессивной симптоматики при маниакально-депрессивном
психозе.
Маниакально-депрессивный психоз -
биполярное аффективное рас­
стройство, характеризующееся чередованием фаз депрессии и мании со
светлыми промежутками .
Мания характеризуется болезненно повышенным возбуждением, чрез­
мерной веселостью (патологической), чрезмерной физической активно­
стью, ускорением движений и речи.
Циклотимия -
психическое расстройство, неглубокое и не резко вы­
раженное, как при маниакально-депрессивном психозе, характеризуется
хронической нестабильностью настроения с частой сменой сниженного
и повышенного настроения.
Наиболее распространенные нормотимические средства -
тия и противоэпилептические средства -
соли ли­
карбамазепин и вальпроевая
кислота.
Механизм действия солей лития до конца не выяснен. Считают, что
ионы лития через быстрые натриевые каналы проникают в нейроны, на­
капливаются и блокируют трансмембранный транспорт ионов натрия, в
итоге нарушаются процессы деполяризации мембран нейронов. По не­
которым данным, литий влияет на обмен моноаминов в ЦНС, нарушает
продукцию вторичных мессенджеров
1,4,5-трифосфата, цАМФ.
-
диацилглицерола, инозитол-
Часть 11. Частная фармакология
386
Из солей лития наиболее часто используется лития карбонат, препарат
хорошо всасывается из ЖКТ , лечебный эффект развивается медленно,
через 2-3 нед .
Лития карбонат применяется с профилактической целью (для пред­
упреждения маниакальной и депрессивной фаз) при маниакально-депрес­
сивном психозе, назначается длительное время (годами) . Характеризуется
избирательным действием в отношении маниакальной симптоматики,
отсутствием выраженного седативного эффекта.
Побочные эффекты: тошнота , жажда , полиурия , тремор , мышечная
слабость . Препарат обладает малой широтой терапевтического действия ;
токсическое действие развивается при превышении терапевтической кон­
центрации в 2-3 раза, в этом случае возникают рвота , атаксия , судороги ,
возможна коматозная реакция.
Лития карбонат в основном выводится почками , при нару ш е нии их
выделительной функции резко повышается риск развития токсич е ских
эффектов , вследствие чего препарат противопока зан при п атологии по­
чек.
Лития карбонат (Контемнол• ~)- пролонгированная форма лития кар­
боната , выпускается в виде таблеток с замедленным высвобожде нием ли­
тия , отличается от лития карбон ата ни з кой гигроскопичностью и слабым
раздражающим действием на кишечник .
Микалит 1' -
отечественный препарат лития карбоната пролонгиро­
ванного действия .
Помимо лития карбоната, применяют также лития оксибат (Лития
оксибутират• ~).
Карбамазепин и вальпроевую кислоту применяют для профилактики
маниакально-депрессивных состояний в сочетании с солями лития при
их недостаточной эффективности.
15.4. АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
(ТРАНКВИЛИЗАТОРЬI)
Анксиолитические средства (транквилизаторы, от лат. tranquillare ЛС, устраняющие чувство страха , тревогу , вну­
спокойствие , покой) -
треннюю эмоциональную напряженность.
Изначально отчетливые транквилизирующие свойства были откры­
ты у бензодиазепинов , однако впоследствии оказалось, что подобными
свойствами обладают препараты , относящиеся и к другим фармаколо­
гическим группам, например к нейролептикам , 13-блокаторам и другим .
Глава 15. Психотропные средства
387
Это обстоятельство послужило причиной того , ,по всем препаратам ,
обладающим способностью устранять страх , тревогу , напряжение ,
было дано название <, анксиолитики >>, или << анксиолитические средства ,>
(от лат. anx ius -
тревожный , находящийся в страхе , и Lysis -
раство­
рение , устранение) .
Классификация анксиолитических средств
• Производные бензодиазепина:
- кор откого де йствия ( 1-12 ч): триазолам , мидазолам ;
-сред ней продолжи тельности действия (12-40 ч) : темазепам , нитр юе п а м. ал празола м , Фе назе п а м• , окса зепам ;
-дл ител ьн о го дейст вия (40- 250 ч) : диазепам , флуразепам , хлор­
д и азе покси д.
• Анкс~юлип1•1есю1е средства 11ебензодиазепиновой структуры :
- пр о и зв од ны е а за спироде кандиона : буспирон ;
- про 11 з вод ны е д руги х химических групп : бензоклидин , Мебикар• .
15.4.1. Производные бензодиазепина
Бе н зод и азе пины оказ ыва ют а нксиолитическое (транквилизирующее) ,
с едативн ое, снот ворное , противосудорожное и миорелаксирующее дей­
ств и е. М еха ни з м а н ксиол итиче с кого де й ствия связан с усилением ГАМ К­
э ргич еско го тор м оже ния в UHC.
Компле кс << ГАМ К-ре цептор - СГ-канал ,> содержит аллостерический
бе н зод и азепиновый р е цепторный участок ( << бен зодиазепиновый рецеп­
тор ,> ) . Его стимуляция б е н з одиазепинами вызывает конформационные
изм е н е ния ГАМ К - рец е птора, способствуя повышению чувствительности
к ГАМК , с усилением влияния ГАМК на проницаемость мембран нейро­
нов для ионов хлора (увеличивается частота открывания хлорных каналов ,
в клетку поступает бол ьше ионов хлора) , возникает гиперполяризация
мембраны с торможением нейрональной активности .
Место связывания бензодиазепинов определяется а- и у-субъедини­
цами рецепторного комплекса . Выделено несколько изоформ а-субъеди­
н ицы
с
их
расположением
в различных отделах головного
мозга .
Рецепторы , содержащие а 1 -субъединицу , условно называют BZ 1 (ю 1 )-бен­
зодиазепиновыми рецепторами (обусловливают седативный и амне­
стический эффект); BZ 2 (ю 2 )-рецепторы (но не ю 3 ) , включающие а -,
2
а 3 - или а 5 -субъединицу, обусловливают развитие анксиолитического
действия. Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют со всеми
типами бензодиазепиновых рецепторов, в то время как золпидем (см.
главу <<Снотворные средства,>) связывается только с ю 1 -рецепторами.
Часть 11. Частная фармаколоп.я
388
Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавле­
нием эпилептогенной активности, что объясняют усилением тормозных
ГАМК-эргических процессов в ЦНС. Некоторые препараты этой груп­
пы применяются в качестве противоэпилептических средств (см. главу
<< Противоэпилептические средства ,>) .
Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно
не установлен , однако считают , что в развитии этого эффекта важную
роль играет угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нару­
шение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее
действие).
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов в н е больших дозах ока­
зывают седативное , а при увеличении доз
-
снотворное действие , по­
тенцируют угнетающее действие на ЦНС средств дл я нарко з а , нарко ­
тических анальгетиков , алкоголя (см . главы « Снотворные средства » ,
<< Средства для наркоза ,> ) , в больших дозах могут вызвать антероградную
амнезию.
Бензодиазепины применяют при невротических и н е врозоподобных
состояниях , сопровождаемых стра хом , тревогой , и в качестве седативных
(успокаивающие) и снотворных средств при бессоннице ; широко исполь­
зуются для премедикации перед хирургическими операциями и для вве­
дения в наркоз , в качестве противоэпилептических средств и при заболе­
ваниях с повышенным мышечным тонусом .
Бензодиазепины вызывают эйфорию (приятное состояние , ощущение
душевного комфорта) -
такое изменение эмоционального статуса неко­
торые пациенты стремятся получить вновь , злоупотребляя препаратами
этой группы.
При систематическом применении формируется лекарственная зависи­
мость (см. главу << Снотворные средства,> ) , поэтому при неврозах и бессон­
нице бензодиазепины следует принимать не более 3-4 нед , а их применение
вызывает привыкание, вследствие чего для достижения того же терапевти­
ческого эффекта дозу препарата приходится постоянно увеличивать.
После прекращения приема препарата может возникнуть синдром от­
мены , этот феномен отмечают даже у пациентов с коротким периодом
приема препарата. Тревога, депрессия, бессонница, тошнота , расстрой­
ство восприятия могут отмечаться на протяжении нескольких недель
и даже месяцев после отмены бензодиазепинов . Для предупреждения
синдрома отмены дозы препарата следует снижать постепенно.
Бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ (липофильные со­
единения) , основной процесс происходит в двенадцатиперстной кишке,
быстрее всасывается диазепам (рис. 15.18), его биотрансформация пре-
Глава 15. Психотропные средства
389
имущественно происходит в печени (подвергается
окислению, а затем конъюгирует с глюкуроновой
кислотой) . Метаболизация бензодиазепинов про­
исходит в печени до активных метаболитов с более
продолжительным анксиолитическим действием,
чем исходное вещество . Так, например, диазепам
превращается в активный N-дезметилдиазепам,
его t 112 составляет 40-200 ч . Бензодиазепины
и их метаболиты в основном хорошо связывают-
Рис. lS.IS.Химическая
струюурадиазепама
ся с белками плазмы крови (70-90%) и, будучи
липофильными соединениями , в значительных количествах депониру­
ются в жировой ткани . Выводятся главным образом почками, в меньшей
степени -
кишечником в виде метаболитов и конъюгатов .
Различия в продолжительности действия бензодиазепинов обуслов­
лены превращением некоторых из них в активные метаболиты. Так , на­
пример , д иа зе п ам (как и хлордиазепоксид) в процессе метаболизма пре­
вращается в акт ивный метаболит дезметилдиазепам , который, в свою
очередь , пре вращается в активный метаболит оксазепам. В настоящее
время оксазепам используется в качестве лекарственного препарата .
Бензодиазепины усиливают угнетающее действие на ЦНС других ЛС
(например , средств для наркоза , что используется в анестезиологии) .
Диазепам и Феназепам• оказывают наиболее сильное анксиолитиче­
ское и снотворное действие , причем Феназепам• превосходит диазепам
и хлордиазепоксид , по сравнению с этими препаратами обладает менее
выраженным анксиолитическим действием . Медазепам - <<дневной •>
транквилизатор , его седативное , снотворное и миорелаксирующее дей­
ствие выражены в минимальной степени .
Побочные эффекты: сонливость , головная боль , нарушение памяти,
внимания , координации движений, особенно у пожилых людей. При упо­
треблении бензодиазепинов не рекомендуют заниматься деятельностью,
требующей повышенного внимания (вождение автомобиля) . Бензодиа­
зепины угнетают ЦНС у новорожденных , проникают в грудное молоко
и вызывают седативный эффект, что приводит к трудностям с кормлением
и потере массы у ребенка .
Передозировка бензодиазепинов приводит к развитию отравления ,
проявляющегося сонливостью , вялостью, атаксией . В тяжелых случаях
возможно развитие комы. В этих случаях применяют специфический
конкурентный антагонист бензодиазепинов -
<<Снотворные средства»).
флумазенил (см. главу
Часть 11. Частная фармакология
390
15.4.2. Анксиолитические средства небензодиазепиновой
структуры
Производные азаспиродекандиона
Буспирон отличается от других анксиолитиков по механизму действия,
точка его приложения
Буспирон -
-
серотонинергическая система мозга.
частичный агонист 5-НТ 1 А-рецепторов , на бензодиазе­
пиновые рецепторы не влияет и вследствие этого не оказывает (в отличие
от бензодиазепинов) стимулирующего эффекта на ГАМ К-эрrическую си­
стему . Буспирон -
анксиолитик без седативной активности, не обладаю­
щий противосудорожной и миорелаксирующей активностью.
Недостаток препарата -
<<отсроченный ,> анксиолитический эффект ,
который определяется через 2 нед от начала прием а. Препар ат практи­
чески не вызывает лекарственную зависимость, разви тие привыкания
выражено слабо.
Производные других химических групп
Бензоклидин (рис.
15. 19) в отличие от
других транквилизаторов не обладает цен­
тральными миорелаксирующими свойства­
ми, умеренно блокирует ганглии и адре­
норецепторы и обладае т гипотензивным
Рис. 15.19. Химическая струк­
тура бензокл иди на гидро­
хлорида
действием , поэтому может рассматриваться
в качестве препарата выбора у больных ги­
пертонической болезнью и с расстройства­
ми мозгового кровообращения .
Особенность Мебикара• - умеренная транквилизирующая актив­
ность. Препарат не вызывает центрального миорелаксирующего действия ,
применяется в качестве <<дневного » транквилизатора.
15.5. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Седативные средства усиливают процессы торможения в ЦНС , их при­
меняют при веrетососудистых дистониях и неврозах.
Согласно теории нервизма И.П . Павлова, нормальное течение пси ­
хических процессов обусловлено равновесием между возбуждающими
и тормозящими процессами в ЦНС и их достаточной для адекватного
реагирования на внешние раздражители лабильностью.
391
Глава 15. Психотропные средства
При наличии чрезмерных внешних раздражений возможен срыв нерв­
ной деятельности, связанный с преобладанием процессов возбуждения
в ЦНС. В таких ситуациях показано назначение седативных препара­
тов . Механизм действия заключается в усилении процессов торможения
в ЦНС , что приводит их в соответствие с патологически увеличенными
процессами возбуждения. Среди седативных средств выделяют препараты
брома и препараты растительного происхождения.
Препараты брома представлены солями брома -
калия бромидом и на­
трия бромидом . Они обладают умеренным седативным действием, хорошо
всасываются в ЖКТ и медленно выводятся из организма (период полу­
выведения -
10-12 дней) , в основном почками, но также кишечником,
потовыми и молочными железами. Применяют при неврастении идруrих
неврозах, повышенной раздражительности .
Бромиды при длительном применении кумулируют в организме,
для побочных эффектов, особенно при длительном применении, харак­
терен комплекс патологических реакций, называемых бромизмом: общая
заторможенность, сонливость, нарушение памяти, кожные высыпания .
Препарат может оказывать раздражающее действие на слизистые оболоч­
ки, вызывая диарею, кашель, конъюнктивит . Для ускорения выведения
бромидов из организма назначают большое количество натрия хлорида
(10-20 r/сут) и обильное питье .
Более безопасны в применении седативные средства растительного про­
исхоЖдения -
препараты валерианы лекарственной, пиона, пустырника
и др. Они обладают большим терапевтическим действием, практически
не вызывая серьезных побочных эффектов.
Наиболее широко применяют препараты валерианы лекарственной :
настой корневища с корнями валерианы, настойку валерианы, экстракт
валерианы густой. Эти препараты оказывают выраженное седативное
действие, усиливают действие снотворных средств, оказывают спазмо­
литическое действие . Применяют при неврозах, спазмах гладких мышц
внутренних органов.
В качестве седативных средств используют комбинированные препа­
раты, содержащие фенобарбитал. В состав Валокордина• входят фено­
барбитал, этилбромизовалерианат, масло мяты перечной, хмеля шишек
масло, этанол. Валокордин•оказывает седативное, умеренное сосудорас­
ширяющее и спазмолитическое действие . Корвалол• близок по составу
и аналогичен Валокордину• по действию. Помимо этих препаратов при­
меняют близкие по составу и действию комплексные препараты -
сердин•, Новопассит• и др.
Вало­
Часть 11. Частная фармакология
392
Сравнивать клиническую эффективность седативных средств доволь­
но сложно в связи с тем, что на оценку препарата влияет не только со­
став входящих в него компонентов , но и субъективная оценка пациентом
ценности употребляемого препарата. Приверженность к Валокординт
может способствовать отрицанию больным терапевтической ценности
аналогичного по составу препарата Корвалол• и, наоборот, у лиц с более
слабым типом нервной системы эффект седативных средств более ярок.
15.6. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
Психостимуляторы оказывают стимулирующее влияние на функции го­
ловного мозга (преимущественно кора головного мозга) , облегчают межней­
ронную передачу в виде повышения психической и двигательной активности.
При применении психостимуляторов повышаются умственная рабо­
тоспособность, концентрация внимания , увеличивается скорость рефлек­
сов , физическая выносливость , снижаются усталость, потребность во сне
и пище. В высоких дозах психостимуляторы обладают аналептическим
(пробуждающим) действием.
Выделяют следующие группы психостимуляторов , различающиеся
по химической структуре и механизму действия :
• производные фенилалкиламина : амфетамин (Фенамин•) ;
• производные сиднонимина: мезокарб (Сиднокарб•) ;
• производные метилксантина: кофеин.
15.6.1. Производные фенилалкиламина
Амфетамин (рис. 15.20) представляет собой рацемическую смесь право­
и левовращающего изомеров (левовращающий изомер относительно неак­
тивен) . Механизм психостимулирующеrо действия амфетамина связывают
с его способностью вызывать высвобождение норадреналина и дофами­
на из пресинаптических окончаний. Кроме того, амфетамин несколько
уменьшает нейрональный захват норадреналина и дофамина и обладает
некоторой ингибирующей активностью в отношении МАО .
Препарат вызывает эйфорию, повышает физическую и умственную
работоспособность (однако точность выполнения работы, как правило,
снижается), устраняет усталость, уменьшает аппетит (снижение чувства
голода связано с влиянием на пищевой центр в гипоталамусе). В ряде
случаев, особенно под действием высоких доз, мoryr наступать чувство
тревоги, нервозность, физическое напряжение и ряд других эффектов.
Глава 15. Психотропные средства
393
Результат регулярного употребления амфе­
тамина -
сравнительно быстрое истощение
энергетических ресурсов организма и разви-
тие связанных с этим серьезных негативных
процессов. Существуют отличия в реакции
на амфетамин у детей и взрослых : у детей развивается седативное действие, а у взрослых -
Р11с.
15.20. Химическая
структура амфетамина
психостимулирующее.
Вегетативное действие препарата: повышение АД, тахикардия, повы­
шение потребности миокарда в кислороде, что связано с повышением
высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных
волокон в периферических синапсах и усилением в связи с этим стиму­
лирующего действ ия на адренорецепторы сердца и сосудов.
Амфетамин легко всасывается при любом способе введения, частично
метаболизируется в печени и элиминируется почками главным образом
в неизмененном виде (период полувыведения -
12 ч). Подкисление мочи
значительно ускоряет эл иминацию препарата , эту особенность кинетики
используют при проведении мероприятий по устранению передозировки
или предупреждения опасных побочных эффектов.
При передозировке препарата возникают возбуждение, бессонница,
тахикардия, повышение Ад , возможны аритмии . Препарат кумулирует
в организме , вызывает привыкание и лекарственную зависимость (пси­
хическую и физическую). При отмене препарата после его длительного
применения возникает абстинентный синдром .
Возможные показания к применению амфетамина: нарколепсия и дру­
гие состояния , сопровождающиеся сонливостью , вялостью, повышенной
утомляемостью. В настоящее время применение амфетамина ограничено.
15.6.2. Производные сиднонимина
Препараты этой группы обладают достаточно выраженной, но по срав­
нению с амфетамином меньшей психостимулирующей активностью, од­
новременно обладают менее резким отрицательным влиянием на вегета­
тивные функции организма, в меньшей степени повышают АД. Основной
представитель этой группы препаратов в нашей стране -
мезокарб.
Мезокарб (рис . 15.21) вытесняет норадреналин из везикул в синапти­
ческую щель, вызывая активацию норадренерrических влияний в ЦНС.
Периферическое симпатомиметическое действие препарата по сравне­
нию с амфетамином выражено незначительно, поэтому он мало влияет
на гемодинамику.
Часть 11. Частная фармакология
394
Рис. 15.21. Химическая структура мезокарба
Действие мезокарба развивается постепенно, препарат оказывает мяг­
кое психостимулирующее действие без начальной стадии эйфории и по­
следующего истощения энергетических ресурсов организма . Лекарствен­
ная зависимость к препарату развивается медленнее, чем к производным
фенилалкиламина.
Препарат применяют при общей слабости, астении , нарколепсии (па­
тологической сонливости), некоторых субдепрессивных состояниях.
Побочные эффекты : беспокойство, повышенная раздражительность
(не следует назначать на ночь); возможно повышение АД; гипертермия,
потеря аппетита, запор, аллергические реакции.
15.6.3. Производные метилксантина
К метилксантинам относят алкалоиды -
кофеин, теобромин, теофил­
лин. Наибольшее влияние на ЦНС оказывает кофеин.
Кофеин (рис. 15.22)- алкалоид, содержащийся в листьях чая , семенах
кофе, какао , орехах кола и других растениях. Оказывает сложное влия­
ние на содержание внутриклеточного кальция, аденозиновые рецепторы
и фосфодиэстеразу, разрушающую цАМФ. Кофеин инrибируетфосфоди­
эстеразу цАМФ, повышая концентрацию цАМФ в тканях мозга, сердца
и других органов.
В последнее время выделяют механизм действия препаратов этой rруп­
пы, связанный с блокадой аденозиновых рецепторов. Аденозин, стимулируя соответствующие а-рецепторы, вызывает
гиперполяризацию клеток миокарда и ЦНС.
Этот эффект имеет защитный характер, так как
аденозин накапливается при гипоксии, а кофеин
блокирует аденозиновые рецепторы и устраняет
процесс торможения, связанный с действием аденозина.
Рис. 15.22. Химическая
структура кофеина
Кофеин стимулирует кору головного мозга,
с чем связывают его психостимулирующее дей-
Глава 15. Психотропные средства
395
ствие. Для него характерно повышение умственной и физической рабо­
тоспособности, устранение чувства усталости, уменьшение потребности
во сне, однако действие кофеина зависит от типа нервной деятельности
(у некоторых людей кофеин усиливает процессы торможения, вызы­
вая сонливость). Кофеин оказывает не только психостимулирующее,
но и аналептическое действие, связанное со стимулирующим влиянием
на центры продолговатого мозга -
дыхательный и сосудодвигательный
(см. главу << АналептикИ>>) .
Кофеин оказывает сложное влияние на сердечно-сосудистую систе­
му, которое зависит от соотношения его центральных и перифериче­
ских эффектов , а именно -
прямое стимулирующее влияние на миокард
(периферическое действие) . Однако , возбуждая центры блуждающего
нерва , кофеин вы з ывает брадикардию (центральное действие). Резуль­
тат применения зависит от преобладающего влияния (центрального
или периферического). В больших дозах кофеин, как правило , вызыва­
ет тахикардию, увеличивает потребность миокарда в кислороде, может
вызвать аритмии .
На тонус сосудов кофеин оказывает неоднозначное действие: стиму­
ляция сосудодвигательного центра приводит к повышению сосудистого
тонуса (центральное действие), а непосредственное действие на гладкие
мышцы сосудов вызывает их расслабление . При этом сосудорасширя­
ющее действие происходит не на все сосудистые области: кофеин рас­
ширяет коронарные сосуды и сосуды почек, но суживает сосуды других
внутренних органов . Сосуды мозга под влиянием кофеина суживаются
(особенно если они были расширены)- с этим связывают благоприятное
действие препарата при мигрени.
Кофеин расслабляет гладкие мышцы других органов, в том числе брон­
хов. Препарат несколько повышает диурез вследствие угнетения реаб­
сорбции электролитов в почечных канальцах .
При гипотензии кофеин повышает АД, способствуя его нормализации.
Это действие связано со стимуляцией сосудодвигательного центра; нор­
мальное давление кофеин практически не изменяет или незначительно
его повышает .
Препарат применяют в качестве легкого психостимулятора для повы­
шения работоспособности, устранения усталости, сонливости , при ги­
потензии. При мигрени назначают в составе комплексных препаратов
в комбинации с алкалоидами спорыньи ( <<Кофетамин,>•) . Кофеин вместе
с анальгетиками входит в состав таблеток <•Пиркофен,>•, «Цитрамон»•»,
«Седальгин»•, «Колдрекс»•, применяемых в качестве болеутоляющих
и жаропонижающих средств. Кофеин выпускается в виде Кофеин-бен-
Часть 11. Частная фармакология
396
зоата натрия• в таблетках и растворах для парентерального введения;
в комбинации с анальгетиками входит в состав комплексных таблеток
«Пенталгин,>•.
Побочные эффекты : бессонница, беспокойство, возбуждение, тош­
нота, рвота , осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (та­
хикардия, аритмии) ; при длительном применении возможно медленное
развитие привыкания и психической зависимости (теизм).
Противопоказания: выраженная гипертензия , бессонница , атероскле­
роз, глаукома.
15.7. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Термин «ноотропные средства ,> происходит от двух греческих слов :
noos - ум , разум, мышление и tropos -
стремление . В названии отражена
направленность действия препаратов этой группы на высшие интегра­
тивные функции rоловноrо мозга -
интеллектуальные и мнестические .
Ноотропные средства (рис. 15.23) составляют особую группу нейропси­
хотропных препаратов. Их специфический эффект определяется способ­
ностью улучшать процессы памяти и обучения , когнитивные функции ,
нарушенные при различны х заболеваниях и агрессивных во здействиях .
Целый ряд ноотропных средств по химической структуре имеет сходство
сГАМК.
Пирацетам (Ноотропил•) - производное пирролидина , циклическое
производное ГАМК. Препарат обладает антиrипоксически м и свойствами
и умеренным противосудорожным действием . Ноотропное де й ствие пре­
парата связано с улучшением метаболических процессов в нервной клет­
ке : повышением синтеза фосфолипидов (ФЛ) и белка , активацией адени­
латциклазы, повышением уровня АТФ, усилением утилизации глюкозы
в мозге , усилением микроциркуляции без сосудорасширяющего действия .
С пирролидиновым кольцом связывают способность препарата сти ­
мулировать рецепторы для взаимодействия с нейропептидами (вазо-
Оа
1
H-C-C-NH2
1
н
ГАМК
11
о
Пирацетам
Рис. 15.23. Химические структуры гамма-аминомасляной кислоты и пирацетама
Глава 15. Психотропные средства
397
прессин, субстанция Р, адренокортикотропный гормон). Улучшение
мнестических функций Ноотропила• связано с активацией АМРА­
рецепторов.
Препарат хорошо всасывается в кишечнике (биодоступность 95%),
не связывается с белками плазмы крови. В отличие от ГАМК, пирацетам
хорошо проходит через ГЭБ, а также другие rистоrематические барьеры,
в том числе через плацентарный. Препарат избирательно накапливается
в тканях коры головного мозга ; выводится преимущественно в неизме­
ненном виде почками .
При почечной недостаточности дозу препарата следует корректировать
в сторону уменьшения . Действие препарата развивается постепенно , по­
этому он вводится внутрь или парентерально длительно ( 1-6 мес) .
Пирацетам применяют при деменции (слабоумии), развившейся
вследствие нарушения мозгового кровообращения и дегенеративных по ­
ра жений головного мозга (атеросклероз сосудов мозга, постинсультный
период , черепно-мозговые травмы), и других заболеваниях со снижением
памяти , концентрации внимания , а также при хроническом алкоголизме
для снятия абстинентного синдрома и в комплексной терапии эпилеп­
сии ; в педиатрии -
при умственной отсталости у детей .
Побочные эффекты : головная боль, тошнота , нервозность, раздра­
жительность , расстройства сна , функции ЖКТ (диарея , рвота , тошнота) .
Однако в большинстве случаев препарат хорошо переносится.
Никотиноил гамма-аминомасляная кислота (рис. 15.24) - комбиниро­
ванный препарат ноотропных средств с витаминами , представляет собой
молекулу ГАМК, соединенную с никотиновой кислотой .
Введение никотиновой кислоты в комплекс позволяет получить вазо­
дилатирующий эффект, улучшить мозговое кровообращение и доставку
ГАМК в мозг. Кроме того, никотиновая кислота обладает гиполипидеми­
ческим действием , что может оказывать положительное действие при ате­
росклерозе сосудов мозга. Препарат следует назначать с осторожностью
больным с повышенной чувствительностью к никотиновой кислоте.
Среди побочных эффектов отмечают аллергические реаЮJ.ии, тошноту,
головную боль, возбуждение, раздражительность .
Гопантеновая кислота (Пантоrам*) и пиритинол (Энцефабол*) обла­
дают антиrипоксическим действием, имеют широкое терапевтическое
действие, оказывают благоприятное влияние на метаболические процес­
сы в тканях мозга . Пиритинол представляет собой остатки двух молекул
пиридоксола, соединенные между собой дисульфидным мостиком, по­
этому
ero следует назначать с осторожностью пациентам с rиперчувстви­
тельностью к пиридоксину .
Часть 11. Частная фармакология
398
Рис. 15.24. Химическая структура никотиноил гамма-аминомасляной кислоты
Мемантин (Акатинол Мемантин•) - ЛВ для лечения болезни Альц­
геймера. По механизму действия является неконкурентным низкоаф­
финным антагонистом NМDА-рецепторов. Обладая большим сродством
к этим рецепторам, чем ионы магния, мемантин укорачивает входящий
деполяризующий ток ионов кальция, что снижает нейротоксическое
действие глутамата. Наряду с этим показано его взаимодействие с нико­
тиновыми рецепторами головного мозга (тип alpl1a-7nAChR) и 5-НТЗ­
рецепторами, возможно выполняющими аналогичную с
N М DА­
рецепторами функцию. Препарат обладает умеренной активностью
в отношении восстановления мнестических возможностей, поведения
и возможности выполнять действия по самообслуживанию. Препарат
рекомендован при умеренных и тяжелых формах болезни Альцгейме­
ра. Среди побочных эффектов выделяют заторможенность, ажитацию,
бессонницу, галлюцинации, гипертензию, цистит. В настоящее время
исследуется возможная эффективность мемантина при других заболе­
ваниях ЦНС.
Тестовые вопросы и задания
1.
Укажите <<типичные» антипсихотические средства:
а) хлорпромазин;
б) арипипразол;
в) галоперидол;
г) оланзапин;
д) хлорпротиксен.
2.
Укажите «атипичные» антипсихотические средства:
а) клозапин;
б) флуфеназин;
в)рисперидон;
г) дроперидол;
д) тиоридазин.
Глава 15. Психотропные средства
3.
399
Экстрапирамидные расстройства не типичны для:
а) галоперидола;
б) арипипразола;
в) хлорпромазина;
r) рисперидона;
д) оланзапина.
4.
<•Типичные>> антипсихотические средства:
а) вызывают антипсихотическое действие, сопровождающееся экстрапирамидными расстройствами;
б) эффективны в отношении << негативных» признаков психоза;
в) вызывают гиперпролактинемию;
r) обладают противорвотным действием ;
д) потенцируют действие наркотических анальгетиков.
5. Хлорпрома з ин :
а) обладает более выраженным антипсихотическим дейстием, чем галоперидол ;
б) не влияет на вегетативную нервную систему;
в) вызывает галакторею ;
г) обладает м-холиноблокирующей активностью;
д) не вызывает экстрапирамидные расстройства.
6.
К трициклическим антидепрессантам относят:
а) миртазапин;
б) амитриптилин;
в) моклобемид;
г) флуоксетин ;
д) имипрамин.
7.
Избирательно блокирует МАО-А:
а) кломипрамин;
б) моклобемид;
в) ниаламид ;
r) амитриптилин;
д) имипрамин.
8.
Механизм действия ниаламида:
а) избирательная блокада МАО-А ;
б) блокада обратного нейронального захвата норадреналина;
Часть 11. Частная фармакология
400
в) блокада обратного нейронального захвата серотонина;
г) неизбирательная блокада МАО-А и МАО-В;
д) блокада пресинаптических (½-адренорецепторов.
9. Флуоксетин :
а) ингибитор МАО-А;
б) нарушает обратный нейрональный захват серотонина ;
в) повышает аппетит;
г) вызывает акатизию;
д) оказывает психостимулирующий эффект .
10. Амитриптилин:
а) избирательно нарушает обратный нейрональный захват норадреналина;
б) неизбирательно блокирует МАО;
в) вызывает сухость во рту;
r) снижает артериальное давление;
д) способен вызвать аритмию.
11. Бензодиазепины :
а) блокируют потенциалзависимые натриевые каналы;
б) активируют калиевые каналы;
в) связываются с ГАМКл-рецепторами;
r) связываются с аллостерическими бензодиазепиновыми рецепто­
рами;
д) увеличивают частоту открывания каналов для хлора.
12. Бензодиазепиновые рецепторы:
а) являются местами связывания ГАМК;
б) относят к аллостерическим рецепторам ;
в) увеличивают сродство ГАМ К-рецептора к ГАМК;
r) блокируются налоксоном;
д) блокируются флумазенилом.
13. Для бензодиазепинов характерно:
а) психостимулирующее действие;
б) анксиоrенное действие;
в) периферическое мышечно-расслабляющее действие;
r) снотворное действие;
д) лекарственная зависимость.
Глава 15. Психотропные средства
14. К бензодиазепинам длительного действия относят:
а) диазепам;
б) бензоклидин;
в) темазепам ;
r) зопиклон;
д) хлордиазепоксид.
15. Укажите анксиолитики небензодиазепиновой структуры :
а) мидазолам ;
б) триазолам ;
в) буспирон ;
r) флумазенил ;
д) мебикар.
401
Глава 16
АНАЛЕПТИКИ
Аналептические средства (аналептики) -
группа ЛС, оказывающая
оживляющее (аналептическое) действие путем стимуляции жизненно
важных центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигатель­
ного) .
Препараты с аналептическим действием имеют различную тропность
к отдельным структурам ЦНС . К аналептикам относят такие препараты,
как никетамид (Кордиамин•), бемеrрид, камфора, кофеин , стрихнин .
Кофеин имеет преобладающее влияние на кору головного мозга , в связи
с чем его используют и как аналептик, и как психостимулирующее сред­
ство . Стрихнин (алкалоид из семян чилибухи Strychnos пих vomica) дей­
ствует на центры продолговатого мозга и на спинной мозг. В настоящее
время стрихнин имеет ограниченное применение.
Аналептики понижают порог возбудимости дыхательного и сосудодви­
гательного центров , в результате чего возрастает чувствительность к гумо­
ральным и нервным раздражителям. Этот эффект особенно ярко заметен
на фоне угнетения этих центров, например при отравлении снотворными
наркотического типа действия, этиловым спиртом и другими средствами,
угнетающими ЦНС, при асфиксии новорожденных и др .
Кроме того, аналептики проявляют функциональный антагонизм
к веществам наркотического типа действия и могут способствовать вы­
ведению больных из состояния наркоза в послеоперационном периоде.
Однако этот эффект возникает при применении достаточно больших
доз, которые могут вызвать судороги (токсическое действие). Аналеп­
тики в основном имеют малую широту терапевтического действия.
Увеличение дозы приводит к генерализации процессов возбуждения
в ЦНС, повышению рефлекторной возбудимости. При передозировке
препаратов наиболее опасное осложнение -
судороги. При этом пре­
параты, действующие преимущественно на головной мозг (бемеrрид,
камфора), вызывают клонические судороги, а действующие на спинной
мозг (стрихнин) -
тонические судороги. По этой причине аналептики
иногда называют судорожными ядами . В высоких дозах вещества, дей-
Глава 16. Аналептики
403
ствующие преимущественно на головной мозг, моrуг вызывать тонико­
клонические судороги.
По механизму действия различают:
• препараты прямоrодействия (бемегрид, камфора)- непосредственно
стимулируют дыхательный и сосудодвигательный центры;
• препараты рефлекторного (непрямоrо)действия (uитизин, лобелин)­
возбуждают н-холинорецепторы синокаротидной зоны, импульсы
от которых по афферентным путям поступают в продолговатый мозг
и стимулируют его центры . Эти препараты неэффективны при угне­
тении рефлекторной возбудимости дыхательного центра средствами
для наркоза , снотворными наркотического типа действия (напри­
мер, барбитуратами). Лобелин и цитизин могут стимулировать ды­
хание при асфиксии новорожденных, отравлении угарным газом.
Препараты вводят внутривенно ;
• препараты смешанного действия - никетамид.
Бемеrрид - препарат прямого действия, применяемый при легкой
степени отравления барбитуратами , снотворными наркотического типа
действия, некоторыми средствами для наркоза. При тяжелых отравлениях
барбитуратами бемеrрид противопоказан.
Побочные эффекты : тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги.
Препарат противопоказан при психомоторном возбуждении. Выпу­
скают в виде 0,5% раствора в ампулах по 10 мл .
Сульфокамфокаин• - комплексное соединение , состоящее из сульфо­
камфорной кислоты и Новокаина• .
Механизм действия Сульфокамфокаина• аналогичен камфоре , но в от­
личие от нее он растворяется в воде и быстро всасывается при подкож­
ном и внутримышечном введении (при этом не вызывает образования
инфильтратов).
Препарат оказывает положительное влияние на вентиляцию легких,
улучшает легочный кровоток и функцию миокарда .
Сулъфокамфокаин• применяют при угнетении дыхательного и сосу­
додвигательного центров (при инфекционных заболеваниях , кардиоген­
ном шоке) .
Кофеин непосредственно возбуждает дыхательный и сосудодвигатель­
ный центры. Может использоваться в качестве аналептическоrо средства
(как правило, в высоких дозах) или психостимулятора (см. раздел <<Пси­
хостимуляторы,> ).
Кофеин-бензоат натрия• по фармакологическим свойствам и показани­
ям аналогичен кофеину, но лучше растворим в воде и быстрее выводится
из организма .
Часть 11. Частная фармакология
404
Никетамид (Кордиамин*) -
25% рас­
твор диэтиламида никотиновой кислоты,
относится к аналептикам смешанного типа
действия (прямого и рефлекторного одно­
Рис. 16.1. Химическая структура никетамида
временно). С одной стороны , никетамид
(рис. 16.1) оказывает аналептическое дей­
ствие, непосредственно возбуждая дыхатель­
ный и сосудодвигательный центры, особенно при их сниженном тонусе.
С другой стороны, его аналептическое действие дополняется рефлектор­
ным -
с хеморецепторов каротидных клубочков .
Показания к применению: нарушения кровообращения , понижение
сосудистого тонуса и ослабление дыхания у больных с инфекционными
заболеваниями, коллапс и асфиксия (в том числе асфиксия новорожден­
ных), шоковые состояния .
Никетамид вводят парентерально или по 15-40 капель на прием
2-3 раза в день за 30-40 мин до еды, запивая достаточным количеством
жидкости.
Препарат хорошо всасывается при любом пути введения, но вызывает
болезненность в месте инъекции.
Побочные эффекты: мышечные подергивания , тревожность , рвота,
аритмии.
При передозировке препарата возникают тонико-клонические судороги.
Препарат противопоказан при предрасположенности к судорожным
реакциям, эпилепсии.
Стрихнина нитрат• в первую очередь действует на спинной мозг. Меха­
низм его действия связан с ослаблением тормозного влияния нейромеди­
атора глицина на передачу возбуждения в спинном мозге , по-видимому,
в результате блокады rлициновых рецепторов. Устраняя постсинаптиче­
ское торможение, стрихнин оказывает таким образом стимулирующий
эффект на спинной мозг. Повышение рефлекторной возбудимости при­
водит к тому, что рефлекторные реакции становятся более генерализован­
ными, и при введении препарата в больших дозах различные раздражите­
ли вызывают появление болезненных тетанических судорог.
Применение препарата ограничено в связи с небольшой широтой те­
рапевтического действия.
Препарат оказывает тонизирующее действие при понижении про­
цессов обмена, быстрой утомляемости, гипотонии, парезах, параличах,
в терапевтических дозах стрихнин оказывает стимулирующее действие
на органы чувств, улучшает зрение, слух, тактильную чувствительность.
Препарат способен к кумуляции .
Глава 16. Аналептики
405
Побочные эффекты: тошнота, рвота, мышечные подергивания, су­
дороги.
Ослабление действия нейромедиатора ГАМК -
механизм действия
пикротоксина, который блокирует хлорные каналы , связанные с ГАМК­
рецепторами, препятствуя гиперполяризации мембраны и устраняя тор­
мозные эффекты ГАМК в ЦНС.
Избирательность действия аналептиков на различных уровнях ЦНС
была использована при разработке аналептической смеси (А.Н. Кудрин).
В состав этой смеси входят: кофеин, преимушественно стимулирующий
кору головного мозга; пикротоксин, стимулируюший промежуточный
мозг ; коразол, обладающий аналептическим действием на продолговатый
мозг, а также стрихнин , облегчающий передачу импульсов в спинном моз­
ге . Смесь более эффективна , чем любой из входяших в нее компонентов ,
за счет эфф е кта суммирования действия на разных уровнях организации
uнс.
Тестовые вопросы и задания
1. Аналептиками являются:
а) никетамид;
б) налоксон;
в) кофеин;
r) флумазенил ;
д) кетамин.
2.
Бемегрид противопоказан при тяжелых отравлениях снотворными ,
потому что:
а) вызывает судороги;
б) снижает Ад ;
в) увеличивает потребление кислорода нейронами головного мозга
до устранения гипоксии;
r) вызывает рвоту;
д) неизбирательно одновременно активирует все нейроны ЦНС.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ
ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
Глава 17
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ
ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
Вьщеляютследующие группыЛС, влияющих на функции органов дыхания:
• стимуляторы дыхания;
• противокашлевые средства;
• отхаркивающие средства;
• бронхолитические средства;
• препараты сурфактантов.
Системаорrановдыхания представлена воздухоносными путями-но­
совой полостью, носоглоткой, гортаноглоткой, гортанью, трахеей, брон­
хами, а также легочными альвеолами, в которых происходит газообмен .
Центры, реrулирующие функции системы органов дыхания, - дыха­
тельный центр, центр кашлевого рефлекса и ядро блуждающего нерва. Эф­
ферентная иннервация дыхательных мышц осуществляется соматической
нервной системой по двигательным нервам через нм-холинорецепторы,
расположенными на мышечных волокнах. Дыхательный акт осуществля­
ется при сокращении поперечнополосатыхдыхательных мышц (диафраг­
ма и межреберные мышцы).
Гладкие мышцы бронхов и бронхиальных желез получают парасим­
патическую эфферентную иннервацию из центра блуждающего нерва и
управляются через м 3 -холинорецепторы. Кроме того, на гладких мышцах
бронхов расположены 13 2 -адренорецепторы, которые не иннервируются,
а имеют внесинаптическую локализацию и стимулируются циркулирую­
щим в крови адреналином.
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
407
Секреторные клетки слизистой оболочки дыхательных пуrей имеют
симпатическую и парасимпатическую иннервацию.
Регуляция тонуса сосудов бронхов осуществляется симпатическими
волокнами через а 1 - и 13 2 -рецепторы гладкомышечных клеток сосудов.
Афферентные импульсы от органов дыхания поступают в ЦНС по чув­
ствительным волокнам блуждающего и языкоглоточного нервов.
Основные показания к применению ЛС, влияющих на функции ор­
ганов дыхания :
• уrнетение дыхания ( применяют стимуляторы дыхания и антагонисты
средств , угнетающих дыхание) ;
• кашель (применяют отхаркивающие и противокащлевые средства);
• бронхиальная астма (применяют бронхолитики, средства с противо­
воспалительным и противоаллергическим действием);
• дыхательная недостаточность и дистресс-синдром (применяют пре­
параты сурфактантов) .
17.1. СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ
Стимуляторы дыхания -
группа ЛС, применяемых при угнетении ды-
хания.
По механизму действия выделяют 3 группы стимуляторов дыхания:
• центрального действия - кофеин (см. главу <•Аналептики,> );
• рефлекторноrодействия - цитизин (см. раздел «Холиномиметики,>);
• смешанного типа действия - никетамид (Кордиамин•) (см . главу
<<АналеnТИКИ>> ) .
Стимуляторы дыхания центрального типа действия непосредственно
возбуждают дыхательный центр. Исторически эти ЛС называли аналеп­
тиками и использовали для уменьшения угнетающего действия на дыха­
тельный центр снотворных средств, средств для наркоза. В настоящее
время к этой группе относится кофеин, действие которого связывают
с блокадой А 1 - и А 2 -аденозиновых рецепторов в ЦНС. Применяют при
легких степенях отравления снотворными средствами наркотического
действия, наркотическими анальгетиками, оксидом углерода, асфиксии
новорожденных , а также при снижении умственной и физической рабо­
тоспособности. Вводят подкожно. При тяжелых отравлениях веществами,
угнетающими дыхательный центр, аналептики противопоказаны, так как
в этом случае дыхание не восстанавливается и повыщается потребность
тканей мозга в кислороде, что усиливает гипоксию.
Часть 11. Частная фармакология
408
Стимуляторы дыхания рефлекторноrодействия (цитизин) активируют
н -холинорецепторы каротидных клубочков , усиливают афферентную им­
пульсацию , поступающую в продолговатый мозг к дыхательному центру, и
повышают его активность. Эти препараты неэффективны при нарушении
возбудимости дыхательного центра, т.е . при угнетении дыхания снотвор­
ными средствами, средствами для наркоза. Применяют при асфиксии но­
ворожденных, отравлении угарным газом (вводят внутривенно) .
В качестве стимуляторов дыхания смешанного типа действия , которые,
кроме непосредственного влияния на дыхательный центр, оказывают воз­
буждающее действие на хеморецепторы каротидных клубочков, приме­
няют никетамид (внутрь , подкожно , внутримыше<1но или внутривенно) ,
инrаляционно используют карбоrен 1 ' (смесь 5-7% углекислого газа и
93-95% кислорода) . Стимулирующее действие карбогена "' на дыхание
развивается в течение 5-6 мин . Эффект карбоrена ·" обусловлен содер­
жащимся в нем углекислым газом .
Стимуляторы дыхания применяют нечасто . При гипоксических со­
стояниях обычно используют вспомогательную или искусственную вен­
тиляцию легких .
Нарушение дыхания может быть обусловлено передозировкой препа­
ратов , угнетающих функции ЦНС (опиоидных анальгетиков и аrонистов
бензодиазепиновых рецепторов) .
При отравлении опиоидными (наркотическими) анальгетиками угне­
тение дыхания
-
результат угнетения дыхательного центра за счет стиму­
ляции µ-опиоидных рецепторов нейронов этого центра. В таком случае
для восстановления дыхания применяют специфические антагонисты
µ-опиоидных рецепторов : налоксон (вводят внутривенно, действует до
1 ч) ·и налтрексон (можно принимать внутрь, действует до 36 ч).
В случае отравления аrонистами бензодиазепиновых рецепторов для
восстановления дыхания применяют антагонист бензодиазепиновых ре­
цепторов -
флумазенил. Он эффективен: при передозировке как бен­
зодиазепиновых анксиолитиков , так и небензодиазепиновых аrонистов
бензодиазепиновых рецепторов (золпидем, зопиклон) . Препарат вводят
внутривенно капельно.
17.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
Кашель
- защитный рефлекс, возникающий в ответ на раздражение
слизистой оболочки дыхательных путей. При кашле из дыхательных путей
удаляется раздражающий агент -
мокрота (избыточный секрет бронхи-
Глава 17. Средства , влияющие на функции органов дыхания
409
альныхжелез) или инородное тело . Противокашлевые средства, действуя
на разные звенья кашлевого рефлекса, уменьшают частоту и интенсив­
ность кашля.
Кашлевой рефлекс инициируется с чувствительных рецепторов сли­
зистой оболочки бронхов и верхних дыхательных путей. Афферентная
импульсация поступает в продолговатый мозг (от бронхов рентным волокнам блуждающего нерва, от гортани -
по аффе­
по афферентным
волокнам языкоглоточного нерва) . Увели<1ение афферентаuии приводит
к стимуляции центра кашлевого рефлекса. Эфферентная импулъсация от
центра кашлевого рефлекса достигает дыхательных мышц (межреберных
и диафрагмы) по соматическим двигательным волокнам и вызывает их
сокраще ния, проявляющиеся форсированными выдохами .
При воспалительных заболеваниях дыхательных путей, сопровожда­
ющихся повышенной секрецией бронхиальных желез (бронхит, трахеит),
кашель способствует дренированию бронхов и ускоряет процесс выздо­
ровления (продуктивный кашель) . В подобных случаях целесообразным
представляется не подавление кашля противокашлевыми средствами, а
назначение средств, облегчающих отделение мокроты (отхаркивающие
средства) . Однако при некоторых заболеваниях (хронические воспали­
тельные заболевания, плеврит, злокачественные новообразования) ка­
шель не выполняет защитных функций (непродуктивный кашель) и изну­
ряет больного, возникая в ночное время. В таких случаях целесообразно
назначение противокашлевых средств.
Противокашлевые средства различают по локализации и механизму
действия.
• Противокашлевые средства центрального действия :
-ненаркотические средства -
бутамират, глауuин;
-средства наркотического типа действия -
кодеин
• Противокашлевые средства периферического действия: преноксди­
азин.
Механизм действия центрально действующих противокашлевых
средств обусловлен их способностью подавлять возбудимость центра
кашлевого рефлекса (и в некоторой степени дыхательного центра).
Препараты ненаркотического действия (бутамират, глауцин) непо­
средственно угнетают центр кашлевого рефлекса. При этом они не акти­
вируют опиоидергическую систему мозга и не вызывают лекарственную
зависимость, в меньшей степени угнетают дыхание.
Бутамират после приема внутрь быстро и полностью всасывается из
пищеварительного тракта. В ходе гидролиза образует два активных ме­
таболита (2-фенилмасляную кислоту и диэтиламиноэтоксиэтанол), об-
Часть 11. Частная фармакология
410
ладающих противокашлевой активностью . Выводится преимущественно
через почки в виде метаболитов (t 112 составляет от 6 до 13 ч в зависимости
от лекарственной формы) . Не кумулирует в организме. Помимо противо­
кашлевого эффекта , оказывает также умеренное бронходилатирующее,
отхаркивающее и противовоспалительное действие , уменьшает раздраже­
ние слизистых оболочек. К побочным эффектам относят тошноту, рвоту,
диарею, головокружение, экзантему , аллергические реакции .
Глауцин -
препарат растительного происхождения (алкалоид мачка
желтого) , блокирует центральные звенья кашлевого рефлекса . Хорошо
всасывается при приеме внутрь , эффект возникает через 30 мин и длится
около 8 ч. Среди побочных эффектов возможны гипотензия , головокру­
жение и тошнота.
Противокашлевый эффект кодеина обусловлен сниже нием возбуди­
мости центра кашлевого рефлекса и дыхательного центра за счет стиму­
ляции опиоидных рецепторов в продолговатом мозге. При этом прямой
корреляции между способностью препаратов угнетать дыхание и каш­
левой центр не отмечают. Стимуляция опиоидных рецепторов в мезо­
лимбической и мезокортикальной системах мозга приводит к развитию
эйфории и , как следствие , к развитию лекарственной зависимости (см.
главу <•Аналгезирующие средства•>) . В связи с последним свойством (нар­
когенный потенциал) отпуск кодеина регламентирован .
Кодеин -
алкалоид опия , по структуре метилморфин , обладает вы­
раженным противокашлевым , а также аналгезирующим действием .
Выпускают в виде основания и в виде кодеина фосфата. Применяют в
составе комбинированных препаратов: таблетки кодеин + натрия гидро­
карбонат+ солодки корни+ термопсиса ланцетного трава (Коделак•),
таблетки Терпинкод• (кодеин и отхаркивающие средства : натрия гидро­
карбонат и терпингидрат) , входит в состав микстуры Бехтерева (настой
травы горицвета , натрия бромид и кодеин) и др. В терапевтических дозах
кодеин практически не угнетает дыхательный центр либо это действие
мало выражено. При систематическом применении препарат может вы­
звать констипацию. При длительном использовании кодеина развиваются
привыкание и лекарственная зависимость .
Преноксдиазин относят к противокашлевым средствам перифериче­
ского действия (рис. 17. l). Оказывает местноанестезирующее действие
на слизистую оболочку бронхов, препятствуя возникновению кашлевого
рефлекса . Препарат практически не влияет на ЦНС, обладает бронхо­
литическим и противовоспалительным действием . Применяют внутрь,
противокашлевой эффект продолжается 3-4 ч. Вызывает побочные эф­
фекты: онемение языка, сухость ротовой полости , диарею.
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
f
-="
о
411
снз
o~
0~N)
нзс
снз
lсн
3
Окселадин
Преноксдиазин
Р11с . 17 .1. Химические структуры окселадина и преноксдиазина
17.3. ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Данная группа веществ облегчает отделение секрета бронхиальных же­
лез и назначается при кашле с трудноотделяемой мокротой. Интенсив­
ность отделения мокроты зависит от ее реологических свойств -
вязкости
и адrезивности, от объема секреции бронхиальных желез , от функции
мерцательного эпителия . Среди отхаркивающих средств выделяют:
• муколитические_ средства -
препараты, уменьшающие вязкость и
адrезивность мокроты за счет деполимеризации ее молекул;
• секретомоторные средства -
препараты , увеличивающие секрецию
мокроты , что делает ее менее вязкой , и стимулирующие подвиж­
ность мерцательного эпителия.
17.3.1. Муколитические средства
К препаратам этой группы относят ацетилцистеин, карбоцистеин,
амброксол, бромгексин и ряд ферментных ·препаратов - трипсин, химо­
трипсин , Рибонуклеазу•, Дезоксирибонуклеазу• и др.
В основе механизма отхаркивающего действия муколитических
средств лежит их способность вызывать разжижение мокроты . Основ-
Часть 11. Частная фармакология
412
ным компонентом мокроты (трахеобронхиального секрета) являются
муцины -
гликопротеины, секретируемые бокаловидными клетками.
Они бывают кислыми (сиаломуцины, сульфомуцины) и нейтральными
(фукомуцины). Вязкость мокроты является нормальной, если соотноше­
ние кислых и нейтральных сиаломуцинов составляет 60% к 40. Муцины,
а также другие компоненты мокроты соединены друг с другом дисуль­
фидными связями. Муколитические вещества вызывают деполимери­
зацию молекул мокроты: макромолекулы распадаются на более мелкие
фрагменты , а мокрота разжижается, становится менее адгезивной и легче
выделяется из бронхиального дерева. Наряду с этим разные мукол итиче­
ские средства могут обладать и другими механизмами отхаркивающего
действия .
Ацетилцистеин - эффективный муколитический препарат , производ­
ное аминокислоты цистеина , от которой отличается тем , что один во­
дород аминогруппы замещен остатком уксусной кислоты (N-ацетил-L­
цистеин). Муколитическоедействие препарата обусловлено несколькими
механизмами . Ацетилцистеин (рис. 17.2) содержит в структуре сульфги­
дрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи гликопроте­
инов мокроты, вызывая их деполимеризацию, что приводит к снижению
вязкости и адгезивности мокроты . Препарат стимулирует секрецию му­
козных клеток , секрет которых лизирует фибрин, что также способству­
ет разжижению мокроты . Ацетилцистеин увеличивает объем секреции
мокроты, что приводит к уменьшению вязкости и облегчает ее отделе­
ние. Кроме того, препарат подавляет образование свободных радикалов ,
уменьшая воспалительную реакцию в бронхах.
Наряду с муколитическим эффектом ацетилцистеин также обладает
детоксицирующим действием, так как стимулирует образование глутати­
она. Это свойство используется при отравлении парацетамолом, антаго­
нистом rепатотоксическоrо действия которого является ацетилцистеин
(см. главу <•Аналrезирующие средства ,>).
Препарат вводят внугрь (шипучие таблетки, гранулы для приготовле­
ния раствора), парентерально (внутримышечно и внугривенно), интра­
трахеально (в виде медленной инстилляции) и инrаляционно . При при­
менении внутрь быстро и полно абсорбируется, однако биодоступность
не превышает 10%, так как при первом же прохождении через печень
дезацетилируется, превращаясь в цистеин. Латентный период составляет
30-90 мин, продолжительность действия - 2-4 ч. Ацетилцистеин при­
меняют в качестве муколитика при воспалительных заболеваниях органов
дыхания (хронические бронхиты и трахеобронхиты, пневмония и др.),
а также при бронхиальной астме и ХОБЛ (см. ниже). Кроме того, аце-
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
о
11
НЗС-С-NН
1
HS-CH 2-CH-COOH
Ацетилцистеин
413
но
н
Н
N
2
9~: вr
j
#
Br
Амброксол
Бромгексин
Рис. 17 .2. Химические структуры ацетил цистеина, амброксола и бромгексина
тилuистеин как поставщик глутатиона применяют при передозировке
парацетамола ( с целью профилактики rепатотоксическоrо действия по­
следнего). Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях
возможны тошнота, рвота, шум в ушах, крапивница. Осторожность следу­
ет соблюдать при применении препарата у больных бронхиальной астмой
(при внутривенном введении возможен бронхоспазм) . Аuетилuистеин
противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки, склонности к легочным кровотечениям, заболеваниях печени,
почек, дисфункции надпочечников, при беременности, лактации. Сме­
шивание растворов аuетилuистеина с растворами антибиотиков и про­
теолитических ферментов нежелательно во избежание инактивации
препарата. Препарат несовместим с некоторыми материалами (железо,
медь, резина), при контакте с которыми образует сульфиды с характерным
запахом. Препарат уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспори­
нов, тетрациклина, усиливает эффект нитроглицерина (интервал между
приемами должен быть не менее 2 ч).
Карбоцистеин по структуре и действию сходен с ацетилцистеином
(представляет собой S-карбоксиметилцистеин) . Карбоцистеин нормали­
зует реологические свойства мокроты за счет восстановления соотноше­
ния кислых и нейтральных сиаломуцинов . При воспалительном процес­
се происходит уменьшение количества сиаломуцинов и компенсаторное
увеличение нейтральных муцинов. Это приводит к увеличению вязкости
мокроты. Карбоцистеин активирует сиаловую трансферазу бокаловидных
Часть 11. Частная фармакология
414
клеток, увеличивая продукцию сиаломуцинов. Таким образом восстанав­
ливается соотношение кислых и нейтральных муцинов, секрет становится
менее вязким и адrезивным. Кроме того, препарат способствует увеличе­
нию продукции lgA и уменьшению количества бокаловидных клеток. По­
сле приема внутрь карбоцистеин достигает слизистой оболочки бронхов
через 2 ч и сохраняется в ней около 8 ч. К побочным эффектам относятся
тошнота, рвота, боли в эпиrастральной области, диарея .
Амброксол оказывает муколитическое действие (см . рис . 17.2) за счет
изменения структуры мукополисахаридов мокроты и увеличения секре­
ции rликопротеидов (мукокинетическоедействие). Кроме того , амброк­
сол стимулирует двигательную активность мерцательного эпителия. Одна
из особенностей действия препарата -
его способность стимулировать
образование и уменьшать распад эндогенных сурфактантов, что, в свою
очередь, изменяет реологические свойства мокроты и облегчает ее отделе­
ние . При введении внутрь эффект развивается через 30 мин и продолжа­
ется 10-12 ч. Препарат применяют при остром и хроническом бронхите,
пневмонии, бронхиальной астме, бронхоэктатической болезни. Имеются
указания , что амброксол может быть использован для стимуляции об­
разования сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме у ново­
рожденных и недоношенных детей . Побочные эффекты: тошнота , рвота,
кишечные расстройства.
Бромгексин по химической структуре и фармакологическому действию
сходен с амброксолом (см. рис . 17.2). При метаболических процессах в
организме из бромгексина образуется амброксол , оказывающий муколи­
тическое и отхаркивающее действие . Кроме того , у бромгексина присут­
ствует собственное противокашлевое действие. Применяют бромгексин
при заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся затруднением
отделения вязкой мокроты: бронхитах и трахеобронхитах, в том числе ос­
ложненных бронхоэктазами, пневмонии, бронхиальной астме . Назначают
внутрь в таблетках или растворах, в тяжелых случаях внутривенно. Пре­
парат хорошо переносится . В отдельных случаях возможны аллергические
реакции (кожная сыпь, ринит и др.). При длительном приеме возможны
диспепсические расстройства.
Гвайфенезин при приеме внутрь быстро (в течение 25-30 мин) всасы­
вается в кровь. Разжижает мокроту, увеличивает активность мерцатель­
ного эпителия и секрецию бронхиальных желез. Назначается внутрь .
Продолжительность действия при однократном применении составляет
3,5-4,0 ч.
Среди побочных эффектов можно отметить тошноту и рвоту.
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
415
Применявшиеся ранее в качестве муколитических средств фермент­
ные препараты (трипсин, химотрипсин , Рибонуклеаза•, Дезоксирибо­
нуклеаза• и др.) в настоящее время в пульмонологической практике не
используются , так как их ингаляционное введение может способствовать
развитию фиброзных изменений в легких .
17.3.2. Средства, стимулирующие секрецию
бронхиальных желез
Выделяют секретомоторные средства рефлекторного и прямого дей­
ствия.
К отхаркивающим средствам рефлекторного действия относят:
• средства растительного происхождения (препараты термопсиса, ипе­
какуаны, солодки , алтея, истода) ;
• синтетические средства (терпингидрат).
Отхаркивающие средства рефлекторного действия при приеме оказы­
вают раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка,
рефлекторно повышают секрецию бронхиальных желез и подвижность
мерцательного эпителия. В результате увеличения объема секреции мо­
крота становится более жидкой, менее вязкой и адгезивной. Увеличение
активности мерцательного эпителия и перистальтических движений
бронхиол способствует продвижению мокроты из нижних в верхние от­
делы дыхательных путей и ее выведению .
Большинство отхаркивающих средств рефлекторного действия отно­
сят к препаратам из растительного лекарственного сырья, не имеющим
МНН.
Термопсиса ланцетного трава (herba Тhermopsidis Lanceolata) содержит
алкалоиды (цитизин, метилцитизин, пахикарпин, анагирин, термопсин,
термопсидин) , сапонины, эфирное масло и другие вещества . Содержа­
щиеся в растении вещества оказывают отхаркивающее (в концентрациях
1:300-1:400), а в больших дозах (1: 10-1 :20) -
рвотное действие. Препа­
раты термопсиса применяют в виде настоев, сухого экстракта, в составе
порошков, таблеток и микстуры от кашля.
Солодки корни (radices Glycyrrhizae), или лакричный корень (radix
Liquiritiae), содержат ликуразид, rлицирризиновую кислоту (тритерпе­
ноидный rликозид, обладающий противовоспалительными свойствами) ,
флавоноиды , слизистые вещества идр . Ликвиритозид (флавоновый rли­
козид) и 2,4,4-триоксихалкон оказывают спазмолитическое действие.
Экстракт солодкового корня густой (extractum G/ycyrrhizae spissum) входит в
Часть 11. Частная фармакология
416
состав грудного эликсира. Препарат аммония rлицирризинат (Глицирам~
(монозамещенная аммониевая соль rлицирризиновой кислоты) оказыва­
ет противовоспалительное и некоторое отхаркивающее действие .
Алтея корни (radices Althaeae) применяют в виде порошка, настоя, экс­
тракта и сиропа как отхаркивающее и противовоспалительное средство
при заболеваниях дыхательных путей. Входит в состав грудных сборов
(species pectoralis), из которых готовят настои, и в состав сухой микстуры
от кашля для детей (mixtura sicca contra tussim pro infantibus). Алтея лекар­
ственного травы экстракт (Мукалтин•) - таблетки, содержащие смесь
полисахаридов из травы алтея лекарственного.
Корин истода P(radices Polygalae) содержат сапонины, применяют в виде
отвара в качестве отхаркивающего средства.
Некоторые отхаркивающие средства растительного происхождения
оказывают не только рефлекторное, но и прямое действие -
содержащи­
еся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхатель­
ные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты. Такие
средства входят в состав комбинированных лекарственных препаратов.
Пертуссин• (Pertussinum) состоит из 12 частей экстракта чабреца или
экстракта тмина, 1 части калия бромида, 82 частей сиропа сахарного, 5 ча­
стей 80% спирта .
Термопсиса ланцетного трава+ [натрия гидрокарбонат] (Таблетки от
кашля~ (tabulettae contra tussim) содержат 0,01 r травы термопсиса в мелком
порошке и 0,25 r натрия гидрокарбоната
Микстура от кашля для взрослых сухая• (mixtura sicca contra tussim pro
adultis) состоит из смеси сухих экстрактов травы термопсиса и корней со­
лодки, натрия гидрокарбоната, натрия бензоата и аммония хлорида, с до­
бавлением масла анисового и сахара. Применяют в виде водного раствора.
К синтетическим отхаркивающим средствам рефлекторного действия
относят терпинrидрат, представляющий собой параментандиол-1,8rидрат. Назначают внутрь как отхаркивающее средство при хроническом
бронхите . Терпинrидратат не следует назначать при rиперацидных со­
стояниях.
К отхаркивающим средствам прямого действия относят натрия йодид
и натрия гидрокарбонат. Эти препараты принимают внуrрь, они всасы­
ваются и затем выделяются слизистой оболочкой дыхательных путей, за
счет этого стимулируя секрецию бронхиальных желез и повышая дви­
гательную активность мерцательного эпителия. Калия йодид и натрия
гидрокарбонат могут назначаться инrаляционно.
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
417
17.4. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыха­
тельных пуrей , характеризующееся rиперреактивностью бронхов и про­
являющееся приступами удушья (бронхоспазма) с затрудненным вьщохом
(экспираторная одышка) .
Существуют не менее пяти фенотипов бронхиальной астмы (по дан­
ным G\obal Initiative for Asthma) . Одной из наиболее распространенных
разновидностей з а болевания является атопическая бронхиальная астма .
При этой форм е заболевания воспаление дыхательных пуrей носит ал­
лерrический характер , а ведущим иммунологическим механизмом явля­
ется аллергическая реакция немедленного типа (lgЕ-опосредованная).
Атопическая форма бронхиальной астмы протекает, как правило, в со­
четании с д ругими аллергическими заболеваниями, развивающимися
по механиз м у аллергии немедленного типа,
-
аллергическим ринитом,
аллергическим конъюнктивитом, атопическим дерматитом. Приступы
бронхоспазма во з никают в ответ на поступление в организм антигена, а
также могуr провоцироваться р а зличными эндогенными и экзогенными
ф а кторами (вдыхание загрязненного воздуха, вдыхание холодного воз­
духа , физическая нагрузка , употребление некоторых пищевых продуктов
и добавок , респираторные инфекции, применение некоторых ЛВ) .
Таким образом, в ра з витии бронхиальной астмы значительную роль
играют аллергический и ауrоиммунный процессы. Аллергический компо­
нент заболевания развивается по механизму реакции rиперчувствитель-
ности немедленного типа . r н т
-
-- -- -
Анти·ген;:r~ри-попадании в организм поглощаются макрофагами, и это
вызывает ряд последовательных реакций, которые приводят к активации
пролиферации В-лимфоцитов и их дифференцировке в плазматические
клетки, продуцирующие антитела , в том числе lgE (см. рис . 17.1). Анти­
тела циркулируют в системном кровотоке и при повторном попадании в
организм того же антигена связьmают его и выводят из организма. Про­
лиферация и дифференцировка В-лимфоцитов регулируются интерлей ­
кинами (ИЛ) , которые вырабатываются сенсибилизированными макро­
фагами и регуляторными Т-лимфоцитами, так называемыми Т -хелперами.
Т-хелперы вьщеляют различные ИЛ , в том числе ИЛ-3, увеличивающий
клон тучных клеток, и ИЛ-5 , Уl!_еличивающий клон эозинофилов и др. ИЛ-4
стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов (и, следо­
вательно, продукцию lgE). Кроме того, ИЛ-4 вызывает сенсибилизаuию _
тучных клеток и базофилов , т.е. экспрессию в их мембранах рецепторов к
~
а,
Бронтитики
Тучная клетка
Фосфолипиды
,--------
: =.иченме
r--.L.~-...~in,мч,ui
,,_.. oмror
: тvчных
I КhеТок
:
1
"
ил-э:
гкс
+е
-----Э.Спресс.;;,',ЦОГ-2
1
цоmоро1
::гкс
: 1d
М-ХБ
+
1+-s-лог ~ Знлеутон
+
------<+
\,._пп2
пгЁ'_,,-лтс;-.
:'
1
1
1 Арахидоновая
кислота
FaRI ,,--'
/
е
+-ФЛА?'·
2
1
',
•~
ПГG I н
IgE
',,
2
tt: 2,,: ЛТD4
\
\}lTE.
',, Дегрануriяция____ -------
~
~
'
' ',,.' е'-......
-- -
...
/0
гкс
кромоглициевая
-<
"'/
~ IgE-"n
MaJfIOФar-.,,Ag / J. J.
А 1 -Р
е.,, Теофнмнн
------ --,..
кислота
~ Омалнзумаб
3афнр­
лукаст
,.,
.L
Гладкомышечная
клетка бронха
~
о-
,.,
.L
~
,.,
::i::
Рис. 17.3. Механизмы действия средств , применяемых при бронхиальной астме (пояснения в тексте)
""
-е1»
-о
,.,
~
g
о
:ii!
""
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
419
~ (рис. 17.3). Эти рецепторы называют Fсt-рецепторами и подразделяют
на высокоаффинные FctRI (находятся в тучных клетках) и низкоаффию1ые
FctRII. С высокоаффинными рецепторами FccRJ связываются lgE. При
взаимодействии антигена с lgE, фиксированными с помощью рецепторов
на поверхности тучных клеток, происходит дегрануляция последних, что
приводит к выделению биологически активных веществ:
• с бронхоконстрикторными свойствами (вызывающими бронхоспазм),
к которым относят uистеиниловые (сульфидопептидные) лейкотри­
ены LtC 4 , LtD 4 , LtE 4 (ранее использовался термин «медленно реа­
гирующая субстанция анафилаксии ,> ), фактор активации тромбо­
цитов , гистамин и др .;
• с хемотаксическими свойствами , вызывающими эозинофильную
инфильтрацию бронхов (лейкотриен В 4 , фактор активации тром­
боцитов);
• с проаллергическими и провоспалительными свойствами (простаглан­
дины Е 2 , 12, D 2, гистамин , брадикинин, лейкотриены, фактор акти­
вации тромбоцитов) .
Эти вещества расширяют кровеносные сосуды и повышают их прони­
цаемость , вызывая отек слизистой оболочки, способствуют инфильтра­
ции слизистой оболочки бронхов лейкоцитами (в том числе эозинофила­
ми) . Из активированных эозинофилов вьщеляются вещества, обладающие
uитотоксическими свойствами (эозинофильные белки), повреждающие
эпителиальные клетки . Таким образом , эти вещества поддерживают в
бронхах воспалительный процесс, на фоне которого развивается гипер­
реактивность бронхов к факторам, вызывающим бронхоспазм .
Вьщеляют несколько групп Л С, применяемых при бронхиальной астме.
• Бронхолитические средства :
-средства , стимулирующие 13 2 -адренореuепторы;
-средства , блокирующие м-холинореuепторы;
-спазмолитики миотропного действия.
• Средсnа с противовоспалительным и противоаллергическим действием:
-стабилизаторы мембран тучных клеток;
-антагонисты лейкотриеновых рецепторов;
- препараты моноклональных антител к lgE;
-ингибиторы ИЛ-5 для лечения эозинофильной астмы.
По характеру назначения эти средства могут быть разделены на сред­
ства базисной терапии, применяемые систематически (по часам), и сред­
ства, применяемые по потребности. К средствам базисной терапии отно­
сятся все препараты с противовоспалительным и противоаллергическим
действием, а также бронходилататоры длительного действия. К средствам,
Часть 11. Частная фармакология
420
применяемым по потребности, относятся короткодействующие бронхо­
литики, применяемые для купирования приступа бронхоспазма.
Оптимальным пуrем введения ЛВ при бронхиальной астме является
ингаляционный. Он обеспечивает доставку ЛВ непосредственно к месту
действия и тем самым позволяет получить максимальный фармакотерапев­
тический эффект при минимальном риске развития побочных действий .
17.4.1. Бронхолитические средства
Средства, стимулирующие Р 2 -адренорецепторы
В качестве бронхолитиков используются селективные агонисты
13 2 -адренорецепторов -
фенотерол, сальбуrамол, гексопреналин , салме­
терол , формотерол и кленбуrерол .
Исторически эпоха агонистов адренорецепторов как бронхолити­
ческих средств началась с неизбирательных
(изопреналин). Однако бронхолитики
13 2 -адренорецепторов -
-
13 1- и 13 2 -адреномиметиков
избирательные агонисты
используются наиболее часто . Данная груп­
па препаратов имеет ряд положительных качеств : 13 2 - ад реномиметики
удобны в применении (вводят ингаляционно) , имеют короткий латент­
ный период (несколько минуr), высокую эффективность , препятствуют
дегрануляции тучных клеток, а также способствуют отделению мокроты
(увеличивают мукоцилиарный клиренс) . Высокая эффективность 13 2адреномиметиков при экспираторной одышке связана с тем , что они спо­
собны расширять преимущественно мелкие бронхи. Это обусловлено не­
равномерностью распределения 13 2 -адренореактивных структур в бронхах
(плотность 13 2 -адренорецепторов тем выше , чем дистальнее бронх , таким
образом, максимальную плотность 13 2 -адренорецепторов наблюдают в
мелких бронхах и бронхиолах). Помимо бронхолитического действия, 13 2-
адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток . Это связано
со снижением концентрации ионов Са 2 + в тучных клетках (за счет повы­
шения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы).
Приступ бронхиальной астмы обычно заканчивается отхождением вяз­
кой мокроты . 13 2 -Адреномиметики облегчают отделение мокроты, что
связано с устранением антигензависимого подавления мукоцилиарного
транспорта и увеличением объема секреции вследствие расширения со­
судов слизистой оболочки . Главной проблемой длительного применения
f3 2 -адреномиметиков является формирование толерантности. Она обу­
словлена снижением количества (dоwn-регуляция) и чувствительности
(десенситизация) /3 2 -адренорецепторов бронхов к агонистам.
Сальбутамол, фенотерол, rексопреналин действуют 4-6 ч (рис. 17.4).
Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период
Глава 17. Средства , влияющие на функции органов дыхания
421
Беклометазон
w o соон
HOOCW
"
1
1
о
,,,:;
:::---_
11
он
о~о
1
о
Кромоrлициевая кислота
Кетотифен
h_он
СНз ~
v6H-CHrNH-6-CH2~-~ ОН
ОН
Сальбутамол
Фенотерол
о
1
HO:q
н)~~
,,,:;
. ~н
НзС
NH
д
1
ОСНз
Сал мете рол
Формотерол
Рис. 17.4. Химические структуры некоторых бронхолитических средств
Часть 11. Частная фармакология
422
2-5 мин) и достигает максимума через 40-60 мин. Эти препараты можно
использовать для купирования и профилактики бронхоспазма.
Кленбугерол, формотерол, салметерол действуют продолжительно (око­
ло 12 ч). К средствам сверхдлительноrо (24 ч и более) действия относит­
ся индакатерол. Основное показание к их применению -
профилактика
бронхоспазма (расцениваются как средства базисной терапии) . Исполь­
зовать эти препараты для купирования бронхоспазма нерационально,
так как, ввиду большой продолжительности действия, существует риск
передозировки. Формотерол обладает коротким латентным периодом
(1-2 мин) и в ряде ситуаций может применяться не только для профи­
лактики, но и для купирования приступов бронхоспазма .
Наряду с бронхолитическим все перечисленные препараты оказы­
вают также токолитическое действие . Гексопреналин используется для
профилактики самопроизвольного аборта или преждевременных родов
(см. главу « Средства , влияющие на тонус и сократительную активность
миометрия ,> ).
Побочные э ффекты : снижение АД , тахикардия , мышечный тремор,
отек слизистой оболочки бронхов , потливость , тошнота , рвота .
В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства
скорой помощи применяют эпинефрин (Адреналин+) (стимулирует [3 1-,
[3 2-, а 1 - и а 2 -адренорецепторы). Для того чтобы бронхолитический эф­
фект эпинефрина (Адреналина+) не сопровождался выраженным прессор­
ным действием, препарат следует вводить подкожно . Характерный набор
свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает
эпинефрин (Адреналин+) средством выбора при анафилактическом шоке
(при этом для достижения выраженного прессорноrо эффекта препарат
вводят внутривенно) .
Бронхолитическое действие присуще симпатомиметику эфедрину .
Однако из-за способности вызывать лекарственную зависимость его ис­
пользуют не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с
бронхолитическим действием.
17.4.2. Средства, блокирующие м-холинорецепторы
М-холиноблокаторы в качестве бронхолитиков уступают по эффек­
тивности [3 2 -адреномиметикам. Это обусловлено несколькими причи­
нами. Во-первых , распределение м-холинорецепторов в бронхиальном
дереве таково, что чем дистальнее расположен бронх, тем меньше в нем
м-холинорецепторов (таким образом, м-холиноблокаторы устраняют
спазм не столько мелких, сколько крупных бронхов). Во-вторых , сни-
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
423
жение тонуса бронхов представляет собой результат блокады м 3 -хо­
линорецепторов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на
пресинаптической мембране холинергических синапсов находятся
м 2 -холинорецепторы (ауторецепторы), блокада которых (по принци­
пу обратной отрицательной связи) приводит к усилению выделения
ацетилхолина в синаптическую щель. При повышении концентра­
ции ацетилхолина в синаптической щели он конкурентно вытесня­
ет м-холиноблокаторы из связи с м 3 -холинорецепторами на мембране
гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию .
Кроме того , м-холиноблокаторы уменьшают секрецию бронхиальных
желез , что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема
секреции делает мокроту более вязкой и трудноотделяемой). В связи с
вышеизложенным блокаторы м-холинорецепторов рассматривают как
вспомогательные средства.
Ипратропия бромид имеет в структуре четвертичный атом азота и обла­
дает низкой липофильностью, поэтому при ингаляционном применении
практически не всасывается в системный кровоток. Бронхолитический
эффект развивается через 30 мин после ингаляции, достигает максимума
через 1,5-2,0 ч 11 продолжается 5-6 ч. Побочные эффекты: сухость во
рту. Системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически
не вызывает.
Тиотропия бромид отличается от ипратропия бромида тем, что блоки­
рует постсинаптические м 3 -холинорецепторы более продолжительно, чем
пресинаптические м 2 -холинорецепторы, в связи с чем его бронходилати­
рующее действие продолжается не менее 24 ч (начинается через 30 мин
после ингаляции). Назначают ингаляционно 1 раз в сутки.
Бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные сред­
ства, однако их применение в качестве бронхолитиков ограничено в связи
с большим количеством побочных эффектов.
Спазмолитики миотропного действия
К бронхолитикам миотропного действия относят метилксантины: тео­
филлин и аминофиллин.
Теофиллин (рис. 17.5) малорастворим в воде (1:180).
Амииофиллин представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилен­
диамина, что обусловливает более легкую растворимость этого вещества
в воде (см. рис. 17.5).
Метилксантины в качестве бронхолитических средств не уступа­
ют по эффективности 13 2 -адреномиметикам, но, в отличие от 13,-ад­
реномиметиков, их не вводят ингаляционно. Механизм бронхоли;иче-
Часть 11. Частная фармакология
424
Гн,с1jс~>l ~:: =~::
Lо
N
1
N
2
СНз
Теофиллин
Аминофиллин
Рис. 17.5. Химические структуры теофиллина и аминофиллина
скоrо действия метилксантинов связывают с блокадой аденозиновых
А 1 -рецепторов гладкомышечных клеток , а также с неи зб ирател ьным ин­
гибированием фосфодиэстеразы (типов 111 , IV) . Угнетение фосфодиэсте­
разы в rладкомышечных клетках бронхов (фосфодиэстераза IV) приводит
к накоплению в клетках цАМФ и снижению внугриклеточной концен­
трации Са 2 + , в результате чего в клетках уменьшается активность киназы
легких цепей миозина и нарушается взаимодействие акти на и миозина .
Это приводит к расслаблению гладких мышц бронхов ( спазмолитическое
действие) . Аналогичным образом теофиллин действует на гл адкие мыш­
цы кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов . Под действием
теофиллина в тучных клетках также увеличивается концентрация цАМФ
(за счет угнетения фосфодиэстеразы IV) и снижается концентрация Сан .
Это препятствует деrрануляции тучных клеток и высвобождению меди­
аторов воспаления и аллергии. Ингибирование фосфодиэстеразы в кар­
диомиоцитах (фосфодиэстераза 111) приводит к накоплению в них цАМФ
и повышению концентрации Сан (повышение силы сердечных сокра­
щений, тахикардия). При действии на систему органов дыхания, поми­
мо бронхолитического действия, отмечаются усиление мукоцилиарноrо
клиренса , уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуля­
ция дыхательного центра и улучшение сокращений дыхательных мышц
(межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофиллин оказывает слабое
антиаrрегантное и диуретическое действие. При приеме внутрь быстро и
полно всасывается из кишечника (биодоступность выше 90%). Макси­
мальная концентрация в крови достигается через 2 ч . Метаболизируется
в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболиз­
ма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в
среднем около 6 ч).
Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тремор, головная
боль (связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тахикардия,
аритмии (связаны с блокадой аденозиновых рецепторов сердца и ингиби­
рованием фосфодиэстеразы 111), тошнота, рвота, диарея.
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
425
Разработаны таблетированные лекарственные формы теофиллина
0
пролонгированного действия: эуфиллин ретард Н Р, Эуфилонr• , уни­
0
0
дурР, Вентакс• , Спофиллин ретард• , Теопэк•, теодур !' и др. Ретард­
форма отличается более медленным высвобождением действующего на­
чала в системный кровоток . При применении пролонгированных форм
теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая
продолжительность действия увеличивается до 12 ч . К пролонгированным
формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (при­
меняют по 360 мг 2 раза в сутки) .
В настоящее время разработаны комбинированные препараты брон­
холитических средств.
Течению бронхиальной астмы часто сопутствуют такие проявления rи­
перчувствителыюсти немедленного типа, как крапивница, аллергический
ринит, аллергический конъюнктивит и ангионевротический отек (отек
Квинке) . Их вызывает гистамин, выделяющийся из сенсибилизирован­
ны х тучных клеток в ходедегрануляuии. Для устранения этих симптомов
применяют антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые
Н ,- р е цепторы (см. раздел <, Противоаллерги•1еские средства») .
17.4.3. Средства с противовоспалительным
и противоаллергическим действием
Препараты глюкокортикоидов
Глюкокортикоиды имеют сложный механизм антиастматического
действия, в котором можно выделить несколько компонентов : противо­
воспалительный, противоаллергический и иммуносупрессивный .
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов имеет несколько
механизмов. За счет экспрессии соответствующего гена они стимулиру­
ют продукцию липокортинов, естественных ингибиторов фосфолипазы
А 2 , что приводит к уменьшению продукции в тучных клетках фактора
активации тромбоцитов, лейкотриенов и простагландинов. Кроме того,
глюкокортикоиды подавляют синтез UОГ-2 (за счет репрессии соответ­
ствующего гена), что также приводит к снижению синтеза простаглан­
динов в очаге воспаления (см. рис .
17.3) . Глюкокортикоиды угнетают
синтез молекул межклеточной адгезии, что затрудняет проникновение
моноцитов и лейкоцитов в очаг воспаления. Все это приводит к уменьше­
нию воспалительной реакции, препятствует развитию гиперреактивности
бронхов и возникновению бронхоспазма.
Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связывают с угне­
тением продукции ИЛ (за счет репрессии соответствующих генов), в том
Часть 11. Частная фармакология
426
числе ИЛ-1 , ИЛ-2, ИЛ-4 и др . В связи с этим они подавляют пролифе­
рацию и дифференцировку В-лимфоцитов и препятствуют образованию
антител , в том числе lgE.
Глюкокортикоиды уменьшают количество и сенсибилизацию тучных
клеток (за счет уменьшения продукции ИЛ-3 и ИЛ-4) , препятствуют био­
синтезу в тучных клетках цистеиниловых лейкотриенов (за счет актива­
ции липокортина-1 и угнетения фосфолипазы А 2 ) , а также стабилизируют
мембраны тучных клеток , препятствуя их деrрануляции (см. рис. 17.3).
Это приводит к подавлению аллергической реакции немедленного типа .
Глюкокортикоиды также сенсибилизируют 13гадренорецепторы бронхов
к циркулирующему в крови адреналину, в результате чего они усиливают
бронхолитическое действие адреналина .
Глюкокортикоиды для резорбтивноrо действия (предни золон , декса­
метазон , бетаметазон идр . ) высокоэффективны при бронхиальной астме.
Однако большое количество возникающих при этом побочных эффектов
делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидовдля
ингаляционного введения . К препаратам этой группы относят бекломе­
тазон , флутиказон , флунизолид и будесонид . Эти препараты мало всасы­
ваются в системный кровоток и имеют высокие показатели пресистем­
ной элиминации , вследствие чего удается избежать побочных эффектов,
связанных с их резорбтивным действием . Антиастматическое действие
глюкокортикоидов нарастает постепенно при их регулярном применении.
Их обычно используют для систематического лечения (расценивают как
средства базисной терапии) . В последние годы эти препараты стали выпу­
скаться в порошковых (не содержащих фреона) дозированных аэрозолях,
активируемых вдохом .
Беклометазон (см . рис. 17.4) выпускают в ингаляторах различных моди­
фикаций, содержащихдозированный аэрозоль и порошок для ингаляций.
Беклометазон применяют главным образом для профилактики присту­
пов бронхоспазма, он эффективен только при регулярном применении.
Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5-7-е сутки
от начала использования . Обладает выраженным противоаллергическим,
противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эози­
нофильную инфильтрацию легочной ткани , снижает гиперреактивность
бронхов , улучшает показатели функции внешнего дыхания , восстанав­
ливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. При­
меняют 2-4 раза в сутки . Поддерживающая доза - 100-200 мкг. Побоч-· ·
ные действия - дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство
жжения в зеве и гортани, крайне редко -
парадоксальный бронхоспазм.
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
427
При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой по­
лости и глотки. Кроме того, препараты беклометазона мoryr применяться
для лечения аллергического ринита .
Флунизолид по фармакологическим свойствам и применению сходен
сбеклометазоном. Отличается от него более интенсивным всасыванием в
системный кровоток , однако вследствие выраженного пресистемного ме­
таболизма биодоступностьфлунизолида не превышает40%, t 112 составляет
1-8 ч. Так же как и беклометазон, можно применять при аллергическом
рините .
Будесонид по фармакологическим свойствам и применению сходен
с беклометазоном, но имеет ряд отличий. Будесонид имеет более про­
должительное действие, в связи с этим его применяют 1-2 раза в сутки.
Нарастание эффекта до максимума происходит более продолжительное
время (в течение 1-2 нед) . При ингаляционном введении около 28% пре­
парата попадает в системный кровоток . Будесонид применяют не только
при бронхиальной астме , но и в дерматологии в составе мазей и кремов
Апулеин• ®. Местные побочные эффекты такие же, как у беклометазона.
Кроме того, могут наблюдаться побочные эффекты со стороны ЦНС в
виде депрессии, нервозности , возбудимости.
Флутиказон применяют при бронхиальной астме, при аллергическом
рините, при заболеваниях кожи. При бронхиальной астме препарат при­
меняют 2 раза в сутки инrаляционно (20% введенной дозы всасывается в
системный кровоток). По свойствам и фармакокинетике сходен с буде­
сонидом .
Мометазон при ингаляционном применении обладает низкой биодо­
ступностью (16% у здоровых людей и 10% у пациентов с бронхиальной
астмой) . Это обусловлено низким всасыванием и высоким пресистем­
ным метаболизмом. По способности связываться с рецепторами rлюко­
кортикоидов превосходит флутиказон (в 1,5 раза) и будесонид (в 5 раз).
Фармакотерапевтическое действие при бронхиальной астме начинается
через 24 ч и нарастает постепенно, достигая максимума в течение 1-2 нед.
Назначается обычно \ раз в сутки, в вечернее время (доза и кратность
применения мoryr увеличиваться при тяжелом течении заболевания). По­
мимо бронхиальной астмы, может назначаться ингаляционно при ХОБЛ,
интраназально при аллергическом рините и полипозе носовой полости,
а также при дерматозах в виде мази .
При ингаляционном применении глюкокортикоидов нельзя исклю­
чить их системную абсорбцию и риск угнетения инкреции эндогенных
rлюкокортикоидов (по механизму обратной отрицательной связи). Не-
Часть 11. Частная фармакология
428
прерывно ведется изыскание более совершенных препаратов глюкокор­
тикоидов. Одна из новых групп -
<<мягкие» глюкокортикоиды. К ним
относят лотепреднола этабонат !' (применяющийся в офтальмологии) и
циклесонид , рекомендующийся к применению при бронхиальной астме.
Циклесонид
-
эстерифицированный стероид , не содержащий
галогенов . Представляет собой пролекарство. Активный метаболит
дезциклесонид образуется только после ферментации циклесонида
эстеразами легких, в связи с чем препарат практически не вызывает
системных глюкокортикоидных эффектов . Фармакотерапевтическое
действие начинается в течение суток после однократного применения
вещества , а максимальное действие развивается после 2 - 3-месячноrо
применения. Применяют 1 раз в сутки, хорошо переносится, в мень­
шей степени, чем флутиказон, подавляет образование естественных
глюкокорти коидов.
Стабилизаторы мембран тучных клеток
К препаратам этой группы относят кромоны (кромоrлициевую кис­
лоту , недокромил) , а также кетотифен.
Кромоглициевая кислота стабили з ирует мембраны тучных клеток ,
препятствуя входу в них ионов кальция. В связи с э тим уменьшается
дегрануляция сенсибилизированных тучных клеток (прекращается вы­
свобождениелейкотриенов , фактора активации тромбоцитов , гистамина
и других медиаторов воспаления и аллергии) . Очевидно , что препараты
кромоглиuиевой кислоты эффективны как средство профилактики , но
не купирования бронхоспазма. При ингаляционном применении кроr.ю­
глиuиевой кислоты в системный кровоток всасывается 5-15 % введенной
дозы , t 112 составляет 1,0-1 ,5 ч. Действие после однократного ингаляшюн­
ного применения продолжается около 5 ч. При систематическом приме­
нении эффект нарастает постепенно , достигая максимума через 2-4 нед.
Препараты кромонов применяют ингаляuионно, обычно 4 раза в сутки.
В связи с тем что кромоглиuиевая кислота практически не всасывается в
системный кровоток, препараты, как правило, не оказывают системных
побочных эффектов. Местные побочные эффекты проявляются в виле
раздражения слизистой оболочки дыхательных путей: жжения и перше­
ния в горле, кашля, возможен кратковременный бронхоспазм. Препараты
кромоглиuиевой кислоты также применяют при аллергическом рините в
виде капель в нос или интраназального спрея и аллергическом конъюн­
ктивите в виде глазных капель .
Недокромил выпускают в виде кальциевой и динатриевой соли (недо­
кромил натрия) . По свойствам препарат сходен с кромоглициевой кис-
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
429
лотой, но имеет отличную химическую структуру. Применяют инталяци­
онно, в системный кровоток всасывается 8-17% вещества. Используют
как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. Эффект
нарастает постепенно, достигая максимума к концу 1-й недели регуляр­
ного применения. Назначают по 4 мг 4 раза в сутки.
Средства с антилейкотриеновым действием
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
Сульфидопептидные , или цистеиниловые, лейкотриены (CysLТ) яв­
ляются основными медиаторами, опосредующими бронхоспазм при
бронхиальной астме . К сульфидопептидным лейкотриенам относят­
ся LТС 4 ,
LTD 4 и LТЕ 4 (ранее известные как медленно реагирующая
субстанция анафилаксии). Они синтезируются в тучных клетках и вы­
деляются при их деrрануляции. Стимулируя специфические лейко­
триеновые рецепторы бронхиол (CysLТ -рецепторы), цистеиниловые
лейкотриены вызывают бронхоспазм . Бронхоконстрикторноедействие
лейкотриенов устраняют конкурентные блокаторы лейкотриеновых
рецепторов (см . рис.
17 .3) . К ним относят зафирлукаст, монтелукаст,
пранлукаст Р. Средства, препятствующие биосинтезу цистеиниловых
лейкотриенов (ингибитор 5-ЛОГ зилеутон), применения в клинической
медицине не нашли .
Зафирлукаст не только устраняет бронхоспазм, вызываемый цистеини­
ловыми лейкотриенами (LTC 4 , LTD 4 , LТЕ 4 ), но и оказывает противовос­
палительное действие , уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и
отек слизистой оболочки бронхов (рис . 17 .6) . Из кишечника всасывается
мелленно и неполно, t 112 составляет около 10 ч . Применяют внутрь нато­
щак (за I ч до еды) или через 2 ч после последнего приема пищи, 2 раза в
сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому
зафирлукаст применяют для профилактики приступов бронхиальной аст­
мы, при ллительном лечении бронхиальной астмы. Препарат применяют
также при аллергическом рините. Побочные эффекты : диспепсия, фарин­
гит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные
ферменты печени , поэтому удлиняет действие некоторыхЛС.
Монтелукаст
-
избирательный антагонист CysLТ-рецепторов (см.
рис. 17 .6). В отличие от зафирлукаста, не ингибирует микросомальные
ферменты печен и ( не изменяет продолжительность действия других Л С).
Показан для профилактики и дпительного лечения бронхиальной астмы
у взрослых и детей с 15 лет. Среди побочных эффектов можно отметить
кожную сыпь, артралгию. На фоне монтелукаста учащаются инфекции
дыхательных путей.
Часть 11. Частная фармакология
430
CI
HN
~соон
s
,::::,--
\
S=O
::,...0
0-
н
N
N
1
снэ
нс
э
)=о
00
Зафирлукаст
Монтелукаст
Рис. 17.6. Химические структуры зафирлукаста и монтелукаста
Препараты моноклональных антител к lgE
Омализумаб- препарат рекомбинантных гуманизированны х монокло­
нальных антител lgG 1-х. Относится к группе селективны х иммунодепрес­
сантов. Комплементарно связывается с циркулирующими в плазме крови
lgE (см. рис . 17.3) и уменьшает их количество , тем самым препятствуя
связыванию lgE с высокоаффинными рецепторами FceRI на мембранах
тучных клеток. Кроме того, при регулярном применении омализумаба
количество FceRI в мембранах тучных клеток уменьшается. Вероятно ,
это вторичная реакция на уменьшение количества lgE в плазме крови .
Не связывается с уже фиксированными к тучным клеткам антителами и
не вызывает агглютинацию тучных клеток. Омализумаб при подкожном
введении медленно всасывается в системный кровоток . Абсолютная био­
доступность составляет62% , Сmах достиrается через 7-8 сут , а t 112 составля­
ет 26 сут. Назначают в качестве базисного средства пациентам , у которых
течение бронхиальной астмы недостаточно контролируется применением
глюкокортикоидов . Дозу подбирают индивидуально , инъекции произво­
дят l раз в 2-4 нед. Применение препарата приводит к уменьшению часто­
ты обострений бронхиальной астмы и потребности в глюкокортикоИдах.
К наиболее часто возникающим побочным эффектам относятся ослож­
нения в месте инъекции , инфекции дыхательных путей, головная боль.
Ингибиторы ИЛ-5 (Меполизумаб, Реслизумаб, Бенрализумаб)
ИЛ-5 является основным цитокином, стимулирующим развитие и
активирующим эозинофилы. Ингибиторы ИЛ-5 являются средствами
таргетной терапии эозинофильной астмы и представляют собой моно­
клональные антитела, связывающие ИЛ-5 .
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
431
17.5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ
ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
ХОБЛ
-
заболевание, характеризующееся ограничением скорости
воздушного потока в воздухоносных путях. В его основе лежит хрониче­
ская воспалительная реакция бронхов и легких в ответ на действие пато­
генных частиц или газов . Заболевание проявляется сочетанием хрониче­
ского бронхита с эмфиземой легких и имеет постоянно прогрессирующее
течение. Основным фактором риска развития ХОБЛ является курение.
ХОБЛ характеризуется развитием хронического воспалительного про­
цесса дыхательных путей , легочной паренхимы и сосудов, при котором
отмечается повышенное количество макрофагов , Т -лимфоцитов и ней­
трофилов в легочной ткани . Основные клетки воспаления при ХОБЛ нейтрофилы (в отличие от бронхиальной астмы, где основные участники
патологического процесса -
эозинофилы и тучные клетки). Нейтрофилы
вызывают катаральное и катарально-гнойное воспаление бронхиального
эпителия . Оно проявляется бокаловидно-клеточной гиперплазией (что
приводит к увеличению секреции слизи) и сквамозной метаплазией (что
приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса и способствует застою
слизи в бронхах). Таким образом , первый клинический симптом ХОБЛ кашель с отделением мокроты [секреторную активность бокаловидных
клеток стимулируют лей котриены, ИЛ, в том числе ИЛ-113, ИЛ-6, фактор
некроза опухоли а (ФНО-а) протеиназы и нейропептиды, вьщеляющиеся
в ходе нейтрофильного воспаления].
Позже присоединяется разрушение соединительнотканной стромы
легких (экстрацеллюлярного матрикса). В основе этого процесса лежит
дисбаланс между ферментами, вызывающими деградацию экстрацеллю­
лярного матрикса (матриксных металлопротеаз, например коллагеназы,
желатиназы и пр . ), и их тканевыми ингибиторами. При ХОБЛ ферменты
семейства матриксных металлопротеаз продуцируются нейтрофилами и
другими клетками, участвующими в воспалении. Кроме того, нейтрофилы
вырабатывают активные формы кислорода, которые прямо разрушают со­
единителънотканную строму легких. Нарушение эластических свойств ле­
гочной ткани приводит к эмфиземе, при которой альвеолы увеличиваются
в размерах и сдавливают соседние бронхиолы и легочные капилляры, что
приводит к усилению бронхиальной обструкции, нарушению легочного
кровотока и гипертензии в малом круге кровообращения. На этом этапе
развития заболевания к кашлю добавляются признаки дыхательной не­
достаточности: одышка, снижение жизненной емкости легких, снижение
объема форсированного выдоха. Наиболее мощный фактор в развитии и
Часть 11. Частная фармакология
432
прогрессировании ХОБЛ -
курение. Никотин является хемоаттрактан­
том, привлекающим в бронхи нейтрофилы. Кроме того , продукты пиро­
лиза содержат активные формы кислорода и усиливают оксидативный
стресс .
Традиционно клиническую картину ХОБЛ разделяют на два основных
фенотипа: бронхитический и эмфизематозный. При бронхитическом типе
превалируют признаки хронического бронхита (кашель с мокротой пре­
обладают над одышкой) . При эмфизематозном фенотипе превалируют
признаки эмфиземы легких (одышка преобладает над кашлем). Наряду с
этим вьщеляютсочетанный тип заболевания (сочетание ХОБЛ и бронхи­
альной астмы) и тип с частыми обострениями (более двух за год).
Основной долгосрочной целью фармакотерапии ХОБЛ является за­
медление прогрессирования заболевания, а основной краткосрочной -
облегчение симптомов. Назначение лекарственных препаратов проводят
на фоне отказа от курения .
При ХОБЛ применяют :
-бронходилататоры (бронхолитики);
-препараты глюкокортикоидов для ингаляционного применения;
-ингибиторы фосфодиэстеразы IУтипа .
Кроме того, при бронхитическом типе назначают муколитики (аце­
тилцистеин, карбоцистеин), а с целью профилактики обострений - анти­
биотики (азитромицин, амоксициллин , цефиксим) и др .
Бронходилататоры (бронхолитики) - основная группа ЛС , приме­
няемых при ХОБЛ. Их применение приводит к улучшению вентиля­
ции легких. Бронхолитики классифицируют по механизму и продол­
жительности действия . По механизму действия выделяют антагонисты
м-холинорецепторов, агонисты 13 2 -адренорецепторов и бронхолитики
миотропного действия . При ХОБЛ предпочтение отдают бронходилата­
торам с длительным действием (24 ч).
Наиболее предпочтительной группой бронхолитиков при ХОБЛ явля­
ются антагонисты М-ХР длительного действия. Их применение не только
улучшает функции внешнего дыхания , но и снижает риск обострений и
число госпитализаций .
Тиотропия бромид является четвертичным аммониевым соединением,
в связи с чем при ингаляционном применении практически не абсорби­
руется в системный кровоток . Cmax после ингаляции порошка достигается
через 5 мин . Максимальное увеличение параметров внешнего дыхания
развивается через 30 мин и длится не менее 24 ч. Бронходилатирующее
действие нарастает постепенно и достигает максимума в течение 3 дней.
При регулярном применении в течение года не отмечается проявлений
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
433
толерантности. В связи с незначительной системной абсорбцией побоч­
ные эффекты, обусловленные блокадой м-холинорецелторов (сухость во
рту, тахикардия, запор, затруднение мочеотделения, нарушение зрения и
повышение внуrриглазного давления), выражены умеренно. Аналогичны­
ми свойствами обладает гликопиррония бромид. К короткодействующим
препаратам (5-6 ч) относится ипратропия бромид.
Среди аrонистов 13 2 -адренорецепторов предпочтение также отдают
длительно действующим веществам .
Иидакатерол является селективным агонистом 13 2 -адренорецепторов
(стимулирующее действие на 13 2 -адренорецепторы в 24 раза выше, чем
на 13 -адренореuепторы , и в 20 раз выше, чем на 13 3 -адренореuепторы).
1
При однократном ингаляционном применении бронхолитический эф­
фект начинается через 5 мин, достигает максимума через 2-4 ч и длится
в течение 24 ч . При регулярном применении в течение года толерантность
не отмечается. Применение препарата при ХОБЛ приводит к уменьшению
одышки , улучшению переносимости физических нагрузок и к снижению
частоты обострений.
Олодатерол -
селективный агонист 13 2 -адренорецепторовдлительного
(не менее 24 ч) действия. Показан в качестве бронходилататора при ХОБЛ,
не рекомендуется при бронхиальной астме.
Формотерол -
селективный агонист 13 2 -адренорецепторов (стиму­
лирующее действие на 13 2 -адренореuепторы в 200 раз выше, чем на 13 1-
адренореuепторы). Продолжительность действия при однократной инга­
ляции - 12 ч (назначают дважды в сутки - утром и вечером). У пациентов
с ХОБЛ выражен но улучшает функции внешнего дыхания и снижает риск
обострений. При длительном применении возможно формирование то­
лерантности.
В период обострения ХОБЛ оптимальным считается одновременное
назначение м-холиноблокатора и 13гадреномиметика. Выпускаются ком­
бинированные препараты, содержащие бронходилататоры обеих групп в
одном ингаляторе. К длительно действующим относятся гликопиррония
бромид + индакатерол, олодатерол + тиотропия бромид. К короткодей­
ствующим относятся ипратропия бромид+ фенотерол, ипратропия бро­
мид+ сальбутамол.
К миотролным бронхолитикам -
неизбирательным ингибиторам фос­
фодиэстеразы относятся аминофиллин и теофиллин.
Теофиллин в пролонгированных формах назначают внутрь после еды,
вначале 1 раз в сутки, а затем 2 раза в сутки. Применение пролонгирован­
ных форм теофиллина в низких дозах приводит к уменьшению количества
обострений ХОБЛ. Препарат вызывает достаточно много побочных эф-
Часть 11. Частная фармакология
434
фектов: со стороны ЦНС (беспокойство, нарушение сознания, судороги,
расстройства зрения , скотома), сердечно-сосудистой системы (приступы
стенокардии, аритмии, тахикардия, гипотония), со стороны пищевари­
тельной системы (анорексия, тошнота, рвота , изжога, обострение холе­
цистита, холестатический гепатит) и др.
Кроме того , в настоящее время появилась группа избирательных ин­
гибиторов фосфодиэстеразы IV типа. Эти препараты обладают не только
бронхолитическим действием . При их применении уменьшаются коли­
+, уменьшается
+ и синтез ими цитокинов (ИЛ-2 , ИЛ-4,
чество и активность нейтрофилов, Т-лимфоцитов CD 8
пролиферация Т-хелперов CD 4
ИЛ-5), подавляется продукция фактора некроза опухолей моноцитами , а
также снижается синтез лейкотриенов . В результате проявляется противо­
воспалительное действие . К ингибиторам фосфодиэстеразы IV типа от­
носятся рофлумиласт и циломиласт 1а (рис. 17.7).
Рофлумиласт при приеме внутрь легко всасывается в системный крово­
ток (биодоступность 80% ), Cmaxдостигается через I ч . В ходе метаболиче­
ских процессов образует активный метаболит N-оксид рофлумиласта . Как
сам рофлумиласт, так и N - оксид ингибируют фосфодиэстеразу IVтипа .
Общая продолжительность действия составляет 24 ч . Показан в качестве
дополнительного к бронходилататорам средства при бронхитическом
типеХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения с частыми обострениями .
Применяют внутрь , 1 раз в сутки , независимо от приема пищи . Терапевти­
ческий эффект развивается постепенно, в течение нескольких недель при
регулярном применении . Побочные эффекты возникают нечасто и про­
являются умеренно. Наиболее вероятны понос (5 ,9%), снижение массы
тела (3,4%), тошнота (2,9%), боль в животе (1 ,9%), головная боль (\,7%).
Применение препаратов глюкокортикоидов при ХОБЛ имеет осо­
бенности. Их не назначают в качестве средств монотерапии (ввиду им­
муносупрессорного действия увеличивается риск пневмоний). В каче-
сх леса
с,о
1,-9' N
с,н
Рис.
стве монопрепаратов их назначают
только пациентам с толерантностью
к 13 2 -адреномиметикам (для вос­
(
~
становления чувствительности к
бронхолитикам этой группы) . В то
F
же время применение ингаляци­
1#~
О
онных глюкокортикоидов в ком­
F
бинации с бронходилататорами из
17.7. Химическая структура ро­
групп длительно действующих
адреномиметиков и длительно дей-
флумиласта
132-
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
435
ствующих м-холиноблокаторов приводит к снижению частоты обостре­
ний ХОБЛ и может понижать уровень смертности .
Ацетилцистеин , обладающий как муколитической , так и антиокси­
дантной активностью, способен снижать продолжительность и частоту
обострений ХОБЛ . Этот препарат может использоваться у больных в те­
чение длительного времени (3-6 мес) в дозе 600 мг/сут. Эффективность
прочих муколитиков неясна .
В настояще е время разрабатывается ряд новых групп Л В для лечения
ХОБЛ . Сред и ни х антиоксиданты , блокаторы провоспалительных ИЛ
(ИЛ-1 , ИЛ-6 , ФНО-а) .
17.6. ПРЕПАРАТЫ СУРФАКТАНТОВ
В эту гр у пп у в х одят ЛС , временно замещающие природные сурфак­
та нты при н а р уш е нии и х образования.
Эндоге нны е сурфа ктанты -
поверхностно-активные вещества (фос­
ф ати д ил х ол ины , с фин гомиелины) , синтезирующиеся в альвеолярных
кл е тках и в ви де тонкого слоя выстилающие внутреннюю поверхность
ле гких. Л е гочные сурфактанты не позволяют альвеолам спадаться, обла­
дают защитными с войствами в отношении альвеолярных клеток , а также
регулируют реологические свойства бронхолего,,ного секрета и облегчают
отделение мокроты . Нарушение биосинтеза сурфактантов у новорожден­
ных проявляется респираторным дистресс-синдромом (множественные
ателектазы и интерстициальный отек легочной паренхимы), а также может
наблюдаться у взрослых при различных бронхолегочных заболеваниях.
Основное показание к применению препаратов сурфактантов -
ре­
спираторный дистресс-синдром у недоношенных детей.
Порактант альфа (Куросурф+) - препарат сурфактанта , содержащий
фосфолипидные фракции (фосфатидилхолин) и низкомолекулярные ги­
дрофобные протеины ( 1%) , выделенные из легочной ткани свиней. При­
меняют при респираторном дистресс-синдроме , связанном с дефицитом
сурфактантов у новорожденных (недоношенных) детей (с массой тела не
менее 700 г). Применение препарата рассчитано на восстановление адек­
ватного дыхания и допускается только в клинических условиях (учитывая
необходимость искусственной вентиляции легких и мониторирования) .
Экзосурф 1" -
препарат, действующее вещество которого представлено
кольфосцерила пальмитатом. Экзосурф 1" обладает свойствами сурфак­
танта и облегчает растяжимость легких. Применяют, подобно порактанту
альфа (Куросурфу•), при респираторном дистресс-синдроме у новорож-
Часть 11. Частная фармакология
436
денных . Вводят в виде раствора в дозе 5 мл/кг через эндотрахеальную
трубку. При необходимости повторяют введение в той же дозе через 12 ч.
Тестовые вопросы и задания
1.
К стимуляторам дыхания относят :
а) никетамид;
б) кодеин ;
в) цитизин ;
г) ацетилцистеин ;
д) кофеин .
2. К противокашлевым средствам относят:
а) ацетилцистеин;
б) глауцин;
в) окселадин ;
r) преноксдиазин;
л) кодеин.
3. К отхаркивающим средствам относят:
а) rлауцин;
б) амброксол ;
в) преноксдиазин ;
r) ацетилцистеин ;
д) бромгексин .
4. Обладает болеутоляющим и противокашлевым действием . Подавля­
ет активность кашлевого и дыхательного центров за счет стимуляции
опиоидных рецепторов. Обладает наркогенным потенциалом , при­
меняется главным образом в составе комбинированных препаратов:
а) ацетилцистеин;
б) преноксдиазин;
в) окселадин ;
г) глауцин ;
д) кодеин.
5.
Облегчает отделение мокроты за счет разрушения дисульфидных
мостиков протеогликанов . Оказывает противовоспалительное дей­
ствие за счет подавления образования свободных радикалов. Оказы­
вает дезинтоксицирующее действие за счет стимуляции образования
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания
437
глутатиона. При приеме внутрь обладает невысокой биодоступ­
ностью . Применяется при продуктивном кашле и передозировке
парацетамола:
а) амброксол;
6) глауцин ;
в) преноксдиазин;
r) бромгексин;
д) ацетилцистеин .
6. При брон х иальной астме применяют:
а) стимуляторы дыхания ;
6) стабили заторы мембран тучных клеток;
в) пре пар а ты глюкокортикоидов ;
r) брон холитики ;
д) блок аторы л ей котри е новы х рецепторов .
7. Препараты глюкокортикоидов эффективны при бронхиальной астме,
так как они :
а) препятствуют синте зу лейкотриенов ;
6) стабили з ируют мембраны тучных клеток ;
в) оказывают противовоспалительное действие;
r) уменьшают дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию ими
антител ;
д) обладают иммуности мулирующим действием .
8.
Применяется ингаляционнодля купирования бронхоспазма . Действу­
ет около 6 ч . В качестве побочных эффектов вызывает мышечный тре­
мор и тахикардию:
а) ипратропий ;
6) фенотерол ;
в) кро м оглициевая кислота ;
r) беклометазон .
9.
Применяется ингаляционнодля купирования бронхоспазма . Действу­
ет около 6 ч . В качестве побочных эффектов может вызвать сухость
во рту , тахикардию и нарушение зрения :
а) фенотерол;
6) будесонид;
в) недокромил ;
г) ипратропий.
Часть 11. Частная фармакология
438
1О. Применяется ингаляционно при бронхиальной астме . Эффект нарас­
тает постепенно и достигает максимума через неделю. Применяется
2 раза в суrки . Мало эффективен как средство купирования бронхо­
спазма. Может вызвать такие побочные эффекты, как дисфония и
кандидоз ротовой полости :
а) кромоrлициевая кислота;
б) фенотерол;
в) будесонид;
r) ипратропий .
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Группа ЛС, влияющих на сердечно-сосудистую систему, фармаколо­
гически весьма неоднородна . В нее входят вещества:
• воздействующие непосредственно на сердце (хинидиноподобные
и кардиотонические средства);
• воздействующие непосредственно на сосудистую стенку (вазодилата­
торы миотропного действия);
• воздействующие на иннервацию сердца и сосудов (холиномиметики,
адреноблокаторы).
В связи с этим целесообразно использовать классификацию по кли­
нико-фармакологическому принципу (с учетом патологии , при которой
показаны данные препараты):
• средства, применяемые при сердечных аритмиях;
• средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения ;
• средства , применяемые при артериальной гипертензии (АГ);
• средства, применяемые при артериальной гипотензии;
• средства, применяемые при сердечной недостаточности.
Глава 18
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противоаритмические (антиаритмические) средства -
клинико-фар­
макологическая группа препаратов, применяемых при нарушениях сер­
дечного ритма и воздействующих непосредственно на сердце или на его
иннервацию.
Кардиомиоциты как основной структурный элемент сердца подраз­
деляют на типичные (рабочие, сократительные) и атипичные . Рабочие
кардиомиоциты содержат сократительные белки (актин и миозин), благо­
даря которым осуществляется насосная функция органа .
Атипичные кардиомиоциты не содержат сократительных белков . Их
основные функции -
проводимость и автоматизм (способность к само­
произвольной генерации импульса). Они образуют проводящую систему
сердца (рис. 18.1).
Проводящая система состоит:
• из синусового (синоатриального) узла;
• межузловых (интернодальных) проводящих пучков ;
• атриовентрикулярного соединения (атриовентрикулярного узла) ;
• атриовентрикулярного пучка (пучка Гиса);
• волокон Пуркинье .
Основная функция проводящей системы сердца - поддержание нор­
мального ритма сердечных сокращений.
Синусовый (синоатриальный) узел расположен в верхнелатеральной
стенке правого предсердия, около устья верхней полой вены. Он состоит
из пучка волокон длиной 15 мм, шириной 3 мм и толщиной I мм. Потен­
циал покоя кардиомиоцитов синусового узла составляет -50 мВ .
Синусовый узел генерирует импульсы с частотой 70-80 в минуту. Это
наиболее высокие значения во всей проводящей системе . Меньшая ча­
стота генерации импульсов нижерасположенных элементов проводящей
системы подавляется (<•обнуляется») более высоким уровнем автоматизма
синусового узла. Поэтому именно он в норме определяет ЧСС и выпол­
няет функцию водителя ритма (pacemaker), а генерируемые им импульсы
5'
..,""
Блуждающий нерв
""......
?>
)>
:,:
....s:
""s:
"О
....;:
s:
.с
(1)
(")
""s:
(1)
(")
"О
(1)
]:,
..,~
""
Межузловые
проводящие
nучки
Атриовентрикулярный узел
Проводящие миоциты
Рис . 18.1. Проводящая система с е рдца
А
....
А
Часть 11. Частная фармакология
442
проводятся по проводящей системе к рабочим кардиомиоцитам желу­
дочков.
Атриовентрикулярное соединение состоит из атриовентрикулярного
узла, тонких прободающих и толстых дистальных волокон предсердно­
желудочкового пучка. Атриовентрикулярный узел находится в задней ча­
сти стенки правого предсердия, непосредственно позади трехстворчатого
клапана . Уровень его автоматизма достигает 40-60 импульсов в минуту и
в норме подавляется синусовым узлом .
Значения проводимости неодинаковы в разных отделах проводящей
системы. Так, межузловые пучки проводят импульс со скоростью 0,3 м/с,
а в прободающих волокнах атриовентрикулярного соединения отмечают
наиболее низкие значения проводимости -
0,02-0 ,05 м / с .
Оба узла проводящей системы находятся в стенк а х предсердий, от­
деленных от желудочков непроводящей фиброзной тканью , препятству­
ющей ретроградному проведению возбуждения во время систолы . Через
эту фиброзную преграду из предсердий в жел удочки проходят м едленно
проводящие волокна атриовентрикулярного пучка . Таким образом , все
атриовентрикулярное соединение функционирует как фильтр, передаю­
щий возбуждение только в одну сторону и ограничивающий проведение
лишних импульсов от тканей предсердий, имеющих высокий автоматизм,
на желудочки.
Атриовентрикулярный пучок (пучок Гиса) расположен в межжелу­
дочковой перегородке . Он обладает наиболее высокой проводимостью
(1,5-5,0 м/с) . Пучок Гиса делится на две ножки (правую и левую) , про­
ходящие субэндокардиально. От них отходят волокна Пуркинье, распола­
гающиеся в толще стенок желудочков и контактирующие там с рабочими
кардиомиоцитами . Волокна содержат некоторое количество филаментов
миозина, что позволяет им сокращаться вместе с рабочими кардиомио­
цитами желудочков.
Проводимость рабочих клеток желудочков составляет 0,6-1 ,0 м/с. Ее
высокие значения в системе Гис-Пуркинье и сократительных кардиомио­
цитах желудочков позволяют импульсам от водителей ритма с большой
скоростью распространяться по миокарду . Это делает систолическое сок­
ращение быстрым и скоординированным.
Автоматизм и проводимос·rь находятся под контролем эфферентной
иннервации сердца . Парасимпатичес1<ая нервная система оказывает уг­
нетающее влияние за счет стимуляции м 2 -холинорецепторов . Холинер­
гическая иннервация сердца не распространяе·rся на желудочки: правая
ветвь блуждающего нерва иннервирует синусовый узел , левая вентрикулярный.
атрио­
Глава 18. Антиаритмические средства
443
Симпатическая нервная система повышает автоматизм и проводи­
мость за счет стимуляции [3 1 -адренорецепторов. Адренергические волок­
на иннервируют как саму проводящую систему, так и сократительные
кардиомиоциты , а следовательно, регулируют и проводимость, и авто­
матизм, и сократимость.
Нарушения автоматизма и проводимости приводят к сердечным арит­
миям . Среди их причин вьшеляют :
• гипоксические явления (в результате ухудшения коронарного кро­
вотока) ;
• нарушения метаболических процессов в сердце;
• изменения нейроэндокринной регуляции вследствие различных за­
болеваний (тиреотоксикоз, пороки сердца , тромбоэмболия легочной
артерии и др . ) .
Кроме того, некоторые группы Л В способны повышать автоматизм и
изменять проводимость , способствуя тем самым развитию аритмий (ока­
зывая проаритмическое или аритмогенноедействие) . К таким препаратам
относят адренергические, кардиотонические и даже антиаритмические
средства .
Аритмии классифицируют по :
• локализации:
- наджелудочковые, или суправентрикулярные. Их источник рас­
положен выше разветвления пучка Гиса (всинусовом узле, устьях
полых и легочных вен, атриовентрикулярном соединении);
-желудочковые, или вентрикулярные . Их источник находится в
ножках и разветвлениях пучка Гиса, волокнах Пуркинье и рабо­
чем миокарде желудочков;
• влиянию на ЧСС:
- брадисистолические (протекающие со снижением ЧСС);
-тахисистолические (протекающие с повышением ЧСС) ;
• механизму развития:
-блокады (развиваются в результате снижения проводимости);
-экстрасистолии (развиваются в результате повышения автома-
тизма);
-аритмии повторного входа (rеепflу-аритмии -
развиваются в ре­
зультате нарушения проводимости) .
Блокады проводящей системы обычно протекают в брадиаритми­
ческой форме; экстрасистолии и аритмии повторного входа -
в тахи­
аритмической форме (их часто объединяют в группу <<экстрасистолии и
тахиаритмии» ).
Часть 11. Частная фармакология
444
Для выяснения причин возникновения аритмий и понимания меха­
низмов действия антиаритмических средств необходимо рассмотреть не­
которые вопросы электрофизиолоrии миокарда. Моделью для изучения
служит модель потенциала действия волокна Пуркинье. Механизм пред­
ставлен на рис. 18.2.
Потенциал покоя мембраны волокна Пуркинье составляет -90 мВ
(см. рис . 18.2, а) . Однако он самопроизвольно увеличивается во время
спонтанной медленной диастолической деполяризации (фаза 4) . При
достижении порогового уровня возникает потенциал действия , вызыва­
ющий сокращение сердца . Спонтанная деполяризация обусловлена мед­
ленным входом ионов Na + и выходом ионов К+ . Продолжительность этой
фазы прямо влияет на время генерации очередного импульса и в связи с
этим отражает автоматизм волокна Пурки нье (чем она дл и тельнее , тем
ниже уровень автоматизма) . В синоатриальном узле спонтанный диасто­
лический входящий ток ионов Na+ и в меньшей степени к + определяет
ЧСС. Этот ток обозначается lf и обеспечивается неизбирательными ка­
тионными If-каналами .
В результате спонтанной диастолической деполяризации за ряд на мем­
бранедостиrает-60 мВ . В этот момент открываются потенциалзав11симые
натриевые каналы (см. рис. 18.2, б) и возникает лавинообразный вход
ионов Na+ в клетку. Заряд на мембране при этом мгновенно увеличива­
ется до +35 мВ, возникает быстрая деполяризация мембраны (фаза 0) .
Продолжительность этой фазы отражает проводи м ость волокна (чем она
короче, тем выше проводимость).
Во время фазы О (при уровне заряда на мембране -40 мВ) открываются
потенциалзависимые кальциевые каналы (см . рис. 18.2, в) , обеспечиваю­
щие ток ионов Сан . Эти каналы функционируют примерно в 3 раза мед­
леннее натриевых. Благодаря этому ток ионов Сан образует фазу «плато•
(фаза 2) потенциала действия.
Потенциалзависимые калиевые каналы открываются при достижении
электроположительных значений заряда на мембране (см. рис. 18.2, r).
Через них ионы к+ выходят из кардиомиоцитов, что обусловливает
реполяризацию мембраны: инициальную (фаза
1) и окончательную
(фаза 3). Фаза 1 непродолжительна , так как повышение заряда , вызы­
ваемое выходом ионов к+, нивелируется противотоком ионов Сан. Во
время окончательной реполяризации кальциевые и натриевые каналы уже
закрыты, поэтому изменение потенциала мембраны достигается только
за счет тока ионов к+ .
;,
О>
+35мВ
"".....
О>
Лавинообразный
+20мВ- -
-
►
?'
Открытие
ток Na.
)>
....s:,:
калиевых
каналов
Открытие
О>
"О
s
....~
Медленный
ток Са •
2
Открытие
-90 мВ
s
~
натриевых
(D
каналов
:><
n
s
CD
~а
n
"О
(D
:r:,
г
в
б
1~
""
О>
о
Na ♦
... ~-" .,
са·· к·
t
~* +
к·
t
Волокно Пуркинье
Na ♦
+]
д
Рис. 18.2. Механизм возникновения потенциала действия волокна Пуркинье (пояснения
в тексте)
5
Часть 11. Частная фармакология
446
В ходе фазы 3 заряд на мембране возвращается к исходному уровню
потенциала покоя (-90 мВ). Смена фаз потенциала действия волокна
Пуркинье представлена на рис. 18.2, д.
• Фаза О - быстрая деполяризация (вход ионов Na+), отражает функцию проводимости .
• Фаза l - ранняя реполяризация (выход ионов к+ из клетки).
• Фаза 2 - «плато>) (вход ионов Са 2 +).
• Фаза 3 - окончательная реполяризация (выход ионов К+).
• Фаза 4 - спонтанная медленная диастолическая деполяризация
(выход ионов к+ и вход ионов Na +через lf-каналы), отражает функ­
цию автоматизма .
Общая продолжительность потенциала действия составляет около
1 с. При этом половина времени приходится на фазу 4. В фазы О , 1 и 2
волокно Пуркинье пребывает в состоянии возбуждения и абсолютной
рефрактерности (невозбудимости) . В фазу 3 абсолютная рефрактер­
ность сменяется относительной (способностью генерировать внеоче­
редной импульс в ответ на пришедшее извне раздражение). Этот период
времени обозначают как эффективный рефрактерный период (ЭРП).
Обычно ЭРП занимает 2/3 окончательной реполяризаци и, поэтому чем
она продолжительнее, тем длительнее ЭРП и, соответственно, мень­
ше риск возникновения потенциала действия в ответ на внеочередную
стимуляцию.
Электрофизиологические механизмы генерации потенциала дей­
ствия в узлах проводящей системы существенно отличаются от таковых
в волокнах Пуркинье (рис. 18.3).
Синусовый и атриовентрикулярный узлы генерируют кальциевые по­
тенциалы действия . Потенциал покоя пейсмекерных клеток первого со-
Рис. 18.3. Потенциалы действия водителей ритма (пояснения в тексте): а - си­
нусового узла; б -
атриовентриокулярного узла
Глава 18. Антиаритмические средства
447
ставляет -55 мВ . При этом большинство натриевых каналов находятся в
инактивированном состоянии, а фаза 4 и фаза О обусловлены током ионов
Са 2 + . Однако их проникновение в клетки инициируется входящим током
ионов Na+ через If-каналы.
Основные способы терапии при экстрасистолиях и тахиаритмиях:
• угнетение автоматизма;
• угнетение проводимости;
• пролонгирование ЭРП .
Первый способ целесообразен при экстрасистолиях (внеочередных
сокращениях желудочков), возникающих в результате несвоевременной
и эктопической генерации импульса. Повышенное содержание калия в
тканях, гипоксия и другие факторы приводят к увеличению уровня ав ­
томатизма волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Фор­
мируется эктопический o•iar, генерирующий внеочередные импульсы,
которые могут распространяться на миокард желудочков и вызывать
экстрасистолию. Применение ЛС, пролонгирующих фазу 4, приводит к
уменьшению автоматизма и подавлению активности таких очагов.
Угнетение проводимости целесообразно при аритмиях повторного
входа (rеепtгу-аритмиях). Они возникают в результате неполных блокад
в системе Гис-Пуркинье (рис. 18.4).
В норме импульс проходит по волокнам с одинаковой скоростью (см.
рис.
18.4, а) . Однако если из-за вышеперечисленных патологических
факторов одно из них находится в рефрактерном состоянии, то оно не
способно к проведению ортодромного импульса, направленного от узла
на периферию. В то же время потенциал действия , прошедший по непо­
врежденному волокну , может возвратиться антидромно в поврежденное,
которое к этому моменту теряет рефрактерность и способно к проведе­
нию. Возникает так называемый односторонний блок. В этом случае анти­
дромный импульс повторно входит в неповрежденное волокно , становясь
внеочередным (см . рис. 18.4, б) .
При применении средств , угнетающих проводимость, блок в поражен­
ном волокне становится полным (двусторонне направленным), и волокно
теряет способность проводить не только ортодромные , но и ретроградные
импульсы . В результате повторный вход внеочередных потенциалов дей­
ствия прекращается (см. рис. 18.4, в).
По механизму reentry возникают не только желудочковые аритмии
(рис. 18.5).
Так, синдром предвозбуждения желудочков (СПВЖ) представляет
собой упорядоченную циркуляцию возбуждения между предсердиями и
желудочками, если между ними существует дополнительный проводящий
Часть 11. Частная фармакология
448
Норма
Односторонний блок
Двусторонний блок
Волокно
Волокно
Волокно
Пуркинье
Пуркинье
Пуркинье
Импульс проводится
Ортодромный импульс
Не проводятся
в ортодромном
не проводится .
ни ортодромные ,
Ретродромный импульс
ни ретродромные
медленно проводится и
импульсы
направлении
а
входит в здоровое волокно
в
повторно (reentry)
б
Рис. 18.4. М еха ни з м во з никновения rеепtгу-арит.мий ( поя с н е ния в тексте)
пучок (см . рис . 18.5, а). В этом случае ортодромный и м п ульс , проЙдЯ к
желудочка м по пучку Гиса , может ретроградно возвратиться по дополни ­
тельному пучку к предсердиям и стать внеочередным.
Кроме того, по принципу упорядоченной циркуляции возбуждения
возникает трепетание предсердий (см. рис. 18.5, б). В этом случае они со­
кращаются по очереди . Фибрилляция предсердий возникает по принципу
беспорядочной циркуляции возбуждения (см. рис. 18.5, в) .
Пролонгирование ЭРП целесообразно при экстрасистолиях и тахиа­
ритмиях любой локализации . Применение средств , удлиняющих фазу 3,
снижает риск генерации желудочками внеочередного импульса в ответ на
несвоевременную стимуляцию .
Глава 18. Антиаритмические средства
449
Рис. 18.5. Разл ич н ы е ва ри а нты rее,шу-аритмий (а , б, в) : С- синусовый узел ; АВ­
атриовентрикулярны й узел ; П Г -
пучок Гис а; ДП-дополнительный проводящий
пучок
В соответствии с вышеописанным электрофизиологическим меха­
ни з мом во з никновения потенциала действия волокна Пуркинье можно
з аключить , что:
- пролонгирование фазы О достигают путем блокады натриевых
каналов ;
- пролонгирование фазы 3 достигают путем блокады калиевых ка­
налов ;
- пролонrирование фазы 4 достигают путем блокады как натриевых,
так и калиевых каналов.
Кроме того , снижение уровня автоматизма , проводимости и увеличе­
ние ЭРП воз никают при блокаде [3 1 -адренорецепторов .
Необходимо также особо подчеркнуть, что угнетение сократимости
не приводит к противоаритмическому эффекту и считается побочным
действием антиаритмических средств .
Противоаритмические средства классифицируют по применению и
механизмам действия .
• Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии:
- 1 класс - блокаторы натриевых каналов;
- 11 класс - [3-адреноблокаторы ([3-АБ);
- II I класс - блокаторы калиевых каналов;
- IV класс - блокаторы кальциевых каналов (БКК).
• Средства из друrих групп (неклассифицированные препараты):
-сердечные гликозиды;
-аденозин ;
Часть 11. Частная фармакология
450
-брадикардические средства (блокаторы If-каналов синусовоrо
узла)
-
препараты калия и магния .
• Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах :
- м-холиноблокаторы;
- !3-адреномиметики.
Классификацию антиаритмических средств на четыре класса по меха­
низму действия впервые предложил Yaughan Williams в 1970 r. В несколько
модифицированном виде ей пользуются до сих пор. Помимо этих четырех
групп , при некоторых видах наджелудо,1ковых тахиаритмий эффективны
сердечные гликозиды, брадикардические средства и аденозин, а при экс­
трасистолиях , связанных с rипокалиемией, -
препараты калия и магния.
18.1. КЛАСС 1- БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
Прежнее название этой группы препаратов -
« м е мбраностабилизи­
рующие средства». В настоящее время блокаторы натриевых каналов при­
нято разделять на три подкласса :
1-А (умеренно снижают проводимость и удлиняют ЭРП) ;
1-В (незначительно снижают проводимость и укорачивают ЭРП);
1-С (значительно снижают проводимость и не изменяют продолжительность ЭРП) .
Между ними существует ряд различий в механизме действия, влиянии
на параметры сердца и применении .
18.1.1. Класс 1-А
К этому классу противоаритмических препаратов относят хинидино
подобные средства (хинидин , прокаинамид и дизопирамид).
Механизм противоаритмическоrо действия обусловлен тем, что,
блокируя натриевые каналы, они пролонгируют фазы О и 4 потенциала
действия и тем самым снижают проводимость и автоматизм . Блокируя
калиевые каналы , они пролонгируют фазу 3 и тем самым удлиняют ЭРП
(рис . 18.6). Препараты этой группы действуют на все отделы сердца и по­
этому эффективны как при желудочковых, так и при наджелудочковых
экстрасистолии и тахиаритмиях.
Типичными для класса 1-А побочными эффектами являются:
• снижение сократимости миокарда;
• снижение атриовентрикулярной проводимости;
Глава 18. Антиаритмические средства
i
451
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
---.-.
''
1
''
''
'
····►\З'
''
'
1
1
.
1
1
1
1
1
1
1
1
_ , . :1
----- 4' :
1
1
1
Рис. 18.6. Влияние хи1-111дина на потенциал действия волокна Пуркинье (пояс­
нения в тексте)
• снижение АД ;
• ваголитическое действие;
• аритмоrенное действие.
Последнее обусловлено несколькими причинами .
Пролонгирование потенциала действия повышает риск появления
ранней постдеполяризации, которая , в свою очередь, приводит к возник­
новению аритмии torsades de pointes (русские названия : «мультиформная
желудочковая тахикардия », << пируэт» ).
• Ваголитическое действие хинидиноподобных средств повышает
уровень автоматизма синусовоrо узла, тем самым облегчая прове­
дение импульсов через атриовентрикулярное соединение и усиливая
аритмию желудочков .
• Угнетение проводимости при reentry-apшnAtuяx может приве­
сти к циркуляции возбуждения по более коротким траекториям,
что , в свою очередь , способствует учащению повторного входа и уси­
лению аритмии.
Аритмоrенное действие хинидиноподобных средств часто проявля­
ется в виде аритмии << Пируэт•> (forsade de pointes). Она является одним из
вариантов полиморфной желудочковой тахикардии и характеризуется
прогрессирующим (от удара к удару) изменением комплексов QRST.
В основе развития torsade de pointes лежит пролонгирование реполяри­
зации (фазы 3), в результате чего инициируется триггерная активность,
обусловленная ранними постдеполяризациями , а неоднородность за­
медления реполяризации обусловливает подключение механизма reentry.
Тахикардию типа пируэт могут вызывать не только хинидиноподобные
средства, но и любые группы противоаритмических средств, пролонги-
Часть 11. Частная фармакология
452
рующие реполяризацию (удлиняющие фазу 3). Купирование приступа
производят внутривенным введением сульфата магния .
Хинидин при приеме внутрь всасывается в тонком отделе кишечника
с биодоступностью 70-80%. Метаболизируется в печени, выводится поч­
ками (10-50% в неизмененной форме и в виде активных метаболитов),
t 112 составляет 4-10 ч (обычно 6-7 ч). Противоаритмическое действие
наступает через 1-3 ч и длится 6-8 ч (при приеме обычных таблеток)
или 12 ч (при приеме пролонгированных форм). При введении в мыш­
цу максимальный эффект развивается через I ч. Помимо типичных для
группы побочных эффектов, может вызывать волчаночноподобный
синдром и тромбоцитопению . В настоящее время на территории РФ не
применяется.
Прокаинамид (рис. 18.7) при приеме внутрь быстро и полно вса­
сывается (до 95% принятой дозы), биотрансформируется в печени с
образованием активного метаболита (N-ацетилпрокаинамида). Выво­
дится почками (50-60% в неизмененном виде), t 112 составляет 2,5-4,5 ч.
Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко . Максималь­
ный противоаритмический эффект развивается через 60-90 мин. Про­
тивоаритмическое действие сопровождается умеренным угнетением
сократимости и снижением АД . Показан при СПВЖ, фибрилляции и
трепетании предсердий, наджелудочковой и желудочковой тахикардии.
При введении в вену противоаритмическое действие развивается не­
медленно, в связи с чем может применяться не только для система­
тического лечения, но и для купирования приступов при трепетании
предсердий, фибрилляции предсердий (тахисистолическая форма мер­
цательной аритмии), пароксизмальной мономорфной желудочковой
тахикардии . Помимо типичных для группы в целом побочных эффектов
может вызывать снижение АД (ввиду rанrлиоблокирующеrо действия)
и лекарственную красную волчанку (у 30% больных при длительности
терапии более 6 мес).
Диэопирамид
Прокаинамид
Рис.
18. 7. Химические структуры прокаинамида и дизопирамида
Глава 18. Антиаритмические средства
453
Дизопирамид при приеме внутрь быстро и почти полностью всасывает­
ся , Cmax в плазме крови достигается через 0,5-3,0 ч. Метаболизируется в
печени, выводится в основном почками (50% в неизмененном виде, 30% в
виде метаболитов) , t 112 составляет 4-1 О ч . Проникает через плацентарный
барьер, выделяется с грудным молоком . Выраженно угнетает сократи­
тельную активность миокарда, повышает тонус коронарных и перифе­
рических сосудов , а также обладает выраженным м-холиноблокирующим
действием (может вызвать такие побочные эффекты, как сухость во рту,
паралич аккомодации, обстипация , задержка мочеиспускания) .
18.1.2. Класс 1-В
К этому классу относятся лидокаин, мексилетин и фенитоин. Пре­
параты этого класса имеют ряд отличительных особенностей.
• Это селективные блокаторы натриевых каналов, пролонгирующие
только фазы О и 4. Они угнетают проводимость и автоматизм воло­
кон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Препараты клас­
са 1- В блокируют натриевые каналы в инактивированном состоянии
и имеют скорость ассоциации/диссоциации менее 1 с, что не превы­
шает продолжительности нормального потенциала действия . Таким
образом , не урежая сердечного ритма , они препятствуют генерации
и проведению внеочередных импульсов.
• Препараты класса 1-В не блокируют калиевые каналы и не пролон­
гируют реполяризацию . Напротив, при их применении отмечено
некоторое укорочение фазы 3 и ЭРП (возможно, за счет активации
калиевых каналов).
• Препараты класса 1-В не изменяют ток кальция (ни прямо, ни опо­
средованно). В связи с этим они воздействуют только на желудочки,
не влияя на водители ритма и не снижая сократимость миокарда.
Это обусловливает применение данных препаратов только при же­
лудочковых экстрасистолиях.
Лидокаин (ксикаин Р , Ксилокаин+0), блокируя натриевые каналы кле­
точных мембран, оказывает противоаритмическое и местноанестезирую­
щее действие (рис. 18.8). Препарат уменьшает проводимость и автоматизм
волокон Пуркинье и рабочих кардиомиоцитов , подавляя эктопические
очаги в желудочках. Его считают препаратом выбора при желудочковых
аритмиях, возникающих после инфаркта миокарда . Это обусловлено тем,
что , оказывая противоаритмическое действие, лидокаин не влияет на со­
кратимость, которая в этом случае обычно снижена. Лидокаин отличается
высоким пресистемным метаболизмом. При первом прохождении через
печень практически полностью выводится из портального кровотока .
Часть 11. Частная фармакология
454
СНз
Qо-СНг уН -NH HCI
2•
СНз
СНз
Мексилетин
Лидокаина гидрохлорид
Рис. 18.8. Химические структуры лидокаина гидрохлорида и мексилетина
В связи с этой фармакокинетической особенностью препарат неэффекти­
вен при приеме внугрь , его вводят внуrривенно капельно (связь с белками
плазмы крови -
50-80%) , t 112 составляетоколо 2 ч . При патологии печени
скорость метаболизма лидокаина снижается .
Препарат легко переносится, однако возможны следующие побочные
эффекты: нарушения со стороны ЦНС (сонливость , спуганность созна­
ния , судорожные реакции) , артериальная гипотензия , снижение атрио­
вентрикулярной проводимости.
Мексилетин (см . рис . 18.8) -
структурный аналог лидокаина, эффек­
тивный при приеме внугрь (биодоступность -
90%) . Cmax в плазме крови
достигается через 2-4 ч. Полностью метаболизируется в печени , выводит­
ся в основном желчью, t 112 составляет 8-20 ч. Возможно и внугривенное
введение препарата . Применяется для предупреждения и лечения угро­
жающих жизни желудочковых экстрасистолий и тахикардии. Побочные
эффекты: синусовая брадикардия , артериальная гипотензия, нарушение
атриовентрикулярной проводимости, аритмии ; тошнота , рвота ; невроло­
гические нарушения, спуганность сознания .
Фенитоин (дифенин•) первоначально применяли в качестве противо­
эпилептическоrо средства . Позже у него было обнаружено антиаритми­
ческое действие . При приеме внуrрь легко всасывается, Cmax в плазме
крови достигается через 3-15 ч . Проникает через гистоrематические
барьеры , в том числе через rематоэнцефалический, метаболизируется в
печени пуrем глюкуронирования, метаболиты выводятся почками, t 112
составляет 22-28 ч . В качестве противоаритмическоrо средства наиболее
эффективен при желудочковых аритмиях, вызванных сердечными гли­
козидами. Это связано с тем, что, оказывая антиаритмическое действие,
он не уменьшает положительный инотропный эффект данных кардио­
тонических средств.
Из побочных эффектов отмечают атаксию, нистагм, диплопию, rи­
перпластический rинrивит (гиперплазию десен).
Глава 18. Антиаритмические средства
455
18.1.3. Класс 1-С
К этому классу относятся пропафенон, лаппаконитин, морацизин,
диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин (Этаци­
зин•), аймалин. По механизму антиаритмическоrодействия они схожи
с хинидиноподобными средствами . При этом основным отличитель­
ным признаком класса 1-С является то, что он не увеличивает про­
должительность реполяризации (фазы 3). Кроме того, по сравнению
с классом 1-А средства класса 1-С обладают более выраженным про­
аритмическим действием и сильнее угнетают сократимость миокарда.
Эффективны как при желудочковых (желудочковая экстрасистолия и
парасистолия), так и при наджелудочковых аритмиях. Однако при над­
желудочковых аритмиях назначаются чаще всего при неэффективности
других препаратов (к примеру, при синоатриальной реципрокной та­
хикардии -
о случае неэффективности сердечных гликозидов и БКК;
при атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии -
в случае
неэффективности БКК; при СПВЖ- в случае неэффективности БКК
и аденозина и т.д.) .
Пропафенон
-
типичный представитель антиаритмических препа­
ратов класса 1-С. При приеме внутрь всасывается на 95% , однако био­
доступность варьирует от 5 до 50% ввиду пресистемного метаболизма.
Cmax в плазме крови достигается через 1,0-3,5 ч. Метаболизируется в
печени, выводится почками и кишечником, t 112 зависит от типа мета­
болизма и варьирует от 2,8 до 11-17 ч. Наряду с натриевыми каналами
блокирует также f3-AP и кальциевые каналы. Эффективен при надже­
лудочковых и желудочковых аритмиях, в том числе при фибрилляции
предсердий, СП ВЖ, желудочковой парасистолии. Может применяться
не только внутрь, но и внутривенно с целью купирования пароксизмов
трепетании предсердий, купирования приступов при СПВЖ и желу­
дочковой тахикардии, не сопровождающейся нарушением сократи­
мости миокарда. Наиболее частыми побочными эффектами являются
головокружение, нарушение сердечной проводимости и ощущение
сердцебиения .
Лаппаконитина rидробромид (Аллапинин•) (рис. 18.9) - rидробро­
мид алкалоида борца белоустоrо (Aconitum Leucostomum). При приеме
внутрь легко всасывается, но подвергается интенсивной пресистемной
биотрансформации, в связи с чем биодоступность не превыщает 39%.
Эффект развивается через 40-60 мин, достигает максимума через 4-5 ч
Часть 11. Частная фармакология
456
и продолжается 8 ч и более; 1 112 составляет 1,0-1,2 ч. При внутривенном
введении антиаритмическое действие проявляется через 15-20 мин и
длится 6-8 ч (с максимумом через 2 ч) . Эффективен при тахисистоличе­
ской форме мерцательной аритмии, СПВЖ, желудочковой парасистолии.
Среди побочных эффектов можно отметить головную боль , головокру­
жение, диплопию , атаксию, гиперемию кожных покровов, нарушения
внуrрижелудочковой и атриовентрикулярной проводимости , синусовую
тахикардию (при длительном применении). Имеет малую широту тера ­
певтического действия и может вызвать интоксикацию.
Морацизин (рис. 18.10) -
производное фенотиазина , препарат сме­
шанного типа действия , обладает свойствами блокаторов натриевых
каналов всех трех классов - 1-С, 1-В, 1-А. При приеме внутрь всасы­
вается с биодоступностью 38% , Cmax в плазме крови достигается в тече­
ние 0,5-2,0 ч. Метаболизируется в печени , выводится ч е рез кишечник
(56%) и почки , 1112 составляет 1,5-3,0 ч . Противоаритмическое действие
развивается через 2 ч , достигает максимума через 6 ч и продолжается
10-24 ч. Эффективен при желудочковых экстрасистолии и тахикаршш .
К наиболее тяжелым побочным эффектам относятся проаритмическое
действие, мерцательная аритмия, брадикардия, гипотония , инфаркт
миокарда , тромбоэмболии .
Днэтнламннопропноннлэтокснкарбониламннофенотназнн (этацнзии)
(см. рис. 18.10) близок по химическому строению к морацизину. При
приеме внутрь всасывается с биодоступностью 40% , Cmax в плазме кро­
ви достигается через 2,5-3,0 ч . Метаболизируется печенью, выводится
почками , 1112 составляет 2,5 ч. Противоаритмическое действие развива­
ется в течение 1-2 сут. Эффективен при
наджелудочковых и желудочковых экс­
трасистолии и тахиаритмиях , в том числе
при СПВЖ.
К побочным эффектам относятся
проаритмическое действие, снижение
·нвг
сократимости, проводимости и коронар­
ного кровотока.
Аймалнн является алкалоидом рау­
вольфии . При приеме внутрь всасыва­
ется около 90% введенной дозы, однако
биодоступность не превышает 30% ввиду
пресистемного метаболизма. Выводится
Рис. 18.9. Химическая структура
преимущественно почками в виде мета­
лаппаконитина гидробромида
болитов, 1 112 -
около 4 ч. Эффективен
457
Глава 18. Антиаритмические средства
Этацизин
Морацизин
Рис. 18.10. Химические структуры мораuизина и диэтиламинопропионилэтокси­
карбониламинофенотиазина (Этаuизина•)
при парентеральных путях введения (внутримышечном , внутривенном),
в связи с чем может прим е няться как для лечения , так и для купирования
суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмий.
18.2. КЛАСС 11 -
Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
13 - АБ классифицируются по селективности. К веществам , селектив­
но блокирующим 13 -адренорецепторы , относятся атенолол, метопролол,
1
бисопролол, небиволол и др. К средствам , блокирующим как
13 1-, так и
13 2 -адренорецепторы, относится пропранолол.
Механизм антиаритмическоrо действия 13-АБ обусловлен тем , что,
блокируя 13 - АР , они снижают активирующее действие симпатической
1
нервной системы на все отделы проводящей системы и миокард желу­
дочков. В результате снижается автоматизм водителей ритма, подавляется
активность эктопических очагов, уменьшается проводимость (как через
атриовентрикулярное соединение, так и внутри желудочков). В связи с
этим 13-АБ эффективны как при желудочковых , так и при суправентри­
кулярных тахиаритмиях. В качестве противоаритмических средств при­
меняют как кардиоселективные, так и неселективные 13-АБ . Помимо
сердечных аритмий, эта группа применяется также при АГ и коронарной
недостаточности , однако дозы , в которых 13-АБ оказывают противоарит­
мическое действие , значительно ниже антиrипертензивных и антианги­
нальных.
Типичными для 13-АБ побочными эффектами являются угнетение со­
кратимости , атриовентрикулярная блокада, брадикардия (обусловлены
блокадой 13 1 -АР), бронхоспазм, спазм периферических сосудов, похолода­
ние конечностей , эректильная дисфункция (обусловлены блокадой !3 -АР
2
Часть 11. Частная фармакология
458
бронхов и кровеносных сосудов), утомляемость при физической нагрузке
(обусловлена тем, что брадикардия препятствует адекватному нагрузке
увеличению кровообращения в периферических тканях).
18.3. КЛАСС 111 -
БЛОКАТОРЫ
КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
Данный класс включает средства, пролонгирующие реполяризацию и,
следовательно, увеличивающие продолжительность потенциала действия.
Эта группа веществ неоднородна . В настоящее время она представлена
как неселективными , так и селективными блокаторами калиевых кана­
лов. Неселективные препараты не только блокируют калиевые каналы,
но и обладают дополнительными свойствами. К ним относятся амио­
дарон , дронедарон, соталол. Селективные препараты эффективны как
средства купирования наджелудочковых тахиаритмий . К ним относятся
нитрофенилдиэтиламинопентилбензамид ( Н ибентан~®), н иферидил Р ,
вернакалант 1' .
Амиодарон обладает смешанным механизмом противоаритмическо­
rо действия (сочетает свойства 1, II, III и IV классов анти3ритмических
средств) (рис . 18. 11) . Он блокирует калиевые, натриевые , кальциевые
каналы , а также обладает непрямым адреноблокирующим действием.
Действует на все отделы сердца и в связи с этим эффективен как при нал­
желудочковых, так и при желудочковых аритмиях.
Амиодарон при приеме внутрь всасывается с биодоступностью 50%
(варьирует от 35 до 65%) , Cmax в плазме крови достигается 3-7 ч . Выво­
дится в основном с желчью, при этом может включаться в энтероrепатиче­
скую циркуляцию . Имеет низкий плазменный клиренс с незначительной
почечной экскрецией . Элиминация носит двухфазный характер: началь-
Соталол
Рис.
18. I I. Химические структуры амиодарона и соталола
Глава 18. Антиаритмические средства
ная фаза -
около 10 дней; терминальная фаза -
459
до 100 дней . Обладает
способностью к выраженной кумуляции, накапливается в хорошо перфу­
зируемых органах (печень, легкие, селезенка) и депонируется в жировой
ткани. Наиболее частые кардиальные побочные эффекты - брадикар­
дия и атриовентрикулярная блокада. Реже других противоаритмических
средств вызывает аритмию типа << пируэт,>. В то же время препарат вызы­
вает значительное число экстракардиальных побочных эффектов, среди
которых фотосенсибилизация , изменение цвета кожных покровов, нару­
шение функции щитовидной железы (как гипертиреоз, так и гипотиреоз),
периферические невропатии, нарушения зрения и отложение кристаллов
в роговице . Наиболее тяжелым среди экстракардиальных побочных эф­
фектов является фиброз легочной ткани (пневмонит), возникающий у
1-17% пациентов .
Дронедарон при приеме внутрь во время еды всасывается на 70% , од­
нако биодоступ ность нс превышает 15 % ввиду пресистемноrо метабо­
лизма, Cmax в плазме крови достигается через 3-6 ч . Метаболизируется
в печени с образованием активного метаболита, выводится в основном
через кишечник , t 112 составляет 25-30 ч . После окончания курсового при­
ема полностью выводится из организма в течение 2 нед. По механизму
антиаритмическоrо действия и показаниям к применению схож с амио­
дароном . В отличие от амиодарона вызывает меньше экстракардиальных
побочных эффектов. Наиболее типичными для дронедарона являются
брадикардия , слабость и повышенная утомляемость, тошнота, рвота, боли
в животе и диарея, а также сыпь и кожный зуд . Нечасто отмечаются из­
менения вкуса и фотодерматозы.
Соталол
(см . рис.
18.11) сочетает в себе свойства II и 111 классов
противоаритмических средств . При приеме внутрь всасывается с биодо­
ступностью 89-100% (одновременный прием пищи, особенно молочных
продуктов, снижает биодоступность на 18-20% ). Cmax в плазме крови до­
стигается через 2-4 ч. Практически не метаболизируется в печени, вы­
водится в основном почками (80-90% клубочковая фильтрация), t 112 со­
ставляет 15 ч (7-18 ч), может кумулировать (чаще у пожилых пациентов).
Механизм противоаритмическоrо действия обусловлен блокадой кали­
евых каналов и 13-адреноблокирующим действием. Блокируя калиевые
каналы, он пролонгирует реполяризацию и увеличивает ЭРП; блокируя
13-адренорецепторы, он уменьшает активирующее действие симпатиче­
ской системы на все отделы проводящей системы и рабочий миокард. По­
скольку соталол оказывает влияние на все отделы сердца, он эффективен
как при желудочковых, так и при наджелудочковых тахиаритмиях и экстра-
Часть 11. Частная фармакология
460
систолии. Антиаритмическоедействие начинается через l ч после приема
внуrрь, достигает максимума через 2,5-4,0 ч и продолжается 24 ч. При вну­
тривенном введении эффект наступает через 5 мин и длится 90-120 мин.
В качестве кардиальных побочных эффектов может вызывать брадикар­
дию, атриовентрикулярную блокаду, снижение сократимости миокарда,
проаритмическоедействие (torsadedepointes). В качестве экстракардиаль­
ных побочных эффектов отмечаются одышка, головокружение и сниже­
ние потенции.
НитрофеНИJJДИэтиламинопентилбензамид (Нибентан~ - селективный
блокатор калиевых каналов . Увеличивает функциональный рефрактер­
ный период предсердий, атриовентрикулярноrо узла, системы Гис-Пур­
кинье и желудочков, однако рефрактерность наджелудочковых структур
он увеличивает более значительно, в связи с чем наиболее эффективен
при суправентрикулярных тахиаритмиях. Возможным объяснением яв­
ляется то, что мембраны волокон атриовентрикулярноrо пучка содержат
большое количество калиевых каналов, поэтому фаза 3 их потенциала
действия значительно короче, чем в других отделах проводящей системы.
Короткий период рефрактерности кардиомиоцитов пучка Гиса опреде­
ляет высокий уровень проводимости. Избирательная блокада калие­
вых каналов в первую очередь увеличивает ЭРП атриовентрикулярноrо
пучка, и внеочередные импульсы с предсердий перестают проводиться
на желудочки. Применяют нитрофенилдиэтиламинопентилбензамид
(Нибентан•®) внутривенно с целью восстановления синусовоrо ритма
(медикаментозной кардиоверсии) при трепетании и фибрилляции пред­
сердий. Противоаритмический эффект развивается в течение 15 мин.
Среди побоч_ных эффектов можно отметить torsade depointes (не чаще 1%
случаев), а также кислый или металлический привкус во рту, диплопию
и головокружение . Сходными свойствами и показаниями к применению
обладают ниферидил Р [структуgный аналог нитрофенилдиэтиламино­
пентилбензамида (Нибентана• ) ] и вернакалант S" . Данные препараты
применяют только в условиях стационара при обязательном постоянном
контроле ЭКГ.
18.4. КЛАСС IV - БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
БКК -
неоднородная по химической структуре и фармакологическим
свойствам группа препаратов. Существует множество типов кальциевых
каналов (L, Т, N, Р, Q, R), локализованных в разных органах и тканях.
В связи с этим разные БКК обладают неодинаковыми фармаколоrически-
Глава 18. Антиаритмические средства
461
ми свойствами. Наиболее часто БКК классифицируются по химической
структуре, в соответствии с которой вьщеляют:
• фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.);
• 1,4-диrидропиридины (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, ам­
лодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, лерка­
нидипин и др . );
• бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем 1а и др.);
• дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин);
• диариламинопропиламины (бепридил).
В сердце и кровеносных сосудах представлены в основном кальци­
евые каналы L-типа. Их блокируют препараты первых трех групп: про­
изводные диrидропиридина, а также недигидропиридиновые (ритмуре­
жающие) БКК: всрапамил (из группы фенилалкиламинов) и дилтиазем
(из группы бензотиазепинов). Дигидропиридиновые БККдействуют на
кровеносные сосуды, практически не влияя на сердце. Недигидропири­
диновые БКК влияют главным образом на сердце и в меньшей степени
на сосуды.
В качестве противоаритмических средств IV класса применяют вера­
памил и дилтиазем .
Механизм их противоаритмического действия обусловлен тем, что,
блокируя потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, они пролон­
гируют фазы О,
3 и 4 потенциала действия синусового и атриовентрику­
лярного узлов. Таким образом , при их применении снижаются автома­
тизм синусового узла и проведение импульсов через атриовентрикулярное
соединение . Поскольку противоаритмическое действие антиаритмиков
IV класса связано с воздействием на водители ритма, они эффективны
только при наджелудочковых аритмиях.
Помимо антиаритмического эффекта, недигидропиридиновые БКК
обладают также антиангинальным и антигипертензивным действием.
Типичными для них побочными эффектами являются снижение сокра­
тимости (за счет блокады кальциевых каналов рабочих кардиомиоцитов
желудочков) , атриовентрикулярный блок, брадикардия, артериальная
гипотензия, покраснение кожи лица, запор.
Верапамил относят к группе фенилалкиламинов (рис . 18.12). При
приеме внутрь хорошо всасывается (степень абсорбции 90-92%), однако
биодоступность не превышает 20-35% ввиду активного пресистемного
метаболизма . Максимальная концентрация в плазме крови достигается
1,5-2,0 ч . Экскретируется с мочой и желчью в неизмененном виде и в
виде конъюгатов, t 112 составляет 3-7 ч. Противоаритмическое действие
развивается через 1-2 ч и продолжается 8-10 ч (при приеме обычных
462
Часть 11. Частная фармакология
оснэ
Вера па мил
Дилтиазем
Рис. 18.12. Химические структуры верапамила и дилти азема
таблеток) или 24 ч (при приеме пролонгированных форм) . При внугривен­
ном введении противоаритмическое действие развивается ч е р ез 1-5 мин
(обычно 2 мин) и продолжается около 2 ч .
Дилтиазем относят к группе бен зотиазепинов (см . рис . 18. 12) . При
приеме внутрь препарат хорошо всасывается (степ е нь а бсорбuии до 90%),
биодоступность составляет 40% ввиду пресистемного метаболи з ма . Пик
конuентрации в плазме крови достигается через 3 ч. Метаболизируется в
печени , выводится через кишечник (65 %) и почки (35 %), t
112 составляет
3,0-4,5 ч . При приеме непролонгированных форм действие развивается
через 0,5-1 ,0 ч и длится 4-8 ч . При приеме пролонгированных форм эф­
фект наступает через 2 ч и длится 12-24 ч. При внутривенном введении
действие возникает в течение 3 мин. Действие препарата развивается бы­
стро - через 30 мин после приема.
18.5. ДРУГИЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ТАХИАРИТМИЯХ И ЭКСТРАСИСТОЛИИ
18.5.1. Сердечные гликозиды
В качестве противоаритмического средства наиболее часто применяют
гликозид наперстянки диrоксин. Его назначают в основном при тахиси­
столической форме мерцательной аритмии. Механизм противоаритми­
ческого действия обусловлен отрицательным дромотропным действием
(способностью угнетать атриовентрикулярную проводимость).
Мерцание (фибрилляция) предсердий обусловлено повышением их
автоматизма и беспорядочной циркуляцией возбуждения (см . рис . 18.5, в).
Частота их сокращений достигает 300 в минуту. При этом естественная
Глава 18. Антиаритмические средства
463
проводимость атриовентрикулярного соединения позволяет пропустить
только каждый 2-й или каждый 4-й импульс . Частота сокращения желу­
дочков в такой ситуации составляет 150 (тахисистолическая форма мер­
цательной аритмии) или 75 (нормосистолическая форма) в минуту соот­
ветственно. Трепетание представляет собой мaкpo-reentry (циркуляция
по обширному контуру).
Дигоксин вызывает атриовентрикулярную блокаду. При этом даже не­
полная блокада (например , с пропусканием 1:2) приводит к двукратному
снижению ритма сокращений желудочков (перевод тахисистолической
формы мерц а тельной аритмии в нормосистолическую) . В случае если
дигоксин вы з ыв ае т полную поперечную блокаду , в системе Гис-Пур­
кинье желуд очков формируется идиовентрикулярный водитель ритма, и
жел уд очки начинают сокращаться в автономном (идиовентрикулярном)
ритме , с частотой около 60 в минуту .
18.5.2. Аденозин
Аденозин
-
естественный
нуклео­
з и д, агонист а д ено з иновых А 1 -рецепторов
(рис .
18 . 13) . Быстро захватывается эри­
троцитами (специфический нуклеозид­
ный транспорт е р) и быстро разрушается
эн з имами люминальных мембран эндоте­
л иоuитов , по э тому облад ает чрезвы•1айно
коротким периодом полуэлиминаuии (t 112
-
1О с) и невысокой продолжительностью
действия (около 1 мин) . Вводят внутривенно
болюсно . В качестве противоаритмического
Рис. 18.13. Химическая струк­
тура аденозина
средства применяется только при наджелу-
дочковых тахиаритмиях (в том числе при СП ВЖ) . Антиаритмическое дей­
ствие обусловлено способностью аденозина вызывать кратковременную
атриовентрикулярную блокаду , приводящую к прекращению циркуляции
возбуждения между желудочками и предсердиями по механизму reentry.
Аденозиновые А 1 -рецепторы сопряжены с калиевыми каналами, и при
их стимуляции возникает гиперполяризация, что приводит к угнетению
проводимости атриовентрикулярноrо соединения, а также к подавлению
автоматизма синусного узла и снижению сократимости миокарда . По­
следнее в виде кратковременной асистолии относят к побочным эффек­
там препарата . Кроме того, аденозин может вызывать нарушения дыхания
(диспноэ).
Часть 11. Частная фармакология
464
18.5.3. Брадикардические средства
(блокаторы lf-каналов синусового узла)
Единственным представителем этой группы является ивабрадин.
Регуляция ритма сердечных сокращений обеспечивается несколькими
ионными токами, определяющими скорость спонтанной деполяриза­
ции водителей ритма синоатриальноrо узла. Проводимость If-каналов
регулируется уровнем rиперполяризации и активностью вегетативной
нервной системы. Открытие этих каналов приводит к возникновению
направленного в клетку тока ионов натрия и калия , что ускоряет спон­
танную деполяризацию водителей ритма. Ивабрадин блокирует If-каналы
кардиомиоцитов синусовоrо узла, в результате чего пролонгируется фаза
4 потенциала действия и понижается автоматизм . Это приводит к сни­
жению ЧСС в среднем на 10 в минуту. Ивабрадин в качестве противо­
аритмическоrо средства применяется при синусовой тахикардии - над­
желудочковой аритмии , патогенезом которой является укорочение фазы
4 потенциала действия синусовоrо узла. Помимо этого , применяется при
стабильной стенокардии. При приеме внутрь всасывается с биодоступ­
ностью 40% (прием пищи замедляет скорость всасывания на I ч), Cmax в
плазме крови достигается через 1,5 ч , метаболизируется в печени, выво­
дится почками, t 112 составляет 2 ч.
Среди побочных эффектов можно отметить фотопсии -
световые
вспышки, искры, светящиеся линии в зрительных полях . Их возникно­
вение обусловлено блокадой Ih-каналов сетчатки, сходных с If-каналами
синусового узла. Фотопсии возникают у 14,5% пациентов в первые 2 мес
приема ивабрадина и при продолжении его приема постепенно самопро­
извольно исчезают.
18.5.4. Препараты калия и магния
Калия хлорид, наиболее эффективный в виде поляризующих смесей,
а также калия аспараrинат + магния аспарагинат (Пананrин•) и калия и
магния аспараrинат (Аспаркам•) используют только при тахиаритмиях и
экстрасистолии, обусловленных сниженной концентрацией этих ионов
в крови. Препарат вводят внутрь или внутривенно. Побочные эффекты :
парестезии, диспепсия, атриовентрикулярный блок .
Магния сульфат применяют для купирования мультиформной желу­
дочковой тахикардии (аритмии типа <<Пируэт>>). Вводят внутривенно.
Глава 18. Антиаритмические средства
465
Тестовые вопросы и задания
l.
При экстрасистолии и тахиаритмиях применяют:
а) блокаторы натриевых каналов;
б) 13-адреноблокаторы;
в) ББК ;
г) м-холиноблокаторы;
д) блокаторы калиевых каналов.
2.
Только при наджелудочковых тахиаритмиях применяют:
а) пропранолол ;
б) верапамил;
в) лаппаконитин ;
г) нитрофенилдиэтиламинопентилбензамид (Нибентан+®);
д) аденозин.
3. Только при желудочковых экстрасистолиях применяют:
а) амиодарон ;
б) мексилетин;
в) лидокаин ;
г) лаппаконитин;
д) фенитоин .
4.
Блокирует калиевые каналы, увеличивает ЭРП . В некоторой степени
блокирует натриевые и кальциевые каналы , а также 13-адренорецепторы.
Применяется при желудочковых и наджелудочковых нарушениях рит­
ма, стенокардии . Может вызвать такие побочные эффекты, какбради­
кардия , нарушение атриовентрикулярной проводимости, нарушение
функций щитовидной железы, отложение кристаллов в роговице:
а) верапамил ;
б) амиодарон;
в) пропранолол;
г) лаппаконитин ;
д) дизопирамид.
5. Обладает противоаритмической и противосудорожной активностью.
Существенно не влияет на сократимость миокарда и уровень АД. Яв­
ляется препаратом выбора при аритмиях, вызванных передозировкой
сердечных гликозидов:
а) лидокаин;
б) лаппаконитин;
в) фенитоин;
г) прокаинамид;
д) амиодарон .
Глава 19
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ
ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
Ишемическая болезнь сердца -
поражение миокарда , вызванное на­
рушением кровотока по коронарным артериям . В большинстве случаев
(-95%) основными причинами развития ишемической болезни сердца
являются стабильный анатомический атеросклеротический стеноз эпи­
кардиальных сосудов . Суmественно реже причинами ишемической бо­
лезни сердца выступают функциональный стеноз или микрососудистая
дисфункция. Течение ишемической болезни сердца может быть хрони­
ческим и острым .
Хроническая (стабильная) ишемическая болезнь сердца чаще всего
протекает в виде стабильной стенокардии .
Острая ишемическая болезнь сердца протекает как инфаркт миокарда
или нестабильная стенокардия, объединяемые (до постановки оконча­
тельного диагноза) термином <• острый коронарный синдром ,> (ОКС) .
Кровоснабжение миокарда происходит через коронарные (венечные)
артерии. Их устья расположены в аорте непосредственно над створками
аортального клапана. Каждая из коронарных артерий делится на две вет­
ви -
субэндокардиальную (проходит между эндокардом и миокардом) и
субэпикардиальную (проходит между эпикардом и миокардом) (рис . 19.1).
Обе системы (субэпикардиальная и субэндокардиальная) сообщаются
друг с другом через коллатеральные сосуды. Такое коллатеральное со­
общение служит для локального перераспределения коронарного крово­
тока и способно (до некоторой степени) компенсировать возникающую
ишемию. Коронарный кровоток возможен в период диастолы. Во вре­
мя систолы он невозможен, так как устья коронарных артерий закрыты
створками аортального клапана, а сами коронарные сосуды сдавлены со­
кращающимся миокардом.
При <•достаточном,> коронарном кровотоке доставка кислорода к серд­
цу всегда адекватна потребности миокарда в кислороде. Потребность
сердца в кислороде - вариабельный параметр (так, при физической или
психоэмоциональной нагрузке она возрастает, в состоянии покоя и поло-
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
467
Рис. 19. 1. Схема коронарного кровообращения (пояснения в тексте)
жени и лежа снижается) . Адекватность доставки кислорода потребностям
миокарда обусловлена взаимосвязанной регуляцией работы сердца и то­
нуса коронарных сосудов . При увеличении работы сердца интенсифици­
руется метаболизм АТФ . Если оксигенация кардиомиоцитовдостаточна,
происходит ресинтез АТФ. Если кровоток недостаточен , вместо ресинтеза
АТФ происходит дальнейший метаболизм циклических аденозиновых
нуклеотидов до аденозиндифосфата (АдФ), аденозинмонофосфата и аде­
нозина . Продукты распада АТФ накапливаются в миокарде (особенно в
зоне ишемии) и за счет стимуляции пуриновых рецепторов расширяют
коронарные сосуды, что приводит к восстаномению адекватной доставки
кислорода (кроме того, за счет стимуляции А 1 - рецепторов аденозин сни­
жает сократимость миокарда и проводимость). Таким образом, в норме
доставка кислорода всегда адекватна потребности, так как вещества, ре­
гулирующие как потребность, так и доставку, -
последовательные звенья
одной и той же метаболической цепи и вырабатываются в эквивалентных
количествах.
При коронарной недостаточности (например, при стенозирующем
атеросклерозе) просвет коронарного сосуда сужен атеросклеротической
бляшкой (рис. 19.2).
Часть 11. Частная фармакология
468
Расширение
сосудов
ввиду
накопления
аденозина
Рис. 19.2. Нарушение коронарного кровотока при стенозирующем атеросклерозе
Доставка кислорода к тканям ниже места окклюзии затруднена . В ре­
зультате локальной ишемии ниже атеросклеротической бляшки накапли­
ваются метаболиты АТФ (аденозин и АДФ), расширяющие коронарные
сосуды. Таким образом, ниже места окклюзии в условиях гипоксии ко­
ронарные сосуды расширены максимально, а доставка кислорода к мио­
карду недостаточна (ввиду механического препятствия). В результате при
физической нагрузке за счет дисбаланса между потребностью миокарда
в кислороде и доставкой кислорода к миокарду может возникнуть при­
ступ стенокардии напряжения. Ишемическая боль возникает в результате
локальной стимуляции ванилоидных рецепторов протонами, образую­
щимися при гипоксии .
19.1. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СТАБИЛЬНОЙ
СТЕНОКАРДИИ (АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)
Стенокардия (или angina pectoris -
грудная жаба) проявляется при­
ступами загрудинных болей продолжительностью 2-5 мин сжимающе­
го характера, локализованных за грудиной и иррадиирующих в левую
лопатку и руку. Эквивалентами боли могут быть ощущение тяжести,
жжения за грудиной или одышка. Болевой синдром представляет собой
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
469
приступ ишемической боли и возникает как следствие дисбаланса межлу
потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к миокарду.
В соответствии с причинами дисбаланса вьщеляют следующие формы
стенокардии .
• Стенокардия напряжения (стабильная стенокардия, классическая
стенокардия) . Недостаточное поступление кислорода к тканям
сердца обусловлено стенозирующим атеросклерозом коронарных
сосудов (см. рис. 19.2) . Приступы стенокардии возникают во время
физического или эмоционального напряжения, когда повышается
потребность миокарда в кислороде, а пораженные атеросклерозом
сосуды не могут адекватно расшириться и обеспечить необходимую
доставку кислорода . Четкая зависимость возникновения приступа
от физической нагрузки является главным признаком стабильной
стенокардии напряжения. При этой форме стенокардии целесоо­
бразно применение веществ, уменьшающих потребность миокарда
в кислороде .
• Вазоспастическая стенокардия (вариантная стенокардия, спонтан­
ная стенокардия, стенокардия Принцметала). Дисбаланс меЖдУ по­
требностью и доставкой обусловлен спазмом коронарных артерий.
Коронароспазм (и, соответственно, приступ стенокардии) возникает
спонтанно , без очевидных провоцирующих факторов (при обычной
физической нагрузке, в покое и даже во сне). Возможной причи­
ной коронароспазма считают снижение синтеза эндотелиального
релаксирующего фактора . Вазоспастическая стенокардия встре­
чается реже, чем стенокардия напряжения . Она редко приводит к
инфаркту миокарда, так как продолжительность коронароспазма
невелика и отсутствует риск тромбообразования на бляшках. При
вазоспастической стенокардии целесообразно применение средств,
расширяющих коронарные сосуды.
• Микрососудистая (микроваскуляриая) стенокардия. Является мало
изученным видом стабильной стенокардии . Приступы возникают
при физической нагрузке, как и в случаях стенокардии напряжения,
однако отсутствуют признаки атеросклероза или спазма крупных
коронарных артерий . Микрососудистая стенокардия может быть об­
условлена сниженным коронарным резервом (способности к уве­
личению коронарного кровотока при повышении метаболических
потребностей миокарда) мелких коронарных сосудов .
ЛС, применяемые при стенокардии, обозначают термином «антиан­
гинальные средства» (от angina pectoris) и классифицируют в соответствии
с механизмом их влияния на дисбаланс потребности и доставки.
Часть 11. Частная фармакология
470
• Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повыша­
ющие доставку кислорода к миокарду:
- препараты органических нитратов и нитратоподобные средства;
-БКК;
- активаторы калиевых каналов.
• Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде:
-13-АБ;
- брадикардические средства (блокаторы If-каналов).
-ингибиторы позднего тока ионов натрия.
• Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду:
- коронарорасширяющие средства миотропного действия;
-коронарорасширяющие средства рефлекторного действия.
Антиангинальные средства могут назначаться как для купирования
приступов, так и для систематического лечения.
Купирование -
прекращение уже возникшего приступа стенокардии.
С этой целью применяют препараты, действующие быстро и непродол­
жительно. Наиболее эффективными средствами купирования приступов
стенокардии (при всех трех формах) являются препараты нитроглице­
рина, назначаемые под язык. С этой же целью могут назначаться другие
органические нитраты и нитратоподобные средства.
Систематическое лечение стабильной стенокардии проводят путем
назначения антиангинальных препаратов в межприступный период (по
часам) с целью профилактики приступов. При этом группы антианги­
нальных средств и порядок их назначения неодинаковы для разных форм
стабильной стенокардии.
Кроме антиангинальных средств, в лечении стенокардии применяют
друтие группы препаратов (кардиопротекторы, антиагреганты, гиполи­
пидемические средства, ангиопротекторы).
19.1.1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде
и повышающие доставку кислорода
Препараты органических нитратов и нитратоподобные средства
Антиангинальное действие органических нитратов обнаружено в
1867 г. В настоящее время эта группа представлена препаратами нитро­
глицерина, препаратами изосорбида и нитратоподобными средствами.
Нитроглицерин рассматривают как эталонное средство в группе орга­
нических нитратов. Его препараты широко применяют как для купиро­
вания, так и для профилактики приступов стенокардии.
Глава 19. Средства, применяемые лри ишемической болезни сердца
471
Препараты нитроrлицерина
Нитроrлицерин (рис.
19.3) (нитроrлицерол, rлицерилтринитрат) -
бесцветная маслянистая жидкость, плохо растворимая в воде и хорошо
растворимая в спирте, эфире, хлороформе. При сублинrвальном при­
менении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку
ротовой полости, его действие развивается через 1-2 мин и продолжается
около 30 мин (t 112 составляет 1-4 мин). При таком пути введения нитро­
глицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не
подвергается пресистемному метаболизму.
Ввиду указанных фармакокинетических особенностей препараты ни­
троглицерина для сублинrвальноrо применения используют для купиро­
вания приступов стенокардии. С этой целью применяют: капсулы с 1%
масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,000 5 и 0,001 r; таблетки
нитроглицерина по 0,000 5 r; аэрозоль для сублинrвальноrо применения
(Нитроспрей• , Нитролинrвалаэрозоль•® и др.) (1 доза - 0,000 4 r ни­
1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по
троглицерина);
1-2 капли на сахар) .
С целью увеличения продолжительности действия созданы пролонги­
рованные формы нитроглицерина. Их применяют для систематического
лечения стенокардии . В этом случае препарат используют в межприступ­
ный период с целью предупреждения (профилактики) приступов. К ним
относят микрокапсулированные таблетки, мазь и трансдермальные си­
стемы .
При приеме нитроглицерина внутрь его биодоступность не превыша­
ет 10-15% (ввиду пресистемноrо метаболизма), эффект развивается не
ранее чем через 15 мин и может продолжаться от 4 до I О ч в зависимости
от того, какой препарат нитроглицерина был принят. К таблетирован­
ным формам нитроглицерина относятся Нитро Мак ретард+® (действует
4-6 ч), Нитро-Ник таблетки•® (действует до 8 ч), Нитронг•® (действу­
ет 8-10 ч). Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается
Н2С----СН2
HC-O-N02
CH2-O-NO2
CH2-O-NO2
1
CH2-O-NO2
1
Нитроглицерин
Г:<:;н
O н9
1
о
сн2
~9-O-NO2
СН2
Изосорбида динитрат
Н2С----СН2
HC-O-N02
1
Н2С-СН
1 , _ _ _ _ 0,
оН9
СН2
1 н9-о-NО2
Н2С-СН2
Изосорбида мононитрат
Рис. 19.3. Химические структуры некоторых органических нитратов
Часть 11. Частная фармакология
472
интенсивному пресистемному метаболизму, микроинкапсулированные
таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты
для сублинrвальноrо введения (не менее 0,005 r).
При нанесении на кожу нитроглицерин легко всасывается в систем­
ный кровоток, минуя печень. При применении дозированной 2% мази
нитроглицерина эффект возникает через 15-60 мин и длится 3-4 ч. При
применении пластырей эффект наступает через 0,5-3,0 ч и сохраняется до
8-1 О ч. Пластыри наклеиваются l раз в день и обеспечивают постоянное
присутствие нитроглицерина в системном кровотоке, что увеличивает
риск формирования толерантности. Для ее предупреждения трансдер­
мальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь,
оставляя таким образом период, свободный от действия препарата.
Механизм антиангинального действия нитроглицерина заключается
в одновременном уменьшении потребности миокарда в кислороде и уве­
личении доставки кислорода к миокарду .
Уменьшение потребности миокарда в кислороде связано с уменьшени­
ем работы сердца за счет снижения нагрузки на миокард , т. е. обусловлено
экстракардиальными влияниями нитроглицерина (прямо на сердце он
не действует). Снижение нагрузки на сердце возникает вследствие того ,
что нитроглицерин уменьшает тонус сосудов . Известно , что нитроглице­
рин -
донатор NO.
NO (эндотелиальный релаксирующий фактор) выделяется в си­
стемный кровоток эндотелиоцитами капилляров в ответ на гипоксию.
Из крови он поступает в анrиомиоциты (rладкомышечные волокна как
емкостных , так и резистивных сосудов), где , частично преобразуясь в
S-нитрозотиолы, активирует цитозольную гуанилатциклазу , способ­
ствуя накоплению циклического гуанозинмонофосфата . Это приводит
к снижению содержания кальция в цитозоле гладкомышечных клеток и
расслаблению анrиомиоцитов.
Высвобождаемый из нитроглицерина в системном кровотоке NO ока­
зьmает сосудорасширяющее (вазодилатирующее) действие. В результате
этого:
• снижается тонус емкостных сосудов (вен), уменьшаются венозный
возврат крови к сердцу и конечное диастолическое давление, из-за
чего уменьшается преднаrрузка на сердце ;
• снижается тонус резистивных сосудов (артерий), уменьшается
ОПСС и АД, и, как следствие, снижается постнаrрузка на сердце.
Снижение пред- и постнаrрузки на сердце приводит к уменьшению
потребности миокарда в кислороде.
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
473
Повышение доставки кислорода к миокарду происходит за счет не­
скольких механизмов .
• При применении нитроглицерина расширяются крупные коронар­
ные сосуды и коллатерали, но не расширяются мелкие коронарные
сосуды. Это приводит к перераспределению коронарного кровотока
в пользу ишемизированноrо участка (рис. 19.4).
• Снижение венозного возврата приводит к уменьшению диастоличе­
ского напряжения стенки желудочков и уменьшению экстравазаль­
ной компрессии субэндокардиальных сосудов.
• Применение нитроглицерина приводит к утнетению центральных
звеньев коронаросуживающих рефлексов .
Помимо антиангинального действия , нитроглицерин обладает анти­
аrрегантной активностью , оказывает спазмолитическое действие на глад­
кие мышцы внутренних органов (снижает тонус бронхов, желчевыводя­
щих путей , кишечника , мочеточников).
Типичными побочными эффектами препаратов нитроглицерина и
других органических нитратов являются головная боль (<•нитратная,> го­
ловная боль обусловлена расширением сосудов головного мозга и твердой
Атеросклеротическая
бляшка
Рис.
19.4. Перераспределение коронарного кровотока при действии нитро­
глицерина
Часть 11. Частная фармакология
474
мозговой оболочки, может приводить к снижению приверженности лече­
нию, но при продолжении применения препарата постепенно самопроиз­
вольно исчезает), гипотензия, в том числе ортостатическая ( обусловлена
венодилатирующим действием) , и рефлекторная тахикардия (обуслов­
лена гипотензией). Могут возникать приливы крови к лицу, обострение
глаукомы и метrемоrлобинемия . При резком прекращении применения
нитратов возможен синдром отмены (учащение приступов стенокардии).
Синдром отмены является следствием того , что при регулярном при­
менении органических нитратов формируется толерантность . Высвобож­
дение NO из нитроглицерина (и прочих органических нитратов) проис­
ходит не спонтанно, а ферментативно, при участии тиоловых ферментов
и тканевых сульфгидрильных групп . При истощении резерва тиоловых
групп вьщеление NO из нитроглицерина уменьшается , и антиангинальное
действие препарата снижается . Таким образом развивается толерантность
к препаратам нитроглицерина . Она , как правило , не вози икает при приме­
нении короткодействующих форм нитроглицерина, однако существенна
при применении пролонгированных форм нитроглицерин а или изосор­
бидадинитрата (Нитросорбида•) . Для восстановления чувствительности
необходим 10-12 -часовой интервал на протяжении суток , свободный от
приема нитроглицерина.
Нитроглицерин применяют не только при стенокардии . При внутри­
венном введении он действует как вазодилататор короткого действия (t 112
составляет 1-3 мин). Внутривенное капельное введение нитроглицери­
на показано при инфаркте миокарда для снижения нагрузки на сердце и
профилактики расширения зоны некроза. Кроме того, в качестве вазо­
дилататора его применяют при острой сердечной недостаточности. Для
подобного применения существует раствор нитроглицерина в ампулах.
Препараты изосорбида
К этой группе препаратов относят изосорбида динитрат и изосорбида
мононитрат.
Изосорбида динитрат (Нитросорбид• , Изокет•, Изокард•, пролонги­
рованные формы - изосорб ретард " , Кардикет•) по действию сходен с
нитроглицерином. Эффективен как при сублинrвальном применении,
так и при приеме внутрь. При сублинrвальном введении действие раз­
вивается через 2-5 мин, биодоступностьсоставляет 60%. Продолжитель­
ность действия жевывания -
1-2 ч (продолжительность действия таблетокдля раз­
от 15 мин до 2 ч). При приеме внутрь действие развивается
через 15-40 мин, биодоступность (ввиду пресистемноrо метаболизма)
ниже, чем при сублинrвальном введении , и составляет 20%. Метаболи-
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
475
зируется в печени с образованием фармакологически активного метабо­
лита изосорбида-5-мононитрата (t 112 составляет в среднем 2-4 ч). Про­
должительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных
таблеток -
4-6 ч, при приеме пролонгированных таблеток - 8-12 ч.
Механизм антиангинального действия сходен с таковым нитроглице­
рина . Применяют изосорбида динитрат как для купирования, так и для
профилактики приступов стенокардии. Возможно применение при ХСН
[в качестве вазодилататора при невозможности применения ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)]. Побочные эффекты
изосорбидадинитрата сходны с побочными эффектами нитроглицерина,
однако выражены в меньшей степени. Помимо таблетированных форм,
выпускают также препараты изосорбида динитрата для внутривенного
введения и накожного применения (трансдермальная терапевтическая
система Н исоперкутен+®)_
Изосорбида мононитрат
представляет собой активный метаболит
изосорбида динитрата (изосорбид - 5-мононитрат). В основном схож с
изосорбида динитратом, однако обладает более высокой биодоступно­
стью и имеет более продолжительный период полужизни. Антианги­
нальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч
и более.
Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат способны вызывать
толерантность , а также перекрестную толерантность с препаратами ни­
троглицерина .
Нитратоподобиые средства
К препаратам с нитратоподобным действием относят производное
сиднонимина молсидомин (рис. 19.5). При приеме внутрь всасывается с
биодоступностью 60-70%. Cmax в плазме крови достигается через I ч (при
приеме во время еды Cmax достигается на 30-60 мин позже). Метаболи­
зируется в печени с образованием активного метаболита (линсидомин),
выводится почками в виде метаболитов (85-90%), t 112 составляет 3,5 ч.
Антиангинальное действие начинается через 20-60 мин и продолжается
в течение 5-7 ч . При применении под язык
антиангинальное действие развивается в те­
чение 2-6-10 мин, в связи с чем препарат
может использоваться как для купирования
приступов, так и для систематического лече­
Г\
N-N-CH О
11
N t C=N-C-OC2Hs
О
1
1
\_/
'О'
ния стабильной стенокардии. Молсидомин
близок к нитратам по механизму антианги­
Рис. 19.5. Химическая струк­
нального действия, но не превосходит их по
тура молсидомина
Часть 11. Частная фармакология
476
эффективности. Обычно его назначают пациентам с противопоказаниями
к применению нитратов (глаукома), при плохой переносимости нитратов
или толерантности к ним. Хорошо сочетается с другими антиангиналь­
ными препаратами, в первую очередь с 13-АБ.
Блокаторы кальциевых каналов
Общая классификация БКК представлена в предыдущей главе. При
стенокардии применяют препараты первых трех классов (фенилалкила­
мины, диrидропиридины и бензотиазепины). Все три класса соедине­
ний избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы
L-типа.
Потенuиалзависимые кальциевые каналы открываются при деполяри­
зации клеточной мембраны. Они состоят из а 1 -, а 2 -, 13- и у-субъединиu;
а 1 -субъединиuа -
потенuиалчувствительный сенсор, его могут блокиро­
ватьЛВ . Потенuиалзависимые кальциевые каналы L-типа расположены в
кардиомиоцитах и анrиомиоцитах (rладкомышечных клетках) резистив­
ных сосудов.
Кальциевые каналы сердца и сосудов проявляют неодинаковую чув­
ствительность к фенилалкиламинам, диrидропиридинам и бензотиазе­
пинам. Так, производные диrидропиридина действуют только на сосуды
и не оказывают прямого угнетающего действия на сердце, в то время
как фенилалкиламины и бензотиазепины угнетают работу сердца и в
разной степени расширяют кровеносные сосуды . Их относят к ритм­
урежающим (недиrидропиридиновым) БКК . Все три группы БККобла­
дают смешанным механизмом антиангинального действия (уменьшают
потребность миокарда в кислороде и увеличивают доставку кислорода
к миокарду), однако имеют различия в механизмах антиангинального
действия в зависимости от особенностей их воздействия на сердечно­
сосудистую систему.
Верапамил относят к группе фенилалкиламинов. При приеме внутрь
легко и полно (90% принятой дозы) всасывается в системный кровоток.
Однако биодоступность верапамила составляет всего 20-35% (за счет пре­
системной элиминации) . Cmax в I11Jазме крови достигается через 1-2 ч (при
приеме обычных таблеток), 5- 7 ч (при приеме таблеток пролонгирован­
ного действия) и 7-9 ч (при приеме капсул пролонгированного действия).
Вьщеляется с мочой и желчью (3-4% в неизмененном виде), t 112 состав­
ляет 3-7 ч. Гемодинамические эффекты развиваются через 1-2 ч и про­
должаются 8-1 О ч (при приеме обычных таблеток) или 24 ч (при приеме
пролонгированных форм).
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
477
Механизм антиангинального действия верапамила включает следую­
щие компоненты.
• Блокирует кальциевые каналы кардиомиоцитов, в результате чего
уменьшаются сила сердечных сокращений и ЧСС, уменьшается ра­
бота сердца и снижается потребность миокарда в кислороде.
• Блокирует кальциевые каналы анrиомиоцитов (гладких мышц) ре­
зистивных сосудов, они расширяются, снижаются ОПСС и пост­
наrрузка, в результате чего уменьшается потребность миокарда в
кислороде.
• Блокирует кальциевые каналы анrиомиоцитов коронарных сосудов,
в результате они расширяются, и увеличивается доставка кислорода
к миокарду.
В качестве антиангинального средства верапамил эффективен при
стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии . Кроме того,
его применяют в качестве противоаритмическоrо препарата при супра­
вентрикулярных аритмиях (антиаритмическое средство IV класса).
Побочные эффекты: атриовентрикулярная блокада, чрезмерное ослаб­
ление сердечных сокращений, гипотензия, головокружение, тошнота,
рвота .
Галлопамил ® также относится к группе фенилалкиламинов. При
приеме внутрь всасывается практически полностью, однако ввиду пре­
системноrо метаболизма биодоступность составляет около 23%. Cma.~ в
плазме крови достигается через 45-60 мин, выводится в основном в виде
метаболитов с мочой и фекалиями, t 112 составляет 4-8 ч. Показания к
применению и побочные эффекты такие же, как у верапамила.
Дилтиазем
производное бензотиазепина . Хорошо всасывается из
-
ЖКТ в кровь, но биодоступность его при введении внутрь составляет 20-
35% вследствие пресистемноrо метаболизма. Выводится преимуществен­
но кишечником, t 112 составляет 3-4 ч . При приеме непролонrированных
форм действие развивается через 0,5-1,0 ч и длится 4-8 ч. При приеме
пролонгированных форм эффект наступает через 2 ч и длится 12-24 ч .
При внутривенном введении действие возникает в течение 3 мин. Меха­
низм антиангинального действия и показания к применению такие же,
как у верапамила. Среди побочных эффектов мжно отметить гипотензию,
тахикардию, головную боль, отеки, мышечные спазмы.
Нифедипин
-
производное диrидропиридина (рис. 19.6). При при­
еме внутрь легко всасывается из кишечника (абсорбция 90%). Биодо­
ступность составляет 50%. Максимальная концентрация в плазме крови
устанавливается через 1-3 ч. Метаболизируется в печени, выводится в
основном через почки (t 112 составляет 2-4 ч) . При приеме непролонrи-
Часть 11. Частная фармакология
478
рованных форм действие проявляется через 30-60 мин и продолжается
4-6 ч (разжевывание ускоряет развитие эффекта). При приеме лекар­
ственных форм с двухфазным высвобождением вещества эффект разви­
вается через 10-15 мин и сохраняется 21 ч . При применении под язык
эффект наступает через 5-10 мин и достигает максимума в течение 1545 мин. Механизм антиангинального действия нифедипина (и прочих
диrидропиридинов) отличается тем, что препарат не оказывает прямого
влияния на сердце, и его антиангинальное действие связано с влиянием
на резистивные сосуды большого крута кровообращения и коронарные
сосуды. В качестве антиангинального препарата нифедипин эффективен
при вазоспастической стенокардии и стенокардии напряжения . У паци­
ентов со стабильной стенокардией в начале лечения может возникать
парадоксальное усиление анrинальных болей. Кроме того, нифедипин
применяют в качестве антиrипертензивноrо средства. Побочные эффек­
ты: гипотензия, рефлекторная тахикардия, отеки лодыжек .
Амлодипин- производноедиrидропиридина (рис.
19.7). При приеме
внутрь хорошо всасывается, биодоступность составляет 64-80%. Мак­
симальная концентрация в крови достигается через 6-12 ч. Метаболи­
зируется в печени, выводится почками в неизмененном виде ( 10%) и в
виде метаболитов (60%), а также через кишечник (20-25%), t 112 составляет
35-50 ч при однократном применении и 45 ч при повторном назначении.
Характерная особенность амлодипина - большая продолжительность
действия. Эффект развивается через 6-1 О ч и продолжается 24 ч. Это поз­
воляет назначать препарат 1 раз в сутки. Механизм действия, применение
и побочные эффекты такие же, как у нифедипина.
Фелодипин при приеме внутрь почти полностью абсорбируется не­
зависимо от приема пищи, биодоступность не превышает 15-20% вви­
ду пресистемноrо метаболизма, Cmax в плазме крови достигается через
N02
НзСООС
НзС
СООСНз
СНз
Рис. 19.6. Химическая структура
Рис. 19.7. Химическая структура
нифедипина
амлодипина
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
479
2,5-5,0 ч. Метаболизируется в печени с образованием шести активных
метаболитов , выводится почками (70%) и желчью (10%), t 112 состав­
ляет 11-16 ч , не кумулирует. Продолжительность действия - 24 ч.
Механизм действия, применение и побочные эффекты такие же, как
у нифедипина .
Активаторы калиевых каналов
Никорандил активирует (открывает)
калиевые каналы гладкомышечных кле­
ток сосудов (рис . 19.8). При этом проис­
ходит гиперполяризация мембран ангио­
миоцитов. Это приводит к закрытию
потенциалзависимых кальциевых кана-
лов и снижению входа Са 2 + в ангиомио-
Рис. 19.8. Химическая cтpYJ(l)'))a
циты резистивных сосудов . Кроме того,
никорандила
никорандил обладает нитратоподобным
действием (увеличивает высвобождение NO). В результате снижается
тонус артерий и вен, расширяются коронарные сосуды, что приводит к
одновременному снижению потребности миокарда в кислороде и повы­
шению доставки кислорода к миокарду.
При приеме внутрь никорандил всасывается с биодоступностью 75%,
Cmax в плазме крови достигается через 0,5-1,0 ч. Метаболизируется в
печени неинтенсивно , выводится почками , t 112 составляет 50 мин. При
применении под язык может купировать приступ стенокардии с умень­
шением болевого синдрома в течение 4-7 мин и полным купированием
приступа в течение 12-17 мин . При стабильной стенокардии никоран­
дил назначают в качестве дополнительного средства при недостаточной
эффективности 13-АБ или БКК (препаратов первой линии назначений).
Его длительное применение может приводить к стабилизации атероскле­
ротических бляшек . Побочные эффекты возникают редко, типичными
являются гипотензия, рефлекторная тахикардия, приливы крови к лицу,
головная боль. При длительном применении могут возникать изъязвле­
ния слизистой оболочки ротовой полости, кишечника и перианальной
области .
19.1.2. Средства, понижающие потребность
миокарда в кислороде
В эту группу входят 13-адреноблокаторы, брадикардические средства
и ингибиторы позднего тока ионов натрия.
Часть 11. Частная фармакология
480
Р-Адреноблокаторы
13-АБ -
препараты первой линии назначений при стенокардии на­
пряжения. Механизм антиангинального действия связан с тем, что они
блокируют 13 1 -адренорецепторы сердца, что приводит к снижению силы
сердечных сокращений и ЧСС . При этом работа сердца уменьшается и
снижается его потребность в кислороде. Описанный механизм характерен
как для кардиоселективных адреноблокаторов (атенолол, метопролол, би­
сопролол, талинолол), так и для неселективных 13 1- и 13 2 -адреноблокаторов
(пропранолол) (см . раздел <<13-Адреноблокаторы,>).
Для препаратов неселективного действия (пропранолол) харак­
терна также способность перераспределять коронарный кровоток в
пользу ишемизированного участка. Это связано с тем, что при блокаде
13 2 -адренорецепторов повышается тонус непораженных атеросклерозом
коронарных сосудов (просвет сосудов в области бляшки не изменяется).
Кроме того, при длительном (не менее недели) применении 13-АБ снижа­
ют АД и уменьшают нагрузку на сердце, что также способствует умень­
шению потребности миокарда в кислороде .
В качестве антиангинальных средств 13-АБ применяют при стенокар­
дии напряжения с целью профилактики приступов. При вазоспастиче­
ской стенокардии они противопоказаны, поскольку могут повышать
тонус коронарных сосудов. Кроме того, 13-АБ применяют в качестве
противоаритмических средств (класс I l), в качестве антигипертензивных
средств, а также при хронической застойной сердечной недостаточности
(II-111 функциональные классы). Из побочных эффектов 13-АБ при их
применении в качестве антиангинальных средств следует отметить сниже­
ние атриовентрикулярной проводимости, чрезмерное снижение сил:ы сер­
дечных сокращений и ЧСС (обусловлены блокадой f.3 1 -адренорецепторов),
артериальную гипотензию. Для неселективных препаратов характерны
бронхоспазм и спазм периферических сосудов (обусловлены блокадой
13 2 -адренорецепторов). Препараты, проникающие в ЦНС, могут вызывать
психическую депрессию . При резком прекращении приема 13-АБ может
возникнуть синдром отмены в виде учащения и усиления приступов сте­
нокардии .
Небиволол
(Небилет•) не только селективно блокирует 13 1 -ад­
ренорецепторы, но и увеличивает высвобождение NO клетками эн­
дотелия с последующей вазодилатацией. Индекс блокирования
13-адренорецепторов (IЗi/13 2 ) у небиволола составляет 293 (в то время как
у атенолола- 15, у пропранолола- 1,9). Препарат обладает длительным
действием, назначается 1 раз в сутки+ Сходный режим дозирования ( 1 раз
в сутки) имеет бисопролол (Конкор ).
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
481
13-АБ часто комбинируют с нитратами. Такую комбинацию считают
целесообразной, так как 13-АБ устраняют вызываемую нитратами реф­
лекторную тахикардию, а нитраты препятствуют вазоспастическому дей­
ствию 13-АБ (в результате которого могут увеличиваться конечное диа­
столическое давление и объем левого желудочка) .
Брадикардические средства (блокаторы lf-каналов)
К группе брадикардических средств относят ивабрадин. Он блокирует
lf-каналы кардиомиоцитов синусовоrо узла, снижая его автоматизм, что
приводит к снижению Ч СС (в среднем на 1О в минуту) без снижения силы
сердечных сокращений . В результате брадикардии уменьшается потреб­
ность миокарда в кислороде.
Ивабрадин (рис. 19. 9) после приема внутрь быстро всасывается, био­
доступность составляет 40%, максимальная концентрация в плазме кро­
ви устанавливается через 1,5 ч . Метаболизируется в печени (цитохром
Р 4503А4), в ходе метаболических превращений образует активный ме­
таболит (N-десметилированный дериват) . Выводится с мочой и калом,
t 112 составляет 2 ч .
Типичный побочный эффект -фотопсии (изменение световосприя­
тия, проявляющееся вспышками света, искрами , светящимися линиями
в зрительных полях).
Рис. 19.9. Химическая структура ивабрадина
Часть 11. Частная фармакология
482
Ингибиторы позднего тока ионов натрия
Единственным представителем группы ингибиторов позднего тока
ионов натрия в клетки миокарда является ранолазин. Механизм его анти­
ангинального действия обусловлен преимущественным снижением по­
требности миокарда в кислороде. Препарат уменьшает концентрацию Na +
в кардиомиоцитах, что приводит к нарушению функционирования Na+,
Са 2 + -антипорта, в результате чего снижается концентрация внутрикле­
точного Сан . Это приводит к уменьшению сократимости миокарда, сни­
жению диастолического напряжения стенки желудочков и понижению
потребности миокарда в кислороде. Кроме того, наблюдается улучшение
микроциркуляции, в том числе в субэндокардиальных отделах миокарда,
и снижается риск нарушений ритма .
Ранолазнн при приеме внутрь всасывается с биодостуnностью 35-50%,
Стах в плазме крови достигается через 2-6 ч . Метаболизируется в печени,
выводится через почки, t 112 составляет 7 ч. При стабильной стенокардии
ранолазин назначают либо в дополнение к препаратам первой линии
(13-АБ и БКК), либо как препарат замены при их непереносимости. Хо­
рошо переносим, к часто возникающим (1-10%) побочным эффектам
относятся головная боль и головокружение, запор, тошнота и рвота, асте­
ния. Не вызывает толерантности и синдрома отмены.
19.1.3. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду
Эта группа препаратов представлена коронарорасширяющими сред­
ствами миотропного и рефлекторного действия.
Дипиридамол (рис. 19.10) -
производное пиримидина, относят к ко­
ронарорасширяющим средствам миотропного действия. При приеме
внутрь всасывается в желудке и кишечнике . Максимальная концентра­
ция в крови устанавливается через 1 ч. Почти полностью связывается
с белками плазмы. Основной путь метаболизма -
rлюкуронирование
в печени. В виде rлюкуронидов выводится через почки, t 112 составляет
20-30 мин . Коронарорасширяющий эффект дипиридамола связан с его
способностью повышать содержание аденозина в миокарде . Это обу­
словлено угнетением обратного захвата аденозина (кардиомиоцитами,
эндотелиоцитами, эритроцитами), а также ингибированием фермента
аденозиндезаминазы, разрушающего аденозин. Накапливающийся в ре­
зультате действия дипиридамола аденозин за счет стимуляции аденозино­
вых А 2 -рецепторов расширяет коронарные сосуды и увеличивает доставку
кислорода к миокарду. Следует особо подчеркнуть, что в очагах ишемии
концентрация аденозина и так достаточно высока. Коронарные сосуды
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
483
Рис. 19.10. Химическая структура дипиридамола
ниже мест атеросклеротической окклюзии уже расширены максимально.
Таким образом , при применении дипиридамола накопление аденозина и
расширение им коронарных сосудов происходит главным образом в не­
ишемизированных участка х миокарда . При этом возникают перераспре­
деление коронарного кровотока в пользу неишемизированных участков
и ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков -
феномен
обкрадывания (рис . 19.Ll).
Рис. 19.11. Перераспределение коронарного кровотока при действии
дипиридамола
Часть 11. Частная фармакология
484
Ввиду указанных выше особенностей дипиридамол показан к приме­
нению только в диагностических целях: для верификации атеросклеро­
тического поражения коронарных артерий или при невозможности вы­
полнения пациентом проб с физической нагрузкой (детренированность,
заболевания опорно-двигательного аппарата) . Помимо коронарорасши­
ряющего действия, дипиридамол оказывает умеренное антиагрегантное
действие [см. раздел << Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов
(Антиагреганты)•> ].
Левоментола раствор в ме1ПИЛ изовалерате (Валидол•) представляет со­
бой 25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кис­
лоты. Ментол раздражает рецепторы слизистой оболочки в подъязычной
области, что может вызвать рефлекторное расширение коронарных со­
судов. Препарат при стенокардии оказывает слабое и непостоянное дей­
ствие . Применяют сублингвальнодля купирования приступов при легких
и начальных формах стенокардии . Выпускают в растворе , капсулах или
таблетках.
Кардиопротекторные средства повышают устойчивость кардиомио­
цитов к ишемии, нормализуя их энергетический баланс.
Ишемия вызывает в миокарде ряд метаболических изменений . Умень­
шение количества АТФ приводит к нарушению функционирования АТФ­
зависимых калиевых каналов и таким образом способствует нарушению
трансмембранного транспорта калия, натрия и кальция. Усиление ана­
эробного гликолиза и активация окисления жирных кислот приводят к
ацидозу и накоплению свободных радикалов, оказывающих цитотокси­
ческое действие.
Триметазидин (Предуктал•181 ) (рис . 19.12) при приеме внутрь всасы­
вается с биодоступностью 90%, Cmax в плазме крови достигается через
2 ч, выводится почками в основном в неизмененном виде, t 112 составляет
5 ч. Легко проникает через гистогематические барьеры. Триметазидин
оптимизирует нарушенный энергетический метаболизм кардиомиоци­
тов. Препарат подавляет 13-окисление жирных кислот в митохондриях за
счет ингибирования 3-кетоацил-КоА-тиолазы и таким образом сдвигает
окислительные реакции в митохондриях
в сторону окисления глюкозы. Нормали­
зация окисления глюкозы обеспечивает
более полноценный синтез АТФ и вос­
станавливает ее запасы. Это приводит к
нормализации трансмембранных ион­
Рис. 19.12. Химическая структура
триметазидина
ных токов (нормализуется концентра­
ция ионов к+ и уменьшается перегрузка
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
485
кардиомиоцитов ионами Na+ и еа 2 +), что положительно сказывается
на сократимости миокарда . Активация аэробного гликолиза уменьшает
явления ацидоза, а угнетение окисления жирных кислот уменьшает на­
копление свободных радикалов, что приводит к цитопротекторному дей­
ствию . Кровоснабжение миокарда и общая гемодинамика не изменяются.
Применение триметазидина при стенокардии уменьшает частоту при­
ступов, увеличивает толерантность к физической нагрузке и уменьшает
потребление нитратов. Рекомендован в комбинации с fЗ-АБ. Препарат
хорошо переносится и редко вызывает побочные эффекты. Возможны
расстройства функций ЖКТ (боль в животе, диарея , тошнота, рвота).
В комплексной терапии стенокардии с целью профилактики ишеми­
ческих осложнений (инфаркт миокарда) широко применяют антиагре­
ганты (ацетилсалициловая кислота , клопидоrрел) и гиполипидемические
средства из группы стати нов (симвастатин , аторвастатин, розувастатин) .
19.2. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОМ
КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ
Термин << острый коронарный синдром,> применяют для обозначения
обострения ишемической болезни сердца. Диагноз оке ставится тогда,
когда диагностическая информация еще недостаточна для окончательно­
го суждения о наличии или отсутствии очагов некроза в миокарде . Вы­
деляют следующие формы оке :
• оке с подъемом сегмента ST;
• оке без подъема сегмента SТ.
Подъем сегмента ST свидетельствует о полной окклюзии коронарной
артерии. оке с подъемом сегмента ST, как правило, заканчивается фор­
мированием инфаркта миокарда. оке без подъема сегмента SТможет
также привести к инфаркту миокарда, но может протекать без форми­
рования очагов некроза . Такая форма оке называется << нестабильная
стенокардия ».
В основе большинства случаев оке лежат разрыв или эрозия атеро­
склеротической бляшки, которые сопровождаются тромбообразованием
и дистальной эмболизацией и приводят к ухудшению перфузии миокарда .
Первым признаком является непрекращающийся приступ ангинозных
болей. Пациенты с оке подлежат экстренной госпитализации.
При оке применяют ЛВ, способные предупреждать развитие угро­
жающих жизни осложнений .
Часть 11. Частная фармаколоrмя
486
Для борьбы с болевым синдромом используют подъязычное примене­
ние нитроглицерина. Сохранение ангинозного приступа после повтор­
ного применения нитратов служит основанием для применения нарко­
тических анальгетиков: морфина или комбинации фентанил
+ дроперидол
(нейролептаналrезия). Для гемодинамической разгрузки сердца, профи­
лактики острой сердечной недостаточности и уменьшения ишемии мио­
карда внутривенно вводят нитроглицерин. Дозу и скорость инфузии под­
бираюттаким образом , чтобы достичь снижения систолического давления
на 10-15% (при изначально нормальном АД) и на 25-30% (при изначаль­
но повышенном АД). С целью уменьшения зоны некроза и профилакти­
ки повторных инфарктов применяют 13 -АБ . Они снижают потребность
миокарда в кислороде и тем самым способствуют ограничению размеров
ишемического поражения . Кроме того, они препятствуют развитию угро­
жающих жизни нарушений ритма , в том числе фибрилляции желудочков
(ранее с этой целью применяли противоаритмическое средство класса
1-В-лидокаин) . С первых часов острого периода инфаркта миокарда про­
водят профилактику тромбоза и тромбоэмболических осложнений . С этой
целью применяют антиаrреrанты (ацетилсалициловую кислоту, клопидо­
rрел, прасугрел, тикаrрелор), антикоагулянты прямого действия -
гепарин
(при ОКС с подъемом сегмента SТ) , надропарин кальция (Фраксипарин•),
ривароксабан , дабиrатранаэтексилат. При ОКС с подъемом сегмента ST
для растворения свежих тромбов применяют фибринолитические сред­
ства: рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (алтеплаза).
Кроме того , могут применяться немедикаментозные способы реперфузии
миокарда: транслюминальная баллонная анrиопластика , которая может
быть дополнена стентированием .
Тестовые вопросы и задания
1. Средства, одновременно уменьшающие потребность миокарда в кис­
лороде и увеличивающие доставку кислорода к миокарду :
а) дипиридамол ;
б) нитроглицерин ;
в) амлодипин;
r) пропранолол;
д) верапамил.
2. Антиангинальное действие нитроглицерина обусловлено:
а) уменьшением преднаrрузки на сердце;
б) уменьшением постнаrрузки на сердце;
Глава 19. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца
487
в) перераспределением коронарного кровотока в пользу ишемизиро­
ванных участков миокарда;
r) уменьшением экстравазальной компрессии субэндокардиальных
сосудов;
д) уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет брадикардии.
3.
Побочные эффекты нитроглицерина:
а) ортостатический коллапс ;
б) головная боль;
в) головокружение;
г) рефлекторная тахикардия;
д) рефлекторная брадикардия .
4.
Антиангинальное действие пропранолола обусловлено:
а) снижением силы сердечных сокращений;
б) снижением ЧСС;
в) расширением коронарных сосудов.
5. Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС.
Не оказывает существенного влияния на силу сердечных сокращений
и коронарный кровоток. Может вызвать такой побочный эффект, как
фото пси и :
а) нитроглицерин;
б) атенолол ;
в) никорандил;
r) ивабрадин;
д) амлодипин.
Глава 20
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
(АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА)
АГ -
стойкое повышение АД . Нормальными значениями АД явля­
ются: систолическое -
менее 120 мм рт . ст., диастолическое - менее
80 мм рт.ст. Подъем систоли•1ескоrо АД до значений 120-129 мм рт.ст .
расценивается как повышенное АД .
АГ очень распространена , ей страдают 30-45% взрослого населения.
Она может выступать в качестве самостоятельного заболевания (гиперто­
ническая болезнь) или быть симптомом других заболеваний (вторичная
гипертензия) .
Эссенциальную гипертензию (гипертоническую болезнь) регистриру­
ют у 15-30% населения индустриально развитых регионов . Повышение
АД при этом -
основной симптом заболевания. Вторичная гипертензия
встречается при заболеваниях почек, феохромоцитоме , эндокринных
расстройствах . Гипертензия приводит к гипертрофии левого желудочка,
концентрическому отложению холестерина (ХС) в сосудах (коронарных ,
почечных, мозговых, сетчатки) и таким образом создает риск развития
инфаркта миокарда и инсультов .
АД -
одна из важнейших констант в организме . Его стабильный уро-
вень обеспечивают:
• сердечный выброс;
• ОПСС;
• объем циркулирующей крови;
• вязкость и электролитный состав крови (влияют на АД в меньшей
степени).
При изменении одного из указанных факторов другие стремятся к ком­
пенсаторному изменению в противоположном направлении. Ключевое
значение в координации этих изменений имеют симпатоадреналовая и
ренин-ангиотензиновая системы.
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии ...
489
Для снижения и поддержания АД на нормальном уровне применяют
антигипертензивные средства. Их классифицируют в соответствии с ос­
новными принципами антигипертензивного действия.
• Антиrипертензивные средства нейротропного действия:
-средства, понижающие тонус вазомоторных центров;
- ганглиоблокаторы;
-симпатолитики;
-адреноблокаторы.
• Средства, снижающие активность ренин-ангиотенэиновой системы:
- ингибиторы ренина;
-ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ);
-блокаторы ангиотензиновых рецепторов !-го типа.
• Антигипертенэивные средства миотропноrо действия :
-БКК;
-активаторы калиевых каналов;
-донаторы оксида азота (NO);
- препараты различных фармакологических групп.
• Диуретики.
В настоящее время применяются не все из перечисленных групп анти­
гипертензивных средств. Некоторые (ганглиоблокаторы, симпатолитики,
ряд миотропных сосудорасширяющих средств) утратили значение в связи
с появлением более совершенных препаратов. Применение некоторых
средств лимитируется недостаточной продолжительностью их антиги­
пертензивного действия (назначение длительно действующих веществ
повышает комплаентность -
приверженность пациентов лечению). В со­
ответствии с клиническими рекомендациями по лечению АГ наиболее це­
лесообразно применение следующих групп антигипертензивных средств:
• ингибиторы АПФ;
• антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА);
• БКК;
• диуретики;
• [3-АБ.
Для них доказана способность предупреждать развитие осложнений
АГ со стороны сердечно-сосудистой системы. Эти препараты пригодны
как для стартовой, так и для поддерживающей терапии. Они могут при­
меняться как в виде монопрепаратов, так и в комбинациях с другими анти­
гипертензивными средствами.
490
Часть 11. Частная фармакология
20.1. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
НЕЙРОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ
Нейротропные антиrипертензивные средства уменьшают активиру­
ющее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую
систему .
Симпатическая нервная система оказывает стимулирующее дей­
ствие на работу сердца и тонус кровеносных сосудов. За счет активации
адренергической иннервации увеличивается работа сердца (стимуляция
13 1 -адренорецепторов сократительных и атипичных кардиомиоцитов) и
повышается ОПСС (стимуляция а 1 -адренорецепторов гладких мышц
резистивных сосудов). Симпатическая нервная система оказывает авто­
номное тоническое влияние , а кроме того, выступает как одно из эффе­
рентных звеньев барорецепторноrо прессорно-депрессорного рефлекса.
Барорефлекс возникает при внезапных изменениях АД и быстро (в те­
чение нескольких секунд) их компенсирует. При внезапном повышении
АД усиливается стимуляция барорецепторов дуги аорты и каротидных
клубочков. Это приводит к увеличению афферентной импульсации в
ядро солитарного тракта продолговатого мозга (импульс от дуги аорты
идет по афферентным волокнам блуждающего нерва , а от синокаро­
тидной зоны -
по нерву Геринга, затем -
по афферентным волокнам
языкоrлоточноrо нерва) . Стимуляция ядра солитарноrо тракта активи­
рует ядро блуждающего нерва и угнетает активность сосудодвигатель­
ного центра (с ним ядро солитарноrо тракта связано через тормозный
интернейрон) (рис . 20.1). Угнетение сосудодвигательного центра приво­
дит к снижению нисходящих адренергических влияний на сердце (через
13 1 -адренорецепторы) и резистивные сосуды (через а 1 -адренорецепторы).
Работа сердца снижается, тонус резистивных сосудов уменьшается, и по­
вышенное АД возвращается к норме (барорецепторный депрессорный
рефлекс). При внезапном снижении АД (например , при резком переходе
из положения лежа в положение стоя) барорефлекс действует в обратном
направлении (как барорецепторный прессорный рефлекс).
Барорефлекс -
один из важнейших компенсаторных факторов, под­
держивающих АД в диапазоне нормальных значений. Однако при некон­
тролируемом повышении АД чувствительность барорецепторов быстро
(в течение 1-2 сут) понижается. В этом случае повышенное давление на­
чинает восприниматься барорецепторами как норма, а медикаментозное
понижение АД (до нормальных значений) - как гипотензия. Это приво­
дит к включению компенсаторных систем повышения АД (рефлекторная
~
"'
а,
"'
""
р
Импульсация от
Моксонидин
Клонидин
Метилдопа
вэ
i
С)
-с:,
~
а,
!"
::,
-с:,
:s:
з::
"'::,:
"'
:о
з::
0-
m
::,
-с:,
:s:
"'
~
-с:,
:s:
~
о­
:,:
импульсация от
Продолговатый мозг
Рис.
Эфферентная
Эфферентная
адренергическая
холин ер гическая
импульсация к
им пульсация
сосудам и сердцу
к сердцу
20.1. Механизмы действия средств, снижающих тонус вазомоторных центров
барорецепторов
о
:s:,
...,
:s:
::,
"'
-с:,
а:
::,:
"':s::s:
...
~
Часть 11. Частная фармакология
492
тахикардия, задержка воды в организме и др.), снижающих эффектив­
ность антиrипертензивной терапии.
Поскольку симпатическая нервная система иннервирует как сердце,
так и сосуды, большинство нейротропных средств снижают АД за счет
одновременного уменьшения сердечного выброса и снижения ОПСС.
В результате, как правило, среди побочных эффектов можно отметить
задержку жидкости в организме (попытка компенсации снижения дав­
ления). По локализации действия нейротропные антиrипертензивные
средства подразделяют на средства центрального действия и средства пе­
риферического действия. Нейротропные антиrипертензивные средства
центрального действия понижают тонус вазомоторных центров.
20.1.1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров
К антиrипертензивным средствам центрального действия относят ме­
тилдопу, клонидин, гуанфацин, моксонидин. Принципиальный механизм
их действия сходен. Они снижают тонус вазомоторных центров за счет
активации ядра солитарноrо тракта (см. рис. 20.1 ).
Вазомоторный (сосудодвигательный) центр
-
сложное образование,
находящееся в ростральных и вентролатеральных отделах продолговатого
мозга. Он состоит из нескольких функциональных зон, среди которых
следует отметить вазоконстрикторную (С-1 ), кардиоакселерирующую
и сенсорную . Сенсорная зона представлена ядром солитарноrо тракта,
собирающим афферентную импульсацию от волокон блуждающего и
языкоrлоточноrо нервов. На телах нейронов ядра солитарноrо тракта
обнаружены имидазолиновые 1 1 -рецепторы (их эндогенный лиганд -
агмантин -
декарбоксилированный аргинин) и а 2 -адренорецепторы.
При стимуляции 1 1 -рецепторов и а 2 -адренорецепторов ядро солитарно­
rо тракта возбуждается и стимулирует тормозные интернейроны, пода­
вляющие активность вазоконстрикторной и кардиоакселерирующей зон
вазомоторного центра (они осуществляют симпатическую иннервацию
~ердца и сосудов). Таким образом, стимуляция ядра солитарноrо тракта
приводит к подавлению тонуса симпатической иннервации сосудов и
сердца.
Активация ядра солитарноrо тракта происходит с помощью различных
механизмов (см . рис. 20.1). Метилдопа в организме превращается в
а-метилнорадреналин и стимулирует а 2 -адренорецепторы; клонидин
и rуанфацин прямо стимулируют как а 2 -адренорецепторы, так и ими­
дазолиновые 1 1 -рецепторы, а моксонидин избирательно стимулирует
имидазолиновые 1 1 -рецепторы ядра солитарноrо тракта. Это приводит к
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии ...
493
угнетению вазомоторных центров, снижению импульсации адренергиче­
ских волокон, иннервирующих кровеносные сосуды и сердце. Уменьше­
ние тонуса сосудов приводит к снижению ОПСС, а уменьшение работы
сердца ведет к снижению сердечного выброса. Кроме того, уменьшение
импульсации симпатических волокон приводит к снижению секреции
ренина.
Клонидин (Клофелин•) при приеме внутрь хорошо всасывается, выра­
женный гипотензивный эффект развивается в течение 2-4 ч и сохраняется
около 5 ч . Общая продолжительность действия составляет 6-12 ч. Легко
проникает через ГЭБ. Выводится почками в неизмененном виде, t 112 со­
ставляет 12 ч. Клонидин применяют как для систематического лечения
АГ, так и для купирования гипертензивных кризов. Для систематического
лечения АГ препарат назначают в таблетках внутрь 2 раза в сутки. Кроме
того, применяют трансдермальную терапевтическую систему (полимер­
ный пластырь с дозировкой на 7 дней, наклеивают 1 раз в неделю). Для
купирования гипертензивного криза клонидин назначают в таблетках под
язык. Кроме того, возможно применение 0,01 % раствора клонидина в
вену, под кожу или в мышцу. Однако при внутривенном введении кло­
нидин может вызвать кратковременное повышение АД (за счет стимуля­
ции (½-адренорецепторов кровеносных сосудов). Из побочных эффектов
при системати<1еском применении клонидина отмечают сухость во рту,
седативный эффект, депрессию, сонливость, головокружение, задержку
натрия, жидкости, появление отеков, запор. Клон.идин потенцирует дей­
ствие снотворных средств наркотического типа и этилового спирта (это
может быть использовано в криминальных целях). При резком прекраще­
нии приема клонидина возникает синдром отмены, который выражается в
развитии гипертензивного криза. Именно поэтому отмену препарата про­
изводят с постепенным снижением дозы в течение 7-10 дней. Из друmх
свойств препарата следует отметить способность снижать внутриглазное
давление за счет уменьшения секреции внутриглазной жидкости (при­
меняют в виде глазных капель при открытоугольной форме глаукомы),
а также болеутоляющее действие (применяют в качестве неопиоидного
анальгетика центрального действия).
Гуанфацин действует подобно клонидину, но более продолжительно
(длительность гипотензивного эффекта -
24 ч). Назначают l раз в сутки.
Побочные эффекты аналогичны таковым для клонидина. Седативный
эффект, вероятность развития синдрома отмены при приеме rуанфацина
менее выражены, чем у клонидина.
Моксонидин
-
производное имидазолина (рис. 20.2). При приеме
внутрь препарат быстро всасывается из кишечника, биодоступность со-
Часть 11. Частная фармакология
494
N
CI
NI
Нзсf )Nн-l N,)
N= ОСНз
Н
ставляет 88% . Максимальную концентра­
цию в плазме крови регистрируют через 1 ч
после приема, интервал между достижени­
ем максимальной концентрации в плазме
и выраженным снижением АД составляет
Рис. 20.2. Химическая струк-
2-4 ч. В ходе метаболических преобразова­
тура моксонидина
ний образуются два активных метаболита с
низкой специфической активностью. 60%
введенной дозы выводятся почками в неизмененном виде. Продолжи­
тельность действия моксонидина составляет более
12 ч . Моксонидин
применяют для систематического лечения АГ, при этом суточную дозу
(0,4 мr) делят на два приема. Из побочных эффектов отмечают седативное
действие, слабость , утомляемость, сухость во рту , анrионевротический
отек, синдром отмены . Однако эти эффекты выражены в значительно
меньшей степени, чем при применении клонидина или rуанфацина. Это
обусловлено большей избирательностью моксонидина к имидазолино­
вым 1 1 -рецепторам и относительно меньшим сродством к центральным
а;~-адренорецепторам .
Рилменидин при приеме внутрь всасывается с биодоступностью 100%,
Cmax в плазме крови достигается через 1,5-2,0 ч. Метаболизируется в
незначительной степени путем гидролиза и окисления, выводится пре­
имущественно почками (65% в неизмененном виде), t 112 составляет 8 ч .
Антиrипертензивное действие после однократного применения продол­
жается 24 ч .
20.1.2. Ганглиоблокаторы
Антигипертензивное действие rанrлиоблокаторов связано с бло­
кадой NN-холинорецепторов симпатических ганглиев (рис. 20.3). Это
приводит к уменьшению тонуса артериальных сосудов и снижению АД,
расширению вен и снижению венозного давления. Последнее может
привести к ортостатическому коллапсу и рефлекторной тахикардии.
Вместе с тем, не обладая избирательностью, ганглиоблокаторы бло­
кируют также NN-холинорецепторы парасимпатических ганглиев. Это
проявляется побочными эффектами, такими как паралич аккомодации,
сухость во рту, атония кишечника и мочевого пузыря. В настоящее время
rанглиоблокаторы (несмотря на высокую эффективность) в значитель­
ной мере утратили самостоятельное значение как группа антиrипертен­
зивных средств.
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии ...
495
Гипотензивные средства
центрального действия
JS
а.
~
m
""
- -Q•~
Ганглиоблокаторы
Н-ХР
импатолитики
_. _.
о
~
о
:х:
С1)
а.
~
1
Спазмолитики миотропного
типа действия
сЬ.
1
агАдреноблокаторы
✓--j
Блокаторы кальциевых каналов,
активаторы калиевых каналов
Рис . 20.З. Механизмы действия средств, регулирующих тонус сосудов и объем
циркулирующей крови
Часть 11. Частная фармакология
496
Азаметония бромид (Пентамин•) и rексаметоний"' применяют для купи­
рования гипертензивных кризов (продолжительность действия 2,5-3,Оч),
триметафан 13 и трепирия йодид (rиrроний"') применяют для управляемой
гипотензии (продолжительность действия 10-20 мин).
20.1.3. Симпатолитики
Антиrипертензивное действие симпатолитиков (резерпин, гуанетидин)
связано с истощением запасов норадреналина в окончаниях адренергиче­
ских волокон . В результате возникает симпатическая денервация сердuа
и сосудов . Снижение сердечного выброса и ОПСС приводит к пониже­
нию АД (см . рис. 20.3) . Антигипертензивное действие симпатолитиков
развивается постепенно и достигает максимума через
1- 2 нед. Симпа­
тическая денервация ЖКТ приводит к функциональному преобладанию
парасимпатических влияний и, как результат , к побочным эффектам :
увеличению секреции пищеварительных желез и моторики (диарея, обо­
стрение язвенной болезни). Кроме того, симпатолитики могут вызывать
заложенность носа и ортостатический коллапс (наиболее характерен для
гуанетидина). Резерпин , истощая запасы норадреналина , дофамина и
серотонина в ЦНС , может вызывать сонливость , п а ркинсонизм и пси­
хическую депрессию. В настоящее время симпатолитик резерпин приме­
няют главным образом в составе комбинированных антигипертензивных
средств: гидрохлоротиазид
+ дигидралазин + резерпин (Адельфан-Эзи­
дрекс•) , дигидроэрготоксин + клопамид + резерпин (Кристепин+0), ги­
дрохл;>j,отиазид
ЗИд К
+ дигидралазин + резерпин + [калия хлорид] (Трире­
) (см. ниже) .
20.1.4. Средства, блокирующие адренорецепторы
Вкачествеантиrипертензивныхсредствприменяюта-адреноблокаторы,
13-АБ и а-, 13-адреноблокаторы.
Р-Адреноблокаторы
13-Адреноблокаторы представлены :
• избирательными блокаторами 13 1 -адренорецепторов: атенолол , бетак­
солол, бисопролол (Конкор•), небиволол (Небилет•) , метопролол, та­
линолол;
• неизбирательными блокаторами 13 1- , 13 2 -адренорецепторов: пропраио­
лол (Анаприлин•), надолол.
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии ...
497
Общие для всех [3-АБ механизмы антигипертензивного действия сле­
дующие:
• блокада [3 1 -адренорецепторов сердца приводит к снижению силы
сердечных сокращений и ЧСС, уменьшению сердечного выброса и
снижению систолического давления ;
• блокада [3 1 -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек
приводит к уменьшению вьщеления ренина и снижению активности
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); уменьшение
вазоконстрикторного действия ангиотензина II обусловливает рас­
ширение кровеносны х сосудов, снижение ОПСС и диастолического
давления ;
• применени е [3-АБ восстанавливает чувствительность барорецептор­
ного де пр ессо рного рефлекс а (см . рис . 20.3).
н
он
r(n Н3СОХ)
он
~о~Nн____Ауо~=
F¼V н
н~F
1,,,
?
"-\_Nн
() ~.
о
он
Карведилол
Небиволол
Рис. 20.4. Химические структуры небиволола и карведилола
Кроме того, бл окада пресинаптических [3 2 -адренорецепторов приводит
к уменьшению высвобождения норадреналина из окончаний симпатиче­
ских волокон и к уменьшению адренергической иннервации кровенос­
ных сосудов . В дополнение к этому пропранолол оказывает угнетающее
действие на ЦНС, а небиволол (рис. 20.4) стимулирует выделение NO
эндотелием сосудов.
а-, Р-Адреноблокаторы
Карведилол (см. рис.
20.4) и лабеталол неселективно блокируют
а 1 -адренорецепторы. Блокада а 1 -
[3-адренорецепторы и селективно -
адренорецепторов приводит к снижению тонуса кровеносных сосудов,
а блокада [3-адренорецепторов -
к снижению секреции ренина и работы
сердца. В результате АД снижается без выраженной рефлекторной тахи­
кардии.
Лабеталол применяют внутрь для систематического лечения АГ и вну­
тривенно при rипертензивных кризах.
Часть 11. Частная фармакология
498
Карведилол, помимо антиrипертензивноrо действия, обладает также
антиоксидантной и rиполипидемической активностью. Его применяют
внутрь при гипертонической болезни и ХСН (см. главу <,Средства, уве­
личивающие сократимость миокарда. Средства, применяемые при сер­
дечной недостаточности,>).
а-Адреноблокаторы
В качестве антиrипертензивных средств применяют селективные бло­
каторы а 1 -адренорецепторов празозин (минипресс Р ), доксазозин (Кар­
дура•), теразозин. Механизм антиrипертензивноrо действия препаратов
связан с блокадой постсинаптических а 1 -адренорецепторов кровеносных
сосудов и устранением стимулирующего влияния симпатической нервной
системы на их тонус (см . рис . 20.3). Расширение резистивных сосудов
приводит к снижению ОПСС и АД , расширение емкостных сосудов - к
снижению венозного давления . Антиrипертензивное действие препаратов
сопровождается побочными эффектами в виде рефлекторной тахикардии
(рефлекс инициируется с барорецепторов), увеличения секреции рени­
на (в результате снижения перфузии почечной паренхимы) и ортоста­
тической гипотензии (в результате расширения вен). Ортостатическая
гипотензия наиболее выражена при первых приемах препарата (феномен
первой дозы) и наблюдается у 25% пациентов . В связи с этим празозин
назначают в вечернее время, начиная с пороговых доз ( 1/2 таблетки на
ночь) с последующим их увеличением .
Доксазозин (рис. 20.5) (Кардура•) -
селективный конкурентный
блокатор постсинаптических а 1 -адренорецепторов (сродство к а 1 -
адренорецепторам в 600 раз выше , чем к а -адренорецепторам). При
2
приеме внутрь хорошо всасывается (системная абсорбция 80-90%) и
подвергается пресистемному метаболизму, снижающему биодоступность
препарата до 60-70%. Максимальная концентрация в плазме крови уста­
навливается через 3 ч в дневное время и через 5 ч при вечернем приеме
rN~OYr
H3
COxx;:l"'N'(N~
НСО
з
~
~
N
NH 2
Рис. 20.5. Химическая структура доксазозина
0~
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии ...
499
(одновременный прием пищи замедляет всасывание на 1 ч) . Интенсивно
метаболизируется печенью с экскрецией метаболитов через кишечник, tl/2
составляет 19-22 ч. После однократного приема снижение АД развивается
постепенно, максимальный эффект развивается через 2-6 ч и сохраняется
в течение 24 ч . В качестве антигипертензивного средства применяют 1 раз
в сугки как в форме монопрепарата, так и в комбинации с другими анти­
гипертензивными средствами : тиазиднымидиуретиками, /3-АБ, БКК или
ингибиторами АП Ф. Наряду с антигиnертензивным действием доксазозин
также снижает агрегацию тромбоцитов, уменьшает в плазме крови кон­
центрации три глицеридов, обшеrо ХС и Л ПВП и увеличивает содержание
активного плазминогена в тканях . В связи с тем чтодоксазозин блокирует
а,л -адренорецепторы , расположенные в строме и капсуле предстательной
железы и в шейке мочевого пузыря , он облегчает мочеотделение при до­
брокачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат хорошо
переносим , сред и побочных эффектов наиболее часто отмечается посту­
ральная гипотензия в начале лечения .
Неселективные а 1 - и а 2 -адреноблокаторы фентоламнн (реrитин "' ) и
феноксибензамин Р для лечения эссенциальной гипертензии в настоя­
щее время не применяют. Их антигипертензивное действие непродол­
жительно (лимитируется способностью блокировать пресинаптические
а -адренорецепторы и увеличивать выделение норадреналина из адре­
2
нергических окончаний) и сопровождается выраженной тахикардией
(как рефлекторной , так и развивающейся за счет блокады пресинапти­
ческих а2 -адренорецепторов). Основная сфера применения фентолами­
на - диагностика и лечение вторичной АГ при феохромоцитоме (опухоль
надпочечников , продуцирующая адреналин и норадреналин) . Высокая
эффективность фентоламина при феохромоцитоме обусломена его спо­
собностью извращать прессорное действие адреналина (в условиях бло­
кады постсинаптических а -адренорецепторов и внесинаптических а 2 -
1
адренорецепторов сосудов адреналин стимулирует 13 2 -адренорецепторы
в сосудах , что приводит к их расширению и снижению АД) .
20.2. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ
Эта группа представлена ЛС :
• ингибиторами ренина;
• иАПФ;
• антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА, блокаторы АТ 1 рецепторов).
Часть 11. Частная фармакология
500
Ренин-анrиотензнновая система (более полное название «ренин­
РААС) регулирует тонус
анrиотензин-альдостероновая система* -
резистивных сосудов и объем циркулирующей крови, а также ее элек­
тролитный состав. Ренин -
фермент, вырабатываемый юкстаrломеру­
лярными клетками (видоизмененными миоцитами вносящего сосуда),
выделяется в системный кровоток, где переводит неактивный анrиотен­
зиноrен в ангиотензин 1 (предшественник ангиотензина 11). Секреция
ренина увеличивается при недостаточном кровотоке в почках или при
стимуляции 13 1 -адренорецепторов юкстаrломерулярноrо аппарата . Ан­
гиотензин I в системном кровотоке взаимодействует с АПФ (кинина­
за 11 ). Этот фермент отщепляет от ангиотензина I два аминокислотных
остатка, превращая его в октапептид ангиотензин 11 . Ангиотензин 11
стимулирует АТ -рецепторы гладких мышц резистивных сосудов, по­
1
вышая ОПСС и АД . Кроме того, он стимулирует АТ 1 -рецепторы коры
надпочечников , что приводит к увеличению выделения минералокорти­
коида альдостерона. Альдостерон стимулирует минералокортикоидные
(альдостероновые) рецепторы клеток эпителия дистальных извитых ка­
нальцев и собирательных трубок, увеличивает в них коли•1ество натри ­
евых каналов и таким образом задерживает реабсорбцию ионов натрия
и соответствующего количества воды. Указанные факторы приводят к
увеличению объема внеклеточной жидкости, циркулирующей крови и
к повышению АД.
20.2.1. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
К ингибиторам АПФ относят:
• действующий непродолжительно (4-8 ч) каптоприл (Капотен•);
• действующие длительно (24 ч и более) эналаприл, лизиноприл, фози­
иоприл, периидоприл, рамиприл , траидолаприл.
Антиrипертензивное действие этих препаратов обусловлено тем , что,
ингибируя АПФ , они препятствуют образованию ангиотензина II из ан­
гиотензина 1. При этом количество ангиотензина II в крови уменьшается
и снижается его вазоконстрикторное действие: кровеносные сосуды рас­
ширяются, снижаются ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается опосредо­
ванная ангиотензином II секреция альдостерона.
Не исключено, что определенный вклад в антиrипертензивное дей­
ствие иАПФ может вносить уменьшение высвобождения норадреналина
из окончаний симпатических волокон (его стимулирует ангиотензин 11) и
увеличение содержания брадикинина (АПФ его инактивирует). Нахапли-
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии ...
501
вающийся брадикинин стимулирует 13 2 -кининовые рецепторы эндотелия
сосудов . Это приводит к быстрому высвобождению из эндотелия проста­
циклина и других веществ, снижающих тонус гладких мышц кровеносных
сосудов.
Показания к применению иАПФ -АГ (в особенности они эффек­
тивны при повышенной активности ренин-анrиотензиновой системы)
и хроническая застойная сердечная недостаточность. К побочным эф­
фектам иАПФ относят артериальную и ортостатическую гипотензию,
тахикардию , головокружение. Они связаны с влиянием препаратов на
гемодинамику , и при продолжении лечения их интенсивность сни­
жается .
Наиболее типи•1ные побочные эффекты иАПФ - сухой кашель и ан­
rионевротический отек . Сухой кашель является результатом накопления
в плазме крови кининов , так как иАПФ замедляют их энзиматическое
расщепление (АПФ идентичен кининазе). Кашель возникает у 2-3% па­
uиентов , не купируется противокашлевыми средствами и является осно­
ванием для отмены иАПФ. Анrионевротический отек расценивается как
непереносимость иАПФ .
Каптоприл -
первый введенный в кли­
ническую практику иАПФ (рис. 20.6) . При
приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ
(всасывание препарата из ЖКТ в присут­
ствии пищи уменьшается до 30-55%) . Ги­
потензивный эффект развивается через 3060 мин и сохраняется 4-8 ч . При применении
Рис. 20.6. Химическая струк­
каптоприла происходят расширение перифе-
тура каптоприла
рических артерий и некоторое расширение
вен , снижение ОПСС и Ад , уменьшение пред- и постнаrрузки на сердце,
улучшается кровообращение в малом круге и в почках. Каптоприл приме­
няют при АГ (как внутрь для систематического лечения , так и подязьIКдля
купирования гипертензивных кризов и ХСН). Среди побочных эффек­
тов -
сухой кашель, ангионевротический отек (связаны с повышением
уровня брадикинина), гиперкалиемия (связана со снижением уровня аль­
достерона) , протеинурия , головная боль, головокружение , кожная сыпь.
Эналаприл отличается от каптоприла большей продолжительностью
действия (рис . 20.7). Хорошо всасывается при приеме внутрь, прием пищи
не влияет на всасывание препарата . В ходе метаболических превращений
эналаприл гидролизуется с образованием эналаприлата, который инги­
бирует АЛ Ф и оказывает продолжительное антиrипертензивное действие
(24 ч). Помимо систематического лечения АГ, может применяться длЯ
Часть 11. Частная фармакология
502
о
1:-1
н, ,,снз
Н 2 С-Н 2C-C>N
·С1
1
о-с
НС
О u
5 2
с-о
1
···COOH
Н
~сн,>,-~-сн,у2соон
о
"'=/'
нс
Эналаприл
н
о
I
эс :сн-сн-ос-сн2-СНз
3
11
о
Фозиноприл
Рис. 20.7. Химические структуры эналаприла и фозиноприла
купирования осложненного rипертензивноrо криза (эналаприлат внутри­
венно). Побочные эффекты такие же, как у каптоприла , но их отмечают
реже . Это связывают с отсутствием в структуре эналаприла сульфгидриль­
ных групп.
Фозиноприл -
пролекарство, содержащее в своей структуре атом
фосфора (см . рис. 20.7) . Медленно и не полностью всасывается из ЖКТ,
биодоступность препарата составляет 30%. Метаболизируется в печени с
образованием активного метаболита -
фозиноприлата , оказывающего
пролонгированное действие (до 24 ч).
Трандолаприл при приеме внутрь всасывается не полностью , абсолют­
ная биодоступность составляет 40-60%. При одновременном приеме с
пищей биодоступность снижается . В ходе метаболических превращений
образуется активный метаболиттрандолаприлат. Отличительные особен­
ности препарата -
высокая продолжительность действия (эффект сохра­
няется до 48 ч) и высокая липофильность . В связи с этим трандолаприл и
трандолаприлат легко преодолевают гистоrематические барьеры и инги­
бируют АПФ не только в сосудистом русле, но и в тканях .
20.2.2. Антагонисты рецепторов ангиотензина
В эту группу входят лозартан, ирбесартан, валсартан, эпросартан, тел­
мисартан, ирбесартан, кандесартан.
Препараты этой группы в больщей степени, чем иАПФ, предотвраща­
ют действие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему. Это свя­
зано с тем, что ангиотензин II может образовываться не только в сосудах
под влиянием АПФ, но и в тканях под влиянием других ферментов. При
этом в системный кровоток он выделяется в готовом виде . Блокаторы
А Т 1 -рецепторов устраняют эффекты ангиотензина I I независимо оттого,
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии .. .
503
rде он образовался . Блокада АТ 1 -рецепторов кровеносных сосудов пре­
пятствует вазоконстрикторному действию анrиотензина 11, что приводит
к снижению ОПСС и АД. Блокада АТ 1 -рецепторов коры надпочечников
приводит к уменьшению выделения альдостерона, в связи с чем анти­
rипертензивное действие АРА не сопровождается существенной задерж­
кой воды в орrанизме. Кроме тоrо, блокаторы АТ 1 -рецепторов устраняют
друrие эффекты анrиотензина 11 . Показания к применению АРА- АГ и
хроническая сердечная недостаточность . Препараты отличаются хорошей
переносимостью . Среди побочных эффектов отмечают rоловную боль,
rоловокружение , слабость , анrионевротический отек.
Лозартан -
производное имида зола , при
приеме внутрь быстро всасывается , био­
доступность составл яет 30- 35% (рис . 20.8) .
Метаболизируется в печени с образованием
активноrо метаболита, который в 10-40 раз
активнее лозартана; t 112 лозартана -
1,52,0 ч , а ero метаболита - 6-9 •1. Лозартан конкурентный антаrонист, а ero основной
метаболит - неконкурентный антаrонист
А Т 1-ре цс пторо в . Применение препарата
уменьшает тонус сосудов , снижает ОПСС,
Рис. 20.8. Химическая струк-
туралозартана
АД и наrрузку на сердце , уменьшает секрецию альдостерона , увеличи­
вает диурез (натрийуретический эффект) , отмечают урикозурическое
действие. Применяют внутрь 1 раз в сутки . Среди побочных эффектов
отмечают rоловокружение, rоловную боль, утомляемость, анrионевро­
тический отек.
Ирбесартан при _приеме внутрь всасывается быстро и полно, независи­
мо от приема пищи. Биодоступность составляет 60-80%, Сmа.,достиrается
через 1,5-2,0 ч. Антиrипертензивный эффект развивается через 3-6 ч и
сохраняется 24 ч . Стабилизация антиrипертензивноrо действия проис­
ходит в течение 1-2 нед при реrулярном применении и в течение 4-6 нед
достиrает максимума .
Телмисартан при приеме внутрь хорошо всасывается. Абсолютная био­
доступность не превышает 40-60% ввиду пресистемноrо метаболизма.
Сmахдостиrается в течение l ч. Метаболизируется в печени путем rлюкуро­
нирования, выводится в основном с желчью, t 112 составляет 21-31 ч . Анти­
rипертензивный эффект развивается через 3 ч и сохраняется более 24 ч .
Стабилизация антиrипертензивноrо действия ( исчезновение колебаний
АД между приемами препарата) происходит в течение 4-8-недельноrо
курсовоrо применения. При прекращении приема АД постепенно (в тече-
Часть 11. Частная фармакология
504
ние нескольких дней) возвращается к исходным значениям без развития
<• рикошетной,> гипертензии.
Кандесартан является пролекарством. При приеме внуrрь быстро вса­
сывается с биодоступностью 40% и преобразуется в активное вещество
путем эфирного гидролиза. Cmax в плазме крови достигается через 3-4 ч
после приема таблетированной формы. Выводится почками и печенью,
t 112 составляет 9 ч . Антигипертензивное действие после однократного при­
менения развивается в течение 2 ч и длится не менее 24 ч . Стабилизация
антигипертензивного действия происходит в течени е 4 нед .
20.2.З. Ингибиторы ренина
Алискирен при приеме внутрь всасывается с биодоступностью 2,6%.
Cmax в плазме крови достигается через 1-3 ч . Мет а бол и з ируется в пе­
чени , выводится в основном (91 %) через кишечник , t 112 составля ет 40 ч
(34-41 ч) . Механизм антигипертензивногодей ствия обусловлен ингиби ­
рованием ренина , что приводит к уменьшению обр аз ования ангиотен­
зина
r из ангиотензиногена, тем самым алискирен снижает активность
РМС на ранних этапах. Монотерапия алискиреном приводит к сниже­
нию систолического и диастолического АД вне зависимости от возраста .
Помимо а нтигипертензивного , оказывает та кже кардиопроте ктивный и
нефропротективный эффект . Типичным побочным эффектом является
диарея. При АГ целесообразно применение алискирена в комбинации
с диуретиками , БКК и /3-АБ. Комбинировать алискире н с иАПФ и АРА
следует с осторожностью (риск снижения функции почек , гипотензии ,
гиперкалиемии) . Такая комбинация абсолютно противопока зана при на­
рушении функции почек и сахарном диабете.
20.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ
Тонус периферических кровеносных сосудов -
один из трех основных
факторов , определяющих уровень АД. Антигипертензивный эффект со­
судорасширяющих средств миотропного действия связан с их спазмо­
литическим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Кровеносные сосуды
расширяются , снижается ОПСС и АД. При этом как типичный побочный
эффект отмечают рефлекторную тахикардию различной степени (реф­
лекс инициируется с барорецепторов дуги аорты и каротидного клубоч­
ка) . Кроме того, снижение перфузии почечной паренхимы приводит к
увеличению секреции ренина юкстагломерулярными клетками . При
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии ...
505
длительном применении этих препаратов в организме задерживаются
натрий и вода.
В норме тонус кровеносных сосудов регулируют нейрогуморальные
механизмы . Нейрональная регуляция осуществляется симпатической
нервной системой (стимуляция постсинаптических а 1 -адренорецепторов
повышает тонус сосудов). Гуморальные системы регуляции тонуса сосудов
многочисленны. Вазоспастическим действием обладают циркулирующие
моноамины (адреналин , норадреналин), ангиотензин 11, вазопрессин.
Понижают тонус сосудов эндотелиальный релаксирующий фактор (NO),
натрийуретические пептиды (А , В и С) и др. (табл . 20.1 ).
Табл11ца 20.1. Вазоактивные эндогенные вещества
Сосудосуживающие э1шоrенные вещества
Сосудорасшнряюшие э~шоrениые вещества
Адре нал1н1
Эндотелиальный релаксирующий
фактор (NO)
Норад реналш,
Натрийуретические пептиды (А , В, С)
Вазопрессин
Ацетилхолин
Эндотелин
Брадикинин
Ангиотензин 11
Гистамин
Нейропептид У
Аденозин, АТФ
Простагландин F26
Простациклин
Тромбоксан
Адре,юмедуллин
В зависимости от механизмов снижения тонуса сосудов антиrипертен­
зивные средства миотропного действия классифицируют на следующие
группы :
• БКК ;
• активаторы калиевых каналов;
• донаторы оксида азота (NO);
• прочие.
20.3.1. Блокаторы кальциевых каналов
В качестве антигипертензивных средств применяют дигидропириди­
новые БКК. К ним относят нифедиnин, амлодипин (Норваск•) , фелодипин,
нитрендипин, исрадипин, лацидипин и др.
Ионы кальция играют важную роль в регуляции тонуса сосудов. При
деполяризации мембраны ангиомиоцитов открываются потенциалзави­
симые кальциевые каналы L-типа, и ионы кальция поступают в клетку.
Это приводит к повышению концентрации цитоплазматического каль-
Часть 11. Частная фармакология
506
ция , который в комплексе с кальмодулином активирует киназу легких
цепей миозина. В результате повышается фосфорилирование легких
цепей миозина, что способствует взаимодействию актина с миозином и
сокращению гладких мышц.
БКК из группы производных диrидропиридина избирательно блоки­
руют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа в гладкомышечных
клетках кровеносных сосудов. При этом нарушается вход ионов кальция
в клетки, что приводит к снижению тонуса сосудов, уменьшению ОПСС
и АД. В настоящее время предпочтение отдают препаратам пролонги­
рованного действия . При их применении наблюдают более длительное
антигипертензивное действие и менее выраженные побочные эффекты
со стороны гемодинамики. К типичным побочным эффектам, дигидро­
пиридиновых БКК относятся рефлекторная тахикардия, отеки лодыжек и
задержка воды в организме . Абсолютных противопоказаний к назначению
дигидропиридиновых БКК нет.
Амлодипин при приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность
64-80%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через
6-12 ч, а равновесная концентрация - через 7-8 дней . М етабол изируется
в печени с образованием неактивных метаболитов , выводится почками
в неизмененном виде ( 10%) и в виде метаболитов ( 60%), t 112 составляет
35-50 ч. Антигипертензивное действие развивается через 6-1 О ч и про­
должается 24ч. Применяют для систематического лечения АГ и при стено­
кардии. Препарат хорошо переносим. Побочные эффекты : рефлекторная
тахикардия, отеки лодыжек, головокружение, головная боль, сонливость,
тошнота.
Фелодипин при приеме внутрь почти полностью абсорбируется не­
зависимо от приема пищи , биодоступность не превышает 15-20% вви­
ду пресистемного метаболизма , Cmax в плазме крови достигается через
2,5-5,0 ч. Метаболизируется в печени с образованием шести активных
метаболитов, выводится почками (70%) и желчью (10%), t 112 составля­
ет 11- 16 ч, не кумулирует . Антигипертензивное действие развивается в
течение 2-5 ч и продолжается 24 ч. Аналогичными свойствами обладает
лацидипин.
Нифедипин при приеме внутрь быстро и полно всасывается, биодо­
ступность составляет 40-60% вследствие пресистемноrо метаболизма,
Cmax в плазме устанавливается через 30 мин. Выводится почками в виде не­
активных метаболитов (80%) и через кишечник ( 15% ), t 112 составляет 3,6 ч .
Антигипертензивноедействие возникает через 30-60 мин и продолжается
4-6 ч. При приеме таблеток с двухфазным высвобождением антиrипер­
тензивный эффект развивается через 10- 15 мин и сохраняется 21 ч . Может
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии ...
507
применяться как для систематического лечения АГ (пролонгированные
формы Коринфар ретард•, Кордипин ретард•, кордафлекс ретардР, Ада­
лат ел•), так и для купирования неосложненноrо rипертензивноrо криза
(непролонrированные формы внутрь и под язык). При сублинrвальном
применении эффект наступает через 5-10 мин и достигает максимума в
течение 15-45 мин.
20.3.2. Активаторы калиевых каналов
Препараты этой группы представлены миноксидилом, диазоксидом и
иикораНД11ЛОм . В настоящее время при АГ практически не применяются.
Эти препараты способствуют открытию калиевых каналов в мембранах
гладких мы шu кровеносных сосудов , что приводит к выходу ионов калия
из клеток и развитию гиперполяризации мембраны . Гиперполяризаuия
препятствует открытию потенциалзависимых кальциевых каналов, вслед­
ствие чего уменьшается внутриклеточная концентрация ионов кальция .
В результате снижается тонус сосудов, ОПСС и Ад.
Миноксидил э ффективен при приеме внутрь, препарат расширяет
главным образом резистивные сосуды, антигипертензивный эффект со­
храняется до 24 ч (рис . 20.9). Миноксидил применяют при тяжелых фор­
мах гипертензии , резистентных к другим антиrипертензивным средствам
(назначают , как правило , в комбинации с а-адреноблокаторами и диу­
ретиками) . Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия, увеличение
секреции ренина , задержка натрия и воды , головная боль, увеличение
роста волос (гипертрихоз, гирсутизм).
Диазоксид расширяет главным образом резистивные сосуды (см .
рис. 20.9) . После внутривенного введения гипотензивное действие раз­
вивается через l мин, максимальный эффект достигается через 2-5 мин.
Длительность гипотензивного действия достигает 12 ч . Диазоксид ис­
пользуют для купирования rипертензивных кризов. Вводят внутривенно
быстро , так как более 90% препарата связывается с белками плазмы .
Миноксидил
Диазоксид
Рис. 20.9. Химические структуры миноксидила и диазоксида
Часть 11. Частная фармакология
508
Среди побочных эффектов можно отметить рефлекторную тахикар­
дию, увеличение секреции ренина (в связи с чем задерживает в организме
натрий и воду), гипергликемию и гиперурикемию.
Никорандил не только активирует калиевые каналы, но и является до­
натором оксида азота. Основная сфера применения -
стабильная ише­
мическая болезнь сердца (см . главу <<Средства, применяемые при ишеми­
ческой болезни сердца,>).
20.3.3. Донаторы оксида азота
Натрия нитропруссид (рис. 20.1 О) по механизму сосудорасширяющего
действия сходен с нитроглицерином . Высвобождающийся из препарата
оксид азота (NO) проникает в rладкомышечные клетки сосудов, акти­
вирует цитозольную гуанилатциклазу , вызывая повышени е содержания
циклического гуанозинмонофосфата , что приводит к снижению концен­
трации ионов кальция в клетке и к снижению тонуса сосудов . При при­
менении препарата расширяются как резистивные , так и емкостные со­
суды . Расширение резистивных сосудов (артерий) приводит к снижению
ОПСС и АД. Расширение емкостных сосудов (вен) приводит к снижению
венозного давления, венозного возвр ата к сердцу и к уменьшению прел­
нагрузки на сердце. Продолжительность действия натрия нитропруссида
при внутривенном введении не превышает 1-2 мин , в связи с чем его
вводят внутривенно капельно при острой сердечной недостаточности
(для гемодинамической разгрузки сердца) , при хирургических опера­
Na2(Fe(CN)sNO]
циях (для управляемой гипотензии) и при
rипертензивном кризе. Выводится препарат
почками . Побочные эффекты : рефлектор­
Рис.20.10.Хи~mческаяструк­
ная тахикардия, головная боль , мышечные
тура натрия нитропруссида
подергивания и др.
20.3.4. Разные миотропные препараты
Гидралазин (апрессин Р ) (рис. 20.11) хорошо всасывается изЖКТ (око­
ло 90%), но метаболизируется при первом прохождении через печень .
Скорость метаболизма гидралазина (активность метаболизирующего
фермента) обусловлена генетически и значительно варьирует. Именно
поэтому биодоступность rидралазина при приеме внутрь составляет около
30% у медленных ацетиляторов и 10% -
у быстрых ацетиляторов. Макси­
мальный эффект при приеме препарата внутрь достигается через 1-2 ч.
Метаболизируется в печени с образованием нескольких активных мета-
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной гипертензии ...
509
болитов. Продолжительность действия пре­
парата обычно составляет 6-8 ч. Механизм
сосудорасширяющего действия неясен . Ги­
дралазин расширяет преимущественно ре­
зистивные сосуды (артериолы и мелкие ар-
терии), в результате чего СНИЖ!lЮТСЯ ОПСС
Рис. 20.11. Хи~rnческая струк­
и АД. Препарат принимают внутрь и вводят
тура гидралазина
внутривенно. Из побочных эффектов отмечают рефлекторную тахикардию, задержку натрия и воды, отеки, диарею,
анорексию , тошноту , рвоту, головную боль. При передозировке возможно
развитие синдрома , подобного системной красной волчанке .
Сходный с гидралазином дигидралазии входит в состав таблеток ги­
дрохлоротиазид + диrидралазин + резерпин (Адельфан-Эзидрекс•).
Прямое миотропноедействие на гладкие мышцы сосудов оказывают
также беидазол (Дибазол•) и маmия сульфат. Препараты расширяют со­
суды, снижают АД , но их гипотензивный эффект непродолжителен и
выражен умеренно. Бендазол (Дибазол•) применяют обычно в комби­
нации с другими антиrипертензивными средствами, а сульфат магния
используют для внутримышечного введения при rипертензивных кризах
(при внутривенном введении существует риск угнетения дыхательного
центра).
20.4. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (дИУРЕТИКИ)
В фармакотерапии АГ диуретики применяют как для снижения АД (в
качестве антиrипертензивных средств) , так и для коррекции нарушений
водно-электролитного баланса, вызываемых применением антиrипер­
тензивных средств других групп .
В качестве антигипертензивных средств показаны к применению ти­
азидные и тиазидоподобные диуретики (индапамид, rидрохлоротиазид,
хлорталидон, торасемид) . Диуретики из группы антагонистов альдосте­
рона (спиронолактон, эплеренон) рассматриваются как средства, при­
меняемые в составе комбинированной терапии .
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, помимо мочегонного, об­
ладают выраженным антигипертензивным эффектом, сопоставимым
с аналогичным действием иАПФ, АРА, БКК и 13-АБ.
Антигипертензивное действие тиазидных и тиазидоподобных диуре­
тиков является результатом их вазодилатирующего действия , что обус­
ловлено снижением концентрации Na + в гладких мышцах сосудов, в
Часть 11. Частная фармакология
510
результате чего уменьшается чувствительность сосудистой стенки к эн­
догенным вазоконстрикторным веществам (норадреналину, ангиотен­
зину 11), а также к замедлению трансмембранноrо транспорта кальция.
Кровеносные сосуды расширяются , снижаются ОПСС и АД. Такое дей­
ствие диуретиков проявляется при их применении в низких дозах, не ока­
зывающихдиуретическоrо действия , и позволяет их назначать в качестве
средств монотерапии при АГ . Повышение дозы салуретика приводит к
возникновению диуретическоrо действия , но не приводит к усилению
антиrипертензивноrо эффекта.
Вторым аспектом применения мочегонных средств при АГ является
их комбинированное назначение с антиrипертензивными средствами
других групп. Большинство антиrипертензивных средств мoryr вызвать
такой побочный эффект, как задержка воды в органи зме . Диуретики ,
обладая мочегонным действием, компенсируют этот побочный эффект и
существенно увеличивают эффективность антиrипертензивной терапии .
Задержка воды и электролитов при применении антигипертензивных
средств имеет компенсаторный характер. Одна из систем , участвующая
в этом процессе, -
РААС. При медикаментозном понижении АД умень­
шается почечный кровоток- происходит увеличение секреции ренина­
активация образования ангиотензина 11 -
стимуляция АТ 1 -рецепторов
надпочечников -увеличение секреции мьдостерона
-
задержка натрия
и воды . Вторая система , приводящая к задержке воды , -
« система кон­
троля объема,> . При медикаментозном снижении АД возбуждаются рецеп­
торы , реагирующие на уменьшение давления ( «сенсоры,> низкого давле­
ния) , расположенные в предсердиях и легочных сосудах . Афферентные
импульсы от них поступают через продолговатый мозг в гипоталамус . Это
приводит к увеличению выделения нейроrипофизом антидиуретическоrо
гормона вазопрессина , который задерживает воду (а также оказывает ва­
зоспастическоедействие) . Кроме того , снижается выделение натрийуре­
тических
