ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. ПАВЛОВА Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии/неонаталогии АМЕНОРЕЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ СИНДРОМЫ Доцент Габелова К.А. Аменорея: этиология, классификация, диагностика Современные принципы и методы терапии патологической аменореи в репродуктивном периоде Аменорея – отсутствие менструаций свыше 6 месяцев Первичная аменорея – отсутствие спонтанных менструаций в возрасте 16 лет и старше Вторичная аменорея – отсутствие менструаций более 6 месяцев после периода регулярных или нерегулярных месячных Патогенез аменореи • Маточная форма аменореи • Аномалии развития матки и влагалища • Овариальная недостаточность Маточная форма аменореи • синехии полости матки (синдром Ашермана): - выскабливания полости матки - воспалительные процессы в полости (эндометрит) - осложненные роды, аборты • состояние после абляции эндометрия • генитальный туберкулез или матки криодеструкции Диагностика маточной формы аменореи • Осмотр в зеркалах и вагинальное бимануальное исследование • Ультразвуковое исследование • Проба с эстрогенами и гестагенами • Биопсия эндометрия • Гистероскопия Лечение маточной формы аменореи • разъединение синехий (гистероскопия) • установка ВМС (профилактика образования новых сращений) • заместительная терапия эстрогенами и гестагенами стимуляция образования полноценного эндометрия Аномалии развития матки и влагалища Отсутствие роста парамезонефральных протоков в эмбриональном периоде: - аплазия матки и влагалища (синдром МайераРокитанского-Кюстнера-Хаузера) Отсутствие слияния мюллеровых протоков с урогенитальным синусом: - аплазия матки и шейки матки при наличии влагалища - аплазия шейки матки, аплазия влагалища при функционирующей матке - атрезия гимена а – атрезия гимена б – аплазия влагалища в - аплазия шейки матки и влагалища г – полная аплазия матки и влагалища Лечение при аномалиях развития аплазия матки и влагалища: - кольпопоэз (брюшинный, кожнодермальный, из петли сигмовидной кишки) аплазия матки и шейки матки при наличии влагалища: - порок лечению не подлежит аплазия шейки матки, аплазия влагалища при функционирующей матке: - экстирпация матки - кольпопоэз с вшиванием матки в купол неовлагалища атрезия гимена: - рассечение девственной плевы Овариальная недостаточность • аменорея связана с абсолютной или относительной гипоэстрогенемией • возникает в результате отсутствия циклических изменений в эндометрии, атрофии эндометрия Диагностика овариальной недостаточности Определение уровня повреждения в гипоталамогипофизарно-овариальной системе: • Гипогонадотропная недостаточность ФСГ менее 1,5 МЕ/л ЛГ менее 3 МЕ/л • Гипергонадотропная недостаточность ФСГ выше N значений в 10-12 раз (до 80 МЕ/) ЛГ выше в 3-4 раза • Нормогонадотропная недостаточность Уровень ФСГ и ЛГ в пределах физиологических колебаний Гипогонадотропная овариальная недостаточность • центральный уровень повреждения • связана с нарушением секреции: ГРГ (первично-гипоталамическая патология) или гонадотропинов (первично-гипофизарная патология) Первично-гипофизарная патология - геморрагический некроз гипофиза (кровоизлияние в гипофизарную опухоль с повреждением окружающих тканей) - ишемический инфаркт гипофиза (сахарный диабет, гемохроматоз, менингит, ДВС-синдром при бактериально-токсическом шоке) - послеродовый некроз гипофиза (синдром Шиена) – ишемический инфаркт вследствие массивной кровопотери - ятрогенные формы: лучевое поражение гипофиза или гипофизктомия - крупные аденомы гипофиза, нарушающие морфофункциональные связи с гипоталамусом Первично-гипофизарная патология - врожденная аплазия гипофиза - ЧМТ с разрывом ножки гипофиза - аутоиммунный гипофизит - гранулематозный процесс (саркоидоз, гистиоцитоз Х) - гемохроматоз Степень нарушения функции гипофиза зависит от объема поврежденной гипофизарной ткани: - пангипопитуитаризм возникает при повреждении не менее 90% ткани гипофиза - при повреждении 70-75% железы наблюдается менее выраженная и стойкая симптоматика Диагностика первично-гипофизарной патологии • Анамнез (появление симптомов после осложненных кровотечением или бактериально-токсическим шоком родов, терапия опухоли гипофиза и т.д.) • Сочетание выпадения гонадотропной, тиреотропной и адренокортикотропной функций гипофиза • При проведении функциональных проб с рилизинггормонами – недостаточный подъем уровня соответствующих тропных гормонов • КТ или МРТ гипофиза – выявление аденомы гипофиза • Rg-графия турецкого седла – опухоли диаметром более 10 мм обычно деформируют его стенки Лечение аменореи при первичногипофизарной патологии • Компенсация функций периферических эндокринных желез (коры надпочечников, щитовидной железы, яичников) • Заместительная гормональная терапия эстрогенами и гестагенами • Индукция овуляции гонадотропинами • В течение всей беременности, в родах и послеродовом периоде требуется постоянный контроль и коррекция дозы кортикостероидных гормонов и тироксина Первично-гипоталамическая патология 1. Органические поражения гипоталамуса: - опухоли (краниофарингиома, астроцитома, дисгерминома, метастазы) - воспалительные заболевания (диэнцефалит, менингит) - гранулематозный процесс (саркоидоз, гистиоцитоз Х) - черепно-мозговые травмы - сосудистая патология (аневризмы передней и задней коммуникантных артерий) - внутренняя гидроцефалия Первично-гипоталамическая патология 2. Врожденная патология: - аплазия или гипоплазия отдельных участков гипоталамуса - врожденное нарушение секреции ГРГ (в сочетании с аплазией или гипоплазией передней комиссуры и обонятельных луковиц – генито-ольфакторный синдром, или синдром Каллмана) Вторично-гипоталамическая патология Функциональные нарушения: - стрессы - чрезмерные физические нагрузки - дефицит массы тела Гиперпролактинемическая овариальная недостаточность - снижение секреции ГРГ (синдром галактореиаменореи, синдром Киари-Фроммеля) Диагностика первично-гипоталамической недостаточности • Клинические проявления: - недоразвитие вторичных половых признаков, евнухоидное строение скелета, первичная аменорея при врожденной патологии гипоталамуса - нарушение циркадных ритмов сна и бодрствования, пищевого поведения, терморегуляции, гемианопсия с выпадением полей зрения • Определение уровня гонадотропинов в крови: ФСГ – менее 1,5 МЕ/л, ЛГ менее 3 МЕ/л • Проба с ГРГ выявляет сохранность реакции гонадотрофов гипофиза на его стимулирующее влияние • КТ или МРТ головного мозга (исключение опухолевого процесса) Лечение гипогонадотропной аменореи • Устранение дефицита половых стероидных гормонов – ЗГТ эстрогенами и гестагенами • Индукция овуляции гонадотропинами Гипергонадотропная овариальная недостаточность (первичное поражение яичников) • поражение яичников с выраженным снижением числа или полным отсутствием фолликулов • абсолютная гипоэстрогенемия – уровень эстрадиола в крови ниже порогового (< 100 пмоль/л) • повышение уровня гонадотропинов в крови в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи Этиологические факторы гипергонадотропной недостаточности яичников - количественные и структурные хромосомные аберрации, моногенные или полигенные нарушения – дисгенезии гонад - инфекционное (корь, краснуха) поражение гонад - длительное воздействие гонадотоксических факторов (физических, химических) - ятрогенные факторы (овариоэктомия, лучевая, химиотерапия) - аутоиммунное поражение яичников Типичная форма дисгенезии гонад (синдром Шершевского-Тернера) • моносомия по Х-хромосоме (45Х) • мозаичные формы: 45Х/46ХХ; 45Х/47ХХХ; 45Х/47ХХХ/46ХХ • делеция короткого (46ХХс-) или длинного (46ХХр-) плеча Х-хромосомы • изохромосома по короткому или длинному плечу, изодицентрическая Х-хромосома, кольцевидная, встроенная Х-хромосома Синдром Шершевского-Тернера • Низкий рост • Стигмы дисэмбриогенеза: бочкообразная грудная клетка, широко расставленные соски, короткая шея с низким ростом волос и крыловидными кожными складками, птоз верхнего века, вальгусная деформация коленных и локтевых суставов • Отсутствие вторичных половых признаков • Первичная аменорея • Женское строение наружных половых органов • Отсутствие гонад и рудиментарная или гипопластичная матка (по данным УЗИ и/или лапароскопии) • Задержка созревания скелета (Rg-графия кистей рук) • Высокий уровень гонадотропинов в крови • Кариотип с наличием клона клеток с моносомией по Х-хромосоме Чистая дисгенезия гонад (синдром Свайера) • Кариотип 46XX или 46XY • Нарушение миграции половых клеток или их гибель в процессе эмбриогенеза в результате воздействия инфекционных, токсических факторов или генных мутаций • Нормальный или высокий рост с удлиненными конечностями (позднее закрытие зон роста) • Отсутствие вторичных половых признаков • Первичная аменорея • Инфантильные наружные половые органы по женскому типу • Рудиментарные тяжи на месте матки и яичников • При неполной дисгенезии могут присутствовать гипопластические яичники и матка Смешанная дисгенезия гонад • Мозаичные варианты кариотипа: 45X/46XY; 45X/47XXY; 46XX/46XY; 45X/46XY/47XXY • Нормальный или высокий рост, широкие плечи, узкий таз • Отсутствие или слабое развитие молочных желез • Наличие вторичного полового оволосения • Первичная аменорея • Наружные половые органы сформированы по женскому типу с различной степенью маскулинизации • Внутренние половые органы представлены гипопластичной маткой, фиброзным тяжом с овариальной стромой с одной стороны и дисгенетической гонадой с элементами тестикулярной ткани с другой. Лечение гипергонадотропной аменореи • При наличии в кариотипе Y-хромосомы или ее фрагментов лечение начинается с удаления гонад в подростковом возрасте. • Высокий риск развития опухоли дисгенетической гонады. К 30-летнему возрасту злокачественные опухоли из тестикулярных клеточных элементов (гонадобластомы, дисгерминомы) развиваются более, чем у 70% больных • Стремительная вирилизация – признак андрогенсекретирующей опухоли дисгенетического яичка. Лечение гипергонадотропной аменореи • При типичной форме дисгенезии гонад лечение д.б. направлено, в первую очередь на устранение низкорослости (препараты соматотропина, анаболические стероиды, тироксин) • Для стимуляции развития вторичных половых признаков в пубертатном возрасте проводится терапия эстрогенами и гестагенами в непрерывном режиме не менее 6 месяцев (при наличии Y-хромосомы только после гонадэктомии) • Циклическая ЗГТ проводится всем больным с первичной или вторичной гипергонадотропной аменореей • При наличии матки возможно ЭКО с использованием донорской яйцеклетки Синдром тестикулярной феминизации Наследственно обусловленное заболевание (сцепленный с Х-хромосомой рецессивный или доминантный признак): отсутствие или структурный дефект рецепторов к андрогенам у лиц с кариотипом 46XY Синдром тестикулярной феминизации Клиническая картина: • Женский фенотип (ярко выраженный, т.к. отсутствует влияние андрогенов в связи с отсутствием их рецепторов) • Вторичное половое оволосение отсутствует (отсутствие рецепторов) • Чистая кожа (отсутствие влияния андрогенов) • Высокий рост (позднее закрытие зон роста) • В пубертатном возрасте под воздействием эстрогенов развиваются молочные железы (вырабатываются яичками и в жировой ткани) Синдром тестикулярной феминизации Клиническая картина: • Наружные половые органы сформированы по женскому типу (в отсутствии влияния андрогенов их развитие происходит автономно) • Внутренние половые органы представлены коротким, слепо заканчивающимся влагалищем и мужскими гонадами, расположенными в малом тазу или паховых складках (внутриутробно вольфов проток при отсутствии влияния андрогенов дегенерирует) Синдром тестикулярной феминизации Диагностика: • Высокий уровень гонадотропинов в крови (резистентность гипоталамо-гипофизарной системы к действию андрогенов) • Нормальный или несколько сниженный уровень андрогенов в крови • Уровень эстрадиола высокий • Цитогенетическое исследование (кариотип 46XY) • Лапароскопия – обнаружение мужских гонад в брюшной полости Лечение: • Гонадэктомия после полового созревания • ЗГТ эстрогенами после гонадэктомии Нормогонадотропная недостаточность • Начальная стадия гипогонадотропной или гипергонадотропной недостаточности яичников • Результат повреждения механизма положительной обратной связи • Первично-овариальное нарушение продукции эстрогенов доминантным фолликулом • Ановуляция без формирования доминантного фолликула сопровождается выраженным снижением стероидогенеза в яичниках – относительная гипоэстрогенемия Нормогонадотропная недостаточность 1. Экстрагонадные факторы • гиперпролактинемия • ожирение • дефицит массы тела • надпочечниковая гиперандрогенемия • первичный гипотиреоз • сахарный диабет 1 и 2 типа • гипоталамические нарушения с повреждением положительно обратной связи • синдром поликистозных яичников Нормогонадотропная недостаточность 2. Овариальные факторы - Инфекционное, токсическое поражение яичников - лучевая, химиотерапия - резекция яичников - хронический аднексит - аутоиммунный оофорит Ановуляция связана с несостоятельностью только растущего доминантного фолликула, уровень секреции эстрогенов им недостаточна для реализации механизма положительной обратной связи Менструальный цикл нарушен по типу опсоолигоменореи или развивается вторичная аменорея Лечение нормогонадотропной аменореи • Устранение или коррекция причин, вызвавших овариальную недостаточность - устранение гиперпролактинемии - коррекция массы тела при ожирении или дефиците массы тела - устранение надпочечниковой гиперандрогенемии, гипотиреоза - коррекция углеводного обмена при сахарном диабет 1 или 2 типа - лечение воспалительных процессов Лечение нормогонадотропной аменореи После устранения сопутствующих заболеваний и отсутствии восстановления спонтанного овуляторного менструального цикла: • ЗГТ или терапия КОК • стимуляция овуляции прямыми или непрямыми индукторами Нейроэндокринные синдромы (СПЯ, адрено-генитальный, предменструальный, климактерический, постовариоэктомический, гиперпролактинемический) Синдром поликистозных яичников Синдром поликистозных яичников СПЯ - симптомокомплекс, включающий в себя 2хстороннее увеличение яичников, аменорею, гирсутизм и ожирение Патогенез: • Гиперсекреция ЛГ гипофизом • Нарушение ароматизации яичниковых андрогенов с развитием гиперандрогенемии • Нарушение процессов роста и атрезии фолликулов • Гиперстимуляция и кистозное перерождение яичников • Нарушение липидного и углеводного обмена, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия Клинические проявления СПЯ Диагностика СПЯ • Клинические проявления • Гормональное исследование: повышение уровня ЛГ, АМГ, тестостерона, дигидротестостерона и андростендиона в крови, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ (более 2) • Проба на толерантность к глюкозе – нарушение толерантности к глюкозе • Ультразвуковое исследование – двухстороннее увеличение яичников (V≥9 см3) с наличием множества атретических фолликулов и гиперплазией стромы • Лапароскопия с биопсией яичников Лечение СПЯ • Коррекция углеводного обмена и нормализация массы тела - низкокалорийная диета с ограничением жиров и углеводов - метформин (сиофор) 1000-1500 мкг/ сут – 6 мес • Устранение симптомов вирилизации - ципротерона ацетат (андрокур, диане-35) - спиронолактон (ярина, джесс) Лечение СПЯ • Достижение ремиссии поликистоза - КОК (диане-35, ярина) - агонисты ГРГ (бусерелин) - оперативное лечение в случае неэффективности медикаментозной терапии – электро- или лазерная каутеризация, демедулляция яичников • Восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности - индукция овуляции (кломифен-цитрат, пурегон) Адрено-генитальный синдром (врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников) Адрено-генитальный синдром (ВГКН) ВГКН – группа аутосомно-рецессивных генетических заболеваний, обусловленных недостаточностью ферментов стероидогенеза: • 21-гидроксилазы (95%) – простая вирилизирующая форма • 11β-гидроксилазы (5-8%) – гипертоническая форма • 3β-гидроксистероиддегидрогеназы – сольтеряющая форма Патогенез ВГКН • Нарушение синтеза кортизола и гиперпродукция андрогенов корой надпочечников, обуславливающая вирилизацию • Избыточная секреция 11-дезоксикортикостерона, приводящая к задержке Na и воды и гипертонии (при гипертонической форме) • Нарушение синтеза кортизола и альдостерона на ранних этапах их образования (синдром потери соли) Простая вирилизирующая форма АГС Классическая форма: • вирилизация во внутриутробном периоде (от гипертрофии клитора до полного сращения губномошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в половой член) • гирсутизм с 3-5 лет • распределение мышечной и жировой ткани по мужскому типу • усиленное развитие плечевого пояса, узкий таз • преждевременное половое созревание по гетеросексуальному типу • раннее закрытие зон роста (низкорослость) Простая вирилизирующая форма АГС Неклассическая форма: • клиническая картина развивается в пубертатном или постпубертатном возрасте • позднее менархе • раннее адренархе (вторичное оволосение) • высокий рост, узкий таз, широкие плечи (при развитии в пубертатном возрасте) • множественные acnae vulgaris, жирная пористая кожа • овариальная недостаточность обусловлена гиперпродукцией андрогенов, оказывающих тормозящее действие на рост и развитие фолликулов • НМЦ (опсоолигоменорея, аменорея) • бесплодие, невынашивание (самопроизвольные выкидыши в ранние сроки) Диагностика ВГКН • Гормональные исследования: - повышение уровня 17-оксипрогестерона, дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерона-сульфата в крови - возможен повышенный уровень прогестерона при отсутствии овуляции - проба с дексаметазоном (2 мг/сут – 3 дня) – уровень андрогенов снижается более, чем на 50% - проба с АКТГ – повышение уровня 17-оксипрогестерона в ответ на введение • Генетическое исследование на дефект гена 21-гидроксилазы • УЗИ – поликистозные яичники (нормальный объем стромы, хаотичное расположение фолликулов) • КТ, МРТ надпочечников Лечение АГС • До планирования беременности – КОК с антиандрогенами (диане-35, ярина, джес) • При планировании беременности: - Глюкокортикоиды (дексаметазон, преднизолон, метипред) в подавляющих дозах под контролем уровня ДЭА-S и 17-ОНР в крови - Восстановление овуляторного менструального цикла - Продолжение глюкокортикоидной терапии во время беременности Предменструальный синдром (ПМС) Предменструальный синдром (ПМС) Патологический симптомокомплекс, возникающий за 2-10 дней до менструации и исчезающий сразу после начала менструации или в первые дни, проявляющийся: - нервно-психическими - вегетативно-сосудистыми - обменно-эндокринными нарушениями Клиническая картина • • • - Нервно-психическая форма: раздражительность, плаксивость, агрессивность депрессии повышенная чувствительность к звукам и запахам Отечная форма: задержка жидкости отечность лица, голеней, кистей рук нагрубание молочных желез потливость Цефалгическая форма головная боль в височных областях головокружения боли в области сердца раздражительность, повышенная чувствительность к звукам и запахам, нагрубание молочных желез Клиническая картина • Кризовая форма (развитие симпатико-адреналового криза): - повышение АД - чувство страха - загрудинные боли - сердцебиение - онемение и похолодание конечностей • Атипические формы: - гипертермия - циклические аллергические реакции - офтальмоплегическая форма мигрени Патогенез ПМС • Циклические изменения уровня эстрогенов и прогестерона, взаимодействующих с нейротрансмиттерами: Эстрогены - ингибируют моноаминоксидазу типа А, дезактивирующую норадреналин, адреналин, серотонин - стимулируют активность моноаминоксидазы типа В, дезактивирующую дофамин - оказывают возбуждающее действие на серотонинергическую, норадреналинергическую и опиатергическую активность лимбической системы Прогестерон - Воздействует на ГАМК-ергические механизмы - Оказывает гипертермическое действие на терморегуляторный центр гипоталамуса - Возможна сенсибилизация к прогестерону Патогенез ПМС • Транзиторное повышение уровня ПРЛ в лютеиновую фазу цикла (стимулирует Na-задерживающий эффект альдостерона и антидиуретическое влияние вазопрессина) • Меланостимулирующий гормон взаимодействуя с βэндорфинами, влияет на настроение, повышает аппетит, жажду • Повышение уровня серотонина вызывает агрессивность, депрессии, задержку жидкости • Снижение уровня серотонина и дофамина приводит к усилению образования альдостерона, задержке Na и воды, гипергидратации, отекам • Теория циклического гиповитаминоза: - Vit В6 – кофермент в заключительной стадии образования серотонина и дофамина; - Vit А – обладает антиэстрогенным, диуретическим эффектом, - снижение концентрации Mg м.б. причиной недостатка дофамина • Гиперпростагландинемия Лечение ПМС • Подавление циклических гормональных процессов (КОК, антиэстрогены, агонисты ГРГ) • При относительной гиперэстрогенемии – гестагены (дюфастон, утрожестан в лютеиновую фазу цикла) • Снижение уровня ПРЛ агонистами дофамина (бромокриптин, достинекс), мастодинон • Мочегонные препараты – верошпирон (антагонист альдостерона) • КОК, содержащие аналог верошпирона – спиронолактон (Ярина, Джес) • Серотонинергические антидепрессанты • Антипростагландины • Магне-В6 Климактерический и постовариоэктомический синдромы Климактерический синдром симптомокомплекс вазомоторных и психоэмоциональных нарушений, обусловленных нейроэндокринными изменениями в климактерии. Климактерий – (от греческого «klimakter» - ступень) – естественный биологический процесс перехода от репродуктивного периода к старости, связанный с прекращением функции яичников. Климактерический синдром Фазы климактерия: • Пременопауза – начальный период снижения гормональной функции яичников, проявляющийся снижением фертильности и НМЦ – 5 лет до полного прекращения менструаций • Менопауза – последние в жизни женщины менструации – наступает в возрасте 50-55 лет • Постменопауза – 2-5 лет после прекращения менструаций • Перименопауза период, включающий в себя пременопаузу и постменопаузу. Постовариоэктомический синдром Комплекс патологических симптомов: - нервно-психических - вегетативно-сосудистых - обменно-эндокринных возникающих после тотальной или субтотальной овариоэктомии. Возникает у 60-80% женщин через 2-3 месяца после операции Патогенез климактерического и постовариоэктомического синдромов имеет общее звено – прекращение гормональной функции яичников. Клинические проявления также сходны. В случае климактерического синдрома имеет место постепенное угасание работы яичников в течение всего перименопаузального периода. При постовариоэктомическом синдроме происходит резкое выключение их функции. Поэтому клинические проявления у этих больных возникают рано (нейровегетативные нарушения возможны с 3-4 суток после операции). Патогенез • Эндокринные изменения: - снижение уровня эстрогенов в крови (абсолютная гипоэстрогенемия) - усиление секреции гонадотропинов гипофизом - нарушение синтеза и цикличности высвобождения ГРГ, тиреолиберина, кортиколберина в гипоталамусе • Изменения функции ЦНС: - снижение общего коркового тонуса - инертность нервных процессов - нарушение взаимосвязи между корой больших полушарий и нижележащими нервными образованиями Патогенез • Изменение продукции нейротрансмиттеров: дофамина, норадреналина, серотонина и эндогенных опиатов • Нарушение симпатико-парасимпатическго баланса с гиперактивностью, асимметрией и извращением вегетативных реакций • Нарушение работы центра терморгуляции и сосудодвигательного центра • Развитие симптомов дефицита эстрогенов в тканях и органах Клиническая картина • Вегетативно-сосудистые нарушения (73%): - приливы - потливость - тахикардия, аритмия, боли в сердце - гипертонические кризы • Психо-эмоциональные проявления (12%): - раздражительность, плаксивость - нарушение сна - нарушение концентрации внимания - агрессивно-депрессивные состояния Клиническая картина • Обменно-эндокринные изменения (15%): - гиперлипидемия - повышение факторов атерогенности - гипергликемия - ожирение • Симптомы дефицита эстрогенов: - остеопороз - атрофические кольпиты и циститы - цисталгии - стрессовое недержание мочи - снижение тонуса мышц тазового дна Лечение и профилактика климактерического и постовариоэктомического синдромов • Заместительная гормональная терапия эстрогенами (при отсутствии матки) или комбинированными эстроген-гестагенными препаратами (при интактной матке) • Антидепрессанты (ингибиторы обратного захвата серотонина) • Анксиолитики (грандаксин) • Препараты, улучшающие кровообращение и обменные процессы в ЦНС (аминалон, пирацетам, циннаризин, милдронат) • Витаминотерапия, препараты Са Гиперпролактинемический синдром Понятие гиперпролактинемии и синдрома гиперпролактинемии • Гиперпролактинемия – повышенное содержание пролактина (ПРЛ) в крови. Может наблюдаться при различных физиологических состояниях. Устанавливается при наличии увеличенных концентраций ПРЛ в крови в нескольких пробах (>20 нг/мл или >700 мМЕ/л) • Синдром гиперпролактинемии – сочетание гиперпролактинемии с НМЦ, галактореей и бесплодием В литературе описаны 3 синдрома, для которых общими признаками являются галакторея и аменорея: • Синдром Киарри-Фроммеля – синдром галактореиаменореи, развивающийся у женщин в послеродовом периоде • Синдром Аргонз и дель Кастильо – аналогичный синдром, не связанный с родами • Синдром Форбе-Олбрайта – галакторея-аменорея, связанная с опухолью гипофиза Регуляция секреции ПРЛ 1. Пролактин-ингибирующие факторы: • дофамин • гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) • соматостатин • гастрин, гастрин-релизинг-пептид • гонадотропин-связывающий белок 2. Пролактин-стимулирующие факторы: • серотонин • ТТГ • гонадотропин-рилизинг гормон • вазоинтестинальный пептид • опиаты (энкефалины, β-эндорфины) • окситоцин, ангиотензин II • эстрогены Регуляция секреции ПРЛ Главным физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором является дофамин, синтезирующийся в тубероинфундибулярной системе гипоталамуса. Физиологическое торможение секреции ПРЛ зависит от: • нормальной гипоталамической секреции дофамина • транспорта дофамина в портальную систему гипофиза • присутствия дофаминовых рецепторов на лактотрофах гипофиза Причины гиперпролактинемии Заболевания гипоталамуса: • опухоли (краниофарингиома, герминома, глиома, опухоль III желудочка, метастазы) • инфильтративные заболевания (гистиоцитоз Х, саркоидоз) • артериовенозные пороки • облучение гипоталамической области Патологические процессы в гипоталамусе и ножке гипофиза приводят к разрушению тубероинфундибулярных дофаминергических нейронов и/или блокаде доставки ДА (компрессия, перерезка ножки) к портальной системе гипофиза Причины гиперпролактинемии Заболевания гипофиза: • пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (микроили макропролактинома) наиболее часто встречающиеся аденомы гипофиза и наиболее частая причина гиперпролактинемии • смешанная аденома (СТГ-ПРЛ-секретирующая), ТТГсекретирующая аденома Гиперпролактинемия из-за повреждения ножки гипофиза: • синдром «пустого» турецкого седла • краниофарингиома, интраселлярная киста, интраселлярная герминома, менингиома • киста кармана Ратке Причины гиперпролактинемии Другие заболевания: • Первичный гипотиреоз • СПКЯ • Herpes zoster • Хроническая почечная недостаточность, цирроз печени • Опухоли, продуцирующие эстрогены • Эктопированная секреция гормонов (апудомы, эндометриоз) • Идиопатическая гиперпролактинемия Причины гиперпролактинемии Медикаментозная гиперпролактинемия: • Ингибиторы рецепторов ДА (нейролептики, противорвотные средства) • Препараты, исчерпывающие запасы ДА (резерпин) • Ингибиторы синтеза ДА (метилдопа, бенсеразид, медопар) • Препараты, тормозящие метаболизм и секрецию ДА (опиаты, морфин, героин, кокаин) • Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин) • Трициклические антидепрессанты, ингибиторы захвата моноаминоксидазы (амитриптилин, анафранил, доксепин, мелипрамин, аурорикс) • Эстрогены (КОК, ЗГТ) • Стимуляторы серотонинэргической системы (амфетамины, галлюциногены) • Антагонисты кальция (верапамил) Диагностика гиперпролактинемии Клинические проявления • лакторея в сочетании с НМЦ (опсоолигоменорея, аменорея) и бесплодием • повышенная утомляемость, нарушение сна, гипотония, брадикардия, пастозность, запоры, снижение либидо • при больших аденомах может присоединиться неврологическая симптоматика Лабораторная диагностика • определение уровня ПРЛ в крови • содержание ЛГ и ФСГ в пределах нормальных значений или снижено (нормо- или гипогонадотропная овариальная недостаточность) • определение уровня ТТГ (исключение первичного гипотиреоза) Гиперпролактинемия • Скрытая (многократное увеличение уровня ПРЛ в ответ на прием рецепторного антагониста ДА метоклопрамида) • Эпизодическая (повышение уровня ПРЛ только в ночные часы или во вторую половину м.ц.) • Стойкая (уровень ПРЛ от 700 мМЕ/л (40 нг/мл) до 40-50 000 мМЕ/л (25 000 нг/мл) и выше • Содержание ПРЛ в крови более 2000 мМЕ/л (100 нг/мл) характерно для наличия пролактиномы • Для исключения опухолевого генеза гиперпролактинемии показано МРТ гипофиза Лечение Основным эффективным методом терапии гиперпролактинемии функционального и опухолевого генеза является применение агонистов дофамина: • эрголиновые – производные алкалоидов спорыньи короткого (бромокриптин) и пролонгированного (каберголин – достинекс) действия • неэрголиновые – производные трициклических бензогуанолинов (норпролак) • препараты соматостатина У 5-10% больных дофаминовые рецепторы в опухоли отсутствуют и терапия агонистами ДА неэффективна Лечение • Хирургическое или лучевое лечение проводится при крупных аденомах с наличием неврологической симптоматики • В случае неэффективности терапии агонистами ДА
