ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß Ââåäåíèå â ôàðìàêîè õèìèîòåðàïèþ Èçäàíèå 4-å ïåðåðàáîòàííîå è äîïîëíåííîå Êîìèññàðîâ È. Â., Àáðàìåö È. È., Ñàìîéëîâè÷ È. Ì., Õàðèí Í. À., Êóçíåöîâ Þ.Â. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß Ââåäåíèå â ôàðìàêîè õèìèîòåðàïèþ Èçäàíèå 4-å ïåðåðàáîòàííîå è äîïîëíåííîå Äîíåöê 2004 Ô-124 ÔÀÐÌÀÊÎËÎòß: ÂÑÒÓÏ ÄÎ ÔÀÐÌÀÊÎ- ² ղ̲ÎÒÅÐÀϲ¯. ×åòâåðòå âèäàííÿ, ïåðåðîáëåíå ³ äîïîâíåíå./Êîì³ññàðîâ ². Â., Àáðàìåö ². ²., Ñàìîéëîâè÷ ². Ì., Õàð³í Ì. Î., Êóçíºöîâ Þ.Â./ -Äîíåöüê, 2004. - 293 ñ. Ïîñ³áíèê äëÿ ñòóäåíò³â, ³íòåðí³â ³ ë³êàð³â, âèâ÷àþ÷èõ ôàðìàêîëîã³þ.  ïîñ³áíèêó âèêëàäåí³ ñó÷àñí³ â³äîìîñò³ ïðî çàãàëüí³ çàêîíîì³ðíîñò³ 䳿 ë³êàðñüêèõ ðå÷îâèí, ôàðìàêîëîã³÷íèõ çàñîá³â, ä³þ÷èõ íà íåðâîâó, ñåðöåâî-ñóäèííó, äèõàëüíó òðàâëåííåâó, âèä³ëèòåëüíó, ðåïðîäóêòèâíó, ³ìóííó ³ ³íø³ ñèñòåì³ îðãàí³çìó, ïðèíöèïè ³ çàñîáè êîðåêö³³ ïîðóøåíü ãîðìîíàëüíî¿ ðåãóëÿö³¿¿, â³òàì³íîäåô³öèòíèõ ñòàí³â, à òàêîæ çàãàëüí³ ïðèíöèïè õ³ì³îòåðàﳿ ³ â³äîìîñò³ ïðî õ³ì³îòåðàïåâòè÷í³ çàñîáè - ïðîòèìèêðîáí³, ïðîòèãåëüì³íòí³, ïðîòèïóõëèíí³. Òàáë. 30. Ìàë. 23. ÁÁÊ 53.524. ÿ73 ÓÄÊ 615.7 (075) ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß: ÂÂÅÄÅÍÈÅ Â ÔÀÐÌÀÊÎ- È ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈÞ. ×åòâ¸ðòîå èçäàíèå, ïåðåðàáîòàííîå è äîïîëíåííîå./Êîìèññàðîâ È. Â., Àáðàìåö È. È., Ñàìîéëîâè÷ È. Ì., Õàðèí Í. À., Êóçíåöîâ Þ.Â.) Äîíåöê, 2004. - 293 ñ. Ïîñîáèå äëÿ ñòóäåíòîâ, èíòåðíîâ è âðà÷åé, èçó÷àþùèõ ôàðìàêîëîãèþ.  ïîñîáèè èçëîæåíû ñîâðåìåííûå ñâåäåíèÿ îá îáùèõ çàêîíîìåðíîñòÿõ äåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ è ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ñðåäñòâ, äåéñòâóþùèõ íà íåðâíóþ, ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòóþ, äûõàòåëüíóþ, ïèùåâàðèòåëüíóþ, âûäåëèòåëüíóþ, ðåïðîäóêòèâíóþ, èììóííóþ è äðóãèå ñèñòåìû îðãàíèçìà, ïðèíöèïû è ñðåäñòâà êîððåêöèè íàðóøåíèé ãîðìîíàëüíîé ðåãóëÿöèè, âèòàìèíîäåôèöèòíûõ ñîñòîÿíèé, à òàêæå îáùèå ïðèíöèïû õèìèîòåðàïèè è ñâåäåíèÿ î õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâàõ - ïðîòèâîìèêðîáíûõ, ïðîòèâîãëèñòíûõ, ïðîòèâîîïóõîëåâûõ. Òàáë. 30. Èëë. 23 ISBN © È. Â. Êîìèññàðîâ, È.È. Àáðàìåö, È. Ì. Ñàìîéëîâè÷, Í. À. Õàðèí, Þ.Â. Êóçíåöîâ, 2004 ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß: ââåäåíèå â ôàðìàêî- è õèìèîòåðàïèþ Ïðåäèñëîâèå ê ÷åòâåðòîìó èçäàíèþ Ïåðåä Âàìè ïîñîáèå äëÿ ñàìîïîäãîòîâêè ïî êóðñó ôàðìàêîëîãèè.  îòëè÷èå îò ïðåäûäóùèõ èçäàíèé ÷åòâåðòîå èçäàíèå ñóùåñòâåííî ïåðåðàáîòàíî è äîïîëíåíî â ñîîòâåòñòâèè ñ ïîñëåäíåé îôèöèàëüíîé ïðîãðàììîé (2001 ãîäà). Äîïîëíåíèÿ è èçìåíåíèÿ îáóñëîâëåíû òàêæå ïîÿâëåíèåì íà ôàðìàöåâòè÷åñêîì ðûíêå íîâûõ ìåäèêàìåíòîâ, â òîì ÷èñëå çàðóáåæíûõ, è èçúÿòèåì èç óïîòðåáëåíèÿ óñòàðåâøèõ.  ðÿäå ðàçäåëîâ ïîòðåáîâàëîñü âêëþ÷åíèå íîâûõ äàííûõ î ïðèíöèïàõ è ìåõàíèçìàõ äåéñòâèÿ ëåêàðñòâ.  ïîñîáèè ðàññìîòðåíû îáùèå çàêîíîìåðíîñòè äåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ è ôàðìàêîëîãèÿ ñðåäñòâ, âîçäåéñòâóþùèõ íà íåðâíóþ, ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòóþ, äûõàòåëüíóþ, ïèùåâàðèòåëüíóþ, âûäåëèòåëüíóþ, ðåïðîäóêòèâíóþ, èììóííóþ è äðóãèå ñèñòåìû îðãàíèçìà, ïðèíöèïû è ñðåäñòâà êîððåêöèè íàðóøåíèé ãîðìîíàëüíîé ðåãóëÿöèè, âèòàìèíîäåôèöèòíûõ ñîñòîÿíèé, à òàêæå îáùèå ïðèíöèïû õèìèîòåðàïèè è ñâåäåíèÿ î õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâàõ - ïðîòèâîìèêðîáíûõ, ïðîòèâîãëèñòíûõ, ïðîòèâîîïóõîëåâûõ.  ýòîì ïîñîáèè Âû íàéäåòå îòâåòû íà 3 ãëàâíûõ âîïðîñà: êàêèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ñ êàêîé öåëüþ è ïî÷åìó ìîãóò èëè äîëæíû áûòü èñïîëüçîâàíû äëÿ ëå÷åíèÿ èëè ïðîôèëàêòèêè îïðåäåëåííûõ çàáîëåâàíèé è ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé. Äëÿ îáëåã÷åíèÿ ïîíèìàíèÿ ýòèõ âîïðîñîâ êàæäîìó ðàçäåëó ïðåäïîñëàí êðàòêèé îáçîð ìîðôîëîãèè è ôèçèîëîãè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ðåãóëÿöèè ôóíêöèé ñèñòåì, îðãàíîâ, êëåòîê, ÿâëÿþùèõñÿ îáúåêòîì âîçäåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ ðàññìàòðèâàåìîé ãðóïïû. Ïîñîáèå ïîäãîòîâëåíî ïðåïîäàâàòåëÿìè êàôåäðû ôàðìàêîëîãèè ÄîíÃÌÓ (ïðîô. È. È. Àáðàìåö, äîö. È. Ì. Ñàìîéëîâè÷, ê.ì.í. Í. À. Õàðèí, ê.ì.í. Þ.Â. Êóçíåöîâ) ïîä ðåäàêöèåé è ïðè ó÷àñòèè ÷ë.-êîððåñïîíäåíòà ÍÀÍ è ÀÌÍ Óêðàèíû ïðîôåññîðà È. Â. Êîìèññàðîâà. 3 ÂÍÈÌÀÍÈÅ Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, êîòîðûå ñëåäóåò íàó÷èòüñÿ ïðîïèñûâàòü â óêàçàííûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðìàõ, îòìå÷åíû * . Ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà (ËÂ), âêëþ÷åííûå â ïîñîáèå, îòîáðàíû ñ ó÷¸òîì òðåáîâàíèé ïðîãðàììû (2004) è ïðèêàçà ÌÎÇ Óêðàèíû (¹ 185, èþíü 1998 ã.), îïðåäåëèâøåãî ïåðå÷åíü ëåê. ñðåäñòâ îòå÷åñòâåííîãî è çàðóáåæíîãî ïðîèçâîäñòâà, êîòîðûå ìîãóò çàêóïàòüñÿ ëå÷åáíûìè ó÷ðåæäåíèÿìè íà áþäæåòíûå àññèãíîâàíèÿ. Íàçâàíèÿ Ë äàíû â ëàòèíñêîì íàïèñàíèè: ïåðâûì íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííîå â Óêðàèíå, æèðíûì øðèôòîì ìåæäóíàðîäíîå íàçâàíèå. Ïðèíÿòûå ñîêðàùåíèÿ ÀÒÔ - àäåíîçèíòðèôîñôàò ÀÖ - àäåíèëàòöèêëàçà ÀÕ - àöåòèëõîëèí ÁÀ - áèîëîãè÷åñêè àêòèâíîå (ûå) âåùåñòâî (âà) ÃÀÌÊ- ãàììà-àìèíîìàñëÿíàÿ êèñëîòà ÃÌÊ - ãëàäêîìûøå÷íûå êëåòêè ÃÏ - ãîëóáîå ïÿòíî ÄÀ - äîôàìèí ÆÊÒ - æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò ÊÓÄ - êðèòè÷åñêèé óðîâåíü äåïîëÿðèçàöèè (ïîðîã âîçáóäèìîñòè) Ë - ëåêàðñòâåííîå âåùåñòâî (ñðåäñòâî) ÌÎÊ - ìèíóòíûé îáúåì êðîâîòîêà ÌÏ - ìåìáðàííûé ïîòåíöèàë ÍÀ - íîðàäðåíàëèí ÎÏÑ - îáùåå ïåðèôåðè÷åñêîå ñîïðîòèâëåíèå (ñîñóäîâ òîêó êðîâè) ÎÖÏ - îáúåì öèðêóëèðóþùåé ïëàçìû (êðîâè) ÏÄ - ïîòåíöèàë äåéñòâèÿ ÏÊ - ïðîòåèíêèíàçà (À1Ñ) ÐÔ - ðåòèêóëÿðíàÿ ôîðìàöèÿ Ð-ð - ðàñòâîð ÑÀÄ - ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå ÔÄÝ - ôîñôîäèýñòåðàçà ÔËÑ - ôîñôîëèïàçà Ñ ÖÍÑ - öåíòðàëüíàÿ íåðâíàÿ ñèñòåìà ßØ - ÿäðà øâà (ñðåäíåãî ìîçãà) Àááðåâèàòóðû ìåìáðàííûõ ðåöåïòîðîâ - ñì. òàáë. 3 è ðèñ. 3. 4 ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß: ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ, ÇÀÄÀ×È, ÌÅÒÎÄÛ Ñëîâàðü Â. Äàëÿ îïðåäåëÿåò ôàðìàêîëîãèþ êàê ÷àñòü âðà÷åáíîé íàóêè î äåéñòâèè è óïîòðåáëåíèè ëåêàðñòâ, ñíàäîáèé, à ôàðìàöèþ (ôàðìàöåâòèêó) êàê íàóêó î ðàñïîçíàâàíèè è ïðèãîòîâëåíèè ëåêàðñòâ. Âåñüìà òî÷íàÿ äåôèíèöèÿ ôàðìàêîëîãèè, äàííàÿ Â. Äàëåì, îòðàæàåò îäíàêî ñóãóáî ìåäèöèíñêèé, ïðèêëàäíîé åå àñïåêò. Ñîâðåìåííàÿ ôàðìàêîëîãèÿ ðàññìàòðèâàåòñÿ êàê íàóêà ìåäèêî-áèîëîãè÷åñêàÿ, ïðèçâàííàÿ ðåøàòü íå òîëüêî ïðèêëàäíûå ìåäèöèíñêèå, íî è îáùåáèîëîãè÷åñêèå çàäà÷è. Åùå â 1894 ãîäó È. Ï. Ïàâëîâ îòìåòèë, ÷òî ôàðìàêîëîãèÿ ïðåäñòàâëÿåòñÿ ïîãðàíè÷íîé îòðàñëüþ ìåæäó åñòåñòâåííîíàó÷íîé îñíîâîé ìåäèöèíû - ôèçèîëîãèåé è ñïåöèàëüíî ìåäèöèíñêèì çíàíèåì - òåðàïèåé.  îáùåáèîëîãè÷åñêîì ïëàíå, ôàðìàêîëîãèÿ ÿâëÿåòñÿ ÷àñòüþ ôèçèîëîãèè. Ôèçèîëîãèÿ àíàëèçèðóåò âçàèìîîòíîøåíèÿ îðãàíèçìîâ ñ ðàçíîîáðàçíûìè ôàêòîðàìè âíåøíåé ñðåäû, êîòîðûå âîçäåéñòâóþò íà îðãàíèçìû â êà÷åñòâå êîíòàêòíûõ (ïèùà, ìåõàíè÷åñêèå ðàçäðàæèòåëè) èëè äèñòàíòíûõ (ñâåò, çâóê è ò.ï.) ðàçäðàæèòåëåé. Ôàðìàêîëîãèÿ èçó÷àåò ÷àñòü ýòîé ïðîáëåìû - îòíîøåíèÿ îðãàíèçìîâ ê õèìè÷åñêèì (êîíòàêòíûì) ðàçäðàæèòåëÿì. Ïîçíàíèå õèìè÷åñêèõ çàêîíîìåðíîñòåé ôóíêöèîíèðîâàíèÿ æèâûõ îðãàíèçìîâ ÿâëÿåòñÿ îáùåáèîëîãè÷åñêîé çàäà÷åé ôàðìàêîëîãèè è ôèçèîëîãèè. Âìåñòå ñ òåì, ôàðìàêîëîãèÿ - íåîòúåìëåìûé ýëåìåíò ìåäèöèíñêèõ çíàíèé ïðåæäå âñåãî ïîòîìó, ÷òî èçâåñòíûå â ôàðìàêîëîãèè ôàêòû è óñòàíîâëåííûå çàêîíîìåðíîñòè ïîçâîëÿþò îáîñíîâàòü ïðàêòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ äëÿ ëå÷åíèÿ, ïðîôèëàêòèêè èëè äèàãíîñòèêè áîëåçíåé, ðàçðàáîòàòü ìåòîäû êîíòðîëÿ ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ ëåêàðñòâ, ïðèíöèïû ñîâìåñòíîãî (êîìáèíèðîâàííîãî) èõ èñïîëüçîâàíèÿ. Âàæíîé ïðèêëàäíîé çàäà÷åé ôàðìàêîëîãèè ÿâëÿåòñÿ èçûñêàíèå íîâûõ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ (ËÂ) èç ÷èñëà õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé ïðèðîäíîãî è ñèíòåòè÷åñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ. Èñòîðèÿ ìåäèöèíû äâàäöàòîãî ñòîëåòèÿ ñâèäåòåëüñòâóåò, ÷òî ñóùåñòâåííîå ðàñøèðåíèå òåðàïåâòè÷åñêèõ âîçìîæíîñòåé ñîâðåìåííîé ìåäèöèíû â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè îáÿçàíî ñîçäàíèþ íîâûõ ËÂ. Èõ ïðèìåíåíèå ñäåëàëî âîçìîæíûì ëåêàðñòâåííîå ëå÷åíèå ðàíåå íåèçëå÷èìûõ áîëåçíåé è îòêðûëî ïåðñïåêòèâû â ëå÷åíèè è íûíå åùå òðóäíî èçëå÷èìûõ çàáîëåâàíèé: çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé, âèðóñíûõ èíôåêöèé, ïñèõè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâ, àòåðîñêëåðîçà. Äëÿ ðåøåíèÿ åñòåñòâåííîíàó÷íûõ è ïðèêëàäíûõ çàäà÷ ôàðìàêîëîãèÿ èñïîëüçóåò ìåòîä ýêñïåðèìåíòàëüíîãî èññëåäîâàíèÿ. Èìåííî â ýêñïåðèìåíòàõ íà îäíî- è ìíîãîêëåòî÷íûõ îðãàíèçìàõ, íà âûñîêîîðãàíèçîâàííûõ æèâîòíûõ, íà èçîëèðîâàííûõ ïåðåæèâàþùèõ îðãàíàõ ýòèõ æèâîòíûõ, ñðåçàõ òêàíåé, èçîëèðîâàííûõ êëåòêàõ èëè îðãàíåëëàõ ìåòîäàìè ýêñïåðèìåíòàëüíîé ôàðìàêîëîãèè óäàåòñÿ óñòàíîâèòü áèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü õèìè÷åñêîãî âåùåñòâà, âûÿâèòü êëåòêè, îðãàíû è ñèñòåìû, ôóíêöèþ êîòîðûõ îíî èçìåíÿò, îïðåäåëèòü ñòåïåíü åãî ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè è òîêñè÷íîñòè, ïîëó÷èòü äàííûå äëÿ ñóæäåíèÿ î ìåõàíèçìàõ (ïðè÷èíàõ) äåéñòâèÿ. ×òîáû îáîñíîâàòü ïîòåíöèàëüíóþ ïðèãîäíîñòü âåùåñòâà äëÿ ëå÷åíèÿ îïðåäåëåííîãî çàáîëåâàíèÿ, â ôàðìàêîëîãèè èñïîëüçóþò ìåòîä ýêñïåðèìåí5 òàëüíîé òåðàïèè. Ñóùíîñòü åãî â òîì, ÷òî ëå÷åáíîå (èëè ïðîôèëàêòè÷åñêîå) äåéñòâèå âåùåñòâà óñòàíàâëèâàåòñÿ â îïûòàõ íà æèâîòíûõ ñ èñêóññòâåííî âûçâàííûì çàáîëåâàíèåì, ïðè÷èííî è/èëè ïàòîãåíåòè÷åñêè áëèçêèì ê áîëåçíè ÷åëîâåêà. Îäíàêî îêîí÷àòåëüíîå çàêëþ÷åíèå î ïðèãîäíîñòè âåùåñòâà äëÿ ïðîôèëàêòèêè, ëå÷åíèÿ èëè äèàãíîñòèêè áîëåçíåé âîçìîæíî ñäåëàòü ëèøü íà îñíîâàíèè êëèíè÷åñêèõ íàáëþäåíèé è èññëåäîâàíèé äåéñòâèÿ ýòîãî âåùåñòâà íà áîëüíûõ ëþäÿõ. Ýòè èññëåäîâàíèÿ ÿâëÿþòñÿ ïðåäìåòîì êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè, êîòîðàÿ èçó÷àåò òàêæå ïðèíöèïû èíäèâèäóàëèçèðîâàííîãî ìåäèêàìåíòîçíîãî ëå÷åíèÿ, çàíèìàåòñÿ ðàçðàáîòêîé ìåòîäîâ êîíòðîëÿ ýôôåêòèâíîñòè è áåçîïàñíîñòè äåéñòâèÿ ëåêàðñòâ ó áîëüíûõ. Òàêèì îáðàçîì, ôàðìàêîëîãèÿ - ìåäèêî-áèîëîãè÷åñêàÿ íàóêà î äåéñòâèè õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ íà îðãàíèçìû (îäíî- è ìíîãîêëåòî÷íûå) è î ïðèìåíåíèè ýòèõ âåùåñòâ â öåëÿõ âðà÷åâàíèÿ, ò.å. â öåëÿõ ïðîôèëàêòèêè, ëå÷åíèÿ è äèàãíîñòèêè áîëåçíåé (÷åëîâåêà è æèâîòíûõ). ÎÑÍÎÂÍÛÅ ÏÎÍßÒÈß Îáúåêòîì èçó÷åíèÿ ôàðìàêîëîãèè ÿâëÿþòñÿ áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûå âåùåñòâà (ÁÀÂ). Ýòî õèìè÷åñêèå âåùåñòâà, êîòîðûå ðàñòâîðÿþòñÿ â æèäêîñòÿõ è ñðåäàõ îðãàíèçìà è èçìåíÿþò åãî áèîëîãè÷åñêèå ôóíêöèè. Âåùåñòâà, êîòîðûå íå ðàñòâîðÿþòñÿ, íå ðàññìàòðèâàþòñÿ â êà÷åñòâå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ, õîòÿ ìîãóò èçìåíÿòü ôóíêöèè îðãàíèçìà, íàïðèìåð, ìåõàíè÷åñêèì ñïîñîáîì (îñêîëîê ñòåêëà, ÷àñòèöà ìåòàëëà è ò.ï.). Âñå ÁÀ óñëîâíî äåëÿòñÿ íà ÿäû è ôàðìàêîëîãè÷åñêèå âåùåñòâà. ßäàìè íàçûâàþò âåùåñòâà, ïîâðåæäàþùèå æèçíåäåÿòåëüíîñòü îðãàíèçìà, íàðóøàþùèå åãî çäîðîâüå (âûçûâàþùèå îòðàâëåíèå). Íàïðîòèâ, òåðìèí ôàðìàêîëîãè÷åñêîå âåùåñòâî ïîäðàçóìåâàåò, ÷òî âåùåñòâî ñïîñîáíî íîðìàëèçîâàòü ôóíêöèè, íàðóøåííûå áîëåçíüþ, âîññòàíàâëèâàòü çäîðîâüå. Ôîðìóëèðóÿ áîëåå ñòðîãî, ôàðìàêîëîãè÷åñêèìè âåùåñòâàìè (ñðåäñòâàìè) íàçûâàþò âåùåñòâà ñ óñòàíîâëåííîé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, ïîòåíöèàëüíî ïðèãîäíûå äëÿ ëå÷åíèÿ, ïðîôèëàêòèêè èëè äèàãíîñòèêè áîëåçíåé è ïîäëåæàùèå êëèíè÷åñêîìó èçó÷åíèþ (èñïûòàíèþ). Åñëè, íàïðèìåð, óñòàíîâëåíî, ÷òî âåùåñòâî ñòîéêî ïîíèæàåò ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå, òî îíî ïîòåíöèàëüíî ïðèãîäíî äëÿ ëå÷åíèÿ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè è ìîæåò ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê ôàðìàêîëîãè÷åñêîå (íî íå ëåêàðñòâåííîå!) ñðåäñòâî. Ëåêàðñòâåííûì âåùå ñòâîì (ñðåäñòâîì) èëè ìåäèêàìåíòîì (ëåêàðñòâîì) íàçûâàþò ôàðìàêîëîãè÷åñêîå âåùåñòâî (ñðåäñòâî), ïðîøåäøåå êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ è ðàçðåøåííîå ê ïðèìåíåíèþ äëÿ ëå÷åíèÿ, ïðîôèëàêòèêè èëè äèàãíîñòèêè áîëåçíåé óïîëíîìî÷åííûì íà òî îðãàíîì ñòðàíû (Ôàðìàêîëîãè÷åñêèé öåíòð ÌÎÇ Óêðàèíû). Ëåêàðñòâåííûì ñòàíîâèòñÿ íå âñÿêîå ôàðìàêîëîãè÷åñêîå ñðåäñòâî, à ëèøü òî, êîòîðîå íà îñíîâàíèè òùàòåëüíûõ äîêëèíè÷åñêèõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ïðèçíàåòñÿ ïðàâèòåëüñòâåííûì îðãàíîì ñòðàíû ïðèãîäíûì äëÿ äèàãíîñòèêè, ïðîôèëàêòèêè, èëè ëå÷åíèÿ áîëåçíè è âíîñèòñÿ â Ãîñóäàðñòâåííûé ðååñòð ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. 6 Ëþáûå ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà (ËÂ), åñëè ïðèìåíÿþòñÿ â èçáûòî÷íûõ êîëè÷åñòâàõ, äîçàõ, âûçûâàþò îòðàâëåíèå, ò.å. ÿâëÿþòñÿ ÿäàìè. Ìíîãèå, íå ÿâëÿþùèåñÿ ëåêàðñòâåííûìè, ÁÀ ÿâëÿþòñÿ ïðîìûøëåííûìè, ñåëüñêîõîçÿéñòâåííûìè, áûòîâûìè è ïðî÷èìè ÿäàìè. Ñòåïåíü áëèçîñòè ëåêàðñòâåííîãî âåùåñòâà ê ÿäó íàõîäèò îòðàæåíèå â îôèöèíàëüíîì (ôàðìàêîïåéíîì) ïîäðàçäåëåíèè Ë íà ÿäîâèòûå (Venena; ñïèñîê À), ñèëüíîäåéñòâóþùèå (Heroica; ñïèñîê Á) è ïðî÷èå. Äëÿ âåùåñòâ ñïèñêà À õàðàêòåðåí íåáîëüøîé èíòåðâàë ìåæäó äîçàìè, â êîòîðûõ îíè îêàçûâàþò ëå÷åáíîå äåéñòâèå, è äîçàìè, âûçûâàþùèìè îòðàâëåíèå. Ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêèå è õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà. Ïåðâûå ïðåäíàçíà÷àþòñÿ äëÿ êîððåêöèè ôóíêöèé îðãàíîâ è ñèñòåì ÷åëîâåêà è æèâîòíûõ, êîãäà èõ ôóíêöèè íàðóøåíû â ðåçóëüòàòå áîëåçíè; âòîðûå - äëÿ ïîäàâëåíèÿ æèçíåäåÿòåëüíîñòè áëàñòîìàòîçíûõ êëåòîê, ãåëüìèíòîâ èëè ìèêðîîðãàíèçìîâ, ïàðàçèòèðóþùèõ â îðãàíèçìå ÷åëîâåêà è æèâîòíîãî.  ïðàêòèêå âñå ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà, êàê ôàðìàêî-, òàê è õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå, èñïîëüçóþòñÿ â âèäå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Ýòî ïîíÿòèå îòíîñèòñÿ ê ëåêàðñòâåííîìó âåùåñòâó â îïðåäåëåííîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìå, ò.å. â îïðåäåëåííîì ñîñòîÿíèè, îáåñïå÷èâàþùåì óäîáñòâî ïðèìåíåíèÿ è áèîäîñòóïíîñòü (ñì. íèæå) ËÂ. Íàèáîëåå ÷àñòî ïðèìåíÿåìûìè ëåêàðñòâåííûìè ôîðìàìè ÿâëÿþòñÿ òàáëåòêè, èíúåêöèîííûå ðàñòâîðû, ìàçè. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÉ ÝÔÔÅÊÒ. ÂÈÄÛ ÄÅÉÑÒÂÈß ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÂÅÙÅÑÒ Ïðàêòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ äëÿ ëå÷åíèÿ, ïðîôèëàêòèêè è äèàãíîñòèêè áîëåçíåé âîçìîæíî ïîòîìó, ÷òî ÁÀÂ, âîçäåéñòâóÿ íà îðãàíèçì, ìîãóò âûçûâàòü îïðåäåëåííûå ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû. Ôàðìàêîëîãè÷åñêèì ýôôåêòîì íàçûâàþò âîçíèêàþùèå ïðè âîçäåéñòâèè ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî âåùåñòâà èçìåíåíèÿ ôóíêöèé îðãàíèçìà, ñèñòåìû (íàïð., íåðâíîé, ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé è ò.ï.), îðãàíà (ñåðäöà, ïî÷åê è ò.ä.), êëåòêè (ìèîêàðäèîöèòîâ, íåéðîíîâ è ò.ï.), ñóáêëåòî÷íîé ñòðóêòóðû (ÿäðà, ìèòîõîíäðèé, öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû è ò.ä.). Ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò ìîæåò áûòü îáúåêòèâíî çàðåãèñòðèðîâàí (âèçóàëüíî, èíñòðóìåíòàëüíî) èëè âûÿâëåí êàê ñóáúåêòèâíî âîñïðèíèìàåìîå èçìåíåíèå ñîñòîÿíèÿ (áîëü, ñîíëèâîñòü è ò.ï.). Ë ðåäêî âûçûâàþò îäèí ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò; ÷àñòî âîçíèêàåò ìíîæåñòâî ýôôåêòîâ. Òàê àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèä óñèëèâàåò ñåðäå÷íóþ äåÿòåëüíîñòü (êàðäèîñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò), ïîâûøàåò ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå (âàçîïðåññîðíûé), ðàñøèðÿåò áðîíõè (áðîíõîðàñøèðÿþùèé), óâåëè÷èâàåò êîíöåíòðàöèþ ãëþêîçû â êðîâè (ãèïåðãëèêåìèçèðóþùèé). Ïðèìåíÿÿ Ë ïðè îïðåäåëåííîé ôîðìå ïàòîëîãèè, êàê ïðàâèëî, æåëàòåëüíî ïîëó÷èòü êàêîé-òî îäèí ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò. Íàïðèìåð, ïðè áðîíõîñïàçìå æåëàòåëüíî âûçâàòü áðîíõîðàñøèðåíèå, à ïðè ãèïîãëèêåìè÷åñêîé êîìå âàæåí ãèïåðãëèêåìèçèðóþùèé ýôôåêò àäðåíàëèíà. Òîò ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò ËÂ, êîòîðûé æåëàòåëåí (öåëåñîîáðàçåí) ñ òå7 ðàïåâòè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ ïðè äàííîé ôîðìå ïàòîëîãèè, íàçûâàþò ãëàâíûì ýôôåêòîì (ãëàâíûì äåéñòâèåì) ËÂ. Äðóãèå ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû, êîòîðûå ïðè ýòîì îáÿçàòåëüíî áóäóò ñîïóòñòâîâàòü ãëàâíîìó, íî òåðàïåâòè÷åñêè íåöåëåñîîáðàçíû (íå æåëàòåëüíû) ïðè äàííîé ïàòîëîãèè, íàçûâàþò ïîáî÷íûìè ýôôåêòàìè. Ãëàâíûé ýôôåêò îáû÷íî ëåæèò â îñíîâå òåðàïåâòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ËÂ, íî ñîâñåì íå îáÿçàòåëüíî îòîæäåñòâëÿåòñÿ ñ òåðàïåâòè÷åñêèì ýôôåêòîì. Òàê, íîðìàëèçàöèÿ âíåøíåãî äûõàíèÿ ïðè áðîíõèàëüíîé àñòìå (óñòðàíåíèå ïðèñòóïà óäóøüÿ), äîñòèãàåìàÿ ïðèìåíåíèåì àäðåíàëèíà, îáóñëîâëåíà íå òîëüêî ðàñøèðåíèåì áðîíõîâ, íî òàêæå ñíèæåíèåì áðîíõèàëüíîé ñåêðåöèè è òîðìîæåíèåì âûñâîáîæäåíèÿ ãèñòàìèíà è äðóãèõ ïîñðåäíèêîâ àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé íåìåäëåííîãî òèïà. Ëþáîé ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò (ïîâåäåí÷åñêèé, ôóíêöèîíàëüíûé, áèîõèìè÷åñêèé) ìîæåò áûòü èçìåðåí, ò.å. îõàðàêòåðèçîâàí êîëè÷åñòâåííî. Îöåíèâàÿ âåëè÷èíó ýôôåêòà (àáñîëþòíóþ, â ïðîöåíòàõ îò èñõîäíîãî óðîâíÿ, èëè â ïðîöåíòàõ îò ìàêñèìàëüíî âîçìîæíîãî) èëè ÷àñòîòó åãî âîçíèêíîâåíèÿ (â àëüòåðíàòèâíîé ôîðìå: äà - íåò â ãðóïïàõ, íàïð., èç 10-òè æèâîòíûõ) ìîæíî îïðåäåëèòü âåëè÷èíó ÅD 50 , êîòîðàÿ â çàâèñèìîñòè îò ñïîñîáà îöåíêè (ãðàäóàëüíî èëè àëüòåðíàòèâíî) ñîîòâåòñòâóåò äîçå, âûçûâàþùåé 50 % ìàêñèìàëüíî âîçìîæíîãî ýôôåêòà, ëèáî äîçå, âûçûâàþùåé äàííûé ýôôåêò ó 50 % æèâîòíûõ. Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû ìîãóò âîçíèêàòü êàê íà ìåñòå ïðèìåíåíèÿ ËÂ, òàê è â îòäàëåííûõ îò ìåñò åãî ââåäåíèÿ îáëàñòÿõ òåëà. Ïðè÷èíîé îòäàëåííûõ ýôôåêòîâ ìîãóò áûòü êàê îñîáåííîñòè ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ (ñì. êîñâåííîå äåéñòâèå), òàê è ïåðåíîñ âåùåñòâà ñ ìåñòà ââåäåíèÿ. Îñîáåííî âàæíûì ÿâëÿåòñÿ òðàíñïîðò ñ êðîâüþ.  ñâÿçè ñ ýòèì ðàçëè÷àþò äâà îñíîâíûõ âèäà äåéñòâèÿ ËÂ: ìåñòíîå è ðåçîðáòèâíîå. Ìåñòíûì íàçûâàþò äåéñòâèå Ë íà ìåñòå åãî ïðèìåíåíèÿ (àïïëèêàöèè, ââåäåíèÿ). Íàíåñåííûé íà ïîâåðõíîñòü êîæè ñêèïèäàð âûçûâàåò ìåñòíûé ýôôåêò: ïîêðàñíåíèå è ïðèïóõëîñòü ó÷àñòêà êîæè, ñîîòâåòñòâóþùåãî ìåñòó ïðèëîæåíèÿ. ×òîáû ìåñòíî âîçäåéñòâîâàòü íà íåðâíûé ñòâîë, Ë íåîáõîäèìî èíúåöèðîâàòü âãëóáü òêàíè (íîâîêàèí ïðè ïðîâîäíèêîâîé àíåñòåçèè). Ïîä ðåçîðáòèâíûì äåéñòâèåì ïîíèìàþò ñîâîêóïíîñòü ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ, âîçíèêàþùèõ ïîñëå âñàñûâàíèÿ è ïîñòóïëåíèÿ Ë â îáùèé êðîâîòîê. Ðåçîðáòèâíîå äåéñòâèå Ë ñêëàäûâàåòñÿ èç ìíîæåñòâà ïàðàëëåëüíî è ïîñëåäîâàòåëüíî ïðîòåêàþùèõ ïðîöåññîâ, êîòîðûå ìîæíî îáúåäèíèòü â 2 ãðóïïû: ôàðìàêîäèíàìè÷åñêèå è ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå. 8 Ãëàâà 1 ÎÁÙÈÅ ÇÀÊÎÍÎÌÅÐÍÎÑÒÈ ÄÅÉÑÒÂÈß ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÂÅÙÅÑÒ 1. ÔÀÐÌÀÊÎÊÈÍÅÒÈÊÀ È ÁÈÎÄÎÑÒÓÏÍÎÑÒÜ Ë Ïîä ôàðìàêîêèíåòèêîé ëåêàðñòâ ïîíèìàåòñÿ ñîâîêóïíîñòü ôàêòîðîâ è ïðîöåññîâ, îïðåäåëÿþùèõ êîíöåíòðàöèþ Ë â ïëàçìå êðîâè, âáëèçè ïîâåðõíîñòè èëè âíóòðè êëåòîê, ò.å. â ìåñòàõ ïåðâè÷íîãî äåéñòâèÿ Ë (â áèîôàçå). Ê ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèì ïðîöåññàì îòíîñÿòñÿ âñàñûâàíèå, ðàñïðåäåëåíèå è ýëèìèíàöèÿ ËÂ. 1.1. ÂÑÀÑÛÂÀÍÈÅ ËÂ È ÔÀÊÒÎÐÛ, ÅÃÎ ÎÏÐÅÄÅËßÞÙÈÅ Âñàñûâàíèå åñòü ïîñòóïëåíèå Ë ñ ìåñòà ââåäåíèÿ (àïïëèêàöèè) â îáùèé êðîâîòîê. Ïî ïóòè â êàïèëëÿðû Ë ïðåîäîëåâàåò áèîëîãè÷åñêèå áàðüåðû. Îíè ïðåäñòàâëåíû ìåìáðàíàìè ðàçíûõ òèïîâ: ïîðèñòûìè (ñòåíêà êàïèëëÿðîâ), ëèïîïðîòåèäíûìè (öèòîïëàçìàòè÷åñêèå ìåìáðàíû ýïèòåëèÿ àëüâåîë, ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê) è ëèïîïðîòåèäíûìè , èìåþùèìè òðàíñïîðòíûå ñèñòåìû, îñóùåñòâëÿþùèå ïåðåíîñ Ë ÷åðåç ìåìáðàíó (íàïð., ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ñëèçèñòîé êèøå÷íèêà). Ñîîòâåòñòâåííî âñàñûâàíèå îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì ôèëüòðàöèè, äèôôóçèè èëè àêòèâíîãî òðàíñïîðòà. Èíîãäà âñàñûâàíèå Ë îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì ïèíîöèòîçà. Âàæíåéøèì ìåõàíèçìîì âñàñûâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ äèôôóçèÿ. Åå ñêîðîñòü (R) çàâèñèò îò òîëùèíû ìåìáðàíû (d), ïëîùàäè äèôôóçèè (S), êîíöåíòðàöèè Ë ñ íàðóæíîé (Ñ1) è âíóòðåííåé (Ñ2) ñòîðîíû ìåìáðàíû è îò êîíñòàíòû ñêîðîñòè äèôôóçèè (Ê) ñëåäóþùèì îáðàçîì: R= K * S ( C1 − C2) d Ïîñêîëüêó Ê îïðåäåëÿåòñÿ ôèçèêî-õèìè÷åñêèìè ñâîéñòâàìè âåùåñòâà, òî íåðàñòâîðèìûå â ñðåäàõ îðãàíèçìà ËÂ, íå äèôôóíäèðóþò (Ê=0) è, ñëåäîâàòåëüíî, íå âñàñûâàþòñÿ. Âåùåñòâà-íåýëåêòðîëèòû äèôôóíäèðóþò ÷åðåç íåïîðèñòûå ìåìáðàíû ïðîïîðöèîíàëüíî èõ ðàñòâîðèìîñòè â æèðàõ, à âñàñûâàíèå ýëåêòðîëèòîâ îïðåäåëÿåòñÿ ðàñòâîðèìîñòüþ â ëèïèäàõ íåèîíèçèðîâàííîé (íåçàðÿæåííîé) ôîðìû âåùåñòâà. Èîíû ìîãóò âñàñûâàòüñÿ òîëüêî ïóòåì àêòèâíîãî òðàíñïîðòà èëè ôèëüòðàöèè.  çàâèñèìîñòè îò ìåñòà, êóäà ââîäèòñÿ ËÂ, óñëîâèÿ äëÿ âñàñûâàíèÿ ïóòåì ôèëüòðàöèè, àêòèâíîãî òðàíñïîðòà èëè äèôôóçèè ðàçëè÷íû. Ïîýòîìó ñêîðîñòü è ïîëíîòà âñàñûâàíèÿ çàâèñÿò îò ñïîñîáîâ è ïóòåé ââåäåíèÿ ËÂ. Ðàçëè÷àþò ýíòåðàëüíûé (÷åðåç æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé òðàêò) è ïàðåíòåðàëüíûé (ìèíóÿ ÆÊÒ) ñïîñîáû ââåäåíèÿ. Ýíòåðàëüíî Ë ââîäÿò âíóòðü (÷åðåç ðîò, per os) ëèáî ÷åðåç ïðÿìóþ êèøêó (per rectum). Ïàðåíòåðàëüíîå ââåäåíèå ìîæåò áûòü èíúåêöèîííûì èëè íåèíúåêöèîííûì è îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì ââåäåíèÿ ÷åðåç êîæó (àïïëèêàöèÿ íà êîæó, èîíîôîðåç), ÷åðåç ñëèçèñòûå (ñóáëèíãâàëüíî, èíòðàíàçàëüíî, èíòðàâàãèíàëüíî), ÷åðåç äûõà9 òåëüíûå ïóòè (èíãàëÿöèîííî), âíóòðèêîæíî, ïîäêîæíî, âíóòðèìûøå÷íî, âíóòðèâåííî, âíóòðèàðòåðèàëüíî, ïåðèäóðàëüíî, ñóáàðàõíîèäàëüíî, âíóòðèêîñòíî è íåêîòîðûìè äðóãèìè ðåæå èñïîëüçóåìûìè ïóòÿìè. Ââîäèìûå ýíòåðàëüíî Ë âñàñûâàþòñÿ îòíîñèòåëüíî ìåäëåííî (2060 ìèí). Ñëàáûå êèñëîòû, íàïðèìåð àöåòèëñàëèöèëîâàÿ, âñàñûâàþòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî â æåëóäêå, â êèñëîé ñðåäå êîòîðîãî îíè íàõîäÿòñÿ â íåèîíèçèðîâàííîé ôîðìå, à ñëàáûå ùåëî÷è, ê êîòîðûì ïðèíàäëåæèò áîëüøèíñòâî àëêàëîèäîâ è äðóãèõ îðãàíè÷åñêèõ àìèíîâ, â òîíêîì êèøå÷íèêå, ãäå ñðåäà ùåëî÷íàÿ. Èîíû èç ïðîñâåòà êèøå÷íèêà â êðîâü ïåðåìåùàþòñÿ îáû÷íî ñ ïîìîùüþ ïåðåíîñ÷èêîâ (íàïð., Fe2+ ) èëè ïóòåì àêòèâíîãî òðàíñïîðòà (Na + , Cl - ). Ïîñêîëüêó äëÿ íåêîòîðûõ èîíîâ (Mg 2+, SO 4 2- ) â ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê ÆÊÒ íåò òàêèõ òðàíñïîðòíûõ ñèñòåì, ýòè èîíû íå âñàñûâàþòñÿ. Äðóãèå èîíû íå âñàñûâàþòñÿ èç ÆÊÒ ïîòîìó, ÷òî îáðàçóþò ñ ôîñôàòàìè ïèùè íåðàñòâîðèìûå ñîëè (AlPO 4 ) Ìíîãèå Ë ðàçðóøàþòñÿ â êèñëîé ñðåäå æåëóäêà (áåíçèëïåíèöèëëèí è íåêîòîðûå äðóãèå àíòèáèîòèêè áåòà-ëàêòàìû) èëè ïèùåâàðèòåëüíûìè ôåðìåíòàìè (èíñóëèí è äð. Ë áåëêîâîé ïðèðîäû) è íå äîëæíû ââîäèòüñÿ ýíòåðàëüíî. ×åðåç íåïîâðåæäåííóþ êîæó, ïîñêîëüêó îíà èìååò òîëñòûé ñëîé îðîãîâåâøåãî ýïèòåëèÿ, ïîêðûòîãî ñíàðóæè æèðîâîé ïëåíêîé, âñàñûâàþòñÿ òîëüêî íåïîëÿðíûå æèðîðàñòâîðèìûå âåùåñòâà (ìåòèëñàëèöèëàò, òåòðàýòèëñâèíåö). Íåêîòîðûå Ë ëó÷øå âñàñûâàþòñÿ ñëèçèñòûìè ïîëîñòè ðòà (íèòðîãëèöåðèí), íîñà (àäèóðåêðèí) èëè âëàãàëèùà (íèñòàòèí), ÷åì ñëèçèñòûìè ÆÊÒ. ËÂ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ãàçàìè, ëåòó÷èìè æèäêîñòÿìè èëè èñïîëüçóþòñÿ â ôîðìå àýðîçîëåé, ââîäÿòñÿ èíãàëÿöèîííî, ÷òî îáåñïå÷èâàåò èõ áûñòðûé ýôôåêò (1-2 ìèí), ò.ê. â ýòîì ñëó÷àå Ë äèôôóíäèðóþò ÷åðåç òîíêóþ (îêîëî 5 ìêì) ñòåíêó àëüâåîë, à èõ îáùàÿ ïëîùàäü ñîñòàâëÿåò ó âçðîñëîãî îêîëî 90 êâ.ì. Ë áûñòðî ïîïàäàþò â îáùèé êðîâîòîê (÷åðåç 2-3 ìèí) è ïîñëå âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ. Ïðè ïîäêîæíîì è âíóòðèìûøå÷íîì ââåäåíèè Ë ïîïàäàþò â ìåæòêàíåâûå è ìåæêëåòî÷íûå ïðîñòðàíñòâà îòêóäà ïóòåì äèôôóçèè è ôèëüòðàöèè ÷åðåç ñòåíêè êàïèëëÿðîâ ïîñòóïàþò âíóòðü âåíîçíûõ êîíöîâ êàïèëëÿðîâ, çàòåì â âåíîçíóþ è àðòåðèàëüíóþ ñèñòåìó. Ïîýòîìó äåéñòâèå èõ ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 10-15 ìèí. Âíóòðèìûøå÷íî ÷àùå ââîäÿòñÿ ËÂ, âûïóñêàåìûå â ôîðìå ìàñëÿíûõ ðàñòâîðîâ è âçâåñåé. Ïîìèìî ïåðå÷èñëåííûõ ôàêòîðîâ è óñëîâèé, âñàñûâàíèå Ë çàâèñèò îò ëåêàðñòâåííîé ôîðìû, â êîòîðîé îíî ïðèìåíÿåòñÿ. Òàê ñêîðîñòü âñàñûâàíèÿ ËÂ, ââîäèìîãî â/ì èëè ï/ê â âèäå âîäíîãî, ìàñëÿíîãî ðàñòâîðîâ èëè ñóñïåíçèè áóäåò íàèáîëüøåé â ïåðâîì è íàèìåíüøåé â ïîñëåäíåì ñëó÷àå. 1.2. ÐÀÑÏÐÅÄÅËÅÍÈÅ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÂÅÙÅÑÒ Ïîä ðàñïðåäåëåíèåì Ë ïîíèìàþò ïîñòóïëåíèå èõ èç êàïèëëÿðîâ (èç îáùåãî êðîâîòîêà) â ìåæêëåòî÷íûå ïðîñòðàíñòâà è âíóòðü êëåòîê (åñëè îíè ñïîñîáíû ïðîíèêàòü â íèõ). Ðàñïðåäåëåíèå çàâèñèò â ïåðâóþ î÷åðåäü îò îñîáåííîñòåé ãèñòîãåìàòè÷åñêèõ áàðüåðîâ, êîòîðûå â áîëüøèíñòâå îðãàíîâ ïðåäñòàâëåíû ñòåíêîé êàïèëëÿðîâ. Ðàñòâîðåííîå â ïëàçìå êðîâè Ë ôèëüòðóåòñÿ ÷åðåç ïîðèñòóþ ñòåíêó êàïèëëÿðîâ è ïîñòóïàåò â ìåæêëåòî÷íûå ïðîñòðàíñòâà îðãàíîâ, åñëè ðàçìåð åãî ìîëåêóë íå ïðåâûøàåò äèàìåòðà ïîð (2 íì). Áîëüøèíñòâî Ë 10 ëåãêî ïðîõîäÿò ÷åðåç ïîðû ñòåíêè êàïèëëÿðîâ, íî ïîëèìåðíûå âåùåñòâà (äåêñòðàí, ïîëèâèíèëïèððîëèäîí), ìîëåêóëÿðíàÿ ìàññà êîòîðûõ áîëåå 25 êÄà, êàê è áåëêè êðîâè, íå ïðîõîäÿò ÷åðåç ïîðû êàïèëëÿðîâ.  íåêîòîðûõ îðãàíàõ ãèñòîãåìàòè÷åñêèå áàðüåðû ïðåäñòàâëåíû íå òîëüêî ñòåíêîé êàïèëëÿðîâ, íî è òåñíî ïðèëåãàþùèìè ê íèì ñíàðóæè êëåòêàìè, íàïðèìåð êëåòêàìè àñòðîãëèè, îáðàçóþùèìè âìåñòå ñ êàïèëëÿðíîé ñòåíêîé ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð.  ýòîì ñëó÷àå ìîëåêóëû Ë äèôôóíäèðóþò â êëåòêè, à çàòåì â èíòåðñòèöèàëüíîå ïðîñòðàíñòâî. Ïîýòîìó ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð ïðîíèöàåì äëÿ íåïîëÿðíûõ ëèïîôèëüíûõ ËÂ, íî òðóäíî ïðåîäîëèì äëÿ ïîëÿðíûõ è èîíèçèðîâàííûõ (ïðîçåðèí, àäðåíàëèí, áåíçèëïåíèöèëëèí è äð.). Ñêîðîñòü ôèëüòðàöèè ÷åðåç ïîðèñòóþ ñòåíêó êàïèëëÿðîâ çàâèñèò îò ñîîòíîøåíèÿ ãèäðîñòàòè÷åñêîãî è îíêîòè÷åñêîãî äàâëåíèÿ êðîâè. Èç àðòåðèîëÿðíîãî êîíöà êàïèëëÿðîâ, ãäå ãèäðîñòàòè÷åñêîå äàâëåíèå ïðåâûøàåò îíêîòè÷åñêîå, æèäêàÿ ÷àñòü êðîâè è ðàñòâîðåííîå â íåé Ë âûõîäèò â èíòåðñòèöèé. Ïðè ïàäåíèè ñèñòåìíîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ (êîëëàïñ, øîê) ðåçêî ñíèæàåòñÿ ãèäðîñòàòè÷åñêîå äàâëåíèå â êàïèëëÿðàõ è ïîñòóïëåíèå Ë â èíòåðñòèöèé. Ïîñêîëüêó âåëè÷èíà îíêîòè÷åñêîãî äàâëåíèÿ ïëàçìû çàâèñèò îò êîíöåíòðàöèè â íåé áåëêîâ, èçìåíåíèå êîíöåíòðàöèè ïîñëåäíèõ (ãîëîäàíèå, êðîâîïîòåðÿ) òàêæå èçìåíÿåò ðàñïðåäåëåíèå ËÂ. Êðîìå òîãî áåëêè ïëàçìû êðîâè (îñîáåííî àëüáóìèíû è êèñëûå ãëèêîïðîòåèíû) àäñîðáèðóþò ìíîãèå ËÂ. Ñòåïåíü àäñîðáöèè ðàçíûõ Ë ìîæåò ñîñòàâëÿòü îò 5 % äî 90 % è áîëåå. ×åì áîëüøàÿ äîëÿ Ë àäñîðáèðóåòñÿ áåëêàìè ïëàçìû, òåì ìåíüøå ñâîáîäíàÿ ôðàêöèÿ ËÂ, ñïîñîáíàÿ ïîñòóïàòü â ìåæêëåòî÷íûå ïðîñòðàíñòâà îðãàíîâ è òêàíåé. Òàêèì îáðàçîì, áåëêè ïëàçìû ñïîñîáíû äåïîíèðîâàòü ËÂ, èçûìàÿ ÷àñòü ââåäåííîãî Ë èç ñâîáîäíîé ôðàêöèè. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, èç òàêîãî äåïî ñâîáîäíàÿ ôðàêöèÿ Ë ïîïîëíÿåòñÿ, êîãäà îíà óìåíüøàåòñÿ â ðåçóëüòàòå ýëèìèíàöèè (ñì. íèæå) ËÂ.  ðîëè äåïî ëèïîôèëüíûõ Ë âûñòóïàåò òàêæå æèðîâàÿ òêàíü (Òàáë.1). Ôàêòîðû, óìåíüøàþùèå ñâîáîäíóþ ôðàêöèþ Ë ïðè ðàçíûõ ïóòÿõ ââåäåíèÿ è ðàçíûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðìàõ Ñïîñîá ââåäåíèÿ è ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà Îðàëüíîå ââåäåíèå Ë â òàáëåòêàõ Îðàëüíîå ââåäåíèå ðàñòâîðîâ Ë Âíóòðèâåííîå ââåäåíèå Ë Òàáëèöà 1 Ôàêòîðû Ðàñïàäàåìîñòü òàáëåòîê, ñêîðîñòü è ïîëíîòà ðàñòâîðåíèÿ Ë â æåëóäî÷íîì è êèøå÷íîì ñîêå, ïîòåðè â ðåçóëüòàòå áèîòðàíñôîðìàöèè ïðè ïåðâîì ïðîõîæäåíèè ÷åðåç ïå÷åíü, àäñîðáöèÿ íà áåëêàõ ïëàçìû êðîâè è äåïîíèðîâàíèå â æèðîâîé òêàíè Ïîòåðè ïðè "ïåðâîì ïðîõîæäåíèè", àäñîðáöèÿ íà áåëêàõ ïëàçìû è äåïîíèðîâàíèå â æèðîâîé òêàíè Àäñîðáöèÿ íà áåëêàõ ïëàçìû, äåïîíèðîâàíèå â æèðîâîé òêàíè 11 1.3. ÝËÈÌÈÍÀÖÈß - ÑÎÂÎÊÓÏÍÎÑÒÜ ÁÈÎÒÐÀÍÑÔÎÐÌÀÖÈÈ È ÂÛÂÅÄÅÍÈß ËÂ. ÁÈÎÄÎÑÒÓÏÍÎÑÒÜ Ë Ýëèìèíàöèÿ (óäàëåíèå; â áóêâàëüíîì ïåðåâîäå - ëèêâèäàöèÿ) Ë îñóùåñòâëÿåòñÿ äâóìÿ ñïîñîáàìè: ïóòåì áèîòðàíñôîðìàöèè Ë è ïóòåì âûâåäåíèÿ èõ èç îðãàíèçìà.  ðåçóëüòàòå áèîòðàíñôîðìàöèè Ë áèîõèìè÷åñêè ìîäèôèöèðóþòñÿ, ïðåâðàùàþòñÿ â äðóãèå âåùåñòâà. Ñóùåñòâóåò ìåòàáîëè÷åñêàÿ áèîòðàíñôîðìàöèÿ, â ðåçóëüòàòå êîòîðîé Ë ðàçðóøàþòñÿ íà áîëåå ïðîñòûå ìîëåêóëû, è áèîñèíòåòè÷åñêàÿ òðàíñôîðìàöèÿ, ïðè êîòîðîé Ë îáðàçóåò ñîåäèíåíèÿ (êîíúþãàòû) ñ äðóãèìè ìîëåêóëàìè. Ìåòàáîëè÷åñêàÿ áèîòðàíñôîðìàöèÿ îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì îêèñëåíèÿ, âîññòàíîâëåíèÿ, äåêàðáîêñèëèðîâàíèÿ, äåçàìèíèðîâàíèÿ, äåìåòèëèðîâàíèÿ èëè ãèäðîëèçà ËÂ. Áèîñèíòåòè÷åñêàÿ òðàíñôîðìàöèÿ Ë îáåñïå÷èâàåòñÿ àöåòèëèðîâàíèåì, ìåòèëèðîâàíèåì (ïåðåìåòèëèðîâàíèåì), ñóëüôèðîâàíèåì, îáðàçîâàíèåì ýôèðîâ Ë ñ ñåðíîé èëè ãëþêóðîíîâîé êèñëîòàìè. Îáû÷íî Ë ïðåòåðïåâàåò êàê ìåòàáîëè÷åñêóþ, òàê è áèîñèíòåòè÷åñêóþ òðàíñôîðìàöèþ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî îáðàçóþòñÿ 2-3 è áîëåå ìåòàáîëèòîâ. Íîâîêàèí, íàïðèìåð, è ãèäðîëèçóåòñÿ, è àöåòèëèðóåòñÿ. Îñîáåííî èíòåíñèâíî ïðîöåññû áèîòðàíñôîðìàöèè Ë îñóùåñòâëÿþòñÿ â ïå÷åíè, ïîñêîëüêó ãåïàòîöèòû èìåþò ðàçâåòâëåííóþ ñèñòåìó ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëþìà, øåðîõîâàòûå è ãëàäêèå ìåìáðàíû êîòîðîãî ñîäåðæàò ðàçíîîáðàçíûå ôåðìåíòû (òàê íàçûâàåìûå ìèêðîñîìàëüíûå), â òîì ÷èñëå ìîùíóþ îêèñëèòåëüíóþ ñèñòåìó ôëàâîïðîòåèä - öèòîõðîì Ð-450, îêèñëÿþùóþ ìíîãèå ÷óæåðîäíûå äëÿ îðãàíèçìà âåùåñòâà (êñåíîáèîòèêè). Ðåçóëüòàòîì áèîòðàíñôîðìàöèè Ë îáû÷íî ÿâëÿåòñÿ îáðàçîâàíèå ìåòàáîëèòîâ, îáëàäàþùèõ áîëüøåé ïîëÿðíîñòüþ èëè èîíèçèðîâàííûõ, ëó÷øå ðàñòâîðèìûõ â âîäå è áûñòðåå âûâîäèìûõ èç îðãàíèçìà. Êàê ïðàâèëî, òàêèå ìåòàáîëèòû ôàðìàêîëîãè÷åñêè ìåíåå àêòèâíû è ìåíåå òîêñè÷íû, ÷åì èñõîäíîå ËÂ, õîòÿ èçâåñòíû ïðèìåðû îáðàçîâàíèÿ â ïðîöåññå áèîòðàíñôîðìàöèè ôàðìàêîëîãè÷åñêè áîëåå àêòèâíûõ ñîåäèíåíèé (èìèïðàìèí - äåçìåòèëèìèïðàìèí è äð.) è áîëåå òîêñè÷íûõ. Íåêîòîðûå Ë ÿâëÿþòñÿ «ïðîëåêàðñòâàìè». Îíè, íàïðèìåð, îìåïðàçîë (ñì.), íå àêòèâíû ñàìè ïî ñåáå, íî â îðãàíèçìå áèîòðàíñôîðìèðóþòñÿ â ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíûå âåùåñòâà. Âûâåäåíèå Ë (è èõ ìåòàáîëèòîâ) îñóùåñòâëÿåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ïî÷êàìè ïóòåì ôèëüòðàöèè ÷åðåç ñòåíêó êàïèëëÿðîâ êëóáî÷êîâ. Íåêîòîðûå ËÂ, ÿâëÿþùèåñÿ îðãàíè÷åñêèìè êèñëîòàìè èëè îñíîâàíèÿìè, âûäåëÿþòñÿ ïî÷êàìè ïóòåì àêòèâíîé ýêñêðåöèè. Åñëè òàêèå Ë íå ðåàáñîðáèðóþòñÿ â êàíàëüöàõ ïî÷åê, îíè âûâîäÿòñÿ î÷åíü áûñòðî (ïåíèöèëëèíû, íåêîòîðûå êðàñèòåëè è ðåíòãåíêîíòðàñòíûå âåùåñòâà). Ìíîãèå Ë è èõ ìåòàáîëèòû (ñ ìîëåê. ìàññîé îêîëî 400 Äà è áîëåå) â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè âûäåëÿþòñÿ ñ æåë÷üþ.  çàâèñèìîñòè îò ñïîñîáíîñòè âñàñûâàòüñÿ â êèøå÷íèêå îíè ëèáî ñíîâà ïîñòóïàþò â îáùèé êðîâîòîê, ëèáî âûâîäÿòñÿ ñ ýêñêðåìåíòàìè. Ðÿä ËÂ, íàïðèìåð ñïèðò ýòèëîâûé, âûäåëÿþòñÿ ëåãêèìè. Îòäåëüíûå Ë âûâîäÿòñÿ èç îðãàíèçìà æåëåçàìè: ïîòîâûìè, ñëþííûìè, ìîëî÷íûìè, ñåêðåòîðíûìè êëåòêàìè ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê æåëóäêà (ìîðôèí) èëè êèøå÷íèêà (ôåíîëôòàëåèí). 12 Ýëèìèíàöèÿ ñèëüíî çàâèñèò îò ïóòè ââåäåíèÿ Ë è ëåêàðñòâåííîé ôîðìû (Òàáë.1). Ïðè íåêîòîðûõ ñïîñîáàõ ââåäåíèÿ (âíóòðü, ï/ê, â/ì) Ë ýëèìèíèðóåò óæå â ïðîöåññå âñàñûâàíèÿ íà ïóòÿõ â ñèñòåìó êðîâîîáðàùåíèÿ (ïðåäñèñòåìíàÿ ýëèìèíàöèÿ). Ïðè îðàëüíîì ââåäåíèè áèîòðàíñôîðìàöèÿ Ë îñîáåííî âûðàæåíà, ïîñêîëüêó Ë â îòòåêàþùåé ïî âåíàì æåëóäêà è êèøå÷íèêà êðîâè ïðîõîäèò ÷åðåç ïå÷åíü (ýôôåêò ïåðâîãî ïðîõîæäåíèÿ). Âñå ýòè óñëîâèÿ (ïóòü ââåäåíèÿ, ëåêàðñòâåííàÿ ôîðìà, îñîáåííîñòè âñàñûâàíèÿ, ðàñïðåäåëåíèÿ è ïðåäñèñòåìíîé ýëèìèíàöèè) îïðåäåëÿþò áèîäîñòóïíîñòü ËÂ. Áèîäîñòóïíîñòü îòðàæàåò òó äîëþ ââåäåííîé äîçû ËÂ, êîòîðàÿ ïîñòóïàåò â îáùèé êðîâîòîê è ìåæêëåòî÷íûå ïðîñòðàíñòâà, îáðàçóåò ñâîáîäíóþ ôðàêöèþ è îïðåäåëÿåò äåéñòâåííóþ, ò.å. ñïîñîáíóþ èçìåíÿòü ôóíêöèè êëåòîê è îðãàíîâ, êîíöåíòðàöèþ Ë â áèîôàçå. Îáùèì ðåçóëüòàòîì ýëèìèíàöèè (áèîòðàíñôîðìàöèè è âûâåäåíèÿ) ÿâëÿåòñÿ óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà Ë è åãî êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè. Èçìåðÿÿ êîíöåíòðàöèþ Ë â ïëàçìå ÷åðåç îïðåäåëåííûå èíòåðâàëû âðåìåíè ïîñëå ââåäåíèÿ è àíàëèçèðóÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå êðèâûå (çàâèñèìîñòü êîíöåíòðàöèè îò âðåìåíè), ìîæíî ðàññ÷èòàòü êîíñòàíòó ñêîðîñòè ýëèìèíàöèè (Êel), âðåìÿ ïîëóýëèìèíàöèè (ïîëóâûâåäåíèÿ, ïîëóæèçíè) Ë è äðóãèå ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû. 1.4.ÔÀÐÌÀÊÎÊÈÍÅÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÏÀÐÀÌÅÒÐÛ È ÈÕ ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈÅ ×åðåç êàêîå-òî âðåìÿ ïîñëå ââåäåíèÿ îïðåäåëåííîé äîçû Ë â êðîâè ñîçäàåòñÿ ìàêñèìàëüíàÿ åãî êîíöåíòðàöèÿ. Îòíîøåíèå ââåäåííîé äîçû (Ä) ê åãî ìàêñèìàëüíîé êîíöåíòðàöèè (Ñ î ) Ä/Ñî = Vapp. Vapp åñòü êàæóùèéñÿ îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ, êîòîðûé äëÿ îäíèõ Ë ìîæåò áûòü áëèçîê ê ðåàëüíîìó îáúåìó âíåêëåòî÷íîé æèäêîñòè, à äëÿ äðóãèõ ñèëüíî îò íåãî îòëè÷àòüñÿ. Ðåàëüíûé îáúåì âíåêëåòî÷íîé æèäêîñòè ñîñòàâëÿåò ó âçðîñëîãî ÷åëîâåêà îêîëî 25 % ìàññû òåëà (6,5-7,5 % -îáúåì ïëàçìû êðîâè è 15-20 % îáúåì ìåæêëåòî÷íîé æèäêîñòè), ò.å. 0,25-0,3 ë íà êã ìàññû òåëà. Åñëè ðàññ÷èòàííûé âûøå îïèñàííûì ñïîñîáîì Vapp áëèçîê ðåàëüíîìó îáúåìó âíåêëåòî÷íîé æèäêîñòè, òî òàêèå Ë (íàïð, àíòèáèîòèêè ñòðåïòîìèöèí, ãåíòàìèöèí) ïëîõî ïðîíèêàþò â êëåòêè îðãàíîâ ÷åëîâåêà. Ó ËÂ, êîòîðûå ëåãêî ïðîíèêàþò â êëåòêè (íàïð, àíòèáèîòèêè ðèôàìïèöèí èëè òåòðàöèêëèíû), Vapp çíà÷èòåëüíî âûøå îáúåìà âíåêëåòî÷íîé æèäêîñòè. Î÷åâèäíî, ÷òî îïðåäåëåíèå êàæóùåãîñÿ îáúåìà ðàñïðåäåëåíèÿ ìîæåò ïîìî÷ü â âûáîðå, íàïðèìåð, àíòèáèîòèêà, êîòîðûé ìîæåò ãóáèòåëüíî âîçäåéñòâîâàòü íà âíóòðèêëåòî÷íî îáèòàþùèå ìèêðîîðãàíèçìû, âûçâàâøèå èíôåêöèîííîå çàáîëåâàíèå. Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ Ë â ïëàçìå êðîâè óäåðæèâàåòñÿ íåäîëãî è áûñòðî èëè ìåäëåííî ñíèæàåòñÿ â ðåçóëüòàòå ýëèìèíàöèè ËÂ. Ñêîðîñòü ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè, ò.å. çàâèñèìîñòü êîíöåíòðàöèè Ë â ïëàçìå îò âðåìåíè (ñ÷èòàÿ ñ ìîìåíòà äîñòèæåíèÿ Ñ o ) íà ãðàôèêå â êîîðäèíàòàõ êîíöåíòðàöèÿ-âðåìÿ (Ñ t) ëèøü äëÿ íåìíîãèõ Ë (íàïð., ýò àíîëà; Ðèñ.1À) îêàçûâàåòñÿ ïðÿìîëèíåéíîé, îòâå÷àþùåé óðàâíåíèþ êèíåòèêè íóëåâîãî ïîðÿäêà: 13 Ñ t = C o - K el t , ãäå C t - êîíöåíòðàöèÿ â êàæäûé ìîìåíò âðåìåíè, K el - ïîñòîÿííàÿ (êîíñòàíòà ýëèìèíàöèè), t - âðåìÿ (ìèí., ÷àñû). Äëÿ ìíîãèõ Ë òà æå ãðàôè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü èìååò ôîðìó ýêñïîíåíòû (Ðèñ.1À), ñîîòâåòñòâóþùåé óðàâíåíèþ êèíåòèêè ïåðâîãî ïîðÿäêà: C t = C o e -Kel*t , ãäå e - îñíîâàíèå íàòóðàëüíûõ ëîãàðèôìîâ.  ëîãàðèôìè÷åñêîì âûðàæåíèè òî æå óðàâíåíèå èìååò âèä ln C t = ln C o - K el t , à ñ ó÷åòîì ñîîòíîøåíèÿ ìåæäó íàòóðàëüíûìè è äåñÿòè÷íûìè ëîãàðèôìàìè (lg A = 0,4343ln A) ïîñëåäíåå ìîæíî çàïèñàòü êàê lg C t = lg C o bt , ãäå b = 0,4343K el . Åñëè ýëèìèíàöèÿ Ë ñîîòâåòñòâóåò êèíåòèêå ïåðâîãî ïîðÿäêà (îäíî÷àñòåâàÿ ìîäåëü), òî ýêñïîíåíöèàëüíàÿ çàâèñèìîñòü êîíöåíòðàöèè Ë â ïëàçìå îò âðåìåíè â ïîëóëîãàðèôìè÷åñêîé (!) øêàëå ïðèîáðåòàåò ôîðìó ïðÿìîé (Ðèñ.1Á), êîòîðàÿ îòñåêàåò îò îðäèíàòû îòðåçîê, ðàâíûé lg C o , à tg óãëà w ÷èñëåííî ðàâåí b. Âû÷èñëèâ b, íåòðóäíî îïðåäåëèòü ïîñòîÿííóþ ñêîðîñòè ýëèìèíàöèè K el = b:0,4343, âðåìÿ ïîëóýëèìèíàöèè t 1/2 = ln2:K el = 0,693:K el è îáùèé êëèðåíñ Cl(î) = VK el . ○ ○ lgC À Á 2.0 ○ 1.8 ìã/ë ○ ○ íã/ìãë Co =76íã/ìë Vapp =164ìë t1/2 =6.4÷ 1.6 ○ ○ ○ 100 ○ ○ ○ ○ Ñ ○ ○ 1.4 ○ 50 ○ ○ ○ 1.2 w ○ ○ ○ 1.0 0 1 4 8 12 ÷àñû 16 t 1 4 8 12 ÷àñû 16 t Ðèñ.1. Èçìåíåíèÿ êîíöåíòðàöèè ýòèëîâîãî àëêîãîëÿ â ïëàçìå êðîâè ÷åëîâåêà (..., ìã/ë) ïîñëå âíóòðèâåííîé èíôóçèè åãî 15%-ãî ðàñòâîðà (À) è êîíöåíòðàöèè êàðáàöåòàìà â ïëàçìå êðîâè êðûñ (õ-õ, íã/ìë) ïîñëå åãî îðàëüíîãî ââåäåíèÿ â äîçå 12,5 ìã/êã (À); Á- òà æå çàâèñèìîñòü êîíöåíòðàöèè êàðáàöåòàìà îò âðåìåíè â ïîëóëîãàðèôìè÷åñêîé øêàëå. Îñîáåííî âàæíî çíàíèå âðåìåíè ïîëóâûâåäåíèÿ (t 1/2 ). Òàê êàê çà îäèí ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ýëèìèíèðóåò 50 % ââåäåííîé äîçû, çà 2 ïåðèîäà 75 % (50 %+25 %) è ò. ä., òî ïðàêòè÷åñêè ïîëíîå óäàëåíèå Ë (94-97 %%) 14 îñóùåñòâëÿåòñÿ çà 4-5 ïåðèîäîâ ïîëóâûâåäåíèÿ. Êîãäà æåëàòåëüíî, ÷òîáû äåéñòâèå Ë ïðîäîëæàëîñü îãðàíè÷åííîå âðåìÿ, íàïðèìåð, ïðè ëå÷åíèè áåññîííèöû ñíîòâîðíûìè áåíçîäèàçåïèíàìè, âûãîäíåå èñïîëüçîâàòü òðèàçîëàì, t 1/2 êîòîðîãî 5 ÷àñîâ, ÷åì íèòðàçåïàì, t 1/2 êîòîðîãî îêîëî 25 ÷àñîâ, íî îáà ïðåäïî÷òèòåëüíåå äèàçåïàìà (t 1/2 îêîëî 70 ÷àñîâ). Íàïðîòèâ, äëÿ ïðîôèëàêòèêè ñóäîðîæíûõ ïðèñòóïîâ ýïèëåïòè÷åñêîé áîëåçíè, èìåþùåé õðîíè÷åñêîå òå÷åíèå, ðàöèîíàëüíåå ïðèìåíÿòü äèàçåïàì, ÷åì 2 äðóãèõ áåíçîäèàçåïèíà. Äëÿ ïîääåðæàíèÿ â ïëàçìå ýôôåêòèâíîé êîíöåíòðàöèè Ë ñ î÷åíü êîðîòêèì ïåðèîäîì ïîëóýëèìèíàöèè (äî ÷àñà) íåîáõîäèìû ëèáî ÷àñòûå ïîâòîðíûå èíúåêöèè (áîëüøèíñòâî ïåíèöèëëèíîâ, ãåïàðèí è äð.), ëèáî êàïåëüíàÿ èõ èíôóçèÿ (äîôàìèí, íîðàäðåíàëèí, íèòðîïðóññèä íàòðèÿ). Åñëè èíòåðâàë ìåæäó ââåäåíèåì ðàçîâîé äîçû ìåíüøå 4 . t 1/2 , Ë íàêàïëèâàåòñÿ (êóìóëèðóåò) â îðãàíèçìå. Êîãäà Ë íàçíà÷àåòñÿ ñ èíòåðâàëîì, êîòîðûé ðàâåí t 1\2 , åãî îáùåå íàêîïëåíèå ðàâíî ïîëóòîðàì ðàçîâûì äîçàì. Òàêèì îáðàçîì, Ë ñ áîëüøèì ïåðèîäîì ïîëóâûâåäåíèÿ ìîãóò ïðè ïîâòîðíûõ ââåäåíèÿõ îáóñëîâëèâàòü ìàòåðèàëüíóþ êóìóëÿöèþ (ñì. íèæå), ñîçäàâàÿ âûñîêèå (òîêñè÷åñêèå) êîíöåíòðàöèè Ë â ïëàçìå. Ïðèìåíåíèå òàêèõ Ë íóæäàåòñÿ â îñîáîì ðåæèìå äîçèðîâàíèÿ, êîòîðûé îñíîâàí íà èñïîëüçîâàíèè íàñûùàþùèõ è ïîääåðæèâàþùèõ äîç. Íàïðèìåð, íàñûùàþùàÿ äîçà ñåðäå÷íîãî ñðåäñòâà äèãîêñèíà - 15 ìêã/êã ìàññû òåëà. Äëÿ áîëüíîãî âåñîì 70 êã îíà ñîñòàâëÿåò 0,000015.70 = 0,00105 ã (ïðàêòè÷åñêè 1 ìã, ò.å. 4 òàáëåòêè ïî 0,25 ìã â ñóòêè). Ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà, åñëè åå ââîäèòü ÷åðåç êàæäûå 40 ÷àñîâ (t 1/2 äèãîêñèíà), äîëæíà ñîñòàâëÿòü 0,5 ìã, à ñóòî÷íàÿ ïîääåðæèâàþùàÿ äîçà ìîæåò áûòü ðàññ÷èòàíà òàê: (0,5 . 24) : 40 = 0,3 ìã (ïðàêòè÷åñêè â ñóòêè îäíà òàáëåòêà, ñîäåðæàùàÿ 0,25 ìã). Îáùèé êëèðåíñ îòðàæàåò òó ÷àñòü (ôðàêöèþ) êàæóùåãîñÿ îáúåìà ðàñïðåäåëåíèÿ, êîòîðàÿ î÷èùàåòñÿ îò Ë â åäèíèöó âðåìåíè. Çíàíèå îáùåãî, ïî÷å÷íîãî è ïå÷åíî÷íîãî êëèðåíñà íåîáõîäèìî ïðè íàçíà÷åíèè Ë ïàöèåíòàì, ó êîòîðûõ èìååòñÿ íàðóøåíèå âûäåëèòåëüíîé ôóíêöèè ïî÷åê èëè îáåçâðåæèâàþùåé ôóíêöèè ïå÷åíè. Ýëèìèíàöèÿ Ë ó òàêèõ áîëüíûõ çàìåäëåíà, à êëèðåíñ ñíèæåí. Îïèñàííûå ÿâëåíèÿ õàðàêòåðèçóþò ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïðîöåññû ïðè ðåçîðáòèâíîì ïðèìåíåíèè ËÂ. Ïðè ìåñòíîì èñïîëüçîâàíèè ìîæíî âûäåëèòü ïîñòóïëåíèå â áèîôàçó (îáû÷íî â ðåçóëüòàòå äèôôóçèè) è ýëèìèíàöèþ. 2. ÔÀÐÌÀÊÎÄÈÍÀÌÈÊÀ È ÈÇÁÈÐÀÒÅËÜÍÎÑÒÜ ÄÅÉÑÒÂÈß Ë Ôàðìàêîäèíàìèêîé Ë íàçûâàþò îáúåäèíÿåìóþ ïðè÷èííî-ñëåäñòâåííûìè ñâÿçÿìè ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ïðîöåññîâ, âåäóùèõ ê âîçíèêíîâåíèþ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ. Ýòó ïîñëåäîâàòåëüíîñòü, â êîòîðîé ïðåäûäóùèé ïðîöåññ ÿâëÿåòñÿ ïðè÷èíîé ñëåäóþùåãî, â îáùåé ôîðìå ìîæíî ïðåäñòàâèòü òàê: âçàèìîäåéñòâèå ìîëåêóë Ë ñ ìîëåêóëàìè êëåòêè, âàæíûìè äëÿ åå ôóíêöèîíèðîâàíèÿ, - èçìåíåíèå ôóíêöèè ñóáêëåòî÷íîé ñòðóêòóðû (öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû, ñàðêîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëþìà, ìèòîõîíäðèé è ò.ï.) - èçìåíåíèå ôóíêöèè êëåòêè (íàïð., ìèîêàðäèîöèòîâ) - èçìåíåíèå ôóíêöèè îðãàíà (íàïð., ñåðäöà) - èçìåíåíèå ôóíêöèé ñèñòåìû 15 (íàïð., ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé) - èçìåíåíèå ôóíêöèé îðãàíèçìà. Ñóùåñòâåííî, ÷òî èçíà÷àëüíûì ïðîöåññîì, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ ïåðâîïðè÷èíîé ïîñëåäóþùèõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ íà ñóáêëåòî÷íîì, êëåòî÷íîì, îðãàííîì, ñèñòåìíîì è îðãàíèçìåííîì óðîâíÿõ, ÿâëÿåòñÿ âçàèìîäåéñòâèå ìîëåêóë Ë ñ ìîëåêóëàìè îðãàíèçìà. 2.1. ÏÅÐÂÈ×ÍÀß ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÐÅÀÊÖÈß Ôèçèêî-õèìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ìîëåêóë Ë ñ ìîëåêóëàìè îðãàíèçìà, âåäóùåå ê ðàçâèòèþ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ, íàçûâàþò ïåðâè÷íîé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé ðåàêöèåé (ÏÔÐ). Ñèëû, îáåñïå÷èâàþùèå âçàèìîäåéñòâèå ìîëåêóë Ë ñ ìîëåêóëàìè îðãàíèçìà, ìîãóò áûòü ñëàáûìè, äîñòàòî÷íûìè ëèøü äëÿ ðàñòâîðåíèÿ Ë â êàêîé-íèáóäü ôèçèêî-õèìè÷åñêè îäíîðîäíîé ñðåäå (ôàçå) îðãàíèçìà èëè êëåòêè, íî ìîãóò áûòü è âåñüìà çíà÷èòåëüíûìè, äîñòàòî÷íûìè äëÿ îáðàçîâàíèÿ âîäîðîäíûõ, èîííûõ è äàæå êîâàëåíòíûõ ñâÿçåé, çà ñ÷åò êîòîðûõ ìîëåêóëû Ë è ìîëåêóëû îðãàíèçìà îáðàçóþò îòíîñèòåëüíî ñòàáèëüíûå êîìïëåêñû è äàæå ñîåäèíåíèÿ.  ñîîòâåòñòâèè ñ ýòèì ðàçëè÷àþò Ë íåñïåöèôè÷åñêîãî (ôàçîâîãî) è Ë ñïåöèôè÷åñêîãî (ìîëåêóëÿðíîãî) äåéñòâèÿ. Ë ôàçîâîãî äåéñòâèÿ ñïîñîáíû îáðàçîâûâàòü ñëàáûå (íèçêîýíåðãåòè÷åñêèå) ñâÿçè ñ ìîëåêóëàìè êàêîé-òî ôàçû îðãàíèçìà (ïëàçìû êðîâè, ìåæêëåòî÷íîé æèäêîñòè, ïåðâè÷íîé ìî÷è è ò.ä.) èëè êëåòîê (ëèïèäíûé ìàòðèêñ öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ è äðóãèõ ìåìáðàí êëåòîê, öèòîçîëü), ðàâíîìåðíî ðàñïðåäåëÿòüñÿ â ýòîé ôàçå è èçìåíÿòü åå ñâîéñòâà: îñìîòè÷åñêîå èëè îíêîòè÷åñêîå äàâëåíèå (ïåðâè÷íîé ìî÷è, ïëàçìû êðîâè), âÿçêîñòü è òåêó÷åñòü (ëèïèäíîãî ìàòðèêñà ìåìáðàí), äèýëåêòðè÷åñêèå ñâîéñòâà ìåìáðàí êëåòîê. Èçìåíÿÿ ñâîéñòâà ôàçû, òàêèå Ë (ñîëåâûå ñëàáèòåëüíûå, îñìîòè÷åñêèå äèóðåòèêè, ïëàçìîçàìåùàþùèå æèäêîñòè, èíãàëÿöèîííûå íàðêîçíûå ñðåäñòâà) âûçûâàþò õàðàêòåðíûå äëÿ íèõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû. Ë ñïåöèôè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ôèçèêî-õèìè÷åñêè âçàèìîäåéñòâóþò ñ îïðåäåëåííûìè ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûìè ìîëåêóëàìè ïðîòîïëàçìû êëåòîê (ôåðìåíòàìè, ðåöåïòîðàìè, òðàíñïîðòåðàìè è ò.ä.). Âîçìîæíîñòü âçàèìîäåéñòâèÿ ìîëåêóë Ë è ìîëåêóë êëåòîê îáåñïå÷èâàåòñÿ ñòðîãèì ñòðóêòóðíûì ñîîòâåòñòâèåì (êîìïëåìåíòàðíîñòüþ) âçàèìîäåéñòâóþùèõ ìîëåêóë è ñîïðîâîæäàåòñÿ îáðàçîâàíèåì ìíîæåñòâà ñâÿçåé: âàí-äåð-âààëüñîâûõ, âîäîðîäíûõ, ýëåêòðîñòàòè÷åñêèõ è, ðåæå, êîâàëåíòíûõ. Ñïîñîáíîñòü ìîëåêóë Ë îáðàçîâûâàòü ñâÿçè ñ ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûìè ìîëåêóëàìè êëåòêè íàçûâàåòñÿ ñðîäñòâîì (àôôèííîñòüþ). ×åì áîëüøå àôôèíèòåò ËÂ, òåì âûøå åãî ñïîñîáíîñòü ê âçàèìîäåéñòâèþ, ò.å. Ë ñ âûñîêèì àôôèíèòåòîì îáðàçóåò ñâÿçè ñ îïðåäåëåííûì òèïîì ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìîëåêóë óæå ïðè íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ Ë â áèîôàçå. Óêàçàííîå âçàèìîäåéñòâèå ïðîòåêàåò ïî çàêîíàì õèìè÷åñêîé êèíåòèêè: k +1 [L] + [M] D [LM] k 1 è çàâèñèò, ïîìèìî óïîìÿíóòîãî âûøå ñòðóêòóðíîãî ñîîòâåòñòâèÿ, îò êîíöåíòðàöèé (êîëè÷åñòâà â åäèíèöå îáúåìà) Ë (L) è ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìîëåêóë (M). Ïîñêîëüêó ÷èñëî, à cëåäîâàòåëüíî è êîíöåíòðàöèÿ, ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìîëåêóë (íàïð., êàêîãî-òî ôåðìåíòà) â êëåòêå îòíîñè16 òåëüíî ïîñòîÿííû, òî èìåííî îò êîíöåíòðàöèè Ë â áèîôàçå çàâèñèò ÏÔÐ. ×åì âûøå ìîëÿðíàÿ êîíöåíòðàöèè Ë ([L]) â áèîôàçå, òåì áîëüøåå êîëè÷åñòâî ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìîëåêóë âîâëåêàåòñÿ âî âçàèìîäåéñòâèå ñ Ë è òåì ñèëüíåå èçìåíèòñÿ ôóíêöèÿ êëåòêè, ò.å. òåì áîëüøèì îêàæåòñÿ âûçûâàåìûé ëåêàðñòâåííûì âåùåñòâîì ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò. Ïðè îêêóïàöèè âåùåñòâîì âñåõ îäíîòèïíûõ ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìîëåêóë â êëåòêå ýôôåêò äîëæåí áûòü ìàêñèìàëüíûì.  ñîîòâåòñòâèè ñ çàêîíîì äåéñòâóþùèõ ìàññ, çàâèñèìîñòü ìåæäó âåëè÷èíîé ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà è êîíöåíòðàöèåé Ë â áèîôàçå îïèñûâàåòñÿ ïðÿìîóãîëüíîé ãèïåðáîëîé, èäåíòè÷íîé èçîòåðìå àáñîðáöèè (ïðè ñîîòíîøåíèè âçàèìîäåéñòâóþùèõ ìîëåêóë 1:1 è îáðàòèìîñòè ïðîöåññà âçàèìîäåéñòâèÿ). 2.2.ÌÎËÅÊÓËßÐÍÛÅ ÑÓÁÑÒÐÀÒÛ È ÒÈÏÎÂÛÅ ÌÅÕÀÍÈÇÌÛ ÏÅÐÂÈ×ÍÎÃÎ ÄÅÉÑÒÂÈß ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÂÅÙÅÑÒ Ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûå ìîëåêóëû, âçàèìîäåéñòâèå ñ êîòîðûìè Ë èçìåíÿåò ñâîéñòâà ñóáêëåòî÷íûõ ñòðóêòóð è êëåòîê, íàçûâàþò òàêæå ìîëåêóëÿðíûì ñóáñòðàòîì èëè ìîëåêóëÿðíûìè ìèøåíÿìè äåéñòâèÿ ËÂ. Ìîëåêóëÿðíûì ñóáñòðàòîì äåéñòâèÿ Ë îáû÷íî ÿâëÿþòñÿ ìîëåêóëû êëåòî÷íîé ïðîòîïëàçìû: áåëêè, ãëèêî- è ëèïîïðîòåèäû, ôîñôîëèïèäû, íóêëåèíîâûå êèñëîòû.  ôóíêöèîíàëüíîì îòíîøåíèè ýòî ôåðìåíòû, èîííûå êàíàëû (èîíîôîðû), ìåìáðàííûå è âíóòðèêëåòî÷íûå öèòîðåöåïòîðû, ñîêðàòèòåëüíûå è ðåãóëÿòîðíûå áåëêè, òðàíñïîðòíûå è èíôîðìàöèîííûå ìàêðîìîëåêóëû. Ôåðìåíòû èìåþòñÿ â öèòîçîëå, íî ÷àùå ëîêàëèçóþòñÿ â ñóáêëåòî÷íûõ ñòðóêòóðàõ: â öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå (àäåíèëàòöèêëàçà è äð.), â êðèïòàõ ìèòîõîíäðèé (ôåðìåíòû äûõàòåëüíîé öåïè è îêèñëèòåëüíîãî ôîñôîðèëèðîâàíèÿ), â ìèêðîñîìàõ, â ëèçîñîìàõ (ãèäðîëàçû) èëè â ÿäðå (ÄÍÊÍåêîòîðûå ôåðìåíòû, èíàêòèâàöèÿ êîòîðûõ ñëóæèò ìîëåêóëÿðíîé îñíîâîé ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ Ë Ôå ðìå íò Àöåòèëõîëèíýñòåðàçà Ìîíîàìèíîêñèäàçà À è Á Èíãèáèðó þùèå ôå ðìå íò Ë Ïðîçåðèí è äðóãèå àíòèõîëèíýñòåðàçíûå Ë Àíòèäåïðåññàíòû: íèàëàìèä, ïèðàçèäîë è äð. Êàðáîàíãèäðàçà Äèàêàðá Êñàíòèíîêñèäàçà Àëëîïóðèíîë Äèãèäðîôîëàòñèíòåòàçà (ìèêðîáîâ) Ñòðåïòîöèä è äð. ñóëüôàíèëàìèäû Òðàíñïåïòèäàçà (ìèêðîáîâ) Ïåíèöèëëèíû è öåôàëîñïîðèíû Òàáëèöà 2 Ôà ðìà êî ë î ãè ÷ å ñ êè é ýôôåêò Óñèëåíèå ôóíêöèè õîëèíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ Óñèëåíèå ôóíêöèè ñåðîòîíèí-, ÍÀ- è ÄÀ-åðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ Óñèëåíèå âûâåäåíèÿ ñîëåé è âîäû ïî÷êàìè, ñíèæåíèå îáðàçîâàíèÿ âíóòðèãëàçíîé è öåðåáðîñïèíàëüíîé æèäêîñòè, æåëóäî÷íîãî ñîêà Óìåíüøåíèå ñèíòåçà è êîíöåíòðàöèè â êðîâè ìî÷åâîé êèñëîòû Òîðìîæåíèå ðîñòà è ðàçìíîæåíèÿ ìèêðîîðãàíèçìîâ Íàðóøåíèå îáðàçîâàíèÿ ïåïòèäîãëèêàíîâîé îáîëî÷êè è ãèáåëü ìèêðîîðãàíèçìîâ 17 è ÐÍÊ-ïîëèìåðàçû, ëèãàçû). Íåêîòîðûå ôåðìåíòû, íàïðèìåð ïñåâäîõîëèíýñòåðàçà, ÿâëÿþòñÿ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè. Ë ìîãóò àêòèâèðîâàòü èëè èíãèáèðîâàòü ôåðìåíòû, èçìåíÿÿ òåì ñàìûì îáìåí âåùåñòâ è ôóíêöèþ êëåòîê, ëèáî ñâîéñòâà òêàíåé. Òàê, ñòðåïòîêèíàçà, àêòèâèðóþùàÿ ôåðìåíò, êîòîðûé ïðåâðàùàåò ïðîôèáðèíîëèçèí â ôèáðèíîëèçèí, óâåëè÷èâàåò êîíöåíòðàöèþ ïîñëåäíåãî â êðîâè, ïîíèæàåò ñâåðòûâàåìîñòü êðîâè è îáåñïå÷èâàåò ðàñòâîðåíèå òðîìáîâ. Íàïðîòèâ, êèñëîòà àìèíîêàïðîíîâàÿ ïîäàâëÿåò àêòèâíîñòü (èíãèáèðóåò) ôèáðèíîëèçèíà è ïîâûøàåò ñâåðòûâàåìîñòü êðîâè. Èíãèáèöèåé ôåðìåíòîâ îáóñëîâëåíû ýôôåêòû ìíîãèõ Ë (Òàáë.2). Ïîòåíöèàëîçàâèñèìûå (ï/ç) èîííûå êàíàëû - áåëêîâûå ìàêðîìîëåêóëû ïðîíèçûâàþùèå òîëùó öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû è ñïîñîáíûå ïðîïóñêàòü èîíû ïî ãðàäèåíòó êîíöåíòðàöèè ïðè èçìåíåíèè ìåìáðàííîãî ïîòåíöèàëà (ÌÏ).  áîëüøèíñòâå íåðâíûõ è ìûøå÷íûõ êëåòîê ÌÏ îïðåäåëÿåòñÿ íà óðîâíå -70 - -80 ìÂ. Ïðè óìåíüøåíèè ÌÏ äî -40 - -30 ì èîííûå êàíàëû îòêðûâàþòñÿ è ïðîïóñêàþò èîíû íàòðèÿ è/èëè êàëüöèÿ ïî ãðàäèåíòó èõ êîíöåíòðàöèè âíóòðü êëåòîê, à èîíû Ê + íàðóæó. Âîçíèêàþùèå âõîäÿ- 70 0 1 +40 3 à J+ 0 0 5 40 2 4 á à 6 á Ðèñ.2. Ñõåìà, èëëþñòðèðóþùàÿ ïîòåíöèàëîçàâèñèìûé êàíàë â ïîêîå (1), â àêòèâèðîâàííîì (2) è èíàêòèâèðîâàííîì (3) ñîñòîÿíèè. Ñîîòâåòñòâåííî: 1- êàíàë íå ôóíêöèîíèðóåò, ò.ê. âîðîòíûé ìåõàíèçì (ïðåäïîëîæèòåëüíî çàðÿæåííàÿ ãðóïïà áåëêîâîé ìîëåêóëû, îáðàçóþùåé êàíàë) çàêðûò; 2- êàíàë îòêðûò (â ðåçóëüòàòå óìåíüøåíèÿ ÌÏ) è ïðîïóñêàåò êàòèîíû (J); 3- êàíàë íå ïðîïóñêàåò èîíîâ ââèäó èçìåíåíèÿ ïðîñòðàíñòâåííîãî ïîëîæåíèÿ äðóãîé çàðÿæåííîé ãðóïïû. Âåùåñòâî (ËÂ, îáîçíà÷åíî òðåóãîëüíèêîì) ìîæåò óñêîðÿòü è îáëåã÷àòü èíàêòèâàöèþ (4), áëîêèðîâàòü îòêðûòûé êàíàë (5), îáëåã÷àòü àêòèâàöèþ (6à) èëè çàòðóäíÿòü èíàêòèâàöèþ (6á). 18 ùèå è âûõîäÿùèå òîêè, àëãåáðàè÷åñêè ñóììèðóÿñü, îïðåäåëÿþò ôîðìó è àìïëèòóäó ïîòåíöèàëà äåéñòâèÿ (ÏÄ), ÿâëÿþùåãîñÿ ýëåêòðè÷åñêèì âûðàæåíèåì âîçáóæäåííîãî ñîñòîÿíèÿ êëåòêè. Âçàèìîäåéñòâóÿ ñ ï/ç èîííûìè êàíàëàìè, Ë ìîãóò îáëåã÷àòü, çàòðóäíÿòü èëè ïðåêðàùàòü (áëîêèðîâàòü) îáóñëîâëåííûå èçìåíåíèåì ÌÏ àêòèâàöèþ (îòêðûòèå) èëè èíàêòèâàöèþ ýòèõ êàíàëîâ. Íîâîêàèí è äðóãèå ìåñòíîàíåñòåçèðóþùèå è íåêîòîðûå ïðîòèâîñóäîðîæíûå ñðåäñòâà, îáëåã÷àþò èíàêòèâàöèþ ï/ç íàòðèåâûõ êàíàëîâ, ïîíèæàÿ âîçáóäèìîñòü íåðâíûõ êëåòîê è çàòðóäíÿÿ ãåíåðàöèþ è ïðîâåäåíèå ÏÄ (ðèñ.2). Âåðàïàìèë è íèôåäèïèí ÿâëÿþòñÿ áëîêàòîðàìè ï/ç êàëüöèåâûõ êàíàëîâ L-òèïà. Ðåöåïòîðû êëåòîê (öèòîðåöåïòîðû, Rs) - ìîíîìåðíûå èëè ìóëüòèìåðíûå (ñîñòîÿùèå èç íåñêîëüêèõ ñóáúåäèíèö) áåëêè, êîòîðûå âçàèìîäåéñòâóþò ñ ìîëåêóëàìè îïðåäåëåííîãî áèîðåãóëÿòîðà, îòëè÷àÿ åãî îò ïðî÷èõ, è ïðåîáðàçóþò ýíåðãèþ ýòîãî âçàèìîäåéñòâèÿ â èçìåíåíèå èîííîé ïðîíèöàåìîñòè ìåìáðàí ëèáî â èçìåíåíèå âíóòðèêëåòî÷íîãî îáìåíà âåùåñòâ. Ñóùåñòâóþò äâå îñíîâíûõ ðàçíîâèäíîñòè Rs: ìåìáðàííûå, ò.å. âñòðîåííûå â öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó èëè ìåìáðàíû âíóòðèêëåòî÷íûõ îðãàíåëë (íàïð., ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà), è íå âñòðîåííûå â ìåìáðàíó ÿäåðíûå Rs. Ìåìáðàííûå Rs ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà ðåöåïòîðû êàíàëüíîãî òèïà (èîíîôîðíûå, èîíîòðîïíûå, iRs) è ìåòàáîòðîïíûå (mRs). Âñòðîåííûå â ïîâåðõíîñòíóþ ìåìáðàíó êëåòîê ðåöåïòîðû-êàíàëû ñîñòîÿò èç äâóõ è áîëåå ñóáúåäèíèö (îáû÷íî ÿâëÿþòñÿ ïåíòàìåðàìè). Ïîëèïåïòèäíàÿ öåïü êàæäîé ñóáúåäèíèöû ÷åòûðåæäû ïðîíèçûâàåò ìåìáðàíó è âñÿ ñîâîêóïíîñòü òðàíñìåìáðàííûõ ñåãìåíòîâ îáðàçóåò âíóòðåííèé èîííûé êàíàë. Ýòîò êëàññ ðåöåïòîðîâ àêòèâèðóåòñÿ èñêëþ÷èòåëüíî ìåäèàòîðàìè (Òàáë.3) è îñóùåñòâëÿåò áûñòðóþ ïåðåäà÷ó ñèãíàëà ñ íåðâíîé íà äðóãèå êëåòêè. Ïðîöåññ àêòèâàöèè ñêëàäûâàåòñÿ èç ïåðâîíà÷àëüíîãî îáðàçîâàíèÿ êîìïëåêñà ìåäèàòîð-ðåöåïòîð (MR) è ïîñëåäóþùåãî êîíôîðìàöèîíÒàáëèöà 3 Âàæíåéøèå èîíîôîðíûå ðåöåïòîðû (óïðàâëÿåìûå ìåäèàòîðàìè èîííûå êàíàëû) öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàí êëåòîê Ìåäèàòîð, àêòèâèðóþùèé êàíàë Àöåòèëõîëèí (ÀÕ, Ach) Ãëóòàìèíîâàÿ (Glu) êèñëîòà Ãàììà-àìèíîìàñëÿíàÿ êèñëîòà (ÃÀÌÊ) Ãëèöèí (Gly), òàóðèí 5-Ãèäðîêñèòðèïòàìèí, (ñåðîòîíèí, 5-ÍÒ ) Àäåíîçèíòðèôîñôàò (ÀÒÔ, ATP) Ðàçíîâèäíîñòè ðåöåïòîðîâ Í-ÕÐ1 (AchRm) Èçáèðàòåëüíîñòü äëÿ èîíîâ Na+/Ca2+ Í-ÕÐ2 (AchRg) --//-- Í-ÕÐ3 (AchRn) NMDA AMPA ÊÀ ÃÀÌÊÀ GABAA GlyR --//-- Ca2+/Na+ Na+/Ca2+ Ëîêàëèçàöèÿ Ñêåëåòíûå ìûøöû ïîçâîíî÷íûõ Íåéðîíû âåãåòàòèâ. ãàíãëèåâ Íåéðîíû ìîçãà --//-- --//-- --//-- --//-- Cl- --//-- - --//-- HT3 Êàòèîíû --//-- P2X Êàòèîíû Cl --//-- Ãëàäêèå ìûøöû 19 íîãî èçìåíåíèÿ áåëêîâîé ìîëåêóëû, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ îòêðûòèåì èîííîãî êàíàëà: M + R D MRD MR* (* îáîçíà÷åí R ñ îòêðûòûì êàíàëîì). Îòêðûòèå èîííîãî êàíàëà îáåñïå÷èâàåò ïåðåìåùåíèå êàòèîíîâ (Na + , Ca 2+ ,K + ) èëè àíèîíîâ (Cl - ) ïî ãðàäèåíòó êîíöåíòðàöèè ÷åðåç öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ñìåùåíèåì ÌÏ â ñòîðîíó äåïîëÿðèçàöèè (ãåíåðàöèÿ ÂÏÑÏ) èëè ãèïåðïîëÿðèçàöèè (ÒÏÑÏ) è ñîîòâåòñòâåííî âîçáóæäåíèåì èëè òîðìîæåíèåì èííåðâèðóåìîé êëåòêè. Ìåòàáîòðîïíûå ðåöåïòîðû (mRs) - ìîíîìåðíûå áåëêè, ïîëèïåïòèäíàÿ öåïü êîòîðûõ îáðàçóåò 7 òðàíñìåìáðàííûõ äîìåíîâ (ó÷àñòêîâ). Èõ ïîýòîìó íàçûâàþò 7ÒÌ-áåëêàìè. Îíè èçâåñòíû òàêæå ïîä íàçâàíèåì ðåöåïòîðû, ñîïðÿæåííûå ñ ÃÒÔ-çàâèñèìûìè (G) áåëêàìè, ïîñêîëüêó ïðîöåññ èõ àêòèâàöèè âêëþ÷àåò îáðàçîâàíèå êîìïëåêñà ñ òðèìåðíûì (ñîñòîÿùèì èç α, β, γ ñóáúåäèíèö) G-áåëêîì. mRs ìîãóò àêòèâèðîâàòüñÿ ìåäèàòîðàìè (àöåòèëõîëèíîì, äîôàìèíîì, ãàììà-àìèíîìàñëÿíîé êèñëîòîé è äð.), ãîðìîíàìè (àäðåíàëèíîì, âàçîïðåññèíîì, êîðòèêîòðîïèíîì è äð.) èëè èíûìè áèîðåãóëÿòîðàìè, íàïðèìåð, ãèñòàìèíîì, àíãèîòåíçèíîì 11, ïðîñòàãëàíäèíàìè, ëåéêîòðèåíàìè è äð.). Ïðîöåññ àêòèâàöèè mRs ýíäîãåííûìè ðåãóëÿòîðàìè, íàïðèìåð ãîðìîíîì (H), âêëþ÷àåò îáðàçîâàíèå êîìïëåêñà HR, êîòîðûé (â îòëè÷èå îò ñàìîãî ðåöåïòîðà R) ñïîñîáåí îáðàçîâûâàòü êîìïëåêñ ñ G-áåëêîì (HRG).  ïðèñóòñòâèè ÃÒÔ G-áåëîê ýòîãî êîìïëåêñà äèññîöèèðóåò íà α- è βγ-ñóáúåäèíèöû: H + R + G D HR + GD HRGD H + R + βγ + α GTP GDP  çàâèñèìîñòè îò îñîáåííîñòåé G-áåëêà îáðàçóþùàÿñÿ ïðè åãî äèññîöèàöèè àëüôà-ñóáúåäèíèöà àêòèâèðóåò (α s ) èëè èíãèáèðóåò àäåíèëàòöèêëàçó (α i ), ÷òî èçìåíÿåò âíóòðèêëåòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ öÀÌÔ, ëèáî àêòèâèðóåò (α q ) ôîñôîëèïàçó Ñ (ÔËÑ) - ôåðìåíò, ãèäðîëèçóþùèé ôîñôîèíîçèòèäû êëåòî÷íûõ ìåìáðàí, ÷òî âåäåò ê îáðàçîâàíèþ èíîçèòîë-1,4,5-òðèôîñôàòà (IP 3 ) è äèàöèëãëèöåðèíà (ÄÀÃ). Ñóáúåäèíèöà α o àêòèâèðóåò èëè èíàêòèâèðóåò ï/ç èîííûå êàíàëû (Ðèñ. 3). IP 3 ÿâëÿåòñÿ âòîðè÷íûì ïîñðåäíèêîì, êîòîðûé ìîæåò àêòèâèðîâàòü IP 3Rs, ëîêàëèçîâàííûå â ìåìáðàíàõ ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà, âûñâîáîæäàÿ èç ýòèõ îðãàíåëë âíóòðèêëåòî÷íî äåïîíèðîâàííûå èîíû êàëüöèÿ. Ñà 2+ è äðóãèå âòîðè÷íûå ïîñðåäíèêè (öÀÌÔ, ÄÀÃ) èãðàþò âàæíóþ ðîëü â ïðåîáðàçîâàíèè (òðàíñäóêöèè) õèìè÷åñêîãî ñèãíàëà (àêòèâèðóþùåãî âëèÿíèÿ áèîðåãóëÿòîðà) â èçìåíåíèå âíóòðèêëåòî÷íîãî îáìåíà è ôóíêöèé êëåòêè. Ñà 2+ ÿâëÿåòñÿ ïîáóäèòåëåì ìûøå÷íîãî ñîêðàùåíèÿ, âûäåëåíèÿ ìåäèàòîðà íåðâíûìè è ñåêðåòà ñåêðåòîðíûìè êëåòêàìè. öÀÌÔ, ÄÀà è Ñà 2+ ïîâûøàþò àêòèâíîñòü ïðîòåèíêèíàç (ñîîòâåòñòâåííî ÏÊÀ, ÏÊÑ è Ñà/êàëüìîäóëèí-çàâèñèìîé). Ôîñôîðèëèðóÿ ìíîãèå ôóíêöèîíàëüíûå áåëêè êëåòîê, ýòè ÏÊ èçìåíÿþò àêòèâíîñòü âíóòðèêëåòî÷íûõ ôåðìåíòîâ (íàïð., ôîñôîðèëàçû, ëèïàç), òðàíñëîêàç, ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìåìáðàííûõ Rs ê áèîðåãóëÿ20 òîðàì, ÷òî âëå÷åò çà ñîáîþ ñóùåñòâåííîå èçìåíåíèå ôóíêöèé êëåòîê. Ñóùåñòâóåò ìíîãî âåùåñòâ, â òîì ÷èñëå ËÂ, êîòîðûå, áóäó÷è ÷óæåðîäíûìè äëÿ îðãàíèçìà ÷åëîâåêà è æèâîòíûõ, èìèòèðóþò äåéñòâèå ýíäîãåííûõ áèîðåãóëÿòîðîâ, ïîäîáíî èì àêòèâèðóÿ òå èëè äðóãèå ðåöåïòîðû êëåòîê. Ïåðåä ýíäîãåííûìè ðåãóëÿòîðàìè ìíîãèå èç íèõ èìåþò ïðåèìóùåñòâî â òîì, ÷òî èìèòàòîðû (ìèìåòèêè, àãîíèñòû) íåðåäêî áîëåå àêòèâíû, ÷åì ýíäîãåííûå ðåãóëÿòîðû, ò. ê. îáëàäàþò áîëåå âûñîêèì ñðîäñòâîì (àôôèíèòåòîì) ê ðåöåïòîðàì, ò. å. àêòèâèðóþò èõ ïðè ìåíüøåé êîíöåíòðàöèè, ÷åì ýíäîãåííûé ðåãóëÿòîð, è â òîì, ÷òî äåéñòâóþò áîëåå ïðîäîëæèòåëüíî (ò.ê. íå ñòîëü áûñòðî ìåòàáîëèçèðóþòñÿ), è/èëè áîëåå ïðèöåëüíî (èçáèðàòåëüíî), ò.ê. ñïîñîáíû àêòèâèðîâàòü íå âñå ïîäòèïû îäíîòèïíûõ ðåöåïòîðîâ, à íàïðèìåð, òîëüêî èîíîôîðíûå ÃÀÌÊ À , íî íå ìåòàáîòðîïíûå ÃÀÌÊ Â Rs. Òàêèå èìèòàòîðû ýíäîãåííûõ ðåãóëÿòîðîâ áóäóò èçìåíÿòü ôóíêöèþ îä- Ðèñ.3. Ñïîñîáû ñîïðÿæåíèÿ G-áåëêàìè ìåòàáîòðîïíûõ ðåöåïòîðîâ ñ ýôôåêòîðíûì èõ êîìïîíåíòîì è ðîëü âòîðè÷íûõ ïîñðåäíèêîâ. R- ðåöåïòîð, G - ÃÒÔ-çàâèñèìûå ðåãóëÿòîðíûå áåëêè; ýôôåêòîðû: Àñ - àäåíèëàòöèêëàçà, PLC- ôîñôîëèïàçà Ñ, Chan.- èîííûé êàíàë. Âòîðè÷íûå ïîñðåäíèêè: cAMP - öèêë. àäåíîçèíìîíîôîñôàò, IP3- 1,4,5- èíîçèòîëòðèôîñôàò, DAG- äèàöèëãëèöåðèí. Ïðîòåèíêèíàçû: ñÀÌÐ-çàâèñèìàÿ (PKA), DAGçàâèñèìàÿ (ÐÊÑ), Ñà/êàëüìîäóëèí-çàâèñèìàÿ (ÑàÌÊ). Ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû: àäðåíîðåöåïòîðû (a1, a2, b1, b2, b3), àäåíîçèíîâûå (À 1,À2), àíãèîòåíçèíîâûå(AÒ), áðàäèêèíèíîâûå ( 1, Â2), âàçîïðåññèíîâûå (V1,V2); ðåöåïòîðû ãàììà-àìèíîìàñëÿíîé êèñëîòû (GABAB), ãèñòàìèíà (H1,H2), ãëóòàìèíîâîé êèñëîòû (ìåòàáîòðîïíûå, mGlu), äîôàìèíà (D1, D5 è D 2-D 4); ëåéêîòðèåíîâ (LT), Ì-õîëèíîðåöåïòîðû ( Ì1 - Ì 5 ), ðåöåïòîðû îêñèòîöèíà (ÎÒ), ïðîñòàãëàíäèíîâ (DP, IP, EP, FP, TP), ñóáñòàíöèè Ð è äð. íåéðîêèíîâ (NK1-3), ñåðîòîíèíà (5-ãèäðîêñèòðèïòàìèíà: ÍÒ1À, ÍÒ1Â, ÍÒ1Ñ, ÍÒ2A-C), ýíêåôàëèíîâ (îïèàòíûå: ìþ, êàïïà, äåëüòà). Ïîâûøåíèå (+) è ïîíèæåíèå (-) àêòèâíîñòè, ñîäåðæàíèÿ â êëåòêå èëè ïðîíèöàåìîñòè èîíîâ Ê+, Ca2+. 21 íèõ êëåòîê (íàïð., èìåþùèõ ÃÀÌÊ À -Rs), íå âëèÿÿ íà ôóíêöèþ äðóãèõ (íàïð., èìåþùèõ ÃÀÌÊ Â -Rs), òîãäà êàê ýíäîãåííûé ðåãóëÿòîð (ÃÀÌÊ) èçìåíÿåò ôóíêöèþ è òåõ è äðóãèõ. Åùå áîëåå øèðîêîå ïðèìåíåíèå íàõîäÿò ËÂ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ áëîêàòîðàìè Rs. Çàíèìàÿ â ìîëåêóëå ðåöåïòîðà ó÷àñòîê, ñ êîòîðûì äîëæåí âçàèìîäåéñòâîâàòü ýíäîãåííûé áèîðåãóëÿòîð, òàêèå êîíêóðåíòíûå áëîêàòîðû ïðåïÿòñòâóþò àêòèâàöèè ðåöåïòîðîâ áèîðåãóëÿòîðîì, èñêëþ÷àÿ âîçìîæíîñòü åãî ðåãóëèðóþùåãî âëèÿíèÿ íà êëåòêè. Èìåííî òàêèì ñïîñîáîì àòðîïèí (áëîêàòîð Ì-õîëèíîðåöåïòîðîâ) óñòðàíÿåò âëèÿíèå ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ íà îðãàíû, à ðàíèòèäèí (áëîêàòîð H 2-Rs) ïðåïÿòñòâóåò ñåêðåöèè æåëóäî÷íîãî ñîêà, ñòèìóëèðóåìîé ýíäîãåííûì ãèñòàìèíîì. Íåêîòîðûå Ë ïðîòèâîäåéñòâóþò âëèÿíèþ ýíäîãåííîãî ðåãóëÿòîðà íà êëåòêè, âçàèìîäåéñòâóÿ ñ èîí-ïðîâîäÿùèì ó÷àñòêîì (äîìåíîì) ðåöåïòîðàêàíàëà èëè G-áåëêîì ìåòàáîòðîïíûõ ðåöåïòîðîâ (íå ñ ðàñïîçíàþùèì áèîðåãóëÿòîð ó÷àñòêîì èëè áåëêîì). Òàêèå áëîêàòîðû ðàññìàòðèâàþòñÿ êàê íåêîíêóðåíòíûå àíòàãîíèñòû ýíäîãåííîãî áèîðåãóëÿòîðà. Òàê, ïåíòàìèí áëîêèðóåò âíóòðåííèå èîííûå êàíàëû Í-õîëèíîðåöåïòîðîâ íåéðîíîâ âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèåâ. Ìåìáðàííûå Rs èíñóëèíà, ôàêòîðîâ ðîñòà êëåòîê, öèòîêèíîâ ñîñòîÿò èç íåñêîëüêèõ ñóáúåäèíèö, îáðàçóþùèõ ïî îäíîìó ÒÌ-äîìåíó. ×àñòü ñîñòàâëÿþùèõ ðåöåïòîð ñóáúåäèíèö âçàèìîäåéñòâóåò ñ áèîðåãóëÿòîðîì è ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ êîíôîðìàöèîííûìè èçìåíåíèÿìè äðóãèõ ñóáúåäèíèö, êîòîðûå ïðè ýòîì ïðèîáðåòàþò ïðîòåèíêèíàçíóþ (òèðîçèíêèíàçíóþ èëè Ser/ Thr-êèíàçíóþ) àêòèâíîñòü è ñïîñîáíîñòü ôîñôîðèëèðîâàòü âíóòðèêëåòî÷íûå ôåðìåíòû. Òàê, òåòðàìåðíûé ðåöåïòîð èíñóëèíà, ñâÿçûâàÿ 2 ìîëåêóëû ãîðìîíà è ïðèîáðåòàÿ ñâîéñòâà òèðîçèíêèíàçû, â 10 è áîëåå ðàç ïîâûøàåò àêòèâíîñòü ãëèêîãåíñèíòåòàçû. Íå ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû ïðåäñòàâëåíû çàâèñèìûìè îò íåêîòîðûõ ãîðìîíîâ (òèðåîèäíûõ, êîðòèêîñòåðîèäíûõ, ãîðìîíîâ ïîëîâûõ æåëåç) è âèòàìèíîâ (À è Ä) ðàñòâîðåííûìè â öèòîçîëå áåëêàìè, èìåþùèìè ÄÍÊ-ñâÿçûâàþùèé äîìåí. Òàêîé áåëîê â êîìïëåêñå ñ åãî àêòèâàòîðîì ïðîíèêàåò ÷åðåç ìåìáðàíó ÿäðà êëåòîê è, âçàèìîäåéñòâóÿ ñ ÿäåðíîé ÄÍÊ, ðåãóëèðóåò ïðîöåññû òðàíñêðèïöèè, óñêîðÿÿ èëè çàìåäëÿÿ ðèáîñîìàëüíûé ñèíòåç áåëêîâ â êëåòêå. Íåêîòîðûå ýêçîãåííûå âåùåñòâà, íàïðèìåð ïðåäíèçîëîí, äåêñàìåòàçîí, èìèòèðóþò ñâîéñòâà êîðòèêîñòåðîèäíûõ ãîðìîíîâ, à ñèíåñòðîë - ñâîéñòâà ýñòðîãåíîâ. Íàïðîòèâ, òàìîêñèôåí ÿâëÿåòñÿ áëîêàòîðîì ðåöåïòîðîâ ýñòðîãåíîâ, ñïîñîáíûì íàðóøàòü îáðàçîâàíèå êîìïëåêñà ýíäîãåííîãî ýñòðîãåíà (17-áåòà-ýñòðàäèîëà) ñ ðåöåïòîðàìè ýñòðîãåíîâ. Ýòî ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü òàêîé àíòèýñòðîãåí ïðè ëå÷åíèè ðàêà ìîëî÷íûõ æåëåç è ïðè ðàêå ìàòêè (ýíäîìåòðèÿ), ïîñêîëüêó ðîñò ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ýòèõ îðãàíîâ ñòèìóëèðóåòñÿ ýñòðîãåííûìè ãîðìîíàìè. Òðàíñïîðòíûå ìîëåêóëû ðàçíîîáðàçíû. Íàèáîëåå èçâåñòåí ãåìîãëîáèí, òðàíñïîðòèðóþùèé êèñëîðîä è äâóîêèñü óãëåðîäà. Òðàíñïîðòíûå ôóíêöèè ãåìîãëîáèíà íàðóøàþòñÿ îêèñüþ óãëåðîäà è ñåðîâîäîðîäîì. Ìîëåêóëÿðíûì ñóáñòðàòîì äåéñòâèÿ ìíîãèõ Ë ÿâëÿþòñÿ òðàíñëîêàçû (òðàíñïîðòåðû), îñóùåñòâëÿþùèå ïåðåíîñ âåùåñòâ (ãëþêîçû, àìèíîêèñëîò) èëè èîíîâ ÷åðåç ìåìáðàíû êëåòîê ïðîòèâ êîíöåíòðàöèîííîãî ãðàäèåíòà. Ê ÷èñëó òðàíñëîêàç ïðèíàäëåæèò íàòðèé-êàëèåâûé íàñîñ èëè ìåìáðàííàÿ Na+ , Ê + -ÀÒÔàçà, 22 ïðîòîííàÿ ïîìïà (Í + /Ê + -ÀÒÔàçà), Ñà-ÀÒÔàçà ñàðêîëåììû è ñàðêîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëþìà ìûøå÷íûõ êëåòîê è äðóãèå ïåðåíîñ÷èêè. Èíãèáèöèÿ ïðîòîííîé ïîìïû îìåïðàçîëîì ñíèæàåò îáðàçîâàíèå õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû îáêëàäî÷íûìè êëåòêàìè æåëóäêà. Ôóðîñåìèä óìåíüøàåò ðåàáñîðáöèþ Nà + ,Ê + è Cl - ýïèòåëèàëüíûìè êëåòêàìè ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ â ðåçóëüòàòå èíãèáèöèè êîòðàíñïîðòåðà ýòèõ èîíîâ, ÷òî ëåæèò â îñíîâå åãî ìî÷åãîííîãî äåéñòâèÿ. Èíãèáèðóÿ òðàíñëîêàçó àìèíîêèñëîò è íàðóøàÿ èõ ïåðåíîñ ÷åðåç öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó ìèêðîáíûõ êëåòîê, ôóçèäèí íàðóøàåò ðîñò è ðàçìíîæåíèå íåêîòîðûõ ìèêðîîðãàíèçìîâ. Íåêîòîðûå òðàíñëîêàçû ôóíêöèîíàëüíî ñîïðÿæåíû ñ Rs ãîðìîíîâ. Òàê, âçàèìîäåéñòâèå èíñóëèíà ñ èíñóëèíîâûìè ðåöåïòîðàìè ãåïàòîöèòîâ èëè ìûøå÷íûõ êëåòîê îáëåã÷àåò ïåðåíîñ ãëþêîçû âíóòðü ýòèõ êëåòîê. Ìîëåêóëÿðíûìè ìèøåíÿìè äåéñòâèÿ ñèíàïòîòðîïíûõ Ë íåðåäêî ÿâëÿþòñÿ òðàíñëîêàçû ìåäèàòîðîâ. Îíè ïðåäñòàâëåíû äèìåðíûì áåëêîì èëè íåñêîëüêèìè áåëêàìè, ðàáîòàþùèìè êîîïåðàòèâíî ïðè îáÿçàòåëüíîì ó÷àñòèè èîíîâ íàòðèÿ. Ýòè òðàíñëîêàçû îñóùåñòâëÿþò âîçâðàò (îáðàòíûé çàõâàò) ìåäèàòîðà, âûñâîáîæäåííîãî â ñèíàïòè÷åñêóþ ùåëü íåðâíûì èìïóëüñîì, îáðàòíî â àêñîí ïóòåì àêòèâíîãî ïåðåíîñà ÷åðåç ïðåñèíàïòè÷åñêóþ ìåìáðàíó. Èíãèáèòîðîì òðàíñëîêàçû íîðàäðåíàëèíà, íàðóøàþùèì åãî îáðàòíûé çàõâàò è óñèëèâàþùèì âëèÿíèå àäðåíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ íà îðãàíû, ÿâëÿåòñÿ êîêàèí. Îáðàòíûé çàõâàò äîôàìèíà ïîäàâëÿåòñÿ íîìèôåíçèíîì, à ñåðîòîíèíà - ôëóîêñåòèíîì. Èìèïðàìèí (èìèçèí) èíãèáèðóåò òðàíñëîêàçû è íîðàäðåíàëèíà, è ñåðîòîíèíà. Èíãèáèòîðû îáðàòíîãî çàõâàòà ýòèõ ìåäèàòîðîâ èñïîëüçóþòñÿ â êà÷åñòâå àíòèäåïðåññàíòîâ. Ïîìèìî òðàíñïîðòåðîâ, ïåðåìåùàþùèõ ìåäèàòîð ÷åðåç àêñîíàëüíóþ ìåìáðàíó âíóòðü àêñîíîâ, ñóùåñòâóþò òðàíñëîêàçû, ïåðåíîñÿùèå ìåäèàòîð âíóòðü ñèíàïòè÷åñêèõ ïóçûðüêîâ. Ýòîò òèï òðàíñëîêàç íå çàâèñèì îò Na + , íî çàâèñèò îò êîíöåíòðàöèè ÀÒÔ. Ñîêðàòèòåëüíûå áåëêè ïðåäñòàâëåíû ïðåæäå âñåãî àêòîìèîçèíîì, êîòîðûé â ïðèñóòñòâèè èîíîâ êàëüöèÿ îáåñïå÷èâàåò ñîêðàùåíèå (óêîðî÷åíèå) êëåòîê ãëàäêèõ è ïîïåðå÷íîïîëîñàòûõ ìûøö. Àêòîìèîçèíîïîäîáíûå áåëêè ó÷àñòâóþò â îáðàçîâàíèè ìåìáðàí ñèíàïòè÷åñêèõ ïóçûðüêîâ, íàêàïëèâàþùèõ ìåäèàòîðû. Èç òàêèõ æå áåëêîâ îáðàçîâàíû íèòè ìèòîòè÷åñêîãî âåðåòåíà. Èíãèáèöèÿ ñîêðàòèòåëüíûõ áåëêîâ êîëõèöèíîì äåëàåò íåâîçìîæíûì ìûøå÷íîå ñîêðàùåíèå, èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå ìåäèàòîðà èç âåçèêóë, ðàñõîæäåíèå õðîìîñîì ïðè äåëåíèè êëåòêè. Ïîíÿòèå èíôîðìàöèîííûå ìîëåêóëû îòíîñèòñÿ â ïåðâóþ î÷åðåäü ê ÄÍÊ è ÐÍÊ, ó÷àñòâóþùèõ â òðàíñêðèïöèè è òðàíñëÿöèè ãåíåòè÷åñêîé èíôîðìàöèè. Àëêèëèðóþùèå âåùåñòâà (õëîðýòèëàìèíû, ýòèëåíèìèíû, ïðîèçâîäíûå íèòðîçîìî÷åâèíû), ñïîñîáíûå íåîáðàòèìî (ñ îáðàçîâàíèåì êîâàëåíòíûõ ñâÿçåé) âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ íóêëåèíîâûìè êèñëîòàìè, çàäåðæèâàþò ðîñò è ïîäàâëÿþò äåëåíèå êëåòîê, â ñâÿçè ñ ÷åì èñïîëüçóþòñÿ â êà÷åñòâå öèòîñòàòèêîâ äëÿ âîçäåéñòâèÿ íà êëåòêè çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé, äëÿ ïîäàâëåíèÿ ôóíêöèé èììóíîêîìïåòåíòíûõ êëåòîê. 23 2.3. ÍÀÏÐÀÂËÅÍÍÎÑÒÜ ÄÅÉÑÒÂÈß ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÂÅÙÅÑÒ  îñíîâå áîëüøîãî ðàçíîîáðàçèÿ âûçûâàåìûõ Ë ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ ëåæèò âñåãî íåñêîëüêî òèïîâûõ ìîëåêóëÿðíûõ ïðîöåññîâ, îïèñàííûõ âûøå. Ñóòü èõ ñîñòîèò â òîì, ÷òî Ë ïîâûøàåò, ïîíèæàåò èëè ïîëíîñòüþ ïîäàâëÿåò àêòèâíîñòü ôåðìåíòîâ, ôóíêöèîíèðîâàíèå èîííûõ êàíàëîâ, ìåìáðàííûõ èëè íå ìåìáðàííûõ ðåöåïòîðîâ, òðàíñïîðòíûõ ìîëåêóë, ñîêðàòèòåëüíûõ áåëêîâ, ñóùåñòâåííûõ äëÿ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ êëåòîê.  ñâÿçè ñ ýòèì Ë èçìåíÿþò ïðèñóùóþ äàííûì êëåòêàì (îðãàíàì, ñèñòåìàì) ôóíêöèþ ëèøü â äâóõ íàïðàâëåíèÿõ: â ñòîðîíó ïîâûøåíèÿ èëè â ñòîðîíó ïîíèæåíèÿ. Îäíàêî, ïðàêòè÷åñêîìó âðà÷ó âàæíî çíàòü íå òîëüêî îáùóþ íàïðàâëåííîñòü äåéñòâèÿ ËÂ, íî è ó÷èòûâàòü òîò óðîâåíü ôóíêöèè îò êîòîðîãî (èëè äî êîòîðîãî) ïîâûøàåòñÿ èëè ïîíèæàåòñÿ ôóíêöèÿ êëåòîê, îðãàíîâ, ñèñòåì. Åñëè ïðèíÿòü ñðåäíåñòàòè÷åñêèé óðîâåíü èõ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ çà ôèçèîëîãè÷åñêóþ íîðìó, òî Ë ìîãóò ïîâûøàòü ïîíèæåííóþ ôóíêöèþ êëåòîê, îðãàíîâ è ñèñòåì äî íîðìàëüíîãî óðîâíÿ (òîíèçèðóþùåå äåéñòâèå ËÂ), èëè ñâåðõ íîðìàëüíîãî (âîçáóæäàþùåå äåéñòâèå) ëèáî ïîíèæàòü ïîâûøåííóþ ôóíêöèþ äî íîðìàëüíîãî (ñåäàòèâíîå äåéñòâèå) èëè íèæå íîðìàëüíîãî óðîâíÿ (óãíåòàþùåå äåéñòâèå). Íàêîíåö, Ë ìîæåò ïîëíîñòüþ ïîäàâëÿòü ôóíêöèþ êëåòêè, îðãàíà, ñèñòåìû (ïàðàëèçóþùåå äåéñòâèå ËÂ). 2.4. ÈÇÁÈÐÀÒÅËÜÍÎÑÒÜ ÄÅÉÑÒÂÈß, ÏÐßÌÎÅ È ÊÎÑÂÅÍÍÎÅ ÄÅÉÑÒÂÈÅ Ë Èçáèðàòåëüíîñòüþ äåéñòâèÿ íàçûâàþò ñïîñîáíîñòü Ë èçìåíÿòü ôóíêöèþ îäíèõ êëåòîê (îðãàíîâ, ñèñòåì), íå èçìåíÿÿ ôóíêöèè äðóãèõ. Èçáèðàòåëüíîñòü (ñåëåêòèâíîñòü) îñíîâàíà íà òîì, ÷òî Ë ìîæåò èçìåíÿòü ôóíêöèþ òîëüêî òåõ êëåòîê, êîòîðûå èìåþò ìîëåêóëÿðíûé ñóáñòðàò åãî äåéñòâèÿ. Èíà÷å ãîâîðÿ, êëåòêè, èìåþùèå ìîëåêóëÿðíûå ìèøåíè äåéñòâèÿ äëÿ êàêîãî-òî ËÂ, ÿâëÿþòñÿ êëåòêàìè-ìèøåíÿìè äëÿ ýòîãî ËÂ. Ôóíêöèÿ êëåòîê, â ñóáêëåòî÷íûõ ñòðóêòóðàõ êîòîðûõ íåò ìîëåêóëÿðíîãî ñóáñòðàòà äåéñòâèÿ äàííîãî ËÂ, ýòèì âåùåñòâîì íå èçìåíÿåòñÿ, äàæå åñëè êëåòêè ñîñåäñòâóþò â ïðåäåëàõ îäíîãî îðãàíà. Òàê, â ðàäóæíîé îáîëî÷êå ãëàçà òåñíî ïåðåïëåòàþòñÿ ãëàäêîìûøå÷íûå âîëîêíà, îäíè èç êîòîðûõ îáðàçóþò êðóãîâóþ ìûøöó ðàäóæêè, äðóãèå - ðàäèàëüíóþ, íî òîëüêî âîëîêíà ðàäèàëüíîé ìûøöû èìåþò àäðåíîðåöåïòîðû. Ïîýòîìó ïðè ïîâûøåíèè êîíöåíòðàöèè àäðåíàëèíà â êðîâè (ïðè åãî èíúåêöèè èëè â ìîìåíò èñïóãà) ñîêðàùàþòñÿ òîëüêî âîëîêíà ðàäèàëüíîé ìûøöû è çðà÷îê ðàñøèðÿåòñÿ. Îäíàêî, Ë èçìåíÿþò ôóíêöèþ êëåòîê-ìèøåíåé ïðè óñëîâèè, ÷òî îíî äîñòèãàåò ýòèõ êëåòîê â ïðîöåññå ðàñïðåäåëåíèÿ. Íàïðèìåð, ââîäèìûé â êðîâü àäðåíàëèí èçìåíÿåò ôóíêöèþ âñåõ âíóòðåííèõ îðãàíîâ, êëåòêè êîòîðûõ èìåþò àäðåíîðåöåïòîðû (ñîñóäîâ, ñåðäöà, áðîíõîâ, ðàäèàëüíîé ìûøöû ðàäóæêè, ñåëåçåíêè, ïå÷åíè), íî íå âëèÿåò íà ôóíêöèþ íåðâíûõ êëåòîê ìîçãà, õîòÿ ìíîãèå èç íèõ èìåþò àäðåíîðåöåïòîðû. Àäðåíàëèí íå ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð, íî åñëè æèâîòíîìó ââåñòè àäðåíàëèí â æåëóäî÷êè ìîçãà, ìîæíî íàáëþäàòü èçìåíåíèÿ ôóíêöèè ÖÍÑ. Òàêèì îáðàçîì, èçáèðàòåëüíîñòü äåéñòâèÿ Ë îïðåäåëÿåòñÿ çàêîíîìåðíîñòÿìè êàê ôàðìàêîäèíàìèêè, òàê è ôàðìàêîêèíåòèêè. 24 Ïîñêîëüêó ìåæäó êëåòêàìè è îðãàíàìè ñóùåñòâóþò îïðåäåëåííûå àíàòîìî-ôèçèîëîãè÷åñêèå âçàèìîîòíîøåíèÿ, Ë íåðåäêî èçìåíÿþò ôóíêöèþ êëåòîê è îðãàíîâ, êîòîðûõ îíî íå äîñòèãàåò è/èëè ñ ìîëåêóëÿðíûìè ìèøåíÿìè êîòîðûõ íå âçàèìîäåéñòâóåò.  ñâÿçè ñ ýòèì â ôàðìàêîäèíàìèêå èñïîëüçóþò ïîíÿòèå ïðÿìîãî è íåïðÿìîãî (êîñâåííîãî) äåéñòâèÿ ËÂ. Åñëè Ë èçìåíÿåò ôóíêöèþ êëåòîê, âçàèìîäåéñòâóÿ ñ ìîëåêóëÿðíûì ñóáñòðàòîì ýòèõ êëåòîê, ãîâîðÿò î ïðÿìîì äåéñòâèè Ë (íà äàííûå êëåòêè, îðãàí, ñèñòåìó).  ñëó÷àÿõ, êîãäà ËÂ, äåéñòâóÿ íà êàêèå-òî êëåòêè ïðÿìî, èçìåíÿåò ôóíêöèþ äðóãèõ êëåòîê (îðãàíîâ), ñ êîòîðûìè ïåðâûå ñâÿçàíû íåðâíûìè èëè ãóìîðàëüíûìè ñâÿçÿìè, ãîâîðÿò î êîñâåííîì äåéñòâèè ËÂ. Äàâíî èçâåñòíî, ÷òî ýôèð, ôòîðîòàí è äðóãèå ñðåäñòâà, èñïîëüçóåìûå äëÿ íàðêîçà (îáùåé àíåñòåçèè) ðàññëàáëÿþò ñêåëåòíûå ìûøöû, õîòÿ ïðÿìî íà ìûøå÷íûå êëåòêè íå äåéñòâóþò. Âûçûâàåìîå èìè ðàññëàáëåíèå ìûøö ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì óãíåòåíèÿ è ïàðàëè÷à ìîòîíåéðîíîâ ñïèííîãî, ïðîäîëãîâàòîãî è ñðåäíåãî ìîçãà, êîòîðûå èííåðâèðóþò ñêåëåòíûå ìûøöû. Àäðåíîêîðòèêîòðîïíûé ãîðìîí (êîðòèêîòðîïèí) ïîäàâëÿåò ïðîöåññû, ïðîòåêàþùèå â î÷àãå âîñïàëåíèÿ, òîæå êîñâåííî, óñèëèâàÿ îáðàçîâàíèå è âûñâîáîæäåíèå êîðîé íàäïî÷å÷íèêîâ ãëþêîêîðòèêîèäíûõ ãîðìîíîâ, êîòîðûå îêàçûâàþò ïðÿìîå âëèÿíèå (ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå) íà êëåòêè â î÷àãå âîñïàëåíèÿ. Ðàñïðîñòðàíåííûì ñïîñîáîì êîñâåííîãî äåéñòâèÿ ÿâëÿåòñÿ ðåôëåêòîðíîå äåéñòâèå ËÂ.  ýòîì ñëó÷àå Ë âîçáóæäàåò îêîí÷àíèÿ îòðîñòêîâ àôôåðåíòíûõ íåéðîíîâ â êîæå, ñëèçèñòûõ è ñåðîçíûõ îáîëî÷êàõ, âî âíóòðåííèõ îðãàíàõ. Âîçíèêàþùèå â îêîí÷àíèÿõ àôôåðåíòîâ íåðâíûå èìïóëüñû ïîñòóïàþò ê íåéðîííûì àíñàìáëÿì (íåðâíûì öåíòðàì) ÖÍÑ è îòòóäà ïî ýôôåðåíòíûì íåéðîíàì ñîîòâåòñòâóþùåé ðåôëåêòîðíîé äóãè äîñòèãàþò è èçìåíÿþò ôóíêöèþ êëåòîê îðãàíà, îòäàëåííîãî îò ìåñòà ïåðâè÷íîãî âîçäåéñòâèÿ ËÂ. Òàê, ðàçäðàæåíèå îêîí÷àíèé ÷óâñòâèòåëüíûõ âåòî÷åê òðîéíè÷íîãî íåðâà â ñëèçèñòîé íîñîãëîòêè, êîòîðîå âûçûâàåòñÿ âäûõàíèåì àììèàêà, ðåôëåêòîðíî óãíåòàåò äûõàòåëüíûé öåíòð ïðîäîëãîâàòîãî ìîçãà è ñîêðàùåíèå äûõàòåëüíûõ ìûøö (ìåæðåáåðíûõ, äèàôðàãìû), ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ âðåìåííîé çàäåðæêîé äûõàíèÿ. 3. ÔÀÊÒÎÐÛ, ÂËÈßÞÙÈÅ ÍÀ ÄÅÉÑÒÂÈÅ ËÅÊÀÐÑÒ Ðÿä ôàêòîðîâ, êîòîðûå èçìåíÿþò ôàðìàêîäèíàìèêó è/èëè ôàðìàêîêèíåòèêó ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ, ìîãóò âëèÿòü íà èõ äåéñòâèå. Ýòè ôàêòîðû ìíîãîîáðàçíû. Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû Ë ìîãóò èçìåíÿòüñÿ â çàâèñèìîñòè îò âèäà æèâîòíîãî, ïîëà, äîçû, îò ìàññû òåëà è âîçðàñòà, ïóòè ââåäåíèÿ ËÂ, îò èíäèâèäóàëüíûõ îñîáåííîñòåé îðãàíèçìà, îò õàðàêòåðà ïèùè â ïåðèîä íàçíà÷åíèÿ ËÂ, îò èñõîäíîãî ôóíêöèîíàëüíîãî, â òîì ÷èñëå ïàòîëîãè÷åñêîãî, ñîñòîÿíèÿ ÷åëîâåêà, îò âðåìåíè ñóòîê, ïîâòîðíîãî è êîìáèíèðîâàííîãî ïðèìåíåíèÿ ËÂ, îò ïñèõîëîãè÷åñêîé ãîòîâíîñòè ðåàãèðîâàòü íà âîçäåéñòâèå ËÂ. Íèæå ðàññìîòðåíû âàæíåéøèå èç ïåðå÷èñëåííûõ ôàêòîðîâ. 25 3.1. ÄÎÇÀ. ÇÀÂÈÑÈÌÎÑÒÜ ÄÅÉÑÒÂÈß Ë ÎÒ ÄÎÇÛ Äîçîé íàçûâàþò êîëè÷åñòâî ËÂ, ââåäåííîãî èëè ïîñòóïèâøåãî â îðãàíèçì, ëèáî ïðåäíàçíà÷åííîãî äëÿ ââåäåíèÿ. ×àùå âñåãî äîçó âûðàæàþò â ãðàììàõ è åãî äîëÿõ. Äîçó æèäêèõ Ë ìîæíî âûðàæàòü â ìèëëèëèòðàõ. Äîçó íåêîòîðûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ âûðàæàþò â óñëîâíûõ åäèíèöàõ äåéñòâèÿ (ÅÄ). Îò êîëè÷åñòâà ËÂ, ââåäåííîãî â îðãàíèçì, ò.å. äîçû, çàâèñèò êîíöåíòðàöèÿ åãî â ïëàçìå êðîâè, â ìåæêëåòî÷íîé æèäêîñòè è â áèîôàçå, à êîíöåíòðàöèÿ Ë â áèîôàçå îïðåäåëÿåò ñòåïåíü (âåëè÷èíó) ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà (ñì. ðàçäåë 2.1). Äëÿ òîãî, ÷òîáû â áèîôàçå ñîçäàëàñü ìèíèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ ËÂ, ïðè êîòîðîé ñòàíîâèòñÿ âîçìîæíûì âçàèìîäåéñòâèå ìîëåêóë Ë ñ ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûìè ìîëåêóëàìè êëåòêè, íåîáõîäèìî, ÷òîáû äîçà Ë ïðåâûøàëà íåêîòîðóþ ïîðîãîâóþ âåëè÷èíó. Ïðè óâåëè÷åíèè äîçû ñâåðõ ïîðîãîâîé ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò âîçðàñòàåò â òåì áîëüøåé ñòåïåíè, ÷åì áîëüøå äîçà, îäíàêî ïî-ðàçíîìó äëÿ ðàçíûõ ËÂ. Åñëè áû Ë íå ïîäâåðãàëîñü ïðåäñèñòåìíîé ýëèìèíàöèè è ïîëíîñòüþ äîñòèãàëî áèîôàçû, çàâèñèìîñòü ìåæäó äîçîé è ýôôåêòîì ñîâïàäàëà áû ñ òîé, êîòîðàÿ ñóùåñòâóåò ìåæäó êîíöåíòðàöèåé â áèîôàçå è ýôôåêòîì, ò.å. ãðàôè÷åñêè âûðàæàëàñü áû ïðÿìîóãîëüíîé ãèïåðáîëîé (ðèñ 4,à). Îäíàêî ïðîöåññû ôàðìàêîêèíåòèêè íàêëàäûâàþò ñâîé îòïå÷àòîê íà ñîîòíîøåíèå ìåæäó äîçîé è êîíöåíòðàöèåé Ë â áèîôàçå, ïî÷åìó çàâèñèìîñòü ìåæäó äîçîé è ýôôåêòîì íåðåäêî áûâàåò ïàðàáîëè÷åñêîé (ðèñ. 4,â). Íàïðèìåð, ãëèêîçèäû íàïåðñòÿíêè ñ èõ âûñîêîé ñïîñîáíîñòüþ àäñîðáèðîâàòüñÿ íà áåëêàõ ïëàçìû, áóäóò ìàëî èçìåíÿòü ôóíêöèþ ñåðäöà (íàïðèìåð, ñèëó è ÷àñòîòó ñîêðàùåíèé) ïðè óâåëè÷åíèè äîçû äî òåõ ïîð, ïîêà íå íàñûòÿòñÿ áåëêè À Å Å Á 3 à á â 2 1 Ä Ä Ðèñ.4. Êîëè÷åñòâåííàÿ (À) è êà÷åñòâåííàÿ (Á) çàâèñèìîñòü ìåæäó äîçîé (Ä) è âåëè÷èíîé ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà (Å). Îáîçíà÷åíèÿ: ãèïåðáîëè÷åñêàÿ (à), ñèãìîèäíàÿ (á) è ïàðàáîëè÷åñêàÿ (â) çàâèñèìîñòü ýôôåêòà îò äîçû; äèàïàçîí òåðàïåâòè÷åñêèõ (1), òîêñè÷åñêèõ (2) è ëåòàëüíûå (3) äîçû. êðîâè, íî ïîñëå ýòîãî óæå íåáîëüøîå óâåëè÷åíèå äîçû ïðèâåäåò ê çíà÷èòåëüíîìó âîçðàñòàíèþ ýôôåêòà (ïàðàáîëè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü). Äëÿ Ë ôà26 çîâîãî äåéñòâèÿ íåðåäêî íàáëþäàåòñÿ ïðÿìî ïðîïîðöèîíàëüíàÿ çàâèñèìîñòü ýôôåêòà îò äîçû. Íàèáîëåå ÷àñòî âñòðå÷àþùàÿñÿ ðåàëüíàÿ çàâèñèìîñòü ìåæäó äîçîé è ýôôåêòîì åñòü íåêîòîðàÿ ïðîìåæóòî÷íàÿ ìåæäó êðàéíèìè ôîðìàìè. Ãðàôè÷åñêè îíà âûðàæàåòñÿ ñèãìîèäîé (áîëüøåé èëè ìåíüøåé êðóòèçíû), ïîñêîëüêó ñèãìîèäà âêëþ÷àåò ýëåìåíòû ãèïåðáîëû, ïàðàáîëû è ïðÿìîé. Àíàëèç ñèãìîèäû ïîêàçûâàåò, ÷òî òîëüêî â íåêîòîðîì äèàïàçîíå (îò 20 % äî 80 %) ìîæíî îæèäàòü ïðÿìî-ïðîïîðöèîíàëüíîãî äîçå âîçðàñòàíèÿ ýôôåêòà (ðèñ. 4,á). Òàêèì îáðàçîì, ñ óâåëè÷åíèåì äîçû ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò êîëè÷åñòâåííî èçìåíÿåòñÿ. Îäíàêî ñ óâåëè÷åíèåì äîçû ýôôåêò ìîæåò èçìåíÿòüñÿ è êà÷åñòâåííî. Òàê, â îïðåäåëåííîì äèàïàçîíå äîç áàðáàìèë âûçûâàåò ñîí, à ïðè óâåëè÷åíèè äîç íàáëþäàåòñÿ íàðêîç âîçðàñòàþùåé ãëóáèíû è ïðîäîëæèòåëüíîñòè. Ïðè äàëüíåéøåì óâåëè÷åíèè äîçû ñâåðõ òîé âåëè÷èíû, êîòîðàÿ âûçûâàåò ìàêñèìàëüíîå èçìåíåíèå ôóíêöèè îïðåäåëåííîãî îðãàíà (ñèñòåìû), íàáëþäàåòñÿ ïîÿâëåíèå íåæåëàòåëüíûõ èçìåíåíèé â âèäå íàðóøåíèÿ ôóíêöèè æèçíåííî âàæíûõ îðãàíîâ è ñèñòåì: ñåðäöà, ïî÷åê, êðîâîîáðàùåíèÿ, äûõàíèÿ, ò.å. ðàçâèâàþòñÿ òîêñè÷åñêèå ýôôåêòû. Âûðàæåííîñòü ýòèõ òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ âîçðàñòàåò ñ óâåëè÷åíèåì äîçû è ìîæåò äîñòè÷ü òàêîé ñòåïåíè, êîòîðàÿ îêàçûâàåòñÿ íåñîâìåñòèìîé ñ æèçíüþ îðãàíèçìà. Ë â òàêèõ äîçàõ âûçûâàåò ñìåðòü (ëåòàëüíûé ýôôåêò). Ñîîòâåòñòâåííî ðàçëè÷àþò äîçû òåðàïåâòè÷åñêèå, òîêñè÷åñêèå è ëåòàëüíûå (ðèñ. 4Á). Äèàïàçîí òåðàïåâòè÷åñêèõ äîç ñèëüíî êîëåáëåòñÿ ó ðàçíûõ ËÂ. Äëÿ Ë ñïèñêà À è Á óñòàíàâëèâàåòñÿ âåðõíèé ïðåäåë òåðàïåâòè÷åñêèõ äîç, êîòîðûå ïðèâåäåíû â Ôàðìàêîïåå êàê þðèäè÷åñêè óñòàíîâëåííûå ïðåäåëû ïîä íàçâàíèåì âûñøàÿ ðàçîâàÿ äîçà è âûñøàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà. 3.2. ÇÀÂÈÑÈÌÎÑÒÜ ÄÅÉÑÒÂÈß Ë ÎÒ ÂÎÇÐÀÑÒÀ Ïðèâåäåííûå â ñòàòüÿõ Ôàðìàêîïåè âûñøèå ðàçîâûå äîçû ïðåäíàçíà÷åíû äëÿ âçðîñëûõ ëþäåé â âîçðàñòå îò 20 äî 60 ëåò. Ëèöàì äî 20 ëåò è ñòàðøå 60 ëåò íåîáõîäèìî íàçíà÷àòü Ë â äîçàõ, ñîñòàâëÿþùèõ ëèøü ÷àñòü äîçû âçðîñëîãî. Òðè îáñòîÿòåëüñòâà ëåæàò â îñíîâå ýòîãî. Âî-ïåðâûõ, ó äåòåé ìàññà òåëà, à ñëåäîâàòåëüíî îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ËÂ, ìåíüøå, ÷åì ó âçðîñëîãî. Ïîýòîìó äëÿ ñîçäàíèÿ ðàâíîé êîíöåíòðàöèè Ë â êðîâè, â èíòåðñòèöèàëüíîé è âíóòðèêëåòî÷íîé æèäêîñòè, íóæíà ìåíüøàÿ äîçà ËÂ.  ñòàð÷åñêîì è ïðåêëîííîì âîçðàñòå â ñâÿçè ñ ìåíüøåé ñïîñîáíîñòüþ òêàíåé óäåðæèâàòü âîäó îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ òàêæå óìåíüøàåòñÿ. Âî-âòîðûõ, êèíåòèêà Ë ó äåòåé è ëèö ñòàðøå 60 ëåò ñèëüíî îòëè÷àåòñÿ îò ôàðìàêîêèíåòèêè ó ëèö 20-60 ëåòíåãî âîçðàñòà. Ó äåòåé ðàçëè÷èÿ â ôàðìàêîêèíåòèêå îñîáåííî ñèëüíî âûðàæåíû â ïåðèîä íîâîðîæäåííîñòè (28 äíåé ïîñëå ðîæäåíèÿ), à òàêæå ó ãðóäíûõ äåòåé (äî 1 ãîäà) è â ðàííåì äåòñêîì âîçðàñòå (äî 3 ëåò). Ó íîâîðîæäåííûõ êîæà ëèøåíà ðîãîâîãî ñëîÿ è ÷åðåç íåå ëåãêî ïðîíèêàþò íå òîëüêî ëèïîèäîðàñòâîðèìûå âåùåñòâà, íî äàæå ýëåêòðîëèòû, íàïðèìåð, áîðíàÿ êèñëîòà. Íàïðîòèâ, òðàíñïîðòíûå ñèñòåìû ýïèòåëèàëüíûõ 27 êëåòîê êèøå÷íèêà ó äåòåé ïåðâîãî ãîäà æèçíè ïëîõî ðàçâèòû, ÷òî çàìåäëÿåò âñàñûâàíèå íåêîòîðûõ âåùåñòâ (àìèíîêèñëîòû, ñàõàðà, âèòàìèíû). Àêòèâíîñòü ìåòàáîëèçèðóþùèõ è êîíúþãèðóþùèõ ôåðìåíòîâ ïå÷åíè, ó÷àñòâóþùèõ â áèîòðàíñôîðìàöèè Ë íèçêà ó íîâîðîæäåííûõ, ïî÷åìó ïðîöåññû áèîòðàíñôîðìàöèè ó íèõ ïðîòåêàþò, êàê ïðàâèëî, ìåäëåííåå. Ñàëèöèëàòû, íàïðèìåð, áèîòðàíñôîðìèðóþòñÿ ñ òîé æå ñêîðîñòüþ êàê ó âçðîñëûõ òîëüêî ê 12-òè ãîäàì. Ââèäó íåäîñòàòî÷íîé çðåëîñòè âûäåëèòåëüíîé è îñîáåííî êîíöåíòðàöèîííîé ôóíêöèè ïî÷åê ìíîãèå Ë çàäåðæèâàþòñÿ ó íîâîðîæäåííûõ çíà÷èòåëüíî äîëüøå, ÷åì ó âçðîñëûõ. Ââèäó çàìåäëåííîé áèîòðàíñôîðìàöèè è âûâåäåíèÿ ýëèìèíàöèÿ ìíîãèõ Ë ïðîèñõîäèò ó íîâîðîæäåííûõ ìåäëåííåå, à ïåðèîä ïîëóæèçíè Ë ñóùåñòâåííî óäëèíÿåòñÿ (òàáë. 4). Ñèëüíî ðàçëè÷àþòñÿ è ïðîöåññû ðàñïðåäåëåíèÿ. Ó äåòåé â êðîâè ìåíüøå àëüáóìèíîâ è ìåíüøàÿ äîëÿ Ë àäñîðáèðóåòñÿ, íî âîçðàñòàåò ñâîáîäíàÿ ôðàêöèÿ. ÃåìàòîýíöåôàëèÒàáëèöà 4 Ï åðèîä ïîëóýëèìèíàöèè (â ÷àñàõ) íåêîòîðûõ Ë ó íîâîðîæäåííûõ è âçðîñëûõ Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà Áóòàäèîí Äèàçåïàì (ñèáàçîí) È íäîìåòàöèí Í îðòðèïòèëèí Òåîôèëëèí Íîâîðîæäåííûå 21 - 34 25 -100 14 - 20 56 24 - 36 Âçðîñëûå 12 - 30 25 - 70 2 - 11 8 - 22 3- 9 ÷åñêèé áàðüåð ó íîâîðîæäåííûõ è äàæå ó äåòåé ðàííåãî âîçðàñòà (äî 3 ëåò) íåñîâåðøåíåí è ïðîíèöàåì äëÿ ìíîãèõ âåùåñòâ. Ïîýòîìó â ìîçã äåòåé èç êðîâè ïîñòóïàþò ËÂ, êîòîðûå ó âçðîñëûõ íå ïðîíèêàþò â òêàíü ìîçãà. Ó ïîæèëûõ ëþäåé ýëèìèíàöèÿ Ë çàìåäëÿåòñÿ â ñâÿçè ñ óìåíüøåíèåì ÷èñëà ôóíêöèîíèðóþùèõ íåôðîíîâ (íà 1/3 â âîçðàñòå 70-80 ëåò), ïîíèæåíèÿ ïî÷å÷íîãî êðîâîòîêà è èçìåíåíèÿ áèîòðàíñôîðìàöèè, íàïðèìåð, èíòåíñèâíîñòè àöåòèëèðîâàíèÿ. Íàêîíåö, â-òðåòüèõ, â äåòñêîì è ïîæèëîì âîçðàñòå êîëè÷åñòâî è ñâîéñòâà òåõ ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìîëåêóë â êëåòêàõ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ìîëåêóëÿðíûì ñóáñòðàòîì äåéñòâèÿ ËÂ, ìîæåò îòëè÷àòüñÿ îò òàêîâûõ ó âçðîñëûõ. Îòñþäà âîçíèêàåò ïðîáëåìà äîçèðîâàíèÿ Ë äåòÿì, à òàêæå ëèöàì ïîæèëîãî èëè ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà. Ïîñëåäíèì ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà (êðîìå âèòàìèíîâ) îáû÷íî íàçíà÷àþò â äîçàõ, ñîñòàâëÿþùèõ 2/3 äîçû, ïðèìåíÿåìîé ó ëþäåé 20-60-ëåòíåãî âîçðàñòà. Ïðè ðàñ÷åòå äîç Ë ñïèñêà À è Á äåòÿì èõ îðèåíòèðîâî÷íî îïðåäåëÿþò ñëåäóþùèì îáðàçîì: äëÿ ìîëîäûõ ëþäåé 18 ëåò - 3/4 äîçû âçðîñëûõ äëÿ äåòåé: 14 ëåò - 1/2 -- -7 ëåò - 1/3 -- -6 ëåò - 1/4 -- -4 ãîäà - 1/6 -- -2 ãîäà - 1/8 -- -1 ãîäà - 1/12 -- -ìåíåå 1 ãîäà - 1/12 - 1/24 -28 Îäíàêî ïðàâèëüíåå ïîëüçîâàòüñÿ ñïðàâî÷íûìè äàííûìè, ñîñòàâëåííûìè íà îñíîâàíèè ïðàêòè÷åñêîãî îïðåäåëåíèÿ îïòèìàëüíûõ äîç êàæäîãî Ë ìåòîäàìè êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè. 3.3. ÈÍÄÈÂÈÄÓÀËÜÍÀß ×ÓÂÑÒÂÈÒÅËÜÍÎÑÒÜ Ê Ë Ôåíîìåí èíäèâèäóàëüíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê Ë ëåãêî âûÿâëÿåòñÿ ïðè ó÷åòå ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà: ïðè ââåäåíèè ýôôåêòèâíîé äîçû Ë äîñòàòî÷íîìó ÷èñëó æèâîòíûõ áîëüøèíñòâî èç íèõ îòâå÷àåò íà âîçäåéñòâèå Ë îïðåäåëåííîé (ñòàíäàðòíîé) ðåàêöèåé, íî íàáëþäàþòñÿ è òàêèå, íà êîòîðûõ Ë â òîé æå äîçå (íà åäèíèöó ìàññû) íå îêàçûâàåò âèäèìîãî âëèÿíèÿ, è åñòü îñîáè, ó êîòîðûõ íàáëþäàþòñÿ òîêñè÷åñêèå èëè ëåòàëüíûé ýôôåêòû. Âñòðå÷àåìîñòü òàêèõ îñîáåé ïîä÷èíÿåòñÿ çàêîíàì âàðèàöèîííîé ñòàòèñòèêè è îïèñûâàåòñÿ íîðìàëüíûì ðàñïðåäåëåíèåì Ãàóññà. Èíäèâèäóàëüíàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê Ë ÿâëÿåòñÿ îòðàæåíèåì èíäèâèäóàëüíûõ ãåíåòè÷åñêè ïðåäîïðåäåëåííûõ îñîáåííîñòåé êîëè÷åñòâà è ñâîéñòâ ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìîëåêóë (ôåðìåíòîâ, èîííûõ êàíàëîâ, öèòîðåöåïòîðîâ è ò.ä.) â êëåòêàõ äàííîé îñîáè, îñîáåííîñòåé âñàñûâàíèÿ, ðàñïðåäåëåíèÿ, àêòèâíîñòè ìåòàáîëèçèðóþùèõ è êîíúþãèðóþùèõ ôåðìåíòîâ, à ñëåäîâàòåëüíî, - îñîáåííîñòÿìè ýëèìèíàöèè ËÂ. Ó ëèö ñ èíäèâèäóàëüíî ïîâûøåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ è (èëè) ïîíèæåííîé âûíîñëèâîñòüþ (èäèîñèíêðàçèåé) ê Ë ñóùåñòâóåò ïîòåíöèàëüíàÿ îïàñíîñòü âîçíèêíîâåíèÿ ó íèõ íåæåëàòåëüíûõ (ïîáî÷íûõ èëè òîêñè÷åñêèõ) ðåàêöèé íà ËÂ. Èäèîñèíêðàçèÿ ê Ë ìîæåò îïðåäåëÿòüñÿ îñîáåííîñòÿìè ãåííîãî àïïàðàòà (îñîáåííîñòÿìè ãåíîòèïà) ëèáî îñîáåííîñòÿìè æèçíè äàííîãî èíäèâèäà (îñîáåííîñòÿìè ôåíîòèïà). Íåðåäêîé ïðè÷èíîé èäèîñèíêðàçèè ê Ë ÿâëÿåòñÿ ðàíåå ïåðåíåñåííûå ÷åëîâåêîì çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè, ïî÷åê, òðàâìà ìîçãà, âîñïàëåíèå ìîçãîâûõ îáîëî÷åê. Ë ó òàêîãî ÷åëîâåêà ïëîõî èíàêòèâèðóþòñÿ â ïå÷åíè èëè íåîáû÷íî ìåäëåííî âûâîäÿòñÿ ïî÷êàìè, ëèáî ëåãêî ïðîíèêàþò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ó íåêîòîðûõ ëþäåé â ðåçóëüòàòå ìóòàöèé â ãåííîì àïïàðàòå èõ ïðåäêîâ ìîæåò îòñóòñòâîâàòü òîò èëè èíîé ãåí, ÷òî âåäåò ê âûïàäåíèþ ñèíòåçà îïðåäåëåííîãî áåëêà. Åñëè ïî ýòîé ïðè÷èíå îòñóòñòâóåò ñèíòåç ôåðìåíòà, êîòîðûé îáåñïå÷èâàåò ìåòàáîëèçì îïðåäåëåííîãî ËÂ, òî áèîòðàíñôîðìàöèÿ ýòîãî Ë ó äàííîãî èíäèâèäà áóäåò íåîáû÷íî ìåäëåííîé è îíî áóäåò äåéñòâîâàòü ñèëüíåå, ÷åì ó ïðî÷èõ ëþäåé. Òàêèå ýíçèìîïàòèè ÷àñòî ëåæàò â îñíîâå èäèîñèíêðàçèè ê ËÂ. Òàê, ó íåêîòîðûõ ëþäåé (ñðåäè åâðîïåéöåâ ó îäíîãî íà 170 000) â êðîâè ïîëíîñòüþ îòñóòñòâóåò ïñåâäîõîëèíýñòåðàçà èëè èìååòñÿ íèçêî àêòèâíàÿ ôîðìà ýòîãî ôåðìåíòà (ñ ÷àñòîòîé 1:3200) â ðåçóëüòàòå ÷åãî ýòè ëþäè îáíàðóæèâàþò ïîâûøåííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äèòèëèíó, íîâîêàèíó, êîòîðûå èíàêòèâèðóþòñÿ ïðè ó÷àñòèè ïñåâäîõîëèíýñòåðàçû. Ó ðÿäà ëèö, æèâóùèõ â ñòðàíàõ Ñðåäèçåìíîìîðüÿ, èìååòñÿ ãåíåòè÷åñêè îáóñëîâëåííàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü (ñíèæåíèå íà 80 % îò íîðìû) ãëþêîçî-6-ôîñôàòäåãèäðîãåíàçû, ÷òî äåëàåò ýðèòðîöèòû ìàëî óñòîé÷èâûìè ê âëèÿíèþ ãåìîëèçèðóþùèõ ôàêòîðîâ. Ó ëèö ñ òàêîãî òèïà ýíçèìîïàòèåé ðÿä Ë (ñóëüôàíèëàìèäû, ëåâîìèöåòèí, ôóðàçîëèäîí è äð.) âûçûâàþò ãåìîëèòè÷åñêóþ àíåìèþ è æåëòóõó. 29 Èäèîñèíêðàçèþ ê Ë íå ñëåäóåò ïóòàòü ñ ïîâûøåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ, êîòîðàÿ âîçíèêàåò â ðåçóëüòàòå ïîâòîðíîãî ïðèìåíåíèÿ Ë (ñåíñèáèëèçàöèÿ). Àíàëîãè÷íûì îáðàçîì íåîáõîäèìî ðàçëè÷àòü ïîíèæåííóþ èíäèâèäóàëüíóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê Ë è ïîíèæåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè âñëåäñòâèå ñèñòåìàòè÷åñêîãî (ïîâòîðíîãî) ïðèìåíåíèÿ Ë èëè ÿäîâ (ìèòðèäàòèçì). 3.4. ÇÀÂÈÑÈÌÎÑÒÜ ÄÅÉÑÒÂÈß Ë ÎÒ ÑÎÑÒÎßÍÈß ÎÐÃÀÍÈÇÌÀ È ÓÐÎÂÍß ÔÓÍÊÖÈÎÍÈÐÎÂÀÍÈß ÎÐÃÀÍÎÂ-ÌÈØÅÍÅÉ. Äåéñòâèå Ë ÷àñòî çàâèñèò îò ñî ñòîÿíèÿ îðãàíèçìà, î ñîáåííî îò íàëè÷èÿ ïàòîëîãèè, à òàêæå îò óðîâíÿ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ îðãàíîâ-ìèøåíåé. Òàê æàðîïîíèæàþùèå ñðåäñòâà (ïàðàöåòàìîë è äð.) ïîíèæàþò òåìïåðàòóðó òåëà òîëüêî â ñëó÷àå, åñëè îíà ïîâûøåíà ïðè ëèõîðàäêå. Àíòèäåïðåññàíòû (èìèçèí è äð.) óëó÷øàþò íàñòðîåíèå ó áîëüíûõ äåïðå ññèåé, íî íå ó ïñèõè÷åñêè çäîðîâûõ ëþäåé. Ïàïàâåðèí ýôôåêòèâíî óñòðàíÿåò ñïàçì ìûøö êèøå÷íèêà è ñîïóòñòâóþùèå åìó áîëè, íî ïî÷òè íå âëèÿåò íà ïåðèñòàëüòèêó. Äåéñòâèå ñåðäå÷íûõ ãëèêîçèäîâ ïðîÿâëÿåòñÿ ó ëèö ñ ÿâëåíèÿìè ñåðäå÷íîé íåäî ñòàòî÷íî ñòè. Êîëè÷å ñòâåííûå çíà÷åíèÿ ëþáûõ ôèçèîëîãè÷å ñêèõ ôóíêöèé èçìåíÿþòñÿ â îïðåäåëåííûõ èíòåðâàëàõ. Åñëè îíè ïðåäåëüíû (ìàêñèìàëüíû èëè ìèíèìàëüíû), òî äàëüíåéøåå èõ èçìåíåíèå â òîì æå íàïðàâëåíèè ñòàíîâèòñÿ íåâîçìîæíûì: íåëüçÿ ïîíèçèòü òîíóñ ìàêñèìàëüíî ðàññëàáëåííîé ìûøöû èëè ïîâûñèòü ìàêñèìàëüíî ñîêðàùåííîé. 3.5. ÇÀÂÈÑÈÌÎÑÒÜ ÄÅÉÑÒÂÈß Ë ÎÒ ÊÐÀÒÍÎÑÒÈ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈß Ë îáû÷íî ïðèìåíÿþò íå îäíîêðàòíî, à íåñêîëüêî ðàç â äåíü è íåñêîëüêî äíåé (èíîãäà íåäåëü è ìåñÿöåâ) ïîäðÿä. Ïðè ýòîì ïåðâîíà÷àëüíîå äåéñòâèå Ë ìîæåò èçìåíÿòüñÿ âñëåäñòâèå êóìóëÿöèè, ñåíñèáèëèçàöèè, ïðèâûêàíèÿ è ïðèñòðàñòèÿ. Êóìóëÿöèåé íàçûâàþò íàêîïëåíèå â îðãàíèçìå Ë (ìàòåðèàëüíàÿ êóìóëÿöèÿ) èëè âûçûâàåìûõ èì ýôôåêòîâ (ôóíêöèîíàëüíàÿ êóìóëÿöèÿ). Ìàòåðèàëüíàÿ êóìóëÿöèÿ ïðèñóùà òåì ËÂ, êîòîðûå ìåäëåííî ýëèìèíèðóþò è âðåìÿ ïîëóýëèìèíàöèè êîòîðûõ çíà÷èòåëüíî (äèãèòîêñèí, àòðîïèíà ñóëüôàò, ôåíîáàðáèòàë, ñóëüôàëåí è äð.). Òàê êàê ïåðèîä ïîëóæèçíè Ë ìîæåò èçìåíÿòüñÿ ñ âîçðàñòîì (òàáë. 4), òî ËÂ, êîòîðîå íå ñïîñîáíî ê êóìóëÿöèè ó âçðîñëûõ, íàïðèìåð òåîôèëëèí, êóìóëèðóåò ó íîâîðîæäåííûõ è ãðóäíûõ äåòåé. Ìàòåðèàëüíàÿ êóìóëÿöèÿ îçíà÷àåò, ÷òî êîëè÷åñòâî ËÂ, ââîäèìîãî ïîâòîðíî, ñóììèðóåòñÿ ñ òåì êîëè÷åñòâîì, êîòîðîå ñîõðàíèëîñü â îðãàíèçìå îò ïðåäûäóùåãî ââåäåíèÿ, è ñóììàðíàÿ åãî äîçà ìîæåò ïðåâûñèòü âåðõíèé ïðåäåë òåðàïåâòè÷åñêèõ äîç. Ôóíêöèîíàëüíàÿ êóìóëÿöèÿ íàáëþäàåòñÿ ïðè ïîâòîðíîì ïðèìåíåíèè Ë èëè ÿäîâ ñ íåîáðàòèìûì äåéñòâèåì, íàïðèìåð öèòîñòàòè÷åñêèõ âåùåñòâ, èíãèáèòîðîâ ìîíîàìèíîêñèäàçû (ïàðãèëèí), ôîñôàêîëà è ôîñôîðîðãàíè÷åñêèõ àíòèõîëèíýñòåðàçíûõ ÿäîõèìèêàòîâ (õëîðîôîñ, äèõëîôîñ), ñîåäèíåíèé ñâèíöà. Ïðèìåðîì ôóíêöèîíàëüíîé êóìóëÿöèè ÿâëÿåòñÿ àëêîãîëüíûé äåëèðèé (áåëàÿ ãîðÿ÷êà), êîòîðûé ìîæåò âîçíèêàòü ñïóñòÿ íåêîòîðîå âðåìÿ ïîñëå ïîñëåäíåãî ïðèåìà àëêîãîëÿ, êîãäà â êðîâè àëêîãîëü íå îïðåäåëÿåòñÿ. 30 Ïîâûøåííóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü îðãàíèçìà ê ïîâòîðíîìó âîçäåéñòâèþ Ë ïðèíÿòî íàçûâàòü ñåíñèáèëèçàöèåé.  ñðàâíèòåëüíî ðåäêèõ ñëó÷àÿõ ñåíñèáèëèçàöèÿ (àóòîñåíñèáèëèçàöèÿ) ïðîÿâëÿåòñÿ âîçðàñòàíèåì ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà ïðè ïîâòîðíîì ââåäåíèè ËÂ. Ñåíñèáèëèçàöèÿ â ýòîì ñëó÷àå ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç íåñêîëüêî ìèíóò (èíîãäà ÷àñîâ) ïîñëå ïåðâîãî âîçäåéñòâèÿ ËÂ. ×àùå, îäíàêî, ïîâûøåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ïîâòîðíî ââîäèìîìó Ë ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî: ÷åðåç 8-15 è áîëåå äíåé.  ýòèõ ñëó÷àÿõ ñåíñèáèëèçàöèÿ ê Ë èìååò àëëåðãè÷åñêóþ ïðèðîäó è ïðîÿâëÿåòñÿ â âèäå êîìïëåêñà ðåàêöèé (àíãèîíåâðîòè÷åñêèé ñèíäðîì, áðîíõîñïàçì, àíàôèëàêòè÷åñêèé øîê è ò.ä.), êîòîðûå îòñóòñòâîâàëè ïðè ïåðâîì ââåäåíèè ËÂ. Àëëåðãè÷åñêîé ïðèðîäû ñåíñèáèëèçàöèÿ âîçíèêàåò íå òîëüêî ê Ë áåëêîâîé ñòðóêòóðû, íî è ê íåáåëêîâûì Ë è êëèíè÷åñêè îïèñûâàåòñÿ ïîä íàçâàíèåì ëåêàðñòâåííîé áîëåçíè. Ïðèâûêàíèå (òîëåðàíòíîñòü)- ôåíîìåí, êîòîðûé ïðîÿâëÿåòñÿ óìåíüøåíèåì ýôôåêòà ïðè ïîâòîðíûõ âîçäåéñòâèÿõ ËÂ. Ýòî ÷àñòíûé ñëó÷àé îáùåáèîëîãè÷åñêîãî ÿâëåíèÿ àäàïòàöèè (ïðèñïîñîáëåíèÿ) îðãàíèçìà ê âíåøíèì âîçäåéñòâèÿì. Ê î÷åíü ìíîãèì Ë è ÿäàì ïðèâûêàíèå ðàçâèâàåòñÿ â ðåçóëüòàòå ìíîãîêðàòíîãî èõ ïðèìåíåíèÿ (â òå÷åíèå ìåñÿöåâ èëè íåäåëü).  îñíîâå òàêîãî òèïà ïðèâûêàíèÿ ëåæèò ëèáî óõóäøåíèå âñàñûâàíèÿ âåùåñòâà ïðè äëèòåëüíîì åãî ïðèìåíåíèè (ìûøüÿêîâèñòûé àíãèäðèä), ëèáî óñêîðåíèå ýëèìèíàöèè Ë (àëêîãîëü, áàðáèòóðàòû, ïèðàçîëîíû), ÷òî íåðåäêî îáóñëîâëåíî óâåëè÷åíèåì êîëè÷åñòâà (èíäóêöèåé ñèíòåçà) ìèêðîñîìàëüíûõ ôåðìåíòîâ, áèîòðàíñôîðìèðóþùèõ ýòè ËÂ. ×àñòîé ïðè÷èíîé òîëåðàíòíîñòè ÿâëÿåòñÿ èçìåíåíèå â êëåòêàõ êîëè÷åñòâà ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìîëåêóë, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ ñóáñòðàòîì ïåðâè÷íîãî äåéñòâèÿ ËÂ. Âåñüìà ÷àñòî ïðèâûêàíèå ê Ë ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì âîçíèêíîâåíèÿ âòîðè÷íûõ ïî ïðèðîäå ñâîåé ãîìåîñòàòè÷åñêèõ êîìïåíñàòîðíûõ ðåàêöèé è ôåíîìåíîâ, êîòîðûå ïðîòèâîäåéñòâóþò âëèÿíèþ ËÂ. Òàê, ãèïîòåíçèâíîå âëèÿíèå ðåçåðïèíà (è ìíîãèõ äðóãèõ ãèïîòåíçèâíûõ âåùåñòâ) ïðè äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè çàìåòíî îñëàáåâàåò èç-çà ðàçâèòèÿ êîìïåíñàòîðíîé ãèïåðâîëåìèè (óâåëè÷åíèÿ ìàññû öèðêóëèðóþùåé ïëàçìû), îáóñëîâëåííîé çàäåðæêîé ñîëåé è âîäû â îðãàíèçìå. Óìåíüøåíèå ðåàêöèè íà ïîâòîðíîå âîçäåéñòâèå ËÂ, êîòîðîå âîçíèêàåò áûñòðî, óæå ïîñëå íåñêîëüêèõ ââåäåíèé, íàçûâàþò òàõèôèëàêñèåé. Êëàññè÷åñêèì ïðèìåðîì ÿâëÿåòñÿ òàõèôèëàêñèÿ ê ýôåäðèíó èëè òèðàìèíó. Îíà îáóñëîâëåíà èñòîùåíèåì çàïàñîâ ìåäèàòîðà íîðàäðåíàëèíà, âûñâîáîæäàåìîãî ýòèìè âåùåñòâàìè èç îêîí÷àíèé àêñîíîâ ñèìïàòè÷åñêèõ ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíîâ. Ñ êàæäûì ïîñëåäóþùèì ââåäåíèåì ýôåäðèíà êîëè÷åñòâî äîñòóïíîãî î ñâîáîæäåíèþ ìåäèàòîðà óìåíüøàåòñÿ, â ñâÿçè ñ ÷åì óìåíüøàþòñÿ ýôôåêòû ýôåäðèíà. Ðàçíîâèäíîñòüþ òàõèôèëàêñèè ÿâëÿåòñÿ äåñåíñèòèçàöèÿ - áûñòðî âîçíèêàþùåå óìåíüøåíèå ðåàêöèè êëåòîê íà ïîâòîðíî èëè äëèòåëüíî äåéñòâóþùåå âåùåñòâî â ðåçóëüòàòå ïåðåõîäà ìåìáðàííûõ ðåöåïòîðîâ â íåàêòèâèðóåìóþ ôîðìó. Ïðèñòðàñòèåì èëè ëåêàðñòâåííîé çàâèñèìîñòüþ íàçûâàþò òàêîå ñîñòîÿíèå îðãàíèçìà, ïðè êîòîðîì íîðìàëüíàÿ åãî æèçíåäåÿòåëüíîñòü çàòðóäíåíà èëè íåâîçìîæíà ïðè ïðåêðàùåíèè ñèñòåìàòè÷åñêîãî ïîñòóïëåíèÿ Ë èëè ÿäà. Âàæíåéøèì ïðèçíàêîì ðàçâèâøåãîñÿ ïðèñòðàñòèÿ ÿâëÿåòñÿ íàëè31 ÷èå ñèìïòîìîâ âîçäåðæàíèÿ (àáñòèíåíöèÿ) - êîìïëåêñà íàðóøåíèé ïñèõè÷åñêèõ èëè (è) ñîìàòè÷åñêèõ ôóíêöèé ïðè íåïîñòóïëåíèè â îðãàíèçì âåùåñòâà, ê êîòîðîìó ðàçâèëîñü ïðèñòðàñòèå. Ðàçëè÷àþò ïñèõè÷åñêóþ è ôèçè÷åñêóþ çàâèñèìîñòü îò ËÂ. Ïî îïðåäåëåíèþ ÂÎÇ (Áþëë. ÂÎÇ, 1965, ò.32), ïñèõè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü - ñîñòîÿíèå, ïðè êîòîðîì Ë âûçûâàåò ÷óâñòâî óäîâëåòâîðåíèÿ è ïñèõè÷åñêîãî ïîäúåìà, ïîáóæäàþùèå ê ïåðèîäè÷åñêîìó âîçîáíîâëåíèþ èëè ïîñòîÿííîìó ââåäåíèþ Ë äëÿ òîãî, ÷òîáû èñïûòàòü óäîâîëüñòâèå èëè èçáåæàòü äèñêîìôîðòà. Ïîä ôèçè÷åñêîé çàâèñèìîñòüþ ïîíèìàþò àäàïòèâíîå ñîñòîÿíèå, êîòîðîå ïðîÿâëÿåòñÿ èíòåíñèâíûìè ñîìàòè÷åñêèìè ðàññòðîéñòâàìè, êîãäà ïðåêðàùàåòñÿ ââåäåíèå ËÂ. Ýòè ðàññòðîéñòâà, ò.å. ñèíäðîì àáñòèíåíöèè, ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé êîìïëåêñ ñïåöèôè÷åñêèõ ñèìïòîìîâ è ïðèçíàêîâ ïñèõè÷åñêîãî è ôèçè÷åñêîãî ñâîéñòâà. Ïñèõè÷åñêóþ çàâèñèìîñòü âûçûâàþò íèêîòèí, ôåíàìèí, êîêàèí, òðàíêâèëèçàòîðû. Ôèçè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü ðàçâèâàåòñÿ ê ìîðôèíó è äðóãèì îïèàòàì, áàðáèòóðàòàì, àëêîãîëþ. Ïðè ëþáîì òèïå çàâèñèìîñòè ÿâëåíèÿ àáñòèíåíöèè óñòðàíÿþòñÿ ââåäåíèåì ÿäà, ê êîòîðîìó ðàçâèëîñü ïðèñòðàñòèå, èëè àíàëîãè÷íûìè åìó ïî ôàðìàêîëîãè÷åñêîìó äåéñòâèþ âåùåñòâàìè (ïåðåêðåñòíàÿ çàâèñèìîñòü). Îïàñíîñòü ïðèñòðàñòèÿ çàêëþ÷àåòñÿ â íåâîçìîæíîñòè èëè áîëüøîé òðóäíîñòè îòêàçà ÷åëîâåêà îò ñèñòåìàòè÷åñêîãî óïîòðåáëåíèÿ ÿäà.  ðåçóëüòàòå ðàçâèâàåòñÿ õðîíè÷åñêîå îòðàâëåíèå ÿäîì, ê êîòîðîìó ðàçâèëàñü çàâèñèìîñòü. 3.6. ÑÎÂÌÅÑÒÍÎÅ (ÊÎÌÁÈÍÈÐÎÂÀÍÍÎÅ) ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ Ë  ïðàêòè÷åñêîé ôàðìàêîòåðàïèè íåðåäêî ïðèáåãàþò ê îäíîâðåìåííîìó èëè ïîñëåäîâàòåëüíîìó íàçíà÷åíèþ äâóõ è áîëåå ËÂ. Ïðè ýòîì êîìáèíèðóåìûå Ë ìîãóò âçàèìíî èçìåíÿòü ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû äðóã äðóãà èëè îäíî Ë ìîæåò èçìåíÿòü ýôôåêò äðóãîãî.  ïðèíöèïå âîçìîæíû 2 âàðèàíòà âçàèìîâëèÿíèÿ êîìáèíèðóåìûõ âåùåñòâ: ñèíåðãèçì, êîãäà âåùåñòâà ñîäåéñòâóþò äðóã äðóãó, è àíòàãîíèçì, êîãäà îäíî âåùåñòâî ïðîòèâîäåéñòâóåò âëèÿíèþ äðóãîãî. Ñèíåðãèçì íàçûâàþò àääèòèâíûì, åñëè Ë â äðîáíûõ äîçàõ (íàïð., 1/4 À + 3/4 Á èëè 1/2 À + 1/2 Á è ò. ä.) âûçûâàþò ýôôåêò ïî âåëè÷èíå è ïðîäîëæèòåëüíîñòè ðàâíûé ýôôåêòó, íàáëþäàåìîìó ïðè âîçäåéñòâèè ïîëíîé äîçû êàæäîãî Ë â îòäåëüíîñòè (ñóììàöèÿ ýôôåêòîâ). Êîãäà Ë â äðîáíûõ äîçàõ âûçûâàþò ñîâìåñòíûé ýôôåêò, êîòîðûé ïðåâîñõîäèò ýôôåêòû êàæäîãî îòäåëüíî ïðèìåíÿåìîãî â ïîëíîé äîçå ËÂ, ãîâîðÿò î ïîòåíöèðîâàííîì ñèíåðãèçìå (ïîòåíöèðîâàíèå, óñèëåíèå ýôôåêòîâ).  îñíîâå ñèíåðãèçìà Ë ëåæèò âëèÿíèå îäíîãî Ë íà ôàðìàêèíåòèêó äðóãîãî: 1. óñêîðåíèå âñàñûâàíèÿ (íàïð., àëêàëîèäîâ â æåëóäêå ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñ ËÂ, êîòîðûå ïîíèæàþò êèñëîòíîñòü æåëóäî÷íîãî ñîêà), 2. çàìåäëåíèå âñàñûâàíèÿ (íàïð., íîâîêàèíà èç ïîäêîæíîé êëåò÷àòêè â ïðèñóòñòâèè àäðåíàëèíà), 3. âûòåñíåíèå îäíèì Ë äðóãîãî èç ñâÿçè ñ áåëêàìè ïëàçìû (íàïð., ãëþêîêîðòèêîèäîâ ñàëèöèëàòàìè), 4. èíãèáèöèÿ âåùåñòâîì ôåðìåíòîâ, áèîòðàíñôîðìèðóþùèõ äðóãîå Ë (íàïð., ïðîçåðèí çàìåäëÿåò ãèäðîëèç äèòèëèíà, èíãèáèðóÿ õîëèíýñòåðàçû), 5. çàìåäëåíèÿ âûäåëåíèÿ ïî÷êàìè îäíîãî Ë äðóãèì. 32 Âî âñåõ ýòèõ ñëó÷àÿõ íàáëþäàåòñÿ ïîòåíöèðîâàíèå ýôôåêòîâ. Ñèíåðãèçì ìîæåò îñíîâûâàòüñÿ òàêæå íà ôàðìàêîäèíàìè÷åñêîì âçàèìîäåéñòâèè ËÂ. Ïðè ýòîì ïîòåíöèðîâàííûé ñèíåðãèçì áóäåò èìåòü ìåñòî â ñëó÷àÿõ, êîãäà 2 îäíîíàïðàâëåííî äåéñòâóþùèõ Ë èìåþò íåñîâïàäàþùèå òî÷êè ïðèëîæåíèÿ äåéñòâèÿ, ò. å. âîçäåéñòâóþò íà ðàçíûå êëåòêè èëè ðàçíûå ìîëåêóëÿðíûå ñóáñòðàòû îäíèõ è òåõ æå êëåòîê. Òàê, ñîñóäîðàñøèðÿþùèå ýôôåêòû ïàïàâåðèíà ãèäðîõëîðèäà è îêòàäèíà ïîòåíöèðóþòñÿ, ïîñêîëüêó ïàïàâåðèí, äåéñòâóÿ ïðÿìî íà ãëàäêîìûøå÷íûå êëåòêè ñîñóäîâ, èõ ðàññëàáëÿåò, à îêòàäèí óñòðàíÿåò ñîñóäîñóæèâàþùåå âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ (àäðåíåðãè÷åñêèõ) íåéðîíîâ. Åñëè 2 ËÂ, îäíîíàïðàâëåííî äåéñòâóþùèå, èìåþò ñîâïàäàþùèå òî÷êè ïðèëîæåíèÿ äåéñòâèÿ, òî èõ ýôôåêòû ñóììèðóþòñÿ (íàïð., ñîñóäîðàñøèðÿþùèå ýôôåêòû ïàïàâåðèíà è äèáàçîëà; îáåçáîëèâàþùèå ýôôåêòû àíàëüãèíà è àìèäîïèðèíà) Ïîòåíöèðîâàííûé ñèíåðãèçì Ë øèðîêî èñïîëüçóåòñÿ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå, ïîñêîëüêó ïîçâîëÿåò ïîëó÷èòü òîò æå òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ïðè ìåíüøèõ äîçàõ êîìáèíèðóåìûõ âåùåñòâ è òàêèì îáðàçîì óìåíüøèòü âåðîÿòíîñòü è ñòåïåíü âûðàæåííîñòè ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è îñëîæíåíèé. Àíòàãîíèçì Ë ïðîÿâëÿåòñÿ ïîëíûì óñòðàíåíèåì èëè ÷àñòè÷íûì óìåíüøåíèåì ýôôåêòà îäíîãî Ë äðóãèì. Îñíîâîé ëåêàðñòâåííîãî àíòàãîíèçìà ÿâëÿåòñÿ ôèçè÷åñêîå, õèìè÷åñêîå èëè îïîñðåäîâàííîå êëåòêîé âçàèìîäåéñòâèå ËÂ. Ñîîòâåòñòâåííî ðàçëè÷àþò 3 îñíîâíûå ðàçíîâèäíîñòè àíòàãîíèçìà ËÂ: ôèçè÷åñêèé, õèìè÷åñêèé è ôóíêöèîíàëüíûé. Ïðèìåðîì ôèçè÷åñêîãî àíòàãîíèçìà ìîæåò ñëóæèòü àäñîðáöèÿ ÿäîâ â æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå àêòèâèðîâàííûì óãëåì. Õèìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ËÂ, ïðîòåêàþùåå ñ îáðàçîâàíèåì íåàêòèâíîãî ñîåäèíåíèÿ (ñîåäèíåíèé), ëåæèò â îñíîâå õèìè÷åñêîãî àíòàãîíèçìà. Òàêîâ àíòàãîíèçì ìåæäó òèîñóëüôàòîì è öèàíèäàìè, êîòîðûå ñóëüôèðóþòñÿ, ïðåâðàùàÿñü â ìàëî ÿäîâèòûå ðîäàíèäû: KCN + Na 2 S 2 O 3 = Na 2 SO 3 + KCNS (ðîäàíèä êàëèÿ) Òèîëîâûå ñîåäèíåíèÿ, íàïðèìåð öèñòåèí èëè óíèòèîë, à òàêæå õåëàòèðóþùèå àãåíòû (òåòàöèí-êàëüöèé) õèìè÷åñêè ñâÿçûâàþò èîíû ðòóòè, êàäìèÿ è íåêîòîðûõ äðóãèõ ìåòàëëîâ, îáðàçóÿ íåÿäîâèòûå ïðîäóêòû. Õèìè÷åñêèå àíòàãîíèñòû øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ ïðè îòðàâëåíèÿõ â êà÷åñòâå àíòèäîòîâ (ïðîòèâîÿäèé). Ôóíêöèîíàëüíûé àíòàãîíèçì ðåàëèçóåòñÿ òîëüêî ÷åðåç ïîñðåäñòâî ôóíêöèîíàëüíûõ ñèñòåì îðãàíèçìà; âåùåñòâà ïðÿìî íå âçàèìîäåéñòâóþò ìåæäó ñîáîé è èõ ïðîòèâîäåéñòâèå îïîñðåäóåòñÿ áèîñóáñòðàòîì. Ðàçëè÷àþò ïðÿìîé è êîñâåííûé ôóíêöèîíàëüíûé àíòàãîíèçì.  ïîñëåäíåì ñëó÷àå ïðîòèâîäåéñòâèå Ë îñóùåñòâëÿåòñÿ ÷åðåç ðàçíûå êëåòêè îðãàíèçìà. Íàïðèìåð, ñò ðèõíèí âûçûâàåò ñóäîðîãè (íåïðîèçâîëüíûå ñîêðàùåíèÿ ñêåëåòíûõ ìûøö), âîçáóæäàÿ íåéðîíû ñïèííîãî ìîçãà, à òóáîêóðàðèí èëè àðäóàí èõ óñòðàíÿþò, áëîêèðóÿ õîëèíîðåöåïòîðû â êëåòêàõ ñêåëåòíûõ ìûøö. Åñëè 2 Ë ïðîòèâîäåéñòâóþò äðóã äðóãó, âîçäåéñòâóÿ íà îäíè è òå æå êëåòêè, ãîâîðÿò î ïðÿìîì (ôóíêöèîíàëüíîì) àíòàãîíèçìå. Åãî ïîäðàçäåëÿþò íà êîíêóðåíòíûé, íåêîíêóðåíòíûé è íåçàâèñèìûé. Ïðè êîíêóðåíòíîì àíòàãîíèçìå âåùåñòâî-àíòàãîíèñò âçàèìîäåéñòâó33 åò ñ òåìè æå ó÷àñòêàìè ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìàêðîìîëåêóë êëåòêè (öèòîðåöåïòîðàìè, èîííûìè êàíàëàìè è ò.ä.), ñ êîòîðûìè âçàèìîäåéñòâóåò âåùåñòâî - àãîíèñò è, óìåíüøàÿ âåðîÿòíîñòü âçàèìîäåéñòâèÿ ìîëåêóë ïîñëåäíåãî ñ ìàêðîìîëåêóëàìè êëåòîê, óìåíüøàåò èëè óñòðàíÿåò ýôôåêò àãîíèñòà. Íàïðèìåð, àòðîïèí ÿâëÿåòñÿ êîíêóðåíòíûì àíòàãîíèñòîì ìåäèàòîðà àöåòèëõîëèíà, à äèìåäðîë - ãèñòàìèíà. Êîíêóðåíòíûå àíòàãîíèñòû åñòåñòâåííûõ ðåãóëÿòîðîâ ìåòàáîëèçìà - âèòàìèíîâ, ãîðìîíîâ, ìåäèàòîðîâ - âûñòóïàþò â ðîëè àíòèìåòàáîëèòîâ. Êîíêóðåíòíûå îòíîøåíèÿ ñ ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûìè ìåòàáîëèòàìè è ýíäîãåííûìè áèîðåãóëÿòîðàìè ïîëîæåíû â îñíîâó ñîâðåìåííûõ ïðåäñòàâëåíèé î ìåõàíèçìå äåéñòâèÿ ìíîãèõ ËÂ. Ïðè íåêîíêóðåíòíîì àíòàãîíèçìå àãîíèñò è àíòàãîíèñò âçàèìîäåéñòâóþò ñ ðàçíûìè ó÷àñòêàìè îäíèõ è òåõ æå ôóíêöèîíàëüíî çíà÷èìûõ ìàêðîìîëåêóë êëåòêè èëè ñ ðàçíûìè, íî âçàèìîñâÿçàííûìè ìàêðîìîëåêóëàìè. Ìíîãèå ãàíãëèîáëîêàòîðû (ïåíòàìèí è äð.) âçàèìîäåéñòâóþò ñ êàíàëîîáðàçóþùèì ó÷àñòêîì Í-õîëèíîðåöåïòîðîâ (Í-ÕÐ) â ìåìáðàíàõ íåéðîíîâ âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèåâ, à àöåòèëõîëèí (òàêæå íèêîòèí, ëîáåëèí) - ñ àöåòèëõîëèí-ñâÿçûâàþùèìè ó÷àñòêàìè Í-ÕÐ; ñâÿçûâàíèå ïåíòàìèíà ïðåïÿòñòâóåò ôóíêöèîíèðîâàíèþ èîííûõ êàíàëîâ, ñïîñîáíûõ îòêðûâàòüñÿ â ðåçóëüòàòå âçàèìîäåéñòâèÿ àöåòèëõîëèíà ñ Í-ÕÐ.  ñëó÷àÿõ íåçàâèñèìîãî àíòàãîíèçìà Ë äåéñòâóþò íà ðàçíûå ìîëåêóëÿðíûå ñóáñòðàòû êëåòêè, èçìåíÿÿ åå ôóíêöèþ â ïðîòèâîïîëîæíûõ íàïðàâëåíèÿõ. Òàê, àöåòèëõîëèí (èëè ïèëîêàðïèíà ãèäðîõëîðèä) àêòèâèðóåò Ì-õîëèíîðåöåïòîðû ìûøå÷íûõ êëåòîê ñèíîàòðèàëüíîãî óçëà ñåðäöà, óâåëè÷èâàÿ èõ ÌÏ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ñíèæàåòñÿ ïåéñìåêåðíàÿ àêòèâíîñòü (àâòîìàòèçì) ýòîãî óçëà è çàìåäëÿåòñÿ ðèòì ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé. Ýòîìó ýôôåêòó ïðîòèâîäåéñòâóåò àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèä (èëè èçàäðèí), êîòîðûé àêòèâèðóåò áåòà-àäðåíîðåöåïòîðû òåõ æå êëåòîê ñèíîàòðèàëüíîãî óçëà, óìåíüøàåò èõ ÌÏ, ïîâûøàåò ïåéñìåêåðíóþ ôóíêöèþ óçëà è ó÷àùàåò ðèòì ñîêðàùåíèé ñåðäöà. Ôóíêöèîíàëüíûå àíòàãîíèñòû Ë èñïîëüçóþòñÿ â êëèíè÷åñêîé ìåäèöèíå â êà÷åñòâå êîððåêòîðîâ äëÿ óñòðàíåíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ýòèõ ËÂ, à òàêæå øèðîêî ïðèìåíÿþòñÿ â êà÷åñòâå àíòèäîòîâ ïðè îòðàâëåíèÿõ, íàïðèìåð, ñâÿçàííûõ ñ ïåðåäîçèðîâàíèåì ËÂ. 34 Ãëàâà 2 ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÀÔÔÅÐÅÍÒÍÛÕ ÍÅÐÂΠÌîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíî-áèîõèìè÷åñêèå îñíîâû äåéñòâèÿ Àôôåðåíòíûå íåðâû îñóùåñòâëÿþò âîñïðèÿòèå âíåøíèõ ðàçäðàæåíèé, ïðåîáðàçîâàíèå èõ â íåðâíûå èìïóëüñû è ïðîâåäåíèå ýòèõ ñåíñîðíûõ ñèãíàëîâ â ÖÍÑ. Íåðâû, îáåñïå÷èâàþùèå ïîâåðõíîñòíóþ (òàêòèëüíóþ, òåìïåðàòóðíóþ, áîëåâóþ) è ãëóáîêóþ (ìûøå÷íî-ñóñòàâíóþ, âèáðàöèîííóþ, ê äàâëåíèþ) ÷óâñòâèòåëüíîñòü, îáðàçîâàíû äåíäðèòàìè ïñåâäîóíèïîëÿðíûõ êëåòîê, ðàñïîëîæåííûõ â ñïèííîìîçãîâûõ è ÷åðåïíûõ (íàïð., òðèãåìèíàëüíûé èëè ãàññåðîâ óçåë) óçëàõ. Àêñîíû ýòèõ íåéðîíîâ â ñîñòàâå çàäíèõ (äîðñàëüíûõ) êîðåøêîâ âñòóïàþò â çàäíèé ðîã ñïèííîãî ìîçãà, îáðàçóÿ ñèíàïñû íà ñïèíàëüíûõ íåéðîíàõ, äàþùèõ íà÷àëî ñïèíîòàëàìè÷åñêèì ïóòÿì (ïîâåðõíîñòíàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü), èëè âîñõîäÿùèé êàíàòèê, âîëîêíà êîòîðîãî îáðàçóþò ñèíàïñû íà íåðâíûõ êëåòêàõ òîíêîãî (Ãîëëÿ) èëè êëèíîâèäíîãî (Áóðäàõà) ÿäåð ïðîäîëãîâàòîãî ìîçãà (ãëóáîêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü). Îêîí÷àíèÿ äåíäðèòîâ â êîæå, ñëèçèñòûõ, ñåðîçíûõ îáîëî÷êàõ, ìûøöàõ (ðåöåïòîðû èëè òåëüöà Ìåéñíåðà, Êðàóçå, Ðóôôèíè è ò.ä.) ñïåöèàëèçèðîâàíû äëÿ âîñïðèÿòèÿ îïðåäåëåííûõ ðàçäðàæèòåëåé. Ìåõàíîöåïòîðû (íàïð. òàêòèëüíûå), òåðìî- è õåìîöåïòîðû ïðèíàäëåæàò êàê íèçêîïîðîãîâûì, òàê è âûñîêîïîðîãîâûì àôôåðåíòíûì íåðâíûì âîëîêíàì, íî íîöèöåïòîðû, âîçáóæäàåìûå ïîâðåæäàþùåé ñèëû ðàçäðàæèòåëÿìè, - òîëüêî âûñîêîïîðîãîâûì àôôåðåíòàì òèïà À(äåëüòà) è Ñ. Ìåäèàòîðàìè àôôåðåíòíûõ ñïèíàëüíûõ è ÷åðåïíûõ íåéðîíîâ ÿâëÿþòñÿ ïîëèïåïòèä - ñóáñòàíöèÿ Ð è âîçáóæäàþùèå àìèíîêèñëîòû (ãëóòàìèíîâàÿ, àñïàðàãèíîâàÿ). Ñóáñòàíöèÿ Ð ÷àñòî âûñâîáîæäàåòñÿ ñîâìåñòíî ñ ÀÒÔ. Ë ìîãóò îêàçûâàòü íà àôôåðåíòíûå íåðâû (òî÷íåå, íà îòðîñòêè àôôåðåíòíûõ íåéðîíîâ - äåíäðèòû è èõ îêîí÷àíèÿ) êàê âîçáóæäàþùåå, òàê è ïàðàëèçóþùåå äåéñòâèå. Ôàðìàêîëîãèÿ íåêîòîðûõ ãðóïï òàêèõ Ë (ñëàáèòåëüíûå, ðåôëåêòîðíûå ñòèìóëÿòîðû äûõàíèÿ) áóäåò ðàññìîòðåíà â äðóãèõ ðàçäåëàõ ïîñîáèÿ. Íèæå èçëîæåíà ôàðìàêîëîãèÿ ðàçäðàæàþùèõ, ãîðå÷åé, âÿæóùèõ, îáâîëàêèâàþùèõ è ìåñòíîàíåñòåçèðóþùèõ ñðåäñòâ. 1. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÐÀÇÄÐÀÆÀÞÙÈÕ ÑÐÅÄÑÒÂ Ê ðàçäðàæàþùèì îòíîñÿò ËÂ, êîòîðûå âîçáóæäàþò îêîí÷àíèÿ ÷óâñòâèòåëüíûõ íåðâîâ â êîæå è ñëèçèñòûõ îáîëî÷êàõ, âûçûâàÿ ìåñòíóþ èõ ðåàêöèþ è ðåôëåêòîðíî èçìåíÿÿ ôóíêöèþ íåêîòîðûõ îðãàíîâ è ñèñòåì.  êà÷åñòâå ðàçäðàæàþùèõ ñðåäñòâ îáû÷íî èñïîëüçóþò ãîð÷èöó èëè ãîð÷è÷íèêè, êàìôàðó, ñêèïèäàð, ìåíòîë, âàëèäîë, íàøàòûðíûé ñïèðò (ð-ð àììîíèÿ åäêîãî). Èõ ïðèìåíÿþò íàðóæíî â ðàçíûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðìàõ, íàíîñÿ íà îïðåäåëåííûå ó÷àñòêè êîæè, ñëèçèñòîé îáîëî÷êè.  èñïîëüçóåìûõ êîíöåíòðàöèÿõ îíè ïðàêòè÷åñêè íå ïðîíèêàþò ÷åðåç êîæó è ñëèçèñòûå è íå îêàçûâàþò ðåçîðáòèâíîãî äåéñòâèÿ, íî âîçäåéñòâóþò íà îêîí÷àíèÿ àôôåðåíòíûõ íåðâîâ, âîçáóæäàÿ ïðåèìóùåñòâåííî íèçêîïîðîãîâûå õåìî- è òåðìîöåïòî35 ðû. Âîçáóæäåíèå ïîñëåäíèõ âûçûâàåò ïî ìåõàíèçìó àêñîí-ðåôëåêñà (ïîñðåäñòâîì ñóáñòàíöèè Ð è ÀÒÔ) ðàñøèðåíèå ñîñóäîâ, à ïîñðåäñòâîì ìåñòíîãî âûñâîáîæäåíèÿ ãèñòàìèíà, ïðîñòàãëàíäèíà Å è áðàäèêèíèíà (ðèñ. 5) òàêæå óâåëè÷åíèå ïðîíèöàåìîñòè êàïèëëÿðîâ.  ðåçóëüòàòå ó÷àñòîê êîæè, ñîîòâåòñòâóþùèé ïëîùàäè àïïëèêàöèè âåùåñòâà, êðàñíååò è ïðèïóõàåò ââèäó íåáîëüøîãî îòåêà; îäíîâðåìåííî îùóùàåòñÿ ïîêàëûâàíèå, ææåíèå êîæè. Òàêèå ñðåäñòâà êàê ìåíòîë è âàëèäîë, ðàçäðàæàþò ïðåèìóùåñòâåííî õîëîäîâûå ðåöåïòîðû. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ îùóùåíèåì ïðîõëàäû, ñóæåíèåì è óìåíüøåíèåì ïðîíèöàåìîñòè êàïèëëÿðîâ â ó÷àñòêå êîæè èëè ñëèçèñòîé îáîëî÷êè, íà êîòîðûé ýòè âåùåñòâà íàíîñÿòñÿ. Ìåñòíûå ýôôåêòû ðàçäðàæàþùèõ âåùåñòâ íåðåäêî âîñïðîèçâîäÿòñÿ â ÒÓ×ÍÀß ÊËÅÒÊÀ Ãèñòàìèí  ñïèííîé ìîçã Àêòèâàòîð êàëëèêðåèíà SP Ïîòîâàÿ æåëåçà Áðàäèêèíèí ÀÒÐ 2 1 ÏÃÅ2 ñèíòåç Ïà ÊÎÆÀ Ðèñ.5. Ñõåìà íåéðîõèìè÷åñêîãî ìåõàíèçìà êîæíîãî àêñîí-ðåôëåêñà 1- àôôåðåíòíîå âîëîêíî, 2- êðîâåíîñíûé ñîñóä; ìåäèàòîðû àôôåðåíòíîãî íåéðîíà: SP- ñóáñòàíöèÿ Ð, ÀÒÐ- àäåíîçèíòðèôîñôàò; Ïà - ïðîñòàãëàíäèíû. ïðàêòè÷åñêîé ìåäèöèíå, íàïðèìåð, äëÿ óëó÷øåíèÿ ìåñòíîãî êðîâîîáðàùåíèÿ â ó÷àñòêàõ êîæè, êîòîðûì óãðîæàþò ïðîëåæíè. Òàêèå ó÷àñòêè êîæè ñèñòåìàòè÷åñêè ïðîòèðàþò ñïèðòîâûì èëè ìàñëÿíûì ðàñòâîðîì êàìôîðû. Íàïðîòèâ, ìàñëÿíûé ðàñòâîð ìåíòîëà çàêàïûâàþò â íîñ ïðè íàñìîðêå, à ïðè áðîíõèòå äåëàþò ìåíòîëîâûå èíãàëÿöèè ñ öåëüþ óìåíüøèòü ýêññóäàòèâíóþ ôàçó âîñïàëåíèÿ è îòåê ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê äûõàòåëüíûõ ïóòåé. Âîçáóæäàÿ îêîí÷àíèÿ àôôåðåíòíûõ íåðâîâ, ðàçäðàæàþùèå âåùåñòâà âûçûâàþò ìíîãî÷èñëåííûå ðåôëåêòîðíûå ýôôåêòû. Òàê, ðàçäðàæåíèå õîëîäîâûõ ðåöåïòîðîâ ïîëîñòè ðòà ìåíòîëîì (âàëèäîëîì) ñîïðîâîæäàåòñÿ ðåôëåêòîðíûì ðàñøèðåíèåì êîðîíàðíûõ ñîñóäîâ. Ýòîò ýôôåêò èñïîëüçóåòñÿ ïðè íåòÿæåëûõ ôîðìàõ ñòåíîêàðäèè ðàäè óëó÷øåíèÿ êîðîíàðíîãî êðîâîîáðàùåíèÿ, óìåíüøåíèÿ ãèïîêñèè ìèîêàðäà è óñòðàíåíèÿ ïðèñòóïà çàãðóäèííûõ (àíãèíàëüíûõ) áîëåé. Âäûõàíèå àììèàêà (â ðåçóëüòàòå ðàçäðàæåíèÿ îêîí÷àíèé ÷óâñòâèòåëüíûõ âåòî÷åê òðîéíè÷íîãî íåðâà) ðåôëåêòîðíî âîçáóæäàåò àêòèâèðóþùóþ ðåòèêóëÿðíóþ ôîðìàöèþ è ñîñóäîäâèãàòåëüíûé 36 öåíòð, ÷òî ïîâûøàåò ÑÀÄ è âîññòàíàâëèâàåò ñîçíàíèå, íàðóøåííûå ïðè îáìîðîêå èëè îïüÿíåíèè. Ïðè àïïëèêàöèè ëèíèìåíòîâ, ñîäåðæàùèõ ñêèïèäàð, êàìôàðó èëè àììèàê, íà îïðåäåëåííûå ó÷àñòêè êîæè ìîæíî çàðåãèñòðèðîâàòü ðåôëåêòîðíîå ðàñøèðåíèå ñîñóäîâ îðãàíîâ, ïîëó÷àþùèõ ñèìïàòè÷åñêóþ èííåðâàöèþ îò òåõ æå ñåãìåíòîâ ñïèííîãî ìîçãà, â êîòîðûå ïîñòóïàåò ïîòîê àôôåðåíòíûõ èìïóëüñîâ ñ ðàçäðàæàåìîãî ó÷àñòêà êîæè. Ñïîñîáíîñòü ðàçäðàæàþùèõ âåùåñòâ ðåôëåêòîðíî ðàñøèðÿòü ñîñóäû âíóòðåííèõ îðãàíîâ (ëåãêèõ, áðîíõîâ, ïå÷åíè è ò.ä.), ñóñòàâîâ èëè ìûøö îêàçûâàåòñÿ ïîëåçíîé â ñëó÷àÿõ, êîãäà ñ öåëüþ óñêîðåíèÿ îáðàòíîãî ðàçâèòèÿ (ðàññàñûâàíèÿ) âîñïàëåíèÿ íåîáõîäèìî óñèëèòü êðîâîîáðàùåíèå â âîñïàëåííîì îðãàíå. Îäíîâðåìåííî ðàçäðàæàþùèå âåùå ñòâà îêàçûâàþò îòâëåêàþùåå äåéñòâèå, ò.å. óìåíüøàþò áîëåâûå îùóùåíèÿ â îïðåäåëåííûõ âíóòðåííèõ îðãàíàõ, ìûøöàõ èëè ñóñòàâàõ ïðè íàíåñåíèè ðàçäðàæàþùèõ âåùåñòâ íà ñîîòâåòñòâóþùèå ýòèì îðãàíàì êîæíûå çîíû Çàõàðüèíà-Ãåäà. Îòâëåêàþùèé ýôôåêò îáóñëîâëåí òåì, ÷òî ïîòîê èìïóëüñîâ, ïîñòóïàþùèõ â çàäíèå ðîãà ñïèííîãî ìîçãà ïî íèçêîïîðîãîâûì àôôåðåíòíûì âîëîêíàì, îêîí÷àíèÿ êîòîðûõ âîçáóæäàþòñÿ ðàçäðàæàþùèì âåùåñòâîì, ïðè ó÷àñòèè êîëëàòåðàëåé ýòèõ âîëîêîí âîâëåêàåò êëåòêè æåëàòèíîçíîé ñóáñòàíöèè ñïèííîãî ìîçãà. Âîçáóæäåíèå ÃÀÌÊ- è ýíêåôàëèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ æåëàòèíîçíîé ñóáñòàíöèè ïî ìåõàíèçìó ïðåñèíàïòè÷åñêîãî òîðìîæåíèÿ (ïîñðåäñòâîì ïîäàâëåíèÿ âûñâîáîæäåíèÿ ìåäèàòîðà àêñîíàìè âûñîêîïîðîãîâûõ àôôåðåíòíûõ íåéðîíîâ) íàðóøàåò ïåðåäà÷ó áîëåâûõ èìïóëüñîâ ñ âûñîêîïîðîãîâûõ àôôåðåíòîâ íà ñïèíîòàëàìè÷åñêèé ïóòü. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Îñíîâûâàÿñü íà ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ñâîéñòâàõ ðàçäðàæàþùèõ âåùåñòâ, èõ ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå: 1.  êà÷åñòâå ìåñòíûõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ñðåäñòâ (ìåíòîë ïðè íàñìîðêå, áðîíõèòàõ); 2. êàê ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà, ðåôëåêòîðíî óëó÷øàþùèå êðîâîîáðàùåíèå (òðîôèêó) â âîñïàëåííûõ îðãàíàõ (íà ñòàäèè ðàññàñûâàíèÿ âîñïàëåíèÿ); 3. êàê ñðåäñòâà îòâëåêàþùåé òåðàïèè; 4. Êàê àíòèàíãèíàëüíîå ñðåäñòâî (âàëèäîë); 5. êàê ñðåäñòâà, âîññòàíàâëèâàþùèå ñîçíàíèå è íîðìàëèçóþùèå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå (ïðè îáìîðîêå èëè îïüÿíåíèè). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû Ãîð÷èöà. Ïîëó÷àþò èç æìûõà ñåìÿí ãîð÷èöû (Semen Sinapis) ñåäîé (ñàðåïòñêîé), êîòîðûå ñîäåðæàò ôåðìåíò ìèðîçèí è ãëèêîçèä ñèíèãðèí.  ïðèñóòñòâèè âîäû ïðè òåìïåðàòóðå 35-40° Ñ ñèíèãðèí ïîä âëèÿíèåì ìèðîçèíà ãèäðîëèçóåòñÿ ñ îáðàçîâàíèåì àëëèëèçîòèîöèàíàòà, êîòîðûé îáëàäàåò ðàçäðàæàþùèì äåéñòâèåì. Âûïóñêàåòñÿ â âèäå ãîð÷è÷íèêîâ. *Camphora. Êðèñòàëëè÷åñêîå âåùåñòâî ñ õàðàêòåðíûì çàïàõîì. Êàê ðàçäðàæàþùåå ñðåäñòâî èñïîëüçóåòñÿ â âèäå 10 % ðàñòâîðà â ìàñëå (Oleum camphoratum) èëè ñïèðòå (Spiritus camphoratus). Âõîäèò â ñî ñòàâ ìàçè Viprosalum, ñîäåðæàùèé òàêæå ÿä ãþðçû (èëè ãàäþêè), êèñëîòó ñàëèöèëîâóþ è äð. èíãðåäèåíòû. Mentholum. Êðèñòàëëè÷åñêîå âåùåñòâî, ðàñòâîðèìîå â ñïèðòå, ðàñòèòåëüíûõ ìàñëàõ. Ïðèìåíÿþò îáû÷íî â âèäå 1 % ðàñòâîðà â êîñòî÷êîâîì 37 ìàñëå äëÿ çàêàïûâàíèÿ â íîñ èëè äëÿ ïàðîâûõ èíãàëÿöèé, â âèäå 2 % ñïèðòîâîãî ðàñòâîðà èëè 10 % ìàñëÿíîé âçâåñè ïðè ðåâìàòè÷åñêèõ áîëÿõ, èøèàëãèè, ìèàëãèÿõ, âòèðàÿ â áîëåçíåííûå ó÷àñòêè êîæè. *Validolum. 25 % ðàñòâîð ìåíòîëà â ìåíòèëîâîì ýôèðå èçîâàëåðèàíîâîé êèñëîòû. Âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,06 è êàïñóëàõ ïî 0,05 ïîä ÿçûê. Oleum Terebinthinae rectificatum. Ïîëó÷àþò ïåðåãîíêîé æèâèöû ñîñíû îáûêíîâåííîé (Pinus silvestris). Æèäêîñòü ñ õàðàêòåðíûì çàïàõîì. Ïðèìåíÿþò â ôîðìå ëèíèìåíòà èëè ìàçè äëÿ âòèðàíèÿ â êîæó ïðè íåâðàëãèÿõ, ìèàëãèÿõ, ðåâìàòèçìå (êàê îòâëåêàþùåå è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå). *Solutio Ammonii caustici 10 % â ñêëÿíêàõ (ñ ïðèòåðòîé ïðîáêîé), â àìï. ïî 1 ìë äëÿ íàðóæíîãî ïðèìåíåíèÿ. Àìïóëà èìååò ìàðëåâûé êîëïà÷îê, â êîòîðîì ðàçäàâëèâàåòñÿ ïåðåä óïîòðåáëåíèåì ñîäåðæèìîãî. Âõîäèò òàêæå â ñîñòàâ àììèà÷íîãî ëèíèìåíòà (Linimentum ammoniatum). 2. ÃÎÐÅ×È Ýòî ñðåäñòâà ðàñòèòåëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, îáëàäàþùèå âûðàæåííûì ãîðüêèì âêóñîì. Èõ ïðèìåíÿþò âíóòðü ïåðåä åäîé. Ðàçäðàæàÿ âêóñîâûå ðåöåïòîðû ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê ïîëîñòè ðòà è ÿçûêà, ãîðå÷è ðåôëåêòîðíî ïîâûøàþò âîçáóäèìîñòü ïèùåâîãî öåíòðà. Ïîñëåäóþùèé ïðèåì ïèùè â ýòèõ óñëîâèÿõ èíòåíñèâíåå âîçáóæäàåò ïèùåâîé öåíòð, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåíèåì ðåôëåêòîðíîé (íåðâíîé) ôàçû îòäåëåíèÿ æåëóäî÷íîãî ñîêà. Íàçíà÷àþòñÿ êàê ñðåäñòâà, ïîâûøàþùèå àïïåòèò, à òàêæå ïðè ãèïîàöèäíûõ è àòðîôè÷åñêèõ ãàñòðèòàõ. Ïðåïàðàòû Tinctura Absinthii - íàñòîéêà, ïðèãîòîâëÿåìàÿ èç ëèñòüåâ èëè òðàâû ïîëûíè (Arthemisia absinthium). Íàçíà÷àåòñÿ ïî 15-20 êàïåëü â ëîæêå âîäû çà 15-30 ìèí äî åäû. 3. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÌÅÑÒÍÎÀÍÅÑÒÅÇÈÐÓÞÙÈÕ ÑÐÅÄÑÒ Ìåñòíîàíåñòåçèðóþùèìè íàçûâàþò âåùåñòâà, êîòîðûå ïðè ìåñòíîì âîçäåéñòâèè âûçûâàþò ïàðàëè÷ àôôåðåíòíûõ íåðâíûõ âîëîêîí è èõ îêîí÷àíèé, ñîïðîâîæäàþùèéñÿ óòðàòîé âñåõ âèäîâ ÷óâñòâèòåëüíîñòè â îãðàíè÷åííûõ èëè îáøèðíûõ ó÷àñòêàõ òåëà. Ðàçìåð ïîâåðõíîñòè èëè îáëàñòè òåëà, óòðà÷èâàþùèõ òàêòèëüíóþ, òåìïåðàòóðíóþ è áîëåâóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü, çàâèñèò îò àíàòîìè÷åñêîãî óðîâíÿ àôôåðåíòíîé íåðâíîé ñèñòåìû, íà êîòîðîì äåéñòâóåò àíåñòåçèðóþùåå âåùåñòâî. Àïïëèêàöèåé àíåñòåòèêà èëè åãî ðàñòâîðà íà ïîâåðõíîñòü êîæè èëè ñëèçèñòîé îáîëî÷êè äîñòèãàåòñÿ ïîâåðõíîñòíàÿ (òåðìèíàëüíàÿ) àíåñòåçèÿ òîãî èõ ó÷àñòêà, íà êîòîðûé âåùåñòâî íåïîñðåäñòâåííî âîçäåéñòâóåò. Åñëè ðàñòâîðîì àíåñòåòèêà èíôèëüòðèðóþò êîæó, ïîäêîæíóþ êëåò÷àòêó èëè èíóþ òêàíü, íàáëþäàåòñÿ ïîòåðÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè â ó÷àñòêàõ òêàíè, êîòîðûõ äîñòèãàåò ðàñòâîð àíåñòåòèêà (èíôèëüòðàöèîííàÿ àíåñòåçèÿ). Ìåñòíûì âîçäåéñòâèåì àíåñòåòèêà íà íåðâíûé ñòâîë äîñòèãàåòñÿ àíåñòåçèÿ èííåðâèðóåìîé ýòèì íåðâîì ÷àñòè òåëà, ðàñïîëîæåííîé äèñòàëüíåå ìåñòà 38 ââåäåíèÿ. Òàê, ââåäåíèå àíåñòåòèêà ñ îáåèõ ñòîðîí îñíîâàíèÿ òðåòüåé ôàëàíãè ïàëüöà ðóêè èëè â áðûæåéêó ó îñíîâàíèÿ àïïåíäèêñà, âûçûâàåò óòðàòó ÷óâñòâèòåëüíîñòè ïåðâûõ äâóõ ôàëàíã (ïðîâîäíèêîâàÿ àíåñòåçèÿ ïàëüöåâ ïî Ëóêàøåâè÷ó-Îáåðñòó) èëè âñåãî ÷åðâåîáðàçíîãî îòðîñòêà. Ðàçíîâèäíîñòüþ ïðîâîäíèêîâîé ÿâëÿåòñÿ ñïèííîìîçãîâàÿ àíåñòåçèÿ, êîòîðàÿ ìîæåò äîñòèãàòüñÿ ââåäåíèåì àíåñòåòèêà â ïåðèäóðàëüíîå ïðîñòðàíñòâî (ïåðèäóðàëüíàÿ, ýïèäóðàëüíàÿ àíåñòåçèÿ). Ñóáàðàõíîèäàëüíîå ââåäåíèå íà óðîâíå III-IV ïîÿñíè÷íûõ ïîçâîíêîâ âûçûâàåò ïîòåðþ ÷óâñòâèòåëüíîñòè â íèæíèõ êîíå÷íîñòÿõ, ïðîìåæíîñòè, îðãàíàõ ìàëîãî òàçà (ñóáàðàõíîèäàëüíàÿ, êàóäàëüíàÿ àíåñòåçèÿ). Ïåðâûì âåùåñòâîì, ìåñòíîàíåñòåçèðóþùèå ñâîéñòâà êîòîðîãî áûëè îáíàðóæåíû (Â. Ê. Àíðåï, 1879) â îïûòàõ íà æèâîòíûõ, îêàçàëñÿ êîêàèí àëêàëîèä èç ëèñòüåâ Erythroxylon Ñoca. Ïîçæå îáíàðóæèëîñü, ÷òî ñèíòåòè÷åñêèå âåùåñòâà, ÿâëÿþùèåñÿ ïîäîáíî êîêàèíó ñëîæíûìè ýôèðàìè àðîìàòè÷åñêèõ êèñëîò è àìèíîñïèðòîâ, òîæå îáëàäàþò àíåñòåçèðóþùèìè ñâîéñòâàìè.  íàñòîÿùåå âðåìÿ èñïîëüçóþòñÿ â îñíîâíîì 2 ãðóïïû áëèçêèõ ïî ñòðîåíèþ ñîåäèíåíèé ñ âûðàæåííûì àíåñòåçèðóþùèì äåéñòâèåì(ñì. íèæåïðèâåäåííóþ òàáë.)  êîíöåíòðàöèÿõ, êîòîðûå äîñòàòî÷íû äëÿ ïðîíèêíîâåíèÿ â òîëùó áåëêîâî-ëèïèäíîé ìåìáðàíû àôôåðåíòíîãî íåðâíîãî âîëîêíà (îáû÷íî 0,25 % - 2 %), àíåñòåçèðóþùèå âåùåñòâà íàðóøàþò ãåíåðàöèþ ðåöåïòîðíûõ ïîòåíöèàëîâ â îêîí÷àíèÿõ äåíäðèòîâ è ïðîâåäåíèå ïîòåíöèàëîâ äåéñòâèÿ (ÏÄ) ïî íåðâíûì âîëîêíàì. Ìîëåêóëÿðíûì ñóáñòðàòîì äåéñòâèÿ àíåñòåòèêîâ ïðè ýòîì ÿâëÿþòñÿ ïîòåíöèàëîçàâèñèìûå íàòðèåâûå êàíàëû ìåìáðàíû àôôåðåíòíîãî íåéðîíà, ïðîöåññ èíàêòèâàöèè êîòîðûõ óñêîðÿåòñÿ è ïðîëîíãèðóåòñÿ àíåñòåòèêîì (ñì. ðèñ. 2). Ðåçóëüòàòîì ÿâëÿåòñÿ ïàðàëè÷ ôóíêöèé àôôåðåíòíûõ íåðâîâ, ò.å. íåâîçìîæíîñòü âîçáóæäåíèÿ îêîí÷àíèé (ïðè âîçäåéñòâèè íà íèõ ñïåöèôè÷åñêèõ ðàçäðàæèòåëåé) è ïðîâåäåíèÿ âîçáóæäåÑòðîåíèå è ïðèìåíåíèå ìåñòíûõ àíåñòåòèêîâ. Ãðóïïà Îáùåå ñòðîåíèå Ñëîæíûå ýôèðû àðîìàòè÷åñêèõ êèñëîò ñïèðòîâ èëè àìèíîñïèðòîâ Õ-ÑÎ-Î-(ÑÍ2)n-ÑÍ3 X -ÑÎ-Î-(ÑÍ2)n -N(Àlk)2 Ïðåäñòàâèòåëè àíåñòåçèí äèêàèí íîâîêàèí Àíèëèäû àìèíîêèñëîò X -NH-CO-(CH2)n N(Alk)2 òðèìåêàèí áóïèâàêàèí Õ - àðîìàòè÷åñêîå ÿäðî áåíçîëà, íàôòàëèíà è äð. ëèäîêàèí Òàáëèöà. Âèäû àíåñòåçèè ïîâåðõíîñòíàÿ ïîâåðõíîñòíàÿ, ïåðèäóðàëüíàÿ èíôèëüòðàöèîííàÿ, ïðîâîäíèêîâàÿ âñå âèäû (êðîìå ïîâåðõíîñòíîé) âñå âèäû (êðîìå ïîâåðõíîñòíîé) âñå âèäû 39 íèÿ (ÏÄ) ïî àôôåðåíòíûì íåðâíûì âîëîêíàì.  áîëåå âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ àíåñòåçèðóþùèå âåùåñòâà ìîãóò âûçûâàòü òàêæå ïàðàëè÷ ýôôåðåíòíûõ ñîìàòè÷åñêèõ íåðâîâ. Õîòÿ ìîëåêóëÿðíûå è êëåòî÷íûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ âñåõ ìåñòíîàíåñòåçèðóþùèõ âåùåñòâ îäèíàêîâû, àíåñòåòèêè ñóùåñòâåííî îòëè÷àþòñÿ äðóã îò äðóãà ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèìè ñâîéñòâàìè, ÷òî çàñòàâëÿåò ïðèìåíÿòü èõ ïðè ðàçíûõ âèäàõ ìåñòíîé àíåñòåçèè. Àíåñòåçèðóþùèå âåùåñòâà ãðóïïû ñëîæíûõ ýôèðîâ, íàïðèìåð íîâîêàèí, ëåãêî ãèäðîëèçóþòñÿ ïîä âëèÿíèåì òêàíåâûõ ýñòåðàç. Ïîýòîìó ïðîäîëæèòåëüíîñòü èõ äåéñòâèÿ ïðè èíôèëüòðàöèîííîé è ïðîâîäíèêîâîé àíåñòåçèè íåâåëèêà (20-40 ìèí). Ýòî äåëàåò íîâîêàèí ìàëîïðèãîäíûì äëÿ ïðîèçâîäñòâà ñïèííîìîçãîâîé àíåñòåçèè (èç-çà òðóäíîñòè ïðîëîíãèðîâàíèÿ àíåñòåçèè ïóòåì ïîâòîðíûõ ââåäåíèé). Äåéñòâèå íîâîêàèíà ïðè èíôèëüòðàöèîííîé è ïðîâîäíèêîâîé àíåñòåçèè ìîæíî ïðîëîíãèðîâàòü, äîáàâëÿÿ ê ðàñòâîðó àíåñòåòèêà ðàñòâîð àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèäà. Íàèáîëåå ïðîäîëæèòåëüíûì äåéñòâèåì (90-240 ìèí) îáëàäàþò óñòîé÷èâûå ê âîçäåéñòâèþ ýñòåðàç àíèëèäû êèñëîò. Òðèìåêàèí è íîâîêàèí ïëîõî ïðîíèêàþò â òîëùó êîæè è ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê. Îíè ìîãóò âûçûâàòü ïîâåðõíîñòíóþ àíåñòåçèþ ëèøü â íåöåëåñîîáðàçíî âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ(5-10 %). Áîëåå ëèïîôèëüíûå äèêàèí è ëèäîêàèí, ëåãêî ïðîíèêàþùèå â òîëùó ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê, êîíúþíêòèâû è ðîãîâèöû ãëàçà, âûçûâàþò ïîâåðõíîñòíóþ àíåñòåçèþ ïðè àïïëèêàöèè 0,52 %-ûõ ðàñòâîðîâ è øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ äëÿ òåðìèíàëüíîé àíåñòåçèè. Ïëîõî ðàñòâîðèìûé â âîäå àíåñòåçèí èñïîëüçóåòñÿ òîëüêî äëÿ ïîâåðõíîñòíîé àíåñòåçèè (â ìàçÿõ, ñâå÷àõ, òàáëåòêàõ). Ïðè èíôèëüòðàöèîííîé è ïðîâîäíèêîâîé àíåñòåçèè èìåþòñÿ íàèáîëåå áëàãîïðèÿòíûå óñëîâèÿ äëÿ âñàñûâàíèÿ àíåñòåçèðóþùåãî âåùåñòâà è åãî ðåçîðáòèâíîãî, â ÷àñòíîñòè òîêñè÷åñêîãî, äåéñòâèÿ. Èç ÷èñëà âûøåíàçâàííûõ àíåñòåòèêîâ íàèìåíüøåé òîêñè÷íîñòüþ îáëàäàåò íîâîêàèí. Åñëè åãî òîêñè÷íîñòü (ïðè ïîäêîæíîì ââåäåíèè 1 %-ãî ðàñòâîðà) ïðèíÿòü çà åäèíèöó, òî òîêñè÷íîñòü äèêàèíà â 10, êîêàèíà â 5, ëèäîêàèíà â 1,5, à òðèìåêàèíà â 1,3 ðàçà âûøå òîêñè÷íîñòè íîâîêàèíà. Ýòî èñêëþ÷àåò âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ äèêàèíà äëÿ ïðîèçâîäñòâà èíôèëüòðàöèîííîé è ñóáàðàõíîèäàëüíîé àíåñòåçèè. Ïðèìåíåíèå êîêàèíà îãðàíè÷åíî ââèäó ðàçâèòèÿ ê íåìó ïðèñòðàñòèÿ. Ðåçîðáòèâíîå äåéñòâèå íåòîêñè÷åñêèõ äîç ìåñòíîàíåñòåçèðóþùèõ âåùåñòâ ïðîÿâëÿåòñÿ ïî-ðàçíîìó. Ðåçîðáòèâíîå äåéñòâèå êîêàèíà íàïðàâëåíî ïðåèìóùåñòâåííî íà ÖÍÑ è ñèìïàòè÷åñêóþ íåðâíóþ ñèñòåìó. Íà ÖÍÑ êîêàèí îêàçûâàåò âîçáóæäàþùåå äåéñòâèå, êîòîðîå ïðîÿâëÿåòñÿ óòðàòîé ÷óâñòâà ãîëîäà è æàæäû, ïîâûøåíèåì ðàáîòîñïîñîáíîñòè, ñîïðîâîæäàåòñÿ õîðîøèì íàñòðîåíèåì è ñóáúåêòèâíûì ïîëîæèòåëüíûì ïåðåæèâàíèåì îêðóæàþùåãî (ýéôîðèÿ). Ýéôîðèçèðóþùåå äåéñòâèå êîêàèíà ïîáóæäàåò íåêîòîðûõ ëèö ê ïîâòîðíîìó åãî ïðèìåíåíèþ, ÷òî âåäåò ê ïñèõè÷åñêîé çàâèñèìîñòè îò ýòîãî ÿäà è ñëóæèò îñíîâîé ðàçâèòèÿ õðîíè÷åñêîãî îòðàâëåíèÿ êîêàèíîì (êîêàèíèçì).  áîëüøèõ äîçàõ êîêàèí âûçûâàåò áåñïîêîéñòâî, ïñèõîìîòîðíîå âîçáóæäåíèå, ãàëëþöèíàöèè (÷àñòî îñÿçàòåëüíûå). Âëèÿíèå íà ÖÍÑ îáúÿñíÿåòñÿ ñïîñîáíîñòüþ êîêàèíà ïîâûøàòü êîíöåíòðàöèþ íîðàä40 ðåíàëèíà â íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñàõ ìîçãà. Èíãèáèðóÿ òðàíñëîêàçó íîðàäðåíàëèíà è óâåëè÷èâàÿ êîíöåíòðàöèþ ìåäèàòîðà â îáðàçîâàííûõ ñèìïàòè÷åñêèìè íåðâàìè ñèíàïñàõ, êîêàèí óñèëèâàåò èõ âëèÿíèå íà îðãàíû, âûçûâàÿ òàõèêàðäèþ, ðàñøèðåíèå çðà÷êà, ïîâûøàÿ ÑÀÄ. Íîâîêàèí, òðèìåêàèí è ëèäîêàèí, íàïðîòèâ, óãíåòàþò öåíòðàëüíóþ íåðâíóþ è ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòóþ ñèñòåìû. Îíè óñòðàíÿþò âîçáóæäåíèå ÖÍÑ è ñóäîðîãè, âûçûâàåìûå ñóäîðîæíûìè ÿäàìè, ðàñøèðÿþò ñîñóäû è ïîíèæàþò ÑÀÄ, ïîíèæàþò âîçáóäèìîñòü è óãíåòàþò àâòîìàòèçì ñåðäå÷íîé ìûøöû, ÷òî ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü èõ (îñîáåííî ëèäîêàèí) â êà÷åñòâå ïðîòèâîàðèòìè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ Ìåñòíîàíåñòåçèðóþùèå ñðåäñòâà èñïîëüçóþò äëÿ ïîâåðõíîñòíîé àíåñòåçèè êîæè (àíåñòåçèí), ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê ãëàçà (äèêàèí), ãîðòàíè, áðîíõîâ (äèêàèí, ëèäîêàèí), æåëóäêà è êèøå÷íèêà (àíåñòåçèí); äëÿ èíôèëüòðàöèîííîé è ïðîâîäíèêîâîé àíåñòåçèè (íîâîêàèí, òðèìåêàèí, ëèäîêàèí), äëÿ ïåðèäóðàëüíîé (äèêàèí, òðèìåêàèí) è ñóáàðõíîèäàëüíîé àíåñòåçèè (ëèäîêàèí, òðèìåêàèí). Èõ èñïîëüçóþò äëÿ ïðîèçâîäñòâà âàãîñèìïàòè÷åñêîé è ïàðàíåôðàëüíîé áëîêàäû (íîâîêàèí, òðèìåêàèí), êàê ñîñóäîðàñøèðÿþùèå ñðåäñòâà, óëó÷øàþùèå ìèêðîöèðêóëÿöèþ (íîâîêàèí) è â êà÷åñòâå ïðîòèâîàðèòìè÷åñêèõ ñðåäñòâ (ëèäîêàèí). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Anaesthesinum. Êðèñòàëë. ïîðîøîê, ïëîõî ðàñòâîðèìûé â âîäå. Âûïóñêàåòñÿ â òàáëåòêàõ (0,3) è â ôîðìå 5 % ìàçè èëè ïðèñûïêè äëÿ ïîâåðõíîñòíîé àíåñòåçèè. Èñïîëüçóþòñÿ êîìáèíàöèè àíåñòåçèíà ñ ýêñòðàêòîì êðàñàâêè ( Tabulettae Bellasthesinum), ñ ïàïàâåðèíà ãèäðîõëîðèäîì (Tab. Pavesthesinum), ïðèìåíÿåìûå ïðè ñïàñòè÷åñêèõ áîëÿõ â æåëóäêå, êèøå÷íèêå; âõîäèò â ñîñòàâ ïðåïàðàòà Àëüìàãåëü - À, (óìåíüøàåò êèñëîòíîñòü æåëóäî÷íîãî ñîêà) *Novocainum (Procaini hydrochloridum) - êðèñòàëë. ïîðîøîê, ëåãêî ðàñòâîðèìûé â âîäå. Âûïóñêàåòñÿ â àìï. ïî 2; 5 è 10 ìë 1 % è 2 % ðàñòâîðà ( äëÿ ïðîâîäíèêîâîé àíåñòåçèè); â àìï. ïî 2; 5 èëè 10 ìë èëè âî ôëàêîíàõ ïî 200 è 400 ìë 0,25 % è 0,5 % ðàñòâîðà ( äëÿ èíôèëüòðàöèîííîé àíåñòåçèè). Ðàñòâîðû (0,25 % è 0,5 %) èñïîëüçóþò äëÿ ïðîèçâîäñòâà âàãîñèìïàòè÷åñêîé (10-30ìë), ïàðàíåôðàëüíîé (50-80ìë) è ïàðàâåðòåáðàëüíîé áëîêàäû. Âíóòðèâåííî ââîäÿò îò 2 äî 15 ìë 0,5 % ðàñòâîðà. *Lidocaini hydrochloridum (Xycainum) â àìï. ïî 2 ìë 10 % ðàñòâîðà, ïî 2 è 10 ìë 2 % ðàñòâîðà, ïî 10 è 20 ìë 1 % ðàñòâîðà. Èñïîëüçóåòñÿ äëÿ ïîâåðõíîñòíîé àíåñòåçèè ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê (òðàõåè, áðîíõîâ, ãàéìîðîâîé ïîëîñòè) â âèäå 1-2 % ðàñòâîðà, äëÿ ïðîâîäíèêîâîé - 1-2 % ðàñòâîðû (äî 50 ìë), äëÿ èíôèëüòðàöèîííîé - 0,25 %-0,5 % ðàñòâîðû äî 1000 è 500 ìë, ñîîòâåòñòâåííî.  êà÷åñòâå àíòèàðèòìè÷åñêîãî ñðåäñòâà ââîäÿò âíóòðèâåííî ñòðóéíî â äîçàõ 50-100 ìã, à çàòåì â/ì 200-400ìã (2-4 ìë 10 % ðàñòâîðà) êàæäûå 3-4 ÷àñà. Dicainum (Tetracaini hydrochloridum)- ðàñòâîðèìûé â âîäå êðèñòàëëè÷åñêèé ïîðîøîê. Ïðèìåíÿþò äëÿ ïîâåðõíîñòíîé àíåñòåçèè â ãëàçíîé ïðàêòèêå â âèäå 0,5-2 % ðàñòâîðîâ, â ïðàêòèêå ËÎÐ è àíåñòåçèîëîãèè - 1 % ðàñòâîðîâ (äî 3 ìë), äëÿ ïåðèäóðàëüíîé - 0,3 % ðàñòâîð (äî 20 ìë). 41 4.ÂßÆÓÙÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ. Ê âÿ æ ó ù è ì îò í î ñ ÿ ò ñ ÿ ì è í å ð à ë ü í û å ( ê â à ñ ö û , â è ñ ì ó ò à í è ò ð àò îñíîâíîé), ðàñòèòåëüíûå (òàíèí, êîðà äóáà, ëèñòüÿ øàëôåÿ) è ñèíòåòè÷åñêèå (äåðìàòîë, êñåðîôîðì) ñðåäñòâà. Èõ îáùèì ñâîéñòâîì ÿâëÿåòñÿ ñïîñîáíîñòü êîàãóëèðîâàòü áåëêè, îáðàçóÿ ïëîòíûå àëüáóìèíàòû. Ïðè íàíåñåíèè íà êîæó, ñëèçèñòûå îáîëî÷êè èëè ðàíåâóþ ïîâåðõíîñòü ýòè Ë âûçûâàþò ÷àñòè÷íîå ñâåðòûâàíèå áåëêîâ ñëèçè, ðàíåâîãî ýêññóäàòà, ïîâåðõíîñòè êëåòîê, îáðàçóÿ à ë ü áóì è í àò í ó þ ï ë å í êó, êîòî ð à ÿ ç à ù è ù à å ò ÷ ó âñ ò â è ò å ë ü í û å í å ð â í û å îêîí÷àíèÿ ïîäëåæàùèõ òêàíåé îò ðàçäðàæåíèÿ, ñïî ñîáñòâóåò ìå ñòíîìó ñóæåíèþ ñîñóäîâ, óìåíüøåíèþ ïðîíèöàåìîñòè êàïèëëÿðîâ è ýêññóäàöèè. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ óìåíüøåíèåì îòåêà, ãèïåðåìèè è áîëåâûõ îùóùåíèé. Àëþìî-êàëèåâûå êâàñöû (Alumen) è íàñòîé ëèñòüåâ øàëôåÿ (Folia Salviae) ïðèìåíÿþò äëÿ ïîëî ñêàíèÿ ãîðëà, íàïðèìåð ïðè êàòàðàëüíîé àíãèíå, äåðìàòîë ïðè âîñïàëèòåëüíûõ ïîðàæåíèÿõ êîæè. Èç îáâîëàêèâàþùèõ ñðåäñòâ îáû÷íî èñïîëüçóþò ñëèçü êðàõìàëà (Mucilago Amyli). Ïðèíÿòàÿ âíóòðü â êîëè÷åñòâå 30-50 ìë ñëèçü òîíêèì ñëîåì ïîêðûâàåò ñëèçèñòóþ îáîëî÷êó æåëóäêà è óìåíüøàåò ðàçäðàæåíèå ÷óâñòâèòåëüíûõ íåðâíûõ îêîí÷àíèé â íåé. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû Ta n n i n u m - ã à ë ë îä ó á è ë ü í à ÿ ê è ñ ë î ò à , ï îë ó ÷ à å ì à ÿ è ç í à ð î ñ òî â ìàëîàçèàòñêîãî äóáà. Èñïîëüçóþò äëÿ ïîëîñêàíèÿ ðòà, çåâà, ãîðòàíè â âèäå 1-2% ðàñòâîðîâ. *Alumen- àëþìî-êàëèåâûå êâàñöû, ïðèìåíÿåìûå êàê è òàíèí â 0,5-1% ðàñòâîðàõ. Bismuthi subnitras- îñíîâíîé íèòðàò âèñìóòà ïîðîøîê, ïðèíèìàåìûé âíóòðü ïî 0,25-0,5 è íàðóæíî â âèäå ïðèñûïêè (5%) èëè ìàçè (5-10%). *Dermatolum- îñíîâíàÿ âèñìóòîâàÿ ñîëü ãàëëîâîé êèñëîòû. Ïðèìåíÿþò â ôîðìå ïðèñûïîê, ìàçåé, ïàñò (10%) ïðè âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèÿõ êîæè. 42 Ãëàâà 3 ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÝÔÔÅÐÅÍÒÍÎÉ ÍÅÐÂÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ Ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíûå îñíîâû äåéñòâèÿ Ýôôåðåíòíàÿ íåðâíàÿ ñèñòåìà ïðåäñòàâëåíà ñîìàòè÷åñêèìè (àíèìàëüíûìè) è âåãåòàòèâíûìè ñèìïàòè÷åñêèìè è ïàðàñèìïàòè÷åñêèìè íåðâàìè. Ñîìàòè÷åñêèå íåðâû îáðàçîâàíû àêñîíàìè, îòõîäÿùèìè îò íåéðîíîâ ãîëîâíîãî ìîçãà è èäóùèõ â ñîñòàâå äåâÿòè (êðîìå I, II è VIII ïàðû) ÷åðåïíîìîçãîâûõ íåðâîâ, à òàêæå àêñîíàìè ìîòîíåéðîíîâ ñïèííîãî ìîçãà, âûõîäÿùèõ â ñîñòàâå ïåðåäíèõ êîðåøêîâ òðèäöàòè îäíîé ïàðû ñïèííîìîçãîâûõ íåðâîâ. Àêñîíû ýòèõ íåéðîíîâ îáðàçóþò ñèíàïñû (ñèíàïòè÷åñêèå áëÿøêè) íà ïîïåðå÷íîèñ÷åð÷åííûõ êëåòêàõ ñêåëåòíûõ ìûøö.  îòëè÷èå îò ñîìàòè÷åñêèõ âåãåòàòèâíûå íåðâû èìåþò äâóõíåéðîííîå ñòðîåíèå, ïîñêîëüêó îáðàçîâàíû ïðå- è ïîñòãàíãëèîíàðíûìè êëåòêàìè. Àêñîíû ñèìïàòè÷åñêèõ ïðåãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíîâ îòõîäÿò îò êëåòîê, ðàñïîëîæåííûõ â ÿäðàõ (nuñl. intermediolateralis) áîêîâûõ ðîãîâ ñåðîãî âåùåñòâà ñïèííîãî ìîçãà íà ïðîòÿæåíèè 15 ñåãìåíòîâ (îò Th1 äî L3). Îíè îáðàçóþò ñèíàïñû íà ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíàõ, ëåæàùèõ â ïàðàâåðòåáðàëüíûõ ãàíãëèÿõ ïîãðàíè÷íîãî ñèìïàòè÷åñêîãî ñòâîëà (íàïð. âåðõíåãî øåéíîãî, çâåçä÷àòîãî), ëèáî, ïðîõîäÿ òðàíçèòîì, ïîñëåäíèå îêàí÷èâàþòñÿ íà íåéðîíàõ ïðåâåðòåáðàëüíûõ ãàíãëèåâ (íàïð. ñîëíå÷íîãî ñïëåòåíèÿ). Ïîñòãàíãëèîíàðíûå ñèìïàòè÷åñêèå íåéðîíû èííåðâèðóþò êëåòêè (ìûøå÷íûå, æåëåçèñòûå) âíóòðåííèõ îðãàíîâ, ñîñóäîâ, ðàäèàëüíîé ìûøöû ðàäóæêè, ìûøö âîëîñÿíûõ ìåøî÷êîâ, ïîòîâûå æåëåçû. Íåðâíûå âîëîêíà, îáðàçóþùèå ïàðàñèìïàòè÷åñêèå íåðâû, âûõîäÿò èç ãîëîâíîãî ìîçãà â ñîñòàâå 4-åõ ïàð ÷åðåïíîìîçãîâûõ íåðâîâ: ãëàçîäâèãàòåëüíûõ (III ïàðà), ëèöåâûõ (VII ïàðà), ÿçûêîãëîòî÷íûõ (IX ïàðà) è áëóæäàþùèõ (X ïàðà), à òàêæå èç ñïèííîãî ìîçãà â ñîñòàâå ïåðåäíèõ êîðåøêîâ IIIV êðåñòöîâûõ ñåãìåíòîâ (n. pelvicus). Àêñîíû ïðåãàíãëèîíàðíûõ ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ íåéðîíîâ îáðàçóþò ñèíàïñû íà íåðâíûõ êëåòêàõ ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ ýêñòðàìóðàëüíûõ ãàíãëèåâ: gangl.ciliare (III ïàðà), oticum (IX ïàðà), è íà ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíàõ ìíîãî÷èñëåííûõ èíòðàìóðàëüíûõ ãàíãëèåâ è ñïëåòåíèé (VII ïàðà, X ïàðà, n.pelvicus) â ñåðäöå, æåëóäêå, êèøå÷íèêå, ìî÷åâîì ïóçûðå, ñëþííûõ æåëåçàõ. Ïîñòãàíãëèîíàðíûå ïàðàñèìïàòè÷åñêèå íåéðîíû èííåðâèðóþò ìûøå÷íûå è æåëåçèñòûå êëåòêè âíóòðåííèõ îðãàíîâ, êëåòêè êðóãîâîé ìûøöû ðàäóæêè è öèëèàðíîé (àêêîìîäàöèîííîé) ìûøöû ãëàçà. Îäíàêî, ïàðàñèìïàòè÷åñêîé èííåðâàöèè ëèøåíû íàäïî÷å÷íèêè, ðàäèàëüíàÿ ìûøöà ðàäóæêè, ìûøå÷íûå êëåòêè áîëüøèíñòâà ñîñóäîâ, âîëîñÿíûõ ìåøî÷êîâ, ìî÷åòî÷íèêîâ. Ñëàáî ðàçâèòà ïàðàñèìïàòè÷åñêàÿ èííåðâàöèÿ ãëàäêèõ ìûøö ìàòêè (÷åëîâåêà). Ìåäèàòîðîì âñåõ íåéðîíîâ, îáðàçóþùèõ ñîìàòè÷åñêèå íåðâû è ïðåãàíãëèîíàðíûå âåãåòàòèâíûå (ñèìïàòè÷åñêèå è ïàðàñèìïàòè÷åñêèå) ÿâëÿåòñÿ àöåòèëõîëèí (ÀÕ). Îáðàçóåìûå èìè ñèíàïñû òàê æå, åñòåñòâåííî, ÿâëÿþòñÿ õîëèíåðãè÷åñêèìè. Õîëèíåðãè÷åñêèìè ÿâëÿþòñÿ ïîñòãàíãëèîíàðíûå ïàðàñèìïàòè÷åñêèå íåéðîíû ýêñòðàìóðàëüíûõ ãàíãëèåâ è ìíîãèõ èíòðàìóðàëüíûõ. Îäíàêî ìåäèàòîðàìè íåêîòîðîãî ÷èñëà èíòðàìóðàëüíûõ íåéðîíîâ, â òîì ÷èñëå èííåðâèðóåìûõ ïàðàñèìïàòè÷åñêèìè ïðåãàíãëèîíàðíû43 ìè (íàïð. îáðàçóþùèõ àóýðáàõîâî è ìåéñíåðîâî ñïëåòåíèÿ êèøå÷íèêà), ìîãóò áûòü òàêæå ñåðîòîíèí, ñóáñòàíöèÿ Ð è äðóãèå ïåïòèäû (áîìáåçèí, õîëåöèñòîêèíèíîïîäîáíûé ïåïòèä, âàçîàêòèâíûé èíòåñòèíàëüíûé ïåïòèä, ýíêåôàëèíû), ÀÒÔ. Ïîäàâëÿþùåå áîëüøèíñòâî ñèìïàòè÷åñêèõ ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíîâ îáðàçóþò íà êëåòêàõ ðàáî÷èõ îðãàíîâ àäðåíåðãè÷åñêèå ñèíàïñû, â êîòîðûõ ìåäèàòîðîì ÿâëÿåòñÿ íîðàäðåíàëèí (ÍÀ). Èñêëþ÷åíèå - õîëèíåðãè÷åñêèå ñèíàïñû, îáðàçóåìûå ïîñòãàíãëèîíàðíûìè ñèìïàòè÷åñêèìè íåéðîíàìè íà êëåòêàõ ïîòîâûõ æåëåç. Ìåäèàòîðîì ÷àñòè ñèìïàòè÷åñêèõ ïîñòãàíãëèîíàðîâ ÿâëÿåòñÿ äîôàìèí (ÄÀ). Àêñîíû ýòèõ íåéðîíîâ îáðàçóþò íà èííåðâèðóåìûõ èìè ãëàäêèõ ìûøöàõ ïèëîðè÷åñêîãî æîìà, ñôèíêòåðà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, ìåçåíòåðèàëüíûõ è ïî÷å÷íûõ ñîñóäîâ (àðòåðèîë) äîôàìèíåðãè÷åñêèå ñèíàïñû. Âîçäåéñòâóÿ íà ôóíêöèè õîëèíåðãè÷åñêèõ èëè àäðåíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ, Ë ìîãóò èçìåíÿòü (óñèëèâàòü èëè îñëàáëÿòü) ýôôåðåíòíóþ èííåðâàöèþ èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ, à ñëåäîâàòåëüíî, èçìåíÿòü ñòåïåíü (èíòåíñèâíîñòü) ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ïîñëåäíèõ (ñì. òàáë. 5). Ïðè ýòîì Ë èçìåíÿþò ñèíàïòè÷åñêóþ ïåðåäà÷ó îäíèì èç ñëåäóþùèõ ñïîñîáîâ: 1) óâåëè÷èâàþò èëè óìåíüøàþò äåéñòâóþùóþ êîíöåíòðàöèþ ìåäèàòîðà â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè; 2) èìèòèðóþò äåéñòâèå ìåäèàòîðà; 3) ïðîòèâîäåéñòâóþò âëèÿíèþ ìåäèàòîðà, áóäó÷è åãî êîíêóðåíòíûìè àíòàãîíèñòàìè èëè íåêîíêóðåíòíî áëîêèðóÿ õåìîâîçáóäèìûå èîííûå êàíàëû; 4) àêòèâèðóþò èëè áëîêèðóþò ïîòåíöèàëîçàâèñèìûå èîííûå êàíàëû. 1. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÄÅÉÑÒÂÓÞÙÈÅ ÍÀ ÕÎËÈÍÅÐÃÈ×ÅÑÊÓÞ ÈÍÍÅÐÂÀÖÈÞ ÎÐÃÀÍΠÑðåäñòâà, âëèÿþùèå íà õîëèíåðãè÷åñêóþ èííåðâàöèþ îðãàíîâ, äåéñòâóþò íà õîëèíåðãè÷åñêèå ñèíàïñû, îáðàçîâàííûå ýôôåðåíòíûìè íåðâàìè. Ïðè ýòîì îíè âîçäåéñòâóþò íà ïðîöåññû, ïðîòåêàþùèå â ïðåñèíàïñå (ñèíòåç, äåïîíèðîâàíèå, èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå ìåäèàòîðà àöåòèëõîëèíà, òðàíñïîðò õîëèíà âíóòðü àêñîíà), ëèáî íà ïîñòñèíàïòè÷åñêèå ïðîöåññû (õîëèíîðåöåïöèÿ, èçìåíåíèå èîííîé ïðîíèöàåìîñòè ïîñòñèíàïòè÷åñêîé ìåìáðàíû èëè âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè âòîðè÷íûõ ïîñðåäíèêîâ, ýíçèìàòè÷åñêàÿ èíàêòèâàöèÿ àöåòèëõîëèíà). Ñèíòåç àöåòèëõîëèíà (ÀÕ) îñóùåñòâëÿåòñÿ â õîëèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíàõ èç õîëèíà è óêñóñíîé êèñëîòû ïðè ó÷àñòèè êîýíçèìà À è õîëèíàöåòèëàçû (õîëèíàöåòèëòðàíñôåðàçû). Äåïîíèðóåòñÿ ÀÕ â ñèíàïòè÷åñêèõ ïóçûðüêàõ, à òàêæå âíåâåçèêóëÿðíûõ äåïî, ãäå ÀÕ íàõîäèòñÿ â ñâÿçàííîé ñ áåëêàìè è ÀÒÔ ôîðìå, íî ìîæåò ëåãêî äåñîðáèðîâàòüñÿ è ïîïîëíÿòü çàïàñû äåïîíèðóåìîãî â âåçèêóëàõ ìåäèàòîðà.  ñâîáîäíîé ôîðìå âíå ìåñò äåïîíèðîâàíèÿ ÀÕ â íåéðîíå íå ïðèñóòñòâóåò, ïîñêîëüêó ðàçðóøàåòñÿ àöåòèëõîëèíýñòåðàçîé. Ïîòåíöèàë äåéñòâèÿ, äîñòèãàÿ òåðìèíàëè àêñîíà õîëèíåðãè÷åñêîãî íåéðîíà è âûçûâàÿ äåïîëÿðèçàöèþ åå ìåìáðàíû, îáåñïå÷èâàåò ïîñòóïëåíèå ÷åðåç ï/ç Ñà-êàíàëû Ñà 2+ âíóòðü òåðìèíàëè è îäíîâðåìåííîå âûñâîáîæäåíèå ïîñðåäñòâîì ýêçîöèòîçà ñîäåðæèìîãî íåñêîëüêèõ (èëè äåñÿòêîâ ) ñèíàïòè÷åñêèõ ïóçûðüêîâ â ñèíàïòè÷åñêóþ ùåëü. 44 Ðåàêöèÿ îðãàíîâ íà ðàçäðàæåíèå âåãåòàòèâíûõ íåðâîâ (è âîçäåéñòâèå ËÂ, óñèëèâàþùèõ èõ ôóíêöèþ) Îðãàí, ôóíêöèÿ ÑÅÐÄÖÅ ÷àñòîòà ñîêðàùåíèé ñèëà ñîêðàùåíèé ïðîâîäèìîñòü âîçáóäèìîñòü ÑÎÑÓÄÛ êîæè ìåçåíòåðèàëüíûå ñêåëåòíûõ ìûøö ñåðäöà, ìîçãà ÁÐÎÍÕÈ òîíóñ ìûøö ñåêðåöèÿ æåëåç ÆÅËÓÄÎÊ, ÊÈØÊÈ ïåðèñòàëüòèêà òîíóñ ñôèíêòåðîâ ñåêðåöèÿ æåëåç (æåëóäêà) ÆÅË×ÍÛÉ ÏÓÇÛÐÜ ïðîòîêè (ìûøöû) ÌÎ×ÅÂÎÉ ÏÓÇÛÐÜ äåòðóçîð (ìûøöû) ñôèíêòåð ÌÎ×ÅÒÎ×ÍÈÊÈ ÃËÀÇ,âíóòð.ìûøöû: ðàñøèðÿþùàÿ çðà÷îê ñóæèâàþùàÿ çðà÷îê öèëèàðíàÿ ÌÀÒÊÀ (áåðåìåííàÿ) òåëî øåéêà ÆÅËÅÇÛ, ñåêðåöèÿ ñëåçíûå ñëþííûå ïîòîâûå Òàáëèöà 5 Èçìåíåíèÿ ôóíêöèè îðãàíîâ ïðè ðàçäðàæåíèè ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ íåðâîâ ñíèæàåòñÿ (îñòàíîâêà) óìåíüøàåòñÿ çàìåäëÿåòñÿ (a-v áëîê) ïîíèæàåòñÿ ïîâûøàåòñÿ -"óñêîðÿåòñÿ ïîâûøàåòñÿ íå èííåðâèðóþòñÿ -"ðàñøèðÿþòñÿ -"- ñóæèâàþòñÿ -"-"-"- ïîâûøàåòñÿ (ñïàçì) -"- ñíèæàåòñÿ -"- óñèëèâàåòñÿ ñíèæàåòñÿ óñèëèâàåòñÿ îñëàáëÿåòñÿ ïîâûøàåòñÿ -"(äîáàâî÷íûõ) ñîêðàùàþòñÿ ðàññëàáëÿþòñÿ ñîêðàùåíèå ðàññëàáëåíèå íå èííåðâèðóþòñÿ ðàññëàáëåíèå ñîêðàùåíèå ñîêðàùåíèå íå èííåðâèðóåòñÿ ñîêðàùåíèå ñîêðàùåíèå (áëèçêîå âèäåíèå) ñîêðàùåíèå íå èííåðâèðóåòñÿ ðàññëàáëåíèå(äàëüíåå âèäåíèå) íå èííåðâèðóåòñÿ ñîêðàùåíèå ñîêðàùåíèå (äî 16 è îò 37-40 íåäåëü) ðàññëàáëåíèå óñèëåíèå -"-, æèäêîé ñëþíû íå èííåðâèðóþòñÿ íå èííåðâèðóþòñÿ óñèë.,ãóñòîé ñëþíû óñèëåíèå 45 Âûñâîáîæäåííûå íåðâíûì èìïóëüñîì ìîëåêóëû ÀÕ (îò 10000 äî 5 ìëí. â ðàçíûõ õîëèíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñàõ) äèôôóíäèðóþò â çàïîëíÿþùóþ ñèíàïòè÷åñêóþ ùåëü æèäêóþ ôàçó è ñîóäàðÿþòñÿ ñ ïîâåðõíîñòüþ ïîñòñèíàïòè÷åñêîé ìåìáðàíû. Ïðè ýòîì ÷àñòü ìîëåêóë ÀÕ, êîòîðàÿ ñòàëêèâàåòñÿ ñ àöåòèëõîëèíýñòåðàçîé, ïðèñóòñòâóþùåé â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè è âìîíòèðîâàííîé â ïîâåðõíîñòü ïîñòñèíàïòè÷åñêîé ìåìáðàíû, ïîäâåðãàåòñÿ ãèäðîëèçó äî õîëèíà è óêñóñíîé êèñëîòû, íî áîëüøàÿ ÷àñòü ìîëåêóë ÀÕ âçàèìîäåéñòâóåò ñ õîëèíîðåöåïòîðàìè, ëîêàëèçîâàííûìè â ïîñòñèíàïòè÷åñêîé ìåìáðàíå èííåðâèðóåìîé êëåòêè. Ðåçóëüòàòîì òàêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ (õîëèíîðåöåïöèè) ÿâëÿåòñÿ àêòèâàöèÿ õîëèíîðåöåïòîðîâ (ÕÐ). Êëåòêè, èííåðâèðóåìûå õîëèíåðãè÷åñêèìè íåéðîíàìè, ìîãóò èìåòü ÕÐ Í- ëèáî Ì-òèïà (íèêîòèíî÷óâñòâèòåëüíûå ëèáî ìóñêàðèíî÷óâñòâèòåëüíûå). Í-ÕÐ ÿâëÿþòñÿ ðåöåïòîðàìè-êàíàëàìè. Èõ àêòèâàöèÿ ñîïðîâîæäàåòñÿ óâåëè÷åíèåì ïðîâîäèìîñòè ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàí êëåòîê, ãëàâíûì îáðàçîì äëÿ èîíîâ íàòðèÿ (ñì. òàáë. 3), ÷òî âåäåò ê ðàçâèòèþ ÂÏÑÏ. Åñëè àìïëèòóäà ÂÏÑÏ ïðåâûøàåò êðèòè÷åñêóþ âåëè÷èíó (êðèòè÷åñêèé óðîâåíü äåïîëÿðèçàöèè), òî ÂÏÑÏ ãåíåðèðóåò ÏÄ è èííåðâèðóåìàÿ êëåòêà âîçáóæäàåòñÿ. Í-ÕÐ ëîêàëèçóþòñÿ â íåðâíî-ìûøå÷íûõ áëÿøêàõ êëåòîê ñêåëåòíûõ ìûøö, ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàíàõ íåéðîíîâ ñèìïàòè÷åñêèõ è ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ ãàíãëèåâ, â õðîìàôôèííûõ êëåòêàõ íàäïî÷å÷íèêîâ è ñèíîêàðîòèäíûõ òåëåö.  ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàíàõ êëåòîê, êîòîðûå èííåðâèðóþòñÿ ïîñòãàíãëèîíàðíûìè ïàðàñèìïàòè÷åñêèìè íåéðîíàìè (òàêæå â êëåòêàõ ïîòîâûõ æåëåç), ëîêàëèçîâàíû Ì-ÕÐ. Îíè ñîïðÿæåíû ñ ðàçíûìè G-áåëêàìè (ñì. ðèñ.3). Àêòèâàöèÿ ýòîãî òèïà ÕÐ ñîïðîâîæäàåòñÿ ëèáî èçìåíåíèåì Ê-ïðîâîäèìîñòè (Ì 2 -ÕÐ), ëèáî ïîâûøåíèåì âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè IP 3 , ÄÀG è óñèëåíèåì âûñâîáîæäåíèÿ èîíîâ êàëüöèÿ èç âíóòðèêëåòî÷íûõ äåïî (Ì 1 - è Ì 3 -ÕÐ). Èçâåñòíî, ÷òî óâåëè÷åíèå âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè êàëüöèÿ â êëåòêàõ ãëàäêèõ ìûøö âåäåò ê èõ ñîêðàùåíèþ, à â êëåòêàõ æåëåç - ê óñèëåíèþ ñåêðåòîðíîé äåÿòåëüíîñòè. Óâåëè÷åíèå Ê- ïðîâîäèìîñòè ñîïðîâîæäàåòñÿ ãèïåðïîëÿðèçàöèåé êëåòîê è òîðìîæåíèåì èõ ôóíêöèé, à ñíèæåíèå - ê äåïîëÿðèçàöèè è âîçáóæäåíèþ êëåòîê. Ïîñðåäñòâîì îïèñàííîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ïðîöåññîâ îñóùåñòâëÿåòñÿ òàê íàçûâàåìàÿ ïåðåäà÷à íåðâíîãî èìïóëüñà ñ õîëèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ íà äðóãèå íåéðîíû (íàïð. â âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèÿõ), ìûøå÷íûå èëè ñåêðåòîðíûå êëåòêè, âåäóùàÿ ê èçìåíåíèþ ôóíêöèè ïîñëåäíèõ. Çàâåðøàåò ýòó ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ïðîöåññîâ äèññîöèàöèÿ êîìïëåêñîâ ÀÕ-ÕÐ, ïîñëå ÷åãî ÕÐ ïåðåõîäÿò â èñõîäíîå (ãîòîâîå ê àêòèâàöèè), ñîñòîÿíèå, à ÀÕ ãèäðîëèçóåòñÿ àöåòèëõîëèíýñòåðàçîé è ñèíàïñ îêàçûâàåòñÿ ñïîñîáíûì ê ïåðåäà÷å ñëåäóþùåãî èìïóëüñà. Ë ìîãóò óñèëèâàòü èëè èìèòèðîâàòü âëèÿíèå õîëèíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ íà îðãàíû (õîëèíîïîçèòèâíûå ñðåäñòâà) ëèáî îñëàáëÿòü è óñòðàíÿòü (âûêëþ÷àòü) õîëèíåðãè÷åñêóþ èõ èííåðâàöèþ (õîëèíîíåãàòèâíûå ñðåäñòâà). 1.1. ÕÎËÈÍÎÏÎÇÈÒÈÂÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ê õîëèíîïîçèòèâíûì ñðåäñòâàì îòíîñÿòñÿ âåùåñòâà, êîòîðûå: 1) óñèëèâàþò âëèÿíèå õîëèíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ íà èííåðâèðóåìûå îðãàíû ïóòåì èíãèáèöèè àöåòèëõîëèíýñòåðàçû (àíòèõîëèíýñòåðàçíûå ñðåäñòâà) èëè óñèëåíèÿ èìïóëüñíîãî âûñâîáîæäåíèÿ ìåäèàòîðà (àìèðèäèí); 2) èìèòèðóþò âëèÿíèå õîëèíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ íà êëåòêè (õîëèíîìèìåòèêè). 46 Ôàðìàêîëîãèÿ àíòèõîëèíýñòåðàçíûõ ñðåäñòâ (ÀÕÝÑ) Õîëèíîïîçèòèâíîå äåéñòâèå ÀÕÝÑ îáóñëîâëåíî çàòðóäíåíèåì ýíçèìàòè÷åñêîé èíàêòèâàöèè ìåäèàòîðà ÀÕ â ðåçóëüòàòå èíãèáèöèè àöåòèëõîëèíýñòåðàçû - ôåðìåíòà, ðàçðóøàþùåãî (ãèäðîëèçóþùåãî) àöåòèëõîëèí. Óæå óïîìèíàëîñü, ÷òî âûñâîáîæäåííûé èç ñèíàïòè÷åñêèõ ïóçûðüêîâ ÀÕ ïî ïóòè ê ÕÐ ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàí êëåòîê ÷àñòè÷íî ãèäðîëèçóåòñÿ àöåòèëõîëèíýñòåðàçîé. Èíãèáèðóÿ ýòîò ôåðìåíò è ïðåïÿòñòâóÿ ãèäðîëèçó àöåòèëõîëèíà, ÀÕÝÑ óâåëè÷èâàþò êîíöåíòðàöèþ ÀÕ âáëèçè ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ õîëèíîðåöåïòîðîâ (â áèîôàçå), äåëàÿ âîçìîæíûì àêòèâàöèþ áîëüøåãî ÷èñëà ÕÐ, èìåþùèõñÿ â ïîñòñèíàïòè÷åñêîé êëåòêå, è áîëåå çíà÷èòåëüíîå èçìåíåíèå åå ôóíêöèè. Ïî ñïîñîáó èíãèáèöèè àöåòèëõîëèíýñòåðàçû ÀÕÝÑ ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà âåùåñòâà îáðàòèìîãî è íåîáðàòèìîãî äåéñòâèÿ. Îáðàòèìî äåéñòâóþùèå ÀÕÝÑ (ïðîçåðèí, ïèðèäîñòèãìèíà áðîìèä, ãàëàíòàìèíà ãèäðîáðîìèä) îáðàçóþò ñ àêòèâíûì öåíòðîì ôåðìåíòà èîííûå è âîäîðîäíûå ñâÿçè, êîòîðûå â ïðèñóòñòâèè âîäû ëåãêî ðàçðûâàþòñÿ è ÀÕÝÑ äèññîöèèðóåò èç êîìïëåêñà ñ ôåðìåíòîì. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü èíãèáèðóþùåãî àöåòèëõîëèíýñòåðàçó äåéñòâèÿ òàêèõ ÀÕÝÑ îáû÷íî íå âåëèêà (4-8 ÷àñîâ). Ê íåîáðàòèìî äåéñòâóþùèì ïðèíàäëåæàò ôîñôîðîðãàíè÷åñêèå ÀÕÝÑ, íåêîòîðûå èç êîòîðûõ èñïîëüçóþòñÿ â êà÷åñòâå Ë (íàïðèìåð, àðìèí), äðóãèå - â êà÷åñòâå ñðåäñòâ äëÿ áîðüáû ñ íàñåêîìûìè (õëîðîôîñ, äèõëîôîñ è äð.), òðåòüè ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ êàê áîåâûå îòðàâëÿþùèå âåùåñòâà (òàáóí, çàðèí, çîìàí). Ôîñôîðîðãàíè÷åñêèå ñîåäèíåíèÿ ôîñôîðèëèðóþò ãèäðîêñèë ñåðèíà â àêòèâíîì öåíòðå àöåòèëõîëèíýñòåðàçû, îáðàçóÿ ïðî÷íóþ êîâàëåíòíóþ ñâÿçü, ðàçðûâ êîòîðîé â âîäíîé ñðåäå ïðîòåêàåò ñ î÷åíü ìàëîé ñêîðîñòüþ ëèáî âîîáùå íåâîçìîæåí. Äåéñòâèå ýòèõ âåùåñòâ ïðîäîëæèòåëüíî (îò 12 ÷àñîâ äî íåñêîëüêèõ ñóòîê), èì ñâîéñòâåííà ôóíêöèîíàëüíàÿ êóìóëÿöèÿ. ÀÕÝÑ íåïîñðåäñòâåííî ñ ÕÐ íå âçàèìîäåéñòâóþò, è ïîýòîìó íå èçìåíÿþò ôóíêöèè êëåòîê ïîêà ê íèì íå ïîñòóïàþò èìïóëüñû ïî õîëèíåðãè÷åñêèì íåðâàì. Òàê, ÀÕÝÑ íå âëèÿþò íà àìïëèòóäó è ÷àñòîòó ñîêðàùåíèé èçîëèðîâàííîãî ñåðäöà, íî ðåçêî óñèëèâàþò âûçûâàåìîå ðàçäðàæåíèåì áëóæäàþùåãî íåðâà âàãóñíîå òîðìîæåíèå ñåðäöà. Ââåäåííûå â îðãàíèçì ÀÕÝÑ óñèëèâàþò âëèÿíèå íà îðãàíû âñåõ õîëèíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ (ò.ê. àöåòèëõîëèíýñòåðàçà èìååòñÿ â ëþáîì õîëèíåðãè÷åñêîì ñèíàïñå), âûçûâàÿ ìíîæåñòâî ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ýôôåêòîâ. Ïðîíèêàþùèå ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð ÀÕÝÑ (ãàëàíòàìèíà áðîìèä, äîíåïåçèë, ÔÎÑ), èçìåíÿþò ôóíêöèþ õîëèíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ ìîçãà. ÀÕÝÑ óñèëèâàþò ôóíêöèþ êëåòîê ñëåçíûõ, ñëþííûõ æåëåç, ñåêðåòîðíûõ êëåòîê ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê æåëóäêà, êèøå÷íèêà, áðîíõîâ, ïîëó÷àþùèõ ïàðàñèìïàòè÷åñêóþ èííåðâàöèþ, à òàêæå ïîòîâûõ æåëåç, èííåðâèðóåìûõ ñèìïàòè÷åñêèìè, íî õîëèíåðãè÷åñêèìè íåðâàìè. Ýòè âåùåñòâà ïîâûøàþò òîíóñ è óñèëèâàþò ñîêðàùåíèÿ ãëàäêèõ ìûøö áðîíõîâ, æåëóäêà, êèøå÷íèêà, æåë÷íîãî ïóçûðÿ è æåë÷íîãî ïðîòîêà, ìî÷åâîãî ïóçûðÿ (äåòðóçîðà) è âíóòðåííèõ ãëàäêèõ ìûøö ãëàçà: êðóãîâîé ìûøöû ðàäóæêè, ðåñíè÷íîé ìûøöû.  ñâÿçè ñ âëèÿíèåì íà ìûøöû ãëàçà, ÀÕÝÑ âûçûâàþò 3 ãëàçíûõ ýôôåêòà: ñóæåíèå çðà÷êà, ïîíèæåíèå âíóòðèãëàçíîãî äàâëåíèÿ è ñïàçì 47 àêêîìîäàöèè (óñòàíîâêó ãëàçà íà áëèæíþþ òî÷êó ÿñíîãî âèäåíèÿ). Ïåðâûå 2 ýôôåêòà îáóñëîâëåíû óñèëåíèåì âëèÿíèÿ öèëèàðíîãî íåðâà íà êðóãîâóþ ìûøöó ðàäóæêè è åå ñîêðàùåíèåì. Âîçíèêàþùåå ñóæåíèå çðà÷êà ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàñòÿæåíèåì ðàäóæêè â ñòîðîíó îñåâîé ëèíèè ãëàçà è åå óïëîùåíèåì. Ïðè ýòîì ðàñêðûâàþòñÿ óãëû ïåðåäíåé êàìåðû ãëàçà è ôîíòàíîâû ïðîñòðàíñòâà, ÷åðåç êîòîðûå îñóùåñòâëÿåòñÿ îòòîê âíóòðèãëàçíîé æèäêîñòè â øëåìîâ êàíàë è äàëåå â âåíîçíóþ ñèñòåìó ãëàçà. Óñêîðåíèå îòòîêà ñîïðîâîæäàåòñÿ ñíèæåíèåì âíóòðèãëàçíîãî äàâëåíèÿ. Íåîáõîäèìîñòü ïîíèçèòü âíóòðèãëàçíîå äàâëåíèå âîçíèêàåò ïðè ëå÷åíèè ãëàóêîìû - õðîíè÷åñêîãî çàáîëåâàíèÿ, ïðîÿâëÿþùåãîñÿ ñòîéêèì ïîâûøåíèåì âíóòðèãëàçíîãî äàâëåíèÿ è âåäóùåãî ê ñëåïîòå ââèäó äëèòåëüíîãî èçáûòî÷íîãî äàâëåíèÿ íà ñåò÷àòêó ãëàçà. Ñïàçì àêêîìîäàöèè âîçíèêàåò â ðåçóëüòàòå ñîêðàùåíèÿ ðåñíè÷íîé (öèëèàðíîé) ìûøöû è ñâÿçàííîãî ñ ýòèì ïåðåìåùåíèÿ öèëèàðíîãî òåëà ê îñåâîé ëèíèè ãëàçà.  ñâÿçè ñ ýòèì öèííîâû ñâÿçêè ðàññëàáëÿþòñÿ è õðóñòàëèê â ñèëó ñâîåé ýëàñòè÷íîñòè ïðèîáðåòàåò áîëüøóþ êðèâèçíó è ñèëüíåå ïðåëîìëÿåò ñâåòîâûå ëó÷è.  ýòîì ñëó÷àå ãëàç ÿñíî ðàçëè÷àåò áëèçêî ðàñïîëîæåííûå ïðåäìåòû, à îòäàëåííûå íå èìåþò ÷åòêèõ êîíòóðîâ. Óñèëèâàÿ âëèÿíèå áëóæäàþùåãî íåðâà íà ñåðäöå, ÀÕÝÑ óìåíüøàþò ÷àñòîòó è ñèëó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, çàìåäëÿþò ñêîðîñòü ïðîâåäåíèÿ ïî ïðîâîäÿùåé ñèñòåìå ìèîêàðäà. Íåñìîòðÿ íà óãíåòåíèå äåÿòåëüíîñòè ñåðäöà è óìåíüøåíèå ìèíóòíîãî îáúåìà êðîâîòîêà (ÌÎÊ), ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå (ÑÀÄ) ñóùåñòâåííî íå ñíèæàåòñÿ, ò.ê. ÀÕÝÑ ïîâûøàþò êîíöåíòðàöèþ ÀÕ â ñèíàïñàõ âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèåâ è âîçáóæäàþò ñèìïàòè÷åñêèå ïîñòãàíãëèîíàðû, èííåðâèðóþùèå ñîñóäû, óâåëè÷èâàÿ îáùåå ïåðèôåðè÷åñêîå ñîïðîòèâëåíèå ñîñóäîâ (ÎÏÑ). Âîçáóæäåíèåì ñèìïàòè÷åñêèõ ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíîâ îáóñëîâëåíà ñïîñîáíîñòü ÀÕÝÑ óñèëèâàòü ðèòìè÷åñêèå ñîêðàùåíèÿ ìàòêè, ÷òî äàåò âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàòü íåêîòîðûå èç íèõ äëÿ óñèëåíèÿ ðîäîâ ïðè ñëàáîñòè ðîäîâîé äåÿòåëüíîñòè. ÀÕÝÑ îáëåã÷àþò íåðâíî-ìûøå÷íîå ïðîâåäåíèå ñ ñîìàòè÷åñêèõ íåðâîâ íà ñêåëåòíûå ìûøöû. Áëàãîäàðÿ ýòîìó ÀÕÝÑ ýôôåêòèâíû ïðè ìèàñòåíèè è ñïîñîáíû âðåìåííî óñòðàíÿòü íàðóøåíèå íåðâíî-ìûøå÷íîé ïåðåäà÷è ïðè ýòîì çàáîëåâàíèè. Îíè óñòðàíÿþò òàêæå ìèîðåëàêñàöèþ, âûçâàííóþ ïðèìåíåíèåì àíòèäåïîëÿðèçóþùèõ ìèîðåëàêñàíòîâ (ñì. íèæå). Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Àíòèõîëèíýñòåðàçíûå ñðåäñòâà èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ myasthenia gravis, äëÿ óñòðàíåíèÿ ýôôåêòîâ àíòèäåïîëÿðèçóþùèõ êóðàðåïîäîáíûõ ìèîðåëàêñàíòîâ; äëÿ óñêîðåíèÿ ðîäîâ ïðè ñëàáîñòè ðîäîâîé äåÿòåëüíîñòè; ïðè àòîíèÿõ (â òîì ÷èñëå, ïîñëåîïåðàöèîííûõ) ìî÷åâîãî ïóçûðÿ èëè êèøå÷íèêà ñ öåëüþ ïîâûøåíèÿ òîíóñà ãëàäêèõ ìûøö ýòèõ îðãàíîâ è âîññòàíîâëåíèÿ ïåðèñòàëüòèêè.  ýòèõ ñëó÷àÿõ íàçíà÷àþò âíóòðü èëè â ôîðìå èíúåêöèé ïðîçåðèí èëè ïèðèäîñòèãìèíà áðîìèä. Äëÿ ëå÷åíèÿ ãëàóêîìû èíñòèëëèðóþò 1-2 êàïëè ðàñòâîðà ïðîçåðèíà (0,5 %), èëè àðìèíà (0,01 %) â êîíúþêòèâàëüíûé ìåøîê ãëàóêîìàòîçíîãî ãëàçà. Ïðîíèêàþùèå ÷åðåç ÃÝÁ äîíåïåçèë è ãàëàíòàìèíà áðîìèä èñïîëüçóþò äëÿ ëå÷åíèÿ äåìåíöèè (ñëàáîóìèÿ) òèïà Àëüöãåéìåðà. 48 Áëîêàòîðû ï/ç êàëèåâûõ êàíàëîâ Ïèìàäèí (4-àìèíîïèðèäèí) è åãî òðèöèêëè÷åñêèå ïðîèçâîäíûå (àìèðèäèí, òàêðèí) ÿâëÿþòñÿ áëîêàòîðàìè ï/ç Ê+ -êàíàëîâ âîçáóäèìûõ ìåìáðàí. Äâà ïîñëåäíèõ îáëàäàþò òàêæå ñâîéñòâàìè èíãèáèòîðîâ õîëèíýñòåðàçû. Áëîêèðóÿ ï/ç Ê + -êàíàëû òåðìèíàëåé àêñîíîâ õîëèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, ýòè âåùåñòâà óâåëè÷èâàþò ïðîäîëæèòåëüíîñòü ïîòåíöèàëà äåéñòâèÿ è îáëåã÷àþò âûñâîáîæäåíèå èìè ìåäèàòîðà àöåòèëõîëèíà. Ïèìàäèí (ïåðîðàëüíî è â/â) ïðèìåíÿþò äëÿ óñòðàíåíèÿ íåðâíî-ìûøå÷íîé áëîêàäû ó ïàöèåíòîâ áîëüíûõ áîòóëèçìîì, ïîñêîëüêó áîòóëîòîêñèí óãíåòàåò èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå àöåòèëõîëèíà òåðìèíàëÿìè àêñîíîâ ìîòîíåéðîíîâ. Àìèðèäèí ìîæåò ïðèìåíÿòñÿ ïðè ìèàñòåíèè, äëÿ ñòèìóëÿöèè ðîäîâîé äåÿòåëüíîñòè, íî ãëàâíûì îáðàçîì èñïîëüçóåòñÿ ïðè îðãàíè÷åñêèõ ïîðàæåíèÿõ ÖÍÑ, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ íàðóøåíèÿìè äâèãàòåëüíûõ ôóíêöèé: ãåìèïàðåçå, ïàðåçå ëèöåâîãî íåðâà, íàðóøåíèÿõ ïàìÿòè, ïðè äåìåíöèè Àëüöãåéìåðà. ÕÎËÈÍÎÌÈÌÅÒÈÊÈ Õîëèíîìèìåòèêàìè íàçûâàþò âåùåñòâà, êîòîðûå ïîäîáíî ìåäèàòîðó àöåòèëõîëèíó àêòèâèðóþò ÕÐ ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàí êëåòîê, ïîëó÷àþùèõ õîëèíåðãè÷åñêóþ èííåðâàöèþ, è âîñïðîèçâîäÿò (èìèòèðóþò) âëèÿíèå õîëèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ (ìåäèàòîðà ýòèõ êëåòîê ÀÕ) íà èñïîëíèòåëüíûå îðãàíû. Ñàì ÀÕ (Acetylcholini chloridum), ââåäåííûé âíóòðèâåííî, âîñïðîèçâîäèò ýôôåêòû ðàçäðàæåíèÿ õîëèíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ, íî äåéñòâóåò êðàòêîâðåìåííî (2-5 ìèí), ïîñêîëüêó áûñòðî ãèäðîëèçóåòñÿ óæå â êðîâè ïñåâäîõîëèíýñòåðàçîé ïëàçìû è ñ åùå áîëüøåé ñêîðîñòüþ èíàêòèâèðóåòñÿ â õîëèíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñàõ ñïåöèôè÷åñêîé àöåòèëõîëèíýñòåðàçîé. Áëèçêèé àöåòèëõîëèíó ñèíòåòè÷åñêèé ñòðóêòóðíûé àíàëîã Carbacholinum CH3 O C a O OH CH3 CH H O CH2 c CH CH2 + CH3 N CH3 CH3 + CH2 N CH3 CH3 CH3 b O H 2N C O CH3 N CH2 d Í C + CH3 CH2 N CH3 CH3 CH2 N e + + (CH3)3N CH2CH2 O C CH2 CH2 C O CH2 CH2 N (CH3)3 Î Î Ðèñ.6. Ñòðóêòóðíûå àíàëîãè-àãîíèñòû àöåòèëõîëèíà (à): êàðáàõîëèí (b), ìóñêàðèí (c), íèêîòèí (d), äèòèëèí (e). 49 (ðèñ. 6) äåéñòâóåò ïîäîáíî ÀÕ, íî áîëåå ïðîäîëæèòåëüíî (äî 2 ÷àñîâ), ò.ê. íå ãèäðîëèçóåòñÿ õîëèíýñòåðàçàìè. Îáà âåùåñòâà íå îáëàäàþò èçáèðàòåëüíîñòüþ äåéñòâèÿ, àêòèâèðóÿ êàê Ì- , òàê è Í-ÕÐ, è â íàñòîÿùåå âðåìÿ óòðàòèëè ïðàêòè÷åñêîå çíà÷åíèå. Ñóùåñòâóþò, îäíàêî, ñòðóêòóðíûå àíàëîãè ÀÕ, èìåþùèå îñíîâíûå ñòðóêòóðíûå îñîáåííîñòè åãî ìîëåêóëû, íî è ñóùåñòâåííûå îòëè÷èÿ (ðèñ. 6). Òàêèå âåùåñòâà ñïîñîáíû èçáèðàòåëüíî àêòèâèðîâàòü ëèáî Ì-ÕÐ, ëèáî Í-ÕÐ. Èõ ñîîòâåòñòâåííî íàçûâàþò Ì-õîëèíîìèìåòèêàìè è Í-õîëèíîìèìåòèêàìè. Ôàðìàêîëîãèÿ Ì-õîëèíîìèìåòèêîâ Äàâíî èçâåñòíî, ÷òî ÿä ìóõîìîðîâ ìóñêàðèí (ðèñ. 6) âîñïðîèçâîäèò ýôôåêòû ðàçäðàæåíèÿ ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ, íî â îòëè÷èå îò àöåòèëõîëèíà íå âëèÿåò íà ñêåëåòíûå ìûøöû, õðîìàôôèííûå êëåòêè íàäïî÷å÷íèêîâ è êàðîòèäíûõ òåëåö, íå âîçáóæäàåò âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèåâ, ò.å. íå èçìåíÿåò ôóíêöèþ êëåòîê, êîòîðûå âîçáóæäàþòñÿ íèêîòèíîì (àëêàëîèä òàáàêà). Îòñþäà ïîÿâèëîñü ïåðâîíà÷àëüíîå ïðåäñòàâëåíèå î ìóñêàðèíî- è íèêîòèíî÷óâñòâèòåëüíûõ êëåòêàõ, èçáèðàòåëüíàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü êîòîðûõ ê ìóñêàðèíó è íèêîòèíó, êàê âûÿñíèëîñü ïîçæå, îáóñëîâëåíà íàëè÷èåì â íèõ ëèáî Ì-, ëèáî Í-õîëèíîðåöåïòîðîâ (àááðåâèàòóðû Ì è Í(N) ïðîèñõîäÿò îò ïåðâûõ áóêâ íàçâàíèé ýòèõ ÿäîâ). Ââèäó âûñîêîé òîêñè÷íîñòè ìóñêàðèí íå èñïîëüçóåòñÿ â ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêå, íî äðóãèå âåùåñòâà ñ àíàëîãè÷íûìè ñâîéñòâàìè (ïèëîêàðïèíà ãèäðîõëîðèä, àöåêëèäèí) íàõîäÿò ïðèìåíåíèå. Èçáèðàòåëüíî àêòèâèðóÿ ÌÕÐ, ýòè âåùåñòâà èçìåíÿþò ôóíêöèþ òîëüêî òåõ êëåòîê, êîòîðûå èííåðâèðóþòñÿ ïîñòãàíãëèîíàðíûìè ïàðàñèìïàòè÷åñêèìè íåéðîíàìè, à òàêæå ïîòîâûõ æåëåç è íåêîòîðûõ íåéðîíîâ èíòðàìóðàëüíûõ ãàíãëèåâ, ò.å. êëåòîê, èìåþùèõ Ì-ÕÐ. Ýòè âåùåñòâà óñèëèâàþò ôóíêöèþ ñëåçíûõ , ñëþííûõ, ïîòîâûõ æåëåç, ñåêðåòîðíûõ êëåòîê ñëèçèñòûõ æåëóäêà, êèøå÷íèêà, áðîíõîâ. Îíè ïîâûøàþò òîíóñ ìûøö è ìîòîðèêó æåëóäêà, êèøå÷íèêà, ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, æåë÷íîãî ïóçûðÿ è ïðîòîêà, áðîíõîâ. Âûçûâàÿ ñîêðàùåíèå êðóãîâîé è öèëèàðíîé ìûøö ãëàçà, Ì-õîëèíîìèìåòèêè ñóæèâàþò çðà÷îê, ïîíèæàþò âíóòðèãëàçíîå äàâëåíèå, âûçûâàþò ñïàçì àêêîìîäàöèè. Îíè óìåíüøàþò ÷àñòîòó è ñèëó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé â ðåçóëüòàòå ÷åãî ñíèæàåòñÿ ÌÎÊ, âûçûâàþò ðàñøèðåíèå ñîñóäîâ, óìåíüøåíèå ÎÏÑ è ñíèæåíèå ÑÀÄ. Ïðèìåíÿþòñÿ ïðè àòîíèÿõ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ è êèøå÷íèêà (àöåêëèäèí â èíúåêöèÿõ), äëÿ ëå÷åíèÿ ãëàóêîìû (1-5 % ðàñòâîðû ïèëîêàðïèíà â âèäå ãëàçíûõ êàïåëü). Ôàðìàêîëîãèÿ Í-õîëèíîìèìåòèêîâ Ñïîñîáíîñòüþ àêòèâèðîâàòü Í-ÕÐ îáëàäàþò àëêàëîèäû òàáàêà (íèêîòèí; ñì. ðèñ. 6), ëîáåëèè îäóòëîé (ëîáåëèí) è öèòèçèí - àëêàëîèä òåðìîïñèñà. Èõ ìåäèöèíñêîå ïðèìåíåíèå îãðàíè÷åíî òåì, ÷òî ýòè âåùåñòâà âûçûâàþò ìíîãèå íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû (ñëþíîòå÷åíèå, ôàñöèêóëÿöèè ñêåëåòíûõ ìûøö, íàðóøåíèÿ àêêîìîäàöèè è äð.), à òàêæå îáëàäàþò äâóõôàçíûì äåéñòâèåì: àêòèâèðóÿ Í-ÕÐ, îíè âûçûâàþò äåñåíñèòèçàöèþ ïîñëåäíèõ, ïåðåâîäÿ Í-ÕÐ â êîíôîðìàöèþ íåñïîñîáíóþ àêòèâèðîâàòüñÿ ìåäèàòîðîì. Òàêèì îáðàçîì Í-õîëèíîìèìåòè÷åñêîå äåéñòâèå ýòèõ âåùåñòâ áûñòðî ñìåíÿåòñÿ õîëèíîáëîêèðóþùèì. Îäíàêî ñïîñîáíîñòü Í-õîëèíîìèìåòèêîâ êðàòêîâðåìåííî àêòèâèðîâàòü Í-ÕÐ êëåòîê êàðîòèäíûõ òåëåö è ðåôëåêòîðíî âîçáóæäàòü äûõàòåëüíûé öåíòð ïî50 çâîëÿåò èñïîëüçîâàòü èõ (Lobålini hydrochloridum, âíóòðèâåííî) ïðè ðåôëåêòîðíîì óãíåòåíèè è ïàðàëè÷å äûõàòåëüíîãî öåíòðà, ñîïðîâîæäàþùåìñÿ óãíåòåíèåì èëè ïðåêðàùåíèåì äûõàíèÿ. Òàêèå íàðóøåíèÿ ôóíêöèè äûõàòåëüíîãî öåíòðà âîçíèêàþò ïðè äåéñòâèè ðàçäðàæàþùèõ âåùåñòâ (àììèàê, ÷åðåìóõà) íà ñëèçèñòûå îáîëî÷êè âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ïðè óòîïëåíèè . Íèêîòèí ïðåäñòàâëÿåò èíòåðåñ äëÿ âðà÷à êàê øèðîêî ðàñïðîñòðàíåííûé áûòîâîé ÿä, ââîäèìûé â îðãàíèçì îáû÷íî ïîñðåäñòâîì êóðåíèÿ òàáàêà. Ïåðâîíà÷àëüíî ïðè èíãàëÿöèè íèêîòèíà (ñ òàáà÷íûì äûìîì) íàáëþäàåòñÿ ñòèìóëÿöèÿ äûõàíèÿ, áðàäèêàðäèÿ, ñìåíÿþùàÿñÿ òàõèêàðäèåé, ãèïåðñàëèâàöèÿ, òîøíîòà, ðâîòà, èçìåíåíèå äèàìåòðà çðà÷êà, íàðóøåíèÿ çðåíèÿ, íåçàêîíîìåðíûå êîëåáàíèÿ ÑÀÄ. Ïî ìåðå óïîòðåáëåíèÿ íèêîòèíà ê íåìó ðàçâèâàåòñÿ ïðèâûêàíèå è îïèñàííûå ïðåèìóùåñòâåííî âåãåòàòèâíûå ñèìïòîìû ñòàíîâÿòñÿ âñå ìåíåå âûðàæåííûìè èëè èñ÷åçàþò. Íà ïåðâûé ïëàí âûñòóïàåò ïñèõîñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò íèêîòèíà, îáóñëîâëåííûé åãî âëèÿíèåì íà ìîçã. Íèêîòèí ïîäàâëÿåò æàæäó, ãîëîä, óìåíüøàåò ñîíëèâîñòü, óòîìëåíèå, âðåìåííî ïîâûøàåò ðàáîòîñïîñîáíîñòü, ìûñëèòåëüíóþ äåÿòåëüíîñòü. Ýòîò ýôôåêò íèêîòèíà îáóñëîâëåí àêòèâàöèåé í-õîëèíîðåöåïòîðîâ â àêñîííûõ òåðìèíàëÿõ õîëèíåðãè÷åñêèõ, ÍÀ-, ÄÀ- è ãëóòàìàòåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ìîçãà, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåíèåì âûñâîáîæäåíèÿ ñîîòâåòñòâóþùèõ ìåäèàòîðîâ (òàáë. 6)è èõ âëèÿíèÿ íà ïîñòñèíàïòè÷åñêèå íåéðîíû ìîçãà. Ïñèõîñòèìóëèðóþùèå ñâîéñòâà ñëóæàò îñíîâîé ôîðìèðîâàíèÿ ïñèõè÷åñêîé çàâèñèìîñòè ê íèêîòèíó. Îäíàêî, ñèñòåìàòè÷åñêîå âäûõàíèå òàáà÷íîãî äûìà ïðèâîäèò ê ÷àñòûì âîñïàëèòåëüíûì çàáîëåâàíèÿì âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, óâåëè÷èâàåò âåðîÿòíîñòü çàáîëåâàíèÿ ðàêîì ãîðòàíè è ëåãêèõ. Òàáà÷íûé äûì ñîäåðæèò âåñüìà àêòèâíûé ãåíîòîêñè÷íûé êàíöåðîãåí 4-(ìåòèëíèòðîçàìèíî)-1-(3-ïèðèäèë)-1-áóòàí-îí. Ïîñêîëüêó ýòîò êàíöåðîãåí îáåçâðåæèâàåòñÿ âîññòàíîâëåíèåì äî ñîîòâåòñòâóþùåãî ñïèðòà ïîñðåäñòâîì äåãèäðîãåíàçû 11−β-ãèäðîñòåðîèäîâ, èíãèáèðóþùèå ýòîò ýíçèì âåùåñòâà (àëêîãîëü, æåë÷íûå êèñëîòû, õîëåñòåðèí, äåêñàìåòàçîí) ïîâûøàþò âåðîÿòíîñòü ðàçâèòèÿ ðàêà ó êóðèëüùèêîâ. Òàáëèöà 6 Àóòî- è ãåòåðîðåöåïòîðû ïðåñèíàïòè÷åñêèõ àêñîííûõ òåðìèíàëåé, ó÷àñòâóþùèõ â ðåãóëÿöèè âûñâîáîæäåíèÿ íåéðîìåäèàòîðîâ * Íåéðîìåäèàòîð Àöåòèëõîëèí Íîðàäðåíàëèí Äîôàìèí Cåðîòîíèí ÃÀÌÊ Ãëóòàìàò Àóòîðåöåïòîðû òîðìîçÿùèå îáëåã÷àþùèå Ì2 α2 D2/D3 HT1 ÃÀÌÊ mGlu Í-ÕÐ β2 Ãåòåðîðåöåïòîðû òîðìîçÿùèå îáëåã÷àþùèå α2, D2/D3, ÍÒ3 îïèàòíûå, Ì2, D2 Ì2, îïèàòíûå ÃÀÌÊÂ, α2 îïèàòíûå NMDA À1, Í-ÕÐ Í-ÕÐ, NMDA Í-ÕÐ * Ïðåñèíàïòè÷åñêîå âûñâîáîæäåíèå óêàçàííîãî â ëåâîé êîëîíêå ìåäèàòîðà óìåíüøàåòñÿ èëè óñèëèâàåòñÿ ïðè àêòèâàöèè àóòî- è ãåòåðîðåöåïòîðîâ, íàçâàííûõ â äðóãèõ êîëîíêàõ; òàáëèöà íå âêëþ÷àåò âñå ïðåñèíàïòè÷åñêèå ðåöåïòîðû. 51 Ñèñòåìàòè÷åñêàÿ ñòèìóëÿöèÿ ñèìïàòîàäðåíàëîâîé ñèñòåìû íèêîòèíîì ôîðìèðóåò íàêëîííîñòü ê ñîñóäèñòûì ñïàçìàì, ñïîñîáñòâóåò ðàçâèòèþ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè, èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà, ïåðèîäè÷åñêîìó âîçíèêíîâåíèþ ñåðäå÷íûõ àðèòìèé, óñêîðÿåò ðàçâèòèå àòåðîñêëåðîçà (îñîáåííî ñîñóäîâ ãîëîâíîãî ìîçãà). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Proserinum (Neostigmini methansulfas)- ñèíòåòè÷åñêîå àíòèõîëèíýñòåðàçíîå ñðåäñòâî. Âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,015(15 ìã) è â àìïóëàõ ïî 1 ìë 0,05 % ðàñòâîðà.  ãëàçíîé ïðàêòèêå èñïîëüçóþò 0,5 % ðàñòâîð. Pyridostigmini bromidum (Kalymin) - ñõîäíîå ñ ïðîçåðèíîì âåùåñòâî, íî äåéñòâóåò áîëåå ïðîäîëæèòåëüíî. Âûïóñêàåòñÿ â äðàæå ïî 0,06 (60 ìã) è â àìïóëàõ ïî 1 ìë 0,5 % ðàñòâîðà (5 ìã). Arminum -ôîñôîðîðãàíè÷åñêîå ÀÕÝÑ; ïðèìåíÿþò äëÿ èíñòèëëÿöèé â êîíúþíêòèâàëüíûé ìåøîê ãëàçà â âèäå 0,01 % ðàñòâîðà (ïî 1 êàïëå 2-3 ðàçà â äåíü). Amiridinum âûïóñêàåòñÿ â òàáëåòêàõ ïî 0,02 (20 ìã) è â àìïóëàõ ïî 1 ìë 0,5 % è 1,5 % ðàñòâîðîâ (5 è 15 ìã). *Pilocarpini hydrochloridum - ãèäðîõëîðèä àëêàëîèäà ïèëîêàðïèíà.  ãëàçíîé ïðàêòèêå ïðèìåíÿþò â âèäå 1-5 % ðàñòâîðîâ èëè 1-2 % ìàçè, çàêëàäûâàåìîé çà âåêî. Lobelini hydrochloridum - ãèäðîõëîðèä àëêàëîèäà ëîáåëèíà. Âûïóñêàåòñÿ â àìïóëàõ ïî 1 ìë. 1 % ðàñòâîðà; ââîäèòñÿ òîëüêî âíóòðèâåííî ïî 0,3-1 ìë. 1.2. ÕÎËÈÍÎÍÅÃÀÒÈÂÍÛÅ (ÀÍÒÈÕÎËÈÍÅÐÃÈ×ÅÑÊÈÅ) ÑÐÅÄÑÒÂÀ Õîëèíîíåãàòèâíûå ñðåäñòâà óìåíüøàþò èëè ïîëíîñòüþ óñòðàíÿþò âëèÿíèå õîëèíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ íà êëåòêè è îðãàíû. Ýòîò ýôôåêò ìîæåò áûòü ðåçóëüòàòîì èõ ïðåñèíàïòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ. Íàïðèìåð, ãåìèõîëèíèé ïîäàâëÿåò ñèíòåç è èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå ÀÕ õîëèíåðãè÷åñêèìè íåéðîíàìè, ÷òî äåëàåò íåâîçìîæíûì âëèÿíèå ýòèõ íåéðîíîâ íà èííåðâèðóåìûå èìè êëåòêè. Íàèáîëåå ìíîãî÷èñëåííû è ïðàêòè÷åñêè âàæíû õîëèíîíåãàòèâíûå âåùåñòâà, äåéñòâóþùèå ïîñðåäñòâîì èçìåíåíèÿ ñâîéñòâ è ôóíêöèé ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ Ì-ÕÐ èëè Í-ÕÐ. Ê òàêèì Ë îòíîñÿòñÿ Ì-õîëèíîáëîêàòîðû, ãàíãëèîáëîêàòîðû è êóðàðåïîäîáíûå ìèîðåëàêñàíòû. Ôàðìàêîëîãèÿ Ì-õîëèíîáëîêàòîðîâ Ê ýòîé ðàçíîâèäíîñòè õîëèíîíåãàòèâíûõ ñðåäñòâ îòíîñÿòñÿ âåùåñòâà, ñïîñîáíûå áëîêèðîâàòü Ì-ÕÐ. Îáëàäàÿ îòäàëåííûì ñòðóêòóðíûì ñõîäñòâîì ñ ÀÕ, îíè âçàèìîäåéñòâóþò ñ Ì-õîëèíîðåöåïòîðàìè, íî íå ìîãóò èõ àêòèâèðîâàòü. Îäíàêî, çàíèìàÿ ó÷àñòîê Ì-ÕÐ, ïðåäíàçíà÷åííûé äëÿ ïðèÿêîðèâàíèÿ ìîëåêóë ìåäèàòîðà ÀÕ, Ì-õîëèíîáëîêàòîðû ïðåïÿòñòâóþò âçàèìîäåéñòâèþ ÀÕ ñ Ì-ÕÐ.  ðåçóëüòàòå òàêîé êîíêóðåíöèè çà àêòèâíûé öåíòð (ó÷àñòîê ñâÿçûâàíèÿ, ïðèÿêîðèâàíèÿ) Ì-õîëèíîðåöåïòîðîâ ìåæäó ìîëåêóëàìè Ì-õîëèíîáëîêàòîðà è ìîëåêóëàìè ÀÕ, ïîñëåäíèé íå ìîæåò àêòèâèðîâàòü Ì-ÕÐ êëåòîê èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ. Ïåðåäà÷à èìïóëüñîâ ñ ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíîâ íà êëåòêè, êîòîðûå èìè èííåðâèðóþòñÿ è èìåþò â ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàíàõ Ì-ÕÐ, îêàçûâàåòñÿ 52 íàðóøåííîé (ïàðàñèìïàòîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå). Íàðóøàåòñÿ òàêæå âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåðâîâ íà ïîòîâûå æåëåçû, êëåòêè êîòîðûõ òîæå èìåþò Ì-ÕÐ. Ôóíêöèÿ õîëèíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ, â ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ êëåòêàõ êîòîðûõ ëîêàëèçóþòñÿ Í-ÕÐ (ñèíàïñû â âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèÿõ, íåðâíî-ìûøå÷íûå ñèíàïñû ñêåëåòíûõ ìûøö, ñèíàïñû íà õðîìàôôèííûõ êëåòêàõ íàäïî÷å÷íèêîâ), ïðè ýòîì íå èçìåíÿåòñÿ. Ñâîéñòâàìè Ì-õîëèíîáëîêàòîðîâ îáëàäàþò àëêàëîèäû íåêîòîðûõ ðàñòåíèé ñåìåéñòâà ïàñëåíîâûõ: ãèîñöèàìèí è àòðîïèí, âûäåëÿåìûå èç êðàñàâêè (Atropa belladonna), áåëåíû è äóðìàíà; ñêîïîëàìèí, ñîäåðæàùèéñÿ â ìàíäðàãîðå (Scopolia carniolica) è äóðìàíå. Àòðîïèíîïîäîáíûå ñâîéñòâà îáíàðóæèâàåò ïëàòèôèëëèí - à ë êàëîèä êðå ñòîâíèêà øèðîêîëèñòíîãî (Senecio platyphyllus) - è ìíîãî÷èñëåííûå ñèíòåòè÷åñêèå âåùåñòâà, èç êîòîðûõ ÷àùå äðóãèõ ïðèìåíÿþòñÿ ìåòàöèí, èïðàòðîïèÿ áðîìèä è ïèðåíçåïèí (ãàñòðîçåïèí). Èñïîëüçóþòñÿ òàêæå ñîäåðæàùèå ãèîñöèàìèí è àòðîïèí ãàëåíîâûå ïðåïàðàòû êðàñàâêè - íàñòîéêà, ýêñòðàêòû. Óìåíüøàÿ èëè óñòðàíÿÿ âëèÿíèå ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ íà ñåêðåòîðíûå êëåòêè, Ì-õîëèíîáëîêàòîðû óìåíüøàþò ñëþíîîòäåëåíèå, îáðàçîâàíèå ñëåçíîé æèäêîñòè, íîñîãëîòî÷íîãî è áðîíõèàëüíîãî ñåêðåòà, æåëóäî÷íîãî è êèøå÷íîãî ñîêà. Ïðè ýòîì óìåíüøàåòñÿ íå òîëüêî îáúåì æåëóäî÷íîãî ñîêà, íî òàêæå åãî êèñëîòíîñòü è ïåðåâàðèâàþùàÿ ñèëà, ÷òî ñëóæèò îñíîâàíèåì äëÿ ïðèìåíåíèÿ Ì-õîëèíîáëîêàòîðîâ â êà÷åñòâå ñðåäñòâ ëå÷åíèÿ ÿçâåííîé áîëåçíè æåëóäêà è ãèïåðàöèäíûõ ãàñòðèòîâ. Àòðîïèí è àòðîïèíîïîäîáíûå âåùåñòâà óìåíüøàþò ïîòîîòäåëåíèå, ÷òî ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ ïîâûøåíèåì òåìïåðàòóðû òåëà. Ïðåïÿòñòâóÿ âëèÿíèþ ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ, Ì-õîëèíîáëîêàòîðû ïîíèæàþò òîíóñ è ðàññëàáëÿþò ãëàäêèå ìûøöû ìíîãèõ âíóòðåííèõ îðãàíîâ, îñîáåííî â ñëó÷àÿõ, êîãäà ýòè ìûøöû íàõîäÿòñÿ â ñîñòîÿíèè ñïàçìà (ñïàçìîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå). Ïîíèæàåòñÿ òîíóñ ãëàäêèõ ìûøö áðîíõîâ, æåëóäêà, êèøå÷íèêà, óìåíüøàåòñÿ åãî ïåðèñòàëüòèêà. Ñíèæàåòñÿ òîíóñ ìûøö æåë÷íîãî ïóçûðÿ è æåë÷íûõ ïðîòîêîâ, ìî÷åâîãî ïóçûðÿ. Ñïàçìîëèòè÷åñêèå ñâîéñòâà Ì-õîëèíîáëîêàòîðîâ ïîçâîëÿþò ïðèìåíÿòü èõ ïðè áðîíõîñïàñòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ, â ÷àñòíîñòè äëÿ êóïèðîâàíèÿ ïðèñòóïîâ è ëå÷åíèÿ áðîíõèàëüíîé àñòìû, èñïîëüçîâàòü ïðè ÿçâåííûõ áîëÿõ, ÿâëÿþùèõñÿ ñëåäñòâèåì ñïàçìà íåáîëüøèõ ó÷àñòêîâ ìûøå÷íîãî ñëîÿ æåëóäêà, ïðè êèøå÷íîé è ïå÷åíî÷íîé êîëèêå, ò.å. ïðèñòóïàõ îñòðîé áîëè, îáóñëîâëåííîé ñïàçìîì ìûøö îòäåëüíûõ ó÷àñòêîâ êèøå÷íèêà èëè æåë÷íîãî ïðîòîêà. Äåéñòâóÿ ðåçîðáòèâíî èëè ìåñòíî (ïðè èíñòèëëÿöèè ðàñòâîðîâ â êîíúþíêòèâàëüíûé ìåøîê ãëàçà),Ì-õîëèíîáëîêàòîðû âûçûâàþò ðàññëàáëåíèå êðóãîâîé ìûøöû ðàäóæêè è öèëèàðíîé ìûøöû. Ïðè ýòîì íàáëþäàåòñÿ ðàñøèðåíèå çðà÷êà (ìèäðèàç) è óñòðàíÿåòñÿ åãî ðåàêöèÿ íà ñâåò, ïîâûøàåòñÿ âíóòðèãëàçíîå äàâëåíèå. Ê èíñòèëëÿöèè ðàñòâîðîâ ìåòàöèíà èëè ïëàòèôèëëèíà ãèäðîòàðòðàòà ïðèáåãàþò ïðè íåîáõîäèìîñòè êðàòêîâðåìåííî (íà íåñêîëüêî ÷àñîâ) ðàñøèðèòü çðà÷îê ñ öåëüþ äèàãíîñòè÷åñêîãî îáñëåäîâàíèÿ ñåò÷àòîé îáîëî÷êè ãëàçà. Äëèòåëüíîå (â òå÷åíèå 3-7 äíåé) ðàñøèðåíèå çðà÷êà ñ öåëüþ îáåçäâèæèâàíèÿ (ïîêîÿ) ðàäóæêè ïðè åå âîñïàëåíèè (èðèòå, èðèäîöèêëèòå) äîñòèãàåòñÿ èíñòèëëÿöèåé 1 % ðàñòâîðà àòðîïèíà ñóëüôàòà. Ìõîëèíîáëîêàòîðû îäíîâðåìåííî âûçûâàþò ïàðàëè÷ àêêîìîäàöèè. Îí îáóñ53 ëîâëåí íåâîçìîæíîñòüþ ñîêðàùåíèÿ öèëèàðíîé ìûøöû (íåâîçìîæíîñòüþ àêêîìîäàöèè) ââèäó óñòðàíåíèÿ àòðîïèíîì âëèÿíèÿ íà íåå öèëèàðíîãî íåðâà. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàññëàáëåíèåì öèëèàðíîé ìûøöû è ñìåùåíèåì ðåñíè÷íîãî òåëà â íàïðàâëåíèè îò îñåâîé ëèíèè ãëàçà. Ïðè ýòîì öèííîâû ñâÿçêè íàòÿãèâàþòñÿ è õðóñòàëèê, ðàñòÿãèâàÿñü, óïëîùàåòñÿ, à ãëàç óñòàíàâëèâàåòñÿ íà äàëüíþþ òî÷êó ÿñíîãî âèäåíèÿ. Óìåíüøàÿ õîëèíåðãè÷åñêîå âëèÿíèå áëóæäàþùåãî íåðâà íà ñåðäöå, Ìõîëèíîáëîêàòîðû âûçûâàþò òàõèêàðäèþ, óñêîðÿþò àòðèîâåíòðèêóëÿðíóþ ïðîâîäèìîñòü, íåñêîëüêî ïîâûøàþò âîçáóäèìîñòü ìèîêàðäà. Òå Ì-õîëèíîáëîêàòîðû, êîòîðûå ïðîíèêàþò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð, áëîêèðóþò Ì-ÕÐ íåéðîíîâ ìîçãà è îêàçûâàþò íà ÖÍÑ ñåäàòèâíîå è óãíåòàþùåå äåéñòâèå. Îíî íàèáîëåå âûðàæåíî ó ñêîïîëàìèíà è òàêèõ ñèíòåòè÷åñêèõ âåùåñòâ êàê öèêëîäîë è àìèçèë, êîòîðûå ïî ýòîìó ïðèçíàêó îáîçíà÷àþòñÿ ïîíÿòèåì öåíòðàëüíûå õîëèíîëèòèêè.  ñâÿçè ñ óãíåòàþùèì èõ âëèÿíèåì íà áàçàëüíûå ãàíãëèè ìîçãà (ñòðèî-ïàëëèäàðíóþ ñèñòåìó) ýòè âåùåñòâà óñòðàíÿþò ÿâëåíèÿ äðîæàòåëüíîãî ïàðàëè÷à (ñèíäðîì ïàðêèíñîíèçìà) è äðóãèå ýêñòðàïèðàìèäíûå äâèãàòåëüíûå íàðóøåíèÿ. Ñêîïîëàìèí ñèëüíî óãíåòàåò ÿäðà âåñòèáóëÿðíîãî íåðâà (ÿäðà Äåéòåðñà), ïðåïÿòñòâóÿ èõ âîçáóæäåíèþ ïðè óêà÷èâàíèè, è èñïîëüçóåòñÿ (îáû÷íî â âèäå êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà Àýðîí) äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ ìîðñêîé è âîçäóøíîé áîëåçíè (ñèíäðîì óêà÷èâàíèÿ). Àòðîïèí ìåíåå ñèëüíî óãíåòàåò ÖÍÑ, à â äîçàõ, ïðåâûøàþùèõ òåðàïåâòè÷åñêèå, ìîæåò âîçáóæäàòü ãîëîâíîé ìîçã, âûçûâàÿ äâèãàòåëüíîå è ðå÷åâîå âîçáóæäåíèå, ãàëëþöèíàöèè (îòñþäà âûðàæåíèå áåëåíû îáúåëñÿ). Ìåòàöèí, áóäó÷è èîíèçèðîâàííûì ñîåäèíåíèåì, â ìîçã íå ïðîíèêàåò. Èç-çà ïëîõîé ïðîíèöàåìîñòè îí äåéñòâóåò ñëàáåå àòðîïèíà è ìåíåå ïðîäîëæèòåëüíî ïðè èíñòèëëÿöèè â êîíúþíêòèâàëüíûé ìåøîê ãëàçà, íî ïî áðîíõîðàñøèðÿþùåìó è àíòèñåêðåòîðíîìó ðåçîðáòèâíîìó äåéñòâèþ íå óñòóïàåò àòðîïèíó. Îáà äåéñòâóþò 6-8 ÷àñîâ,à àòðîïèí äàæå äî 12 ÷àñîâ. Ìåíåå ïðîäîëæèòåëüíî ðåçîðáòèâíîå è ìåñòíîå äåéñòâèå ïëàòèôèëëèíà (äî 6 ÷àñîâ). Ïëàòèôèëëèí îêàçûâàåò ìåíüøåå âëèÿíèå íà ôóíêöèþ ñåðäöà è ñåêðåòîðíûå êëåòêè, íå âûçûâàåò òàõèêàðäèè è ñóõîñòè âî ðòó, íî ýôôåêòèâíî ðàññëàáëÿåò ãëàäêèå ìûøöû ïîëûõ îðãàíîâ. Ýòî îáóñëîâëåíî íàëè÷èåì ó ïëàòèôèëëèíà, ïîìèìî Ì-õîëèíîáëîêèðóþùèõ ñâîéñòâ, ìèîòðîïíîé ñïàçìîëèòè÷åñêîé (ïðÿìîãî âëèÿíèÿ íà ãëàäêèå ìûøöû) è ãàíãëèîáëîêèðóþùåé àêòèâíîñòè. Ïîýòîìó îí ðàññëàáëÿåò ãëàäêèå ìûøöû íå òîëüêî áðîíõîâ, îðãàíîâ ÆÊÒ, íî òàêæå ìî÷åòî÷íèêîâ è ñîñóäîâ, ïîëó÷àþùèõ èñêëþ÷èòåëüíî ñèìïàòè÷åñêóþ èííåðâàöèþ. Ïëàòèôèëëèí ñèëüíåå áëîêèðóåò Ì-ÕÐ ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê (èìååò ê íèì áîëüøåå ñðîäñòâî), ÷åì Ì-ÕÐ ìèîêàðäèîöèòîâ è ñåêðåòîðíûõ êëåòîê. Èïðàòðîïèÿ áðîìèä îáíàðóæèâàåò íàèâûñøóþ àêòèâíîñòü â îòíîøåíèè Ì-ÕÐ áðîíõîâ, ÷òî îïðåäåëÿåò åãî ïðåèìóùåñòâåííîå ïðèìåíåíèå ïðè áðîíõîñïàñòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ. Íàïðîòèâ, ïèðåíçåïèí âûñîêî àôôèíåí ê Ì1-ÕÐ íåéðîíîâ èíòðàìóðàëüíûõ ãàíãëèåâ æåëóäêà, èííåðâèðóþùèõ ãëàâíûå è îáêëàäî÷íûå êëåòêè åãî ñëèçèñòîé îáîëî÷êè. Ïîýòîìó ïèðåíçåïèí â äîçàõ, ñóùåñòâåííî íå âëèÿþùèõ íà ñåðäöå, ãëàäêèå ìûøöû ÆÊÒ è áðîíõîâ, íà ñëþííûå æåëåçû, ñèëüíî (íà 50-70 %) óãíåòàåò æåëóäî÷íóþ ñåêðåöèþ. Ñ ó÷åòîì ýòèõ îñîáåííîñòåé äåéñòâèÿ îñóùåñòâëÿåòñÿ âûáîð Ì-õîëèíîáëîêàòîðîâ ïðè ðàçíûõ ôîðìàõ ïàòîëîãèè. 54 Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ Ì-õîëèíîáëîêàòîðû ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ: 1) äëÿ ïðåäîïåðàöèîííîé ïîäãîòîâêè ê íàðêîçó ñ öåëüþ ïîäàâëåíèÿ ñëþíîîáðàçîâàíèÿ èëè áðîíõèàëüíîé ñåêðåöèè (ïåðåä èíòóáàöèåé òðàõåè) è ïðîôèëàêòèêè ðåôëåêòîðíîãî áðîíõîñïàçìà (ìåòàöèí, àòðîïèí); 2) ïðè ÿçâåííîé áîëåçíè æåëóäêà è äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè ñ öåëüþ ïîäàâëåíèÿ ñåêðåöèè æåëóäî÷íîãî ñîêà è óñòðàíåíèÿ ÿçâåííûõ áîëåé (ïèðåíçåïèí, àòðîïèí; ïðåïàðàòû, ñîäåðæàùèå ýêñòðàêòû êðàñàâêè); 3) äëÿ êóïèðîâàíèÿ ïå÷åíî÷íîé, ïî÷å÷íîé èëè êèøå÷íîé êîëèêè (ïëàòèôèëëèí, àòðîïèí, ýêñòðàêò êðàñàâêè); 4) ïðè áðîíõîñïàçìå (áðîíõèàëüíàÿ àñòìà, áðîíõîñïàñòè÷åñêèé áðîíõèò, òîêñè÷åñêèé áðîíõîñïàçì) ñ öåëüþ ðàñøèðåíèÿ áðîíõîâ (ïëàòèôèëëèí, èïðàòðîïèÿ áðîìèä); 5) äëÿ ðàñøèðåíèÿ çðà÷êà ñ äèàãíîñòè÷åñêîé (ïëàòèôèëëèí, ìåòàöèí) èëè ëå÷åáíîé (àòðîïèí) öåëüþ; 6) ïðè íàðóøåíèè àòðèîâåíòðèêóëÿðíîé ïðîâîäèìîñòè è ÿâëåíèÿõ à-v-áëîêàäû (àòðîïèí); 7) ïðè ñèíäðîìå óêà÷èâàíèÿ (ñêîïîëàìèí, àýðîí); 8) â êà÷åñòâå óñïîêàèâàþùåãî ñðåäñòâà ïðè íåâðîòè÷åñêèõ ðåàêöèÿõ ñ òðåâîãîé è âåãåòîíåâðîçàõ (àìèçèë); 8) ïðè ñèíäðîìå ïàðêèíñîíèçìà (öèêëîäîë). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Atropini sulfas â àìïóëàõ ïî 1 ìë 0,1 % ðàñòâîðà (1 ìã).  ãëàçíîé ïðàêòèêå â âèäå 1 %-ãî ðàñòâîðà. *Platyphyllini hydrotartras â òàáë. ïî 0,005(5 ìã) è àìïóëàõ ïî 1 ìë 0,2 % ðàñòâîðà (2 ìã). Methacinum â òàáë. ïî 0,002(2 ìã) è àìïóëàõ ïî 1 ìë 0,1 % ðàñòâîðà (1 ìã). Pyrenzepinum (Gastrozepin) â òàáë. ïî 0,025 è ïîðîøîê â îðèãèíàëüíûõ ôëàêîíàõ ïî 0,01; ïåðåä óïîòðåáëåíèåì ðàñòâîðÿåòñÿ â 2 ìë ïðèäàííîãî ðàñòâîðèòåëÿ. Ipratropii bromidum â òàáë. ïî 0,01 (10 ìã) è â àìï. ïî 1 ìë 0,05 % ðàñòâîðà (0,5 ìã). Ïîä íàçâàíèåì Atrovent âûïóñêàåòñÿ â ôîðìå àýðîçîëÿ äëÿ èíãàëÿöèé (â îäíîé äîçå 0,02 ìã). Extractum Belladonnae spissum (siccum). Âõîäèò â ñîñòàâ òàáëåòîê Becarbonum (ñ íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàòîì) è Bellasthesinum (ñ àíåñòåçèíîì), êîòîðûå íàçíà÷àþòñÿ ïðè ÿçâåííûõ áîëÿõ, ïîâûøåííîé êèñëîòíîñòè æåëóäî÷íîãî ñîêà, êèøå÷íîé êîëèêå. Scopolamini hydrobromidum â ñîñòàâå òàáëåòîê Àýðîí (Aeronum) ïðèìåíÿþò äëÿ ïðîôèëàêòèêè è êóïèðîâàíèÿ ñèíäðîìà óêà÷èâàíèÿ. Ôàðìàêîëîãèÿ ãàíãëèîáëîêàòîðîâ Ãàíãëèîáëîêàòîðû - âåùåñòâà, íàðóøàþùèå õîëèíåðãè÷åñêóþ ïåðåäà÷ó â âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèÿõ, ò.å. ïåðåäà÷ó èìïóëüñîâ ñ ïðå- íà ïîñòãàíãëèîíàðíûå íåéðîíû ñèìïàòè÷åñêèõ è ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ ãàíãëèåâ. Òàêèìè ñâîéñòâàìè îáëàäàþò áåíçîãåêñîíèé, ïåíòàìèí, ïèðèëåí è äðóãèå. Íàðóøåíèå ìåæíåéðîííîé ïåðåäà÷è â âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèÿõ ýòè âåùåñòâà âûçûâàþò, íåêîíêóðåíòíî áëîêèðóÿ Í-ÕÐ ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíîâ.  ìîìåíò, êîãäà âûñâîáîæäåííûé èìïóëüñîì èç àêñîíà ïðåñèíàïòè÷åñêîãî íåéðîíà ÀÕ àêòèâèðóåò Í-ÕÐ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî îòêðûâàþòñÿ âíóòðåííèå íàòðèé-ïðîâîäÿùèå êàíàëû ðåöåïòîðîâ, ìîëåêóëû ãàíãëèîáëîêàòîðîâ âõîäÿò â îòêðûòûå êàíàëû è äåëàþò èõ íåñïîñîáíûìè ïðîâîäèòü èîíû. Ââèäó ýòîãî ñòàíîâèòñÿ íåâîçìîæíîé äåïî55 ëÿðèçàöèÿ (ãåíåðàöèÿ ÂÏÑÏ) ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíîâ è èõ âîçáóæäåíèå (ãåíåðàöèÿ ÏÄ). Íåêîòîðûå ãàíãëèîáëîêàòîðû (òðèìåòîôàí) êîíêóðåíòíî áëîêèðóþò Í-ÕÐ íåðâíûõ êëåòîê âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèåâ.  íåòîêñè÷åñêèõ äîçàõ ãàíãëèîáëîêàòîðû íå áëîêèðóþò Í-ÕÐ ñêåëåòíûõ ìûøö, íî óñòðàíÿþò âëèÿíèå ÀÕ íà õðîìàôôèííûå êëåòêè íàäïî÷å÷íèêîâ è êàðîòèäíûõ òåëåö. Âñå ïðèìåíÿåìûå íûíå ãàíãëèîáëîêàòîðû ïî÷òè â ðàâíîé ñòåïåíè áëîêèðóþò ïåðåäà÷ó èìïóëüñîâ â ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ è ñèìïàòè÷åñêèõ ãàíãëèÿõ. Ïîýòîìó ôóíêöèþ îðãàíîâ, ïîëó÷àþùèõ ñèìïàòè÷åñêóþ è ïàðàñèìïàòè÷åñêóþ àíòàãîíèñòè÷åñêóþ èííåðâàöèþ (íàïð. ãëàäêèõ ìûøö êèøå÷íèêà, áðîíõîâ), ãàíãëèîáëîêàòîðû èçìåíÿþò íå ñèëüíî. Ïðåîáëàäàþò âñå æå ýôôåêòû áëîêàäû ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ ãàíãëèåâ: íåñêîëüêî ñíèæàåòñÿ ñåêðåöèÿ ñëþíû, æåëóäî÷íîãî ñîêà, óãíåòàåòñÿ ïåðèñòàëüòèêà êèøå÷íèêà, ìîæåò âîçíèêàòü ìèäðèàç, ïîâûøåíèå âíóòðèãëàçíîãî äàâëåíèÿ. Çíà÷èòåëüíî áîëåå ñóùåñòâåííî ãàíãëèîáëîêàòîðû èçìåíÿþò ôóíêöèþ îðãàíîâ, èííåðâèðóåìûõ òîëüêî îäíèì òèïîì âåãåòàòèâíûõ íåðâîâ (ñîñóäû êîæè, ìåçåíòåðèàëüíûå ñîñóäû, ãëàäêèå ìûøöû ìî÷åòî÷íèêîâ, ïîëó÷àþùèå èñêëþ÷èòåëüíî ñèìïàòè÷åñêóþ èííåðâàöèþ). Íàðóøàÿ ïðîâåäåíèå ñîñóäîñóæèâàþùèõ èìïóëüñîâ ÷åðåç ñèìïàòè÷åñêèå ãàíãëèè ê ãëàäêèì ìûøöàì àðòåðèé è àðòåðèîë ãàíãëèîáëîêàòîðû âûçûâàþò èõ ðàñøèðåíèå, ñíèæàþò îáùåå ïåðèôåðè÷åñêîå ñîïðîòèâëåíèå (ÎÏÑ) ñîñóäîâ òîêó êðîâè è ïîíèæàþò ÑÀÄ. Àíàëîãè÷íî îíè äåéñòâóþò íà âåíû è âåíóëû.  ðåçóëüòàòå ñíèæàåòñÿ öåíòðàëüíîå âåíîçíîå äàâëåíèå (ÖÂÄ) è óìåíüøàåòñÿ âåíîçíûé âîçâðàò êðîâè â ïðàâîå ïðåäñåðäèå (ñåðäöå). Ýòî âåäåò ê óìåíüøåíèþ êðîâåíàïîëíåíèÿ ñîñóäîâ ìàëîãî (ëåãî÷íîãî) êðóãà êðîâîîáðàùåíèÿ, à òàêæå óìåíüøåíèþ çàïîëíåíèÿ ëåâîãî ñåðäöà.  ðåçóëüòàòå ñíèæàåòñÿ óäàðíûé îáúåì ñåðäöà è ìèíóòíûé îáúåì êðîâîòîêà (ÌÎÊ). Ïîñêîëüêó ãàíãëèîáëîêàòîðû ñíèæàþò êàê ÎÏÑ, òàê è ÌÎÊ, îíè ñóùåñòâåííî ïîíèæàþò ÑÀÄ, ÷òî äåëàåò öåëåñîîáðàçíûì èõ ïðèìåíåíèå ïðè àðòåðèàëüíûõ ãèïåðòåíçèÿõ, íàïðèìåð ïðè ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè. Îäíàêî äëèòåëüíîå ïðèìåíåíèå ãàíãëèîáëîêàòîðîâ ïðè ýòîì õðîíè÷åñêîì çàáîëåâàíèè îãðàíè÷èâàåòñÿ òåì, ÷ò ê íèì ñðàâíèòåëüíî áûñòðî ðàçâèâàåòñÿ ïðèâûêàíèå, îíè âûçûâàþò ìíîæåñòâî ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, îáóñëîâëåííûõ áëîêàäîé ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ ãàíãëèåâ; ìíîãèå èç íèõ äåéñòâóþò íåäîñòàòî÷íî ïðîäîëæèòåëüíî (ïåíòàìèí îêîëî 4-åõ ÷àñîâ) ïðè âíóòðèìûøå÷íîì ââåäåíèè, à â æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå ïëîõî âñàñûâàþòñÿ. Ïîýòîìó ãàíãëèîáëîêàòîðû ïðåäïî÷òèòåëüíî èñïîëüçîâàòü â ñëó÷àÿõ, êîãäà ìîæíî îãðàíè÷èòüñÿ îäíîêðàòíûì èëè íåïðîäîëæèòåëüíûì èõ íàçíà÷åíèåì, íàïðèìåð, ïðè ãèïåðòîíè÷åñêîì êðèçå - âíåçàïíîì ïîâûøåíèè ÑÀÄ íà ôîíå èìåþùåéñÿ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèè. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ: 1. ïðè íàðóøåíèÿõ ìåñòíîãî êðîâîîáðàùåíèÿ ñ öåëüþ óñòðàíåíèÿ àðòåðèàëüíîãî è àðòåðèîëÿðíîãî ñïàçìà (ýíäàðòåðèèò, áîëåçíü Ðåéíî); 2. ïðè ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè äëÿ êóïèðîâàíèÿ ãèïåðòîíè÷åñêîãî êðèçà; 3. ïðè îñòðîì îòåêå ëåãêèõ ñ öåëüþ óìåíüøåíèÿ âåíîçíîãî âîçâðàòà è êðîâåíàïîëíåíèÿ ìàëîãî êðóãà êðîâîîáðàùåíèÿ (ïåíòàìèí); 4. äëÿ ðåãóëèðóåìîé ãèïîòîíèè ( ïåíòàìèí êàïåëüíî â/â) ñ öåëüþ óìåíüøåíèÿ êðîâîòî÷èâîñòè îïåðàöèîííîé ðàíû (÷àñòî ïðè íåéðîõèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâàõ); 5. ïðè ïî÷å÷íîé è ïå÷åíî÷íîé êîëèêå. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Pentaminum (Azamethonii bromidum)- â àìïóëàõ ïî 1 è 2 ìë 5 % ðàñòâîðà. 56 Ôàðìàêîëîãèÿ êóðàðåïîäîáíûõ ìèîðåëàêñàíòîâ. Ìèîðåëàêñàíòàìè íàçûâàþò âåùåñòâà, âûçûâàþùèå ðàññëàáëåíèå ñêåëåòíûõ ìûøö. Ìèîðåëàêñàöèÿ ìîæåò áûòü ðåçóëüòàòîì óãíåòåíèÿ ñóïðàñïèíàëüíûõ è ñïèííîìîçãîâûõ ôèçèîëîãè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ïîääåðæàíèÿ ìûøå÷íîãî òîíóñà (ñì. òðàíêâèëèçàòîðû, ñíîòâîðíûå, íàðêîçíûå ñð-âà). Êóðàðåïîäîáíûå ñðåäñòâà ÿâëÿþòñÿ, êàê ïðàâèëî, èîíèçèðîâàííûìè âåùåñòâàìè íå ïðîíèêàþùèìè â ìîçã è ðàññëàáëÿþò ñêåëåòíûå ìûøöû, äåéñòâóÿ íà ýôôåðåíòíóþ èõ èííåðâàöèþ. Ïîäîáíî êóðàðå îíè íàðóøàþò íåðâíî-ìûøå÷íóþ ïåðåäà÷ó ñ äâèãàòåëüíûõ íåðâîâ íà ñêåëåòíûå ìûøöû. Ñëîâî êóðàðå ôîíåòè÷åñêè âîñïðîèçâîäèò íàçâàíèå ýêñòðàêòîâ èç íåêîòîðûõ ðàñòåíèé ðîäà Strychnos è Chondrodendron, êîòîðûå èíäåéöû Þæíîé Àìåðèêè èçäàâíà èñïîëüçîâàëè â êà÷åñòâå ñòðåëüíîãî ÿäà. Óæå ïåðâûå èññëåäîâàíèÿ êóðàðå (Êëîä Áåðíàð, 1856; Å.Â.Ïåëèêàí) ïîêàçàëè, ÷òî ýòîò ÿä íå äåéñòâóåò íè íà äâèãàòåëüíûé íåðâ (ñîõðàíÿåòñÿ åãî âîçáóäèìîñòü), íè íà ñêåëåòíóþ ìûøöó (ñîõðàíÿåòñÿ åå ñîêðàòèìîñòü), íî äåëàåò íåâîçìîæíîé ïåðåäà÷ó âîçáóæäåíèÿ ñ íåðâà íà ìûøöó. Äåéñòâóþùåå íà÷àëî îäíîãî èç âèäîâ êóðàðå (òóáîêóðàðå) - d-òóáîêóðàðèí - èìååò ñëîæíîå ñòðîåíèå, íî ñêåëåò ìîëåêóëû ñîñòàâëÿþò 2 ÷åòâåðòè÷íûõ àòîìà àçîòà, ñîåäèíåííûõ öåïî÷êîé èç 10-òè äðóãèõ àòîìîâ, ò.å. îòñòîÿùèå äðóã îò äðóãà íà 1,4-1,5 íì. Ñèíòåç ïîñòðîåííûõ ïî òàêîé ñõåìå ñîåäèíåíèé ïîêàçàë, ÷òî âñå îíè îáëàäàþò êóðàðåïîäîáíîé àêòèâíîñòüþ. Îäíàêî ìåõàíèçìû, ëåæàùèå â îñíîâå äåéñòâèÿ ñèíòåòè÷åñêèõ êóðàðåïîäîáíûõ âåùåñòâ, îêàçàëèñü íå èäåíòè÷íûìè, õîòÿ ñîâïàäàþùèìè â ãëàâíîì - â áëîêàäå íåðâíî-ìûøå÷íîãî ïðîâåäåíèÿ. Áîëüøèíñòâî êóðàðåïîäîáíûõ âåùåñòâ - d-òóáîêóðàðèí, ïàíêóðîíèé, ïèïåêóðèÿ áðîìèä è äð. - ïðè âíóòðèâåííîì ìåäëåííîì ââåäåíèè ðàññëàáëÿþò ìûøöû â îïðåäåëåííîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòè: ñíà÷àëà ðàññëàáëÿþòñÿ ìûøöû øåè, çàòåì êîíå÷íîñòåé, òóëîâèùà è, íàêîíåö, äûõàòåëüíûå ìûøöû - ìåæðåáåðíûå è äèàôðàãìà. Ïîñêîëüêó âûñîêèå äîçû ýòèõ âåùåñòâ âûêëþ÷àþò äûõàíèå, îíè ââîäÿòñÿ òîëüêî ïðè âîçìîæíîñòè ñâîåâðåìåííîãî ïåðåõîäà íà èñêóññòâåííîå àïïàðàòíîå äûõàíèå. Ìûøå÷íî-ðàññëàáëÿþùèé èõ ýôôåêò ïðîäîëæàåòñÿ 30-50 ìèí. Îí ìîæåò áûòü óñòðàíåí ââåäåíèåì àíòèõîëèíýñòåðàçíûõ ñðåäñòâ, íàïðèìåð ïðîçåðèíà, è íàïðîòèâ, óñèëèâàåòñÿ íàðêîçíûìè âåùåñòâàìè (ýôèð, ôòîðîòàí, áàðáèòóðàòû) è ñîëÿìè ìàãíèÿ. Ýòè ìèîðåëàêñàíòû íàðóøàþò íåðâíî-ìûøå÷íóþ ïåðåäà÷ó â ñêåëåòíûõ ìûøöàõ, êîíêóðåíòíî áëîêèðóÿ Í-ÕÐ ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàí (êîíöåâûõ ïëàñòèíîê) ìûøå÷íûõ êëåòîê. Âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ó÷àñòêîì ñâÿçûâàíèÿ ÀÕ â Í-ÕÐ, íî íå àêòèâèðóÿ èõ, íàçâàííûå êóðàðåïîäîáíûå âåùåñòâà ýêðàíèðóþò Í- ÕÐ, ïðåïÿòñòâóÿ âçàèìîäåéñòâèþ ñ íèìè ìåäèàòîðà ÀÕ. Õîòÿ èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå ÀÕ àêñîíàìè ìîòîíåéðîíîâ íå íàðóøàåòñÿ, âûñâîáîæäåííûé â ñèíàïòè÷åñêóþ ùåëü ìåäèàòîð íå ìîæåò àêòèâèðîâàòü Í-ÕÐ, ÷òî äåëàåò íåâîçìîæíîé ãåíåðàöèþ ïîòåíöèàëîâ êîíöåâîé ïëàñòèíêè (ÏÊÏ), ÏÄ è ñîêðàùåíèå ìûøå÷íûõ âîëîêîí; ìûøöà ðàññëàáëÿåòñÿ. Ïîñêîëüêó òàêèå ìèîðåëàêñàíòû ïðåïÿòñòâóþò äåïîëÿðèçàöèè êîíöåâûõ ïëàñòèíîê (ãåíåðàöèè ÏÊÏ),âûçûâàåìîé ìåäèàòîðîì, èõ íàçûâàþò àíòèäåïîëÿðèçóþùèìè êóðàðåïîäîáíûìè ñðåäñòâàìè. Èñêóññòâåííî óâåëè÷èâàÿ êîíöåíòðàöèþ ÀÕ â íåðâíî-ìûøå÷íûõ ñèíàïñàõ íàçíà÷åíèåì ïðîçåðèíà, âîçìîæíî ïîâûñèòü âåðîÿòíîñòü âçàèìîäåéñòâèÿ ìîëåêóë ÀÕ ñ Í-ÕÐ è âîññòàíîâèòü íàðóøåííóþ àíòèäåïîëÿðèçóþùèìè ìèîðåëàêñàíòàìè íåðâíî-ìûøå÷íóþ ïðîâîäèìîñòü. Äðóãèå ìèîðåëàêñàíòû (íàïðèìåð, äèòèëèí) ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè 57 âíà÷àëå âûçûâàþò ôèáðèëëÿöèþ ìûøö (áåñïîðÿäî÷íîå ñîêðàùåíèå âîëîêîí ñêåëåòíûõ ìûøö) è òîëüêî ïîòîì ðàññëàáëåíèå. Èõ äåéñòâèå ïðîäîëæàåòñÿ 5-20 ìèí è íå òîëüêî íå óñòðàíÿåòñÿ, íî óñèëèâàåòñÿ è ìîæåò ïðîëîíãèðîâàòüñÿ àíòèõîëèíýñòåðàçíûìè ñðåäñòâàìè. Äèòèëèí ñòðóêòóðíî áîëåå áëèçîê ÀÕ (ðèñ. 6, å), ÷åì óòÿæåëåííûå ìîëåêóëû àíòèäåïîëÿðèçóþùèõ ðåëàêñàíòîâ. Ïîýòîìó îí äåéñòâóåò ïîäîáíî ìåäèàòîðó: âçàèìîäåéñòâóÿ ñ Í-ÕÐ è àêòèâèðóÿ èõ, äèòèëèí âûçûâàåò äåïîëÿðèçàöèþ êîíöåâûõ ïëàñòèíîê (ÏÊÏ) è ñîêðàùåíèÿ ìûøå÷íûõ âîëîêîí (ôèáðèëëÿöèè).  îòëè÷èå îò ÀÕ, êîòîðûé â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ìñ ãèäðîëèçóåòñÿ àöåòèëõîëèíýñòåðàçîé, äèòèëèí ãèäðîëèçóåòñÿ î÷åíü ìåäëåííî (â òå÷åíèå ìèíóò). Âûçûâàåìàÿ äèòèëèíîì äåïîëÿðèçàöèÿ ìûøå÷íûõ âîëîêîí îêàçûâàåòñÿ çàòÿæíîé (ñòîéêîé). Ïîêà êîíöåâûå ïëàñòèíêè äåïîëÿðèçîâàíû è íå âåðíóëèñü â èñõîäíîå (ïîëÿðèçîâàííîå) ñîñòîÿíèå îíè îêàçûâàþòñÿ íå ÷óâñòâèòåëüíûìè (ðåôðàêòåðíûìè) ê âîçäåéñòâèþ ïîðöèé ÀÕ, âûñâîáîæäàåìûõ èç àêñîíîâ äâèãàòåëüíûõ íåéðîíîâ â ñèíàïòè÷åñêèå ùåëè êàæäûì ïîñëåäóþùèì èìïóëüñîì. Îáóñëîâëåííîå òàêèì ñïîñîáîì íàðóøåíèå íåðâíî-ìûøå÷íîé ïåðåäà÷è ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàññëàáëåíèåì ìûøö. Ïðîçåðèí ÿâëÿåòñÿ ñèíåðãèñòîì äåïîëÿðèçóþùèõ ìèîðåëàêñàíòîâ, ïîñêîëüêó ñ èõ äåïîëÿðèçóþùèì ýôôåêòîì ñóììèðóåòñÿ äåïîëÿðèçóþùèé ýôôåêò ÀÕ, êîíöåíòðàöèÿ êîòîðîãî â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè óâåëè÷èâàåòñÿ àíòèõîëèíýñòåðàçíûìè ñðåäñòâàìè.  áîëüøèõ äîçàõ äåïîëÿðèçóþùèå ìèîðåëàêñàíòû ìîãóò áëîêèðîâàòü èîííûå êàíàëû Í-ÕÐ ñêåëåòíûõ ìûøö, âûçûâàÿ íåîáû÷íî äëèòåëüíóþ íåäåïîëÿðèçàöèîííóþ (âòîðóþ) ôàçó íåðâíî-ìûøå÷íîãî áëîêà. Èñïîëüçóåìûå â àíåñòåçèîëîãèè êóðàðåïîäîáíûå ñðåäñòâà íå âñàñûâàþòñÿ â ÆÊÒ è ìåäëåííî âñàñûâàþòñÿ èç òîëùè ìûøö. Èõ ââîäÿò âíóòðèâåííî â äîçàõ (ìã/êã ìàññû òåëà), äîñòàòî÷íûõ äëÿ ðàññëàáëåíèÿ âñåõ ìûøö êðîìå äûõàòåëüíûõ èëè â äîçàõ, ðàññëàáëÿþùèõ è äûõàòåëüíûå ìûøöû. Îíè îáëàäàþò âûñîêîé èçáèðàòåëüíîñòüþ äåéñòâèÿ, íî íåêîòîðûå ìîãóò áëîêèðîâàòü Í-ÕÐ âåãåòàòèâíûõ ãàíãëèåâ (òóáîêóðàðèí) è ïîíèæàòü ÑÀÄ, èëè Ì-ÕÐ ñåðäöà (ïàíêóðîíèé) è âûçûâàòü òàõèêàðäèþ. Òóáîêóðàðèí âûñâîáîæäàåò ãèñòàìèí èç òó÷íûõ êëåòîê, ñ ÷åì ñâÿçûâàþò åãî áðîíõîñïàñòè÷åñêîå è ãèïîòåíçèâíîå äåéñòâèå. Äèòèëèí èíîãäà âûçûâàåò àðèòìèè ñåðäöà è ìûøå÷íûå áîëè â ïîñòðåëàêñàöèîííîì ïåðèîäå. Îíè îáóñëîâëåíû èçáûòî÷íûì âûõîäîì èîíîâ êàëèÿ èç ìûøö ïðè èõ äåïîëÿðèçàöèè äèòèëèíîì. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Êóðàðåïîäîáíûå ìèîðåëàêñàíòû èñïîëüçóþòñÿ â àíåñòåçèîëîãèè: 1. äëÿ îáëåã÷åíèÿ èíòóáàöèè ïðè íåîáõîäèìîñòè ïðîâåäåíèÿ èíòóáàöèîííîãî íàðêîçà (ñ öåëüþ ðàññëàáëåíèÿ ãîëîñîâûõ ñâÿçîê); 2. äëÿ óñèëåíèÿ äåéñòâèÿ èíãàëÿöèîííûõ íàðêîçíûõ ñðåäñòâ; 3. äëÿ âûêëþ÷åíèÿ åñòåñòâåííîãî äûõàíèÿ (ïðè îïåðàöèÿõ íà îðãàíàõ ãðóäíîé ïîëîñòè); 4. äëÿ óñòðàíåíèÿ ñóäîðîã ïðè ñòîëáíÿêå (â óñëîâèÿõ èñêóññòâåííîãî äûõàíèÿ). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Arduanum (Pipecuronii bromidum) - ÷åòâåðòè÷íîå ïðîèçâîäíîå àíäðîñòàíà. Âûïóñêàåòñÿ â àìïóëàõ ïî 4 ìã ïîðîøêà ïåðåä óïîòðåáëåíèåì ðàñòâîðÿåìîãî â 4 ìë ïðèäàâàåìîãî ðàñòâîðèòåëÿ. Ââîäèòñÿ âíóòðèâåííî èç ðàñ÷åòà 0,04-0,06 ìã/ êã ìàññû òåëà. Dithylinum (Suxamethonii chloridum, Lystenonum, Myo-Relaxin) - â àìïóëàõ ïî 5 è 10 ìë 2 % ðàñòâîðà. Ââîäÿò âíóòðèâåííî èç ðàñ÷åòà 1,5-2 ìã/êã (0,75-1 ìë 2 % ðàñòâîðà íà êàæäûå 10 êã âåñà òåëà). 58 2. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÄÅÉÑÒÂÓÞÙÈÅ ÍÀ ÀÄÐÅÍÅÐÃÈ×ÅÑÊÓÞ ÈÍÍÅÐÂÀÖÈÞ ÎÐÃÀÍΠÀäðåíåðãè÷åñêàÿ èííåðâàöèÿ èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ îñóùåñòâëÿåòñÿ ïîñòãàíãëèîíàðíûìè ñèìïàòè÷åñêèìè íåéðîíàìè, õèìè÷åñêèì ïåðåäàò÷èêîì (ìåäèàòîðîì) êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ íîðàäðåíàëèí. Àêñîíû ýòèõ íåéðîíîâ èìåþò ìíîæåñòâåííûå âàðèêîçíûå ðàñøèðåíèÿ ( ðèñ. 7) îáðàçóþùèå ñèíàïñû ñ êëåòêàìè èííåðâèðóåìûõ îðãàíîâ.  àäðåíåðãè÷åñêîì ñèíàïñå, êàê è â ëþáîì äðóãîì, ðàçëè÷àþò ïðåñèíàïñ (çäåñü - âàðèêîçà òåðìèíàëè) è ïîñòñèíàïñ (èííåðâèðóåìàÿ êëåòêà: ìûøå÷íàÿ, íåðâíàÿ, ñåêðåòîðíàÿ, èíêðåòîðíàÿ), êîòîðûå ðàçäåëåíû ñèíàïòè÷åñêîé ùåëüþ. Ïîñëåäíÿÿ ÿâëÿåòñÿ ÷àñòüþ ìåæêëåòî÷íîãî ïðîñòðàíñòâà, îãðàíè÷åííîãî ïðå- è ïîñòñèíàïòè÷åñêîé ìåìáðàíàìè.  ïðåñèíàïñå çàâåðøàåòñÿ ñèíòåç ìåäèàòîðà íîðàäðåíàëèíà. Îí ñèíòåçèðóåòñÿ â 4 ñòàäèè ïðè ó÷àñòèè ÷åòûðåõ ôåðìåíòîâ (ðèñ. 7). Ñòàäèè, âåäóùèå ê îáðàçîâàíèþ äîôàìèíà, îñóùåñòâëÿþòñÿ â öèòîïëàçìå àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, íî îáðàçóþùèéñÿ äîôàìèí àêòèâíî òðàíñïîðòèðóåòñÿ â ñèíàïòè÷åñêèå ïóçûðüêè (âåçèêóëû), ãäå äîôàìèí-β-îêñèäàçà ïðåâðàùàåò åãî â íîðàäðåíàëèí. Ñèíòåçèðîâàííûé íîðàäðåíàëèí çàïàñàåòñÿ â âåçèêóëàõ â ôîðìå êîìïëåêñîâ ñ áåëêîì è ÀÒÔ. Åìêîñòü âíóòðèâåçèêóëÿðíîãî äåïî íîðàäðåíàëèíà îãðàíè÷åíà è, êîãäà âåçèêóëû íàñûùàþòñÿ ìåäèàòîðîì, ÷àñòü åãî äèôôóíäèðóåò â öèòîïëàçìó, îáðàçóÿ âíåâåçèêóëÿðíîå äåïî, ãäå íîðàäðåíàëèí íàõîäèòñÿ òîæå â êîìïëåêñå ñ áåëêàìè, íî ìåíåå ïðî÷íîì. Ïðè ÷ðåçìåðíîì ñèíòåçå ìåäèàòîðà è íàñûùåíèè âñåõ ìåñò åãî äåïîíèðîâàíèÿ èçáûòîê îáðàçóþùåãîñÿ íîðàäðåíàëèíà ðàçðóøàåòñÿ ìîíîàìèíîêñèäàçîé (ÌÀÎ) - ôåðìåíòîì, îñóùåñòâëÿþùèì îêèñëèòåëüíîå äåçàìèíèðîâàíèå íîðàäðåíàëèíà. Äîñòèãàþùèå òåðìèíàëåé àäðåíåðãè÷åñêèõ àêñîíîâ íåðâíûå èìïóëüñû (ïîòåíöèàëû äåéñòâèÿ) âûñâîáîæäàþò â ïðèñóòñòâèè Ñà 2+ çàïàñåííûé â âåçèêóëàõ ìåäèàòîð ìåõàíèçìîì ýêçîöèòîçà. Êàæäûé èìïóëüñ âûñâîáîæäàåò â ñèíàïòè÷åñêóþ ùåëü ñîäåðæèìîå íåñêîëüêèõ ïóçûðüêîâ. Êîëè÷åñòâî îïîðîæíÿåìûõ âåçèêóë â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè çàâèñèò îò òîãî êàê áûñòðî êîíöåíòðàöèÿ íîðàäðåíàëèíà â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè äîñòèãàåò ïðåäåëà, ïðè êîòîðîé ìåäèàòîð ìîæåò àêòèâèðîâàòü ïðåñèíàïòè÷åñêèå àëüôà 2 -àäðåíîðåöåïòîðû â òåðìèíàëÿõ àäðåíåðãè÷åñêèõ àêñîíîâ (Òàáë. 6), ÷òî ïî ìåõàíèçìó îòðèöàòåëüíîé îáðàòíîé ñâÿçè óìåíüøàåò èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå íîðàäðåíàëèíà (ñì. òàáë. 6). Çàïàñåííûé âî âíåâåçèêóëÿðíîì äåïî íîðàäðåíàëèí íå âûñâîáîæäàåòñÿ íåðâíûì èìïóëüñîì è ìîæåò ñëóæèòü èñòî÷íèêîì ïîïîëíåíèÿ çàïàñîâ ìåäèàòîðà äëÿ âíîâü îáðàçóþùèõñÿ (âçàìåí èñïîëüçîâàííûõ) ñèíàïòè÷åñêèõ âåçèêóë. Ñêîðîñòü ñèíòåçà è êîëè÷åñòâî çàïàñåííîãî â òåðìèíàëÿõ íîðàäðåíàëèíà îáåñïå÷èâàåò ïåðåäà÷ó íåðâíûõ èìïóëüñîâ áåç çàìåòíîãî èñòîùåíèÿ çàïàñîâ ìåäèàòîðà â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ÷àñîâ äàæå ïðè âûñîêèõ ÷àñòîòàõ ðàçäðàæåíèÿ ñèìïàòè÷åñêîãî íåðâà. Ýòî îáåñïå÷èâàåòñÿ íå òîëüêî ñèíòåçîì, íî è ïðîöåññîì îáðàòíîãî çàõâàòà (âîçâðàòà) ìåäèàòîðà. Ñóòü ïðîöåññà â òîì, ÷òî îêîëî 80 % âûñâîáîæäàåìîãî íåðâíûì èìïóëüñîì íîðàäðåíàëèíà, ïåðåíîñèòñÿ èç ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè ïîñðåäñòâîì íàõîäÿùåéñÿ â ïðå ñèíàïòè÷å ñêîé ìåìáðàíå òðàíñëîêàçû íîðàäðåíàëèíà 59 CH2 CH NH2 COOH ÔÀ 1 CH2 CH NH2 COOH HO HO 2 CH2 CH NH2 COOH HO HO HO HO Á α2 α ÍÀ β ÌÀÎ ïÒ ÔÀ ïÒ ÄÎÔÀ ÄÎÔÀ 3 CH2 CH2 NH2 HO À ÄÀ 5 7 ÄÀ ÍÀ ÍÀ 6 8 ÍÀ Òë ÍÀ ÊÎÌÒ ÄÀ 4 CH2 CH2 NH2 OH ÍÀ Ðèñ.7. Ìîðôî-ôóíêöèîíàëüíàÿ îðãàíèçàöèÿ àäðåíåðãè÷åñêîãî ñèíàïñà, îáðàçîâàííîãî âàðèêîçîé àêñîíà (À) è êëåòêîé èñïîëíèòåëüíîãî îðãàíà (Á) Ñòàäèè ñèíòåçà ìåäèàòîðà íîðàäðåíàëèíà (ÍÀ) è ó÷àñòâóþùèå â íèõ ôåðìåíòû: ôåíèëàëàíèí-ãèäðîêñèëàçà (1), òèðîçèí-ãèäðîêñèëàçà (2), ÄÎÔÀäåêàðáîêñèëàçà (3), äîôàìèí-b-îêñèäàçà (4) - ïðåäñòàâëåíû ñëåâà è íà ðèñóíêå, ãäå âèäíû ñèíàïòè÷åñêèå ïóçûðüêè â ñòàäèè äåïîíèðîâàíèÿ ìåäèàòîðà (5), ýêçîöèòîçà (7) è åãî òîðìîæåíèÿ ïîñðåäñòâîì àëüôà-2-ðåöåïòîðîâ, à òàêæå âíåâåçèêóëÿðíîå äåïî ìåäèàòîðà (6), åãî ïîïîëíåíèå èç âåçèêóë (8) è çà ñ÷åò îáðàòíîãî çàõâàòà, îñóùåñòâëÿåìîãî òðàíñëîêàçîé íîðàäðåíàëèíà (Òë). ÊÎÌÒ- êàòåõîë-Î-ìåòèë-òðàíñôåðàçà, ÌÀÎ- ìîíîàìèíîêñèäàçà, a - è b - àäðåíîðåöåïòîðû. Ñïëîøíûå ñòðåëêè - ïðîöåññû, ïóíêòèðíûå - âëèÿíèå. ÔÀ - ôåíèëàëàíèí, ïÒ ïàðà-òèðîçèí, ÄÎÔÀ - äèîêñèôåíèëàëàíèí, ÄÀ - äîôàìèí, ÍÀ- íîðàäðåíàëèí. âíóòðü òåðìèíàëè, ïîïîëíÿÿ âíåâåçèêóëÿðíûå çàïàñû íîðàäðåíàëèíà, à çàòåì ðåäåïîíèðóÿñü â âåçèêóëàõ. Òðàíñëîêàçà ïðåñèíàïòè÷åñêèõ òåðìèíàëåé íå ÿâëÿåòñÿ ñòðîãî ñïåöèôè÷åñêèì ïåðåíîñ÷èêîì. Ïî÷òè òàê æå õîðîøî êàê íîðàäðåíàëèí îíà ïåðåíîñèò âíóòðü òåðìèíàëåé àäðåíàëèí (ãîðìîí íàäïî÷å÷íèêîâ) è çíà÷èòåëüíî õóæå - äðóãèå âåùåñòâà, ñòðóêòóðíî ñõîäíûå ñ ìåäèàòîðîì, íàïðèìåð òèðàìèí, ýôåäðèí. Âûñâîáîæäåííûé èç ñèíàïòè÷åñêèõ ïóçûðüêîâ íîðàäðåíàëèí, äèôôóíäèðóÿ â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè, äîñòèãàåò ïîâåðõíîñòè ïîñòñèíàïòè÷åñêîé ìåìáðàíû, ãäå ÷àñòü åãî èíàêòèâèðóåòñÿ êàòåõîë-Î-ìåòèë-òðàíñôåðàçîé (ÊÎÌÒ), íî áîëüøàÿ ÷àñòü ìîëåêóë ìåäèàòîðà âçàèìîäåéñòâóåò ñ àëüôà- è áåòà-àäðåíîðåöåïòîðàìè (ÀÐ), ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ èõ àêòèâàöèåé. Àêòèâà60 Òàáëèöà 7 Ëîêàëèçàöèÿ àäðåíîðåöåïòîðîâ â êëåòêàõ ðàçíûõ îðãàíîâ è îïîñðåäóåìûå èìè ýôôåêòû Òèï ðåöåïòîðîâ Àëüôà1 Àëüôà2 Áåòà1 Áåòà2 Îòâåòíàÿ ðåàêöèÿ ïðè àêòèâàöèè ðåöåïòîðîâ Ãëàäêèå ìûøöû ñîñóäîâ (àðòåðèé, âåí) êîæè, âíóòðåííèõ îðãàíîâ áðþøíîé ïîëîñòè (ìåçåíòåðèàëüíûå ñîñóäû), ñåðäöà (êîðîíàðíûå ñîñóäû) Ãëàäêèå ìûøöû òðàáåêóë ñåëåçåíêè, ñåìûâûâîäÿùèõ ïðîòîêîâ, ìàòêè (÷åëîâåêà), áðîíõîâ. Ðàäèàëüíàÿ ìûøöà ðàäóæêè Ìèîêàðä (æåëóäî÷êè) Ãåïàòîöèòû Ñêåëåòíûå ìûøöû (òåðìèíàëè àêñîíîâ ìîòîíåéðîíîâ) Ãëàäêèå ìûøöû ñîñóäîâ Ãëàäêèå ìûøöû æåëóäêà, êèøå÷íèêà Òåðìèíàëè àäðåíåðãè÷åñêèõ àêñîíîâ Ñîìà, äåíäðèòû àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ñèìïàòè÷åñêèõ ãàíãëèåâ Êëåòêè Ëàíãåðãàíñà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû Æèðîâûå êëåòêè Òðîìáîöèòû Ñåðäöå (ïðåäñåðäèÿ, æåëóäî÷êè) Ãëàäêèå ìûøöû êîðîíàðíûõ àðòåðèé Ãëàäêèå ìûøöû êèøå÷íèêà Þêñòàãëîìåðóëÿðíûå êëåòêè Ãåïàòîöèòû Ãëàäêèå ìûøöû àðòåðèîë ñêåëåòíûõ ìûøö, êîðîíàðíûõ ñîñóäîâ Ãëàäêèå ìûøöû áðîíõîâ Ãëàäêèå ìûøöû ìàòêè Ñêåëåòíûå ìûøöû Êëåòêè Ëàíãåðãàíñà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû Ëåéêîöèòû (áàçîôèëû), òó÷íûå êëåòêè Áåòà3 Æèðîâûå êëåòêè Êëåòêè, îðãàíû Ñîêðàùåíèå, ñóæåíèå ñîñóäîâ Ñîêðàùåíèå Ñîêðàùåíèå,ðàñøèðåíèå çðà÷êà Óâåëè÷åíèå ñèëû ñîêðàùåíèé Ãëèêîãåíîëèç,ãèïåðãëèêåìèÿ Óñèëåíèå èìïóëüñíîãî âûñâîáîæäåíèÿ àöåòèëõîëèíà, îáëåã÷åíèå íåðâíî-ìûøå÷íîé ïåðåäà÷è Ñîêðàùåíèå, ñóæåíèå ñîñóäîâ Ðàññëàáëåíèå Óìåíüøåíèå èìïóëüñíîãî âûñâîáîæäåíèÿ ìåäèàòîðà Ãèïåðïîëÿðèçàöèÿ, ïîäàâëåíèå ñïàéêîâîé àêòèâíîñòè Óìåíüøåíèå èíêðåöèè èíñóëèíà Óãíåòåíèå ëèïîëèçà Óñèëåíèå àãðåãàöèè Ïîâûøåíèå àâòîìàòèçìà, âîçáóäèìîñòè, ïðîâîäèìîñòè, ñèëû ñîêðàùåíèé,óñèëåíèå ãëèêîãåíîëèçà, ëèïîëèçà Ðàññëàáëåíèå, ðàñøèðåíèå Ðàññëàáëåíèå Óâåëè÷åíèå âûñâîáîæäåíèÿ ðåíèíà Ãëèêîãåíîëèç,ãèïåðãëèêåìèÿ Ðàññëàáëåíèå, ðàñøèðåíèå Ðàññëàáëåíèå, ðàñøèðåíèå Ðàññëàáëåíèå, ïîäàâëåíèå ñîêðàùåíèé áåðåìåííîé ìàòêè Ãëèêîãåíîëèç, ëàêòàöèäåìèÿ, ïîâûøåíèå ñèëû è ñêîðîñòè ñîêðàùåíèé áûñòðîñîêðàòèìûõ ìûøö Óâåëè÷åíèå ñåêðåöèè èíñóëèíà Òîðìîæåíèå äåãðàíóëÿöèè êëåòêè è óìåíüøåíèå âûáðîñà ìåäèàòîðà íåìåäëåííîé àëëåðãèè Óñèëåíèå ëèïîëèçà 61 öèÿ àäðåíîðåöåïòîðîâ ïðåîáðàçóåòñÿ èçâåñòíûìè ïóòÿìè (ñì. ðèñ. 3) â êîíå÷íîå èçìåíåíèå ôóíêöèé êëåòîê ðàáî÷èõ îðãàíîâ: ñîêðàùåíèå èëè ðàññëàáëåíèå ìûøö, èçìåíåíèå ñåêðåöèè è ò.ï. (òàáë. 7). Áåëêîâûå ìîëåêóëû àäðåíîðåöåïòîðîâ, âìîíòèðîâàííûå â ïîñòñèíàïòè÷åñêèå ìåìáðàíû êëåòîê ðàçíûõ èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ, ïîëó÷àþùèõ àäðåíåðãè÷åñêóþ èííåðâàöèþ, ðàçëè÷àþòñÿ ñòðîåíèåì, ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé è ñïîñîáíîñòüþ îáðàçîâûâàòü òðîéíûå êîìïëåêñû ñ ðàçíûìè G-áåëêàìè, àêòèâèðóÿ ÀÖ èëè ÔËÑ è èîííûå êàíàëû (ñì. ðèñ. 3).  ñâÿçè ñ ýòèì àäðåíîðåöåïòîðû ïîäðàçäåëÿþò íà íåñêîëüêî ðàçíîâèäíîñòåé (òàáë. 7). Êëåòêè ðàçíûõ èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ, ïîëó÷àþùèõ àäðåíåðãè÷åñêóþ èííåðâàöèþ, ìîãóò èìåòü íåñêîëüêî ïîäòèïîâ àäðåíîðåöåïòîðîâ èëè òîëüêî îäíó èõ ðàçíîâèäíîñòü (òàáë. 7). Ðåöåïöèÿ è äðóãèå ïðîòåêàþùèå â ñèíàïñàõ ïðîöåññû - ñèíòåç, äåïîíèðîâàíèå, èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå, îáðàòíûé çàõâàò è ýíçèìàòè÷åñêàÿ èíàêòèâàöèÿ íîðàäðåíàëèíà - ïîääàþòñÿ ëåêàðñòâåííîé ðåãóëÿöèè, ÷òî ïîçâîëÿåò óñèëèâàòü èëè îñëàáëÿòü ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü àäðåíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ. Ñîîòâåòñòâåííî âåùåñòâà, äåéñòâóþùèå íà àäðåíåðãè÷åñêóþ èííåðâàöèþ îðãàíîâ, ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà àäðåíîïîçèòèâíûå è àäðåíîíåãàòèâíûå ñðåäñòâà. 2.1. ÀÄÐÅÍÎÏÎÇÈÒÈÂÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Øèðîêî èñïîëüçóåìûìè ñðåäñòâàìè ÿâëÿþòñÿ àäðåíîìèìåòèêè. Ýòî âåùåñòâà, êîòîðûå óñèëèâàþò âëèÿíèå (íåïðÿìûå àäðåíîìèìåòèêè) èëè èìèòèðóþò âëèÿíèå (ïðÿìûå àäðåíîìèìåòèêè) àäðåíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ íà èñïîëíèòåëüíûå îðãàíû. Íåïðÿìûå àäðåíîìèìåòèêè Ê íèì ïðèíàäëåæàò òèðàìèí, ýôåäðèí, ôåíàìèí. Äëÿ óñèëåíèÿ àäðåíåðãè÷åñêîé èííåðâàöèè âíóòðåííèõ îðãàíîâ îáû÷íî èñïîëüçóþò ýôåäðèíà ãèäðîõëîðèä. Êàê è êàòåõîëàìèíû ýôåäðèí - ïðîèçâîäíîå ôåíèëàëêèëàìèíà. Ëèøåííûé â îòëè÷èå îò êàòåõîëàìèíîâ (àäðåíàëèíà, íîðàäðåíàëèíà, äîôàìèíà) ôåíîëüíûõ ãèäðîêñèëîâ, ýôåäðèí íå âçàèìîäåéñòâóåò ñ àäðåíîðåöåïòîðàìè êëåòîê èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ, à äåéñòâóåò èñêëþ÷èòåëüíî ïðåñèíàïòè÷åñêè. Îí ïåðåíîñèòñÿ òðàíñëîêàçîé ïðåñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàí (ñì. ðèñ. 7) âíóòðü âàðèêîçíûõ ðàñøèðåíèé àäðåíåðãè÷åñêèõ àêñîíîâ è âûòåñíÿåò íîðàäðåíàëèí ïðåèìóùåñòâåííî èç âíåâåçèêóëÿðíûõ äåïî. Âûòåñíåííûé ýôåäðèíîì ìåäèàòîð âûõîäèò ïî ãðàäèåíòó êîíöåíòðàöèè çà ïðåäåëû âàðèêîç, ïîïàäàÿ â òîì ÷èñëå â ñèíàïòè÷åñêèå ùåëè, è, âçàèìîäåéñòâóÿ ñ àäðåíîðåöåïòîðàìè ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàí, àêòèâèðóåò èõ. Òàêèì îáðàçîì, ýôåäðèí àêòèâèðóåò àäðåíîðåöåïòîðû èííåðâèðóåìûõ àäðåíåðãè÷åñêèìè íåéðîíàìè êëåòîê íå ïðÿìî, íî êîñâåííî ÷åðåç ïîñðåäñòâî âûñâîáîæäàåìîãî èç ïðåñèíàïñîâ ìåäèàòîðà íîðàäðåíàëèíà. Ïîâûøàÿ ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ïðåñèíàïñîâ, ýôåäðèí âûçûâàåò ýôôåêòû, êàêèå ìîæíî íàáëþäàòü ïðè ðàçäðàæåíèè ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ: ñîêðàùåíèå ðàäèàëüíîé ìûøöû ðàäóæêè è ìèäðèàç, ó÷àùåíèå è ïîâûøåíèå ñèëû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, ñîêðàùåíèå ñåëåçåíêè, ñóæåíèå àðòåðèàëüíûõ è âåíîçíûõ ñîñóäîâ â ñâÿçè ñ ÷åì ïîâûøàåòñÿ ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå è öåíòðàëüíîå âåíîçíîå äàâëåíèå, ðàññëàáëåíèå ãëàäêèõ ìûøö áðîíõîâ è óâåëè÷åíèå 62 èõ ïðîñâåòà (áðîíõîäèëàòàöèÿ). Íà ìåòàáîëèçì óãëåâîäîâ è æèðîâ ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ ýôåäðèí íå îêàçûâàåò. Ïðîíèêàÿ ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð è îáëåã÷àÿ ôóíêöèîíèðîâàíèå êàòåõîëàìèíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ ìîçãà, ýôåäðèí îêàçûâàåò âîçáóæäàþùåå (ïñèõîñòèìóëèðóþùåå) äåéñòâèå íà ÖÍÑ.  íàèáîëüøåé ñòåïåíè ïñèõîñòèìóëèðóþùåå âëèÿíèå ñâîéñòâåííî äðóãîìó íåïðÿìîìó àäðåíîìèìåòèêó ôåíàìèíó. Ýôåäðèí áûñòðî è ïîëíî âñàñûâàåòñÿ â æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå, íî äåéñòâèå åãî ðàçâèâàåòñÿ ñðàâíèòåëüíî (ñ ïðÿìî äåéñòâóþùèìè àäðåíîìèìåòèêàìè) ìåäëåííî äàæå ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè. Ïîñêîëüêó ýôåäðèí íå èíàêòèâèðóåòñÿ ÊÎÌÒ è ÌÀÎ, âûçûâàåìûå èì ýôôåêòû ïðîäîëæàþòñÿ 4-5 ÷àñîâ. Ââèäó ýòèõ îñîáåííîñòåé ôàðìàêîêèíåòèêè ýôåäðèí èñïîëüçóåòñÿ íå ñòîëüêî äëÿ êóïèðîâàíèÿ, ñêîëüêî äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé è ïðîöåññîâ, â îñíîâå êîòîðûõ ëåæèò íåäîñòàòî÷íîñòü âëèÿíèÿ àäðåíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ íà èñïîëíèòåëüíûå îðãàíû. Ýôåäðèí èñïîëüçóþò äëÿ ïðîôèëàêòèêè âîçìîæíîãî êîëëàïñà, íàïðèìåð ïðè ñïèííîìîçãîâîé àíåñòåçèè; äëÿ ëå÷åíèÿ áðîíõîñïàñòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé, â ÷àñòíîñòè áðîíõèàëüíîé àñòìû; ïðè àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèÿõ íåìåäëåííîãî òèïà â êà÷åñòâå àíòèëèáåðàòîðà ãèñòàìèíà è ìåñòíî ïðè íîñîâûõ êðîâîòå÷åíèÿõ è ðèíèòàõ.  ïîñëåäíåì ñëó÷àå ýôåäðèí, ñóæèâàÿ àðòåðèîëû ñëèçèñòîé íîñà, óìåíüøàåò êðîâåíàïîëíåíèå êàïèëëÿðîâ è îáðàçîâàíèå ýêññóäàòà. Ïîâòîðíîå è äîñòàòî÷íî ÷àñòîå ïðèìåíåíèå ýôåäðèíà ñîïðîâîæäàåòñÿ èñòîùåíèåì çàïàñîâ ìåäèàòîðà â ìåñòàõ åãî äåïîíèðîâàíèÿ â àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíàõ è ïðîãðåññèðóþùèì óìåíüøåíèåì âûçûâàåìûõ èì ýôôåêòîâ. Òàõèôèëàêñèÿ îãðàíè÷èâàåò äëèòåëüíîå ïðèìåíåíèå ýòîãî ñðåäñòâà. Ïðÿìûå àäðåíîìèìåòèêè Ïðÿìûìè àäðåíîìèìåòèêàìè ÿâëÿþòñÿ êàòåõîëàìèíû è áëèæàéøèå èõ ñòðóêòóðíûå àíàëîãè (ìåçàòîí, èçàäðèí, îðöèïðåíàëèí, ôåíîòåðîë), à òàêæå íåêîòîðûå ïðîèçâîäíûå àðàëêèëèìèäàçîëèíà: êëîôåëèí, êñèëîìåòàçîëèí, íàôòèçèí. Ñïîñîáíûå ïðÿìî àêòèâèðîâàòü àäðåíîðåöåïòîðû (ÀÐ) êëåòîê èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ, ò.å. äåéñòâóÿ ïîñòñèíàïòè÷åñêè ïîäîáíî ìåäèàòîðó íîðàäðåíàëèíó, ýòè âåùåñòâà èìèòèðóþò âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ (àäðåíåðãè÷åñêèõ) íåðâîâ íà îðãàíû, âûçûâàÿ ñâîéñòâåííûå èì ýôôåêòû íåçàâèñèìî îò òîãî ôóíêöèîíèðóþò àäðåíåðãè÷åñêèå íåéðîíû èëè ôóíêöèÿ èõ ïîäàâëåíà.  çàâèñèìîñòè îò îñîáåííîñòåé õèìè÷åñêîãî ñòðîåíèÿ àäðåíîìèìåòèêè ïðÿìîãî äåéñòâèÿ àêòèâèðóþò òîëüêî èëè ïðåèìóùåñòâåííî àëüôà- ÀÐ, ëèáî áåòà-ÀÐ, ëèáî îáà èõ òèïà. Ïîñêîëüêó â êëåòêàõ íåêîòîðûõ îðãàíîâ ìîãóò ïðåîáëàäàòü èëè èñêëþ÷èòåëüíî ïðèñóòñòâîâàòü ÀÐ àëüôà-òèïà, à â êëåòêàõ äðóãèõ îðãàíîâ - áåòà-òèïà, ðàçíûå àäðåíîìèìåòèêè âûçûâàþò íå îäíîçíà÷íûå ýôôåêòû è ñîîòâåòñòâåííî ïðèìåíÿþòñÿ ïî ðàçíûì ïîêàçàíèÿì.  ñâÿçè ñ ýòèì ïðÿìûå àäðåíîìèìåòèêè ïîäðàçäåëÿþò íà àëüôà-, áåòàè ñìåøàííîãî òèïà àäðåíîìèìåòèêè. 63 Àëüôà-àäðåíîìèìåòèêè Ê àëüôà-àäðåíîìèìåòèêàì ñëåäóåò îòíåñòè íîðàäðåíàëèí (α 1 =α 2 >> β 1>β 2 ), ìåçàòîí (α 1>α 2 >>β), íàôòèçèí (α 2 >α 1 ). Àêòèâèðóÿ àëüôà-àäðåíîðåöåïòîðû ãëàäêèõ ìûøö ñîñóäîâ (òàáë. 7), îíè âûçûâàþò èõ ñîêðàùåíèå è ñóæåíèå àðòåðèîë è âåíóë, îñîáåííî êîæè è âíóòðåííèõ îðãàíîâ áðþøíîé ïîëîñòè (ìåçåíòåðèàëüíûõ ñîñóäîâ). Ñóæåíèå àðòåðèàëüíûõ ñîñóäîâ ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì èõ îáùåãî ïåðèôåðè÷åñêîãî ñîïðîòèâëåíèÿ (ÎÏÑ), êðîâü âûæèìàåòñÿ èç àðòåðèîë è âåíóë â êðóïíûå ìàãèñòðàëüíûå ñîñóäû è ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå (ÑÀÄ) âîçðàñòàåò. Òàêàÿ öåíòðàëèçàöèÿ êðîâîîáðàùåíèÿ ìîæåò áûòü ïîëåçíîé ïðè êîëëàïñå, êîãäà èç-çà ïàäåíèÿ ÑÀÄ óõóäøàåòñÿ êðîâîñíàáæåíèå æèçíåííî âàæíûõ îðãàíîâ: ìîçãà, ñåðäöà, ïî÷åê. Ïîâûøàÿ ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå, ñíèæåííîå ïðè êîëëàïñå (äî 80-70 ìì. ðò. ñò.), íîðàäðåíàëèí èëè ìåçàòîí íîðìàëèçóþò êðîâîñíàáæåíèå ìîçãà è ñåðäöà, íî íå ïî÷åê, àðòåðèîëû êîòîðûõ ñóæèâàþòñÿ ýòèìè àäðåíîìèìåòèêàìè. Àêòèâèðóÿ àëüôà 1 -ÀÐ ìèîêàðäèîöèòîâ æåëóäî÷êîâ ñåðäöà (òàáë. 7), íîðàäðåíàëèí è ìåçàòîí óâåëè÷èâàþò ñèëó åãî ñîêðàùåíèé, íî ìåçàòîí, ââèäó ïî÷òè ïîëíîãî îòñóòñòâèÿ âëèÿíèÿ íà β-ÀÐ è âûçûâàåìîé èì ðåôëåêòîðíîé áðàäèêàðäèè, íå óâåëè÷èâàåò ñåðäå÷íîãî âûáðîñà (ÌÎÊ). Óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé ïðè âîçäåéñòâèè ýòèõ âåùåñòâ ìîæíî íàáëþäàòü íà èçîëèðîâàííîì ñåðäöå, íî ââåäåíèå íîðàäðåíàëèíà èëè ìåçàòîíà â îðãàíèçì ñîïðîâîæäàåòñÿ ñíèæåíèåì ÷àñòîòû ñîêðàùåíèé ñåðäöà. Áðàäèêàðäèÿ îáóñëîâëåíà ïîâûøåíèåì ÑÀÄ, ÷òî âåäåò ê âîçáóæäåíèþ áàðîðåöåïòîðîâ äóãè àîðòû è ðåôëåêòîðíîìó âîçáóæäåíèþ öåíòðîâ áëóæäàþùåãî íåðâà (àîðòî-êàðäèàëüíûé ðåôëåêñ).  ñâÿçè ñ ñîêðàùåíèåì ðàäèàëüíîé ìûøöû ðàäóæêè (òàáë. 7) íîðàäðåíàëèí (ïðè ñèñòåìíîì ââåäåíèè) è ìåçàòîí (ïðè ñèñòåìíîì ââåäåíèè è èíñòèëëÿöèè åãî ðàñòâîðà â êîíúþíêòèâàëüíûé ìåøîê ãëàçà) âûçûâàþò ðàñøèðåíèå çðà÷êà. Îíè óñèëèâàþò òàêæå ñîêðàùåíèÿ áåðåìåííîé ìàòêè è âûçûâàþò ñîêðàùåíèÿ òðàáåêóë ñåëåçåíêè. Äåïîíèðîâàííûå â ñåëåçåíêå ôîðìåííûå ýëåìåíòû êðîâè ïîñòóïàþò ïðè ýòîì â îáùèé êðîâîòîê. Íîðàäðåíàëèí è ìåçàòîí íå âñàñûâàþòñÿ â æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå, ò.ê. èíàêòèâèðóþòñÿ â ñòåíêå êèøå÷íèêà. Ïðè ïîäêîæíîì è âíóòðèìûøå÷íîì ââåäåíèè èõ âñàñûâàíèå çàòðóäíåíî ââèäó ìåñòíîãî ñóæåíèÿ ñîñóäîâ. Ïîýòîìó íîðàäðåíàëèí âñåãäà, à ìåçàòîí ïðåäïî÷òèòåëüíî ââîäÿòñÿ âíóòðèâåííî. Ïîñëå îäíîìîìåíòíîãî âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ äåéñòâèå íîðàäðåíàëèíà ïðîäîëæàåòñÿ íå áîëåå 5 ìèí, ïîñêîëüêó îí áûñòðî ïîäâåðãàåòñÿ çàõâàòó òåðìèíàëÿìè àäðåíåðãè÷åñêèõ àêñîíîâ è èíàêòèâèðóåòñÿ ÊÎÌÒ (ðèñ. 7). Äëÿ äîñòèæåíèÿ ïðîäîëæèòåëüíîãî äåéñòâèÿ íîðàäðåíàëèí ââîäÿò êàïåëüíî â âèäå ðàçâåäåííûõ àìïóëüíûõ ðàñòâîðîâ (1 ìë íà 125 ìë ôèçèîëîãè÷åñêîãî ðàñòâîðà). Ìåçàòîí è íàôòèçèí íå ïîäâåðãàþòñÿ çàõâàòó è èíàêòèâàöèè ÊÎÌÒ, íî áûñòðî èíàêòèâèðóþòñÿ â ïå÷åíè; ïðîäîëæèòåëüíîñòü èõ äåéñòâèÿ - 1,5-2 ÷àñà. Ïðèìåíÿþò àëüôà-àäðåíîìèìåòèêè (íîðàäðåíàëèíà ãèäðîòàðòðàò, ìåçàòîí) ïðè îñòðîé ñîñóäèñòîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êîëëàïñ) îðòîñòàòè÷åñêîé, èíôåêöèîííîé èëè òîêñè÷åñêîé ïðèðîäû, à íîðàäðåíàëèí, íî íå ìåçàòîí, è ïðè êàðäèîãåííîì øîêå äëÿ êóïèðîâàíèÿ îñòðîé ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ïðè äðóãèõ âèäàõ øîêà (ãåìîððàãè÷åñêîì, òðàâìàòè÷åñêîì) 64 èõ ïðèìåíåíèå ïðîòèâîïîêàçàíî èç-çà óõóäøåíèÿ ìèêðîöèðêóëÿöèè â îðãàíàõ è òêàíÿõ. Ìåçàòîí ìîæåò ïðèìåíÿòüñÿ äëÿ ïðîôèëàêòèêè êîëëàïñà, íàïðèìåð ñâÿçàííîãî ñ âíóòðèâåííûì ââåäåíèåì íîâîêàèíàìèäà. Íàôòèçèí îáû÷íî èñïîëüçóþò ìåñòíî ïðè íîñîâûõ êðîâîòå÷åíèÿõ è ðèíèòàõ. Áåòà-àäðåíîìèìåòèêè Áåòà-àäðåíîìèìåòèêàìè ÿâëÿþòñÿ èçàäðèí (β 1=β 2>>α), îðöèïðåíàëèí (β 2>β 1), ñàëüáóòàìîë è ôåíîòåðîë (β 2>>β 1), à òàêæå äîáóòàìèí (β 1>>β 2) Ââèäó îòñóòñòâèÿ ñêîëüêî-íèáóäü âûðàæåííîãî âëèÿíèÿ (ñðîäñòâà) íà àëüôà-ÀÐ ýòè âåùåñòâà íå âûçûâàþò ïðèñóùèõ íîðàäðåíàëèíó àëüôà-ìèìåòè÷åñêèõ ýôôåêòîâ. Îíè íå ïîâûøàþò àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ, íå âûçûâàþò ìèäðèàçà, ñîêðàùåíèÿ ñåëåçåíêè èëè ãëàäêèõ ìûøö ìàòêè. Àêòèâèðóÿ áåòà1 -ÀÐ ïðåäñåðäèé è æåëóäî÷êîâ ñåðäöà, âåùåñòâà óâåëè÷èâàþò ðèòì ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, ïîâûøàþò ñèëó ñîêðàùåíèé, óñêîðÿþò àòðèî-âåíòðèêóëÿðíóþ ïðîâîäèìîñòü. Óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû è ñèëû ñîêðàùåíèé ñåðäöà ñîïðîâîæäàåòñÿ âîçðàñòàíèåì ìèíóòíîãî îáúåìà êðîâîòîêà (ÌÎÊ, ñåðäå÷íîãî âûáðîñà). Òàêîå óâåëè÷åíèå âûïîëíÿåìîé ñåðäöåì ðàáîòû âåäåò ê âîçðàñòàíèþ ïîòðåáëåíèÿ ñåðäå÷íîé ìûøöåé êèñëîðîäà è ïîâûøåííîé ïîòðåáíîñòè â íåì. Êèñëîðîä èñïîëüçóåòñÿ ñåðäå÷íîé ìûøöåé äëÿ óñèëåííîãî îêèñëåíèÿ ñóáñòðàòîâ, êîòîðûå îáðàçóþòñÿ â ñåðäå÷íîé ìûøöå â ðåçóëüòàòå ãëèêîãåíîëèçà, ãëèêîëèçà è ëèïîëèçà. Óñèëåíèå ýòèõ ïðîöåññîâ áåòà-ìèìåòèêàìè ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì àêòèâàöèè áåòà1 -ÀÐ ñåðäöà (òàáë. 7), ïîâûøåíèÿ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè öÀÌÔ (ñì. ðèñ. 3) è àêòèâàöèè öÀÌÔ-çàâèñèìûõ ïðîòåèíêèíàç. Ýòî âåäåò ê ïîâûøåíèþ êàòàëèòè÷åñêîé àêòèâíîñòè ôîñôîðèëàçû è ëèïàç, ñîîòâåòñòâåííî îáåñïå÷èâàþùèõ ãëèêîãåíîëèç è êàòàáîëèçì æèðîâ. Äîïîëíèòåëüíî îáðàçóþùàÿñÿ ýíåðãèÿ ðàñõîäóåòñÿ íà îáåñïå÷åíèå óñèëåííûõ ñîêðàùåíèé ìèîêàðäà. Óñèëåíèå ñîêðàùåíèé ñåðäöà òàêæå ñâÿçàíî ñ ïîâûøåíèåì êîíöåíòðàöèè öÀÌÔ â ìèîêàðäèîöèòàõ, èáî ýòî îáëåã÷àåò ôóíêöèîíèðîâàíèå ïîòåíöèàëîçàâèñèìûõ Ñà 2+ -êàíàëîâ â ìåìáðàíàõ ýòèõ êëåòîê, óâåëè÷èâàåò ïîñòóïëåíèå Ñà 2+ âíóòðü ìèîêàðäèîöèòîâ è îáëåã÷àåò àêòîìèîçèíîâîå âçàèìîäåéñòâèå (ñì. ðèñ. 16). Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè öÀÌÔ â ìèîêàðäèîöèòàõ ïðèâîäèò òàêæå ê óñèëåííîìó ïîãëîùåíèþ èîíîâ Ñà 2+ ñàðêîïëàçìàòè÷åñêèì ðåòèêóëîìîì è áîëåå ïîëíîìó ðàññëàáëåíèþ ìèîêàðäà â ôàçó äèàñòîëû. Ñîãëàñíî çàêîíà Ñòàðëèíãà, ñèëà ïîñëåäóþùåãî ñîêðàùåíèÿ ïðè ýòîì âîçðàñòåò. Îïèñàííîå êàðäèîñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå áåòà-àäðåíîìèìåòèêîâ èíîãäà èñïîëüçóåòñÿ â ñëó÷àÿõ îñòðîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, íàáëþäàåìîé ïðè øîêàõ. Îäíàêî ïðè êàðäèîãåííîì øîêå, â îñíîâå êîòîðîãî ëåæèò èøåìèÿ ìèîêàðäà, ñïîñîáíîñòü áåòà-ìèìåòèêîâ ðåçêî óâåëè÷èâàòü ïîòðåáíîñòü ñåðäöà â êèñëîðîäå óñóãóáëÿåò èøåìèþ è ÿâëÿåòñÿ êðàéíå íåæåëàòåëüíîé. Õîòÿ èçàäðèí óâåëè÷èâàåò ñåðäå÷íûé âûáðîñ (β 1 -ýôôåêò), ïîâûøåíèÿ ñèñòåìíîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ íå íàáëþäàåòñÿ, ò.ê. èçàäðèí îäíîâðåìåííî ðàñøèðÿåò ñîñóäû ñêåëåòíûõ ìûøö (β 2 -ýôåêò; òàáë. 7). Äîáóòàìèí (2,5-10ìêã/êã/ìèí) óâåëè÷èâàåò ÌÎÊ, ñóùåñòâåííî íå âëèÿÿ íà ÷àñòîòó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé è ÎÏÑ ñîñóäîâ. Îðöèïðåíàëèí è ôåíîòåðîë îáû÷íî íåñêîëüêî ñíèæàþò ÑÀÄ, ïîñêîëüêó èõ âëèÿíèå íà β 1 -àäðåíîðåöåïòîðû ñåð65 äöà, à ñëåäîâàòåëüíî è êàðäèîñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå, âûðàæåíî ñëàáåå, ÷åì âëèÿíèå íà β 2-àäðåíîðåöåïòîðû ìûøö ñîñóäîâ. Îðöèïðåíàëèí, ñàëüáóòàìîë è ôåíîòåðîë â äîçàõ, êîòîðûå ïî÷òè íå âëèÿþò íà ôóíêöèþ ñåðäöà, ýôôåêòèâíî ðàñøèðÿþò áðîíõè ( β 2 -ýôôåêò; òàáë. 7). Ýòî îáñòîÿòåëüñòâî, à òàêæå ñïîñîáíîñòü ïîäàâëÿòü äåãðàíóëÿöèþ áàçîôèëüíûõ ëåéêîöèòîâ è òó÷íûõ êëåòîê, ïðåïÿòñòâóÿ âûñâîáîæäåíèþ äåïîíèðîâàííûõ â íèõ ãèñòàìèíà è ìåäëåííî äåéñòâóþùåé ñóáñòàíöèè àëëåðãèè, äåëàåò ýòè ñðåäñòâà íàèáîëåå ïðèãîäíûìè äëÿ ëå÷åíèÿ áðîíõîñïàñòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé, îñîáåííî àëëåðãè÷åñêîé ïðèðîäû (áðîíõèàëüíàÿ àñòìà). Îðöèïðåíàëèí, ñàëüáóòàìîë è ôåíîòåðîë ýôôåêòèâíåå èçàäðèíà ïîäàâëÿþò ðèòìè÷åñêèå ñîêðàùåíèÿ áåðåìåííîé ìàòêè (òîêîëèòè÷åñêèé ýôôåêò) â ðåçóëüòàòå àêòèâàöèè β 2 -àäðåíîðåöåïòîðîâ ãëàäêèõ ìûøö ýòîãî îðãàíà è ðàññëàáëÿþò ìûøöû øåéêè ìàòêè. Ïîñòóïëåíèå âñåõ òðåõ âåùåñòâ, ïðèíÿòûõ âíóòðü, â ñèñòåìó êðîâîîáðàùåíèÿ íåíàäåæíî, ïîñêîëüêó îíè ëåãêî èíàêòèâèðóþòñÿ ÌÀÎ ïå÷åíè. Ïðè èíãàëÿöèîííîì è èíúåêöèîííûõ ñïîñîáàõ ââåäåíèÿ îíè áûñòðî âñàñûâàþòñÿ, èõ ýôôåêòû ðàçâèâàþòñÿ â òå÷åíèå 3-10 ìèí. Âåùåñòâà íå ïîäâåðãàþòñÿ çàõâàòó àäðåíåðãè÷åñêèìè àêñîíàìè, íî èçàäðèí äîñòàòî÷íî áûñòðî èíàêòèâèðóåòñÿ ÊÎÌÒ. Ïîýòîìó ïðîäîëæèòåëüíîñòü åãî äåéñòâèÿ íå ïðåâûøàåò 40 ìèí. Îðöèïðåíàëèí äåéñòâóåò 4-5, ñàëüáóòàìîë è ôåíîòåðîë - 6-7 ÷àñîâ. Ïðèìåíÿþòñÿ áåòà-àäðåíîìèìåòèêè ïðåæäå âñåãî êàê áðîíõîðàñøèðÿþùèå è àíòèàëëåðãè÷åñêèå ñðåäñòâà äëÿ êóïèðîâàíèÿ ïðèñòóïîâ è ëå÷åíèÿ áðîíõèàëüíîé àñòìû, õðîíè÷åñêèõ àñòìàòè÷åñêèõ áðîíõèòîâ, à òàê æå â êà÷åñòâå òîêîëèòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ïðè óãðîçå ïîçäíåãî àáîðòà è ïðåæäåâðåìåííûõ ðîäîâ. Èçàäðèí è îðöèïðåíàëèí íàõîäÿò ïðèìåíåíèå ïðè àòðèîâåíòðèêóëÿðíîé áëîêàäå è äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïðèñòóïîâ Àäàìñà-Ñòîêñà- Ìîðãàíüè. Ââèäó âûðàæåííîãî êàðäèîñòèìóëèðóþùåãî äåéñòâèÿ äîáóòàìèí ïðèìåíÿþò ïðè îñòðîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, îáóñëîâëåííîé õèðóðãè÷åñêèì âìåøàòåëüñòâîì íà ñåðäöå, è ïðè íåêîòîðûõ ôîðìàõ õðîíè÷åñêîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Àäðåíàëèí Àäðåíàëèí ÿâëÿåòñÿ åñòåñòâåííûì ãîðìîíîì õðîìàôôèííûõ êëåòîê íàäïî÷å÷íèêîâ. Îí âîçäåéñòâóåò íà àëüôà- è áåòà-ÀÐ. Àêòèâèðóÿ α-àäðåíîðåöåïòîðû, àäðåíàëèí âûçûâàåò ñâîéñòâåííûå êàòåõîëàìèíàì α-ìèìåòè÷åñêèå ýôôåêòû: ñóæèâàåò àðòåðèîëû è âåíóëû, ïîâûøàåò ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå è öåíòðàëüíîå âåíîçíîå äàâëåíèå, ðàñøèðÿåò çðà÷îê, íî ñíèæàåò âíóòðèãëàçíîå äàâëåíèå íîðìàëüíûõ è ãëàóêîìàòîçíûõ ãëàç; ñîêðàùàåò ãëàäêèå ìûøöû ñåëåçåíêè, ìàòêè. Àäðåíàëèí óãíåòàåò ïåðèñòàëüòèêó êèøå÷íèêà è ðàññëàáëÿåò ìûøöû æåëóäêà, óâåëè÷èâàÿ Ê + -ïðîíèöàåìîñòü ìåìáðàí ãëàäêèõ ìûøö ýòèõ îðãàíîâ (àëüôà 2 -ýôôåêò), íî ïîâûøàåò òîíóñ ìûøö ïèëîðè÷åñêîãî ñôèíêòåðà, èëåîöåêàëüíîé çàñëîíêè, ñôèíêòåðà Îääè è æîìà ìî÷åèñïóñêàòåëüíîãî êàíàëà (àëüôà 1 -ýôôåêòû). Ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå àäðåíàëèí ïîâûøàåò íå òîëüêî â ðåçóëüòàòå âîçðàñòàíèÿ ÎÏÑ ñîñóäîâ, íî è ïîòîìó, ÷òî óâåëè÷èâàåò ñåðäå÷íûé âûáðîñ (ÌÎÊ). Ýòî îáóñëîâëåíî àêòèâàöèåé áåòà 1 -ÀÐ ñåðäöà, ÷òî âåäåò ê óâåëè÷åíèþ ñèëû è ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, à òàêæå óñêîðåíèþ âíóòðèñåðäå÷íîé ïðîâîäèìîñòè è ïîâûøåíèþ âîçáóäèìîñòè ìèîêàð66 äà.  ñâÿçè ñ ïîâûøåíèåì âîçáóäèìîñòè è àâòîìàòèçìà ñåðäöà àäðåíàëèí ìîæåò ïðîâîöèðîâàòü èëè âûçûâàòü òàõèàðèòìèè. Îí ýôôåêòèâíî ðàñøèðÿåò áðîíõè (áåòà 2 -ýôôåêò). Âûðàæåííîå âëèÿíèå àäðåíàëèí îêàçûâàåò íà ìåòàáîëèçì óãëåâîäîâ è æèðîâ. Îí àêòèâèðóåò àëüôà 1 - è áåòà 1 -ÀÐ ïå÷åíî÷íûõ êëåòîê, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåíèåì ðàñïàäà ãëèêîãåíà äî ãåêñîçî-1-ôîñôàòà, ïðåâðàùåíèåì ïîñëåäíåãî â ãëþêîçó, ïîñòóïàþùóþ â êðîâîòîê, è ãèïåðãëèêåìèåé. Ïîìèìî ýòîãî àäðåíàëèí óãíåòàåò èíêðåöèþ èíñóëèíà áåòà- êëåòêàìè ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû (àëüôà 2 -ýôôåêò; òàáë. 7), ÷òî òîæå âåäåò ê ãèïåðãëèêåìèè.  ñêåëåòíûõ ìûøöàõ âûçûâàåìîå àäðåíàëèíîì óñèëåíèå ãëèêîãåíîëèçà ñîïðîâîæäàåòñÿ îáðàçîâàíèåì ìîëî÷íîé êèñëîòû è ëàêòàöèäåìèåé (áåòà 2 -ýôôåêò).  ñåðäöå ÷åðåç ïîñðåäñòâî áåòà 1 , à â êëåòêàõ æèðîâîé òêàíè ïîñðåäñòâîì àêòèâàöèè áåòà 3 -ÀÐ àäðåíàëèí ñòèìóëèðóåò ëèïîëèç, â ðåçóëüòàòå ÷åãî â êðîâè âîçðàñòàåò ñîäåðæàíèå ñâîáîäíûõ æèðíûõ êèñëîò. Ôàðìàêîêèíåòèêà àäðåíàëèíà ñõîäíà ñ ôàðìàêîêèíåòèêîé íîðàäðåíàëèíà (ñì. âûøå). Äåéñòâèå àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèäà ïðè ïîäêîæíîì ââåäåíèè â äîçå 1 ìã (âçðîñëîìó) ïðîäîëæàåòñÿ äî 15 ìèíóò; áîëåå ïðîäîëæèòåëüíû (äî 30 ìèí è áîëåå) ìåòàáîëè÷åñêèå ýôôåêòû àäðåíàëèíà. Àäðåíàëèí èñïîëüçóåòñÿ äëÿ êóïèðîâàíèÿ áðîíõîñïàçìà, ïðè àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèÿõ íåìåäëåííîãî òèïà, â òîì ÷èñëå â êîìïëåêñíîé òåðàïèè àíàôèëàêòè÷åñêîãî øîêà, ïðè èíñóëèíîâîé ãèïîãëèêåìèè, à òàêæå â êà÷åñòâå ìåñòíîãî ãåìîñòàòèêà è ñðåäñòâà, ïðîëîíãèðóþùåãî èíôèëüòðàöèîííóþ àíåñòåçèþ. Äîôàìèí Ôîðìàëüíî îí ìîæåò áûòü îòíåñåí ê ñìåøàííûì àäðåíîìèìåòèêàì, ñ ïðåèìóùåñòâåííûì âëèÿíèåì íà àëüôà 1 è ìåíüøèì ñðîäñòâîì ê áåòà1- àäðåíîðåöåïòîðàì. Îäíàêî ñïåöèôè÷åñêèì ñâîéñòâîì äîôàìèíà ÿâëÿåòñÿ ñïîñîáíîñòü àêòèâèðîâàòü äîôàìèíîâûå ðåöåïòîðû (Ä1 è Ä2). Ïîñëåäíèå ëîêàëèçóþòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì â íåðâíûõ êëåòêàõ ìîçãà, íî èìåþòñÿ òàêæå â ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàíàõ ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê ìåçåíòåðèàëüíûõ è ïî÷å÷íûõ ñîñóäîâ, ñîñóäîâ ñåðäöà è ìîçãà, â ãëàäêèõ ìûøöàõ ñôèíêòåðîâ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà. Ââèäó âûñîêîãî ñðîäñòâà äîôàìèíà ê ÄÀ-ðåöåïòîðàì (Ä1>α1-ÀÐ>β 1-ÀÐ) åãî âíóòðèâåííîå êàïåëüíîå ââåäåíèå ñî ñêîðîñòüþ 2-5 ìêã/êã/ ìèí ñîïðîâîæäàåòñÿ â ïåðâóþ î÷åðåäü àêòèâàöèåé ýòèõ ðåöåïòîðîâ. Ïîýòîìó äîôàìèí â óêàçàííûõ äîçàõ ðàñøèðÿåò ñîñóäû ïî÷åê, êèøå÷íèêà, áðûæåéêè, ñåðäöà, óëó÷øàÿ êðîâîîáðàùåíèå â ýòèõ îðãàíàõ. ×åðåç ïîñðåäñòâî àëüôà1-ÀÐ îí ïîâûøàåò ñîêðàòèòåëüíóþ ñïîñîáíîñòü ñåðäöà è óâåëè÷èâàåò óäàðíûé è ìèíóòíûé åãî îáúåì (ÌÎÊ), íå èçìåíÿÿ ÷àñòîòû ñîêðàùåíèé è ïîòðåáíîñòè ìèîêàðäà â êèñëîðîäå (êàðäèîòîíè÷åñêèé ýôôåêò). Ïîñêîëüêó äîôàìèí óâåëè÷èâàåò ñåðäå÷íûé âûáðîñ, íî îäíîâðåìåííî ñíèæàåò ÎÏÑ (çà ñ÷åò ðàñøèðåíèÿ ìåçåíòåðèàëüíûõ è ïî÷å÷íûõ ñîñóäîâ), îí ïîâûøàåò òîëüêî ñèñòîëè÷åñêîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå; ïîñòíàãðóçêà íà ñåðäöå íå èçìåíÿåòñÿ. Ñî÷åòàíèå ýòèõ ýôôåêòîâ ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü äîôàìèí ïðè êàðäèîãåííîì è äðóãèõ (ñåïòè÷åñêîì, îæîãîâîì, òðàâìàòè÷åñêîì) øîêàõ, èáî ïðîãðåññèðóþùåå èõ òå÷åíèå âî ìíîãîì îáóñëîâëåíî íàðóøåíèåì ìèêðîöèðêóëÿöèè â ñèñòåìå ìåçåíòåðèàëüíûõ ñîñóäîâ è çàäåðæ67 êîé â îðãàíèçìå èîíîâ íàòðèÿ ââèäó óõóäøåíèÿ ïî÷å÷íîãî êðîâîòîêà. Ïðèìåíÿåòñÿ òàêæå ïðè îñòðîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, âîçíèêàþùåé ïðè õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâàõ íà ñåðäöå.  âûñîêèõ äîçàõ (5-15 ìêã/êã/ìèí) äîôàìèí àêòèâèðóåò è áåòà1-ÀÐ ñåðäöà è óâåëè÷èâàåò ÷àñòîòó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, à òàêæå ïîâûøàåò ÎÏÑ è ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ïîòîìó, ÷òî âûñâîáîæäàåò ÍÀ èç âàðèêîç àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ (ýôåäðèíîïîäîáíîå äåéñòâèå). Äîôàìèí íå âñàñûâàåòñÿ èç æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà è ââîäèòñÿ èñêëþ÷èòåëüíî âíóòðèâåííî. Ââèäó áûñòðîé èíàêòèâàöèè ÊÎÌÒ è ÌÀÎ (ïå÷åíè) äåéñòâèå åãî êðàòêîâðåìåííî. Êàê è äðóãèå êàòåõîëàìèíû äîôàìèí íå ïðîíèêàåò â ìîçã ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð è ïîýòîìó ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè íå âëèÿåò íà ÖÍÑ. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Ephedrini hydrochloridum - ãèäðîõëîðèä àëêàëîèäà ýôåäðèíà, ñîäåðæàùåãîñÿ â ýôåäðå õâîùåâîé (êóçìè÷åâîé òðàâå). Âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,01 (äåòñêèå) è 0,025, â àìïóëàõ ïî 1 ìë 5 % ðàñòâîðà (50 ìã). *Mesatonum (Phenylephrini hydrochloridum)- ñèíòåòè÷åñêèé àëüôà-àäðåíîìèìåòèê. Âûïóñêàåòñÿ â àìïóëàõ ïî 1 ìë 1 % ðàñòâîðà, êîòîðûé ââîäèòñÿ (0,3-1 ìë) ïîäêîæíî; äëÿ âíóòðèâåííîãî êàïåëüíîãî ââåäåíèÿ 1 ìë ðàçâîäÿò â 250 ìë 5 %-ãî ðàñòâîðà ãëþêîçû. Noradrenalini hydrotartras (Norepinephrini hydrotartras)â àìïóëàõ ïî 1 ìë 0,2 % ðàñòâîðà. Äëÿ â/â èíôóçèè ñîäåðæèìîå àìï. ðàçâîäÿò â 125 ìë èçîòîíè÷åñêîãî ðàñòâîðà ãëþêîçû èëè õëîðèäà íàòðèÿ. Naphthyzinum (Naphazolini nitras)â âèäå 0,1 % ðàñòâîðà ïðèìåíÿþò ïðè îñòðûõ ðèíèòàõ (íàñìîðêå) è êîíúþíêòèâèòàõ. Isadrinum (Isoprenalini sulfas)â âèäå 0,5 % è 1 % ðàñòâîðîâ (âûïóñêàþòñÿ ïî 25 è 100 ìë) èñïîëüçóþò äëÿ èíãàëÿöèé; âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,005 (5 ìã). Salbutamolum â òàáë. ïî 0,002; èíãàëÿòîðàõ, ñîäåðæàùèõ àýðîçîëü (200 èëè 400 äîç ïî 0,1 ìã). *Fenoterol ïîä íàçâàíèåì Berotec âûïóñêàåòñÿ â èíãàëÿòîðàõ, ñîäåðæàùèõ àýðîçîëü (300 äîç ïî 0,2 ìã), è ïîä íàçâàíèåì Partusisten â òàáë. è ñâå÷àõ ïî 0,005 (5 ìã), ïðåäíàçíà÷åííûõ äëÿ ïðèìåíåíèÿ â àêóøåðñêîé ïðàêòèêå (÷åðåç êàæäûå 2-3 ÷àñà äî 20 ìã/ñóòêè). Âõîäèò â ñîñòàâ êîìáèíèðîâàííûõ ïðåïàðàòîâ: Berodual, ñîäåðæàùèé ôåíîòåðîë è èïðàòðîïèÿ áðîìèä (â àýðîçîëüíûõ áàëëîíàõ), è Ditec - êîìáèíàöèÿ ôåíîòåðîëà è êðîìîëèí-íàòðèÿ. Îáà ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ áðîíõèàëüíîé àñòìû. Dobutaminum âûïóñêàåòñÿ â àìïóëàõ ïî 5 ìë 5%-ãî ðàñòâîðà (250 ìã â àìïóëå). Ïîñëå ðàçáàâëåíèÿ â ïîäõîäÿùåì èçîòîíè÷åñêîì ðàñòâîðå ââîäèòñÿ â/â êàïåëüíî. Dofamini hydrochloridum â àìïóëàõ 0,5 % è 4 % ðàñòâîðà ïî 5 ìë (25 è 200 ìã â àìïóëå) è ïîä íàçâàíèåì Dopmin - â àìïóëàõ ïî 2 ìë 2,5 % ðàñòâîðà (50 ìã â àìïóëå). Äëÿ â/â èíôóçèè 25 ìã è 200 ìã äîôàìèíà ðàçâîäÿò â 125 ìë èëè 400 ìë 5 % ðàñòâîðà ãëþêîçû. *Adrenalini hydrochloridum (Epinephrini hydrochloridum)âî ôëàêîíàõ ïî 10 ìë 0,1 % ðàñòâîðà äëÿ íàðóæíîãî ïðèìåíåíèÿ è â àìï. ïî 1 ìë 0,1 % ðàñòâîðà äëÿ èíúåêöèé. 68 2.2. ÀÄÐÅÍÎÍÅÃÀÒÈÂÍÛÅ (ÀÍÒÈÀÄÐÅÍÅÐÃÈ×ÅÑÊÈÅ) ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ýòèì íàçâàíèåì îáúåäèíÿþò âåùåñòâà, êîòîðûå ïîäàâëÿþò ôóíêöèþ àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ èëè óñòðàíÿþò âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ íà èñïîëíèòåëüíûå îðãàíû. Àäðåíîíåãàòèâíîå äåéñòâèå ïåðâûõ îáóñëîâëåíî âëèÿíèåì íà ïðåñèíàïñ, âòîðûõ - íà ïîñòñèíàïñ. Ñîîòâåòñòâåííî èõ ïîäðàçäåëÿþò íà ñèìïàòîëèòè÷åñêèå è àäðåíîáëîêèðóþùèå ñðåäñòâà. Ñèìïàòîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà Ñèìïàòîëèòèêàìè ÿâëÿþòñÿ ðåçåðïèí, îêòàäèí è íåêîòîðûå äðóãèå âåùåñòâà, íàïðèìåð àëüôà-ìåòèë-ÄÎÔÀ. Âñå îíè ïîäàâëÿþò ôóíêöèþ àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, äåëàÿ íåâîçìîæíûì èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå ìåäèàòîðà íîðàäðåíàëèíà àêñîííûìè òåðìèíàëÿìè. Êîíêðåòíûå ìåõàíèçìû, ïîñðåäñòâîì êîòîðûõ âåùåñòâà íàðóøàþò èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå ìåäèàòîðà àäðåíåðãè÷åñêèìè àêñîíàìè, ðàçëè÷íû ó ñèìïàòîëèòèêîâ, ïðèíàäëåæàùèõ ê ðàçíûì êëàññàì õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ: ïðîèçâîäíûì ãóàíèäèíà (îêòàäèí), èíäîëüíûì àëêàëîèäàì (ðåçåðïèí). Ðåçåðïèí èíãèáèðóåò ñèñòåìó òðàíñïîðòà äîôàìèíà è íîðàäðåíàëèíà ÷åðåç ìåìáðàíó ñèíàïòè÷åñêèõ âåçèêóë. Ââèäó íåâîçìîæíîñòè ïîñòóïëåíèÿ äîôàìèíà â âåçèêóëû íàðóøàåòñÿ ñèíòåç íîðàäðåíàëèíà â íèõ. Çàïàñû ìåäèàòîðà â âåçèêóëàõ íå ìîãóò ïîïîëíÿòüñÿ íè èç âíåâåçèêóëÿðíûõ åãî äåïî, íè òåì íîðàäðåíàëèíîì, êîòîðûé âîçâðàùàåòñÿ â àêñîíû èç ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè. Êàêîå-òî âðåìÿ àäðåíåðãè÷åñêèå íåéðîíû åùå ôóíêöèîíèðóþò çà ñ÷åò íàïîëíåííûõ ìåäèàòîðîì âåçèêóë, íî âíîâü îáðàçóåìûå ñèíàïòè÷åñêèå ïóçûðüêè íå íàêàïëèâàþò ìåäèàòîðà. ×åðåç 8-18 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà ðåçåðïèíà ôóíêöèÿ àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ñíèæàåòñÿ. Îêòàäèí ïåðåíîñèòñÿ òðàíñëîêàçîé íîðàäðåíàëèíà, ëîêàëèçîâàííîé â ïðåñèíàïòè÷åñêîé ìåìáðàíå (ðèñ. 7), âíóòðü àêñîíà è, çàíèìàÿ òðàíñïîðòíóþ ñèñòåìó, óõóäøàåò îáðàòíûé çàõâàò (âîçâðàò) íîðàäðåíàëèíà. Íàêàïëèâàÿñü â òåðìèíàëÿõ, îêòàäèí âûñâîáîæäàåò íîðàäðåíàëèí èç âåçèêóëÿðíûõ è âíåâåçèêóëÿðíûõ äåïî. Ïðè ýòîì ìåäèàòîð ÷àñòè÷íî ðàçðóøàåòñÿ ÌÀÎ â àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíàõ, ÷àñòè÷íî ïîñòóïàåò â ñèíàïòè÷åñêèå ùåëè, ÷åì îáóñëîâëåíà àäðåíîìèìåòè÷åñêàÿ íà÷àëüíàÿ ôàçà äåéñòâèÿ îêòàäèíà. ×åðåç 2-3 ÷àñà ïî ìåðå èñòîùåíèÿ çàïàñîâ ìåäèàòîðà â âåçèêóëàõ óìåíüøàåòñÿ èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå ìåäèàòîðà è âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ íà îðãàíû.  ñâÿçè ñ óìåíüøåíèåì ñèìïàòè÷åñêèõ âëèÿíèé íà èñïîëíèòåëüíûå îðãàíû, â ÷àñòíîñòè íà ñîñóäû è ñåðäöå, ñèìïàòîëèòèêè âûçûâàþò ñíèæåíèå ñèñòåìíîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ (ÑÀÄ), õîòÿ ïîñëå ïðèåìà îêòàäèíà íàáëþäàåòñÿ ïåðâîíà÷àëüíàÿ ôàçà åãî ïîâûøåíèÿ (2-3 ÷àñà). Ïðè ïðèåìå îêòàäèíà è ðåçåðïèíà ìàêñèìàëüíàÿ ãèïîòåíçèÿ ðàçâèâàåòñÿ íà 2- 3-èå è ñîîòâåòñòâåííî 4-6 ñóòêè. Ïîñëå èõ îòìåíû ÑÀÄ îñòàåòñÿ ïîíèæåííûì â òå÷åíèå 2-4 íåäåëü. Ñíèæåíèå ÑÀÄ îáóñëîâëåíî ïðåæäå âñåãî ðàñøèðåíèåì àðòåðèàëüíûõ ñîñóäîâ è óìåíüøåíèåì ÎÏÑ, íî òàêæå ïîíèæåíèåì ñèëû è ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé è ñåðäå÷íîãî âûáðîñà. Óìåíüøàÿ ñèìïàòè÷åñêèå âëèÿíèÿ, ñèìïàòîëèòèêè êîñâåííî óñèëèâàþò ìîòîðíóþ è ñåêðåòîðíóþ ôóíêöèè æåëóäêà è êèøå÷íèêà, ÷òî èíîãäà ñîïðîâîæäàåòñÿ áîëÿìè 69 â æèâîòå è ïîíîñàìè. Íàáóõàþò ñëèçèñòûå îáîëî÷êè íîñà. Ïðè ïåðåäîçèðîâàíèè ìîæåò ðàçâèâàòüñÿ îðòîñòàòè÷åñêèé êîëëàïñ. Ïðîíèêàÿ ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð, îêòàäèí è îñîáåííî ðåçåðïèí óãíåòàþò ÖÍÑ è âûçûâàþò âÿëîñòü, ñîíëèâîñòü, äåïðåññèâíûå ñîñòîÿíèÿ. Ìåäëåííîå ðàçâèòèå âûçûâàåìûõ ðåçåðïèíîì è îêòàäèíîì ýôôåêòîâ îáóñëîâëåíî îñîáåííîñòÿìè èõ ôàðìàêîäèíàìèêè, íî íå ôàðìàêîêèíåòèêè. Äî 90 % ðåçåðïèíà è 50 % îêòàäèíà áûñòðî âñàñûâàåòñÿ â æåëóäî÷íî- êèøå÷íîì òðàêòå.  ïåðâûå ñóòêè ïîñëå ââåäåíèÿ áîëüøàÿ ÷àñòü ââåäåííîãî ðåçåðïèíà ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â ïå÷åíè è â ôîðìå ìåòàáîëèòîâ âûäåëÿåòñÿ ïî÷êàìè. Îñòàâøàÿñÿ ÷àñòü äîëãî çàäåðæèâàåòñÿ â îðãàíèçìå, äåïîíèðóÿñü â æèðîâîé òêàíè è àäðåíåðãè÷åñêèõ àêñîíàõ. Ýëèìèíàöèÿ îêòàäèíà ïðîòåêàåò â 3 ôàçû: íà÷àëüíóþ áûñòðóþ (âðåìÿ ïîëóýëèìèíàöèè 3,5 ÷àñà), ìåäëåííóþ (âðåìÿ ïîëóâûâåäåíèÿ 20 ÷àñîâ) è î÷åíü ìåäëåííóþ, ïðîäîëæèòåëüíîñòü êîòîðîé ñîñòàâëÿåò 5-14 äíåé. Ìåòàáîëèòû îêòàäèíà âûäåëÿþòñÿ æåë÷üþ è ïî÷êàìè. Ïðèìåíÿþò ðåçåðïèí è îêòàäèí ãëàâíûì îáðàçîì êàê àíòèãèïåðòåíçèâíûå ñðåäñòâà, îáåñïå÷èâàþùèå äëèòåëüíîå è ñòàáèëüíîå ñíèæåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ. Ïðèâûêàíèå ê íèì ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî. Îíî îáóñëîâëåíî çàäåðæêîé èîíîâ íàòðèÿ è âîäû â îðãàíèçìå. Ðåçåðïèí òàêæå ïðèìåíÿþò ïðè ñåðäå÷íûõ àðèòìèÿõ, îñîáåííî òàõèñèñòîëè÷åñêèõ ôîðìàõ ñîïóòñòâóþùèõ ãèïåðòèðåîçó. Àäðåíîáëîêèðóþùèå ñðåäñòâà Ýòè ñðåäñòâà áëîêèðóþò àäðåíîðåöåïòîðû è êëåòêè èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ óòðà÷èâàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê âëèÿíèþ ìåäèàòîðà àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, à ñëåäîâàòåëüíî, è ê âëèÿíèþ ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ. Ñóùåñòâóþò âåùåñòâà, áëîêèðóþùèå îáà òèïà àäðåíîðåöåïòîðîâ (ëàáåòàëîë), íî áîëüøèíñòâî àäðåíîáëîêàòîðîâ èíãèáèðóþò ëèáî àëüôà-, ëèáî áåòà-àäðåíîðåöåïòîðû.  ñâÿçè ñ ýòèì àäðåíîáëîêàòîðû ïîäðàçäåëÿþò íà àëüôà- è áåòà-àäðåíîáëîêèðóþùèå ñðåäñòâà. Àëüôà-àäðåíîáëîêàòîðû Ãðóïïà α-àäðåíîáëîêèðóþùèõ ñðåäñòâ ïðåäñòàâëåíà íåêîòîðûìè ïðèðîäíûìè àëêàëîèäàìè, íàïðèìåð, àëêàëîèäîì ìàòî÷íûõ ðîæêîâ (ñïîðûíüè) ýðãîòàìèíîì, èõ ïîëóñèíòåòè÷åñêèìè (äèãèäðèðîâàííûìè) ïðîèçâîäíûìè (äèãèäðîýðãîòàìèí) è ìíîãî÷èñëåííûìè ñèíòåòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè, èç êîòîðûõ íàèáîëåå øèðîêî èñïîëüçóþò ôåíòîëàìèí è ïðàçîçèí. Àëüôà-àäðåíîáëîêèðóþùèìè ñâîéñòâàìè îáëàäàþò íåêîòîðûå âåùåñòâà, êîòîðûå îòíîñÿòñÿ ê äðóãèì ôàðìàêîëîãè÷åñêèì ãðóïïàì. Íàïðèìåð, ïðèìåíÿåìûå â êà÷åñòâå íåéðîëåïòèêîâ àìèíàçèí è äðîïåðèäîë, ÿâëÿþòñÿ ìîùíûìè àëüôà-àäðåíîáëîêàòîðàìè (ñì. ãë. 4, ðàçäåë 2.3). Íå âëèÿÿ íà ôóíêöèþ àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, íî êîíêóðåíòíî áëîêèðóÿ ïîñòñèíàïòè÷åñêèå àëüôà-ÀÐ ãëàäêèõ ìûøö ñîñóäîâ, α-áëîêàòîðû óìåíüøàþò èëè ïîëíîñòüþ óñòðàíÿþò ñîñóäîñóæèâàþùåå âëèÿíèå èííåðâèðóþùèõ ñîñóäû ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ. Âñëåäñòâèå óìåíüøåíèÿ ïðèòîêà ñîñóäîñóæèâàþùåé èìïóëüñàöèè ãëàäêèå ìûøöû àðòåðèé, àðòåðèîë, âåíóë è âåí ðàññëàáëÿþòñÿ, ñíèæàåòñÿ îáùåå ïåðèôåðè÷åñêîå ñîïðîòèâëåíèå ñîñóäîâ è ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå (ïðåèìóùåñòâåííî äèàñòîëè÷åñêîå) äàâëåíèå, à òàêæå öåíòðàëüíîå âåíîçíîå äàâëåíèå. Àëüôà-àäðåíîáëîêàòîðû 70 óìåíüøàþò âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ è àäðåíàëèíà íà ãëàäêèå ìûøöû ñåëåçåíêè, ìàòêó, ðàäèàëüíóþ ìûøöó ðàäóæêè, íî íå èçìåíÿþò èõ âëèÿíèÿ íà êëåòêè, èìåþùèå áåòà-ÀÐ: ìèîêàðäèîöèòû, ãëàäêèå ìûøöû òðàõåè, áðîíõîâ, êëåòêè ïå÷åíè, æèðîâîé òêàíè (òàáë. 7). Ôåíòîëàìèí è ïðàçîçèí áûñòðî è õîðîøî âñàñûâàþòñÿ â æåëóäî÷íîêèøå÷íîì òðàêòå, íî áûñòðî ìåòàáîëèçèðóþòñÿ â ïå÷åíè, îáðàçóÿ êîíúþãàòû (ãëþêóðîíèäû) èëè àöåòèëèðóÿñü. Îêîëî 90 % ïðàçîçèíà âûäåëÿåòñÿ ñ êàëîì. Âðåìÿ åãî ïîëóýëèìèíàöèè îêîëî 3 ÷àñîâ. Ïðèìåíÿþò ïðàçîçèí â ëå÷åíèè ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè è ïðè íàðóøåíèÿõ ïåðèôåðè÷åñêîãî êðîâîñíàáæåíèÿ (ýíäàðòåðèèò, áîëåçíü Ðåéíî).  ñâÿçè ñ âûçûâàåìûì ïðàçîçèíîì ðàñøèðåíèåì âåí, óìåíüøåíèåì âåíîçíîãî âîçâðàòà è íàãðóçêè íà ñåðäöå åãî èñïîëüçóþò ïðè ëå÷åíèè çàñòîéíîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ïðàçîçèí ïðèìåíÿþò òàêæå ïðè çàäåðæêå ìî÷åèñïóñêàíèÿ ó áîëüíûõ àäåíîìîé (ãèïåðòðîôèåé) ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû. Ýôôåêò îáóñëîâëåí óñòðàíåíèåì ñïàçìèðóþùåãî âëèÿíèÿ ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ íà ìûøöû ñôèíêòåðà ìî÷åâîãî ïóçûðÿ (ñì. òàáë. 5), êîòîðîå ðåàëèçóåòñÿ ïîñðåäñòâîì àëüôà 1 -àäðåíîðåöåïòîðîâ.  îòëè÷èå îò ôåíòîëàìèíà è äèãèäðîýðãîòàìèíà, ê êîòîðûì áûñòðî ðàçâèâàåòñÿ ïðèâûêàíèå èç-çà ñïîñîáíîñòè áëîêèðîâàòü íå òîëüêî ïîñòñèíàïòè÷åñêèå, íî è ïðåñèíàïòè÷åñêèå α 2 -ÀÐ òåðìèíàëåé àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ (ñì. òàáë. 6, ðèñ. 7), ïðàçîçèí ÿâëÿåòñÿ áëîêàòîðîì èñêëþ÷èòåëüíî àëüôà 1 -ÀÐ è ïîòîìó åãî ñîñóäîðàñøèðÿþùèå ýôôåêòû íå óìåíüøàþòñÿ ïðè äëèòåëüíîì ïîâòîðíîì ïðèìåíåíèè. Êàê àíòèãèïåðòåíçèâíîå ñðåäñòâî ïðàçîçèí íàçíà÷àþò âíóòðü. Åãî íà÷àëüíûå äîçû ñîñòàâëÿþò 0,5-1 ìã 1-2 ðàçà â äåíü, ïîääåðæèâàþùèå - 6-16 ìã/ñóòêè (â 3-4 ïðèåìà). Ó ïîæèëûõ ëþäåé ñóòî÷íûå äîçû íå äîëæíû ïðåâûøàòü 2-4 ìã. Áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû Áëîêàòîðû áåòà-àäðåíîðåöåïòîðîâ ìîãóò áëîêèðîâàòü ïðåèìóùåñòâåííî β 1 (àòåíîëîë) èëè β 2 -àäðåíîðåöåïòîðû (áóòîêñàìèí), ëèáî îáà ïîäòèïà ýòèõ ðåöåïòîðîâ (àíàïðèëèí). Ïî ñòåïåíè èçáèðàòåëüíîñòè äåéñòâèÿ íà β 1 è β 2 -àäðåíîðåöåïòîðû ðàçëè÷àþò 3 ïîêîëåíèÿ β-àäðåíîáëîêàòîðîâ: àíàïðèëèí è ïèíäîëîë, äëÿ êîòîðûõ îòíîøåíèå ñðîäñòâà β 1 /β 2 -àäðåíîðåöåïòîðàì ñîñòàâëÿåò 1,9; àòåíîëîë è ìåòîïðîëîë, β 1 /β 2 êîòîðûõ ñîîòâåòñòâåííî ñîñòàâëÿåò 15 è 25, è íåáèâîëîë (íåáèëåò), ñðîäñòâî êîòîðîãî ê β 1 -ÀÐ â 288 ðàç âûøå, ÷åì ê β 2 . Íåáèâîëîë, ìåòîïðîëîë, àòåíîëîë, ñïîñîáíûå áëîêèðîâàòü ïðåèìóùåñòâåííî β 1 -àäðåíîðåöåïòîðû, íàçûâàþòñÿ êàðäèîñåëåêòèâíûìè â îòëè÷èå îò íåèçáèðàòåëüíî äåéñòâóþùèõ, íàïðèìåð àíàïðèëèíà (ïðîïðàíîëîëà ãèäðîõëîðèä). Êîíêóðåíòíî áëîêèðóÿ áåòà 1 -àäðåíîðåöåïòîðû ìûøå÷íûõ êëåòîê ñåðäöà, àíàïðèëèí èëè êàðäèîñåëåêòèâíûå áëîêàòîðû óñòðàíÿþò âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ è öèðêóëèðóþùåãî â êðîâè ãîðìîíà àäðåíàëèíà íà ìèîêàðä. Óìåíüøåíèå ñèìïàòîàäðåíàëîâûõ âëèÿíèé âåäåò ê çàìåäëåíèþ ðèòìà è ïîíèæåíèþ ñèëû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, óìåíüøåíèþ ñåðäå÷íîãî âûáðîñà è, êàê ñëåäñòâèå, - óìåíüøåíèþ ïîòðåáíîñòè ñåðäöà â êèñëîðîäå. Îäíîâðåìåííî íàáëþäàåòñÿ ñíèæåíèå âîçáóäèìîñòè è çàìåäëåíèå âíóòðèñåðäå÷íîé ïðîâîäèìîñòè. Ñíèæàÿ ïîòðåáíîñòü ñåðäå÷íîé ìûøöû â êèñëîðîäå,β-àäðåíîáëîêà71 òîðû óìåíüøàþò ãèïîêñèþ ìèîêàðäà. Ïîýòîìó îíè ýôôåêòèâíû ïðè èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà: ñòåíîêàðäèè, èíôàðêòå ìèîêàðäà, íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî âåíå÷íûå ñîñóäû íåèçáèðàòåëüíî äåéñòâóþùèé àíàïðèëèí íåñêîëüêî ñóæèâàåò. Îí ñíèæàåò òàêæå êðîâîòîê â ñîñóäàõ ìîçãà, ïî÷åê, ñêåëåòíûõ ìûøö, ïîâûøàåò òîíóñ ãëàäêèõ ìûøö áðîíõîâ. Ýòè ýôôåêòû îòñóòñòâóþò ïðè íàçíà÷åíèè êàðäèîñåëåêòèâíîãî àòåíîëîëà èëè ìåòîïðîëîëà, áëîêèðóþùèõ ïðåèìóùåñòâåííî áåòà 1 -ÀÐ. Ïîñêîëüêó β-àäðåíîáëîêàòîðû â ðåçóëüòàòå óìåíüøåíèÿ ñèìïàòè÷åñêèõ âëèÿíèé íà ñåðäöå ñíèæàþò ñèëó è ÷àñòîòó åãî ñîêðàùåíèé, îíè óìåíüøàþò ÌÎÊ è ïðè äîñòàòî÷íî äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè ïîíèæàþò ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå. Ïðè ýòîì ÎÏÑ ñîñóäîâ îáû÷íî âîçðàñòàåò. Àíòèãèïåðòåíçèâíîìó äåéñòâèþ áåòà-àäðåíîáëîêàòîðîâ ñïîñîáñòâóåò âûçûâàåìàÿ èìè áëîêàäà áåòà 1 -ÀÐ þêñòàãëîìåðóëÿðíûõ êëåòîê ïî÷åê, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ñíèæàåòñÿ ïîñòóïëåíèå â êðîâü ðåíèíà è îáðàçîâàíèå àíãèîòåíçèíà-II - ìîùíîãî ïðåññîðíîãî ãóìîðàëüíîãî ôàêòîðà.  îòëè÷èè îò àíàïðèëèíà è íåêîòîðûõ êàðäèîñåëåêòèâíûõ β-àäðåíîáëîêàòîðîâ íåáèâîëîë íå ïîâûøàåò ÎÏÑ è äàæå óëó÷øàåò ïåðèôåðè÷åñêèé êðîâîòîê. Ýòî îáúÿñíÿåòñÿ åãî ñïîñîáíîñòüþ ïîâûøàòü ñèíòåç è ïîñòóïëåíèå â êðîâîòîê îêñèäà àçîòà (NO) ïðîäóöèðóåìîãî ýíäîòåëèàëüíûìè êëåòêàìè ôàêòîðà ðàññëàáëåíèÿ (ERF) ãëàäêèõ ìûøö ñîñóäîâ. Óìåíüøåíèå íåáèâîëîëîì ïîñòíàãðóçêè íà ñåðäöå ñïîñîáñòâóåò âîçðàñòàíèþ ôðàêöèè âûáðîñà ëåâîãî æåëóäî÷êà è ïîâûøåíèþ ÌÎÊ. Ñïîñîáíîñòü áåòà-àäðåíîáëîêàòîðîâ ïîíèæàòü âîçáóäèìîñòü è àâòîìàòèçì ñåðäå÷íîé ìûøöû èñïîëüçóåòñÿ ïðè ëå÷åíèè ñåðäå÷íûõ àðèòìèé: ñèíóñîâîé è ïðåäñåðäíîé òàõèêàðäèè, òðåïåòàíèÿ è ìåðöàíèÿ ïðåäñåðäèé, ïðåäñåðäíîé è æåëóäî÷êîâîé ýêñòðàñèñòîëèè. Áåòà-áëîêàäà ñíèæàåò ôîñôîðèëàçíóþ àêòèâíîñòü ïå÷åíè. Ïîýòîìó ó áîëüíûõ äèàáåòîì âûçûâàåìàÿ èíñóëèíîì ãèïîãëèêåìèÿ óñèëèâàåòñÿ è ïðîëîíãèðóåòñÿ áåòà-àäðåíîáëîêàòîðàìè. Îäíîâðåìåííî ïîäàâëÿåòñÿ ìîáèëèçàöèÿ ãëèêîãåíà â ñêåëåòíûõ ìûøöàõ è æèðíûõ êèñëîò èç æèðîâûõ äåïî. Àíàïðèëèí è ìåòîïðîëîë âñàñûâàþòñÿ â æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå; èõ áèîäîñòóïíîñòü ñîñòàâëÿåò ñîîòâåòñòâåííî 30 è 40 %, à ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ - 6 è 4 ÷àñîâ. Ïèê êîíöåíòðàöèè â êðîâè ñîçäàåòñÿ ÷åðåç 3-4 ÷àñà. Ïðè ýòîì çíà÷èòåëüíàÿ ÷àñòü âåùåñòâ îêàçûâàåòñÿ ñâÿçàííîé ñ áåëêîì (äî 30 %). Àíàïðèëèí íà 95 % ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â ïå÷åíè. Áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà - ñòåíîêàðäèè, èíôàðêòà ìèîêàðäà.  ïîñëåäíåì ñëó÷àå èõ ñëåäóåò ïðèìåíÿòü ñ îñòîðîæíîñòüþ èç-çà óãíåòåíèÿ ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ñåðäöà, êîòîðàÿ ïðè èíôàðêòå óæå ñíèæåíà. Õîðîøèé òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò äîñòèãàåòñÿ ïðèìåíåíèåì áåòà-àäðåíîáëîêàòîðîâ ïðè òàõèàðèòìèÿõ (ñì. âûøå). Îíè èñïîëüçóþòñÿ â êîìïëåêñíîé òåðàïèè ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè. Èõ íå ñëåäóåò íàçíà÷àòü áîëüíûì ñ ñèíóñîâîé áðàäèêàðäèåé, ÿâëåíèÿìè a-v-áëîêàäû, ïðè âûðàæåííîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ñêëîííîñòüþ ê áðîíõîñïàçìó, ïðè íàðóøåíèÿõ ïåðèôåðè÷åñêîãî êðîâîîáðàùåíèÿ è ñàõàðíîì äèàáåòå ñ êåòîàöèäîçîì. Îäíàêî êàðäèîñåëåêòèâíûåβ-áëîêàòîðû â îòëè÷èå îò àíàïðèëèíà íå ïðîâîöèðóþò áðîíõîñïàçìà è ñïàçìà ïåðèôåðè÷åñêèõ ñîñóäîâ, à íåáèâîëîë, ìåíåå äðóãèõ óãíåòàåò ñåðäå÷íóþ äåÿòåëüíîñòü. 72 Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Reserpinum - àëêàëîèä ðàóâîëüôèè çìååâèäíîé. Âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,0001 (0,1 ìã) è 0,00025 (0,25 ìã) è ïîä íàçâàíèåì Rausedil - â àìïóëàõ ïî 1 ìë 0,1 % è 0,25 % ðàñòâîðà. Âõîäèò â ñîñòàâ àíòèãèïåðòåíçèâíûõ êîìáèíèðîâàííûõ ïðåïàðàòîâ: áðèíåðäèí, àäåëüôàí, òðèðåçèä, êðèñòåïèí. Octadinum (Isobarin, Ismelin). Ôîðìà âûïóñêà: òàáë. ïî 0,025. *Prazosini hydrochloridum (Minipress) âûïóñêàåòñÿ â òàáë. èëè êàïñóëàõ ïî 1 è 2 èëè 5 ìã (0,001; 0,002 è 0,005). Anaprilinum (Propranololi hydrochloridum, Obsidan, Inderal) âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,01 è 0,04; Inderal âûïóñêàåòñÿ â àìïóëàõ ïî 5 ìë 0,1 % ðàñòâîðà. Âíóòðü íàçíà÷àåòñÿ â äîçàõ 40-240 ìã/ñóòêè â 2-4 ïðèåìà. Ïðè ñòåíîêàðäèè è àðèòìèÿõ ñëåäóåò ââîäèòü âíóòðèìûøå÷íî. Atenololum (Tenorminum) - êàðäèî ñåëåêòèâíûé áëîêàòîð áåòà 1 -ÀÐ. Âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,05 è 0,1 (50 è 100 ìã). *Metoprololum (Corvitol) – èçáèðàòåëüíî äåéñòâóþùèé áëîêàòîð áåòà 1 ÀÐ. Âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,1 è 0,05 è â àìïóëàõ ïî 5 ìë 1% ðàñòâîðà. Âñàñûâàåòñÿ áûñòðî, t1/2 ñîñòàâëÿåò 4-5 ÷àñîâ. Âíóòðü íàçíà÷àþò äî 100200 ìã â ñóòêè, ïî íåòëîæíûì ïîêàçàíèÿì âíóòðèâåííî, íà÷èíàÿ ñ äîçû 5 ìã ñ èíòåðâàëàìè 5 ìèí äî îáùåé äîçû 15 ìã. Nebivololum (Nebilet) âûïóñêàåòñÿ â òàáëåòêàõ ïî 0,0025 (2,5 ìã) è 0,005 (5 ìã). Íàçíà÷àåòñÿ âíóòðü â ñóòî÷íîé äîçå 2,55 ìã ñðîêîì îò 4 äî 12 íåäåëü. 73 Ãëàâà 4 ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÖÅÍÒÐÀËÜÍÎÉ ÍÅÐÂÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ Ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíî-áèîõèìè÷åñêèå îñíîâû äåéñòâèÿ Ìîçã ôóíêöèîíèðóåò êàê åäèíîå öåëîå, îáåñïå÷èâàÿ âûñîêóþ ñòåïåíü èíòåãðàöèè (îáúåäèíåíèÿ) ñåíñîðíûõ, âåãåòàòèâíûõ è äâèãàòåëüíûõ ôóíêöèé ñ ýìîöèÿìè è ïàìÿòüþ, ÷òî ïîçâîëÿåò â êîíå÷íîì èòîãå ôîðìèðîâàòü öåëåñîîáðàçíîå ïîâåäåíèå, íàïðàâëåííîå íà äîñòèæåíèå æèçíåííî íåîáõîäèìûõ ïîòðåáíîñòåé: ðàçìíîæåíèÿ, ïèòàíèÿ è ò. ä., ñîöèàëüíîãî îáùåíèÿ, îáùåñòâåííî ïîëåçíîé äåÿòåëüíîñòè. Òåì íå ìåíåå, ðàçíûå îáðàçîâàíèÿ ìîçãà âûïîëíÿþò íåîäèíàêîâûå ôóíêöèè. Ïî ýòîìó ïðèçíàêó ìîæíî âûäåëèòü 3 êàòåãîðèè ñòðóêòóð ìîçãà: 1. ñïåöèàëèçèðîâàííûå (ñåíñîðíûå, äâèãàòåëüíûå, âåãåòàòèâíûå); 2. íåñïåöèôè÷åñêèå ìîäóëèðóþùèå, ò.å. íàñòðàèâàþùèå íåî-, àðõè-, ïàëåîêîðòèêàëüíûå è äðóãèå ñòðóêòóðû íà îïðåäåëåííûé óðîâåíü ôóíêöèîíèðîâàíèÿ; 3. àññîöèàòèâíî-íåñïåöèôè÷åñêèå, êóäà îòíîñÿòñÿ ìíîãèå îáðàçîâàíèÿ, îáúåäèíÿåìûå ïîíÿòèåì èíòåðöåññîðíûé ìîçã(ãèïïîêàìï, íåîñòðèàòóì, ïàëëèäóì, àêêóìáåíñ, àìèãäàëà), è àññîöèàòèâíàÿ êîðà, âûïîëíÿþùàÿ èíòåãðàòèâíûå ôóíêöèè. Ñåíñîðíûå ñèñòåìû îáåñïå÷èâàþò ïðèòîê èíôîðìàöèè îò îðãàíîâ ÷óâñòâ â ÖÍÑ. Îðãàíèçàöèÿ ïîâåðõíîñòíîé è ãëóáîêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ðàññìàòðèâàëàñü ðàíåå (ñì. ôàðìàêîëîãèÿ àôôåðåíòíûõ íåðâîâ).  ïðèíöèïå àíàëîãè÷íî îðãàíèçîâàíû äð. ñåíñîðíûå ñèñòåìû, îáåñïå÷èâàþùèå ñëóõ, çðåíèå, îáîíÿíèå, âêóñ. Ìîòîðíàÿ ñèñòåìà íàïðàâëÿåò ïîòîê èíôîðìàöèè îò öåíòðà ê ïåðèôåðèè. Èñïîëíèòåëüíûì çâåíîì ñèñòåìû áûñòðûõ ïðîèçâîëüíûõ äâèæåíèé ñëóæàò ïèðàìèäíûå êëåòêè Áåöà (â ãëóáèíå ìîòîðíîé çîíû êîðû). Âîçíèêøåå â íèõ âîçáóæäåíèå ïåðåäàåòñÿ ïî ïèðàìèäíûì ïóòÿì ê ìîòîíåéðîíàì ñïèííîãî ìîçãà, êîòîðûå èííåðâèðóþò ñîîòâåòñòâóþùèå ãðóïïû ìûøö. Ñ êîíå÷íûì âûõîäîì íà ìîòîíåéðîíû ôóíêöèîíèðóåò äðóãàÿ ÷àñòü ìîòîðíîé ñèñòåìû - ýêñòðàïèðàìèäíàÿ, êîòîðàÿ îáåñïå÷èâàåò ïëàâíûå ðèòìè÷íûå è òî÷íûå ïðîèçâîëüíûå äâèæåíèÿ è ìûøå÷íûé òîíóñ. Ýòà ñèñòåìà ïðåäñòàâëåíà áàçàëüíûìè ãàíãëèÿìè êîíå÷íîãî ìîçãà, íà óðîâíå ñòâîëà êðàñíûì ÿäðîì è ÷åðíîé ñóáñòàíöèåé, à òàêæå çóá÷àòûì ÿäðîì ìîçæå÷êà. Âåãåòàòèâíûå ñòðóêòóðû ìîçãà îñóùåñòâëÿþò ïîääåðæàíèå ïîñòîÿíñòâà âíóòðåííåé ñðåäû îðãàíèçìà. Ñèñòåìà ïðåäñòàâëåíà äûõàòåëüíûìè è ñîñóäîäâèãàòåëüíûìè öåíòðàìè â îáëàñòè ðåòèêóëÿðíîé ôîðìàöèè ïðîäîëãîâàòîãî ìîçãà è ìíîãî÷èñëåííûìè ÿäðàìè ãèïîòàëàìóñà. Íåéðîíû ïîñëåäíèõ âîñïðèíèìàþò íåðâíóþ è ãóìîðàëüíóþ èíôîðìàöèþ î êîíöåíòðàöèè â êðîâè è ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè ñîëåé, ãëþêîçû, òåìïåðàòóðû òåëà è ÷åðåç ïîñðåäñòâî ãîðìîíîâ ãèïîôèçà è öåíòðîâ ïàðà- è ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ ðåãóëèðóþò ýòè ïàðàìåòðû. Ñêîðîñòü, ãëóáèíà è ïîëíîòà ïåðåðàáîòêè ñåíñîðíîé èíôîðìàöèè è ïðåîáðàçîâàíèå åå â äâèãàòåëüíûå àêòû çàâèñèò îò óðîâíÿ áîäðñòâîâàíèÿ èëè îáùåãî óðîâíÿ àêòèâíîñòè ìîçãà, êîòîðûé ìîäóëèðóåòñÿ íåñïåöèôè÷åñêèìè ñèñòåìàìè. Âàæíåéøåé ìîäóëèðóþùåé ñòðóêòóðîé ÿâëÿåòñÿ ðåòèêóëÿðíàÿ ôîðìàöèÿ ñòâîëà ìîçãà (ÐÔ). Âîçáóæäåíèå êëåòîê ÐÔ ñîïðîâîæäàåòñÿ àêòèâàöèåé êîðû ïîëóøàðèé, êîòîðóþ ìîæíî çàðåãèñòðèðîâàòü â ôîðìå äåñèíõðîíèçàöèè áèîïîòåíöèàëîâ ÝÊîÃ.  ðåãóëÿöèè óðîâíÿ àêòèâíîñòè ìîçãà âàæíàÿ ðîëü ïðèíàäëåæèò íåáîëüøèì ãðóïïàì íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, îáðàçóþùèõ ãîëóáîå ïÿòíî (ÃÏ), è ñêîïëåíèÿìè ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, ôîðìèðóþùèõ ÿäðà øâà (ßØ) âàðîëèåâà ìîñòà. Íåéðîíû ÃÏ è ßØ îáðàçóþò ñèíàïñû íà 74 íåéðîíàõ ÐÔ, à òàêæå âûøå ðàñïîëîæåííûõ îáðàçîâàíèé ãèïîòàëàìóñà, ïåðåäíåìåäèàëüíûõ ÿäåð çðèòåëüíîãî áóãðà, ëèìáè÷åñêèõ ñòðóêòóð, áàçàëüíûõ ãàíãëèåâ è íåîêîðòåêñà. Àêñîíû ýòèõ íåéðîíîâ îêàí÷èâàþòñÿ òàêæå íà íåêîòîðûõ êëåòêàõ ñïèííîãî ìîçãà. Ìàêñèìàëüíàÿ àêòèâíîñòü íåéðîíîâ ÃÏ íàáëþäàåòñÿ, êîãäà æèâîòíîå ïîäâåðãàåòñÿ âîçäåéñòâèþ íîâîãî ðàçäðàæèòåëÿ (ñâåò, çàïàõ, çâóê è ò. ä.), íàèìåíüøàÿ - âî âðåìÿ ñíà. Íåéðîíû ßØ òàêæå íàèìåíåå àêòèâíû âî âðåìÿ ñíà, îñîáåííî åãî áûñòðîé ôàçû. Ýëåêòðè÷åñêîå ðàçäðàæåíèå ìåäèàëüíûõ ÿäåð òàëàìóñà âûçûâàåò ó æèâîòíûõ ðåàêöèþ íàñòîðàæèâàíèÿ, òðåâîãè, à ðàçäðàæåíèå íåêîòîðûõ ÿäåð ãèïîòàëàìóñà - äðåìîòó èëè ñîí. Ñòèìóëÿöèÿ õâîñòàòîãî ÿäðà ñîïðîâîæäàåòñÿ (ó ëþäåé) îãðàíè÷åíèåì äâèãàòåëüíîé è ïñèõè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Ìíîãèå ñòðóêòóðû, ìîäóëèðóþùèå óðîâåíü àêòèâíîñòè ìîçãà, îäíîâðåìåííî èìåþò îòíîøåíèå ê ôîðìèðîâàíèþ ýìîöèé. Ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèå íåéðîíû ßØ ó÷àñòâóþò â ôîðìèðîâàíèè áåñïîêîéñòâà, òðåâîãè, ñòðàõà, à íåéðîíû ÃÏ è äîôàìèíåðãè÷åñêèå íåéðîíû ÷åðíîé ñóáñòàíöèè - ê ôîðìèðîâàíèþ ãíåâà, àãðåññèè, ÿðîñòè èëè ïðîÿâëåíèÿì ýéôîðèè. Ñòðóêòóðû ìîçãà, ýëåêòðè÷åñêîå ðàçäðàæåíèå êîòîðûõ âûçûâàåò ïîâåäåí÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ òðåâîãè èëè ñóáúåêòèâíûå ïåðåæèâàíèÿ òðåâîãè, ñòðàõà, àãðåññèè, óäîâîëüñòâèÿ, îáúåäèíåíû ïîíÿòèåì ëèìáè÷åñêèé ìîçã. Ê íèì îòíîñÿò ïðåæäå âñåãî òå ñòðóêòóðû ìîçãà, êîòîðûå áûëè îáúåäèíåíû àíàòîìîì Ïåéïåñîì (1937) â ñèñòåìó, ãäå ñåíñîðíûå âîçáóæäåíèÿ ïîëó÷àþò ýìîöèîíàëüíóþ îêðàñêó (êðóã Ïåéïåñà: ïîÿñíàÿ èçâèëèíà êîðû, ãèïïîêàìï, ïåðåäíåå ÿäðî òàëàìóñà, ãèïîòàëàìóñ, ìàìèëëÿðíûå òåëà). Îòðèöàòåëüíûå è ïîëîæèòåëüíûå ýìîöèè ñóùåñòâåííî îáëåã÷àþò íàó÷åíèå è çàïîìèíàíèå. Íàó÷åíèå ïðåäïîëàãàåò îáðàçîâàíèå íîâûõ ñâÿçåé ìåæäó íåðâíûìè êëåòêàìè ìîçãà èëè óëó÷øåíèå ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ðàíåå ñóùåñòâîâàâøèõ. Âîçìîæíîñòü îáðàçîâàíèÿ íîâûõ èëè èçìåíåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ðàíåå äåéñòâóþùèõ ìåæíåéðîííûõ ñâÿçåé îáîçíà÷àåòñÿ ïîíÿòèåì ïëàñòè÷íîñòü ìîçãà. Ïëàñòè÷åñêèå ñâîéñòâà ìîçãà ìîãóò èìåòü ìîðôîëîãè÷åñêóþ îñíîâó (ôîðìèðîâàíèå íîâûõ ñèíàïñîâ) èëè ôóíêöèîíàëüíóþ. Ôóíêöèîíàëüíûìè ìåõàíèçìàìè ïëàñòè÷íîñòè ÿâëÿþòñÿ ïðå- è ïîñòñèíàïòè÷åñêàÿ ìîäóëÿöèÿ ìåæíåéðîííûõ ñèíàïòè÷åñêèõ ñâÿçåé. Ïðåñèíàïòè÷åñêàÿ ìîäóëÿöèÿ ñîñòîèò â îáëåã÷åíèè èëè çàòðóäíåíèè èìïóëüñíîãî âûñâîáîæäåíèÿ ìåäèàòîðà èç ïðåñèíàïñà â ðåçóëüòàòå âëèÿíèÿ íà ïðåñèíàïñ äðóãîãî ìåäèàòîðà (àêñî-àêñîíàëüíàÿ ìîäóëÿöèÿ).Ïðè ïîñòñèíàïòè÷åñêîé ìîäóëÿöèè ñðîäñòâî ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ êàêîãî-òî ìåäèàòîðà èçìåíÿåòñÿ â ðåçóëüòàòå âëèÿíèÿ äðóãîãî ìåäèàòîðà (ìîäóëÿòîðà) ïîñðåäñòâîì ðåãóëÿöèè óðîâíÿ ìåìáðàííîãî ïîòåíöèàëà, ìåõàíèçìà àëëîñòåðè÷åñêîãî èëè ìåòàáîëè÷åñêîãî ìîäóëèðîâàíèÿ (ðèñ. 8). Ïîñêîëüêó íåéðîíû ÖÍÑ îáëàäàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê íåñêîëüêèì ìåäèàòîðàì (ìóëüòè÷óâñòâèòåëüíû), ñðîäñòâî îäíîãî òèïà ðåöåïòîðîâ (ñëåäîâàòåëüíî è ýôôåêòèâíîñòü ôóíêöèîíèðîâàíèÿ èìåþùèõ ýòè ðåöåïòîðû ñèíàïñîâ) ìîæåò èçìåíÿòüñÿ â çàâèñèìîñòè îò ïðèòîêà ê íåéðîíó èìïóëüñîâ ïî äðóãèì ñèíàïòè÷åñêèì âõîäàì. Ýòî ñëóæèò îñíîâîé èíòåãðàòèâíîé äåÿòåëüíîñòè îòäåëüíîé íåðâíîé êëåòêè. Ìåæíåéðîííóþ èíòåãðàöèþ ñåíñîðíûõ è äð. ñèãíàëîâ îñóùåñòâëÿþò àíñàìáëè íåðâíûõ êëåòîê íà âñåõ óðîâíÿõ ÖÍÑ è îñîáåííî â àññîöèàòèâíî-íåñïåöèôè÷åñêèõ ñòðóêòóðàõ ìîçãà. Èíòåãðèðóÿ ñåíñîðíóþ èíôîðìàöèþ, ìîçã ñîçäàåò ñåíñîðíóþ êàðòèíó, êîòîðóþ ñîïîñòàâëÿåò ñ ñåíñîðíûìè êàðòèíàìè èç ïðîøëîãî îïûòà, õðàíÿùèõñÿ â ïàìÿòè, è íà ýòîé îñíîâå ïîäáèðàåò è îñóùåñòâëÿåò ñîîòâåòñòâóþùóþ äàííîé æèçíåííîé ñèòóàöèè 75 2 1 A Á G G PO4 PO4 O4P E SM PK,PH Ðèñ.8. Ïðåñèíàïòè÷åñêàÿ (À) è ïîñòñèíàïòè÷åñêàÿ (Á) ìîäóëÿöèÿ ýôôåêòèâíîñòè ñèíàïòè÷åñêîé ïåðåäà÷è (ñõåìà) À. Âûñâîáîæäàåìûé àêñîíîì 1 ìåäèàòîð, âîçäåéñòâóÿ íà ïðåñèíàïòè÷åñêèå ðåöåïòîðû (îáîçíà÷åíû êðåñòèêàìè) íåéðîíà 2, îáëåã÷àåò èëè çàòðóäíÿåò îñâîáîæäåíèå ìåäèàòîðà (òðåóãîëüíèêè) àêñîíîì 2. Á, ñëåâà: âçàèìîäåéñòâèå ìîäóëÿòîðà (òî÷êà) ñ ðåöåïòîðîì â àëëîñòåðè÷åñêîì ó÷àñòêå çàòðóäíÿåò èëè îáëåã÷àåò âçàèìîäåéñòâèå ìåäèàòîðà â àêòèâíîì öåíòðå (àëëîñòåðè÷åñêè ïîíèæàåò èëè ïîâûøàåò ñðîäñòâî ðåöåïòîðà ê ìåäèàòîðó). Á, ñïðàâà: âçàèìîäåéñòâèå ìåäèàòîðà-ìîäóëÿòîðà (òî÷êà) ñ ñîáñòâåííûì ðåöåïòîðîì âåäåò ê îáðàçîâàíèþ âòîðè÷íîãî ïîñðåäíèêà (SM), êîòîðûé àêòèâèðóåò ïðîòåèíêèíàçó (ÐÊ) èëè ôîñôàòàçó (Ph). Ïîñëåäíèå, ôîñôîðèëèðóÿ èëè äåôîñôîðèëèðóÿ ìîëåêóëû äðóãèõ ðåöåïòîðîâ, ëèáî ñîïðÿæåííûõ ñ íèìè G-áåëêîâ, èçìåíÿþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü (ñðîäñòâî) ðåöåïòîðîâ ê ìåäèàòîðó (òðåóãîëüíèêè) èëè èîííóþ ïðîíèöàåìîñòü êàíàëà. äâèãàòåëüíóþ ïðîãðàììó, îäíîâðåìåííî îðãàíèçóÿ å¸ âåãåòàòèâíîå îáåñïå÷åíèå (ñîîòâåòñòâóþùóþ ðàáîòó ñåðäöà, óðîâåíü ÑÀÄ, ÷àñòîòó äûõàíèÿ è ò. ä.) è ýìîöèîíàëüíîå îôîðìëåíèå (ïåðåæèâàíèå). Ïðîíèêàþùèå â ìîçã Ë ìîãóò âîçäåéñòâîâàòü íà ñïåöèôè÷åñêèå, ìîäóëèðóþùèå è àññîöèàòèâíûå ñòðóêòóðû ìîçãà. Èçìåíåíèå èõ ôóíêöèé îáóñëîâëåíî âëèÿíèåì íà ìåæíåéðîííûå ñèíàïñû ìîçãà. Ë ìîãóò èçìåíÿòü ðåëåéíóþ (ïåðåäàþùóþ) ôóíêöèþ ñèíàïñîâ ïóò¸ì èçìåíåíèÿ êîíöåíòðàöèè ìåäèàòîðà â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè, èìèòàöèè äåéñòâèÿ ìåäèàòîðà èëè ïðîòèâîäåéñòâóÿ åãî âëèÿíèþ íà ïîñòñèíàïòè÷åñêèå íåéðîíû (ò.å. òàêæå êàê è â ñèíàïñàõ ýôôåðåíòíîé ñèñòåìû), íî ìîãóò òàêæå èçìåíÿòü ñèíàïòè÷åñêóþ ïëàñòè÷íîñòü ïîñðåäñòâîì àëëîñòåðè÷åñêîé èëè ìåòàáîëè÷åñêîé ìîäóëÿöèè ñðîäñòâà è êîëè÷åñòâà ôóíêöèîíèðóþùèõ ðåöåïòîðîâ. 76 1. ÎÁÅÇÁÎËÈÂÀÞÙÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Îáåçáîëèâàþùèìè (áîëåóòîëÿþùèìè) èëè àíàëüãåòèêàìè íàçûâàþò âåùåñòâà, êîòîðûå ïîäàâëÿþò áîëåâóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü, íå óãíåòàÿ äðóãèõ âèäîâ ÷óâñòâèòåëüíîñòè (òàêòèëüíîé, ñëóõîâîé è ò. ä.). Ñîâðåìåííûå àíàëüãåòèêè ïîäðàçäåëÿþò íà äâå ãðóïïû: 1. Íàðêîòè÷åñêèå èëè îïèîèäíûå àíàëüãåòèêè, îáåçáîëèâàþùåå äåéñòâèå êîòîðûõ ñî÷åòàåòñÿ ñ âëèÿíèåì íà ýìîöèè, ñîçíàíèå è ñïîñîáíîñòüþ âûçûâàòü ïðèñòðàñòèå â ôîðìå ôèçè÷åñêîé çàâèñèìîñòè. Èõ íàçûâàþò íàðêîòè÷åñêèìè èìåííî ïîòîìó, ÷òî ïðè äëèòåëüíîì óïîòðåáëåíèè îíè âûçûâàþò íàðêîìàíèþ. 2. Íåíàðêîòè÷åñêèå (íåîïèîèäíûå) àíàëüãåòèêè - âåùåñòâà, îáåçáîëèâàþùèå äåéñòâèå êîòîðûõ ñî÷åòàåòñÿ ñ æàðîïîíèæàþùèì è ÷àñòî ñ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûì äåéñòâèåì; îíè íå äåéñòâóþò íà ýìîöèè è ñîçíàíèå, ê íèì íå ðàçâèâàåòñÿ ïðèñòðàñòèå. 1.1. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÍÀÐÊÎÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÀÍÀËÜÃÅÒÈÊΠÀíàëüãåòèêè ýòîé ãðóïïû íàçûâàþò îïèîèäíûìè (èëè îïèàòàìè) ïîòîìó, ÷òî ãëàâíûé èõ ïðåäñòàâèòåëü ìîðôèí ÿâëÿåòñÿ àëêàëîèäîì îïèÿ, èç êîòîðîãî îí áûë âïåðâûå âûäåëåí â 1806 ã. àïòåêàðåì Â. Ñåðòþðíåðîì. Îïèé - âûñîõøèé íà âîçäóõå ìëå÷íûé ñîê èç íåçðåëûõ ãîëîâîê (êîðîáî÷åê) ñíîòâîðíîãî ìàêà(Ðapaver somniferum). Ýòî áóðàÿ, ëèïêàÿ èëè ñóõàÿ àìîðôíàÿ ìàññà ñ õàðàêòåðíûì çàïàõîì. Ñîäåðæèò ïèãìåíòû, ñìîëû, áåëêè, ïåêòèíû, òåðïåíû è áîëåå 20-òè àëêàëîèäîâ. Ïî õèìè÷åñêîìó ñòðîåíèþ àëêàëîèäû îïèÿ ïîäðàçäåëÿþò íà èçîõèíîëèíîâûå (ïðîèçâîäíûå èçîõèíîëèíà: ïàïàâåðèí, ëàóäàíèí è äð.) è ôåíàíòðåíîâûå, ê êîòîðûì îòíîñÿòñÿ ìîðôèí, êîäåèí, òåáàèí è äð. Èçîõèíîëèíîâûå àëêàëîèäû âûçûâàþò ðàññëàáëåíèå ãëàäêèõ ìûøö, íå âëèÿÿ íà ÖÍÑ. Ôåíàíòðåíîâûå, â ÷àñòíîñòè ìîðôèí, óãíåòàþò ÖÍÑ, õîòÿ íåêîòîðûå å¸ îáðàçîâàíèÿ è öåíòðû ìîãóò âîçáóæäàòü èëè ïîâûøàòü èõ âîçáóäèìîñòü.  ÆÊÒ ìîðôèí âñàñûâàåòñÿ ëèøü ÷àñòè÷íî, à ïðîõîäÿ ÷åðåç ïå÷åíü â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè áèîòðàíñôîðìèðóåòñÿ. Ïîýòîìó ìîðôèíà ãèäðîõëîðèä ïðåäïî÷òèòåëüíåå ââîäèòü ïîä êîæó.  ìàëûõ è ñðåäíèõ òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ (5-10 ìã âçðîñëîìó),â êîòîðûõ îí åùå íå èçìåíÿåò ñîçíàíèÿ, ìîðôèí îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ïñèõèêó ÷åëîâåêà. Îí ïîäàâëÿåò âëå÷åíèÿ, ïîáóæäåíèÿ, ÷óâñòâî òîñêè è òðåâîãè, âûçûâàÿ ýìîöèîíàëüíóþ óñïîêîåííîñòü. Ïîñëåäíÿÿ ìîæåò ïðîÿâëÿòüñÿ â ôîðìå áëàãîäóøíîãî áåçðàçëè÷èÿ ëèáî â ôîðìå ìîðôèéíîé ýéôîðèè - ñîñòîÿíèÿ, äëÿ êîòîðîãî õàðàêòåðíû áåçìÿòåæíîå (íåîáðåìåíåíîå çàáîòàìè) íàñòðîåíèå, ñóáúåêòèâíîå (íå îáÿçàòåëüíî ñîîòâåòñòâóþùåå ðåàëüíîé ñèòóàöèè) îùóùåíèå äóøåâíîãî è ôèçè÷åñêîãî áëàãîïîëó÷èÿ è ïîêîÿ, óâåðåííîñòè â äîáðîæåëàòåëüíîñòè ëþäåé è ñóäüáû, â õîðîøèõ æèçíåííûõ ïåðñïåêòèâàõ.  áîëåå âûñîêèõ äîçàõ (10-20 ìã) ìîðôèí âûçûâàåò ñîí, êîòîðûé îòëè÷àåòñÿ îò åñòåñòâåííîãî ÷óòêîñòüþ: äàæå ñëàáûå çâóêîâûå, òàêòèëüíûå, ñâåòîâûå ðàçäðàæèòåëè âûçûâàþò ïðîáóæäåíèå. Ýòî ñâÿçûâàþò ñî ñïîñîáíîñòüþ ìîðôèíà ïîâûøàòü âîçáóäèìîñòü öåíòðàëüíûõ (êîðêîâûõ) êîíöîâ ñëóõîâîãî, îñÿçàòåëüíîãî è çðèòåëüíîãî àíàëèçàòîðà. Îáîñòðÿÿ ýòè ãíîñòè÷åñêèå(ïîçíàâàòåëüíûå) âèäû ÷óâñòâèòåëüíîñòè, ìîðôèí â òåõ æå äîçàõ ïîäàâëÿåò çàùèòíî-îáîðîíèòåëüíóþ ïðîòîïàòè÷åñêóþ áîëåâóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü. 77 Îáåçáîëèâàþùåå äåéñòâèå ïðèñóùå êàê ïðèðîäíûì îïèàòàì (ìîðôèí, êîäåèí), òàê è èõ ñèíòåòè÷åñêèì ñòðóêòóðíûì àíàëîãàì, àíàëüãåçèðóþùàÿ àêòèâíîñòü êîòîðûõ ìîæåò ïðåâûøàòü èëè áûòü ìåíüøå, ÷åì ó ìîðôèíà (òàáë. 8). Áîëü, êàê ñóáúåêòèâíîå îùóùåíèå, ÿâëÿåòñÿ êîìïîíåíòîì çàùèòíîé íîöèöåïòèâíîé ðåàêöèè îðãàíèçìà ïðè âîçäåéñòâèè íà íåãî ïîâðåæäàþùåãî (noceus-âðåäíûé, ëàò.) ìåõàíè÷åñêîãî, òåðìè÷åñêîãî èëè õèìè÷åñêîãî ðàçäðàæèòåëÿ. Ðåàêöèÿ íà÷èíàåòñÿ âîçáóæäåíèåì íîöèöåïòîðîâ (ñì. Ôàðìàêîëîãèÿ àôôåðåíòíûõ íåðâîâ). Ãåíåðèðóåìûå èìè èìïóëüñû ïîñòóïàþò â ñïèííîé ìîçã è äàëåå ïî ñïèíî-êîðòèêàëüíîìó òðàêòó (âêëþ÷àþùå- Òàáëèöà 8 Îáåçáîëèâàþùàÿ àêòèâíîñòü ìîðôèíà è ñèíòåòè÷åñêèõ îïèàòîâ Îïèàòû Phentanylum Butorphanylum (Stadol, Moradol) Morphini hydrochloridum Piritramidum (Dipidolor) Promedolum Pentazocinum (Fortral, Lexir) Codeini phosphas Tramadoli hydrochl. (Ultran) 0,1 2 Àêòèâíîñòü îòíîñèòåëüíî ìîðôèíà 100 5 10 15 1 0,7 15-30 15-30 äî 6 ÷àñ. îê. 3 ÷àñ. 20 0,5 15-30 äî 4 ÷àñ. 30 40 0,33 0,25 15-30 15-30 äî 4 ÷àñ. äî 4 ÷àñ 50 0,2 15-30 äî 4 ÷àñ. Ðàâíîýôôåêòèâíàÿ äîçà, ìã Íà÷àëî äåéñòâèÿ, ìèí Ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ 3-5 10-20 20-30 ìèí îê. 4 ÷àñ. ìó ìåäèàëüíûé ëåìíèñê), ïåðåêëþ÷àÿñü äâàæäû: íà ðåëåéíûå àôôåðåíòíûå íåéðîíû I, IV-VI ñëîåâ ñïèííîãî ìîçãà è íà íåéðîíû ðåëåéíûõ ÿäåð âåíòðî-áàçàëüíîãî êîìïëåêñà òàëàìóñà. Ëåìíèñêîâûé ïóòü îáåñïå÷èâàåò ïåðöåïöèþ (âîñïðèÿòèå) áîëè è èíôîðìàöèþ î ìåñòå âîçäåéñòâèÿ ïîâðåæäàþùåãî ôàêòîðà. Îäíîâðåìåííî ïî êîëëàòåðàëÿì ëåìíèñêîâîãî è ýêñòðàëåìíèñêîâûì ïóòÿì, íàïðèìåð ñïèíî-ðåòèêóëÿðíîìó, áîëåâàÿ èìïóëüñàöèÿ ïåðåêëþ÷àåòñÿ íà íåñïåöèôè÷åñêèå âíåëåìíèñêîâûå ñòðóêòóðû: ÐÔ (êðóïíîêëåòî÷íîå è ãèãàíòîêëåòî÷íîå ÿäðà), ãèïîòàëàìóñ è ïàðàôàñöèêóëÿðíûé êîìïëåêñ òàëàìóñà, à îòòóäà â îáðàçîâàíèÿ ëèìáè÷åñêîãî ìîçãà è äèôôóçíî ê êîðå áîëüøèõ ïîëóøàðèé. Íà óðîâíå ïðîìåæóòî÷íîãî è êîíå÷íîãî ìîçãà îáà ïîòîêà èìïóëüñîâ èíòåãðèðóþòñÿ â îùóùåíèå áîëè. Ïîñêîëüêó èäóùèé ïî âíåëåìíèñêîâûì ïóòÿì ïîòîê èìïóëüñîâ âîâëåêàåò ãèïîòàëàìóñ è ëèìáè÷åñêèé ìîçã, áîëåâûå îùóùåíèÿ ñîïðîâîæäàþòñÿ èçìåíåíèåì âåãåòàòèâíûõ ôóíêöèé (òàõèêàðäèÿ, ïîâûøåíèå ÑÀÄ, ó÷àùåíèå äûõàíèÿ, óñèëåíèå ïîòîîòäåëåíèÿ, ðàñøèðåíèå çðà÷êîâ) è ýìîöèîíàëüíûì ïåðåæèâàíèåì áîëè (áåñïîêîéñòâî, òðåâîãà, ñòðàõ). Óðîâåíü ôóíêöèîíèðîâàíèÿ öåíòðàëüíûõ 78 ýëåìåíòîâ íîöèöåïòèâíîé ñèñòåìû, â òîì ÷èñëå âíåëåìíèñêîâûõ å¸ ñòðóêòóð, êîíòðîëèðóåòñÿ àíòèíîöèöåïòèâíîé ñèñòåìîé ìîçãà. Ýëåêòðè÷åñêîå ðàçäðàæåíèå å¸ ýëåìåíòîâ (öåíòðàëüíîå îêîëîâîäîïðîâîäíîå ñåðîå âåùåñòâî, ÖÎÑÂ; ÿäðà øâà è ÷åðíàÿ ñóáñòàíöèÿ ñðåäíåãî ìîçãà; ãîëóáîå ïÿòíî è íåêîòîðûå ÿäðà ÐÔ ïðîäîëãîâàòîãî ìîçãà) âûçûâàåò àíàëüãåçèþ. Êëåòêè àíòèíîöèöåïòèâíîé ñèñòåìû ðàçíûìè ñïîñîáàìè (ðèñ. 9), ïðåèìóùåñòâåííî ïóòåì ïðåñèíàïòè÷åñêîãî ìîäóëèðîâàíèÿ (ñì. ðèñ. 8) óãíåòàþò ïåðåäà÷ó áîëåâûõ èìïóëüñîâ íà ðàçíûõ óðîâíÿõ ÖÍÑ: çàäíèõ ðîãîâ ñïèííîãî ìîçãà, ÐÔ, ãèïîòàëàìóñà, íåñïåöèôè÷åñêèõ ÿäåð òàëàìóñà. Âî 2-îé ïîëîâèíå 70-õ ãîäîâ ñòàëî ÿñíî, ÷òî îáåçáîëèâàþùèé ýôôåêò îïèàòîâ îáóñëîâëåí èõ ñïîñîáíîñòüþ èìèòèðîâàòü äåéñòâèå ýíäîãåííûõ îïèîèäîâ: β-ýíäîðôèíà, ýíêåôàëèíîâ, äèíîðôèíà. Ñîäåðæàùèå èõ îïèîèäåðãè÷åñêèå íåéðîíû ÿâëÿþòñÿ âàæíåéøèìè ýëåìåíòàìè àíòèíîöèöåïòèâíîé ñèñòåìû ìîçãà. Îíè îáðàçóþò íà äðóãèõ íåéðîíàõ, èìåþùèõ îòíîøåíèå ê ïðîâåäåíèþ íîöèöåïòèâíûõ èìïóëüñîâ, àêñî-àêñîíàëüíûå è àêñî-äåíäðèòíûå ñèíàïñû êàê ýòî ïîêàçàíî äëÿ óðîâíÿ ñïèííîãî ìîçãà íà ðèñ. 9. Ïîñòñèíàïòè÷åñêèå ìåìáðàíû êëåòîê, îáðàçóþùèå òàêèå ñèíàïñû, èìåþò îïèàòíûå ðåöåïòîðû (ÎÐ) ìþ-, äåëüòà- è/èëè êàïïà òèïîâ. Ìþ-îïèàòíûå ðåöåïòîðû ïðåâàëèðóþò, ñîñòàâëÿÿ áîëåå 70 % èõ îáùåãî ÷èñëà. Îíè ëîêàëèçóþòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî (äî 70 %) íà òåðìèíàëÿõ íåéðîíîâ âõîäà, à îêîëî 30 % íà äåíäðèòàõ íåéðîíîâ âûõîäà (ñì. ðèñ. 9). Ëþáîé ïîäòèï îïèàòíûõ ðåöåïòîðîâ ñîïðÿæåí ïîñðåäñòâîì G o áåëêà ñ ï/ç K + - èëè Ca 2+ -êàíàëàìè ìåìáðàí íåéðîíîâ (ñì. ðèñ. 3). Àêòèâàöèÿ ýíäîãåííûìè îïèîèäàìè èëè ýêçîãåííûìè îïèàòàìè ÎÐ, ëîêàëèçîâàííûõ â òåðìèíàëÿõ íåéðîíîâ âõîäà áëîêèðóåò Ñà-êàíàëû è, ïðåïÿòñòâóÿ ïîñòóïëåíèþ Ñà 2+ âíóòðü òåðìèíàëè, íàðóøàåò ïðîöåññ âûñâîáîæäåíèÿ òåðìèíàëüþ ìåäèàòîðà (íàïð., ãëóòàìàòà), à ñëåäîâàòåëüíî ïåðåäà÷ó íîöèöåïòèâíîãî èìïóëüñà ñ Ñ-àôôåðåíòà íà ñïèíî-òàëàìè÷åñêèé íåéðîí. Ïîñêîëüêó â òîëñòûõ À-àôôåðåíòàõ ÎÐ îòñóòñòâóþò, ïåðåäà÷à èìïóëüñîâ äðóãîé ìîäàëüíîñòè (íàïð., âûçâàííûõ òàêòèëüíûì ðàçäðàæèòåëåì) íå íàðóøàåòñÿ. Àêòèâàöèÿ ëîêàëèçîâàííûõ íà äåíäðèòàõ ÎÐ ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåíèåì âûõîäà K + è ãèïåðïîëÿðèçàöèåé äåíäðèòà, ÷òî íàðóøàåò ïåðåäà÷ó íîöèöåïòèâíûõ èìïóëüñîâ, íå ïðåïÿòñòâóÿ ïåðåäà÷å èìïóëüñîâ äðóãîé ìîäàëüíîñòè. Îïèàòû âûçûâàþò îáåçáîëèâàíèå, äåéñòâóÿ òàêæå íà ñóïðàñåãìåíòàðíîì óðîâíå. Ìèêðîèíúåêöèÿ ìîðôèíà â îáëàñòü áîëüøîãî ÿäðà øâà èëè êïåðåäè îò íåãî â ñåðîå âåùåñòâî âîêðóã ñèëüâèåâà âîäîïðîâîäà óìåíüøàåò ÷óâñòâèòåëüíîñòü æèâîòíûõ ê áîëåâûì ðàçäðàæèòåëÿì. Ýòî îáóñëîâëåíî ó÷àñòèåì àäðåí- è ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ïðîäîëãîâàòîãî è ñðåäíåãî ìîçãà, íèñõîäÿùèå àêñîíû êîòîðûõ ìîãóò âîçáóæäàòü îïèîèäåðãè÷åñêèå êëåòêè (ðèñ. 9À, íåéðîí 4) èëè ïðÿìî, èëè ïîñðåäñòâîì óãíåòåíèÿ òîðìîçÿùåãî (íàïð., ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîãî) íåéðîíà (ðèñ. 9À, íåéðîí 5). Êðîìå òîãî íèñõîäÿùèå èç ãîëóáîãî ïÿòíà àêñîíû îáðàçóþò ñèíàïñû íåïîñðåäñòâåííî íà òåðìèíàëÿõ ïåðâè÷íûõ àôôåðåíòîâ è íåéðîíàõ âûõîäà (ðèñ. 9Á) è ÷åðåç ïîñðåäñòâî α 2 -àäðåíîðåöåïòîðîâ ìîãóò óìåíüøàòü âûñâîáîæäåíèå ìåäèàòîðà àôôåðåíòàìè è ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê íåìó íåéðîíîâ âûõîäà. Ïîêàçàíî òàêæå, ÷òî èîíîôîðåòè÷åñêîå ïîäâåäåíèå ýíêåôàëèíà èëè ìîðôèíà ê íåéðîíàì ïàðàôàñöèêóëÿðíûõ ÿäåð òàëàìóñà óãíåòàåò âûçûâàåìóþ ñòèìóëÿöèåé ñåäàëèùíîãî íåðâà ýëåêòðè÷åñêóþ àêòèâíîñòü ýòèõ êëåòîê. Ïðåäïîëàãàåòñÿ ïîýòîìó, ÷òî ìåõàíèçìû àíòèíîöèöåïöèè, àíàëîãè÷íûå îïèñàííûì äëÿ ñïèííîãî ìîçãà, ñóùåñòâóþò íà óðîâíå ãèïîòàëàìóñà, 79 6-7 A (+) 4 (-) 5 3 1 2 6 Á 3 1 Ðèñ.9. Ïðèíöèïèàëüíàÿ ñõåìà ôóíêöèîíèðîâàíèÿ àíòèíîöèöåïòèâíîé ñèñòåìû è ìåõàíèçìû àíàëüãåçèðóþùåãî äåéñòâèÿ ìîðôèíà íà óðîâíå ñïèííîãî ìîçãà À - îïèîèäåðãè÷åñêèå, Á - íîðàäðåíåðãè÷åñêèå ìåõàíèçìû. 1 è 2 íåéðîíû âõîäà (input neurones), â äàííîé ñõåìå áåçìÿêîòíûå Ñ-âîëîêíà âûñîêîïîðîãîâûõ ñïèíàëüíûõ àôôåðåíòîâ (1) è òîëñòûå À-âîëîêíà (2), âîçáóæäàåìûå íåïîâðåæäàþùèìè ðàçäðàæèòåëÿìè; 3 - íåéðîíû âûõîäà (output neurones), íà ñõåìå - ìóëüòèñåíñîðíûé ñïèíî-òàëàìè÷åñêèé íåéðîí; 4 - îïèîèäåðãè÷åñêèé (íàïð. ýíêåôàëèí-åðãè÷åñêèé) è 5 - âñòàâî÷íûé òîðìîçíûé (íàïð. ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêèé) íåéðîí àíòèíîöèöåïòèâíîé ñèñòåìû ñïèííîãî ìîçãà; 6 è 7 - òåðìèíàëè àêñîíîâ íèñõîäÿùèõ èç ïðîäîëãîâàòîãî è ñðåäíåãî ìîçãà íîðàäðåí- è ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, ñïîñîáíûõ âîçáóæäàòü (+) íåéðîí 4 èëè óãíåòàòü (-) íåéðîí 5. Ïåðåäàò÷èêîì íåðâíîãî èìïóëüñà ñ 1 è 2 íà 3 ÿâëÿþòñÿ ãëóòàìèíîâàÿ êèñëîòà èëè ñóáñòàíöèÿ Ð, ðåöåïòîðû êîòîðûõ ïðåäñòàâëåíû â âèäå v; ìþ- ðåöåïòîðû îïèàòîâ îáîçíà÷åíû òî÷êàìè, àëüôà2-àäðåíîðåöåïòîðû - êâàäðàòàìè. Äðóãèå ïîÿñíåíèÿ â òåêñòå. 80 íåñïåöèôè÷åñêèõ ÿäåð òàëàìóñà è ëèìáè÷åñêèõ îáðàçîâàíèé ìîçãà.  ðåçóëüòàòå ýòîãî îïèàòû óñòðàíÿþò íå òîëüêî ïåðöåïöèþ (âîñïðèÿòèå) áîëè, ïîâûøàÿ ïîðîã áîëåâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè, íî òàêæå âåãåòàòèâíûé (â ÷àñòíîñòè ãåìîäèíàìè÷åñêèé) è ýìîöèîíàëüíûé êîìïîíåíòû íîöèöåïòèâíîé ðåàêöèè. Ìíîãîóðîâíåâîå âëèÿíèå íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ íà ñèíàïñû, ïåðåêëþ÷àþùèå íîöèöåïòèâíûå èìïóëüñû ñ íåéðîíà íà íåéðîí â ñïèííîì ìîçãå è âíåëåìíèñêîâîé ñèñòåìå, äåëàåò ýòè âåùåñòâà âåñüìà ýôôåêòèâíûìè ñðåäñòâàìè îáåçáîëèâàíèÿ ïðè áîëÿõ ðàçíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ: òðàâìàòè÷åñêèõ, èøåìè÷åñêèõ, ñïàñòè÷åñêîé è âîñïàëèòåëüíîé ïðèðîäû. Èñêëþ÷åíèåì ÿâëÿþòñÿ ôàíòîìíûå (íåâðîïàòè÷åñêèå) áîëè. Âëèÿíèå íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ íà ìíîãèõ óðîâíÿõ ìîçãà â òî æå âðåìÿ ñëóæèò îñíîâîé èõ íåæåëàòåëüíûõ ýôôåêòîâ è ïðåæäå âñåãî âëå÷åíèÿ ê ïîâòîðíîìó ïðèìåíåíèþ îïèàòîâ. Âëå÷åíèå ëþäåé ê îïèàòàì ìîäåëèðóåòñÿ ó æèâîòíûõ (ãðûçóíû, ïðèìàòû) â ôîðìå ôåíîìåíà ñàìîââåäåíèÿ (âîçíàãðàæäåíèÿ, reward). Æèâîòíîå íàó÷àþò íàæèìàòü íà ïåäàëü ñïåöèàëüíîãî óñòðîéñòâà, ïîçâîëÿþùåãî ïðîèçâîäèòü ìèêðîèíúåêöèþ îïèàòà â îïðåäåëåííûå ñòðóêòóðû ìîçãà, îïèñàííûå Îëäñîì êàê öåíòðû (çîíû) óäîâîëüñòâèÿ èëè çîíû ïîëîæèòåëüíîãî ïîäêðåïëåíèÿ. Âàæíåéøàÿ çîíà, ìîùíî ñòèìóëèðóåìàÿ ìîðôèíîì, ëîêàëèçóåòñÿ â îáëàñòè âåíòðàëüíîãî òåãìåíòóìà, ãäå íàõîäÿòñÿ ÄÀ-ñîäåðæàùèå íåéðîíû, äàþùèå íà÷àëî ìåçî-ëèìáèêî-íåîêîðòèêàëüíîìó ïó÷êó. Ôåíîìåí ñàìîââåäåíèÿ ñâèäåòåëüñòâóåò, ÷òî ìîðôèí âûçûâàåò ôèçèîëîãè÷åñêîå ñîñòîÿíèå, ñõîäíîå ñ ÷óâñòâîì óäîâîëüñòâèÿ. Îñíîâîé ôåíîìåíà ÿâëÿåòñÿ èçìåíåíèå ôóíêöèè ÄÀ- è ÍÀ-åðãè÷åñêîé ñèñòåì ìîçãà. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ââåäåíèå ìîðôèíà ïîâûøàåò ÷àñòîòó ñïàéêîâ (âîçáóæäåíèé) ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ âåíòðàëüíîãî òåãìåíòóìà (òàáë. 9) â ðåçóëüòàòå èõ ðàñòîðìàæèâàíèÿ, îáóñëîâëåííîãî óãíåòàþùèì âëèÿíèåì ìîðôèíà íà ÃÀÌÊ-ñîäåðæàùèå èíòåðíåéðîíû (ðèñ. 10). Îäíîâðåìåííî ìîðôèí óãíåòàåò ôóíêöèþ ÍÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ãîëóáîãî ïÿòíà (ðèñ. 10). Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåííûì âûñâîáîæäåíèåì ÄÀ â ñèíàïñàõ ïðèëåæàùåãî ÿäðà ïåðåãîðîäêè (nucl. accumbens) è íîâîé êîðû, óìåíüøåíèåì âûñâîáîæäåíèÿ ÍÀ, à òàêæå ñíèæåíèåì ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîãî òîðìîæåíèÿ êîðêîâûõ íåéðîíîâ (òàáë. 9). Ýòè íåéðîõèìè÷åñêèå ñäâèãè ëåæàò â îñíîâå âëå÷åíèÿ, ò.å. æåëàíèÿ ïîâòîðíîãî ââåäåíèÿ îïèàòà. Íàõîäÿñü ïîä äëèòåëüíûì åãî âîçäåéñòâèåì, íåðâíûå êëåòêè ìîçãà ïîñòåïåííî àäàïòèðóþòñÿ ê îïèàòó, ÷òî ïðîÿâëÿåòñÿ íîðìàëèçàöèåé ôóíêöèé (òàáë. 9) íåðâíûõ ñòðóêòóð, ïðåäñòàâëåííûõ íà ðèñ. 10. Îäíàêî ñâîéñòâà òàêèõ àäàïòèðîâàííûõ ê îïèàòó íåéðîíîâ íå òîæäåñòâåííû ñâîéñòâàì òåõ æå íåéðîíîâ ó ëèö èëè æèâîòíûõ, êîòîðûì îïèàòû íèêîãäà íå ââîäèëèñü. Îòëè÷èå â òîì, ÷òî àäàïòèðîâàâøèåñÿ ê îïèàòàì íåéðîíû ôóíêöèîíèðóþò êàê íîðìàëüíûå òîëüêî â ïðèñóòñòâèè èçáûòêà îïèàòà (åãî êîíöåíòðàöèÿ â ìîçãå äîëæíà ïðåâûøàòü êîíöåíòðàöèþ ýíäîãåííûõ îïèîèäîâ). Íå ââåäåíèå îïèàòà çàâèñèìîé îò íåãî îñîáè (÷åëîâåêó, æèâîòíîìó) âûçûâàåò ñîñòîÿíèå äåçàäàïòàöèè, ïðè êîòîðîì ñíèæàåòñÿ ÷àñòîòà ñïàéêîâ ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ è óâåëè÷èâàåòñÿ ñïàéêîâàÿ àêòèâíîñòü íåéðîíîâ ãîëóáîãî ïÿòíà. Íà óðîâíå ëèìáè÷åñêèõ ñòðóêòóð è íåîêîðòåêñà ïðåîáëàäàþùèìè ñòàíîâÿòñÿ íîðàäðåíåðãè÷åñêèå âëèÿíèÿ (òàáë. 9). Ó ëþäåé îïèñàííàÿ íåéðîííàÿ äåçàäàïòàöèÿ ïðîÿâëÿåòñÿ àáñòèíåíòíûì ñèíäðîìîì (äèñôîðèåé, çëîáíîñòüþ, àãðåññèâíîñòüþ è äð. ÿâëåíèÿìè; ñì. íèæå), êîòîðûé ìîæíî óñòðàíèòü ëèøü ââåäåíèåì îïèàòà. 81 ×åì áîëüøå ñðîäñòâî îïèàòà ê ìþ-ÎÐ (ãåðîèí, ìîðôèí) è ÷åì áîëüøå åãî t 1/2, òåì áîëåå âûðàæåíî âëå÷åíèå ê åãî ïîâòîðíîìó ââåäåíèþ è òåì áîëüøå âåðîÿòíîñòü è ñêîðîñòü ðàçâèòèÿ ôèçè÷åñêîé çàâèñèìîñòè ê îïèàòó. Íàïðîòèâ, àãîíèñòû êàïïà-ÎÐ, óñòðàíÿþò âûçûâàåìûé ìîðôèíîì ôåíîìåí ñàìîââåäåíèÿ, àêòèâèðóÿ k-ÎÐ â òåðìèíàëÿõ àêñîíîâ ìåçî-ëèìáè÷åñêèõ íåéðîíîâ è íàðóøàÿ òåì ñàìûì âûñâîáîæäåíèå èìè ÄÀ (ðèñ. 10). Áóòîðôàíîë Òàáëèöà 9 Ôóíêöèÿ ÄÀ- è ÍÀ-åðãè÷åñêîé ñèñòåìû ìîçãà ïðè ðàçíûõ ñîñòîÿíèÿõ, âûçâàííûõ ó æèâîòíûõ ââåäåíèåì èëè ïðåêðàùåíèåì ââåäåíèÿ ìîðôèíà Ìîäåëèðóåìîå âåíòðàëüíîãî ãîëóáîãî òåãìåíòóìà ïÿòíà "Âëå÷åíèå" + Çàâèñèìîñòü 0 0 "Àáñòèíåíöèÿ" + ñîñòîÿíèå Ïðåñèíàïòè÷åñêîå âûñâîáîæäåíèå â êîðå ìîçãà ×àñòîòà ðàçðÿäîâ íåéðîíîâ ÄÀ ÍÀ ÃÀÌÊ + 0 - 0 + 0 - Ñîñòîÿíèå "âëå÷åíèÿ" âûçûâàëîñü íåñêîëüêèìè èíúåêöèÿìè ìîðôèíà, çàâèñèìîñòü ê ìîðôèíó - åãî åæåäíåâíûì äëèòåëüíûì ââåäåíèåì; ñîñòîÿíèå "àáñòèíåíöèè" ìîäåëèðîâàëîñü ïðåêðàùåíèåì ââåäåíèÿ ìîðôèíà ìîðôèí-çàâèñèìûì æèâîòíûì. Îáîçíà÷åíèÿ: óâåëè÷åíèå (+), óìåíüøåíèå (-), îòñóòñòâèå èçìåíåíèé ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíûìè æèâîòíûìè, êîòîðûì ââîäèëè âîäó (0). Ðèñ.10. Ìåõàíèçìû âûçûâàåìîãî îäíîêðàòíûì ââåäåíèåì ìîðôèíà ðàñòîðìàæèâàíèÿ ÄÀ-åðãè÷åñêèõ ìåçîëèìáèêî-íåîêîðòèêàëüíûõ íåéðîíîâ âåíòðàëüíîãî òåãìåíòóìà (TV) è òîðìîæåíèÿ ÍÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ãîëóáîãî ïÿòíà (LC), accum.- ïðèëåæàùåå ÿäðî ïåðåãîðîäêè (nucl. accumbens); òî÷êàìè îáîçíà÷åíà ëîêàëèçàöèÿ ìþ-îïèàòíûõ ðåöåïòîðîâ. Ïîÿñíåíèÿ â òåêñòå. 82 (ñì. òàáë. 8), ñïîñîáíûé àêòèâèðîâàòü êàïïà-ÎÐ, ïî èìåþùèìñÿ êëèíè÷åñêèì íàáëþäåíèÿì íå âûçûâàåò âëå÷åíèÿ è âîçìîæíîñòü ôèçè÷åñêîé çàâèñèìîñòè ê íåìó ìèíèìàëüíà. Ìîðôèí îêàçûâàåò âëèÿíèå è íà äðóãèå ñòðóêòóðû ÖÍÑ. Îí âîçáóæäàåò (ðàñòîðìàæèâàåò) ïàðàñèìïàòè÷åñêèå öåíòðû ãëàçîäâèãàòåëüíîãî íåðâà è âûçûâàåò ñóæåíèå çðà÷êà. Âîçáóæäàÿ öåíòðû áëóæäàþùèõ íåðâîâ, ìîðôèí óðåæàåò ðèòì ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé. Íà äûõàòåëüíûé öåíòð ìîðôèí, íàïðîòèâ, äåéñòâóåò óãíåòàþùå è â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ óìåíüøàåò ÷àñòîòó è ãëóáèíó äûõàòåëüíûõ äâèæåíèé.  òîêñè÷åñêèõ äîçàõ îí íàñòîëüêî ïîíèæàåò âîçáóäèìîñòü íåéðîíîâ äûõàòåëüíîãî öåíòðà, ÷òî çàòðóäíÿåòñÿ èõ âîçáóæäåíèå äâóîêèñüþ óãëåðîäà è òîëüêî ñóùåñòâåííîå ïîâûøåíèå åå êîíöåíòðàöèè â êðîâè ñïîñîáíî âîçáóäèòü ýòîò öåíòð.  ðåçóëüòàòå âîçíèêàåò ïåðèîäè÷åñêîå äûõàíèå ×åéí-Ñòîêñà. Óãíåòåííîå ìîðôèíîì äûõàíèå ìîæíî âîññòàíîâèòü, ââîäÿ åãî êîíêóðåíòíûå àíòàãîíèñòû, íàïðèìåð íàëîêñîí, êîíêóðåíòíî áëîêèðóþùèé îïèàòíûå ðåöåïòîðû. Ïèðèòðàìèä è ïåíòàçîöèí (òàáë. 8) ïðàêòè÷åñêè íå óãíåòàþò äûõàòåëüíîãî öåíòðà, ïîñêîëüêó ñî÷åòàþò è ñåáå ñâîéñòâà àêòèâàòîðîâ è êîíêóðåíòíûõ áëîêàòîðîâ ÎÐ.  ïðîäîëãîâàòîì ìîçãå ìîðôèí óãíåòàåò òàêæå êàøëåâîé öåíòð, ïîäàâëÿÿ êàøëåâîé ðåôëåêñ, è ó 85 % ëþäåé - ðâîòíûé öåíòð. Îäíàêî, ó ÷àñòè ëèö îí âîçáóæäàåò ïóñêîâóþ (òðèããåðíóþ) çîíó ðâîòíîãî öåíòðà è âûçûâàåò ðâîòó. Ñâîåîáðàçíîå äåéñòâèå ìîðôèí îêàçûâàåò íà ãëàäêèå ìûøöû ïîëûõ îðãàíîâ. Îí óãíåòàåò ïåðèñòàëüòèêó êèøå÷íèêà, îäíîâðåìåííî ïîâûøàÿ òîíóñ åãî êîëüöåâûõ ìûøö. Îí âûçûâàåò ñïàçì ìûøö ïèëîðè÷åñêîãî ñôèíêòåðà è áàóãèíèåâîé çàñëîíêè, ñôèíêòåðà Îääè è ìî÷åâîãî ïóçûðÿ, ïîâûøàåò òîíóñ è ñîêðàòèòåëüíóþ ñïîñîáíîñòü ìî÷åòî÷íèêîâ.  ñâÿçè ñ ýòèì çàìåäëÿåòñÿ ïðîäâèæåíèå ñîäåðæèìîãî ïî ïèùåâàðèòåëüíîìó êàíàëó (çàïèðàþùåå, îáñòèïèðóþùåå äåéñòâèå), çàòðóäíÿåòñÿ ïîñòóïëåíèå æåë÷è â êèøå÷íèê, çàäåðæèâàåòñÿ ìî÷åîòäåëåíèå. Ýòè ýôôåêòû îáóñëîâëåíû îò÷àñòè âîçáóæäàþùèì âëèÿíèåì ìîðôèíà íà ñèìïàòè÷åñêèå öåíòðû ñïèííîãî ìîçãà, îò÷àñòè âëèÿíèåì íà èíòðàìóðàëüíûå ãàíãëèè (íàïðèìåð, êèøå÷íèêà). Ïðÿìûì âëèÿíèåì íà ãëàäêèå ìûøöû ýòèõ îðãàíîâ, à òàêæå ñîñóäîâ, ìîðôèí íå îáëàäàåò.  òîêñè÷åñêèõ äîçàõ ìîðôèí âûçûâàåò îòðàâëåíèå, ïðèçíàêàìè êîòîðîãî ÿâëÿþòñÿ ðåçêîå óãíåòåíèå äûõàíèÿ èëè äûõàíèå ×åéí-Ñòîêñà, ñóæåíèå çðà÷êà, óñèëåíèå ñïèííîìîçãîâûõ ðåôëåêñîâ, íàïðèìåð êîëåííîãî. Ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ïðèìåíåíèè ìîðôèíà ê íåìó ðàçâèâàåòñÿ ïðèâûêàíèå è ïðèñòðàñòèå â ôîðìå ôèçè÷åñêîé çàâèñèìîñòè. Îíà ïðîÿâëÿåòñÿ ñèìïòîìàìè âîçäåðæàíèÿ (àáñòèíåíöèè) - òÿãîñòíûì íàñòðîåíèåì, çëîáíîñòüþ, àãðåññèâíîñòüþ, èñòå÷åíèåì èç íîñà, ïîíîñàìè, áîëÿìè â ìûøöàõ (ëîìîòà âî âñåì òåëå), ñåðäå÷íûìè àðèòìèÿìè, êîëëàïòîèäíûìè ðåàêöèÿìè. Âûíóæäåííîå ïðèìåíåíèå ìîðôèíà âî âñå âîçðàñòàþùèõ äîçàõ âåäåò ê õðîíè÷åñêîìó îòðàâëåíèþ ýòèì ÿäîì (ìîðôèíèçì), ïðîÿâëÿþùåìóñÿ ïñèõè÷åñêîé è ôèçè÷åñêîé äåãðàäàöèåé ëè÷íîñòè. Ñëó÷àè óñïåøíîãî ëå÷åíèÿ çàâèñèìîñòè ê îïèàòàì âåñüìà ðåäêè. Îïàñíîñòü ðàçâèòèÿ ïðèñòðàñòèÿ îãðàíè÷èâàåò ïðèìåíåíèå ìîðôèíà ïîêàçàíèÿìè, ãäå áåç íåãî íåâîçìîæíî îáîéòèñü. Èç ÷èñëà äðóãèõ ïðèðîäíûõ îïèàòîâ - àíàëüãåòèêîâ ïðèìåíÿþò îìíîïîí 83 è êîäåèí. Èñïîëüçóþòñÿ íåêîòîðûå ñèíòåòè÷åñêèå ìîðôèíîïîäîáíûå âåùåñòâà (òàáë. 8). Îìíîïîí - ñóììàðíûé ïðåïàðàò õëîðèñòîâîäîðîäíûõ ñîëåé ïÿòè àëêàëîèäîâ îïèÿ, â òîì ÷èñëå ìîðôèíà (50 %) è ïàïàâåðèíà (35 %). Ïî ñâîéñòâàì áëèçîê ê ìîðôèíó, íî çà ñ÷¸ò ñîäåðæàùåãîñÿ â í¸ì ïàïàâåðèíà íå îêàçûâàåò ñòîëü âûðàæåííîãî ñïàçìèðóþùåãî âëèÿíèÿ íà ãëàäêèå ìûøöû. Êîäåèí (ôîñôàò) ïî îáåçáîëèâàþùåé àêòèâíîñòè óñòóïàåò ìîðôèíó íå ìåíåå, ÷åì â 5 ðàç.  òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ îí íå óãíåòàåò äûõàòåëüíîãî è ðâîòíîãî öåíòðîâ, íî â äîñòàòî÷íîé ñòåïåíè óãíåòàåò êàøëåâîé öåíòð. Ïîñêîëüêó ïðèñòðàñòèå ê êîäåèíó ðàçâèâàåòñÿ çíà÷èòåëüíî ìåäëåííåå, ÷åì ê ìîðôèíó, åãî ïðèìåíÿþò â êà÷åñòâå ïðîòèâîêàøëåâîãî ñðåäñòâà. Ïðîìåäîë òàêæå ìåíåå àêòèâåí, ÷åì ìîðôèí, è äåéñòâóåò ìåíåå ïðîäîëæèòåëüíî (äî 4-¸õ ÷àñîâ). Îí ïî÷òè íå óãíåòàåò äûõàòåëüíûé öåíòð, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðèìåíÿòü åãî äëÿ îáåçáîëèâàíèÿ ðîäîâ. Ïðîìåäîë íå ïîâûøàåò òîíóñà ãëàäêèõ ìûøö è íå âûçûâàåò ñïàçìà ñôèíêòåðîâ, à íàïðîòèâ, îáëàäàåò ïðÿìûì (ìèîòðîïíûì) ñïàçìîëèòè÷åñêèì äåéñòâèåì. Ïîýòîìó åãî ïðåäïî÷òèòåëüíî ïåðåä äðóãèìè îïèàòàìè íàçíà÷àþò ïðè ñïàñòè÷åñêèõ áîëÿõ. Ôåíòàíèë ïî îáåçáîëèâàþùåé àêòèâíîñòè ïðåâîñõîäèò ìîðôèí â 100 ðàç. Ýôôåêò íàñòóïàåò ÷åðåç 3-5 ìèí., íî ïðîäîëæàåòñÿ íå áîëåå 30 ìèí.  ñâÿçè ñ ýòèì åãî ïðèìåíÿþò ñ öåëüþ êóïèðîâàíèÿ îñòðîãî ïðèñòóïà áîëè, íàïðèìåð, èøåìè÷åñêîé áîëè ïðè ñòåíîêàðäèè (ãðóäíîé æàáå). Äàæå â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ îí ñèëüíî óãíåòàåò äûõàíèå è ìîæåò âûçâàòü ïàðàëè÷ äûõàòåëüíîãî öåíòðà, óñòðàíÿåìûé íàëîêñîíîì. Ââèäó ìîùíîãî àíàëüãåòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ôåíòàíèë èñïîëüçóåòñÿ ñîâìåñòíî ñ äðîïåðèäîëîì äëÿ íåéðîëåïòàíàëüãåçèè (ñì. 2.3) ïðè õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâàõ. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ: Îïèàòû èñïîëüçóþòñÿ ñ öåëüþ îáëåã÷åíèÿ äóøåâíûõ è ôèçè÷åñêèõ ñòðàäàíèé ó òÿæåëî áîëüíûõ è óìèðàþùèõ (àãîíèðóþùèõ); íàïðèìåð, íàçíà÷àþòñÿ â òåðìèíàëüíîì ïåðèîäå îíêîëîãè÷åñêèì áîëüíûì; èõ íàçíà÷àþò ïðè áîëÿõ òðàâìàòè÷åñêîãî, èøåìè÷åñêîãî (ýíäàðòåðèèò, ñòåíîêàðäèÿ, èíôàðêò ìèîêàðäà) è ðåæå ñïàñòè÷åñêîãî (ïî÷å÷íàÿ, ïå÷åíî÷íàÿ êîëèêà) ïðîèñõîæäåíèÿ; â êà÷åñòâå îáåçáîëèâàþùèõ ñðåäñòâ äëÿ ïðîôèëàêòèêè áîëåâîãî øîêà. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Morphini hydrochloridum âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,01 (10 ìã), â àìï. ïî 1 ìë 1 % è 2 % ðàñòâîðà, â øïðèöàõ-òþáèêàõ ïî 1 ìë 1 % ðàñòâîðà. Îòíîñèòñÿ ê ñïèñêó À è ãðóïïå Íàðêîòèêè. Omnîðînum - â àìïóëàõ ïî 1 ìë 1 % è 2 % ðàñòâîðà; ñïèñîê À, ãðóïïà Íàðêîòèêè. Promedolum (Trimeperidini hudrochloridum)- â òàáëåòêàõ ïî 0,025 è àìïóëàõ ïî 1 ìë 1 % è 2 % ðàñòâîðà; ñïèñîê À, ãðóïïà Íàðêîòèêè. Phentanylum - â àìïóëàõ ïî 2 ìë è 5 ìë 0,005 % ðàñòâîðà. Ââîäÿò âíóòðèìûøå÷íî è âíóòðèâåííî äî 2 ìë (0,1 ìã). Ñïèñîê À, ãðóïïà Íàðêîòèêè. Piritramidum (Dipidolor) - â àìïóëàõ ïî 2 ìë 0,75 % ðàñòâîðà. Ñïèñîê À, ãðóïïà Íàðêîòèêè. *Naloxoni hydrochloridum - â àìïóëàõ ïî 1 ìë, ñîäåðæàùèõ 0,04 % ðàñòâîð âåùåñòâà(0,4 ìã). ßâëÿåòñÿ êîíêóðåíòíûì àíòàãîíèñòîì îïèîèäíûõ àíàëüãåòèêîâ (êîíêóðåíòíûì áëîêàòîðîì îïèàòíûõ ðåöåïòîðîâ) è ïðèìåíÿåòñÿ ïðè îòðàâëåíèè îïèàòàìè èëè äëÿ äèàãíîñòèêè çàâèñèìîñòè ê íèì. 84 1.2. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÍÅÍÀÐÊÎÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÀÍÀËÜÃÅÒÈÊÎÂ Ñ ïîñëåäíåé ÷åòâåðòè XIX ñòîëåòèÿ âåùåñòâà ýòîé ãðóïïû (ñàëèöèëàò íàòðèÿ, 1875 ãîä) èñïîëüçóþòñÿ êàê æàðîïîíèæàþùèå ñðåäñòâà. Èõ áîëåóòîëÿþùèå è ïðèñóùèå íåêîòîðûì èç íèõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñâîéñòâà ïðåäñòàâëÿþò, îäíàêî, çíà÷èòåëüíî áîëüøóþ ïðàêòè÷åñêóþ öåííîñòü. Ñðåäñòâà ñ âûðàæåííûìè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ñâîéñòâàìè áóäóò ðàññìîòðåíû â ñîîòâåòñòâóþùåì ðàçäåëå. Çäåñü èçëîæåíà ôàðìàêîëîãèÿ âåùåñòâ ñ ïðåèìóùåñòâåííî îáåçáîëèâàþùèì è æàðîïîíèæàþùèì äåéñòâèåì.  êà÷åñòâå íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ èñïîëüçóþòñÿ ïðîèçâîäíûå àíèëèíà (ïàðàöåòàìîë), ïèðàçîëîíà (àíàëüãèí, áóòàäèîí) è ïðîèçâîäíûå ñàëèöèëîâîé êèñëîòû èëè ñàëèöèëàòû (êèñëîòà àöåòèëñàëèöèëîâàÿ). Îò÷åòëèâûé îáåçáîëèâàþùèé ýôôåêò îò íàçíà÷åíèÿ ýòèõ àíàëüãåòèêîâ äîñòèãàåòñÿ ïðè áîëÿõ âîñïàëèòåëüíîé ïðèðîäû: àðòðàëãèÿõ, îáóñëîâëåííûõ âîñïàëåíèåì ñóñòàâîâ, ìèàëãèÿõ, íåâðàëãèÿõ (â òîì ÷èñëå çóáíîé áîëè) è ïðè ãîëîâíûõ áîëÿõ. Ïðè áîëÿõ ñïàñòè÷åñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, íàïðèìåð ïî÷å÷íîé è ïå÷åíî÷íîé êîëèêå, îíè óìåíüøàþò áîëåâîé ñèíäðîì ëèøü ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè ñî ñïàçìîëèòèêàìè. Áîëè òðàâìàòè÷åñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, â òîì ÷èñëå ïîñëåîïåðàöèîííûå, è áîëè èøåìè÷åñêîé ïðèðîäû (ïðè ñòåíîêàðäèè, ýíäàðòåðèèòå) íå óñòðàíÿþòñÿ íåíàðêîòè÷åñêèìè àíàëüãåòèêàìè äàæå ïðè ñîâìåñòíîì èõ ïðèìåíåíèè ñ âåùåñòâàìè, êîòîðûå óñèëèâàþò àíàëüãåòè÷åñêîå äåéñòâèå îïèàòîâ (íåéðîëåïòèêè, òðàíêâèëèçàòîðû; ñì. 2.2 è 2.3) èëè ñàìè îáëàäàþò íåêîòîðîé îáåçáîëèâàþùåé àêòèâíîñòüþ (äèìåäðîë). Çàìåòíàÿ èçáèðàòåëüíîñòü îáåçáîëèâàþùåãî äåéñòâèÿ íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ ïðè áîëÿõ âîñïàëèòåëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ íå îçíà÷àåò, îäíàêî, ÷òî áîëåóòîëÿþùèé ýôôåêò ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì èõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîãî äåéñòâèÿ. Âî-ïåðâûõ, îáåçáîëèâàþùèé ýôôåêò ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 10-30 ìèí, à ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûé ÷åðåç 2-12 ÷àñîâ. Âî-âòîðûõ, ðÿä íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ, íàïð. ôåíàöåòèí è ïàðàöåòàìîë, íå îáëàäàþò ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûì äåéñòâèåì. Ðàçíûé ñïåêòð áîëåóòîëÿþùåãî äåéñòâèÿ íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ è îïèàòîâ ñâèäåòåëüñòâóåò î ðàçëè÷èè ìåõàíèçìîâ èõ îáåçáîëèâàþùåãî äåéñòâèÿ. Ýòî çàêëþ÷åíèå âûòåêàåò è èç äàâíèõ èññëåäîâàíèé àêàä. Â. Â. Çàêóñîâà, ïîêàçàâøåãî, ÷òî ìîðôèí íàðóøàåò ñóììàöèþ ïîäïîðîãîâûõ èìïóëüñîâ â ÖÍÑ, òîãäà êàê ñàëèöèëàòû, ïèðàçîëîíû è ïðîèçâîäíûå àíèëèíà òàêèì äåéñòâèåì íå îáëàäàþò.  îòëè÷èå îò ìîðôèíà íåíàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè íå âëèÿþò íà ýìîöèîíàëüíûå è âåãåòàòèâíûå (íàïð. ãåìîäèíàìè÷åñêèå) ïðîÿâëåíèÿ áîëåâîé ðåàêöèè, íî ïîâûøàþò ïîðîã áîëåâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè, óìåíüøàÿ ïåðöåïöèþ áîëè. Ïðåäïîëàãàåòñÿ ïîýòîìó, ÷òî íåíàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè óãíåòàþò ïðîâåäåíèå ïîñòóïàþùèõ îò íîöèöåïòîðîâ èìïóëüñîâ íà óðîâíå ñïèííîãî ìîçãà è ïðîäîëãîâàòîãî ìîçãà, íå îêàçûâàÿ ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà âîâëåêàåìûå â íîöèöåïòèâíûå ðåàêöèè âíåëåìíèñêîâûå ñòðóêòóðû ìîçãà. Óðîâåíü âîçáóäèìîñòè íåéðîíîâïðîäîëãîâàòîãî ìîçãà è ñïèííîãî ìîçãà ìîäóëèðóåòñÿ ïðîñòàãëàíäèíàìè è çàâèñèò îò èõ êîíöåíòðàöèè â íåðâíîé òêàíè. Ïðè âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ ïðîñòàãëàíäèíû (PG) îñëàáëÿþò ãëèöèíåðãè÷åñêîå òîðìîæåíèå íåéðîíîâ ýòèõ ñòðóêòóð ìîçãà è îáëåã÷àþò ðåëåéíóþ ôóíêöèþ ñèíàïñîâ, ïðîâîäÿùèõ íîöèöåïòèâíûå èìïóëüñû. PG E 2 ïîâûøàåò âîçáóäèìîñòü, à PG I 2 âîçáóæäàåò îêîí÷àíèÿ äåíäðèòîâ ñïèíàëü85 íûõ è âàãóñíûõ Ñ-àôôåðåíòîâ â î÷àãå ïîâðåæäåíèÿ.  íåðâíîé è â äðóãèõ òêàíÿõ PG ñèíòåçèðóþòñÿ èç àðàõèäîíîâîé êèñëîòû (ñì. ðèñ. 20). Ïðè íàëè÷èè èñòî÷íèêà áîëè ñîäåðæàíèå PGI2 â ñïèííîì ìîçãå ïîâûøàåòñÿ â áîëüøåé ñòåïåíè, ÷åì PGE 2 . Íåâîçìîæíîñòü îáðàçîâàíèÿ PGI 2 äåëàåò æèâîòíûõ ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíûìè ê áîëåâîìó ðàçäðàæèòåëþ. Òàê, ââåäåíèå â áðþøíóþ ïîëîñòü ðàçäðàæàþùåãî âåùåñòâà (îáû÷íî ðàñòâîðà óêñóñíîé êèñëîòû) âûçûâàåò ó ìûøåé â ñðåäíåì îêîëî 40 ïðèñòóïîâ êîð÷åé(çà 30 ìèí), òîãäà êàê ó ìóòàíòíûõ ìûøåé, ó êîòîðûõ ïîâðåæäåí ãåí, êîíòðîëèðóþùèé ñèíòåç PGI 2 , ÷èñëî ïðèñòóïîâ êîð÷åé óìåíüøåíî â 5-6 ðàç.  70-å ãîäû óñòàíîâëåíî, ÷òî ñàëèöèëàòû è äð. íåíàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè èíãèáèðóþò öèêëîîêñèãåíàçó - ôåðìåíò, ñèíòåçèðóþùèé ïðîñòàãëàíäèíû (PG) èç àðàõèäîíîâîé êèñëîòû. Áëîêàäà ñèíòåçà è ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè PG â ìîçãå â ñîîòâåòñòâèè ñ ïðèâåäåííûìè âûøå äàííûìè ìîæåò áûòü îñíîâîé öåíòðàëüíîãî êîìïîíåíòà îáåçáîëèâàþùåãî äåéñòâèÿ íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ.  äåéñòâèè ïàðàöåòàìîëà, ôåíàöåòèíà è àíàëüãèíà ýòîò ìåõàíèçì ñíèæåíèÿ ïåðöåïöèè áîëè (áîëåâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè), ïî-âèäèìîìó, ÿâëÿåòñÿ åäèíñòâåííûì. Äðóãèå íåíàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè, ðàññìàòðèâàåìûå ïðåèìóùåñòâåííî â êà÷åñòâå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ñðåäñòâ (ñàëèöèëàòû, èíäîìåòàöèí è äð.; ñì. ãëàâó 6, ðàçäåë 3.2), ìîãóò, êàê íåäàâíî îáíàðóæèëîñü, èíãèáèðîâàòü èíäóöèáåëüíóþ ôîðìó öèêëîîêñèãåíàçû (ÖÎÃ-2).  îòëè÷èå îò êîíñòèòóòèâíîé öèêëîîêñèãåíàçû-1 èçîôîðìà ÖÎÃ-2 êîäèðóåòñÿ äðóãèì ãåíîì. Ñèíòåç ýòîãî ôåðìåíòíîãî áåëêà èíäóöèðóåòñÿ ýíäîòîêñèíàìè, öèòîêèíàìè, ôàêòîðàìè ðîñòà â ìàêðîôàãàõ, ôèáðîáëàñòàõ, õîíäðîöèòàõ, ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ î÷àãà âîñïàëåíèÿ. Èíãèáèöèÿ íåíàðêîòè÷åñêèìè àíàëüãåòèêàìè ÖÎÃ-2 óìåíüøàåò êîíöåíòðàöèþ PG â î÷àãå âîñïàëåíèÿ. Ýòî ñíèæàåò âîçáóæäàþùåå âëèÿíèå PGI 2 íà îêîí÷àíèÿ äåíäðèòîâ Ñ-àôôåðåíòíûõ íåéðîíîâ, à äåôèöèò PGE 2 ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîíèæåíèåì èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòè (âîçáóäèìîñòè) ê ðàçäðàæàþùåìó äåéñòâèþ âûçûâàþùèõ áîëü ìåäèàòîðîâ âîñïàëåíèÿ - ãèñòàìèíó, ñåðîòîíèíó, áðàäèêèíèíó. Ñïîñîáíîñòü ìíîãèõ íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ èíãèáèðîâàòü ÖÎà â ÖÍÑ è â î÷àãå âîñïàëåíèÿ îáúÿñíÿåò èõ âûñîêóþ îáåçáîëèâàþùóþ àêòèâíîñòü ïðè áîëÿõ âîñïàëèòåëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ. Îäíàêî ýòè àíàëüãåòèêè íå âëèÿþò íà ýìîöèîíàëüíûé è âåãåòàòèâíûé êîìïîíåíòû íîöèöåïòèâíîé ðåàêöèè. Îòñóòñòâèå âëèÿíèÿ ýòèõ Ë íà ãåìîäèíàìè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ áîëåâîé ðåàêöèè äåëàåò èõ íåíàäåæíûìè ñðåäñòâàìè ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ áîëåâîãî øîêà. Âëèÿíèåì íà ñèíòåç PG â ìîçãå (ãèïîòàëàìóñå) îáúÿñíÿåòñÿ òàêæå æàðîïîíèæàþùèé ýôôåêò íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ, ò.å. èõ ñïîñîáíîñòü íîðìàëèçîâàòü òåìïåðàòóðó òåëà, ïîâûøåííóþ ïðè ëèõîðàäêàõ. Ïî- êðàéíåé ìåðå, òðè ôàêòà ñâèäåòåëüñòâóþò â ïîëüçó ýòîé ãèïîòåçû. Èçâåñòíî, ÷òî 1. ìèêðîáíûå ïèðîãåíû óâåëè÷èâàþò ñâîáîäíóþ ôðàêöèþ PG â ìîçãå; 2. ââåäåíèå PGE 2 êðîëèêàì è êîøêàì ïîâûøàåò òåìïåðàòóðó òåëà; 3. æàðîïîíèæàþùàÿ àêòèâíîñòü íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ òåì âûøå, ÷åì ñèëüíåå îíè èíãèáèðóþò áèîñèíòåç PGE 2 . Ñíèæàÿ êîíöåíòðàöèþ PG â îáëàñòè òåðìîðåãóëèðóþùåãî öåíòðà ãèïîòàëàìóñà, íåíàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè íå ñòîëüêî ïîíèæàþò òåïëîïðîäóêöèþ ïðè ëèõîðàäêå, ñêîëüêî óñèëèâàþò 86 òåïëîîòäà÷ó ïîñðåäñòâîì ðàñøèðåíèÿ ñîñóäîâ êîæè, óñèëåíèÿ ïîòîîòäåëåíèÿ è äûõàíèÿ. Îòäåëåíèå èñïîëíèòåëüíûõ öåíòðîâ òåïëîîòäà÷è îò ãèïîòàëàìóñà ïåðåðåçêîé ìîçãà íà óðîâíå ÷åòâåðîõîëìèÿ äåëàåò íåâîçìîæíûì æàðîïîíèæàþùèé ýôôåêò àíàëüãåòèêîâ (Ã. Çàâàäîâñêèé, 1887). Íåíàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè õîðîøî âñàñûâàþòñÿ â ÆÊÒ, ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè â êðîâè ñîçäàþòñÿ ÷åðåç 1-2 ÷àñà. Àíàëüãèí è ïàðàöåòàìîë âñàñûâàþòñÿ áûñòðåå. Ñàëèöèëàòû è ïèðàçîëîíû â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè àäñîðáèðóþòñÿ áåëêàìè êðîâè. Ýëèìèíàöèÿ îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì îáðàçîâàíèÿ êîíúþãàòîâ ñ ãëþêóðîíîâîé êèñëîòîé è âûäåëåíèÿ ïî÷êàìè. Ìåäëåííåå äðóãèõ ýëèìèíèðóåò áóòàäèîí è êèñëîòà àöåòèëñàëèöèëîâàÿ (âðåìÿ ïîëóýëèìèíàöèè 70 è 20 ÷àñîâ ñîîòâ.). Ïðîäîëæèòåëüíîñòü îáåçáîëèâàþùåãî äåéñòâèÿ îò 2-3(ïàðàöåòàìîë) äî 6-8 (áóòàäèîí) ÷àñîâ. Íåíàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè ìîãóò èçìåíÿòü ôóíêöèþ íå òîëüêî ÖÍÑ, íî òàêæå äðóãèõ îðãàíîâ è ñèñòåì. Ñàëèöèëàòû óìåíüøàþò àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ è ïîíèæàþò ñâåðòûâàåìîñòü êðîâè. Êèñëîòà àöåòèëñàëèöèëîâàÿ è áóòàäèîí òîðìîçÿò ðåàáñîðáöèþ ìî÷åâîé êèñëîòû, óâåëè÷èâàÿ åå âûâåäåíèå ñ ìî÷îé. Èõ óðèêîçóðè÷åñêîå äåéñòâèå, ñî÷åòàþùååñÿ ñ áîëåóòîëÿþùèì, æàðîïîíèæàþùèì è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûì, èñïîëüçóåòñÿ ïðè ëå÷åíèè ïîäàãðû. Ïðèâûêàíèå è ëåêàðñòâåííàÿ çàâèñèìîñòü ê íåíàðêîòè÷åñêèì àíàëüãåòèêàì íå ðàçâèâàåòñÿ, íî ïðè äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè îíè ìîãóò îêàçûâàòü íåæåëàòåëüíîå âîçäåéñòâèå íà îðãàíèçì. Ïðèìåíåíèå ñàëèöèëàòîâ è ïèðàçîëîíîâ ÷àñòî ñîïðîâîæäàåòñÿ äèñïåïñè÷åñêèìè íàðóøåíèÿìè (òîøíîòà, ðâîòà). Ñàëèöèëàòû óìåíüøàþò ùåëî÷íûå ðåçåðâû êðîâè (êîìïåíñèðîâàííûé àöèäîç), ïèðàçîëîíû óãíåòàþò ëåéêîïîýç, âûçûâàÿ àãðàíóëîöèòîç. Íàðóøàÿ ñèíòåç PG â ñëèçèñòîé îáîëî÷êå æåëóäêà, îíè ìîãó âûçâàòü åå èçúÿçâëåíèå. Îäíèì èç âàðèàíòîâ ãîëîâíîé áîëè, ðåçèñòåíòíîé ê äåéñòâèþ íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ, ÿâëÿòñÿ ìèãðåíü. Ãîëîâíàÿ áîëü ïðè ìèãðåíè íîñèò ïðèñòóïîîáðàçíûé õàðàêòåð, ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ òîøíîòîé, ðâîòîé è ñâåòîáîÿçíüþ. Ïóñêîâûì ìîìåíòîì ÿâëÿåòñÿ ðàñøèðåíèå ñîñóäîâ ìÿãêîé ìîçãîâîé îáîëî÷êè. Óâåëè÷åíèå îáúåìà ïîñëåäíåé ïðèâîäèò ê ñäàâëåíèþ è âîçáóæäåíèþ òðèãåìèíàëüíûõ ÷óâñòâèòåëüíûõ îêîí÷àíèé. Ïî ìåõàíèçìó àêñîíðåôëåêñà âîçíèêàåò âûñâîáîæäåíèå ïåïòèäîâ (âåùåñòâî Ð), ÀÒÔ è äð., êîòîðûå âûçûâàþò âòîðè÷íóþ âàçîäèëàòàöèþ è ðàçâèòèå ëîêàëüíîé âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè â ìÿãêîé ìîçãîâîé îáîë÷êå. Äëÿ ëå÷åíèÿ ìèãðåíè èñïîëüçó þò ñóìàò ðèïòàí è ïðåïàðàòû, ñ îäåðæàùèå àë êà ëîèäû ñïîðûíüè - ýðãîò àìèí è äèãèäðî ýðãîò àìèí. Ñóìàòðèïòàí ÿâëÿåòñÿ ñåëåêòèâíûì, à àëêàëîèäû ñïîðûíüè íåñåëåêòèâíûìè àãîíèñòàìè ñåðîòîíèíîâûõ 1 ðåöåïòîðîâ. Àêòèâàöèÿ ýòèõ ðåöåïòîðîâ âûçûâàåò ñóæåíèå ìåíèíãåàëüíûõ ñîñóäîâ, ïðåäîòâðàùàåò âîçáóæäåíèå ñåíñîðíûõ íåðâîâ è âûñâîáîæäåíèå èç íèõ âàçîäèëàòàòîðíûõ âåùåñòâ. Ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ââåäåíèè ñóìàòðèïòàíà èíîãäà íàáëþäàåòñÿ ãîëîâîêðóæåíèå, ñîíëèâîñòü; àëêàëîèäû ñïîðûíüè ìîãóò âûçûâàòü ñïàçì ñîñóäîâ êîíå÷íîñòåé, ïñèõîçû. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Íåíàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè ïðèìåíÿþòñÿ: 1. êàê îáåçáîëèâàþùèå ñðåäñòâà ïðè àðòðàëãèÿõ, ìèàëãèÿõ, íåâðàëãèÿõ, çóáíîé è ãîëîâíîé áîëè; ïðè ïî÷å÷íîé è ïå÷åíî÷íîé êîëèêàõ (ñîâìåñòíî ñî ñïàçìîëèòèêàìè); 2. â êà÷åñòâå æàðîïîíèæà87 þùèõ ïðè ãèïåðïèðåêñèÿõ (ïåðåãðåâàíèè äî 39° Ñ è áîëåå); 3. êàê óðèêîçóðè÷åñêèå è 4. ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà (êèñëîòà àöåòèëñàëèöèëîâàÿ, áóòàäèîí). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Paracetamolum â òàáë. ïî 0,2. *Acidum acetylsalicylicum (Aspirinum) â òàáë. ïî 0,25 è 0,5. Âõîäèò â ñîñòàâ Òàá. Ascophenum, Òàâ. Citramonum. *Analginum (Metamizolum-natrium) â òàáë. ïî 0,5 è â àìïóëàõ ïî 1 è 2 ìë 50 % ðàñòâîðà. Âõîäèò â ñîñòàâ êîìáèíèðîâàííûõ, ñîäåðæàùèõ ñïàçìîëèòèêè ïðåïàðàòîâ: Òàâ. Andipalum (ñ ïàïàâåðèíîì è äèáàçîëîì), è Baralginum, ñîäåðæàùèì ïîìèìî àíàëüãèíà ïàïàâåðèíîïîäîáíûé ñïàçìîëèòèê è ãàíãëèîáëîêàòîð. Áàðàëãèí âûïóñêàåòñÿ â òàáë. è â àìïóëüíîì ðàñòâîðå ïî 5 ìë. Àíàëîãè÷íûå áàðàëãèíó ïðåïàðàòû âûïóñêàþòñÿ ïîä íàçâàíèÿìè Òðèãàí, Ñïàçãàí. Butadionum (Phenylbutazonum) â òàáë. ïî 0,15. Ñóòî÷íàÿ äîçà íå äîëæíà ïðåâûøàòü 0,6. Íåîáõîäèìî êîíòðîëèðîâàòü ñîäåðæàíèå ëåéêîöèòîâ (ãðàíóëîöèòîâ) â êðîâè. 2. ÏÑÈÕÎÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ìíîãèå ËÂ, ïðîíèêàþùèå â ìîçã, îáëàäàþò ïñèõîòðîïíûì äåéñòâèåì, ò.å. ñïîñîáíû èçìåíÿòü ïñèõè÷åñêèå ôóíêöèè - âíèìàíèå, âîñïðèÿòèÿ, ýìîöèè, ïàìÿòü, ìûøëåíèå. Ðàíåå óïîìèíàëîñü î ïñèõîòðîïíîì äåéñòâèè êîêàèíà, àòðîïèíà, íèêîòèíà, ìîðôèíà. Îíî ÿâëÿåòñÿ âàæíåéøèì ñâîéñòâîì òàê íàçûâàåìûõ ãàëëþöèíîãåíîâ (ïñèõîòîìèìåòèêîâ), ê êîòîðûì ïðèíàäëåæàò äèýòèëàìèä ëèçåðãèíîâîé êèñëîòû (ÄËÊ - 25), ïñèëîöèáèí, ìåñêàëèí è äð. âåùåñòâà, ñïîñîáíûå âûçûâàòü áðåä, ãàëëþöèíàöèè è íàðóøåíèÿ ïîâåäåíèÿ, òðóäíî îòëè÷èìûå îò ïðèçíàêîâ ýíäîãåííûõ ïñèõîçîâ. Ïñèõîòðîïíûå ñâîéñòâà íàçâàííûõ âåùåñòâ (êðîìå ìîðôèíà) â ëå÷åáíîé ïðàêòèêå íå èñïîëüçóþòñÿ. Îäíàêî ñóùåñòâóåò çíà÷èòåëüíîå ÷èñëî ïñèõîòðîïíûõ âåùåñòâ, êîòîðûå ñïåöèàëüíî ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ êîððåêöèè íàðóøåíèé ïñèõè÷åñêîé äåÿòåëüíîñòè ÷åëîâåêà. Ýòî ïñèõîôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñðåäñòâà. Èõ ïðèíÿòî ïîäðàçäåëÿòü íà ñåäàòèâíûå, òðàíêâèëèçàòîðû (àíêñèîëèòèêè), íåéðîëåïòèêè (àíòèïñèõîòè÷åñêèå ñðåäñòâà), ñîëè ëèòèÿ (àíòèìàíèàêàëüíûå, íîðìîòèìè÷åñêèå ñðåäñòâà), àíòèäåïðåññàíòû (òèìîëåïòèêè), íåéðîìåòàáîëè÷åñêèå öåðåáðîïðîòåêòîðû (íîîòðîïû), ïñèõîñòèìóëÿòîðû. 2.1. ÑÅÄÀÒÈÂÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ê íèì îòíîñÿòñÿ âåùåñòâà, êîòîðûå óñïîêàèâàþùå (ñåäàòèâíî) äåéñòâóþò íà ÖÍÑ, óìåíüøàÿ ðàçäðàæèòåëüíîñòü, âçðûâ÷àòîñòü (ðå÷åâóþ è äâèãàòåëüíóþ íåñäåðæàííîñòü), ÷ðåçìåðíîå ýìîöèîíàëüíîå ðåàãèðîâàíèå íà ðàçíûå æèçíåííûå ñèòóàöèè, ýìîöèîíàëüíóþ ëàáèëüíîñòü (ðåçêèé ïåðåõîä îò ðàäîñòè ê ïå÷àëè è íàîáîðîò). Âñå ýòè íàðóøåíèÿ ÿâëÿþòñÿ ðåçóëüòàòîì ïðåîáëàäàíèÿ âîçáóäèòåëüíîãî ïðîöåññà íàä òîðìîçíûì â âûñøèõ îòäåëàõ ÖÍÑ è ñëóæàò ïðèçíàêàìè ïîãðàíè÷íûõ (ñ íîðìîé) íàðóøåíèé âûñøåé íåðâíîé äåÿòåëüíîñòè, èçâåñòíûõ ïîä îáùèì íàçâàíèåì íåâðîçû. Âàæíåéøèìè íåâðîçàìè ó ÷åëîâåêà ÿâëÿþòñÿ íåâðàñòåíèÿ, ïñèõàñòåíèÿ, èñòåðèÿ. Ìíîãèì íåâðîçàì ñîïóòñòâóåò òðåâîãà, âíóòðåííÿÿ ýìîöèîíàëüíàÿ íàïðÿ88 æåííîñòü (íåìîòèâèðîâàííîå îæèäàíèå íåïðèÿòíîñòè), áåññîííèöà.  êà÷åñòâå àíòèíåâðîòè÷åñêèõ ñåäàòèâíûõ ñðåäñòâ èñïîëüçóþòñÿ íàòðèåâàÿ è êàëèåâàÿ ñîëè áðîìèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû (áðîìèäû), íîâîãàëåíîâûå ïðåïàðàòû âàëåðèàíû, ïóñòûðíèêà. Áðîìèäû îêàçûâàþò óñïîêàèâàþùåå âëèÿíèå íà ÖÍÑ â äîçàõ 0,5- 1,5 â ñóòêè. Ó ëèö ñî ñëàáûì òèïîì âûñøåé íåðâíîé äåÿòåëüíîñòè (ÂÍÄ) ëó÷øèé ýôôåêò îêàçûâàþò áîëåå íèçêèå (0,5-1,0/ñóòêè), ÷åì âûñîêèå äîçû. Ïðèìåíåíèåì áðîìèäîâ óäàåòñÿ óñòðàíèòü ìíîãèå ïðèçíàêè íåâðîòè÷åñêèõ íàðóøåíèé. Íà îñíîâàíèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ, ïîëó÷åííûõ â ëàáîðàòîðèÿõ àêàä. È.Ï. Ïàâëîâà, ñåäàòèâíûé ýôôåêò áðîìèäîâ ñâÿçûâàþò ñ óñèëåíèåì òîðìîæåíèÿ â êîðå ãîëîâíîãî ìîçãà. Îäíàêî êëåòî÷íûå è íåéðîõèìè÷åñêèå ìåõàíèçìû óñèëåíèÿ êîðêîâîãî òîðìîæåíèÿ áðîìèäàìè ñïåöèàëüíî íå èññëåäîâàëèñü. Íàèáîëåå óñòîé÷èâûìè ê äåéñòâèþ áðîìèäîâ ñèìïòîìàìè íåâðîçîâ ÿâëÿþòñÿ òðåâîãà è áåññîííèöà. Èíîãäà áðîìèäû óñóãóáëÿþò áåññîííèöó, ïîñêîëüêó îíè íå òîëüêî óñèëèâàþò, íî è ñïîñîáñòâóþò êîíöåíòðàöèè òîðìîæåíèÿ â êîðå.  áîëüøèõ äîçàõ (4,0-8,0/ñóòêè) áðîìèäû óãíåòàþò ÖÍÑ, âûçûâàÿ àïàòèþ, ïðèòóïëÿÿ âíèìàíèå, çàìåäëÿÿ ìûøëåíèå.  ýòèõ äîçàõ áðîìèäû îáëàäàþò ïðîòèâîñóäîðîæíûì äåéñòâèåì è â ñâÿçè ñ ýòèì äî ñèõ ïîð íàõîäÿò ïðèìåíåíèå â êà÷åñòâå ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Áðîìèäû ìåäëåííî âûäåëÿþòñÿ èç îðãàíèçìà è ñïîñîáíû êóìóëèðîâàòü. Ïîýòîìó ïðè äîñòàòî÷íî äëèòåëüíîì èõ ïðèìåíåíèè, íàïðèìåð â êà÷åñòâå ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèõ ñðåäñòâ, îíè ìîãóò âûçûâàòü õðîíè÷åñêîå îòðàâëåíèå (áðîìèçì). Ñõîäíîå ñ áðîìèäàìè, íî ìåíåå âûðàæåííîå àíòèíåâðîòè÷åñêîå äåéñòâèå îêàçûâàþò ïðåïàðàòû âàëåðèàíû - íàñòîéêà è ýêñòðàêòû, ïîëó÷àåìûå èç êîðíåâèùà âàëåðèàíû ëåêàðñòâåííîé (Valeriana officinalis). Ñåäàòèâíîå äåéñòâèå ýòèõ ïðåïàðàòîâ îáåñïå÷èâàåòñÿ ñîäåðæàùèìèñÿ â êîðíåâèùå èçîâàëåðèàíîâûì ýôèðîì áîðíåîëà, áîðíåîëîì, âàëåïîòðèàòàìè. Ïðåïàðàòû âàëåðèàíû îñîáåííî ðåêîìåíäóþòñÿ ïðè íåâðîòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ äèñôóíêöèåé âíóòðåííèõ îðãàíîâ (íåâðîç ñåðäöà, âåãåòî-äèñòîíè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ, äèñêèíåçèè æåë÷íûõ ïóòåé), êîòîðûå èçâåñòíû êàê âåãåòîíåâðîçû.  ñâÿçè ñ ïîÿâëåíèåì òðàíêâèëèçàòîðîâ - âåñüìà àêòèâíûõ àíòèíåâðîòè÷åñêèõ ñðåäñòâ - áðîìèäû, ïðåïàðàòû âàëåðèàíû è ïóñòûðíèêà èñïîëüçóþòñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ íå ÷àñòî. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Natrii bromidum â òàáë. ïî 0,5, íî îáû÷íî â ðàñòâîðàõ äëÿ âíóòðåííåãî ïðèìåíåíèÿ: 2-3 % (êàê àíòèíåâðîòè÷åñêîå), 10 %-îì (êàê ïðîòèâîñóäîðîæíîå) ñòîëîâûìè ëîæêàìè âçðîñëûì 2-4 ðàçà â äåíü. *Extractum Valerianae spissum â òàáë. ïî 0,02. Tinctura Valerianae íàçíà÷àåòñÿ ïî 15-30 êàïåëü íà ïðèåì. Âõîäèò â ñîñòàâ Valocormidum è êàïåëü Çåëåíèíà (ñîäåðæàò òàêæå íàñòîéêó ëàíäûøà, êðàñàâêè, áðîìèä íàòðèÿ è ìåíòîë), ïðèìåíÿåìûõ ïðè íåâðîòè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâàõ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû. 89 2.2. ÒÐÀÍÊÂÈËÈÇÀÒÎÐÛ (ÀÍÊÑÈÎËÈÒÈÊÈ) Êàê âåùåñòâà íîðìàëèçóþùèå ÷ðåçìåðíóþ ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ÖÍÑ (íàïð., ïðè íåâðîçàõ), òðàíêâèëèçàòîðû (îò ëàò. tranquillium ïîêîé, ñïîêîéñòâèå) òîæå ÿâëÿþòñÿ óñïîêàèâàþùèìè (ñåäàòèâíûìè) ñðåäñòâàìè. Îäíàêî, óæå â ìàëûõ òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ ýòè âåùåñòâà óñòðàíÿþò âíóòðåííåå ýìîöèîíàëüíîå íàïðÿæåíèå, òðåâîãó è ñòðàõ (ñòðàõ íåâðîòè÷åñêîé ïðèðîäû). Íàçâàíèå àíêñèîëèòèêè (îò ëàò. anxius - òðåâîæíûé, îõâà÷åííûé ñòðàõîì) îòðàæàåò èìåííî ýòó î÷åíü âàæíóþ îñîáåííîñòü èõ äåéñòâèÿ. Àíêñèîëèòè÷åñêèìè ñâîéñòâàìè îáëàäàþò ýòèëîâûé àëêîãîëü, ôåíèáóò, àìèçèë (ñì. Ì-õîëèíîáëîêàòîðû), íî íàèáîëåå ìíîãî÷èñëåííàÿ ãðóïïà òðàíêâèëèçàòîðîâ ïðåäñòàâëåíà ïðîèçâîäíûìè 1,4- áåíçîäèàçåïèíà. Ê áåíçîäèàçåïèíîâûì òðàíêâèëèçàòîðàì îòíîñÿòñÿ õëîðäèàçåïîêñèä (õëîçåïèä, ýëåíèóì), äèàçåïàì (ñèáàçîí, ñåäóêñåí, ðåëàíèóì), ôåíàçåïàì, ìåçàïàì (ðóäîòåëü) è äð. Áåíçîäèàçåïèíîâûå òðàíêâèëèçàòîðû (ÁÄÒ) áûñòðî âñàñûâàþòñÿ â ÆÊÒ, èõ äåéñòâèå ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 15-40 ìèí, è ïðîäîëæàåòñÿ îò 4 äî 8 ÷àñîâ. Íàèáîëåå ïðîäîëæèòåëüíî äåéñòâèå ôåíàçåïàìà. Îáëàäàÿ ñåäàòèâíûì è äàæå óãíåòàþùèì âëèÿíèåì íà ÖÍÑ, áåíçîäèàçåïèíîâûå òðàíêâèëèçàòîðû (ÁÄÒ) óñòðàíÿþò õàðàêòåðíûå äëÿ íåâðîòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé ðàçäðàæèòåëüíîñòü, ýìîöèîíàëüíóþ âîçáóäèìîñòü è íåóñòîé÷èâîñòü, ýìîöèîíàëüíîå íàïðÿæåíèå, òðåâîãó. Îíè ïîíèæàþò òîíóñ ñêåëåòíûõ ìûøö, ïðèòóïëÿþò âíèìàíèå, çàìåäëÿþò ñêîðîñòü ìûñëèòåëüíûõ ïðîöåññîâ, óõóäøàþò ïàìÿòü. Ñíîòâîðíûì äåéñòâèåì îáëàäàþò ôåíàçåïàì è äèàçåïàì, íî âñå âûçûâàþò ñîíëèâîñòü è, óñòðàíÿÿ ýìîöèîíàëüíîå íàïðÿæåíèå è òðåâîãó, ñïîñîáñòâóþò íàñòóïëåíèþ ñíà ïðè íåâðîòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ. Ýòè âåùåñòâà ïîòåíöèðóþò ýôôåêòû íàðêîçíûõ è ñíîòâîðíûõ ñðåäñòâ, îïèàòîâ, îáëàäàþò ïðîòèâîñóäîðîæíûì äåéñòâèåì è óñèëèâàþò ýôôåêòû äðóãèõ ïðîòèâîñóäîðîæíûõ ñðåäñòâ. Òàêèì îáðàçîì, ó áîëüøèíñòâà ÁÄÒ âûðàæåíû ñåäàòèâíî-ãèïíîòè÷åñêèå, ìèîðåëàêñèðóþùèå è äðóãèå óãíåòàþùèå ÖÍÑ ñâîéñòâà.  ìåíüøåé ñòåïåíè îíè ïðèñóùè ìåçàïàìó, ÷òî ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü åãî, ãëàâíûì îáðàçîì, â êà÷åñòâå ïðîòèâîòðåâîæíîãî ñðåäñòâà (äíåâíîé òðàíêâèëèçàòîð). Íåáåíçîäèàçåïèíîâûå òðàíêâèëèçàòîðû îáëàäàþò èçáèðàòåëüíûì àíêñèîëèòè÷åñêèì äåéñòâèåì. Ê íèì îòíîñÿòñÿ ôåíèáóò, áóñïèðîí (áóñïàð), êîòîðûå íå âûçûâàþò ñîíëèâîñòè, ìèîðåëàêñàöèè è ëèøü ñëàáî ïîòåíöèðóþò ýôôåêòû ñíîòâîðíûõ è àëêîãîëÿ, íå îáëàäàþò ïðîòèâîñóäîðîæíûìè ñâîéñòâàìè. Òðàíêâèëèçèðóþùèé ýôôåêò ÁÄÒ îáóñëîâëåí, ïðåèìóùåñòâåííî, âëèÿíèåì íà ñòðóêòóðû ëèìáè÷åñêîãî ìîçãà (êðóã Ïåéïåñà) è êîðû áîëüøèõ ïîëóøàðèé. ÁÄÒ óñèëèâàþò ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîå òîðìîæåíèå íåðâíûõ êëåòîê ýòèõ ñòðóêòóð ìîçãà â ðåçóëüòàòå ïðÿìîãî âëèÿíèÿ íà ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêèå ñèíàïñû â íèõ. Ïðè ýòîì ÁÄÒ âçàèìîäåéñòâóþò ñ àëëîñòåðè÷åñêèì ó÷àñòêîì ÃÀÌÊ À ðåöåïòîðîâ (ñì. ðèñ. 8Á, ñëåâà). Ñâÿçûâàþùèå ÁÄÒ àëëîñòåðè÷åñêèå ðåãóëÿòîðíûå öåíòðû ÃÀÌÊ À ðåöåïòîðîâ ëîêàëèçóþòñÿ íà âíåêëåòî÷íûõ öåïÿõ ñóáúåäèíèö ýòèõ ðåöåïòîðîâ.  ðåçóëüòàòå âçàèìîäåéñòâèÿ ìîëåêóë ÁÄÒ ñ ðåãóëÿòîðíûì öåíòðîì ÃÀÌÊ À ðåöåïòîðîâ ñðîäñòâî ïîñëåäíèõ ê ìåäèàòîðó (ÃÀÌÊ) âîçðàñòàåò. Àêòèâàöèÿ ÃÀÌÊ À ðåöåïòîðîâ â ýòîì ñëó÷àå äîñòèãàåòñÿ ïðè áîëåå íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ ÃÀÌÊ â ñèíàïòè÷åñêèõ ùåëÿõ è âåðîÿòíîñòü îòêðûòèÿ Cl-êàíàëîâ ÃÀÌÊ À ðåöåïòîðîâ óâåëè90 ÷èâàåòñÿ, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåííûì ïîñòóïëåíèåì èîíîâ Cl - âíóòðü íåéðîíîâ è èõ ãèïåðïîëÿðèçàöèåé (ãèïåðïîëÿðèçàöèÿ ýêâèâàëåíòíà òîðìîçíîìó ñîñòîÿíèþ íåéðîíîâ, ò.ê. çàòðóäíÿåò èõ âîçáóæäåíèå ïðè âîçäåéñòâèè íà íèõ âîçáóæäàþùèõ ìåäèàòîðîâ).  àíêñèîëèòè÷åñêèõ ýôôåêòàõ áåíçîäèàçåïèíîâûõ òðàíêâèëèçàòîðîâ ñóùåñòâåííîå çíà÷åíèå èìååò òàêæå óìåíüøåíèå âëèÿíèÿ íà ñòðóêòóðû ïåðåäíåãî ìîçãà ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ÿäåð øâà ìîñòà. Ïîäàâëåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè ýòèõ íåéðîíîâ îñóùåñòâëÿåòñÿ ïîñðåäñòâîì óñèëåíèÿ áåíçîäèàçåïèíàìè ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîãî èõ òîðìîæåíèÿ ÃÀÌÊ- ñîäåðæàùèìè èíòåðíåéðîíàìè (ðèñ. 11). Èçáèðàòåëüíî äåéñòâóþùèå àíêñè- Ðèñ.11. Ñõåìà, ïîÿñíÿþùàÿ ðîëü ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ â ïðîòèâîòðåâîæíîì ýôôåêòå àíêñèîëèòèêîâ Ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèé íåéðîí (1), èííåðâèðóþùèé êëåòêó êîíå÷íîãî ìîçãà (2) è èííåðâèðóåìûé ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêèì èíòåðíåéðîíîì (3). Ïîíèæåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè íåéðîíà 1 ìîæåò äîñòèãàòüñÿ óñèëåíèåì òîðìîçÿùåãî âëèÿíèÿ íåéðîíà 3 ÷åðåç ïîñðåäñòâî ÃÀÌÊÀ ðåöåïòîðîâ (êðåñòèêè), ñðîäñòâî êîòîðûõ ê ÃÀÌÊ óâåëè÷èâàåòñÿ áåíçîäèàçåïèíàìè. Ôåíèáóò ïîäîáíî ÃÀÌÊ àêòèâèðóåò ïðåñèíàïòè÷åñêèå ÃÀÌÊ ðåöåïòîðû (êðóæêè), íàðóøàÿ âûñâîáîæäåíèå ñåðîòîíèíà. Áóñïèðîí, àêòèâèðóÿ ïîäîáíî ñåðîòîíèíó ÍÒ1À ðåöåïòîðû â ñîìàòîäåíäðèòíûõ ñèíàïñàõ ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ (òî÷êè), ãèïåðïîëÿðèçóåò èõ, ñíèæàÿ ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ýòèõ êëåòîê. Êâàäðàòû è òðåóãîëüíèêè - ÍÒ2 è ÍÒ1 ðåöåïòîðû ñåðîòîíèíà. îëèòèêè òîæå óãíåòàþò ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ÿäåð øâà. Ôåíèáóò óãíåòàåò âûñâîáîæäåíèå ñåðîòîíèíà àêñîíàìè ýòèõ íåéðîíîâ, àêòèâèðóÿ ïðåñèíàïòè÷åñêèå ÃÀÌÊ Â ðåöåïòîðû (ðèñ. 11), à áóñïèðîí ïîíèæàåò àêòèâíîñòü íåéðîíîâ ÿäåð øâà ïîñðåäñòâîì àêòèâàöèè ÍÒ 1À ðåöåïòîðîâ â ñîìàòîäåíäðèòíûõ ñèíàïñàõ (ðèñ. 11). Íå óñèëèâàÿ, â îòëè÷èå îò ÁÄÒ, ïðÿìîãî ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîãî òîðìîæåíèÿ íåðâíûõ êëåòîê ïåðåäíåãî ìîçãà, èçáèðàòåëüíî äåéñòâóþùèå àíêñèîëèòèêè íå îêàçûâàþò îáùåóãíåòàþùåãî (ñåäàòèâíî-ãèïíîòè÷åñêîãî) äåéñòâèÿ. Íå âûçûâàþò îíè ìèîðåëàêñàöèè è àòàêñèè, òîãäà êàê ÁÄÒ ïîíèæàþò òîíóñ ñêåëåòíûõ ìûøö, óñèëèâàÿ ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîå òîðìîæåíèå ïîëèñèíàïòè÷å ñêèõ ðåôëåêñîâ ñïèííîãî ìîçãà. Ïðàêòèêà ïðèìåíåíèÿ ïîêàçûâàåò î÷åâèäíóþ ïîëåçíîñòü ÁÄÒ â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà îíè èñïîëüçóþòñÿ îäíîêðàòíî èëè êîðîòêèìè êóðñàìè äëÿ ïðåìåäèêàöèè ïåðåä îïåðàöèåé, äëÿ óñòðàíåíèÿ òðåâîãè, ñóäîðîã. Íî ïðè äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè îíè âûçûâàþò ñîíëèâîñòü, ìûøå÷íóþ ñëàáîñòü, íàðóøàþò êîíöåíòðàöèþ âíèìàíèÿ è ïàìÿòü. Ñåäàòèâíî-ãèïíîòè÷åñêîå, ìèîðåëàêñèðóþùåå è àòàêñè÷åñêîå äåéñòâèå ÁÄÒ èñêëþ÷àåò èõ àìáóëàòîð91 íîå ïðèìåíåíèå ó ëèö, ðàáîòàþùèõ íà òðàíñïîðòå è ó äâèæóùèõñÿ ìåõàíèçìîâ. Äëèòåëüíîå ïðèìåíåíèå ÁÄÒ ìîæåò âûçâàòü äåïðåññèþ, ïðèâîäèòü ê ñàìîóáèéñòâó, âûçûâàòü ïñèõè÷åñêóþ çàâèñèìîñòü â ôîðìå óñòîé÷èâîé òðåâîãè è ñòðàõà. ×àùå íàáëþäàåòñÿ ïñèõîëîãè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü â âèäå áåñïîêîéñòâà è ñòðàõà ïåðåä æèçíåííîé ñèòóàöèåé, êîòîðàÿ ìîæåò ïîòðåáîâàòü ïðèìåíåíèÿ òðàíêâèëèçàòîðà (ñïîêîéíåå, êîãäà òðàíêâèëèçàòîð â êàðìàíå). Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Òðàíêâèëèçàòîðû ïðåæäå âñåãî ïðèìåíÿþòñÿ â êà÷åñòâå àíòèíåâðîòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ïðè íåâðîçàõ è íåâðîòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ ñ ÿâëåíèÿìè ðàçäðàæèòåëüíîñòè, ýìîöèîíàëüíîé âîçáóäèìîñòè è íåóñòîé÷èâîñòè, òðåâîãè è ñòðàõà. Èõ èñïîëüçóþò äëÿ ïðåìåäèêàöèè ïåðåä õèðóðãè÷åñêèìè îïåðàöèÿìè ñ öåëüþ ïîäàâëåíèÿ ýìîöèîíàëüíîãî íàïðÿæåíèÿ, òðåâîãè, ñòðàõà è äëÿ ïîòåíöèðîâàíèÿ ïîñëåäóþùåãî íàðêîçà; äëÿ óñèëåíèÿ äåéñòâèÿ ñíîòâîðíûõ ñðåäñòâ è àíàëüãåòèêîâ; â êà÷åñòâå ïðîòèâîñóäîðîæíûõ äëÿ ëå÷åíèÿ ýïèëåïòè÷åñêîé áîëåçíè; ïðè ïàòîëîãè÷åñêè ïîâûøåííîì ìûøå÷íîì òîíóñå, íàïð., ïðè êðèâîøåå, äð. ìèîçèòàõ, àðòðèòàõ èëè ñïàñòè÷åñêèõ ïàðàëè÷àõ.  óâåëè÷åííûõ äîçàõ è ïàðåíòåðàëüíîì ââåäåíèè èõ ìîæíî ïðèìåíÿòü äëÿ êóïèðîâàíèÿ ïñèõîìîòîðíîãî âîçáóæäåíèÿ (ïðè èíôåêöèîííîì èëè òîêñè÷åñêîì äåëèðèè). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Diazepamum (Sibazonum) âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,001 è 0,002 (äëÿ äåòåé) èëè 0,005 (5 ìã). Ïîä íàçâàíèåì Seduxen è Relanium âûïóñêàåòñÿ òàêæå â àìïóëàõ ïî 2 ìë 0,5 % ðàñòâîðà (10 ìã). Phenazepamum â òàáë. ïî 0,0025 (2,5 ìã). Mezapamum (Medazepam, Rudotel) - â òàáë. ïî 0,01ã. Buspironum (Buspar) - â òàáë. ïî 0,01ã. 2.3. ÍÅÉÐÎËÅÏÒÈÊÈ (ÀÍÒÈÏÑÈÕÎÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ) Ê íèì îòíîñÿò âåùåñòâà ñ óãíåòàþùèì âëèÿíèåì íà ÖÍÑ, ñïîñîáíûå ïîäàâëÿòü õàðàêòåðíûå äëÿ ïñèõîçîâ áðåä è ãàëëþöèíàöèè, ëèáî óñòðàíÿòü èõ ýìîöèîíàëüíîå ïåðåæèâàíèå.  ñâÿçè ñ âëèÿíèåì íà ãëàâíûå ïðîÿâëåíèÿ ïñèõîçîâ ýòà ãðóïïà âåùåñòâ íàçûâàåòñÿ òàêæå àíòèïñèõîòè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè. Ïî îñîáåííîñòÿì õèìè÷åñêîãî ñòðîåíèÿ ìîæíî âûäåëèòü íå ìåíåå 11-òè êëàññîâ íåéðîëåïòèêîâ, èç êîòîðûõ âàæíåéøèå ïðèíàäëåæàò ê ïðîèçâîäíûì ôåíîòèàçèíà (àìèíàçèí, òðèôòàçèí, ôòîðôåíàçèí, òèîðèäàçèí), áóòèðîôåíîíà (ãàëîïåðèäîë, äðîïåðèäîë), áåíçàìèäà (ñóëüïèðèä), òèîêñàíòåíà (êëîïèêñîë) è äèáåíçîäèàçåïèíà (êëîçàïèí). Ñ òî÷êè çðåíèÿ îñîáåííîñòåé äåéñòâèÿ è êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ èõ ìîæíî ïîäðàçäåëèòü íà äâå ãðóïïû: íåéðîëåïòèêè- àíòèïñèõîòèêè (òðèôòàçèí, ôòîðôåíàçèí, ãàëîïåðèäîë, ñóëüïèðèä) è íåéðîëåïòèêè-àòàðàêòèêè (àìèíàçèí, äðîïåðèäîë, êëîçàïèí). Õàðàêòåðíîå ñâîéñòâî àíòèïñèõîòèêîâ- àíòèãàëëþöèíàòîðíîå è àíòèáðåäîâîå äåéñòâèå, òî åñòü ñïîñîáíîñòü óñòðàíÿòü íàðóøåíèÿ âîñïðèÿòèé, ïðîÿâëÿþùèåñÿ â ôîðìå ãàëëþöèíàöèé ( ñëóõîâûõ, çðèòåëüíûõ, îñÿçàòåëüíûõ, îáîíÿòåëüíûõ), è íàðóøåíèÿ ìûøëåíèÿ, âûñòóïàþùèå â âèäå áðåäà 92 (ñëîâåñíîé ïðîäóêöèè íåñîîòâåòñòâóþùåé ðåàëüíîé äåéñòâèòåëüíîñòè). Àíòèïñèõîòèêè ìîãóò óñòðàíÿòü òàêæå ïñèõîòè÷åñêèå íàðóøåíèÿ ïîâåäåíèÿ (êàòàòîíè÷åñêîå, ãåáåôðåíè÷åñêîå). Àíòèãàëëþöèíàòîðíîå è àíòèáðåäîâîå èõ äåéñòâèå ñî÷åòàåòñÿ ñ âëèÿíèåì íà ýìîöèè. Îíè óñòðàíÿþò ýìîöèîíàëüíîå íàïðÿæåíèå, òðåâîãó, ñòðàõ, ñóùåñòâåííî íå âëèÿÿ íà ïîëîæèòåëüíûå ýìîöèè è íå âûçûâàÿ áåçðàçëè÷èÿ ê îêðóæàþùåìó. Íàïðîòèâ, ïðè êóðñîâîì ëå÷åíèè, íàïðèìåð áîëüíûõ øèçîôðåíèåé, îíè îæèâëÿþò èõ ïîâåäåíèå, óñòðàíÿþò çàìêíóòîñòü, ïîâûøàþò îáùèòåëüíîñòü, îáëåã÷àþò âêëþ÷åíèå â äîñòóïíóþ òðóäîâóþ äåÿòåëüíîñòü. Íåéðîëåïòèêè-àòàðàêòèêè (ñåäàòèâíûå íåéðîëåïòèêè) ïðåæäå âñåãî óãíåòàþò ýìîöèè. Îíè ïîäàâëÿþò òðåâîãó, ñòðàõ, çëîáíîñòü, àãðåññèâíîñòü, íî óãíåòàþò òàêæå è ïîëîæèòåëüíûå ýìîöèè (óäîâîëüñòâèå, ðàäîñòü), âûçûâàÿ àòàðàêñèþ (îò ãðå÷. ataraktos - áåçðàçëè÷íûé, ðàâíîäóøíûé) è äåëàÿ ÷åëîâåêà íåñïîñîáíûì ýìîöèîíàëüíî âîñïðèíèìàòü îêðóæàþùèé ìèð. Âûðàæåííîñòü ïñèõîòè÷åñêèõ ïðîäóêòèâíûõ ñèìïòîìîâ ýòè âåùåñòâà íåñêîëüêî ñãëàæèâàþò ãëàâíûì îáðàçîì ïîòîìó, ÷òî äåëàþò íåâîçìîæíûì ýìî- Òàáëèöà 10 Îñîáåííîñòè êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè íåéðîëåïòèêîâ Òðè- Ôòîð- Ãàëî- ÊëîÑèíäðîìû-ìèøåíè ÑóëüÀìèôòà- ôåíà- ïåðè- çàè îñîáåííîñòè ïèðèä íàçèí äîë ïèí çèí çèí ïðèìåíåíèÿ 200 Ñóòî÷íàÿ äîçà ïðè 100300- 3010-30 10-15 õðîíè÷åñêè òåêóùèõ 700 600 80 400 ïñèõîçàõ, ìã Ïñèõîìîòîðíîå âîçáóæäåíèå ñ òðåâîãîé, + + çëîáíîñòüþ,àãðåññèâíîñòüþ Ãàëëþöèíàòîðíî-áðåäîâîå, ãåáåôðåíè÷åñêîå, + + + + ìàíèàêàëüíîå âîçáóæäåíèå Äåïðåññèâíî-áðåäîâûé è äåïðåññèâíî+ + èïîõîíäðè÷åñêèé ñèíäðîìû Äåôèöèòàðíûå ñèìïòîìû (âÿëîñòü, àïàòèÿ, + + äâèãàòåëüíàÿ è óìñòâåííàÿ çàòîðìîæåííîñòü) ïðè âÿëîòåêóùåé øèçîôðåíèè 93 öèîíàëüíîå ïåðåæèâàíèå áðåäà è ãàëëþöèíàöèé, êîòîðûå ñòàíîâÿòñÿ áåçðàçëè÷íûìè (íå àêòóàëüíûìè) äëÿ áîëüíîãî. Íåêîòîðûå íåéðîëåïòèêè â äîïîëíåíèå ê èõ àíòèïñèõîòè÷åñêèì èëè àòàðàêòè÷åñêèì ñâîéñòâàì îáëàäàþò ýíåðãèçèðóþùèì è/èëè àíòèäåïðåññèâíûì äåéñòâèåì, ÷òî ïîçâîëÿåò äåëàòü âûáîð îïòèìàëüíûõ ñðåäñòâ äëÿ âîçäåéñòâèÿ íà îïðåäåëåííûå ïñèõîòè÷åñêèå ñèíäðîìû (òàáë. 10). Âìåñòå ñ òåì îáå ãðóïïû íåéðîëåïòèêîâ îáíàðóæèâàþò ìíîãî îáùèõ ñâîéñòâ. Ñèëüíåå ÷åì òðàíêâèëèçàòîðû, îíè ïðèòóïëÿþò âíèìàíèå, çàìåäëÿþò ìûøëåíèå, óõóäøàþò çàïîìèíàíèå; ó æèâîòíûõ çàòðóäíÿþò âûðàáîòêó è âîñïðîèçâåäåíèå óñëîâíûõ ðåôëåêñîâ. Âñå íåéðîëåïòèêè ïîòåíöèðóþò äåéñòâèå íàðêîçíûõ è ñíîòâîðíûõ ñðåäñòâ, íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ, ïîíèæàþò òåìïåðàòóðó òåëà íà 1-3° C íèæå íîðìàëüíîãî óðîâíÿ, ïîäàâëÿþò ìíîãèå èíòåðîöåïòèâíûå ðåôëåêñû.  ñâÿçè ñ óãíåòàþùèì âëèÿíèåì íà ðâîòíûé öåíòð, îñîáåííî åãî òðèããåðíóþ çîíó, íåéðîëåïòèêè îáëàäàþò ïðîòèâîðâîòíûì äåéñòâèåì; ñíîòâîðíîãî è ïðîòèâîñóäîðîæíîãî äåéñòâèÿ íå îáíàðóæèâàþò. Áîëüøèíñòâî íåéðîëåïòèêîâ îêàçûâàþò âûðàæåííîå âëèÿíèå íà ýôôåðåíòíóþ èííåðâàöèþ îðãàíîâ. Àìèíàçèí, äðîïåðèäîë è êëîçàïèí ÿâëÿþòñÿ áëîêàòîðàìè àëüôà-àäðåíîðåöåïòîðîâ â ñâÿçè ñ ÷åì âûçûâàþò ãèïîòåíçèþ. Ïîñëåäíÿÿ îò÷àñòè îáóñëîâëåíà òàêæå ïðÿìûì óãíåòàþùèì âëèÿíèåì íà ñîñóäîäâèãàòåëüíûé öåíòð (àìèíàçèí) è ïîäàâëåíèåì èíòåðîöåïòèâíûõ ñîñóäîñóæèâàþùèõ ðåôëåêñîâ. Àäðåíîáëîêèðóþùóþ àêòèâíîñòü, õîòÿ è ìåíåå âûðàæåííóþ, îáíàðóæèâàþò òðèôòàçèí è ãàëîïåðèäîë. Ôåíîòèàçèíîâûå íåéðîëåïòèêè îáëàäàþò àòðîïèíîïîäîáíîé (Ì-õîëèíîáëîêèðóþùåé) àêòèâíîñòüþ, ÿâëÿþòñÿ áëîêàòîðàìè ãèñòàìèíîâûõ (Í1 ) è ñåðîòîíèíîâûõ (ÍÒ2 ) ðåöåïòîðîâ. Âñå íåéðîëåïòèêè êîíêóðåíòíî áëîêèðóþò Ä 1 è Ä2, íî ñóëüïèðèä èçáèðàòåëüíî áëîêèðóåò Ä2 ïîäòèï äîôàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ. Õîòÿ ìíîãèå ýôôåêòû íåéðîëåïòèêîâ îáóñëîâëåíû âëèÿíèåì íà ñïåöèôè÷åñêèå îáðàçîâàíèÿ ìîçãà (ðâîòíûé, ñîñóäîäâèãàòåëüíûé öåíòðû ïðîäîëãîâàòîãî ìîçãà, òåðìîðåãóëèðóþùèé öåíòð ãèïîòàëàìóñà è ò. ä.), íåéðîëåïòè÷åñêèå èõ ñâîéñòâà îïðåäåëÿþòñÿ âëèÿíèåì íà ìîäóëèðóþùèå è àññîöèàòèâíûå ñòðóêòóðû. Íåéðîëåïòèêè óãíåòàþò ÐÔ ñòâîëà ìîçãà, ÷òî íàõîäèò âûðàæåíèå â èõ ñèíõðîíèçèðóþùåì âëèÿíèè è ñïîñîáíîñòè óñòðàíÿòü äåñèíõðîíèçàöèþ áèîïîòåíöèàëîâ ýëåêòðîýíöåôàëîãðàììû (ÝÝÃ), âûçûâàåìóþ ñòèìóëÿöèåé ôåíàìèíîì ÐÔ. Óãíåòåíèå ôóíêöèé ÐÔ îáóñëîâëåíî áëîêàäîé α-àäðåíîðåöåïòîðîâ ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàí å¸ íåéðîíîâ è óñòðàíåíèåì ÍÀ-åðãè÷åñêîãî âîçáóæäàþùåãî âëèÿíèÿ íåéðîíîâ ãîëóáîãî ïÿòíà. Óãíåòàÿ ÐÔ, íåéðîëåïòèêè ñíèæàþò ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü íåðâíûõ êëåòîê êîðû, à ïîäàâëåíèå íèñõîäÿùèõ îáëåã÷àþùèõ âëèÿíèé ÐÔ íà ñïèíîé ìîçã ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîíèæåíèåì òîíóñà ñêåëåòíûõ ìûøö. ×åðåç ïîñðåäñòâî ÐÔ è â ðåçóëüòàòå ïðÿìîãî âëèÿíèÿ íà ëèìáè÷åñêèå ñòðóêòóðû íåéðîëåïòèêè ïîäàâëÿþò ýìîöèè. Ýòî äåéñòâèå ñóùåñòâåííî áîëåå âûðàæåíî ó àòàðàêòèêîâ, îáëàäàþùèõ è áîëåå âûðàæåííîé àëüôà-àäðåíîáëîêèðóþùåé àêòèâíîñòüþ. Óãíåòåíèå ÐÔ îáúÿñíÿåò îáùåóãíåòàþùèé õàðàêòåð äåéñòâèÿ íåéðîëåïòèêîâ, íî â àíòèïñèõîòè÷åñêèõ ýôôåêòàõ èãðàåò, âåðîÿòíî, ëèøü âñïîìîãàòåëüíóþ ðîëü. Àíòèïñèõîòè÷åñêîå äåéñòâèå íåéðîëåïòèêîâ ñâÿçûâàþò ñ âëèÿíèåì íà ìîäóëèðóþùèå ÄÀ-åðãè÷åñêèå ñèñòåìû ìîçãà (ìåçî-ëèìáè÷åñêóþ, ìåçî-êîð94 òèêàëüíóþ è îò÷àñòè íèãðî-ñòðèàòíóþ), ÷åðåç ïîñðåäñòâî êîòîðûõ àíòèïñèõîòèêè èçìåíÿþò ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ïðåæäå âñåãî íåîêîðòåêñà (îñîáåííî âèñî÷íîé è ëîáíîé äîëåé), à òàêæå îáðàçîâàíèé ñòàðîé êîðû (ïîÿñíàÿ èçâèëèíà), áàçàëüíûõ ãàíãëèåâ (striatum) è èõ âåíòðàëüíîãî ïðîäîëæåíèÿ (nucl. accumbens). Äîôàìèíîâàÿ ãèïîòåçà øèçîôðåíèè (Matysse S., 1974) ïîñòóëèðóåò, ÷òî ñâîéñòâåííûå ýòîìó çàáîëåâàíèþ áðåä è ãàëëþöèíàöèè ÿâëÿþòñÿ ñëåäñòâèåì èçáûòî÷íîé àêòèâíîñòè ÄÀ-åðãè÷åñêèõ ñèñòåì, à íåéðîëåïòèêè óñòðàíÿþò èçáûòî÷íóþ èõ ôóíêöèþ. Óáåäèòåëüíûì ïîäòâåðæäåíèåì ñâÿçè àíòèïñèõîòè÷åñêîãî ýôôåêòà íåéðîëåïòèêîâ ñ âëèÿíèåì íà ÄÀ-åðãè÷åñêèå ñèñòåìû ÿâëÿåòñÿ óñòàíîâëåííûé (1981) ôàêò òåñíîé êîððåëÿöèè ìåæäó ñðîäñòâîì íåéðîëåïòèêîâ ê Ä2 ðåöåïòîðàì (ìîçãà æèâîòíûõ) è ñïîñîáíîñòüþ èõ óñòðàíÿòü ïðîäóêòèâíûå ñèìïòîìû ó áîëüíûõ øèçîôðåíèåé. Ìåòîäîì ôîòîííîé ýìèññèîííîé òîìîãðàôèè â ïðèæèçíåííûõ èññëåäîâàíèÿõ ìîçãà áîëüíûõ øèçîôðåíèåé òàêæå ïîêàçàíî (1990), ÷òî íåñìîòðÿ íà 100-êðàòíîå ðàçëè÷èå ñðîäñòâà íåéðîëåïòèêîâ ëþáîé àíòèïñèõîòèê â òåðàïåâòè÷åñêè ýôôåêòèâíûõ äîçàõ (ñì. òàáë. 10) îêêóïèðóåò 85-100 % Ä 2 ðåöåïòîðîâ êëåòîê êîðû, à â ñòðèàòóìå îò 50% äî 90 %. Ëèøü êëîçàïèí (àçàëåïòèí) è, âåðîÿòíî, ñóëüïèðèä îêêóïèðóþò â ñòðèàòóìå íå áîëåå 50 % Ä2 ðåöåïòîðîâ. Îäíàêî êëîçàïèí ýôôåêòèâíî áëîêèðóåò ÍÒ 2-ðåöåïòîðû íåéðîíîâ ïåðåäíåãî ìîçãà. Àíòèïñèõîòè÷åñêèé ýôôåêò íåéðîëåïòèêîâ ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî, ÷åðåç 3-6 íåäåëü ñèñòåìàòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ, è ýòî ñîîòâåòñòâóåò ïîëó÷åííûì íà æèâîòíûõ äàííûì: òîëüêî ÷åðåç 2-4 íåäåëè åæåäíåâíîãî ââåäåíèÿ ñíèæàåòñÿ ñïàéêîâàÿ àêòèâíîñòü ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ñðåäíåãî ìîçãà è óìåíüøàåòñÿ âûñâîáîæäåíèå èìè ÄÀ â ñèíàïñàõ ïðîåêöèîííûõ ñòðóêòóð. Òåëà ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ëîêàëèçóþòñÿ â âåíòðî-ëàòåðàëüíûõ îòäåëàõ ïîêðûøêè è â ÷åðíîé ñóáñòàíöèè (subst. nigra) ñðåäíåãî ìîçãà. Èõ àêñîíû äîñòèãàþò ëîáíûõ ïîëóøàðèé è ïîÿñíîé èçâèëèíû, n. accumbens è striatum, îáðàçóÿ 3 ïó÷êà ÄÀåðãè÷åñêèõ àêñîíîâ: ìåçî-êîðòèêàëüíûé, ìåçî-ëèìáè÷åñêèé è íèãðî-ñòðèàòíûé. Õâîñòàòîå ÿäðî è n. accumbens (ÏßÏ) âûïîëíÿþò âî âçàèìîäåéñòâèè ñ ëîáíîé êîðîé è òàëàìóñîì ðîëü ôèëüòðà ñåíñîðíîé èíôîðìàöèè, íåîáõîäèìîé äëÿ îñóùåñòâëåíèÿ ïðîãðàììû àäåêâàòíîãî äëÿ äàííîãî ìîìåíòà ïîâåäåíèÿ. Ïðè èçáûòî÷íîé òîðìîçÿùåé àêòèâíîñòè ÄÀ-åðãè÷åñêîé ñèñòåìû êîðà è óêàçàííûå ÿäðà íå â ñîñòîÿíèè îñóùåñòâëÿòü îòáîð ñóùåñòâåííûõ îò íåñóùåñòâåííûõ ñåíñîðíûõ ñèãíàëîâ. Ïîñòóïàþùèå â èçáûòêå ñåíñîðíûå ñèãíàëû ïðåïÿòñòâóþò ôîðìèðîâàíèþ è îñóùåñòâëåíèþ ïðîãðàììû àäåêâàòíîãî ïîâåäåíèÿ. Òàê, áîëüíîé øèçîôðåíèåé îòâå÷àåò íà âîïðîñ ìèìîãîâîðåíèåì èëè íå îòâå÷àåò âîâñå; îí âèäèò, ñëûøèò, îáîíÿåò èëè îñÿçàåò òî, ÷òî â äàííûé ìîìåíò íà åãî îðãàíû ÷óâñòâ íå âîçäåéñòâóåò. Ó çäîðîâûõ ëþäåé ïåðåãðóçêà êîðû èçáûòî÷íîé ñåíñîðíîé èíôîðìàöèåé íå âîçíèêàåò, ïîñêîëüêó òîðìîçíîå âëèÿíèå ÄÀåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ íà ñòðóêòóðû ïåðåäíåãî ìîçãà ñàìîðåãóëèðóåòñÿ ïîñðåäñòâîì ñîìàòî-äåíäðèòíûõ ñèíàïñîâ: ïðè âîçáóæäåíèè ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ÄÀ âûñâîáîæäàåòñÿ íå òîëüêî â ñèíàïñàõ, îáðàçîâàííûõ àêñîíàìè ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ íà íåðâíûõ êëåòêàõ ïåðåäíåãî ìîçãà, íî è â ñîìàòîäåíäðèòíûõ ñèíàïñàõ ñàìèõ ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ, ñïàéêîâàÿ àêòèâíîñòü êîòîðûõ ñíèæàåòñÿ ïðè àêòèâàöèè Ä2-ðåöåïòîðîâ, ëîêàëèçîâàííûõ íà äåíäðèòàõ ÄÀåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ñðåäíåãî ìîçãà (òîïîãðàôèþ ñì. ðèñ. 10). Ñàìîòîðìîæåíèå ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ îáóñëîâëåíî òåì, ÷òî àêòèâàöèÿ äîôàìèíîì ÄÀ 95 ðåöåïòîðîâ, ñîïðÿæåííûõ ïîñðåäñòâîì G 0 áåëêà ñ Ê + -êàíàëàìè, ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì Ê+ -ïðîâîäèìîñòè è ãèïåðïîëÿðèçàöèåé ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ. Áóäó÷è ìîùíûìè áëîêàòîðàìè ÄÀ-ðåöåïòîðîâ, àíòèïñèõîòèêè ïðè èõ êóðñîâîì ïðèìåíåíèè âíà÷ à ëå (ïåðâàÿ íåäåëÿ) óñòðàíÿþò ìåõàíèçì ñàìîòîðìîæåíèÿ è óñèëèâàþò ôóíêöèþ ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ. Ïðè äëèòåëüíîé áëîêàäå Ä2-ðåöåïòîðîâ ñîìàòî-äåíäðèòíûõ ñèíàïñîâ (2-4 íåäåëè) âîçíèêàåò ñòîéêèé äåôèöèò àóòîòîðìîæåíèÿ è, êàê ïðè ëþáîé äðóãîé ôîðìå äåíåðâàöèè, óñèëèâàåòñÿ ñèíòåç de novo Ä 2 -ðåöåïòîðîâ, èõ âñòðàèâàíèå â ìåìáðàíó äåíäðèòîâ. Ïîñêîëüêó ïëîòíîñòü (÷èñëî íà åäèíèöó ïëîùàäè) Ä2ðåöåïòîðîâ â ìåìáðàíå äåíäðèòîâ âîçðàñòàåò, ïîâûøàåòñÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ê âîçäåéñòâèþ äàæå íèçêèõ êîíöåíòðàöèé ÄÀ â ñîìàòîäåíäðèòíûõ ñèíàïñàõ. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåíèåì àóòîòîðìîæåíèÿ ÄÀ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ è óìåíüøåíèåì èõ òîðìîçíîãî âëèÿíèÿ íà ñòðóêòóðû ïåðåäíåãî ìîçãà, ó÷àñòâóþùèå â îòáîðå ñåíñîðíîé èíôîðìàöèè. Ðåãóëèðóþùèå ôóíêöèè ýòèõ ñòðóêòóð âîññòàíàâëèâàþòñÿ, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ óñòðàíåíèåì áðåäà, ãàëþöèíàöèé è äðóãèõ ïðîäóêòèâíûõ ñèìïòîìîâ. Âûçûâàåìîå íåéðîëåïòèêàìè ðàñòîðìàæèâàíèå ñòðèî-ïàëëèäàðíîé ñèñòåìû ñîïðîâîæäàåòñÿ ÿâëåíèÿìè ïàðêèíñîíèçìà (ðèãèäíîñòü ìûøö, ãèïîêèíåçèÿ, òðåìîð), ÷òî òðåáóåò êîððåêöèè íàçíà÷åíèåì àíòèïàðêèíñîíè÷åñêèõ ñðåäñòâ (ñì. 4). Êëîçàïèí è ñóëüïèðèä íå âûçûâàþò ýêñòðàïèðàìèäíûõ íàðóøåíèé, ïîñêîëüêó ýòè âåùåñòâà äåéñòâóþò ïðåèìóùåñòâåííî ÷åðåç ïîñðåäñòâî n. accumbens è ìåçî-êîðòèêàëüíûõ íåéðîíîâ. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. 1. Äëÿ ëå÷åíèÿ ïñèõîçîâ ñ âûðàæåííîé ïðîäóêòèâíîé ñèìïòîìàòèêîé íàçíà÷àþòñÿ àíòèïñèõîòèêè; ïðè ïñèõîçàõ ñ äåôèöèòíûìè ñèìïòîìàìè (ýìîöèîíàëüíàÿ âÿëîñòü, äâèãàòåëüíàÿ è èíòåëëåêòóàëüíàÿ çàòîðìîæåííîñòü, àïàòèÿ) ïðåäïî÷òèòåëüíåå êëîçàïèí; ïðè ïñèõîòè÷åñêîì ðå÷å-äâèãàòåëüíîì âîçáóæäåíèè ñ ÿâëåíèÿìè ñòðàõà, çëîáíîñòè è àãðåññèâíîñòè ïðèìåíÿþòñÿ íåéðîëåïòèêè-àòàðàêòèêè (ñì. òàáë. 10). 2. Äëÿ ëå÷åíèÿ ìàíèàêàëüíûõ ñîñòîÿíèé. 3.  êà÷åñòâå ïðîòèâîðâîòíûõ ñðåäñòâ ïðè ðâîòàõ öåíòðàëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, âîçíèêàþùèõ ïðè òîêñèêîçàõ áåðåìåííûõ (íåóêðîòèìàÿ ðâîòà áåðåìåííûõ), îòðàâëåíèÿõ, ïðè ëó÷åâîé è õèìèîòåðàïèè îíêîáîëüíûõ, ïðè ëó÷åâîé áîëåçíè. 4. Äëÿ íåéðîëåïòàíàëüãåçèè - ñîâðåìåííîãî ñïîñîáà õèðóðãè÷åñêîãî îáåçáîëèâàíèÿ, îñíîâàííîãî íà óñèëåíèè îáåçáîëèâàþùåãî äåéñòâèÿ îïèàòîâ (êîðîòêî è ñèëüíî äåéñòâóþùåãî ôåíòàíèëà) íåéðîëåïòèêîì-àòàðàêòèêîì (îáû÷íî äðîïåðèäîëîì -àòàðàêòèêîì ñ êðàòêîâðåìåííûì, 3-4 ÷àñà, äåéñòâèåì) è âçàèìíûì óñèëåíèåì âëèÿíèÿ íà ýìîöèè. Ñîõðàííîñòü ñîçíàíèÿ ïðè íåéðîëåïòàíàëüãåçèè ïîçâîëÿåò îáùàòüñÿ ñ áîëüíûì âî âðåìÿ îïåðàöèè. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Triftazinum (Trifluoperazini hydrochloridum) â òàáëåòêàõ ïî 0,005 è 0,01 (5 è 10 ìã) è àìïóëàõ ïî 1 ìë 0,2 % ðàñòâîðà (2 ìã). *Aminazinum (Chlorpromazini hydrochloridum)â òàáëåòêàõ ïî 0,05 è 0,1 è â àìïóëàõ ïî 1, 2, 5 è 10 ìë 2,5 % ðàñòâîðà. *Droperidolum íå ïðèìåíÿåòñÿ â ïñèõèàòðèè, íî øèðîêî èñïîëüçóåòñÿ â àíåñòåçèîëîãèè. Âûïóñêàåòñÿ â àìïóëàõ ïî 5 è 10 ìë 0,25 % ðàñòâîðà 96 (12,5 è 25 ìã). Âõîäèò â ñîñòàâ ïðåïàðàòà Thalamonal - êîìáèíàöèè ôåíòàíèëà (0,05 ìã) è äðîïåðèäîëà (2,5 ìã) â 1 ìë. Âûïóñêàåòñÿ â àìïóëàõ ïî 2 è 10 ìë. Haloperidolum â òàáë. ïî 0,005 (5 ìã), 0,2 % ðàñòâîð âíóòðü êàïëÿìè (10 êàïåëü=1 ìã) è 0,5 % ðàñòâîð â àìï. ïî 1 ìë. Sulpiridum (Eglonyl) â òàáë. ïî 0,2, êàïñóëàõ ïî 0,05 è 5 % ðàñòâîð â àìï. ïî 2 ìë. Clozapinum (Azaleptinum) â òàáë. ïî 25 è 100 ìã è â àìï. ïî 2 ìë 2,5 % ðàñòâîðà. Z u c l o p e n t i x o l i a c e t a s ( C l o p e n t i x o l - a c u f a s ) ï ð å ä í à ç í à÷ å í ä ë ÿ êóïèðîâàíèÿ îñòðîãî ïñèõîçà èëè îáîñòðåíèÿ õðîíè÷åñêîãî. Âûïóñêàåòñÿ ìàñëÿíûé ðàñòâîð, ñîäåðæàùèé 50 ìã â 1-îì èëè 2-õ ìë. Ââîä è ò ñÿ âíóòðèìûøå÷íî ïî 50-150 ìã îäèí ðàç â 2-3 äíÿ. Ñóììàðíàÿ êóðñîâàÿ äîçà 400 ìã. Àíòèïñèõîòè÷åñêèé ýôôåêò íàñòóïàåò áûñòðî ÷åðåç 8-12 ÷àñ.; ïðîäóêòèâíûå ñèìïòîìû èñ÷åçàþò÷åðåç 2-3 íåäåëè. 2.4. ÑÎËÈ ËÈÒÈß (ÍÎÐÌÎÒÈÌÈÊÈ) Äëèòåëüíûå èçìåíåíèÿ íàñòðîåíèÿ ÿâëÿþòñÿ ÷àñòûì ñèìïòîìîì ïñèõè÷åñêèõ áîëåçíåé. Êëàññè÷åñêîé ôîðìîé òàêîé ïàòîëîãèè ÿâëÿåòñÿ öèðêóëÿðíûé (ìàíèàêàëüíî-äåïðåññèâíûé) ïñèõîç (ÌÄÏ), ïðè êîòîðîì ôàçà ìàíèè ñìåíÿåòñÿ ôàçîé äåðåññèè. Ìàíèàêàëüíûé ñèíäðîì õàðàêòåðèçóåòñÿ ïàòîëîãè÷åñêè ïîâûøåííûì íàñòðîåíèåì, óñêîðåíèåì òåìïîâ ìûñëèòåëüíîé äåÿòåëüíîñòè è óñèëåíèåì äâèãàòåëüíî-âîëåâîé àêòèâíîñòè. Íàïðîòèâ, äåïðåññèâíûé ñèíäðîì ïðîÿâëÿåòñÿ ïàòîëîãè÷åñêè ñíèæåííûì íàñòðîåíèåì, çàìåäëåíèåì òåìïîâ ìûøëåíèÿ, ñíèæåíèåì äâèãàòåëüíîé àêòèâíîñòè. Ìàíèÿ è äåïðåññèÿ, îäíàêî, íå îáÿçàòåëüíî ïðîÿâëÿþòñÿ â âèäå ÌÄÏ, íî ìîãóò (îñîáåííî äåïðåññèè) ñóùåñòâîâàòü êàê îòäåëüíûå ôîðìû ïàòîëîãèè. Ìàíèàêàëüíûé ñèíäðîì (ìàíèàêàëüíîå âîçáóæäåíèå) ìîæåò áûòü ê ó ï è ð î âà í í å é ð î ë å ï ò è êà ì è ( ñ ì . â û ø å ) , á å í ç î ä è à ç å ï è í î â û ì è ò ð à í ê â è ë è ç àòî ð à ì è ( ñ ì . 2 . 2 ) . Í î ð ì î ò è ì è ê à ì è , ò. å . â å ù å ñ ò â à ì è íîðìàëèçóþùèìè íàñòðîåíèå ïðè ìàíèè, ÿâëÿþòñÿ ñîëè ëèòèÿ. Îíè íàøëè ïðèìåíåíèå â ïñèõèàòðè÷åñêîé ïðàêòèêå â êà÷åñòâå ñðåäñòâ, ïîäàâëÿþùèõ ïñèõîòè÷å ñêîå âîçáóæäåíèå è îêàçàëèñü î ñîáåííî ýôôåêòèâíûìè ïðè ìàíèàêàëüíîì âîçáóæäåíèè. Âûÿñíèëîñü òàêæå, ÷òî ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ïðèìåíåíèè (ìåñÿöàìè, ãîäàìè) ñîëè ëèòèÿ îáåñïå÷èâàþò ïðîôèëàêòèêó êàê ìàíèàêà ëüíûõ, òàê è äåïðå ññèâíûõ ôàç öèðêóëÿðíîãî (ìàíèàêàëüíîä å ï ð å ñ ñ è â í î ãî ) ï ñ è õî ç à ( Ì Ä Ï ) , óì å í ü ø à ÿ ï î âò î ð ÿ å ì î ñ ò ü ô à ç , è õ ïðîäîëæèòåëüíîñòü è ÷èñëî ãîñïèòàëèçàöèé áîëüíûõ. Äëÿ êóïèðîâàíèÿ ìàíèè ìîæíî èñïîëüçî âàòü ëèòèÿ îêñèáóòèðàò, äëÿ ëå÷åíèÿ ìàíèè è ïðîôèëàêòèêè ôàç ìàíèàêàëüíî-äåïðåññèâíîãî ïñèõîçà ïðèìåíÿåòñÿ ëèòèÿ êàðáîíàò, êîòîðûé íàçíà÷àåòñÿ âíóòðü.  êèøå÷íèêå èîíû ëèòèÿ õîðîøî â ñ à ñ û âà þò ñ ÿ , í î â ì î ç ã ï ð î í è êà þò ì åä ë å í í î è è õ êî í ö å í ò ð à ö è ÿ â ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè â 2-3 ðàçà íèæå, ÷åì â êðîâè. Âûäåëÿþòñÿ èîíû ë è ò è ÿ ï î÷ ê à ì è ò îæ å ì å ä ë å í í î ( 5 0 % ç à 2 4 ÷ à ñ à ) , ò. ê . õî ð î ø î ðåàáñîðáèðóþòñÿ â êàíàëüöàõ ïî÷åê. Àíòèìàíèàêàëüíîå äåéñòâèå êàðáîíàòà ëèòèÿ çàìåòíî ÷åðåç 7-12 äíåé ñèñòåìàòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ: ñòàíîâèòñÿ ìåíåå âûðàæåííîé ñêà÷êà èäåé è ìûñëåé, ðå÷åâîå è äâèãàòåëüíîå âîçáóæäåíèå, óäëèíÿåòñÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü íî÷íîãî ñíà, óïîðÿäî÷èâàåòñÿ ïîâåäåíèå. 97  ìåõàíèçìå àíòèìàíèàêàëüíîãî äåéñòâèÿ èîíîâ ëèòèÿ îñíîâíîå çíà÷åíèå ïåðâîíà÷àëüíî ïðèäàâàëîñü èõ àíòàãîíèçìó ñ èîíàìè íàòðèÿ, ó÷àñòâóþùèìè â ïðîöåññå ýëåêòðîãåíåçà íåðâíûõ êëåòîê, èëè ñïîñîáíîñòè èíãèáèðîâàòü àäåíèëàòöèêëàçó. Íåäàâíî îáíàðóæèëîñü, ÷òî íàèáîëåå âåðîÿòíîé ìîëåêóëÿðíîé ìèøåíüþ èîíîâ ëèòèÿ ÿâëÿåòñÿ èíîçèòîë-1-ôîñôàòàçà. Èíãèáèöèÿ ýòîãî ôåðìåíòà èîíàìè ëèòèÿ íàðóøàåò âíóòðèêëåòî÷íîå îáðàçîâàíèå èíîçèòîëà, íåîáõîäèìîãî íåðâíîé êëåòêå äëÿ ñèíòåçà ôîñôîèíîçèòèäîâ, ãèäðîëèç êîòîðûõ ôîñôîëèïàçîé Ñ ñîïðîâîæäàåòñÿ îáðàçîâàíèåì IP 3 è äèàöèëãëèöåðèíà. Ýòè âòîðè÷íûå ïîñðåäíèêè îáåñïå÷èâàþò âîçáóæäåíèå íåðâíûõ êëåòîê ìåäèàòîðàìè, êîòîðûå ñïîñîáíû àêòèâèðîâàòü ðåöåïòîðû, ñîïðÿæåííûå ñ G q áåëêîì. Ïðè íåâîçìîæíîñòè îáðàçîâàíèÿ IP 3 è ÄÀà íåðâíûå êëåòêè óòðà÷èâàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ìåäèàòîðàì, âëèÿíèå êîòîðûõ íà íåéðîíû îñóùåñòâëÿåòñÿ ÷åðåç ïîñðåäñòâî ðåöåïòîðîâ, ñîïðÿæåííûõ ñ ìåòàáîëèçìîì ôîñôàòèäèëèíîçèòèäîâ (ÍÒ2, α1, Ì1 è äð.; ñì. ðèñ. 3). Ïðè íàçíà÷åíèè ñîëåé ëèòèÿ ñëåäóåò ïðîâîäèòü êîíòðîëü èõ êîíöåíòðàöèè â êðîâè (íå âûøå 1,6 ìýêâ/ë), ò.ê. îíè ëåãêî êóìóëèðóþò, îñîáåííî ïðè íàðóøåíèè âûäåëèòåëüíîé ôóíêöèè ïî÷åê, è ìîãóò âûçâàòü îòðàâëåíèå (ðâîòó, ïîíîñ, íàðóøåíèÿ êîîðäèíàöèè, êîìó). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû Lithii carbonas â òàáëåòêàõ, ïîêðûòûõ îáîëî÷êîé, èëè â êàïñóëàõ ïî 0,3. 2.5. ÀÍÒÈÄÅÏÐÅÑÑÀÍÒÛ (ÒÈÌÎËÅÏÒÈÊÈ) Äåïðåññèè ìîãóò áûòü ïðîÿâëåíèåì ïñèõîçà (ýíäîãåííûå äåïðåññèè, íàïðèìåð ïðè ÌÄÏ) èëè èìåòü íåâðîòè÷åñêóþ ïðèðîäó (ðåàêòèâíûå äåïðåññèè). Äëÿ ëå÷åíèÿ äåïðåññèé ëþáîãî ïðîèñõîæäåíèÿ èñïîëüçóþòñÿ àíòèäåïðåññàíòû - âåùåñòâà, ñïîñîáíûå íîðìàëèçîâàòü íàñòðîåíèå è óñòðàíÿòü äðóãèå ïðîÿâëåíèÿ äåïðåññèè. Òåðìèí òèìîëåïòèê (îò ãðå÷. thymos - äóøà; îæèâëÿþùèé äóøó, íàñòðîåíèå) ïîä÷åðêèâàåò ýòî âàæíåéøåå ñâîéñòâî àíòèäåïðåññàíòîâ. ×åðåç 10-20 äíåé ñèñòåìàòè÷åñêîãî íàçíà÷åíèÿ àíòèäåïðåññàíòîâ ó äåïðåññèâíûõ áîëüíûõ ïîñòåïåííî ñìÿã÷àåòñÿ è èñ÷åçàåò ãíåòóùåå, òÿãîñòíîå íàñòðîåíèå (íåðåäêî äîñòèãàþùåå ñòåïåíè îò÷àÿíèÿ è äîâîäÿùåå áîëüíîãî äî ñàìîóáèéñòâà), òîñêà è òðåâîãà, ïîâûøàåòñÿ äâèãàòåëüíàÿ è ìûñëèòåëüíàÿ àêòèâíîñòü (îáû÷íî ñíèæåííûå ïðè äåïðåññèÿõ), íàñòóïàåò äóøåâíîå îáëåã÷åíèå, èñ÷åçàåò ìèìèêà ïå÷àëè è ñêîðáè. Íåéðîõèìè÷åñêîé îñíîâîé äåéñòâèÿ áîëüøèíñòâà àíòèäåïðåññàíòîâ ñëóæèò âëèÿíèå èõ íà ôóíêöèþ ìîíîàìèíåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ (íîðàäðåíè ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèõ). Ñóùåñòâóþùàÿ êëàññèôèêàöèÿ àíòèäåïðåññàíòîâ îòðàæàåò èìåííî ýòî èõ ñâîéñòâî. Àíòèäåïðåññàíòû ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà èíãèáèòîðû ìîíîàìèíîêñèäàçû (ÌÀÎ) - ôåðìåíòà, îñóùåñòâëÿþùåãî îêèñëèòåëüíîå äåçàìèíèðîâàíèå ìîíîàìèíîâ (ñì. ðèñ. 7) - è èíãèáèòîðû îáðàòíîãî íåéðîíàëüíîãî çàõâàòà (âîçâðàòà) ìîíîàìèíîâ (èíãèáèòîðû òðàíñëîêàç ÍÀ è ñåðîòîíèíà, ÍÒ). Ñðåäè èíãèáèòîðîâ ÌÀÎ âûäåëÿþò íåñåëåêòèâíûå, íàïð. íèàëàìèä, èíãèáèðóþùèå ÌÀÎ À è Á òèïîâ. Áîëåå øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ ÈÌÀÎ, èíãèáèðóþùèå ïðåèìóùåñòâåííî ÌÀÎ-À, äåçàìèíèðóþùóþ ÍÀ, ÍÒ (ïèðàçèäîë). Èíãèáèòîðû ÌÀÎ-Á êàê àíòèäåïðåññàíòû íå 98 èñïîëüçóþòñÿ, íî íåêîòîðûå, íàïðèìåð äåïðåíèë, ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ïàðêèíñîíèçìà.  ëå÷åíèè äåïðåññèé íàèáîëåå øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ òðèöèêëè÷åñêèå àíòèäåïðåññàíòû íåèçáèðàòåëüíî èíãèáèðóþùèå íåéðîíàëüíûé çàõâàò ÍÀ, ÄÀ è ÍÒ (èìèçèí, àìèòðèïòèëèí) è ËÂ, ïðåèìóùåñòâåííî èíãèáèðóþùèå òðàíñëîêàçó íîðàäðåíàëèíà (ìàïðîòèëèí) èëè ñåðîòîíèíà (ôëóîêñåòèí, öèòàëîïðàì). Èíãèáèðóÿ ÌÀÎ èëè îáðàòíûé çàõâàò ìîíîàìèíîâ (íîðàäðåíàëèíà, ñåðîòîíèíà), àíòèäåïðåññàíòû óâåëè÷èâàþò èõ êîíöåíòðàöèþ â ñèíàïòè÷åñêèõ ùåëÿõ ñîîòâåòñòâóþùèõ ñèíàïñîâ. Îäíàêî, íåïîñðåäñòâåííîé ïðè÷èíîé àíòèäåïðåññèâíîãî ýôôåêòà ÿâëÿþòñÿ ïîñëåäñòâèÿ ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè ìåäèàòîðîâ. Îá ýòîì ñâèäåòåëüñòâóåò òîò ôàêò, ÷òî ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ÍÀ è ñåðîòîíèíà (ÍÒ) â ìîçãå ìîæíî çàðåãèñòðèðîâàòü óæå ÷åðåç 30 ìèí ïîñëå ââåäåíèÿ èíãèáèòîðîâ ÌÀÎ èëè èíãèáèòîðîâ çàõâàòà ìîíîàìèíîâ, à óñòðàíåíèå ñèìïòîìîâ äåïðåññèè íàáëþäàåòñÿ ëèøü ÷åðåç 10-20 äíåé èõ åæåäíåâíîãî ïðèìåíåíèÿ. Ïðè ýòîì íåêîòîðûé óðîâåíü âûñâîáîæäåíèÿ ÍÀ íåéðîíàìè ãîëóáîãî ïÿòíà (ÃÏ) è ÍÒ íåéðîíàìè ÿäåð øâà (ßØ) âàæåí äëÿ àíòèäåïðåññèâíîãî ýôôåêòà. Íàñòðîåíèå îòðàæàåò ÷óâñòâåííî-ýìîöèîíàëüíóþ ñóáúåêòèâíóþ îöåíêó óäîâëåòâîðåíèÿ èëè íåóäîâëåòâîðåíèÿ áèîëîãè÷åñêèõ è ñîöèîëüíûõ ï îòðåáíî ñòåé ëè÷íî ñòè è â êîíå÷íîì èòîãå çàâèñèò îò ñîîòíîøåíèÿ àêòèâíîñòè ôèçèîëîãè÷åñêèõ ñèñòåì «íàãðàäû» è «íàêàçàíèÿ» («öåíòðîâ óäîâîëüñòâèÿ è íåóäîâîëüñòâèÿ»). Ïðåîáëàäàíèå àêòèâíî ñòè öåíòðîâ íåóäîâîëüñòâèÿ ïðè äåïðå ññèè îáå ñïå÷èâàåòñÿ àêòèâíîñòüþ íåéðîíîâ, êîòîðûå ÷óâñòâèòåëüíû ê ãëóòàìàòó è ê ìîíîàìèíàì è ìîãóò èíòåãðèðîâàòü âëèÿíèå ýòèõ ìåäèàòîðîâ. Ïðè äåïðåññèÿõ èíòåãðàöèÿ ïðîÿâëÿåòñÿ òåì, ÷òî è ç á û ò î÷ í à ÿ ôó í ê ö è ÿ ì î í î à ì è í å ð ã è ÷ å ñ ê è õ ñ è í àï ñ î â è è ç á û òî÷ í î å îáðàçîâàíèå âòîðè÷íûõ ïîñðåäíèêîâ (öÀÌÔ, ÄÀÃ, IP 3 ) ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì ñðîäñòâà è óâåëè÷åíèåì ÷èñëà èîíîòðîïíûõ ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ (iGlu Rs) â èíòåãðèðóþùèõ íåéðîíàõ. Ýòî âåäåò ê óñèëåíèþ âîçáóæäåíèÿ èíòåãðèðóþùèõ íåéðîíîâ è ðåãóëèðóåìûõ èìè öåíòðîâ íåóäîâîëüñòâèÿ. Ïðè äëèòåëüíîì ââåäåíèè àíòèäåïðåññàíòîâ ñîçäàþòñÿ ÷ðåçìåðíî âûñîêèå êîíöåíòðàöèè ÍÀ è ÍÒ â ñîîòâåòñòâóþùèõ ñèíàïñàõ. Ñëåäñòâèåì ýòîãî ÿâëÿåòñÿ äåñåíñèòèçàöèÿ è èíòåðíàëèçàöèÿ β -ÀÐ è ÍÒ 2 -Rs, óìåíüøåíèå êîíöåíòðàöèè âòîðè÷íûõ ïîñðåäíèêîâ è íåâîçìîæíîñòü óñèëåíèÿ ôóíêöèé ãë ó ò à ìàòåðãè÷å ñêèõ ñèíàïñîâ. Ââèäó ñíèæåíèÿ ãëóò à ìàòåðãè÷å ñêî ãî â î ç áó æ ä å í è ÿ è í ò å ã ð è ð ó þ ù è õ í å é ð î í î â ð à ñ òî ðì à æ è âà þ ò ñ ÿ ö å í ò ð û óäîâîëüñòâèÿ. Ó èíãèáèòîðîâ ÌÀÎ ñèëüíî âûðàæåí ïñèõîñòèìóëèðóþùèé êîìïîíåíò äåéñòâèÿ, ÷òî ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü èõ ïðè àñòåíè÷åñêèõ ôîðìàõ äåïðåññèé, ïðîòåêàþùèõ ñ ÿâëåíèÿìè àïàòèè, çàòîðìîæåííîñòè, áåçûíèöèàòèâíîñòè. Èç-çà âûñîêîé ãåïàòîòîêñè÷íîñòè è íåñîâìåñòèìîñòè ñ íåêîòîðûìè ïèùåâûìè ïðîäóêòàìè (ñûð, ïèâî, êîôå) èõ ïðèìåíÿþò ðåäêî. Òðèöèêëè÷åñêèå àíòèäåïðåññàíòû õîðîøî âñàñûâàþòñÿ â ÆÊÒ. Èìèçèí(èìèïðàìèí) ÷àñòè÷íî áèîòðàíñôîðìèðóåòñÿ â áîëåå àêòèâíûé äåçìåòèëèìèïðàìèí. Àìèòðèïòèëèí âûäåëÿåòñÿ ïî÷êàìè â íåèçìåíåííîì âèäå è â ôîðìå êîíúþãàòîâ. Îò èìèïðàìèíà îí îòëè÷àåòñÿ îòñóòñòâèåì ïñèõîñòèìóëèðóþùåãî 99 è âûðàæåííîñòüþ ñåäàòèâíîãî ýôôåêòà, ïî÷åìó ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ ïðè òðåâîæíûõ ôîðìàõ äåïðåññèé, òðåâîæíî-äåïðåññèâíûõ ñîñòîÿíèÿõ. Òðèöèêëè÷åñêèå àíòèäåïðåññàíòû, îáëàäàÿ âûðàæåííîé Ì-õîëèíîáëîêèðóþùåé àêòèâíîñòüþ, âûçûâàþò ñâîéñòâåííûå àòðîïèíó ïîáî÷íûå ýôôåêòû: ñóõîñòü âî ðòó, òàõèêàðäèþ, íàðóøåíèÿ àêêîìîäàöèè, ïîâûøåíèå âíóòðèãëàçíîãî äàâëåíèÿ. Îíè ïðîòèâîïîêàçàíû ïðè ãëàóêîìå, àòîíèè ìî÷åâîãî ïóçûðÿ. Ïèðàçèäîë Ì-õîëèíîáëîêèðóþùèì äåéñòâèåì íå îáëàäàåò. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Pyrazidolum (Pirlindolum) âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,025 è 0,05 (25 è 50 ìã). *Imizinum (Imipraminum, Melipramin) â òàáë. ïî 0,025 è â àìïóëàõ ïî 2 ìë 1,25 % ðàñòâîðà. Amitriptylinum (Triptizol) â òàáë. ïî 0,025 è â àìïóëàõ ïî 2 ìë 1 % ðàñòâîðà. Fluoxetinum (Prozac) â òàáë. ïî 0,02 (20 ìã). Citalopramum (Cipramil) íàèáîëåå ñåëåêòèâíûé èíãèáèòîð îáðàòíîãî çàõâàòà ñåðîòîíèíà, âûïóñêàåòñÿ â òàáëåòêàõ ïî 0,01 (10 ìã) è 0,02 (20 ìã). Íàçíà÷àþò ïî 20 èëè 40 ìã îäèí ðàç â äåíü. Maprotilinum (Ludiomilum) â äðàæå ïî 10, 25 è 50 ìã è â àìïóëàõ ïî 2 ìë 1,25 % ðàñòâîðà. 2.6. ÍÎÎÒÐÎÏÛ (ÍÅÉÐÎÌÅÒÀÁÎËÈ×ÅÑÊÈÅ ÖÅÐÅÁÐÎÏÐÎÒÅÊÒÎÐÛ) Íåéðîìåòàáîëè÷åñêèå öåðåáðîïðîòåêòîðû - ãðóïïà âåùåñòâ, îêàçûâàþùèõ âëèÿíèå íà âûñøèå èíòåãðàòèâíûå ôóíêöèè ìîçãà, îáëåã÷àþùèå îáó÷åíèå, óëó÷øàþùèå ïàìÿòü è óìñòâåííóþ äåÿòåëüíîñòü, íàðóøåííûå ïîâðåæäàþùèìè ìîçã ôàêòîðàìè: òðàâìîé, èíôåêöèåé, èíòîêñèêàöèåé, ãèïîêñèåé. Èõ îáùèì ñâîéñòâîì ÿâëÿåòñÿ ñïîñîáíîñòü ïîâûøàòü óñòîé÷èâîñòü ìîçãà ê ýòèì ïîâðåæäàþùèì âîçäåéñòâèÿì.  ýòó ãðóïïó îáúåäèíÿþòñÿ âåùåñòâà ñ ðàçíûì õèìè÷åñêèì ñòðîåíèåì è ôàðìàêîëîãè÷åñêèì äåéñòâèåì, íî îêàçûâàþùèå ïîëîæèòåëüíîå âëèÿíèå íà îáìåííûå ïðîöåññû, êðîâîîáðàùåíèå ìîçãà è ïàìÿòü. Îíè îïòèìèçèðóþò ýíåðãåòè÷åñêèå çàòðàòû â òêàíè ìîçãà, ïðåäóïðåæäàþò ýíåðãåòè÷åñêîå èñòîùåíèå íåðâíûõ êëåòîê, óñèëèâàÿ ñèíòåç è ìåòàáîëè÷åñêèé îáîðîò ìàêðîýðãîâ. Íîîòðîïû óñêîðÿþò óòèëèçàöèþ ãëþêîçû, îáìåí áåëêîâ è ôîñôîëèïèäîâ, ñèíòåç áåëêîâ è ÐÍÊ, èíãèáèðóþò ïåðåêèñíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ, ñòàáèëèçèðóÿ öèòîïëàçìàòè÷åñêèå ìåìáðàíû íåðâíûõ è ãëèàëüíûõ êëåòîê. Òåðàïåâòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü íåêîòîðûõ âåùåñòâ ýòîé ãðóïïû, íàïðèìåð öèííàðèçèíà è âèíïîöåïòèíà (êàâèíòîíà), îáóñëîâëåíà, âåðîÿòíî, ïðåèìóùåñòâåííûì âëèÿíèåì íà ìîçãîâîå êðîâîîáðàùåíèå. Äðóãèå äåéñòâóþò ïðåèìóùåñòâåííî, êàê ìåòàáîòðîïíûå ñðåäñòâà, îïòèìèçèðóþùèå îáìåí âåùåñòâ â íåðâíûõ êëåòêàõ, ñ ÷åì ñâÿçàíî èõ âûðàæåííîå àíòèãèïîêñè÷åñêîå äåéñòâèå. Ê òàêèì îòíîñÿòñÿ ãàììà-àìèíîìàñëÿíàÿ êèñëîòà (àìèíàëîí), êîòîðàÿ ÿâëÿåòñÿ íå òîëüêî òîðìîçÿùèì ìåäèàòîðîì, íî òàêæå ñóáñòðàòîì êëåòî÷íîãî äûõàíèÿ è àêòèâàòîðîì ôåðìåíòîâ öèêëà Êðåáñà. Ñõîäíî äåéñòâóåò ýíöåôàáîë. Òå æå ñâîéñòâà ïðèñóùè è ãëàâíîìó ïðåäñòàâèòåëþ íîîòðîïîâ (îò ãðå÷. noos - ìûñëü) - ïèðàöåòàìó (íîîòðîïèëó). Âìåñòå ñ òåì ýòè âåùåñòâà îáëàäàþò âûðàæåííîé ìíåìîòðîïíîé (îò ãðå÷. mneme 100 ïàìÿòü, çàïîìèíàíèå) àêòèâíîñòüþ, ò.å. ñïîñîáíû óëó÷øàòü îáó÷àåìîñòü (íàïð., âûðàáîòêó óñëîâíûõ ðåôëåêñîâ ó æèâîòíûõ), ïðåäîòâðàùàòü íàðóøåíèÿ ïàìÿòè èëè óñêîðÿòü âîññòàíîâëåíèå ïàìÿòíûõ ñëåäîâ (ýíãðàìì ïàìÿòè). Åñëè æèâîòíûå, ïîäâåðãøèåñÿ âîçäåéñòâèþ àìíåçèðóþùåãî ôàêòîðà (ýëåêòðîøîêà, ñêîïîëàìèíà, äèàçåïàìà), óòðà÷èâàþò ïðèîáðåòåííûé ðàíåå óñëîâíî-ðåôëåêòîðíûé íàâûê íà ìíîãî ÷àñîâ èëè äíåé, òî æèâîòíûå, êîòîðûì äî èëè ñðàçó ïîñëå àìíåçèðóþùåãî âîçäåéñòâèÿ ââîäèòñÿ ïèðàöåòàì, ñîõðàíÿþò ýòîò íàâûê (ïðè ïðîâåðêå ÷åðåç ÷àñ) èëè áûñòðî åãî âîññòàíàâëèâàþò (ïðè ïðîâåðêå ÷åðåç 24 ÷àñà). Ìíåìîòðîïíàÿ àêòèâíîñòü ïèðàöåòàìà ó æèâîòíûõ ñâÿçàíà ïðåèìóùåñòâåííî ñ âëèÿíèåì âåùåñòâà íà ãëóòàìàòåðãè÷åñêèå ñèíàïñû ñòðóêòóð ïåðåäíåãî ìîçãà. Íà÷àëüíûé ýòàï ôîðìèðîâàíèÿ ýíãðàìì ïàìÿòè - äëèòåëüíàÿ ïîòåíöèàöèÿ (ÄÏ) ñèíàïòè÷åñêîé ïåðåäà÷è â ãèïïîêàìïå, ìèíäàëèíå, ïåðåãîðîäêå, ýíòîðèíàëüíîé è ïàðèåòàëüíîé êîðå. Ñàìî ÿâëåíèå ÄÏ - âðîæäåííîå ñâîéñòâî ãëóòàìàòåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ ïåðåäíåãî ìîçãà. Îíî âûçûâàåòñÿ ñåðèéíûì (20-100 èìïóëüñîâ) ðàçäðàæåíèåì ïðåñèíàïòè÷åñêèõ îêîí÷àíèé è ïðîÿâëÿåòñÿ óâåëè÷åíèåì àìïëèòóäû ÂÏÑÏ ãëóòàìàòåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ íà 50-200 %, äëÿùèìñÿ ÷àñàìè è ñóòêàìè. Ïî ñîâðåìåííûì ïðåäñòàâëåíèÿì íà÷àëüíûå ñòàäèè ÄÏ ñâÿçàíû ñ óâåëè÷åíèåì êîëè÷åñòâà ÀÌÏÀ ðåöåïòîðîâ â ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ñòðóêòóðàõ äåíäðèòîâ, ÷òî îáåñïå÷èâàåò ïîâûøåíèå àìïëèòóäû ÂÏÑÏ.  áîëåå ïîçäíèõ ñòàäèÿõ ÄÏ ïðîèñõîäèò óñèëåíèå òðàíñêðèïöèè ìÐÍÊ è ñèíòåçà áåëêîâ, ïðåîáðàçîâàíèå öèòîñêåëåòà íåéðîíîâ è ìîðôîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ ãëóòàìàòåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ, êîòîðûå ïîâûøàþò ýôôåêòèâíîñòü ñèíàïòè÷åñêîé ïåðåäà÷è. Âîçíèêíîâåíèå ñëåäîâ ïàìÿòè ñîîòâåòñòâóåò ðàííèì ñòàäèÿì äëèòåëüíîé ïîòåíöèàöèè, à å¸ ïîçäíèå ñòàäèè, âåðîÿòíî, îïðåäåëÿþò êîíñîëèäàöèþ. Ãèïîêñèÿ, òðàâìà ìîçãà, ýòèëîâûé àëêîãîëü, òðàíêâèëèçàòîðû, íåéðîëåïòèêè, èíãèáèòîðû òðàíñêðèïöèè è ñèíòåçà áåëêà íàðóøàþò ðàçâèòèå ÄÏ â ñèíàïñàõ äðåâíåé, ñòàðîé è íîâîé êîðû è ïðåïÿòñòâóþò ôîðìèðîâàíèþ è ñîõðàíåíèþ ñëåäîâ ïàìÿòè. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ïèðàöåòàì, âèíïîöåòèí, ýòèìèçîë è äð. íîîòðîïû óâåëè÷èâàþò àìïëèòóäó ÂÏÑÏ ãëóòàìàòåðãè÷åñêèõ ñèíàïñîâ ïåðåäíåãî ìîçãà, ïîâûøàÿ õåìîñåíñèòèâíîñòü ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ÀÌÏÀ ðåöåïòîðîâ â ðåçóëüòàòå ïðåèìóùåñòâåííî ìåòàáîëè÷åñêîãî ìîäóëèðîâàíèÿ (ñì. ðèñ. 8Á). Ïèðàöåòàì óâåëè÷èâàåò âðåìÿ îòêðûòîãî ñîñòîÿíèÿ êàòèîííûõ êàíàëîâ ýòèõ ðåöåïòîðîâ, óìåíüøàÿ ñêîðîñòü èõ äåñåíñèòèçàöèè (ïåðåõîä êàíàëîâ â íåïðîâîäÿùåå ñîñòîÿíèå). Ýòî ïðîèñõîäèò âñëåäñòâèå ñâÿçûâàíèÿ ïèðàöåòàìà ñ àëëîñòåðè÷åñêèì ó÷àñòêîì â ñòðóêòóðå ÀÌÏÀ ðåöåïòîðîâ. Ýòèìèçîë âûçûâàåò ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïðîòåèíêèíàç (Ca/êàëüìîäóëèí-çàâèñèìîé è ÏÊÑ), êîòîðûå ôîñôîðèëèðóþò âíóòðèêëåòî÷íûå ó÷àñòêè ÀÌÏÀ ðåöåïòîðîâ è çàìåäëÿþò èõ ïåðåõîä â äåñåíñèòèçèðîâàííîå ñîñòîÿíèå. Óâåëè÷åíèå àìïëèòóäû ÂÏÑÏ â ñèíàïñàõ àðõè-, ïàëåî- è íåîêîðòåêñà îáëåã÷àåò âîçíèêíîâåíèå, óñèëèâàåò âûðàæåííîñòü è ïðîëîíãèðóåò ÄÏ ñèíàïòè÷åñêîé ïåðåäà÷è.  îïðåäåëåííîé ñòåïåíè ýòè ÿâëåíèÿ ëåæàò â îñíîâå ïîçèòèâíîãî âëèÿíèÿ íîîòðîïíûõ âåùåñòâ íà ìíåñòè÷åñêèå ïðîöåññû. Óñèëåíèå íîîòðîïàìè ýòèõ ïðîöåññîâ â óñëîâèÿõ ïàòîëîãèè ïîìèìî ÀÌÏÀñåíñèáèëèçèðóþùåãî äåéñòâèÿ, âåðîÿòíî, ÷àñòè÷íî ñâÿçàíî ñ óñèëåíèåì 101 áèîýíåðãåòè÷åñêèõ ïðîöåññîâ è ñèíòåçà ìàêðîìîëåêóë, à òàêæå óãíåòåíèåì ñâîáîäíîðàäèêàëüíîãî îêèñëåíèÿ â ìîçãå (ñì. âûøå).  îòëè÷èå îò àìèíàëîíà ïèðàöåòàì õîðîøî âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ è ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð. Âûäåëÿåòñÿ ïî÷êàìè â íåèçìåí¸ííîì âèäå. Äëÿ óñêîðåíèÿ âûõîäà èç ñîñòîÿíèÿ ðàññòðîåííîãî ñîçíàíèÿ, óñòðàíåíèÿ âåãåòàòèâíûõ íàðóøåíèé è â öåëÿõ ïðîôèëàêòèêè ðàññòðîéñòâ ïàìÿòè â îñòðîì ïåðèîäå ïñèõîîðãàíè÷åñêèõ íàðóøåíèé ñîñóäèñòîãî, òðàâìàòè÷åñêîãî, èíôåêöèîííîãî ïðîèñõîæäåíèÿ íåîáõîäèìû âûñîêèå äîçû (äî 10 ã/ñóòêè èíúåêöèîííî) ïèðàöåòàìà. Ïðè ëå÷åíèè îñòàòî÷íûõ ÿâëåíèé ïåðåíåñåííûõ ïîâðåæäåíèé ìîçãà òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî (2-4 íåäåëè) è ìîæåò áûòü ñòîéêèì ïðè äëèòåëüíîì íàçíà÷åíèè (2-3 ìåñÿöà) â äîçàõ äî 4-åõ ãðàìì â ñóòêè. Ïèðàöåòàì íàçíà÷àþò ïîñëå ïåðåíåñåííûõ òðàâì ìîçãà, íåéðîèíôåêöèè, èíòîêñèêàöèè, â ïîñòèíñóëüòíîì ïåðèîäå, ïðè öåðåáðàëüíîì àòåðîñêëåðîçå. Åãî èñïîëüçóþò â ïîñòíàòàëüíîé ïàòîëîãèè íîâîðîæäåííûõ, ñâÿçàííîé ñ ãèïîêñèåé èëè òðàâìîé ãîëîâíîãî ìîçãà âî âðåìÿ ðîäîâ, ïðè óìñòâåííîé îòñòàëîñòè äåòåé. Ïðè âðîæäåííîì âûðàæåííîì óìñòâåííîì íåäîðàçâèòèè äåòåé è íåêîòîðûõ ôîðìàõ ñëàáîóìèÿ ó âçðîñëûõ (áîëåçíü Àëüöãåéìåðà) íîîòðîïèë íå ýôôåêòèâåí. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Pyracetamum (Nootropilum) â êàïñóëàõ ïî 0,4 è â òàáë. ïî 0,2; â àìïóëàõ ïî 5 ìë 20 % ðàñòâîðà (1,0). Aminalonum â òàáë. ïî 0,25. Aethimizolum - (ñì.ðàçäåë 3). 2.7. ÏÑÈÕÎÑÒÈÌÓËßÒÎÐÛ Ê íèì îòíîñÿò âåùåñòâà, óñòðàíÿþùèå óòîìëåíèå, ïîâûøàþùèå óìñòâåííóþ è ôèçè÷åñêóþ ðàáîòîñïîñîáíîñòü, âðåìåííî óìåíüøàþùèå ïîòðåáíîñòü â ñíå. Òàêèì äåéñòâèåì îáëàäàþò ôåíèëàëêèëàìèíû (ôåíàìèí), ïðîèçâîäíûå ñèäíîíèìèíà (ñèäíîêàðá) è ìåòèëêñàíòèíû (êîôåèí). Àíàëîãè÷íîå âëèÿíèå íà ÖÍÑ, êàê ðàíåå óïîìèíàëîñü, îêàçûâàþò ýôåäðèí, êîêàèí. Ãàëåíîâûå ïðåïàðàòû èç íåêîòîðûõ ðàñòåíèé ñîäåðæàò ñóììó äåéñòâóþùèõ íà÷àë, êîòîðûå â ñîâîêóïíîñòè îêàçûâàþò ïñèõîñòèìóëèðóþùåå âëèÿíèå. Ê ÷èñëó òàêèõ ðàñòåíèé îòíîñÿòñÿ ëèìîííèê êèòàéñêèé (Schizandra chinensis), æåíü-øåíü (Panax ginseng), ýë åóòåðîêîêê (Eleuterococcus senticosum). Ïñèõîñòèìóëèðóþùèå ýôôåêòû ýêñòðàêòîâ è íàïèòêîâ èç ëèñòüåâ ÷àÿ (Thea sinensis), ñåìÿí êîôå (Coffea arabica) è êàêàî (Theobroma cacao) èëè îðåõîâ êîëû (Cola acuminata) äàâíî èçâåñòíû íàðîäàì ðàçíûõ êîíòèíåíòîâ. Ýôôåêò îáóñëîâëåí ñîäåðæàùèìèñÿ â ýòèõ ðàñòåíèÿõ òåîáðîìèíîì, òåîôèëëèíîì è îñîáåííî êîôåèíîì. Êîôåèí õîðîøî âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ è ñïóñòÿ 20-30 ìèíóò óìåíüøàåò ñîíëèâîñòü, óòîìëåíèå, âûçûâàåò îùóùåíèå áîäðîñòè, ïîâûøàåò óìñòâåííóþ è ôèçè÷åñêóþ ðàáîòîñïîñîáíîñòü. Ýòè ýôôåêòû ÿâëÿþòñÿ ðåçóëüòàòîì ïðÿìîãî òîíèçèðóþùåãî è âîçáóæäàþùåãî âëèÿíèÿ íà íåîêîðòåêñ. Ïî ìíåíèþ È.Ï. Ïàâëîâà, êîôåèí ÿâëÿåòñÿ ðû÷àãîì ê ïðîöåññó âîçáóæäåíèÿ â êîðå ìîçãà, óñèëèâàåò è êîíöåíòðèðóåò ýòîò ïðîöåññ. Ïî ñîâðåìåííûì ïðåäñòàâëåíèÿì íåéðîõèìè÷åñêîé îñíîâîé òàêîãî äåéñòâèÿ ñëóæèò êîíêóðåíòíàÿ áëîêàäà êîôåèíîì àäåíîçèíîâûõ (À 1 ) 102 ðåöåïòîðîâ, âñëåäñòâèå ÷åãî óñòðàíÿåòñÿ óãíåòàþùåå âëèÿíèå íà íåðâíûå êëåòêè àäåíîçèíà, ÿâëÿþùåãîñÿ îäíèì èç ìåòàáîëèòîâ ÀÒÔ. Êîôåèí òîíèçèðóåò ñîñóäîäâèãàòåëüíûé öåíòð è âîçáóæäàåò äûõàòåëüíûé öåíòð (ñì. àíàëåïòèêè), îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ñåðäöå (ñì. ñåðäå÷íûå ñðåäñòâà) è ìî÷åîòäåëåíèå. Ïñèõîñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò ôåíàìèíà ïðîÿâëÿåòñÿ íåñêîëüêî ñèëüíåå, ÷åì êîôåèíà, è áîëåå ïðîäîëæèòåëåí. Íà ëèö, óòîìëåííûõ ïðåäøåñòâóþùåé äåÿòåëüíîñòüþ, ôåíàìèí äåéñòâóåò â òå÷åíèå 12-24÷àñîâ. Îí ïîäàâëÿåò ãîëîä è æàæäó, óñòðàíÿåò óòîìëåíèå è ìîæåò ïîääåðæèâàòü ôèçè÷åñêóþ ðàáîòîñïîñîáíîñòü, íàïðèìåð ó ëèö, ó÷àñòâóþùèõ â äëèòåëüíûõ ïåøèõ èëè ëûæíûõ ïåðåõîäàõ, ñïîðòèâíûõ ñîñòÿçàíèÿõ (äîïèíã). Ïðè îäíîîáðàçíîé äåÿòåëüíîñòè, òðåáóþùåé âûñîêîé òî÷íîñòè (ëèíîòèïèñòû, îïåðàòîðû), ôåíàìèí ñïîñîáñòâóåò êîíöåíòðàöèè âíèìàíèÿ, ÷òî óìåíüøàåò êîëè÷åñòâî ñîâåðøàåìûõ îøèáîê. Åãî ïñèõîñòèìóëèðóþùèé ýôôåêò îáóñëîâëåí âëèÿíèåì íà âîñõîäÿùóþ ÐÔ ìîçãîâîãî ñòâîëà, íåéðîíû êîòîðîé ôåíàìèí âîçáóæäàåò, óñèëèâàÿ âûñâîáîæäåíèå íîðàäðåíàëèíà èç àêñîíîâ ÍÀ-åðãè÷åñêèõ êëåòîê ãîëóáîãî ïÿòíà. Óñèëåíèå àêòèâèðóþùåãî âëèÿíèÿ ÐÔ ïîâûøàåò ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü íåéðîíîâ êîðû. Ó 10-15 % ëþäåé ïîâûøåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè êîðêîâûõ íåéðîíîâ ìîæåò ïðåâçîéòè ïðåäåë èõ ðàáîòîñïîñîáíîñòè, ñëåäñòâèåì ÷åãî ÿâëÿþòñÿ çàïðåäåëüíîå òîðìîæåíèå êîðû. Ó ýòèõ ëèö ôåíàìèí âûçûâàåò ñîíëèâîñòü èëè ñîí. Óñèëèâàÿ âûñâîáîæäåíèå àäðåíåðãè÷åñêèìè (ñèìïàòè÷åñêèìè) íåéðîíàìè íîðàäðåíàëèíà, ôåíàìèí ïîäîáíî ýôåäðèíó ïîâûøàåò ÑÀÄ è âûçûâàåò òàõèêàðäèþ. Ñèäíîêàðá îòëè÷àåòñÿ îò ôåíàìèíà áîëåå ìÿãêèì ïñèõîñòèìóëèðóþùèì äåéñòâèåì è îòñóòñòâèåì âëèÿíèÿ íà ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòóþ ñèñòåìó. Ïñèõè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü ê ñèäíîêàðáó, ïî-âèäèìîìó, íå ðàçâèâàåòñÿ, íî ôåíàìèí âûçûâàåò òàêîãî ðîäà çàâèñèìîñòü; àáñòèíåíöèÿ ïðîÿâëÿåòñÿ ïëîõèì íàñòðîåíèåì, ñíèæåíèåì ðàáîòîñïîñîáíîñòè. Ïðèìåíÿþò ïñèõîñòèìóëÿòîðû â ìåäèöèíñêèõ öåëÿõ äëÿ ëå÷åíèÿ ñóáäåïðåññèé è àñòåíè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé, êîòîðûå ÷àñòî âîçíèêàþò âñëåäñòâèå òÿæåëûõ èôåêöèé (íàïð., ïîñòãðèïïîçíàÿ àñòåíèÿ), äëèòåëüíûõ áîëåçíåé, ëå÷åíèÿ íåéðîëåïòèêàìè. Èõ èñïîëüçóþò â êà÷åñòâå äîïèíãà â ýêñòðåìàëüíûõ óñëîâèÿõ (ãîðíîñïàñàòåëè, ðàáîòíèêè àâàðèéíûõ ñëóæá, øòàáîâ â âîåííîå âðåìÿ). Äëÿ ïîâûøåíèÿ âûíîñëèâîñòè ê ôèçè÷åñêèì íàãðóçêàì è ïðè óìñòâåííîì íàïðÿæåíèè, äëÿ óñêîðåíèÿ ðåàáèëèòàöèè áîëüíûõ ñ ÈÁÑ è â ïîñëåîïåðàöèîííîì ïåðèîäå èñïîëüçóþòñÿ àêòîïðîòåêòîðû, íàïðèìåð Mildronatum, ìåõàíèçì äåéñòâèÿ êîòîðîãî ïîêà ìàëî èçó÷åí. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Sydnocarbum (Mesocarbum) â òàáë. ïî 0,01 è 0,025. 3. ÀÍÀËÅÏÒÈÊÈ Âåùåñòâà ñ òîíèçèðóþùèì è (èëè) âîçáóæäàþùèì âëèÿíèåì íà æèçíåííî âàæíûå öåíòðû - äûõàòåëüíûé è ñîñóäîäâèãàòåëüíûé - íàçûâàþò àíàëåïòèêàìè èëè îæèâëÿþùèìè ñðåäñòâàìè. Ñòèìóëÿöèÿ æèçíåííî âàæíûõ öåíòðîâ ÿâëÿåòñÿ ÷àñòíûì ïðîÿâëåíèåì âîçáóæäàþùåãî âëèÿíèÿ òàêèõ âå103 ùåñòâ íà ÖÍÑ. Îòäåëüíûå àíàëåïòèêè îáíàðóæèâàþò íåêîòîðóþ èçáèðàòåëüíîñòü â äåéñòâèè íà öåíòðû ïðîäîëãîâàòîãî ìîçãà (êîðàçîë, êîðäèàìèí, áåìåãðèä), äðóãèå ïðåèìóùåñòâåííî âëèÿþò íà êîðó ïîëóøàðèé (êîôåèí), ãèïîòàëàìè÷åñêèå öåíòðû (ýòèìèçîë) èëè ñïèííîé ìîçã (ñòðèõíèí). Íåêîòîðûå èç íèõ ñòèìóëèðóþò èñêëþ÷èòåëüíî (ýòèìèçîë) èëè ïðåèìóùåñòâåííî (êîôåèí, êîðäèàìèí) äûõàòåëüíûé öåíòð. Îñíîâîé òîíèçèðóþùåãî è âîçáóæäàþùåãî âëèÿíèÿ ýòèõ âåùåñòâ íà ÖÍÑ ÿâëÿåòñÿ îáëåã÷åíèå ìåæíåéðîííîé ïåðåäà÷è âîçáóæäàþùèõ íåðâíûõ èìïóëüñîâ, íî ýòî îáëåã÷åíèå, êàê ïðàâèëî, îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì ïîäàâëåíèÿ ìåõàíèçìà âíóòðèöåíòðàëüíîãî òîðìîæåíèÿ. Ñòðèõíèí, íàïðèìåð, ÿâëÿåòñÿ êîíêóðåíòíûì áëîêàòîðîì ãëèöèíîâûõ ðåöåïòîðîâ íåðâíûõ êëåòîê è, óñòðàíÿÿ òîðìîçíîå âëèÿíèå ãëèöèíåðãè÷åñêèõ èíòåðíåéðîíîâ, óñèëèâàåò ðåôëåêòîðíóþ äåÿòåëüíîñòü ñïèííîãî ìîçãà, ãäå êîëè÷åñòâî ãëèöèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ íàèáîëüøåå.  òîêñè÷åñêèõ äîçàõ îí âûçûâàåò òîíè÷åñêèå ñóäîðîãè. Êîðàçîë è áåìåãðèä ÿâëÿþòñÿ áëîêàòîðàìè Cl-ïðîâîäÿùèõ êàíàëîâ ÃÀÌÊ-À ðåöåïòîðîâ è óñòðàíÿþò ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîå òîðìîæåíèå ïðåèìóùåñòâåííî â íàäñåãìåíòàðíûõ ñòðóêòóðàõ, ãäå ïëîòíîñòü ÃÀÌÊåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ âûøå, ÷åì â ñïèííîì ìîçãå.  áîëüøèõ äîçàõ ýòè âåùåñòâà âûçûâàþò âîçáóæäåíèå ïðåèìóùåñòâåííî ãîëîâíîãî ìîçãà è ñóäîðîãè êëîíè÷åñêîãî èëè êëîíèêîòîíè÷åñêîãî òèïà. Êîôåèí, êàê óæå óïîìèíàëîñü, óñòðàíÿåò òîðìîçÿùåå âëèÿíèå àäåíîçèíà íà íåðâíûå êëåòêè. Êîôåèí âîçáóæäàåò äûõàòåëüíûé öåíòð, óâåëè÷èâàåò ÷àñòîòó è ãëóáèíó äûõàòåëüíûõ äâèæåíèé. Ñîñóäîäâèãàòåëüíûé öåíòð êîôåèí òîíèçèðóåò è ÑÀÄ ïîâûøàåò, åñëè îíî áûëî ñíèæåíî. Ïðè íîðìîòîíèè êîôåèí ëèøü èíîãäà ïîâûøàåò ÑÀÄ, ãëàâíûì îáðàçîì ïîòîìó, ÷òî äåéñòâóåò íà ñåðäöå, óâåëè÷èâàÿ ñèëó åãî ñîêðàùåíèé è ÌÎÊ. Êîðäèàìèí è áåìåãðèä íå îáëàäàþò ïðÿìûì âëèÿíèåì íà ñåðäöå è ñîñóäû. Îíè ïîâûøàþò ÑÀÄ èñêëþ÷èòåëüíî â ðåçóëüòàòå ñòèìóëèðóþùåãî âëèÿíèÿ íà ñîñóäîäâèãàòåëüíûé öåíòð. Îäíîâðåìåííî âîçáóæäàÿ äûõàòåëüíûé öåíòð, ýòè àíàëåïòèêè óñèëèâàþò âíåøíåå äûõàíèå. Ïðè ýòîì êîðäèàìèí âîçáóæäàåò äûõàòåëüíûé öåíòð, äåéñòâóÿ íà íåãî íå òîëüêî ïðÿìî, íî è ðåôëåêòîðíî ñ õåìîðåöåïòîðîâ ñèíîêàðîòèäíîé çîíû. Óäàëåíèå êàðîòèäíûõ êëóáî÷êîâ óìåíüøàåò ñòèìóëèðóþùåå âëèÿíèå êîðäèàìèíà íà äûõàíèå. Ýòèìèçîë ñòèìóëèðóåò òîëüêî äûõàòåëüíûé öåíòð è àäðåíîêîðòèêîòðîïíóþ ôóíêöèþ ãèïîòàëàìî-ãèïîôèçàðíî-íàäïî÷å÷íèêîâîé ñèñòåìû, óâåëè÷èâàÿ óðîâåíü ãëþêîêîðòèêîèäîâ â êðîâè. Ïðèìåíÿþò àíàëåïòèêè îáû÷íî ïàðåíòåðàëüíî ïðè îñòðîé äûõàòåëüíîé è ñîñóäèñòîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êîëëàïñ), êîòîðûå îáóñëîâëåíû óãíåòåíèåì äûõàòåëüíîãî è ñîñóäîäâèãàòåëüíîãî öåíòðà, âîçíèêàþùèì ïðè ïåðåäîçèðîâêå íàðêîçíûõ ñðåäñòâ, îòðàâëåíèè ñíîòâîðíûìè (îñîáåííî áàðáèòóðîâûìè) è ýòèëîâûì àëêîãîëåì. Ýòèìèçîë èñïîëüçóþò ïðè àñôèêñèè íîâîðîæäåííûõ è ïîñòàñôèêñè÷åñêîì ñèíäðîìå, íå ñòîëüêî êàê äûõàòåëüíûé àíàëåïòèê, íî êàê âåùåñòâî ñ íîîòðîïíîé àêòèâíîñòüþ, â òîì ÷èñëå àíòèãèïîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì. Åãî ðåêîìåíäóþò ïðè øîêîâûõ ñîñòîÿíèÿõ äëÿ óìåíüøåíèÿ ãèïîâîëåìèè. Ýòîò ýôôåêò îáóñëîâëåí ïîâûøåíèåì ïîä âëèÿíèåì ýòèìèçîëà óðîâíÿ ãëþêîêîðòèêîèäîâ â êðîâè. Êàê äûõàòåëüíûé àíàëåïòèê è êàìôîðîïîäîáíûé êàðäèîñòèìóëÿòîð 104 èñïîëüçóåòñÿ ñóëüôîêàìôîêàèí ñîåäèíåíèå ñóëüôîêàìôîðíîé êèñëîòû è íîâîêàèíà (îñíîâàíèÿ). Ïîêàçàíèåì ê åãî ïðèìåíåíèþ ÿâëÿåòñÿ îñòðàÿ è õðîíè÷åñêàÿ äûõàòåëüíàÿ è ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ïðè èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèÿõ, êàðäèîãåííîì øîêå; îáëàäàåò ãèïîòåíçèâíîé àêòèâíîñòüþ è íå ýôôåêòèâåí ïðè êîëëàïñå. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Coffeinum-natrii benzoas â òàáë. ïî 0.1 è 0.2; â àìï. ïî 1 è 2 ìë 10 % è 20 % ðàñòâîðà. *Cordiaminum - 25 % ðàñòâîð äèýòèëàìèäà íèêîòèíîâîé êèñëîòû. Âûïóñêàåòñÿ âî ôëàêîíàõ (ïî 15 ìë) äëÿ ïðèåìà âíóòðü (ïî 30-40 êàïåëü íà ïðèåì) è â àìïóëàõ ïî 2 ìë äëÿ èíúåêöèé. Aethimizolum - â òàáë. ïî 0,1 è àìï. ïî 5 ìë 1 % ðàñòâîðà (50 ìã). Sulfocamphocainum pro inject. 10% ðàñòâîð â àìï. ïî 2 ìë. Ñóòî÷íàÿ äîçà äî 8-10 ìë. 4. ÀÍÒÈÏÀÐÊÈÍÑÎÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ïàðêèíñîèäíûé ñèíäðîì ïðîÿâëÿåòñÿ ðèãèäíîñòüþ ìûøö (ïîâûøåíèå òîíóñà ñêåëåòíûõ ìûøö), òðåìîðîì (íåïðîèçâîëüíîå äðîæàíèå ãîëîâû è ðóê), ñêîâàííîñòüþ äâèæåíèé (ãèïîêèíåçèÿ). Èçâåñòíûé òàêæå ïîä íàçâàíèåì äðîæàòåëüíûé ïàðàëè÷, ýòîò ñèíäðîì íàáëþäàåòñÿ ïðè áîëåçíè Ïàðêèíñîíà, àòåðîñêëåðîçå ìîçãà, ïðè íàçíà÷åíèè ìíîãèõ íåéðîëåïòèêîâ. Ïàòîãåíåòè÷åñêîé îñíîâîé ïàðêèíñîíèçìà ÿâëÿåòñÿ ìîðôîëîãè÷åñêè èëè ôóíêöèîíàëüíî îáóñëîâëåííàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü âëèÿíèÿ íèãðîñòðèàòíîé ÄÀ-åðãè÷åñêîé ñèñòåìû. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ñíèæåíèå òîðìîçíûõ âëèÿíèé íèãðîñòðèàòíûõ íåéðîíîâ íà êëåòêè ñòðèîïàëëèäàðíîé ñèñòåìû ñîïðîâîæäàåòñÿ èõ èçáûòî÷íûì âîçáóæäåíèåì, îáóñëîâëåííûì âëèÿíèåì õîëèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ (èíòåðíåéðîíîâ èëè èñõîäÿùèõ èç ÐÔ è çðèòåëüíûõ áóãðîâ). Ïîýòîìó ëåêàðñòâåííàÿ êîððåêöèÿ ïàðêèíñîíèçìà ìîæåò áûòü äîñòèãíóòà óñòðàíåíèåì õîëèíåðãè÷åñêèõ âëèÿíèé íà ñòðèîïàëëèäàðíûå íåéðîíû ïîñðåäñòâîì öåíòðàëüíûõ õîëèíîëèòèêîâ (õîëèíîáëîêàòîðîâ, íàïð., öèêëîäîëà, àìèçèëà), ëèáî ïóòåì óñèëåíèÿ èëè èìèòàöèè íèãðîñòðèàòíûõ ÄÀ-åðãè÷åñêèõ âëèÿíèé. Óñèëèòü ôóíêöèþ íèãðîñòðèàòíûõ íåéðîíîâ ìîæíî íàçíà÷åíèåì ëåâîäîïà (L-ÄÎÔÀ). Ýòî äèîêñèôåíèëàëàíèí, ÿâëÿþùèéñÿ ïðåäøåñòâåííèêîì â áèîñèíòåçå äîôàìèíà (ñì. ðèñ. 7).  îòëè÷èå îò äîôàìèíà ëåâîäîïà õîðîøî ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð è, ïîñòóïàÿ â ÄÀ- åðãè÷åñêèå íåéðîíû, ïîäâåðãàåòñÿ äåêàðáîêñèëèðîâàíèþ, ïðåâðàùàÿñü â ÄÀ, êîòîðûé íàêàïëèâàåòñÿ â âåçèêóëàõ ýòèõ íåéðîíîâ. Ïðè âîçáóæäåíèè òàêèå íåéðîíû âûñâîáîæäàþò äîôàìèí â êîëè÷åñòâå, äîñòàòî÷íîì äëÿ îñóùåñòâëåíèÿ òîðìîçÿùåãî âëèÿíèÿ íà êëåòêè ñòðèîïàëëèäàðíîé ñèñòåìû. Äåéñòâèå ïðåïàðàòà ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî (÷åðåç 7-20 äíåé). Ëå÷åíèå ïðîäîëæàåòñÿ äëèòåëüíî. Äëÿ óìåíüøåíèÿ âåðîÿòíîñòè ìîãóùèõ ïðè ýòîì âîçíèêíóòü îñëîæíåíèé (äèñïåïñè÷åñêèå íàðóøåíèÿ, ãèïîòåíçèÿ, ñåðäå÷íûå àðèòìèè) ëåâîäîïó êîìáèíèðóþò ñ èíãèáèòîðàìè ÄÎÔÀ-äåêàðáîêñèëàçû, êîòîðûå íå ïðîíèêàþò â ìîçã è íå íàðóøàþò îáðàçîâàíèÿ ÄÀ èç ëåâîäîïû â íåéðîíàõ ìîçãà, íî ïðåïÿòñòâóþò îáðàçîâàíèþ äîôàìèíà â äðóãèõ îðãàíàõ, äîôàìèí- è àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíàõ ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ. 105 Èìèòèðîâàòü âëèÿíèå íèãðîñòðèàòíûõ íåéðîíîâ íà ñòðèîïàëëèäóì âîçìîæíî íàçíà÷åíèåì áðîìîêðèïòèíà (ïàðëîäåë). Ïîñëåäíèé ÿâëÿåòñÿ àãîíèñòîì ÄÀ, ñïîñîáíûì àêòèâèðîâàòü Ä2 ðåöåïòîðû íåéðîíîâ ïîëîñàòîãî òåëà è âûçûâàòü èõ ãèïåðïîëÿðèçàöèþ .  ÆÊÒ áðîìîêðèïòèí âñàñûâàåòñÿ ÷àñòè÷íî (äî 30%), âðåìÿ ïîëóýëèìèíàöèè ñîñòàâëÿåò îêîëî 6-òè ÷àñîâ. Âûçûâàåò îñëîæíåíèÿ, ñõîäíûå ñ íàáëþäàåìûìè ïðè ëå÷åíèè ëåâîäîïîé.  êà÷åñòâå êîððåêòîðà ýêñòðàïèðàìèäíûõ íàðóøåíèé, êîòîðûå íàáëþäàþòñÿ ïðè íàçíà÷åíèè íåéðîëåïòèêîâ, îáû÷íî èñïîëüçóþò öèêëîäîë. Ëåâîäîïà, èëè å¸ êîìáèíàöèè ñ öèêëîäîëîì èëè èíãèáèòîðàìè ÄÎÔÀ-äåêàðáîêñèëàçû ïðèìåíÿþòñÿ â äðóãèõ ñëó÷àÿõ ñèìïòîìàòè÷åñêîãî ïàðêèíñîíèçìà (íàïð., àòåðîñêëåðîòè÷åñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ) è ïðè ëå÷åíèè áîëåçíè Ïàðêèíñîíà. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Cyclodolum (Trihexaphenidili hydrochloridum)- â òàáë. ïî 0,001 (1 ìã), 0,002 (2 ìã) è 0,005 (5 ìã). Ñïèñîê À, òðåáóåò îñòîðîæíîãî ïðèìåíåíèÿ ââèäó âîçìîæíîãî ãàëëþöèíîãåííîãî äåéñòâèÿ. Âûçûâàåò òàêæå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, ñâîéñòâåííûå âåùåñòâàì ãðóïïû àòðîïèíà (ñì.). *Levodopum - òàáë., ïîêðûòûõ îáîëî÷êîé, è êàïñóëû ïî 0,25 è 0,5. Âõîäèò â ñîñòàâ êîìáèíèðîâàííûõ ïðåïàðàòîâ, ñîäåðæàùèõ òàêæå èíãèáèòîð ÄÎÔÀ-äåêàðáîêñèëàçû: Nakom (ñ êàðáèäîïîé), è Madopar (ñ áåíñåðàçèäîì). L-ÄÎÏÀ íåðåäêî íàçíà÷àåòñÿ ñîâìåñòíî ñ ñåëèãèëèíîì (Deprenyl), èíãèáèðóþùèì ÌÀÎ-Á ìîçãà, ÷åì îí ñïîñîáñòâóåò ïîâûøåíèþ êîíöåíòðàöèè ÄÀ â ïîëîñàòîì òåëå. 5. ÏÐÎÒÈÂÎÝÏÈËÅÏÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèìè íàçûâàþò ËÂ, ñïîñîáíûå óìåíüøàòü ÷àñòîòó è èíòåíñèâíîñòü ñóäîðîæíûõ ïðèñòóïîâ èëè áåññóäîðîæíûõ ïðîÿâëåíèé ýïèëåïòè÷åñêîé áîëåçíè. Õîòÿ ýïèëåïñèÿ ïðîÿâëÿåòñÿ êàê ñóäîðîæíûì, òàê è áåññóäîðîæíûìè ñèìïòîìàìè, âñå ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèå ñðåäñòâà - ñðåäñòâà ïðîòèâîñóäîðîæíûå.  ýêñïåðèìåíòàõ íà æèâîòíûõ îíè ïðåäóïðåæäàþò èëè óñòðàíÿþò ñóäîðîãè, âûçûâàåìûå ýëåêòðîòîêîì, ñèëüíûì çâóêîì èëè ìåëüêàíèÿìè, à òàêæå ââåäåíèåì ñóäîðîæíûõ ÿäîâ, íàïðèìåð, êîðàçîëà. Ýïèëåïñèÿ ðàçâèâàåòñÿ ïî ìåõàíèçìó êèíäëèíãà (kindling - ïîäæèãàíèå, âîçãîðàíèå). Õðîíè÷åñêîå âîçäåéñòâèå ïîäïîðîãîâûõ ìåõàíè÷åñêèõ, õèìè÷åñêèõ èëè ýëåêòðè÷åñêèõ ðàçäðàæèòåëåé ïðèâîäèò ê ñòîéêîìó ïîâûøåíèþ âîçáóäèìîñòè è ñóäîðîæíîé ãîòîâíîñòè ãîëîâíîãî ìîçãà.  ýêñïåðèìåíòàõ íà æèâîòíûõ óñòàíîâëåíî, ÷òî ñèñòåìàòè÷åñêîå ââåäåíèå ïîäïîðîãîâûõ äîç ñóäîðîæíûõ ÿäîâ, èëè ïîäïîðîãîâàÿ ýëåêòðè÷åñêàÿ ñòèìóëÿöèÿ ãëóáîêèõ ñòðóêòóð ìîçãà (ìèíäàëèíà, âåíòðàëüíûé ãèïïîêàìï) âíà÷àëå âûçûâàþò íàðóøåíèÿ ïîâåäåíèÿ æèâîòíûõ, çàòåì íàáëþäàþòñÿ íåïðîäîëæèòåëüíûå íåïðîèçâîëüíûå ïîäåðãèâàíèÿ ìèìè÷åñêèõ, æåâàòåëüíûõ ìûøö, êîíå÷íîñòåé (ìèîêëîíóñ), ïîñëå ÷åãî ïåðèîäè÷åñêè âîçíèêàþò ïðèïàäêè òîíèêî-êëîíè÷åñêèõ ñóäîðîã. Ñóäîðîæíàÿ àêòèâíîñòü ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ áèîñèíòåçà íåéðîòðîôèíîâ è íàêîïëåíèþ èõ â òêàíÿõ ìîçãà.  ñâîþ î÷åðåäü íåéðîòðîôèíû âûçûâàþò îáðàçîâàíèå è ðàçðîñòàíèå âîçâðàòíûõ âîçáóæäàþùèõ àêñîííûõ êîëëàòåðàëåé. Êðîìå òîãî, íåéðîòðîôèíû äåéñòâóþò íà àêñîííûå îêîí÷àíèÿ, âûçûâàþò èõ äåïîëÿðèçàöèþ è óñèëèâàþò ïðåñèíàïòè÷åñêîå âûñâîáîæäåíèå ãëóòàìàòà - îñíîâíîãî âîçáóæäà106 þùåãî ìåäèàòîðà ÖÍÑ. Íàêîíåö, íåéðîòðîôèíû óãíåòàþò âûçûâàåìûå àêòèâàöèåé ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ÃÀÌÊ À ðåöåïòîðîâ òîêè, ëåæàùèå â îñíîâå ÒÏÑÏ. Íà êëåòî÷íîì (íåéðîíàëüíîì) óðîâíå ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîé ýïèëåïñèè íàáëþäàåòñÿ ñóùåñòâåííîå ñíèæåíèå àìïëèòóäû ÒÏÑÏ, óâåëè÷åíèå àìïëèòóäû è ïðîäîëæèòåëüíîñòè ÂÏÑÏ, óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà ïîòåíöèàëîâ äåéñòâèÿ, ãåíåðèðóåìûõ îäíèì ÂÏÑÏ; ñïîíòàííîå ïîÿâëåíèå â íåéðîíàõ ïàðîêñèçìàëüíîé äåïîëÿðèçàöèè, äîñòèãàþùåé âåëè÷èíû 30 - 40 ìÂ, íà âûñîòå êîòîðîé âîçíèêàåò ìíîæåñòâî ïîòåíöèàëîâ äåéñòâèÿ. Âîçíèêíîâåíèå ïàðîêñèçìàëüíîé äåïîëÿðèçàöèè ñâÿçûâàþò ñ àêòèâàöèåé íèçêîïîðîãîâûõ êàëüöèåâûõ êàíàëîâ Òòèïà. Òàêèì îáðàçîì, îñíîâíûå íàïðàâëåíèÿ ìåäèêàìåíòîçíûõ âîçäåéñòâèé, ïðåäóïðåæäàþùèõ ñóäîðîæíóþ àêòèâíîñòü ìîçãà, ñâîäÿòñÿ ê óñèëåíèþ ÃÀÌÊåðãè÷åñêîãî òîðìîæåíèÿ àêòèâíîñòè íåéðîíîâ, íàðóøåíèþ ìåõàíèçìîâ ãåíåðàöèè è ðàñïðîñòðàíåíèÿ ïîòåíöèàëîâ äåéñòâèÿ îò ïåðâè÷íûõ ýïèëåïòè÷åñêèõ î÷àãîâ ê äâèãàòåëüíûì çîíàì êîðû, óìåíüøåíèþ ïðåñèíàïòè÷åñêîãî âûñâîáîæäåíèÿ ãëóòàìàòà, ïðåäîòâðàùåíèþ ïàðîêñèçìàëüíîé äåïîëÿðèçàöèè íåéðîíîâ â ïåðâè÷íûõ ýïèëåïòè÷åñêèõ î÷àãàõ. Ïðîòèâîñóäîðîæíûé ýôôåêò ýòèõ Ë ìîæåò áûòü îáóñëîâëåí âëèÿíèåì íà ïðå- èëè ïîñòñèíàïòè÷åñêèå íåéðîíû, íà õåìî- èëè ýëåêòðîâîçáóäèìûå ìåìáðàíû íåðâíûõ êëåòîê ìîçãà. Íåêîòîðûå ïðîòèâîñóäîðîæíûå ñðåäñòâà (ëàìîòðèäæèí, êàðáàìàçåïèí, íàòðèÿ âàëüïðîàò) îáëåã÷àþò èíàêòèâàöèþ ïîòåíöèàëîçàâèñèìûõ (ï/ç) íàòðèåâûõ êàíàëîâ â ìåìáðàíàõ íåðâíûõ êëåòîê (ñì. ðèñ. 2), ïîäîáíî íîâîêàèíó, êîòîðûé òîæå îáëàäàåò ïðîòèâîñóäîðîæíîé àêòèâíîñòüþ (ñì.). Èñïîëüçóåìûå â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ ýòè ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà íå âëèÿþò íà ôóíêöèè íåéðîíîâ âíå ýïèëåïòè÷åñêèõ î÷àãîâ. Èõ âëèÿíèå íà ïðîöåññ èíàêòèâàöèè íàòðèåâûõ êàíàëîâ ïîòåíöèàëîçàâèñèìî, ò. å. ÷åì áîëåå äåïîëÿðèçîâàí íåéðîí, òåì â ìåíüøèõ äîçàõ äàííûå âåùåñòâà èíàêòèâèðóþò ï/ç íàòðèåâûå êàíàëû.  ïåðâè÷íûõ ýïèëåïòè÷åñêèõ î÷àãàõ Ë äàííîé ãðóïïû ïðåïÿòñòâóþò ðàñïðîñòðàíåíèþ ïîòåíöèàëîâ äåéñòâèÿ íà àêñîííûå îêîí÷àíèÿ è óìåíüøàþò èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå ãëóòàìàòà. Êðîìå òîãî, óãíåòàåòñÿ ãåíåðàöèÿ ïîòåíöèàëîâ äåéñòâèÿ ïðîåêöèîííûìè íåéðîíàìè ýïèëåïòè÷åñêèõ î÷àãîâ è ïåðåäà÷à èõ â ìîòîðíûå çîíû êîðû. Èîíû ìàãíèÿ äåéñòâóþò ïðåèìóùåñòâåííî ïðåñèíàïòè÷åñêè, çàòðóäíÿÿ âõîæäåíèå â òåðìèíàëè àêñîíîâ ÷åðåç ï/ç Ca-êàíàëû L- è N-òèïîâ èîíîâ Ca, íåîáõîäèìûõ äëÿ ýêçîöèòîçà ìåäèàòîðîâ,â ïåðâóþ î÷åðåäü ãëóòàìàòà. Äëÿ Ïðèìåíåíèå ïðîòèâîñóäîðîæíûõ ñðåäñòâ ïðè ðàçíûõ ôîðìàõ ýïèëåïòè÷åñêîé áîëåçíè ÔÎÐÌÀ ÝÏÈËÅÏÑÈÈ Áîëüøèå ñóäîðîæíûå ïðèïàäêè Ïñèõîìîòîðíûå ýêâèâàëåíòû Ìàëûå ïðèñòóïû ýïèëåïñèè Ýïèëåïòè÷åñêèé ñòàòóñ Òàáëèöà 11 ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ëàìîòðèäæèí, Êëîíàçåïàì, Íàòðèÿ âàëüïðîàò (Àöèäèïðîë), Êàðáàìàçåïèí, Íàòðèÿ áðîìèä Êàðáàìàçåïèí, Êëîíàçåïàì Ýòîñóêñèìèä, Êëîíàçåïàì, Àöèäèïðîë Äèàçåïàì (Ðåëàíèóì), Êëîíàçåïàì, Ìàãíåçèè ñóëüôàò, Íàòðèÿ îêñèáóòèðàò, Òèîïåíòàë íàòðèÿ 107 áåíçîäèàçåïèíîâ (êëîíàçåïàì, äèàçåïàì) àëëîñòåðè÷åñêîå óñèëåíèå ÃÀÌÊåðãè÷åñêîãî òîðìîæåíèÿ ÿâëÿåòñÿ ðåøàþùèì ìåõàíèçìîì ïðîòèâîñóäîðîæíîãî äåéñòâèÿ. Êàðáàìàçåïèí ìîæåò èìèòèðîâàòü òîðìîçíîå âëèÿíèå àäåíîçèíà íà íåéðîíû, àêòèâèðóÿ À1 ðåöåïòîðû è óãíåòàÿ ïðåñèíàïòè÷åñêîå âûñâîáîæäåíèå ãëóòàìàòà. Íàòðèÿ âàëüïðîàò è ýòîñóêñèìèä îáëàäàþò ñâîéñòâàìè áëîêàòîðîâ Ñà-êàíàëîâ Ò-òèïà, ôóíêöèÿ êîòîðûõ ñóùåñòâåííà äëÿ ïàðîêñèçìàëüíîé äåïîëÿðèçàöèè íåéðîíîâ è ãåíåðàëèçàöèè ñóäîðîæíûõ ðàçðÿäîâ. Íàêîíåö, íàòðèÿ âàëüïðîàò óãíåòàåò àêòèâíîñòü ÃÀÌÊ-àìèíîòðàíñôåðàçû - ôåðìåíòà, ðàçðóøàþùåãî ÃÀÌÊ, ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ àìèíîêèñëîòû â ñèíàïñàõ è óñèëèâàåò ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîå òîðìîæåíèå; óñèëèâàåò Ê + -ïðîâîäèìîñòü è âûçûâàåò ãèïåðïîëÿðèçàöèþ ìåìáðàí íåéðîíîâ. Ñëåäîâàòåëüíî, äåéñòâóÿ ðàçíûìè ñïîñîáàìè, ïðîòèâîñóäîðîæíûå ñðåäñòâà ñíèæàþò âîçáóäèìîñòü íåðâíûõ êëåòîê â ýïèëåïòîãåííîì î÷àãå, ïîäàâëÿþò èîííûå ïðîöåññû ýëåêòðîãåíåçà ÏÄ, ôîðìèðîâàíèå ýïèëåïòè÷åñêèõ ñïàéêâîëí è èõ ðàñïðîñòðàíåíèå (ãåíåðàëèçàöèþ). Íåñìîòðÿ íà ïðèíöèïèàëüíîå ñõîäñòâî äåéñòâèÿ, ïðîòèâîñóäîðîæíûå ñðåäñòâà íå îäèíàêîâî ýôôåêòèâíû ïðè ðàçíûõ ôîðìàõ ýïèëåïñèè (òàá. 11). Ýòî çàáîëåâàíèå â ôîðìå áîëüøèõ ñóäîðîæíûõ ïðèïàäêîâ (grand mal) ïðîÿâëÿåòñÿ êðàòêîâðåìåííûìè (1-4 ìèí) êëîíèêîòîíè÷åñêèìè ñóäîðîãàìè ñ ïîòåðåé ñîçíàíèÿ è ïîñëåäóþùèì óãíåòåíèåì ÖÍÑ. Ñåðèÿ òàêèõ ïðèñòóïîâ, ñ êîðîòêèìè ïðîìåæóòêàìè ñëåäóþùèõ äðóã çà äðóãîì (ñîçíàíèå âî âðåìÿ ýòèõ ïðîìåæóòêîâ îáû÷íî íå óñïåâàåò âîññòàíîâèòüñÿ), íàçûâàþò ýïèëåïòè÷åñêèì ñòàòóñîì. Áåññóäîðîæíàÿ ôîðìà ïðîÿâëÿåòñÿ ëèáî ýïèëåïòè÷åñêèìè ïñèõîìîòîðíûìè ýêâèâàëåíòàìè â âèäå íåäëèòåëüíûõ ïåðèîäîâ ñïóòàííîãî ñîçíàíèÿ, âî âðåìÿ êîòîðûõ áîëüíîé ñîâåðøàåò íåìîòèâèðîâàííûå ïîñòóïêè è âïîñëåäñòâèè íå ïîìíèò î íèõ, ëèáî â ôîðìå ìàëûõ ýïèëåïòè÷åñêèõ ïðèñòóïîâ (petit mal) - êîðîòêîãî (30-120 ñåê.) ïåðèîäà îòñóòñòâèÿ ñîçíàíèÿ, âî âðåìÿ êîòîðîãî ìîãóò íàáëþäàòüñÿ ïîäåðãèâàíèÿ îòäåëüíûõ ìûøö (îáû÷íî ëèöà). Ïîñêîëüêó áîëüøèå ñóäîðîæíûå ïðèïàäêè ìîãóò âîçíèêàòü ñðàâíèòåëüíî ðåäêî (1-2 â ãîä), íî è äîñòàòî÷íî ÷àñòî (1-2 â äåíü), à âðåìÿ âîçíèêíîâåíèÿ ïðèñòóïà ïðåäóãàäàòü íåâîçìîæíî, ëå÷åíèå ýòîé ôîðìû ýïèëåïñèè, êàê è áåññóäîðîæíûõ åå ôîðì, íàïðàâëåííî íà ïðîôèëàêòèêó ïðèñòóïîâ (èëè èõ ýêâèâàëåíòîâ) ïóòåì ñèñòåìàòè÷åñêîãî äëèòåëüíîãî íàçíà÷åíèÿ ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Ñ ýòîé öåëüþ ñðåäñòâà ñ ïðîäîëæèòåëüíûì äåéñòâèåì íàçíà÷àþò âíóòðü, ÷òî òîæå óäëèíÿåò äåéñòâèå è ïîçâîëÿåò ïîääåðæèâàòü íåîáõîäèìûå êîíöåíòðàöèè â êðîâè è ìîçãå íà äîñòàòî÷íîì óðîâíå ïðè 2-3-êðàòíîì ïðèåìå â ñóòêè. Ýôôåêòèâíûå êîíöåíòðàöèè â ïëàçìå êðîâè ñîñòàâëÿþò äëÿ êàðáàìàçåïèíà - 5-12, äëÿ ýòîñóêñèìèäà - 40-80 è äëÿ âàëüïðîåâîé êèñëîòû - 40-100ìêã/ìë. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè áîëüøèõ ñóäîðîæíûõ ïðèïàäêîâ ÷àùå äðóãèõ ïðèìåíÿþò ëàìîòðèäæèí è êàðáàìàçåïèí (òàáë. 11). Êðîìå òîãî, êàðáàìàçåïèí èñïîëüçóþò êàê îáåçáîëèâàþùåå ñðåäñòâî ïðè íåâðàëãèè òðîéíè÷íîãî íåðâà. Ýòè ñðåäñòâà íå ýôôåêòèâíû ïðè ìàëûõ ïðèñòóïàõ. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ýòîñóêñèìèä è òðèìåòèí, ýôôåêòèâíûå ïðè ìàëûõ ïðèñòóïàõ (òàá. 11), íå ïðèãîäíû äëÿ ïðîôèëàêòèêè áîëüøèõ ñóäîðîæíûõ ýïèçîäîâ. Êëîíàçåïàì è íàòðèÿ âàëüïðîàò îáíàðóæèâàþò âûñîêóþ òåðàïåâòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü ïðè áîëüøèõ è ìàëûõ ïðèñòóïàõ ýïèëåïñèè. 108 Òåðàïèÿ ýïèëåïòè÷åñêîãî ñòàòóñà èìååò öåëüþ ïðåêðàùåíèå ñóäîðîæíîãî ñîñòîÿíèÿ. Ýòî äîñòèãàåòñÿ ïðèìåíåíèåì áûñòðî äåéñòâóþùèõ Ë ñ ïðîòèâîñóäîðîæíûì è ñåäàòèâíî-íàðêîòè÷åñêèì òèïîì äåéñòâèÿ, êîòîðûå ââîäÿòñÿ ïàðåíòåðàëüíî, ïðåäïî÷òèòåëüíî âíóòðèâåííî. Êóïèðîâàíèå ñòàòóñà îáû÷íî íà÷èíàþò âíóòðèâåííûì ââåäåíèåì äèàçåïàìà (4 ìë 0,5 % ðàñòâîðà, ðàçâåäåííîãî â 10 ìë 5-40 % ðàñòâîðà ãëþêîçû) èëè êëîíàçåïàìà. Ââîäÿò òàêæå âíóòðèâåííî ìàãíåçèè ñóëüôàò (10 ìë 25 % ðàñòâîðà), êîòîðûé äåéñòâóåò íå òîëüêî êàê ïðîòèâîñóäîðîæíîå, íî è äåãèäðàòèðóþùåå ñðåäñòâî. Ïðè åãî ââåäåíèè â êðîâè ñîçäà¸òñÿ âûñîêîå îñìîòè÷åñêîå äàâëåíèå, îáåñïå÷èâàþùåå ïåðåõîä æèäêîñòè èç ìîçãîâîé òêàíè â êðîâü. Ýòî óìåíüøàåò îòåê ìîçãà, íåïîñðåäñòâåííî óãðîæàþùèé æèçíè áîëüíîãî ïðè ýïèëåïòè÷åñêîì ñòàòóñå. Ïðè íåäîñòàòî÷íîñòè ýòîé òåðàïèè ââîäÿò âíóòðèâåííî íàòðèÿ îêñèáóòèðàò (50-70ìã/êã ìàññû òåëà), êîòîðûé îêàûâàåò íå òîëüêî ïðîòèâîñóäîðîæíîå, íî è öåðåáðîïðîòåêòîðíîå (àíòèãèïîêñè÷åñêîå) äåéñòâèå. Ïðèìåíÿþò äðóãèå ñðåäñòâà äëÿ âíóòðèâåííîãî íàðêîçà, íàïð., òèîïåíòàë-íàòðèé. Ëå÷åíèå ýïèëåïòè÷åñêîé áîëåçíè òðåáóåò ïðîäîëæèòåëüíîãî ïðèìåíåíèÿ ËÂ. Ïðè ýòîì ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèå ñðåäñòâà ìîãóò âûçûâàòü íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû òîêñè÷åñêîé ïðèðîäû: íàðóøåíèå àïïåòèòà, ãîëîâíóþ áîëü, ñîíëèâîñòü. Íåðåäêè òîêñè÷åñêèå ïîâðåæäåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè è ïî÷åê, òðîìáîöèòîïåíèÿ è àãðàíóëîöèòîç ( êàðáàìàçåïèí, òðèìåòèí, ýòîñóêñèìèä), çîáîãåííîå äåéñòâèå ( êàðáàìàçåïèí). Íàáëþäàþòñÿ òàêæå îñëîæíåíèÿ àëëåðãè÷åñêîé ïðèðîäû. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû Lamotriginum (Lamictal) â òàáë. ïî 0,025, 0,05 è 0,1. *Carbamazepinum (Finlepsin,Tegretol) â òàáë. ïî 0,2. *Ethosuximidum (Suxilep) - ñèðîïîîáðàçíàÿ æèäêîñòü, âûïóñêàåòñÿ â êàïñóëàõ ïî 0,25. Clonazepamum â òàáë. ïî 0,001. Natrii valproas â òàáë. ïî 0,3. *Diazepamum â àìïóëàõ ïî 2 ìë 0,5 % ðàñòâîðà (10 ìã). *Magnesii sulfas â àìï. ïî 5,10 è 20 ìë 20 % è 25 % ðàñòâîðà. Natrii oxybutyras â àìï. ïî 10 ìë 20 % ðàñòâîðà (2,0). 6. ÑÍÎÒÂÎÐÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ. Ýòî ËÂ, óãíåòàþùèå ÖÍÑ è ñïîñîáñòâóþùèå íàñòóïëåíèþ ñíà. Íàèáîëåå óïîòðåáèòåëüíûìè â íàñòîÿùåå âðåìÿ ÿâëÿþòñÿ ïðîèçâîäíûå 1,4-áåíçîäèàçåïèíà (íèòðàçåïàì, òðèàçîëàì, àëïðàçîëàì). Èç íåáåíçîäèàçåïèíîâûõ ñíîòâîðíûõ èñïîëüçóþò çîïèêëîí (ïðîèçâîäíîå öèêëîïèððîëîíà), èíîãäà ñîåäèíåíèÿ àëèôàòè÷åñêîãî ðÿäà (áðîìèçîâàë). Øèðîêî èñïîëüçîâàâøèåñÿ ðàíåå â êà÷åñòâå ñíîòâîðíûõ ñðåäñòâ ïðîèçâîäíûå áàðáèòóðîâîé êèñëîòû (ýñòèìàë, ýòàìèíàë-íàòðèé, ôåíîáàðáèòàë) ïðèìåíÿþòñÿ ðåäêî. Ñèëüíûì ñíîòâîðíûì äåéñòâèåì îáëàäàþò ìíîãèå àíòèãèñòàìèííûå ñðåäñòâà, íàïð., äèìåäðîë, äîíîðìèë. 109 Ñî âðåìåíè èññëåäîâàíèé, âûïîëíåííûõ â ëàáîðàòîðèÿõ àêàä. È.Ï. Ïàâëîâà, îáùåïðèçíàíî, ÷òî ñîí ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì ãëóáîêîãî òîðìîæåíèÿ êîðû ìîçãà è áëèæàéøåé ïîäêîðêè. Ïðåäïîëàãàëîñü, ÷òî åñòåñòâåííûé è ìåäèêàìåíòîçíûé ñîí òîæäåñòâåííû, ïîñêîëüêó íàñòóïëåíèþ òîãî è äðóãîãî ïðåäøåñòâóåò óðàâíèòåëüíàÿ, ïàðàäîêñàëüíàÿ è óëüòðàïàðàäîêñàëüíàÿ ôàçû òîðìîæåíèÿ. Îäíàêî â 50-60-ûå ãîäû ñòàëà èçâåñòíà ôàçîâàÿ ñòðóêòóðà ñíà. Îêàçàëîñü, ÷òî åñòåñòâåííûé ñîí ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ÷åðåäîâàíèå êà÷åñòâåííî ðàçíûõ ñîñòîÿíèé ìîçãà, ïðîÿâëÿþùèõñÿ ðàçëè÷èåì áèîýëåêòðè÷åñêèõ è ïîâåäåí÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê. Ñîí, õàðàêòåðèçóþùèéñÿ äåëüòà-ðèòìîì (3-0,5 êîëåáàíèé/c) ÝÝÃ, ïîëó÷èë íàçâàíèå ìåäëåííîãî (ñèíõðîíèçèðîâàííîãî). Îí ïðîÿâëÿåòñÿ óòðàòîé ñîçíàíèÿ, ñíèæåíèåì ýêñòåðîè ïðîïðèîöåïòèâíûõ ðåôëåêñîâ, ÷àñòè÷íûì ïîíèæåíèåì ìûøå÷íîãî òîíóñà, ãëóáîêèì è ðèòìè÷íûì äûõàíèåì. Ìåäëåííûé ñîí âðåìÿ îò âðåìåíè ñìåíÿåòñÿ áûñòðûì (ïàðàäîêñàëüíûì), êîãäà íà ÝÝà ðåãèñòðèðóþòñÿ âûñîêî÷àñòîòíûå êîëåáàíèÿ áèîïîòåíöèàëîâ (áåòà-ðèòì: 20-40/ñ) êàê è â ñîñòîÿíèè àêòèâíîãî áîäðñòâîâàíèÿ. Ôàçà áûñòðîãî ñíà ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîëíûì ðàññëàáëåíèåì ìûøö, â òîì ÷èñëå øåéíûõ, íèñòàãìîì, ïîâåðõíîñòíûì è íåðèòìè÷íûì äûõàíèåì, ìåíÿþùåéñÿ ÷àñòîòîé ñåðäöåáèåíèé, ñíîâèäåíèÿìè. Ïåðâàÿ ôàçà áûñòðîãî ñíà âîçíèêàåò ÷åðåç 60-90 ìèí. ïîñëå çàñûïàíèÿ è ïðîäîëæàåòñÿ 4-6 ìèí. Çàòåì ôàçû áûñòðîãî ñíà ïîâòîðÿþòñÿ âñå ÷àùå è ïðîäîëæàþòñÿ äîëüøå. Ñóììàðíàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü áûñòðûõ ôàç ñîñòàâëÿåò îêîëî 25 % âðåìåíè íî÷íîãî ñíà. Ó æèâîòíûõ, èñêóññòâåííî ëèøàåìûõ áûñòðîãî ñíà, ðàçâèâàþòñÿ ðàññòðîéñòâà ïîâåäåíèÿ íåâðîòè÷åñêîãî òèïà. Ìíîãèå ñíîòâîðíûå ñðåäñòâà íàðóøàþò ôàçîâóþ ñòðóêòóðó ñíà, îòäàëÿÿ íàñòóïëåíèå ïåðâîé ôàçû, ñîêðàùàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü ïîñëåäóþùèõ è îáùóþ ïðîäîëæèòåëüíîñòü ïàðàäîêñàëüíîãî ñíà. Ñïîñîáíîñòü íàðóøàòü ôàçîâóþ ñòðóêòóðó ñíà íàèìåíåå âûðàæåíà ó àëèôàòè÷åñêèõ è áåíçîäèàçåïèíîâûõ, íàèáîëåå - ó áàðáèòóðîâûõ ñíîòâîðíûõ, îñîáåííî òåõ, êîòîðûå ìåäëåííî ýëèìèíèðóþò, íàïð., ôåíîáàðáèòàëà. Ïîñëåäíèé â íàñòîÿùåå âðåìÿ íå ïðèìåíÿåòñÿ â êà÷åñòâå ñíîòâîðíîãî. Äàæå ïðèìåíåíèå ýòàìèíàëàíàòðèÿ, âðåìÿ ïîëóýëèìèíàöèè êîòîðîãî îêîëî 30 ÷àñîâ, à ïðîäîëæèòåëüíîñòü ñíîòâîðíîãî äåéñòâèÿ - 6-8 ÷àñîâ, âûçûâàåò ôåíîìåí ïîñëåäåéñòâèÿ: âÿëîñòü, èíåðòíîñòü ïîñëå ïðîáóæäåíèÿ, ïðèòóïëåíèå âíèìàíèÿ, ñíèæåíèå ïñèõîìîòîðíîé àêòèâíîñòè, îùóùåíèå ðàçáèòîñòè. Îòìåíà áàðáèòóðîâûõ ñíîòâîðíûõ ïîñëå íåñêîëüêèõ äíåé ïðèìåíåíèÿ ìîæåò âûçâàòü ôåíîìåí îòäà÷è, ïðîÿâëÿþùèéñÿ ÷àñòûìè ïðîáóæäåíèÿìè, îáèëèåì ñíîâèäåíèé, íî÷íûìè êîøìàðàìè. Îáùàÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòü áûñòðîãî ñíà â ýòîì ñëó÷àå ïðåâûøàåò îáû÷íóþ. Ôåíîìåí îòäà÷è ìîæåò íàáëþäàòüñÿ òàêæå ïîñëå äëèòåëüíîãî ïðèìåíåíèÿ áåíçîäèàçåïèíîâûõ è àëèôàòè÷åñêèõ ñíîòâîðíûõ ñðåäñòâ, íî ÿâëåíèÿ ïîñëåäåéñòâèÿ ïðè èõ íàçíà÷åíèè âûðàæåíû ñëàáî èëè îòñóòñòâóþò. Îíè òåì ñèëüíåå âûðàæåíû, ÷åì áîëüøå âðåìÿ ïîëóýëèìèíàöèè âåùåñòâà: íèòðàçåïàì (Ò 1/2 =26 ÷àñ), ðåëàíèóì (10-20 ÷àñ), çîïèêëîí (3,56 ÷àñ), òðèàçîëàì (2-5,5 ÷àñ), çîëïèäåì (Ò 1/2=2,4), íî ìàëî çàâèñÿò îò ïðîäîëæèòåëüíîñòè èõ ñíîòâîðíîãî äåéñòâèÿ, êîòîðàÿ ñîñòàâëÿåò 6-8 ÷àñîâ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ñîí ðàññìàòðèâàåòñÿ íå êàê ïàññèâíîå ñîñòîÿíèå ÖÍÑ, íî êàê àêòèâíûé ïðîöåññ. Äëÿ åãî ðàçâèòèÿ íåîáõîäèìî âîçáóæäåíèå 110 ãèïíîãåííûõ çîí ìîçãà (îïèñàíû â 40-å ãîäû Ãåññîì è Ë.À. Îðáåëè êàê îáëàñòè ãèïîòàëàìóñà, ýëåêòðè÷åñêîå ðàçäðàæåíèå êîòîðûõ âûçûâàåò ñîí ó æèâîòíûõ). Ïî ñîâðåìåííûì ïðåäñòàâëåíèÿì ìåäëåííîâîëíîâîé ñîí äåéñòâèòåëüíî ðàçâèâàåòñÿ ïðè âîçáóæäåíèè äëèííîàêñîííûõ ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ âåíòðîëàòåðàëüíîé ïðåîïòè÷åñêîé îáëàñòè (ÂËÏÎ) ïåðåäíåãî ãèïîòàëàìóñà.  ñîñòîÿíèè áîäðñòâîâàíèÿ èõ ôóíêöèÿ òîíè÷åñêè óãíåòàåòñÿ íîðàäðåíåðãè÷åñêèìè íåéðîíàìè ãîëóáîãî ïÿòíà (ÃÏ). Ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ïîñëåäíèõ ïðèâîäèò ê âîçáóæäåíèþ ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ÂËÏÎ. Âîçáóæäàÿñü, ýòè íåéðîíû âûçûâàþò ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîå òîðìîæåíèå íåðâíûõ êëåòîê ÃÏ, ÿäåð øâà ñðåäíåãî ìîçãà (ßØÑÌ), ãèñòàìèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ òóáåðîìàìèëëÿðíîãî ÿäðà (ÒÌß), óìåíüøàÿ èõ àêòèâèðóþùåå âëèÿíèå íà ñòðóêòóðû ïåðåäíåãî ìîçãà. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàçâèòèåì ìåäëåííîâîëíîâîãî ñíà. Ïàðàäîêñàëüíàÿ ôàçà ñíà íàñòóïàåò ïðè óñèëåíèè àêòèâíîñòè íåéðîíîâ ÃÏ è ðåöèïðîêíîì òîðìîæåíèè (ßØÑÌ). Óãíåòàþùåå äåéñòâèå áåíçîäèàçåïèíîâûõ ñíîòâîðíûõ íà íåðâíûå êëåòêè ìîçãà îáóñëîâëåíî óñèëåíèåì ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîãî òîðìîæåíèÿ. Ýòî ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì àëëîñòåðè÷åñêîãî ïîâûøåíèÿ ñðîäñòâà ÃÀÌÊ À ðåöåïòîðîâ (ñì. ðèñ. 8Á, ñëåâà) è óâåëè÷åíèÿ ÷àñòîòû îòêðûòèé õëîð-ïðîâîäÿùèõ êàíàëîâ ýòèõ ðåöåïòîðîâ, ÷òî âåäåò ê óñèëåíèþ ãèïåðïîëÿðèçàöèè íåéðîíîâ. Çîïèêëîí äåéñòâóåò àíàëîãè÷íî, õîòÿ ñâÿçûâàåòñÿ â èíîì, ÷åì áåíçîäèàçåïèíû, ó÷àñòêå ìîëåêóë ÃÀÌÊ À ðåöåïòîðîâ. Óñòðàíåíèåì âëèÿíèÿ ãèñòàìèíà íà íåðâíûå êëåòêè ÂËÏÎ è ïåðåäíåãî ìîçãà îáóñëîâëåíî ñíîòâîðíîå äåéñòâèå äèìåäðîëà è äðóãèõ ïðîíèêàþùèõ â ìîçã áëîêàòîðîâ Í 1 ðåöåïòîðîâ ãèñòàìèíà. Ãèñòàìèí-ñîäåðæàùèå íåéðîíû, ëîêàëèçóþùèåñÿ ïðåèìóùåñòâåííî â òóáåðîìàìèëëÿðíîé îáëàñòè ìîçãà, ïðè áåññîííèöå íàõîäÿòñÿ â ñîñòîÿíèè ïîâûøåííîé àêòèâíîñòè.  óñëîâèÿõ áëîêàäû Í 1 ðåöåïòîðîâ âëèÿíèå ãèñòàìèíà íà íåéðîíû îïîñðåäóåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ÷åðåç Í 3 ïîäòèï ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, àêòèâàöèÿ êîòîðûõ ïðîÿâëÿåòñÿ óñèëåíèåì ìåäëåííîâîëíîâîãî ñíà. Âñå ñíîòâîðíûå ñðåäñòâà íàçíà÷àþòñÿ âíóòðü. Èõ ñíîòâîðíûé ýôôåêò íàñòóïàåò ÷åðåç 20-60 ìèíóò: çîïèêëîí è òðèàçîëàì äåéñòâóþò áûñòðåå (2030 ìèí.), ÷åì íèòðàçåïàì (30- 60 ìèí.), íî ïðîäîëæèòåëüíîñòü ñíîòâîðíîãî äåéñòâèÿ ñîñòàâëÿåò 6-8 ÷àñîâ. Äëèòåëüíîå ñèñòåìàòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå ñíîòâîðíûõ ñðåäñòâ íåöåëåñîîáðàçíî, ò.ê. ê íèì ðàçâèâàåòñÿ ïðèâûêàíèå. Ê áåíçîäèàçåïèíàì ðàçâèâàåòñÿ ïñèõè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü (îáû÷íî â ôîðìå áåññîííèöû ïðè îòñóòñòâèè ñíîòâîðíîãî), ê áàðáèòóðàòàì - ôèçè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü ñ ÿâëåíèÿìè âîçäåðæàíèÿ â âèäå ïñèõè÷åñêèõ è ñîìàòè÷åñêèõ íàðóøåíèé. Ñíîòâîðíûå ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ áåññîííèöû ñ íàðóøåíèÿìè çàñûïàíèÿ èëè ñíà, â êà÷åñòâå óñïîêàèâàþùèõ (ñì. 2.2) è â êà÷åñòâå ïðîòèâîñóäîðîæíûõ (ñì. 5) ñðåäñòâ. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Nitrazepamum â òàáë. ïî 0,005 (5 ìã) è ïî 0,01 (10 ìã). Triazolam (Halcion) â òàáë. ïî 0,0005 (0,5 ìã) è ïî 0,00025 (0,25 ìã). Zopiclonum (Imovan) â òàáë. ïî 0,0075 (7,5 ìã). Donormilum (Doxylamine succinas) â òàáë. ïî 0,015 (15 ìã). 111 7. ÝÒÈËÎÂÛÉ ÀËÊÎÃÎËÜ Ýòèëîâûé àëêîãîëü ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü êàê óñïîêàèâàþùåå è ñíîòâîðíî-íàðêîòè÷åñêîå ñðåäñòâî.  äîçàõ, ñîçäàþùèõ â êðîâè êîíöåíòðàöèþ 0,25-0,3 % àëêîãîëü âûçûâàåò ñîí, ò.å. ïîòåðþ ñîçíàíèÿ, óãíåòåíèå ðåôëåêñîâ, ñíèæåíèå ìûøå÷íîãî òîíóñà ïðè ðîâíîì è ãëóáîêîì äûõàíèè. Îäíàêî, êàê ñíîòâîðíîå îí íå ìîæåò íàéòè ïðèìåíåíèÿ, òàê êàê ôàçå ñíîòâîðíîãî äåéñòâèÿ ïðåäøåñòâóåò ôàçà ýéôîðèè: õîðîøåãî íàñòðîåíèÿ, áåççàáîòíîñòè, äâèãàòåëüíîé ðàñòîðìîæåííîñòè, áîëòëèâîñòè; íàðóøàåòñÿ êîîðäèíàöèÿ äâèæåíèé. Ýòîé ñòàäèè ïðåäøåñòâóåò ñòàäèÿ ñåäàòèâíîãî äåéñòâèÿ, ïðîÿâëÿþùàÿñÿ ïîäàâëåíèåì ðàçäðàæèòåëüíîñòè, óñòðàíåíèåì äóøåâíîãî íàïðÿæåíèÿ. Âñå ýòè ñòàäèè ìîæíî íàáëþäàòü â ÷èñòîì âèäå, óâåëè÷èâàÿ äîçû âîäêè ñ 50 ìë (ñîîòâåòñòâóåò ñîäåðæàíèþ 0,05 % àëêîãîëÿ â êðîâè) äî 100-150ìë (0,1-0,15 %) è 250-300ìë(0,25-0,3 %). Ñïîñîáíîñòü àëêîãîëÿ âûçûâàòü ñîñòîÿíèå ýéôîðèè ïîáóæäàåò ìíîãèõ ëþäåé èñïîëüçîâàòü åãî ïîâòîðíî, ÷òîáû âðåìÿ îò âðåìåíè óõîäèòü, îòäàëÿòüñÿ îò ðåàëüíîé äåéñòâèòåëüíîñòè ñ å¸ íåóñòðîåííîñòüþ è çàáîòàìè (ëåãêî íà ñåðäöå ñòàëî, çàáîò êàê íå áûâàëî) è äëÿ îáëåã÷åíèÿ îáùåíèÿ ìåæäó ëþäüìè. Îäíàêî ïîâòîðíîå ïðèìåíåíèå àëêîãîëÿ âåäåò ê ðàçâèòèþ ôèçè÷åñêîé çàâèñèìîñòè ê ÿäó. Çàâèñèìîñòü (ïðèñòðàñòèå) ê àëêîãîëþ ïðîÿâëÿåòñÿ ñèìïòîìàìè àáñòèíåíöèè (ñëàáîñòü, ðàçáèòîñòü, ïîòëèâîñòü, òàõèêàðäèÿ, ïîâûøåíèå ÑÀÄ, ñóõîñòü âî ðòó, íàáëþäàåìûå íà ôîíå íàðóøåíèÿ ïñèõè÷åñêèõ ôóíêöèé: ðàçäðàæèòåëüíîñòè, ïîäàâëåííîãî íàñòðîåíèÿ ñ òîñêîé è òðåâîãîé, ñ èäåÿìè ñàìîîáâèíåíèÿ, îòñóòñòâèåì ðàáîòîñïîñîáíîñòè). Ýòè ÿâëåíèÿ óñòðàíÿþòñÿ ïðèåìîì àëêîãîëÿ. Òàêèì îáðàçîì âîçíèêàåò ïîòðåáíîñòü â ñèñòåìàòè÷åñêîì óïîòðåáëåíèè àëêîãîëÿ óæå íå äëÿ òîãî, ÷òîáû ïåðåæèòü ýéôîðèþ, íî ÷òîáû óñòðàíèòü ñèìïòîìû âîçäåðæàíèÿ (ñèíäðîì ïîõìåëüÿ). Îäíàêî ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì óïîòðåáëåíèè àëêîãîëÿ ðàçâèâàåòñÿ õðîíè÷åñêîå îòðàâëåíèå (àëêîãîëèçì): ñëàáååò ïàìÿòü, óõóäøàåòñÿ ìûøëåíèå, ñíèæàåòñÿ êðèòèêà ê ñâîåìó âèäó, ïîâåäåíèþ, íàñòóïàåò ìîðàëüíàÿ è ôèçè÷åñêàÿ äåãðàäàöèÿ ëè÷íîñòè. Àëêîãîëü ðàñøèðÿåò ñîñóäû, îñîáåííî àðòåðèîëû êîæè. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ îùóùåíèåì òåïëà(ñîãðåâàþùåå äåéñòâèå àëêîãîëÿ). Îäíàêî îäíîâðåìåííî óâåëè÷èâàåòñÿ òåïëîîòäà÷à è òåìïåðàòóðà òåëà, èçìåðåííàÿ, íàïðèìåð, â ïðÿìîé êèøêå, ñíèæàåòñÿ.  óìåðåííûõ äîçàõ àëêîãîëü ñòèìóëèðóåò ñåêðåòîðíóþ ôóíêöèþ æåëóäêà, ïîâûøàåò êèñëîòíîñòü è ïåðåâàðèâàþùóþ ñèëó æåëóäî÷íîãî ñîêà. Ó ëèö, ïðèíèìàþùèõ àëêîãîëü ñèñòåìàòè÷åñêè, íàïðîòèâ, íàáëþäàåòñÿ óãíåòåíèå êèñëîòî- è ïåïñèíîîáðàçóþùåé ôóíêöèè æåëóäêà, êîòîðîå ïðåäåëüíî âûðàæåíî ó áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì àëêîãîëèçìîì III ñòàäèè. 112 8. ÍÀÐÊÎÇÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Íàðêîçíûìè, èëè îáùèìè àíåñòåòèêàìè, íàçûâàþòñÿ âåùåñòâà, ïðèìåíÿåìûå äëÿ íàðêîçà. Íàðêîç - âðåìåííûé ôóíêöèîíàëüíûé ïàðàëè÷ ÖÍÑ, ñîïðîâîæäàþùèéñÿ óòðàòîé ñîçíàíèÿ, áîëåâîé è äð. âèäîâ ÷óâñòâèòåëüíîñòè, óòðàòîé ýêñòåðî-, ïðîïðèî- è íåêîòîðûõ èíòåðîöåïòèâíûõ (âåãåòàòèâíûõ) ðåôëåêñîâ è ðàññëàáëåíèåì ñêåëåòíîé ìóñêóëàòóðû ïðè ñîõðàííîñòè ôóíêöèé æèçíåííî âàæíûõ öåíòðîâ è îðãàíîâ. Íàðêîç âûçûâàþò âåùåñòâà ðàçíîãî õèìè÷åñêîãî ñòðîåíèÿ: àëèôàòè÷åñêèå è àðîìàòè÷åñêèå óãëåâîäîðîäû, èõ ãàëîèäíûå ïðîèçâîäíûå, ñïèðòû è ýôèðû, ñòåðîèäû, ãåòåðîöèêëè÷åñêèå ñîåäèíåíèÿ, à òàêæå íåêîòîðûå íåîðãàíè÷åñêèå âåùåñòâà (çàêèñü àçîòà, ñîëè ìàãíèÿ), àçîò è èíåðòíûå ãàçû, åñëè ïîñëåäíèå ïðèìåíÿþòñÿ ïîä äàâëåíèåì. Âðåìåííûé ôóíêöèîíàëüíûé ïàðàëè÷ ÖÍÑ, âûçûâàåìûé ýòèìè ðàçíîîáðàçíûìè âåùåñòâàìè, ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì íàðóøåíèÿ ìåæíåéðîííûõ ñèíàïòè÷åñêèõ ñâÿçåé. Îäíàêî êîíêðåòíûå ìåõàíèçìû, âåäóùèå ê íàðóøåíèþ ìåæíåéðîííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ó ðàçíûõ âåùåñòâ ðàçíûå. Ýòî íàõîäèò îòðàæåíèå â ìíîãî÷èñëåííûõ òàê íàçûâàåìûõ òåîðèÿõ íàðêîçà (àäñîðáöèîííàÿ, ëèïèäíàÿ, áåëêîâàÿ, êëàñòðàòíàÿ è äð.), êàæäàÿ èç êîòîðûõ îïèðàåòñÿ íà îáùèå ñâîéñòâà îãðàíè÷åííîé ãðóïïû íàðêîçíûõ âåùåñòâ è íå ìîæåò ïîýòîìó ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê óíèòàðíàÿ òåîðèÿ íàðêîçà. Ó÷èòûâàÿ, ÷òî íàèáîëåå çíà÷èòåëüíóþ ãðóïïó íàðêîçíûõ ñðåäñòâ ñîñòàâëÿþò õèìè÷åñêè ìàëî ðåàêöèîííîñïîñîáíûå âåùåñòâà è äàæå èíåðòíûå ãàçû, ðåçîííî äóìàòü î íåñïåöèôè÷åñêîì, ôàçîâîì õàðàêòåðå èõ äåéñòâèÿ (ñì. Ôàðìàêîäèíàìèêà 2.1) íà ìåìáðàíû íåðâíûõ êëåòîê. Ñïîñîáíûå ê îáðàçîâàíèþ ñëàáûõ ãèäðîôîáíûõ ñâÿçåé, ýòè âåùåñòâà àäñîðáèðóþòñÿ è ðàñòâîðÿþòñÿ â ëèïèäíîì ìàòðèêñå íåéðîíàëüíûõ ìåìáðàí, íàðóøàÿ èõ ñâîéñòâà: òåêó÷åñòü, äèýëåêòðè÷åñêèå ñâîéñòâà, èîííóþ ïðîíèöàåìîñòü.  ñâÿçè ñ ïîâûøåíèåì êðèòè÷åñêîãî óðîâíÿ äåïîëÿðèçàöèè (ÊÓÄ) ýëåêòðîâîçáóäèìîé ìåìáðàíû â ïåðâóþ î÷åðåäü íàðóøàåòñÿ ïðîöåññ ãåíåðàöèè ðàñïðîñòðàíÿþùèõñÿ ÏÄ; õèìè÷åñêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü íåðâíûõ êëåòîê ê âîçáóæäàþùèì èëè òîðìîçÿùèì ìåäèàòîðàì íå îáÿçàòåëüíî ïðè ýòîì íàðóøàåòñÿ. Áîëåå òîãî, áàðáèòóðîâûå è ñòåðîèäíûå íàðêîçíûå âåùåñòâà, ñïåöèôè÷åñêè âçàèìîäåéñòâóÿ ñ àëëîñòåðè÷åñêèìè öåíòðàìè ÃÀÌÊ À ðåöåïòîðîâ, óâåëè÷èâàþò èõ ñðîäñòâî ê ÃÀÌÊ è óñèëèâàþò ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîå òîðìîæåíèå. Íàïðîòèâ, êåòàìèí ñïåöèôè÷åñêè áëîêèðóåò èîí-ïðîâîäÿùèå êàíàëû ÍÌÄÀ/ãëóòàìàòíûõ, à áàðáèòóðàòû - ÀÌÐÀ/ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ, óñòðàíÿÿ âîçáóæäàþùåå âëèÿíèå ãëóòàìèíîâîé è àñïàðàãèíîâîé êèñëîò (âîçáóæäàþùèõ ìåäèàòîðîâ â ìíîãî÷èñëåííûõ ãëóòàìàòåðãè÷åñêèõ ñèíàïñàõ ìîçãà) íà íåðâíûå êëåòêè ÖÍÑ. Îò÷àñòè áàðáèòóðàòû, íî îñîáåííî èîíû ìàãíèÿ, íàðóøàþò ñèíàïòè÷åñêóþ ïðîâîäèìîñòü â ðåçóëüòàòå ïîäàâëåíèÿ ïðåñèíàïòè÷åñêîãî âûñâîáîæäåíèÿ ìåäèàòîðîâ. Êàê ïðàâèëî êîìáèíàöèè ýòèõ ñâîéñòâ ÿâëÿþòñÿ ìîëåêóëÿðíîé îñíîâîé ìîùíîãî óãíåòàþùåãî è ïàðàëèçóþùåãî âëèÿíèÿ íàðêîçíûõ ñðåäñòâ íà ÖÍÑ. Èõ óãíåòàþùåå äåéñòâèå íàìåðåííî óñèëèâàåòñÿ âûáîðîì òàêèõ ñïîñîáîâ ââåäåíèÿ (îáû÷íî ââîäÿòñÿ èíãàëÿöèîííî è âíóòðèâåííî),êîòîðûìè áûñòðî äîñòèãàþòñÿ âûñîêèå êîíöåíòðàöèè ýòèõ âåùåñòâ â êðîâè. 113  çàâèñèìî ñòè îò ñïî ñîáà ââåäåíèÿ íàðêîçíûå ñðåäñòâà ïîäðàçäåëÿþò íà èíãàëÿöèîííûå íåèíãàëÿöèîííûå à).Ëåòó÷èå æèäêîñòè à). Áàðáèòóðîâûå Aether pro narcosi Hexenalum Phthorothamum Thiopenthalum-natrium á).Íàðêîçíûå ãàçû á). Íåáàðáèòóðîâûå Cyclopropanum Propanididum (Sombrevin) Nitrogeninum oxydulatum Predionum pro injectionibus (çàêèñü àçîòà) (Viadril) Ketaminum (Ketalar, Kalipsol) Natrii oxybutyras 8.1. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÈÍÃÀËßÖÈÎÍÍÛÕ ÍÀÐÊÎÇÍÛÕ ÑÐÅÄÑÒ Ëåòó÷èå æèäêîñòè îáëàäàþò ìåñòíûì îõëàæäàþùèì è ïðîòèâîìèêðîáíûì äåéñòâèåì, à íåêîòîðûå (ýôèð, òðèõëîðýòèëåí) òàêæå ðàçäðàæàþùèì. Ðàçäðàæàÿ îêîí÷àíèÿ ÷óâñòâèòåëüíûõ íåðâîâ ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ýôèð âûçûâàåò ðÿä íåæåëàòåëüíûõ ðåôëåêñîâ: óìåíüøàåòñÿ ÷àñòîòà è ãëóáèíà äûõàòåëüíûõ äâèæåíèé (âîçìîæåí ðåôëåêòîðíûé ïàðàëè÷ äûõàíèÿ), çàìåäëÿåòñÿ ðèòì ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé (èíîãäà âðåìåííàÿ îñòàíîâêà ñåðäöà), ðàçâèâàåòñÿ ðåôëåêòîðíûé ñïàçì áðîíõîâ. Ïîïàäàÿ ñî ñëþíîé â æåëóäîê è ðàçäðàæàÿ ñëèçèñòóþ æåëóäêà, ýôèð ìîæåò âûçâàòü ðâîòó. ×òîáû èçáåæàòü áîëüøèíñòâà ýòèõ îñëîæíåíèé, ïðåäïî÷òèòåëüíåå èñïîëüçîâàòü íå ìàñî÷íûé, à èíòóáàöèîííûé íàðêîç. Îäíàêî è ïðè èíòóáàöèîííîì íàðêîçå âîçíèêàåò áðîíõîñïàçì è ïîíèæåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ. Ðåçîðáòèâíîå äåéñòâèå èíãàëÿöèîííûõ íàðêîçíûõ ñðåäñòâ ðàçâèâàåòñÿ ïî ìåðå äîñòèæåíèÿ äîñòàòî÷íûõ èõ êîíöåíòðàöèé â êðîâè (òàáë. 12) è â ìîçãå. Ïîýòîìó ñîäåðæàíèå ëþáîãî íàðêîçíîãî âåùåñòâà â èíãàëèðóåìîé ãàçîâîé ñìåñè äîëæíî áûòü äîñòàòî÷íûì (òàáë. 13) äëÿ íàñûùåíèÿ êðîâè. Êîíöåíòðàöèè ëèïîôèëüíûõ íàðêîçíûõ âåùåñòâ â ìîçãå â 1,5-2,5 ðàçà âûøå, ÷åì â êðîâè, íî â ðàçíûõ îáðàçîâàíèÿõ ìîçãà ñîçäàþòñÿ îäèíàêîâûå èõ êîíöåíòðàöèè. Ðåçîðáòèâíîå äåéñòâèå èíãàëÿöèîííûõ íàðêîçíûõ ñðåäñòâ ïðîòåêàåò â 4 ñòàäèè: àíàëüãåçèè, âîçáóæäåíèÿ, õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà è ïðîáóæäåíèÿ. Ïîñëåäíÿÿ ñòàäèÿ ïðè ïåðåäîçèðîâêå - ñòàäèÿ ïàðàëè÷åé, ò.ê. â ýòîì ñëó÷àå ðàçâèâàåòñÿ ïàðàëè÷ äûõàòåëüíîãî è ñîñóäîäâèãàòåëüíîãî öåíòðà. Ñòàäèÿ íàçûâàåòñÿ òàêæå àãîíàëüíîé. Ñòàäèéíîñòü äåéñòâèÿ îáóñëîâëåíà íåîäèíàêîâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ðàçíûõ îòäåëîâ ìîçãà ê íàðêîçíûì âåùåñòâàì. Âíà÷àëå íàáëþäàåòñÿ óãíåòåíèå ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè êîðû áîëüøèõ ïîëóøàðèé è, âîçìîæíî, íàðóøåíèå ñèíàïòè÷åñêîé ïåðåäà÷è â ïóòÿõ ïðîâåäåíèÿ áîëåâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè. Ïîýòîìó ñòàäèÿ àíàëüãåçèè ïðîÿâëÿåòñÿ óòðàòîé áîëåâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè è ñîçíàíèÿ. Ïîñëåäóþùèé ïàðàëè÷ êîðû ìîçãà óñòðàíÿåò åå òîðìîçÿùåå âëèÿíèå íà ïîäêîðêîâûå îáðàçîâàíèÿ, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì èõ (ïðåèìóùåñòâåííî ñðåäíåãî ìîçãà è ãèïîòàëàìóñà) àêòèâíîñòè è ïðîÿâëÿåòñÿ â ôîðìå âîçáóæäåíèÿ: ìûøöû ëèöà è òåëà íàïðÿæåíû, 114 Òàáëèöà 12 Ø èðîòà íàðêîòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ëåòó÷èõ æèäêîñòåé Í àðêîçíîå ñðåäñòâî Ýôèð äëÿ íàðêîçà Ôòîðîòàí Êîíöåíòðàöèÿ â êðîâè (ìã%) 2. Ñòàäèÿ 1. Ñòàäèÿ ïàðàëè÷åé õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà 140 200 15 35 Ø èðîòà íàðêîçíîãî äåéñòâèÿ â ìã% â % îò 1 60 42 20 133 Òàáëèöà 13 Õàðàêòåðèñòèêè èíãàëÿöèîííûõ íàðêîçíûõ ñðåäñòâ ÑÐÅÄÑÒ ÂÎ Ôòîðîòàí Ýôèð Öèêëîïðîïàí Àçîòà çàêèñü Äëÿ äîñòèæåíèÿ ñòàäèè õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà íåîáõîäèìû Êîíöåíòðàâðåìÿ (ìèí) öèÿ â ãàç. ñìåñè, îá% 3-4 3-4 Ïðîäîëæèòåëüíîñòü ñòàäèé ( ìèí ) ïðîáóæäåíèÿ 10-15 Ïîñòíàðêîçíîé äåïðåññèè 40-60 4-12 25-35 10-20 2-3 40-60 5-10 3-4 ÷àñà 20-30 îê. 95 1-2 2-3 10-15 íî íàáëþäàþòñÿ íåïðîèçâîëüíûå äâèæåíèÿ êîíå÷íîñòåé è òåëà, ðåôëåêñû (ñî ñëèçèñòûõ, ìûøö, ñóõîæèëèé) óñèëåíû. Èìåííî â ñòàäèþ âîçáóæäåíèÿ ëåãêî âîçíèêàþò ðåôëåêñû, îáóñëîâëåííûå ðàçäðàæàþùèì äåéñòâèåì ýôèðà íà ñëèçèñòûå îáîëî÷êè äûõàòåëüíûõ ïóòåé, æåëóäêà. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü ýòîé ñòàäèè íàèáîëüøàÿ ïðè ýôèðíîì íàðêîçå è ïðàêòè÷åñêè îòñóòñòâóåò ïðè ïðàâèëüíîì íàðêîòèçèðîâàíèè öèêëîïðîïàíîì è çàêèñüþ àçîòà (òàáë. 13). Ïðè íàðóøåíèè ìåæíåéðîííîé ïåðåäà÷è íå òîëüêî íà óðîâíå ïåðåäíåãî ìîçãà, íî òàêæå ñðåäíåãî è ñïèííîãî, ðàçâèâàåòñÿ ñòàäèÿ õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà ñ ïðèñóùèìè åé ïðèçíàêàìè: îòñóòñòâèåì ñîçíàíèÿ, áîëåâîé è äðóãèõ âèäîâ ÷óâñòâèòåëüíîñòè, ðàññëàáëåíèåì ñêåëåòíûõ ìûøö, óòðàòîé ýêñòåðî-, ïðîïðèîöåïòèâíûõ è ÷àñòè÷íî èíòåðîöåïòèâíûõ ðåôëåêñîâ. Îäíèì èç ïîñëåäíèõ èñ÷åçàåò ðîãîâè÷íûé ðåôëåêñ (2-îé óðîâåíü ñòàäèè õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà) è ïîñëåäíèì - çðà÷êîâûé (3-èé óðîâåíü ýòîé ñòàäèè); îäíàêî çðà÷êè îñòàþòñÿ ñóæåííûìè. Ãëóáîêèé íàðêîç (3-èé óðîâåíü) äîñòàòî÷åí äëÿ ïðîèçâîäñòâà áîëüøèíñòâà õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâ, íî íà ðàçíûõ ýòàïàõ ãëóáèíà íàðêîçà ìîæåò ëåãêî ðåãóëèðîâàòüñÿ îò ïîâåðõíîñò115 íîãî (1-ûé óðîâåíü) è ë¸ãêîãî (2-îé óðîâåíü) äî ñâåðõãëóáîêîãî (4-ûé óðîâåíü) ïîñðåäñòâîì èçìåíåíèÿ ñîäåðæàíèÿ íàðêîçíîãî âåùåñòâà âî âäûõàåìîé ãàçîâîé ñìåñè. Óïðàâëÿåìîñòü ãëóáèíîé èíãàëÿöèîííîãî íàðêîçà ÿâëÿåòñÿ âàæíûì åãî êà÷åñòâîì. Ôóíêöèÿ æèçíåííî âàæíûõ öåíòðîâ ïðîäîëãîâàòîãî ìîçãà â ñòàäèþ õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà óãíåòåíà.  ñâÿçè ñ ýòèì äûõàíèå óðåæàåòñÿ è ñòàíîâèòñÿ ìåíåå ãëóáîêèì, ÑÀÄ îêàçûâàåòñÿ ñíèæåííûì, íî ïîääåðæèâàåòñÿ íà ñòàáèëüíîì óðîâíå. Îñîáåííî ñèëüíîå ñíèæåíèå ÑÀÄ, à òàêæå çàìåäëåíèå ðèòìà ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé âûçûâàåò ôòîðîòàí. Ïðè íàðêîçå çàêèñüþ àçîòà ÑÀÄ, íàïðîòèâ, ïîâûøåíî. Ïî ïðåêðàùåíèè ââåäåíèÿ èíãàëÿöèîííûõ íàðêîçíûõ âåùåñòâ îíè âûäåëÿþòñÿ ëåãêèìè è ïî ìåðå ñíèæåíèÿ èõ êîíöåíòðàöèè â ìîçãå è êðîâè ïîÿâëÿåòñÿ ìûøå÷íûé òîíóñ, ðåôëåêñû, ñîçíàíèå. Ñòàäèÿ ïðîáóæäåíèÿ çàòÿæíàÿ ïðè ýôèðíîì è ñàìàÿ êîðîòêàÿ ïðè íàðêîçå çàêèñüþ àçîòà. Îäíàêî äëÿ ïîëíîãî âîññòàíîâëåíèÿ ôóíêöèé ãîëîâíîãî ìîçãà â ïîñòíàðêîçíîì ïåðèîäå íåîáõîäèìî äîïîëíèòåëüíîå âðåìÿ. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü ïîñòíàðêîçíîé äåïðåññèè ðàçëè÷íà äëÿ ðàçíûõ íàðêîçíûõ ñðåäñòâ (òàáë. 13). Ïðè ïåðåäîçèðîâêå ýòèõ ñðåäñòâ íàñòóïàåò ïàðàëè÷ äûõàòåëüíîãî, à çàòåì ñîñóäîäâèãàòåëüíîãî öåíòðà, ïðåêðàùåíèå äûõàíèÿ è ïàäåíèå ÑÀÄ. Ââèäó íàðóøåíèÿ êðîâîñíàáæåíèÿ ïðåêðàùàåòñÿ äåÿòåëüíîñòü ñåðäöà. Âîçíèêøàÿ àñôèêñèÿ ñîïðîâîæäàåòñÿ ðåçêèì ðàñøèðåíèåì çðà÷êîâ (àãîíàëüíàÿ ñòàäèÿ). Âåðîÿòíîñòü ïåðåäîçèðîâêè òåì áîëüøå, ÷åì ìåíüøå øèðîòà íàðêîçíîãî äåéñòâèÿ íàðêîòèçèðóþùåãî ñðåäñòâà. Øèðîòà íàðêîçíîãî äåéñòâèÿ ìîæåò áûòü îöåíåíà ñîïîñòàâëåíèåì êîíöåíòðàöèè (â èíãàëèðóåìîé ãàçîâîé ñìåñè èëè â êðîâè), ïðè êîòîðûõ íàáëþäàåòñÿ ïàðàëè÷ äûõàíèÿ è äîñòèãàåòñÿ 2-3-èé óðîâíè õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà. Òàê, ýôèð âûçûâàåò ïàðàëè÷ äûõàíèÿ ïðè êîíöåíòðàöèè (â êðîâè),êîòîðàÿ ëèøü íà 42 % ïðåâûøàåò êîíöåíòðàöèþ, âûçûâàþùóþ õèðóðãè÷åñêèé íàðêîç. Ó ôòîðîòàíà ïàðàëèçèðóþùàÿ äûõàíèå êîíöåíòðàöèÿ â 2,3 ðàçà âûøå, ÷åì âûçûâàþùàÿ ñòàäèþ õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà (òàáë. 12). Äðóãèì ôàêòîðîì, óâåëè÷èâàþùèì îïàñíîñòü ïåðåäîçèðîâêè, ÿâëÿåòñÿ ñêîðîñòü âûâåäåíèÿ íàðêîçíîãî âåùåñòâà, ò.å. ïðîäîëæèòåëüíîñòü ñòàäèè ïðîáóæäåíèÿ. Ïî ýòîìó êðèòåðèþ íàèìåíüøóþ îïàñíîñòü ïðåäñòàâëÿåò íàðêîç çàêèñüþ àçîòà. Îäíàêî ýòîò íàðêîç ìîæåò áûòü äîñòèãíóò ïðè èíãàëÿöèîííîì ââåäåíèè ñìåñè, ñîäåðæàùåé 95 % àçîòà çàêèñè è 5 % êèñëîðîäà, ÷òî íåâîçìîæíî èç-çà ðàçâèâàþùåéñÿ àñôèêñèè. Ïðàêòè÷åñêè âîçìîæíî èñïîëüçîâàòü ëèøü ñìåñü, ñîäåðæàùóþ 80 % àçîòà çàêèñè è 20 % êèñëîðîäà, íî â òàêîé êîíöåíòðàöèè çàêèñü àçîòà íå âûçûâàåò äîñòàòî÷íîé ãëóáèíû íàðêîçà (íå óòðà÷èâàþòñÿ ìíîãèå ðåôëåêñû, íå ðàññëàáëÿåòñÿ ìóñêóëàòóðà). Äðóãèì èíãàëÿöèîííûì íàðêîçíûì ñðåäñòâàì ïðèñóùè ñâîè íåäîñòàòêè. Ïðè íàðêîçå ýôèðîì ñëèøêîì çàòÿæíûå ñòàäèÿ âîçáóæäåíèÿ, ñòàäèÿ ïðîáóæäåíèÿ è ïîñòíàðêîçíûé ïåðèîä (òàáë. 13). Åãî ðàçäðàæàþùåå äåéñòâèå ÿâëÿåòñÿ ÷àñòîé ïðè÷èíîé ïîñëåîïåðàöèîííûõ ïíåâìîíèé. Îí îêàçûâàåò ïîâðåæäàþùåå âëèÿíèå íà ïî÷êè (àëüáóìèíóðèÿ - îäèí èç ñèìïòîìîâ ýòîãî âëèÿíèÿ) è, õîòÿ è ðåäêî, ïîâðåæäàåò ïå÷åíü (ïîñëåíàðêîçíàÿ æåëòóõà). Áîëåå âûðàæåííîå òîêñè÷åñêîå âëèÿíèå íà ïî÷êè îêàçûâàåò ôòîðîòàí, êîòîðûé âûçûâàåò òàêæå çíà÷èòåëüíóþ ãèïîòåíçèþ è îáëàäàåò àðèòìîãåííûì äåéñòâèåì, îáóñëîâëåííûì ïîâûøåíèåì ÷óâñòâèòåëüíîñòè ìèîêàðäà ê àä116 ðåíàëèíó (êðîâè). Ïî òîé æå ïðè÷èíå öèêëîïðîïàí âûçûâàåò ñåðäå÷íûå àðèòìèè âïëîòü äî ôèáðèëëÿöèè æåëóäî÷êîâ. Îòñóòñòâèå èäåàëüíîãî èíãàëÿöèîííîãî íàðêîçíîãî ñðåäñòâà, çàñòàâëÿåò ïðèáåãàòü ê êîìáèíèðîâàííîìó (ñì. 8.3) è ïîòåíöèðîâàííîìó íàðêîçó (ñì. 8.4), à òàêæå èñïîëüçîâàòü íåèíãàëÿöèîííûå íàðêîçíûå âåùåñòâà. 8.2. ÍÅÈÍÃÀËßÖÈÎÍÍÛÅ ÍÀÐÊÎÇÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ñðåäñòâà äëÿ íåèíãàëÿöèîííîãî íàðêîçà îáû÷íî ââîäÿò âíóòðèâåííî, èíîãäà âíóòðèìûøå÷íî è î÷åíü ðåäêî âíóòðü (íàòðèÿ îêñèáóòèðàò) èëè ðåêòàëüíî (íàðêîëàíîâûé íàðêîç). Èäåÿ âíóòðèâåííîãî íàðêîçà ïðèíàäëåæèò àêàä. Í.Ï. Êðàâêîâó, ñîçäàâøåìó äëÿ ýòèõ öåëåé ãåäîíàë, è àêàä. Ñ.Ð. Ôåäîðîâó, ïðèìåíèâøåìó åãî â õèðóðãè÷åñêîé ïðàêòèêå. Ñîâðåìåííûå íåèíãàëÿöèîííûå íàðêîçíûå ñðåäñòâà îòëè÷àþòñÿ äðóã îò äðóãà ðàçíîé ñòåïåíüþ óãíåòàþùåãî âëèÿíèÿ íà ÖÍÑ, ñêîðîñòüþ ðàçâèòèÿ è ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ íàðêîçíîãî äåéñòâèÿ (òàáë. 14). Âûçûâàåìûé èìè íàðêîç ïðîòåêàåò â òðè ñòàäèè (ãèïíîòè÷åñêóþ, õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà è ïðîáóæäåíèÿ); ÿâëåíèé âîçáóæäåíèÿ îíè íå âûçûâàþò. Ïðîïàíèäèä ââîäèòñÿ âíóòðèâåííî â âèäå 5 % ðàñòâîðà ñòðóéíî áûñòðî (ïðè ìåäëåííîì ââåäåíèè íàðêîç ìîæåò íå ðàçâèòüñÿ) è âûçûâàåò íàðêîç íà èãëå èëè ÷åðåç 30- 40 ñåêóíä. Îí áûñòðî ãèäðîëèçóåòñÿ ïñåâäîõîëèíýñòåðàçîé ïëàçìû êðîâè è ïîýòîìó ïðîäîëæèòåëüíîñòü íàðêîçà ñîñòàâëÿåò 3-5 ìèíóò. Ïîëíîå âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèé ÖÍÑ íàáëþäàåòñÿ óæå ÷åðåç 20-30 ìèíóò. Åãî ïðèìåíÿþò ïðè ïðîèçâîäñòâå êðàòêîâðåìåííûõ õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâ è äëÿ ââîäíîãî íàðêîçà. Òèîïåíòàë-íàòðèé ââîäÿò âíóòðèâåííî ìåäëåííî (1-2 ìë/ìèí), ïîñêîëüêó ïðè áûñòðîì ââåäåíèè âîçìîæåí ïàðàëè÷ äûõàòåëüíîãî öåíòðà. Ïî ìåðå ââåäåíèÿ ðàçâèâàåòñÿ ãèïíîòè÷åñêàÿ (ñíîòâîðíàÿ) ôàçà, ïåðåõîäÿùàÿ â ñòàäèþ õèðóðãè÷åñêîãî íàðêîçà, êîòîðàÿ ïðîäîëæàåòñÿ 20-30 ìèí. Ñîçíàíèå âîçâðàùàåòñÿ ñïóñòÿ åùå 5-10 ìèí., íî äî ïîëíîãî âîññòàíîâëåíèÿ ôóíêöèé ÖÍÑ íåîáõîäèìî 1,5-2 ÷àñà. Êðàòêîâðåìåííîñòü íàðêîçà îáúÿñíÿåòñÿ áûñòðûì äåïîíèðîâàíèåì òèîïåíòàëà æèðîâîé òêàíüþ, à ïðîäîëæèòåëüíîñòü ïîñòíàðêîçíîãî ïåðèîäà - ïîñòåïåííîé èíàêòèâàöèåé â ïå÷åíè. Ìî- Õàðàêòåðèñòèêè íåèíãàëÿöèîííûõ íàðêîçíûõ ñðåäñòâ ÑÐÅÄÑÒÂÎ Ïðîïàíèäèä Òèîïåíòàëíàòðèé Êåòàìèí Ïðåäèîí Íàòðèÿ îêñèáóòèðàò Äîçà ìã/êã ìàññû òåëà Òàáëèöà 14 Ïðîäîëæèòåëüíîñòü, ìèí ãèïíîòè÷åñêîé ñòàäèè ñòàäèè ôàçû õèðóðãè÷åñê.íàðêîçà ïðîáóæäåíèÿ 5-10, â/â 0,5 3-5 2-3 8-10 â/â 1-3 20 - 30 5 - 10 2, â/â 6, â/ì 10-20, â/â 1-2 6-8 3-5 10 - 15 30 - 40 30 - 40 5 - 15 15 - 25 15 - 20 60-120, â/â 20 - 30 90 - 200 30 - 40 117 æåò íàðóøàòü ôóíêöèþ ïå÷åíè, âûçûâàåò ãèïîòåíçèþ è àðèòìèè (ñèíäðîì WPW). Îáëàäàåò ìàëîé øèðîòîé íàðêîçíîãî äåéñòâèÿ, âûðàæåííûì óãíåòàþùèì âëèÿíèåì íà äûõàòåëüíûé öåíòð. Íàïðîòèâ, ïðåäèîí è íàòðèÿ îêñèáóòèðàò íà äûõàíèå, êðîâîîáðàùåíèå è ôóíêöèþ ïàðåíõèìàòîçíûõ îðãàíîâ ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íå îêàçûâàþò. Ââèäó íå áûñòðî íàñòóïàþùåãî, íî ïðîäîëæèòåëüíîãî äåéñòâèÿ îêñèáóòèðàò ïðèìåíÿþò äëÿ áàçèñíîãî (ôîíîâîãî) íàðêîçà. Êåòàìèí âíóòðèâåííî èñïîëüçóþò äëÿ ââîäíîãî, à âíóòðèìûøå÷íî (â óâåëè÷åííîé äîçå, ñì. òàáë. 14) ââîäÿò äëÿ áàçèñíîãî íàðêîçà. Êåòàìèí ÿâëÿåòñÿ âåùåñòâîì, âûçûâàþùèì íå ñòîëüêî íàðêîç, ñêîëüêî äèññîöèàòèâíóþ àíåñòåçèþ. Åãî ââåäåíèå íå âûçûâàåò óòðàòû ðåôëåêñîâ è ðàññëàáëåíèÿ ìûøö, íî âûçûâàåò ïîòåðþ áîëåâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè è ñîçíàíèÿ; ÑÀÄ ïîâûøàåòñÿ, ïóëüñ ó÷àùàåòñÿ.  ïîñòíàðêîçíîì ïåðèîäå ÷àñòî âîçíèêàþò êîøìàðíûå ñíîâèäåíèÿ, ãàëëþöèíàöèè, ïñèõîìîòîðíîå âîçáóæäåíèå. Âûçûâàåìàÿ êåòàìèíîì àíàëüãåçèÿ ïðîäîëæàåòñÿ ïî îêîí÷àíèè íàðêîçà áîëåå 6 ÷àñîâ. 8.3. ÊÎÌÁÈÍÈÐÎÂÀÍÍÛÉ ÍÀÐÊÎÇ Êîìáèíèðîâàííûé íàðêîç îñíîâàí íà ñîâìåñòíîì è (èëè) ïîñëåäîâàòåëüíîì ïðèìåíåíèè èíãàëÿöèîííîãî íàðêîçíîãî ñðåäñòâà ñ äðóãèìè èíãàëÿöèîííûìè èëè íåèíãàëÿöèîííûìè íàðêîçíûìè âåùåñòâàìè. Ðàçëè÷àþò òðè ðàçíîâèäíîñòè êîìáèíèðîâàííîãî íàðêîçà : ñìåøàííûé, ââîäíûé è áàçèñíûé (ôîíîâûé). Ïðè ñìåøàíîì íàðêîçå èñïîëüçóþò ñìåñü äâóõ è áîëåå èíãàëÿöèîííûõ íàðêîçíûõ âåùåñòâ ñ öåëüþ âçàèìíîé êîððåêöèè èõ îòðèöàòåëüíûõ ñâîéñòâ. Íàïðèìåð, ïðè ñîâìåñòíîì ïðèìåíåíèè àçîòà çàêèñè è ôòîðîòàíà, ïîñëåäíèé îáåñïå÷èâàåò ïîäàâëåíèå ðåôëåêñîâ è ðàññëàáëåíèå ñêåëåòíûõ ìûøö, êîòîðûå íå äîñòèãàþòñÿ ïðè ìîíîíàðêîçå çàêèñüþ àçîòà. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, ïðè íàðêîçå óêàçàííîé ñìåñüþ òðåáóåòñÿ íåáîëüøîå êîëè÷åñòâî ôòîðîòàíà, êîòîðûé ïðè ýòîì íå ïîâðåæäàåò ïàðåíõèìàòîçíûõ îðãàíîâ, íå âûçûâàåò ãèïîòåíçèè è ñåðäå÷íûõ àðèòìèé. Ââîäíûé íàðêîç - íåèíãàëÿöèîííûé íàðêîç, ïî ïðîäîëæèòåëüíîñòè äîñòàòî÷íûé äëÿ ïðîèçâîäñòâà èíòóáàöèè è ïåðåõîäà íà èíãàëÿöèîííûé íàðêîç, êîòîðûé â îòëè÷èå îò íåèíãàëÿöèîííîãî ÿâëÿåòñÿ óïðàâëÿåìûì (ñì. âûøå). Ïîìèìî ýòîãî ââîäíûé íàðêîç ïðåäîòâðàùàåò ñòàäèþ âîçáóæäåíèÿ è äðóãèå íåæåëàòåëüíûå ÿâëåíèÿ, êîòîðûå èìåþò ìåñòî â íà÷àëüíîì ïåðèîäå èíãàëÿöèîííîãî íàðêîçà. Äëÿ ââîäíîãî íàðêîçà èñïîëüçóþòñÿ íåèíãàëÿöèîííûå íàðêîçíûå ñðåäñòâà ñ áûñòðî ðàçâèâàþùèìñÿ ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè äåéñòâèåì: ïðîïàíèäèä, òèîïåíòàë-íàòðèé, êåòàìèí, ðåæå ïðåäèîí. Áàçèñíûé íàðêîç îñíîâàí íà ïðèìåíåíèè íåèíãàëÿöèîííîãî íàðêîçíîãî ñðåäñòâà, ñ ïîìîùüþ êîòîðîãî îáåñïå÷èâàåòñÿ äîñòàòî÷íî ïðîäîëæèòåëüíîå óãíåòåíèå ÖÍÑ, íà ôîíå êîòîðîãî ãëóáîêèé èíãàëÿöèîííûé íàðêîç äîñòèãàåòñÿ ïðèìåíåíèåì çíà÷èòåëüíî ìåíüøåãî êîëè÷åñòâà èíãàëÿöèîííîãî íàðêîçíîãî ñðåäñòâà. Ýòèì äîñòèãàåòñÿ ïðîôèëàêòèêà òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ èíãàëÿöèîííîãî íàðêîçíîãî ñðåäñòâà (ïîâðåæäåíèÿ ñåðäöà, ïå÷åíè, ïî÷åê, äûõàòåëüíûõ ïóòåé è ëåãêèõ). 118 8.4. ÏÎÒÅÍÖÈÐÎÂÀÍÍÛÉ ÍÀÐÊÎÇ Ýòî íàðêîç, âûçûâàåìûé îáû÷íî èíãàëÿöèîííûì íàðêîçíûì ñðåäñòâîì, äåéñòâèå êîòîðîãî óñèëèâàåòñÿ (ïîòåíöèðóåòñÿ) ïðåäâàðèòåëüíûì è(èëè) îäíîâðåìåííûì ïðèìåíåíèåì äð. ËÂ, êîòîðûå íå ÿâëÿþòñÿ íàðêîçíûìè ñðåäñòâàìè. Ñ öåëüþ ïîòåíöèðîâàíèÿ íàðêîçà ïðîâîäÿò ïðåìåäèêàöèþ, íàçíà÷àþò òðàíêâèëèçàòîðû (íàïð., äèàçåïàì), íåéðîëåïòèêè (íàïð., äðîïåðèäîë), àíòèãèñòàìèííûå ñðåäñòâà ñ óãíåòàþùèì âëèÿíèåì íà ÖÍÑ (íàïð., äèìåäðîë), íàðêîòè÷åñêèå àíàëüãåòèêè (íàïð., ïðîìåäîë), à òàêæå Ì-õîëèíîáëîêàòîðû (íàïð., àìèçèë, àòðîïèí). Êîìïëåêñ ýòèõ ñðåäñòâ ïîëåçåí íå òîëüêî ïîòîìó, ÷òî óñòðàíÿåò ïðåäîïåðàöèîííûå òðåâîãó è ñòðàõ, ïðåäóïðåæäàåò áðîíõîñïàçì è íåæåëàòåëüíûå ðåôëåêñû íà ñåðäöå, áðîíõè è äûõàíèå, êîòîðûå ìîãóò ðàçâèâàòüñÿ ïðè ïîñëåäóþùåé èíòóáàöèè òðàõåè è âîçäåéñòâèè íàðêîçíûõ ñðåäñòâ, íî è ïîòîìó, ÷òî âñå ýòè âåùåñòâà ïîòåíöèðóþò äåéñòâèå íàðêîçíûõ ñðåäñòâ. Ïîñëå ââîäíîãî íàðêîçà ïðèìåíÿþò êóðàðåïîäîáíûå âåùåñòâà ñ öåëüþ îáëåã÷åíèÿ èíòóáàöèè (ðàññëàáëåíèå ãîëîñîâûõ ñâÿçîê) è óñèëåíèÿ ìèîðåëàêñèðóþùåãî ýôôåêòà èíãàëÿöèîííî ââîäèìîãî íàðêîçíîãî ñðåäñòâà, äåéñòâèå êîòîðîãî â õîäå îïåðàöèè ìîæåò áûòü óñèëåíî äîïîëíèòåëüíûì ââåäåíèåì ïåðå÷èñëåííûõ âûøå ñðåäñòâ.  ïîñëåäíèå ãîäû èñïîëüçóþò òàêæå ïîòåíöèðîâàííûé íåèíãàëÿöèîííûé (îáû÷íî êåòàìèíîâûé) íàðêîç. 119 Ãëàâà 5 ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÐÅÃÓËÈÐÓÞÙÈÅ ÔÓÍÊÖÈÈ ÈÑÏÎËÍÈÒÅËÜÍÛÕ ÎÐÃÀÍÎÂ È ÑÈÑÒÅÌ Ñðåäñòâà, ðåãóëèðóþùèå ôóíêöèè èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ, ìîãóò ïðÿìî âîçäåéñòâîâàòü íà êëåòêè ýòèõ îðãàíîâ (òêàíåé), ëèáî îêàçûâàòü êîñâåííîå âëèÿíèå, îïîñðåäîâàííîå ãóìîðàëüíûìè ôàêòîðàìè è íåðâíîé ñèñòåìîé. Ðåãóëÿöèÿ ôóíêöèé èñïîëíèòåëüíûõ îðãàíîâ ïîñðåäñòâîì ËÂ, äåéñòâóþùèõ ïåðâè÷íî íà ÖÍÑ èëè ýôôåðåíòíóþ èííåðâàöèþ, èçëîæåíà ðàíåå. 1. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÎÊÀÇÛÂÀÞÙÈÅ ÏÐßÌÎÅ ÂËÈßÍÈÅ ÍÀ ÃËÀÄÊÈÅ ÌÛØÖÛ Ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíî-áèîõèìè÷åñêèå îñíîâû äåéñòâèÿ Ìûøå÷íûé ñëîé âñåõ ïîëûõ âíóòðåííèõ îðãàíîâ îáðàçîâàí ãëàäêîìûøå÷íûìè êëåòêàìè (ÃÌÊ).  ñòåíêå àðòåðèîë è âåíóë èõ äëèíà íå ïðåâûøàåò 20 ìêì, íî ìûøå÷íûå âîëîêíà áåðåìåííîé ìàòêè ÷åëîâåêà äîñòèãàþò 500 ìêì. Äèàìåòð ÃÌÊ ñîñòàâëÿåò îò 1,5-2 ìêì (àðòåðèîëû) äî 15-20 ìêì (ìàòêà). Ïîâåðõíîñòíàÿ (ïëàçìàòè÷åñêàÿ) ìåìáðàíà ÃÌÊ âêëþ÷àåò ñòðóêòóðíûå, ôåðìåíòíûå, òðàíñïîðòíûå è ðåöåïòîðíûå áåëêè. Ïîñëåäíèå îáåñïå÷èâàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ÃÌÊ ê ìåäèàòîðàì ïàðà- è/èëè ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ, à òàêæå ê ìíîãî÷èñëåííûì ãóìîðàëüíûì ôàêòîðàì: ãîðìîíàì, ïðîñòàíîèäàì, êèíèíàì, ãèñòàìèíó, àíãèîòåíçèíóII è äð. Íàáîð ìåìáðàííûõ ðåöåïòîðîâ è èõ ïëîòíîñòü (êîë-âî íà åäèíèöó ïîâåðõíîñòè) â ÃÌÊ ðàçíûõ îðãàíîâ ãåíåòè÷åñêè ïðåäîïðåäåëåí. Íàïðèìåð, ÃÌÊ ìàòêè èìåþò ðåöåïòîðû îêñèòîöèíà, îòñóòñòâóþùèå â ÃÌÊ áîëüøèíñòâà äðóãèõ îðãàíîâ. ÃÌÊ ñîñóäîâ èìåþò, íàïðîòèâ, ðåöåïòîðû, àêòèâèðóåìûå âàçîïðåññèíîì, àíãèîòåíçèíîì, íî íå îêñèòîöèíîì. Í1- ãèñòàìèíîâûå ðåöåïòîðû èìåþòñÿ â ÃÌÊ áðîíõîâ, êèøå÷íèêà, ìàòêè, ñîñóäîâ, à èõ ïëîòíîñòü îñîáåííî âûñîêà â ÃÌÊ áðîíõîâ è ïîñòêàïèëëÿðíûõ (êàïèëëÿðíî-âåíîçíûõ) ñôèíêòåðîâ. Ñîêðàòèòåëüíûé ìåõàíèçì ÃÌÊ ïðåäñòàâëåí ìèîôèáðèëëàìè, ñîñòîÿùèìè èç ìèîôèëàìåíòîâ, ïîñòðîåííûõ èç àêòèíà è ìèîçèíà.  îòëè÷èå îò ïîïåðå÷íî èñ÷åð÷åííûõ ìûøö ãëàäêèå ìûøöû íå ñîäåðæàò òðîïîíèíà.  ÃÌÊ ñåòü ãëàäêîãî ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà (ÝÏÐ) ðàçâèòà ñëàáî, çàíèìàÿ 2-7 % îò îáúåìà êëåòêè (â ìèîêàðäèîöèòàõ - äî 20 % îáúåìà). Îäíàêî, ÝÏÐ ÃÌÊ ñïîñîáåí àêêóìóëèðîâàòü èîíû Ca, à ñëåäîâàòåëüíî, ðåãóëèðîâàòü èõ âíóòðèêëåòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ, îò êîòîðîé çàâèñèò áàçàëüíûé (ìèîãåííûé) òîíóñ ãëàäêîé ìûøöû. Ýíäîãåííûå âåùåñòâà è èõ èìèòàòîðû, ñïîñîáíûå ïîâûøàòü òîíóñ è âûçûâàòü ñîêðàùåíèå ÃÌÊ, ïîâûøàþò âíóòðèêëåòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ èîíîâ Ca ñ 0,1 äî 1 ìêìîëü/ë. Âîçðàñòàíèå âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èîíîâ Ca îñóùåñòâëÿåòñÿ ïðè äåïîëÿðèçàöèè ÃÌÊ è îòêðûòèè ï/ç Ca-êàíàëîâ (ìåäëåííûõ), íî ÷àùå âñåãî äîñòèãàåòñÿ â ðåçóëüòàòå àêòèâàöèè ìåìáðàííûõ ðåöåïòîðîâ, ñîïðÿæåííûõ ñ ôîñôîëèïàçîé Ñ (ñì. ðèñ. 3).  ðåçóëüòàòå óñèëåíèÿ îáðàçîâàíèÿ èíîçèòîëòðèôîñôàòà (IP3) âûñâîáîæäàþòñÿ èîíû Ñà èç ýíäîïëàçìàòè÷åñêîé ñåòè ÃÌÊ (ðèñ. 12). Âûñâîáîäèâøèåñÿ èîíû Ñà àêòèâèðóþò êàëüìîäóëèí, à Ñà/êàëüìîäóëèí ñïîñîáåí àêòèâèðîâàòü êèíàçó ëåãêèõ öåïåé ìèîçèíà. Ýòà êèíàçà ôîñôîðèëèðóåò ëåãêèå öåïè 120 ìèîçèíà, ÷òî äåëàåò âîçìîæíûì âçàèìîäåéñòâèå ìèîçèíà ñ àêòèíîì è óêîðî÷åíèå (ñîêðàùåíèå) ìûøå÷íîãî âîëîêíà. ÑÎÑÓÄÛ ÌÀÒÊÀ AT V1 OT ÏÃF Gq Gs ôîñôîëèïàçà Ñ Àäåíèëàò-öèêëàçà ôîñôîèíîçèòèäû IP3 öÀÌÔ β2 ÀÒÔ Äåïî Ñà2+ â ýíäîïëàçìàòè÷åñêîì ðåòèêóëþìå (ÝÏÐ) Âûñâîáîæäåíèå Ñà2+ èç ÝÏÐ Ïîãëîùåíèå Ñà2+ ÝÏÐ Ïîâûøåíèå Ñà2+ â öèòîçîëå Ïîíèæåíèå Ñà2+ â öèòîçîëå Ñîêðàùåíèå ìûøö Ðàññëàáëåíèå ìûøö Ðèñ.12. Âàæíåéøèå ïóòè ðåãóëÿöèè âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èîíîâ Ñà â ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòêàõ ïîä âëèÿíèåì ýíäîãåííûõ ðåãóëÿòîðîâ. ÀÒ, V1, ÎÒ, ÏÃF, β2 - ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû â ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòêàõ (ñîñóäîâ è ìàòêè), àêòèâèðóåìûå ñîîòâåòñòâåííî àíãèîòåíçèíîì-11, âàçîïðåññèíîì, îêñèòîöèíîì, ïðîñòàãëàíäèíîì F2a è àäðåíàëèíîì; IP3 èíîçèòîë-1,4,5-òðèôîñôàò, G - ÃÒÔ-çàâèñèìûå áåëêè. Ñïëîøíûå ñòðåëêè - ïðîöåññ, ïóíêòèðíûå - âëèÿíèå. Ðàññëàáëåíèå ãëàäêèõ ìûøö ïðîèñõîäèò â ðåçóëüòàòå ñíèæåíèÿ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èîíîâ Ñà, êîòîðîå ìîæåò îñóùåñòâëÿòüñÿ ïóòåì óìåíüøåíèÿ âõîæäåíèÿ Ñà2+ ÷åðåç ï/ç Ñà-êàíàëû, ïóòåì óñèëåííîãî âûâåäåíèÿ Ñà2+ èç ÃÌÊ ïîñðåäñòâîì Ñà/Na-îáìåííèêà è Ñà-ÀÒÔàçû ñàðêîëåììû ëèáî çà ñ÷åò óñèëåííîãî ïîãëîùåíèÿ Ñà ýíäîïëàçìàòè÷åñêèì ðåòèêóëóìîì (ïðè àêòèâàöèè Ñà-ÀÒÔàçû ÝÏÐ). Íà ýòè ïðîöåññû ñóùåñòâåííî âëèÿþò íåêîòîðûå âòîðè÷íûå ïîñðåäíèêè. Ïîâûøåíèå âí/êëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè öÀÌÔ óìåíüøàåò âðåìÿ îòêðûòîãî ñîñòîÿíèÿ ï/ç Ñà-êàíàëîâ è óñèëèâàåò ïîãëîùåíèå èîíîâ Ñà ýëåìåíòàìè ÝÏÐ. Îñîáåííî âàæíà ðîëü àêòèâàöèè ãóàíèëàòöèêëàçû è ïîâûøåíèÿ êîíöåíòðàöèè öÃÌÔ, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ ãëàâíûì âíóòðèêëåòî÷íûì ïîñðåäíèêîì â ðåëàêñàöèè ÃÌÊ. Ðåëàêñèðóþùåå äåéñòâèå öÃÌÔ îñóùåñòâëÿåòñÿ ïîñðåäñòâîì ôîñôîðèëèðîâàíèÿ ñïåöèôè÷åñêîé G-êèíàçû. Ýòà êèíàçà èíãèáèðóåò ôîñôîëèïàçó Ñ, ïîâûøàåò àêòèâíîñòü Ñà-ÀÒÔàçû ÝÏÐ è ôîñôàòàçû ëåãêèõ öåïåé ìèîçèíà. Äåôîñôîðèëèðîâàíèå ïîñëåäíèõ ôîñôàòàçîé ñîïðîâîæäàåòñÿ äåçàãðåãàöèåé àêòîìèîçèíà (ðèñ. 13). 121 NO ÃÒÔ ÃÖ ÔÄÝ öÃÌÔ 5-ÃÌÔ G-êèíàçà Ïîíèæåíèå àêòèâíîñòè Äåôîñôîðèëèðîâàíèå Ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ÔËÑ, âí/êë. êîíöåíòðàöåïåé ìèîçèíà è Ñà2+ - ÀÒÔàçû ÝÏÐ è 2+ öèè IP3 è Ñà äåçàãðåãàöèÿ àêòîìèîçèíà óñèëåííîå ïîãëîùåíèå èì èîíîâ Ñà Ðèñ.13. Ñõåìà ñèíòåçà è ìåòàáîëèçìà öèêëè÷åñêîãî ãóàíîçèíìîíîôîñôàòà (öÃÌÔ), ïîÿñíÿþùàÿ åãî ðîëü â ìåõàíèçìàõ ðåëàêñàöèè ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê (ñîñóäîâ) ÃÒÔ - ãóàíîçèíòðèôîñôàò, ÃÖ - ãóàíèëàòöèêëàçà, ÔÄÝ - ôîñôîäèýñòåðàçà, NO - îêñèä àçîòà, ÔËÑ - ôîñôîëèïàçà Ñ, ÝÏÐ - ýíäîïëàçìàòè÷åñêèé ðåòèêóëþì. Ñïëîøíûå ñòðåëêè - ïðîöåññ, ïóíêòèðíûå - âëèÿíèå. 1.1. ÌÀÒÎ×ÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ê ìàòî÷íûì îòíîñÿòñÿ ñðåäñòâà, íåïîñðåäñòâåííî äåéñòâóþùèå íà ìèîìåòðèé. Îíè ìîãóò óâåëè÷èâàòü ÷àñòîòó è àìïëèòóäó ðèòìè÷åñêèõ ñîêðàùåíèé ìàòêè (ðîäîóñêîðÿþùèå), âûçûâàòü òîíè÷åñêîå (ñïàñòè÷åñêîå) åå ñîêðàùåíèå (êðîâîîñòàíàâëèâàþùèå) èëè ïîíèæàòü ñîêðàòèòåëüíóþ àêòèâíîñòü (òîêîëèòèêè). Ðèòìè÷åñêèå ñîêðàùåíèÿ ìàòêè óñèëèâàþòñÿ ïðîçåðèíîì (ñì.), íî åãî ýôôåêò îáóñëîâëåí âëèÿíèåì íà èííåðâàöèþ ìàòêè. Ïðÿìîå âëèÿíèå íà ÃÌÊ ìàòêè îêàçûâàþò îêñèòîöèí, ïðîñòàãëàíäèíû, àëêàëîèäû ñïîðûíüè, β 2 -àäðåíîìèìåòèêè.  çàâèñèìîñòè îò õàðàêòåðà âëèÿíèÿ íà ìèîìåòðèé èõ îòíîñÿò ê ðîäîóñêîðÿþùèì, êðîâîîñòàíàâëèâàþùèì ñðåäñòâàì èëè òîêîëèòèêàì. Ôàðìàêîëîãèÿ ðîäîóñêîðÿþùèõ ñðåäñòâ Ìîùíûì ñòèìóëÿòîðîì ðèòìè÷åñêîé àêòèâíîñòè ìèîìåòðèÿ ÿâëÿåòñÿ ãîðìîí îêñèòîöèí. Ýòîò îêòàïåïòèä ñèíòåçèðóåòñÿ â íåéðîíàõ ïàðàâåíòðèêóëÿðíîãî è ñóïðàîïòè÷åñêîãî ÿäåð ãèïîòàëàìóñà è íàêàïëèâàåòñÿ â çàäíåé äîëå ãèïîôèçà, îòêóäà ïîñòóïàåò â ñèñòåìó êðîâîîáðàùåíèÿ, ðåãóëèðóÿ òîíóñ è ñîêðàòèòåëüíóþ àêòèâíîñòü ìàòêè, ñåêðåöèþ ìîëîêà (ïîñðåäñòâîì âûñâîáîæäåíèÿ ëàêòîãåííîãî ãîðìîíà) è åãî îòäåëåíèå (â ñâÿçè ñ âîçáóæäåíèåì ìèîýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ìîëî÷íîé æåëåçû). Ñîäåðæàùèå åñòåñòâåííûé èëè ñèíòåòè÷åñêèé îêñèòîöèí ïðåïàðàòû, à òàêæå ïèòóèòðèí (ñâîáîäíàÿ îò ïðèìåñåé âûòÿæêà èç çàäíåé äîëè ãèïîôèçà óáîéíîãî ñêîòà, ñîäåðæàùàÿ ïîìèìî îêñèòîöèíà òàêæå âàçîïðåññèí), èñïîëüçóþòñÿ êàê ðîäîóñêîðÿþùèå ñðåäñòâà. Îêñèòîöèí àêòèâèðóåò ñïåöèôè÷åñêèå ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû â ÃÌÊ ìàòêè, óâåëè÷èâàÿ â íèõ âíóòðèêëåòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ Ñà2+ (ñì. ðèñ. 12). Ïðè ýòîì ÷àñòîòà è àìïëèòóäà ñîêðàùåíèé áåðåìåííîé ìàòêè óâåëè÷èâà122 åòñÿ, âÿëûå ñõâàòêè ñòàíîâÿòñÿ áîëåå ñèëüíûìè, ÷òî îáåñïå÷èâàåò ïðîäâèæåíèå ïëîäà ïî ðîäîâûì ïóòÿì. Òîíóñ ìàòêè ëèøü íåñêîëüêî ïîâûøàåòñÿ. Îêñèòîöèí ââîäÿò âíóòðèìûøå÷íî (0,5-2 ÅÄ) èëè êàïåëüíî âíóòðèâåííî ïðè ñëàáîñòè ðîäîâîé äåÿòåëüíîñòè äëÿ åå óñèëåíèÿ. Îí ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàí òàêæå ïðè ãèïîòîíè÷åñêèõ ïîñëåðîäîâûõ ìàòî÷íûõ êðîâîòå÷åíèÿõ, õîòÿ â ïîñëåäíåì ñëó÷àå àëêàëîèäû ñïîðûíüè áîëåå ýôôåêòèâíû. Ïèòóèòðèí ïðèìåíÿþò ïî òåì æå ïîêàçàíèÿì, íî â îòëè÷èå îò îêñèòîöèíà îí ïîâûøàåò ÑÀÄ çà ñ÷åò ñîäåðæàùåãîñÿ â íåì âàçîïðåññèíà.  ïîñëåäíèå ãîäû â êà÷åñòâå ñðåäñòâ ðîäîóñêîðåíèÿ è äëÿ èñêóññòâåííîãî ïðåðûâàíèÿ áåðåìåííîñòè øèðîêîå ïðèìåíåíèå ïîëó÷èëè ïðîñòàãëàíäèíû. Îíè îáðàçóþòñÿ âî ìíîãèõ òêàíÿõ ïóòåì öèêëîîêñèãåíàçíîãî ïðåâðàùåíèÿ àðàõèäîíîâîé êèñëîòû (ñì. ðèñ. 20) è îáëàäàþò øèðîêèì ñïåêòðîì áèîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ. Èç áîëüøîãî ÷èñëà ýòèõ ýíäîãåííûõ ðåãóëÿòîðîâ òîëüêî PGE 2 è PGF2 ñòèìóëèðóþò ìèîìåòðèé. PGF2 (êîììåð÷åñêîå íàçâàíèå äèíîïðîñò ,ýíçàïðîñò F)) óñèëèâàåò ðèòìè÷åñêèå ñîêðàùåíèÿ êàê áåðåìåííîé òàê è íåáåðåìåííîé ìàòêè, ïîâûøàåò òîíóñ ìèîìåòðèÿ, íî îäíîâðåìåííî ðàññëàáëÿåò øåéêó ìàòêè. Àíàëîãè÷íî äåéñòâóåò PGE2 (äèíîïðîñòîí, ýíçàïðîñòîí Å). Ýòè ñâîéñòâà ïîçâîëÿþò ïðèìåíÿòü äèíîïðîñò è äèíîïðîñòîí äëÿ óñêîðåíèÿ ðîäîâ è ïðîèçâîäñòâà àáîðòîâ ïî ìåäèöèíñêèì ïîêàçàíèÿì. Ðàçëè÷èÿ â äåéñòâèè ýòèõ âåùåñòâ êàñàþòñÿ èõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ: äèíîïðîñò âûçûâàåò ñïàçì áðîíõîâ è ìîæåò ïîâûøàòü ÎÏÑ, òîãäà êàê PGÅ2 ïîíèæàåò òîíóñ áðîíõîâ, ÎÏÑ è ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå. Ýòî ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü äèíîïðîñòîí ó áåðåìåííûõ ñ ÿâëåíèÿìè íåôðîïàòèè è ïîâûøåííûì ÑÀÄ. Êàê ñðåäñòâà ðîäîóñêîðåíèÿ ÏÃÅ2 è ÏÃF2 èìåþò ïåðåä îêñèòîöèíîì òî ïðåèìóùåñòâî, ÷òî âûçûâàåìîå èìè óñèëåíèå ñîêðàùåíèÿ ìàòêè ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàñøèðåíèåì øåéêè ìàòêè. Ïðè èñïîëüçîâàíèè äëÿ óñêîðåíèÿ ðîäîâ îêñèòîöèíà ñ öåëüþ ðàñøèðåíèÿ øåéêè ìàòêè ÷àñòî íåîáõîäèìî ïðèìåíÿòü ïðåïàðàòû ãðóïïû àòðîïèíà. Ôàðìàêîëîãèÿ ìàòî÷íûõ êðîâîîñòàíàâëèâàþùèõ ñðåäñòâ Ê ýòîé ãðóïïå îòíîñÿòñÿ íåêîòîðûå àëêàëîèäû ñïîðûíüè (ìàòî÷íûõ ðîæêîâ, Secale cornutum), à èìåííî ýðãîìåòðèí è ýðãîòàìèí. Àëêàëîèäû ãðóïïû ýðãîòîêñèíà (ýðãîêðèñòèí, ýðãîêîðíèí, ýðãîêðèïòèí) îáëàäàþò ïðåèìóùåñòâåííî αàäðåíîáëîêèðóþùèì è ïðÿìûì ñîñóäîñóæèâàþùèì äåéñòâèåì, îêàçûâàÿ íà ìàòêó ëèøü ñëàáîå âëèÿíèå.  ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêå îáû÷íî èñïîëüçóþò ýðãîòàë (ñìåñü ôîñôàòîâ àëêàëîèäîâ ñïîðûíüè) è ýðãîìåòðèíà ìàëåàò. Ýðãîìåòðèí õîðîøî âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ, äåéñòâóåò áûñòðåå äðóãèõ àëêàëîèäîâ. Ïðè âíóòðåííåì è ïàðåíòåðàëüíîì ââåäåíèè îí âûçûâàåò äëèòåëüíîå (íåñêîëüêî ÷àñîâ) òîíè÷åñêîå ñîêðàùåíèå ìèîìåòðèÿ. Ïðè ýòîì ñîñóäû , èäóùèå ìåæäó ìûøå÷íûõ âîëîêîí ìàòêè, ïåðåæèìàþòñÿ, ÷òî ñïîñîáñòâóåò îáðàçîâàíèþ â íèõ òðîìáîâ è âåäåò ê îñòàíîâêå ìàòî÷íîãî êðîâîòå÷åíèÿ.  êà÷åñòâå ðîäîóñêîðÿþùèõ ñðåäñòâ àëêàëîèäû ñïîðûíüè íå äîëæíû íàçíà÷àòüñÿ, ïîñêîëüêó ïåðåäàâëèâàíèå ìåæìûøå÷íûõ ïëàöåíòàðíûõ ñîñóäîâ ïðèâåäåò ê âíóòðèóòðîáíîé àñôèêñèè ïëîäà. Ýðãîìåòðèíà ìàëåàò è ýðãîòàë èñïîëüçóþò â àêóøåðñêîé ïðàêòèêå ïðè êðîâîòå÷åíèÿõ ïîñëå ðó÷íîãî îòäåëåíèÿ ïîñëåäà, ïðè ðàííèõ ïîñëåðîäîâûõ àòîíè÷åñêèõ êðîâîòå÷åíèÿõ, êðîâÿíèñòûõ îòäåëåíèÿõ ïîñëå àáîðòà, à òàêæå â îòäàëåííîì ïîñëåðîäîâîì ïåðèîäå äëÿ óñêîðåíèÿ èíâîëþöèè (îáðàòíîãî ðàçâèòèÿ) ìàòêè. 123 Òîêîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà Òîêîëèòèêè (îò tokos - ðîäû) - ËÂ, óìåíüøàþùèå ñîêðàòèòåëüíóþ àêòèâíîñòü ìèîìåòðèÿ è èñïîëüçóåìûå äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïðåæäåâðåìåííûõ ðîäîâ. Ïðåæäåâðåìåííûå ðîäû (äî 37 íåäåëü) ñîñòàâëÿþò ìåíåå 7 % âñåõ ðîäîðàçðåøåíèé, íî ÿâëÿþòñÿ ïðè÷èíîé ïî÷òè 70 % ñëó÷àåâ ïåðèíàòàëüíîé ñìåðòíîñòè. Îñíîâíûì ñâîéñòâîì òîêîëèòèêîâ ÿâëÿåòñÿ ñïîñîáíîñòü óãíåòàòü ñîêðàùåíèÿ ãëàäêèõ ìûøö ìàòêè. Òàêèì äåéñòâèåì îáëàäàþò áëîêàòîðû ìåäëåííûõ Ñà-êàíàëîâ, íàïðèìåð âåðàïàìèë. Îäíàêî èõ òîêîëèòè÷åñêèé ýôôåêò âûðàæåí ñëàáî, ïîñêîëüêó ïîâûøåíèå âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà2+ â ÃÌÊ ìàòêè äîñòèãàåòñÿ íå ñòîëüêî ïóòåì ïîñòóïëåíèÿ èõ èçâíå, ñêîëüêî ïîñðåäñòâîì âûñâîáîæäåíèÿ èç âíóòðèêëåòî÷íûõ äåïî (ðèñ. 12). Ñíèæåíèå ñîêðàòèòåëüíîé àêòèâíîñòè ìèîìåòðèÿ âûçûâàåò èíäîìåòàöèí è äðóãèå èíãèáèòîðû öèêëîîêñèãåíàçû, íàðóøàþùèå ñèíòåç PGE2 è PGF2, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ âàæíåéøèìè ýíäîãåííûìè ñòèìóëÿòîðàìè ñîêðàùåíèé ìàòêè (ðèñ. 12). Âûðàæåííûì òîêîëèòè÷åñêèì äåéñòâèåì îáëàäàþò β-àäðåíîìèìåòèêè. Ïðåäïî÷òåíèå îòäàåòñÿ ôåíîòåðîëó (Partusisten), èçáèðàòåëüíî àêòèâèðóþùåìó β2-àäðåíîðåöåïòîðû ìèîìåòðèÿ è îáëàäàþùåìó íàèáîëåå ïðîäîëæèòåëüíûì äåéñòâèåì (ñì. ãë. 3, ðàçäåë 2.1). Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïðåæäåâðåìåííûõ ðîäîâ ïàðòóñèñòåí íàçíà÷àþò â òàáëåòêàõ ïî 5 ìã êàæäûå 2-3 ÷àñà, íî íå áîëåå 30-40 ìã/ ñóòêè. Ïðèìåíåíèå ñòîëü âûñîêèõ äîç íåðåäêî âûçûâàåò òàõèêàðäèþ, ìûøå÷íóþ ñëàáîñòü, ñíèæåíèå ÑÀÄ. Òèðåîòîêñèêîç, ñåðäå÷íûå àðèòìèè è ãëàóêîìà ÿâëÿþòñÿ ïðîòèâîïîêàçàíèåì ê åãî íàçíà÷åíèþ. Ïðèìåíåíèå β2-àäðåíîìèìåòèêîâ íå âñåãäà îáåñïå÷èâàåò íåîáõîäèìóþ ñòåïåíü òîêîëèòè÷åñêîãî ýôôåêòà. Ýòî îáóñëîâëåíî îñîáåííîñòÿìè íåðâíî-ãóìîðàëüíîé ðåãóëÿöèè ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ìèîìåòðèÿ. Äåâñòâåííàÿ ìàòêà ÷åëîâåêà áîëåå ÷óâñòâèòåëüíà ê ôàêòîðàì, ñîêðàùàþùèì ìàòêó, ÷åì ðàññëàáëÿþùèì. Ñ 16îé íåäåëè áåðåìåííîñòè â ðåçóëüòàòå óñèëåíèÿ ïîä âëèÿíèåì ïðîãåñòåðîíà ñèíòåçà GS áåëêà (ñì. ðèñ. 12) ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ðàññëàáëÿþùèì ìàòêó ôàêòîðàì ïîâûøàåòñÿ. Ìàêñèìàëüíîå ñîäåðæàíèå GS áåëêà äîñòèãàåòñÿ ê 30-32-îé íåäåëå áåðåìåííîñòè, à ê 40-îé íåäåëå ïîñòåïåííî óìåíüøàåòñÿ è èíîçèòîëòðèôîñôàòíûé ïóòü ñîïðÿæåíèÿ, çàâèñèìûé îò ñîäåðæàíèÿ Gq áåëêà, âíîâü ñòàíîâèòñÿ ïðåîáëàäàþùèì. Ïðåæäåâðåìåííûå ðîäû âîçíèêàþò, êîãäà ñîîòíîøåíèå Gq/GS äîñðî÷íî ñäâèãàåòñÿ â ñòîðîíó Gq áåëêà. Îäíàêî â òàêèõ óñëîâèÿõ îòíîñèòåëüíîãî äåôèöèòà GS áåëêà â ìûøå÷íûõ êëåòêàõ ìèîìåòðèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ïîñëåäíèõ ê β-àäðåíîìèìåòèêàì îêàçûâàåòñÿ ñíèæåííîé. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Oxytocin â àìï. ïî 1 ìë, ñîäåðæàùèõ 5 ÅÄ. *Pituitrinum pro injectionibus â àìï. ïî 1 ìë, ñîäåðæàùèõ 5 ÅÄ. Dinoprostum â àìï., ñîäåðæàùèõ 1 è 5 ìã ïîðîøêà, êîòîðûé ðàñòâîðÿåòñÿ ïåðåä óïîòðåáëåíèåì â 100 èëè 500 ìë èçîòîíè÷åñêîãî ðàñòâîðà ãëþêîçû è ââîäèòñÿ â/â êàïåëüíî. *Ergometrini maleas â òàáë. ïî 0,0002 (0,2 ìã) è â àìï ïî 1 ìë 0,02 % ðàñòâîðà (0,2 ìã). Ergotalum â òàáë. ïî 0,001 (1 ìã) è àìï. ïî 1 ìë 0,05 % ðàñòâîðà (0,5 ìã). *Fenoterolum (Partusisten) ñì. ãë. 3, ðàçä. 2.1. 124 1.2. ÌÈÎÒÐÎÏÍÛÅ ÂÀÇÎÊÎÍÑÒÐÈÊÒÎÐÛ (ÂÀÇÎÏÐÅÑÑÎÐÛ) Ñîñóäîñóæèâàþùèì äåéñòâèåì îáëàäàþò àíàëåïòèêè (ñì.), ïîâûøàþùèå ÑÀÄ â ðåçóëüòàòå âîçáóæäàþùåãî âëèÿíèÿ íà ñîñóäîäâèãàòåëüíûé öåíòð. Îáùåå ïåðèôåðè÷åñêîå ñîïðîòèâëåíèå (ÎÏÑ) è ÑÀÄ ïîâûøàþò α-àäðåíîìèìåòèêè (ìåçàòîí, íîðàäðåíàëèí), èìèòèðóþùèå âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ, èëè ýôåäðèí (ñì.), óñèëèâàþùèé èõ ñîñóäîñóæèâàþùåå âëèÿíèå. Âñå ýòè ñðåäñòâà - íåéðîòðîïíûå âàçîïðåññîðû. Ïðÿìûì âàçîêîíñòðèêòîðíûì äåéñòâèåì îáëàäàþò âàçîïðåññèí è àíãèîòåíçèí-II. Ïîñëåäíèé îáðàçóåòñÿ èç àíãèîòåíçèíîãåíà (áåëêà ïëàçìû êðîâè) ïîä âëèÿíèåì ðåíèíà, âûäåëÿåìîãî þêñòàãëîìåðóëÿðíûìè êëåòêàìè ïî÷åê. Âûäåëåíèå ðåíèíà óñèëèâàåòñÿ ïðè ïîâûøåíèè ôóíêöèè ñèìïàòî-àäðåíàëîâîé ñèñòåìû è ïðè ãèïîêñèè ïî÷åê. Ðåíèí îñóùåñòâëÿåò ïðåâðàùåíèå àíãèîòåíçèíîãåíà (ïîëèïåïòèä) â àíãèîòåíçèí-I (äåêàïåïòèä), êîòîðûé ïîä âëèÿíèåì àíãèîòåíçèí-êîíâåðòàçû (äèïåïòèäèë-ïåïòèäàçû ïëàçìû) ïðåâðàùàåòñÿ â àíãèîòåíçèí-II (îêòàïåïòèä, ÀÒ-II). Àêòèâèðóÿ àíãèîòåíçèíîâûå ðåöåïòîðû â ÃÌÊ àðòåðèîë è óâåëè÷èâàÿ â íèõ âíóòðèêëåòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ Ñà2+ (ñì. ðèñ. 12), ÀÒ-II âûçûâàåò èõ ñîêðàùåíèå, ñóæåíèå àðòåðèîë, ïîâûøåíèå ÎÏÑ è ÑÀÄ. Íåñêîëüêî ïîâûøàåòñÿ òàêæå òîíóñ âåí.  ñâÿçè ñ ïîâûøåíèåì ÑÀÄ âîçíèêàåò ðåôëåêòîðíàÿ áðàäèêàðäèÿ. Îäíîâðåìåííî ÀÒ-II óñèëèâàåò ôóíêöèþ àëüäîñòåðîí-ïðîäóöèðóþùèõ êëåòîê êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ. Âûñâîáîæäàåìûé â êðîâîòîê àëüäîñòåðîí óñèëèâàåò ðåàáñîðáöèþ èîíîâ Na+ ýïèòåëèåì ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ çàäåðæêîé Na+ â îðãàíèçìå, ãèïåðîñìèåé êðîâè è âòîðè÷íîé çàäåðæêîé âîäû. Òàêèì îáðàçîì, ãèïåðòåíçèâíîå äåéñòâèå ÀÒ-II îáóñëîâëåíî íå òîëüêî åãî âàçîêîíñòðèêòîðíûì âëèÿíèåì, íî è óâåëè÷åíèåì îáúåìà öèðêóëèðóþùåé ïëàçìû (ÎÖÏ). Ïðàêòè÷å ñêî å ïðèìåíåíèå íàõîäèò íå ñàì ÀÒ-II, à åãî àìèä Angiotensinamidum. Õîòÿ îí ðàñùåïëÿåòñÿ ýíäîïåïòèäàçàìè òêàíåé ìåäëåííåå, ÷åì ÀÒ-II, åãî ââîäÿò âíóòðèâåííî êàïåëüíî, ïîäáèðàÿ ñêîðîñòü ââåäåíèÿ äîñòàòî÷íóþ äëÿ ïîääåðæàíèÿ ÑÀÄ íà íåîáõîäèìîì óðîâíå. Âàçîïðåññèí ïðèìåíÿþò â âèäå ñîäåðæàùåãî åãî ïðåïàðàòà Pituitrinum pro injectionibus.  êà÷åñòâå âàçîïðåññîðà îí èñïîëüçóåòñÿ ðåäêî. Îäíàêî ïîìèìî âàçîêîíñòðèêòîðíîé âàçîïðåññèí îáëàäàåò òàêæå àíòèäèóðåòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ. Âîçäåéñòâóÿ íà V2 ðåöåïòîðû (ñì. ðèñ. 3) è óâåëè÷èâàÿ ïðîíèöàåìîñòü äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ ïî÷åê è ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê, âàçîïðåññèí óñèëèâàåò ðåàáñîðáöèþ âîäû è óìåíüøàåò äèóðåç. Ýòî ñâîéñòâî àíòèäèóðåòè÷åñêîãî ãîðìîíà èñïîëüçóåòñÿ ïðè ëå÷åíèè íåñàõàðíîãî ìî÷åèçíóðåíèÿ. Îñíîâíîå ïðèìåíåíèå ìèîòðîïíûå âàçîêîíñòðèêòîðû íàõîäÿò ïðè ëå÷åíèè îñòðîé ñîñóäèñòîé íåäîñòàòî÷íîñòè (êîëëàïñà). Êîëëàïñ îáóñëîâëåí ðàñøèðåíèåì àðòåðèîë è ñîïðîâîæäàåòñÿ âíåçàïíûì ïàäåíèåì ÎÏÑ è ÑÀÄ íèæå 70 ìì. ðò. ñò.. Ïðè ýòîì íàðóøàåòñÿ êðîâîñíàáæåíèå ïî÷åê, ñåðäöà, æèçíåííî âàæíûõ öåíòðîâ ìîçãà, ÷òî íåïîñðåäñòâåííî óãðîæàåò æèçíè. Ïðè êîëëàïñå öåíòðàëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, íàïð., îáóñëîâëåííîì óãíåòåíèåì ñîñóäîäâèãàòåëüíîãî öåíòðà ïðè íàðêîçå ôòîðîòàíîì, ýôèðîì, òèîïåíòàëîì-íàòðèÿ èëè íàáëþäàåìîì ïðè íåêîòîðûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèÿõ (êðóïîçíàÿ ïíåâìîíèÿ), ïîâûøåíèå ÑÀÄ è íîðìàëèçàöèÿ êðîâîñíàáæåíèÿ æèçíåííî âàæíûõ öåíòðîâ è îðãàíîâ ìîæåò äîñòèãàòüñÿ ïðèìåíåíèåì àíàëåïòèêîâ (ñì.). Ïîñëåäíèå, îäíàêî, íåýôôåêòèâíû ïðè êîëëàïñàõ 125 ïåðèôåðè÷åñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, êîòîðûå èìåþò ìåñòî, íàïð., ïðè ïåðåäîçèðîâêå ãàíãëèîáëîêàòîðîâ, ñèìïàòîëèòèêîâ è âåùåñòâ ñ α-àäðåíîáëîêèðóþùåé àêòèâíîñòüþ (ïðàçîçèí, àìèíàçèí, äðîïåðèäîë è äð.) èëè ïðè íåêîòîðûõ èíôåêöèÿõ (áðþøíîé, ñûïíîé òèôû è äð.). Ïðè ýòîé ôîðìå êîëëàïñà íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü α-àäðåíîìèìåòèêè èëè àíãèîòåíçèíàìèä. Ïîñëåäíèé íàèáîëåå àêòèâåí ïðè êîëëàïñå, îáóñëîâëåííîì ïåðåäîçèðîâêîé àëüôà-àäðåíîáëîêàòîðîâ. Ñíèæåíèå ÑÀÄ ïðè øîêå íå ÿâëÿåòñÿ ïîêàçàíèåì äëÿ ïðèìåíåíèÿ âàçîïðåññîðîâ. Íàïðîòèâ, îíè ïðîòèâîïîêàçàíû ïðè ãåìîððàãè÷åñêîì, òðàâìàòè÷åñêîì è îæîãîâîì øîêàõ, ïîñêîëüêó ñíèæåíèå ÑÀÄ ïðè ýòîé ïàòîëîãèè íå ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì ðàñøèðåíèÿ ñîñóäîâ è ñíèæåíèÿ ÎÏÑ, à âîçíèêàåò âñëåäñòâèå ãèïîâîëåìèè (óìåíüøåíèå îáúåìà öèðêóëèðóþùåé ïëàçìû, ÎÖÏ) è ñíèæåíèÿ ñåðäå÷íîãî âûáðîñà. Ïðè ýòîì êîìïåíñàòîðíî ðàçâèâàåòñÿ ñïàçì àðòåðèîë (îñîáåííî êèøå÷íèêà), âåäóùèé ê íàðóøåíèþ ìèêðîöèðêóëÿöèè è èçáûòî÷íîìó âûñâîáîæäåíèþ ýíäîãåííûõ âåùåñòâ (ãèñòàìèí, êèíèíû, ïðîñòàãëàíäèíû E è F è äð.), óñèëèâàþùèõ ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðíîé ñòåíêè è óñóãóáëÿþùèõ ãèïîâîëåìèþ. Äëÿ óñòðàíåíèÿ ãèïîâîëåìèè èñïîëüçóþòñÿ ïëàçìîçàìåíèòåëè (ñì.), à â êà÷åñòâå ïîâûøàþùåãî ÑÀÄ ñðåäñòâà ïðè êàðäèîãåííîì øîêå äîïóñòèìî ïðèìåíåíèå äîôàìèíà (ñì.), óâåëè÷èâàþùåãî ñåðäå÷íûé âûáðîñ. 1.3. ÌÈÎÒÐÎÏÍÛÅ ÑÏÀÇÌÎËÈÒÈÊÈ Ñïàçìîëèòèêè - ýòî ËÂ, ðàññëàáëÿþùèå ãëàäêóþ ìóñêóëàòóðó âíóòðåííèõ îðãàíîâ, óñòðàíÿþùèå åå ñïàñòè÷åñêîå ñîêðàùåíèå. Ìíîãèå âåùåñòâà óñòðàíÿþò ñïàçì ãëàäêèõ ìûøö, ïðåïÿòñòâóÿ ñïàçìèðóþùåìó âëèÿíèþ íà ÃÌÊ ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ è ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ. Òàê äåéñòâóþò Ì-õîëèíîáëîêàòîðû ïðè êèøå÷íîé èëè ïå÷åíî÷íîé êîëèêå, ãàíãëèîáëîêàòîðû èëè α-àäðåíîáëîêàòîðû ïðè ãèïåðòîíè÷åñêîì êðèçå. Î òàêèõ Ë ãîâîðÿò êàê î íåéðîòðîïíûõ ñïàçìîëèòèêàõ. Ìèîòðîïíûìè ñïàçìîëèòèêàìè ÿâëÿþòñÿ ËÂ, ðàññëàáëÿþùèå ãëàäêèå ìûøöû â ðåçóëüòàòå ïðÿìîãî âëèÿíèÿ íà ÃÌÊ îðãàíîâ. Ìèîòðîïíûé ñïàçìîëèòè÷åñêèé ýôôåêò òàêèõ âåùåñòâ ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì ñíèæåíèÿ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà2+ â ÃÌÊ. Ýòî äîñòèãàåòñÿ ðàçíûìè ïóòÿìè è ïîýòîìó ìèîòðîïíûå ñïàçìîëèòèêè ïî ìåõàíèçìó äåéñòâèÿ ìîæíî ïîäðàçäåëèòü íà íåñêîëüêî ãðóïï: àíòàãîíèñòû Ñà2+, èíãèáèòîðû ôîñôîäèýñòåðàçû (ÔÄÝ), àêòèâàòîðû Ê+-êàíàëîâ è ËÂ, äåéñòâóþùèå ïîäîáíî ýíäîòåëèàëüíîìó ðåëàêñèðóþùåìó ôàêòîðó (ERF). Ê àíòàãîíèñòàì êàëüöèÿ îòíîñÿòñÿ ìàãíèÿ ñóëüôàò, âåðàïàìèë (èçîïòèí) è íèôåäèïèí (êîðèíôàð). Äâà ïîñëåäíèõ âûäåëÿþò â ãðóïïó áëîêàòîðîâ Ñà-êàíàëîâ, ïîñêîëüêó ýòè âåùåñòâà ñïîñîáíû áëîêèðîâàòü ïîòåíöèàëîçàâèñèìûå Ñà-êàíàëû è ïðåïÿòñòâîâàòü âõîæäåíèþ èîíîâ Ñà âíóòðü ÃÌÊ. Àíòàãîíèçì èîíîâ ìàãíèÿ è êàëüöèÿ, îïèñàííûé åùå Ðèíãåðîì, îñíîâàí íà òîì, ÷òî îáà ýòè èîíà ìîãóò ïðîíèêàòü âíóòðü ÃÌÊ ÷åðåç îòêðûòûå ï/ç Ñà-êàíàëû, íî ñêîðîñòü ïðîäâèæåíèÿ Mg2+ ïî íèì â 10 ðàç íèæå ñêîðîñòè ïðîäâèæåíèÿ èîíîâ Ñà. Àêòèâàòîðû Ê-êàíàëîâ, ê êîòîðûì ïðèíàäëåæèò Minoxydil, óñèëèâàþò âûõîä Ê+ èç ÃÌÊ âñëåäñòâèå ÷åãî ðàçâèâàåòñÿ ãèïåðïîëÿðèçàöèÿ è ñíèæàåòñÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ýòèõ êëåòîê ê ãóìîðàëüíûì è íåðâíûì ôàêòîðàì, âûçûâàþùèì âîçáóæäåíèå è ñîêðàùåíèå ãëàäêèõ ìûøö. Ê èíãèáèòîðàì ÔÄÝ-I îòíîñÿò ïðîèçâîäíûå èçîõèíîëèíà (èçîõèíîëèíîâûé àëêàëîèä îïèÿ ïàïàâåðèí è ñèíòåòè÷åñêîå âåùåñòâî íîøïà) è ïðîèçâîäíûå 126 êñàíòèíà (òåîáðîìèí, òåîôèëëèí è âîäîðàñòâîðèìûé ïðåïàðàò ïîñëåäíåãî ýóôèëëèí). Èíãèáèðóÿ ÔÄÝ-I, êîòîðàÿ ìåòàáîëèçèðóåò öÀÌÔ äî 5'-ÀÌÔ, ýòè Ë óâåëè÷èâàþò âíóòðèêëåòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ öÀÌÔ, ÷òî óñèëèâàåò ïîãëîùåíèå èîíîâ Ñà èç öèòîçîëÿ ýëåìåíòàìè ÝÏÐ ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê, à òàêæå óìåíüøàåò âðåìÿ îòêðûòîãî ñîñòîÿíèÿ ï/ç Ñà-êàíàëîâ. Èíãèáèöèÿ ÔÄÝ-I èçîõèíîëèíîâûìè è êñàíòèíîâûìè ñïàçìîëèòèêàìè ñîïðîâîæäàåòñÿ òàêæå ïîâûøåíèåì âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè öÃÌÔ. Ýòîò ìåõàíèçì èãðàåò èñêëþ÷èòåëüíóþ ðîëü â ìåõàíèçìå ñïàçìîëèòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ íèòðèòîâ è íèòðàòîâ (íàòðèÿ íèòðîïðóññèä, íèòðîãëèöåðèí, íèòðîñîðáèä è äð.), äåéñòâóþùèõ ïîäîáíî ERF. Ýíäîòåëèàëüíûé ðåëàêñèðóþùèé ôàêòîð èäåíòèôèöèðîâàí â íàñòîÿùåå âðåìÿ ñ îêñèäîì àçîòà (NO). Ýíäîòåëèàëüíûå êëåòêè ñèíòåçèðóþò NO èç àðãèíèíà ïðè ó÷àñòèè ñèíòåòàçû îêñèäà àçîòà. Àêòèâíîñòü ýòîãî ôåðìåíòà ìîæåò âîçðàñòàòü ïðè ôîñôîðèëèðîâàíèè åãî ïðîòåèíêèíàçîé C è Ñà/ êàëüìîäóëèí-çàâèñèìîé êèíàçîé, ò.å. òåìè êèíàçàìè, àêòèâíîñòü êîòîðûõ âûñîêà ïðè âûñîêîì ñîäåðæàíèè âíóòðèêëåòî÷íîãî Ñà. Òàêèì îáðàçîì, ïî ìåðå âîçðàñòàíèÿ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà2+ è ñîêðàùåíèÿ ÃÌÊ, êîíöåíòðàöèÿ NO â êëåòêå òîæå âîçðàñòàåò. Âìåñòå ñ òåì NO ÿâëÿåòñÿ ìîùíûì àêòèâàòîðîì ãóàíèëàòöèêëàçû, ïðåâðàùàþùåé ÃÒÔ â öÃÌÔ, à ïîñëåäíèé, àêòèâèðóÿ G-êèíàçó, çàïóñêàåò âñå ìåõàíèçìû, âåäóùèå ê ðàññëàáëåíèþ ãëàäêîé ìûøöû (ðèñ. 13). Ñëåäîâàòåëüíî, NO ÿâëÿåòñÿ ýíäîãåííûì àóòîðåãóëÿòîðîì òîíóñà, ïî êðàéíåé ìåðå, ãëàäêèõ ìûøö ñîñóäîâ.  ïðîöåññå ìåòàáîëèçìà íèòðàòîâ è íèòðèòîâ â îðãàíèçìå îáðàçóåòñÿ îêñèä àçîòà, êîòîðûé âûøå îïèñàííûì ñïîñîáîì ðàññëàáëÿåò ÃÌÊ (ñîñóäîâ). Ðàçíîîáðàçèå ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ ñïàçìîëèòèêîâ è íåîäèíàêîâîå çíà÷åíèå ìåõàíèçìîâ ðåëàêñàöèè â ãëàäêèõ ìûøöàõ ðàçíûõ îðãàíîâ ëåæàò â îñíîâå òîãî, ÷òî îïðåäåëåííûé ñïàçìîëèòèê ýôôåêòèâíåå ðàññëàáëÿåò ãëàäêèå ìûøöû îäíîãî, ÷åì äðóãîãî îðãàíà. Ñ ó÷åòîì ýòîãî è ñîïóòñòâóþùèõ ýôôåêòîâ, à òàêæå îïûòà êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ, îñóùåñòâëÿåòñÿ âûáîð ìèîòðîïíûõ ñïàçìîëèòèêîâ ïðè ñïàçìàõ ãëàäêèõ ìûøö ðàçíûõ îðãàíîâ (òàáë. 15). Âûáîð ñïàçìîëèòèêà âî ìíîãîì îïðåäåëÿåòñÿ òàêæå îñîáåííîñòÿìè ôàðìàêîêèíåòèêè. Ïðè â/â ââåäåíèè ìàãíåçèè ñóëüôàòà èëè äèáàçîëà áûñòðîå âûäåëåíèå èîíîâ Mg ïî÷êàìè è âûñîêàÿ ñêîðîñòü ýëèìèíàöèè äèáàçîëà îáóñëîâëèâàþò êðàòêîâðåìåííîñòü (1,5-3 ÷àñà) èõ äåéñòâèÿ. Ïîýòîìó èõ èñïîëüçóþò äëÿ êóïèðîâàíèÿ ãèïåðòîíè÷åñêèõ êðèçîâ. Äåéñòâèå àïðåññèíà (ãèäðîëàçèí), íàïðîòèâ, ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî (÷åðåç 3-4 ÷àñà ââèäó àäñîðáöèè áåëêàìè ïëàçìû 80 % âåùåñòâà). Ó áîëüøèíñòâà ëþäåé îí ìåäëåííî ýëèìèíèðóåò è åùå îïðåäåëÿåòñÿ â ìî÷å ÷åðåç 24 ÷àñà ïîñëå îðàëüíîãî ââåäåíèÿ. Ïîýòîìó àïðåññèí ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ ñèñòåìàòè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè. Êðàòêîâðåìåííî äåéñòâóåò (30-40 ìèí.) òàêæå íèòðîãëèöåðèí. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ áîëüøèíñòâà äðóãèõ ìèîòðîïíûõ ñïàçìîëèòèêîâ - 4-6 ÷àñîâ. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Magnesii sulfas âûïóñêàåòñÿ â àìï. ïî 5, 10 è 20 ìë 20 % è 25 %-ãî ðàñòâîðîâ, êîòîðûå ââîäÿòñÿ âíóòðèâåííî èëè âíóòðèìûøå÷íî. Dibazolum (Bendazolum) â òàáë. ïî 0,02 è â àìï. ïî 2 è 5 ìë 0,5 % èëè 1 % ðàñòâîðà. Äëÿ êóïèðîâàíèÿ ãèïåðòîíè÷åñêîãî êðèçà ââîäÿò â/â 6-8ìë 0,5 % ðàñòâîðà. Âìåñòå ñ ïàïàâåðèíà ãèäðîõëîðèäîì âûïóñêàåòñÿ â òàáë. Paðazolum. Nospanum (Drotaverinum) â òàáë. ïî 0,04 è â àìï. ïî 2 ìë 2 % ð-ðà. 127 Òàáëèöà 15 Ìèîòðîïíûå ñïàçìîëèòèêè, èñïîëüçóåìûå ïðè ñïàçìàõ ãëàäêèõ ìûøö ðàçíîé ëîêàëèçàöèè Àðòåðèîëÿðíûå (ñíèæàþùèå ÎÏÑ) Ìàãíèÿ ñóëüôàò Âåðàïàìèë Íèôåäèïèí Ìèíîêñèäèë Àïðåññèí Äèáàçîë ÂÀÇÎÄ È Ë ß Ò À Ò Î ÐÛ Àðòåðèîâåíîçíûå (óëó÷ø. ìèêðîöèðêóëÿöèþ) Íàòðèÿ íèòðîïðóññèä Áðîíõîäèëàòàòîðû Ñïàçìîëèòèêè ÆÊÒ Âåíîäèëàòàòîðû Êîðîíàðîäèëàòàòîðû Íèòðîãëèöåðèí Ìîëñèäîìèí Äèïèðè- Òåîôèëëèí Ïàïàâåðèíà äàìîë Ýóôèëëèí ãèäðîõëîðèä ÊàðáîÂåðàïàìèë Íîøïà êðîìåí *Euphyllinum (Aminophyllinum)- ñìåñü òåîôèëëèíà ñ 1,2-ýòèëåíäèàìèíîì, ïðèäàþùèì ðàñòâîðèìîñòü òåîôèëëèíó. Âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,15 è â àìï., ñîäåðæàùèõ 1 ìë 24 % ðàñòâîðà èëè 10 ìë 2,4 % ðàñòâîðà. 2. ÀÍÒÈÀÍÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ñðåäñòâà, ïðèìåíÿåìûå äëÿ óñòðàíåíèÿ (êóïèðîâàíèÿ) èëè ïðîôèëàêòèêè ãèïîêñèè (èøåìèè) ìèîêàðäà è îáóñëîâëåííûõ åþ ïðèñòóïîâ ñòåíîêàðäèè (ãðóäíîé æàáû, Angina pectoris), íàçûâàþòñÿ àíòèàíãèíàëüíûìè.  îñíîâå êîðîíàðíîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ïðèçíàêîì êîòîðîé ÿâëÿåòñÿ ñòåíîêàðäèÿ, ëåæèò íåñîîòâåòñòâèå ìåæäó ïîòðåáíîñòüþ ñåðäöà â êèñëîðîäå è ðåàëüíîé åãî äîñòàâêîé ê ìèîêàðäó, ò.å. îáúåìíîé ñêîðîñòüþ êîðîíàðíîãî êðîâîòîêà (ÎÑÊÊ). Ïðè÷èíîé òàêîãî íåñîîòâåòñòâèÿ ìîæåò áûòü ñïàçì êîðîíàðíûõ àðòåðèé, ëèáî íåâîçìîæíîñòü êîìïåíñàòîðíîãî óñèëåíèÿ ÎÑÊÊ ïðè óñèëåííîé äåÿòåëüíîñòè ñåðäöà.  ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ ïðè óñèëåíèè ôèçè÷åñêîé èëè ïñèõè÷åñêîé äåÿòåëüíîñòè ÷åëîâåêà óñèëèâàåòñÿ òàêæå ðàáîòà ñåðäöà (ÌÎÊ) çà ñ÷åò óâåëè÷åíèÿ ñèëû è (èëè) ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé. Ïîñðåäñòâîì ðåôëåêòîðíûõ ìåõàíèçìîâ è ãóìîðàëüíûõ ôàêòîðîâ óñèëåíèå äåÿòåëüíîñòè ñåðäöà ñîïðîâîæäàåòñÿ óâåëè÷åíèåì ÎÑÊÊ è äîñòàâêè êèñëîðîäà çà ñ÷åò ðàñøèðåíèÿ êîðîíàðíûõ ñîñóäîâ. Íåäîñòàòî÷íîñòü ýòèõ ðåôëåêòîðíûõ è ãóìîðàëüíûõ ìåõàíèçìîâ, èìåþùàÿ ìåñòî ïðè èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà (ÈÁÑ), ïðèâîäèò ê òîìó, ÷òî óñèëåíèå äåÿòåëüíîñòè ñåðäöà è âîçðîñøèå åãî ïîòðåáíîñòè â êèñëîðîäå, íå ñîïðîâîæäàþòñÿ êîìïåíñàòîðíûì óñèëåíèåì ÎÑÊÊ. Èìåÿ ââèäó ýòè ïðè÷èíû âîçíèêíîâåíèÿ èøåìèè ìèîêàðäà è ñòåíîêàðäèè, ôàðìàêîòåðàïèþ êîðîíàðíîé íåäîñòàòî÷íîñòè ìîæíî îñóùåñòâëÿòü ëèáî ïóòåì ðàñøèðåíèÿ êîðîíàðíûõ àðòåðèé, ëèáî ñíèæàÿ âûïîëíÿåìóþ ñåðäöåì ðàáîòó, à ñëåäîâàòåëüíî, óìåíüøàÿ ïîòðåáíîñòü ñåðäöà â êèñëîðîäå. 128 Èç ÷èñëà ïðèìåíÿåìûõ â íàñòîÿùåå âðåìÿ àíòèàíãèíàëüíûõ ñðåäñòâ ìîæíî âûäåëèòü ãðóïïó âåùåñòâ, àíòèàíãèíàëüíûé ýôôåêò êîòîðûõ îáóñëîâëåí ïî÷òè èñêëþ÷èòåëüíî èõ êîðîíàðîðàñøèðÿþùèì äåéñòâèåì (âàëèäîë, äèïèðèäàìîë, êàðáîêðîìåí), è β-àäðåíîáëîêàòîðû, àíòèàíãèíàëüíûé ýôôåêò êîòîðûõ îáóñëîâëåí óìåíüøåíèåì ðàáîòû ñåðäöà è ïîòðåáíîñòè åãî â êèñëîðîäå. Îäíàêî áîëüøèíñòâî àíòèàíãèíàëüíûõ ñðåäñòâ (íèòðèòû, íèòðàòû, áëîêàòîðû Ñà-êàíàëîâ) ñïîñîáíû êàê óìåíüøàòü ïîòðåáíîñòü ñåðäöà â êèñëîðîäå, òàê è óâåëè÷èâàòü åãî äîñòàâêó. Òå àíòèàíãèíàëüíûå ñðåäñòâà, äåéñòâèå êîòîðûõ ðàçâèâàåòñÿ áûñòðî, èñïîëüçóþòñÿ ïðè îñòðîé êîðîíàðíîé íåäîñòàòî÷íîñòè (äëÿ êóïèðîâàíèÿ ïðèñòóïîâ ñòåíîêàðäèè). Òå ñðåäñòâà, äåéñòâèå êîòîðûõ ðàçâèâàåòñÿ íå îáÿçàòåëüíî áûñòðî, íî ïðîäîëæàåòñÿ íåñêîëüêî ÷àñîâ, èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ õðîíè÷åñêîé êîðîíàðíîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ò. å. äëÿ ïðîôèëàêòèêè ñòåíîêàðäèè è èíôàðêòà ìèîêàðäà. 2.1. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÊÎÐÎÍÀÐÎÐÀÑØÈÐßÞÙÈÕ ÑÐÅÄÑÒ Ñïîñîáíîñòüþ ðàñøèðÿòü êîðîíàðíûå àðòåðèè è óñòðàíÿòü êîðîíàðîñïàçì îáëàäàåò âàëèäîë (ñì. ãë. 2). Îí ðàñøèðÿåò ñïàçìèðîâàííûå ñîñóäû ñåðäöà ðåôëåêòîðíî, ðàçäðàæàÿ îêîí÷àíèÿ ÷óâñòâèòåëüíûõ íåðâîâ â ñëèçèñòîé îáîëî÷êå ïîëîñòè ðòà. Åãî ñëàáûé è êðàòêîâðåìåííûé ýôôåêò (15-20 ìèí.) ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü ýòîò ïðåïàðàò ëèøü â íà÷àëüíîì ïåðèîäå ÈÁÑ äëÿ êóïèðîâàíèÿ ïðèñòóïà ñòåíîêàðäèè. Èç ÷èñëà ðåçîðáòèâíî äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ â êà÷åñòâå êîðîíàðîäèëàòàòîðîâ èçðåäêà èñïîëüçóþò äèïèðèäàìîë (êóðàíòèë), óìåíüøàþùèé òîíóñ ìûøö êîðîíàðíûõ àðòåðèé è àðòåðèîë, óâåëè÷èâàþùèé ÎÑÊÊ. Äåéñòâèå åãî ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî (2-3 äåíü), íî ïðîäîëæèòåëüíî. Âëèÿíèå äèïèðèäàìîëà íà ÃÌÊ êîðîíàðíûõ àðòåðèé îáóñëîâëåíî ïîäàâëåíèåì òêàíåâîãî çàõâàòà àäåíîçèíà, ÿâëÿþùåãîñÿ ýíäîãåííûì êîðîíàðîðàñøèðÿþùèì ôàêòîðîì, èíòåíñèâíî îáðàçóþùèìñÿ ïðè ãèïîêñèè ìèîêàðäà. Ïðèìåíåíèå äèïèðèäàìîëà äëÿ ïðîôèëàêòèêè ñòåíîêàðäèè èëè èíôàðêòà ìèîêàðäà öåëåñîîáðàçíî è ïîòîìó, ÷òî îí òîðìîçèò àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ è òðîìáîîáðàçîâàíèå -ïðîöåññ óñóãóáëÿþùèé òå÷åíèå èíôàðêòà. Ïðèìåíÿåìûé äëÿ òåõ æå öåëåé êàðáîêðîìåí (èíòåíêîðäèí) âûçûâàåò ñòîéêîå ðàñøèðåíèå êîðîíàðíûõ ñîñóäîâ è, êàê ïîëàãàþò, ñïîñîáñòâóåò ðàçâèòèþ è ôóíêöèîíèðîâàíèþ êîëëàòåðàëåé.  ñâÿçè ñ îòíîñèòåëüíî íèçêîé ýôôåêòèâíîñòüþ êàðáîêðîìåí íàçíà÷àþò ïðè íà÷àëüíûõ ñòàäèÿõ ÈÁÑ ñî ñòåíîêàðäèåé íàïðÿæåíèÿ. Íè äèïèðèäàìîë, íè êàðáîêðîìåí ñóùåñòâåííî íå âëèÿþò íà îáùóþ ãåìîäèíàìèêó, óðîâåíü ÑÀÄ è äåÿòåëüíîñòü ñåðäöà. 2.2. ÁÅÒÀ-ÀÄÐÅÍÎÁËÎÊÀÒÎÐÛ ÊÀÊ ÀÍÒÈÀÍÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Íåñåëåêòèâíûå (àíàïðèëèí) è êàðäèîñåëåêòèâíûå (íåáèâîëîë, àòåíîëîë, ìåòîïðîëîë) áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû óñòðàíÿþò àäðåíåðãè÷åñêèå âëèÿíèÿ íà ñåðäöå.  ñâÿçè ñ ýòèì óìåíüøàåòñÿ ÷àñòîòà è ñèëà ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé è âûïîëíÿåìàÿ ñåðäöåì ðàáîòà (ÌÎÊ), ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ ñóùåñòâåííûì ñíèæåíèåì ïîòðåáíîñòè ìèîêàðäà â êèñëîðîäå. Ýòîìó ñïîñîáñòâóåò ñíèæåíèå ÑÀÄ è óìåíüøåíèå ïîñòíàãðóçêè íà ñåðäöå, êîòîðûå èìåþò ìåñòî ïðè äëèòåëüíîì íàçíà÷åíèè β-àäðåíîáëîêàòîðîâ. Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî áëîêàäà β2-àäðåíîðåöåïòîðîâ ÃÌÊ ñîïðîâîæäàåòñÿ íåêîòîðûì ñóæåíèåì êîðîíàðíûõ ñîñóäîâ, äîñòàâêà êèñëîðîäà ê ìèîêàðäó, 129 ðàáîòà êîòîðîãî ñíèæåíà àäðåíîáëîêàòîðîì, îêàçûâàåòñÿ äîñòàòî÷íîé è ãèïîêñèÿ ìèîêàðäà óñòðàíÿåòñÿ (èëè íå ðàçâèâàåòñÿ). Èíà÷å ãîâîðÿ, íåñîîòâåòñòâèå ìåæäó ïîòðåáíîñòüþ â êèñëîðîäå è åãî äîñòàâêîé áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû óñòðàíÿþò, ñíèæàÿ ïîòðåáíîñòü ìèîêàðäà â êèñëîðîäå. Àíòèàíãèíàëüíûé ýôôåêò ýòèõ âåùåñòâ íàáëþäàåòñÿ ïðè äîñòàòî÷íî äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè; âîçìîæíî íàçíà÷åíèå èõ êóðñàìè ïî 5-6 íåäåëü ñ 1-2 ìåñÿ÷íûìè ïåðåðûâàìè. Îòìåíà áåòà-àäðåíîáëîêàòîðîâ äîëæíà ïðîèçâîäèòüñÿ ïîñòåïåííî ñ öåëüþ ïðåäóïðåæäåíèÿ âîçìîæíîãî îáîñòðåíèÿ àíãèíîçíîãî ñèíäðîìà ïðè ðåçêîé îòìåíå ïðåïàðàòà. Áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû, êàê àíòèàíãèíàëüíûå ñðåäñòâà, ñëåäóåò íàçíà÷àòü îñòîðîæíî áîëüíûì ñ ñîïóòñòâóþùèìè ÿâëåíèÿìè ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè (ñíèæàþò ñèëó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé), ñ íàðóøåíèÿìè âíóòðèñåðäå÷íîé ïðîâîäèìîñòè èëè ñêëîííîñòüþ ê áðîíõîñïàçìàì. 2.3. ÀÍÒÈÀÍÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÓÂÅËÈ×ÈÂÀÞÙÈÅ ÎÑÊÊ È ÑÍÈÆÀÞÙÈÅ ÏÎÒÐÅÁÍÎÑÒÜ ÌÈÎÊÀÐÄÀ  ÊÈÑËÎÐÎÄÅ Ê ýòîé ãðóïïå îòíîñÿòñÿ îðãàíè÷åñêèå íèòðàòû, áëîêàòîðû ìåäëåííûõ Ñàêàíàëîâ, ìîëñèäîìèí. Òðèíèòðîãëèöåðèí (ýôèð àçîòíîé êèñëîòû è ãëèöåðèíà), âûïóñêàåòñÿ ïîä êîììåð÷åñêèì íàçâàíèåì íèòðîãëèöåðèí â òàáëåòêàõ, êàïñóëàõ, â âèäå ñïèðòîâîãî 1 % ðàñòâîðà. Âñå ýòè ôîðìû íèòðîãëèöåðèíà ïðèìåíÿþòñÿ ñóáëèíãâàëüíî (êàïñóëû ðàçäàâëèâàþòñÿ çóáàìè) ïîñêîëüêó ÷åðåç ñëèçèñòóþ îáîëî÷êó ïîëîñòè ðòà íèòðîãëèöåðèí âñàñûâàåòñÿ áûñòðåå, ÷åì ÷åðåç ñëèçèñòóþ æåëóäêà èëè êèøå÷íèêà. Ïðè ñóáëèíãâàëüíîì ïðèìåíåíèè ýôôåêò íèòðîãëèöåðèíà ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 1-5 ìèí. è ïðîäîëæàåòñÿ 30-40 ìèí. Ïîýòîìó ýòè ëåêàðñòâåííûå ôîðìû íèòðîãëèöåðèíà èñïîëüçóþòñÿ äëÿ êóïèðîâàíèÿ ñòåíîêàðäèè. Âûñîêàÿ ýôôåêòèâíîñòü íèòðîãëèöåðèíà ïðè ñòåíîêàðäèè îáóñëîâëåíà ìíîãîêîìïîíåíòíîñòüþ åãî äåéñòâèÿ. Âî-ïåðâûõ, èìèòèðóÿ äåéñòâèå ýíäîòåëèàëüíîãî ðåëàêñèðóþùåãî ôàêòîðà (ñì. 1.3.), íèòðîãëèöåðèí ðàñøèðÿåò êîðîíàðíûå ñîñóäû è óâåëè÷èâàåò ÎÑÊÊ. Îñîáåííî èíòåíñèâíî ðàñøèðÿþòñÿ àðòåðèîëû ïîäýíäîêàðäèàëüíîãî ñëîÿ ìèîêàðäà ( íàèìåíåå êðîâîñíàáæàåìîé åãî çîíû). Îäíàêî àíòèàíãèíàëüíûé ýôôåêò íèòðîãëèöåðèíà âûðàæåí ëó÷øå ïðè âíóòðèâåííîì, ÷åì ïðè ââåäåíèè â êîðîíàðíûé ñèíóñ èëè êîðîíàðíûå àðòåðèè. Ýòî çíà÷èò, ÷òî êîðîíàðîðàñøèðÿþùåå äåéñòâèå íå ÿâëÿåòñÿ ãëàâíûì â àíòèàíãèíàëüíîì ýôôåêòå íèòðîãëèöåðèíà. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî âàæíåéøèì åãî ñâîéñòâîì ÿâëÿåòñÿ ñíèæåíèå ïðåä- è ïîñò-íàãðóçêè íà ñåðäöå. Áóäó÷è ìîùíûì âåíîäèëàòàòîðîì, íèòðîãëèöåðèí ñèëüíî ïîíèæàåò äàâëåíèå â ïîëûõ âåíàõ è óìåíüøàåò âåíîçíûé âîçâðàò êðîâè ê ñåðäöó. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ìåíüøèì êðîâåíàïîëíåíèåì ïîëîñòåé ñåðäöà â ïåðèîä äèàñòîëû è âåäåò ê óìåíüøåíèþ óäàðíîãî îáúåìà è ÌÎÊ, ò.å. ñíèæàåò âûïîëíÿåìóþ ñåðäöåì ðàáîòó è óìåíüøàåò ïîòðåáíîñòü ìèîêàðäà â êèñëîðîäå. Ïîñò-íàãðóçêà óìåíüøàåòñÿ íèòðîãëèöåðèíîì ïîòîìó, ÷òî îí ðàñøèðÿåò àðòåðèîëû áîëüøîãî êðóãà êðîâîîáðàùåíèÿ è ñíèæàåò ÎÏÑ. Óìåíüøåíèå ñîïðîòèâëåíèÿ òîêó êðîâè äåëàåò âîçìîæíûì îïîðîæíåíèå ïîëîñòåé ñåðäöà â ôàçó ñèñòîëû ïðè ìåíüøåì íàïðÿæåíèè ìèîêàðäà è âåäåò ê óìåíüøåíèþ ïîòðåáíîñòè åãî â êèñëîðîäå. Ïðè ñíèæåííîé ïîòðåáíîñòè ñåðäöà â êèñëîðîäå èìåþùèéñÿ óðîâåíü åãî êðîâîñíàáæåíèÿ îêàçûâàåòñÿ äîñòàòî÷íûì, è ãèïîêñèÿ ìèîêàðäà óñòðàíÿåòñÿ. 130 Âûñîêàÿ àíòèàíãèíàëüíàÿ àêòèâíîñòü íèòðîãëèöåðèíà, íî êðàòêîâðåìåííîñòü åãî äåéñòâèÿ, ïîáóäèëè ê ðàçðàáîòêå òàêèõ åãî ëåêàðñòâåííûõ ôîðì, èç êîòîðûõ íèòðîãëèöåðèí ìîã áû ïîñòåïåííî è äëèòåëüíî âñàñûâàòüñÿ, ïîääåðæèâàÿ íåîáõîäèìûé óðîâåíü â êðîâè â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ÷àñîâ. Ê ïðåïàðàòàì íèòðîãëèöåðèíà ñ ïðîëîíãèðîâàííûì äåéñòâèåì îòíîñÿòñÿ Tab. Nitrong, Tab. Sustañ, ïëåíêè Trinitrolong. Ñóñòàê ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé äâóõñëîéíóþ òàáëåòêó, ïðèíèìàåìóþ âíóòðü. Íàðóæíûé åå ñëîé áûñòðî ðàñòâîðÿåòñÿ â æåëóäî÷íîì ñîêå è ñîäåðæàùèéñÿ â íåì íèòðîãëèöåðèí îáåñïå÷èâàåò àíòèàíãèíàëüíûé ýôôåêò óæå ÷åðåç 10-15 ìèí. Èç âíóòðåííåãî ñëîÿ òàáëåòêè ìèêðîêàïñóëèðîâàííûé íèòðîãëèöåðèí îñâîáîæäàåòñÿ ìåäëåííî è îáåñïå÷èâàåò äåéñòâèå ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ 4-6 ÷àñ. Òàêóþ æå áûñòðîòó è ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ îáåñïå÷èâàþò ïîëèìåðíûå ïëåíêè (Òðèíèòðîëîíã), ïðîïèòàííûå íèòðîãëèöåðèíîì è ïîìåùàåìûå íà äåñíå. Òàáëåòêè Íèòðîíã íàçíà÷àþòñÿ âíóòðü. Äåéñòâèå ñîäåðæàùåãîñÿ â íèõ íèòðîãëèöåðèíà ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 2-3 ÷àñà, íî ïðîäîëæàåòñÿ 8-12 ÷àñîâ. Íèòðîíã ïðèìåíÿåòñÿ èñêëþ÷èòåëüíî ïðè õðîíè÷åñêîé êîðîíàðíîé íåäîñòàòî÷íîñòè è íå ïðèãîäåí äëÿ êóïèðîâàíèÿ ñòåíîêàðäèè. Ïî òåì æå ïîêàçàíèÿì èñïîëüçóåòñÿ íèòðîñîðáèä äèíèòðàò D-ñîðáèäà (ìîíîñàõàðèä). ×àñòûì îñëîæíåíèåì îò ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòîâ íèòðîãëèöåðèíà è äð. íèòðàòîâ ÿâëÿåòñÿ ñèëüíàÿ ãîëîâíàÿ áîëü, ñâÿçàííàÿ ñ ðàñøèðåíèåì ñîñóäîâ (îñîáåííî âåíîçíûõ) ìîçãà, ðåæå íàáëþäàåòñÿ ðåôëåêòîðíàÿ òàõèêàðäèÿ, îáóñëîâëåííàÿ ñíèæåíèåì ÑÀÄ. Óìåðåííûå ãîëîâíûå áîëè ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòîâ íèòðîãëèöåðèíà íå ÿâëÿþòñÿ ïðîòèâîïîêàçàíèÿìè ê åãî ïðèìåíåíèþ, ò. ê. ÷åðåç 1-2 íåäåëè ñèñòåìàòè÷åñêîãî èõ óïîòðåáëåíèÿ íå âîçíèêàþò (ôåíîìåí ïðèâûêàíèÿ). Àíòèàíãèíàëüíîå äåéñòâèå áëîêàòîðîâ ï/ç Ñà-êàíàëîâ (âåðàïàìèë, íèôåäèïèí) îáóñëîâëåíî òåì, ÷òî îíè ïðåïÿòñòâóþò ïîñòóïëåíèþ èîíîâ Ñà èç ìåæêëåòî÷íûõ ïðîñòðàíñòâ êàê âíóòðü ÃÌÊ àðòåðèàëüíûõ ñîñóäîâ, òàê è âíóòðü ìèîêàðäèîöèòîâ. Ñíèæåíèå âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà 2+ â ìèîêàðäèîöèòàõ âåäåò ê óìåíüøåíèþ ñèëû ñîêðàùåíèé ñåðäöà è óìåíüøåíèþ ïîòðåáíîñòè åãî â êèñëîðîäå. Ðàñøèðåíèå àðòåðèàëüíûõ ñîñóäîâ áîëüøîãî êðóãà êðîâîîáðàùåíèÿ è ñíèæåíèå ÎÏÑ óìåíüøàþò ïîñòíàãðóçêó íà ñåðäöå è òîæå ïîíèæàåò ïîòðåáíîñòü ìèîêàðäà â êèñëîðîäå. Ýòè âåùåñòâà ðàññëàáëÿþò òàêæå ãëàäêèå ìûøöû êîðîíàðíûõ àðòåðèé, ÷òî óâåëè÷èâàåò ÎÑÊÊ. Ñóììà ýòèõ ñâîéñòâ äåëàåò áëîêàòîðû Ñà-êàíàëîâ ýôôåêòèâíûìè àíòèàíãèíàëüíûìè ñðåäñòâàìè. Âåðàïàìèë âíóòðü èñïîëüçóþò äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïðèñòóïîâ ñòåíîêàðäèè êóðñàìè îò 2 äî 6 íåäåëü, íàçíà÷àÿ åæåäíåâíî 3-4 ðàçà. Âíóòðèâåííî åãî ââîäÿò äëÿ êóïèðîâàíèÿ ïðèñòóïîâ ñòåíîêàðäèè, êàê ïðîòèâîàðèòìè÷åñêîå è ãèïîòåíçèâíîå ñðåäñòâî.  îòëè÷èå îò îðãàíè÷åñêèõ íèòðàòîâ è áëîêàòîðîâ Ñà-êàíàëîâ ìîëñèäîìèí (Molsidominum) íå ðàñøèðÿåò êîðîíàðíûõ àðòåðèé, íî óëó÷øàåò êîëëàòåðàëüíûé êðîâîòîê. ßâëÿÿñü ìîùíûì âåíîäèëàòàòîðîì, ñíèæàþùèì öåíòðàëüíîå âåíîçíîå äàâëåíèå è äèàñòîëè÷åñêîå íàïîëíåíèå, ìîëñèäîìèí óìåíüøàåò ïðåäíàãðóçêó íà ñåðäöå è ÌÎÊ, ò.å. ñíèæàåò ðàáîòó ñåðäöà è åãî ïîòðåáíîñòü â êèñëîðîäå. Îí óìåíüøàåò àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ. Ïðè ñóáëèíãâàëüíîì ââåäåíèè àíòèàíãèíàëüíûé ýôôåêò ìîëñèäîìèíà ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 10 ìèíóò, à ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ 6-8 ÷àñîâ. Åãî ÷àñòî êîìáèíèðóþò ñ áåòà-àäðåíîáëîêàòîðàìè. 131 Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Nitroglycerinum - âçðûâàþùàÿñÿ æèäêîñòü. Âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,0005 (0,5 ìã). Ïîä íàçâàíèåì Nitroglycerinum solutum (1 % ðàñòâîð â ñïèðòå) èñïîëüçóåòñÿ íà êóñî÷êå ñàõàðà (2-3 êàïëè) ïîä ÿçûê. Ìàñëÿíûé 1 % ðàñòâîð âûïóñêàåòñÿ â êàïñóëàõ è ñîäåðæèò 0,5 èëè 1 ìã íèòðîãëèöåðèíà. Ïðåäíàçíà÷åííûé äëÿ â/â ââåäåíèÿ Perlinganit ïðåäñòàâëÿåò ñîáîþ 0,1 % ðàñòâîð íèòðîãëèöåðèíà â 5 %-îì ðàñòâîðå ãëþêîçû. Âûïóñêàåòñÿ â àìï. ïî 10 ìë (10 ìã âåùåñòâà). Ïåðåä óïîòðåáëåíèåì àìï. ðàñòâîð ðàçâîäèòñÿ â 10 ðàç è ïîëó÷åííûé 0,01 % ðàñòâîð ââîäèòñÿ â/â êàïåëüíî ñ íà÷àëüíîé ñêîðîñòüþ 1 ìë (20 êàïåëü) â 4 ìèíóòû. *Tab. Sustac - â óïàêîâêå ïî 25 òàáëåòîê, ñîäåðæàùèõ ïî 2,6 ìã (Sustacmite) èëè 6,4 ìã (Sustac-forte) íèòðîãëèöåðèíà; Trinitrolong (ïëåíêà, ñîäåðæàùàÿ 0,001 è 0,002) è Nitrong òàáë. ìèêðîêàïñóëèðîâàííîãî íèòðîãëèöåðèíà (2,6 èëè 6,5 ìã â òàáë.); âñå îáëàäàþò ïðîäëåííûì äåéñòâèåì. Nitrosorbidum (Isosorbidi dinitras) â òàáë. ïî 0,005 è 0,01 (5 è 10 ìã). Molsidominum (Sidnopharm, Corvaton) â òàáë. ïî 0,002 (2 ìã). Nifedipinum ( Corinfar) â òàáë. èëè äðàæå, ñîäåðæàùèõ 0,01 (10 ìã). *Verapamilum (Isoptin) â òàáë. ïî 0,04 è 0,08 (40 è 80 ìã), â àìï. ïî 2 ìë 0,25 % ðàñòâîðà (5 ìã/àìï). 3. ÀÍÒÈÃÈÏÅÐÒÅÍÇÈÂÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ê àíòèãèïåðòåíçèâíûì îòíîñÿòñÿ ìíîãî÷èñëåííûå ñðåäñòâà, ïîíèæàþùèå ñèñòåìíîå àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå (ÑÀÄ) è ïðèìåíÿåìûå äëÿ ôàðìàêîòåðàïèè ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè è ñèìïòîìàòè÷åñêèõ àðòåðèàëüíûõ ãèïåðòåíçèé. Óðîâåíü ÑÀÄ ìîæåò ñíèæàòüñÿ àíòèãèïåðòåíçèâíûìè ñðåäñòâàìè êàê â ðåçóëüòàòå óìåíüøåíèÿ ñåðäå÷íîãî âûáðîñà (ÌÎÊ), òàê è âñëåäñòâèå ïîíèæåíèÿ îáùåãî ïåðèôåðè÷åñêîãî ñîïðîòèâëåíèÿ ñîñóäîâ (ÎÏÑ) òîêó êðîâè (ðèñ. 14). ÎÏÑ, â ñâîþ î÷åðåäü, çàâèñèò îò óðîâíÿ ìèîãåííîãî (ñîáñòâåííîãî) òîíóñà, èçìåíÿåìîãî ðÿäîì ãóìîðàëüíûõ ôàêòîðîâ (àäðåíàëèí, àíãèîòåíçèí, âàçîïðåññèí, áðàäèêèíèí è äð.) è èíòåíñèâíîñòè âëèÿíèé ñèìïàòè÷åñêîé íåðâíîé ñèñòåìû, îïðåäåëÿþùåé íåéðîãåííûé òîíóñ ñîñóäîâ. Îòñþäà ïîäðàçäåëåíèå ñðåäñòâ, ñíèæàþùèõ ïðåèìóùåñòâåííî ÎÏÑ, íà íåéðîòðîïíûå è ìèîòðîïíûå àíòèãèïåðòåíçèâíûå ñðåäñòâà. 3.1. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÀÍÒÈÃÈÏÅÐÒÅÍÇÈÂÍÛÕ ÍÅÉÐÎÒÐÎÏÍÛÕ ÑÐÅÄÑÒ Ñíèæåíèå ÑÀÄ ïîñðåäñòâîì ïîíèæåíèÿ íåéðîãåííîãî òîíóñà ñîñóäîâ è ÎÏÑ âûçûâàþò âåùåñòâà, óãíåòàþùèå ñîñóäîäâèãàòåëüíûé öåíòð, à òàêæå ãàíãëèîáëîêàòîðû(ñì.), ñèìïàòîëèòèêè (ñì.) è àëüôà-àäðåíîáëîêàòîðû (ñì.), íàðóøàþùèå íà ðàçíûõ óðîâíÿõ ñèìïàòè÷åñêîé ñèñòåìû ïðîâåäåíèå ê ñîñóäàì ñîñóäîñóæèâàþùèõ èìïóëüñîâ. Ìåòèëäîôà è êëîôåëèí ÿâëÿþòñÿ âàæíåéøèìè ñðåäñòâàìè, ïîíèæàþùèìè ÑÀÄ â ðåçóëüòàòå óãíåòåíèÿ ñîñóäîäâèãàòåëüíîãî öåíòðà. Èõ ââåäåíèå â ïîçâîíî÷íóþ àðòåðèþ æèâîòíûì âûçûâàåò áîëåå âûðàæåííóþ ãèïî132 âåíîçíûé âîçâðàò óâåëè÷åíèå ÎÖÏ ðåàáñîðáöèÿ èîíîâ Na+, çàäåðæêà âîäû â îðãàíèçìå àëüäîñòåðîí + + äèàñòîëè÷åñêîå íàïîëíåíèå óä. îáúåì ñåðäöà ñèëà ñîêðàùåíèé ÌÎÊ + ÷àñòîòà ñîêðàùåíèé + àäðåíàëèí ÑÀÄ + + ìèîãåííûé òîíóñ ñîñóäîâ àíãèîòåíçèí II ÏÄÏ ÏÃÅ áðàäèêèíèí ÎÏÑ íåéðîãåííûé òîíóñ ñîñóäîâ + ãèïîêñèÿ ïî÷åê è þ-ã. êëåòîê + àíãèîòåíçèí I + àíãèîòåíçèíîãåí ðåíèí + Ñ È Ì Ï ÀÒ Î - À Ä Ð Å Í À Ë Î ÂÀ ß Ñ È Ñ Ò Å Ì À 133 Ðèñ.14. Ñõåìà ðåãóëÿöèè ñèñòåìíîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ (ÑÀÄ). ÌÎÊ- ìèíóòíûé îáúåì êðîâîòîêà, ÎÏÑ- îáùåå ïåðèôåðè÷åñêîå ñîïðîòèâëåíèå (ñîñóäîâ), ÎÖÏ- îáúåì öèðêóëèðóþùåé ïëàçìû, ÏÄÏ - ïåïòèäèë-äèïåïòèäàçà (àíãèîòåíçèíêîíâåðòèðóþùèé ôåðìåíò). Ñòðåëêè- çàâèñèìîñòü èëè âëèÿíèå (ñì. òåêñò). òåíçèþ, ÷åì ââåäåíèå â âåíó. Êàê àäðåíîìèìåòèê, âîçäåéñòâóþùèé íà α 2 ÀÐ ãëàäêèõ ìûøö ñîñóäîâ, êëîôåëèí òîò÷àñ ïîñëå ââåäåíèÿ ïîâûøàåò ÑÀÄ è òîëüêî ïîñòóïèâ â ìîçã ÷åðåç 2-4 ÷àñà âûçûâàåò ãèïîòåíçèþ, îáóñëîâëåííóþ óãíåòåíèåì ôóíêöèè íåéðîíîâ ñîñóäîäâèãàòåëüíîãî öåíòðà è ñîîòâåòñòâóþùèì ñíèæåíèåì ÷àñòîòû èìïóëüñàöèè â ýôôåðåíòíûõ ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâàõ. Óãíåòåíèå ñîñóäîäâèãàòåëüíîãî öåíòðà îáóñëîâëåíî àêòèâàöèåé êëîôåëèíîì α 2 -ÀÐ íåéðîíîâ ñîëèòàðíîãî òðàêòà, êîòîðûå ÷åðåç òîðìîçíûå èíòåðíåéðîíû ñíèæàþò ôóíêöèþ ñîñóäîäâèãàòåëüíîãî öåíòðà, à íåïîñðåäñòâåííî âîçáóæäàþò öåíòðû áëóæäàþùåãî íåðâà. Òàêèì îáðàçîì êëîôåëèí óìåíüøàåò è ÎÏÑ, è ÌÎÊ, ÷åì îáúÿñíÿåòñÿ åãî ìîùíîå ãèïîòåíçèâíîå äåéñòâèå. Ìåòèëäîôà ñíèæàåò ÑÀÄ òîæå ÷åðåç 4-6 ÷àñîâ, êîòîðûå íåîáõîäèìû äëÿ ïîñòóïëåíèÿ âåùåñòâà â ìîçã è ïðåâðàùåíèÿ åãî ïîä âëèÿíèåì ÄÎÔÀäåêàðáîêñèëàçû â α-ìåòèë-íîðàäðåíàëèí - ëîæíûé ìåäèàòîð, äåéñòâóþùèé íà íåðâíûå êëåòêè ÿäðà ñîëèòàðíîãî òðàêòà ïîäîáíî êëîôåëèíó. Îáà ïðåïàðàòà õîðîøî âñàñûâàþòñÿ â ÆÊÒ. Ãèïîòåíçèâíîå äåéñòâèå êëîôåëèíà ïðîäîëæàåòñÿ äî 8 ÷àñîâ, ìåòèëäîôû - îò 12 äî 24 ÷àñîâ. Îáà ïðåïàðàòà çàìåäëÿþò ÷àñòîòó ñîêðàùåíèé ñåðäöà è óìåíüøàþò ÌÎÊ.  îòëè÷èå îò êëîôåëèíà ìåòèëäîôà ðàñøèðÿåò ïî÷å÷íûå ñîñóäû è, óñòðàíÿÿ ãèïîêñèþ ïî÷åê, óìåíüøàåò ðåíèí-àíãèîòåíçèíîâûå âëèÿíèÿ - îäèí èç âàæíåéøèõ ìåõàíèçìîâ ïîääåðæàíèÿ ñòîéêîé ãèïåðòåíçèè. Êëîôåëèí ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè ìîæåò âûçûâàòü îðòîñòàòè÷åñêèé êîëëàïñ. Îòìåíÿòü êëîôåëèí íåîáõîäèìî ïîñòåïåííî âî èçáåæàíèå ñèíäðîìà îòäà÷è, ò.å. ðåçêîãî ïîäúåìà ÑÀÄ ïîñëå åãî îòìåíû. Êàê êëîôåëèí, òàê è ìåòèëäîôà óãíåòàþò ÖÍÑ, âûçûâàÿ âÿëîñòü, ñîíëèâîñòü, èíîãäà äåïðåññèþ. Ãàíãëèîáëîêàòîðû èñïîëüçóþòñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ äëÿ êóïèðîâàíèÿ ãèïåðòîíè÷åñêîãî êðèçà. Èç-çà ìíîãî÷èñëåííûõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, ñâÿçàííûõ ñ áëîêàäîé ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ ãàíãëèåâ, âîçìîæíîñòè îðòîñòàòè÷åñêîé ãèïîòåíçèè è áûñòðîãî ðàçâèòèÿ ïðèâûêàíèÿ, ãàíãëèîáëîêàòîðû ìàëî ïðèãîäíû äëÿ äëèòåëüíîãî ïðèìåíåíèÿ ïðè ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè. Àíòèãèïåðòåíçèâíûé ýôôåêò ñèìïàòîëèòèêîâ (ðåçåðïèí, îêòàäèí) îáóñëîâëåí ãëàâíûì îáðàçîì óãíåòåíèåì ñèìïàòè÷åñêèõ âëèÿíèé íà ñîñóäû è ñíèæåíèåì ÎÏÑ. Îäíàêî ýòè âåùåñòâà óñòðàíÿþò òàêæå ñèìïàòè÷åñêèå âëèÿíèÿ íà ñåðäöå è óìåíüøàþò ÌÎÊ. Äåéñòâóÿ íà îáà ìåõàíèçìà ïîääåðæàíèÿ ÑÀÄ, îêòàäèí è ðåçåðïèí îáëàäàþò ìîùíûì è ïðîäîëæèòåëüíûì, õîòÿ è ìåäëåííî ðàçâèâàþùèìñÿ àíòèãèïåðòåíçèâíûì äåéñòâèåì. Îíè íàõîäÿò ïðèìåíåíèå â ëå÷åíèè ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè. Ïî ýòîìó ïîêàçàíèþ èñïîëüçóåòñÿ ïðàçîçèí, èçáèðàòåëüíî áëîêèðóþùèé ïîñòñèíàïòè÷åñêèå α 1 -ÀÐ ÃÌÊ ðåçèñòèâíûõ ñîñóäîâ. Åãî ýôôåêò ïðè âíóòðåííåì ïðèìåíåíèè ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 3-4 ÷àñà è ïðîäîëæàåòñÿ îêîëî 10 ÷àñîâ. Íåèçáèðàòåëüíî äåéñòâóþùèå áëîêàòîðû α 1 - è α 2 -ÀÐ (ôåíòîëàìèí) è äðîïåðèäîë èñïîëüçóþòñÿ òîëüêî äëÿ êóïèðîâàíèÿ ãèïåðòîíè÷åñêèõ êðèçîâ è ïðè îòåêå ëåãêèõ (ñì. ãë. 3, ðàçä. 2.2). 134 3.2. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÀÍÒÈÃÈÏÅÐÒÅÍÇÈÂÍÛÕ ÑÐÅÄÑÒÂ, ÏÎÍÈÆÀÞÙÈÕ ÌÈÎÃÅÍÍÛÉ ÒÎÍÓÑ ÑÎÑÓÄΠ òàáë. 15 ïðåäñòàâëåíû àðòåðèîëÿðíûå âàçîäèëàòàòîðû, ðàñøèðÿþùèå ïðåèìóùåñòâåííî àðòåðèîëû è ìåëêèå àðòåðèè (ðåçèñòèâíûå ñîñóäû), ïîíèæàþùèå ÎÏÑ è ÑÀÄ. Ââèäó êðàòêîâðåìåííîñòè äåéñòâèÿ (1,5-3 ÷àñà) ìàãíèÿ ñóëüôàò è äèáàçîë èñïîëüçóþò ïðåèìóùåñòâåííî ïðè êóïèðîâàíèè ãèïåðòîíè÷åñêèõ êðèçîâ. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ ïàïàâåðèíà è íîøïû - äî 4-õ ÷àñîâ, íèôåäèïèí äåéñòâóåò äî 6 ÷àñîâ. Íàèáîëåå ïðîäîëæèòåëüíî äåéñòâèå àïðåññèíà (áîëåå 12 ÷àñîâ), êîòîðûé íàõîäèò øèðîêîå ïðèìåíåíèå â ëå÷åíèè ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè. Îñíîâíûì íåäîñòàòêîì ýòèõ ñðåäñòâ, êàê àíòèãèïåðòåíçèâíûõ, ÿâëÿþòñÿ îáóñëîâëåííàÿ ñíèæåíèåì ÑÀÄ êîìïåíñàòîðíàÿ òàõèêàðäèÿ è óâåëè÷åíèå ÌÎÊ, íèâåëèðóþùèå èõ ñîñóäîðàñøèðÿþùèé ýôôåêò. Íèòðîïðóññèä íàòðèÿ, ðàñøèðÿþùèé è àðòåðèîëû, è âåíóëû (òàáë. 15), íå óâåëè÷èâàåò ñåðäå÷íîãî âûáðîñà, ïîñêîëüêó óìåíüøàåòñÿ âåíîçíûé âîçâðàò ê ñåðäöó ( èç-çà ðàñøèðåíèÿ âåíîçíûõ åìêîñòíûõ ñîñóäîâ), íî òîæå âûçûâàåò òàõèêàðäèþ. Åãî ââîäÿò â/â, êàïåëüíî èëè ñòðóéíî, äëÿ êóïèðîâàíèÿ ãèïåðòîíè÷åñêèõ êðèçîâ (äåéñòâóåò 15 ìèí.) è ïðè îòåêå ëåãêèõ. Ñîáñòâåííûé (ìèîãåííûé) òîíóñ àðòåðèîëÿðíûõ ñîñóäîâ ìîæåò ñóùåñòâåííî ïîíèæàòüñÿ âåùåñòâàìè, êîòîðûå ïðåïÿòñòâóþò èëè çàòðóäíÿþò âëèÿíèå íà ÃÌÊ ñîñóäîâ ýíäîãåííûõ âàçîêîíñòðèêòîðîâ. Ê ÷èñëó òàêèõ ïðèíàäëåæàò àíòàãîíèñòû àíãèîòåíçèíà è àêòèâàòîðû êàëèåâûõ êàíàëîâ. Ïîñëåäíèå, â ÷àñòíîñòè ìèíîêñèäèë, ïðèìåíÿþò ïðè òÿæåëûõ ôîðìàõ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè, óñòîé÷èâûõ ê äðóãèì àíòèãèïåðòåíçèâíûì ñðåäñòâàì. 3.3. ÈÍÃÈÁÈÒÎÐÛ ÀÍÃÈÎÒÅÍÇÈÍ-ÊÎÍÂÅÐÒÈÐÓÞÙÅÃÎ ÝÍÇÈÌÀ È ÁËÎÊÀÒÎÐÛ ÀÍÃÈÎÒÅÍÇÈÍÎÂÛÕ-1 ÐÅÖÅÏÒÎÐΠÈçâåñòíû ïåïòèäíûå è íåïåïòèäíûå êîíêóðåíòíûå áëîêàòîðû àíãèîòåíçèíîâûõ (ÀÒ1) ðåöåïòîðîâ. Íåïåïòèäíûé èõ áëîêàòîð ëîçàðòàí â äîçàõ 50-100 ìã/ ñóòêè ñóùåñòâåííî ñíèæàåò ÑÀÄ. Ïðè ðåãóëÿðíîì ïðèåìå ëîçàðòàí ìîæåò êóìóëèðîâàòü è åãî àíòèãèïåðòåíçèâíîå äåéñòâèå ìîæåò ñîõðàíÿòüñÿ äî 24 ÷àñîâ, õîòÿ ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ íå ïðåâûøàåò 2-óõ ÷àñîâ. Ëîçàðòàí óñòðàíÿåò è äðóãèå ýôôåêòû àíãèîòåíçèíà, â òîì ÷èñëå âûñâîáîæäåíèå àëüäîñòåðîíà, âûçûâàåìîå àêòèâàöèåé ðåíèí-àíãèîòåíçèíîâîé ñèñòåìû. Ïîñêîëüêó ýòî óìåíüøàåò çàäåðæêó Na+ â îðãàíèçìå è ñîïðîâîæäàåòñÿ óìåíüøåíèåì ÎÖÏ, ëîçàðòàí ñíèæàåò ÑÀÄ òàêæå è çà ñ÷åò óìåíüøåíèÿ ÌÎÊ, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóåò åãî ñïîñîáíîñòü ïîíèæàòü íå òîëüêî äèàñòîëè÷åñêîå, íî è ñèñòîëè÷åñêîå ÀÄ. Ñõîäíî ñ ëîçàðòàíîì äåéñòâèå èíãèáèòîðîâ àíãèîòåíçèí-ïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà. Ïîä íàçâàíèåì àíãèîòåíçèí-ïðåâðàùàþùåãî ýíçèìà (àíãèîòåíçèí-êîíâåðòàçû) ïåðâîíà÷àëüíî áûë îïèñàí ôåðìåíò, êîòîðûé îòùåïëÿåò îò äåêàïåïòèäà àíãèîòåíçèíà-1 äâà Ñ-êîíöåâûõ àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêà, ïðåâðàùàÿ àíãèîòåíçèí-1, ëèøåííûé áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè, â àíãèîòåíçèí-11 (ñì. 1.2). Ïîçæå îáíàðóæèëîñü, ÷òî òîò æå ýíçèì îòùåïëÿåò ïî 2 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêà îò Ñ-êîíöà áðàäèêèíèíà, ðàçðóøàÿ åãî äî íåàêòèâíûõ ìàëûõ ïåïòèäîâ. Ïîýòîìó ôåðìåíò íàçûâàþò òàêæå ïåïòèäèë-äèïåïòèäàçîé (ÏÄÏ). Êàïòîïðèë, ýíàëàïðèë, ëèçèíîïðèë è äðóãèå èíãèáèòîðû ýòîãî ôåðìåíòà, ñ 135 îäíîé ñòîðîíû, ïðåïÿòñòâóþò îáðàçîâàíèþ àíãèîòåíçèíà-II, âûçûâàþùåãî ñóæåíèå ñîñóäîâ, ñ äðóãîé ñòîðîíû, ïðåïÿòñòâóþò ðàçðóøåíèþ áðàäèêèíèíà, êîòîðûé, óñèëèâàÿ îáðàçîâàíèå PGI2 è PGE2, îêàçûâàåò êîñâåííîå ñîñóäîðàñøèðÿþùåå äåéñòâèå. Òàêèì îáðàçîì, èíãèáèòîðû ýòîãî ôåðìåíòà ñíèæàþò ÑÀÄ, óìåíüøàÿ, ïðåæäå âñåãî, ìèîãåííûé òîíóñ àðòåðèîë è ÎÏÑ ñîñóäîâ. Âìåñòå ñ òåì ïîíèæåííîå îáðàçîâàíèå àíãèîòåíçèíà-II âåäåò ê ñíèæåíèþ èíêðåöèè àëüäîñòåðîíà, óìåíüøàåò çàäåðæêó íàòðèÿ è âîäû â îðãàíèçìå è â êîíå÷íîì èòîãå ñíèæàåò ÌÎÊ (ðèñ. 14). ÌÎÊ ñíèæàåòñÿ è ïîòîìó, ÷òî áðàäèêèíèí, íàêàïëèâàþùèéñÿ â ïî÷êàõ â ñâÿçè ñ óìåíüøåííûì åãî ðàçðóøåíèåì, óâåëè÷èâàåò ïî÷å÷íûé êðîâîòîê è ôèëüòðàöèþ Na+, à òàêæå óìåíüøàåò ðåàáñîðáöèþ Na+ â êàíàëüöàõ, óñèëèâàÿ âûâåäåíèå ñîëåé Na ñ ìî÷îé. Êàïòîïðèë (òåíçèîìèí) õîðîøî âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ. Åãî ãèïîòåíçèâíûé ýôôåêò ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 30-60 ìèí. è ñîõðàíÿåòñÿ 6-8 ÷àñîâ. Ýíàëàïðèë äåéñòâóåò àíàëîãè÷íî, íî áîëåå àêòèâåí è íå âûçûâàåò àãðàíóëîöèòîçà. Îäíàêî ýíàëàïðèë îáëàäàåò îòîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì è ìîæåò âûçâàòü ÷àñòè÷íóþ ïîòåðþ ñëóõà. 3.4. ÀÍÒÈÃÈÏÅÐÒÅÍÇÈÂÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÑÍÈÆÀÞÙÈÅ ÑÀÄ ÏÐÅÈÌÓÙÅÑÒÂÅÍÍÎ ÏÎÑÐÅÄÑÒÂÎÌ ÓÌÅÍÜØÅÍÈß ÌÎÊ Ê òàêèì ñðåäñòâàì îòíîñÿòñÿ β-àäðåíîáëîêàòîðû (àíàïðèëèí, àòåíîëîë, íåáèâîëîë ) è ñàëóðåòèêè - âåùåñòâà, ñïîñîáñòâóþùèå âûäåëåíèþ ñîëåé è âîäû èç îðãàíèçìà (ãèäðîõëîðîòèàçèä, ñïèðîíîëàêòîí). Óìåíüøàÿ âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ íà ñåðäöå, β-àäðåíîáëîêàòîðû óìåíüøàþò ÌÎÊ è ïàðàëëåëüíî ñíèæåíèþ âûáðîñà (íà 2-3-èå ñóòêè íàçíà÷åíèÿ àíàïðèëèíà) ñíèæàåòñÿ ÑÀÄ. Îäíàêî îäíîíàïðàâëåííîå èçìåíåíèå îáîèõ ïàðàìåòðîâ íàáëþäàåòñÿ â òå÷åíèå 3-4 íåäåëü ñèñòåìàòè÷åñêîãî ïðèåìà β-àäðåíîáëîêàòîðà.  ïîñëåäóþùåì ÑÀÄ îñòàåòñÿ ñíèæåííûì, õîòÿ ÌÎÊ íàðàñòàåò. Ýòî îçíà÷àåò, ÷òî ñî âðåìåíåì äðóãîé ìåõàíèçì ñòàíîâèòñÿ âåäóùèì â àíòèãèïåðòåíçèâíîì ýôôåêòå àäðåíîáëîêàòîðîâ. Òàêèì ìåõàíèçìîì ÿâëÿåòñÿ áëîêàäà β1-àäðåíîðåöåïòîðîâ þêñòàãëîìåðóëÿðíûõ êëåòîê, ïîñêîëüêó èçâåñòíî, ÷òî ñèìïàòî-àäðåíàëîâàÿ èõ ñòèìóëÿöèÿ ñîïðîâîæäàåòñÿ èçáûòî÷íûì âûäåëåíèåì ðåíèíà. Óìåíüøàÿ âûáðîñ ðåíèíà, β-àäðåíîáëîêàòîðû ñíèæàþò îáðàçîâàíèå ÀÒ-II è ÎÏÑ ñîñóäîâ (ñì. ðèñ. 14). Îáùèì ñâîéñòâîì âñåõ ñàëóðåòèêîâ ÿâëÿåòñÿ ïîäàâëåíèå ðåàáñîðáöèè èîíîâ íàòðèÿ â êàíàëüöàõ ïî÷åê, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåííûì âûâåäåíèåì ñîëåé íàòðèÿ è èçîîñìîòè÷åñêèõ êîëè÷åñòâ âîäû ñ ìî÷îé. Âûçûâàåìîå ñàëóðåòèêàìè óìåíüøåíèå îáúåìà âíåêëåòî÷íîé æèäêîñòè è öèðêóëèðóþùåé ïëàçìû (ÎÖÏ), ñíèæàåò ñåðäå÷íûé âûáðîñ è âåäåò ê ïîíèæåíèþ ÑÀÄ. Îäíàêî ñåðäå÷íûé âûáðîñ âñêîðå âîññòàíàâëèâàåòñÿ, íî íà÷èíàåò ñíèæàòüñÿ ÎÏÑ è ïàðàëëåëüíî ñ íèì óìåíüøàåòñÿ ÑÀÄ. Ñíèæåíèå ÎÏÑ îáóñëîâëåíî óäàëåíèåì èîíîâ íàòðèÿ èç îðãàíèçìà, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ñàëóðåòèêè ñíèæàþò âíåêëåòî÷íóþ èõ êîíöåíòðàöèþ. Ýòî îáëåã÷àåò ðàáîòó Na-Ê-íàñîñà è ñíèæàåò êîíöåíòðàöèþ íàòðèÿ âíóòðè ÃÌÊ ñîñóäîâ, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ óâåëè÷åíèåì ìåìáðàííîãî ïîòåíöèàëà (ãèïåðïîëÿðèçàöèåé) ÃÌÊ è äåëàåò èõ ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíûìè ê ñîñóäîñóæèâàþùèì ãóìîðàëüíûì è íåðâíûì âëèÿíèÿì. Àíòèãèïåðòåíçèâíûé ýôôåêò ñàëóðåòèêîâ ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî, íà 2-3136 èå ñóòêè, à ïîñëå èõ îòìåíû ÑÀÄ áûñòðî ïîâûøàåòñÿ. Îäíàêî ýòè âåùåñòâà óñèëèâàþò àíòèãèïåðòåíçèâíûé ýôôåêò äðóãèõ ãèïîòåíçèâíûõ ñðåäñòâ ñ èíûì ìåõàíèçìîì àíòèãèïåðòåíçèâíîãî äåéñòâèÿ. 3.5. ÏÐÈÍÖÈÏÛ ÊÎÌÁÈÍÈÐÎÂÀÍÍÎÃÎ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈß ÀÍÒÈÃÈÏÅÐÒÅÍÇÈÂÍÛÕ ÑÐÅÄÑÒ Àíòèãèïåðòåíçèâíûé ýôôåêò ëþáîãî ñðåäñòâà ñî âðåìåíåì óìåíüøàåòñÿ. Ïðèâûêàíèå ê íèì îáóñëîâëåíî çàäåðæêîé Na+ è âîäû, êîòîðàÿ ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì óñèëåííîé ñåêðåöèè ðåíèíà. Âûáðîñ ðåíèíà ïðè íàçíà÷åíèè êëîôåëèíà, ñèìïàòîëèòèêîâ è ìèîòðîïíûõ ñïàçìîëèòèêîâ ïðîèñõîäèò èç- çà óìåíüøåíèÿ ÎÏÑ è ïåðôóçèîííîãî äàâëåíèÿ â ñîñóäàõ ïî÷åê; à ïðè èñïîëüçîâàíè β-àäðåíîáëîêàòîðîâ - ââèäó óâåëè÷åíèÿ ñîïðîòèâëåíèÿ ïî÷å÷íûõ ñîñóäîâ è ãèïîêñèè ïî÷åê. Ïîýòîìó êîìáèíèðîâàííîå ïðèìåíåíèå àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ñðåäñòâ ñ ðàçíûì ìåõàíèçìîì äåéñòâèÿ ÿâëÿåòñÿ ñïîñîáîì ïðåîäîëåíèÿ ïðèâûêàíèÿ ê ýòèì ñðåäñòâàì è îñíîâîé ñîâðåìåííîé ôàðìàêîòåðàïèè àðòåðèàëüíûõ ãèïåðòåíçèé. Ðàññ÷èòûâàÿ íà âçàèìíîå óñèëåíèå àíòèãèïåðòåíçèâíîãî ýôôåêòà, ìîæíî êîìáèíèðîâàòü ãèïîòåíçèâíûå ñðåäñòâà ïðèíàäëåæàùèå ê îäíîé èëè ðàçíûì ãðóïïàì. Ïðè ãèïåðêèíåòè÷åñêîé ôîðìå ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè ÷àñòî êîìáèíèðóþò áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû è ñàëóðåòèêè, ñíèæàþùèå ÌÎÊ ðàçíûìè ïóòÿìè. Èç ÷èñëà âåùåñòâ, ñíèæàþùèõ ÎÏÑ, ïðèìåíÿþò êîìáèíàöèè ðåçåðïèíà è íèôåäèïèíà, êëîôåëèíà è êàïòîïðèëà. Íàêîíåö, èñïîëüçóþò êîìáèíàöèè, îäèí êîìïîíåíò êîòîðûõ óìåíüøàåò ÌÎÊ, à äðóãîé (äðóãèå) - ÎÏÑ (íàïð., ãèäðîõëîðîòèàçèä è ðåçåðïèí). Íåêîòîðûå òàêèå êîìáèíàöèè àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ñðåäñòâ âûïóñêàþòñÿ â âèäå ãîòîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì. Ïðèìåðîì ìîãóò ñëóæèòü êîìáèíàöèè, ñîäåðæàùèå ãèäðîõëîðîòèàçèä, ðåçåðïèí è àïðåññèí (èëè äèãèäðîëàçèí), ñ êîììåð÷åñêèìè íàçâàíèÿìè òðèðåçèä, àäåëüôàí; êîìáèíàöèÿ ðåçåðïèíà (ñèìïàòîëèòèê), äèãèäðîýðãîêðèñòèíà (àëüôà-àäðåíîáëîêàòîð) è áðèíàëüäèêñà (ñàëóðåòèê), âûïóñêàåòñÿ ïîä íàçâàíèåì Brinerdin, Crystepin. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Clophelinum (Clonidini hydrochloridum, Hemiton) â òàáë. ïî 0,000075 (0,075 ìã) è 0,00015 (0,15 ìã), â àìï. ïî 1 ìë 0,01 % ðàñòâîðà (0,1 ìã). Methyldopa (Dopegit) â òàáë. ïî 0,25 (250 ìã). Apressinum (Hydràlasini hódrochloridum) â òàáë., ïîêðûòûõ îáîëî÷êîé, è äðàæå ïî 0,01 è 0,025. Minoxydilum â òàáë. ïî 0,005; ñóòî÷íàÿ äîçà íàðàùèâàåòñÿ îò 2,5 ìã äî 25 ìã. Natrii nitroprussidum (Nipridum) ïðèìåíÿþò ïðè ãèïåðòîíè÷åñêèõ êðèçàõ è îòåêå ëåãêèõ. Âûïóñêàåòñÿ â àìï., ñîäåðæàùèõ 0,05 (50 ìã) ëèîôèëèçèðîâàííîãî êðàñíîêîðè÷íåâîãî ïîðîøêà, ðàñòâîðÿåìîãî â 2 ìë ïðèäàâàåìîãî ðàñòâîðèòåëÿ (5 % ðàñòâîð ãëþêîçû). Äëÿ êàïåëüíîãî ââåäåíèÿ ýòîò ðàñòâîð äîïîëíèòåëüíî ðàçâîäÿò â 250-500ìë 5 % ðàñòâîðà ãëþêîçû. Captoprilum (Capoten,Tensiomin) â òàáë. ïî 0,025; 0,05 è 0,1 (25, 50 è 100 ìã). *Enàlaprilum (Renitek) â òàáë. ïî 0,005 (5 ìã), 0,01 è 0,02 (10 è 20 ìã). *Hydrochlorothiazidum (Dichlothiazidum, Hypothiazid) â òàáë. ïî 0,025 è 0,1 (25 è 100 ìã). Ïîä íàçâàíèåì ëèïðàçèä âûïóñêàþòñÿ òàáëåòêè, ñîäåðæàùèå ãèäðîõëîðòèàçèä (12,5 ìã) è ëèçèíîïðèë (10 èëè 20 ìã). Losartan (Cozaar) â êàïñóëàõ ïî 0,05 (50 ìã). 137 4. ÑÅÐÄÅ×ÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Âûïîëíÿÿ ôóíêöèþ íàñîñà, ñåðäöå âçðîñëîãî ÷åëîâåêà ïåðåêà÷èâàåò èç âåíîçíîé â àðòåðèàëüíóþ ñèñòåìó çà ìèíóòó îêîëî 6 ë êðîâè. Òàêîé ìèíóòíûé îáúåì êðîâîòîêà (ÌÎÊ) îáåñïå÷èâàåò ïîòðåáíîñòè âñåõ òêàíåé è îðãàíîâ â êèñëîðîäå, ýíåðãåòè÷åñêèõ è ïëàñòè÷åñêèõ ìàòåðèàëàõ, à òàêæå óäàëåíèå èç òêàíåé êîíå÷íûõ ïðîäóêòîâ îáìåíà âåùåñòâ. Ñóùåñòâåííîå óìåíüøåíèå ÌÎÊ âåäåò ê íåäîñòàòî÷íîñòè êðîâîîáðàùåíèÿ, êîòîðàÿ ïðîÿâëÿåòñÿ îäûøêîé, ñèíþõîé, îòåêàìè è äð. ñèìïòîìàìè.  îñíîâå íåäîñòàòî÷íîñòè êðîâîîáðàùåíèÿ ëåæèò íåäîñòàòî÷íîñòü ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ñåðäöà. Îíà ìîæåò áûòü ðåçóëüòàòîì ïðåäøåñòâóþùåé äëèòåëüíîé ïåðåãðóçêè ëåâîãî (íàïð., â ñâÿçè ñ âûñîêèì äàâëåíèåì â àîðòå ïðè ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè) èëè ïðàâîãî (íàïð., ïðè ñòåíîçå ìèòðàëüíîãî êëàïàíà, ýìôèçåìå ëåãêèõ) ñåðäöà. Íåäîñòàòî÷íîñòü îò ïåðåãðóçêè (ãèïåðòðîôèðîâàííîãî ñåðäöà) ìîæåò âîçíèêàòü âíåçàïíî (îñòðàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, ÷àùå ëåâîæåëóäî÷êîâàÿ) èëè èìåòü õðîíè÷åñêîå òå÷åíèå (÷àùå ïðàâîæåëóäî÷êîâàÿ). Äðóãàÿ ïàòîãåíåòè÷åñêàÿ ôîðìà íåäîñòàòî÷íîñòè - íåäîñòàòî÷íîñòü îò ïîâðåæäåíèÿ - îáóñëîâëåíà ïîâðåæäåíèåì ñåðäå÷íîé ìûøöû (â òîì ÷èñëå ìèòîõîíäðèàëüíîãî àïïàðàòà ìûøå÷íûõ êëåòîê), áàêòåðèàëüíûìè òîêñèíàìè (íàïð., äèôòåðèéíûì), ÿäàìè (õëîðîôîðì), âîñïàëèòåëüíûì ïðîöåññîì èëè ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì èíôàðêòà ìèîêàðäà, äåôèöèòà âèòàìèíîâ (íåäîñòàòî÷íîñòü ñåðäöà ïðè áåðè-áåðè), àíåìèè. Íåçàâèñèìî îò êëèíè÷åñêîé ôîðìû (ïðàâî- è ëåâîæåëóäî÷êîâàÿ) è òå÷åíèÿ (îñòðàÿ è õðîíè÷åñêàÿ) ëåêàðñòâåííàÿ êîððåêöèÿ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè íàïðàâëåíà íà íîðìàëèçàöèþ ÌÎÊ. ËÂ, êîòîðûå óâåëè÷èâàþò ÌÎÊ, ïðÿìî äåéñòâóÿ íà ñåðäå÷íóþ ìûøöó è ïîâûøàÿ åå ñîêðàòèìîñòü, íàçûâàþòñÿ ñåðäå÷íûìè ñðåäñòâàìè. Èõ ïîäðàçäåëÿþò íà êàðäèîòîíè÷åñêèå è êàðäèîñòèìóëèðóþùèå ñðåäñòâà. Ïåðâûå óâåëè÷èâàþò ÌÎÊ , íå óâåëè÷èâàÿ ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé è ïîòðåáëåíèÿ êèñëîðîäà ñåðäå÷íîé ìûøöåé. Ñâîéñòâàìè êàðäèîòîíèêîâ îáëàäàþò ñåðäå÷íûå ãëèêîçèäû, èíãèáèòîðû ôîñôîäèýñòåðàçû-III (ÔÄÝ-III), ê êîòîðûì ïðèíàäëåæàò àìðèíîí è ìèëðèíîí, è ñåíñèáèëèçàòîðû ìèîôèëàìåíòîâ ê èîíàì Ñà (ïèìîáåíäàí, ñóëüìàçîë). Êàðäèîñòèìóëèðóþùèå ñðåäñòâà, ê êîòîðûì ìîæíî îòíåñòè ìåòèëêñàíòèíû è àäðåíîìèìåòèêè, óâåëè÷èâàþò ÌÎÊ, íî îäíîâðåìåííî óâåëè÷èâàþò ÷àñòîòó ñîêðàùåíèé è ïîòðåáëåíèå êèñëîðîäà ñåðäöåì. 4.1. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÑÅÐÄÅ×ÍÛÕ ÃËÈÊÎÇÈÄΠÑåðäå÷íûìè íàçûâàþò ãëèêîçèäû (ò.å. ñîåäèíåíèÿ ñàõàðîâ ñ äð. ìîëåêóëàìè), îáëàäàþùèå êàðäèîòîíè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ. Êàê è ïðî÷èå ãëèêîçèäû, ñåðäå÷íûå ãëèêîçèäû ðàñïàäàþòñÿ ïðè ãèäðîëèçå íà ñàõàðíóþ ÷àñòü (ãëèêîí) è íåñàõàðíóþ (ãåíèí).  êà÷åñòâå ãëèêîíà ôèãóðèðóþò ìîíî-, äè- è òðèñàõàðèäû. Ãåíèí ñåðäå÷íûõ ãëèêîçèäîâ èìååò ñòåðîèäíóþ ñòðóêòóðó, ò.å. ÿâëÿåòñÿ ïðîèçâîäíûì öèêëîïåíòàíïåðãèäðîôåíàíòðåíà, 17-ÿ ïîçèöèÿ êîòîðîãî çàìåùåíà íåíàñûùåííûì ëàêòîííûì êîëüöîì (5-òè èëè 6-òè ÷ëåííûì). Èìåííî ãåíèí ÿâëÿåòñÿ íîñèòåëåì êàðäèîòîíè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Ñàõàðíàÿ ÷àñòü ìîëåêóëû ãëèêîçèäà ýòîé àêòèâíîñòüþ íå îáëàäàåò, íî óñèëèâàåò êàðäèîòîíè÷åñêóþ àêòèâíîñòü ãåíèíà è â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè îïðåäåëÿåò ôàðìàêîêèíåòèêó ñåðäå÷íîãî ãëèêîçèäà. Âàæíåéøèì ñâîéñòâîì ñåðäå÷íûõ ãëèêîçèäîâ (ÑÃ) ÿâëÿåòñÿ ñïîñîáíîñòü 138 óâåëè÷èâàòü ÌÎÊ.  ïðèíöèïå ÌÎÊ ìîæåò âîçðàñòàòü êàê çà ñ÷åò óâåëè÷åíèÿ óäàðíîãî îáúåìà òàê è ÷àñòîòû ñîêðàùåíèé ñåðäöà (×ÑÑ). Ðåãèñòðèðóÿ ÝÊà äî è ïîñëå ââåäåíèÿ ÑÃ, íåòðóäíî óáåäèòüñÿ, ÷òî Ñà óìåíüøàþò ×ÑÑ (îòðèöàòåëüíûé õðîíîòðîïíûé ýôôåêò ÑÃ). Çàìåäëåíèå ðèòìà ñîêðàùåíèé óâåëè÷èâàåò äèàñòîëè÷åñêóþ ïàóçó, à ñëåäîâàòåëüíî äèàñòîëè÷åñêîå íàïîëíåíèå ïîëîñòåé ñåðäöà (ðèñ. 15), îò êîòîðîãî çàâèñèò óäàðíûé îáúåì. Îäíàêî ðåàëüíîå óâåëè÷åíèå óäàðíîãî îáúåìà ( äàæå ïðè óñëîâèè ìàêñèìàëüíîãî íàïîëíåíèÿ ïîëîñòåé ñåðäöà âî âðåìÿ äèàñòîëû) ìîæåò áûòü ëèøü ïðè óñëîâèè, ÷òî ñèëà ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé äîñòàòî÷íà äëÿ ïîëíîãî îïîðîæíåíèÿ ïîëîñòåé ñåðäöà âî âðåìÿ ñèñòîëû (ðèñ. 15). Àíàëèç äåéñòâèÿ Ñà íà ñåðäöå ÷åëîâåêà èëè æèâîòíîãî êàê è îïûòû íà èçîëèðîâàííîì ñåðäöå ëÿãóøêè èëè êîøêè ïîêàçûâàþò, ÷òî Ñà ïîâûøàþò ñèëó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé (ïîëîæèòåëüíûé èíîòðîïíûé ýôôåêò). Òàêèì îáðàçîì, ñî÷åòàíèå ïîëîæèòåëüíîãî èíîòðîïíîãî è îòðèöàòåëüíîãî õðîíîòðîïíîãî âëèÿíèÿ Ñà íà ñåðäöå îáåñïå÷èâàåò óâåëè÷åíèå óäàðíîãî îáúåìà è, íåñìîòðÿ íà íåêîòîðîå çàìåäëåíèå ðèòìà ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, - âîçðàñòàíèå ÌÎÊ (ðèñ. 15). Îäíîâðåìåííî Ñà â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ çàìåäëÿþò âíóòðèñåðäå÷íóþ, íàïð. àòðèîâåíòðèêóëÿðíóþ, ïðîâîäèìîñòü (îòðèöàòåëüíûé äðîìîòðîïíûé ýôôåêò ÑÃ). Âîçáóäèìîñòü ñåðäöà ïðè âîçäåéñòâèè òåðàïåâòè÷åñêèõ äîç èçìåíÿåòñÿ íå çàêîíîìåðíî: îíà ìîæåò íåñêîëüêî âîçðàñòàòü èëè ñíèæàòüñÿ. Âëèÿíèå íà âîçáóäèìîñòü è ïðîâîäèìîñòü ñåðäöà íå èìååò, îäíàêî, ñóùåñòâåííîãî çíà- ÌÎÊ = óäàðíûé îáúåì õ ÷àñòîòà ñîêðàùåíèé ñèëà ñîêðàùåíèé↑ äèàñòîëè÷åñêîå íàïîëíåíèå↑ öåíòðàëüíîå âåíîçíîå äàâëåíèå↓ ïðîäîëæèòåëüíîñòü äèàñòîëû↑ Ðèñ.15. Ìåõàíèçìû, ïîñðåäñòâîì êîòîðûõ ñåðäå÷íûå ãëèêîçèëû óâåëè÷èâàþò ìèíóòíûé îáúåì êðîâîòîêà (ÌÎÊ) ÷åíèÿ äëÿ ãëàâíîãî ýôôåêòà Ñà - ñïîñîáíîñòè óâåëè÷èâàòü ÌÎÊ. Ýòîò ýôôåêò, êàê óæå óïîìèíàëîñü, îáóñëîâëåí ñî÷åòàíèåì ïîëîæèòåëüíîãî èíîòðîïíîãî è îòðèöàòåëüíîãî õðîíîòðîïíîãî âëèÿíèÿ ÑÃ. Ïîëîæèòåëüíîå èíîòðîïíîå (ñèñòîëè÷åñêîå) äåéñòâèå Ñà ñîñòîèò â òîì, ÷òî ãëèêîçèä óâåëè÷èâàåò ðàçâèâàåìîå ñåðäå÷íîé ìûøöåé íàïðÿæåíèå è ñêîðîñòü åãî ðàçâèòèÿ. Ýòî äåéñòâèå îáóñëîâëåíî ïðÿìûì âëèÿíèåì Ñà íà ìûøå÷íûå êëåòêè ñåðäöà. Îíî íàáëþäàåòñÿ íà êóñî÷êàõ ñåðäå÷íîé ìûøöû, ëèø¸ííûõ íåðâíûõ ýëåìåíòîâ, è íà îäèíî÷íûõ ìèîêàðäèîöèòàõ.  îñíîâå åãî ëåæèò îáëåã÷åíèå è óñêîðåíèå âçàèìîäåéñòâèÿ àêòèíà è ìèîçèíà â ìèîêàðäèîöèòàõ, êîòîðûå Ñà îáåñïå÷èâàþò ïîñðåäñòâîì óñèëåíèÿ è óñêîðåíèÿ âîçðàñòàíèÿ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èîíîâ Ñà â ýòèõ êëåòêàõ. Èîíû Ñà, êàê èçâåñòíî, ÿâëÿþòñÿ òðèããåðîì àêòîìèîçèíîâîãî âçàèìîäåéñòâèÿ. Êîíöåíòðàöèÿ ñâîáîäíûõ èîíîâ Ñà â ñàðêîïëàçìå êëåòîê ðàññëàáëåííîãî ñåðäöà 139 ñîñòàâëÿåò 0,1-0,17 ìêìîëü/ë; ïðè íàïðÿæåíèè, ðàâíîì 1/2 ìàêñèìàëüíîãî, - 2 ìêìîëü/ë, à ïðè ìàêñèìàëüíîì íàïðÿæåíèè - 20-30 ìêìîëü/ë. ÏÄ, ðàñïðîñòðàíÿþùèéñÿ èç ñèíî-àóðèêóëÿðíîãî óçëà íà ìûøå÷íûå êëåòêè ïðåäñåðäèé è æåëóäî÷êîâ, îòêðûâàåò ï/ç Ñà-êàíàëû ñàðêîëåììû è â ìèîêàðäèîöèòû ïîñòóïàþò èîíû Ñà, íî â êîëè÷åñòâå íå áîëåå 20 % îò òîãî, êîòîðîå íåîáõîäèìî äëÿ çàïóñêà ñîêðàòèòåëüíîãî ìåõàíèçìà ìèîêàðäèîöèòîâ. Îäíàêî, âîøåäøèå ÷åðåç ï/ç Ñà-êàíàëû ñàðêîëåììû èîíû Ñà àêòèâèðóþò Ñà-êàíàëû ñàðêîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà (ÑÏÐ), öèñòåðíû êîòîðîãî íàêàïëèâàþò çíà÷èòåëüíûå êîëè÷åñòâà èîíîâ Ñà. Âûõîä ýòèõ èîíîâ ÷åðåç Ñà-êàíàëû öèñòåðí ÑÏÐ ñîçäàåò â ñàðêîïëàçìå êîíöåíòðàöèè èîíîâ Ñà ïîðÿäêà 10-30 ìêÌ. Òàêèå êîíöåíòðàöèè äîñòàòî÷íû äëÿ èíàêòèâàöèè òðîïîíèíà Ñ, ÷òî îáåñïå÷èâàåò âçàèìîäåéñòâèå àêòèíà ñ ìèîçèíîì è ñîêðàùåíèå ìûøå÷íûõ êëåòîê. Ïîñëåäóþùåå ðàññëàáëåíèå ýòèõ êëåòîê âîçíèêàåò ïðè ñíèæåíèå âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èîíîâ Ñà äî óðîâíÿ ïîêîÿ (0,1- 0,17 ìêÌ), êîãäà âîøåäøèå â êëåòêè è âûñâîáîæäåííûå èç ÑÏÐ èîíû Ñà ïîãëîùàþòñÿ òðóáî÷êàìè ÑÏÐ (çàêà÷èâàþòñÿ âíóòðü çà ñ÷åò ðàáîòû Ñà-ÀÒÔàçû ÑÏÐ), óäàëÿþòñÿ èç êëåòêè ïîñðåäñòâîì Na/Ca-îáìåííèêà è Ñà-ÀÒÔàçû (Ñà-íàñîñà) ñàðêîëåììû. Äàëåå âåñü öèêë âîñïðîèçâîäèòñÿ ñíîâà. Èìåþùèåñÿ äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî Ñà ôèêñèðóåòñÿ íà ñóáñòðàòå Ñàêàíàëîâ öèñòåðí ÑÏÐ, ïîâûøàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü (ñðîäñòâî) ýòèõ êàíàëîâ ê èîíàì Ñà, ïîñòóïèâøèì ÷åðåç ï/ç Ñà-êàíàëû ñàðêîëåììû.  ðåçóëüòàòå Ñà-êàíàëû ÑÏÐ îòêðûâàþòñÿ áîëåå ÷àñòî, áîëüøåå êîëè÷åñòâî èîíîâ Ñà âûõîäèò èç öèñòåðí ÑÏÐ â ñàðêîïëàçìó è áûñòðåå ñîçäàåòñÿ èíàêòèâèðóþùàÿ òðîïîíèí êîíöåíòðàöèÿ èîíîâ Ñà. Ýòîìó ñîäåéñòâóåò ñïîñîáíîñòü Ñà óâåëè÷èâàòü çàïàñû (êîíöåíòðàöèþ) Ñà â ñàðêîïëàçìàòè÷åñêîì ðåòèêóëóìå.  òåðàïåâòè÷åñêèõ êîíöåíòðàöèÿõ Ñà íà 40-50 % èíãèáèðóþò Na,K-ÀÒÔàçó (Nà,Ê íàñîñ), ÷òî ïîñòåïåííî âåäåò ê ïîâûøåíèþ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èîíîâ Nà.  ðåçóëüòàòå èçìåíåíèÿ ãðàäèåíòà êîíöåíòðàöèé íàðóæíîãî è âíóòðåííåãî íàòðèÿ Na,Ñà-îáìåííèê ñàðêîëåììû èçìåíÿåò íàïðàâëåíèå ïåðåíîñà èîíîâ, îáìåíèâàÿ íàðóæíûå èîíû Ñà íà âíóòðåííèå èîíû Na. Ïîñòóïàþùèå òàêèì îáðàçîì â ìèîêàðäèîöèòû èîíû Ñà ïîãëîùàþòñÿ è ïîñòåïåííî íàêàïëèâàþòñÿ â ÑÏÐ. Ñîâîêóïíîñòü îïèñàííûõ ïðîöåññîâ îáåñïå÷èâàåò ïîëîæèòåëüíûé èíîòðîïíûé ýôôåêò ÑÃ. Äëÿ ïîíèìàíèÿ ïðèðîäû îòðèöàòåëüíîãî õðîíîòðîïíîãî äåéñòâèÿ Ñà ñóùåñòâåííû 2 ôàêòà. Âî-ïåðâûõ, óìåíüøàÿ ×ÑÑ ïðè ââåäåíèè æèâîòíûì, Ñà íå èçìåíÿþò èëè ó÷àùàþò ðèòì ñîêðàùåíèé èçîëèðîâàííîãî ñåðäöà. Âî-âòîðûõ, Ñà íå çàìåäëÿþò ×ÑÑ ó æèâîòíûõ ñ ïåðåðåçàííûìè áëóæäàþùèìè íåðâàìè èëè ó àòðîïèíèçèðîâàííûõ æèâîòíûõ. Ýòî îçíà÷àåò, ÷òî îòðèöàòåëüíûé õðîíîòðîïíûé ýôôåêò Ñà íå ñâÿçàí ñ ïðÿìûì âëèÿíèåì íà ñåðäöå, à çàâèñèò îò ïîâûøåíèÿ ãëèêîçèäàìè òîíóñà öåíòðîâ áëóæäàþùèõ íåðâîâ. Âîçáóæäåíèå ýòèõ öåíòðîâ ãëèêîçèäû âûçûâàþò ðåôëåêòîðíî, ïîâûøàÿ âîçáóäèìîñòü áàðîðåöåïòîðîâ äóãè àîðòû è èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äàâëåíèþ â àîðòå, à òàêæå ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìåæìûøå÷íûõ ìåõàíîðåöåïòîðîâ ê ñäàâëåíèþ èõ ïðè ñèñòîëå (àîðòî-êàðäèàëüíûé è êàðäèî-êàðäèàëüíûé ðåôëåêñû). Îïðåäåëåííîå çíà÷åíèå èìååò òàêæå ñïîñîáíîñòü Ñà óñòðàíÿòü âåíîçíûé çàñòîé è ñíèæàòü öåíòðàëüíîå âåíîçíîå äàâëåíèå (Ðèñ. 15), ÷òî äåëàåò íåâîçìîæíûì ó÷àùåíèå ñåðäå÷íîãî ðèòìà â ðåçóëüòàòå ðåôëåêñà Áåéíáðèäæà ñ óñòüåâ ïîëûõ âåí. Ðåôëåêòîðíûì âîçáóæäåíèåì öåíòðîâ áëóæäàþùèõ íåðâîâ 140 îáúÿñíÿåòñÿ òàêæå óãíåòàþùåå âëèÿíèå Ñà íà àòðèî-âåíòðèêóëÿðíóþ ïðîâîäèìîñòü. Âëèÿíèå Ñà íà ôóíêöèþ äðóãèõ îðãàíîâ è ñèñòåì, êàê ïðàâèëî, ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì âûçûâàåìîãî èìè óâåëè÷åíèÿ ÌÎÊ. Òàê, Ñà ìîãóò ïîâûøàòü ÑÀÄ, îñîáåííî åñëè îíî áûëî ñíèæåííûì. Ïîâûøåíèå ÑÀÄ ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì óâåëè÷åíèÿ ÌÎÊ (ñì. ðèñ. 14), íî íå îáùåãî ïåðèôåðè÷åñêîãî ñîïðîòèâëåíèÿ, êîòîðîå ñåðäå÷íûå ãëèêîçèäû ñíèæàþò. Ëèøü ãëèêîçèäû íàïåðñòÿíêè îêàçûâàþò ïðÿìîå ñîñóäîñóæèâàþùåå äåéñòâèå, â ÷àñòíîñòè íà âåíå÷íûå ñîñóäû ñåðäöà. Õîðîøî èçâåñòíî ìî÷åãîííîå äåéñòâèå ÑÃ.  îñíîâíîì îíî îáóñëîâëåíî óâåëè÷åíèåì ÌÎÊ, ÷òî óñòðàíÿåò ãèïîêñèþ ïî÷åê è âûáðîñ ðåíèíà þêñòàãëîìåðóëÿðíûìè êëåòêàìè. Âñëåäñòâèå ýòîãî óìåíüøàåòñÿ èíêðåöèÿ àëüäîñòåðîíà è ðåàáñîðáöèÿ èîíîâ Nà â êàíàëüöàõ ïî÷åê; óâåëè÷èâàåòñÿ âûâåäåíèå ñîëåé è âîäû ñ ìî÷îé. Ïîñêîëüêó ìî÷åãîííûé ýôôåêò Ñà ÷àñòî âûÿâëÿåòñÿ ðàíüøå, ÷åì èõ âëèÿíèå íà ñåðäöå è ÌÎÊ, âåñüìà âåðîÿòíî, ÷òî ìî÷åãîííîå äåéñòâèå Ñà îáóñëîâëåíî òàêæå ïðÿìûì èõ äåéñòâèåì íà ïî÷êè. Îíî ñîñòîèò â èíãèáèöèè Nà,Ê-ÀÒÔàçû áàçàëüíîé ìåìáðàíû ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîíèæåíèåì ðåàáñîðáöèè èîíîâ Nà, óñèëåíèåì ñàëóðåçà è äèóðåçà (ñì. ðàçä. 6.1). Îñíîâíûì èñòî÷íèêîì Ñà è èõ ïðåïàðàòîâ äî ñèõ ïîð îñòàþòñÿ ãëèêîçèäîíîñíûå ðàñòåíèÿ. Õîòÿ Ñà èç ðàçíûõ ðàñòåíèé ôàðìàêîëîãè÷åñêè ñõîäíû (óâåëè÷èâàþò ÌÎÊ, ñèëó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, çàìåäëÿþò ðèòì ñîêðàùåíèé ñåðäöà, óñèëèâàþò ìî÷åîòäåëåíèå), èõ àêòèâíîñòü ðàçëè÷àåòñÿ. Îíè ñèëüíî ðàçëè÷àþòñÿ ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèìè ñâîéñòâàìè. Ñ ó÷åòîì ýòèõ ðàçëè÷èé âûäåëÿþò 4 ãðóïïû ÑÃ: ãëèêîçèäû ïóðïóðíîé íàïåðñòÿíêè (Digitalis purpureà), øåðñòèñòîé íàïåðñòÿíêè (Digitalis lànata), ãëèêîçèäû ñòðîôàíòà (Strophanthus Kombe) è ìàéñêîãî ëàíäûøà (Convallaria majalis), ãëèêîçèäíûå ïðåïàðàòû èç àäîíèñà (Adonis vernalis) è æåëòóøíèêà (Erysimum diffusum). Èç 3-¸õ èíäèâèäóàëüíûõ ãëèêîçèäîâ íàïåðñòÿíêè ïóðïóðíîé âàæíåéøèì ÿâëÿåòñÿ äèãèòîêñèí (Digitoxinum). Îí õîðîøî (íà 95 %) âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ, íî äåéñòâèå åãî ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî (÷åðåç 12-24 ÷àñà),ïîñêîëüêó îí ëåãêî àäñîðáèðóåòñÿ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè. Áóäó÷è ñâÿçàííûì áåëêàìè ïëàçìû, äèãèòîêñèí ìåäëåííî âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè.  îñíîâíîì îí âûâîäèòñÿ ñ æåë÷üþ â êèøå÷íèê, ãäå ñíîâà âñàñûâàåòñÿ ïî÷òè ïîëíîñòüþ. Ïîýòîìó çà ñóòêè ýëèìèíèðóåò íå áîëåå 10 % ââåäåííîé äîçû è åãî äåéñòâèå (ïîñëå îòìåíû) ïðîäîëæàåòñÿ 7-14 äíåé. Åãî ñèñòîëè÷åñêîå äåéñòâèå íå ñàìîå ñèëüíîå, íî îòðèöàòåëüíîå õðîíîòðîïíîå è ìî÷åãîííîå âûðàæåíû ñèëüíåå, ÷åì ó äðóãèõ ÑÃ. Äèãèòîêñèí ïðèìåíÿþò êàê ñåðäå÷íîå ñðåäñòâî ïðè õðîíè÷åñêîé ïðàâîæåëóäî÷êîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè ñ âûðàæåííîé òàõèêàðäèåé è îòåêàìè òåëà. Ââèäó ìåäëåííîé ýëèìèíàöèè äèãèòîêñèí ëåãêî êóìóëèðóåò (ñèëüíåå äðóãèõ ÑÃ), ÷òî äåëàåò âåñüìà âåðîÿòíûì åãî ïåðåäîçèðîâêó. Îáû÷íî äèãèòîêñèí ïðèìåíÿþò â íàñûùàþùèõ äîçàõ ïåðâûå 1-2 äíÿ èëè 3-5 äíåé, à çàòåì ïåðåõîäÿò íà ïîääåðæèâàþùèå äîçû. Âàæíåéøèì ãëèêîçèäîì íàïåðñòÿíêè øåðñòèñòîé ÿâëÿåòñÿ äèãîêñèí (Digoxinum).  ÆÊÒ îí âñàñûâàåòñÿ ÷àñòè÷íî (îêîëî 70 % ââåäåííîé äîçû), íî áûñòðî. Ïðè ââåäåíèè âíóòðü åãî äåéñòâèå íàñòóïàåò ÷åðåç 1,5-2 ÷àñ, äîñòèãàÿ ìàêñèìóìà ÷åðåç 6-8 ÷àñîâ. Ïðè â/â ââåäåíèè ïðèçíàêè äåéñòâèÿ äèãîêñèíà íàáëþäàþòñÿ ÷åðåç 20-30 ìèíóò, ìàêñèìàëüíûé ýôôåêò ÷åðåç 2-4 ÷àñà. Âûâîäèòñÿ 141 äèãîêñèí ïðåèìóùåñòâåííî ñ æåë÷üþ, íî òàê êàê â ÆÊÒ âñàñûâàåòñÿ ÷àñòè÷íî, òî çà ñóòêè ýëèìèíèðóåò ïðèìåðíî 30 % ââåäåííîé äîçû, à ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ äèãîêñèíà ñîñòàâëÿåò 36-40 ÷àñîâ. Äèãîêñèí êóìóëèðóåò, õîòÿ â ìåíüøåé ñòåïåíè, ÷åì äèãèòîêñèí. Ïðèìåíÿþò äèãîêñèí ïðè õðîíè÷åñêîé ïðàâî- è ëåâîæåëóäî÷êîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè ïðåèìóùåñòâåííî âíóòðü. Ïðè îñòðîé íåäîñòàòî÷íîñòè ñåðäöà åãî ââîäÿò âíóòðèâåííî. Ñòðîôàíòèí (Strophanthinum) èç ÆÊÒ ïðàêòè÷åñêè íå âñàñûâàåòñÿ (5 %). Åãî ââîäÿò èñêëþ÷èòåëüíî âíóòðèâåííî. Íà áåëêàõ ïëàçìû àäñîðáèðóåòñÿ ñëàáî è äåéñòâèå åãî ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 7-10 ìèíóò, äîñòèãàÿ ìàêñèìóìà ÷åðåç 1,5-2 ÷àñà. Âûäåëÿåòñÿ îò÷àñòè ïî÷êàìè, íî ãëàâíûì îáðàçîì ñ æåë÷üþ â êèøå÷íèê. Ïîñêîëüêó âûâåäåííûé â êèøå÷íèê ñòðîôàíòèí íå âñàñûâàåòñÿ, çà ñóòêè âûäåëÿåòñÿ íå ìåíåå 70 % ââåäåííîé äîçû è ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ ñîñòàâëÿåò 16-18 ÷àñîâ. Ñòðîôàíòèí êóìóëèðóåò, íî â çíà÷èòåëüíî ìåíüøåé ñòåïåíè, ÷åì ãëèêîçèäû íàïåðñòÿíîê. Îí ïðåâîñõîäèò ïîñëåäíèå ïî âûðàæåííîñòè èíîòðîïíîãî, íî óñòóïàåò èì ïî ñòåïåíè îòðèöàòåëüíîãî õðîíîòðîïíîãî è ìî÷åãîííîãî äåéñòâèÿ. Ñòðîôàíòèíîïîäîáíûé ïðåïàðàò, ñîäåðæàùèé ñóììó 3-åõ ãëèêîçèäîâ ìàéñêîãî ëàíäûøà, âûïóñêàåòñÿ ïîä íàçâàíèåì Corglyconum. Îñíîâíûì ïîêàçàíèåì ê ïðèìåíåíèþ ñòðîôàíòèíà è êîðãëèêîíà ÿâëÿåòñÿ îñòðàÿ ëåâîæåëóäî÷êîâàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, íî îíè ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ è ïðè äðóãèõ ôîðìàõ íåäîñòàòî÷íîñòè. Ãëèêîçèäû àäîíèñà, êàê è ñîäåðæàùèåñÿ â ñîêå æåëòóøíèêà ÑÃ, õîðîøî âñàñûâàþòñÿ â ÆÊÒ. Äåéñòâèå èõ ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 40-100 ìèíóò, íî ïðîäîëæàåòñÿ 67 ÷àñîâ, ò.ê. ýòè ãëèêîçèäû áûñòðî ìåòàáîëèçèðóþòñÿ â ïå÷åíè è âûâîäÿòñÿ ïî÷êàìè. Îòñóòñòâèå êóìóëÿöèè è íåâûñîêàÿ êàðäèîòîíè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü Ñà àäîíèñà è æåëòóøíèêà ïîçâîëÿåò ïðèìåíÿòü ïðåïàðàòû èç ýòèõ ðàñòåíèé (Adonisidum, Cardiovalenum) â àìáóëàòîðíîé ïðàêòèêå äëÿ ïîääåðæèâàþùåãî ëå÷åíèÿ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Àìáóëàòîðíîå ïðèìåíåíèå äðóãèõ ãëèêîçèäîâ íåöåëåñîîáðàçíî, ò.ê. èõ ñïîñîáíîñòü êóìóëèðîâàòü ñîçäàåò óñëîâèÿ äëÿ ïåðåäîçèðîâêè. Òîêñè÷åñêîå äåéñòâèå Ñà ïðîÿâëÿåòñÿ íàðóøåíèåì ðèòìà ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé (àòðèî-âåíòðèêóëÿðíàÿ áëîêàäà, ýêñòðàñèñòîëèè) âïëîòü äî ìåðöàíèÿ æåëóäî÷êîâ, ÿâëÿþùåãîñÿ ÷àñòîé ïðè÷èíîé ñìåðòè ïðè ïåðåäîçèðîâêå ýòèõ ñðåäñòâ. Ñåðäå÷íûì àðèòìèÿì íåðåäêî ïðåäøåñòâóþò èëè ñîïóòñòâóþò òîøíîòà è ðâîòà (îáóñëîâëåíû âîçáóæäåíèåì òðèããåðíîé çîíû ðâîòíîãî öåíòðà), òàõèêàðäèÿ, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü, íàðóøåíèå çðåíèÿ. Äëÿ ëå÷åíèÿ àðèòìèé, âûçûâàåìûõ òîêñè÷åñêèìè äîçàìè ÑÃ, èñïîëüçóþò ïðîòèâîàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà, îñîáåííî ñîëè êàëèÿ, õåëàòîðû èîíîâ êàëüöèÿ (òðèëîí Á) è óíèòèîë. 4.2. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÍÅÃËÈÊÎÇÈÄÍÛÕ ÊÀÐÄÈÎÒÎÍÈÊΠÝòè ñðåäñòâà (ñì. âûøå) èñïîëüçóþòñÿ îòíîñèòåëüíî ðåäêî. Ëèøü â ïîñëåäíèå ãîäû ïðèìåíÿþòñÿ èíãèáèòîðû ôîñôîäèýñòåðàçû-III, èìåííî ïðîèçâîäíûå áèñïèïåðèäèíà àìðèíîí è ìèëðèíîí. Îíè ïîâûøàþò ñîêðàòèòåëüíóþ àêòèâíîñòü ìèîêàðäà, íå âëèÿÿ íà ðèòì ñåðäå÷íîé äåÿòåëüíîñòè è ïîòðåáëåíèå ñåðäöåì êèñëîðîäà.  îòëè÷èå îò Ñà àìðèíîí ðàñøèðÿåò ñîñóäû áîëüøîãî êðóãà êðîâîîáðàùåíèÿ. Õîòÿ ñíèæåíèå ÎÏÑ ÷àñòè÷íî êîìïåíñèðóåòñÿ óâåëè÷åíèåì ÌÎÊ, ÑÀÄ íåñêîëüêî ñíèæàåòñÿ, ÷òî óìåíüøàåò íàãðóçêó íà ñåðäöå. Èõ ïîëîæèòåëüíûé èíîò142 ðîïíûé ýôôåêò ñâÿçûâàþò ñ ïîâûøåíèåì âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè öÀÌÔ â ìèîêàðäèîöèòàõ è óñèëåíèåì âõîæäåíèÿ â íèõ èîíîâ Ñà. Ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè è îðàëüíîì ïðèåìå ýôôåêò ïðîäîëæàåòñÿ 5-7 ÷àñîâ. Àìðèíîí ìîæåò âûçûâàòü òîøíîòó, ðâîòó, ãèïîòåíçèþ è òðîìáîöèòîïåíèþ. Ïðèìåíÿþò àìðèíîí èñêëþ÷èòåëüíî ïðè óñòîé÷èâûõ ê âîçäåéñòâèþ Ñà ôîðìàõ çàñòîéíîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ïðè îñòðîé íåäîñòàòî÷íîñòè ñåðäöà ó äåòåé â êà÷åñòâå íåãëèêîçèäíîãî êàðäèîòîíèêà èíîãäà èñïîëüçóþò ãëþêàãîí. Ê ãðóïïå íåãëèêîçèäíûõ ñåðäå÷íûõ ñðåäñòâ ìîæåò áûòü îòíåñåí äîôàìèí (ñì.), ïðèìåíÿåìûé â ìàëûõ äîçàõ (2-5 ìêã/êã/ìèí â/ â êàïåëüíî). 4.3. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÊÀÐÄÈÎÑÒÈÌÓËÈÐÓÞÙÈÕ ÑÐÅÄÑÒÂ Ê êàðäèîñòèìóëèðóþùèì ñðåäñòâàì îòíîñÿòñÿ ìåòèëêñàíòèíû (Coffeinumnatrii benzoas, Euphyllinum) è íåêîòîðûå àäðåíîìèìåòèêè. Èç ÷èñëà ïîñëåäíèõ ÷àùå äðóãèõ ïðèìåíÿþòñÿ Adrenalini hydrochloridum, Noradrenalini hydrotartras, Dobutaminum (Dobutrex). Âñå îíè óâåëè÷èâàþò ÌÎÊ, ïîâûøàÿ ñèëó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, íî â îòëè÷èå îò Ñà óñèëèâàþò ãëèêîãåíîëèç, óñêîðÿþò îêèñëåíèå æèðîâ è ãëþêîçû â ñåðäå÷íîé ìûøöå, óâåëè÷èâàþò ïîãëîùåíèå êèñëîðîäà (íà åäèíèöó ìàññû ñåðäöà) è ìîãóò óâåëè÷èâàòü ðèòì ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé. Êàðäèîñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå ìåòèëêñàíòèíîâ îáóñëîâëåíî èíãèáèðóþùèì èõ âëèÿíèåì íà ôîñôîäèýñòåðàçû (I è II), ÷òî óìåíüøàåò ðàñïàä öÀÌÔ è âåäåò ê ïîâûøåíèþ åãî âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè è àêòèâàöèè ïðîòåèíêèíàç (ÏÊ). ÏÊÀ ñïîñîáíà ôîñôîðèëèðîâàòü ï/ç Ñà-êàíàëû ñàðêîëåììû ìèîêàðäèîöèòîâ (ðèñ. 16). Ôîñôîðèëèðîâàíèå ï/ç Ñà-êàíàëîâ äîñòèãàåòñÿ òàêæå Ñà/êàëüìîäóëèí-çàâèñèìîé êèíàçîé, àêòèâíîñòü êîòîðîé â ìèîêàðäå ïîâûøàåòñÿ àëüôà-àäðåíîìèìåòèêàìè, íàïð. íîðàäðåíàëèíîì. Ïðè èçìåíåíèè ÌÏ ìèîêàðäèîöèòîâ ôîñôîðèëèðîâàííûå Ñà-êàíàëû îòêðûâàþòñÿ ÷àùå, ïðîïóñêàÿ áîëüøåå êîëè÷åñòâî èîíîâ Ñà. Ïðè ýòîì çíà÷èòåëüíî âîçðàñòàåò âíóòðèêëåòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ èîíîâ Ñà, íåîáõîäèìûõ äëÿ çàïóñêà àêòîìèîçèíîâîãî ìåõàíèçìà ñîêðàùåíèÿ ìèîêàðäèîöèòîâ. Îäíîâðåìåííî àêòèâèðóåòñÿ êèíàçà ôîñôîðèëàçû (ðèñ. 16) è êèíàçà ëèïàç, ïîä âëèÿíèåì êîòîðûõ óñèëèâàåòñÿ ðàñïàä ãëèêîãåíà è æèðîâ, à äîïîëíèòåëüíàÿ ýíåðãèÿ, îáðàçóþùàÿñÿ ïðè îêèñëèòåëüíîì ôîñôîðèëèðîâàíèè ïðîäóêòîâ ìåòàáîëèçìà ãëþêîçû è æèðîâ è çàïàñåííàÿ â âèäå ìàêðîýðãîâ, èñïîëüçóåòñÿ äëÿ ýíåðãåòè÷åñêîãî îáåñïå÷åíèÿ óñèëåííûõ ñîêðàùåíèé ñåðäöà. Âåùåñòâà, îáëàäàþùèå β-àäðåíîìèìåòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, íàïð. àäðåíàëèí, ïîâûøàþò èíîòðîïíóþ ôóíêöèþ ñåðäöà òàêæå â ðåçóëüòàòå âîçðàñòàíèÿ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè öÀÌÔ (ñì. ãë. 3, ðàçä. 2.1 ). Áåòà-àäðåíîìèìåòèêè è àäðåíàëèí âñåãäà ó÷àùàþò ðèòì ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé. Êîôåèí äåéñòâóåò ïî-ðàçíîìó. Åñëè ïðåâàëèðóåò åãî ïðÿìîå âëèÿíèå íà ñåðäöå, êîôåèí ó÷àùàåò ðèòì ñîêðàùåíèé (îáû÷íî ïðè äîçàõ 0,1-0,2 è áîëåå), íî îí åãî ìîæåò óðåæàòü, åñëè ïðåâàëèðóåò âîçáóæäàþùåå âëèÿíèå êîôåèíà íà öåíòðû áëóæäàþùèõ íåðâîâ. Íîðàäðåíàëèí âûçûâàåò áðàäèêàðäèþ, ðåôëåêòîðíî îáóñëîâëåííóþ ïîâûøåíèåì äàâëåíèÿ â àîðòå. Äîáóòàìèí β1143 ÀÌ + – ÀÖ ÔÄÝ ÀÒÔ öÀÌÔ ÌÊ 5-ÀÌÔ ï/ç Ñà2+ - êàíàëû (ñàðêîëåììû) ôîñôîðèëàçà «â» ÏÊÀ ÏÊôîñôîðèëàçû ï/ç Ñà2+ - êàíàëû, ôîñôîðèëèðîâàííàÿ ôîðìà óñèëåíèå âõîæäåíèÿ Ñà2+ â ìèîêàðäèîöèòû ôîñôîðèëàçà «à» Ã-1Ô Ãëèêîãåí Ã-6Ô Ñèñòåìà îêèñëèòåëüíîãî ôîñôîðèëèðîâàíèÿ ÀÒÔ Ðèñ.16. Ñõåìà, ïîÿñíÿþùàÿ ðîëü öÀÌÔ â êàðäèîñòèìóëèðóþùèõ ýôôåêòàõ ìåòèëêñàíòè-íîâ è áåòà-àäðåíîìèìåòèêîâ. ÀÖ- àäåíèëàòöèêëàçà, ÔÄÝ- ôîñôîäèýñòåðàçà, ÏÊÀ- ïðîòåèíêèíàçà À, Ã-1Ô, Ã-6Ô ãëþêîçîôîñôàòû; ÀÌ- áåòà-àäðåíîìèìåòèêè, ÌÊ- ìåòèëêñàíòèíû; (+) è (-) - ïîâûøåíèå è ñíèæåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ. Ñïëîøíûå ñòðåëêè - ïðîöåññû, ïóíêòèðíûå - âëèÿíèå. àäðåíîìèìåòèê, ïîâûøàþùèé ñèëó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé è ëèøü îò÷àñòè óâåëè÷èâàþùèé èõ ÷àñòîòó. Íà α-àäðåíîðåöåïòîðû äîáóòàìèí íå äåéñòâóåò è íå ïîâûøàåò ÎÏÑ. Êàê êàðäèîñòèìóëèðóþùåå ñðåäñòâî èñïîëüçóåòñÿ äëÿ êðàòêîâðåìåííîãî óñèëåíèÿ ñîêðàùåíèé ìèîêàðäà ïðè óãðîçå îñòðîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, â òîì ÷èñëå ïðè îïåðàöèÿõ íà ñåðäöå. Ñïîñîáíîñòüþ óâåëè÷èâàòü ýíåðãîîáðàçîâàíèå â ñåðäå÷íîé ìûøöå êàðäèîñòèìóëÿòîðû ñóùåñòâåííî îòëè÷àþòñÿ îò ÑÃ. Ïàòîõèìè÷åñêîé (ìîëåêóëÿðíîé) îñíîâîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ÿâëÿåòñÿ íàðóøåíèå âçàèìîäåéñòâèÿ ñîêðàòèòåëüíûõ áåëêîâ - àêòèíà è ìèîçèíà. Óõóäøåíèå àêòîìèîçèíîâîãî âçàèìîäåéñòâèÿ âîçíèêàåò â ðåçóëüòàòå íàðóøåíèÿ 1) êàëüöèåâîãî ìåõàíèçìà çà144 ïóñêà ýòîãî ïðîöåññà è 2) åãî ýíåðãåòè÷åñêîãî îáåñïå÷åíèÿ. Äåôèöèò ýíåðãîîáåñïå÷åíèÿ ìîæåò áûòü ñëåäñòâèåì ëèáî íàðóøåíèÿ óòèëèçàöèè çàïàñåííîé â ôîðìå ÀÒÔ ýíåðãèè, ëèáî íåäîñòàòî÷íîãî åå íàêîïëåíèÿ (çàïàñàíèÿ â ôîðìå ÀÒÔ). Ïðè íåäîñòàòî÷íîñòè ñåðäöà îáå ôîðìû äåôèöèòà ýíåðãîîáåñïå÷åíèÿ èìåþò ìåñòî, íî íàðóøåíèÿ óòèëèçàöèè ýíåðãèè ïðåîáëàäàþò ïðè íåäîñòàòî÷íîñòè îò ïåðåãðóçêè (ãèïåðòðîôèðîâàííîãî ñåðäöà), à äåôèöèò ýíåðãîîáðàçîâàíèÿ è ñèíòåçà ÀÒÔ ïðè íåäîñòàòî÷íîñòè îò ïîâðåæäåíèÿ. Ñà óëó÷øàþò, ïðåæäå âñåãî, êàëüöèåâûé ìåõàíèçì àêòîìèîçèíîâîãî âçàèìîäåéñòâèÿ è óòèëèçàöèþ çàïàñåííîé â ôîðìå ÀÒÔ ýíåðãèè. Ìåòèëêñàíòèíàìè è àäðåíîìèìåòèêàìè êàëüöèåâûé ìåõàíèçì óëó÷øàåòñÿ ëèøü ÷àñòè÷íî, íî ýòè âåùåñòâà óñòðàíÿþò äåôèöèò ýíåðãîîáðàçîâàíèÿ è îïòèìèçèðóþò ñèíòåç ÀÒÔ.  îòëè÷èå îò ñåðäå÷íûõ ãëèêîçèäîâ êàðäèîñòèìóëèðóþùèå ñðåäñòâà ìàëî ýôôåêòèâíû ïðè íåäîñòàòî÷íîñòè ãèïåðòðîôèðîâàííîãî ñåðäöà (íåäîñòàòî÷íîñòü îò ïåðåãðóçêè, ñì. âûøå), íî ýôôåêòèâíû ïðè íåäîñòàòî÷íîñòè îò ïîâðåæäåíèÿ. Ñïîñîáíîñòü êàðäèîñòèìóëÿòîðîâ óñèëèâàòü ýíåðãîîáðàçîâàíèå â ñåðäå÷íîé ìûøöå èìååò, ïî-âèäèìîìó, ñóùåñòâåííîå çíà÷åíèå ïðè ýòîé ïàòîãåíåòè÷åñêîé ôîðìå ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ïîñêîëüêó ïîâðåæäåíèå ìèòîõîíäðèé ñîïðîâîæäàåòñÿ äåôèöèòîì ýíåðãîîáðàçîâàíèÿ â ìèîêàðäèîöèòàõ. Îäíàêî ÑÃ, êîòîðûå íå èíòåíñèôèöèðóþò ýíåðãîîáðàçîâàíèÿ, íî îïòèìèçèðóþò èñïîëüçîâàíèå ýíåðãèè, ÷àñòî ÿâëÿþòñÿ è ïðè ýòîé ôîðìå ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè ïðåäïî÷òèòåëüíûìè ñðåäñòâàìè, ò.ê. íå èñòîùàþò ýíåðãåòè÷åñêèõ çàïàñîâ ìèîêàðäà. Âìåñòå ñ òåì óñòàíîâëåíî, ÷òî ÑÃ, óëó÷øàÿ òå÷åíèå õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è êà÷åñòâî æèçíè, íå óâåëè÷èâàþò ïðîäîëæèòåëüíîñòè æèçíè áîëüíûõ. Ïîýòîìó ïðè ëå÷åíèè ýòîé ôîðìû ïàòîëîãèè íàðÿäó ñ Ñà è ìî÷åãîííûìè ðåêîìåíäóåòñÿ òåðàïèÿ, íàïðàâëåííàÿ íà óìåíüøåíèå ïåðåãðóçêè ñåðäöà, à èìåííî íàçíà÷åíèå èíãèáèòîðîâ àíãèîòåíçèí-êîíâåðòèðóþùåãî ýíçèìà è äðóãèõ ñðåäñòâ, ñíèæàþùèõ ÎÏÑ è ÑÀÄ. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Digitoxinum (ñïèñîê À) â òàáë. ïî 0,0001 (0,1 ìã) è ðåêòàëüíûõ ñóïïîçèòîðèÿõ, ñîäåðæàùèõ 0,00015 (0,15 ìã). *Digoxinum (ñïèñîê À) â òàáë. ïî 0,00025 (0,25 ìã) è â àìï. ïî 1 ìë 0,025 % ðàñòâîðà (0,25 ìã). Àìïóëüíûé ðàñòâîð ââîäÿò â/â ìåäëåííî, ïðåäâàðèòåëüíî ðàçâåäÿ â 10-20 ìë èçîòîíè÷åñêîãî ðàñòâîðà õëîðèäà íàòðèÿ èëè ãëþêîçû. *Strophanthinum (Oubainum) (ñïèñîê À) â àìï. ïî 1 ìë 0,05 % ðàñòâîðà, êîòîðûé ââîäÿò â/â, êàê è äèãîêñèí. Adonisidum - íîâîãàëåíîâûé ïðåïàðàò èç òðàâû ãîðèöâåòà âåñåííåãî. Âûïóñêàåòñÿ âî ôëàêîíàõ ïî 15 ìë, íàçíà÷àåòñÿ âíóòðü ïî 15-30 êàïåëü íà ïðèåì 3-4 ðàçà â äåíü. Cardiovalenum - êîìáèíèðîâàííûé ïðåïàðàò, ñîäåðæàùèé ñîê æåëòóøíèêà, àäîíèçèä, êàìôîðó, ýêñòðàêò âàëåðèàíû è áåññìåðòíèêà. Âûïóñêàåòñÿ è íàçíà÷àåòñÿ êàê àäîíèçèä. *Coffeinum-natrii benzoas â àìï. ïî 1 è 2 ìë 10 % è 20 % ðàñòâîðà. Dobutaminum âî ôëàêîíàõ åìêîñòüþ 20 ìë, ñîäåðæàùèõ 0,25 äîáóòàìèíà. Ðàñòâîðÿþò â 20 ìë âîäû è ñìåøèâàþò ñ 5 % ðàñòâîðîì ãëþêîçû òàê, ÷òîáû ñêîðîñòü âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ñîñòàâèëà 2,5-10ìêã\êã â ìèíóòó. 145 5. ÏÐÎÒÈÂÎÀÐÈÒÌÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ïðîòèâîàðèòìè÷åñêèìè íàçûâàþò ËÂ, íîðìàëèçóþùèå ÷àñòîòó è ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ñîêðàùåíèé ñåðäöà. Èõ îñíîâíîå äåéñòâèå íàïðàâëåíî íà ïðîöåññû ýëåêòðîãåíåçà è ïðîâåäåíèÿ âîçáóæäåíèÿ â ñåðäå÷íîé ìûøöå.  ìûøå÷íîé ìàññå ñåðäöà îò÷åòëèâî âûÿâëÿåòñÿ ñîêðàòèòåëüíûé ìèîêàðä, ïðåäñòàâëåííûé ìèîêàðäèîöèòàìè ïðåäñåðäèé è æåëóäî÷êîâ, è ïðîâîäÿùàÿ ñèñòåìà ñåðäöà, ñîñòîÿùàÿ èç ïó÷êîâ è ñêîïëåíèé ýìáðèîíàëüíûõ ìûøå÷íûõ âîëîêîí, áåäíûõ ìèîôèáðèëëàìè, íî áîãàòûõ ñàðêîïëàçìîé. Ìîðôîëîãè÷åñêè ðàçëè÷àåìûå êëåòêè ðàçëè÷àþòñÿ è ôóíêöèîíàëüíî. Ìåìáðàííûé ïîòåíöèàë (ÌÏ) ïåéñìåêåðíûõ êëåòîê ñèíî-àóðèêóëÿðíîãî óçëà, ñîñòàâëÿþùèé - 60 - 70 ìÂ, ñïîñîáåí ñàìîïðîèçâîëüíî óìåíüøàòüñÿ, ÷òî âåäåò ê ìåäëåííîé (äèàñòîëè÷åñêîé) äåïîëÿðèçàöèè êëåòîê ñèíóñíîãî óçëà (ðèñ. 17,á; ôàçà 4 ïîòåíöèàëà äåéñòâèÿ).Ïî äîñòèæåíèè ïîðîãà âîçáóäèìîñòè (êðèòè÷åñêîãî óðîâíÿ äåïîëÿðèçàöèè, ÊÓÄ) âîçíèêàåò âçðûâíàÿ (áûñòðàÿ) äåïîëÿðèçàöèÿ ýòèõ êëåòîê (ðèñ. 17,á; ôàçà 0) è ïîñëåäóþùàÿ èõ ðåïîëÿðèçàöèÿ (ðèñ. 17,á; ôàçà 3). Âîçíèêøåå â êëåòêàõ ñèíóñíîãî óçëà âîçáóæäåíèå (ÏÄ) ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ ïî ìûøå÷íîé òêàíè ïðåäñåðäèé è ïîñëå íåêîòîðîé çàäåðæêè ïåðåõîäèò ê àòðèî-âåíòðèêóëÿðíîìó óçëó, îòêóäà ïî ïó÷êó è íîæêàì ïó÷êà Ãèñà ê ìóñêóëàòóðå æåëóäî÷êîâ. Íå ñïîñîáíûé óìåíüøàòüñÿ ñàìîïðîèçâîëüíî, ÌÏ ìèîêàðäèîöèòîâ æåëóäî÷êîâ, ñîñòàâëÿþùèé - 80 - 90 ìÂ, èçìåíÿåòñÿ ýòèì èìïóëüñîì, à ãåíåðèðóåìûé ÏÄ (ðèñ 17,à) ñèëüíî îòëè÷àåòñÿ îò òîãî, êîòîðûé ðåãèñòðèðóåòñÿ â êëåòêàõ ïðîâîäÿùåé ñèñòåìû. Àðèòìèè ñåðäöà íàáëþäàþòñÿ ïðè çàáîëåâàíèÿõ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû (àòåðî- è êàðäèîñêëåðîç, ÈÁÑ, ïîðîêè ñåðäöà, ãèïåðòîíè÷åñêàÿ áîëåçíü, ìèîêàðäèòû), ýíäîêðèííûõ íàðóøåíèÿõ (òèðåîòîêñèêîç), îòðàâëåíèÿõ (ñåðäå÷íûå ãëèêîçèäû, íàðêîçíûå ñðåäñòâà, àíòèäåïðåññàíòû), ïðè íàðóøåíèÿõ èîííîãî ðàâíîâåñèÿ (ãèïî-, ãèïåðêàëèåìèÿ, ãèïîíàòðèåìèÿ). Àðèòìèè âîçíèêàþò â ðåçóëüòàòå íàðóøåíèÿ âîçáóäèìîñòè (ñïîñîáíîñòè ãåíåðèðîâàòü ÏÄ), ïðîâîäèìîñòè (ñïîñîáíîñòè ê ïîñëåäîâàòåëüíîé äåïîëÿðèçàöèè ðÿäîì ðàñïîëîæåííûõ ó÷àñòêîâ âîçáóäèìîé òêàíè) è ðèòìè÷åñêîé àâòîìàòèè, ïðèñóùèõ ñåðäå÷íîé ìûøöå. Âîçáóäèìîñòü, àâòîìàòèçì è ïðîâîäèìîñòü ìîãóò èçìåíÿòüñÿ êàê â ñòîðîíó ïîâûøåíèÿ, òàê è â ñòîðîíó óãíåòåíèÿ ýòèõ ôóíêöèé, ÷òî ñîîòâåòñòâåííî ïðîÿâëÿåòñÿ â ôîðìå òàõèàðèòìèé (ñèíóñîâàÿ, ïàðîêñèçìàëüíàÿ òàõèêàðäèè, ýêñòðàñèñòîëèè, ìåðöàíèÿ, òðåïåòàíèÿ è ôèáðèëëÿöèè ïðåäñåðäèé èëè æåëóäî÷êîâ) èëè áðàäèàðèòìèé (ñèíóñîâàÿ áðàäèêàðäèÿ, ñèíîàóðèêóëÿðíàÿ è àòðèî-âåíòðèêóëÿðíàÿ áëîêàäû). Åñòåñòâåííî, ÷òî ëåêàðñòâåííàÿ êîððåêöèÿ òàõè- è áðàäèàðèòìèé îñíîâàíà íà ïðèìåíåíèè ËÂ, îêàçûâàþùèõ íå îäèíàêîâîå, à ÷àñòî ïðîòèâîïîëîæíîå, äåéñòâèå íà âîçáóäèìîñòü, àâòîìàòèçì, ïðîâîäèìîñòü ñåðäå÷íîé ìûøöû. Îäíàêî, âñå ïðîòèâîàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà âîññòàíàâëèâàþò íàðóøåííûé ðèòì ñåðäå÷íîé äåÿòåëüíîñòè, ïðÿìî èëè êîñâåííî âîçäåéñòâóÿ íà ýòè ôóíêöèè ñåðäöà. Ïðè áðàäèàðèòìèÿõ íàõîäÿò ïðèìåíåíèå ËÂ, ïîâûøàþùèå ôóíêöèþ èëè èìèòèðóþùèå âëèÿíèå àäðåíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ (ýôåäðèíà ãèäðîõëîðèä, èçàäðèí; ñì. ãë. 3, ðàçä. 2.1) ëèáî ËÂ, óñòðàíÿþùèå ïàðàñèìïàòè÷åñêèå âëèÿíèÿ íà ñåðäöå (àòðîïèíà ñóëüôàò, ìåòàöèí; ñì. ãë. 3, ðàçä. 1.2). Óìåíüøàÿ ÌÏ êëåòîê ìèîêàðäà, ýòè Ë ïðèáëèæàþò ÌÏ ê óðîâíþ ïîðîãà âîçáóäèìîñòè (ÊÓÄ), óñêîðÿþò äèàñòîëè÷åñêóþ äåïîëÿðèçàöèþ êëåòîê ñèíóñíîãî óçëà (ó÷àùàþò ðèòì ñîêðàùåíèé) è ïðîâîäèìîñòü. 146 Ðèñ.17. Âíóòðèêëåòî÷íî çàðåãèñòðèðîâàííûå ïîòåíöèàëû äåéñòâèÿ êëåòîê æåëóäî÷êà (à), ñèíîàóðèêóëÿðíîãî óçëà (á) è ïðåäñåðäèÿ (â) äî è ïîñëå (àà, áá) âîçäåéñòâèÿ õèíèäèíà. Øêàëà- ÏÄ â ì (êàæäîå äåëåíèå - 20 ìÂ). Òèðå- óðîâåíü ìåìáðàííîãî ïîòåíöèàëà è ïîðîãà âîçáóäèìîñòè. Öèôðû â ðèñóíêàõ: 0- ôàçà áûñòðîé (ñèñòîëè÷åñêîé) äåïîëÿðèçàöèè, îáóñëîâëåííîé âõîæäåíèåì êàòèîíîâ; 1-3 - ïåðèîä ðåïîëÿðèçàöèè ñ ôàçîé 1 è 2 ( ïëàòî îáóñëîâëåííîå âõîæäåíèåì Ñà è âûõîäîì èîíîâ Ê ÷åðåç àêòèâèðóåìûå èîíàìè Ñà Ê-êàíàëû) è ôàçîé 3 (âûõîä èîíîâ Ê ÷åðåç ñåëåêòèâíûå ï/ç Ê-êàíàëû); 4 - ìåìáðàííûé ïîòåíöèàë ïîêîÿ è ìåäëåííàÿ (äèàñòîëè÷åñêàÿ) äåïîëÿðèçàöèÿ. Òî æå ïðè âîçäåéñòâèè õèíèäèíà (àà, áá). 147 Äëÿ ëå÷åíèÿ òàõèàðèòìèé èñïîëüçóþòñÿ ËÂ, áëîêèðóþùèå èîííûå êàíàëû ñàðêîëåììû êëåòîê ìèîêàðäà (ìåìáðàíîäåïðåññîðû); ñðåäñòâà, óìåíüøàþùèå ñèìïàòè÷åñêèå (β-àäðåíîáëîêàòîðû) èëè óñèëèâàþùèå ïàðàñèìïàòè÷åñêèå (ñåðäå÷íûå ãëèêîçèäû) âëèÿíèÿ íà ñåðäöå, è ñðåäñòâà, èçìåíÿþùèå ýëåêòðîëèòíûé ñîñòàâ êðîâè è ìèîêàðäà (ãë. îáð. ñîëè êàëèÿ).  ñîîòâåòñòâèè ñ ïðèíÿòîé êëàññèôèêàöèåé Âîí-Âèëüÿìñà, äîïîëíåííîé Ãàððèñîíîì, àíòèòàõèàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà 5 êëàññîâ (òàáë. 16). Ñ òî÷êè çðåíèÿ âåäóùåãî ìåõàíèçìà ïðîòèâîàðèòìè÷åñêîãî äåéñòâèÿ âåùåñòâà 1-ãî, 111-1V-ãî êëàññîâ ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü êàê ìåìáðàíîäåïðåññîðû. Êëàññèôèêàöèÿ àíòèàðèòìè÷åñêèõ ñðåäñòâ (ïî E.Vaughan-Williams è D.Harrison) Êëàññ IÀ I IC II III IV V Õàðàêòåð äåéñòâèÿ Ìåìáðàíîñòàáèëèçàòîðû, áëîêèðóþùèå ãë.îáð.ï/ç Na +êàíàëû è çàìåäëÿþùèå äåïîëÿðèçàöèþ -"-"β-Àäðåíîáëîêàòîðû, óìåíüøàþùèå àäðåíåðãè÷åñêèå âëèÿíèÿ íà ñåðäöå Áëîêàòîðû ï/ç Ê+ -êàíàëîâ, çàìåäëÿþùèå ðåïîëÿðèçàöèþ Áëîêàòîðû ï/ç Ñà 2+ -êàíàëîâ Ãëèêîçèäû íàïåðñòÿíêè Òàáëèöà 16 Âàæíåéøèå ïðåäñòàâèòåëè Chinidini sulfas, Novocainamidum, Aetmozinum Lidocaini hydrochloridum, Mexiletinum, Dipheninum Propafenonum (Rithmonorm) Anaprilinum, Metoprololum, Talinololum Amiodaronum (Cordaronum), Sotalolum Verapamilum (Isoptin) Digoxinum, Digitoxinum 5.1. ÌÅÌÁÐÀÍÎÄÅÏÐÅÑÑÎÐÛ Ìåìáðàíîäåïðåññîðàìè (ìåìáðàíîñòàáèëèçàòîðàìè) íàçûâàþò ãðóïïó âåùåñòâ, êîòîðûå, ïðÿìî äåéñòâóÿ íà ìûøå÷íûå êëåòêè ñåðäöà, óìåíüøàþò ïðîíèöàåìîñòü èõ ìåìáðàí äëÿ èîíîâ Nà + , Ca 2+, Ê + . Ïîñêîëüêó ýòè âåùåñòâà óãíåòàþò ïðîâîäèìîñòü âñåõ èëè íåêîòîðûõ èç ýòèõ èîíîâ, ìîæíî âûäåëèòü 4 ðàçíîâèäíîñòè ìåìáðàíîäåïðåññîðîâ. Õèíèäèí è õèíèäèíîïîäîáíûå âåùåñòâà, ê êîòîðûì ïðèíàäëåæàò íîâîêàèíàìèä, ýòìîçèí, àéìàëèí è äð., çàòðóäíÿþò âõîæäåíèå èîíîâ Nà è Ñà âíóòðü ìèîêàðäèîöèòîâ è âûõîä èîíîâ Ê. Ðåçóëüòàòîì çàìåäëåíèÿ Ñà,Nàâõîäÿùåãî òîêà ÿâëÿåòñÿ ñíèæåíèå ñêîðîñòè ðàçâèòèÿ äèàñòîëè÷åñêîé äåïîëÿðèçàöèè êëåòîê ñèíóñíîãî óçëà (ðèñ. 17, áá è á; ôàçà 4) è çàìåäëåíèå ðèòìà ñîêðàùåíèé ñåðäöà. Ïîíèæåíèå Nà-ïðîâîäèìîñòè ìåìáðàí êëåòîê ìèîêàðäà çàìåäëÿåò ïðîâåäåíèå èìïóëüñà â æåëóäî÷êàõ (ðèñ. 17, àà; ôàçà0). Çàòðóäíÿÿ âûõîä Ê + èç êëåòêè, õèíèäèí è ïîäîáíûå åìó âåùåñòâà óäëèíÿþò ðåïîëÿðèçàöèþ ìèîêàðäèîöèòîâ (ðèñ. 17, àà; ôàçà 3), óâåëè÷èâàÿ òåì ñà148 ìûì ýôôåêòèâíûé ðåôðàêòåðíûé ïåðèîä ñåðäå÷íîé ìûøöû (äèàïàçîí ìåæäó ïåðåäíèì è çàäíèì ôðîíòîì ÏÄ íà óðîâíå ïðèìåðíî - 60 ìÂ; ðèñ. 17, àà) è ñíèæàÿ åå âîçáóäèìîñòü. Òàêèì îáðàçîì, ïðÿìîå âëèÿíèå õèíèäèíà íà ñåðäå÷íóþ ìûøöó ñîïðîâîæäàåòñÿ óãíåòåíèåì àâòîìàòèçìà, ïðîâîäèìîñòè è âîçáóäèìîñòè. Óìåíüøàÿ ïîòîê âõîäÿùèõ â ìèîêàðäèîöèòû èîíîâ Ñà, õèíèäèí óìåíüøàåò ñîêðàòèìîñòü ìèîêàðäà, ÷òî îãðàíè÷èâàåò åãî ïðèìåíåíèå ïðè òàõèàðèòìèÿõ, ñîïóòñòâóþùèõ ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Íîâîêàèíàìèä è îñîáåííî ýòìîçèí â ìåíüøåé ñòåïåíè, ÷åì õèíèäèí, óãíåòàþò ñîêðàòèòåëüíóþ ôóíêöèþ ìèîêàðäà. Õèíèäèí è íîâîêàèíàìèä îáëàäàþò ìèîòðîïíîé ñîñóäîðàñøèðÿþùåé àêòèâíîñòüþ, ïîíèæàþò ÎÏÑ è ÑÀÄ. Ïîñëå âíóòðèâåííîãî èëè äàæå âíóòðèìûøå÷íîãî ââåäåíèÿ íîâîêàèíàìèäà ìîãóò íàáëþäàòüñÿ êîëëàïòîèäíûå ðåàêöèè. Õèíèäèí îáû÷íî, à íîâîêàèíàìèä ÷àñòî ââîäÿò âíóòðü ïî 0,2 4-5 ðàç è ïî 1,0 4 ðàçà â ñóòêè ñîîòâåòñòâåííî. Ïðè ýòîì äåéñòâèå õèíèäèíà ïðîäîëæàåòñÿ äî 6-8 ÷àñîâ (ââèäó àäñîðáöèè áåëêàìè êðîâè äî 60 % âåùåñòâà), à íîâîêàèíàìèäà - 3-4 ÷àñà. Ïðè äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè ïîñëåäíèé ìîæåò âûçûâàòü àãðàíóëîöèòîç è àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè. Õèíèäèí îáëàäàåò ìàëîé øèðîòîé òåðàïåâòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ è íàçíà÷àòü åãî ïðåäïî÷òèòåëüíåå ïîä êîíòðîëåì êîíöåíòðàöèè â êðîâè. Âòîðàÿ ãðóïïà ìåìáðàíîäåïðåññàíòîâ ïðåäñòàâëåíà ëèäîêàèíîì è ìåêñèëåòèíîì. Îáà âåùåñòâà óãíåòàþò íàòðèåâóþ ïðîâîäèìîñòü ìûøå÷íûõ êëåòîê ñåðäöà è ïîâûøàþò ïîðîã âîçáóäèìîñòè (ñäâèãàþò ÊÓÄ â ñòîðîíó íóëÿ). Ïðè ýòîì ìåäëåííàÿ äåïîëÿðèçàöèÿ êëåòîê ïðîâîäÿùåé ñèñòåìû ïîçæå äîñòèãàåò ïîðîãà âîçáóäèìîñòè è àâòîìàòèçì ñèíóñíîãî óçëà íåñêîëüêî óãíåòàåòñÿ. Ïîäàâëÿåòñÿ âîçáóäèìîñòü ýêòîïè÷åñêèõ î÷àãîâ ãåíåðàöèè ÏÄ. Íà ïðîâîäèìîñòü ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íå îêàçûâàþò. Ïîñêîëüêó ýòè âåùåñòâà íå èçìåíÿþò Ê-ïðîâîäèìîñòü ìåìáðàí êëåòîê, îíè íå èçìåíÿþò è ñêîðîñòè ðåïîëÿðèçàöèè è ðåôðàêòåðíîãî ïåðèîäà. Ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè äåéñòâèå ëèäîêàèíà ðàçâèâàåòñÿ áûñòðî (3-5 ìèí.), íî ïðîäîëæàåòñÿ íå áîëåå 20 ìèí., â òå÷åíèå êîòîðûõ ëèäîêàèí áèîòðàíñôîðìèðóåòñÿ â ïå÷åíè. Äèôåíèí è ìåêñèëåòèí â îòëè÷èå îò ëèäîêàèíà ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ âíóòðü. Äåéñòâèå äèôåíèíà ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî, ò.ê. îí âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ íå ïîëíîñòüþ è äî 90 % åãî àäñîðáèðóåòñÿ áåëêàìè êðîâè; âðåìÿ ïîëóâûâåäåíèÿ - áîëåå ñóòîê. Ñóùåñòâåííî, ÷òî ëèäîêàèí, äèôåíèí è ìåêñèëåòèí íå óãíåòàþò ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ñåðäöà. Àìèîäàðîí è ñîòàëîë - 3-ÿ ðàçíîâèäíîñòü ìåìáðàíîäåïðåññîðîâ - óãíåòàþò Ê-ïðîâîäèìîñòü ìåìáðàí ìèîêàðäèîöèòîâ è âûõîä ýòèõ èîíîâ èç êëåòîê, çàìåäëÿÿ òåì ñàìûì ñêîðîñòü ðåïîëÿðèçàöèè (óäëèíÿÿ çàäíèé ôðîíò ÏÄ). Ââèäó óâåëè÷åíèÿ ïðîäîëæèòåëüíîñòè ÏÄ è ýôôåêòèâíîãî ðåôðàêòåðíîãî ïåðèîäà ýòè âåùåñòâà ïîíèæàþò âîçáóäèìîñòü è àâòîìàòèçì ñåðäöà. Ýòîìó ñïîñîáñòâóåò óãíåòàþùåå âëèÿíèå âåùåñòâ íà ñèìïàòè÷åñêóþ èííåðâàöèþ ñåðäöà: àìèîäàðîí íåêîíêóðåíòíî áëîêèðóåò àäðåíîðåöåïòîðû, à ñîòàëîë íåñåëåêòèâíûé êîíêóðåíòíûé áëîêàòîð β-àäðåíîðåöåïòîðîâ. Åãî D-èçîìåð ëèøåí ñâîéñòâ àäðåíîáëîêàòîðà, íî áëîêèðóåò ï/ç êàëèåâûå êàíàëû è çàìåäëÿåò ðåïîëÿðèçàöèþ. Ýôôåêòèâåí ïðè íàäæåëóäî÷êîâûõ è æåëóäî÷êîâûõ òàõèàðèòìèÿõ. Ýôôåêòèâíàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 4-6 ìã/êã â ñóòêè (çà 2-3 ïðèåìà). Ïîáî÷íûå ýôôåêòû (áðîíõîñïàçì, ñíèæåíèå ñîêðà149 òèòåëüíîé ñïîñîáíîñòè ñåðäöà) ñâÿçàíû ñ àäðåíîáëîêèðóþùåé àêòèâíîñòüþ. Âëèÿíèÿ íà ïðîâîäèìîñòü è ñîêðàòèìîñòü ìèîêàðäà âåùåñòâà ïðàêòè÷åñêè íå îêàçûâàþò. Îáà âåùåñòâà ñíèæàþò ÑÀÄ. Èç ÆÊÒ àìèîäàðîí âñàñûâàåòñÿ ÷àñòè÷íî (íà 1/2) è ìåäëåííî, ýëèìèíèðóåò òîæå ìåäëåííî (t 1/2 îê. 30 äíåé). Åùå îäíà ðàçíîâèäíîñòü ìåìáðàíîäåïðåññîðîâ ïðåäñòàâëåíà áëîêàòîðàìè ï/ç ìåäëåííûõ Ñà-êàíàëîâ.  êà÷åñòâå ïðîòèâîàðèòìè÷åñêîãî ñðåäñòâà îáû÷íî èñïîëüçóþò âåðàïàìèë. Îí óãíåòàåò âõîäÿùèé â ìèîêàðäèîöèòû ìåäëåííûé Ñà-òîê. Ýòî ïîíèæàåò ôóíêöèþ àêòèâèðóåìûõ èîíàìè Ñà Ê-êàíàëîâ è âòîðè÷íî çàòðóäíÿåò âûõîä èîíîâ Ê èç êëåòîê âî âíåêëåòî÷íóþ ñðåäó.  ðåçóëüòàòå óâåëè÷èâàåòñÿ ýôôåêòèâíûé ðåôðàêòåðíûé ïåðèîä, çàìåäëÿåòñÿ äèàñòîëè÷åñêàÿ äåïîëÿðèçàöèÿ, ñíèæàåòñÿ âîçáóäèìîñòü, àâòîìàòèçì (ïðåèìóùåñòâåííî ñèíóñíîãî óçëà) è ïðîâîäèìîñòü (ïðåèìóùåñòâåííî â àòðèî-âåíòðèêóëÿðíîì óçëå). Áëàãîäàðÿ ýòîìó âåðàïàìèë ïðåïÿòñòâóåò ïîñòóïëåíèþ ê æåëóäî÷êàì ÷àñòûõ èìïóëüñîâ îò óçëà ïåðâîãî ïîðÿäêà, ÷òî îñîáåííî âàæíî ïðè òðåïåòàíèè è ìåðöàíèè ïðåäñåðäèé, èáî óïîðÿäî÷èâàåò ðèòìè÷åñêóþ äåÿòåëüíîñòü æåëóäî÷êîâ ñåðäöà è âåäåò ê íîðìàëèçàöèè ãåìîäèíàìèêè. Ïîýòîìó âåðàïàìèë íàõîäèò ïðèìåíåíèå ïðè íàäæåëóäî÷êîâûõ òàõèàðèòìèÿõ: ïàðîêñèçìàëüíîé òàõèêàðäèè, ìåðöàòåëüíîé àðèòìèè. Åãî ñóùåñòâåííûì íåäîñòàòêîì ïðè ýòîì ÿâëÿåòñÿ ñïîñîáíîñòü óãíåòàòü ñîêðàòèòåëüíóþ ôóíêöèþ ìèîêàðäà. Òàáëèöà 17 Îñîáåííîñòè êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ àíòèòàõèàðèòìè÷åñêèõ ñðåäñòâ Ïðèìåíÿþòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ïðè íàäæåëóäî÷êîâûõ àðèòìèÿõ (ñèíóñîâàÿ è ñóïðàâåíòðèêóëÿðíàÿ ïàðîêñèçìàëüíàÿ òàõèêàðäèÿ ) æåëóäî÷êîâûõ àðèòìèÿõ (ýêñòðàñèñòîëèè, ïàðîêñèçìàëüíàÿ òàõèêàðäèÿ, ôèáðèëëÿöèÿ æåëóäî÷êîâ ) íàäæåëóäî÷êîâûõ è æåëóäî÷êîâûõ àðèòìèÿõ (ýêñòðàñèñòîëèè, ïàðîêñèçìàëüíûå òàõèêàðäèè, òðåïåòàíèÿ è ìåðöàíèÿ ïðåäñåðäèé ) ìåðöàòåëüíîé àðèòìèè ñ öåëüþ óðåæåíèÿ ðèòìà ñîêðàùåíèé æåëóäî÷êîâ è ïîäàâëåíèÿ ìåõàíèçìà "ïîâòîðíîãî âõîäà âîçáóæäåíèÿ" (re-entry) 150 Ñðåäñòâà Âåðàïàìèë Àìèîäàðîí Ëèäîêàèí Ìåêñèëåòèí Õèíèäèí Íîâîêàèíàìèä Ýòìîçèí Ñîòàëîë Àìèîäàðîí Âåðàïàìèë Àíàïðèëèí Äèãîêñèí Õèíèäèí 5.2. ÏÐÎÒÈÂÎÀÐÈÒÌÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÄÅÉÑÒÂÓÞÙÈÅ ÏÎÑÐÅÄÑÒÂÎÌ ÈÇÌÅÍÅÍÈß ÂÅÃÅÒÀÒÈÂÍÎÉ ÈÍÍÅÐÂÀÖÈÈ ÑÅÐÄÖÀ Ñíèæåíèå âîçáóäèìîñòè, àâòîìàòèçìà è ïðîâîäèìîñòè ìîæíî äîñòèãíóòü, èçìåíÿÿ âëèÿíèå âåãåòàòèâíûõ íåðâîâ íà ñåðäöå, à èìåííî, ïîíèæàÿ âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ èëè óñèëèâàÿ âëèÿíèå ïàðàñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ. Òàêîé ýêñòðàêàðäèàëüíûé êîìïîíåíò èìååò ìåñòî â ïðîòèâîàðèòìè÷åñêîì äåéñòâèè õèíèäèíà, àìèîäàðîíà, ñîòàëîëà, íî äëÿ íåêîòîðûõ âåùåñòâ ÿâëÿåòñÿ âåäóùèì. Óñèëåíèå âàãóñíûõ êàê è îñëàáëåíèå ñèìïàòè÷åñêèõ âëèÿíèé íà ñåðäöå âåäåò ê óâåëè÷åíèþ ÌÏ (óâåëè÷åíèþ ýëåêòðîîòðèöàòåëüíîñòè) ìûøå÷íûõ êëåòîê ïðåæäå âñåãî ïðîâîäÿùåé ñèñòåìû. Ýòî óâåëè÷èâàåò äèàïàçîí ìåæäó ÌÏ è ïîðîãîì âîçáóäèìîñòè (Ðèñ. 17), à ñëåäîâàòåëüíî, äèàñòîëè÷åñêàÿ äåïîëÿðèçàöèÿ êëåòîê îêàçûâàåòñÿ áîëåå ïðîäîëæèòåëüíîé è ðèòì ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé çàìåäëÿåòñÿ. Çàìåäëÿåòñÿ ïðîâîäèìîñòü îñîáåííî â àòðèî-âåíòðèêóëÿðíîì óçëå. Èìåííî òàêîå âëèÿíèå íà ñåðäöå îêàçûâàþò áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû, ïðîòèâîàðèòìè÷åñêîå äåéñòâèå êîòîðûõ ðàíåå ðàññìàòðèâàëîñü. Îäíàêî ýòè âåùåñòâà óãíåòàþò òàêæå è èíîòðîïíóþ ôóíêöèþ ñåðäöà. Óãíåòåíèå àâòîìàòèçìà è àòðèî-âåíòðèêóëÿðíîé ïðîâîäèìîñòè âûçûâàþò ñåðäå÷íûå ãëèêîçèäû, ðåôëåêòîðíî âîçáóæäàþùèå öåíòðû áëóæäàþùåãî íåðâà. Ýòî äåéñòâèå îñîáåííî âûðàæåíî ó äèãèòîêñèíà.  îòëè÷èå îò áåòà-áëîêàòîðîâ äèãèòîêñèí óâåëè÷èâàåò ñèëó ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé è ïîýòîìó íàõîäèò ïðèìåíåíèå ïðè ïîñòîÿííîé òàõèàðèòìè÷åñêîé ôîðìå ìåðöàíèÿ ïðåäñåðäèé (ìåðöàòåëüíîé àðèòìèè), êîòîðàÿ ÷àñòî íàáëþäàåòñÿ ïðè ìèòðàëüíîì ñòåíîçå è àòåðîñêëåðîòè÷åñêîì êàðäèîñêëåðîçå ñ ÿâëåíèÿìè ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Äèãèòîêñèí è äèãîêñèí, óãíåòàÿ àâòîìàòèçì ñèíóñíîãî óçëà è çàìåäëÿÿ àòðèî-âåíòðèêóëÿðíóþ ïðîâîäèìîñòü, óìåíüøàþò ÷èñëî èìïóëüñîâ äîõîäÿùèõ îò ïðåäñåðäèé ê æåëóäî÷êàì. Õîòÿ àðèòìè÷åñêàÿ äåÿòåëüíîñòü æåëóäî÷êîâ ïðè ýòîì îáû÷íî ñîõðàíÿåòñÿ, áîëåå ïðîäîëæèòåëüíàÿ äèàñòîëà ïðè óìåíüøåíèè ÷èñëà ñîêðàùåíèé æåëóäî÷êîâ îáåñïå÷èâàåò óâåëè÷åíèå ÌÎÊ è âåäåò ê íîðìàëèçàöèè êðîâîîáðàùåíèÿ. Èíîãäà ïðåïàðàòû íàïåðñòÿíêè êîìáèíèðóþò ñ áåòààäðåíîáëîêàòîðàìè. 5.3. ÂÅÙÅÑÒÂÀ, ÐÅÃÓËÈÐÓÞÙÈÅ ÈÎÍÍÛÉ ÑÎÑÒÀ ÊÐÎÂÈ È ÌÈÎÊÀÐÄÀ Ñõîäíîå ñ áëóæäàþùèì íåðâîì âëèÿíèå íà ñåðäöå îêàçûâàþò èîíû êàëèÿ. Ââîäèìûé âíóòðèâåííî èëè âíóòðü êàëèÿ õëîðèä çàìåäëÿåò ðèòì ñîêðàùåíèé ñåðäöà , ïîíèæàåò âîçáóäèìîñòü è ñîêðàòèìîñòü ìèîêàðäà, ñóùåñòâåííî çàìåäëÿåò ïðîâîäèìîñòü (âïëîòü äî ïîëíîãî À-V-áëîêà). Ñòîéêèé ýôôåêò ýòèõ èîíîâ äîñòèãàåòñÿ, åñëè èîíû Ê ïîñòóïàþò âíóòðü ìèîêàðäèîöèòîâ, ÷òî âåäåò ê óâåëè÷åíèþ èõ ÌÏ. Ïîñòóïëåíèå Ê â êëåòêó îáåñïå÷èâàåòñÿ Nà,Ê-íàñîñîì, êîòîðûé êàêèì-òî îáðàçîì ñîïðÿæåí ñ ðåöåïòîðàìè èíñóëèíà. Èíñóëèí îáëåã÷àåò çàêà÷èâàíèå èîíîâ Ê â ìèîêàðäèîöèòû. Ïîýòîìó ââåäåíèå õëîðèäà êàëèÿ ñîâìåñòíî ñ èíñóëèíîì è ãëþêîçîé (ïîëÿðèçóþùàÿ ñìåñü, ñîäåðæèò 4,0 ÊCl, 8 ÅÄ èíñóëèíà â 250 ìë 10 % ðàñòâîðà ãëþêîçû) ïîâûøàåò ïðîòèâîàðèòìè÷åñêóþ àêòèâíîñòü èîíîâ Ê. Íàèáîëåå âûðàæåííóþ ýôôåêòèâíîñòü êà151 ëèÿ õëîðèä îáíàðóæèâàåò ïðè àðèòìèÿõ, îáóñëîâëåííûõ ãèïîêàëèåìèåé (íàïð., ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè íåêîòîðûìè ìî÷åãîííûìè) èëè ïåðåäîçèðîâêîé ñåðäå÷íûõ ãëèêîçèäîâ (ñíèæåíèå Ê+ â êëåòêàõ ìèîêàðäà), îñîáåííî â ñëó÷àÿõ, êîãäà ãèïîêàëèåìèÿ ñî÷åòàåòñÿ ñ àëêàëîçîì. Ïðè ãèïîêàëèåìèè, ñî÷åòàþùåéñÿ ñ àöèäîçîì, ïðàâèëüíåå íàçíà÷àòü îðãàíè÷åñêèå ñîëè êàëèÿ, íàïð., ãëþêîíàò, àñïàðàãèíàò, îðãàíè÷åñêèé àíèîí êîòîðûõ ëåãêî îêèñëÿåòñÿ. Êîìáèíàöèÿ àñïàðàãèíàòîâ êàëèÿ è ìàãíèÿ âûïóñêàåòñÿ ïîä íàçâàíèåì Panangin â äðàæå è â àìïóëàõ. Òàáëåòêè Asparkam ñîäåðæàò ïî 0,175 òåõ æå âåùåñòâ. Èîíû ìàãíèÿ, âõîäÿùèå â ñîñòàâ ýòèõ ïðåïàðàòîâ, îáëàäàþò ñîáñòâåííîé ïðîòèâîàðèòìè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, ñíèæàÿ âîçáóäèìîñòü è ïðîâîäèìîñòü ìèîêàðäà, ïîäàâëÿÿ ýêòîïè÷åñêèå î÷àãè âîçáóæäåíèÿ. Ïðîòèâîàðèòìè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ìàãíèÿ, âåðîÿòíî, îáóñëîâëåíà èõ àíòàãîíèçìîì ñ èîíàìè Ñà, êîòîðûå ñïîñîáíû èíãèáèðîâàòü Nà,Ê-ÀÒÔàçó ñàðêîëåììû (Nà,Ê-íàñîñ) è ñíèæàòü âíóòðèêëåòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ Ê+. Èîíû Ñà îáëàäàþò àðèòìîãåííûì äåéñòâèåì è îáëåã÷àþò àðèòìîãåííîå âëèÿíèå ñåðäå÷íûõ ãëèêîçèäîâ. Ýòî äàåò îñíîâàíèÿ äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ òðèëîíà Á è äð. õåëàòèðóþùèõ èîíû Ñà ñîåäèíåíèé â êà÷åñòâå ïðîòèâîàðèòìè÷åñêèõ ñðåäñòâ, ðåãóëèðóþùèõ èîííûé ñîñòàâ ïëàçìû êðîâè. Ðàçëè÷àÿñü ìåõàíèçìàìè äåéñòâèÿ è âûðàæåííîñòüþ âëèÿíèÿ íà àâòîìàòèçì, ïðîâîäèìîñòü è âîçáóäèìîñòü ìèîêàðäà, ïðîòèâîàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà, ïðèìåíÿåìûå ïðè òàõèàðèòìèÿõ, èñïîëüçóþòñÿ ïî îïðåäåëåííûì ïîêàçàíèÿì â çàâèñèìîñòè îò ïðåèìóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ðàçíûå ôóíêöèè è îòäåëû ñåðäå÷íîé ìûøöû (òàáë. 17) Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Novocainamidum (Procainamidum) â òàáë. ïî 0,25 è 0,5; â àìïóëàõ ïî 5 ìë 10 % ðàñòâîðà. Aetmozinum (Moracizini hydrochloridum)â òàáëåòêàõ, ïîêðûòûõ îáîëî÷êîé, ñ ñîäåðæàíèåì 0,1 (100 ìã). Âûïóñêàåòñÿ â àìïóëàõ ïî 2 ìë 2,5 % ðàñòâîðà. Amiîdaronum (Cordaronum) â òàáë. ïî 0,2 è â àìï. ïî 3 ìë 5 % ðàñòâîðà (150 ìã). *Lidocaini hydrochloridum (ñì. ãë. 2, ðàçä. 3). Sotalolum (Betapais) â êàïñóëàõ ïî 80 è 160 ìã. Mexiletini hydrochloridum â êàïñóëàõ ïî 0,2 è â àìï. ïî 10 ìë 2,5 % ðàñòâîðà. *Verapamilum (Isoptin) â òàáë. ïî 0,04 è 0,08 (40 è 80 ìã), â àìï. ïî 2 ìë 0,25 % ðàñòâîðà (5 ìã). *Kalii chloridum âûïèñûâàþò â ôîðìå íåðàçäåëåííîãî ïîðîøêà. Îäíó ÷àéíóþ ëîæêó åãî ðàñòâîðÿþò â ïîë-ñòàêàíå âîäû è âûïèâàþò â òå÷åíèå äíÿ. Âûïóñêàåòñÿ òàêæå â àìï. ïî 50 ìë 4 % ðàñòâîðà (2,0). 152 6. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÓÑÈËÈÂÀÞÙÈÅ ÂÛÄÅËÈÒÅËÜÍÓÞ ÔÓÍÊÖÈÞ ÏÎ×ÅÊ Ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíî-áèîõèìè÷åñêèå îñíîâû äåéñòâèÿ Ôóíêöèîíàëüíîé åäèíèöåé ïî÷åê ÿâëÿåòñÿ íåôðîí, ñîñòîÿùèé èç êëóáî÷êà, êàïñóëû Øóìëÿíñêîãî-Áîóìåíà, ïðîêñèìàëüíîãî èçâèòîãî êàíàëüöà, ïåòëè Ãåíëå è äèñòàëüíîãî èçâèòîãî êàíàëüöà, âïàäàþùåãî â ñîáèðàòåëüíóþ òðóáî÷êó. Îáðàçîâàíèå ïåðâè÷íîé ìî÷è (îêîëî 120 ë/ñóò) îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì ôèëüòðàöèè êðîâè ÷åðåç ñòåíêó êàïèëëÿðîâ êëóáî÷êîâ. Àêòèâíàÿ äåÿòåëüíîñòü êëåòîê ïðîêñèìàëüíîãî ñåãìåíòà êàíàëüöåâ îáåñïå÷èâàåò îáðàòíîå âñàñûâàíèå (ïðîêñèìàëüíóþ îáÿçàòåëüíóþ ðåàáñîðáöèþ) ãëþêîçû, àìèíîêèñëîò, õëîðèäîâ, ôîñôàòîâ, áèêàðáîíàòîâ è ìíîãèõ äðóãèõ êîìïîíåíòîâ ïåðâè÷íîãî ôèëüòðàòà. Ìî÷åâàÿ êèñëîòà ðåàáñîðáèðóåòñÿ íà 80 %, à ìî÷åâèíà - íà 50 %. Âîäà â ýòîì îòäåëå íåôðîíà ïàññèâíî äèôôóíäèðóåò ÷åðåç ñòåíêó êàíàëüöåâ âñëåä çà îñìîòè÷åñêè àêòèâíûìè êîìïîíåíòàìè ïåðâè÷íîé ìî÷è, êîòîðàÿ îñòàåòñÿ èçîîñìîòè÷íîé ïëàçìå êðîâè.  ðåçóëüòàòå ëèøü 1/8 ïåðâîíà÷àëüíîãî îáúåìà ãëîìåðóëÿðíîãî ôèëüòðàòà ïîñòóïàåò â ïîñëåäóþùèå îòäåëû êàíàëüöåâîãî àïïàðàòà ïî÷åê, ãäå îñóùåñòâëÿåòñÿ ôàêóëüòàòèâíàÿ (äèñòàëüíàÿ) ðåàáñîðáöèÿ èîíîâ è âîäû. Èíòåíñèâíîñòü è ìîëåêóëÿðíûå ïðîöåññû åå îáåñïå÷èâàþùèå íå îäèíàêîâû â ðàçíûõ îòäåëàõ êàíàëüöåâ.  âîñõîäÿùåé ÷àñòè ïåòëè Ãåíëå èíòåíñèâíûé òðàíñïîðò èîíîâ íàòðèÿ ÷åðåç àïèêàëüíóþ ìåìáðàíó ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê îáåñïå÷èâàåòñÿ 6-êðàòíûì ãðàäèåíòîì êîíöåíòðàöèè ýòèõ èîíîâ (150 ìÌ : 25 ìÌ; ðèñ. 18,à). Ïðîöåññ ýëåêòðîíåéòðàëåí, ïîñêîëüêó êîòðàíñïîðòíàÿ ñèñòåìà àïèêàëüíîé ìåìáðàíû îäíîâðåìåííî ñ èîíîì íàòðèÿ ïåðåìåùàåò âíóòðü ýïèòåëèàëüíîé êëåòêè îäèí èîí Ê è äâà èîíà õëîðà. Ïåðåìåùåíèå èîíîâ Ê è Ñl ÷åðåç áàçàëüíóþ ìåìáðàíó â êàïèëëÿðû îáåñïå÷èâàåòñÿ ñèñòåìîé êîòðàíñïîðòà ýòèõ èîíîâ. Ïåðåíîñ èîíîâ Nà ÷åðåç áàçàëüíóþ ìåìáðàíó â êàïèëëÿð ÿâëÿåòñÿ àêòèâíûì ïðîöåññîì, îñóùåñòâëÿåìûì Nà,Ê-ÀÒÔàçîé çà ñ÷åò ãèäðîëèçà ÀÒÔ.  êîðêîâîé ÷àñòè ïåòëè è íà÷àëüíûõ îòäåëàõ äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ ïåðåìåùåíèå Nà ÷åðåç àïèêàëüíóþ ìåìáðàíó îñóùåñòâëÿåòñÿ ñèñòåìîé êîòðàíñïîðòà èîíîâ Na è Cl (çà ñ÷åò ãðàäèåíòà Na+), à ÷åðåç áàçàëüíóþ ìåìáðàíó â êàïèëëÿð ïîñðåäñòâîì Nà,Ê-ÀÒÔàçû. Èçáûòîê èîíîâ Cl óäàëÿåòñÿ èç ýïèòåëèàëüíîé êëåòêè ÷åðåç áàçàëüíóþ ìåìáðàíó ñèñòåìîé êîòðàíñïîðòà èîíîâ Cl è Ê (çà ñ÷åò ãðàäèåíòà ïîñëåäíèõ; ðèñ. 18,á). Àïèêàëüíóþ ìåìáðàíó êëåòîê â êîíå÷íûõ îòäåëàõ äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ èîíû Nà ïðåîäîëåâàþò ÷åðåç ñåëåêòèâíûå äëÿ ìàëûõ êàòèîíîâ (Na, Li, H) ïîòåíöèàëîíåçàâèñèìûå Nà-êàíàëû (ðèñ. 18,â). Îáùåå êîëè÷åñòâî ýòèõ êàíàëîâ â àïèêàëüíîé ìåìáðàíå ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ðåãóëèðóåòñÿ ìèíåðàëîêîðòèêîèäíûìè ãîðìîíàìè (àëüäîñòåðîí), ïîä âëèÿíèåì êîòîðûõ èíäóöèðóåòñÿ ñèíòåç áåëêîâûõ ìîëåêóë íàòðèåâûõ êàíàëîâ è èõ âñòðàèâàíèå â ìåìáðàíó. Êîëè÷åñòâî ïðîíèöàåìûõ äëÿ èîíîâ íàòðèÿ (îòêðûòûõ) êàíàëîâ çàâèñèò îò êîíöåíòðàöèè èîíîâ íàòðèÿ â êàíàëüöàõ. Ïîñòóïëåíèå Nà+ âíóòðü ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ñîïðîâîæäàåòñÿ äåïîëÿðèçàöèåé àïèêàëüíîé ìåìáðàíû è ïåðåõîäîì â ïðîâîäÿùåå ñîñòîÿíèå ï/ç Ê-êàíàëîâ, ÷åðåç 153 êàíàëåö ýïèòåëèàëüíàÿ êëåòêà + Na 2Cl– K+ ÀÒÔ ÀÄÔ Na+ K êàíàëåö ýïèòåëèàëüíàÿ êëåòêà Na K êàíàëåö Na2HPO4 Na+ H+ ÀÒÔ ÀÄÔ Á K+ Cl– K+=4 mM ýïèòåëèàëüíàÿ êëåòêà + êàïèëëÿð Na+ K+ Cl– K+=160 mM êàíàëåö K+ Cl– Na+=150 mM Na =150 mM Na+ A + Na+=25 mM + êàïèëëÿð êàïèëëÿð Na+ K +  + êàïèëëÿð ýïèòåëèàëüíàÿ êëåòêà Na+ Na+ + K H+ + HCO3 H2O + CO2 CO2 à NaH2PO4 Ðèñ.18. Ïðîöåññû, îïðåäåëÿþùèå èçáèðàòåëüíóþ ðåàáñîðáöèþ èîíîâ â âîñõîäÿùåì îòäåëå ïåòëè Ãåíëå (À), íà÷àëüíîì (Á) è êîíå÷íîì (Â) ñåãìåíòàõ äèñòàëüíûõ è ïðîêñèìàëüíûõ (Ã) êàíàëüöåâ ïî÷åê. Ïîÿñíåíèÿ â òåêñòå. 154 êîòîðûå èîíû Ê ïåðåìåùàþòñÿ â ïðîñâåò êàíàëüöåâ (ýêñêðåòèðóþòñÿ).  äèñòàëüíûõ è îñîáåííî ïðîêñèìàëüíûõ êàíàëüöàõ ðåàáñîðáöèÿ èîíîâ Nà îñóùåñòâëÿåòñÿ è ïóòåì îáìåíà ýòèõ èîíîâ íà ïðîòîíû, ïîñòàâùèêîì êîòîðûõ â êëåòêàõ ýïèòåëèÿ ñëóæèò óãîëüíàÿ êèñëîòà, îáðàçóþùàÿñÿ ïðè ó÷àñòèè êàðáîàíãèäðàçû (ðèñ. 18,ã). Ïîñòóïàþùèå â ïðîñâåò êàíàëüöåâ ïðîòîíû çàìåùàþò Nà+ â ùåëî÷íûõ ôîñôàòàõ è êàðáîíàòàõ ïåðâè÷íîé ìî÷è, ïîäêèñëÿÿ ìî÷ó è îäíîâðåìåííî îáåñïå÷èâàÿ ïîïîëíåíèå ùåëî÷íûõ ðåçåðâîâ êðîâè (ðèñ. 18,ã). Âîäà, ïîä÷èíÿÿñü çàêîíàì îñìîñà, ïàññèâíî ïîêèäàåò ïðîñâåò êàíàëüöåâ íà âñåì èõ ïðîòÿæåíèè, íî ìåæêëåòî÷íûå ïðîñòðàíñòâà äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ è ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê ïðîíèöàåìû äëÿ âîäû òîëüêî â ïðèñóòñòâèè âàçîïðåññèíà (àíòèäèóðåòè÷åñêîãî ãîðìîíà). Ë ìîãóò óâåëè÷èâàòü âûâåäåíèå ïî÷êàìè îòäåëüíûõ êîìïîíåíòîâ ìî÷è, ñóùåñòâåííî íå èçìåíÿÿ ìî÷åîòäåëåíèÿ. Òàêîâû óðèêîçóðè÷åñêèå ñðåäñòâà, óñèëèâàþùèå âûâåäåíèå ìî÷åâîé êèñëîòû è ïðèìåíÿåìûå ïðè ëå÷åíèè ïîäàãðû. ËÂ, êîòîðûå óâåëè÷èâàþò ñóòî÷íîå âûâåäåíèå ìî÷è íàçûâàþòñÿ ìî÷åãîííûìè. Îíè ïðèìåíÿþòñÿ ïðè îáùåì îòå÷íîì ñèíäðîìå è/èëè îòåêàõ îòäåëüíûõ îðãàíîâ ( ìîçãà, ëåãêèõ). Âûçûâàåìîå ýòèìè ñðåäñòâàìè óâåëè÷åíèå ìî÷åîòäåëåíèÿ ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì ëèáî óìåíüøåíèÿ îñìîòè÷åñêè çàâèñèìîé ðåàáñîðáöèè âîäû (îñìîòè÷åñêèå äèóðåòèêè), ëèáî ñëåäñòâèåì óãíåòåíèÿ ðåàáñîðáöèè èîíîâ, ÷òî ïåðâè÷íî óñèëèâàåò âûâåäåíèå ïî÷êàìè ñîëåé è âòîðè÷íî - âîäû (ñàëóðåòèêè). 6.1. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÑÀËÓÐÅÒÈÊΠÑàëóðåòèêè - âàæíåéøàÿ ãðóïïà ìî÷åãîííûõ ñðåäñòâ, ïîñêîëüêó ìåõàíèçìîì ïîääåðæàíèÿ îòåêîâ ÿâëÿåòñÿ çàäåðæêà ñîëåé íàòðèÿ â îðãàíèçìå. Îòåêè âûõîä æèäêîñòè çà ïðåäåëû ñîñóäèñòîãî ðóñëà â èíòåðñòèöèàëüíûå ïðîñòðàíñòâà òêàíåé è â ïîëîñòè âîçíèêàþò â ðåçóëüòàòå ãèïîêñèè òêàíåé è óâåëè÷åíèÿ ãèäðîñòàòè÷åñêîãî äàâëåíèÿ â êàïèëëÿðàõ (ñåðäå÷íûå îòåêè, îòåê ëåãêèõ) èëè/ è âñëåäñòâèå ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè áåëêîâ â êðîâè è îíêîòè÷åñêîãî äàâëåíèÿ ïëàçìû (îòåêè ïðè ãîëîäàíèè, áîëåçíÿõ ïî÷åê, ïå÷åíè). Ïðè ýòîì óìåíüøàåòñÿ îáúåì öèðêóëèðóþùåé êðîâè. Ãèïîâîëåìèÿ â ðåçóëüòàòå âîçáóæäåíèÿ âîëþìðåöåïòîðîâ àðòåðèàëüíûõ ñîñóäîâ ( îò÷àñòè â ñâÿçè ñ óìåíüøåíèåì êðîâîñíàáæåíèÿ ïî÷åê) - ïðèâîäèò ê èçáûòî÷íîé ñåêðåöèè àëüäîñòåðîíà, óñèëèâàþùåãî ðåàáñîðáöèþ â ïî÷êàõ èîíîâ íàòðèÿ, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ çàäåðæêîé Na+ â îðãàíèçìå è ïîâûøåíèåì îñìîòè÷åñêîãî äàâëåíèÿ êðîâè, ìåæêëåòî÷íîé æèäêîñòè. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ âîçáóæäåíèåì îñìîðåöåïòîðîâ â ñòåíêàõ ñîñóäîâ è â äðóãèõ òêàíÿõ, ðåôëåêòîðíûì âîçáóæäåíèåì ãèïîòàëàìî-ãèïîôèçàðíîé ñèñòåìû è óñèëåíèåì ïîñòóïëåíèÿ âàçîïðåññèíà â êðîâü. Ïîñëåäíèé, óñèëèâàÿ ðåàáñîðáöèþ âîäû â ïî÷êàõ, çàäåðæèâàåò â îðãàíèçìå âîäó, êîòîðàÿ ïîñòóïàåò â òêàíè è â ïîëîñòè òåëà, óâåëè÷èâàÿ îòåê. Ïîýòîìó ëå÷åíèå îáùåãî îòå÷íîãî ñèíäðîìà íàïðàâëåíî íà óìåíüøåíèå çàäåðæêè è óñèëåíèå âûâåäåíèÿ èç îðãàíèçìà ñîëåé íàòðèÿ, ÷òî íåèçáåæíî ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåííûì âûâåäåíèåì âîäû èç îðãàíèçìà.  çàâèñèìîñòè îò ïðåèìóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ðàçíûå îòäåëû êàíàëü155 öåâîãî àïïàðàòà ïî÷åê ðàçëè÷àþò 4 ãðóïïû ñàëóðåòèêîâ: ïåòëåâûå, äåéñòâóþùèå íà âîñõîäÿùóþ ÷àñòü ïåòëè Ãåíëå (ôóðîñåìèä, êëîïàìèä); òèàçèäíûå ñàëóðåòèêè, äåéñòâóþùèå íà êîðêîâûé îòäåë ïåòëè è íà÷àëüíûé îòäåë äèñòàëüíûõ èçâèòûõ êàíàëüöåâ (íàïð. ãèäðîõëîðòèàçèä); êàëèé- ñáåðåãàþùèå ñàëóðåòèêè, äåéñòâóþùèå íà êîíå÷íûå îòäåëû äèñòàëüíûõ èçâèòûõ êàíàëüöåâ è, âîçìîæíî, íà ñîáèðàòåëüíûå òðóáî÷êè (òðèàìòåðåí, ñïèðîíîëàêòîí) è èíãèáèòîðû êàðáîàíãèäðàçû (íàïð. äèàêàðá), âîçäåéñòâóþùèå íà ïðîêñèìàëüíûå è äèñòàëüíûå èçâèòûå êàíàëüöû. Ïåòëåâûå ñàëóðåòèêè îòëè÷àþòñÿ íàèáîëåå ìîùíûì ìî÷åãîííûì äåéñòâèåì. Ïðè õðîíè÷åñêîé ïðàâîæåëóäî÷êîâîé (çàñòîéíîé) ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ñîïðîâîæäàþùåéñÿ îáû÷íî âûðàæåííûìè îòåêàìè íîã, àñöèòîì è ãèïîóðèåé (0,4-0,7ë ìî÷è/ñóòêè), ýòè âåùåñòâà óâåëè÷èâàþò ìî÷åîòäåëåíèå â 8-10 ðàç. Èõ ìî÷åãîííûé ýôôåêò îáóñëîâëåí ïîäàâëåíèåì ôóíêöèè êîòðàíñïîðòíîé ñèñòåìû, ïåðåíîñÿùåé K+, Na+ è 2Cl- ÷åðåç àïèêàëüíóþ ìåìáðàíó ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê âîñõîäÿùåé ÷àñòè ïåòëè Ãåíëå. Ïîíèæåíèå âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Na+ ïðè ýòîì âîçíèêàþùåå, ñíèæàåò àêòèâíîñòü àêòèâèðóåìîé âíóòðèêëåòî÷íûìè èîíàìè Na, Ê - ÀÒÔàçû ( Na, K íàñîñà; Ðèñ. 18à). Óìåíüøåíèå ðåàáñîðáöèè Na+, K+ è Cl- âåäåò ê óñèëåííîìó âûâåäåíèþ ýòèõ èîíîâ è ýêâèâàëåíòíîãî êîëè÷åñòâà âîäû ñ ìî÷îé è ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàçâèòèåì ãèïîêàëèåìèè è ãèïîõëîðåìèè. Ãèïîêàëèåìèÿ - íåæåëàòåëüíûé ïîáî÷íûé ýôôåêò ýòèõ ñàëóðåòèêîâ, ïîñêîëüêó ïðè íåäîñòàòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èîíîâ K+ â êðîâè è èíòåðñòèöèàëüíîé æèäêîñòè ïîíèæàåòñÿ àêòèâíîñòü Na,K ÀÒÔàçû íåðâíûõ è ìûøå÷íûõ êëåòîê, ÷òî óìåíüøàåò ìåìáðàííûé ïîòåíöèàë ïîêîÿ è ïîâûøàåò âîçáóäèìîñòü ýòèõ êëåòîê. Ýòî ìîæåò ïðèâîäèòü ê ðàçâèòèþ ñóäîðîã, àðèòìèé ñåðäöà, ñïàçìàì ñîñóäîâ, ïîâûøåíèþ ÎÏÑ è ÑÀÄ. Äëÿ êîððåêöèè ýòîãî íåäîñòàòêà ïåòëåâûõ ñàëóðåòèêîâ èõ ïðèìåíÿþò ñîâìåñòíî ñ ñîëÿìè êàëèÿ (êàëèÿ õëîðèä, êàëèÿ îðîòàò) èëè êîìáèíèðóþò ñ êàëèéñáåðåãàþùèìè ñàëóðåòèêàìè. Ìî÷åãîííîå äåéñòâèå ôóðîñåìèäà (ëàçèêñ) ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 5-10 ìèíóò è ïðîäîëæàåòñÿ äî 2-óõ ÷àñîâ. Ïðè ââåäåíèè âíóòðü ýôôåêò ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 30-40 ìèí., ïðîäîëæàåòñÿ äî 4-åõ ÷àñîâ. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ êëîïàìèäà (áðèíàëüäèêñ) äîñòèãàåò 12-18 ÷àñîâ. Èõ ïðèìåíÿþò ïðè îòåêàõ òåëà ñåðäå÷íîãî, ïî÷å÷íîãî è ïå÷åíî÷íîãî ïðîèñõîæäåíèÿ. Áûñòðîå ðàçâèòèå ýôôåêòà ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü ôóðîñåìèä äëÿ ëå÷åíèÿ îòåêà ìîçãà èëè ëåãêèõ. Âûçûâàÿ îáèëüíîå ìî÷åîòäåëåíèå è îäíîâðåìåííî ïîíèæàÿ òîíóñ âåí, îí óìåíüøàåò âåíîçíûé âîçâðàò, ñèñòîëè÷åñêèé âûáðîñ è ÌÎÊ, ÷òî ñíèæàåò êðîâåíàïîëíåíèå ñîñóäîâ ìîçãà èëè ëåãêèõ è òåì ñàìûì óìåíüøàåò òðàíññóäàöèþ. Ãèäðîõëîðîòèàçèä è äðóãèå òèàçèäíûå ñàëóðåòèêè (íàïð. öèêëîìåòèàçèä) îáëàäàþò óìåðåííûì ìî÷åãîííûì äåéñòâèåì, óâåëè÷èâàÿ ìî÷åîòäåëåíèå ïðè îáùåì îòå÷íîì ñèíäðîìå â 3-5 ðàç. Ãèäðîõëîðòèàçèä (ãèïîòèàçèä) íàçíà÷àåòñÿ òîëüêî âíóòðü (12,5-25 ìã 1-2 ðàçà â äåíü). Åãî ýôôåêò ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 40-70 ìèí., äîñòèãàåò ìàêñèìóìà ÷åðåç 2-3 ÷àñà è ïðîäîëæàåòñÿ 8-12 ÷àñîâ. Ìî÷åãîííîå äåéñòâèå òèàçèäíûõ ñàëóðåòèêîâ îáóñëîâëåíî óãíåòåíèåì êîòðàíñïîðòíîé ñèñòåìû, ïåðåìåùàþùåé èîíû Na è Cl ÷åðåç àïèêàëüíóþ ìåìáðàíó ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê íà÷àëüíîãî îòäåëà äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ (ðèñ. 18,á), è âòîðè÷íûì ñíèæåíèåì àêòèâíîñòè Na,K -ÀÒÔàçû áàçàëüíîé ìåìáðàíû. Íå ðåàáñîðáèðîâàííûå èîíû Na è 156 Cl c ñîîòâåòñòâóþùèì êîëè÷åñòâîì âîäû âûâîäÿòñÿ ñ ìî÷îé. Îïðåäåëåííóþ ðîëü â ìî÷åãîííîì ýôôåêòå ãèäðîõëîðîòèàçèäà èãðàåò ñïîñîáíîñòü èíãèáèðîâàòü êàðáîàíãèäðàçó, íàðóøàòü îáðàçîâàíèå ïðîòîíîâ è èõ îáìåí íà ùåëî÷íûå èîíû ïåðâè÷íîé ìî÷è (Ðèñ. 16,ã). Íàðóøàÿ ïðè ýòîì îáðàçîâàíèå áèêàðáîíàòíûõ àíèîíîâ, ãèäðîõëîðîòèàçèä ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü àöèäîçó. Ãèïîêàëèåìèÿ ðàçâèâàåòñÿ ïðè ìíîãîðàçîâîì ïðèìåíåíèè ãèäðîõëîðîòèàçèäà, íî âûðàæåíà â ìåíüøåé ñòåïåíè, ÷åì ïðè íàçíà÷åíèè ïåòëåâûõ ñàëóðåòèêîâ. Äåéñòâóþùèå íà êîíå÷íûå îòäåëû äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ ñïèðîíîëàêòîí (àëüäàêòîí, âåðîøïèðîí) è òðèàìòåðåí ÿâëÿþòñÿ ìàëî àêòèâíûìè ñàëóðåòèêàìè. Îíè óâåëè÷èâàþò ñóòî÷íîå ìî÷åîòäåëåíèå â 2-3 ðàçà. Îäíàêî èõ âåñüìà ïîëîæèòåëüíûì ñâîéñòâîì ÿâëÿåòñÿ êàëèéñáåðåãàþùèé ýôôåêò, îáóñëîâëåííûé îñîáåííîñòÿìè ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ. Ñïèðîíîëàêòîí íàçíà÷àþò âíóòðü. Õîòÿ îí áûñòðî âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ, ìî÷åãîííûé åãî ýôôåêò ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî - â òå÷åíèå 2-5 ñóòîê. Ýòî îáóñëîâëåíî òåì, ÷òî ñïèðîíîëàêòîí íàðóøàåò ñèíòåç è âñòðàèâàíèå â ìåìáðàíó áåëêîâûõ ìîëåêóë ïîòåíöèàëîíåçàâèñèìûõ Na-êàíàëîâ (Ðèñ. 18,â). Êàê âûøå óïîìèíàëîñü, ñèíòåç ýòîãî ôóíêöèîíàëüíîãî áåëêà ñòèìóëèðóåòñÿ àëüäîñòåðîíîì. Åãî êîíêóðåíòíûì àíòàãîíèñòîì ÿâëÿåòñÿ ñïèðîíîëàêòîí. Òîðìîçÿ ñèíòåç Na-ïðîâîäÿùåãî áåëêà è óìåíüøàÿ êîëè÷åñòâî ï/íåçàâèñèìûõ Na-êàíàëîâ â àïèêàëüíûõ ìåìáðàíàõ ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ñîáèðàòåëüíûõ òðóáî÷åê è êîíöåâûõ îòäåëîâ äèñòàëüíûõ êàíàëüöåâ, ñïèðîíîëàêòîí óìåíüøàåò ðåàáñîðáöèþ èîíîâ Na â ýòèõ îòäåëàõ íåôðîíîâ è NaCl âìåñòå ñ âîäîé âûâîäÿòñÿ ñ ìî÷îé. Ïîñêîëüêó ïîñòóïëåíèå Na + â ýïèòåëèàëüíûå êëåòêè óìåíüøàåòñÿ, àïèêàëüíàÿ ìåìáðàíà ýòèõ êëåòîê ãèïåðïîëÿðèçóåòñÿ è ï/ç Ê-êàíàëû ïåðåõîäÿò â íåïðîâîäÿùåå ñîñòîÿíèå. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ñíèæåíèåì ýêñêðåöèè èîíîâ K + (Ðèñ. 18,â) è ñîõðàíåíèåì åãî â îðãàíèçìå.  ñâÿçè ñ ìàëîé àêòèâíîñòüþ è Ê-ñáåðåãàþùèì äåéñòâèåì ñïèðîíîëàêòîí îáû÷íî íàçíà÷àåòñÿ êàê ìî÷åãîííîå ñðåäñòâî, êîððèãèðóþùåå ãèïîêàëèåìè÷åñêèé ýôôåêò ïåòëåâûõ è òèàçèäíûõ ñàëóðåòèêîâ. Ïî ýòîìó æå ïîêàçàíèþ ïðèìåíÿþò òðèàìòåðåí. Ïîñëåäíèé îòëè÷àåòñÿ îò ñïèðîíîëàêòîíà áûñòðî íàñòóïàþùèì (÷åðåç 1,5-2 ÷àñà) è ìåíåå ïðîäîëæèòåëüíûì (6-8 ÷àñîâ) ìî÷åãîííûì äåéñòâèåì. Òðèàìòåðåí ïðÿìî áëîêèðóåò ïîòåíöèàëîíåçàâèñèìûå Na-êàíàëû àïèêàëüíûõ ìåìáðàí ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê è, óãíåòàÿ ðåàáñîðáöèþ èîíîâ â òåõ æå îòäåëàõ íåôðîíà, ÷òî è ñïèðîíîëàêòîí, óñèëèâàåò íàòðèóðåç è âûâåäåíèå âîäû.  ðåçóëüòàòå ãèïåðïîëÿðèçàöèè àïèêàëüíûõ ìåìáðàí è ïåðåõîäó ï/ç Ê-êàíàëîâ â íåïðîâîäÿùåå ñîñòîÿíèå óìåíüøàåòñÿ ýêñêðåöèÿ èîíîâ Ê ñ ìî÷îé. Äèàêàðá (àöåòàçîëàìèä) ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì êàðáîàíãèäðàçû. Èíãèáèöèÿ ýòîãî ôåðìåíòà â ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ïðîêñèìàëüíûõ è îò÷àñòè äèñòàëüíûõ èçâèòûõ êàíàëüöåâ òîðìîçèò ðåàáñîðáöèþ èîíîâ íàòðèÿ è ãèäðîêàðáîíàòíûõ àíèîíîâ (Ðèñ. 18,ã.). Óñèëèâàåòñÿ âûâåäåíèå ñ ìî÷îé ùåëî÷íûõ ôîñôàòîâ è êàðáîíàòîâ â âèäå íàòðèåâûõ è êàëèåâûõ ñîëåé, à òàêæå âîäû (áèêàðáîíàòíûé äèóðåç). Ìî÷à ïðèîáðåòàåò ùåëî÷íóþ ðåàêöèþ, íî ââèäó èñòîùåíèÿ çàïàñîâ Na+ ãèäðîêàðáîíàòà â êðîâè ðàçâèâàåòñÿ àöèäîç. Äèàêàðá õîðîøî âñàñûâàåòñÿ è ÷åðåç 1-3 ÷àñà íàáëþäàåòñÿ óìåðåííîå óâåëè÷åíèå ìî÷åîòäåëåíèÿ, ïðîäîëæàþùååñÿ äî 10 ÷àñîâ. Ïî ìåðå ðàçâèòèÿ àöèäîçà ìî÷åãîííûé ýôôåêò óìåíüøàåòñÿ è âíîâü îáíàðóæèâàåòñÿ ïîñëå âîññòàíîâëåíèÿ ùåëî÷íûõ 157 ðåçåðâîâ êðîâè. Ïîýòîìó äèàêàðá íàçíà÷àþò 1 ðàç â äåíü ñ 1-2 äíåâíûìè ïåðåðûâàìè. Èç-çà ñëàáîãî ìî÷åãîííîãî äåéñòâèÿ îí íàçíà÷àåòñÿ èçðåäêà ïðè îáùåì îòå÷íîì ñèíäðîìå. Îäíàêî, äèàêàðá èñïîëüçóþò äëÿ ñíèæåíèÿ âíóòðèãëàçíîãî äàâëåíèÿ ïðè ãëàóêîìå, ïîñêîëüêó èíãèáèöèÿ êàðáîàíãèäðàçû ðåñíè÷íîãî òåëà ñîïðîâîæäàåòñÿ óìåíüøåíèåì îáðàçîâàíèÿ âíóòðèãëàçíîé æèäêîñòè. Äèàêàðá óìåíüøàåò òàêæå ïðîäóêöèþ ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè, ÷òî ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü åãî äëÿ ëå÷åíèÿ îòåêà ìîçãà, âîçìîæíîãî ïðè ýïèëåïòè÷åñêîì ñòàòóñå. Îí ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ñóäîðîæíûõ ôîðì ýïèëåïñèè, ïîñêîëüêó ïîíèæàåò âîçáóäèìîñòü íåðâíûõ êëåòîê, è ïðè ãèïåðàöèäíûõ ñîñòîÿíèÿõ. Âûçûâàåìîå êóðñîâûì ïðèìåíåíèåì äèàêàðáà ãèïîêàëèåìèÿ è àöèäîç òðåáóþò êîððåêöèè, êîòîðóþ îñóùåñòâëÿþò íàçíà÷åíèåì êàëèÿ õëîðèäà è íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàòà. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Furosemidum (Lasix) âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,04 (40 ìã) è â àìïóëàõ ïî 2 ìë 1 % ð-ðà. Clopamidum (Brinaldix) â òàáë. ïî 0,02 (20 ìã) *Hydrochlorothiazidum (Dichlothiazidum, Hypothiazid) â òàáë. ïî 0,025 (25 ìã) è 0,1 (100 ìã) Spironolactonum (Verospironum, Aldacton) â òàáë. ïî 0,025 (25 ìã). Triamterenum â êàïñóëàõ ïî 0,05; âûïóñêàåòñÿ â êîìáèíàöèè ñ ãèäðîõëîðòèàçèäîì ïîä íàçâàíèåì Triampur, Triamtezidum. Diacarbum (Acetazolamidum) â òàáë. ïî 0,25. 6.2. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÎÑÌÎÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÄÈÓÐÅÒÈÊΠ êà÷åñòâå îñìîòè÷åñêîãî äèóðåòèêà îáû÷íî èñïîëüçóþò ìàííèò (Mannitum pro injectionibus). Ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà òàêæå ìî÷åâèíà (Urea pura). Ìàííèò ÿâëÿåòñÿ øåñòèàòîìíûì ñïèðòîì, îòíîñèìûì (êàê è ãëþêîçà) ê ìîíîñàõàðèäàì.  îòëè÷èå îò ãëþêîçû ìàííèò íå ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð è äðóãèå òêàíåâûå áàðüåðû, ÷åðåç êëåòî÷íûå ìåìáðàíû.  ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ îòñóòñòâóåò ñèñòåìà òðàíñìåìáðàííîãî ïåðåíîñà ìàííèòà è ìîëåêóëû ýòîãî ñàõàðà íå ðåàáñîðáèðóþòñÿ. Ââîäÿò ìàííèò âíóòðèâåííî â âèäå 10 %, 15 % è 20 % ðàñòâîðîâ (ñòðóéíî èëè êàïåëüíî) èç ðàñ÷åòà 0,5-1,5/êã ìàññû òåëà. Ïðè ýòîì îñìîòè÷åñêîå äàâëåíèå êðîâè ïîâûøàåòñÿ è ìåæêëåòî÷íàÿ æèäêîñòü èç ðàçíûõ îðãàíîâ ïîñòóïàåò â îáùèé êðîâîòîê, ò.å. äîñòèãàåòñÿ äåãèäðàòàöèÿ òêàíåé, â òîì ÷èñëå ìîçãà èëè ëåãêèõ ïðè îòåêå ýòèõ îðãàíîâ. Ôèëüòðóÿñü â ïî÷å÷íûõ êëóáî÷êàõ è ïîñòóïàÿ â ñèñòåìó ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ, íå ðåàáñîðáèðóåìûé â íèõ ìàííèò ïîääåðæèâàåò âûñîêîå îñìîòè÷åñêîå äàâëåíèå ïåðâè÷íîé ìî÷è è ïðåïÿòñòâóåò ðåàáñîðáöèè âîäû â êàíàëüöàõ. Òàêèì îáðàçîì, ìî÷åãîííûé ýôôåêò ìàííèòà ñîñòîèò â âûäåëåíèè áîëüøîãî êîëè÷åñòâà ñâîáîäíîé âîäû. Êîíöåíòðàöèè ñîëåé â âûäåëÿåìîé ïðè ýòîì ìî÷å íèæå íîðìàëüíûõ óðîâíåé, íî îáùåå êîëè÷åñòâî âûâîäèìûõ ñîëåé íåñêîëüêî âîçðàñòàåò ââèäó óâåëè÷åííîãî äèóðåçà. Ìàííèò èñïîëüçóåòñÿ â êà÷åñòâå ìî÷åãîííîãî è äåãèäðàòèðóþùåãî ñðåäñòâà ïðè îòåêå ìîçãà, îòåêå ëåãêèõ, äëÿ óäàëåíèÿ ïðè îòðàâëåíèè ÿäîâ è òîêñèíîâ èç îðãàíèçìà, ïðè îïåðàöèÿõ ñ èñêóññòâåííûì êðîâîîáðàùåíèåì (ñ öåëüþ ïðåäóïðåæäåíèÿ èøåìèè ïî÷åê è î ñòðîé ïî÷å÷íîé íåäî ñòàòî÷íîñòè). 158 Ïðè îáùåì îòå÷íîì ñèíäðîìå ïðèìåíåíèå ìàííèòà íåöåëåñîîáðàçíî, ïîñêîëüêó îñìîòè÷åñêèå äèóðåòèêè ñóùåñòâåííî íå âëèÿþò íà âûâåäåíèå ñîëåé èç îðãàíèçìà. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Mannitum pro injectionibus âî ôëàêîíàõ ïî 30,0 âåùåñòâà è â àìï. ïî 200 è 400 ìë 15 % ðàñòâîðà. 6.3. ÓÐÈÊÎÇÓÐÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ È ÈÍÃÈÁÈÒÎÐÛ ÑÈÍÒÅÇÀ ÌÎ×ÅÂÎÉ ÊÈÑËÎÒÛ Óðèêîçóðè÷åñêèìè íàçûâàþò ËÂ, óâåëè÷èâàþùèå âûâåäåíèå ñ ìî÷îé ìî÷åâîé êèñëîòû è òàêèì ïóòåì ñíèæàþùèå åå êîíöåíòðàöèþ â ïëàçìå êðîâè è ìåæêëåòî÷íîé æèäêîñòè. Ìî÷åâàÿ êèñëîòà - åñòåñòâåííûé ìåòàáîëèò, îáðàçóþùèéñÿ â ïðîöåññå îáìåíà íóêëåèíîâûõ êèñëîò, ïóðèíîâûå îñíîâàíèÿ êîòîðûõ ïðåâðàùàþòñÿ â ãèïîêñàíòèí, îêèñëÿþùèéñÿ äàëåå ïðè ó÷àñòèè êñàíòèíîêñèäàçû äî êñàíòèíà è ìî÷åâîé êèñëîòû. Íîðìàëüíûé óðîâåíü åå â ïëàçìå êðîâè ó âçðîñëûõ ñîñòàâëÿåò 0,16-0,39 ììîëü/ë, à ñóòî÷íàÿ ýêñêðåöèÿ - 0,012 ììîëü/êã ìàññû òåëà. Íàðóøåíèå ïóðèíîâîãî îáìåíà ïðè ïîäàãðå ñîïðîâîæäàåòñÿ 2-3 êðàòíûì âîçðàñòàíèåì êîíöåíòðàöèè ìî÷åâîé êèñëîòû â êðîâè. Ðàñòâîðèìàÿ â òàêèõ êîëè÷åñòâàõ â ùåëî÷íîé ñðåäå êðîâè, ìî÷åâàÿ êèñëîòà êðèñòàëëèçóåòñÿ â êèñëîé ñðåäå ìî÷è, îáðàçóÿ óðàòíûå êàìíè è âûçûâàÿ íåôðîïàòèþ. Êðèñòàëëû ìî÷åâîé êèñëîòû îòêëàäûâàþòñÿ â ñèíîâèàëüíûõ ñóìêàõ ñóñòàâîâ, îáðàçóÿ ïîäàãðè÷åñêèå áóãîðêè è âûçûâàÿ àñåïòè÷åñêîå âîñïàëåíèå. Ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâîé êèñëîòû â ïëàçìå êðîâè óìåíüøàåò âåðîÿòíîñòü îáðàçîâàíèÿ ïîäàãðè÷åñêèõ áóãîðêîâ è óðàòíûõ êàìíåé. Ïîíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâîé êèñëîòû â êðîâè ìîæåò äîñòèãàòüñÿ ïðèìåíåíèåì óðèêîçóðè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Ê íèì îòíîñÿòñÿ Añidum acetylsalicylicum, Aethamidum è äð. ïðîèçâîäíûå áåíçîéíîé êèñëîòû. Èõ ðåàáñîðáöèÿ â êàíàëüöàõ ïî÷åê îñóùåñòâëÿåòñÿ ïðè ïîñðåäñòâå ñïåöèôè÷åñêîé òðàíñëîêàçû, êîòîðàÿ îáåñïå÷èâàåò òàêæå ðåàáñîðáöèþ ìî÷åâîé êèñëîòû. Çàíèìàÿ ýòîò ïåðåíîñ÷èê, óðèêîçóðè÷åñêèå ñðåäñòâà òîðìîçÿò ðåàáñîðáöèþ ìî÷åâîé êèñëîòû â êàíàëüöàõ ïî÷åê, óñèëèâàþò âûâåäåíèå ñ ìî÷îé è ñíèæàþò åå êîíöåíòðàöèþ â ïëàçìå êðîâè. Åùå áîëåå ýôôåêòèâíîå ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâîé êèñëîòû â ïëàçìå êðîâè ìîæåò áûòü äîñòèãíóòî íàçíà÷åíèåì âåùåñòâ, êîòîðûå èíãèáèðóþò êñàíòèíîêñèäàçó è óìåíüøàþò îáðàçîâàíèå ìî÷åâîé êèñëîòû. Allopurinolum (Milurit) îäíî èç òàêèõ ñðåäñòâ. ×åðåç 7-10 äíåé åãî ñèñòåìàòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ íàáëþäàåòñÿ ïîíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ìî÷åâîé êèñëîòû â êðîâè, à ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ïðèìåíåíèè àëëîïóðèíîëà â òå÷åíèå 2-4 ìåñÿöåâ ìîãóò ðàññàñûâàòüñÿ ïîäàãðè÷åñêèå áóãîðêè. Àëëîïóðèíîë ìîæíî êîìáèíèðîâàòü ñ óðèêîçóðè÷åñêèìè è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè ñðåäñòâàìè. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Acidum acetylsalicylicum (ñì. ãë. 4, ðàçä. 1.2). Aethamidum â òàáë. ïî 0,35 Allopurinolum (Milurit) â òàáë. ïî 0,1 159 6.4. ÊÎÐÐÅÊÒÎÐÛ ÈÎÍÍÎÃÎ ÑÎÑÒÀÂÀ È ÎÁÚÅÌÀ ÖÈÐÊÓËÈÐÓÞÙÅÉ ÏËÀÇÌÛ (ÎÖÏ) Æèçíåäåÿòåëüíîñòü êëåòîê, òêàíåé, îðãàíîâ ïðîòåêàåò â óñëîâèÿõ ïîñòîÿíñòâà èîííîãî ñîñòàâà ìåæêëåòî÷íîé æèäêîñòè è ïëàçìû êðîâè, èõ îñìîòè÷åñêîãî è îíêîòè÷åñêîãî äàâëåíèÿ. Ïîñòîÿíñòâî èîííîãî ñîñòàâà îáåñïå÷èâàåòñÿ ðàâíîâåñíûì ñîñòîÿíèåì ìåæäó êîëè÷åñòâîì ñîëåé, ïîñòóïàþùèì â îðãàíèçì ñ âîäîé è ïèùåé, è êîëè÷åñòâîì ñîëåé, âûâîäèìûì èç îðãàíèçìà ñ ìî÷îé, ïîòîì, ýêñêðåìåíòàìè. Ðåãóëÿöèÿ ïîñòîÿíñòâà êîíöåíòðàöèè ñîëåé â ïëàçìå êðîâè îñóùåñòâëÿåòñÿ íåðâíîé è ýíäîêðèííîé ñèñòåìàìè. Íàðóøåíèå èîííîãî ãîìåîñòàçà ïëàçìû êðîâè íàðóøàåò ôóíêöèþ êëåòîê, òêàíåé, îðãàíîâ è ïðåäñòàâëÿåò óãðîçó æèçíè áîëüíîãî. Ïîýòîìó íàðóøåíèå èîííîãî ñîñòàâà ïëàçìû êðîâè íóæäàåòñÿ â ëåêàðñòâåííîé êîððåêöèè. Êîððåêöèÿ ãèïîíàòðèåìèè. Ñòàáèëüíîñòü ñîäåðæàíèÿ íàòðèÿ õëîðèäà â êðîâè è âíåêëåòî÷íîé æèäêîñòè - 150 ììîëü/ë - îáåñïå÷èâàåò ïîñòîÿíñòâî îñìîòè÷åñêîãî äàâëåíèÿ ýòèõ áèîëîãè÷åñêèõ ñðåä. Ãèïîíàòðèåìèÿ âîçíèêàåò îáû÷íî â òîì ñëó÷àå, êîãäà ñêîðîñòü âûäåëåíèÿ èîíîâ Nà íå êîìïåíñèðóåòñÿ èõ ïîñòóïëåíèåì â îðãàíèçì. Óñèëåííîå âûäåëåíèå íàòðèÿ õëîðèäà ïðîèñõîäèò ïðè íåóêðîòèìîé ðâîòå, äëèòåëüíîì è ñèëüíîì ïîíîñå (ïðè õîëåðå), ïðè îáøèðíûõ î÷àãàõ âîñïàëåíèÿ ñ ñèëüíîé ýêññóäàöèåé, ïðè ãèïîôóíêöèè êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ. Ïðè äåôèöèòå íàòðèÿ õëîðèäà ïðîèñõîäèò ñãóùåíèå êðîâè, ñïàçì ãëàäêèõ ìûøö, ñóäîðîæíûå ñîêðàùåíèÿ ñêåëåòíûõ ìûøö, íàðóøåíèÿ ôóíêöèè íåðâíîé ñèñòåìû è êðîâîîáðàùåíèÿ. Äëÿ êîððåêöèè ãèïîíàòðèåìèè èñïîëüçóþòñÿ èçîòîíè÷åñêèé (0,9 %) è ãèïåðòîíè÷åñêèé (10 %) ðàñòâîð íàòðèÿ õëîðèäà. Ââîäÿò èçîòîíè÷åñêèé ðàñòâîð íàòðèÿ õëîðèäà âíóòðèâåííî è ïîäêîæíî (êàïåëüíî). Ïðè íåîáõîäèìîñòè êîëè÷åñòâî ââîäèìîãî ðàñòâîðà ìîæåò äîñòèãàòü 3 ë â ñóòêè. Ðàñòâîð íàòðèÿ õëîðèäà 10 %-ûé ââîäÿò âíóòðèâåííî ïî 10-20ìë. Êîððåêöèÿ ãèïîêàëèåìèè. Êàëèé ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì âíóòðèêëåòî÷íûì êàòèîíîì. Âíóòðèêëåòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ êàëèÿ îïðåäåëÿåò âåëè÷èíó ìåìáðàííîãî ïîòåíöèàëà êëåòêè. Ñîäåðæàíèå ÊCl â ïëàçìå êðîâè- 5,1 ììîëü/ë. Ê+ ó÷àñòâóþò â ãåíåðàöèè è ïåðåäà÷å íåðâíîãî èìïóëüñà íà èííåðâèðóåìûå êëåòêè, îáåñïå÷èâàþò íîðìàëüíóþ ôóíêöèþ ìèîêàðäèîöèòîâ, íåéðîíîâ. Äåôèöèò Ê+ â ïëàçìå êðîâè âîçíèêàåò ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì íàçíà÷åíèè ïåòëåâûõ è òèàçèäíûõ ñàëóðåòèêîâ, ãëþêîêîðòèêîèäîâ, íåóêðîòèìîé ðâîòå, ïðîôóçíûõ ïîíîñàõ. Äëÿ êîððåêöèè ãèïîêàëèåìèè èñïîëüçóþò Kalii chloridum è Pananginum. Íàçíà÷àþò êàëèÿ õëîðèä âíóòðü ïîñëå åäû ïî 1,0 4-6 ðàç â äåíü ñ óìåíüøåíèåì ñóòî÷íîé äîçû ïî ìåðå ðàçâèòèÿ òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà. Ïîðîøîê è òàáëåòêè êàëèÿ õëîðèäà ðåêîìåíäóþò èñïîëüçîâàòü â âèäå 10 % âîäíîãî ðàñòâîðà.  òÿæåëûõ ñëó÷àÿõ êàëèÿ õëîðèä ââîäÿò âíóòðèâåííî â âèäå 4 % ðàñòâîðà, êîòîðûé ðàçâîäÿò â 10 ðàç èçîòîíè÷åñêèì ðàñòâîðîì. Ïàíàíãèí âûïóñêàåòñÿ â âèäå äðàæå è â àìïóëàõ. Äðàæå ñîäåðæèò 0,158 êàëèÿ àñïàðàãèíàòà è 0,14 ìàãíèÿ àñïàðàãèíàòà.  àìïóëå â 10 ìë ïðåïàðàòà ñäåðæèòñÿ 0,452 êàëèÿ àñïàðàãèíàòà è 0,4 ìàãíèÿ àñïàðàãèíàòà. Ïîëàãàþò, ÷òî àñïàðàãèíàò ÿâëÿåòñÿ ïåðåíîñ÷èêîì Ê+ è Mg2+ è îáëåã÷àåò èõ ïðîíèêíîâåíèå âíóòðü êëåòîê. Êîððåêöèÿ ãèïîêàëüöèåìèè. Êàëüöèé èãðàåò âàæíóþ ðîëü â æèçíåäåÿòåëüíîñòè îðãàíèçìà. Ýòè èîíû íåîáõîäèìû äëÿ ïåðåäà÷è íåðâíûõ èìïóëüñîâ, äëÿ 160 ñîêðàùåíèÿ ãëàäêèõ, ñêåëåòíûõ ìûøö è ìèîêàðäèîöèòîâ, ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, ôîðìèðîâàíèÿ êîñòíîé òêàíè. Ñîäåðæàíèå êàëüöèÿ â ïëàçìå êðîâè ïîðÿäêà 2 ììîëü/ ë. Óìåíüøåíèå ñîäåðæàíèÿ Ñà2+ â ïëàçìå êðîâè íàáëþäàåòñÿ ïðè äåôèöèòå âèòàìèíà D, ïðè íåäîñòàòî÷íîé ôóíêöèè ïàðàùèòîâèäíûõ æåëåç, ïðè óñèëåíèè âûâåäåíèÿ Ñà èç îðãàíèçìà ïðè äëèòåëüíîì îáåçäâèæèâàíèè áîëüíûõ. Äëÿ êîððåêöèè ãèïîêàëüöèåìèè èñïîëüçóþò Calcii chloridum. Ïðåïàðàò ââîäÿò âíóòðü èëè âíóòðèâåííî ñòðóéíî (î÷åíü ìåäëåííî). Âíóòðü èñïîëüçóþò 5-10 % ðàñòâîð, êîòîðûé íàçíà÷àþò ïî 10- 15 ìë 2-3 ðàçà â äåíü. Âíóòðèâåííî ââîäÿò 10 % ðàñòâîð. Êîððåêöèÿ àöèäîçà è àëêàëîçà. Ïîñòîÿíñòâî ðÍ ïëàçìû êðîâè ÿâëÿåòñÿ íåîáõîäèìûì óñëîâèåì íîðìàëüíîé æèçíåäåÿòåëüíîñòè. Îíî îáåñïå÷èâàåòñÿ îïðåäåëåííûì ñîîòíîøåíèåì êèñëîò è îñíîâàíèé â ïëàçìå êðîâè (êèñëîòíî-ùåëî÷íîå ðàâíîâåñèå), ïðè íàðóøåíèè êîòîðîãî (âûõîä çà ïðåäåëû 6,8-7,8) âîçíèêàþò òÿæåëûå íàðóøåíèÿ æèçíåäåÿòåëüíîñòè îðãàíèçìà. Àöèäîç ðàçâèâàåòñÿ ïðè íàðóøåíèè âíåøíåãî äûõàíèÿ, ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå, øîêå, êîëëàïñå, òÿæåëûõ ïîðàæåíèÿõ ôóíêöèè ïî÷åê è ïå÷åíè. Ïîñêîëüêó îñíîâíûì áóôåðîì ïëàçìû êðîâè ÿâëÿåòñÿ ãèäðîêàðáîíàò, äëÿ êîððåêöèè àöèäîçà èñïîëüçóåòñÿ Natrii hydrocarbonas. Ïðèìåíÿþò òàêæå îðãàíè÷åñêîå îñíîâàíèå Trisaminum. Íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàò íàçíà÷àþò âíóòðü èëè âíóòðèâåííî. Âíóòðü ïðåïàðàò íàçíà÷àþò â äîçàõ 3,0-5,0. Ïðè âûðàæåííîì àöèäîçå ââîäÿò âíóòðèâåííî 50-150 ìë 4 % ðàñòâîðà íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàòà ïîä êîíòðîëåì êèñëîòíî-ùåëî÷íîãî ðàâíîâåñèÿ. Òðèñàìèí ââîäÿò òîëüêî âíóòðèâåííî â âèäå 3,66 % ðàñòâîðà èç ðàñ÷åòà 500 ìë íà 60 êã ìàññû òåëà çà 1 ÷àñ. Àëêàëîç âîçíèêàåò ïðè óìåíüøåíèè êîíöåíòðàöèè õëîðèäîâ â ïëàçìå êðîâè (ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì èñïîëüçîâàíèè ïåòëåâûõ è òèàçèäíûõ ñàëóðåòèêîâ, ïðè ìàññèâíîé ðâîòå),ïðè ãèïåðâåíòèëÿöèè ëåãêèõ, ïðè ïîðàæåíèÿõ ïî÷åê, ïðè âòîðè÷íîì ãèïåðàëüäîñòåðîíèçìå. Äëÿ êîððåêöèè àëêàëîçà èñïîëüçóþò Ammonii chloridum. Àììîíèÿ õëîðèä â îðãàíèçìå ïîäâåðãàåòñÿ áèîòðàíñôîðìàöèè ñ îáðàçîâàíèåì ìî÷åâèíû è ñîëÿíîé êèñëîòû. Ïðè ýòîì èçáûòîê Í+ íåéòðàëèçóåò èçáûòîê ÍÑÎ3 è óñòðàíÿåò ÿâëåíèÿ àëêàëîçà. Àììîíèÿ õëîðèä ââîäÿò âíóòðü. Ñóòî÷íàÿ äîçà ñîñòàâëÿåò 6,0-12,0. Ðàñòâîðû, èñïîëüçóåìûå äëÿ êîððåêöèè èîííîãî ñîñòàâà ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 18. Ïëàçìîçàìåùàþùèå ðàñòâîðû èñïîëüçóþòñÿ ïðåæäå âñåãî ïðè ãèïîâîëåìè÷åñêîì ñèíäðîìå, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ âàæíåéøèì ïàòîãåíåòè÷åñêèì ôàêòîðîì Ðàñòâîðû, êîððèãèðóþùèå èîííûé ñîñòàâ è êèñëîòíî-ùåëî÷íîå ðàâíîâåñèå êðîâè Êîððèãèðóþùèé ðàñòâîð * Sol. Natrii chloridi 10% * Sol. Kalii chloridi 4% Sol. Panangini Sol. Calcii chloridi 10% * Sol. Natrii hydrocarbonas 4% Sol. Trisamini 3,66% Òàáëèöà 18 Ôîðìà âûïóñêà ôëàê. ïî 200 ìë è 400 ìë àìï. ïî 50 ìë àìï ïî 10 ìë àìï. ïî 5 ìë è 10 ìë àìï. ïî 20 ìë ôëàê. ïî 250 ìë 161 øîêà. Ïðè ðàçëè÷íûõ òèïàõ øîêà (òðàâìàòè÷åñêèé, èíòîêñèêàöèîííûé, îæîãîâûé, ñåïòè÷åñêèé, äåãèäðàòàöèîííûé) íàáëþäàåòñÿ ïîâûøåíèå ïðîíèöàåìîñòè êàïèëëÿðîâ è ìàññèâíûé âûõîä ïëàçìû êðîâè èç îáëàñòè ìèêðîöèðêóëÿöèè â ìåæêëåòî÷íîå ïðîñòðàíñòâî. Ýòî âåäåò ê óìåíüøåíèþ îáúåìà öèðêóëèðóþùåé êðîâè è óõóäøåíèþ êðîâîñíàáæåíèÿ îðãàíîâ. Äëÿ âîñïîëíåíèÿ ìàññû öèðêóëèðóþùåé ïëàçìû èñïîëüçóþò ïëàçìîçàìåùàþùèå æèäêîñòè. Ïðåäïî÷òåíèå îòäàåòñÿ êîëëîèäíûì ïëàçìîçàìåùàþùèì æèäêîñòÿì, íî ïðè äåãèäðàòàöèîííîì øîêå ìîæíî èñïîëüçîâàòü è ñîëåâûå ïëàçìîçàìåùàþùèå ðàñòâîðû. Ïðîñòåéøèé ñîëåâîé ðàñòâîð - Solutio Natrii chloridi 0,9 % , ñîäåðæàùèé âîäó è NaCl, èçîîñìîòè÷åí ïëàçìå êðîâè. Solutio Natrii chloridi composita ïîìèìî óêàçàííûõ êîìïîíåíòîâ ñîäåðæèò íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàò, õëîðèäû êàëèÿ è êàëüöèÿ, ãëþêîçó. Ýòîò ðàñòâîð (Ðèíãåðà-Ëîêêà) áîëåå ôèçèîëîãè÷åí, ïîñêîëüêó íå òîëüêî èçîîñìîòè÷åí, íî è áëèçîê ïëàçìå ïî èîííîìó ñîñòàâó. Èçîîíêîòè÷íûå ïëàçìå êðîâè êîëëîèäíûå ïëàçìîçàìåùàþùèå æèäêîñòè ïîëó÷àþò ðàñòâîðåíèåì â ñîëåâîì ðàñòâîðå êîëëîèäîáðàçóþùèõ âåùåñòâ - ïèùåâîãî æåëàòèíà, äåêñòðàíîâ, ïîëèâèíèëïèððîëèäîíà, îêñèýòèëêðàõìàëà è äð. Ñîëåâûå ïëàçìîçàìåùàþùèå ðàñòâîðû èñïîëüçóþòñÿ ïðè îáåçâîæèâàíèè îðãàíèçìà (äåãèäðàòàöèîííûé ñèíäðîì, äåãèäðàòàöèîííûé øîê), íàáëþäàåìîì ïðè íåóêðîòèìîé ðâîòå, ïðîôóçíûõ ïîíîñàõ, õîëåðå, çàâîðîòå êèøîê, äëèòåëüíîì ïåðåãðåâàíèè. Îíè øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ äëÿ äåçèíòîêñèêàöèè ïðè îòðàâëåíèÿõ, èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèÿõ, îæîãàõ, ïîñêîëüêó áûñòðî óäàëÿþòñÿ (çà 50-80 ìèí) èç êðîâÿíîãî ðóñëà âìåñòå ñ òîêñèíàìè. Êîëëîèäíûå ðàñòâîðû, ñîäåðæàùèå íèçêîìîëåêóëÿðíûå (30-40 êÄà) äåêñòðàíû èëè ïîëèâèíèëïèððîëèäîíû (8-10,5 êÄà) èñïîëüçóþòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî â êà÷åñòâå äåçèíòîêñèêàöèîííûõ ñðåäñòâ (òàáë. 19), ò.ê. êîëëîèäíûå ÷àñòèöû àäñîðáèðóþò òîêñèíû, ÷òî îáåñïå÷èâàåò áîëåå ïîëíîå èõ óäàëåíèå. Òàêèå ðàñòâîðû ïðèìåíÿþòñÿ ïðè òîêñè÷åñêèõ ôîðìàõ îñòðûõ æåëóäî÷íî-êèøå÷íûõ èíôåêöèé (äèçåíòåðèÿ, ñàëüìîíåëëåçû), ïðè îæîãîâîé áîëåçíè â ôàçå èíòîêñèêàöèè, ïðè òîêñèêîçàõ áåðåìåííûõ è ò. ï. Ïðè îáåçâîæèâàíèè è èíòîêñèêàöèè íåðåäêî èñïîëüçóþò èçîòîíè÷åñêèé (5 %) è ãèïåðòîíè÷åñêèå (10 % è 40 %) ðàñòâîðû Glucosum, êîòîðûå âûïóñêàþòñÿ â àìï. ïî 10, 20 è 50 ìë, à òàêæå âî ôëàêîíàõ ïî 200 è 400 ìë. Êîëëîèäíûå ðàñòâîðû (òèïà ïîëèãëþêèíà), ñîäåðæàùèå âûñîêîìîëåêóëÿðíûå ïîëèìåðû â êîëè÷åñòâàõ, îáåñïå÷èâàþùèõ âûñîêîå îíêîòè÷åñêîå äàâëåíèå è óäåðæàíèå â êðîâÿíîì ðóñëå äî 2-3 ñóòîê, èñïîëüçóþòñÿ äëÿ óëó÷øåíèÿ ãåìîäèíàìèêè, íàðóøåííîé ïðè øîêå (òàáë. 19). Ýòè ðàñòâîðû óìåíüøàþò âÿçêîñòü êðîâè, ñïîñîáñòâóþò âîññòàíîâëåíèþ êðîâîòîêà â àðòåðèîëàõ è êàïèëëÿðàõ, óìåíüøàþò àãðåãàöèþ ôîðìåííûõ ýëåìåíòîâ êðîâè, óëó÷øàþò ìèêðîöèðêóëÿöèþ, óâåëè÷èâàþò îáúåì öèðêóëèðóþùåé êðîâè è ÌÎÊ, ïîâûøàþò ÑÀÄ. Èç êîëëîèäíûõ ðàñòâîðîâ ÷àùå äðóãèõ èñïîëüçóåòñÿ ðåîïîëèãëþêèí - 10 % ðàñòâîð íèçêîìîëåêóëÿðíîãî (30-40 êÄà) ïîëèìåðà ãëþêîçû (äåêñòðàíà) â èçîòîíè÷åñêîì ðàñòâîðå íàòðèÿ õëîðèäà - è íåîãåìîäåç 6 % ðàñòâîð ïîëèâèíèëïèððîëèäîíà ñ ìîë. ìàññîé 8000 ± 2000 Äà â ñëîæíîì ñîëåâîì ðàñòâîðå. Ðàíåå øèðîêî èñïîëüçóåìûé Haemodesum ñåé÷àñ ïðèìåíÿåòñÿ îãðàíè÷åííî, îñîáåííî ïðè òîêñèêîçàõ áåðåìåííûõ è ó áîëüíûõ ñ ïàòîëîãèåé ïî÷åê, ââèäó ïëîõîãî î÷èùåíèÿ îðãàíèçìà îò âûñîêîìîëåêóëÿðíîé (15 êÄà è áîëåå) ôðàêöèè ïîëèâèíèëïèððîëèäîíà, ïðèñóòñòâóþùåé â êîììåð÷åñêèõ ïðåïàðàòàõ. 162 Òàáëèöà 19 Ïëàçìîçàìåùàþùèå ðàñòâîðû ñ äåçèíòîêñèêàöèîííûìè ñâîéñòâàìè è ãåìîäèíàìè÷åñêèì äåéñòâèåì Äåçèíòîêñèêàöèîííûå ðàñòâîðû Ðàñòâîðû ñ ãåìîäèíàìè÷åñêèì äåéñòâèåì *Sol. Natrii chloridi isotonica Polyglucinum (ôëàê.ïî 200 è 400 ìë) (ôëàê. ïî 100, 200 è 400 ìë) *Sol. Natrii chloridi composita Rheopolyglucinum cum glucoso (ôëàê.ïî 200 è 400 ìë) Rheomacrodex Sol. "Trisolum" Rondex Rheopolyglucinum Neohaemodesum (ôëàê.ïî 100, 200 è 400 ìë) Neocompensan 7. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÏÐÈÌÅÍßÅÌÛÅ ÏÐÈ ÍÀÐÓØÅÍÈßÕ ÂÍÅØÍÅÃÎ ÄÛÕÀÍÈß Äûõàòåëüíàÿ ôóíêöèÿ îïðåäåëÿåòñÿ ñîâìåñòíîé äåÿòåëüíîñòüþ îðãàíîâ äûõàíèÿ, êðîâîîáðàùåíèÿ, òðàíñïîðòíîé ôóíêöèåé êðîâè è àêòèâíîñòüþ òêàíåâûõ äûõàòåëüíûõ ôåðìåíòîâ. Ïîýòîìó äûõàòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ìîæåò áûòü êàê òêàíåâîãî ïðîèñõîæäåíèÿ (íàïð., ïðè îòðàâëåíèè öèàíèäàìè, èíãèáèðóþùèìè öèòîõðîìîêñèäàçó), ãåìè÷åñêîãî (ïðè îòðàâëåíèè óãàðíûì ãàçîì èëè ìåòãåìîãëîáèíîáðàçîâàòåëÿìè, íàðóøàþùèìè òðàíñïîðò êèñëîðîäà êðîâüþ) èëè öèðêóëÿòîðíîãî (îáóñëîâëåííîãî ñíèæåíèåì ÌÎÊ è íàðóøåíèåì êðîâîîáðàùåíèÿ; ñì. Ñåðäå÷íûå ñðåäñòâà) ïðîèñõîæäåíèÿ, à òàêæå áûòü ðåçóëüòàòîì íàðóøåíèÿ âíåøíåãî äûõàíèÿ, ò.å. ïîñòóïëåíèÿ êèñëîðîäà (âîçäóõà) â àëüâåîëû è âûâåäåíèÿ óãëåêèñëîòû. Íàðóøåíèÿ âíåøíåãî äûõàíèÿ ðàçâèâàþòñÿ ïî òèïó âåíòèëÿöèîííîé, ëèáî ïàðåíõèìàòîçíîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Âåíòèëÿöèîííàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ìîæåò âîçíèêàòü â ðåçóëüòàòå îáòóðàöèè òðàõåè èíîðîäíûì òåëîì, ãåìî- èëè ïíåâìîòîðàêñà, ñïàçìà ãîëîñîâîé ùåëè èëè áðîíõîñïàçìà, ðåôëåêòîðíîãî èëè òîêñè÷åñêîãî ïàðàëè÷à äûõàòåëüíîãî öåíòðà. Ïàðåíõèìàòîçíîãî òèïà íåäîñòàòî÷íîñòü âíåøíåãî äûõàíèÿ ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì ïíåâìîíèè (îñîáåííî êðóïîçíîé),îòåêà ëåãêèõ èëè çàäåðæêè âûäåëåíèÿ áðîíõèàëüíîãî ñåêðåòà. Íèæå èçëàãàþòñÿ ñðåäñòâà è ïðèíöèïû ôàðìàêîòåðàïèè âàæíåéøèõ íàðóøåíèé âíåøíåãî äûõàíèÿ. Ñïîñîáû ëå÷åíèÿ äûõàòåëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòè òêàíåâîãî è ãåìè÷åñêîãî òèïà èçëîæåíû â ãëàâå 8. 163 7.1. ÑÐÅÄÑÒÂÀ ÊÎÐÐÅÊÖÈÈ ÄÛÕÀÒÅËÜÍÎÉ ÍÅÄÎÑÒÀÒÎ×ÍÎÑÒÈ, ÎÁÓÑËÎÂËÅÍÍÎÉ ÁÐÎÍÕÎÑÏÀÇÌÎÌ Îáóñëîâëåííàÿ áðîíõîñïàçìîì äûõàòåëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ìîæåò èìåòü ìåñòî ïðè áðîíõèàëüíîé àñòìå, áðîíõèòàõ, îòðàâëåíèè àíòèõîëèíýñòåðàçíûìè âåùåñòâàìè, àíàôèëàêòè÷åñêîì øîêå è ëåêàðñòâåííîé àëëåðãèè.  ëþáîì ñëó÷àå öåëü ôàðìàêîòåðàïèè ñîñòîèò â íîðìàëèçàöèè âíåøíåãî äûõàíèÿ ïóòåì ðàñøèðåíèÿ áðîíõîâ. Áðîíõîðàñøèðÿþùèé ýôôåêò ìîæåò äîñòèãàòüñÿ ïðèìåíåíèåì ËÂ, êîòîðûå 1.óñèëèâàþò èëè èìèòèðóþò áðîíõîðàñøèðÿþùåå âëèÿíèå ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ (ýôåäðèí è áåòà-àäðåíîìèìåòèêè), 2. óñòðàíÿþò áðîíõîêîíñòðèêòîðíîå âëèÿíèå áëóæäàþùèõ íåðâîâ (Ì-õîëèíîáëîêàòîðû) è 3. óìåíüøàþò ìèîãåííûé òîíóñ ãëàäêèõ ìûøö áðîíõîâ (ìèîòðîïíûå ñïàçìîëèòèêè). Ýôåäðèíà ãèäðîõëîðèä (ñì.) èñïîëüçóåòñÿ êàê äëÿ êóïèðîâàíèÿ òàê è äëÿ ïðîôèëàêòèêè áðîíõîñïàñòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé, íî âûçûâàåò ðÿä ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, â òîì ÷èñëå òàõèêàðäèþ è ïîâûøåíèå ÑÀÄ. Áðîíõîðàñøèðÿþùèé ýôôåêò ýôåäðèíà ïðè ïîâòîðíûõ ââåäåíèÿõ óìåíüøàåòñÿ. Áûñòðîòà ðàçâèòèÿ òàõèôèëàêñèè ñíèæàåòñÿ ïðè èñïîëüçîâàíèè ýôåäðèíà ñîâìåñòíî ñ äðóãèìè áðîíõîðàñøèðÿþùèìè ñðåäñòâàìè. Íåêîòîðûå ñòàíäàðòíûå êîìáèíàöèè âûïóñêàþòñÿ â âèäå ãîòîâûõ ëåêôîðì, íàïð. Tab. Theophedrinum, Aerosolum Ephatinum. Áîëåå áûñòðûì è âûðàæåííûì áðîíõîðàñøèðÿþùèì äåéñòâèåì îáëàäàåò àäðåíàëèí, îäíàêî îí äåéñòâóåò êðàòêîâðåìåííî (10-15 ìèí., ï/ê). Îí òîæå âûçûâàåò òàõèêàðäèþ (áåòà1-ýôôåêò) è ïîâûøàåò ÑÀÄ (àëüôà- ýôôåêò). Äëÿ êóïèðîâàíèÿ áðîíõîñïàçìà èñïîëüçóþò èçàäðèí (ñì.) ïðèìåíÿåìûé â âèäå èíãàëÿöèé åãî ðàñòâîðà. Áðîíõîðàñøèðÿþùèé ýôôåêò èçàäðèíà äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 2-3 ìèí., äëèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ íå ïðåâûøàåò 40 ìèí. Ïðè ýòîì îí íå èçìåíÿåò ÑÀÄ, íî âûçûâàåò ñèëüíóþ òàõèêàðäèþ è ìîæåò ïðîâîöèðîâàòü àðèòìèè. Íàèáîëåå èçáèðàòåëüíûì áðîíõîðàñøèðÿþùèì äåéñòâèåì îáëàäàþò ñàëüáóòàìîë è ôåíîòåðîë (áåðîòåê, ñì.), àêòèâèðóþùèå áåòà2-àäðåíîðåöåïòîðû. Ýòè âåùåñòâà ðàñøèðÿþò áðîíõè, ïðàêòè÷åñêè íå âûçûâàÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ. Ïðè èíãàëÿöèîííîì ââåäåíèè â ôîðìå àýðîçîëåé èõ äåéñòâèå ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 2-3 ìèí., äîñòèãàåò ìàêñèìóìà ÷åðåç 20-30 ìèí è ïðîäîëæàåòñÿ 3-6 ÷àñîâ. Èõ ìîæíî èñïîëüçîâàòü äëÿ êóïèðîâàíèÿ , à ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ââåäåíèè (4-5 ðàç â äåíü) è äëÿ ïðîôèëàêòèêè áðîíõîñïàñòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé. Ýòè âåùåñòâà (â ìåíüøåé ñòåïåíè ýôåäðèí) ïðåïÿòñòâóþò âûñâîáîæäåíèþ ãèñòàìèíà è äðóãèõ ìåäèàòîðîâ íåìåäëåííîé àëëåðãèè òó÷íûìè êëåòêàìè è áàçîôèëüíûìè ëåéêîöèòàìè, ÷òî ïðè áðîíõîñïàçìàõ àëëåðãè÷åñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ ñëóæèò äîïîëíèòåëüíûì ìåõàíèçìîì ïîíèæåíèÿ òîíóñà ãëàäêèõ ìûøö áðîíõîâ è ïðåïÿòñòâóåò ðàçâèòèþ îòåêà èõ ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê. Ì-õîëèíîáëîêàòîðàì êàê áðîíõîðàñøèðÿþùèì ñðåäñòâàì îòäàåòñÿ ïðåäïî÷òåíèå ïðè áðîíõîñïàçìàõ, ñâÿçàííûõ ñ ïîâûøåííîé ôóíêöèåé áëóæäàþùèõ íåðâîâ (îòðàâëåíèå àíòèõîëèíýñòåðàçíûìè âåùåñòâàìè èëè ìóõîìîðîì). Ïî ýôôåêòèâíîñòè ïðè àëëåðãè÷åñêèõ áðîíõîñïàçìàõ îíè óñòóïàþò áåòà-àäðåíîìèìåòèêàì è âûçûâàþò ìíîæåñòâî ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ: íàðóøåíèå çðåíèÿ, ïåðèñòàëüòèêè êèøå÷íèêà è çàïîðû, ñóõîñòü âî ðòó, òàõèêàðäèþ. Òåì íå ìåíåå èïðàòðîïèÿ áðîìèä, ìåòàöèí, àòðîïèíà ñóëüôàò íàõîäÿò ïðèìåíåíèå â êà÷åñòâå áðîíõîäèëàòàòîðîâ. Ïîñëåäíèé íàðÿäó ñ ýôåäðèíîì âõîäèò â ñîñòàâ aer.Ephatinum. 164 Èç ÷èñëà ìèîòðîïíûõ ñïàçìîëèòèêîâ äëÿ êóïèðîâàíèÿ è ïðîôèëàêòèêè áðîíõîñïàñòè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé ÷àùå äðóãèõ èñïîëüçóåòñÿ ýóôèëëèí (ñì.). Îí ñíèæàåò òîíóñ ãëàäêèõ ìûøö áðîíõîâ, èíãèáèðóÿ ôîñôîäèýñòåðàçó è óâåëè÷èâàÿ âíóòðèêëåòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ öÀÌÔ, ÷òî âåäåò ê ïîíèæåíèþ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èîíîâ Ñà â ìûøå÷íûõ êëåòêàõ. Åãî ââîäÿò îáû÷íî âíóòðèâåííî, ðåæå (èç-çà ðàçäðàæàþùåãî äåéñòâèÿ) âíóòðü èëè ðåêòàëüíî; âíóòðèìûøå÷íûå èíúåêöèè áîëåçíåííû. Õîðîøèé ýôôåêò îò ïðèìåíåíèÿ ýóôèëëèíà íàáëþäàåòñÿ ïðè àëëåðãè÷åñêèõ áðîíõîñïàçìàõ, ÷òî îáóñëîâëåíî íå òîëüêî áðîíõîðàñøèðÿþùèì äåéñòâèåì, íî è ñâîéñòâàìè àíòèëèáåðàòîðà ïîñðåäíèêîâ íåìåäëåííîé àëëåðãèè. Ïîáî÷íûå ýôôåêòû ýóôèëëèíà ñâÿçàíû ñ âîçáóæäàþùèì åãî âëèÿíèåì íà ÖÍÑ (áåññîííèöà) è êàðäèîñòèìóëèðóþùèìè ñâîéñòâàìè (òàõèêàðäèÿ, ïîâûøåííàÿ ïîòðåáíîñòü ñåðäöà â êèñëîðîäå). Ïðè ëå÷åíèè áðîíõèàëüíîé àñòìû ïîìèìî áðîíõîðàñøèðÿþùèõ ñðåäñòâ èñïîëüçóþò àíòèëèáåðàòîðû ãèñòàìèíà (èíãèáèòîðû äåãðàíóëÿöèè òó÷íûõ êëåòîê è áàçîôèëüíûõ ëåéêîöèòîâ), â ÷àñòíîñòè êðîìîëèí-íàòðèé è ãëþêîêîðòèêîèäû. Ïðèñóùàÿ ãëþêîêîðòèêîèäíûì ãîðìîíàì è èõ çàìåíèòåëÿì ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíàÿ àêòèâíîñòü ÿâëÿåòñÿ òàêæå âàæíîé ñîñòàâëÿþùåé òåðàïåâòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ýòèõ ñðåäñòâ ïðè áðîíõèàëüíîé àñòìå. 7.2. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÏÐÈÌÅÍßÅÌÛÅ ÏÐÈ ÎÑÒÐÎÉ ÄÛÕÀÒÅËÜÍÎÉ ÍÅÄÎÑÒÀÒÎ×ÍÎÑÒÈ, ÎÁÓÑËÎÂËÅÍÍÎÉ ÓÃÍÅÒÅÍÈÅÌ (ÏÀÐÀËÈ×ÎÌ) ÄÛÕÀÒÅËÜÍÎÃÎ ÖÅÍÒÐÀ Ðåôëåêòîðíûé ïàðàëè÷ äûõàòåëüíîãî öåíòðà, ñîïðîâîæäàþùèéñÿ êðàòêîâðåìåííîé èëè äëèòåëüíîé çàäåðæêîé äûõàíèÿ, íàáëþäàåòñÿ ïðè âîçäåéñòâèè ðàçäðàæàþùèõ ñðåäñòâ íà âåðõíèå äûõàòåëüíûå ïóòè, à òàêæå ïðè ïîïàäàíèè â íèõ âîäû (ïðè óòîïëåíèè). Òîêñè÷åñêèé ïàðàëè÷ äûõàòåëüíîãî öåíòðà èìååò ìåñòî ïðè ïåðåäîçèðîâêå íàðêîçíûõ ñðåäñòâ, îòðàâëåíèÿõ ñíîòâîðíûìè, àëêîãîëåì, íàðêîòè÷åñêèìè àíàëüãåòèêàìè (ôåíòàíèë, ìîðôèí). Ïðèìåíåíèå Ë â ýòèõ ñëó÷àÿõ èìååò öåëüþ âîññòàíîâëåíèå âíåøíåãî äûõàíèÿ ïóòåì ïîâûøåíèÿ ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè äûõàòåëüíîãî öåíòðà. Ê òàêèì Ë îòíîñÿòñÿ ñðåäñòâà, ðåôëåêòîðíî (ëîáåëèíà ãèäðîõëîðèä, ñì.) èëè ïðÿìî âîçáóæäàþùèå äûõàòåëüíûé öåíòð (àíàëåïòèêè; ñì.), à òàêæå ôóíêöèîíàëüíûå àíòàãîíèñòû ÿäîâ, óãíåòàþùèõ äûõàòåëüíûé öåíòð. Ëîáåëèí, îáëàäàÿ ñâîéñòâàìè Í-õîëèíîìèìåòèêà, àêòèâèðóåò Í-õîëèíîðåöåïòîðû õðîìàôôèííûõ êëåòîê êàðîòèäíûõ êëóáî÷êîâ è ðåôëåêòîðíî âîçáóæäàåò äûõàòåëüíûé öåíòð, óâåëè÷èâàÿ ÷àñòîòó, ãëóáèíó äûõàòåëüíûõ äâèæåíèé è âåíòèëÿöèþ ëåãêèõ. Ïðè ââåäåíèè â ëîêòåâóþ âåíó åãî äåéñòâèå ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç íåñêîëüêî ñåêóíä, íî ïðîäîëæàåòñÿ 2-5 ìèí. Êàê äûõàòåëüíûé àíàëåïòèê îí ýôôåêòèâåí ïðè ðåôëåêòîðíîì óãíåòåíèè èëè ïàðàëè÷å äûõàòåëüíîãî öåíòðà. Àíàëåïòèêè - áåìåãðèä, êîðäèàìèí, êîôåèíà-íàòðèÿ áåíçîàò è ýòèìèçîë(ñì.) - âîçáóæäàþò íåðâíûå êëåòêè äûõàòåëüíîãî öåíòðà â ñëó÷àå åãî óãíåòåíèÿ íàðêîçíûìè èëè ñíîòâîðíûìè âåùåñòâàìè, íî íå íàðêîòè÷åñêèìè àíàëüãåòèêàìè. Óãíåòàþùåå âëèÿíèå ïîñëåäíèõ íà äûõàòåëüíûé öåíòð ñóùåñòâåííî 165 áîëåå íàäåæíî óñòðàíÿåòñÿ íàëîêñîíîì, êîòîðûé êîíêóðåíòíî áëîêèðóåò îïèàòíûå ðåöåïòîðû íåéðîíîâ äûõàòåëüíîãî öåíòðà(ñì.).Ýòî âåùåñòâî íå âîçáóæäàåò íåéðîíîâ äûõàòåëüíîãî öåíòðà, à ëèøü óñòðàíÿåò (ïðåïÿòñòâóåò) óãíåòàþùåå âëèÿíèå îïèàòîâ íà êëåòêè ýòîãî öåíòðà. Ïîýòîìó îíî íå ýôôåêòèâíî ïðè òîêñè÷åñêîì ïàðàëè÷å äûõàòåëüíîãî öåíòðà, îáóñëîâëåííîì íàðêîçíûìè, ñíîòâîðíûìè ñðåäñòâàìè èëè àëêîãîëåì. Ýòèìèçîë, êàê äûõàòåëüíûé àíàëåïòèê, íàõîäèò ïðèìåíåíèå ïðè àñôèêñèÿõ íîâîðîæäåííûõ. 7.3. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÊÎÐÐÈÃÈÐÓÞÙÈÅ ÄÛÕÀÒÅËÜÍÓÞ ÍÅÄÎÑÒÀÒÎ×ÍÎÑÒÜ, ÎÁÓÑËÎÂËÅÍÍÓÞ ÇÀÄÅÐÆÊÎÉ ÁÐÎÍÕÈÀËÜÍÎÃÎ ÑÅÊÐÅÒÀ Íîðìàëèçàöèÿ âíåøíåãî äûõàíèÿ â ýòîì ñëó÷àå äîñòèãàåòñÿ ðàçæèæåíèåì è óñèëåíèåì îòõàðêèâàíèÿ ìîêðîòû ïîñðåäñòâîì ïðèìåíåíèÿ îòõàðêèâàþùèõ è ìóêîëèòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Îòõàðêèâàþùèì äåéñòâèåì îáëàäàåò òðàâà ìûøàòíèêà (Herba Thermopsidis), êîðåíü àëòåÿ (rad. Althaeae) è ïðåïàðàòû èç íèõ (íàïðèìåð, Extr. Thermopsidis siccum, Extr. Althaeae siccum), òåðïèíãèäðàò. Ïðèíèìàåìûå âíóòðü, îíè óìåðåííî ðàçäðàæàþò îêîí÷àíèÿ ÷óâñòâèòåëüíûõ íåðâîâ ñëèçèñòîé îáîëî÷êè æåëóäêà è ðåôëåêòîðíî, ïî-âèäèìîìó, ÷åðåç ìîòîðíóþ çîíó ðâîòíîãî öåíòðà óñèëèâàþò ìîòîðèêó áðîíõèîë è àêòèâíîñòü ìåðöàòåëüíîãî ýïèòåëèÿ, à òàêæå ñåêðåöèþ áðîíõèàëüíûõ æåëåç.  ñîâîêóïíîñòè ýòî îáåñïå÷èâàåò óìåíüøåíèå âÿçêîñòè ìîêðîòû, åå ïðîäâèæåíèå â âåðõíèå îòäåëû äûõàòåëüíûõ ïóòåé è âûâåäåíèå ïðè êàøëåâûõ òîë÷êàõ. Íåêîòîðûå îòõàðêèâàþùèå ñðåäñòâà, íàïðèìåð éîäèä êàëèÿ, ìàñëî àíèñîâîå, ìîãóò äåéñòâîâàòü ðåçîðáòèâíî: âñàñûâàÿñü â êèøå÷íèêå (ïîñëå ïðèåìà âíóòðü) îíè âûäåëÿþòñÿ ñëèçèñòîé áðîíõîâ, ñòèìóëèðóÿ áðîíõèàëüíóþ ñåêðåöèþ è ñïîñîáñòâóÿ ðàçæèæåíèþ ìîêðîòû, ÷åì îáëåã÷àåòñÿ åå âûâåäåíèå. Ìóêîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà èçìåíÿþò ôèçè÷åñêèå è õèìè÷åñêèå ñâîéñòâà ìîêðîòû, ðàçðóøàÿ åå ñëèçåîáðàçóþùèå êîìïîíåíòû. Ê ìóêîëèòèêàì îòíîñÿò àöåòèëöèñòåèí, áðîìãåêñèí è àìáðîêñîë, íåêîòîðûå ïðîòåîëèòè÷åñêèå ôåðìåíòû (òðèïñèí, õèìîòðèïñèí), ðèáîíóêëåàçó. Áðîìãåêñèí äåïîëèìåðèçóåò ìóêîïðîòåèäíûå è ìóêîïîëèñàõàðèäíûå êîìïîíåíòû ìîêðîòû, à òàêæå ñòèìóëèðóåò ïðîäóêöèþ ñóðôàêòàíòà - ëèïîïðîòåèäî-ïîëèñàõàðèäíîãî ïîëèìåðà, îáðàçóþùåãî âíóòðåííþþ âûñòèëêó àëüâåîë è îáåñïå÷èâàþùåãî îòëèïàíèå ñëèçè îò ïîâåðõíîñòè àëüâåîë è îò ñëèçèñòîé áðîíõèîë. Àöåòèëöèñòåèí âûçûâàåò ðàçðûâ äèñóëüôèäíûõ ñâÿçåé, à ïðîòåîëèòè÷åñêèå ôåðìåíòû ãèäðîëèçóþò ïåïòèäíûå ñâÿçè åå ïåïòèäíûõ êîìïîíåíòîâ. Íóêëåàçû ðàñùåïëÿþò íóêëåèíîâûå êèñëîòû, â èçáûòêå èìåþùèåñÿ â ãíîéíîé ìîêðîòå. Àöåòèëöèñòåèí è òðèïñèí êðèñòàëëè÷åñêèé ïðèìåíÿþò â âèäå èíãàëÿöèé ðàñòâîðîâ ýòèõ âåùåñòâ è èíîãäà ââîäÿò âíóòðèìûøå÷íî. Áðîìãåêñèí íàçíà÷àþò âíóòðü. Èñïîëüçóþò îòõàðêèâàþùèå è ìóêîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà ïðè îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ áðîíõèòàõ, îñîáåííî îñëîæíåííûõ áðîíõîýêòàçàìè, ïðè èíôåêöèîííî-àëëåðãè÷åñêîé ôîðìå áðîíõèàëüíîé àñòìû, ïðè ïíåâìîíèÿõ, òóáåðêóëåçå ëåãêèõ. 166 Ïîñêîëüêó âûäåëåíèå ìîêðîòû îñóùåñòâëÿåòñÿ ïðè êàøëåâûõ òîë÷êàõ, êîìáèíèðîâàííîå ïðèìåíåíèå îòõàðêèâàþùèõ (èëè ìóêîëèòè÷åñêèõ) è ïðîòèâîêàøëåâûõ ñðåäñòâ, êàê ïðàâèëî, íåöåëåñîîáðàçíî. Ïðèìåíåíèå ïðîòèâîêàøëåâûõ ñðåäñòâ îïðàâäàíî ïðè ñóõîì êàøëå, êîòîðûé íå ñîïðîâîæäàåòñÿ îòõàðêèâàíèåì ìîêðîòû, íî óòîìëÿåò áîëüíîãî. Íàèáîëåå ýôôåêòèâíû ïðîòèâîêàøëåâûå ñðåäñòâà öåíòðàëüíîãî äåéñòâèÿ, ñïîñîáíûå óãíåòàòü êàøëåâîé öåíòð. Òàêèìè ñâîéñòâàìè îáëàäàåò ìîðôèí (ñì.), êîòîðûé èç-çà ïðèñóùåé åìó ñïîñîáíîñòè óãíåòàòü òàêæå äûõàòåëüíûé öåíòð è âîçìîæíîñòè áûñòðîãî ðàçâèòèÿ çàâèñèìîñòè èñïîëüçóåòñÿ â êà÷åñòâå ïðîòèâîêàøëåâîãî ñðåäñòâà êðàéíå ðåäêî. Êàê ïðîòèâîêàøëåâîå ñðåäñòâî øèðîêî ïðèìåíÿåòñÿ êîäåèí. Ýòîò àëêàëîèä îïèÿ â äîçàõ, óãíåòàþùèõ êàøëåâîé öåíòð è ïîäàâëÿþùèõ êàøëåâîé ðåôëåêñ, íå âëèÿåò íà äûõàòåëüíûé öåíòð. Ïðèñòðàñòèå (ïñèõè÷åñêàÿ è ôèçè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü) ê êîäåèíó ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî. Ñõîäíî äåéñòâóåò òóñóïðåêñ. Ïðîòèâîêàøëåâûå ñðåäñòâà ïåðèôåðè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ìåíåå ýôôåêòèâíû. Ëèáåêñèí ïîäàâëÿåò êàøåëü ïðèìåðíî ó ïîëîâèíû áîëüíûõ. Åãî ïðîòèâîêàøëåâîå äåéñòâèå îáúÿñíÿþò àíåñòåçèðóþùèì è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûì âëèÿíèåì íà ñëèçèñòóþ îáîëî÷êó âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Extractum Thermopsidis siccum â òàáë. ïî 0,05 *Terpinum hydratum â òàáë. ïî 0,3 *Bromhexinum â òàáë. ïî 0,008 (8 ìã) Trypsinum crystallisatum â àìï. èëè ôëàêîíàõ ïî 5 èëè 10 ìã. Codeinum â òàáë. ïî 0,015. Âõîäèò â ñîñòàâ Tab. Codterpinum, ñîäåðæàùèõ êîäåèí, íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàò è òåðïèíãèäðàò. *Tusuprex (Oxeladini citras)â òàáë. ïî 0,01 è 0,02 (10 è 20 ìã);ñèðîï, ñîäåðæàùèé 10 ìã â ÷àéíîé ëîæêå. 7.4. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÏÐÈÌÅÍßÅÌÛÅ ÄËß ËÅ×ÅÍÈß ÎÒÅÊÀ ËÅÃÊÈÕ Äâà ôàêòîðà èìåþò çíà÷åíèå â ïàòîãåíåçå îñòðîãî îòåêà ëåãêèõ: óâåëè÷åííîå êðîâåíàïîëíåíèå ñîñóäîâ ìàëîãî êðóãà êðîâîîáðàùåíèÿ (ïîâûøåíèå ãèäðîñòàòè÷åñêîãî äàâëåíèÿ â íèõ) è ïîâûøåííàÿ ïðîíèöàåìîñòü àëüâåîëÿðíî-êàïèëëÿðíûõ ñòåíîê. Ïåðâûé èç ýòèõ ôàêòîðîâ èìååò ðåøàþùåå çíà÷åíèå ïðè îòåêàõ ëåãêèõ, êîòîðûå âîçíèêàþò âñëåäñòâèå ëåâîæåëóäî÷êîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ãèïåðòîíè÷åñêîì êðèçå, èçáûòî÷íîì ïåðåëèâàíèè êðîâè èëè ïëàçìîçàìåùàþùèõ æèäêîñòåé. Âòîðîé ÿâëÿåòñÿ âåäóùèì ïðè îòåêàõ ëåãêèõ, íàáëþäàåìûõ ïðè óðåìèè, ñåïñèñå, îæîãàõ, îòðàâëåíèÿõ ðàçäðàæàþùèìè ãàçàìè (õëîð, àììèàê è ò. ä.). Îäíàêî ëèøü ñî÷åòàíèå ýòèõ ôàêòîðîâ ñîçäàåò óñëîâèÿ äëÿ âûõîäà æèäêîé ÷àñòè êðîâè (òðàíññóäàò) â ïîëîñòü àëüâåîë è âûêëþ÷åíèÿ ÷àñòè ëåãî÷íîé òêàíè èç ïðîöåññà ãàçîîáìåíà.  ñîîòâåòñòâèè ñ ïàòîãåíåòè÷åñêèìè ìåõàíèçìàìè, âåäóùèìè ê ðàçâèòèþ îòåêà ëåãêèõ, âîññòàíîâëåíèå íàðóøåííîãî ïðè ýòîì âíåøíåãî äûõàíèÿ âîçìîæíî îñóùåñòâèòü, èñïîëüçóÿ ËÂ, êîòîðûå óìåíüøàþò êðîâåíàïîëíåíèå ñîñóäîâ ìàëîãî êðóãà êðîâîîáðàùåíèÿ (ðàçãðóçêà ìàëîãî êðóãà), è ñðåäñòâ, ïðåïÿòñòâóþùèõ ïîâûøåíèþ ïðîíèöàåìîñòè àëüâåîëÿðíî-êàïèëëÿðíûõ ñòåíîê. 167 Êðîâåíàïîëíåíèå ñîñóäîâ ëåãêèõ ìîæíî ñíèçèòü, óìåíüøàÿ ìàññó öèðêóëèðóþùåé êðîâè (òî÷íåå ÎÖÏ). Ñ ýòîé öåëüþ èñïîëüçóþò áûñòðî äåéñòâóþùèå ìî÷åãîííûå ñðåäñòâà. ×àùå âñåãî ââîäÿò âíóòðèâåííî ôóðîñåìèä. Ïîñêîëüêó ýôôåêò åãî íåäîñòàòî÷íî ïðîäîëæèòåëåí, îäíîâðåìåííî âíóòðèâåííî êàïåëüíî ââîäèòñÿ îñìîòè÷åñêèé äèóðåòèê, íàïð. ìàííèò â âèäå 20 % ðàñòâîðà. Îáóñëîâëåííîå ìàííèòîì ïîâûøåíèå îñìîòè÷åñêîãî äàâëåíèÿ êðîâè ñïîñîáñòâóåò óìåíüøåíèþ òðàíññóäàöèè ÷åðåç ñòåíêó êàïèëëÿðîâ è óâåëè÷èâàåò ïîñòóïëåíèå èíòåðñòèöèàëüíîé æèäêîñòè â ñîñóäèñòîå ðóñëî, ÷òî òîæå ïðåïÿòñòâóåò ïðîãðåññèðîâàíèþ îòåêà. Åùå îäèí ýôôåêòèâíûé ïóòü, âåäóùèé ê óìåíüøåíèþ êðîâåíàïîëíåíèÿ ñîñóäîâ ëåãêèõ, ñîñòîèò â òîì, ÷òîáû óìåíüøèòü íàñîñíóþ ôóíêöèþ ïðàâîãî ñåðäöà, ñóùåñòâåííî íå èçìåíÿÿ, à â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ, íàïð. ïðè îñòðîé ëåâîæåëóäî÷êîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè, äàæå óñèëèâàÿ àíàëîãè÷íóþ ôóíêöèþ ëåâîãî. Óìåíüøåíèå íàñîñíîé ôóíêöèè ïðàâîãî ñåðäöà, à ñëåäîâàòåëüíî íàïîëíåíèÿ êðîâüþ ñîñóäîâ ëåãêèõ, äîñòèãàåòñÿ ïðèìåíåíèåì ñîñóäîðàñøèðÿþùèõ ËÂ, êîòîðûå ýôôåêòèâíî ñíèæàþò âåíîçíûé âîçâðàò. Îáû÷íî èñïîëüçóþò ãàíãëèîáëîêàòîðû (ïåíòàìèí; ñì.) èëè àëüôà-àäðåíîáëîêàòîðû (ôåíòîëàìèí, äðîïåðèäîë), à òàêæå íàòðèÿ íèòðîïðóññèä (ñì.). Ðàñøèðÿÿ àðòåðèîëû, âåíóëû è âåíû, ýòè âåùåñòâà îáåñïå÷èâàþò äåïîíèðîâàíèå êðîâè â åìêîñòíûõ ñîñóäàõ áîëüøîãî êðóãà, ñíèæàþò ÖÂÄ è óìåíüøàþò âåíîçíûé âîçâðàò ê ïðàâîìó ñåðäöó.  ñëó÷àÿõ, êîãäà îòåê ëåãêèõ ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì ëåâîæåëóäî÷êîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè ñåðäöà (óìåíüøàåòñÿ îòêà÷èâàíèå êðîâè èç ìàëîãî êðóãà êðîâîîáðàùåíèÿ), ñíèæàþùèå âåíîçíûé âîçâðàò Ë ñî÷åòàþò ñ ïðèìåíåíèåì ñåðäå÷íûõ ñðåäñòâ. Èñïîëüçóþò áûñòðîäåéñòâóþùèå ñåðäå÷íûå ãëèêîçèäû (ñòðîôàíòèí, êîðãëèêîí), ðåæå ýóôèëëèí (ñì.). Âòîðîå íàïðàâëåíèå ôàðìàêîòåðàïèè îòåêà ëåãêèõ èìååò öåëüþ ïîíèæåíèå ïðîíèöàåìîñòè ñòåíîê êàïèëëÿðîâ è àëüâåîë. Óìåíüøåíèå ïðîíèöàåìîñòè êàïèëëÿðíûõ ìåìáðàí äîñòèãàåòñÿ ïðèìåíåíèåì ãëþêîêîðòèêîèäíûõ ãîðìîíîâ èëè èõ ñèíòåòè÷åñêèõ àíàëîãîâ. Ïðåäïî÷òèòåëüíû âîäîðàñòâîðèìûå èõ ïðåïàðàòû, ïðèãîäíûå äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ, íàïð. Prednisolonum. Èíãèáèðóÿ ãèàëóðîíèäàçó è ïðåïÿòñòâóÿ ðàçæèæåíèþ ãèàëóðîíîâîé êèñëîòû, çàïîëíÿþùåé ïîðû îñíîâíîãî ìåæêëåòî÷íîãî âåùåñòâà ñòåíêè êàïèëëÿðîâ, ïðåäíèçîëîí ïîíèæàåò ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðîâ è ïðåïÿòñòâóåò òðàíññóäàöèè. Ãèïîêñèÿ, âîçíèêàþùàÿ â ðåçóëüòàòå çàïîëíåíèÿ ÷àñòè àëüâåîë òðàíññóäàòîì, óâåëè÷èâàåò ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðîâ. Ïîýòîìó áîðüáà ñ ãèïîêñèåé ïðè îòåêå ëåãêèõ - ïðÿìîé ïóòü ïîíèæåíèÿ êàïèëëÿðíîé ïðîíèöàåìîñòè è ïðîãðåññèðîâàíèÿ îòåêà. Äëÿ óñòðàíåíèÿ ãèïîêñèè íàçíà÷àþò èíãàëÿöèè êèñëîðîäà. Îäíàêî îáðàçóþùàÿñÿ â ïðîñâåòå àëüâåîë è áðîíõîâ ïåíà ïðåïÿòñòâóåò ïîñòóïëåíèþ êèñëîðîäà (âîçäóõà) â àëüâåîëû. Äëÿ ïîäàâëåíèÿ ïåíîîáðàçîâàíèÿ ïðèìåíÿþò â êà÷åñòâå ïåíîãàñèòåëåé ñïèðò ýòèëîâûé è àíòèôîìñèëàí, ñïîñîáíûå ïîíèæàòü ïîâåðõíîñòíîå íàòÿæåíèå ïóçûðüêîâ ïåíû è óìåíüøàòü èõ îáðàçîâàíèå. Àíòèôîìñèëàí â ôîðìå àýðîçîëÿ ñïèðòîâîãî ðàñòâîðà ñ êèñëîðîäîì èëè îáîãàùåííûì êèñëîðîäîì âîçäóõîì ââîäÿò èíãàëÿöèîííî ïîñðåäñòâîì íîñîâîãî êàòåòåðà. 168 8. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÐÅÃÓËÈÐÓÞÙÈÅ ÔÓÍÊÖÈÈ ÎÐÃÀÍΠÏÈÙÅÂÀÐÅÍÈß Â ïðàêòèêå âðà÷à ÷àùå âñåãî âîçíèêàåò íåîáõîäèìîñòü êîððåêöèè ñåêðåòîðíîé ôóíêöèè æåëóäêà è/èëè ñîñòàâà æåëóäî÷íîãî ñîêà, ìîòîðíîé ôóíêöèè æåëóäêà è êèøå÷íèêà, æåë÷åîáðàçîâàòåëüíîé è æåë÷åâûäåëèòåëüíîé ôóíêöèè ïå÷åíè. 8.1. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÊÎÐÐÈÃÈÐÓÞÙÈÅ ÑÅÊÐÅÒÎÐÍÓÞ ÔÓÍÊÖÈÞ ÆÅËÓÄÊÀ È ÑÎÑÒÀ ÏÈÙÅÂÀÐÈÒÅËÜÍÛÕ ÑÎÊΠÆåëóäî÷íûé ñîê îáðàçóåòñÿ â ðåçóëüòàòå ñîâìåñòíîé äåÿòåëüíîñòè òðåõ òèïîâ æåëåç ñëèçèñòîé îáîëî÷êè æåëóäêà: ãëàâíûõ, îáêëàäî÷íûõ (îêñèíòíûõ) è äîáàâî÷íûõ (ìóêîöèòîâ, îáðàçóþùèõ ñëèçèñòûå êîìïîíåíòû ñåêðåòà). Âñå òðè òèïà êëåòîê èííåðâèðóþòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî áëóæäàþùèì íåðâîì, àêñîíû ïîñòãàíãëèîíàðíûõ íåéðîíîâ êîòîðîãî îáðàçóþò ìíîãî÷èñëåííûå ñèíàïñû íà ñåêðåòîðíûõ êëåòêàõ (ðèñ. 19) è ÷åðåç ïîñðåäñòâî Ìõîëèíîðåöåïòîðîâ (Ì 3 ) ñòèìóëèðóþò èõ ôóíêöèþ. Âàãóñíûå âëèÿíèÿ îáåñïå÷èâàþò ãëàâíûì îáðàçîì áàçàëüíóþ è íåðâíóþ ôàçû ñåêðåöèè, òîãäà êàê â ðåãóëÿöèè ãóìîðàëüíîé èëè æåëóäî÷íîé ôàçû ïðåèìóùåñòâåííî ó÷àñòâóþò ãàñòðèí è ãèñòàìèí. Ãèñòàìèí îáðàçóåòñÿ ìàñòîöèòàìè (òó÷íûìè êëåòêàìè), òåñíî ïðèëåãàþùèìè ê îáêëàäî÷íûì. Îí âîçäåéñòâóåò íà ãëàâíûå è îáêëàäî÷íûå êëåòêè, àêòèâèðóÿ Í 2 -ãèñòàìèíîâûå ðåöåïòîðû. Ãàñòðèí âûäåëÿåòñÿ ïðîäóöèðóþùèìè åãî êëåòêàìè (G-êëåòêè, ðàñïîëîæåííûå â ïîäñëèçèñòîì ñëîå àíòðàëüíîãî îòäåëà) â ñîñóäèñòóþ ñåòü æåëóäêà è, äîñòèãàÿ ñåêðåòîðíûõ êëåòîê, îêàçûâàåò íà íèõ ñòèìóëèðóþùåå âëèÿíèå ÷åðåç ïîñðåäñòâî õîëåöèñòîêèíèí-ãàñòðèíîâûõ (ÑÑÊ) ðåöåïòîðîâ (ðèñ. 19). Îáðàçîâàíèå è âûäåëåíèå ãàñòðèíà è ãèñòàìèíà ñîîòâåòñòâóþùèìè êëåòêàìè óñèëèâàåòñÿ èìïóëüñàìè ñ ýôôåðåíòíûõ âîëîêîí áëóæäàþùèõ íåðâîâ, îáóñëîâëåííûìè ðåôëåêòîðíûì âîçáóæäåíèåì öåíòðîâ âàãóñà, è çà ñ÷åò ìåñòíûõ ðåôëåêñîâ, îñóùåñòâëÿþùèõñÿ ïîñðåäñòâîì àôôåðåíòíûõ íåðâîâ, ÷óâñòâèòåëüíûå îêîí÷àíèÿ êîòîðûõ â ñëèçèñòîé ìîãóò âîçáóæäàòüñÿ íåêîòîðûìè êîìïîíåíòàìè ñîäåðæèìîãî æåëóäêà (ïåïòèäû, àìèíîêèñëîòû, àëêîãîëü), ïðè ïîäùåëà÷èâàíèè ñîäåðæèìîãî (äî ðÍ>6) èëè ðàñòÿæåíèè àíòðàëüíî-ïèëîðè÷åñêîãî îòäåëà æåëóäêà (ðèñ 19). Àêòèâàöèÿ óêàçàííûìè íåðâíî-ãóìîðàëüíûìè ôàêòîðàìè Ì-õîëèíî-, è Í 2 -ãèñòàìèíîâûõ è ãàñòðèíîâûõ ðåöåïòîðîâ ïðè ó÷àñòèè âòîðè÷íûõ ïîñðåäíèêîâ (Ñà 2+ è öÀÌÔ) óñèëèâàåò ïðîäóêöèþ è âûäåëåíèå ãëàâíûìè êëåòêàìè ïåïñèíîãåíà, êîòîðûé ïðåâðàùàåòñÿ â ïåïñèí ïðè äîñòàòî÷íîé êèñëîòíîñòè (ðÍ=1,5-3) æåëóäî÷íîãî ñîêà. Ñòèìóëÿöèÿ òåõ æå ðåöåïòîðîâ â îêñèíòíûõ êëåòêàõ ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåííûì îáðàçîâàíèåì ïðîòîíîâ â ìèòîõîíäðèÿõ çà ñ÷åò óñêîðåíèÿ ïåðåíîñà ýëåêòðîíîâ â öåïè äûõàòåëüíûõ ôåðìåíòîâ . Ïîñðåäñòâîì ïðîòîí/êàëüöèåâîãî îáìåíà Í + ïåðåíîñÿòñÿ ñíà÷àëà â öèòîïëàçìó îáêëàäî÷íûõ êëåòîê, à çàòåì ïðè ó÷àñòèè ïðîòîííîé ïîìïû (Í + /K + -ÀÒÔà- çû) òðàíñïîðòèðóþòñÿ ÷åðåç àïèêàëüíóþ ìåìáðàíó, ïîñòóïàÿ ñîâìåñòíî ñ èîíàìè õëîðà è âîäîé â ïîëîñòü æåëóäêà. 169 2 Ax H M1 A Ax Ax B A 1 M3 3 Gc ãàñòðèí CCKa êàï èë ëÿð 5 öÀÌÔ ãèñòàìèí H2 ÈÔ3 M Ca2+ Ê+ 4 Hc Í+ ÀÒÔ àçà H+ 6 Ðèñ.19. Íåðâíî-ãóìîðàëüíàÿ ðåãóëÿöèÿ ôóíêöèé îáêëàäî÷íîé êëåòêè è ëîêàëèçàöèÿ äåéñòâèÿ àíòèñåêðåòîðíûõ ñðåäñòâ. Õîëèíåðãè÷åñêèé (Àõ), áîìáåçèí-ñîäåðæàùèé (Â) è àôôåðåíòíûé (À) íåéðîíû; ãèñòàìèí- (Íñ) è ãàñòðèí-ïðîäóöèðóþùàÿ (Gc) êëåòêè. Ììèòîõîíäðèÿ, Ì1, Ì3 è Í - õîëèíîðåöåïòîðû; ÑÑÊà è Í2 - ðåöåïòîðû ãàñòðèíà è ãèñòàìèíà. Ëîêàëèçàöèÿ äåéñòâèÿ: 1- Ì-õîëèíîáëîêàòîðû, 2ïèðåíçåïèí, 3- áëîêàòîðû Í2 ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ; 4- èíãèáèòîðû ïðîòîííîé ïîìïû; 5- àíåñòåçèí, 6- àíòàöèäíûå ñðåäñòâà. Ôàðìàêîëîãèÿ ñðåäñòâ, óãíåòàþùèõ æåëóäî÷íóþ ñåêðåöèþ Äëÿ óìåíüøåíèÿ îáúåìà îáðàçóþùåãîñÿ æåëóäî÷íîãî ñîêà, ñíèæåíèÿ åãî êèñëîòíîñòè è ïåðåâàðèâàþùåé ñèëû ïðè òàêèõ ðàñïðîñòðàíåííûõ çàáîëåâàíèÿõ êàê ãèïåðàöèäíûé ãàñòðèò, ÿçâåííàÿ áîëåçíü æåëóäêà è äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè ïðèìåíÿþòñÿ Ì-õîëèíîáëîêàòîðû, áëîêàòîðû Í2-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, èíãèáèòîðû ïðîòîííîé ïîìïû (H+/K+ ÀÒÔàçû) è ìåñòíîàíåñòåçèðóþùèå ñðåäñòâà. 170  êà÷åñòâå Ì-õîëèíîáëîêàòîðîâ îáû÷íî èñïîëüçóþò ïðåïàðàòû áåëëàäîííû, àòðîïèíà ñóëüôàò, ïèðåíçåïèí. Ýòè âåùåñòâà óìåíüøàþò õîëèíåðãè÷åñêèå âàãóñíûå âëèÿíèÿ íà âñå òèïû ñåêðåòîðíûõ êëåòîê ñëèçèñòîé æåëóäêà, à îò÷àñòè òàêæå íà ãàñòðèí- è ãèñòàìèí-ïðîäóöèðóþùèå êëåòêè. Ýòî âåäåò ê óìåíüøåíèþ îáúåìà æåëóäî÷íîãî ñåêðåòà, ïðîäóêöèè ïåïñèíîãåíà, îáùåãî ñîäåðæàíèÿ HCl è (â ìåíüøåé ñòåïåíè) êèñëîòíîñòè æåëóäî÷íîãî ñîêà, ñîäåðæàíèÿ ñëèçè â íåì. Ì-õîëèíîáëîêàòîðû èíãèáèðóþò áàçàëüíóþ è ñòèìóëèðîâàííóþ ñåêðåöèþ íà 30-50 %, íî ëèøü â äîçàõ, êîòîðûå çàìåòíî óãíåòàþò ìîòîðíóþ ôóíêöèþ îðãàíîâ ÆÊÒ è âûçûâàþò ïîáî÷íûå ýôôåêòû: ñóõîñòü âî ðòó, òàõèêàðäèþ, íàðóøåíèå àêêîìîäàöèè. Ïèðåíçåïèí, îäíàêî, äåéñòâóåò áîëåå èçáèðàòåëüíî. Îí áëîêèðóåò Ì1-õîëèíîðåöåïòîðû íåéðîíîâ ìåéñíåðîâîãî ñïëåòåíèÿ, íî íå Ì3-ðåöåïòîðû ñåêðåòîðíûõ êëåòîê.  òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ, ñíèæàþùèõ ïðîäóêöèþ HCl íàïîëîâèíó, îí íå óãíåòàåò ìîòîðèêè æåëóäêà è êèøå÷íèêà. Ñóõîñòü âî ðòó è íàðóøåíèÿ çðèòåëüíîé àêêîìîäàöèè ìîãóò âîçíèêàòü ïðè äëèòåëüíîì åãî ïðèìåíåíèè. Ïî ïðîäîëæèòåëüíîñòè äåéñòâèÿ îí ñîïîñòàâèì ñ àòðîïèíîì, ÷òî ïîçâîëÿåò íàçíà÷àòü åãî 2 ðàçà â ñóòêè. Áëîêàòîðû Í2-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ (ôàìîòèäèí, ðàíèòèäèí) ïðèãîäíûå äëÿ ëå÷åíèÿ ÿçâåííîé áîëåçíè, ñòðóêòóðíî ñõîäíû ñ ãèñòàìèíîì. Ýòè âåùåñòâà êîíêóðåíòíî áëîêèðóþò Í2-ãèñòàìèíîâûå ðåöåïòîðû ãëàâíûõ è îáêëàäî÷íûõ êëåòîê, ïðåïÿòñòâóÿ àêòèâàöèè èõ ãèñòàìèíîì, âûñâîáîæäåííûì ãèñòàìèí-ïðîäóöèðóþùèìè êëåòêàìè. Ðåçóëüòàòîì ýòîãî ÿâëÿåòñÿ óìåíüøåíèå áàçàëüíîé è ñòèìóëèðîâàííîé (ïñèõîãåííî, ïèùåé, ðàñòÿæåíèåì ñòåíîê æåëóäêà, èíñóëèíîì, êîôåèíîì, ãèñòàìèíîì) æåëóäî÷íîé ñåêðåöèè íà 45-85 %. Ñîäåðæàíèå ïåïñèíà è êèñëîòû â æåëóäî÷íîì ñîêå ñíèæàåòñÿ íà 30-80 %, ïîâûøàåòñÿ åãî ðÍ (äî 4-7), ïàäàåò ïåðåâàðèâàþùàÿ ñèëà.  îòëè÷èå îò õîëèíîëèòèêîâ áëîêàòîðû Í2-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ íå âëèÿþò íà ìîòîðèêó îðãàíîâ ÆÊÒ, íå èçìåíÿþò ÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé, íî ìîãóò âûçûâàòü ñíèæåíèå óäàðíîãî îáúåìà ñåðäöà è ÌÎÊ, ìàëî âëèÿÿ íà óðîâåíü ÑÀÄ. Õîòÿ âðåìÿ ïîëóýëèìèíàöèè áîëüøèíñòâà èçâåñòíûõ Í2ãèñòàìèíîáëîêàòîðîâ ñîñòàâëÿåò 2-3 ÷àñà, ïðîäîëæèòåëüíîñòü èõ àíòèñåêðåòîðíîãî äåéñòâèÿ ñîñòàâëÿåò 6-12 ÷àñîâ è â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè çàâèñèò îò àêòèâíîñòè áëîêàòîðà. Ïðîòîííàÿ ïîìïà èëè Í+/Ê+-ÀÒÔàçà àïèêàëüíîé ìåìáðàíû îáêëàäî÷íûõ êëåòîê ÿâëÿåòñÿ îëèãîìåðíûì áåëêîì, îäíà èç ñóáúåäèíèö êîòîðîãî âûïîëíÿåò ôóíêöèþ ýëåêòðîíåéòðàëüíîãî Í+/Ê+-îáìåííèêà, äðóãèå îáåñïå÷èâàþò ñîïðÿæåííûé ñ ïðîòîíîì êîòðàíñïîðò Cl- è ðåàáñîðáöèþ Ê+. Èíãèáèòîð ýòîãî ýíçèìà îìåïðàçîë â îêñèíòíûõ êëåòêàõ ïðåâðàùàåòñÿ â òðèöèêëè÷åñêîå ñîåäèíåíèå, ñïîñîáíîå êîâàëåíòíî ñâÿçûâàòüñÿ ñ îñòàòêîì öèñòåèíà ïîëèïåïòèäíîé öåïè Í+/Ê+ÀÒÔàçû, óãíåòàÿ êàê áàçàëüíóþ, òàê è ñòèìóëèðîâàííóþ êèñëóþ ñåêðåöèþ íà ïðîòÿæåíèè 2-3 ñóòîê ïîñëå îäíîêðàòíîãî ïðèåìà (30-80ìã). Äëÿ àíåñòåçèè ñëèçèñòîé æåëóäêà è èñêëþ÷åíèÿ ðåôëåêñîâ, óñèëèâàþùèõ èëè ïîääåðæèâàþùèõ æåëóäî÷íóþ ôàçó ñåêðåöèè , îáû÷íî èñïîëüçóþò àíåñòåçèí, íàçíà÷àåìûé âíóòðü íåñêîëüêî ðàç â äåíü. Îäíîâðåìåííî àíåñòåçèí óñòðàíÿåò ðåôëåêòîðíî îáóñëîâëåííûå ñïàçìû ìûøå÷íîãî ñëîÿ, óìåíüøàÿ áîëè, êîòîðûå îáû÷íî ñîïóòñòâóþò ÿçâåííîìó èëè âîñïàëèòåëüíîìó ïîðàæåíèþ ñëèçèñòîé îáîëî÷êè æåëóäêà. 171 Ôàðìàêîëîãèÿ ñðåäñòâ, óñèëèâàþùèõ ñåêðåöèþ æåëóäî÷íîãî ñîêà Ñïîñîáíîñòüþ óñèëèâàòü ñåêðåöèþ æåëóäî÷íîãî ñîêà îáëàäàþò ãèñòàìèí, ãàñòðèí- 5 (ïåíòàãàñòðèí), ãàñòðèí- 17 è 34, èíñóëèí, êîôåèí. Íåêîòîðûå èç íèõ èñïîëüçóþòñÿ â êà÷åñòâå äèàãíîñòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ïðè íåîáõîäèìîñòè äèôôåðåíöèðîâàòü ãèïîàöèäíûå ñîñòîÿíèÿ, îáóñëîâëåííûå ôóíêöèîíàëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ ñåêðåòîðíûõ êëåòîê îò àíàëîãè÷íûõ ñîñòîÿíèé, èìåþùèõ ìîðôîëîãè÷åñêóþ îñíîâó (íàïð., àòðîôèÿ êëåòîê ñëèçèñòîé). Àíòèõîëèíýñòåðàçíûå âåùåñòâà è Ì-õîëèíîìèìåòèêè, óñèëèâàþùèå èëè èìèòèðóþùèå âëèÿíèå áëóæäàþùèõ íåðâîâ íà ñåêðåòîðíûå êëåòêè è ïîâûøàþùèå èõ ôóíêöèþ, íå íàõîäÿò ïðèìåíåíèÿ â êà÷åñòâå ñòèìóëÿòîðîâ æåëóäî÷íîé ñåêðåöèè, ïîñêîëüêó â ýôôåêòèâíûõ äîçàõ âûçûâàþò ìíîãî÷èñëåííûå ïîáî÷íûå ýôôåêòû (áðîíõîñïàçì, óñèëåíèå ìîòîðèêè îðãàíîâ ÆÊÒ, ñëþíîòå÷åíèå, áðàäèêàðäèþ è äð.).  ëå÷åáíûõ öåëÿõ â êà÷åñòâå ñðåäñòâ, óñèëèâàþùèõ æåëóäî÷íóþ ñåêðåöèþ ïðè ãèïîàöèäíûõ ñîñòîÿíèÿõ, ïðèìåíÿþò âèòàìèíû Â6, ÐÐ, Ñ. Íàçíà÷àåìûå âíóòðü èëè â èíúåêöèîííîé ôîðìå îíè óâåëè÷èâàþò îáúåì, êèñëîòíîñòü è ïåðåâàðèâàþùóþ ñèëó æåëóäî÷íîãî ñîêà. Ñåêðåòîðíîå äåéñòâèå âèòàìèíà Â6 (ïèðèäîêñèíà ãèäðîõëîðèä) îáóñëîâëåíî óâåëè÷åíèåì ñèíòåçà ãèñòàìèíà ïðîäóöèðóþùèìè åãî êëåòêàìè ïîäñëèçèñòîãî ñëîÿ æåëóäêà. Ãèñòàìèí îáðàçóåòñÿ èç àìèíîêèñëîòû ãèñòèäèíà ïóòåì åå äåêàðáîêñèëèðîâàíèÿ ïðè ó÷àñòèè ãèñòèäèíäåêàðáîêñèëàçû, êîôåðìåíòîì êîòîðîé ÿâëÿåòñÿ ôîñôîðèëèðîâàííàÿ ôîðìà âèòàìèíà Â6 (ïèðèäîêñàëüôîñôàò). Âèòàìèí Ñ è íèêîòèíîâàÿ êèñëîòà, ïîâûøàþò êèñëîòíîñòü æåëóäî÷íîãî ñîêà, ãëàâíûì îáðàçîì âåðîÿòíî ïîòîìó, ÷òî îíè ïðÿìî (âèòàìèí Ñ) èëè êîñâåííî (â ñîñòàâå ÍÀÄ) ó÷àñòâóþò â ïðîöåññàõ îáðàçîâàíèÿ è ïåðåíîñà ïðîòîíîâ â öåïè äûõàòåëüíûõ ôåðìåíòîâ â ìèòîõîíäðèÿõ. Ñðåäñòâà, èçìåíÿþùèå ñîñòàâ è ñâîéñòâà æåëóäî÷íîãî èëè êèøå÷íîãî ñîêà Ïðè ÿçâåííîé áîëåçíè è ãèïåðàöèäíûõ ãàñòðèòàõ øèðîêîå ïðèìåíåíèå íàõîäÿò àíòàöèäû - ùåëî÷íûå âåùåñòâà, íåéòðàëèçóþùèå õëîðèñòîâîäîðîäíóþ êèñëîòó æåëóäî÷íîãî ñîêà. Èõ ïîäðàçäåëÿþò íà àíòàöèäû ñèñòåìíîãî è íåñèñòåìíîãî äåéñòâèÿ. Ê ïåðâûì îòíîñèòñÿ íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàò, êîòîðûé íåéòðàëèçóåò êèñëîòó æåëóäî÷íîãî ñîêà ñëåäóþùèì îáðàçîì: NaHCO3 + HCl = NaCl + H2O + CO2 Âíîñèìûå â âèäå ãèäðîêàðáîíàòà èîíû íàòðèÿ âñàñûâàþòñÿ â êèøå÷íèêå, óâåëè÷èâàÿ ùåëî÷íûå ðåçåðâû êðîâè (ñèñòåìíîå äåéñòâèå), à îáðàçóþùèéñÿ óãëåêèñëûé ãàç, ðàçäóâàÿ æåëóäîê, ÷àñòî âûçûâàåò íåïðèÿòíûå ñóáúåêòèâíûå îùóùåíèÿ (ïîäïèðàíèå äèàôðàãìû, îòðûæêó). Ýòèõ íåäîñòàòêîâ ëèøåíû ìàãíèÿ îêñèä (ææåíàÿ ìàãíåçèÿ) è àëþìèíèÿ ãèäðîêñèä. Íåéòðàëèçàöèÿ ÍÑl ýòèìè âåùåñòâàìè íå ñîïðîâîæäàåòñÿ îáðàçîâàíèåì ãàçîâ: MgO + 2HCl = MgCl2 + H2O Al(OH)3 + 3HCl = AlCl3 + 3H2O Èîíû ìàãíèÿ íå âñàñûâàþòñÿ ñëèçèñòûìè ÆÊÒ. Èîíû àëþìèíèÿ òàêæå íå âñàñûâàþòñÿ, ïîñêîëüêó îáðàçóþò ñ ôîñôàòàìè, â èçáûòêå èìåþùèìèñÿ â ïèùå, íåðàñòâîðèìûå ñîëè. 172 Êèñëîòíàÿ åìêîñòü ìàãíèÿ îêñèäà - íàèáîëüøàÿ (45 ììîëü HCl/1ã îêèñè ìàãíèÿ), íàòðèÿ ãèäðîêàðáîíàòà - íàèìåíüøàÿ (13 ììîëü), íî ïîñëåäíèé îáåñïå÷èâàåò î÷åíü áûñòðóþ íåéòðàëèçàöèþ êèñëîòû. Àëþìèíèÿ ãèäðîêñèä, íàïðîòèâ, íåéòðàëèçóåò êèñëîòó ìåäëåííî (â òå÷åíèå 1,5 ÷àñîâ). Ïðè äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè îí âûçûâàåò çàïîðû, òîãäà êàê ìàãíèÿ îêñèä (òî÷íåå Mg2+, íå âñàñûâàþùèåñÿ â êèøå÷íèêå) îáëàäàåò ïîñëàáëÿþùèì äåéñòâèåì. Óêàçàííûå îñîáåííîñòè äåëàþò öåëåñîîáðàçíûì èõ êîìáèíèðîâàííîå ïðèìåíåíèå. Íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûìè èõ êîìáèíàöèÿìè ÿâëÿþòñÿ Àëüìàãåëü è òàáëåòêè Âèêàëèí.  ñîñòàâ ïîñëåäíèõ âõîäèò âèñìóòà ñóáíèòðàò, êîòîðûé îáëàäàåò íèçêîé àíòàöèäíîé àêòèâíîñòüþ, íî ïîäàâëÿåò æèçíåäåÿòåëüíîñòü ìèêðîîðãàíèçìîâ Helicobacter (Campylobacter) pylori, ñïîñîáñòâóþùèõ ðàçâèòèþ è ïðîãðåññèðîâàíèþ ãàñòðèòà è ÿçâåííîãî ïðîöåññà. Íàçíà÷åíèå àíòàöèäîâ ñóùåñòâåííî óìåíüøàåò êèñëîòíîñòü æåëóäî÷íîãî ñîêà. Åñëè ðÍ ñîäåðæèìîãî æåëóäêà ïîâûøàåòñÿ äî 5-6, îáðàçîâàíèå ñîêà ðåôëåêòîðíî óñèëèâàåòñÿ (ðèñ. 19). Ýòî óñèëåíèå ñåêðåöèè è ïîâûøåíèå êèñëîòíîñòè ñ î÷åâèäíîñòüþ ïðîÿâëÿåòñÿ ïîñëå îòìåíû êóðñà àíòàöèäíîé òåðàïèè (ñèíäðîì îòìåíû). Äëÿ óìåíüøåíèÿ ðåôëåêòîðíîãî óñèëåíèÿ êèñëîòîîáðàçîâàíèÿ àíòàöèäû óìåñòíî ñî÷åòàòü ñ àíåñòåçèíîì. Àíåñòåçèí âõîäèò â ñîñòàâ àíòàöèäíîãî êîìáèíèðîâàííîãî ïðåïàðàòà Àëüìàãåëü À. Ïðè ãèïîàöèäíûõ ñîñòîÿíèÿõ è íåäîñòàòî÷íîñòè ïåðåâàðèâàþùåé ñèëû êîððåêöèÿ ñîñòàâà æåëóäî÷íîãî ñîêà ìîæåò äîñòèãàòüñÿ íàçíà÷åíèåì åãî âàæíåéøèõ êîìïîíåíòîâ - ïåïñèíà è õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû - èëè ìèêñòóðû, ñîäåðæàùåé îáà ýòè êîìïîíåíòà. Ïðè íåäîñòàòî÷íîé ïåðåâàðèâàþùåé àêòèâíîñòè êèøå÷íîãî è ïàíêðåàòè÷åñêîãî ñîêîâ êîððåêöèþ èõ ñîñòàâà îñóùåñòâëÿþò ïî ïðèíöèïó çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè, íàçíà÷àÿ ôåðìåíòíûå ïðåïàðàòû èç ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû óáîéíîãî ñêîòà (ïàíêðåàòèí) èëè àíàëîãè÷íûå ïðåïàðàòû (ïàíçèíîðì, ôåñòàë), îáîãàùåííûå äð. êîìïîíåíòàìè (ýêñòðàêò æåë÷è, ëèïàçà, àìèëàçà), ñïîñîáñòâóþùèìè ïèùåâàðåíèþ. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Atropini sulfas; Pyrenzepinum (Gastrozepin) -ñì. ãë. 3, ðàçä. 1.2. *Ranitidinum â òàáë. ïî 0,15 (150 ìã). Famotidinum â òàáë. ïî 0,02 (20 ìã) 0,04 (40 ìã). Omeprazolum (Omez) â êàïñóëàõ, ñîäåðæàùèõ ïî 0,02 (20 ìã) ãðàíóëèðîâàííîãî îìåïðàçîëà *Almagel âî ôëàêîíàõ ïî 170 ìë. Íàçíà÷àþò ïî 2 ÷àéíûå ëîæêè 3-4 ðàçà â äåíü çà 30 ìèí. äî åäû è ïåðåä ñíîì. Almagel-A ñîäåðæèò äîïîëíèòåëüíî àíåñòåçèí. *Acidum hydrochloricum dilutum ñîäåðæèò 8,3±0,1 % õëîðèñòîãî âîäîðîäà. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 10-12 êàïåëü â ëîæêå âîäû 2-4 ðàçà â äåíü âíóòðü è â ìèêñòóðå ñ ïåïñèíîì: íà 200 ìë ìèêñòóðû 4 ìë õëîðèñòîâîäîðîäíîé êèñëîòû ðàçâåäåííîé è 2,0 ïåïñèíà. *Anaesthesinum -ñì. ãë. 2, ðàçä. 3. Pancreatinum - ôåðìåíòíûé ïðåïàðàò èç ïîäæåëóäî÷íûõ æåëåç óáîéíîãî ñêîòà. Ïîðîøîê, ñîäåðæàùèé òðèïñèí è àìèëàçó. Âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,5. 173 8.2. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÊÎÐÐÈÃÈÐÓÞÙÈÅ ÌÎÒÎÐÍÓÞ ÔÓÍÊÖÈÞ ÆÅËÓÄÊÀ È ÊÈØÅ×ÍÈÊÀ Êðóãîâûå è ïðîäîëüíûå ìûøöû æåëóäêà è êèøå÷íèêà îáåñïå÷èâàþò ïåðåìåøèâàíèå èõ ñîäåðæèìîãî è ïðîäâèæåíèå åãî ïî ïèùåâàðèòåëüíîìó êàíàëó. Ãëàäêèì ìûøöàì ýòèõ îðãàíîâ ñâîéñòâåííû ðèòìè÷íûå ìåäëåííûå ñïîíòàííûå èçìåíåíèÿ ìåìáðàííîãî ïîòåíöèàëà. Íà ãðåáíå ìåäëåííîé äåïîëÿðèçàöèè âîçíèêàþò ÏÄ, ðàñïðîñòðàíÿþùèåñÿ ñ êëåòêè íà êëåòêó è ïîáóæäàþùèå ñîêðàùåíèÿ ìûøö. Ýòîò ìèîãåííûé ìåõàíèçì ìîòîðèêè äîïîëíÿåòñÿ ðåãóëÿòîðíûìè âëèÿíèÿìè ãóìîðàëüíûõ ôàêòîðîâ, íåéðîíîâ èíòðàìóðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû, ïðèíàäëåæàùèì ìåæìûøå÷íûì (àóýðáàõîâûì) è ïîäñëèçèñòûì (ìåéñíåðîâûì) ñïëåòåíèÿì, à òàêæå âíåøíèõ (ïàðà- è ñèìïàòè÷åñêèõ) íåðâîâ. Ãóìîðàëüíûìè ðåãóëÿòîðàìè ìîòîðèêè ÿâëÿþòñÿ àäðåíàëèí (êðîâè) è ìíîãî÷èñëåííûå âåùåñòâà (ñåðîòîíèí, êàòåõîëàìèíû, ñóáñòàíöèÿ Ð, ýíêåôàëèíû è äð. ïåïòèäû), îáðàçóåìûå ýíòåðîõðîìàôôèííûìè êëåòêàìè (Êóëü÷èöêîãî). Îíè ìîãóò èçìåíÿòü ìîòîðèêó æåëóäêà è êèøå÷íèêà, âîçäåéñòâóÿ êàê íà ãëàäêèå ìûøöû, òàê è íà êëåòêè íåðâíûõ ñïëåòåíèé. Íåéðîíû èíòðàìóðàëüíîãî ñïëåòåíèÿ îñóùåñòâëÿþò çàìûêàíèå ìåñòíûõ ðåôëåêñîâ (íàïðèìåð, ïåðèñòàëüòè÷åñêîãî), êîîðäèíèðóþò ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ñîêðàùåíèé ïðîäîëüíûõ è êðóãîâûõ ìûøö, ôóíêöèîíèðóþò â êà÷åñòâå ïîñòãàíãëèîíàðíûõ èëè âñòàâî÷íûõ êëåòîê. Äâèãàòåëüíàÿ ôóíêöèÿ æåëóäêà è êèøå÷íèêà óñèëèâàåòñÿ õîëèíåðãè÷åñêèìè ïàðàñèìïàòè÷åñêèìè íåéðîíàìè. Ðàññëàáëåíèå ìûøö îáóñëîâëåíî àêòèâíîñòüþ àäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ÷ðåâíûõ è áðûæåå÷íûõ ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ, íî ðåëàêñàöèÿ ìûøö òîíêîãî êèøå÷íèêà ãëàâíûì îáðàçîì ñâÿçàíà ñ àêòèâàöèåé èíòðàìóðàëüíûõ íåéðîíîâ, ìåäèàòîðàìè êîòîðûõ ÿâëÿþòñÿ ÀÒÔ è ÂÈÏ (âàçîàêòèâíûé èíòåñòèíàëüíûé ïåïòèä). Îäíàêî, òîíè÷åñêèå ñîêðàùåíèÿ ïèëîðè÷åñêîãî è âíóòðåííåãî (íåïðîèçâîëüíîãî) àíàëüíîãî ñôèíêòåðà óñèëèâàþòñÿ ïðè àêòèâàöèè ñèìïàòè÷åñêèõ íåðâîâ, òîãäà êàê ïàðàñèìïàòè÷åñêèå ïîíèæàþò èõ òîíóñ. Ôàðìàêîëîãèÿ ñðåäñòâ, óñèëèâàþùèõ ìîòîðèêó æåëóäêà è êèøå÷íèêà Íàðóøåíèå äâèãàòåëüíîé ôóíêöèè æåëóäêà îáû÷íî ïðîÿâëÿåòñÿ â ôîðìå åãî àêèíåçèè (àòîíèè). Àòîíèÿ êèøå÷íèêà ÷àñòî âîçíèêàåò ïîñëå òðàâìàòè÷íûõ îïåðàòèâíûõ âìåøàòåëüñòâ íà îðãàíàõ áðþøíîé ïîëîñòè èëè òàçà. Ðàñïðîñòðàíåííîé ôîðìîé ãèïîìîòîðèêè êèøå÷íèêà ÿâëÿåòñÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ïðîïóëüñèâíîé (propulsio - ãíàòü ïðåä ñîáîé, ïåðåäâèãàòü) åãî äåÿòåëüíîñòè. Àêèíåçèÿ æåëóäêà ÿâëÿåòñÿ, âåðîÿòíî, ñëåäñòâèåì èçáûòî÷íîé ôóíêöèè ýíòåðîõðîìàôôèííûõ êëåòîê, ïðîäóöèðóþùèõ ñåðîòîíèí è äîôàìèí. Ýòè âåùåñòâà, îñîáåííî ñåðîòîíèí, âûäåëÿÿñü â ìåæêëåòî÷íûå ïðîñòðàíñòâà è ñîñóäèñòóþ ñåòü ñòåíêè æåëóäêà, âîçäåéñòâóþò íà ñåðîòîíèíîâûå (ÍÒ3) è äîôàìèíîâûå (Ä2) ðåöåïòîðû õîëèíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ æåëóäêà è ïîäàâëÿþò èìïóëüñíîå âûñâîáîæäåíèå èõ ìåäèàòîðà. Òàêîå óãíåòåíèå õîëèíåðãè÷åñêîé èííåðâàöèè âåäåò ê ïîäàâëåíèþ ïåðèñòàëüòè÷åñêèõ ñîêðàùåíèé ïðîäîëüíûõ è êðóãîâûõ ìûøö äíà è òåëà æåëóäêà, íî ê ïîâûøåíèþ òîíóñà ìûøö ïèëîðè÷åñêîãî ñôèíêòåðà. Ñïàçì ñôèíêòåðà óñóãóáëÿåòñÿ òàêæå â ðåçóëüòàòå îáëåã÷åíèÿ ñåðîòîíèíîì èìïóëüñíîãî âûñâîáîæäåíèÿ ìåäèàòîðîâ ñèìïàòè÷åñêèìè íåéðîíàìè. 174 Êîððåêöèÿ äâèãàòåëüíîé ôóíêöèè ïðè àêèíåçèè æåëóäêà îáû÷íî äîñòèãàåòñÿ íàçíà÷åíèåì ìåòîêëîïðàìèäà (öåðóêàë). Ïîñëåäíèé îáëàäàåò ñâîéñòâîì áëîêàòîðà ÍÒ3 è Ä2 ðåöåïòîðîâ íåðâíûõ êëåòîê, ââèäó ÷åãî óñòðàíÿåòñÿ âûçûâàåìîå ñåðîòîíèíîì è äîôàìèíîì óãíåòåíèå èìïóëüñíîãî âûñâîáîæäåíèÿ ìåäèàòîðà õîëèíåðãè÷åñêèìè íåðâàìè è îáëåã÷àþùåå âëèÿíèå ñåðîòîíèíà íà âûñâîáîæäåíèå íîðàäðåíàëèíà ñèìïàòè÷åñêèìè íåéðîíàìè, ò.å. âîññòàíàâëèâàåòñÿ íîðìàëüíàÿ íåðâíàÿ ðåãóëÿöèÿ ìûøö æåëóäêà. Ïðèìåíÿâøèéñÿ ðàíåå ïðîçåðèí çíà÷èòåëüíî ìåíåå ýôôåêòèâåí. Ïîñëåîïåðàöèîííóþ àòîíèþ êèøå÷íèêà óñòðàíÿþò íàçíà÷åíèåì àíòèõîëèíåñòåðàçíûõ âåùåñòâ (ïðîçåðèíà, ïèðèäîñòèãìèíà), óñèëèâàþùèõ âëèÿíèå õîëèíåðãè÷åñêèõ íåðâîâ íà ìûøöû êèøå÷íèêà. Ìåòîêëîïðàìèä òàêæå óñòðàíÿåò ïîñëåîïåðàöèîííûé ïàðåç êèøå÷íèêà. Äëÿ ñòèìóëÿöèè ïðîïóëüñèâíîé äåÿòåëüíîñòè ïðèìåíÿþò ñëàáèòåëüíûå ñðåäñòâà. Ðàçæèæàÿ ñîäåðæèìîå è óñèëèâàÿ ïåðèñòàëüòèêó êèøå÷íèêà, ýòè ñðåäñòâà âûçûâàþò èëè îáëåã÷àþò åãî îïîðîæíåíèå (àêò äåôåêàöèè). Îñíîâûâàÿñü íà îñîáåííîñòÿõ ôàðìàêîäèíàìèêè è ïðèìåíåíèÿ, ñëàáèòåëüíûå ñðåäñòâà ïîäðàçäåëÿþò íà äâå ãðóïïû: ñðåäñòâà, äåéñòâóþùèå íà âåñü êèøå÷íèê è äåéñòâóþùèå ïðåèìóùåñòâåííî íà òîëñòûé êèøå÷íèê. Ê ïåðâûì îòíîñÿòñÿ ñîëåâûå ñëàáèòåëüíûå (ìàãíåçèè ñóëüôàò, íàòðèÿ ñóëüôàò) è ðàñòèòåëüíîå êàñòîðîâîå ìàñëî (Ol. Ricini). Êî âòîðîé ãðóïïå ïðèíàäëåæàò ñðåäñòâà èç ðàñòåíèé, ñîäåðæàùèõ àíòðàãëèêîçèäû: ëèñòüÿ ñåííû (Folia Sennae), êîðà êðóøèíû (Cortex Frangulae), êîðåíü ðåâåíÿ (Radix Rhei), à òàêæå íåêîòîðûå ñèíòåòè÷åñêèå ñîåäèíåíèÿ, èìåþùèå íåêîòîðîå ñòðóêòóðíîå ñõîäñòâî ñ ãåíèíàìè àíòðàãëèêîçèäîâ (áèñàêîäèë, ôåíîëôòàëåèí, èçàôåíèí). Ñëàáèòåëüíûå ñîëè, íàçíà÷àåìûå âíóòðü â áîëüøèõ äîçàõ (20,0-30,0 âçðîñëûì), ñîçäàþò âûñîêîå îñìîòè÷åñêîå äàâëåíèå â ïðîñâåòå êèøå÷íèêà, ïîñêîëüêó èîíû ìàãíèÿ è ñóëüôàòà íå âñàñûâàþòñÿ. Ýòî íàðóøàåò âñàñûâàíèå â êèøå÷íèêå âîäû, ïîñòóïàþùåé ñ ïèùåé è ïèòüåì èëè â âèäå ñëþíû, æåëóäî÷íîãî è êèøå÷íîãî ñîêîâ, ñîêà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, æåë÷è (6-8ë/ñóò). Ìàñëî êëåùåâèíû ïîä âëèÿíèåì ëèïàçû ñîêà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû ãèäðîëèçóåòñÿ äî ãëèöåðèíà è æèðíûõ íåíàñûùåííûõ êèñëîò. Îñâîáîæäàþùàÿñÿ ñðåäè ïðî÷èõ ðèöèíîëîâàÿ êèñëîòà ñïîñîáíà àêòèâèðîâàòü àäåíèëàòöèêëàçó ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê âîðñèíîê ñëèçèñòîé îáîëî÷êè êèøå÷íèêà. Àêòèâèðóÿ àäåíèëàòöèêëàçó è ïîâûøàÿ êîíöåíòðàöèþ öÀÌÔ â ýòèõ êëåòêàõ, ðèöèíîëîâàÿ êèñëîòà ïîäîáíî õîëåðíîìó òîêñèíó, ïîäàâëÿåò âñàñûâàíèå âîäû âîðñèíêàìè è óñèëèâàåò åå ñåêðåöèþ â ïðîñâåò êèøå÷íèêà.  êîíå÷íîì èòîãå êàê ñëàáèòåëüíûå ñîëè, òàê è êàñòîðîâîå ìàñëî ðàçæèæàþò ñîäåðæèìîå êèøå÷íèêà, à ðàñòÿæåíèå åãî ñòåíîê óâåëè÷åííûì îáúåìîì ñîäåðæèìîãî ðåôëåêòîðíî óñèëèâàåò ïåðèñòàëüòèêó, ÷òî îáåñïå÷èâàåò îïîðîæíåíèå òîëñòîãî è òîíêîãî êèøå÷íèêà. Ýôôåêò ýòèõ ñëàáèòåëüíûõ ñðåäñòâ ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 4-6 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà, ÷òî ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü èõ äëÿ ñðî÷íîãî îïîðîæíåíèÿ âñåãî êèøå÷íèêà ñ öåëüþ óäàëåíèÿ ÿäîâèòûõ ïðîäóêòîâ, ìåäëåííî âñàñûâàþùèõñÿ ÿäîâ, ãåëüìèíòîâ, ïàðàëèçîâàííûõ ïðåäâàðèòåëüíûì ïðèìåíåíèåì ïðîòèâîãëèñòíûõ ñðåäñòâ (òîëüêî ñîëåâûå ñëàáèòåëüíûå!), ïðè îñòðûõ çàïîðàõ (êîïðîñòàçàõ). Ïðåïàðàòû ðàñòåíèé, ñîäåðæàùèõ àíòðàãëèêîçèäû, äåéñòâóþò ïðåèìóùåñòâåííî íà òîëñòûé êèøå÷íèê, ïîñêîëüêó èìåííî â ýòîì îòäåëå êèøå÷íîãî êàíàëà ïðè ó÷àñòèè ìèêðîîðãàíèçìîâ ïðîèñõîäèò ñáðàæèâàíèå ñàõàðíûõ êîìïîíåíòîâ ãëèêîçèäîâ è îñâîáîæäåíèå èõ ãåíèíîâ. Íàçíà÷àåìûé âíóòðü ôåíîëôòàëåèí áûñò175 ðî âñàñûâàåòñÿ â òîíêîì êèøå÷íèêå, íî çàòåì ýêñêðåòèðóåòñÿ â ïðîñâåò òîëñòîé êèøêè. Äåéñòâóÿ íà ñëèçèñòóþ îáîëî÷êó òîëñòîãî êèøå÷íèêà, ñèíòåòè÷åñêèå ñðåäñòâà èëè ãåíèíû àíòðàãëèêîçèäîâ ÷àñòè÷íî èíãèáèðóþò Na, K-ÀÒÔàçó áàçàëüíîé ìåìáðàíû ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê, ÷òî çàòðóäíÿåò òðàíñïîðò Na+ èç ïðîñâåòà êèøå÷íèêà è âòîðè÷íî óìåíüøàåò âñàñûâàíèå Cl- è âîäû. Îò÷àñòè èç-çà óâåëè÷åíèÿ îáúåìà ðàçæèæåííîãî ñîäåðæèìîãî, îò÷àñòè ââèäó ðàçäðàæàþùåãî âëèÿíèÿ âåùåñòâ íà îêîí÷àíèÿ àôôåðåíòíûõ íåðâîâ ðåôëåêòîðíî óñèëèâàåòñÿ ïåðèñòàëüòèêà òîëñòîãî êèøå÷íèêà, ñíèæàåòñÿ òîíóñ ãëàäêîìûøå÷íîãî àíàëüíîãî ñôèíêòåðà è îáëåã÷àåòñÿ äåôåêàöèÿ. Ìåäëåííîå ðàçâèòèå ïîñëàáëÿþùåãî ýôôåêòà (÷åðåç 8-12 ÷àñîâ ïîñëå ïðèåìà) è ïðåèìóùåñòâåííîå âëèÿíèå íà òîëñòûé êèøå÷íèê ïîçâîëÿåò ïðèìåíÿòü óêàçàííûå ñëàáèòåëüíûå ñðåäñòâà ïðè õðîíè÷åñêèõ àòîíè÷åñêèõ (ïðèâû÷íûõ) çàïîðàõ, íî äåëàåò èõ ìàëî ïðèãîäíûìè äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ ïî ïîêàçàíèÿì, ïî êîòîðûì ïðèìåíÿþòñÿ ñëàáèòåëüíûå ñîëè. Ôàðìàêîëîãèÿ ñðåäñòâ, ïîíèæàþùèõ ìîòîðèêó æåëóäêà è êèøå÷íèêà Èçáûòî÷íàÿ ìîòîðèêà êèøå÷íèêà â ôîðìå ïåðèîäè÷åñêè âîçíèêàþùèõ ñïàçìîâ ãëàäêèõ ìûøö òîíêîãî, ðåæå òîëñòîãî, êèøå÷íèêà, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ ïðèñòóïàìè áîëåé (êèøå÷íàÿ êîëèêà) óñòðàíÿåòñÿ íàçíà÷åíèåì Ì-õîëèíîáëîêàòîðîâ (ïëàòèôèëëèí, ýêñòðàêò áåëëàäîííû, ìåòàöèí) èëè ìèîòðîïíûõ ñïàçìîëèòèêîâ (ïàïàâåðèíà ãèäðîõëîðèä, íîøïà). Òå æå ñðåäñòâà ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ ïðè ñïàñòè÷åñêèõ çàïîðàõ îäíîé èç ôîðì äèñêèíåçèé êèøå÷íèêà, õàðàêòåðèçóþùåéñÿ çàäåðæêîé äåôåêàöèè è ñòóëîì â ôîðìå îâå÷üåãî êàëà. Ïðè äèàðåå â êà÷åñòâå ïðîòèâîïîíîñíîãî ñðåäñòâà èñïîëüçóåòñÿ ëîïåðàìèä. Îí ïîíèæàåò òîíóñ ìûøö è ïåðèñòàëüòèêó êèøå÷íèêà, îäíîâðåìåííî ïîâûøàÿ òîíóñ àíàëüíîãî ñôèíêòåðà. Ýòè ýôôåêòû ëîïåðàìèäà, â òîì ÷èñëå è ñïîñîáíîñòü ïîäàâëÿòü ïåðèñòàëüòè÷åñêèé ðåôëåêñ, îáóñëîâëåíû àêòèâàöèåé îïèàòíûõ ðåöåïòîðîâ (äåëüòà - è ìþ - òèïà) â õîëèíåðãè÷åñêèõ èíòðàìóðàëüíûõ íåéðîíàõ êèøå÷íèêà, ÷òî ïðåïÿòñòâóåò âûñâîáîæäåíèþ èìè àöåòèëõîëèíà íåéðîãåííîãî ñòèìóëÿòîðà ïåðèñòàëüòèêè. Ïîñëå îðàëüíîãî ïðèåìà äåéñòâèå ðàçâèâàåòñÿ áûñòðî è ïðîäîëæàåòñÿ 4 - 6 ÷àñîâ. Îáåçáîëèâàþùèì è äðóãèìè öåíòðàëüíûìè ýôôåêòàìè ëîïåðàìèä íå îáëàäàåò, ò. ê. íå ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòî-ýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Metoclopramidum (Cerucal) â òàáë. ïî 10 ìã, â àìï. ïî 2 ìë. 0,5 % ðàñòâîðà. *Magnesii sulfas - êðèñòàëëè÷åñêèé ïîðîøîê. Êàê ñëàáèòåëüíîå âûïèñûâàåòñÿ â ôîðìå íåðàçäåëåííîãî ïîðîøêà, 25-30ã êîòîðîãî (1 ñòîëîâ. ëîæêà) ðàñòâîðÿåòñÿ â 1/2 ñòàêàíà âîäû è âûïèâàåòñÿ çà îäèí ïðèåì. Êàê æåë÷åãîííîå íàçíà÷àþò ïî 1 ñòîë. ëîæêå 25 % ðàñòâîðà 3 ðàçà â äåíü, ëèáî ââîäÿò ÷åðåç òîíêèé çîíä 50 ìë 33 % ðàñòâîðà â äâåíàäöàòèïåðñòíóþ êèøêó. Oleum Ricini - ìàñëî êëåùåâèíû (êàñòîðîâîå) ïî 1-2 ñòîëîâûõ ëîæêè íà ïðèåì. Âûïóñêàåòñÿ â æåëàòèíîâûõ êàïñóëàõ ïî 1,5ã. Íàçíà÷àþò ïî 10- 20 êàïñóë íà ïðèåì. *Bisacodylum â òàáë. ïî 0,005. Loperamidum (Imodium) â òàáë. è êàïñóëàõ ïî 0,002. 176 8.3. ÐÂÎÒÍÛÅ È ÏÐÎÒÈÂÎÐÂÎÒÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ðâîòà ÿâëÿåòñÿ çàùèòíîé ðåàêöèåé, èçáàâëÿþùåé îðãàíèçì îò îòðàâëÿþùèõ è ðàçäðàæàþùèõ ÆÊÒ âåùåñòâ. Êîîðäèíàöèþ ìîòîðíîé äåÿòåëüíîñòè æåëóäêà, êèøå÷íèêà, äèàôðàãìû è ìûøö ïåðåäíåé áðþøíîé ñòåíêè, îáåñïå÷èâàþùåé ýâàêóàöèþ ñîäåðæèìîãî æåëóäêà ïðè ðâîòíîì àêòå, îñóùåñòâëÿåò ìîòîðíàÿ çîíà ðâîòíîãî öåíòðà. Åå íåéðîíû âîçáóæäàþòñÿ ðåôëåêòîðíî ïðè ðàçäðàæåíèè îêîí÷àíèé àôôåðåíòíûõ íåðâîâ ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê ãëîòêè, æåëóäêà, êèøå÷íèêà èëè áðþøèíû, à òàêæå õèìè÷åñêèìè ôàêòîðàìè ÷åðåç ïîñðåäñòâî òðèããåðíîé çîíû, íåéðîíû êîòîðîé îáëàäàþò âûñîêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê äîôàìèíó, ñåðîòîíèíó, ãèñòàìèíó è íåêîòîðûì äð. ýíäîãåííûì âåùåñòâàì. Âûñâîáîæäåíèå ýòèõ âåùåñòâ (â ñèñòåìó êðîâîîáðàùåíèÿ) ïðè ðàííåì òîêñèêîçå áåðåìåííîñòè, ïðè âîçäåéñòâèè èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèè (ëó÷åâàÿ áîëåçíü), ââåäåíèè íåêîòîðûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ñðåäñòâ, à òàêæå âåùåñòâ, èìèòèðóþùèõ äåéñòâèå ýíäîãåííûõ ðàçäðàæèòåëåé íåéðîíîâ òðèããåðíîé çîíû, âûçûâàåò ðâîòó. Íåîáõîäèìîñòü èñêóññòâåííîãî âûçûâàíèÿ ðâîòû âîçíèêàåò â ïðàêòèêå âðà÷à ñðàâíèòåëüíî ðåäêî, íàïðèìåð ïðè íåîáõîäèìîñòè óäàëåíèÿ èç æåëóäêà íåäîáðîêà÷åñòâåííîé ïèùè, ÿäîâèòûõ ãðèáîâ èëè ÿãîä, êîòîðûå òðóäíî óäàëèòü ïóòåì ïðîìûâàíèÿ æåëóäêà.  êà÷åñòâå ËÂ, âûçûâàþùåãî ðâîòó, èñïîëüçóþò àïîìîðôèíà ãèäðîõëîðèä. Ýòîò äîôàìèíîìèìåòèê, ëåãêî ïðîíèêàþùèé ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð, àêòèâèðóåò äîôàìèíîâûå (Ä 2 ) ðåöåïòîðû íåéðîíîâ òðèããåðíîé çîíû ðâîòíîãî öåíòðà, âûçûâàÿ ÷åðåç 3-5 ìèí. ïîñëå ï/ê ââåäåíèÿ ñîñòîÿíèå ïðåäðâîòû (nausa: òîøíîòà, ñëþíîòå÷åíèå, ó÷àùåíèå äûõàíèÿ è ò.ä.). Ñïóñòÿ 5-10 ìèí. íàáëþäàþòñÿ îäíî- èëè ìíîãîêðàòíûå àêòû ðâîòû. Àïîìîðôèí ÷àñòî èñïîëüçóåòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ õðîíè÷åñêîãî àëêîãîëèçìà ñ öåëüþ âûðàáîòêè óñëîâíîðåôëåêòîðíîé ðåàêöèè îòâðàùåíèÿ ê çàïàõó àëêîãîëÿ. Ýòî ïîìîãàåò íåêîòîðûì áîëüíûì èçáàâèòüñÿ îò âëå÷åíèÿ ê àëêîãîëþ. Ïðîòèâîðâîòíûå ñðåäñòâà èñïîëüçóþòñÿ äîñòàòî÷íî øèðîêî. Èõ ïðèìåíÿþò ïðè íåîáõîäèìîñòè ëå÷åíèÿ íåóêðîòèìîé ðâîòû áåðåìåííûõ, äëÿ êóïèðîâàíèÿ è ïðîôèëàêòèêè ðâîòû, âîçíèêàþùåé ïðè ëó÷åâîé è õèìèîòåðàïèè îíêîáîëüíûõ, ïðè ëó÷åâîé áîëåçíè. Ïðîòèâîðâîòíîå äåéñòâèå îáíàðóæèâàþò âåùåñòâà, îáëààþùèå àíòèäîôàìèíîâîé, àíòèñåðîòîíèíîâîé è àíòèãèòàìèííîé àêòèâíîñòüþ. Ê ÷èñëó òàêèõ âåùåñòâ îòíîñÿòñÿ ôåíîòèàçèíîâûå íåéðîëåïòèêè (àìèíàçèí, òðèôòàçèí), ÿâëÿþùèåñÿ ìîùíûìè áëîêàòîðàìè äîôàìèíîâûõ, ñåðîòîíèíîâûõ è ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, à òàêæå áóòèðîôåíîíîâûå íåéðîëåïòèêè (ãàëîïåðèäîë), áëîêèðóþùèå ïðåèìóùåñòâåííî ðåöåïòîðû äîôàìèíà (ñì.). Ìíîãèå èç íèõ, îäíàêî, ñèëüíî óãíåòàþò ÖÍÑ, âûçûâàÿ íåéðîëåïñèþ (àòàðàêñèþ). Ìåòîêëîïðàìèä (öåðóêàë), èçáèðàòåëüíî áëîêèðóþùèé äîôàìèíîâûå è ñåðîòîíèíîâûå (ÍÒ 3 ) ðåöåïòîðû íåéðîíîâ òðèããåðíîé çîíû, îáëàäàåò âûðàæåííûì ïðîòèâîðâîòíûì äåéñòâèåì â äîçàõ, â êîòîðûõ íå óãíåòàåò ÖÍÑ. Èçáèðàòåëüíûé áëîêàòîð ÍÒ 3 ðåöåïòîðîâ òðîïèñåòðîí òàêæå ïîäàâëÿåò ðâîòó, íå óãíåòàÿ ÖÍÑ. Âñå ýòè âåùåñòâà, ïîäàâëÿÿ ðâîòó öåíòðàëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ (îáóñëîâëåííóþ âîç177 áóæäåíèåì òðèããåðíîé çîíû ðâîòíîãî öåíòðà), çíà÷èòåëüíî ìåíåå àêòèâíû ïðè ðâîòå ðåôëåêòîðíîé ïðèðîäû è íå ýôôåêòèâíû ïðè ðâîòå, îáóñëîâëåííîé ðàçäðàæåíèåì âåñòèáóëÿðíîãî àïïàðàòà ïðè óêà÷èâàíèè. Ðàíåå óêàçûâàëîñü, ÷òî ñèíäðîì óêà÷èâàíèÿ (â òîì ÷èñëå ðâîòà) êóïèðóåòñÿ öåíòðàëüíûìè õîëèíîëèòèêàìè (ñêîïîëàìèí, àýðîí). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Tropisetronum (Navoban) â êàïñóëàõ è àìïóëàõ (5 ìë 0,1 % ðàñòâîðà), ñîäåðæàùèõ 5,6 ìã ãèäðîõëîðèäà. Ïåðåä íà÷àëîì õèìèîòåðàïèè ââîäÿò â/ â, à ïîñëåäóþùèå 5-6 äíåé íàçíà÷àþò âíóòðü. *Metoclopramidum ñì. ðàçä. 8.2. 8.4. ÊÎÐÐÅÊÖÈß ÆÅË×ÅÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈß È ÆÅË×ÅÂÛÄÅËÅÍÈß Íàðóøåíèÿ îòäåëåíèÿ æåë÷è ÿâëÿþòñÿ ðåçóëüòàòîì íåäîñòàòî÷íîãî åå îáðàçîâàíèÿ ëèáî ñëåäñòâèåì äèñêèíåçèé æåë÷íûõ ïóòåé (ñïàñòè÷åñêîãî èëè àòîíè÷åñêîãî òèïà).  îñíîâå äèñêèíåçèé ëåæàò íàðóøåíèÿ òîíóñà ñôèíêòåðîâ æåë÷íûõ ïóòåé: ñôèíêòåðà Ëþòêåíñà, íàõîäÿùåãîñÿ â óñòüå ïóçûðÿ, Îääè - â óñòüå îáùåãî æåë÷íîãî ïðîòîêà è Ìàðèööèíè - â ïå÷åíî÷íîì ïðîòîêå. Òîíóñ ìûøö ýòèõ ñôèíêòåðîâ ìîæåò èçìåíÿòüñÿ êàê âñëåäñòâèå íåâðîòè÷åñêîãî íàðóøåíèÿ èííåðâàöèè, òàê è ðåôëåêòîðíî ïðè çàáîëåâàíèÿõ æåë÷íûõ ïóòåé è äðóãèõ îðãàíîâ ïèùåâàðèòåëüíîãî òðàêòà. Óñëîâèåì æåë÷åîáðàçîâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ äîñòàòî÷íîå ñîäåðæàíèå æåë÷íûõ êèñëîò (ÆÊ) â ãåïàòîöèòàõ, êîòîðûå ïîãëîùàþò ÆÊ èç êðîâè òåì èíòåíñèâíåå, ÷åì âûøå èõ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå. Æåë÷åîáðàçîâàíèå íà÷èíàåòñÿ ñ àêòèâíîé ýêñêðåöèè ãåïàòîöèòàìè àíèîíîâ æåë÷íûõ êèñëîò â ïðîñâåò æåë÷íûõ êàïèëëÿðîâ (êàíàëèêóë). Ýòîò ïðîöåññ îñóùåñòâëÿåòñÿ ïðîòèâ äåñÿòèêðàòíîãî ãðàäèåíòà æåë÷íûõ êèñëîò, ñîïðÿæåí ñ òðàíñïîðòîì Na+ è ýíåðãåòè÷åñêè îáåñïå÷èâàåòñÿ ãðàäèåíòîì ýòèõ èîíîâ, ïîääåðæèâàåìûì Na,Ê-ÀÒÔàçîé. Íàêàïëèâàÿñü â êàíàëèêóëàõ, ÆÊ ñîçäàþò îñìîòè÷åñêèé ãðàäèåíò, îáóñëîâëèâàþùèé îñìîòè÷åñêóþ ôèëüòðàöèþ â æåë÷íûå êàïèëëÿðû âîäû è èîíîâ (Na + ,K + , Cl - ). ×åì áîëüøå ÆÊ ãåïàòîöèòû ñåêðåòèðóþò, òåì áîëüøå îáúåì îáðàçóþùåéñÿ êàíàëèêóëÿðíîé æåë÷è è òåì âûøå ñêîðîñòü æåë÷åòîêà. Îò 30 % äî 50 % îáúåìà æåë÷è îáðàçóåòñÿ çà ñ÷åò ñåêðåöèè ãåïàòîöèòàìè â æåë÷íûå êàíàëüöû ãèäðîêàðáîíàòíûõ àíèîíîâ (ÍÑÎ 3 ), òàêæå ñîçäàþùèõ îñìîòè÷åñêèé ãðàäèåíò, îáåñïå÷èâàþùèé ïîñòóïëåíèå â êàíàëèêóëû Na + ,Ê + , âîäû è ôîðìèðîâàíèÿ õîëàòíåçàâèñèìîé ôðàêöèè æåë÷è. Êàíàëèêóëÿðíàÿ æåë÷ü, ïðîäâèãàÿñü ïî ïå÷åíî÷íûì ïðîòîêàì, ïîäâåðãàåòñÿ ðàçâåäåíèþ (çà ñ÷åò ðåãóëèðóåìîé ñåêðåòèíîì ñåêðåöèè âîäû, õëîðèäîâ, ãèäðîêàðáîíàòîâ) ëèáî êîíöåíòðèðîâàíèþ. Îñîáåííî âûñîêàÿ ñòåïåíü êîíöåíòðèðîâàíèÿ æåë÷è äîñòèãàåòñÿ â æåë÷íîì ïóçûðå, âñàñûâàòåëüíûé ìåõàíèçì ñòåíêè êîòîðîãî äëÿ èîíîâ (è âòîðè÷íî âîäû) îáåñïå÷èâàåòñÿ Nà,Ê-ÀÒÔàçîé è ÍÑÎ 3 -ÀÒÔàçîé. Ïðè ýòîì âîçðàñòàåò âÿçêîñòü æåë÷è è ñîäåðæàíèå â íåé ÆÊ, áèëèðóáèíà, õîëåñòåðèíà. Ñðåäñòâà, óñèëèâàþùèå îáðàçîâàíèå æåë÷è è /èëè ñïîñîáñòâóþùèå 178 âûäåëåíèþ åå â äâåíàäöàòèïåðñòíóþ êèøêó, íàçûâàþòñÿ æåë÷åãîííûìè. Ñðåäè íèõ âûäåëÿþò ñðåäñòâà, óñèëèâàþùèå ñåêðåöèþ æåë÷è (õîëåðåòèêè), ñïîñîáñòâóþùèå âûõîäó æåë÷è èç ïóçûðÿ â êèøå÷íèê (õîëåêèíåòèêè) è ïðåïàðàòû, îáëåã÷àþùèå ïîñòóïëåíèå æåë÷è â êèøå÷íèê â ðåçóëüòàòå óñòðàíåíèÿ ñïàçìîâ ãëàäêèõ ìûøö æåë÷íûõ ïóòåé (õîëåñïàçìîëèòèêè). Õîëåðåòè÷åñêèì äåéñòâèåì îáëàäàþò âñå æåë÷íûå êèñëîòû (æåë÷ü âõîäèò â ñîñòàâ ïðåïàðàòà Allocholum), íî èç íèõ ïðàêòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå íàõîäèò êèñëîòà äåãèäðîõîëåâàÿ (Ac.dehydrocholicum, Ñhologonum) è åå íàòðèåâàÿ ñîëü (Decholinum). Ïðè âíóòðåííåì ïðèåìå õîëîãîíà èëè äåõîëèíà èõ æåë÷åãîííîå äåéñòâèå ïðîÿâëÿåòñÿ ïî ìåðå âñàñûâàíèÿ â êðîâü (÷åðåç 15-20 ìèí.) è ïðîäîëæàåòñÿ äî 4-õ ÷àñîâ. Óñèëèâàÿ êàê õîëåñåêðåòîðíóþ ôóíêöèþ ãåïàòîöèòîâ, òàê è îñìî-ôèëüòðàöèîííóþ ôàçó æåë÷åîáðàçîâàíèÿ, äåãèäðîõîëåâàÿ êèñëîòà óâåëè÷èâàåò îáúåì îáðàçóþùåéñÿ æåë÷è è ñêîðîñòü æåë÷åòîêà, ñîäåðæàíèå â íåé ÆÊ, íî íå õîëåñòåðèíà (ïîâûøàåò õîëàòî/õîëåñòåðèíîâûé èõ êîýôôèöèåíò), ÷òî óìåíüøàåò âåðîÿòíîñòü îáðàçîâàíèÿ æåë÷íûõ êàìíåé. Ìåíåå âûðàæåííîå, íî êà÷åñòâåííî ñõîäíîå âëèÿíèå íà æåë÷åîáðàçîâàíèå îêàçûâàþò äåéñòâóþùèå âåùåñòâà êóêóðóçíûõ ðûëåö èëè öâåòîâ áåññìåðòíèêà ïåñ÷àíîãî è ïðèãîòîâëåííûå èç íèõ ïðåïàðàòû, íàïðèìåð ñóììà äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ áåññìåðòíèêà - Flaminum. Ñëàáûì õîëåðåòè÷åñêèì äåéñòâèåì îáëàäàþò ñàëèöèëàòû (ñàëèöèëàò íàòðèÿ, àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà), íî îêñàôåíàìèä (ï-îêñèôåíèëñàëèöèëàìèä) îêàçûâàåò ñèëüíîå æåë÷åãîííîå äåéñòâèå, óñèëèâàÿ ãëàâíûì îáðàçîì ôèëüòðàöèîííûå ïðîöåññû æåë÷åîáðàçîâàíèÿ. Âûçûâàåìûé îêñàôåíàìèäîì õîëåðåç ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì ñîäåðæàíèÿ â æåë÷è áèëèðóáèíà, õîëåñòåðèíà è äð. îðãàíè÷åñêèõ âåùåñòâ, íî íå ñîäåðæàíèÿ â íåé ÆÊ, â ñâÿçè ñ ÷åì õîëàòî/õîëåñòåðèíîâûé êîýôôèöèåíò îêàçûâàåòñÿ ñíèæåííûì. Îêñàôåíàìèä îêàçûâàåò òàêæå õîëåñïàçìîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå. Åãî ìàêñèìàëüíûé æåë÷åãîííûé ýôôåêò íàáëþäàåòñÿ ÷åðåç 2-3 ÷àñà ïî ñëå îðàëüíîãî ïðèåìà è ïðîäîëæàåòñÿ 6-8 ÷àñîâ. Ïðè îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ ãåïàòèòàõ, öèððîçàõ ïå÷åíè íàõîäÿò ïðèìåíåíèÿ ãåïàòîïðîòåêòîðû, â ÷àñòíîñòè ëåãàëîí è ñèëèáîð (Legalonum è Siliborum). Ýòî ïðåïàðàòû, ñîäåðæàùèå ôëàâîíîèäû èç ðàñòîðîïøè ïÿòíèñòîé (Silubum marianum), îêàçûâàþò íå òîëüêî æåë÷åãîííîå äåéñòâèå, íî òàêæå çàùèùàþò ãåïàòîöèòû îò ïîâðåæäåíèÿ ïðè âîçäåéñòâèè íà ïå÷åíü áàêòåðèàëüíûõ è äðóãèõ òîêñèíîâ, ýêçîãåííûõ ÿäîâ, ïîñêîëüêó óñèëèâàþò îáåçâðåæèâàþùóþ ôóíêöèþ ïå÷åíè è îáëàäàþò ñâîéñòâàìè àíòèîêñèäàíòîâ. Õîëåðåòèêè ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ õîëàíãèòîâ, õðîíè÷åñêèõ õîëåöèñòèòîâ, õîëàíãèîãåïàòèòîâ, ãåïàòèòîâ è öèððîçîâ ïå÷åíè. Õîòÿ ýòè ñðåäñòâà íå êóïèðóþò ïðèñòóïîâ ïå÷åíî÷íîé êîëèêè, èõ ïðèìåíÿþò ïðè æåë÷íîêàìåííîé áîëåçíè, ïîñêîëüêó ñèñòåìàòè÷åñêîå (2-4 íåäåëè) íàçíà÷åíèå ýòèõ ñðåäñòâ óìåíüøàåò òÿæåñòü â ïðàâîì ïîäðåáåðüå, òîøíîòó, ðâîòó, ìåòåîðèçì, ñîïóòñòâóþùèå ýòèì çàáîëåâàíèÿì.  êà÷åñòâå õîëåêèíåòè÷åñêîãî ñðåäñòâà ÷àùå äðóãèõ èñïîëüçóþò ñóëüôàò ìàãíèÿ, 33 % ðàñòâîð êîòîðîãî (50 ìë) ââîäÿò â äâåíàäöàòèïåðñòíóþ 179 êèøêó ñ ïîìîùüþ çîíäà. ×åðåç 10-15 ìèíóò ïîñëå ââåäåíèÿ â êèøêó âûäåëÿåòñÿ òåìíàÿ êîíöåíòðèðîâàííàÿ ïóçûðíàÿ æåë÷ü (ïîðöèÿ Â). Ñóëüôàò ìàãíèÿ íå îêàçûâàåò âëèÿíèÿ íà ïðîöåññû æåë÷åîáðàçîâàíèÿ, íî âûñîêîå îñìîòè÷åñêîå äàâëåíèå, ñîçäàâàåìîå ââåäåíèåì â äâåíàäöàòèïåðñòíóþ êèøêó åãî êîíöåíòðèðîâàííîãî ðàñòâîðà, âûçûâàåò âûñâîáîæäåíèå ýíòåðîõðîìàôèííûìè è íåðâíûìè êëåòêàìè ïîäñëèçèñòîãî ñëîÿ êèøêè õîëåöèñòîêèíèíà. Ïîñëåäíèé ïîñòóïàåò â ñèñòåìó êðîâîîáðàùåíèÿ è, âîçäåéñòâóÿ íà ñïåöèôè÷åñêèå ðåöåïòîðû ãëàäêèõ ìûøö, âûçûâàåò ðàññëàáëåíèå ñôèíêòåðîâ Ëþòêåíñà è Îääè, íî ñîêðàùåíèå ìûøö äíà è òåëà æåë÷íîãî ïóçûðÿ, ÷òî âåäåò ê ýâàêóàöèè ïóçûðíîé æåë÷è â êèøå÷íèê. Àíàëîãè÷íûì äåéñòâèåì îáëàäàþò íå âñàñûâàþùèåñÿ â êèøå÷íèêå ñàõàðà (ñîðáèò, êñèëèò), ñïîñîáíûå ïðè ââåäåíèè èõ êîíöåíòðèðîâàííûõ ðàñòâîðîâ (20,0 â 100 ìë âîäû) ñîçäàâàòü âûñîêîå îñìîòè÷åñêîå äàâëåíèå â äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêå. Õîëåêèíåòè÷åñêèå ñðåäñòâà èñïîëüçóþòñÿ êàê ñ äèàãíîñòè÷åñêîé òàê è ëå÷åáíîé öåëüþ ïðè õîëåöèñòèòàõ. Õîëåñïàçìîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà óñòðàíÿþò ñïàçìû æåë÷íûõ ïóòåé è òåì ñàìûì óìåíüøàþò èíòåíñèâíîñòü áîëåâîãî ñèíäðîìà ïðè æåë÷åêàìåííîé áîëåçíè, ñïàñòè÷åñêèõ äèñêèíåçèÿõ æåë÷íûõ ïóòåé.  êà÷åñòâå õîëåñïàçìîëèòèêîâ èñïîëüçóþòñÿ ñðåäñòâà, óìåíüøàþùèå ïàðàñèìïàòè÷åñêèå âëèÿíèÿ íà ãëàäêèå ìûøöû æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé (ýêñòðàêò áåëëàäîííû, àòðîïèíà ñóëüôàò, ïëàòèôèëëèíà ãèäðîòàðòðàò), è ìèîòðîïíûå ñïàçìîëèòèêè (ïàïàâåðèíà ãèäðîõëîðèä, íîøïó). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Acidum dehydrocholicum â òàáë. ïî 0,2. Tab. Allocholum ñîäåðæàò 0,08 ñóõîé æåë÷è, ýêñòðàêòû ÷åñíîêà è êðàïèâû, óãîëü àêòèâèðîâàííûé. *Oxaphenamidum (Osalmidum) â òàáë. ïî 0,25. Siliborum â òàáë. ïî 0,04. Legalonum-70 (Silibininum) äðàæå, ñîäåðæàùèå ïî 70 ìã ñèëèìàðèíà, ñòàíäàðòèçîâàííîé ñìåñè èçîìåðíûõ áèîôëàâîíîèäîâ. *Magnesii sulfas -ñì. ðàçä. 8.2. Extractum Belladonnae spissum, Platyphyllini hydrotartras ñì. ãë. 3, ðàçä. 1.2 Nospanum ñì. ãë. 5, ðàçä. 1.3 è òàáë. 15. 180 Ãëàâà 6. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÂÎÇÄÅÉÑÒÂÓÞÙÈÅ ÍÀ ÒÈÏÎÂÛÅ ÏÀÒÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÏÐÎÖÅÑÑÛ È ÎÁÌÅÍ ÂÅÙÅÑÒ 1. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÐÅÃÓËÈÐÓÞÙÈÅ ÔÓÍÊÖÈÈ ÈÌÌÓÍÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ Èììóííàÿ ñèñòåìà ïðåäñòàâëåíà ñîâîêóïíîñòüþ âñåõ ëèìôîèäíûõ îðãàíîâ (òèìóñà, ñåëåçåíêè, ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ), ëèìôàòè÷åñêèõ ôîëëèêóëîâ (Ïåéåðîâû áëÿøêè, ìèíäàëèíû), ëèìôîöèòàìè êîñòíîãî ìîçãà è êðîâè. Ýòà ñèñòåìà ðàñïîçíàåò ãåíåòè÷åñêè ÷óæåðîäíûå ñóáñòàíöèè, íàçûâàåìûå àíòèãåíàìè, è ðåàãèðóåò íà íèõ ïðîäóêöèåé ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèòåë èëè/è ìîáèëèçàöèåé êëåòî÷íûõ ìåõàíèçìîâ çàùèòû (öèòîëèç èëè ôàãîöèòîç ÷óæåðîäíûõ êëåòîê è ÷àñòèö ìàêðîôàãàìè). Êëåòî÷íîé îñíîâîé èììóííîé ñèñòåìû ÿâëÿþòñÿ ëèìôîöèòû. Ïî ìåðå ñîçðåâàíèÿ ëèìôîèäíûå ñòâîëîâûå êëåòêè (îêîëî 8% âñåõ êðîâåòâîðíûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà) ìèãðèðóþò èç êîñòíîãî ìîçãà â òîê êðîâè è â ðàçíûõ ëèìôîèäíûõ îðãàíàõ ïîäâåðãàþòñÿ äèôôåðåíöèðîâàíèþ.  çîáíîé æåëåçå ïîä âëèÿíèåì âûðàáàòûâàåìûõ ýïèòåëèàëüíûìè êëåòêàìè ýòîé æåëåçû ãîðìîíîâ òèìóñà (òèìîçèí, òèìîïîýòèí è äð.) îíè ïðåâðàùàþòñÿ â Ò-ëèìôîèäíûå êëåòêè, êîòîðûå äàëåå äèôôåðåíöèðóþòñÿ â Ò-õåëïåðû, Ò-ñóïðåññîðû, Ò-ýôôåêòîðû. Äðóãàÿ ÷àñòü ñòâîëîâûõ ëèìôîèäíûõ êëåòîê òðàíñôîðìèðóåòñÿ â áóðñîçàâèñèìûå Â-ëèìôîöèòû, ïîòåíöèàëüíî ñïîñîáíûå ïðîäóöèðîâàòü àíòèòåëà áåëêè êëàññà èììóíîãëîáóëèíîâ IgG, IgE, IgD, IgM. Ñïîñîáíîñòü àíòèòåë ñâÿçûâàòü àíòèãåíû ìèêðîáíûõ êëåòîê, âèðóñíûõ ÷àñòèö, êëåòîê çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ñîñòàâëÿåò îñíîâó ãóìîðàëüíîãî èììóíèòåòà - âàæíåéøåãî ìåõàíèçìà çàùèòû è ñàìîèçëå÷åíèÿ îò èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé è çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé. Äðóãîé, íå ìåíåå âàæíûé ìåõàíèçì çàùèòû, - êëåòî÷íûé èììóíèòåò - îñóùåñòâëÿåòñÿ ïîñðåäñòâîì ôàãîöèòîçà è äåÿòåëüíîñòè Ò-êèëëåðîâ. Ïðè íåäîñòàòî÷íîé ôóíêöèè èììóííîé ñèñòåìû íàïðÿæåííîñòü ãóìîðàëüíîãî è êëåòî÷íîãî èììóíèòåòà ñíèæàåòñÿ. Âîçíèêàþò òàê íàçûâàåìûå âòîðè÷íûå èììóíîäåôèöèòíûå ñîñòîÿíèÿ, ïðè êîòîðûõ âîçðàñòàåò âåðîÿòíîñòü ìàëèãíèçàöèè òêàíåé, ñíèæàåòñÿ óñòîé÷èâîñòü ê âîçáóäèòåëÿì èíôåêöèé, à îñòðûå èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ ïðèîáðåòàþò âÿëîòåêóùóþ õðîíè÷åñêóþ ôîðìó è ïëîõî ïîääàþòñÿ ëå÷åíèþ ïðîòèâîìèêðîáíûìè ñðåäñòâàìè. Ñòèìóëÿöèÿ ôóíêöèé èììóííîé ñèñòåìû, íåîáõîäèìàÿ ïðè âòîðè÷íûõ èììóíîäåôèöèòíûõ ñîñòîÿíèÿõ, äîñòèãàåòñÿ ïðèìåíåíèåì èììóíîñòèìóëÿòîðîâ, íàçûâàåìûõ â ïîñëåäíåå âðåìÿ èììóíîìîäóëÿòîðàìè, ïîñêîëüêó â çàâèñèìîñòè îò äîçû è äðóãèõ óñëîâèé ìíîãèå èç íèõ ìîãóò òàêæå óãíåòàòü èììóííóþ ñèñòåìó. Èììóíîêîìïåòåíòíûå êëåòêè ó÷àñòâóþò íå òîëüêî â ôîðìèðîâàíèè èììóíèòåòà, íî è àëëåðãèè - ñîñòîÿíèÿ ïîâûøåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè îðãàíèçìà ê îïðåäåëåííîìó àíòèãåíó (àëëåðãåíó). Ñîñòîÿíèå ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè ïðîÿâëÿåòñÿ àëëåðãè÷åñêèìè ðåàêöèÿìè, êîòîðûå âîçíèêàþò ïðè âîçäåéñòâèè àíòèãåíà íà ñåíñèáèëèçèðîâàííûé îðãàíèçì (ò.å. ïðè ïîâòîðíîì âîçäåéñòâèè àíòèãåíà), íî ñàìî ñîñòîÿíèå ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè (ñåíñèáèëèçàöèè) ôîðìèðóåòñÿ ïðè ïåðâè÷íîì åãî âîçäåéñòâèè. 181  ôîðìèðîâàíèè ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè íåìåäëåííîãî òèïà (Ã×ÍÒ) îñíîâíàÿ ðîëü ïðèíàäëåæèò Â-ëèìôîöèòàì, êîòîðûå ïðè ïîñðåäíè÷åñòâå ìîíîöèòîâ è ó÷àñòèè Ò-õåëïåðîâ è Ò-ñóïðåññîðîâ âîñïðèíèìàþò ïåðâè÷íîå âîçäåéñòâèå àíòèãåíà. Àíòèãåííûé ñèãíàë ïîáóæäàåò áëàñòòðàíñôîðìàöèþ Â-ëèìôîöèòîâ â ïëàçìàòè÷åñêèå êëåòêè, â êîòîðûõ ñèíòåç àíòèòåë (ïðåèìóùåñòâåííî èììóíîãëîáóëèíîâ G è E) ïðîòåêàåò ñ áîëüøîé ñêîðîñòüþ. Ñëàáî óäåðæèâàåìûå ìåìáðàíîé ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê, àíòèòåëà ïîñòóïàþò â òîê êðîâè è çàòåì ôèêñèðóþòñÿ íà öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàíàõ òó÷íûõ êëåòîê, áàçîôèëüíûõ ëåéêîöèòîâ, â ìåíüøåé ñòåïåíè ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê (áðîíõîâ, êèøå÷íèêà). Òàêèì îáðàçîì, ïðè ïîâòîðíîì âîçäåéñòâèè àíòèãåíà (åñëè îíî ñëó÷èòñÿ!) îáðàçîâàíèå êîìïëåêñà àíòèãåí-àíòèòåëî ïðîèñõîäèò íà ïîâåðõíîñòè ýòèõ êëåòîê. Ïðè ôîðìèðîâàíèè Ã×ÇÒ àíòèãåí âûçûâàåò áëàñòòðàíñôîðìàöèþ Ò-ýôôåêòîðíûõ êëåòîê. Áëàñòû Ò-ëèìôîöèòîâ ñèíòåçèðóþò áåëêè (àíòèòåëîïîäîáíûå ðåöåïòîðû), êîòîðûå ïðî÷íî ôèêñèðóþòñÿ íà íàðóæíîé ïîâåðõíîñòè Òëèìôîöèòîâ.  ýòîì ñëó÷àå ïîâòîðíî âîçäåéñòâóþùèé àíòèãåí âçàèìîäåéñòâóåò ñ êîìïëåìåíòàðíûìè åìó ðåöåïòîðàìè íà ïîâåðõíîñòè ñåíñèáèëèçèðîâàííûõ Ò-ëèìôîöèòîâ (íàïð. Ò-êèëëåðîâ). Íåîáõîäèìîñòü â óãíåòåíèè èììóííîé ñèñòåìû ñ öåëüþ ïîäàâëåíèÿ ïðîöåññîâ , ôîðìèðóþùèõ è ïîääåðæèâàþùèõ ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü, âîçíèêàåò ïðè ëå÷åíèè àëëåðãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé, ãëàâíûì îáðàçîì òåõ, â îñíîâå êîòîðûõ ëåæèò Ã×ÇÒ. ËÂ, îáëàäàþùèå òàêèìè ñâîéñòâàìè, íàçûâàþòñÿ èììóíîñóïðåññîðàìè èëè èììóíîäåïðåññàíòàìè. 1.1 ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÈÌÌÓÍÎÌÎÄÓËßÒÎÐΠÍåêîòîðûå Ë íåñïåöèôè÷åñêè ïîâûøàþò óñòîé÷èâîñòü («îáùóþ ñîïðîòèâëÿåìîñòü») îðãàíèçìà ê èíôåêöèÿì, îõëàæäåíèþ è äðóãèì íåáëàãîïðèÿòíûì ôàêòîðàì. Ê ÷èñëó òàêèõ âåùåñòâ îòíîñÿò âèòàìèíû (ðåòèíîë, àñêîðáèíîâóþ êèñëîòó), ïðîèçâîäíûå ïèðèìèäèíà (ìåòèëóðàöèë, ïåíòîêñèë), äèáàçîë, íåêîòîðûå ýêñòðàêòû èç ðàñòåíèé (Extr. Eleutherococci fluidi, «áàëüçàì Áèòòíåðà»),ëèïîïîëèñàõàðèäíûå êîìïëåêû, âûäåëåííûå èç ìèêðîáîâ (Prodigiosanum). Ìíîãèå èç ýòèõ âåùåñòâ ñïîñîáñòâóþò îáðàçîâàíèþ èíòåðôåðîíîâ (ñì. íèæå) ëèáî ñèíòåçó àíòèòåë èëè ïîâûøàþò ôàãîöèòàðíóþ àêòèâíîñòü ëåéêîöèòîâ. Èõ ïðèìåíÿþò äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ çàáîëåâàíèé, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ ñíèæåíèåì èììóííîé ðåàêòèâíîñòè: ïðè õðîíè÷åñêèõ èíôåêöèÿõ, âÿëî çàæèâàþùèõ ðàíàõ è ÿçâàõ, ïðè íàçíà÷åíèè ñðåäñòâ, íàïðèìåð àíòèáèîòèêîâ, óãíåòàþùèõ èììóííóþ ñèñòåìó. Ïðèìåíåíèå ýòèõ Ë íå èñêëþ÷àåò îäíîâðåìåííîãî èñïîëüçîâàíèÿ ËÂ, ïðÿìî ñòèìóëèðóþùèõ îáðàçîâàíèå èëè ôóíêöèþ èììóíîêîìïåòåíòíûõ êëåòîê. Ñâîéñòâàìè ñòèìóëÿòîðîâ èììóííîé ñèñòåìû îáëàäàþò ïðåïàðàòû èç çîáíîé æåëåçû. Òèìàëèí - ñóõàÿ âûòÿæêà ïîëèïåïòèäîâ èç òèìóñà êðóïíîãî ðîãàòîãî ñêîòà - ñðåäè ïðî÷èõ ñîäåðæèò ïåïòèäû, îáåñïå÷èâàþùèå â åñòåñòâåííûõ óñëîâèÿõ ñîçðåâàíèå òèìîöèòîâ è èõ äèôôåðåíöèðîâêó â Ò-êëåòêè. Îí óñèëèâàåò ïðåèìóùåñòâåííî êëåòî÷íûé èììóíèòåò è ëèøü îò÷àñòè àíòèòåëîîáðàçîâàíèå. Ïðèìåíÿåòñÿ (â âèäå â/ì èíúåêöèé ïî 10-30ìã /ñóòêè) ïðè õðîíè÷åñêèõ 182 ãíîéíûõ ïðîöåññàõ â ëåãêèõ è ìÿãêèõ òêàíÿõ, ïðè îæîãàõ è òðîôè÷åñêèõ ÿçâàõ, à òàêæå ïðè ñíèæåíèè èììóíèòåòà â ðåçóëüòàòå ëó÷åâîé èëè õèìèîòåðàïèè îíêîëîãè÷åñêèõ áîëüíûõ. Èíòåðôåðîí - íèçêîìîëåêóëÿðíûé ïîëèïåïòèä, ïðîäóöèðóåìûé ëåéêîöèòàìè, Ò-ëèìôîöèòàìè è ôèáðîáëàñòàìè ÷åëîâåêà, - ÿâëÿåòñÿ ýíäîãåííûì ôàêòîðîì çàùèòû îò âèðóñíîé èíôåêöèè è îáëàäàåò ñâîéñòâàìè èììóíîñòèìóëÿòîðà. Îí ïîâûøàåò ôàãîöèòàðíóþ àêòèâíîñòü ìàêðîôàãîâ, ôàãîöèòèðóþùèõ êëåòêè çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé, è ïðèìåíÿåòñÿ â îíêîëîãèè, à òàêæå äëÿ ëå÷åíèÿ ãåïàòèòîâ. Èììóíîñòèìóëÿòîðû áàêòåðèàëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ (Prodigiosanum) ïðèìåíÿþòñÿ ïðè ñíèæåíèè èììóíîëîãè÷åñêîé ðåàêòèâíîñòè (ïðè õðîíè÷åñêîì òå÷åíèè áàíàëüíûõ èíôåêöèé, âÿëî çàæèâàþùèõ ðàíàõ), íî íå èììóíîäåôèöèòíûõ ñîñòîÿíèÿõ. Ëåâàìèçîë - ñèíòåòè÷åñêîå ïðîèçâîäíîå èìèäàçîòèàçîëà, äàâíî èñïîëüçóåìûé êàê ïðîòèâîãëèñòíîå ñðåäñòâî, îáëàäàåò òàêæå ñâîéñòâàìè èììóíîñòèìóëÿòîðà. Ïî-âèäèìîìó, îí óñèëèâàåò ôóíêöèþ ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê çîáíîé æåëåçû è ïðîäóêöèþ òèìóñ-ãîðìîíîâ, óñêîðÿÿ ñîçðåâàíèå è ïîâûøàÿ àêòèâíîñòü Ò-ýôôåêòîðîâ è Ò-ñóïðåññîðîâ. Íàõîäèò ïðèìåíåíèå ïðè õðîíè÷åñêèõ âÿëîòåêóùèõ èíôåêöèÿõ (ëåãêèõ, ïå÷åíè).  ñâÿçè ñ ìîùíîé àêòèâàöèåé Ò-ñóïðåññîðîâ, òîðìîçÿùèõ îáðàçîâàíèå ñåíñèáèëèçèðîâàííûõ Ò-ëèìôîöèòîâ , ýôôåêòèâåí ïðè êðàñíîé âîë÷àíêå è ðåâìàòîèäíîì àðòðèòå (ò.å. äåéñòâóåò êàê èììóíîñóïðåññîð). Ýôôåêò ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî (2-3 ìåñ.) è íå âñåãäà ïðåäñêàçóåì, ò.ê. ïðè ÷ðåçìåðíîé àêòèâàöèè Ò-ñóïðåññîðîâ âîçíèêàåò ñîñòîÿíèå èììóíîäåôèöèòà, àãðàíóëîöèòîç. Ñâîéñòâàìè ñòèìóëÿòîðîâ èììóííîé ñèñòåìû îáëàäàþò ñòèìóëÿòîðû ëåéêîïîýçà: íàòðèÿ íóêëåèíàò, ìåòèëóðàöèë, ïåíòîêñèë. Íóêëåèíàò íàòðèÿ âûäåëÿþò èç äðîææåé. Îí ñòèìóëèðóåò ñîçðåâàíèå è ìèãðàöèþ ëèìôîèäíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê, îáëåã÷àåò êîîïåðàöèþ Ò- è Â-ëèìôîöèòîâ, íåîáõîäèìóþ äëÿ àíòèòåëîîáðàçîâàíèÿ è ïîâûøåíèÿ ôàãîöèòàðíîé àêòèâíîñòè ìàêðîôàãîâ è ãðàíóëîöèòîâ, à òàêæå îáðàçîâàíèå ïîñëåäíèõ. Ïîýòîìó íóêëåèíàò óñèëèâàåò êàê êëåòî÷íûé (ôàãîöèòîç), òàê è ãóìîðàëüíûé èììóíèòåò, ñòèìóëèðóåò ëåéêîïîýç. Êàê ïîêàçàëè èññëåäîâàíèÿ ïðîô. Í.Â. Ëàçàðåâà, ýòè ñâîéñòâà íóêëåèíîâûõ êèñëîò îáóñëîâëåíû ñîäåðæàùèìèñÿ â íèõ ïèðèìèäèíîâûìè îñíîâàíèÿìè, îñîáåííî óðàöèëîì. Ñèíòåòè÷åñêèå ïðîèçâîäíûå óðàöèëà - ìåòèëóðàöèë è ïåíòîêñèë - îêàçûâàþò ñõîäíîå ñ íàòðèÿ íóêëåèíàòîì äåéñòâèå, íî áîëåå àêòèâíû. Âñå 3 âåùåñòâà ïðèìåíÿþò êàê èììóíîñòèìóëÿòîðû ïðè âÿëîòåêóùèõ õðîíè÷åñêèõ èíôåêöèÿõ ëåãêèõ, ïå÷åíè, æåë÷íûõ ïóòåé; êàê ñòèìóëÿòîðû ëåéêîïîýçà ïðè àãðàíóëîöèòîçå. Ïîñêîëüêó ýòè âåùåñòâà óñèëèâàþò ïðîöåññû ñèíòåçà áåëêà â êëåòêàõ, èõ ïðèìåíÿþò òàêæå äëÿ óñêîðåíèÿ ðóáöåâàíèÿ âÿëîçàæèâàþùèõ ðàí, ÿçâ (íàïð. ÿçâû æåëóäêà), îæîãîâ. 1.2 ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÈÌÌÓÍÎÑÓÏÐÅÑÑÎÐΠÍàèáîëåå øèðîêî èñïîëüçóåìàÿ ãðóïïà èììóíîäåïðåññàíòîâ - ãëþêîêîðòèêîèäíûå ãîðìîíû è èõ ñèíòåòè÷åñêèå çàìåíèòåëè. Êîðà íàäïî÷å÷íèêîâ ÷åëîâåêà ïðîäóöèðóåò â ñóòêè îêîëî 25 ìã ãèäðîêîðòèçîíà.  êà÷åñòâå ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà âûïóñêàåòñÿ Hydrocortisoni acetas. Ñèíòåòè÷åñêèå àíàëîãè ãèä183 ðîêîðòèçîíà - Prednisolonum, Dexamethasonum è Beclometasoni dipropionas (Becotid) - â 4-30 ðàç áîëåå àêòèâíû. Îíè îêàçûâàþò ìåíåå âûðàæåííîå âëèÿíèå íà âîäíî-ñîëåâîé îáìåí, à Methylprednisolonum ïðàêòè÷åñêè ëèø¸í ìèíåðàëîêîðòèêîèäíîé (íàòðèéçàäåðæèâàþùåé) àêòèâíîñòè. Èììóíîäåïðåññèâíîå äåéñòâèå ãëþêîêîðòèêîèäíûõ âåùåñòâ îáóñëîâëåíî ñïîñîáíîñòüþ òîðìîçèòü ñèíòåç áåëêà, îñîáåííî â áûñòðî ðàçìíîæàþùèõñÿ ðàñòóùèõ êëåòêàõ, â òîì ÷èñëå ëèìôîèäíûõ. Ïîýòîìó ýòè Ë óìåíüøàþò îáùåå ÷èñëî ëèìôîöèòîâ, òîðìîçÿò èõ ìèãðàöèþ èç êîñòíîãî ìîçãà, ñîçðåâàíèå è äèôôåðåíöèðîâêó â ëèìôîèäíûõ îðãàíàõ, óãíåòàþò áëàñòòðàíñôîðìàöèþ Ò- è Â-êëåòîê è ñèíòåç áëàñòàìè èììóíîãëîáóëèíîâ. Ñèíòåç áåëêà ãëþêîêîðòèêîèäû óãíåòàþò íà óðîâíå ÿäåðíîé ÄÍÊ. Îíè ïðîíèêàþò ÷åðåç öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó êëåòîê, öèòîïëàçìó è â ÿäðå âçàèìîäåéñòâóþò ñ ðåöåïòîðàìè ãëþêîêîðòèêîèäîâ. Ïîñëå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ãëþêîêîðòèêîèäàìè ðåöåïòîðû äèìåðèçóþòñÿ è â òàêîé ôîðìå âçàèìîäåéñòâóþò ñ ãëþêîêîðòèêîèä-ðåàãèðóþùèì ó÷àñòêîì â ñòðóêòóðå ÄÍÊ. Ïîñëå îáðàçîâàíèÿ êîìïëåêñà ÄÍÊ- ãëþêîêîðòèêîèäíûå ðåöåïòîðû îò ïîñëåäíèõ îòùåïëÿþòñÿ áåëêè, êîòîðûå óãíåòàþò àêòèâíîñòü ãëþêîêîðòèêîèä-÷óâñòâèòåëüíûõ ãåíîâ (ñì. ðèñ. 23). Ýòî ïðèâîäèò ê óãíåòåíèþ ïðîöåññîâ òðàíñêðèïöèè è ïîñëåäóþùåãî ðèáîñîìàëüíîãî ñèíòåçà áåëêîâ, â ÷àñòíîñòè Ig è àíòèòåëîïîäîáíûõ ðåöåïòîðîâ. Âëèÿíèå ýòèõ Ë íà ïðîöåññû áåëêîâîãî ñèíòåçà ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî (24-72 ÷àñà). Èììóíîäåïðåññèâíîå äåéñòâèå ãëþêîêîðòèêîèäíûõ ñðåäñòâ èñïîëüçóåòñÿ ïðè ëå÷åíèè àëëåðãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé â îñíîâå êîòîðûõ ëåæèò Ã×ÇÒ: ðåâìàòèçìà è äðóãèõ êîëëàãåíîçîâ (êðàñíàÿ âîë÷àíêà, óçåëêîâûé ïåðèàðòåðèèò, ñêëåðîäåðìèÿ), àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé (ðåâìàòîèäíûé àðòðèò, àóòîàëëåðãè÷åñêèé ãëîìåðóëîíåôðèò, íåñïåöèôè÷åñêèé ÿçâåííûé êîëèò, àóòîèììóííàÿ ãåìîëèòè÷åñêàÿ àíåìèÿ), îñòðûõ ëåéêîçîâ. Èõ ïðèìåíåíèå â êà÷åñòâå èììóíîäåïðåññîðîâ ïðè çàáîëåâàíèÿõ, îñíîâîé êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ Ã×ÍÒ (êðàïèâíèöà, îòåê Êâèíêå è äð.), íå öåëåñîîáðàçíî, ò.ê. àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè íåìåäëåííîãî òèïà êðàòêîâðåìåííû, à èììóíîäåïðåññèâíîå äåéñòâèå ãëþêîêîðòèêîèäíûõ ñðåäñòâ ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî. Èñêëþ÷åíèåì ÿâëÿåòñÿ áðîíõèàëüíàÿ àñòìà, èìåþùàÿ õðîíè÷åñêîå òå÷åíèå. Èììóíîäåïðåññèâíîå äåéñòâèå ãëþêîêîðòèêîèäíûõ ñðåäñòâ äîñòèãàåòñÿ ïðè íàçíà÷åíèè áîëüøèõ äîç (íàïð. ñóòî÷íàÿ äîçà ïðåäíèçîëîíà ïðè ðåâìàòèçìå 20-120ìã) è êóðñîâîì ïðèìåíåíèè. Ïðè ýòîì ìîãóò íàáëþäàòüñÿ ìíîãî÷èñëåííûå íåæåëàòåëüíûå ïîáî÷íûå ýôôåêòû (ñì. Ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà). Ïîìèìî ãëþêîêîðòèêîèäîâ â êà÷åñòâå èììóíîäåïðåññàíòîâ èñïîëüçóþòñÿ àëêèëèðóþùèå öèòîñòàòèêè, íåêîòîðûå àíòèìåòàáîëèòû è àíòèáèîòèêè, íàïðèìåð öèêëî ñïîðèí (ñàíäèììóí). Àëêèëèðóþùèå öèòî ñòàòèêè, íàïð. Cyclophosphanum, ñïîñîáíûå âçàèìîäåéñòâîâàòü, îáðàçóÿ êîâàëåíòíûå ñâÿçè ñ íóêëåîôèëüíûìè ãðóïïàìè ÿäåðíîé ÄÍÊ, íàðóøàþò ìèòîòè÷åñêîå äåëåíèå ëèìôîöèòîâ â êîñòíîì ìîçãå, îáðàçîâàíèå êëîíîâ Ò- è Â-ëèìôîöèòîâ â ëèìôîèäíûõ îðãàíàõ è ñèíòåç áåëêîâ, â òîì ÷èñëå èììóíîãëîáóëèíîâ â Â- è àíòèòåëîïîäîáíûõ ðåöåïòîðîâ â Ò-ëèìôîöèòàõ. Èç àíòèìåòàáîëèòîâ ÷àùå äðóãèõ èñïîëüçóåòñÿ Azathioprinum (Imuran). Ïðåâðàùàÿñü â îðãàíèçìå â òèîèíîçèíîâóþ êèñëîòó, èìóðàí íàðóøàåò ñèíòåç ÄÍÊ è ÐÍÊ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî òîðìîçèòñÿ ðîñò è ðàçìíîæåíèå ëèìôîèäíûõ êëåòîê. Äåéñòâèå àëêèëèðóþùèõ ñðåäñòâ è àíòèìåòàáîëèòîâ, 184 îäíàêî, ìàëî èçáèðàòåëüíî. Îíè óãíåòàþò ðîñò è ðàçìíîæåíèå òàêæå äðóãèõ êëåòîê êðîâåòâîðíîé òêàíè, âûçûâàþò ëåéêîïåíèþ, òðîìáîöèòîïåíèþ, àíåìèþ. Ñíèæåíèå èììóíèòåòà ìîæåò ïðèâåñòè ê ðàçâèòèþ âòîðè÷íîé èíôåêöèè. Îñíîâíîå ïðèìåíåíèå ýòè Ë íàõîäÿò äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ ðåàêöèè îòòîðæåíèÿ òðàíñïëàíòàòà, íàïð. ïðè ïåðåñàäêå ïî÷åê, è èíîãäà ïðè àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèÿõ. Äëÿ òåõ æå öåëåé èñïîëüçóåòñÿ öèêëîñïîðèí - ïåïòèäíûé àíòèáèîòèê, óãíåòàþùèé ïðîëèôåðàöèþ Ò-ëèìôîöèòîâ è îáðàçîâàíèå ýòèìè êëåòêàìè íåêîòîðûõ ëèìôîêèíîâ (èíòåðëåéêèíà-2). Êðîâåòâîðåíèå îí óãíåòàåò ñëàáî, íî îáëàäàåò âûñîêîé íåôðîè ãåïàòîòîêñè÷íîñòüþ. Ïðè ëå÷åíèè êîëëàãåíîçîâ è àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé, îñîáåííî ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà, â êà÷åñòâå èììóíîäåïðåññàíòîâ íàõîäÿò ïðèìåíåíèå Chingaminum (Delagil) è Penicillaminum. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Thymalinum - ëèîôèëèçèðîâàííûé àìîðôíûé ñòåðèëüíûé ïîðîøîê âî ôëàêîíàõ ïî 0,01 (10 ìã). Ïåðåä óïîòðåáëåíèåì ðàçâîäÿò â 2 ìë èçîòîíè÷åñêîãî ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà, ââîäÿò â/ì â òå÷åíèå 5-20 äíåé. Levamisolum - â òàáë. ïî 0,05 è 0,15. *Prednisolonum - â òàáë. ïî 0,001 è 0,005 (1 è 5 ìã) è â àìï. ïî 1 ìë 3 % ðàñòâîðà (äëÿ èíúåêöèé â/â, â/ì). Methylprednisolonum (Urbason, Metipred) âûïóñêàåòñÿ â òàáë. ïî 0,004 (4 ìã) è â àìïóëàõ â ôîðìå ïîðîøêà (0,02 è 0,04) ñ ïðèäàííîé àìïóëîé ðàñòâîðèòåëÿ (âîäà äëÿ èíúåêöèé). Dexamethasonum â òàáë. ïî 0,0005 (0,5 ìã). Ñóòî÷íàÿ äîçà 2-5 ìã. 2. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÏÎÄÀÂËßÞÙÈÅ ÀËËÅÐÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÀÊÖÈÈ Â ïðåäûäóùåì ðàçäåëå ðàññìîòðåíû ïðîöåññû, ïðèâîäÿùèå ê ôîðìèðîâàíèþ Ã×ÍÒ è Ã×ÇÒ. Åñëè íà îðãàíèçì, ñåíñèáèëèçèðîâàííûé ïåðâè÷íûì âîçäåéñòâèåì àíòèãåíà, òîò æå àíòèãåí äåéñòâóåò ïîâòîðíî, ðàçâèâàåòñÿ àëëåðãè÷åñêàÿ ðåàêöèÿ ñîîòâåòñòâåííî íåìåäëåííîãî (ÀÐÍÒ) èëè çàìåäëåííîãî (ÀÐÇÒ) òèïà. Õîòÿ ïàòîãåíåòè÷åñêèå ìåõàíèçìû ðàçâèòèÿ ÀÐÍÒ è ÀÐÇÒ ðàçëè÷íû, â àëëåðãè÷åñêîé ðåàêöèè ëþáîãî òèïà ìîæíî âûäåëèòü 3 ñòàäèè (òàáë. 20). Ë ìîãóò ïîäàâëÿòü àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè, âîçäåéñòâóÿ íà èõ ïàòîõèìè÷åñêóþ è ïàòîôèçèîëîãè÷åñêóþ ñòàäèþ. Ïåðâîíà÷àëüíûå äàííûå, ñâèäåòåëüñòâóþùèå î ñïîñîáíîñòè ãëþêîêîðòèêîèäíûõ ñðåäñòâ è ïåíèöèëëàìèíà ïðåïÿòñòâîâàòü îáðàçîâàíèþ êîìïëåêñîâ àíòèãåí-àíòèòåëî, íå ïîäòâåðäèëèñü. Îäíàêî, ñóùåñòâóþò ËÂ, ïðåïÿòñòâóþùèå äåãðàíóëÿöèè òó÷íûõ êëåòîê è áàçîôèëüíûõ ëåéêîöèòîâ è òåì ñàìûì íàðóøàþùèå âûñâîáîæäåíèå ãèñòàìèíà è äðóãèõ ïîñðåäíèêîâ íåìåäëåííîé àëëåðãèè. Íåêîòîðûå èç ýòèõ ËÂ, íàçûâàåìûõ àíòèëèáåðàòîðàìè ãèñòàìèíà, íàïðèìåð ãëþêîêîðòèêîèäû, óãíåòàþò òàêæå âûñâîáîæäåíèå ëèìôîêèíîâ Ò-ñåíñèáèëèçèðîâàííûìè ëèìôîöèòàìè. Âîçäåéñòâîâàòü íà ïàòîôèçèîëîãè÷åñêóþ ñòàäèþ ÀÐÍÒ ìîæíî, èñïîëüçóÿ àíòèãèñòàìèííûå ñðåäñòâà, à èìåííî áëîêàòîðû Í1-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, óñòðàíÿþùèå âëèÿíèå ãèñòàìèíà (îò÷àñòè ñåðîòî185 Ñòàäèè ðàçâèòèÿ àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé Ïàòîãåíåòè÷åñêàÿ ñòàäèÿ Èììóíîëîãè÷åñêàÿ Ïàòîõèìè÷åñêàÿ Ïàòîôèçèîëîãè÷åñêàÿ Òàáëèöà 20 Ñîäåðæàíèå ïðîöåññîâ íàáëþäàåìûõ ïðè ÀÐÍÒ ÀÐÇÒ Áëàñòòðàíñôîðìàöèÿ ÒÁëàñòòðàíñôîðìàöèÿ Âëèìôîöèòîâ â îòâåò íà ëèìôîöèòîâ â îòâåò íà âîçäåéñòâèå àíòèãåíà. âîçäåéñòâèå àíòèãåíà. Ñèíòåç àíòèòåëîïîäîáíûõ Ñèíòåç ñïåöèôè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ. Âîçíèêíîâåíèå àíòèòåë, èõ ñîðáöèÿ íà ñåíñèáèëèçàöèè. ïîâåðõíîñòè êëåòîê. Âîçíèêíîâåíèå ñåíñèáèëèçàöèè. Âçàèìîäåéñòâèå àíòèãåíà Âçàèìîäåéñòâèå àíòèãåíà èëè àíòèãåí-íåñóùèõ êëåòîê ñ àíòèòåëàìè ñ àíòèòåëîïîäîáíûìè ôèêñèðîâàííûìè íà ðåöåïòîðàìè ïîâåðõíîñòè òó÷íûõ ñåíñèáèëèçèðîâàííûõ Òêëåòîê è áàçîôèëüíûõ ëåéêîöèòîâ. Äåãðàíóëÿöèÿ ëèìôîöèòîâ Ïîâðåæäåíèå Ò-ýôôåêòîðíûõ êëåòîê è òó÷íûõ êëåòîê è âûñâîáîæäåííèå Òáàçîôèëîâ, âûñâîáîæäåíèå ãèñòàìèíà êèëëåðàìè ëèìôîêèíîâ (ëèìôîòîêñèíîâ), è äð. ïîñðåäíèêîâ îáëàäàþùèõ íåìåäëåííîé àëëåðãèè (ñåðîòîíèíà, áðàäèêèíèíà, öèòîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì íà îêðóæàþùèå êëåòêè. ìåäëåííî äåéñòâóþùåé ñóáñòàíöèè àëëåðãèè). Îáóñëîâëåííîå Îáóñëîâëåííîå ëèìôîêèíàìè ãèñòàìèíîì è äð. ïîñðåäíèêàìè ïîâûøåíèå ïðîëèôåðàòèâíîå âîñïàëåíèå: íàáóõàíèå è ïðîíèöàåìîñòè íåêðîç êëåòîê, òóãîé îòåê êàïèëëÿðîâ, òêàíè ñ ìîíîíóêëåàðíîé âîçíèêíîâåíèå èíôèëüòðàöèåé, àíãèîíåâðîòè÷åñêèõ íàðóøåíèé â âèäå ìåñòíûõ ïðîëèôåðàöèÿ îêðóæàþùèõ îòåêîâ (ãóá, ÿçûêà, ëèöà), êëåòîê (îáðàçîâàíèå ÀøîôÒàëàëàåâñêèõ ãðàíóëåì ïðè ñåðîçíîãî âîñïàëåíèÿ ðåâìàòèçìå), êîæè (êðàïèâíèöà), îêîëîñîñóäèñòàÿ ãèïîâîëåìèè è àíàôèëàêòè÷åñêîãî øîêà. ïðîëèôåðàöèÿ ïðè âîë÷àíêå, óçåëêîâîì ïåðèàðòåðèèòå, ãëîìåðóëîíåôðèòå). íèíà) íà ãëàäêîìûøå÷íûå êëåòêè ïîñòêàïèëëÿðíûõ ñôèíêòåðîâ, âåíóë è äðóãèõ ñîñóäîâ. Ïàòîôèçèîëîãè÷åñêóþ ñòàäèþ ÀÐÇÒ óäàåòñÿ ïîäàâèòü ïîñðåäñòâîì ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ñðåäñòâ, óãíåòàþùèõ ïàòîãåíåòè÷åñêèå ìåõàíèçìû ðàçâèòèÿ àñåïòè÷åñêîãî (â òîì ÷èñëå àëëåðãè÷åñêîãî) âîñïàëåíèÿ. 186 2.1 ÀÍÒÈËÈÁÅÐÀÒÎÐÛ ÃÈÑÒÀÌÈÍÀ È ÄÐÓÃÈÕ ÏÎÑÐÅÄÍÈÊΠÍÅÌÅÄËÅÍÍÛÕ ÀËËÅÐÃÈ×ÅÑÊÈÕ ÐÅÀÊÖÈÉ Âûñâîáîæäåíèå ãèñòàìèíà è äðóãèõ ïîñðåäíèêîâ íåìåäëåííîé àëëåðãèè òó÷íûìè êëåòêàìè (ìàñòîöèòàìè) è áàçîôèëüíûìè ëåéêîöèòàìè ïîáóæäàåòñÿ îáðàçîâàíèåì êîìïëåêñà àíòèãåí-àíòèòåëî íà ïîâåðõíîñòè ýòèõ êëåòîê. Âûñâîáîæäåíèå (äåãðàíóëÿöèÿ) îñóùåñòâëÿåòñÿ ìåõàíèçìîì ýêçîöèòîçà èç êëåòî÷íûõ ãðàíóë, íàïîëíåííûõ ðàñòâîðîì ÁÀÂ. Äåãðàíóëÿöèÿ ÿâëÿåòñÿ Ñà-çàâèñèìûì ïðîöåññîì. Ïîíèæåíèå âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èîíîâ Ñà íèæå ïîðîãîâîãî óðîâíÿ (1 ìêìîëü/ë) òîðìîçèò ïðîöåññ äåãðàíóëÿöèè òó÷íûõ êëåòîê è áàçîôèëüíûõ ëåéêîöèòîâ è âûñâîáîæäåíèå ÁÀÂ. Ñíèæåíèå óðîâíÿ èîíîâ Ñà âûçûâàþò ËÂ, êîòîðûå ïîâûøàþò âíóòðèêëåòî÷íóþ êîíöåíòðàöèþ öÀÌÔ, ñïîñîáíîãî óñèëèâàòü ïîãëîùåíèå Ñà 2+ ýíäîïëàçìàòè÷åñêèì ðåòèêóëóìîì ýòèõ êëåòîê. Ê òàêèì âåùåñòâàì ïðèíàäëåæàò àäðåíàëèí (Adrenalini hydrochloridum) è áåòà-àäðåíîìèìåòèêè (èçàäðèí, ôåíîòåðîë, ñàëüáóòàìîë), êîòîðûå àêòèâèðóþò ñîïðÿæåííûå ñ àäåíèëàòöèêëàçîé áåòà 2 -àäðåíîðåöåïòîðû (âíåñèíàïòè÷åñêèå) â ìåìáðàíàõ òó÷íûõ êëåòîê è áàçîôèëîâ. Àíàëîãè÷íîå äåéñòâèå îêàçûâàåò ýóôèëëèí, ñïîñîáíûé èíãèáèðîâàòü ôîñôîäèýñòåðàçû è ïðåïÿòñòâîâàòü ãèäðîëèçó öÀÌÔ. Ïðåïÿòñòâóÿ äåãðàíóëÿöèè è âûñâîáîæäåíèþ ìåäèàòîðîâ íåìåäëåííîé àëëåðãèè, íàçâàííûå âåùåñòâà ïîäàâëÿþò ïàòîõèìè÷åñêóþ ñòàäèþ ÀÐÍÒ, ÷òî ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü èõ â ëå÷åíèè àëëåðãè÷åñêîãî ðèíèòà, ñåííîé ëèõîðàäêè, ñûâîðîòî÷íîé áîëåçíè. Âëèÿíèå ýóôèëëèíà è β-àäðåíîìèìåòèêîâ íà ïðîöåññû âûñâîáîæäåíèÿ ÁÀ ïðè íåìåäëåííîé àëëåðãèè èìååò (íàðÿäó ñ áðîíõîðàñøèðÿþùèì äåéñòâèåì) ñóùåñòâåííîå çíà÷åíèå â òåðàïåâòè÷åñêîì ýôôåêòå ýòèõ ñðåäñòâ ïðè áðîíõèàëüíîé àñòìå. Àäðåíàëèí êàê àíòèëèáåðàòîð (è âàçîïðåññîð) íàõîäèò ïðèìåíåíèå ïðè êîìïëåêñíîé òåðàïèè àíàôèëàêòè÷åñêîãî øîêà. Äåãðàíóëÿöèþ òó÷íûõ êëåòîê ýôôåêòèâíî òîðìîçèò êðîìîëèí-íàòðèé (Intal). Ïîäîáíî ýóôèëëèíó ýòî âåùåñòâî óãíåòàåò àêòèâíîñòü ôîñôîäèýñòåðàçû è ïîâûøàåò êîíöåíòðàöèþ öÀÌÔ â ìàñòîöèòàõ. Äåéñòâèå åãî ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî. Ïîýòîìó äëÿ êóïèðîâàíèÿ ÀÐÍÒ îí íå ïðèãîäåí, íî äëèòåëüíîå ïðèìåíåíèå èíòàëà îáëåã÷àåò òå÷åíèå î÷åðåäíûõ ïðèñòóïîâ áðîíõèàëüíîé àñòìû. Ïðè áðîíõèàëüíîé àñòìå è àñòìàòè÷åñêîì áðîíõèòå â êà÷åñòâå èíãèáèòîðà äåãðàíóëÿöèè èñïîëüçóþòñÿ ãëþêîêîðòèêîèäû.  ýòîì ñëó÷àå îíè ïîëåçíû è êàê èììóíîñóïðåññîðû, è êàê àíòèëèáåðàòîðû ìåäèàòîðîâ íåìåäëåííîé àëëåðãèè, è êàê ñðåäñòâà, ïîíèæàþùèå ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðîâ è óìåíüøàþùèå îòåê ñëèçèñòîé îáîëî÷êè áðîíõîâ. Êðîìå ïðåäíèçîëîíà, íàçíà÷àåìîãî âíóòðü, ïðè áðîíõèàëüíîé àñòìå ïðèìåíÿþò áåêëîìåòàçîíà äèïðîïèîíàò â ôîðìå àýðîçîëÿ äëÿ èíãàëÿöèîííîãî ââåäåíèÿ (3-10 ðàç â ñóòêè). Ýôôåêò íàñòóïàåò íà 5-7 äåíü. Äëÿ êóïèðîâàíèÿ ÀÐÍÒ (àëëåðãè÷åñêîãî îòåêà ãîðòàíè, àñòìàòè÷åñêîãî ñòàòóñà, àíàôèëàêòè÷åñêîãî øîêà) èñïîëüçóþò ïðåäíèçîëîí, òîðìîçÿùåå âëèÿíèå êîòîðîãî íà âûñâîáîæäåíèå ãèñòàìèíà è êàïèëëÿðíóþ ïðîíèöàåìîñòü ðàçâèâàåòñÿ ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè ÷åðåç 20-40 ìèíóò. 187 2.2 ÏÐÎÒÈÂÎÃÈÑÒÀÌÈÍÍÛÅ ÀÍÒÈÀËËÅÐÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Àíòèàëëåðãè÷åñêèì äåéñòâèåì îáëàäàþò êîíêóðåíòíûå áëîêàòîðû Í1- ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ. Ýòè âåùåñòâà ïîäàâëÿþò (îñëàáëÿþò) ïàòîôèçèîëîãè÷åñêóþ ñòàäèþ ÀÐÍÒ (òàáë. 20). Ãèñòàìèí îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ìíîãèå êëåòêè ðàçíûõ îðãàíîâ (ìûøå÷íûå êëåòêè áðîíõîâ, êèøå÷íèêà, ñîñóäîâ, ñåðäöà, ìàòêè, ñåêðåòîðíûå êëåòêè æåëóäêà, íåéðîíû ÖÍÑ, ëåéêîöèòû), íî â ïàòîãåíåçå ÀÐÍÒ ðåøàþùåå çíà÷åíèå èìååò åãî ñïîñîáíîñòü àêòèâèðîâàòü Í1-ðåöåïòîðû è âûçûâàòü ñîêðàùåíèå ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê ïîñòêàïèëëÿðíûõ ñôèíêòåðîâ, âåíóë è âåí. Ïîñêîëüêó îòòîê êðîâè èç êàïèëëÿðîâ óõóäøàåòñÿ è ãèäðîñòàòè÷åñêîå äàâëåíèå â íèõ ðåçêî âîçðàñòàåò, óâåëè÷èâàåòñÿ ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðîâ è âûõîä æèäêîé ÷àñòè êðîâè â èíòåðñòèöèàëüíûå ïðîñòðàíñòâà. Èìåííî ýòè ïðîöåññû ëåæàò â îñíîâå îáðàçîâàíèÿ ìåñòíûõ îòåêîâ (òèïà îòåêà Êâèíêå) èëè ïîäýïèäåðìèñíûõ ïóçûðüêîâ, íàïîëíåííûõ ñåðîçíîé æèäêîñòüþ (êðàïèâíèöà), à òàêæå â îñíîâå ãèïîâîëåìèè, îáóñëîâëåííîé ìàññèâíûì (íå ìåñòíûì, íî òîòàëüíûì) âûõîäîì æèäêîé ÷àñòè êðîâè èç êàïèëëÿðîâ â èíòåðñòèöèé. Ãèïîâîëåìèÿ, ñîïðîâîæäàþùàÿñÿ ñíèæåíèåì ÑÀÄ, ñãóùåíèåì êðîâè, íàðóøåíèåì ìèêðîöèðêóëÿöèè è áðîíõîñïàçìîì, êëèíè÷åñêè ïðîÿâëÿåòñÿ àíàôèëàêòè÷åñêèì øîêîì. Ïðîòèâîãèñòàìèííûå ñðåäñòâà - äèìåäðîë, äèïðàçèí, ëîðàòàäèí, ôåíêàðîë, ñóïðàñòèí, òàâåãèë, - êîíêóðåíòíî áëîêèðóÿ Í 1-ãèñòàìèíîâûå ðåöåïòîðû ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê êàïèëëÿðíî-âåíîçíûõ ñôèíêòåðîâ, âåíóë è âåí, à òàêæå áðîíõîâ (ó íåêîòîðûõ æèâîòíûõ), óñòðàíÿþò ýôôåêòû, âûçûâàåìûå ãèñòàìèíîì, êîòîðûé âûñâîáîæäàåòñÿ òó÷íûìè êëåòêàìè è áàçîôèëàìè ïðè ÀÐÍÒ, à ñëåäîâàòåëüíî è âíåøíèå (êëèíè÷åñêèå) ïðîÿâëåíèÿ ýòèõ àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé.  êà÷åñòâå ïðîòèâîàëëåðãè÷åñêèõ ñðåäñòâ àíòèãèñòàìèííûå âåùåñòâà èñïîëüçóþòñÿ ïðè ëå÷åíèè àëëåðãè÷åñêîé êðàïèâíèöû, àëëåðãè÷åñêèõ ðèíèòîâ è êîíúþíêòèâèòîâ, àëëåðãè÷åñêîãî îòåêà ëèöà (îòåê Êâèíêå), ñåííîé ëèõîðàäêè, ñûâîðîòî÷íîé áîëåçíè, àíàôèëàêòè÷åñêîãî øîêà. Äëÿ ëå÷åíèÿ èëè êóïèðîâàíèÿ ïðèñòóïîâ áðîíõèàëüíîé àñòìû ó ëþäåé ýòè ñðåäñòâà íå ïðèìåíÿþòñÿ ââèäó èõ íèçêîé òåðàïåâòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè. Ëå÷åíèå àíàôèëàêòè÷åñêîãî øîêà - óãðîæàþùåé æèçíè ÀÐÍÒ - íàïðàâëåíî íà ðàçíûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå çâåíüÿ (ñòàäèè) ýòîé ðåàêöèè, íî ãëàâíàÿ öåëü ñîñòîèò â óìåíüøåíèè èëè ëèêâèäàöèè ãèïîâîëåìèè. Ýòî äîñòèãàåòñÿ ñòðóéíûì è/èëè êàïåëüíûì ââåäåíèåì ïëàçìîçàìåùàþùèõ æèäêîñòåé òèïà íåîãåìîäåçà (ñì.). Îäíàêî, ëå÷åíèå øîêà ÷àñòî íà÷èíàåòñÿ ñ ââåäåíèÿ àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèäà (0,3 0,5 ìë ï/ê êàæäûå 15 ìèíóò äî ñóììàðíîé äîçû 2 ìë 0,1% àìïóëüíîãî ðàñòâîðà èëè ñòðóéíî â/â 0,3 0,5 ìë â 10 ìë 5% ðàñòâîðà ãëþêîçû), êîòîðûé óìåíüøàåò âûñâîáîæäåíèå ãèñòàìèíà (ñì. 2.1), îáëàäàåò êàðäèîñòèìóëèðóþùèì (ñì. Ãë. 5, 4.3), âàçîïðåññîðíûì (ñì. Ãë. 5, 1.2) äåéñòâèåì è ïîâûøàåò ÑÀÄ, ñíèæàþùååñÿ ïðè àíàôèëàêòè÷åñêîì øîêå èíîãäà äî êðèòè÷åñêè íèçêîãî óðîâíÿ. Âíóòðèâåííûì ââåäåíèåì ïðåäíèçîëîíà (ñòðóéíî, à çàòåì êàïåëüíî â äîçå 60-90 ìë è ïîâòîðíî äî ñóòî÷íîé äîçû 1-2 ìã/êã ìàññû òåëà) äîñòèãàåòñÿ óìåíüøåíèå âûñâîáîæäåíèÿ ìåäèàòîðîâ íåìåäëåííîé àëëåðãèè è ïîíèæåíèå ïðîíèöàåìîñòè êàïèëëÿðîâ (âñëåäñòâèå èíãèáèöèè ãèàëóðî188 íèäàçû), ÷òî ïðåïÿòñòâóåò ðàçâèòèþ ãèïîâîëåìèè. Ââåäåíèå àíòèãèñòàìèííûõ âåùåñòâ, íàïðèìåð äèìåäðîëà (â äîçå 1-2 ìã/êã âåñà â/â èëè â/ì), óñòðàíÿÿ âëèÿíèå ãèñòàìèíà íà ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðîâ, òàêæå óìåíüøàåò ãèïîâîëåìèþ è íåêîòîðûå äðóãèå ïðîÿâëåíèÿ àíàôèëàêòè÷åñêîãî øîêà. Ïîìèìî íàçâàííûõ èìåþòñÿ àíòèàëëåðãè÷åñêèå ñðåäñòâà ñî ñìåøàííûì äåéñòâèåì. Íàïðèìåð, Ketotifenum (Zàditen) îáëàäàåò ñâîéñòâàìè àíòèëèáåðàòîðà ãèñòàìèíà è áëîêàòîðà Í 1-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ. Ôåíêàðîë íå òîëüêî áëîêèðóåò ýòè ðåöåïòîðû, íî ÿâëÿåòñÿ òàêæå àêòèâàòîðîì äèàìèíîêñèäàçû ôåðìåíòà, ðàçðóøàþùåãî ãèñòàìèí. Ïîáî÷íîå äåéñòâèå ïðîòèâîãèñòàìèííûõ ñðåäñòâ ïðîÿâëÿåòñÿ â ïåðâóþ î÷åðåäü èõ óãíåòàþùèì âëèÿíèåì íà ÖÍÑ.  àíòèàëëåðãè÷åñêèõ äîçàõ äèìåäðîë, äèïðàçèí, ñóïðàñòèí îáëàäàþò ñíîòâîðíûì äåéñòâèåì, à êåòîòèôåí è ôåíêàðîë - ñåäàòèâíûì. Âñå îíè óñèëèâàþò äåéñòâèå íàðêîçíûõ, ñíîòâîðíûõ ñðåäñòâ è àëêîãîëÿ. Óãíåòàþùåå âëèÿíèå íà ÖÍÑ îãðàíè÷èâàåò èõ ïðèìåíåíèå â àìáóëàòîðíîé ïðàêòèêå, òðåáóåò îñòîðîæíîñòè ïðè íàçíà÷åíèè ëèöàì, ðàáîòàþùèì íà òðàíñïîðòå è ó äâèæóùèõñÿ ìåõàíèçìîâ. Ëîðàòàäèí áëîêàòîð Í 1-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ 2-ãî ïîêîëåíèÿ. Îòëè÷àåòñÿ îò àíòèãèñòàìèííûõ âåùåñòâ òèïà äèìåäðîëà áîëåå âûñîêîé àêòèâíîñòüþ, îòñóòñòâèåì ñåäàòèâíîãî è ñíîòâîðíîãî äåéñòâèÿ, à òàêæå ìåäëåííîé ýëèìèíàöèåé, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðèìåíÿòü åãî îäèí ðàç â ñóòêè. Íè îäíî èç íàçâàííûõ çäåñü ñðåäñòâ íå áëîêèðóåò Í2-ãèñòàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, íî íåêîòîðûå èç íèõ (äèìåäðîë, äèïðàçèí) ìîãóò íåñêîëüêî óìåíüøàòü æåëóäî÷íóþ ñåêðåöèþ. Ýòî îáóñëîâëåíî èõ àíåñòåçèðóþùåé, ãàíãëèîáëîêèðóþùåé (äèìåäðîë) èëè Ì-õîëèíîáëîêèðóþùåé àêòèâíîñòüþ. Íè àíòèëèáåðàòîðû ãèñòàìèíà, íè êîíêóðåíòíûå åãî àíòàãîíèñòû (ïðîòèâîãèñòàìèííûå ñðåäñòâà) íå âëèÿþò íà ðàçâèòèå è òå÷åíèå ÀÐÇÒ. Èñêëþ÷åíèåì ÿâëÿþòñÿ ãëþêîêîðòèêîèäíûå ãîðìîíû è èõ ñèíòåòè÷åñêèå àíàëîãè, êîòîðûå â ñèëó ïðèñóùåãî èì ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîãî äåéñòâèÿ ñïîñîáíû ïîäàâëÿòü ïàòîôèçèîëîãè÷åñêóþ ñòàäèþ (òàáë. 20) àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé çàìåäëåííîãî òèïà, ïðîÿâëÿþùóþñÿ â ôîðìå êîëëàãåíîçîâ è àóòîàëëåðãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé. Ïîñêîëüêó ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà ïîäàâëÿþò íå òîëüêî âîñïàëåíèå àëëåðãè÷åñêîé ïðèðîäû, íî è äðóãèå ôîðìû àñåïòè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ, íèæå ðàññìîòðåíà ôàðìàêîëîãèÿ ýòèõ ñðåäñòâ êàê îòäåëüíîé ãðóïïû ËÂ. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Adrenalini hydrochloridum â àìï. ïî 1 ìë. 0,1 % ðàñòâîðà (1 ìã) äëÿ èíúåêöèé è âî ôëàêîíàõ ïî 10 ìë 0,1 % ðàñòâîðà äëÿ íàðóæíîãî ïðèìåíåíèÿ. Cromolin-natrium (Intal) âûïóñêàåòñÿ â ñïåöèàëüíûõ êàïñóëàõ, ñîäåðæàùèõ 0,02 (20 ìã) ñ äîáàâëåíèåì 0,1 ìã èçàäðèíà, äëÿ èíãàëÿöèîííîãî ââåäåíèÿ ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíîãî èíãàëÿòîðà (Ñïèíõàëåð). *Dimedrolum (Diphenhydramini hydrochloridum) â òàáë. ïî 0,02 (äëÿ äåòåé) è 0,05, â ñâå÷àõ ïî 0,005 (äëÿ äåòåé) è 0,02, â àìï. è øïðèöàõ-òþáèêàõ ïî 1 ìë 1 % ðàñòâîðà (10 ìã). Diprazinum (Promethazinum, Pipolphen) â òàáë. è äðàæå ïî 0,025 è 0,05; â àìïóëàõ ïî 2 ìë 2,5 % ðàñòâîðà (50 ìã). Loratadinum (Claritinum) â òàáë ïî 0,01. 189 3. ÏÐÎÒÈÂÎÂÎÑÏÀËÈÒÅËÜÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè íàçûâàþò ËÂ, óãíåòàþùèå ïàòîãåíåòè÷åñêèå ìåõàíèçìû àñåïòè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ â ôàçå àëüòåðàöèè, ýêññóäàöèè èëè ïðîëèôåðàöèè. Îíè óìåíüøàþò èíòåíñèâíîñòü è çàäåðæèâàþò ðàçâèòèå àñåïòè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ êàê àëëåðãè÷åñêîé ïðèðîäû, òàê è âûçûâàåìîãî âîçäåéñòâèåì ôèçè÷åñêèõ (îæîã, îòìîðîæåíèå) èëè õèìè÷åñêèõ (êèñëîòû, ùåëî÷è, äð. ðàçäðàæàþùèå âåùåñòâà) ôàêòîðîâ.  ëå÷åíèè âîñïàëåíèÿ, âûçûâàåìîãî âîçáóäèòåëÿìè áàêòåðèàëüíûõ, âèðóñíûõ èëè ïàðàçèòàðíûõ èíôåêöèé, îíè ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ êàê âñïîìîãàòåëüíûå ñðåäñòâà, íî îñíîâîé ëå÷åíèÿ ñåïòè÷åñêîãî (ìèêðîáíîãî) âîñïàëåíèÿ ÿâëÿåòñÿ ýòèîòðîïíàÿ òåðàïèÿ, íàïðàâëåííàÿ íà ïîäàâëåíèå æèçíåäåÿòåëüíîñòè âîçáóäèòåëåé èíôåêöèîííîãî (ïàðàçèòàðíîãî) çàáîëåâàíèÿ (ïðîöåññà). Ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà (ÏÂÑ) ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà ìåñòíî è ðåçîðáòèâíî äåéñòâóþùèå. Ê ïîñëåäíèì îòíîñÿòñÿ 3 ðàçíîâèäíîñòè ÏÂÑ: ñòåðîèäíûå (ÑÏÂÑ), íåñòåðîèäíûå (ÍÏÂÑ) è èíãèáèòîðû ïðîòåîëèçà. 3.1.ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÑÒÅÐÎÈÄÍÛÕ ÏÂÑ Ñòåðîèäíûìè ÏÂÑ ÿâëÿþòñÿ ãëþêîêîðòèêîèäíûå ãîðìîíû (ãèäðîêîðòèçîí, êîðòèçîí) è èõ ñèíòåòè÷åñêèå àíàëîãè (ïðåäíèçîëîí, äåêñàìåòàçîí). Îíè îêàçûâàþò âûðàæåííîå óãíåòàþùåå âëèÿíèå íà âñå ôàçû âîñïàëåíèÿ. Èíãèáèðóÿ ôîñôîëèïàçó À2 è ïðåïÿòñòâóÿ ãèäðîëèçó ôîñôîëèïèäîâ (ðèñ. 20), ãëþêîêîðòèêîèäû ïîâûøàþò âÿçêîñòü ëèïèäíîãî ìàòðèêñà è óïëîòíÿþò (ñòàáèëèçèðóþò) öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó, ÷òî ïðåïÿòñòâóåò àëüòåðàöèè êëåòîê è âûõîäó ëèçîñîì èç íèõ. Ñòàáèëèçèðóÿ ìåìáðàíû ëèçîñîì, îíè çàòðóäíÿþò âûõîä â îêðóæàþùóþ òêàíü ëèçîñîìàëüíûõ ãèäðîëàç, ÷òî òîæå óìåíüøàåò ïîâðåæäåíèå êëåòîê â î÷àãå âîñïàëåíèÿ. Ôàçó ýêññóäàöèè ãëþêîêîðòèêîèäû òîðìîçÿò, óìåíüøàÿ ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðíûõ ñòåíîê. Ñ îäíîé ñòîðîíû, ýòî îáóñëîâëåíî èíãèáèöèåé ôåðìåíòà ãèàëóðîíèäàçû, ñ äðóãîé,- òîðìîæåíèåì îáðàçîâàíèÿ ãóìîðàëüíûõ ôàêòîðîâ, óâåëè÷èâàþùèõ ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðîâ: áðàäèêèíèíà, ÏÃÅ2, ëåéêîòðèåíîâ. Óìåíüøåíèå îáðàçîâàíèÿ è ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ÏÃÅ2 è ëåéêîòðèåíîâ â î÷àãå âîñïàëåíèÿ îáóñëîâëåíî èíãèáèöèåé ãëþêîêîðòèêîèäàìè ôîñôîëèïàçû À2 (ðèñ. 20). Ãëþêîêîðòèêîèäû èíãèáèðóþò òàêæå êàëëèêðåèí - ôåðìåíò, îáåñïå÷èâàþùèé îáðàçîâàíèå áðàäèêèíèíà èç áðàäèêèíèíîãåíà. Ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè áðàäèêèíèíà è ÏÃÅ2 óìåíüøàåò ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðîâ è ýêññóäàöèþ, à ïîíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ëåéêîòðèåíîâ (îñîáåííî Â4) óìåíüøàåò êðîìå òîãî õåìîòàêñèñ ëåéêîöèòîâ è ìàêðîôàãîâ â î÷àã âîñïàëåíèÿ. Òàêèì îáðàçîì, ãëþêîêîðòèêîèäíûå ñðåäñòâà óìåíüøàþò êàê ïëàçìàòè÷åñêóþ, òàê è êëåòî÷íóþ èíôèëüòðàöèþ î÷àãà âîñïàëåíèÿ. Òîðìîçÿ ñèíòåç áåëêîâ è óñêîðÿÿ èõ êàòàáîëèçì, ãëþêîêîðòèêîèäû óãíåòàþò äåëåíèå è ðàçâèòèå ôèáðîáëàñòîâ, îáðàçóþùèõ ãðàíóëÿöèîííóþ òêàíü, ò.å. ïîäàâëÿþò ïðîëèôåðàòèâíóþ ôàçó âîñïàëåíèÿ. Êàê ñðåäñòâà, îáëàäàþùèå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûìè è èììóíîäåïðåññèâíûìè ñâîéñòâàìè, ñòåðîèäíûå ÏÂÑ èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé, îñíîâîé êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ ãèïåðåðãè÷åñêîå âîñïàëåíèå: ðåâìàòèçìà, ñèñòåìíîé êðàñíîé âîë÷àíêè, ñêëåðîäåðìèè, óçåëêîâîãî ïåðèàðòåðèèòà, ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà, àóòîàëëåðãè÷åñêîãî ãëîìåðóëîíåôðèòà, íåñïåöèôè÷åñêîãî ÿçâåííîãî êîëèòà. Ëå÷åíèå 190 ïðîâîäèòñÿ êóðñàìè îò 2-3 íåäåëü äî 2-3ìåñÿöåâ,ïîñëå ÷åãî íàçíà÷àþò ïîääåðæèâàþùèå äîçû ãëþêîêîðòèêîèäîâ. Ïðè ýòîì ÑÏÂÑ ìîãóò âûçûâàòü ìíîãî÷èñëåííûå íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû. Íåðåäêî íàáëþäàåòñÿ ñòåðîèäíûé äèàáåò, îáóñëîâëåííûé ïðåâðàùåíèåì àìèíîêèñëîò â êåòîêèñëîòû è óñèëåíèåì îáðàçîâàíèÿ ãëþêîçû (íåîãëèêîãåíåçà). Ââèäó èíãèáèöèè ñèñòåìû ôèáðèíîëèçà ïîâûøàåòñÿ ñâåðòûâàåìîñòü êðîâè è âåðîÿòíîñòü òðîìáîîáðàçîâàíèÿ. Îáëàäàÿ ìèíåðàëîêîðòèêîèäíîé àêòèâíîñòüþ, êîðòèçîí, ãèäðîêîðòèçîí è ïðåäíèçîëîí âûçûâàþò çàäåðæêó èîíîâ Na â îðãàíèçìå è ãèïîêàëèåìèþ. Ýòî ïîâûøàåò âåðîÿòíîñòü âîçíèêíîâåíèÿ ñïàçìîâ ñîñóäîâ (íàïð., ñòåíîêàðäèè) è ñåðäå÷íûõ àðèòìèé. Óâåëè÷åíèå ýêñêðåöèè èîíîâ Ñà âåäåò ê ðàçâèòèþ îñòåîïîðîçà è äåôîðìàöèè êîñòåé ñêåëåòà (îñîáåííî ó äåòåé). Íàðóøàÿ îáðàçîâàíèå ïðîñòàãëàíäèíîâ è ñèíòåç áåëêà â áûñòðî îáíîâëÿþùèõñÿ ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ, ÑÏÂÑ íåðåäêî âûçûâàþò ÿçâåííûå ïîðàæåíèÿ ñëèçèñòîé îáîëî÷êè æåëóäêà èëè îáîñòðÿþò òå÷åíèå èìåþùåéñÿ ÿçâåííîé áîëåçíè. Ñåðüåçíûì îñëîæíåíèåì ãëþêîêîðòèêîèäíîé òåðàïèè ìîæåò áûòü îáîñòðåíèå è ãåíåðàëèçàöèÿ ìåñòíîé èíôåêöèè (ðåçóëüòàò çàìåäëåííîãî ðàçâèòèÿ çàùèòíîãî ãðàíóëÿöèîííîãî âàëà âîêðóã î÷àãà ìåñòíîé èíôåêöèè) è ñèíäðîì îòìåíû, ïðîòåêàþùèé â ôîðìå îñòðîé íàäïî÷å÷íèêîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Îïàñíîñòü ìíîãèõ èç ýòèõ îñëîæíåíèé îãðàíè÷èâàåò ïðèìåíåíèå ÑÏÂÑ ñòðîãî îáîñíîâàííûìè ïîêàçàíèÿìè. 3.2.ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÍÅÑÒÅÐÎÈÄÍÛÕ ÏÂÑ Íåñòåðîèäíûå ÏÂÑ - ìíîãî÷èñëåííàÿ ãðóïïà ËÂ, îáëàäàþùèõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûì, îáåçáîëèâàþùèì è æàðîïîíèæàþùèì äåéñòâèåì. Ê íèì îòíîñÿòñÿ ïðîèçâîäíûå îðòî-îêñèáåíçîéíîé èëè ñàëèöèëîâîé êèñëîòû (Ac. acetylsalicylicum, Natrii salicylas), îðòî-àìèíîáåíçîéíîé èëè àíòðàíèëîâîé êèñëîòû (Ac. mephenamicum), ïèðàçîëîíà (Butadionum), ïðîèçâîäíûå èíäîëóêñóñíîé (Indometacinum, s. Metindol), ôåíèëóêñóñíîé (Diclofenañ-natrium, s. Voltaren), ôåíèëïðîïèîíîâîé (Ibuprofenum) êèñëîò è îêñèêàìû (Piroxicam, Meloxicam). Ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå äåéñòâèå ÍÏÂÑ îáóñëîâëåíî ãëàâíûì îáðàçîì ïîäàâëåíèåì ôàçû ýêññóäàöèè, îò÷àñòè óãíåòåíèåì àëüòåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ.  ýêñïåðèìåíòå ïîêàçàíî èõ óãíåòàþùåå âëèÿíèå íà ïðîëèôåðàöèþ, íî â êëèíèêå ýòîò ýôôåêò ñëàáî âûðàæåí. ÍÏÂÑ óìåíüøàþò ýêññóäàöèþ, ñíèæàÿ ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðîâ. Ýòîò ýôôåêò ðåçóëüòàò èíãèáèöèè íåñòåðîèäíûìè ÏÂÑ öèêëîîêñèãåíàçû (ðèñ. 20) è óìåíüøåíèÿ ñèíòåçà ïðîñòàãëàíäèíîâ, îñîáåííî ÏÃÅ 2 , êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ íå òîëüêî ñèëüíûì ñòèìóëÿòîðîì êàïèëëÿðíîé ïðîíèöàåìîñòè, íî è óñèëèâàåò âëèÿíèå áðàäèêèíèíà è ãèñòàìèíà íà ïðîíèöàåìîñòü êàïèëëÿðîâ. Óìåíüøàÿ ïëàçìàòè÷åñêóþ èíôèëüòðàöèþ, ÍÏÂÑ ëèøü ñëàáî óãíåòàþò êëåòî÷íóþ èíôèëüòðàöèþ î÷àãà âîñïàëåíèÿ, ò.ê. ñëàáî èíãèáèðóþò ëèïîîêñèãåíàçó è îáðàçîâàíèå ëåéêîòðèåíîâ. Ñ óìåíüøåíèåì îáðàçîâàíèÿ ÏÃÅ 2 ñâÿçàíî âëèÿíèå ÍÏÂÑ íà íåêîòîðûå äðóãèå ïðîÿâëåíèÿ âîñïàëåíèÿ: áîëü, ãèïåðåìèþ. ÍÏÂÑ íå ñòàáèëèçèðóþò ìåìáðàíû êëåòîê è ëèçîñîì, íî â òîé èëè èíîé ñòåïåíè èíãèáèðóþò ëèçîñîìàëüíûå ôåðìåíòû, ñ ÷åì ñâÿçûâàþò èõ óãíåòàþùåå âëèÿíèå íà ôàçó àëüòåðàöèè. 191 192 ÔÎÑÔÎËÈÏÈÄÛ ê ôîñôîëèïàçà À2 ÀÐÀÕÈÄÎÍÎÂÀß ÊÈÑËÎÒÀ í 5-ëèïîîêñèãåíàçà í í î 5-ÎÊÑÈÝÉÊÎÇÎÒÅÒÐÀÅÍÎÂÀß ÊÈÑËÎÒÀ î öèêëîîêñèãåíàçû (ÖÎÃ-1, ÖÎÃ-2) î ÏÐÎÑÒÀÃËÀÍÄÈÍ G2 ê ËÅÉÊÎÒÐÈÅÍ À4 í LTC4 ê ê LTB4 ê ÏÐÎÑÒÀÃËÀÍÄÈÍ H2 í ñèíòåòàçû í í î ÏÐÎÑÒÀÖÈÊËÈÍ ÒÐÎÌÁÎÊÑÀÍ PGI 2 TXA2 î î èçîìåðàçû í î î PGD2 PGE2 PGF2 LTD4 ê LTE4 Ðèñ.20. Ñõåìà ïðåâðàùåíèé àðàõèäîíîâîé êèñëîòû Ââèäó ïðåèìóùåñòâåííî àíòèýêññóäàòèâíîãî ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîãî ýôôåêòà ÍÏÂÑ èñïîëüçóþòñÿ ïðè òåõ ôîðìàõ àñåïòè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ, ãäå âûðàæåíà ýêññóäàöèÿ. Èõ ïðèìåíÿþò äëÿ ëå÷åíèÿ ïîäàãðû, ýêññóäàòèâíîãî ïëåâðèòà, ýêññóäàòèâíîãî ãàéìîðèòà. Îíè íàõîäÿò ïðèìåíåíèå â ëå÷åíèè ðåâìàòèçìà, ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà. Õîòÿ ýôôåêòèâíîñòü ÍÏÂÑ ïðè ýòèõ çàáîëåâàíèÿõ ìåíüøå, ÷åì ãëþêîêîðòèêîèäîâ, âåðîÿòíîñòü è òÿæåñòü îñëîæíåíèé ïðè ëå÷åíèè ÍÏÂÑ òàêæå ñóùåñòâåííî ìåíüøå. Âûçûâàåìûå ÍÏÂÑ ïîáî÷íûå ýôôåêòû ìîæíî ðàçäåëèòü íà 2 ãðóïïû - ïðèñóùèå âñåì ÍÏÂÑ è õàðàêòåðíûå äëÿ îòäåëüíûõ ãðóïï. Îáùåãðóïïîâûå îñëîæíåíèÿ ñâÿçàíû ñ òèïîì è ôóíêöèÿìè óãíåòàåìûõ ÖÎÃ.  ðàçâèòèè âîñïàëåíèÿ âåäóùàÿ ðîëü ïðèíàäëåæèò èíäóöèáåëüíîé öèêëîîêñèãåíàçå (ÖÎÃ-2), àêòèâíîñòü êîòîðîé ïîâûøàåòñÿ â 20 è áîëåå ðàç, â îòëè÷èå îò êîíñòèòóòèâíîé ôîðìû öèêëîîêñèãåíàçû (ÖÎÃ-1), îáåñïå÷èâàþùåé ôèçèîëîãè÷åñêóþ ðåãóëÿöèþ ôóíêöèé è àêòèâíîñòü êîòîðîé âîçðàñòàåò âñåãî â 2-3 ðàçà. Áîëüøèíñòâî ÍÏÂÑ ñèëüíåå óãíåòàþò àêòèâíîñòü ÖÎÃ-1: ïèðîêñèêàì â 250, àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà â 160, èíäîìåòàöèí â 60, à èáóïðîôåí â 15 ðàç áîëåå àêòèâíû â îòíîøåíèè ÖÎÃ-1. Ïåðâàÿ ãðóïïà ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ îáóñëîâëåíà óãíåòåíèåì àêòèâíîñòè ÖÎÃ-1. Ïîñêîëüêó ýòà èçîôîðìà öèêëîîêñèãåíàçû íàõîäèòñÿ, ãëàâíûì îáðàçîì, â òðîìáîöèòàõ è ýíäîòåëèè ñîñóäîâ (îáåñïå÷èâàåò ñèíòåç òðîìáîêñàíà À 2 è ïðîñòàöèêëèíà ñîîòâåòñòâåííî), â ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ âîñõîäÿùåé ÷àñòè è êîðòèêàëüíûõ ó÷àñòêàõ ïåòëè Ãåíëå (ðåãóëèðóåò ïî÷å÷íûé êðîâîòîê è ðåàáñîðáöèþ Nà + è âîäû) è â ýïèòåëèàëüíûõ êëåòêàõ ñëèçèñòîé æåëóäêà (îáåñïå÷èâàåò ñîõðàíåíèå öåëîñòíîñòè ñëèçèñòîé æåëóäêà), îáùèìè äëÿ âñåõ ãðóïï ÍÏÂÑ áóäóò òàêèå ïîáî÷íûå ýôôåêòû êàê èçúÿçâëåíèå ñëèçèñòîé æåëóäêà (óëüöåðîãåííîñòü â íàèáîëüøåé ñòåïåíè âûðàæåíà ó àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû, áóòàäèîíà, èíäîìåòàöèíà.), äèñïåïñè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà â âèäå ïîòåðè àïïåòèòà, òîøíîòû, èíîãäà ðâîòû, òÿæåñòè èëè áîëåé â ýïèãàñòðàëüíîé îáëàñòè, óõóäøåíèå ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, çàäåðæêà Na + è âîäû â îðãàíèçìå.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ñóùåñòâóþò áîëåå áåçîïàñíûå ÍÏÂÑ, ÿâëÿþùèåñÿ âûñîêîñåëåêòèâíûìè èíãèáèòîðàìè ÖÎÃ-2, íàïðèìåð, Meloxicam èëè Movalis. Âûðàæåííîñòü è ÷àñòîòà îñëîæíåíèé, ñâÿçàííûõ ñ èíãèáèöèåé ÖÎÃ-1, ó íèõ çíà÷èòåëüíî ìåíüøå, ÷åì ó äðóãèõ ÍÏÂÑ. Ê õàðàêòåðíûì ëèøü äëÿ îòäåëüíûõ ãðóïï îñëîæíåíèÿì îòíîñÿòñÿ óãíåòåíèå êðîâåòâîðåíèÿ, ëåéêîïåíèÿ è àãðàíóëîöèòîç (áóòàäèîí, èíäîìåòàöèí), íàðóøåíèÿ ôóíêöèé ÖÍÑ (èíäîìåòàöèí). Àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà óãíåòàåò àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ. Âñå ÍÏÂÑ õîðîøî âñàñûâàþòñÿ â ÆÊÒ. Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè äîñòèãàþòñÿ ÷åðåç 1,5-4 ÷àñà. Áîëåå 50% ñàëèöèëàòîâ è 90-99% áóòàäèîíà, èíäîìåòàöèíà è äèêëîôåíàêà ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû êðîâè. Áîëüøèíñòâî ÍÏÂÑ âûäåëÿþòñÿ ìåäëåííî (1-2 ñóòîê) ïðåèìóùåñòâåííî â âèäå ìåòàáîëèòîâ è îò÷àñòè (äî20%) â íåèçìåíåííîì âèäå. Ìåäëåííàÿ ýëèìèíàöèÿ ïèðîêñèêàìà (Ò1/2=45 ÷àñ) è âûñîêàÿ àêòèâíîñòü ïîçâîëÿþò íàçíà÷àòü åãî 1 ðàç â ñóòêè (îáû÷íî â äîçå 0,02). Ñóòî÷íûå äîçû äðóãèõ ïðåïàðàòîâ íàçíà÷àþòñÿ â 3-4 ïðèåìà. 193 3.3.ÈÍÃÈÁÈÒÎÐÛ ÏÐÎÒÅÎËÈÇÀ ÊÀÊ ÏÂÑ Â êà÷åñòâå ÏÂÑ, äåéñòâèå êîòîðûõ îñíîâàíî íà èíãèáèöèè ïðîòåîëèòè÷åñêèõ ôåðìåíòîâ, èñïîëüçóåòñÿ Trasylol (Aprotininum, Contrykal) - ëèîôèëèçèðîâàííûé ïðåïàðàò èç îêîëîóøíûõ æåëåç, Pantripinum è Gordox - àíàëîãè÷íûå ïðåïàðàòû èç ïîäæåëóäî÷íûõ æåëåç óáîéíîãî ñêîòà. Ñîäåðæàò ïîëèïåïòèäû, ñïîñîáíûå èíãèáèðîâàòü òðèïñèí, õèìîòðèïñèí, êàëëèêðåèí, ôèáðèíîëèçèí è äð. ïðîòåàçû. Ïîíèæàÿ àêòèâíîñòü ëèçîñîìàëüíûõ ïðîòåîëèòè÷åñêèõ ôåðìåíòîâ, ýòè ïðåïàðàòû óìåíüøàþò àëüòåðàöèþ êëåòîê â î÷àãå âîñïàëåíèÿ. Óãíåòàþùåå âëèÿíèå èíãèáèòîðîâ ïðîòåàç íà àëüòåðàòèâíóþ ôàçó âîñïàëåíèÿ íàãëÿäíî ïðîÿâëÿåòñÿ ïðè îñòðîì ïàíêðåàòèòå. Åñëè â ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ îáðàçîâàíèå àêòèâíîãî òðèïñèíà è õèìîòðèïñèíà èç ïðîôåðìåíòîâ ïðîèñõîäèò â êèøå÷íèêå, òî ïðè âîñïàëåíèè - â ïðîòîêàõ ñàìîé ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ ñàìîïåðåâàðèâàíèåì òêàíè æåëåçû è áûñòðûì ïðîãðåññèðîâàíèåì âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà. Èíãèáèðóÿ òðèïñèí è õèìîòðèïñèí, òðàñèëîë è àíàëîãè÷íûå åìó ïðåïàðàòû óìåíüøàþò èíòåíñèâíîñòü àëüòåðàòèâíîé ôàçû âîñïàëåíèÿ.  èõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîì ýôôåêòå èìååò çíà÷åíèå òàêæå èíãèáèöèÿ êàëëèêðåèíà, ñîïðîâîæäàþùàÿñÿ ïîíèæåíèåì îáðàçîâàíèÿ áðàäèêèíèíà è êàïèëëÿðíîé ïðîíèöàåìîñòè. Èíãèáèòîðû ïðîòåàç ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ îñòðîãî è ïðè îáîñòðåíèÿõ õðîíè÷åñêîãî ïàíêðåàòèòà, ââîäÿòñÿ âíóòðèâåííî. Ìîãóò ïîâûøàòü ñâåðòûâàåìîñòü êðîâè è âûçûâàòü àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè. 3.4.ÌÅÑÒÍÎ ÄÅÉÑÒÂÓÞÙÈÅ ÏÂÑ Ìåñòíûì ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûì äåéñòâèåì îáëàäàþò âÿæóùèå, îáâîëàêèâàþùèå, ìÿã÷èòåëüíûå ñðåäñòâà è íåêîòîðûå ôåðìåíòíûå ïðåïàðàòû. Èõ ïðèìåíÿþò ïðè ëå÷åíèè âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññîâ ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê è êîæè (ñì. ãë.2, ðàçäåë 3). Ïðè âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññàõ â ïîëîñòè ðòà, çåâà, ãîðòàíè èñïîëüçóåòñÿ òàíèí, àëþìî-êàëèåâûå êâàñöû (Alumen) â âèäå 1-2% ðàñòâîðîâ (äëÿ ïîëîñêàíèé), îòâàð êîðû äóáà (Cortex Quercus) èëè íàñòîé ëèñòüåâ øàëôåÿ (Folia Salviae). Ïðè âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññàõ ñëèçèñòûõ ÆÊÒ ïðèìåíÿþò òàíàëüáèí (ïðîäóêò âçàèìîäåéñòâèÿ êàçåèíà è ãàëëîäóáèëüíîé êèñëîòû (òàíèíà), èëè âèñìóòà íèòðàò îñíîâíîé (Bismuthi subnitras) âíóòðü â ôîðìå òàáëåòîê. Ïðè âîñïàëèòåëüíûõ ïîðàæåíèÿõ êîæè èñïîëüçóþòñÿ äðóãèå ïðåïàðàòû âèñìóòà - Dermatolum è Xeroformium. Êñåðîôîðì âìåñòå ñ äåãòåì (ïî 3,0) è êàñòîðîâûì ìàñëîì (100,0) âõîäèò â ñîñòàâ áàëüçàìè÷åñêîãî ëèíèìåíòà À.Â. Âèøíåâñêîãî.  êà÷åñòâå îáâîëàêèâàþùåãî ñðåäñòâà îáû÷íî èñïîëüçóþò ñëèçü êðàõìàëà. Ïîêðûâàÿ ñëèçèñòûå îáîëî÷êè, ñëèçü ïðåïÿòñòâóåò ðàçäðàæåíèþ îêîí÷àíèé ÷óâñòâèòåëüíûõ íåðâîâ. Èç ÷èñëà ôåðìåíòíûõ ïðåïàðàòîâ ïðè ëå÷åíèè âîñïàëåíèÿ èñïîëüçóþòñÿ òðèïñèí (Trypsinum crystallisatum), õèìîòðèïñèí (Chymotrypsinum crystallisatum), ðèáîíóêëåàçà. Èõ ïðèìåíÿþò ìåñòíî ïðè îæîãàõ, ïðîëåæíÿõ, ðàíàõ, ãàéìîðèòå è äð. ãíîéíî-íåêðîòè÷åñêèõ ïðîöåññàõ äëÿ î÷èùåíèÿ âîñïàëåííîé ïîâåðõíîñòè îò íåêðîòè÷åñêèõ òêàíåé, ôèáðèíîçíûõ ïëåíîê, ñãóñòêîâ êðîâè è ò. ä. Ïðè âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññàõ ñëèçèñòûõ òðàõåè, áðîíõîâ ðàñòâîðû ýòèõ ïðåïàðàòîâ ââîäÿò èíãàëÿöèîííî. Äåéñòâèå ïðîòåîëèòè÷åñêèõ ôåðìåíòîâ îñíîâàíî íà ñïîñîáíîñòè ðàçðûâàòü ïåïòèäíûå ñâÿçè â áåëêàõ è ïîëèïåïòèäàõ. Ðèáîíóêëåàçà äåïîëèìåðè- 194 çóåò ÐÍÊ, ðàçæèæàåò ãíîé, ãíîéíóþ ìîêðîòó. Ïðè íåêîòîðûõ âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèÿõ (ãàéìîðèò, îòèò, èðèò, èðèäîöèêëèò) òðèïñèí êðèñòàëëè÷åñêèé ââîäèòñÿ âíóòðèìûøå÷íî, ïðè ýêññóäàòèâíîì ïëåâðèòå - â ïëåâðàëüíóþ ïîëîñòü. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû Indometacinum (Metindol) â òàáë. è êàïñóëàõ ïî 0,025 (25 ìã) è â ñâå÷àõ ïî 0,05. *Diclofenañ-natrium (Voltaren, Ortophenum) â òàáë. ïî 0,025 (25 ìã), ñóòî÷íàÿ äîçà - 75-150 ìã. Piroxicam â òàáë. ïî 0,01 (10 ìã). Meloxicamum (Movalis) â òàáë. ïî 0,0075 (7,5 ìã). Trasylolum (Aprotininum, Contrykal) âî ôëàêîíàõ ïî 10, 30 è 50 òûñ. ÅÄ â âèäå ëèîôèëèçèðîâàííîãî ïîðîøêà, êîòîðûé ïåðåä óïîòðåáëåíèåì ðàñòâîðÿåòñÿ â èçîòîíè÷åñêîì ðàñòâîðå íàòðèÿ õëîðèäà. *Alumen (êàëèÿ-àëþìèíèÿ ñóëüôàò) ïðèìåíÿþò â âèäå 1-2 % ðàñòâîðîâ äëÿ ïîëîñêàíèé, ïðîìûâàíèé, ïðèìî÷åê. *Dermatolum (îñíîâíàÿ âèñìóòîâàÿ ñîëü ãàëëîâîé êèñëîòû) ïðèìåíÿþò â ôîðìå ìàçè (10 %), ïàñò, ïðèñûïîê. 4. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÈÑÏÎËÜÇÓÅÌÛÅ ÄËß ËÅ×ÅÍÈß ÈØÅÌÈ×ÅÑÊÈÕ È ÐÅÏÅÐÔÓÇÈÎÍÍÛÕ ÏÎÂÐÅÆÄÅÍÈÉ ÎÐÃÀÍΠÏîìèìî àñåïòè÷åñêîãî âîñïàëåíèÿ è àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé çàìåäëåííîãî òèïà îäíîé èç ðàñïðîñòðàíåííûõ ïðè÷èí ïîâðåæäåíèÿ îðãàíîâ è òêàíåé ÿâëÿåòñÿ èøåìèÿ.  ïîäàâëÿþùåì áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ èøåìèÿ îáóñëîâëåíà òðîìáîçîì àðòåðèé è àðòåðèîë, êîòîðûé î÷åíü ÷àñòî ñâÿçàí ñ àòåðîñêëåðîòè÷åñêèìè ïîðàæåíèÿìè ñîñóäîâ. Èøåìè÷åñêèé íåêðîç (èíôàðêò) âîçíèêàåò ïðåèìóùåñòâåííî â òåõ îðãàíàõ, êëåòêè êîòîðûõ â êà÷åñòâå îñíîâíîãî èñòî÷íèêà ýíåðãèè èñïîëüçóþò ïðîöåññû àýðîáíîãî îêèñëåíèÿ ñóáñòðàòîâ - ãîëîâíîé ìîçã è ìèîêàðä.  ýòèõ îðãàíàõ ïðîèñõîäèò ïðåèìóùåñòâåííîå îêèñëåíèå ìåòàáîëèòîâ ãëþêîçû (ìîçã) è æèðíûõ êèñëîò (ìèîêàðä). Íàðóøåíèå êðîâîîáðàùåíèÿ â ìîçãå è ìèîêàðäå ïðèâîäèò ê áûñòðîìó óãíåòåíèþ ïðîöåññîâ îêèñëèòåëüíîãî ôîñôîðèëèðîâàíèÿ âñëåäñòâèå äåôèöèòà êèñëîðîäà è ñóùåñòâåííîìó ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè ìàêðîýðãè÷åñêèõ ôîñôàòîâ: ÀÒÔ è êðåàòèíôîñôàòà. Ýòî ïðèâîäèò ê óãíåòåíèþ àêòèâíîñòè ìåìáðàííûõ ÀÒÔàç, â ïåðâóþ î÷åðåäü Nà +, Ê+-ÀÒÔàçû öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàí, è íàêîïëåíèþ Nà + â öèòîïëàçìå êëåòîê è ïîòåðå Ê+, â ðåçóëüòàòå ÷åãî âîçíèêàåò ñòîéêàÿ äåïîëÿðèçàöèÿ êëåòîê.  óñëîâèÿõ äåïîëÿðèçàöèè íåéðîíîâ è ìèîêàðäèîöèòîâ â èõ ìåìáðàíàõ àêòèâèðóþòñÿ ïîòåíöèàëîçàâèñèìûå Ñà-êàíàëû è â êëåòêè èç âíåêëåòî÷íîé æèäêîñòè íà÷èíàþò ïîñòóïàòü Ñà2+, êîòîðûå äåéñòâóþò íà Ñà 2+-ðåöåïòîðû ìåìáðàí ýíäî- (íåéðîíû) è ñàðêîïëàçìàòè÷åñêîãî (ìèîêàðäèîöèòû) ðåòèêóëóìà, âûçûâàÿ ìàññèâíîå âûñâîáîæäåíèå Ñà2+. Êðîìå òîãî, â óñëîâèÿõ äåôèöèòà ìàêðîýðãè÷åêèõ ôîñôàòîâ ïðîèñõîäèò óãíåòåíèå àêòèâíîñòè Ñà2+-ÀÒÔàç ìåìáðàí ðåòèêóëóìà è ìèòîõîíäðèé, à òàêæå öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû è â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè îñëàáëÿþòñÿ ïðîöåññû âíóòðèêëå195 òî÷íîãî ñâÿçûâàíèÿ è âûâåäåíèÿ âî âíåêëåòî÷íóþ æèäêîñòü Ñà2+. Íàêîíåö, ïðîèñõîäèò ðåâåðñèÿ ôóíêöèè Na+/Ñà2+-îáìåííèêà öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû, êîòîðûé â ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ îáåñïå÷èâàåò âûâåäåíèå Ñà2+ èç êëåòêè. Íî ïîñêîëüêó ïàäàåò ãðàäèåíò Nà+ âñëåäñòâèå íàêîïëåíèÿ Nà+ â öèòîïëàçìå êëåòîê, Na+/Ñà2+-îáìåííèê íà÷èíàåò âûâîäèòü èç êëåòîê Nà+, à â êëåòêè ïîñòóïàþò Ñà2+. Âñå ýòè ïðîöåññû ïðèâîäÿò ê çíà÷èòåëüíîìó óâåëè÷åíèþ êîíöåíòðàöèè Ñà2+ â öèòîïëàçìå íåðâíûõ êëåòîê è ìèîêàðäèîöèòîâ.  ìîçãå ñóùåñòâóåò åùå îäèí äîïîëíèòåëüíûé ìåõàíèçì, ïðèâîäÿùèé ê ïîâûøåíèþ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà2+.  óñëîâèÿõ ãèïîêñèè ïðîèñõîäèò äåïîëÿðèçàöèÿ àêñîííûõ òåðìèíàëåé ãëóòàìàòåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ è ìàññèâíîå âûñâîáîæäåíèå ãëóòàìàòà âî âíåêëåòî÷íóþ æèäêîñòü ñèíàïòè÷åñêèõ ùåëåé. Ãëóòàìàò àêòèâèðóåò ïîñòñèíàïòè÷åñêèå èîíîôîðíûå ãëóòàìàòíûå ðåöåïòîðû - ÍÌÄÀ, ÀÌÏÀ è êàèíàòíûå. Èîííûå êàíàëû ÍÌÄÀ è íåêîòîðûõ ïîäòèïîâ ÀÌÏÀ ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ îáëàäàþò Ñà2+-ïðîâîäèìîñòüþ áîëåå âûñîêîé, ÷åì ïîòåíöèàëîçàâèñèìûå Ñà2+-êàíàëû. Òàêèì îáðàçîì, âåäóùèì ïóñêîâûì ìåõàíèçìîì, âûçûâàþùèì ãèáåëü êëåòîê â óñëîâèÿõ èøåìèè ÿâëÿåòñÿ ïîâûøåíèå âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà2+. Íàèáîëåå ðàííèì ïðîÿâëåíèåì ïîâðåæäåíèÿ êëåòîê ÿâëÿåòñÿ óâåëè÷åíèå èõ îáúåìà (íàáóõàíèå), êîòîðîå ñâÿçàíî ñ íàêîïëåíèåì â öèòîïëàçìå êëåòîê Nà+ è Ñl-.  äàëüíåéøåì ïðîèñõîäèò ðàçðóøåíèå öèòîñêåëåòà íåéðîíîâ è ìèîêàðäèîöèòîâ, àêòèâàöèÿ Ñà2+-çàâèñèìûõ ôåðìåíòîâ ôîñôîëèïàç è ïðîòåàç (ôîñôîëèïàçû À2 è êàëüïàèíîâ), êîòîðûå âûçûâàþò ïîâðåæäåíèÿ ïðàêòè÷åñêè âñåõ êëåòî÷íûõ îðãàíåëë. Âîçîáíîâëåíèå êðîâîîáðàùåíèÿ âûçûâàåò â î÷àãå èøåìèè (èíôàðêò èëè èøåìè÷åñêèé èíñóëüò) îòñðî÷åííûå ïîâðåæäåíèÿ êëåòîê, êîòîðûå íàçûâàþò ðåïåðôóçèîííûìè. Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè êèñëîðîäà â òêàíÿõ ïîñëå èõ èøåìèè ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ âûñîêîðåàêöèîííûõ ñóïåðîêñèäíûõ è ãèäðîïåðîêñèäíûõ ðàäèêàëîâ (Î2- è Í 2Î 2-), êîòîðûå âûçûâàþò ïåðåêèñíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ è äîïîëíèòåëüíîå ïîâðåæäåíèå ìåìáðàí íåéðîíîâ è ìèîêàðäèîöèòîâ.  ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ òàêæå ïðîèñõîäèò îáðàçîâàíèå ýòèõ ðàäèêàëîâ, îäíàêî îíè òîò ÷àñ íåéòðàëèçóþòñÿ åñòåñòâåííûìè àíòèîêñèäàíòàìè - òîêîôåðîëîì, àñêîðáèíîâîé êèñëîòîé, ãëóòàòèîíîì. Ïðè èøåìèè òêàíåé êîíöåíòðàöèÿ â íèõ åñòåñòâåííûõ àíòèîêñèäàíòîâ ñóùåñòâåííî óìåíüøàåòñÿ, ïîýòîìó ðåçêî îñëàáëÿåòñÿ íåéòðàëèçàöèÿ ñóïåðîêñèäíûõ è ãèäðîïåðîêñèäíûõ ðàäèêàëîâ è ïðîèñõîäèò èõ íàêîïëåíèå â òêàíÿõ. Ñ ó÷åòîì îñíîâíûõ ïàòîãåíåòè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ èøåìè÷åñêèõ è ðåïåðôóçèîííûõ ïîâðåæäåíèé ìîçãà è ìèîêàðäà âîçìîæíû ñëåäóþùèå íàïðàâëåíèÿ òåðàïèè ýòèõ çàáîëåâàíèé. 1.Âîññòàíîâëåíèå êðîâîîáðàùåíèÿ â î÷àãàõ èøåìèè. Äëÿ ýòîé öåëè èñïîëüçóþò àíòèêîàãóëÿíòû ïðÿìîãî è íåïðÿìîãî äåéñòâèÿ, à òàêæå ôèáðèíîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà (ñì. ðàçäåë 5) 2.Óìåíüøåíèå îáóñëîâëåííîé äåïîëÿðèçàöèåé ïîâûøåííîé èîííîé ïðîâîäèìîñòè öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàí. Ýòà çàäà÷à ðåøàåòñÿ ïóòåì íàçíà÷åíèÿ áëîêàòîðîâ ïîòåíöèàëîçàâèñèìûõ èîííûõ êàíàëîâ. Áëîêàòîðû ïîòåíöèàëîçàâèñèìûõ Nà+-êàíàëîâ è âåùåñòâà, óñêîðÿþùèå èíàêòèâàöèþ êàíàëîâ è ôèêñèðóþùèå 196 èõ â ýòîì ñîñòîÿíèè óìåíüøàþò ïåðåãðóçêó êëåòîê Nà+, ÷òî ñïîñîáñòâóåò ñîõðàíåíèþ â êëåòêàõ ÀÒÔ è ïðåïÿòñòâóåò ðåâåðñèè ðàáîòû Nà+/Ñà2+-îáìåííèêà. Èç ïðåïàðàòîâ äëÿ ýòîé öåëè ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàí ëèäîêàèíà ãèäðîõëîðèä (ñì. Ãë. 2, ðàçäåë 3) è ìåêñèëåòèí. Áëîêàòîðû ïîòåíöèàëîçàâèñèìûõ Ñà2+-êàíàëîâ óìåíüøàþò ïîñòóïëåíèå 2+ Ñà èç âíåêëåòî÷íîé æèäêîñòè â öèòîïëàçìó ìèîêàðäèîöèòîâ è íåéðîíîâ. Îãðàíè÷åíèå ïîñòóïëåíèÿ Ñà 2+ â öèòîïëàçìó êëåòîê âûçûâàåò óìåíüøåíèå âûñâîáîæäåíèÿ Ñà2+ èç öèñòåðí ñàðêî- è ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà. Ðåçóëüòàòîì áëîêàäû ïîòåíöèàëîçàâèñèìûõ Ñà 2+-êàíàëîâ ÿâëÿåòñÿ ñóùåñòâåííîå óìåíüøåíèå îáóñëîâëåííîãî èøåìèåé ïîâûøåíèÿ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà 2+ è îñëàáëåíèå Ñà2+-çàâèñèìûõ ïðîöåññîâ ïîâðåæäåíèÿ êëåòîê. Áîëåå âûñîêàÿ òåðàïåâòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü âåðàïàìèëà (ñì.) ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè ýòîé ãðóïïû îáóñëîâëåíà òåì, ÷òî â èñïîëüçóåìûõ äîçàõ âåðàïàìèë íàðÿäó ñ êàëüöèåâûìè áëîêèðóåò òàêæå ïîòåíöèàëîçàâèñèìûå Nà +-êàíàëû. Îäíàêî âåðàïàìèë ïëîõî ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòî-ýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð. Ïîýòîìó äëÿ ëå÷åíèÿ èøåìè÷åñêîãî èíñóëüòà èñïîëüçóþò âûñîêîëèïîôèëüíûå áëîêàòîðû ïîòåíöèàëîçàâèñèìûõ Ñà 2+-êàíàëîâ ñïîñîáíûå ïðîíèêàòü ÷åðåç ãåìàòî-ýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð è íàêàïëèâàòüñÿ â ìîçãå. Òàêèìè ñâîéñòâàìè îáëàäàåò ñòðóêòóðíûé àíàëîã íèôåäèïèíà - íèìîäèïèí. 3.Óìåíüøåíèå ïîñòóïëåíèÿ Ñà2+ â íåéðîíû. Ñïåöèôè÷åñêèì äëÿ ëå÷åíèÿ èøåìè÷åñêîãî èíñóëüòà ÿâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå êîíêóðåíòíûõ è íåêîíêóðåíòíûõ áëîêàòîðîâ èîíîôîðíûõ ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ. Èñïîëüçîâàíèå âåùåñòâ ýòîé ãðóïïû îáóñëîâëåíî òåì, ÷òî áëîêàòîðû èîíîôîðíûõ ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ ëèáî ïðåïÿòñòâóþò èõ àêòèâàöèè, ëèáî íàðóøàþò ôóíêöèè âíóòðåííèõ êàòèîííûõ êàíàëîâ ýòèõ ðåöåïòîðîâ. Ýòî ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ ïîñòóïëåíèÿ Ñà2+ â öèòîïëàçìó íåéðîíîâ è îñëàáëåíèþ Ñà2+-èíäóöèðóåìîãî âûñâîáîæäåíèÿ Ñà2+ èç âíóòðèêëåòî÷íûõ õðàíèëèù, ÷òî â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè îñëàáëÿåò èøåìè÷åñêîå ïîâûøåíèå âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà2+ â íåéðîíàõ. Ýòî íîâàÿ ãðóïïà ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ âåùåñòâ, áîëüøàÿ ÷àñòü èç êîòîðûõ ïðîõîäèò êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ. Ðÿä ôèðì âûïóñêàþò ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà òàêîãî òèïà äåéñòâèÿ. Ê èõ ÷èñëó îòíîñÿò áëîêàòîð èîííûõ êàíàëîâ ÍÌÄÀ ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ äåêñòðîìåòîðôàí, êîíêóðåíòíûé áëîêàòîð ÍÌÄÀ ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ ñåëôîòåë. 4.Ïðåäîòâðàùåíèå ñâîáîäíîðàäèêàëüíîãî ïîâðåæäåíèÿ êëåòî÷íûõ ìåìáðàí. Äëÿ óìåíüøåíèÿ ðåïåðôóçèîííûõ ïîâðåæäåíèé êëåòî÷íûõ ìåìáðàí, â îñíîâå êîòîðûõ ëåæàò ïðîöåññû ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ, èñïîëüçóþò ïðåïàðàòû àíòèîêñèäàíòîâ. Îñíîâíûå ñâîéñòâà àíòèîêñèäàíòîâ, ê ÷èñëó êîòîðûõ îòíîñÿò òîêîôåðîë, àñêîðáèíîâóþ êèñëîòó, ìåêñèäîë, ãëóòàòèîí, îïðåäåëÿþòñÿ èõ ñïîñîáíîñòüþ õèìè÷åñêè íåéòðàëèçîâàòü âûñîêîðåàêöèîííûå ñâîáîäíûå ðàäèêàëû è ïðåäîòâðàùàòü ïîâðåæäåíèÿ öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû è ìåìáðàí îðãàíåëë (ñì. ðàçä. 8). 5. Îïòèìèçàöèÿ ýíåðãîîáðàçîâàíèÿ è ïîääåðæàíèå çàïàñîâ ÀÒÔ è êðåàòèíèíôîñôàòà â óñëîâèÿõ èøåìèè ðåïåðôóçèè ìèîêàðäà. Êàðäèîïðîòåêòîðû ýòîãî òèïà óâåëè÷èâàþò ñîäåðæàíèå ÀÒÔ óãíåòàÿ îêèñëåíèå ñâîáîäíûõ æèðíûõ êèñëîò è óñèëèâàÿ èñïîëüçîâàíèå ãëþêîçû â êà÷åñòâå áîëåå ïðîäóêòèâíîãî 197 èñòî÷íèêà ýíåðãèè. Ýòèìè ñâîéñòâàìè îáëàäàåò òðèìåòàçèäèí (Preductal), èíãèáèðóþùèé β-îêèñëåíèå æèðíûõ êèñëîò, è ìèëäðîíàò, óìåíüøàþùèé òðàíñïîðò ýòèõ êèñëîò â ìèòîõîíäðèè â ðåçóëüòàòå èíãèáèöèè ôåðìåíòà ³áóòèðîáåòàèí-ãèäðîêñèëàçû.  ýêñïåðèìåíòå ïðîôèëàêòè÷åñêîå äëèòåëüíîå ââåäåíèå ìèëäðîíàòà ïðåäóïðåæäàåò âûçûâàåìîå èçàäðèíîì íàðóøåíèå ìåòàáîëèçìà ìèîêàðäà è ïîâðåæäåíèå êëåòîê ñåðäöà. 6.Óìåíüøåíèå îòåêà ìîçãà. Äëÿ óìåíüøåíèÿ îòåêà ìîçãà èñïîëüçóþò ñðåäñòâà äåãèäðàòàöèîííîé òåðàïèè - áûñòðîäåéñòâóþùèå ìîùíûå ïåòëåâûå ñàëóðåòèêè - ôóðîñåìèä è îñìîòè÷åñêèå äèóðåòèêè - ìàííèò äëÿ èíúåêöèé (ñì. ãë.6, ðàçä. 6.1 è 6.2). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû Nimodipinum ( Nimotop S) â òàáë. ïî 30 ìã è ôëàêîíàõ ïî 50 ìë ðàñòâîðà, ñîäåðæàùèõ 10 ìã ïðåïàðàòà äëÿ â\â êàïåëüíîãî ââåäåíèÿ èç ðàñ÷åòà 1-2 ìã â ÷àñ. Âíóòðü íàçíà÷àþò ïî 30-60 ìã 4-6 ðàç â äåíü. Mildronatum âûïóñêàåòñÿ â êàïñóëàõ ïî 0,25 è â ôîðìå 10% ðàñòâîðà â àìï. ïî 5 ìë. Âíóòðü íàçíà÷àþò ïî 2-4 êàïñóëû â ñóòêè, â âåíó ââîäÿò àìïóëüíûé ðàñòâîð 1 ðàç â ñóòêè. Êóðñ ëå÷åíèÿ 10 20 äíåé. M e x i d o l u m ñ è í ò å ò è ÷ å ñ ê è é à í ò è î êñ è ä à í ò è à í ò è ã è ï î êñ à í ò. Âûïóñêàåòñÿ â àìï. ïî 2 ìë 5% ðàñòâîðà. Ââîäèòñÿ â/ì èëè â/â ïî 100 200 ìë 1-3 ðàçà â ñóòêè. Ñì. òàêæå : àíòèêîàãóëÿíòû è ôèáðèíîëèòèêè (ðàçäåë 5), àíòèàãðåãàíòû è àíòèîêñèäàíòû (ðàçäåë 8), ïèðàöåòàì è äð. íîîòðîïû (ãë. 4, ðàçä. 2.6) 5. ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÅ ÂÅÙÅÑÒÂÀ, ÈÑÏÎËÜÇÓÅÌÛÅ ÄËß ÊÎÐÐÅÊÖÈÈ ÍÀÐÓØÅÍÈÉ ÑÈÑÒÅÌÛ ÊÐÎÂÈ Â íàñòîÿùåì ðàçäåëå áóäóò ðàññìîòðåíû ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà, âëèÿþùèå íà ñèñòåìó ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, ñòèìóëÿòîðû è èíãèáèòîðû ýðèòðîè ëåéêîïîýçà. 5.1. ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÀß ÊÎÐÐÅÊÖÈß ÑÈÑÒÅÌÛ ÑÂÅÐÒÛÂÀÍÈß ÊÐÎÂÈ Îñòàíîâêà êðîâîòå÷åíèé îáåñïå÷èâàåòñÿ òðîìáîîáðàçóþùåé ñèñòåìîé, êîòîðàÿ ôóíêöèîíàëüíî ñâÿçàíà ñ òðîìáîëèòè÷åñêîé ñèñòåìîé. Îáå ýòè ñèñòåìû íàõîäÿòñÿ â äèíàìè÷åñêîì ðàâíîâåñèè, êîòîðîå íàðóøàåòñÿ â óñëîâèÿõ ïàòîëîãèè. Ïðè ïîâðåæäåíèè ñîñóäîâ çàïóñêàþòñÿ ïðîöåññû àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ è ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, ïðèâîäÿùèå ê îáðàçîâàíèþ òðîìáîâ. Ñ ïîìîùüþ ôèáðèíîëèòè÷åñêîé ñèñòåìû òðîìáîîáðàçîâàíèå ëîêàëèçóåòñÿ â ìåñòå ïîâðåæäåíèÿ ñîñóäîâ; ïîñëåäóþùåå ðàñòâîðåíèå òðîìáà âîññòàíàâëèâàåò ïðîõîäèìîñòü ñîñóäà. Ïðè íàðóøåíèè ðàâíîâåñèÿ ìåæäó òðîìáîîáðàçîâàíèåì è ôèáðèíîëèçîì ìîãóò âîçíèêíóòü ëèáî ðàñïðîñòðàíåííûé òðîìáîç (òðîìáýìáîëè÷åñêèé ñèíäðîì), ëèáî êðîâîòî÷èâîñòü (ãèïîêîàãóëÿöèîííûé ñèíäðîì). Ïîýòîìó ËÂ, èñïîëüçóåìûå äëÿ êîððåêöèè ñèñòåìû ñâåðòûâàíèÿ êðîâè, ìîæíî êëàññèôèöèðîâàòü ñëåäóþùèì îáðàçîì: 198 I. Ñðåäñòâà, ïðèìåíÿåìûå äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ òðîìáýìáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà: 1. ñðåäñòâà, óìåíüøàþùèå àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ (àíòèàãðåãàíòû); 2. ñðåäñòâà, ñíèæàþùèå ñâåðòûâàíèå êðîâè (àíòèêîàãóëÿíòû); 3. ôèáðèíîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà. II. Ñðåäñòâà, ïîâûøàþùèå ñâåðòûâàíèå êðîâè (ãåìîñòàòèêè), ïî ñïîñîáó ïðèìåíåíèÿ äåëÿòñÿ íà: 1. ðåçîðáòèâíîäåéñòâóþùèå; 2. ìåñòíîäåéñòâóþùèå; à ïî ìåõàíèçìó íà: 3. àêòèâàòîðû ñâåðòûâàíèÿ (êîàãóëÿíòû); 4. èíãèáèòîðû ôèáðèíîëèçà. Àíòèàãðåãàíòû Àíòèàãðåãàíòû - ËÂ, ïðåïÿòñòâóþùèå àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ. Àãðåãàöèÿ òðîìáîöèòîâ êàê îäíî èç çâåíüåâ ïðîöåññîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè çàïóñêàåòñÿ ïðè ïîâðåæäåíèè ýíäîòåëèÿ ñîñóäèñòîé ñòåíêè. Ýòîò ïðîöåññ ðåãóëèðóåòñÿ ñèñòåìîé òðîìáîêñàí À2 (ÒÕÀ2) - ïðîñòàöèêëèí (ÏÃI2). ÒÕÀ2 âûçûâàåò àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ è âûðàæåííóþ âàçîêîíñòðèêöèþ. ÒÕÀ2 îáðàçóåòñÿ â òðîìáîöèòàõ, ñòèìóëèðóåò ìåìáðàííûé ôåðìåíò ôîñôîëèïàçó Ñ, ñïîñîáñòâóåò ïîâûøåíèþ âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè èíîçèòîëòðèôîñôàòà, êîòîðûé âûñâîáîæäàåò èç âíóòðèêëåòî÷íûõ äåïî Ñà2+. Ïîñëåäíèå àêòèâèðóþò ìîëåêóëû êëåòî÷íîé àäãåçèè è ïðèëèïàíèå òðîìáîöèòîâ ê ýíäîòåëèþ. Ïîìèìî òðîìáîêñàíà àãðåãàöèÿ òðîìáîöèòîâ ñòèìóëèðóåòñÿ ÀÄÔ, íîðàäðåíàëèíîì è àäðåíàëèíîì, ñåðîòîíèíîì, òðîìáèíîì, êîëëàãåíîì, ïðîñòàãëàíäèíîì (ÏÃ) Å2. Ïðîñòàãëàíäèí I2 (ïðîñòàöèêëèí) ïðåïÿòñòâóåò àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ è âûçûâàåò ðàñøèðåíèå ñîñóäîâ. ÏÃI2 îáðàçóåòñÿ â ýíäîòåëèè ñîñóäîâ è êàêîå-òî åãî êîëè÷åñòâî öèðêóëèðóåò â êðîâè. ÏÃI2 ñòèìóëèðóåò àäåíèëàòöèêëàçó â ìåìáðàíå òðîìáîöèòîâ è êëåòîê ýíäîòåëèÿ, ÷òî ñîïðîâîæäàåòñÿ ïîâûøåíèåì âíóòðèêëåòî÷íîãî ñîäåðæàíèÿ öÀÌÔ, àêòèâàöèåé ïðîòåèíêèíàçû À, ñíèæåíèåì âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà2+ è ðîñòîì âåëè÷èíû çàðÿäà êëåòîê. Àãðåãàöèÿ òðîìáîöèòîâ óãíåòàåòñÿ òàêæå ÀÌÔ, ÏÃÅ1, ãåïàðèíîì, àäåíîçèíîì, ìåòèëêñàíòèíàìè. Ê ÷èñëó àíòèàãðåãàíòîâ îòíîñÿòñÿ ñðåäñòâà, óãíåòàþùèå öèêëîîêñèãåíàçó (Ac. acetylsalicylicum), ñðåäñòâà, óãíåòàþùèå ôîñôîäèýñòåðàçó (Dipyridamolum, Pentoxyphyllinum) è ñðåäñòâà ðàçíîãî òèïà äåéñòâèÿ (Parmidinum). Àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà (ñì. ãë. 4, ðàçä 1.2; ðèñ. 20) óãíåòàåò àêòèâíîñòü öèêëîîêñèãåíàçû, ÷òî ïðèâîäèò ê íàðóøåíèþ îáðàçîâàíèÿ ÒÕÀ2 è ÏÃI2. Ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ââåäåíèè íåáîëüøèõ äîç ïðåïàðàòà àêòèâíîñòü öèêëîîêñèãåíàçû òðîìáîöèòîâ íå âîññòàíàâëèâàåòñÿ, ïîñêîëüêó òðîìáîöèòû- áåçúÿäåðíûå êëåòêè è ñèíòåç de novo öèêëîîêñèãåíàçû â ýòèõ êëåòêàõ íå âîçìîæåí. Ýòî ïðèâîäèò ê äëèòåëüíîìó óãíåòåíèþ îáðàçîâàíèÿ ÒÕÀ2 â òðîìáîöèòàõ.  ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ àêòèâíîñòü öèêëîîêñèãåíàçû è, ñëåäîâàòåëüíî, ñèíòåç ÏÃI2 âîññòàíàâëèâàåòñÿ ÷åðåç íåñêîëüêî ÷àñîâ. Òàêèì îáðàçîì, íà ôîíå ñèñòåìàòè÷åñêîãî ââåäåíèÿ íåáîëüøèõ äîç àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòû ïðåîáëàäàåò äåéñòâèå ÏÃI2, ïðèâîäÿùåå ê óãíåòåíèþ àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ. Èíãèáèòîðû ôîñôîäèýñòåðàçû öÀÌÔ ïåíòîêñèôèëëèí (òðåíòàë) è äèïèðè199 äàìîë (êóðàíòèë) ïîâûøàþò â òðîìáîöèòàõ ñîäåðæàíèå öÀÌÔ (ïîäîáíî ÏÃI2).  ðåçóëüòàòå ñíèæàåòñÿ âíóòðèêëåòî÷íàÿ êîíöåíòðàöèÿ Ñà 2+ è îñëàáëÿåòñÿ ïðîöåññ àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ. Äèïèðèäàìîë óãíåòàåò òàêæå äåçàìèíàçó àäåíîçèíà è ñïîñîáñòâóåò åãî íàêîïëåíèþ â ïëàçìå êðîâè. Àäåíîçèí àêòèâèðóåò À2-àäåíîçèíîâûå ðåöåïòîðû â ìåìáðàíå òðîìáîöèòîâ, êîòîðûå ïîçèòèâíî ñâÿçàíû ñ àäåíèëàòöèêëàçîé, ÷òî ñïîñîáñòâóåò ðîñòó âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè öÀÌÔ. Ïàðìèäèí (ñì. ðàçäåë 8) îáëàäàåò àíòèáðàäèêèíèíîâûì äåéñòâèåì. Áðàäèêèíèíîâûå ðåöåïòîðû â ìåìáðàíå òðîìáîöèòîâ ñîïðÿæåíû ñ ôîñôîëèïàçîé Ñ è èõ àêòèâàöèÿ ñîïðîâîæäàåòñÿ îáðàçîâàíèåì èíîçèòîëòðèôîñôàòà, ïîâûøåíèåì âíóòðèêëåòî÷íîé êîíöåíòðàöèè Ñà2+ è àãðåãàöèåé òðîìáîöèòîâ. Áëîêèðóÿ áðàäèêèíèíîâûå ðåöåïòîðû, ïàðìèäèí îñëàáëÿåò àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ. Àíòèêîàãóëÿíòû Àíòèêîàãóëÿíòû - ËÂ, êîòîðûå íàðóøàþò ñâåðòûâàíèå êðîâè. Äåëÿòñÿ íà 2 ãðóïïû: àíòèêîàãóëÿíòû ïðÿìîãî äåéñòâèÿ (Heparinum) è àíòèêîàãóëÿíòû íåïðÿìîãî äåéñòâèÿ (Neodicumarinum, Phenylinum). Àíòèêîàãóëÿíòû ïðÿìîãî äåéñòâèÿ âçàèìîäåéñòâóþò íåïîñðåäñòâåííî ñ ôàêòîðàìè ñâåðòûâàíèÿ êðîâè è íàðóøàþò ïðîöåññ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè â îðãàíèçìå è â ïðîáèðêå. Ãåïàðèí - åñòåñòâåííûé àíòèêîàãóëÿíò, îáðàçóåòñÿ â îðãàíèçìå òó÷íûìè êëåòêàìè.  õèìè÷åñêîì îòíîøåíèè ÿâëÿåòñÿ ìóêîïîëèñàõàðèäîì. Ñîäåðæèò â ñâîåé ìîëåêóëå îñòàòêè ñåðíîé êèñëîòû, êîòîðûå ïðèäàþò åé â âîäíûõ ðàñòâîðàõ ñèëüíûé îòðèöàòåëüíûé çàðÿä. Ïîñëåäíèé ñïîñîáñòâóåò âçàèìîäåéñòâèþ ìîëåêóë ãåïàðèíà ñ áåëêàìè - ôàêòîðàìè ñâåðòûâàíèÿ êðîâè.  ïëàçìå êðîâè ãåïàðèí àêòèâèðóåò àíòèòðîìáèí III è, âåðîÿòíî, àíòèòðîìáèí II. Ïðè ýòîì àêòèâèðîâàííûé àíòèòðîìáèí III óãíåòàåò àêòèâíîñòü ðÿäà ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè - àêòèâàòîðîâ ïðîòðîìáèíà (XIIa, XIa, Xa, IXa), ÷òî íàðóøàåò ïðîöåññ ïåðåõîäà ïðîòðîìáèíà â òðîìáèí; óãíåòàåò òàêæå àêòèâíîñòü òðîìáèíà. Âñå ýòî ïðèâîäèò ê íàðóøåíèþ ïðîöåññà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Ãåïàðèí íå âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ. Ââîäÿò åãî ïðåèìóùåñòâåííî âíóòðèâåííî. Äåéñòâèå ãåïàðèíà ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç 5-10 ìèí. è äëèòñÿ â çàâèñèìîñòè îò ââåäåííîé äîçû 2-6 ÷àñîâ. Íåäîñòàòêîì ãåïàðèíà ÿâëÿåòñÿ êðàòêîâðåìåííîñòü äåéñòâèÿ (t1/2=60 ìèí.), ñïîñîáíîñòü âûçûâàòü ãåìîððàãèè è òðîìáîöèòîïåíèþ. Ýòèõ íåäîñòàòêîâ ëèøåíû íèçêîìîëåêóëÿðíûå ãåïàðèíû, ïîëó÷àåìûå äåïîëÿðèçàöèåé ïðèðîäíîãî ãåïàðèíà, èìåþùåãî ìîëåêóëÿðíóþ ìàññó 14-18 êÄ. Ìîëåêóëÿðíàÿ ìàññà íèçêîìîëåêóëÿðíûõ ãåïàðèíîâ ñîñòàâëÿåò îêîëî 4,5 êÄ. Íàèáîëåå ÷àñòî ïðèìåíÿåìûå Fraxiparin è ýíîêñàïàðèí (êëåêñàí) ïîäàâëÿþò àêòèâíîñòü ôàêòîðà Õà â 3-3,5 ðàçà ñèëüíåå, ÷åì ôàêòîðà IIà. Îíè îêàçûâàþò âûðàæåííîå àíòèòðîìáîòè÷åñêîå äåéñòâèå ïðè îòíîñèòåëüíî ñëàáîì àíòèêîàãóëÿíòíîì ýôôåêòå. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü èõ äåéñòâèÿ íå ìåíåå 8-12 ÷àñîâ, à óãðîçà ãåìîððàãèé ìèíèìàëüíà. Òåì íå ìåíåå, ïðè òðìáîöèòîïåíèè, ñêëîííîñòè ê êðîâîòå÷åíèÿì è íàðóøåíèÿõ ìîçãîâîãî êðîâîîáðàùåíèÿ íå ðåêîìåíäóþòñÿ. Àíòèêîàãóëÿíòû íåïðÿìîãî äåéñòâèÿ àêòèâíû òîëüêî â îðãàíèçìå. Ìåõàíèçì èõ äåéñòâèÿ çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî îíè ïðåïÿòñòâóþò âîññòàíîâëåíèþ ýïîêñèäíîé ôîðìû âèòàìèíà Ê1 â åãî àêòèâíóþ ãèäðîõèíîíîâóþ ôîðìó â ðåçóëüòàòå ÷åãî íàðóøàåòñÿ ñèíòåç â ïå÷åíè ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè II (ïðîòðîìáèíà), VII (ïðîêîíâåðòèíà) è íåêîòîðûõ äðóãèõ.  ñâÿçè ñ íàðóøåíèåì ñèíòåçà ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè ñíèæàåòñÿ èõ êîíöåíòðàöèÿ â ïëàçìå êðîâè, â ðåçóëüòàòå ÷åãî íàðó200 øàåòñÿ ïðîöåññ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Ýôôåêòû äàííîé ãðóïïû àíòèêîàãóëÿíòîâ ðàçâèâàþòñÿ ïîñëå çíà÷èòåëüíîãî ëàòåíòíîãî ïåðèîäà è íàðàñòàþò âî âðåìåíè. Ìàêñèìàëüíîå ñíèæåíèå ñâåðòûâàíèÿ êðîâè íà ôîíå ïðèìåíåíèÿ ýòèõ ïðåïàðàòîâ íàáëþäàåòñÿ ÷åðåç 24-48 ÷àñîâ. Äëèòåëüíîñòü èõ äåéñòâèÿ - 2-4 äíÿ. Ýôôåêòèâíîñòü äåéñòâèÿ àíòèêîàãóëÿíòîâ íåïðÿìîãî äåéñòâèÿ îöåíèâàåòñÿ ïî ïðîòðîìáèíîâîìó èíäåêñó. Ôèáðèíîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà Ê èõ ÷èñëó îòíîñÿò ËÂ, ëèçèðóþùèå îáðàçîâàâøèåñÿ òðîìáû. Ê ôèáðèíîëèòè÷åñêèì ñðåäñòâàì îòíîñÿòñÿ: Fibrinolysinum, Streptokinasum. Ôèáðèíîëèçèí íàõîäèòñÿ â ïëàçìå êðîâè â íåàêòèâíîé ôîðìå â âèäå ïðîôèáðèíîëèçèíà (ïëàçìèíîãåíà). Ïîä äåéñòâèåì àêòèâàòîðîâ, âûäåëÿþùèõñÿ èç òêàíåé è êðîâè, ïðåâðàùàåòñÿ â ôèáðèíîëèçèí. Ôèáðèíîëèçèí ÿâëÿåòñÿ ïðîòåîëèòè÷åñêèì ôåðìåíòîì ðîäñòâåííûì òðèïñèíó. Îí ðàñòâîðÿåò íèòè ôèáðèíà. Íàèáîëåå àêòèâíî ôèáðèíîëèçèí äåéñòâóåò íà ñâåæåîáðàçîâàííûå òðîìáû (â òå÷åíèå 1 ñóòîê), ïðè ýòîì áûñòðåå è ïîëíåå ëèçèðóþòñÿ âåíîçíûå òðîìáû. Ôèáðèíîëèçèí ïîëó÷àþò èç ïðîôèáðèíîëèçèíà ïëàçìû êðîâè ÷åëîâåêà ïðè åãî ôåðìåíòàòèâíîé îáðàáîòêå òðèïñèíîì. Ëèîôèëèçèðîâàííûé ôèáðèíîëèçèí ðàñòâîðÿþò â èçîòîíè÷åñêîì ðàñòâîðå íàòðèÿ õëîðèäà è ââîäÿò âíóòðèâåííî. Ôèáðèíîëèçèí íå èìååò ïðåèìóùåñòâ ïåðåä ôèáðèíîëèòè÷åñêèìè ïðåïàðàòàìè, ïîëó÷àåìûìè èç êóëüòóðû β-ãåìîëèòè÷åñêîãî ñòðåïòîêîêêà ãðóïïû Ñ (ñòðåïòîêèíàçà, ñòðåïòîäåêàçà) è â íàñòîÿùåå âðåìÿ èñïîëüçóåòñÿ ðåäêî. Ñòðåïòîêèíàçà âçàèìîäåéñòâóåò ñ ïðîôèáðèíîëèçèíîì (ïëàçìèíîãåíîì) è îáåñïå÷èâàåò åãî ïåðåõîä â ôèáðèíîëèçèí, êîòîðûé è âûçûâàåò ëèçèñ ôèáðèíà. Ìîæåò ïðîíèêàòü âíóòðü ñâåæèõ òðîìáîâ, ëèçèðóÿ èõ íå òîëüêî ñíàðóæè, íî è èçíóòðè. Ñðåäñòâî ýôôåêòèâíî ïðè ñâåæèõ òðîìáàõ (â òå÷åíèå 1-3 ñóòîê ïðè àðòåðèàëüíûõ è äî 5-7 ñóòîê ïðè âåíîçíûõ òðîìáàõ). Ïîä äåéñòâèåì ñòðåïòîêèíàçû îñîáåííî õîðîøî ðàññàñûâàþòñÿ òðîìáû, ñîäåðæàùèå áîëüøîå êîëè÷åñòâî ïðîôèáðèíîëèçèíà. Ïðåïàðàò ââîäÿò âíóòðèâåííî ïðè îñòðûõ ýìáîëèÿõ è òðîìáîçàõ: ýìáîëèè ëåãî÷íîé àðòåðèè è å¸ âåòâåé, òðîìáîçå âåí êîíå÷íîñòåé, îñòðîì èíôàðêòå ìèîêàðäà, èøåìè÷åñêîì èíñóëüòå, òðîìáîçå ñîñóäîâ ñåò÷àòîé îáîëî÷êè ãëàçà. Ïî òåì æå ïîêàçàíèÿì èñïîëüçóåòñÿ Aktilize ïîðîøîê äëÿ èíúåêöèé, ãëàâíûì êîìïîíåíòîì êîòîðîãî ÿâëÿåòñÿ ðåêîìáèíàíòíûé ÷åëîâå÷åñêèé àêòèâàòîð ïëàçìèíîãåíà. Ýòî ãëèêîïðîòåèí, êîòîðûé ïðè ñèñòåìíîì ââåäåíèè ñòàíîâèòñÿ àêòèâíûì ïðè êîíòàêòå ñ ôèáðèíîì è óñêîðÿåò ïðåâðàùåíèå ïëàçìèíîãåíà â ïëàçìèí. Ïîñëåäíèé, òàêèì îáðàçîì, óñêîðÿåò ôèáðèíîëèç òîëüêî â òêàíè òðîìáà. Àíòèêîàãóëÿíòû è ôèáðèíîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà èñïîëüçóþòñÿ äëÿ êóïèðîâàíèÿ òðîìáýìáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà, êîòîðûé èìååò ìåñòî ïðè ôëåáèòàõ, àðòåðèèòàõ, ðàññòðîéñòâàõ êðîâîîáðàùåíèÿ, ñòåíîêàðäèè, èíôàðêòå ìèîêàðäà, ðåâìàòè÷åñêèõ ïîðîêàõ ñåðäöà, àòåðîñêëåðîçå. Ëå÷åíèå íà÷èíàþò ñ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ãåïàðèíà è ôèáðèíîëèòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Ïàðàëëåëüíî âíóòðü íàçíà÷àþò àíòèêîàãóëÿíòû íåïðÿìîãî äåéñòâèÿ. Ãåïàðèí ââîäÿò ïåðâûå äâà äíÿ, ïîñëå ÷åãî åãî îòìåíÿþò è èñïîëüçóþò àíòèêîàãóëÿíòû íåïðÿìîãî äåéñòâèÿ. Ôèáðèíîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà ââîäÿò 2-3 ñóòîê. Ïðè ïåðåäîçèðîâêå ïðåïàðàòîâ âîçíèêàåò êðîâîòî÷èâîñòü. Äëÿ åå óñòðàíåíèÿ â êà÷åñòâå àíòàãîíèñòîâ àíòèêîàãóëÿíòîâ íåïðÿìîãî äåéñòâèÿ èñïîëüçóþò âèòàìèí Ê1; äëÿ îñëàáëåíèÿ ýôôåêòîâ ôèáðèíîëèòè÷åñêèõ 201 ñðåäñòâ èñïîëüçóþò êîíòðèêàë èëè àìèíîêàïðîíîâóþ êèñëîòó. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè òðîìáýìáîëè÷åñêîãî ñèíäðîìà èñïîëüçóþò àíòèàãðåãàíòû. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Dipyridamolum â òàáë. ïî 0,025 è 0,075. Âíóòðü ïî 0,025-0,05. Pentoxyphyllinum (Trentalum) â òàáë. ïî 0,15 è àìïóëàõ, ñîäåðæàùèõ 15 % ðàñòâîð ïî 2 ìë (0,3) è 10 ìë (1,5) äëÿ êàïåëüíîé èíôóçèè. *Heparinum âî ôëàêîíàõ ïî 5 ìë (â 1 ìë - 5000, 10000 è 20000 ÅÄ). Â/â ïî 5000-20000 ÅÄ. Neodicumarinum â òàáë. ïî 0,05 è 0,1. Âíóòðü, íà÷èíàÿ ñ 0,3-0,2 ñ óìåíüøåíèåì äîçû. Phenylinum (Phenindionum) â òàáë. ïî 0,03 (30 ìã). Streptokinasum (Streptasum) â àìï. ïî 250000 è 500000 ÅÄ èíúåêöèîííîãî ïîðîøêà, ðàñòâîðÿåìîãî â èçîòîíè÷åñêîì ðàñòâîðå õëîðèäà íàòðèÿ äëÿ â/â ââåäåíèÿ ïî 250000-500000 ÅÄ. Aktilize ïîðîøîê äëÿ èíúåêöèé, ñîäåðæàùèé 50 ìã ðåêîìáèíàíòíîãî òêàíåâîãî ÷åëîâå÷åñêîãî àêòèâàòîðà ïëàçìèíîãåíà. Ââîäÿò â/â áîëþñîì 10 ìã, à çàòåì êàïåëüíî 90 ìã çà 3 ÷àñà. Ãåìîñòàòèêè Ñðåäñòâà ýòîé ãðóïïû èñïîëüçóþò ìåñòíî èëè ñèñòåìíî äëÿ îñòàíîâêè êðîâîòå÷åíèé. Ãåìîñòàòèêè ïîäðàçäåëÿþò íà ãåìîñòàòèêè ðåçîðáòèâíîãî äåéñòâèÿ (Fibrinogenum, Vikasolum, Acidum aminocapronicum) è ãåìîñòàòèêè ìåñòíîãî äåéñòâèÿ (Thrombinum, Adrenalini hydrochloridum, Stylus haemostaticus, Hydrogenii peroxydum, Spongia haemostatica). Ôèáðèíîãåí ÿâëÿåòñÿ ôàêòîðîì I ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Êàê ïðåïàðàò ãîòîâèòñÿ èç ïëàçìû êðîâè äîíîðîâ. Ïîä äåéñòâèåì òðîìáèíà ôèáðèíîãåí ïðåâðàùàåòñÿ â ôèáðèí, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ îñíîâîé îáðàçîâàíèÿ òðîìáà. Ãåìîñòàòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ïðåïàðàòà ñâÿçàíà ñ òåì, ÷òî ïðè åãî ââåäåíèè â êðîâîòîê ïîâûøàåòñÿ êîíöåíòðàöèÿ ôèáðèíîãåíà â ïëàçìå êðîâè è âîçðàñòàåò âåðîÿòíîñòü åãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ òðîìáèíîì. Ýòî ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ è óñêîðåíèþ ïðîöåññà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Ïðåïàðàò ââîäÿò âíóòðèâåííî. Èñïîëüçóþò ïðè ãèïî- è àôèáðèíîãåíåìèè, ïðè ìàññèâíûõ êðîâîòå÷åíèÿõ, ïðèâîäÿùèõ ê ñíèæåíèþ ôèáðèíîãåíà â ïëàçìå êðîâè. Âèêàñîë - ñèíòåòè÷åñêèé àíàëîã âèòàìèíà Ê. Ïðè ââåäåíèè â îðãàíèçì óñèëèâàåò ñèíòåç â ïå÷åíè ïðîòðîìáèíà è íåêîòîðûõ äðóãèõ ôåðìåíòîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè.  óñëîâèÿõ ïîâûøåíèÿ ñîäåðæàíèÿ ôàêòîðîâ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè â ïëàçìå ïðîèñõîäèò óñêîðåíèå è óñèëåíèå ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Äåéñòâèå ïðåïàðàòà ðàçâèâàåòñÿ ÷åðåç ñóòêè íåçàâèñèìî îò ïóòè åãî ââåäåíèÿ. Èñïîëüçóþò âèêàñîë ïðè ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ êàïèëëÿðíîé êðîâîòî÷èâîñòüþ, ïðè ãåïàòèòàõ è öèððîçå ïå÷åíè; ïðè êðîâîòî÷àùèõ ÿçâàõ æåëóäêà, ïðè ëó÷åâîé áîëåçíè, ïðè õðîíè÷åñêèõ êàïèëëÿðíûõ, ãåìîððîèäàëüíûõ è ìàòî÷íûõ êðîâîòå÷åíèÿõ. Íàçíà÷àþò âèêàñîë â äîçå 0,015-0,03 â 2-3 ïðèåìà â òå÷åíèå 3-4 äíåé ïîñëå ÷åãî äåëàþò ïåðåðûâ. Àìèíîêàïðîíîâàÿ êèñëîòà ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì ôèáðèíîëèçà. Ïðè ïîïàäàíèè àìèíîêàïðîíîâîé êèñëîòû â êðîâü îíà óãíåòàåò àêòèâíîñòü ôèáðèíîëèçèíà, à 202 òàêæå òîðìîçèò ïðîöåññ ïðåâðàùåíèÿ ïðîôèáðèíîëèçèíà â ôèáðèíîëèçèí çà ñ÷åò óãíåòåíèÿ àêòèâàòîðîâ ôèáðèíîëèçèíà.  ðåçóëüòàòå ïîâûøàåòñÿ ñêîðîñòü îáðàçîâàíèÿ òðîìáîâ è óñêîðÿåòñÿ ïðîöåññ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Àìèíîêàïðîíîâàÿ êèñëîòà õîðîøî âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ, îäíàêî ïðè òàêîì ïóòè ââåäåíèÿ ýôôåêò ïðåïàðàòà ðàçâèâàåòñÿ ìåäëåííî. Äëÿ ïîëó÷åíèÿ áûñòðîãî ýôôåêòà ïðåïàðàò ââîäÿò âíóòðèâåííî â âèäå 5% ðàñòâîðà. Ðàçîâàÿ äîçà 2,0-5,0; ïðè íåîáõîäèìîñòè ïîâòîðÿþò âíóòðèâåííûå ââåäåíèÿ ÷åðåç 4 ÷àñà. Èñïîëüçóþò ïðåïàðàò äëÿ îñòàíîâêè êðîâîòå÷åíèé ïðè õèðóðãè÷åñêèõ âìåøàòåëüñòâàõ, ïðè îòñëîéêå ïëàöåíòû, ïðè ïåðâè÷íîé è âòîðè÷íîé ãèïîôèáðèíîãåíåìèè. Ãåìîñòàòèêè ìåñòíîãî äåéñòâèÿ èñïîëüçóþòñÿ äëÿ îñòàíîâêè íàðóæíûõ êàïèëëÿðíûõ êðîâîòå÷åíèé ïóòåì àïïëèêàöèè èõ íà ïîâðåæäåííûå ó÷àñòêè êîæè è ñëèçèñòûõ. Òðîìáèí- ôàêòîð IIà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè. Ïðè êîíòàêòå ñ êðîâüþ òðîìáèí çà êîðîòêèé ïðîìåæóòîê âðåìåíè (15-30ñ) âûçûâàåò îáðàçîâàíèå òðîìáîâ, êîòîðûå ñïîñîáñòâóþò îñòàíîâêå êàïèëëÿðíîãî êðîâîòå÷åíèÿ. Ðàñòâîð òðîìáèíà ïðèìåíÿþò òîëüêî ìåñòíî. Âíóòðèìûøå÷íîå è âíóòðèâåííîå ââåäåíèå òðîìáèíà íå äîïóñêàåòñÿ. Èñïîëüçóþò òðîìáèí ïðè ïîâðåæäåíèÿõ è îïåðàöèÿõ íà ïå÷åíè, ïî÷êàõ è äðóãèõ ïàðåíõèìàòîçíûõ îðãàíàõ, ïðè êðîâîòå÷åíèÿõ èç êîñòíîé ïîëîñòè, äåñåí è äð.. Àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèä ìåñòíî ñïàçìèðóåò àðòåðèîëû, çàìåäëÿåò ñêîðîñòü êðîâîòîêà è ñïîñîáñòâóåò òðîìáîîáðàçîâàíèþ. Àêòèâèçèðóÿ àäðåíîðåöåïòîðû òðîìáîöèòîâ, àäðåíàëèí âûçûâàåò àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ è óñêîðÿåò ïðîöåññ ñâåðòûâàíèÿ êðîâè è òðîìáîîáðàçîâàíèå. Èñïîëüçóþò äëÿ îñòàíîâêè íîñîâûõ è óøíûõ (ïðè ïîâðåæäåíèè íàðóæíîãî ñëóõîâîãî õîäà) êðîâîòå÷åíèé. Äëÿ ýòîãî â ïîëîñòè ââîäÿò òàìïîíû, ñìî÷åííûå 0,1% ðàñòâîðîì àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèäà. Ãåìîñòàòè÷åñêèé êàðàíäàø ñîäåðæèò â ñâîåé îñíîâå àëþìî-êàëèåâûå êâàñöû. Ïðè êîíòàêòå ñ ðàíàìè èëè ññàäèíàìè êâàñöû âûçûâàþò äåíàòóðàöèþ áåëêîâ, â òîì ÷èñëå ôèáðèíîãåíà, ÷òî îáåñïå÷èâàåò îñòàíîâêó êðîâîòå÷åíèÿ. Èñïîëüçóåòñÿ ãåìîñòàòè÷åñêèé êàðàíäàø ïðè êðîâîòî÷àùèõ ññàäèíàõ, ðàíàõ, ïîðåçàõ. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Fibrinogenum âûïóñêàåòñÿ âî ôëàêîíàõ åìêîñòüþ 250 èëè 500 ìë, ñîäåðæàùèõ 1,0 èëè 2,0 ïðåïàðàòà; ââîäÿò â/â êàïåëüíî ïî 2,0 - 4,0. *Vikasolum â òàáë ïî 0,015, ïðèìåíÿþò âíóòðü ïî 0,015-0,03; â àìï. 1 %-1 ìë äëÿ â/ì ââåäåíèÿ. *Acidum aminocapronicum ôë. 5 %-100 ml äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ ïî 50-100 ìë. Adrenalini hydrochloridum âî ôëàêîíàõ ïî 10 ìë 0,1 % ð-ðà ïðèìåíÿåòñÿ ìåñòíî Alumen èñïîëüçóåòñÿ â âèäå êðîâîîñòàíàâëèâàþùåãî êàðàíäàøà (Stilus haemostaticus). Spongia haemostatica collagenica ïîðèñòàÿ ìàññà â âèäå ïëàñòèí (5 õ 5, 10 õ 10 ñì) äëÿ àïïëèêàöèè íà êðîâîòî÷àùóþ ïîâåðõíîñòü. *Sol. Hydrogenii peroxydi diluta. Äëÿ àïïëèêàöèè íà êðîâîòî÷àùóþ ïîâåðõíîñòü. 203 5.2. ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÂËÈßÞÙÈÅ ÍÀ ÝÐÈÒÐÎ- È ËÅÉÊÎÏÎÝÇ Ðàçëè÷àþò ñðåäñòâà ñòèìóëèðóþùèå è óãíåòàþùèå ýðèòðîïîýç è ëåéêîïîýç. Ñðåäñòâà, ñòèìóëèðóþùèå ýðèòðîïîýç, äåëÿò íà 2 ãðóïïû: ñðåäñòâà, èñïîëüçóåìûå ïðè ãèïîõðîìíûõ àíåìèÿõ (Ferri lactàs, Fercovenum) è èñïîëüçóåìûå ïðè ãèïåðõðîìíûõ àíåìèÿõ (Cyanocobalaminum, Acidum folicum)  îñíîâå æåëåçîäåôèöèòíûõ ãèïîõðîìíûõ àíåìèé ëåæèò íàðóøåíèå îáìåíà æåëåçà â îðãàíèçìå. Æåëåçî ñîäåðæèòñÿ â îðãàíèçìå â êîëè÷åñòâå 2-5ãðàìì. 2/3 ýòîãî êîëè÷åñòâà âõîäèò â ñîñòàâ ãåìîãëîáèíà,1/3 ïðèõîäèòñÿ íà ìèîãëîáèí, æåëåçîñîäåðæàùèå ôåðìåíòû, òêàíåâûå äåïî. Ñóòî÷íàÿ ïîòðåáíîñòü ñîñòàâëÿåò 10-30 ìã. Æåëåçî â îðãàíèçì ïîñòóïàåò ñ ïèùåé.  æåëóäêå æåëåçî èîíèçèðóåòñÿ, ïðåâðàùàÿñü â äâóõâàëåíòíûå èîíû. Âñàñûâàíèå æåëåçà îñóùåñòâëÿåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî â äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêå ñ ïîìîùüþ òðàíñëîêàçû æåëåçà - àïîôåððèòèíà. Ïîñëå ïðîõîæäåíèÿ êèøå÷íîãî áàðüåðà æåëåçî â ïëàçìå êðîâè ñâÿçûâàåòñÿ ñ ãëîáóëèíîì - òðàíñôåððèíîì è â âèäå êîìïëåêñà ñ áåëêîì òðàíñïîðòèðóåòñÿ â òêàíè è äåïî (êîñòíûé ìîçã, ïå÷åíü, ñåëåçåíêà). Ãèïîõðîìíûå æåëåçîäåôèöèòíûå àíåìèè âîçíèêàþò ïðè íàðóøåíèè âñàñûâàíèÿ æåëåçà (çàáîëåâàíèÿ æåëóäêà è êèøå÷íèêà), ëèáî ïðè óñèëåíèè åãî óòèëèçàöèè èëè âûâåäåíèÿ (áåðåìåííîñòü, ëàêòàöèÿ, õðîíè÷åñêèå êðîâîòîïîòåðè). Äëÿ ëå÷åíèÿ ãèïîõðîìíîé àíåìèè íàçíà÷àþò ïðåïàðàòû æåëåçà. Åñëè âñàñûâàíèå æåëåçà â ÆÊÒ íå íàðóøåíî, èñïîëüçóþò ïðåïàðàòû æåëåçà, ïðåäíàçíà÷åííûå äëÿ ïðèåìà âíóòðü - ëàêòàò æåëåçà èëè åãî êîìáèíàöèÿ ñ ñóõèì ãåìîãëîáèíîì, ñóëüôàòîì ìåäè (òàáëåòêè Haemostimulinum).Åñëè ïðîöåññû âñàñûâàíèÿ æåëåçà îñëàáëåíû, íàçíà÷àþò æåëåçîñîäåðæàùèå ïðåïàðàòû äëÿ ïàðåíòåðàëüíîãî ââåäåíèÿ - ôåðáèòîë è ôåðêîâåí. Ïðè ãèïåðõðîìíîé ìåãàëîáëàñòè÷åñêîé àíåìèè èñïîëüçóþò öèàíîêîáàëàìèí (âèòàìèí Â12). Âîçíèêíîâåíèå ìåãàëîáëàñòè÷åñêîé àíåìèè ñâÿçàíî ñ íàðóøåíèåì âñàñûâàíèÿ öèàíîêîáàëàìèíà â ñâÿçè ñ îòñóòñòâèåì âíóòðåííåãî ôàêòîðà Êàñëà (ãëèêîïðîòåèí), êîòîðûé âûðàáàòûâàåòñÿ ñëèçèñòîé îáîëî÷êîé æåëóäêà è îáåñïå÷èâàåò âñàñûâàíèå âèòàìèíà Â12 â òîíêîì êèøå÷íèêå. Ýòîò æå òèï àíåìèè âîçíèêàåò ïðè óñèëåíèè ðàñõîäîâàíèÿ âèòàìèíà Â12 (áåðåìåííîñòü, èíâàçèÿ øèðîêèì ëåíòåöîì). Íàçíà÷àþò öèàíîêîáàëàìèí âíóòðèìûøå÷íî â äîçå 30-250 ìêã â ñóòêè â çàâèñèìîñòè îò òÿæåñòè àíåìèè. Ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ââåäåíèè öèàíîêîáàëàìèíà íîðìàëèçóåòñÿ êàðòèíà êðîâè, îñëàáëÿþòñÿ èëè óñòðàíÿþòñÿ ïîðàæåíèÿ íåðâíîé ñèñòåìû è ñëèçèñòîé îáîëî÷êè ÿçûêà. Ôîëèåâóþ êèñëîòó (âèòàìèí Âñ) èñïîëüçóþò äëÿ ëå÷åíèÿ ìàêðîöèòàðíûõ àíåìèé. Ïðè ïåðíèöèîçíîé àíåìèè ôîëèåâàÿ êèñëîòà íîðìàëèçóåò ëèøü êàðòèíó êðîâè, íî íå óñòðàíÿåò ïàòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé ñî ñòîðîíû íåðâíîé ñèñòåìû, à èíîãäà äàæå óñèëèâàåò èõ. Ïîýòîìó ïðè ìåãàëîáëàñòè÷åñêîé àíåìèè ôîëèåâóþ êèñëîòó íàçíà÷àþò â êîìáèíàöèè ñ âèòàìèíîì Â12. Òåðàïåâòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü öèàíîêîáàëàìèíà è ôîëèåâîé êèñëîòû ñâÿçûâàþò ñ óñèëåíèåì ñèíòåçà íóêëåèíîâûõ êèñëîò. Äëÿ ëå÷åíèÿ ëåéêîïåíèè èñïîëüçóþò ñðåäñòâà, ñòèìóëèðóþùèå ëåéêîïîýç. Ê èõ ÷èñëó îòíîñÿòñÿ Pentoxylum, Methyluracilum. Ýòè ñèíòåòè÷åñêèå ïðåïàðàòû, ïðîèçâîäíûå ïèðèìèäèíà, ÿâëÿþòñÿ ñòðóêòóðíûìè àíàëîãàìè àçîòèñòîãî îñíîâàíèÿ óðàöèëà. Óñòàíîâëåíî, ÷òî íóêëåèíîâûå êèñëîòû ñòèìóëèðóþò ðàçìíîæåíèå 204 ëåéêîöèòîâ è íàêîïëåíèå èõ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Àçîòèñòûå îñíîâàíèÿ, âõîäÿùèå â ñîñòàâ íóêëåèíîâûõ êèñëîò ÿâëÿþòñÿ íîñèòåëÿìè äàííîãî âèäà àêòèâíîñòè. Ââåäåííûå â îðãàíèçì ñòèìóëÿòîðû ëåéêîïîýçà ïîñòóïàþò â êîñòíûé ìîçã, ãäå ñòèìóëèðóþò ðàçìíîæåíèå ñòâîëîâûõ êëåòîê, èõ äèôôåðåíöèðîâêó è ïðåâðàùåíèå â ãðàíóëîöèòû. Ýòî âåäåò ê óâåëè÷åíèþ ÷èñëà íåéòðîôèëîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Ïîìèìî ñòèìóëÿöèè ëåéêîïîýçà ïðåïàðàòû ñòèìóëèðóþò ðàçìíîæåíèå ôèáðîáëàñòîâ, ïðåâðàùåíèå èõ â ôèáðîöèòû è îáðàçîâàíèå êîëëàãåíà. Áëàãîäàðÿ ýòîìó äåéñòâèþ ïðåïàðàòû óñêîðÿþò ðåïàðàòèâíûå ïðîöåññû è ñïîñîáñòâóþò çàæèâëåíèþ ðàí. Ïåíòîêñèë è ìåòèëóðàöèë èñïîëüçóþò ïðè ëåéêîïåíèè, îáóñëîâëåííîé òîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì ðÿäà õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ, â ïåðâóþ î÷åðåäü öèòîñòàòèêîâ, ïðè ëó÷åâîé áîëåçíè, àãðàíóëîöèòàðíîé àíãèíå, àëèìåíòàðíî-òîêñè÷åñêîé àëåéêèè. Èñïîëüçóþòñÿ îíè òàêæå ïðè âÿëî çàæèâàþùèõ ðàíàõ, òðîôè÷åñêèõ ÿçâàõ, ÿçâåííîé áîëåçíè æåëóäêà.  ïîñëåäíèå ãîäû âûäåëåíû è ïðîõîäÿò êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ ïîëèïåïòèäû, îáëàäàþùèå ñïåöèôè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ â îòíîøåíèè ñòèìóëÿöèè ðàçìíîæåíèÿ ãðàíóëîöèòîâ. Ïðåïàðàòû, âõîäÿùèå â ãðóïïó èíãèáèòîðîâ ýðèòðî- è ëåéêîïîýçà, îòíîñÿòñÿ ê ÷èñëó ïðîòèâîïóõîëåâûõ ñðåäñòâ è èñïîëüçóþòñÿ ïðè çëîêà÷åñòâåííûõ ïîðàæåíèÿõ îðãàíîâ êðîâåòâîðåíèÿ. Ïî õàðàêòåðó àíòèáëàñòîìàòîçíîãî äåéñòâèÿ èõ ïîäðàçäåëÿþò íà àëêèëèðóþùèå ñðåäñòâà (Imiphosum, Cyclophosphànum), àíòèìåòàáîëèòû (Methotrexatum, Mercaptopurinum, Cytarabinum), àíòèáèîòèêè ñ ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòüþ (Rubomycini hydrochloridum) è èíãèáèòîðû ìèòîçà (Vinblastinum (Rosevin)). Àëêèëèðóþùèå ñðåäñòâà ñïîñîáíû ê îáðàçîâàíèþ èëè èìåþò â ñâîåé ñòðóêòóðå ýòèëåíèìèíèåâûé èîí, êîòîðûé ñïîñîáåí îáðàçîâûâàòü êîâàëåíòíûå ñâÿçè ñ àçîòèñòûìè îñíîâàíèÿìè íóêëåèíîâûõ êèñëîò, â ïåðâóþ î÷åðåäü ÄÍÊ. Ýòî óãíåòàåò ïðîöåññû òðàíñêðèïöèè ãåíåòè÷åñêîé èíôîðìàöèè, óãíåòàåò ñèíòåç áåëêà è âûçûâàåò ãèáåëü îïóõîëåâûõ êëåòîê. Èìèôîñ èñïîëüçóþò äëÿ ëå÷åíèÿ ýðèòðåìèé, öèêëîôîñôàí - äëÿ ëå÷åíèÿ îñòðîãî ìèåëîëåéêîçà, õðîíè÷åñêîãî ëèìôîëåéêîçà, ëèìôîãðàíóëîìàòîçà. Àíòèìåòàáîëèòû íàðóøàþò ïðîöåññ ñèíòåçà íóêëåèíîâûõ êèñëîò. Ìåòîòðåêñàò óãíåòàåò äèãèäðîôîëàòðåäóêòàçó è òèìèäèíñèíòåòàçó, ÷òî ïðèâîäèò ê íàðóøåíèþ îáðàçîâàíèÿ ïóðèíîâûõ îñíîâàíèé è òèìèäèíà, óãíåòåíèþ ñèíòåçà ÄÍÊ. Ìåðêàïòîïóðèí è öèòàðàáèí ïðåïÿòñòâóþò âêëþ÷åíèþ ñîîòâåòñòâåííî ïóðèíîâûõ è ïèðèìèäèíîâûõ îñíîâàíèé â ïîëèíóêëåîòèäû ÄÍÊ. Èñïîëüçóþò ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ ìèåëîëåéêîçîâ. Âàæíåéøåå îñëîæíåíèå ïðè ïðèìåíåíèè âñåõ öèòîñòàòè÷åñêèõ ñðåäñòâ - óãíåòåíèå íå òîëüêî ëåéêîïîýçà, íî è äðóãèõ âèäîâ êðîâåòâîðåíèÿ. Ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü ðóáîìèöèíà ñâÿçûâàþò ñ óãíåòåíèåì àêòèâíîñòè ÄÍÊ-ïîëèìåðàçû è ÄÍÊ-çàâèñèìîé ÐÍÊ-ïîëèìåðàçû, â ðåçóëüòàòå ÷åãî íàðóøàåòñÿ ñèíòåç íóêëåèíîâûõ êèñëîò. Ïðåïàðàò àêòèâåí ïðè îñòðîì ëåéêîçå. Âûçûâàåò ãðàíóëîöèòîïåíèþ, òðîìáîöèòîïåíèþ, òîøíîòó.  îñíîâå ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè âèíáëàñòèíà ëåæèò ñïîñîáíîñòü ïðåïàðàòà áëîêèðîâàòü ìèòîç íà ñòàäèè ìåòàôàçû. Èñïîëüçóþò äëÿ ëå÷åíèÿ ëèìôîãðàíóëîìàòîçà. Ïðè ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà íàáëþäàåòñÿ ïîòåðÿ àïïåòèòà, òîøíîòà, ðâîòà. 205 Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Ñðåäñòâà äëÿ ëå÷åíèÿ àíåìèé: Ferri lactas âíóòðü 1,0 â êàïñóëàõ; âõîäèò â ñîñòàâ òàáë. Haemostimulinum. Ferbitolum â àìï. ïî 2 ìë, ââîäèòñÿ âíóòðèìûøå÷íî. *Fercovenum â àìï. ïî 5 ìë, ââîäèòñÿ âíóòðèâåííî. *Cyanocobalaminum â àìï. 0,003 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,05 % ðàñòâîðà ïî 1 ìë, ââîäèòñÿ âíóòðèìûøå÷íî èëè âíóòðèâåííî 0,0001-0,0005. Acidum folicum â òàáë. ïî 0,001, íàçíà÷àþò âíóòðü ïî 0,005 . Ñòèìóëÿòîðû ëåéêîïîýçà: Pentoxylum â òàáë. ïî 0,02, ïðèìåíÿþòñÿ âíóòðü 0,2-0,3. *Methyluracilum â òàáë. è ñâå÷àõ ïî 0,5. Èíãèáèòîðû ýðèòðî- è ëåéêîïîýçà: *Cyclophosphanum (Cyclophosphamidum) ïîðîøîê âî ôë. ïî 0,2, ðàñòâîð ââîäÿò âíóòðèìûøå÷íî èëè âíóòðèâåííî (0,2-0,4). Methotrexatum ïîðîøîê âî ôë. ïî 0,005, 0,05 è 0,1, ðàñòâîð ââîäÿò âíóòðèâåííî. Mercaptopurinum â òàáë. ïî 0,05, ïðèìåíÿþò âíóòðü 2-2,5 ìã/êã ìàññû òåëà. Rubomycini hydrochloridum (Daunorubicinum) ïîðîøîê âî ôë. ïî 0,02 è 0,04. Vinblastinum ïîðîøîê âî ôë. ïî 0,005. 6. ÎÁÙÈÅ ÏÐÈÍÖÈÏÛ ÂÈÒÀÌÈÍÎÒÅÐÀÏÈÈ Âèòàìèíû - ýêçîãåííûå ñòèìóëÿòîðû îáìåíà, ïîñòóïàþùèå â îðãàíèçì ÷åëîâåêà ïðåèìóùåñòâåííî ñ ïèùåé, è íåîáõîäèìûå â ìàëûõ êîëè÷åñòâàõ äëÿ íîðìàëüíîãî ïðîòåêàíèÿ îáìåííûõ ïðîöåññîâ. Åùå â 20-ûå ãîäû àêàä. Ä.Çåëèíñêèé ïðåäïîëîæèë, ÷òî ïîòðåáíîñòü â âèòàìèíàõ îïðåäåëÿåòñÿ èõ ó÷àñòèåì â îáìåíå âåùåñòâ â êà÷åñòâå êîôàêòîðîâ ýíçèìîâ. Äåéñòâèòåëüíî, ìíîãèå âîäîðàñòâîðèìûå âèòàìèíû (Â1, Â2, Â3, Â5, Â6, Â9, Â12) ÿâëÿþòñÿ êîôåðìåíòàìè âàæíåéøèõ ýíçèìîâ ìåòàáîëèçìà è áèîñèíòåçà (òàáë. 21). Îäíàêî äëÿ ìíîãèõ âèòàìèíîâ êîôåðìåíòíûå ôîðìû íå èçâåñòíû è îíè ðåãóëèðóþò îáìåí âåùåñòâ äðóãèìè ïóòÿìè. Âèòàìèíû Ñ, Ð è Ê ÿâëÿþòñÿ äîíîðàìè-àêöåïòîðàìè ïðîòîíîâ è ýëåêòðîíîâ, ó÷àñòâóÿ íåïîñðåäñòâåííî â îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíûõ ïðîöåññàõ. Æèðîðàñòâîðèìûå âèòàìèíû À, Å è D ðåãóëèðóþò ôóíêöèè áèîìåìáðàí, â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ (À, D) ÷åðåç ãåíîì. Òàê, âèòàìèí D ðåãóëèðóåò ïðîíèöàåìîñòü ìåìáðàí ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê äëÿ èîíîâ êàëüöèÿ è ÍÐÎ42-, âèòàìèí Å îáëàäàåò ñâîéñòâàìè àíòèîêñèäàíòà, ïðåïÿòñòâóÿ íåôåðìåíòíîìó (ñâîáîäíîðàäèêàëüíîìó) îêèñëåíèþ ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ è ïðåæäåâðåìåííîìó ñòàðåíèþ áèîìåìáðàí. Ïîääåðæèâàÿ íîðìàëüíóþ ôóíêöèþ áèîìåìáðàí, âèòàìèíû À, D, Å îáåñïå÷èâàþò íåîáõîäèìûé óðîâåíü àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ, âñòðîåííûõ â ìåìáðàíû öèòîïëàçìû, ìèòîõîíäðèé è äðóãèõ êëåòî÷íûõ îðãàíåëë. Íåäîñòàòî÷íîå ïîñòóïëåíèå âèòàìèíîâ ñ ïèùåé ñîïðîâîæäàåòñÿ íàðóøåíèåì îáìåíà è ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ çàáîëåâàíèé, èçâåñòíûõ êàê àâèòàìèíîçû: áåðèáåðè (äåôèöèò âèòàìèíà Â1), ïåëëàãðû (Â3), öèíãè (Ñ), ìàêðîöèòàðíîé (Â9) è ìåãàëîáëàñòè÷åñêîé (Â12) àíåìèé, êóðèíîé ñëåïîòû (À), ðàõèòà (D). Íå îïèñàíû àâèòàìèíîçû, ñâÿçàííûå ñ ïèùåâîé íåõâàòêîé âèòàìèíîâ Â5, Â6, Å.  îòëè÷èå îò àâèòà- 206 Âèòàìèíû - ðåãóëÿòîðû îáìåíà âåùåñòâ Â1 òèàìèí, àíåâðèí Ñóòî÷íàÿ ïîòðåáíîñòü 0,6 ìã/1000 êàë. ðàöèîíà Â2 ðèáîôëàâèí 0,8ìã/1000 êàë. ðàöèîíà ÔÌÍ è ÔÀÄ â ñîñòàâå îêñèäîðåäóêòàç Â3 ÐÐ íèêîòèíîâàÿ êèñëîòà 7,5 ìã (ìèêðîôëîðà) íèêîòèíàìèä â ñîñòàâå ÍÀÄ è ÍÀÄÔ Â5 ïàíòîòåíîâàÿ êèñëîòà 10 ìã (ìèêðîôëîðà) ñîñòàâíàÿ ÷àñòü êîôåðìåíòà À â ñîñòàâå àöåòèë-ÊîÀ Â6 ïèðèäîêñèí, ïèðèäîêñàëü, ïèðèäîêñàìèí ôîëèåâàÿ èëè ïòåðîèëãëóòàìèíîâàÿ êèñëîòà öèàíîêîáàëàìèí 0,7 ìã/1000 êàë. ðàöèîíà ïèðèäîêñàëüôîñôàò â ñîñòàâå òðàíñàìèíàç è äåêàðáîêñèëàç àìèíîêèñëîò îáìåí àìèíîêèñëîò, áåëêà, ñèíòåç áåëêà, ìåäèàòîðîâ 0,2 ìã (ìèêðîôëîðà) òåòðàãèäðîôîëèåâàÿ êèñëîòà â ñîñòàâå ôåðìåíòîâ, ïåðåíîñÿùèõ îäíîóãëåðîäíûå ãðóïïû ñèíòåç àçîòèñòûõ îñíîâàíèé, ñåðèíà, ìåòèîíèíà, ãëèöèíà 2-5 ìêã (ìèêðîôëîðà) ìåòèëêîáàëàìèí â ñîñòàâå ôåðìåíòîâ ïåðåíîñà îäíîóãëåðîäíûõ ãðóïï, àäåíîçèëêîáàëàìèí â ñîñòàâå ôåðìåíòîâ ñèíòåçà àçîòèñòûõ îñíîâàíèé, ìèåëèíà ïàíãàìîâàÿ êèñëîòà ðåàêöèè òðàíñìåòèëèðîâàíèÿ, âîññòàíîâëåíèå ôîëèåâîé êèñëîòû, ÔÀÄ Â12-äåôèöèòíûå àíåìèè áåðåìåííûõ, âåãåòàðèàíöåâ, ìåãàëîáëàñòè÷åñêàÿ àíåìèÿ ÀääèñîíàÁèðìåðà äîíîð ÑÍ3-ãðóïï; îáìåí ëèïèäîâ, àíòèòîêñè÷åñêèé ôàêòîð ïå÷åíè êàðáîêñèëèðîâàíèå (ñ ó÷àñòèåì ÀÒÔ) è òðàíñêàðáîêñèëèðîâàíèå, êàðáîêñèëèðîâàíèå (ïåðåíîñ ÑÎ2 áåç ó÷àñòèÿ ÀÒÔ) îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíûå ïðîöåññû; áèîñèíòåç êîðòèêîñòåðîèäîâ, êîëëàãåíà, èììóíîãëîáóëèíîâ, ãåìîãëîáèíà íå èçâåñòíû Âèòàìèí Â9 Â12 Àêòèâíàÿ ôîðìà òèàìèíäèôîñôàò (êîêàðáîêñèëàçà, â ñîñòàâå äåêàðáîêñèëàç àëüôà-êåòîêèñëîò) Â15 ïàíãàìîâàÿ êèñëîòà Í áèîòèí 20-30 ìêã áèîòèí â ñîñòàâå ôåðìåíòîâ òðàíñêàðáîêñèëèðîâàíèÿ Ñ àñêîðáèíîâàÿ êèñëîòà 25 ìã/1000 êàë. ðàöèîíà äåãèäðîàñêîðáèíîâàÿ êèñëîòà Ðåãóëÿöèÿ îáìåíà îêèñëèò.äåêàðáîêñèëèðîâàíèå êåòîêèñëîò: ïèðîâèíîãðàäíîé (Àöåòèë-ÊîÀ), êåòîãëóòàðîâîé (ðåñèíòåç ÀÒÔ) îêèñëèòåëüíîâîññòàíîâèòåëüíûå ïðîöåññû, òêàíåâîå äûõàíèå; îêèñëèòåëüíîå ôîñôîðèðîâàíèå Òàáëèöà 21 îêèñëèòåëüíîâîññòàíîâèòåëüíûå ïðîöåññû: ïåðåíîñ Í+ îò ñóáñòðàòà ê êèñëîðîäó îêèñëåíèå è ñèíòåç æèðîâ, ñòåðîèäîâ, ôîñôàòèäîâ, àöåòèëõîëèíà Ïðèçíàêè ãèïîâèòàìèíîçà óòîìëÿåìîñòü, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü, áîëè â íîãàõ ïðè õîäüáå, òàõèêàðäèÿ (àðèòìèÿ), îäûøêà, çàïîðû äåðìàòèò ñ îáëûñåíèåì, øåëóøåíèåì è ýðîçèÿìè êîæè, âàñêóëÿðèçàöèÿ ðîãîâîé îáîëî÷êè, êåðàòèò, çàåäû, ãèïîõðîìíàÿ àíåìèÿ øåðîõîâàòîñòü êîæè, ïåëëàãðè÷åñêàÿ ýðèòåìà êîæè ðóê, ëèöà, øåè, ÿðêî êðàñíûé êîí÷èê ÿçûêà, òðåùèíû ãóá ïðè ïîäàâëåíèè êèøå÷íîé ôëîðû: èñõóäàíèå, äåðìàòèòû, âûïàäåíèå âîëîñ, ñíèæåíèå èììóíèòåòà, äåãåíåðàòèâíûå èçìåíåíèÿ ñåðäöà, ïî÷åê, ÖÍÑ; "ææåíèå â ñòîïàõ" êîíúþíêòèâèò, ñòîìàòèò, êàðèåñ çóáîâ, ñíèæåíèå ìíåñòè÷åñêèõ ôóíêöèé, äåïðåññèÿ, ãèïîõðîìíàÿ àíåìèÿ, ëåéêîïåíèÿ ìàêðîöèòàðíàÿ ãèïåðõðîìíàÿ àíåìèÿ, íàðóøåíèÿ ðåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ øåëóøåíèå êîæè, ìûøå÷íûå áîëè, àòðîôèÿ âêóñîâûõ ñîñî÷êîâ ÿçûêà, àíåìèÿ ïîâûøåííàÿ ëîìêîñòü êàïèëëÿðîâ, îáùàÿ ñëàáîñòü, âîñïðèèì÷èâîñòü ê èíôåêöèÿì, áîëåçíåííîñòü, îòå÷íîñòü äåñåí 207  èòàìèí Ñ óòî÷íàÿ ï îò ð åá í î ñò ü Ð áèîô ëàâîíîèäû (ð ó ò è í , êâåðö èòèí) À ð åòè í î ë ð åòè í î åâàÿ êèñëî òà 1 ,5 (5 0 0 0 Å Ä ) Ä2 ýðãî êàëüöè ôåðîë 1 0 0 -4 0 0 Ì Å Å òîêîô åðîëû (à ë ü ô à , áåòà , ãàì ì à) Ê ôèëëîõè íîí (Ê 1 ) ì åíàõ èí î í (Ê 2 ) ìã À êòèâíàÿ ô îðì à Ð åãóëÿöèÿ îáì åíà è í ãè á è ö è ÿ ãè àëó ð î í è äàçû , ò óø åí è å ñâî áîäíîð àäè êàëü í î ãî î êèñëåí èÿ; ñè í òå ç À Ê Ò Ã ð å òè í î åâà ÿ êè ñ ëî òà ñ óáñ òð à ò äë ÿ ñè í òåçà ðî äîïñèíà, ñòàáèëèçàòîð ê ëåòî÷íû õ è ì èòîõîíäðèàëüíû õ ìåì á ð à í (á å ë ê î â î - ë è ï è ä íî ãî âçàèì î äåéñòâè ÿ) 1 ,2 5 -ä è î ê ñ è õ î ë å êàëüöèô åðîë êàëüöè ÿ è ô îñô àòîâ: óëó÷ø åíèå âñàñû âàí èÿ â êèø å÷ íèêå, ïåðåíîñà êðîâüþ â êîñòí óþ òêàíü è í ãè á è òî ð ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëè ïèäîâ, àêòèâàöèÿ ïåðåíîñà ýëåêòðî íîâ ñ Í À ÄÍ íà öèòîõðîì û ñòèì óëÿö èÿ áèîñè í òå çà ï ð î òð î ì áèíà ( ô à ê ò î ð I I) , ï ð î ê î í â å ð ò è í à (V I I àí òèãåì îô è ëü í îãî ã ë î á ó ë è í à  ( IX ) , Ñ ò þ à ð ò à -Ï ð î ó â å ð à (X ) Ï ð è çí à ê è ãè ï î â è ò à ì è í î çà ïîâû ø åí íàÿ ëîì êîñòü è óñè ëåí íàÿ ïðî íèöàåì îñòü êàï èë ëÿð î â, ïå òåõè è, êðî âîïîäòåêè (ï ð è ëå ãêè õ óø èáàõ) çàäåð æ êà ð î ñ òà è óì ñ òâåí í î ãî ð àçâ è òèÿ äå òåé, ñí è æ åíèå óñòîé÷ èâî ñòè ê èíô åêöèÿì , íàð óø åíè å ñóì åðå÷íîãî çð åí è ÿ, ãåì àò óð è ÿ (â î ç ì î æ å í ãè ï åð â è òàì è í î ç) ðàçì ÿã÷åíè å êîñòåé, äåô îðìàöèÿ êîñòí î ãî ñêåëåòà (âî çì î æ åí ãè ï åð â è òàì è í î ç) ðåäêè: ñí èæ åíèå ãåì îëè òè ÷åñêîé ð åçè ñòåí òí î ñòè ýð è òð î ö èòî â, ì û ø å÷íàÿ ñëàáîñòü óäëèíåíèå òðîì áèí î âîãî âðåì åíè ï ëàçì û , âðåì åíè ðåêàëüö èô èêà öè è ï ëàçì û êð î âè , ãåì îððàãè è, ãåì àòóðèÿ Ò àá ëè ö à 2 2 Ì àêñè ì àëüí û å ñóòî ÷ íû å ä îçû âèòàì è í î â, ð åêî ì åí ä óåì û å ä ëÿ ï ð î ô è ëàêòè ÷ åñêî ãî ïð è ì åí åí è ÿ ó ä åòåé (Ð å ê î ì å í ä î â à í î Ô Ê Ì Î Ç Ó ê ð à è í û ).  è òàì è í û À -ð å ò è í î ë à àö åòàò ä î 6 ì åñ ä î 1 ãî ä à  îçð àñò ä åòåé 4 -6 7 -1 0 ëåò ëåò 1 -3 ã î ä à 4 0 0 ì êã 4 0 0 ì êã 4 5 0 ì ëã 5 0 0 ì êã  1 - òè àì è íà õëî ð è ä 0 ,4 ì ã 0 ,5 ì ã 0 ,8 ì ã 1 ì ã 1 ,4 ì ã 1 ,6 ì ã 1 ,5 ì ã  2 – ð è á î ô ëàâèí 0 ,5 ì ã 0 ,6 ì ã 0 ,9 ì ã 1 ,3 ì ã 1 ,5 ì ã 1 ,9 ì ã 1 ,7 ì ã  3 – í è êî òè í àì è ä 6 ì ã 7 ì ã 1 0 ì ã 1 2 ì ã 1 5 ì ã 1 8 ì ã 1 6 ì ã 0 ,5 ì ã 0 ,6 ì ã 1 ì ã 1 ,3 ì ã 1 ,6 ì ã 1 ,9 ì ã 1 ,7 ì ã 4 0 ì êã 6 0 ì êã 1 0 0 ì êã 2 0 0 ì êã 2 0 0 ì êã  12 - ö è à í î êî á àëàì è í 2 0 0 ì êã 2 0 0 ì êã 0 ,4 ì ê ã 0 ,5 ì ê ã 1 ì êã 1 ,5 ì êã 2 ì êã 3 ì êã 3 ì êã Ñ - ê è ñëî òà àñêî ð á è í . 3 5 ì ã 4 0 ì ã 4 5 ì ã 5 0 ì ã 6 0 ì ã 7 0 ì ã 6 0 ì ã Ä - ýð ãî êàëüö è ô åð î ë 4 0 0 Ì Å 4 0 0 Ì Å 4 0 0 Ì Å 5 ì ã 6 ì ã 7 ì ã 9 ì ã 1 0 ì ã 1 2 ì ã 1 0 ì ã  6 - ï è ð è äî ê ñ è í à ã \õ  9 - ô î ëèåâàÿ ê è ñëî òà Å - α − òî êî ô åð î ëà àö åòàò 208 7 0 0 ì êã 1 1 -1 4 ë å ò 1 0 0 0 ì êã 1 0 0 0 ì êã Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Ì àëü÷ è ê è Ä åâî ÷êè Âèòàìèí Ïðåïàðàòû âèòàìèíîâ è èõ ïðèìåíåíèå Ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî Ôîðìà âûïóñêà Òàáëèöà 23 Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ Â1 * T h i a m i n i òàáë. ïî 0,002 è0,01 àìï. ð-ð 2,5 % è 5 % chloridum 1ìë àìï., ñîäåðæàùèå Cocarboxylasum ïî 0,05 (äëÿ èíúåêöèé) Â2 Riboflavinum Â3 *Acidum nicotinicum Natrii nicotinas Â5 C a l c i i òàáë. ïî 0,01; àìï. ïî Ïîëèíåâðèòû, íåâðàëãèè, òðîôè÷åñêèå ÿçâû, 2ìë 20% ð-ðà pantothenas îæîãè íåäîñòàòî÷íîñòü êðîâîîáðàùåíèÿ Â6 Â9 Pyridoxini hydrochloridum òàáë. ïî 0,02; 0,005 è Êîíúþêòèâèòû, êåðàòèòû, ãåìåðàëîïèÿ, 0,01 òðóäíî çàæèâàþùèå ðàíû, ÿçâû; âîë÷àíêà, ýêçåìà, ñåáîððåÿ òàáë. ïî 0,05 Ïåëëàãðà è å¸ ñèìïòîìû; ãèïîàöèäíûå ñîàìï ð-ð 1% - 1ìë. ñòîÿíèÿ, ãåïàòèòû, ñïàñòè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ ñîñóäîâ (ñåò÷àòîé îáîëî÷êè ãëàç, ãîëîâíîãî ìîçãà, ñåðäöà, êîíå÷íîñòåé), àòåðîñêëåðîç òàáë. ïî 0,005, àìï. ð-ð 5 %-1 ìë Acidum folicum òàáë. ïî 0,001  15 Calcii pangamas òàáë. ïî 0,05.  12 Ñ *Ac. nicum Àòåðîñêëåðîç, õðîíè÷åñêàÿ àëêîãîëüíàÿ è äð. èíòîêñèêàöèè, õðîíè÷åñêèé ãåïàòèò. Öèíãà è å¸ ñèìïòîìû. Íîñîâûå, ëåãî÷íûå, àscorbi- òàáë. ïî 0,025 è 0,1 ìàòî÷íûå êðîâîòå÷åíèÿ, êðîâîòî÷èâîñòü, èíàìï. ð-ð 5 % ïî 1 è 2 ìë è ôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ, èíòîêñèêàöèè, íå10 % ð-ð -1, 2 è 5 ìë ôðîïàòèÿ áåðåìåííûõ Rutinum À Retinoli acetas Å Ê3 Òîêñèêîçû áåðåìåííîñòè, àíåìèè, ëåéêîïåíèÿ, ãèïîàöèäíûå ñîñòîÿíèÿ, íåâðàëãèè, ïàðêèíñîíèçì, äåïðåññèè ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà, ñåðäå÷íàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü Ãèïåðõðîìíûå ìàêðîöèòàðíûå àíåìèè (ïðè ñïðó, áåðåìåííîñòè). * C y a n o c o b a l a - àìï. ð-ð 0,003 %, 0,02 Ãèïåðõðîìíûå ìåãàëîáëàñòè÷åñêèå àíåìèè minum %, 0,05 % - 1 ìë (Àäèññîí-Áèðìåðà, ïîñëå ðåçåêöèè æåëóäêà, ïðè èíâàçèè øèðîêèì ëåíòåöîì, ïðè ñïðó è áåðåìåííîñòè), ïîâðåæäåíèÿ íåðâîâ (íåâðèòû, ïîëèíåâðèòû). Ð Ä2 Ïîëèíåâðèòû, íåéðîäåðìàòîçû, ïñîðèàç, ýêçåìà, çóä. Êîìà, äèàáåòè÷åñêèé è äûõàòåëüíûé àöèäîç, íåäîñòàòî÷íîñòü ñåðäöà (ëåãî÷íî-ñåðäå÷íûé ñèíäðîì) (+ñåðä. ãëèêîçèäû), êîðîíàðíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, íåâðèòû. òàáë. ïî 0,05 è 0,1 Ãåìîððàãè÷åñêèé äèàòåç, êàïèëëÿðîòîêñèêîç, ãåìàòóðèÿ Ãåìåðàëîïèÿ, êcåðîôòàëüìèÿ, êåðàòîìàëÿöèÿ, ïîðàæåíèÿ êîæè (îæîãè, îáìîðîæåíèÿ), õðîíè÷. ãåïàòèòû è öèððîç ïå÷åíè, æåë÷íîêàìåííàÿ áîëåçíü Ïðîôèëàêòèêà è ëå÷åíèå ðàõèòà, îñòåîïîðîç è îñòåîìàëÿöèÿ, âîë÷àíêà äðàæå è êàïñóëû, ñîäåðæ. ñîîòâåò. 3300 è 5000 ÌÅ; 3,44% ìàñë. ð-ð äëÿ ïðèåìà âíóòðü (5000 ÌÅ â îäíîé êàïëå) *Ergocalciferolum äðàæå, ñîä. 500ÌÅ; 0,125 % è 0,5 % ð-ð â ìàñëå äëÿ ïðèåìà âíóòðü êàïëÿìè (1250 è 5000 ÌÅ â 1 êàïëå ñîîòâåòñò.) êàïñ.,ñîäåðæàùèå 0,1 è T o c o p h e r o l i 0,2 ìë 50 % ìàñë.ð-ðà; àìï. Ìûøå÷íûå äèñòðîôèè, êðàñíàÿ âîë÷àíêà, acetas ìàñë. ð-ð 5 % è 10 % ïî 1 ìë àòåðîñêëåðîç Êðîâîòî÷èâîñòü è õðîíè÷åñêèå êðîâîòå÷åòàáë. ïî 0,015; Vikasolum íèÿ (ãåìîððîèäàëüíûå, íîñîâûå, ïðè ÿçâåíàìï.ð-ð 1% - 1ìë íîé áîëåçíè æåëóäêà, ëó÷åâîé áîëåçíè) 209 ìèíîçîâ, ãèïîâèòàìèíîçû ñèìïòîìàòè÷åñêè î÷åð÷åíû íå ñòîëü ÷åòêî, ÷àñòî ïðîÿâëÿÿñü îáùèìè ñèìïòîìàìè (óòîìëÿåìîñòü, ñëàáîñòü, ñóõîñòü êîæè è ò. ä.; òàáë. 21).  ýêîíîìè÷åñêè ðàçâèòûõ ñòðàíàõ âèòàìèííàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ïðîÿâëÿåòñÿ â ôîðìå ãèïîâèòàìèíîçîâ, êîòîðûå îáû÷íî èìåþò íå àëèìåíòàðíîå (ïèùåâîå) ïðîèñõîæäåíèå, íî ñîïóòñòâóþò äðóãèì ôîðìàì ïàòîëîãèè èëè ÿâëÿþòñÿ ðåçóëüòàòîì ïîâûøåííîé ïîòðåáíîñòè îðãàíèçìà â âèòàìèíàõ. Ãèïîâèòàìèíîçû, ÿâëÿþùèå ñëåäñòâèåì ïëîõîãî âñàñûâàíèÿ âèòàìèíîâ, ÷àñòî âîçíèêàþò ïðè çàáîëåâàíèÿõ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ íàðóøåíèåì ïèùåâàðåíèÿ è âûñâîáîæäåíèÿ âèòàìèíîâ èç ïèùåâûõ ïðîäóêòîâ èëè íàðóøåíèåì èõ îáðàçîâàíèÿ ìèêðîôëîðîé êèøå÷íèêà (ïðè àíòèáàêòåðèàëüíîé òåðàïèè). Ïðè áîëåçíÿõ æåëóäêà, êèøå÷íèêà è ïå÷åíè íàðóøàåòñÿ æåë÷åîáðàçîâàíèå è æåë÷åâûâåäåíèå, ÷òî îñîáåííî óõóäøàåò âñàñûâàíèå æèðîðàñòâîðèìûõ âèòàìèíîâ. Íàðóøåíèå âñàñûâàíèÿ âèòàìèíîâ ìîæåò èìåòü ìåñòî ïðè áîëåçíÿõ ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû, íàïðèìåð ïðàâîæåëóäî÷êîâîé õðîíè÷åñêîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ñîïðîâîæäàþùåéñÿ çàñòîåì â ñèñòåìå âîðîòíîé âåíû. Ïðè àëêîãîëèçìå è íåêîòîðûõ äðóãèõ õðîíè÷åñêèõ èíòîêñèêàöèÿõ èëè èíôåêöèÿõ íàðóøåíèå êðîâîîáðàùåíèÿ â ñèñòåìå âîðîòíîé âåíû âñëåäñòâèå öèððîçèðîâàíèÿ ïå÷åíè òîæå ñîïðîâîæäàåòñÿ óõóäøåíèåì âñàñûâàíèÿ âèòàìèíîâ. Ãèïîâèòàìèíîçû ìîãóò âîçíèêàòü â ðåçóëüòàòå âîçðîñøåé ïîòðåáíîñòè îðãàíèçìà â âèòàìèíàõ. Ýòî èìååò ìåñòî ó áåðåìåííûõ è êîðìÿùèõ æåíùèí. Ó ëèö ïîæèëîãî è ïðåêëîííîãî âîçðàñòà â ñâÿçè ñî ñíèæåíèåì ôóíêöèè ýíäîêðèííûõ æåëåç òàêæå âîçðàñòàåò ïîòðåáíîñòü â âèòàìèíàõ. Ïîâûøåííàÿ ïîòðåáíîñòü â âèòàìèíàõ âîçíèêàåò ïðè ëèõîðàäêå, à òàêæå ó ëèö, ïîïàâøèõ â òðóäíûå æèçíåííûå óñëîâèÿ, ê êîòîðûì íåîáõîäèìî àäàïòèðîâàòüñÿ, íàïðèìåð ó ðàáî÷èõ ãîðÿ÷èõ öåõîâ, ãîðíîðàáî÷èõ, ó÷àñòíèêîâ ãåîëîãè÷åñêèõ è ïîëÿðíûõ ýêñïåäèöèé è ò. ï. Äåôèöèò âèòàìèíîâ, âîçíèêàþùèé ïðè íåäîñòàòêå èõ â ïèùå, îáóñëîâëåííûé íàðóøåíèåì âñàñûâàíèÿ èëè ïîâûøåííîé ïîòðåáíîñòüþ â íèõ îñîáåííî ó äåòåé (òàáë. 22), âîñïîëíÿåòñÿ íàçíà÷åíèåì âèòàìèííûõ ïðåïàðàòîâ (ïðèíöèï çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè). Íàëè÷èå îáúåêòèâíûõ è ñóáúåêòèâíûõ ïðèçíàêîâ äåôèöèòà îïðåäåëåííîãî âèòàìèíà (ïðèçíàêè ãèïîâèòàìèíîçà; ñì. òàáë. 21) ñëóæèò îñíîâàíèåì äëÿ åãî íàçíà÷åíèÿ. Âûáîð äîçû è ñïîñîá ââåäåíèÿ çàâèñèò îò ïðè÷èí, ìåõàíèçìà ðàçâèòèÿ è âûðàæåííîñòè ãèïîâèòàìèíîçà. Íàïðèìåð, ïðè ëå÷åíèè àíåìèè Àääèñîíà-Áèðìåðà, â îñíîâå êîòîðîé ëåæèò íàðóøåíèå âñàñûâàíèÿ âèòàìèíà  12 èç-çà îòñóòñòâèÿ ãàñòðîìóêîïðîòåèíà (âíóòðåííåãî ôàêòîðà Êàñëà), ýôôåêòèâíûì ìîæåò áûòü òîëüêî ïàðåíòåðàëüíîå ââåäåíèå öèàíîêîáàëàìèíà. Åãî ââîäÿò â äîçàõ 100-200ìêã (1 ìë 0,01% èëè 0,02 % ðàñòâîðà) ÷åðåç äåíü, íî ïðè àíåìèè îñëîæíåííîé ïîðàæåíèåì ñïèííîãî ìîçãà (ôóíèêóëÿðíûé ìèåëîç) - ïî 500 ìêã åæåäíåâíî â ïåðâóþ íåäåëþ, à çàòåì åæåíåäåëüíî. Ïðè íàçíà÷åíèè âèòàìèíîâ â êà÷åñòâå àäàïòîãåíîâ, à òàêæå ïðè ãèïîâèòàìèíîçàõ, ñîïóòñòâóþùèõ çàáîëåâàíèÿì æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû, õðîíè÷åñêèì èíòîêñèêàöèÿì, ïðåäïî÷òèòåëüíåå èñïîëüçîâàòü ïîëèâèòàìèííûå ïðåïàðàòû: Tab.Pentovitum, Heptavitum, Decamevitum, Dr.Hexavitum, Undevitum, Hendevitum. Âèòàìèíû ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ ñòèìóëÿöèè îáìåííûõ ïðîöåññîâ ïðè îòñóòñòâèè äåôèöèòà âèòàìèíîâ è ïðèçíàêîâ ãèïîâèòàìèíîçà (òàáë. 23). Íàïðèìåð, ñíèæåíèå îêèñëåíèÿ ñóáñòðàòîâ è äåôèöèò ýíåðãîîáðàçîâàíèÿ ÿâëÿåò210 ñÿ âàæíûì ïàòîãåíåòè÷åñêèì ìåõàíèçìîì ðàçâèòèÿ òåõ ôîðì ñåðäå÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, êîòîðûå îáóñëîâëåíû ïîâðåæäåíèåì ñåðäå÷íîé ìûøöû, åãî ìèòîõîíäðèàëüíîãî àïïàðàòà (òîêñèíàìè, âîñïàëèòåëüíûì ïðîöåññîì èëè äðóãèìè ôàêòîðàìè; ñì. Ñåðäå÷íûå ñðåäñòâà). Íàçíà÷åíèå ïðåïàðàòîâ âèòàìèíîâ  1 (òèàìèíà, êîêàðáîêñèëàçû), Â2 è Â6, ïîâûøàÿ àêòèâíîñòü òèàìèíîâûõ, ôëàâèíîâûõ è ïèðèäîêñàëåâûõ ôåðìåíòîâ, óñèëèâàþò ïðîöåññû ýíåðãîîáðàçîâàíèÿ â öèêëå òðèêàðáîíîâûõ êèñëîò (öèêëå Êðåáñà). Íîðìàëèçàöèÿ ýíåðãåòè÷åñêîãî îáìåíà ýòèìè âèòàìèíàìè ïîâûøàåò ñîêðàòèòåëüíóþ ôóíêöèþ ñåðäöà è ñóùåñòâåííî óñèëèâàåò äåéñòâèå êàðäèîòîíè÷åñêèõ ñðåäñòâ, â ÷àñòíîñòè ñåðäå÷íûõ ãëèêîçèäîâ, îäíîâðåìåííî óìåíüøàÿ èõ òîêñè÷íîñòü. Âèòàìèíû Â1, Â6, Â12 íàçíà÷àþò òàêæå ïðè íåâðèòàõ, ðàäèêóëèòàõ, ïîñêîëüêó îíè íîðìàëèçóþò óãëåâîäíûé è áåëêîâûé îáìåí, ïðåïÿòñòâóþò íàêîïëåíèþ ëàêòàòà, ïèðóâàòà è àöåòàëüäåãèäà, êîòîðûå îêàçûâàþò ïîâðåæäàþùåå âëèÿíèå íà íåðâíûå ñòâîëû è âûçûâàþò áîëåâûå îùóùåíèÿ. Ïðèìåíåíèå ïðè æåë÷íîêàìåííîé áîëåçíè âèòàìèíà À îñíîâàíî íà åãî ñïîñîáíîñòè òîðìîçèòü îáðàçîâàíèå ìíîãîñëîéíîãî ýïèòåëèÿ, åãî îðîãîâåâàíèå è ñëóùèâàíèå. Ýòî óìåíüøàåò âåðîÿòíîñòü îáðàçîâàíèÿ â æåë÷íîì ïóçûðå öåíòðîâ êðèñòàëëèçàöèè è îáðàçîâàíèÿ êàìíåé. Íàêîíåö, âèòàìèíû ïðè îòñóòñòâèè äåôèöèòà ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ êàê âåùåñòâà, îáëàäàþùèå ñîáñòâåííîé ôàðìàêîäèíàìèêîé, íå ñâÿçàííîé ñ èõ âèòàìèííûìè ñâîéñòâàìè, ò.å. ó÷àñòèåì â îáìåííûõ ïðîöåññàõ â êà÷åñòâå êîôåðìåíòîâ. Òàê âèòàìèí ÐÐ (íèêîòèíîâàÿ êèñëîòà, íî íå íèêîòèíàìèä!) îáëàäàåò âûðàæåííûì ñîñóäîðàñøèðÿþùèì äåéñòâèåì, ÷òî èñïîëüçóåòñÿ ïðè íåîáõîäèìîñòè óñòðàíåíèÿ ñïàçìà ñîñóäîâ ìîçãà, ñîñóäèñòîé îáîëî÷êè ãëàç, êîíå÷íîñòåé (áîëåçíü Ðåéíî). Íèêîòèíîâàÿ êèñëîòà àêòèâèðóåò ôîñôîäèýñòåðàçó êëåòîê æèðîâîé òêàíè è , óìåíüøàÿ âíóòðèêëåòî÷íîå ñîäåðæàíèå öÀÌÔ, ïîíèæàåò àêòèâíîñòü ëèïàç. Ýòî óìåíüøàåò ñîäåðæàíèå â êðîâè ñâîáîäíûõ æèðíûõ êèñëîò è àòåðîãåííûõ ëèïîïðîòåèíîâ. Òàêèì îáðàçîì, ïðåïàðàòû âèòàìèíîâ èñïîëüçóþòñÿ 1) äëÿ çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè àâèòàìèíîçîâ è ãèïîâèòàìèíîçîâ ýêçîãåííîãî (àëèìåíòàðíîãî) è ýíäîãåííîãî ïðîèñõîæäåíèÿ; 2) â êà÷åñòâå àäàïòîãåíîâ ó ëèö ñ ïîâûøåííîé ïîòðåáíîñòüþ â âèòàìèíàõ; 3) â êà÷åñòâå ñòèìóëÿòîðîâ îáìåíà ïðè îòñóòñòâèè äåôèöèòà âèòàìèíîâ; 4) êàê ñðåäñòâà, èçìåíÿþùèå ôóíêöèþ íåêîòîðûõ êëåòîê è îðãàíîâ âíå ñâÿçè ñ èõ âèòàìèííûìè ñâîéñòâàìè. Âìåñòå ñ òåì íåîáõîäèìî ïîä÷åðêíóòü íåöåëåñîîáðàçíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ âèòàìèíîâ ïðè îòñóòñòâèè ïîêàçàíèé ê èõ ïðèìåíåíèþ (äëÿ òàê íàçûâàåìîé îáùåóêðåïëÿþùåé òåðàïèè). Êàê è äðóãèå ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà, âèòàìèíû íåðåäêî âûçûâàþò íåæåëàòåëüíûå ýôôåêòû: àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè (îñîáåííî Â1), ïîâûøåíèå ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè (Ê, Â12), æèðîâóþ äèñòðîôèþ ïå÷åíè (ÐÐ), ïîâðåæäåíèÿ ïî÷åê (Ñ). Ãèïåðâèòàìèíîç À ñîïðîâîæäàåòñÿ ñîíëèâîñòüþ, òîøíîòîé, ðâîòîé, ïîíîñîì, ëîìêîñòüþ íîãòåé, ãîëîâíûìè áîëÿìè, à ãèïåðâèòàìèíîç D îòëîæåíèåì ñîëåé êàëüöèÿ â ïî÷êàõ, ñîñóäàõ, ñåðäöå, ëåãêèõ, ÷òî âåäåò ê íàðóøåíèþ ôóíêöèè ñîîòâåòñòâóþùèõ îðãàíîâ (íàïð., ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè è ÿâëåíèÿì óðåìèè). 211 7. ÏÐÈÍÖÈÏÛ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ ÍÀÐÓØÅÍÍÛÕ ÔÓÍÊÖÈÉ ÝÍÄÎÊÐÈÍÍÛÕ ÆÅËÅÇ Ãîðìîíû - ýíäîãåííûå áèîðåãóëÿòîðû, êîòîðûå ïðîäóöèðóþòñÿ ýíäîêðèííûìè æåëåçàìè è ãóìîðàëüíî ðåãóëèðóþò ôóíêöèè êëåòîê è îáìåí âåùåñòâ. Ïî õèìè÷åñêîìó ñòðîåíèþ ãîðìîíû äåëÿò íà 2 ãðóïïû - ïðîèçâîäíûå àìèíîêèñëîò è ïðîèçâîäíûå ñòåðîèäîâ. Ãîðìîíû - ïðîèçâîäíûå àìèíîêèñëîò 1. Ìåòàáîëèòû àìèíîêèñëîò - àäðåíàëèí, òðèéîäòèðîíèí, òåòðàéîäòèðîíèí (òèðîêñèí). 2. Ïîëèïåïòèäû - îêñèòîöèí è âàçîïðåññèí (öèêëè÷åñêèå îêòàïåïòèäû) îáðàçóþòñÿ â ãèïîòàëàìóñå è òðàíñïîðòèðóþòñÿ â íåéðîãèïîôèç; ãëþêàãîí (29 àìèíîêèñëîò) îáðàçóåòñÿ àëüôà-êëåòêàìè îñòðîâêîâ Ëàíãåðãàíñà; ïðîêàëüöèòîíèí (32 àìèíîêèñëîòû) îáðàçóåòñÿ â ùèòîâèäíîé æåëåçå; êîðòèêîòðîïèí (39 àìèíîêèñëîò) îáðàçóåòñÿ â àäåíîãèïîôèçå. 3. Áåëêè - èíñóëèí îáðàçóåòñÿ áåòà-êëåòêàìè îñòðîâêîâ Ëàíãåðãàíñà; ïàðàòèðåîèäèí îáðàçóåòñÿ ïàðàùèòîâèäíûìè æåëåçàìè; ñîìàòîòðîïèí, òèðåîòðîïíûé, ôîëëèêóëîñòèìóëèðóþùèé, ëþòåèíèçèçèðóþùèé è ëàêòîãåííûé ãîðìîíû àäåíîãèïîôèçà. Ãîðìîíû - ïðîèçâîäíûå ñòåðîèäîâ 1. 17-îêñèêåòîñòåðîèäû (ãëþêîêîðòèêîèäû), 11-äåçîêñèêåòîñòåðîèäû (ìèíåðàëîêîðòèêîèäû) îáðàçóþòñÿ êîðîé íàäïî÷å÷íèêîâ; Àíäðîãåíû (òåñòîñòåðîí, àíäðîñòåðîí), ýñòðîãåíû (ýñòðîí, ýñòðàäèîë, ýñòðèîë) è ãåñòàãåíû (ïðîãåñòåðîí) îáðàçóþòñÿ ïîëîâûìè æåëåçàìè. Áîëüøèíñòâî ãîðìîíîâ - ïðîèçâîäíûõ àìèíîêèñëîò, äåéñòâóåò ïî ñõåìå, ïðåäñòàâëåííîé íà ðèñ. 21. Ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû ãëþêàãîíà, àäðåíàëèíà (áåòà-àäðåíîðåöåïòîðû), êîðòèêîòðîïèíà ñâÿçàíû ñ ôåðìåíòîì àäåíèëàòöèêëàçîé, à ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû îêñèòîöèíà è âàçîïðåññèíà (V1) ñîïðÿæåíû ñ ôåðìåíòîì ôîñôîëèïàçîé Ñ. Èíàÿ ñòðóêòóðà è ôóíêöèÿ ìåìáðàííûõ ðåöåïòîðîâ èíñóëèíà. Ïîñëåäíèå ÿâëÿþòñÿ ñäâîåííûìè ãåòåðîäèìåðàìè, ñîñòîÿùèìè èç äâóõ ðàçëè÷íûõ ñóáúåäèíèö (ðèñ. 22). Àëüôà-ñóáúåäèíèöû èíñóëèíîâîãî ðåöåïòîðà âûñòóïàþò íàä íàðóæíîé ïîâåðõíîñòüþ öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû è â íèõ èìåþòñÿ ó÷àñòêè ñïåöèôè÷åñêîãî ñâÿçûâàíèÿ èíñóëèíà. Áîëüøàÿ ÷àñòü áåòà-ñóáúåäèíèö ëîêàëèçîâàíà âíóòðèêëåòî÷íî; â èõ ñòðóêòóðå ðàçëè÷àþò òèðîçèíêèíàçíûå äîìåíû, îñóùåñòâëÿþùèå ôîñôîðèëèðîâàíèå àìèíîêèñëîòû òèðîçèíà â ðàçëè÷íûõ áåëêàõ. Âçàèìîäåéñòâèå èíñóëèíà ñ àëüôà-ñóáúåäèíèöàìè ðåöåïòîðà âûçûâàåò ïîâûøåíèå òèðîçèíêèíàçíîé àêòèâíîñòè áåòà-ñóáúåäèíèö. Áåòà-ñóáúåäèíèöû ôîñôîðèëèðóþò îñòàòêè òèðîçèíà â ñòðóêòóðå âíóòðèêëåòî÷íîãî ðåãóëÿòîðíîãî áåëêà, íàçûâàåìîãî èíñóëèíîâûì ðåöåïòîðíûì ñóáñòðàòîì-1 (ÈÐÑ-1). Ôîñôîðèëèðîâàííûé ÈÐÑ-1 ïðèñîåäèíÿåòñÿ è ïîâûøàåò àêòèâíîñòü ìåìáðàííîé òðàíñëîêàçû ãëþêîçû (GluT4), ôåðìåíòîâ óãëåâîäíîãî îáìåíà (ãëèêîãåíñèíòåòàçà, ôîñôîôðóêòîêèíàçà), ôåðìåíòîâ - ðåãóëÿòîðîâ òðàíñêðèïöèè áåëêà (Ras, MAP è äð.), ôåðìåíòîâ áèîñèíòåçà ëèïèäîâ. Ýòî ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ ïîãëîùåíèÿ ãëþêîçû êëåòêàìè, ñòèìóëÿöèè áèîñèíòåçà óãëåâîäîâ, áåëêîâ è ëèïèäîâ, èíòåíñèôèêàöèè óãëåâîäíîãî îáìåíà. Ïîäîáíûì îáðàçîì ôóíêöèîíèðóþò ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû òêàíåâûõ ãîðìîíîâ ôàêòîðîâ ðîñòà (ýïèäåðìàëüíîãî, òðîìáîöèòàðíîãî, ôèáðîáëàñòíîãî è äð.)  îòëè÷èå îò ìåìáðàííûõ ðåöåïòîðîâ ãîðìîíîâ - ïðîèçâîäíûõ àìèíîêèñëîò ðåöåïòîðû ñòåðîèäíûõ ãîðìîíîâ, ðåöåïòîðû òèðîêñèíà è òðèèîäòèðîíèíà, ðåöåïòî212 Ðèñ.21. Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ ãîðìîíîâ - ïðîèçâîäíûõ àìèíîêèñëîò. Îáîçíà÷åíèÿ: Ì - öèòîïëàçìàòè÷åñêàÿ ìåìáðàíà êëåòêè; Ã1 è Ã2 - ãîðìîíû; ðã1 è ðã2 - ðåöåïòîðû ãîðìîíîâ; Gs è Gq - ÃÒÔ - çàâèñèìûå áåëêè; Àö - àäåíèëàòöèêëàçà; ÔËÑ - ôîñôîëèïàçà Ñ; öÀÌÔ - öèêëè÷åñêèé 1 1 - 3 ,5 - àäåíîçèíìîíîôîñôàò; ÄÀà - äèàöèëãëèöåðèí 213 Ðèñ.22. Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ èíñóëèíà. Îáîçíà÷åíèÿ: 1 è 2 - àëüôà- è áåòà - ñóáúåäèíèöû èíñóëèíîâîãî ðåöåïòîðà èìåþùèõ ñîîòâåòñòâåííî 21 è 30 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ; 3 - ó÷àñòîê ñâÿçûâàíèÿ èíñóëèíà â àëüôà - ñóáúåäèíèöå; 4 - òèðîçèíêèíàçíûé äîìåí â áåòà - ñóáúåäèíèöå; 5- èíñóëèíîâûé ðåöåïòîðíûé ñóáñòðàò -1; 6 - öèòîïëàçìàòè÷åñêàÿ ìåìáðàíà êëåòêè; 7 - òðàíñëîêàçà ãëþêîçû (GluT4); 8 - ãëèêîãåíñèíòåòàçà; 9 - ñèíòåòàçà ëèïèäîâ; 10 ôàêòîð àêòèâàöèè òðàíñêðèïöèè. 214 Ðèñ.23. Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ ñòåðîèäíûõ ãîðìîíîâ (íà ïðèìåðå äåéñòâèÿ ýñòðîãåíîâ). Îáîçíà÷åíèÿ: 1 - ýñòðîãåííûå ðåöåïòîðû ÿäðà êëåòêè; 2 - áåëêè, ñâÿçûâàþùèåñÿ ñ ìîíîìåðíûìè ýñòðîãåííûìè ðåöåïòîðàìè; 3 - áåëêè, àêòèâèðóþùèå ýñòðîãåí÷óâñòâèòåëüíûå ãåíû; 4 - ÄÍÊ; 5 - ýñòðîãåíðåàãèðóþùèé ýëåìåíò ÄÍÊ; 6 - ýñòðîãåí÷óâñòâèòåëüíûå ãåíû; 7 - ýñòðîãåíû. Äðóãèå ïîÿñíåíèÿ â òåêñòå. ðû âèòàìèíà D3 è âèòàìèíà À (ðåòèíîåâûõ êèñëîò) ðàñïîëàãàþòñÿ â ÿäðå êëåòîê. Ïðèíöèïû ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ýòèõ ðåöåïòîðîâ ìîæíî ðàññìîòðåòü íà ïðèìåðå ýñòðîãåííûõ ðåöåïòîðîâ (ðèñ. 23).  ÿäðå êëåòîê-ìèøåíåé, êîòîðûå íå ïîäâåðãàëèñü äåéñòâèþ ýñòðîãåíîâ, ýñòðîãåííûå ðåöåïòîðû (1) íàõîäÿòñÿ â êîìïëåêñå ñ äðóãèìè áåëêàìè (2). Ïîñëå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ýñòðîãåíàìè (7) ïðîèñõîäèò âûñâîáîæäåíèå ýñòðîãåííûõ ðåöåïòîðîâ èç ýòèõ êîìïëåêñîâ (Á) è ñîåäèíåíèå äâóõ ýñòðîãåííûõ ðåöåïòîðîâ - äèìåðèçàöèÿ (Â).  ñòðóêòóðå ÄÍÊ (4) èìååòñÿ ïîñëåäîâàòåëüíîñòü àçîòèñòûõ îñíîâàíèé AGGTCA (àäåíèí-ãóàíèí-ãóàíèí-òèìèí-öèòîçèí-àäåíèí), êîòîðàÿ ìîæåò âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ îïðåäåëåííûìè ó÷àñòêàìè ïîëèïåïòèäíîé öåïè ýñòðîãåííîãî ðåöåïòîðà ýñòðîãåí-ðåàãèðóþùèé ýëåìåíò (5). Ïîñëåäíèé âñòóïàåò â ôèçèêî-õèìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå òîëüêî ñ äèìåðíîé ôîðìîé ýñòðîãåííûõ ðåöåïòîðîâ (Ã). Ïîñëå îáðàçîâàíèÿ êîìïëåêñà ýñòðîãåííûé ðåöåïòîð - ÄÍÊ îò ðåöåïòîðà îòäåëÿåòñÿ áåëîê - ôàêòîð àêòèâàöèè òðàíñêðèïöèè (3), êîòîðûé äåðåïðåññèðóåò ðàñïîëîæåííûå âáëèçè ýñòðîãåí-ðåàãèðóþùåãî ýëåìåíòà ãîðìîí-÷óâñòâèòåëüíûå ãåíû (6) è çàïóñêàåò ïðîöåññû òðàíñêðèïöèè ãåíåòè÷åñêîé èíôîðìàöèè, ò.å. áèîñèíòåç áåëêà. 215 Ïðèíöèïû êîððåêöèè ïàòîëîãèè ýíäîêðèííûõ æåëåç Ðàçëè÷àþò äâà îñíîâíûõ âàðèàíòà íàðóøåíèÿ äåÿòåëüíîñòè ýíäîêðèííûõ æåëåç - ãèïîôóíêöèÿ è ãèïåðôóíêöèÿ. Ïðèíöèïû êîððåêöèé ýòèõ íàðóøåíèé ðàçëè÷íû. Êîððåêöèÿ ãèïîôóíêöèé ýíäîêðèííûõ æåëåç ìîæåò îñóùåñòâëÿòüñÿ ïî òðåì íàïðàâëåíèÿì: óñèëåíèå ñèíòåçà ãîðìîíà, óñèëåíèå èõ âûñâîáîæäåíèÿ è çàìåñòèòåëüíàÿ òåðàïèÿ. Óñèëåíèå ñèíòåçà ãîðìîíà êàê íàïðàâëåíèå òåðàïèè âîçìîæíî â ñëó÷àå, êîãäà èìååò ìåñòî ôóíêöèîíàëüíàÿ íåäîñòàòî÷íîñòü, à êëåòêè æåëåçû íå ïîâðåæäåíû è âîçìîæíà èõ ôóíêöèÿ. Ýòî íàïðàâëåíèå ìîæíî ðàññìîòðåòü íà ïðèìåðå ëå÷åíèÿ ýíäåìè÷åñêîãî çîáà. Çàáîëåâàíèå ýòî âñòðå÷àåòñÿ â òåõ ìåñòíîñòÿõ, ãäå â âîäå íåäîñòàòî÷íî éîäèäîâ, êîòîðûå íåîáõîäèìû äëÿ ñèíòåçà òèðîêñèíà è òðèéîäòèðîíèíà. Éîäèäû èç êðîâè ïîñòóïàþò è íàêàïëèâàþòñÿ â ôîëëèêóëàõ ùèòîâèäíîé æåëåçû, ãäå îêèñëÿþòñÿ äî àòîìàðíîãî éîäà, êîòîðûé éîäèðóåò òèðîçèí â ñîñòàâå òèðåîãëîáóëèíà; éîäèðîâàííûé òèðåîãëîáóëèí ïîäâåðãàåòñÿ ïðîòåîëèçó è îáðàçóþòñÿ òèðîêñèí è òðèéîäòèðîíèí. Äëÿ ëå÷åíèÿ ýíäåìè÷åñêîãî çîáà íàçíà÷àþò éîäèäû â âèäå ðàñòâîðà êàëèÿ éîäèäà èëè ðàñòâîðà Ëþãîëÿ (5 % ðàñòâîð éîäà â 10 % ðàñòâîðå êàëèÿ éîäèäà). Óñòðàíåíèå äåôèöèòà éîäèäîâ ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ áèîñèíòåçà òèðîêñèíà è òðèéîäòèðîíèíà. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ýíäåìè÷åñêîãî çîáà ê ïîâàðåííîé ñîëè äîáàâëÿþò êàëèÿ éîäèä. Óñèëåíèå âûñâîáîæäåíèÿ ãîðìîíà êàê ñïîñîá êîððåêöèè ãîðìîíàëüíîãî äåôèöèòà èñïîëüçóåòñÿ, íàïðèìåð, ïðè íåäîñòàòî÷íîñòè êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ, îáóñëîâëåííîé ôóíêöèîíàëüíûì åå ïîðàæåíèåì.  ýòîì ñëó÷àå ïðèìåíåíèå êîðòèêîòðîïèíà äëÿ èíúåêöèé (ïðåïàðàòà àäåíîãèïîôèçà) óñèëèâàåò âûñâîáîæäåíèå ãëþêîêîðòèêîèäîâ, óñòðàíÿÿ ÿâëåíèÿ íàäïî÷å÷íèêîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Ïðè íåêîòîðûõ ôîðìàõ ìèêñåäåìû, îáóñëîâëåííûõ íåäîñòàòî÷íîé ïðîäóêöèåé òèðåîòðîïíîãî ãîðìîíà àäåíîãèïîôèçà, íàçíà÷àþò ïðåïàðàò òèðîòðîïèí, êîòîðûé óñèëèâàåò ñåêðåöèþ â êðîâü ãîðìîíîâ ùèòîâèäíîé æåëåçû è óñòðàíÿåò ÿâëåíèÿ ìèêñåäåìû. Ïðè íåäîðàçâèòèè ïîëîâûõ æåëåç è ñâÿçàííîì ñ ýòèì áåñïëîäèè íàçíà÷àþò ãîíàäîòðîïíûå ãîðìîíû ãèïîôèçà. Ãîíàäîòðîïèí ìåíîïàóçíûé óñêîðÿåò ñîçðåâàíèå ôîëëèêóëîâ è ÿè÷åê. Ïîñëå ãîíàäîòðîïèíà ìåíîïàóçíîãî íàçíà÷àþò ãîíàäîòðîïèí õîðèîíè÷åñêèé, êîòîðûé ñïîñîáñòâóåò îáðàçîâàíèþ æåëòîãî òåëà è ñåêðåöèè ãåñòàãåíîâ è àíäðîãåíîâ èç ÿè÷åê. Äëÿ ëå÷åíèÿ áåñïëîäèÿ èñïîëüçóþò òàêæå áëîêàòîð ýñòðîãåííûõ ðåöåïòîðîâ êëîìèôåíà öèòðàò, êîòîðûé îñëàáëÿåò óãíåòàþùåå äåéñòâèå ýñòðîãåíîâ (îòðèöàòåëüíàÿ îáðàòíàÿ ñâÿçü íà óðîâíå ãèïîòàëàìóñà è ãèïîôèçà) íà ñåêðåöèþ ãîíàäîòðîïíûõ ãîðìîíîâ ãèïîôèçà è óñèëèâàåò âûäåëåíèå ïîñëåäíèõ. Áåòà-êëåòêè îñòðîâêîâ Ëàíãåðãàíñà ñåêðåòèðóþò â êðîâü èíñóëèí. Êîëè÷åñòâî ïîñòóïàþùåãî â êðîâü èíñóëèíà çàâèñèò îò ñîäåðæàíèÿ ãëþêîçû â êðîâè. Ïðè êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè 5 ììîëü/ë ñåêðåöèÿ èíñóëèíà óäåðæèâàåòñÿ íà ïîñòîÿííîì ôîíîâîì óðîâíå. Êîãäà ñîäåðæàíèå ãëþêîçû â êðîâè ñòàíîâèòñÿ áîëåå 5 ììîëü/ë, óñèëèâàåòñÿ ñåêðåöèÿ èíñóëèíà. Ñ÷èòàþò, ÷òî âûñîêèå êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû ñïîñîáñòâóþò çàêðûòèþ ò.å. ïåðåõîäó â íåïðîâîäÿùåå ñîñòîÿíèå îñîáîé ïîïóëÿöèè õåìîóïðàâëÿåìûõ Ê+-êàíàëîâ â ìåìáðàíàõ β-êëåòîê îñòðîâêîâ Ëàíãåðãàíñà, ïðîâîäèìîñòü êîòîðàõ óìåíüøàåòñÿ ïðè ïîâûøåíèè êîíöåíòðàöèè ÀÒÔ 216 â öèòîïëàçìå êëåòîê.  ðåçóëüòàòå ïðîèñõîäèò äåïîëÿðèçàöèÿ ìåìáðàí ýòèõ êëåòîê, ïðè êîòîðîé àêòèâèðóþòñÿ ïîòåíöèàëîçàâèñèìûå Ñà2+-êàíàëû è â öèòîïëàçìó êëåòîê âïðûñêèâàåòñÿ îïðåäåëåííîå êîëè÷åñòâî Ñà2+, îáåñïå÷èâàþùèõ ñåêðåöèþ èíñóëèíà â êðîâü. Ïðè ñíèæåíèè êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû Ê+- êàíàëû ïåðåõîäÿò â ïðîâîäÿùåå ñîñòîÿíèå, ïðîèñõîäèò ðåïîëÿðèçàöèÿ ìåìáðàíû, óìåíüøàåòñÿ ïîñòóïëåíèå Ñà2+ â êëåòêè è ñåêðåöèÿ èíñóëèíà âîçâðàùàåòñÿ ê ôîíîâîìó óðîâíþ. Íàðÿäó ñ èíñóëèí-çàâèñèìîé ôîðìîé ñàõàðíîãî äèàáåòà (I), â îñíîâå êîòîðîé ëåæèò íåäîñòàòî÷íîå âûñâîáîæäåíèå èíñóëèíà ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçîé, íàáëþäàåòñÿ èíñóëèí-íåçàâèñèìàÿ (II èëè NIDDM = non-insulin-dependent diabetus mellitus), ïðè êîòîðîé ñíèæàåòñÿ ýôôåêòèâíîñòü äåéñòâèÿ èíñóëèíà íà êëåòêè-ìèøåíè (àäèïîöèòû, ãåïàòîöèòû, ìèîöèòû è äð.), íåñìîòðÿ íà ïîâûøåííûé óðîâåíü èíñóëèíà â êðîâè. Ëå÷åíèå äèàáåòà îñóùåñòâëÿåòñÿ ââåäåíèåì ïðåïàðàòîâ èíñóëèíà èëè íàçíà÷åíèåì îðàëüíî ïðèìåíÿåìûõ ñèíòåòè÷åñêèõ ñàõàðîñíèæàþùèõ (ãèïîãëèêåìèçèðóþùèõ) ñðåäñòâ. Òÿæåëûå ôîðìû äèàáåòà I ëå÷àòñÿ ïî ïðèíöèïó çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè ïðåïàðàòàìè èíñóëèíà, êîòîðûå íàçíà÷àþò â ïåðâûé ãîä çàáîëåâàíèÿ èç ðàñ÷åòà 0,5 ÅÄ/êã/ñóòêè, â ïîñëåäóþùåì ýòà äîçà óâåëè÷èâàåòñÿ. Ñóòî÷íóþ äîçó èíñóëèíà ðàçäåëÿþò íà 2-4 ââåäåíèÿ èëè ââîäÿò îäíîêðàòíî â çàâèñèìîñòè îò èñïîëüçóåìîãî ïðåïàðàòà: êðàòêîâðåìåííîãî (íà÷àëî äåéñòâèÿ ÷åðåç 15-30 ìèí, ïèê - ÷åðåç 1-2 ÷àñà, ïðîäîëæèòåëüíîñòü - 6-7 ÷àñîâ), ïðîäëåííîãî (íà÷àëî ÷åðåç 2-6 ÷àñîâ, ïèê ÷åðåç 3-8 ÷àñîâ, ïðîäîëæèòåëüíîñòü - 10-16 ÷àñîâ), èëè äëèòåëüíîãî (íà÷àëî ÷åðåç 4-8 ÷àñîâ, ïèê ÷åðåç 8-12 ÷àñîâ, ïðîäîëæèòåëüíîñòü 18-26 ÷àñîâ) äåéñòâèÿ. Ê ïðåïàðàòàì èíñóëèíà êîðîòêîãî äåéñòâèÿ ïðèíàäëåæèò Sol. Insulini HM pro injectionibus, ïðåäñòàâëÿþùèé ðàñòâîð ïîëó÷åííîãî ãåííî-èíæåíåðíûì ñïîñîáîì èíñóëèíà, èäåíòè÷íîãî èíñóëèíó ÷åëîâåêà (ÍÌ = ÷åëîâå÷åñêèé, ìîíîïèêîâûé), è Monosuinsulinum (Actrapid) - âûñîêîî÷èùåííûé, ìîíîêîìïîíåíòíûé èíñóëèí, ýêñòðàãèðîâàííûé èç ïîäæåëóäî÷íûõ æåëåç ñâèíåé. Insulin-semilong ÿâëÿåòñÿ ñóñïåíçèåé öèíê-èíñóëèíà ñ ïðîäëåííûì äåéñòâèåì.  âèäå ñóñïåíçèè, ïðåäíàçíà÷åííîé äëÿ âíóòðèìûøå÷íîãî ââåäåíèÿ, âûïóñêàþòñÿ òàêæå ïðåïàðàòû äëèòåëüíîãî äåéñòâèÿ: Isophan insulin HM, Iletin I lente è äðóãèå. Ïðåïàðàòû èíñóëèíà êîðîòêîãî äåéñòâèÿ èìèòèðóþò óñèëåíèå åãî ñåêðåöèè ïðè óãëåâîäíîé íàãðóçêå, à ïðåïàðàòû ïðîäëåííîãî äåéñòâèÿ - áàçàëüíóþ, ôîíîâóþ ñåêðåöèþ èíñóëèíà. ×àñòî ýòè ïðåïàðàòû êîìáèíèðóþò. Ãèïåðãëèêåìè÷åñêóþ êîìó êóïèðóþò âíóòðèâåííûì ââåäåíèåì êîðîòêîäåéñòâóþùèõ ïðåïàðàòîâ èíñóëèíà. Èíñóëèíû ñðåäíåãî, ïðîäëåííîãî è äëèòåëüíîãî äåéñòâèÿ èìåþò ñåðüåçíûå íåäîñòàòêè êîðîòêàÿ (ìåíåå 24 ÷àñîâ) ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ, «ïèêè» äåéñòâèÿ ïðè÷èíà ãèïîãëèêåìèé, âàðèàáåëüíîñòü ñàõàðîñíèæàþùåãî ýôôåêòà. Ýòèõ íåäîñòàòêîâ ëèøåí íîâûé àíàëîã ÷åëîâå÷åñêîãî èíñóëèíà ëàíòóñ ïðåïàðàò ñ áåñïèêîâûì äåéñòâèåì â òå÷åíèè 24 ÷àñîâ, ïîõîæèì íà ôèçèîëîãè÷åñêèé ðèòì ñåêðåöèè èíñóëèíà ó çäîðîâîãî ÷åëîâåêà. Èíñóëèííåçàâèñèìûé ñàõàðíûé äèàáåò ÷àùå âîçíèêàåò ïîñëå 40 ëåò è íàáëþäàåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ó òó÷íûõ ëþäåé. Ýòà ôîðìà ñàõàðíîãî äèàáåòà õàðàêòåðèçóåòñÿ èíñóëèíîðåçèñòåíòíîñòüþ, êîòîðàÿ ñâÿçàíà ñ óìåíüøåíèåì êîëè÷åñòâà èíñóëèíîâûõ ðåöåïòîðîâ â ìåìáðàíàõ êëåòîê è íàðóøåíèåì ïðîöåññîâ òðàíñäóêöèè. Èíñóëèíîðåçèñòåíòíîñòü ñóùåñòâåííî âîçðàñòàåò ïðè îæèðåíèè. 217  íà÷àëå çàáîëåâàíèÿ íàáëþäàåòñÿ ãèïåðèíñóëèíåìèÿ, êîòîðàÿ óñèëèâàåò î æ è ð å í è å , à ç àò å ì ó ã í å ò à å ò ñ ÿ ï ð îä ó ê ö è ÿ ý í ä î ã å í í î ãî è í ñ óë è í à . Ãèïåðãëèêåìèÿ óñèëèâàåò èíñóëèíîðåçèñòåíòíîñòü è óãíåòàåò ýíäîãåííóþ ñåêðåöèþ èíñóëèíà. Äëÿ ëå÷åíèÿ ýòîé ôîðìû ñàõàðíîãî äèàáåòà íàçíà÷àþò ñèíòåòè÷å ñêèå ñàõàðîñíèæàþùèå ñðåäñòâà, ïðîèçâîäíûå áèãóàíèäîâ Metforminum, è ïðîèçâîäíûå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû Glibenclamidum, Gliquidonum è, íàêîíåö, ïðåïàðàòû èíñóëèíà. Ìåòôîðìèí óãíåòàåò âñàñûâàíèå óãëåâîäîâ â êèøå÷íèêå, óìåíüøàåò àïïåòèò è ïîòðåáëåíèå ïèùè, ÷òî âåäåò ê ñíèæåíèþ êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû â êðîâè. Óãíåòàåò ïðîäóêöèþ ãëþêîçû ïå÷åíüþ è ïîñòóïëåíèå å¸ â êðîâü. Óâåëè÷èâàåò êîëè÷åñòâî èíñóëèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, ñòèìóëèðóåò ïîñòóïëåíèå è óòèëèçàöèþ ãëþêîçû êëåòêàìè. Íå ñòèìóëèðóåò ñåêðåöèè ýíäîãåííîãî èíñóëèíà è ñïîñîáñòâóåò ñíèæåíèþ ìàññû òåëà. Îñíîâíîé ïîáî÷íûé ýôôåêò ðàçâèòèå ìîëî÷íîêèñëîãî àöèäîçà. Ïðîèçâîäíûå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû âçàèìîäåéñòâóþò ñ ìåìáðàííûìè ðåöåïòîðàìè ÀÒÔ è óãíåòàþò ïðîâîäèìîñòü ÀÒÔ-÷óâñòâèòåëüíûõ Ê+ êàíàëîâ. Ýòî ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ èíñóëèíâûñâîáîæäàþùåãî äåéñòâèÿ ãëþêîçû. Ýòè ïðåïàðàòû èñïîëüçóþò ïðè áîëåå ïîçäíèõ ñòàäèÿõ ñàõàðíîãî äèàáåòà II òèïà ëèáî ñàìî ñòîÿòåëüíî ëèáî â êîìáèíàöèè ñ ìåòôîðìèíîì è/èëè èíñóëèíîì. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ ãëèáåíêëàìèäà 8-12 ÷àñîâ, à äëèòåëüíîå óñèëåíèå ñåêðåöèè èíñóëèíà ñïîñîáñòâóåò îæèðåíèþ è óâåëè÷åíèþ ìàññû òåëà. Äåéñòâèå ãëèêâèäîíà äëèòñÿ 3-4 ÷àñà è â ìåíüøåé ñòåïåíè óâåëè÷èâàåò ìàññó òåëà. Íàèáîëåå ýôôåêòèâíûì ñðåäñòâîì äëÿ ëå÷åíèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà II òèïà â íàñòîÿùåå âðåìÿ ñ÷èòàþò ïðîèçâîäíîå ñóëüôîíèëìî÷åâèíû III ïîêîëåíèÿ Glimepiridum (Àìàðèë). Îí îáëàäàåò äâîéíûì äåéñòâèåì: ñòèìóëèðóåò è èçìåíÿåò ñåêðåöèþ èíñóëèíà β -êëåòêàìè è íåçàâèñèìî îò ýòîãî óëó÷øàåò ïîòðåáëåíèå ãëþêîçû òêàíÿìè. Îí âûçûâàåò ùàäÿùóþ, ýêîíîìíóþ ñòèìóëÿöèþ ñåêðåöèè èíñóëèíà â çàâèñèìîñòè îò ñîäåðæàíèÿ ãëþêîçû â ïëàçìå êðîâè è íå èñòîùàåò ðåçåðâû ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû. Íàçíà÷àåòñÿ 1 ðàç â ñóòêè. Ïðè òÿæåëûõ ôîðìàõ ñàõàðíîãî äèàáåòà II òèïà ãëèìåïèðèä ñî÷åòàþò ñ ïðåïàðàòàìè èíñóëèíà, â ïåðâóþ î÷åðåäü, ñ ëàíòóñîì.  ñëó÷àå ïåðåäîçèðîâêè èíñóëèíà ãèïîãëèêåìè÷åñêóþ êîìó êóïèðóþò âíóòðèâåííûì ââåäåíèåì ãëþêîçû (Glucosum, 40 % ðàñòâîð) è ïîäêîæíîé èíúåêöèåé àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèäà.  îñíîâå íåñàõàðíîãî ìî÷åèçíóðåíèÿ ëåæèò íåäîñòàòîê âàçîïðåññèíà â êðîâè.  ðåçóëüòàòå ñíèæåíèÿ êîíöåíòðàöèè âàçîïðåññèíà óìåíüøàåòñÿ ïðîíèöàåìîñòü êàíàëüöåâ äëÿ âîäû è åå ðåàáñîðáöèÿ, ò.å. óñèëèâàåòñÿ âûâåäåíèå âîäû. Äëÿ ëå÷åíèÿ íåñàõàðíîãî ìî÷åèçíóðåíèÿ íàçíà÷àþò ñîäåðæàùèå âàçîïðåññèí ïðåïàðàòû, ê ÷èñëó êîòîðûõ îòíîñÿòñÿ Adiurecrinum - ïîðîøîê èç çàäíèõ äîëåé ãèïîôèçà ñêîòà (ââîäèòñÿ èíòðàíàçàëüíî) è Pituitrinum pro injectionibus - íîâîãàëåíîâûé ïðåïàðàò èç íåéðîãèïîôèçà, êîòîðûé ââîäèòñÿ ïîäêîæíî. Íåäîñòàòî÷íîñòü ùèòîâèäíîé æåëåçû, êîòîðàÿ íå óñòðàíÿåòñÿ òèðîòðîïèíâûñâîáîæäàþùèì ãîðìîíîì è òèðîòðîïèíîì, ëå÷èòñÿ íà îñíîâå ïðèíöèïà çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè. Òàê äëÿ ëå÷åíèÿ ìèêñåäåìû èñïîëüçóþò ïðåïàðàò èç ùèòîâèäíûõ æåëåç ñêîòà Thyreoidinum, ëèáî ïðåïàðàò ãîðìîíà ùèòîâèäíîé æåëåçû Triiodthyronini hydrochloridum. Îáà ïðåïàðàòà íàçíà÷àþò âíóòðü. 218 Ïðè íàäïî÷å÷íèêîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè, êîòîðàÿ ìîæåò áûòü ñëåäñòâèåì ïîðàæåíèÿ êîðêîâîãî ñëîÿ íàäïî÷å÷íèêîâ âîñïàëèòåëüíûì ïðîöåññîì (áîëåçíü Àääèñîíà) ëèáî óãíåòåíèÿ ñåêðåöèè êîðòèêîòðîïèíà, òàêæå èñïîëüçóþò ïðèíöèï çàìåñòèòåëüíîé òåðàïèè. Ïðè îñòðîé íàäïî÷å÷íèêîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè íàçíà÷àþò ïðåïàðàòû ãëþêîêîðòèêîèäîâ, êîòîðûå ââîäÿòñÿ èíúåêöèîííûì ïóòåì, íàïðèìåð, Prednisolonum. Ïðè õðîíè÷åñêîé íåäîñòàòî÷íîñòè êîðû íàäïî÷å÷íèêîâ ñîâìåñòíî íàçíà÷àþò ïðåïàðàòû ãëþêîêîðòèêîèäîâ è ìèíåðàëîêîðòèêîèäîâ. Èç ïðåïàðàòîâ ãëþêîêîðòèêîèäîâ èñïîëüçóþò Hydrocortisoni acetas, à òàêæå åãî ñèíòåòè÷åñêèå àíàëîãè Prednisolonum, Methylprednisolonum, Dexamethasonum.  êà÷åñòâå ìèíåðàëîêîðòèêîèäîâ èñïîëüçóþò Desoxycorticosteroni acetas. Ïðè ìîðôîôóíêöèîíàëüíûõ ïîðàæåíèÿõ ïîëîâûõ æåëåç, îñîáåííî åñëè ýòè ïîðàæåíèÿ íîñÿò íåîáðàòèìûé õàðàêòåð, ðàçâèâàþòñÿ ÿâëåíèÿ ãèïîãîíàäèçìà. Îñíîâíûå íàïðàâëåíèÿ â ëå÷åíèè äàííîé ãðóïïû çàáîëåâàíèé - çàìåñòèòåëüíàÿ òåðàïèÿ, ò.å. ââåäåíèå ïîëîâûõ ãîðìîíîâ. Äëÿ ëå÷åíèÿ ìóæñêîãî ãèïîãîíàäèçìà èñïîëüçóþò Testosteroni propionas. Ëå÷åíèå æåíñêîãî ãèïîãîíàäèçìà îñóùåñòâëÿþò ïîïåðåìåííûì íàçíà÷åíèåì ïðåïàðàòîâ ýñòðîãåíîâ è ãåñòàãåíîâ.  êà÷åñòâå ýñòðîãåíîâ èñïîëüçóþò ïðåïàðàòû: Oestradioli dipropionas, Aethyniloestradiolum, Synoestrolum. Ïîñëå ýñòðîãåíîâ ââîäÿò ãåñòàãåíû Progesteronum èëè ñèíòåòè÷åñêèå åãî àíàëîãè - Norethisteronum. Êîððåêöèÿ äåÿòåëüíîñòè ýíäîêðèííûõ æåëåç â ñëó÷àå èõ èçáûòî÷íîé ôóíêöèè îñóùåñòâëÿåòñÿ ïóòåì óãíåòåíèÿ ñèíòåçà ãîðìîíà, óãíåòåíèÿ âûñâîáîæäåíèÿ ãîðìîíà èëè ïîñðåäñòâîì èñïîëüçîâàíèÿ àíòèãîðìîíàëüíûõ ñðåäñòâ. Óãíåòåíèå ñèíòåçà ãîðìîíà. Ïðè áîëåçíè Áàçåäîâà (òèðåîòîêñè÷åñêèé çîá), ùèòîâèäíàÿ æåëåçà ñåêðåòèðóåò â êðîâü èçáûòî÷íîå êîëè÷åñòâî ãîðìîíîâ - òèðîêñèíà è òðèéîäòèðîíèíà. Äëÿ ëå÷åíèÿ áîëåçíè Áàçåäîâà èñïîëüçóþò óãíåòàþùèå ñèíòåç òèðîêñèíà è òðèéîäòèðîíèíà àíòèòèðåîèäíûå ñðåäñòâà, ê ÷èñëó êîòîðûõ îòíîñèòñÿ Mercazolilum. Òåðàïåâòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ìåðêàçîëèëà ñâÿçàíà ñ òåì, ÷òî ïðåïàðàò íàðóøàåò éîäèðîâàíèå òèðåîãëîáóëèíà. Ýòîò ïðîöåññ îáåñïå÷èâàåòñÿ âçàèìîäåéñòâèåì àòîìàðíîãî éîäà ñ âõîäÿùèìè â ñîñòàâ òèðåîãëîáóëèíà îñòàòêàìè òèðîçèíà.  ùèòîâèäíóþ æåëåçó éîä ïîñòóïàåò â âèäå èîíîâ éîäà. Ïîä äåéñòâèåì îêèñëÿþùèõ ôåðìåíòîâ èîíû éîäà ïðåâðàùàþòñÿ â àòîìû éîäà. Ìåðêàçîëèë óãíåòàåò àêòèâíîñòü îêèñëÿþùèõ ôåðìåíòîâ, íàðóøàåò ïðåâðàùåíèå èîíîâ éîäà â àòîìû, óãíåòàåò éîäèðîâàíèå òèðåîãëîáóëèíà è îáðàçîâàíèå òèðîêñèíà è òðèéîäòèðîíèíà. Óãíåòåíèå âûñâîáîæäåíèÿ ãîðìîíîâ.  óñëîâèÿõ ëå÷åíèÿ òèðåîòîêñè÷åñêîãî çîáà ìåðêàçîëèëîì íå ïðîèñõîäèò óìåíüøåíèÿ âûðàæåííîñòè òàêèõ ñèìïòîìîâ çàáîëåâàíèÿ êàê çîá è ïó÷åãëàçèå. Áîëåå òîãî, ëå÷åíèå ìåðêàçîëèëîì óñèëèâàåò ýòè ñèìïòîìû. Ýòî îáóñëîâëåííî òåì, ÷òî àíòèòèðåîèäíûå ñðåäñòâà ñíèæàþò êîíöåíòðàöèþ â êðîâè ãîðìîíîâ ùèòîâèäíîé æåëåçû, óñòðàíÿÿ òîðìîæåíèå ñåêðåöèè â êðîâü òèðåîòðîïíîãî ãîðìîíà ãèïîôèçà (ÒÒÃ).Íàáëþäàåìîå â ýòèõ óñëîâèÿõ óñèëåíèå ñåêðåöèè ÒÒà óñèëèâàåò ðàçðàñòàíèå ùèòîâèäíîé æåëåçû è ïó÷åãëàçèå. Äëÿ óñòðàíåíèÿ ýòèõ ñèìïòîìîâ íåîáõîäèìî óìåíüøèòü ñ åêðåöèþ ÒÒÃ. Äëÿ ýòîé öåëè èñïîëüçóþò ïðåïàðàòû éîäà èëè Diiodthyrosinum. Ýòà éîäèðîâàííàÿ àìèíîêèñëîòà (èëè éîäèðîâàííûå áåëêè ïëàçìû êðîâè) íå îáëàäàåò ãîðìîíàëüíîé àêòèâíîñòüþ, íî óìåíüøàåò âûñâî219 áîæäåíèå ÒÒÃ, ïðèîñòàíàâëèâàåò ïðèðîñò ìàññû æåëåçû, à óìåíüøåíèå îòåêà âûñòèëàþùåé ãëàçíèöó ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè îñëàáëÿåò ïó÷åãëàçèå.  îñíîâå äåéñòâèÿ ñîâðåìåííûõ îðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâíûõ ñðåäñòâ ëåæèò ïîäàâëåíèå îâóëÿöèè, âûçûâàåìîå íàðóøåíèåì âûñâîáîæäåíèÿ â êðîâü ôîëëèêóëîñòèìóëèðóþùåãî è ëþòåèíèçèðóþùåãî ãîðìîíîâ ãèïîôèçà. Ýôôåêòèâíûå îðàëüíûå êîíòðàöåïòèâû, íàïðèìåð áèñåêóðèí, ñîäåðæàò â ñâîåì ñîñòàâå ýñòðîãåíû (ýòèíèëýñòðàäèîë) è ãåñòàãåíû (ýòèíäèîë äèàöåòàò). Ýñòðîãåíû è ãåñòàãåíû ïî ïðèíöèïó îáðàòíîé ñâÿçè áëîêèðóþò ñåêðåöèþ ãîíàäîòðîïíûõ ãîðìîíîâ. Ýòî ïðèâîäèò ê ïîäàâëåíèþ îâóëÿöèè è ðåãðåññèè ýíäîìåòðèÿ â ïðîëèôåðàòèâíîé ôàçå, ÷òî òîðìîçèò îáðàçîâàíèå ÿéöåêëåòêè è ïðåïÿòñòâóåò åå èìïëàíòàöèè. Áèñåêóðèí íàçíà÷àþò ñ 5 äíÿ ìåíñòðóàëüíîãî öèêëà â òå÷åíèå 21 äíÿ. Ïîñëå îòìåíû ïðåïàðàòà ðåïðîäóêòèâíàÿ ôóíêöèÿ âîññòàíàâëèâàåòñÿ. Ñåêðåöèÿ íåêîòîðûõ ãîðìîíîâ ðåãóëèðóåòñÿ íåðâíûìè ôàêòîðàìè.  ÷àñòíîñòè, ñåêðåöèÿ ëàêòîãåííîãî ãîðìîíà ãèïîôèçà, óðîâåíü êîòîðîãî â êðîâè îïðåäåëÿåò èíòåíñèâíîñòü ëàêòàöèè, - òóáåðî-èíôóíäèáóëÿðíûìè äîôàìèíåðãè÷åñêèìè íåéðîíàìè. Âûäåëÿþùèéñÿ èõ àêñîííûìè òåðìèíàëÿìè äîôàìèí ÷åðåç ïîñðåäñòâî äîôàìèíîâûõ ðåöåïòîðîâ ìåìáðàí êëåòîê àäåíîãèïîôèçà òîðìîçèò ñåêðåöèþ ëàêòîãåííîãî ãîðìîíà. Åñëè âîçíèêàåò íåîáõîäèìîñòü ïðåêðàùåíèÿ ëàêòàöèè, èñïîëüçóþò äîôàìèíîìèìåòèê áðîìîêðèïòèí, êîòîðûé óãíåòàåò ñåêðåöèþ è ñîäåðæàíèå â êðîâè ëàêòîãåííîãî ãîðìîíà. Èñïîëüçîâàíèå àíòèãîðìîíàëüíûõ ñðåäñòâ. Ïðè îïóõîëè ìîçãîâîãî âåùåñòâà íàäïî÷å÷íèêîâ (ôåîõðîìîöèòîìå) óñèëèâàåòñÿ ñåêðåöèÿ è ïîâûøàåòñÿ ñîäåðæàíèå â êðîâè àäðåíàëèíà. Äëÿ óìåíüøåíèÿ òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ àäðåíàëèíà èñïîëüçóþòñÿ àëüôà -(ôåíòîëàìèí) è áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû (àíàïðèëèí), êîòîðûå áëîêèðóþò àäðåíîðåöåïòîðû è îñëàáëÿþò äåéñòâèå àäðåíàëèíà íà òêàíè. Ïðè èøåìèè ïî÷åê âîçíèêàåò óñèëåíèå ñåêðåöèè ìèíåðàëîêîðòèêîèäîâ. Äåéñòâóÿ íà êàíàëüöåâûé àïïàðàò ïî÷åê, îíè óñèëèâàþò ðåàáñîðáöèþ Na+ è âûçûâàþò çàäåðæêó âîäû â îðãàíèçìå, ÷òî âåäåò ê ðàçâèòèþ îòåêîâ. Äëÿ ëå÷åíèÿ îòå÷íîãî ñèíäðîìà èñïîëüçóþò ìî÷åãîííîå ñðåäñòâî ñïèðîíîëàêòîí. Ñïèðîíîëàêòîí ÿâëÿåòñÿ êîíêóðåíòíûì àíòàãîíèñòîì ìèíåðàëîêîðòèêîèäà àëüäîñòåðîíà è ïðåïÿòñòâóåò ñèíòåçó ñïåöèôè÷åñêîãî áåëêà ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ - ïîòåíöèàëîíåçàâèñèìûõ Nà-êàíàëîâ. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Triiodthyronini hydrochloridum (Liothyroninum) òàáë. 0,00002 è 0,00005; âíóòðü ïî 0,00001-0,00004 *Mercazolilum (Thiamazolum) òàáë. 0,005; âíóòðü ïî 0,01-0,03 * Sol. Lugoli âíóòðü êàïëÿìè (îò 1 ïðè ãèïî äî10-20 ïðè ãèïåðòèðèîçå) *Monosuinsulinum (Actrapidum MC) ôëàêîíû ïî 10 è 5 ìë (40 ÅÄ â 1 ìë). Ïîäêîæíî 3 ðàçà â äåíü ïðîïîðöèîíàëüíî êàëîðàæó è óðîâíþ ãëþêîçû â ïëàçìå (10-40 ÅÄ) Sol. Insulini HM pro injectionibus (Actrapidum HM, Insulinum human solubile) ôëàêîíû ïî 10 ìë (40 èëè 100 ÅÄ â 1 ìë). (êîðîòêîãî äåéñòâèÿ) Iletinum II lente (Suspensio Insulinum-Zinc compound) ôëàêîíû ïî 10 ìë (40 èëè 100 ÅÄ ñìåñè êðèñòàëëè÷åñêîãî è àìîðôíîãî èíñóëèíà â 1 ìë). Metforminum òàáë. 0,5 220 Glimepiridum (Amaril) òàáë. 0,001; 0,002; 0,004; 0,006. *Gliquidonum (Glurenorm) òàáë. 0,03. Corticotropinum pro injectionibus ôëàêîíû 10, 20, 30, 40 ÅÄ Adiurecrinum ðàñòâîð (1 ìë - 20 ÅÄ) âî ôëàêîíàõ ïî 5 ìë è òþáèêàõ-êàïåëüíèöàõ ïî 1,5 ìë äëÿ èíòðàíàçàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ ïî 2-3 êàïëè 2-3 ðàçà â äåíü. Clomipheni citras òàáë. 0,05 Hydrocortisoni acetas ôëàêîíû ïî 5 ìë 2,5 % ñóñïåíçèè Desoxycorticosteroni acetas (Desoxycortoni acetas)òàáë. 0,005; ìàñëÿíûé ðàñòâîð â àìï. 0,5 %-1 ìë Oestradioli dipropionas ìàñëÿíûé ðàñòâîð â àìï. 0,1 %-1 ìë. Aethinyloåstradiolum òàáë. 0,01 è 0,05; âõîäèò â ñîñòàâ òàáë. Non-ovlon, Bisecurin, Anteovin, Trisiston, Tri-Regol è äð. Synoestrolum òàáë. 0,001; ìàñëÿíûé ðàñòâîð â àìï. 0,1 %-1 ìë Progesteronum ìàñëÿíûé ðàñòâîð â àìï. 1 % è 2,5 %- 1 ìë Norethisteronum òàáë. 0,005 Testosteroni propionas ìàñëÿíûé ðàñòâîð â àìï. 1 % - 1ìë 8. ÏÐÎÒÈÂÎÀÒÅÐÎÑÊËÅÐÎÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà, èñïîëüçóåìûå äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ àòåðîñêëåðîçà è åãî îñëîæíåíèé (èøåìè÷åñêèõ ïîðàæåíèé ìèîêàðäà, ìîçãà, ïî÷åê è äð. îðãàíîâ) îáúåäèíÿþòñÿ â ãðóïïó ïðîòèâîàòåðîñêëåðîòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Ïðè àòåðîñêëåðîçå âî âíóòðåííåé îáîëî÷êå àðòåðèé ïðîèñõîäèò îáðàçîâàíèå ôèáðîçíûõ áëÿøåê. Èõ îáðàçîâàíèå ñóùåñòâåííûì îáðàçîì óñèëèâàåòñÿ è óñêîðÿåòñÿ ïðè ìåñòíûõ ñïàçìàõ àðòåðèé è àðòåðèîë, âîñïàëèòåëüíûõ ïîðàæåíèÿõ ýíäîòåëèÿ, ïðè ãèïåðòåíçèè è ãèïîêñèè. Ïóñêîâûì ìîìåíòîì ðàçâèòèÿ àòåðîìàòîçíûõ áëÿøåê, ïî-âèäèìîìó, ÿâëÿåòñÿ ïîâðåæäåíèå ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê ñîñóäîâ, èìåííî ìåìáðàí ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê, â ðåçóëüòàòå èçáûòî÷íîãî îáðàçîâàíèÿ ãèïåðîêñèäíûõ ôîðì êèñëîðîäà è ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ìåìáðàííûõ ëèïèäîâ. Âåùåñòâà, âûäåëÿþùèåñÿ ïðè ïîâðåæäåíèÿõ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê, âûçûâàþò õåìîòàêñèñ ìîíîöèòîâ è èõ íàêîïëåíèå â ìèêðîî÷àãàõ ïîâðåæäåíèÿ ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ. Ìîíîöèòû ìîãóò ôàãîöèòèðîâàòü ëèïîïðîòåèíû íèçêîé ïëîòíîñòè (ËÏÍÏ) ïðè èõ èçáûòêå â ïëàçìå êðîâè. Ïåðåâàðèâàíèå áåëêîâîãî íîñèòåëÿ ËÏÍÏ è ýñòåðèôèêàöèÿ ñâîáîäíîãî õîëåñòåðèíà âíóòðè ìîíîöèòîâ ïðåâðàùàåò èõ â òàê íàçûâàåìûå ïåíèñòûå êëåòêè. Íà èõ ïîâåðõíîñòè ïðîèñõîäèò àäãåçèÿ è àãðåãàöèÿ òðîìáîöèòîâ, êîòîðûå ïðè ýòîì âûäåëÿþò òðîìáîöèòàðíûé ôàêòîð ðîñòà è òðîìáîîáðàçóþùèå ôàêòîðû. Ïîñëåäíèå ñïîñîáñòâóþò îáðàçîâàíèþ ïðèñòåíî÷íûõ ìèêðîòðîìáîâ, à òðîìáîöèòàðíûé ôàêòîð ðîñòà óñêîðÿåò ðàçìíîæåíèå è ðàçðàñòàíèå ýíäîòåëèàëüíûõ, ñîåäèíèòåëüíîòêàííûõ è ãëàäêîìûøå÷íûõ êëåòîê, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ôîðìèðóåòñÿ àòåðîìàòîçíàÿ áëÿøêà, âíóòðè êîòîðîé íàõîäÿòñÿ ïåíèñòûå êëåòêè è êðèñòàëëû ýñòåðèôèöèðîâàííîãî õîëåñòåðèíà.  ñâÿçè ñ âûøå èçëîæåííûì, îñíîâíûå íàïðàâëåíèÿ â ëå÷åíèè àòåðîñêëåðîçà ñîñòîÿò â ñíèæåíèè â êðîâè êîíöåíòðàöèè àòåðîãåííûõ ëèïîïðîòåèíîâ, óìåíüøåíèè âåðîÿòíîñòè ïîâðåæäåíèÿ èíòèìû, îòëîæåíèÿ õîëåñòåðèíà â ñòåíêå ñîñóäîâ, óìåíüøåíèè âåðîÿòíîñòè òðîìáîîáðàçîâàíèÿ. Ïðîòèâîàòåðîñêëåðîòè÷åñêèå ñðåäñòâà ìîæíî ðàçäåëèòü íà 4 ãðóïïû: 221 ãèïîëèïèäåìè÷åñêèå ñðåäñòâà: Lovastatinum, Gemfibrozilum, Acidum nicotinicum, Colestipolum; àíãèîïðîòåêòîðû (ýíäîòåëèîòðîïíûå ñðåäñòâà, íàïð. Parmidinum); àíòèîêñèäàíòû: Tocopheroli acetas, Acidum ascorbinicum, Mexidolum; àíòèàãðåãàíòû: Acidum acetylsalicylicum, Dipyridamolum. Ãèïåðõîëåñòåðèíåìèÿ, à òî÷íåå ãèïåðëèïîïðîòåèíåìèÿ, ðàññìàòðèâàåòñÿ êàê âàæíåéùèé ôàêòîð ðèñêà, ïîâûøàþùèé âåðîÿòíîñòü âîçíèêíîâåíèÿ è ñêîðîñòü ðàçâèòèÿ è òÿæåñòü òå÷åíèÿ àòåðîñêëåðîçà. Îäíàêî íå âñå ëèïîïðîòåèíû îáëàäàþò àòåðîãåííûì äåéñòâèåì (Òàáë. 24). Êàê è òðèãëèöåðèäû (æèðû), õîëåñòåðèí ãèäðîôîáíîå âåùåñòâî. Ïîýòîìó ñèíòåçèðîâàííûé â ïå÷åíè è àëèìåíòàðíûé õîëåñòåðèí òðàíñïîðòèðóåòñÿ ïëàçìîé â êîìïëåêñå ñ áåëêàìè â âèäå ëèïîïðîòåèíîâ. Èçâåñòíû 4 ðàçíîâèäíîñòè ëèïîïðîòåèíîâ: õèëîìèêðîíû (ÕÌ), ëèïîïðîòåèíû î÷åíü íèçêîé ïëîòíîñòè (ËÏÎÍÏ), ëèïîïðîòåèíû íèçêîé (ËÏÍÏ) è âûñîêîé (ËÏÂÏ) ïëîòíîñòè. Ñàìûå êðóïíûå ëèïîïðîòåèíû, îáëàäàþùèå íàèìåíüøåé ïëîòíîñòüþ - õèëîìèêðîíû. ÕÌ îáðàçóþòñÿ â êëåòêàõ ýïèòåëèÿ òîíêîãî êèøå÷íèêà è òðàíñïîðòèðóþò òðèãëèöåðèäû ïèùè â ëèìôó è ïëàçìó êðîâè. Îñíîâíîé áåëîê ÕÌ - àïîïðîòåèí Ñ.  ïëàçìå êðîâè ïîä äåéñòâèåì ôåðìåíòà ëèïîïðîòåèíëèïàçû, êîòîðûé àêòèâèðóåòñÿ àïîïðîòåèíîì Ñ, ÕÌ ïðåâðàùàþòñÿ â îñòàòêè. Îñòàòêè ÕÌ â ìåìáðàíàõ ãåïàòîöèòîâ âçàèìîäåéñòâóþò ñî ñïåöèôè÷åñêèìè ðåöåïòîðàìè è èíòåðíàëèçóþòñÿ, ïåðåíîñÿ òðèãëèöåðèäû â ãåïàòîöèòû. Ëèïîïðîòåèíû î÷åíü íèçêîé ïëîòíîñòè (ËÏÎÍÏ) èìåþò ìåíüøèå ðàçìåðû; Ñîñòàâ ëèïîïðîòåèíîâ è èõ àòåðîãåííîñòü Âèäû ïèïîïðîòåèíîâ Õèëîìèêðîíû Ëèïîïðîòåèíû î÷åíü íèçêîé ïëîòíîñòè Ëèïîïðîòåèíû íèçêîé ïëîòíîñòè Ëèïîïðîòåèíû âûñîêîé ïëîòíîñòè Ñîäåðæàíèå(%) Òàáëèöà 24 Áåëêè Ôîñôîëèïèäû Òðèãëèöåðèäû Õîëåñòåðèí 2 13 10 17 80 53 8 17 Ñòåïåíü àòåðîãåííîñòè 0 + 19 21 10 50 +++ 48 32 3 17 — èõ áåëêîâàÿ ÷àñòü ïðåäñòàâëåíà àïîïðîòåèíàìè  è Ñ. ËÏÎÍÏ îáðàçóþòñÿ â ïå÷åíè è ïåðåíîñÿò ýíäîãåííî ñèíòåçèðîâàííûå æèðû èç ïå÷åíè â ïëàçìó êðîâè, ãäå, êàê è ÕÌ, îíè ÷àñòè÷íî ïîäâåðãàþòñÿ ðàçðóøåíèþ ôåðìåíòîì ëèïîïðîòåèíëèïà222 Òàáëèöà 25. Îñíîâíûå ýôôåêòû ãèïîëèïèäåìè÷åñêèõ ñðåäñòâ Ïðåïàðàòû Ýôôåêòû Óãíåòåíèå âñàñûâàíèÿ õîëåñòåðèíà Óãíåòåíèå ñèíòåçà õîëåñòåðèíà Àêòèâàöèÿ ëèïîïðîòåèíëèïàçû Óâåëè÷åíèå ÷èñëà ðåöåïòîðîâ ËÏÍÏ Óãíåòåíèå àêòèâíîñòè âíóòðèêëåòî÷íîé ëèïàçû æèðîâîé òêàíè Óãíåòåíèå ñèíòåçà ËÏÎÍÏ Ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ËÏÎÍÏ â êðîâè Ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ËÏÍÏ â êðîâè Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ËÏÂÏ â êðîâè Ëîâàñòàòèí Ãåìôèáðîçèë Êèñëîòà íèêîòèíîâàÿ Êîëåñòèïîë + + ± + + + + + + + + + + + + + + + + ± + + + = íàëè÷èå ýôôåêòà; ± =ýôôåêò ñëàáî âûðàæåí; = îòñóòñòâèå ýôôåêòà. çîé, ïðåâðàùàÿñü â îñòàòêè ËÏÎÍÏ. Ïîñëåäíèå ïðè ó÷àñòèè ëèïîïðîòåèíëèïàçû ïå÷åíè òðàíñôîðìèðóþòñÿ â ËÏÍÏ. ËÏÍÏ, ãëàâíûì áåëêîâûì êîìïîíåíòîì êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ àïîïðîòåèí Â, òðàíñïîðòèðóþò ýíäîãåííûé õîëåñòåðèí â âèäå ýôèðîâ ñ æèðíûìè êèñëîòàìè ïëàçìîé êðîâè è âçàèìîäåéñòâóþò ñ ìåìáðàííûìè ðåöåïòîðàìè êëåòîê. Êîìïëåêñû ðåöåïòîðû - ËÏÍÏ èíêîðïîðèðóþò â êëåòêè .  öèòîïëàçìå êëåòîê ïðîèñõîäèò îòùåïëåíèå ËÏÍÏ îò ðåöåïòîðîâ. Ðåöåïòîðû âîçâðàùàþòñÿ â ìåìáðàíó êëåòîê, à ËÏÍÏ ïîäâåðãàþòñÿ ëèçîñîìàëüíîìó ïåðåâàðèâàíèþ - ïðîèñõîäèò ïðîòåîëèç àïîïðîòåèíà  è ãèäðîëèç ýôèðîâ õîëåñòåðèíà. Ïîñëåäíèé èñïîëüçóåòñÿ êëåòêàìè äëÿ ïîñòðîåíèÿ ìåìáðàí, ñèíòåçà æåë÷íûõ êèñëîò è ñòåðîèäíûõ ãîðìîíîâ. Ñàìûå ìåëêèå ïî ðàçìåðó - ëèïîïðîòåèíû âûñîêîé ïëîòíîñòè (ËÏÂÏ). Îñíîâà èõ àïîïðîòåèí À. ËÏÂÏ îáðàçóþòñÿ â ïå÷åíè, â êèøå÷íèêå è ïëàçìå êðî223 âè. Ñîäåðæàùèåñÿ â íèõ ôîñôîëèïèäû è õîëåñòåðèí îáðàçóþòñÿ ïðè ëèïîëèçå ÕÌ èëè ËÏÎÍÏ, èëè â ïåðèôåðè÷åñêèõ òêàíÿõ. ËÏÂÏ ñïîñîáñòâóþò âûâåäåíèþ õîëåñòåðèíà èç òêàíåé è åãî òðàíñïîðòó â ïå÷åíü. Âûðàæåííûì àòåðîãåííûì äåéñòâèåì îáëàäàþò ËÏÍÏ, óìåðåííîå àòåðîãåííîå äåéñòâèå ïðèñóùå ËÏÎÍÏ. ËÏÂÏ óìåíüøàþò ñîäåðæàíèå õîëåñòåðèíà â òêàíÿõ, óìåíüøàþò ðèñê àòåðîìàòîçíîãî ïîðàæåíèÿ ñîñóäîâ, ò.å. îáëàäàþò àíòèàòåðîãåííûì äåéñòâèåì. Õèëîìèêðîíû â ïðîöåññàõ àòåðîãåíåçà íå ó÷àñòâóþò.  òàáë. 25 ñóììèðîâàíû âàæíåéøèå ñâîéñòâà ãèïîëèïèäåìè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Îáùèì ñâîéñòâîì âñåõ 4-õ ïðåïàðàòîâ, îòíîñÿùèõñÿ ê ãèïîëèïèäåìè÷åñêèì ñðåäñòâàì, ÿâëÿåòñÿ èõ ñïîñîáíîñòü ñíèæàòü â êðîâè ñîäåðæàíèå íàèáîëåå àòåðîãåííûõ ëèïîïðîòåèíîâ íèçêîé ïëîòíîñòè, óãíåòàòü ñèíòåç ËÏÎÍÏ, óâåëè÷èâàòü êîëè÷åñòâî ó÷àñòêîâ ñïåöèôè÷åñêîãî ñâÿçûâàíèÿ ËÏÍÏ â ãåïàòîöèòàõ, ôèáðîáëàñòàõ è äð. êëåòêàõ, óâåëè÷èâàòü êîíöåíòðàöèþ â êðîâè ËÏÂÏ (òàáë. 25). Ñíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ËÏÍÏ â ïëàçìå êðîâè, âûçûâàåìîå ãèïîëèïèäåìè÷åñêèìè ñðåäñòâàìè, äîñòèãàåòñÿ ðàçíûìè ïóòÿìè. Ëîâàñòàòèí óãíåòàåò ñèíòåç õîëåñòåðèíà. Ïîñëåäíèé îáðàçóåòñÿ èç óêñóñíîé êèñëîòû: àöåòàò - àöåòèë-ÊîÀàöåòîàöåòèë-ÊîÀ - 3-îêñè-3-ìåòèëãëóòàðèë-ÊîÀ - ìåâàëîíîâàÿ êèñëîòà - ñêâàëåí ñêâàëåí-2,3-ýïîêñèä - ëàíîñòåðèí - õîëåñòåðèí. Ëîâàñòàòèí óãíåòàåò àêòèâíîñòü ôåðìåíòà 3-îêñè-3-ìåòèë- ãëóòàðèë-ÊîÀ-ðåäóêòàçû è íàðóøàåò îáðàçîâàíèå ìåâàëîíîâîé êèñëîòû.  èòîãå íàðóøàåòñÿ ñèíòåç õîëåñòåðèíà è îáðàçîâàíèå â ïå÷åíè ËÏÎÍÏ ñ ïîñëåäóþùèì ñíèæåíèåì ñîäåðæàíèÿ â êðîâè ËÏÍÏ. Êðîìå òîãî ýòîò æå ïðåïàðàò óâåëè÷èâàåò êîëè÷åñòâî ðåöåïòîðîâ ËÏÍÏ â ìåìáðàíàõ ãåïàòîöèòîâ è óñèëèâàåò ýíäîöèòîç ËÏÍÏ ïå÷åíüþ, ÷òî îáåñïå÷èâàåò ñíèæåíèå èõ óðîâíÿ â ïëàçìå êðîâè. Íèêîòèíîâàÿ êèñëîòà â áîëüøèõ äîçàõ (3,0 / ñóòêè) óãíåòàåò ïðîöåññ ëèïîëèçà â àäèïîöèòàõ. Ýòî ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ ïîñòóïëåíèÿ ñâîáîäíûõ æèðíûõ êèñëîò â ïëàçìó êðîâè, â ãåïàòîöèòû è óãíåòåíèþ ñèíòåçà ËÏÎÍÏ. Íèêîòèíîâàÿ êèñëîòà óãíåòàåò êàòàáîëèçì ËÏÂÏ è óâåëè÷èâàåò èõ êîëè÷åñòâî â ïëàçìå êðîâè. Ôåíîôèáðàò (à òàêæå îòíîñÿùèéñÿ ê ãðóïïå ôèáðàòîâ ãåìôèáðîçèë) ïîâûøàåò àêòèâíîñòü ëèïîïðîòåèíëèïàçû ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåíèåì êàòàáîëèçìà ËÏÎÍÏ; íà áèîñèíòåç ËÏÎÍÏ êëîôèáðàò âëèÿíèÿ íå îêàçûâåò.  ìåìáðàíàõ ãåïàòîöèòîâ è äðóãèõ êëåòîê óâåëè÷èâàåòñÿ êîëè÷åñòâî ðåöåïòîðîâ ËÏÍÏ, ÷òî ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ ïîãëîùåíèÿ êëåòêàìè ëèïîïðîòåèíîâ è ñíèæåíèþ â ïëàçìå êðîâè óðîâíÿ ËÏÍÏ. Êëîôèáðàò óñèëèâàåò ñåêðåöèþ õîëåñòåðèíà â æåë÷ü è ýòî ìîæåò ïðèâåñòè ê îáðàçîâàíèþ æåë÷íûõ êàìíåé â æåë÷íîì ïóçûðå è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïðîòîêàõ. Êîëåñòèïîë - àíèîíîáìåííàÿ ñìîëà, ñâÿçûâàþùàÿ â êèøå÷íèêå õîëåñòåðèí è æåë÷íûå êèñëîòû è ñïîñîáñòâóþùàÿ èõ âûâåäåíèþ èç îðãàíèçìà. Ýòî ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ ñèíòåçà æåë÷íûõ êèñëîò, à ñëåäîâàòåëüíî, ïîâûøåíèþ ïîòðåáëåíèÿ õîëåñòåðèíà ãåïàòîöèòàìè. Ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ââåäåíèè êîëåñòèïîëà â ìåìáðàíàõ ãåïàòîöèòîâ âîçðàñòàåò êîëè÷åñòâî ðåöåïòîðîâ ËÏÍÏ, ÷òî ïðèâîäèò ê áîëåå èíòåíñèâíîìó êàòàáîëèçìó è óäàëåíèþ èç ïëàçìû êðîâè ËÏÍÏ.  ýòèõ æå óñëîâèÿõ â êðîâè âîçðàñòàåò óðîâåíü ËÏÂÏ. Íàçíà÷åíèå ãèïîëèïèäåìè÷åñêèõ ñðåäñòâ ÿâëÿåòñÿ âåäóùèì çâåíîì òåðàïèè àòåðîñêëåðîçà, ïîñêîëüêó îòëîæåíèå ËÏÍÏ â ýíäîòåëèè ñîñóäîâ ÿâëÿåòñÿ âàæíåéøèì ìåõàíèçìîì îáðàçîâàíèÿ àòåðîìàòîçíûõ áëÿøåê. 224 Ïîìèìî ãèïîëèïèäåìè÷åñêèõ ñðåäñòâ äëÿ ëå÷åíèÿ è ïðîôèëàêòèêè àòåðîñêëåðîçà èñïîëüçóþò àíãèîïðîòåêòîðû èëè ýíäîòåëèîòðîïíûå ïðåïàðàòû. Ê èõ ÷èñëó îòíîñèòñÿ ïàðìèäèí. Îáëàäàÿ àíòèáðàäèêèíèíîâûì äåéñòâèåì, ïàðìèäèí óìåíüøàåò îòåê è ñíèæàåò ïðîíèöàåìîñòü ýíäîòåëèÿ äëÿ àòåðîãåííûõ ëèïîïðîòåèíîâ. Ïàðìèäèí ñïîñîáñòâóåò ðåãåíåðàöèè ýëàñòè÷åñêèõ è ìûøå÷íûõ âîëîêîí â ìåñòàõ îòëîæåíèÿ â ñòåíêå ñîñóäîâ õîëåñòåðèíà, óëó÷øàåò ìèêðîöèðêóëÿöèþ â ñîñóäèñòîé ñòåíêå è ïðåïÿòñòâóåò àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ.  ëå÷åíèè àòåðîñêëåðîçà íàõîäÿò ïðèìåíåíèå àíòèîêñèäàíòû - òóøèòåëè ñâîáîäíîðàäèêàëüíûõ ðåàêöèé, â òîì ÷èñëå ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ (ÏÎË) . ÏÎË ÿâëÿåòñÿ àóòîêàòàëèòè÷åñêèì ïðîöåññîì, â êîòîðîì ñâîáîäíûé ðàäèêàë R*, îáåñïå÷èâàÿ îáðàçîâàíèå îðãàíè÷åñêîé ïåðåêèñè, ðåãåíåðèðóåò, à îáðàçóþùàÿñÿ ïåðåêèñü ðàñïàäàåòñÿ íà 2 ñâîáîäíûõ ðàäèêàëà, ñïîñîáíûõ âñòóïàòü â ïîñëåäóþùèå öåïíûå ðåàêöèè. Ââèäó ñàìîóñêîðÿþùåãîñÿ õàðàêòåðà ïðîöåññà ÏÎË áûñòðî ïðèâîäèò ê äåñòàáèëèçàöèè êëåòî÷íûõ ìåìáðàí, ïîâðåæäåíèþ è ãèáåëè êëåòîê. Ýòîò ïðîöåññ èíãèáèðóåòñÿ àíòèîêñèäàíòàìè âåùåñòâàìè, ñïîñîáíûìè çàõâàòûâàòü ñâîáîäíûå ðàäèêàëû. Ïðèðîäíûìè àíòèîêñèäàíòàìè ÿâëÿþòñÿ òîêîôåðîëû, îñîáåííî α-òîêîôåðîë. Ñâÿçûâàÿ ñâîáîäíûå ðàäèêàëû, òîêîôåðîëû îáðûâàþò àóòîêàòàëèòè÷åñêèé ïðîöåññ ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ è ïðåïÿòñòâóþò ïîâðåæäåíèþ êëåòî÷íûõ ìåìáðàí. Àíàëîãè÷íûìè ñâîéñòâàìè îáëàäàþò ñèíòåòè÷åñêèå àíòèîêñèäàíòû, íàïð. Mexidolum.  êà÷åñòâå ñðåäñòâ, çàòðóäíÿþùèõ ÏÎË, èñïîëüçóþòñÿ âèòàìèíû ãðóïïû Ð (Rutinum, Quercetinum) è àñêîðáèíîâàÿ êèñëîòà. Àíòèîêñèäàíòû èñïîëüçóþò íå òîëüêî äëÿ ïðîôèëàêòèêè, íî è äëÿ ëå÷åíèÿ ðàçíûõ ôîðì àòåðîñêëåðîçà: ðàññòðîéñòâ ìîçãîâîãî êðîâîîáðàùåíèÿ, èíôàðêòà ìèîêàðäà, àòåðîñêëåðîòè÷åñêîãî ñëàáîóìèÿ. Èìåþòñÿ äàííûå, ÷òî ïðè àòåðîñêëåðîçå â ñîñóäèñòîé ñèñòåìå èìååò ìåñòî äåôèöèò ïðîñòàöèêëèíà, ÷òî ñïîñîáñòâóåò àäãåçèè è àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ, òðîìáîîáðàçîâàíèþ è íàðóøåíèþ êðîâîîáðàùåíèÿ.  ýòîì ñìûñëå îêàçûâàåòñÿ îïðàâäàííûì èñïîëüçîâàíèå â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè àòåðîñêëåðîçà àíòèàãðåãàíòîâ (ñì. ãë. 6, ðàçäåë 5.1), êîòîðûå ïðåïÿòñòâóþò àäãåçèè è àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Lovastatinum òàáë. 0,02 è 0,04 âíóòðü ïî 0,04 Gemfibrozilum êàïñóëû 0,3; òàáë. 0,45 Acidum nicotinicum òàáë. 0,05 Colestipolum íåðàçäåëåííûé ïîðîøîê, íàçíà÷àåìûé âíóòðü ïî 5,0 - 10,0 (12 ÷àéíûå ëîæêè) âî âðåìÿ åäû 2 ðàçà â äåíü. Parmidinum òàáë. 0,25 *Acidum ascorbinicum òàáë. 0,025 è 0,1 Tocopheroli acetas êàïñ. ïî 0,1 è 0,2 ìë 50 % ìàñëÿíîãî ð-ðà; àìï. 5 % è 10 % ìàñë. ð-ð ïî 1 ìë Mexidolum ñèíòåòè÷åñêèé àíòèîêñèäàíò è àíòèãèïîêñàíò. Âûïóñêàåòñÿ â àìï. ïî 2 ìë 5 % ðàñòâîðà. Ââîäèòñÿ â/ì èëè â/â ïî 100 - 200 ìã 1 -3 ðàçà â ñóòêè Quercetinum - â òàáë. ïî 0,02. *Acidum acetylsalicylicum òàáë. 0,25  êà÷åñòâå àíòèàãðåãàíòà íàçíà÷àþò âíóòðü ïî 0,08 - 0,15 225 Ãëàâà 7. ÏÐÎÒÈÂÎÌÈÊÐÎÁÍÛÅ È ÏÐÎÒÈÂÎÏÀÐÀÇÈÒÀÐÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ïðåäìåò ôàðìàêîëîãèè íå îãðàíè÷èâàåòñÿ âåùåñòâàìè, êîððåêòèðóþùèìè ôóíêöèè îðãàíèçìà (ôàðìàêîòåðàïèÿ), íî âêëþ÷àåò è ñðåäñòâà, äåéñòâóþùèå íà äðóãèå æèâûå ñóùåñòâà. ×àñòü âåùåñòâ òàêîãî òèïà, ïðèìåíÿåìûõ äëÿ áîðüáû ñ èñòî÷íèêàìè è ïåðåíîñ÷èêàìè èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé ÷åëîâåêà è æèâîòíûõ ðàññìàòðèâàåòñÿ â êóðñå ýïèäåìèîëîãèè: ñðåäñòâà óíè÷òîæåíèÿ ãðûçóíîâ - ðàòèöèäû, ìîëëþñêîâ - ìîëëþñêèöèäû, ÷ëåíèñòîíîãèõ - èíñåêòèöèäû è àêàðèöèäû è ò. ï. Âåùåñòâà ñ ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòüþ, ïðèìåíÿåìûå â ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêå ñ ëå÷åáíîé èëè ïðîôèëàêòè÷åñêîé öåëüþ äåëÿòñÿ íà äåçèíôèöèðóþùèå, àíòèñåïòè÷åñêèå è õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå. Ê äåçèíôèöèðóþùèì ñðåäñòâàì îòíîñÿò âåùåñòâà, ïðèìåíÿåìûå äëÿ óíè÷òîæåíèÿ âîçáóäèòåëåé âî âíåøíåé ñðåäå (ïðåäìåòû óõîäà çà áîëüíûì, èíñòðóìåíòàðèé, ìåáåëü, æèëûå ïîìåùåíèÿ è ò. ä.). Ê àíòèñåïòè÷åñêèì - âåùåñòâà, ïðèìåíÿåìûå ìåñòíî äëÿ ïîäàâëåíèÿ (óíè÷òîæåíèÿ) âîçáóäèòåëåé íà ïîâåðõíîñòè òåëà è â ïîëîñòÿõ (êîæà, ñëèçèñòûå îáîëî÷êè) ÷åëîâåêà (è æèâîòíûõ). Ê õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì âåùåñòâà èçáèðàòåëüíîãî (íàïðàâëåííîãî, ñåëåêòèâíîãî) äåéñòâèÿ, ïðèìåíÿåìûå äëÿ ðåçîðáòèâíîãî ëå÷åíèÿ èíôåêöèé, èíâàçèé è îïóõîëåâûõ çàáîëåâàíèé. Öåëåñîîáðàçíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ ðàçíûõ ãðóïï âåùåñòâ äëÿ âíåøíåãî, ìåñòíîãî è ðåçîðáòèâíîãî ïðèìåíåíèÿ äèêòóåòñÿ áîëüøèì ðàñõîäîì àíòèñåïòèêîâ è äåçèíôåêòàíòîâ, ÷òî äåëàåò æåëàòåëüíîé äåøåâèçíó èõ ïðîèçâîäñòâà; íåîáõîäèìîñòüþ ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ïðîôèëàêòè÷åñêîì ïðèìåíåíèè âåùåñòâ äåéñòâîâàòü íà øèðîêèé êðóã ñàìûõ ðàçëè÷íûõ âîçáóäèòåëåé áåç âîçíèêíîâåíèÿ òîëåðàíòíîñòè ó ïîñëåäíèõ; òðåáîâàíèåì íèçêîé òîêñè÷íîñòè âåùåñòâ ðåçîðáòèâíîãî äåéñòâèÿ äëÿ ÷åëîâåêà, ÷òî íå ÿâëÿåòñÿ îáÿçàòåëüíûì äëÿ äðóãèõ ãðóïï âåùåñòâ è ò. ä. Ðåãóëÿðíûé ïîèñê è â äàëüíåéøèì ïðèìåíåíèå ïðîòèâîìèêðîáíûõ è ïðîòèâîïàðàçèòàðíûõ ñðåäñòâ íà íàó÷íîé (à íå ýìïèðè÷åñêîé) îñíîâå ñòàë âîçìîæåí òîëüêî ïîñëå ðàáîò Ë. Ïàñòåðà è Ð. Êîõà î ðîëè ìèêðîáîâ â èíôåêöèîííîé ïàòîëîãèè (âòîðàÿ ïîëîâèíà XIX âåêà). Êëþ÷åâóþ ðîëü â ñîçäàíèè íàó÷íîãî ïîäõîäà ñûãðàë Ïàóëü Ýðëèõ, ïåðâûé (íàðÿäó ñ äðóãèìè) îñîçíàâøèé âîçìîæíîñòü ñîçäàíèÿ ñðåäñòâ, èçáèðàòåëüíî ïîðàæàþùèõ âîçáóäèòåëåé (ìàãè÷åñêàÿ ïóëÿ), ñôîðìóëèðîâàâøèé êîëè÷åñòâåííûé êðèòåðèé òàêîé èçáèðàòåëüíîñòè (õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèé èíäåêñ) è ïîëó÷èâøèé ïåðâûå ñèíòåòè÷åñêèå ïðîòèâîïðîòîçîéíûå è ïðîòèâîñïèðîõåòîçíûå ñðåäñòâà (àòîêñèë, ñàëüâàðñàí, íåîñàëüâàðñàí). Õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèé èíäåêñ ïî Ï. Ýðëèõó (ÕÈ) ðàâåí îòíîøåíèþ ìàêñèìàëüíî ïåðåíîñèìîé îðãàíèçìîì ÷åëîâåêà áåç âðåäà äëÿ íåãî äîçû ( Dosis maxima tolerata - Dmt) ê ìèíèìàëüíîé ëå÷åáíîé, ò.å. ïîäàâëÿþùåé æèçíåäåÿòåëüíîñòü âîçáóäèòåëÿ, äîçå (Dosis minima curativa - Dmc).  èäåàëå âåùåñòâî äîëæíî áûòü ìàêñèìàëüíî ýòèîòðîïíî (Dmc ìàëà) è ìèíèìàëüíî îðãàíîòðîïíî (Dmt âåëèêà) è ÕÈ ñòðåìèòñÿ ê áåñêîíå÷íîñòè.  óñëîâèÿõ ïðàêòè÷åñêîãî îòñóòñòâèÿ èçáèðàòåëüíûõ ñðåäñòâ Ï. Ýðëèõ ñ÷èòàë äîïóñòèìûì èñïîëüçîâàíèå âåùåñòâ ñ ÕÈ>3 äëÿ ðåçîðá226 òèâíîãî ïðèìåíåíèÿ (ó àíòèñåïòè÷åñêèõ è äåçèíôèöèðóþùèõ ñðåäñòâ ÕÈ ìîæåò áûòü áëèçîê èëè ðàâåí 1). Ñïîñîáíîñòü âåùåñòâ ïîäàâëÿòü æèçíåäåÿòåëüíîñòü ìèêðîîðãàíèçìà íå èçìåíÿÿ òàêîâîé ìàêðîîðãàíèçìà (÷åëîâåêà) áóäåò â äàëüíåéøåì íàçûâàòüñÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîé èçáèðàòåëüíîñòüþ. Ÿ íå ñëåäóåò ïóòàòü ñî ñïîñîáíîñòüþ ïîäàâëÿòü îäíè âèäû âîçáóäèòåëåé, íå äåéñòâóÿ íà äðóãèå: ïðîòèâîìèêðîáíàÿ èçáèðàòåëüíîñòü. Ïî ñïîñîáó ïîëó÷åíèÿ ïðîòèâîìèêðîáíûå ñðåäñòâà äåëÿò íà àíòèáèîòèêè è ñèíòåòè÷åñêèå âåùåñòâà. Àíòèáèîòèêàìè íàçûâàþò âåùåñòâà áèîëîãè÷åñêîãî (ìèêðîáíîãî, ãðèáêîâîãî, ðàñòèòåëüíîãî èëè æèâîòíîãî) ïðîèñõîæäåíèÿ, ïîäàâëÿþùèå æèçíåäåÿòåëüíîñòü âîçáóäèòåëåé èíôåêöèé èëè îïóõîëåâûå êëåòêè.  ñâîþ î÷åðåäü àíòèáèîòèêè ïî òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà ïðèíÿòî äåëèòü íà áèîñèíòåòè÷åñêèå (ïðèðîäíûå), ïîëóñèíòåòè÷åñêèå è ñèíòåòè÷åñêèå. Ê ïåðâûì îòíîñÿòñÿ âåùåñòâà ñîçäàâàåìûå îðãàíèçìàìè-ïðîäóöåíòàìè ñïîíòàííî èëè ïðè âíåñåíèè â ñðåäó êóëüòèâàöèè âåùåñòâ-ïðåäøåñòâåííèêîâ (çàòðàâîê). Êî âòîðûì - âåùåñòâà, ïîëó÷àåìûå ïóòåì èñêóññòâåííîé õèìè÷åñêîé ìîäèôèêàöèè ïðîäóêòîâ, ñîçäàííûõ ïðèðîäíûìè ïðîäóöåíòàìè. Ê òðåòüèì - ñèíòåòè÷åñêèå âåùåñòâà, òîæäåñòâåííûå èëè áëèçêèå ñòðóêòóðå ïðèðîäíûõ àíòèáèîòèêîâ. Ïîÿâëåíèå àíòèáèîòèêîâ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ñâÿçàíî ñ ðàáîòàìè À. Ôëåìèíãà, îòêðûâøåãî ïåíèöèëëèí, è Ã. Ôëîðè è Ý. ×åéíà, ðàçðàáîòàâøèìè ñïîñîá åãî âûäåëåíèÿ. Ïîðàçèòåëüíàÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ýòîãî âåùåñòâà ñòèìóëèðîâàëà ïîèñêè àíàëîãè÷íûõ ñðåäñòâ è ê ñåðåäèíå 50-õ ãîäîâ áûëè îòêðûòû ïî÷òè âñå îñíîâíûå ãðóïïû êëèíè÷åñêè ïðèìåíÿåìûõ àíòèáèîòèêîâ.  äàëüíåéøåì áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî õèìè÷åñêàÿ ìîäèôèêàöèÿ ïðèðîäíûõ ñðåäñòâ ÿâëÿåòñÿ áîëåå íàäåæíûì ñïîñîáîì ïðåîäîëåíèÿ óñòîé÷èâîñòè ìèêðîáîâ, ðàñøèðåíèÿ ñïåêòðà è ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ âåùåñòâ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ýòî íàïðàâëåíèå ÿâëÿåòñÿ âåäóùèì â èçûñêàíèè íîâûõ àíòèáèîòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Ñèíòåòè÷åñêèå ïðîòèâîìèêðîáíûå ñðåäñòâà - èñêóññòâåííî ñîçäàííûå âåùåñòâà, íå èìåþùèå ïðèðîäíûõ àíàëîãîâ è ïðåäøåñòâåííèêîâ. Äëèòåëüíîå âðåìÿ áîëüøèíñòâî ñèíòåòè÷åñêèõ âåùåñòâ óñòóïàëî ïðèðîäíûì ïî ñâîèì õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì ñâîéñòâàì, íî â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïîÿâèëèñü âïîëíå êîíêóðåíòíî ñïîñîáíûå ãðóïïû ñðåäñòâ (íàïðèìåð, ïðîèçâîäíûå ôòîðõèíîëîíà). Ïðîòèâîìèêðîáíûå ñðåäñòâà ìîæíî êëàññèôèöèðîâàòü íå òîëüêî ïî ñïîñîáó ïîëó÷åíèÿ, íî è ïî äðóãèì ïðèçíàêàì. Ïî ñïåêòðó (íàáîðó ÷óâñòâèòåëüíûõ âîçáóäèòåëåé) ðàçëè÷àþò ñðåäñòâà óçêîãî ñïåêòðà: äåéñòâóþùèå íà âîçáóäèòåëåé ñðàâíèòåëüíî îäíîðîäíûõ ïî òàêñîíîìè÷åñêèì, òèíêòîðèàëüíûì èëè ìîðôîëîãè÷åñêèì ïðèçíàêàì. Ñþäà îòíîñÿò âåùåñòâà, äåéñòâóþùèå ïðåèìóùåñòâåííî íà ãðàìïîëîæèòåëüíûå èëè ãðàìîòðèöàòåëüíûå ìèêðîáû; íà êîêêè èëè ïàëî÷êè, à òàêæå ïðîòèâîãëèñòíûå, ïðîòèâîïðîòîçîéíûå, ïðîòèâîãðèáêîâûå, ïðîòèâîâèðóñíûå è ò. ï. ñðåäñòâà. ñðåäñòâà ñî ñïåêòðîì ñðåäíåé øèðîòû. Ê íèì îáû÷íî îòíîñÿòñÿ ïðîòèâîìèêðîáíûå ñðåäñòâà, äåéñòâóþùèå êàê íà ãðàìïîëîæèòåëüíûå, òàê è ãðàìîòðèöàòåëüíûå êîêêè è ïàëî÷êè; ñðåäñòâà øèðîêîãî ñïåêòðà. Âåùåñòâà, ñî÷åòàþùèå â ñâîåì ñïåêòðå ñóùåñòâåííî ðàçíûå òàêñîíîìè÷åñêèå ãðóïïû âîçáóäèòåëåé (íå òîëüêî êëàññè÷åñêèå 227 ìèêðîáû-êîêêè è ïàëî÷êè - íî òàêæå ðèêêåòñèè, õëàìèäèè è èíîãäà ïðîñòåéøèå). Ñëåäóåò èìåòü â âèäó, ÷òî îïèñàííûé ñïîñîá êëàññèôèêàöèè íå ÿâëÿåòñÿ îáùåïðèçíàííûì è ÷àùå âñåãî èñïîëüçóåòñÿ ïî îòíîøåíèþ ê àíòèáèîòèêàì. Ïî òèïó ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ ðàçëè÷àþò: âåùåñòâà, âûçûâàþùèå ãèáåëü âîçáóäèòåëÿ (òàêèå âåùåñòâà íàçûâàþò öèäíûìè; â çàâèñèìîñòè îò òèïà âîçáóäèòåëÿ - áàêòåðèöèäíûìè, ôóíãèöèäíûìè, âèðóëèöèäíûìè è ò. ä.); âåùåñòâà, âûçûâàþùèå ïðåêðàùåíèå ðîñòà è ðàçìíîæåíèÿ (-ñòàòè÷åñêèå: ñîîòâåòñòâåííî áàêòåðèîñòàòè÷åñêèå, ôóíãèñòàòè÷åñêèå è ò. ä.). Ðåçóëüòàò ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ çàâèñèò îò ìíîãèõ ïðè÷èí, ïðåæäå âñåãî îò ìèøåíè äåéñòâèÿ ïðèìåíåííîãî ñðåäñòâà, åå ôóíêöèîíàëüíîãî çíà÷åíèÿ. Òàê, íàïðèìåð, íàðóøåíèå ôóíêöèè ðèáîñîì ìîæåò íå âûçûâàòü íåìåäëåííîé ãèáåëè âîçáóäèòåëÿ, òîãäà êàê íàðóøåíèå ôóíêöèè çàùèòíûõ ñòðóêòóð (ñòåíêè, öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû), êàê ïðàâèëî, ñîïðîâîæäàåòñÿ ðàçðóøåíèåì êëåòîê. Íî êðîìå ïðèðîäû ìèøåíè è äàæå â áîëüøåé ñòåïåíè èìååò õàðàêòåð ïîâðåæäåíèÿ (âçàèìîäåéñòâèÿ). Ïðè íåîáðàòèìîì ïîâðåæäåíèè ïðàêòè÷åñêè ëþáîé êëåòî÷íîé ìèøåíè (äîñòàòî÷íîé êîëè÷åñòâåííîé âûðàæåííîñòè) ãèáåëü îðãàíèçìà (íåìåäëåííàÿ èëè ñïóñòÿ íåêîòîðîå âðåìÿ) íåèçáåæíà. 1. ÀÍÒÈÑÅÏÒÈ×ÅÑÊÈÅ È ÄÅÇÈÍÔÈÖÈÐÓÞÙÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ. Ýòî âåùåñòâà, èñïîëüçóåìûå äëÿ áîðüáû ñ ìèêðîáàìè âî âíåøíåé ñðåäå èëè íà ïîâåðõíîñòè òåëà. Êàê ïðàâèëî, îíè ëèøåíû è õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîé, è ïðîòèâîìèêðîáíîé èçáèðàòåëüíîñòè è íåïðèãîäíû äëÿ ðåçîðáòèâíîãî ïðèìåíåíèÿ. Æåëàòåëüíî, ÷òîáû òàêèå âåùåñòâà áûëè äåøåâû, ðàñòâîðèìû â âîäå, ñòîéêè ïðè õðàíåíèè, íå ðàçäðàæàëè êîæó è ñëèçèñòûå, íå âñàñûâàëèñü ñ ïîâåðõíîñòè òåëà. Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ. Îáû÷íî àíòèñåïòèêè è äåçèíôåêòàíòû - ýòî âåùåñòâà ñ âûñîêîé ðåàêöèîííîé ñïîñîáíîñòüþ, â ñèëó êîòîðîé îíè âñòóïàþò â õèìè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ îðãàíè÷åñêèìè êîìïîíåíòàìè êëåòîê. Íàèáîëåå óíèâåðñàëüíà ñïîñîáíîñòü âûçûâàòü äåíàòóðàöèþ áåëêîâ â ðåçóëüòàòå âîçäåéñòâèÿ íà èõ ôóíêöèîíàëüíûå ãðóïïû. Òàêîé ìåõàíèçì äåéñòâèÿ èíîãäà íàçûâàþò äåñòðóêòèâíûì. Íàïðèìåð, ôîðìàëüäåãèä ñïîñîáåí ïðèñîåäèíÿòüñÿ ê ñâîáîäíûì àìèíîãðóïïàì, ãàëîãåíû ê èìèíîãðóïïàì ïåïòèäíûõ ñâÿçåé, òÿæåëûå ìåòàëëû ê ñâîáîäíûì êàðáîêñèëüíûì è ñóëüôãèäðèëüíûì ãðóïïàì. Ñâîáîäíûé (àòîìàðíûé) êèñëîðîä îêèñëÿåò ñïèðòîâûå è òèîëîâûå ãðóïïû àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ. Òàêèå âçàèìîäåéñòâèÿ îáåñïå÷èâàþò êîâàëåíòíóþ (ò.å. ïðàêòè÷åñêè íåîáðàòèìóþ) ìîäèôèêàöèþ áåëêîâ è èçìåíÿþò êîìïîíåíòû èõ ïåðâè÷íîé ñòðóêòóðû, ò.å. òå, êîòîðûå óíèâåðñàëüíû äëÿ áåëêîâ âñåõ æèâûõ ñóùåñòâ. Ïîòîìó àíòèñåïòèêè è äåçèíôåêòàíòû îáû÷íî îáëàäàþò îáùåêëåòî÷íûì äåéñòâèåì, ò.å. ëèøåíû èçáèðàòåëüíîñòè. Òàê êàê áåëêè ñîõðàíÿþò íàòèâíóþ ñòðóêòóðó ëèøü â óçêîì èíòåðâàëå ðÍ, òî èõ äåôîðìàöèþ âûçûâàþò è âåùåñòâà, èçìåíÿþùèå êîíöåíòðàöèþ âîäîðîäíûõ èîíîâ â ñðåäå (ò.å. êèñëîòû è ùåëî÷è). Ðåæå àíòèñåïòèêè è äåçèíôåêòàíòû ÿâëÿþòñÿ ïðè÷èíîé ôèçè÷åñêîé äåíàòóðàöèè (ôåíîë è äð. ñîåäèíåíèÿ àðîìàòè÷åñêîãî ðÿäà). Äðóãîé ñïîñîá ñîñòîèò â âîçäåéñòâèè íà ìåìáðàíû êëåòîê ñ èçìåíåíèåì èõ ïîâåðõíîñòíîãî íàòÿæåíèÿ è ïðî÷íîñòè ( äåòåðãåíòû), èîííîé ïðîíèöàåìîñòè (ãðà228 ìèöèäèí), ðàñòâîðåíèåì ëèïèäíûõ ôðàãìåíòîâ ìåìáðàí (ñïèðòû, ôåíîëû). Ìåõàíèçì ýòîãî òèïà îáîçíà÷àþò êàê ìåìáðàíîàòàêóþùèé. Íå èñêëþ÷àåòñÿ àíòèìåòàáîëèòíûé èëè àíòèôåðìåíòíûé ìåõàíèçì äåéñòâèÿ àíòèñåïòèêîâ (òÿæåëûå ìåòàëëû â íèçêèõ êîíöåíòðàöèÿõ èíãèáèðóþò òèîëîâûå ôåðìåíòû), ïðèñóùèé â áîëüøåé ñòåïåíè õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì ñðåäñòâàì. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî â äåéñòâèè âåùåñòâ ìîãóò ïðèñóòñòâîâàòü íåñêîëüêî ìåõàíèçìîâ ðàçíîãî òèïà. Âñòóïàÿ â õèìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ïðè ïåðâîì æå êîíòàêòå ñ êîìïîíåíòàìè êëåòîê, àíòèñåïòèêè è äåçèíôåêòàíòû âûçûâàþò ïîâðåæäåíèå ïîâåðõíîñòíûõ ñòðóêòóð, ïîâûøåíèå ïðîíèöàåìîñòè ìåìáðàí, óòå÷êó öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ êîìïîíåíòîâ ñ íèçêîé ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé, ÷òî ìîæåò îáóñëîâèòü ãèáåëü êëåòêè.  ðåàëüíûõ óñëîâèÿõ êîíå÷íûé ðåçóëüòàò çàâèñèò îò êîëè÷åñòâåííîé âûðàæåííîñòè ïîâðåæäåíèÿ, ÷òî â ñâîþ î÷åðåäü îïðåäåëÿåòñÿ ðÿäîì óñëîâèé: 1. Èñïîëüçóåìàÿ êîíöåíòðàöèÿ âåùåñòâà. Îáùàÿ çàêîíîìåðíîñòü òàêîâà, ÷òî â íåïðåðûâíîì ðÿäó âîçðàñòàþùèõ êîíöåíòðàöèé îòñóòñòâèå ýôôåêòà (ïîäïîðîãîâûå êîíöåíòðàöèè) ñìåíÿåòñÿ âíà÷àëå îáðàòèìûì ïîâðåæäåíèåì (áàêòåðèîñòàòè÷åñêèé ýôôåêò) ïîñòåïåííî ïåðåõîäÿùèé â áàêòåðèöèäíîå äåéñòâèå. 2. Òåìïåðàòóðà. Òàê êàê ñêîðîñòü õèìè÷åñêèõ ðåàêöèé óâåëè÷èâàåòñÿ ïðè ðîñòå òåìïåðàòóðû, òî âûðàæåííîñòü ïðîòèâîìèêðîáíîãî ýôôåêòà òàêæå âîçðàñòàåò. 3. Âðåìÿ ýêñïîçèöèè. ×åì äîëüøå âðåìÿ êîíòàêòà, òåì áîëüøå ãëóáèíà äèôôóçèè âåùåñòâà â êëåòêó è ñîîòâåòñòâåííî ñèëüíåå äåéñòâèå. 4. Ñòåïåíü äèññîöèàöèè âåùåñòâà. Óñèëåíèå äèññîöèàöèè ñîïðîâîæäàåòñÿ óñèëåíèåì ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Åñòåñòâåííî, ÷òî ýòà çàêîíîìåðíîñòü èìååò çíà÷åíèå ëèøü äëÿ äèññîöèèðóþùèõ âåùåñòâ. 5. ðÍ ñðåäû - íåñîìíåííî çíà÷èìûé ôàêòîð, íî íåò îäèíàêîâîé çàâèñèìîñòè ìåæäó âåëè÷èíîé ðÍ è ñòåïåíüþ ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ ðàçíûõ âåùåñòâ. Îäíè (êðàñèòåëè) ýôôåêòèâíû â ùåëî÷íûõ, äðóãèå (ãàëîãåíîñîäåðæàùèå) â êèñëûõ ñðåäàõ. 6. Ïðèðîäà âîçáóäèòåëÿ. Èìååò çíà÷åíèå ìîðôîëîãèÿ âîçáóäèòåëÿ, óñëîâèÿ äèôôóçèè âåùåñòâà âãëóáü, ÷óâñòâèòåëüíîñòü âîçáóäèòåëÿ ê ïîâðåæäåíèþ. Ïîýòîìó áîëåå ÷óâñòâèòåëüíû âåãåòàòèâíûå ôîðìû, ìåíåå - ñïîðû. Âåãåòàòèâíûå ôîðìû òàêæå íå îäèíàêîâî ÷óâñòâèòåëüíû: íàèáîëåå ÷óâñòâèòåëüíû âîçáóäèòåëè êèøå÷íîé ãðóïïû, çàòåì ãíîåðîäíûå ìèêðîáû, íàèáîëåå ñòîéêèìè ÿâëÿþòñÿ êèñëîòîóñòîé÷èâûå ìèêðîáû (ìèêîáàêòåðèè). Àíàëîãè÷íî, ïðîñòûå âèðóñû ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíû ê õèìè÷åñêèì âåùåñòâàì, ÷åì ñëîæíûå. Ðàçëè÷èå ÷óâñòâèòåëüíîñòè âîçáóäèòåëåé äåìîíñòðèðóåòñÿ ÿâëåíèåì êîíòàìèíàöèè (çàãðÿçíåíèÿ) ðàñòâîðîâ àíòèñåïòèêîâ ìèêðîáàìè. 7. Íàëè÷èå îðãàíè÷åñêèõ çàãðÿçíåíèé â ñðåäå âîçäåéñòâèÿ. Èç-çà íåñïåöèôè÷åñêîãî õèìè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ îðãàíè÷åñêèìè âåùåñòâàìè èõ ïðîòèâîìèêðîáíîå äåéñòâèå îñëàáëÿåòñÿ.  ìåíüøåé ñòåïåíè ýòî ÿâëåíèå âîçíèêàåò â ñëó÷àå èñïîëüçîâàíèÿ âåùåñòâ, âûçûâàþùèõ ôèçè÷åñêóþ äåíàòóðàöèþ. Äëÿ îöåíêè ðîëè è ñâîéñòâ ñàìèõ ïðîòèâîìèêðîáíûõ ñðåäñòâ îñóùåñòâëÿþò èõ ñðàâíåíèå â îäèíàêîâûõ óñëîâèÿõ ñ ýòàëîííûì âåùåñòâîì (ôåíîë). Îòíîøåíèå ðàâíîàêòèâíûõ êîíöåíòðàöèé ôåíîëà è èñïîëüçóåìîãî âåùåñòâà íàçûâàåòñÿ ôåíîëîâûì êîýôôèöèåíòîì. 229 Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Äåçèíôèöèðóþùèå ñðåäñòâà â óñëîâèÿõ áîëüøèíñòâà ìåäèöèíñêèõ (îñîáåííî õèðóðãè÷åñêèõ) ëå÷åáíûõ ó÷ðåæäåíèé ïðèìåíÿþòñÿ ñ ïðîôèëàêòè÷åñêîé öåëüþ, à ïðè íàëè÷èè ïàòîãåííîãî çàðàæåíèÿ (èíôåêöèîííûå áîëüíèöû) è äëÿ òåêóùåé äåçèíôåêöèè, â ÷àñòíîñòè äëÿ óíè÷òîæåíèÿ âîçáóäèòåëåé â âûäåëåíèÿõ áîëüíûõ. Àíòèñåïòè÷åñêèå ñðåäñòâà òàêæå ìîãóò ïðèìåíÿòñÿ ñ ïðîôèëàêòè÷åñêîé öåëüþ: îáðàáîòêà ìåñò èíúåêöèè, îïåðàöèîííîãî ïîëÿ, ðóê õèðóðãà, íî è ñ òåðàïåâòè÷åñêîé öåëüþ: ëå÷åíèå ãíîéíè÷êîâûõ ïîðàæåíèé êîæè, ðàí, îæîãîâ, ãíîéíûõ âîñïàëåíèé ïîëîñòåé, ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê è ò. ä. Áîëüøèíñòâî øèðîêî èñïîëüçóåìûõ àíòèñåïòè÷åñêèõ è äåçèíôèöèðóþùèõ ñðåäñòâ ÿâëÿþòñÿ ñèíòåòè÷åñêèìè è êëàññèôèöèðóþòñÿ ïî õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðå. Êðîìå òîãî â êà÷åñòâå àíòèñåïòè÷åñêèõ ñðåäñòâ íåðåäêî ïðèìåíÿþò àíòèáèîòèêè è äðóãèå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà, ñâîéñòâà êîòîðûõ áóäóò èçëîæåíû â ñîîòâåòñòâóþùèõ ðàçäåëàõ. Ãàëîãåíîñîäåðæàùèå ñðåäñòâà. Ê ýòîé ãðóïïó îòíîñÿòñÿ ñîåäèíåíèÿ õëîðà è éîäà. Âûñâîáîæäàþùèåñÿ (èëè ñîäåðæàùèåñÿ) èç ýòèõ âåùåñòâ ãàëîãåíû ñïîñîáíû ïðÿìî âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ áåëêàìè, à òàêæå âûçûâàþò îáðàçîâàíèå àòîìàðíîãî êèñëîðîäà (â âîäíûõ ðàñòâîðàõ: Cl2 + H2O = HCl + HClO = 2HCl + O) - âûñîêîàêòèâíîãî ðåàãåíòà, îêèñëÿþùåãî îðãàíè÷åñêèå âåùåñòâà. Ïî âûðàæåííîñòè ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ îòíîñÿòñÿ ê ÷èñëó íàèáîëåå àêòèâíûõ. Ôåíîëîâûé êîýôôèöèåíò õëîðàìèíà 150-300. Öåííîñòü èõ îáåñïå÷èâàåòñÿ è øèðîêèì ñïåêòðîì ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ, îõâàòûâàþùèì è âåãåòàòèâíûå ôîðìû ïðîêàðèîòîâ, è ïðîñòåéøèõ, è ãðèáû, è âèðóñû, è, äàæå ñïîðû. Áîëåå àêòèâíû ñâîáîäíûé õëîð è ãèïîõëîðèòû, ìåíåå õëîðàìèí. Äåéñòâóþò, êàê ïðàâèëî, áàêòåðèöèäíî. Íàïðèìåð, âåãåòàòèâíûå ôîðìû ìîãóò ãèáíóòü â 0,0002 % ðàñòâîðå õëîðàìèíà, íî ñèáèðåÿçâåííûå ñïîðû óíè÷òîæàþòñÿ òîëüêî ÷åðåç íåñêîëüêî ÷àñîâ ýêñïîçèöèè â 10 % ðàñòâîðå ýòîãî âåùåñòâà. Ðàñòâîð éîäà ñïèðòîâîé ïðèìåíÿåòñÿ êàê àíòèñåïòè÷åñêîå ñðåäñòâî. Íåäîñòàòêîì ÿâëÿåòñÿ ðàçäðàæàþùåå äåéñòâèå, êîòîðîå äëÿ ëèö ñ âûñîêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ (èäèîñèíêðàçèÿ) ìîæåò ïðåäñòàâëÿòü ñåðüåçíóþ îïàñíîñòü. Ïîýòîìó íàøëè ïðèìåíåíèå êîìïëåêñíûå ñîåäèíåíèÿ éîäà ñ ïîâåðõíîñòíî àêòèâíûìè è âûñîêîìîëåêóëÿðíûìè âåùåñòâàìè (éîäèíîë, éîäîíàò, éîäîïèðîí, éîäîâèäîí), ïðîòèâîìèêðîáíîå äåéñòâèå êîòîðûõ íå óñòóïàåò éîäó, à ðàçäðàæàþùåå äåéñòâèå ñóùåñòâåííî íèæå, ÷òî ïîçâîëÿåò èñïîëüçîâàòü èõ íå òîëüêî äëÿ ïðîôèëàêòè÷åñêîé îáðàáîòêè êîæè, íî è äëÿ ëå÷åíèÿ ðàí è îæîãîâ (éîäîïèðîí, éîäèíîë). Õëîðàìèí Á - îðãàíè÷åñêîå ñîåäèíåíèå, ñîäåðæàùåå 25-29 % àêòèâíîãî õëîðà è â îòëè÷èå îò õëîðíîé èçâåñòè ñòîéêîå ïðè õðàíåíèè. Èñïîëüçóåòñÿ êàê äåçèíôèöèðóþùåå è àíòèñåïòè÷åñêîå ñðåäñòâî. Àëèôàòè÷åñêèå ñïèðòû è àëüäåãèäû âêëþ÷àþò ýòèëîâûé, ïðîïèëîâûé, èçîïðîïèëîâûé ñïèðòû è ôîðìàëüäåãèä. Âñå ýòè âåùåñòâà âûçûâàþò äåíàòóðàöèþ áåëêà è îêàçûâàþò äåãèäðàòèðóþùåå äåéñòâèå íà êëåòêè è òêàíè. Ýòèëîâûé ñïèðò àêòèâåí â îòíîøåíèè âåãåòàòèâíûõ ôîðì ìèêðîáîâ íà÷èíàÿ ñ 40 % - 50 %. Ê áîëåå âûñîêèì êîíöåíòðàöèÿì ÷óâñòâèòåëüíû è áîëüøèíñòâî âèðóñîâ. Êàê àíòèñåïòè÷åñêîå ñðåäñòâî ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ îáðàáîòêè êîæè. Äåãèäðàòèðóþùåå äåéñòâèå ïðî230 ÿâëÿåòñÿ óïëîòíåíèåì êîæè, ñóæåíèåì âûâîäíûõ ïðîòîêîâ æåëåç. Ýòî çàòðóäíÿåò ïðîíèêíîâåíèå ýòèëîâîãî ñïèðòà â ãëóáèíó êîæè è ïðåäîòâðàùàåò ãèáåëü ìèêðîáîâ òàì. Òàê êàê ïðîòèâîìèêðîáíîå è äåãèäðàòèðóþùåå äåéñòâèå íåîäèíàêîâî çàâèñÿò îò êîíöåíòðàöèè ýòèëîâîãî ñïèðòà, òî äëÿ ìàêñèìàëüíîãî óíè÷òîæåíèÿ ìèêðîáîâ ðåêîìåíäóåòñÿ 70 % ðàñòâîð, à äëÿ óïëîòíåíèÿ êîæè 90 %. Ôîðìàëüäåãèä - ìîùíîå ïðîòèâîìèêðîáíîå ñðåäñòâî, îáëàäàþùåå öèäíûì äåéñòâèåì â îòíîøåíèè âåãåòàòèâíûõ ôîðì ìèêðîáîâ, âèðóñîâ, ãðèáîâ óæå â êîíöåíòðàöèè 0,005 %, à â áîëüøèõ êîíöåíòðàöèÿõ óíè÷òîæàåò è ñïîðû. Âûðàæåííîå ðàçäðàæàþùåå äåéñòâèå íà ñëèçèñòûå îáîëî÷êè, íåïðèÿòíûé çàïàõ çàòðóäíÿþò àíòèñåïòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå ôîðìàëüäåãèäà. ×àùå âñåãî èñïîëüçóåòñÿ êàê äåçèíôèöèðóþùåå ñðåäñòâî: äëÿ êîíñåðâàöèè àíàòîìè÷åñêèõ è ãèñòîëîãè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ, âìåñòå ñ ôåíîëîì è ñîäîé â ñîñòàâå òðîéíîãî ðàñòâîðà Êðóïåíèíà è æèäêîñòè Êàðåòíèêîâà ñ öåëüþ îáðàáîòêè ìåòàëëè÷åñêîãî èíñòðóìåíòàðèÿ è àïïàðàòóðû ãåìîñîðáöèè, â ïàðîôîðìàëèíîâûõ êàìåðàõ äëÿ îáðàáîòêè ìåõîâîé îäåæäû è äðóãèõ èçäåëèé íå äîïóñêàþùèõ íàãðåâàíèÿ äî âûñîêèõ òåìïåðàòóð. Îêèñëèòåëè âêëþ÷àþò: ïåðåêèñü âîäîðîäà. Ìîùíîå ïðîòèâîìèêðîáíîå ñðåäñòâî ñ áàêòåðèöèäíûì, âèðóëèöèäíûì è ñïîðîíòîöèäíûì äåéñòâèåì â óñëîâèÿõ in vitro. Äåéñòâèå óñèëèâàåòñÿ ïðè ñìåøåíèè ñ ìîþùèìè ñðåäñòâàìè, ìóðàâüèíîé êèñëîòîé (ïåðâîìóð), ÷òî èñïîëüçóåòñÿ ïðè ñòåðèëèçàöèè êåòãóòà, íàðêîçíîé àïïàðàòóðû.  æèâûõ òêàíÿõ, ñîäåðæàùèõ çàùèòíûå ôåðìåíòû (êàòàëàçû), ðàçðóøàþùèå ïåðåêèñü ñ îáðàçîâàíèåì ìîëåêóëÿðíîãî êèñëîðîäà, ïðîòèâîìèêðîáíàÿ àêòèâíîñòü ðåçêî ñíèæàåòñÿ. Ïîýòîìó ïåðåêèñü âîäîðîäà â êà÷åñòâå àíòèñåïòè÷åñêîãî ñðåäñòâà ïðèìåíÿþòñÿ ãëàâíûì îáðàçîì äëÿ ìåõàíè÷åñêîãî î÷èùåíèÿ ðàí, äëÿ îáðàáîòêè âîñïàëåííûõ ñëèçèñòûõ. Êàëèÿ ïåðìàíãàíàò. Ýòîò îêèñëèòåëü ïåðåíîñèò àòîìàðíûé êèñëîðîä íåïîñðåäñòâåííî íà îêèñëÿåìûé ñóáñòðàò. Àêòèâåí ëèøü â îòíîøåíèè âåãåòàòèâíûõ ôîðì ìèêðîáîâ è èñïîëüçóåòñÿ êàê àíòèñåïòè÷åñêîå ñðåäñòâî. Êèñëîòû è ùåëî÷è, èçìåíÿÿ êîíöåíòðàöèþ âîäîðîäíûõ èîíîâ, âûçûâàþò äåíàòóðàöèþ áåëêà, à òàêæå ðàçðóøåíèå (ãèäðîëèç) êîìïîíåíòîâ òêàíè.  áîëüøèõ êîíöåíòðàöèÿõ ìîãóò âûçûâàòü íåîáðàòèìûå èçìåíåíèÿ - íåêðîç (ñóõîé è êîëëèêâàöèîííûé ñîîòâåòñòâåííî). Ïîýòîìó ñ àíòèñåïòè÷åñêèìè öåëÿìè èñïîëüçóþòñÿ ëèøü ñëàáûå êèñëîòû è ùåëî÷è. Ðàñòâîð àììèàêà â ïðèåìëåìûõ êîíöåíòðàöèÿõ îáëàäàåò, ãëàâíûì îáðàçîì, ìîþùèì, à íå ïðîòèâîìèêðîáíûì äåéñòâèåì. Ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ ïîäãîòîâêè ðóê õèðóðãà ïî ñïîñîáó Ñïàñîêóêîöêîãî-Êî÷åðãèíà. Ñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà îáëàäàåò áàêòåðèîñòàòè÷åñêèì, ôóíãèöèäíûì è êåðàòîëèòè÷åñêèì äåéñòâèåì.  âèäå ïðèñûïîê-àïïëèêàöèé ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ ïðè ëå÷åíèè ðàí êàê àíòèñåïòèê è êàê ñðåäñòâî, óñêîðÿþùåå îòòîðæåíèå íåêðîòèçèðîâàííûõ ìàññ. Áîðíàÿ êèñëîòà íå îáëàäàåò ðàçäðàæàþùèì äåéñòâèåì, íî äåéñòâóåò áàêòåðèîñòàòè÷åñêè íà âåãåòàòèâíûå ôîðìû ìèêðîáîâ. Ñïîðû îñòàþòñÿ æèçíåñïîñîáíûìè äàæå ïîñëå ìíîãî÷àñîâîãî ïðåáûâàíèÿ â ðàñòâîðàõ áîðíîé êèñëîòû. Ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ àíòèñåïòè÷åñêèõ öåëåé. Äåòåðãåíòàìè (ìûëàìè) íàçûâàþò ïîâåðõíîñòíî àêòèâíûå âåùåñòâà, ñïîñîáíûå ñíèæàòü ïîâåðõíîñòíîå íàòÿæåíèå íà ãðàíèöå ðàçäåëà ôàç (â ÷àñòíîñòè âîäíîé è æèðîâîé). Ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé ëèïîôèëüíûå âåùåñòâà, îäíà ÷àñòü ìîëåêóëû êîòîðûõ ïðåäñòàâëåíà óãëåâîäîðîäíûì îñòàòêîì, ïðèäàþùèì åé ëèïîôèëü231 íîñòü, à äðóãàÿ ñîäåðæèò äèññîöèèðóþùóþ íà èîíû ãðóïïó, ÷òî îáåñïå÷èâàåò íàëè÷èå ãèäðîôèëüíîñòè.  çàâèñèìîñòè îò çíàêà çàðÿäà, ïðèîáðåòàåìîãî îðãàíè÷åñêîé ÷àñòüþ ìîëåêóëû ïðè äèññîöèàöèè, äåòåðãåíòû äåëÿòñÿ íà êàòèîííûå è àíèîííûå (áûòîâûå ìûëà). Ñîñðåäîòà÷èâàÿñü â ñèëó àìôèôèëüíîñòè íà ãðàíèöå ðàçäåëà ôàç, ñïîñîáñòâóþò ýìóëüãèðîâàíèþ æèðîâ, ðàçðóøåíèþ êëåòîê, î÷èùåíèþ îò ãðÿçè è ò. ï. Àíèîííûå äåòåðãåíòû àêòèâíû, ãëàâíûì îáðàçîì, â îòíîøåíèè ãðàìïîëîæèòåëüíûõ ìèêðîáîâ, à êàòèîííûå â îòíîøåíèè âåãåòàòèâíûõ ôîðì ìèêðîáîâ, íåçàâèñèìî îò îêðàñêè ïî Ãðàìó, è ñëîæíûõ âèðóñîâ. Ñïîðû, ãðèáû è ïðîñòûå âèðóñû ìàëî÷óâñòâèòåëüíû ê äåéñòâèþ äåòåðãåíòîâ. Ýòîíèé êàòèîííûé äåòåðãåíò, áèñ÷åòâåðòè÷íîå àììîíèåâîå ñîåäèíåíèå, äåéñòâóþùåå íà ñòàôèëîêîêêîâ, ñòðåïòîêîêêîâ è äðóãèõ âîçáóäèòåëåé. Ïðèìåíÿåòñÿ â ðàñòâîðàõ è ìàçÿõ äëÿ ëå÷åíèÿ ðàí, ÿçâ, ñòîìàòèòîâ, òîíçèëëèòîâ, êåðàòèòîâ, îòèòîâ. Õëîðãåêñèäèí ôîðìàëüíî ìîæåò áûòü îòíåñåí ê õëîðñîäåðæàùèì âåùåñòâàì, íî õàðàêòåðèçóåòñÿ íàëè÷èåì äåòåðãåíòíîé àêòèâíîñòè, à òàêæå ñïîñîáíîñòüþ èíãèáèðîâàòü ìåìáðàííûå ôåðìåíòû (àäåíîçèíòðèôîñôàòàçû). Îêàçûâàåò áàêòåðèöèäíîå è ôóíãèöèäíîå äåéñòâèå. Èñïîëüçóåòñÿ êàê àíòèñåïòèê øèðîêîãî ïðîôèëÿ. Äåêàìåòîêñèí ïðèìåíÿþò ïðè êîæíûõ çàáîëåâàíèÿõ è ïîðàæåíèè ñëèçèñòûõ ðàçíîé ëîêàëèçàöèè. Ãðóïïà ôåíîëà âêëþ÷àåò ðàçëè÷íûå ñîåäèíåíèÿ àðîìàòè÷åñêîãî ðÿäà, êîòîðûå îáëàäàþò âûðàæåííûì áàêòåðèöèäíûì è ôóíãèöèäíûì äåéñòâèåì, íî ñïîðû è ìíîãèå âèðóñû ðåçèñòåíòíû.  îñíîâå ïðîòèâîìèêðîáíîãî ýôôåêòà - ôèçè÷åñêàÿ äåíàòóðàöèÿ áåëêîâ, ÷òî îáåñïå÷èâàåò åãî ñîõðàíåíèå â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè äàæå â ïðèñóòñòâèè îðãàíè÷åñêèõ çàãðÿçíåíèé. Ïåðâûé ïðåäñòàâèòåëü ãðóïïû ôåíîë, ïðåäëîæåííûé Äæ. Ëèñòåðîì äëÿ ïðîìûâàíèÿ ðàí è îáðàáîòêè èíñòðóìåíòîâ, èìååò â íàñòîÿùåå âðåìÿ âòîðîñòåïåííîå çíà÷åíèå. Ëèçîë - ðàñòâîð òðèêðåçîëîâ â çåëåíîì êàëèéíîì ìûëå - èñïîëüçóåòñÿ êàê äåçèíôèöèðóþùåå è ìîþùåå ñðåäñòâî. Òðèêëîçàí - õëîðñîäåðæàùåå ïðîèçâîäíîå ôåíîëà - àêòèâåí â îòíîøåíèè ãðàìïîëîæèòåëüíûõ è áîëüøèíñòâà ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ìèêðîáîâ è ãðèáêîâ, ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ îáðàáîòêè ðóê ìåäïåðñîíàëà, êîæè ïåðåä õèðóðãè÷åñêèì âìåøàòåëüñòâîì, ðàí. Äåãîòü áåðåçîâûé - ïðîäóêò ñóõîé ïåðåãîíêè êîðû áåðåçû, ñîäåðæàùèé ôåíîë, òîëóîë, êñèëîë è äð. àðîìàòè÷åñêèå ïðîèçâîäíûå. Îáëàäàåò ïðîòèâîìèêðîáíûì, èíñåêòèöèäíûì, êåðàòîëèòè÷åñêèì è ðàçäðàæàþùèì äåéñòâèåì. Èõòèîë - ïðîäóêò ïåðåðàáîòêè ãîðþ÷èõ ñëàíöåâ. Îêàçûâàåò ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå, êåðàòîëèòè÷åñêîå è ñëàáîå ïðîòèâîìèêðîáíîå äåéñòâèå. Ñîåäèíåíèÿ ìåòàëëîâ.Èîíû ìåòàëëîâ, îáðàçóþùèåñÿ ïðè äèññîöèàöèè ñîëåé è âçàèìîäåéñòâóþùèå ñî ñâîáîäíûìè êàðáîêñèëüíûìè ãðóïïàìè áåëêîâ, âûçûâàþò èõ äåíàòóðàöèþ. Ñîëåïîäîáíûå ñîåäèíåíèÿ áåëêîâ ñ ìåòàëëàìè (àëüáóìèíàòû) ìîãóò ðàçëè÷àòüñÿ ïî ñâîåé ïëîòíîñòè. Ðÿä ìåòàëëîâ (Pb..Al..Zn..Cu.. Ag..Hg..) ïåðå÷èñëÿåò èõ â ïîðÿäêå óâåëè÷åíèÿ ðûõëîñòè ïðîäóêòîâ äåíàòóðàöèè. Ñîåäèíåíèÿ ìåòàëëîâ äåíàòóðèðóþò êàê áåëêè ìèêðîáîâ, òàê è òêàíåé (êîæè, ñëèçèñòûõ).  äîñòàòî÷íûõ êîíöåíòðàöèÿõ óáèâàþò âåãåòàòèâíûå ôîðìû ìèêðîáîâ, à íà òêàíè îêàçûâàþò âÿæóùåå äåéñòâèå. Âûðàæåííîñòü è õàðàêòåð âîçíèêàþùèõ ýôôåêòîâ ñâÿçàíû ñ ôèçèêî-õèìè÷åñêèìè ñâîéñòâàìè àëüáóìèíàòîâ. Ò.ê. ïëîòíûå àëüáóìèíàòû îáðàçóþò íåïðåðûâíóþ ïëåíêó, çàòðóäíÿþùóþ äèôôóçèþ èîíîâ ìåòàëëîâ â ãëóáèíó (ìèêðîáíîé êëåòêè, òêàíè), òî ñòîÿùèå â íà÷àëå ðÿäà ñðåäñòâà îáëàäàþò 232 ñëàáûì ïðîòèâîìèêðîáíûì, íî âûðàæåííûì âÿæóùèì è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûì äåéñòâèåì. Çàìûêàþùèå ðÿä ìåòàëëû äåéñòâóþò áàêòåðèöèäíî, íî â âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ ìîãóò ïîâðåæäàòü òêàíè. Ñåðåáðà íèòðàò èñïîëüçóåòñÿ â îôòàëüìîëîãèè äëÿ ëå÷åíèÿ êîíúþíêòèâèòîâ, ïðîôèëàêòèêè áëåííîðåè ó íîâîðîæäåííûõ. Ìîæåò ïðèìåíÿòñÿ êàê ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêîå ñðåäñòâî äëÿ ïðèæèãàíèÿ áîðîäàâîê, ýðîçèé, ÿçâ è ò. ï. Ïðîòàðãîë - ñëàáî äèññîöèèðóþùèé ïðîòåèíàò ñåðåáðà - è ñóëüôàò öèíêà èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê. Öèíêà îêèñü - íåðàñòâîðèìîå âåùåñòâî, èñïîëüçóåìîå ïðè ëå÷åíèè êîæíûõ çàáîëåâàíèé. Êðàñèòåëè â îòëè÷èå îò äðóãèõ àíòèñåïòèêîâ îáëàäàþò îò÷åòëèâîé ïðîòèâîìèêðîáíîé èçáèðàòåëüíîñòüþ. Äåéñòâóþò ïðåèìóùåñòâåííî íà ãíîåðîäíûõ (ãðàìïîëîæèòåëüíûõ) êîêêîâ. Îáëàäàþò çàìåòíûì äåéñòâèåì íà ãðèáû (â ÷àñòíîñòè êàíäèäû). Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ íå ñâÿçàí ñ äåíàòóðàöèåé áåëêîâ. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî èñïîëüçóåìûå â êà÷åñòâå àíòèñåïòèêîâ îñíîâíûå (ùåëî÷íûå) êðàñèòåëè âçàèìîäåéñòâóþò ñ ÄÍÊ íóêëåîèäà ìèêðîáîâ. Ýòàêðèäèíà ëàêòàò èñïîëüçóåòñÿ äëÿ ïðîìûâàíèÿ ïîëîñòåé, ãíîéíûõ ðàí, ïðè ëå÷åíèè ôóðóíêóëîâ, êàðáóíêóëîâ, àáñöåññîâ. Îáëàäàåò äîñòàòî÷íî ñèëüíûì, íî ìåäëåííî ðàçâèâàþùèìñÿ ýôôåêòîì. Áðèëëèàíòîâûé çåëåíûé è ìåòèëåíîâûé ñèíèé ïðèìåíÿþòñÿ ïðè ëå÷åíèè ïèîäåðìèé, áëåôàðèòîâ, ìèêðîòðàâì. Ïðîèçâîäíûå íèòðîôóðàíà àêòèâíû â îòíîøåíèè âåãåòàòèâíûõ ôîðì ãðàìïîëîæèòåëüíûõ è ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ìèêðîáîâ, ïðîñòåéøèõ.  îñíîâå áàêòåðèöèäíîãî äåéñòâèÿ íèòðîôóðàíîâ ëåæèò âîññòàíîâëåíèå íèòðîãðóïïû ñ îáðàçîâàíèåì àêòèâíûõ ìåòàáîëèòîâ íåîáðàòèìî ïîâðåæäàþùèõ ÄÍÊ ìèêðîáîâ. Íàçíà÷àåòñÿ ôóðàöèëèí êàê óíèâåðñàëüíîå ñðåäñòâî ìåñòíîãî ëå÷åíèÿ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé êîæè, ñëèçèñòûõ, äëÿ ïðîìûâàíèÿ ðàí, ïîëîñòåé ðòà, çåâà, ïëåâðàëüíîé, áðþøíîé, ìî÷åâîãî ïóçûðÿ. Ñðåäñòâà, ëåêàðñòâåííûå ôîðìû è ïðåïàðàòû, ïðèìåíåíèå *Jodum. Âûïóñêàåòñÿ 5 % ñïèðòîâîé ðàñòâîð. Ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ îáðàáîòêè ìèêðîòðàâì, îáåççàðàæèâàíèÿ êîæè, ëå÷åíèÿ ýïèäåðìîôèòèè. Jodonatum. Ïðèìåíÿåòñÿ â ðàçâåäåíèè 1:4,5 äëÿ îáåççàðàæèâàíèå îïåðàöèîííîãî ïîëÿ. *Chloraminum B. Ïðèìåíÿåòñÿ â âîäíûõ ðàñòâîðàõ äëÿ äåçèíôåêöèè (1-5 %), ìûòüÿ ðóê (0,25-0,5 %), ïðîìûâàíèÿ ðàí (1-2 %). *Spiritus aethylicus. Ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ îáðàáîòêè êîæè ñ öåëüþ îáåççàðàæèâàíèÿ (70 %), óïëîòíåíèÿ (90 %). Sol. Formaldehydi (Formalinum). Ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ äåçèíôåêöèè. *Sol. Hydrogenii peroxydi diluta. Ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ ïðîìûâàíèÿ ðàí (per se), îáðàáîòêè ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê (â ðàçâåäåíèè 1:10). *Kalii permanganas. Ïðèìåíÿåòñÿ â âîäíûõ ðàñòâîðàõ äëÿ ïðîìûâàíèÿ ïîëîñòåé (0,01-0,1 %), ãíîéíûõ ðàí (0,1-0,5 %), îáðàáîòêè îæîãîâ (2-5 %). Sol. Ammonii caustici. Èñïîëüçóåòñÿ 0,5 % âîäíûé ðàñòâîð äëÿ ìûòüÿ ðóê õèðóðãà. Acidum boricum. Ïðèìåíÿþòñÿ âîäíûå ðàñòâîðû (2-4 %) äëÿ ïîëîñêàíèÿ ïîëîñòè ðòà, çåâà; ìàçè, ïðèñûïêè (5-10 %) ïðè çàáîëåâàíèÿõ êîæè. 233 Acidum salicylicum. Èñïîëüçóþòñÿ ìàçè (1-10 %) è ñïèðòîâîé ðàñòâîð (1-2 %) â êà÷åñòâå ïðîòèâîãðèáêîâîãî è ïðîòèâîìîçîëüíîãî ñðåäñòâà. Aethonium. Ïîðîøîê, 0,5% è 1% ìàçü äëÿ ëå÷åíèÿ ãíîéíûõ çàáîëåâàíèé êîæè è ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê. *Chlorhexidini bigluconas. Ïðèìåíÿåòñÿ â âèäå 0,5 % ñïèðòîâîãî ðàñòâîðà äëÿ îáðàáîòêè îïåðàöèîííîãî ïîëÿ, ðóê õèðóðãà, ñòåðèëèçàöèè èíñòðóìåíòîâ, âîäíîãî ðàñòâîðà äëÿ ïðîìûâàíèÿ ìî÷åâîãî ïóçûðÿ (0,02 %), îáðàáîòêè ðàí, îæîãîâ (0,5 %). Decamethoxinum. Òàáë. ïî 0,1 äëÿ íàðóæíîãî ïðèìåíåíèÿ. Ïðèìåíÿåòñÿ â âèäå âîäíûõ ðàñòâîðîâ äëÿ ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, ïðÿìîé êèøêè, ñëèçèñòûõ ïîëîñòè ðòà, êîæè (îò 0,003 % äî 0,5 % â çàâèñèìîñòè îò ëîêàëèçàöèè). Lysolum. Âîäíûå ðàñòâîðû 3-10 % äëÿ äåçèíôåêöèè. Pix liquida Betulae.  ñîñòàâå ìàçåé è ëèíèìåíòîâ (3-30 %) äëÿ ëå÷åíèÿ ãíîéíûõ ðàí (Âèøíåâñêîãî), ãðèáêîâûõ èíôåêöèé, ÷åñîòêè (Âèëüêèíñîíà). Ichthyolum. Ìàçè (5-30 %) äëÿ ëå÷åíèÿ ãíîéíûõ çàáîëåâàíèé êîæè. Argenti nitras. Âîäíûå ðàñòâîðû äëÿ ëå÷åíèÿ êîíúþíêòèâèòîâ (0,10,5 %), ïðîôèëàêòèêè áëåííîðåè (2 %). Protargolum. Âîäíûå ðàñòâîðû äëÿ ëå÷åíèÿ êîíúþíêòèâèòîâ (1-3 %), öèñòèòîâ, óðåòðèòîâ (0,25-2 %). Zinci sulfas. Âîäíûå ðàñòâîðû (0,1-0,5 %) äëÿ ëå÷åíèÿ ãëàçíûõ è óðîëîãè÷åñêèõ áîëåçíåé. Zinci oxydum. Ïðèìåíÿåòñÿ â âèäå ìàçåé, ïàñò, ïðèñûïîê (10-25 %) äëÿ ëå÷åíèÿ êîæíûõ áîëåçíåé. Aethacridini lactas. Èñïîëüçóþòñÿ âîäíûå ðàñòâîðû (0,1-0,5 %) äëÿ ïðîìûâàíèÿ ðàí, ïîëîñòåé. *Viride nitens. Ïðèìåíÿåòñÿ ñïèðòîâîé ðàñòâîð (1-2 %) äëÿ ëå÷åíèÿ ïèîäåðìèè, ìèêðîòðàâì. Methylenum coeruleum. Ïðèìåíÿåòñÿ ñïèðòîâîé ðàñòâîð (1-3 %) äëÿ ëå÷åíèÿ ïèîäåðìèè, âîäíûé ðàñòâîð (0,02 %) äëÿ ëå÷åíèÿ öèñòèòîâ, óðåòðèòîâ. *Furacilinum (Nitrofuralum). Âûïóñêàþòñÿ òàáë. ïî 0,02 äëÿ íàðóæíîãî ïðèìåíåíèÿ. Èñïîëüçóåòñÿ â âîäíîì ðàñòâîðå (0,02 %) äëÿ ïðîìûâàíèÿ ðàí, ïîëîñòåé, ìàçè (0,2 %) äëÿ ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé êîæè, ñëèçèñòûõ. 234 2. ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÅÂÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ìîëåêóëÿðíûå îñíîâû äåéñòâèÿ Ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ áîëüøèíñòâà õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ìîãóò áûòü îòíåñåíû ê îäíîìó èç òèïîâûõ âàðèàíòîâ. 1. Ñðåäñòâà, íàðóøàþùèå îáðàçîâàíèå ìèêðîáíîé ñòåíêè. Ìèêðîáíàÿ ñòåíêà ñîñòîèò èç âûñîêîïîëèìåðíîãî ïåïòèäîãëèêàíà (ìóðåèíà), ïðåäñòàâëÿþùåãî ñîáîé òðåõìåðíóþ ñåòü èç ïðîäîëüíûõ öåïåé àìèíîñàõàðîâ, ñîåäèíåííûõ ïåïòèäíûìè ìîñòèêàìè. Ïðîòèâîìèêðîáíûå ñðåäñòâà ìîãóò äåéñòâîâàòü íà óðîâíå ñèíòåçà ìîíîìåðà ìóðåèíà (öèêëîñåðèí), ìèêîëîâûõ êèñëîò (ïðîèçâîäíûå èçîíèêîòèíîâîé êèñëîòû), ïîëèìåðèçàöèè àìèíîñàõàðîâ (âàíêîìèöèí, ðèñòîìèöèí), îáðàçîâàíèÿ ïîïåðå÷íûõ ïîëèïåïòèäíûõ ìîñòèêîâ (áåòàëàêòàìû). Êàê ïðàâèëî, ýòî ñðåäñòâà áàêòåðèöèäíîãî äåéñòâèÿ, íàïðàâëåííîãî íà ðàñòóùèõ è ðàçìíîæàþùèõñÿ ìèêðîáîâ. ×àñòü ýòèõ âåùåñòâ (áåòà-ëàêòàìû), ìèøåíü äåéñòâèÿ êîòîðûõ ðàñïîëîæåíà íàèáîëåå ïîâåðõíîñòíî è ïîòîìó ñðàâíèòåëüíî ëåãêî äîñòèæèìà, îòíîñÿòñÿ ê ÷èñëó íàèáîëåå àêòèâíûõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. 2. Ñðåäñòâà, íàðóøàþùèå ïðîíèöàåìîñòü öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû. Âåùåñòâà öèêëè÷åñêîé ñòðóêòóðû (ïîëèìèêñèíû, ãðàìèöèäèí, ïîëèåíîâûå àíòèáèîòèêè) ìîãóò âñòðàèâàòüñÿ â öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó, ïîâûøàÿ åå ïðîíèöàåìîñòü è âûçûâàÿ ãèáåëü êëåòîê. Õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà ýòîãî òèïà ìîãóò äåéñòâîâàòü êàê íà ðàçìíîæàþùèõñÿ, òàê è íà ïîêîÿùèõñÿ ìèêðîáîâ.  ýòó æå ãðóïïó ìîãóò áûòü îòíåñåíû ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà, ïðîèçâîäíûå èìèäàçîëà, èçáèðàòåëüíî íàðóøàþùèå ñèíòåç ñïåöèôè÷åñêîãî êîìïîíåíòà öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû ãðèáîâ ýðãîñòåðèíà. 3. Ñðåäñòâà, íàðóøàþùèå ñèíòåç íóêëåèíîâûõ êèñëîò. Ê ýòîé ãðóïïå îòíîñÿòñÿ ìíîãî÷èñëåííûå âåùåñòâà, óãíåòàþùèå ó÷àñòâóþùèå â ýòîì ïðîöåññå ôåðìåíòû (ïðîèçâîäíûå íàëèäèêñîâîé êèñëîòû, ôòîðõèíîëîíà, ðèôàìèöèíû, àçèäîòèìèäèí),õèìè÷åñêè âçàèìîäåéñòâóþùèå ñ íóêëåèíîâûìè êèñëîòàìè (ïðîòèâîìàëÿðèéíûå ñðåäñòâà ïðîèçâîäíûå àìèíîõèíîëèíà, ïðîòèâîîïóõîëåâûå àíòèáèîòèêè, àëêèëèðóþùèå öèòîñòàòèêè, ïðîèçâîäíûå íèòðîôóðàíà, íèòðîèìèäàçîëà, õèíîêñàëèíà). Ñèíòåç àçîòèñòûõ îñíîâàíèé è íóêëåîòèäîâ, íåîáõîäèìûõ äëÿ îáðàçîâàíèÿ íóêëåèíîâûõ êèñëîò, íàðóøàåòñÿ ñóëüôàíèëàìèäàìè, íåêîòîðûìè ïðîòèâîìàëÿðèéíûìè ñðåäñòâàìè è ïðîòèâîîïóõîëåâûìè àíòèìåòàáîëèòàìè. Ñðåäñòâà íàðóøàþùèå ñèíòåç íóêëåèíîâûõ êèñëîò îêàçûâàþò öèäíîå èëè ñòàòè÷åñêîå äåéñòâèå â çàâèñèìîñòè îò îáðàòèìîñòè âîçíèêàþùèõ ïîâðåæäåíèé. Âåðîÿòíî, ê ýòîé ãðóïïå âåùåñòâ äîëæåí áûòü îòíåñåí è ñïåöèôè÷åñêèé ôàêòîð ïðîòèâîâèðóñíîé çàùèòû - èíòåðôåðîí, êîòîðûé ÷åðåç ñïåöèôè÷åñêèå ðåöåïòîðû ñïîñîáåí ïîäàâëÿòü òðàíñëÿöèþ âèðóñíîé èíôîðìàöèè. 4. Ñðåäñòâà, íàðóøàþùèå ðèáîñîìàëüíûé ñèíòåç áåëêîâ. Àíòèáèîòèêè - ìàêðîëèäû, àìèíîãëèêîçèäû, òåòðàöèêëèíû è ëåâîìèöåòèí ìîãóò âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ ðàçíûìè ó÷àñòêàìè ðèáîñîì, áëîêèðóÿ èõ ôóíêöèîíàëüíûå ñâîéñòâà. Õàðàêòåð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè ïåðå÷èñëåííûõ ãðóïï ìîæåò áûòü ëþáûì â çàâèñèìîñòè îò ïðî÷íîñòè ñâÿçûâàíèÿ ðèáîñîìàìè. 5. Ñðåäñòâà, íàðóøàþùèå ýíåðãåòè÷åñêèé îáìåí. 235 Ëþáûå ïðîöåññû æèçíåäåÿòåëüíîñòè òðåáóþò ýíåðãåòè÷åñêîãî îáåñïå÷åíèÿ è ìíîãèå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà ñîçäàþò ïðîòèâîìèêðîáíûé ýôôåêò, íàðóøàÿ ýíåðãîîáðàçîâàíèå. Ýòî ìîæåò äîñòèãàòüñÿ çà ñ÷åò óãíåòåíèÿ òèîëîâûõ ôåðìåíòîâ (ïðîèçâîäíûå ìûøüÿêà è âèñìóòà), ìåòàëëîñîäåðæàùèõ ôåðìåíòîâ (ïðîèçâîäíûå îêñèõèíîëèíà), îêèñëèòåëüíîãî ôîñôîðèëèðîâàíèÿ è èñïîëüçîâàíèÿ ãëþêîçû (ïðîòèâîãëèñòíûå ñðåäñòâà). Ïðèíöèïû õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîé èçáèðàòåëüíîñòè Ðàçëè÷èÿ â äåéñòâèè õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ íà âîçáóäèòåëÿ è åãî õîçÿèíà ìîãóò áûòü ñâÿçàíû ñ òåì, ÷òî ìèøåíü, èìåþùàÿñÿ ó ìèêðîáà, îòñóòñòâóåò ó ÷åëîâåêà. Òàê, â ÷àñòíîñòè, êëåòêè ÷åëîâåêà ëèøåíû ñòåíêè è ôåðìåíòîâ åå ñèíòåçà. Ýòî îáåñïå÷èâàåò âûñîêóþ ñòåïåíü èçáèðàòåëüíîñòè áåòà- ëàêòàìîâ. Ó ìëåêîïèòàþùèõ îòñóòñòâóåò ñèíòåç ôîëèåâîé êèñëîòû, ÷åì îïðåäåëÿåòñÿ èçáèðàòåëüíîñòü ñóëüôàíèëàìèäîâ, óãíåòàþùèõ íàçâàííûé ïðîöåññ ó ìèêðîáîâ. Îäíàêî, äàæå íàëè÷èå îäíîòèïíûõ ïðîöåññîâ íå èñêëþ÷àåò èçáèðàòåëüíîñòè äåéñòâèÿ, ò.ê. îíè ìîãóò îñóùåñòâëÿòüñÿ ñ ïîìîùüþ ñòðóêòóð àíàëîãè÷íûõ ôóíêöèîíàëüíî, íî íå òîæäåñòâåííûõ õèìè÷åñêè.  ÷àñòíîñòè, ðèáîñîìû æèâîòíûõ è ìèêðîáîâ ñóùåñòâåííî îòëè÷àþòñÿ ïî êîíñòàíòå ñåäèìåíòàöèè. 80S ðèáîñîìû æèâîòíûõ îêàçûâàþòñÿ íå÷óâñòâèòåëüíûìè ê áîëüøèíñòâó âåùåñòâ, óãíåòàþùèõ 70S ðèáîñîìû ïðîêàðèîòîâ. Àíàëîãè÷íî ôîëàòðåäóêòàçà æèâîòíûõ îêàçàëàñü â 30000 ðàç ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíà ê òðèìåòîïðèìó, ÷åì ñîîòâåòñòâóþùèé ôåðìåíò áàêòåðèé. Ïðè÷èíîé õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîé èçáèðàòåëüíîñòè ìîãóò áûòü ðàçëè÷íûå óñëîâèÿ äîñòóïà âåùåñòâ ê àíàëîãè÷íûì ñóáñòðàòàì õîçÿèíà è ïàðàçèòà. Íàïðèìåð, ó æèâîòíûõ - ýóêàðèîòîâ ÿäåðíûé ìàòåðèàë çàùèùåí ÿäåðíîé ìåìáðàíîé, à ôåðìåíòû îêèñëåíèÿ - äâîéíîé ìåìáðàíîé ìèòîõîíäðèè, òîãäà êàê ó ìèêðîáîâ - ïðîêàðèîòîâ ÄÍÊ ðàñïîëîæåíà íåïîñðåäñòâåííî â öèòîïëàçìå è îòñóòñòâóþò ìèòîõîíäðèè êàê ìîðôîëîãè÷åñêè îôîðìëåííûå îáðàçîâàíèÿ. Îáëåã÷åííîå ïîñòóïëåíèå íåêîòîðûõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ â îáúåêòû èõ äåéñòâèÿ (òåòðàöèêëèíû, àìèíîãëèêîçèäû) ìîæåò áûòü ñëåäñòâèåì èõ àêòèâíîãî òðàíñïîðòà ñïåöèàëüíûìè ìåõàíèçìàìè ìèêðîáîâ ÷åðåç öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó. Ïðè÷èíû ïðîòèâîìèêðîáíîé ñïåöèôè÷íîñòè  ñèëó áèîëîãè÷åñêèõ îñîáåííîñòåé âîçáóäèòåëåé ìåæäó íèìè âîçìîæíû ðàçëè÷èÿ â ñòðóêòóðå, õèìèçìå è ñïîñîáå ôóíêöèîíèðîâàíèÿ (íàáîðå ìèøåíåé). Íàïðèìåð, ìèêîïëàçìû è ïðîñòåéøèå íå èìåþò îáîëî÷êè, à ãðèáû ýóêàðèîòû, õîòÿ è èìåþò îáîëî÷êó, íî íå ïåïòèäîãëèêàííóþ, à õèòèíîâóþ. Ýòî äåëàåò ïåðå÷èñëåííûå ãðóïïû ìèêðîîðãàíèçìîâ íå÷óâñòâèòåëüíûìè ê áåòà-ëàêòàìàì. Íàëè÷èå â öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå ïðîêàðèîòîâ õîëåñòåðèíà, à íå ýðãîñòåðèíîâ, êàê ó ãðèáîâ, èñêëþ÷àåò äåéñòâèå íà íèõ ïîëèåíîâûõ àíòèáèîòèêîâ, ïðîèçâîäíûõ èìèäàçîëà è íåêîòîðûõ äðóãèõ ñïåöèôè÷åñêèõ ïðîòèâîãðèáêîâûõ ñðåäñòâ. Ïðèðîäíàÿ óñòîé÷èâîñòü èñòèííûõ (ìåëêèõ) âèðóñîâ ê àíòèáèîòèêàì îáúÿñíÿåòñÿ îòñóòñòâèåì ìîëåêóëÿðíîãî ñóáñòðàòà (ñòåíêà, öèòîïëàçìàòè÷åñêàÿ ìåìáðàíà, ðèáîñîìà è ò. ä.) èõ äåéñòâèÿ. Î÷åíü ÷àñòî â îñíîâå ïðîòèâîìèêðîáíîé ñïåöèôè÷íîñòè ëåæàò ðàçëè÷èÿ ïðîíèêíîâåíèÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ â îðãàíèçì âîçáóäèòåëåé. Ýóáàêòå236 ðèè ïî õàðàêòåðó ñòðîåíèÿ îáîëî÷êè äåëÿòñÿ íà ôèðìàêóòíûå (òâåðäîîáîëî÷å÷íûå, êðàñÿùèåñÿ ïî Ãðàìó) è ãðàöèëèêóòíûå (òîíêîîáîëî÷å÷íûå, ãðàìîòðèöàòåëüíû, êàê ïðàâèëî). Ó ôèðìàêóòíûõ ìèêðîáîâ èìååòñÿ ìîùíàÿ ïåïòèäîãëèêàííàÿ ñòåíêà, ïðèäàþùàÿ âûñîêóþ ìåõàíè÷åñêóþ ïðî÷íîñòü âñåé îáîëî÷êå, ïîçâîëÿþùàÿ ïîääåðæèâàòü âûñîêèé òóðãîð (îñìîòè÷åñêîå äàâëåíèå öèòîïëàçìû ìîæåò äîñòèãàòü 20-30 àòì çà ñ÷åò íàëè÷èÿ áîëüøîãî êîëè÷åñòâà íèçêîìîëåêóëÿðíûõ ìåòàáîëèòîâ). Ïîýòîìó ôèðìàêóòíûå ìèêðîáû î÷åíü ÷óâñòâèòåëüíû ê âåùåñòâàì, íàðóøàþùèì îáðàçîâàíèå ìóðåèíà. Ãóá÷àòàÿ ñòðóêòóðà ïåïòèäîãëèêàíà ôîðìèðóåò ïîðû äèàìåòðîì 1-6 íì, ÷òî îáåñïå÷èâàåò ñâîáîäíîå ïðîíèêíîâåíèå â ãëóáèíó ñòåíêè ïóòåì äèôôóçèè âîäîðàñòâîðèìûõ âåùåñòâ ñ ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé äî 100000Ä. Ãðàöèëèêóòíûå ìèêðîáû òàêæå èìåþò ïåïòèäîãëèêàííóþ ñòåíêó. Íî îíà îòëè÷àåòñÿ ìåíüøåé òîëùèíîé è ñîîòâåòñòâåííî ìåíüøåé ìåõàíè÷åñêîé ïðî÷íîñòüþ. Öèòîïëàçìà ýòèõ ìèêðîáîâ õàðàêòåðèçóåòñÿ íèçêîé îñìîëÿðíîñòüþ. Ðàñïîëîæåíà ñòåíêà íå íà ïîâåðõíîñòè êëåòêè, à â òàê íàçûâàåìîé ïåðèïëàçìå - ïðîñòðàíñòâå ìåæäó öèòîïëàçìàòè÷åñêîé è âíåøíåé ìåìáðàíàìè. Âíåøíÿÿ ìåìáðàíà - ñïåöèôè÷åñêèé ýëåìåíò îáîëî÷êè ãðàöèëèêóòíûõ ìèêðîáîâ - ïîñòðîåíà ïî òàêîìó æå ïëàíó, ÷òî è öèòîïëàçìàòè÷åñêàÿ. Îíà èìååò â îñíîâå áèìîëåêóëÿðíûé ñëîé ëèïèäîâ ñ äîïîëíèòåëüíûì âêëþ÷åíèåì ëèïîïîëèñàõàðèäîâ è ëèïîïðîòåèíîâ. Âíåøíÿÿ ìåìáðàíà ïëîòíåå è ïðî÷íåå ÷åì öèòîïëàçìàòè÷åñêàÿ, è ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé òðóäíîïðåîäîëèìûé áàðüåð äëÿ âåùåñòâ, íå îáëàäàþùèõ ñïîñîáíîñòü ðàñòâîðÿòüñÿ â æèðàõ. Ïèòàíèå (îáìåí) îáåñïå÷èâàåòñÿ âêëþ÷åíèåì âî âíåøíþþ ìåìáðàíó ñïåöèôè÷åñêèõ áåëêîâ - ïîðèíîâ, ôîðìèðóþùèõ êàíàëû äèàìåòðîì 0,7 íì, ïðîïóñêàþùèõ ìîëåêóëû ñ ìàññîé äî 600-700Ä, íî íå áîëåå 900Ä. Ïðè ðàâíûõ ðàçìåðàõ ÷åðåç êàíàëû ëåã÷å (â 2-4 ðàçà) ïðîíèêàþò êàòèîíû, ÷åì àíèîíû. Âñå ýòè îáñòîÿòåëüñòâà äåëàþò ãðàöèëèêóòíûõ (ãðàìîòðèöàòåëüíûõ) ìèêðîáîâ ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíûìè ê õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì ñðåäñòâàì, ÷åì ôèðìàêóòíûå. Ëåãêîñòü ïðîíèêíîâåíèÿ îáúÿñíÿåò ðàçëè÷èÿ ñïåêòðà äåéñòâèÿ àíòèáèîòèêîâ íàðóøàþùèõ ðèáîñîìàëüíûé ñèíòåç áåëêà. Ââèäó îáùíîñòè ìèøåíè îí äîëæåí áûòü òîæäåñòâåííûì èëè õîòÿ áû î÷åíü áëèçêèì. Íà ñàìîì äåëå øèðîêèì ñïåêòðîì îõâàòûâàþùèì ïî÷òè âñåõ ìèêðîáîâ îáëàäàþò òîëüêî ëåâîìèöåòèí, õàðàêòåðèçóþùèéñÿ âûñîêîé ëèïîôèëüíîñòüþ, ïîçâîëÿþùåé åìó ñðàâíèòåëüíî ëåãêî äèôôóíäèðîâàòü êàê ÷åðåç âíåøíþþ òàê è ÷åðåç öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó, è òåòðàöèêëèíû. Òåòðàöèêëèíû (ÌÌ<500) ëåãêî äèôôóíäèðóþò ÷åðåç ïîðû âíåøíåé ìåìáðàíû, à ÷åðåç öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ïåðåíîñÿòñÿ ïóòåì ýíåðãîçàâèñèìîãî àêòèâíîãî òðàíñïîðòà, ñîçäàþùåãî âíóòðè êëåòêè êîíöåíòðàöèè àíòèáèîòèêà â 20-30 ðàç ïðåâûøàþùèå òàêîâûå â îêðóæàþùåé ñðåäå, íî ìàêðîëèäû, õîòÿ è îáëàäàþò áîëüøåé ëèïîôèëüíîñòüþ, ÷åì òåòðàöèêëèíû (íî ñóùåñòâåííî ìåíüøåé, ÷åì ëåâîìèöåòèí) ïëîõî ïðîíèêàþò ÷åðåç âíåøíþþ ìåìáðàíó ãðàöèëèêóòíûõ ìèêðîáîâ (ÌÌ>700), ÷òî çíà÷èòåëüíî ñóæèâàåò èõ ñïåêòð. Âûñîêîïîëÿðíûå àìèíîãëèêîçèäû (ìîëåêóëÿðíàÿ ìàññà 400-600Ä) íå ñïîñîáíû ïðîíèêàòü ÷åðåç öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó ïóòåì äèôôóçèè, è ëèøü ó ïðîêàðèîòîâ-àýðîáîâ (îáëèãàòíûõ è ôàêóëüòàòèâíûõ) îíè òðàíñïîðòèðóþòñÿ âíóòðü ñ ïîìîùüþ ýíåðãîçàâèñèìûõ ïåðìåàç-òðàíñïîðòåðîâ ïîëèàìèíîâ. Ïîýòîìó ê íèì ìîãóò áûòü ÷óâñòâèòåëüíû è ôèðìà- è ãðàöèëèêóòíûå ìèêðîáû, íî 237 íå àíàýðîáû è íå âíóòðèêëåòî÷íûå ïàðàçèòû. Îñîáåííîñòè ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê äåéñòâèþ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ìîãóò áûòü îáóñëîâëåíû óñëîâèÿìè ñóùåñòâîâàíèÿ ðàçëè÷íûõ âèäîâ âîçáóäèòåëåé. Ñðåäè íèõ ìîæíî îáíàðóæèòü îáëèãàòíûõ ïàðàçèòîâ, êîììåíñàëîâ, æèâóùèõ âî âçàèìîâûãîäíîì ñîæèòåëüñòâå ñ ìàêðîîðãàíèçìàìè, è ñàïðîôèòîâ, ïèòàþùèõñÿ íåæèâûìè îñòàòêàìè, îòõîäàìè äðóãèõ îðãàíèçìîâ. Êàæäàÿ èç ýòèõ ãðóïï êîíòàêòèðóåò ñ äðóãèìè ìèêðîáàìè (ñðåäè êîòîðûõ åñòü è àíòèáèîòèêîïðîäóöèðóþùèå) ñ ðàçíîé èíòåíñèâíîñòüþ. Ïðè ýòîì ó âîçáóäèòåëåé â ïðèðîäíûõ óñëîâèÿõ ìîãóò ôîðìèðîâàòüñÿ ìåõàíèçìû èíàêòèâàöèè àíòèáèîòèêîâ. Âåðîÿòíîñòü âîçíèêíîâåíèÿ òàêèõ ìåõàíèçìîâ ðàñòåò â ðÿäó ïàðàçèòû - êîììåíñàëû- ñàïðîôèòû. Ïîýòîìó ïàðàçèòè÷åñêèå âèäû, âûçûâàþùèå ñïåöèôè÷åñêèå áîëåçíè, êàê ïðàâèëî áîëåå ÷óâñòâèòåëüíû ê àíòèáèîòèêàì, ÷åì âûçûâàþùèå íåñïåöèôè÷åñêèå ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûå çàáîëåâàíèÿ êîììåíñàëû (êèøå÷íàÿ ïàëî÷êà, ïðîòåé) èëè ñàïðîôèòû (ïñåâäîìîíàäû). Óñòîé÷èâîñòü ê äåéñòâèþ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ Óñòîé÷èâîñòü ìîæåò áûòü âðîæäåííîé - ïðèðîäíîé, ñâÿçàííîé ñ ìîðôîôèçèîëîãè÷åñêèìè èëè ýêîëîãè÷åñêèìè îñîáåííîñòÿìè âèäà (ñì. âûøå), è ïðèîáðåòåííîé. Ïðèîáðåòåííàÿ óñòîé÷èâîñòü ìîæåò èìåòü ìóòàöèîííî-ñåëåêöèîííóþ èëè òðàíñìèññèâíóþ ïðèðîäó.  ïåðâîì ñëó÷àå òîëåðàíòíîñòü âîçíèêàåò êàê ñëåäñòâèå ñïîíòàííîãî èçìåíåíèÿ ãåíåòè÷åñêîãî ìàòåðèàëà âîçáóäèòåëÿ (ìóòàöèÿ) ñ ïîñëåäóþùèì îòáîðîì (ñåëåêöèåé) óñòîé÷èâûõ îñîáåé. Âîçíèêíîâåíèå óñòîé÷èâîñòè ìîæåò èìåòü â îñíîâå îäíîãåííóþ ìóòàöèþ, ÷òî îáóñëîâëèâàåò åå áûñòðîå ðàçâèòèå (ñòðåïòîìèöèíîâûé òèï). Ýòîò âèä òîëåðàíòíîñòè õàðàêòåðåí äëÿ ìàêðîëèäîâ, ðèôàìèöèíîâ, íàëèäèêñîâîé êèñëîòû. Ïîëèãåííûå ìóòàöèè (ïåíèöèëëèíîâûé òèï) ëåæàò â îñíîâå ìåäëåííî ðàçâèâàþùåéñÿ óñòîé÷èâîñòè ê öåôàëîñïîðèíàì, òåòðàöèêëèíàì, ëåâîìèöåòèíó, àìèíîãëèêîçèäàì, ñóëüôàíèëàìèäàì. Âåðîÿòíîñòü (ñêîðîñòü) âîçíèêíîâåíèÿ óñòîé÷èâîñòè ìîæåò áûòü ñâÿçàíà ñ âèäîâûìè îñîáåííîñòÿìè âîçáóäèòåëåé. ×àñòîòà àíòèáèîòèêîóñòîé÷èâîñòè íèæå ó ñòðåïòîêîêêîâ, ïíåâìîêîêêîâ, ìåíèíãîêîêêîâ, ñàëüìîíåëë, áðóöåëë, âûøå ó ñòàôèëîêîêêîâ, êèøå÷íîé ïàëî÷êè, êëåáñèåëë, ýíòåðîêîêêîâ, ïðîòåÿ, ïñåâäîìîíàä, ìèêîáàêòåðèé, øèãåëë. Òðàíñìèññèâíûé ìåõàíèçì óñòîé÷èâîñòè ñâÿçàí ñ îòíîñèòåëüíî àâòîíîìíûì âíåõðîìîñîìíûì ãåíåòè÷åñêèì ìàòåðèàëîì (ïëàçìèäû), êîòîðûé ñïîñîáåí ê ñàìîñòîÿòåëüíîé ðåïëèêàöèè è ïåðåõîäó îò îñîáè ê îñîáè (ïóòåì òðàíñôîðìàöèè, òðàíñäóêöèè è êîíúþãàöèè), ÷òî îáåñïå÷èâàåò ýïèäåìè÷åñêîå ðàñïðîñòðàíåíèå óñòîé÷èâîñòè ñðåäè ñîâìåñòíî æèâóùèõ ìèêðîáîâ. Ìåõàíèçìû óñòîé÷èâîñòè, âîçíèêàþùèå îïèñàííûìè ñïîñîáàìè, ìîãóò áûòü äîñòàòî÷íî ðàçíîîáðàçíû. Îäèí èç îñíîâíûõ ñïîñîáîâ îáåñïå÷åíèÿ óñòîé÷èâîñòè - ýòî ôåðìåíòàòèâíàÿ èíàêòèâàöèÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ, èìåþùàÿ, êàê ïðàâèëî, ïëàçìèäíóþ ïðèðîäó. Áîëüøèíñòâî ïðèðîäíûõ àíòèáèîòèêîâ, ñîäåðæàùèõ áåòà-ëàêòàìíîå êîëüöî, ìîãóò ðàçðóøàòüñÿ ñïåöèôè÷åñêèìè ôåðìåíòàìè - áåòà-ëàêòàìàçàìè. Èçâåñòíî ìíîãî âèäîâ áåòà-ëàêòàìàç: ïåíèöèëëèíàçû, öåôàëîñïîðèíàçû, ôåðìåíòû ãðàìïîëîæèòåëüíûõ è ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ìèêðîáîâ. Ìíîãèå èç íèõ èíäóöèáåëüíû, ò. å. ñèíòåçèðóþòñÿ òîëü238 êî ïðè íàëè÷èè â ñðåäå ñîîòâåòñòâóþùåãî àíòèáèîòåêà. Îíè ìîãóò áûòü âíåêëåòî÷íûìè (ãðàìïîëîæèòåëüíûå) è ïåðèïëàçìàòè÷åñêèìè (ãðàìîòðèöàòåëüíûå). Ïåðèïëàçìàòè÷åñêèå ôåðìåíòû, äåéñòâóþùèå â îãðàíè÷åííîì ïðîñòðàíñòâå, èç-çà ýòîãî îêàçûâàþòñÿ áîëåå ìîùíûìè, è ïðèðîäíûå áåòà-ëàêòàìû ìåíåå àêòèâíû â îòíîøåíèè ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ìèêðîáîâ. Àìèíîãëèêîçèäû ìîãóò ïîäâåðãàòüñÿ ôåðìåíòàòèâíîìó ôîñôîðèëèðîâàíèþ èëè àäåíèëèðîâàíèþ ïî ðàçíûì ãèäðîêñèëüíûì ãðóïïàì è àöåòèëèðîâàíèþ ïî àìèíîãðóïïàì. Õëîðàìôåíèêîë èíàêòèâèðóåòñÿ â ðåçóëüòàòå ñïåöèôè÷åñêîãî àöåòèëèðîâàíèÿ. Äðóãèì ñïîñîáîì ðàçâèòèÿ òîëåðàíòíîñòè ÿâëÿåòñÿ ìîäèôèêàöèÿ ìèøåíè (ñóáñòðàòà) äåéñòâèÿ. Îáíàðóæåíî ïîÿâëåíèå òðàíñïåïòèäàç, íå âçàèìîäåéñòâóþùèõ ñ áåíçèëïåíèöèëëèíîì, ðèáîñîì, íå ñâÿçûâàþùèõ ìàêðîëèäû, ÐÍÊïîëèìåðàç, íå áëîêèðóåìûõ ðèôàìïèöèíîì, äèãèäðîôîëàòñèíòåòàçû, îáëàäàþùåé íèçêèì ñðîäñòâîì ê ñóëüôàíèëàìèäàì è ò. ä. Óñòîé÷èâîñòü ìîæåò áûòü ñëåäñòâèåì óõóäøåíèÿ ïîñòóïëåíèÿ âåùåñòâ â êëåòêó. Ïîíèæåíèå òðàíñïîðòà òåòðàöèêëèíîâ, âåðîÿòíî, ÿâëÿåòñÿ ïðèìåðîì òàêîãî ðîäà ÿâëåíèÿ. Èç äðóãèõ âîçìîæíûõ ñïîñîáîâ äîñòèæåíèÿ òîëåðàíòíîñòè íàçûâàþò âîçíèêíîâåíèå àëüòåðíàòèâíîãî ïóòè ñèíòåçà, ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ñóùåñòâåííîãî ìåòàáîëèòà èëè ÷óâñòâèòåëüíîãî ôåðìåíòà. Õàðàêòåðèçóÿ êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå óñòîé÷èâîñòè, ñëåäóåò ó÷åñòü, ÷òî äèêèé òèï âîçáóäèòåëÿ, ñëîæèâøèéñÿ â õîäå ìèëëèàðäíîëåòíåãî ðàçâèòèÿ, âåðîÿòíî, îáëàäàåò êàêèìè-òî ýâîëþöèîííûìè ïðåèìóùåñòâàìè. Ïîýòîìó îòêàç îò ïðèìåíåíèÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîãî ñðåäñòâà íà äëèòåëüíîå âðåìÿ âåäåò ê âîññòàíîâëåíèþ ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê íåìó. Ýòèì ìîæíî ðóêîâîäñòâîâàòüñÿ â ñòðàòåãèè áîðüáû ñ âíóòðèãîñïèòàëüíûìè èíôåêöèÿìè. Ñóùåñòâåííóþ ðîëü èãðàåò òàêòèêà õèìèîòåðàïèè, êîòîðàÿ äîëæíà áûòü ðàöèîíàëüíîé, à íå áåñïîðÿäî÷íî-ýìïèðè÷åñêîé. Ìåõàíèçì òåðàïåâòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ Èíôåêöèîííîå çàáîëåâàíèå ïðîöåññ àêòèâíîé áîðüáû âîçáóäèòåëÿ è ìàêðîîðãàíèçìà, êîòîðûé ìîæåò áûòü ðàçðåøåí â áëàãîïðèÿòíîì äëÿ ÷åëîâåêà ñìûñëå äâóìÿ ñïîñîáàìè: óíè÷òîæåíèåì âîçáóäèòåëÿ ìåäèêàìåíòîì èëè âñëåäñòâèå óñèëåíèÿ ôóíêöèé çàùèòíûõ ìåõàíèçìîâ. Íàäåÿòüñÿ íà ïîëíóþ ñòåðèëèçàöèþ òîëüêî ïðè ïîìîùè õèìèîòåðàïèè áûëî áû íå ðåàëèñòè÷íî. Äàæå â ñàìûõ áëàãîïðèÿòíûõ óñëîâèÿõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà óíè÷òîæàþò íå âñþ ïîïóëÿöèþ, à ëèøü åå áîëüøóþ ÷àñòü (äî 99,9 %). Ïîýòîìó âûçäîðîâëåíèå îáåñïå÷èâàåòñÿ ñîâìåñòíûì äåéñòâèåì ïðîòèâîìèêðîáíîãî ñðåäñòâà è ìåõàíèçìîâ ôàãîöèòàðíîé è èììóííîé çàùèòû. Îñíîâíûì ýôôåêòîì õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ÿâëÿåòñÿ óìåíüøåíèå äîçû èíôåêöèè (â ðåçóëüòàòå öèäíîãî äåéñòâèÿ), ñíèæåíèå ñêîðîñòè óâåëè÷åíèÿ ÷èñëà ìèêðîáîâ (â ðåçóëüòàòå ñòàòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ), ñíèæåíèå ïàòîãåííîãî äåéñòâèÿ âîçáóäèòåëÿ íà îðãàíû è òêàíè (ïîäàâëåíèÿ òîêñèíîîáðàçîâàíèÿ â ðåçóëüòàòå íàðóøåíèÿ ñèíòåòè÷åñêèõ ïðîöåññîâ), ïîâûøåíèå ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê ôàãîöèòîçó è äðóãèì ìåõàíèçìàì çàùèòû. 239 2.1. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÀÍÒÈÁÈÎÒÈÊΠÀíòèáèîòèêè áåòà-ëàêòàìû  ýòó ãðóïïó âõîäÿò âåùåñòâà, ñîäåðæàùèå ÷åòûðåõ÷ëåííîå êîëüöî ñ âíóòðåííåé àìèäíîé (áåòà-ëàêòàìíîé) ñâÿçüþ, êîíôîðìàöèîííî ïîäîáíîé ïåïòèäíîé ñâÿçè d-ala-d-ala â èñõîäíîì ñîåäèíåíèè, èç êîòîðîãî ñèíòåçèðóåòñÿ ïåïòèäîãëèêàí êëåòî÷íîé ñòåíêè ìèêðîáîâ. Áëàãîäàðÿ ýòîìó áåòà-ëàêòàìû âçàèìîäåéñòâóþò ñ ôåðìåíòàìè ñèíòåçà ìóðåèíà (êàðáîêñèïåïòèäàçû, òðàíñïåïòèäàçû), âûçûâàþò èõ àöèëèðîâàíèå, ò.å. íåîáðàòèìîå áëîêèðîâàíèå, íàðóøàþò îáðàçîâàíèå ìèêðîáíîé ñòåíêè, ÷òî âåäåò ê ãèáåëè êëåòêè. Áàêòåðèöèäíîå äåéñòâèå, âûñîêàÿ ïðîòèâîìèêðîáíàÿ àêòèâíîñòü, íèçêàÿ òîêñè÷íîñòü äåëàþò áåòà-ëàêòàìû îäíîé èç âàæíåéøèõ ãðóïï àíòèáèîòèêîâ. Îíà èíòåíñèâíî ðàñòåò è â íàñòîÿùåå âðåìÿ âêëþ÷àåò ïåíèöèëëèíû, öåôàëîñïîðèíû, öåôåìû, êàðáàïåíåìû, ìîíîáàêòàìû è ïð.  ýòó ãðóïïó âêëþ÷àþò òàêæå âåùåñòâà áàòà-ëàêòàìíîé ïðèðîäû, íå îáëàäàþùèå ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòüþ, íî óãíåòàþùèå ìèêðîáíûå ôåðìåíòû èíàêòèâàöèè àíòèáèîòèêîâ - áåòà-ëàêòàìàçû (êëàâóëàíîâàÿ êèñëîòà, ñóëüáàêòàì). Ñåìåéñòâî ïåíèöèëëèíîâ. Ïåíèöèëëèíû îòêðûòû â 1928 ãîäó À.Ôëåìèíãîì è âûäåëåíû â 1940 ãîäó Ã.Ôëîðè è Ý.×åéíîì êàê ïðîäóêò æèçíåäåÿòåëüíîñòè ñóì÷àòûõ ãðèáîâ ðîäà Penicillinum. Ïî õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðå ïðåäñòàâëÿþò ïðîèçâîäíûå 6-àìèíîïåíèöèëëàíîâîé êèñëîòû - ñâîåîáðàçíîãî äèïåïòèäà âàëèíà è öèñòåèíà. Ñîäåðæàò äâà êîíäåíñèðîâàííûõ öèêëà: 4-õ-÷ëåííûé áåòà-ëàêòàìíûé è 5- òè-÷ëåííûé òèàçîëèäèíîâûé. Ê àìèíîãðóïïå 6-àìèíîïåíèöèöèëëàíîâîé êèñëîòû ïðèñîåäèíÿþòñÿ ðàçëè÷íûå ðàäèêàëû. Ãðèáû-ïðîäóöåíòû îñóùåñòâëÿþò âêëþ÷åíèå áåíçèëüíîãî è ôåíîêñèìåòèëüíîãî îñòàòêîâ, îáðàçóÿ áèîñèíòåòè÷åñêèå ñðåäñòâà áåíçèëïåíèöèëëèí è ôåíîêñèìåòèëïåíèöèëëèí. Èñêóññòâåííî ìîæíî ââåñòè ðàäèêàëû äðóãîãî ñòðîåíèÿ. Ïîëó÷åííûå âåùåñòâà îáúåäèíÿþòñÿ ïîä íàçâàíèåì ïîëóñèíòåòè÷åñêèå è âêëþ÷àþò èçîêñàçîëîâûå, àìèíî-, êàðáîêñè-, óðåèäî- è ò. ï. ïåíèöèëëèíû. Áèîñèíòåòè÷åñêèå ïåíèöèëëèíû Îñíîâíûì ñðåäñòâîì ýòîé ãðóïïû ÿâëÿåòñÿ áåíçèëïåíèöèëëèí. Èç-çà ñèëüíûõ êèñëîòíûõ ñâîéñòâ ïðèìåíÿåòñÿ â âèäå ñîëåé: íàòðèåâîé, êàëèåâîé, íîâîêàèíîâîé, äèáåíçèëýòèëåíäèàìèíîâîé (âûïóñêàåòñÿ ïîä íàçâàíèåì áèöèëëèí). Ñîëè ðàçëè÷àþòñÿ òîëüêî ðàñòâîðèìîñòüþ. Ìåõàíèçì è ñïåêòð (ñì. òàáë. 26) ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Áèîñèíòåòè÷åñêèå ïåíèöèëëèíû îáëàäàþò áàêòåðèöèäíûì äåéñòâèåì â ðåçóëüòàòå íàðóøåíèÿ îáðàçîâàíèÿ êëåòî÷íîé ñòåíêè. Ñðàâíèòåëüíî ëåãêî ïðîíèêàþò â îáîëî÷êè ôèðìàêóòíûõ ìèêðîáîâ, êàê êîêêîâ òàê è ïàëî÷åê.  êîíöåíòðàöèÿõ 0,2 - 0,3 ÅÄ/ìë îêàçûâàþò âûðàæåííîå âëèÿíèå íà ñòðåïòîêîêêîâ, ïíåâìîêîêêîâ, ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíû ýíòåðîêîêêè (ôåêàëüíûå ñòðåïòîêîêêè) è àíàýðîáíûå ïåïòîêîêêè è ïåïòîñòðåïòîêîêêè. ×óâñòâèòåëüíû ãðàìïîëîæèòåëüíûå ïàëî÷êè: âîçáóäèòåëè äèôòåðèè, ñèáèðñêîé ÿçâû, ãàçîâîé èíôåêöèè (êëîñòðèäèè). Äîñòàòî÷íóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü îáíàðóæèâàþò è íåêîòîðûå ãðàìîòðèöàòåëüíûå ìèêðîáû: êîêêè (ãîíî- è ìåíèíãîêîêêè) è ñïèðîõåòû (òðåïîíåìû, áîððåëèè), îòíîñÿùèåñÿ ê îáëèãàòíûì 240 ïàðàçèòàì. Áîëüøèíñòâî ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ïàëî÷åê èç-çà ñëàáîé ïðîíèöàåìîñòè âíåøíåé ìåìáðàíû (âîçìîæíî èç-çà àíèîííîãî õàðàêòåðà àíòèáèîòèêà) è íàëè÷èÿ ñïåöèôè÷åñêèõ áåòà-ëàêòàìàç â ïåðèïëàçìàòè÷åñêîì ïðîñòðàíñòâå îáíàðóæèâàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü ëèøü âíå òåðàïåâòè÷åñêîãî èíòåðâàëà êîíöåíòðàöèé (50100 ÅÄ/ìë). Áîëüøàÿ ÷àñòü ñòàôèëîêîêêîâ ïðîäóöèðóþò âíåêëåòî÷íóþ ïåíèöèëëèíàçó è ïîýòîìó íå÷óâñòâèòåëüíû ê ñîëÿì áåíçèëïåíèöèëëèíà. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Ñîëè áåíçèëïåíèöèëëèíà ÿâëÿþòñÿ êèñëîòîíåóñòîé÷èâûìè âåùåñòâàìè è ââîäÿòñÿ èíúåêöèîííî. Íàòðèåâàÿ ñîëü ïðåêðàñíî ðàñòâîðÿåòñÿ â âîäå (äî 50 %) è ìîæåò ââîäèòüñÿ âíóòðèìûøå÷íî, âíóòðèâåííî, â ïîëîñòè è ñóáàðàõíîèäàëüíî. Íîâîêàèíîâàÿ ñîëü ðàñòâîðÿåòñÿ äî 0,6 %, à áèöèëëèí äî 0,015 %, ïîýòîìó èñïîëüçóþòñÿ â âèäå ñóñïåíçèé è ââîäÿòñÿ òîëüêî âíóòðèìûøå÷íî. Äëÿ îêàçàíèÿ òåðàïåâòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ êîíöåíòðàöèÿ áåíçèëïåíèöèëëèíà â ìåñòå äåéñòâèÿ äîëæíà áûòü íå ìåíåå 0,2 ÅÄ/ìë. Äëÿ ýòîãî ðåêîìåíäóåòñÿ ñîçäàâàòü â êðîâè êîíöåíòðàöèè ïîðÿäêà 0,5-2 ÅÄ /ìë. Íàòðèåâàÿ ñîëü áûñòðî âñàñûâàåòñÿ ïðè âíóòðèìûøå÷íîì ââåäåíèè è ñîçäàåò ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè â êðîâè (îíè ìîãóò äîñòèãàòü 5-30 ÅÄ/ìë â çàâèñèìîñòè îò ââåäåííîé äîçû) óæå ÷åðåç 15-20 ìèíóò. Èç-çà âûñîêîé ðàñòâîðèìîñòè è íèçêîé ÌÌ (370 Ä)ëåãêî äèôôóíäèðóåò â òêàíåâûå æèäêîñòè, íî áóäó÷è ïîëÿðíûì âåùåñòâîì ïëîõî ïðîíèêàåò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð, â êëåòêè, ñåðîçíûå ïîëîñòè, ñóñòàâíûå ñóìêè.  î÷àãàõ âîñïàëåíèÿ ñ íàðóøåííîé öèðêóëÿöèåé ñîçäàåòñÿ êîíöåíòðàöèÿ ïîðÿäêà 10-15 % òàêîâîé â êðîâè. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ó âçðîñëîãî 20-30 ë. Ïîëÿðíîñòü áåíçèëïåíèöèëëèíà îáåñïå÷èâàåò åãî ñëàáóþ áèîòðàíñôîðìàöèþ (20-30 %) è áîëüøàÿ ÷àñòü âûäåëÿåòñÿ ñ ìî÷îé â àêòèâíîé ôîðìå. Áóäó÷è êèñëîòîé, áåíçèëïåíèöèëëèí àêòèâíî ñåêðåòèðóåòñÿ ýïèòåëèåì ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ è âðåìÿ ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿåò 39-54 ìèí. Ïðè ââåäåíèè òåðàïåâòè÷åñêèõ äîç äîñòàòî÷íûå êîíöåíòðàöèè â êðîâè ñîõðàíÿþòñÿ â ñðåäíåì 4 ÷àñà. Èççà ïëîõîé ðàñòâîðèìîñòè íîâîêàèíîâàÿ ñîëü è áèöèëëèí âñàñûâàþòñÿ ìåäëåííåå, ñîçäàþò áîëåå íèçêèå êîíöåíòðàöèè â êðîâè (áèöèëëèí â 30 ðàç ìåíüøå, ÷åì ðàâíîå êîëè÷åñòâî íàòðèåâîé ñîëè), íî äåéñòâóþò çíà÷èòåëüíî äîëüøå: íîâîêàèíîâàÿ ñîëü - äî 12-24 ÷àñîâ, áèöèëëèí - äî 2-4 íåäåëü. Ýòè ñîåäèíåíèÿ ñîñòàâëÿþò ãðóïïó ïðåïàðàòîâ ïðîäëåííîãî äåéñòâèÿ. Èç-çà îòñóòñòâèÿ â êëåòêàõ ÷åëîâåêà ñóáñòðàòà äåéñòâèÿ áåíçèëïåíèöèëëèíà åãî òîêñè÷íîñòü ÷ðåçâû÷àéíî íèçêà. Ëèøü ïðè ñóáàðàõíîèäàëüíîì ââåäåíèè âîçìîæíî âîçáóæäàþùåå äåéñòâèå íà ÖÍÑ è äàæå ñóäîðîãè, òàê êàê áåíçèëïåíèöèëëèí â áîëüøèõ êîíöåíòðàöèÿõ (60 ÅÄ/ìë) îáëàäàåò àêòèâíîñòüþ àíòàãîíèñòà ÃÀÌÊ. Áåíçèëïåíèöèëëèí è åãî ìåòàáîëèòû ìîãóò âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ áåëêàìè, îáðàçóÿ àíòèãåíàêòèâíûå âåùåñòâà. Àëëåðãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ ðàçíûõ òèïîâ (âêëþ÷àÿ àíàôèëàêòè÷åñêèé øîê) âñòðå÷àþòñÿ ñ ÷àñòîòîé äî 10 %. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Íàòðèåâàÿ ñîëü áåíçèëïåíèöèëëèíà ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ñïåöèôè÷åñêèõ èíôåêöèé (ñòðåïòîêîêêîâûõ - àíãèíà, ñêàðëàòèíà, ðîæà; ñåïòè÷åñêèé ýíäîêàðäèò, ñåïñèñ; ïíåâìîêîêêîâûõ - êðóïîçíàÿ ïíåâìîíèÿ, ñèíóñèòû, îòèòû, áðîíõîïíåâìîíèÿ, ñåïñèñ; ìåíèíãîêîêêîâûõ - ýïèäåìè÷åñêèé öåðåáðîñïèíàëüíûé ìåíèíãèò, íàçîôàðèíãèò, ðèíèò è ò. ï.; ãàçîâîé ãàíãðåíû, ñèôèëèñà, âîçâðàòíîãî òèôà, ãîíîðåè, äèôòåðèè, ñèáèðñêîé ÿçâû è ò. ï.). Ïðè íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèÿõ - ïíåâìîíèÿ, áðîíõîïíåâìîíèÿ, ìåíèí241 ãèò, ñåïñèñ, îòèò, àáñöåññ è ò. ï. áåíçèëïåíèöèëëèí ìîæåò íàçíà÷àòüñÿ ëèøü ïîñëå óñòàíîâëåíèÿ âîçáóäèòåëÿ è ïîäòâåðæäåíèÿ åãî ÷óâñòâèòåëüíîñòè. Ñóòî÷íûå äîçû ìîãóò êîëåáàòüñÿ îò 1-2 ìëí. ÅÄ ïðè çàáîëåâàíèÿõ, âûçâàííûõ âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûìè âîçáóäèòåëÿìè (ñòðåïòî-, ïíåâìîêîêêè), äî 40-60 ìëí. ÅÄ ïðè çàáîëåâàíèÿõ ñ íåáëàãîïðèÿòíûìè óñëîâèÿìè ïðîíèêíîâåíèÿ â ïîðàæåííûå òêàíè (ãàçîâàÿ ãàíãðåíà, ñåïòè÷åñêèå ñîñòîÿíèÿ). Ïðåïàðàòû ïðîäëåííîãî äåéñòâèÿ èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ, ïðîôèëàêòèêè îáîñòðåíèé ïðè õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ, âûçâàííûõ âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûìè ìèêðîáàìè (ðåâìàòèçì, ñèôèëèñ). Ïîëóñèíòåòè÷åñêèå ïåíèöèëëèíû Ââèäó îñîáåííîñòåé õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðû ðàäèêàëà, ïðèñîåäèíåííîãî ê àìèíîïåíèöèëëàíîâîé êèñëîòå, ïîëóñèíòåòè÷åñêèå ñðåäñòâà îòëè÷àþòñÿ ïî êèñëîòî- è ïåíèöèëëèíàçîóñòîé÷èâîñòè, ñòåïåíè àêòèâíîñòè è ñïåêòðó ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Èçîêñàçîëîâûå (àíòèñòàôèëîêîêêîâûå) ïðîèçâîäíûå ïðåäñòàâëåíû êëîêñàöèëëèíîì, äèêëîêñàöèëëèíîì, îêñàöèëëèíîì. Ýòî êèñëîòîóñòîé÷èâûå âåùåñòâà, ïðèãîäíûå äëÿ ïåðîðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ. Íå ðàçðóøàþòñÿ ïåíèöèëëèíàçîé ñòàôèëîêîêêîâ. Ïî ñðàâíåíèþ ñ áåíçèëïåíèöèëëèíîì ìåíåå àêòèâíû (ðåêîìåíäóåìàÿ êîíöåíòðàöèÿ â êðîâè äëÿ îêñàöèëëèíà 4-6 ìêã/ìë). Ìåõàíèçì è ñïåêòð äåéñòâèÿ ïðèíöèïèàëüíî íå îòëè÷àþòñÿ îò òàêîâûõ áèîñèíòåòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå èìååò, ãëàâíûì îáðàçîì, ñïîñîáíîñòü ïîäàâëÿòü êîêêîâóþ (îñîáåííî ñòàôèëîêîêêîâóþ) ôëîðó. Èñïîëüçóþòñÿ ïðè ëå÷åíèè íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíîâîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé: ôóðóíêóëåçà, êàðáóíêóëåçà, ôëåãìîíû, ïàíàðèöèÿ, îòèòà, ìàñòèòà, àáñöåññà ìÿãêèõ òêàíåé, ïíåâìîíèè, ñåïñèñà ñîîòâåòñòâóþùåé ýòèîëîãèè. Àìèíîïåíèöèëëèíû (ïåíèöèëëèíû øèðîêîãî ñïåêòðà) âêëþ÷àþò àìïèöèëëèí è àìîêñèöèëëèí. Ýòè êèñëîòîóñòîé÷èâûå àíòèáèîòèêè ðàçðóøàþòñÿ ïåíèöèëëèíàçîé ñòàôèëîêîêêîâ, íî àêòèâíû â îòíîøåíèè ìíîãèõ ãðàìîòðèöàòåëüíûõ áàêòåðèé. Ðàñøèðåíèå ñïåêòðà, âîçìîæíî, îáóñëîâëåíî àìôèôèëüíûìè ñâîéñòâàìè àìèíîïåíèöèëëèíîâ.  ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè âõîäÿò ãðàìïîëîæèòåëüíûå êîêêè è ïàëî÷êè, ãðàìîòðèöàòåëüíûå êîêêè è òàêèå ãðàìîòðèöàòåëüíûå ïàëî÷êè êàê êèøå÷íàÿ, íåêîòîðûå âèäû ïðîòåÿ, ñàëüìîíåëëû, øèãåëëû, ïàëî÷êà èíôëþýíöû, âîçáóäèòåëü êîêëþøà è â ìåíüøåé ñòåïåíè êëåáñèåëëû. Èçâèòûå ôîðìû ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíû. Ïî àêòèâíîñòè óñòóïàþò áåíçèëïåíèöèëëèíó, íî ïðåâîñõîäÿò îêñàöèëëèí. Àìïèöèëëèí èñïîëüçóåòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ êèøå÷íûõ èíôåêöèé - áðþøíîãî òèôà è ïàðàòèôîâ, áàöèëëÿðíîé äèçåíòåðèè , ýíòåðîêîëèòîâ, âûçâàííûõ ÷óâñòâèòåëüíûìè ê àíòèáèîòèêó ìèêðîáàìè; çàáîëåâàíèé îðãàíîâ äûõàíèÿ è âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé, ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, îáóñëîâëåííûõ êàê êîêêàìè, òàê è ïàëî÷êàìè; õèðóðãè÷åñêèõ èíôåêöèé. Àìîêñèöèëëèí îêàçàëñÿ âûñîêîàêòèâåí ïðîòèâ Helicobacter (Campylobacter) pylori è â íàñòîÿùåå âðåìÿ â êîìáèíàöèè ñ ìåòðîíèäàçîëîì (ñì.) ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç íàèáîëåå ýôôåêòèâíûõ ñðåäñòâ ëå÷åíèÿ ÿçâû æåëóäêà, äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè è ãèïåðàöèäíîãî ãàñòðèòà. Ïîä íàçâàíèåì àíòèïñåâäîìîíàäíûå ìîæíî îáúåäèíèòü êàðáîêñè- (êàðáåíèöèëëèí), óðåèäî- (àçëîöèëëèí, ìåçëîöèëëèí) è òèîôåíî- (òèêàðöèëëèí) ïåíèöèëëèíû.  öåëîì îíè ïîâòîðÿþò ñâîéñòâà àìèíîïåíèöèëëèíîâ, íî ïîäàâëÿþò 242 æèçíåäåÿòåëüíîñòü ñèíåãíîéíîé ïàëî÷êè, à ïîñëåäíèé àíòèáèîòèê àêòèâåí òàêæå â îòíîøåíèè àíàýðîáîâ (ïåïòî- è ïåïòîñòðåïòîêîêêè, áàêòåðîèäû, ôóçîáàêòåðèè), íåðåäêî ÿâëÿþùèõñÿ ïðè÷èíîé ïîñëåîïåðàöèîííûõ îñëîæíåíèé â õèðóðãèè è ãèíåêîëîãèè. Êîìáèíèðîâàííûå ïðåïàðàòû. Ê íèì îòíîñÿòñÿ àìïèîêñ, âêëþ÷àþùèé àìïèöèëëèí è îêñàöèëëèí, è ñðåäñòâà, ñîäåðæàùèå áëîêàòîðû áåòà-ëàêòàìàç: àìîêñèêëàâ - ñìåñü àìîêñèöèëëèíà è êëàâóëàíîâîé êèñëîòû, óíàçèí - ñìåñü àìïèöèëëèíà è ñóëüáàêòàìà è òèìåíòèí - ñìåñü òèêàðöèëëèíà è êëàâóëàíîâîé êèñëîòû. Êîìáèíèðîâàííûå ïðåïàðàòû, îáëàäàÿ áîëüøåé àêòèâíîñòüþ, îêàçûâàþòñÿ áîëåå íàäåæíûìè ïðè ëå÷åíèè ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé íåÿñíîé ýòèîëîãèè, à òàêæå ïðè ñìåøàííîé (êîêêîâî-áàöèëëÿðíîé, àýðîáíî-àíàýðîáíîé) èíôåêöèè. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Benzylpenicillinum-natrium. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê ïî 250000, 500000 è 1000000 ÅÄ â îðèã. ñêëÿíêàõ. Ââîäèòñÿ â/ì â ñóòî÷íîé äîçå 0,5-60 ìëí. ÅÄ â 4-6 ïðèåìîâ. *Bicillinum-1 (Benzathin benzylpenicillinum). Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê ïî 30000 è 600000 ÅÄ â îðèã. ñêëÿíêàõ. Ââîäèòñÿ â/ì â äîçå 300-600 òûñ. ÅÄ 1 ðàç â íåäåëþ,; 1,2-2,4 ìëí. ÅÄ 2 ðàçà â ìåñÿö. *Oxacillinum-natrium. Òàáëåòêè è êàïñóëû ïî 0,25; èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,25 è 0,5 ââîäèòñÿ ÷åðåç ðîò, â/ì, â/â â ñóòî÷íîé äîçå 2-8,0 â 46 ïðèåìà. *Ampicillinum-natrium. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê ïî 0,25 è 0,5. Ââîäèòñÿ â/ì èëè â/â â ñóòî÷íîé äîçå 2,0-10,0 â 4-6 ïðèåìà. Amoxicillinum. Òàáëåòêè ïî 0,1, êàïñóëû ïî 0,25 è 0,5. Ââîäèòñÿ âíóòðü ïî 0,5 1,0 3 ðàçà â ñóòêè. Ampioxum. Ñìåñü àìïèöèëëèíà è îêñàöèëëèíà â êàïñóëàõ ïî 0,25 (1:1) è ôëàêîíàõ ïî 0,25 è 0,5 (2:1). Amoxyclavum. Ñìåñü àìîêñèöèëëèíà è êëàâóëàíîâîé êèñëîòû, âûïóñêàåìàÿ â òàáëåòêàõ (0,25 è 0,125 èëè 0,5 è 0,125 ñîòâåòñòâåííî) è â âèäå ïîðîøêà äëÿ èíúåêöèé è ïðèãîòîâëåíèÿ ïåðîðàëüíûõ ñóñïåíçèé. Ñåìåéñòâî öåôàëîñïîðèíîâ  ñåðåäèíå 40-õ ãîäîâ èç êóëüòóðàëüíîé æèäêîñòè ãðèáà ðîäà Cephalosporinum áûë âûäåëåí ðÿä àíòèáèîòèêîâ ðàçíîé õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðû. Îäèí èç íèõ - öåôàëîñïîðèí Ñ - ñòàë ðîäîíà÷àëüíèêîì íîâîãî ñåìåéñòâà. Öåôàëîñïîðèíû ÿâëÿþòñÿ ïðîèçâîäíûìè 7-àìèíîöåôàëîñïîðèíîâîé êèñëîòû, ÿâëÿþùåéñÿ, êàê è 6-àìèíîïåíèöèëëàíîâàÿ êèñëîòà, äèïåïòèäîì âàëèíà è öèñòåèíà, íî ñîäåðæàùåé, êðîìå 4õ-÷ëåííîãî áåòà-ëàêòàìíîãî êîëüöà, 6-òè ÷ëåííûé äèãèäðîòèàçèíîâûé öèêë. Ïðèðîäíûå öåôàëîñïîðèíû íå ïîëó÷èëè øèðîêîãî ïðèìåíåíèÿ. Ïîëóñèíòåòè÷åñêèå, íàïðîòèâ, èñïîëüçóþòñÿ äîñòàòî÷íî ÷àñòî. Èõ ïðèíÿòî ðàçëè÷àòü ïî õðîíîëîãèè ïîëó÷åíèÿ. Âûäåëÿþò öåôàëîñïîðèíû 1-ãî ïîêîëåíèÿ - öåôàëîðèäèí, öåôàëîòèí, öåôàçîëèí, öåôàëåêñèí; 2-ãî ïîêîëåíèÿ - öåôàìàíäîë, öåôàêëîð; 3-ãî ïîêîëåíèÿ öåôîòàêñèì, öåôîêñåòèí, öåôàïåðàçîí è äð.  íàñòîÿùåå âðåìÿ êëèíèêå äîñòóïíû è öåôàëîñïîðèíû 4-ãî ïîêîëåíèÿ - öåôïèðîì, öåôòðèàêñîí è öåôåïèì. 243 244  ΠÇÁ Ó Ä È Ò ÅË È ÏÐÎÊÀÐÈÎÒÛ 1 .à ð à ì ï î ë î æ è ò . ì èêðîáû : êîêêè: ñòàô èëî ñòðåïòî ïíåâì î ýí òåðî àíàýðîáû ïàëî÷êè: êî ð èí åáàêòåðè è ñèáèðåÿçâåííàÿ êëî ñòðè äè è êèñë îòîóñò îé÷èâû å: âîçá. òóáåðêóëåçà âîçá. ëåïðû 2 .à ð à ì î ò ð è ö à ò . ì èêðîáû : êîêêè: íåéññåðèè: ãî íî ì åíèíãî Ñ ï å êòð ï ð î òè âî ì è êð î á í î é à êòè â í î ñ òè à í òè á è î òè êî â ÀÍÒÈ ÁÈÎÒÈÊÈ À ì èíî Ï åíèöèëëèíû Ö åô àÌ àêðî ãëèêîëîñïîØ èðîê. Á èî ñè íò È çî êñàëèäû çèäû ðèíû ñïåêòðà åòè÷åñêèå ç î ë î â . + + + + + + + + + + + + + ± ± ± ± + + + ± + + + ± + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Ò àáëèöà 26. Ðèô àì èöèí + ± + ± + + + + ± + + 1 ïîê. 1 ïîê. + + + + + + Ø èðîêîãî ñïåêòðà + + + + ëåâîì . + + + + + 245 ïàëî÷êè: ýø åðèõèè ï ð î òåé ø èãåëëû ñàëüì îíåëë õîëåðà èåðñåíèè ÷óì à òóëÿð åì èÿ áð óö åëëû êëåáñèåëëû ãåì îô èëüí. áî ð äåòåëëû ïñåâäîì îí. àíàýðî áû è çâ è ò û å ô î ð ì û : òðåïîíåì û áîðð åëèè îáëèãàòí. âíóòðèêëåòî÷íû å: õëàì èäèè ð è êêåòñè è 3 .Á å ç î á î ë î ÷ å ÷ . ì èêðîáû : ì èêîïëàçì û ÝÓÊÀÐÈ ÎÒÛ Ï ðîñò åé ø è å: ýíòàì åáû òîêñîïëàçì û + + + + + + + ± ± + + + ± ± + ± + + êàðáåí. + + + öåô îò. + + ± + + + + + + + + 2 -3 ï î ê ± ± ± ± + + ± + + + + ëåâî òåòð + + + + + + + ëåâî + + òåòð òåòð ± + + + òåòð òåòð òåòð Ñïåêòð è ìåõàíèçì ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Öåôàëîñïîðèíû, êàê è äðóãèå áåòà-ëàêòàìû, îáëàäàþò áàêòåðèöèäíûì äåéñòâèåì â ðåçóëüòàòå íàðóøåíèÿ îáðàçîâàíèÿ êëåòî÷íîé ñòåíêè ìèêðîáîâ. Íåñìîòðÿ íà àíàëîãèþ ìåõàíèçìà óñòîé÷èâîñòü ìèêðîáîâ ê ïåíèöèëëèíàì è öåôàëîñïîðèíàì ìîæåò áûòü íåïåðåêðåñòíîé. Ñïåêòð äåéñòâèÿ ñîâðåìåííûõ öåôàëîñïîðèíîâ îáû÷íî ñî÷åòàåò äîñòîèíñòâà îêñàöèëëèíà (óñòîé÷èâîñòü ê ïåíèöèëëèíàçå ñòàôèëîêîêêîâ) è àìïèöèëëèíà (ñïîñîáíîñòü ïîäàâëÿòü æèçíåäåÿòåëüíîñòü ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ïàëî÷åê). Öåôàëîñïîðèíû 1-ãî ïîêîëåíèÿ àêòèâíû ïðîòèâ áîëüøèíñòâà ôèðìàêóòíûõ êîêêîâ è ïàëî÷åê, êðîìå ýíòåðîêîêêîâ. Ê íèì ÷óâñòâèòåëüíû è ãðàöèëèêóòíûå êîêêè è ìíîãèå ïàëî÷êè. Íàèáîëüøåå çíà÷åíèå èìååò ñïîñîáíîñòü äåéñòâîâàòü íà âîçáóäèòåëåé íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé: êèøå÷íàÿ ïàëî÷êà, ïðîòåé, êëåáñèåëëû, ïàëî÷êà èíôëþýíöû. Óðîâåíü àêòèâíîñòè õàðàêòåðèçóåòñÿ ñëåäóþùèìè öèôðàìè: öåôàçîëèí áàêòåðèöèäåí äëÿ êîêêîâ â êîíöåíòðàöèÿõ 0,2-1 ìêã/ìë, à äëÿ ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ïàëî÷åê 5-10 ìêã/ìë. Ó âåùåñòâ 2-ãî ïîêîëåíèÿ ïîÿâèëàñü çàìåòíàÿ àêòèâíîñòü ïðîòèâ ýíòåðîêîêêîâ, ó 3-ãî ïîêîëåíèÿ - ïðîòèâ ïñåâäîìîíàä (öåôîòàêñèì) è áàêòåðîèäîâ (öåôîêñåòèí). Öåôàëîñïîðèíû 4-ãî ïîêîëåíèÿ îòëè÷àþòñÿ áîëåå âûñîêîé ñòàáèëüíîñòüþ ïðîòèâ ðàçëè÷íûõ ïëàçìèäíûõ è õðîìîñîìíûõ áåòà-ëàêòàìàç. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Áóäó÷è âûñîêîïîëÿðíûìè è ãèäðîôèëüíûìè âåùåñòâàìè, öåôàëîñïîðèíû õîðîøî âñàñûâàþòñÿ ïðè èíúåêöèîííîì ââåäåíèè è î÷åíü ïëîõî ïðè ïåðîðàëüíîì. Ëèøü öåôàëåêñèí ïðèãîäåí äëÿ ââåäåíèÿ ÷åðåç ðîò. Ïðè âíóòðèìûøå÷íîì ââåäåíèè ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ñîçäàþòñÿ ÷åðåç ÷àñ. Ñîõðàíÿþòñÿ òåðàïåâòè÷åñêèå êîíöåíòðàöèè â òå÷åíèå 8-12 ÷àñîâ (öåôòðèàêñîíà - 24 ÷àñà). Äëÿ öåôàçîëèíà ðåêîìåíäóåòñÿ óðîâåíü êîíöåíòðàöèè â êðîâè 15-25 ìêã/ìë. Öåôàëîñïîðèíû íå ïîäâåðãàþòñÿ áèîòðàíñôîðìàöèè â îðãàíèçìå è âûâîäÿòñÿ ïî÷êàìè â àêòèâíîé ôîðìå.  îðãàíèçìå, êàê è ïåíèöèëëèíû, ðàñïðåäåëÿþòñÿ â îñíîâíîì â êðîâè, òêàíåâîé æèäêîñòè, ïëîõî ïðîíèêàÿ â ïîëîñòè è ÷åðåç ÃÝÁ. Òîëüêî öåôîòàêñèì, îáëàäàþùèé ëèïîôèëüíîñòüþ, ïðîõîäèò â ïîëîñòè è â òêàíü ìîçãà â çàìåòíûõ êîëè÷åñòâàõ. Òîêñè÷íîñòü ñîâðåìåííûõ öåôàëîñïîðèíîâ îòíîñèòåëüíî íåâåëèêà, íî ïåðâûå àíòèáèîòèêè ýòîé ãðóïïû(íàïð., öåôàëîðèäèí) îáëàäàëè íåôðîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì. Íàèáîëåå âåðîÿòíûå îñëîæíåíèÿ: àëëåðãèÿ, ôëåáèòû, èíôèëüòðàòû â ìåñòå ââåäåíèÿ. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Öåôàëîñïîðèíû íàçíà÷àþòñÿ ïðè òÿæåëûõ íåñïåöèôè÷åñêèõ èíôåêöèîííî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèÿõ ðàçíîé ëîêàëèçàöèè: ñåïñèñå, ïåðèòîíèòå, ýìïèåìå ïëåâðû, àáñöåññå ëåãêîãî, ïèåëîíåôðèòå, öèñòèòå, ïîðàæåíèÿõ êîæè è ìÿãêèõ òêàíåé. Äðóãèå áåòà-ëàêòàìû Ïðàêòè÷åñêîå çíà÷åíèå èìþò ìîíîáàêòàì àçòðåîíàì è êàðáàïåíåì èìèïåíåì. Îáëàäàÿ áàêòåðèöèäíûì äåéñòâèåì, ïîäîáíî äðóãèì áòà-ëàêòàìàì, îíè îòëè÷àþòñÿ îñîáåííîñòÿìè ñïåêòðà. Àçòðåîíàì äåéñòâóåò ïðåèìóùåñòâåííî íà ãðàîòðèöàòåëüíûõ àýðîáîâ, âêëþ÷àÿ ïðîäóöèðóþùèõ ëàêòàìàçó. Áîëüøåå çíà÷åíèå èìååò èìèïåíåì, âûïóñêàåìûé â êîìáèíàöèè ñ öèëàñòàòèíîì ïîä íàçâàíèåì òèåíàì (1:1). Öèëàñòàòèí óãíåòàåò àêòèâíîñòü äèãèäðîïåïòèäàçû ïî÷åê, ÷òî ïðåäîòâðàùàåò èíàêòèâàöèþ èìèïåíåìà è îáåñïå÷èâàåò åãî ïîñòóïëåíèå â ìî÷åâûâî246 äÿùèå ïóòè â àêòèâíîé ôîðìå. Òèåíàì óñòîé÷èâ ê áåòà-ëàêòàìàçàì è Ãð+ è Ãðìèêðîáîâ è äåéñòâóåò íà áîëüøèíñòâî êëèíè÷åñêè çíà÷èìûõ âèäîâ: ñòðåïòî- (âêëþ÷àÿ ýíòåðî-), ñòàôèëî-, ãîíî-, ìåíèíãîêîêêè, êèøå÷íóþ ïàëî÷êó, ïðîòåÿ, ñàëüìîíåëë, øèãåëë, èåðñåíèé, êëåáñèåëë, ãåìîôèëüíûå ïàëî÷êè, áîðäåòåëë, áðóöåëë, ïñåâäîìîíàä, àíàýðîáîâ (êëîñòðèäèè, ïåïòî- è ïåïòîñòðåïòîêîêêè, áàêòåðîèäû, ôóçîáàêòåðèè). Ýôôåêòèâåí ïðè óñòîé÷èâîñòè ê ïåíèöèëëèíàì, öåôàëîñïîðèíàì, àìèíîãëèêîçèäàì. Ïîáî÷íûå ýôôåêòû òîæäåñòâåííû òàêîâûì öåôàëîñïîðèíîâ. Ïîêàçàí ïðè òÿæåëûõ ôîðìàõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé, ãåíåðàëèçîâàííûõ è ëîêàëèçîâàííûõ, ïîëèìèêðîáíûõ è ñìåøàííûõ (àýðîáíî-àíàýðîáíûõ). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Cefalexinum (Ceporex) Êàïñóëû ïî 0,25. Íàçíà÷àþò â ñóòî÷íîé äîçå 50-100 ìã/êã â 3 ïðèåìà. Cefazolinum (Kefzol, Cefamezinum) Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,25; 0,5; 1,0. Íàçíà÷àþò ïî 1 -6,0 â ñóòêè â 2-3 ïðèåìà. *Cefotaximum (Claforanum) Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,5; 1,0 è 2,0. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 2,0-12,0 â ñóòêè â 2-3 ïðèåìà. Ceftriaxonum (Longacef). Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,25 è 1,0. Ââîäèòñÿ â/ì è â/â ïî 0,25 2,0 1 ðàç â ñóòêè. Cefpiromum. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 2,0. Âíóòðèâåííî ïî 2,0 2 ðàçà â ñóòêè. Tienam. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,5 è 0,75. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 1,0-2,0 â ñóòêè â 3-4 ïðèåìà. Ñåìåéñòâî ìàêðîëèäîâ Ìàêðîëèäàìè íàçûâàþò àíòèáèîòèêè, ñîäåðæàùèå â ñâîåé ñòðóêòóðå áîëüøîå (14-÷ëåííîå) ëàêòîííîå êîëüöî. Ìîëåêóëÿðíàÿ ìàññà áîëåå 700Ä, ÷òî ïðåâûøàåò òàêîâóþ äðóãèõ àíòèáèîòèêîâ (çà èñêëþ÷åíèåì ðèôàìïèöèíà).  ýòó ãðóïïó âõîäÿò ýðèòðîìèöèí, îëåàíäîìèöèí, ñïèðàìèöèí è äð., ïðîäóöèðóåìûå ãðèáàìè ðîäà Streptomyces è ïîëóñèíòåòè÷åñêîå ïðîèçâîäíîå ýðèòðîìèöèíà - êëàðèòðîìèöèí.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ïîÿâèëèñü ìàêðîëèäû ñ 16-òè ÷ëåííûì êîëüöîì (àçàëèäû - àçèòðîìèöèí èëè ñóìàìåä) è äåëàþòñÿ ïîïûòêè ñîçäàòü 18-÷ëåííûå ñîåäèíåíèÿ. Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè. Ìàêðîëèäû îáëàäàþò áàêòåðèîñòàòè÷åñêèì äåéñòâèåì (ïðåäïîëàãàåòñÿ áàêòåðèöèäíîå äåéñòâèå ó âûñîêèõ êîíöåíòðàöèé àçèòðîìèöèíà) â ðåçóëüòàòå óãíåòåíèÿ ñèíòåçà áåëêà 70S ðèáîñîìàìè ïðîêàðèîòîâ. Íà ðèáîñîìû ýóêàðèîòîâ íå äåéñòâóþò.  ñòåõèîìåòðè÷åñêîì ñîîòíîøåíèè 1:1 ìàêðîëèäû áëîêèðóþò ÷àñòü äîíîðíîãî ó÷àñòêà áîëüøîé ñóáúåäèíèöû, ñâÿçûâàþùóþ òÐÍÊ è ïîäàâëÿþò òðàíñëîêàöèþ. Íåñìîòðÿ íà èäåíòè÷íîñòü ðèáîñîì ìèêðîáîâ, èç-çà òðóäíîñòè ïðîíèêíîâåíèÿ ÷åðåç âíåøíþþ ìåìáðàíó ãðàöèëèêóòíûõ âèäîâ ìàêðîëèäû äåéñòâóþò ïðåèìóùåñòâåííî íà ãðàìïîëîæèòåëüíûõ âîçáóäèòåëåé. Ê íèì ÷óâñòâèòåëüíû âñå âèäû êîêêîâ (ñòàôèëî, ñòðåïòî, ýíòåðî, àíàýðîáû, íåéññåðèè), êëîñòðèäèè, âîçáóäèòåëè äèôòåðèè. Ìèíèìàëüíûå ïîäàâëÿþùèå êîíöåíòðàöèè íàõîäÿòñÿ â èíòåðâàëå 0,1-1 ìêã/ìë (íàèáîëåå àêòèâåí àçèòðîìèöèí, íà âòîðîì ìåñòå ýðèòðîìèöèí, ñàìûé ñëàáûé îëåàíäîìèöèí). Èç ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ïàëî÷åê ÷óâñòâèòåëüíû ëèøü îòäåëüíûå âèäû 247 (áðóöåëëû, ãåìîôèëüíûå ïàëî÷êè, âîçáóäèòåëè êîêëþøà, ëåãèîíåëëû, áàêòåðîèäû), íî äëÿ áîëüøèíñòâà (êèøå÷íàÿ ïàëî÷êà, ïðîòåé, øèãåëëû, ñàëüìîíåëëû è ò. ä.) ÌÏÊ>100 ìêã/ìë. Íî ê ìàêðîëèäàì ÷óâñòâèòåëüíû ñïèðîõåòû, áîððåëèè, ðèêêåòñèè, õëàìèäèè è ìèêîïëàçìû. Óñòîé÷èâîñòü ê ìàêðîëèäàì îáû÷íî èìååò ïåðåêðåñòíûé õàðàêòåð. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Ìàêðîëèäû âñàñûâàþòñÿ ïðè ïðèåìå âíóòðü, ëó÷øå - íàòîùàê, ïðè íèçêîé êèñëîòíîñòè æåëóäî÷íîãî ñîäåðæèìîãî. Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè äîñòèãàþòñÿ ÷åðåç 1-2 ÷àñà. Îäíîêðàòíîå íàçíà÷åíèå 0,25-0,5 ýðèòðîìèöèíà îáåñïå÷èâàåò êîíöåíòðàöèþ â êðîâè ïîðÿäêà 2-5 ìêã/ìë. Íåñìîòðÿ íà ñâÿçûâàíèå áåëêàìè ïëàçìû (60-80 %), ìàêðîëèäû õîðîøî ïðîíèêàþò â òêàíè è ïîëîñòè. Äèôôóíäèðóþò â èøåìèçèðîâàííóþ òêàíü.  àäåíîèäàõ, ìèíäàëèíàõ ñîçäàåòñÿ êîíöåíòðàöèÿ ðàâíàÿ ñûâîðîòî÷íîé, âî âíóòðåííåì óõå, ïðèäàòî÷íûõ ïàçóõàõ íîñà ìîæåò äàæå ïðåâûøàòü ñóòî÷íóþ ÷åðåç 24 ÷àñà ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ, íî ÷åðåç ÃÝÁ ïðîíèêàåò ñëàáî. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ äîñòèãàåò 0,6 ë/êã, ÷òî óêàçûâàåò íà âíóòðèêëåòî÷íîå ïðîíèêíîâåíèå ìàêðîëèäîâ. Ïðîíèêíîâåíèå âíóòðü êëåòîê, â ÷àñòíîñòè, â ôàãîöèòû, êîòîðûìè ìîãóò òðàíñïîðòèðîâàòüñÿ â î÷àãè âîñïàëåíèÿ, ìîæåò áûòü ïðè÷èíîé âîçíèêíîâåíèÿ òàì êîíöåíòðàöèé, ïðåâûøàþùèõ òàêîâûå â êðîâè. Ìàêðîëèäû ïîäâåðãàþòñÿ áèîòðàíñôîðìàöèè â ïå÷åíè (äî 60 %). Áîëüøàÿ ÷àñòü àêòèâíîãî âåùåñòâà âûäåëÿåòñÿ ñ æåë÷üþ (20-30 % ââåäåííîãî êîëè÷åñòâà, êîíöåíòðàöèÿ â æåë÷è 20-50 ìêã/ìë) è ëèøü îêîëî 10 % ñ ìî÷îé. Âðåìÿ ïîëóâûâåäåíèÿ ïîðÿäêà 2 ÷àñîâ. Ìàêðîëèäû ìàëîòîêñè÷íû è â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ îñëîæíåíèÿ âûçûâàþò ðåäêî. Ïîáî÷íûå ÿâëåíèÿ íîñÿò â îñíîâíîì äèñïåïñè÷åñêèé õàðàêòåð (òîøíîòà, ðâîòà, ïîíîñ). Ïðè äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè âîçìîæíà õîëåñòàòè÷åñêàÿ æåëòóõà. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Ìàêðîëèäû ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ â êà÷åñòâå ðåçåðâíûõ ñðåäñòâ ïðè ëå÷åíèè ñïåöèôè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé: äèôòåðèè, ñêàðëàòèíû, ñèôèëèñà, ãîíîðåè, ëåãèîíåëëåçà, ìèêîïëàçìåííîé èíôåêöèè. Íàçíà÷àþòñÿ ïðè ëå÷åíèè íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé ñðåäíåé òÿæåñòè ïíåâìîíèè, òîíçèëëèòû, îòèòû, ñèíóñèòû â îñíîâíîì êîêêîâîé (â ò. ÷. ñòàôèëîêîêêîâîé) ýòèîëîãèè. Ñåìåéñòâî ëèíêîçàìèäîâ ×ëåíû ýòîãî ñåìåéñòâà: ëèíêîìèöèí (ïðîèçâîäíîå ïèðàíîçèäà) è êëèíäàìèöèí, õîòÿ è íå îòíîñÿòñÿ ïî õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðå ê ìàêðîëèäàì, áëèçêè ê íèì ïî ìåõàíèçìó äåéñòâèÿ è ñïåêòðó ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè. Äåéñòâóþò áàêòåðèîñòàòè÷åñêè íà áîëüøèíñòâî ãðàìïîëîæèòåëüíûõ êîêêîâ (ñòàôèëî-, ñòðåïòî-, ïíåâìî-), íåêîòîðûå ïàëî÷êè (âîçáóäèòåëü ñèáèðñêîé ÿçâû); ÷óâñòâèòåëüíû òàêæå ìèêîïëàçìû è áàêòåðîèäû. Ëèíêîìèöèí íàçíà÷àåòñÿ ïåðîðàëüíî è èíúåêöèîííî, òåðàïåâòè÷åñêèå êîíöåíòðàöèè (2 ìêã/ìë) óäåðæèâàþòñÿ äî 12 ÷àñîâ. Õîðîøî ïðîíèêàåò â îðãàíû è òêàíè, â ÷àñòíîñòè â êîñòíóþ. Ëèíêîìèöèí èñïîëüçóåòñÿ â êà÷åñòâå ðåçåðâíîãî ñðåäñòâà ïðè íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèÿõ - ïíåâìîíèè, àáñöåññå ëåãêîãî, ýìïèåìå ïëåâðû, ðàíåâîé èíôåêöèè, îñòåîìèåëèòå - êîêêîâîé (îñîáåííî ñòàôèëîêîêêîâîé) ýòèîëîãèè. Õëîðïðîèçâîäíîå ëèíêîìèöèíà - êëèíäàìèöèí - ïðåâîñõîäèò èñõîäíîå âåùåñòâî ïî àêòèâíîñòè â 2-10 ðàç. Îäíî èç íàèáîëåå àêòèâíûõ ñðåäñòâ â îòíîøåíèè 248 áàêòåðîèäîâ, ïåïòî- è ïåïòîñòðåïòîêîêêîâ. Ïðèìåíÿåòñÿ êëèíäàìèöèí ïî òåì æå ïîêàçàíèÿì, ÷òî è ëèíêîìèöèí. Îñîáåííî ïîêàçàí ïðè õèðóðãè÷åñêîé èíôåêöèè, âûçâàííîé íåñïîðîîáðàçóþùèìè àíàýðîáàìè èëè ñìåøàííîé àýðîáíî-àíàýðîáíîé ôëîðîé. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Erythromycinum. Òàáëåòêè ïî 0,1; 0,2 è 0,25. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íîé äîçå 0,8-2,0 â 4-6 ïðèåìîâ. Erythromycini phosphas. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê ïî 0,05; 0,1 è 0,2. Ââîäèòñÿ âíóòðèâåííî â ñóòî÷íîé äîçå 0,2-1,0 â 2-3 ïðèåìà. Oleandomycini phosphas. Òàáëåòêè ïî 0,125. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íîé äîçå 1,0-2,0 â 4-6 ïðèåìîâ. Clarithromycinum. Òàáëåòêè ïî 0,25 è 0,5. Âíóòðü ïî 0,25 0,5 2 ðàçà â ñóòêè. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,5. Âíóòðèâåííî 0,5 â ñóòêè. Azithromycinum (Sumamed). Òàáëåòêè ïî 0,25 è 0,5. Çà 1 ÷àñ äî èëè ÷åðåç 2 ÷àñà ïîñëå åäû ïî 0,5-1,0 â ïåðâûé è 0,25-0,5 â ïîñëåäóþùèå äíè â 1 ïðèåì (êóðñ 1,5-3,0 çà 5 äíåé). Lincomycini hydrochloridum. Êàïñóëû ïî 0,25 è àìïóëüíûé ðàñòâîð 30 % ïî 1 è 2 ìë. Íàçíà÷àåòñÿ âíóòðü, âíóòðèìûøå÷íî, è âíóòðèâåííî (êàïåëüíî) â ñóòî÷íîé äîçå 1,0-1,5 â 2-3 ïðèåìà. Ñåìåéñòâî àìèíîãëèêîçèäîâ Àíòèáèîòèêè ýòîé ãðóïïû ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé ýôèðîïîäîáíûå ñîåäèíåíèÿ ïðîèçâîäíîãî öèêëîãåêñàíà (àãëèêîí) ñ àìèíîñàõàðàìè (2-4 ìîëåêóëû). Õàðàêòåðíîé îñîáåííîñòüþ ñòðóêòóðû ýòèõ âåùåñòâ ÿâëÿåòñÿ íàëè÷èå áîëüøîãî ÷èñëà àìèíîãðóïï, ïðèäàþùèõ èì õàðàêòåð âûñîêîïîëÿðíûõ ùåëî÷íûõ ñîåäèíåíèé. Ïðîäóöèðóþòñÿ ëó÷èñòûìè ãðèáêàìè. Ïåðâûé àíòèáèîòèê ýòîé ãðóïïû - ñòðåïòîìèöèí - îòêðûò â 1943 ãîäó. Ê àìèíîãëèêîçèäàì 1-ãî ïîêîëåíèÿ îòíîñÿòñÿ ìîíîìèöèí è êàíàìèöèí. 2-îå ïîêîëåíèå ïðåäñòàâëåíî ãåíòàìèöèíîì. 3-å ïîêîëåíèå - òîáðàìèöèíîì, ñèçîìèöèíîì è ïîëóñèíòåòè÷åñêèì àìèêàöèíîì. Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè. Àìèíîãëèêîçèäû óãíåòàþò è èñêàæàþò ðèáîñîìàëüíûé ñèíòåç áåëêà, ñâÿçûâàÿñü ñ ìàëîé ñóáúåäèíèöåé â ðàéîíå àêöåïòîðíîãî ó÷àñòêà. Íåïîñðåäñòâåííàÿ ìèøåíü ìîæåò íå ñîâïàäàòü äëÿ îòäåëüíûõ àíòèáèîòèêîâ. Âçàèìîäåéñòâèå ñ ìèøåíüþ ïðàêòè÷åñêè íåîáðàòèìî, ÷òî îáúÿñíÿåò áàêòåðèöèäíîå äåéñòâèå àìèíîãëèêîçèäîâ. 80S ðèáîñîìû ýóêàðèîòîâ íå ÷óâñòâèòåëüíû ê ñðåäñòâàì ýòîé ãðóïïû, íî 55S ðèáîñîìû ìèòîõîíäðèé (ðîäñòâåííûå ðèáîñîìàì ìèêðîáîâ) óãíåòàþòñÿ. Ñïåêòð äåéñòâèÿ àìèíîãëèêîçèäîâ ïîòåíöèàëüíî îõâàòûâàåò âñåõ ïðîêàðèîòîâ, íî ââèäó íåñïîñîáíîñòè ïðîíèêàòü âíóòðü êëåòîê ìàêðîîðãàíèçìà, íå äåéñòâóþò íà õëàìèäèé è ðèêêåòñèé. Âíóòðü ìèêðîîðãàíèçìîâ àíòèáèîòèêè ïîñòóïàþò ïðè ïîìîùè ñèñòåìû àêòèâíîãî òðàíñïîðòà ïîëèàìèíîâ, ñíàáæàåìîé ýíåðãèåé îêèñëèòåëüíîãî ôîñôîðèëèðîâàíèÿ.  àíàýðîáíûõ óñëîâèÿõ àêòèâíîñòü àìèíîãëèêîçèäîâ ñíèæàåòñÿ â 20-30 ðàç. Àíàýðîáû (êëîñòðèäèè, áàêòåðîèäû, ñïèðîõåòû) ìàëî ÷óâñòâèòåëüíû ê ýòèì âåùåñòâàì, íî áîëüøèíñòâî îáëèãàòíûõ è ôàêóëüòàòèâíûõ àýðîáîâ âûñîêî÷óâñòâèòåëüíû ê àìèíîãëèêîçèäàì. Îíè ïîäàâëÿþò æèçíåäåÿòåëüíîñòü êàê ãðàìïîëîæèòåëüíûõ, òàê è ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ìèêðîáîâ, è êîêêîâ, è ïàëî÷åê. Ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè âêëþ÷àåò ñòàôèëî- è ñòðåïòîêîêêîâ, ãîíî- è ìåíèíãî249 êîêêîâ, âîçáóäèòåëåé ñèáèðñêîé ÿçâû è êèøå÷íîé ãðóïïû èíôåêöèé (êèøå÷íàÿ ïàëî÷êà, ïðîòåé, øèãåëëû, ñàëüìîíåëëû), çîîíîçîâ (÷óìà, òóëÿðåìèÿ, áðóöåëëåç), ëåãî÷íîé ãðóïïû (êëåáñèåëëû, ãåìîôèëüíàÿ ïàëî÷êà, áîðäåòåëëû), ìèêîïëàçìû. Ê àìèíîãëèêîçèäàì 1-ãî ïîêîëåíèÿ è àìèêàöèíó ÷óâñòâèòåëüíû âîçáóäèòåëè òóáåðêóëåçà, 2-3ãî ïîêîëåíèÿ - ñèíåãíîéíàÿ ïàëî÷êà, íî íå ìèêîáàêòåðèè. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Âûñîêîïîëÿðíûå àìèíîãëèêîçèäû õîðîøî ðàñòâîðÿþòñÿ â âîäå, íî îáëàäàþò íèçêîé ëèïîôèëüíîñòüþ. Ïëîõî âñàñûâàþòñÿ ïðè ïåðîðàëüíîì íàçíà÷åíèè è èñïîëüçóþòñÿ èíúåêöèîííî (âíóòðèìûøå÷íî èëè âíóòðèâåííî). Ïðè âíóòðèìûøå÷íîì ââåäåíèè ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ñîçäàþòñÿ â êðîâè ÷åðåç 1-2 ÷àñà. Ðåêîìåíäóåìûé óðîâåíü êîíöåíòðàöèé äëÿ 1-ãî ïîêîëåíèÿ 20-25 ìêã/ìë, 2-ãî ïîêîëåíèÿ 68 ìêã/ ìë. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ 2-3 ÷àñà, ïîýòîìó òåðàïåâòè÷åñêèå êîíöåíòðàöèè ñîõðàíÿþòñÿ â òå÷åíèå 8-12 ÷àñîâ. Àìèíîãëèêîçèäû íå ïðîíèêàþò âíóòðü êëåòîê è îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 26 %. Íå ïðîíèêàþò ÷åðåç ÃÝÁ, íî â äîñòàòî÷íûõ êîíöåíòðàöèÿõ äèôôóíäèðóþò â ñåðîçíûå è ñóñòàâíûå ïîëîñòè. Àìèíîãëèêîçèäû ñëàáî áèîòðàíñôîðìèðóþòñÿ è âûâîäÿòñÿ ïî÷êàìè ïóòåì ôèëüòðàöèè. Êëåòêè ýïèòåëèÿ ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ ìîãóò çàõâàòûâàòü è çàäåðæèâàòü ìîëåêóëû àíòèáèîòèêîâ. Ýòî îáñòîÿòåëüñòâî ëåæèò â îñíîâå íåôðîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ àìèíîãëèêîçèäîâ, ïðîÿâëÿþùåãîñÿ íàðóøåíèåì êîíöåíòðàöèîííîé ñïîñîáíîñòè ïî÷åê, ïðîòåèíóðèåé, àçîòåìèåé. Ñâÿçûâàÿñü ñ ïîëèèíîçèòèäàìè ìåìáðàí âîëîñêîâûõ êëåòîê âíóòðåííåãî óõà, ýòè àíòèáèîòèêè ìîãóò âûçûâàòü èõ äåãåíåðàöèþ, ñíèæåíèå ñëóõà, íàðóøåíèå ÷óâñòâà ðàâíîâåñèÿ (îòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå). Îíè íàðóøàþò íåðâíî-ìûøå÷íóþ ïåðåäà÷ó â áîëüøèõ äîçàõ, ìîãóò áûòü ïðè÷èíîé äèñáàêòåðèîçà, ãðèáêîâûõ ñóïåðèíôåêöèé, àëëåðãè÷åñêèõ îñëîæíåíèé. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Ââèäó çíà÷èòåëüíîé òîêñè÷íîñòè àìèíîãëèêîçèäû ïîêàçàíû, ãëàâíûì îáðàçîì, ïðè ëå÷åíèè ñïåöèôè÷åñêèõ è íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ òÿæåëî ïðîòåêàþùèõ çàáîëåâàíèé. Ñòðåïòîìèöèí èñïîëüçóåòñÿ êàê îäíî èç îñíîâíûõ ñðåäñòâ äëÿ ëå÷åíèÿ òóáåðêóëåçà è ïðè îñîáî îïàñíûõ èíôåêöèÿõ - ÷óìå, òóëÿðåìèè, áðóöåëëåçå. Êàíàìèöèí ÿâëÿåòñÿ ðåçåðâíûì ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûì ñðåäñòâîì. Ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ ïåðîðàëüíî ïðè áàöèëëÿðíîé äèçåíòåðèè, êîëèòàõ, ýíòåðîêîëèòàõ, èíúåêöèîííî - ïðè õèðóðãè÷åñêèõ èíôåêöèÿõ, îñîáåííî ïðîòåéíîé ýòèîëîãèè. Àìèíîãëèêîçèäû 2-3 ïîêîëåíèé ïðèìåíÿþòñÿ èñêëþ÷èòåëüíî ïðè òÿæåëî ïðîòåêàþùèõ ãíîéíîâîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèÿõ ãåíåðàëèçîâàííîãî õàðàêòåðà (ñåïñèñ), îðãàíîâ äûõàíèÿ, ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, âûçâàííûõ ïñåâäîìîíàäàìè, äðóãèìè ãðàìîòðèöàòåëüíûìè ïàëî÷êàìè, ñòàôèëîêîêêàìè. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Streptomycini sulfas. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,25, 0,5 è 1,0. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 1,0-2,0 â 2 ïðèåìà. Kanamycini monosulfas. Òàáë. ïî 0,125 è 0,25. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 2,0-4,0 â 4-6 ïðèåìîâ. *Gentamycini sulfas. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,08 è àìïóëüíûé 4 % ðàñòâîð ïî 1 è 2 ìë. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 1-5 ìã/êã â 23 ïðèåìà. Tobramycini sulfas. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,04; 0,05 è 0,08. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 2-5 ìã/êã â 2-3 ïðèåìà. Amikacini sulfas. Àìïóëüíûé 5 % è 25 % ðàñòâîð ïî 2 ìë. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 10-15 ìã/êã â 2-3 ïðèåìà. 250 Ñåìåéñòâî ðèôàìèöèíîâ (àíçàìèöèíû) Ñåìåéñòâî ýòèõ àíòèáèîòèêîâ, ïðîäóöèðóåìûõ ëó÷èñòûìè ãðèáêàìè, âêëþ÷àåò ðèôàìèöèíû Ð, Â, Ñ, S, V è äð. Øèðîêîå ïðèìåíåíèå íàøåë ïîëóñèíòåòè÷åñêèé ïðåïàðàò ýòîé ãðóïïû - ðèôàìïèöèí. Ýòî êðóïíîìîëåêóëÿðíîå âåùåñòâî ñ ÌÌ áîëåå 800Ä. Îáëàäàåò âûðàæåííîé ëèïîôèëüíîñòüþ. Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Ðèôàìïèöèí îêàçûâàåò áàêòåðèöèäíîå äåéñòâèå ïðî÷íî ñâÿçûâàÿñü ñ áåòà-ñóáúåäèíèöåé îäíîãî èç êîìïîíåíòîâ (êîðôåðìåíò) ÄÍÊ-çàâèñèìîé ÐÍÊ-ïîëèìåðàçû. Îáëàäàåò î÷åíü âûñîêîé àêòèâíîñòüþ ïðîòèâ áîëüøèíñòâà ôèðìàêóòíûõ ìèêðîáîâ è óìåðåííîé ïðîòèâ ãðàöèëèêóòíûõ. Íàáîð ÷óâñòâèòåëüíûõ âèäîâ âêëþ÷àåò ñòàôèëî-, ñòðåïòî-, ïíåâìî-, ãîíî- è ìåíèíãîêîêêîâ, ñèáèðåÿçâåííóþ ïàëî÷êó è êëîñòðèäèé, êèøå÷íóþ ãðóïïó è êèñëîòîóñòîé÷èâûõ ìèêðîáîâ. Ê ðèôàìïèöèíó î÷åíü áûñòðî ðàçâèâàåòñÿ óñòîé÷èâîñòü âîçáóäèòåëåé. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Ðèôàìïèöèí õîðîøî âñàñûâàåòñÿ ïðè íàçíà÷åíèè ÷åðåç ðîò. Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ âîçíèêàåò ÷åðåç 2 ÷àñà è óäåðæèâàåòñÿ íà òåðàïåâòè÷åñêîì óðîâíå íå ìåíåå 8-12 ÷àñîâ. Áîëüøèå äîçû îáåñïå÷èâàþò ñîõðàíåíèå êîíöåíòðàöèé â òå÷åíèå 24 ÷àñîâ. Ðåêîìåíäóåìûé óðîâåíü êîíöåíòðàöèé 15-25 ìêã/ìë. Ðèôàìïèöèí õîðîøî ïðîíèêàåò âî âñå òêàíè, êëåòêè è æèäêîñòè îðãàíèçìà, â òîì ÷èñëå è â ëèêâîð.  îðãàíèçìå ïîäâåðãàåòñÿ áèîòðàíñôîðìàöèè (áîëåå 70 %). Âûâîäèòñÿ, ãëàâíûì îáðàçîì, ïå÷åíüþ â ñîñòàâå æåë÷è. Íåáîëüøèå êîëè÷åñòâà àíòèáèîòèêà âûäåëÿåìûå äðóãèìè ïóòÿìè îêðàøèâàþò ìî÷ó, ñëåçû, ìîêðîòó, ñëþíó â êðàñíûé öâåò. Ìîæåò íàðóøàòü ôóíêöèè ïå÷åíè, æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà (ðâîòà, ïîíîñ), âûçûâàòü ïîÿâëåíèå àëëåðãè÷åñêèõ ñûïåé. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Ðèôàìïèöèí èñïîëüçóåòñÿ êàê îñíîâíîå ñðåäñòâî ëå÷åíèÿ òóáåðêóëåçà è ïðîêàçû. Ó÷èòûâàÿ áûñòðîòó ðàçâèòèÿ òîëåðàíòíîñòè, âî âñåõ äðóãèõ ñëó÷àÿõ ðèôàìïèöèí ÿâëÿåòñÿ ðåçåðâíûì ñðåäñòâîì. Ìîæåò íàçíà÷àòüñÿ ïðè ëå÷åíèè çàáîëåâàíèé îðãàíîâ äûõàíèÿ, æåë÷å- è ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, ìåíèíãèòå, âûçâàííûõ ÷óâñòâèòåëüíûìè ê ðèôàìïèöèíó âîçáóäèòåëÿìè (ñòàôèëîêîêê, ãîíîêîêê è äð.). Ïðåïàðàòû *Rifampicinum (Benemycinum) Ïîðîøîê â êàïñóëàõ è àìïóëàõ ïî 0,15. Íàçíà÷àþòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 0,6-0,9 â 1-3 ïðèåìà. Ñåìåéñòâî òåòðàöèêëèíîâ Ïðèðîäíûå àíòèáèîòèêè ýòîé ãðóïïû - õëîðòåòðàöèêëèí, îêñèòåòðàöèêëèí, òåòðàöèêëèí, ïðåäñòàâëÿþùèå ñîáîé ïðîèçâîäíûå íàôòàöåíà - áûëè âûäåëåíû â 1945-53 ã.  ïîñëåäóþùåì íà èõ îñíîâå áûëè ñîçäàíû ïîëóñèíòåòè÷åñêèå ïðîèçâîäíûå: ìåòàöèêëèí, äîêñèöèêëèí, ìîðôîöèêëèí. Âñå ýòè âåùåñòâà, îáëàäàÿ îäèíàêîâûì ñïåêòðîì ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè, îòëè÷àþòñÿ ïî ñèëå äåéñòâèÿ, åãî ïðîäîëæèòåëüíîñòè, âûðàæåííîñòè îñëîæíåíèé. Íàõîäÿò ïðèìåíåíèå êîìáèíàöèè òåòðàöèêëèíîâ ñ ìàêðîëèäàìè (îëåòåðèí, òåòðàîëåàí). Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ.  òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ òåòðàöèêëèíû äåéñòâóþò áàêòåðèîñòàòè÷åñêè, îáðàòèìî âçàèìîäåéñòâóÿ ñ àêöåïòîðíûì ó÷àñòêîì ìàëîé ñóáúåäèíèöû, íàðóøàþò ðèáîñîìàëüíûé ñèíòåç áåëêà. Àíòèáèîòèêè ýòîé ãðóïïû ñïîñîáíû ïîäàâëÿòü ôóíêöèþ ðèáîñîì ýóêàðèîòîâ, íî â ñóùåñòâåííî áîëåå âûñîêèõ êîíöåíòðàöèÿõ. Áëàãîäàðÿ ñðàâíèòåëüíî íåáîëüøîé 251 ìîëåêóëÿðíîé ìàññå (ìåíåå 500 Ä), íåêîòîðîé ðàñòâîðèìîñòè â æèðàõ è ñóùåñòâîâàíèþ ìåõàíèçìîâ òðàíñïîðòà (ýíåðãåòè÷åñêè íåçàâèñèìîãî è àêòèâíîãî) ÷åðåç öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó ìèêðîáîâ, òåòðàöèêëèíû ÿâëÿþòñÿ àíòèáèîòèêàìè øèðîêîãî ñïåêòðà äåéñòâèÿ. Âûñîêîàêòèâíû â îòíîøåíèè áîëüøèíñòâà ôèðìàêóòíûõ è ãðàöèëèêóòíûõ ìèêðîáîâ, ñïèðîõåò, ðèêêåòñèé, õëàìèäèé è íåêîòîðûõ ïðîñòåéøèõ. Ìèíèìàëüíûå ïîäàâëÿþùèå êîíöåíòðàöèè ñîñòàâëÿþò 1 ìêã/ ìë. Îäíàêî, ÷óâñòâèòåëüíîñòü êèñëîòîóñòîé÷èâûõ ìèêðîáîâ, ïñåâäîìîíàä, áàêòåðîèäîâ íåäîñòàòî÷íà äëÿ êëèíè÷åñêîãî èñïîëüçîâàíèÿ. Ïîëóñèíòåòè÷åñêèå ïðåïàðàòû áîëåå àêòèâíû, ÷åì ïðèðîäíûå. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Òåòðàöèêëèíû âñàñûâàþòñÿ ïðè ïåðîðàëüíîì íàçíà÷åíèè. Ñòåïåíü âñàñûâàíèÿ ìîæåò äîñòèãàòü 75-80 % ââåäåííîé äîçû, íàëè÷èå ïèùè óõóäøàåò âñàñûâàíèå. Íåäîïóñòèìî ñî÷åòàòü ïåðîðàëüíûé ïðèåì òåòðàöèêëèíîâ ñ ìîëîêîì, ïðåïàðàòàìè êàëüöèÿ, àíòàöèäíûìè ñðåäñòâàìè. Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè â êðîâè ñîçäàþòñÿ ÷åðåç 2-3 ÷àñà. Óìåðåííî ñâÿçûâàþòñÿ ñ áåëêàìè êðîâè (20-25 %), õîðîøî ïðîíèêàþò â òêàíè è áîëüøèíñòâî æèäêîñòåé îðãàíèçìà (êðîìå ëèêâîðà). Òåòðàöèêëèíû ïðîíèêàþò âíóòðü êëåòêè ìàêðîîðãàíèçìà.  ïå÷åíè ïîäâåðãàåòñÿ áèîòðàíñôîðìàöèè îò 30 äî 50 % ââåäåííîé äîçû. Âûâîäÿòñÿ òåòðàöèêëèíû è ñ ìî÷åé, è ñ æåë÷üþ, ïðè÷åì êîíöåíòðàöèè àíòèáèîòèêîâ â ýòèõ æèäêîñòÿõ ìîãóò ñóùåñòâåííî (â 5-15 ðàç) ïðåâûøàòü êîíöåíòðàöèþ â ïëàçìå. Ðåêîìåíäóåìûå êîëè÷åñòâà â êðîâè 3-5 ìêã/ìë. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü äåéñòâèÿ ïðèðîäíûõ àíòèáèîòèêîâ ñîñòàâëÿåò ïîðÿäêà 8 ÷àñîâ, ìåòàöèêëèíà 14 ÷àñîâ, à äîêñèöèêëèíà - 16-22 ÷àñà. Òåòðàöèêëèíû îáëàäàþò çàìåòíûì äåéñòâèåì íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Îñëîæíåíèÿ âîçíèêàþò ñ ÷àñòîòîé 7-30 %. Êîíöåíòðàöèè âûøå 16 ìêã/ìë îïàñíû äëÿ çäîðîâüÿ. Ïðè ëå÷åíèè ýòèìè àíòèáèîòèêàìè âîçìîæíû ðàçäðàæåíèå ñëèçèñòûõ, ñòîìàòèò, òîøíîòà, ðâîòà, ïîíîñ. Íàðóøàÿ ñèíòåç áåëêà â êëåòêàõ, òåòðàöèêëèíû ìîãóò îêàçûâàòü êàòàáîëè÷åñêîå äåéñòâèå, ñíèæàòü ìàññó òåëà, âûçûâàòü ãèïîòðîôèþ. Âîçìîæíû íàðóøåíèÿ ôóíêöèè ïå÷åíè: æèðîâàÿ äèñòðîôèÿ, íàðóøåíèå àêòèâíîñòè ôåðìåíòîâ ãåïàòîöèòîâ è ,êàê ñëåäñòâèå, ïîâûøåíèå óðîâíÿ áèëèðóáèíà, îñòàòî÷íîãî àçîòà è ïîíèæåíèå - àëüáóìèíîâ, ïðîòðîìáèíà. Îáðàçóÿ êîìïëåêñû ñ êàëüöèåì, òåòðàöèêëèíû ìîãóò îòêëàäûâàòüñÿ â çàêëàäêàõ êîñòåé è çóáîâ, íàðóøàòü èõ ðàçâèòèå, îêðàøèâàòü çóáû â æåëòûé öâåò, ñïîñîáñòâîâàòü ðàçâèòèþ êàðèåñà. Ïðè ëå÷åíèè âîçìîæíû ôîòîäåðìàòîçû, àëëåðãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ, äèñáàêòåðèîç, ñóïåðèíôåêöèè è ò. ä. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Òåòðàöèêëèíû ÿâëÿþòñÿ âàæíåéøèìè ñðåäñòâàìè ëå÷åíèÿ ðÿäà ñïåöèôè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé: àíãèíû, ñêàðëàòèíû, áàêòåðèàëüíîé è àìåáíîé äèçåíòåðèè, õîëåðû, êîêëþøà, ñûïíîãî è âîçâðàòíîãî òèôà, ñèôèëèñà, ÷óìû, òóëÿðåìèè, áðóöåëëåçà, ñèáèðñêîé ÿçâû, ìèêîïëàçìîçà, òðàõîìû, ïñèòòàêîçà è ò. ä. Îíè èñïîëüçóþòñÿ òàêæå äëÿ ëå÷åíèÿ íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé ðàçíîé ëîêàëèçàöèè è, ãëàâíûì îáðàçîì, ïðè ñðåäíåé òÿæåñòè òå÷åíèÿ è íåÿñíîñòè ýòèîëîãèè, â ÷àñòíîñòè, ïíåâìîíèé, áðîíõîïíåâìîíèé, áðîíõèòîâ, çàáîëåâàíèé ìî÷å- è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, ìÿãêèõ òêàíåé, êîñòåé è ñóñòàâîâ è ò. ï. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Tetracyclini hydrochloridum Òàáë. ïî 0,1-0,25. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 0,8-2,0 â 3-4 ïðèåìà. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,1. Ââîäèòñÿ âíóòðèìûøå÷íî ïî 0,15-0,7 â 2-3 ïðèåìà. 252 Methacyclini hydrochloridum (Rondomycinum) Êàïñóëû ïî 0,15 è 0,3. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 0,3-0,6 â 2-3 ïðèåìà. *Doxycyclini hydrochloridum (Vibramycinum) Êàïñóëû ïî 0,05 è 0,1. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 0,1-0,2 â 1-2 ïðèåìà. Oletetrinum. Ñìåñü îëåàíäîìèöèíà è òåòðàöèêëèíà (1:2). Âûïóñêàåòñÿ â òàáëåòêàõ ïî 0,125 è 0,25 è êàïñóëàõ ïî 0,25 äëÿ ïðèåìà âíóòðü ïî 1-2,0 â 4-6 ïðèåìîâ. Ñåìåéñòâî õëîðàìôåíèêîëà (ëåâîìèöåòèíà) Ïðèðîäíûé àíòèáèîòèê õëîðàìôåíèêîë áûë âûäåëåí â 1947ã. êàê ïðîäóêò æèçíåäåÿòåëüíîñòè îäíîãî èç âèäîâ ëó÷èñòûõ ãðèáêîâ. ßâëÿÿñü ñðàâíèòåëüíî íåñëîæíûì ïðîèçâîäíûì íèòðîôåíèëïðîïàíäèîëà, âñêîðå áûë ïîëó÷åí ñèíòåòè÷åñêè. Ñèíòåòè÷åñêèé àíàëîã èñïîëüçóåòñÿ ïîä íàçâàíèåì ëåâîìèöåòèí. Ýòî íàèáîëåå ëèïîôèëüíîå ñðåäñòâî â ãðóïïå àíòèáèîòèêîâ. Âåùåñòâî ïëîõî ðàñòâîðÿåòñÿ â âîäå è îáëàäàåò èíòåíñèâíûì ãîðüêèì âêóñîì. Ñîçäàíû ðàçíîâèäíîñòè àíòèáèîòèêà ñ âûñîêîé âîäíîé ðàñòâîðèìîñòüþ (ëåâîìèöåòèí-íàòðèÿ ñóêöèíàò) è áåç âêóñà (ëåâîìèöåòèíà ñòåàðàò). Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Ëåâîìèöåòèí ïî õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðå ÿâëÿåòñÿ àíàëîãîì àìèíîàöèëüíîãî êîíöà êîìïëåêñà àìèíîàöèë ò-ÐÍÊ. Âñëåäñòâèå ýòîãî îáðàòèìî â ñîîòíîøåíèè 1:1 ñâÿçûâàåòñÿ ñ 50S ñóáúåäèíèöåé ðèáîñîì ïðîêàðèîòîâ (è ìèòîõîíäðèé ýóêàðèîòîâ). Áëîêèðóåò ïåïòèäèëòðàíñôåðàçíûé ó÷àñòîê è íàðóøàåò ðèáîñîìàëüíûé ñèíòåç áåëêà.  òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ äåéñòâóåò áàêòåðèîñòàòè÷åñêè. Áóäó÷è ëèïîôèëüíûì âåùåñòâîì ñ íåáîëüøîé ìîëåêóëÿðíîé ìàññîé, ëåâîìèöåòèí ëåãêî ïðîíèêàåò ÷åðåç âíåøíþþ è öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó ìèêðîáîâ è êëåòîê ÷åëîâåêà. Îáëàäàåò øèðîêèì ñïåêòðîì ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Îñîáåííî àêòèâåí â îòíîøåíèè ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ïàëî÷åê êèøå÷íîé ãðóïïû (ñàëüìîíåëëû, øèãåëëû), âîçáóäèòåëåé çîîíîçíûõ èíôåêöèé, õëàìèäèé è ðèêêåòñèé. Êëèíè÷åñêè ýôôåêòèâíî ïîäàâëÿåò æèçíåäåÿòåëüíîñòü àíàýðîáîâ ðàçíûõ òèïîâ ( ïåïòî- è ïåïòîñòðåïòîêîêêè, êëîñòðèäèè, áàêòåðîèäû). Ê íåìó îáíàðóæèâàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü âñå âèäû êîêêîâ. Íåäîñòàòî÷íî àêòèâåí ëåâîìèöåòèí ïðîòèâ ìèêîáàêòåðèé, ïñåâäîìîíàä, ñïèðîõåò, ïðîñòåéøèõ. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Ëåâîìèöåòèí áûñòðî è ïîëíî (90 %) âñàñûâàåòñÿ â ÆÊÒ. Ïîÿâëÿåòñÿ â êðîâè ÷åðåç 30 ìèí., ìàêñèìóì äîñòèãàåòñÿ ÷åðåç 2-3 ÷àñà. Ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû (45-50 %). Ïðåêðàñíî ïðîíèêàåò â îðãàíû, òêàíè, êëåòêè. Ëåâîìèöåòèí ïðîõîäèò ÷åðåç ÃÝÁ, ñîçäàâàÿ â ëèêâîðå êîíöåíòðàöèè, äîñòèãàþùèå 30-50 % îò óðîâíÿ â êðîâè. Îêîëî 80 % ïîäâåðãàþòñÿ áèîòðàíñôîðìàöèè â ïå÷åíè, îêîëî 10 % âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå â ìî÷å. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ ñîñòàâëÿåò 3,5 ÷àñà. Ðåêîìåíäóåìûé óðîâåíü êîíöåíòðàöèè â êðîâè 5-10 ìêã/ìë. Ëåâîìèöåòèí îáëàäàåò ñðàâíèòåëüíî âûñîêîé òîêñè÷íîñòüþ. Ïðè äëèòåëüíîì èñïîëüçîâàíèè â áîëüøèõ äîçàõ îáëàäàåò ãåìàòîòîêñè÷åñêèì äåéñòâèåì, âûçûâàÿ ëåéêîïåíèþ, àãðàíóëîöèòîç, àïëàñòè÷åñêóþ àíåìèþ (âîçìîæíî, â ñâÿçè ñ óãíåòåíèåì ðèáîñîì ìèòîõîíäðèé). Ìîæåò áûòü ïðè÷èíîé òîøíîòû, ðâîòû, æèäêîãî ñòóëà. Ó äåòåé â ñâÿçè ñ âîçðàñòíûìè îñîáåííîñòÿìè ôàðìàêîêèíåòèêè, âîçìîæåí êàðäèîâàñêóëÿðíûé êîëëàïñ. Êàê è äðóãèå àíòèáèîòèêè øèðîêîãî ñïåêòðà ñïîñîáñòâóåò ðàçâèòèþ äèñáàêòåðèîçà, ñóïåðèíôåêöèè. 253 Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Èç-çà âîçìîæíûõ îñëîæíåíèé ïðèìåíÿåòñÿ îãðàíè÷åííî. Îñòàåòñÿ â íàñòîÿùåå âðåìÿ îäíèì èç îñíîâíûõ ñðåäñòâ ëå÷åíèÿ áðþøíîãî òèôà. Èñïîëüçóåòñÿ ïðè ëå÷åíèè ýïèäåìè÷åñêîãî è äðóãèõ ìåíèíãèòîâ. Ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ ïðè ëå÷åíèè òàêèõ ñïåöèôè÷åñêèõ èíôåêöèé êàê äèçåíòåðèÿ, òóëÿðåìèÿ, ñûïíîé òèô, òðàõîìà. Ëåâîìèöåòèí ïðèìåíÿåòñÿ ïðè ëå÷åíèè íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé, îñîáåííî ïðè íàëè÷èè â ÷èñëå ýòèîëîãè÷åñêèõ ôàêòîðîâ ãðàìîòðèöàòåëüíûõ àíàýðîáîâ: ïåðèòîíèòû, èíôåêöèè äûõàòåëüíûõ ïóòåé, àáñöåññû ìîçãà è ò. ï. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Laevomycetinum (Chloramphenicolum) Òàáë. ïî 0,25;0,5. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 1,5-3,0 â 3-4 ïðèåìà. Laevomycetinum-natrii succinas Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 0,5-1,0. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 1,5-3,0 â 2-3 ïðèåìà. Ñåìåéñòâî ïîëèìèêñèíîâ Ãðóïïà ïîëèïåïòèäíûõ àíòèáèîòèêîâ (Polymyxini M sulfas, Polymyxini B sulfas), ïîâûøàþùèõ ïðîíèöàåìîñòü öèòîïëàçìàòè÷åñêèõ ìåìáðàí ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ìèêðîáîâ. Äåéñòâóþò áàêòåðèöèäíî íà êèøå÷íóþ ïàëî÷êó, âîçáóäèòåëåé äèçåíòåðèè, áðþøíîãî òèôà, ïñåâäîìîíàä. Îáëàäàþò âûñîêîé íåôðî- è íåéðîòîêñè÷íîñòüþ, íàðóøàþò íåðâíî-ìûøå÷íóþ ïåðåäà÷ó, âûçûâàþò àëëåðãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ. Èñïîëüçóþòñÿ ìåñòíî äëÿ ëå÷åíèÿ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ ïîðàæåíèé ìÿãêèõ òêàíåé, âíóòðü ïðè êîëèòàõ, ýíòåðîêîëèòàõ, èíúåêöèîííî - ïðè ïñåâäîìîíàäîçå. Íåýôôåêòèâíû ïðè èíôåêöèÿõ ñ âîçìîæíîé âíóòðèêëåòî÷íîé ëîêàëèçàöèåé âîçáóäèòåëÿ (áðóöåëëåç, áðþøíîé òèô). 2.2. ÑÈÍÒÅÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÅÂÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ Ýòè âåùåñòâà ïîÿâèëèñü ñ ðîæäåíèåì íàó÷íîé õèìèîòåðàïèè.  íà÷àëå áûëè îòêðûòû ñðåäñòâà äëÿ ëå÷åíèÿ ïðîòîçîéíûõ è ñïèðîõåòîçíûõ çàáîëåâàíèé (ñèôèëèñà, òðèïàíîñîìîçà, ìàëÿðèè), à â ïîñëåäóþùåì ïîÿâèëèñü ñðåäñòâà áîëåå øèðîêîãî ñïåêòðà, ïðèãîäíûå äëÿ ëå÷åíèÿ êîêêîâûõ è áàöèëëÿðíûõ èíôåêöèé (ñóëüôàíèëàìèäû). Ïîÿâëåíèå àíòèáèîòèêîâ çíà÷èòåëüíî ïîíèçèëî èíòåðåñ ê ñèíòåòè÷åñêèì âåùåñòâàì, íî â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïîÿâèëèñü èñêóññòâåííî ñîçäàííûå âåùåñòâà ñîïîñòàâèìûå, à èíîãäà ïðåâîñõîäÿùèå ïðèðîäíûå ïî àêòèâíîñòè è äðóãèì ñâîéñòâàì (êî-òðèìîêñàçîë, ïðîèçâîäíûå ôòîðõèíîëîíà). Ñóëüôàíèëàìèäíûå ñðåäñòâà Ñóëüôàíèëàìèäû ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé ïðîèçâîäíûå àìèäà ñóëüôàíèëîâîé êèñëîòû (ïðîäóêò ïðèñîåäèíåíèÿ ñåðíîé êèñëîòû ê ïàðàóãëåðîäó àíèëèíà). Ïî÷òè âñå ñîåäèíåíèÿ ýòîé ãðóïïû ïîëó÷åíû ââåäåíèåì îðãàíè÷åñêèõ ðàäèêàëîâ âìåñòî âîäîðîäà àìèäîãðóïïû (àìèíîãðóïïà â ïàðàïîëîæåíèè äîëæíà áûòü ñâîáîäíà îò çàìåñòèòåëåé). Èíòåðåñ ê ñóëüôàíèëàìèäàì ïðåòåðïåë âçëåòû è ïàäåíèÿ. Ïîñëå ââåäåíèÿ èõ â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó è èíòåíñèâíîãî ïîèñêà íîâûõ âåùåñòâ (1935-46ãã), èíòåðåñ ê íèì óòðàòèëñÿ (1946-55ãã) â ñâÿçè ñ ïîÿâëåíèåì àíòèáèîòèêîâ, îäíàêî ñîçäàíèå ñðåäñòâ ïðîäëåííîãî äåéñòâèÿ (1955-56ãã) è êîì254 áèíàöèé ñóëüôàíèëàìèäîâ ñ èíãèáèòîðàìè ôîëàòðåäóêòàçû (1965-67ãã) âîññòàíîâèëè èíòåðåñ ê ýòèì ñðåäñòâàì. Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Ñóëüôàíèëàìèäû - ñðåäñòâà áàêòåðèîñòàòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ. Ìèíèìàëüíûå íåîáõîäèìûå êîíöåíòðàöèè ñîñòàâëÿþò 0,2-1 ìêã/ìë. Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ýòèõ âåùåñòâ ñâÿçàí ñ íàðóøåíèåì ñèíòåçà ôîëèåâîé êèñëîòû, êîòîðóþ ìíîãèå ìèêðîáû íå ñïîñîáíû óñâàèâàòü èç íàðóæíîé ñðåäû è âûíóæäåíû ñîçäàâàòü ñàìîñòîÿòåëüíî. Àêòèâíûå êîôåðìåíòíûå ôîðìû ôîëèåâîé êèñëîòû ñèíòåçèðóþòñÿ èç ïòåðèäèíà (àçîòèñòîå ãåòåðîöèêëè÷åñêîå ñîåäèíåíèå), ïàðààìèíîáåíçîéíîé êèñëîòû (ÏÀÁÊ) è ãëóòàìèíîâîé êèñëîòû. Ñóëüôàíèëàìèäû, ÿâëÿÿñü ñòðóêòóðíûìè àíàëîãàìè ÏÀÁÊ (êàê è ïîñëåäíÿÿ, ïðîèçâîäíûå àìèíîáåíçîëà ñ êèñëîòíîé ãðóïïîé â ïàðàïîëîæåíèè), êîíêóðèðóþò ñ íåé çà ôåðìåíòû ñèíòåçà (äèãèäðîôîëàòñèíòåòàçà) è íàðóøàþò ñèíòåç äèãèäðîôîëèåâîé êèñëîòû. Ýòî ñîïðîâîæäàåòñÿ äåôèöèòîì òåòðàãèäðîôîëèåâîé êèñëîòû (êîôåðìåíò), ÷òî âåäåò ê íàðóøåíèþ îáðàçîâàíèÿ àçîòèñòûõ îñíîâàíèé, íåîáõîäèìûõ äëÿ ðåïëèêàöèè è òðàíñêðèïöèè ÄÍÊ è ÐÍÊ, ïðåêðàùåíèþ ðîñòà è ðàçìíîæåíèÿ ìèêðîáîâ. Ñïåêòð äåéñòâèÿ ñóëüôàíèëàìèäîâ âêëþ÷àåò áîëüøèíñòâî êîêêîâ: ñòàôèëî-, ñòðåïòî-, ïíåâìî-, ãîíî-, ìåíèíãî-; íåêîòîðûå ãðàìïîëîæèòåëüíûå ïàëî÷êè: ñèáèðåÿçâåííóþ, àêòèíîìèöåòîâ; ãðàìîòðèöàòåëüíûå ïàëî÷êè êèøå÷íîé ãðóïïû: ýøåðèõèé, øèãåëë, à òàêæå õëàìèäèé, ïðîñòåéøèõ (ìàëÿðèéíûé ïëàçìîäèé, òîêñîïëàçìû). Óìåðåííî ÷óâñòâèòåëüíû ýíòåðîêîêêè, ïðîòåé, êëåáñèåëëû, êëîñòðèäèè, áðóöåëëû, âîçáóäèòåëè ëåïðû. Ïðàêòè÷åñêè íå÷óâñòâèòåëüíû ñàëüìîíåëëû, êîðèíåáàêòåðèè, ïñåâäîìîíàäû, òóáåðêóëåçíàÿ ïàëî÷êà, èçâèòûå ôîðìû. Òàê êàê îáðàçîâàíèå êîôåðìåíòíûõ ôîðì ôîëàòà òðåáóåò ó÷àñòèÿ åùå îäíîãî ôåðìåíòà, äèãèäðîôîëàòðåäóêòàçû, òî åãî äîïîëíèòåëüíîå óãíåòåíèå ñ ïîìîùüþ òðèìåòîïðèìà âåäåò ê ñóùåñòâåííîìó óñèëåíèþ äåéñòâèÿ ñóëüôàíèëàìèäîâ. Òàêàÿ êîìáèíàöèÿ (êî-òðèìîêñàçîë áèñåïòîë, áàêòðèì, ñóëüôàòîí è ò. ä.) îáåñïå÷èâàåò áàêòåðèöèäíûé ýôôåêò è ïîÿâëåíèå äîñòàòî÷íîé äëÿ êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ àêòèâíîñòè â îòíîøåíèè ðÿäà âîçáóäèòåëåé íå÷óâñòâèòåëüíûõ èëè óìåðåííî ÷óâñòâèòåëüíûõ ê ñóëüôàíèëàìèäàì (êîðèíåáàêòåðèé, ñàëüìîíåëë, ãåìîôèëüíûõ ïàëî÷åê, ïðîòåÿ è íåêîòîðûõ äðóãèõ). Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Ïî ðàñòâîðèìîñòè è ñïîñîáíîñòè âñàñûâàòüñÿ â êèøå÷íèêå ñóëüôàíèëàìèäû äåëÿòñÿ íà òðè ãðóïïû. Ñóëüôàíèëàìèäû ðåçîðáòèâíîãî äåéñòâèÿ - âåùåñòâà, õîðîøî âñàñûâàþùèåñÿ â òîíêîì êèøå÷íèêå è ñîçäàþùèå òåðàïåâòè÷åñêèå êîíöåíòðàöèè â êðîâè è òêàíÿõ. Ñóëüôàíèëàìèäû ýòîé ãðóïïû îáëàäàþò àìôîòåðíûìè ñâîéñòâàìè (êèñëîòíûìè è ùåëî÷íûìè) è ïðè ðÍ áëèçêîé ê íåéòðàëüíîé çíà÷èòåëüíàÿ ÷àñòü ìîëåêóë íåäèññîöèèðîâàíà è îáëàäàåò çíà÷èòåëüíîé ðàñòâîðèìîñòüþ â æèðàõ. Ïîýòîìó îíè íå òîëüêî ëåãêî âñàñûâàþòñÿ, íî ïðîíèêàþò è â êëåòêè, â çàìåòíûõ êîëè÷åñòâàõ ïðîõîäÿò ÷åðåç ÃÝÁ. Îïòèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ â êðîâè 40-50 ìêã/ìë. Ñóëüôàíèëàìèäû ñâÿçûâàþòñÿ ñ àëüáóìèíàìè ïëàçìû. Âàðüèðîâàíèå ñòåïåíè ñâÿçûâàíèÿ ñ áåëêàìè è ëèïîôèëüíîñòè, îáåñïå÷èâàþùåé ñïîñîáíîñòü ðåàáñîðáöèè â ïî÷å÷íûõ êàíàëüöàõ, ïîçâîëÿåò ïîëó÷àòü ñóëüôàíèëàìèäû ðàçíîé äëèòåëüíîñòè äåéñòâèÿ. Ðàçëè÷àþò ñðåäñòâà êîðîòêîãî äåéñòâèÿ (äî 10÷: ñóëüôàäèìåçèí, ýòàçîë); ñðåäíåé ïðîäîëæèòåëüíîñòè ( 10-24÷: ñóëüôàìåòîêñàçîë); äëèòåëüíîãî äåéñòâèÿ (24-48÷: ñóëüôàïèðèäàçèí, ñóëüôàìîíîìåòîêñèí, ñóëüôàäèìåòîêñèí) è ñâåðõäëè255 òåëüíîãî äåéñòâèÿ (t1/2 > 48÷: ñóëüôàëåí). Ýëèìèíàöèÿ ýòèõ âåùåñòâ îñóùåñòâëÿåòñÿ ïîñðåäñòâîì àöåòèëèðîâàíèÿ â ïå÷åíè è âûâåäåíèÿ ïî÷êàìè. Ñêîðîñòü àöåòèëèðîâàíèÿ ìîæåò ñóùåñòâåííî âàðüèðîâàòü, ÷òî âëèÿåò íà êîíöåíòðàöèþ àêòèâíîãî âåùåñòâà â ìî÷å. Ñóëüôàíèëàìèäû êèøå÷íîãî äåéñòâèÿ - âåùåñòâà ïëîõî âñàñûâàþùèåñÿ â òîíêîì è ïîýòîìó äîñòèãàþùèå òîëñòîãî êèøå÷íèêà. Òåðàïåâòè÷åñêèå êîíöåíòðàöèè ñîçäàþòñÿ ëèøü â ïðåäåëàõ ÆÊÒ.  ýòó ãðóïïó âõîäÿò ñóëüãèí è ôòàëàçîë. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü ýôôåêòà ýòèõ âåùåñòâ ñîîòâåòñòâóåò òàêîâîé ñóëüôàíèëàìèäîâ êîðîòêîãî äåéñòâèÿ. Ñóëüôàíèëàìèäû ìåñòíîãî äåéñòâèÿ. Õîòÿ ìåñòíî ìîæíî ïðèìåíÿòü ìíîãèå âåùåñòâà òàêîãî ñòðîåíèÿ, â ýòó ãðóïïó âêëþ÷àþò ëèøü õîðîøî ðàñòâîðèìûå â âîäå ñðåäñòâà, ïðèãîäíûå äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ â ðàñòâîðàõ äëÿ íàðóæíîãî ïðèìåíåíèÿ, íàïðèìåð, ñóëüôàöèë-íàòðèé. Ñàìîñòîÿòåëüíóþ ãðóïïó ñîñòàâëÿåò êîìáèíàöèÿ ñóëüôàíèëàìèäîâ ñ èíãèáèòîðàìè äèãèäðîôîëàòðåäóêòàçû. ×àùå âñåãî èñïîëüçóåòñÿ ñî÷åòàíèå ñóëüôàìåòîêñàçîëà ñ òðèìåòîïðèìîì. Ïåðèîä ïîëóýëèìèíàöèè ó îáîèõ âåùåñòâ ñîâïàäàåò è ñîîòâåòñòâóåò òàêîâîìó ñóëüôàíèëàìèäîâ ñðåäíåé ïðîäîëæèòåëüíîñòè äåéñòâèÿ. Ñóëüôàíèëàìèäû îáëàäàþò çàìåòíûì äåéñòâèåì íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Îñëîæíåíèÿ âîçíèêàþò ó 3-5 % áîëüíûõ è ïðîÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèé íåðâíîé ñèñòåìû: óãíåòåíèå, äåïðåññèÿ, òîøíîòà, ðâîòà, ãîëîâíàÿ áîëü, íåâðèòû; êðîâåòâîðíûõ îðãàíîâ è êðîâè: ëåéêîïåíèÿ, àãðàíóëîöèòîç, òðîìáîöèòîïåíèÿ, ãåìîëèòè÷åñêàÿ àíåìèÿ, ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàíèå; ïàðåíõèìàòîçíûõ îðãàíîâ: ãåïàòèò, êàìíåîáðàçîâàíèå â ïî÷êàõ èç-çà ïëîõîé ðàñòâîðèìîñòè ïðîäóêòîâ àöåòèëèðîâàíèÿ â êèñëîé ñðåäå ìî÷è; âîçìîæíû àëëåðãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Ñðåäñòâà ðåçîðáòèâíîãî äåéñòâèÿ ïðèìåíÿþòñÿ ïðè ñòðåïòîêîêêîâûõ èíôåêöèÿõ (àíãèíà, ñêàðëàòèíà è ò. ä.), ýïèäåìè÷åñêîì ìåíèíãèòå, ìàëÿðèè, òîêñîïëàçìîçå, ãîíîðåå, áðþøíîì òèôå (êî-òðèìîêñàçîë). Îíè íàçíà÷àþòñÿ òàêæå ïðè íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèÿõ ñðåäíåé òÿæåñòè, ïðè ïîðàæåíèè ìÿãêèõ òêàíåé (ôóðóíêóëû, êàðáóíêóëû, ïàíàðèöèé è ò. ä.), îðãàíîâ äûõàíèÿ è âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé (ôàðèíãèòû, òîíçèëëèòû, áðîíõèòû, ïíåâìîíèè), ìî÷å- è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé (öèñòèò, ïèýëîíåôðèò, õîëåöèñòèò). Ñóëüôàíèëàìèäû êèøå÷íîãî äåéñòâèÿ èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ áàöèëëÿðíîé äèçåíòåðèè, ýíòåðèòîâ, êîëèòîâ, ýíòåðîêîëèòîâ. Ñðåäñòâà ìåñòíîãî äåéñòâèÿ øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ â îôòàëüìîëîãèè äëÿ ëå÷åíèÿ òðàõîìû, áëåííîðåè, êîíúþíêòèâèòîâ íåñïåöèôè÷åñêîãî õàðàêòåðà. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. *Sulfadimezinum (Sulfadimidinum). Òàáë. ïî 0,5. Íàçíà÷àþòñÿ â ïîñòåïåííî ñíèæàþùèõñÿ ñóòî÷íûõ äîçàõ îò 6,0 äî 3,0 â 6-3 ïðèåìà. Aethazolum (Sulfaethidolum) -//Phthalazolum (Phthalylsulfathiazolum) -//*Sulfadimethoxinum. Òàáë. ïî 0,5. Íàçíà÷àþòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 0,5-2,0 â 12 ïðèåìà. Sulfalenum (Kelfizinum). Òàáë. ïî 0,2 è 0,5. Íàçíà÷àþòñÿ ïî 2,0 1 ðàç â íåäåëþ èëè 1,0 â ïåðâûé äåíü è 0,2 â ïîñëåäóþùèå. 256 Ñïåêòð õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîé àêòèâíîñòè ñèíòåòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. ÂÎÇÁÓÄÈÒÅËÈ Ñóëüôàíèëàìèäû Ïðîêàðèîòû 1.Ãðàìïîëîæ. ìèêðîáû: êîêêè: ñòàôèëî + ñòðåïòî + ïíåâìî + ýíòåðî ± àíàýðîáû ïàëî÷êè: ñèáèðåÿ-âåííàÿ + êëîñòðèäèè ± 2.Ãðàìîòðèö. ìèêðîáû: êîêêè: íåéññåðèè: ãîíî + ìåíèíãî + ïàëî÷êè: + ýøåðèõèè + ïðîòåé + øèãåëëû áèñåïòîë ñàëüìîíåëë ± êëåáñèåëëû + ãåìîôèëüí. ïñåâäîìîí. àíàýðîáû îáëèãàòí. âíóòðè êëåò. ± ïàðàçèòû: õëàìèäèè 3.Áåç îáîëî÷. ìèêðîáû: ìèêîïëàçìû Ýóêàðèîòû 1.Ïðîñòåéøèå : ìàëÿðèéíûå + ïëàçìîäèè ýíòàìåáû òðèõîìîíàäû ëÿìáëèè + òîêñîïëàçìû 2.Ãðèáû: êàíäèäû Íèòðîôóðàíû ÃÐÓÏÏÛ ÑÐÅÄÑÒ Íèòðî Ôòîð- Íàôòèèìèäàç õèíîðèäèîëû ëîíû íû + + + + + + + + + ± Òàáëèöà 27 Îêñèõèíîëèíû Õèíîêñàëèíû + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ± + + + + + + + + + + + + + + + + + 257 *Sulfacylum-natrium (Sulfacetamidum). 20 % è 30 % ðàñòâîð (ãëàçíûå êàïëè), 30 % ãëàçíàÿ ìàçü. Íàçíà÷àåòñÿ 3-6 ðàç â ñóòêè. *Co-trimoxazolum (Biseptolum, Bactrim, Groseptolum, Septrinum è ò. ä.). Òàáë. è àìï. ïî 5 ìë ðàñòâîðà. Îáå ôîðìû ñîäåðæàò ïî 0,48 ïðåïàðàòà. Íàçíà÷àþòñÿ ïî 2-3 òàáë. âíóòðü èëè ïî 0,8 è áîëåå âíóòðèâåííî 2 ðàçà â ñóòêè. Ïðîèçâîäíûå íèòðîôóðàíà. Ýòà ãðóïïà âêëþ÷àåò ôóðàçîëèäîí, ôóðàäîíèí, ôóðàçîëèí è äð. âåùåñòâà. Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè. Ìåõàíèçì ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ íèòðîôóðàíîâ ñâÿçûâàþò ñ âîññòàíîâëåíèåì íèòðîãðóïïû â ìèêðîáíîé êëåòêå. ×óâñòâèòåëüíûå øòàììû ñîäåðæàò ôåðìåíò íèòðîôóðàíðåäóêòàçó, òîãäà êàê óñòîé÷èâûå âèäû ýòîãî ôåðìåíòà íå èìåþò.  õîäå âîññòàíîâëåíèÿ îáðàçóþòñÿ ðåàêöèîííî àêòèâíûå ìåòàáîëèòû, ñïîñîáíûå ïîâðåæäàòü ìàêðîìîëåêóëû â ðåçóëüòàòå ïðÿìîãî õèìè÷åñêîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ íèìè. Îñîáîå çíà÷åíèå ïðèäàåòñÿ âçàèìîäåéñòâèþ ñ ÄÍÊ, ïðèâîäÿùåìó ê åå íåîáðàòèìîìó ïîâðåæäåíèþ. Íå èñêëþ÷àåòñÿ äåéñòâèå è íà ôåðìåíòíûå ñèñòåìû ìèêðîáîâ.  äîñòàòî÷íûõ äîçàõ íèòðîôóðàíû äåéñòâóþò áàêòåðèöèäíî. Ñïåêòð äåéñòâèÿ øèðîê è âêëþ÷àåò ñòàôèëî-, ñòðåïòîêîêêîâ, êèøå÷íóþ ãðóïïó âîçáóäèòåëåé (ýøåðèõèè, ïðîòåé, øèãåëëû è ñàëüìîíåëëû), ïðîñòåéøèõ (òðèõîìîíàäû, ëÿìáëèè, òðèïàíîñîìû). Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. ßâëÿÿñü ñëàáûìè êèñëîòàìè íèòðîôóðàíû óìåðåííî âñàñûâàþòñÿ â êèøå÷íèêå (áèîäîñòóïíîñòü ïîðÿäêà 50 %) è áûñòðî ñåêðåòèðóþòñÿ ýïèòåëèåì ïî÷å÷íûõ êàíàëüöåâ â àêòèâíîé ôîðìå (áîëåå 80 % ââåäåííîé äîçû ôóðàäîíèíà). Ò1/2 ôóðàäîíèíà -20-25 ìèí. Õîòÿ ïå÷åíü îñóùåñòâëÿåò áèîòðàíñôîðìàöèþ íèòðîôóðàíîâ, âñå æå êîíöåíòðàöèÿ â ìî÷å ìîæåò çíà÷èòåëüíî ïðåâûøàòü ìèíèìàëüíî äåéñòâóþùóþ. Íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ íèòðîôóðàíû îêàçûâàåò óìåðåííîå äåéñòâèå. Íåðåäêè äèñïåïñè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà: èçæîãà, òîøíîòà, ðâîòà, ïîíîñ. Âîçìîæíà êîæíàÿ ñûïü àëëåðãè÷åñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ. Èíîãäà âîçíèêàþò ïðîÿâëåíèÿ íåéðîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ: ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå, áåññîííèöà, íåïåðåíîñèìîñòü àëêîãîëÿ. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Íèòðîôóðàíû (ôóðàçîëèäîí) èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ êèøå÷íûõ çàáîëåâàíèé (áðþøíîãî òèôà, äèçåíòåðèè, íåñïåöèôè÷åñêèõ êîëèòîâ è ýíòåðèòîâ); èíôåêöèé ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé (ôóðàçîëèäîí, ôóðàäîíèí): ïèåëèòîâ, öèñòèòîâ, ëÿìáëèîçà, òðèõîìîíàäîçà. Íåêîòîðûå íèòðîôóðàíû ìåäëåííåå âûäåëÿþùèåñÿ èç îðãàíèçìà (ôóðàçîëèí) ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ è ïðè èíôåêöèÿõ ìÿãêèõ òêàíåé, îðãàíîâ äûõàíèÿ, æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé è ò. ï. Ïðîèçâîäíûå íèòðîèìèäàçîëà Îñíîâíûì ñðåäñòâîì ýòîé ãðóïïû ÿâëÿåòñÿ ìåòðîíèäàçîë. Áëèçêè ê íåìó ïî ïðîòèâîïðîòîçîéíûì ñâîéñòâàì òèíèäàçîë è íèòàçîë. Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè. Ìåòðîíèäàçîë, îáëàäàÿ íèòðîãðóïïîé, ïîäâåðãàåòñÿ â ìèêðîîðãàíèçìå âîññòàíîâëåíèþ, êàê è ïðîèçâîäíûå íèòðîôóðàíà. Îñîáåííîñòüþ ìåòðîíèäàçîëà ÿâëÿåòñÿ î÷åíü íèçêèé îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíûé ïîòåíöèàë, ÷òî ñîçäàåò âîçìîæíîñòü åãî âîññòàíîâëå258 íèÿ ëèøü â îðãàíèçìàõ àíàýðîáîâ. Âîññòàíîâëåííûå ïðîèçâîäíûå ïîâðåæäàþò ÄÍÊ, âûçûâàÿ åå ðàçðûâû è äåãðàäàöèþ.  äîñòàòî÷íûõ äîçàõ ìåòðîíèäàçîë äåéñòâóåò áàêòåðèöèäíî íà îáëèãàòíûõ àíàýðîáîâ: áàêòåðîèäîâ, ôóçîáàêòåðèé, êëîñòðèäèé, ïåïòî- è ïåïòîñòðåïòîêîêêîâ è ïðîñòåéøèõ: ýíòàìåá, òðèõîìîíàä è ëÿìáëèé, íî åñòåñòâåííî, íå ÷óâñòâèòåëüíû ìàëÿðèéíûå ïëàçìîäèè. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Ìåòðîíèäàçîë õîðîøî âñàñûâàåòñÿ ïðè ïðèåìà ÷åðåç ðîò (90-100 %). Ìàêñèìàëüíàÿ êîíöåíòðàöèÿ äîñòèãàåòñÿ â êðîâè ÷åðåç 1-3 ÷àñà. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ ñîñòàâëÿåò 0,6-0,7 ë/êã, ò.å. ìåòðîíèäàçîë äèôôóíäèðóåò âî âñå âîäíûå ôàçû îðãàíèçìà. Áîëüøàÿ ÷àñòü ïðåïàðàòà ìåòàáîëèçèðóåòñÿ â ïå÷åíè ñ îáðàçîâàíèåì êîíúþãàòîâ.  íåèçìåíåííîì âèäå âûâîäèòñÿ ñ ìî÷îé 20-30 % ââåäåííîé äîçû. Ò1/2 - 6-14 ÷àñîâ (óâåëè÷èâàåòñÿ ñ ïîâûøåíèåì äîçû). Ìåòðîíèäàçîë óìåðåííî òîêñè÷åí. Âîçìîæíû äèñïåïñè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà (ïîòåðÿ àïïåòèòà, òîøíîòà, ðâîòà), íàðóøåíèå êðîâåòâîðåíèÿ (ëåéêîïåíèÿ - ðåêîìåíäóåòñÿ àíàëèç êðîâè 1 â 10 äíåé ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè), íåïåðåíîñèìîñòü àëêîãîëÿ. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Ìåòðîíèäàçîë èñïîëüçóåòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ âñåõ êëèíè÷åñêèõ ôîðì àìåáèàçà, òðèõîìîíàäîçà, ëÿìáëèîçà.  õèðóðãèè è â ãèíåêîëîãèè âåùåñòâî íàçíà÷àåòñÿ äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ ïîñëåîïåðàöèîííûõ ãíîéíîâîñïàëèòåëüíûõ îñëîæíåíèé, ñâÿçàííûõ ñ àíàýðîáíîé èíôåêöèåé. Ïðîèçâîäíûå ôòîðõèíîëîíà. Ôòîðõèíîëîíû - îòíîñèòåëüíî íîâàÿ âûñîêîàêòèâíàÿ ãðóïïà ñèíòåòè÷åñêèõ, õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ, âêëþ÷àþùàÿ òàêèå âåùåñòâà êàê îôëîêñàöèí, öèïðîôëîêñàöèí, íîðôëîêñàöèí, ïåôëîêñàöèí, ôëåðîêñàöèí è äð. Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè. Ñðåäñòâà ýòîé ãðóïïû äåéñòâóþò áàêòåðèöèäíî è àêòèâíû êàê â îòíîøåíèè ðàçìíîæàþùèõñÿ, òàê è ïîêîÿùèõñÿ ìèêðîáîâ. Îíè áëîêèðóþò òîïîèçîìåðàçó-2 (ãèðàçó) ïðîêàðèîòîâ - ôåðìåíò îáåñïå÷èâàþùèé ïåðåõîä ÄÍÊ íóêëåîèäà èç ñóïåðñïèðàëèçîâàííîãî â ðåëàêñèðîâàííîå ñîñòîÿíèå. Ýòà òðàíñôîðìàöèÿ æèçíåííî íåîáõîäèìà êàê äëÿ ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ãåíîâ, òàê è äëÿ îñóùåñòâëåíèÿ ðåïëèêàöèè. Ôòîðõèíîëîíû îêàçûâàþò äåéñòâèå íà áîëüøèíñòâî ãðàìïîëîæèòåëüíûõ è ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ìèêðîáîâ: âûñîêî÷óâñòâèòåëüíû (ÌÏÊ ïîðÿäêà 0,03-1 ìêã/ìë) ïàëî÷êè: êèøå÷íàÿ, ïðîòåé, øèãåëëû, ñàëüìîíåëëû, êëåáñèåëëû, áðóöåëëû, ëåãèîíåëëû, ïñåâäîìîíàäû; óìåðåííî ÷óâñòâèòåëüíû êîêêè: ñòàôèëî-, ñòðåïòî-, ýíòåðî-, ãîíî-, ìåíèíãî-. Ïîäàâëÿþò æèçíåäåÿòåëüíîñòü õëàìèäèé, ìèêîïëàçì. Îáíàðóæèâàåòñÿ àêòèâíîñòü â îòíîøåíèè ìèêîáàêòåðèé. Íåäîñòàòî÷íî ÷óâñòâèòåëüíû êëîñòðèäèè, áàêòåðîèäû è äðóãèå àíàýðîáû. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Öèïðîôëîêñàöèí (îäèí èç ÷àñòî èñïîëüçóåìûõ ïðåïàðàòîâ) ëåãêî âñàñûâàåòñÿ â êèøå÷íèêå. Áèîäîñòóïíîñòü ñîñòàâëÿåò 70-80 %. Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè âîçíèêàþò ÷åðåç 30-120 ìèíóò. Âåùåñòâî ñëàáî ñâÿçûâàåòñÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû (16-40 %) è ëåãêî ïðîíèêàåò â îðãàíû è òêàíè. Îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ âêëþ÷àåò âñå âîäíûå ôàçû, â òîì ÷èñëå âíóòðèêëåòî÷íóþ. Ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ 4 ÷àñà. Ïîñëå îäíîêðàòíîãî ââåäåíèÿ òåðàïåâòè÷åñêèõ äîç êîíöåíòðàöèè, ïðåâûøàþùèå ìèíèìàëüíûå, ñîõðàíÿþòñÿ äî 12 ÷àñîâ. Äåéñòâóÿ íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà, ôòîðõèíîëî259 íû ìîãóò âûçûâàòü äèñïåïñè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà (òîøíîòó, ðâîòó, áîëè â æèâîòå, äèàðåÿ), ãîëîâîêðóæåíèÿ, ãîëîâíóþ áîëü, ðåæå íàðóøåíèÿ ôóíêöèé ïå÷åíè, çðåíèÿ, ñóäîðîãè, àëëåðãè÷åñêóþ ñûïü, àíàôèëàêòè÷åñêèé øîê. Ïðîòèâîïîêàçàíû äåòÿì, ïîäðîñòêàì äî îêîí÷àíèÿ ðîñòà, ïðè áåðåìåííîñòè è ëàêòàöèè, ýïèëåïñèè. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Ñðåäñòâà ýòîé ãðóïïû ïîêàçàíû ïðè ëå÷åíèè òÿæåëûõ ãåíåðàëèçîâàííûõ è ëîêàëèçîâàííûõ íåñïåöèôè÷åñêèõ èíôåêöèé. Íàçíà÷àþòñÿ ïðè çàáîëåâàíèÿõ îðãàíîâ äûõàíèÿ, ìî÷å- è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, êîæè è ìÿãêèõ òêàíåé. Èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ñåïòèöåìèé, ïåðèòîíèòîâ, îñòåîìèåëèòà, ãèíåêîëîãè÷åñêèõ èíôåêöèé, ýíòåðèòîâ. Ïðîèçâîäíûå íàôòèðèäèíà Ãëàâíûì ïðåäñòàâèòåëåì ýòîé ãðóïïû ÿâëÿåòñÿ íàëèäèêñîâàÿ êèñëîòà (íåãðàì). Áëèçêè ê íåé ïî ñòðîåíèþ è ñâîéñòâàì îêñîëèíèåâàÿ êèñëîòà (ãðàìóðèí, äèîêñàöèí) è ïèïåìèäèåâàÿ êèñëîòà (ïàëèí).  ñèëó ñõîäñòâà ñòðóêòóðû ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ýòèõ âåùåñòâ òîæäåñòâåíåí òàêîâîìó ïðåäûäóùåé ãðóïïû. Ñïåêòð äåéñòâèÿ ñóùåñòâåííî ñóæåí è âêëþ÷àåò ëèøü ãðàìîòðèöàòåëüíûå ïàëî÷êè (íåãðàì!): êèøå÷íóþ, ïðîòåé, øèãåëëû, ñàëüìîíåëëû, êëåáñèåëëû, ãåìîôèëüíóþ. Âåùåñòâî õîðîøî âñàñûâàåòñÿ â êèøå÷íèêå, ïðîíèêàåò â îðãàíû è òêàíè (íî íå ëèêâîð) è áûñòðî âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè â íåèçìåíåííîì âèäå (äî 80 % äîçû). Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè â êðîâè ÷åðåç 2 ÷àñà, íî áûñòðî ñíèæàþòñÿ ÷åðåç 4-6 ÷àñîâ. Äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà ïðîÿâëÿåòñÿ äèñïåïñè÷åñêèìè ðàññòðîéñòâàìè, àëëåðãè÷åñêèì è ôîòîäåðìàòîçîì, íàðóøåíèÿìè çðåíèÿ. Èñïîëüçóåòñÿ â îñíîâíîì ïðè ëå÷åíèè òÿæåëûõ èíôåêöèé ìî÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, ðåæå ïðè çàáîëåâàíèÿõ êèøå÷íèêà è æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé. Ïðîèçâîäíûå îêñèõèíîëèíà Ïðîèçâîäíûå îêñèõèíîëèíà ïðåäñòàâëåíû ðÿäîì ñîåäèíåíèé, ñðåäè êîòîðûõ âûäåëÿþò ãàëîãåíñîäåðæàùèå - ýíòåðîñåïòîë, õëîðõèíàëüäîë è êîìáèíèðîâàííûå ïðåïàðàòû èíòåñòîïàí, ìåêñàôîðì, ñîäåðæàùèå áëèçêèå ê ïðåäûäóùèì ïî ñòðóêòóðå ïðîèçâîäíûå, - è íå ñîäåðæàùèå ãàëîãåíîâ - íèòðîêñîëèí. Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ. Îêñèõèíîëèíû îáëàäàþò âûðàæåííûìè õåëàòîîáðàçóþùèìè ñâîéñòâàìè, ñâÿçûâàþò ìåòàëëû, â ÷àñòíîñòè æåëåçî, ÷òî âûçûâàåò áëîêàäó ìåòàëëñîäåðæàùèõ ôåðìåíòîâ. Âîçíèêàþò íàðóøåíèÿ ýíåðãîîáðàçîâàíèÿ, îñîáåííî îêèñëèòåëüíîãî ôîñôîðèëèðîâàíèÿ ó ìèêðîáîâ-àýðîáîâ. Îêñèõèíîëèíû äåéñòâóþò áàêòåðèöèäíî ïðè èñïîëüçîâàíèè äîñòàòî÷íûõ äîç. Õèìèîòåðàïåâòè÷åñêàÿ èçáèðàòåëüíîñòü, âåðîÿòíî, ñâÿçàíà ñ çàùèòîé ñîîòâåòñòâóþùèõ ôåðìåíòîâ ýóêàðèîòîâ ìèòîõîíäðèàëüíîé ìåìáðàíîé. Ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè ïðåïàðàòîâ ýòîé ãðóïïû ñðàâíèòåëüíî øèðîê è âêëþ÷àåò êîêêîâ (ñòàôèëî-, ñòðåïòî-, ïíåâìî-), ãðàìîòðèöàòåëüíûõ ïàëî÷åê (êèøå÷íàÿ, ïðîòåé, øèãåëëû, êëåáñèåëëû, ãåìîôèëüíàÿ ïàëî÷êà). Îïðåäåëåííûé óðîâåíü ÷óâñòâèòåëüíîñòè îáíàðóæåí ó ïñåâäîìîíàä è ýíòàìåá. Âûðàæåííîå âëèÿíèå îêàçûâàþò îêñèõèíîëèíû íà êàíäèä. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Ãàëîãåíñîäåðæàùèå ñðåäñòâà î÷åíü ïëîõî âñàñûâàþòñÿ â êèøå÷íèêå (íå áîëåå 10-15 %) è äåéñòâóþò ëèøü â 260 ïðåäåëàõ ÆÊÒ. Ïðè äëèòåëüíîì èñïîëüçîâàíèè áîëüøèõ äîç ýíòåðîñåïòîëà îïèñàíî âîçíèêíîâåíèå òÿæåëûõ ìèåëîïàòèé, ïåðèôåðè÷åñêèõ íåâðèòîâ, ïîðàæåíèé çðèòåëüíîãî íåðâà, ñëåïîòû. Íå ñîäåðæàùèå ãàëîãåíà îêñèõèíîëèíû ïðåêðàñíî âñàñûâàþòñÿ â êèøå÷íèêå è áûñòðî âûäåëÿþòñÿ ïî÷êàìè â àêòèâíîé ôîðìå. Ñðàâíèòåëüíî ìàëî òîêñè÷íû. Îñëîæíåíèÿ èìåþò õàðàêòåð äèñïåïñè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâ è àëëåðãè÷åñêèõ ñûïåé. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Îêñèõèíîëèíû ïåðâîé ãðóïïû èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ êèøå÷íûõ èíôåêöèé: äèàðåè, ýíòåðîêîëèòà, àìåáíîé è áàöèëëÿðíîé äèçåíòåðèè, êàíäèäîçà êèøå÷íèêà. Íèòðîêñîëèí íàçíà÷àåòñÿ ïðè èíôåêöèÿõ óðîãåíèòàëüíîãî òðàêòà: ïèåëîíåôðèòå, öèñòèòå, óðåòðèòå, ïðîñòàòèòå. Ïðîèçâîäíûå õèíîêñàëèíà Ýòà ãðóïïà ïðåäñòàâëåíà äèîêñèäèíîì è õèíîêñèäèíîì. Ìåõàíèçì è ñïåêòð ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòè. Ìåòàáîëèòû ïðîèçâîäíûõ õèíîêñàëèíà, îáðàçóþùèåñÿ â ìèêðîáíûõ êëåòêàõ ïîäàâëÿþò ñèíòåç ÄÍÊ áåç íàðóøåíèÿ ñèíòåçà ÐÍÊ è áåëêà. Îêàçûâàþò áàêòåðèöèäíîå äåéñòâèå â êîíöåíòðàöèÿõ áëèçêèõ ê ìèíèìàëüíî äåéñòâóþùèì. Õèíîêñàëèíû îáëàäàþò ñðàâíèòåëüíî øèðîêèì ñïåêòðîì äåéñòâèÿ, ïîäàâëÿþò æèçíåäåÿòåëüíîñòü ñòàôèëîêîêêîâ, ñòðåïòîêîêêîâ, ïíåâìîêîêêîâ, êëîñòðèäèé, âîçáóäèòåëåé êèøå÷íîé ãðóïïû èíôåêöèé, êëåáñèåëë, ïñåâäîìîíàä, áàêòåðîèäîâ. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Õèíîêñèäèí âñàñûâàåòñÿ ïðè íàçíà÷åíèè ÷åðåç ðîò è îáåñïå÷èâàåò ñîõðàíåíèå ïðîòèâîìèêðîáíîãî ýôôåêòà 6-8 ÷àñîâ. Äèîêñèäèí èñïîëüçóåòñÿ äëÿ èíúåêöèîííîãî ââåäåíèÿ â ïîëîñòè èëè âíóòðèâåííî êàïåëüíî. Òåðàïåâòè÷åñêàÿ øèðîòà äåéñòâèÿ ïðîèçâîäíûõ õèíîêñèäèíà íåâåëèêà. Ïîáî÷íûå ðåàêöèè âîçíèêàþò íåðåäêî (7-10 %) è ìîãóò ïðèîáðåòàòü òÿæåëûé õàðàêòåð: ñóäîðîæíûå ñîêðàùåíèÿ ìûøö, ãîëîâíàÿ áîëü, ïîâûøåíèå òåìïåðàòóðû, äèñïåïñè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà, àëëåðãè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ. Íàçíà÷àþòñÿ òîëüêî âçðîñëûì. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Õèíîêñàëèíû ðåçîðáòèâíî èñïîëüçóþòñÿ òîëüêî äëÿ ëå÷åíèÿ òÿæåëûõ íåñïåöèôè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé ìî÷åè æåë÷åâûâîäÿùèõ ïóòåé, àáñöåññå ëåãêîãî, ýìïèåìå ïëåâðû, ñåïñèñå è àíàëîãè÷íûõ ñîñòîÿíèÿõ, óãðîæàþùèõ çäîðîâüþ èëè æèçíè. Ïðèìåíÿþòñÿ ìåñòíî ïðè ëå÷åíèè ãíîéíûõ ðàí, îæîãîâ è ò. ï. Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû *Furazolidonum. Òàáë. ïî 0,05. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 0,2-0,4 â 4 ïðèåìà. Furadoninum (Nitrofurantoinum). Òàáë. ïî 0,05 è 0,1. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 0,3-0,6 â 3-4 ïðèåìà. *Metronidazolum (Trichîpol) â òàáëåòêàõ ïî 0,25 è 0,5; âàãèíàëüíûõ ñâå÷àõ ïî 0,5. Âíóòðü ïî 0,25-0,5 2-3 ðàçà â äåíü. Ofloxacinum (Tarivid). Òàáë. ïî 0,2. Íàçíà÷àåòñÿ â ñóòî÷íûõ äîçàõ 0,30,6 â 3-4 ïðèåìà. *Ciprofloxacinum (Ciprobay). Òàáë. ïî 0,25, 0,5 è 0,75. Àìï. 1 % ð-ðà ïî 10 ìë. Îðèã. ñêëÿíêè ñ 0,2 % ð-ðîì ïî 50 è 100 ìë. Íàçíà÷àåòñÿ âíóòðü ïî 0,25-1,0 è â/â ïî 0,2-0,4 â ñóòêè â 2 ïðèåìà. 261 Acidum nalidixicum (Nevigramonum, Negram). Êàïñ. è òàáë. ïî 0,5. Íàçíà÷àþòñÿ ïî 2,0-4,0 â ñóòêè â 4 ïðèåìà. Chlorquinaldolum. Òàáë. ïî 0,1. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 1-2 òàáë. 3 ðàçà â ñóòêè. *Nitroxolinum (5-NOK). Òàáë. ïî 0,05. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 0,2-0,6 â 3-4 ïðèåìà â ñóòêè. Dioxidinum. Àìï. 1 % ð-ðà ïî 10 ìë è 0,5 % ð-ðà ïî 10 è 20 ìë. Ââîäèòñÿ â ïîëîñòè è â/â ïî 0,6-0,9 â ñóòêè â 2-3 ïðèåìà. 2.3. ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÅÂÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ ÓÇÊÎÉ ÍÀÏÐÀÂËÅÍÍÎÑÒÈ Ïðîòèâîñïèðîõåòîçíûå ñðåäñòâà Ñóùåñòâóåò ðÿä ñïåöèôè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé, âûçûâàåìûõ èçâèòûìè ôîðìàìè ìèêðîáîâ. Ê íèì îòíîñÿòñÿ ñèôèëèñ, ôðàìáåçèÿ, áåäæåëü, ïèíòà, âîçâðàòíûé òèô, ëåïòîñïèðîçû. Èõ âîçáóäèòåëè îáëàäàþò ñõîäíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì ñðåäñòâàì è äëÿ ëå÷åíèÿ ýòèõ áîëåçíåé èñïîëüçóåòñÿ îäèí è òîò æå íàáîð âåùåñòâ. Èõ ïåðå÷åíü è õàðàêòåðèñòèêà äàíû ïðèìåíèòåëüíî ê òåðàïèè ñèôèëèñà. Èñòîðè÷åñêè ïåðâûìè ñðåäñòâàìè ëå÷åíèÿ ñèôèëèñà áûëè ïðåïàðàòû ðòóòè, ïðåäëîæåííûå, âåðîÿòíî, Ïàðàöåëüñîì. Èõ âûòåñíèëè îðãàíè÷åñêèå ïðîèçâîäíûå ìûøüÿêà (ñàëüâàðñàí, íîâàðñåíîë, ìèàðñåíîë è äð.), ñîçäàííûå Ýðëèõîì. Çàòåì Ñàçåðàê è Ëåâàäèòè ââåëè ïðåïàðàòû âèñìóòà (áèéîõèíîë, áèñìîâåðîë).  íàñòîÿùåå âðåìÿ èç ýòîãî íàáîðà ñîõðàíÿþò êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ïðåïàðàòû âèñìóòà êàê íàèìåíåå òîêñè÷íûå ñðåäñòâà. Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ âñåõ ñîåäèíåíèé òÿæåëûõ ìåòàëëîâ àíàëîãè÷åí è ñâÿçàí ñ áëîêàäîé òèîëîâûõ ãðóïï ôåðìåíòîâ, îáåñïå÷èâàþùèõ ýíåðãîîáðàçîâàíèå. Ïîêàçàíà âûñîêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ýòèì âåùåñòâàì òàêèõ äèòèîëîâûõ êîôåðìåíòîâ êàê ëèïîåâàÿ êèñëîòà, îáíàðóæåíî íàêîïëåíèå â èõ ïðèñóòñòâèè ôîñôîýíîëïèðóâàòà. Òèîëîâûå ÿäû â ïåðâóþ î÷åðåäü íàðóøàþò ãëèêîëèç, ÷òî èìååò ñóùåñòâåííîå çíà÷åíèå äëÿ òðåïîíåì, ÿâëÿþùèõñÿ îáëèãàòíûìè àíàýðîáàìè. Äåéñòâèå â çàâèñèìîñòè îò ïðèìåíÿåìûõ äîç ìîæåò áûòü è áàêòåðèîñòàòè÷åñêèì, è áàêòåðèöèäíûì. Õîòÿ ìåòàáîëèçì êëåòîê ÷åëîâåêà òàêæå ìîæåò íàðóøàòüñÿ, íî õèìèîòåðàïåâòè÷åñêàÿ èçáèðàòåëüíîñòü îáåñïå÷èâàåòñÿ ìåíüøåé çíà÷èìîñòüþ ãëèêîëèçà êàê èñòî÷íèêà ýíåðãèè äëÿ àýðîáíûõ êëåòîê. Îñëîæíåíèÿ ïðè ëå÷åíèè ïðåïàðàòàìè âèñìóòà ïðîÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïàðåíõèìàòîçíûõ îðãàíîâ (ïå÷åíè, ïî÷åê), êîæíûìè ñûïÿìè, âèñìóòîâîé êàéìîé (îáðàçîâàíèå â ïîëîñòè ðòà ñóëüôèäà âèñìóòà ÷åðíîãî öâåòà, îñåäàþùåãî ïî êðàþ äåñåí). Äîñòîèíñòâîì âèñìóòîâûõ ñîåäèíåíèé ÿâëÿåòñÿ ñïîñîáíîñòü ïðîíèêàòü ÷åðåç ÃÝÁ è îêàçûâàòü íå òîëüêî ñïèðîõåòîñòàòè÷åñêîå, íî è íåñïåöèôè÷åñêîå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå è ðàññàñûâàþùåå äåéñòâèå. Ïîòîìó îíè èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ïîçäíåãî (íåéðî- è òðåòè÷íîãî ãóììîçíîãî) ñèôèëèñà. Îñíîâíûìè óíèâåðñàëüíûìè ñðåäñòâàìè ëå÷åíèÿ ñïèðîõåòîçà ÿâëÿþòñÿ àíòèáèîòèêè. Íàèáîëåå àêòèâíû áèîñèíòåòè÷åñêèå ïåíèöèëëèíû, öåôàëîñïîðèíû, òåòðàöèêëèíû, ìàêðîëèäû. Ïðåïàðàòû âûáîðà - ñîëè áåíçèëïåíèöèëëèíà. Äðóãèå àíòèáèîòèêè èñïîëüçóþòñÿ ëèøü ïðè íàëè÷èè ïðîòèâîïîêàçàíèé äëÿ ïðåäûäóùèõ. 262 Äëÿ îáåñïå÷åíèÿ âûñîêîé ýôôåêòèâíîñòè íàòðèåâàÿ ñîëü áåíçèëïåíèöèëëèíà íàçíà÷àåòñÿ â äîçàõ ïîðÿäêà 8 ìëí. ÅÄ íà ñóòêè, à ïðåïàðàòû ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ (áèöèëëèí) - åæåäíåâíî. Òåòðàöèêëèíû è ìàêðîëèäû ââîäÿòñÿ â ìàêñèìàëüíûõ äîçàõ. Ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûå ñðåäñòâà. Âîçáóäèòåëü òóáåðêóëåçà - êèñëîòîóñòîé÷èâàÿ ïàëî÷êà Êîõà - èìååò ðÿä ìîðôîëîãè÷åñêèõ è ôóíêöèîíàëüíûõ îñîáåííîñòåé. Ìóðåèí îáîëî÷êè ñîäåðæèò êîâàëåíòíî ñâÿçàííûå ïðîèçâîäíûå ìèêîëîâûõ êèñëîò, à òàêæå ñâîáîäíûå ëèïèäû, ÷òî äåëàåò åå íåïðîíèöàåìîé äëÿ ìíîãèõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Áîëüøèíñòâî ìåäèêàìåíòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ òóáåðêóëåçà - ýòî ñïåöèôè÷åñêèå âåùåñòâà. Èõ ïðèíÿòî äåëèòü íà òðè ãðóïïû: I. (Íàèáîëåå ýôôåêòèâíûå) - èçîíèàçèä, ðèôàìïèöèí; II. Ñòðåïòîìèöèí, êàíàìèöèí, ýòàìáóòîë, ýòèîíàìèä, ôòîðõèíîëîíû; III.(Íàèìåíåå ýôôåêòèâíûå) - ÏÀÑÊ, òèîàöåòàçîí. Ïðîèçâîäíûå ãèäðàçèäà èçîíèêîòèíîâîé êèñëîòû (ÃÈÍÊ) ïðåäñòàâëåíû èçîíèàçèäîì, ôòèâàçèäîì, ñàëþçèäîì è äð. Îñíîâíûì ñðåäñòâîì ÿâëÿåòñÿ èçîíèàçèä.  äîñòàòî÷íûõ äîçàõ îáåñïå÷èâàåò áàêòåðèöèäíîå äåéñòâèå. Ïîä âëèÿíèåì ýòîãî âåùåñòâà ìèêîáàêòåðèè òåðÿþò êèñëîòîóñòîé÷èâîñòü. Ïîâåðõíîñòü êëåòêè ñìîðùèâàåòñÿ, ñòàíîâèòñÿ ãðóáîé è øåðîõîâàòîé, íàáëþäàåòñÿ âûòåñíåíèå öèòîïëàçìàòè÷åñêîãî ìàòåðèàëà èç êëåòêè, åå ôðàãìåíòàöèÿ. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ïðè÷èíîé îïèñàííûõ ýôôåêòîâ ÿâëÿåòñÿ íàðóøåíèå ñèíòåçà ìèêîëîâûõ êèñëîò. Ïðåâðàùåíèå èçîíèàçèäà ïîä äåéñòâèåì ïåðîêñèäàçû â èçîíèêîòèíîâóþ êèñëîòó, íàðóøàþùóþ ñèíòåç ÍÀÄ è àêòèâíîñòü äåãèäðîãåíàç, â ÷àñòíîñòè 5-äåñàòóðàçû, ó÷àñòâóþùåé â îáðàçîâàíèè ìèêîëîâûõ êèñëîò, îáåñïå÷èâàåò ñîîòâåòñòâóþùåå äåéñòâèå. Èçîíèàçèä õîðîøî âñàñûâàåòñÿ â êèøå÷íèêå (äî 90 %). Ìàêñèìàëüíûå êîíöåíòðàöèè ñîçäàþòñÿ â ïëàçìå ÷åðåç 1-2 ÷àñà. Ïðè ïðèåìå 0,6 îíà ñîñòàâëÿåò 6,5 ìêã/ìë (ìèíèìàëüíî äåéñòâóþùàÿ êîíöåíòðàöèÿ íå áîëåå 0,1 ìêã/ìë). Âåùåñòâî ëåãêî ïðîíèêàåò â òêàíè è êëåòêè, â ïëåâðàëüíóþ ïîëîñòü è ñïèííîìîçãîâóþ æèäêîñòü.  êàâåðíå óäàåòñÿ äîáèòüñÿ êîíöåíòðàöèè ðàâíîé 60 %, à â êàçåîçíûõ ìàññàõ - 30-50 % ñûâîðîòî÷íîé.  ïå÷åíè èçîíèàçèä ïîäâåðãàåòñÿ áèîòðàíñôîðìàöèè (àöåòèëèðîâàíèå, ãèäðîëèç è îêèñëåíèå). Ò1/2 = 4 ÷àñà. Îñíîâíîé ñïîñîá èíàêòèâàöèè - àöåòèëèðîâàíèå, ñêîðîñòü êîòîðîãî ãåíåòè÷åñêè äåòåðìèíèðîâàíà è âëèÿåò íà ýôôåêòèâíîñòü õèìèîòåðàïèè (âûøå ó ìåäëåííûõ àöèëÿòîðîâ) è âåðîÿòíîñòü ãåïàòîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ (âûøå ó áûñòðûõ àöèëÿòîðîâ). Íàèáîëåå ÷àñòûìè îñëîæíåíèÿìè ïðè ëå÷åíèè èçîíèàçèäîì ÿâëÿþòñÿ ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå, óõóäøåíèå ñíà, âîçáóæäåíèå, ýéôîðèÿ (èçîíèàçèä - èíãèáèòîð ÌÀÎ), ïåðèôåðè÷åñêèå íåâðèòû, ãåïàòèò (ïî íåêîòîðûì äàííûì ó 10-20 %). Ïðîèçâîäíûå òèîàìèäà èçîíèêîòèíîâîé êèñëîòû ïðåäñòàâëåíû ýòèîíàìèäîì è ïðîòèîíàìèäîì. Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ, âåðîÿòíî, àíàëîãè÷åí òàêîâîìó èçîíèàçèäà. Íàáëþäàåòñÿ ïåðåêðåñòíàÿ óñòîé÷èâîñòü ñ ïðåïàðàòàìè ÃÈÍÊ. Äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà ïðîÿâëÿåòñÿ äèñïåïñè÷åñêèìè ðàññòðîéñòâàìè, êîæíûìè ñûïÿìè, íàðóøåíèÿìè ôóíêöèé ÖÍÑ. Ïðîèçâîäíûå ýòèëåíäèàìèíà - ýòàìáóòîë. Ìåõàíèçì èçáèðàòåëüíîãî òóáåðêóëîñòàòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ñîñòîèò, ïðåäïîëîæèòåëüíî, â ñâÿçûâàíèè èîíîâ ìàã263 íèÿ è êàëüöèÿ, íàðóøåíèè ñòðóêòóðû ðèáîñîì è ñèíòåçà áåëêà. Ïðè ñèñòåìàòè÷åñêîì ïðèìåíåíèè ìîæåò âûçâàòü íàðóøåíèå çðåíèÿ (îñòðîòû, øèðèíû ïîëÿ, öâåòîîùóùåíèÿ), äèñïåïñè÷åñêèå ÿâëåíèÿ, êîæíûå ñûïè. Ñâîéñòâà àíòèáèîòèêîâ, ïðèìåíÿåìûõ äëÿ ëå÷åíèÿ òóáåðêóëåçà (ðèôàìïèöèí, ñòðåïòîìèöèí, êàíàìèöèí) ðàññìàòðèâàëèñü ðàíåå. Õèìèîòåðàïèÿ òóáåðêóëåçà. Ëå÷åíèå ýòîãî çàáîëåâàíèÿ èìååò ðÿä îñîáåííîñòåé.  ñâÿçè ñ áèîëîãè÷åñêèìè ñâîéñòâàìè âîçáóäèòåëÿ, íèçêèì òåìïîì äåëåíèÿ (1 ðàç â 10-40 ÷àñ.), äëèòåëüíîñòüþ ïåðèîäà, íåîáõîäèìîãî äëÿ âûäåëåíèÿ è îïðåäåëåíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè (2-3 ìåñ.), øèðîêî èñïîëüçóåòñÿ ñòàíäàðòíàÿ òåðàïèÿ. Ïðè õðîíè÷åñêîì òå÷åíèè áîëåçíè, êîãäà ïðàêòè÷åñêè âñÿ ìàññà âîçáóäèòåëåé íàõîäèòñÿ âíóòðè ãðàíóëåì, êóäà äîñòóï ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ çàòðóäíåí, ëå÷åíèå âñåãäà äëèòåëüíî (12-36 ìåñ.), à ÷àñòîòà ââåäåíèÿ â ñâÿçè ñ îòñóòñòâèåì íåîáõîäèìîñòè ïîääåðæèâàòü áàêòåðèîñòàòè÷åñêèå êîíöåíòðàöèè â êðîâè ìîæåò ñíèæàòüñÿ äî 1 ðàçà â 1-2 äíÿ. Ïðè äëèòåëüíîì ëå÷åíèè âåëèêà îïàñíîñòü ðàçâèòèÿ óñòîé÷èâîñòè ìèêðîáîâ è îñëîæíåíèé, ïîýòîìó ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà âñåãäà êîìáèíèðîâàííîå.  íà÷àëüíûé ïåðèîä èñïîëüçóåòñÿ íå ìåíåå 3 ïðåïàðàòîâ, à ïðè äîëå÷èâàíèè - íå ìåíåå 2õ. Ê ÷èñëó íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûõ êîìáèíàöèé îòíîñÿòñÿ èçîíèàçèä + ñòðåïòîìèöèí + ÏÀÑÊ, èçîíèàçèä + ðèôàìïèöèí + ýòàìáóòîë. Ïðè íåýôôåêòèâíîñòè ñòàíäàðòíîé òåðàïèè âñëåäñòâèå óñòîé÷èâîñòè ìèêðîáîâ ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ íîâûå àíòèáèîòèêè (êàïðåîìèöèí) è ñèíòåòè÷åñêèå ñðåäñòâà (ôòîðõèíîëîíû: öèïðîôëîêñàöèí, îôëîêñàöèí, ëîìåôëîêñàöèí). Ïðîòèâîïðîòîçîéíûå ñðåäñòâà Ñóùåñòâóåò ðÿä çàáîëåâàíèé, âûçûâàåìûõ ïðîñòåéøèìè. ×àñòü èç íèõ ðåãèñòðèðóåòñÿ ëèøü â ñòðàíàõ ñ òðîïè÷åñêèì è ñóáòðîïè÷åñêèì êëèìàòîì (ëåéøìàíèîçû, òðèïàíîñîìîçû). Äðóãèå (ìàëÿðèÿ, àìåáèàç) ïðàêòè÷åñêè íå âñòðå÷àþòñÿ â áîëüøèíñòâå ñòðàíàõ ìèðà, íî ìîãóò âîçíèêàòü ââèäó ñîõðàíåíèÿ áèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèé èõ âîñïðîèçâåäåíèÿ. Òðåòüè íàáëþäàþòñÿ ïîâñåìåñòíî (òðèõîìîíàäîç, òîêñîïëàçìîç, ëÿìáëèîç, áàëàíòèäèàç). Ñïåöèôè÷åñêèå ñðåäñòâà èìåþò çíà÷åíèå ëèøü ïðè ëå÷åíèè ìàëÿðèè. Ïðîòèâîìàëÿðèéíûå ñðåäñòâà  ñèëó îñîáåííîñòåé áèîëîãèè ìàëÿðèéíîãî ïëàçìîäèÿ, ÿâëÿþùåãîñÿ îáëèãàòíûì âíóòðèêëåòî÷íûì ïàðàçèòîì, â îðãàíèçìå èíôèöèðîâàííîãî ÷åëîâåêà ìîãóò íàõîäèòñÿ ðàçëè÷íûå ôîðìû âîçáóäèòåëÿ, îòëè÷àþùèåñÿ ïî ñâîåé ïàòîãåíåòè÷åñêîé ðîëè è ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê ìåäèêàìåíòàì. Ïðè óêóñå çàðàæåííûì êîìàðîì â îðãàíèçì ÷åëîâåêà ïîïàäàþò ñïîðîçîèòû, ïðîíèêàþùèå â êëåòêè ðåòèêóëîýíäîòåëèàëüíîé òêàíè è ïóòåì áåñïîëîãî ðàçìíîæåíèÿ (øèçîãîíèè) îáðàçóþùèå òêàíåâûå ìåðîçîèòû (ïåðâè÷íûå òêàíåâûå ôîðìû). Èõ ïàðàçèòèðîâàíèå áåññèìïòîìíî è ñîîòâåòñòâóåò ëàòåíòíîìó ïåðèîäó áîëåçíè. Òêàíåâûå ìåðîçîèòû ïîñòóïàþò â êðîâü è, âíåäðÿÿñü â ýðèòðîöèòû, ïðîäîëæàþò áåñïîëîå ðàçìíîæåíèå, îáðàçóÿ ýðèòðîöèòàðíûå ìåðîçîèòû. Ïðè ðàçðóøåíèè ýðèòðîöèòîâ â êðîâü âûõîäÿò ïðîäóêòû èõ ðàñïàäà è îáìåíà ïàðàçèòîâ, êîòîðûå âûçûâàþò ïðèñòóï ëèõîðàäêè. Èççà ñèíõðîííîñòè äåëåíèÿ øèçîíòîâ ìåæïðèñòóïíûé ïåðèîä îòíîñèòåëüíî ñòàáè264 ëåí è ïðîäîëæàåòñÿ 48 ÷àñîâ ïðè òðåõäíåâíîé è òðîïè÷åñêîé ìàëÿðèè è 72 ÷àñà ïðè ÷åòûðåõäíåâíîé. Èç ýðèòðîöèòàðíûõ ìåðîçîèòîâ îáðàçóþòñÿ ïîëîâûå ôîðìû ïëàçìîäèÿ, îáåñïå÷èâàþùèå âîçìîæíîñòü ïåðåäà÷è ìàëÿðèè ÷åðåç îðãàíèçì êîìàðà. Ïðè òðåõäíåâíîé ìàëÿðèè âîçíèêàþò âòîðè÷íûå òêàíåâûå ôîðìû ñ íåîïðåäåëåííûì âðåìåíåì áåññèìïòîìíîãî ñóùåñòâîâàíèÿ (êðèïòîçîèòû), êîòîðûå îáóñëîâëèâàþò ïîÿâëåíèå ðåöèäèâîâ. Îïèñàííûé öèêë ðàçâèòèÿ ìàëÿðèéíîãî ïëàçìîäèÿ òðåáóåò ñóùåñòâîâàíèÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ðàçíîé íàïðàâëåííîñòè: 1. Ãåìàòîøèçîòðîïíûõ, óãíåòàþùèõ ýðèòðîöèòàðíóþ øèçîãîíèþ è ëèêâèäèðóþùèõ êëèíè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ áîëåçíè. 2. Ãèñòîøèçîòðîïíûõ, ïîäàâëÿþùèõ îáðàçîâàíèå ïåðâè÷íûõ òêàíåâûõ ôîðì (ñðåäñòâà èíäèâèäóàëüíîé õèìèîïðîôèëàêòèêè) è âòîðè÷íûõ òêàíåâûõ ôîðì (ñðåäñòâà ïðîôèëàêòèêè ðåöèäèâîâ). 3. Ãàìîòðîïíûõ, äåéñòâóþùèõ íà ïîëîâûå ôîðìû ïëàçìîäèÿ è ïðåäîòâðàùàþùèõ òðàíñìèññèâíûé ïåðåíîñ èíôåêöèè (ñðåäñòâà îáùåñòâåííîé õèìèîïðîôèëàêòèêè). Ïî õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðå ñðåäè ïðîòèâîìàëÿðèéíûõ ñðåäñòâ ðàçëè÷àþò: ïðîèçâîäíûå õèíîëèíà, â òîì ÷èñëå 4-ìåòàíîëõèíîëèíà (õèíèí), 4-àìèíîõèíîëèíà (õèíãàìèí) è 8-àìèíîõèíîëèíà (ïðèìàõèí); ïðîèçâîäíûå áèãóàíèäà (áèãóìàëü), ïðîèçâîäíûå ïèðèìèäèíà (õëîðèäèí). Òàêèì äåéñòâèåì îáëàäàþò òàêæå ñóëüôàíèëàìèäû è òåòðàöèêëèíû. Ìåõàíèçì è ñïåêòð äåéñòâèÿ ïðîòèâîìàëÿðèéíûõ ñðåäñòâ. Ïðîèçâîäíûå õèíîëèíà, îáëàäàÿ ïëîñêîé ñòðóêòóðîé, ñïîñîáíû ê èíòåðêàëÿöèè, ò.å. âíåäðåíèþ ìåæäó ïàðàìè îñíîâàíèé â äâîéíîé öåïè ÄÍÊ, ÷òî ïðåïÿòñòâóåò èõ ðàñïëåòåíèþ è áëîêèðóåò ðåïëèêàöèþ è òðàíñêðèïöèþ. Õîòÿ ïîòåíöèàëüíî òàêîå äåéñòâèå ìîæåò áûòü îêàçàíî íà ëþáóþ êëåòêó (õèíãàìèí èñïîëüçóåòñÿ â êà÷åñòâå èììóíîäåïðåññàíòà), íî íàèáîëåå âûðàæåíî îíî â îòíîøåíèè ïðîñòåéøèõ (ìàëÿðèéíûé ïëàçìîäèé, ýíòàìåáà, òîêñîïëàçìà). 4-çàìåùåííûå õèíîëèíû îáëàäàþò èñêëþ÷èòåëüíî ãåìàòîøèçîòðîïíûì äåéñòâèåì, à 8-çàìåùåííûå - âòîðè÷íûì ãèñòîøèçîòðîïíûì è ãàìîòðîïíûì. Áèãóàíèäû è ïèðèìèäèíû íàðóøàþò ñèíòåç êîôåðìåíòíûõ ôîðì ôîëèåâîé êèñëîòû, áëîêèðóÿ äèãèäðîôîëàòðåäóêòàçó. Îáëàäàþò ãåìàòîøèçîòðîïíûì, ãàìîòðîïíûì è ïåðâè÷íûì ãèñòîøèçîòðîïíûì äåéñòâèåì. Ê ýòèì âåùåñòâàì ñðàâíèòåëüíî áûñòðî ðàçâèâàåòñÿ óñòîé÷èâîñòü, à ïî âûðàæåííîñòè äåéñòâèÿ îíè óñòóïàþò ïðîèçâîäíûì õèíîëèíà. Èñïîëüçîâàíèå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ äëÿ áîðüáû ñ ìàëÿðèåé. Çäîðîâûå ëþäè â ýïèäåìè÷åñêîé ìåñòíîñòè ìîãóò èñïîëüçîâàòü ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ çàðàæåíèÿ. ×àùå âñåãî ïðèìåíÿþòñÿ ñðåäñòâà ñ ïåðâè÷íûì ãèñòîøèçîòðîïíûì äåéñòâèåì (õëîðèäèí 1 ðàç â íåäåëþ). Ïðè âîçíèêíîâåíèè ïðèçíàêîâ áîëåçíè ïðîâîäèòñÿ êóïèðóþùèé êóðñ ëå÷åíèÿ ãåìàòîøèçîòðîïíûì ñðåäñòâîì â êîìáèíàöèè ñ ãàìîòðîïíûì âåùåñòâîì äëÿ öåëåé îáùåñòâåííîé õèìèîïðîôèëàêòèêè. Íàõîæäåíèå ïëàçìîäèÿ â êðîâè îáåñïå÷èâàåò ëåãêèé äîñòóï äëÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ, áûñòðîå äîñòèæåíèå êëèíè÷åñêîãî ýôôåêòà. ×àùå âñåãî èñïîëüçóåòñÿ õèíãàìèí, ñóëüôàíèëàìèäû äëèòåëüíîãî äåéñòâèÿ â ñî÷åòàíèè ñ õëîðèäèíîì. Êóðñ ëå÷åíèÿ 3-5 äíåé. Ïðè òðåõäíåâíîé ìàëÿðèè ïîñëå ëèêâèäàöèè êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé ïðîâîäèòñÿ ïðîòèâîðåöèäèâíûé êóðñ ïðèìàõèíîì (14 äíåé). 265 Ñðåäñòâà ëå÷åíèÿ äðóãèõ ïðîòîçîéíûõ èíôåêöèé Äëÿ ëå÷åíèÿ äðóãèõ ïðîòîçîéíûõ èíôåêöèé èñïîëüçóþòñÿ óæå îïèñàííûå ðàíåå ñðåäñòâà. Ïðè òîêñîïëàçìîçå íàçíà÷àþò õëîðèäèí, ñóëüôàäèìåçèí, òåòðàöèêëèíû, õèíãàìèí; ïðè áàëàíòèäèîçå - òåòðàöèêëèíû è ìåòðîíèäàçîë; ïðè ëÿìáëèîçå è òðèõîìîíàäîçå - ìåòðîíèäàçîë è ôóðàçîëèäîí. Òåðàïèÿ àìåáèàçà çàâèñèò îò ëîêàëèçàöèè âîçáóäèòåëÿ è êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé. Ïðè âíåêèøå÷íîì àìåáèàçå (àáñöåññ ïå÷åíè, ìîçãà) èñïîëüçóþòñÿ ìåòðîíèäàçîë, õèíãàìèí, ýìåòèí; ïðè êèøå÷íîì - ìåòðîíèäàçîë, òåòðàöèêëèí; äëÿ ïðîôèëàêòèêè ðåöèäèâîâ - ãàëîãåíñîäåðæàùèå ïðîèçâîäíûå îêñèõèíîëèíà. Ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà Áèîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè ãðèáîâ-ýóêàðèîòîâ (õèòèíîâàÿ, à íå ïåïòèäîãëèêàíîâàÿ êëåòî÷íàÿ ñòåíêà è 80S ðèáîñîìà) äåëàþò èõ íå÷óâñòâèòåëüíûìè ê áîëüøèíñòâó ïðîòèâîìèêðîáíûõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Äëÿ ëå÷åíèÿ ãðèáêîâûõ çàáîëåâàíèé èñïîëüçóþò ñïåöèôè÷åñêèå âåùåñòâà. Âûçûâàåìûå ãðèáàìè áîëåçíè ìîãóò èìåòü ãåíåðàëèçîâàííûé, ñèñòåìíûé õàðàêòåð èëè ïðîÿâëÿòüñÿ ïîðàæåíèåì êîæè è åå ðîãîâûõ ïðèäàòêîâ - äåðìàòîìèêîçû. Ñèñòåìíûå ìèêîçû (êîêöèäèîç, ãèñòîïëàçìîç, êðèïòîêîêêîç, áëàñòîìèêîçû) âñòðå÷àþòñÿ â ñòðàíàõ ñ æàðêèì, çàñóøëèâûì êëèìàòîì. Äåðìàòîìèêîçû âûçûâàþòñÿ ïàòîãåííûìè ãðèáàìè èç ðîäà Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton. Òðåòèé âèä ãðèáêîâûõ çàáîëåâàíèé âûçûâàåòñÿ óñëîâíî-ïàòîãåííûìè ãðèáàìè (÷àùå âñåãî êàíäèäàìè). Êëèíè÷åñêè îí ìîæåò ïðîòåêàòü êàê ñ ïîðàæåíèåì êîæè è ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê (ïîâåðõíîñòíûé êàíäèäîç), òàê è ñ ïîðàæåíèåì âíóòðåííèõ îðãàíîâ (ãëóáîêèé, âèñöåðàëüíûé êàíäèäîç è êàíäèäîñåïñèñ). Ñóùåñòâóþùèå ïðîòèâîãðèáêîâûå ñðåäñòâà ìîæíî ðàçäåëèòü íà 4 ãðóïïû: ïîëèåíîâûå àíòèáèîòèêè, äðóãèå àíòèáèîòèêè, ïðîèçâîäíûå èìèäàçîëà è ñðåäñòâà ìåñòíîãî äåéñòâèÿ ðàçëè÷íîé ñòðóêòóðû. Ïîëèåíîâûå àíòèáèîòèêè âêëþ÷àþò íèñòàòèí, ëåâîðèí è àìôîòåðèöèí Á. Ýòè âåùåñòâà èìåþò ñðîäñòâî ê ýðãîñòåðèíó, ñîäåðæàùåìóñÿ â öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå ãðèáîâ (ó äð. æèâûõ ñóùåñòâ - õîëåñòåðèí). Âñòðàèâàÿñü â öèòîïëàçìàòè÷åñêóþ ìåìáðàíó, àíòèáèîòèêè-ïîëèåíû, èìåþùèå öèêëè÷åñêóþ ñòðóêòóðó, ïîâûøàþò åå ïðîíèöàåìîñòü, ÷òî âåäåò ê ïîòåðå æèçíåííî íåîáõîäèìûõ ìåòàáîëèòîâ è ãèáåëè êëåòêè (ôóíãèöèäíîå äåéñòâèå).  ìåíüøèõ êîíöåíòðàöèÿõ äåéñòâóþò ôóíãèñòàòè÷åñêè. Ïîëèåíû ýôôåêòèâíû ëèøü ïðè ëå÷åíèè îãðàíè÷åííîãî êðóãà çàáîëåâàíèé êàíäèäîçû, àñïåðãèëë¸ç, ñèñòåìíûå ìèêîçû.  ñâÿçè ñ âûñîêîé òîêñè÷íîñòüþ ýòèõ àíòèáèîòèêîâ èíúåêöèîííîå ââåäåíèå äîïóñòèìî ëèøü äëÿ àìôîòåðèöèíà Á. Åãî âíóòðèâåííîå êàïåëüíîå ââåäåíèå ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ òîøíîòîé, ðâîòîé, äèàðååé, ëèõîðàäêîé, ãèïîêàëèåìèåé, íåôðîòè÷åñêèì ñèíäðîìîì è ò. ï. Ïî ýòèì ïðè÷èíàì àìôîòåðèöèí Á íàçíà÷àåòñÿ ëèøü ïðè óãðîçå çäîðîâüþ èëè æèçíè äëÿ ëå÷åíèÿ ãëóáîêîãî, âèñöåðàëüíîãî êàíäèäîçà èëè êàíäèäîñåïñèñà. Ïðè ïîâåðõíîñòíîì êàíäèäîçå (ïîëîñòè ðòà, ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê, êèøå÷íèêà, ïîëîâûõ îðãàíîâ, êîæè) èñïîëüçóþòñÿ íèñòàòèí è ëåâîðèí â ñîîòâåòñòâóþùèõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðìàõ - ñóñïåíçèÿõ äëÿ îðîøåíèÿ, òàáëåòêàõ, ñóïïîçèòîðèÿõ, ìàçÿõ. Ïðè ïåðîðàëüíîì íàçíà÷åíèè íèñòàòèí è ëåâîðèí âñàñûâàþòñÿ î÷åíü ïëîõî è ýôôåêòèâíû, â îñíîâíîì, ïðè êàíäèäîçå êèøå÷íèêà. Ïðè âèñöåðàëüíîì êàíäèäîçå ìàëî ýôôåêòèâíû, õîòÿ è íàçíà÷àþòñÿ â âûñîêèõ äîçàõ. 266 Äðóãèå àíòèáèîòèêè ïðåäñòàâëåíû ãðèçåîôóëüâèíîì, èñïîëüçóåìûì äëÿ ðåçîðáòèâíîãî ëå÷åíèÿ äåðìàòîìèêîçîâ - òðèõîôèòèè è ìèêðîñïîðèè êîæè, âîëîñ è íîãòåé, ôàâóñà (ïàðøè). Õîðîøî âñàñûâàÿñü ïðè ïðèåìå âíóòðü, îí îòêëàäûâàåòñÿ â ãåíåðàòèâíîì ñëîå ýïèòåëèÿ. Ïî ìåðå äèôôåðåíöèðîâêè êëåòîê ïîÿâëÿåòñÿ â ðîãîâîì ñëîå è åãî ïðèäàòêàõ, ãäå ïðî÷íî ñâÿçûâàåòñÿ ñ êåðàòèíîì. Óêàçàííîå îáñòîÿòåëüñòâî äåëàåò íåîáõîäèìûì äëèòåëüíîå ñèñòåìàòè÷åñêîå íàçíà÷åíèå ïðåïàðàòà (1-2 ìåñÿöà è áîëåå). Ïðîòèâîãðèáêîâîå äåéñòâèå ñâÿçàíî ñ íàðóøåíèåì ðàçìíîæåíèÿ ãðèáîâ è, ïðåäïîëîæèòåëüíî, ÿâëÿåòñÿ ñëåäñòâèåì íàðóøåíèÿ ôóíêöèé òÿíóùèõ íèòåé ìèòîòè÷åñêîãî âåðåòåíà. Ïðè èñïîëüçîâàíèè ãðèçåîôóëüâèíà âîçìîæíû òîøíîòà, ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèå, äåçîðèåíòàöèÿ, êðàïèâíèöà, ðåæå - íàðóøåíèÿ êðîâåòâîðåíèÿ. Ñèíòåòè÷åñêèå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà - ïðîèçâîäíûå èìèäàçîëà âêëþ÷àþò òàêèå âåùåñòâà êàê ìèêîíàçîë, êåòîêîíàçîë, êëîòðèìàçîë, ïðîèçâîäíûå òðèàçîëà: èòðàêîíàçîë, ôëóêîíàçîë è ìåòèëíàôòàëèíà: òåðáèíàôèí. Îíè íàðóøàþò áèîñèíòåç ýðãîñòåðèíà è ôîñôîëèïèäîâ, íåîáõîäèìûõ äëÿ îáðàçîâàíèÿ öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíû ãðèáîâ. Ïðèìåíÿþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ñèñòåìíûõ ìèêîçîâ, äåðìàòîìèêîçîâ è êàíäèäîçîâ. Ðàçëè÷àþòñÿ ïðîèçâîäíûå èìèäàçîëà ñïîñîáîì ïðèìåíåíèÿ. Êëîòðèìàçîë ïðèãîäåí ëèøü äëÿ ìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ, êåòîêîíàçîë íàçíà÷àåòñÿ ïåðîðàëüíî; íàèáîëåå óíèâåðñàëåí ìèêîíàçîë, èñïîëüçóåìûé ìåñòíî, ïåðîðàëüíî è èíúåêöèîííî. Äëÿ ìåñòíîãî ëå÷åíèÿ äåðìàòîìèêîçîâ è ïîâåðõíîñòíîãî êàíäèäîçà ïðèìåíÿþòñÿ ïðîòèâîãðèáêîâûå àíòèñåïòèêè: ïðåïàðàòû éîäà, êðàñèòåëè (ìåòèëåíîâûé ñèíèé), äåêàìèí è ïðåïàðàòû óíäåöèëåíîâîé êèñëîòû, îáëàäàþùèå, âîçìîæíî, ñâîéñòâàìè äåòåðãåíòîâ, íèòðîôóíãèí è äð. Ïðîòèâîãëèñòíûå ñðåäñòâà Èçâåñòíî ñâûøå 150 ãåëüìèíòîâ, ïàòîãåííûõ äëÿ ÷åëîâåêà. Îíè ìîãóò ïîðàæàòü ðàçíûå ñèñòåìû è îðãàíû.  ñòðàíàõ óìåðåííîãî êëèìàòà ÷àùå âñåãî âñòðå÷àþòñÿ çàáîëåâàíèÿ ñ êèøå÷íîé ëîêàëèçàöèåé ïàðàçèòîâ, êîòîðûå ïî ìîðôîëîãè÷åñêèì ïðèçíàêàì ìîãóò îòíîñèòñÿ ê êðóãëûì (íåìàòîäàì - àñêàðèäû, îñòðèöû, âëàñîãëàâ, êðèâîãîëîâêà 12ïåðñòíîé êèøêè è äð.) èëè ëåíòî÷íûì (öåñòîäàì - ñâèíîé è áû÷èé öåïåíü, ëåíòåö øèðîêèé, êàðëèêîâûé öåïåíü). Ñðåäñòâà ëå÷åíèÿ ýòèõ çàáîëåâàíèé íàçûâàþòñÿ ïðîòèâîãëèñòíûìè. Ñïåöèôè÷íîñòü äåéñòâèÿ ýòèõ âåùåñòâ îáóñëîâëåíà êàê çàêîíîìåðíîñòÿìè ôàðìàêîäèíàìèêè, òàê è âîçìîæíîñòüþ ñîçäàíèÿ â ìåñòå ïàðàçèòèðîâàíèÿ âîçáóäèòåëåé ñóùåñòâåííî áîëüøèõ êîíöåíòðàöèé, ÷åì â òêàíÿõ è êðîâè õîçÿèíà. Ñðåäñòâà ëå÷åíèÿ íåìàòîäîçîâ Ïî ìåõàíèçìó äåéñòâèÿ ýòè âåùåñòâà ìîæíî ðàçäåëèòü íà 2 ãðóïïû: âîçäåéñòâóþùèå íà ñèíàïòè÷åñêóþ ïåðåäà÷ó (ïèïåðàçèíà àäèïèíàò, ïèðàíòåë) è íà ýíåðãîîáðàçîâàíèå (ìåáåíäàçîë, íàôòàìîí, ïåðâèíèé ïàìîàò, ëåâàìèçîë). Ïèïåðàçèíà àäèïèíàò îáëàäàåò õîëèíîáëîêèðóþùåé è ÃÀÌÊ-ìèìåòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, âûçûâàåò ïàðàëè÷ ìóñêóëàòóðû ãåëüìèíòîâ è íàðóøåíèå óäåðæàíèÿ â ïðîñâåòå êèøå÷íèêà. Ïèðàíòåë (êîìáàíòðèí) ÿâëÿåòñÿ àíòèõîëèíýñòåðàçíûì ñðåäñòâîì è íàðóøàåò ñèíàïòè÷åñêóþ ïåðåäà÷ó â òåëå ãåëüìèíòîâ, âûçûâàÿ âíà÷àëå åå óñèëåíèå, 267 à çàòåì ïàðàëè÷.  ñèëó îñîáåííîñòåé ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ íàçâàííûå ïðåïàðàòû íåñîâìåñòèìû. Ìåáåíäàçîë (âåðìîêñ) áëîêèðóåò ïîòðåáëåíèå ãëþêîçû ãåëüìèíòîì, óãíåòàåò îáðàçîâàíèå ÀÒÔ è âûçûâàåò èñòîùåíèå çàïàñîâ ãëèêîãåíà. Íàôòàìîí íàðóøàåò ñïîñîáíîñòü ìèòîõîíäðèé îêèñëÿòü äèêàðáîíîâûå êèñëîòû, ïåðâèíèé ïàìîàò èíãèáèðóåò àýðîáíîå äûõàíèå, ëåâàìèçîë ïîäàâëÿåò àêòèâíîñòü ñóêöèíàòäåãèäðîãåíàçû. Ôàðìàêîêèíåòèêà è äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà. Âñå ýòè âåùåñòâà íàçíà÷àþòñÿ ÷åðåç ðîò è õàðàêòåðèçóþòñÿ ïëîõèì èëè îòíîñèòåëüíî ïëîõèì âñàñûâàíèåì â êèøå÷íèêå. Òàê, ñ ìî÷îé âûäåëÿåòñÿ (ïîêàçàòåëü âñàñûâàíèÿ) 5-10 % ââåäåííîé äîçû ìåáåíäàçîëà, äî 7 % - ïèðàíòåëà, 0,5 % - íàôòàìîíà. Äåéñòâèå íà îðãàíèçì ÷åëîâåêà âûðàæåíî ñëàáî. ×àùå âñåãî âîçíèêàþò äèñïåïñè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà è ëèøü èçðåäêà òàêèå ïðîÿâëåíèÿ ðåçîðáòèâíîãî äåéñòâèÿ êàê ãîëîâíàÿ áîëü, ãîëîâîêðóæåíèÿ, ìûøå÷íàÿ ñëàáîñòü è äð. Ðåäêîñòü ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ñâÿçàíà è ñ êðàòêîâðåìåííîñòüþ (èíîãäà îäíîêðàòíîñòüþ) íàçíà÷åíèÿ. Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ. Ìåáåíäàçîë è ïèðàíòåë, ÿâëÿÿñü ïðîòèâîãëèñòíûìè ñðåäñòâàìè øèðîêîãî ñïåêòðà, ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ ëþáûõ íåìàòîäîçîâ (ìåáåíäàçîë ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ è ïðè öåñòîäîçàõ), ïèïåðàçèí íàçíà÷àåòñÿ ïðè àñêàðèäîçå è ýíòåðîáèîçå, ëåâàìèçîë - ïðè àñêàðèäîçå, ïåðâèíèÿ ïàìîàò - ïðè ýíòåðîáèîçå, íàôòàìîí - ïðè àíêèëîñòîìèäîçå. Ñðåäñòâà ëå÷åíèÿ öåñòîäîçîâ Äëÿ ëå÷åíèÿ ãåëüìèíòîçîâ, âûçâàííûõ ëåíòî÷íûìè ÷åðâÿìè, èñïîëüçóþòñÿ ôåíàñàë, àìèíîàêðèõèí, ýêñòðàêò ìóæñêîãî ïàïîðîòíèêà. Íàèìåíåå òîêñè÷åí èç ïåðå÷èñëåííûõ ñðåäñòâ ôåíàñàë, êîòîðûé è èñïîëüçóåòñÿ ÷àùå âñåãî. Ôåíàñàë íàðóøàåò îêèñëèòåëüíîå ôîñôîðèëèðîâàíèå â ìèòîõîíäðèÿõ öåñòîä, ñíèæàåò èõ óñòîé÷èâîñòü ê ïðîòåîëèòè÷åñêèì ôåðìåíòàì ïèùåâàðèòåëüíûõ ñîêîâ, óáèâàåò ñêîëåêñ è ïðîêñèìàëüíûå ñåãìåíòû ïðè êîíòàêòå ñ íèìè. Äåôåêòîì ôåíàñàëà ÿâëÿåòñÿ íåêîòîðàÿ îïàñíîñòü ðàçâèòèÿ öèñòåöèðêîçà ïðè ëå÷åíèè òåíèîçà è çàòðóäíèòåëüíîñòü êîíòðîëÿ ýôôåêòèâíîñòè ëå÷åíèÿ èç-çà ïåðåâàðèâàíèÿ ãåëüìèíòà. Ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ âñåõ öåñòîäîçîâ (èíîãäà ðåêîìåíäóþò ïðè òåíèîçå çàìåíÿòü ôåíàñàë íà ýêñòðàêò ìóæñêîãî ïàïîðîòíèêà). Îñëîæíåíèÿ ïðè ëå÷åíèè ôåíàñàëîì ìàëîâåðîÿòíû è íî ñÿò îáû÷íî õàðàêòåð äèñïåïcè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâ. Ñóùåñòâóåò áîëüøîé íàáîð ñðåäñòâ ëå÷åíèÿ âíåêèøå÷íûõ ãåëüìèíòîçîâ, áîëüøèíñòâî èç êîòîðûõ íå ðåãèñòðèðóåòñÿ â Óêðàèíå (äèòðàçèí, õëîêñèë, ïðàçèêâàíòåë è äð.). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Biiochinolum. Îðèã. ñêëÿíêè ïî 100 ìë. Íàçíà÷àåòñÿ â/ì ïî 2-3 ìë 1 ðàç â 2-3 äíÿ. Êóðñ 40-50 ìë. *Isoniazidum. Òàáë. ïî 0,1 è 0,3. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 0,6-0,9 â ñóòêè â 1-3 ïðèåìà. Ethionamidum. Òàáë. ïî 0,25. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 0,75-1,0 â ñóòêè â 3-4 ïðèåìà. Ethambutolum. Òàáë. ïî 0,1; 0,2 è 0,4. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 0,25 ìã/êã 1 ðàç â ñóòêè. Lomefloxacinum. Òàáë. ïî 0,4. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 0,4 1-2 ðàçà â ñóòêè. 268 *Chingaminum (Chloroquinum, Delagil, Resochin). Òàáë. ïî 0,25 è àìï. ðàñòâîð 5 % ïî 5 ìë. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 1,5 â 1 äåíü è 0,5 â ïîñëåäóþùèå. Chloridinum (Pyrimethaminum). Òàáë. ïî 0,005 è 0,01. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 0,03 â ñóòêè â 2-3 ïðèåìà. Ñ ïðîôèëàêòè÷åñêîé öåëüþ - 0,025 1 ðàç â íåäåëþ. Primachinum. Òàáë. ïî 0,003 è 0,009. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 0,027 â ñóòêè â 1-3 ïðèåìà. *Nystatinum. Òàáë. ïî 250000 è 500000 ÅÄ, ñóïïîçèòîðèè âàãèíàëüíûå ïî 250000 ÅÄ, ìàçü 10 %. Íàçíà÷àåòñÿ âíóòðü ïî 1,5-2 ìëí. ÅÄ â ñóòêè â 3-4 ïðèåìà. Amphotericinum B. Èíúåêöèîííûé ïîðîøîê â îðèã. ñêëÿíêàõ ïî 50000 ÅÄ. Íàçíà÷àåòñÿ âíóòðèâåííî êàïåëüíî ÷åðåç äåíü â äîçå 250 ÅÄ/êã. Ìàçü. *Miconasolum. Òàáë. ïî 0,25; àìï. 1 % ðàñòâîðà ïî 20 ìë, 2 % ãåëü, æèäêîñòü è ñïèðòîâîé ðàñòâîð äëÿ íàðóæíîãî ïðèìåíåíèÿ. Íàçíà÷àåòñÿ âíóòðèâåííî â äîçå 10-30 ìã/êã 1 ðàç â ñóòêè; âíóòðü (òàáë., ãåëü) â ñóòî÷íîé äîçå 20 ìã/êã â 4 ïðèåìà; íàðóæíî (æèäêîñòü è ñïèðòîâîé ðàñòâîð). Ketoconazolum (Nizoralum). Òàáë. ïî 0,2. Âíóòðü ïî 1 òàáë. 1 ðàç â äåíü. Ñóùåñòâóþò ëåêàðñòâåííûå ôîðìû äëÿ íàðóæíîãî ïðèìåíåíèÿ. Griseofulvinum. Òàáë. ïî 0,125 è ñóñïåíçèÿ 0,01 â 1 ìë. Íàçíà÷àåòñÿ âíóòðü ïî 0,5 â ñóòêè â 4 ïðèåìà. *Mebendazolum (Vermox). Òàáë. ïî 0,1. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 0,1-0,2 â ñóòêè â 1-2 ïðèåìà. *Phenasalum (Niclosamidum, Yomesan). Òàáë. ïî 0,5. Íàçíà÷àåòñÿ ïî 2,0 â 1 ïðèåì. Ïðîòèâîâèðóñíûå ñðåäñòâà  íàñòîÿùåå âðåìÿ íàäåæíûå, ýôôåêòèâíûå è áåçîïàñíûå ïðîòèâîâèðóñíûå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà îòñóòñòâóþò. Áîëåå òîãî, íå ñîâñåì ÿñíà ïåðñïåêòèâà âîçìîæíîñòè èõ ñîçäàíèÿ. Òðóäíîñòü ñîçäàíèÿ òàêèõ âåùåñòâ ñâÿçàíà ñ ïðèìèòèâíîñòüþ ñòðóêòóðû âèðóñîâ è îòñóòñòâèåì ñîáñòâåííûõ ìåõàíèçìîâ ñèíòåçà (âîñïðîèçâåäåíèÿ) èõ êîìïîíåíòîâ è ýíåðãîîáåñïå÷åíèÿ. Áóäó÷è îáëèãàòíûìè âíóòðèêëåòî÷íûìè ïàðàçèòàìè, âèðóñû èñïîëüçóþò äëÿ ýòèõ öåëåé áèîõèìè÷åñêèé àïïàðàò êëåòîê ÷åëîâåêà, ÷òî èñêëþ÷àåò âîçìîæíîñòü ñîçäàíèÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ, èçáèðàòåëüíî âîçäåéñòâóþùèõ íà ýòè ñòîðîíû îáìåíà. Òåì íå ìåíåå òùàòåëüíûé àíàëèç âñåõ ýòàïîâ æèçíåäåÿòåëüíîñòè âèðèîíà óêàçûâàåò íà ñóùåñòâîâàíèå ñïåöèôè÷åñêèõ ñîáûòèé è ñóáñòðàòîâ. Òàê ïîêàçàíî, ÷òî ôèêñàöèÿ âèðèîíà íà ìåìáðàíå êëåòêè ñ ïîñëåäóþùèì ïðîíèêíîâåíèåì èíôîðìàöèîííîãî ìàòåðèàëà â öèòîïëàçìó ñâÿçàíî ñî ñïåöèôè÷åñêèìè ñòðóêòóðàìè (ðåöåïòîðû âèðóñîâ), êîòîðûå ìîãóò áûòü èçáèðàòåëüíî áëîêèðîâàíû. Òàêèì ìåõàíèçìîì äåéñòâèÿ îáëàäàåò ðåìàíòàäèí, èñïîëüçóåìûé ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè è ðàííåãî ëå÷åíèÿ ãðèïïà â ïåðèîä ýïèäåìèè. Ðåòðîâèðóñû (â ÷àñòíîñòè, ÂÈ×) ñîäåðæàò ñïåöèôè÷åñêèå ôåðìåíòû - îáðàòíóþ òðàíñêðèïòàçó (ðåâåðòàçó), êîòîðàÿ ìîæåò áûòü äîñòàòî÷íî èçáèðàòåëüíî áëîêèðîâàíà àíàëîãàìè àçîòèñòûõ îñíîâàíèé (àçèäîòèìèäèí), è ïåïòèäàçó, èíãèáèðóåìóþ èíäèíàâèðîì (êðèêñèâàí). Àöèêëîâèð, ïðåâðàùàåìûé òèìèäèíêèíàçîé â òðèôîñôàò, çàìåäëÿåò ðåïëèêàöèþ âèðóñíîé ÄÍÊ è àêòèâåí ïðè ãåðïåñå, îïîÿñûâàþùåì ëèøàå, âåòðÿíîé îñïå. Ñîçäàíû ñðåäñòâà, íàðóøàþùèå ñàìîñáîðêó âèðóñà îñïû (ìàðáîðàí). Ìåñòíî ïðè âèðóñíûõ èíôåê269 öèÿõ, ïîðàæàþùèõ ñëèçèñòûå îáîëî÷êè è êîæó (êîíúþíêòèâèòû, ðèíèò, îïîÿñûâàþùèé ëèøàé è ò. ï.), ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû âåùåñòâà, èçáèðàòåëüíî ïîâðåæäàþùèå íóêëåèíîâóþ êèñëîòó âèðóñà â ôàçå âíåêëåòî÷íîãî ñóùåñòâîâàíèÿ (îêñîëèí, òåáðîôåí). Òàêàÿ âîçìîæíîñòü îáåñïå÷èâàåòñÿ ñóùåñòâåííûì îòëè÷èåì ñâîéñòâ êàïñóëû âèðèîíîâ îò öèòîïëàçìàòè÷åñêîé è ÿäåðíîé ìåìáðàíû êëåòîê ìíîãîêëåòî÷íûõ îðãàíèçìîâ.  ïðîöåññå ýâîëþöèè îðãàíèçì ÷åëîâåêà è æèâîòíûõ âûðàáîòàë ìåõàíèçìû ïðîòèâîâèðóñíîé çàùèòû, êîòîðûå çàïóñêàþòñÿ ñïåöèàëüíûìè ïîëèïåïòèäíûìè âåùåñòâàìè- èíòåðôåðîíàìè. Èõ ïîëó÷åíèå è ïðèìåíåíèå â êà÷åñòâå ìåäèêàìåíòîâ ïîçâîëÿåò îñóùåñòâëÿòü ïðîôèëàêòèêó è ëå÷åíèå ãðèïïà è äðóãèõ âèðóñíûõ ïðîñòóäíûõ çàáîëåâàíèé. Èíòåðôåðîí ÷åðåç ñïåöèôè÷åñêèå ìåìáðàííûå ðåöåïòîðû è ïîñðåäñòâîì ïîêà íåâûÿñíåííûõ ìåõàíèçìîâ òðàíñäóêöèè îñòàíàâëèâàåò ïðîöåññ âîñïðîèçâåäåíèÿ ÷óæåðîäíîé ãåíåòè÷åñêîé èíôîðìàöèè.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ïðîìûøëåííîñòü âûïóñêàåò íå ìåíåå 3 âèäîâ (9 ïðåïàðàòîâ) èíòåðôåðîíà (àëüôà, àëüôà-2à è àëüôà-2â ëåéêîöèòàðíûå; áåòà ôèáðîáëàñòíûé è ãàììà ëèìôîöèòàðíûé), îáëàäàþùèõ ïðîòèâîâèðóñíûì, èììóíîñòèìóëèðóþùèì è àíòèïðîëèôåðàòèâíûì äåéñòâèåì. Èíúåêöèîííûå ôîðìû èíòåðôåðîíîâ èñïîëüçóþòñÿ äëÿ ëå÷åíèÿ âèðóñíûõ (ãðèïï, ãåïàòèò, ïàðîòèò, ãåðïåñ, ýíòåðî- è àäåíîâèðóñíûå èíôåêöèè), áàêòåðèàëüíûõ (ëåïðà) è èíûõ áîëåçíåé (ïñîðèàç, íåêîòîðûå áîëåçíè êðîâè, ðàññåÿííûé ñêëåðîç). Ñðåäñòâà è ïðåïàðàòû. Remantadinum. Òàáë. ïî 0,05. Ïî 1-2 òàáë. 2-3 ðàçà â äåíü. Azidotimidinum (Zidovudinum, Retrovir). Òàáë. è êàïñ. ïî 0,1. Ïî 0,2 6 ðàç â äåíü. Aciclovirum. Òàáë. ïî 0,2. Ïî îäíîé òàáë. 5 ðàç â äåíü. Îðèã. ñêëÿíêè ïî 0,25. Âíóòðèâåííî èç ðàñ÷åòà 5 ìã íà êã 3 ðàçà â äåíü. Ãëàçíàÿ 3 % ìàçü. Alfaferone (Interferon alfa). Èíúåêöèîííûé ðàñòâîð ïî 1 ìë ñ ñîäåðæàíèåì 1, 3 èëè 9 ìëí. ÌÅ. Ââîäèòñÿ ï/ê, â/ì èëè â/â êàïåëüíî îò 3 ìëí. ÌÅ 3 ðàçà â íåäåëþ äî 9 ìëí. åæåäíåâíî. Rebif (Interferon beta). Ïîðîøîê äëÿ èíúåêöèé ïî 3 ìëí. ÌÅ. Â/ì ïî 2-3 ìëí. ÌÅ â ñóòêè. Oxolinum. Ìàçü (0,25; 0,5 è 1 %). Tebrophenum. Ìàçü (0,25; 0,5 è 1 %). Ïðîòèâîîïóõîëåâûå ñðåäñòâà Ïðîòèâîîïóõîëåâûå ñðåäñòâà îòíîñÿòñÿ ê õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì, ò.ê. ìàëèãíèçèðîâàâøèåñÿ êëåòêè âåäóò ñåáÿ ïîäîáíî âòîðãøåìóñÿ â îðãàíèçì ïðèðîäíîìó âîçáóäèòåëþ: îíè àâòîíîìíû è íå ïîä÷èíÿþòñÿ óïðàâëÿþùèì ñèãíàëàì îðãàíèçìà-õîçÿèíà, âûçûâàþò èíòîêñèêàöèþ è ïîâðåæäåíèå äðóãèõ êëåòîê è îðãàíîâ, ìåòàñòàçèðóþò, ò.å. ïåðåíîñÿòñÿ ñ ìåñòà âîçíèêíîâåíèÿ â äðóãèå ÷àñòè îðãàíèçìà, ïîýòîìó ëå÷åíèå îïóõîëåé òðåáóåò èçáèðàòåëüíûõ â õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîì ñìûñëå âåùåñòâ: ïîäàâëåíèÿ æèçíåäåÿòåëüíîñòè áëàñòîìàòîçíûõ êëåòîê áåç íàðóøåíèÿ ôóíêöèé çäîðîâûõ. Çàäà÷à ýòà ñëîæíà òàê êàê êëåòêè îïóõîëåé êà÷åñòâåííî íå îòëè÷àþòñÿ îò íîðìàëüíûõ ïî ñòðóêòóðå è õèìè÷åñêîìó ñîñòàâó. Ðàçëè÷èÿ â ñêîðîñòè áèîõèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ, èíòåíñèâíîñòè çàõâàòà ìåòàáîëèòîâ, òåìïå ðàç- 270 ìíîæåíèÿ èìåþò, â îñíîâíîì, êîëè÷åñòâåííûé õàðàêòåð. Ïîýòîìó áîëüøèíñòâî ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ñðåäñòâ ÿâëÿþòñÿ íåñïåöèôè÷åñêèìè öèòîñòàòèêàìè, ò.å. ïîòåíöèàëüíî óãíåòàþò ðîñò è ðàçìíîæåíèå ëþáûõ êëåòîê. Ïî ìåõàíèçìó äåéñòâèÿ àíòèáëàñòîìíûå ñðåäñòâà äåëÿò íà àëêèëèðóþùèå öèòîñòàòèêè, àíòèìåòàáîëèòû, àíòèáèîòèêè, ìèòîòè÷åñêèå ÿäû. Áîëåå ïîäðîáíûå ñâåäåíèÿ ñì. â ðàçäåëàõ Èììóíîäåïðåññàíòû è Ñðåäñòâà ëå÷åíèÿ ãåìîáëàñòîçîâ. Äëÿ ëå÷åíèÿ îïóõîëåé ãîðìîíàëüíî-çàâèñèìûõ òêàíåé (àäåíîìà ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû, ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû) èñïîëüçóþòñÿ ãîðìîíàëüíûå âåùåñòâà è èõ ñòðóêòóðíûå àíàëîãè. Ìóæ÷èíàì íàçíà÷àþò áîëüøèå äîçû ýñòðîãåíîâ (ôîñôýñòðîë, ýñòðîäóðàí è äð.), æåíùèíàì - ìóæñêèå ïîëîâûå ãîðìîíû (ìåäðîòåñòðîí).  êà÷åñòâå ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ñðåäñòâ èñïîëüçóþò êîíêóðåíòíûå áëîêàòîðû ðåöåïòîðîâ ïîëîâûõ ãîðìîíîâ. Äëÿ ëå÷åíèÿ ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû è ýíäîìåòðèÿ èñïîëüçóþò áëîêàòîð ýñòðîãåííûõ ðåöåïòîðîâ òàìîêñèôåí. Ïðè äîáðîêà÷åñòâåííîé àäåíîìå ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû èñïîëüçóþò áëîêàòîð òåñòîñòåðîíîâûõ ðåöåïòîðîâ ôèíàñòåðèä (ïðîñêàð). Ïðè íåîïåðàáåëüíîì ðàêå ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû íàçíà÷àþò áëîêîòîð ðåöåïòîðîâ äèãèäðîòåñòîòåðîíà öèïðîòåðîíà àöåòàò (àíäðîêóð). 2.4. ÏÐÈÍÖÈÏÛ ÐÀÖÈÎÍÀËÜÍÎÉ ÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈÈ Îáåñïå÷åíèå ýôôåêòèâíîãî è áåçîïàñíîãî ëå÷åíèÿ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé èñêëþ÷àåò íàçíà÷åíèå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ýìïèðè÷åñêè, ïî ìåòîäó ïðîá è îøèáîê è äîëæíî îñíîâûâàòüñÿ íà ðàöèîíàëüíûõ ïðèíöèïàõ íåîáõîäèìîñòè èõ èñïîëüçîâàíèÿ, âûáîðà âåùåñòâà è ðåæèìà åãî ââåäåíèÿ, ñî÷åòàííîãî ïðèìåíåíèÿ âûáðàííûõ ñðåäñòâ. 1. Îñíîâàíèÿ äëÿ íàçíà÷åíèÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ.  îòëè÷èå îò ôàðìàêîòåðàïèè òàêîâûìè íå ìîãóò áûòü ñèìïòîì èëè ñèíäðîì áîëåçíè (ëèõîðàäêà, äèàðåÿ è ò. ï.) òàê êàê ýòè âåùåñòâà íå ïàòîãåíåòè÷åñêèå, à ýòèîòðîïíûå. Îñíîâíûì ïîâîäîì äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ÿâëÿåòñÿ èíôåêöèîííîå çàáîëåâàíèå (ò.å. äèàãíîç), ïðîòåêàþùåå ñî ñðåäíåé òÿæåñòüþ (âðåìåííàÿ ïîòåðÿ ðàáîòîñïîñîáíîñòè) èëè òÿæåëî (óãðîçà çäîðîâüþ èëè æèçíè). Ëåãêî ïðîòåêàþùèå çàáîëåâàíèÿ ìîæíî ëå÷èòü áåç õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Èñêëþ÷åíèåì ÿâëÿåòñÿ óãðîçà èëè íàëè÷èå ýïèäåìèè, êîãäà ñîîòâåòñòâóþùèå ñðåäñòâà ìîãóò íàçíà÷àòüñÿ çäîðîâûì ëþäÿì äëÿ ïðîôèëàêòèêè çàáîëåâàíèÿ èëè èñïîëüçîâàòüñÿ äëÿ áîðüáû ñ áàêòåðèîíîñèòåëüñòâîì. Âîçìîæíî òàêæå ïðèìåíåíèå õèìèîòåðàïèè äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ ïîñëåîïåðàöèîííûõ îñëîæíåíèé. 2. Âûáîð ñðåäñòâà ëå÷åíèÿ îñóùåñòâëÿåòñÿ íà îñíîâå ïîñòàâëåííîãî äèàãíîçà ñ ó÷åòîì òÿæåñòè áîëåçíè, èíäèâèäóàëüíûõ îñîáåííîñòåé áîëüíîãî, ñïåêòðà è òèïà ïðîòèâîìèêðîáíîãî äåéñòâèÿ âåùåñòâ è èõ òîêñè÷íîñòè, îñîáåííîñòåé ôàðìàêîêèíåòèêè, äîïóñòèìûõ ñïîñîáîâ ââåäåíèÿ è ò. ä. Åñëè èíôåêöèîííîå çàáîëåâàíèå ÿâëÿåòñÿ ñïåöèôè÷åñêèì (ìîíîýòèîëîãè÷åñêèì), òî êëèíè÷åñêèé äèàãíîç îäíîçíà÷íî îïðåäåëÿåò âûçâàâøèé åãî ýòèîëîãè÷åñêèé ôàêòîð (òóáåðêóëåç âûçûâàåòñÿ ïàëî÷êîé Êîõà, ñûïíîé òèô - ðèêêåòñèåé Ïðîâà÷åêà, áðþøíîé òèô - ñîîòâåòñòâóþùèì âèäîì ñàëüìîíåëë è ò. ä.). Êëèíè÷åñêèé îïûò, ñóììèðîâàííûé â òàáëèöå (ñì. òàáë. 28) çíà÷èòåëüíî îáëåã÷àåò âûáîð, ñóæàÿ åãî ïîëå äî íåñêîëüêèõ âåùåñòâ. Ïðåäïî÷òåíèå îòäàåòñÿ ñðåäñòâàì ñ áîëåå óçêèì ñïåêòðîì (ïðîôèëàêòèêà äèñáàêòåðèîçà), èíäèâèäóàëüíî ïåðåíîñèìûì, ìåíåå òîêñè÷íûì è ò. ä. 271  òîì ñëó÷àå, êîãäà èíôåêöèîííîå çàáîëåâàíèå ÿâëÿåòñÿ íåñïåöèôè÷åñêèì (ïîëèýòèîëîãè÷åñêèì), òî äèàãíîç íå îïðåäåëÿåò ýòèîëîãèþ áîëåçíè îäíîçíà÷íî. Òàê, íàïðèìåð, ïíåâìîíèÿ (àíàëîãè÷íî îòèò, ïåðèòîíèò, ñåïñèñ, ïèýëîíåôðèò è äð.) ìîæåò áûòü âûçâàíà è ïíåâìîêîêêîì, è êèøå÷íîé ïàëî÷êîé, è ïðîòååì, è êëåáñèåëëàìè, è ãåìîôèëüíîé ïàëî÷êîé, è ëåãèîíåëëàìè, è ïñåâäîìîíàäàìè, è õëàìèäèÿìè, è ìèêîïëàçìàìè, è ò. ä. Æäàòü ðåçóëüòàòîâ áàêòåðèîëîãè÷åñêîãî èññëå- Òàáëèöà 28. Ñðåäñòâà ëå÷åíèÿ îñíîâíûõ ìîíîýòèîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé. Ãîíîðåÿ Áåíçèëïåíèöèëëèí Ñèáèðñêàÿ ÿçâà Áåíçèëïåíèöèëëèí Ãàçîâàÿ ãàíãðåíà Áåíçèëïåíèöèëëèí Äèôòåðèÿ Ýðèòðîìèöèí Äèçåíòåðèÿ (áàöèëëÿðíàÿ) Àìïèöèëëèí. Áðþøíîé òèô è äðóãèå. ñàëüìîíåëëåçû Àìïèöèëëèí Õîëåðà Òåòðàöèêëèíû Èåðñåíèîç Ëåâîìèöåòèí Êîêëþø Ýðèòðîìèöèí. Àìïèöèëëèí Ðåçåðâíûå è âñïîìîãàòåëüíûå ñðåäñòâà Ýðèòðîìèöèí. Òåòðàöèêëèí. Ñóëüôàíèëàìèäû. Ëåâîìèöåòèí. Ñóëüôàíèëàìèäû. Äîêñèöèêëèí. Öåôàëîñïîðèíû. Ðèôàìïèöèí. Ýðèòðîìèöèí. Òåòðàöèêëèíû. Ìåòðîíèäàçîë. Ëåâîìèöåòèí. Ðèôàìïèöèí. Áåíçèëïåíèöèëëèí. Êî-òðèìîêñàçîë. Òåòðàöèêëèíû. Ëåâîìèöåòèí. Òåòðàöèêëèíû. Ôóðàçîëèäîí. Ëåâîìèöåòèí. Ôóðàçîëèäîí. Êî-òðèìîêñàçîë. Êî-òðèìîêñàçîë. Ëåâîìèöåòèí Òåòðàöèêëèíû. Íèòðîôóðàíû. Òåòðàöèêëèíû. Öåôàëîñïîðèíû. Òåòðàöèêëèí Ñòðåïòîìèöèí Äîêñàöèêëèí Ëåâîìèöåòèí Çàáîëåâàíèå Ñêàðëàòèíà è äðóãèå ñòðåïòîêîêêîâûå èíôåêöèè Ýïèäåìè÷åñêèé ìåíèíãèò ×óìà è äðóãèå çîîíîçû Ñûïíîé òèô è äðóãèå ðèêêåòñèîçû 272 Ñðåäñòâî âûáîðà Áåíçèëïåíèöèëëèí Áåíçèëïåíèöèëëèí äîâàíèÿ (3-7 äíåé) íåäîïóñòèìî, ò.ê. ÷åì ðàíüøå íà÷àòî ëå÷åíèå, òåì ëó÷øå ðåçóëüòàò. Ïîýòîìó ïðè çàáîëåâàíèÿõ íåÿñíîé ýòèîëîãèè ïðåäïî÷òåíèå îòäàåòñÿ ñðåäñòâàì øèðîêîãî ñïåêòðà äåéñòâèÿ, ïðè÷åì, ÷åì îí øèðå, òåì áîëüøå âåðîÿòíîñòü óñïåõà òåðàïèè. Ïðè òÿæåëîì òå÷åíèè áîëåçíè íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü ñðåäñòâà áàêòåðèöèäíîãî äåéñòâèÿ; ïðè çàáîëåâàíèÿõ ñðåäíåé òÿæåñòè - ëþáûå (áàêòåðèöèäíûå è áàêòåðèîñòàòè÷åñêèå). Ïðè çàáîëåâàíèÿõ ñðåäíåé òÿæåñòè ïðåäïî÷èòàþòñÿ ìàëîòîêñè÷íûå âåùåñòâà, íî ïðè óãðîçå æèçíè òîêñè÷íîñòü òåðÿåò çíà÷åíèå è ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü ëþáûå ïðèãîäíûå ñðåäñòâà. Ïðè âûáîðå õèìèîòåðàïèè ñëåäóåò ó÷èòûâàòü ñïîñîáíîñòü ïðåïàðàòà ïðîíèêàòü â ìåñòî ëîêàëèçàöèè âîçáóäèòåëÿ, íåîáõîäèìîñòü â òÿæåëûõ ñëó÷àÿõ ââîäèòü âûáðàííûå ñðåäñòâà èíúåêöèîííî (äëÿ ãàðàíòèðîâàííîãî ñîçäàíèÿ áîëåå âûñîêèõ êîíöåíòðàöèé â êðîâè è òêàíÿõ), ïðåäïî÷òèòåëüíîñòü ñðàâíèòåëüíî íîâûõ âåùåñòâ, óñòîé÷èâîñòü ê êîòîðûì åùå íå óñïåëà ðàçâèòüñÿ. Âñå ñêàçàííîå äåëàåò öåëåñîîáðàçíûì ïðèìåíåíèå ïðè ïîëèýòèîëîãè÷íûõ çàáîëåâàíèÿõ òÿæåëîãî òå÷åíèÿ ïîëóñèíòåòè÷åñêèõ ïåíèöèëëèíîâ øèðîêîãî ñïåêòðà è èõ êîìáèíàöèé, öåôàëîñïîðèíîâ, àìèíîãëèêîçèäîâ 2 è 3 ïîêîëåíèé, ôòîðõèíîëîíîâ, ïðîèçâîäíûõ õèíîêñàëèíà. Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ áàêàíàëèçà íàçíà÷åíèå, åñëè îíî íåäîñòàòî÷íî ýôôåêòèâíî, ìîæåò áûòü èçìåíåíî íà áîëåå èçáèðàòåëüíîå (ñì. òàáëèöó 29) èëè ñîîòâåòñòâóþùåå ëàáîðàòîðíûì ïîêàçàòåëÿì ÷óâñòâèòåëüíîñòè âîçáóäèòåëÿ. 3. Ðåæèì õèìèîòåðàïèè. Åñëè â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ, îñîáåííî ïðè íåîòëîæíîé òåðàïèè, àäåêâàòíîñòü äîçû ôàðìàêîòåðàïåâòè÷åñêîãî ñðåäñòâà ìîæåò áûòü îöåíåíà óæå ÷åðåç 10-30 ìèí., òî â õèìèîòåðàïèè òàêàÿ îöåíêà ìîæåò áûòü îñóùåñòâëåíà ëèøü ÷åðåç 48-72 ÷àñà. Ïîýòîìó âûáîð ïðàâèëüíîé äîçû (ðàçîâîé, ñóòî÷íîé) ÷ðåçâû÷àéíî âàæíûé ýòàï. Ñóùåñòâóþò ðàöèîíàëüíûå ïðèíöèïû âûáîðà ðåæèìà õèìèîòåðàïèè (äîçû, ÷àñòîòû ââåäåíèÿ). Ïðè ëå÷åíèè îñòðûõ èíôåêöèé êîíöåíòðàöèÿ àíòèìèêðîáíîãî ñðåäñòâà â êðîâè äîëæíà ïîääåðæèâàòüñÿ íåïðåðûâíî íà óðîâíå âûøå (æåëàòåëüíî â 2-4 ðàçà) ìèíèìàëüíî äåéñòâóþùåé êîíöåíòðàöèè. Íåîáõîäèìûå ïàðàìåòðû ââåäåíèÿ áåðóòñÿ èç ñïðàâî÷íîé ëèòåðàòóðû, íî ñëåäóåò ïîìíèòü, ÷òî äîçû è ÷àñòîòû ââåäåíèÿ íå äîëæíû áûòü íèæå ðåêîìåíäóåìûõ, äàæå ïðè ëåãêîì òå÷åíèè áîëåçíè. Ïðîäîëæèòåëüíîñòü õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ îñòðûõ èíôåêöèé íå ìåíåå 5-7 äíåé è â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè çàâèñèò îò ñêîðîñòè ïîñòóïëåíèÿ âåùåñòâ èç êðîâè â îðãàíû è òêàíè (âðåìÿ íåîáõîäèìîå äëÿ ýòîãî ïðîïîðöèîíàëüíî êâàäðàòó ðàññòîÿíèÿ è â òêàíÿõ ñ íàðóøåííîé ìèêðîöèðêóëÿöèåé ìîæåò ñîñòàâëÿòü ÷àñû è ñóòêè). 4. Êîìáèíèðîâàííàÿ õèìèîòåðàïèÿ. Õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà íåðåäêî ïðèìåíÿþò ñî÷åòàíî. Öåëüþ ñîâìåñòíîãî íàçíà÷åíèÿ ìîæåò áûòü ïîòåíöèðîâàíèå ýôôåêòà, ðàñøèðåíèå ñïåêòðà äåéñòâèÿ, ïðåäóïðåæäåíèå ðàçâèòèÿ óñòîé÷èâîñòè, ïðîôèëàêòèêà ñóïåðèíôåêöèè è ò. ï. Ïðè êîìáèíèðîâàíèè õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ íàðÿäó ñ ïîòåíöèðîâàíèåì (êî-òðèìîêñàçîë, àìîêñèêëàâ, îëåòåòðèí) è ñóììàöèåé (àìïèîêñ) ìîæåò âîçíèêàòü àíòàãîíèçì. Íåîáõîäèìûå ñâåäåíèÿ î âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ êîíêðåòíûõ êîìáèíàöèé ñëåäóåò èñêàòü â ñïðàâî÷íîé ëèòåðàòóðå, íî äëÿ ïðåäâàðèòåëüíîé îðèåíòàöèè ïîëåçíî ïîìíèòü, ÷òî íåëüçÿ ñî÷åòàòü ñðåäñòâà ñ îäèíàêîâûì òèïîì òîêñè÷íîñòè, à áàêòåðèöèäíûå àíòèáèîòèêè, äåéñòâóþùèå òîëüêî íà ðàçìíîæàþùèõñÿ ìèêðîáîâ (áåòà-ëàêòàìû) íåëüçÿ èñïîëüçîâàòü ñ àíòèáèîòèêàìè áàêòåðèîñòàòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ (ìàêðîëèäû, òåòðàöèêëèíû è ò. ï.). 273 Ãëàâà 8 ÎÑËÎÆÍÅÍÈß ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ È ÈÕ ÏÐÎÔÈËÀÊÒÈÊÀ. ËÅ×ÅÍÈÅ ÎÑÒÐÛÕ ÎÒÐÀÂËÅÍÈÉ Íàçíà÷åíèå Ë ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç ñàìûõ èñïîëüçóåìûõ ñïîñîáîâ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ áîëåçíåé. Ýòî îáúÿñíÿåòñÿ ïðîñòîòîé ïðèìåíåíèÿ è äîñòàòî÷íî âûñîêîé ýôôåêòèâíîñòüþ ìíîãèõ ËÂ. Îäíàêî ïðèìåíåíèå Ë òàèò â ñåáå è óãðîçó íåæåëàòåëüíûõ ïîñëåäñòâèé. Ïîýòîìó âðà÷, ïðèéäÿ ê çàêëþ÷åíèþ î íåîáõîäèìîñòè ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè ó äàííîãî áîëüíîãî, äîëæåí êàæäûé ðàç ñîïîñòàâëÿòü è îöåíèâàòü ñòåïåíü ïîëåçíîñòè, êîòîðóþ ìîæíî îæèäàòü îò ïðèìåíåíèÿ íàçíà÷àåìîãî ËÂ, ñ âåðîÿòíîñòüþ ðàçâèòèÿ è òÿæåñòüþ âîçìîæíûõ ïðè ýòîì îñëîæíåíèé. Òàáëèöà 29. Õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà, ðåêîìåíäóåìûå äëÿ ëå÷åíèÿ ãíîéíîâîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé, âûçâàííûõ ðàçíûìè âîçáóäèòåëÿìè. Âîçáóäèòåëü Ïðåïàðàòû âûáîðà Ñòàôèëîêîêêè, íå îáðàçóþùèå ïåíèöèëëèíàçó Ñòàôèëîêîêêè, îáðàçóþùèå ïåíèöèëëèíàçó Êèøå÷íàÿ ïàëî÷êà Áåíçèëïåíèöèëëèí Ïðîòåé Êëåáñèåëëû Ãåìîôèëüíàÿ ïàëî÷êà Ïñåâäîìîíàäû Àíàýðîáû: êîêêè ïàëî÷êè 274 Îêñàöèëëèí Ñðåäñòâà 2-îé î÷åðåäè Öåôàëîñïîðèíû 1-ãî ïîêîëåíèÿ -//- Àìïèöèëëèí Öåôàëîñïîðèíû Êàíàìèöèí Êàðáåíèöèëëèí Êàíàìèöèí. Ãåíòàìèöèí Ãåíòàìèöèí Öåôàçîëèí Àìèíîãëèêîçèäû Àìïèöèëëèí Êî-òðèìîêñàçîë Àìèíîãëèêîçèäû 2 è 3 ïîêîë. Ôòîðõèíîëîíû Áåíçèëïåíèöèëëèí Ìåòðîíèäàçîë Êëèíäàìèöèí Öåôîêñåòèí Ìåòðîíèäàçîë Êî-òðèìîêñàçîë Ðèôàìïèöèí Ïîëèìèêñèíû Êàðáåíèöèëëèí Êëèíäàìèöèí Ëåâîìèöåòèí Ëåâîìèöåòèí ÎÑËÎÆÍÅÍÈß ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ Îñëîæíåíèÿìè ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè íàçûâàþò âûçûâàåìûå ëåêàðñòâåííûìè âåùåñòâàìè èçìåíåíèÿ ñâîéñòâ è ôóíêöèé êëåòîê, îðãàíîâ è ñèñòåì îðãàíèçìà, êîòîðûå äîñòàâëÿþò íåïðèÿòíûå ñóáúåêòèâíûå îùóùåíèÿ áîëüíîìó ëèáî îáúåêòèâíî óãðîæàþò åãî çäîðîâüþ èëè æèçíè.  îñíîâå îñëîæíåíèé ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè ëåæàò ïðèñóùèå Ë ñâîéñòâà, íàïðèìåð, ñïîñîáíîñòü âûçûâàòü ïðèñòðàñòèå, ïîñêîëüêó ïñèõè÷åñêàÿ èëè ôèçè÷åñêàÿ çàâèñèìîñòü ÷åëîâåêà ê Ë ÿâëÿåòñÿ, ïî ñóùåñòâó, ôîðìîé ïàòîëîãèè, âîçíèêàþùåé âñëåäñòâèå ñèñòåìàòè÷åñêîãî óïîòðåáëåíèÿ ËÂ.  îñíîâå îñëîæíåíèé ìîæåò ëåæàòü ïðèâûêàíèå ê ËÂ, òàê êàê â ýòîì ñëó÷àå áîëüíîé ôàêòè÷åñêè îñòàåòñÿ áåç ëå÷åíèÿ è åãî çàáîëåâàíèå ïðîãðåññèðóåò. Ýòî îòíîñèòñÿ è ê ñëó÷àÿì ðàçâèòèÿ óñòîé÷èâîñòè ìèêðîîðãàíèçìîâ (âîçáóäèòåëåé èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé) ê õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì ñðåäñòâàì. Îñîáåííî ÷àñòî íàáëþäàåìûå ïðè ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè îñëîæíåíèÿ îáóñëîâëåíû ïîáî÷íûì, òîêñè÷åñêèì èëè íåñïåöèôè÷åñêèì äåéñòâèåì, ñâîéñòâåííûì ëåêàðñòâåííûì âåùåñòâàì. Ïðàêòè÷åñêè íå ñóùåñòâóåò ËÂ, êîòîðûå íå îáëàäàëè áû ïîáî÷íûì äåéñòâèåì. Ïîáî÷íûå ýôôåêòû îáÿçàòåëüíî ñîïóòñòâóþò ãëàâíîìó, íî íå æåëàòåëüíû ñ òåðàïåâòè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ. Òàê, íàçíà÷åíèå àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèäà â êà÷åñòâå áðîíõîðàñøèðÿþùåãî ñðåäñòâà âûçûâàåò ïîáî÷íûå ýôôåêòû: òàõèêàðäèþ, ïîâûøåíèå àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ. ×àñòûì ïîáî÷íûì äåéñòâèåì õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ÿâëÿåòñÿ äècáàêòåðèîç, êîòîðûé âîçíèêàåò â ðåçóëüòàòå ïîäàâëåíèÿ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèì ñðåäñòâîì æèçíåäåÿòåëüíîñòè íå òîëüêî âîçáóäèòåëÿ èíôåêöèîííîãî çàáîëåâàíèÿ, íî è ìèêðîîðãàíèçìîâ-êîììåíñàëîâ. Êîãäà æèçíåäåÿòåëüíîñòü ÷óâñòâèòåëüíûõ ê Ë ìèêðîîðãàíèçìîâ îêàçûâàåòñÿ ïîäàâëåííîé, íå÷óâñòâèòåëüíûå ê íåìó âèäû (êîêêè, áàêòåðèè, ãðèáêè) óñèëåííî ðàçìíîæàþòñÿ (ëåêàðñòâåííûé äèñáàêòåðèîç, êàíäèäîç). Ïîáî÷íûå ýôôåêòû ðàñöåíèâàþòñÿ â êà÷åñòâå îñëîæíåíèé, åñëè äîñòàâëÿþò íåïðèÿòíûå îùóùåíèÿ áîëüíîìó, óãðîæàþò åãî çäîðîâüþ èëè æèçíè. Íàïð., ïðè ëå÷åíèè áðîíõèàëüíîé àñòìû àòðîïèíîì âûçûâàåìàÿ èì ñóõîñòü âî ðòó ìîæåò äîñòèãàòü òàêîé ñòåïåíè, ÷òî çàòðóäíÿåò ãëîòàíèå èëè (è) ðå÷ü. Òàêîé ñòåïåíè ïîáî÷íûé ýôôåêò îöåíèâàåòñÿ êàê îñëîæíåíèå ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè è òðåáóåò ïðèíÿòèÿ ìåð, íàïðàâëåííûõ íà óñòðàíåíèå ýòîãî îñëîæíåíèÿ, â ÷àñòíîñòè îòìåíû ËÂ. Îñëîæíåíèÿ, ñâÿçàííûå ñ ïîáî÷íûìè ýôôåêòàìè, êàê ïðàâèëî, èìåþò òîò æå ñàìûé ìåõàíèçì âîçíèêíîâåíèÿ, ÷òî è ãëàâíîå äåéñòâèå. Îíè äîçîçàâèñèìû, ëåãêî ïðåäñêàçóåìû, à èõ ïðîÿâëåíèÿ, ÷àùå âñåãî, èìåþò íåáîëüøóþ òÿæåñòü, íå óãðîæàþò æèçíè èëè çäîðîâüþ. Ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè òàêèõ îñëîæíåíèé íåîáõîäèìî, âî-ïåðâûõ, èñïîëüçîâàòü Ë ñ ìàêñèìàëüíîé èçáèðàòåëüíîñòüþ äåéñòâèÿ. Íàïðèìåð, êóïèðîâàíèå áðîíõîñïàçìà ðàöèîíàëüíî íà÷èíàòü ñ èíãàëÿöèé ôåíîòåðîëà (áåðîòåêà), êîòîðûé ðàñøèðÿåò áðîíõè, àêòèâèðóÿ β2-àäðåíîðåöåïòîðû ãëàäêèõ ìûøö, íî íå âûçûâàåò òÿãîñòíîé äëÿ áîëüíîãî òàõèêàðäèè, ò.ê. ïî÷òè ëèøåí àêòèâèðóþùåãî âëèÿíèÿ íà β1-àäðåíîðåöåïòîðû ñåðäöà. Èçàäðèí, àêòèâèðóÿ îáà ïîäòèïà β-àäðåíîðåöåïòîðîâ, íå òîëüêî ðàñøèðÿåò áðîíõè, íî è âûçûâàåò çíà÷èòåëüíóþ òàõèêàðäèþ, à àäðåíàëèíà ãèäðîõëîðèä êðîìå òîãî åùå è ïîâûøàåò àðòåðèàëüíîå äàâëåíèå. Âî-âòîðûõ, íåîáõîäèìî ñòðåìèòüñÿ óñòðàíèòü, åñëè ýòî âîçìîæíî, ïîáî÷íûå 275 ýôôåêòû Ë ïóòåì ïðèìåíåíèÿ ëåêàðñòâ-êîððåêòîðîâ. Òàê, íàçíà÷àÿ òåòðàöèêëèíîâûå àíòèáèîòèêè äëÿ ëå÷åíèÿ, íàïðèìåð àíãèíû, è îæèäàÿ âîçìîæíîãî ðàçâèòèÿ êàíäèäîçà, ðàöèîíàëüíî îäíîâðåìåííî èñïîëüçîâàòü ïðîòèâîãðèáêîâûé àíòèáèîòèê íèñòàòèí äëÿ ïðîôèëàêòèêè êàíäèäîçà. Îñëîæíåíèÿ òîêñè÷åñêîé ïðèðîäû (ÿâëÿþùèåñÿ ðåçóëüòàòîì ÷ðåçìåðíîãî äåéñòâèÿ ËÂ) ìîãóò íàáëþäàòüñÿ ïðè èõ ïåðåäîçèðîâêå, â òîì ÷èñëå îáóñëîâëåííîé ìàòåðèàëüíîé èëè ôóíêöèîíàëüíîé êóìóëÿöèåé ïðè äîñòàòî÷íî äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè òåðàïåâòè÷åñêèõ äîç Ë (õðîíîêîíöåíòðàöèîííûé ýôôåêò). Ïðè ýòîì îáû÷íî íàáëþäàåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííîå òîêñè÷åñêîå ïîðàæåíèå îäíîãî èëè ãðóïïû îðãàíîâ (ñèñòåìû), â ñâÿçè ñ ÷åì ðàçëè÷àþò íåéðîòîêñè÷åñêîå, êàðäèîòîêñè÷åñêîå è ò. ä. äåéñòâèå Ë (ñì. òàáë. 30). Âåðîÿòíîñòü îñëîæíåíèé òîêñè÷åñêîé ïðèðîäû è ñòåïåíü èõ òÿæåñòè îñîáåííî âåëèêè ó ëèö ñ èäèîñèíêðàçèåé ê äàííîìó ËÂ, à òàêæå ó äåòåé (âñëåäñòâèå âðåìåííîé íåçðåëîñòè áèîòðàíñôîðìèðóþùèõ Ë ôåðìåíòíûõ ñèñòåì) è ó ëèö ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà. Íàçíà÷åíèå Ë áåðåìåííûì òðåáóåò îöåíêè âîçìîæíîãî òîêñè÷åñêîãî âëèÿíèÿ Ë íà ýìáðèîí è ïëîä, ïîñêîëüêó ìíîãèå Ë îêàçûâàþò ýìáðèîòîêñè÷åñêîå, òåðàòîãåííîå è ôåòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå. Ýìáðèîòè÷åñêîå äåéñòâèå ñâîéñòâåííî áàðáèòóðàòàì, ñàëèöèëàòàì, ñóëüôàíèëàìèäàì, àíòèáèîòèêàì è âåñüìà ðàñïðîñòðàíåííîìó áûòîâîìó ÿäó - íèêîòèíó, ñîäåðæàùåìóñÿ â òàáàêå è òàáà÷íîì äûìå. Ýòî äåéñòâèå çàêëþ÷àåòñÿ â ïîâðåæäåíèè íåèìïëàíòèðîâàííîãî áëàñòîöèòà, ÷òî âïîñëåäñòâèè ïðèâîäèò ê ãèáåëè ýìáðèîíà èëè, åñëè ýìáðèîí íå ãèáíåò, - ê ðîæäåíèþ ðåáåíêà ñ ìíîæåñòâåííûìè ïîðîêàìè ðàçâèòèÿ. Òåðàòîãåííûé ýôôåêò ñîñòîèò â íàðóøåíèè íîðìàëüíîãî ðàçâèòèÿ ïëîäà ñ 3-åé ïî 10-þ íåäåëþ áåðåìåííîñòè. Ïî ñòåïåíè îïàñíîñòè òåðàòîãåííîãî ýôôåêòà Ë ïîäðàçäåëÿþò íà 3 ãðóïïû. Âåðîÿòíîñòü ðàçâèòèÿ ïîðîêîâ íàèáîëåå âåëèêà äëÿ âåùåñòâ 1-îé ãðóïïû, êóäà âõîäÿò òàëèäîìèä, àíòèôîëèåâûå ïðåïàðàòû, àíäðîãåíû è äèýòèëñòèëüáýñòðîë. Îíè íàðóøàþò íîðìàëüíîå ðàçâèòèå ó ïëîäîâ ðåïðîäóêòèâíûõ îðãàíîâ è ðîäèâøèåñÿ äåòè, äîñòèãíóâ ðåïðîäóêòèâíîãî âîçðàñòà, îêàçûâàþòñÿ áåñïëîäíûìè. ×àñòîòà âðîæäåííûõ ïîðîêîâ ðàçâèòèÿ ïðè ïðèìåíåíèè ýòèõ âåùåñòâ áåðåìåííûìè êîëåáëåòñÿ îò 20 % äî 70 %. Ñ ìåíüøåé ÷àñòîòîé ïîðîêè ðàçâèòèÿ ïëîäà âîçíèêàþò ïðè óïîòðåáëåíèè ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèõ (äèôåíèí, ôåíîáàðáèòàë), àíòèäèàáåòè÷åñêèõ (áóòàìèä) ñðåäñòâ è öèòîñòàòèêîâ (2-àÿ ãðóïïà). Òðåòüÿ ãðóïïà ïðåäñòàâëåíà àíòèáèîòèêàìè (ëåâîìèöåòèí, òåòðàöèêëèíû), ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûìè ñðåäñòâàìè, àíòèêîàãóëÿíòàìè (íåîäèêóìàðèí), áåíçîäèàçåïèíàìè, íåéðîëåïòèêàìè, ñàëèöèëàòàìè è ìî÷åãîííûìè ñðåäñòâàìè, òåðàòîãåííàÿ àêòèâíîñòü êîòîðûõ íèçêà è íå âñåãäà ÿâëÿåòñÿ áåçóñëîâíî äîêàçàííîé. Ôåòîòîêñè÷íîñòü ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì òîêñè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ Ë íà çðåëûé ïëîä è ïðîÿâëÿåòñÿ ïîâðåæäåíèåì ñëóõîâîãî íåðâà (àíòèáèîòèêè-àìèíîãëèêîçèäû), ãåìîððàãèÿìè (àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà, àíòèêîàãóëÿíòû), íàðóøåíèÿìè ðèòìà ñåðäöà (β-àäðåíîáëîêàòîðû), ñóæåíèåì àîðòàëüíîãî ïðîòîêà (èíäîìåòàöèí). Îñëîæíåíèÿ, ñâÿçàííûå ñ òîêñè÷åñêèìè ýôôåêòàìè, ÷àùå âñåãî, èìåþò èíîé ìåõàíèçì âîçíèêíîâåíèÿ, ÷åì ãëàâíîå äåéñòâèå. Îíè äîçîçàâèñèìû, òðóäíî ïðåä276 Òàáëèöà 30 Âîçìîæíûå ïðè ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè îñëîæíåíèÿ òîêñè÷åñêîé ïðèðîäû. Òèï òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ Íåéðîòîêñè÷åñêîå Ïðîÿâëåíèÿ Âûçûâàþùèå èõ Ë âîçáóæäåíèå ÖÍÑ, áåññîííèöà Ãèäðàçèäû èçîíèêîòèíîâîé êèñëîòû, àíòèäåïðåññàíòû, ñàëèöèëàòû, ïèðàçîëîíû âîçáóæäåíèå, áðåä ãàëëþöèíàöèè Êîêàèí, ôåíàìèí, àòðîïèí, íîâîêàèíàìèä, èçîíèàçèä, àêðèõèí ïàðêèíñîèäíûé ñèíäðîì Íåéðîëåïòèêè: ôåíîòèàçèíîâûå, áóòèðîôåíîíîâûå Ñóëüôàíèëàìèäû, íèòðîôóðàíû, îêñèõèíîëèíû (ýíòåðîñåïòîë, èíòåñòîïàí) Àíòèáèîòèêè-àìèíîãëèêîçèäû, ðèôàìïèöèí; ýòàêðèíîâàÿ êèñëîòà (óðåãèò) íåâðèòû è ïîëèíåâðèòû Êàðäèîòîêñè÷åñêîå äåãåíåðàòèâíîå ïåðåðîæäåíèå ñëóõîâîãî íåðâà àðèòìèè Ãåïàòîòîêñè÷åñêîå íàðóøåíèÿ ôóíêöèé ïå÷åíè Íåôðîòîêñè÷åñêîå íàðóøåíèÿ ôóíêöèé ïî÷åê Ãåìàòîòîêñè÷åñêîå ïîíèæåíèå ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè ïîâûøåíèå ñâåðòûâàåìîñòè êðîâè Ñåðäå÷íûå ãëèêîçèäû, òðèöèêëè÷åñêèå àíòèïðåññàíòû, êàëüöèÿ õëîðèä, àäðåíàëèí, òåòðàöèêëèíû, íàðêîçíûå ñðåäñòâà Íàðêîçíûå, ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûå, ãèïîãëèêåìèçèðóþùèå, ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèå ñðåäñòâà; àíòèáèîòèêè: òåòðàöèêëèíû, ðèôàìïèöèí, ëåâîìèöåòèí; ñóëüôàíèëàìèäû Àìôîòåðèöèí, àìèíîãëèêîçèäû, ðèôàìïèöèí, ñóëüôàíèëàìèäû è ÏÀÑÊ (êðèñòàëëîóðèÿ), ñàëèöèëàòû, áóòàäèîí; âèòàìèíû Ä, Ñ, ÐÐ Ñàëèöèëàòû Ôåíîòèàçèíîâûå íåéðîëåïòèêè, êîíòðèêàë, ãëþêîêîðòèêîèäû è èõ çàìåíèòåëè, äèõëîòèàçèä 277 Òàáëèöà 30 Âîçìîæíûå ïðè ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè îñëîæíåíèÿ òîêñè÷åñêîé ïðèðîäû. Òèï òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ Ïðîÿâëåíèÿ Âûçûâàþùèå èõ Ë ãåìîëèç ýðèòðîöèòîâ Íèòðèòû, âèêàñîë, ñóëüôàíèëàìèäû Íèòðèòû, ñóëüôàíèëàìèäû íèòðîôóðàíû Áóòàäèîí, äèôåíèí, ëåâîìèöåòèí, ðèôàìïèöèí, õèíèäèí, öèòîñòàòèêè Áóòàäèîí è äð. Ïèðàçîëîíû, äèôåíèí, ëåâîìèöåòèí, ñóëüôàíèëàìèäû, öèòîñòàòèêè Êèñëîòà àöåòèëñàëèöèëîâàÿ, áóòàäèîí, èíäîìåòàöèí, êîðòèêîòðîïèí, Ñóëüôàíèëàìèäû; ïðîòèâîñóäîðîæíûå (äèôåíèí, êàðáàìàçåïèí), àíòèäèàáåòè÷åñêèå (áóòàìèä) ñðåäñòâà ìåòãåìîãëîáèíåìèÿ òðîìáîöèòîïåíèÿ ëåéêîïåíèÿ è àãðàíóëîöèòîç Óëüöåðîãåííîå Çîáîãåííîå ÿçâåííîå ïîâðåæäåíèå ñëèçèñòîé îáîëî÷êè æåëóäêà, êèøå÷íèêà óâåëè÷åíèå ùèòîâèäíîé æåëåçû è ïîíèæåíèå åå ôóíêöèè ñêàçóåìû (êàê ïðàâèëî, ñòàíîâÿòñÿ èçâåñòíû ïî îïûòó êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ), à èõ ïðîÿâëåíèÿ, íåðåäêî, èìåþò çíà÷èòåëüíóþ òÿæåñòü, óãðîæàÿ çäîðîâüþ, à, èíîãäà, è æèçíè. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè òîêñè÷åñêîãî ïîâðåæäåíèÿ ïëîäà íåîáõîäèìî èçáåãàòü íàçíà÷åíèÿ ËÂ, îáëàäàþùèõ ýòèì äåéñòâèåì, â ñîîòâåòñòâóþùèå ïåðèîäû áåðåìåííîñòè. Âàæíåéøåé ìåðîé ïðîôèëàêòèêè äðóãèõ îñëîæíåíèé òîêñè÷åñêîé ïðèðîäû ÿâëÿåòñÿ ñèñòåìàòè÷åñêèé êîíòðîëü çà ôóíêöèîíàëüíûì ñîñòîÿíèåì òåõ îðãàíîâ è ñèñòåì, êîòîðûå ñëóæàò íàèáîëåå âåðîÿòíîé ìèøåíüþ òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ íàçíà÷àåìîãî ËÂ. Ýôôåêòèâíûì ñïîñîáîì ïðîôèëàêòèêè òàêîãî ðîäà îñëîæíåíèé ÿâëÿåòñÿ ïðèìåíåíèå Ë â óìåíüøåííûõ äîçàõ. Îäíàêî ýòî âîçìîæíî ëèøü â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà íåîáõîäèìûé òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ìîæåò áûòü äîñòèãíóò ïóòåì ïîòåíöèðîâàíèÿ äåéñòâèÿ ìàëûõ äîç Ë îäíîâðåìåííûì ïðèìåíåíèåì äðóãîãî ñðåäñòâà òîæå â íåâûñîêèõ äîçàõ. Îñëîæíåíèÿ, âîçíèêàþùèå â ðåçóëüòàòå íåñïåöèôè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ËÂ, ïðîÿâëÿþòñÿ â ôîðìå ëåêàðñòâåííîé áîëåçíè, â îñíîâå êîòîðîé àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè íåìåäëåííîãî è çàìåäëåííîãî òèïà. Àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè íåìåäëåííîãî òèïà - êðàïèâíèöà, îòåê Êâèíêå, îòåê ÿçûêà è (èëè) ãóá, âàçîìîòîðíûé ðèíèò - ñîïðîâîæäàþòñÿ îáû÷íî àíãèîíåâðîòè÷åñêèìè íàðóøåíèÿìè. Ðåæå ðàçâèâàåòñÿ áðîíõîñïàñòè÷åñêîå ñîñòîÿíèå, àíàôèëàêòè÷åñêèé øîê, îñòðàÿ ãåìîëèòè÷åñêàÿ àíåìèÿ. Îïàñíîñòü àíàôèëàêòè÷åñêîãî øîêà âåñüìà âåëèêà ïðè ïðèìåíåíèè ïåíèöèëëèíîâ è ìíîãèõ äðóãèõ àíòèáèîòèêîâ, îñîáåííî ââîäèìûõ ïàðåíòåðàëüíî, îðãàíî278 ïðåïàðàòîâ (êîðòèêîòðîïèíà, êîíòðèêàëà, èíñóëèíà), íîâîêàèíà, äèêàèíà, âèòàìèíà Â1, ñàëèöèëàòîâ, ñóëüôàíèëàìèäîâ, éîäà. Ëåêàðñòâåííûå àëëåðãèè çàìåäëåííîãî òèïà âñòðå÷àþòñÿ ðåæå è ïðîòåêàþò â ôîðìå àëëåðãè÷åñêîãî ãåïàòèòà, ãëîìåðóëîíåôðèòà, óçåëêîâîãî ïåðèàðòåðèèòà, àïëàñòè÷åñêîé àíåìèè. Îíè íàáëþäàþòñÿ ïðè ëå÷åíèè ïèðàçîëîíàìè, ñóëüôàíèëàìèäàìè, ëåâîìèöåòèíîì. Íåñïåöèôè÷åñêèå îñëîæíåíèÿ âñåãäà èìåþò äðóãîé ìåõàíèçì âîçíèêíîâåíèÿ, îòëè÷àþùèéñÿ îò òàêîâîãî ãëàâíîãî äåéñòâèÿ. Îíè îáû÷íî äîçîíåçàâèñèìû, ïëîõî ïðåäñêàçóåìû, à èõ ïðîÿâëåíèÿ ìîãóò èìåòü ëþáóþ òÿæåñòü. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè îñëîæíåíèé àëëåðãè÷åñêîé ïðèðîäû íåîáõîäèì òùàòåëüíî ñîáðàííûé àíàìíåç, íàïðàâëåííûé íà âûÿñíåíèå íåïåðåíîñèìîñòè ëåêàðñòâ, íàëè÷èå àëëåðãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé, íàñëåäñòâåííóþ îòÿãîùåííîñòü (àëëåðãè÷åñêèå çàáîëåâàíèÿ èëè ëåêàðñòâåííàÿ íåïåðåíîñèìîñòü ó áëèæàéøèõ ðîäñòâåííèêîâ). Ïðè íåáëàãîïðèÿòíîì àíàìíåçå è ïðèìåíåíèè ËÂ, îñîáåííî ÷àñòî âûçûâàþùèõ òÿæåëûå îñëîæíåíèÿ àëëåðãè÷åñêîé ïðèðîäû , íàïðèìåð ïåíèöèëëèíîâ, ïðîâîäÿòñÿ àëëåðãè÷åñêèå ïðîáû íà ÷óâñòâèòåëüíîñòü. Âàæíåéøåé ìåðîé ïðîôèëàêòèêè àëëåðãè÷åñêîé ïðèðîäû îñëîæíåíèé ÿâëÿåòñÿ èñêëþ÷åíèå ïîëèìåäèêàìåíòîçíîé òåðàïèè, ïîñêîëüêó èçâåñòíî, ÷òî ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè 1-2-óõ Ë ÷àñòîòà òàêèõ îñëîæíåíèé íå ïðåâûøàåò 3 %, à ïðè îäíîâðåìåííîì èñïîëüçîâàíèè ÷åòûðåõ è áîëåå ñðåäñòâ ñîñòàâëÿåò 20 % è áîëåå. Äåéñòâåííîé ôîðìîé ïðîôèëàêòèêè îñëîæíåíèé ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè ÿâëÿåòñÿ ñîçäàííàÿ â Óêðàèíå ïðè Ãîñóäàðñòâåííîì ôàðìàêîëîãè÷åñêîì öåíòðå Ìèíèñòåðñòâà çäðàâîîõðàíåíèÿ (ÃÔÖ ÌÇ) ñëóæáà ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî íàäçîðà. Çàäà÷åé ýòîé ñëóæáû ÿâëÿåòñÿ ïîñòîÿííûé ñáîð èíôîðìàöèè î âñåõ ñëó÷àÿõ ïîáî÷íûõ ðåàêöèé (ÏÐ) è ïîáî÷íîãî äåéñòâèÿ (ÏÄ) ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ âñåìè âðà÷àìè ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêèõ ó÷ðåæäåíèé íàøåé ñòðàíû. Ïîñòóïàþùàÿ èíôîðìàöèÿ ñèñòåìàòèçèðóåòñÿ è íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ ñâåäåíèé Ìèíèñòåðñòâî çäðàâîîõðàíåíèÿ ìîæåò ñâîåâðåìåííî çàïðåòèòü ïðîäàæó ôàëüñèôèöèðóåìûõ è íåêà÷å ñòâåííûõ ñðåäñòâ, òðåáîâàòü îò ïðîèçâîäèòåëÿ âíåñåíèå èñïðàâëåíèé èëè äîïîëíåíèé â èíñòðóêöèþ ïî ïðèìåíåíèþ, ïðèîñòàíàâëèâàòü ïðîèçâîäñòâî èëè çàêóïêó ñðåäñòâ, ó êîòîðûõ îáíàðóæèëèñü ñåðü¸çíûå ÏÐ/ÏÄ, çàïðåòèòü èõ ïðîèçâîäñòâî. 8.2. ËÅ×ÅÍÈÅ ÎÑÒÐÛÕ ÎÒÐÀÂËÅÍÈÉ Îòðàâëåíèÿìè íàçûâàþò íàðóøåíèÿ çäîðîâüÿ, âûçâàííûå âåùåñòâàìè ýêçîãåííîãî ïðîèñõîæäåíèÿ.  ñèëó ïîñëåäíåãî îáñòîÿòåëüñòâà â ïàòîãåíåçå ëþáîãî îòðàâëåíèÿ ìîæíî âûäåëèòü òàêèå îáùèå ýòàïû êàê âñàñûâàíèå, ðàñïðåäåëåíèå è âçàèìîäåéñòâèå ñ ìîëåêóëÿðíûì ñóáñòðàòîì (ïåðâè÷íàÿ òîêñèêîëîãè÷åñêàÿ ðåàêöèÿ), âûçûâàþùåå ñïåöèôè÷åñêèå èçìåíåíèÿ ôóíêöèé, ñîïðîâîæäàåìûå âòîðè÷íûìè íåñïåöèôè÷åñêèìè ñëåäñòâèÿìè, â òîì ÷èñëå íàðóøåíèÿìè æèçíåííî-âàæíûõ ôóíêöèé; ýëèìèíàöèÿ. Âñëåäñòâèå îáùíîñòè ïàòîãåíåçà äëÿ ëå÷åíèÿ îòðàâëåíèé ìîæíî èñïîëüçîâàòü îáùèå ãðóïïû ìåðîïðèÿòèé (îáùèå ïðèíöèïû ëå÷åíèÿ): 1. Óäàëåíèå íåâñîñàâøåãîñÿ ÿäà è ïðåäóïðåæäåíèå åãî äàëüíåéøåãî âñàñûâàíèÿ. 2. Îáåçâðåæèâàíèå âñîñàâøåãîñÿ ÿäà è óñòðàíåíèå åãî ðåçîðáòèâíûõ òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ. 279 3. Óìåíüøåíèå êîíöåíòðàöèè ÿäà â êðîâè è â òêàíÿõ è óñêîðåíèå åãî âûâåäåíèÿ èç îðãàíèçìà. 4. Âîññòàíîâëåíèå íàðóøåííûõ æèçíåííî-âàæíûõ ôóíêöèé. 1. Ñîäåðæàíèå ìåðîïðèÿòèé ïåðâîé ãðóïïû îïðåäåëÿåòñÿ ïóòÿìè ïîñòóïëåíèÿ ÿäà â îðãàíèçì. Ïðè ïîïàäàíèè åãî ÷åðåç äûõàòåëüíûå ïóòè èñïîëüçóþòñÿ ìåðû íåñïåöèôè÷åñêîãî õàðàêòåðà, íàïðàâëåííûå íà çàùèòó îðãàíîâ äûõàíèÿ (ôèëüòðóþùèé èëè èçîëèðóþùèé ïðîòèâîãàç) è óäàëåíèå ïîñòðàäàâøåãî èç îïàñíîé çîíû. Ïðè íàõîæäåíèè ÿäà íà êîæå è ñëèçèñòûõ îáîëî÷êàõ åãî íåîáõîäèìî óäàëèòü ìåõàíè÷åñêè, ñìûâàíèåì âîäîé èëè äðóãèìè ðàñòâîðèòåëÿìè, íåéòðàëèçîâàòü èëè ðàçðóøèòü ñîîòâåòñòâóþùèìè ðåàãåíòàìè (êèñëîòû ùåëî÷àìè è íàîáîðîò, èïðèò - ðàñòâîðàìè õëîðàìèíà, ÔÎÑ - ðàñòâîðàìè ùåëî÷åé è ò. ï.). Ïðè ïîñòóïëåíèè âåùåñòâà ÷åðåç ðîò â ïåðâûå 3-4 ÷àñà, êîãäà ÿä åùå íàõîäèòñÿ â æåëóäêå, åãî ñëåäóåò óäàëèòü ïðîìûâàíèåì, à ïðè âêëþ÷åííîñòè â êðóïíûå ôðàãìåíòû ïèùè (îòðàâëåíèå ãðèáàìè èëè ÿãîäàìè) - ðâîòîé. Äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ âñàñûâàíèÿ ÿäà ìîæíî àäñîðáèðîâàòü åãî àêòèâèðîâàííûì óãëåì, ïåðåâåñòè â íåðàñòâîðèìîå ñîñòîÿíèå (òàíèí ïðè îòðàâëåíèè àëêàëîèäàìè, ïðîòèâîÿäèå ìåòàëëîâ ïðè îòðàâëåíèè ñîëÿìè è ñîåäèíåíèÿìè ðòóòè) è ðàçðóøèòü (ïåðìàíãàíàò êàëèÿ ïðè îòðàâëåíèè îðãàíè÷åñêèìè âåùåñòâàìè), óìåíüøèòü âñàñûâàíèå ñ ïîìîùüþ âÿæóùèõ è îáâîëàêèâàþùèõ ñðåäñòâ. Äëÿ óäàëåíèÿ âåùåñòâ èç êèøå÷íèêà íàçíà÷àþò ñîëåâûå ñëàáèòåëüíûå. 2. Äëÿ îáåçâðåæèâàíèÿ âñîñàâøåãîñÿ ÿäà èñïîëüçóþòñÿ èõ õèìè÷åñêèå àíòàãîíèñòû.  ÷àñòíîñòè, ïðè îòðàâëåíèè ñîåäèíåíèÿìè ðòóòè, ìûøüÿêà è âèñìóòà èíúåöèðóåòñÿ óíèòèîë, êîâàëåíòíî ñâÿçûâàþùèé ýòè ìåòàëëû; ïðè îòðàâëåíèè ñâèíöîì, êàäìèåì, êîáàëüòîì, ðåäêîçåìåëüíûìè è íåêîòîðûìè ðàäèîàêòèâíûìè ìåòàëëàìè èñïîëüçóåòñÿ òåòàöèí-êàëüöèé, îáðàçóþùèé ñ íèìè õåëàòû, à ïðè îòðàâëåíèè ñèíèëüíîé êèñëîòîé è åå ñîëÿìè ïðèìåíÿþò òèîñóëüôàò íàòðèÿ, ïðåâðàùàþùèé öèàíèäû â ðîäàíèäû. Äëÿ óñòðàíåíèÿ òîêñè÷åñêèõ ýôôåêòîâ ÿäîâ èñïîëüçóþòñÿ ðåàêòèâàòîðû áèîñóáñòðàòà è ôóíêöèîíàëüíûå àíòàãîíèñòû. Ðåàêòèâàòîðû - âåùåñòâà, âîññòàíàâëèâàþùèå ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ïîâðåæäåííîãî ñóáñòðàòà. Íàïðèìåð, äèïèðîêñèì âîçîáíîâëÿåò ôåðìåíòàòèâíóþ àêòèâíîñòü õîëèíýñòåðàçû, áëîêèðîâàííîé ÔÎÑ; óñòðàíåííóþ öèàíèäàìè àêòèâíîñòü öèòîõðîìîêñèäàçû óäàåòñÿ âîññòàíîâèòü ñ ïîìîùüþ ìåòãåìîãëîáèíà (äëÿ åãî îáðàçîâàíèÿ èñïîëüçóþò ìåòèëåíîâûé ñèíèé). Ê ÷èñëó ôóíêöèîíàëüíûõ àíòàãîíèñòîâ ìîæíî îòíåñòè íàëîêñîí (ïðè îòðàâëåíèè îïèàòàìè), àíàëåïòèêè (ïðè îòðàâëåíèè àëêîãîëåì, ñíîòâîðíûìè), Ì-õîëèíîáëîêàòîðû (ïðè îòðàâëåíèè õîëèíîïîçèòèâíûìè ñðåäñòâàìè), íîðàäðåíàëèí è äðóãèå âàçîïðåññîðû (ïðè îòðàâëåíèè ãèïîòåíçèâíûìè âåùåñòâàìè) è ò. ä. 3. Ïîíèæåíèå êîíöåíòðàöèè ÿäà â êðîâè è òêàíÿõ ìîæåò áûòü äîñòèãíóòî ââåäåíèåì ãèïåðòîíè÷åñêèõ è èçîòîíè÷åñêèõ ðàñòâîðîâ, ïëàçìîçàìåíèòåëåé, îáìåííûì ïåðåëèâàíèåì êðîâè. Äëÿ óñêîðåíèå ýëèìèíàöèè âûçâàâøèõ îòðàâëåíèå âåùåñòâ èñïîëüçóþòñÿ áûñòðîäåéñòâóþùèå ìî÷åãîííûå ñðåäñòâà (îñìîòè÷åñêèå äèóðåòèêè è ïåòëåâûå ñàëóðåòèêè), ôîðñèðîâàííûé äèóðåç, ýêñòðà- è èíòðàêîðïîðàëüíûé äèàëèç, ãåìîñîðáöèÿ. 4.  êà÷åñòâå ïåðâîî÷åðåäíûõ ñðåäñòâ âîññòàíîâëåíèÿ æèçíåííî-âàæíûõ ôóíêöèé ââîäÿòñÿ âåùåñòâà, óñòðàíÿþùèå ñîñóäèñòóþ è ñåðäå÷íóþ íåäîñòàòî÷280 íîñòü, óñèëèâàþùèå äûõàíèå, êîððèãèðóþùèå ðÍ è îáúåì êðîâè è ò. ï. Íåîáõîäèìûå ñâåäåíèÿ î ñðåäñòâàõ òàêîãî äåéñòâèÿ èçëîæåíû â ïðåäûäóùèõ ãëàâàõ. Ê ñðåäñòâàì ëå÷åíèÿ îòðàâëåíèé ïðèìûêàþò âåùåñòâà äëÿ áîðüáû ñ ïàòîëîãèåé, âûçâàííîé èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèåé. Ñóùåñòâóþò äâà íåçàâèñèìûõ íàïðàâëåíèÿ ýòîé òåðàïèè: ïðåäóïðåæäåíèå ëó÷åâûõ ïîðàæåíèé (â ò.÷. ïðè ðàäèîòåðàïèè îïóõîëåé) è óñêîðåíèå âûâåäåíèÿ ðàäèîíóêëèäîâ. Ñðåäñòâà ïðåäóïðåæäàþùèå ëó÷åâûå ïîðàæåíèÿ íàçûâàþòñÿ ðàäèîïðîòåêòîðàìè. Òàê êàê ìåõàíèçì âîçäåéñòâèÿ èîíèçèðóþùåé ðàäèàöèè â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ñâÿçàí ñ îáðàçîâàíèåì ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ, òî â êà÷åñòâå ðàäèîïðîòåêòîðîâ èñïîëüçóþòñÿ ðàçëè÷íûå àíòèîêñèäàíòû, ãèïîêñàíòû (â ÷àñòíîñòè, ìåòãåìîãëîáèíîáðàçîâàòåëè), ñåðîñîäåðæàùèå âåùåñòâà (öèñòàìèíà äèãèäðîõëîðèä, öèñòåèí, ìåòèîíèí) è äð. Äëÿ óñêîðåíèÿ âûâåäåíèÿ ðàäèîíóêëèäîâ ïðèìåíÿþò ñîðáåíòû (óãîëü àêòèâèðîâàííûé, ýíòåðîñîðáåíò ÊÑÏ, ýíòåðîñãåëü è äð.), à òàêæå êîìïëåêñîíû (ïåíòàöèí, òåòàöèí-êàëüöèé). Ïðåïàðàòû. *Unithiolum.  àìï. ïî 5 ìë 5 % ðàñòâîðà. Ââîäèòñÿ â/ì â äîçå 1 ìë /10 êã 3-4 ðàçà â äåíü. *Dipiroximum.  àìï. ïî 1 ìë 15 % ðàñòâîðà. Ï/ê, â/ì èëè â/â îò 1-3 äî 7-10 ìë â 1-3-4 ïðèåìà. Tetacinum-calcium.  àìï. ïî 20 ìë 10 % ðàñòâîðà. Â/â êàïåëüíî â äîçå 2-4,0 â 2 ïðèåìà. *Natrii thiosulfas.  àìï. ïî 5, 10 è 50 ìë 30 % ðàñòâîðà. Â/â äî 50 ìë. Methylenum coeruleum.  àìï. ïî 20 è 50 ìë 1 % ðàñòâîðà â 25 % ðàñòâîðå ãëþêîçû (Chromosmonum). Â/â äî 50-100 ìë. Cystamini dihydrochloridum. Òàáëåòêè ïî 0,2. Çà ÷àñ äî îáëó÷åíèÿ ïî 0,2 0,8 â ñóòêè â òå÷åíèè âñåãî êóðñà îáëó÷åíèÿ. 281 ÀËÔÀÂÈÒÍÛÉ ÓÊÀÇÀÒÅËÜ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÑÐÅÄÑÒ 5-NOK 262 Absinthii 38 Acetazolamidum 158 Acetylcholini chloridum 49 Aciclovirum 270 Acidum acetylsalicylicum 88, 159, 191, 199, 222, 225 Acidum aminocapronicum 202, 203 Acidum ascorbinicum 222, 225 Acidum boricum 233 Acidum dehydrocholicum 179, 180 Acidum folicum 204, 206, 210 Acidum hydrochloricum dilutum 173 Acidum mephenamicum 191 Acidum nalidixicum 262 Acidum nicotinicum 210, 222, 225 Acidum salicylicum 234 Acidum àscorbinicum 210 Actrapid 217 Actrapidum HM 220 Actrapidum MC 220 Adiurecrinum 218, 221 Adonisidum 142, 145 Adrenalini hydrochloridum 68, 143, 187, 189, 202, 203 Aeronum 55 Aerosolum Ephatinum 164 Aethacridini lactas 234 Aethamidum 159 Aethazolum 256 Aether pro narcosi 114 Aethimizolum 102, 105 Aethinyloåstradiolum 221 Aethonium 234 Aethyniloestradiolum 219 Aetmozinum 152 Aktilize 201, 202 Aldacton 158 Alfaferone 270 Allocholum 179, 180 Allopurinolum 159 282 Almagel 173 Almagel-A 173 Althaeae siccum 166 Alumen 42, 194, 195, 203 Amaril 221 Amikacini sulfas 250 Aminalonum 102 Aminazinum 96 Aminophyllinum 128 Amiridinum 52 Amitriptylinum 100 Amiîdaronum 152 Ammonii caustici 38, 233 Ammonii chloridum 161 Amoxicillinum 243 Amoxyclavum 243 Amphotericinum B 269 Ampicillinum-natrium 243 Ampioxum 243 Amyli 42 Anaesthesinum 41, 173 Analginum 88 Anaprilinum 73 Andipalum 88 Angiotensinamidum 125 Anteovin 221 Apressinum 137 Aprotininum 194, 195 Arduanum 58 Argenti nitras 234 Arminum 52 Ascophenum 88 Asparkam 152 Aspirinum 88 Atenololum 73 Atropini sulfas 55, 173 Atrovent 55 Azaleptinum 97 Azamethonii bromidum 56 Azathioprinum 184 Azidotimidinum 270 Azithromycinum 249 Bactrim 258 Baralginum 88 Becarbonum 55 Beclometasoni dipropionas 184 Becotid 184 Belladonnae spissum 55, 180 Bellasthesinum 41, 55 Bendazolum 127 Benemycinum 251 Benzathin benzylpenicillinum 243 Benzylpenicillinum-natrium 243 Berodual 68 Berotec 68 Betapais 152 Bicillinum-1 243 Biiochinolum 268 Bisacodylum 176 Bisecurin 218, 221 Biseptolum 258 Bismuthi subnitras 42, 194 Brinaldix 158 Brinerdin 137 Bromhexinum 167 Buspar 92 Buspironum 92 Butadionum 88, 191 Calcii chloridum 161 Calcii pangamas 210 Calcii pantothenas 210 Camphora 37 Capoten 137 Captoprilum 137 Carbacholinum 49 Carbamazepinum 109 Cardiovalenum 142, 145 Cefalexinum 247 Cefamezinum 247 Cefazolinum 247 Cefotaximum 247 Cefpiromum 247 Ceftriaxonum 247 Ceporex 247 Cerucal 176 Chingaminum 185, 269 Chloraminum B 233 Chloramphenicolum 254 Chlorhexidini bigluconas 234 Chloridinum 269 Chloroquinum 269 Chlorpromazini hydrochloridum 96 Chlorquinaldolum 262 Chromosmonum 281 Chymotrypsinum crystallisatum 194 Cipramil 100 Ciprobay 261 Ciprofloxacinum 261 Citalopramum 100 Citramonum 88 Claforanum 247 Clarithromycinum 249 Claritinum 189 Clomipheni citras 221 Clonazepamum 109 Clonidini hydrochloridum 137 Clopamidum 158 Clopentixol-acufas 97 Clophelinum 137 Clozapinum 97 Co-trimoxazolum 258 Cocarboxylasum 210 Codeinum 167 Codterpinum 167 Coffeinum-natrii benzoas 105, 143, 145 Colestipolum 222, 225 Contrykal 194, 195 Cordaronum 152 Cordiaminum 105 Corglyconum 142 Corinfar 132 Cortex Quercus 194 Corticotropinum pro injectionibus 221 Corvaton 132 Corvitol 73 Cozaar 137 Cromolin-natrium 189 Crystepin 137 Cyanocobalaminum 204, 206, 210 Cyclodolum 106 283 Cyclophosphamidum 206 Cyclophosphanum 184, 205, 206 Cyclopropanum 114 Cystamini dihydrochloridum 281 Cytarabinum 205 Daunorubicinum 206 Decamethoxinum 234 Decamevitum 210 Decholinum 179 Delagil 185, 269 Deprenyl 106 Dermatolum 42, 194, 195 Desoxycorticosteroni acetas 219, 221 Desoxycortoni acetas 221 Dexamethasonum 184, 185, 219 Diacarbum 158 Diazepamum 92, 109 Dibazolum 127 Dicainum 41 Dichlothiazidum 137, 158 Diclofenañ-natrium 191, 195 Digitoxinum 141, 145 Digoxinum 141, 145 Diiodthyrosinum 219 Dimedrolum 189 Dinoprostum 124 Dioxidinum 262 Diphenhydramini hydrochloridum 189 Dipidolor 84 Dipiroximum 281 Diprazinum 189 Dipyridamolum 199, 202, 222 Ditec 68 Dithylinum 58 Dobutaminum 68, 143, 145 Dobutrex 143 Dofamini hydrochloridum 68 Donormilum 111 Dopegit 137 Dopmin 68 Doxycyclini hydrochloridum 253 Doxylamine succinas 111 Droperidolum 96 Drotaverinum 127 Eglonyl 97 284 Eleutherococci fluidi 182 Enàlaprilum 137 Ephatinum 164 Ephedrini hydrochloridum 68 Epinephrini hydrochloridum 68 Ergocalciferolum 210 Ergometrini maleas 124 Ergotalum 124 Erythromycini phosphas 249 Erythromycinum 249 Ethambutolum 268 Ethionamidum 268 Ethosuximidum 109 Euphyllinum 128, 143 Extr. Althaeae siccum 166 Extr. Eleutherococci fluidi 182 Extr. Thermopsidis siccum 166 Extractum Belladonnae spissum 55, 180 Extractum Thermopsidis siccum 167 Extractum Valerianae spissum 89 Famotidinum 173 Fenoterolum 68, 124 Ferbitolum 206 Fercovenum 204, 206 Ferri lactas 204, 206 Fibrinogenum 202, 203 Fibrinolysinum 201 Finlepsin 109 Flaminum 179 Fluoxetinum 100 Formalinum 233 Fraxiparin 200 Furacilinum 234 Furadoninum 261 Furazolidonum 261 Furosemidum 158 Gastrozepin 55, 173 Gemfibrozilum 222, 225 Gentamycini sulfas 250 Glibenclamidum 218 Glimepiridum 218, 221 Gliquidonum 218, 221 Glucosum 162, 218 Glurenorm 221 Gordox 194 Griseofulvinum 269 Groseptolum 258 Haemodesum 162 Haemostimulinum 204, 206 Halcion 111 Haloperidolum 97 Hemiton 137 Hendevitum 210 Heparinum 200, 202 Heptavitum 210 Hexavitum 210 Hexenalum 114 Hydrochlorothiazidum 137, 158 Hydrocortisoni acetas 183, 219, 221 Hydrogenii peroxydum 202 Hydràlasini hódrochloridum 137 Hypothiazid 137, 158 Ibuprofenum 191 Ichthyolum 234 Iletinum I lente 217 Iletinum II lente 220 Imiphosum 205 Imipraminum 100 Imizinum 100 Imodium 176 Imovan 111 Imuran 184 Inderal 73 Indometacinum 191, 195 Insulin-semilong 217 Insulini HM pro injectionibus 217, 220 Insulinum human solubile 220 Intal 187, 189 Interferon alfa 270 Interferon beta 270 Ipratropii bromidum 55 Isadrinum 68 Ismelin 73 Isobarin 73 Isoniazidum 268 Isophan insulin HM 217 Isoprenalini sulfas 68 Isoptin 132, 152 Isosorbidi dinitras 132 Jodonatum 233 Jodum 233 Kalii chloridum 152, 160 Kalii permanganas 233 Kalipsol 114 Kalymin 52 Kanamycini monosulfas 250 Kefzol 247 Kelfizinum 256 Ketalar 114 Ketaminum 114 Ketoconazolum 269 Ketotifenum 189 Laevomycetinum 254 Laevomycetinum-natrii succinas 254 Lamictal 109 Lamotriginum 109 Lasix 158 Legalonum 179 Legalonum-70 180 Levamisolum 185 Levodopum 106 Lidocaini hydrochloridum 41, 152 Lincomycini hydrochloridum 249 Linimentum ammoniatum 38 Liothyroninum 220 Lithii carbonas 98 Lobålini hydrochloridum 51, 52 Lomefloxacinum 268 Longacef 247 Loperamidum 176 Loratadinum 189 Losartan 137 Lovastatinum 222, 225 Ludiomilum 100 Lugoli 220 Lysolum 234 Lystenonum 58 Madopar 106 Magnesii sulfas 109, 127, 176, 180 Mannitum pro injectionibus 158, 159 Maprotilinum 100 Mebendazolum 269 Medazepam 92 Melipramin 100 285 Meloxicamum 191, 193, 195 Mentholum 37 Mercaptopurinum 205, 206 Mercazolilum 219, 220 Mesatonum 68 Mesocarbum 103 Metamizolum-natrium 88 Metforminum 218, 220 Methacinum 55 Methacyclini hydrochloridum 253 Methotrexatum 205, 206 Methyldopa 137 Methylenum coeruleum 234, 281 Methylprednisolonum 184, 185, 219 Methyluracilum 204, 206 Metindol 191, 195 Metipred 185 Metoclopramidum 176, 178 Metoprololum 73 Metronidazolum 261 Mexidolum 198, 222, 225 Mexiletini hydrochloridum 152 Mezapamum 92 Miconasolum 269 Mildronatum 103, 198 Milurit 159 Minipress 73 Minoxydilum 126, 137 Molsidominum 131, 132 Monosuinsulinum 217, 220 Moracizini hydrochloridum 152 Morphini hydrochloridum 84 Movalis 193, 195 Mucilago Amyli 42 Myo-Relaxin 58 Nakom 106 Naloxoni hydrochloridum 84 Naphazolini nitras 68 Naphthyzinum 68 Natrii bromidum 89 Natrii hydrocarbonas 161 Natrii nicotinas 210 Natrii nitroprussidum 137 Natrii oxybutyras 109, 114 Natrii salicylas 191 286 Natrii thiosulfas 281 Natrii valproas 109 Navoban 178 Nebilet 73 Nebivololum 73 Negram 262 Neodicumarinum 200, 202 Neostigmini methansulfas 52 Nevigramonum 262 Niclosamidum 269 Nifedipinum 132 Nimodipinum 198 Nimotop S 198 Nipridum 137 Nitrazepamum 111 Nitrofuralum 234 Nitrofurantoinum 261 Nitrogeninum oxydulatum 114 Nitroglycerinum 132 Nitroglycerinum solutum 132 Nitrong 131, 132 Nitrosorbidum 132 Nitroxolinum 262 Nizoralum 269 Non-ovlon 221 Nootropilum 102 Noradrenalini hydrotartras 68, 143 Norepinephrini hydrotartras 68 Norethisteronum 219, 221 Nospanum 127, 180 Novocainamidum 152 Novocainum 41 Nystatinum 269 Obsidan 73 Octadinum 73 Oestradioli dipropionas 219, 221 Ofloxacinum 261 Oleandomycini phosphas 249 Oletetrinum 253 Oleum camphoratum 37 Oleum Ricini 175, 176 Oleum Terebinthinae rectificatum 38 Omeprazolum 173 Omez 173 Omnîðînum 84 Ortophenum 195 Osalmidum 180 Oubainum 145 Oxacillinum-natrium 243 Oxaphenamidum 180 Oxeladini citras 167 Oxolinum 270 Oxytocin 124 Pananginum 152, 160 Pancreatinum 173 Pantripinum 194 Paracetamolum 88 Parmidinum 199, 222, 225 Partusisten 68, 124 Pavesthesinum 41 Paðazolum 127 Penicillaminum 185 Pentaminum 56 Pentovitum 210 Pentoxylum 204, 206 Pentoxyphyllinum 199, 202 Perlinganit 132 Phenasalum 269 Phenazepamum 92 Phenindionum 202 Phentanylum 84 Phenylbutazonum 88 Phenylephrini hydrochloridum 68 Phenylinum 200, 202 Phthalazolum 256 Phthalylsulfathiazolum 256 Phthorothamum 114 Pilocarpini hydrochloridum 52 Pipecuronii bromidum 58 Pipolphen 189 Piritramidum 84 Pirlindolum 100 Piroxicam 191, 195 Pituitrinum pro injectionibus 124, 125, 218 Pix liquida Betulae 234 Platyphyllini hydrotartras 55, 180 Polymyxini B sulfas 254 Polymyxini M sulfas 254 Prazosini hydrochloridum 73 Predionum pro injectionibus 114 Prednisolonum 168, 184, 185, 219 Preductal 198 Primachinum 269 Procainamidum 152 Procaini hydrochloridum 41 Prodigiosanum 182, 183 Progesteronum 219, 221 Promedolum 84 Promethazinum 189 Propanididum 114 Propranololi hydrochloridum 73 Proserinum 52 Protargolum 234 Prozac 100 Pyracetamum 102 Pyrazidolum 100 Pyrenzepinum 55, 173 Pyridostigmini bromidum 52 Pyridoxini hydrochloridum 210 Pyrimethaminum 269 Quercetinum 225 Ranitidinum 173 Rausedil 73 Rebif 270 Relanium 92 Remantadinum 270 Renitek 137 Reserpinum 73 Resochin 269 Retinoli acetas 210 Retrovir 270 Riboflavinum 210 Rifampicinum 251 Rondomycinum 253 Rosevin 205 Rubomycini hydrochloridum 205, 206 Rudotel 92 Rutinum 210, 225 Salbutamolum 68 Scopolamini hydrobromidum 55 Seduxen 92 Septrinum 258 Sibazonum 92 Sidnopharm 132 287 Silibininum 180 Siliborum 179, 180 Sol. Ammonii caustici 233 Sol. Formaldehydi 233 Sol. Hydrogenii peroxydi diluta 203, 233 Sol. Insulini HM pro injectionibus 217, 220 Sol. Lugoli 220 Solutio Ammonii caustici 38 Solutio Natrii chloridi 162 Solutio Natrii chloridi composita 162 Sombrevin 114 Sotalolum 152 Spiritus aethylicus 233 Spiritus camphoratus 37 Spironolactonum 158 Spongia haemostatica 202 Spongia haemostatica collagenica 203 Stilus haemostaticus 203 Streptasum 202 Streptokinasum 201, 202 Streptomycini sulfas 250 Strophanthinum 142, 145 Stylus haemostaticus 202 Sulfacetamidum 258 Sulfacylum-natrium 258 Sulfadimethoxinum 256 Sulfadimezinum 256 Sulfadimidinum 256 Sulfaethidolum 256 Sulfalenum 256 Sulfocamphocainum pro inject. 105 Sulpiridum 97 Sumamed 249 Suspensio Insulinum-Zinc compound 220 Sustac 132 Sustac-forte 132 Sustac-mite 132 Sustañ 131 Suxamethonii chloridum 58 Suxilep 109 Sydnocarbum 103 Synoestrolum 219, 221 288 Tanninum 42 Tarivid 261 Tebrophenum 270 Tegretol 109 Tenorminum 73 Tensiomin 137 Terpinum hydratum 167 Testosteroni propionas 219, 221 Tetacinum-calcium 281 Tetracaini hydrochloridum 41 Tetracyclini hydrochloridum 252 Thalamonal 97 Theophedrinum 164 Thermopsidis siccum 166, 167 Thiamazolum 220 Thiamini -chloridum 210 Thiopenthalum-natrium 114 Thrombinum 202 Thymalinum 185 Tienam 247 Tinctura Absinthii 38 Tinctura Valerianae 89 Tobramycini sulfas 250 Tocopheroli acetas 210, 222, 225 Trasylolum 194, 195 Trentalum 202 Tri-Regol 221 Triampur 158 Triamterenum 158 Triamtezidum 158 Triazolam 111 Trichîpol 261 Trifluoperazini hydrochloridum 96 Triftazinum 96 Trihexaphenidili hydrochloridum 106 Triiodthyronini hydrochloridum 218, 220 Trimeperidini hudrochloridum 84 Trinitrolong 131, 132 Triptizol 100 Trisaminum 161 Trisiston 221 Tropisetronum 178 Trypsinum crystallisatum 167, 194 Tusuprex 167 Undevitum 210 Unithiolum 281 Urbason 185 Urea pura 158 Valerianae spissum 89 Validolum 38 Valocormidum 89 Verapamilum 132, 152 Vermox 269 Verospironum 158 Viadril 114 Vibramycinum 253 Vikasolum 202, 203, 210 Vinblastinum 205, 206 Viprosalum 37 Viride nitens 234 Voltaren 191, 195 Xeroformium 194 Xycainum 41 Yomesan 269 Zidovudinum 270 Zinci oxydum 234 Zinci sulfas 234 Zopiclonum 111 Zuclopentixoli acetas 97 Zàditen 189 289 ÎÃËÀÂËÅÍÈÅ Ïðåäèñëîâèå ê òðåòüåìó èçäàíèþ...............................................................3 ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß: ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ, ÇÀÄÀ×È, ÌÅÒÎÄÛ..............5 Îñíîâíûå ïîíÿòèÿ....................................................................................................6 Ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò. Âèäû äåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ...........7 Ãëàâà 1. ÎÁÙÈÅ ÇÀÊÎÍÎÌÅÐÍÎÑÒÈ ÄÅÉÑÒÂÈß ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÂÅÙÅÑÒÂ.....................................................................9 1. Ôàðìàêîêèíåòèêà è áèîäîñòóïíîñòü ËÂ...........................................................9 1.1.Âñàñûâàíèå Ë è ôàêòîðû, åãî îïðåäåëÿþùèå...................................................9 1.2.Ðàñïðåäåëåíèå ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ.............................................................10 1.3.Ýëèìèíàöèÿ - ñîâîêóïíîñòü áèîòðàíñôîðìàöèè è âûâåäåíèÿ ËÂ. Áèîäîñòóïíîñòü ËÂ..................................................................12 1.4.Ôàðìàêîêèíåòè÷åñêèå ïàðàìåòðû è èõ èñïîëüçîâàíèå....................................13 2. Ôàðìàêîäèíàìèêà è èçáèðàòåëüíîñòü äåéñòâèÿ ËÂ.....................................15 2.1.Ïåðâè÷íàÿ ôàðìàêîëîãè÷åñêàÿ ðåàêöèÿ.............................................................16 2.2.Ìîëåêóëÿðíûå ñóáñòðàòû è òèïîâûå ìåõàíèçìû ïåðâè÷íîãî äåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ..................................................17 2.3.Íàïðàâëåííîñòü äåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ...........................................24 2.4.Èçáèðàòåëüíîñòü äåéñòâèÿ, ïðÿìîå è êîñâåííîå äåéñòâèå ËÂ.........................24 3. Ôàêòîðû, âëèÿþùèå íà äåéñòâèå ëåêàðñòâ....................................................25 3.1.Äîçà. Çàâèñèìîñòü äåéñòâèÿ Ë îò äîçû............................................................26 3.2.Çàâèñèìîñòü äåéñòâèÿ Ë îò âîçðàñòà...............................................................27 3.3.Èíäèâèäóàëüíàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ËÂ...........................................................29 3.4.Çàâèñèìîñòü äåéñòâèÿ Ë îò êðàòíîñòè ïðèìåíåíèÿ.......................................30 3.5.Ñîâìåñòíîå (êîìáèíèðîâàííîå) ïðèìåíåíèå ËÂ.............................................32 Ãëàâà 2. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÀÔÔÅÐÅÍÒÍÛÕ ÍÅÐÂÎÂ...........................35 Ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíî-áèîõèìè÷åñêèå îñíîâû äåéñòâèÿ 1. Ôàðìàêîëîãèÿ ðàçäðàæàþùèõ ñðåäñòâ.............................................................35 2. Ãîðå÷è....................................................................................................................38 3. Ôàðìàêîëîãèÿ ìåñòíîàíåñòåçèðóþùèõ ñðåäñòâ............................................38 4. Âÿæóùèå ñðåäñòâà................................................................................................42 Ãëàâà 3. ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÝÔÔÅÐÅÍÒÍÎÉ ÍÅÐÂÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ ....................................................................................................43 Ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíûå îñíîâû äåéñòâèÿ 1. Ñðåäñòâà, äåéñòâóþùèå íà õîëèíåðãè÷åñêóþ èííåðâàöèþ îðãàíîâ.................................................................................................................44 1.1.Õîëèíîïîçèòèâíûå ñðåäñòâà...............................................................................46 1.2.Õîëèíîíåãàòèâíûå (àíòèõîëèíåðãè÷åñêèå) ñðåäñòâà........................................52 2. Ñðåäñòâà, äåéñòâóþùèå íà àäðåíåðãè÷åñêóþ èííåðâàöèþ îðãàíîâ.........59 2.1.Àäðåíîïîçèòèâíûå ñðåäñòâà...............................................................................62 2.2.Àäðåíîíåãàòèâíûå (àíòèàäðåíåðãè÷åñêèå) ñðåäñòâà........................................69 290 Ãëàâà 4.ÔÀÐÌÀÊÎËÎÃÈß ÖÅÍÒÐÀËÜÍÎÉ ÍÅÐÂÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ...74 Ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíî áèîõèìè÷åñêèå îñíîâû äåéñòâèÿ 1. Îáåçáîëèâàþùèå ñðåäñòâà................................................................................77 1.1.Ôàðìàêîëîãèÿ íàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ.....................................................77 1.2.Ôàðìàêîëîãèÿ íåíàðêîòè÷åñêèõ àíàëüãåòèêîâ.................................................85 2. Ïñèõîôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñðåäñòâà.................................................................88 2.1.Ñåäàòèâíûå ñðåäñòâà..........................................................................................88 2.2.Òðàíêâèëèçàòîðû (àíêñèîëèòèêè).....................................................................90 2.3.Íåéðîëåïòèêè (àíòèïñèõîòè÷åñêèå ñðåäñòâà)..................................................92 2.4.Ñîëè ëèòèÿ (íîðìîòèìèêè)................................................................................97 2.5.Àíòèäåïðåññàíòû (òèìîëåïòèêè)......................................................................98 2.6.Íîîòðîïû ( íåéðîìåòàáîëè÷åñêèå öåðåáðîïðîòåêòîðû)...............................100 2.7.Ïñèõîñòèìóëÿòîðû...........................................................................................102 3. Àíàëåïòèêè.......................................................................................................103 4. Àíòèïàðêèíñîíè÷åñêèå ñðåäñòâà..................................................................105 5. Ïðîòèâîýïèëåïòè÷åñêèå ñðåäñòâà.................................................................106 6. Ñíîòâîðíûå ñðåäñòâà.......................................................................................109 7. Ýòèëîâûé àëêîãîëü..........................................................................................112 8. Íàðêîçíûå ñðåäñòâà.........................................................................................113 8.1. Ôàðìàêîëîãèÿ èíãàëÿöèîííûõ íàðêîçíûõ ñðåäñòâ.......................................114 8.2. Íåèíãàëÿöèîííûå íàðêîçíûå ñðåäñòâà..........................................................117 8.3. Êîìáèíèðîâàííûé íàðêîç...............................................................................118 8.4. Ïîòåíöèðîâàííûé íàðêîç................................................................................119 Ãëàâà 5. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÐÅÃÓËÈÐÓÞÙÈÅ ÔÓÍÊÖÈÈ ÈÑÏÎËÍÈÒÅËÜÍÛÕ ÎÐÃÀÍÎÂ È ÑÈÑÒÅÌ.............................120 1. Ñðåäñòâà, îêàçûâàþùèå ïðÿìîå âëèÿíèå íà ãëàäêèå ìûøöû Ìîðôîëîãè÷åñêèå è ôóíêöèîíàëüíî-áèîõèìè÷åñêèå îñíîâû äåéñòâèÿ....120 .1. Ìàòî÷íûå ñðåäñòâà............................................................................................122 1.2. Ìèîòðîïíûå âàçîêîíñòðèêòîðû (âàçîïðåññîðû)...........................................125 1.3. Ìèîòðîïíûå ñïàçìîëèòèêè............................................................................126 2. Àíòèàíãèíàëüíûå ñðåäñòâà............................................................................128 2.1. Ôàðìàêîëîãèÿ êîðîíàðîðàñøèðÿþùèõ ñðåäñòâ............................................129 2.2. Áåòà-àäðåíîáëîêàòîðû êàê àíòèàíãèíàëüíûå ñðåäñòâà.................................129 2.3. Àíòèàíãèíàëüíûå ñðåäñòâà, óâåëè÷èâàþùèå ÎÑÊÊ è ñíèæàþùèå ïîòðåáíîñòü ìèîêàðäà â êèñëîðîäå.........................................130 3. Àíòèãèïåðòåíçèâíûå ñðåäñòâà.......................................................................132 3.1. Ôàðìàêîëîãèÿ àíòèãèïåðòåíçèâíûõ íåéðîòðîïíûõ ñðåäñòâ........................132 3.2. Ôàðìàêîëîãèÿ àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ñðåäñòâ, ïîíèæàþùèõ ìèîãåííûé òîíóñ ñîñóäîâ..............................................................................135 3.3. Èíãèáèòîðû àíãèîòåíçèí-êîíâåðòèðóþùåãî ýíçèìà....................................135 3.4. Àíòèãèïåðòåíçèâíûå ñðåäñòâà, ñíèæàþùèå ÑÀÄ ïðåèìóùåñòâåííî ïîñðåäñòâîì óìåíüøåíèÿ ÌÎÊ.......................................136 3.5. Ïðèíöèïû êîìáèíèðîâàííîãî ïðèìåíåíèÿ àíòèãèïåðòåíçèâíûõ ñðåäñòâ............................................................................................................137 291 4. Ñåðäå÷íûå ñðåäñòâà...........................................................................................138 4.1. Ôàðìàêîëîãèÿ ñåðäå÷íûõ ãëèêîçèäîâ..............................................................138 4.2. Ôàðìàêîëîãèÿ íåãëèêîçèäíûõ êàðäèîòîíèêîâ................................................142 4.3. Ôàðìàêîëîãèÿ êàðäèîñòèìóëèðóþùèõ ñðåäñòâ..............................................143 5. Ïðîòèâîàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà......................................................................146 5.1. Ìåìáðàíîäåïðåññîðû.......................................................................................148 5.2. Ïðîòèâîàðèòìè÷åñêèå ñðåäñòâà, äåéñòâóþùèå ïîñðåäñòâîì èçìåíåíèÿ âåãåòàòèâíîé èííåðâàöèè ñåðäöà................................................151 5.3. Âåùåñòâà, ðåãóëèðóþùèå èîííûé ñîñòàâ êðîâè è ìèîêàðäà........................151 6. Ñðåäñòâà, óñèëèâàþùèå âûäåëèòåëüíóþ ôóíêöèþ ïî÷åê..........................153 6.1. Ôàðìàêîëîãèÿ ñàëóðåòèêîâ..............................................................................155 6.2. Ôàðìàêîëîãèÿ îñìîòè÷åñêèõ äèóðåòèêîâ.......................................................158 6.3. Óðèêîçóðè÷åñêèå ñðåäñòâà è èíãèáèòîðû ñèíòåçà ìî÷åâîé êèñëîòû...........159 6.4. Êîððåêòîðû èîííîãî ñîñòàâà è îáúåìà öèðêóëèðóþùåé ïëàçìû (ÎÖÏ)....160 7. Ñðåäñòâà, ïðèìåíÿåìûå ïðè íàðóøåíèÿõ âíåøíåãî äûõàíèÿ..................163 7.1. Ñðåäñòâà êîððåêöèè äûõàòåëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòè, îáóñëîâëåííîé áðîíõîñïàçìîì.........................................................................................................164 7.2. Ñðåäñòâà, ïðèìåíÿåìûå ïðè îñòðîé äûõàòåëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòè, îáóñëîâëåííîé óãíåòåíèåì (ïàðàëè÷îì) äûõàòåëüíîãî öåíòðà............................165 7.3. Ñðåäñòâà, êîððèãèðóþùèå äûõàòåëüíóþ íåäîñòàòî÷íîñòü, îáóñëîâëåííóþ çàäåðæêîé áðîíõèàëüíîãî ñåêðåòà...............................................166 7.4. Ñðåäñòâà, ïðèìåíÿåìûå äëÿ ëå÷åíèÿ îòåêà ëåãêèõ.........................................167 8. Ñðåäñòâà, ðåãóëèðóþùèå ôóíêöèè îðãàíîâ ïèùåâàðåíèÿ.........................169 8.1. Ñðåäñòâà, êîððèãèðóþùèå ñåêðåòîðíóþ ôóíêöèþ æåëóäêà è ñîñòàâ ïèùåâàðèòåëüíûõ ñîêîâ..........................................................................169 8.2. Ñðåäñòâà, êîððèãèðóþùèå ìîòîðíóþ ôóíêöèþ æåëóäêà è êèøå÷íèêà............................................................................................................174 8.3. Ðâîòíûå è ïðîòèâîðâîòíûå ñðåäñòâà...............................................................177 8.4. Êîððåêöèÿ æåë÷åîáðàçîâàíèÿ è æåë÷åâûäåëåíèÿ..........................................178 Ãëàâà 6. ÑÐÅÄÑÒÂÀ, ÏÐÈÌÅÍßÅÌÛÅ ÄËß ÂÎÇÄÅÉÑÒÂÈß ÍÀ ÏÀÒÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÏÐÎÖÅÑÑÛ È ÎÁÌÅÍ.......................... ...181 1.Ñðåäñòâà, ðåãóëèðóþùèå ôóíêöèè èììóííîé ñèñòåìû................................181 1.1.Ôàðìàêîëîãèÿ èììóíîìîäóëÿòîðîâ..................................................................182 1.2.Ôàðìàêîëîãèÿ èììóíîñóïðåññîðîâ..................................................................183 2.Ñðåäñòâà, ïîäàâëÿþùèå àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè..........................................185 2.1.Àíòèëèáåðàòîðû ãèñòàìèíà è äðóãèõ ïîñðåäíèêîâ íåìåäëåííûõ àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé...........................................................................................187 2.2.Ïðîòèâîãèñòàìèííûå àíòèàëëåðãè÷åñêèå ñðåäñòâà........................................188 3. Ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ñðåäñòâà..................................................................190 3.1.Ôàðìàêîëîãèÿ ñòåðîèäíûõ ÏÂÑ.......................................................................190 3.2.Ôàðìàêîëîãèÿ íåñòåðîèäíûõ ÏÂÑ...................................................................191 3.3.Èíãèáèòîðû ïðîòåîëèçà êàê ÏÂÑ.....................................................................194 3.4.Ìåñòíî äåéñòâóþùèå ÏÂÑ................................................................................194 4. Ñðåäñòâà, èñïîëüçóåìûå äëÿ ëå÷åíèÿ èøåìè÷åñêèõ è ðåïåðôóçèîííûõ ïîâðåæäåíèé îðãàíîâ.............................................................195 292 5. Ëåêàðñòâåííûå âåùåñòâà, èñïîëüçóåìûå äëÿ êîððåêöèè íàðóøåíèé ñèñòåìû êðîâè.......................................................................................................198 5.1. Ëåêàðñòâåííàÿ êîððåêöèÿ ñèñòåìû ñâåðòûâàíèÿ êðîâè................................198 5.2. Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, âëèÿþùèå íà ýðèòðî- è ëåéêîïîýç.......................204 6.Îáùèå ïðèíöèïû âèòàìèíîòåðàïèè..............................................................206 7.Ïðèíöèïû ëåêàðñòâåííîé òåðàïèè íàðóøåííûõ ôóíêöèé ýíäîêðèííûõ æåëåç..............................................................................212 8.Ïðîòèâîàòåðîñêëåðîòè÷åñêèå ñðåäñòâà..........................................................221 Ãëàâà 7. ÏÐÎÒÈÂÎÌÈÊÐÎÁÍÛÅ È ÏÐÎÒÈÂÎÏÀÐÀÇÈÒÀÐÍÛÅ ÑÐÅÄÑÒÂÀ.....................................226 1. Àíòèñåïòè÷åñêèå è äåçèíôèöèðóþùèå ñðåäñòâà........................................228 2. Õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà...................................................................235 2.1. Ôàðìàêîëîãèÿ àíòèáèîòèêîâ..........................................................................240 2.2. Ñèíòåòè÷åñêèå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà..........................................254 2.3. Õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèå ñðåäñòâà óçêîé íàïðàâëåííîñòè..............................262 2.4. Ïðèíöèïû ðàöèîíàëüíîé õèìèîòåðàïèè.......................................................271 Ãëàâà 8. ÎÑËÎÆÍÅÍÈß ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ È ÈÕ ÏÐÎÔÈËÀÊÒÈÊÀ. ËÅ×ÅÍÈÅ ÎÑÒÐÛÕ ÎÒÐÀÂËÅÍÈÉ....................274 Àëôàâèòíûé óêàçàòåëü ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ............................................282 Îãëàâëåíèå............................................................................................................290 293 Êîìèññàðîâ Èãîðü Âàñèëüåâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, ÷ëåí-êîððåñïîíäåíò ÍÀÍ è ÀÌÍ Óêðàèíû, çàâåäóþùèé êàôåäðîé ôàðìàêîëîãèè ñ êóðñîì êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè ÄîíÃÌÓ èì. Ì.Ãîðüêîãî Àáðàìåö Èãîðü Èãîðåâè÷ Ñàìîéëîâè÷ Èëüÿ Ìèõàéëîâè÷ Êóçíåöîâ Þðèé Âàñèëüåâè÷ Õàðèí Íèêîëàé Àëåêñàíäðîâè÷ äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ïðîôåññîð, ïðîôåññîð êàôåäðû ôàðìàêîëîãèè ñ êóðñîì êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè ÄîíÃÌÓ èì. Ì.Ãîðüêîãî êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò êàôåäðû ôàðìàêîëîãèè ñ êóðñîì êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè ÄîíÃÌÓ èì. Ì.Ãîðüêîãî êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê, äîöåíò äîöåíò êàôåäðû ôàðìàêîëîãèè ñ êóðñîì êëèíè÷åñêîé ôàðìàêîëîãèè ÄîíÃÌÓ èì. Ì.Ãîðüêîãî êàíäèäàò ìåäèöèíñêèõ íàóê
