Дж. Добсон, Д. Ласцеллес
Онкология собак
и кошек
Москва
АКВАРИУМ
BSAVA Manual of
Canine and Feline
Oncology
Third edition
Editors:
Jane M. Dobson
MA BVetMed DVetMed Diplomate ECVIM-CA(Onc) MR CVS
European and RCVS Specialist in Veterinary Oncology
Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge
Mad.ngley Road. Cambridge, CBS OES
and
B. Duncan X. Lascelles
BSc BVSc PhD CertVA DSAS(ST) Diplomate ECVS
Diplomate ACVS MRCVS
Comparative Pain Research Laboratory and Surgery Section
Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine
North Carolina State University, 4700 Hillsborough Street
Raleigh, NC 27606, USA
Онкология собак и кошек
Третье издание
Редакторы:
Дж. Добсон
Доктор ветеринарной медицины (DVetMed), дипломант по специальности
Онкология при ЕС VIM
Старший лектор по ветеринарной клинической онкологии на базе
Ветеринарной школы госпиталя Queen's, Кембридж
Д. Ласцедлес
Профессор по хирургии мелких домашних животных
Директор Лаборатории по сравнительному изучению боли и директор
Интегрированного сервиса по терапии боли при Колледже ветеринарной
медицины NCSUA
Москва
Аквариум
УДК 61 9
ББК48
Д57
Научный редактор русскоязычного издания - Лисицкая К. В., к.б.н.,
ветеринарный врач-онколог, руководитель отделения патоморфологической диагностики
клиники «Биоконтроль», ведущий гистолог
Д57
Дж. Добсон, Д. Ласцеллес
Онкология собак и кошек. - Пер с английского / Под редакцией К Лисицкой - М
Аквариум, 2017 -448с ил
Издательство
ISBN 978-5-4238-0345-2
В этой книге представлены принципы диагностики и клинического аудирования и основные терапевтические методы лечения онкологических заболеваний Индивидуальные типы опухолей в организме собак и
кошек описаны с использованием общепринятого подхода, чтобы обеспечить информацией об этиологии
и патогенезе, анамнезе и клинических симптомах (включая стадирование и градацию опухолей), терапии и
прогнозе В книге большое количество цветных фотографий, иллюстрирующих клинические, диагностические и терапевтические аспекты различных опухолей Также вы найдете здесь описание паллиативных методов лечения, новых исследований и возможностей терапии
Книга станет настольным руководством для ветеринарных врачей, сталкивающихся в своей практике с
новообразованиями, а также обучающей книгой для студентов ветеринарных вузов
УДК б 19
ББК48
Охраняется Законом РФ «Об авторском праве» Воспроизведение всей книги или любой ее части запре
щается без письменного разрешения издателя Любые попытки нарушения Закона будут преследоваться в
судебном порядке
15ВМ978-19-053-1921-3(англ
ISBN 978-5-4238-0345-2 (русск )
© 2011 BSAVA
© Полякова Е А , гл 1 -4, 7ч 1, 1 2, 14, перевод на
русский язык, 201 7
© Дубяга В В , гл 5,15, перевод на русский язык,
2017
© Пулинец В С , гл б, 7ч 2, перевод на русский язык,
2017
© Капнинская Л Г, гл 8, 10, 11, 1 б, перевод
на русский язык, 201 7
© Шулковский Д В , гл 9 , 1 3 , 1 7 , 1 9 , перевод
на русский язык, 201 7
© Сарабьева Е В , гл 18, перевод на русский язык,
2017
© Абрамова К И , гл 20-22, перевод на русский
язык, 2017
© ООО «Аквариум Принт», оформление, 201 7
© Издание на русском языке, иллюстрации
ООО «Издательство Аквариум», 201 7
Оглавление
Предисловие
10
Введение
Глава 1. Введение: раку кошек и собак
Джейн М. Добсон (Jane M. Dobson)
11
12
Введение
12
Что такое рак?
12
Что вызываете™ генетические изменения? ....13
Распространенность рака
14
Сравнительные параметры
14
Породная предрасположенность
15
Терапия опухолей
15
Перспективы
16
Ссылки и дополнительная литература
16
Глава 2. Как поставить диагноз
Тимоти Джей Скейс и Джейн М. Добсон
(Timothy J. Scase and Jane M. Dobson)
18
Введение
Цитология
Техника хирургической биопсии
Пересылка гистологических образцов
Интерпретация описания опухоли
Иммуногистохимия
Классификация опухоли
Выводы
Ссылки и дополнительная литература
18
18
23
25
28
29
31
32
32
Глава 3. Клиническое стадирование
и классификация TNM
Джейн М. Добсон (Jane M. Dobson)
33
Введение
Биология опухолевого роста
Поведение опухоли
Признаки злокачественности
Клиническое стадирование рака
Классификация TNM
Другие исследования
Пример клинического стадирования
Заключение
Ссылки и дополнительная литература
Глава 4. Паранеопластические синдромы
Ричард Мелланби (Richard Mellanby)
33
33
33
34
36
37
41
41
42
43
Введение
Эндокринная система
Гематологические/гемостатические
осложнения
Желудочно-кишечная система
Почки
Кожа
Нервно-мышечная система
44
44
44
48
50
51
51
52
Различные состояния
Ссылки и дополнительная литература
Глава 5. Когда рак у животных
следует лечить
Бернард Э. Роллин (Bernard E. Rollin)
53
53
55
Тенденции в медицине человека
Тенденции в ветеринарной медицине
Ссылки и дополнительная литература
55
56
58
Глава 6. Принципы онкологической
хирургии
КиериДжермин и Б. Дункан К. Ласцеллес
(Kieri Jermyn and В. Duncan X. Lascelles)
Введение
Выбор хирургического лечения
Роль онкологической хирургии
Рассмотрение различных аспектов
онкологической хирургии
Перспективы
Ссылки и дополнительная литература
73
77
77
Глава 7. Принципы химиотерапии
Сюзан Е. Лана и Джейн М. Добсон
(Susan E. Lana and Jane M. Dobson)
79
Введение
Основные принципы и рекомендации
Препараты
Новые рубежи
Ссылки и дополнительная литература
79
79
93
100
101
59
59
59
60
Глава 8. Принципы лучевой терапии
Эми Ф. Прюит и Дональд Е. Тролл
(AmyF. Pruitt и Donald E. Thrall)
103
Введение
103
Показания к лучевой терапии
103
Принципы лучевой терапии
104
Острые и отсроченные эффекты облучения.... 105
Реакция опухоли на облучение
108
Перспективы
108
Радиоизотопная лучевая терапия
113
Ссылки и дополнительная литература
113
Глава 9. Терапия будущего
Стюарт К. Хельфанд (Stuart С. Helfand)
116
Введение
Ингибиторы тирозинкиназ
Иммунотерапия
Фотодинамическая терапия
Другие новые подходы
Заключение
Ссылки и дополнительная литература
116
118
123
125
125
127
127
6
Глава 10. Принципы кормления
пациента с опухолью
Корин Сейнер (Korinn E. Saker)
130
Введение
130
Метаболизм энергетических
субстратов опухолевыми клетками
130
Опухоль против выживаемости хозяина
131
Нутритивная поддержка хозяина
133
Заключение
139
Ссылки и дополнительная литература
139
Глава 11. Лечение хронической боли
при опухолях
Брайан Трампатори и Б. Дункан К. Ласцеллес
(Brian J. Trumpaton and В. Duncan X Lascelles). 141
Введение
141
Насколько распространена боль
при опухолях у собак и кошек?
141
Важность облегчения боли
143
Классификация боли при опухолях
143
Оценка боли при опухолях
144
Подход к контролю боли при опухолях
148
Принципы медикаментозной терапии
148
Будущее: на пути к механистическому
пониманию боли при опухолях
161
Ссылки и дополнительная литература
161
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
Лаура Блеквуд (Laura Blackwood)
164
Введение
164
Подход к пациенту
164
Солидные опухоли кожи
165
Эпителиальные опухоли
165
Мезенхимальные опухоли
173
Круглоклеточные опухоли
177
Меланоцитарные опухоли
178
Мастоцитомы
179
Многоочаговые опухолевые
заболевания кожи
188
Ссылки и дополнительная литература
197
Глава 13. Опухоли скелета
Уильям С. Дернелл (William S. Dernell)
199
Введение
199
Остеосаркома у собак
199
Прочие костные первичные опухоли у собак.. 218
Метастазы других опухолей в кости
219
Первичные костные опухоли у кошек
219
Ссылки и дополнительная литература
220
Глава 14. Саркомы мягких тканей
Николас Бейкон (Nicholas Bacon)
224
Введение
224
Этиология и патогенез
224
Проявления и клинические симптомы
224
Клинический подход
226
Гистологические подтипы
227
Тактика лечения и прогноз
232
Ссылки и дополнительная литература
237
Онкология собак и кошек
Глава 15а. Опухоли полости рта
Б. Дункан К Ласцеллес
(В. Duncan X. Lascelles)
240
Введение
240
Типы и поведение опухолей
241
Проявления и клинические признаки
243
Клинический подход
243
Тактика лечения
245
Прогноз
249
Ссылки и дополнительная литература
251
Глава 15Ь. Опухоли слюнных желез
Брайан Трампатори и Ричард А.С. Уайт
(Brian J Trumpaton and Richard A.S. White)
253
Введение
253
Проявления и клинические признаки
253
Клинический подход
254
Тактика лечения
254
Прогноз
256
Ссылки и дополнительная литература
256
Глава 15с. Опухоли пищевода
Брайан Трампатори и Ричард А.С. Уайт
(Brian J. Trumpaton and Richard A.S White)
257
Введение
257
Этиология и патогенез
257
Проявления и клинические признаки
257
Клинический подход
258
Тактика лечения
258
Прогноз
259
Ссылки и дополнительная литература
260
Глава 15d. Опухоли желудка
Джонатан Брей и Рето Нейджер
(Jonathan Bray and Reto Neiger)
261
Введение
261
Этиология и предрасположенность
261
Поведение опухоли
261
Проявления и клинические признаки
262
Клинический подход
262
Тактика лечения
263
Прогноз
264
Ссылки и дополнительная литература
264
Глава 15е. Опухоли тонкого кишечника
Б. Дункан К. Ласцеллес и Ричард А. С. Уайт
(В. Duncan X. Lascelles and Richard A.S. White)..265
Введение
265
Проявления и клинические признаки
266
Клинический подход
266
Тактика лечения
267
Прогноз
268
Ссылки и дополнительная литература
269
Глава 15f. Опухоли ободочной
и прямой кишки
Джонатан Брей (Jonathan Bray)
270
Введение
270
Этиология
270
Типы опухолей
271
7
Оглавление
Проявления и клинические признаки
Клинический подход
Тактика лечения
Прогноз
Ссылки и дополнительная литература
271
272
274
276
277
Глава 15g. Опухоли перианальной области
Джонатан Брей (Jonathan Bray)
278
Введение
Типы и течение опухолей
Проявления и клинические признаки
Клинический подход
Тактика лечения
Прогноз
Ссылки и дополнительная литература
278
278
279
279
281
284
285
Глава 15h. Опухоли печени
Джонатан Брей (Jonathan Bray)
286
Введение
Типы и течение опухолей
Проявления и клинические признаки
Клинический подход
Тактика лечения
Прогноз
Ссылки и дополнительная литература
286
286
288
288
291
292
292
Опухоли носовой полости
Новообразования глотки и трахеи
Опухоли легких
Опухоли грудной стенки
Опухоли сердца
Опухоли тимуса
Мезотелиома
Ссылки и дополнительная литература
Глава 19а. Опухоли гемопоэтической системы
Дэвид М. Вейл (David M. Vail)
349
Лимфомы собак
Лимфомы кошек
Лейкоз и миелопролиферативные
заболевания
Плазмоцитарные опухоли
Ссылки и дополнительная литература
Глава 19Ь. Злокачественные опухоли
селезенки
Джейн М. Добсон (Jane M. Dobson)
293
Введение
г.
Проявления и клинические признаки
Тактика лечения и прогноз
Ссылки и дополнительная литература
293
293
294
295
Глава 16. Опухоли молочных желез
Генрик фон Улер (Henrikvon Euler)
296
Опухоли молочных желез у собак
Опухоли молочных желез у кошек
Ссылки и дополнительная литература
296
303
307
Глава 17. Опухоли мочеполовой системы
Роберт Н. Уайт и Малькольм Бреарли
(Robert N. White and Malcolm Brearley)
308
Опухоли почек
Опухоли мочеточников
Опухоли мочевого пузыря
Опухоли уретры
Опухоли яичников
Опухоли матки и шейки матки
Опухоли влагалища и вульвы
Опухоли семенников
Опухоли пениса
Опухоли предстательной железы
Ссылки и дополнительная литература
308
310
311
314
316
318
319
321
322
324
326
Глава 18. Опухоли дыхательной системы
и грудной полости
Б. Дункан К. Ласцеллес и Роберт Н. Уайт
(В. Duncan X. Lascelles and Robert N. White)
327
Опухоли носового зеркала
327
349
357
363
366
371
373
Введение
373
Злокачественные опухоли селезенки у собак 373
Опухоли селезенки у кошек
377
Ссылки и дополнительная литература
378
Глава 20. Опухоли эндокринных желез
Дж. Кэтрин Р. Скотт-Монкрифф
(J. Catharine R. Scott-Moncrieff)
Глава 151. Опухоли из клеток экзокринной
части поджелудочной железы
Брайан Трампатори и Рето Нейджер
(Brian J. Trumpatori and Reto Neiger)
331
333
336
340
342
344
347
348
Введение
Опухоли щитовидной железы
Опухоли паращитовидных желез
Опухоли гипофиза
Гиперадренокортицизм
Другие опухоли надпочечников
Опухоли эндокринной части
поджелудочной железы
Ссылки и дополнительная литература
379
379
379
384
387
388
395
398
401
Глава 21. Опухоли нервной системы
Кристофер Мариани (Christopher Mariani)
404
Введение
Интракраниальные опухоли
Опухоли спинного мозга
Опухоли периферических нервов
Ссылки и дополнительная литература
404
404
411
416
418
Глава 22. Опухоли глаз
Дэвид Гоулд (David Gould)
419
Введение
Опухоли орбиты
Опухоли века
Опухоли конъюнктивы, третьего века
и внешних структур глаза
Внутриглазные опухоли
Окулярные паранеопластические
проявления
Ссылки и дополнительная литература
Алфавитный указатель
419
419
421
424
427
432
433
435
Список авторов
англоязычного издания
Nicholas J. Bacon MA VetMB CertVR CertSAS Diplomate ECVS Diplomate ACVS MRCVS
Clinical Assistant Professor in Surgical Oncology, Department of Small Animal Clinical Sciences
College of Veterinary Medicine, University of Florida, Gainesville, FL 32610-0126, USA
Laura Blackwood BVMS PhD MVM CertVR Diplomate ECVIM-CA (Oncology) MRCVS
European and RCVS Specialist in Veterinary Oncology
Senior Lecturer in Oncology, Small Animal Teaching Hospital, University of Liverpool,
Leahurst Campus, Chester High Road, Neston, Wirral CH64 7TE
Jonathan Bray MVSc MACVSc CertSAS Diplomate ECVS MRCVS
European and RCVS Specialist in Small Animal Surgery
Centre for Companion Animal Health, Institute of Veterinary, Animal and Biomedical Sciences,
Massey University Palmerston North 4471, New Zealand
Malcolm J. Brearley MA VetMB MSc(Clin One) Diplomate ECVIM-CA(Oncology) FRCVS
European and RCVS Specialist in Veterinary Oncology
Principal Clinical Oncologist Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge,
Madmgley Road Cambridge CBS OES
William S. Dernell DVM MS Diplomate ACVS
Professor and Chair Department of Veterinary Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine,
Washington State University, PO Box 646610, Pullman, WA 99164-6610, USA
Jane M. Dobson MA BVetMed DVetMed Diplomate ECVIM-CA (Oncology) MRCVS
European and RCVS Specialist in Veterinary Oncology
Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge, Madmgley Road, Cambridge CBS OES
David Gould BSc(Hons) BVM&S PhD DVOphthal Diplomate ECVO MRCVS
RCVS and European Veterinary Specialist in Ophthalmology
Director, Davies Veterinary Specialists, Manor Farm Business Park, Higham Gobion,
Hitchm, Herts SG53HR
Stuart C. Helfand DVM Diplomate ACVIM (Oncology and Small Animal Internal Medicine)
Professor of Oncology, College of Veterinary Medicine, Oregon State University, Magruder Hall,
Corvallis, OR 97331, USA
Kieri Jermyn BVSc CertSAS MRCVS
Assistant Professor of Small Animal Surgery, College of Veterinary Medicine, Department of Clinical
Sciences, North Caroline State University, 4700 Hillsborough Street, Raleigh, NC 27606, USA
Susan E. Lana DVM MS Diplomate ACVIM
Associate Professor, Animal Cancer Center, Department of Clinical Sciences,
Colorado State University, Fort Collins, CO 80523, USA
B. Duncan X. Lascelles BSc BVSc PhD CertVA DSAS(ST) Diplomate ECVS Diplomate ACVS MRCVS
Comparative Pain Research Laboratory and Surgery Section, Department of Clinical Sciences,
College of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 4700 Hillsborough Street,
Raleigh, NC 27606, USA
Christopher L. Marian! DVM PhD Diplomate ACVIM(Neurology)
Assistant Professor of Neurology, Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine,
4700 Hillsborough Street, North Carolina State University, Raleigh, NC 27606, USA
Richard Mellanby BSc(Hons) BVMS PhD DSAM Diplomate ECVIM-CA MRCVS
The Royal (Dick) School of Veterinary Studies, The University of Edinburgh, Easter Bush,
Midlothian EH259RG
Reto Neiger DrMedVet PhD Diplomate ACVIM Diplomate ECVIM-CA
Khnik fur Klemtiere, Justus-Liebig Universit t Giessen, Frankfurter Strasse 126,
35392 Giessen, Germany
Amy F. Pruitt DVM PhD Diplomate ACVR(Radiation Oncology)
College of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 4700 Hillsborough Street, Raleigh,
NC 27606, USA
Список авторов англоязычного издания
9
Bernard E. Rollin
University Distinguished Professor, Professor of Philosophy, Professor of Animal Sciences,
Professor of Biomedical Sciences, University Bioethicist, Department of Philosophy,
Colorado State University, Fort Collins, CO 80523-1781, USA
Korinn Saker DVM Diplomate ACVN
Associate Professor, Nutrition, Department of Molecular Biosciences, College of Veterinary Medicine,
North Carolina State University, 4700 Hillsborough Street, Raleigh, NC 27606, USA
Timothy J. Scase BSc BVM&S PhD DipACVP MRCVS
Director, Bridge Pathology Ltd, Courtyard House, 26 Oakfield Road, Bristol BS8 2AT
J. Catharine R. Scott-Moncrieff MA Vet MB MS Diplomate ACVIM (SA Internal Medicine) Diplomate ECVIM-CA
Professor, Small Animal Internal Medicine, School of Veterinary Medicine, Purdue University,
Lynn Hall, 625 Harrison Street, West Lafayette, IN 47907-2026, USA
Donald E. Thrall DVM PhD Diplomate ACVR (Radiology, Radiation Oncology)
Professor, Department of Molecular Biomedical Sciences, College of Veterinary Medicine, North
Carolina State University, 4700 Hillsborough Street, Raleigh, NC 27606, USA
Brian J. Trumpatori DVM Diplomate ACVS
Veterinary Specialty Hospital of the Carolines, 6405 Tryon Road #100, Gary, NC 27518, USA
David M. Vail DVM Diplomate ACVIM (Oncology)
Professor of Oncology, Director, Center for Clinical Trials and Research, School of Veterinary Medicine,
University of Wisconsin-Madison, 2015 Linden Drive, Madison, Wl 53706, USA
Henrik von Euler DVM MSc PhD Diplomate ECVIM-CA(Oncology)
Associate Professor, Small Animal Internal Medicine, Head of Center of Clinical Comparative
Oncology (C30), Department of Clinical Sciences, Swedish University of Agricultural Sciences
(SLU), PO Box 7054, 750 07 Uppsala, Sweden
Richard A.S. White BVetMed PhD DSAS DVR Diplomate ACVS Diplomate ECVS FRCVS
ACVS, RCVS and European Recognised Specialist in Small Animal Surgery; RCVS Specialist in
Veterinary Oncology
Dick White Referrals, Station Farm, Six Mile Bottom, Newmarket CBS OUH
Robert N. White BSc(Hons) BVetMed CertVA DSAS(Soft Tissue) Diplomate ECVS MRCVS
RCVS Specialist in Small Animal Soft Tissue Surgery; European Specialist in Small Animal Surgery
Willows Veterinary Centre and Referral Service, Highlands Road, Shirley, Solihull B90 4NH
Научный редактор русскоязычного издания:
Лисицкая Ксения Валерьевна, к.б.н.
Окончила в 2006 г. ветеринарно-биологический
факультет МГАВМиБ с красным дипломом Поступипа в аспирантуру Института биохимии им. А.Н. Баха,
в ходе которой занималась изучением маркеров
рака простаты у человека, защитила в 2010 г. кандидатскую диссертацию с присвоением звания кан
дидата биологических наук.
С 2007 г. работает в ветеринарной клинике
• Биоконтроль», сначала в качестве ассистента ветеринарного врача, позднее - терапевта и химиотерапевта. В 2008 г. стажировалась по цитологии опухолевых и опухолеподобных процессов, в поле ее
интересов вошла ветеринарная цитологическая
диагностика, которой она обучалась в Европе, а в
дальнейшем гистологическая диагностика. В насто-
ящее время занимает должность руководителя от
деления патоморфологической диагностики клиники «Биоконтроль» и является ведущим гистологом.
Преподает ветеринарную клиническую цитологию в
рамках «Ветеринарной цитологической школы» и
является членом Европейской рабочей группы по
лимфомам собак. В сферу ее интересов также входит профессиональный перевод литературы и по
ветеринарии с английского и немецкого, которыми
она владеет свободно. Является переводчиком
иностранных лекторов на ветеринарных конференциях с немецкого и английского(последовательный
перевод)
Лисицкая К. В., к.б.н., ведущий гистолог, руководитель отделения патоморфологической диагностики клиники «Биоконтроль».
Предисловие
Онкологические заболевания - ведущая причина смерти собак (и, вероятно, кошек) в большинстве стран.
В США два из трех золотистых ретриверов и участвующих в забегах грейхаундов умирают от онкологических
заболеваний. Однако опухоли, в отличие от хронической болезни почек или болезней сердца, являются единственными хроническими заболеваниями мелких домашних животных, которые при ранней диагностике часто сопровождаются излечением или удлинением периода ремиссии с очень хорошим или отличным качеством жизни.
Новое издание хорошо известного и активно используемого BSAVA Руководства по онкологии собак и
кошек является значительным вкладом в литературу. Оно содержит простую для понимания и ориентированную на практикующих врачей информацию, изложенную ясно и кратко. Собрание опытнейших клиницистов
и исследователей под руководством докторов Добсона и Ласцеллеса (оба блестящие клиницисты) предоставляет самую свежую информацию по диагностике и лечению опухолей в самом привлекательном формате. Каждая часть прекрасно спланирована и проиллюстрирована. Информацию очень легко искать.
Несмотря на то что части очень небольшие, они содержат всю важную информацию, легко применяемую
к необходимому клиническому случаю.
Включенные в книгу дополнительные главы, например «Когда лечить животных с опухолью» Берни Роллин, освещают дополнительное аспекты, упоминаемые в клинически ориентированных руководствах. Часть,
посвященная обезболиванию, написанная двумя наиболее авторитетными в этой области специалистами,
должна иметь огромное значение для практикующих ветеринарных врачей.
Эта книга обязательно должна быть у студентов и практикующих ветеринарных врачей, интересующихся
онкологией мелких домашних животных. Практикующие врачи часто спрашивают, какие книги им стоит приобрести для своей библиотеки в клинике. Это руководство находится в самом верху моего списка!
С. Guillermo Couto DVM Diplomate ACV1M
Ветеринарный медицинский центр университета штата Огайо
Введение
В третьем издании хорошо известного руководства BSAVA «Онкология собак и кошек» мы стремились объединить все лучшее из нового и старого. Выбор новых международных авторитетных источников в области
онкологии способствовал обновлению или переписыванию большинства частей с намерением сделать это
новое издание еще более практичным и удобным в использовании, предоставляя самую современную информацию по ветеринарной онкологии, отражающую значительный прогресс в данной области за последние 8 лет.
Первые несколько частей (посвященные постановке диагноза) были переделаны для большего удобства
использования практикующими ветеринарными врачами. В дополнение в этом издании мы разместили
очень важное обсуждение на тему «Когда лечить?», учитывая метод терапии, качество жизни и решение об
эвтаназии. Крайне необходимым для терапии опухолей являются принципы хирургии, химиотерапии, лучевой терапии и кормления, а также контроль над болью. Данные части были оставлены, обновлены и расширены.
По сравнению с прошлым изданием в книге предоставлено большое количество новой информации относительно методов лечения различных опухолей, обновлена информация в главах, касающихся онкологических заболеваний различных систем организма, направляя клиницистов к наиболее эффективным методам терапии. Мы постарались подробно иллюстрировать каждую часть, сопровождать подходящими и полезными таблицами, диаграммами, рисунками и фотографиями.
Надеемся, что вы найдете это новое издание удобным для использования в диагностике, лечении и поддержке онкологического пациента, ведь онкология - это одна из самых стоящих областей ветеринарии.
Джейн Добсон
Дункан Ласцеллес
Октябрь 2010
Введение: раку кошек и собак
Джейн М. Добсон (Jane M. Dobson)
Введение
1. Генетически поврежденная клетка
Злокачественные опухоли являются одной из
главных проблем здоровья у кошек и собак. Подсчитано, что каждая четвертая кошка или собака
умрет от опухоли или связанного с ней заболевания.
Что такое рак?
Клетка в нормальной популяции, которая имеет генетическую мутацию, повышающую вероятность пролиферации во время покоя.
2. Гиперплазия
Рак - это обобщающий термин, описывающий
очень разные состояния (табл. 1.1).
Таблица 1.1. Термины и определения
Опухоль
Дословно «опухание». Чаще всего
используется для обозначения
любых образований. Может быть
доброкачественной или
злокачественной
Новообразование
Дословно «новый рост».
Корректный научный термин для
обозначения патологического
процесса аномального роста
клеток
Рак
Относится к злокачественным
опухолям и новообразованиям
Онкология
Наука, изучающая все
вышеперечисленное
Все эти состояния имеют одну общую черту - неконтролируемый рост и пролиферацию клеток-хозяев, часто наносящие вред организму самого хозяина. Общепризнано, что большая часть встречаемых в природе случаев злокачественных новообразований возникает вследствие трансформации одного-единственного предшественника или стволовой клетки (рис. 1.1). Хотя события, ведущие к этой
опухолевой трансформации, до конца не понятны,
известно, что основные изменения связаны с нарушением нормальных генетических механизмов,
контролирующих рост, деление и дифференциацию
клеток. Таким образом, злокачественная опухоль это генетическое заболевание соматических клеток.
Основные характеристики злокачественных
опухолей перечислены ниже;
• Пролиферация опухолевых клеток неконтролируема и возникает независимо от потребности в
новых клетках.
• Процесс клеточной дифференциации в опухолевых клетках нарушен: чаще всего они «незрелые».
Измененная клетка пролиферирует Ее потомки выглядят
нормально, но также пролиферируют. Через некоторое
время клетки иногда претерпевают очередную мутацию,
которая приводит к неконтролируемому росту клеток.
3. Дисплазия
Потомки этой клетки начинают выглядеть аномально
(по форме и ориентации). Через некоторое время
происходит очередная мутация, изменяющая поведение клеток.
4. Преинвазивная опухоль (рак in situ)
Потомки мутированной клетки становятся еще более
отклоняющимися от нормы по росту и внешнему виду
и проявляют признаки злокачественности. На этой стадии опухоль еще неинвазивна и все еще не выходит за
пределы базальной мембраны.
Рис. 1.1. Развитие опухоли
13
Глава 1. Введение: рак у кошек и собак
5. Инвазивная опухоль
Дальнейшие мутации, включая потерю факторов адгезии, позволяют опухоли инвазировать
базальную мембрану в подлежащие ткани.
Инвазия кровеносных и лимфатических сосудов может приводить к метастазированию.
Рис 1.1. Окончание
• Прото-онкогены, чья аномальная или избыточная активность способствует опухолевому росту,
часто посредством избыточной продукции факторов роста или вызывая гиперстимуляцию молекулярных каскадов, стимулирующих рост клеток.
• Гены-супрессоры опухолей, чья работа в норме
предотвращает пролиферацию генетически поврежденных клеток. При их инактивации в результате мутации происходит потеря супрессорных белков, приводящая к невозможности остановки неадекватного роста. Генетически поврежденные клетки получают возможность размножаться.
Поврежденные формы генов других классов могут принимать участие в канцерогенезе, например
оавая клетке возможность становиться инвазивной или способной к метастазированию. Таким образом, развитие опухолей зависит не от одной генетической мутации, а от серии мутаций, аккумулирующихся в течение определенного периода времени. Считается, что для развития большинства типов
опухолей необходимо минимум шесть генетических
-оломок (Hanahan and Weinberg, 2000). В результате этих мутаций опухолевые клетки приобретают
свойства, указанные в табл. 1.2.
Таблица 1.2. Свойства, приобретаемые опухолевыми
«.тетками в результате мутаций
Самообеспеченность сигналами
роста
Гены RAS передают стимулирующие
сигналы от рецепторов факторов
роста. Гиперактивные, мутантные
белки газ обнаруживаются примерно в 25% случаев рака у людей
НечувствительНечувствительность к действию
ность к сигналам
трансформирующего фактора роста
торможения роста бета (TGF-P) - молекула, которая
останавливает рост нормальных
клеток в результате инактивации
поверхностных рецепторов клетки
или потери гена р!5
Табл. 1.2. Окончание
Неограниченная
способность
к репликации
Активация фермента теломеразы
создает бессмертный фенотип опухолевых клеток
Уклонение
от апоптоза
Инактивация мутаций в генах-супрессорах опухолей, например р53
Поддержка
ангиогенеза
Продукция или индукция факторов
роста эндотелия сосудов (VEGF)
Инвазия и метастазирование
Изменение специфичности связывания кадгеринов, клеточных молекул адгезии и интегринов
Что вызывает эти генетические
изменения?
Хотя и существуют определенные зародышевые
генетические аномалии, отвечающие за повышенный риск появления опухолей (см. ниже), этиология
большинства случаев, вероятно, многофакторная.
В течение жизни в клетках возникают спонтанные
генетические аномалии. Также существуют определенные внешние агенты, способные повреждать
ДНК и ведущие к генетическим мутациям:
• Вирусы (например, ретровирусы).
• Радиация (например, терапевтическая, диагностическая или окружающей среды).
• Ультрафиолет (например, рак кожи, ассоциированный с солнечными ожогами).
• Химические канцерогены (например, ароматические амины, азокрасители, алкилирующие
агенты).
Наследственные опухоли
Существуют наследственные типы опухолей с генетической предрасположенностью к их развитию,
когда аномальные гены находятся в зародышевой
линии клеток. Например:
• Семейный рак груди у женщин ассоциирован с
мутацией в генах BRCA1 (хромосоме 17) и BRCA2
(хромосоме 17).
14
Онкология собак и кошек
• Семьи Ли-Фраумени имеют мутацию р53 (генсупрессор опухолей), которая ассоциирована с
раком груди, лейкемией, глиомами, адренокортикальным раком и саркомами мягких тканей.
В то время как породы собак, предрасположенных к раку, хорошо задокументированы (см. ниже),
генетические основы этого до конца не ясны.
В большинстве случаев для возникновения опухолевой трансформации и развития опухоли необходима определенная последовательность генетических взаимодействий, для которых часто требуются годы.
Распространенность рака
Население людей в Англии насчитывает примерно 60 миллионов человек. При этом ежегодно диагностируется около 289000 новых случаев злокачественных новообразований (новый случай каждые
2 минуты). Согласно английским исследованиям, в
2006 году произошли 154162 смерти из-за опухолей, что при грубом подсчете составляет одну четвертую (27%) всех смертей. Такова значимость новообразований в человеческой популяции.
Опухоли также являются важным заболеванием
мелких домашних животных; это одна из главнейших причин смерти собак, которые были застрахованы (Bonnet и др., 1997; Michell, 1999), и престарелых кошек. Отсутствуют точные графики частоты
онкологической заболеваемости у кошек и собак,
но данные по застрахованным собакам в Англии
показывают, что кожа и мягкие ткани являются самыми частыми местами развития опухолей со стандартизированным годовым показателем заболеваемости 1437 на 100000 собак. Далее следуют рак
молочной железы, урогенитальной, лимфоидной,
эндокринной, пищеварительной систем и орофарингеальный рак. Кожная гистиоцитома собак была
самой частой единичной опухолью у собак, далее
располагались липома, аденома, мастоцитома,
мягкотканная саркома и лимфома (рис. 1.2) (Dodson eta/., 2002).
Опубликовано всего несколько эпидемиологических исследований относительно частоты развития опухолей у кошек, но клинические наблюдения
говорят о том, что частота доброкачественных опухолей кожи и опухолей мягких тканей у них намного
ниже, чем у собак. Лимфоидные опухоли, по всей
видимости, самые частые новообразования у кошек, составляющие около 30% всех случаев в одном исследовании. Далее идут опухоли кожи (22%),
молочных желез (16%), соединительных тканей и
пищеварительной системы (Dorn eta/., 1968).
В отсутствие надежных реестров опухолевых заболеваний сложно узнать, действительно ли распространенность рака у собак и кошек растет; однако, некоторые факторы влияют на улучшение диагностики опухолей. В результате улучшения статуса
здоровья и благополучия продолжительность жизни животных увеличилась, а опухоли, как известно,
являются заболеваниями преимущественно старшего возраста. Прогресс ветеринарной медицины,
в частности диагностики, и повышение ожиданий
владельцев животных привели к тому, что подобные диагнозы ставятся чаще.
Сравнительные параметры
Многие спонтанно возникающие опухоли у кошек и собак имеют сходное поведение и характеристики с аналогами у человека, но течение болезни
обычно короче, вследствие меньшей продолжительности жизни животных. Мелкие домашние животные находятся в одной и той же среде и ведут
сходный образ жизни с владельцами. В связи с
этим очень любопытно сравнивать частоту возникновения опухолей у людей и животных, наблюдая
поразительное сходство и различия.
Рак груди - одна их самых частых опухолей у
женщин. Молочная железа также является частой
локализацией опухолей у сук, хотя риск их появления снижается при стерилизации в молодом возрасте, что говорит о значительном влиянии эндогенных гормонов на развитие этого заболевания.
Карцинома молочной железы
Остеосаркома
Лимфома
Мягкотканная саркома
Мастоцитома
Аденома
Липома
Гистиоцитома
Рис. 1.2. Частота встречаемости определенных типов опухолей у собак
15
Глава 1. Введение: рак у кошек и собак
Рак простаты - очень частое заболевание у мужчин, ассоциированное с гормональной стимуляцией которое относительно редко наблюдается у собак, с одинаковой частотой у некастрированных и
•\астрированных кобелей. Рак легких и рак толстого
чишечника, следующие по частоте типы рака после
•руди и простаты, нечасто встречается у собак и ко^ек, вто время как саркомы мягких тканей, редкие
v людей, относительно часто встречаются у обоих
видов домашних животных.
Спонтанные раки также являются хорошими моделями изучения человеческих заболеваний в плане терапии. Размеры тела кошек и собак больше
соответствуют человеческим в сравнении с мышами и крысами. А более короткий срок жизни означает, что пробное лечение может проводиться и зачанчиваться в более короткие сроки, чем у людей.
Животные с возникающими спонтанными опухолями являются потенциальным источником для исследования этиологии, эпидемиологии, патогенеза и
генетики опухолей, и также могут использоваться
как модели для изучения терапевтических методов
воздействия.
У собак существует несколько хороших моделей
с предсказуемым метастазированием:
• Остеосаркома у собак крупных пород: только
при проведении ампутации средняя выживаемость составляет 3-6 месяцев; «провал» терапии отмечается в 90% случаев в результате развития легочных метастазов.
• Злокачественная меланома ротовой полости агрессивная и метастазирующая опухоль. Первичная опухоль может контролироваться хирургией/радиотерапией, давая среднюю продолжительность жизни около 6 месяцев, с прекращением ее вследствие появления метастазов.
• Гемангиосаркома селезенки. После спленэктомии средняя продолжительность жизни составляет менее 6 месяцев из-за развития метастазов.
У кошек большинство опухолей ротовой полости
и глотки являются плоскоклеточными раками, имеют схожие черты с человеческими раками головы и
шеи. Эти опухоли очень плохо отвечают на стандартную терапию (особенно при поражении языка), и
при отсутствии эффективных средств терапии эти
пациенты могут быть идеальными кандидатами для
новых методик.
самой высокой смертностью, ассоциированной с
опухолями. В Дании бернские зенненхунды, прямошерстные ретриверы, золотистые ретриверы и ротвейлеры являлись четырьмя основными породами
собак, у которых 20% смертей было вызвано опухолями (Proschowsky et a/., 2003).
Эти популяционные исследования предоставляют важную информацию о породной предрасположенности к опухолям, но не должны считаться полностью окончательными. Результаты часто зависят
от породной структуры исследуемой популяции, которая объясняет разницу, обнаруживаемую в исследованиях, проводимых в разных странах. Однако тот факт, что существует несомненная породная
предрасположенность к развитию опухолей, оказывает огромное влияние на понимание этиологии их
развития, так как он предполагает вероятный генетический наследуемый компонент.
Некоторые породы собак предрасположены к
определенным типам опухолей, например бернские зенненхунды (системный и злокачественный
гистиоцитоз), ирландские волкодавы (остеосаркома); другие, такие как боксеры, золотистые ретриверы и ротвейлеры, имеют более высокие риски
развития онкологических заболеваний в целом.
Существует теория о том, что у некоторых пород, с
одной стороны, может наблюдаться ситуация, сходная с редким синдромом Ли-Фраумени у человека,
при котором в герминогенных клетках происходит
мутация в гене-супрессоре опухолей (р53), приводящая к наследственной предрасположенности к
некоторым типам опухолей (Tabori и Malkin, 2008);
с другой стороны, другие породы могут иметь более
специфичные генетические аномалии, ведущие к
конкретным типам опухолей.
Значительно меньше информации опубликовано относительно породной предрасположенности у
кошек. Сиамские кошки предрасположены к лимфомам. Известны случаи обнаружения начальной
стадии медиастинальной лимфомы у FeLVотрицательных кошек сиамских пород, что может
говорить о возможной генетической предрасположенности к этому заболеванию. Сиамские кошки
отвечают на химиотерапию лимфом лучше, чем другие породы (Teske et a/., 2002).
Породная предрасположенность
За последние 20 лет произошло много изменений в отношении и подходах владельцев животных
и ветеринарных специалистов к диагностике и лечению опухолей кошек и собак, что привело к тому,
что поддерживающая и специфическая терапии
животных постоянно улучшаются. Однако, в то время как знания основных механизмов опухолевых
заболеваний значительно продвинулись за последние два десятилетия, пока это еще не оказывает
значимого влияния на терапию опухолей домашних
животных. Лучевая терапия и химиотерапия в настоящее время остаются главным оружием в борьбе с опухолями.
Известно, что у различных пород собак отмечается различный риск развития некоторых опухолей;
однако, опубликовано всего несколько крупномасштабных эпидемиологических исследований по частоте встречаемости различных типов опухолей в
популяции собак и ее вариации между породами.
В исследовании по частоте и причинам смерти застрахованных в Швеции собак (Bonnett et a/., 1997)
было обнаружено, что бернские зенненхунды, ирландские волкодавы, прямошерстные ретриверы,
боксеры и сенбернары являются пятью породами с
Терапия опухолей
16
Хирургическое удаление - самый эффективный
метод лечения большинства солидных образований, таких как мастоцитомы, саркомы и раки высокой степени дифференцировки. Развитие хирургической техники позволяет достигать адекватных
границ резекции опухолей, которые могут лечиться
удалением.
Повышение доступности лучевой терапии вначале в Северной Америке, а затем в Англии и Европе привело к более частому ее использованию, например при лечении опухолей головного мозга и
носовой полости, а также инвазивных мастоцитом
и сарком в комбинации с хирургией.
Химиотерапия остается лечением выбора для
системных заболеваний, особенно лимфом, и все
чаще используется как дополнительный метод лечения вместе с хирургическим для опухолей с высоким риском метастазирования. Это не относится к
остеосаркоме; однако, эта информация требует наглядной демонстрации эффективности в контролируемых клинических испытаниях.
Перспективы
Новые технологии оказывают значительное
влияние на подход к пациентам в ветеринарной медицине. В диагностике использование моноклональных антител для иммунофенотипирования опухолей, таких как лимфома и лейкоз, показало хорошее прогностическое значение, а иммуноцитохимия используется все чаще в диагностике и классификации этих и других типов образований. Широкая
доступность продвинутых методов визуальной диагностики, таких как ультрасонография, компьютерная и магнитно-резонансная томография, кардинально поменяла возможности в диагностике и
установлении истинной распространенности некоторых опухолей, позволила улучшить планирование
хирургических вмешательств и лучевой терапии.
Становятся доступными некоторые новейшие
методы лечения. Например, фотодинамическая терапия используется для лечения поверхностных
плоскоклеточных раков и других опухолей головы и
шеи. Новый модулятор иммунной системы, имиквимод, обладающий противовирусной и противоопухолевой активностями, использовался с различной
степенью успешности в человеческой медицине
при кожных опухолях, включая базально-кпеточный
и плоскоклеточный раки и эпителиотропные лимфомы, а также в ветеринарии.
В последние годы в гуманной медицине с большим успехом стали использоваться таргетные методы терапии рака. Например, низкомолекулярный
ингибитор тирозинкиназы иматиниб (Гливек, Новартис) действует на клетки с активированной мутацией в KIT, лечит хронический миелоидный лейкоз и
гастроинтестинальные стромальные опухоли. Известно, что 20-30% мастоцитом собак имеют мутаЦШ в юКсТамем&ранном домене c-k'it, что указывает на роль Kit в патогенезе этой опухоли. Ингибиторы тирозинкиназы имеют определенную эффектив-
Онкология собак и кошек
ность в лечении нерезектабельных мастоцитом у
собак (London et a/., 2003; Hahn et а/., 2008). Два
подобных агента - маситиниб (Масивет, АВ Сайнс) и
тоцераниба фосфат (Палладия, Пфайзер) совсем
недавно были зарегистрированы для лечения мастоцитом собак.
Рецепторы специфических факторов роста являются другими потенциальными мишенями для новейших методов терапии. Антитело, направленное
на рецепторы эпидермальных факторов роста человека HER-2 - «Герцептин» - показал свою эффективность в лечении HER-2-позитивного рака груди.
Также разрабатывались антитела для воздействия
на другие рецепторы, участвующие в системе клеточных сигналов: CD20 - трансмембранный белок,
регулирующий первые шаги активации запуска
клеточного цикла и дифференцировки. Антиген экспрессируется на большинстве В-лимфоцитов неходжскинских лимфом, но не обнаруживается на
стволовых клетках, про-В, нормальных плазматических и клетках других тканей в норме. Ритуксимаб антитело к CD20 человека, одобрено для лечения
В-клеточных лимфом у взрослых. Для лечения
В-клеточных лимфом также разрабатываются и
другие человеческие анти-С020 антитела, некоторые с радиофармацевтическими веществами.
Новейшие достижения медицины не могут напрямую применяться в ветеринарии. Для рационального использования таких таргетных цитостатических препаратов в ветеринарной онкологии
важно изучить мишени. Необходимы исследования
для установления того, какие поверхностные рецепторы клеток экспрессируются в различных опухолях и какие сигнальные пути работают или не работают в неопластических клетках. Работа над этим
уже идет, положено начало к захватывающему будущему.
Ссылки и дополнительная
литература
Bonnett BN, Egenvall A, Olson P and Hedhammar A (1997)
Mortality in insured Swedish dogs: rates and causes of
death in various breeds. Veterinary Record 141,40-44
Dobson JM, Samuel S, Milstein H, Rogers К and Wood JLN
(2002) Canine neoplasia in the UK: estimates of incidence
rates from a population of insured dogs. Journal of Small
Animal Practice 43, 240-246
Dorn CR, Taylor DO, Schneider R, Hibbard HH and Klauber MR
(1968) Survey of animal neoplasms in Alameda and Contra
Costa counties, California. II. Cancer morbidity in dogs and
cats from Alameda County. Journal of the National Cancer
Institute 40, 307-318
Hanahan D and Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer.
Cell 100, 57-70
Hahn KA, Oglivie G, Devauchelle P et al. (2008) Masitinib is
safe and effective for the treatment of canine mast cell tumours. Journal of Veterinary Internal Medicine 22,13011309
London C, Hannah M, ladovosHaya R et al (2003) Phase \
dose escalating study of SU11654, a small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, in dogs with spontaneous
malignancies. Clinical Cancer Research 9, 2755-2768
Глава 1. Введение: рак у кошек и собак
Michell AR (1999) Longevity of British breeds of dog and its relationships with sex, size, cardiovascular variables and disease. Veterinary Record 145, 625-629
ProschowskyHF, Rugbjerg Hand ErsbollAK (2003) Morbidity of
purebred dogs in Denmark. Preventive Veterinary Medicine
58, 53-62
Tabori U and Malkin D (2008) Risk stratification in cancer predisposition syndromes: lessons learned from novel molec-
17
ular developments in Li-Fraumeni syndrome. Cancer Researches, 2053-2057
Teske E, van Straten G, van Noort R and Rutteman GR (2002)
Chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and
prednisolone (COP) in cats with malignant lymphoma: new
results with an old protocol. Journal of Veterinary Internal
Medicine 16,179-186
Как поставить диагноз
Тимоти Джей Скейс и Джейн М. Добсон
(Timothy J. Scase and Jane M. Dobson)
Введение
Установление точного диагноза является необходимым для оптимизации лечения каждого отдельного онкологического пациента и для того чтобы
предоставить владельцу животного информацию о
возможном биологическом поведении опухоли и
прогнозе. Точный диагноз позволяет избрать наиболее рациональное лечение. Без точного морфологического диагноза клиницист может полагаться
только на эмпирические данные при выборе метода лечения. Даже простая дифференцировка злокачественного процесса от доброкачественного
позволяет значительно повысить шансы на терапевтический успех.
С усложнением диагностических техник, доступных морфологам, растет возможность постановки
точных диагнозов при исследовании образцов тканей. Можно также ожидать, что усложнение техник
диагностики, методологии и схем классификации
приведет к тому, что в будущем повысятся требования к установлению точных и высокоспецифических диагнозов с целью назначения лечения и
определения прогноза.
В этой главе обсуждаются оптимальные стратегии постановки морфологических диагнозов, подход к интерпретации заключений морфолога и то,
чего можно ожидать от заключения морфолога относительно качества препаратов, границ удаления
образования и необходимости использования специальных красителей. Все эти факторы могут повышать или снижать вероятность получения достоверного морфологического диагноза и выбора рациональной терапии.
Выбор правильного метода биопсии для конкретного типа опухоли может представлять сложности для клинициста, который пытается оптимизировать затраты и получаемый результат при исследовании опухолевого процесса перед проведением
лечения. В некоторых случаях, когда эксцизионная
биопсия выбирается в качестве основного метода
диагностики, при наличии доброкачественной опухоли, которую удаляют с чистыми границами, диагностический и терапевтический методы оказываются одним и тем же методом, что экономит деньги
владельцев. Однако, если гистологически устанавливается диагноз мастоцитомы или саркомы мягких тканей, при наличии не полностью удаленной
опухоли шансы на полноценное хирургическое удаление оказываются упущенными. Во многих случаях клиницисту хотелось бы иметь какое-либо пред-
ставление о том, с каким типом опухоли он имеет
дело до проведения биопсии или лечения. Зачастую
выбор в пользу аспирата и мазка-отпечатка как
первого этапа диагностики позволяет принять рациональное решение в выборе последующих методов диагностики.
Цитология
Цитологическое исследование образцов тканей
является быстрой и простой техникой, требующей
минимального оборудования, и оно может быть
легко проведено в общей практике. Многие коммерческие клинические лаборатории могут исследовать цитологические образцы, и, если практиковаться, то большинство ветеринарных хирургов могут научиться проводить дифференцировку между
реактивными процессами и злокачественными образованиями, и иногда даже диагностировать некоторые специфические образования с типичными
характеристиками, например мастоцитому.
Тонкоигольные аспираты или мазки-отпечатки
солидных образований и цитологическая оценка
жидкостей, полученных из органов или полостей
тела, могут предоставить важную информацию о
поражении и в большинстве случаев позволяют
дифференцировать воспалительный и опухолевый
процессы. В руках опытного клинического морфолога исследование может быть крайне полезным в
выборе наиболее подходящих методов диагностики
или принятии решения о терапии (рис. 2.1). Однако
в неопытных руках или при плохом качестве образца, взятом или обработанном неправильно, это исследование может быть неинформативным или, что
намного хуже, приводить к неверному диагнозу и
выборулечения.
Морфология опухолевых клеток также дает информацию об их происхождении и степени злокачественности (табл. 2.1 и рис. 2.2).
Цитологическое исследование бесспорно является удобным методом диагностики для исследования опухолей, но важно помнить о его ограничениях.
• Цитологическое исследование зачастую не позволяет установить окончательный диагноз, например при исследовании плотных опухолей
клетки могут не эксфолиировать в достаточном
для постановки диагноза количестве. Это может
наблюдаться в любых опухолях, образующих
стромальный компонент, например в фибромах
или остеомах.
19
Глава 2. Как поставить диагноз
Рис. 2.1. Порядок постановки цитологического диагноза
Рис. 2.2. Признаки злокачественности: скопление клеток в
аспирате рака простаты. Клетки с выраженными анизоцитозом и анизокариозом. В некоторых клетках повышено
ядерно-цитоплазматическое соотношение. Присутствуют
двух- и даже многоядерные клетки. Ядра содержат заметные, часто множественные ядрышки (модифицированный краситель Райта, увеличение х1000)
•
Таблица 2.1. Цитологические и гистологические признаки
злокачествен ности
Популяция
клеток
Полиморфизм
Наличие митозов, особенно атипичных
Характеристики
клеток
Клетки крупного размера/гигантские клетки (анизоцитоз)
Слабо дифференцированные, анаплазированные клетки
Высокое ядерно-цитоплазматическое отношение
Ядерные характеристики
Крупный размер ядра, ядерный полиморфизм (анизокариоз)
Множественные ядра (часто разного
размера)
Гиперхромные ядра с глыбчатым или
зернистым хроматином
Заметные и часто множественные
ядрышки разного размера и формы
_
I истологическис я
Клеточные характеристики
Указаны выше
Архитектура опухоли
Отсутствие распознаваемой структурной организации клеток
Взаимодействие
с прилегающими
тканями
Инвазия клеток в прилегающие нормальные ткани
Наличие метаста- Опухолевые клетки внедряются или
зирования
обнаруживаются в лимфатических
сосудах или венулах
(Адаптировано из Моррис и Добсон, 2001, с разрешения
издателя)
Нельзя использовать цитологическое исследование для установления степени дифференцировки большинства опухолей, так как она в
большей степени зависит от оценки взаимоотношения опухолевых клеток с окружающими
нормальными тканями и других факторов, таких
как митотический индекс, выраженность воспаления и некроза, которые сложно или невозможно оценить лишь на основании цитологического исследования.
• Некоторые опухоли, например опухоли молочных желез, имеют очень сложное строение и для
установления диагноза требуют исследования
гистологических срезов. В таких случаях цитология менее показана, поскольку она не позволяет дифференцировать различные типы опухолей
молочных желез (рис. 2.3 и 2.4).
Техники получения цитологических
препаратов
Мазок-отпечаток
Мазок-отпечаток может быть получен как непосредственно с опухоли, так и с биопсийного образца опухоли.
1. Промокните аккуратно надрезанную поверхность ткани сухой марлей (стерильность зависит
от того, берется ли мазок непосредственно с
опухоли или нет) для того, чтобы убрать лишнюю
кровь, которая ухудшает качество цитологического препарата.
2. Прикоснитесь чистым стеклом к поверхности in
situ опухоли или прикоснитесь срезом ткани к
стеклу (рис. 2.5). Высушите на воздухе.
Для того чтобы увеличить вероятность приготовления информативного мазка-отпечатка, всегда
необходимо делать несколько препаратов. Если поверхность среза небольшая, на одном стекле можно сделать множество отпечатков.
20
Онкология собак и кошек
Рис. 2.5. Приготовление мазка-отпечатка
Приготовление мазков-отпечатков для исследования в клинике до отправки биопсии на гистологическое исследование может быть полезным для
врача, так как позволяет сравнивать результаты
окончательного гистологического диагноза с цитологией и дает возможность практикующему врачу
найти общий язык с патологом.
Рис. 2.3. Мастоцитома. (а) Гистологический препарат высокодифференцированной мастоцитомы, содержащей
гомогенные скопления мастоцитов. Строение опухоли неважно для постановки диагноза (Н&Е, х20 объектив).
(Ь) Тонкоигольный аспират из подобной опухоли может
содержать сходную популяцию клеток (Гимза, объектив
х40)
Рис. 2.4. В отличие от рис 2.3, это гистологический препарат смешанной опухоли молочной железы, в котором
видно строение и расположение клеток, образующих
дольки и протоки. Это важный аспект диагностики, который не может быть оценен цитологически. (Гимза, х20
объектив)
Тонкоигольная аспирация
Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ,
рис. 2.6) - это цитологическая техника, которую используют в ситуациях, в которых необходим предварительный диагноз до инцизионной/эксцизионной
биопсии или когда аспират может быть получен под
контролем УЗИ, вместо того чтобы проводить хирургическое вмешательство (например, при заборе
материала из опухоли брюшной полости под контролем УЗИ). ТИАБ часто используется для диагностики и стадирования лимфомы, так как опухолевые клетки очень хорошо эксфолиируют, а исследование является диагностичным без более инвазивных техник.
1. Подготовьте кожу. В большинстве случаев нет
необходимости в бритье или другой подготовке,
достаточно лишь смочить кожу и шерстный покров спиртом. Если полученный аспират будет
использоваться для бактериологического исследования, стоит готовить кожу по правилам асептики и антисептики, как для хирургического вмешательства. Это снижает вероятность контаминации образца бактериями с поверхности. В некоторых случаях при аспирации флюктуирующего образования, целесообразно обрабатывать
кожу, для того чтобы снизить шансы контаминации жидкости в образовании/полости. Это может быть особенно важным при пункции жидкостных структур, близких к суставам или полостям тела (например, аспирации опухоли в области паха, которая может представлять собой паховую грыжу), когда имеется вероятность их сообщения.
2. Приготовьте иглу (20-25G, начиная с 1-дюймовой диаметром 23G) и шприц (5-10 мл). Введите
иглу в опухоль и перемещайте, прокалывая в
разных направлениях, 3-5 раз. При пункции
Глава 2. Как поставить диагноз
21
можно создавать отрицательное давление, оттягивая поршень шприца, или выполнять пункцию без отрицательного давления. Иногда избыточное отрицательное давление может приводить к повреждению клеток и снижению диагностической значимости образца.
3. Перестаньте создавать давление поршнем
шприца и извлеките иглу со шприцом из пациента. Отсоедините шприц от иглы (клетки, полученные при аспирации, будут находиться в игле/канюле). Наберите в шприц воздух, присоедините
его к канюле иглы.
4. Положите чистое стекло горизонтально и плавно
надавите на поршень шприца, чтобы выдавить
содержимое на стекло. Одного ТИАБ может быть
достаточно для приготовления двух-трех стекол.
5. Чтобы приготовить мазок и избежать того, чтобы он был слишком толстым, поверх первого
стекла помещают второе стекло и плавно и осторожно проводят им до края. Нельзя оказывать
чрезмерное давление на стекло, так как оно может привести к разрушению клеток и невозможности интерпретации полученного материала
(рис. 2.7).
Высушите препарат на воздухе перед отправкой
или окрасьте непосредственно в клинике.
Рис. 2.7. Неинформативный препарат в результате неправильного нанесения материала: синие полосы являются
ядерным материалом разрушенных клеток (модифицированный краситель Райта, увеличение х400) (Courtesy of
Clinical Pathology Laboratory, Department of Veterinary
Medicine, University of Cambridge)
Рис. 2.6. ТИАБ подкожного образования, (а) Образование
плотно удерживается руками в процессе пункции. (Ь) Заполненный воздухом шприц прикрепляется к игле. Содержимое иглы выдувается на стекло, (с) Второе стекло осторожно помещается поверх первого, позволяя распределять образец между стеклами, которые затем плавно разводятся в противоположные стороны. Более подробное
описание находится в тексте
Цитоцентрифуга для приготовления препаратов
из жидкостей/выпотов
Цитологическая оценка жидкости любой полости или опухоли может позволить установить диагноз или определить наличие опухолевого процесса. Так как клетки часто представлены в небольшом
количестве, требуется их концентрация для того,
чтобы была возможность поставить уверенный
диагноз. Удобнее всего концентрировать клетки цитоцентрифугой - специальной машиной, в которой
несколько капель жидкости помещаются в держатель, прикрепленный к стеклу, на которое при вра-
22
Онкология собак и кошек
Рис. 2.8. Цитологический препарат плеврального выпота
кошки с медиастинальной опухолью (Гимза, х100 объектив)
щении центрифуга преципитирует клетки. После
остановки вращения центрифуги, стекло извлекается и высушивается на воздухе, а затем окрашивается (рис. 2.8). В большинстве случаев цитопрепараты изготавливаются в диагностических, а не
обычных лабораториях.
Получение костного мозга
Аспирация. Для проведения аспирации необходимо использовать специальные иглы со стилетом,
который предотвращает забивание просвета иглы
кортикальной костью. На рис. 2.9 представлена
игла «Klima». Также существуют одноразовые иглы
(например, иглы типа Ямшиди, рис. 2.12).
У собак костный мозг может быть получен из любой крупной трубчатой кости, костей таза или ребер. У каждого врача есть свои любимые места:
дорсальная поверхность крыльев подвздошной кости - самое удобное место для пункции у пациентов
без ожирения (рис. 2.10). Другие специалисты предпочитают краниальную поверхность проксимальной части плечевой кости. У кошек предпочтительным местом является бедренная кость, а процедура
обычно проводится под общей анестезией.
1. У собак. Проводится у пациентов под седацией,
с инфильтрацией анастетиком окружающих тканей - кожи, мышц и надкостницы. Вращательными движениями в дорсальную часть крыла
подвздошной кости вводится игла Klima (со
вставленным стилетом) (рис. 2.11а).
Рис. 2.9. Игла «Klima» для аспирации костного мозга
Рис. 2.10. Места получения костного мозга. (1) Дорсальная часть крыла подвздошной кости - самое частое место
у собак средних и крупных пород. (2) Бедренная кость
может пунктироваться через вертельную ямку (требуется
общая анестезия для кошек и собак). (3) Каудальная часть
седалищной кости лучше всего пунктируется у ожиревших
собак
Рис. 2.11. Аспирация костного мозга, (а) Игла вводится в
кость вращающими движениями. (Ь) Материал костного
мозга насасывается в шприц, (с) Частицы жира и костного
мозга видны на поверхности стекла, (d) Приготовление
мазка. Вся информация представлена в тексте
23
Глава 2. Как поставить диагноз
Техника хирургической биопсии
Рис 2.12. Игла Ямшиди для биопсии костного мозга
2. Как только игла оказывается глубоко и плотно
расположена в кости, удалите стилет, подсоедините шприц на 10 мл и потяните на себя поршень, насасывая материал (рис. 2.lib).
3. Извлеките шприц с иглой из кости и выдавите
материал с костным мозгом на 5-10 чистых
предметных стекол, расположенных под углом
45°. Это позволит стечь лишней крови, уменьшая гемодилюцию образца. В образцах хорошего качества должны быть видны частицы жира и
костного мозга (рис. 2.11с).
4. Используя второе чистое стекло, проведите его
перпендикулярно первому (рис. 2.11d). Необходимо готовить мазки как можно скорее, до образования сгустков (некоторые специалисты считают возможным использовать антикоагулянты,
например ACD, для заполнения шприца перед
аспирацией. Но, по опыту автора, при наклоне
стекол лишняя кровь стекает, предотвращая гемодилюцию образца, а быстрое приготовление
образцов дает хорошие результаты). Затем образец высушивается на воздухе и отправляется в
лабораторию для фиксации и окраски.
Биопсия. Те же места могут использоваться для
: -. -ения материала иглой Ямшиди (рис. 2.12). Биопсия костного мозга требует фиксации в формалине и стандартных гистологических методов обработай.
Отправка цитологических образцов
Важно отметить, что цитологические образцы, в
особенности стекла, ни в коем случае нельзя хрампъ в контакте с испарениями формалина. Пары
формалина значительно снижают интенсивность
оирашивания и ухудшают качество окраски станлартными цитологическими красителями, делая
оценку мазка практически невозможной. Это часто
•роисходит, когда цитологические образцы посылается в диагностическую лабораторию в одном паяете с гистологическими. Поэтому крайне необходимо упаковывать их отдельно, ведь даже плотно
закрытый контейнер с гистологией может испарять
-«большое количество формалина, достаточное
(ухудшения качества мазка.
Гистологическая оценка биопсийных образцов
является одним из самых точных методов диагностики злокачественных опухолей и позволяет устанавливать окончательный диагноз чаще, чем при
проведении только цитологического исследования.
Как правило, получают достаточно крупные образцы тканей, что увеличивается вероятность обнаружения опухолевых клеток в окружающих тканях.
Также к плюсам гистологического исследования относится то, что оно позволяет определять инвазивные характеристики опухолевой ткани, такие как
инвазия в кровеносные или лимфатические сосуды, и позволяет устанавливать дифференцировку
опухоли. Во многих случаях, чем меньше размер
представленного для исследования образца ткани,
тем выше вероятность того, что он будет неинформативен или что патолог не сможет установить точный диагноз. Это является одной из причин того,
почему патологоанатомическая оценка является
важным диагностичеким этапом.
Эксцизионная, или инцизионная,
биопсия
В большинстве случаев бывает важным установление морфологического типа и дифференцировки опухоли до проведения хирургического вмешательства для того, чтобы его оптимизировать.
Поэтому инцизионная биопсия является наиболее
подходящей во многих случаях, например при наличии крупных кожных или подкожных образований
или образований сложных локализаций. Вместе с
тем проведение биопсии до хирургического вмешательства не является необходимостью, если знание
типа и дифференцировки опухоли не повлияет на
хирургический доступ, как, например, при опухолях
селезенки, почек или молочных желез у собак.
Техники биопсии, которые могут использоваться
для получения образцов:
• Панч-биопсия;
• Сердцевинная биопсия;
- трукат-биопсия (Tru-cut) (мягкие ткани),
- иглой Ямшиди (костная ткань);
• Щипковая биопсия;
• Инцизионная;
• Эксцизионная.
Выбор техники зависит от размера образования, места расположения и его предполагаемой
природы. При получении материала необходимо
стараться получить информативный образец, избегая диссеминации или влияния на будущую терапию
(табл. 2.2).
Панч-биопсия
Панч-биопсия используется для получения образцов поверхностных поражений (например, кожи
или любых наружных, относительно поверхностных
опухолей). Также может проводиться при лапаротомии из таких органов, как печень или селезенка.
24
Онкология собак и кошек
Таблица 2.2. Рекомендации по проведению биопсии
Получение
информативного
образца опухоли
Избегайте поверхностных
изъязвлений,областей
воспаления или некроза.
Берите биопсию адекватной
глубины, особенно при работе с
опухолями ротовой полости.
Старайтесь получать материал на
границе опухоли и нормальных
тканей
Биопсия не должна
предрасполагать к
местному рецидиву
или местной
диссеминации
При работе с опухолью
минимизируйте свое воздействие
на нее за счет адекватного
хирургического вмешательства.
Убедитесь в адекватности
гемостаза.
Избегайте контаминации
нормальных тканей
хирургическими инструментами
Не оказывайте
влияния на
дальнейшую
терапию
Любые манипуляции, связанные с
биопсией, должны проводиться в
границах дальнейшего
хирургического вмешательства,
так как весь путь биопсии будет
потенциально контаминирован
опухолевыми клетками
Сердцевинная биопсия
Сердцевинная биопсия подходит для получения
небольших столбиков тканей солидных мягкотканных образований, которые могут быть зафиксированы для биопсии. Биопсия интраабдоминальных
опухолей (и некоторых образований в грудной полости) может проводиться под контролем УЗИ.
1. Побрейте и подготовьте кожу в месте биопсии,
какхирургическое поле. Пациент должен быть седирован. Кожа и мягкие ткани в области поражения инфильтрируются местным анестетиком.
(Адаптированно из Моррис и Добсон, 2001, с разрешения
издателя)
1. Побрейте и подготовьте место биопсии, как хирургическое поле, инфильтрируйте местный анестетик.
2. Нажмите круговым лезвием панча (рис. 2.13) на
поверхность поражения и вращайте его с небольшим давлением, вводя до необходимой глубины с получением цилиндрического образца
внутри панча. Для закрытия раны может потребоваться один или два шва.
Так как панч не проникает в глубь поражения,
необходимо стремиться получить информативный
образец в случаях, когда есть очаги некроза или
воспаления (например, при опухолях ротовой полости). При прохождении кожи в ходе взятия биопсии
подкожного образования необходимо убедиться в
том, что панч полностью заполнен не только биоптатом кожи. В таких ситуациях лучше всего делать
небольшой надрез, для того чтобы инструмент мог
достигнуть опухоли.
(e)
Рис. 2.13. Панч для биопсии кожи
Рис. 2.14. Сердцевинная биопсия: (а) Игла для трукат-биопсии. (Ь) Игла с отодвинутым стилетом вводится в опухоль, (с) Стилет вводится для получения столбика тканей,
затем поворачивается, забирая образец, (d) Внешняя
муфта поворачивается, покрывая образец, (е) Образец
извлекается из бороздки, (b-d взято из BSAVA Guide to
Procedures in Small Animal Practice)
25
'ива 2. Как поставить диагноз
2. Чаще всего используется игла для трукат-биопсии (рис. 2.14). Некоторые иглы контролируются
вручную: после введения иглы в образование
центральный столбик продвигается в опухоль
-лубже и поворачивается для попадания тканей
в желобок. Затем наружная муфта расширяется,
захватывая ткани в желобке. Игла выводится из
жаней и открывается для получения образца.
Пружинная версия иглы для трукат-биопсии проводит эту процедуру автоматически и является
очень удобным приспособлением, так как позволяет оператору иметь одну свободную руку
для удержания опухоли.
Иглы для трукат-биопсии обычно недостаточно
мощные для того, чтобы получать материал костной
--ачи. Для этих целей используются специальные
л—о» (например, Ямшиди, см. рис. 2.12), которые
эписаны в гл. 13.
Щипковая биопсия
Щипковая биопсия подходит для получения обзезиов тканей слизистых оболочек (например, дыta-ельного, пищеварительного и мочеполового
~эакта). Эта техника часто используется при проведении эндоскопии, которая позволяет видеть поэеохность, с которой получают материал. Большинство эндоскопов оснащены щипцами для биопсии
рис. 2.15), которые получают образцы со слизистой
-л-ev ощипывания. Обычно требуется общая анеГ"ВЗМЯ.
.15. Инструменты для щипковой биопсии
Несмотря на то что при щипковой биопсии обеспечивается доступ к полым органам относительно
неинвазивным способом, она имеет недостатки,
связанные с получением поверхностных образцов,
которые могут быть неинформативными при определенных патологиях. Более того, из-за особенностей техники биопсии и размера щипцов для биопсии, которые предназначены для использования в
ограниченном пространстве (например, при биопсии уретры), получаемые образцы могут быть крайне мелкого размера. Это может сделать постановку
гистологического диагноза крайне сложной.
Пересылка
гистологических образцов
Целые образцы должны посылаться в формалине, что позволяет оценивать всю опухоль, включая
хирургические границы. Для сложных образцов
важно указывать ориентацию тканей. Если необходимо послать часть большого образования (например, селезенки), обязательно отправлять несколько репрезентативных образцов с периферии образования (избегая областей кровотечения или некроза). Важно обеспечивать высокое соотношение
формалина к опухоли (например, 10 :1) и не помещать крупные образцы в маленькие контейнеры.
При предоставлении на исследование части опухоли стоит избегать областей некроза или кровотечения (например, центр изъязвленных образований молочных желез или центр предположительной
гемангиосаркомы селезенки), поскольку эти области часто не содержат адекватных клеточных характеристик, необходимых для постановки диагноза.
При получении очень маленьких образцов (например, при эндоскопической биопсии) крайне
важно избегать артефактов в момент забора материала. Например, артефакты, вызываемые сдавлением ткани, стирают клеточные характеристики, поскольку ядро и цитоплазма выжимаются из разрушенных клеток. Еще один тип артефактов бывает
вызван использованием термокаутера, особенно
часто на опухолевых границах.
Точность диагноза будет значительно выше,
если клиницист предоставит как можно больше информации о данном клиническом случае, включая
симптомы, место расположения поражения и его
ориентацию (если необходимо) и любые важные
клинические детали, например наличие метастазов
или инвазии на основании данных визуальной диагностики. Далее патолог должен предоставить точный диагноз и информацию относительно прогноза, включающую степень дифференцировки опухоли, наличие инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды, ширину гистологических границ. Если
присутствует неуверенность в диагнозе, патологу
необходимо указать степень своей неуверенности
и вероятные дифференциальные диагнозы. Патолог может порекомендовать дальнейшую диагностику или важные для определения прогноза анализы, такие как проведение различных типов гистохи-
Онкология собак и ношен
мического или иммуногистохимического окрашивания.
Хирургические границы
Оценка хирургических границ как показателя
эффективности хирургического удаления часто
представляет сложность для клинициста, патолога и
гистолога. Так как невозможно исследовать весь
образец, его оценка представляет собой компромисс между тем, что является наиболее практичным и экономичным для каждого отдельного случая. Например, если разрезать образец кожи размером 3 х 2 х 1 см эллиптической формы на 5 микротомных срезов, потребуется примерно 4000 гистологических срезов для исследования всей ткани
(рис. 2.16). Следовательно, любая практическая
оценка хирургических границ требует определенного прагматизма и степени суждения о том, какой из
множества разноориентированных срезов, вероятнее всего, будет содержать необходимую информацию.
В гуманной медицине уже признан факт того,
что очень важно привлекать патолога к оценке и
диссекции биопсийного образца с момента его поступления в лабораторию. Это позволяет получать
наиболее качественные срезы для последующей
микроскопической оценки.
В гуманной медицине существуют определенные руководства относительно того, каким образом
биопсийные образцы должны быть исследованы и
как проводится их процессинг, созданные, например Королевским колледжем патологов в Англии и
Колледжем американских патологов в США. Но
даже в человеческой медицине существуют некоторые разногласия в том, что лучше: оценивать границы каждого полученного образца или типа опухоли,
и наоборот, для некоторых тканей руководящие
принципы менее жесткие, чем для других.
Полноценная оценка хирургических границ опухоли при помощи гистологии, к сожалению, не такая
простая процедура, как может показаться. Наиболее надежным способом убедиться, что патолог
оценивает истинные границы опухоли, это пометить
их. Существуют различные способы это сделать.
Чернила
Окраска хирургических границ незафиксированного образца может проводиться одним или несколькими видами чернил. Нарезке образца может
помочь нарисованная в бланке направления на исследование диаграмма образца с обозначенными
цветными чернилами границами. Окраска образца - наиболее надежный метод определения границ, а использование разных цветов для окраски
разных хирургических границ позволяет определить
конкретные границы и оценить отдельно каждую.
Существует большое количество различных типов и цветов коммерческих хирургических красителей, но самым простым и недорогим методом является использование одного или более цветов туши
Indian ink. Порядок окраски границ (рис. 2.17):
Помещение образца в воск и приготовление срезов толщиной 5 мкм: из образца толщиной 2 см получится около 4000 срезов
Другая крайность: один-единственный срез через все
образование
Практичный выбор между двумя крайностями
Выбор в некоторых ветеринарных лабораториях: крестообразные срезы
Альтернатива для кожных эллипсовидных образцов включает в себя срезанные границы
Рис. 2.16. Различные способы оценки хирургических границ
Глава 2. Как поставить диагноз
27
1. Промокните образец ткани бумагой для удаления лишней крови с поверхности.
2. Окрасьте ткань неразведенной тушью по границе поверхности, как получается (например,
окраска подкожного жира, расположенного над
глубокими границами опухоли кожи). Ткани необходимо окрашивать мягкой щеточкой или ватной палочкой, а не погружать в тушь, так как она
может просачиваться через небольшие разрывы в ткани и накапливаться в областях, которые
не являются истинными границами.
3. Погрузите окрашенные ткани в 10% уксусную
кислоту (например, белый уксус), для того чтобы
удержать краситель от вымывания в формалине.
4. Промокните образец бумажным полотенцем для
удаления лишней туши/уксусной кислоты и поместите его в формалин для отправки в лабораторию.
Патологу, смотрящему в микроскоп, намного
проще отличить истинные хирургические границы
отложных, если образец предварительно окрашен.
Маркировка границ шовным материалом
Швы могут помещаться на необходимых границах, имеющих большое значение (например, граница, располагающаяся рядом с нормальными тканями или в анатомически важной области). Этот метод
хуже работает на опухолях с широким основанием
или на очень крупных образцах, а также при оценке
множества хирургических границ. Так как швы необходимо удалять до начала процессинга, часто
оказывается невозможным повторное определение специфических границ, и требуется проведение
дополнительных срезов.
Лк. 2.17. (а) Стандартный овальный образец кожи, полуденный при эксцизионной биопсии подкожного образомм^я. (Ь) Ткани подкожной клетчатки высушены бумажным полотенцем и окрашены тушью, (с) Ткани погружены
•уксусную кислоту (белый уксус) для преципитации туши
в поверхности образца
Отдельные хирургические границы
Ткани с границ забираются из ложа удаленной ткани, и эти образцы посылаются отдельно с пометкой,
что этот материал представляет собой опухолевые
границы. Этот способ хорош для отправки границ образования, в особенности при работе с очень крупными образцами. Он снижает вероятность возникновения ошибок в процессе нарезки и проводки тканей,
позволяя хирургу получать наиболее анатомически
соответствующие границы, и может быть дешевле,
так как дает меньшее количество блоков. В дополнение при проведении в комбинации со стандартным
крестообразным срезом через опухоль могут быть получены данные относительно расстояния между границами иссечения и границами опухоли.
В диагностической лаборатории ткани извлекаются из фиксатора, подходящие образцы оставляются для проводки и гистологической оценки. В большинстве ветеринарных диагностических лабораторий исследование хирургических границ проводится
не столь тщательно, как в человеческих. К тому же в
большинстве коммерческих диагностических практик нарезку образцов проводит младший медицинский персонал, а не морфолог. Стандартной техникой
для приготовления является крестовидный разрез
(север, запад, юг, восток) (рис. 2.18), позволяющий
получать границы вокруг тканей. Однако эта техника
28
Онкология собак и кошек
Интерпретация описания опухоли
Рис. 2.18. Биопсия с крестовидным разрезом для оценки
границ иссечения. Крестовидный разрез на всю глубину.
Образцы ткани располагаются в кассетах для дальнейшей
заливки в парафиновые блоки
не всегда хорошо работает во всех случаях, и периферические или касательные срезы могут быть более информативными для хирургических границ,
особенно при предварительном окрашивании тушью. Это особенно удобно при работе с крупными
образцами, образцами из анатомически сложных
мест (голова/шея), тканей конечностей (например,
хвоста или ушной раковины) или тканей трубчатых
органов (например, кишечника).
Как и со всеми остальными методами диагностики, клиницист должен критично изучить результаты гистологического исследования с целью понять: соответствует ли гистологический диагноз
клинической картине?
Существует две основных техники, которые патологи использует для описания опухолей. Первая
широко используется в Англии и является описанием в свободной форме. Этот метод, хотя и более последовательный, не всегда дает достаточно информации клиницисту относительно степени дифференцировки, адекватности хирургических границ и
т. п. По этой причине онколог может запросить второе мнение. В настоящее время многие патологи
используют более стандартизированный формат,
который был предложен Американским институтом
патологов вооруженных сил и Европейским колледжем ветеринарных патологов. Эта описательная
техника отражает диагностический процесс, через
который прошел патолог. Что особенно важно, она
дает большое количество информации об образце
биопсии в относительно сжатой форме, с преобладанием наиболее клинически значимой информации, представленной вначале (табл. 2.3). Целью
Таблица 2.3. Формат стандартного патологического заключения
Линия 1: макроскопическое
описание
Включает: видимое невооруженным глазом расположение тканей, размер, форму, плотность расположения клеток, экспансивный или инфильтративный
рост, инкапсулированное или неинкапсулированное
образование, хорошо ограниченное или слабо ограниченное, полное или неполное иссечение
Наиболее важная линия описания, дающая
наиболее важную клиническую информацию.
Например, инфильтративный рост (карцинома)
против экспансивного (аденома). Являются ли
хирургические границы чистыми?
Линия 2: строение клеток и тип
стромы
Паттерн расположения опухолевых клеток, например гнезда, комплексы, пласты, дольки, тяжи (карцинома); ацинусы, тубусы (аденокарцинома); пучки, тяжи, грозди, завитки (саркома); пласты, тяжи
(круглоклеточная опухоль). Также оценивается количество и тип стромы
Описывает, является ли опухоль эпителиального, мезенхимального или круглоклеточного происхождения. Дает большое количество потенциально полезной прогностической и терапевтической информации
Линия 3: цитоло- Характеристики отдельных клеток, включая разгические харак- мер, форму и цитоплазму
теристики
Эта линия и все последующие дают некоторые
данные о дифференцировке опухолевых клеток. Во многих случаях, чем ниже дифференцирована опухоль, тем хуже прогноз
Линия 4: ядерные характеристики
Детали формы, размера ядра, структуры хроматина, характеристика ядрышек
Крупные ядра неправильной формы с хорошо
визуализируемыми ядрышками часто являются
признаками агрессивных опухолей
Линия 5: характерные особенности
Примеры: присутствие многоядерных клеток; степень анизокариоза(вариация в размерах ядра)
или анизоцитоз (вариация в размере клеток)
В основном, чем выше степень клеточного и
ядерного полиморфизма, тем менее дифференцирована опухоль
Линия 6: митоти- Обычно выражается в количестве митозов в поле
Чем выше митотический индекс, тем более быческая активбольшого увеличения микроскопа или в 3, 5 или 10 стро пролиферируют опухолевые клетки. Высоность
полях зрения большого увеличения
кий митотический индекс часто ассоциирован с
более агрессивным поведением опухоли
Линия 7: призна- Наличие инвазии в капсулу, кровеносные и лимфаки злокачетические сосуды; некрозы и кровотечения
ственности
В основном, чем более инвазивна и инфильтративна опухоль, тем больше вероятности, что она
уже метастазировала или будет давать местный
рецидив
Линия 8: дополнительная информация
Многие опухоли будут приводить к изменениям
в окружающих тканях, например к воспалению
окружающих тканей, атрофии в прилегающей
скелетной мускулатуре
Любые другие характеристики, связанные или не
связанные с опухолевым процессом, например
изъязвление или перитуморальное воспаление
"чава 2. Как поставить диагноз
~эго подхода является передача описательной инооомации, дающей окончательный гистологический диагноз (например, опухоль оболочки перифеэического нерва) и предоставление клинически
важной информации (например, степень диффеэеяцировки).
В процессе чтения гистологического описания
«омницист может создать образную картинку поражения. В частности, хорошее описание должно
включать качественные и количественные данные,
*з которых можно почерпнуть диагностическую и
-оогностическую информацию. Например, митотический индекс влияет на прогноз мастоцитомы
*схи собак, в то время как фразы «высокая митоти-«ская активность» или «небольшое количество ми-озов» не дают подобной информации.
В некоторых случаях, если на исследование
представлен неинформативный материал, патологу
бывает очень сложно установить окончательный
.диагноз. Другими проблемами являются ориента_л*е образца, артефакты разлома мелких биопсий и
термокоагуляция краев ткани.
Иммуногистохимия
Иммуногистохимия (ИГХ) может позволить патотяу подтвердить гистологический диагноз, поставленный в процессе стандартного исследования
>оашенного среза и определить происхождение
••.четок в низкодифференцированных опухолях. В дополнение ее можно использовать для оценки прогмоза. Это исследование может давать клиницисту
•ояезную информацию для выбора лучшего способа
печения и помочь предсказать поведение опухоли,
-юличество антител, используемое в ветеринарной
диагностике, растет, в связи с чем ИГХ становится
-«отьемлемой частью арсенала диагностики.
Техника использует определение антиген-специфических антител, связывающихся с их антигеновыми мишенями в срезах тканей. В местах связывания антиген-антитело образуется нерастворимый окрашенный преципитат, который визуализируется с использованием микроскопа. Положительный и отрицательный контроли используются для
эблегчения интерпретации и контроля качества.
Крайне избирательная природа связывания антител с их лигандами используется для определения
Рис 2.19. Основной принцип иммуногистохимии
29
распространенности и клеточной локализации экспрессированных антител и ихтаргетные антигены в
тканях (рис. 2.19).
Основными шагами иммуногистохимического
окрашивания являются:
1. Срез ткани инкубируется со специфическим разведением первичных антител, который разрабатывался для связывания с одним-единственным
тканевым антигеном (определенный белок или
его часть).
2. Вторичные антитела, связанные с индикаторными ферментами (обычно пероксидаза хрена) инкубируются с тканью и первичными антителами.
Вторичные антитела свяжутся с неантигенсвязанными концами молекул первичных антител
(например, это могут быть кроличьи антитела,
которые специфически свяжутся со всеми мышиными антителами).
3. Субстрат добавляется к окончательной смеси,
которая меняет свой цвет и преципитирует на
срезе ткани при активации ферментов, связывающихся со вторичными антителами.
4. Затем срезы докрашиваются гематоксилином,
закрывают покровными стеклами и микроскопируют. Специфическое положительное окрашивание определяется при обнаружении цветного
ферментного субстрата на клетках.
В практике встречается большое количество
факторов, которые могут влиять на качество и выраженность ИГХ окрашивания. Например ткани, которые неадекватно зафиксированы в формалине,
часто имеют очень высокий уровень фонового
окрашивания, которое делает очень сложным оценку истинных характеристик и повышает вероятность
ложноположительных реакций. И, наоборот, ткани,
которые погружаются в формалин на слишком длительное время, теряют способность связывать антитела, давая ложноположительные результаты.
Артефакты фиксации являются причиной, по которой крайне необходимо использовать контроли.
В табл. 2.4 перечислены некоторые опухолевые
маркеры, которые обычно идентифицируют с использованием ИГХ. В диагностике опухолей главной целью использования ИГХ является помощь патологу в определении происхождения природы опухолевых клеток. Это имеет широкое применение в
практике: истинную природу клеток в некоторых
низкодифференцированных опухолях бывает очень
сложно определить на основании только световой
микроскопии без использования ИГХ.
Используя панель антител против большого количества промежуточных филаментных белков, обычно
можно определить природу основной ткани и классифицировать опухоль как эпителиальную/железистую
или мезенхимальную. В основном первые из вышеупомянутых типов опухолей метастазируют лимфогенным путем и зачастую уже на начальных этапах заболевания, в то время как последний тип часто метастазирует гематогенно на поздних стадиях заболевания.
Панель антител может также помочь дифференцировать мезенхимальные опухоли от круглоклеточных,
30
Онкология собак и кошек
Таблица 2.4. Опухолевые маркеры, чаще всего идентифицируемые с помощью ИГХ
m^^mms
Виментин
Присутствует во всех мезенхимальных
клетках. Часто используется для подтверждения опухолей мезенхимального
происхождения, например все саркомы
положительны по виментину, в то время
как карциномы отрицательны
Цитокератш
Подтверждает большинство эпителиальных клеток. Часто используется для
подтверждения опухолей эпителиального происхождения, например большинство карцином положительны по цитокератину, в то время как саркомы в основном отрицательны
CD3
Маркер Т-клеточной природы. Вместе с
CD79a используется для дифференцировкм между Т- и В-клеточными лимфомами и крайне необходим при использовании системы классификации лимфом no B03-REAL
СОУЭа
Маркер В-клеточной природы. Используется сходно с CD3. Большинство плазмацитом не экспрессиируют CD79a, что
делает его менее ценным в диагностике
плазмацитом
CD18
Маркер лейкоцитов. Очень полезен при
диагностике опухолей моноцитарной/
макрофагальной природы, таких как гистиоцитарные саркомы
Десмин
Маркер мышечной ткан и. Экспрессируется в большинстве опухолей гладкой
мускулатуры или поперечнополосатых
мышцах
S-100
Маркер нейроэктодермального происхождения. Экспрессируется в большом
количестве разных опухолей, включая
опухоли оболочек периферических нервов, в меланомах, хондросаркомах
Глиальный
фибриллярный кислый
белок (GFAP)
Маркер тканей глиального происхождения. Используется для подтверждения
диагноза - глиома
CD117 (KIT)
Маркер мастоцитом или интерстициальных клеток Кахаля
Мас387
Маркер макрофагов. Может использоваться для того, чтобы отличить гистиоцитарные опухоли от гранулематозного
воспаления
Синаптофизин
Маркер нейроэндокринных клеток
Мелан А
Специфический маркер дифференциации меланоцитов. Может использоваться для подтверждения диагноза - амелонатическая меланома
которые, вероятно, имеют различное биологическое
поведение и чувствительны к различным лечебным
протоколам. Промежуточные волокна различных
специфических типов тканей обнаруживаются во
всех клетках и варьируются от 8 до 10 нм в диаметре.
Например, цитокератины экспрессируются клетками
эпителиальной природы, виментин - мезенхимальной. И лишь некоторые типы клеток (например, мезотелий)экспрессируютоба маркера. Виментин полезен тем, что все мезенхимальные клетки его экспрессируют и все ткани, вероятно, содержат виментин-положительные клетки. Таким образом, его
можно использовать для контроля наличия артефактов фиксации: если окрашивания виментина не
обнаруживается, вероятнее всего, ткани передержаны в фиксаторе, а отсутствие положительного
окрашивания с использованием других ИГХ маркеров не может быть интерпретировано.
Для дальнейшей классификации опухолей можно выявлять различные тканеспецифические белки
с использованием специфических антисывороток.
Например, промежуточный филаментный белок
десмин может использоваться для подтверждения
мышечной природы опухолевой ткани. Затем, используя антитела против различных актинов и миоглобина, становится возможным охарактеризовать
клетки как гладкомышечные, скелетные или клетки
сердечной мускулатуры.
В основном наиболее нужная информация для
врача, лечащего онкологического пациента, может
быть получена с использованием панелей, которые
позволяют различать две опухоли, которые макроскопически и микроскопически выглядят схоже, но
имеют различное биологическое поведение или поразному отвечают на терапию.
Однако, необходимо отметить, что чаще всего,
если опухоль выглядит низкодифференцированной
микроскопически, вероятнее всего, независимо от
природы клеток, ответ на терапию и прогноз будут
плохими. При низкой дифференцировке клетки экспрессируют аномальные клеточные белки, что делает установление их истинной природы очень
сложным процессом.
В табл. 2.5 и на рис. 2.20 представлены примеры случаев, в которых использование ИГХ помогает
различать опухоли с различным прогнозом и вариантами лечения.
Таблица 2.5. Примеры использования иммуногистохимии в определении некоторых опухолей
Амеланотическая
меланома/фибросаркома ротовой
полости
АмеланотичеФибросаркома:
ская меланома: S1OO -,
S100 +,
Melan A Melan A +
Остеосаркома/
фибросаркома
Остеосаркома:
остеокальцин +
Фибросаркома:
остеокальцин -
Синовиальная еаркома/гистиоцитарная саркома
Синовиальная
саркома:
виментин +,
цитокератин +,
CD18-
Гистиоцитарная
саркома:
виментин +,
цитокератин -,
CD18 +
Карцинома носовой полости/
лимфома
Карцинома:
цитокератин +,
CD18 -,
CD79a -, CD3 -
Лимфома: цитокератин -,
CD18 +,
CD79a/CD3 ±
31
•мва 2. Как поставить диагноз
Рис. 2.20. Гистологический срез с ИГХ окрашиванием гистиоцитарной
саркомы на: (а) виментин;
(Ь) цитокератин; (с) лизозим; (d) CD18. Обратите
внимание на то, что опухоль отрицательна по цитокератину
Опухолевые маркеры
• таргетная терапия
Самой большой мечтой онкологов является обнвоужение специфических опухолевых мишеней,
«старые позволят определить и уничтожить опухолевые клетки, оставив нормальные, неопухолевые
- ---•• нетронутыми. ИГХ играет важнейшую роль в
«следованиях по установлению новых мишеней; в
лияпюстике - это инструмент, помогающий решить
вопрос о том, выиграет ли каждый отдельный слу«аи от применения данной таргетной терапии. В че•ввеческой медицине это используется обыденно,
••пример при раке молочной железы, определение
ни экспрессии HER-2/Neu позволяет выяв. женщин, которые выиграют от использования
a**T4-HER-2/Neu антител (например, герцептин).
Эют белок также экспрессируется в некоторых опуюпях молочных желез собак и кошек, и, возможно,
если препарат когда-либо станет доступным, применение его в ветеринарии принесет большую
пользу. Определение эстрогеновых рецепторов в
опухолях молочных желез может использоваться
ж"я предсказания результата антиэстрогеновой терапии.
При мастоцитомах собак экспрессия рецептора
"ирозинкиназы KIT (CD117) может помочь предсказать ответ на новый класс мелкомолекулярных тиэозинкиназных ингибиторов. KIT экспрессируется
-ормальными мастоцитами, но неустойчиво экспоессируется опухолевыми мастоцитами. Те пациенты, мастоцитомы которых экспрессируют минимальное или неопределяемое количество KIT и другие сходные рецепторы тирозинкиназы, будут хуже
отвечать на используемые препараты по сравнению с опухолями, которые имеют высокий уровень
лекарственных мишеней. Хотя уровень экспрессии
KIT может быть определен при помощи ИГХ, она не
может сказать, присутствует ли мутация KIT. Наличие или отсутствие мутаций может помочь определить молекулярные методы, такие как ПЦР и секвенирование нуклеотидов.
Классификация опухоли
Специфический гистологический/иммуногистологический диагноз зачастую дает наиболее важную прогностическую информацию клиницисту. Например, диагноз лимфома против саркома мягких
тканей, вероятно, приведет к различным видам терапии и прогнозам. Однако, определение различных характеристик разных подтипов одной и той же
опухоли (например, низкодифференцированная
или высокодифференцированная саркома мягких
тканей; стадия I против стадии III мастоцитомы) может также использоваться для выбора терапии и
предсказания прогноза. Дифференцировка опухоли может быть дополнена посредством определения различных потенциальных прогностических
маркеров, таких, например, как оценка маркеров
пролиферации.
Маркеры пролиферации
Одной из отличительных черт опухоли является
неконтролируемый рост. Разработано несколько
различных техник оценки клеточной пролиферации. Наиболее полная и надежная основана на гистохимическом окрашивании (AgNORs) и иммуногистохимическом окрашивании (PCNA, KI67).
AgNORs
Аргирофильные ядерные организующиеся регионы (AgNORs) - это петли ДНК, которые содержат
32
рибосомальные гены, и это NOR-ассоциированные
белки, которые связывают молекулы серебра из
красителя. Повышение количества AgNOR белков
говорит о повышенной потребности в биогенезе
рибосом и, следовательно, высокой метаболической активности. Увеличение количества AgNOR ассоциировано с более коротким жизненным циклом
и более высоким индексом клеточной пролиферации. Уровень AgNOR - независимый прогностический фактор для многих опухолей человека. У мелких домашних животных этот показатель предсказывает выживаемость при лимфомах и мастоцитомах собак. Вместе с тем совсем недавно произошла
стандартизация по технике окрашивания и количественного описания уровня AgNOR, в связи с чем
сравнивать различные исследования затруднительно.
Ki67
Это неидентифицированный антиген, с которым
связываются моноклональные антитела MIB-1.
К167 - это очень крупный ядерный белок, который
экспрессируется исключительно в клетках в течение клеточного цикла; таким образом, если клетки
экспрессируют К167, это значит, что они активно делятся. KI67 дает возможность измерить ростовую
фракцию клеточной популяции. Это независимый
прогностический фактор для многих опухолей в человеческой медицине, а в ветеринарии является
независимым прогностическим фактором мастоцитом собак. В целом, чем выше индекс пролиферации мастоцитомы, тем более вероятно ее местное
рецидивирование и метастазирование и, следовательно, хуже прогноз.
PCNA
Пролиферирующий клеточный ядерный антиген
(PCNA) - это дельта субъединица ДНК полимеразы I. Экспрессия PCNA определяется при помощи
иммуногистохимии. Уровень PCNA выражается в
процентах как количество положительно окрашенных ядер по отношению к ядрам всех опухолевых
клеток. Это независимый прогностический фактор
для некоторых опухолей человека, но его роль как
прогностического маркера в опухолях собак и кошек до сих пор не ясна.
Онкология собак и кошек
Выводы
С углублением знаний в области клинической
онкологии собак и кошек установление точного диагноза до начала терапии приобретает все большую важность. В большинстве случаев для этого необходимо получить биопсию или цитологический
образец и предоставить его на исследование квалифицированному ветеринарному морфологу. Способ получения материала и клинически значимая
дополнительная информация, которую клиницист
может предоставить морфологу, может значительно повысить шанс постановки диагноза или, наоборот, отвести от него. Таким образом, первостепенное значение имеет принятие решения относительно способа получения материала, который обладает лучшим соотношением цена/качество (не тратя
ценные ресурсы, время и средства).
Морфологу необходимо исследовать образец
таким образом, чтобы предоставить клиницисту
наиболее точную и прогностически значимую информацию. Для этого важно создать плодотворные
взаимоотношения между клиницистом и морфологом, которые позволят оптимизировать контроль за
пациентом, получение и анализ образца.
Существует широкий диапазон иммуногистохимических методик окрашивания, которые могут
проводиться на тканях собаки и кошки. Проводится
большое количество исследований по использованию этих техник для дифференцировки ранее неразличимых опухолей. С использованием этих техник увеличивается возможность получения более
точной прогностической информации клиницистам,
позволяя им определять лучшие решения относительно лечения пациентов. Кроме того, вероятно,
что применение этих техник поможет в будущем обнаружить новые терапевтические мишени, которые
увеличат арсенал лекарственных препаратов, используемых для лечения онкологических пациентов в ветеринарии.
Ссылки
и дополнительная литература
McGavm MD and Zachary JF (2007) Pathological Basis of Veterinary Disease, 4th edn. Mosby Elsevier, St. Louis
Meuten DJ (2002) Tumors in Domestic Animals, 4th edn. Iowa
State Press, Ames, Iowa
Morris J and Dobson JM (2001) Small Animal Oncology. Blackwell, Oxford
Клиническое стадирование
и классификация TNM
Джейн М. Добсон (Jane M. Dobson)
Введение
Диагностическая оценка пациента имеет огромное значение при терапии онкологических заболеваний. Начальным этапом в работе с любым пациентом, у которого подозревается наличие злокачественной опухоли, должен стать план по достижению целей, а объем его выполнения должен устраивать каждого конкретного владельца.
• Установление гистологического/цитологического диагноза.
• Постановка стадии заболевания.
• Оценка распространенности заболевания с учетом местного и отдаленного распространения.
• Установление и лечение любых связанных с опухолью или других осложнений, которые могут
влиять на прогноз или возможности пациента
перенести терапию.
В главе 2 обсуждаются методы диагностики опухолей и гистологическая классификация, но постановка стадии или оценка распространенности опухоли также важны для выбора методов лечения и
определения прогноза. Стадия опухоли на момент
диагностики является серьезным прогностическим
фактором выживаемости и часто определяет выбор
метода лечения. Данная глава повествует о методиках полного обследования онкологических больных
и обсуждается, что может быть получено при таком
комплексном подходе. Паранеопластические синдромы рассматриваются в гл. 4.
Адекватное клиническое стадирование опухоли
требует знаний об их биологическом поведении,
особенностях их местного роста и механизмах метастазирования. Несмотря на то, что задачей данной главы не является углубление в тонкости биологии опухолевого процесса, понимание основ патологии поведения опухолей является необходимым условием клинического стадирования.
Биология опухолевого роста
Процессы, ведущие к развитию опухоли, описаны
в главе 1. Следует иметь в виду два важных факта.
• Опухоль значительнее всего увеличивается в
размере до того, как будет обнаружена.
• Клетки, образующие опухоль, не идентичны.
Опухоль не может быть обнаружена пальпацией, рентгенографией или любым другим методом до
тех пор, пока она не достигнет примерно 0,5-1 см в
диаметре или веса 0,5-1 г, что будет соответство-
Рис. 3.1. Рост опухоли и клиническое определение
вать содержанию примерно 108-109 клеток
(рис. 3.1).
Опухолевые клетки постепенно меняют свои
свойства в процессе роста, в основном в результате возникновения мелких мутаций в процессе деления клетки. Однако, хотя клетки в опухолевой массе
могут сохранять некоторые характеристики исходной клетки-предшественника, они могут отличаться
другими характеристиками, такими как способностью к метастазированию или метаболизированию
цитотоксических препаратов. Эта вариация важна
для терапии, так как различные клетки в опухоли
могут быть более или менее чувствительны к цитотоксическим препаратам или лучевой терапии.
Поведение опухоли
Опухоли традиционно классифицируются на доброкачественные и злокачественные в зависимости от характеристик их роста и поведения
(табл. 3.1).
Хотя это деление удобно для описательных целей, в реальности опухоли демонстрируют целый
спектр различных типов поведения - от истинно доброкачественного до высокозлокачественного. Некоторые опухоли (например, веретеноклеточные
опухоли высокой степени дифференцировки) характеризуются местным ростом, но редко метастазируют. Другие (например, мастоцитомы) могут
иметь широкий диапазон поведения от доброкачественного до злокачественного.
Определяемые гистологически морфологические характеристики опухоли могут использоваться
для предсказания ее вероятного поведения. Гисто-
34
Онкология собак и кошек
Таблица 3.1. Характеристики доброкачественных и злокачественных опухолей
Скорость роста
Относительно медленная. В некоторых Часто быстрая. Редко происходит остановка роста
случаях рост может останавливаться
Характер роста
Экспансивный. Обычно четкие грани- Инвазивный. Нечеткие границы. Опухолевые клетки
цы между опухолевыми и нормальны- могут распространяться и рассеиваться по прилегами тканями. Могут становиться инкап- ющим нормальным тканям
сулированными
Эффект на окружающие
ткани
Часто минимальный. Могут вызывать
некроз в результате сдавления и анатомическую деформацию
Часто серьезный. Рост и инвазия опухоли приводят к
деструкции прилегающих нормальных тканей, проявляется изъязвлениями поверхностных тканей, лизисом костей
Метастазирование
Не происходит
Метастазирование лимфогенным и гематогенным
путем и трансцелом ически
Воздействие на хозяина
Часто минимальное, но может быть
жизнеугрожающим, если опухоль растет в жизненно важных органах (например, в головном мозге)
Часто угрожает жизни вследствие деструктивной
природы роста и метастатической диссеминации в
другие жизненно важные органы
логический тип и степень дифференцировки опухоли, с точки зрения взаимоотношений с прилегающими нормальными тканями, митотический индекс,
клеточные и ядерные характеристики важны для
прогноза (см. гл. 2).
Признаки злокачественности
Клинически самыми важными характеристиками злокачественности являются инвазия и Метастазирование (рис. 3.2). Это два смежных процесса, так как во многих случаях инвазия - это пер-
вый шаг на пути к метастазированию. Это два
очень сложных процесса, генетические и биомеханические основы которых до сих пор до конца не
понятны.
Известно, что в процесс вовлечены молекулы
межклеточной адгезии (особенно члены кадгеринового семейства) и интегрины (которые связывают
клетки с внеклеточными матриксными соединениями), и происходит протеолитическое ремоделирование внеклеточного матрикса, который позволяет
опухолевым клеткам преодолевать соединительнотканные барьеры.
1. Опухолевые клетки нарушают целостность базальной мембраны и отрываются от первичного очага
Рис. 3.2. Инвазия и Метастазирование
35
Глава 3. Клиническое стадирование и классификация TNM
2. Опухолевые клетки проникают через базальную мембрану местных
кровеносных или лимфатических сосудов
3. Опухолевые клетки циркулируют в
кровеносном или лимфатическом
русле
4. Опухолевые клетки оседают в сосудах, адгезируются к стенке капилляров и проникают сквозь нее
5. Опухолевые клетки инвазируют прилегающие ткани и делятся, образуя вторичную опухоль
Рис. 3.2. Инвазия и метастазирование (окончаниерис.)
Инвазия
С клинической точки зрения инвазия в стенку
полого органа или в прилегающие ткани диктует
определенный объем хирургического вмешательства и ширину хирургических границ, необходимых
для полного удаления, и, таким образом, говорит о
возможности выполнения хирургического лечения
(рис. 3.3).
К сожалению, в условиях клиники очень сложно
оценить степень инвазии конкретной опухоли до хирургического удаления, поэтому стараются учитывать данные предшествующих исследований, посвященных этому вопросу. Например, хорошо задокументирована необходимость широких границ резекции при удалении мастоцитомы II степени. Недавнее исследование 23 случаев кожной матоцитомы показало, что 75% из 20 опухолей II степени
было полностью удалено при границах резекции в
1 см и все были полностью удалены при границах
резекции в 2 см. (Simpson et а/., 2004). Авторы
пришли к выводу, что латеральные границы в 2 см и
глубокие границы в виде одного фасциального среза выглядят адекватными при полном иссечении
опухолей I степени и II степени, а затем подтвердили
это в отдельном проспективном исследовании на
16 собаках (Fulcher et a/., 2006).
Метастазы
Способность злокачественных опухолей распространяться и расти в отдаленных органах - самая
серьезная и угрожающая жизни характеристика.
Метастазы рака - причина смерти 90% пациентов
в человеческой медицине. Механизмы метастазирования до конца не ясны. Для метастатического
36
Онкология собак и кошек
(Ь)
Рис. 3.3. Микроскопические характеристики высокодифференцированной опухоли в сравнении с инвазивной опухолью.
(а) Хорошо ограниченная комплексная аденома молочной железы 8-летней суки стаффордширского терьера. Черные
стрелки указывают на четкую границу между опухолью и окружающими нормальными тканями. Красная стрелка указывает
на нормальную ткань молочной железы. (Ь) Инвазивная карцинома апокриновой железы анального мешка у 6-летнего кокер спаниеля. В отличие от (а) отсутствуют четкие границы между опухолью и нормальной тканью, дольки из опухолевых
клеток инвазируют прилегающие соединительные ткани (черные стрелки), (г/э, х40). (Изображения предоставлены доктором Fernando Constantino-Casas, Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge.)
роста опухолевые клетки должны отсоединяться от
первичной опухоли, проникать и продвигаться в сосудистом русле, путешествуя к новому месторасположению, агрегировать с тромбоцитами и фибрином для задержки в новом месте, проникать из сосудов в окружающую паренхиму и обеспечить свой
рост (см. рис. 3.2). В ходе этого процесса, клетки
должны ускользать от защитных механизмов хозяина и выживать в сосудистом русле. В настоящее
время существуют теории, предполагающие, что
только некоторые клоны клеток в опухоли имеют
все характеристики, необходимые для метастазирования, но эти клоны, вероятнее всего, появляются и диссеминируют на ранних стадиях опухолевого
роста, часто до обнаружения первичной опухоли.
Опухоли могут метастазировать по лимфатической системе до локальных и регионарных лимфоузлов или гематогенно, давая вторичные опухоли в
любом органе организма. Эти две системы взаимосвязаны, и многие опухоли используют эту взаимосвязь для распространения по телу. Опухоли также могут диссеминировать по полостям тела в результате геморрагии или с выпотными жидкостями,
а также могут распространяться на инструментарии.
В человеческой медицине различные типы злокачественных опухолей имеют различные органымишени для метастазирования. Например:
• Карцинома простаты: кости.
• Карцинома молочной железы: кости, головной
мозг, надпочечники, легкие, печень.
• Меланома кожи: печень, мозг, кишечник.
У мелких домашних животных легкие являются
наиболее частым местом развития гематогенных вторичных опухолей, но не стоит упускать
из виду такие места, как печень, селезенка,
почки, кожа и кости.
• Карциномы и мастоцитомы обычно первыми
метастазируютлимфогенным путем перед дальнейшей более обширной диссеминацией.
• Саркомы (мягких тканей и костей) и меланомы
метастазируют гематогенным путем.
Однако опухоли не всегда следуют ожиданиям
относительно их поведения, а некоторые могут распространяться и лимфогенным, и гематогенным путем.
Клиническое стадирование рака
Клиническая стадия описывает анатомическое
распространение опухоли в данный момент, то есть
говорит о том, как сильно распространилась злокачественная опухоль. Клиническая стадия часто учитывает размер опухоли, глубину проникновения в
стенку органа или другие прилегающие ткани, наличие метастазов в локальных или регионарных лимфоузлах и их количество, а также распространение
в отдаленные органы.
Определение стадии имеет несколько целей.
• Установление местного, регионарного и отдаленного распространения заболевания.
• Помощь в определении оптимального лечения.
• Установление базового состояния, с которым
будет сравниваться ответ на проводимое лечение.
• Обеспечение прогностической информацией.
Стадирование рака может быть разделено на
определение клинической стадии и патологической
стадии:
Клиническая стадия устанавливается на основании всей информации, полученной при осмотре,
после проведения визуальной диагностики, эндоскопии, биопсии и т. д. до хирургического вмешательства
Патологическая стадия дает дополнительную
информацию, основанную на микроскопической
оценке опухоли патологом, и является постоперационным стадированием.
Клиническая стадия и патологическая должны
дополнять друг друга. Нередко встречается разли-
37
Глава 3. Клиническое стадирование и классификация TNM
чие между ними, так как невозможно определить
распространение или расположение микроскопических опухолей только невооруженным глазом или
посредством методов визуальной диагностики, которые доступны клиницисту. Патологическая стадия
обычно считается более точной, так как устанавливается после микроскопии опухоли, в то время как
клиническая стадия ограничена тем фактом, что
информация получена непрямым наблюдением за
опухолью, которая все еще не удалена. Вместе с тем
определение патологической стадии также может
быть проблематичным, поскольку оно основывается на обнаружении опухолевых клеток в исследуемых срезах тканей и на способностях патолога распознать одну или несколько опухолевых клеток в
смеси с нормальными. Для использования в человеческой медицине были разработаны новые, более чувствительные методы молекулярной диагностики (полимеразная цепная реакция с обратной
транскрипцией, RT-PCR).
Описано большое количество систем стадирования для использования как у человека, так и у ветеринарных пациентов со злокачественными новообразованиями в различных органах организма. Идеальная система должна быть: простой в использовании и запоминании; воспроизводимой; приводить к согласованности заключений одного или нескольких исследователей; основываться на прогностически важных факторах. TNM классификация
опухолей домашних животных Всемирной организации здравоохранения (Owen, 1980) - одна из
наиболее широко используемых и адаптированных
систем в ветеринарной медицине. Хотя для практикующего врача она может не подходить или может
отсутствовать необходимость в ее использовании,
базовые принципы определения распространенности опухоли в терминах местной инвазии и очаговых и отдаленных метастазов крайне важны для
оценки при наличии злокачественных опухолей любого типа.
Классификация TNM
Система TNM основана на анатомическом распространении (табл. 3.2).
• Т - означает распространение первичной опухоли.
• N - означает распространение метастазов в
лимфоузлах.
• М - означает наличие или отсутствие отдаленных метастазов.
Клиническая оценка первичной
опухоли (Т)
Некоторые физические характеристики первичной опухоли могут дать важную информацию о степени злокачественности, возможности проведения
лечения и прогнозе. Тщательная оценка первичной
опухоли также крайне важна для планирования хирургического вмешательства.
Таблица 3.2. Система TNM. Две классификации могут использоваться для каждого отдельного случая: клиническая
(TNM) и патологическая (pTNM)
Тх
Первичная опухоль не может быть
оценена
ТО
Отсутствие признаков первичной опухоли
Tis
Карцинома in situ
Т 1-4
Увеличение размера и местное
распространение первичной опухоли
Невозможно оценить регионарные
лимфоузлы
N0
Отсутствие метастазов в регионарных
лимфоузлах
N1-3
Повышение вовлечения регионарных
лимфоузлов
оценены
МО
Отсутствие отдаленных метастазов
Ml
Наличие отдаленных метастазов
Физикальная оценка
Важен размер первичной опухоли. Например,
опухоль молочной железы размером < 3 см в диаметре в целом имеет лучший прогноз, чем более
крупные (см. гл. 16).
Степень инфильтрации или инвазии в прилегающие нормальные ткани первичной опухоли отражает степень злокачественности и влияет на лечение
и прогноз относительно местного рецидивирования. При оценке учитываются такие характеристики: насколько хорошо образование ограничено, его
подвижность, фиксация поражения в одной или нескольких плоскостях, адгезия к прилегающим структурам, изъязвление кожи или эпителия над образованием.
Характеристики необходимо оценить и записать, так как это часть первичного обследования
онкологического пациента. Для поверхностных мягкотканных опухолей физикальная оценка может
быть достаточной для анализа первичной опухоли.
Для опухолей, располагающихся в определенных
местах (например, голова и шея), в непосредственной близости от кости или уже имеющих вовлечение кости или полых органов, может потребоваться
дальнейшая диагностика. Эндоскопия позволяет
провести визуальный осмотр опухолей пищеварительного тракта, дыхательной системы (носовой полости) и мочевого пузыря. В этот же момент можно
взять биопсийный материал.
Визуальная диагностика
Рентгенография. Рентгенографическое исследование, например опухолей ротовой и носовой полостей, а также пальцев, позволяет установить степень костной деструкции и инвазии опухоли. Несмо-
38
Онкология собак и кошек
тря на то, что рентгенография - это очень недорогое и доступное исследование; при стадировании
первичных опухолей головы, шеи и сарком мягких
тканей в настоящее время все чаще используют
магнитно-резонансную томографию (см. ниже).
УЗИ. Имеет важное значение для оценки места
расположения, размера и объема опухоли в любой
полости тела. Это исследование лучше рентгенографии при оценке органов и поражений брюшной полости и в случае наличия плеврального или перитонеального выпотов. Его также можно использовать
для исследования мягкотканных образований конечностей или шеи. Во всех перечисленных ситуациях ультразвук является очень чувствительным
методом обнаружения опухолей и определения их
распространенности и связи с окружающими структурами. Однако он не специфичен для этиологии поражения и не может использоваться для дифференцирования образований опухолевой от неопухолевой природы, доброкачественных от злокачественных. Для постановки диагноза необходимы цитологическое и гистологическое исследования. ТИАБ
или сердцевинная биопсия могут быть проведены
под контролем УЗИ.
Высококачественное УЗИ может быть очень полезно в оценке опухолей, поражающих органы пищеварительной системы и мочеполового тракта, так
как позволяет визуализировать мышечные слои, образующие стенку этих органов и давать информацию
о глубине проникновения опухоли (рис. 3.4).
Компьютерная томография. При проведении КТ
используется ионизирующая радиация. Изображения получаются перпендикулярными к плоскости
тела или его части. Спиральная КТ позволяет получать более детализированные изображения по
сравнению с рентгенографией. КТ высокочувствительна в отношении костных структур, но изображение мягких тканей сильно уступает магнитно-резонансной томографии (МРТ), и именно по этой причине КТ чаще всего используется для обнаружения
метастазов, а не для первичных опухолей. Однако
это зависит от доступности, стоимости и наличия
времени. Проведение КТ обычно занимает намного меньше времени, чем МРТ, что позволяет проводить ее без анестезии. Можно проводить биопсию
под контролем КТ, например опухолей легких, кото-
рые не могут быть визуализированы УЗИ. В некоторых лечебных центрах КТ предпочтительно используется для планирования радиационной терапии,
так как физические показатели плотности ткани
могут использоваться компьютерными программами, планирующими лечение.
Магнитно-резонансная томография. МРТ получает изображения в поперечной, сагиттальной и
дорсальной плоскостях. Она дает прекрасную картину мягких тканей и анатомического расположения органов, но не дает каких-либо деталей компактного вещества кости. Исследование особенно
чувствительно в отношении структур головного
(рис. 3.5) и спинного мозга (вытеснив в человеческой медицине миелографию), а также используется для предоперационной оценки сарком мягких
тканей и опухолей носовой полости (рис. 3.6) (см.
также соответствующую главу). МРТ может использоваться для получения изображений первичных
Рис. 3.4. УЗ-изображение опухоли мочевого пузыря (показано стрелкой), на котором можно увидеть слои стенки
Рис. 3.5. МРТ. Поперечные и сагиттальные срезы головного мозга собаки с макроаденомой гипофиза
Глава 3. Клиническое стадирование и классификация TNM
39
Рис. 3.6. Т1 иТ2 взвешенные дорсальные срезы собаки с опухолью
носовой полости, инвазирующей верхнюю челюсть
опухолей головы и шеи, позвоночника и таза. Но,
так как для получения изображения хорошего качества требуется неподвижность, ее реже используют
для исследования грудной и брюшной полостей.
Триггерные системы в сканерах могут использоваться для нивелирования артефактов движения,
но для исследования опухолей этих областей предпочтительно использовать КТ.
Клиническая оценка местных
и регионарных лимфоузлов (N)
Метастазирование в лимфоузлы чаще всего
происходит при карциномах, меланомах и мастоцитомах. Саркомы мягких тканей тоже иногда могут
метастазировать таким путем. Клиницист должен
быть знаком с основными лимфоузлами и строением дренажной системы (рис. 3.7).
Физикальная оценка
Размер, форма, консистенция и подвижность
местных и регионарных лимфоузлов должны оцениваться при первичном осмотре пациента. Увеличение в размере, неравномерность, уплотнение и неподвижность являются характерными чертами опухолевого процесса. Менее выраженная лимфоаденопатия может означать наличие мелкого метастаза или быть следствием реактивной гиперплазии.
При обнаружении увеличенных лимфоузлов
обязательно проводить ТИАБ с цитологическим исследованием. Желательно аспирировать все, даже
неувеличенные лимфоузлы, дренирующие области
опухолей высокой злокачественности, например
злокачественной меланомы.
Интерпретация цитологического материала из
лимфоузлов может быть затруднена в некоторых
Рис. 3.7. Основные лимфоузлы и
лимфодренаж у собаки
40
случаях, в особенности при мастоцитомах, так как
мастоциты могут обнаруживаться в аспиратах нормальных лимфоузлов. Современные рекомендации
относительно постановки диагноза метастазирования мастоцитомы в лимфоузлы говорят о том, что
популяция мастоцитов должна составлять >3% от
всех клеток (Duncan, 1999). Однако на основании
этого критерия до 25% здоровых собак получали бы
диагноз метастатической мастоцитомы (Bookbinder
et a/., 1992); таким образом, оценка результатов
цитологии лимфоузлов, дренирующих мастоцитомы, должна проводиться с осторожностью. И наоборот, ТИАБ, отрицательная по наличию мастоцитов,
не может полностью исключить возможность наличия метастаза. Гистологическое исследование наиболее точный метод оценки лимфоузлов, дренирующих области, пораженные мастоцитомой (см.
гл. 12).
Визуальная диагностика
Рентгенография. Может использоваться для обнаружения увеличенных лимфоузлов в грудной и
брюшной полостях, но она определяет только значительные увеличения, а для стадирования лимфоузлов необходимы другие методы визуальной диагностики.
УЗИ. Очень чувствительный метод обнаружения
лимфоаденопатии в брюшной полости. Позволяет
проводить ТИАБ для получения цитологического
материала и измерение лимфоузлов для начального стадирования и мониторинга терапии. Этот метод
не так удобен для оценки лимфоаденопатии в грудной полости из-за заполненных воздухом легких.
Компьютерная томография. Более чувствительный метод оценки лимфоаденопатии средостения
по сравнению с рентгенографией. Является методом выбора при исследовании животных с опухолями легких, так как он также более чувствителен для
определения легочных метастазов. Также может
давать хорошую мягкотканную визуализацию абдоминальных лимфоузлов и может использоваться
при проведении тонкоигольной аспирации, сердцевинной биопсии, хирургического обследования при
диагностической лапаротомии.
Магнитно-резонансная томография. Вследствие высокой стоимости, длительности исследования, необходимости в анестезии и синхронизации,
МРТ не является методом исследования для оценки
лимфоузлов грудной и брюшной полостей.
Клиническая оценка отдаленных
метастазов (М)
Злокачественные опухоли могут диссеминировать гематогенным путем, приводя к появлению
метастазов в отдаленных органах. Саркомы мягких
тканей, остеосаркомы и злокачественные меланомы обычно метастазируют этим путем, некоторые
карциномы и мастоцитомы также могут распространяться в отдаленные места стоком крови.
Хотя легкие являются самым частым местом
развития метастазов у мелких домашних животных,
Онкология собак и кошек
всегда необходимо проверять другие потенциальные места на предмет метастатического распространения, которые включают:
• кожу,
• кости,
• головной и спинной мозг,
• внутренние органы, селезенку, печень, почки,
сердце.
Обнаружение метастазов может быть затруднительным, так как определить их возможно только
при достижении ими значительного размера, на относительно поздних стадиях. Могут присутствовать
микрометастазы, которые находятся ниже порога
чувствительности методов визуальной диагностики.
Физикальная оценка
Подробная история болезни может обнаружить
признаки более значительной проблемы. Потеря
веса, анорексия, вялость, высокая температура могут говорить о метастатическом поражении. При обнаружении узелков на коже, гепатоспленомегалии
или костных болях необходимо проводить дополнительные обследования.
Поиск метастазов должен основываться на данных гистологии, типе опухоли и ее известном поведении. Всеобъемлющая проверка на предмет метастазирования, вероятно, возможна не у всех пациентов.
Визуальная диагностика
Рентгенография. Рентген грудной полости является стандартным скрининговым исследованием
для опухолей, метастазирующих гематогенным путем (например, остеосарком, гемангиосарком, злокачественных меланом, карцином молочной железы и других органов - щитовидной железы, мочевого пузыря), так как легкие являются одним из первых мест развития метастазов. Рентгенография не
является самым чувствительным методом обнаружения образований в легких. Чувствительность
можно повысить:
• снизив размытие при движении;
• делая снимок на максимальном вдохе;
• используя подходящую проекцию.
Левые и правые рентгенограммы в боковой
проекции - необходимый минимум при исследовании легких на наличие метастазов, так как в верхнем заполненном воздухом легком оптимальная
контрастность; частичная компрессия нижнего легкого может затемнить лимфоузел, расположенный
в мягких тканях. Увеличивает ли третья проекция
(дорсо-вентральная или вентро-дорсальная) чувствительность исследования, является спорным вопросом. Хотя существует одно исследование собак
с гемангиосаркомами, в котором было обнаружено, что получение изображения в трех проекциях
снижает количество ложноотрицательных результатов (Holt et a/., 1992). Даже нормальный рентген
грудной полости не исключает наличие метастазов.
Хотя обзорные рентгенограммы брюшной полости часто не дают информации о метастатическом
Глава 3. Клиническое стадирование и классификация TNM
поражении таких органов, как печень и селезенка,
снимки костей могут быть полезны при исследовании опухолей, метастазирующих или инвазирующих
кости (например, множественная миелома).
УЗИ. Является очень чувствительным методом
определения поражений в печени, селезенке и почках, но не дает специфической информации об их
природе и часто не позволяет отличить доброкачественную нодулярную гиперплазию от более агрессивных заболеваний. Может использоваться для
проведения биопсии под контролем УЗИ, но часто
имеет низкое диагностическое значение.
Контрастное ультразвуковое исследование с использованием микропузырьков контрастного вещества использовалось для улучшения визуальных
отличий между доброкачественными и злокачественными очаговыми или многоочаговыми поражениями селезенки (Rossi eta/., 2008).
Компьютерная томография. Более чувствительный метод обнаружения очагов в легких по сравнению с рентгенографией. Может использоваться в
случаях сомнительного результата рентгенографии
или при наличии опухолей, имеющих высокие риски
метастазирования в легкие (например, остеосаркома), так как КТ имеет преимущество перед рентгеном в обнаружении метастатических поражений
^егких (Nemanic eta/., 2006) (рис. 3.8).
КТ также может использоваться для оценки ор~анов брюшной полости. Контрастное КТ дает различные изображения доброкачественных и злокачественных поражений селезенки, но, как и все
остальные методы визуальной диагностики, не
устанавливает гистологического или цитологического диагноза (Fife et a/., 2004).
Магнитно-резонансная томография. Хотя, в гуманной медицине проводят МРТ всего тела для ста-
41
дирования заболевания у онкологических больных,
роль этого исследования в ветеринарии в большей
степени состоит в стадировании первичной опухоли, чем в поиске метастазов.
Ядерная медицина (сцинтиграфия). Использование радиоактивных фармацевтических препаратов, локализующих интересующую область для
оценки функции органа и распространенности заболевания, хорошо описано в гуманной медицине,
но очень мало использовалось в медицине мелких
домашних животных. Самый часто используемый
99т
радиоизотоп технеций, так как он имеет короткий период полураспада и легко связывается с локализованными фармацевтическими препаратами, такими какостеотропный метилен дисфосфонат
99m
(МОР). Эта комбинация ( TcMDP) является чувствительным и неинвазивным методом обследования скелета у животных, у которых подозревается
наличие или имеющих высокий риск развития костных метастазов, например при остеосаркоме (см.
гл. 13).
Другие исследования
Стандартные анализы крови
Проведение гематологического и биохимического анализов у животных с онкологическими заболеваниями необходимо по многим причинам и
может составлять часть стадирования заболевания. Например, при гематопоэтических опухолях
очень важно знать степень вовлечения периферической крови и наличие цитопении (см. гл. 19). Некоторые опухоли ассоциируются с паранеопластическими синдромами, такими как гиперкальциемия и гипогликемия (см. гл. 4).
Пункция костного мозга
Пункция костного мозга (КМ) полезна для постановки диагноза и стадирования гематопоэтических
опухолей (лимфома, миелома, лейкоз).
Некоторые исследователи рекомендуют проводить пункцию КМ при клиническом стадировании
мастоцитом. Хотя системный мастоцитоз и описан у
собак (O'Keefe eta/., 1987), это очень редкое состояние, и большинство собак с кожными мастоцитомами не имеют мастоцит в кровеносном русле или
признаков инфильтрации КМ. По мнению автора,
это исследование не рекомендовано у собак с единичными кожными мастоцитомами.
Пример клинического
стадирования
FtK. 3.8. КТ-изображение грудной полости собаки в по•еречном сечении, показывающее множественные легоч•в метастазы. (Изображение любезно предоставлено
ftaddy Mannion, Cambridge Radiology Referrals)
Пример применения системы клинического стадирования для опухолей кожи, в частности к плоскоклеточному раку мочки носа у кошки, показан в
табл. 3.3 и на рис. 3.9.
Tis, Т1 и Т2 могут успешно лечиться хирургически, криодеструкцией или лучевой терапией, в то
время как Т4 трудно лечится чем-либо, кроме ради-
42
Онкология собак и кошек
Таблица 3.3. Система клинического аудирования опухолей эпидермального происхождения (Owen, 1980)
Преинвазивная карцинома (карцинома in situ) (рис. З.Эа)
Опухоль с максимальным диаметром 2 см, поверхностная или экзофитная (рис. 3.9Ь)
Т2
Опухоль с максимальным диаметром 2-5 см или с минимальной инвазией назависимо от размера
ТЗ
Опухоль >5 см или с инвазией в подкожную клетчатку независимо от размера (рис. 3.9с)
Т4
Инвазия в другие структуры, например, фасции, мышцы, хрящи или кости (рис. 3.9d)
Рис. 3.9. Клиническое стадирование плоскоклеточного рака мочки носа у кошек.
(a) Tis: преинвазивная карцинома in situ
(b)T1: поверхностная/экзофитная, <2см
(с)ТЗ: инвазия в подкожную клетчатку
(d) T4: инвазия в другие
структуры
кального удаления, и даже после него опухоль имеет плохой прогноз (см. гл. 18).
Клиническое стадирование особенно важно при
проведении клинических исследований, в особенности испытаний новых препаратов или методов
лечения, когда важно сравнивать результаты. Например, новый метод лечения плоскоклеточного
рака не получил бы справедливой оценки, если бы
все кошки, получающие новую терапию, имели бы
опухоли Т4, а результаты бы сравнивались с кошками с опухолями Tis и Т1, получавшими стандартную
терапию.
Заключение
Табл. 3.4 подытоживает методики и показания
клинического стадирования.
Принципы клинического стадирования имеют
первостепенное значение в общей клинической
практике, когда знания вероятного поведения различных типов опухолей образуют базис для выбора
клинического подхода. Информация по клиническому стадированию и отдельным стадиям содержится в частях книги, посвященных конкретным
опухолям и системам организма.
Глава 3. Клиническое стадирование и классификация TNM
43
Таблица 3.4. Суммарные данные о методах и показаниях для клинического стадирования
Физикальный осмотр
Подробный и тщательный осмотр необходим для всех онкологических больных для
определения стадии первичной опухоли и оценки метастазирования в лимфоузлы и
отдаленные органы
Рентгенография
Т - первичная опухоль, располагающаяся рядом или поражающая кость
N - поиск лимфоаденопатии грудной и брюшной полостей
N1 - правая и левая боковая проекции при всех злокачественных опухолях, которые могут
метастазировать в легкие
УЗИ
Т - первичные опухоли мягких тканей, органов брюшной полости
N - лимфоузлы брюшной полости
М - исследование органов брюшной полости при опухолях, которые могут метастазировать
в печень/селезенку, в особенности при злокачественных мастоцитомах и опухолях ЖКТ
кт
Т - первичные опухоли легких {также N и М)
N - лимфоаденопатия грудной и брюшной полостей
М - самый чувствительный метод диагностики метастазов в легких. Животнью с
высокозлокачественными опухолями
МРТ
Т - используется для оценки опухолей головы и шеи (включая головной мозг),
предоперационной оценки сарком мягких тканей
Сцинтиграфия
М - исследование метастазов в кости. Обнаружение эктопической или метастатической
опухоли щитовидной железы
Клинический/
биохимический анализ
крови
Может помочь в стадировании гематопоэтических опухолей
Аспирация костного
мозга/биопсия
Важно для определения стадии гематопоэтических опухолей
Ссылки
и дополнительная литература
Bookbinder PF, Butt MT and Harvey HJ (1992) Determination of
the number of mast cells in lymph node, bone marrow and
buffy coat cytological specimens in dogs. Journal of the
American Veterinary Medical Association 200, 16481650
Duncan J (1999) The lymph nodes. In: Diagnostic Cytology and
Haematologyofthe Dog and Cat, 2nd edn, ed. RLCowell et
al., pp. 9-103, Mosby, St. Louis
Fife WD, Samil VF, Drost WT, Matton JS and Hoshaw-Woodard S
(2004) Comparison between malignant and non-malignant
splenic masses in dogs using contrast-enhanced computed tomography. Veterinary Radiology and Ultrasound 45,
289-297
FulcherRR LudwogLL, Bergman PJetal. (2006) Evaluation of a
twocentimetre lateral surgical margin for excision of grade
I and grade II cutaneous mast cell tumours in dogs. Journal
of the American Veterinary Medical Association 228,210215
:
Holt D, Van Winkle T, Schelling С et al. (1992) Correlation between thoracic radiographs and post mortem findings in
dogs with hemangiosarcoma: 77 cases (1984-1989).
Journal of the American Veterinary Medical Association
200,1535-1539
Nemanic S, London CA and Wisner ER (2006) Comparison of
thoracic radiographs and single breath-hold helical CT for
detection of pulmonary nodules in dogs with metastatic
neoplasia. Journal of Veterinary Internal Medicine 20,
508-515
O'Keefe DA, Couto GC, Burke-Schwartz С and Jacobs RM
(1987) Systemic mastocytosis in 16 dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 1, 75-80
Owen LN (1980) TNM Classification of Tumours in Domestic
Animals. World Health Organization, Geneva
Rossi F, Leone VF, Vignoli M, Laddaga E and Terragni R (2008)
Use of contrast-enhanced ultrasound for characterization
of focal splenic lesions. Veterinary Radiology and Ultrasound 49,154-164
Simpson AM, Ludwig LL, Newman SJ et al. (2004) Evaluation of
surgical margins required for complete excision of cutaneous mast cell tumors in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 224, 236-240
Паранеопластические синдромы
Ричард Мелланби (Richard Mellanby)
Введение
Паранеопластические синдромы возникают
вследствие непрямого влияния опухолей при образовании и высвобождении биологически активных
веществ, таких как гормоны, факторы роста и цитокины. Паранеопластические синдромы являются
крайне важным фактором при терапии злокачественных опухолей у мелких домашних животных по
многим причинам; наличие клинических симптомов,
связанных с паранеопластическим синдромом, может быть первым указанием на то, что животное
имеет опухоль, а рецидивирование паранеопластического синдрома может быть ранним индикатором
рецидивирования опухоли после лечения. Кроме
того, Паранеопластические синдромы могут быть
связаны с более высокими рисками осложнений и
смертности, чем первичные опухоли, и, следовательно, иметь важные прогностические последствия и/
или могут влиять на терапевтический подход к основному злокачественному заболеванию.
Как правило, Паранеопластические синдромы
классифицируются по системе организма, которая
более всего поражена. В данной части будут рассмотрены Паранеопластические синдромы, вовлекающие эндокринную, гематологическую/гемостатическую, желудочно-кишечную, нервно-мышечную систему, почки, кожу, а также здесь вкратце изложены
более редкие Паранеопластические синдромы.
Эндокринная система
Гиперкальциемия
Гиперкальциемия - один из самых часто встречаемых паранеопластических синдромов, диагностируемых у мелких домашних животных. Хотя аденомы паращитовидных желез могут являться причиной гиперкальциемии у кошек и собак вследствие избыточной продукции паратиреоидного гормона, непаратиреоидные опухоли чаще вызывают
ассоциированную с опухолями гиперкальциемию у
животных-компаньонов. Опухоли, ассоциированные с гиперкальциемией у кошек и собак, немного
различаются.
Собаки
Две самые частые опухоли, ассоциированные с
гиперкальциемией у собак, - лимфома и аденокарцинома апокриновых желез анального мешка.
Но возможны и другие опухоли.
• Карциномы, например носовой полости, молочной железы, бронхиальная и плоскоклеточная.
• Множественная миелома.
• Лейкозы.
• Тимома.
• Злокачественная меланома.
Кошки
У кошек самые частые типы опухолей, ассоциированных с гиперкальциемией - лимфома и плоскоклеточный рак. Также ее могут вызывать:
• лейкозы,
• остеосаркома,
• бронхогенная карцинома,
• фибросаркома,
• недифференцированные саркомы.
В отличие от собак аденокарциномы апокриноных желез анального мешка редко диагностируются у кошек (Mellanby et a/., 2002).
Клинические симптомы
Несмотря на то что повышенная плазменная
концентрация кальция у собак и кошек с опухольассоциированной гиперкальциемией может вызывать выраженные клинические симптомы, в некоторых случаях симптомы могут вызываться преимущественно первичной опухолью. Например, тенезмы у собак с аденокарциномой апокриновых желез
анального мешка являются частой жалобой владельцев. В большинстве случаев Гиперкальциемия
может вызывать у собак снижение аппетита, полидипсию, полиурию и рвоту. Реже - мышечную слабость или подергивания.
Одним из самых важных эффектов гиперкальциемии является ингибирование антидиуретического
гормона, что ведет к неспособности концентрировать мочу, вызывая полиурию и полидипсию. Моча
может быть изостенуричной или гипостенуричной.
Если животное пьет недостаточное количество
воды, для компенсации ее возрастающих потерь,
развивается дегидратация, приводящая к преренальной азотемии. Продолжительная гиперкальциемия, особенно сопровождающаяся гиперфосфатемией, может приводить к повреждению почечных
канальцев и истинной почечной азотемии. В результате сложно отличить преренальную и ренальную азотемию у животных с гиперкальциемией, так
как в обеих ситуациях относительная плотность
мочи будет пониженной.
У кошек с гиперкальциемией симптомы менее
специфичны. В большинстве случаев наблюдается
Глава 4. Паранеопластические синдромы
отсутствие аппетита, а полидипсия и рвота возникают реже, чем у собак.
Паратиреоидный гормонподобный белок
Основными гормонами, связанными с обменом
кальция у здоровых животных, являются:
• паратиреоидный гормон,
• 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D),
• кальцитонин.
Вместе с тем было показано, что четвертый гормон, паратиреоидный гормонподобный белок
(РТНгр), играет значительную роль в метаболизме
кальция, особенно при злокачественных образованиях у человека и мелких домашних животных (Rosol
et а/., 1992; Mellanby et а/., 2006). РТНгр имеет сходную с паратиреоидным гормоном структуру и функции и вызывает гиперкальциемию посредством повышения резорбции кости и реабсорбции кальция в
почечных канальцах. В отличие от гиперкальциемии,
ассоциированной с первичным гиперпаратиреоидизмом, которая обычно вызвана избыточной продукцией паратиреоидного гормона аденомой околощитовидной железы (Feldman eta/., 2005), патогенез
гиперкальциемии, ассоциированной со злокачественностью, обычно вызван эктопической продукцией РТНгр. Собаки с гиперкальциемией, ассоции-
45
рованной с хронической почечной недостаточностью
или первичным гиперпаратиреоидизмом при аденоме околощитовидной железы, не имеют повышения
концентрации РТНгр (Mellanby eta/., 2006).
РТНгр вызывает повышение концентрации общего и ионизированного кальция. Отсутствует корреляция между концентрацией РТНгр и степенью
гиперкальциемии (как и ионизированного и общего кальция). Однако важно отметить, что гиперкальциемия, ассоциированная со злокачественностью,
не всегда вызвана эктопической продукцией РТНгр
опухолью, поскольку в небольшом количестве случаев концентрация РТНгр находится в пределах
нормы (Mellanby eta/., 2006).
Ряд других цитокинов и гормонов вовлечены в
развитие опухоль-ассоциированной гиперкальциемии, например эктопическая продукция 1,25(OH)2D
и интерлейкина-1; однако, очень мало исследований проводится в области спонтанных опухолей кошек и собак. У животных с опухоль-ассоциированной гиперкальциемией и повышенной плазменной
концентрацией РТНгр, паратиреоидный гормон
обычно находится в пределах нормы или ниже ее.
Измерение РТНгр. Как для собак, так и для кошек был клинически опробован двойной иммунорадиометрический анализ на РТНгр (рис. 4.1)
Рис. 4.1. Концентрация РТНгр у здоровых собак (контроль); собаки слимфомойс нормокальциемией (лимфома-N) и гиперкальциемией (лимфома- Н); собаки с гиперкальциемией, ассоциированной с аденокарциномой апокриновой железы
анального мешка (Anal sac care.); собаки с гиперкальциемией с первичным гиперпаратиреоидизмом, вызванным аденомой околощитовидной железы (РНР); и собаки с гиперкальциемией и хронической почечной недостаточностью (CRF).
Пунктирная линия показывает верхний предел референсных интервалов. Нормальные собаки и собаки с гиперкальциемией и с незлокачественными заболеваниями редко имеют повышенную концентрацию РТНгр. И, наоборот, собаки с гиперкальциемией, вызванной опухолью, часто (но не всегда) имеют повышенную плазменную концентрацию РТНгр. (Данные
из Mellanby eta/., 2006.)
46
Онкология собак и кошек
Диагноз
Диагноз опухоль-ассоциированной гиперкальциемии устанавливается на основании клинической картины и результатах гематологических, биохимических исследований, общего анализа мочи и
результатов визуальной диагностики. Подход к исследованию
животных
с
гиперкальциемией
(рис. 4.2) описан в Руководстве по клинической патологии кошек и собак BSAVA. Дифференциальные
диагнозы для гиперкальциемии собак и кошек перечислены в табл. 4.1.
У всех животных с гиперкальциемией должны
быть тщательно пропальпированы периферические лимфоузлы. У собак обязательно проводить
ректальное обследование на предмет опухолей
анального мешка и увеличения подпоясничных
лимфоузлов. В дополнение у животных с гиперкальциемией при невозможности установить причину
на основании клинического осмотра, гематологии,
биохимии, анализа мочи и тонкоигольной аспирации/биопсии лимфоузлов или образований рекомендовано проводить дальнейшие исследования,
например рентген грудной полости и рентген/УЗИ
брюшной полости.
(Bolliger et а/., 2002; Mellanby et а/., 2006). Анализ
использует два различных типа антител к человеческому РТНгр, которые специфичны для различных
хорошо известных регионов молекулы РТНгр. Двойной анализ считается более точным по сравнению с
анализом, определяющим только один регион молекулы РТНгр, так как двойной анализ с большей
вероятностью измерит интактный РТНгр, нежели
чем фрагменты РТНгр. Радиоиммунологический
тест также опробован для собак, но в настоящее
время он недоступен на рынке (Rosol eta/., 1992).
РТНгр - это лабильный белок, и поэтому транспортировка материала должна проводиться очень
осторожно; рекомендуется обсуждать специфические требования с лабораторией. Обычными требованиями являются сбор образца в пробирку с ЭДТА,
незамедлительное отделение плазмы и замораживание ее (-20 °С - оптимальная температура для
короткого периода хранения). Замороженная плазма должна доставляться в лабораторию в специальных морозильных пакетах, которые обычно имеются в лабораториях.
1
Поиск опухоли/лимфопролиферативного заболевания
\
• Клинический осмотр (проверка параанальных желез)
• Аспирация/биопсия увеличенных лимфоузлов
• Клинический анализ крови - цитопения говорит о поражении костного мозга
• Рентген грудной полости - опухоль средостения, лимфоаденопатия в области корня легкого
• Рентген брюшной полости - гепатомегалия, спленомегалия, увеличение лимфоузчов.
другие опухоли
• ± исследование печени и селезенки, ТИАБ подозрительных узлов
• Биопсия костного мозга
1
Опухоль обнаружена7
Нет
1
Тест стимуляции АКТГ
прютиинт
норма
1
Гипоадренокортицизм
Да
1
Гиперкальцием!ЛЯ
злокачественно.:ти
1
РТН повышен?
Да
1
|
|
Нет
1
1
Азотемия"?
РТНгР повышен?
Нет
Да
Да
Нет
t
i
l
t
УЗИ шеи
и диагностиче-
iCa повышен?
1
'
Да
Нег
Продолжайте
искать опухоль
1,25(ОН 2D3 или
25(С H)D
шен
операция
1
,
Обнаружение узла
в паращитовидной
железе, первичный
гиперпаратиреоидизм
н
,
Почечная
недостаточность
,
1
?
Да
1
Грануломатозные
поражения или другие
р
ичины гипервитаминоза
П
витамина D
Рис. 4.2. Диагностический подход к гиперкальциемии (информация из BSAVA Manual of Canine and Feline Clinical Pathology,
2-nd edn)
Глава 4. Паранеопластические синдромы
47
Таблица 4.1. Дифференциальные диагнозы при гиперкалыдиемии собак и кошек
Злокачественные опухоли:
•
Лимфома
•
Аденокарцинома апокриновых желез
•
Различные опухоли (например, различные карциномы,
множественная миелома, лейкозы)
Виюадренокортицизм
космическая почечная недостаточность
Тервичный гиперпаратиреоидизм
Более редкие причины:
Гранулематозные заболевания
~>нервитаминоз О
Молодые собаки
Тест стимуляции АКТГ должен проводиться при
~одозрении на гипоадренокортицизм. Электрофорез плазмы необходим при подозрении на множественную миелому. Измерение уровней РТН, РТНгр
и метаболитов витамина D также может помочь в
диагностике пациентов с гиперкальциемией.
Терапия
Терапия опухоль-ассоциированной гиперкальциемии всегда основывается на лечении первичной опухоли. Вместе с тем в ходе проведения диа^жхггики крайне необходимо проводить периодические измерения уровня кальция, особенно у собак с
высоким уровнем кальция и фосфора, так как эти
мЫвотные находятся в зоне риска минерализации
мягких тканей и необратимой почечной недостаточности.
Основным в терапии является коррекция дефи_ита жидкости и диуреза. Рекомендуется проведение регидратации путем внутривенного введения
жидкости в дозе в 2-3 раза выше поддерживаюдей (0,9% натрия хлорида), с последующей интенсивной инфузионной терапией в целях уменьшения
концентрации кальция и сохранения функции почек. Фуросемид также используется для усиления
диуреза после коррекции дефицита жидкости. Глюкокортикоиды могут повышать экскрецию кальция
в мочу, но затрудняют постановку некоторых диагнозов, особенно лимфопролиферативных заболеваний, поэтому они не должны использоваться до
постановки окончательного диагноза.
Кальцитонин лососевых рыб использовался для
лечения гиперкальциемии у собак, но его короткий
период полураспада, большая частота побочных
эффектов и высокая стоимость ограничили его использование (Dougherty et a/., 1990). Бисфосфонаты снижают активность и функционирование остеокластов и могут использоваться при лечении гиперкальциемии, в особенности в случаях опухоль-ассоциированной гиперкальциемии, когда опухоль не
поддается лечению (Milner et а/., 2004). Бисфосфонат памидронат успешно использовался для лечения гиперкальциемии злокачественности у собак
(Hostutler et а/., 2005). Пероральный бисфосфонат
клодронат использовался при лечении собак с гиперкальциемией при наличии нерезектабельных
опухолей (Gould, 2001).
Злокачественные опухоли:
•
Лимфома
•
Плоскоклеточный рак
•
Множество опухолей (например, различные
карциномы, лейкозы, различные саркомы)
Хроническая почечная недостаточности
Первичный гиперпаратиреоидизм
Гипогликемия
Гипогликемия - хорошо известный паранеопластический синдром собак и кошек. Инсулинома, инсулинсекретирующая опухоль из инсулиноцитов
поджелудочной железы - самая частая причина
гипогликемии, ассоциированной со злокачественными опухолями. Также известно большое количество опухолей не из инсулиноцитов, связанных с
гипогликемией:
• гепатоклеточная карцинома,
• лейомиома,
• лейомиосаркома,
• гемангиосаркома,
• множественная миелома,
• почечная аденокарцинома,
• гепатома.
Этиологическим фактором гипогликемии при
инсулиноме является избыточная секреция инсулина. Патогенез низкой концентрации глюкозы в
плазме крови при опухолях не из инсулиноцитов
часто не ясен. Было предложено несколько теорий, например гиперсекреция инсулина или инсулиноподобных соединений, утилизация глюкозы
крупными опухолями и нарушение компенсаторных механизмов. Гиперсекреция инсулина опухолями не из инсулиноцитов маловероятна, так как
большинство случаев гипогликемии у собак, ассоциированных с опухолями не из инсулиноцитов,
имеют низкую или нормальную концентрацию инсулина. Эктопическая продукция инсулиноподобных факторов - более правдоподобное объяснение, так как известны случаи собак с гипогликемией, ассоциированной с лейомиомой стенки кишечника, у которых наблюдалась повышенная концентрация инсулиноподобного фактора роста IIподобного пептида в сыворотке и в опухоли (Boari
eta/., 1995).
Клинические симптомы
Гипогликемия вызывает большое количество
клинических симптомов:
• слабость,
• апатия,
• снижение аппетита,
• атаксия,
• слепота и судороги.
48
Лечение
Начальным этапом лечения является коррекция
гипогликемии при помощи скармливания сложных
углеводов или оральное введение сиропов, содержащих глюкозу/декстрозу. Может быть рекомендовано внутривенное введение жидкостей, содержащих глюкозу, в случаях, когда кормление неудобно
или неэффективно. Для случаев рефрактерной гипогликемии можно применять инфузии глюкагона и
глюкозы.
Лечение опухолей не из инсулиноцитов требует
их хирургического удаления. При паллиативном лечении гипогликемии и невозможности хирургического удаления образования можно использовать
низкие дозы глюкокортикоидов.
Стрептозоцин использовался для лечения инсулином у собак, хотя в настоящее время не используется широко.
Различные эндокринные
паранеопластические синдромы
Гиперадренокортицизм
Гиперадренокортицизм вторичный к эктопической продукции АКТГ является хорошо описанным
паранеопластическим синдромом у человека. Этот
синдром ассоциирован с повышением АКТГ, приводящим к постоянному повышению концентрации
кортизола в плазме, который вызывает такие клинические симптомы, как полидипсия, полиурия и
полифагия. Диагноз ставится на основании обнаружения постоянно повышенной концентрации АКТГ
в плазме в отсутствие опухолей в гипоталамусе, гипофизе и надпочечниках и обнаружении первичной
нейроэндокринной опухоли. Это состояние изредка
встречается у животных-компаньонов (Galac et а/.,
2005).
СНСАДГ (SIADH)
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) - также хорошо описанный паранеопластический синдром человека, ведущий к гипонатриемии, гипоосмоляльности сыворотки и гиперосмоляльности мочи в отсутствие аномалии функционирования почек, надпочечников и
щитовидной железы. Этот паранеопластический
синдром крайне редко встречается у мелких домашних животных, но должен подозреваться у пациентов с соответствующими отклонениями в лабораторных анализах.
Онкология собак и кошек
сильно варьироваться, но во многих случаях она
оказывает значительное негативное влияние на
качество жизни, ответ на лечение и выживаемость.
Например собаки с лимфомой и анемией на момент постановки диагноза имели более короткий
период жизни, чем собаки без анемии (Miller et а/.,
2009). У мелких домашних животных анемия, ассоциированная со злокачественными опухолями, может развиваться посредством нескольких механизмов, включая следующие.
Анемия хронического заболевания
Анемия хронического заболевания часто наблюдается у собак и кошек с опухолями. Она характеризуется уменьшением длительности жизни эритроцитов, ведущим к слабой или умеренной нормоцитарной нормохромной нерегенераторной анемии. Может возникать вторично к большому количеству опухолей, а этиология до конца не понятна.
Нарушенный метаболизм железа считается важным фактором развития анемии хронического заболевания.
Иммуноопосредованная гемолитическая
анемия
Иммуноопосредованная гемолитическая анемия также является хорошо известным паранеопластическим синдромом (рис. 4.3). Чаще всего она
ассоциирована с опухолями лимфоидной природы,
реже - с солидными опухолями.
Хроническая кровопотеря
Анемия может возникать вследствие потери
крови через первичное образование желудочнокишечного тракта. Также может наблюдаться при
вторичных изъязвлениях ЖКТ у животных с мастоцитомами или гастриномами.
Миелофтиз
При миелофтизе инвазия костного мозга опухолевыми клетками может напрямую уменьшать продукцию эритроцитов. Это чаще всего происходит при
миело- и лимфопролиферативных заболеваниях.
Гематологические/
гемостатические осложнения
Анемия
Анемия - один из самых частых паранеопластических синдромов, диагностируемых у животныхкомпаньонов. Клиническое значение анемии, ассоциированной со злокачественностью, может очень
Рис. 4.3. Бледность слизистых оболочек является частой
клинической находкой у собак с иммуноопосредованной
гемолитической анемией у собак
49
Глава 4. Паранеопластические синдромы
Микроангиопатическая гемолитическая анемия
Микроангиопатическая гемолитическая анемия возникает при фрагментации эритроцитов в
кровеносных сосудах тяжами фибрина, например
у животных с гемангиосаркомой селезенки (см.
гл. 19).
Эритроцитоз (полицитемия)
Паранеопластический эритроцитоз редко диагностируется у мелких домашних животных. В отличие от первичного эритроцитоза, который является
заболеванием эритроидной линии клеток, паранеотластический эритроцитоз возникает вследствие
повышенного уровня концентрации эритропоэтина. Это может происходить при эктопической продукции эритропоэтина опухолью или при вызванной избыточной продукции эритропоэтина почками
в ответ на гипоксию. Полицитемия ведет к повышенной вязкости крови и может вызывать неврологические симптомы, полидипсию, полиурию и ре-*нопатию. Паранеопластический эритроцитоз лечится посредством хирургического удаления опухоли. Флеботомия может использоваться в качестве
временной дополнительной терапии.
Лейкоцитоз
Гранулоцитоз без наличия инфекционного процесса или лейкоза иногда может наблюдаться у кошек и собак при злокачественных опухолях. Избы-эчное количество лейкоцитов обычно представлено нормальными зрелыми нейтрофилами, а клинические симптомы возникают редко. Паранеопласгоческий нейтрофильный лейкоцитоз может наблюдаться у собак с карциномой почек, лимфомой,
фибросаркомой и карциномой легких. Диагноз ставится исключением других причин нейтрофилии и
разрешением лейкоцитоза после успешного лече-ия опухоли.
Паранеопластическая
эозинофилия
редко
встречается у мелких домашних животных. Может
быть сложно отличить паранеопластическую эозинофилию от эозинофильного лейкоза и гиперэозинофильного синдрома.
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения часто наблюдается у мелких
домашних животных с опухолями и может развиваться посредством различных механизмов, включая:
• сниженное производство тромбоцитов,
• повышенную секвестрацию,
• повышенное потребление,
• иммуноопосредованную деструкцию тромбоцитов.
Клиническое значение тромбоцитопении значительно варьируется в зависимости от ее тяжести,
первичной опухоли и сопутствующих заболеваний.
Тяжелая Тромбоцитопения может приводить к таким симптомам, как петехии и экхимозы (рис. 4.4).
Терапией паранеопластических тромбоцитопении
является лечение первичной опухоли.
Рис. 4.4. Тяжелая Тромбоцитопения может приводить к
таким симптомам, как (а) петехии и/или(Ь) экхимозы
Панцитопения
Панцитопения - хорошо известное осложнение
химиотерапии, но может возникать и как Паранеопластический синдром. Этот синдром лучше всего
описан при эстрогенпродуцирующих сертолиомах.
которые могут приводить к анемии, тромбоцитопении и лейкопении. Механизм эстрогенвызванного
миелотоксикоза до конца не ясен и может объясняться продукцией эстрогенвызванного фактора,
ингибирующего миелопоэз. Прогноз у собак с миелотоксичностью, вторичной к эстрогенпродуцирующим сертолиомам, как правило, плохой. Панцитопения может быть персистирующей даже при удалении
первичной опухоли и поддерживающей терапии.
Тромбоцитоз
Тромбоцитоз - это редкий Паранеопластический синдром, который описан у животных с различными опухолями, включая остеосаркому, лейкоз
и плоскоклеточный рак. Может ассоциироваться со
склонностью к тромбозам или кровотечениям, но в
большинстве случаев не вызывает никаких клинических симптомов.
50
Онкология собак и кошек
Нарушения свертываемости
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) - самое частое нарушение свертываемости у кошек и собак, связанное со злокачественными опухолями. Этот диагноз ставится на основании клинических симптомов коагулопатии и лабораторных находок тромбоцитопении, гипофибриногенемии, повышенного количества продуктов деградации фибрина и продленного активированного
частичного тромбопластинового времени (рис. 4.5
и 4.6). ДВС может вызываться большим количеством различных опухолей, преимущественно, гемангиосаркомой у собак. Лечение ДВС часто сложно и имеет плохой прогноз.
Гиперпротеинемия
Паранеопластическая гиперпротеинемия может возникать у кошек или собак со множественной миеломой, лейкозом и лимфомой, приводящими к избыточной продукции иммуноглобулинов
(см. гл. 19). Повышенная концентрация иммуноглобулинов может вызывать клинические симпто-
мы, ассоциированные с повышением вязкости
сыворотки, например ретинопатии, атаксию, нарушение поведения и судороги. Нарушения свертываемости также могут возникать вследствие плохой агрегации тромбоцитов и нарушенной функции факторов свертывания.
Желудочно-кишечная система
Образование язв в ЖКТ - хорошо известное осложнение первичных опухолей пищеварительной
системы у собак и кошек. Они также могут возникать при паранеопластическом синдроме, вторичном к мастоцитоме. Злокачественные мастоциты
могут секретировать гистамин, гепарин и протеолитические ферменты. Гипергистаминемия считается
главным фактором изъязвления ЖКТ. Гистамин является сильным стимулятором секреции и действует на Н2-рецепторы париетальных клеток, приводя к
повышению секреции желудочной кислоты и потенциальному изъязвлению ЖКТ. Гистамин также может стимулировать перистальтику кишечника и кро-
История болезни возраст
порода, пол
Предшествующие кровотечения
Тип опухоли
Текущая терапия
Клинический осмотр
Оценка циркулирующего объема
Перфузии тканей
Природы и тяжести
1 Поддерживающая терапия71
Оценка гемостаза
Цельная кровь/активированное
время свертывания (WB/ACT)
Нормальное WB/ACT
Продленное WB/ACT
Клинический анализ крови
Оценка путей свертывания
OSPT - внешний
АРТТ - внутренний
Эритроцитоз или
гиперпротеинемия
Тромбоцитопения
Синдром повышенной
вязкости крови
Первичная или вторичная7
Оценка костного мозга'
Антитромбоцитарные
антитела
Остановить любую
цитотоксическую терапию
Нарушения свертываемости
Диссемениро ванное
внутрисосудистое
свертывание
Оценка продуктов
деградации фибрина,
антитромбина III
и фибриногена
Отравление кумарином
Наследственный
дефицит факторов
Тяжелое поражение
Рис. 4.5. Диагностический подход к пациентам с нарушением свертываемости крови (Redrawn after Dobson and Gorman,
1993)
51
Глава 4. Паранеопластические синдромы
Эндотоксины
Тепловой шок
Анафилаксия
Вирусы
Травма
Опухоли
Некроз
Гемолиз
Повреждение эндотелия
Выход тканевого тромбопласгина
Тромбин
Внутрисосудистое свертывание
Циркулирующие тромбь
Потребление тромбоцитов
и факторов свертывания
Фибринолиз/ПДФ
Тромбоз капилляров
Рис. 4.6. Обзор путей свертывания, участвующих в ДВС (Redrawn after Dobson and Gorman, 1993)
зоснабжение. Следовательно, собакам с мастоци-омами обязательно назначать гастропротекторы,
з особенности пациентам с клиническими симптомами изъязвления пищеварительного тракта (см.
"л. 12). Гастринома - редкая опухоль островковых
плеток поджелудочной железы, которая секретирует избыточное количество гастрина, что приводит к
эвоте, апатии и боли в брюшной полости.
Почки
Мелкие домашние животные с нефропатией с
потерей белка, подтвержденной исследованием
осадка мочи и соотношением белок/креатинин,
должны тщательно обследоваться на предмет основного заболевания, так как иммунные комплексы опухолевого происхождения могут откладываться в клубочках, что приводит к избыточной потере
белка. В разделе о злокачественной гиперкальциемии уже упоминалось о том, что она может приводить к нарушению функции почек, особенно если
гиперкальциемия сопровождает гиперфосфатемию.
Кожа
У мелких домашних животных описано небольшое количество кожных паранеопластических синдромов (Turek, 2003).
Модулярный дерматофиброз
Модулярный дерматофиброз характеризуется
развитием множества плотных, хорошо ограниченных кожных узлов в ассоциации с цистаденокарциномой почек или цистаденомой. Чаще всего это состояние диагностируется у немецких овчарок среднего возраста и является генетическим заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. Кожные узлы часто не сопровождаются зудом,
располагаются в дерме или подкожной клетчатке,
подвижны. Чаще всего они локализуются на конечностях, но кожные поражения могут быть диффузными. Гистологически узлы состоят из неравномерных тяжей из плотных, хорошо дифференцированных коллагеновых тяжей в дерме или подкожной
клетчатке.
52
Большинство заболевших собак вначале имеют
безболезненные кожные узлы, но также могут наблюдаться симптомы патологии почек, например
гематурия. Эффективной терапии данной опухоли
не существует. Может быть рекомендовано паллиативное лечение в виде хирургического удаления
кожных узлов, которые изъязвились или мешают
передвижению.
Поверхностный неполитический
дерматит (ПНД)
ПНД также называется некролитической мигрирующей эритемой или гепатокожным синдромом и
является хорошо описанным кожным паранеопластическим синдромом мелких домашних животных.
Кожные поражения, ассоциированные с ПНД,
включают в себя: эритему, образование корок, экссудацию, изъязвление и алопецию на лапах, местах
сдавления (локти, плюсны, бока, пах, морда)
(рис. 4.7), кожно-слизистых соединений на морде
и/или ротовой полости. Гиперкератоз и появление
трещин на подушечках лап возникают у многих животных. Гистологическое исследование обычно обнаруживает эпидермальный паракератоз, отек и
некроз кератиноцитов в шиповатом слое и гиперплазию базальных клеток.
ПНД может развиваться при глюкагонсекретирующих опухолях поджелудочной железы, заболеваниях печени и сахарном диабете. Патогенез ПНД
Онкология собак и кошек
не ясен, но предполагается, что гипоаминоацидемия играет в нем важную роль.
Паранеопластическая алопеция
кошек
Паранеопластическая алопеция кошек представляет собой прогрессивную симметричную алопецию кошек без зуда, которая чаще всего наблюдается при раке поджелудочной железы и реже при раке желчных путей. В большинстве случаев на
момент постановки диагноза уже наступило метастазирование. Однако известен случай разрешения паранеопластической алопеции у кошки после
хирургического удаления образования поджелудочной железы (Tasker et а/., 1999).
Паранеопластический
эксфолиативный дерматит
Паранеопластический эксфолиативный дерматит встречается у кошек с тимомой. Кошачий эксфолиативный дерматит, ассоциированный с тимомой,
начинается как доброкачественное шелушение без
зуда, со слабой эритемой, на голове и ушных раковинах, которое может прогрессировать до генерализации процесса. В некоторых случаях могут развиться корочки и язвы.
Известен случай успешного лечения паранеопластического эксфолиативного дерматита удалением тимомы (Forster-Van Hijfte eta/., 1997).
Паранеопластическая алопеция
собак
Билатеральная симметричная алопеция на боках
может возникать при паранеопластическом синдроме у собак с опухолями семенников, часто при сертолиомах. При этом алопеция считается вторичным
процессом по отношению к гиперэстрогенизму.
Паранеопластический пемфигус
собак
Случай паранеопластического пемфигуса описан у 7-летнего фландрского бувье с лимфомой средостения с эрозиями и язвами в ротовой полости
(Lemmens eta/., 1998).
Нервно-мышечная система
Миастения гравис
Рис. 4.7. Поверхностный некролитический дерматит: поражения кожи с образованием струпов и экссудацией, поражающие морду и спизисто-кожную кайму век
Миастения гравис - хорошо известный нервномышечный Паранеопластический синдром мелких
домашних животных. У собак с этим синдромом часто обнаруживают антитела к рецепторам ацетилхолина, которые приводят к нарушениям передачи
сигнала по нейро-мышечным соединениям. Часто
возникает у собак с тимомой, известно о случаях
миастении гравис у собак с остеосаркомой и раком
желчных путей.
Характерными клиническими симптомами являются перемежающаяся мышечная слабость от ела-
Глава 4. Паранеопластические синдромы
бой до тяжелой степени, непереносимость физических нагрузок, дисфагия, мегаэзофагус и аспирационная пневмония. Определение циркулирующих
аутоантител против ацетилхолиновых рецепторов и
улучшение переносимости физических нагрузок после приема эдрофония подтверждают диагноз миастения гравис. Хирургическое удаление первичной
опухоли является терапией выбора, но миастения
гравис не всегда разрешается даже после успешного удаления тимомы.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия может наблюдаться при разных опухолях, включая множественную
миелому, лимфому и различные карциномы и саркомы. Клинические симптомы включают слабость и
прогрессирующий парапарез или тетрапарез, характеризующийся дисфункцией нижнего мотонейрона.
Различные состояния
Гипертрофическая остеопатия
Гипертрофическая остеопатия собак - хорошо
описанное состояние, ассоциированное со множеством злокачественных состояний, включая первичный и метастатический рак легких, опухоли пищевода, рабдомиосаркому мочевого пузыря, нефробластомы и рак печени. Также иногда может
возникать при неопухолевых процессах.
Характеризуется прогрессивным периостальным гиперостозом, возникающим на костях дистальных частей конечностей и иногда в длинных костях аппендикулярного скелета (рис. 4.8).
Причины этого состояния остаются не ясны.
Вместе с тем усиление тока крови к дистальным отделам конечностей стимулирует пролиферацию соединительной ткани и надкостницы и считается
важным фактором развития. Может наблюдаться
при повышенном тонусе блуждающего нерва и разрешаться после ваготомии.
53
Клинические
симптомы
гипертрофической
остеопатии включают в себя хромоту и нежелание
двигаться, сопровождающееся отеком и болезненностью дистальных отделов конечностей, но клинические симптомы также могут быть обусловлены
первичной опухолью. Диагноз устанавливается при
обнаружении типичной периостальной реакции на
рентгенограммах аппендикулярного скелета. Затем пациента необходимо обследовать на предмет
первичного заболевания. Терапия основывается
на лечении первичного заболевания с обезболиванием и поддерживающей терапией боли, которая
возникает из-за изменений в костной ткани.
Гипертрофическая остеопатия редко встречается у кошек.
Лихорадка
Высокая температура может наблюдаться у животных при различных опухолях. Обычно она возникает вследствие сопутствующих расстройств, например инфекций, или при побочном действии лекарственных средств, но может представлять собой
и истинный паранеопластический синдром. Частота
случаев наличия лихорадки как истинного паранеопластического синдрома у собак и кошек не известна. Животные с опухолевым процессом и высокой
температурой тела должны тщательно обследоваться на предмет воспаления или инфекционного процесса, а затем адекватно лечиться.
Опухолевая кахексия
Опухолевой кахексией называется потеря мышечной массы и жировой ткани, несмотря на адекватное
потребление питательных веществ. Это один из самых
важных и часто встречаемых паранеопластических
синдромов у собак и кошек. К опухолевой кахексии
относится также потеря веса при плохом аппетите.
Недавние исследования обнаружили, что в момент постановки диагноза более 20% собак с опухолями уже потеряли более 10% массы тела. 15% имеют признаки клинически значимой мышечной атрофии (Michel et a/., 2004). В исследовании кошек с
опухолями 93% имели признаки потери мышечной
массы, а 44% имели кондицию тела менее чем 5/9
(Baez et a/., 2007). В данном исследовании также
было обнаружено, что кошки с кондицией тела менее 5, имели более короткую медиану выживаемости по сравнению с кошками с кондицией 5 и более.
Ссылки
и дополнительная литература
Рис. 4.8. Рентгенограмма дисталыных отделов конечностей
с разрастаниями надкостницы, характерными для гипертрофической остеопатии
Anderson GM, Lane I, Fischer J. and Lopez A (1999) Hypercalcemia and parathyroid hormone-related protein in a dog
with undifferentiated nasal carcinoma. Canadian Veterinary Journal 40, 341-342
Baez JL, Michel KE, Sorenmo К and Shofer FS (2007) A prospective investigation of the prevalence and prognostic
significance of weight loss and changes in body condition
in feline cancer patients. Journal of Feline Medicine and
Surgery 9, 411-417
54
Battagha L, Pettermo С, Zappulli V and Castagnaro M (2005)
Hypoglycaemia as a paraneoplastic syndrome associated
with renal adenocarcinoma in a dog. Veterinary Research
Communications 29, 671-675
Battersby IA, Murphy KF, Tasker S and Papasouliotis К (2006)
Retrospective study of fever in dogs: laboratory testing, diagnoses and influence of prior treatment. Journal of Small
Animal Practice 47, 370-376
Beaudry D, Knapp DW, Montgomery Т et al. (1995) Hypoglycemia in four dogs with smooth muscle tumors. Journal of
Veterinary Internal Medicine 9, 415-418
Bennett PF, DeNicola DB, Bonney R Glickman NW and Knapp
DW (2002) Canine anal sac adenocarcmomas: clinical presentation and response to therapy. Journal of Veterinary
Internal Medicine 16,100-104
Boan A, Barreca A, Bestetti GE, Mmuto F and Venturoli M (1995)
Hypoglycaemia in a dog with a leiomyoma of the gastric wall
producing an insulin-like growth factor ll-hke peptide. European Journal of Endocrinology 132, 744-750
Bolliger AR Graham PA, Richard V et al. (2002) Detection of parathyroid hormone-related protein in cats with humoral hypercalcemia of malignancy. Veterinary Clinical Pathology 31,3-8
Caywood DD, Klausner JS, O'Leary TP et al. (1988) Pancreatic
insulmsecreting neoplasms: clinical, diagnostic, and prognostic features in 73 dogs. Journal of the American Animal
Hospital Association 24, 577-584
De Schepper J, van der Stock J and de Rick A (1974) Hypercalcaemia and hypoglycaemia in a case of lymphatic leukae
mia in the dog. Veterinary Record 94, 602-603
DiBartola SP and Reynolds HA (1982) Hypoglycemia and polyclonal gammopathy in a dog with plasma cell dyscrasia.
Journal of the American Veterinary Medical Association
180,1345-1348
Dobson JM and Gorman NT (1993) Cancer Chemotherapy in
Small Animal Practice. Blackwell Scientific Publications,
Oxford
Dougherty SA, Center SA and Dzanis DA (1990) Salmon calcito
nm as adjunct treatment for vitamin D toxicosis in a dog.
Journal of the American Veterinary Medical Association
196,1269-1272
Dunn KJ and Dunn JK (1998) Diagnostic investigations of 101
dogs with pyrexia of unknown origin. Journal of Small Animal Practice 39, 574-580
Elliott J, Dobson JM, Dunn JK, Heritage ME and Jackson KF
(1991) Hypercalcaemia in the dog: a study of 40 cases.
Journal of Small Animal Practice 32, 564-571
Feldman EC, Hoar B, Pollard R and Nelson RW (2005) Pretreatment clinical and laboratory findings in dogs with primary
hyperparathyroidism: 210 cases (1987-2004). Journal of
the American Veterinary Medical Association 227,756-761
Foley R Shaw D, Runyon C, McConkey S and Ikede В (2000)
Serum parathyroid hormone-related protein concentration
in a dog with a thymoma and persistent hypercalcemia. Ca
nadian Veterinary Journal 41,867-870
Forster-Van Hijfte MA, Curtis CF and White RN (1997) Resolution of exfoliative dermatitis and Malassezia pachydermatis overgrowth in a cat after surgical thymoma resection.
Journal of Small Animal Practice 38, 451-454
Galac S, Kooistra HS, Voorhout G et al. (2005) Hyperadrenocorticism in a dog due to ectopic secretion of adrenocorticotropic
hormone. Domestic Animal Endocrinology 28,338-348
Gaschen FP and Teske E (2005) Paraneoplastic syndromes. In:
Textbook of Small Animal Medicine, ed. SJ Ettmger and EC
Feldman, pp. 789-795. Elsevier Saunders, St Louis, Missouri
Gould SM (2001) The long term use of clodronate to control
humoral hypercalcaemia of malignancy (HHM) in two dogs,
llth ESVIM Congress Proceedings, p. 73
Онкология собак и кошек
Hostutler RA, Chew DJ, Jaeger JQ et al. (2005) Uses and effectiveness of pamidronate disodium for treatment of dogs
and cats with hypercalcaemia. Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 29-33
Kleiter M, Hirt R, Kirtz G and Day MJ (2001) Hypercalcaemia
associated with chronic lymphocytic leukaemia in a Giant
Schnauzer. Australian Veterinary Journal 79,335-338
Leifer CE, Peterson ME, Matus RE and Patnaik AK (1985) Hypoglycemia associated with nonislet cell tumor in 13 dogs.
Journal of the American Veterinary Medical Association
186,53-55
Lemmens R de Bruin A and de Meulemeester J (1998) Paraneoplastic pemphigus in a dog. Veterinary Dermatology 9,
127-134
Matus RE, Leifer CE, MacEwen EG and Hurvitz Al (1986) Prognostic factors for multiple myeloma in the dog. Journal of the
American Veterinary Medical Association 188,1288-1292
Mellanby RJ, Foale R, Friend E et al. (2002) Anal sac adenocarcinoma in a cat. Journal of Feline Medicine and Surgery 4,
205-207
Mellanby RJ, Craig R, Evans H and Heritage ME (2006) Plasma
parathyroid hormone related protein concentrations in
dogs with calcium metabolism disorders. Veterinary Record 159, 833-838
Michel KE, Sorenmo К and Shofer FS (2004) Evaluation of body
condition and weight loss in dogs presented to a veterinary
oncology service. Journal of Veterinary Internal Medicine
18, 692-695
Miller AG, Merely PS, Rao S et al. (2009) Anemia is associated
with decreased survival time in dogs with lymphoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 23,116-122
Milner RJ. Farese J, Henry CJ et al. (2004) Bisphosphonates and
cancer. Journal of Veterinary Internal Medicine 18,597-604
Moore AS, Nelson RW, Henry CJ et al. (2002) Streptozocm for
treatment of pancreatic islet cell tumors in dogs: 17 cases
(1989-1999). Journal of the American Veterinary Medical
Association 221, 811-818
Pressler BM, Rotstem DS, Law JM et al. (2002) Hypercalcemia
and high parathyroid hormone related protein concentration
associated with malignant melanoma in a dog. Journal of the
American Veterinary Medical Association 221,263-240
Rosol TJ, Nagode LA, Couto CG et al. (1992) Parathyroid hormone (PTH)-related protein, PTH, and 1,25-dihydroxyvitamm D in dogs with cancer-associated hypercalcemia. Endocrinology 131, 1157-1164
Savary КС, Price GS and Vaden SL (2000) Hypercalcemia in
cats: a retrospective study of 71 cases (1991-1997). Journal of Veterinary Internal Medicine 14,184-189
Sherding RG, Wilson GP and Kociba GJ (1981) Bone marrow hypoplasia in eight dogs with Sertoli cells tumors. Journal of the
American Veterinary Medical Association 178,497-501
Skelly BJ and Mellanby RJ (2005) Electrolyte disorders. In: BSAVA
Manual of Clinical Pathology, 2nd edn, ed. E Vilhers and L
Blackwood, pp. 113-134. BSAVA Publications, Gloucester
Strombeck DR, Krum S, Meyers D and Kappesser RM (1976)
Hypoglycemia and hypoinsulmemia associated with hepatoma in a dog. Journal of the American Veterinary Medical
Association 169, 811-812
Tasker S, Griffon DJ, Nuttal TJ and Hill PB (1999) Resolution of
paraneoplastic alopecia following surgical removal of a
pancreatic carcinoma in a cat. Journal of Small Animal
Practice 40,16-19
Turek MM (2003) Cutaneous paraneoplastic syndromes in
dogs and cats: a review of the literature. Veterinary Derma
tology 14, 279-296
Weiss DJ, Evanson OA and Sykes J (1999) A retrospective study of
canine pancytopenia. Veterinary Clinical Pathology 28,83-88
Когда рак у животных
следует лечить
Бернард Э. Роллин (Bernard E. Rollin)
Тенденции в медицине человека
XX век ознаменовался превращением человеческой медицины из отрасли, которую сами ее деятели считали промежуточной между искусством и
наукой, в отрасль, более тесно связанную с наукой.
По большому счету это было к лучшему, как отмечается в Докладе Флекснера (Flexner Report), вышедшем в США (Flexner, 1910). При этом медицина перешла от ситуации «медицинского анархизма» с
ошеломляющим разнообразием вариантов лечения, конкурирующих за внимание пациента, - гомеопатии, гирудотерапии, натуропатии и тому подобных, - к ситуации с более единообразным набором возможностей для диагностики и лечения,
основанных (хотя бы теоретически) на научном обосновании и эмпирическом подтверждении.
Продление жизни
Превращение медицины из искусства в науку не
прошло без потерь. По мере того как медицина становилась «прикладной биологией» или «биомедицинской наукой», происходила утрата определенных ключевых аспектов традиционной медицины.
К примеру, с развитием рациональных вариантов
лечения таких заболеваний, как онкологические
болезни, врачи стали оценивать свой успех по эмпирическим параметрам. Среди этих параметров
большое внимание уделялось дополнительному
времени жизни, которое обеспечивалось при помощи различных вариантов лечения. При этом, однако, подобная система оценки привела к пренебрежению соображениями качества жизни. Несмотря на то что химиотерапия или лучевая терапия
действительно во многих случаях приводили к продлению жизни, медицина не интересовалась вопросом - какой ценой это достигнуто. Соображения
качества, такие как субъективные ощущения пациента, выпали из поля зрения научной медицины, исходившей из предположения, что большая продолжительность всегда является улучшением - победой над болезнью.
Социальные, культурные, индивидуальные и моральные характеристики личности - особенности,
необходимые для того чтобы вообще являться личностью, - стали рассматриваться как не имеющие
отношения к задачам медицины или как мистические или метафизические аспекты, которые, следовательно, находятся за пределами сферы деятельности врачей. Поэтому врачи слишком часто прово-
дили лечение заболеваний исключительно как патологических нарушений функционирования организма и не испытывали потребности быть кем-либо,
кроме вежливых и компетентных прикладных научных работников. Естественно, написано уже очень
много о склонности врачей забывать о пациентах
как о личностях и отзываться о них в таких выражениях, как «почка в палате 422» или «эта остеосаркома». Медицину как науку интересуют воспроизводимые, универсальные свойства тел, но не индивидуальность личностей (Rollin, 1987).
Паллиативная помощь и эвтаназия
В пылу погони за сохранением жизни понятие
«паллиативная помощь» отошло на второй план. Не
так давно, в 1991 году, сообщалось, что, хотя 90%
случаев болевого синдрома при онкологических заболеваниях поддаются лечению доступными препаратами, в 80% случаев этот синдром не контролировался (Ferrell and Rhiner, 1991). Точно так же концепция хосписов, направленная на сохранение качества жизни пациентов, была разработана практически полностью медсестрами, но не врачами
научной медицины. По утверждению одного из деканов факультета сестринского дела «Врачи думают
об излечении; медсестры думают о помощи». Если
даже болевой синдром игнорируется как не существующий с научной точки зрения, чего же тогда
можно ожидать в отношении остальных негативных
последствий лечения, таких как утрата достоинства? Если судить по широкомасштабному и международному движению в поддержку ухода из жизни с
посторонней помощью (законы в Бельгии, Нидерландах и в штате Орегон, работа д-ра Кеворкяна
[Kevorkian], обращения в пользу возможности «умереть с достоинством»), то становится очевидным,
что многие, если не большинство, пациентов боятся
боли, а страдания и деградация личности, которым
боль подвергает пациентов и их родственников,
преобладают над их страхом смерти.
Осознание этой идеи привело к организации
уникальной конференции по эвтаназии, прошедшей в 1980 году в Нью-Йорке, и совместно спонсировавшейся Колумбийским врачебно-хирургическим колледжем и Центром медицины животных,
ведущей ветеринарной больницей. Идея организаторов состояла в том, что представление о возможностях эвтаназии, как последнего средства облегчения страданий, хорошо осознается в ветеринарной медицине, и недостаточно - в медицине чело-
56
века. Это хорошо иллюстрируется парадоксальной
ситуацией, при которой одинаковому осуждению
общества подвергается как человек, отказавшийся
подвергнуть эвтаназии страдающее животное, так
и человек, который помогает закончить жизнь страдающей бабушке, умоляющей о смерти. Организаторы считали, что, поскольку домашние животные
все более воспринимаются как «члены семьи» и все
менее - как домашний скот, то норму морали о прекращении страданий можно перенести в область
медицины человека.
Тенденции
в ветеринарной медицине
Как свидетельствует опыт последних трех десятилетий, точка зрения, принятая обществом, по иронии судьбы, оказалась противоположной: ветеринарная медицина стала более походить на медицину человека, все больше рассматривая животных,
как объект семейной любви, в результате чего отошла от использования эвтаназии как мощного инструмента облегчения страданий. Это произошло в
результате взаимодействия большого количества
однонаправленно действующих и взаимно усиливающих друг друга факторов.
• Во-первых, в США больше половины браков заканчивается разводом. В Великобритании частота разводов - наивысшая в Европе. Многие
разведенные специалисты с детьми живут в городских условиях, где могут найти лучшую работу, где они живут отдельно от своей большой семьи и где сложно найти настоящих друзей.
Поэтому животные занимают все большее место
в эмоциональной жизни людей, при этом до 85%
населения США подтверждают, что их животные
являются «членами семьи» (Harris Interactive,
2007). Такая сильная эмоциональная связь хорошо иллюстрируется ситуацией с ураганом Катрин,
во время которого люди отказывались от спасения, когда им сообщали, что они не могут взять с
собой своих домашних любимцев.
• Произошел взрывообразный рост специализированных ветеринарных клиник, предлагающих
сложное и агрессивное лечение, осуществляемое на высоком уровне.
• В то же время владельцы многих домашних животных-компаньонов склонны бороться с онкологическим заболеванием у животных так же
агрессивно, как боролись бы с собственной болезнью. Для таких людей эвтаназия является вариантом, который они выберут в последнюю
очередь.
В некотором смысле эти факторы являются благоприятными. К примеру, затраты на лечение заболевания у животного стали пугать владельцев намного меньше, чем раньше; поэтому многие животные, которых ранее подвергли бы эвтаназии, в настоящее время получили шанс на продолжительную
жизнь при ее высоком качестве. Это явление наиболее очевидно проявляется в области онкологии.
Онкология собак и кошек
Однако, имеется и противоположная, отрицательная сторона, также являющаяся результатом
совокупности различных факторов. Во-первых,
многие академические онкологи являются также и
исследователями, которые (что достойно уважения)
используют заболевших домашних животных, вместо того чтобы вызывать заболевание у здоровых.
Несмотря на то что этот подход сам по себе достоин
восхищения, он также порождает определенные
нежелательные эффекты, главным образом - тенденцию к пролонгации лечения, обусловленной научной пользой, но не пользой конкретного животного. Это, очевидно, играет на руку естественному нежеланию владельцев подвергать их любимцев эвтаназии, и иногда приводит к продлению ненужных
страданий.
Во-вторых, некоторые клиенты просто не могут
принять мысль о необходимости подвергнуть эвтаназии своего «лучшего друга» или «члена семьи». Результатом является желание «испробовать все возможности» для спасения животного, невзирая на то,
насколько оно может быть мучительным. Особенно
неблагоприятным последствием этого является
рост числа явно безосновательных, не прошедших
проверку «дополнительных» и «альтернативных» вариантов лечения. Спектр таких вариантов лечения
начинается от «цветочного препарата Баха» и заканчивается гомеопатическими препаратами, которые, откровенно говоря, дискредитируют основные принципы современной химии. Независимо от
того, действительно ли специалисты в области альтернативной медицины верят в свои возможности
или просто обманывают простаков, доступ к Интернету дает отчаявшимся клиентам возможность найти неисчерпаемое количество легкодоступных вариантов лечения, которым они могут захотеть последовать.
Особенно опасный результат подобной психологической установки могут представлять собой так
называемые хосписы для умирающих животных.
В некоторых случаях, когда владельцы желают продолжать паллиативную помощь и настоящее лечение животного с онкологическим заболеванием, и у
них есть деньги, но нет времени для обеспечения
ухода, хоспис для животных может играть положительную роль. Однако, как это зачастую бывает, такой хоспис может позволить владельцу уклониться
от решения вопроса об эвтаназии не получающего
лечения или не поддающегося лечению страдающего животного, используя бесконечные новые,
неизученные и, вероятно, неэффективные варианты лечения. Естественно, то же самое потакание нежеланию владельца позволить животному уйти может возникать и в ветеринарной клинике общего
профиля.
Таким образом, парадоксально, но усиление
любви к домашним животным-компаньонам может
служить источником новых неконтролируемых страданий, подтверждая высказывание о том, что сама
по себе любовь к кому-то еще не является гарантией, что он действует ему во благо.
Глава 5. Когда рак у животных следует лечить
Роль ветеринарного хирурга
Судя по личному опыту автора, подавляющее
большинство ветеринарных хирургов, в особенности специализирующихся на домашних животных,
разделяют точку зрения, согласно которой ветеринарный хирург является полным аналогом педиатра, а не автомеханика, поэтому, в случае конфликта обязательств, как, например, в ситуации, когда
владелец по своему выбору продолжает страдания,
используя бесполезные варианты лечения, приоритетами для ветеринарного хирурга являются обязанности перед животным и обеспечение его благополучия, но не обязательства перед владельцем.
Платон мудро выразил эту точку зрения в отношении пастуха: когда кто-то выполняет работу пастуха,
его главной задачей является забота об овцах. То,
что он зарабатывает, выполняя эти обязанности, относится к его работе как наемного работника, которая связана с ролью пастуха, но подчинена ей.
Учитывая, что животные являются собственностью владельцев, очевидно, что ветеринарные хирурги не занимают положение, которое бы позволяло им
диктаторски назначать лечение, или, что более важно
для нашего обсуждения, требовать эвтаназии, чтобы
положить конец страданиям животного. Более того,
мы живем в обществе, в котором «медицинский патернализм» является ругательством, а самостоятельное принятие решения пациентом или клиентом модный девиз. Тем не менее значительная доля патернализма все еще сохраняется и процветает, и ветеринарные хирурги могут использовать ее во благо.
Этот элемент - эскулапов авторитет практикующего врача, единственный авторитет, которым обладают врачи и ветеринарные хирурги, посколькуявляются медицинскими работниками (Rollin, 2002). Использование подобного авторитета от имени животного с целью положить конец его страданиям, с точки зрения автора, не только допустимо, но и при
определенных обстоятельствах обязательно. Когда
клиент спрашивает «Что бы вы сделали, если бы это
была ваша собака, доктор?», они обращаются к эскулапову авторитету практикующего врача, поэтому
утверждение (иногда озвучиваемое в ветеринарном
кругу) о том, что практикующий специалист никогда
не должен предлагать эвтаназию, или защищать ее,
чтобы клиент позднее не обвинял ветеринарного хирурга в том, что он «убил» их любимое животное, следует категорически отвергнуть.
Психическая жизнь животного
С успешным использованием подобного авторитета в отношении необходимости эвтаназии для облегчения страданий животного, не получающего
лечение или не поддающегося лечению, неразрывно связана проблема разъяснения клиентам некоторых фундаментальных различий между психической жизнью человека и животного, из которых
следуют важные и совершенно различные следствия, касающиеся качества жизни людей и домашних животных-компаньонов. Мышление человека
неразрывно связано с языком, что позволяет ему
57
мыслить в модальностях, недоступных для животных. Люди могут мыслить очень абстрактными категориями (например, в математике и логике); в отрицательных категориях («в библиотеке нет драконов»); в условных категориях («если пойдет дождь,
процедуру вручения дипломов будем проводить в
помещении»); в категориях будущего («я хочу когданибудь поехать в отпуск в Исландию»); в универсальных категориях («у всех треугольников три стороны»); в функциональных терминах (написание рассказов); в контрафактических категориях («если бы
Дарвин не открыл естественный отбор, это пришлось
бы сделать кому-то другому»). Все они возможны
благодаря лингвистическому структурированию
мышления, которое, в свою очередь, позволяет лингвистическому синтаксису развивать мысль, основанную на непосредственном восприятии.
Богатство и моральную значимость психической
жизни животного отрицать нельзя. Однако существует явное различие между людьми и животными,
сталкивающимися с жизнеугрожающими заболеваниями, и точно так же в этих двух областях различаются медицинские средства, используемые
при подобных кризисных ситуациях. Сознание человека таково, что оно способно оценить цели в отдаленном будущем и перенести кратковременные негативные ощущения ради их достижения. Можно
привести множество примеров. Многие люди добровольно ограничивают себя в пище, а связанные
с этим неприятные ощущения искупаются снижением артериального давления или хорошим внешним
видом в бикини ближайшим летом. Люди запоминают тома скучной информации ради поступления в
ветеринарную или медицинскую школу. Они терпят
мучительную боль, связанную с косметическими
операциями, чтобы лучше выглядеть. Точно так же
люди переносят химиотерапию, лучевую терапию,
лечебную физкультуру и трансплантации для увеличения продолжительности жизни и улучшения ее
качества, по сравнению с ожидаемыми без этих
процедур, или в некоторых случаях всего лишь для
того чтобы увидеть, как их дети закончат учебное
заведение, или чтобы завершить начатое дело, или
достичь какой-либо другой цели.
Напротив, какие-либо доказательства, как эмпирические, так и теоретические, того, что животные способны сопоставлять пользу или возможности в будущем с текущими невзгодами, отсутствуют.
Чтобы лечение домашних животных-компаньонов проходило с соблюдением норм морали и уважения, необходимо помнить об ограничениях в их
мышлении. Наибольшую важность представляет то,
что сами они вряд ли понимают концепции «жизни»
и «смерти» в отличие от восприятия боли или удовольствия, связанных с жизнью или смертью. С точки зрения животного реальное значение имеет
только качество жизни, т. е. являются ли испытываемые ощущения приятными или неприятными во
всех смыслах, которые оно способно осознать скучно или есть, чем заняться; страшно или не
страшно; одиноко или есть приятная компания;
58
больно или нет; голодно или нет; хочется пить или
нет и т. д. Нет никаких причин полагать, что животное способно осознать представление о продлении
жизни, и что, будь животному предоставлен выбор,
оно ради этого выбрало бы страдания в настоящем.
В свою очередь, это требует как можно более реалистичной оценки того, что чувствуют животные.
Животное не может сравнивать лечение онкологического заболевания и страдания, которые несет с
собой лечение. Животное не может подтвердить или
даже представить себе желание вынести страдания
в настоящем ради жизни в будущем; не может предпочесть утрату ноги распространению метастазов.
Необходимо помнить, что животное живет своей болью, и что оно ожидает, или даже надеется на прекращение этой боли. Следовательно, представление
о необходимости лечения при возникновении у домашнего животного-компаньона опасных для жизни
заболеваний независимо от того, какие финансовые и эмоциональные затраты оно за собой повлечет, не является аксиоматическим. Владелец может
счесть, что страдания, связанные с выбранным вариантом лечения, являются невысокой ценой за дополнительное время жизни; однако, само животное
не может ни оценить, ни осознать «дополнительное
время», воспринимая только издержки, которых оно
требует. Владелец, в свою очередь, может не воспринимать наличие различия между психикой человека
и животного, и выбрать продление жизни, независимо от качества этой жизни. Именно здесь морально
ответственный ветеринарный хирург должен выполнить свою роль защитника животного и рассказать о
том, что имеет значение для самого животного.
Качество жизни
Наилучшим путем к осуществлению такого рода
функции защитника является установление отношений с клиентом, при котором с самого начала обе
стороны договариваются на первое место при определении цели лечения ставить интересы животного.
При этом клиницист может проводить с клиентом
разъяснительную работу, касающуюся характера
мышления животного, его страданий и того, что важно для самого животного. Такая разъяснительная
работа должна начинаться вместе с лечением, поскольку ветеринарный хирург должен заявить о своей роли защитника качества жизни животного. Вопросы качества жизни должны ставиться с самого
начала взаимодействия с клиентом, а не появляться
неожиданно, когда лечение закончено. Клиента (который, в конце концов, знаком с животным лучше,
чем ветеринарный хирург) необходимо с самого начала привлекать к помощи при установлении качества жизни конкретного животного.
В самом начале лечения онкологического заболевания ветеринарный хирург должен получить от
клиента перечень, максимально подробный, того,
что вызывает у животного радость или недовольство, а также признаков, помогающих это определить. Этот перечень, внесенный в медицинские записи, может служить напоминанием владельцам об
Онкология собак и кошек
их собственных критериях качества жизни тогда, когда лечение потерпит неудачу и когда попытки выдать
желаемое за действительное и, по сути, эгоистичные
желания, могут помешать объективности. Я использовал этот метод со своим другом, который задал
мне вопрос отом, как определить, когда пришло время для эвтаназии и как избежать ухудшения качества жизни его животного путем чрезмерного продолжения лечения. Позднее он поблагодарил меня и
сказал, что его собственные упорядоченные записи,
определявшие качество жизни животного в то время, когда оно было еще здоровым, помогли ему осознать, что попытки использования различных вариантов лечения существенно ухудшили качество жизни
животного. Несомненно, как он сказал, реакция избегания могла бы изменить его восприятия, но собственноручные, упорядоченные материалы, посвященные качеству жизни животного, невозможно игнорировать, даже находясь при смерти.
Британская ветеринарная ассоциация совместно с Университетской федерацией защиты животных провела в 2006 году революционный семинар,
посвященный качеству жизни животных. Был сделан вывод, что ветеринарной медицине следует
учиться на ошибках медицины человека и не жертвовать качеством жизни ради количества.
Эта глава должна помочь ветеринарным хирургам оптимизировать качество жизни пациентов с
онкологическими заболеваниями путем проведения
лечения и оказания поддержки. При лечении и оказании поддержки пациентам с онкологическими заболеваниями ветеринарные хирурги должны выступать в качестве защитника животного и оценивать
ситуацию с точки зрения интересов животного.
Ссылки
и дополнительная литература
Ferrell BR and Rhiner M (1991) High-tech comfort: ethereal issues in cancer pain management for the 1990s. Journal of
Clinical Ethics 2,108-115
Flexner A (1910) Medical Education in the United States and
Canada. Carnegie Foundation for Higher Education, Princeton, New Jersey
Harris Interactive Inc. (2007) Pets are 'Members of the Family'
and Two-Thirds of Pet Owners Buy Their Pets Holiday Presents. Harris Poll #120, December 4, 2007, www.harnsmteractive.com/harris-_poll/mdex.asp?PID=840
Marks RM and Sacher EJ (1973) Undertreatment of medical
patients with narcotic analgesia. Annals of Internal Medicine 78,173-181
Polton G (2010) Patients with neoplastic disease. In: BSAVA
Manual of Canine and Feline Rehabilitation, Supportive
and Palliative Care: Case Studies in Patient Management,
ed. S Lmdley and P Watson, pp. 232-267. BSAVA Publications, Gloucester
Ramey DW and Rollm BE (2004) Complementary and Alternative Medicine Considered. Blackwell, Ames, Iowa
Rollm BE (1987) The rights of the dying person. In: Principles of
Thanatology, ed. AH Kutscher, AG Carrand LG Kutscher, pp.
109-133. Columbia University Press, New York
Rollm BE (2002) The use and abuse of Aesculapian authority in
veterinary medicine. Journal of the American Veterinary
Medical Association 220,1144-1149
Принципы онкологической
хирургии
Киери Джермин и Б. Дункан К. Ласцеллес
(Kieri Jermyn and В. Duncan X. Lascelles)
Введение
Онкологическая хирургия, вероятно, наиболее
интересная и разносторонняя область хирургии, которой может заниматься ветеринарный хирург. Эта
область включает в себя аспекты мягкотканной хирургии, ортопедической хирургии, нейрохирургии и
требует всесторонних знаний в области анатомии и
восстановительной хирургии, что может потребоваться для закрытия образовавшегося дефекта.
Границы возможностей применения хирургического лечения локализованных опухолевых поражений
у мелких домашних животных постепенно расширяются. Однако, для того чтобы проведение хирургического вмешательства при онкологических заболеваниях было успешным и эффективным, необходимо соблюдать определенные принципы, они приведены ниже в данной главе.
По сравнению с другими методами лечения хирургическое лечение локализованных опухолей
дает возможность немедленного излечения, этот
метод не является канцерогенным, не оказывает
иммуносупрессивного и местного токсического
воздействия. При использовании соответствующе
продуманного анестезиологического протокола и
обезболивания и соблюдении принципов онкологической хирургии можно минимизировать уровень
смертности, связанной с анестезией и хирургическим вмешательством, и добиться успешных результатов.
Для успешного проведения хирургических опезаций при онкологических заболеваниях хирургу
-ужно обладать не только обширными знаниями по
анатомии, физиологии и технике иссечения и восстановительной хирургии определенных участков
вовлеченных органов. В каждом отдельном случае
требуется четкое понимание общей биологии опухолей, специфических характеристик конкретного
новообразования, стадии заболевания и, следовательно, прогноза, а также необходимости проведения дополнительного лечения.
Выбор хирургического лечения
Хирургическое вмешательство в онкологии в
большинстве случаев проводится с целью постановки диагноза и лечения локализованных новообразований. Прежде чем рассматривать возмож-
ность проведения хирургического лечения опухоли,
следует полностью оценить пациента и возможные
варианты лечения, чтобы выбрать наиболее эффективный подход.
• Необходимо характеризовать опухоль (тип и степень злокачественности). Для этого может потребоваться проведение хирургической процедуры (биопсии) (см. гл. 2 и 3).
• С помощью дополнительных методов исследования, таких как физикальное обследование,
анализы крови, рентгенография, ультразвуковое исследование или других продвинутых методов визуальной диагностики (см. гл. 3), необходимо оценить местно-регионарное и системное
распространение заболевания (стадию).
• Важно полностью обследовать пациента, чтобы
определить цель проводимого хирургического
вмешательства. Если есть показания к проведению оперативного вмешательства, цель хирургической операции должна быть четко определена: это или вмешательство с лечебной целью, или циторедуктивная (с целью уменьшения объема опухоли), или паллиативная операция.
• Альтернативные варианты лечения или отказ от
дальнейшего лечения (см. гл. 5) должны рассматриваться с прогностической и практической
точки зрения, каждый отдельно или в комбинации с хирургическим методом лечения.
• Владельцы должны быть полностью проинформированы о цели проводимого хирургического
вмешательства, доступных дополнительных методах лечения и предполагаемых прогнозах.
Первичное хирургическое
вмешательство
Возможность наиболее благоприятного исхода
возникает при проведении первичного хирургического вмешательства; проведение повторного хирургического вмешательства может быть менее
успешным. Наибольший шанс полнейшего выздоровления при проведении первичного хирургического лечения связан с рядом причин.
• При опухолевых поражениях, которые еще не
подвергались лечению, в большей степени сохранена нормальная анатомия окружающих тканей, что способствует их удалению хирургическим путем.
60
• Рецидивирующие опухоли могут затрагивать ранее неповрежденные слои тканей, что требует
проведения более масштабного иссечения.
• Наиболее активные и инвазивные участки опухоли располагаются по периферии, где лучше
кровоснабжение, и неполное иссечение может
приводить к тому, что наиболее агрессивные
компоненты опухоли останутся.
• У пациентов с рецидивирующими опухолями зачастую наблюдаются значительные анатомические нарушения и малое количество нормальных тканей, с помощью которых можно закрыть
дефект.
Предоперационное планирование
Чтобы повысить вероятность успешного проведения хирургического вмешательства необходимо
точно определить, чего мы хотим достичь, уделяя
внимание моментам, связанным с восстановительной (пластической) хирургией. При удалении многих
опухолей возникает выраженный дефицит тканей.
Опасения по поводу того, что впоследствии невозможно будет закрыть дефект, приводят к тому, что
хирурги не строго следуют руководству по удалению
новообразований (рис. 6.1). В идеале один врач
должен проводить удаление опухоли, соблюдая
принципы онкологии с захватом необходимого количества тканей по краям, а второй врач - проводить восстановительную операцию. К сожалению,
это практически невыполнимо, и поэтому хирург
должен предварительно продумать методику восстановления тканей, прежде чем удалять образование.
Предоперационное планирование анестезии и
обезболивания, а также послеоперационного ухода минимизирует риск гибели пациентов во время
операции.
Онкология собак и кошек
Повторное хирургическое
вмешательство
Как уже упоминалось, при проведении первичного хирургического вмешательства шансы достичь
успеха наиболее высоки. Удаленные ткани по границе исследуются гистологически, и повторное хирургическое вмешательство может быть показано,
если границы окажутся положительными или близкими (наличие опухолевых клеток очень близко к
краям иссечения). При проведении лечения не полностью или близко удаленных опухолей необходимо
считать весь образовавшийся в результате операции шрам и участки, имеющие общее кровоснабжение, контаминированными. Определение границ
тканей, подвергающихся хирургическому иссечению, проводится, как при первичном хирургическом вмешательстве. Обычно приходится проводить иссечение тканей значительно шире, чем при
первичной операции (рис. 6.2).
Роль онкологической хирургии
К целям онкологической хирургии можно отнести следующие:
• профилактическая хирургия,
• диагностика и определение стадии онкологического заболевания,
• уменьшение объема опухоли,
• паллиативная хирургия,
• ликвидация неотложных состояний,
• поддерживающая хирургия,
• хирургическое лечение метастатических поражений.
Рис. 6.1. Саркома у данной
кошки требует широкого
иссечения краев, включая
брюшную стенку на всю
толщину. Сомнения относительно возможности закрыть образовавшийся дефект (необходимо практически полностью удалить
вентральную брюшную
стенку) могут привести к
тому, что хирург проведет
удаление краев таким образом, чтобы легче было
закрыть образовавшийся
дефект
Глава 6. Принципы онкологической хирургии
61
нестерилизованных животных. Потенциальный
риск для кошек составляет 9% и 14% соответственно. К 2-летнему возрасту у сук может наблюдаться
лишь незначительный эффект или вообще не наблюдаться такового в плане профилактики онкологических заболеваний.
Наличие рецепторов к эстрогену и/или прогестерону было выявлено как в доброкачественных
(70%), так и в злокачественных (50%) опухолях молочных желез. Рецепторы прогестерона чаще обнаруживаются в доброкачественных опухолях, что может быть хорошим прогностическим признаком.
Стерилизация даже в позднем возрасте может снижать риск возникновения доброкачественных опухолей. Существует гистологический континуум прогрессии доброкачественных опухолей молочных
желез у собак в злокачественные, что также является аргументом в пользу профилактического удаления доброкачественных новообразований (более подробно см. гл. 16).
Рис. 6.2. Лечение не полностью иссеченной мастоцитомы II
степени дифференцировки (а). Весь образовавшийся в результате хирургического вмешательства шрам и прилегающие ткани считаются контаминированными (Ь). Границы
тканей, подлежащих хирургическому иссечению при проведении повторного вмешательства при данной опухоли
значительно шире, что приводит к возникновению большего дефицита тканей, чем при первичном вмешательстве
Доброкачественные опухоли влагалища у сук
Овариоэктомия является эффективным методом предотвращения возникновения и рецидивирования доброкачественных и возможно злокачественных опухолей влагалища у сук, и эта процедура должна быть неотъемлемой частью хирургического лечения данных заболеваний наряду с локальным иссечением опухоли (рис. 6.3). Гормоны не
оказывают такого выраженного влияния на злокачественные опухоли влагалища, как на доброкачественные (см. также гл. 17).
Профилактическая хирургия
Профилактической онкологической хирургии
можно дать следующее определение: хирургическое
вмешательство, в результате которого снижается
риск предполагаемой частоты возникновения опухолей определенного типа или частоты рецидивов онкологических заболеваний после проведенного лечения. Существует несколько распространенных
примеров профилактического хирургического вмешательства в хирургии мелких домашних животных.
Опухоли молочных желез у сук
Овариогистерэктомия, проведенная до первой
течки, как известно, сокращает риск возникновения злокачественных новообразований молочных
желез у сук до 0,05% по сравнению с нестерилизованными животными (Schneidereta/., 1969). Потенциальный риск возникновения данного заболевания быстро возрастает после первой течки. Риск
его возникновения у животных, стерилизованных
после второй течки, составляет 25% относительно
Рис. 6.3. Локальная резекция лейомиомы влагалища,
проведенная методом эпизиотомии. Овариоэктомия является важной частью лечения данного типа опухолей для
профилактики рецидивов
62
Онкология собак и кошек
Опухоли семенников у собак
Частота возникновения новообразований семенников значительно выше (более чем в 14 раз),
если речь идет о животном с неопустившимся семенником, а не о здоровой собаке. Это значит, что в
50% случаев крипторхизма развивается новообразование семенника. Также новообразования значительно чаще, чем можно ожидать, поражают опустившиеся семенники у собак-крипторхов, возможно, вследствие генетических факторов, которые
способствуют возникновению новообразований.
Сертолиомы (60% опухолей, поражающих крипторхов) и семиномы - наиболее часто встречающиеся
типы опухолей, ассоциированные с крипторхизмом.
Двухсторонняя орхидэктомия предотвращает развитие опухолей данного типа у пациентов группы
риска.
Кастрация собак, не являющихся крипторхами,
также предотвращает развитие аденомы перианальных желез и опухолей семенников. Хотя кастрация не предотвращает развитие новообразований предстательной железы у собак, но может
затормозить развитие опухоли.
Плоскоклеточный рак кожи у кошек
Воздействие ультрафиолета на непигментированную кожу может приводить к развитию плоскоклеточного рака. Зачастую этому предшествует образование покрытого корочкой эритематозного
пигментного предракового поражения. Удаление
такового вместе с любым подозрительным непигментированным участком (т.е. резекция всей ушной
раковины и вертикального слухового канала; ампутация носового зеркала) дает хорошие результаты в
предотвращении развития плоскоклеточного рака
(см. также гл. 12 и 18).
Колоректальные опухоли у собак
До 18% доброкачественных полипоидных образований и рака in situ в области ободочной и прямой кишки имеют склонность к перерождению в
злокачественные карциномы. Обширная очаговая
резекция этих поражений на ранних стадиях предотвращает развитие некоторых форм рака прямой
кишки.
Травма/хроническое воспаление
Хроническое воспаление может приводить к
возникновению мутаций, в результате которых
ткани подвергаются злокачественному перерождению. Этот процесс может играть роль в развитии, например, плоскоклеточного рака пальцев,
вследствие хронической инфекции/воспаления
под ногтевой пластиной, аденокарциномы церуминозных желез слухового прохода и постинъекционных сарком у кошек. Согласно текущим рекомендациям Специальной комиссии по изучению
вакциноассоциированной саркомы кошек (Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force), новообразования, возникающие после вакцинации, необходимо удалять хирургическим путем, если поражение остается в течение более чем трех месяцев
с момента вакцинации, если оно >2 см или оно
увеличивается в размере в течение 4 недель и более после вакцинации.
Диагностика и определение стадии
процесса
При подозрении на новообразование главной
задачей является постановка диагноза и определение стадии онкологического процесса, прежде чем
выбрать тактику лечения. Гистологический диагноз
оказывает влияние на прогноз и помогает выбрать
наиболее подходящие рекомендации по проведению хирургического и дополнительного лечения
(табл. 6.1). Это помогает ветеринарному врачу и
владельцу определиться с тактикой дальнейшего
лечения. За исключением действительно экстренных случаев, лечение без диагноза в лучшем случаем можно назвать теоретическим, и вряд ли оно
может быть обосновано, даже если проводится
опытным онкологом.
Таблица 6.1. Несколько примеров, когда необходимо провести биопсию до проведения хирургического вмешательства
Подкожные образования на
латеральной поверхности
грудной/брюшной стенки у
собак
Два возможных диагноза - это липома и злокачественная опухоль оболочек
периферических нервов (веретеноклеточная саркома). Хирургическое вмешательство
при лечении этих опухолей значительно различается. Прогноз при этих опухолях также
значительно различается, как и прогноз при злокачественных опухолях оболочек
периферических нервов в зависимости от степени их дифференцировки.
Высокодифференцированные опухоли (I степени) лечатся путем широкого иссечения
тканей. Около 40% низкодифференцированных опухолей (Ж степени) метастааируют. Эти
данные могут оказать влияние на решение владельцев относительно методов
проводимого лечения. Удаление всей опухоли для получения диагноза может привести к
более сложному хирургическому вмешательству, которое может потребоваться в
дальнейшем, и уменьшению шансов полного иссечения новообразования
Объемные образования
краниального средостения
Очень важно дифференцировать лимфому и тимому. Лимфома лучше лечится с помощью
химиотерапии, а тимома лучше подвергается хирургическому лечению
Опухоли 2 см диаметром
ростральной части нижней
челюсти у собак
Также важно различать периферическую одонтогенную фиброму (эпулис) и
остеосаркому. При эпулисах достаточно провести удаление образования близко к краям;
при остеосаркоме требуется обширная резекция, и прогноз при данной опухоли
значительно хуже. Однако прогноз при остеосаркоме нижней челюсти значительно
лучше, чем при беспигментной меланоме
Глава 6. Принципы онкологической хирургии
Методы проведения биопсии
Существует несколько методов проведения биопсии (см. также гл. 2).
• Цитология (исследование жидкости и получение
клеток путем эксфолиации с поверхности, тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ), мазки-отпечатки).
• Сердцевинная биопсия (иглы Tru-cut, Менгини
или Ямшиди).
• Инцизионная биопсия (удаление кусочка тканей
хирургическим путем, методом выщипа, панчбипосии или клинообразного иссечения).
• Эксцизионная биопсия («полный» послеоперационный образец).
Выбор метода проведения биопсии зависит от
того, какая информация может потребоваться
врачу-клиницисту. Если достаточно выявления отдельных опухолевых клеток, можно провести цитологическое исследование (например, при мастоцитоме). Однако, если подозревается стромальная
опухоль, следует провести исследование структуры тканей, и требуется проведение, как минимум,
сердцевинной биопсии или инцизионной биопсии.
Также, если требуется определить степень дифференцировки опухоли, показано проведение сердцевинной или инцизионной биопсии. Знание типа
опухоли и степени ее дифференцировки нужно для
определения объема хирургического вмешательства, отступа от края в пределах необходимых или
рекомендованных границ. Зачастую вначале проводят относительно неинвазивную или простую
процедуру (например, ТИАБ), впоследствии проводят исследование другими методами, пока не будет получено достаточно информации о новообразовании, чтобы выработать наиболее эффективную тактику хирургического и дополнительного лечения.
Чтобы в дальнейшем избежать негативного влияния на лечение, необходимо рассмотреть несколько основных принципов проведения биопсии.
• Участок, из которого планируется взятие биопсии, должен располагаться в пределах границ
хирургического поля или облучения.
• Разрез при биопсии должен по возможности
быть небольшим, и быть ориентированным таким образом, чтобы без необходимости не увеличивать размер области, которая в дальнейшем будет подвергнута лечению (обычно наносится вдоль линий натяжения кожи). Например,
разрез для биопсии в области конечности должен располагаться вдоль продольной оси конечности.
• С образцом надо обращаться очень аккуратно.
Использование электрокоагулятора для получения образца может привести к нарушению
структуры тканей, в результате чего образец станет непригодным для исследования. Электрокоагулятор можно использовать позже, для остановки кровотечения.
• Если это возможно, необходимо брать несколько образцов из разных участков поражения.
63
Важно тщательно обследовать опухоль перед
взятием биопсии и избегать участков некроза и
воспаления, поскольку вторичные изменения
тканей могут маскировать основной опухолевый
процесс. Часто наиболее подходящим участком
для взятия биопсии является граница между
нормальными и патологическими тканями. Важным исключением являются первичные костные
опухоли, поскольку зачастую они сопровождаются выраженной реактивностью кости вокруг
первичного поражения, образцы необходимо
брать из центральной части.
• При проведении биопсии надо минимизировать
риск местной диссеминации опухолевого процесса. Не следует нарушать незатронутые анатомические поверхности и участки, и для взятия
каждого нового образца нужно брать новый инструмент.
• Адекватное воздействие необходимо при проведении как инцизионной, так и эксцизионной
биопсии, чтобы убедиться, что опухоль и окружающие ткани минимально повреждены.
Применение биопсии
В большинстве источников показанием к предоперационной биопсии является определение типа
опухоли, поскольку от этого будет зависеть вид и
объем проводимого лечения (табл. 6.1). Заключение по биопсии будет включать информацию о диагнозе и при наличии такой возможности - степени
дифференцировки, что является наиболее важным
прогностическим признаком и определяет планирование последующего хирургического вмешательства. Например, при саркомах мягких тканей, фибросаркомах ротовой полости и мастоцитомах (умеренно и низкодифференцированных) наблюдается
высокий риск местных рецидивов после проведения консервативной резекции, поэтому требуется
удаление большего объема тканей, чем при доброкачественных или высокодифференцированных
опухолях. Местный контроль за ростом опухолей и
выживаемость имеют положительную корреляцию
при наличии знаний о типе опухоли до проведения
операции; помогает спланировать правильное проведение хирургического вмешательства и благодаря этому достичь локального выздоровления.
Однако в некоторых случаях предварительная
информация относительно типа опухоли не влияет
на планирование хирургического вмешательства.
Примером этого может служить удаление доли легкого при солидных новообразованиях легких и
спленэктомия при локализованных новообразованиях селезенки. Во многих случаях при агрессивных
деструктивных поражениях костей оперативное лечение - это ампутация, независимо от диагноза.
И наоборот, возможность провести диагностическое цитологическое исследование под контролем
визуальных методов диагностики (как, например,
ультразвук или компьютерная томография) минимально инвазивным способом приветствуется. Например, с помощью ТИАБ под контролем ультразву-
64
ка можно получить диагноз в 89% случаев при
остеосаркоме (Bntt et a\.r 2007) и 65% случаев при
поражениях грудной клетки (Zehas et al, 2005)
Если проведение биопсии является сложным настолько, что сравнимо с предполагаемым оперативным вмешательством, как например, при удалении опухолей головного мозга, информацию относительно типа опухоли получают после ее хирур
гического удаления
В некоторых случаях, чаще по настоянию вла
дельцее или из финансовых соображений новооб
разования удаляют без предварительной диагностики. Например, удаление изъязвленных кожных
образований у старых собак. В таких случаях взаимодействие с владельцами играет первостепенную
роль: владелец должен понимать, что проводимое
хирургическое вмешательство может быть недостаточным для опухоли данного типа, может оказать
влияние на дальнейшее лечение и может не ока
зать местного лечебного эффекта.
В таких случаях важно понимать, что сами по
себе опухолевые ткани плохо или вообще неиннервированы, поэтому получение образцов для биопсии при опухолевом процессе можно проводить при
минимальной седации и под местным обезболиванием, общая анестезия обычно не требуется. Ино
гда в качестве аргумента против проведения биоп
сии используется то, что для получения образца для
биопсии требуется столько же усилий, как для уда
ления образования. Это не так
Тотальное удаление
Это подразумевает использование хирургического метода лечения в качестве единственного
проводимого лечения без дополнительной лучевой
или химиотерапии для достижения полного излечения - вмешательство, направленное на полное из
лечение. Хирургическое иссечение остается основ
ным методом радикального лечения. Проведение
такого лечения возможно при локализованных и
обычно регионарно ограниченных опухолевых за
болеваниях. Целью лечения является тотальная резекция всех тканей опухоли в пределах здоровых
тканей («с чистыми краями») и максимальным сохранением функции с помощью только одного хирургического вмешательства. В реальности с помощью тотальной резекции все равно нельзя удалить
все до одной опухолевые клетки, зато собственные
защитные механизмы иммунной системы животно
го могут самостоятельно справиться с оставшимися
опухолевыми клетками. Однако этот процесс не
должен зависеть от правильно проведенного хи
рургического вмешательства Разрез, хирургическое вмешательство и широкое иссечение краев это наиболее важные аспекты тотальной хирурги
ческой резекции
Разрез и хирургическое вмешательство
При выборе места разреза важно принимать во
внимание, что необходимо иссечь все шрамы,
оставшиеся от проведения предыдущих хирургиче-
Онкология собак и кошек
ских вмешательств или взятия биопсии. Отступ от
шрамов должен быть такой же, как от основной
опухоли, поскольку могла произойти контаминация
клетками первичной опухоли. Хирургические края
определяются на основании информации, получен
ной в результате биопсии. Также разрез должен
обеспечивать адекватный доступ к опухоли, чтобы
избежать небрежного обращения и нарушения целостности опухолевых тканей.
Хирургические края
Выбор отступа (от края опухоли) в хирургии значительно влияет на успех хирургического вмеша
тельства как метода излечения Ткани, окружающие
злокачественную опухоль, которые выглядят нормально, зачастую инфильтрированы опухолевыми
клетками. В целом, чем больше вероятность очаго
вой инфильтрации, тем шире должно проводиться
иссечение из-за возможности очагового недооце
ненного распространения (табл. 6 2). Объем внешне здоровых тканей, который удаляется с явной
«первичной» опухолью, зависит от гистологического
типа и степени ее злокачественности, что опять указывает на необходимость получения этой информа
ции путем проведения биопсии до операции Опу
холь и прилегающие ткани должны оцениваться
пространственно (в трехмерной проекции) при
определении краев разреза, по периферии/окруж
ности и вглубь, все они одинаково важны.
Хотя края резекции обычно описываются в терминах измеряемого расстояния, следует принимать
во внимание биологическое поведение опухоли
Наиболее эффективными естественными барьера
ми для распространения злокачественных опухолей являются богатые коллагеном, относительно
слабо кровоснабжаемые ткани к которым относят
ся фасции, сухожилия, связки и хрящи. Жировая
ткань, подкожная клетчатка мышцы и другие па
ренхиматозные органы в меньшей степени устойчивы к инвазии опухолевыми клетками. Периферические границы часто обозначают в метрических измерениях, а глубокие границы - в метрических измерениях или относительно поверхности фасций.
После определения расположения опухоли относи
тельно прилегающих структур или поаерхностеи
фасций необходимо провести удаление прилегаю
щих тканей вместе с опухолью.
В табл 63 приведены примеры естественных
барьеров для распространения опухолей, располо
женных на разных участках тела. Это следует при
нимать во внимание, когда определяют соответствующий объем тканей, подлежащих удалению.
Существует значительное количество доказательств, которые подтверждают теорию, что наличие «положительных хирургических краев» (когда
опухолевые клетки определяются по краям удаленных тканей) оказывает негативное влияние на ча
стоту возникновения местных рецидивов, риск раз
вития метастатической болезни, продолжительность периода ремиссии и смертность, связанную с
заболеванием. Как чрезмерно широкое иссечение
65
Глава 6. Принципы онкологической хирургии
Таблица 6.2. Рекомендации по объему иссечения краев для некоторых видов опухолей*
Периферическая одонтогенная фиброма 0,5см
ПОФ) и амелобластома (эпулисы)
Через ткани во всех направлениях.
Некоторые хирурги «соскребают» ПОФ от
кости (они не инвазируют кость), но это
может приводить к рецидивированию
Базальноклеточный рак ротовой
полости (эпулис)
1см
Через ткани во всех направлениях
Мастоцитома I степени
высокодифференцированная)
1см
Также вглубь, включая мышечные слои и
фасции под опухолью
2см
Также вглубь, включая мышечные слои и
фасции под опухолью, или в глубь тканей
во всех направлениях (для опухолей
ротовой полости)
Саркомы мягких тканей I степени
веретенокпеточные саркомы высокой
степени дифференцировки)
Остеосаркома, которая не поражает
мягкие ткани
Высокодифференцированный
плоскоклеточный рак
Мастоцитома II степени (умеренно
дифференцированная)
Большинство злокачественных опухолей
ротовой полости (фибросаркома,
остеосаркома, плоскоклеточный рак)
Средне- или низкодифференцированный
плоскоклеточный рак кожи
• Это только рекомендации, что не дает гарантии полного иссечения.
Таблица б.З. Примеры природных барьеров для распространения опухолей
Предплечье
Фасция предплечья, покрывающая мышцы предплечья
Голова
Фасция, покрывающая височные мышцы
Латеральная часть
грудной клетки
Длиннейшая мышца спины, хотя нет необходимости сшивать мышцы, образовавшееся пустое
пространство необходимо тщательно ушить для предотвращения образования серомы
Латеральная часть
брюшной стенки
Мышцы брюшной стенки (например, наружная косая мышца брюшной стенки). Если удаляются
две из трех основных мышц брюшной стенки, необходимо закрыть дефект или укрепить его
Вентральная часть
брюшной стенки
Влагалище прямой мышцы живота. Дефект влагалища прямой мышцы живота необходимо
закрывать; если его невозможно закрыть, в дальнейшем придется резецировать более
глубжележащие мышцы, чтобы сопоставить края влагалища прямой мышцы живота
Спина
Фасция, расположенная поверх остистых отростков позвонков и околопоясничных мышц. Если
опухоль прикрепляется к фасции, а та в свою очередь прикрепляется к остистому отростку или
позвонку, этот остистый отросток необходимо удалить
Область голени
В этой области нет фасций, которые можно было бы сравнить с таковыми на передней
конечности. Хотя можно провести очаговую резекцию фасций, покрывающих мышцы, как,
например, фасцию краниальной болыиеберцовой мышцы. В качестве глубокого края
используется надкостница, поэтому зачастую в этой области без ампутации возможно только
проведение циторедуктивных операций
Латеральная
поверхность бедра
Фасция поверх двуглавой мышцы бедра. Она близко прилегает к двуглавой мышце бедра, и
обычно приходится проводить частичную резекцию двуглавой мышцы бедра
"Если опухоль инфильтрирует данные слои, они престают осуществлять свою барьерную функцию, и иссечение должно
проводиться вглубь до следующего неповрежденного фасциального/мышечного слоя.
66
краев, так и слишком близкое иссечение может
оказывать негативное влияние на качество жизни,
поэтому до сих пор идут значительные дискуссии относительно оптимального выбора ширины иссечения краев. Чрезмерно широкое иссечение краев
приводит к удлинению периода госпитализации,
удорожанию лечения, увеличению косметического
дефекта и риска развития раневых осложнений.
Если иссечение краев проведено слишком близко,
повышается частота возникновения рецидивов,
метастазирования и уровня смертности. Целью хирурга является добиться иссечения тканей достаточно широко, чтобы полностью удалить опухоль на
допустимый период времени, и достаточно близко,
чтобы по возможности избежать чрезмерного удаления нормальных тканей.
В одном исследовании, посвященном мастоцитоме, оценивали наличие опухолевых клеток в иссеченных тканях на расстоянии 1, 2 или 3 см от первичной опухоли (Simpson eta/., 2004). Для опухолей
высокой степени дифференцировки все опухолевые клетки были иссечены при отступе от опухоли
на 1 см; для опухолей умеренной степени дифференцировки в 75% случаев опухолевые клетки были
иссечены при отступе в 1 см и в 100% случаев - при
отступе в 2 см. Другое исследование показало, что
в 91% случаев удалось полностью иссечь опухолевые клетки при отступе в 2 см при наличии опухолей
высокой и умеренной степени дифференцировки,
при этом за весь период наблюдения не было зафиксировано возникновения местных рецидивов
(Fulcher et a/., 2006). Даже при гистологическом
подтверждении полного иссечения, возникновение
местных рецидивов все равно возможно (Weisse et
а/., 2002). Вероятность возникновения рецидивов
при краевой резекции варьируется в зависимости
от типа опухоли и гистологически определенной степени дифференцировки.
Широко известно, что прогноз для определенных видов опухолей тесно связан с размерами опухоли и ее анатомическим расположением, например при мастоцитомах и плоскоклеточном раке.
Интуитивно можно ожидать, что это повлияет на
ширину иссекаемых краев, и, действительно, это
верно для таких опухолей, как меланома у людей,
при которой анатомическое расположение и толщина являются независимыми прогностическими
факторами относительно результата. На текущий
момент для меланомы существуют рекомендации
по иссечению краев в зависимости от расположения очага поражения и его размера, они составляют от 1 до 2 см (Zitelli et а/., 1997).
Возможность точно оценить распространенность опухолевого очага (в частности, когда невозможно снаружи пропальпировать всю опухоль целиком) и, следовательно, обеспечить адекватные
хирургические границы значительно повышается
при использовании продвинутых методов визуальной диагностики (Wallack et а/., 2002). Попытки добиться отрицательных хирургических краев в случае удаления метастазов также являются важным
Онкология собак и кошек
фактором, и некоторые исследования показали его
влияние на риск возникновения рецидивов и продолжительность жизни.
Анатомически ширину иссечения хирургических
краев можно классифицировать следующим образом:
• местное иссечение,
• широкое местное иссечение,
• радикальное местное иссечение.
Местное иссечение подразумевает удаление
опухолевого очага с минимальным объемом окружающих здоровых тканей. Часто это подразумевает
удаление опухоли в ее естественной капсуле или непосредственных границах, при этом обычно остаются микроскопические поражения. Хотя края здоровых тканей дополнительно удаляются, в некоторых
источниках указано, что не рекомендуется рассекать границы опухоли, сохраняя таким образом
здоровые окружающие ткани (например, при удалении опухоли щитовидной железы у кошек сохранять
ткани паращитовидной железы или при удалении
опухолей центральной нервной системы сохранять
окружающую нервную ткань).
Типы опухолей, при которых возможно местное
иссечение:
• липома,
• гистиоцитома,
• аденома сальных желез,
• аденома щитовидной железы.
Широкое местное иссечение. Если заранее
определенный объем окружающих тканей удаляют
вместе с первичной опухолью, такое иссечение называют «широким местным иссечением». Повторимся, информация о типе и степени дифференцировки опухоли, полученная до операции, важна для
определения необходимой ширины иссечения.
В табл. 6.2 даны рекомендации, насколько широко
необходимо иссекать края и насколько они отличаются в зависимости от типа степени дифференцировки опухоли.
Сточки зрения анатомии определяют, возможно
ли провести иссечение опухоли с соответствующим
отступом от края; если это невозможно, назначают
необходимую дополнительную терапию. Очень часто, особенно если речь идет о конечностях, невозможно произвести удаление тканей на нужную глубину, не оказывая значительное влияние на функцию органа. В таких случаях используют знания относительно биологии опухолей. Богатые коллагеном поверхности фасций (например, мышечные
влагалища или апоневрозы) могут действовать как
естественные барьеры для распространения опухолей. На рис. 6.4 показано, как степень дифференцировки и вовлечение фасций могут влиять на необходимый объем иссекаемых тканей. Данный вид
хирургического вмешательства (широкое местное
иссечение) является наиболее сложным для выполнения, поскольку очень заманчиво удалить меньший объем тканей, чем необходимо, чтобы сохранить ткани для закрытия дефекта. Границы краев,
которые следует иссечь, при измерении непосред-
Глава 6. Принципы онкологической хирургии
67
Рис. 6.4. Степень местной инфильтрации тканей опухолевыми клетками изменяется в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Центральное опухолевое образование легко визуализируется и пальпируется. Невидимые невооруженным глазом тяжи опухолевой ткани проникают в глубь нормальных тканей. Такая инфильтрация и определяет необходимость иссечения краев, и степень инфильтрации изменяется в зависимости от типа и степени дифференцировки опухоли.
Опухоли по степени дифференцировки подразделяют на I, II и III степень, где III степень - наиболее агрессивная. Другие
термины, используемые для обозначения злокачественности, - низкой степени злокачественности, умеренной степени
злокачественности и высокой степени злокачественности, а также их подразделяют на низкодифференцированные и высокодифференцированные опухоли. Хобозначает необходимый объем удаления тканей по периферии или по окружности
(обычно обозначается в метрических единицах), а у- глубину иссечения (обычно измеряется относительно поверхности
фасций, также может измеряться в метрических единицах)
Рис. 6.5. Необходимый объем тканей, подлежащих удалению, зачастую выглядит очень большим. Для данной
опухоли кожи отмеченные границы иссечения составляют
3 см
ственно на пациенте могут выглядеть весьма обширными (рис. 6.5). В таких случаях обязательно
проводить предоперационное планирование.
Например, для мастоцитомы II степени предполагаемый объем удаляемых тканей составляет
2 см. В области предплечья у собаки, если делать
разрез вглубь на 2 см, хирург дойдет до кости, или
даже в глубь кости. Однако толстые фасции в области предплечья действуют как естественные барьеры для распространения опухолевых клеток вентрально. Их удаляют вместе с опухолью, и они служат «глубоким краем». Фасции удаляются на таком
же участке, как и кожа. Если есть очаги прикрепления фасции к подлежащим мышцам или тканям, не-
обходимо также удалить следующий глубжележащий слой, поэтому требуется проведение предоперационного планирования для таких случаев. Другие примеры естественных барьеров для распространения опухолей приведены в табл. 6.3; удаление указанных структур не вызывает ухудшение
функций.
Радикальное местное иссечение, расширенное
иссечение, сегментарное (широкое) иссечение и
ампутация. Удаление опухоли с анатомически обширным объемом тканей, включая поверхности
фасций, которые не были затронуты при первичном
росте опухоли, называется радикальным местным,
расширенным или сегментарным иссечением.
В частности, саркомы распространяются вдоль поверхностей фасций реже, чем сквозь них, и при таком типе роста необходимо проводить удаление
внутренних анатомических сегментов, а не просто
широкое иссечение тканей. Примером этого может
служить иссечение отдельной группы мышц при небольших опухолях, затрагивающих мышечное
брюшко, но при этом не прорастающих через наружные фасции. При проведении резекции до чистой поверхности фасции со всех сторон происходит удаление кровеносных сосудов, нервов и лимфатических узлов, расположенных в пределах пораженного участка. На конечностях мышцы с относящимися к ним фасциальными капсулами представляют собой отдельные сегменты. К другим примерам сегментарного иссечения или расширенного
иссечения можно отнести:
• удаление всей ушной раковины и вертикального
слухового прохода при резекции плоскоклеточного рака на ушной раковине;
68
• резекция всей нижней челюсти и прилегающих
к ней мышц при лечении хондро- или остеосаркомах нижней челюсти;
• ампутация конечности при аппендикулярной
остеосаркоме;
• гемипелвиэктомия при высоко расположенных
опухолях тазовых конечностей;
• удаление лопатки и прилегающих к ней мышц
при опухолях лопатки.
К примерам радикальной резекции можно отнести:
• иссечение век и содержимого глазницы при
удалении инвазивного плоскоклеточного рака
век;
• тотальное или частичное удаление глазницы при
лечении опухолей окологлазничного пространства;
• радикальное иссечение грудной стенки или
брюшной стенки при удалении сарком;
• радикальное иссечение носового зеркала и ростральной части верхней челюсти.
Для иссечения краев с отступом равным или
превышающим 3 см зачастую приходится прибегать к удалению обширных сегментов тканей, например проводить ампутацию, гемипелвиэктомию,
резекцию обширных участков тканей в области
верхней челюсти и лицевого черепа или резекцию
грудной или брюшной стенки. Опухоли низкой степени дифференцировки часто широко распространяются вдоль поверхности фасций. Исходя из этого,
такие хирургические вмешательства, как ампутация, более показаны в данном случае, чем частичное иссечение.
Примерами опухолей, при которых требуется радикальное иссечение (3 см, вглубь и, включая неповрежденные поверхности мышц и фасций, расположенные под опухолью), могут служить такие опухоли, как:
• мастоцитома III степени (низкодифференцированная);
• саркомы мягких тканей II и III степени (веретеноклеточные саркомы);
• остеосаркома, поражающая мягкие ткани;
• поствакцинальные саркомы кошек.
(Это только рекомендации; к сожалению, даже в
этом случае невозможно гарантировать полное иссечение опухоли.)
В итоге, чтобы сформулировать хирургический
план,хирург должен определить:
1. Местное, регионарное и системное распространение опухоли у данного пациента.
2. Необходимые границы резекции для достижения полной эксцизии.
3. Как иссекаемые края должны располагаться на
теле пациента в области локализации опухоли с
анатомической точки зрения.
4. Влияние резекции на пациента и составить
предполагаемый план послеоперационного ухода.
5. Обладает ли хирург необходимыми навыками,
оборудованием и уверенностью в своих силах,
Онкология собак и кошек
чтобы провести данную операцию, или ему следует направить пациента к другому специалисту.
6. Каковы ожидания владельцев от проведения
данной процедуры, можно ли пойти им навстречу или изменить их мнение.
Техника выполнения разреза
С помощью скальпеля можно провести наименее травматичное рассечение тканей, его рекомендуют использовать для кожных разрезов и рассечения полых внутренних органов. Ножницы и тампоны
следует использовать при отделении фасциальных
поверхностей, разделения спаянных участков и в
полостях тела, где использование скальпеля может
быть опасным. Необходимо выделить и лигировать
кровеносные сосуды или прижечь их электрокоагулятором, прежде чем провести рассечение; ткани
следует умеренно натянуть, поскольку рассечение
проводится для облегчения выделения поверхностей фасций и краев опухоли.
Уменьшение обсеменения операционного поля
опухолевыми клетками
В человеческой медицине описано много случаев обсеменения опухолевыми клетками после проведения биопсии или хирургических вмешательств,
в ветеринарии случаи обсеменения опухолевыми
клетками вследствие проведения хирургического
вмешательства также описаны. На псевдокапсуле,
окружающей многие опухоли, в особенности саркомы, располагаются жизнеспособные опухолевые
клетки. Манипуляции и хирургические вмешательства на псевдокапсуле способствуют распространению опухолевых клеток за счет их эксфолиации.
Хотя это весьма заманчиво, удерживать опухоль
с помощью травматических хирургических пинцетов, - это может привести к разрыву тканей и диссеминации опухолевых клеток; если наложить временные швы на область здоровых окружающих тканей, которые будут удалены вместе с опухолью, это позволит наилучшим образом манипулировать
опухолью. В полостях тела новообразования необходимо изолировать от окружающих органов обширными изолирующими прокладками для лапаротомии, чтобы минимизировать контаминацию здоровых тканей опухолевыми клетками.
Зачастую удобно проводить доступ к опухолям,
как если бы это был абсцесс или участок инфицированной ткани, и техника и предосторожности, используемые для предотвращения распространения
бактерий, также помогают свести к минимуму риск
распространения опухолевых клеток при случайном
нарушении целостности опухоли. Однако существуют определенные различия. Что касается спаек
между опухолевыми тканями и прилегающими
структурами, эти спайки представляют собой прямую инвазию опухолевыми клетками в 57% случаев; и опухоль, и спайки должны удаляться единым
блоком, насколько это возможно. Рассеивающиеся
опухолевые клетки оседают на нормальных тканях
благодаря наличию специфических рецепторов на
Глава 6. Принципы онкологической хирургии
поверхности клеток, и обычное промывание раны
или полости после иссечения мало эффективно в
плане «вымывания» оставшихся опухолевых клеток.
Вероятно, оставшиеся опухолевые клетки также не
распространяются при лаважировании; таким образом, рекомендуется промывать рану, чтобы удалить сгустки крови, инородные вещества, фрагменты некротизированных тканей и любые неприкрепленные опухолевые клетки. В гуманной медицине
при непреднамеренном обсеменении хирургической раны при иссечении саркомы мягких тканей
можно получить такие же результаты, как при иссечении без обсеменения, но требуется проведение
повторного иссечения и промывание раны (Virkus
et а/., 2002). Перчатки, инструменты и операционные поля необходимо сменить после иссечения опухоли и промывания раны, поскольку опухолевые
клетки оседают на данных предметах и могут обсеменять ткани в процессе ушивания операционной
раны. Перчатки и инструменты также нужно сменить, если данному пациенту проводится несколько
операций, чтобы избежать механической контаминации.
Предотвращение раневых осложнений
Местные клеточные защитные и иммуномодулирующие механизмы могут быть очень важны для
удаления оставшихся опухолевых клеток. Образование гематом, сером или развитие сепсиса препятствует реализации этой функции, необходимо
предотвращать их образование с помощью тщательного гемостаза, эффективного закрытия мертвого пространства и адекватного дренирования, а
также проведения послеоперационной антибиотикотерапии. Необходимость использования дренажей - в некоторой степени спорный вопрос для ветеринарных хирургов-онкологов, особенно если
удаление опухоли было проведено не полностью.
Эта процедура является потенциально опасной с
точки зрении обсеменения опухолевыми клетками
тканей в том месте, где стоит дренаж (риск обсеменения можно уменьшить при использовании активного дренажа вместо пассивного), это может значительно осложнить проведение повторного хирургического вмешательства или дополнительных методов лечения при возникновении рецидива. Автор
[К.Д.] использует дренажи, но располагает выходные отверстия близко к краю разреза, что не осложняет проведение дополнительной терапии, если
возникает такая необходимость.
Техника окклюзии сосудов
Сосуды, кровоснабжающие опухоль, а также венозные и лимфатические сосуды, отходящие от нее,
необходимо лигировать как можно раньше в процессе хирургического вмешательства. Основной
причиной, по которой нужно лигировать сосуды, является хороший гемостаз в процессе проведения
оперативного вмешательства и улучшение визуализации, но также одной из важнейших причин является высокая вероятность отделения опухолевых
69
клеток, в особенности при удалении опухолей эктодермального происхождения (например, плоскоклеточный рак, мастоцитома).
Работа с регионарными
лимфатическими узлами
Ток лимфы имеет направленность; лимфатические узлы, первые, расположенные на пути тока
лимфы от любого участка, называются «сторожевыми» лимфатическими узлами. У человека сторожевые лимфатические узлы исследовали и обозначали с помощью контраста, красителей и радиоактивных изотопов; у людей именно «сторожевые» лимфатические узлы являются местом взятия биопсии
для того, чтобы определить стадию заболевания,
или их удаляют при лечении заболевания (Krag,
2000). После введения маркера определяют первый сторожевой лимфатический узел и берут из
него биопсию. Если в этом лимфатическом узле не
обнаруживают опухолевых клеток, в дальнейшем
его иссечение не проводится; если в сторожевом
лимфатическом узле обнаруживают опухолевые
клетки, проводится его дальнейшее удаление.
В ветеринарной медицине такие исследования
ограничены, и онкологи обычно обозначают «регионарные» лимфатические узлы. При проведении рутинного онкологического обследования для определения стадии заболевания необходимо получить
образцы из этих лимфатических узлов (обычно путем тонкоигольной аспирационной биопсии), поскольку путем пальпации невозможно определить
наличие или отсутствие микрометастазов. Это особенно важно при принятии решения о применении
дополнительных методов лечения в зависимости от
того, есть поражение лимфатических узлов или нет.
Как показали результаты цитологического исследования, степень злокачественности опухоли и продолжительность жизни связаны с наличием микрометастазов в лимфатических узлах (Withrow и Vail,
2007; Krick et a/., 2009). Дальнейшие исследования
с помощью улучшенных методов визуализации
(МРТ) проводят, чтобы выявить наличие этих лимфатических узлов, и такие методы приобретают все
более широкое распространение (Pereira et a/.,
2008; Tang eta/., 2009).
Лимфатические узлы являются минимально эффективными барьерами на пути прохождения опухолевых клеток, и, возможно, их функция состоит в
иммунологическом надзоре и иммуномодулирующей функции, нежели в фильтрации опухолевых
клеток. Иммунологический ответ регионарных лимфатических узлов наиболее эффективен на ранней
стадии заболевания. Метастатические поражения
регионарных лимфатических узлов характерны для
злокачественных меланом и большинства карцином и менее часто встречаются при саркомах, опухолях воздухоносных путей, карциномах кожи и мастоцитомах, редко встречаются при опухолевых поражениях нервной системы, опухолях скелета и носовой полости и в большинстве опухолей органов
эндокринной системы (например, при раке щито-
70
видной железы). Удаление лимфатических узлов
может оказать влияние на очаговый защитный иммунный механизм в послеоперационный период.
При этом также повышается риск гибели в процессе проведения операции в результате более обширного хирургического вмешательства.
Практика обычного удаления «сторожевых» или
регионарных лимфатических узлов у людей и животных с профилактической целью является предметом для дальнейшего обсуждения, но в основном
больше не рекомендуется к проведению (Krag,
2000).
В целом, хотя решение в каждом случае должно
приниматься индивидуально, текущие рекомендации состоят в следующем: нетравматическая биопсия (тонкоигольная аспирационная биопсия) внешне нормальных регионарных лимфатических узлов
и удаление лимфатических узлов в следующих случаях.
• Гистологически подтверждено наличие опухолевых клеток в лимфатическом узле.
• При проведении хирургического вмешательства
лимфатический узел выглядит явно измененным.
• Лимфатический узел плотно спаян с удаляемыми тканями, и хирургические края располагаются так, что требуется его удаление (например,
при сегментарном иссечении пахового лимфатического узла при мастэктомии).
• Лимфатический узел достаточно большой и/или
располагается в такой области, где он приводит
к нарушению функции в связи с тем, что занимает определенное пространство.
Один из случаев, когда удаление регионарного
лимфатического узла вероятно полезно, - это удаление медиальных подвздошных лимфатических
узлов (зачастую их ошибочно принимают за подпоясничные лимфатические узлы) у пациентов с метастазами аденокарциномы апокриновых или перианальных желез в области промежности. Удаление
этих пораженных лимфатических узлов не приводит
к полному излечению, но облегчает проявления паранеопластического синдрома в виде гиперкальциемии и помогает предотвратить обструкцию толстой
кишки. На сложных участках (таких как заглоточная
область, ворота, брыжейка) не рекомендуется удалять лимфатические узлы, которые выбухают за
пределы капсулы и образуют спайки с окружающими тканями, поскольку попытка это сделать может
нанести значительный вред пациенту.
Закрытие образовавшегося дефекта
Зачастую это большое искушение пойти на компромисс при иссечении опухоли при отсутствии уверенности в своих возможностях закрыть образовавшийся дефект. Этот компромисс может привести к отсутствию эффекта от проведенной хирургической операции, которая могла бы привести к излечению пациента. Также это может привести к гибели животного, которое должно было выздороветь. Это относится к удалению опухолей вместе с
Онкология собак и кошек
кожей и прилегающими структурами, что зачастую
приводит к образованию значительного дефицита
тканей, и существуют различные техники, позволяющие закрыть такие обширные дефекты (см. Руководство по лечению ран и восстановительной хирургии собак и кошек 6SAVA).
Первичное ушивание раны. Речь идет о сопоставлении краев раны во время проведения первичного хирургического вмешательства без необходимости применения дополнительных методов
высвобождения кожи. Обычно техника проводится
при закрытии небольших кожных дефектов или на
участках, где есть большое количество свободной
кожи. Для облегчения соединения краев раны и натягивания кожи можно временно использовать
цапки, для постепенного сближения краев раны накладывают свободные временные швы. Существует множество других методов для уменьшения натяжения кожи, которые можно использовать для
облегчения первичного ушивания раны, и в онкологической хирургии необходимо это полностью учитывать, прежде чем планировать обширную кожную пластику.
Заживление по вторичному натяжению. Это
процесс закрытия раны естественным путем в результате стягивания краев и эпителизации раны.
Такой метод заживления обычно применяют при
обсемененных ранах или в случаях, когда закрытие
раневого дефекта невозможно в связи с отсутствием кожи вокруг дефекта.
Закрытие дефекта кожи с помощью лоскута на
ножке. Это закрытие ран с помощью скользящего
кожного лоскута, например методом очаговой пластики, сшиванием кожи, перемещаемого лоскута,
ротационного (вращаемого) лоскута и транспозиционного лоскута. Этот метод также включает использование осевого лоскута (рис. 6.6) или полнослойного лоскута на сосудистой ножке. Подобные методы могут использоваться непосредственно после
иссечения пораженного участка.
Рис. 6.6. У этой собаки для закрытия дефекта, образовавшегося в результате удаления опухоли, использовали
цельный осевой лоскут с каудальной поверхности эпигастральной области
71
Глава 6. Принципы онкологической хирургии
Свободный кожный лоскут. Обычно этот способ
используют для закрытия дефектов кожи на дистальных участках конечностей, где нет прилегающих участков кожи и где невозможно использование осевого или полнослойного лоскута на сосудистой ножке. Применение этого метода откладывают
после проведения иссечения до тех пор, пока не
сформируется реципиентное грануляционное ложе.
Очаговое наращивание тканей. После правильно проведенного иссечения сальник можно туннелизировать к большинству участков тела, чтобы
обеспечить дополнительные ткани для закрытия
образовавшегося мертвого пространства. Желудочно-сальниковый лоскут на ножке можно также
использовать, чтобы сформировать дополнительные ткани при восстановлении полых органов, таких как мочевой пузырь. Растяжение кожи при пластике также можно применять при наращивании
кожи в области расположения опухоли до ее иссечения.
Мышечно-кожный лоскут. Под этим подразумевается подготовленный мышечный лоскут или комбинированный мышечно-кожный лоскут для закрытия и обеспечения прочности при обширных структурных дефектах, как, например, включающих часть
грудной стенки (Halfacree eta/., 2007).
Сетчатые имплантаты. Их можно использовать
как сами по себе, так в сочетании с методом перемещения сальника, чтобы обеспечить каркас для
восстановления грудной или брюшной стенки (Matthieseneta/., 1992; Liptaketa/., 2008) (рис. 6.7). Для
закрытия кожных дефектов затем используют методики восстановления кожи. Как альтернативу использованию сетчатых имплантатов при восстановлении грудной стенки после иссечения можно ис-
Рис. 6.7. Сетчатый имплантат, используемый для восстановления дефекта брюшной стенки, который был показан
иа рис. 6.2
пользовать смещение диафрагмы с удалением или
без каудальной доли легкого, чтобы избежать необходимости восстановления грудной стенки (Matthiesen et а/., 1992).
Выбор метода закрытия дефекта
Хирург-онколог должен владеть описанными
выше методами закрытия дефектов. Соответствующий метод закрытия дефекта должен быть выбран
до проведения удаления опухоли. Также необходимо рассмотреть возможные альтернативные варианты закрытия раны, если придется проводить более радикальное иссечение тканей, чем планировалось изначально. Чаще всего первичные методы
закрытия ран используются в ветеринарной онкологии в связи с тем, что, если использование сложных кожных реконструктивных методов есть потенциальная возможность для рецидивирования при
неполной резекции опухоли. Чтобы минимизировать возможность обсеменения опухолевыми клетками, при проведении восстановительной хирургии
необходимо использовать отдельные инструменты.
Циторедукгивное оперативное
вмешательство
В некоторых случаях невозможно провести тотальное иссечение новообразования, которое привело бы к полному выздоровлению. Если возникает
необходимость сохранить жизненно важные структуры (центральная нервная система, носовые пазухи), это может препятствовать полному иссечению
опухоли. Также при попытке повторного полного
хирургического удаления опухоли могут возникать
затруднения в связи с нарушениями анатомических
структур или отсутствием тканей, которые можно
было бы иссечь. Опухоли некоторых типов или степеней дифференцировки часто дают местные рецидивы даже после проведения радикального хирургического вмешательства, и при иссечении таких
опухолей всегда следует подразумевать, что оно
было неполным.
Подобные «циторедуктивные» хирургические
вмешательства (приводящие к уменьшению количества опухолевых клеток) не являются неудачными
операциями. Логическим обоснованием проведения подобных операций является то, что они проводятся в сочетании с другими методами лечения, такими как местная или системная химиотерапия, лучевая терапия или гипертермия, чтобы таким образом попытаться добиться полного излечения или
улучшить контроль над заболеванием. В целом лучевая терапия часто используется в качестве дополнительного метода лечения, чтобы достичь контроля над заболеванием непосредственно в очаге
(саркомы мягких тканей и мастоцитомы), а химиотерапия используется для воздействия на прогрессирование метастатической болезни (остеосаркомы и
гемангиосаркомы). Циторедуктивные хирургические вмешательства повышают эффективность таких дополнительных методов лечения за счет
уменьшения количества злокачественных клеток,
72
подвергаемых воздействию. Подобное комбинированное лечение является оптимальным методом
при лечении сарком мягких тканей в области конечностей, например сочетание хирургического удаления и лучевой терапии. Другой пример - местная
резекция остеосаркомы конечностей и использование аллотрансплантата при проведении операции с сохранением конечности при остеосаркоме
дистальной части лучевой кости у собак. В данном
случае считается, что опухоль удалена не полностью, оставшиеся микроскопические поражения
лечат с помощью медленно высвобождающегося
цисплатина (Straw et a/., 1994; Dawe, 2007; Withrow
eta/., 2004) и другиххимиотерапевтических препаратов, которые используются для контроля системного метастазирования.
Дополнительные методы лечения, такие как химиотерапия или лучевая терапия, часто используют
в послеоперационном периоде, когда они наиболее
эффективны за счет наличия небольшого количества клеток, на которое необходимо воздействовать. Однако некоторые ветеринарные онкологи
предпочитают проводить лучевую терапию предоперационно, поскольку рассеянные по периферии
клетки, которые предполагается убить, в этот момент лучше всего оксигенированны, а после проведения хирургического вмешательства оксигенация
этих тканей может ухудшаться (см. гл. 8). При проведении послеоперационной лучевой терапии необходимо подвергать облучению область всего послеоперационного шва,что подразумевает воздействие на большую площадь, чем при проведении
предоперационной лучевой терапии. Данный вопрос еще не до конца решен, и в настоящее время
решение использовать лучевую терапию предоперационно или в послеоперационный период зависит от предпочтений врача.
Лучевую терапию можно использовать в процессе проведения операции после удаления опухоли, когда необходим ближний доступ к пораженному очагу, поскольку при проведении лучевой терапии в послеоперационный период может возникнуть риск повреждения жизненно важных структур.
Примером этого может служить лучевая терапия в
процессе оперативного вмешательства при раке
мочевого пузыря. Другой пример - проведение
операций с сохранением конечностей, где костные
ткани, пораженные остеосаркомой, «удаляют» из
организма и подвергают облучению до того, как
произвести замещение и фиксацию аллотрансплантата (Liptak et a/., 2004a; Boston et a/., 2007).
Таким образом, опухолевые клетки могут быть убиты, и основная часть кости сохраняется, и конечность «сохраняют», а не ампутируют.
Если дополнительные методы лечения используют в предоперационном периоде, хирургическое
вмешательство необходимо планировать таким образом, чтобы удалить все опухолевые клетки, т. е.
провести тотальную резекцию опухоли. Примером
этого может служить снижение стадийности поражения мастоцитомы II или III стадии с помощью про-
Онкология собак и кошек
ведения химиотерапии перед проведением тотальной резекции. Использование химиотерапии для
снижения стадийности поражения является рутинной процедурой в гуманной медицине, например
при опухолях печени.
Паллиативное хирургическое
вмешательство
Как известно, животные не представляют, что их
ожидает, поэтому вполне разумно принять решение
относительно проведения вмешательства, которое
улучшит качество жизни животного, избавив его от
боли или улучшив функцию органа, несмотря на наличие неизлеченного системного опухолевого заболевания. В паллиативной хирургии необходимо
отдавать предпочтение качеству жизни, а не ожидаемой продолжительности жизни. Существует множество ситуаций, при которых сравнительно простая хирургическая операция приводит к значительному улучшению качества жизни, несмотря на
плохой долгосрочный прогноз. Примерами этого
могут служить:
• ампутация конечности при остеосаркоме, сопровождающейся болью и хромотой;
• удаление селезенки при гемангиосаркоме, сопровождающейся кровотечением;
• удаление участков ротовой полости при злокачественной меланоме или гемангиосаркоме,
приводящей к нарушению глотания;
• трахеостомия при злокачественных новообразованиях гортани;
• удаление объемных болезненных изъязвленных
раков молочной железы;
• установка постоянного уретрального катетера
путем цистотомии для нормализации оттока
мочи при обструкции у собак с переходноклеточным раком (Smith eta/., 1995; Beck eta/., 2007).
Необходимо всегда оценивать риски и положительный эффект и тщательно отбирать пациентов.
Другим перспективным направлением является
увеличение использования минимально инвазивных методов интервенционной радиологии для постановки паллиативных сосудистых, уретральных
или трахеальных стентов для лечения обструктивныхзаболеваний.
Экстренные хирургические
вмешательства
Экстренные хирургические состояния относительно часто встречаются у мелких домашних животных с опухолевымм заболеваниями, к ним относятся:
• перикардиальный выпот и тампонада,
• острая дыхательная недостаточность,
• кровотечение в брюшную полость,
• обструкция или перфорация органов желудочно-кишечного или мочеполового тракта,
• патологические переломы.
Таких пациентов, как правило, необходимо экстренно стабилизировать, и срочно решить этический вопрос, является ли проведение хирургиче-
Глава 6. Принципы онкологической хирургии
ского вмешательства правильным и необходимым.
В некоторых случаях может быть показано проведение немедленного хирургического вмешательства
до постановки окончательного диагноза, но, кроме
того, важно обеспечить адекватный послеоперационный уход. Очень часто подобные хирургические
операции носят только паллиативный характер,
как, например, удаление кровоточащей селезенки
с гемангиосаркомой, опухолей печени, иссечение
изъязвленных или вызывающих обструкцию опухолей желудочно-кишечного тракта, которые уже метастазировали, или постановка постоянного уретрального катетера, что позволяет избежать немедленной эвтаназии животного с тяжелым опухолевым поражением уретры или мочевого пузыря.
К другим экстренным хирургическим процедурам
относится неотложная трахеостомия для немедленного устранения жизнеугрожающей обструкции
верхних дыхательных путей до проведения полной
оценки распространения опухоли, вызвавшей обструкцию, и до возможного тотального или паллиативного ее удаления.
Иногда проведение хирургического вмешательства необходимо при осложнениях, возникающих в
результате проведения лучевой или химиотерапии,
например иссечение некротизированных тканей,
образовавшихся в результате попадания химиотерапевтических препаратов за пределы сосудистого
русла, или вследствие действия ионизирующего излучения, или фиброза и образующихся вследствие
этого стриктур полых органов.
Поддерживающая хирургия
Поддерживающая хирургия включает различные методы хирургического вмешательства, обеспечивающие проведение парентерального питания (установка эзофагостомических трубок, гастростомических трубок или энтеростомических
трубок) (см. также гл. 10), а также установку центрального катетера на длительное время для обеспечения венозного доступа для многократного
введения химиотерапевтических препаратов или
для многократной анестезии при проведении лучевой терапии в режиме гиперфракционирования
(например, облучение проводится от трех до пяти
раз в неделю). Также сюда относится установка
цистостомических трубок для временного оттока
мочи на время проведения местной лучевой терапии опухолей уретры.
Хирургическое лечение
метастатических поражений
В гуманной медицине было зарегистрировано,
что выживаемость пациентов при удалении метастазов в легких сходна с таковой у пациентов с удаленными первичными опухолями легких. При выборе пациентов для проведения удаления метастазов
в гуманной медицине учитывались следующие критерии: контроль первичной опухоли; наличие солидного метастаза или метастатические поражения
ограничиваются одной долей легкого; отсутствие
73
очаговых рецидивов первичной опухоли после лечения; отсутствие распространения за пределами
легких; отсутствие сердечно-сосудистой или дыхательной недостаточности.
В ветеринарной медицине хирургическое лечение метастатических поражений проводится выборочно некоторым пациентам, но существует большое количество ограничений (O'Brien et a/., 1993;
Liptaketa/., 2004b). Тщательный выбор потенциальных пациентов очень важен, при этом учитываются
следующие основные критерии (Glison, 1998):
• первичная опухоль должна быть под контролем,
• пациент должен иметь продолжительный период
безрецидивной выживаемости с момента проведения лечения первичной опухоли (> 300 дней),
• у пациента должно быть < 3 метастатических узлов,
• метастазы должны иметь длительный период
времени удвоения опухоли (> 30 дней).
Рассмотрение различных
аспектов онкологической
хирургии
Предоперационная подготовка
Пациента следует тщательно побрить, чтобы
обеспечить качественную подготовку и чтобы при
необходимости можно было изменить хирургический план в процессе оперативного вмешательства. Аккуратного очищения кожи с помощью специальных средств (например, смесь хлоргексидина/спиртового раствора) вполне достаточно; на самом деле энергичное очищение кожи, покрывающей опухоль, было связано с увеличением количества образующихся метастазов у лабораторных
мышей. Проведение усиленной пальпации опухоли
до проведения хирургической операции также не
рекомендуется, поскольку повреждение поверхности, особенно если речь идет об опухолях в брюшной полости, может способствовать распространению опухолевых клеток или разрыву опухоли и развитию кровотечения.
Онкологическая хирургия часто связана с проведением оперативных вмешательств пациентам, у
которых имеются один или несколько факторов, которые могут способствовать развитию послеоперационной инфекции. К ним относятся:
• пожилой возраст,
• плохая упитанность,
• ожирение,
• эндокринные заболевания,
• гипоксемия,
• наличие отдаленного инфицирования,
• лечение кортикостероидами,
• ослабление иммунитета,
• кишечная непроходимость,
• тромбоцитопения,
• сердечно-сосудистые заболевания,
• плохое кровоснабжение операционного поля.
74
Было выявлено, что уровень инфекцированности после проведения онкологического хирургического вмешательства значительно выше, чем после
проведения других хирургических операций, как в
ветеринарной, так и в гуманной медицине. Наличие
злокачественной опухоли само по себе не является
фактором риска, но у таких пациентов зачастую более высокий риск развития инфекционных поражений операционной раны по причине наличия факторов, приведенных выше. Тщательное планирование
фармакологической профилактики или лечения инфекций значительно повышает шансы на успешное
проведение хирургического вмешательства.
Различные классы антибиотиков убивают микроорганизмы различными способами, и соответствующие режимы введения значительно различаются. Например, бета-лактамы и сочетание амоксициллина с клавулановой кислотой показывают времязависимое бактерицидное действие, их необходимо вводить в определенной дозе для поддержания концентрации выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) весь период проведения
оперативного вмешательства. Это значит, что может потребоваться повторное введение препарата
(т. е. каждые 3 часа в процессе операции). В отличие от этой группы аминогликозидам и хинолонам
(например, энрофлоксацин) необходима высокая
пиковая концентрация в плазме, которая обеспечивает бактерицидное действие, а затем период
низкой концентрации для восстановления чувствительности организма. Таким образом, чтобы достичь цели профилактики бактериальных осложнений в области операционного поля в процессе проведения хирургического вмешательства, достаточно ввести одну большую дозу аминогликозидов или
хинолонов в процессе операции.
Длительность антибиотикопрофилактики имеет
решающее значение. Повышение частоты развития
инфекционных осложнений наблюдалось, если
предоперационную антибиотикотерапию начинали
слишком рано или продолжали слишком долго в послеоперационный период. Наилучшие результаты
наблюдались, когда антибиотикотерапию начинали
за 2 часа до начала хирургического вмешательства,
и продолжали в течение еще 24 часов после проведения операции.
Послеоперационный уход
Обезболивание
Специфическое противораковое лечение, такое
как хирургическое иссечение, зачастую приводит к
устранению или уменьшению частоты и силы проявления болевых ощущений, связанных с наличием
опухолевых заболеваний (см. также гл. 11). Однако
хирургические операции при опухолевых заболеваниях обычно довольно масштабные и могут включать в себя восстановительные хирургические манипуляции, для чего необходимо обеспечить эффективное обезболивание, как минимум, на короткий
или умеренно продолжительный период. Обезболи-
Онкология собак и кошек
вание помогает предотвратить развитие вторичных
неблагоприятных эффектов, возникающих вследствие послеоперационных болей, таких как повышение уровня катаболических гормонов, более
длительный период восстановления и повышение
тонуса скелетной и гладкой мускулатуры, а также
страдания, вызываемые самой болью. Кроме того,
эффективное обезболивание в период операции у
пациентов с онкологическими заболеваниями может предотвратить возникновение хронических послеоперационных болей - феномен, который все
более широко встречается в гуманной медицине.
Предполагают, что это возникает в результате наложения острой боли на хроническую.
В соответствии с современными представлениями предотвращение послеоперационной боли необходимо начинать перед операцией с помощью
эффективного обезболивания анальгетиками различных классов (например, сочетание опиатов и
НПВС). Если планируется проведение планового хирургического вмешательства при наличии болезненных опухолевых поражений, вероятно, лучше
всего начинать эффективную обезболивающую терапию за несколько дней до операции, чтобы минимизировать центральную сенситизацию. Этого легко можно добиться с помощью введения препаратов группы НПВС. Если хирургическое вмешательство проводится в большем объеме, чем планировалось, дозы применяемых опиатов (например, бупренорфина, морфина) необходимо увеличивать в
период предоперационной подготовки (если есть
лицензия на использование) или использовать в
послеоперационный период препараты группы
НПВС.
Всегда следует также использовать местные
анестетики, если это возможно, в виде местной инфильтрации, блокады регионарных нервов или как
часть эпидуральной анестезии. Если местное обезболивание применяется в виде местной инфильтрации, необходимо проявлять большую осторожность,
чтобы не нарушать нормальную структуру тканей и
нормальные поверхности фасций в области проведения хирургического вмешательства. На рис. 6.8
суммированы подходы к анальгезии периоперативной боли у онкологических пациентов, подход, который приводит к так называемой преэмптивной
анальгезии.
Интересно, что, согласно последним исследованиям, введение обезболивающих препаратов значительно снижает опухольстимулирующий эффект
от проведенной хирургической операции и восстановительной операции (Page et a/., 2001). Хорошо
известно, что после проведения хирургического
вмешательства происходит угнетение определенных иммунных функций, включая активность натуральных киллеров (НК), как у животных, так и у людей (Kutza et а/., 1997). Уменьшение опухольстимулирующего эффекта в результате проведения хирургического вмешательства с помощью обезболивающих препаратов, скорее всего, связано с вызванным болью снижением функции натуральных
Глава 6. Принципы онкологической хирургии
75
Рис. 6.8. Обзор различных вариантов обезболивания в процессе проведения оперативного вмешательства для контроля
боли у онкологических больных
киллеров (Page et а/., 2001). Таким образом, обеспечение адекватного лечения боли может оказывать защитное действие в отношении распространения метастазов у клинических больных.
Мониторинг и инфузионная терапия
В послеоперационный период необходимо контролировать показатели работы сердечно-сосудистой и дыхательной системы и функции основных
органов, чтобы предотвратить возможное развитие жизнеугрожающих осложнений. Очень важным
является проведение эффективной инфузионной
терапии в ранний послеоперационный период и
принудительное кормление или энтеральное питание. Эти факторы играют важную роль у онкологических пациентов, которые зачастую бывают пожилыми и ослабленными. Параметры мониторинга
определяются тем, развитие каких специфических
осложнений можно ожидать после проведенного
вмешательства.
Исследование краев
Все ткани, удаленные в процессе хирургического вмешательства, необходимо предоставить в лабораторию для проведения гистологического исследования, чтобы исследовать хирургические
края, вычислить митотический индекс, определить
наличие очагов некроза, инвазии кровеносных и
лимфатических сосудов и степень дифференциации
опухоли (см. также гл. 3). Подобная информация необходима, чтобы предоставить владельцам наиболее полную информацию относительно дальнейших
прогнозов.
После удаления опухоли следует четко определить интересующие края, чтобы прицельно провести микроскопическое исследование тканей. Зачастую даже хирургу сразу после удаления сложно
определить, как именно располагался данный кусочек ткани, так что можете себе представить, насколько сложно это должно быть врачу-гистологу,
когда ткань пролежала пару дней в формалине,
76
Онкология собак и кошек
поэтому лучше всего действовать по следующему
плану.
1. Расположить образец так же, как он располагался на животном.
2. Использовать швы для «реконструкции» образца, например вернуть на место смещенные
мышцы, как они располагались в организме
(рис. 6.9).
3. Определить, в каком месте иссеченный край
располагался наиболее близко к опухоли, и пометить этот край.
4. Обозначить оставшиеся края, которые необходимо исследовать (например, латеральный, глубокий) (рис. 6.10).
Рис. 6.10. При проведении резекции губы глубокий медальный край в данном случае был помечен желтыми
чернилами, чтобы гистолог мог правильно расположить
иссеченный участок и затем прокомментировать, как далеко от обозначенного края располагались опухолевые
клетки
Рис. 6.9. До того как отправить любой иссеченный участок
ткани на исследование гистологу, можно «реконструировать» образец с помощью швов (например, вернуть на
место смещенные мышцы в то положение, как они изначально располагались в живом организме), (а) Иссеченный участок длиннейшей мышцы спины стремится «соскользнуть» с образца, открывая вентральную часть опухоли. (Ь) Иссеченные мышцы представляют собой незатронутый вентральный край этой опухоли
5. Нарисовать образец на направлении для гистологии и диаграмму, чтобы обозначить, в каком
месте было произведено удаление. Также необходимо обозначить, где располагалась опухоль,
какие края окрашены тушью, и каким цветом.
Края необходимо обозначить ярлыком, окрасить тушью или специальным красителем для ткани
немедленно после иссечения, чтобы, если опухолевые клетки будут найдены со стороны определенного края, можно было оптимально спланировать
проведение дальнейшего хирургического лечения
или дополнительных методов лечения. Окрашивание определенных краев иссеченной опухоли тушью особенно удобно, поскольку участки, которые
могут казаться хирургу «грязными», гистолог сможет
точно оценить, таким образом можно избежать неправильной интерпретации (см. также гл. 2). Другой
способ оценки краев - это присылать на исследование образцы тканей из оставшихся участков, чтобы определить, есть там опухолевые клетки или нет.
Такая последовательность действий занимает много времени, но является неотъемлемой частью хирургической онкологии. [Примечание редактора:
существуют различные мнения относительно того,
как лучше маркировать края; лучше всего проконсультироваться в той лаборатории, где будет проводиться исследование, какому методу они отдают
предпочтение.]
Ведутся серьезные дебаты относительно того,
что считать «допустимой» чистой дистанцией от края
иссеченных тканей до опухолевых клеток. Например, в гуманной медицине статус хирургических
краев после проведения органосохраняющих операций является очень важным прогностическим
фактором относительно возникновения рецидивов
или очаговых поражений. Европейские специалисты по радиационной онкологии считают, что чистыми могут считаться края >5 мм, в то время как во
многих других странах края считаются чистыми,
77
Глава 6. Принципы онкологической хирургии
если опухолевые клетки не обнаруживаются по краям, отмеченным чернилами, независимо от того,
как близко к краю располагаются опухолевые клетки (Taghian eta/., 2005).
Внешний вид после оперативного
вмешательства
Иногда с помощью проведения хирургического
вмешательства при наличии солидных новообразований можно добиться полного выздоровления животного, но это может значительно повлиять на его
внешний вид. Смотреть на подобные косметические дефекты вначале весьма тяжело, но стоит помнить, что животные не так беспокоятся о своем
внешнем виде, как мы. Теоретически в подходящем
случае, когда соблюдаются принципы онкологической хирургии, можно добиться выздоровления, минимизировать смертность во время операции, и
животное может нормально существовать. Примерами таких оперативных вмешательств может быть
радикальное удаление участков лицевого черепа
(рис. 6.11), и при принятии решения о проведении
подобного вмешательства владельцы должны быть
четко информированы, как это будет выглядеть
впоследствии. Можно показать им фотографии
сходных случаев, также необходимо заручиться
поддержкой владельцев, животные которых уже
подверглись подобной процедуре.
Рис. 6.11. Необходимо в полной мере информировать
владельцев о том, как будет выглядеть их животное после
проведения онкологической операции. Владельцы этой
собаки были в полной мере информированы о том, как их
животное будет выглядеть после операции, и были весьма
удовлетворены ее результатом (радикальное иссечение
носовой части при плоскоклеточном раке)
Перспективы
В настоящее время хирургическое удаление
остается основным методом лечения. Некоторые
имевшие место раньше предрассудки относительно
того, что возможно сделать для пациента, исчезают
с возрастанием готовности клиентов проводить более обширные вмешательства, которые соответствуют их ожиданиям. Разрабатывается все больше
инновационных методов, с помощью которых можно комбинировать доступные на данный момент
методы лечения, такие как химиоэмболизация,
прицельная рецептор-таргетная лучевая терапия,
регионарная/изолированная перфузионная химиотерапия и гипертермия с хирургией. Происходит
смещение в сторону менее инвазивных и менее обширных вмешательств, уже доступны методы абляции этиловым спиртом и радиочастотной термической абляции, а также эндоскопическая хирургия и
робототехника. Также возросли возможности восстановительной хирургии за счет тканей и органов,
создаваемых в лабораториях для трансплантации.
Ссылки
и дополнительная литература
Beck AL, Grierson JM, Ogden DM. Hamilton MH and Lipscomb
VJ (2007) Outcome of and complications associated with
tube cystostomy in dogs and cats: 76 cases (1995-2006).
Journal of the American Veterinary Medical Association
230,1184-1189
Boston SE, Duerr F, Bacon N et al. (2007) Intraoperative radiation for limb sparing of the distal aspect of the radius without transcarpal plating in five dogs. Veterinary Surgery 36,
314-323
Britt T, Clifford C, Barger A et al. (2007) Diagnosing appendicular osteosarcoma with ultrasound-guided fine-needle aspiration: 36 cases. Journal of Small Animal Practice 48,
145-150
Dawe J (2007) Osteosarcoma in a 6-year-old Newfoundland
dog: limbsparing surgery and cisplatin chemotherapy. Canadian Veterinary Journal 48,1169-1171
Fulcher RR Ludwig LL, Bergman PJ et al. (2006) Evaluation of a
twocentimeter lateral surgical margin for excision of grade
I and grade II cutaneous mast cell tumors in dogs. Journal
of the American Veterinary Medical Association 228, 210215
GilsonSD (1998) Principles of surgery for cancer palliation and
treatment of metastases. Clinical Techniques in Small Animal Practice 13,65-69
Halfacree ZJ, Baines SJ, Lipscomb VJ et al. (2007) Use of a latissimus dorsi myocutaneous flap for one-stage reconstruction of the thoracic wall after en bloc resection of primary
rib chondrosarcoma in five dogs. Veterinary Surgery 36,
587-592
Krag D (2000) Sentinel lymph node biopsy for the detection of
metastases. Cancer Journal 6 (Suppl. 2), S121-124
Krick EL, Billings AR Shofer FS, Watanabe S and Sorenmo KU
(2009) Cytological lymph node evaluation in dogs with
mast cell tumours: association with grade and survival. Veterinary and Comparative Oncology 7,130-138
Kutza J, Gratz I, Afshar M and Murasko DM (1997) The effects
of general anesthesia and surgery on basal and interferon
stimulated natural killer cell activity of humans. Anesthesia
and Analgesia 85, 918-923
78
Liptak JM, Dernell WS, Lascelles BD et al. (2004a) Intraoperative extracorporeal irradiation for limb sparing in 13 dogs.
Veterinary Surgery 33, 446-456
Liptak JM, Dernell WS, Rizzo SA et al. (2008) Reconstruction of
chest wall defects after rib tumor resection: a comparison
of autogenous, prosthetic, and composite techniques in 44
dogs. Veterinary Surgery 37, 479-487
Liptak JM, Monnet E, Dernell WS and Withrow SJ (2004b) Pulmonary metastatectomy in the management of four dogs
with hypertrophic osteopathy. Veterinary and Comparative
Oncology 2,1-12
Matthiesen DT, Clark GN, Orsher RJ et al. (1992) En bloc resection of primary rib tumors in 40 dogs. Veterinary Surgery
21, 201-204
Moores A and Williams JM (2009) BSAVA Manual of Canine and
Feline Wound Management and Reconstruction, 2nd edn.
BSAVA Publications, Gloucester
O'Brien MG, Straw RC, Withrow SJ et al. (1993) Resection of
pulmonary metastases in canine osteosarcoma: 36 cases
(1983-1992). Veterinary Surgery 22,105-109
Page GG, Blakely WP and Ben-Eliyahu S (2001) Evidence that
postoperative pain is a mediator of the tumor-promoting effects of surgery in rats. Pain 90,191-199
Pereira CT, Luiz Navarro Marques F, Williams J, Wlademir De
Martin В and Primo Bombonato P (2008) 99mTc-labeled
dextran for mammary lymphoscmtigraphy in dogs. Veten
nary Radiology and Ultrasound 49, 487-491
Sandoval BA, Robinson AV, Sulaiman TT, Shenk RR and Stellato
ТА (1996) Open versus laparoscopic surgery: a comparison
of natural antitumoral cellular immunity in a small animal
model. American Journal of Surgery 62,625-630
Schneider R, Dorn CR and Taylor DO (1969) Factors influencing
canine mammary cancer development and postsurgical
survival. Journal of the National Cancer Institure 43,
1249-1261
Simpson AM, Ludwig LL, Newman SJ et al. (2004) Evaluation of
surgical margins required for complete excision of cutaneous mast cell tumors in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Associaton 224, 236-240
Smith JD, Stone EAand Gilson SD.(1995) Placement of a permanent cystostomy catheter to relieve urine outflow obstruction
Онкология собак и кошек
in dogs with transitional cell carcinoma. Journal of the American Veterinary Medical Association 206,496-499
Straw RC, Withrow SJ, Douple EB et al. (1994) Effects of cis-di
ammmedichloroplatmum II released from D,L-polylactic
acid implanted adjacent to cortical allografts in dogs. Journal of Orthopaedic Research 12, 871-877
Taghian A, Mohiuddm M, Jagsi R et al. (2005) Current perceptions regarding surgical margin status after breast-conserving therapy: results of a survey. Annals of Surgery 241
629-639
Tang J, Li W, Lu F et al. (2009) Comparison of gray-scale contrastenhanced ultrasonography with contrast-enhanced
computed tomography in different grading of blunt hepatic
and splenic trauma: an animal experiment. Ultrasound in
Medicine and Biology 35, 566-575
Virkus WW, Marshall D, Ennekmg WF and Scarborough MT
(2002) The effect of contaminated surgical margins revisited. Clinical Orthopaedics and Related Research 397
89-94
Wallack ST, Wisner ER, Werner JA et al. (2002) Accuracy of
magnetic resonance imaging for estimating mtramedullary
osteosarcoma extent in pre-operative planning of canine
limb-salvage procedures. Veterinary Radiology and Ultra
sound 43, 432-441
Weisse C, Shofer FS and Sorenmo К (2002) Recurrence rates
and sites for grade II canine cutaneous mast cell tumors
following complete surgical excision. Journal of the American Animal Hospital Association 38, 71-73
Withrow SJ, Liptak JM, Straw RC et al. (2004) Biodegradable
cisplatm polymer in limb-sparing surgery for canine osteosarcoma. Annals of Surgical Oncology 11, 705-713
Withrow SJ and Vail DM (2007) Withrow and MacEwen's Small
Animal Clinical Oncology, 4th edn. ElsevierSaunders, Edm
burgh
Zekas U, Crawford JT and O'Brien RT (2005) Computed tomographyguided fine-needle aspirate and tissue-core biopsy of
mtrathoracic lesions in thirty dogs and cats. Veterinary Radiology and Ultrasound 46, 200-204
Zitelli JA, Brown CD and Hanusa BH (1997) Surgical margins for
excision of primary cutaneous melanoma. Journal of the
American Academy of Dermatology 37, 422-429
Принципы химиотерапии
Сюзан Е. Лана и Джейн М. Добсон
(Susan Е. Lana and Jane M. Dobson)
Введение
Химиотерапия является распространенным методом лечения онкологических заболеваний в ветеринарии. В настоящее время постоянно идет изучение возможности ее использования самостоятельно или в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией, новыми лекарственными препаратами; их комбинации и способы введения. Для успешного использования химиотерапии врачу необходимо помнить некоторые базовые
принципы, потенциальные побочные эффекты использования препаратов и техники их введения.
Основные принципы
и рекомендации
Факторы, связанные с пациентом
Перед началом химиотерапии необходимо оценить несколько факторов.
• Очень важным является постановка точного гистологического диагноза.
• Необходимо разобраться с биологическим поведением конкретного типа злокачественной
опухоли, для того чтобы понять, может ли при
ней проводиться химиотерапия. Некоторыетипы
образований, например фибросаркомы низкой
степени злокачественности дистальных частей
конечностей, которые достаточно ограничены и
редко метастазируют, не являются показанием
для химиотерапии. Другие типы, например
остеосаркомы, обладающие агрессивным метастатическим поведением, имеют более длительный безрецидивный период при проведении химиотерапии.
• Стадия заболевания (в какой части тела находится опухоль?).
• Общее состояние здоровья пациента, наличие
сопутствующих заболеваний, способность
противостоять потенциальной токсичности.
Хотя химиотерапия в общем хорошо переносится мелкими домашними животными, существуют потенциальные побочные эффекты.
Если у животного имеются сопутствующие заболевания почек, печени или сердца, риски
токсического воздействия могут увеличиваться, а протоколы химиотерапии могут потребовать внесения изменений для каждого отдельного пациента.
Факторы, связанные с владельцами
Перед началом химиотерапии также необходимо оценить некоторые факторы, связанные с владельцами.
• Владельцы должны понимать заболевание питомца, включая прогноз и результаты лечения.
• Владельцы должны быть предупреждены о возможных затратах времени и стоимости лечения.
• Владельцам следует давать устную и письменную информацию с рекомендациями по лечению их животного, инструкциями о потенциальных осложнениях и о том, что делать, если токсичность возникла в домашних условиях. Также
им необходимо сообщить о потенциальных рисках при обращении с цитотоксическими препаратами и экскрементами животных, получающих
такие препараты.
При наличии адекватной информации и понимании процессов владельцы принимают правильные
решения и выбирают методы лечения, которые
больше подходят для их питомцев, получают больше
удовлетворения от своих решений и получаемых
результатов. Главной целью лечения онкологического заболевания для клиента и ветеринарного
хирурга должны быть улучшение качества жизни и
удлинение сроков выживаемости пациента.
Показания
Химиотерапия показана при лечении опухолей,
обладающих химиочувствительностью.
• Гематопоэтические опухоли (лейкоз, лимфома,
множественная миелома).
• Опухоли с высоким уровнем метастазирования
(например, остеосаркомы и гемангиосаркомы).
Химиотерапия обычно используется для индукции, консолидации и в некоторых случаях поддержания ремиссии при лечении гематопоэтических
опухолей. При лечении серьезных опухолей, например остеосарком, химиотерапия часто используется в виде адъювантной терапии после первичного
лечения для уничтожения скрытого микрометастазирования. Неоадъювантная терапия (использование химиотерапии перед радикальным лечением)
часто используется в человеческой медицине, но
не применяется широко в ветеринарии. Основные
термины представлены в табл. 7.1.
Дозы и частота
Для того чтобы химиотерапия была эффективной, препараты должны достигать клеток и оказы-
80
Онкология собак и кошек
Таблица 7.1. Термины, используемые в протоколах
химиотерапии
Ремиссия
Отсутствие признаков наличия опухоли. Ремиссия может быть полной (ПР) без наличия опухоли или частичной (ЧР) с редукцией >50 % опухолевого объема, без развития новых опухолей
Индукция
Фаза химиотерапии, основной задачей которой является достижение ремиссии.
Обычно включает в себя более интенсивную терапию (более короткие интервалы
дозирования/комбинирование лекарственных препаратов)
Консолидация
Фаза лечения, в которой препараты используются для того, чтобы улучшать клинический ответ, останавливая процесс на
уровне клеток, который может присутствовать даже после достижения пациентом
ремиссии
Поддержание
Фаза, в которой лекарственные препараты
используются для сохранения ремиссии.
Эта фаза часто менее интенсивная, чем
индукция. Показания для использования
поддерживающей терапии зависят от типа
злокачественной опухоли, лечение которой
проводят
Резервная Терапия, используемая для повторного дотерапия
стижения ремиссии после предыдущего
протокола и клинического рецидивирования
Адъювантная терапия
Химиотерапия, используемая после хирургического удаления или лучевой терапии,
которая откладывает рецидивирование
или метастазирование
Неоадъювантная
терапия
Химиотерапия, используемая для уменьшения объема первичной опухоли до основного лечения, например хирургического
удаления или лучевой терапии
вать токсическое воздействие на них; клетки должны быть чувствительны к препаратам без развития
устойчивости. Все эти факторы фармакокинетики и
фармакодинамики могут зависеть от доз, времени
введения и механизмов действия конкретных
химиотерапевтических агентов.
Один или несколько лекарственных препаратов
Химиотерапевтические препараты могут использоваться как самостоятельно, так и в комбинации. Преимущества и недостатки протоколов с одним или несколькими препаратами перечислены в
табл. 7.2.
Протоколы с монотерапией. В 1982 году Голди и
другие выдвинули гипотезу о том, что, когда опухоли
определяются клинически (106 клеток), они гетерогенны и уже содержат популяцию резистентных к
терапии клонов. Монотерапия обычно приводит к
явному клиническому ответу, но также к опухолевой
прогрессии вследствие выживания и пролиферации резистентных к терапии клонов.
Протоколы полихимиотерапии. При использовании протоколов с несколькими препаратами необходимо следовать некоторым правилам.
• Каждый препарат должен иметь определенную эффективность в отношении опухолевой
мишени.
• Необходимо избегать перекрестной токсичности препаратов или для компенсации этого процесса важно придерживаться графика использования препаратов.
• При возможности следует использовать максимальные дозировки.
• Для увеличения количества убитых клеток необходимо комбинировать препараты с различными механизмами воздействия.
Дозирование
Подходящей дозой препаратов является максимальная переносимая доза, используемая в самый
короткий период лечения с сохранением приемлемого профиля токсичности. Химиотерапевтические
агенты часто дозируются на площадь поверхности
тела (ППТ), измеряемой в квадратных метрах (м2).
Использование этой схемы применения приводит к
тому, что маленькие животные (массой <10 кг) часто имеют повышенную токсичность к некоторым
препаратам, например доксирубицину. Табл. 7.3 и
7.4 содержат данные перевода веса в площадь поверхности тела для собак и кошек соответственно.
Дозы отдельных препаратов и рекомендации по
дозированию с уменьшением дозы для животных
небольшого размера представлены далее в этой
части.
Обязательно учитывать пути метаболизма и экскреции препарата, так как нарушенная функция печени или почек может приводить к повышению токсичности или снижению эффективности некоторых
препаратов. Примером является циклофосфамид,
который должен метаболизироваться в печени для
того, чтобы стать активным. Циспластин должен использоваться с осторожностью у животных с почечной недостаточностью. Рекомендации по коррекции дозы в человеческой медицине основываются
Таблица 7.2. Протоколы монохимиотерапии и полихимиотерапии
Снижение стоимости
Снижение рисков
токсичности
Уменьшение времени
госпитализации
Снижение эффективности
Ухудшение контроля за
опухолью вследствие
размножения
резистентных клонов
Высокая эффективность
Более медленное
развитие резистентности
Повышение стоимости
Повышение рисков токсичности
Удлинение периода
госпитализации в ветеринарной
клинике
81
Глава 7. Принципы химиотерапии
Таблица 7.3. Перевод веса в площадь поверхности тела (ППТ) у собак
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
10,0
0,160
0,210
0,255
0,295
0,333
0,370
0,404
0,437
0,469
11,0
12,0
13,0
14,0
15,0
16,0
17,0
18,0
19,0
20,0
0,500
0,529
0,533
0,581
0,608
.0641
0,688
0,694
0,719
0,744
21,0
22,0
23,0
24,0
25,0
26,0
27,0
28,0
29,0
30,0
0,769
0,785
0,817
0,840
0,864
0,886
0,909
0,931
0,953
0,975
31,0
32,0
0,997
1,018
33,0
34,0
35,0
36,0
37,0
38,0
39,0
40,0
1,029
1,060
1,081
1,101
1,121
1,142
1,162
1,181
7,2
7,4
7,6
7,8
8,0
8,2
8,4
8,6
8,8
9,0
0,373
0,380
0,378
0,393
0,400
0,407
0,413
0,420
0,426
0,433
41,0
42,0
43,0
44,0
45,0
46,0
47,0
48,0
49,0
50,0
1,201
1,220
1,240
1,259
1,278
1,297
1,302
1,334
1,352
1,371
9,2
9,4
9,6
9,8
10,0
0,439
0,445
0,452
0,458
0,464
Таблица 7.4. Перевод веса в площадь поверхности тела (ППТ) у кошек
3,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
3,0
0,125
0,137
0,148
0,159
0,169
0,179
0,189
0,199
0,208
3,4
3,6
3,8
4,0
4,2
4,4
4,6
4,8
5,0
0,217
0,226
0,235
0,244
0,252
0,260
0,269
0,277
0,285
0,292
5,2
5,4
5,6
5,8
6,0
6,2
6,4
6,6
6,8
7,0
на клиренсе креатинина или концентрации билирубина, но в ветеринарии они не стандартизированы.
В одном исследовании проводилась оценка эффекта скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на фармакодинамические конечные точки у кошек, получающих стандартную дозу карбоплатина, и было
показано, что снижение количества нейтрофилов
было напрямую связано с площадью под фармакокинетической кривой (ППК); клиренс карбоплатина
и заданная ППК могут быть предсказаны на основании СКФ (Bailey eta/., 2004). Авторы предположили,
что дозирование с учетом конкретного клиренса
препарата может обуславливать большую интенсивность дозы, приемлемую токсичность и в конечном счете улучшать результаты. Рутинное клиническое применение такого подхода является сомнительным, но он хорош тем, что освещает факт того,
что фармакокинетика и фармакодинамика могут
значительно варьироваться между пациентами.
Время приема препаратов
Время приема химиотерапевтических препаратов очень важно. В идеале препараты должны вводиться с интервалами, позволяющими убить максимальное количество опухолевых клеток при адекватном восстановлении популяции нормальных
клеток (например, костного мозга, желудочно-кишечного тракта). По этой причине многие химиотерапевтические агенты вводятся пульсовым спосо-
0,300
0,307
0,315
0,323
0,330
0,337
0,345
0,352
0,360
0,366
бом. При использовании миелосупрессивных препаратов, таких как доксорубицин и циклофосфамид, лейкоциты обычно максимально снижаются
на 7-10-й день после введения максимальной переносимой дозы и восстанавливаются на 21-й день,
поэтому обычно используются в 3-недельных циклах введения.
Метрономное дозирование: в настоящее время
изучаются различные схемы лечения при использовании метрономной или низкодозной терапии, которая вводится непрерывно. Эти режимы используют низкие дозы цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида) в непрерывном режиме
вместо пульсовых максимально переносимых доз.
Также исследуется таргетная терапия со специфическими механизмами воздействия в комбинации
с низкодозными цитотоксическими препаратами.
Точные механизмы действия низкодозной терапии
неизвестны, хотя модуляция путей ангиогенеза и
повреждение иммунных эффекторных клеток являются двумя предполагаемыми механизмами (Gately
and Kerbel, 2001). Метрономные режимы дозирования оказались перспективными в ходе исследования на животных и клинических исследованиях
на людях. Известно о проведении ветеринарных исследований, но конкретные комбинации препаратов, дозы и эффективность этих подходов не до конца обоснованы в настоящее время (Lana et a/.,
2007; Elmslieeta/., 2008).
82
Другие системы введения. Эффективность препарата связана с длительностью его воздействия
на опухолевые клетки, в то время как токсичность
связана с пиковой концентрацией в сыворотке.
Альтернативные системы введения были разработаны для того, чтобы увеличить время воздействия
препарата на клетки и уменьшить пиковую концентрацию. Примером такой системы являются полимерные системы пролонгированного высвобождения и липосомальные инкапсулированные препараты. Другие методы введения, например внутриполостные или внутриопухолевые, используются
для создания высокой концентрации вещества для
опухолевых клеток со снижением системного воздействия и токсичности.
Резистентность к препаратам
Резистентность к лекарственным препаратам
часто является главной причиной неудачи проводимой терапии и смерти. В настоящее время существует несколько известных механизмов резистентности (табл. 7.5), включая снижение потребления
препарата, нарушение аффинности его к мишеням,
повышение инактивации вещества организмом и
повышение выведения препарата клетками.
Последний механизм является одним из самых
охарактеризованных. Он вовлекает экспрессию
гена MDR-1, который кодирует мембранный гликопротеин Р-170. Этот гликопротеин работает как выкачивающий насос, удаляющий чужеродные вещества из клетки. Так как многие цитотоксические вещества являются субстратами для этого насоса,
развитие резистентное™ к одному препарату через
этот механизм может приводить к резистентное™ к
различным препаратам, которые не воздействовали на клетку. Другие мембранные белки, такие как
белок множественной лекарственной резистентности (MRP), также охарактеризованы с учетом этого
феномена.
Другой причиной лекарственной резистентности является подавление или инактивация апоптоза или клеточных путей, участвующих в повреждении клеток, которые происходят в процессе карциногенеза многих образований. Апоптоз (запро-
Онкология собак и кошек
граммированная клеточная смерть) - это общий
путь, приводящий к смерти клетки в ответ на многие
цитотоксические агенты.
Повышение экспрессии Ьс/-2 или инактивация
р53 - примеры генетических изменений, которые
могут вносить вклад в развитие резистентное™.
С развитием исследований в этой области становится очевидным, что лекарственная резистентность часто является сложным процессом, вовлекающим несколько механизмов, которые могут
происходить последовательно или параллельно.
Вследствие этого стратегии, блокирующие один
специфический путь, часто клинически неблагоприятны. Хотя в настоящее время и ведется работа по
разработке нескольких антирезистентных веществ,
результаты не дают гарантии включения их в стандартные протоколы.
Безопасное обращение
с химиопрепаратами
В связи с расширением использования химиотерапевтических препаратов в ветеринарной практике, все больше членов ветеринарной команды
оказываются в зоне риска воздействия этих веществ. Это относится к ветеринарным хирургам,
медсестрам, ассистентам, санитарам и владельцам
животных и их семьям. Цитотоксические препараты
могут оказывать мутагенный, карциногенный и тератогенный эффекты. Исследования, касающиеся
воздействия на рабочем месте в области человеческой онкологии, показали изменения в количестве
мутагенов в моче работников, также как и степень
контаминации областей приготовления и использования химиотерапевтических препаратов (Conner
et a/., 1999; Sessink and Bos, 1999).
Воздействие может происходить несколькими
путями:
• вдыхание аэрозолей препаратов в ходе их разведения или введения;
• абсорбция через кожу;
• поглощение через контакт с контаминированной пищей или другими объектами (например,
сигаретами);
• случайное введение.
Таблица 7.5. Механизмы развития лекарственной резистентное™
Снижение потребления препарата
Метотрексат
Снижение активации препарата
Цитарабин, метотрексат
Увеличение мишеней лекарственного препарата
5-фторурацил, метотрексат
Изменение мишеней лекарственного препарата
Этопозид, доксорубицин, метотрексат
Повышение детонсикации (повышение глутатиона или
глутатион трансферазы)
Алкилирующие агенты
Усиление репарации ДНК
Алкилирующие агенты, производные платины,
нитрозомочевина
Нарушение распознавания ДНК-аддуктов
Цисплатин
Повышенное выведение лекарственного препарата
Доксорубицин, этопозид, винаалкалаиды, паклитансел
Нарушение функции контрольной точки и/или апоптоза
Большинство противоопухолевых препаратов
;
83
Глава 7. Принципы химиотерапии
Очень важно, чтобы работники были информированы о рисках работы с цитотоксическими препаратами и мерами предосторожности, которые
могут уменьшить их воздействие. Врачи, использующие цитотоксические препараты, должны разработать и внедрить ряд «Местных правил» или «Инструкций» для работы с цитотоксическими препаратами. Пример представлен в табл. 7.6. Меры предосторожности перечислены в табл. 7.7.
Таблица 7.6. Общие рекомендации по обращению
с цитотоксическими препаратами
Работники должны быть информированы о рисках
работы с цитотоксическими препаратами.
Должны существовать определенные методики и
специальное оборудование для работы (разведения
и введения) цитотоксических препаратов для минимизации рисков их воздействия.
Должен существовать четкий распорядок и адекватные материалы для уборки цитотоксических препаратов при их утечке.
Зоны использования цитотоксических препаратов
должны быть обозначены. В ходе проведения химиотерапии доступ к ним должен быть запрещен. Перед
использованием этих зон для других целей они
должны быть тщательно убраны.
Должны быть разработаны четкие инструкции для
утилизации всех контаминированных (и потенциально контаминированных) материалов в соответствии
с постановлениями местных органов власти.
Окончание таблицы 7.7
• Для предотвращения образования аэрозоля, можно
использовать гидрофобные фильтры или химиотерапевтические соединения (устройства), которые позволяют избегать роста давления в бутылке. Фильтр
иглы также позволяет предотвращать воздействие
аэрозоля (рис. 7.10),
•
Шприцы Люер-Лок также должны использоваться
для предотвращения случайного отсоединения иглы
от шприца или контакта.
« Все капельницы должны быть заполнены перед добавлением цитотоксического препарата в инфузионный пакет.
•
После окончания подготовки препараты необходимо
поместить в прозрачный герметичный подписанный
пакет для хранения и предотвращения его проливания
в процессе транспортировки перед применением.
•
Материалы, выбрасываемые после использования
(например, шприцы, ампулы), необходимо помещать
в герметичный прозрачный пакет и утилизировать
как биологически опасные отходы. Иглы необходимо
помещать в отдельный обозначенный контейнер для
колюще-режущих предметов. Для предотвращения
случайного прокола, иглы всегда выбрасывают с
колпачком.
Должен быть разработан протокол использования
уборочного инвентаря, используемого для цитотоксических препаратов.
Беременным женщинам нельзя контактировать с
цитотоксическими препаратами.
Таблица 7.7. Техника безопасности при работе
: _лтотоксическими препаратами
• В идеале, препараты должны готовиться в процедурных кабинетах или в ламинарных шкафах с вертикальным потоком воздуха второго класса биологической защиты (рис. 7.1а). Если это невозможно на
практике, препараты должны разводиться в зонах с
низкой загрузкой в отдалении от дверей, окон или
вытяжек. Для защиты работника, можно использовать пластиковый экран. Предпочтительно использование защитных систем закрытого типа, которые
рассматриваются ниже.
• В зависимости от места разведения препарата, поверхности должны быть покрыты впитывающими подушечками на пластике.
• Работникам необходимо носить одежду с длинными
рукавами, манжетами и закрытым передом, сделанную из материалов с низкой проницаемостью. Обязательно надевать специальные защитные цитотоксические перчатки, которые натягиваются на манжеты. Стандартные хирургические перчатки для этого не подходят.
• Если защитного шкафа нет в наличии, рекомендовано использование пылевого респиратора или маски
с фильтром, которая предотвращает вдыхание аэрозолей препаратов. Обычная хирургическая маска
для этого не подходит.
Рис. 7.1. Техника, используемая для уменьшения профессионального воздействия химиотерапевтических агентов.
(а) Ламинар с биологической безопасностью. (Ь) Химиотерапевтические соединения (устройства), используемые
для предотвращения образования аэрозоля
Подробные рекомендации по предотвращению
профессионального и экологического воздействия
цитотоксических лекарственных средств в ветеринарии были подготовлены Европейским ветеринарным
колледжем внутренних болезней и могут быть загружены с официального веб-сайта (www.ecvim-ca.org).
Закрытые системы
Закрытые системы механически предотвращают утечку биологически опасных веществ или образование пара снаружи системы. Первой такой системой на рынке был PhaSeal® (рис. 7.2), который
значительно снижал воздействие веществ на работника и загрязнение окружающих поверхностей
(Wick et а/., 2003; Jorgensen et a/., 2008). У системы
84
Онкология собак и кошек
певтических препаратов в ветеринарной практике - это подготовка препаратов в медицинском госпитале или поставщиком препаратов.
Несчастные случаи и проливание
Наборы для уборки цитотоксических препаратов (табл. 7.8) должны быть доступны в зонах приготовления и применения препаратов, в отделениях
госпитализации животных для предотвращения и
уменьшения контаминации при разливе или несчастном случае. Алгоритм действия, которого нужно придерживаться при разливе цитотоксических
веществ или контаминации, представлен в
табл. 7.9.
Таблица 7.8. Состав набора для уборки цитотоксических
средств
• Одноразовый защитный халат х 2
• Одноразовые защитные перчатки х 2 пары
• Одноразовые бахилы х 2 пары
• Респиратор с полнолицевой маской и фильтрами
• Кусковое мыло с рН5
• Герметичные пластиковые пакеты
• Подушечки Chemosorb™
• Одноразовые адсорбирующие полотенца
Таблица 7.9. Алгоритмы действий в случае разлива цитотоксических препаратов или контаминации
Происшествие
Методика
Разливание цитотоксических веществ
1. Позовите на помощь и предупредите остальных
2. Наденьте защитный костюм
(включая респиратор для лица
и бахилы)
3. Используйте адсорбирующие
полотенца для сбора любых
жидкостей
4 Очистите загрязненную область
70% спиртом и сухой тканью
три раза
5. Утилизируйте все загрязненные
материалы, как цитотоксические отходы
Загрязнение кожи
Промойте большим объемом воды
и промойте с мылом
Загрязнение глаз
1. Позовите на помощь
2. Выньте контактные линзы (если
носите)
3. Промойте глаза большим объемом воды; используйте приспособления для промывания глаз
в течение минимум 20 минут
4. Проконсультируйтесь с врачом
Рис. 7.2. Компоненты системы PhaSeal®. (а) Защитный
колпачок, фиксирующийся к лекарственному пузырьку.
(Ь) Шприц Люера, состоящий из покрытой капсулой специальной зашлифованной канюли, используемой как для
приготовления, так и для введения препаратов, (с) Введение пациенту лекарственного вещества
имеется два уникальных качества. Первое: при введении воздуха или жидкости в бутылку давление
выравнивается с помощью заполнения камеры, которая предотвращает утечку аэрозоля. Второе: все
компоненты системы снабжены уплотнительными
мембранами, которые соединены друг с другом, и
передача осуществляется через специальную канюлю. Когда компоненты разделяют уплотнительные мембраны полностью, предотвращается любая
утечка. Хотя эти системы значительно снижают вероятность распространения веществ, их нельзя использовать как единственное средство защиты от
загрязнения, и обязательно необходимо использовать защитную одежду и перчатки.
В уменьшении попадания веществ в окружающую среду также большую роль играет здравый
смысл. Перед и после любой работы с химиотерапевтическим веществом необходимо мыть руки.
Другой способ снижения воздействия химиотера-
Обо всех несчастных случаях необходимо сообщать в
соответствии с местными санитарными нормами
Уход за животными, получающими
цитотоксические препараты
Любые выделения (слюна, моча, рвота, кал) животных, проходящих лечение, могут содержать еле-
85
Глава 7. Принципы химиотерапии
довые количества препаратов или их метаболитов,
поэтому несут потенциальные риски. Имеется небольшое количество информации относительно периода, в течение которого существуют риски у животных. Данные человеческой медицины представлены в табл. 7.10.
Таблица 7.10. Опасные периоды после приема препаратов в гуманной медицине*
5-фторурэцил
Здня
Карбоплатин
5 дней
Хлора мбуцил
2 дня
Цисплатин
8 дней
Циклофосфамид
4 дня
Цитарабин
Здня
Доксорубицин
7 дней
Гемцитабин
7 дней
Ломустин
Здня
Митоксантрон
8 дней
Винкриетин
Здня
Винбластан
Здня
• В ветеринарии подобные данные отсутствуют
• Для госпитализации животных, проходящих лечение цитотоксическими препаратами, необходимо использовать специальные помещения
интенсивной терапии с четким обозначением
используемых препаратов.
• Во время госпитализации животных весь персонал, имеющий к ним отношение, должен носить
защитную одежду.
• Все материалы, находящиеся в контакте с животным, должны рассматриваться как потенциально контаминированные.
• Все отходы должны утилизироваться как цитотоксические отходы.
Когда пациента выписывают из госпиталя или
лечат амбулаторно, владельцы должны быть проинструктированы о потенциальных рисках для их собственного здоровья и окружающей среды вследствие контакта с контаминированной мочой и фекалиями. Им необходимо рекомендовать ношение
защитных перчаток при проведении уборки мочи и
фекалий и избегать облизывания (что особенно
важно при контакте с детьми).
Применение препаратов
Оральное применение
При работе с препаратами, принимаемыми
орально, необходимо носить защитные перчатки, а
после работы обязательно тщательно мыть руки. Таблетки могут даваться обычным способом, но очень
важно убедиться, что пациент (особенно кошка)
проглотил препарат. Для облегчения глотания можно использовать шприц с водой. Собакам таблетки
бывает проще давать с небольшим объемом пищи,
которую можно проглотить за один раз.
Еще одним важным аспектом оральных препаратов является то, что таблетки нельзя делить или
дробить. Это может привести к повышению воздействия препарата через пыль или обломки. Если необходимо, можно поменять дозировку приема препарата или приобретать препараты, специально
сделанные в аптеке.
Внутримышечное, подкожное
или внутриопухолевое введение
Внутримышечные и подкожные инъекции проводятся, как обычно, но на руки обязательно надевать защитные перчатки. После введения иглы обязательно осматривают шприц на предмет наличия
крови для того, чтобы убедиться, что сосуды не были
повреждены, а препарат не был введен внутривенно. Внутриопухолевая химиотерапия часто проводится с использованием суспензий, таких как масло
или другой растворитель. Так как существует большой риск утечки вещества из места инъекции, во
время ее проведения необходимо надевать защитные перчатки, защитный химиотерапевтический
костюм и очки. При значительной утечке область
должна быть протерта и очищена, а материалы после уборки должны быть утилизированы, какхимиотерапевтические отходы.
Внутривенное введение
Хотя многие химиотерапевтические препараты
вводятся внутривенно, некоторые из них могут вызывать раздражение и образование нарывов.
Вследствие этого, введение препарата должно проводиться только тогда, когда вы уверены, что введение проводится в вену, а катетер введен настолько
атравматично, насколько это возможно. У онкологических пациентов следует избегать использование
периферических вен для забора крови, пунктируя
яремную вену. Периферические вены необходимы
для проведения химиотерапии, так как при их использовании намного проще оценивать образование экстравазатов. Также хорошей практикой является чередование вен и фиксирование в карте информации о том, какие вены используются, позволяя им восстанавливаться после использования.
Препараты обычно вводятся через внутривенный катетер, когда объем раствора >3 мл или в
виде инфузии, если препарат нельзя ввести болюсно (рис. 7.3а). Для небольших объемов, вводимых
болюсно (например, винкристин), можно использовать катетер-бабочку (рис. 7.3Ь).
Методика внутривенного введения химиотерапевтических препаратов.
1. Перед введением место прокола выбривается и
обрабатывается по правилам асептики.
2. Если во время венепункции произошел прокол
вены, необходимо использовать другое место
введения.
3. После помещения катетера, его необходимо промыть минимум 10 мл негепаринизированного
86
Онкология собак и кошек
Рис. 7.3. (а) Большинство цитотоксических препаратов вводится через чисто установленный внутривенный катетер. (Ь) Небольшие болюсные объемы препаратов могут
вводиться через катетер-бабочку.
Эта собака получает винкристин в
латеральную подкожную вену
раствора для того, чтобы убедиться в проходимости. Нельзя использовать растворы с гепарином,
так как он может вызвать преципитацию некоторых препаратов (например, доксорубицина).
4. В течение введения препаратов необходимо мониторировать пациента на предмет болевых реакций и образований экстравазатов. Место
введения необходимо видеть глазами, не покрывая слоями бинта.
5. После окончания введения катетер необходимо
промыть минимум 10 мл негепаринизированного раствора для того, чтобы убедиться, что катетер и переходник или канюля не содержат остатков препарата.
6. Все материалы должны выбрасываться в специальные контейнеры для химиотерапевтических
отходов.
7. Крайне важно фиксировать все данные относительно используемых препаратов, включая название, дозу, место введения и побочные реакции и необходимость снижения дозы.
Внутриполостное введение
Иногда существуют показания для введения химиотерапевтических агентов (цисплатин, карбоплатин) в полости тела (плевральная или перитонеальная полости), в особенности при наличии злокачественного выпота.
• Для введения в плевральную полость:
- пациента располагают в латеральном положении, а место введения обрабатывается
асептически;
- внутривенный катетер вводится между ребер и промывается минимум 12 мл солевого
раствора для того, чтобы убедиться в проходимости;
- если наблюдается сопротивление или дискомфорт пациента, катетер необходимо удалить и ввести новый.
• Для введения в перитонеальную полость:
- пациент располагается в дорсальном положении, место прокола, располагающееся каудальнее пупка по средней линии, обрабатывается по правилам асептики. Это место прокола позволяет избежать пункции селезенки. Перед проведением процедуры рекомендовано опорожнить пациенту мочевой пузырь, снижая риск его прокола;
- катетер вводится по правилам, описанным
выше.
• После определения проходимости к катетеру
подключается капельная система, по которой
вводятся препараты. Максимальный объем для
собаки - 1 литр/м2 для плевральной и перитонеальной полостей (Moore et a/., 1991). Для кошек максимальным рекомендованным объемом жидкости является 60 мл для плевральной
и 250 мл для перитонеальной полости (Ogilvie
and Moore, 2001b).
• После введения пациенту позволяют двигаться
для того, чтобы жидкость распределилась в полости.
• Вследствие того, что значительный объем препарата абсорбируется системно, необходимо
мониторировать состояние пациента при каждом применении.
Предупреждение. Кошкам нельзя применять
цисплатин ни в каком виде. Введение цисплатина у
собак должно сопровождаться форсированным
диурезом.
Токсичность
Многие химиотерапевтические препараты могут
вызывать острые или отсроченные побочные эффекты. Ниже представлен обзор наиболее частых
видов токсичности, которые могут влиять на онкологического пациента в ветеринарии.
М иелосупрессия
Костный мозг очень чувствителен к токсическому воздействию химиотерапевтических агентов
вследствие его высоких скоростей роста и индекса
митоза. Так как каждая клеточная линия имеет свое
время деления и циркуляции в крови, в первую очередь возникает нейтропения, а затем тромбоцитопения. Анемия, ассоциированная с химиотерапией,
редко встречается у собак и кошек.
Нейтропения. Нейтропения - дозолимитирующаяся токсичность большого количества использу-
87
Глава 7. Принципы химиотерапии
емых химиотерапевтических агентов. Слабая нейтропения наблюдается часто и обычно не представляет клинических проблем, но тяжелая нейтропения может осложняться сепсисом и быть жизнеугрожающим состоянием. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов для большинства препаратов обычно составляет 7-10 дней.
Хотя у каждого отдельного пациента существует вариация, в зависимости от используемого препарата, дозы, способа введения и времени после лечения, большинство протоколов с комбинацией препаратов рассчитано на то, что костный мозг успеет
восстановиться между курсами. Перед каждым сеансом химиотерапии необходимо проводить общий
анализ крови (ОКА). Лечение откладывают при общем количестве нейтрофилов <2,0-2,5 х 109/л.
В большинстве случаев слабой нейтропении, количество клеток повышается через 3-4 дня, после
чего можно продолжить лечение.
Пациенты с абсолютным количеством нейтрофилов >1,5 х 109/л обычно не имеют повышения
температуры и асимптоматичны. За ними необходимо наблюдать в домашних условиях на предмет изменения их состояния (табл. 7.11). Для профилактики инфекции можно применять антибиотики, содержащие триметоприм/сульфонамиды (15 мг/кг
орально каждые 12 ч) или фторхинолоны. При падении абсолютного количества нейтрофилов ниже
1,0 х 109/л повышаются риски развития сепсиса.
При развитии значительной нейтропении после химиотерапии следующая доза (вводится после повышения количества нейтрофилов) должна быть
уменьшена на 20-25%.
Пациенты с нейтропенией, лихорадкой и возможным сепсисом нуждаются в неотложной помощи. Самым вероятным источником инфекции является транслокация бактерий из собственного кишечника пациента при повреждении химиотерапевтическими веществами барьера слизистой. Пациент с тяжелой нейтропенией может не иметь всех
этих признаков инфекции вследствие недостатка
члеток, вызывающих воспалительный ответ. Другими симптомами являются вялость, обморок, отсутствие аппетита и общее недомогание. Могут присутствовать симптомы поражения ЖКТ, которые могут
предшествовать эпизодам нейтропении. Также может развиться аспирационная пневмония вслед-
ствие рвоты. Необходимо выполнить общий анализ
крови с подсчетом тромбоцитов, биохимический
анализ и общий анализ мочи. Такие исследования,
как рентгенография грудной полости, бакпосев
мочи или абдоминоцентез, должны проводиться,
если есть показания, в зависимости от места локализации инфекции. Необходимо помнить о возможности проведения посева крови, хотя получение положительного результата маловероятно. Должно
быть получено минимум две или три пробы крови в
условиях асептики с разницей в 30 минут. Пациентов необходимо тщательно осматривать на предмет
других источников инфекции, например пиодермы,
хирургических ран, целлюлита или острых реакций
после лучевой терапии. При обнаружении очага инфекции из него необходимо получить материал для
бактериологического исследования.
Лечение должно заключаться в поддерживающей терапии с внутривенным введением жидкостей и эмпирической терапией антибиотиками широкого спектра.
• Необходимо корректировать любые электролитные аномалии и дефицит жидкости. Важно соблюдать строгие правила асептики во время
установки и работы с внутривенным катетером.
• Адекватный выбор антибиотиков, включающий
комбинацию пенициллина или цефалоспорина
в комбинации с аминогликозидом. С осторожностью применяют аминогликозиды у пациентов с
патологией почек или дегидратацией. Если аминогликозиды не подходят для данного конкретного пациента в его ситуации, можно использовать цефалоспорины второго поколения, например цефокситин, или комбинацию ампициллина
с фторхинолоном (такой, как энрофлоксацин)
(табл. 7.12).
• Выбор антибиотика должен меняться в зависимости от результатов бактериологического исследования.
• Необходимо тщательное исследование всех систем организма и ответа на проводимую терапию.
• Для увеличения количества нейтрофилов можно
использовать филграстим (гранулоцитарный колон нести мул и рующи и фактор, G-CSF). Он позволяет достичь быстрого и значительного эффекта
восстановления костного мозга после повреж-
Таблица 7.11. Клинический подход к пациентам с нейтропенией, вызванной химиотерапией
Абсолютное количество
клеток (клетки/мкл)
7
^^^ИНЩИ^
»
<2000
Лихорадка
Клинические
симптомы
Лечение
Нет
Нет
Отложить курс химиотерапии. Антибиотики не нужны
<1000
Нет
Нет
Отложить химиотерапию. Начать профилактическую
антибиотикотерапию. Наблюдать за пациентом в домашних
условиях на предмет ухудшения состояния
<2000
Да
Нет
Отложить химиотерапию. Начать антибиотикотерапию.
Внимательно наблюдать в домашних условиях
<1000
Да
Да
Отложить химиотерапию и госпитализировать, проводя
интенсивный мониторинг. Внутривенное введение
антибиотиков
88
Онкология собак и кошен
Таблица 7.12. Антибиотики, чаще всего используемые в
ветеринарной онкологии
Препарат
з^ИмВЯНЕНВИнВ
Триметоприм/
сульфонамид
15 мг/кг орально каждые 12 часов
Цефалексин
11-22 мг/кг орально каждые 8 часов
Цефокситин
22 мг/кг внутривенно каждые
8 часов
Ампициллин
22 мг/кг внутривенно каждые
8 часов
Энрофлоксацин
5-10 мг/кг орально или внутривенно
каждые 12 часов
дения его химиотерапией. В настоящее время
на рынке доступен только человеческий рекомбинантный препарат, поэтому существует потенциальный риск появления перекрестных антител. В связи с этим его не рекомендуют использовать рутинно. Авторы не рекомендуют использовать его животным без лихорадки или профилактически. При использовании у животных с
нейтропенией и лихорадкой применяют дозу
2,5-10 мкг/кг подкожно раз в 24 ч. Для быстрого увеличения количества нейтрофилов часто
достаточно одного-двух введений.
При раннем и агрессивном лечении значительная часть животных с нейтропенией и лихорадкой
ответят на терапию, но небольшой процент погибнет. Химиотерапию необходимо откладывать до тех
пор, пока пациент и его костный мозг не восстановятся, а затем использовать уменьшенную дозу.
Тромбоцитопения. Тромбоцитопения, ассоциированная с химиотерапией, редко бывает клинически значимой и редко приводит к кровотечению.
Если количество тромбоцитов <5 х 109/л, можно отложить введение препаратов, подавляющих костный мозг, до повышения их количества.
Токсическое воздействие на ЖКТ
Самой частой проблемой, наблюдаемой владельцами у пациентов, является гастроинтестинальная токсичность. Рвота может быть острой и
появляться через 6-12 часов после применения
препарата или, более часто отсроченной, возникающей в течение 24-48 часов или позже. В ветеринарии большинство химиотерапевтических препаратов вызывают отсроченную рвоту. Исключением
является цисплатин, который вызывает рвоту в течение 6 часов после инфузии. В одном исследовании, проведенном на собаках с онкологическими
заболеваниями, получающими цисплатин, у 27 из
41 отмечалась рвота (66%) (Knapp eta/., 1988).
Механизм тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией, сложный. Центр рвоты в головном мозге
расположен в продолговатом мозге, и он получает
сигналы из нескольких источников, включая хеморецепторнуютриггерную зону в четвертом желудочке, кору головного мозга, периферические рецепторы в кишечнике и вестибулярной системе. Эти
области находятся под влиянием холинергических,
серотониновых (5НТ-3), гистаминергических и
адренергических рецепторов, которые, в свою очередь, находятся под влиянием некоторых препаратов. Хеморецепторная триггерная зона активизируется химическими стимулами и является зоной тошноты и рвоты. Периферические рецепторы могут
активизироваться напрямую химиотерапией или
веществами, выделяемыми клетками, расположенными в кишечнике. Сигналы из этих периферических рецепторов поднимаются до центра рвоты через блуждающий нерв и другие автономные афферентные пути. В человеческой медицине влияние
коры головного мозга на появление рвоты имеет
намного большее значение, чем в ветеринарии.
Стимулы из этих высших центров, вероятнее всего,
ответственны за появление опережающей тошноты
и рвоты. Вклад вестибулярного центра, вероятно,
имеет минимальное значение в рвоте, вызванной
химиотерапией.
Клинические симптомы токсичности желудочнокишечного тракта могут варьироваться.
• Только анорексия, редкая рвота или персистирующая рвота с дегидратацией, угнетенным состоянием и электролитными нарушениями.
• Может наблюдаться понос, вызванный геморрагическим колитом, особенно после доксорубицина.
• Если наблюдается тяжелая гастроинтестинальная токсичность, возможна транслокация бактерий с развитием сепсиса вследствие потери целостности слизистых оболочек.
• Тошнота и рвота обычно начинаются через
48 часов после приема препаратов. Диарея может начаться немного позже.
Лечение гастроинтестинальной токсичности зависит от тяжести состояния пациента. При умеренных симптомах может быть достаточно ограничения
дачи воды и корма и назначение противорвотных
препаратов. Также рекомендуются небольшие объемы воды и щадящая диета каждые 3-4 часа после
того, как прекратится рвота.
Тяжелая
гастроинтестинальная токсичность,
длящаяся более 36-48 часов и не отвечающая на
оральные противорвотные препараты, должна лечиться агрессивно. Необходима поддерживающая
терапия внутривенными растворами, включая регидратацию и замещение продолжающихся потерь
с коррекцией электролитных отклонений. Также
обязательно выполнять общеклинические и биохимические анализы крови для обнаружения возможной нейтропении или сепсиса. Если симптомы
повреждения ЖКТ после химиотерапии очень выражены, проводят профилактическую противорвотную терапию или снижают дозу химиотерапии.
Любая тошнота и рвота, вызванная химиотерапией, должны лечиться противорвотными препаратами (табл. 7.13).
• Метоклопрамид - один из самых часто используемых противорвотных препаратов в ветеринарии. Он воздействует центрально в хеморецепторной триггерной зоне как антагонист допа-
Глава 7. Принципы химиотерапии
Таблица 7.13. Противорвотные препараты, часто используемые в ветеринарной онкологии
Препарат
Дрза
Метоклопрамид
0,2-0,4 мг/кг орально каждые 6-8 часов или 1-2мг/кг/день в инфузии с
постоянной скоростью внутривенно
Хлорпромазин
0,5 мг/кг в/м или п/к каждые
6-8 часов
Буторфанол
0,1-0,4 мг/кг в/м, в/в или п/к
Ондансетрон
0,1 мг/кг в/в или орально каждые
12 часов
Доласетрон
0,6-3 мг/кг в/в каждые 24 часа
Маропитант
1 мг/кг п/к каждые 24 часа 5 дней
или 2 мг/кг орально каждые 24 часа
5 дней
мина и периферически - за счет повышения тонуса нижнего сфинктера пищевода и расслабления пилоруса. Метоклопрамид противопоказан
при обструкции ЖКТ.
Хлорпромазин часто используется при несильной тошноте. Он воздействует центрально в хеморецепторной триггерной зоне. Может вводиться внутримышечно или подкожно. Также доступен в форме ректальных суппозиториев.
Буторфанол использовался для уменьшения
тошноты и рвоты, особенно при проведении химиотерапии цисплатином.
Антагонисты серотонина - очень эффектиные
противорвотные, которые в настоящее время
используются в человеческой и ветеринарной
онкологии. Они ингибируют 5НТ-3 (5-гиброкситриптамин) рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне и в афферентные в кишечнике. Ондансетрон доступен в оральной и инъекционной
форме. При внутривенном введении его нужно
медленно вводить в течение 2-5 минут или разводить в 0,9% хлориде натрия. Также используется доласетрон.
89
• Маропитан - антагонист рецепторов нейрокинина, который блокирует действие вещества Р в
центральной нервной системе. Это ветеринарный продукт, существующий в оральной и инъекционной формах. В настоящее время показаниями являются лечение острой тошноты перед
химиотерапией или в процессе в течение 5 последующих дней.
Алопеция
Алопеция, или задержка роста волос, может возникать (рис. 7.4), но не является частым феноменом.
У собак тяжелая алопеция связана с породной предрасположенностью и обычно возникает у собак с постоянно растущей шерстью, таких как пудель, бобтейл и некоторых терьеров. У других пород могут хуже
отрастать сбритые волосы или становиться более
редкими. После окончания химиотерапии волосы
обычно отрастают, но иногда могут менять свою густоту или цвет. У кошек редко развивается тяжелая
алопеция, но они теряют вибриссы.
Экстравазация (попадание лекарственных
средств в подкожные ткани при внутривенном
введении)
Некоторые химиотерапевтические препараты
являются везикантами, которые могут вызывать
местное раздражающее действие или некроз тканей, если они вытекают за пределы вен в результате экстравазации. В ветеринарной медицине наиболее часто подобные реакции вызывает применение винкристина, винбластина и доксорубицина
(табл. 7.14).
Тяжесть реакции зависит от вещества и его количества, которое попало в ткани. Клинические
признаки, которые развиваются при экстравазации, включают боль, эритему, влажный дерматит и
некроз пораженного участка (рис. 7.5). Эти признаки зачастую возникают не сразу и могут развиваться спустя 1-7 дней после введения винкристина
Рис. 7.4. (а) Алопеция у пуделя после лечения доксирубицином. (Ь) Алопеция с потерей вибриссов у кошки с лимфомой
после лечения циклофосфамидом и винкристином. (с) Восстановление роста шерсти у кошки после окончания лечения
90
Таблица 7.14. Препараты для химиотерапии, которые являются везикантами и раздражающими соединениями
• Цисплатин
• Дактиномицин
• Даунорубицин
• Доксорубицин
• Этопозид
• Митрамицин
• Митоксантрон
• Винбластин
• Винкристин
Рис. 7.5. (а) Реакция тканей, развившаяся в результате экстравазации винкристина. (Ь) Заживший очаг несколько
месяцев спустя
или винбластина и до 7-10 дней при введении доксорубицина. Если появились признаки экстравазации, вслед за этим может последовать отторжение
некротизированных тканей.
При подозрении на экстравазацию необходимо
остановить введение препарата, а вещество, оставшееся в катетере, необходимо аспирировать вместе с несколькими миллилитрами крови, насколько
это возможно.
При развитии реакций от средней до умеренной
степени тяжести проводится обычное лечение ран
(перевязки, бинтование, контроль боли), при тяжелых поражениях могут потребоваться хирургическое удаление некротизированных тканей и пересадка кожи.
Существует скудная информация относительно
использования некоторых препаратов для лечения
остро развившейся экстравазации, и имеется минимальное количество клинически подтвержден-
Онкология собак и кошек
ной информации об их эффективности в ветеринарной медицине.
• Рекомендации, заимствованные из гуманной
медицины для доксорубицина, включают периодическое наложение холодных компрессов в течение 12 часов. Есть сообщения, что дексразоксан, препарат-ловушка для свободных радикалов, который используют для предотвращения
развития кардиомиопатии, вызванной применением доксорубицина, уменьшает развитие реакций вследствие экстравазации при применении в короткие сроки после возникновения
(в течение 3 часов) у людей и иногда у ветеринарных пациентов. Десятикратная доза по отношению к дозе доксорубицина вводилась внутривенно в течение 3 часов и затем снова через 12
и 24 часа. Также для местного применения рекомендуют использовать ДМСО (диметилсульфоксид) (Thamm и Vail, 2007).
• При экстравазации винкаалкалоидов (винбластин) на несколько часов накладывают согревающие повязки. Также рекомендуется провести
инфильтрацию пораженной области раствором
гиалуронидазы (1 мл на каждый 1 мл экстравазата) (Sprunginini, 2002).
Экстравазация - это осложнение, которое можно предотвратить, если препарат назначается в соответствии с руководством по применению и введение проводится квалифицированным персоналом. Также важно вести точные записи о проведении назначенной химиотерапии, в том числе в какую вену проводилось введение, для предотвращения осложнений в виде экстравазации.
Аллергические реакции
К препаратам, которые наиболее часто провоцируют развитие реакции гиперчувствительности,
относятся кризантаспаза (L-аспаргиназа) и доксорубицин, в то время как реакции на этопозид и паклитаксел были связаны с растворителем для этих
препаратов (chemophor EL, полисорбатЗО).
Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентом в процессе и непосредственно
сразу после введения препаратов. Клиническими
признаками развития реакции гиперчувствительности у собак являются крапивница, эритема, беспокойство, рвота, тремор и отек головы, особенно
век и губ (рис. 7.6). Тяжелые реакции могут приводить к понижению давления и развитию сосудистого коллапса. У кошек могут наблюдаться сходные
клинические признаки, но также могут развиваться
такие симптомы, как одышка или дыхание с открытым ртом.
Вероятность развития реакций у пациентов, получающих кризантаспазу, возрастает при повторном введении. При внутримышечном введении вероятность развития побочных реакций снижается
по сравнению с внутриперитониальным или внутривенным введением. Введение доксорубицина может приводить к дегрануляции тучных клеток, что
способствует развитию реакции гиперчувствитель-
Глава 7. Принципы химиотерапии
Рис. 7.6. Реакция гиперчувствителы-юсти у бладхаунда в
процессе введения доксорубицина. Обратите внимание
на: (а) отек вокруг глаз и (Ь) припухание, покраснение и
уплотнение губ
ности. Уменьшение скорости введения и/или предварительное введение блокаторов Н-1 гистаминовых рецепторов (дифенгидрамин 1-2 мг/кг в/м за
30 минут до начала введения) и кортикостероидов
(дексаметазон 0,5-1 мг/кг внутривенно) помогает
избежать или уменьшить развитие подобного эффекта.
Лечение анафилактического шока или других
реакций гиперчувствительности при проведении
химиотерапии такое же, как при реакции на другие
препараты. Если реакция развилась, следует:
• прекратить введение, если реакция усиливается;
• ввести блокаторы Н-1 гистаминовых рецепторов
(дифенгидрамин 0,2-0,5 мг/кг внутримышечно)
и дексаметазон (0,5-2 мг/кг внутривенно);
• при необходимости провести внутривенную инфузионную терапию и ввести адреналин (эпинефрин) (0,1-0,3 мл 1: 1000 раствора внутривенно);
• провести дополнительную поддерживающую терапию.
Кардиотоксичность
Кардиотоксичность, вызываемая химиотерапевтическим препаратом, у собак обычно связана с
использованием доксорубицина. Другие препараты, в частности другие антрациклины, такие как да-
91
унорубицин, которые вызывают кардиотоксическое действие у человека, не очень широко применяются в ветеринарной медицине.
Существует как острая, так и хроническая форма
кардиотоксического
эффекта
доксорубицина.
Острая форма проявляется аритмиями, которые возникают в процессе или вскоре после введения препарата; это временное явление. Хроническая и наиболее часто встречаемая форма токсичности приводит к развитию дилатационной кардиомиопатии и,
возможно, к развитию застойной сердечной недостаточности; эти патологии являются необратимыми.
Согласно исследованиям, проведенным у людей, кумулятивная доза >550 мг/м2 вызывала токсический
эффект у 30% пациентов, в то время как только у
1-5% пациентов, получивших кумулятивную дозу
<500 мг/м2, развилась Кардиотоксичность. У собак
кумулятивная доза от 180 до 240 мг/м2 считается
безопасной, хотя у некоторого количества пациентов токсический эффект наблюдался и при более
низких дозах. У кошек, не подверженных опухолевым
заболеваниям, дозы 300 мг/м2 в экспериментальном
исследовании не вызвали клинических признаков заболеваний сердца; однако гистологические изменения в виде повреждения были выявлены во всех исследованных сердцах (O'Keefe et a/., 1993).
Механизм повреждения сердечной мышцы, связанный с применением доксорубицина, вероятно,
связан с образованием свободных радикалов и
окислительным повреждением, которое развивается вследствие этого. В тканях сердца содержится
относительно низкий уровень защитных ферментов, таких как каталаза, по сравнению с другими
тканями. При гистологическом исследовании выявляются такие повреждения, как дегенеративные
изменения и атрофия кардиомиоцитов с разрушением миофибрилл, вакуолизация цитоплазмы и лизис клеток, а также фиброз.
Диагностировать токсическое действие доксорубицина до появления клинических признаков застойной сердечной недостаточности может быть
сложно вследствие низкой чувствительности используемых тестов. Вначале обычно отмечаюттахиаритмии, затем выявляют изменения на эхокардиограмме. Ядерная сцинтиография и биопсия эндокарда являются наиболее чувствительными методами, которые используются в гуманной медицине,
но они не используются на практике в большинстве
ветеринарных клиник. Проводятся исследования
как на людях, так и на собаках для выявления биохимических маркеров, таких как сердечные тропонины или предсердный натрийуретический пептид
(ПНП), с помощью которых появится возможность
отслеживать и диагностировать токсичность.
Лечение кардиомиопатии, вызванной применением доксорубицина, проводится также, как и при
любом другом типе кардиомиопатии.
Для предупреждения развития токсического эффекта можно использовать следующие подходы.
• Соблюдать осторожность при применении собакам с повышенным уровнем риска, например
92
•
•
•
•
Онкология собак и кошек
имеющим породную предрасположенность к
кардиомиопатиям или получающим до этого или
в настоящий момент лучевую терапию в области
грудной клетки.
Животным, имеющим породную предрасположенность к кардиомиопатиям, необходимо проводить эхокардиографическое исследование до
начала лечения. При обнаружении отклонений
необходимо тщательно взвесить риски и пользу
от проведения химиотерапии доксорубицином.
Также возможно проводить определенные действия с самими препаратами для химиотерапии.
С помощью увеличения времени введения максимальная концентрация в плазме снижается,
что может уменьшить кардиотоксический эффект.
Создана липосомальная форма доксорубицина,
которая обладает меньшей кардиотоксичностью.
При одновременном применении дексразоксана как у людей, так и у собак кардиотоксическое
действие значительно снижается. Он действует
как железохелатирующее средство и значительно снижает образование реактивных форм кислорода. Результаты исследований, проведенных
с другими антиоксидантами, не показали обнадеживающих результатов.
Если у пациента имеется заболевание сердца,
по возможности рекомендуется использовать
другие препараты.
Цистит
Асептический геморрагический цистит относится
к возможным побочным эффектам при применении
циклофосфамида и изофосфамида у собак и редко у
кошек. Обычно он развивается при многократном
применении, но также может развиться остро. Такой
цистит возникает в результате токсического действия акролеина (метаболита циклофосфамида) на
слизистую оболочку мочевого пузыря.
Клинические признаки включают гематурию, дизурию и поллакиурию. Необходимо сделать посев
мочи, чтобы исключить наличие вторичной инфекции, но обычно получают отрицательные результаты.
Лечение, во-первых, включает в себя отмену
раздражающего препарата. Во-вторых, с профилактической целью назначают антибиотики для
предотвращения развития инфекции, а также можно применять противовоспалительные препараты.
Несмотря на лечение, симптомы могут сохраняться
в течение нескольких недель. У небольшого числа
собак наблюдалось улучшение при внутрипузырном введении раствора ДМСО (25-50%) (Kisseberth
и MacEwan, 2001), но обширных исследований на
собаках не проводилось.
Чтобы снизить риск развития асептического геморрагического цистита, можно применять несколько стратегий. Применение фуросемида (1 мг/кг) перед внутривенным введением циклофосфамида
показало снижение частоты возникновения осложнений (Charney eta/., 2003). Также часто рекомендуется пероральное введение препарата по утрам,
чтобы мочевой пузырь мог опорожняться в течение
дня. Также рекомендуется подсаливать пищу или
давать преднизон для усиления диуреза. К другим
превентивным методам, которые широко используются в гуманной медицине, относится назначение
препарата 2-меркаптоэтансульфоната (МЕСНА) одновременно с циклофосфамидом или изофамидом.
Он оказывает эффект за счет связывания акролеина и подавления его токсического действия на слизистую оболочку мочевого пузыря, что позволяет
вводить высокие дозы препаратов для химиотерапии. У собак введение МЕСНА с изофосфамидом
показало уменьшение проявлений симптомов цистита (Rassnicketa/., 2000).
Изредка при длительном применении циклофосфамида развивается переходноклеточный рак
мочевого пузыря.
Нефротоксичность
Многие лекарственные вещества и их метаболиты выводятся почками, поэтому они потенциально подвержены токсическому воздействию. Цисплатин, метотрексат (в умеренных и высоких дозах) и у кошек также доксорубицин - это наиболее
часто используемые препараты, которые могут вызывать токсическое поражение почек. Перед назначением этих препаратов необходимо проверить
функцию почек с помощью определения уровня
креатинина, мочевины и анализа мочи. Наличие
патологии почек является предрасполагающим
фактором для развития у таких пациентов нефротоксического эффекта.
У кошек, как было выявлено, применение доксорубицина вызывает развитие азотемии и снижение
плотности мочи как у животных с опухолевыми поражениями, так и у здоровых кошек, получавших
высокие кумулятивные дозы препарата.
У собак наиболее часто используемым препаратом, который может оказывать нефротоксическое
действие, является цисплатин. В течение 48 часов
после введения 80-90% препарата выделяется в
мочу. Цисплатин содержит тяжелые металлы, что
может приводить к снижению скорости клубочковой фильтрации и повреждению канальцев. Поскольку токсичность цисплатина снижается в среде
с высоким содержанием хлоридов, параллельно с
назначением цисплатина необходимо проводить
форсированный диурез путем введения физиологического раствора. Для этого существует несколько
протоколов в интервале от 4 до 24 часов. В настоящее время автор рекомендует использовать 4-часовой протокол, включающий в себя 3-часовое
введение обычного физиологического раствора со
скоростью 25 мл/кг/час, а затем 20-минутное введение цисплатина, за которым следует дополнительное часовое введение физиологического раствора с прежней скоростью. К другим методам, которые были исследованы, относятся введение гипертонического раствора натрия хлорида, маннита
или использование таких препаратов, как амифостин, но их применение в клинических условиях еще
предстоит оценить.
93
Глава 7. Принципы химиотерапии
Нейротоксичность
Нейротоксичность редко отмечается в онкологии мелких домашних животных. Препараты, с которыми ассоциированы подобные осложнения, включают винкаалкалоиды, цисплатин и 5-фторурацил.
Есть сообщения, что винкристин вызывает периферическую нейропатию у собак, которая может
проявляться слабостью тазовых конечностей. У людей винкристин может вызвать поражения периферической, центральной или автономной нервной
системы, и этот эффект наиболее часто возникает
при применении высоких повторяющихся доз. Наиболее часто встречающимся и первым признаком
проявления токсичного действия винкристина у людей является снижение рефлексов глубоких сухожилий и парестезия дистальных отделов конечностей,
которая может прогрессировать и вовлекать полностью ладонь или ступню. Обычно этот токсический эффект пропадает после окончания лечения.
Также есть сообщения, что винкристин может вызывать временную кишечную непроходимость и запоры у ветеринарных пациентов.
Есть сообщение о том, что цисплатин вызвал
корковую слепоту у двух собак при применении в
высоких дозах (Kissenbeth и MacEwan, 2001). У людей сообщается о развитии ототоксичности и глухоты, периферической нейропатии, кортикальной
слепоты и судорог. Клинические признаки могут сохраняться в течение многих лет после отмены лечения. У ветеринарных пациентов нейротоксический
эффект цисплатина возникает редко и не так хорошо изучен.
5-фторурацил может вызывать развитие остро
возникающих тяжелых неврологических симптомов у кошек, включая церебральную атаксию, чрезмерную возбудимость, расстройство координации
движений и гибель. Исходя из этого применение
5-фторурацила кошкам противопоказано. У собак
также могут развиваться неврологические симптомы, но обычно они не такие тяжелые.
Синдром острого лизиса опухоли
Синдром острого лизиса опухоли (СОЛО) - это
неотложное состояние в онкологии. Оно вызывается быстрым лизисом клеток злокачественной опухоли в ответ на химиотерапию. В результате высвобождения внутриклеточных продуктов и ионов в
кровяное русло экскреторная способность почек
превышается, что приводит к развитию электролитных нарушений и нарушению обмена веществ, и подобные состояния могут быть жизнеугрожающими.
В гуманной медицине возникновения СОЛО наиболее часто связано с заболеваниями, чувствительными к химиотерапии, такими как злокачественные гематопоэтические опухоли (лимфома, лейкоз),
и редко наблюдается при наличии крупных опухолей (Altman, 2001).
В ветеринарной медицине СОЛО встречается
редко, но есть сообщения, что такое явление наблюдалось у пациентов с лимфомой, которым проводили химиотерапию и/или лучевую терапию.
Наиболее высок риск у пациентов с заболеванием
на поздней стадии, с обширными опухолевыми массами, в состоянии обезвоживания, у которых имеются сопутствующие заболевания почек, или с быстрым ответом на лечение. В результате этого могут
развиться следующие электролитные нарушения:
гиперкалиемия, гиперфосфатемия и обусловленная этим гипокальциемия, и метаболический ацидоз вследствие высвобождения внутриклеточного
содержимого. Кроме того, быстро делящиеся опухолевые клетки содержат большое количество пуриновых нуклеотидов. В норме эти пурины катаболизируются до мочевой кислоты и выделяются через
почки. При высвобождении их в большом количестве в результате массовой гибели клеток экскреторная способность почечных канальцев превышается, и развивается гиперурикемия. В конечном
счете у пациентов может развиваться острая почечная недостаточность в первую очередь в результате отложения мочевой кислоты.
Клинические признаки, которые характеризуют
данное состояние, включают острую депрессию,
брадикардию (гиперкалиемия), рвоту, диарею, сердечно-сосудистый коллапс и шок. Для успешного лечения таких пациентов необходимо распознать
возникновение этого синдрома и быстро провести
агрессивную инфузионную терапию с коррекцией
электролитных и метаболических нарушений. В гуманной медицине широко распространенно проведение лечения аллопуринолом пациентам группы
риска для предотвращения развития СОЛО, в результате значительно снижается частота возникновения этого синдрома и связанной с ним смертности. Аллопуринол работает за счет предотвращения
накопления мочевой кислоты путем блокировки
ксантиноксидазы. В ветеринарной медицине этот
препарат для предотвращения развития СОЛО применяется нечасто.
Легочная токсичность
При применении блеомицина развивается тяжелый фиброз легких. У кошек применение цисплатина даже в малых дозах приводит к развитию тяжелого отека легких и плеврального выпота, что
часто приводит к гибели. Вследствие этого применение цисплатина кошкам противопоказано. Есть
данные, что ломустин (CCNU) также оказывает токсическое действие на легкие, но таких данных относительно ветеринарной медицины нет. У людей
многие препараты оказывают токсическое действие на легкие.
Препараты
Основной механизм действия
Химиотерапевтические препараты вызывают
повреждение клеток, оказывая действие либо фазоспецифически, либо имеют фазонеспецифическое действие. Все ткани тела (как нормальные, так
и опухолевые ткани) содержат клетки, которые ак-
94
тивно делятся и клетки, которые находятся в состоянии покоя. Различают следующие фазы клеточного
цикла:
• G1: период синтеза РНК и белков;
• S: период синтеза ДНК;
• G2: период синтеза РНК и белков;
• М: период, когда наступает митоз;
• GO: период клеточного покоя.
Химиотерапевтические препараты могут повреждать ДНК и предотвращать репликацию клеток и/или вызывать апоптоз, или они могут работать в период определенной фазы клеточного цикла, такой как митоз, и не давать этому процессу завершиться.
Ниже приведены препараты различных классов, которые обычно используются в ветеринарной
онкологии. Это не значит, что в этом списке приведены все препараты. Информацию о специальных
протоколах комбинированного применения препаратов и какие препараты применяются для лечения
каких заболеваний можно найти в других главах
этой книги.
Алкилирующие препараты
Алкилирующие препараты действуют путем образования сшивок между молекулами ДНК после
внедрения алкильной группы в ее структуру и относятся к препаратам, действие которых не зависит от
фазы клеточного цикла. Существует несколько
классов алкилирующих препаратов, которые включают азотистые иприты (циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан) и нитрозомочевину (кармустин,
ломустин), которые наиболее часто используются в
ветеринарной медицине.
Ци клофосфа м ид
Форма выпуска. Циклофосфамид доступен в
виде раствора для инъекций и в виде таблеток для
перорального применения.
Механизм действия. Циклофосфамид работает
так же, как и другие алкилирующие препараты, но
он должен метаболизироваться в печени в активную форму. Выделение препарата происходит преимущественно через почки.
Дозировка и способ введения. Циклофосфамид
для инъекций растворяют в стерильной воде для
инъекций и используют в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре или в течение
6 дней при хранении в холодильнике. Таблетки
нельзя делить из-за вероятности неравномерного
распределения препарата в таблетке и согласно руководству по безопасному проведению химиотерапии. Порядок дозировки составляет 200-300 мг/м2
каждые 3 недели в большинстве случаев. При применении препарата перорально дозировку необходимо корректировать с учетом того, какие дозировки таблеток доступны. Кроме того, обычно всю дозу
распределяют на 3-4 дня. Например, пациенту необходима дозировка 180 мг, поэтому он должен получить общую дозу 175 мг, при этом он будет получать таблетки по 50 мг в 1, 2 и 3-й день и таблетку
Онкология собак и кошек
25 мг в 4-й день (таблетки по 25 мг недоступны в
Великобритании).
Токсичность. Угнетение функции костного мозга
(нейтропения, тромбоцитопения) приблизительно в
течение 7 суток, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, а также возможно образование алопеции. Может развиться асептический
геморрагический цистит. Если развивается цистит,
необходимо прекратить введение препарата и заменить его на хлорамбуцил или мелфалан.
Показания к применению. Циклофосфамид
обычно используют в многокомпонентных протоколах при лечении лимфомы, лейкозов или различных
сарком и карцином.
Хлорамбуцил
Форма выпуска. Хлорамбуцил выпускается в
виде таблеток.
Механизм действия. Хлорамбуцил действует
так же, как и другие алкилирующие препараты и
должен метаболизироваться в печени в активную
форму. Выделяется в виде инактивированных метаболитов с мочой и калом.
Дозировка и способ введения. Дозировка может варьироваться в зависимости от используемого протокола и заболевания, на которое необходимо воздействовать: 0,1 мг/кг, 2-8 мг/м2 каждые
24-48 часов или пульс-терапия вместо цилофосфамида 1,4 мг/кг перорально однократно. Таблетки не следует разламывать, поэтому дозировку необходимо корректировать.
Токсичность. Препарат очень хорошо переносится. Токсические проявления могут быть следующие: слабое токсическое действие на органы желудочно-кишечного тракта, миелосупрессия, обычно
в конце курса лечения (2-3 недели); редко наблюдаются токсические поражения мозжечка при применении в высоких дозах. Возникновение алопеции наблюдается редко.
Показания к применению. Хлорамбуцил используется для лечения лимфомы, хронического
лимфоидного лейкоза и множественной миеломы.
Мелфалан
Форма выпуска. Мелфалан выпускается в виде
раствора для инъекций и таблеток для перорального применения.
Механизм действия. Мелфалан действует так
же, как и другие алкилирующие препараты.
Дозировка и способ введения. Существует несколько схем дозирования. Например, для множественной миеломы: 0,1 мг/кг перорально каждые
24 часа в течение 10 дней, затем дозировку снижают до 0,05 мг/кг каждые 48 часов в качестве поддерживающего лечения. Пульс-терапия также применяется, дозировка 7 мг/м2 перорально каждые
24 часа в течение 5 дней, повторяется каждые 3 недели.
Токсичность. Токсическое действие может проявляться угнетением функции костного мозга с
миелосупрессией и при постоянном применении -
95
Глава 7. Принципы химиотерапии
тромбоцитопенией. Возможно возникновение алопеции.
Показания к применению. Мелфалан наиболее
часто применяют при множественной миеломе, но
его применение также описано при других солидных опухолях.
Ифосфамид
Форма выпуска. Ифосфамид выпускается в
виде раствора для инъекций в упаковке с 2-меркатоэтансульфонатом (МЕСНА), необходимым уропротективным препаратом.
Механизм действия. Ифосфамид действует так
же, как и другие алкилирующие препараты.
Дозировка и способ введения. 350-375 мг/м2
внутривенно, вводится каждые 3 недели. Рекомендуется проводить форсированный диурез для предотвращения развития геморрагического цистита и
одновременно назначать уропротективное средство МЕСНА (в дозе, составляющей 20% от дозы
ифосфамида, и вводить одновременно, затем повторить введение через 2 и 5 часов).
Токсичность. Токсическое действие может проявляться в виде развития асептического геморра'ического цистита (более вероятно, чем при применении циклофосфамида); 2-меркаптоэтилсульфочат необходимо вводить всегда. Так же, как и при
применении циклофосфамида, наблюдается угне~ение функции костного мозга.
Показания к применению. В ветеринарной медицине Ифосфамид используют при лечении разтичных опухолей, которые дают на него различный
ответ, в настоящий момент данный препарат исследуется.
3 недели; для кошек доза составляет 50-60 мг/м2
каждые 5-6 недель.
Токсичность. Могут развиваться поражения
костного мозга с острой миелосупрессией, которая
возникает на 7-10-й день; поражения могут быть
довольно тяжелыми, они также могут проявляться
отсроченно и кумулятивно совместно с тромбоцитопенией. К тому же наблюдалась гепатотоксичность.
Есть сообщения о развитии фиброза легких у кошек.
Показания к применению. Ломустин используют для лечения лимфом, в частности кожной формы, и мастоцитомы. Также его используют для лечения опухолей мозга за счет его способности преодолевать гематоэнцефалический барьер.
Дакарбазин
Форма выпуска. Дакарбазин выпускается в
виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Дакарбазин действует так
же, как и другие алкилирующие препараты, но может действовать и по другим механизмам.
Дозировка и способ введения. 200 мг/м2 путем
медленного болюсного внутривенного один раз в
сутки в течение 5 суток, введение повторяется каждые 3 недели. Также можно вводить однократно в
виде медленной внутривенной инфузии в течение
4 часов в дозе 1000 мг/м2.
Токсичность. Могут развиваться миелотоксичность, рвота (обычно в процессе введения) и возникновение алопеции. Этот препарат также является везикантом.
Показания к применению. Дакарбазин преимущественно применяют в протоколах при лечении
лимфомы.
Бусульфан
Форма выпуска. Бусульфан выпускается в виде
~аблеток.
Механизм действия. Бусульфан действует так
•«е, как и другие алкилирующие препараты, и хорошо всасывается при пероральном применении.
Дозировка и способ введения. 2 мг/м2 пероэально каждые 24 часа.
Токсичность. Может развиваться угнетение
функции костного мозга, как миелосупрессия, так и
тромбоцитопения, которые могут наблюдаться в терние длительного времени. У людей есть сообще•4ия о развитии фиброза легких.
Показания к применению. Бусульфан используется для лечения хронического миелоидного или
гранулоцитарного лейкоза.
Ломустин (CCNU)
Форма выпуска. Ломустин выпускается в виде
капсул.
Механизм действия. Ломустин действует так же,
как и другие алкилирующие препараты. Поскольку
он обладает высокой липофильностью, он может
проникать в центральную нервную систему.
Дозировка и способ введения. Дозировка для
собак составляет 60-90 мг/м2 перорально каждые
Кармустин
Форма выпуска. Кармустин выпускается в виде
раствора для инъекций. Также существуют пропитанные препаратом пластины для использования в
качестве местной терапии в головном мозге.
Механизм действия. Кармустин действует так
же, как и другие алкилирующие препараты. Так же,
как и ломустин, этот препарат обладает хорошей
способностью проникать в центральную нервную
систему.
Дозировка и способ введения. 50 мг/м2 внутривенно в течение 15-20 минут каждые 6 недель.
Токсичность. Кармустин может вызывать тяжелую отсроченную миелосупрессию; также могут
возникать тошнота и рвота. У людей кармустин вызывает развитие фиброза легких.
Показания к применению. В ветеринарной медицине кармустин в первую очередь используется
для лечения опухолей мозга.
Растительные алкалоиды
Растительные винкаалкалоиды являются производными барвинка. Они связываются с комплексами микротрубочек и препятствуют нормальному образованию и функционированию веретена деле-
96
Онкология собак и кошен
ния, в результате чего не происходит деления клетки. Эти препараты работают фазоспецифически.
Показания к применению. Винбластин используют для лечения мастоцитомы и лимфомы.
Винкристин
Форма выпуска. Винкристин выпускается в
виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Винкристин препятствует
образованию микротрубочек. Выделяется печенью
в виде неактивной формы, которая выводится с калом; при тяжелой печеночной недостаточности может уменьшаться выведение препарата и усиливаться токсическое действие.
Дозировка и способ введения. Дозировка варьируется в пределах 0,5-0,75 г/м2 внутривенно
раз в неделю, или препарат включается в комбинированные протоколы химиотерапии. Обычно препарат вводят в небольшом объеме (1 мл) внутривенно болюсно. Винкристин является препаратомвезикантом, и нужно быть осторожным при постановке катетера.
Токсичность. Если произошла экстравазация в
процессе введения, может развиваться местная
реакция тканей. К другим токсическим эффектам
относятся возникновение алопеции, токсическое
действие на желудочно-кишечный тракт (включая
запоры) и периферическая нейропатия (редко). Миелосупрессия, как правило, минимальная, хотя она
может развиваться, если винкристин используется
в сочетании с другими препаратами.
Показания к применению. Винкристин применяют в комбинированных схемах в различных протоколах при лечении лимфом, лейкозов, сарком и
мастоцитом. При применении винкристина в 90%
случаев удается полностью вылечить венерическую
саркому, в среднем при использовании 3,3 дозы.
Этот препарат также может вызывать преждевременное отшнуровывание тромбоцитов от мегакариоцитов, и его можно использовать для лечения
тромбоцитопений.
Антиметаболиты
Винбластин
Форма выпуска. Винбластин выпускается в
виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Препарат связывается с
веретеном деления и предотвращает его расхождение. Винбластин метаболизируется в печени и выводится с желчью и калом. При значительных нарушениях функции печени может усиливаться его
токсическое действие.
Дозировка и способ введения. 2 мг/м2 внутривенно раз в неделю или как указано в специализированном протоколе.
Токсичность. Винбластин вызывает развитие
миелосупрессии (наиболее выраженную на 4-9-е
сутки), возникновение алопеции, оказывает слабую гастроинтестинальную токсичность и является
везикантом, может вызвать местную реакцию тканей при введении за пределы сосуда. Есть сообщения о нейротоксическом действии, но обычно оно
слабо выражено и встречается реже, чем при применении винкристина.
5-фторурацил
Форма выпуска. 5-фторурацил выпускается в
виде раствора для инъекций и 1% или 2% крема/
мази для местного применения.
Механизм действия. 5-фторурацил метаболизируется в нуклеотид, который встраивается в РНК;
вследствие этого нарушается синтез ДНК.
Дозировка и способ введения. 5-фторурацил
наносится местно и минимально, абсорбируется системно. Есть данные о внутривенном применении в
дозе 150 мг/м2 один раз в неделю. Этот препарат
также проникает в центральную нервную систему.
Токсичность. У кошек развивается тяжелое токсическое действие, приводящее к гибели; 5-фторурацил никогда не следует применять кошкам!
К другим токсическим эффектам относятся гастроинтестинальная токсичность, миелосупрессия и
слабая нейротоксичностьусобак.
Показания к применению. 5-фторурацил применяют при лечении различных видов сарком и
карцином с переменным успехом.
Антиметаболиты препятствуют биосинтезу нуклеиновых кислот, заменяя нормальные метаболиты и ингибируя нормальные ферментные реакции.
Они имеют фазоспецифическое действие.
Метотрексат
Форма выпуска. Метотрексат выпускается в
виде таблеток и раствора для инъекций.
Механизм действия. Метотрексат подавляет
превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую путем связывания фермента дигидрофолат редуктазы. В результате этого подавляется синтез тимидина и пуринов, которые необходимы для репликации ДНК. Метотрексат частично метаболизируется
микрофлорой желудочно-кишечного тракта после
перорального введения. После всасывания он метаболизируется в печени и выделяется с мочой.
Дозировка и способ введения. 0,6-0,8 мг/кг
внутривенно или перорально; 2,5 мг/м2 перорально, внутривенно, внутримышечно или подкожно
каждые 24 часа или в качестве одного из компонентов протоколов комбинированной химиотерапии. Высокие дозы метотрексата совместно с лейковорином используются у людей, но редко используются в ветеринарной медицине в связи с высокой стоимостью и необходимостью тщательного
мониторинга.
Токсичность. Может наблюдаться гастроинтестинальная токсичность (рвота, анорексия, диарея),
миелосупрессия (наиболее выражена на 6-9-е сутки), возникновение алопеции, нефротоксичность и
гепатотоксичность.
Показания к применению. Метотрексат используют в составе комбинированных протоколов для
лечения лимфом, сертолиом и остеосарком.
Глава 7. Принципы химиотерапии
Цитарабин (цитозин арабинозид)
Форма выпуска. Цитарабин выпускается в виде
раствора для инъекций.
Механизм действия. Цитарабин является аналогом пиримидина, который ингибирует синтез
ДНК, возможно путем ингибирования ДНКполимеразы. Этот препарат относится к группе веществ, работающих фазоспецифически (убивает
клетки, в которых происходит синтез ДНК (S фаза)).
Этот препарат может накапливаться в терапевтической концентрации в спинномозговой жидкости.
Период полураспада у собак очень короткий.
Дозировка и способ введения. Дозировка варьируется: при введении с постоянной скоростью
она составляет 100 мг/м2 внутривенно каждые
24 часа в течение 3-4 дней, при пульс-терапии применяется более высокая доза 150 мг/м2 подкожно
дважды в день в течение 2 дней или 600 мг/м2 внутривенно или подкожно один раз в неделю. Введение с постоянной скоростью является идеальным
вариантом, но не всегда возможно в клинической
практике.
Токсичность. Цитарабин может вызывать симптомы поражения желудочно-кишечного тракта,
алопеции и миелосупрессию.
Показания к применению. Цитарабин используется при лечении лимфомы (в особенности при пооажении ЦНС) и некоторых видов лейкозов (миелоидных).
Гемцитабин
Форма выпуска. Гемцитабин выпускается в
виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Гемцитабин является аналогом дезоксицитидина, активный метаболит которого встраивается в ДНК, что приводит к подавлению ее синтеза.
Дозировка и способ введения. Максимально переносимая доза (МПД) и соответствующий интервал
между введениями для собак до сих пор не установлен. Доза 300 мг/м2 внутривенно при введении один
раз в неделю в течение 3-4 недель является безопасной для собак. Есть данные о других режимах введения: 675 мг/м2 каждые 2 недели. Этот препарат также
можно использовать кошкам, но в большинстве источников указано, что параллельно проводилась лучевая терапия таким образом, МПД не установлена.
Токсичность. Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью, также может развиваться гастроинтестинальная токсичность.
Показания к применению. У людей гемцитабин
успешно применяют при раке легкого, поджелудочной
железы и мочевого пузыря, а также при многих других
карциномах. Спектр активности данного препарата в
ветеринарной медицине пока не определен.
Противоопухолевые антибиотики
Противоопухолевые антибиотики образуют стабильные комплексы и встраиваются в ДНК, препятствуя таким образом синтезу ДНК и РНК. Этот класс
препаратов работает фазонеспецифически.
97
Доксорубицин
Форма выпуска. Доксорубицин выпускается в
виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Этот антрациклиновый антибиотик обладает несколькими механизмами действия. Он встраивается в ДНК, способствует образованию свободных радикалов и подавляет фермент топоизомеразу, необходимый для репликации
ДНК.
Дозировка и способ введения. У собак доза составляет 30 мг/м2 внутривенно, вводится каждые
2-3 недели, в зависимости от того, какое заболевание подвергается лечению и какие еще препараты применяются. У собак мелких пород (<10 кг) дозу
снижают до 1 мг/кг, поскольку при расчете на площадь поверхности тела возрастает токсическое
действие препарата. Кошкам препарат вводят также в дозе 1 мг/кг. Препарат разводят в физиологическом растворе до объема 35-150 мл в зависимости от размера пациента. Доксорубицин вводят
через внутривенный катетер, которой устанавливают без повреждения вены, поскольку этот препарат является везикантом. Рекомендована инфузия
в теч'ение 20-30 минут.
Токсичность. Возможно развитие следующих
побочных эффектов: миелосупрессия (наиболее
выраженная на 7-10-е сутки), гастроинтестинальная токсичность (в частности, геморрагический колит), аллергические реакции, реакция тканей, если
препарат попадает за пределы сосуда, и специфическая кумулятивная кардиотоксичность. Есть сообщения о развитии нефротоксичности (особенно у
кошек), предполагается, что она также носит кумулятивный характер.
Показания к применению. Этот препарат имеет
широкий спектр противоопухолевой активности.
Обычно его используют для лечения лимфомы, лейкозов, остеосарком, гемангиосарком, аденокарцином молочных желез и множества других типов опухолей.
Примечание. При применении доксорубицина в
качестве кардиопротекторного средства можно использовать дексразоксан. Он выпускается во флаконах по 250 и 500 мг. Дозировка рассчитывается в
зависимости от количества вводимого доксорубицина. Рекомендуется соотношение 10 : 1; например, если вводится 30 мг доксорубицина, необходимо ввести 300 мг дексразоксана. Препарат вводится медленно болюсно внутривенно за 30 минут до
введения доксорубицина.
Эпирубицин
Форма выпуска. Эпирубицин выпускается в
виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Механизм действия сходен
с таковым у доксирубицина, включая встраивание
в ДНК и подавление фермента топоизомеразы, необходимого для репликации ДНК.
Дозировка и способ введения. У собак доза составляет 30 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели.
У собак мелких пород (<10 кг) дозу снижают до
98
1 мг/кг, поскольку при расчете на площадь поверхности тела возрастает токсическое действие препарата. Кошкам препарат вводят также в дозе
1 мг/кг. Препарат разводят в физиологическом
растворе до объема 35-150 мл в зависимости от
размера пациента.
Токсичность. Возможно развитие следующих
побочных эффектов: миелосупрессия (наиболее
низкие показатели наблюдаются на 7-10-й день),
возникновение алопеции, гастроинтестинальная
токсичность, аллергические реакции и местная реакция тканей при попадании препарата за пределы
сосуда. Хотя кардиотоксический эффекту этого препарата менее выражен по сравнению с доксорубицином, но он также известен, поэтому следует использовать его с осторожностью, если у пациента
есть сопутствующее заболевание сердца.
Показания к применению. Показания к применению эпирубицина такие же, как и для доксорубицина; однако, наиболее часто его используют для
лечения лимфом и лейкозов.
Митоксантрон
Форма выпуска. Митоксантрон выпускается в
виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Это синтетический противоопухолевый антибиотик, механизм действия которого состоит в ингибировании фермента топоизомеразы II.
Дозировка и способ введения. Собакам препарат вводят в дозе 5,5 мг/м2 внутривенно один раз в
3 недели. Кошкам препарат вводят в дозе 6,5 мг/м2
внутривенно один раз в 3 недели. Препарат разводят в 35 мл физиологического раствора и вводят в
течение 15-20 минут через катетер, поставленный
без повреждения вены.
Токсичность. Миелосупрессия (наиболее низкие
показатели наблюдаются на 7-10-й день) является
дозолимитирующей токсичностью. Может наблюдаться гастроинтестинальная токсичность, но она,
как правило, выражена слабо. Также могут возникать алопеции и раздражение тканей (слабое), если
произошла экстравазация. Кардиотоксичность и
аллергические реакции редки.
Показания к применению. Митоксантрон используется для лечения лимфомы и в качестве заменителя доксорубицина, а также для лечения переходноклеточного рака и плоскоклеточного рака.
Дактиномицин (актиномицин Д)
Форма выпуска. Дактиномицин выпускается в
виде порошка для разведения во флаконах по 0,5 мг.
Механизм действия. Дактиномицин действует
за счет встраивания в ДНК, что препятствует синтезу белков. Выводится с мочой и калом.
Дозировка и способ введения. Дозировка составляет 0,5-0,9 мг/м2 внутривенно каждые
2-3 недели. Препарат растворяют в 25-150 мл
0,9% натрия хлорида и вводят в течение 20-30 минут. Для введения необходимо использовать чистый
катетер с проводником.
Онкология собак и кошек
Токсичность. Могут возникать симптомы гастроинтестинальной токсичности (редко), алопеции, миелосупрессия (наиболее выраженная на 7-10-е
сутки) и реакция тканей, если препарат попадает за
пределы сосуда.
Показания к применению. Дактиномицин используется вместо доксорубицина в протоколах полихимиотерапии для лечения лимфомы и является
спасительным средством при лимфоме, а также
есть сообщения о его использовании при других типах опухолей с различной эффективностью.
Препараты различных групп
Цисплатин
Форма выпуска. Цисплатин выпускается в виде
раствора для инъекций.
Механизм действия. Цисплатин является препаратом тяжелого металла, который связывается с
ДНК, что приводит к образованию внутрицепочечных и поперечных молекулярных связей, что препятствует синтезу белка. Этот препарат выводится
почками.
Дозировка и способ введения. Дозировка колеблется в пределах 50-70 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели. Необходимо проводить форсированный диурез. Автор рекомендует 4-часовой протокол
со скоростью введения физиологического раствора 25 мг/кг/час в течение 3 часов, далее 20-минутную инфузию препарата, а затем еще в течение
часа вводить физиологический раствор с той же
скоростью. При возникновении острой рвоты и тошноты проводится введение противорвотных препаратов. Цисплатин также вводится внутриполостным
способом.
Токсичность. Нефротоксичность является показанием к проведению форсированного диуреза в
процессе введения препарата. Гастроинтестинальная токсичность может проявляться острой рвотой.
Также возможно развитие миелосупрессии с нейтропенией и тромбоцитопенией, наиболее выраженные в два периода - на 6-е и 15-е сутки. Могут
возникать алопеции. Цисплатин вызывает отек легких и плевральный выпот у кошек, который приводит к гибели. Применение цисплатина кошкам любым способом противопоказано!
Показания к применению. Цисплатин показал
эффективность при лечении остеосаркомы, плоскоклеточного рака, мезотелиомы, опухолей мочевого
пузыря и других карцином.
Карбоплатин
Форма выпуска. Карбоплатин выпускается в
виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Этот препарат является
производным тяжелого металла, который действует
сходно с цисплатином, образуя связи между цепочками и внутри цепочек ДНК. Выводится с мочой.
Дозировка и способ введения. Доза для собак
составляет 300 мг/м2 внутривенно в течение
5-10 минут, вводится каждые 3 недели. Этот пре-
Глава 7. Принципы химиотерапии
парат можно безопасно применять кошкам, дозировка составляет 200-250 мг/м2 внутривенно
каждые 3 недели.
Токсичность. Карбоплатин не является нефротоксичным препаратом в отличие от цисплатина, и
форсированный диурез не требуется. Он выводится
почками, его необходимо с осторожностью применять пациентам с заболеваниями почек. Возможно
развитие гастроинтестинальной токсичности, но
острая рвота возникает редко. Часто развивается
миелосупрессия, наибольшей выраженности на
11-14-е сутки у собак и на 14-21-е сутки у кошек.
Показания к применению. Карбоплатим успешно применяется для лечения остеосаркомы у собак,
и предполагается, что он имеет такой же спектр
действия, как и цисплатин.
Паклитаксел
Форма выпуска. Паклитаксел выпускается в
виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Таксаны связываются со
скоплениями микротрубочек и препятствуют их расхождению, чем ингибируют завершение митоза.
Эти препараты действуют фазоспецифически.
Дозировка и способ введения. У собак дозировка 135 мг/м2 внутривенно в виде медленной инфузии каждые 3 недели хорошо переносится. Дозировка для кошек, у которых препарат еще находится
на стадии исследования, составляет 5 мг/кг внутривенно каждые 3 недели.
Токсичность. Паклитаксел растворяют в препарате chemophor EL, который вызывает выраженную реакцию гиперчувствительности у собак. Для
предотвращения развития подобной реакции за
30 минут до инфузии вводят дифенгидрамин
(4 мг/кг внутримышечно), циметидин (4 мг/кг внутривенно) и дексаметазона натрия фосфат (2 мг/кг
внутривенно). К другим токсическим эффектам относятся миелосупрессия (с пиком на 3-5-е сутки) и
редко гастроинтестинальная токсичность.
Показания к применению. Паклитаксел применяют для лечения карцином молочных желез и некоторых сарком с различной эффективностью.
Гидроксикарбамид(гидроксимочевина)
Форма выпуска. Гидроксикарбамид выпускается в виде капсул.
Механизм действия. Гидроксикарбамид подавляет преобразование рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды путем разрушения рибонуклеозид
дифосфат редуктазы.
Дозировка и способ введения. Дозировка для
собак составляет 50 мг/кг перорально ежедневно,
затем при хорошем ответе на лечение дозировку
снижают и вводят препарат через день. Кошкам назначают 10 мг/кг перорально ежедневно, при хорошем ответе на лечение дозу снижают и вводят препарат через день.
Токсичность. Побочные эффекты включают миелосупрессию и гастроинтестинальную токсичность.
Сообщалось о потере (отслаивании) когтей у собак.
99
Показания к применению. Гидроксимочевина
применяется при лечении истинной полицитемии и
миелоидном или базофильном лейкозе.
Пироксикам
Форма выпуска. Пироксикам выпускается в
виде капсул.
Механизм действия. Пироксикам относится к
группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Кроме того, что он обладает противовоспалительным действием, предполагается, то он
обладает противоопухолевым действием за счет возможного подавления циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
Дозировка и способ введения. Дозировка для
собак составляет 0,3 мг/кг перорально ежедневно
или через день. Такая дозировка применялась кошкам, но обычно препарат вводили через день. Пироксикам может вызвать развитие тяжелых желудочно-кишечных кровотечений, и более современные препараты группы НПВС, селективно подавляющие ЦОГ-2, могут бытьболее безопасными в применении. Очень важно соблюдать точные дозировки, чтобы избежать токсического эффекта, а капсулы являются готовой формой. Стабильность жидких
препаратов вызывает сомнения (особенно водных
растворов).
Токсичность. Спектр токсического действия характерен для всех НПВС. Гастроинтестинальная токсичность проявляется язвенными поражениями,
также возможно развитие нефротоксичности. Можно одновременно назначать гастропротекторы, но
обычно нет необходимости в их рутинном применении у собак. Следует избегать сочетания приема пироксикама с другими нефротоксичными препаратами или препаратами, которые могут вызывать язвенные поражения желудочно-кишечного тракта.
Показания к применению. Пироксикам применяют для лечения переходноклеточного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака и в качестве
противовоспалительного средства для контроля
боли.
Преднизон или преднизолон
Форма выпуска. Препарат выпускается в виде
таблеток и в виде раствора для инъекций.
Механизм действия. Преднизон и преднизолон
действуют как гормональные вещества, которые
связываются с рецепторами в ядре и подавляют
синтез ДНК.
Дозировка и способ введения. Дозировка может быть различной в зависимости от применяемого протокола и заболевания, лечение которого проводится. Общая противоопухолевая доза составляет 1-2 мг/кг ежедневно.
Токсичность. К побочным эффектам относятся:
развитие ятрогенного гиперадренокортицизма, полиурия и полидипсия, гепатомегалия, выпадение
шерсти, мышечная дистрофия, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и одышка.
Показания к применению. Преднизон и преднизолон обладают противоопухолевой активностью в
100
отношении лимфомы, мастоцитомы, лейкемии и
плазмацитомы. К другим показаниям к применению относятся симптоматическое лечение отека и
гиперинсулинизма при инсулиноме.
Кризантаспаза (L-аспаргиназа)
Форма выпуска. Препарат выпускается в виде
порошка для приготовления раствора во флаконах
по 10 000 ME.
Механизм действия. Кризантаспаза является
ферментом, выделенным из бактерий. Она подавляет синтез фермента аспарагин синтетазы и истощает запасы аспарагина в опухолевых клетках.
Это чужеродный белок, к которому образуются антитела, что приводит к развитию резистентное™.
Дозировка и способ введения. 400 МЕ/кг внутримышечно или подкожно; или 10 000 МЕ/м2 внутримышечно или подкожно. При внутримышечном
введении реже возникает анафилактическая реакция, чем при внутриперитонеальном введении. После введения препарата необходимо в течение
20-30 минут тщательно наблюдать за пациентом,
поскольку возможно развитие анафилактической
реакции.
Токсичность. При применении повторных доз
описано развитие анафилактических реакций.
Реже наблюдаются следующие токсические эффекты: миелосупрессия, панкреатит и диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
Показания к применению. Кризантаспаза используется в комбинированных протоколах для лечения лимфомы.
Новые рубежи
Фармакогенетика
Разнообразие по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам между индивидами является результатом различных факторов,
включающих генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты,
переносчиков лекарственных средств, механизмов
направленного транспорта лекарств. Такое разнообразие приводит к различиям в эффективности и
токсичности у разных пациентов, которые подвергаются лечению одними и теми же препаратами при
одних и тех же заболеваниях. Фармакогенетика
изучает генетический полиморфизм, который определяет индивидуальную реакцию на лекарственные
препараты. Противоопухолевые препараты зачастую подвергаются биотрансформации или детоксикации ферментными системами, что в человеческой медицине является областью генетического
полиморфизма, который потенциально может приводить к повышению токсичности или снижению
эффективности действия препарата (Nagasubramanian et а/., 2003). В ветеринарной медицине пока
мало что известно о специфических генетических
различиях, но существование различий в чувствительности к различным препаратам у собак различ-
Онкология собак и кошек
ных пород подтверждено документально. Чтобы
улучшить возможность решения этой проблемы.
Фокусная группа ветеринарной фармацевтики и
технологии Американской фармацевтической ассоциации (AAPS) создала рабочую группу по изучению
свойственных разным породам различий в метаболизме, которые могли бы повлиять на распределение лекарственных средств в организме. В последней обзорной статье кратко изложены полученные
ими данные (Fleischer et а/., 2008).
Мутация гена MDR1 и породная
предрасположенность к развитию
токсических побочных эффектов
Подходящим примером из клинической практики ветеринарной онкологии сточки зрения фармакогенетики может служить мутация гена АВСВ-1
(ранее MDR1), который кодирует транспортный белок для переноса лекарственных препаратов
Р-гликопротеин (P-gp). P-gp эффективно действует
как барьер для проникновения лекарственных препаратов в определенные ткани, такие как головной
мозг, семенники, плацента. Если этот белок не работает, препараты, которые являются субстратом
для P-gp, нормально не выводятся из организма,
что приводит к увеличению времени действия препарата и усилению токсического действия. К химиотерапевтическим препаратам, которые являются
субстратом для P-gp, относятся винкаалкалоиды,
доксорубицин, дактиномицин и таксаны (Mealey,
2004). Собаки, которые являются гомозиготами
или имеют мутации в обеих аллелях, в 100 раз более чувствительны к токсическому неврологическому действию ивермектина, чем собаки с генами дикого типа. Данная мутация наиболее часто встречается у пастушьих собак, и было проведено несколько исследований относительно частоты встречаемости этой мутации среди собак различных пород
из разных стран. Согласно недавно проведенному
исследованию, в ходе которого изучалось распространение полиморфизма в зависимости от породы, было исследовано более 5000 собак, и было
показано, что у колли и австралийских овчарок эта
мутация встречается наиболее часто. У колли частота встречаемости обеих аллелей с мутациями (мут/
мут) составляет 35%, одной аллели с мутацией (мут/
дт) (дт - дикий тип) - 42%. У австралийских овчарок
была
выявлена
следующая
встречаемость:
10% мут/мут и 37% мут/дт. Также, согласно этому
исследованию, мутация была выявлена у немецких
овчарок. И, на удивление, у большого количества
метисов, которые не являются помесями пастушьих
собак, также была выявлена мутация (Mealey и
Meurs, 2008). Если пациенту должна проводиться
химиотерапия препаратами, являющимися субстратами для P-gp, и пациент относится к породе с
высокой частотой встречаемости мутаций в этом
гене, необходимо провести исследование на наличие мутации. Если пациент является гомозиготным,
применять препараты этой группы данному пациенту не следует или делать это нужно предельно вни-
101
Глава 7. Принципы химиотерапии
мательно, чтобы избежать развития чрезмерного
токсического эффекта.
Таргетная терапия
(молекулярно-прицельная терапия)
Таргетная терапия - это еще один расширяющийся метод лечения (см. гл. 9). Определение путей
сигнальной трансдукции, которая управляет пролиферацией клеток, привело к открытию многих потенциальных целей для воздействия лекарственными препаратами.
Одна из таких групп молекул этотирозинкиназы,
которые активируются в результате мутации, приводят к аберрантному (патологическому) росту клеток (Griffin, 2001). В гуманной медицине заболевание, при котором важен этоттип мутации, - это хронический миелоидный лейкоз, при котором в результате реципрокной транслокации (сегментного
обмена) между 9-й и 22-й хромосомой образуется
brl-abl ген. Один из первых успешно разработанных
препаратов выборочного действия иматиниб мезилат нарушает этот важный путь. Клинические испытания данного препарата на людях показали неожиданный и удивительный ответ при рефрактерных
формах заболевания. Этот препарат в настоящее
время является частью стандартного лечения данного заболевания.
В ветеринарной медицине прекрасным примером таргетной терапии, оказавшей влияние на клиническую практику лечения заболеваний, является
терапия мастоцитомы у собак. Исследования показали, что 20-30% мастоцитом собак экспрессируют мутированную форму гена тирозинкиназного
рецептора KIT, которая участвует в процессе роста
и дифференциации клеток. Было опубликовано несколько проведенных т vitro и /л vivo исследований
для проверки данной концепции, которые показали
действенность таргетных препаратов, ингибирующих тирозинкиназу (London et al., 2003; Gleixner et
а/., 2007). Результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования
на III фазе клинических испытаний были доложены
Hahn et a/. (2008), который оценивал эффективность препарата мазитиниб - селективного ингибитора KIT. Лечение хорошо переносилось, в результате наблюдалось увеличение времени до прогрессирования заболевания, эффект был более
выражен у пациентов, которые получали мазитиниб в качестве основного лечения (лечения первой
линии). Был сделан вывод, что данная таргетная терапия является безопасной и эффективной в плане
замедления прогрессирования опухоли у собак с
рецидивирующей или неоперабельной мастоцитомой II или III степени без метастазирования. Препараты мастиниб (Mastivet, AB Science) и торасениб
фосфат (Palladia, Pfizer) были зарегистрированы для
лечения мастоцитомы у собак и еще могут найти
применение для терапии других типов опухолей.
Основываясь на результатах исследований, проведенных на людях, становится очевидным, что таргетная терапия может приводить к развитию устойчи-
вости. Вряд ли эти препараты смогут заменить обычную химиотерапию, но их можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами для
достижения лучшего контроля над заболеванием.
Ссылки
и дополнительная литература
Altman A (2001) Acute tumor lysis syndrome. Seminars in Oncology 28 (suppl. 5), 3-8
Bailey DB, Rassnick KM, Erb HN et al. (2004) Effects of glomerular filtration rate on clearance and mylotoxicity of carboplatm in cats with tumors. American Journal of Veterinary
Researches, 1502-1507
Charney SC, Bergman PJ, Hohenhaus AE and McKnight JA
(2003) Risk factors for sterile hemorrhagic cystitis in dogs
with lymphoma receiving cyclophosphamide with or without concurrent administration of furosemide: 216 cases
(1990-1996). Journal of the American Veterinary Medicine Association 222,1388-1393
Chu E and DeVita VT (2001) Principles of cancer management:
chemotherapy. In: Cancer Principles and Practice of Oncology, 6th edn, ed. VT DeVita et al., pp. 289-306. Lippincott,
Philadelphia
Chun R, Garrett I_D and Vail DM (2001) Cancer chemotherapy.
In: Small Animal Clinical Oncology, 3rd edn, ed. SJ Withrow
et al., pp 92-118. WB Saunders, Philadelphia
Clifford CA and Sorenmo К (1999) Doxorubicm cardiotoxicity:
current concepts in pathogenesis, cardioprotection and
screening. Veterinary Cancer Society Newsletter 23,1-5
Conner TH, Anderson RW, Sessink PJ, Broadfield L and Power
LA (1999) Surface contamination with antmeoplastic
agents in six cancer treatment centers in Canada and the
United States. American Journal of Health System - Pharmacy 56,1427-1432
Dickinson KL and Ogilvie GK (1995) Safe handling and administration of chemotherapeutic agents in veterinary medicine. In: Current Veterinary Therapy XII. Small Animal Practice, ed. RW Kirk et al., pp. 475-478. WB Saunders, Philadelphia
Elmshe RE and Dow SW (2000) Gene therapy for cancer. In:
Current Veterinary Therapy XIII Small Animal Practice, ed. J
Bonagura, pp. 493-498. WB Saunders, Philadelphia
Elmslie RE, Glawe P and Dow SW (2008) Metronomic therapy
with cyclophosphamide and proxicam effectively delays tumor recurrence in dogs with incompletely resected soft tissue sarcomas. Journal of Veterinary Internal Medicine 22,
1373-1379
Fleischer S, Sharkey M, Mealey K, Ostrander EA and Martinez
M (2008) Pharmacogenetic and metabolic differences between dog breeds: their impact on canine medicine and the
use of the dog as a preclmical animal model. The AAPS
Journal 10,110-119
Folkman J. (1997) Antiangiogenic therapy. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th edn, ed. VT Devita et al.,
pp. 3075-3085. Lippincott, Philadelphia
Gately S and Kerbel R (2001) Antiangiogenic scheduling of
lower dose cancer chemotherapy. Cancer Journal 7, 427436
Gleixner KV, Rebuzzi L, Mayerhofer M et al. (2007) Synergistic
antiprohferative effects of KIT tyrosme kinase inhibitors on
neoplastic canine mast cells. Experimental Hematology
24,1510-1521
Goldie JH, Goldman AJ and Gudauskas GA (1982) Rationale for
the use of alternating non-cross-resistant chemotherapy.
Cancer Treatment Reports 66, 439-449
102
Griffin J (2001) The biology of signal transduction inhibition: basic science to novel therapies. Seminars in Oncology 28
(suppl. 17), 3-8
Hahn KA, Ogilvie G, Rusk Т et al. (2008) Masitmib is safe and
effective for the treatment of canine mast cell tumors. Journal of Veterinary Internal Medicine 22,1301-1309
Jones A and Hunter AL (1998) New developments in angiogenesis: a major mechanism for tumor growth and target for
therapy. The Cancer Journal from Scientific American 4,
209-217
Jorgenson JA, Spivey SM, Аи С et al. (2008) Contamination
comparison of transfer devices intended for handling hazardous drugs. Hospital Pharmacy 43, 732-727
Kaufman DC and Chabner BA (2001) Clinical strategies for
cancer treatment: the role of drugs. In: Cancer Chemother
ару and Biotherapy, Principles and Practice, 3rd edn, ed.
BA Chabner etal., pp. 1-16. Lippmcott, Philadelphia
Keefe DL (2001) Anthracyclme induced cardiomyopathy. Seminars in Oncology 28 (suppl. 12), 2-7
Kisseberth WC and MacEwen EG (2001) Complications of cancer and its treatment. In: Small Animal Clinical Oncology,
3rd edn, ed. SJ Withrow et al., pp. 198-219. WB Saunders,
Philadelphia
Knapp DW, Richardson RC, Bonney PL et al. (1988) Cisplatm
therapy in 41 dogs with malignant tumors. Journal of Veterinary Internal Medicine 2,41-46
Kosarek CE, Kisseberth WC, Gallant SL and Couto CG (2005)
Clinical evaluation of gemciabme in dogs with spontaneously occurring malignancies. Journal of Veterinary Internal
Medicine 19, 81-86
Lana SE, U'ren L, Plaza S et al. (2007) Comparison of continuous low dose oral chemotherapy with conventional doxorubicm chemotherapy for adjuvant therapy of hemangiosarcoma in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 21,
764-769
London CA, Hannah AL, Zadovoskaya R et al. (2003) Phase I
dose escalating study of SU11654, a small molecule receptor tyrosme kmase inhibitor in dogs with spontaneous
malignancies. Clinical Cancer Research 9, 2755-2768
Mauldm GE, Fox PR, Patnaik AK et al. (1992) Doxorubicm-mduced cardiotoxicosis: clinical features in 32 dogs. Journal
of Veterinary Internal Medicine 6, 82-88
Mealey KL (2004) Therapeutic implications of the MDR-1 gene.
Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 27,
257-264
Онкология собак и кошек
Mealey KL and Meurs KM (2008) Breed distribution of the ABCBl-ldelta polymorphism (multidrug sensitivity) among
dogs undergoing ABCB1 phenotypmg. Journal of the American Veterinary Medical Association 233, 921-924
Moore AS, Kirk С and Cardona A (1991) Intracavitary cisplatm
chemotherapy experience in six dogs. Journal of Veterinary
Internal Medicine 5, 227-231
Nagasubramanian R, Innocenti Fand Ratam MJ (2003) Pharmacogenetics in cancer treatment Annual Review of Medicine 54,437-452
Ogilvie GK and Moore AS (2001a) Chemotherapy - properties,
uses and patient management. In: Feline Oncology, ed. GK
Ogilvie et al. pp. 62-76 Veterinary Learning Systems,
Trenton, New Jersey
Ogilvie GK and Moore AS (2001b) Drug handling and administration. In: Feline Oncology, ed.GK Ogilvie etal., pp. 53-61.
Veterinary Learning Systems, Trenton, New Jersey
O'Keefe DA, Sisson DD, Gelberg HB Shaeffer DJ and Krawiec
DR (1993) Systemic toxicity associated with doxorubicin
administration in cats. Journal of Veterinary Internal Medicine 7, 309-317
Rassnick KM, Frimberger AE, Wood CA et al. (2000) Evaluation
of ifosfamide for treatment of various canine neoplasms
Journal of Veterinary Internal Medicine 14, 271-276
Sessmk PJ and Bos RP (1999) Drugs hazardous to healthcare
workers. Evaluation of methods for monitoring occupational exposure to cytostatic drugs. Drug Safety 20, 347-359
Spugnmi EP (2002) Use of hyaluronase for the treatment of ex
travasation of chemotherapeutic agents in six dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 221,
1437-1440
Tannock IF and Goldenberg GJ (1998) Drug resistance and experimental chemotherapy. In: The Basic Science of Oncology, 3rd edn, ed. IF Tannock et al., pp. 392-419. McGrawHill, New York
Thamm DM and Vail DM (2007) Aftershocks of cancer chemotherapy: managing adverse effects. Journal of the American Animal Hospital Association 43,1-7
Wick C, Slawson MH, Jorgenson JA and Tyler LS (2003) Using a
closed system protective device to reduce personnel exposure to antmeoplastic agents. American Journal of HealthSystem Pharmacy 60, 2314-2320
8
Принципы лучевой терапии
Эми Ф. Прюит и Дональд Е. Тролл (Amy F. Pruitt and Donald E. Thrall)
Введение
При рассмотрении вариантов лечения солидных
опухолей часто первыми выбирают простые методики, главным образом оперативное вмешательство. Хотя многие солидные опухоли лечатся путем
хирургического удаления, в некоторых случаях при
проведении резекции невозможно соблюсти чистые границы. У таких пациентов безрецидивный период или выживаемость можно продлить, используя комбинацию оперативного вмешательства и
лучевой терапии.
С наибольшим успехом можно достичь излечения опухоли, используя логичный, заранее спланированный подход, в частности когда в качестве первичного лечения показана двойная или мультимодальная терапия. Любое сомнение в том, что операция не может достичь полного удаления опухоли,
служит основанием для консультирования как с хирургом, так и с лучевым терапевтом перед началом
лечения. Сочетание операции для уменьшения объема опухоли (по возможности, до микроскопических уровней) и последующей лучевой терапии для
лечения оставшегося поражения является очень
эффективным вариантом лечения, и он может обеспечить долгосрочный контроль за опухолью, когда
ни одна из методик по отдельности не может до конца решить эту задачу. Для оптимального исхода при
использовании комбинации хирургии и лучевой терапии требуется всестороннее предварительное
планирование и обсуждение со всеми вовлеченными лицами так же, как и соблюдение надлежащих
принципов онкологической хирургии.
Лучевую терапию можно проводить перед оперативным вмешательством или после него, и решение, в какой последовательности ее использовать,
зависит от типа, размера и/или локализации опухоли. Для опухолей, которые теоретически можно резецировать по частям, предпочтительно предоперационное облучение, поскольку область облучения, как правило, меньше и опухоль можно удалить
проще. При облучении после оперативного вмешательства, тщательное предшествующее планирование операции уменьшит вероятность осложнений
лучевой терапии. Плохо продуманная операция может оставить большие рубцы или такое местоположение и ориентацию рубцов, которое может мешать или делать невозможным последующее проведение курса лучевой терапии безопасно и эффективно, если хирургическое удаление было неполным. Это подчеркивает необходимость полноцен-
ного взаимодействия между хирургом и лучевым
терапевтом перед проведением лечения.
Постоянного или долгосрочного местного контроля различных солидных новообразований можно добиться, комбинируя хирургическое вмешательство и облучение. Распространенные опухоли,
при которых можно применять такой подход, включают в себя мастоцитомы собак II степени дифференцировки и саркомы мягких тканей у собак и кошек.
Возможность добиться контроля за рецидивирующей опухолью или ее излечения может быть поставлена под сомнение или уничтожена предварительно проведенной терапией. Опухоль, выросшую
заново после хирургического удаления, сложнее
снова иссечь до состояния микроскопического заболевания. Часто рецидивирующие опухоли требуют повторного иссечения, что приводит к более обширной области облучения, чем если бы они имели
очерченные границы и изначально проводился бы
послеоперационный сеанс лучевой терапии. Также,
рецидивирующие опухоли часто ведут себя более
агрессивно, чем первоначальная опухоль, и в них
появляются клетки, способные к метастазированию и приобретающие устойчивость к препаратам и
облучению. По этим причинам очень важно, чтобы
первичное лечение солидных опухолей было оптимальным методом терапии.
Показания к лучевой терапии
В целом лучевая терапия является наилучшим
выбором для того, чтобы привести к излечению или
долгосрочной ремиссии, если использовать ее для
локализованного микроскопического заболевания. Для опухолей, имеющих высокий метастатический потенциал, также показана адъювантная химиотерапия. Одним из важных факторов, ограничивающих ответ опухоли на лучевую терапию, является ее объем, и, как описано выше, для большинства
солидных опухолей наилучшим подходом является
комбинация оперативного вмешательства и облучения. Тем не менее есть некоторые показания,
когда опухоль не подлежит хирургическому удалению по причине ее анатомического расположения.
К ним относятся интраназальные опухоли, неподвижные раки щитовидной железы и опухоли головного мозга. В таких случаях обычно есть небольшой
шанс, что лучевая терапия может привести к долгосрочному контролю над опухолью. Окончательное
лечение этих опухолей является приемлемым при
104
условии, что ожидания понятны. Реже лучевая терапия в монорежиме будет эффективной для макроскопических опухолей, которые достаточно радиочувствительны и не подлежат полному или частичному удалению; примеры включают акантоматозный эпулис (также именуемый базально-клеточным
раком, или акантоматозной амелобластомой), небольшие (1-2 см) карциномы полости рта, небольшие мастоцитомы II степени дифференцировки и
трансмиссивные венерические саркомы.
Радикальная и паллиативная
направленности
Лучевую терапию можно применять как с целью
лечения (радикально), так и с паллиативной целью.
• Радикальная противоопухолевая терапия: может также именоваться «направленным на излечение вмешательством». Это план лечения, составленный теоретически для излечения от опухоли, используя одну или несколько лечебных
методик.
• Паллиативная противоопухолевая терапия: лечение, специально призванное помочь улучшить
клинические проявления, связанные с неизлечимыми опухолями. Первостепенный объект
паллиативной терапии - улучшение качества
жизни пациента.
Лечебная лучевая терапия
Цель радикальной терапии - обеспечить максимально переносимую дозу радиации для достижения постоянного контроля над опухолью, или максимально длинной ремиссии, насколько это возможно. Это требует назначения более агрессивного
курса лечения, и необходимо ожидать развития
острых побочных эффектов.
Паллиативная лучевая терапия
Паллиативная лучевая терапия играет роль в ветеринарной медицине для достижения облегчения
боли или клинических признаков при неизлечимой
опухоли. Целью паллиативной лучевой терапии неизлечимых опухолей является не долгосрочный
контроль, а улучшение качества жизни пациента
путем снижения любых изнуряющих клинических
симптомов, связанных с опухолью.
Паллиативная лучевая терапия часто заключается в использовании простейшей схемы облучения, которая даст максимальное облегчение с наименьшими осложнениями и стоимостью. Таким образом, большинство паллиативных протоколов используют низкие общие дозы и высокую дозу за
фракцию, чтобы избежать острых побочных эффектов облучения и длительной госпитализации. Паллиативные режимы не предназначены для применения ради удобства или при финансовых ограничениях владельцев.
Важно обозначить и обсудить цели паллиативной лучевой терапии с владельцем. Хотя увеличение продолжительности жизни не является целью
истинно паллиативной лучевой терапии, успешное
Онкология собак и кошек
облегчение симптомов может привести к продленной выживаемости, поэтому выбор протокола облучения для паллиативного лечения не характерен, и
использование больших доз за раз при паллиативной лучевой терапии имеет некоторые отрицательные стороны. Риск развития тяжелых отсроченных
побочных эффектов у пациентов, получающих большие дозы за фракцию, возрастает, если они живут
дольше ожидаемого. Также, если ответ опухоли более благоприятный, чем ожидалось для паллиативного лечения, назначение вспомогательного облучения осложняется большими разовыми дозами,
использованными первоначально.
Принципы лучевой терапии
Ионизирующее излучение убивает клетки, производя химические повреждения в ДНК, которые в
конечном итоге приводят к гибели клеток. Повреждения в ДНК предотвращают нормальную репликацию, но не приводят к моментальной гибели клеток.
Пагубное воздействие облучения проявляется, когда облученная клетка собирается делиться. Ответ
тканей на лучевую терапию подразделяется на
острые и отсроченные эффекты.
• Острые эффекты происходят как в опухоли, так и
в нормальных пролиферирующих тканях.
• Отсроченные эффекты проявляются в медленно
пролиферирующих или в непролиферирующих
нормальных тканях.
Фракционирование
Целью лучевой терапии является уничтожение
способности опухоли к репродукции без излишнего
повреждения окружающих нормальных тканей.
Чтобы добиться этой цели, общая доза излучения
делится на множество небольших фракций, при
этом общая доза в 48-60 Гр обычно обеспечивается за счет 16-25 отдельных ежедневных фракций
по 2,5-3 Гр.
Лучевая терапия назначается в такой форме,
поскольку можно применять высокие общие дозы,
разделенные на небольшие фракции, с небольшим
риском отсроченных эффектов, а высокие общие
дозы связаны с лучшим контролем за опухолью.
Фракционирование дозы также позволяет восстанавливаться пролиферирующим нормальным тканям в области облучения по мере прохождения лучевой терапии.
В современной практике лучевой терапии ежедневное фракционирование, использующее относительно небольшие дозы за фракцию (<ЗГр), является практическим стандартом, и сложно признать
допустимыми отклонения от этого предписания.
Большие дозы за фракцию будут преимущественно
повреждать медленно пролиферирующие нормальные ткани, при этом не принося пользы в контроле
за опухолью. Поскольку медленно делящиеся клетки, по-видимому, несколько менее чувствительны к
небольшим дозам радиации, чем более активно делящиеся клетки, они выдерживают относительно
Глава 8. Принципы лучевой терапии
большие повреждения, если облучение проводится
з больших дозах за фракцию. Следовательно, шанс,
-то разовьются серьезные осложнения в нормальной ткани - не единственное прямое следствие об_4вй дозы излучения, но также зависит от размера
•^аждой фракции, входящей в состав полученной
общей дозы.
Распределение доз
Перед назначением лучевой терапии определяется объемы опухоли с включением всего объема
макроскопического заболевания плюс пограничных к опухоли нормальных тканей, которые имеют
эиск потенциальной инвазии опухолевыми клетками на микроскопическом уровне. Именно реакция
окружающих нормальных тканей ограничивает количество излучения, которое можно безопасно применять.
Большинство современных протоколов лучевой
"ерапии планируются на основе смоделированного
на компьютере распределения дозы, согласно изображению компьютерной томографии (КТ) области
опухоли (Shiran et a/., 2006). Множество запатентованных программ доступно для этой цели. Такая высокодетализованная анатомическая база планирования облучения позволяет оптимизировать дозу
излучения, распространяющегося в опухоли и щадящего нормальную ткань (рис. 8.1). По причине
значимости позиционирования пациента для проведения лучевой терапии важно, чтобы лучевой терапевт был глубоко вовлечен в процесс получения
Рис. 8.1. Сагиттальное изображение КТ каудальной части
живота собаки с не полностью удаленной опухолью анального мешка (макроскопически опухоль отсутствует) и метастазами в регионарные лимфатические узлы. Зеленая
ступенчатая линия обозначает поле облучения, смоделированное при помощи многолепесткового коллиматора
(см. текст). Программное обеспечение позволяет предварительно рассчитать дозы излучения, как только выбрана
лечебная конфигурация. На этом изображении белые,
пурпурные и желтые линии показывают границы областей, получающих, по меньшей мере, 49, 48 и 47 Гр соответственно. Лечебную конфигурацию можно оптимизировать путем оценки дозы облучения в опухоли и пограничных нормальных тканях
105
изображений КТ, используемых для планирования
облучения.
Оборудование
Несмотря на то что детальное обсуждение физики лучевой терапии лежит за пределами содержания этой главы, некоторая первостепенная информация в ней приводится. Современная ветеринарная лучевая терапия основывается на использовании линейного ускорителя, который может генерировать высокоэнергетические рентгеновские лучи,
подходящие для лечения опухолей, лежащих глубоко под поверхностью, и генерировать электроны
для лечения очень поверхностно расположенных
опухолей кожи. Это оборудование заменило применение кобальтовых пушек и ортовольтных рентгеновских установок.
Кобальтовые пушки использовали для лечения
фотоны, испускаемые при радиоактивном распаде
60
Со. Хотя эти фотоны были относительно высокоэнергетическими, источники кобальта требовали
периодической замены, а снижение дозы по краям
облучаемой области было настолько выраженным,
что приводило к необходимости облучения большего объема нормальных тканей, чем было необходимо, и к неопределенности при планировании лечения. К несчастью, повышенная мировая угроза терроризма привела к сильному увеличению нормативного регулирования таких сильных источников
радиоизлучения, которое препятствовало продолжению использования такого оборудования.
Ортовольтные рентгеновские установки практически вышли из употребления в ветеринарной лучевой терапии. Эти установки работают очень схоже с
диагностическими рентгеновскими аппаратами,
создавая относительно высокоэнергетическое
рентгеновское излучение, но не такое энергетическое, как радиоизлучение, создаваемое кобальтовой пушкой или линейным ускорителем. Вследствие
этого, они подходили в основном для лечения поверхностных поражений. Осложнения, связанные с
использованием ортовольтной терапии, были более частыми и более тяжелыми в сравнении с использованием линейного ускорителя. Способность
линейных ускорителей генерировать электроны вытеснила необходимость использования ортовольтных рентгеновских установок для лечения только
поверхностных опухолей.
Острые и отсроченные
эффекты облучения
В табл. 8.1 приведены потенциальные острые и
отсроченные вызванные облучением побочные эффекты на ткани/органы.
Острые эффекты
Постоянно делящиеся ткани, такие как кожа и
слизистые оболочки, относятся к остро реагирующим нормальным. Острые эффекты, которые развиваются в этих тканях под воздействием лучевой
106
Онкология собак и кошек
Таблица 8.1. Потенциальные острые и отсроченные вызванные облучением побочные эффекты на ткани/органы
Острые эффекты
Отсроченные эффекты
Кожа
Эпидермис: эритема, сухая и влажная
десквамация (см. рис. 8.3а, Ь)
Дерма: фиброз, контрактура, незаживающие
язвы, телеангиэктазия, алопеция, лейкотрихия,
гиперпигментация (см. рис. 8.3с)
Ротовая полость
Ткань/./орган/область
Мукозит (см. рис. 8.4)
Изъязвление, остеорадионекроз, пародонтоз
Слюнные железы
Ксеростомия
Носовая полость
Мукозит, выделения из носа
Остеорадионекроз, хронические выделения из
носа
Глаза
Конъюнктивит, язва роговицы, увеит
Катаракта, сухой кератоконъюнктивит, слепота
из-за поражения сетчатки
Уши
Средний отит
Инфаркты, некроз
Головной и спинной мозг
Область шеи
Эзофагит, трахеит
Хронический нефросклероз
Почки
Область таза
Стриктуры и язвы пищевода, гипотиреоз
Хроническая пневмония, перикардит, панкардит
Область грудной клетки
Колит, цистит, уретрит, простатит
терапии, наблюдаются во время или в течение короткого периода после окончания лучевой терапии.
Манифестация лучевого повреждения в остро реагирующих нормальных тканях происходит по причине повреждения стволовых клеток, с невозможностью поддерживать функциональный клеточный
компартмент, который представляет собой популяцию дифференцированных клеток, которые обеспечивают функцию ткани группы риска. Интенсивность дозы излучения (количество излучения, доставляемого за единицу времени) имеет прямую
связь с развитием и степенью тяжести острых эффектов излучения.
Острые эффекты в пролиферирующихтканях могут вызывать дискомфорт и требовать поддерживающего лечения. Однако острые повреждения заживают быстро, редко имеют значимые осложнения и
редко ограничивают поступление предписанной
дозы. Важно не предпринимать попыток профилактировать развитие острых реакций путем измене-
Стриктуры мочевого пузыря, язвы, стеноз,
фистулы, перфорация толстой /прямой кишки,
хронический колит
ния плана облучения, поскольку это приведет к снижению эффективности лечения. Применение меньших доз излучения, испускаемых в течение длительного периода времени, чтобы снизить острые реакции, будет также щадить опухоль, приводя к плохому
ее контролю.
Кожа
Кожные острые побочные эффекты облучения
распространены у собак и реже отмечаются у кошек. Вызванные облучением побочные эффекты
на кожу проявляются сперва как легкое покраснение и могут прогрессировать до сухой или
влажной десквамации (рис. 8.2). Острые побочные эффекты в коже обычно тяжелее, если облучаемый участок включает кожу, подвергающуюся
трению, как, например, область подмышек и
паха. Их проявление также тяжелее в особо чувствительных областях, включая перианальную
область и лапы.
Рис. 8.2. Побочные эффекты облучения, наблюдаемые в коже, (а) Выраженная сливающаяся влажная десквамация кожи,
наблюдаемая ближе к окончанию лучевой терапии. (Ь) Легкая очаговая десквамация кожи, наблюдаемая по окончании
лучевой терапии, (с) Постоянная алопеция и гиперпигментация кожи после лечебной лучевой терапии
107
Глава 8. Принципы лучевой терапии
Кожные побочные эффекты могут сохраняться в
течение нескольких недель после завершения терапии, при этом облучаемая область обычно заживает в течение 3-6 недель после завершения лечения. Лечение в основном поддерживающее, заключается в осторожном промывании/смачивании области мягким мыльным раствором (разведенный
нолвазан или раствор хлоргексидина) и назначением противовоспалительных анальгетиков (НПВС
или кортикостероидов) и антибиотиков. После обработки облученный участок следует аккуратно промокнуть (не тереть) мягким чистым полотенцем.
Предотвращение самотравматизации при помощи
елизаветинских воротников или других устройств,
призванных закрыть доступ к участку, имеет наибольшую важность.
В медицине человека и в ветеринарной медицине использовалось большое количество мазей и
кремов для предотвращения и контроля острых побочных эффектов радиации в коже. Хорошо спроектированных исследований как в медицине человека, так и в ветеринарной медицине недостаточно,
чтобы подтвердить эффективность этих методов
местного лечения. В недавнем обзоре 54 частных и
университетских учебных госпиталей (Flynn и Lurie,
2007), сообщалось о более чем 25 наиболее распространенных различных вариантах топического
лечения, включая лосьон алоэ-вера или крем с
сульфадиазином серебра.
Облучение лап приводит к болезненному шелушению подушечек и выпадению когтей. Одних только пероральных анальгетиков может быть недостаточно для адекватного контроля боли, и часто пациенту приносят пользу блокады периферических
нервов.
Слизистые оболочки
Если в область облучения входят участки со слизистой оболочкой, наиболее значительным острым
побочным эффектом будет мукозит (рис. 8.3), кото-
рый обычно развивается в середине терапии. Мукозиты могут быть многоочаговыми или могут прогрессировать до сливного мукозита.
Лечение состоит в поддерживающей терапии с
деликатным смыванием/орошением пораженной
области и назначением противовоспалительных,
антимикробных и обезболивающих препаратов.
Местная анестезия включает гель с 2% лидокаином
и «чудо» смеси для обработки рта, которые в основном включают некие комбинации лидокаина, бензокаина, дифенгидрамина, каолина, гидроксида
магния и/или сукральфата, смешанных фармацевтически по предписанию (Treister и Sonis, 2007).
В Государственном университете Северной Каролины для покрытия областей мукозитов полости рта
применялась смесь дифенгидрамина 2,5 мг/мл, суспензии Маалокса и геля с 2% лидокаином, взятых
в равных пропорциях. Также, если вовлечена ротовая полость, важно поддерживать адекватную гидратацию и питание, что может потребовать установки временной гастро- или эзофагостомической
трубки.
Если перианальная область входит в поле облучения, дефекация может стать очень болезненной,
и может потребоваться установка люмбосакрального эпидурального катетера для инфузии анальгетиков с постоянной скоростью.
Отсроченные эффекты
Такие ткани, как головной и спинной мозг и кости, которые не делятся постоянно, обычно именуются нормальными тканями позднего реагирования. Эти ткани не проявляют лучевых поражений,
пока не пройдет много месяцев или лет после облучения. В тканях, где клетки делятся крайне редко,
клеточное повреждение остается скрытым на долгий период времени и проявляется медленно.
В нормальных тканях позднего реагирования
развитие и тяжесть отсроченных эффектов облучения не связаны со временем, в течение которого
Рис. 8.3. Острые побочные эффекты облучения, наблюдаемые в ротовой полости, (а) Мукозит каудальной части языка.
(Ь) Мукозит слизистой оболочки щек
108
они подвергались облучению, но скорее зависят от
индивидуальной дозы за фракцию и общей дозы.
Чем больше доза за фракцию, тем меньшая общая
доза необходима для развития серьезных осложнений. Лучевое повреждение в нормальных тканях
позднего реагирования может проявляться в виде
фиброза, повреждения сосудов, демиелинизации
или некроза.
Отсроченные эффекты облучения ограничивают
дозу, которую можно безопасно применить; поскольку они прогрессирующие, часто не поддаются
лечению и неблагоприятно влияют на качество
жизни пациента. Нормальные ткани позднего реагирования также можно назвать тканями-ограничителями дозы. Некроз или фиброз жизненно важных непролиферирующих тканей, таких как головной и спинной мозг или сердце, могут угрожать жизни, и их необходимо избегать при любой возможности.
В основном дозы излучения подбирают таким
образом, чтобы обеспечить налучший шанс контроля над опухолью при допустимой конечной, но небольшой (<5%) вероятности серьезных осложнений
в нормальных тканях.
Влияние на заживление ран
Облучение создает как острые, так и отсроченные эффекты в коже и подкожных тканях в области
облучения, и эти эффекты оказывают влияние на
заживление хирургических ран.
Острые эффекты
Облучение остро вызывает дегенеративные изменения в базальных мембранах, повышает проницаемость сосудов и может привести к застою в кровотоке или тромбозу и может снизить образование
новых кровеносных сосудов. Облучение снижает
способность фибробластов к делению и снижает
выработку ими коллагена или приводит к выработке коллагена, который не зреет так быстро, как этого требует заживление ран (Tibbs, 1997). Сила, необходимая для раздвигания границ заживающего
хирургического разреза, может быть напрямую измерена в виде прочности раны на разрыв (ПРР), и
было показано, что она снижается после лучевой
терапии (Bernstein eta/., 1993).
Отсроченные эффекты
Рана, нанесенная в ткани, которая перед этим
облучалась в течение месяцев или даже лет, также демонстрирует измененную способность к заживлению, хотя и слабо выраженную. Отсроченные эффекты в коже и подкожной клетчатке, вызванные повреждением фибробластов, включают атрофию, контрактуру и фиброз. Кожа и подкожная клетчатка атрофируются, становятся менее пластичными, чем в норме, причем сниженная васкуляризация и тканевая гипоксия могут
ухудшать нормальное заживление ран и предрасполагать к бактериальному инфицированию
(Tibbs, 1997).
Онкология собак и кошек
Хирургические осложнения
Эпизодически возникает необходимость в выполнении хирургических процедур в предварительно облученных участках тканей. Безопасность таких
процедур зависит от ряда факторов, включая размер исходной области лечения, общую полученную
дозу, используемый размер фракций, время между
окончанием лучевой терапии и планирующейся
операцией и собственных особенностей заживления тканей конкретного пациента. Не существует
жестких и быстрых правил, регламентирующих, будет ли переноситься оперативное вмешательство.
Негативные факторы риска - большое поле облучения, высокая общая доза, большие размеры фракций и короткое время между лучевой терапией и
операцией. В общем оперативному вмешательству
можно подвергать ткани, облученные общей дозой
до 48 Гр фракциями по 3 Гр, даже если операция и
облучение тесно сближены.
При расчете влияния облучения на заживление
ран другим вопросом является операция сама по
себе. Крупная, обширная операция требует заживления большей раны. Кроме того, рубцы под повышенным натяжением в облученных тканях, вероятно, больше рискуют иметь осложнения при заживлении раны, чем необлученная ткань.
Реакция опухоли на облучение
Реакция опухолей на лучевую терапию может
варьироваться в зависимости от вида животного,
гистологического строения опухоли, локализации
опухоли, ее объема и степени дифференцировки.
Табл. 8.2 и 8.3 демонстрируют некоторые известные результаты распространенных облучаемых опухолей у собак и кошек соответственно.
Перспективы
Несмотря на ощутимый прогресс в оптимизации
ответа опухолей животных на лучевую терапию,
многие солидные опухоли по-прежнему рецидивируют после лучевой терапии. Это может происходить по причине неполного уничтожения опухолевых колоний из-за неадекватной дозы облучения
или из-за биологических характеристик опухоли,
которые делают ее устойчивой к облучению. Новые
направления в ветеринарной онкологии нацелены
на каждую из этих проблем.
Конформная подача доз излучения
Принимая во внимание неадекватные дозы облучения опухолей, усилия направляются на то, чтобы сделать подачу доз излучения более конформной. Это подразумевает подгонку формы распределения дозы излучения к форме опухоли, что позволяет облучать опухоли высокими дозами без повышения риска или даже со сниженным риском развития осложнений в нормальных тканях.
Ключевой компонент конформной подачи доз
излучения - многолепестковый коллиматор. В то
Глава 8. Принципы лучевой терапии
Таблица 8.2. Некоторые известные результаты распространенных облучаемых опухолей у собак
Ч::---
:
Мастоцитома
Степень дифференцировки II
Стадия 0
32
Операция и мегавольтная лучевая терапия
94% 1-летний безрецидивный интервал.
86% 2-5-летний безрецидивный интервал
Al-Sarraf»
другие (1994
37
Операция и орто- или мегавольтная лучевая терапия
97% 1-летний безрецидивный интервал.
93% 3-летний безрецидивный интервал
Frimbefgem
другие (1997)
Мастоцитома
Степень дифференцировки 1-Й (преимущественно \\)
Стадия 1
56
35/56 операция и мегавольтная лучевая терапия
21/56 мегавольтная лучевая терапия
Медиана безрецидивного периода- 32,7
месяца: 12 месяцев при заметных поражениях, 54 месяца при микроскопических
La Due et at
(1998)
Мастоцитома
Степень дифференцировки I-III (преимуществен но II)
Стадия 2
19
Операция и мегавольтная лучевая терапия для
первичной опухоли и метастазов в лимфоузлы.
Преднизон 18/19
Медиана безрецидивного периода - 40,7 Chaffin и
месяца
Thrall (2002)
Мастоцитома
Степень дифференцировки III Стадия 0
31
Операция и мегавольтная лучевая терапия
Медиана продолжительности контроля за Hahneta/.
опухолью и выживаемости 27,7 и 28 ме- (2004)
сяцев соответственно
Саркомы мягких
тканей
48
Операция и мегавольтная лучевая терапия
Медиана безрецидивного периода 35,5 месяца
37
Операция и мегавольтная лучевая терапия
Медиана выживаемости 61 месяц. Меди- Forrest et a/.
ана времени до местного рецидива
(2000)
>2лет
29
Мегавольтная лучевая
Медиана времени до потери местного
терапия и местная гипер- контроля над заболеванием 14,5 месяца
термия
Thrall et a/.
(1996)
122
Мегавольтная лучевая
терапия и местная гипертермия (низкие дозы и
высокие дозы гипертермии)
Медиана времени до потери местного
контроля над заболеванием 1,9 года в
группе с высокой дозой гипертермии; 1,2
года в группе с низкой дозой гипертермии
Thrall eta/.
(2005)
13 (4 микроскопических; 9
макроскопических
поражений)
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 40 месяцев. При McEntee et a/.
макроскопических поражениях 2/9 пол- (2000)
ный ответ, 2/9 частичный ответ, 4/9 стабилизация заболевания
И нфильтрати вная
лилома
Остеосаркома
14
McKnight et
a/. (2000)
Лечебная мегавольтная
Медиана выживаемости 6,9 месяца
Walter eta/.
лучевая терапия, средняя
(2005)
.. ...
• . . •- •.-,.-;;,. -Г:",';' :"4§"i.
общая доза 57 Гри
химиотерапия
г
Опухоли носовой
полости
95
Паллиативная мегавольт- Медиана выживаемости 4 месяца. В 74% Ramirez eta/.
ная лучевая терапия 16
ответ в виде облегчения боли, заявлен(1999)
или 30 Гр + химиотерапия ная продолжительность 2,5-4 месяца
77
и
130
Медиана выживаемости 9-13 месяцев
Лечебная мегавольтная
лучевая терапия, преимущественная общая доза
48-57 Гр
Theon et si.
(1993); LaOue
eta/. (1999)
56
и
48
Паллиативная мегавольт- Медиана выживаемости 4,9-7 месяцев
ная лучевая терапия, общая доза 24-36 Гр
Meflanby et a/.
(2002b);
Gieger et a!.
(2008)
51
Мегавольтная лучевая
Медиана выживаемости 15,6 месяца
терапия и цисплатин медленного высвобождения
Lanaets/.
(2004)
110
Онкология собак и кошек
Продолжение таблицы 8.2
Лечение
Плоскоклеточный
рак носового зеркала
Результаты
8
Ортовольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 6 месяцев. Медиана времени до ухудшения 2,9 месяца
3
Операция и мегавольтная лучевая терапия
Стабилизация заболевания - 2 месяца,
далее прогрессирование
11
Операция и гипофракционная лучевая терапия 7/11 или только гипофракционная лучевая
терапия - 4/11
Медиана времени до рецидива - 9 недель вне зависимости от метода лечения
Lascelles et
a/. (2000)
Опухоли ротовой
полости: акантоматозныи эпулис
39
Ортовольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 37-47,5 месяца
Thrall (1984)
57
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана времени до первого проявления - 39,8 месяца
McEnteeeta/.
(2004)
Опухоли ротовой
полости: меланома
38
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 8 месяцев
Theon et a/.
(1997)
140
Мегавольтная лучевая
терапия: 3 различных
протокола 30-57 Гр
Медиана времени до первого проявлеProulx et a/.
ния - 5 месяцев, медиана выживаемости 7 (2003)
месяцев. Определены факторы риска (ФР):
1-0 ФР - медиана выживаемости 11-21
месяц; 3-2 ФР медиана выживаемости
3-5 месяцев
14
Мегавольтная лучевая
терапия
Медианы интервала без проявления заболевания и общей выживаемости 12 и
15 месяцев соответственно
LaDue-Miller
eta/. (1996)
39
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости без прогрессирования - 36 месяцев
Theon et a/.
(1997)
8
Операция + мегавольтМестный контроль в 75% случаев, но меная лучевая терапия; или диана выживаемости 5 месяцев
операция, Мегавольтная
Медиана вьвкиваемости 9 месяцев
лучевая терапия + химиотерапия
MacMillan et
a/. (1982)
Опухоли ротовой
полости: плоскоклеточный рак
Опухоли ротовой
полости: плоскоклеточный рак
миндалин
6
Thrall и
Adams (1982)
•
Rogers•
et a/.
(1995)
Brooks et at.
(1988)
Опухоли ротовой
полоста: плоскоклеточный рак языка
11
Ортовольтная лучевая
терапия и местная гипертермия
Медиана выживаемости 4 месяца
Beck et a/.
(1986)
Опухоли ротовой
полости: фибросаркомьг
8
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 18 месяцев
Ciekot et al.
(1994)
28
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана интервала без проявления заболевания 26 месяцев
Theon et al.
(1997)
Рак щитовидной
железы
25
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости без прогрессирования 45 месяцев; медиана не достигнута
Время до максимального уменьшения
размера опухоли >8 месяцев
Theon eta/.
(2000)
Рак слюнных желез
6
Операция и мегавольтная лучевая терапия
Медиана выживаемости 18 месяцев
Hammer eta/.
(2001)
Аденокарцинома
апокринной железы
анального мешка
15-27
Мегавольтная лучевая
терапия ± операция ± химиотерапия
Медиана выживаемости 18-31,5 месяца
Turek et a/.
(2003)
Williams eta/.
(2003)
Внутричерепные
опухоли: макроаденома гипофиза
13-19
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 13-46 месяцев
Theon и
Feldman
(1998)
Kent eta/.
(2007)
Внутричерепные
опухоли: менингиома
20-31
Операция и мегавольтная лучевая терапия
Медиана выживаемости 16,5-30 месяцев
Theon et a/.
(2000)
Axlundeta/.
(2002)
111
Глава 8. Принципы лучевой терапии
Окончание таблицы 8.2
Тип опухоли
Количество
пациентов
Внутричерепные
опухоли: смешанные (без гистологии)
29-46
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 8-23 месяца
Spugnini etal.
(2000)
Bley et a/.
(2005)
Опухоли спинного
мозга: преимущественно менингиомы
6-9
Операция и мегавольтная лучевая терапия
Медиана выживаемости 17-36 месяцев
Siegel et at.
(1996)
Petersen et al.
(2008S
Переходноклеточный рак (ПНР), мочевой пузырь
10
Паллиативная лучевая
терапия и митоксантин +
пироксикам
Медиана выживаемости 10,7 месяца;
22% - частичный ответ и 90% клинических улучшений
Poirier et al.
(2004)
Переходноклеточный рак мочевого
пузыря и аденокарциномы/переходноклеточный рак
простаты
10
Лечебная лучевая терапия
Медиана выживаемости 7-8 месяцев
Опыт автора
Тимома
17
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 8,2 месяца
Smith et al.
(2001)
Варьируется
Варьируется, но наиболее распространенный
метод - ортовольтная и
Мегавольтная лучевая
терапия
Медианы интервал без проявления забо- Thrall и
левания и выживаемости 24-25 месяцев Adams (1982)
Rogers et al.
(1998)
Трансмиссивная
венерическая саркома
Лечение
Результаты
Таблица 8.З. Некоторые известные результаты распространенных облучаемых опухолей у кошек
Постинъекционные
саркомы
92
Мегавольтная лучевая терапия с последующей
операцией ± химиотерапия
Медиана времени до первого проявления (рецидива, метастазирования
или смерти) - 19,2 месяца. При полном удалении 32,4 месяца, при неполном - 9,7 месяца
Kobayashietal.
(2002)
18
Операция с последующей
мегавольтной лучевой терапией и химиотерапией
Медиана интервала без проявления
заболевания - 21,7 месяца
Bregazzt et al.
(2001)
Медиана интервала без проявления
заболевания- 13,3 месяца
Cohen etal.
(2001)
Облучение: ортовольтное
или мегавольтное, паллиативное или основное ±
операция ±химиотерапия
Медиана выживаемости 2-6 месяцев
Postorinoetaf.
(1993); Jones et
al. (2003); Fidel
et a/. (2007)
76
Плоскоклеточный
рак ротовой полости
Варьируется
ПКК мочки носа
90
Ортовольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости без прогрессирования 16,5 месяца
Theon et al.
(1995)
12
Ортовольтная лучевая
терапия
Медиана интервала без проявления
заболевания- 13,6 месяца
MeJzer et al.
(2006)
Опухоли носовой
полости, нелимфоидные
8-16
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 11-13 месяцев
Theon et a/.
(1994); Mellanby
eta/.(2002a)
Опухоли слюнных
желез
30
Операция и Мегавольтная
лучевая терапия
Медиана выживаемости 17 месяцев
Hammer etal.
(2001)
Тимома
7
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 23,6 месяца Smith et al.
(2001)
Микроаденома
гипофиза
8
Мегавольтная лучевая
терапия
Медиана выживаемости 17,4 месяца. Эндокринные расстройства улучшились на 1-5 месяцев
Mayer et al.
(2006)
112
Онкология собак и кошек
процессе тестирования этого нового метода подачи
доз при различных опухолях собак и кошек.
Биология опухолей
Рис. 8.4. Входящий рентгеновский снимок собаки, лечащейся от карциномы анального мешка. Поле облучения,
сформированное многолепестковым коллиматором, показано поверх рентгеновского снимка каудальной части
живота, реконструированного цифровым способом. Поле
в области первичной опухоли относительно большое, но
более конформное для лечения регионарных лимфоузлов, при этом не затрагивает вентральную стенку толстой
кишки и конский хвост. Невозможно сформировать так
детально поле без использования многолепесткового коллиматора. Это - то же поле, что показано на рис. 8.1
же время до сегодняшнего момента коллиматор терапевтического фотонного луча был, по сути, таким
же, как диагностический рентгеновский аппарат с
лепестками X и У, которые можно было настроить
для создания прямоугольного поля облучения; новые коллиматоры укомплектованы множественными лепестками - до 60 с каждой стороны, что позволяет создавать поток фотонов необычных форм,
подгоняя форму луча более тесно к форме опухоли
(рис. 8.4).
Также программное обеспечение, применяемое
для планирования облучения, подвергается значимым модификациям. Помимо того, чтобы вычислять дозу облучения, которая получится в результате предварительно выбранных размера и формы
поля, как показано на рис. 8.1, программное обеспечение может задать размеры и форму множественных фотонных лучей, создаваемых многолепестковым коллиматором, и дозу, поставляемую
каждым лучом, для оптимизации дозы облучения,
получаемой опухолью. Таким образом, программное обеспечение вместо описывающего инструмента стало предписывающим инструментом. Такой тип предписания дозы облучения, основанный
на компьютеризированных элементах подачи терапии, называется лучевой терапией с модулированной интенсивностью (ЛТМИ). ЛТМИ в конечном итоге может привести к повышению дозы, достигающей опухоли, при отсутствии повышения или даже
при снижении дозы, достигающей нормальных тканей. Повышение дозы при использовании этого метода может привести к улучшению контроля над
опухолью, и множество исследований находятся в
Модуляция биологии опухоли для усиления лучевой терапии - это захватывающее новое направление в ветеринарной онкологии. Полное обсуждение этой темы лежит за пределами этой главы, но
ниже следует краткое описание некоторых избранных подходов к сенсибилизации опухолевых клеток
посредством новых противоопухолевых методов
лечения, направленных на специфические молекулярные мишени. Быстрое развитие молекулярной
онкологии предложило замечательную ценную информацию в молекулярные основы биологических
факторов, влияющих на ответ опухоли на лучевую
терапию, и может служить руководством для современного молекулярного лучевого терапевта при обнаружении новых препаратов, которые могут модулировать ответ опухоли на облучение.
Ингибирование EGF/VEGF
Большие усилия направлены на развитие ингибиторов различных компонентов путей передачи
клеточных сигналов и ингибиторов ангиогенеза. Во
многих типах опухолей имеет место повышение экспрессии сигнальных путей эпидермального фактора роста (EGF) и фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF). Ингибирование рецепторов EGF и VEGF
показало эффективность для повышения чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии как
in vitro, так и в испытаниях на людях. Внедрение таргетных методов лечения против рецепторов EGF и
путей ангиогенеза в концепцию лучевой терапии
может быть выгодным для лечения собак с опухолями, демонстрирующими чрезмерную экспрессию
рецепторов EGF и VEGF.
«Прорисовка» дозы
Возрастает интерес к внедрению биологической информации (факторов, которые влияют на
исход лечения, такие как пролиферация опухоли и
гипоксия) в планирование лучевой терапии для целевого назначения областей внутри опухоли,
устойчивых к облучению. Одна стратегия заключается в повышении дозы, основанном на биологической картине, при этом процесс именуется прорисовкой дозы. Прорисовка дозы основана на неинвазивных методах визуализации вроде позитронно-эмиссионной томографии, функциональной магнитно-резонансной томографии и магнитно-резонансной спектроскопии, чтобы получить
трехмерное представление о распределении опухолевых факторов, которые могут влиять на ответ
на лучевую терапию. Затем это используется для
определения очагового повышения дозы в участках опухоли, устойчивых к облучению. Биологическое повышение дозы под контролем визуализации может значительно улучшить возможность
контроля над опухолью и снизить токсичность для
нормальных тканей.
Глава 8. Принципы лучевой терапии
Радиоизотопная лучевая терапия
Брахитерапия
Брахитерапия представляет собой имплантацию источников радиоактивного излучения напрямую в ткани. Эти источники могут находиться на месте постоянно или удаляться после того, как подана
определенная доза.
Брахитерапия не обсуждается здесь детально,
поскольку в действительности не имеет применения в лучевой терапии животных-компаньонов. Она
полезна только для лечения небольших локализованных опухолей, поскольку по краям имплантата
очень быстро происходит снижение дозы. У собак и
-юшек не существует мест, где бы брахитерапия
была предпочтительным методом лечения. Это контрастирует с людьми, у которых благоприятно расположенные опухоли простатической железы и
оюйки матки эффективно лечатся посредством
брахитерапии.
У крупных животных, у которых использование
тинейных ускорителей проблематично, а проведение ежедневной анестезии невозможно, небольшие поверхностные опухоли, например не полностью удаленную периокулярную карциному, можно
эффективно лечить посредством брахитерапии.
Внутренняя лучевая терапия
Вдобавок к близкофокусной лучевой терапии
внутреннюю лучевую терапию можно выполнить путем инъекции небольших источников радиоактивного излучения, которые разыскивают целевую обпасть.
Йод-131
131
Йод широко применяется у людей для лечения
рака щитовидной железы и был успешно применен
для лечения гипертиреоза у кошек. Лечение йодом-131 может быть особенно полезно для кошек с
двусторонним поражением щитовидной железы,
или с эктопической тиреоидной тканью, или в редких случаях карцином щитовидных желез. В одном
ретроспективном исследовании на 524 кошках с
гипертиреозом, получавших йод-131, общий ответ
на лечение был признан хорошим у 94,2% кошек, и
медиана выживаемости у кошек составляла 2 года.
Процент выживших кошек на 1, 2 и 3-м году после
лечения составлял 89, 72 и 51% соответственно
(Petersonand Becker, 1995).
Меньше известно о применении йода-131 у собак с опухолями щитовидных желез. Результаты одного ретроспективного исследования полагают, что
лечение йодом-131 может приводить к удлинению
времени выживаемости собак с нерезектабельными опухолями щитовидной железы, независимо от
концентрации тироксина в сыворотке перед началом лечения (54% собак были гипертиреоидными)
(Turreleta/., 2006b).
113
Самарий-153
153
Самарий - это еще один изотоп, используемый для внутренней лучевой терапии в качестве
паллиативного лечения. Он эффективен для облегчения боли при метастатических поражениях костей при злокачественных новообразованиях у людей. Результаты недавнего исследования, описывающие его применение на 35 собаках с первичными
опухолями костей, говорят о том, что самарий-153
лексидронам может пригодиться в ветеринарной
медицине для паллиации костной боли (Barnard et
al., 2007).
Плезиотерапия
Плезиотерапия заключается в аппликации источника радиоактивного излучения непосредственно на зону поражения с лечебной целью. Использо90
вание таким образом стронция-90 ( Sr) успешно
реализовывалось для лечения поверхностного плоскоклеточного рака носового зеркала у кошек.
Одно ретроспективное исследование, описывающее 49 кошек, получавших плезиотерапию905г, сообщает, что 98% имели ответ на лечение и 88% имели полный ответ. Заявленная медиана выживаемости без прогрессирования составила 1710 дней
(Hammond eta/., 2007).
Облучение 90Sr также оценивалось при лечении
54 кожных мастоцитом у 35 кошек. Лечение привело к местному контролю над опухолью у 53 из 54
(98%) опухолей, при этом медиана последующего
наблюдения составила 783 дня после лечения
(Turreleta/., 2006а).
Поражения, к которым можно применить плезиотерапию 90Sr, должны быть крайне специфическими, поскольку его эффективная лечебная глубина
составляет всего пару миллиметров.
Ссылки
и дополнительная литература
Al-Sarraf R, Mauldm GN, Patnaik AK et al. (1996) A prospective
study of radiation therapy for the treatment of grade 2 mast
cell tumours in 32 dogs Journal of Veterinary Internal Medicine 10, 376-378
Axlund TW, McGlasson ML and Smith AN (2002) Surgery alone
or in combination with radiation therapy for treatment of
mtracranial menmgiomas in dogs. 31 cases (1989-2002).
Journal of the American Veterinary Medical Association
221,1597-1600
Barnard SM, Zuber RM and Moore AS (2007) Samarium Sm
153 lexidronam for the palliative treatment of dogs with primary bone tumours: 35 cases (1999-2005). Journal of the
American Veterinary Medical Association 230, 18771881
Beck ER, Withrow SJ, McChesney AE et al. (1986) Canine
tongue tumours: a retrospective review of 57 cases. Journal of the American Animal Hospital Association 22, 525532
Bernstein EF, Salomon GD, Harisiadis L et al. (1993) Collagen
gene expression and wound strength in normal and radiation-impaired wounds. Journal of Dermatology, Surgery and
Oncology 19, 564-570
114
Bley CR, Sumova A, Roos M et al. (2005) Irradiation of brain
tumours in dogs with neurologic disease. Journal of Veterinary Internal Medicine 19,849-854
Bregazzi VS, LaRueSM, McNiel Eetal. (2001) Treatment with a
combination of doxorubicm, surgery, and radiation versus
surgery and radiation alone for cats with vaccine-associated sarcomas: 25 cases (1995-2000). Journal of the American Veterinary Medical Association 218, 547-550
Brooks MB, Matus RE, Leifer CE et al. (1988) Chemotherapy
versus chemotherapy plus radiotherapy in the treatment of
tonsillar squamous cell carcinoma in the dog. Journal of
Veterinary Internal Medicine 2,206-211
Chaffin К and Thrall DE (2002) Results of radiation therapy in
19 dogs with cutaneous mast cell tumolir and regional
lymph node metastasis. Veterinary Radiology and Ultrasound 43, 392-395
Ciekot PA, Powers BE, Withrow SJ et al. (1994) Histologically
lowgrade, yet biologically high-grade, fibrosarcomas of the
mandible and maxilla in dogs: 25 cases (1982-1991).
Journal of the American Veterinary Medical Association
204, 610-615
Cohen M, Wright JC, Brawner WR et al. (2001) Use of surgery
and electron beam irradiation, with or without chemotherapy, for treatment of vaccine-associated sarcomas in cats:
78 cases (1996-2000). Journal of the American Veterinary
Medical Association 219,1582-1589
Fidel JL, Sellon RK, Houston RK et al. (2007) A nine-day accelerated radiation protocol for feline squamous cell carcinoma. Veterinary Radiology and Ultrasound 48,482-485
Flynn AK and Lurie DM (2007) Canine acute radiation dermatitis, a survey of current management practices in North
America. Veterinary and Comparative Oncology 5, 197207
Forrest U, Chun R, Adams WM et al. (2000) Postoperative radiotherapy for canine soft tissue sarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 14,578-582
Frimberger AE, Moore AS, LaRue SM et al. (1997) Radiotherapy
of incompletely resected, moderately differentiated mast
cell tumours in the dog: 37 cases (1989-1993). Journal of
the American Animal Hospital Association 33, 320-324
GiegerT, Rassnick K, Siegel S etal. (2008) Palliation of clinical
signs in 48 dogs with nasal carcinomas treated with
coarse-fraction radiation therapy. Journal of the American
Animal Hospital Association 44,116-123
Hahn KA, King GK and Carreras JK (2004) Efficacy of radiation
therapy for incompletely resected grade-Ill mast cell tumours in dogs: 31 cases (1987-1998). Journal of the
American Veterinary Medical Association 224, 79-82
Hammer A, Getzy D, Ogilvie G et al. (2001) Salivary gland neoplasia in the dog and cat: survival times and prognostic factors. Journal of the American Animal Hospital Association
37,478-482
Hammond GM, Gordon IK, Theon AP et al. (2007) Evaluation of
strontium Sr 90 for the treatment of superficial squamous
cell carcinoma of the nasal planum in cats: 49 cases
(1990-2006). Journal of the American Veterinary Medical
Association 231, 736-741
Head KW, Else RW and Dubielzig RR (2002) Tumours of the alimentary tract. In: Tumours in Domestic Animals, 4th edn,
ed. DJ Meuten, pp. 401-481. Iowa State University Press,
Iowa
Jones PD, de Lonmier LR Kitchell BE et al. (2003) Gemcitabine
as a radiosensitizer for nonresectable feline oral squamous cell carcinoma. Journal of the American Animal Hospital Association 39, 463-467
Kent MS, Bommanto D, Feldman E et al. (2007) Survival, neurologic response, and prognostic factors in dogs with pituitary
Онкология собак и кошек
masses treated with radiation therapy and untreated dogs.
Journal of Veterinary Internal Medicine 21,1027-1033
Kobayashi T, Hauck ML, Dodge R et al. (2002) Preoperative radiotherapy for vaccine associated sarcoma in 92 cats. Veterinary Radiology and Ultrasound 43,473-479
LaDue ТА, Dodge R, Page RL et al. (1999) Factors influencing
survival after radiotherapy of nasal tumours in 130 dogs.
Veterinary Radiology and Ultrasound 40,312-317
LaDue T, Price GS, Dodge R et al. (1998) Radiation therapy for
incompletely resected canine mast cell tumours. Veterinary
Radiology and Ultrasound 39, 57-62
LaDue-Miller T, Price GS, Page RL et al. (1996) Radiotherapy of
canine non-tonsillar squamous cell carcinoma. Veterinary
Radiology and Ultrasound 37, 74-77
Lana SE, Dernell WS, Lafferty MH et al. (2004) Use of radiation
and a slow-release cisplatin formulation for treatment of
canine nasal tumours. Veterinary Radiology and Ultrasound 45,577-581
Lascelles BD, Parry AT, Stidworthy MF et al. (2000) Squamous
cell carcinoma of the nasal planum in 17 dogs. Veterinary
Record 147, 473-476
MacMillan R, Withrow SJ and Gillette EL (1982) Surgery and
regional irradiation for treatment of canine tonsillar squamous cell carcinoma: a retrospective review of eight cases.
Journal of the American Animal Hospital Association 18,
311-314
Mayer MN, Greco DS and LaRue SM (2006) Outcomes of pituitary tumour irradiation in cats. Journal of Veterinary Internal Medicine 20,1151-1154
McEntee MC, Page RL, Mauldm GN et al. (2000) Results of irradiation of mfiltrative lipoma in 13 dogs. Veterinary Radiology and Ultrasound 41, 554-556
McEntee MC, Page RL, Theon AP et al. (2004) Malignant tumour formation in dogs previously irradiated for acanthomatous epulis. Veterinary Radiology and Ultrasound 45,
357-361
McKnight JA, Mauldm GN, McEntee MC et al. (2000) Radiation
treatment for incompletely resected soft-tissue sarcomas
in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 217,205-210
McLeod DA and Thrall DE (1989) The combination of surgery
and radiation in the treatment of cancer. A review. Veteri
nary Surgery 18,1-6
Mellanby RJ, Heritage ME and Dobson JM (2002a) Long-term
outcome of eight cats with non-lymphoprohferative nasal
tumours treated by megavoltage radiotherapy. Journal of
Feline Medicine and Surgery 4, 77-81
Mellanby RJ, Stevenson RK, Heritage ME et al. (2002b) Longterm outcome of 56 dogs with nasal tumours treated with
four doses of radiation at intervals of seven days. Veterinary Record 151, 253-257
Melzer K, Guscetti F, Rohrer Bley С et al. (2006) Ki67 reactivity
in nasal and penocular squamous cell carcinomas in cats
treated with electron beam radiation therapy. Journal of
Veterinary Internal Medicine 20, 676-681
Petersen SA, Sturges BK, Dickkenson PJ et al (2008) Canine
mtraspmal menmgiomas: imaging features, histopathologic classification, and long-term outcome in 34 dogs.
Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 946-953
Peterson ME and Becker DV (1995) Radioiodme treatment of
524 cats with hyperthyroidism. Journal of the American
Veterinary Medical Association 207,1422-1428
Poirier VJ, Forrest LJ, Adams WM et al. (2004) Piroxicam, mito
xantrone, and coarse fraction radiotherapy for the treatment of transitional cell carcinoma of the bladder in 10
dogs: a pilot study. Journal of the American Animal Hospital
Association 40,131-136
Глава 8. Принципы лучевой терапии
Postonno NC, Turrel JM and Withrow SJ (1993) Oral squamous
cell carcinoma in the cat. Journal of the American Animal
Hospital Association 29, 438-441
Proulx DR, Ruslander DM, Dodge R et al. (2003) A retrospective
analysis of 140 dogs with oral melanoma treated with external beam radiation. Veterinary Radiology and Ultrasound
44, 352-359
Ramirez 0, Dodge RK, Page RL et al. (1999) Palliative radiotherapy of appendicular osteosarcoma in 95 dogs. Veterinary Radiology and Ultrasound 40, 517-522
Rogers KS, Helman RG and Walker MA (1995) Squamous cell
carcinoma of the canine nasal planum: eight cases (19881994). Journal of the American Animal Hospital Association 31, 373-378
Rogers KS, Walker MA and Dillon HB (1998) Transmissible venereal tumour: a retrospective study of 29 cases Journal of
the American Animal Hospital Association 34, 463-470
Shiran MR, Proctor NJ, Howgate EM et al. (2006) Prediction of
metabolic drug clearance in humans: in vitro-m vivo extrapolation vs allometric scaling. Xenobiotica 36,567-580
Siegel S, Kornegay JN and Thrall DE (1996) Postoperative irradiation of spinal cord tumours in 9 dogs. Veterinary Radiology and Ultrasound 37,150-153
Smith AN, Wright JC, Brawner WR etal. (2001) Radiation therapy in the treatment of canine and feline thymomas. a retrospective study (1985-1999). Journal of the American Animal Hospital Association 37, 489-496
Spugnmi EP, Thrall DE, Price GS et al. (2000) Primary irradiation
of canine mtracranial masses. Veterinary Radiology and Ultrasound 41, 377-380
Theon AP and Feldman EC (1998) Megavoltage irradiation of
pituitary macrotumours in dogs with neurologic signs. Journal of the American Veterinary Medical Association 213,
225-231
Theon AP, Lecouteur RA, Carr EA et al. (2000) Influence of tumour cell proliferation and sex-hormone receptors on effectiveness of radiation therapy for dogs with incompletely
resected meningiomas. Journal of the American Veterinary
Medical Association 216, 701-707
Theon AP, Madewell BR, Harb MF etal. (1993) Megavoltage irradiation of neoplasms of the nasal and paranasal cavities
in 77 dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 202,1469-1475
Theon AP, Madewell BR, Shearn VI et al. (1995) Prognostic factors associated with radiotherapy of squamous cell carcinoma of the nasal planum in cats. Journal of the American
Veterinary Medical Association 206,991-996
Theon AP, Marks SL, Feldman ES et al. (2000) Prognostic factors and patterns of treatment failure in dogs with unresectable differentiated thyroid carcinomas treated with
megavoltage irradiation. Journal of the American Veterinary Medical Association 216,1775-1779
115
Theon AP Peaston AE, Madewell BR etal. (1994) Irradiation of
nonlymphoprohferative neoplasms of the nasal cavity and
paranasal sinuses in 16 cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 204, 78-83
Theon AP, Rodriguez C, Griffy S et al. (1997) Analysis of prognostic factors and patterns of failure in dogs with malignant
oral tumours treated with megavoltage irradiation. Journal
of the American Veterinary Medical Association 210, 778784
Thrall DE (1982) Orthovoltage radiotherapy of canine transmissible venereal tumours. Veterinary Radiology 23,217-219
Thrall DE (1984) Orthovoltage radiotherapy of acanthomatous
epuhdes in 39 dogs Journal of the American Veterinary
Medical Association 184, 826-829
Thrall DE and Adams WM (1982) Radiotherapy of squamous
cell carcinoma of the canine nasal plane. Veterinary Radiology 23,193-195
Thrall DE, LaRue SM, Yu D et al. (2005) Thermal dose is related
to duration of local control in canine sarcomas treated with
thermoradiotherapy. Clinical Cancer Research 11, 52065214
Thrall DE, Prescott DM, Samulski TV et al. (1996) Radiation
plus local hyperthermia versus radiation plus the combma
tion of local and whole-body hyperthermia in canine sarcomas International Journal of Radiation Oncology, Biology
and Physics 34,1087-1096
Tibbs MK (1997) Wound healing following radiation therapy: a
review. Radiotherapy and Oncology 42, 99-106
Treister N and Sonis S (2007) Mucositis: biology and management. Current Opinion in Otolaryngology and Head and
Neck Surgery 15,123-129
Turek MM, Forrest U, Adams WM et al. (2003) Postoperative
radiotherapy and mitoxantrone for anal sac adenocarcinoma in the dog: 15 cases (1991-2001). Veterinary and
Comparative Oncology 1, 94-104
Turrel JM, Farrelly J, Page RL et al. (2006a) Evaluation of strontium 90 irradiation in treatment of cutaneous mast cell tu
mours in cats: 35 cases (1992-2002) Journal of the
American Veterinary Medical Association 226, 898-901
Turrel JM, McEntee MC, Burke BP et al. (2006b) Sodium iodide
1131 treatment of dogs with nonresectable thyroid tumours: 39 cases (1990-2003). Journal of the American
Veterinary Medical Association 229, 542-548
Walter CU, Dernell WS, LaRue SM et al. (2005) Curative-intent
radiation therapy as a treatment modality for appendicular
and axial osteosarcoma: a preliminary retrospective evaluation of 14 dogs with the disease. Veterinary and Comparative Oncology 3, 1-7
Williams LE, Gliatto JM, Dodge RK et al. (2003) Carcinoma of
the apocrme glands of the anal sac in dogs: 113 cases
(1985-1995). Journal of the American Veterinary Medical
Association 223, 825-831
Терапия будущего
Стюарт К. Хельфанд (Stuart С. Helfand)
Введение
Достижения в области молекулярной биологии,
иммунологии и клеточной биологии значительно
расширили наше понимание аномалий, лежащих в
основе злокачественного роста. Более четкое понимание нарушений на субклеточном и генетическом уровне, ведущих к злокачественной трансформации, в сочетании с появившимися сведениями о
роли опухолевой микросреды привели к постепенному расширению спектра потенциальных мишеней в опухолевых клетках, на которые может быть
оказано терапевтическое вмешательство. В отличие от тотальных разрушительных эффектов стандартных химиотерапевтических препаратов, которые нарушают синтез ДНК, процессы митоза, целостность ДНК и синтез белков неизбирательно,
новые противоопухолевые препараты предназначены для воздействия только на специфичные и потенциально уязвимые мишени в опухолевых клетках или в их микросреде.
Открытие белков, участвующих в межклеточном
и внутриклеточном сигналинге, помогло объяснить
процессы пролиферации опухолевых клеток, взаимодействия с микросредой, метастазирования,
апоптоза и ангиогенеза. Мембранные рецепторы,
действующие как «рубильники», включаемые внеклеточными лигандами, инициируют сложные внутриклеточные сигнальные каскады, влияющие на
экспрессию различных клеточных белков, способствуя пролиферации, апоптозу или стрессовому ответу. Одним из ключевых направлений является
разработка препаратов, способных подавить сигналы роста или активировать апоптотические сигнальные пути. Некоторые из подобных препаратов
начали использоваться в человеческих онкологических клиниках, и их внедрение в клиническую
практику позволило добиться значительных успехов (в частности, это касается ингибиторов тирозинкиназы, таких как иматиниб, дазатиниб). Другие
новые подходы заключаются в регуляции эпигенетических событий, например модуляции транскрипции генов при помощи ингибиторов деацетилазы
гистонов.
Очень многообещающим является само изменение подходов в сторону использования препаратов,
действующих на антигены, рецепторы и сигнальные
киназы. В избыточных сигнальных каскадах с множеством совпадающих элементов существует большое количество критически важных мишеней, общих для нескольких сигнальных путей (рис. 9.1).
Рассматривается несколько подходов к действию на мишени, которые включают: применение
мелких молекул, селективно связывающихся с сигнальными молекулами внутри клетки и блокирующих их работу; моноклональные антитела, которые
позволяют достичь схожего результата за счет связывания с рецепторами факторов роста на поверхности клеток, конкурируя со стимулирующими лигандами за доступ к рецепторам (см. рис. 9.2). Антитела также могут опосредовать иммунологические
механизмы, токсичные для опухолевых клеток
(Weinerera/., 2009).
Открытие кажущегося бесконечным массива
потенциальных мишеней в опухолевых клетках
послужило отправной точкой для множества доклинических исследований, в которых изучаются
новые стратегии действия на мишени. Универсальные антигены, такие как тело меразы (белок, придающий «бессмертие» множеству типов
опухолевых клеток), могут использоваться в качестве иммунологических мишеней для вакцин
(Beatty and Vonderheide, 2008). Изучаются и другие инновационные подходы, например действие на неопухолевые белки в микросреде
большинства злокачественных новообразований. В частности, воздействие на молекулы адгезии, экспрессируемые на эндотелиальных клетках новообразованных кровеносных сосудов в
опухолях, например ссур3интегрин (Dickerson et
а/., 2004; Cai and Chen,2006; Tucker, 2006; Sun et
a/., 2009), может сопровождаться антиангиогенным действием. Кроме того, подобные белки могут быть более стабильными мишенями по сравнению с мутирующими компонентами, экспрессируемыми на нестабильных опухолевых клетках. По мере изучения учеными всей сложности
и многообразия иммунного ответа, все больше
надежд возлагается на противоопухолевую иммунотерапию, как на наиболее избирательный
метод воздействия на мишени (Mohebtash et а/.,
2009). Именно в ветеринарной онкологической
практике впервые начала использоваться коммерческая противоопухолевая вакцина (Bergman eta/., 2003, 2006).
В конечном счете, весьма вероятно, что действительно успешная противоопухолевая терапия
будет использоваться в комбинации нескольких
стратегий, позволяющей добиться максимального
синергического эффекта. Для изучения этих подходов потребуется тщательное и методичное изучение различных вариантов терапии, пока в ветеринарной онкологии не будут исследованы механизмы действия отдельных препаратов, ожидаемые
результаты от их применения, а также клинически
значимые проявления токсичности.
117
Глава 9. Терапия будущего
Ангиогенез
Антиапоптоз
(выживание)
Пролиферация
Миграция
Рис. 9.1. Клеточные сигнальные пути, связанные со злокачественными новообразованиями. Это упрощенная схема некоторых сигнальных путей, используемых клетками для усиления пролиферации, выживания, ангиогенеза и миграции. Рецепторы тирозинкиназ и мембранные молекулы адгезии (интегрины) взаимодействуют с внеклеточными лигандами, которые
инициируют распространение сигналов в клетке. Расположенные ниже по сигнальным путям эффекторные молекулы в конечном итоге активируют факторы транскрипции, влияющие на транскрипцию ДНК и функционирование клеток. Помимо
различных стимулирующих каскадов, имеется большое количество ингибиторов передачи сигналов (не представлены на
рис.), которые в норме помогают контролировать и регулировать функции клеток
Проблемы ветеринарной онкологии
На данный момент с огромным энтузиазмом
разрабатывается таргетная терапия у людей с онкологическими заболеваниями, аналогичная тенденция складывается и в ветеринарной онкологии. Тем
не менее в ветеринарной практике ученые сталкиваются с уникальными проблемами, которые могут
в конечном итоге ограничить использование новых
стратегий у ветеринарных пациентов.
Немаловажной проблемой является высокая
стоимость разработки лекарственных препаратов.
Затраты на разработку, в итоге переносимые на потребителей, могут стать барьером к применению
препарата у владельцев животных. Эта проблема
осложняется относительно небольшим количеством биотехнологических компаний, занимающихся разработкой новых онкологических препаратов
для ветеринарии. С учетом вероятной высокой стоимости, для того чтобы сохранить энтузиазм в отношении дальнейших разработок, препараты должны
соответствовать ожиданиям. Кроме того, поскольку
мы вступаем в новую эру противоопухолевой терапии, необходимо соблюдать некоторую осторожность.
Кроме того, всегда существовала тенденция к
экстраполяции новых медицинских разработок у
людей непосредственно на ветеринарную практику.
Хотя для химиотерапевтических препаратов данный подход в значительной степени актуален, в случае с таргетными препаратами требуется тщательное подтверждение присутствия сопоставимых мишеней в злокачественных опухолях у животных, а
также результативного связывания препаратов с
этими мишенями в клинически достижимых концентрациях. Не допускается назначение новых дорогостоящих и потенциально токсичных препаратов домашним животным до завершения доклинической валидации. Например, ритуксимаб, являющийся моноклональным антителом, крайне эффективным влечении В-клеточныхлимфомулюдей, не
играет роли в ветеринарной клинической онкологии, поскольку он не распознает аналогичный эпитоп на молекулах CD20 при лимфоме собак (Jubala
eta/.,2005; Impellizeri eta/., 2006).
Тем не менее ветеринарная онкология может
сильно выиграть от притока идей, связанных с
успешными клиническими разработками в онкологии у человека. Разработка новых препаратов, блокирующих передачу сигналов, опосредованных ти-
118
розинкиназами, является наилучшим примером, и
внедрение ингибиторов тирозинкиназы в ветеринарную онкологию сигнализирует о наступлении новой эры противоопухолевой терапии у домашних
животных.
Ингибиторы тирозинкиназ
В киноме человека было идентифицировано
примерно 100 тирозинкиназ. С высокой вероятностью, схожее количество молекул имеется у различных видов животных. Эти белки ответственны за
процессы передачи сигналов из внеклеточной среды, которые начинаются с активации рецепторных
тирозинкиназ, пронизывающих клеточную мембрану (рис. 9.2). Они, в свою очередь, передают сигналы внутрь клетки, инициируя активацию цитоплазматических тирозинкиназ по вертикальной и горизонтальной оси в клетке. Эти сигналы выполняют
Онкология собак и кошек
определенные задачи, контролируя экспрессию генов, способствующих росту, выживанию, ангиогенезу и подвижности клеток (см. рис. 9.1).
Активация приводит к конформационным изменениям, связанным с фосфорилированием тирозиновых остатков киназного домена, в результате
этого происходит активация эффекторных звеньев
в каскадной цепи реакций, связанных с сигнальной
активностью. В здоровых клетках лиганды специфично связываются со своими уникальными рецепторами и запускают сигнальный каскад.
В различных злокачественных новообразованиях были идентифицированы активирующие мутации, вызывающие «приобретение функции» (gainof-function) тирозинкиназ; количество известных
киназ с подобными нарушениями растет, и они
определяются как «опухолевый кином», и на них
возможно целенаправленно воздействовать. Возможно действие как на отдельные киназы, так и на
Рис. 9.2. Действие н,а тирозинкиназы при злокачественных новообразованиях. Гиперэкспрессия рецепторов тирозинкиназ
на поверхности клеток может приводить к избыточной стимуляции в результате связывания с лигандом dig) во внеклеточной среде с последующей активацией (т. е. фосфорилированием, Р) большого количества рецепторов, что в свою очередь
способствуют росту клеток и их злокачественному поведению (слева). В качестве альтернативного варианта активирующие
мутации регуляторного юкстамембранного домена (красная/белая звездочка, слева) вызывают аутофосфорилирование
цитоплазматического киназного домена рецептора (Р) независимо от связывания с внеклеточным лигандом, в результате
этого происходит формирование непрерывной внутриклеточной сигнальной активности, стимулирующей рост. Моноклональное антитело (мАт), которое специфично связывается с внеклеточным доменом рецептора, может блокировать связывание с лигандом посредством конкурентного ингибирования, в результате этого происходит блокада формирования стимулирующих сигналов (центр). Низкомолекулярные соединения (ингибиторы тирозинкиназ, НТК), которые конкурируют
за связывание с АТФ в соответствующем кармане цитоплазматического домена рецептора, подавляют эффекторную сигнальную активность, препятствуя фосфорилированию рецептора (справа)
Глава 9. Терапия будущего
их группы. Прототипом опухолевой тирозинкиназы
является патологический химерный белок bcr-abl,
ассоциированный с развитием хронического миелолейкоза у человека (Ben-Neriah et a/., 1986). Эта
киназа характеризуется постоянной активацией и
ответственна за неконтролируемую передачу пролиферативных сигналов.
Мастоцитомы собак: мутации c-kit
и действие на KIT
Действие на тирозинкиназы
Иматиниб, разработанный и валидизированный
как эффективный препарат для лечения людей с
хроническим миелолейкозом (Druker et а/., 2006),
был первым ингибитором тирозинкиназы, появившимся в клинической практике, что стало знаковым этапом в развитии противоопухолевой терапии. Этот препарат конкурирует с аденозинтрифосфатом (АТФ) за связывание с карманом фосфорилирования в киназном домене bcr-abl, в результате
этого происходит блокада передачи конститутивных
сигналов этой киназы. Для иматиниба также была
подтверждена эффективность в отношении супрессии ряда других мутантныхтирозинкиназ при злокачественных опухолях человека, включая гастроинтестинальные
стромальные
опухоли
(ГИСТ)
(Dematteo et а/., 2009). В ветеринарной медицине у
собак с хроническим миелолейкозом были идентифицированы мутации, сопоставимые с bcr-abl при
лейкозах человека, что указывает на важность ингибиторов тирозинкиназ в ветеринарной онкологии (Breen and Modiano, 2008).
Вследствие этого был проведен большой объем
исследований активирующих мутаций рецепторов
тирозинкиназы c-kit при мастоцитоме собак. После
первоначального выявления экспрессии c-kit злокачественными тучными клетками собак (London et
а/., 1996) был обнаружен повторяющийся паттерн
мутаций экзонов 11 и 12 в гене c-kit в злокачественных тучных клетках собак (London eta/., 1999).
Наиболее часто регистрируются мутации, представляющие собой повторы небольших фрагментов
ДНК (внутренняя тандемная дупликация) в пределах кодирующего фрагмента, ответственного за отрицательную регуляцию, в юкстамембранном домене c-kit. Юкстамембранные мутации c-kit вызывают «приобретение функции», приводящее к конститутивному фосфорилированию KIT без связывания с лигандом. Дополнительные сайты мутаций
KIT, связанные с «приобретением функции» при мастоцитомах собак были описаны в экзонах 8 и 9
(Letard et a/., 2008). Активация (т. е. фосфорилирование) KIT - это раннее событие цепи внутриклеточной сигнальной активности, в конечном итоге
приводящее к репликации ДНК и делению клеток.
Выявление лиганд-независимого аутофосфорилирования KIT в тучных клетках собак с мутантными
формами c-kit не только позволило лучше понять
патогенез мастоцитом, но также послужило основанием для разработки таргетной терапии ингибито-
119
рами тирозинкиназ, которые специфично блокируют фосфорилирование KIT.
Тоцераниб
Привлекательность c-kit как мишени при мастоцитомах собак была в дальнейшем подтверждена
наличием активированных киназ KIT in vivo в мастоцитомах собак и способностью нового ингибитора
тирозинкиназы SU11654 подавлять фосфорилирование KIT in vivo у собак с опухолями (Pryer et а/.,
2003).
Параллельно с этим исследованием было проведено исследование I фазы по оценке применения
препарата SU11654 у собак с различными злокачественными опухолями (London eta/., 2003). Данное
соединение - это индолинон, который предположительно подавляет активацию группы структурнородственных рецепторов тирозинкиназ, включая
KIT, рецептор тромбоцитарного фактора роста
(PDGFR), рецептор сосудистого эндотелиального
фактора роста (VEGFR) и рецептор фактора роста
фибробластов (FGFR) посредством конкурентного
ингибирования связывания АТФ с каталитическими
доменами этих рецепторов в цитоплазме.
В данном исследовании были получены следующие ценные результаты: терапия ингибиторами тирозинкиназ в достижимых в ветеринарной практике дозах у собак с мастоцитомой, в особенности у
имеющих мутации в юкстамембранном домене KIT,
позволяет остановить опухолевый рост и вызвать
клинически значимую ремиссию (зафиксированную у 9 из 11 собак) на фоне умеренных проявлений токсичности. У собак с мастоцитомой без мутаций c-kit наблюдалась меньшая частота ответов
(у 2 из 11 собак). Кроме того, у небольшого количества получивших терапию животных были документированы ответы со стороны метастатической карциномы и саркомы, заключающиеся в полном исчезновении легочных метастазов.
Конечным итогом доклинических исследований
препарата SU11654 в 2009 году стало проведение
крупномасштабного исследования данного препарата в условиях реальной ветеринарной практики
(London eta/., 2009), послужившее основанием для
регистрации лекарственного средства под названием палладий® (тоцераниба фосфат, предшествующее название - SU11654, Pfizer Animal Health).
Этот препарат ознаменовал наступление новой эры
в ветеринарной онкологии; кроме того, он отражает
появление нового подхода к лечению опухолей (в
частности, мастоцитом) в ветеринарной онкологии.
Ответы со стороны негативных по мутациям c-kit
опухолей, не достигавшие столь же высокого уровня, что и при мутантных новообразованиях, вероятно, обусловлены действием препарата на опухолевую микросреду. Это может быть связано с супрессией ангиогенеза в результате блокады сигнальной
активности VEGFR-2 и PDGFR-р в ангиогенных эндотелиальных клетках, рекрутинг которых происходит
в ответ на опухолевые стимулы. Другие возможные
объяснения включают непосредственное ингиби-
120
рование сигнальной активности, связанной с активирующими мутациями в экзонах 8 или 9 (Letard et
а/., 2008), о которых не сообщалось в рамках этого
исследования. Общая частота биологических ответов (т. е. полные ответы, частичные ответы и стабилизация заболевания) составила 60%.
После накопления большего объема клинических сведений особый интерес будет представлять
установление роли тоцераниба в лечении собак со
злокачественными опухолями, поскольку, с высокой вероятностью, данный препарат может применяться и при других новообразованиях. Например,
активность тоцераниба была зафиксирована при
ГИСТ собак с мутациями юкстамембранного домена c-kit (CALondon, 2009, личное сообщение); результаты исследования I фазы свидетельствуют в
поддержку дальнейшего изучения его эффективности у собак с саркомами мягких тканей и карциномой молочной железы.
Маситиниб
Маситиниба мезилат - это другой новый конкурентный ингибитор KIT, для которого была продемонстрирована эффективность как медиатора биологических эффектов, замедляющих рост мастоцитом собак и улучшающих выживаемость животных с
опухолями II и III степени дифференцировки (Hahn
et a/., 2008). Был подтвержден его положительный
эффект у собак с нерезектабельными опухолями:
собаки с мастоцитомами, экспрессирующими мутации KIT, жили в 2 раза дольше получавших плацебо
собак с мастоцитомами с мутациями KIT (417 и
242 дня) при применении маситиниба в качестве
первой линии терапии. Было зафиксировано статистически значимое увеличение времени до прогрессирования опухоли по сравнению с плацебо
при применении маситиниба у собак с мастоцитомой в качестве начальной терапии (175 и 78 дней)
(Hahn eta/., 2008). Этот положительный эффект наблюдался независимо от статуса мутаций KIT в мастоцитомах; это позволяет предположить, что маситиниб, как и тоцераниб, действует на внеклеточную
микросреду опухолей.
Маситиниб был зарегистрирован в Европе (Европейским агентством по лекарственным средствам, Masivet, ABScience). На момент написания
данной главы были поданы документы на его регистрацию в Соединенных Штатах Америки (Kinavet,
ABScience) для применения у собак с мастоцитомами II и III степени дифференцировки. Продолжается
разработка данного препарата при различных злокачественных опухолях у людей. Например, маситиниб обладал большей активностью и селективностью in vitro по сравнению с иматинибом при ГИСТ с
немутантным типом KIT и с мутациями юкстамембранного региона KIT (Bui eta/., 2007).
Маситиниб является уникальным препаратом в
ветеринарной онкологии, поскольку в настоящее
время это один из немногих (а, вероятно, и единственный) ингибиторов тирозинкиназ, который
предполагается зарегистрировать для применения
Онкология собак и кошек
в онкологической практике и у людей, и у собак.
Учитывая улучшение контроля опухолей у собак с
мастоцитомой, получавших маситиниб в качестве
первой линии терапии, в ветеринарной онкологии
появятся 2 новых ингибитора тирозинкиназы, предназначенных для терапии мастоцитом, которые не
поддаются излечению при помощи только хирургического вмешательства. Кроме того, хотя в патентной заявке маситиниб указывается как ингибитор
KIT, разработчиками этого препарата представлены данные в поддержку действия маситиниба на
ряд других тирозинкиназ, включая PDGFR.
Перспективы использования ингибиторов KIT
В другом исследовании был подтвержден положительный эффект иматиниба в лечении мастоцитом собак (Isotani eta/., 2008); кроме того, имеются
сведения о его потенциальной способности контролировать мастоцитоз у людей (Droogendijk et а/.,
2006). Как уже отмечалось для маситиниба и тоцераниба, более высокие ответы наблюдались у собак с мутациями в экзоне 11 KIT, хотя авторами
были зафиксированы объективные ответы на иматиниб и со стороны опухолей без этих мутаций (Isotani et a/., 2008). Были получены достоверные данные о положительном эффекте ингибиторов KIT в
лечении мастоцитом собак. Таким образом, будущее применение этих препаратов является ценным
дополнением к арсеналу лечения тучноклеточных
опухолей у собак. Мы надеемся, что, по мере получения новых данных о применении этих препаратов
в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими средствами, они оправдают наши
ожидания.
Мастоцитомы кошек
В отличие от мастоцитом собак имеется значительно меньшее количество исследований, подтверждающих наличие юкстамембранных мутаций
KIT при мастоцитомах у кошек. В более раннем исследовании не было обнаружено никаких активирующих мутаций c-kit в злокачественных тучных клетках, взятых из опухолевых инфильтратов селезенок
кошек, которым была выполнена экстирпация селезенки по поводу мастоцитоза селезенки (Dank et
а/., 2002). Тем не менее высока вероятность положительного эффекта ингибиторов тирозинкиназ в
лечении злокачественных опухолей кошек. Была
описана внутренняя тандемная дупликация c-kit,
ассоциированная с системными тучноклеточными
опухолями кошек (Isotani eta/., 2006). Эти мутации,
локализованные в пятом иммуноглобулиноподобном домене c-kit, индуцировали активацию (и пролиферацию) клеток. У кошек с данными аберрациями было достигнуто полное разрешение клинически
выявляемых опухолей в ответ на терапию иматинибом (Isotani eta/., 2006). В небольшом исследовании
I фазы по оценке применения иматиниба у кошек с
различными злокачественными новообразованиями наблюдалась низкая токсичность этого препарата, однако у 1 кошки с тучноклеточной опухолью в
Глава 9. Терапия будущего
этом отчете отсутствовал ответ на лечение (Lachowicz et a/.,2005). Роль ингибирования KIT в лечении
мастоцитомы кошек требует дальнейшего уточнения, однако, учитывая результаты, полученные Isotani et а/. (2006), у некоторых животных вероятен положительный эффект от ингибирования KIT.
Рецептор тромбоцитарного фактора
роста бета (PDGFR-P)
PDGFR-p - это другая рецепторная тирозинкиназа, структурно родственная KIT, которая, повидимому, задействована в злокачественной
трансформации постинъекционных сарком у кошек. Подавление сигнальной активности PDGFR-p
ингибиторами тирозинкиназы может представлять
собой новый подход к лечению данных злокачественных новообразований. В частности, такие
препараты, как иматиниб, тоцераниб и маситиниб,
являются конкурентными ингибиторами связывания АТФ с сайтами активации данного семейства
тирозинкиназ, включающего KIT, PDGFR-p и VEGFR-2.
Как уже упоминалось ранее, одним из возможных объяснений клинического улучшения у животных с мастоцитомами, негативными по активирующим мутациям KIT, считается супрессия сигнальной
активности PDGFR-p в ангиогенных эндотелиальных клетках в микросреде опухоли под действием
ингибиторов тирозинкиназ. PDGFR-p - это сигнальная молекула, повсеместно экспрессируемая мезенхимальными клетками (Heldinand Westermark,
1999), таким образом, как и ожидалось, в злокачественных фибробластах, из которых построены саркомы, также наблюдается высокая экспрессия данного белка (Hendrick, 1999). Действие иматиниба
на PDGFR-p, вероятно, заключается в ингибировании конститутивного фосфорилирования PDGFR-p в
культивируемых клеточных линиях постинъекционных сарком кошек (Katayama et a/., 2004). Кроме
того, иматиниб подавлял рост клеток постинъекционных сарком кошек in vitro, что предположительно
связано с приостановкой передачи митогенных
сигналов PDGFR-p. Этот эффект наилучшим образом демонстрировался при совместном применении иматиниба с традиционными химиотерапевтическими препаратами (например, доксорубицином,
карбоплатином) (Katayama eta/., 2004), что является ключом к оптимальному применению данных
препаратов у кошек с онкологическими заболеваниями.
Рецептор эпидермального фактора
роста бета (EGFR)
Существует огромное количество возможностей, связанных с разработкой ингибиторов тирозинкиназ для ветеринарных пациентов. Действие
на пути передачи сигналов - это универсальная
стратегия для многих злокачественных опухолей,
поскольку в настоящее время идентифицируется
все больше аберраций этих белков в опухолевых
клетках, и все больший интерес привлекает исполь-
121
зование специфичных таргетных ингибиторов тирозинкиназ.
Например, плоскоклеточный рак ротовой полости кошек - наиболее частое злокачественное новообразование ротовой полости у данного вида
животных - является высокоагрессивным инфильтративным новообразованием, которое не поддается эрадикации несмотря на попытки радикального хирургического вмешательства и лучевой терапии (Northrup eta/., 2006; Fidel eta/., 2007). Идентификация EGFR, другого рецептора тирозинкиназы,
в биопсийных образцах плоскоклеточного рака
(ПКР) ротовой полости кошек (Looper et a/.,2006),
является разумным обоснованием для оценки применения ингибиторов сигнальной активности EGFR
при этих опухолях. По результатам доклинических
исследований была зафиксирована эффективность
ингибитора тирозинкиназы эрлотиниба (Тарцева®,
Genentech/OSI в США, Roche в других странах мира)
при плоскоклеточном раке головы и шеи человека
(Chinnaiyan et a/., 2005; Ahmed and Cohen, 2007;
Thomas eta/., 2007).
Из-за проблем с выявлением активирующих мутаций EGFR у таких пациентов (Lemos-Gonzalez et
а/., 2007) роль ингибиторов тирозинкиназы влечении этих злокачественных новообразований не
ясна, поскольку максимальный эффект данных препаратов обычно наблюдается в отношении опухолей с конститутивной активацией киназ вследствие
мутаций. Тем не менее гиперэкспрессия EGFR при
плоскоклеточном раке головы и шеи человека также является причиной онкогенеза вследствие гиперстимуляции лигандами рецепторов, инициирующей митогенные ответы (Sun et a/., 2009). Как это
видно из рис. 9.2, альтернативной стратегией для
ингибирования сигнальной активности может быть
применение моноклональных антител, конкурирующих с лигандом за связывание с внеклеточным доменом рецепторныхтирозинкиназ.
Цетуксимаб
Цетуксимаб (Эрбитукс®,
ImClone Systems
Incorporated, также известный как С225) - это гуманизированное мышиное моноклинальное антитело IgGl, которое связывается с внеклеточным доменом EGFR человека. Данный препарат был зарегистрирован для лечения ПКР головы и шеи человека в комбинации с лучевой терапией у пациентов с
распространенными опухолями, а также в качестве
монотерапии при неизлечимом рецидивирующем/
метастатическом заболевании (Mehra et a/., 2008;
Harari eta/., 2009). Следует отметить, что его эффективность не зависит от статуса мутаций EGFR. Это
может быть в некоторой степени обусловлено механизмом антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), опосредованной связыванием натуральных киллеров с антителом, прикрепленным к
EGFR (Lopez-Albaitero eta/., 2009).
Автор с коллегами изучили связывание цетуксимаба с архивным биопсийных образцов ПКР ротовой полости кошек. В ходе иммуногистохимическо-
122
Онкология собак и кошек
Рис. 9.3. ПКР ротовой полости кошки с экспрессией EGFR. Положительно окрашенные клетки ПКР ротовой полости кошки
(слева) после связывания с цетуксимабом (моноклональное антитело, распознающее EGFR), коричневого цвета. Контрольный образец ткани (справа) был обработан другим (неспецифичным в отношении EGFR) антителом, после чего были добавлены реактивы для коричневого окрашивания (иммунопероксидазная реакция). Контрольные образцы тканей были
докрашены гематоксилином. Существенная экспрессия EGFR в клетках ПКР ротовой полости кошки, продемонстрированная на основании значительного связывания с цетуксимабом, свидетельствует о возможной роли цетуксимаба в лечении
кошек с этими злокачественными новообразованиями. Стандартной терапией у людей с ПКР ротовой полости является
комбинация цетуксимаба с лучевой терапией (изображения результатов иммуногистохимического анализа любезно предоставлены Eric Armstrong, лаборатория доктора Paul Harari, Университет Висконсин-Мэдисон, Мэдисон, штат Висконсин)
го окрашивания было обнаружено мощное связывание цетуксимаба во всех трех отдельных биопсийных образцах ПКР ротовой полости кошек
(рис. 9.3), что указывает на потенциальную возможность применения данного антитела у кошек.
В настоящее время неизвестно, достаточно ли
связывания с антителом для блокады EGF, таким
образом, предстоит уточнить способность Fcрецепторов кошек инициировать цитотоксические
ответы с участием натуральных киллеров посредством связывания с Fc-фрагментом человека, присутствующем в цетуксимабе. В результате взаимодействия натуральных киллеров собак с химерным
антителом (т. е. с человеческим Fc-фрагментом) наблюдается мощная АЗКЦ (Helfand et а/., 1994), таким образом, возможно развитие аналогичного
эффекта и с кошачьими клетками.
Фактор роста гепатоцитов (HGF)
и c-Met
Вероятно, ингибиторы тирозинкиназы будут использоваться и при других злокачественных опухолях в ветеринарной онкологии по мере изучения
запутанных путей передачи сигналов и протоонкогенов, кодирующих сигнальные молекулы. В будущем скорее всего будут предприняты попытки ингибирования сигнальной активности, опосредованной c-Met - рецептора тирозинкиназы, активируемого в результате связывания с фактором роста
гепатоцитов (HGF) (данный лиганд задействован в
развитии ПКР головы и шеи человека [Seiwerteta/.,
2009] и различных других карцином). Описанные у
ротвейлеров функциональные генеративные мутации Met могут быть вовлечены в онкогенез у живот-
ных этой породы (Liao et a/., 2006), что является основанием для изучения воздействия на Met у этих
собак. В ряде культур опухолевых клеток собак
была выявлена потенциальная способность образования петли аутофосфорилирования Met/HGF,
при этом ингибитор тирозинкиназы частично блокировал фосфорилирование ключевых сигнальных
молекул, а также функционирование и пролиферацию клеток остеосаркомы и меланомы in vitro (Liao
eta/., 2005). Лаборатория автора изучала роль аномалий тирозинкиназ при гемангиосаркомах собак;
предварительные данные позволяют предположить, что для лечения этой опухоли могут использоваться ингибиторы тирозинкиназ.
Важное примечание
По сравнению с онкологией людей в ветеринарной онкологии пока еще недостаточно сведений по
применению ингибиторов тирозинкиназ. Хотя перспективность данного подхода очевидна, существует проблема, связанная с развитием резистентности. Хотя у людей с лейкозами, ПКР головы и шеи,
раком молочной железы и пр. были зафиксированы потрясающие результаты, связанные с применением ингибиторов тирозинкиназ, необходимо отметить, что на фоне длительной терапии часто развивается лекарственная резистентность. Это обусловлено склонностью опухолевых клеток использовать
альтернативные киназные сигнальные пути в процессе роста и выживания (Benavente et a/., 2009).
Преодоление резистентности к ингибиторам тирозинкиназ будет одной из наиболее важных проблем, связанных с реализацией терапевтического
потенциала этих препаратов.
123
Глава 9. Терапия будущего
Иммунотерапия
У ученых всегда сохранялась мечта, связанная с
привлечением иммунной системы пациента к борьбе против опухоли. Привлечение иммунной защиты
организма к надзору и уничтожению опухолевых
клеток - это наиболее направленная форма терапии. Помимо высокой селективности в отношении
своих мишеней, иммунные клетки циркулируют в
организме на протяжении длительного времени;
таким образом, сохраняется интерес, связанный с
направлением их ответа против опухолевых клеток.
Есть такое поверие, что «иммунную систему можно
научить распознавать злокачественные опухоли
как нечто инородное и опасное» (Wolchok, 2007).
Ключевой проблемой в «обучении» иммунной
системы распознаванию опухолевых клеток и формированию противоопухолевых ответов является
необходимость разрушения иммунной толерантности. Кроме того, иммунной системе недостаточно
просто распознавать опухолевые клетки; иммунный ответ должен инициировать клинически значимую для онкологических пациентов цитотоксичность.
В период «созревания» репертуара Т-клеток происходит тщательное уничтожение примитивных
Т-лимфоцитов, способных распознавать аутоантигены, что необходимо для предотвращения аутоиммунного разрушения тканей. За исключением некоторых индуцированных вирусами опухолей злокачественные клетки, как правило, не отличаются по
иммунологическим параметрам от нормальных тканей, таким образом, действие эффективных противоопухолевых иммунотерапевтических средств
противоречит естественной работе иммунной системы. Злокачественные клетки тем не менее могут
экспрессировать избыточное количество антигенов по сравнению с их нормальными аналогами,
что создает потенциальное терапевтическое окно
для иммунного вмешательства.
Основные компоненты иммунной системы включают иммунные клетки, антитела, антигены и регуляторные молекулы. Таким образом, стратегии, связанные с манипуляцией иммунными ответами,
должны быть направлены на эти компартменты.
В настоящее время все еще неизвестно, какой из
подходов наиболее эффективен. Не разработано
никаких простых способов идентификации антигенов опухолевых клеток, на которые можно воздействовать. Какие иммунные клетки следует стимулировать, каким образом предоставлять стимулирующие сигналы и каковы оптимальные способы доставки иммуностимулирующих факторов - это лишь
некоторые из ключевых вопросов, связанных с
противоопухолевой иммунотерапией. Несмотря на
имеющиеся проблемы, все новые сведения о работе иммунной системы создают новые возможности
для иммунных вмешательств. Хотя иммунная система может продуцировать мощный ответ на злокачественные опухоли, сами ответы носят ограниченный характер вследствие их «конечной» природы.
Таким образом, иммунотерапевтические препараты могут быть наиболее эффективны у пациентов с
минимальным остаточным заболеванием.
Противоопухолевые вакцины
В то время как в более ранних подходах к иммунотерапии основное внимание уделялось «помощи»
Т-клеткам в форме экзогенно вводимых цитокинов
или неспецифичных активаторов макрофагов,
уничтожающих опухолевые клетки, в настоящее
время разработки сфокусированы на создании
противоопухолевых «вакцин», которые помогают
иммунной системе распознавать опухолевые клетки уже развившегося заболевания. Традиционные
вакцины, применяемые в ветеринарной медицине,
предназначены для профилактики инфекционных
заболеваний за счет стимуляции иммунных ответов
на иммунизирующие антигены, связанные с какимлибо патогеном, до развития инфекции. Противоопухолевые вакцины отличаются тем, что они применяются уже после постановки диагноза злокачественной опухоли, при этом их задача схожа, поскольку она заключается в инициировании специфичного иммунного ответа.
Антигенная презентация
Антигенная презентация является начальным этапом иммунного ответа, в ветеринарной литературе
описан ряд новых подходов, направленных на выделение, активацию и примирование антиген представляющих клеток (АПК) (например, дендритных клеток,
В-клеток) опухолевыми антигенами (табл. 9.1).
Иммунные ответы, инициированные АПК, представляют собой потенциальный подход к формированию целостного физиологичного иммунного ответа, в котором могут быть задействованы различные эффекторные механизмы. Многообещающим
вариантом является рекрутинг АПК как средство
индукции противоопухолевого ответа, подобный
подход вызывает большой интерес в противоопухолевой иммуннотерапии у людей.
Одним из явных недостатков данного типа клеточной терапии является необходимость получения
большого количества аутологичных дендритных или
других АПК в лабораторных условиях, что является
трудоемким, длительным и дорогостоящим процессом. Заслуживают внимания подходы Bird et a/.
(2008) и Mason ef a/.(2008), заключающиеся в использовании аллогенных устойчивых клеточных линий, полученных из злокачественных АПК, что позволяет избежать проблемы размножения аутологичных клеток. Mason фактически применял для
представления антигенов генетически модифицированную ксеногенную (человеческую) линию
В-клеток. В обоих исследованиях было документировано формирование специфичного в отношении
опухолевых антигенов Т-клеточного иммунного ответа in vivo у собак (здоровых и со злокачественными опухолями) после иммунизации соответствующими АПК, которые были модифицированы для
представления опухолевых антигенов. Несмотря на
124
Онкология собак и кошек
Таблица 9.1. Представляющие интерес иммунотерапевтические подходы в ветеринарной онкологии
Вакцина
Клеточная терапия
Гуморальная терапия
Представление
опухолевых антигенов
Антигенпредставляющие
клетки (дендритные
клетки [ДК],
В-лимфоциты)
Действие на
иммунодоминантные
опухолевые антигены
Нейтрализация
Дегшеция регуляторных
эндогенной супрессии Т-лимфоцитов
(Т-регуляторов)
противоопухолевого
иммунитета
Вакцина из аллоопухолевых клеток
U'Ren eta/. (2007)
Вакцина из ксеноопухолевых клеток
(меланома, кДНК)
Bergman et a/. (2003)
Адено-ДК при меланоме
(нагруженные ксеноантигеном
антигенпредставляющие клетки)
Gyorffy et a/. (2005)
Ex vivo культура ДК
Catchpole et a/. (2002); Wang
eta/. (2007)
Образование химер ДК с
аллоопухолевыми клетками
Bird eta/. (2008)
Трансфецированные опухолевые РНК
CD-40-активированные В-клетки
Mason et a/. (2008)
Таргетирующая система на основе
одноцепочечных вариабельных
фрагментов (гемангиосаркома)
Mason (2009, личное
сообщение)
Метрономная химиотерапия
Elmslie eta/. (2008)
Деплеция CD25+CD4+FoxP3+
Т-лимфоцитов
Biller eta/. (2007); O'Neill et
a/. (2009)
многообещающий характер полученных результатов, до настоящего времени не было продемонстрировано противоопухолевой активности in vivo или
улучшения выживаемости у собак с злокачественными опухолями, получающих терапию АПК.
Вакцина против меланомы
Появление в 2007году коммерческой вакцины
на основе кДНК меланомы для собак стало началом новой эры в ветеринарной иммуноонкологии.
Это стало большим достижением, поскольку данная
вакцина стала первой зарегистрированной противоопухолевой вакциной для применения у любого
вида, в которой используются самые современные
методы переноса генов для стимуляции иммунного
ответа. Это - ксеновакцина, поскольку она содержит кДНК, кодирующую тирозиназу человека фермент, присутствующий в пигментных клетках и
необходимый для синтеза меланина. Экспрессия
тирозиназы человека клетками собак приводит к
образованию белка, чужеродного иммунной системе собаки, который способен стимулировать антитирозиназную иммунореактивность. Иммунные ответы на чужеродную (ксеногенную) тирозиназу потенциально способны инициировать очевидный ответ в отношении эндогенной тирозиназы собак, содержащейся в меланомных клетках. Эта вакцина
может быть эффективна против метастазов при
применении у собак с меланомой ротовой полости
подходящей стадии; до применения вакцины рекомендуется добиться полного локального контроля
меланомы ротовой полости.
Данный подход к иммунотерапии меланомы у собак является довольно сложным, он эффективен не у
всех собак (даже при подходящей клинической стадии меланомы), и необходимость первоначального
достижения локального контроля существенно увеличивает стоимость и заболеваемость, тем не менее
необходимо учитывать, что это лишь начало пути. Будущие модификации данного подхода, вероятно, будут содержать иммуностимулирующие гены, которые
могут дополнительно помочь в формировании ответа со стороны дендритных клеток и Т-клеток, усиливая противомеланомный иммунный ответ.
Регуляторные Т-клетки (Т-регуляторы)
Недавнее сообщение о повышении числа регуляторных Т-клеток (Т-регуляторов) у собак с злокачественными опухолями (O'Neill et a/., 2009) представляет собой открытие, которое, с высокой вероятностью, повлияет на подходы к иммунотерапии у
собак. Т-регуляторы - это иммуномодулирующие
клетки, по всей видимости, способствующие развитию аутотолерантности, действуя как отрицательные регуляторы иммунного ответа и воспаления
(Luand Rudensky, 2009). Повышенное число
Т-регуляторов в микросреде опухоли может обладать негативным эффектом, препятствуя развитию
эффективного противоопухолевого иммунного ответа (Beyer and Schultze, 2009).
Терапевтический таргентинг Т-регуляторов позволяет существенно улучшить эффективность противоопухолевых иммунных ответов (Banhamand
Pulford, 2009; Zhang et a/., 2009). Данный эффект
был продемонстрирован у нескольких модельных
животных, у которых в результате воздействия на
Т-регуляторы наблюдалось усиление опосредованного Thl-клетками противоопухолевого иммунного ответа и улучшение выживаемости животных с
злокачественными опухолями (Nair et a/., 2007;
Banhamand Pulford, 2009). Данная идея является
новой и многообещающей; таким образом, по мере
появления дальнейших сведений о Т-регуляторах у
животных, будут разработаны стратегии, направленные на деплецию этих клеток у ветеринарных
онкологических пациентов.
125
Глава 9. Терапия будущего
Фотодинамическая терапия
Фотодинамическая терапия была известна как
один из второстепенных методов в ветеринарной
онкологии на протяжении 20 лет. Это очень узкоспециализированная форма противоопухолевой
терапии, в которой используются и физические (т. е.
энергия лазера), и химические методы (т. е. фотосенсибилизирующие препараты) для уничтожения
опухолевых клеток. Эти особенности, с высокой вероятностью, повлияли на ограниченную доступность и нечастые успехи, связанные с применением
этого метода в ветеринарной медицине. Тем не менее в подходящих ситуациях могут быть достигнуты
торазительные результаты лечения, в частности это
касается поверхностных опухолей, которые легко
доступны для лазерного облучения.
В ходе фотодинамической терапии фотосенсибилизирующий препарат (например, предшественник порфирина или другой фотосенсибилизатор)
вводят пациенту (внутривенно, перорально или
местно), после чего лазером с подходящей длиной
волны (оказывающей возбуждающий эффект на
молекулы фотосенсибилизатора) воздействуют на
эпухоль. Растущие опухолевые клетки накапливают
большее количество порфирина по сравнению с
~ормальными тканями, что обеспечивает терапев"ическое окно. Возбуждение порфирина лазерным
•учом приводит к образованию реактивных форм
-ислорода и свободных радикалов, которые повреждают внутриклеточные органеллы и инициируют апоптоз. Кроме того, возникают антиангиоген-ые и иммуномодулирующие эффекты (Ortner,
2009). Основные проблемы, связанные с разработай этого метода, включают: оптимизацию фото:енсибилизирующих препаратов, способ их введе-ия, глубину проникновения лазерной энергии,
время лазерного возбуждения и доступ к ткани.
Поверхностные опухоли, в особенности кожных
-окровов, более доступны для фотодинамической
"ерапии, поскольку на них проще воздействовать
"азерным излучением. Впечатляющие ответы, на~ример, были достигнуты у кошек с индуцированным солнечным излучением плоскоклеточным ра-.ом носового зеркала, тем не менее часто встречаются рецидивы, что, вероятно, обусловлено неадекватным воздействием поверхностного лазерного
эблучения на глубоко расположенные опухолевые
•\летки. В одном исследовании были получены впечатляющие результаты: в результате фотодинамической терапии частота ответов у кошек с ПКР носового зеркала составила 96%, и в большинстве случаев была достигнута полная клиническая ремиссия (Bexfield et a/., 2008). Некоторую проблему
представляли ранние рецидивы, тем не менее сообщенная медиана ремиссии составила 157 дней.
Высокоинвазивные опухоли в намного меньшей
степени поддаются лечению (Ferreira et a/., 2009).
В результате применения новых фотосенсибилизирующих препаратов могут быть получены более
благоприятные результаты (Buchholz et a/., 2007).
Все больший интерес привлекает использование фотодинамической терапии для лечения опухолей, при которых может потребоваться хирургический доступ с целью воздействия лазерными лучами. Например, в нескольких недавних сообщениях
рассказывается об интраоперационной фотодинамической терапии при опухолях предстательной железы у собак (Lucroy eta/., 2003a; Huang eta/., 2005;
Moore et a/., 2008), кроме того, внимание врачей
привлекает потенциальная возможность использования этого метода для лечения рака мочевого пузыря у собак (Lucroy eta/., 2003b). Несколько исследователей сообщили о положительных результатах
применения фотодинамической терапии при опухолях носовой полости у собак (Lucroy et а/., 2003с;
Osaki eta/., 2009).
По мере накопления сведений об использовании фотодинамической терапии в ветеринарии,
этот крайне узко применяющийся метод может
стать ценным дополнением к традиционной терапии. Например, это актуально для нерезектабельных опухолей, при которых невозможны иные методы лучевой терапии либо отсутствуют иные варианты эффективного лечения. Хотя стоимость лазерного оборудования и фотосенсибилизаторов достаточно существенна, в будущем фотодинамическая
терапия может стать одним из альтернатив лучевой
терапии при некоторых видах злокачественных новообразований в ветеринарной онкологии.
Другие новые подходы
В настоящее время изучается множество других
интересных новых подходов к лечению, охватить их
все в данной главе не представляется возможным,
тем не менее, для того чтобы представить более
полную картину, следует более подробно рассказать о некоторых новых подходах в ветеринарной
онкологии. В рамках этих подходов реализуется широкий диапазон стратегий, каждый из которых заключается в воздействии на потенциально уязвимую мишень в опухолевых клетках или коррекции
известной онкогенной трансформации.
Мишень рапамицина
у млекопитающих (mTOR)
Рис. 9.1 (см. выше) представляет собой существенно упрощенную схему ряда сигнальных путей,
используемых опухолевыми клетками для выживания, роста и пролиферации. Значительный интерес
в качестве мишени представляет собой ось Р13к/
Akt/mTOR. Это сложный сигнальный путь, взаимодействующий с другими сигнальными каскадами и
играющий важную роль в регуляции роста и метаболизма клеток. Данный сигнальный путь активируется при различных злокачественных опухолях.
В настоящее время в различных исследованиях 1/11
фазы изучается применение ингибиторов mTOR
(мишеней рапамицина у млекопитающих) при различных злокачественных новообразованиях у людей. В ветеринарной литературе также имеется ряд
126
сообщений, свидетельствующих о потенциальной
роли действия на mTOR при некоторых злокачественных опухолях у собак (Gordon et а/., 2008; Kent
et a/., 2009). Учитывая взаимосвязь сигнального
пути PI3k/Akt/mTOR с развитием множества злокачественных опухолей у человека и его очевидное
вовлечение в развитие некоторых новообразований у собак, действие на mTOR (а также на PI3K и
Akt) представляет собой важный подход к разработке новых эффективных препаратов в ветеринарной
онкологии.
Гистоновая деацетилаза
Интерес к ингибиторам гистоновой деацетилазы (HDAC) в ветеринарной медицине возник после
сообщения о клиническом случае долгосрочной выживаемости собаки с гемангиосаркомой селезенки, которой была проведена терапия ингибитором
HDAC субероиланилидом гидроксамовой кислоты
(SAHA, другое название - вориностат, Золинза) (Cohen et а/., 2004). Пистоны играют ключевую роль в
формировании суперспирали ДНК, при этом ацетильные группы гистонов помогают ДНК сворачиваться вокруг них, обеспечивая доступ факторам
транскрипции и ферментам, считывающим ДНК;
уменьшение ацетилирования приводит к явным нарушениям структуры ДНК, которая утрачивает способность к развертыванию для считывания. Чрезмерное нерегулируемое деацетилирование гистонов при злокачественных опухолях препятствует
транскрипции важных регуляторных генов, некоторые из которых предположительно кодируют белки,
ингибирующие рост клеток (т. е. онкосупрессорные
гены). Разработка ингибиторов HDAC является одним из приоритетных направлений в онкологии у
людей, в особенности после того, как вориностат
был зарегистрирован для лечения кожной
Т-клеточной лимфомы человека в 2007 году (Mann
eta/., 2007). Результаты доклинических исследований на собаках позволяют предположить, что ингибиторы HDAC могут использоваться при различных
злокачественных новообразованиях (Kisseberth et
а/., 2008).
Ангиогенез
Ангиогенез - это процесс образования новых
кровеносных сосудов из имеющихся, и его ингибирование представляет собой одну из задач современной противоопухолевой терапии. Опухолевые
клетки вырабатывают вещества, которые необходимы зрелым эндотелиальным клеткам для митогенной активности с целью формирования новообразованных сосудов опухолей. Некоторые препараты специально разрабатываются как ингибиторы
ангиогенеза, в то время как у других лекарственных
средств антиангиогенное действие является одним
из дополнительных эффектов. Например, ингибиторы HDAC обладают антиангиогенным действием посредством влияния на экспрессию генов в пользу
антиангиогенного эффекта (Lianget a/., 2006). Ингибиторы рецепторов тирозинкиназ также обладают
Онкология собак и кошек
антиангиогенным действием, подавляя сигнальную
активность PDGFR и VEGFR, стимулирующих ангиогенез. В ветеринарной медицине также начинают
проводить исследования препаратов, специально
разработанных для блокады ангиогенеза, таких, например, как аналоги тромбоспондина (Rusk et a/.,
2006а, Ь).
Сайленсинг генов транскрипции
Сайленсинг генов транскрипции при помощи гиперметилирования ДНК стал одной из важных мишеней в онкологии, данный подход представляет
интерес и в ветеринарии (Bryan et а/., 2008). Структурные изменения определенных нуклеотидов ДНК,
например метилирование цитозиновых остатков,
которое часто наблюдается в немутантных последовательностях ДНК, может приводить к сайленсингу
генов, что представляет собой одну из важных причин развития злокачественных опухолей. По мере
более детального изучения этого вопроса, коррекция трансформирующих эпигенетических событий
при раке, по аналогии с эффектами при лимфоме
собак (Bryan et a/., 2008), с высокой вероятностью,
станет одним из ключевых подходов к терапии в будущем.
Белки теплового шока
Белки теплового шока (молекулярные шапероны, которые защищают и транспортируют различные клеточные белки в пределах клетки), являются
уязвимыми мишенями при злокачественных новообразованиях. Инактивация белков теплового
шока может инициировать цепную реакцию, и это
может быть способом подавления работы транспортных белков, важных для существования опухолевых клеток. Например, супрессия некоторых онкогенных мутантных форм KIT в злокачественных
тучных клетках собак, которые резистентны к ингибиторам тирозинкиназы, может быть достигнута путем воздействия на ассоциированный с К1Т-белок
теплового шока, НзрЭО, что сопровождается
протеосомным расщеплением транспортируемых
онкогенных белков-клиентов KIT, приводя к ингибированию роста клеток и nxanonT03y(Lineta/., 2008).
В недавних исследованиях остеосаркомы собак in
vitro была продемонстрирована эффективность ингибитора белков теплового шока, который замедлял рост остеосаркомы и даже вызывал регрессию
опухоли в ксенографтных моделях остеосаркомы
собак (McCleese et a/., 2009). Эта область быстро
развивается в онкологии людей, и ей будет уделяться большое внимание и в ветеринарной онкологии.
Апоптоз
Еще одной интересной идеей, которую следует
упомянуть, является разработка подходов, непосредственно инициирующих апоптоз клеток. Хотя
апоптоз является терминальным событием во многих стратегиях противоопухолевой терапии, изучается способность непосредственной активации доменов клеточной смерти, например которые иници-
Глава 9. Терапия будущего
ируются путем взаимодействия лиганда Fas (FasL) с
эндогенным Fas. Были получены впечатляющие результаты у собак с меланомой ротовой полости, которым выполнялась внутриопухолевая инъекция
FasL (Bianco eta/., 2003). Привлекательным моментом является удобство непосредственной инъекции
в доступные опухоли, увеличить ценность данного
подхода способны новые методы доставки, например использование аденовирусов. Kollun et al.
(2008) представлена информация о возможном использовании производного антиапоптотического
белка, Bcl-2, с целью трансформации Bcl-2 в тригг
ер апоптоза. Преобразование мощного антиапоптотического белка, такого как Bcl-2, считающегося
•антидотом апоптоза» (Hockenbery et al., 1991), в
триггер клеточной смерти - это инновационный
подход, заслуживающий особого внимания, поскольку высокая выживаемость многих опухолей
обусловлена активацией экспрессии Bcl-2.
Заключение
Успехи в молекулярной биологии, иммунологии
и клеточной технологии послужили причиной быстрого появления новых потенциальных мишеней
противоопухолевой терапии. Готовность фармацевтических компаний разрабатывать новые препараты с целью их дальнейшей регистрации для лечения
злокачественных опухолей у домашних животных это гигантский шаг вперед в области ветеринарной
онкологии. Несмотря на многообещающие доклинические данные, необходима валидация новых
препаратов при помощи тщательно разработанных
клинических исследований у ветеринарных онкологических пациентов. В будущем мы можем ожидать
появления не только дополнительных препаратов,
направленных против уже изученных мишеней, но и
лекарственных средств, ставших результатом будущих открытий, о которых сейчас мы можем только
мечтать.
Ссылки
и дополнительная литература
Ahmed SM and Cohen ЕЕ (2007) Treatment of squamous cell
carcinoma of the head and neck in the metastatic and refractory settings: advances in chemotherapy and the emergence of small molecule epidermal growth factor receptor
kmase inhibitors. Current Cancer DrugTargets 7,666-673
Banham AH and Pulford К (2009) Therapeutic targeting of
РОХРЗ-positive regulatory Т cells using a FOXP3 peptide
vaccine W02008081581. Expert Opinion on Therapeutic
Patents 19,1023-1028
Beatty GL and Vonderheide RH (2008) Telomerase as a universal tumor antigen for cancer vaccines Expert Review of
Vaccines 7, 881-887
Ben-Neriah Y, Daley GQ, Mes-Masson AM et al. (1986) The
chronic myelogenous leukemia-specific P210 protein is
the product of the bcr/abl hybrid gene. Science 233,212214
Benavente S, Huang S, Armstrong EA et al. (2009) Establishment and characterization of a model of acquired resis-
127
tance to epidermal growth factor receptor targeting agents
in human cancer cells. Clinical Cancer Research 15,
1585-1592
Bergman PJ, Camps-Palau MA, McKnight, JA et al. (2006) Development of a xenogeneic DNA vaccine program for canine malignant melanoma at the Animal Medical Center.
Vaccine 24, 4582-4585
Bergman PJ, McKnight J, Novosad A et al. (2003) Long-term
survival of dogs with advanced malignant melanoma after
DNA vaccination with xenogeneic human tyrosmase: a
phase I trial. Clinical Cancer Research 9,1284-1290
Bexfield NH, Stell AJ, Gear RN et al. (2008) Photodynamic therapy of superficial nasal planum squamous cell carcinomas
in cats: 55 cases. Journal of Veterinary Internal Medicine
22,1385-1389
Beyer M and Schultze JL (2009) Regulatory Т cells: major play
ers in the tumor microenvironment Current Pharmaceutical Design 15,1879-1892
Bianco SR, Sun J, Fosmire SP et al. (2003) Enhancing antimelanoma immune responses through apoptosis. Cancer Gene
Therapy 10, 726-736
Biller BJ, Elmslie RE, Burnett RC et al. (2007) Use of FoxPS expression to identify regulatory Т cells in healthy dogs and
dogs with cancer. Veterinary Immunology and Immunopathologyll6,68-78
Bird RC, Deinnocentes R Lenz S et al. (2008) An allogeneic hybrid-cell fusion vaccine against canine mammary cancer
Veterinary Immunology and Immunopathology 123, 289304
Breen M and Modiano JF (2008) Evolutionary conserved cytogenetic changes in hematological malignancies of dogs
and humans - man and his best friend share more than
companionship Chromosome Research 16,145-154
Bryan JN, Taylor KH, Henry CJ et al. (2008) DNA methylation in
cancer: techniques and preliminary evidence of hypermethylation in canine lymphoma. Cancer Therapy 6(A-2),
137-148
Buchholz J, Wergm M, Walt H et al (2007) Photodynamic therapy of feline cutaneous squamous cell carcinoma using a
newly developed hposomal photosensitizer: preliminary
results concerning drug safety and efficacy. Journal of Veterinary Internal Medicine 21, 770-775
Bui BN, BlayJ, Duffaud Fetal. (2007) Preliminary efficacy and
safety results of Masitmib administered, front line in patients with advanced GIST. A phase II study. Journal of Clinical Oncology 25(188), 10025
Cai W and Chen X (2006) Anti-angiogenic cancer therapy based
on mtegrin alpha-v beta-3 antagonism. Anticancer Agents
in Medicinal Chemistry 6, 407-428
Catchpole B, Stell AJ, and Dobson JM (2002) Generation of
blooddenved dendritic cells in dogs with oral malignant
melanoma. Journal of Comparative Pathology 126, 238241
Chmnaiyan R Huang S, Vallabhaneni G et al. (2005) Mechanisms of enhanced radiation response following epidermal
growth factor receptor signaling inhibition by erlotmib
(Tarceva). Cancer Research 65, 3328-3335
Cohen LA, Powers B, Amm S et al. (2004) Treatment of canine
haemangiosarcoma with suberoylanilide hydroxamic acid,
a histone deacetylase inhibitor. Veterinary and Comparative Oncology 2, 243-248
DankG, Chien MB, and London CA (2002) Activating mutations
in the catalytic or juxtamembrane domain of c-kit in splenic
mast cell tumors of cats. American Journal of Veterinary
Research 63,1129-1133
Dematteo RR Ballman KV, Antonescu CR et al. (2009) Adjuvant
imatinib mesylate after resection of localised, primary gas-
128
tromtestmal stromal tumour: a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet 373,1097-1104
Dickerson EB, Akhtar N, Steinberg H et al. (2004) Enhance
ment of the antiangiogenic activity of mterleukm-12 by
peptide targeted delivery of the cytokme to alpha-v beta-3
mtegrin. Molecular Cancer Research 2, 663-673
Droogendijk HJ, Klum-Nelemans HJ, van Doormaal JJ et al.
(2006) Imatimb mesylate in the treatment of systemic
mastocytosis: a phase II trial. Cancer 107, 345-351
Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG et al. (2006) Five-year followup of patients receiving imatmib for chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine 355, 2408-2417
Elmshe RE, Glawe P and Dow SW (2008) Metronomic therapy
with cyclophosphamide and piroxicam effectively delays
tumor recurrence in dogs with incompletely resected soft
tissue sarcomas. Journal of Veterinary Internal Medicine
22,1373-1379
Ferreira I, Rahal SC, Rocha NS et al (2009) Hematoporphyrmbased photodynamic therapy for cutaneous squamous cell
carcinoma in cats. Veterinary Dermatology 20,174-178
Fidel JL, Sellon RK, Houston RK et al. (2007) A nine-day accelerated radiation protocol for feline squamous cell carcinoma. Veterinary Radiology and Ultrasound 48, 482-485
Gordon IK, Ye F, and Kent MS (2008) Evaluation of the mammalian target of rapamycm pathway and the effect of rapamycm on target expression and cellular proliferation in
osteosarcoma cells from dogs American Journal of Veten
nary Research 69,1079-1084
Gyorffy S, Rodnguez-Lecompte JC, Woods JP et al. (2005) Bone
marrow-derived dendritic cell vaccination of dogs with naturally occurring melanoma by using human gplOO antigen
Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 56-63
Hahn KA, Ogilvie G, Rusk Т et al. (2008) Masitmib is safe and
effective for the treatment of canine mast cell tumors. Journal of Veterinary Internal Medicine 22,1301-1309
Haran PM, Wheeler DL and Grandis JR (2009) Molecular target
approaches in head and neck cancer epidermal growth
factor receptor and beyond. Seminars in Radiation Oncology 19, 63-68
Heldm CH and Westermark В (1999) Mechanism of action and
in vivo role of platelet-derived growth factor. Physiological
Reviews 79,1283-1316
Helfand SC, Soergel SA, Donner RL et al (1994) Potential to
involve multiple effector cells with human recombmant in
terleukm-2 and antiganglioside monoclonal antibodies in a
canine malignant melanoma immunotherapy model. Jour
nal of Immunotherapy with Emphasis on Tumor Immunol
ogy 16,188-197
Hendrick MJ (1999) Feline vaccine-associated sarcomas Cancer Investigation 17, 273-277
Hockenbery DM, Zutter M, Mickey W et al. (1991) BCL2 protein
is topographically restricted in tissues characterized by
apoptotic cell death. Proceedings of the National Academy
of Science of the United States of America 88,6961-6965
Huang Z, Chen Q, Luck D et al. (2005) Studies of a vascularacting photosensitizes Pd-bacteriopheophorbide (Tookad),
in normal canine prostate and spontaneous canine prostate cancer. Lasers in Surgery and Medicine 36, 390-397
Impellizen JA, Howell K, McKeever KP et al. (2006) The role of
ntuximab in the treatment of canine lymphoma: an ex vivo
evaluation. Veterinary Journal 171, 556-558
Isotani M, Ishida N, Tommaga M et al (2008) Effect of tyrosine
kmase inhibition by imatmib mesylate on mast cell tumors
in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 985988
Isotani M, Tamura K, Yagihara H etal (2006) Identification of a
c-kit exon 8 internal tandem duplication in a feline mast
Онкология собак и кошек
cell tumor case and its favorable response to the tyrosine
kmase inhibitor imatmib mesylate. Veterinary Immunology
and Immunopathology 114,168-172
Jubala CM, Wojcieszyn JW, Valh VE et al. (2005) CD20 expression in normal canine В cells and in canine non-Hodgkm
lymphoma. Veterinary Pathology 42, 468-476
Katayama R, Huelsmeyer MK, Marr AK et al. (2004) Imatmib
mesylate inhibits platelet derived growth factor activity and
increases chemosensitivity in feline vaccine-associated
sarcoma Cancer Chemotherapy and Pharmacology 54,
25-33
Kent MS, Collins CJ and Ye F (2009) Activation of the АКТ and
mammalian target of rapamycm pathways and the mhibi
ton/ effects of rapamycm on those pathways in canine malignant melanoma cell lines. American Journal of Veterinary
Research 70, 263-269
Kisseberth WC, Murahan S, London CAetal. (2008) Evaluation
of the effects of histone deacetylase inhibitors on cells from
canine cancer cell lines. American Journal of Veterinary Research 69, 938-945
Kolluri SK, Zhu X, Zhou X et al (2008) A short Nur77-derived
peptide converts Bcl-2 from a protector to a killer. Cancer
Cell 14, 285-298
Lachowicz JL, Post GS, and Brodsky E (2005) A phase I clinical
trial evaluating imatmib mesylate (Gleevec) in tumor-bearing
cats. Journal of Veterinary Internal Medicine 19,860-864
Lemos-Gonzalez Y, Paez de la Cadena M, Rodriguez Berrocal FJ
et al. (2007) Absence of activating mutations in the EGFR
kmase domain in Spanish head and neck cancer patients
Tumour Biology 28, 273-279
Letard S, Yang Y, Hanssens К et al. (2008) Gam-of-function mu
tations in the extracellular domain of KIT are common in
canine mast cell tumors Molecular Cancer Research 6,
1137-1145
Liang D, Kong X and Sang N (2006) Effects of histone deacetylase inhibitors on HIF-1. Cell Cycle 5, 2430-2435
Liao AT, McMahon M and London С (2005) Characterization,
expression and function of c-Met in canine spontaneous
cancers Veterinary and Comparative Oncology 3,61-72
Liao AT, McMahon M and London CA (2006) Identification of a
novel germlme MET mutation in dogs. Animal Genetics 37,
248-252
Lm TY, Bear M, Du Z et al. (2008) The novel HSP90 inhibitor
STA-9090 exhibits activity against Kit-dependent and -independent malignant mast cell tumors. Experimental He
matology 36,1266-1277
London CA, Galh SJ, Yuuki Т et al. (1999) Spontaneous canine
mast cell tumors express tandem duplications in the protooncogene с kit. Experimental Hematology 27,689-697
London CA, Hannah AL, Zadovoskaya R et al. (2003) Phase I
doseescalatmg study of SU11654, a small molecule receptor tyrosine kmase inhibitor, in dogs with spontaneous malignancies. Clinical Cancer Research 9, 2755-2768
London CA, Kisseberth WC, Galh SJ et al. (1996) Expression of
stem cell factor receptor (c-kit) by the malignant mast cells
from spontaneous canine mast cell tumours Journal of
Comparative Pathology 115, 399-414
London C, Malpas PB, Wood-FolhsSLetal. (2009) Multi-center,
placebo-controlled, double-blind, randomized study of oral
toceranib phosphate (SU11654), a receptor tyrosine ki
nase inhibitor, for the treatment of dogs with recurrent (either local or distant) mast cell tumor following surgical excision. Clinical Cancer Research 15, 3856-3865
Looper JS, Malarkey DE, Ruslander D et al. (2006) Epidermal
growth factor receptor expression in feline oral squamous
cell carcinomas. Veterinary and Comparative Oncology 4,
33-40
Глава 9. Терапия будущего
Lopez-Albaitero A, Lee SC, Morgan S et al. (2009) Role of polymorphic Fc gamma receptor Ilia and EGFR expression level
in cetuximab mediated, NK cell dependent in vitro cytotoxicity of head and neck squamous cell carcinoma cells. Cancer Immunology Immunotherapy 58,1853-1862
Lu LF and Rudensky A (2009) Molecular orchestration of differentiation and function of regulatory Т cells. Genes and
Development 23,1270-1282
Lucroy MD, Bowles MH, Higbee RG et al. (2003a) Photodynamic therapy for prostatic carcinoma in a dog. Journal of Veterinary Internal Medicine 17, 235-237
Lucroy MD, Ridgway TD, Peavy GM et al. (2003b) Preclmical
evaluation of 5-aminolevulmic acid-based photodynamic
therapy for canine transitional cell carcinoma. Veterinary
and Comparative Oncology 1, 76-85
Lucroy, MD, Long KR, Blaik MA et al. (2003c) Photodynamic
therapy for the treatment of mtranasal tumors in 3 dogs
and 1 cat. Journal of Veterinary Internal Medicine 17,727729
Mann BS, Johnson JR, Cohen MS et al. (2007) FDA approval
summary: vonnostat for treatment of advanced primary cu
taneousT-cell lymphoma. Oncologist 12,1247-1252
Mason NJ, Coughlm CM, Overley В et al. (2008) RNA-loaded
CD40-activated В cells stimulate antigen-specific T-cell re
sponses in dogs with spontaneous lymphoma. Gene Therapy 15,955-965
McCleese JK, Bear MD, Fossey SL et al. (2009) The novel
HSP90 inhibitor STA-1474 exhibits biologic activity against
osteosarcoma cell lines. International Journal of Cancer
Epub June 19, 2009
Mehra R, Cohen RB and Burtness BA (2008) The role of cetuximab for the treatment of squamous cell carcinoma of the
head and neck. Clinical Advances in Hematology and Oncology 6, 742-750
Mohebtash M, Gulley JL, Madan RA et al. (2009) Cancer vaccines: current directions and perspectives in prostate cancer. Current Opinion in Molecular Therapeutics 11, 31-36.
Moore RB, Xiao Z, Owen RJ et al. (2008) Photodynamic therapy
of the canine prostate: intra-artenal drug delivery. Cardiovascular and Interventional Radiology 31,164-176
Nair S, Boczkowski D, Fassnacht M et al. (2007) Vaccination
against the forkhead family transcription factor Foxp3 enhances tumor immunity. Cancer Research 67, 371-380
Nlorthrup NC, Selling KA, Rassnick KM etal. (2006). Outcomes
of cats with oral tumors treated with mandibulectomy: 42
cases. Journal of the American Animal Hospital Association
42, 350-369.
O'Neill K, Guth A, Biller В et al. (2009) Changes in regulatory Т
cells in dogs with cancer and associations with tumor type.
Journal of Veterinary Internal Medicine 23,875-881
129
Ortner MA (2009) Photodynamic therapy for cholangiocarcmoma: overview and new developments. Current Opinion in
Gastroenterology 25(5), 466-471
Osaki T, Takagi S, Hoshmo Y et al. (2009) Efficacy of antivascular photodynamic therapy using benzoporphyrm derivative
monoacid ring A (BPD-MA) in 14 dogs with oral and nasal
tumors. Journal of Veterinary Medical Science 71, 125132
Pryer NK, Lee LB, Zadovaskaya R et al. (2003) Proof of target
for SU11654: inhibition of KIT phosphorylation in canine
mast cell tumors. Clinical Cancer Research 9,5729-5734
Rusk A, Cozzi E, Stebbins M et al. (2006a) Cooperative activity
of cytotoxic chemotherapy with antiangiogenic thrombospondm-l peptides, ABT-526 in pet dogs with relapsed lymphoma. Clinical Cancer Research 12, 7456-7464
Rusk A, McKeegan E, Haviv F et al. (2006b) Preclmical evaluation of antiangiogenic thrombospondm-1 peptide mimetics, ABT-526 and ABT-510, in companion dogs with naturally occurring cancers. Clinical Cancer Research 12,
7444-7455
Seiwert TY, Jagadeeswaran R, Faoro L et al. (2009) The MET
receptor tyrosme kmase is a potential novel therapeutic
target for head and neck squamous cell carcinoma. Cancer
Research 69, 3021-3031
Sun Q, Ming L, Thomas SM et al. (2009) PUMA mediates EGFR
tyrosme kmase inhibitor-induced apoptosis in head and
neck cancer cells. Oncogene 28, 2348-2357
Thomas F, Rochaix R Benlyazid A et al. (2007) Pilot study of
neoadjuvant treatment with erlotmib in nonmetastatic
head and neck squamous cell carcinoma. Clinical Cancer
Research 13, 7086-7092
Tucker GC (2006) Integrms: molecular targets in cancer therapy. Current Oncology Reports 8,96-103
U'Ren LW, Biller BJ, Elmslie RE et al. (2007) Evaluation of a
novel tumor vaccine in dogs with hemangiosarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 21,113-120
WangYS, Chi KH, Liao KW et al. (2007) Characterization of canine monocyte-derived dendritic cells with phenotypic and
functional differentiation. Canadian Journal of Veterinary
Research 71,165-174
Wemer LM, Dhodapkar MV and Ferrone S (2009) Monoclonal
antibodies for cancer immunotherapy. Lancet 373,10331040
Wolchok JD (2007) Dogs shed new light on cancer genes in
humans. Lehrer News Hour (www.pbs.org/newshour/bb/
science/jan-june07/cancer_03-15.html)
Zhang Y, Wang L, Li D et al. (2009) Taming regulatory Т cells by
autologous Т cell immunization: a potential new strategy
for cancer immune therapy. International Immunopharmacology 9, 593-595
10
Принципы кормления
пациента с опухолью
Корин Сейкер (Korinn E. Saker)
Введение
Опухоли похожи на паразитов - живут в/на хозяине и получают питательные вещества из организма хозяина. Несчастный хозяин страдает от последствий недостаточного питания и нарушения
функции органов, связанных с ростом опухоли и метастазов. Конкуренция опухоли и хозяина за энергетические субстраты продолжается постоянно, в
конечном итоге до конца жизни. Обзор использования питательных веществ как опухолью, так и хозяином может помочь логически обосновать стратегию нутритивной поддержки пациентов с опухолями, чтобы увеличить продолжительность жизни и
максимально улучшить качество жизни.
В настоящее время большинство исследований
пищевых взаимодействий между опухолью и хозяином у ветеринарных пациентов было сфокусировано на метаболических эффектах мультицентрической лимфомы, опухолей желудочно-кишечного
тракта и солидных опухолей носа. Механизм использования питательных веществ большинством
солидных опухолей у собак и кошек-компаньонов
не так хорошо установлен, как у людей с широко
распространенными болезнями. Тем не менее, как
и во многих медицинских сценариях, необходимо
совмещать документальную базу знаний о научных
исследованиях в человеческой и ветеринарной онкологии, чтобы составлять план нутритивной поддержки пациентов с множеством опухолевых заболеваний. Поскольку база знаний в ветеринарной
медицине расширяется, диетотерапия пациентов с
опухолями становится более совершенной.
Метаболизм энергетических
субстратов опухолевыми
клетками
Метаболизм глюкозы
Выработка энергии начинается в цитоплазме
клеток с анаэробного гликолиза и заканчивается
в митохондриях клетки выработкой аденозинтрифосфата (АТФ) посредством электротранспортной
цепи (ЭТЦ). При нормальных обстоятельствах глюкоза метаболизируется до пирувата, который
включается в цикл Кребса (цикл трикарбоновых
кислот, ЦТК) для дальнейшего метаболизма. Субстраты ЦТК затем утилизируются ЭТЦ для аэробно-
го метаболизма (окислительного фосфорилирования) до АТФ (энергии).
В сравнении с неизмененной (нормальной)
клеткой опухолевая клетка имеет характерный, измененный метаболизм, который позволяет ей демонстрировать повышенный уровень гликолиза и
повышенную активность пентозофосфатного цикла совместно с низким уровнем дыхания. Это нарушение регуляции между гликолизом и дыханием
приводит к гибели нормальных клеток, однако опухолевая клетка приобрела способность избежать
этой участи. Механизмы, которые приобретают
опухолевые клетки для выживания, разнообразны
(Argiles и Azcon, 1988; Spitz eta/., 2000) и включают в себя:
• повышенный уровень гликолиза, обеспечиваемый свободным поглощением глюкозы в трансформированную клетку;
• содействие недостаточности метаболизма хозяина посредством превращения лактата в глюкозу в цикле Кори;
• снижение количества митохондрий в опухолевой клетке, что ускоряет и помогает установить
анаэробный гликолиз в качестве основного пути
получения энергии;
• нейтрализацию внутриклеточных оксидантов
(в т. ч. гидропероксидов), что делает опухолевую
клетку устойчивой к цитотоксичности, вызванной оксидантами.
Глюкозозависимое состояние большинства опухолей наводит на мысль о потенциальной мишени
для приостановления роста опухолевых клеток.
Метаболизм белка (аминокислот)
Опухоли способны выступать в роли поглотителя
азота, при этом аминокислоты в опухолевой клетке
накапливаются и используются для окисления и
синтеза белка. Синтез внеклеточного белка (т. е.
гормонов) снижен, в то время как катализируемый
ферментами синтез пуринов и пиримидинов для содействия пролиферации клеток повышен. Кроме
того, опухоль может модифицировать синтез и/или
деградацию белка в нормальных клетках, что приводит к измененному белковому балансу в организме хозяина (т. е. к клинической гипоальбуминемии)
и повышенной выработке эктопических гормонов
(в т. ч. АКТГ, паратиреоидного гормона и факторов
роста) (Argiles и Azcon, 1988).
Хотя все аминокислоты вовлечены в синтез белка и в нормальных, и в измененных клетках, были
131
Глава 10. Принципы кормления пациента с опухолью
Таблица 10.1. Функции аминокислот
в опухолевых клетках
Синтез белка
Все
Производство АТФ
Глютамин
Синтез глюкозы
Алании, треонин, серии,
глицин
Синтез нуклеотидов
Глютамин
Синтез полиаминов
Аргинин, орнитин
Синтез оксидов азота
Аргинин
Перенос метильных групп
Метионин
Синтез ееротонина
Триптофан
выявлены специфические аминокислоты, значимые для роста опухолей при некоторых состояниях,
связанных со злокачественными опухолями
(Mackenzie и Baracos, 2004; Muscaritoli eta/., 2004).
Глютамин, в значительной мере незаменимая аминокислота для здоровых собак и кошек и основной
источник топлива для клеток слизистой кишечника,
наряду с глюкозой считается основным соединением, вносящим вклад в энергетические потребности
большинства опухолевых клеток. Понимание выборочного использования аминокислот трансформированными клетками (табл. 10.1) может помочь
установить стратегию белковой диеты, которая
улучшит выживаемость хозяина.
Метаболизм жиров
РОЛЬ жиров в качестве энергетического субстрата в опухолевых клетках не так хорошо изучена,
как роль глюкозы и аминокислот. Жирные кислоты,
по всей видимости, поглощаясь и используясь опухолевыми клетками в различной степени, поддерживают их энергетические нужды. Сообщается, как
минимум, об одном механизме, способствующем
использованию жиров, - об активации выработки
липопротеин липазы (ЛПЛ). Это ключевой фермент
для поступления жирных кислот в опухолевую клетку для метаболизма. Эти находки, наряду с ранее
обозначенными исследованиями, указывают на с/е
novo синтез жирных кислот (липогенез) в специфических типах опухолевых клеток (Herber et а/., 1985;
Argiles и Azcon, 1988), поддерживая факт участия
утилизации жиров в качестве энергетического субстрата в определенных опухолевых клетках.
Что касается энергетического метаболизма нормальных клеток, кетоновые тела, образующиеся
вследствие окисления жирных кислот, обеспечивают альтернативный источник энергии в случаях неадекватного уровня глюкозы, например при простом голодании. Информация, касающаяся роли
кетоновых тел (ацетоацетата и (3-гидроксибутирата)
в опухолевых клетках, ограничена.
Необходимость в метаболических
субстратах и тип опухоли
В зависимости от конкретного характера опухолевого роста, злокачественные клетки преимуще-
ственно используют глюкозу, аминокислоты или
жиры в качестве первичного источника топлива
для обеспечения своих энергетических и биосинтетических нужд. Жиры наиболее эффективно используются очень медленно растущими опухолями,
почти полностью опирающимися на митохондриальную АТФ в качестве энергетического ресурса
для роста. В противоположность этому энергетические потребности опухолей быстрорастущего типа
преимущественно покрываются окислением глюкозы. Опухолевый рост влияет на аминокислотный
профиль пациентов в зависимости от типа опухоли,
стадии развития болезни и сопутствующего физиологического состояния (Muscaritoli eta/., 2004). Питательная ценность измененного аминокислотного
профиля у пациентов с опухолями находится в процессе изучения. Первичные исследования на пациентах с опухолями различного происхождения говорят о соответственном снижении гликогенных аминокислот (GAA) и нормальной или повышенной концентрации аминокислот с разветвленной цепью
(ВСАА). Новейшие исследования определили, что
специфические аминокислоты преимущественно
используются при солидных злокачественных опухолях, в отличие от гематопоэтических; в пределах
категории солидной опухоли профили аминокислот
варьируются в зависимости от специфики/локализации опухоли (легкие, молочные железы, клетки
печени, плоский эпителий). Очевидно, что соотношение аминокислотных профилей с определенными опухолями, в том числе злокачественными образованиями, также как и то, каким образом первичный дисбаланс аминокислот влияет на опухолевый
метаболизм или на системные изменения метаболизма хозяина, нуждается в дальнейшем изучении
для возможности практического применения в диетологии.
Опухоль против выживаемости
хозяина
Основное взаимодействие
опухоль-хозяин
Наличие опухоли приводит к изменениям в метаболизме хозяина. Эти изменения могут проявиться на двух уровнях.
• Опухоль успешно захватывает метаболиты и трофические факторы из диетической поддержки
хозяина, приводя хозяина в состояние «голодания» или «аноксии», утилизируя запасы жира и
белка организма для энергетических нужд. Поскольку резервы организма продолжают иссякать, наступает состояние кахексии, что может
быстро привести к тяжелой недостаточности питания, полиорганной недостаточности и смерти.
• Опухоль может снижать дифференцировку клеток организма-хозяина. Эта измененная дифференцировка может привести к изменениям в
чувствительности ферментов к гормональным
сигналам, нарушая систему обратной связи, ко-
132
торая координирует активность эндокринных
желез хозяина, в связи с чем отрицательно влияет на энергетический гомеостаз.
Воздействие опухоли на хозяина:
опухолевая кахексия
Опухоли, по-видимому, имеют двоякий механизм выживания.
• Опухолевая клетка должна получать питательные вещества, чтобы обеспечивать себя необходимым топливом для роста, как описано выше.
• Опухоли секретируют множество способствующих кахексии соединений, которые ускоряют наступление у хозяина состояния истощения, в конечном итоге приводя к смерти.
Исследования на человеческих и животных моделях, так же как и изучение множества клинических случаев, говорят о том, что истощение запасов
жира в организме может не соответствовать потере белка и может быть преобладающей первичной
потерей веса, наблюдаемого у пациентов со злокачественными опухолями (Kalantar-Zadeh et a/.,
2007; Skipworth eta/., 2007). На первых стадиях опухолевого роста липолитический фактор секретируется опухолью, что приводит к мобилизации жира
из запасов жировой ткани, и некоторой степенью
инволюции тимуса. Получаемая в результате гиперлипидемия у хозяина в сочетании с вызванной опухолью гипогликемической средой запускает метаболический механизм, ответственный за окисление жирных кислот как альтернативного источника
энергии, замещающего метаболизм глюкозы у хозяина. В то время как мобилизованные жирные
кислоты окисляются до кетоновых тел посредством
бета-окисления в печени, глицериновый компонент
мобилизованных триглицеридов утилизируется,
как глюкогенный субстрат в гепатоцитах. Этот энергозатратный процесс помогает объяснить истощение жировых запасов, усиленный глюконеогенез и
в целом отрицательный энергетический баланс у
пациентов с опухолями.
Может ли кахексия полностью быть объяснена
неадекватным потреблением энергии или возрастающим расходом энергии, остается неясным; однако, повышенное расщепление путем окислительного фосфорилирования и связанное с этим нарушением баланса в энергетическом метаболизме
хозяина поддерживают состояние кахексии. Подобно этому, активация убиквитин-протеосомного пути
(УПП) у пациентов со злокачественными опухолями
способствует развитию кахексии. УПП - значимый
внелизосомный процесс, ответственный за расщепление большинства коротко- и долгоживущих белков в клетках млекопитающих. Процесс убиквинации, связанный с кахексией при опухолях, контролируется сульфированными гликопротеинами, вырабатываемыми опухолями, вызывающими кахексию (Ciechanover et a/., 2000). Примером является
протеолиз-индуцирующий фактор (PIF), который
был обнаружен в моче пациентов, теряющих вес
при опухолях желудочно-кишечного тракта (Cabal-
Онкология собак и кошек
Manzano et a/., 2001). Считается также, что PIF вовлечен в возрастающую выработку и секрецию опухолью интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и С-реактивного
белка (Cabal-Manzanoeta/., 2001; McMillan, 2009),
и в конечном итоге, повышенный уровень катаболизма белка, повышенная потребность в выработке медиаторов, повышенные мочеполовые и желудочно-кишечные потери, потеря белка в опухолевых клетках способствуют отрицательному балансу
азота (белка) у пациента. Это состояние дефицита
белка отрицательно влияет на функцию иммунных
клеток, заживление ран и общую устойчивость пациента.
Противоопухолевые эффекты
терапии на хозяина
Мультимодальная терапия (сочетание оперативного вмешательства, химиотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии, гипертермии и др.) для ветеринарных пациентов считается текущим стандартом лечения. Каждый метод лечения приводит к системным и/или характерным для определенной области биологическим изменениям, которые влияют
на выздоровление и качество жизни пациента.
• Острые и хронические эффекты лучевой терапии
на область головы/шеи могут выражаться в
виде мукозитов (Ogilvie, 2006; Keefe eta/., 2007;
Saker и Setting, 2009), сухости во рту, заболеваний зубов или изменений обоняния и вкуса (см.
гл. 8). Лучевая терапия в области живота может
привести ктошноте, рвоте и диарее как к острым
эффектам. В хронических ситуациях могут наблюдаться непроходимость кишечника, формирование фистул или хронический энтерит.
• Несмотря на то что химиотерапия применяется
для лечения опухолей, разнообразных по типу и
локализации, распространенные осложнения
химиотерапии включают в себя побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт (см. гл. 7).
Эффекты, имеющие значение для питания,
включают: сниженный аппетит, изменения обоняния и вкуса, отвращение к пище, тошноту, рвоту, диарею, запор и воспаление в орофарингеальной области (Saker и Selling, 2009).
• Эффекты хирургического вмешательства на пациентов с опухолями, хотя и являются специфичными для определенной области, могут в общем
влиять на использование питательных веществ
и вызывать состояние нарушенного метаболизма у пациента (Bozzetti et a/., 2007; Saker и
Selting, 2009). Например, некоторые вмешательства на полости рта будут ухудшать способности пациента распознавать, жевать или глотать пищу, в то время как удаление поджелудочной железы может привести к развитию сахарного диабета.
Сообщается, что по отдельности разные методы
лечения неблагоприятно влияют на метаболические и функциональные показатели пациента. При
использовании мультимодального подхода нежелательные осложнения часто усиливаются, приводя к
133
Глава 10. Принципы кормления пациента с опухолью
повышенному риску нарушения питания у пациента
и к его последствиям, если этого не выявлять в подходящее время.
Нутритивная поддержка хозяина
Задачи нутритивной поддержки
Задачи нутритивной поддержки и план кормления пациента с опухолью должны быть динамичными, и потому предмет ревизии основывается на
следующих критериях. Основные задачи для каждого пациента должны быть направлены на:
• оптимизацию качества жизни;
• поддержание оптимальной кондиции тела, насколько это возможно;
• профилактику метаболических нарушений, связанных с питанием;
• кормление через желудочно-кишечный тракт во
всех случаях, когда это возможно;
• отсрочку появления и прогрессирования кахексии;
• восполнение потерь питательных веществ, связанных с патогенезом заболевания и/или противоопухолевой терапией.
Оценка каждого пациента должна позволять сосредоточиться, учитывая эти основные задачи, на
специфических потребностях пациента и подбирать
подходящие параметры нутритивной поддержки.
Как и в случае терминального состояния любой болезни, терапия и сопряженные параметры лечебной тактики варьируются от решения не производить никакого вмешательства до выбора каждого
вида вмешательства, доступного в данный момент.
Руководство по нутритивной поддержке может соблюдаться параллельно этому множеству сценариев тактики лечения болезни.
Человек, ухаживающий за пациентом, может
выбрать не предпринимать никаких специальных
действий (НД) в отношении нутритивной поддержки
питомца с выявленным злокачественным новообразованием, и это будет считаться подходом к кормлению. По сути, это означает, что они решили позволить животному есть все, что оно захочет есть и когда у него есть интерес к пище. В таком сценарии
подходящими рекомендациями будут не допускать
предложений еды, которая содержит вредные или
опасные ингредиенты, и убедиться, что у животного
в доступе всегда достаточно свежей воды. Следующий подход к кормлению для нутритивной поддержки сосредоточивает усилия на оптимизации добровольного потребления (ДП), для того чтобы обеспечить ежедневные энергетические потребности животного и учесть специфические необходимые питательные вещества, основываясь на клиническом
состоянии животного. Последний подход к кормлению для нутритивной поддержки - это принудительное кормление (ПК), более агрессивный подход к
поставке питательных веществ. Подход ПК варьируется от совсем простых техник кормления с рук или
со шприца до более сложных техник парентерального питания. Оба подхода, ДП и ПК, более успешны, если проводилась оценка питания перед составлением полного плана кормления. В табл. 10.2
кратко изложены эти подходы к кормлению.
Оценка питания
Американский Колледж ветеринарного питания рекомендует интегрированный подход к оценке питания пациента, именуемый циклическим
процессом (Thatcher eta/., 2004), который включает оценку:
• пациента,
• корма (диеты),
• метода кормления.
Этот подход помогает убедиться в полной и точной оценке питания каждого пациента.
Оценка пациента
При циклическом подходе оценка пациента основывается на:
• физикальном обследовании,
• истории болезни,
• истории кормления,
• основной диагностике (ОКА, БХА, ОАМ),
• других необходимых обследованиях.
Перевод данных обследования пациента в
удобную информационную базу для разработки
плана кормления может немного пугать врачей, не
натренированных в клинической диетологии. Чтобы упростить процесс, можно использовать модифицированную технику субъективной глобальной
оценки (СГО), распространенную в медицине человека. Техника СГО основана на использовании па-
Таблица 10.2. Варианты нутритивной поддержки пациента с опухолью: подходы к кормлению
Никаких специальных
действий (НД)
Позвольте пациенту есть все, что он
хочет и когда он хочет
Не предлагайте еду, которая содержит вредные или
опасные ингредиенты, и убедитесь, что у животного в
доступе всегда достаточно свежей воды
Оптимизированное до- Уверенность в том, что энергетические
бровольное потребле- потребности пациента покрываются и
учтены специфические необходимые
ние ДО)
питательные вещества
Вычислите ежедневную потребность в энергии и питательных веществах. Определите и скармливайте
определенный тип диеты и ее количество. Отслеживайте ежедневное потребление
Принудительное кормление (ПК)
Кормление с рук или со шприца, зондовое кормление, парентеральное питание
Уверенность в том, что энергетические
потребности пациента покрываются и
учтены специфические необходимые
питательные вещества
134
Онкология собак и кошек
раметров физикального обследования и истории
болезни, чтобы выявить пациентов с риском осложнений и предположить, что пациентам группы
риска пойдет на пользу подходящая нутритивная
поддержка (Detskyeta/., 1987). СГО заключается в
выявлении случаев состояния истощения и включает категории:
• нарушение пищеварения,
• нарушение всасывания корма,
• сниженное потребление корма (калорий).
Эта техника оценки включает выявление связи
между недостаточностью питания со специальными
функциями органов и изменениями веса и кондиции тела, а также выявляет, как течение болезни
влияет на потребности пациента в питании.
СГО можно адаптировать к пациентам с опухолями путем более узкой направленности на:
• кондицию тела и изменения веса,
• добровольное потребление корма,
• признаки ЖК непереносимости, связанной с онкологическим процессом или лечением,
• функциональные возможности пациента.
Находки клинической, физикальной и исторической оценки можно перевести в одну из трех категорий статуса питания (табл. 10.3):
• хорошая упитанность,
• пограничное состояние или риск перехода в истощение,
• значительное истощение.
Положение категорий указывает, какой подход к
кормлению будет наиболее полезным для пациента.
Кондиция тела и изменения веса. Текущий вес
тела легко определить, но также важна история и
временные рамки изменений веса. Точный учет
веса при использовании некоторых весов и весов с
подходящей чувствительностью идеален. Чем быстрее происходит потеря веса, тем вероятнее, что
это связано с потерей сухой мышечной массы
(СММ), а не жировой ткани, хотя при синдроме опухолевой кахексии наблюдаются оба этих явления.
Тщательное физикальное обследование обнаружит
наличие асцита или отека, которые искажают истинный вес тела, также как и соотношение СММ и
жировой ткани. Уровень отклонения тканевого катаболизма (ухудшения) обратно пропорционален
выживаемости.
Во время физикального обследования для текущей и будущей оценки полезна оценка кондиции
тела и определение кондиции тела по очкам (BCS)
(по 5- или 9-балльной шкале). В настоящее время
системы BCS основаны на предметном изучении
жировой ткани, покрывающей ребра, основание
хвоста, позвоночник и другие явные костные выступы (Thatcher et a/., 2004). Значение BCS, равное 1
при использовании как 5-, так и 9- балльной шкалы,
указывает на состояние истощения. И наоборот,
значение 5/5 или 9/9 указывает на чрезмерное
ожирение. Оптимальная кондиция оценивается как
3/5 или 4,5-5/9. По мере накопления опыта, значение BCS у кошек и собак можно определять с высокой точностью. Пациенты со злокачественными
опухолями, особенно кошки, имеют высокую часто-
Таблица 10.3. Категории нутритивного статуса
Категория
^
Хорошая
упитанность
Потребление соответствует ежедневным энергетическим нуждам
Поддержание веса
Поддержание оптимальных (или почти оптимальных) BCS
Скор мышечной массы 2-3
Нормальный альбумин сыворотки
Нет изменения в массе тела
Нет потерь питательных веществ
ДП
да
2
Пограничное
истощение
Потребление не соответствует ежедневным энергетическим нуждам
Потеря веса <10%
BCS варьируются
Скор мышечной массы 1-2
Альбумин сыворотки в норме или немного снижен
Нежелательная потеря веса
Потери питательных веществ средней тяжести, но контролируемые
(в т. ч. диарея, рвота, регургитация, потери с мочой)
ДП и/мли ПК
a
Значительное Ежедневное потребление энергии <66% RER
истощение
Потери веса >10%
Низкие BCS (<2,5/5 или 3/9)
Сипоальбуминемия от средней то тяжелой степени
Скор мышечной массы 0-1
Нежелательные/неконтролируемые потери веса
Продолжающиеся, неконтролируемые потери питательных веществ
1
ПК
BCS - оценка кондиции тела (body condition score); RER - энергетические потребности в состоянии покоя (resting energy
requirement).
Глава 10. Принципы кормления пациента с опухолью
Таблица 10.4. Система оценки мышечной массы
0
Тяжелая явная мышечная атрофия в области
лопаток, черепа и крыльев подвздошной кости
1
Мышечная атрофия средней тяжести в этих
областях
2
Легкая мышечная атрофия
3
Нормальная мышечная масса в этих областях
ту встречаемости мышечной атрофии, несмотря на
адекватные или избыточные жировые запасы.
В связи с этим жизненно важно субъективно оценить мышечную массу наряду с традиционными системами BCS (табл. 10.4).
Добровольное пищевое потребление. Добровольное пищевое потребление необходимо оценить на предмет соответствия заданному количеству калорий для ежедневного потребления, которое вычисляется как энергетические потребности
пациента в состоянии покоя (RER) во время госпитализации, и ежедневных энергетических потребностей (DER) в случае амбулаторного наблюдения.
RER основывается на весе тела (МТ) и вычисляется следующим образом:
70 х МТ(кг)0'75 ккал/день
или
[МТ(кг) х 30] +70 ккал/день.
Это межвидовое равенство, что делает его подходящим как для собак, так и для кошек. В зависимости от клинического состояния пациента на момент диагностики и терапевтического плана(основное, химиотерапия, облучение), госпитализированные пациенты с опухолями должны получать минимум 66% калорий от RER, в некоторых случаях требуется процент выше, чем количество калорий RER.
Точное определение DER у ветеринарных пациентов с опухолями остается сложной задачей. Следующий метод вычисления DER нужно использовать в качестве опорного пункта, но, поскольку прикроватная калориметрия неосуществима у животных, переоценка пациента через регулярные промежутки времени может помочь определить, нужно
ли вносить поправки в DER.
Для собак:
DER
oc6 =
RER
npn оптимальной МТ Х <°Т *-# Д° 3) ККЭЛ/ДвНЬ
Для кошек:
KO* = RERnpnо_ной „т х (от 1,2 до 2,5) ккал/день.
DER
DER рассчитывается как ежедневная потребность в калориях, связанная с перевариванием
пищи, активностью, терморегуляцией и поддержанием сухого веса тела. Нужно помнить, что кахексичный пациент имеет более высокие энергозатраты, чем может показаться, по причине быстро протекающего катаболизма, повышенным затратам на
дыхание, чрезмерную выработку цитокинов и влия-
135
ния метаболизма препаратов на функцию печени и
сердца.
Чтобы облегчить вычисление DER для пациентов с опухолями, используя вышеупомянутые равенства в качестве опорного пункта, нужно осознать, что, вероятно, потребуются доработки, чтобы
улучшить потребление калорий у каждого пациента.
По опыту автора, в кормлении кахексичных пациентов с опухолями во многих случаях пользу приносило увеличение DER вплоть до двукратного, чтобы
адекватно сопоставить его с их энергозатратами.
Факторы DER у собак стабильно выше, чем для кошек, в связи с менее активным образом жизни кошек в сравнении с большинством собак.
Признаки непереносимости и функциональные
возможности. Оценка пациентов в отношении двух
оставшихся направлений СГО - признаков желудочно-кишечной непереносимости, связанной с
опухолевым процессом или с его лечением, и функциональных возможностей пациента - могут в
дальнейшем помочь выяснить, какая категория нутритивной поддержки лучше всего подходит каждому пациенту. Это деление на категории совместно с
анализом диагноза пациента, стадии болезни, протокола лечения и прогноза поможет определить
наиболее подходящий подход к кормлению.
Хотя «золотое правило» нутритивной поддержки
любого вида животного гласит «кормить энтерально всегда, когда это возможно», функции кишечника и уровень переносимости, статус метаболизма
пациента и категория пищевого статуса могут ограничивать общее количество калорий, поступающих
или усваивающихся энтерально. В данном случае
показана комбинация способов доставки питательных веществ, включая парентеральное введение.
Диета
Оценка диеты - следующий компонент подхода
«циклический процесс» к всесторонней оценке питания. Выбор подходящего варианта диеты заключается в установлении соответствия между специфическими нуждами пациента в питательных веществах и характеристиках диеты и тем, что предоставляет диета. В основном будут предпочтительны варианты диеты, помогающие минимизировать осложнения на желудок/кишечник и максимизировать переваривание и всасывание питательных
веществ при наличии как продолжающегося развития опухолевых клеток, так и при разрушении опухолевых клеток посредством химиотерапии или лучевой терапии.
Несмотря на текущее понимание накопления
питательных веществ и метаболизма макронутриентов опухолевыми клетками, доступно ограниченное количество научно подтвержденной информации касательно диеты для животных с опухолями.
На данный момент средоточие рекомендаций по
питанию, по-видимому, основывается на исследовании, использующем модель ЖКлимфомы у собак
(Saker и Setting, 2009), и экстраполяциях данных из
интервенционных исследований питания людей с
136
опухолями, и приводит к наличию плохой согласованности в подходящих рекомендациях диеты для
ветеринарных пациентов, страдающих опухолями.
Выбор диеты должен быть сделан на основе ожидаемого профиля питательных веществ, направленного против роста опухоли, и питательные вещества
должны соответствовать осложнениям противоопухолевой терапии, перенесенной пациентом.
Углеводы. В строгой перспективе опухолевого
роста ограничение углеводов в пище и добавление
омега-3 жирных кислот являются диетотерапией,
прицельно поддерживаемой множеством исследований у животных in vitro и in vivo. Предотвращение
поступления глюкозы вызывает цитотоксичность у
множества линий опухолевых клеток человека,
включая фибробласты, клетки аорты, толстой кишки и молочной железы, а исследования указывают,
что трансформированные клетки, по всей видимости, более чувствительны к цитотоксичности вследствие депривации глюкозы, чем соответствующие
неизмененные клетки (Spitz eta/., 2000). Основываясь на исследованиях, использующих модель ЖК
лимфомы собак, пищевые калории из углеводов
должны быть ограничены, а калории из жиров необходимо увеличить, но нужно иметь в виду, что эта
диетическая рекомендация может не подходить для
всех видов опухолей. Быстрорастущие, низкодифференцированные типы опухолей используют окисление глюкозы, что говорит о том, что диета со сниженным содержанием углеводов замедлит и минимизирует опухолевый рост. И наоборот, медленнорастущие и высокодифференцированные опухоли
зависят от митохондриальной АТФ; что говорит о
том, что диета с ограниченным содержанием жира
будет отрицательно влиять на опухолевый рост.
Жиры и жирные кислоты. Сообщается, что метаболиты омега-3 жирной кислоты (n-З ЖК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая
кислота (ДГК) обладают противоопухолевой и противокахексичной функциями. Определено несколько механизмов подавления опухолевого роста п-3
ЖК. Омега-3 ЖК на конкурентной основе подавляют метаболиты п-6 и активируют ЭПК и ДГК, минимизируя способствующее ангиогенезу действие
провоспалительных эйкозаноидов (Cowing и Saker,
2001; Saker, 2006; Grimble, 2007). Показано, что
ЭПК и ДГК стимулируют запрограммированную гибель клеток, вызывают дифференцировку и ингибируют пролиферацию клеток путем подавления
NFkB, Bcl-2 и МАРК механизмов в определенных
опухолевых клетках (Cowing и Saker, 2001; Saker,
2006). Исследования на кошках и собаках говорят о
том, что на опухолевую клетку влияет как уровень
незаменимых жирных кислот (п-6: n-З), так и общая
концентрация n-З ЖК в корме. Диетические рекомендации, основанные на исследованиях, связанных с коммерческой диетой для собак с опухолями и
на исследованиях питания кошек с опухолями,
предлагают 337 мг ЭПК/ДГК на 100 ккал и уровень
п-6 : n-З от 1:1 до 2,5 :1 в качестве эффективного
руководства по кормлению.
Онкология собак и кошек
Белок. Мнение автора, основанное на опыте, заключается в том, что уровень белка в корме должен
основываться на следующих критериях (именно в
таком порядке).
1. Переносимость белка пациентом.
2. Текущий белковый статус, иммунная активность
и кондиция тела.
3. Тип опухоли.
Продолжающаяся почечная или печеночная
дисфункция с клинически значимыми последствиями должна иметь приоритет над изменениями потребностей в белке у пациента с опухолью. Следовательно, значимые потери белка по причинам,
связанным или не связанным с расстройствами
всасывания/переваривания, будут повышать потребность в белке в сравнении с потребностями
только при опухолях.
Исследования лимфом собак говорят о том, что
повышенное содержание аргинина и/или глутамина хорошо сказывается на заживлении ран, улучшает иммунную защиту и питание желудочно-кишечных энтероцитов, согласно протоколам лечения
опухолей, и наоборот, сообщается, что эти аминокислоты играют ведущую роль в производстве
энергии и синтезе нуклеотидов, оксида азота и полиаминов в опухолевых клетках (Muscaritoli et a/.,
2004). Нутритивная поддержка пациента может параллельно усиливать опухолевый рост. Вот то, в чем
важно определение сроков: доставка терапевтического уровня аргинина и/или глутамина незамедлительно вслед за химиотерапией, облучением или
хирургическим
вмешательством, по-видимому,
пойдет на пользу пациенту, минимизируя осложнения, связанные с противоопухолевой терапией, в то
время как принесет мало пользы или не принесет
ее вовсе мертвой или умирающей опухоли.
Антиоксиданты. Схожее рациональное объяснение можно применить к пищевым антиоксидантам
и опухолевому процессу. Исследования показали,
что метаболизм глюкозы связан с метаболической
детоксикацией внутриклеточных гидропероксидов,
формирующихся в результате клеточного окислительного метаболизма. Следовательно, депривация глюкозы в опухолевых клетках за счет низкоуглеводной диеты хозяина ограничивает детоксикацию гидропероксидов в опухолевых клетках, делая
их более восприимчивыми к цитотоксичности, вызванной оксидантами (Spitz eta/., 2000). Нутритивная антиоксидантная поддержка может «обезвредить» повреждающие оксидантные соединения как
в нормальных, так и в трансформированных клетках, предупреждая гибель и разрушение клеток.
Таргетная доставка антиоксидантов совместно с
противоопухолевой терапией определенным образом обеспечивает защиту нормальных клеток от веществ, секретируемых опухолевыми клетками, и от
повреждения реактивными оксидантными соединениями, образующимися при выполнении терапевтических протоколов и при повреждении и гибели клеток. Сейчас доступен большой выбор антиоксидантных препаратов. Витамин Е защищает липи-
137
Глава 10. Принципы кормления пациента с опухолью
ды клеточной мембраны путем захвата свободных
радикалов, и сообщалось о том, что формы сукцината и а-токоферол ацетата обладают антипролиферативной активностью. Кроме того, витамины Е
и С, по имеющимся сведениям, ингибируют реакции нитрозирования, которые могут вызвать опухоли (Saker и Selting, 2009). Определенные микроэлементы, флавоноиды и другие витамины описываются как имеющие противоопухолевое действие, но
научно обоснованные исследования ветеринарных
пациентов с опухолями провести невозможно.
Метод кормления
Оценка метода кормления - последний компонент всестороннего подхода к оценке питания.
Добровольное потребление. Наименее инвазивный, наиболее физиологичный подход к кормлению - ДП. Диету необходимо в первую очередь
предлагать в порядке приемов корма, соблюдая
расчетные RER или DER, ежедневно разделенные
на несколько приемов. Это позволяет более точно
отслеживать разницу между расчетным и фактическим потреблением корма. В случае если кондиция
тела плохая, а аппетит остается хорошим и ДП переносится, комбинация приемов корма и кормления
вволю может обеспечить поддержание желаемой
кондиции тела.
Принудительное кормление. Если пациент не может или не потребляет желаемое количество калорий добровольно и на постоянной основе, то показано принудительное кормление. Методы энтерального принудительного кормления варьируются от
кормления с рук или со шприца до доставки корма с
помощью зондов. Установка зондов для кормления
рекомендована пациентам с опухолями, когда они
больше не переносят кормление с рук или со шприца
или когда это невозможно. Выбор относительнотипа
трубки и места ее установки будет зависеть от:
• степени функционирования ЖКТ;
• периода времени, при котором есть необходимость в ПК;
• кормление ли это на дому или в стационаре;
• доступности ресурсов (в т. ч. оборудования, технического опыта).
Во время краткосрочной госпитализации подходящими методами будут кормление с рук или со
шприца, а также вспомогательное введение корма
через назогастральный зонд. Если ожидается, что
дома будет изменчивый аппетит, нужно рассмотреть установку эзофагостомической или гастростомической трубки перед выпиской для облегчения
поддерживающего принудительного кормления на
дому. Детальные руководства по установке и обслуживанию трубок можно найти в Руководстве по
реабилитации, поддержке и паллиативной терапии
собак и кошек BSAVA. В табл. 10.5 приводится обзор типов трубок, рекомендованных типов кормления и вида корма для энтерального принудительного кормления.
Парентеральное кормление откладывается для
госпитализированных пациентов, которые нуждаются во временном избегании энтерального кормления или вспомогательной доставке питательных
веществ. Подход к кормлению не обязан быть категоричным. Во многих ситуациях показана комбинация ДП и ПК или комбинация энтерального и парентерального ПК для большей пользы пациента.
План кормления
Основные шаги для разработки плана кормления, базирующиеся на категориях пищевого статуса
(см. табл. 10.3), описаны ниже.
Категория 1. Хорошо упитанный пациент
1. Вычислите необходимое суточное количество калорий в виде RER текущаямг затем DER, используя
формулу RER x 1,6 (собаки) или RER x 1,2 (кошки).
2. Подберите низкоуглеводную (<8 г УВ/100 ккал)
диету с повышенным содержанием жиров
(>4,5 г жира /100 ккал), обогащенную омега-3
жирными кислотами и имеющую высокую переваримость (низкое содержание сырых волокон).
Таблица 10.5. Трубки для кормления собак и кошек*
±седация
Б
Ж, БК
Назо-эзофагальная Короткий период (3-7 дней)
в стационаре или на дому
5-10 Fr
± седация. Требуется аппликационная анестезия
ИПС, Б
Ж
Эзофагостомия
14-19 Fr
От нескольких недель до нескольких
месяцев в стационаре или на дому
Требуется общая анестезия
ИПС,Б
Ж,БК
Гастростомия
18-28R-
От нескольких недель до нескольких
лет в стационаре или на дому
Требуется общая анестезия для
хирургической, эндоскопической и
неэндоскопической установки
ипс,§
Ж, БК
Энтеросгомия
5-8 Fr
Короткий период в стационаре
Требуется общая анестезия хирургическая установка
ИПС
Ж
Орогастральная
16-20 Fr
Ультракороткий период (1-2 дня)
в стационаре
* Энтеростомическая трубка обычно упоминается как J-трубка, поскольку устанавливается в тощую кишку. J-трубка может
также быть установлена как «J-nepes-G» трубка, обеспечивая доступ как к восходящей тонкой кишке, так и к желудку, что
необходимо для кормления и/или мониторинга остатков. Б - болюсное кормление, ИПС - инфузия с постоянной скоростью, БК - корм из банки, смешанный в блендере с жидкостью (водой или жидким кормом), Ж - жидкий корм промышленного производства.
138
Категории корма для рассмотрения:
- коммерческие диеты при онкологических заболеваниях,
- диеты для котят или щенков,
- диеты для активных собак (только собакам),
- диеты на основе рыбы (для собак или кошек).
3. Избегайте потребления антиоксидантов с диетой или дополнительно во время противоопухолевой терапии.
4. Кормите 2 или 3 раза в день.
5. Ежедневно наблюдайте за аппетитом, массой
тела, кондицией и потерей питательных веществ.
Категория 2. Пациент в состоянии, пограничном
с истощением
1. Вычислите необходимое суточное количество
калорий в виде RER оптимальная мг затем DER, используя формулу RER x (от 1,6 до 3) (собаки) или
RER x (от 1,2 до 2,5) (кошки).
2. Определите подходящий профиль питательных
веществ в диете (см. категорию 1) Категории
корма для рассмотрения:
- коммерческие диеты при онкологических заболеваниях,
- кошачьи диеты при сахарном диабете (для
кошек и собак),
- диеты для котят (для кошек и для собак),
- диеты для активных собак (только собакам),
- диеты на основе рыбы (для собак или кошек),
- ветеринарные и человеческие жидкие диеты.
3. Избегайте потребления антиоксидантов с диетой или дополнительно во время противоопухолевой терапии.
4. Кормите от 2 до 4 раз в день.
5. Если ежедневное добровольное потребление
калорий меньше расчетного RER оптимальнаямг начните принудительное кормление (с рук или со
шприца, или зондовое), чтобы быть уверенным,
что доставка RER (минимум) и DER (оптимально)
покрывает ежедневную нехватку калорий.
6. Ежедневно наблюдайте за аппетитом, изменениями в массе тела/кондиции и потерей питательных веществ. Для клинической картины показателен белковый и электролитный статус.
Обратите внимание, что доступно ограниченное
количество жидких диет для ветеринарного применения, которые соответствовали бы желаемому
профилю питательных веществ, и что жидкие диеты
для людей могут требовать дополнительного введения отдельных аминокислот и линолевой кислоты,
основываясь на незаменимых для пациента питательных веществах.
Категория 3. Истощенный пациент
1. Вычислите RERтекущаямт для кормления в стационаре; расчетного RER оптимальнаямт для кормления
на дому.
2. Вычислите DER, используя формулу RER x (от
1,6 до 3) (собаки) или RER x (от 1,2 до 2,5) (кошки) для кормления на дому.
Онкология собак и кошек
3. Выберите метод принудительного кормления (со
шприца, через трубки, парентерально или их
комбинация):
- энтеральное кормление противопоказано,
если -пациент демонстрирует хроническую
рвоту или регургитацию; используйте парентеральный метод,
- парентеральные смеси составлены таким образом, чтобы покрыть необходимость в питательных веществах у конкретного пациента.
4. Определите подходящий профиль питательных
веществ в диете для энтерального кормления
(см. категории 1 и 2) и размер и место установки
трубки для кормления (см. табл. 10.5).
5. Избегайте потребления антиоксидантов с диетой или дополнительно во время противоопухолевой терапии.
6. Частота кормлений в виде инфузии с постоянной
скоростью или болюсно: следуйте протоколам
зондового кормления и протоколам ухода за
зондами.
7. Предлагайте свежую пищу перед очередным
кормлением через зонд, если нет рвоты.
8. Ежедневно наблюдайте за аппетитом, изменениями в массе тела/кондиции и потерей питательных веществ. Для клинической картины показателен белковый и электролитный статус.
Трудности при обеспечении
адекватной нутритивной поддержки
Отвращение к корму не является распространенным следствием противоопухолевой терапии и
прогрессирования болезни в общем. Ветеринарный пациент может испытывать тошноту, боль или
общий дискомфорт во время приема пищи или просто при виде или запахе пищи (Michel и Sorenmo,
2008). Клинические признаки, говорящие об отвращении к корму, включают в себя: первоначальный
интерес к пище сменяется отказом после того, как
животное попробует или понюхает корм; саливация; повторяющееся глотание или животное отворачивается от корма, когда его предлагают; животное держится на расстоянии от миски.
• Изменение аромата/запаха, консистенции и
температуры корма могут вызвать интерес к
корму у пациента.
• Демонстрация некоторых особых продуктов питания может заинтересовать пациента и дать
толчок к добровольному потреблению корма.
• Использование препаратов, стимулирующих аппетит, совместно со сменой диеты и поддерживающих препаратов, уменьшающих тошноту, может обеспечить постоянное приемлемое потребление калорий.
• Если пищевое отвращение сохраняется и в итоге
ведет к потере веса, необходимо начинать подход принудительного кормления.
Несоблюдение руководств по диетологии и
кормлению может быть многосторонней проблемой, включая самого пациента, лицо, ухаживающее
за ним и/или лечащего ветеринарного врача.
139
Глава 10. Принципы кормления пациента с опухолью
• Доступна ли рекомендованная диета?
• Способно ли лицо, ухаживающее за животным,
придерживаться рекомендованного пищевого
режима?
• Имеет ли лицо, ухаживающее за животным, сомнения относительно аспектов диеты?
• Хорошо ли принимает и переносит диету пациент?
• Ясны ли рекомендации относительно нутритивной поддержки?
Ответы на эти вопросы могут помочь разрешить
любое несоблюдение рекомендаций.
Заключение
Принципы нутритивной поддержки для ветеринарных пациентов, имеющих опухоли, можно сформулировать следующим образом.
• Изучение характеристик роста опухолей помогает определить использование определенных питательных веществ опухолевыми клетками, делая возможным эффективную противоопухолевую нутритивную поддержку.
• Всесторонняя оценка питания определяет
специфическую необходимость в питательных
веществах и DER каждого пациента.
• Используйте критерии категорий пищевого статуса, чтобы определить подход к кормлению.
• Минимизируйте долю калорий из углеводов; нацельтесь на соотношение п-6 : п-3 ЖК (от 2,5 :1
до 1:1) путем увеличения источников ЭПК/ДГК,
таких как рыбий жир из американской сельди.
• Расчет потребления белков в рационе должен
отражать нужды пациента и уровень переносимости.
• Соотносите по времени дачу антиоксидантов и
противоопухолевую терапию.
• Используйте только принудительное кормление
или принудительное кормление в комбинации с
добровольным потреблением в случае необходимости.
• Несмотря на лучшие побуждения кормить противоопухолевой диетой, самое большое влияние
на выживаемость за счет питания оказывает
стабильное потребление адекватного количества калорий.
Хотя протоколы кормления, направленные на
предупреждение или лечение опухоли, были бы
идеальными, текущее состояние ветеринарной онкологической диетологии в реальности сфокусировано на разработке протоколов кормления, дополняющих методы противоопухолевой терапии. Поскольку исследования продолжают раскрывать механизмы метаболизма опухолевых клеток и различные ответные реакции хозяина на рост опухолевых
клеток, протоколы кормления могут перейти от контроля течения к профилактике и, по возможности, к
лечению.
Ссылки
и дополнительная литература
Argiles JM and Azcon J (1988) The metabolic environment of
cancer. Molecular and Cellular Biochemistry 81, 3-17
Bmg С and Trayhurn P (2008) Regulation of adipose tissue metabolism in cancer cachexia. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 11, 201-207
Bozzetti F, Gianotti L, Braga M et al (2007) Postoperative complications in gastrointestinal cancer patients: the joint role
of the nutritional status and the nutritional support. Clinical
Nutrition 6, 698-709
Cabal-Manzano R, Bhargava R Torres-Durate A et al. (2001)
Proteolysis inducing factor is expressed in tumours of patients with gastrointestinal cancers and correlates with
weight loss. British Journal of Cancer 94,1599-1601
Ciechanover A, Orian A and Schwartz AL (2000) Ubiquitm-mediated proteolysis: biological regulation via destruction
Bioessays 22, 442-451
Cowing BE and Saker KE (2001) Polyunsaturated fatty acids
and EGFR-MAPK signaling in mammary cancer. Journal of
Nutrition 131,1125-1128
Detsky AS, Mclaughlin JR, Baker JP et al. (1987) What is subjective global assessment of nutritional support? Journal of
Parenteral and Enteral Nutrition 11, 8-13
Gnmble RF (2007) Immunomodulatory impact of dietary lipids.
Clinical Nutrition Highlights 3, 2-7
Herber D, Byerly LO and Chlebowski RT (1985) Metabolic abnormalities in the cancer patient. Cancer 55, 225-232
Johnen H, Lin S, Kuffner Т et al. (2007) Tumour-induced anorexia and weight loss are mediated by theTGF-beta superfamily cytokine MIC-1. Nature Medicine 13,1333-1340
Kalantar-Zadeh K, Norwich ТВ, Oeropoulos A et al. (2007) Risk
factor paradox in wasting diseases. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 10, 433-442
Keefe DM, Rassias G, O'Neil L et al. (2007) Severe mucositis:
how can nutrition help? Current Opinion in Clinical Nutrition
and Metabolic Care 5,627-631
Mackenzie M and Baracos VE (2004) Cancer-associated cachexia: altered metabolism of protein and ammo acids. In:
Metabolic and Therapeutic Aspects of Ammo Acids in Clinical Nutrition, 2nd edn, ed. LC Cynober, pp 339-354. CRC
Press, Boca Raton, Florida
Marks DL, Ling N and Cone RD (2001) Role of the central melancortm system in cachexia. Cancer Research 61,14321438
McMillan DC (2009) Systemic inflammation, nutritional status
and survival in patients with cancer. Current Opinion in
Clinical Nutrition and Metabolic Care 12, 223-226
Michel KE and Sorenmo KU (2008) Nutritional status of cats
with cancer: nutritional evaluation and recommendations.
In: Encyclopedia of Feline Clinical Nutrition, 1st edn, ed, P
Pibot et al., pp. 385-402. Royal Canm/Aniwa SAS, Aimargues, France
Muscaritoh M, Fanell: FR, Meguid MM et al. (2004) Ammo acid
requirement in cancer. In: Metabolic and Therapeutic Aspects of Ammo Acids in Clinical Nutrition, 2nd edn, ed. LC
Cynober, pp. 689-704. CRC Press, Boca Raton, Florida
Ogilvie GK (2006) Amazing advances in veterinary oncology today. Veterinary Forum July, 39-46
Saker KE (2006) Clinical value of fatty acids for our feline
friends. Proceedings of Hill's Global Symposium on Feline
Care, pp. 28-34
140
Saker KE and Selling KA (2009) Cancer. In: Small Animal Clinical Nutrition, 5th edn, ed. M Hand et al., pp. 587-607.
Mark Morris Institute, Topeka, Kansas
Skipworth RJC, Stewart GD, Dejong CHC et al. (2007) Pathophysiology of cancer cachexia: much more than host-tumour interaction? Clinical Nutrition 83,667-676
Spitz DR, Sim JE, Ridnour LA et al. (2000) Glucose deprivationinduced oxidative stress in human tumour cells. A fundamental defect in metabolism? Annals of the New York
Academy of Sciences 899,349-362
Онкология собак и кошек
Thatcher CD, Hand MS and Remillard RL (2004) Small animal
clinical nutrition: an iterative process. In: Small Animal Clinical Nutrition, 4th edn, ed. M Hand et al., pp. 1-19. Mark
Morris Institute, Topeka, Kansas
Watson P and Chan DL (2010) Principles of clinical nutrition. In:
BSAVA Manual of Canine and Feline Rehabilitation, Supportive and Palliative Care: Case Studies in Patient Management, ed. S Lindley and P Watson, pp. 42-59. BSAVA
Publications, Gloucester
11
Лечение хронической боли
при опухолях
Брайан Трампатори и Б. Дункан К. Ласцеллес
(Brian J. Tr urn pa tori and B. Duncan X. Lascelles)
Введение
В медицине человека присутствует значительный интерес к боли при опухолях как к ее нейробиологическим аспектам, так и к новейшим методам ее
устранения. В то же время мало известно о связи
боли и опухолевых заболеваний у животных. Yoxall
(1978) заявил: «Удивительно, например, как сильно
качество жизни собаки, наблюдаемое ее владельцем, может улучшиться при введении простого болеутоляющего средства, если собака страдает из-за
опухоли, которая хотя и безболезненна при пальпации, может быть фактической причиной хронической боли». Несмотря на это заявление и на тот
факт, что явная боль связана с конкретными опухолями, такими как остеосаркома, долгое время являлась диагностическим критерием, не существует
ни одного контролируемого исследования, прицельно изучающего распространенность боли при
опухолях у домашних животных, и соответственно
недостаточно исследований, посвященных купированию боли у животных, страдающих опухолями.
Учитывая недостаток клинических исследований на животных, информация в этой главе не может основываться на данных сравнительных исследований. Скорее это сочетание опыта авторов и
опыта тех, кто активно вовлечен в лечение животных, больных онкологическими заболеваниями.
Она также опирается на рассматриваемые экстраполяции из медицины человека и из ветеринарных
исследований других заболеваний, сопровождающихся хронической болью, таких как остеоартриты.
Установлено, что практически у 90% людей с онкологией боль можно эффективно контролировать
при помощи доступных в настоящий момент лекарств и техник, но проблемы, связанные с работниками здравоохранения, пациентами и системами здравоохранения, приводят часто к недостаточной терапии опухолевой боли. Те же самые препараты и методики, рекомендованные к применению
у человека, предположительно можно применять
животным и получить хороший ответ.
Не проводилось ни одного подсчета количества
животных с опухолевой болью, которые получали
обезболивающую терапию, и насколько эффективна была эта терапия. В то время когда было опубликовано предыдущее издание этого пособия, обзоры
применения анальгетиков в периоперационный
период обнаружили, что значительное количество
животных не получали обезболивающие препараты. С тех пор произошли значительные положительные сдвиги в отношении обнаружения и купирования боли. В результате предупреждение и купирование боли стало важнейшей частью заботы о ветеринарном пациенте. Несмотря на это, по-прежнему
остается простор для дальнейших усовершенствований. Новейший протокол лечения боли ДАНА/
AAFP оценивает онкологическую боль как часто
упускаемый из виду тип боли.
Возможные препятствия эффективного контроля боли при опухолях у животных включают в себя:
• недостаток понимания, что многие типы опухолей связаны со значительной болью;
• чрезмерную направленность на борьбу с самой
опухолью, а не на качество жизни пациента в
«настоящий момент»;
• невозможность оценить наличие и интенсивность боли у пациентов с онкологией;
• недостаток знаний о лекарственных средствах,
их комбинациях и других обезболивающих техниках;
• недостаток коммуникации с клиентом или недостаточное вовлечение клиента в фазы оценки и
лечения;
• неполное вовлечение младшего медицинского
персонала в первичную и повторную оценку
боли у онкологических пациентов.
Эта глава об оценке и лечении хронической
боли у кошек и собак с онкологией. Контроль периоперативной боли крайне важен (см. «Связь между
онкологией и болью»), что поощряет читателей обращаться к надлежащей литературе с информацией
о контроле периоперативной боли, а также главе 6,
которая кратко излагает принципы периоперативной анальгезии.
Насколько распространена боль
при опухолях у собак и кошек?
Как обсуждалось в главе 1, доступные источники показывают, что опухоли значительно распространены среди популяции домашних животных.
Следующий вопрос, который необходимо задать,
это: «Насколько болезненны опухоли?». Не все опухоли болезненны, и вполне вероятно, что интенсив-
142
Онкология собак и кошек
ность боли значительно варьируется у разных животных, даже при схожих типах опухолей. По опыту
автора и других, использование консервативных
методов оценки позволяет предположить, что 30%
опухолей сопровождаются болью определенной
степени. Опухоли, наиболее вероятно сопровождающиеся болью, локализуются в следующих областях: ротовая полость, кости, мочеполовые пути,
глаза, нос, печень, ЖКТ и кожа (табл. 11.1). То, что
значение в 30% занижено, полагается, глядя на
значения из медицины человека: боль испытывают
20-50% пациентов, когда поражение диагностировано, почти половина всех пациентов на активном
лечении и почти 90% пациентов с запущенной или
терминальной стадией опухолевого процесса. У людей примерно 70% пациентов с продвинутыми стадиями опухолей страдают от боли. Большая часть по причине метастазирования рака груди и простаты в кости. Вдобавок к боли, которую вызывает
опухоль сама по себе, боль у пациентов с опухолями
также вызвана химиотерапией, лучевой терапией
или оперативным лечением (периоперативная
Таблица 11.1. Опухоли ветеринарных пациентов, которые, возможно, сопряжены с болью*
Опухоли, затрагивающие кости
Первичные опухоли костей (как аппендикулярного, так и аксиального скелета) и метастазы в
кости болезненные. Как и у людей, иногда метастазы в кость могут быть безболезненными,
но это скорее исключение
Опухоли ЦНС
Экстрадуральные опухоли, которые смещают нервную ткань и давят на нее, часто связаны с
болью; однако, опухоли, произошедшие не из нервной ткани, часто не связаны с болью
вплоть до поздних стадий болезни. Люди с первичными опухолями мозга или метастазами в
мозг в 60-90% случаев страдают от головных болей; можно предположить, что животные
также страдают от них
Опухоли ЖКТ
В особенности пищевода, желудка, толстой и прямой кишки. Боль в толстой и прямой кишке
часто начинается с дискомфорта в области промежности
Воспалительная карцинома молочной железы
Эта форма опухолей молочных желез крайне болезненна у людей. Собаки с такими опухолями проявляют очевидные признаки боли
Опухоли мочеполового
аппарата
Растяжение капсулы почки вызывает значительную боль. Опухоли мочевого пузыря ожидаемо связаны с болью. Опухоли в дистальной части мочеполового аппарата часто манифестируют с боли в промежности
Опухоли простаты
Опухоли простаты чрезвычайно болезненны, особенно если есть метастазы в костную ткань
Опухоли ротовой полости и глотки
Опухоли мягких тканей, которые растут в проекции поверхности (в т. ч. с поверхности десен),
относительно безболезненны. Опухоли, затрагивающие кость или растущие через ткани верхней или нижней челюсти, значительно болезненны. Опухоли мягких тканей глотки и каудальной части ротовой полости особенно болезненны
Опухоли полости носа
Боль, вероятно, является результатом как разрушения носовых раковин, так и разрушения
костей носовой полости
Инвазивные саркомы
мягких тканей
Постинъекционные саркомы у кошек чрезвычайно болезненны, причем интенсивность боли
не зависит от величины пораженного участка. Другие инвазивные саркомы у обоих видов
животных также болезненны. И у кошек, и у собак неинвазивные саркомы мягких тканей,
сдавливающие нервы или другие чувствительные структуры, будут болезненными. Докладывают, что одна из форм мягкотканных сарком - опухоль оболочки периферических нервов
(ООПН) - иногда болезненна при прикосновении
Инвазивные опухоли
кожи
Особенно те, что изъязвлены
Опухоли печени и желчевыводящих путей
Особенно те, которые расширяют и растягивают капсулу печени. Сообщается, что опухоли человека, растягивающие печень, являются болезненными
Диффузные опухоли
грудной и брюшной полостей, в т. ч. мезотелиома, злокачественный
гистиоцитоз
Признаки, связанные с такими опухолями, чрезвычайно неопределенные, но часто внутриполостная анальгезия (такая как введение местного анестетика в брюшную полость) может заметно улучшить поведение животного, и потому, как и у людей, по-видимому, диффузные опухоли в этих полостях связаны со значительной болью
Опухоли легких
Хотя люди при раке легких испытывают значительную боль, животные зачастую мало проявляют признаки боли. Тем не менее даже у таких животных применение анальгетиков часто
улучшает поведение
Боль, сопровождающая
хирургическое удаление
опухоли
Боль в послеоперационном периоде возникает у животных, подвергшихся хирургическому
вмешательству. Чаще всего она связана с рецидивом опухолей, но настоящая фантомная
боль (как фантомная боль в ампутированной конечности), которая не связана с рецидивом
опухоли, по-видимому, имеет место и у животных
*При многих опухолях хирургу сложно осознавать, что боль присутствует. Тем не менее владельцы страдающих от этих заболеваний животных, которым были назначены анальгетики, отмечали улучшение поведения. При недостатке доказательств обратного предполагается, что улучшение поведения произошло по причине купирования боли.
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
143
боль, послеоперационная боль, состояния вроде
•фантомной боли») и сопутствующими неопухолевычи заболеваниями, чаще всего остеоартритом.
катехоламинов, кортизола и ренина) и снижением
уровня других гормонов (инсулина и тестостерона).
Эти изменения приводят к катаболическому состоянию, при котором разлагается мышечный белок.
Стрессовый ответ может приводить к замедленному выздоровлению и может неблагоприятно влиять
на сердечно-сосудистую и пищеварительную системы. Эти системы уже повреждены из-за наличия
опухолевого процесса. Интересно открытие, что назначение анальгетиков значительно подавляет
опухоль-ассоциированные эффекты проводимой
операции и восстановления после нее. Известно,
что оперативное вмешательство приводит к подавлению функций иммунитета, включая активность
клеток - естественных киллеров (ЕК), возможно,
это результат высвобождения таких веществ, как
катехоламины и простагландины. Такое подавление активности ЕК может ускорять метастазирование. Подавление опухоль-ассоциированных эффектов операции посредством анальгезии, вероятно,
происходит по причине смягчения подавления
функции ЕК под действием боли, но, вероятно, что
также играют роль до сих пор неизвестные факторы, не связанные с иммунными клетками (Page et
а/., 2001). Следовательно, назначение адекватной
стратегии периоперативного обезболивания при
онкологических операциях играет протективную
роль в отношении метастатических осложнений у
пациентов (Bar-Yosef et a/., 2001; Benish et a/.,
2008). Также вероятно, что лечение хронической
боли, часто связанной с опухолями, - это нечто, защищающее от метастазов и, возможно, от локального распространения опухолей.
Важность облегчения боли
Облегчение боли важно с точки зрения физиологии и биологии, так же как и с этической точки
зрения. Роль ветеринарного специалиста в том,
чтобы уменьшить страдание и обеспечить благополучие животного, о котором он заботится.
В термин благополучия входят пять категорий
свободы, первоначально предложенных Комитетом
Врамбелл для сельскохозяйственных животных,
они также могут распространяться и на животныхкомпаньонов. В них входят:
• свобода от голода и жажды;
• свобода от физического и температурного дискомфорта;
• свобода отболи, травм и болезней;
• свобода проявлять нормальное поведение;
• свобода от страха и потрясений.
Таким образом, боль признана одним из аспектов, способных нарушать благополучие. Сверх того,
необходимы решения для боли разной тяжести и
продолжительности у индивидуального пациента.
Чем дольше продолжительность боли, как при длительно существующих болезненных опухолях, тем
больше нарушено благополучие. Тем не менее также важно помнить, что животные, как мы знаем, не
могут оценивать будущее, и потому продолжающаяся в момент времени боль может значительно нарушать благополучие, даже если она имеет тенденцию к стиханию в последующие несколько дней.
Подход к пациентам с опухолями должен быть
таким, чтобы обеспечивались все аспекты благополучия. Во многих случаях боль при онкологических
заболеваниях уходит после лечения опухоли. В случаях когда владельцы не хотят проводить радикальное лечение или когда радикальное лечение невозможно, но владельцы не хотят выбирать эвтаназию, контроль боли очень важен. В связи с возрастающей потребностью в таком типе лечения
как «хоспис», контроль боли - такой аспект, с которым каждый ветеринарный врач должен быть хорошо знаком.
Большинство ветеринарных специалистов, возможно, согласны, что облегчать боль при опухолях - это правильно, и большинство случаев недостаточного или несостоятельного лечения боли при
опухолях, возможно, происходят по причине нехватки знаний, недостаточного распознавания боли и
отсутствия переоценки пациента после лечения.
Обычно это происходит не по причине равнодушия.
Дополнительные эффекты
анальгетиков
Физиологически боль может запускать стрессовый ответ с повышением уровня «гормонов стресса» (альдостерона, ангиотензина II, антидиуретического гормона, адренокортикотропных гормонов,
Классификация боли
при опухолях
БОЛЬ - это многофакторный опыт, с сенсорным
(чувствительным), эмоциональным (как его воспринимает субъект) и функциональным (может ли субъект выполнять определенные функции?) компонентами. Она может быть результатом очевидных явлений (например, изъязвленная опухоль кожи) и закончиться в ожидаемый период времени. Тем не
менее во многих случаях (в т. ч. при боли после ампутации) боль сохраняется после того, как удалена
первичная болезненная опухоль, или хирургическая рана выглядит зажившей. В прошлом боль часто подразделялась на острую и хроническую, основываясь только на течении; последняя - условно
продолжающаяся более чем через 3-6 месяцев, но
сейчас общепризнано, что это бесполезная классификация. Было предложено внедрить в практику
такие термины, как адаптивная и неадаптивная
боль.
• Адаптивная боль указывает на нормальный ответ на повреждение тканей и включает воспалительный компонент (в т. ч. на хирургическое иссечение). Она потенциально обратима через
ожидаемый, относительно короткий период времени.
144
• Неадаптивная боль происходит при изменениях
в спинном и головном мозге, которые приводят
к ненормальному процессингу чувствительных
стимулов, и обычно она персистирует.
Неадаптивная боль может возникнуть из плохо
купированной адаптивной боли и может появиться
быстро при некоторых обстоятельствах. Пока не доказано обратное, боль при опухолях должна считаться неадаптивной, сопровождающейся как периферическими, так и центральными изменениями
в системе процессинга болевых стимулов, приводящих к боли, вдобавок к болезненным стимулам самой опухоли или патологической области.
В идеале боль будет классифицироваться по лежащему в основе механизму: например, воспалительная или нейропатическая. Тем не менее многие
заболевания связаны с сочетанием «форм» боли.
Делая шаг вперед, боль, возникающая при различных заболеваниях и состояниях, в дальнейшем будет классифицироваться по лежащему в основе
механизму при этой конкретной болезни у данного
пациента. Такие знания больше помогут практикующему врачу в выборе лечения. Например, диагноз
«боль при опухоли» может быть не особо полезен,
поскольку причиной может быть механическое
сдавливание нерва, воспаление из-за некроза тканей, механическое растяжение органа, или нейропатическая боль, или их комбинация. Диагноз «боль
при остеосаркоме кости», сопровождаемый знаниями о регуляции периферических рецепторов
TRPV1 и ASIC и связанного с ЦНС фермента ЦОГ-2,
гораздо более информативен как термин для определения клинического лечения. Без таких знаний
лечение - эмпирическое, возможно лучше назвать
его «пальцем в небо».
Ключевая черта неадаптивной боли - это центральная сенсибилизация - изменение в центральной нервной системе (на всем протяжении от дорсального корешка ганглия и ростральнее), которое,
наиболее вероятно, запускается из-за так называемого клеточного «wind-up» и приводит к амплификации и усилению генерации и трансмиссии ноцицептивных сигналов (рис. 11.1). Опухоли, сопряженные
с болью (такие как остеосаркома), приводят к перегрузке сенсорной информацией, поступающей в
спинной мозг в области дорсальных корешков.
С прогрессированием проблемы развивается периферическая сенсибилизация и увеличивается количество вредных стимулов, поступающих в спинной и головной мозг.
С этого момента начинаются несколько процессов: ростральная передача вредных стимулов (преподносимых как «боль»); активация рецепторов дорсальных рогов нерва (т. е. NMDA рецепторов); и индукция долговременных изменений преимущественно в афферентных путях и в ЦНС (в т. ч. изменения в
натриевых каналах, в опиоидных рецепторах, серотонинэргические норадренэргическе изменения).
В результате этого происходит модуляция болевой
информации в спинном мозге. Конечный результат
этих изменений заключается в повышенной актив-
Онкология собак и кошек
ности и возбудимости спинного мозга, что облегчает
прохождение сигнала и представляет его как болевой (гипералгезия). Вдобавок стимулы, которые в
норме не ощущаются как боль (как и в операционной области, так и в других областях), представляются как болевые (аллодиния). Эти изменения известны как центральная гиперчувствительность. У пациентов, испытывающих длительно продолжающуюся
постоянную боль, как в случае многих типов опухолей, периферическая и центральная сенситизация
могут способствовать дальнейшему развитию боли,
отдельной от изначальной причины ее появления, и
необходимо предполагать ее наличие у пациентов с
болью, которая не отвечает на анальгетики первой
линии или стандартные анальгетики.
Эпизодически после разрешения изначальной
проблемы (например, ампутации конечности при
остеосаркоме) поведение, свидетельствующее о
наличии боли, сохраняется или возникает заново.
Это может происходить по причине формирования
центров «генерации боли» (рис. 11.1с), возможно, в
результате изменений, сходных с описанными при
центральной сенситизации. Широко обсуждается
то, где эти «генераторы» располагаются и могут ли
они на самом деле существовать на множественных уровнях. Предполагается, что эти «генераторы»
отвечают за такие синдромы, как фантомные боли
при ампутированных конечностях.
Для ограничения «перегрузки» клеток и предупреждения центральной сенситизации рекомендовано раннее врачебное вмешательство.
Оценка боли при опухолях
Вполне вероятно, что болевой порог у ветеринарных пациентов варьируется у разных индивидов, как и у людей. Вкупе с врожденной способностью собак и, возможно, кошек маскировать болезнь это приводит к тому, что боль становится
очень сложно оценить. Поскольку нет явного внешнего повреждения, зачастую для некоторых врачей
и владельцев очень сложно признать, что многие
виды опухолей сопряжены с болью. Неудача практикующего врача в адекватной оценке боли как в
начале, так и в процессе лечения опухоли, вероятнее всего, главный виновник неадекватного лечения, поскольку трудно оценить поведение и эффективность лечения, если исходный уровень не был
установлен на раннем этапе.
Физиологические параметры
БЫЛО продемонстрировано, что физиологические показатели, такие как частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура и размер
зрачка, - недостоверные критерии острой периоперативной боли у собак, и вследствие этого они
маловероятно помогут при оценке хронической
боли. На эти показатели оказывают влияние физиологические факторы, течение заболевания и препараты, и потому на них нельзя полагаться при
определении, испытывает ли животное боль.
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
145
Рис. 11.1. Периферическая и центральная сенсибилизация и боль
при опухолях, (а) В норме у животного вредные импульсы (красные стрелки) передаются по спинному мозгу в головной и воспринимаются там как болевые. Безвредные импульсы (голубые
стрелки) проходят по системе и
распознаются головным мозгом
как не болевые. (Ь) Опухоли, сопряженные с болью, создают перегрузку сенсорной информацией, поступающей в спинной мозг в
области дорсального рога. Развивается периферическая сенситизация (см. текст для уточнения деталей), она облегчает прохождение
сигнала и представляет его как болевой (гипвралгвзия). Также обычно безвредные импульсы ощущаются как болевые (синие стрелки к
спинному мозгу превращаются в
красные к головному). Эти изменения известны как центральная
гиперчувствительность, (с) Эпизодически после разрешения изначальной проблемы (например,
ампутации конечности при остеосаркоме) поведение, свидетельствующее о наличии боли, сохраняется или возникает заново. Это
может происходить по причине
формирования центров «генерации боли»
146
Онкология собак и кошек
Изменения в поведении
Основой оценки боли у кошек и собак, страдающих опухолями, вполне вероятно, являются изменения в поведении. В табл. 11.2 перечислены изменения поведения, которые, по всей видимости, являются в определенных ситуациях характерными признаками боли. Суть в том, чтобы помнить, что любое
нарушение поведения может быть обусловлено бо-
лью.
Чтобы оценить боль, ветеринарному специалисту нужно иметь базовое представление о нормальном поведении у разных видов животных. В идеале
они должны знать и индивидуальное нормальное
поведение каждого животного. В большинстве случаев это невозможно, и потому лучше всего оценить поведение животного могут его владельцы.
Ветеринарный специалист должен тесно сотрудничать с владельцем, чтобы оценить уровень боли,
проявляющийся как на первичном обследовании,
так и на повторных обследованиях, которые должны иметь место во время лечения. Владельцы могут
быть неспособными оценить уровень боли самосто-
ятельно, но обычно они могут оценить «качество
жизни».
Спонтанное поведение
Важно оценить спонтанное поведение.
• Животные с болью, особенно ассоциированной
с опорно-двигательным аппаратом, не двигаются так много, как перед тем, как боль появилась.
Поскольку кошки сами регулируют свою физическую активность, и в основном их не выводят гулять на улицу, как собак, наиболее сложно это
оценить у кошек.
• Прыганье, лазанье и игры - это те формы деятельности, тяга к которым может снижаться, когда появляется боль как локализованная или нелокализованная в опорно-двигательном аппарате, так и более общая боль.
• Кошки часто мало ухаживают за собой. Это можно выявить, обследуя состояние шерсти.
• Собаки, в частности, уделяют много внимания
болезненным областям в виде вылизывания
этих областей.
Таблица 11.2. Поведение, которое можно наблюдать при опухолевой боли или при ее лечении и при другой хронической
боли у кошек и собак
Вокализация
Хотя часто думают, что вокализация говорит о боли, она редко служит ответом на хроническую боль. В
единичных случаях это может быть шипение, жалобное мяуканье, или урчание у кошек, или скулеж у собак. Чаще владельцы рассказывают о таком поведении, оно редко наблюдается во время посещения
клиники
Мимика
Опущенная голова, прищуренные сдвинутые глаза у кошек из-за «наморщенного лба». «Печальное» выражение у собак, понурая голова
Активность
Сниженная активность в сравнении с обычной, пониженная прыгучесть, уменьшенная игривость, меньше активности на прогулке, меньше желания выйти на улицу (у собак), напряженная или измененная
походка, хромота могут быть связаны с генерализованной болью, но больше ассоциируются с болью в
конечностях или суставах. Медленно поднимается и начинает двигаться после отдыха (такое часто сопровождает остеоартриты)
Дыхание
Может быть усиленным и учащенным при опухолевой боли
Социальная
позиция
Любое изменение поведения может быть связано с болью, например не наблюдаемые ранее агрессивность, вялость, робость, навязчивость
Аппетит
Обычно снижен при хронической боли. Образование зубного камня только на одной зубной дуге в сравнении с другой может говорить о хронической боли во рту, выпадение корма во время еды может говорить о боли в области рта
Испражнение
Неудачи при попытке использовать лоток у кошек, мочеиспускание и дефекация в доме у собак
Груминг
Отказ от ухода за собой, особенно при хронической боли, может быть причиной как боли в области рта,
так и генерализованной боли
Реакция на
пальпацию
Самый лучший способ для выявления и мониторинга боли. Боль можно выявить путем пальпации пораженной области или при проведении на ней манипуляций, которые обостряют боль низкой интенсивности до вспышек сильной боли, проявляющихся у животного аверсивной реакцией, т. е. животное стремится избежать процедуры, завывает, вскрикивает, шипит или кусается. Когда это происходит, предполагается, что боль есть
Поза
Необычная поза может быть ранним признаком появления боли
Самотравматизация
Вылизывание какой-либо области (например, сустава с остеоартритом, кости с первичной костной опухолью, живота при внутрибрюшной опухоли) может указывать на наличие боли. Почесывание может говорить о боли (например, расчесывание кожных опухолей, почесывание и покусывание в паху при опухолях простаты или толстой кишки, почесывание области, подвергшейся лучевой терапии). Выдирание
волосков и шерсти может указывать на боль в области тела на или под поверхностью (например, выдирание волос на боках у кошек с опухолями почек). Вылизывание каких-либо областей также может указывать на нейропатическую или нейрогенную боль, например постоянное вылизывание места облучения или более дистальных участков конечностей после лучевой терапии может указывать на нейропатическую боль
^______
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
147
• И кошки, и собаки при боли имеют сниженный
аппетит, но от жажды обычно не страдают, кроме
случаев тяжелой боли.
Местная боль может проявляться в виде специфических признаков:
• Местная боль в суставах, костях или мягких тканях приводит к хромоте, мышечной слабости или
измененной походке.
• Боль во рту может быть причиной неравномерного появления зубного камня, сторона, где
камня больше, более болезненна, и может приводить к проблемам с поглощением корма и к
анорексии.
Все это примеры симптомов, указывающих на
вероятное наличие боли, которые можно обнаружить при клиническом обследовании.
Проблема при оценке спонтанного поведения
заключается в том, что многие факторы, связанные
с самой опухолью, могут приводить к угнетению и
вялости, и потому измененное поведение не всегда
связывают с болью. Например, лимфома также часто приводит к анорексии, но, возможно, не так часто имеет существенный болевой компонент. Анорексия в этом случае возникает по причине множества факторов, включая вещества, которые продуцирует сама опухоль. Также многие болезни изменяют поведение, но, вероятно, не сопровождаются
болью (например, гипертиреоз).
ное поведение, так и поведение при побуждении
или ответное поведение. Вклад владельца крайне
важен, и оценка ответа на анальгезию - это центральная часть составления эффективного лечения
для отдельного животного.
Поведение при принуждении
или ответное поведение
Во время проведения клинического осмотра рутинно используется сбор информации о боли как
признака патологии. Похожий подход нужно использовать при оценке боли, связанной с опухолью. Боль может быть обнаружена при пальпации
опухоли, которая усиливает боль низкой интенсивности вплоть до появления вспышек сильной боли.
Это проявляется у животного какаверсивный ответ,
т. е. кошка или собака стремится избежать процедуры, воет, кричит, шипит или кусается. Если это происходит, то предполагается, что боль есть, и также
можно прийти к заключению, что опухоль болезненна. Поскольку невозможно быть уверенным, что
интенсивность реакции на манипуляцию правильно отражает тяжесть ощущаемой животным боли
при отсутствии стимуляции, нужно принять, что боль
есть, и должны быть предприняты шаги к ее облегчению.
Эффективность анальгезии, будь то препараты
или вспомогательные процедуры вроде акупунктуры, нужно мониторировать, используя пальпацию
или манипуляции. Также важно обследовать пациентов с опухолями на предмет неопухолевых болезненных состояний, например остеоартрита, и мониторировать боль, связанную с ними.
Ответ на обезболивающую терапию
Другой хороший способ определить, испытывает
ли кошка или собака боль - изучить ответ на обезболивающую терапию. Оценивается как спонтан-
Оценка качества жизни,
связанного со здоровьем
Во время двух последних десятилетий в медицине человека имел место немаловажный акцент на
качество жизни (КЖ). Было показано, что у людей
боль при опухолях в значительной мере влияет на
множество аспектов ежедневной рутины, тем самым изменяя КЖ в общем. Множество подходов
развивалось и подтвердилось в качестве доказанных полезных при оценке влияния на КЖ пациентов таких специфических болезней, как, например,
опухоли. КЖ обычно измеряется на основании ответов пациента на вопросы в форме специального
опросника.
Несмотря на сохраняющееся относительно зачаточное состояние, присутствует возрастающий
интерес к развитию подобных подходов для оценки
влияния упомянутых заболеваний на КЖ животных.
Вдобавок проблема, встречающаяся в ветеринарной медицине, заключается в том, что оценка КЖ,
должно быть, выполняется через посредника,
обычно владельца или лица, в основном осуществляющего уход, - ситуация, сходная с оценкой КЖ у
младенцев, душевнобольных и тяжелобольных пациентов.
Влияние боли при опухолях на КЖ собак изучалось посредством специально разработанных
опросников и продемонстрировало значимое снижение КЖ у животных с признаками боли, вызванной опухолями в сравнении со здоровыми или имеющими хронические кожные заболевания животными (Yazbek и Fantoni, 2005). Другие авторы сообщают об использовании опросников для оценки
влияния хронических заболеваний, включая остеоартриты (Hudson et a/., 2004; Wiseman-Orr et а/.,
2004, 2006; Brown et a/., 2007, 2009; HielmBjorkman et a/., 2009), повреждения спинного мозга (Budke et a/., 2008) и заболевания сердца
(Freeman eta/., 2005) на КЖ животных.
Поскольку маловероятно, что эти инструменты
заменяют клиническое обследование, они представляют собой еще один вариант оценки пациентов с заболеваниями, сопряженными с хронической болью - неадаптивной болью.
Эти инструменты могут обеспечивать как описательную, так и исследовательскую функцию: они
могут обозначить абсолютный скор КЖ в каждый
момент времени, так же хорошо как отразить любые изменения, возникающие вследствие прогрессирования болезни или в результате лечения. Хотя
это еще не исследовано у животных, было продемонстрировано, что у людей скор КЖ может в прямой зависимости прогнозировать длительность выживаемости пациентов с различными типами опухолей.
148
Подход к контролю боли
при опухолях
Хотя медикаментозное лечение - основное направление лечения боли при опухолях (см. ниже),
вспомогательные немедикаментозные практики,
такие как акупунктура, играют важную роль в контроле боли у пациента с опухолями. Нужно помнить,
что хирургическое лечение (см. гл. 6) и лучевая терапия (см. гл. 8) играют очень важную роль при контроле боли при опухолях во время лечения или временного ослабления болезни.
Базовый подход к контролю над болью при опухолях можно привести к следующему.
1. Оценить боль. Спросить владельца, как проявляется боль в его представлении и есть ли ухудшение качества жизни животного в каком-либо
проявлении.
2. Верить владельцу. Владелец видит животное
каждый день в привычном окружении и знает,
когда происходят изменения в поведении. Владельцы редко могут предположить диагноз, но
они видят, когда что-то не так или когда животное испытывает боль так же, как мать видит, что
с ее ребенком что-то не так.
3. Выбрать целевую терапию в зависимости от стадии болезни. При чем-то посильнее легкой боли
нужно назначить более одного вида анальгетиков или обезболивающее средство в комбинации с немедикаментозной вспомогательной терапией. Помните о возможном взаимодействии
лекарственных препаратов.
4. Применяйте лечение в логически скоординированной манере и деликатно объясняйте владельцу любые возможные побочные эффекты.
5. Предоставьте владельцу право активно участвовать в лечении его питомца: расспрашивайте об
ответе на лечение и о самых последних изменениях в том, как оно работает.
Принципы
медикаментозной терапии
Лекарственные препараты - это основное направление контроля боли при опухолях, несмотря
на то что немедикаментозные вспомогательные
методики признаются все в большей степени важ-
Онкология собак и кошек
ными. Сейчас неизвестно, какой из подходов, перечисленных ниже, более адекватен; более того, один
подход может лучше подходить для одной стадии
болезни, а другие - в последующие.
«Лестница анальгетиков»
Всемирная организация здравоохранения выделила главный подход к контролю боли при опухолях, в основе которого лежит использование групп
анальгетиков.
• Неопиоидные анальгетики (в т. ч. нестероидные
противовоспалительные средства (НПВС), ацетаминофен).
• Слабые опиоиды (например, кодеин).
• Сильные опиоиды (например, морфин).
• Вспомогательные препараты (такие как кортикостероиды, трициклические антидепрессанты,
антиконвульсанты, антагонисты NMDA-рецепторов).
Такая «лестница анальгетиков» (рис. 11.2) развилась на основании того, что работники здравоохранения должны заучить, как использовать небольшой набор препаратов эффективно. Он базируется
на 3 ступенях интенсивности лечения.
• Некоторые типы боли отвечают на одни только
неопиоидные анальгетики.
• Боль большей интенсивности может быть ослаблена при помощи комбинации неопиоидных
препаратов и слабых опиоидов.
• Более тяжелая боль нуждается в добавлении
высокихдоз опиоидов и использовании сильных
опиоидов, титруя их в зависимости от проявляющейся боли.
На любом из этих уровней можно применять
вспомогательные анальгетики для усиления обезболивающего эффекта. Суть этого подхода в том,
что боль сначала сравнительно низкого уровня постепенно становится тяжелой. Тем не менее есть
две проблемы при использовании лестницы анальгетиков ВОЗ в ветеринарной медицине. Первая заключается в том, что очень мало информации в медицине человека и практически отсутствуют данные
в ветеринарной медицине о том, какие препараты
наиболее эффективны при отдельных типах опухолевой боли (см. далее). Вполне вероятно, что так называемые препараты «четвертого ряда» наиболее
эффективны при некоторых состояниях и в силу этоРис. 11.2. «Лестница анальгетиков», рекомендуемая ВОЗ для
контроля боли при опухолях
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
149
го - самый лучший отработанный фронт. Этот комментарий возвращает к дискуссии о «нейробиологическом аспекте» различных типов боли при опухолях. Вторая проблема в том, что такой подход не годится для пациентов, которые в самом начале испытывают значительную или тяжелую боль.
ответственно снижения потенциального проявления побочных эффектов каждого препарата в отдельности. Это особенно важно для оценки риска
побочных эффектов некоторых препаратов (например, НПВС) или восприятия владельцами неблагоприятных эффектов других препаратов (опиоидов).
Мульти модальны и подход
Выбор препаратов
Множество ветеринарных пациентов с опухолями находятся в продвинутой стадии болезни и потому уже испытывают боль. Когда боль имеет место в
течение периода времени, в центральной нервной
системе происходят изменения, которые изменяют
способ обработки болевых импульсов: неадаптивная боль (см. выше). В результате ЦНС пациентов,
испытывающих неадаптивную боль, может быть более чувствительна к дополнительным болезненным
стимулам. Потенциальные клинические последствия этой центральной гиперчувствительности таковы, что, когда наличие боли установлено, обезболивающие препараты в данных дозах гораздо менее эффективны (т. е. боль гораздо сложнее контролировать), а животное ощущает боль сильнее. Клинически боль при опухолях представляет собой
комбинацию центральной и периферической гиперчувствительности и в большинстве случаев может быть признана неадаптивной. Наличие как периферической, так и центральной гиперчувствительности, вероятно, легко установить у большинства ветеринарных пациентов с болезненными
опухолями. Вывод из этого таков, что боль труднее
лечить (по причине установившихся изменений в
периферической и центральной нервной системах),
и потому нужно применять подход мультимодальной
медикаментозной терапии (используя препараты
нескольких различных классов). Если вначале принималось большое количество препаратов, боль
была сведена к минимуму, и центральные изменения частично исчезли, тогда в последующем количество классов используемых обезболивающих
препаратов может быть снижено. Такой подход называется (автором и другими) подходом «перевернутой пирамиды анальгетиков».
Самый важный аспект, который нужно помнить
при лечении боли при опухолях, это то, что в большинстве ситуаций мультимодальная терапия (т. е.
совместное применение более одного класса препаратов) необходима для успешного купирования
боли. Теоретическая основа мул ьти модального подхода контроля боли при опухолях происходит из понимания того, что передача болевых импульсов
складывается из большого числа различных путей,
механизмов и систем передачи, и маловероятно,
что анальгетик одного класса обеспечит полный
контроль боли. Мул ьти модальны и подход комбинирует несколько препаратов с различным механизмом действия, чтобы воздействовать на восприятие, передачу и модуляцию (обработку) боли.
Вдобавок к обеспечению более полного контроля боли другое выраженное преимущество такого
подхода состоит в возможности снижения доз и со-
Поскольку мы начали принимать механистический подход к боли, мы понимаем, что в основе
боли при различных типах опухолей могут лежать
различные механизмы, или различные опухоли могут быть на фоне состояний с долговременной болью, типа остеоартрита. В результате есть необходимость в лечении, направленном на специфические нужды конкретного пациента, и применение
одного класса анальгетиков каждому пациенту недопустимо. В то же время мультимодальная терапия
может иметь негативные побочные эффекты, связанные с этим, и она не исследовалась в ветеринарной медицине. Препараты, которые можно использовать для контроля хронической боли при опухолях, перечислены в табл. 11.3 и 11.4. Следующие
пояснения не являются полным описанием каждого класса препаратов, но являются рекомендациями к их применению при опухолевой боли. Рис. 11.3
демонстрирует алгоритм принятия решений в процессе лечения боли у собак и кошек.
Нестероидные противовоспалительные средства
Новый прорыв в области изучения анальгезии и
воспаления был совершен при открытии фермента
циклооксигеназы (ЦОГ), существующего в (по меньшей мере) двух различных формах. Было обнаружено, что активность ЦОГ стимулируется бактериальным эндотоксином и что это повышение активности
происходит по причине первичного синтеза нового
белка ЦОГ. Вскоре после этого индуцируемый белок
ЦОГ был охарактеризован как обособленная изоформа циклооксигеназы ЦОГ-2 и было показано, что
он кодируется геном, отличным от кодирующего конститутивный фермент, переименованный в ЦОГ-1.
Тем не менее сейчас известны 2 типа фермента циклооксигеназы, один продуцирует «собственно простагландины» (т. е. простагландины, которые вовлечены в состав слизистой оболочки желудка) на постоянной основе, а второй активируется при повреждении тканей и приводит к выработке «воспалительных» простагландинов или проётагландинов - «медиаторов боли». Однако это не означает,
что ЦОГ-1 - «плохая», а ЦОГ-2 - «хорошая», поскольку было показано, что ЦОГ-2 выделяется в основном в определенных тканях, например в почках собак или в ЖКТ собак (Wooten et a/., 2008), и может
играть роль в защите и заживлении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки
(Goodman eta/., 2009). Поэтому, хотя в теории предполагается, что селективные или специфические
ингибиторы ЦОГ-2 могут быть связаны с меньшими
побочными эффектами на ЖКТ, чем неселективные
препараты, это еще не было доказано в ветеринар-
150
Онкология собак и кошек
Таблица 11.3. Анальгетики, к которым можно прибегнуть для купирования хронической боли при опухолях у собак*
Парацетамол
(ацетаминофен)
10-15 мг/кг п/о каждые 8 ч в
течение 5 дней. Долгосрочная
терапия: до 10 мг/кг каждые
12ч
Выглядит сопряженным с меньшими побочными эффектами на
ЖКТ, чем «обычные» НПВС. Не обнаружена ассоциация с нефротоксичностью. У собак токсичность клинически не выявлена. Можно комбинировать с обычными НПВС при тяжелой боли, но токсичность таких комбинаций не исследована
Парацетамол +
кодеин
Доза основана на 10-15 мг/кг
парацетамола - соответственно кодеин 2 мг/кг
Как побочный эффект может наблюдаться седация
Амантадин
4-5 мг/кг п/о каждые 24 ч
При больших дозах в течение нескольких дней может наблюдаться
понос и повышенное газообразование. Нельзя использовать совместно с такими препаратами, как селегилин или сертралин, пока
не станет больше известно об их взаимодействии
Амитриптилин
0,5-2 мг/кг п/о каждые 24 ч
У собак не выявлено клинической токсичности, но предположительно нельзя назначать одновременно страмадолом или другими
препаратами «серотонинэргического» действия
Аспирин
10 мг/кг п/о каждые 12 ч
Вызывает значительно более сильное изъязвление в ЖКТ, чем
разрешенные НПВС. Нельзя использовать, если предстоит хирургическое вмешательство по причине ингибирования функции тромбоцитов
\
Вуторфанол
0,2-0,5мг/кг п/о максимально В больших дозах может вызывать седацию. Не очень хорошо предсказуемый анальгетик, лучше использовать в комбинации (наприкаждые 8 ч
мер, с НПВС)
Кодеин
0,5-2 мг/кг п/о каждые 12 ч
Карпрофен
2 мг/кг п/о каждые 12 ч или
4 мг/кг п/о каждые 24 ч
Деракоксиб
1-2 мг/кг п/о каждые 24 ч
(Доступен только в США)
При высоких дозах можно наблюдать седацию
Зтодолак
5-15 мг/кг п/о каждые 24 ч
(Доступен только в США)
Фентанил,
чрескожно
2-5нг/кг/ч
Может быть очень полезен в краткосрочной перспективе. Полезность ограничена из-за необходимости замены пластыря каждые
4-5 дней и соответствующей стоимости
Фирококсиб
5 мг/кг каждые 24 ч
Габапентин
10 мг/кг п/о каждые 12 ч
Не исследован на предмет анальгезирующих свойств, но полезен
при нейропатической боли (в т. ч. после ампутации конечностей,
боли при опухолях корешков нервов и в прочих случаях боли с повреждением нервов). Наилучший эффект достигается в комбинации (например, с НПВС или парацетамолом)
Глюкоаамин и
хондромтин сульфат
13-15 мг/кг п/о каждые 24 ч
Не всегда рассматривается для лечения боли при опухолях. Мягкий противовоспалительный и обезболивающий эффект. Препараты, полученные из неомыляемых веществ сои и авокадо, могут
быть более эффективны в качестве мягких анальгетиков
Мелоксинам
0,2 мг/кг п/о в первый день,
далее 0,1 мг/кг каждые 24 ч
Морфин жидкий
0,2-0,5 мг/кг п/о каждые
6-8 ч
Может использоваться для дозировки маленьким собакам, когда
таблетки неудобны. Седация и (в особенности) запоры являются
побочными эффектами завышенных доз, для первостепенных эффектов см. текст
Морфин пролонгированного высвобождения
0,5-3 мг/кг п/о каждые
8-12 ч
Дозы более 0,5-1 мг/кг часто связаны с нежелательным запором, согласно сообщениям владельцев, поэтому рекомендуется
применять 0,5 мг/кг несколько раз в день. Для первостепенных
эффектов см. текст
Памидронат
1-1,5 мг/кг медленно в/в каж- Ингибирует активность остеокластов и обеспечивает анальгезию
дые 3-5 недель
в случаях первичных опухолей или метастазов в кости, вызывающих остеолизис
Пироксикам
0,3 мг/кг п/о каждые 24-48 ч
Полисульфат глю- 5 мг/кг в/м дважды в неделю,
козаминогликана затем ежемесячно
Не изучен при опухолевой боли, но может обеспечивать мягкий
обезболивающий эффект. Не рекомендован к применению у пациентов с нарушениями гемостаза
151
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
Окончание таблицы 11.3
Преднизалон
0,25-1 мг/кг п/о каждые 1224 ч, через 14 дней снижать по
возможности до 1 р/48 ч
Робенакоксиб
1 мг/кг
Тепокеалин
10 мг/кг каждые 24 ч
Трамадол
4-5 мг/кг п/о каждые 8-12 ч
Ведапрофен
0,5 мг/кг каждые 24 ч
Не использовать совместно с НПВС. Может быть очень полезен
для обеспечения анальгезии в случаях, когда присутствует выраженный воспалительный компонент, связанный с опухолью
Не изучена эффективность или токсичность у собак, но, оказался
полезен в качестве вспомогательного анальгетика (например, в
комбинации с ацетаминофеном или НПВС). Обратите внимание на
пояснения в тексте об изъязвлении ЖКТ
* Обратите внимание, что ни один из этих препаратов официально не разрешен к использованию в этих целях.
Таблица 11.4. Рекомендуемые дозы анальгетиков, которые можно применять для купирования боли у кошек*
Парацетамол
(ацетаминофен)
Противопоказан
Противопоказан - даже низкие дозы смертельны для кошек
Амантадин
3-5 мг/кг п/о каждые
24ч
Не исследована токсичность, но допустим к применению у собак и людей с
единичными случаями побочных эффектов в виде возбуждения и раздражения ЖКТ. Может быть полезен в качестве дополнения к НПВС для контроля хронической боли при опухолях. Для кошек капсулы по 100 мг необходимо разделить (можно также использовать амантадин в порошке)
Амитриптилин
0,5-2 мг/кг п/о каждые
24ч
Оказывается, хорошо переносится прием длительностью вплоть до 12 месяцев. Использовался при интерстициальном цистите. Во время лечения у
некоторых кошек наблюдались сонливость (<10%), набор веса, снижение
ухода за собой и образование транзиторных мочевых камней. Может
быть полезен в качестве дополнения к НПВС для контроля хронической
боли при опухолях
Аспирин
10 мг/кг п/о каждые
48ч
Вызывает значительное изъязвление в ЖКТ
Бупренорфин
0,02 мг/кг под язык
каждые 8- 12 ч
Кошки хорошо переносят сублингвальный прием; может быть хорошим
методом послеоперационного обезболивания на дому. Владельцы отмечают анорексию после 2-3 дней приема в такой дозе. Меньшие дозы (510 мкг/кг) могут больше подходить для долгосрочного приема, особенно в
комбинации с другими препаратами
Буторфанол
0,2-1 мг/кг п/о каждые
6ч
Одно исследование говорит о пользе перорального приема буторфанола
после хирургического вмешательства. В основном считается слабым
анальгетиком для кошек за исключением висцеральной боли, но автор
находит его полезным в качестве компонента мультимодального подхода
к купированию боли при опухолях
Карпрофен
Недостаточно данных,
чтобы рекомендовать
для длительного применения
Этодолак
Недостаточно данных,
чтобы рекомендовать
Фентанил,
чрескожно
2-5 нг/кг/ч
Пластыри в некоторых случаях обеспечивают 5-7 дней анальгезии. Если
заменять их каждые 3 дня, снижение уровня в плазме будет медленным
Фирококсиб
Недостаточно данных,
чтобы рекомендовать
Не использовался в клинической практике. Период полувыведения у кошек 8-12 ч. Доза 3 мг/кг обеспечивала жаропонижающий эффект в модели лихорадки
Флуниксин
меглюмин
1 мг/кг п/о каждые 24 ч Ежедневный прием в течение 7 дней приводит к высокому уровню метана 7 дней
болизма данного препарата. Повышение печеночных ферментов предполагает гепатотоксичность, которая может быть вызвана длительным приемом
Габапентин
10 мг/кг п/о каждые
12ч
Оказывается особенно эффективен у кошек с хронической болью, когда
появилась повышенная чувствительность или когда боль кажется несоизмеримо сильной для очага поражения
152
Онкология собак и кошек
Окончание таблицы 11.4
Глюкозаммн и
Около 15 мг/кг п/о кажхондроитин суль- дые 12-24 ч
фат
По-видимому, оказывает мягкий противовоспалительный и обезболивающий эффекту кошек более предсказуемо, чем у собак
ГЛюкозамин и
Доза, указанная в инхондроитин суль- струкции
фат в комбинации с экстрактами авокадо-сои
Такая лекарственная форма только появилась, но вдобавок к ASU
(Dasuquin®), вероятно, усиливает обезболивающий эффект Glu/Cho4
Кетопрофен
1 мг/кг п/о каждые 24 ч, Возможно, хорошо переносятся в качестве пульс-терапии боли при опухолях, с несколькими днями «отдыха» между курсами. Также использовался в
максимум 5 дней
дозе 1 мг/кг каждые 3 дня длительно. Другой подход предполагает дозу
0,5 мг/кг каждые 24 ч 5 дней, затем 2 дня без препаратов, далее повтор
курса
Мелоксикам
0,1 мг/кг п/о в первый
Особенно нравится кошкам в виде медового сиропа. Лекарственная фордень, далее 0,05 мг/кг
ма в виде капель хороша для постепенного и точного снижения дозы. Мекаждые 24 ч - 4 дня, за- локсикам нужно дозировать только шприцами - размер капель сильно
тем 0,05 мг/кг каждые
зависит от бутылки. При рекомендованном режиме дозирования не выявлено клинической токсичности. Мелоксикам разрешен к использованию в
48ч
либо 0,025 мг/кг кажЕвропе (июнь 2007) для длительного (неограниченного) применения при
боли в опорно-двигательной системе у кошек в дозе 0,1 мг/кг в первый
дые 24 ч
день, далее 0,05 мг/кг каждые 24 ч
Морфин жидкий
0,2-0,5мг/кгп/о каждые 6-8 ч
Самый лучший состав - в виде сиропа с приятным запахом, но кошки
обычно строго не приемлют его. Морфин может быть не так эффективен у
кошек, как у собак
Морфин пролон- Таблетки слишком больгированного вы- шие, чтобы применять
кошкам
свобождения
Пироксикам
0,2-0,3 мг/кошку п/о
каждые 24 ч
Ежедневный прием в течение 7 дней приводит к небольшому увеличению
периода полувыведения. Последние работы сообщают о предположительно хорошей переносимости пироксикама кошками с опухолями, основные
побочные эффекты со стороны ЖКТ
Полисульфат
глюкозаминогликана
5 мг/кг в/м дважды в
неделю на 4 недели, затем 1 р/нед. на 4 недели, затем 1 р/месяц
(другая рекомендация
для кошек - 4 инъекции
1 р/нед., далее ежемесячно)
Нет ни одного исследования с доказательством какого-либо эффекта, но
есть единичная информация об эффективности лечения боли при некоторых опухолях
Преднизолон
0,5-1 мг/кг п/о каждые
24ч
Может быть очень эффективен для лечения боли при некоторых опухолях.
Нельзя комбинировать с приемом НПВС
Робенакоксиб
1-2 мг/кг каждые 24 ч
не более 6 дней
Короткий период полувыведения у кошек (1-2 ч). Проявляет тканевую
специфичность
Тепоксалин
Недостаточно данных,
чтобы рекомендовать
Толфенамовая
кислота
4 мг/кг п/о каждые 24 ч
максимум Здня
Последние объективные измерения демонстрируют обезболивающий эффект при периоперативном назначении у кошек
Трамадол
1-2 мг/кг п/о каждые
12-24 ч
Последние исследования указывают на замедленный метаболизм у кошек
в сравнении с собаками, и выработка Ml метаболитов значительно выше,
что приводит к выраженной тенденции проявления «опиоидоподобных»
побочных эффектов
Ведапрофен
0,5 мг/кг каждые 24 ч
на 3 дня
Оценен для контроля лихорадки при инфекции верхних дыхательных путей
и для контроля послеоперационной боли после овариогистерэктомии
* Обратите внимание, что ни один из этих препаратов официально не разрешен к использованию ни в одной стране для
лечения боли при опухолях у кошек. В некоторых странах подтвердили эффективность при воспалительных или болезненных состояниях у кошек, и дозы для контроля боли при опухолях экстраполированы оттуда. Дозы, приведенные здесь, взяты из опыта автора и других специалистов, которые работают в области клинического контроля боли при опухолях.
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
153
Рис. 11.3. Схема принятия решений при лечении хронической опухолевой боли у кошек и собак Нужно воспринимать это
только как рекомендацию, подходы к конкретным пациентам могут различаться Например, может оказаться более подходящим начать лечение боли при остеосаркоме с назначения НПВС и поддерживающей лучевой терапии, перед тем как
двигаться в сторону вспомогательных препаратов
154
ной практике. Вдобавок, если присутствует изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки, селективные или специфические ингибиторы ЦОГ-2
могут препятствовать заживлению. Клиническая
значимость этого пока не определена. В теории также предполагается, что селективные ингибиторы
ЦОГ-2 не являются более безопасными для почек,
чем неселективные препараты. Опять же широта
клинического применения у собак требует подтверждения этого факта, хотя выявлено, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, используемые для людей, связаны со схожей частотой встречаемости
нефротоксичности, что и традиционные НПВС.
НПВС - наиболее широко используемые обезболивающие препараты в медицине человека и в
ветеринарной медицине, и они являются основным
направлением лечения долговременной боли, особенно при остеоартрите. Они обладают как центральным обезболивающим, так и периферическим противовоспалительным действием. В комбинации с другими препаратами, например опиоидами, они демонстрируют эффект синергизма, позволяющий снизить дозы, и в теории - потенциальное
развитие связанных побочных эффектов. Они
должны быть рассмотрены в качестве компонента
мультимодального плана контроля боли у пациентов с отсутствием специфических противопоказаний к применению (т. е. заболеваний почек, печени
и ЖКТ, а также совместного приема стероидов).
Помимо озабоченности побочными эффектами
при приеме НПВС, дискуссия о ферментах ЦОГ имеет дальнейшую важность в лечении боли при опухолях. Особенный интерес для контроля боли при опухолях представляет открытие, что НПВС, ингибирующие ЦОГ-2, могут не только облегчать боль при опухолях, но также демонстрируют противоопухолевое
действие. В последние годы было опубликовано
большое количество работ, посвященных экспрессии ЦОГ-2 и/или ПГЕ2 большим разнообразием
эпителиальных и неэпителиальных опухолей собак,
включая переходно-клеточные, простатические и
почечные карциномы, остеосаркому, плоскоклеточный рак полости рта и кожи, меланому полости рта
и аденокарциному толстой и прямой кишки. Есть сообщения об экспрессии у кошек фермента ЦОГ-2
как при плоскоклеточном раке полости рта, так и
при переходно-клеточном раке (Spugnini et a/.,
2005; Hayes, 2007). Эти открытия привели к интересу к клиническому применению НПВС в качестве
компонента лечения этих опухолей, в особенности
сейчас, когда селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 широкодоступны.
Выбор из доступных НПВС может быть затруднительным, и ассортимент продолжает расширяться,
поэтому вот несколько ключевых моментов, на которые нужно обратить внимание.
• На основе популяционных исследований все
НПВС одинаково эффективны для купирования
боли при остеоартрите, но прием пациентом одного средства зачастую более эффективен, чем
другого. Вероятно, это даже более правдиво для
Онкология собак и кошек
боли при опухолях, где механизмы боли могут
сильно варьироваться у разных пациентов.
• Побочные эффекты НПВС на ЖКТ могут быть более распространены при приеме препаратов,
преимущественно блокирующих ЦОГ-1, чем
ЦОГ-2, но селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут
замедлять или прекращать заживление эрозий
и язв желудка.
• Нет никакой разницы в отношении нефротоксичности между селективными ингибиторами
ЦОГ-1 или ЦОГ-2. И ЦОГ-1, и ЦОГ-2 постоянно
экспрессируются почками.
• Гепатотоксичность НПВС - это явление идиосинкразии и может произойти при приеме любого
НПВС.
• Общий уровень побочных эффектов, наблюдающийся у разных НПВС, вероятно, одинаков, но
тип побочных эффектов, наблюдающихся у разных НПВС, различается.
Таким образом, ветеринарный специалист должен начать лечение, используя НПВС, который ему
больше по душе, и, возможно, рассмотреть аспект
ингибирования ЦОГ-2 или опубликованные работы,
демонстрирующие противоопухолевый эффект некоторых НПВС.
Мониторинг. Если препарат эффективен, необходимо продолжать прием. Если нет, нужно переключиться на другой НПВС. Пациента нужно наблюдать на предмет проявлений токсичности. Это включает в себя два аспекта.
• Информирование владельца о потенциальной
токсичности и за какими признаками нужно следить (вялость, депрессия, рвота, мелена, повышенная жажда).
• Регулярные анализы крови (и мочи) для оценки
функции почек (мочевина, креатинин, удельный
вес мочи) и печени (щелочная фосфатаза и аланинаминотрансфераза, и если они повышены,
желчные кислоты). Перед началом терапии нужно определить базовый уровень, а затем регулярно измерять эти параметры. Для этого не существует руководства, но автор повторяет эти
исследования через 2-4 недели, а затем через
2-4-месячные интервалы, что продиктовано индивидуальными особенностями каждого пациента и его владельцев. Такие повторные исследования нужно проводить чаще, если используется несколько препаратов, поскольку нет информации о клинической токсичности в случаях
хронического приема комбинаций анальгетиков. Нужно назначать с осторожностью любой
НПВС собакам с заболеваниями почек; парацетамол может быть хорошей альтернативой в этих
случаях.
НПВС у кошек. НПВС считаются более токсичными для кошек, чем для собак или людей. Любопытно, что, по всей видимости, среди кошек нет значительных различий в метаболизме НПВС, а также
есть непостоянные различия в уровне метаболизма
различных НПВС в сравнении с другими видами животных. Прием НПВС кошками был всесторонне
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
155
изучен (Lascelleseta/., 2007), и после этой публикации актуальные разработки по использованию
мелоксикама для контроля хронической боли опорно-двигательной системы были одобрены в Европе
и других странах (включая Австралию). Еще одно нововведение - то, что первый класс НПВС-коксибов,
робенакоксиб, получил одобрение в Европе для
применения у кошек.
Кошки более чувствительны к НПВС, чем собаки, и потому мониторинг, по всей видимости, нужно
проводить чаще, чем у собак. Не существует ни одного руководства для мониторинга кошек, длительно получающих НПВС. Авторы считают, что очень
важно тщательно мониторировать этих пациентов,
и предлагают следующее:
• биохимический анализ, гематокрит, общий белок и общий анализ мочи перед назначением
НПВС;
• повторное обследование через 1 неделю, через
4 недели и в дальнейшем каждые 4-6 недель.
Это нужно совместить с повторной оценкой пациента, и таким образом дозу можно снизить до минимального эффективного значения настолько быстро, насколько это возможно. Несмотря на то, что
снижение удельного веса не является ранним признаком поражения почек у кошек в отличие от собак и является довольно поздним явлением, общий
анализ мочи все равно необходимо проводить на
регулярной основе. Снижение дозы препарата до
минимально эффективного значения - очень важный фактор ограничения клинической токсичности
НПВС. Владельцев необходимо информировать о
возможной токсичности и обозначить признаки, на
которые нужно обращать внимание.
Дополнительные препараты для совместного
использования с НПВС. Если облегчение боли только НПВС недостаточно, можно назначить совместно с ними другие препараты. Средства, которые
можно использовать, включают в себя: парацетамол; фентаниловые пластыри; амантадин (антагонист NMDA-рецепторов); антиконвульсанты/модуляторы кальциевых каналов, как, например, габапентин, и трициклические антидепрессанты, например амитриптилин. Можно использовать пластыри
с лидокаином для лечения локализованной боли, и
считается, что они могут обеспечить обезболивание
в некоторых случаях неадаптивной боли. Их можно
комбинировать с НПВС. Тем не менее токсичность
таких сочетаний препаратов не определялась, и
практикующим специалистам рекомендуется тщательно следить за развитием побочных эффектов.
систему каннабиноидов. При любой неадаптивной
боли всегда есть изменения ЦНС, если это кажется
«периферической» проблемой, как при многих опухолях, анальгетики центрального действия могут
быть очень эффективными. Несмотря на высокую
токсичность для кошек (даже в небольших количествах) они могут эффективно использоваться для
контроля боли у собак. Не было проведено ни одного исследования токсичности на собаках. Однако
если наблюдается токсичность, то преимущественно поражается желудочно-кишечный тракт, в больших дозировках - печень. Он может использоваться в монорежиме или в сочетании с кодеином в начальной дозе около 10-15 мг/кг каждые 12 ч. Автор часто использует его как первую линию анальгезии у собак с заболеваниями почек, когда нельзя
назначить НПВС, или у собак с иными причинами
непереносимости НПВС (например, рвота и изъязвление ЖКТ).
Парацетамол
Парацетамол (ацетаминофен) - это некислотный НПВС, многие авторы не относят его к НПВС,
поскольку они имеют различные механизмы действия. Несмотря на то что механизм действия мало
изучен, есть вероятность, что он действует путем нескольких центральных механизмов, возможно,
включающих ингибирование активности сплайсинг-варианта ЦОГ-1 и действие через эндогенную
Опиоиды
У людей опиоиды представляют собой первый
класс анальгетиков для лечения боли от средней до
тяжелой степени. Многие ветеринарные специалисты тем не менее могут быть не знакомы с применением опиоидов, помимо периоперативного периода. Опиоиды действуют на всех уровнях болевого
пути - периферическом и центральном, на уровне
спинного и головного мозга. Опиоидные рецепторы
положительно взаимодействуют с другими анальгетическими системами, вроде NMDA или альфа2-рецепторов, и потому могут быть очень эффективной
частью контроля боли при опухолях, как компонент
мультимодального подхода.
Опиоиды можно классифицировать на чистые
р-агонисты (в т. ч. морфин, гидроморфон, оксиморфон, фентанил, кодеин, меперидин), частичные агонисты или к-агонисты/р-антагонисты. Считается,
что чистые м-агонисты обеспечивают наиболее полную анальгезию. Бупренорфин - широко используемый частичный р-агонист. Бугорфанол - пример
к-агонистов/р-антагонистов, считающийся в основном слабым обезболивающим препаратом; его использование как единственного препарата для лечения боли при опухолях ограничено.
Чаще всего чистые м-агонисты назначаются в
виде инъекций, но также можно применять их
внутрь, эпидурально и чрескожно.
Пероральный прием. Такие лекарственные препараты для приема внутрь, как кодеин, препараты в
комбинации с кодеином (например, парацетамол
плюс кодеин), морфин, метадон или буторфанол,
можно назначать собакам; однако, об их эффективности при таком способе введения известно очень
мало. При пероральном приеме опиоидов проявляется выраженный эффект «первого прохождения»
через печень; опубликованные исследования демонстрируют, что морфин и метадон для приема
внутрь плохо всасываются у собак, что может ограничивать их клиническую эффективность (Kukanich
et a/., 2005ab). Тем не менее неопубликованные
156
данные говорят о том, что другие опиоиды для приема внутрь (как, например, кодеин) могут всасываться в системный кровоток и потому имеют возможность быть эффективными.
Чрескожное введение. Чрескожный путь введения опиоидов становится все более популярным
методом лечения как острой, так и хронической
боли у людей. У животных чрескожный путь введения позволяет избежать первичного прохождения
через печень, как при приеме внутрь. Изначально
использование чрескожных опиоидов использовалось для лечения острой послеоперационной боли.
Фентанил - это единственный вид опиоидов, исследования по которому демонстрировали эффективную трансдермальную доставку и как результат анальгезию у животных. Фентаниловым пластырям
требуется 12-24 часа для начала действия, и заканчивается оно через 4 дня. В основном степень
обезболивания при использовании только фентаниловых пластырей - от легкой до средней, и в случаях более тяжелой боли это может позволить снизить дозу вспомогательных препаратов.
Совсем недавно пластыри с бупренорфином для
чрескожного введения начали использоваться для
лечения различных состояний с хронической болью
у людей, включая боль при опухолях и хроническую
нейропатическую боль. Сейчас не существует данных в поддержку использования таких пластырей
для собак.
Примечательно, что ни один из этих препаратов
не был полностью исследован на предмет клинической токсичности при долгосрочном приеме и на
предмет эффективности при лечении боли при опухолях у собак и кошек. Важно осознавать, что дозировку необходимо подбирать в индивидуальном порядке, и определение дозы с достаточной анальгезией без нежелательных побочных эффектов требует прекрасного взаимодействия и коммуникации с
владельцами.
Эпидуральное введение. Вдобавок к описанным выше способам введения опиоиды можно вводить эпидурально как в виде одиночной периоперативной инъекции, так и посредством установленного эпидурального катетера для длительной инфузии
во время оперативного вмешательства или в качестве компонента ухода типа хоспис.
Побочные эффекты. Побочные эффекты опиоидов могут включать диарею, рвоту, запор при долговременном приеме и эпизодически седацию. Настолько часто наблюдается запор и эпизодически
седация, что у владельцев есть тенденция отказываться от большинства, а особенно от опиоидов для
приема внутрь.
Опиоиды у кошек. На данный момент нет информации о долговременном приеме опиоидов для лечения боли у кошек. Примечательно, что, по всей
видимости, нет значительных различий в уровне
анальгезии при использовании отдельных опиоидов, особенно морфина и буторфанола, при остром
состоянии. Бупренорфин, скорее всего, обеспечивает предсказуемую анальгезию при сублингваль-
Онкология собак и кошек
ном способе введения у кошек (Robertson et a/.,
2005). В сравнении с людьми сублингвальный способ введения у кошек оказался более эффективным; это может быть следствием различия в ионизации в щелочной среде (рН 8-9) во рту кошек в
сравнении с человеком (рН 6,5-7). Кошки хорошо
переносят сублингвальное введение бупренорфина без возмущения или обильной саливации,
поэтому нет необходимости готовить раствор для
инъекций. На основе клинических отзывов владельцев им очень удобно выполнять эту процедуру
дома, и авторы находят полезным использование
сублингвального бупренорфина для лечения определенных типов боли при опухолях у кошек. Тем не
менее некоторым владельцам не нравятся изменения поведения, которые он может вызвать у кошек
(эйфория), а также расширение зрачков. Вдобавок
после нескольких дней лечения может пропасть аппетит. Иногда небольшое снижение дозы может
предотвратить эти проблемы.
Фармакодинамика и фармакокинетика фентанила для чрескожного применения у кошек была
изучена, и этот метод введения доказал свою эффективность для рутинного использования в периоперационный период. Тем не менее сообщается о
значительных вариациях в плазменной концентрации фентанила, и потому нельзя утверждать, что использование фентанилового пластыря обеспечивает достаточный уровень обезболивания. Необходимо регулярно оценивать животных с фентаниловым
пластырем, и в случае необходимости добавить в
терапию вспомогательные препараты. Последние
опубликованные исследования обезболивающего
действия бупренорфина для чрескожного применения не показали значительного антиноцицептивного эффекта (Murrell eta/., 2007).
Антагонисты NMDA-рецепторов
Рецепторы N-метила D-аспартата, по всей видимости, являются центром индукции и основой центральной сенсибилизации, и использование антагонистов NMDA-рецепторов может оказаться полезным для лечения боли, когда установлено наличие центральной сенситизации (в т. ч. в особенности неадаптивной боли).
Кетамин, тилетамин, декстрометорфан, мемантин и амантадин обладают свойствами антагонистов NMDA-рецепторов, помимо других эффектов.
Собаки могут не производить активных метаболитов после приема декстрометорфана, что, вероятно, делает невозможным его применение у собак с
хронической болью (Kukanich и Papich, 2004b). Исследования говорят о пользе применения кетамина
в малых дозах в периоперационный период.
У людей амантадин используется для лечения
нейропатической боли. Он лишен нежелательных
побочных эффектов, связанных с приемом кетамина. Авторы использовали амантадин в качестве
вспомогательного препарата в течение последних
нескольких лет (обычно совместно с НПВС) для лечения хронической боли при опухолях. Последние
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
157
данные сообщают о том, что он, по-видимому, усиливает анальгезию у собак с остеоартритом, при
этом частота встречаемости побочных эффектов
низкая (в основном возбуждение и диарея через
несколько дней первичного приема) (Lascelles et
а/., 2008). В данной работе говорится о том, что для
того чтобы увидеть полное действие, можно прождать почти 2 недели, и потому этот препарат нужно
назначать как можно раньше при лечении боли при
опухолях. Амантадин, вероятно, не должны получать
пациенты с застойной сердечной недостаточностью
и пациенты, принимающие селегилин, сертралин
или трициклические антидепрессанты.
Разработка более специфичных антагонистов
NMDA-рецепторов - очень увлекательное поле для
научного поиска, но разработка клинически значимых и целенаправленных антагонистов затруднена
благодаря тому факту, что NMDA-рецепторы существуют в большом количестве форм, которые могут
быстро изменяться под воздействием ноцицептивного стимула. Вдобавок форма и количество специфических NMDA-рецепторов может сильно варьироваться при различных болезненных состояниях.
проведено очень мало исследований, касающихся
обезболивающего действия трамадола у собак или
у кошек, и ни одного исследования, которое бы оценивало его использование для лечения болей опорно-двигательного аппарата или боли при опухолях.
В ветеринарной медицине чаще всего назначается
стандартная форма для приема внутрь. Основываясь на последних данных о фармакокинетике, ясно,
что формы замедленного высвобождения нельзя
применять для однократного применения, как и у
людей (Giorgi eta/., 2009ab).
Трамадол не исследован на предмет токсичности для собак и кошек, и почти ничего не известно о
побочных эффектах в случае совместного применения трамадола с другими лекарственными средствами у людей и животных. Последние исследования у людей обнаружили, что у пациентов, госпитализированных для лечения язвенной болезни, прием трамадола перед поступлением был связан с
большим риском летальности, чем прием НПВС перед поступлением. Более того, летальность в этих
группах пациентов была соответственно в 2,02 и
1,41 раза выше, чем у пациентов, не получавших ни
НПВС, нитрамадол (Torringeta/., 2008). Авторы этого исследования предполагают, что это могло произойти по причине способности трамадола маскировать висцеральную боль, вызванную раздражением и перфорацией ЖКТ. Тем не менее последние
исследования, оценивающие обезболивающее
действие различных доз трамадола и рофекоксиба
как по отдельности, так и в комбинации, показали,
что наиболее сильное обезболивающее сочетание
трамадола и рофекоксиба приводит к повреждению ЖКТ у крыс в большей степени, чем какое-либо
из этих средств по отдельности (Garcia-Hernandez et
а/., 2007). Причина такого повреждения неизвестна; однако, эти данные предполагают, что при определенных обстоятельствах необходимо с большим
вниманием отнестись к назначению совместно
НПВС и трамадола. И все же не существует информации о кошках и собаках или другой информации о
трамадоле, свидетельствующих в пользу протективного действия на желудочно-кишечный тракт.
Комбинированные анальгетики
Трамадол - анальгетик центрального действия с
комплексом взаимодействий между опиатными,
адренергическими и серотонинэргическими рецепторами. Хорошо известно о вовлеченности опиатных рецепторов при состояниях, сопровождаемых
болью, а нисходящая серотонинэргическая система
известна как один из механизмов «эндогенной
анальгезии» тела. У людей клинический эффект трамадола зависит от его метаболизма, в основном по
причине обезболивающего действия его метаболитов. Деметилирование трамадола в печени приводит к образованию самого активного метаболита,
0-десметилтрамадола (Ml), который, по сообщениям, действует на u-рецепторы в 200 раз сильнее исходного вещества, которое имеет низкое сродство
к опиоидным рецепторам. Как исходное вещество,
так и метаболит сосуществуют в рацемической смеси, и различные метаболиты взаимодействуют с рецепторами-мишенями по-разному (Kukanich и
Papich, 2004a).
Исследования фармакокинетики были проведены как на кошках, так и на собаках (Kukanich и
Papich, 2004a; Pypendop и Ilkiw, 2008), и они говорят об адекватной всасываемости формы для приема внутрь и уровне в плазме, сходном с таковым у
людей, а также значительно более коротком периоде полувыведения. Период полувыведения из плазмы метаболита Ml дольше у кошек, чем у собак,
возможно по причине плохой способности кошек
к глюкуронидации препаратов. Более недавние исследования фармакокинетики поднимают вопрос
количества Ml - метаболитов, которые образуются у собак при внутривенном введении (McMillan et
а/., 2008), при приеме внутрь (Giorgi eta/., 2009b), и
в результате поднимают вопрос эффективности
трамадола в качестве анальгетика у собак. Было
а2-а гон исты
Данный класс препаратов оказывает обезболивающий и седативный эффекты посредством взаимодействия с а2-адренорецепторами в дорсальном
роге спинного мозга вплоть до ствола головного
мозга. Хотя они не используются в качестве анальгетиков первой линии такие препараты, как медетомидин, детомидин и дексмедетомидин, способны
обеспечивать прекрасную анальгезию при использовании в дополнение к другим лекарственным
средствам. В большинстве случаев эти препараты
вводятся внутривенно и в основном используются в
качестве компонента мультимодального плана контроля боли в периоперационный период. Помимо
внутривенного введения, а2-агонисты можно вводить эпидурально (в комбинации с морфином и/или
местными анестетиками) внутрь суставов или в ка-
158
честве компонента периферической нервной блокады. Использование их в периоперационный период может помочь предотвратить дол повременную
послеоперационную боль или нейропатическую
боль.
Антиконвульсанты
У человека многие антиконвульсанты, такие как
карбамазепин, фенитоин, бакпофен и в последнее
время габапентин, использовались для лечения
хронической боли, в том числе нейропатической
боли и периферических нейропатий, вызванных химиотерапией. Габапентин, и по последним данным,
прегабалин, как выяснилось, наиболее эффективны из доступных препаратов для лечения нейропатической боли; однако, в то же время они показали
эффективность и при лечении острой послеоперационной боли. Несмотря на то что точный механизм
действия этих препаратов неясен, один из вероятных способов, посредством которого они оказывают свое обезболивающее действие, заключается в
связывании а2-дельта белковых субъединиц потенциалзависимых кальциевых каналов, таким образом уменьшая высвобождение возбуждающего
нейротрансмиттера путем модуляции канала или
сообщения по каналу.
У собак, несмотря на обилие информации о
свойствах габапентина (Vollmer et a/., 1986;
Radulovic eta/., 1995) и наличии некоторой информации о его использовании в качестве антиконвульсанта (Platt et a/., 2006), все еще нет данных о
его использовании для контроля боли. Совсем недавно появилась доступная информация (неопубликованная) о кинетике габапентина у кошек, но нет
научных публикаций, демонстрирующих его эффективность при долговременной боли у этих видов животных. Пока показания к применению габапентина (и прегабалина) у ветеринарных пациентов все
еще размыты, эти препараты могут оказаться полезными для лечения боли при опухолях у некоторых пациентов и, вероятно, особенно эффективными при опухолях, сопровождающихся каким-либо
нейрогенным компонентом или компонентом нервного разрушения. Авторы начинают с дозы 10 мг/кг
дважды вдень.
Трициклические антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты много лет использовались у людей для лечения синдромов, сопровождающихся хронической болью, и широко используются для коррекции поведенческих расстройств у животных. На всем протяжении центральной нервной системы присутствуют нисходящие тормозные серотонинэргические и норадренергические пути, которые замедляют передачу болевых импульсов в спинном мозге. Трициклические
антидепрессанты, такие как амитриптилин, кломипрамин, флюоксетин, имипрамин, мапротилин и пароксетин, первично ингибируют обратный захват
различных моноаминов (серотонина - кломипрамином, флюоксетином и пароксетином; норадрена-
Онкология собак и кошек
лина - имипрамином, амитриптилином и мапротилином). Трициклические антидепрессанты могут
также напрямую взаимодействовать с 5НТ или периферическими норадренергическими рецепторами и содействовать блокаде потенциалзависимых
натриевых каналов и снижению ПГЕ2-подобной активности или выработке фактора некроза опухоли
(ФИО) на периферии.
Эти препараты использовались у людей для лечения хронической и нейропатической боли в дозах, значительно меньших, чем для лечения депрессии. Несколько последних систематических обзоров литературы по людям подтверждают эффективность препаратов-антидепрессантов (в особенности трициклических антидепрессантов) для лечения
конкретных состояний, сопряженных с хронической
болью, таких как нейропатическая боль, фибромиалгия, боль в пояснице и головная боль. Авторы
этих исследований отмечают, что даже в медицине
человека, есть относительная нехватка контролируемых клинических испытаний, прицельно оценивающих эффективность антидепрессантов для лечения боли при опухолях за исключением двух исследований, демонстрирующих недостаточную эффективность при лечении периферической нейропатий,
вызванной химиотерапией.
Допуская вероятность того, что многие поведенческие расстройства по факту являются следствием
хронической боли, Трициклические антидепрессанты могут воздействовать не напрямую на поведение, а скорее на саму боль, приводя к изменению
поведения. Также могут быть даны противоположные аргументы. Это невозможно предположить,
хотя сложнее оценить по достоинству или вычислить, что состояния, сопряженные с хронической
болью, могут также влиять на настроение или поведение у ветеринарных пациентов, и симптоматическое лечение изменений поведения может в свою
очередь приводить к проявлению снижения боли
по ощущениям владельцев.
Трициклический антидепрессант амитриптилин,
по-видимому, эффективен для облегчения боли при
интерстициальном цистите у кошек, и многие практикующие специалисты сообщают об эффективности
при других состояниях у кошек, сопровождающихся
хронической болью, в том числе остеоартрите. Амитриптилин применялся ежедневно в течение периода вплоть до 1 года при интерстициальном цистите, и
сообщалось о небольшом количестве побочных эффектов. Автор использовал амитриптилин для лечения боли при опухолях у кошек с некоторыми воодушевляющими результатами. Вероятно, их не следует
применять совместно с препаратами, которые влияют на серотонинэргическую систему, такими как
амантадин или трамадол, пока не будет боль'ше известно о лекарственном взаимодействии.
Блокаторы натриевых каналов
Изменения в уровне экспрессии, клеточной локализации и распределении натриевых каналов наблюдаются при множестве состояний, сопровожда-
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
159
ющихся болью. Такие ошибочно экспрессируемые
натриевые каналы приводят к чрезмерной возбудимости и эктопической активности в периферических и центральных нервах, которые кодируют информацию о ноцицептивных импульсах. Низкие
дозы лидокаина или других блокаторов натриевых
каналов быстро блокируют эти ошибочно экспрессируемые натриевые каналы, приводя к обезболиванию.
Блокаторы натриевых каналов можно назначать внутрь, внутривенно, субарахноидально или в
качестве компонента блокады периферического
нерва или блокады нервного сплетения. Хотя это и
не является удобным методом введения у пациентов, не находящихся на госпитализации, низкие
дозы лидокаина внутривенно имеют доказанную
эффективность, сравнимую с другими широко используемыми средствами для лечения нейропатической боли у людей, и авторы используют такой
подход, чтобы «подавлять» центральную сенсибилизацию у ветеринарных пациентов с опухолями.
Все возрастающий интерес к использованию
пластырей для чрескожного введения лидокаина
для лечения хронической неврологической и остеоартритной боли можно отметить в гуманной медицине. Хотя большинство рекомендаций предполагают размещение пластырей непосредственно на
участке с болезненными импульсами, есть вероятность, что они могут оказывать обезболивающее
действие из-за системного всасывания лидокаина.
Нет сообщений о снижении чувствительности или
онемении у людей. В то время как механизм такой
неравномерной блокады не полностью понятен,
считается, что пластыри с лидокаином доставляют
адекватные количества препарата для блокады небольших, поврежденных или неправильно функционирующих болевых волокон, а крупные миелинезированные А-р чувствительные волокна остаются
незатронутыми. Были выполнены исследования
кинетики лидокаина, всосавшегося из пластырей,
применяемых кошкам и собакам (Weiland et а/.,
2006; Ко eta/., 2007, 2008; Weil eta/., 2007). Пиковые концентрации лидокаина в плазме были обнаружены спустя 10-24 часа после установки пластыря собакам и спустя 65 часов после установки
кошкам. Результаты этих исследований демонстрируют, что, как и у людей, системное всасывание лидокаина из пластыря минимально. Пиковая концентрация в плазме была более чем в 100 раз ниже
уровня, при котором сообщается о развитии неврологических симптомов, в 10 раз ниже уровня, вызывающего депрессию миокарда у собак, и в 25 раз
ниже, уровня, наблюдающегося после внутривенного введения лидокаина (2 мг/кг) у кошек (Weiland
et a/., 2006; Ко et a/., 2007, 2008). Потенциальная
системная токсичность, связанная с приемом лидокаина, включающая в себя брадикардию, гипотензию, остановку сердца, судороги отдельных мышц
тела или лица, тремор, генерализованные судороги, тошноту и рвоту, не отмечалась ни в одном исследовании.
Несмотря на то что были предложены руководства по дозированию (Weil eta/., 2007), не было опубликовано никаких отчетов об обезболивающем
действии лидокаиновых пластырей у ветеринарных
пациентов. На основе опыта автора, кошки особенно чувствительны к эффектам лидокаина, и нужно
позаботиться об удалении пластырей с лидокаином.
Стероиды
Стероиды обладают мягким обезболивающим
эффектом и также могут вызывать состояние эйфории; по этим причинам они часто применяются для
паллиативного лечения опухолей и боли при опухолях у кошек и собак. Нельзя назначать их совместно
с НПВС, поскольку риск проявления побочных эффектов многократно возрастает.
Бисфосфонаты и другая таргетная терапия
для лечения опухолей скелета
Злокачественное заболевание костей создает
уникальное болевое состояние с нейробиологическими чертами в отличие от воспалительной или
нейропатической боли. Считается, что боль в костях, вызванная первичными опухолями костей или
метастазами в кости, начинается и сохраняется
благодаря расстройству регуляции активности
остеокластов и активации болевых рецепторов
простагландинами, цитокинами и ионами водорода. Методы лечения, блокирующие активность остеокластов и имеющие целью предотвращение резорбции костей, не только способны значительно
снижать боль в костях, но могут также подавлять
другие скелетные осложнения, связанные с онкологическими состояниями, включая патологические
переломы и гиперкальциемию при злокачественных опухолях (Fan et а/., 2007).
Бисфосфонаты - это синтетические аналоги пирофосфата, чье основное действие заключается в
ингибировании активности остеокластов. После
введения бисфосфонаты накапливаются в участках
кости с наибольшей активностью, как, например,
губчатое вещество кости, растущие кости, области
остеолизиса или восстановления. Следуя за резорбцией кости, вызванной остеокластами, бисфосфонаты высвобождаются от гидроксиапатита и
затем нарушают функционирование клеток, приводя к гибели остеокластов. Всасывание бисфосфонатов при приеме внутрь очень плохое, и потому
предпочтительным методом введения является
внутривенное введение.
Несмотря на то что в большинстве отчетов говорится о том, что эти препараты относительно нетоксичны, есть сообщения о нежелательных побочных
эффектах, которые включают в себя раздражение
пищевода, желудка и кишечника (в зависимости от
дозы), нефротоксичность (после внутривенного
введения), электролитные нарушения и реакции
острой фазы (Milner et a/., 2004).
В дополнение к ингибирующему воздействию
бисфосфонатов на остеокласты, исследования говорят, что они могут также напрямую влиять на опу-
160
холевые клетки, включая линии остеосаркомы собак и фибросаркомы, путем множества различных
механизмов. Некоторые исследования демонстрировали положительные эффекты памидроната при
внутривенном введении для лечения злокачественного остеолизиса и боли, связанной с первичными
или вторичными опухолями костей (Fan eta/., 2005,
2007, 2008, 2009). Эти исследования в совокупности демонстрируют прекращение лизиса участков
костей и положительную динамику как по субъективной, так и по объективной оценке, боли и хромоты у собак с различными опухолями. Тем не менее
добавление памидроната к стандартному паллиативному лечению (лучевая терапия и химиотерапия), как и в случае с людьми, не показало улучшения в контроле боли у собак с остеосаркомой, хотя
есть свидетельства, что степень облегчения боли
может повышаться (Fan et а/., 2009). Памидронат
можно вводить в дозе 1-2 мг/кг в виде 2-4-часовой инфузии (в растворе) и повторять затем каждые 3-5 недель.
Другими примерами бисфосфонатов, которые
можно применять собакам, являются клодронат,
аледронат и золедронат (Tomlin et a/., 2000; de
Lorimiern Fan, 2005; Martin-Jimenez eta/., 2007; Fan
eta/., 2008; Wypij eta/., 2008).
Самарий-153 - радиоизотоп, применение которого было исследовано как на людях, так и на собаках (Milner et a/., 1998). При введении в виде
153
См-лексидронама, соединение концентрируется
в областях с повышенной активностью остеокластов и связывается в кристаллы гидроксиапатита,
которые делают возможной таргетную терапию
опухолей костей. Сообщается, что бета-распад изотопа приводит как к деструкции тканей, так и к лечебному эффекту. Наиболее распространенным побочным эффектом, наблюдаемым и у людей, и у собак, является миелосупрессия, приводящая ктромбоцитопении и лейкопении. Пока использование
153
См-лексидронама в ветеринарной медицине
остается ограниченным, результаты последних исследований продемонстрировали уменьшение степени хромоты у 63% собак, предполагая, что этот
метод лечения может быть полезен при паллиативной терапии боли у собак с опухолями костей, когда
радикальное лечение не проводится (Barnard et a/.,
2007). Чтобы окончательно установить роль, которую может сыграть такая терапия, необходимы
дальнейшие испытания.
Нутрицевтики
Они часто используются при остеоартрите, и
есть доказательства, что они обладают мягким противовоспалительным и обезболивающим эффектом. Авторы обнаружили, что они улучшают купирование боли при опухолях, но только если используются как часть мультимодального подхода. Обезболивающий эффект оказался более предсказуемым
у кошек, чем у собак, и авторы предпочитают комбинации глюкозамина и хондроитин сульфата с неомыляемыми веществами сои и авокадо.
Онкология собак и коше*
Лучевая терапия
Лучевая терапия - полезный инструмент палл**
ативного лечения боли при опухолях. Тем не менее
лучевая терапия опухолей у животных имеет одни*»
из побочных эффектов лучевую боль, и эту бол=
очень сложно контролировать. В гл. 8 приводите*
детальная информация о смесях для местного применения, которые можно использовать для умен*г
шения боли при лучевой терапии. Авторы рекомендуют агрессивный мультимодальный подход к применению обезболивающих препаратов, которы*
нужно начинать рано у пациентов с последующе*
лучевой терапией.
Акупунктура
Нет никаких опубликованных исследований какой-либо немедикаментозной терапии (помимо хирургии и облучения), направленной на купирование
боли при опухолях. Исходя из клинического ветеринарного опыта, самым полезным дополнением *•
медикаметозной терапии может стать акупунктура
Установка игл на специфические акупунктурные
точки может купировать боль посредством нескольких механизмов.
• Акупунктура может снижать мышечные спазмы
если иглы установлены в точки давления. Отсутствие спазмов значительно усиливает комфорт
пациента. У пациентов с болью при опухолях часто наблюдаются мышечные спазмы, по причине измененной походки из-за болезненной конечности или измененной походки из-за сопутствующего остеоартрита.
• Акупунктура также может вызывать высвобождение множества нейротрансмиттеров, которые
могут влиять на передачу болевого импульса.
Акупунктуру можно выполнять путем простой
установки игл или установки игл с последующей
электростимуляцией (высокой или низкой частоты,
хотя большинство типов боли отвечает на низкочастотную стимуляцию). Результаты исследования
Gulp и других (2005) продемонстрировали слабый
обезболивающий эффект электроакупунктуры у пациентов в наркозе, что измерялось путем снижения
МАК ингаляционного анестетика. Более современные данные, использующие грызунов в качестве
модели, говорят о том, что электроакупунктура может оказывать положительное влияние на лечение
боли, связанной со злокачественными опухолями
костей (Zhang et a/., 2007, 2008). В противоположность этому, Капаткин и другие (2006) не выявили
положительного воздействия электроакупунктуры
на степень тяжести хромоты в группе собак с остеоартритом. Вероятно, положительное влияние акупунктуры варьируется и является специфичным для
испытываемой боли разных типов и разной интенсивности.
Недавний систематический обзор применения
акупунктуры в ветеринарной медицине вывел заключение, что свидетельство эффективности у домашних животных «преимущественно слабое и недостаточно убедительное, чтобы рекомендовать
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
161
или отвергать его использование в лечении какоголибо заболевания» (Habacher et al., 2006). Авторы
полагали, что данные по вопросу контроля кожной
боли были воодушевляющими и гарантировали
дальнейшее изучение использования более точных
методов исследования.
Вдобавок к потенциальному обезболивающему
действию акупунктура также может помочь стимулировать аппетит и облегчить тошноту, вызванную
приемом некоторых химиотерапевтических и обезболивающих препаратов.
ные обезболивающие препараты неэффективны.
Эффективность этой методики была продемонстрирована у собак с остеосаркомой конечностей
(Brown eta/., 2005).
Будущее: на пути
к механистическому пониманию
боли при опухолях
Спустя прошедшие несколько лет стало очевидно, что система передачи боли гибкая, т. е. она изменяется в ответ на влияние внешних факторов.
Также становится понятным, что эта гибкость приводит к уникальному нейробиологическому свойству периферической и центральной нервной системы для каждого заболевания, сопровождаемого
болью. Считывание и понимание индивидуальных
нейробиологических свойств различных патологических процессов позволит создать новые, целенаправленные и более эффективные методы лечения.
Этот подход также позволит делать более осознанный выбор относительно того, какой из доступных
на данный момент препаратов может быть более
эффективным.
Читателей может удивить то, что только в прошедшие 10 лет была создана первая адекватная
модель боли при опухолях у крыс: модель остеосаркомы. Перед этим были проведены исследования
механизмов и методов лечения на множестве моделей хронической боли, таких как лигирование седалищного нерва, или инъекция хронических раздражающих средств - моделей, которые не затрагивали злокачественные новообразования. Появление новых моделей, таких как модель боли при
остеосаркоме, показало, что нейробиологический
аспект боли в клинически адекватных моделях
очень отличается от такового в старых моделях хронической боли.
Новый подход к использованию клинически
адекватных моделей позволил развиваться целенаправленным методам лечения боли. Такие модели также позволяют проводить обзор новых методов лечения, таких как техника селективной нейроабляции, на предмет потенциальной эффективности. Недавно опубликованные исследования продемонстрировали очень обнадеживающие результаты использования таких новых методов лечения
хронической боли, как субстанция Р-сапонина и
ресинифератоксина. Эти вещества при субарахноидальном введении вызывают селективное разрушение или инактивацию нейронов, ответственных
за передачу болевого импульса, приводя к пролонгированной анальгезии пациентов, у которых обыч-
Ссылки
и дополнительная литература
Bar Yosef S, Melamed R, Page GG et al (2001) Attenuation of
the tumor promoting effect of surgery by spinal blockade in
rats. Anesthesiology 94,1066-1073
Barnard SM, Zuber RM and Moore AS (2007) Samarium Sm
153 lexidronam for the palliative treatment of dogs with primary bone tumors- 35 cases (1999-2005). Journal of the
American Veterinary Medical Association 230, 18771881
Benish M, Bartal I, Goldfarb Y et al. (2008) Penoperative use of
betablockers and COX-2 inhibitors may improve immune
competence and reduce the risk of tumor metastasis. Annals of Surgical Oncology 15, 2042-2052
Brown DC, Boston RC, Coyne JC and Farrar JT (2007) Develop
ment and psychometric testing of an instrument designed
to measure chronic pain in dogs with osteoarthntis. American Journal of Veterinary Research 68,631-637
Brown DC, Boston R, Coyne JC and Farrar JT (2009) A novel approach to the use of animals in studies of pain: validation of
the canine brief pain inventory in canine bone cancer Pain
Medicine 10,133-142
Brown DC, ladarola MJ, Perkowski SZ et al. (2005) Physiologic
and antmociceptive effects of mtrathecal resmiferatoxm in
a canine bone cancer model Anesthesiology 103,10521059
Budke CM, Levme JM, Kerwm SC et al. (2008) Evaluation of a
questionnaire for obtaining owner-perceived, weighted
quahty-oflife assessments for dogs with spinal cord injuries. Journal of the American Veterinary Medical Association 233,925-930
Gulp LB, Skarda RT and Muir WW (2005) Comparisons of the
effects of acupuncture, electroacupuncture, and transcutaneous cranial electrical stimulation on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. American Journal of
Veterinary Research 66,1364-1370
de Lonmier LP and Fan TM (2005) Bone metabolic effects of
smgledose zoledronate in healthy dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 924-927
Fan TM, Charney SC, de Lonmier LP et al. (2009) Double blind
placebo controlled trial of adjuvant pamidronate with palli
ative radiotherapy and intravenous doxorubicm for canine
appendicular osteosarcoma bone pain. Journal of Veterinary Internal Medicine 23,152-160
Fan TM de Lonmier LP, Charney SC and Hmtermeister JG
(2005) Evaluation of intravenous pamidronate administration in 33 cancerbearmg dogs with primary or secondary
bone involvement. Journal of Veterinary Internal Medicine
19, 74-80
Fan TM, de Lonmier LP, Garrett LD and Lacoste HI (2008) The
bone biologic effects of zoledronate in healthy dogs and
dogs with malignant osteolysis Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 380-387
Fan TM, de Lonmier LR O'Dell-Anderson K, Lacoste HI and
Charney SC (2007) Single-agent pamidronate for palliative
therapy of canine appendicular osteosarcoma bone pain.
Journal of Veterinary Internal Medicine 21, 431-439
Freeman LM, Rush JE, Farabaugh AE and Must A (2005) Development and evaluation of a questionnaire for assessing
health-related quality of life in dogs with cardiac disease.
162
Journal of the American Veterinary Medical Association
226,1864-1868
Garcia-Hernandez L, Deciga-Campos M, Guevara-Lopez U and
Lopez-Munoz FJ (2007) Co-administration of rofecoxib and
tramadol results in additive or sub additive interaction during arthritic nociception in rat. Pharmacology Biochemistry
and Behaviours?, 331-340
Giorgi M, Del Carlo S, Saccomanni G et al. (2009a) Biopharmaceutical profile of tramadol in the dog. Veterinary Research
Communications 33(Suppl.l), 189-192
Giorgi M, Saccomanni G, Lebkowska-Wieruszewska В and
Kowalski С (2009b) Pharmacokmetic evaluation of tramadol and its major metabolites after single oral sustained
tablet administration in the dog: a pilot study. Veterinary
Journal 180, 253-255
Goodman L, Torres B, Punke J et al. (2009) Effects of firocoxib
and tepoxalm on healing in a canine gastric mucosal injury
model. Journal of Veterinary Internal Medicine 23, 56-62
Habacher G, Pittler MH and Ernst E (2006) Effectiveness of
acupuncture in veterinary medicine: systematic review.
Journal of Veterinary Internal Medicine 20,480-488
Hayes A (2007) Cancer, cyclo-oxygenase and nonsteroidal antiinflammatory drugs; can we combine all three"? Veterinary
and Comparative Oncology 5,1-13
Hielm-Bjorkman AK, Rita H and Tulamo RM (2009) Psychomet
ric testing of the Helsinki chronic pain index by completion
of a questionnaire in Finnish by owners of dogs with chronic signs of pain caused by osteoarthntis. American Journal
of Veterinary Research 70, 727-734
Hudson JT, Slater MR. Taylor L, Scott HM and Kerwm SC (2004)
Assessing repeatability and validity of a visual analogue
scale questionnaire for use in assessing pain and lameness in dogs. American Journal of Veterinary Research 65,
1634-1643
Kapatkm AS, Tomasic M, Beech J et al. (2006) Effects of electrostimulated acupuncture on ground reaction forces and
pain scores in dogs with chronic elbow joint arthritis. Journal of American Veterinary Medical Association 228,
1350-1354
Ко J, Weil A, Maxwell L, Kitao Т and Haydon Т (2007) Plasma
concentrations of hdocame in dogs following lidocame
patch application. Journal of the American Animal Hospital
Association 43, 280-283
Ко JC, Maxwell LK, Abbo LA and Weil AB (2008) Pharmacokinetics of lidocame following the application of 5% lidocame
patches to cats. Journal of Veterinary Pharmacology and
Therapeutics 31, 359-367
Kukanich B, Lascelles BD, Aman AM, Mealey KL and Papich
MG (2005a) The effects of inhibiting cytochrome P450 ЗА,
p-glycoprotem, and gastric acid secretion on the oral bioavailability of methadone in dogs. Journal of Veterinary
Pharmacology and Therapeutics 28, 461-466
Kukanich B, Lascelles BD and Papich MG (2005) Pharmacokinetics of morphine and plasma concentrations of morphme-6-glucuronide following morphine administration to
dogs. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 28, 371-376
Kukanich В and Papich MG (2004a) Pharmacokmetics of tramadol and the metabolite 0-desmethyltramadol in dogs.
Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 27,
239-246
Kukanich В and Papich MG (2004b) Plasma profile and phar
macokmetics of dextromethorphan after intravenous and
oral administration in healthy dogs. Journal of Veterinary
Pharmacology and Therapeutics 27, 337-341
Lascelles BD, Court MH, Hardie EM and Robertson SA (2007)
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cats: a review. Veterinary Anesthesia and Analgesia 34, 228-250
Онкология собак и кошек
Lascelles BD, Gaynor JS, Smith ES et al. (2008) Amantadme in
a multimodal analgesic regimen for alleviation of refractory
osteoarthntis pain in dogs. Journal of Veterinary Internal
Medicine 22, 53-59
Lmdley S and Taylor P (2010) Chronic pain. In: BSAVA Manual of
Canine and Feline Rehabilitation, Supportive and Palliative
Care: Case Studies in Patient Management, ed. S Lmdley
and P Watson, pp. 42-59. BSAVA Publications, Gloucester
Martin-Jimenez T, De Lonmier LP Fan TM and Freise KJ (2007)
Pharmacokmetics and pharmacodynamics of a single dose
of zoledronate in healthy dogs. Journal of Veterinary Phar
macology and Therapeutics 30, 492-495
McMillan CJ, Livingston A, Clark CR et al. (2008) Pharmacoki
netics of intravenous tramadol in dogs. Canadian Journal
of Veterinary Research 72, 325-331
Milner RJ, Dormehl I, Louw WK and Croft S (1998) Targeted radiotherapy with Sm-153-EDTMP in nine cases of canine
primary bone tumours. Journal of the South African Veterinary Association 69,12-17
Milner RJ, Farese J, Henry CJ et al. (2004) Bisphosphonates
and cancer. Journal of Veterinary Internal Medicine 18,
597-604
Murrell JC, Robertson SA, Taylor PM et al. (2007) Use of a transdermal matrix patch of buprenorphme in cats: preliminary
Pharmacokmetic and pharmacodynamic data. Veterinary
Record 160, 578-583
Page GG, Blakely WP and Ben-Ehyahu S (2001) Evidence that
postoperative pain is a mediator of the tumor-promoting effects of surgery in rats. Pain 90,191-199
Platt SR, Adams V, Garosi LS et al. (2006) Treatment with gabapentm of 11 dogs with refractory idiopathic epilepsy. Veterinary Record 159, 881-884
Pypendop BH and Ilkiw JE (2008) Pharmacokmetics of tramadol, and its metabolite 0-desmethyl-tramadol, in cats. Jour
nal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 31, 5259
Radulovic LL, Turck D, von Hodenberg A et al. (1995) Disposition of gabapentm (neurontm) in mice, rats, dogs, and monkeys. Drug Metabolism and Disposition 23, 441-448
Robertson SA, Lascelles BD, Taylor PM and Sear JW (2005) PK
PD modeling of buprenorphme in cats: intravenous and
oral transmucosal administration. Journal of Veterinary
Pharmacology and Therapeutics 28, 453-460
Spugnmi ER Porrello A, Citro G and Baldi A (2005) COX-2 overexpression in canine tumors: potential therapeutic targets
in oncology. Histology and Histopathology 20,1309-1312
Tomlm JL, Sturgeon C, Pead MJ and Muir P (2000) Use of the
bisphosphonate drug alendronate for palliative manage
ment of osteosarcoma in two dogs. Veterinary Record 147,
129-132
Torrmg ML, Rns A, Christensen S et al (2008) Perforated peptic
ulcer and short-term mortality among tramadol users. British Journal of Clinical Pharmacology 65, 565-572
Vollmer КО, von Hodenberg A and Kolle EU (1986) Pharmacokmetics and metabolism of gabapentm in rat, dog and
man. Arzneimittelforschung 36,830-839
Weil AB, Ко J and Inoue Т (2007) The use of lidocame patches.
Compendium Continuing Education for Veterinarians 29,
208-210, 212, 214-216
Weiland L, Croubels S, Baert К et al. (2006) Pharmacokmetics
of a lidocame patch 5% in dogs. Journal of Veterinary Medicine. A, Physiology, Pathology, Clinical Medicine 53, 34-39
Wiseman-Orr ML, Nolan AM, Reid J and Scott EM (2004) Development of a questionnaire to measure the effects of chronic pain on healthrelated quality of life in dogs. American
Journal of Veterinary Research 65,1077-1084
Wiseman-Orr ML, Scott EM, Reid J and Nolan AM (2006) Validation of a structured questionnaire as an instrument to
Глава 11. Лечение хронической боли при опухолях
163
measure chronic pain in dogs on the basis of effects on
health-related quality of life. American Journal of Veterinary
Research 67,1826-1836
WootenJG, BhkslagerAT, Ryan KAetal.(2008)Cyclooxygenase
expression and prostanoid production in pyloric and duo
denal mucosae in dogs after administration of nonsteroidal
antnnflammatory drugs. American Journal of Veterinary Research 69, 457-464
Wypij JM, Fan TM, Fredrickson RL et al. (2008) In vivo and in
vitro efficacy of zoledronate for treating oral squamous cell
carcinoma in cats. Journal of Veterinary Internal Medicine
22,158-163
Yazbek KV and Fantoni DT (2005) Validity of a health-related
quahty-oflife scale for dogs with signs of pain secondary to
cancer. Journal of the American Veterinary Medical Association 226,1354-1358
Yoxall AT (1978) Pain in small animals - its recognition and
control. Journal of Small Animal Practice 19, 423-438
Zhang RX, Li A, Liu В et al (2007) Electroacupuncture attenuates bone cancer pain and inhibits spinal mterleukin-1
beta expression in a rat model. Anesthesia and Analgesia
105,1482-1488
Zhang RX, Li A, Liu В et al. (2008) Electroacupuncture attenuates bone-cancer-induced hyperalgesia and inhibits spinal
preprodynorphm expression in a rat model. European Journal of Pain 12, 870-878
12
Опухоли кожи и подкожных тканей
Лаура Блеквуд (Laura Blackwood)
Введение
Опухоли кожи и подкожных тканей составляют
примерно одну треть всех опухолей собак и одну
четвертую опухолей кошек. Большинство опухолей
кожи и подкожных тканей у собак являются доброкачественными(70-80%), но большинство опухолей у кошек (50-60%) злокачественны. Многие опухоли первичны, метастатические поражения наблюдаются редко.
На основании материалов гистологических заключений мастоцитомы - это самые частые опухоли кожи у собак, но доброкачественные образования также встречаются нередко (липомы, доброкачественные эпителиальные опухоли, папилломы).
У кошек чаще всего встречаются базально-клеточные опухоли, плоскоклеточные раки, мастоцитомы
и фибросаркомы, хотя исторически базально-клеточные опухоли, вероятно, устанавливались слишком часто вследствие гипердиагностики.
Большое количество неопухолевых образований может имитировать опухоли, особенно если они
пролиферативны или изъязвлены:
• комплекс эозинофильной гранулемы;
• аллергический блошиный дерматит;
• микозы;
• поксвирус;
• дерматофитии;
• аутоиммунные заболевания.
Подход к пациенту
История болезни и клинический осмотр позволяют установить дифференциальные диагнозы для
поражений кожи, особенно когда возможны неопухолевые диагнозы. Клинические характеристики
злокачественного процесса включают в себя: быстрый рост, неподвижность, инвазию в подлежащие
ткани или кожу, изъязвление, плохо определяемые
границы. Эти характеристики могут говорить о том,
что поражение злокачественно, но менее агрессивное поведение не должно наводить на мысли о том,
что поражение доброкачественно. Агрессивные
мезенхимальные опухоли могут выглядеть хорошо
ограниченными вследствие образования псевдокапсулы, а мастоцитомы могут имитировать доброкачественные образования, включая липомы.
Опухоли кожи и подкожной клетчатки редко требуют применения методов визуальной диагностики,
хотя МРТ или КТ может помочь хирургам в планировании лечения сарком. УЗИ может помочь устано-
вить липому (в связи с тем, что жир имеет определенную эхогенность) и использоваться при проведении аспирационной биопсии.
Ни цитологическое, ни гистологическое исследование не обладает 100% чувствительностью и
специфичностью при диагностике опухолей кожи,
хотя гистологическое исследование считается золотым стандартом. Цитология позволяет дифференцировать опухолевые и воспалительные поражения, а также определять доброкачественность и
злокачественность процесса. Метод позволит установить тип опухоли (эпителиальная, мезенхимальная, круглоклеточная или меланоцитарная), но не
точный гистогенез. Например, можно установить
диагноз саркомы, но для определения точного типа
потребуется гистология. Цитологические образцы
содержат меньшее количество клеток, чем гистологические, первые могут не представлять всю клеточную популяцию образования; кроме того, не может быть оценена архитектура тканей. Существуют
и другие подводные камни: диспластические эпителиальные и мезенхимальные клетки могут напоминать опухолевые, и это является серьезной проблемой при наличии воспаления. Вместе с тем аспираты просты в получении, имеют низкую стоимость и
дают быстрые результаты.
Гистологическое исследование также имеет
ограничения при наличии маленьких или нерепрезентативных образцов. При проведении инцизионной биопсии:
• избегайте изъязвленных и некротических областей;
• не увеличивайте хирургическое поле путем отбора проб на стыке нормальной и опухолевой
ткани;
• планируйте проведение биопсии таким образом, чтобы при дальнейшем хирургическом вмешательстве, участок биопсии был полностью
удален.
Эксцизионная биопсия
Эксцизионная биопсия широко используется
при оценке опухолей кожи. Часто она удобна и
успешна, особенно при работе с собаками, большинство опухолей у которых доброкачественны.
Этот способ биопсии намного менее результативен
при работе с подкожными образованиями. Иногда
это вмешательство может иметь тяжелые последствия для будущего лечения с невозможностью достижения полного излечения. Чаще всего это происходит при неполном удалении сарком мягких тка-
165
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
ней или мастоцитом. Сложности в достижении полного иссечения при повторной операции отмечаются в случаях, когда первично проводилась обширная операция и/или использовались сложные методы закрытия шва.
Эксцизионная биопсия может проводиться при
возможности проведения адекватного иссечения
во время простой операции. Такое решение лучше
всего принимать в свете результатов, полученных
методом тонкоигольной аспирационной биопсии
(ТИАБ), а не только на основании отдельных клинических признаков. Владелец должен понимать, что
на основании результатов эксцизионной биопсии
может быть рекомендовано повторное хирургическое вмешательство. Весь образец должен быть
представлен гистологу для диагностики и оценки
границ иссечения. Доброкачественные пролиферативные эпителиальные опухоли имеют относительно характерный клинический вид, и эксцизионная
биопсия оправдана в данных случаях, так как существует большая вероятность того, что клинический
диагноз верен. С осторожностью необходимо относиться к случаям, когда в дифференциальных диагнозах находится плоскоклеточный рак.
Клинические характеристики, на основании которых можно решить, что эксцизионная биопсия
кожных и подкожных образований является неподходящим методом.
• Быстрый рост образования.
• Недостаточно четкое или плохо отграниченное
поражение (рис. 12.1).
• Перитуморальный отек или эритема.
• Изъязвление кожи.
• Образования в местах проведения инъекций у
кошек.
• ТИАБ, подозрительная в отношении сарком мягких тканей или мастоцитом.
• Неинформативная ТИАБ:
- отсутствие клеток (часто при саркомах);
- очень кровянистые образцы или образцы,
содержащие только кровь (могут быть при
мастоцитомах и некоторых саркомах);
Рис. 12.1. Изъязвленное, быстрорастущее и плохо
отграниченное образование кожи у
собаки породы метис среднего возраста. Рекомендована
аспирация поражения для установки
диагноза, перед
проведение операции
- кровотечение и эозинофилия (подозрение на
мастоцитому).
Стадирование для определения
метастазов
Локальные и регионарные лимфоузлы должны
оцениваться пальпацией. Лимфоузлы аномального
размера или консистенции должны аспирироваться в обязательном порядке. Нормально выглядящие лимфоузлы также должны аспирироваться у
пациентов с известными или подозреваемыми высокозлокачественными опухолями и в случаях мастоцитом. Метастазы могут обнаруживаться в лимфоузлах, которые пальпаторно нормальны.
Возможно проведение дальнейшего стадирования опухоли с установлением отдаленных метастазов, необходимость которого определяется типом
опухоли.
Солидные опухоли кожи
Дерматопатологи могут четко классифицировать опухоли, но природа некоторых опухолей дермы может быть очень сложно определяема. Терминология изменялась, так как гистохимия и иммуногистохимия позволили установить истинное происхождение опухолевых клеток. Используется большое количество различных терминов, в частности
для эпителиальных опухолей, так как эпителии содержат различные клетки и сложные придаточные
структуры.
Гамартомы и невусы также вызывают затруднения. Гамартомы - это доброкачественные узлы, образованные
неорганизованным
разрастанием
зрелых клеток и тканей, в норме обнаруживаемых в
пораженных областях. Гамартомы - основной термин для этих опухолеподобных мальформаций, независимо от того, являются ли они врожденными
или приобретенными. Невус является врожденным
поражением.
Большинство солидных образований кожи у собак происходят из эпителиальных тканей, включая
придаточные железы кожи, но опухоли также могут
происходить из соединительной, нервной ткани,
меланоцитов, гистиоцитов, мастоцитов и лимфоидных клеток.
Эпителиальные опухоли
Самые частые эпителиальные опухоли (и их синонимы) перечислены в табл. 12.1, 12.2, 12.3 и
12.4. Эпителиальные опухоли включают опухоли из
эпидермиса, фолликулярные образования, а также
опухоли сальных и потовых желез. Неопухолевые
поражения, которые могут напоминать опухоли,
упоминаются в соответствующих местах.
Опухоли эпидермиса
Опухоли эпидермиса перечислены в табл. 12.1.
Онкологически, группа плоскоклеточного рака имеет самое большое значение.
166
Онкология собак и кошек
Таблица 12.1. Эпидермальные опухоли и опухолеподобные поражения у собак и кошек
Дермоидная киста
Родезийский риджбек
Плоскоклеточная па- Нет
пиллома (неправильный синоним - фиброзная папиллома)
Дорсально по средней линии
Врожденное поражение, в
котором наблюдается очаговое удвоение всех структур кожи. Дермальное или
подкожное образование,
центральная пора, могут
врастать волосы. Могут
быть множественными
Хирургическое
удаление (при необходимости)
Морда, веки, конечности, конъюнктива
Нежное, бахромчатое образование на ножке
Хирургическое
удаление (при необходимости)
Преимущественно экзофит- Обычно регрессиные, напоминающие боро- руют
давки, бахромачатые поражения с гиперкератозом.
Иногда инвертированы
Вирусная папиллома
Собаки менее 3 лет.
Уиппет, бернский зенненхунд, ирландский
сеттер, бигль, дог, кокер спаниель, керри
бяю терьер
Волосистая кожа или
слизистые (ротовая
полость, веки, мочка
носа)
Вирусная бляшка (собачья пигментированная вирусная
бляшка, плоская бородавка, бородавчатая эпидермодисплазия)
Молодые животные.
Мопс, миниатюрный
шнауцер, бостон терьер, французский
бульдог
Плоские бородавки могут
Вентральная брюшбыть пигментированными
ная стенка, грудная
клетка, медиальная
часть ног (только у собак)
Хирургическое
удаление (при необходимости)
Актинический кератоз (актиническая
карцинома in situ,
солнечный кератоз,
кератиноцитарная
внутрикожная неоплазия)
Солнечный климат,
большая высота, низкая широта, засушливые районы. Кошки с
белой шерстью, собаки с тонкой/белой
шерстью
Ушная раковина, нос
и веки у кошек. Вентральная часть живота и медиальная
часть бедра у собак
Бляшкоподобные или сосочкообразные поражения. Чешуйчатое, покрытое
корочками
См. текст
Мульти центрический Животные старшего
плоско клеточный
возраста
рак in situ (Бовеноидная карцинома in
situ, болезнь Бсвена,
мультифентрический
папиляомавирусиндуцированный
плоскоклеточный
рак in situ)
Любое место
Многоочаговые, покрытые
корочками бляшки и бородавчатые поражения. Могут быть пигментированными
Могут прогрессировать до плоскоклеточного или базальноклеточного
рака.
См. текст: термин
бовеноид не должен использоваться для обозначения мультицентрического заболевания
Плоскоклеточный
рак
Солнечный климат,
большая высота, низкая широта, сухой климат. Кошки с белой
шерстью, собаки с тонкой/белой шерстью
Ушные раковины, нос
и веки у кошек. Вентральная часть живота и медиальная
часть бедра у собак
Бляшкоподобные или сосочкоподобные, покрытые
чешуйками, корочками. Конусообразные или изъязвленные образования, папиллярные или грибовидны. Часто уплотненные
Хирургическое
удаление, фотодинамическая терапия (см. текст)
Базальноклеточная
карцинома (базальноклеточная эпителиома)
УФ-излучения являют- Нос, морда, уши у кося фактором риска
шек. Туловище у соразвития базальнобак
клеточного рака (БКР)
у людей, но это не имеет подтверждения у
собак и кошек. Средний возраст для кошек
10 лет. Собаки старшего возраста
Уплотненные бляшки, узелки с центральным углублением, алопеции, кочки,
пигментации
Хирургическое
удаление
1
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
Кошачий актинический кератоз
Существует предположение о том, чтобы переименовать актинический кератоз (АК) в кератиноцитарную интрадермальную неоплазию или актиническую карциному in situ, так как это ранняя форма плоскоклеточного рака (ПКР) in situ (т. е. неинвазивного).
Большое количество молекулярных и генетических
нарушений, обнаруживаемых в ПКР также обнаруживаются в АК, и многие АК поражения прогрессируют в
ПКР, поэтому и фундаментальная наука, и клинический опыт поддерживают это предложение.
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Этиологические агенты и факторы риска развития
АК у кошек те же, что и для ПКР, так как эти поражения возникают на одних местах (см. ниже).
Клинические проявления. Клинически эти поражения покрыты чешуйками, корочками, струпьями,
имеются бляшки или папиломатозные выросты
(рис. 12.2).
Лечение. Хирургическое вмешательство в основном приводит к излечению. Альтернативные методы: фотодинамическая терапия или имиквимод
(см. ниже).
Прогноз. Прогноз для АК варьируется. Хотя течение заболевания часто длительное, поражение может прогрессировать через ПКР in situ до инвазивного ПКР, и раннее вмешательство, вероятнее всего, приводит к излечению. Активный мониторинг
может использоваться только в случаях проведения вмешательств до того, как поражение перестанет быть операбельным.
Плоскоклеточный рак
Плоскоклеточный рак - самая частая злокачественная опухоль кожи у кошек (до 50% опухолей
кожи) и вторая по частоте опухоль у собак (до 20%
опухолей кожи).
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Большая вариация в частоте встречаемости плоскоклеточных раков очень сильно зависит от географических факторов, таких как ультрафиолетовое излучение (УФ) (сухой климат, низкие широты и
большие высоты будут повышать риски). В коша-
Рис. 12.2. Актинический кератоз, поразивший ушные раковины стерилизованной кошки среднего возраста породы европейская короткошерстная (из архива Т. Nuttall)
167
чьих опухолях идентифицированы УФ-индуцированные мутации р53. Факторами риска у пациентов
являются белая шерсть у кошек и короткая белая/
пегая шерсть на вентральной поверхности у собак.
Белые кошки имеют в 13 раз более высокие риски
развития ПКР чем кошки с любым другим окрасом.
Папилломавирус может играть роль этиологического агента. Известны случаи заболевания ПКР после
термического повреждения. Считается, что опухоли
мочки носа у собак скорее ассоциированы с хроническим воспалением, а не с УФ-излучением. ПКР
когтевого ложа у собак чаще всего встречается у животных крупных пород с темной/черной шерстью.
ПКР когтевого ложа редко встречается у кошек.
Чаще поражаются кошки старшего возраста
(медиана 11 лет) и собаки (медиана 10 лет).
Клинические проявления. У кошек опухоли чаще
всего развиваются на носовом зеркале, ушных раковинах (рис. 12.3) и веках. У собак обычно поражаются вентральная брюшная стенка, бока и медиальная поверхность бедер. ПКР часто манифестирует в виде бляшек или может быть изъязвленным,
кратерообразным или грибовидным образованием. Часто наблюдаются корочки и чешуйки, а также
может отмечаться образование фиброзной ткани,
приводящее к уплотнению, особенно при наличии
хронического АК.
У собак с ПКР когтевого ложа обычно наблюдается отек и деформация одного пальца с /без потери когтя. Хотя поражения обычно единичные, могут
одновременно или последовательно поражаться
несколько пальцев (например, у ризеншнауцеров).
Нередко происходит метастазирование в регионарные лимфоузлы с развитием дистантных метастазов в 30% случаев. Опухоли носового зеркала у собак представляют собой изъязвленные поражения
(рис. 12.4), которые агрессивны и местно инвазивны, частое метастазированием в лимфоузлы.
Мультицентрический ПКР может возникать у собак и кошек. У собак, множественные поражения
обычно образуются на областях, покрытых тонкой
шерстью со светлой кожей, подвергающейся солнечному излучению. У кошек часто наблюдаются
множественные поражения ушей и носа, одновременно или последовательно. ПКР ПКР in situ и АК
могут существовать одновременно. Мультицентрические поражения при ПКР in situ могут напоминать
болезнь Бовена у человека, но чаще всего это единичная опухоль, ассоциированная с солнечным излучением, которое редко прогрессирует до инвазии. Использование термина болезнь Бовена для
обозначения мультицентрического ПКР in situ не
рекомендовано.
Клинический подход и лечение. Для диагностики необходимы проведение биопсии и оценка локальных лимфоузлов. Для ПКР in situ и инвазивного
ПКР, даже при множественных поражениях, методами выбора являются хирургическое удаление, лучевая терапия (стронциевая плезиотерапия или
электроннолучевая или ортовольтажная терапия
внешним пучком) и фотодинамическая терапия
168
Онкология собак и коше-
Рис. 12.4. ПКР мочки носа у собаки, (а) Поражение у
7-летнего кобеля золотистого ретривера без лечения.
(Ь) Рецидивирующая опухоль у 10-летнего кастрированного кобеля золотистого ретривера через 4 месяца после
операции и лучевой терапии
Рис. 12.3. ПКР у трехцветной домашней короткошерстной
кошки. Инвазивное изъязвленное поражение, поражающее (а) ушную раковину, (Ь) лоб и (с) носовое зеркало.
Образование носового зеркала рецидивировало после
операции (фотография (Ь) предоставлена С. Gaskell)
(ФДТ). Лучевая терапия и ФДТ более всего подходят
для лечения ранних стадий заболевания. Инвазивные или обширные поражения требуют хирургического вмешательства.
Ранняя стадия ПКР носового зеркала у кошек
(или кончиков ушей и век) обычно хорошо отвечает
на лучевую терапию. ФДТ может быть удобна при
лечении поверхностных поражений, но часто про-
исходит рецидивирование. При очень поверхностных поражениях лучевая терапия и ФДТ позволяют
достичь длительного контроля после единичного
применения. Топическое применение имиквимода
также позволяет получить клиническую ремиссию.
Для инвазивных опухолей методом выбора является хирургическое удаление (см. гл. 18).
ПКР носового зеркала собак имеет быстрое
прогрессивное клиническое течение и характеризуется местной инфильтрацией, быстрым рецидивированием после удаления и/или лучевой терапии
и локальным/регионарным метастазированием.
Местный рост, а не метастазирование является
самой частой причиной смерти у пациентов с ПКР.
Отсутствуют данные о влиянии системной химиотерапии. Внутриопухолевая химиотерапия (5-флуороурацил и цисплатин, ни один из которых нельзя использовать системно у кошек) позволяет получить
ответ в 30-64% случаев. Применение внутриопухолевой терапии требует особых рецептурных форм,
во избежание системной токсичности, и проводится редко.
Прогноз. Прогноз ПКР у кошек варьируется, но
при ПКР in situ течение болезни может быть дли-
169
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
тельным. При инвазивном ПКР прогноз зависит от
эффективности местной терапии. При проведении
операции прогноз зависит от возможности достичь
полного удаления. Гистологическая степень дифференциации также ассоциирована с прогнозом у кошек: низкодифференцированный ПКР ассоциирован с коротким временем выживаемости (медиана
3 месяца), в то время как медиана времени выживаемости может быть >1 года при высокодифференцированных опухолях. ПКР носового зеркала
имеет плохой прогноз.
ПКР ротовой полости обсуждается в гл. 15а.
Базальноклеточный рак
До того как появилась возможность подтвердить диагноз иммунохимическим окрашиванием
на цитокератин, базальноклеточные раки (БКР)
гипердиагностировались. Многие опухоли, ранее
классифицированные как БКР, были отнесены к
трихобластомам или опухолям потовых желез.
У кошек большинство опухолей, диагностируемых
как БКР, были доброкачественными аденомами
потовых желез с небольшим количеством карци-
ном и истинных БКР. Истинные БКР встречаются
редко и имеют низкую злокачественность. Они
описаны в табл. 12.1.
Фолликулярные опухоли
Фолликулярные
опухоли
перечислены
в
табл. 12.2. Так как существует относительно большое количество фолликулярных тканей, и опухоли
имеют комплексное строение, то есть развиваются
из более чем одной ткани (вероятно, вследствие
близкого онтогенеза тканей), существует очень
сложная гистологическая классификация для этих
частых опухолей. В табл. 12.2 содержится информация об их происхождении. Многие опухоли клинически ведут себя сходно. Хотя каждый отдельный подтип встречается не очень часто, в общем фолликулярные опухоли встречаются у собак относительно
часто.
Большинство фолликулярных опухолей единичные, плотные, хорошо отграниченные кожные узелки, могут быть с алопецией. Большинство доброкачественные и могут излечиваться эксцизионной
биопсией. Однако гистологическое инфильтратив-
Таблица 12.2. Фолликулярные опухоли и опухолевоподобные образования у кошек и собак
•
поражения
происхождения
Фолликулярная
гамартома (фолликулярный невус)
Волосяной фолликул (неопухолевая мальформация)
Фиброаднексальная гамартома
(фиброаднексальная дисплазия/очаговая аднексальнаядисплазия)
Вероятно, мальформация фолликулярно-сальных единиц
и/или дермального коллагена
Фолликулярная
киста
Расширенная
пора
(пора Винера)
Пролиферативный вариант
фолликулярной
кисты
Трихофолликулома
Вероятно, это
форма гамартомы, напоминающая целые фолликулярные/фолликулярно-сальные единицы
проявления/предрасположенность
Место
расположения
Клинические
характеристики
лечение/
комментарии
Единичные узлы или
Хирургическое
множественные
удаление при необходимости
сгруппированные
бляшки или мелкие
узелки, «кожа типа
апельсиновой корки»,
толстые кистеобразные волоски
Возможная ассоциация с травмой/
шрамом.
Крупные породы собак
Места давления, межпальцевые пространства (любые места)
Единичные плотные
Хирургическое
образования полипо- удаление при неидной или полусфери- обходимости
ческой формы, могут
быть с алопецией
Боксеры, ши тцу,
цвергшнауцер, бобтейл
Могут возникать в местах
давления или
в шрамах в
связи с врастанием фолликулов
Солидные, плотные,
внутрикожные или
подкожные узлы. С
алопецией. Часто белые/желтые/черные.
Могут иметь
центральную пору
(±содержащую кератин)
Хирургическое
удаление при необходимости
Кошки старшего
возраста
Голова и шея
Единичные плотные
образования, возвышение центрального
кератина
Хирургическое
удаление при необходимости
Единичные или полусферические узлы с
центральной порой/
вдавлением
Хирургическое
удаление при необходимости
170
Онкология собак и кошеОкончание таблицы 12 .
Место
расположения
Клинические
характеристики
Название
поражения
Ткань
происхождения
Клинические
проявления/предрасположенность
Трихоэпителиома
Доброкачественное образование, которое
дифференцируется в сторону всех
трех сегментов
волосяного фолликула
Частые у собак, ред- Хвост у кошек
кие у кошек. Бассет,
бульмастиф, английский спрингер спаниель, золотистый
ретривер, гордон
сеттер, стандартный
пудель
Округлые и овальные Хирургическое
удаление при недермальные узелки
или подкожные обра- обходимости
NB: инфильтразования. При крупном размере наблю- тивная трихоэпидается алопеция или телиома должна
изъязвление (иногда считаться злокачественной (см.
множественные)
текст)
Воронкообразная кератинизирующая акантома (внутрикожная корнифицирующая эпителиома)
Не является истинной эпителиомой; доброкачественное фолликулярное поражение
Норвежский элкхаунд, лхасский апсо,
пекинес, йоркширский терьер, немецкая овчарка
Хирургическое
Единичные или множественные узелки в удаление при необходимости
дерме, частично с
алопецией. Могут содержать центральную
пору с выступающим
кератином. Могут
быть множественными у норвежских элкхаундов, лхасских
апсо
Трихолеммома
Доброкачествен- Редкие. У животных
ная опухоль настаршего возраста
ружного корневого влагалища
волосяного фолликула
Плотные ограниченные единичные узлы
Хирургическое
удаление при необходимости
Пиломатрикеома
(пиломатриксома, кальцифицирующая эпителиома)
Доброкачественная опухоль, происходящая из
фолликулярного
матрикса или волосяной луковицы
Единичные плотные
хорошо отграниченные куполообразные
и бляшкоподобные
образования
Хирургическое
удаление при необходимости
Редкие у собак
Конечности и
(встречается у пуде- туловище
лей, керри блю терьеров, бобтейлов,
мягкошерстных пшеничных терьеров,
фландрских бувье,
бишон фризе, шнауцеров и бассетов).
Предрасполагающим фактором может являться постоянно растущая
шерсть. Редко встречается у кошек
Доброкачествен- Частые у собак (пуТрихобластома
дель, кокер спани(базальноклеточ- ное образованая опухоль)
ние, происходяель), достаточно чащее из стволостые у кошек
вых клеток фолликула
Основание
ушей у собак,
голова/краниальная часть
тела у кошек
комментарии
Единичные куполоХирургическое
образные или полиудаление при необходимости
поидные узелки с
алопецией или изъязвлением (при большом размере)
Злокачественная
трихоэпителиома
(матрикальная
карцинома, инфильтративная
эпителиома, фолликулярная карцинома)
Злокачественная
опухоль с характеристиками матрикса и внутреннего корневого
влагалища
Крупные, плохо огра- Хирургическое
ниченные, нередко
удаление
бляшкоподобные образования. Часто бывает с алопецией или
изъязвлением
Злокачественная
пиломатрикома
(матрикальная
карцинома, лиломатриксная карцинома)
Многие происхо- Редкие, только у содят из пиломабак
триком (не доказано у животных)
Крупные, плохо ограниченные, часто
бляшкоподобные образования. Алопеция
и изъязвление при
крупном размере
Хирургическое
удаление
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
ное поведение говорит о более злокачественном
варианте. В частности, инвазивныетрихоэпителиомы скорее злокачественны, чем доброкачественны. Злокачественные поражения требуют более
агрессивного исследования, лечения и активного
мониторинга. Для злокачественных фолликулярных
опухолей (или доброкачественных опухолей, вызывающих клинические проблемы) методом выбора
является хирургическое удаление. Лучевая терапия
может иметь выгоду при неоперабельных опухолях
или наличии остаточной болезни, поданных на этот
счет очень мало. Роль системной химиотерапии не
доказана.
Опухоли сальных желез
Для опухолей сальных желез, как и для фолликулярных, существует сложная классификация. Большинство опухолей доброкачественны и просты в
обращении. Модулярная себацейная гиперплазия
(старческая сальная гиперплазия) (рис. 12.5) составляет 25% незлокачественных образований
кожи у собак и до 11% незлокачественных поражений кожи у кошек. Себацейные аденомы (рис. 12.6)
(доброкачественные опухоли железистого и протокового происхождения) также встречаются относительно часто, составляя около 6-7% опухолей кожи
собак и 2-4% у кошек. Однако эти группы включают
опухоли перианальных желез, которые могут быть
агрессивно злокачественными. Характеристики
Рис. 12.5. Модулярная себацейная гиперплазия
медальной поверхности локтя у
восьмилетнего
кобеля веймаранера
Рис. 12.6. Аденома сальной железы дорсальной
части головы у
одиннадцатилетней стерилизованной суки стандартного пуделя
171
этих поражений и опухолей сальных желез собраны
в табл. 12.3.
Кисты сальных желез редко встречаются у собак
и очень редко у кошек. Фолликулярные кисты часто
ошибочно называются сальными кистами вследствие их вязкого кератиноподобного содержимого,
но секрет сальных желез представляет собой беломолочную жидкость.
Эпителиомы сальных желез
Эти спорные опухоли могут обладать низким
злокачественным потенциалом и иметь тенденцию
к рецидивированию после неполного/пограничного удаления. Гистологически сложно дифференцировать эпителиому от ее злокачественного варианта. Если опухоль клинически выглядит злокачественно (большой размер, инфильтративные границы, быстрый рост), ее необходимо лечить как злокачественную, независимо от возможно доброкачественного гистологического диагноза. Лечение состоит в хирургическом удалении.
Рак сальных желез
Это местно агрессивные опухоли, демонстрирующие местное/регионарное метастатическое поведение, но редкие отдаленные метастазы. Лечением является хирургическое удаление: лучевая терапия может использоваться для лечения остаточной
болезни или метастазов в лимфоузлах, но данных
на этот счет очень мало.
Опухоли перианальных желез
Перианальные (гепатоидные) опухоли происходят из гепатоидных желез, которые представляют
собой модифицированные сальные железы, располагающиеся в коже перианальной области, проксимальной трети хвоста, дорсальной в поясничнокрестцовой области и латеральнее препуция. У собак эти андрогензависимые железы крупнее у
взрослых самцов, чем у самок. У кошек гепатоидных желез нет.
• Аденомы перианальных желез составляют до
18% опухолей кожи собак (эпителиомы перианальных желез, которые иногда обнаруживают
гистологи, должны считаться аденомами). Характеристики собраны в табл. 12.3.
• Рак перианальных желез встречаются относительно редко, составляют 0,25-2,6% опухолей
кожи. Характеристики перечислены в табл. 12.3.
Подход к высокодифференцированным опухолям должен быть таким же, как к аденомам. Низкодифференцированные опухоли имеют агрессивное
поведение и являются крупными, плохо отграниченными поражениями, которые рано метастазируют. Агрессивные раки также часто андрогеннезависимы.
Хирургическое удаление является методом выбора, но полное иссечение может быть невозможно: следует использовать дополнительную лучевую
терапию. Существуют ограниченные данные относительно результатов при использовании химиоте-
172
Онкология собак и кошек
Таблица 12.3. Опухоли сальных желез у собак и кошек
Киста протока
сальной железы
Редкие у собак, очень редкие у кошек
Модулярная себацей- Пудель, кокер спаниель,
ная гиперплазия
Манчестер терьер, пшенич(старческая сальная ный терьер
гиперплазия)
Веки: мейбоми- Мелкие узелки
евая железа
Хирургическое удаление при необходимости
Дорсальная
часть головы,
уши, морда,
шея
Бородавчатые, с восковидной или перламутровой облысевшей поверхностью. Куполообразные
или сосочковидные, бледные или бело-желтые
Аспирация может
быть затруднена
вследствие мелкого
размера образования. Обычно лечения
не требуется
Единичные узелки с алопецией
Вариант фиброаднексальной гамартомы
Себацейная
гамартома
Аденома сальной
железы
Кокер спаниель, сибирский Голова, любое
хаски, миниатюрный пудель, место
кунхаунд, самоедская собака, бигль, такса, персидская
кошка
Куполообразные или соХирургическое удасочковиные узлы, желтые ление при необходиопалесцирующие или пиг- мости
ментированные, могут
быть с алопецией или
изъязвлением
Эпителиома сальной
железы
Частые у собак (кокер спаниель и другие предрасположенные к сальным аденомам), редко у кошек
Голова, уши,
спина
Твердые плотные бляшки Хирургическое удаили грибовидные образо- ление при необходивания, часто изъязвленмости
ные, могут быть пигментированными
Рак сальной железы
Кокер спаниель, кавалер
кинг чарльз спаниель, шотландский терьер, сибирский
хаски
Голова
Часто крупные, с алопецией и изъязвлением
Хирургическое удаление (см. текст)
Аденома перианальных желез (аденома
гепатоидных желез)
Только собаки, взрослые
(старше 8 лет), в основном
кобели (соотношение кобелей к сукам минимум 3 : 1.
Соотношение стерилизованных сук ко всем сукам
3 : 1). Кокер спаниель, самоед, сибирский хаски, английский бульдог, бигль, метисы
Кожа перианальной области, хвоста,
препуция, бедра
Узловые, полипоидные
или кольцевые образования. Упругая текстура, могут изъязвляться
Гормональное лечение (кастрация или
делмадинон ацетат).
Может быть показано хирургическое
удаление. Иногда перед удалением проводят гормональную
терапию
Как аденомы
Как аденомы
Эпителиома перианальных желез
Рак перианальных
желез
Немецкая овчарка, породы
северного полярного круга
В основном пе- Узловые, полипоидные
рианально,
или кольцевидные обраиногда на хвозования. Упругой консисте или препустенции. Часто плохо отции
граниченные, могут изъязвляться
рапии, но встречаются отдельные сообщения о длительной выживаемости после использования
химиотерапии (по схеме винкристин/адримицин/
циклофосфан) у отдельных пациентов. Гистологическая степень дифференцировки позволяет предсказывать поведение.
Опухоли потовых желез
Информация об опухолях потовых желез перечислена в табл. 12.4. За последние годы патологи
создали более точную классификацию этих опухолей и обнаружили, что многие опухоли, ранее
классифицированные как базальноклеточные
раки у кошек, фактически являются апокриновыми протоковыми аденомами (60%) или трихобла-
См. текст
стомами (40%). Оба типа опухолей доброкачественны.
Апокриновые раки составляют 0,6-2,2% опухолей кожи собак и 2,5-3,6% опухолей кожи кошек.
Они могут быть классифицированы на различные
гистологические подтипы, но клиническое значение их не ясно. Степень злокачественности может
коррелировать со степенью дифференцировки.
Эти опухоли местно инвазивны, с различным потенциалом метастазирования. В целом метастатический уровень низкий, поэтому лечение обычно
сфокусировано на первичной опухоли. Оперативное вмешательство является основой терапии, с
дополнительной лучевой терапией при остаточной
болезни.
173
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
Таблица 12.4. Опухоли потовых желез у собак и кошек
Название поражения
(и синонимы)
Клинические
проявления и предрасположенность
Частая
локализация
Апокриновые кисты
(кисты потовых желез,
кисты эпитрихиальных
потовых желез)
Бобтейл, веймаранер, персидские
кошки
Голова, шея, ноги,
дорсальная часть
тела у собак. Ушной проходу кошек
Буллезные узелки с белым
Хирургическое
или красным содержимым,
удаление при невидимые через облысевшую
обходимости
кожу. Хорошо очерченные, напряженные или флуктуирующие
Апокриновый кистоматоз
Редкие у собак, редкие у кошек
Голова и шея у собак. Ушной канал
или ушная раковина у кошек
Множественные скопления
расширенных потовых желез.
Выглядят голубыми/черными
у кошек
Апокриновая цистаденома (цистаденома потовых желез, апокриновая гидроцитома)
Большая пиренейская собака, чау чау,
маламут, бобтейл,
персидские кошки
(олова, шея, спина Как апокриновые кисты
у собак. Голова у
кошек
Хирургическое
удаление при необходимости
Апокриновая секретирующая аденома (аденома потовых желез/
эпитрихиальная аденома потовых желез)
Большая пиренейская собака, чау чау,
маламут, бобтейл
Голова, шея, спина Хорошо отграниченные плотные или флуктуирующие узелу собак. Голова у
кошек
ки в дерме
Хирургическое
удаление при необходимости
Апокриновая протоковая аденома (протоковая аденома потовой
железы, базалоидная
аденома потовой железы, нодулярная гидроаденома)
Редкие у собак, чаще Голова и шея
у кошек. Питбультерьер, ботейл, английский спрингер спаниель
Апокриновый протоковый рак (протоковая
аденокарцинома потовых желез, злокачественная нодулярная
гидроаденома, гидроаденокарцинома)
Частота встречаемости не ясна. Собаки
и кошки старшего
возраста. Кунхаунд,
норвежский элькхаунд и сиамская кошка
Клинические характеристики
Хирургическое
удаление при необходимости
Отграниченные дермалькые
Хирургическое
?ши подкожные узелки; могут удаление при небыть с алопецией, сине-черно- обходимости
коричневого цвета; могут
быть изъязвленными
Хирургическое
Конечности у соЕдиничные, флуктуирующие
бак и кошек, голо- или плотные, могут быть плохо удаление при неотграниченными, с алопецией обходимости
ва и живот у кои изъязвлением
шек
Мезенхимальные опухоли
Мезенхимальные опухоли перечислены в
табл. 12.5 и детально рассматриваются в гл. 14.
Собачий нодулярный дерматофиброз - доброкачественное поражение кожи, ассоциированное с
эпителиальными опухолями почек (включая цистоаденокарциному, цистаденому) или кистами, или
реже - лейомиомой матки. Поражения почек часто
многоочаговые и билатеральные, а метастазирование отмечается в 20% случаев. Синдром наследуется у немецких овчарок, но может возникать и у других пород.
Самыми частыми диагностируемыми саркомами в области кожи и подкожной клетчатки являются фибросаркомы (рис. 12.7) и гемангиоперицитомы (опухоли оболочек периферических нервов) (рис. 12.8). Фибросаркомы составляют примерно 15-17% опухолей кожи у кошек и около
1,5% у собак. Исторически гемангиоперицитомы
составляли около 7% опухолей кожи собак и около 13% мезенхимальных опухолей. Недавно появилось предположение, что многие опухоли, первично диагностируемые как гемангиоперицитомы, фактически являются опухолями оболочек
периферических нервов (в настоящее время не
существует иммунологических маркеров для перицитов). Вследствие противоречивой терминологии, некоторые гистологи предпочитают называть эти образования высокодифференцированными веретеноклеточными опухолями. Для сарком мягких тканей гистологическая степень дифференцировки позволяет прогнозировать метастатический потенциал.
Для всех сарком мягких тканей лечение заключается в широком иссечении или удалении компартмента, а первичная хирургическая резекция, с наибольшей вероятностью, может приводить к излечению. Эксцизионная биопсия не рекомендована.
Частота рецидивирования кожных и подкожных
сарком составляет 34% случаев у собак, для кошек - 70%, что говорит о сложности лечения этих
опухолей и последствиях неправильного подхода к
лечению.
Лучевая терапия может использоваться как дополнительная терапия, а химиотерапия может откладывать развитие метастазирования при опухолях низкой степени дифференцировки. Подход к
мягкотканным саркомам (включая постинъекционную саркому кошек) обсуждается в гл. 14.
174
Онкология собак и кошек
Таблица 12.5. Мезенхимальные опухоли кожи и подкожных тканей у собак и кошек
Название
поражения
(и синонимы)
Коллагеновая гамартома
Клинические
проявления и предрасположенность
Климииогкые
ллипиче**|\ие
характеристики
Мелкие единичные куполообразные плотные узелки. Могут быть с алопецией, гиперпигментацией
Могут диагностироваться как фибромы.
Лечение такое же:
хирургическое удаление
Собачий модуляр- Немецкие овчарки
Конечности, уши, голова
ный дерматофи(редкое наследственброз
ное аутосомальное рецессивное заболевание), собаки среднего
и старшего возраста
Плотные, хорошо отграниченные узелки в дерме и
подкожной клетчатке,
утолщенная кожа, гиперпигментация, изъязвления, могут быть с алопецией
У немецких овчарок
ассоциированы е
опухолями почек и
кистами
Акрохордон (акро- Частые у собак
хордоновые
бляшки, мягкие
бородавки, фиброэпителиальные полипы, фиброматозные полипы, фиброматозные бляшки)
Туловище, места давления
Единичные или множественные, полипоидные
или нитевидные, с утолщением, алопецией и пигментированным эпидермисом
Дерматофиброма Обычно у животных
младше 5 лет (собаки
или кошки)
Голова
Единичные отграниченные
дермальные узлы с алопецией и утолщенным эпидермисом
Нодулярный
Любая
Плохо отграниченные об- Хирургическое ударазования, могут прикре- ление приводит к изпляться к глубоким фасци- лечению
ям
ФЭСЦИ44Т
Относительно частые у Голова, шея, проксисобак
мальные конечности
Редкие у молодых собак (не у кошек)
Фиброма
Достаточно редко у со- Голова и конечности
бак среднего и старшего возраста
Фибросаркома
Гордон сеттер, золоти- Туловище и конечности, Плотные, плохо очерченстый ретривер, ирместа инъекций у кошек ные, могут быть многоузландский волкодав,
ловыми. Могут быть с алодоберман, британский
пецией/изъязвлением
спаниель
Единичные эластичные от- Требуется хирургичеграниченные образоваское удаление
ния. Алопеция и атрофия
покрывающего дермиса
Миксома/миксофиброма
Туловище или конечности
Кошачий саркоид Только свободно гуля(фибропапиллоющие кошки, в основма)
ном молодые коты.
Вызывается папилломавирусом
Носовое зеркало, нозЕдиничные или множедри, губы, пальцы, хвост ственные узелки
Ангиоматоз
- ...
Скорее реактивные,
чем доброкачественные опухоли. В любом случае, удаление приводит к излечению
Мягкие образования, часто без четких границ
Прогрессирующая
Пальцы, лапы,
Темно-красные макулы и
форма у собак молодо- конечности(любые). Так- пятна с нечеткими граниго и среднего возраста же мошоночный тип
цами
или кошек, скротальная форма у собак
старшего возраста
См. текст главы 14
Могут быть гистологически сложно отличимы от миксофибросэркомы
Местно инвазивные,
часто рецидивируют
после удаления
Прогрессивная форма у молодых собак
сложно поддается
лечению, скротальный тип прогрессирует медленнее
175
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
Продолжение таблицы 12.5
Гемангиома
Большое количество
пород (короткошерстные, светлоокрашенные собаки, подверженные солнечному
излучению)
Вызываемые солнечным излучением на безволосых участках кожи у
собак. Инфильтративные гемангиомы в подкожной жировой клетчатке туловища/проксимальных отделах конечностей. Голова, лапы,
живот у кошек
Единичные, хорошо отграниченные мясистые образования, могут быть красными и черными/голубоватыми. Растут в дерме
или подкожной клетчатке
Лимфангиоматоз/ лимфангиома
Редкие у молодых животнык
Область паха
Плохо отграниченный
Вероятно, в основфлуктуирующий отек с изъ- ном врожденная
язвлением/ свищевыми
мальформация
ходами
Гемангиосаркома
Редкие. Собаки старшего возраста и кошки. Собаки с тонкой
шерстью (уиппеты).
У собак могут происходить из трансформированных гемангиом,
вызванных УФ-излучением
Вентральная часть живота, пах, подмышка,
любые локализации. Конечности и голова у кошек
Плохо отграниченные
красные или красно-голубые бляшки или узелки,
инвазивные, хрупкие, быстрорастущие. Могут быть
мягкими/пористыми, напоминающими гематому
Хирургическое удаление. В основном
реже метастазируют,
чем висцеральные
образования, но могут вызывать смерть
вследствие местного
или дистантного распространения. У кошек рецидивирование происходит
чаще, чем метастазирование. Значение химиотерапии
неясно (см. текст).
(Лимфангиосаркома
имеет сходное поведение, но может метастазировать чаще)
Гёмангиопермцитома8
Только у собак, обычно старшего возраста.
Вероятно, предрасположены суки
Туловище или конечности
Единичные расположенные глубоко в дерме или
подкожно, многодольчатые образования. Часто
спаянные с подлежащими
тканями. Покрывающая
кожа может быть с алопецией, изъязвлением,
гиперпигментацией
Хи рургическое удаление(см. текст)
Липома
Частые у собак. Все
породы, животные
старшего возраста
Туловище и конечности
Хорошо отграниченные,
подвижные мягкие образования
Хирургическое удаление при необходимости
Шея, туловище, конечности
Крупные плохо отграниченные глубокие подкожные и внутримышечные
образования
Бывает сложно удалить хирургически.
Вероятная польза
использования дополнительной лучевой терапии
Различно отграниченные,
мягкие и плотные
Хирургическое удаление (см. текст)
Единичные, хорошо отграниченные плотные образования
Хирургическое удаление
Инфильтративная Редкие у собак, редко
липома
у кошек. Лабрадор,
миттельшнауцер, доберман
Липосаркома
Собаки старшего воз- Аксиально, проксимальраста. Возможная
ные отделы конечности
предрасположенность
у шелти, биглей. Редко
у кошек
Лейомиома
Редкие
Вульва, промежность,
пах, голова, спина
Инфильтративные
поражения, которые
сложно хирургически удалить
;:
176
Онкология собак и кошек
Окончание таблицы 12.5
ражения
инонимы)
Клинические
проявления и предрасположенность
ниосаркома
Редкие
Промежность, туловище, Мелкие неизъязвленные
образования в дерме
конечности, морда,
Хирургическое удаление (низкий метастатический потенциал)
Рабдомиосаркома
Редкие
Места инъекций у кошек Плотные, плохо отграниченные многодольчатые
подкожные образования,
спаянные с подлежащими
тканями, кожей
Хирургическое удаление (в основном
низкий метастатический потенциал)
Доброкачественная опухоль оболочек периферических нервов
(шваннома, ней3
рофиброма)
Редкие, кошки старше- Тело, дистальные конечго возраста и собаки
ности у собак. Голова и
шея у кошек
Злокачественная Редкие, собаки и кошопухоль оболочек ки старшего возраста
периферических
нервов (злокачественная шванно3
ма)
а
Частая локализация
Туловище, дистальные
конечности у собак, голова и шея у кошек
Клинические
характеристики
Возможное
лечение/
комментарии
Отграниченные дольчатые
кожные или подкожные
образования
Рецидивирование
происходит часто после неполного удаления
Отграниченное дольчатое
кожное или подкожное образование. Плохо отграниченное, спаянное с подлежащими тканями, кожей
Хирургическое иссечение (в основном
низкий потенциал
метастазирования,
но некоторые метастазируют, особенно
у молодых пациентов)
См. в тексте о реклассификации и номенклатуре данных образований.
Рис. 12.7. Рецидивирущая фибросаркома (предположительно постинъекционная саркома) после эксцизионной
биопсии у домашней короткошерстной кошки 10 лет
Рис 12.8. Гемангиоперицитома кранио-латеральной области локтя у стерилизованной беспородной суки 9 лет.
Проксимальные отделы конечностей - частая локализация этих опухолей
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
177
Круглоклеточные опухоли
Круглокпеточные опухоли кожи включают мастоцитомы, лимфоидные и гистиоцитарные образования и плазмацитомы. Мастоцитомы обсуждаются
в этой главе далее.
Гистиоцитарные опухоли
Гистиоциты являются либо макрофагами (антигенпредставляющими), либо дендритными (антигенпрезентирующими) клетками. Фенотипы этих
клеток, и опухоли, происходящие из них, перечислены в табл. 12.6. Состояния, проявляющиеся в виде
множественных поражений (кожный и системный
гистиоцитоз, злокачественный гистиоцитоз), обсуждаются в разделе множественных опухолей
кожи ниже в данной главе.
Кожная гистиоцитом а собак
Частая доброкачественная опухоль, составляющая до 14% опухолей кожи собак.
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Считается, что эти опухоли происходят из клеток
Лангерганса эпидермиса. В основном поражают
собак младше 3 лет, но могут встречаться в любом
возрасте. Породная предрасположенность наблюдается у боксеров, такс, кокер спаниелей и бультерьеров.
Клинические симптомы. Частыми местами локализации являются голова, уши, шея и конечности.
Клинически
опухоли
представляют
собой
быстрорастущие выпуклые или бляшкообразные
(или в виде пуговицы) образования, часто с алопецией и изъязвлением (рис. 12.9).
Лечение и прогноз. Диагноз обычно просто ставится ТИАБ. Опухоли часто проходят спонтанно
(даже при наличии множества образований). Клетки Лангерганса могут мигрировать в дренирующие
Таблица 12.6. Клетки, дающие рост гистиоцитарным опухолям и реактивным гисгиоцитозам у кошек и собак
тип клеток
Фенотип
(собаки)
Макрофаги (из
моноцитов крови)
CD45
CD18
CDlld
МСНС1Г
CD68
Дендритные
клетки (из
CD34- положительных гемопоэтических
стволовых клеток)
CD45
CD18
GDI
CDllc
CDllb
MCHC II
ICAM1
CD14
Клетки Лангер- Е-кадгериу
ганса (эпителиальные дендритные клетки)
Фенотип
(кошки)
заболевания
Гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома
CD18
CD1
мне и
Кожная гистиоцитома собак
(CD14 -ve)
Кожный или
системный гистиоцитоз
(CD14 +ve)
Гистиоцитарная саркома
(CD14 +ve)
Кожная гистиоцитома собак
Рис. 12.9. Гистиоцитома уха у 4-летнего боксера (фотография предоставлена Т. Nuttall)
лимфоузлы, приводя к лимфоаденопатии, которая
со временем тоже регрессирует. Хирургическое
удаление может быть показано при сложных поражениях или в случаях, когда цитология не дала точного диагноза.
Доброкачественная фиброзная гистиоцитома
Доброкачественная фиброзная гистиоцитома
(реактивный фиброгистиоцитарный узел, ювенильная ксантогранулема, фибрксантома ) - это редкое
образование у собак, клинически сходное с кожной
гистиоцитомой собак.
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Этот процесс представляет собой скорее пролиферацию гистиоцитов, а не истинную опухоль. Они образуются у молодых собак (2-4 года) любой породы. У колли и золотистых ретриверов могут развиваться множественные поражения.
Клинические симптомы. У животных могут развиваться единичные или множественные поражения на морде, конечностях или мошонке. Образования плотные, хорошо отграниченные, в виде узелков в дерме, покрытые нормальной или облысевшей кожей.
Лечение и прогноз. Для постановки диагноза
требуется проведение биопсии. Данное образование характеризуется стромой с завихрениями, погруженной в популяцию гистиоцитов и клеток воспаления. Рекомендуется хирургическое удаление.
При множественной фиброзной гистиоцитоме поражения могут отвечать на введение глюкокортикоидов (оральное или внутриопухолевое введение).
Прогноз хороший.
Гистиоцитарная саркома
Локализованная гистиоцитарная саркома - это
очаговая мягкотканная опухоль. В настоящее время патологи все чаще диагностируют гистиоцитарные саркомы, но для окончательного диагноза требуется иммуногистохимическое исследование.
Большинство опухолей позитивны на CD18, а также
CD45 и CDllc. Также использовалась иммунореактивность на фасцин, но он не имеет подтвержденного связывания у собак. Прямошерстные ретриве-
178
ры и ротвейлеры имеют породную предрасположенность.
Клинические симптомы. У собак чаще всего наблюдаются быстрорастущие плотные образования
мягких тканей, которые имеют нечеткие границы и
инфильтрируют подлежащие ткани. Могут образовываться в любом месте, но подкожная клетчатка
является одним из частых областей.
Клинический подход и лечение. Подход к этим
образованиям должен быть таким же, как к другим
саркомам мягких тканей (см. гл. 14). Первичные
опухоли, вероятно, более чувствительны, чем другие мезенхимальные опухоли. Однако эти опухоли
обладают большим метастатическим потенциалом,
поэтому многие онкологи рекомендуют дополнительную химиотерапию. Ломустин (CCNU) в настоящий момент является препаратом выбора. Полиэтиленгликоль инкапсулированный доксорубицин
также может играть определенную роль.
Прогноз. После проведения хирургической операции метастазы появляются через 5 месяцев, но
комбинированное лечение может улучшить выживаемость.
Гистиоцитарная саркома кошек
Существует небольшое количество данных относительно гистиоцитарной саркомы у кошек, хотя существует информация о том, что локализованные
гистиоцитарные саркомы в прошлом диагностировались как мезенхимальные опухоли. Большинство
случаев в литературе говорит о диссеминированных заболеваниях, а не о кожных или подкожных
поражениях. Прогноз плохой.
Плазмацитомы
Кожные плазмацитомы составляют около 1,5%
опухолей кожи собак и чаще всего представляют
собой единичные образования, хотя могут развиваться и множественные поражения.
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Этиология неизвестна. Кокер спаниели, эрдельтерьеры, керри блю терьеры, шотландские терьеры и
стандартные пудели могут быть предрасположены.
Обычно поражаются животные старшего возраста.
Клинические симптомы. Плазмацитомы обычно представляют собой плотные приподнятые образования на широком основании, которые могут
быть с алопецией. Чаще всего располагаются на
ушных раковинах, губах, пальцах, подбородке, лапах, теле и ротовой полости. Поражения слизистой
обычно имеют неповрежденный поверхностный
эпителий и могут располагаться либо на ножке,
либо на широком основании. У кошек в дополнение
к областям, описанным выше, затрагивается хвост,
и поражения, с высокой долей вероятности, могут
быть связаны с системным заболеванием (множественной миеломой, см. гл. 19).
Лечение и прогноз. У собак большинство опухолей доброкачественные и могут быть вылечены хирургическим удалением. При невозможности операции, может быть использована лучевая терапий.
Онкология собак и кошек
Меньшая часть опухолей метастазирует (первично
в регионарные лимфоузлы), и иногда пациенты
имеют множественные кожные образования. Роль
химиотерапии до конца не определена.
Меланоцитарные опухоли
Лентиго
Лентиго - это доброкачественная пролиферация меланоцитов, часто наблюдаемая у собак и кошек.
Клинические симптомы. Лентиго - это мелкие
(<5 мм), хорошо отграниченные черные макулярные или слегка приподнятые гладкие образования.
У собак они практически всегда возникают на сосках у животных старшего возраста. У кошек они поражают губы, границы век, мочку носа и ушные раковины и часто возникают у молодых животных.
Лечение и прогноз. Лечения не требуется. Поражения не озлокачествляются.
Мела нома кожи
У собак две трети меланом кожи являются доброкачественными (меланоцитомы), одна треть злокачественны. Считается, что иногда происходит злокачественная трансформация доброкачественных образований. У кошек кожные меланомы возникают
редко, но минимум половина злокачественна.
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Считается, что кожные меланомы собак и кошек не
ассоциированы с УФ-излучением. Собаки с сильно
пигментированной кожей и кошки с черной или серой шерстью находятся в группе риска. Могут поражаться животные любого возраста, но чаще всего
поражаются животные старше 8-12 лет.
Клинические симптомы. Меланоцитарные опухоли могут возникать на любой части тела. Опухоли
когтевого ложа и слизисто-кожных границ (и ротовой полости) чаще всего злокачественны, в то время как поражения кожи, покрытой волосами, чаще
всего доброкачественны. Доброкачественные поражения обычно обнаруживаются на голове у кошек и на голове и теле у собак. Злокачественные
опухоли обычно располагаются на губах, веках и
конечностях (включая когтевое ложе) у собак и на
голове, туловище и хвосте у кошек. Доброкачественные меланомы обычно хорошо отграниченные, пигментированные узелки с алопецией (от
гладких до покрытых сосочками, на широком основании, бляшкоподобные или на ножке). Большинство меланом хотя бы частично пигментировано.
Изъязвление и инфильтративный рост часто отмечаются при наличии злокачественных опухолей.
Клинический подход, лечение и прогноз. Пациенты со злокачественной меланомой обязательно
должны оцениваться на предмет местных и регионарных метастазов в лимфоузлах и отдаленных метастазов.
Лечение заключается в хирургическом удалении,
но общий процент излечения для собак составляет
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
179
всего 35%, что находится в противоречии с заявленным уровнем злокачественности. При невозможности провести полное удаление может быть полезна
лучевая терапия. Отсутствует доказанная эффективность химиотерапии, а вакцинация против меланомы не оценивалась на данных пациентах.
Существует относительно сложная система гистологической классификации меланом, но тип не
имеет прогностического значения. Высокий индекс
митоза говорит о более злокачественном поведении, так же как и другие маркеры пролиферации
(К167 и экспрессия PCNA).
Мастоцитомы
Мастоцитомы у собак
Мастоцитомы составляют 7-21% опухолей кожи
собак, с ежегодным уровнем заболеваемости 90129 случаев на 100000 собак. Мастоцитомы могут
иметь различное биологическое поведение. Индекс метастазирования от 10 до >95%, а выживаемость значительно коррелирует с гистологической
степенью дифференцировки (табл. 12.7). Эти опухоли плохо отвечают на терапию и могут потребовать
комплексного лечения. Отсутствие диагноза до начала лечения может поставить его под угрозу.
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Этиология неизвестна. Предполагалась роль хронического воспаления как этиологического фактора;
однако, было получено мало данных, поддерживающих данную теорию.
Средний возраст собак с мастоцитомами 8 лет. Опухоли могут возникать в любом возрасте,
но у животных младше 4 лет они появляются не так
часто. Многие породы имеют предрасположенность. Породы, находящиеся в зоне риска, и места
поражения перечислены в табл. 12.8. Относительный риск для боксеров составляет 16,7, для бостон
терьеров - 8.
Клинические проявления. Большинство собак
имеют кожные и подкожные образования. Хотя опухоли чаще всего единичные, а не множественные,
часто наблюдается последовательное или синхронное развитие.
Мастоцитомы могут возникать на любой части
тела и располагаться как кожно (дермально), так и
подкожно. Кожные Мастоцитомы в 50-60% случаев поражают туловище, в 25-40% - конечности и в
10% - голову и шею. Мошонка, промежность, спина
и хвост поражаются реже.
Изредка опухоли возникают на внекожных локализациях: конъюнктива, слизистая носоглотки, гортани
или ротовой полости, ЖКТ и мочевого тракта. Известен
случай Мастоцитомы позвоночника. Описан висцеральный или системный мастоцитоз, возникающий
чаще всего в случаях диссеминированной формы
агрессивной первичной кожной опухоли. Изолированная висцеральная мастоцитома и первичный тучноклеточный лейкоз встречаются у собак очень редко.
Мастоцитомы часто бывают с эритемой или отеком (рис. 12.10) и могут быть с алопецией, но при
этом они обладают репутацией великих имитаторов, поскольку мастоцитома имеет широкий диапазон клинических проявлений (рис. 12.11). Мягкие
кожные или подкожные образования могут напоминать липомы. Опухоли могут быть вовремя не
диагностированы, что приведет к тому, что пациенты будут поступать с заболеванием на более поздних стадиях, сложно поддающихся лечению.
Внешний вид мастоцитом в некоторой мере коррелирует со степенью дифференцировки и опухоли,
которые выглядят агрессивно, почти всегда агрессивны. Однако опухоли, выглядящие спокойно, не
должны считаться доброкачественными. Клинические характеристики агрессивных мастоцитом:
• быстрый рост;
• местное раздражение и воспаление;
• местное раздражение/плохая отграниченность
от окружающих тканей;
• изъязвление;
• сателлитные узлы (рис. 12.12).
Пациенты также могут иметь отек по типу крапивницы
или
диффузный
отек/воспаление
(рис. 12.13), которые могут напоминать целлюлит
или акральный дерматит от вылизывания.
Таблица 12.7. Классификация мастоцитом на основании гистологической степени дифференцировки
Частота
диагностирования
Высокодифференцированная/ степень I
Средняя степень/
степень \\
Низкодифференцироаанная/ степень Ж
50% или более
Рекомендации
по лечению
Метастатический
потенциал
Потенциал
рецидивирования
<10%
Низкий
Хирургическое удаление
Редко приводят к летальному исходу
(7-12%)
5-22%
Варьируется
Хирургическое удаление.
При невозможности полного удаления или наличии
метастазирования в лимфоузлы используйте лучевую
терапию. Используйте
химиотерапию при митотическом индексе >5
Могут приводить к летальному исходу
(17-56%) вследствие
неэффективности
местного лечения или
наличия метастатического заболевания
>80%
Высокий
Химиотерапия; комплексное лечение
Большая вероятность
летального исхода
180
Онкология собак и кошек
Таблица 12.8. Породная предрасположенность у собак и частые локализации мастоцитом
:
.;.«••
Порода
Американский бультерьер
Место расположения
Другие характеристики
Тазовая конечность
Австралийская пастушья собака
Бигль
Бостон терьер
Тазовая конечность
Боксер
Тазовая конечность
Большая часть опухолей степеней I и II, предрасположенность ко множественным образованиям
Бульдог (американский и английский)
Бульмастиф
Такса
Фокстерьер
Золотистый ретривер
Предрасположенность ко множественным опухолям
Лабрадор ретривер
Большая часть опухолей второй степени, предрасположенность ко множественным опухолям
Мопс
Тазовая конечность
Родезийский риджбек
Хвост
Шнауцер
Шар пей
Большая часть опухолей низкой степени дифференцировки
(особенно в популяции США)
Стаффордширский бультерьер
Веймаранер
Предрасположенность ко множественным опухолям
Рис. 12.10. Мастоцитома грудной стенки у 6-летней беспородной суки с симптомами местной эритемы и отека
Осложнения, возникающие вследствие выхода
биоактивных веществ из мастоцитом, возникают у
более половины заболевших собак. Местные эффекты дегрануляции включают эритему, воспаление и раздражение, местное кровотечение и плохое заживление ран (рис. 12.14).
Системные признаки после высвобождения гистамина могут включать образование язв в ЖКТ
(вследствие стимуляции Н2-рецепторов гистамином, гиперацидности, повреждения сосудов и повышенной сократимости). Язвы обнаруживаются в
Рис. 12.11. Мастоцитома на втором пальце тазовой конечности беспородной собаки среднего возраста. Дифференциальные диагнозы для этого отека включают инфекционные причины (инфекцию когтевого ложа) и ПКР
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
181
Рис. 12.12. Сателлитные узлы и частичное расхождение
краев раны после неполного иссечения мастоцитомы низкой степени дифференцировки у 2-летнего кобеля бульдога. Сателлитные узлы можно увидеть дистальнее раны
35-83% случаев собак с мастоцитомами на аутопсии. Они чаще ассоциируются с низкодифференцированными опухолями или распространенным процессом. Системное воздействие других факторов
может приводить к острым симптомам, таким как
обморок или анафилактический шок.
Клинический подход. ТИАБ позволяет поставить
диагноз в 92-96% случаев мастоцитом. Гранулы
мастоцитов иногда не окрашиваются быстрыми модифицированными красителями по Романовскому.
Однако этот феномен встречается очень редко, и
его можно избежать с помощью длительной фиксации в спирте. Хотя точное цитологическое стадирование невозможно, особенно для опухолей I и II степени, низкодифференцированные опухоли можно
заподозрить на основании цитологических характеристик. Подход к образованию, которое является
мастоцитомой, подтвержденной на основании цитологического исследования, представлен на
рис. 12.15. Для стадирования необходимо гистологическое исследование.
Визуальная диагностика может помочь в оценке
распространенности первичной опухоли. Например, УЗИ позволяет увидеть, что образование инвазирует глубокие мышечные слои.
Метастазы возникают в местных лимфоузлах,
затем в селезенке, печени и других висцеральных
органах. Необходимым минимумом обследований
для определения стадии заболевания является
аспирационная биопсия из местных лимфоузлов
Рис. 12.13. Обширный отек и припухлость вокруг послеоперационного рубца через 3 месяца после удаления мастоцитомы II степени на боку у б-летнего кобеля бульдога.
Наблюдается диффузный отек левой латеральной области
брюшной стенки, распространяющийся от последних ребер до боковой складки и дистально, вниз по левой тазовой конечности до коленного сустава
Рис. 12.14. Расхождение раны после хирургического удаления мастоцитомы III степени на бедре у 5-летней кастрированной суки бульдога
182
Онкология собак и кошек
Рис. 12.15. Подход к пациентам-собакам с диагностированной по цитологии мастоцитомой
(даже пальпаторно нормальных) и УЗИ брюшной
полости для оценки печени и селезенки. Цитологическая оценка локальных лимфоузлов - один из
самых важных тестов. Определение наличия метастазов может быть сложным делом, так как мастоциты могут мигрировать в лимфоузлы вследствие
хемотаксиса. Считается, что при наличии >3% мастоцитов устанавливается диагноз метастазирования, но при использовании этого критерия до 25%
нормальных лимфоузлов были бы положительны по
метастазированию. Наличие атипичных мастоцитов или агрегатов клеток соответствует метастазированию.
Аспирационная биопсия из ультрасонографически нормальной селезенки - это методика, обладающая низкой информативностью, но, по опыту автора, метастазы опухоли могут диагностироваться в
относительно нормальной селезенке, и это крайне
важно для каждого отдельного пациента. При наличии низкодифференцированных опухолей рекомендована аспирационная биопсия селезенки.
Легочные метастазы при мастоцитомах наблюдаются редко, но рентгенография грудной полости может быть рекомендована для выявления лимфоаденопатии в грудной полости или легочной интерстициальной инфильтрации. Она также может быть полезна при подозрении на сопутствующее заболевание
или для исключения других значимых патологий у
пациентов старшего возраста до проведения дорогостоящего и сложного лечения (например, хирургической операции с последующей лучевой терапией).
Исследование мазков лейкоцитарной пленки
периферической крови не рекомендовано, так как
мастоциты намного чаще обнаруживаются у животных с воспалением, чем при наличии мастоцитомы.
Большинство собак с мастоцитомами не имеют злокачественных клеток в кровеносном русле или
костном мозге. Это очень маловероятно у пациентов без диссеминированного заболевания. Таким
образом, аспирация костного мозга должна проводиться у животных с висцеральным и диссеминированным заболеванием,'хотя плохой прогноз для таких животных может оказаться информацией с небольшим клиническим значением.
Принятие решений относительно лечения мастоцитом освещено на рис. 12.16.
Хирургическое удаление. Удаление является методом выбора при лечении опухолей I и II степени
злокачественности. Догмой при удалении мастоцитом является соблюдение границ в 3 см в двух плоскостях и удаление одной фасциальной плоскости,
расположенной в глубине по отношению к опухоли.
Однако в недавних исследованиях было обнаружено, что широкие хирургические границы необязательно необходимы для успешного излечения мастоцитом I и II степени злокачественности размером до 5 мм в диаметре, достаточно латеральных
границ 2 см и глубоких границ одного фасциального среза. Правило 2 см/один фасциальный срез не
подходит для опухолей >5 см и будет неадекватным
для большинства опухолей III степени злокачественности.
Лучевая терапия. Лучевая терапия широко используется при лечении мастоцитом, чаще всего в
виде послеоперационной дополнительной терапии.
Самые лучшие результаты достигаются, когда про-
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
183
Рис. 12.16. Подход к лечению мастоцитом у собак
водится запланированная лучевая терапия, а не последующая терапия после неадекватно проведенной операции. Стоит избегать лучевой терапии как
единственного метода при объемных опухолях
вследствие риска дегрануляции мастоцитов, вызванной облучением, и развития тяжелых системных эффектов: известны случаи смертельного исхода. При наличии макроскопического заболевания,
неоадъювантная терапия или преднизолон снижают риски значительной дегрануляции.
Для того чтобы увеличить вероятность благоприятного исхода, необходима точная фиксация информации об образовании до проведения операции.
В идеале на хирургические границы необходимо помещать металлические хирургические зажимы. Их
можно увидеть посредством портальной визуализации, что помогает снижать вероятность географических ошибок, в особенности на туловище и
стенке тела, так как там может происходить послеоперационная миграция тканей. Использование
скользящих лоскутов и трансплантации может увеличивать площадь поражения и приводить к задержке заживления раны или ее расхождению, поэтому простая операция с первичным закрытием
может быть предпочтительней, если планируется
послеоперационная лучевая терапия.
На конечностях полоска кожи должна быть исключена из поля излучения для предотвращения
позднего лимфостаза вследствие повреждения
лимфатических протоков. Это означает, что конечности не могут облучаться по всей окружности,
ограничивая границы, и, если планируется послеоперационное облучение, необходимо избегать косых и поперечных разрезов.
Лучевая терапия также может использоваться
для лечения метастазов в локальные/регионарные
лимфоузлы.
Прогноз при наличии мастоцитом, при которых
проводили оперативное лечение и лучевую терапию, хороший. Но достаточно сложно интерпретировать литературные данные, в которых говорится о
низком проценте рецидивирования при только оперативном лечении, даже при неполных хирургических границах. Например, в одном недавнем исследовании говорится о 23% случаев рецидивирования при неполном удалении опухолей II степени
злокачественности (Seguin et a/., 2006). Адъювантная лучевая терапия при лечении мастоцитом средней степени дифференцировки приводит к 1-2-летней безрецидивной выживаемости в 81-95% случаев и безрецидивному интервалу 40 месяцев у
собак с опухолями 1/11 степеней злокачественности
с метастазами в регионарные лимфоузлы, которым
проводили операцию и радиотерапию. Описаны
различные режимы фракционирования, но идеальный протокол неизвестен.
Традиционная химиотерапия. Химиотерапия используется при необходимости системного (а не локорегионарного) эффекта, который требуется для
лечения диссеминированных нерезектабельных
низкодифференцированных опухолей. Химиотерапия также иногда используется для работы с оста-
184
Онкология собак и кошек
точной микроскопической болезнью, когда лучевая
терапия недоступна.
Для опухолей II степени дифференцировки с
высоким митотическим индексом опухолей III степени или опухолей, которые гистолог определяет
как степень И/111, химиотерапия используется для
отсрочки или предотвращения метастатической
болезни (в дополнение к хирургическому лечению
первичной опухоли). При таких условиях, хорошими результатами являются выживаемость всех пациентов в одном исследовании дольше 3 лет
(Thamm et a/., 2006), хотя в общем прогноз для
всех опухолей высокой степени злокачественности плохой.
Часто терапией первой линии является винбластин и преднизолон, а второй линией - ломустин.
Также существуют протоколы, заменяющие винбластин на ломустин. Самые часто используемые протоколы собраны в табл. 12.9. Хорошие результаты
получаются при комбинировании винбластина, циклофосфамида и преднизолона, но дополнительная
потенциальная токсичность без доказанного улучшения выживаемости означает, что этот протокол
не является официально установленным. Существу-
Таблица 12.9. Наиболее часто используемые химиотерапевтические протоколы масгоцитомы собак
Препараты
Опубликованный процент
ответов (изме-
ИСТОЧНИКИ
ление болезни,
полная и частичная ремиссия)
Винбластин и
преднизолон
47%
Винбластин 2 мг/м2 в/в раз в
неделю 4 недели, затем раз в
две недели еще 4 приема.
Преднизолон 2 мг/кг перорально каждые 24 часа в течение 1 недели, затем 1 мг/кг
каждые 24 часа 2 недели, затем 1 мг/кг каждые 48 часов
6-20% токсичности: миелосупрессия и ЖКТ токсичность.
Винбластин может применяться
до 6 месяцев.
По'вышениедозы винбластина
возможно в некоторых случаях
Ломустин
44%
70 мг/м2 перорально каждый
21 день в течение 4 циклов
Ломустин ассоциируется с миеRassnick et
at. (1999)
лосупрессией, токсичностью
ЖКТ и гепатотоксичностью.
Токсичность длительной монотерапии неизвестна.
Ломустин часто используется как
протокол спасения после применения винбластина и преднизолона
Винбластин/ломустин и преднизолон (замена винбластина на ломустин, один прием
каждые 14 дней)
Не опубликовано
Винбластин 2 мг/м2 в/в неделя 1, затем каждые 4 недели.
Ломустин 70 мг/м2 перорально неделя 3, затем каждые
4 недели.
Преднизолон 0,5мг/кг перорально каждые 24 часа
Протокол продолжается в течение 6 месяцев
Винбластин/ломустин {замена винбластина на ломустин, один прием
каждые 14 дней)
57% общий ответ
Винбластин 2 мг/ м2 в/в неде- Планируемый протокол 4-6 ци- Cooper etaf,
ля 1, затем каждые 4 недели.
клов.
(2009)
Ломустин 60 мг/ м2 перораль- Токсичность в 54% случаев, в осно неделя 3, затем каждые 4
новном миелосупрессия
недели
Винбластин,
циклофосфамид,
преднизолон
64% общий
ответ
Винбластин 2-2,2 мг/м2 в/в
Протокол продолжается в течекаждые 3 недели.
ние 6 месяцев.
11-14% нейтропения
Циклофосфамид 2002
250 мг/м в/в или перорально
день 8 из 21-дневного цикла.
Преднизолон 1мг/кг перорально каждые 24 часа с постепенным уменьшением и
окончанием в 24-32 недели
Camps-Palau
eta/. (2007)
Хлорамбуцил/
преднизолон
38% общий
процент ответа
Хлорамбуцил 5 мг/м2 пероТоксичность отсутствует
рально каждые 48 часов.
2
Преднизолон 40 мг/м перорально каждые 24 часа в течение 14 дней, затем 20 мг/м2
каждые 48 часов
Taylor eta/.
(2009)
Thamm eta/.
(1999,
2006); Vickery et a/,
(2008)
Welle eta/.
(2008)
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
ют единичные свидетельства, поддерживающие использование других химиотерапевтических агентов
при лечении мастоцитом собак.
Неоадъювантная терапия перед операцией или
лучевой терапией часто приводит к консолидации
опухолевой массы и позволяет увеличить вероятность достижения полной эксцизии или сделать облучение проще и безопаснее.
Информация об использовании цитотоксических препаратов содержится в гл. 7. Ломустин должен использоваться с осторожностью: одно недавнее исследование содержит информацию о гибели
одной из 12 собаке мастоцитомами вследствие гепатотоксичности (Hosoya et a/., 2009).
Ингибиторы тирозинкиназы. Активизация тирозинкиназных рецепторов KIT (TK) ассоциируется с
развитием мастоцитом у собак. Активизация происходит вследствие генетических мутаций в гене c-kit,
который ведет к лиганд-независимой активации
клеточной пролиферации и нарушению миграции,
созревания и выживания (см. гл. 9 для более подробной информации). Примерно 15-40% мастоцитом собак несут мутацию c-kit. Мутация чаще обнаруживается в низкодифференцированных опухолях и
коррелируете более плохим прогнозом.
Недавно появился интерес к применению ингибиторов тирозинкиназы при опухолях, несущих мутации c-kit, и опробованные до настоящего времени препараты (маситиниб масилат и тосераниб фосфат (SU11654)) имеют наибольший эффект при лечении мастоцитом с мутациями c-kit. Оба агента использовались без выраженной токсичности у собак. Контролируемые исследования демонстрировали ответ опухоли (тосераниб) и удлинение времени до прогрессирования и увеличение выживаемости (маситиниб, тосераниб) при опухолях II и III степени злокачественности (Hahn et a/., 2008; London
eta/., 2009). Любопытно то, что некоторые опухоли с
диким (нормальным) типом c-kit отвечают на эти
препараты, вероятно, вследствие того, что эти молекулы также ингибируют другие тирозинкиназы.
Эти эффекты также объясняют неблагоприятные
эффекты, наблюдаемые при использовании этих
агентов. Ингибиторы тирозинкиназ представляют
собой впечатляющее развитие способов лечения
мастоцитом собак, но наше понимание их роли в
настоящий момент ограничено и требует значительной работы.
Поддерживающая терапия. Пациенты с мастоцитомами должны получать лечение при наличии
системных проявлений, связанных с опухолью. Блокаторы Н2-рецепторов, например циметедин (зарегистрирован в Англии), ранитидин и фамотидин,
важны при лечении животных с симптомами поражения ЖКТ, ассоциированными с их опухолями, или
у асимптоматичных пациентов при наличии рисков
(например, получении высокихдоз преднизолона, в
течение или сразу после лучевой терапии). Сукральфат также может быть полезен. Блокаторы Н±-рецепторов (например, хлорфенирамин) иногда необходимы на постоянной основе, но часто рекоменду-
185
ются до проведения манипуляций с опухолью, например в ходе планируемой циторедуктивной операции или лучевой терапии.
Другие методы лечения. Описана местная внутриопухолевая терапия первичной мастоцитомы,
внутриопухолевое использование кортикостероидов или деонизированной воды, брахитерапия (радиоактивные импланты) с различным результатом.
Экспериментальное лечение иммуномодуляторами
на основе человеческого хорионического гонадотропина и БЦЖ приводит к ответу у 28% животных,
получающих лечение (Henry et a/., 2007).
Прогностические индикаторы мастоцитом. Наиболее важным фактором прогноза является гистологическая степень дифференцировки. Самой частой
системой градации является система Patnaik (основанная на распространенности опухоли, клеточности, клеточной морфологии и характеристиках ядра).
Она имеет некоторые ограничения, особенно при
работе с хорошо дифференцированными подкожными или поверхностными дермальными опухолями
(где цитологические и архитектурные характеристики приводят к конфликту стадирования), и страдает
от субъективности в результате расхождения мнений
патологов при стадировании. Тем не менее стадия I
по Patnaik (хорошо/высокодифференцированная),
стадия II (промежуточная стадия) и стадия III (низкодифференцированная) опухолей широко варьируются в своем клиническом поведении и требуют различного лечения, обладая различным прогнозом.
Многие исследования подтвердили биологическое
поведение опухолей I степени (хороших) и III степени
(плохих), но для опухолей II степей и традиционное гистологическое стадирование имеет ограниченное
значение, так как не идентифицирует опухоли, склонные к метастазированию.
Клинические факторы могут иметь прогностическое значение и представлены в табл. 12.10.
Стадия опухоли является прогностическим фактором, и чем более поздняя стадия, тем хуже прогноз. Опухоли II степени злокачественности с метастазами являются спорными, так как адекватная
комплексная терапия может привести к увеличению времени выживаемости таких пациентов, по
сравнению с историческими данными. Система стадирования мастоцитом по ВОЗ представлена в
табл. 12.11, но, к сожалению, стадия и прогноз не
коррелируют прямо во всех клинических ситуациях.
Показатели пролиферации, такие как митотический индекс (МИ), аргирофильных белков области
ядрышковых организаторов (AgNORs), Ki67 и ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), могут давать прогностическую информацию. Эти тесты
собраны в табл. 12.12. Известно, что МИ является
полезным прогностическим фактором: в одном недавнем исследовании медианная выживаемость
собак с мастоцитомами с МИ < 5 в 10 полях зрения
большого увеличения составила 70 месяцев по
сравнению с 2 месяцами при МИ > 5, независимо
от стадии (Romansik et а/., 2007). Эти данные поддерживаются также ранними работами, показыва-
186
Таблица 12.10. Прогностически неблагоприятные
факторы мастоцитом у собак
• Быстрый рост опухоли
« Большой размер
Онкология собак и кошек
Таблица 12.11. Система аудирования ВОЗ мастоцитом
собак
0
Одна опухоль, не полностью удаленная из
дермы, подтвержденная гистологически, без
вовлечения регионарных лимфоузлов
а. Без системных проявлений
Ь. С системными проявлениями
1
Одна опухоль, ограниченная дермой, без
вовлечения регионарных лимфоузлов
а. Без системных проявлений
о. С системными проявлениями
1
Одна опухоль, ограниченная дермой, с
вовлечением регионарных лимфоулов
а. Без системных проявлений
Ь. С системными проявлениями
II
Множественные опухоли дермы, или крупная
инфильтрирующая опухоль с/без вовлечения
регионарных лимфоузлов
а. Без системных проявлений
Ь. С системными проявлениями
IV
Любые опухоли с отдаленными метастазами
или рецидивированием и
метастазированием (включая вовлечение
крови или костного мозга)
• Изъязвления
• Эритема
• Раздражение
Эти характеристики чаще всего ассоциируются с
опухолями низкой степени дифференцировки
• ЖКТ токсичность
• Острые синдромы
• Анафилаксия
Эти характеристики чаще всего ассоциируются с
опухолями низкой степени дифференцировки
• Ногтевое ложе
• Ротовая полость
• Морда
• Паховая область
• Препуций
« Промежность
• Слизисто-кожные соединения
Литературные данные противоречивы. Различия зависят от многих факторов, в частности от возможности
полного иссечения и/или склонности к появлению опухолей низкой степени дифференцировки в определенных местах
ющими, что пациенты с опухолями с МИ 10 или более имели время выживаемости всего 11 недель
(Bostock et a/., 1989). Было предложено также использовать пограничное значение МИ равное 7,а
не 5 (Elston et а/., 2009), но для точного решения
требуется оценка выживаемости пациентов, получающих адъювантую терапию на основании МИ.
Влияние МИ на вероятность метастазирования не
ясна. Однако это удобный маркер, который должен
использоваться в большинстве случаев при проведении гистологического исследования.
Границы иссечения. Некоторые исследования
оценивали, имеют ли какое-либо прогностическое
значение полные и неполные границы при удалении
мастоцитом. Для достаточно большой части опухолей
(25% и более) с неполными или узкими границами,
резекция послеоперационного рубца одним блоком
не обнаруживает наличие мастоцитов. А одно недавнее исследование обнаружило рецидивированные в
23% случаев неполного удаления опухолей II степени
дифференцировки (Seguin et a/., 2006). Эти данные
могут отражать, как то, что мастоциты, которые были
видны по границам, не были злокачественными, или
то, что иммунная система смогла подавить микроскопическую болезнь. Сложности в оценке границ
происходят вследствие выпуска мастоцитомами
факторов, которые являются хемотактическими для
нормальных воспалительных мастоцитов. И, хотя
опухолевые клетки в мастоцитомах высокой степени
злокачественности просто дифференцируются от
нормальных клеток, опухоли I и II степени дифференцировки сложно дифференцировать от нормальных
мастоцитов. Рецидивирование может происходить
даже при полных границах (частота местных рецидивов в данной ситуации 5-11%), но чаще при неполных или узких границах.
При неполных или узких границах и наличии макроскопической остаточной болезни, рецидивировании или метастазировании «ожидание и наблюдение» не является подходящей тактикой, поэтому
по возможности обязательно проведение радикальной хирургической операции. В областях, в которых полное хирургическое удаление затруднено,
неоадъювантная терапия (обычно винбластин и
преднизолон или только преднизолон) может способствовать полному удалению, а послеоперационная лучевая терапия может использоваться для лечения остаточной болезни. Рецидивирующие мастоцитом ы имеют худший прогноз.
Для опухолей I степени дифференцировки и большинства опухолей II степени при обнаружении неполных границ, но отсутствии макроскопического
заболевания и благополучном заживлении возможно проведение удаления послеоперационного рубца
блоком (предпочтительно) или мониторинга области
операции и удаления рецидивирующей опухоли с
адекватными границами, как только она будет определена. Если реоперация позволяет достичь чистых
границ, дополнительная терапия не требуется.
Собаки со множественными мастоцитомами
До 44% собак, получавших лечение первичной
мастоцитомы, будут в дальнейшем иметь множественные опухоли в относительно короткие сроки
или последовательно на протяжении всей жизни.
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
Таблица 12.12. Маркеры пролиферации и прогноза мастоцитом собак
Митотический индекс
(МИ)
>5 прогностический фактор снижения выживаемости независимо от стадии. Не подходит для предсказания рецидивирования
Удобный тест, легко определяется при
проведении стандартных гистологических исследований. Некоторые авторы
рекомендуют использовать 7, а не 5 в
качестве пограничного значения
Аргирофильные белки
области ядрышкового
организатора (AgNORs)
Высокий уровень (AgNORs) ассоциируется с высокой
вероятностью смерти, рецидивирования и метастазирования
Находится во взаимосвязи с гистологической степенью дифференцировки
KI67
Удобно для использования, если достуБольшая экспрессия KI67 (>1,8) ассоциирована с
повышенной смертностью, рецидивированием и ме- пен, и показано отсутствие взаимосвятастазированием. Прогностический фактор не зави- зи с гистологической степенью дифференцировки
сит от гистологической степени дифференцировки
Ядерный антиген клеточной пролиферации
(PCNA)
Повышенная экспрессия PCNA ассоциирована с повышенной смертностью. Не означает повышенного
риска рецидивирования или метастазирования
особенно такие породы, как золотистые ретриверы
и лабрадоры, веймаранеры и боксеры. У этих животных не наблюдается более короткая выживаемость, чем у тех, которые имеют единичные опухоли
той же стадии, так как опухоли представляют собой
первичные поражения, а не метастазы. Отсутствуют
данные о том, что эти собаки отвечают на системную терапию, она также не предотвращает развитие первичных образований в дальнейшем. Кожные метастазы мастоцитом обычно обнаруживаются в ассоциации с агрессивными высокозлокаче-
Находится во взаимосвязи с гистологической степенью дифференцировки
ственными опухолями, и обычно они множественные, быстро растут и часто изъязвляются
(рис. 12.17).
Мастоцитомы у кошек
Мастоцитомы относительно часто встречаются у
кошек (8-15% опухолей кожи), но являются малопонятными. Большинство считаются доброкачественными и хорошо дифференцированными.
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Кошки с мастоцитомамми обычно старше 4 лет,
Рис. 12.17. Метастазы низкодифференцированной мастоцитомы у 6-летней суки боксера. Первичная опухоль поражает левую сторону верхней губы, наблюдается значительное увеличение левого подчелюстного лимфоузла
вследствие метастазирования (а). Эритематозное кожное
метастатическое образование поражает кожу конечностей
(Ь) и живота (с), а также обнаружено изъязвленное поражение медиальной поверхности бедра (d)
188
Онкология собак и кошек
подкожные узелки. Поражения могут группироваться. Самая частая область поражения - голова. Поражения могут спонтанно регрессировать, что говорит о реактивном, а не истинном опухолевом процессе.
Спонтанная регрессия может происходить, и терапия стероидами может не оказывать влияния.
Прогноз в целом хороший.
Многоочаговые опухолевые
заболевания кожи
Рис. 12.18. Диффузные мастоцитомы верхней губы у
11 -летнего домашнего короткошерстного кота. (Фотография представлена I Grant)
средний возраст 9-11 лет. Сиамские кошки имеют
породную предрасположенность.
Клинические проявления и подход. Чаще всего
мастоцитомы представляют собой ограниченные
плотные безволосые узелки, которые могут быть
бледными или коричневыми. Поражения могут
быть единичными или множественными (примерно
25% оказываются множественными). Отдаленные
метастазы возникают редко. Чаще всего опухоли
локализуются на голове (рис. 12.18), конечностях и
хвосте. У кошек могут наблюдаться кожные метастазы висцеральных мастоцитом, и животные, имеющие множественные узлы (или пальпаторные изменения в брюшной полости), должны клинически
стадироваться.
Лечение и прогноз. Методом выбора при мастоцитоме кошек является хирургическое удаление.
Опухоли, гистологически описанные как диффузные, требуют более широких границ, чем плотные.
Отсутствует доказательство эффективности химиотерапии, но результаты при применении винбластина, хлорамбуцила и ломустина известны. Также часто используют преднизолон. Существует небольшое количество данных о применении лучевой терапии.
Гистологическое стадирование с использованием критериев как в системе градации по Paknaik не
предсказывает прогноз. Удобна гистологическая
классификация на компактные и диффузные опухоли: самыми частыми являются компактные мастоцитомы (70-85%), которые минимально инвазивны и не метастазируют; диффузные опухоли местно
инвазивны и обычно дают локальные метастазы
(5-10%). Маркеры пролиферации могут иметь прогностическую значимость.
«Гистиоцитарные» мастоцитомы
Так называемые гистиоцитарные мастоцитомы
не имеют гистиоцитарного происхождения и лучше
всего описываются как слабо гранулированные мастоцитомы. Эти опухоли чаще всего наблюдаются у
молодых кошек (от 6 недель до 4 лет). Сиамские
кошки имеют породную предрасположенность. Часто эти опухоли представляют собой множественные округлые относительно хорошо ограниченные
Многоочаговые опухолевые заболевания кожи
собак и кошек встречаются достаточно часто и
должны дифференцироваться от неопухолевых заболеваний (табл. 12.13). Диагностика часто бывает сложна, а опухолевая природа может быть не
заподозрена до тех пор, пока не будут исключены
более частые дифференциальные диагнозы. Опухоли кожи чаще поражают животных старшего
возраста, и в отличие от поражений аллергической и эндокринной природы они редко располагаются симметрично. Изредка животные могут
иметь многоочаговый вариант опухолей, которые
обычно единичны: такие образования перечислены в табл. 12.14.
Животные с "многоочаговыми опухолями могут
иметь множественные кожные образования, узлы
или бляшки. Поражения также могут быть эритематозными, эксфолиативными, изъязвленными и покрытыми корочками, а в некоторых случаях - зудящими. Слизисто-кожные поражения относительно
часто наблюдаются при эпителиотропной лимфоме
собак.
Диагностика основывается на цитологическом и
гистологическом исследованиях. Клиническое стадирование и предоперационная оценка должны
проводиться с учетом типа опухоли.
Лечение часто затруднено, а прогноз для множественных опухолей кожи от осторожного до неблагоприятного.
Первичная кожная лимфома
Кожные лимфомы составляют лишь 2-8% лимфом собак (1% всех опухолей кожи у собак) и < 3%
лимфом кошек (2,8% опухолей кожи кошек). Первичные кожные лимфомы гистологически классифицируются на эпителиотропные и неэпителиотропные в зависимости от инфильтрации опухолевыми клетками эпидермиса (эпителиотропные) или
дермы (неэпителиотропные). Эпителиотропная лимфома у собак встречается чаще, чем неэпителиотропная, и крайне редко встречается у кошек. Неэпителиотропная лимфома менее редкая, чем эпителиотропная у собак, но чаще поражает кошек,
хотя в любом случае это достаточно редкое заболевание.
Эпителиотропная лимфома (грибовидный микоз) характеризуется инфильтрацией опухолевыми
Т-лимфоцитами эпидермиса, микроабсцессами Потрие (очаговая аккумуляция опухолевых клеток) и
189
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
Таблица 12.13. Дифференциальные диагнозы для многоочаговых образований собак (С) и кошек (К)
Множественные кожные
образования,
узелки или
бляшки
Лимфома:
Инфекционные гранулемы
« Неэпителиотропная лимфома (С,
• Бактериальные (С, К)
• Микобактериальные(С, К)
К)
» Эпителиотропная лимфома (С, К)
• Грибковые (С, К)
Гистиоцитарные заболевания:
Гиперчувствительность:
• Злокачественный гистиоцитоз
• Эозинофильная гранулема/фурункулез (на укусы
(С, К)
насекомых) (С, К)
• Множественная фиброзная
• Иммуноопосредованные:
гистиоцитома (С)
• Стерильный нодулярный панникулит(С, К)
Другое:
• Ювенильный целлюлит и лимфаденит (С)
• Множественная мастоцитома {С,
• Стерильная нодулярная гранулема/пиогранулема(С)
Плазмацитарный пододерматит(К)
К)
• Мультицентрический
Паразитарная гранулема (С, К)
плоскоклеточный рак/ ПНР in
• Гистиоцитарные заболевания:
s»tu{K)
• Кожный гистиоцитоз (С)
Множественная фибросаркома(К)
Системный гистиоцитоз (С)
Кожная метастатическая болезнь (С, К) Множественные невусы/кисты (С)
ЭритрематозЛимфома:
ные, эксфолиа• Эпителиотропная (С, К)
ти в ные, с ало« Неэпителиотромная (С, К)
пецией и зудя- Плоскоклеточный рак (С, К)
щие поражения
Гиперчувствительность:
• Аллергический блошиный дерматит (С, К)
• Реакции на компоненты корма (С, К)
• Атопия (С, К)
• Контактная аллергия/ контактный дерматит (С, К)
Эктопаразиты:
• Саркоптоз (С, К)
• Хейлетиеллез (С, К)
• Отодекто (С, К)
• Вши (С, К)
• Краснотелковые клещи (С, К)
• Демодекоз (С, К)
• Нотоэдроз(К)
Иммуноопосредованные
• Пемфигус (С, К)
• Кожная красная волчанка (С, К)
Инфекционные:
• Пиодерма/ бактериальный фолликулит (С, К)
• Дерматофития (С, К)
• Малассезии (С, К)
• Поксвирус(К)
Комплекс эозинофильной гранулемы (К)
Психогенная алопеция (К)
Поражения
Лимфома:
кожи и
* Эпителиотропная (С, К)
слизистых и
» Неэпителиотропная (С, К)
многоочаговые Плоскоклеточный рак (С, К)
изъязвления
морды
Иммуноопосредованные:
• Пемфигус (С, К)
• Кожная красная системная волчанка (С, К)
• Лекарственный дерматит (С, К)
Гиперчувствительность:
• Комплекс эозинофильной гранулемы (К)
» Лекарственный дерматит (С, К)
Инфекции:
• Пиодерма/бактериальный фолликулит (С, К)
• Кандидоз (С, К)
• (Подкожные и глубокие грибковые инфекции) {С, К)
(Токсический эпидермальный некролиз) (С)
(Мультиформная эритема) (С)
тропизмом опухолевых клеток к аднексалыным
структурам (рис. 12.19). Классификация эпителиотропной лимфомы в человеческой медицине представлена в табл. 12.15, но в ветеринарии эта классификация более удобна для гистолога, чем для
клинициста. Классический грибовидный микоз
чаще всего встречается у собак.
Неэпителиотропная лимфома характеризуется
диффузной инфильтрацией опухолевыми лимфоидными клетками дермы с распространением на эпидермис.
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Этиология эпителиотропной лимфомы неизвестна.
Хроническое воспаление предположено в качестве вероятного фактора риска у собак. Хроническая активация и стимуляция Т-лимфоцитов постоянно присутствующими антигенами окружающей
среды или аномалии функционирования клеток
Лангерганса может приводить к размножению
клона активированных лимфоцитов, дающих развитие лимфоме, хотя нет четких данных в поддержку этой теории.
190
Онкология собак и коше-
Таблица 12.14. Опухоли, чаще всего представляющие собой единичные поражения, но имеющие множественные формь
у собак (С) и кошек (К)*
„.__.„„_
или половая предрас-
место
поражения
ЦЛ_Л__
Клинические
характеристики
Инфундибулярная
Норвежский элькхаунд, Любое
(вороночная) орого- керри блю терьер, лхасвевающая акантома ский апсо
{внутршожная корнифицирующая эгштелиома) (С)
Плоскоклеточный
Старшего возраста
Пальцы, губы,
рак (С, К)
наружная
часть ноздрей
Липома (С, К)
(Ожиревшие самки) (?) Любое
Множественные частично
облысевшие дермальные
узелки. Многие с центральной порой и выступающим
кератином
Изотретионин
1-2 мг/кг/день
Пролиферативные, эрозивные или изъязвленные поражения
Хирургическое удаление; лучевая терапия
(см. текст)
Мягкие или плотные медленно растущие подкожные
образования
Хирургическое удаление
Гемангиосаркома (С) Немецкая овчарка
Любое
Фибросаркома (К)
Любое
Плохо отграниченное, инва- Хирургическое удалезивное, рыхлое, быстрорас- ние
тущее образование
Дополнительная химиотерапия
Плотные, бледные, быстро- Биопсия для подтвержрастущие, инфильтративные дения диагноза. Быили изъязвленные кожные строе прогрессироваи подкожные образования ние заболевания, эффективного лечения не
существует
Множественные фибросаркомы встречаются у молодых кошек,
инфицированных ВЛК и
вирусом кошачьей саркомы - редко
Аденома перианаль- Кобели
ных желез (С)
Самоедская лайка, кокер спаниель, бульдог,
бигль
Аденокарцинома пе- Кобели
рианальных желез
(С)
Перианальная
область, промежность,
хвост, препуций, бедро
Перианальная
область
Гиетиоцитома (С)
Часто молодые
Голова, конечности
(<3лет)
Боксер, бульдог, доберман, такса
Себацейная аденома/ эпителиома (С)
Собаки старшего возраста
Кокер спаниель, керри
блю терьер, бостон терьер, бигль, бассет хаунд, такса, сибирский
хаски, миниатюрный
пудель, кунхаунд, самоед, персидские кошки
Плазмацитома (С)
Трихоэпителиома (С,
К)
Бассет хаунд, кокер
спаниель, немецкая овчарка, золотистый ретривер
Хорошо ограниченные узел- Хирургическое удалеки могут изъязвляться
ние
Кастрация/гормональная терапия
Плохо ограниченные инвазивные образования, часто
изъязвленные
Хирургическое удаление
Эффективность лучевой
терапии/химиотерапии
(?)
Хорошо ограниченные узлы, Могут спонтанно ремогут быть безволосыми,
грессировать
могут изъязвляться
Хирургическое удаление
Любое, голова, Округлые или сосочковидХирургическое удалеморда
ныеузлы, грибовидные об- ние
разования, желтые опалесцирующие или пигментированные, могут быть с алопецией или изъязвлением
Любое, слизи- Хорошо ограниченные,
сто-кожное со- обычно не изъязвленные
единение
образования
Клиническое стадирование для исключения
поражения кожи множественной миеломой.
Хирургическое удаление, лучевая терапия
(нет доказанного эффекта химиотерапии)
Дорсальная
Хорошо ограниченные внучасть поясни- три кожные узлы
цы и латеральная часть грудной клетки
Хирургическое удаление
* Подход к каждому случаю должен быть индивидуальным, а лечение основываться на клинической ситуации.
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
191
Рис. 12.19. Эпителиотропная лимфома. На большом и малом увеличении видно распространение инфильтрата опухолевых клеток на эпидермис и вокруг волосяного фолликула, (а) Гематоксилин и эозин; увеличение 20х. (Ь) Гематоксилин и
эозин, увеличение 10Ох (фотографии предоставлены A Jefferies)
Таблица 12.15. Клинико-патологическая классификация эпителиотропной лимфомы человека и ее значимость для собак
Форма эпителиотропной
лимфомы
Грибовидный микоз (mycosis fungoides)
Педжетоидный ретикулез
(padgetoid reticulosis)
Синдром Сезари
Подклассификация
Характеристики
Характеристики (основаны
на человеческих данных)
Собаки
_
Самая частая форма, но четкой прогрессии через стадии
не наблюдается
Классический
Часто характеризуется упорядоченной прогрессией от экземы до
бляшки и до опухоли
D'emblee
Внезапно начинающаяся нодулярная форма без предопухолевой стадии
Клинически распознаются у
собак
Форма Ворингера-Колоппа
Локализованое, часто медленно
прогрессирующее поражение
Одно предположительное сообщение
Форма Кетрон-Гудман
Генерализованная форма, дифференцируемая от грибовидного микоза гистологически
Один клинический случай
Характеризуется циркулирующими
опухолевыми клетками
Редко у собак
Эпителиотропная лимфома - опухоль из Т-лимфоцитов. У людей и собак это опухоль из субпопуляции Т-клеток памяти, но у собак опухолевые клетки
имеют различные профили антигенов кластеров
дифференцировки (CD) и перестройки генов
Т-клеточных рецепторов, чем у людей, что может
говорить о различном молекулярном патогенезе.
Большинство (но не все) неэпителиотропные лимфомы у собак и кошек также имеют Т-клеточное
происхождение. Хотя кошки с кожными лимфомами
обычно FeLV-отрицательны по р27 иммуно-фераментному анализу (ИФА), ткани опухоли могут давать положительные результаты на вирус лейкоза
кошек при иммуногистохимическом исследовании
или итерированных ретровирусных элементов на
основании проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР), что поддерживает теорию «ударилубежал» онкогенеза FeLV.
Предполагается породная предрасположенность эпителиотропной лимфомы у кокер спаниелей и боксеров, но половая предрасположенность
неизвестна. Чаще всего поражаются собаки старшего возраста (средний возраст 8-11 лет). Неэпителиотропные лимфомы чаще встречаются у боксеров, сенбернаров, бассет хаундов, ирландских сет-
теров, кокер спаниелей, немецких овчарок, золотистых ретриверов и шотландских терьеров.
Клинические симптомы. Кожная лимфома может напоминать дерматиты. У людей существует
классическая последовательная прогрессия развития заболевания от премикотической/экзематозной стадии до бляшки. У собак могут наблюдаться
поражения любой или всех стадий. Клинические
характеристики включают:
• эксфолиативная эритродерма, например эритема, шелушение, с/без потери пигментации и
алопецией (рис. 12.20), часто зудящая;
• кожно-слизистая эритема, инфильтрация, депигментация, алопеция или изъязвление. Множественные или единичные пятна, бляшки или
узелки, которые могут быть покрыты чешуйками,
корочками или эритроматозны (рис. 12.21);
• инфильтративные или изъязвленные поражения слизистой ротовой полости (рис. 12.22Ь, с).
Эритема присутствует в 80% случаев. Бляшки,
чешуйки и/или узелки в 60%. Эрозии, изъязвления,
корочки, поражение слизистой, зуд в 40%. Часто
встречается более одного поражения с вовлечением слизисто-кожного соединения (особенно губ) и
ротовой полости у пациента. Также могут поражать-
192
Онкология собак и
Рис. 12.20. (а) 14-летный кастрированный метис собаки с кожной лимфомой, значительным зудом и шелушением. (Ь)
Пролиферативноеэритрематозное, покрытое чешуйками изъязвленное поражение у пожилого метиса собаки сэпителиотропной лимфомой (фотография (Ь) предоставлена L. Buckley)
Рис. 12.21. Поражение кожи и слизистой у собак с эпителиотромной лимфомой. (а) Собака с фотографии 12.35а с эритемой и изъязвлениями кожи и слизистой перианальной области, запачканной фекалиями вследствие боли (собака не давала владельцам очищать эту область). (Ь) Эпителиотропная лимфома морды у беспородной собаки среднего возраста.
(с) Поражение губ у 9-летней суки шелти
ся периокулярные ткани. Часто у собак наблюдается прогрессия заболевания с поражением локальных и регионарных лимфоузлов и системное распространение в другие лимфоидные ткани, приводящее к лимфоаденопатии и клиническим симптомам, ассоциированным с диссеминированным
лимфопролиферативным заболеванием.
Клинические симптомы неэпителиотропной
лимфомы включают в себя:
• генерализованное или многоочаговое нодулярное заболевание (рис. 12.23);
• системное вовлечение и симптомы генерализованного лимфопролиферативного заболевания
(быстрый прогресс заболевания, течение болезни короткое).
Экфолиативная эритродерма представлена в
меньшинстве случаев с редким зудом. При неэпителиотропной лимфоме достаточно часто наблюдается гиперкальциемия, поэтому животные могут иметь полиурию/полидипсию, симптомы поражения ЖКТ и мышечную слабость (см. гл. 4 и
19).
193
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
Рис. 12.22. Эпителиотропная лимфома у 8-летней беспородной суки, (а) Приподнятое красноватое бляшкоподобное позажение и эритрематозные модулярные поражения паха. (Ь) Эритема, изъязвления и бляшка слизистой щеки, (с) Тот же
пациент после лучевой терапии: бляшкоподобное поражение регрессировало, а изъязвление прошло
Рис. 12.23. Неэпителиотропная лимфома у собаки. Множественные приподнятые узелки, располагающиеся на
спине (фотография предоставлена J. Dobson)
Клинический подход. Диагноз может быть подтвержден только биопсией, в которой обнаруживают популяции опухолевых клеток, хотя наличие лимфопролиферативного заболевания можно увидеть
и цитологически.
Обязательно клиническое стадирование и оценка до начала лечения, как и при всех остальных
лимфомах (см. гл. 19).
Тактика лечения. Для лечения животных с лимфомой кожи можно использовать системные комбинации химиотерапии (см. гл. 19), но процент клинического ответа очень низкий, и медиана ремиссии у собак 1-11 месяцев, хотя иногда встречается
и более длительная выживаемость. Для этой формы лимфомы отсутствует доказанная эффективность какого-либо одного комбинированного протокола, но препарат ломустин дает хороший ответ
(около 80%) как при первичном использовании, так
и при резервной терапии. Отсутствуют данные о
длительном применении, поэтому при применении
ломустина необходимо проявлять осторожность.
Кошки отвечают на химиотерапию хуже собак.
В человеческой медицине применялся интерферона альфа 2Ь (ИФН) в комбинации с местной лучевой терапией, фотодинамической терапией и ретиноидной терапией. Считается, что интерферон действует как модификатор биологического ответа и
регулятор иммунного ответа хозяина на опухоль.
В настоящее время рекомбинантный человеческий
ИФН доступен, но не лицензирован для использования у животных: использовался вне инструкции у
кошек и собак с клиническим ответом при эпителиотромной лимфоме. Однако относительно быстрая
индукция антител на эти чужеродные белки может
ограничить долговременные эффекты.
Ретиноиды (изотретиноин, этретинат) - это аналоги витамина А, которые имеют клиническую эффективность в 50% случаев эпителиотромных лимфом, хотя у некоторых пациентов может наблюдаться только улучшение клинических симптомов, а не
значимый клинический ответ опухоли. Чаще всего
используются совместно с кортикостероидами или
другим лечением. Изотретиноин применяется у собак в дозе 1-2 мг/кг/день, обычно 1 мг/кг каждые
12 часов, а для кошек 2-3 мг/кг каждые 24 часа.
При работе с этими препаратами нужно соблюдать
меры предосторожности, так как они являются
сильными тератогенами, а пациентов обязательно
контролировать на предмет негативных эффектов.
Лимфопролиферативные заболевания очень
чувствительны к излучению, и лучевая терапия может использоваться для лечения, например, сложных поражений ротовой полости, для достижения
более длительной выживаемости с лучшим качеством жизни, но генерализованная природа заболевания означает, что излучение не является подходящим методом лечения для большинства пациентов.
Прогноз. Прогноз при лимфоме кожи осторожный. Метастазирование происходит в течение нескольких месяцев. Хотя иногда отмечается и длительное выживание. Локализованные формы эпителиотропной лимфомы, вовлекающие губы и ротовую полость, могут иметь более хороший прогноз.
Поражения могут очень хорошо отвечать на хирургическое лечение или лучевую терапию, которые
могут излечивать локализованные заболевания.
К сожалению, единичные или локализованные опухоли встречаются редко.
Вторичная лимфома кожи
Лимфома, возникающая в другой области (мультицентрическая, средостения, алиментарная или
экстранодальная), может диссеминировать в кожу
194
Онкология собак и кошек
в ходе развития болезни, давая рост так называемой вторичной лимфоме кожи.
Вовлечение кожи должно подтверждаться цитологически и гистологически. Иммунофенотип говорит о происхождении опухоли, поэтому может обнаруживаться большое количество В-клеточных образований. Животное необходимо тщательно обследовать перед решением о типе проводимой терапии.
Лечение затруднено, так как такие животные до
установеления диагноза обычно лечатся комбинацией химиотерапии и часто имеют множественную
лекарственную резистентность. Местная лучевая
терапия может использоваться для сложных поражений, но у многих животных происходит генерализованное рецидивирование и быстрое диссеминирование заболевания.
Прогноз для вторичных лимфом кожи очень
осторожный.
Многоочаговые гистиоцитарные
заболевания
Существует три формы многоочаговых гистиоцитарных заболеваний у собак: кожная, системная и
злокачественная (известная, какдиссеминированная гистиоцитарная саркома). Недавно был описан
злокачественный гистиоцитоз кошек, но формы,
описанные в данной главе, поражают собак. Кожные и системные гистиоцитозы являются реактивными, возникающими вследствие реактивной пролиферации дермальных дендритных антигенпрезентирующих клеток, вследствие иммунодисрегуляции (см. табл. 12.6), а не опухолевыми процессами.
Постановка диагноза гистиоцитарного заболевания требует цитологического и гистологического
(иногда иммуногистологического) исследования
клеток. Дифференциация системных и злокачественных гистиоцитозов требует оценки клеточной
морфологии. В злокачественных гистиоцитозах
клетки имеют признаки злокачественности, в то
время как инфильтраты при системных гистиоцитозах состоят из клеток без признаков злокачественности. И при системных, и при злокачественных гистиоцитозах может наблюдаться эритрофагоцитоз.
Очень важно устанавливать клиническую стадию заболевания у таких животных, особенно для
дифференцирования кожных и системных гистио-
цитозов. Также рекомендованы клинический осмотр, визуальная диагностика, общеклинический и
биохимический анализы крови, исследование костного мозга.
Кожный гистиоцитоз
Этиология и предрасположенность. Эти реактивные состояния возникают вследствие дисрегуляции клеток Лангерганса (см. табл. 12.6). Кожный
гистиоцитоз может поражать животных любого возраста или породы, но колли и спаниели имеют предрасположенность.
Проявления и клинические симптомы. У собак
наблюдаются множественные кожные узлы, которые часто депигментированы. Чаще всего поражается кожа на морде (спинка носа, нос, брыли), ушах,
шее, туловище, промежности и перинеальной области. Поражения ограничены кожей. Отсутствует вовлечение лимфоузлов или системное распространение. Изредка при вовлечении слизистой носовой
полости может возникать затрудненное дыхание или
чихание, но поражение слизистых происходит редко.
Тактика лечения и прогноз. Прогноз варьируется, лечение следует рассматривать скорее как паллиативное, чем терапевтическое. Проявления болезни могут периодически усиливаться и ослабевать, но около 50% собак имеют частичный или
полный ответ на кортикостероиды в иммуносупрессивной дозе. Животным, ответившим на лечение,
можно прекратить терапию. В рефрактерных случаях можно использовать азатиоприн или циклоспорин (табл. 12.16).
Системный гистиоцитоз
Этиология, патогенез и предрасположенность.
Этот реактивный гистиоцитоз возникает вследствие дизрегуляции интерстициальных дендритных
клеток.
У бернских зенненхундов это полигенное наследственное заболевание, к которому предрасположены кобели. Системный гистиоцитоз встречается и у других пород, включая ротвейлеров и золотистых ретриверов.
Проявления и клинические симптомы. Часто
наблюдаются кожные поражения, но могут поражаться и другие области, например кожно-слизистые соединения, слизистая глаза и носа, лимфоуз-
Таблица 12.16. Иммуномодулирующие препараты, используемые при многоочаговых заболеваниях кожи у собак
Преднизалон
2-4 мг/кг каждые 24 часа,
постепенно снижая до минимальной эффективной
дозу каждые 24 часа
Ятрогенный гиперадренокортицизм, симптомы повреждения
ЖКТ; (панкреатит)
Побочные эффекты стероидов недооцениваются
Азатиоприн
2 мг/кг каждые 24 часа
7 дней, затем каждые
48 часов
Миелосупрессия; слабые симптомы повреждения ЖКТ; (панкреатит)
Контроль крови на предмет миелосупрессии. Цитотоксические препараты: требуется осторожное обращение
Циклоспорин
Атолика с 5 мг/кг каждые
Рвота, диарея (обычно времен24 часа, затем снижают до ная); анорексия; гиперплазия деминимальной эффективной сен; изменения волосяного покродозы каждые 4& часов
ва; мышечные судороги; слабость
Атопика не разрешена к использованию для иммуносупрессии или лечения гистиоцитарных заболеваний, но
лицензирована для атопии у собак
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
195
лы, печень, селезенка, легкие и костный мозг
рис. 12.24). Проявления зависят от пораженных
органов и клинических симптомов, включая аноэексию, потерю веса, кожные узлы, затрудненное
дыхание и дерматиты мошонки. Кожные узлы часто
обнаруживаются на морде, брылях и вокруг носозых ходов. Окулярные и периокулярные инфильтра*ы могут приводить к окулярным или периокулярчым симптомам, таким как стойкий хемоз и эписклерит (рис. 12.25).
Тактика лечения. Системный гистиоцитоз представляет собой медленно прогрессирующее заболевание с усилением и ослаблением клинических
симптомов, которые затрудняют оценку результаРис. 12.25. Поражение глаза при системном гистиоцитозе
с вовлечением конъюнктивы и диффузным инфильтратом, с симптомами увеита
тов лечения и прогрессию болезни. Кортикостероидная терапия редко приводит к улучшению и требует назначения дополнительной иммуносупрессивной терапии (табл. 12.16). Часто происходит рецидивирование, а заболевание становится рефрактерным. Для лечения использовалось большое количество различных химиотерапевтических препаратов, в том числе все препараты против лимфомы,
но затяжная и меняющаяся природа заболевания
затрудняет оценку ответа на лечение. Поражения
глаз отвечают на топические кортикостероиды, но
могут быть и резистентными.
Прогноз. Прогноз для системных гистиоцитозов
осторожный. Большинство животных погибают в
результате прогрессирования заболевания. В некоторых случаях развивается злокачественный гистиоцитоз.
Рис. 12.24. Системный гистиоцитозу 5-летнего кобеля
бернского зенненхунда. Рентгенография грудной полости
в латеральной и дорсо-вентральной проекциях показывает консолидацию правой средней доли легкого, приводящую к воздушной бронхограмме. ТИАБ поражения показало инфильтрацию гистиоцитами
Диссеминированная гистиоцитарная саркома,
злокачественный гистиоцитоз,
гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома
Это истинное опухолевое состояние. При злокачественном гистиоцитозе и диссеминированной гистиоцитарной саркоме опухоли происходят из дендритных клеток (CD18, 45 и 11с положительных), в
то время как гемофагоцитарная гистиоцитарная
саркома имеет сильный гемофагоцитарный компонент и происходит из CDlld+ макрофагов. Клинические характеристики, предрасположенные породы и течение болезни сходны, прогноз плохой.
Этиология и предрасположенность. Эти заболевания в преобладающем большинстве случаев поражают бернских зенненхундов, у которых существует плохо понимаемая полигенная система наследования. У этой породы злокачественный гистиоцитоз составляет до 25% всех опухолей. Кобели
имеют половую предрасположенность. Также поражаются прямошерстные ретриверы, золотистые ретриверы и ротвейлеры. Могут заболевать и собаки
других пород.
Проявления и клинические симптомы. Поражаются многие органы (селезенка, печень, лимфоуз-
196
Онкология собак и коше*
лы, легкие, костный мозг, почки), образуются кожные и подкожные поражения, которые обычно имеют меньшее клиническое значение. У собак отмечаются слабые клинические симптомы, связанные
с пораженными органами: анорексия, потеря веса,
анемия, одышка и кашель. Часто наблюдаются
бледность, лимфоаденопатия, увеличение печени и
селезенки. Анемия может развиваться вследствие
разрушения
эритроцитов
гемофагоцитарной
гистиоцитарной саркомой, а инфильтрация костного мозга может приводить к нейтропении или тромбоцитопении. У животных могут наблюдаться хромота или неврологические симптомы вследствие
инфильтрации суставов или ЦНС.
Тактика лечения и прогноз. Злокачественный
гистиоцитоз имеет плохой прогноз. Лечение редко
приводит к положительному ответу, так как заболевание плохо отвечает на химиотерапию (хотя использовались антрациклины и ломустин). Известны
случаи успешного лечения собак человеческими
цитотоксическими Т-клетками (Visonneau et a/.,
1997), но вопроизводимость не была доказана, и
этот метод не стал общепринятым. В некоторых случаях возможны краткосрочные курсы с переливанием донорской крови и кортикостероидами.
Прогрессирующий гистиоцитоз
из дендритных клеток кошек
Это прогрессивная пролиферация не Лангергансовых дендритных клеток. Небольшое количество сообщений описывает развитие множественных внутрикожных узлов в течение длительного
времени в ходе прогрессии заболевания. Заболевание нередко генерализованное, часто начинается с головы и шеи, но может быть ограничено (например, одной конечностью). Эффективного лечения не существует, заболевание может прогрессировать до диссеминированной гистиоцитарной
саркомы/злокачественного гистиоцитоза. Кошки с
истинным злокачественным гистиоцитозом могут
иметь анемию и выраженную спленомегалию.
Метастатическое поражение пальцев
у кошек: «легочно-пальцевый
синдром»
Этот синдром обычно ассоциирован с первичными опухолями легких (ПКР, бронхогенная карцинома, легочная карцинома), которые метастазируют в пальцы.
Проявления и клинические симптомы. Наблюдаются болезненность в пальцах, отек и изъязвления, потеря когтя. Животные обычно хромают, не
хотят или не могут двигаться. Может поражаться
любой палец и любое их количество, поражения могут быть асимметричными. Метастатические поражения могут обнаруживаться в лимфоузлах и других
органах.
Клинический подход. Для обнаружения первичного поражения необходима рентгенография грудной полости (рис. 12.26). Рентгенограммы области
поражения тазовых конечностей показывают отек
Рис. 12.26. Легочно-пальцевый синдром у взрослой стерилизованной беспородной короткошерстной кошки. На
рентгене грудной полости в боковой проекции визуализируется частично минерализированное мягкотканное образование в каудо-дорсальной части легких. ТИАБ показало, что это карцинома. На рентгеновском снимке передней конечности визуализируется обширный отек мягких
тканей медиальной стороны с неравномерным образованием костных тканей на фалангах и запястье, сопровождаемых лизисом. Эти поражения соответствуют метастатической карциноме (фотографии предоставлены S. Согг)
мягких тканей, лизис дистальных фаланг и иногда неравномерное образование костной ткани. ТИАБ
образования легких и поражения дистальных конечностей часто подтверждает диагноз, хотя в некоторых случаях может потребоваться биопсия пораженных пальцев.
Тактика лечения и прогноз. Успешного лечения
не существует, прогноз для таких кошек неблагоприятный.
Глава 12. Опухоли кожи и подкожных тканей
197
Кожные метастазы
При злокачественных процессах могут возни•гать кожные метастазы. Они могут развиваться при
большом количестве разных опухолей, включая
аденокарциному молочных желез у кошек, низкодифференцированные саркомы мягких тканей,
эстеосаркому, злокачественную меланому, агрессивную карциному молочных желез и семиному у
собак, а также мастоцитому у обоих видов. Поражение кожи также может возникать при лимфопролиферативных заболеваниях.
Проявления и клинические признаки. Обычно
существует известная история злокачественного
заболевания, хотя иногда эти животные поступают
сразу с метастатическим заболеванием. Внешний
вид поражений значительно варьируется. Они могут быть в виде узелков, эритрематозными или изъязвленными (рис. 12.27).
Клинический подход, тактика лечения и прогноз. Для постановки диагноза требуются биопсия
или ТИАБ. Эффективной терапии не существует,
прогноз неблагоприятный.
Ссылки
и дополнительная литература
Bostock DE, Crocker J, Harris К and Smith P (1989) Nucleolar
organiser regions as indicators of post-surgical prognosis
in canine spontaneous mast cell tumours. British Journal
of Cancer 59, 915-918
Camps-Palau MA, Leibman NF, Elmslie R et al. (2007) Treatment of canine mast cell tumours with vinblastine, cyclophosphamide and prednisone: 35 cases (1997-2004).
Veterinary and Comparative Oncology 5,156-167
Cooper M, Tsai X and Bennett P (2009) Combination CCNU and
vinblastine chemotherapy for canine mast cell tumours: 57
cases. Veterinary and Comparative Oncology 7,196-206
Dobson JM and Scase TJ (2007) Advances in the diagnosis and
management of cutaneous mast cell tumours in dogs.
Journal of Small Animal Practice 48, 424-431
Elston LB, Sueiro FAR, Cavalcanti JN and Metze К (2009) Letter
to the editor. The importance of the mitotic index as a prognostic factor for survival of canine mast cell tumours: a
validation study. Veterinary Pathology 46, 362-365
Fontaine J, Bovens C, Bettenay S and Mueller RS (2009) Canine cutaneous epitheliotrophic T-cell lymphoma: a review.
Veterinary and Comparative Oncology 7,1-14
Gross TL, Ihrke PJ, Walder EJ and Affolter VK (2005) Section
two: neoplasms and other tumors. In: Skin Diseases of the
Dog and Cat Clinical and Histopathologic Diagnosis, 2nd
edn, pp. 561-893. Blackwell Science, Oxford.
Hahn KA, Oglivie G, Rusk Т et al. (2008) Masitinib is safe and
effective for the treatment of canine mast cell tumors. Journal of Veterinary Internal Medicine 22,1301-1309
Henry CJ, Downing S, Rosenthal RC et al. (2007) Evaluation of
a novel immunomodulator composed of human chorionic
gonadotropin and bacillus Calmette-Guerin for treatment
of canine mast cell tumours in clinically affected dogs.
American Journal of Veterinary Research 68,1246-1251
Hosoya K, Kisseberth WC, Alvarez FJ et al. (2009) Adjuvant
CCNU (lomustine) and prednisone chemotherapy for dogs
with incompletely excised grade 2 mast cell tumors. Journal of the American Animal Hospital Association 45, 1418
Рис. 12.27. Метастазы кожи, (а) Воспаленное и изъязвленное метастатическое поражение препуция из (Ь) первичной анапластической саркомы спинки носа у 4-летнего
золотистого ретривера. (с) Метастазы висцеральной гемангиосаркомы (поражения фиолетового цвета заметные
на выбритой области) у взрослой беспородной собаки
London CA, Malpas PB, Wood-Follis SL et al. (2009) Multi-center, placebo-controlled, double-blind, randomized study of
oral toceranib phosphate (SU11654), a receptor tyrosine
kinase inhibitor, for the treatment of dogs with recurrent
(either local or distant) mast cell tumor following surgical
excision. Clinical Cancer Research 15, 3856-3865
Murphy S (2006a) Skin neoplasia in small animals. 2. Common
feline tumours. In Practice 28, 320-325
Murphy S (2006b) Skin neoplasia in small animals. 3. Common
canine tumours. In Practice 28, 398-402
198
Murphy S, Sparkes АН, Smith КС, Blunder) AS and Brearley MJ
(2004) Relationships between the histological grade of cutaneous mast cell tumours in dogs, their survival and the efficacy of surgical resection. Veterinary Record 154, 743-746
Padgett GA, Madewell BR, Keller ET, Jodar L and Packard M
(1995) Inheritance of histiocytosis in Bernese mountain
dogs Journal of Small Animal Practice 36, 93-98
Rassnick KM, Moore AS, Williams LE et al. (1999) Treatment of
canine mast cell tumours with CCNU (lomustme). Journal of
Veterinary Internal Medicine 13,601-605
Romansik EM, Reilly CM, Kass PH, Moore PF and London CA
(2007) Mitotic index is predictive for survival for canine cutaneous mast cell tumours. Veterinary Pathology 44, 335341
Seguin B, Besan^on MF, McCallan JL et al. (2006) Recurrence
rate, clinical outcome, and cellular proliferation indices as
prognostic indicators after incomplete surgical excision of
cutaneous grade II mast cell tumours: 28 dogs (19942002). Journal of Veterinary Internal Medicine 20, 933940
Taylor F, Gear R, Hoather Т and Dobson J (2009) Chlorambucil
and prednisolone chemotherapy for dogs with inoperable
Онкология собак и кошек
mast cell tumours' 21 cases. Journal of Small Animal Practice 50, 284-289
Thamm DH, Maudlin EA and Vail DM (1999) Prednisolone and
vmblastme chemotherapy for canine mast cell tumor - 41
cases (1992-97) Journal of Veterinary Internal Medicine
13, 491-497
Thamm DH, Turek MM and Vail DM (2006) Outcome and prognostic factors following adjuvant prednisone/vmblastme
chemotherapy for high risk canine mast cell tumour: 61
Cases Journal of Veterinary Medical Science 68, 581-587
Vickery KR, Wilson H, Vail DM and Thamm DH (2008) Doseescalating vmblastme for the treatment of canine mast cell
tumour. Veterinary and Comparative Oncology 6,111-119
Visonneau S, Cesano A, Tran T, Jeglum KA and Santoli D (1997)
Successful treatment of canine malignant histiocytosis
with the human major histocompatability complex nonrestncted cytotoxic Т cell line TALL-104. Clinical Cancer Research 3,1789-1797
Welle MM, Bley CR, Howard J and Rufenachts S (2008) Canine
mast cell tumours a review of the pathogenesis, clinical
features, pathology and treatment. Veterinary Dermatology
19,321-339
13
Опухоли скелета
Уильям С. Дернем (William S. Dernell)
Введение
На данный момент наиболее распространенной
первичной опухолью костной ткани у собак считается остеосаркома (ОСА), составляющая до 85% новообразований, возникающих в скелете. Распространенность первичной ОСА равна примерно 5% от
всех опухолей собак; таким образом, практикующие ветеринарные врачи достаточно часто встречаются с подобными опухолями. Хотя диагностика и
лечение заболевания шагнули далеко вперед,
вследствие ограниченного терапевтического арсенала воздействия на опухоль, биологическая агрессивность этой опухоли делает успешное лечение
проблематичным, а прогноз неблагоприятным.
В этой главе основное внимание будет уделяться
диагностике, лечению и наблюдению за собаками с
ОСА аппендикулярного скелета, что обусловлено
наибольшей важностью этих опухолей среди других
костных новообразований. ОСА аксиального скелета и менее частые костные опухоли будут обсуждаться более кратко, преимущественно сточки зрения их
отличий от ОСА аппендикулярного скелета.
В табл. 13.1 и 13.2 представлена информация
по дифференциальной диагностике, клиническим и
рентгенографическим признакам, биологическому
поведению и вариантам лечения наиболее распространенных опухолей скелета собак и кошек соответственно. В табл. 13.1 также содержится информация о доброкачественных очаговых изменениях,
которые могут выглядеть схожим образом на рентгенограммах.
Остеосаркома у собак
Распространенность
и факторы риска
Согласно имеющимся данным, ежегодно в Соединенных Штатах Америки ОСА регистрируется более чем у 8000 собак. Это заболевание преимущественно поражает собак среднего или старшего
возраста (медиана - 7 лет). Возраст развития данного заболевания варьируется в широком диапазоне, небольшой пик наблюдается в 18-24 месяца.
Классически ОСА - опухоль собак крупных и гигантских пород. Увеличение массы тела, и еще в
большей степени - увеличение роста, по-видимому,
являются наиболее значимыми предиктивными
Таблица 13.1. Характеристики наиболее распространенных опухолей скелета собак
.- - . ..:••- ..-:!... ;. ;. ...... у... .:•-.. .|
Остеосаркома:
эндостальная
Аппендикулярный
скелет, метафизы
Лизис, неорганизованный
периостальный ответ, образование остеоида
В 90% случаев на мо- Хирургическое лемент обращения при- чение с адъювантсутствуют микромета- ной химиотерапией
стазы
Остеосаркома:
периостальная
Аппендикулярный
или осевой скелет
Очаговые изменения на
поверхности кости с кортикальной деструкцией
Местная инвазия,
Хирургическое лепредполагается высо- чение с адьюванткая склонность к ме- ной химиотерапией
тастазированию
Остеосаркома:
паростальная или
юкстакортикальная
Аппендикулярный
или осевой скелет
Костные очаги, прилежащие к поверхности кости.
Разрушение кортикального слоя отсутствует
Минимальная инвазия, вариабельная
(низкая) склонность к
метастазированию
Хирургическая
резекция
Хондросаркома
Преимущественно
плоские кости (череп)
Бластические очаги с признаками замедления роста
Локальная инвазия,
умеренное метастазирование
Хирургическая
резекция
Гемангиосаркома
Аппендикулярный
скелет, различная
локализация
Лизис
В 90% случаев на мо- Хирургическое лемент обращения при- чение с адыовантсутствуют микромета- ной химиотерапией
стазы
Фиброеаркома
Аппендикулярный
скелет
Лизис без образования
остеоида
Местная инвазия,
Хирургическая ренизкое или умеренное зекция
метастазирование
200
Онкология собак и кошек
Окончание таблицы 13.1
Мультилобулярная
оетеохондросаркома
Плоские кости, пре- Дольчатый остеоид/ фиимущественно череп брозная ткань. Напоминающий шарики попкорна
внешний вид
Низкая или умеренная инвазия, низкое
метастазирование
Костные кисты: аневризмальные, истинные кисты, псевдокисты
Метафизы трубчатых Истонченный кортикалькостей
ный слой, кистозный
внешний вид, возможно
увеличение
Неинвазивное добро- Кюретаж с заполнекачественное течением или стабилиние, возможны реци- зацией полости
дивы
Множественные хрящевые экзостозы
Любые кости, в особенности позвонки
Остеома
Плоские кости, пре- Плотный бластический отимущественно череп вет, гладкие границы
Ограниченное костное об- Доброкачественная
разование на поверхности опухоль, трансформация наблюдается редко
Неинвазивное течение
Хирургическая резекция
Не проводится,
либо хирургическое
удаление объемного образования
Не проводится,
либо хирургическое
удаление объемного образования
Таблица 13.2. Характеристики наиболее распространенных опухолей скелета кошек
Остеосаркома
Аппендикулярный
или осевой скелет,
различные локализации
Часто юкстакортикальные Умеренная местная
или паростальные измене- инвазия, низкая
ния
склонность к метастазированию
Хирургическая резекция, адъювантная химиотерапия
по поводу аксиальных очагов
Множественные
хрящевые экзостозы
Любые участки скелета, в особенности
позвонки
FeLV-позитивность
Ограниченное костное об- Локальная инвазия,
злокачественная
разование на поверхности, локальная деструкция трансформация
Не проводится,
либо хирургическое удаление в
паллиативных целях
Хондросаркома,
гемангиосаркома,
фибросзркома
Как и у собак (см.
табл. 13.1)
Как и у собак (см.
табл. 13.1)
факторами для собак. К породам с наибольшим риском относятся сенбернары, немецкие доги, ирландские сеттеры, доберманы, немецкие овчарки и
золотистые ретриверы. Случаи ОСА с одинаковой
частотой встречаются у животных обоих полов (отмечена несколько большая частота у кобелей).
У ротвейлеров обоих полов после гонадэктомии в
возрасте до 1 года риск развития саркомы костей
на всем протяжении жизни животного составляет
примерно 1 к 4, при этом вероятность развития опухолей значительно увеличивается по сравнению с
некастрированными собаками (Cooley et а/., 2002).
Была зафиксирована обладающая высокой статистической значимостью обратная дозозависимая
корреляция между длительностью сохраняющегося
уровня половых гормонов и заболеваемостью саркомой костей независимо от роста или массы тела
взрослых особей.
Примерно 75% остеосарком развивается в аппендикулярном скелете (оставшаяся часть - в осевом скелете). Наиболее частой первичной локализацией является область метафиза длинных костей,
грудные конечности поражаются вдвое чаще тазо-
Редкие опухоли, пред- Как и у собак (см.
полагается сходство с табл. 13.1)
опухолями у собак (см.
рис. 13.1)
вых, двумя наиболее частыми локализациями являются дистальный отдел лучевых костей и проксимальный отдел плечевых костей. В редких случаях
остеосаркома локализуется в костях, прилежащих к
локтевому суставу, в частности в одной статье описывается 12 случаев развития заболевания в проксимальном отделе лучевой или дистальном отделе
плечевой кости (Liptak eta/., 2004). С прогностической точки зрения эти случаи ничем не отличаются
от остеосарком с более типичной аппендикулярной
локализацией. Опухоли тазовых конечностей примерно с равной частотой встречаются в дистальных
отделах бедренной кости и дистальных и проксимальных отделах болыиеберцовой кости, несколько реже встречается локализация в проксимальных отделах бедренной кости. Первичная остеосаркома с локализацией дистальнее лучезапястного
сустава и заплюснеголенного сустава у собак
встречается относительно редко.
В исследовании, в котором изучалось 116 клинических случаев первичной ОСА аксиального скелета у собак, у 27% животных опухоли локализовались в нижней челюсти, у 22% - в верхней челюсти,
Глава 13. Опухоли скелета
201
у 15% - в позвоночнике, у 14% - в черепе, у 10% в ребрах, у 9% - в носовой полости или параназальных синусах и у 6% - в костях таза (Heyman et a/.,
1992). Мультицентрическая остеосаркома на момент первоначальной постановки диагноза регистрируется менее чем в 10% случаев.
Внескелетная остеосаркома встречается редко,
тем не менее зарегистрированы случаи первичной
ОСА в тканях молочных желез, подкожной клетчатке, селезенке, кишечнике, печени, почках, яичках,
влагалище, тканях глаза, желудочной связке и надпочечниках.
Этиология, патоморфология
и естественное течение
Этиология ОСА собак, как правило, неизвестна.
В соответствии с наиболее простой теорией у крупных быстрорастущих собак возможны множественные незначительные травмы с последующим повреждением чувствительных клеток в зоне роста.
Возникающая в результате этого индукция мутагенных сигналов повышает вероятность образования
мутантной линии клеток и последующего развития
опухоли. Имеются сообщения о случаях остеосарком на фоне металлических имплантатов, используемых для фиксации переломов, хронического
остеомиелита, а также переломов, по поводу которых не проводилась внутренняя фиксация
(рис. 13.1). Ионизирующее излучение также может
индуцировать развитие ОСА. Образование сарком
могут спровоцировать любые хронические воспалительные процессы, кроме того, остеосаркома является одним из гистологических подтипов вакциноассоциированных сарком у кошек. Случаи остеосарком были зафиксированы у собак с инфарктами
костной ткани, тем не менее наличие взаимосвязи
между этими патологиями не подтверждено.
Недавно было завершено большое количество
экспериментальных работ и клинических исследований, направленных на подтверждение возможных молекулярных генетических моделей развития
ОСА. В табл. 13.3 перечислены некоторые молекулярные и генетические факторы, которые могут
быть задействованы в образовании или прогрессировании ОСА. По мере дальнейших исследований
эти результаты могут быть ценным дополнением к
используемому в настоящее время клиническому
подходу к диагностике, прогнозированию и лечению. В настоящее время изучается множество схожих подходов, часть из которых применяется и при
других, онкологических заболеваниях у людей и животных.
Остеосаркомы обычно развиваются из клеток в
медуллярном канале костей (внутрикостные ОСА).
В редких случаях опухоли развиваются на внешней
поверхности костей; это периостальная и паростальная (юкстакортикальная) формы, поведение
которых описывается в табл. 13.1.
ОСА - это злокачественная мезенхимальная
опухоль из примитивных костных клеток. Эти клетки
продуцируют внеклеточный остеоидный матрикс, и
Рис. 13.1. Рентгенограмма осгеосаркомы бедренной кости
на фоне длительно существовавшей внутренней фиксации
перелома (латеральная проекция)
основанием для гистологической дифференциальной диагностики ОСА и других костных сарком является наличие опухолевого остеоида. Гистологическая структура может в значительной степени варьироваться между опухолями, и даже в пределах
одной опухоли. В результате анализа небольших
биопсийных образцов возможна ошибочная постановка диагноза (например, может быть диагностирована хондросаркома, фибросаркома, гемангиосаркома или обычные реактивные изменения в
костной ткани в зависимости от предоставленного
среза). Таким образом, для подтверждения диагноза важно предоставить на гистологический анализ
всю опухоль после радикального иссечения. Кроме
того, в патоморфологической дифференциальной
диагностике ОСА и других опухолей соединительной
ткани может использоваться окрашивание на щелочную фосфатазу.
Существует большое количество вариантов гистологической классификации остеосарком на основании типа и количества матрикса и характеристик клеток, в частности выделяются остеобластный, хондробластный, фибробластный, низкодифференцированный ителеангиэктатический (сосудистый) подтипы ОСА. У собак не было достоверно
202
Онкология собак и кошек
Таблица 13.3. Молекулярные и генетические факторы, связанные с остеосаркомами у собак (материал взят с разрешения
Dernell eta/., 2006)
р53
Мутация и/или гиперэкспрессия поданным нескольких исследований
1GF-1/IGF-1R
Может повлиять на формирование злокачественного
фенотипа
HGF/c-Met
Может повлиять на формирование злокачественного
фенотипа
ert3B-2/HER-2
Гиперэкспрессия в нескольких клеточных линиях ОСА
собак
PTEN
Мутация или подавление экспрессии у большого процента клеточных линий ОСА собак
sfe/PDGF
Гиперэкспрессия в некоторых клеточных линиях опухолей собак
Матринсные металлопротеазы
[иперэкспрессия в некоторых клеточных линиях ОСА
собак
Эзрин
Линкер между мембраной и цитоскелетом, для которого подтверждена корреляция с метастатическим
фенотипом при остеосаркомах собак
Экспрессия является предиктивным
фактором для метастазирования и выживаемости
ЦОГ-2
Усиление экспрессии при некоторых ОСА собак; прогностическая ценность по результатам некоторых исследований (в других исследованиях аналогичных результатов не получено)
Высокая экспрессия является предиктивным фактором для неблагоприятного исхода
Ангиогенные факторы
Измеримый уровень VEGF в плазме собак с ОСА; присутствие ангиостатина в моче собак с ОСА
Экспрессия является прогностическим
фактором исхода (опосредованная
MDR1 взаимосвязь)
Ген теломеразной об- Усиление экспрессии в некоторых случаях ОСА собак
ратной транскриптазы
подтверждено различий в биологическом поведении между опухолями разных гистологических подтипов; тем не менее гистологическая степень дифференцировки, установленная на основании микроскопических характеристик, может помочь в
прогнозировании системного поведения (метастазирования). В настоящее время изучаются более
новые методики, предназначенные для выявления
молекулярных или генетических аберраций, на
предмет их потенциальной предиктивной ценности
в отношении поведения ОСА.
Для остеосарком характерны очень агрессивные местные проявления; они включают лизис
и/или образование костной ткани (см. рис. 13.2).
Локальные очаги заболевания обычно сопровождаются припухлостью мягких тканей. Возможны
патологические переломы пораженных костей.
В редких случаях наблюдается инвазия остеосарком через суставную поверхность. Хотя радиологически выявляемые легочные или костные метастазы на момент обращения к ветеринарному врачу
присутствуют у <15% собак, примерно 90% животных умирают вследствие метастазов (обычно в
легкие) в течение 1 года после ампутации как
единственной терапии. Наиболее часто встречаются гематогенные метастазы; однако, в редких
случаях возможно распространение в регионарные лимфатические узлы. Хотя самой распространенной локализацией метастазов являются легкие, в некоторых случаях возможно распростране-
ние в кости или другие мягкие ткани. У людей после системной химиотерапии зафиксировано увеличение частоты костных метастазов, аналогичная
тенденция подозревается у собак. На основании
анатомической локализации первичной остеосаркомы возможны некоторые различия в метастазировании. Например, остеосаркомам нижней челюсти и, в меньшей степени, других костей черепа
свойственно менее агрессивное метастатическое
поведение, тем не менее имеются противоречивые данные по этому вопросу (Straw et а/., 1992;
Dickerson eta/., 2001).
Анамнез и клинические проявления
Владельцы собак с остеосаркомами аппендикулярного скелета, как правило, обращаются к ветеринарному врачу по поводу хромоты или припухлости в области первичной опухоли (или с обоими проявлениями). В некоторых случаях в анамнезе непосредственно перед развитием хромоты присутствует легкая травма, что часто может приводить к
ошибочной постановке диагноза (могут быть заподозрены другие ортопедические патологии). Вероятной причиной боли являются микропереломы или
нарушение целостности надкостницы, индуцированное остеолизом кортикального слоя кости с распространением опухоли из медуллярного канала.
Возможен заметный ответ на покой и применение
анальгетиков, но при повторном появлении симптомов требуется дальнейшее обследование. По
Глава 13. Опухоли скелета
203
Рис. 13.2. (а) Продольно расщепленный образец ОСА дистального отдела лучевой кости собаки с видимой кортикальной
деструкцией, мягкотканным и остеоидным опухолевыми компонентами. (Ь) Рентгенограмма аналогичного очага в дорсопальмарной проекции. Рентгенографические признаки включают треугольник Кодмана; кортикальный лизис; утрату трабекупярной структуры метафизов и распространение опухолевой кости в мягкие ткани, напоминающее «солнечные лучи»
мере ухудшения хромоты может появиться умеренная припухлость (плотная или мягкая) различной
степени болезненности в области первичного очага. У собак может наблюдаться острая сильная хромота на фоне патологических переломов, при этом
необходимо помнить, что патологические переломы составляют менее 3% от всех наблюдаемых случаев переломов (Boulay eta/., 1987).
Проявления ОСА аксиального скелета зависят
от локализации; как правило, это припухлость и
боль при движении в пораженном отделе. Респираторные симптомы как первые клинические проявления легочных метастазов у собак встречаются
лишь в редких случаях; как правило, начальные
проявления достаточно слабо выражены. У собак с
выявляемыми при помощи радиологических методов легочными метастазами на протяжении нескольких месяцев может не наблюдаться никаких
симптомов, тем не менее у большинства животных
в течение 1 месяца развиваются ухудшение аппетита и неспецифичные симптомы, например недомогание. Кроме того, у собак с легочными метастазами возможна гипертрофическая остеопатия.
Клинический подход
Основная тактика ведения собак с подозрением
на остеосаркому заключается в осмотре, рентгенографии, биопсии и обсуждении вариантов лечения.
Кроме того, необходимо надлежащим образом
учесть результаты анализа крови, рентгенографии
грудной полости, УЗИ брюшной полости и общего
анализа мочи в зависимости от предполагаемого
состояния здоровья пациента и возможной или
планируемой терапии.
Радиологические обследования. Первоначальная оценка первичной локализации включает рентгенографию в латеральной и кранио-каудальной
проекциях. Для визуализации очагов, расположенных за пределами аппендикулярного скелета, могут
потребоваться специальные проекции.
Общая картина рентгенографических изменений костной ткани варьируется от преимущественно литических очагов до остеобластических или
остеогенных изменений (рис. 13.2). Часто наблюдается распространение опухоли в мягкие ткани с
явно видимой припухлостью, кроме того, возможно
формирование новой (опухолевой) костной ткани,
перпендикулярной кортикальному слою, либо напоминающей лучи, исходящие от оси кортикального
слоя (эффект «солнечных лучей»). По мере инвазии
опухоли в корковый слой происходит поднятие надкостницы, и над камбиальным слоем наслаивается
новая костная ткань, в результате формируются
треугольные отложения новой кости в кортикальной области на периферии очага. Эта периостальная новая кость была названа «треугольником Кодмана», но ее образование не является патогномоничным для ОСА. Остеосаркома не способна проникать непосредственно сквозь суставной хрящ, однако возможно распространение опухоли в периартикулярные мягкие ткани, кроме того, может
происходить распространение в прилежащие кости.
Прочие радиологические изменения, которые могут наблюдаться на фоне ОСА, включают утрату высокодифференцированной трабекулярной структуры метафиза, нечеткую переходную зону на периферии распространения очага в сторону мозгового
вещества (вместо четко выраженной склеротической границы) или участки мелкоточечного лизиса.
Возможны любые из перечисленных изменений
либо их комбинации; их присутствие зависит от размера, гистологического подтипа, локализации и
длительности существования очага.
Предварительный диагноз ОСА может быть поставлен на основании клинических проявлений,
анамнеза, осмотра и радиологических изменений.
При дифференциальной диагностике литических,
пролиферативных или смешанных костных очагов с
агрессивным течением, идентифицированных на
рентгенограммах, необходимо учитывать следую-
204
щие патологии: прочие первичные костные опухоли; метастазы в кости; множественную миелому или
лимфому костей; системные микозы с костной локализацией и бактериальный остеомиелит. Если на
основании клинического течения или анамнеза путешествий можно заподозрить остеомиелит, требуется биопсия с отправкой образца на гистологическое исследование и посев.
Цитологический анализ. Хотя исторически сложилось, что результаты цитологического анализа
не используются для подтверждения диагноза, недавние данные свидетельствуют в поддержку применения тонкоигольных аспиратов в ходе предоперационной диагностики ОСА. Даже если этот анализ
не будет обладать самостоятельной диагностической ценностью, он может помочь в постановке
предварительного диагноза, а в сочетании с клиническими проявлениями и радиологическими изменениями этого может быть достаточно для перехода
к обсуждению вариантов лечения.
Существует ряд особенностей в методике взятия образцов и в интерпретации результатов. Поскольку ключевым признаком для постановки
окончательного диагноза является присутствие
опухолевого остеоида, образцы, получаемые при
помощи игл большего диаметра, а также истинной
аспирации (с отрицательным давлением) обладают большей ценностью по сравнению с образцами, получаемыми при помощи игл небольшого калибра с аспирацией или без нее. Так как костные
очаги часто более болезненны по сравнению с
мягкотканными образованиями, и для их биопсии
чаще используются иглы крупного диаметра, с целью обеспечения комфорта пациента и адекватного взятия образца показано использование системных анальгетиков.
Были разработаны специфичные цитологические критерии в поддержку окончательного диагноза (Reinhardt et а/., 2005). В большинстве случаев
цитологическим диагнозом (в случае его постановки) будет саркома с предположением об ОСА. Этот
диагноз с подтверждающими клиническими и
радиологическими признаками может расцениваться как окончательный (необходим индивидуальный подход в каждом конкретном клиническом
случае). Если требуется дальнейшее подтверждение, дополнительное окрашивание, например на
щелочную фосфатазу костной ткани, может повысить специфичность результатов. Отрицательные
результаты этого анализа не являются подтверждением отсутствия ОСА.
Биопсия тканей. Если у животного обнаруживаются типичные для ОСА клинические и рентгенографические проявления, при этом вероятность грибковой или бактериальной инфекции минимальна,
и, если клиент на основании предварительного диагноза соглашается на лечение, может быть принято
решение о подтверждении гистологического диагноза после хирургического лечения очагового заболевания (ампутация либо оперативное вмешательство с сохранением конечности). Если гистоло-
Онкология собак и кошек
гическое подтверждение необходимо до терапевтического вмешательства, показана биопсия ткани.
Для биопсии костной ткани могут использоваться следующие методы: открытая инцизионная биопсия, закрытая пункционная и трепанобиопсия. Преимуществом открытого подхода является взятие
большого образца ткани, что позволяет увеличить
вероятность постановки точного гистологического
диагноза. Недостатки этого метода связаны с использованием оперативного вмешательства и риском послеоперационных осложнений, включая патологический перелом. На этом фоне выделяются
достоинства закрытой биопсии с использованием
иглы для биопсии костного мозга Ямшиди или аналогичного инструмента. Частота точных заключений при использовании пункционной биопсии составляет 91,9% для выявления опухоли по сравнению с другими патологиями и 82,3% для определения конкретного подтипа (Powers eta/., 1988).
При проведении биопсии кости (рис. 13.3) для
взятия выбирают центр видимого на рентгенограмме очага. В результате биопсии периферической
части очага часто берется костная ткань с реактивными изменениями, которая окружает растущую
опухоль. Если существует возможность вмешательства с сохранением конечности, ветеринарный
врач может руководствоваться и рядом других соображений (см. далее).
Из образцов перед фиксацией может быть взят
материал для посева и цитологического анализа.
Как правило, половину от каждого образца помещают для посева, а другую половину отправляют на
гистологическое исследование. Для успешного хирургического вмешательства с сохранением конечности крайне важно тщательное планирование и
проведение биопсии со строгим соблюдением требований асептики, гемостаза и закрытия раны.
Разрез кожи для биопсии должен быть небольшим,
при этом он должен быть расположен таким образом, чтобы ветеринарный хирург мог его полностью
иссечь вместе с опухолью при оперативном вмешательстве с сохранением конечности без каких-либо
негативных последствий для данной процедуры.
В получении образцов кор-биопсии подозреваемых костных очагов, в особенности при их аксиальной локализации, может помочь флюороскопия или
более современные методы визуализации (компьютерная томография [КТ]).
Определение стадии и обследование пациента.
Очень важно тщательное обследование с целью
выявления признаков распространения ОСА, поскольку наличие метастазов является наиболее
важным прогностическим индикатором. Необходима пальпация регионарных лимфатических узлов, в
случае их увеличения проводится тонкоигольная
аспирация для цитологического анализа.
Несмотря на продолжающиеся споры большинство онкологов считают необходимым получение
рентгенограмм грудной клетки в 3 проекциях,
включая правую и левую латеральные проекции.
Легочные метастазы ОСА по своей плотности, как
Глава 13. Опухоли скелета
205
Рис. 13.3. (а) Костная биопсийная игла Ямшиди: (I) канюля и винтовой колпачок; (II) скошенное острие; (III) остроконечный стилет для продвижения канюли сквозь мягкие ткани; (IV) зонд для извлечения образца из канюли. (Ь) При помощи
стилета, зафиксированного в игле, канюлю продвигают сквозь мягкие ткани до кости. На вкладке крупным планом изображен стилет, расположенный у кортикального слоя кости, (с) Стилет извлекают, и канюлей проходят через корковое вещество кости. Далее канюлю отводят назад и процедуру повторяют с изменением направления инструмента для взятия нескольких цилиндрических образцов (сердцевин), (d) Далее зонд вводят ретроградно в кончик канюли для извлечения образца через основание (входное отверстие). (Воспроизведено из BSAVA Guide to Procedures in Small Animal Practice)
правило, соответствуют мягким тканям, и их невозможно выявить рентгенографически до появления
узелков диаметром 6-8 мм (рис. 13.4). Обнаружение легочных метастазов на момент постановки
диагноза встречается относительно редко (менее
чем у 10% собак), в настоящее время рекомендации по лечению и прогнозированию основаны на
результатах рентгенографии. Использование компьютерной томографии (КТ) может увеличить количество собак с легочными метастазами, выявленными на момент первичного обращения, тем не
менее, вследствие проблем с доступностью и стоимостью, это обследование недостаточно широко
применяется у ветеринарных пациентов. Кроме
того, из-за высокой чувствительности КТ возможно
получение ложноположительных результатов.
Костные метастазы могут быть обнаружены в
ходе тщательного ортопедического обследования,
обзорной рентгенографии скелета или ядерной
Рис. 13.4. Рентгенограмма грудной клетки в боковой проекции с множественными метастазами остеосаркомы, по
своей плотности соответствующими мягким тканям
206
сцинтиграфии (рис. 13.5). Вследствие низкой частоты сцинтиграфических очагов у большинства животных с ОСА, ценность ядерной сцинтиграфии (сканирования костей) для клинического стадирования
собак с ОСА сомнительна. В рдном исследовании у
70 пациентов при помощи сцинтиграфии не удалось выявить метастатические или синхронные
очаги (Lamb et a/., 1990). В другом исследовании
вторичные очаги, в значительной степени напоминающие костные метастазы, были обнаружены в
7,8% из 399 случаев; тем не менее для большинства подозрительных очагов не проводилось гистологическое подтверждение (Jankowski eta/., 2001).
Сцинтиграфия также может использоваться для
оценки степени поражения кости первичной опухолью; при этом в результате переоценки длины
остеосаркомного поражения у пациентов, которым
планируется хирургическое вмешательство с сохранением конечности, поданным остеосцинтиграфии
на 30%, обеспечивается возможность адекватного
определения границ(Leibman eta/., 2001).
Для определения стадии местного заболевания,
в особенности при аксиальной локализации опухоли либо для планирования границ резекции с сохранением конечности, может использоваться КТ
или магнитно-резонансная томография (МРТ). В одном из исследований МРТ позволяла более точно
по сравнению с обычной рентгенографией или КТ
позволила прогнозировать длину опухолевых очагов у собак с ОСА аппендикулярного скелета
(Wallacketa/., 2002).
Необходима тщательная оценка общего состояния здоровья животного. Пожилой возраст не является противопоказанием к лечению, однако собаки
с нарушением функции органов могут не перенести
длительную анестезию и химиотерапию. Особое
внимание должно уделяться сердечно-сосудистой
системе. Наличие кардиомиопатии или сердечнососудистой недостаточности любой степени может
стать причиной серьезных осложнений, в особенности во время форсированного диуреза, анестезии или применения определенных химиотерапевтических препаратов.
Рис. 13.5. Сцинтиграфия пациента состеосаркомой после
инъекции технеция99" гидроксиметилендифосфоната.
Видно повышение захвата в области грудины и 10-го ребра, соответствующее костным метастазам
Онкология собак и кошек
Тактика лечения пациентов
Варианты лечения ОСА аппендикулярного скелета и прогнозируемые результаты описываются в
табл. 13.4. Скрытые метастазы на момент обращения к ветеринарному врачу присутствуют примерно
у 90% собак, и при проведении только ампутации
медиана выживаемости составляет лишь 3-4 месяца; таким образом, для улучшения выживаемости
требуется проведение системной терапии. Без лечения животные испытывают очень сильную боль
из-за обширной деструкции кости и окружающих
тканей первичными опухолями, поэтому большинство владельцев в такой ситуации выбирают эвтаназию своей собаки вскоре после постановки диагноза.
Хирургическое лечение
Варианты хирургического лечения первичной
костной опухоли в различных анатомических локализациях перечислены в табл. 13.5.
Стандартом лечения ОСА аппендикулярного скелета у собак является ампутация пораженной конечности. Даже собаки крупных и гигантских пород
могут нормально жить после ампутации конечности, и большинство владельцев удовлетворены подвижностью и качеством жизни их питомцев после
оперативного лечения. Имеющиеся дегенеративные заболевания суставов в том объеме, который
может присутствовать у большинства пожилых собак крупных пород, лишь в редких случаях являются
противопоказанием к ампутации. Большинство собак с легкостью приспосабливаются к последствиям операции; хотя у собаки с тремя ногами возможно более быстрое прогрессирование остеоартрита,
это редко представляет клиническую проблему.
В некоторых случаях тяжелые имеющиеся ортопедические или неврологические заболевания могут
стать причиной неблагоприятных результатов лечения, таким образом, важно тщательное предоперационное обследование.
Животным с локализацией очагов в грудных конечностях, как правило, проводится полная ампутация плеча с обширной резекцией плечевого пояса,
а при локализации очагов в тазовых конечностях
выполняется ампутация с экзартикуляцией тазобедренного сустава. Этот уровень ампутации обеспечивает полное удаление локальных очагов заболевания и позволяет достичь более приемлемых с
косметической и функциональной точки зрения результатов; более агрессивная ампутация уменьшает вес, переносимый животным. При наличии очагов в проксимальных отделах бедренных костей для
обеспечения надлежащих границ в мягких тканях
рекомендуется проксимальная ампутация совместно с удалением вертлужной впадины.
Только хирургическое лечение при ОСА необходимо расценивать как паллиативное вмешательство, тем не менее в одном из исследований было
продемонстрировано существенное улучшение выживаемости у собак после ампутации по сравнению с собаками без лечения (Zachos et a/., 1999),
Глава 13. Опухоли скелета
207
Таблица 13.4. Варианты лечения и предполагаемые результаты у собак с остеосаркомой аппендикулярного скелета. Приблизительная стоимость основана на данных Ветеринарной учебной клиники Университета штата Колорадо (2002 год)
Обезболивание
НПВС
Наркотики
«Местные» анальгетики
2-4 месяца
Боль в области конечности, хромота,
патологические переломы
$100-$200
Часто используется в сочетании с другими методами лечения
Паллиативная лучевая
терапия
Мегавольтная фотонная терапия
Стронций или самарий
2-6 месяцев
Боль в области конечности, хромота,
патологические переломы.
Поздние метастазы
( в легкие)
$600-$800
Добавление химиотерапии (на основе препаратов платины) улучшает
результаты
Только хирургическое
лечение
Ампутация
Сохранение конечности
3-6 месяцев
Метастазы 8 легкие
$1500
$3500-$5000
8 результате потенциальных осложнений операции с сохранением конечности, выбор данного
метода без адъювантной
терапии является сомнительным
Лучевая терапия и химиотерапия
Фракционная мегавольтная лучевая терапия с химиотерапией на
основе препаратов платины
6-1 2 месяцев
(приблизительное значение)
Метастазы в легкие
$4000-$8000
Предварительные дан(стоимость зависит ные из одного учреждеот режима химио- ния
терапии)
Ампутация и
химиотерапия
Цисплатин, карбоплатин, доксорубицин или их
комбинации
10-14 месяцев
Метастазы в легкие
или кости
$2500-$5000
В выбранных случаях
(стоимость зависит возможно сохранение
от режима химио- конечности
терапии)
Сохранение
Цисплатин, карконечности и боплатин, доксохимиотерарубицин или их
пия
комбинации
12-16 месяцев
Метастазы в легкие
или кости
$5000-$1 0,000
(стоимость зависит
от режима химиотерапии)
Улучшение выживаемости у собак с послеоперационной инфекцией
аллотрансплантатов
(Lascelles etal., 2005)
Таблица 13.5. Варианты хирургического лечения ОСА в зависимости от локализации. (Адаптировано с разрешения Dernell
etal., 2006)
Плечевая
Ампутация
кость, бедренВ ряде случаев - сохранение конечноная кость, боль- сти
шеберцовая
кость
При сохранении конечности, как правило, наблюдается высокая частота осложнений. При диафизарной локализации
возможно использование вставочных аллотрансплантатов.
При проксимальных бедренных очагах возможно сохранение тазобедренного сустава. Возможно использование интраоперационной экстракорпоральной лучевой терапии
Лучевая кость
Ампутация
Возможна сочетанная резекция лучевой/ локтевой кости
Сохранение конечности (аллотранс(трансплантация только лучевой кости)
плантат;эндостальный протез; вставочный костный трансплантат; транспозиция локтевой кости; дистракционный
остеогенеэ; пастеризованный
аутотрансплантат; интраоперационная
экстракорпоральная лучевая терапия)
Локтевая кость
Ампутация
Удаление локтевой кости
Часто не требуется реконструкция с использованием аллотрансплантата
Лопатка
Ампутация
Удаление лопатки
Наилучшие результаты при проксимальных очагах. Описаны
случаи полного удаления лопатки
Кости таза
Удаление костей таза с ампутацией или
без нее
Возможно иссечение латеральной части крестца. Возможна
резекция боковой части тела
208
Онкология собак и кошек
Окончание таблицы 13.5
Пясть/ плюсна
Ампутация
Локальная резекция
Сохранение функции конечности зависит от пораженных костей
Нижняя челюсть
Удаление нижней челюсти
Часто требуется тотальное удаление половины нижней челюсти. Резекция с обеих сторон ограничена 4-м премоляром
Верхняя челюсть/ орбита
Удаление верхней челюсти.
Удаление костей орбиты
Ограничено инвазией срединной линии нёба или свода черепа. Возможен комбинированный подход
Свод черепа
Резекция + лучевая терапия
Резекция зависит от вовлечения венозного синуса
Позвонки
Декомпрессия (паллиативная) ± лучевая терапия/ химиотерапия
Методики удаления позвонков (вертебрэктомии) пока еще
недостаточно разработаны. Ограниченный локальный контроль заболевания
Ребра
Резекция ребра
Требуется удаление дополнительных краниальных и каудальных ребер
что возможно связано с облегчением боли после
хирургического вмешательства.
Сохранение конечности
В некоторых случаях по функциональным или
косметическим соображениям сохранение конечности может являться более предпочтительным вариантом по сравнению с ампутацией. Примерами
подобных ситуаций является лечение очень крупных собак или собак с ожирением, а также с тяжелыми сопутствующими ортопедическими или неврологическими заболеваниями. До настоящего
времени большинство вмешательств с сохранением конечности проводилось из-за отказа владельцев от ампутации.
Задача хирургического вмешательства с сохранением конечности заключается в обеспечении
функционирующей безболезненной конечности пациента после удаления местного очага заболевания. Удаленную кость или сустав чаще всего заменяют на аллотрансплантат, кроме того в настоящее
время изучаются более современные подходы. У
большинства пациентов обеспечивается адекватная функция сохраненной конечности. Не выявлено
никаких существенных различий в выживаемости у
собак после ампутации с терапией цисплатином и
собак с сохранением конечности и терапией цисплатином (рис. 13.6).
Подбор пациентов. Хотя сохранение конечности не ухудшает выживаемость пациентов по сравнению с ампутацией, для данного вмешательства
характерна высокая частота осложнений. У животных после сохраняющих конечность операций довольно часто наблюдается рецидив опухоли, глубокие инфекции и другие проблемы, редко возникающие после ампутации. При сохранении конечности выше стоимость лечения и объем участия
владельца в лечении животного по сравнению с
ампутацией, при этом наблюдается экспоненциальный рост этих факторов в случае развития осложнений. По этим соображениям сохранение конечности не рассматривается как приоритетный
вариант локального контроля заболевания у большинства животных с опухолями аппендикулярного
скелета. Перед согласием на операцию владельцев необходимо тщательно проинформировать
обо всех факторах, связанных с сохранением конечности.
Рис. 13.6. Кривая КапланаМейера для сравнения операций с сохранением конечности и ампутаций по поводу ОСА собак с последующей химиотерапией. Эти
подходы к хирургическому
лечению статистически значимо не отличаются по выживаемости. (Воспроизведено с разрешения Straw and
Withrow, 1992)
209
Глава 13. Опухоли скелета
При выполнении биопсии крайне важно планирование данной процедуры таким образом, чтобы
избежать негативного влияния на возможность
сохранения конечности (см. также раздел, посвященный биопсии). С целью резекции тканей, которые потенциально были контаминированы во время биопсии, при выполнении оперативного вмешательства с сохранением конечности также необходимо иссечение кожи и биопсийного канала.
Важно соблюдать осторожность, для того чтобы
избежать контакта с локтевой костью при взятии
образца лучевой кости (и наоборот), т. е. не допустить ятрогенного распространения опухолевых
клеток. Может потребоваться обсуждение методики биопсии с хирургом или центром, в котором будет выполняться операция с сохранением конечности.
Накопленный опыт помогает более тщательно
подбирать таких животных для операций с сохранением конечности, у которых выше вероятность благоприятных краткосрочных и долгосрочных результатов. Потенциальными кандидатами для такого
лечения являются собаки с единственным очагом
опухоли и с радиологическим поражением <50%
длины кости. Поражение >50% длины кости затрудняет фиксацию имплантата к оставшемуся костному фрагменту, что потенциально увеличивает вероятность ортопедической несостоятельности.
При принятии решения о сохранении конечности более предпочтительным является слабо выраженный или умеренный мягкотканный компонент.
При обширном мягкотканном компоненте успешная резекция опухоли проблематична вследствие
большей вероятности высевания опухолевых клеток из места операции. У выбранных пациентов может быть выполнено предоперационное циторедуктивное лечение, включающее химиотерапию в сочетании с облучением.
Оптимальные результаты после традиционных
операций с сохранением конечности при метафизарных очагах достигались в случае локализации
опухолей в дистальных отделах локтевой и лучевой
костей (табл. 13.6). Попытка сохранения конечности при локализации в проксимальных отделах плечевой кости и дистальных отделах большеберцовой
кости характеризовалась ухудшением функционирования и повышенной частотой осложнений, преимущественно вследствие необходимости артродеза высокоподвижных суставов. Поскольку функциональные исходы у ампутантов являются относительно благоприятными и наблюдается низкая частота осложнений, именно этот подход в настоящее
время рекомендуется (за рядом исключений) при
опухолях с локализацией за пределами дистальных
отделов лучевой или локтевой кости. Сохранение
конечности при опухолях других локализаций может быть более результативным по мере совершенствования технологий тотального протезирования
суставов. У животных с опухолями в проксимальных
отделах бедренной кости выполнялась успешная
резекция с заменой аллотрансплантатом прокси-
Таблица 13.6. Операции с сохранением конечности в
Университете штата Колорадо за период с 1975 по 2002
год. (Адаптировано с разрешения Dernell, 2002)
Дистальный отдел лучевой кости
297
Проксимальные отделы плечевой кости
27
Локтевая кость
46
Бедренная кость
6
Болыиеберцовая кость
15
Пясть
7
Лопатка
22
Запястье
1
мальных отделов бедренной кости и тотальным протезированием тазобедренного сустава (рис. 13.7).
Подходы к оперативному лечению с сохранением конечности у животных с ОСА дистальных отделов лучевой кости. Ниже перечислены современные подходы к оперативному лечению с сохранением конечности (после резекции опухоли) при ее локализации в дистальной части лучевой кости.
• Традиционным подходом к сохранению конечности у собак является протезирование костным
аллотрансплантатом. После резекции костной
опухоли в заданных границах в дефект вставляют костный аллотрансплантат (либо помещенный в банк после предшествующего взятия,
либо приобретенный из банка) и фиксируют при
помощи костной пластины с артродезом соседнего сустава. Данная методика применялась
при различных локализациях опухолей, но чаще
всего и с наилучшим результатом - при расположении в дистальных отделах лучевой кости
(LaRue et a/., 1986).
• Замена костного дефекта коммерческим металлическим имплантатом со стабилизацией
конечности, выполняемой так же, как и при
Рис. 13.7. Рентгенограммы в латеральной и кранио-каудальной проекции после операции с сохранением конечности по поводу ОСА проксимальных отделов бедренной
кости, которая была резецирована с фиксацией аллотрансплантата и тотальным протезированием тазобедренного
сустава
210
Онкология собак и кошек
Рис. 13.8. Рентгенограмма в латеральной проекции после
установки металлического имплантата и карпального артродеза у собаки с остеосаркомой
в дистальной части лучевой кости
использовании аллотрансплантата. Основным
преимуществом является отсутствие необходимости в приобретении (и/или хранении) аллотрансплантата. Основным недостатком является отсутствие аутогенной репарации и
восстановления костной ткани, а также перманентное использование (металлических)
имплантатов для опоры (рис. 13.7,13.8) (Liptak
et а/., 2004).
Аутогенная замена. Резецированный образец
кости устанавливают обратно после термической стерилизации (автоклавирования)либо после стерилизации высокой дозой излучения с
целью уничтожения опухолевых клеток. Существует лишь несколько сообщений об использовании этого подхода; его основные осложнения
включают ортопедическую несостоятельность
вследствие коллапса имплантата из пораженной костной ткани (Morello et a/., 2003).
Транспозиция васкуляризованной локтевой кости заключается в ротации васкуляризованного
фрагмента ипсилатеральной локтевой кости на
место дефекта лучевой кости. Основным преимуществом данной методики является быстрое
заживление и ремоделирование васкуляризованной костной ткани. Основным недостатком
является меньший размер имплантата с повышенным риском послеоперационной несостоятельности (Seguin eta/., 2003).
Использование дистракционного остеогенеза
для заполнения дефекта, возникшего в результате резекции. Основным преимуществом данной методики является аутогенный характер
формируемой кости. Основным недостатком яв-
ляется длительное применение устройств наружной фиксации скелета (Ehrharteta/., 2002).
• Интраоперационная экстракорпоральная лучевая терапия включает в себя высокодозное облучение кости in situ, которая позволяет стерилизовать опухоль, не влияя на суставные ткани
и последующую функцию (основное преимущество). Данная методика преимущественно применяется в ходе операций на суставах с высокой подвижностью, ее основной недостаток ортопедическая несостоятельность вследствие
коллапса имплантата (рис. 13.9) (Liptak et a/.,
2004).
Прочие локализации опухолей, при которых возможны операции с сохранением конечности. У собак с опухолями, расположенными в дистальных
отделах локтевой кости, обычно проводится удаление локтевой кости без установки аллотрансплантата. Рекомендуется сохранение шиловидного отростка (по возможности) с фиксацией его оставшейся части к дистальному фрагменту лучевой кости. Если шиловидный отросток удален, следует
предпринять попытку реконструкции латерального
сустава. Хирургическое лечение опухолей с более
проксимальным расположением представляет собой большую проблему из-за тесной взаимосвязи
Рис. 13.9. Послеоперационные рентгенограммы в латеральной и кранио-каудальной проекции после хирургического вмешательства с сохранением конечности и сустава
и интраоперационным облучением у собаки с остеосаркомой дистальных отделов большеберцовой кости. (Перепечатано из Dernell, 2002 с разрешения WB Saunders, Филадельфия)
Глава 13. Опухоли скелета
двух костей, обусловленной наличием межкостной
связки, таким образом, обычно рекомендуется ампутация. После удаления только локтевой кости, как
правило, наблюдается быстрое восстановление
нормального функционирования в течение 2-4 недель.
Описаны подходы к сохранению конечности у собак с очагами в плечевой и большеберцовой костях, тем не менее высокий процент неудач не позволяет рекомендовать рутинное проведение подобных вмешательств за исключением животных с
опухолями в диафизах. В настоящее время изучаются новые подходы к сохранению конечностей, включая интраоперационное облучение кости с опухолью, при этом особое внимание уделяется сохранению функции сустава. Несмотря на многообещающие перспективы использования этих методик,
пока проведена лишь предварительная оценка.
Если опухоль у животных располагается вне дистальных отделов лучевой или локтевой кости, однако их владельцы предпочитают сохранить конечность, выбор конкретной тактики осуществляется
на индивидуальной основе. В такой ситуации рекомендуется обсуждение оперативного лечения с
центром, выполняющим подобные процедуры, либо
направление животного непосредственно в такой
центр. Автором было выполнено 2 оперативных
вмешательства с сохранением конечности, включающие проксимальную резекцию бедренной кости,
установку аллотрансплантата и тотальное протезирование тазобедренного сустава (см. рис. 13.7).
Поражения лопатки (рис. 13.10) возможно лечить путем ампутации, либо частичного или полного
удаления лопатки. Противопоказания кскапулэктомии включают опухоли, распространяющиеся за
Рис. 13.10. Предоперационная рентгенограмма ОСА
проксимальной части лопатки
211
пределы мышц лопатки, либо дистальнее лопаточно-плечевого сустава. Реконструкция включает
прикрепление мышц спины к вентральным мышцам, либо прикрепление мышц к оставшейся части
лопатки или к проксимальной части плечевой кости. По истечении послеоперационной реабилитации обычно достигается хороший уровень функционирования, хотя может сохраняться «механическая»
хромота вследствие более сильного дорсального
поворота конечности относительно грудной стенки.
Очень важную роль после удаления лопатки играет
физиотерапия, направленная на сохранение мышечной массы и на ускоренное формирование рубцовой ткани, что способствует поддержке конечности и быстрому восстановлению функции.
Поражения таза часто требуют пельвэктомии с
ампутацией тазовой конечности. Тем не менее при
определенных локализациях и небольших очагах
низкой степени злокачественности может быть
рассмотрено удаление только части костей таза с
сохранением конечности. Широкие границы при
агрессивных злокачественных опухолях часто требуют ампутации с удалением костей таза.
При локализации образований в области плюсны и пясти возможна местная резекция или ампутация. При более проксимально расположенных очагах полная резекция затруднена вследствие близкого расположения прилежащих костей. Опыт оперативного лечения подобных животных в Государственном университете Колорадо свидетельствует в поддержку возможности удаления одной кости или двух
центральных костей у большинства собак с хорошими функциональными результатами. У мелких собак
удаление двух медиальных или латеральных костей
также может обеспечить хороший функциональный
исход. У более крупных собак попыток резекции в
данном объеме не предпринималось.
Наблюдение за пациентами после хирургического лечения. Вследствие малой общей выживаемости
после проведения только хирургического лечения
необходима последующая системная терапия (см.
ниже). В целом примерно у 80% собак наблюдается
хорошая или прекрасная функция конечностей.
Рекомендации на ближайший послеоперационный период включают частую смену повязки и профилактическую антибиотикотерапию до завершения системной адъювантной химиотерапии. Рекомендуемое наблюдение включает рентгенографию
конечности и грудной клетки с 3-месячными интервалами с целью оценки заживления и для выявления локальных рецидивов опухоли, инфекций и отдаленных метастазов.
Основные осложнения, связанные с хирургическими вмешательствами, включают рецидив местного заболевания и инфекции. Частота местного
рецидивирования варьируется от 20 до 30%. Локальный рецидив опухоли на основании результатов радиологических или клинических обследований зачастую сложно отличить от инфекций; таким
образом, рекомендуется цитологическое или гистологическое подтверждение. Местный контроль за-
212
болевания может быть улучшен за счет циторедуктивной терапии до начала лечения (более подробно
это обсуждается выше). В случае имплантации пролонгированной формы цисплатина во время удаления опухоли, частота местных рецидивов снижается
до 10%. У некоторых собак после полной (en bloc)
резекции местного рецидива отсутствуют проявления заболевания на протяжении длительного периода времени, тем не менее для контроля заболевания при рецидиве обычно требуется ампутация.
В одном исследовании у 40% собак развивались
инфекции с поражением костного аллотрансплантата, установленного с целью сохранения конечности. Системные антибиотики позволяют добиться
контроля в большинстве случаев инфекций; кроме
того, возможна имплантация локальных антибиотиков (т. е. импрегнированных антибиотиками гранул
полиметилметакрилата [РММА]). У небольшого количества собак с неконтролируемыми инфекциями
может потребоваться ампутация.
Неожиданным результатом было статистически
значимое удлинение общей выживаемости у собак
с инфекциями аллотрансплантата по сравнению с
животными, у которых после операций с сохранением конечности не произошло инфицирования аллотрансплантата (Lascelles eta/., 2009). Причина этой
находки неясна, однако данная тенденция может
быть связана с активацией иммунных эффекторных
клеток и ответом со стороны цитокинов, например
интерлейкинов или фактора некроза опухоли на
фоне хронической бактериальной инфекции.
Дополнительные осложнения после операции с
сохранением конечности включают несостоятельность имплантата, например перелом пластины или
выпадение винтов. Тактика ведения животных с
этими редкими осложнениями определяется на индивидуальной основе.
Хирургический подход к лечению опухолей других локализаций. При опухолях, локализующихся в
костях ротовой полости, выполняется мандибулэктомия или максиллэктомия. В случае периорбитальной локализации возможно удаление костей глазницы (орбитэктомия). У животных с опухолями ребер выполняется резекция грудной стенки с последующей реконструкцией.
Локализация остеосаркомы в позвонках является наиболее сложной с точки зрения адекватной
терапии локального заболевания. Методики полного удаления позвонков (вертебрэктомии) недостаточно хорошо разработаны в ветеринарии. Таким
образом, хирургическое вмешательство часто
представляет собой попытку декомпрессии у собак
с неврологическим дефицитом, а также способ постановки диагноза. В современных руководствах
хирургическое вмешательство рекомендуется у животных с необходимостью декомпрессии (со стабилизацией или без нее), при этом проводится лучевая терапия и химиотерапия.
Адъювантная терапия
Иммунотерапия. Липосомальный мурамилтри-
Онкология собак и кошек
пептид - фосфатидилэтаноламин (LMTP-PE) - это
синтетический аналог фрагмента клеточной стенки
микобактерий, способный активировать макрофаги с последующим уничтожением злокачественных
клеток. На основании исследований его применения у собак подтверждено продление выживаемости.
Молекулярная таргетная терапия. По результатам применения комбинации ингибитора гормона
роста (ГР) (с целью снижения уровня инсулиноподобного фактора роста-1 [IGF-1]) с карбоплатином у
собак после ампутации по поводу ОСА было продемонстрировано минимальное увеличение времени
выживаемости несмотря на более низкие значения
IGF-1 (Khanna eta/., 2002).
В ряде исследований оценивались потенциальные терапевтические эффекты бисфосфонатов в
отношении ОСА собак in vitro и in vivo. В результате
воздействия памидронатом, алендронатом и золедронатом на клеточные линии ОСА собак in vitro наблюдались дозозависимые как цитотоксические.
так и цитостатические эффекты (Poirier et a/., 2003:
Farese et a/., 2004; Ashton et a/., 2005). Кроме того,
после введения памидроната собакам с макроскопически обнаруживаемыми первичными OCA/'n vivo
отмечалась оцениваемая по суррогатным маркерам биологическая активность. Об этом свидетельствовало снижение экскреции /V-телопептида с мочой и увеличение минеральной плотности костной
ткани (по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии) (Fan et a/., 2005). Для того
чтобы установить, будут ли соответствовать эти эффекты in vitro, а также изменения косвенных показателей in vivo улучшению выживаемости у собак с
ОСА, необходимо провести контролируемые клинические исследования.
В проспективном рандомизированном клиническом исследовании у собак с естественным развитием ОСА аппендикулярного скелета изучался терапевтический потенциал декснигулдипина - ингибитора протеинкиназы С (мощный стимулятор пролиферации опухолевых клеток). У собак, получавших
декснигулдипин или цисплатин, наблюдалась более
продолжительная медиана ремиссии и выживаемость по сравнению с собаками, не получавшими
терапию. Тем не менее у собак из группы декснигулдипина выживаемость была ниже, чему у собак, получавших цисплатин (Hahn eta/., 1997). Исследований комбинации декснигулдипина и химиотерапевтических препаратов у собак не проводилось.
Химиотерапия. В табл. 13.7 перечислены часто
используемые протоколы адъювантной химиотерапии и результаты их применения у собак после ампутации по поводу ОСА (более подробное обсуждение представлено в гл. 9).
У собак с ОСА было подтверждено улучшение
выживаемости в результате применения цисплатина после ампутации. Сроки проведения химиотерапии цисплатином (в том числе в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами), т. е. начало в предоперационный период, непосредствен-
Глава 13. Опухоли скелета
213
Таблица 13.7. Часто применяемые препараты адъювантной химиотерапии и соответствующие данные по выживаемости у
собак с ОСА после ампутации
Препарат и количество собак
Дозировка/
Режим
применения
Время без
рецидивирова-
70 мг/м2 внутривенно двукратно,
каждые 21 суг.
Медиана 177-226 дней
60 мг/м2 внутриЦисплатин
(п=22; у некото- венно, от 1 до
рых собак вы6 доз каждые
полнялась опе21 суг.
рация с сохранением конечности)
Информация не
представлена
Через 1 год:
45,5%
Через 2 года:
20,9%
Медиана 325 дней
40-50 мг/м2 внутривенно, от 2 до
6 доз каждые 21
сут.
Медиана 165 дней
Медиана 300 дней
Shapiro et
a/., 1988
Цисплатин
(п=15)
50 мг/м2 внутривенно, 2 дозы через 2-7 недель
после ампутации
Информация не
представлена
Через 1 год: 30%
Медиана 290 дней
Thompson
and Fugent,
1992
Цисплатин
50 мг/м2 внутривенно, до 9 доз
каждые 28 сут.
Информация не
представлена
Через 1 год: 62%
Медиана 413 дней
У собак, получавших более Kraegel et
высокие совокупные дозы
al, 1991
цисплатина, отмечена тенденция к увеличению выживаемости
Карбоплатин
(л=48)
300 мг/м2, 4 дозы
каждые 21 сут.
Медиана 257 дней
Через 1 год:
35,4%
Медиана 321 день
Максимальная переносимая совокупная доза для
собак неизвестна
Bergman et
al., 1996
Доксорубицин
(п=351
30 мг/м2, 5 доз
каждые 2 недели
Информация не
представлена
Через 1 год:
50,5%
Через 2 года: 9,7%
Медиана 366 дней
Процент некроза опухоли
являлся прогностическим
фактором для выживаемости
Berget al,
1995
Последовательное альтернирующее применение доксорубицина и цисплатина (п=19)
Доксорубицин
30 мг/м2 внутривенно, в день 1 и
цисплатин
60 мг/м2 внутривенно, в день 21,
цикл повторять
раз в 21 сут.
Медиана 210 дней
Через 1 год: 37%
Медиана 300 дней
Не было выявлено статисти- Mauldinet
чески значимых различий
al., 1988
общей выживаемости между режимом, применявшимся в этом исследовании и в
исследовании ионотерапии
цисплатином
Параллельное
применение доксорубицина и циеплатина
(п=102)
Доксорубицин
15-20 мг/м2, через 2 часа - цисплатин с
60 мг/м2
Информация не
представлена
Через 1 год: 48%
Через 2 года: 28%
Медиана 345 дней
22 случая снижения дозы.
Различий между послеоперационной и предоперационной химиотерапией не
выявлено
Berg eta/.,
1997
Параллельное
применение доксорубицина и цисплатина (п=14)
Цисплатин
50 мг/м2 в день 1,
Доксорубицин
15 мг/м2 в день 2
Медиана 470 дней
Медиана 540 дней
Небольшой размер выборки. В другом исследовании
со схожим протоколом, в
котором использовалась
более высокая доза цисплатина (60 мг/м2) и доксорубицина (25 мг/м2), наблюдалась неприемлемая токсичность
Chunetaf.,
2000;
DeRegis et
al., 2003
"^^//тединопии
Ци оплати н
(п=26)
Цисплатин
(0=11)
Уровень
выживаемости
зш^нунВ^яВВВНН
Через 1 год:
Не выявлено существенных
38-43%
различий общей выживаеЧерез 2 года:
мости между собаками, по16-18%
лучавшими цисплатин до
Медиана ампутации и после ампутации
262-282 дня
Straw et a/.,
1991
Явное увеличение числа
Bergetaf.,
1992
случаев неэффективности
терапии вследствие костных
метастазов
214
Онкология собак и кошек
Окончание таблицы 13.7
Препарат и колиiсобак
звании
Последовательное альтернируальтернирующее применение докеорубицина и карбоплатина (п=32)
(п=32)
_
,
Дозировка/
Режим
применения
Время без
рецидивирования
Карбоплатин
Медиана 2
300 мг/м в день
227 дней
1 и доксорубицин
2
30 мг/м в день
21, 3 цикла с интервалом в
21 день (суммарно
6 доз)
Параллельное
Карбоплатин 175 Медиана - 195
2
применение док- мг/м в день 1 и
дней
доксорубицин 15
сорубицина и
2
карбоплатина
мг/м в день 2, через каждые 3 не<л=24)
дели в количестве
4 циклов
2
Уровень
выживаем
Через 1 год: 48%
Через 2 года: 18%
Медиана 320 дней
Проводились как ампутаKent et a/.,
ции, так и операции с сохра- 2004
нением конечности по поводу первичной опухоли
Медиана - 235
дней
Комбинация этих доз хорошо переносилась в большинстве случаев
Bailey eta/..
2003
11
1
•:••
Kirpensteijn
etai, 1999
Лобаплатин
35 мг/м , 4 дозы
каждые 3 недели
Через 1 год:
г\л QO/
21,оя>
Через 1 год:
31,8%
При применении этого аналога платины форсированный диурез не требуется
OPLA-Pt(n=37)
80 мг/м2, имплантация во время
ампутации
Медиана - 256
дней
Через 1 год:
41,2%
Медиана - 278
дней
Продолжаются новые исWith row et
следования инъекционного a/., 1995
полимера, содержащего цисплатин
^
но после операции или после отсрочки до 14 дней
после операции, по-видимому, не оказывают существенного влияния. Тем не менее разумным вариантом является как можно более раннее начало
химиотерапии, которая обычно совпадает по времени с проведением ампутации.
Рекомендуемая доза цисплатина составляет
70 мг/м2 площади поверхности тела. Форсированный диурез физиологическим раствором помогает
предотвратить нефротоксичность, являющуюся дозолимитирующим побочным эффектом. В большинстве исследований использовалось введение 4 доз
цисплатина; применение более 4 доз, по-видимому,
сопровождается повышением частоты токсичности
(в том числе в отношении почек).
Карбоплатин - это препарат платины второго поколения, обладающий меньшей нефротоксичностью
по сравнению с цисплатином, и его можно применять без форсированного диуреза. По своей противоопухолевой эффективности он схож с цисплатином. В одном проведенном в нескольких лечебных
учреждениях исследовании была подтверждена эффективность карбоплатина при ОСА собак. Кроме
того, продолжаются другие исследования данного
препарата. Карбоплатин можно применять при проведении ампутации и далее циклами через каждый
21 день при условии адекватного количества клеток
в периферической крови и функции почек. Рекомендуемая доза для собак составляет 300 мг/м2 каждые
3 недели (4 цикла); однако, максимальная переносимая совокупная доза неизвестна.
Эти данные отражают отдельные исследования
или несколько исследований (в совокупности) перечисленных препаратов. Следует отметить, что
лишь небольшое количество перечисленных прото-
колов применялось у большого количества собак, и
в еще меньшем количестве случаев проводилось
рандомизированное проспективное сравнение
протоколов. Вследствие этого при сравнении эффективности различных протоколов возможна систематическая ошибка, поэтому необходимо соблюдать осторожность. (Взято с разрешения правообладателя из Dernell eta/., 2006.)
Лобаплатин - это новый препарат платины третьего поколения. В адъювантном исследовании с
участием 28 собак наблюдалась хорошая переносимость терапии в дозе 35 мг/м2 каждые 3 недели
(4 цикла). Тем не менее выживаемость в течение
1 года у этих пациентов составила 32%, что меньше
исторических данных для карбоплатина или цисплатина (Kirpensteijn eta/., 1999).
В более старом исследовании на 16 собаках с
ОСА наблюдался низкий ответ на монотерапию доксорубицином. В этом исследовании доксорубицин
вводили внутривенно в дозе 30 мг/м2 каждые 3 недели, начиная с третьей недели после операции. В
более позднем исследовании доксорубицин применялся в той же дозе, но каждые 2 недели (5 циклов
у 35 собак с ОСА аппендикулярного скелета (Berg et
а/., 1995). Выживаемость через 1 и 2 года составила 50,5% и 9,7% соответственно. Не было обнаружено никаких различий между собаками, получавшими терапию до или непосредственно после ампутации. В последующих исследованиях были подтверждены данные по эффективности, полученные
в этих более поздних исследованиях.
С достаточными основаниями можно предположить, что комбинации цисплатина или карбоплатина с доксорубицином (препаратов с подтвержденной эффективностью в виде монотерапии, отличаю-
Глава 13. Опухоли скелета
.дихся по своему механизму цитотоксического действия) могут дополнительно увеличить выживаемость. Однако полученные до настоящего времени
результаты не позволяют подтвердить улучшения
результатов лечения при применении комбинированной терапии по сравнению с монотерапией соединениями платины. Результаты недавних исследований протоколов комбинированной альтернирующей терапии цисплатином и доксорубицином
представлены в табл. 13.7.
Лучевая терапия
Имеются результаты применения комбинированной дистантной лучевой терапии в сочетании с
хирургическим вмешательством с сохранением конечности (Thrall etal., 1990; Withroweta/., 1993). Повидимому, лучевая терапия может привести к существенному некрозу первичной ОСА у собак. Таким
образом, она может использоваться для циторедукции первичной опухоли с целью улучшения контроля местного заболевания после резекции.
В настоящее время возможность использования лучевой терапии с системной химиотерапией
или без нее в качестве замены оперативного лечения неясна. На данный момент лучевую терапию у
собак с ОСА аппендикулярного скелета применяют
преимущественно в паллиативных целях для устранения болевого синдрома (см. далее). У 14 собак с
ОСА аппендикулярного скелета, получавших фракционированную высокодозную лучевую терапию в
качестве основного метода лечения (медианная
доза 57 гр) по поводу первичной опухоли и системную химиотерапию по поводу метастазов, медиана
выживаемости составила 209 дней (Walter et al.,
2005). Аналогичные результаты достигаются у людей с ОСА конечностей в результате проведения высокодозной лучевой терапии с хирургической стабилизацией или без нее.
Лучевая терапия, вероятно, играет важную роль
в лечении ОСА позвонков. В серии из 14 клинических случаев у собак с ОСА позвоночника, получавших терапию в интервале с 1986 года по 1995 год,
12 животным была выполнена декомпрессионная
операция, 7 животным был внутримышечно имплантирован ОР1А-Р1(биоразлагаемый имплантатс
цисплатином) и 11 животным проводилась внутривенная терапия цисплатином. Девять собак получали фракционированную дистантную лучевую терапию. У всех собак выполнялось хирургическое лечение и/или лучевая терапия, и ни уодного из пациентов не использовалась химиотерапия в качестве
единственного метода лечения. У 4 животных было
достигнуто неврологическое улучшение, у 4 собак ухудшение, а у 6 собак неврологический статус
остался неизменным. Медиана выживаемости после лечения, составившая 135 дней, была относительно короткой, и причиной смерти, как правило,
был местный рецидив заболевания, а не метастазы
(Dernell eta/., 2000).
Стереотаксическая радиохирургия или лучевая
терапия с модулированной интенсивностью. Сте-
215
реотаксическая радиохирургия (с использованием
гамма-ножа) применялась в качестве метода оперативного лечения с сохранением конечности у
11 собак (Farese et а/., 2004). В большинстве случаев непосредственно перед операцией животным
вводили карбоплатин, обладающий помимо традиционных цитотоксических свойств радиосенсибилизирующим потенциалом. В этой серии случаев
была достигнута впечатляющая медианная общая
выживаемость (363 дня), однако количество животных было невелико.
Преимущества данной методики включают сохранение нормальных тканей, которое потенциально достигается при применении стереотоксической
лучевой терапии, а также возможность избежать
хирургического вмешательства. Недостатком является использование оборудования, как правило,
недоступного ветеринарным хирургам.
Лучевая терапия с модулированной интенсивностью (ЛТМИ) - это метод точной доставки излучения
в опухоли без воздействия на нормальные ткани.
В одном из методов ЛТМИ Tomotherapy® используется комбинация компьютерного томографа (КТ) с
линейным ускорителем; эту методику изучали на собаках с ОСА и с назальными опухолями (Forrest et
а/., 2004). Хотя в настоящее время применение подобных методик у собак носит исследуемый характер, они позволяют осуществлять доставку существенныхдоз излучения, которые теоретически способны излечить опухоль, не оказывая негативного
эффекта на нормальные структуры.
Радиоактивные изотопы. Для лечения ОСА у собак и людей использовался тропный к костной ткани
радиоактивный изотоп самария 153 в форме этилендиаминтетраметилен-фосфоната (1535т-ЭДТМФ).
При применении высоких доз самария обеспечивается доставка 20-200 Гр излучения на нормальную
костную ткань и ОСА соответственно. Имеются сведения об эффективности самария у собак с ОСА
(Milner et al., 1998; Aas et al., 1999). Результаты исследований эффективности самария у собак с ОСА
свидетельствуют о том, что при применении низких
или умеренных доз самария в ОСА собак достигаются дозы, эквивалентные 20 Гр, при этом обеспечивается благоприятное соотношение доз в опухоли и
в окружающих тканях. Данная терапия позволяет
устранить болевой синдром. Кроме того, в некоторых случаях наблюдается отсрочка опухолевого роста, тем не менее этот метод не позволяет излечить
опухоль.
Изолированная перфузия конечности
У людей с саркомами и меланомами применялась изоляция кровеносной системы конечности с
последующей перфузией химиотерапевтическими
препаратами в качестве единственного метода лечения или для циторедукции с целью сохранения
конечности. Изолированная перфузия конечности
(ИПК) позволяет доставлять высокие концентрации
химиотерапевтических соединений и других препаратов, которые плохо переносятся при системном
216
применении. При проведении ИПК сообщалось о
развитии местных проявлений токсичности, выраженность которых варьировалась в зависимости от
используемых препаратов. Имеются сведения об
успешном использовании ИПК у собаки с ОСА (Van
Ginkel et а/., 1995). ИПК может представлять собой
метод достижения терапевтических концентраций
препарата в первичной опухоли для предоперационной циторедукции с целью сохранения конечности. В настоящее время проводится исследование
по доставке радиоизотопного изотопа самария в
высоких дозах с использованием ИПК у собак с целью достижения клинически значимого некроза
перед резекцией первичной опухоли.
Наблюдение и прогноз
после радикальной терапии
Наблюдение после завершения хирургического
вмешательства и адъювантной терапии включает
осмотр и рентгенографию грудной клетки с целью
выявления метастазов (рекомендуемый интервал - раз в три месяца). Ядерная сцинтиграфия может использоваться для скрининга с целью выявления подозрительных костных очагов с последующей
рентгенографией. Клиенты могут считать подобное
наблюдение представляющим исключительно научный интерес; однако раннее выявление метастазов
(или других неопухолевых заболеваний) может помочь в эффективном лечении. Кроме того, собранные сведения по ответу на протоколы лечения
крайне важны для совершенствования терапии
данного заболевания. У собак с радиологически
выявляемыми легочными метастазами может не
наблюдаться никаких клинических проявлений на
протяжении многих месяцев, но у большинства собак в течение одного месяца развиваются ухудшение аппетита и неспецифические клинические проявления, например недомогание. Кроме того, на
фоне легочных метастазов возможно развитие гипертрофической остеопатии, которая может быть
основной причиной клинических проявлений, потребовавших обращения к ветеринарному врачу.
В проводившемся в нескольких лечебных учреждениях исследовании, в которое было включено 162 собаки с ОСА аппендикулярного скелета, после выполнения ампутации как единственного вида
лечения у собак младше 5 лет выживаемость была
хуже, чем у собак более старшего возраста
(Spodnick et a/., 1992). По данным дополнительных
исследований, предикторами неблагоприятного исхода также являются большой размер опухоли и локализация в плечевой кости. Единственной анатомической локализацией, коррелировавшей с улучшением исходов лечения, является нижняя челюсть:
у собак с ОСА нижней челюсти после выполнения
только мандибулэктомии выживаемость в течение
одного года, по данным одного исследования, составила 71% (Straw et а/., 1996). У животных с ОСА
верхней челюсти медиана общей выживаемости
после максиллэктомии, напротив, составляла лишь
5 месяцев (Hardy et а/., 1967; Schwarz et а/., 1991;
Онкология собак и кошек
Wallace eta/., 1992). В исследовании по оценке ответа на терапию ОСА глазницы была зафиксирована долгосрочная выживаемость после полной хирургической резекции (Hendrix and Gelatt, 2000).
У собак с ОСА лопатки прогноз после хирургического лечения и химиотерапии неблагоприятен
(Hammer et a/., 1995; Trout et a/., 1995). Выживаемость собак с ОСА дистальнее лучезапястного или
заплюснеголенного суставов была несколько выше
(медиана 466 дней), чем у собак с ОСА более частых
локализаций в аппендикулярном скелете. Тем не
менее для подобных остеосарком характерно
агрессивное течение с высокой склонностью к метастазированию(СатЫт eta/., 1995).
Хотя ОСА позвонков встречается нечасто, зарегистрированные случаи свидетельствуют об агрессивном локальном или системном поведении. У
15 собак, получавших комбинированную терапию,
включавшую хирургическое лечение, лучевую и химиотерапию, медиана выживаемости была равна
лишь 4 месяцам (Dernell eta/., 2000).
Что касается ОСА плоских костей положительными прогностическими индикаторами являлись небольшой размер собаки и возможность полного иссечения очага. Для внескелетных (мягкотканных)
ОСА также характерно более агрессивное системное поведение. Таким образом, в подобных ситуациях эффективна адъювантная терапия после хирургической резекции. Несмотря на имеющуюся
информацию о различиях в распределении и распространенности заболеваний, в настоящее время
отсутствуют какие-либо документальные данные по
улучшению выживаемости у собак малых пород с
ОСА.
Неблагоприятным предиктором также считается
более высокая степень злокачественности опухоли
(Kirpensteijn et а/., 2002). У собак, поступивших в
клинику с заболеванием III стадии (измеримые метастазы), отмечался очень неблагоприятный прогноз, а у животных с метастазами в лимфатические
узлы выживаемость составляла всего 59 дней (медиана) по сравнению с 380 днями у собак без поражения лимфатических узлов (Hillers et a/., 2005).
У собак не было подтверждено различий в биологическом поведении между опухолями различных гистологических подтипов, тем не менее степень дифференцировки, установленная на основании микроскопических характеристик, потенциально может использоваться для прогнозирования системного поведения (метастазирования) (Kirpensteijn eta/., 1999).
Повышение щелочной фосфатазы коррелирует с
менее благоприятным прогнозом у собак с ОСА аппендикулярного скелета. Предоперационное повышение общего уровня ЩФ (в сыворотке) или костной
изоформы коррелирует с более короткими безрецидивным интервалом и выживаемостью. В одном из
исследований у собак с повышенными предоперационными значениями, которые не разрешились до нормального уровня в течение 40 дней после
резекции первичного очага, наблюдался более ран-
217
Глава 13. Опухоли скелета
щение о результатах удаления легочных метастазов
ОСА у 36 собак (O'Brien et а/., 1993). На основании
этого исследования разработаны критерии для подбора животных, которым показано удаление легочных метастазов с целью достижения максимальной
долгосрочной выживаемости.
• Полная ремиссия первичной опухоли, желательно - длительный безрецидивный интервал (более 300 дней).
• 1 или 2 узла, видимых на рентгенографии грудной клетки.
• Метастазы имеются только в легких.
• Предположительно длительное время удвоения
(более 30 дней) и отсутствие новых видимых очагов на протяжении этого времени.
Удаление метастазов может быть показано у собак с солитарными костными метастазами без признаков распространения опухоли в другие части
тела; однако, интервал до развития последующих
проявлений заболевания в данном случае обычно
непродолжителен.
Химиотерапия цисплатином, доксорубицином и
митаксантроном, по-видимому, неэффективна у собак с измеримыми метастазами ОСА. Тем не менее
она может замедлить прогрессирование заболевания (Ogilvie et a/., 1993). Для лечения метастатической ОСА изучалось применение ряда таргетных
препаратов, включая ингаляционный ИЛ-2, доксорубицин, паклитаксел и гемцитабин, а также комплекс липосом-ДНК, кодирующей ИЛ-2 (Khanna et
а/„ 1996,1997; Micheau eta/., 1997; Hershey et a/.,
1999; Poulaki et a/., 2001; Khanna and Vail, 2003;
Koshkina and Kleinerman, 2005).
Паллиативная терапия
Рис. 13.11. (а) Корреляция между безрецидивным интервалом у собак после терапии по поводу ОСА и предоперационным уровнем костной изоформы щелочной фосфатазы. (Ь) Корреляция между безрецидивным интервалом
у собак после терапии по поводу ОСА и предоперационным уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке (перепечатано с разрешения Reprinted Ehrhart etal., 1998)
ний рецидив заболевания (Ehrhart et а/., 1998) (рис.
13.11). Повышение активности щелочной фосфатазы
в сыворотке после терапии является предиктором легочных метастазов; таким образом, данный показатель может использоваться для скрининга пациентов
с целью выявления метастазов для принятия решения о дальнейшей терапии (Dye etal., 2001).
Метастатическое заболевание
и его лечение
Типичной причиной смерти людей и собак после
ампутации как единственного лечения ОСА являются диффузные легочные метастазы. Имеется сооб-
Альтернативой радикальной терапии является
лечение метастатических костных очагов с использованием паллиативной лучевой терапии. Имеются
сведения об использовании различных протоколов, в большинстве из которых применяются крупные фракции (6-10 гр) за один, два или три сеанса.
Более чем у 70% собак отмечается положительный
ответ (улучшение с стороны таких клинических проявлений, как боль и хромота) в течение 2-4 месяцев. К сожалению, через 2-4 месяца после облучения вновь появляется клиническая симптоматика.
У небольшого количества собак после курса из трех
сеансов достигался успех в результате дополнительных фракций; однако, повышается вероятность
развития выраженной острой лучевой токсичности.
Для паллиативной обезболивающей терапии у людей с метастазами опухоли в костную ткань также
использовались радиофармацевтические препараты (например, стронций и самарий). Как уже упоминалось выше, 1535т-ЭДТМФ - это радиофармацевтический препарат, применявшийся для лечения
метастатических и первичных костных опухолей собак (Lattimer eta/., 1990). Прочие препараты для облегчения болевого синдрома при ОСА обсуждаются
в гл. 11.
218
Прочие костные
первичные опухоли у собак
В случае оценки лишь небольшого количества
биопсийной ткани может быть сложно дифференцировать хондробластную ОСА от хондросаркомы,
фибробластную ОСА от фибросаркомы или телеангиэктатическую ОСА от гемангиосаркомы. Все это
затрудняет интерпретацию более старых статей, поскольку затруднительно определить истинную частоту различных типов первичных костных опухолей. Таким образом, важно исследовать весь иссеченный образец, полученный в ходе предоперационной биопсии. Это актуально и для случаев, когда
результаты первоначальной биопсии могут указывать на заболевание низкой степени злокачественности.
Первичные костные опухоли, отличающиеся от
ОСА, составляют 5-10% от костных новообразований собак; они включаютхондросаркомы, гемангиосаркомы, фибросаркомы, лимфомы и миеломы.
Хондросаркома
Хондросаркома (ХСА) - это вторая по распространенности первичная злокачественная опухоль
костной ткани у людей и у собак; она составляет
приблизительно 5-10% от всех первичных костных
опухолей у собак. Наиболее часто ХСА встречается
в плоских костях, второй по распространенности локализацией является носовая полость.
С гистологической точки зрения ХСА состоят из
анаплазированных хрящевых клеток, которые формируют хрящевой матрикс. Этиология, как правило,
неизвестна, хотя зафиксированы случаи возникновения ХСА у собак с множественными хрящевыми
экзостозами. В большинстве случаев ХСА свойственно медленное метастазирование. Более важной с прогностической точки зрения является локализация опухоли, а не ее гистологическая степень
дифференцировки. Тем не менее степень злокачественности необходима при прогнозировании выживаемости при опухолях одной и той же анатомической локализации. Зарегистрированная медиана
выживаемости у собак с назальной ХСА после лучевой терапии, ринотомии с лучевой терапией или
только ринотомии составляет от 250 до 280 дней.
При назальныхХСАу собак редко встречается метастазирование.
Зарегистрированная медиана выживаемости у
собак с ХСА ребер отличается значительной^вариабельностью, тем не менее радикальная резекция
способствует ее продлению (до 1000 дней). Медиана выживаемости у собак с ХСА длинных костей по
результатам одного сообщения о 7 собаках с ампутацией в сочетании с адъювантной химиотерапией
или без нее составляла 201 день, а в другом исследовании на 5 собаках, которым была выполнена
только ампутация, - 540 дней. Летальный исход,
как правило, наступает вследствие метастатического заболевания. Информация об ответе ХСА на
химиотерапию отсутствует. На основании данных по
Онкология собак и кошек
успешному лечению назальной ХСА у собак с неполной резекцией очагов возможно использование
адъювантной лучевой терапии, но в настоящее время отсутствуют какие-либо сведения по результатам лечения.
Гемангиосаркома
Первичная гемангиосаркома (ГСА) костей является редкой опухолью, которая составляет менее
5% от всех костных образований. Данная опухоль
обычно возникает у собак среднего или пожилого
возраста; она может развиваться у собак любого
размера. Как и в случае с ОСА, для гемангиосарком
характерна высокая склонность к метастазированию, и практически у всех собак с этим заболеванием в течение 6 месяцев после постановки диагноза
без проведения адъювантной терапии будут зафиксированы измеримые метастазы. Метастазирование возможно в различные органы, включая легкие, печень, селезенку, сердце, скелетные мышцы,
почки, головной мозг, а также другие кости. У собак
на момент обращения к ветеринарному врачу возможно наличие множественных метастазов, что затрудняет определение локализации первичного
очага.
С гистологической точки зрения гемангиосаркома состоит из мезенхимальных клеток с высокой степенью анаплазии, которые являются предшественниками сосудистого эндотелия. Эти клетки
организованы в тяжи, разделенные коллагенозным матриксом. Образуемые ими структуры могут
напоминать сосудистые пространства или синусы.
Клеточный плеоморфизм и многочисленные митотические фигуры - это характерные признаки опухолей низкой степени дифференцировки. Наблюдается выраженный лизис кости и агрессивная
инвазия злокачественных клеток в прилежащие
нормальные ткани. Очаги гемангиосаркомы можно спутать с телеангиэктатической ОСА, в особенности если диагноз ставится на основании анализа небольших тканевых образцов. На рентгенограмме преобладающим проявлением часто является лизис. После постановки диагноза ГСА необходимо тщательно обследовать собаку с целью
определения стадии заболевания (это обследование включает в себя рентгенографию грудной и
брюшной полости, обзорную рентгенографию скелета или остеосцинтиграфию, а также УЗИ, в особенности сердца и органов брюшной полости). У
животных с ГСА правого предсердия могут отсутствовать какие-либо клинические рентгенографические признаки перикардиального выпота. Прогноз неблагоприятен, даже у собак с единственным костным очагом ГСА вероятность прожить
один год после полного иссечения опухоли составляет менее 10%. В качестве протокола адъювантной терапии использовалась комбинация циклофосфамида, винкристина и доксорубицина, сообщенная медиана выживаемости у собак с внескелетной ГСА составила 172 дня (Hammer et a/.,
1991; Ogilvie eta/., 1996).
Глава 13. Опухоли скелета
Фибросаркома
Первичная фибросаркома (ФСА) костной ткани - это редкое злокачественное новообразование собак, составляющее менее 5% от всех первичных костных опухолей у данного вида животных.
Сложности в различении фибросарком и фибробластных остеосарком в ходе гистологического исследования затрудняют изучение этих опухолей. Например, в исследовании у 11 собак с предположительным диагнозом ФСА после экспертной оценки у
6 животных гистологический диагноз был изменен
на остеосаркому (Wesselhoeft et a/., 1991). Гистологически фибросаркомы выглядят как переплетенные пучки фибробластов в коллагенозном матриксе, проникающие сквозь губчатую и кортикальную
кость, при этом опухолевые клетки не продуцируют
остеоид.
У собак с фибросаркомой, ограниченной только
первичным очагом, рекомендуется полная хирургическая резекция. Данная терапия может обеспечить излечение заболевания. Тем не менее для фибросарком характерен вариабельный метастатический потенциал. Данные по эффективности адъювантной терапии отсутствуют вследствие редкости
этого заболевания.
Мультилобулярная
остеохондросаркома
Мультилобулярная остеохондросаркома (МЯО) это редкая опухоль, обычно развивающаяся в костях черепа. Она обладает характерным рентгенографическим внешним видом: четко очерченная
опухоль с ограниченным лизисом прилежащей кости и рыхлое гранулярное минеральное вещество
внутри (рис. 13.12).
Гистологически эти опухоли состоят из множества долек, центром каждой из которых является
ядро из хрящевого или костного матрикса, окруженное тонким слоем веретенообразных клеток.
В одной статье с описанием данных по 39 собакам
немного меньше, чем у 50% животных, был зафиксирован местный рецидив опухоли после резекции
219
с медианой времени приблизительно 800 дней
(Dernell et a/., 1998a). Несколько больше, чем у половины собак после терапии, наблюдалось медленное прогрессирование метастазов с медианой времени до метастазирования 542 дня. Медиана выживаемости составила приблизительно 800 дней.
Локальное иссечение опухоли, по-видимому,
представляет собой подходящий метод для достижения долгосрочного контроля над опухолью; его
результаты в некоторой степени можно прогнозировать на основании гистологической степени злокачественности и возможности полной с гистологической точки зрения резекции. В случае локализации очагов в костях черепа часто наблюдается инвазия свода со сдавлением тканей головного мозга, что приводит к развитию центральных симптомов; инвазия непосредственно головного мозга
встречается редко. Удаление костей черепа
(краниотомия) часто приводит к быстрому восстановлению функций, при этом потенциально возможно достижение долгосрочной ремиссии.
Роль химиотерапии и лучевой терапии в лечении
собак с МЛО недостаточно изучена.
Метастазы других
опухолей в кости
Практически любая злокачественная опухоль
может метастазировать в кости гематогенным путем. Частыми локализациями костных метастазов
первичных костных опухолей и наиболее распространенных урогенитальных злокачественных новообразований, таких как рак предстательной железы, мочевого пузыря, уретры и молочной железы,
являются поясничные позвонки, бедренная и плечевая кости, ребра и кости таза. Метастазы в длинных костях наиболее часто поражают диафиз, что,
вероятно, обусловлено близостью питательного отверстия. Остеосцинтиграфия является очень чувствительным методом выявления множественных
костных метастазов.
Первичные костные
опухоли у кошек
Распространенность и риск
Рис. 13.12. Результаты МРТ в режиме Т2 (слева) и Т1
(справа) собаки с мультилобулярной остеохондросаркомой свода черепа. На рентгенограммах можно увидеть
гранулярные опухоли, выглядящие, как шарики попкорна
Злокачественные опухоли костной ткани у кошек встречаются редко. Заболеваемость всеми
костными опухолями у кошек составляет 4,9 на
100000 животных (Dorn et a/., 1968). До 90% костных опухолей у кошек являются злокачественными.
В одном исследовании 50 из 90 ОСА развивались в
аппендикулярном скелете и 40 - в осевом скелете
(Heldmann eta/., 2000).
Остеосаркомы составляют 70-80% от всех первичных костных злокачественных новообразований у кошек. Отличительным признаком от остеосарком у собак является более частая локализация
первичных очагов в тазовых конечностях и намного
220
меньшая склонность к метастазированию. ОСА с
одинаковой частотой встречаются у котов и пожилых кошек; данное заболевание встречается в широком возрастном диапазоне (от 1 до 20 лет).
Множественные хрящевые экзостозы (МХЭ) это заболевание, возникающее у кошек после завершения формирования скелета. У собак, напротив, экзостозы формируются до закрытия зон роста. Другим отличием от собак является редкое поражение длинных костей, кроме того, у кошек реже
встречаются симметричные поражения, и более
вероятна вирусная, а не наследственная этиология.
Никакой породной или половой предрасположенности не выявлено. Возраст развития данного заболевания варьируется от 1,3 до 8 лет (средний
возраст 3,2 года). Практически у всех кошек с множественным хрящевым экзостозом был получен
положительный результат анализа на вирус FeLV.
Этому заболеванию присуще агрессивное естественное течение.
Патоморфология и естественное
течение
Гистологическим признаком некоторых ОСА кошек является присутствие многоядерных гигантских клеток, которые могут быть многочисленными.
Часто в образцах присутствуют реактивные изменения и остаточные фрагменты костной ткани. Опухоли визуально являются инвазивными, однако
вместо инфильтрации возможно некоторое сдавление окружающих мягких тканей. Гистологическая
картина в пределах опухолей часто различается, некоторые фрагменты могут в большей степени напоминать фибросаркомы, а в других может присутствовать больше хрящевых элементов. Некоторыми авторами описаны подтипы, напоминающие
ОСА у собак; тем не менее эти особенности не обладают никакой прогностической или предиктивной ценностью.
ОСА у кошек чаще относятся к юкстакортикальному (паростальному) типу. В недавнем обширном
исследовании клинических случаев 56 из 146 опухолей были внескелетного происхождения, наиболее частой локализация была в области лопатки
(Heldmann et а/., 2000). В данной субпопуляции
предрасполагающим фактором была расценена
вакцинация в этой анатомической области. Не упоминалось ни о каких различиях патоморфологических характеристик между этими опухолями и опухолями скелета.
Анамнез и клинические проявления
Наиболее частые клинические проявления ОСА
включают деформацию и хромоту (в зависимости от
локализации очага). По данным радиологических
обследований, эти очаги могут быть схожи с ОСА у
собак либо они могут возникать на периостальной
поверхности (юкстакортикальные ОСА). Метастатические ОСА у кошек встречаются редко.
У кошек с множественными хрящевыми экзостозами вирусной этиологии наблюдается быстро
Онкология собак и кошек
прогрессирующая заметная плотная припухлость
пораженных участков, вызывающая боль и утрату
функции. Данные очаги часто развиваются в области лопатки, позвонков и нижней челюсти, тем не
менее, возможно поражение любой кости. На рентгенограмме видны выступающие над поверхностью
кости очаги на широком основании или на ножке с
нечеткими границами. Возможна потеря гладких
контуров с признаками лизиса, в особенности если
наблюдается злокачественная трансформация.
Диагностическое обследование,
лечение и прогноз
Как ОСА, так и МХЭ можно заподозрить на основании рентгенографической картины очагов; кроме
того, диагноз МХЭ может быть заподозрен на основании носительства FeLV. Для подтверждения диагноза используется гистологическое исследование.
У кошек с ОСА конечности без клинически выявляемых метастазов ампутация может привести к
полному излечению. В двух исследованиях у 15 кошек медиана выживаемости после только ампутации составляла 24 и 44 месяца (Turrel and Pool,
1982; Bitetto et a/., 1987). Склонность к метастазированию намного ниже, чем у аналогичных опухолей у собак или людей. В случае аксиальной локализации прогноз менее благоприятен, предположительно вследствие проблем, связанных с локальной резекцией и контролем. Наиболее подходящим
вариантом лечения опухолей аксиального скелета
является комбинированная терапия. У подобных
животных наблюдалось увеличение выживаемости
в результате проведения химиотерапии (Heldmann
eta/., 2000).
У кошек с МХЭ прогноз сомнителен. Возможно
хирургическое удаление очагов в паллиативных целях, однако часто встречаются локальные рецидивы или появление новых очагов, сопровождающихся тяжелым болевым синдромом. В настоящее время неизвестно никакого эффективного лечения
данного состояния у кошек.
Ссылки
и дополнительная литература
AasM, MoeLandGamlem 1-1(1999) Internal radionuchde therapy of primary osteosarcoma in dogs, usi ng 153Sm-ethylene-diaminotetramethylene phosphonate (EDTMP). Clinical Cancer Research 5, 3148s-3152s
Ashton JA, Farese JR Milner RJ, Lee-Ambrose LM and van Gilder
JM (2005) Investigation of the effect of pamidronate disodium on the in vitro viability of osteosarcoma cells from
dogs. American Journal of Veterinary Research 66, 885891
Bailey D, Erb H, Williams L, Ruslander D and Hauck M (2003)
Carboplatm and doxorubicm combination chemotherapy
for the treatment of appendicular osteosarcoma in the dog.
Journal of Veterinary Internal Medicine 17,199-205
Berg J, Gebhard MC and Rand WM (1997) Effect of timing on
postoperative chemotherapy on survival of dogs with osteosarcoma. Cancer 79,1343-1350
Глава 13. Опухоли скелета
BergJ, Wemstem MJ, SchelhngSH and Rand WM (1992) Treatment of dogs with osteosarcoma by administration of cisplatm after amputation or limb-sparing surgery: 22 cases
(1987-1990). Journal of the American Veterinary Medical
Association 200, 2005-2008
BergJ, Wemstem MJ, Springfield DS and Rand WM (1995) Response of osteosarcoma in the dog to surgery and chemotherapy with doxorubicm. Journal of the American Veterinary Medical Association 206,1555-1560
Bergman PJ, MacEwen EG, Kurzman ID et al. (1996) Amputation and carboplatm for treatment of dogs with osteosarcoma: 48 cases (1991-1993). Journal of Veterinary Internal Medicine 10, 76-81
Bitetto WV, Patnaik AK, Schrader SC and Mooney SC (1987)
Osteosarcoma in cats: 22 cases (1974-1984). Journal of
the American Veterinary Medical Association 190, 91-93
Boulay JR Wallace U and Lipowitz AJ (1987) Pathologic fracture of long bones in the dog. Journal of the American Animal Hospital Association 23, 297-303
Chun R, Kurzman ID, Couto G et al. (2000) Cisplatm and doxorubicm combination chemotherapy for the treatment of canine osteosarcoma: a pilot study. Journal of Veterinary Internal Medicine 14, 495-498
Cooley DM, Beranek BC, Schhttler DLetal. (2002) Endogenous
gonadal hormone exposure and bone sarcoma risk. Cancer
Epidemiology, Biomarkers and Prevention 11,1434-1440
Davis GJ, Kapatkm AS, Craig LE, Hems GS and Wortman JA
(2002) Comparison of radiography, computed tomography
and magnetic resonance imaging for evaluation of appen
dicular osteosarcoma in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 220,1171-1176
DeRegis CJ, Moore AS, Rand WM and BergJ (2003) Cisplatm
and doxorubicm toxicosis in dogs with osteosarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 17,668-673
Dernell WS (2002) Limb sparing surgery for dogs with bone
neoplasia. In: Textbook of Small Animal Surgery, 3rd edn,
ed. DM Slatter, pp. 2272-2285. WB Saunders, Philadelphia
Dernell WS, Ehrhart NP, Straw RC and Vail DM (2006) Tumours
of the skeletal system. In: Small Animal Clinical Oncology,
4th edn, ed. SJ Withrow and DM Vail, pp.540-582. WB
Saunders, Philadelphia
Dernell WS, Straw RC, Cooper MF et al. (1998a) Multilobular
osteochondrosarcoma in 39 dogs: 1979-1993. Journal of
the American Animal Hospital Association 34,11-18
Dernell WS, Van Vechten BJ, Straw RC et al. (2000) Outcome
followingtreatment for vertebral tumors in 20 dogs (19861995). Journal of the American Animal Hospital Association 36, 245-251
Dernell WS, Withrow SJ, Straw RC et al. (1998b) Clinical response to antibiotic impregnated polymethyl methacrylate
bead implantation of dogs with severe infections after limb
sparing with allograft replacement - 18 cases (19941996). Veterinary Comparative Orthopedics and Traumatology 11, 94-99
Dickerson ME, Page RL, LaDue ТА et al. (2001) Retrospective
analysis of axial skeleton osteosarcoma in 22 large breed
dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 15,120-124
Dorn CR, Taylor DON and Schneider R (1968) Survey of animal
neoplasms in Alameda and Contra Costa Counties, California. II. Cancer morbidity in dogs and cats from Alameda
County. Journal of the National Cancer Institute 40, 307318
Dow S, Elmshe R, Kurzman I et al. (2005) Phase I study of hpo
some-DNA complexes encoding the mterleukm-2 gene in
dogs with osteosarcoma lung metastases. Human Gene
Therapy 16, 937-946
221
Dye TL, Kristal OM, Dernell WS et al. (2001) Alkaline phosphatase as a predictor of canine osteosarcoma metastasis.
Proceedings of the Veterinary Cancer Society, 21st Annual
Meeting, Baton Rouge, LA, 75 (abstract)
Ehrhart N, Dernell WS, Hoffmann WE et al. (1998) Prognostic
importance of alkaline phosphatase activity in serum from
dogs with appendicular osteosarcoma: 75 cases (19901996). Journal of the American Veterinary Medical Associa
tion 213,1002-1006
Ehrhart N, Eurell JC, Tommasmi M et al. (2002) The effects of
Cisplatm on bone transport osteogenesis. American Journal of Veterinary Research 63, 703-711
Fan TM, de Lonmier LP, Charney SC and Hmtermeister JG
(2005) Evaluation of intravenous pamidronate administration in 33 cancerbearmg dogs with primary or secondary
bone involvement. Journal of Veterinary Internal Medicine
19, 74-80
Farese JP Ashton J, Milner R, Ambrose LL and Van Gilder J
(2004) The effect of the bisphosphonate alendronate on viability of canine osteosarcoma cells in vitro. In Vitro Cellular
and Developmental Biology - Animal 40,113-117
Farese JP, Milner R, Thompson MS et al. (2004) Stereotactic
radiosurgery for treatment of osteosarcomas involving
the distal portions of the limbs in dogs. Journal of the
American Veterinary Medical Association 225, 1548,
1567-1572
Forrest U, Mackie TR, Ruchala К et al. (2004) The utility of
megavoltage computed tomography images from a helical
tomotherapy system for setup verification purposes. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 60,
1639-1644
Gamblm RM, Straw RC, Powers BE et al. (1995) Primary osteosarcoma distal to the antebrachiocarpal and tarsocrural
joints in nine dogs (1980-1992). Journal of the American
Animal Hospital Association 31, 86-91
Hahn KA, Legendre AM and Schuller HM (1997) Amputation
and dexniguldipme as treatment for canine appendicular
osteosarcoma. Journal of Cancer Research and Clinical
Oncology 123, 34-38
Hammer AS, Couto CG, Filppi J, Getzy D and Shank К (1991)
Efficacy and toxicity of VAC chemotherapy (vincristme,
doxorubicm, and cyclophosphamide) in dogs with heman
giosarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 5,
160-166
Hammer AS, Weeren FR, Weisbrode SE and Padgett SL (1995)
Prognostic factors in dogs with osteosarcomas of the flat or irregular bones Journal of the American Animal Hospital Association 31, 321-326
Hardy WD, Brodey RS and Riser WH (1967) Osteosarcoma of
the canine skull. Journal of the American Veterinary Radiology Society 8, 5-9
Heldmann E, Anderson MA, Sweet D and Wagner-Mann CC
(2000) Feline osteosarcoma: 145 cases (1990-1995).
Journal of the American Animal Hospital Association 36,
518-521
Hendrix DV and Gelatt KN (2000) Diagnosis, treatment and
outcome of orbital neoplasia in dogs: a retrospective study
of 44 cases. Journal of Small Animal Practice 41,105-108
Hershey AE, Kurzman ID, Forrest U etal. (1999) Inhalation chemotherapy for macroscopic primary or metastatic lung tumors: proof of principle using dogs with spontaneously oc
currmg tumors as a model. Clinical Cancer Research 5,
2653-2659
Heyman SJ, Diefenderfer DL, Goldschmidt MH and Newton CD
(1992) Canine axial skeletal osteosarcoma a retrospective
study of 116 cases (1986 to 1989) Veterinary Surgery 21,
304-310
222
Millers KR, Dernell WS, Lafferty MHI, Withrow SJ and Lana SE
(2005) Incidence and prognostic importance of lymph
node metastases in dogs with appendicular osteosarcoma: 228 cases (1986-2003). Journal of American Veterinary Medical Association 226,1364-1367
Jankowski MK, Steyn PF, Lana SE etal. (2001) Clinical sensitivity and specificity of nuclear scanning with 99mTc-HDP for
osseous metastasis in dogs with osteosarcoma. Proceedings of the Veterinary Cancer Society, 21st Annual Meeting,
Baton Rouge, LA, 35 (abstract)
Kent MS, Strom A, London CA and S gum В (2004) Alternating
carboplatm and doxorubicm as adjunctive chemotherapy
to amputation or limb-sparing surgery in the treatment of
appendicular osteosarcoma in dogs. Journal of Veterinary
Internal Medicine 18, 540-544
Khanna C, Anderson PM, Hasz DE et al (1997) Interleukm 2
liposome inhalation therapy is safe and effective for dogs
with spontaneous osteosarcoma metastases Cancer 79,
1409-1421
Khanna C, Hasz DE, Klausner JS and Anderson PM (1996)
Aerosol delivery of mterleukm 2 hposomes is nontoxic and
biologically effective: canine studies Clinical Cancer Research 2, 721-734
Khanna C, Prehn J, Jacob S et al (2002) A randomized controlled trial of octreotide pamoate long-acting release and
carboplatm versus carboplatm alone in dogs with naturally
occurring osteosarcoma' evaluation of insulin-like growth
factor suppression and chemotherapy. Clinical Cancer Research 8, 2406-2412
Khanna С and Vail DM (2003) Targeting the lung: preclmical
and comparative evaluation of anticancer aerosols in dogs
with naturally occurring cancers. Current Cancer Drug Targets 3, 265-273
Khanna C, Wan X, Bose S et al. (2004) The membrane-cytoskeleton linker ezrm is necessary for osteosarcoma metastasis. Nature Medicine 10,182-186
Kirpensteijn J, Kik M Rutterman GR and Teske E (2002) Prognostic significance of a new histologic grading system for
canine osteosarcoma. Veterinary Pathology 39, 240-246
Kirpensteijn J, Stemheimer D, Park RD et al (1998) Compari
son of cemented and non-cemented allografts for limb
sparing procedures in dogs with osteosarcoma of the distal
radius. Veterinary Comparative Orthopedics and Trauma
tology 11,178-184
Kirpensteijn J, Teske E, Klenner TH, Kik M and Rutterman GR
(1999) Surgery and loboplatm chemotherapy for treatment
of canine appendicular osteosarcoma Veterinary Surgery
28, 396 (abstract)
Koshkma NV and Klemerman ES (2005) Aerosol gemcitabme
inhibits the growth of primary osteosarcoma and osteosar
coma lung metastases. International Journal of Cancer
116, 458-463
Kraegel SA, Madewell BR and Simonson E (1991) Osteogenic
sarcoma and cisplatm chemotherapy in dogs: 16 cases
(1986-1989). Journal of the American Veterinary Medical
Association 199,1057-1059
Lamb CR (1987) Bone scmtigraphy in small animals Journal of
the American Veterinary Medical Association 191,16161622
Lamb CR, Berg J and Bengston AE (1990) Preoperative measurement of canine primary bone tumors, using radiography and bone scmtigraphy. Journal of the American Veterinary Medical Association 196,1474-1478
LaRue SM, Withrow SJ and Wrigley RH (1986) Radiographic
bone surveys in the evaluation of primary bone tumors in
dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 188, 514-516
Онкология собак и кошек
Lascelles BOX, Dernell WS, Correa MT et al. (2005) Improved
survival associated with postoperative wound infection in
dogs treated with limb-salvage surgery for osteosarcoma
Annals of Surgical Oncology 12,1073-1083
Lattimer JC, Corwm LA, Stapleton J et al. (1990) Clinical and
clmicopathologic response of canine bone tumor patients
to treatment with samarium-153-EDTMR Journal of Nucle
ar Medicine 31,1316-1324
Leibman N, Kuntz CA, Steyn P et al. (2001) The measurement
of the proximal extent of canine osteosarcoma of the distal
radius using radiography, nuclear scmtigraphy and histopathology Veterinary Surgery 30, 240-245
Liptak JM, Dernell WS, Straw RC et al. (2004) Proximal radial
and distal humeral osteosarcoma in 12 dogs. Journal of
the American Animal Hospital Association 40, 461-467
Mauldm GN, Matus RE and Withrow SJ (1988) Canine osteosarcoma treatment by amputation versus amputation and
adjuvant chemotherapy using doxorubicm and cisplatm
Journal of Veterinary Internal Medicine 2 177-180
Micheau 0, Solary E, Hammann A, Martin F and DimancheBoitrel MT (1997) Sensitization of cancer cells treated with
cytotoxic drugs to fas-mediated cytotoxicity. Journal of the
National Cancer Institute 89, 783-789
Milner RJ, Dormehl I, Louw WK and Croft S (1998) Targeted ra
diotherapy with Sm 153-EDTMP in nine cases of canine
primary bone tumours. Journal of the South African Veteri
nary Association 69,12-17
Morello E Vasconi E, Martano M, Peirone В and Buracco P
(2003) Pasteurized tumoral autograft and adjuvant chemotherapy for the treatment of canine distal radial osteosar
coma. 13 cases Veterinary Surgery 32, 539-544
Mullms MN, Lana SE, Dernell WS et al. (2004) Cyclooxygenase-2 expression in canine appendicular osteosarcomas
Journal of Veterinary Internal Medicine 18 859-865
O'Brien MG, Straw RC Withrow SJ et al (1993) Resection of
pulmonary metastases in canine osteosarcoma' 36 cases
(1983-1992) Veterinary Surgery 22,105-109
O'Brien MG, Withrow SJ, Straw RC, Powers BE and Kirpensteijn
J (1996) Total and partial orbitectomy for the treatment of
penorbita tumors in 23 dogs and 6 cats. Veterinary Surgery
25,471-479
Ogilvie GK, Krawiec DR and Gelberg HB (1988) Evaluation of a
shortterm saline diuresis protocol for the administration of
cisplatm. American Journal of Veterinary Research 49,
1076-1078
Ogilvie GK, Powers BE, Mallmckrodt CH and Withrow SJ (1996)
Surgery and doxorubicm in dogs with hemangiosarcoma
Journal of Veterinary Internal Medicine 10, 379-384
Ogilvie GK, Straw RC, Jameson VJ et al. (1993) Evaluation of
single agent chemotherapy for the treatment of clinically
evident osteosarcoma metastasis in dogs (1987-1991)
Journal of the American Veterinary Medical Association
202,304-306
Poirier VJ, Huelsmeyer MK, Kurzman ID, Thamm DH and Vail
DM (2003) The bisphosphonates alendronate and zoledro
nate are inhibitors of canine and human osteosarcoma cell
growth in vitro. Veterinary Comparative Oncology 1, 207215
Poulaki V, Mitsiades CS and Mitsiades N (2001) The role of Fas
and FasL as mediators of anticancer chemotherapy. Drug
Resistance Update 4, 233-242
Powers BE, LaRue SM, Withrow SJ, Straw RC and Richter SL
(1988) Jamshidi needle biopsy for diagnosis of bone le
sions in small animals. Journal of the American Veterinary
Medical Association 193, 205-210
Remhardt S, Stockhaus C, Teske E, Rudolph R and Brunnberg L
(2005) Assessment of cytological criteria for diagnosing os-
Глава 13. Опухоли скелета
teosarcoma in dogs. Journal of Small Animal Practice 46,
65-70
Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR, Powers BE and Straw RC
(1991) Partial maxillary resection as a treatment for oral
cancer in 61 dogs. Journal of the American Animal Hospital
Association 27, 617-624
Segum B, Walsh PJ, Mason DR et al. (2003) Use of an ipsilat
eral vasculanzed ulnar transposition autograft for limbsparing surgery of the distal radius in dogs: an anatomic
and clinical study. Veterinary Surgery 32,69-79
Shapiro W, Possum TW and Kitchell BE (1988) Use of cisplatm
for the treatment of appendicular osteosarcoma in dogs
Journal of the American Veterinary Medical Association 4,
507-511
Spodnick GJ, Berg RJ, Rand WM et al. (1992) Prognosis for
dogs with appendicular osteosarcoma treated by amputation alone: 162 cases (1978-1988) Journal of the American Veterinary Medical Association 200, 995-999
Straw RC, Powers BE, Klausner J etal. (1996) Canine mandibular osteosarcoma: 51 cases, (1980-1992). Journal of the
American Animal Hospital Association 32, 257-262
Straw RC and Withrow SJ (1992) Limb-sparing surgery versus
amputation for dogs with bone tumors. Veterinary Clinics of
North America 26,135-143
Straw RC, Withrow SJ and Powers BE (1992) Partial or total
hemipelvectomy in the management of sarcomas in nine
dogs and two cats. Veterinary Surgery 21,183-188
Straw RC, Withrow SJ, Richter SL et al. (1991) Amputation and
cisplatm for treatment of canine osteosarcoma. Journal of
Veterinary Internal Medicine 5, 205-210
Thompson JP and Fugent MJ (1992) Journal of the American
Veterinary Medical Association 200, 531-533
Thrall DE, Withrow SJ, Powers BE et al. (1990) Radiotherapy
prior to cortical allograft limb sparing in dogs with osteosarcoma: a dose response assay. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 18,1354-1357
Trout NJ, Pavletic MM and Kraus KH (1995) Partial scapulectomy for management of sarcomas in three dogs and two
cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 207, 585-587
Turrel JM and Pool RR (1982) Primary bone tumors in the cat: a
retrospective study of 15 cats and a literature review. Veterinary Radiology 23,152-166
223
Van Gmkel RJ, Hoekstra HJ, Meutstege FJ et al. (1995) Hyperthermic isolated regional perfusion with cisplatm in the local treatment of spontaneous canine osteosarcoma: assessment of short-term effects. Journal of Surgical Oncology 59,169-176
Vasseur P (1987) Limb preservation in dogs with primary bone
tumors. Veterinary Clinics of North America 17, 889-993
Vignoh M, Ohlerth S, Rossi F et al. (2004) Computed tomographyguided fine needle aspiration and tissue core biopsy of
bone lesions in small animals. Veterinary Radiology and
Ultrasound 45,125-130
Wallace J, Matthiesen DT and Patnaik AK (1992) Hemimaxillectomy for the treatment of oral tumors in 69 dogs. Veterinary Surgery 21, 337-341
Wallack ST, Wisner ER, Werner JA et al. (2002) Accuracy of
magnetic resonance imaging for estimating mtramedullary
osteosarcoma extent in pre-operative planning of canine
limb-salvage procedures. Veterinary Radiology and Ultrasound 43,432-441
Walter WS, Dernell SM, LaRue SE et al. (2005) Curative-intent
radiation therapy as a treatment modality for appendicular
and axial osteosarcoma: a preliminary retrospective evaluation of 14 dogs with the disease. Veterinary and Comparative Oncology 3, 1-7
Wesselhoeft Ablm L, BergJ and SchellmgSH (1991) Fibrosar
coma in the canine appendicular skeleton. Journal of the
American Animal Hospital Association 27, 303-309
Withrow SJ, Straw RC, Brekke JH et al. (1995) Slow release adjuvant cisplatm for treatment of metastatic canine osteosarcoma. European Journal of Experimental Musculoskeletal Research 4,105-110
Withrow SJ, Thrall DE, Straw RC et al. (1993) Intra-artenal cisplatm with or without radiation in limb-sparing for canine
osteosarcoma. Cancer 71, 2484-2490
Yazawa M, Okuda M, Kanaya N etal. (2003) Molecular cloning
of the canine telomerase reverse transcriptase gene and
its expression in neoplastic and non-neoplastic cells.
American Journal of Veterinary Research 64,1395-1400
Zachos ТА, Chiaramonte D, DiResta GR et al. (1999) Canine
osteosarcoma: treatment with surgery, chemotherapy
and/or radiation therapy, the Animal Medical Center experience. Proceedings of the Veterinary Cancer Society, 19th
Annual Meeting, Woods Hole, MA, 12 (abstract)
14
Саркомы мягких тканей
Николас Бейкон (Nicholas Bacon)
Введение
Саркома мягких тканей (СМТ) - общий термин
для опухолей, происходящих из зародышевой мезодермы и, таким образом, возникающих в любой части тела. Термин чаще всего используется для обозначения подкожных тканей, с более редким поражением пищеварительного и мочеполового тракта.
Различное расположение ведет к огромному разнообразию гистологических подтипов. В целом они
классифицируются гистологически или иммуногистохимически в зависимости от предполагаемого
происхождения клеток, например фибросарком,
опухоли оболочек периферических нервов, миксосаркомы, липосаркомы или лейомиосаркомы
(табл. 14.1). В некоторых случаях различия не до
конца ясны, и поэтому используют обобщенные
термины, такие как мягкотканная саркома и веретеноклеточная саркома. Так как опухоли внутри
Таблица 14.1. Доброкачественные и злокачественные
мягкотканные саркомы
Липосаркома
Липома
Фибросаркома
Фиброма
Гемангиосаркома
Гемангиома
Микеосаркома
Миксома
Опухоли оболочек периферических нервов включают:
• Гемангиоперицитома
• Нейрофибросаркома
• Злокачественная
шваннома
Нейрофиброма
Лимфангиосаркома
Лимфангиома
История
Коллагенозный невус
Многие СМТ обнаруживаются еще на стадии небольшого образования, но зачастую не исследуются, так как владелец или клиницист считает их доброкачественными. Обычно они представляют собой безболезненные образования и, хотя они могут
быть твердыми и спаянными с подлежащими мягкими тканями, многие из них могут быть мягкими и
подвижными, мимикрируя под липомы или другие
доброкачественные образования. Гемангиоперицитомы являются медленно растущими образованиями, которые могут содержать скопления жидкости, создающие мягкие области при пальпации.
В исследовании застрахованных собак, проводимом в Англии, были обнаружены липомы у 318 из
Гистиоцитома
Лейомиома
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ)
Рабдомиосаркома
Синовиальная саркома
Многие мягкотканные подкожные образования
имеют доброкачественную или воспалительную
природу, но СМТ составляют 15% от всех кожных и
подкожных образований у собак и 7-9% у кошек
(Theilen and Madewell, 1979; Miller et a/., 1991). У собак отсутствует половая или породная предрасположенность к данным опухолям, хотя стерилизованные самки в одном исследовании преобладали
(Baker-Gabb et a/., 2003). Наиболее часто опухоли
встречаются у собак среднего возраста средних и
крупных пород. Хотя СМТ реже встречаются у кошек, с 1991 г. отмечается неуклонный рост инцидентности кошачьих сарком, в особенности в местах вакцинации. Этот феномен связывают с переходом с модифицированных живых на убитые вакцины. Также описанными причинами являются
вакцинация от вируса лейкемии кошек и других инфекционных заболеваний и инъекции других препаратов, не относящихся к вакцинам.
Эпидермальная киста
Постинъекционная саркома кошек:
• Фибросаркома
• Остеосаркома
Лейомиосаркома
Этиология и патогенез
Проявления
и клинические симптомы
Злокачественная фиброзная
гистиоцитома (ЗФГ)
Гистиоцитарная саркома
этих групп имеют сходное биологическое поведение, часто их не разделяют. Некоторые опухоли мезодермы ведут себя намного более агрессивно и
менее предсказуемо и имеют намного более высокие риски метастазирования. Они, как правило, не
включаются в мягкотканные саркомы. Примерами
являются: висцеральная гемангиосаркома (см.
гл. 19Ь), хондросаркома и остеосаркома (см. гл. 13).
Рабдомиома
Глава 14. Саркомы мягких тканей
225
90 дней. Исследоваться и удаляться должны только
образования, присутствующие более 3 месяцев.
Клинические симптомы
Рис. 14.1. Мягкотканная саркома с инвазией кожи и ее
изъязвлением. Такие состояния зачастую привлекают внимание ветеринарного врача, как и в данном случае длительно растущей мягкотканной саркомы ушной раковины
100000 собак, СТМ у 142 из 100000 (Dobson et а/.,
2002). Большая частота встречаемости доброкачественных липом ведет к неадекватному восприятию опухолей мягких тканей как незлокачественных. Это приводит к невыявлению большого количества злокачественных опухолей до того момента,
как их поведение не меняется на злокачественное,
с появлением клинических симптомов и беспокойством владельцев.
Часто встречаются истории медленного роста
образования на стенке тела или конечностях
(рис. 14.1) в течение нескольких лет.
Постинъекционные саркомы кошек наблюдаются через 2-10 месяцев после вакцинации и в среднем занимают объем 23 см3 при пальпации на момент постановки диагноза (McEntee and Samii,
2000), часто имеют историю быстрого роста
(рис. 14.2). В основном разрешаются в течение 30-
Рис. 14.2. Постинъекционные саркомы у кошек обычно
возникают в области между лопаток или на стенке тела.
Для излечения необходимо достижение границ 3 см от
границ опухоли и иссечение минимум одной невовлеченной фасциальной плоскости под/вокруг опухоли во время
первой операции
Саркомы мягких тканей, располагающиеся в
подкожной области и в коже, часто подвижны. Многие саркомы кажутся инкапсулированными и отграниченными от окружающих тканей. Это происходит
вследствие наличия псевдокапсулы, которая формирует внешние границы между опухолью и окружающими тканями, позволяя вылущивать образование. Псевдокапсула возникает вследствие того,
что растущая опухоль гистологически окружена слабо различимой реактивной зоной (рис. 14.3), соответствующей одному или нескольким процессам.
• Сосудистому ответу (новообразованным сосудам).
• Мезенхимальному ответу (вследствие физического присутствия опухоли и аномальных процессов в местных тканях).
• Воспалительному ответу (на некроз или кровотечение).
Эта реактивная зона может быть шириной в
доли миллиметра при мелких опухолях низкой степени злокачественности, но в быстрорастущих опухолях высокой степени злокачественности может
быть намного больше. Зона создает видимый и
пальпируемый «край» опухоли, напоминая фасциальную плоскость, но микроскопически или иммуногистохимически, это трехмерный «нимб» злокачественности. Диссекция в пределах реактивной области («вылущивание») является краевой резекцией. Обычно она приводит к распространению опухоли до краев резецируемой ткани или сателлитному
сохранению опухолевых клеток в реактивной ткани,
оставшейся в ране.
СМТ представляют собой безболезненные образования туловища и конечностей. В процессе роста они инвазируют кожу и глубокие ткани, становясь более фиксированными, поверхностно изъязвленными или инфицированными (рис. 14.4). Когда
саркомы локализуются в анатомических пространствах, пациенты могут испытывать боль вследствие
повышения давления. Примерами являются саркомы в мышечных волокнах или обширные межмышечные опухоли, сдавливающие нейромышечные
Рис. 14.3. Реактивная зона содержит вторичные скопления опухолевых клеток. Эти микроскопические опухоли
часто остаются в ране, если опухоль удаляется вылущиванием
226
Онкология собак и кошек
вого процесса на основании всего нескольких клеток. Однако ТИАБ играет важную роль в исключении других дифференциальных диагнозов, таких
как липома, мастоцитома или воспаление, которые
легко эксфолиируют клетки. В одном университетском исследовании ТИАБ мягкотканных сарком позволил установить правильный диагноз в 62,5%
случаев, недиагностичными являлись 22,5% случаев, а неверный диагноз ставился в 15% случаев
(Baker-Gabb ef a/., 2003). Если в аспирате подкожного образования получается небольшое количество клеток, индекс вероятности СМТ увеличивается и должен сподвигнуть к проведению сердцевинной биопсии.
Рис. 14.4. Медленно растущая мягкотканная саркома
1 степени злокачественности в области подмышки у
взрослого ротвейлера. Опухоль существовала в течение
6 лет, но в последнее время стала мешать ходьбе
структуры (например, тонкие образования, сдавливающие седалищный нерв).
Постинъекционные саркомы кошек исторически возникали в областях часто используемых мест
для инъекций, таких как дорсальная межлопаточная область. Недавние исследования показали, что
после публикации в середине 1990-х гг. рекомендаций по проведению вакцинации в конечности (что
позволило бы ампутировать конечность в случае
возникновения опухолей), последние с повышающейся частотой возникают в области конечностей и
каудальной части туловища (последние, вероятно, в
результате ошибочных инъекций при проведении
вакцинации в тазовые конечности у сидячих кошек)
(Shawef ah, 2009). Постинъекционные саркомы кошек местно инвазивны, имеют инфильтративный
рост и рецидивируют после неполного удаления.
В образованиях часто наблюдаются центрально
расположенные микро- и макроабсцессы, переходящие в центральные кисты, при аспирации которых получается жидкость, приводящая к неинформативной ТИАБ.
Клинический подход
Диагностика возможной СТМ имеет три цели.
• Диагностика опухоли до начала лечения.
• Определение анатомических взаимоотношений
первичной опухоли и окружающих структур для
планирования хирургического вмешательства и
лучевой терапии.
• Определение наличия или отсутствия метастатической болезни.
Биопсия
Тонкоигольная аспирация
ТИАБ имеет ограниченное значение в диагностике мягкотканных сарком, так как клетки не очень
хорошо эксфолиируют и клинические патологи часто испытывают трудности в установлении опухоле-
Сердцевинная биопсия
Черескожная кор-биопсия (например, тру-кат),
вероятно, является лучшей методикой для безопасной постановки точного диагноза и может легко проводиться под местной анестезией и седацией. Трукат биопсия позволяет с достаточной точностью дифференцировать доброкачественные и злокачественные заболевания и в большинстве случаев позволяет определить степень дифференцировки. Простота
и точность кор-биопсии при СМТ означает, что инцизионная биопсия бывает редко показана. Это позволяет избегать дополнительных переживаний по поводу расположения и направления рубца и диссеминации опухоли из постинцизионной гематомы.
Оценка первичной опухоли
и возможных метастазов
Рентгенораммы образования могут давать некоторую информацию относительно местного поведения (особенно наличия инвазии в костные ткани),
но часто лишь подтверждают, что образование имеет плотность мягких тканей (рис. 14.5).
УЗИ (особенно допплер) может быть удобно для
оценки степени васкуляризации, но изображения в
поперечном сечении, получаемые посредством
компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), являются методом выбора и обычно подтверждают диагноз, и дополнительно позволяют точно определить взаимоотношение образования с жизненно важными структурами. Хотя МРТ традиционно считается предпочтительным методом для детализации мягких тканей,
КТ (особенно КТ с контрастом) является быстрой,
простой и точной альтернативой для всех и особенно сложных сарком (рис. 14.6).
Зачастую это исследование намного дешевле
МРТ, интуитивно понятно при интерпретации неопытным врачом (так как изображение получается
похожим на обычную рентгенограмму), и оно имеет
дополнительные преимущества при исследовании
грудной полости на предмет метастазирования.
СМТ метастазируют гематогенно, вовлечение
лимфатических сосудов происходит редко. Любые
плотные, увеличенные лимфоузлы неправильной
формы должны оцениваться посредством ТИАБ,
тру-ка биопсии и эксцизионной биопсией.
Глава 14. Саркомы мягких тканей
Рис. 14.5. На обзорной рентгенограмме конечностей
можно увидеть образование, имеющее скорее плотность
мягких тканей, а не жира, как в данном случае СМТ каудальной части бедра
227
бак составляет: степень 1,13%; степень II, 7% и степень III, 41% (Kuntzeta/., 1997).
Методы окрашивания серебром показали, что
повышенный уровень AgNOR в образцах тканей является важным прогностическим индикатором
уменьшения длительности выживаемости (Ettinger
eta/., 2006). На основании этих данных, AgNORs может стать частью рутинной оценки злокачественности СМТ в сочетании с гистологическим исследованием.
Определение степени злокачественности играет
важную роль при исследовании опухолей передних
конечностей, грудной стенки и брюшной стенки, то
есть в случаях, когда возможно удаление опухолей с
широкими чистыми границами. Меньшее значение
имеет при исследовании опухолей, поражающих голову и шею, забрюшинного пространства или дистальных конечностей, то есть в случаях, когда специфические анатомические ограничения этих областей не позволяют провести широкое иссечение
образования. В данных областях объем удаленной
опухоли или опухоли, поддающейся удалению, это
более важная информация, чем степень ее злокачественности.
Гистологические подтипы
Опухоль оболочек
периферических нервов (ООПН)
и гемангиоперицитома
Рис. 14.6. КТ с контрастом показывает миксосаркому II степени злокачественности в области проксимальной части
правого бедра собаки. Близкое анатомическое расположение опухоли к бедру и тазу говорит о том, что проведение только ампутации не поможет данной собаке. Требуется гемипельвэктомия с удалением подвздошной кости
Гистологическая классификация
СМТ классифицируют на опухоли низкой (I),
средней (II) и высокой (III) степени злокачественности. Учитываются такие характеристики, как митотический индекс, наличие некрозов и клеточная
дифференцировка и клеточный плеоморфизм. При
оценке СМТ собак степень злокачественности имеет большее значение для прогнозирования, чем
происхождение клеток, так как сильно влияет на
вероятность метастазирования (Powers eta/., 1995;
Kuntz et a/., 1997). Частота метастазирования у со-
Эта большая группа опухолей объединяет нейрофибросаркомы, злокачественные шванномы и опухоли оболочек периферических нервов. В некоторой степени гемангиоперицитомы также относятся
к ООПН. Большинство гемангиоперицитом не окрашиваются S100 (маркер периферических нервов),
поэтому многие патологи предпочитают относить
гемангиоперицитомы к отдельной группе «веретеноклеточных опухолей низкой степени злокачественности». Однако недавно было высказано
предположение, что гемангиоперицитомы встречаются реже и более злокачественны, чем считалось
ранее (Avallone et a/., 2007). Эти опухоли локально
инвазивны, но редко метастазируют, особенно гемангиоперицитомы.
ООПН чаще всего возникают на дистальных конечностях, где они могут достигать больших размеров и спаиваться с кожей (рис. 14.7). Часто наблюдается инфильтрация сухожилий сгибателей и разгибателей, что нередко позволяет провести в лучшем случае маргинальную резекцию, приводя к
остаточной болезни. Также эти опухоли могут происходить из периферических нервов, расположенных вблизи к позвоночному столбу, чаще всего плечевому сплетению.
У пациентов обычно наблюдаются мышечная
атрофия, хромота на одну конечность и часто плотное болезненное образование в глубине подмышки или болезненная реакция на пальпацию подмышки. Вследствие частого поражения локтевого и
228
Онкология собак и кошек
Рабдомиосаркома
СМТ, происходящие из поперечнополосатой мускулатуры, рабдомиосаркомы обычно образуются
на голове и шее, включая язык, глотку, гортань и
трахею. Также могут поражать уретру, мочевой пузырь и сердечную мышцу. Иногда постинъекционная саркома кошек дифференцируется в рабдомиосаркому. Многие рабдомиосаркомы являются опухолями низкой степени злокачественности, особенно в области гортани, и отличить их от рабдомиом
может быть затруднительно. Лечение может быть
сходным с другими СМТ, хотя маргинальная резекция образований низкой степени злокачественности в области шеи может приводить к длительным
периодам ремиссии.
Рис. 14.7. ООПН в области скакательного сустава у взрослой немецкой овчарки
плечевого суставов, которые ведут к хромоте, эти
опухоли часто не диагностируются в течение нескольких месяцев. Рекомендуется электромиография для обнаружения мышечной денервации и КТ и
МРТ для планирования хирургического вмешательства. Во многих случаях наблюдается инвазия спинного мозга, требующая ампутации в комбинации с
ламинэктомией.
Инвазия в спинной мозг также возможна у кошек, но в намного более редких случаях, чем у собак, составляя <5% случаев (Marioni-Henry et a/.,
2008).
Фибросаркома
Опухоль, происходящая из опухолевых фибробластов, имеющая низкий-средний индекс метастазирования. Возникают чаще всего в области боков
(дермальная, подкожная и глубокая фасция) и в ротовой полости (см. гл. 15а). Фибросаркомы, возникающие не в ротовой полости, ведут себя, как СМТ.
Особый тип фибросарком, называемый «высокий-низкий», встречается в ротовой полости, чаще
всего у золотистых ретриверов. Биологически это
опухоли высокой степени злокачественности, но гистологически - низкой, то есть гистология может
привести к несогласованию между клиническим
поведением и прогнозом. Агрессивное хирургически удаление и фракционная лучевая терапия опухолей типа «высокий-низкий» может приводить к
местному рецидивированию и/или отдаленным метастазам.
Фибросаркома у кошек рассматривается как отдельное заболевание (см. «Саркомы кошек» ниже).
Миксосаркома
Мезенхимальное образование, характеризующееся образованием муцинозного матрикса. Миксосаркома макроскопически при биопсии или приготовлении срезов может выглядеть влажной. Образования в основном мягче при пальпации, чем
другие СМТ. Биологически они имеют сходное поведение в другими СМТ.
Синовиальная саркома
Синовиальная саркома - опухоль, поражающая
суставы, являющаяся местно агрессивной и обычно
болезненной. Разрушение костной ткани можно
увидеть рентгенологически, но не во всех случаях.
Индекс метастазирования высокий и составляет до
22% на момент обращения (Vail et a/., 1994). Коленный сустав поражается чаще всего, но может вовлекаться любой сустав.
Синовиальные саркомы в отличие от других СМТ
часто диссеминируют в лимфоузлы, поэтому стадирование должно включать ТИАБ дренирующих лимфоузлов и рентгенографию грудной полости. Считается, что это является следствием того, что многие
«синовиальные саркомы» на самом деле являются
гистиоцитарными саркомами. Для дифференцировки синовиальной саркомы от гистиоцитарной
саркомы рекомендуется иммуногистохимическое
окрашивание на цитокератин, CD18 и гладкомышечный актин, что позволит предсказать поведение опухоли синовиальных оболочек у собак.
Любые попытки сохранения сустава посредством неполного хирургического удаления обычно
приводят к быстрому очаговому рецидивированию
и прогрессированию заболевания и к боли. Попытки предсказать прогноз на основании стадии окрашивания на цитокератины и деления на эпителиодные и гистиоцитарные опухоли не привели к какимлибо результатам. Самыми важными прогностическими факторами являются чистые границы иссечения (обычно ампутация), отсутствие признаков
метастазирования на момент проведения операции и гистологический тип. В одном исследовании
средняя выживаемость собак с синовиальной саркомой составляла 31,8 месяца, 5,3 месяца с гистиоцитарной саркомой, 30,7 месяца с синовиальной
миксомой и 3,5 месяца при наличии других сарком
(Craigeta/., 2002).
Одним из слабо понимаемых феноменов, наблюдаемых при синовиальной саркоме, является
возможность (но маловероятность) местного рецидивирования в месте ампутации. Владельцев необходимо предупреждать о возможности этого. Опять
же, рецидивирование может быть связано с наличием гистиоцитарной саркомы.
Глава 14. Саркомы мягких тканей
Лейомиосаркома
и гастроинтестинальные
стромальные опухоли (ГИСО)
Лейомиосаркома - опухоль, происходящая из
гладкомышечных клеток и обнаруживаемая чаще
всего в стенках пищеварительного и мочеполового
трактов. Чаще всего она приводит к клиническим
симптомам вследствие физического присутствия
(обструкция просвета/изменение органа) или изъязвлений (вагинальные кровотечения, мелена). Изредка они могут поражать подкожную область или
кожу.
• Лейомиосаркомы тонкого кишечника лечат посредством резецируемых анастомозов с границами 3-5 см, которые обычно приводят к чистым границам. Необходимо обязательно проверять дренирующие мезентериальные лимфоузлы, проводя биопсию при их уплотнении или
увеличении.
• Лейомиосаркома пищевода обнаруживается на
поздней стадии, но выглядит низкозлокачественной и лечится маргинальной резекцией с
долгосрочным разрешением клинических симптомов (Farese et а/., 2007).
• Лейомиосаркому влагалища можно удалить посредством эпизиотомии и иногда тотальной вагинэктомии, при наличии обширного поражения.
• С лейомиосаркомой ассоцирована паранеопластическая гипогликемия.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли
(ГИСО) происходят из интерстициальных клеток Кахаля (ИКК), которые являются клетками-водителями
ритма, отвечающими за координирование перистальтики кишечника. Это СМТ, которые поражают
только желудочно-кишечный тракт, чаще всего слепую кишку (см. также гл. 15). В гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином,
они выглядят сходно с лейомиосаркомами, но имеют
слабо выраженные иммуногистохимические различия (ГИСО экспрессируют CD117), но эта информация никогда не сопоставлялась с прогнозом.
В исследованиях не было обнаружено значительного различия во времени выживаемости между
подтипами опухолей и их расположением в тонком
кишечнике или слепой кишке. Важным различием
является то, что собаки с ГИСО обычно значительно
старше и чаще имеют перфорацию слепой кишки и
септический перитонит, чем собаки с лейомиосаркомой кишечника. Это может приводить к тому, что
ГИСО имеет более высокую интраоперационную
смертность (Maas et а/., 2007; Russell et a/., 2007).
229
брюшной полостях, тазовом канале. Показаниями
для удаления являются внезапный быстрый рост,
недавнее изменение консистенции, развитие клинических симптомов в связи с крупным объемом,
беспокойство животного или владельца или препятствие нормальному функционированию. У кошек липомы развиваются редко.
Инфильтративная липома
Чаще всего развиваются на конечностях и боках, иногда ассоциированы с суставами. Представляют собой плохо ограниченные опухоли с макроскопической картиной зрелой жировой ткани, но
микроскопически жир инфильтрирует мышечные
волокна. Данная опухоль не имеет четкой капсулы.
Для адекватного планирования хирургического
вмешательства и оценки потенциальных рисков необходимо КТ или MPT (McEntee and Thrall, 2001).
Инфильтрация между мышечными брюшками и вокруг нейрососудистых структур делает хирургическое вмешательство внутриопухолевой диссекцией
(рис. 14.8). Для контроля локального заболевания
Опухоли жировой ткани
Липома
Липома - хорошо ограниченное мягкое образование в тонкой капсуле, которое иногда может вырастать до значительных размеров. Хотя чаще всего они локализуются в области подкожной клетчатки, липомы могут диагностироваться в грудной и
Рис. 14.8. Инфильтративная липома, (а) КТ изображения
показывают область с плотностью, соответвующей жировой ткани, проникающей между мышцами правой конечности. (Ь) внутриопухолевое иссечение. Умбиликальная
лента оттягивает и защищает нерв. Макроскопически опухоль расположена слева. Необходима послеоперационная лучевая терапия
230
Онкология собак и кошек
после циторедуктивной операции использовалась
лучевая терапия кобальтом, при этом медиана выживаемости составляла 40 месяцев (McEntee eta/.,
2000). Эти опухоли не метастазируют.
Липосаркома
Злокачественная мезенхимальная опухоль, происходящая из адипоцитов, может возникать в равной степени на конечностях и боках, иногда в полостях тела. Опухоли местно инвазивны и имеют средний размер в 4 см на момент обращения. Недавнее
исследование показало, что их метастатический
потенциал может быть ниже, чем считалось ранее.
Широкие границы иссечения ассоциированы с медианой выживаемости в 1188 сут, в сравнении с
649 сут при краевой резекции (Baez eta/., 2004).
Гемангиосаркома
Висцеральная ГС
Гемангиосаркома чаще всего рассматривается
как висцеральное заболевание с поражением внутренних органов, чаще всего таких как селезенка,
печень и сердце. Это высокозлокачественное образование, с наступлением смерти обычно в течение
6 месяцев вследствие системного распространения метастазов, несмотря на проведение химиотерапии (см. гл. 19).
Кожная и подкожная ГС
Кожная ГС биологически намного более доброкачественна, чем агрессивные висцеральные формы. Чаще всего встречается у таких пород, как волкодав, уиппет, салюки, бладхаунд и пойнтеры. Собаки со светлой и редкой шерстью (бигль, белый бульдог, английский пойнтер и далматин) также имеют
предрасположенность к развитию кожных и подкожных геманагиосарком. Также возможно, что непигментированная кожа кошек может быть предрасположена к развитию дермальных гемангиосарком. Ранее предполагалось, что кожные гемангиомы могут претерпевать злокачественную трансформацию в гемангиосаркомы, но с подкожными
формами это происходит намного реже.
У собак большинство кожных гемангиосарком
представляют собой хорошо ограниченные поверхностные образования, поддающиеся местному удалению и медленно метастазирующие (не во всех
случаях). Подкожные ГС обычно более инвазивны и
проблемны. Инфильтративные опухоли и образования с поражением гиподермы или мышц имеют более высокий индекс рецидивирования и метастазирования.
У кошек дермальные и подкожные ГС встречаются чаще, чем висцеральные, и лечатся в основном
хирургическим путем. Получение чистых границ после операции более вероятно при хорошо очерченном образовании, что означает более длительную
безрецидивную выживаемость. Границы нормальныхтканейсложнооценитьпри подкожныхгемангиосаркомах вследствие местного кровотечения и нали-
Рис. 14.9. Подкожная ГС вентральной поверхности шеи у
кошки. На рентгеновском снимке грудной полости было
обнаружено диссеминированное метастатическое поражение
чия кровоподтеков. В одном исследовании было показано, что 50% кошек с подкожными гемангиосаркомами имели местное рецидивирование после
операции, в то время как ни одна кошка с кожной ГС
не имела рецидивирования (Johannes et а/., 2007).
Подкожные ГС сложно лечить, когда они располагаются в вентральных (рис. 14.9) или паховых областях, так как эти опухоли часто слишком крупные на
момент обращения (McAbee et a/., 2005). Высокий
митотический индекс (>3 митозов на 10 полей зрения большого увеличения) ассоциирован с низкой
выживаемостью у кошек (Johannes et а/., 2007). Вероятно, -индекс метастазирования подкожных ГС у
кошек выше, чем считалось ранее (Kraje eta/., 1999).
Лучевая терапия нерезектабельных или не полностью удаленных дермальных или подкожных ГС
мало описана у кошек и собак. Недавние исследования описывают использование паллиативной лучевой терапии при лечении неселезеночной ГС у
собак: 20 собак получали облучение в дозе 6 Гр или
8 Гр, максимум 20 Гр. Субъективная редукция опухоли в размере была 70% с полным ответом у 20%, но
медиана выживаемости составляла всего 95 дней
(Hillerseta/., 2007). Описана химиотерапия подкожных опухолей с использованием таких препаратов,
как доксорубицин, винкристин и циклофосфамид.
но существует мало доказательств эффективности
данного лечения.
Хотя прогноз дермальной ГС для собак и кошек
хороший, не было выявлено различий в выживаемости собак с висцеральными и подкожными ГС,
тогда как у кошек подкожные формы менее агрессивны, чем висцеральные (Sorenmo et a/., 1993:
Johannes et a/., 2007). ГС 1 стадии (опухоль <5 см не
инвазирует ткани за пределами дермы) имеет длительную медиану выживаемости при лечении толь-
231
Глава 14. Саркомы мягких тканей
ко оперативным путем, в течение 780 дней у собак
и 36 месяцев у кошек. Стадия 2 (инвазирующая
подкожные ткани) и стадия 3 (инвазирующая прилегающие мышцы) имеют худший прогноз.
Лимфангиосаркома
В дополнение к поведению, характерному для
мягкотканных сарком, когда в зоне риска находятся животные старшего возраста, лимфангиосаркомы могут также поражать молодых собак и кошек.
Часто у них наблюдаются мягкие флуктуирующие
образования на вентральной стенке тела, в паховой области и в проксимальной части бедра. Образования мягкие, легко сдавливаются, иногда вызывая ощущение наличия воздушно-пузырчатой упаковочной пленки. При пунктировании кожи легко
может быть получен прозрачный транссудат (например, через прокол иглы для тру-кат биопсии). Вследствие анатомического расположения, широкое иссечение зачастую означает ампутацию и реконструкцию с мышечно-кожным лоскутом. Прогноз
осторожный вследствие риска местного рецидивирования в месте ампутации и высоких рисков метастазирования. Эффект химиотерапии неизвестен.
Гистиоцитарная саркома
Происходящая из миелоидных дендритных клеток, эта редкая злокачественная опухоль ведет
себя, как другие СМТ, но обычно имеет более высокий метастатический потенциал (см. далее). Их не
стоит путать с гистиоцитомами (доброкачественная
кожная круглоклеточная опухоль, наблюдаемая у
молодых собак, которая может спонтанно регрессировать в течение 3 месяцев). Гистиоцитарные саркомы - ограниченные образования, образующиеся в подкожных тканях. Также описаны первичные
опухоли, поражающие суставы (Craig et а/., 2002).
Эти локально инвазивные опухоли, стадируемые по
схемам для СМТ, лечатся хирургическим путем.
Они могут представлять раннюю форму диссеминированного заболевания, злокачественного
гистиоцитоза, который быстро прогрессирует в системную форму, чаще наблюдаемую у бернских зенненхундов. Также могут поражаться ротвейлеры и
ретриверы. У собак с диссеминированным заболеванием клинически выявляют анорексию, потерю
веса и симптомы поражения легких, при этом заболевание плохо отвечает на терапию. Опухоль имеет
плохой прогноз (Fulmer and Mauldin, 2007).
Саркомы кошек
У кошек наблюдается три трипа сарком: вирусиндуцированные, невирусные невакцинальные и
постинъекционные саркомы.
Вирус-индуцированные
(вирус саркомы кошек, FeSV)
Эти опухоли встречаются у кошек, положительных по вирусу лейкемии кошек (FeLV). Онкогены
FeSV трансформируют фибробласты и продуцируют
фибросаркому. Встречаются редко, составляют всего 2% всех фибросарком. Наблюдаются у молодых
кошек, чаще всего являются мультицентрическими.
Возможно быстрое время удвоения (12-72 часа).
Таким пациентам не помогает хирургическое вмешательство.
Невирусные невакцинальные
Обычно наблюдаются у кошек старшего возраста. Поражают голову, шею и конечности (рис. 14.10).
Постинъекционная саркома кошек
Постинъекционная сакрома кошек (рис. 14.2) в
некоторых частях света также носит название вакциноассоциированной саркомы. Это вызвано тем,
что существуют статистические данные связи развития этих опухолей в местах введения вакцин, особенно от FeLV и бешенства, которые увеличивают
риск развития этой опухоли в 2-5 раз. Поражаются
кошки более молодого возраста, чем при невакцинальных саркомах. Риски возрастают при увеличении количеств вакцинаций и с повторяющимися
вакцинациями в одно и то же место (Kass et a/.,
1993, 2003). Опухоли обычно появляются через
2-10 месяцев после вакцинации, а сообщенный
риск развития саркомы составил 0,32 сарком/10000 доз (Gobar and Kass, 2002). Однако
постинъекционные саркомы могут развиваться и
после других инъекций.
Злокачественная фиброзная
гистиоцитом а (ЗФГ)
Эта опухоль часто путается с гистиоцитарной
саркомой, но она является отдельным членом группы СМТ, который локализуется чаще всего в подкожных тканях и селезенке. Чаще всего болеют ротвейлеры и золотистые ретриверы (Goldschmidt and
Hendrick, 2002). Длительный местный контроль
возможен с помощью только хирургического удаления или в комбинации с лучевой терапией (McKnight
eta/., 2000).
Рис. 14.10. Фибросаркома рострального края ушной раковины у взрослой кошки. Площадь удаленной опухоли
составила 3 см. Была проведена пинектомия и тотальная
абляция ушного канала с закрытием дефекта посредством
перемещаемого лоскута с дорсальной части шеи
232
Постинъекционные саркомы в основном являются фибросаркомами, но могут встречаться рабдомиосаркомы, остеосаркомы, хондросаркомы и
т. д. Медиана выживаемости при постинъекционных саркомах и с опухолями оболочек периферических нервов обычно выше медианы выживаемости при злокачественной фиброзной гистиоцитоме (Dillon et а/., 2005). Воспалительная реактивная гранулема наблюдается с частотой
11,8 раза/10000 доз вакцинирования кошек, но
нет необходимости удалять эти образования,
если они неочевидно злокачественны или присутствуют более 3 месяцев (Gobar and Kass, 2002).
Постинъекционные саркомы не связаны с инфицированием FeLV и FIV, но алюминиевый адъювант может играть роль в карциногенезе, и, возможно, любой компонент инъекции может вызывать воспаление тканей.
Постинъекционные саркомы стадируются на
стадии от I (менее агрессивная) до III (наиболее злокачественная) в зависимости от митотического индекса, дифференциации и некрозов. Гигантские
многоядерные клетки наблюдаются в наиболее
злокачественных опухолях, большинство из которых имеют перитуморальное лимфоцитарное воспаление и повышенную плотность сосудов. Недавние данные свидетельствуют о том, что низкодифференцированные опухоли (например, III стадии)
ассоциированы с высокими рисками метастазирования (Romanelli eta/., 2008).
Тактика лечения и прогноз
Хирургическое удаление является наиболее
эффективным методом лечения первичной локализованной постинъекционной саркомы, так как
они относительно нечувствительны к химиотерапии, а лучевая терапия более эффективна при лечении микроскопического заболевания, чем нерезектабельной опухоли. Целью лечебной операции является широкое иссечение первичной опухоли с боковыми границами в 3 см и нижней границей в 3 см или одну фасциальную плоскость до
достижения чистых гистологических границ
(рис. 14.11).
Значительные проблемы при планировании
лечения может составлять расположение опухоли, зависящее от ее размера степени, осложняющееся анатомическими ограничениями, необходимостями поддержки локальной функции, биологическими характеристиками опухоли, длительностью и стоимостью хирургического вмешательства и реконструкции. При сомнении в возможности проведения одного-единственного иссечения,
вследствие места расположения или размера
опухоли, перед операцией лучше всего проконсультироваться с лучевым терапевтом, так как
предоперационная лучевая терапия для стерилизации краев образования может позволить провести хирургическое вмешательство в меньшем
размере..
Онкология собак и коил
Рис. 14.11. Постинъекционная саркома стадии I на латеральной поверхности коленного сустава. Очерчена проекция подкожного образования с учетом 3 см границ кожи
Такой тип планирования операции помогает выбирать
способы восстановления до удаления всей опухоли
Границы хирургического удаления
Наше понимание границ иссечения мягкотканных сарком основано на новаторской работе Эннекинга по изучению опухолей скелетно-мышечногс
аппарата у человека, в которой он классифицировал границы иссечения на внутриопухолевые/внутрикапсульные, маргинальные, широкие или радикальные (Enneking eta/., 1980).
• Внутрикапсульные границы достигаются на частичном удалении («циторедукции») поражения
из окружающей капсулы. Этот метод также используется в случаях, когда капсула случайно задевается во время диссекции, и хирургическое
поле получается контаминированным. Макроскопическое и/или микроскопическое заболевание остается. Примерами являются инцизионная биопсия и инфильтративные липомы (см.
рис. 14.8Ь).
• Маргинальные (краевые) границы достигаются
внутрикапсульной диссекцией через реактивные зоны вокруг мягкотканных сарком. Традиционно используется термин «вылущивание»,
означающий отделение опухоли из окружающих
тканей и структур. И доброкачественные, и злокачественные поражения могут иметь внекапсульное микроскопическое распространение
заболевания, микроскопические опухоли в зоне
реактивной реакции и сегментарные метастазы
при высокозлокачественных образованиях
(в нормальных тканях той же области; см.
рис. 14.3). При маргинальных резекциях есть
риск местного рецидивирования (рис. 14.12).
• Широкие границы достигаются посредством
удаления всего поражения, его капсулы и окружающей реактивной зоны при работе в области
нормальных неконтаминированных тканей.
В границах оставляются неопухолевые, нереактивные ткани, в которых возможно наличие
скрытых метастазов, развивающихся в остав-
Глава 14. Саркомы мягких тканей
233
саркомы и облучения, но это дорогостоящая процедура, которая приводит к рецидивированию в 1935% случаев.
Рис. 14.12. Краевая резекция опухоли, изображенной на
рис. 14.5. Глубокие границы образования были отделены
от грудных мышц. Предполагалась остаточная болезнь. Учитывая возраст собаки и историю медленного роста образования, владелец сделал выбор в пользу консервативной
паллиативной операции для улучшения качества жизни
Сдвигание тканей
После некоторых резекций можно заметить, что
некоторые компоненты резецируемых тканей сдвигаются друг относительно друга. Например, ткани,
расположенные в глубине от опухоли, могут отодвигаться, воздействуя на основание образования. Для
получения точной информации при оценке границ
многие хирурги предлагают реконструировать резецируемые ткани в позиции и форме, наблюдаемых у
животного. Это возможно при использовании швов
через различные слои на границах. Затем края резецируемых тканей (границы кожи и глубокие границы) должны помечаться тонкой пленкой или тушью
(рис. 14.13), обсушиваться и помещаться в 10% формалин в соотношении минимум 1 часть образования
к 10 частям формалина для фиксации.
шейся части тканей (например, высокозлокачественные мягкотканные саркомы).
• Радикальные границы захватывают поражение,
реактивную зону и все ткани ассоциированного
окружения. Возможность наличия остаточной болезни отсутствует. Типичным примером является
ампутация, например с гемипельвектомией.
Пояс верхних конечностей
Обилие кожи на шее и боках у большинства пациентов означает, что возможно проведение удаления с широкими границами в районе пояса верхних
конечностей и боков. Комплексные техники реконструкции часто рекомендуются в неудобных анатомических областях, например вокруг промежности.
Лучевая терапия играет важную роль при обнаружении неполных границ и отказе от дополнительной операции. Так как обширная реконструкция
при неполном удалении приводит к необходимости
облучения большой площади, важно избегать затрудненной и обширной реконструктивной техники
при любой возможности до того момента, когда будет известна полнота резекции. Следует помнить о
том, что облучение области аксиального скелета
может иметь отсроченные побочные эффекты.
Дистальная часть конечностей
На дистальных отделах конечностей (в области/
ниже коленного сустава и области/ниже локтевого
сустава), где широкие хирургические границы кожи
достижимы только с использованием свободных
кожных лоскутов или различных кожных трансплантатов, первичными методами контроля опухолей
являются ампутация или краевая резекция и лучевая терапия. Оба варианта имеют недостатки с точки зрения нарушения функции, частоты осложнений и стоимости. Если ожидается, что ампутация
излечит пациента, конечность может быть сохранена посредством краевого иссечения мягкотканной
Рис. 14.13. Для предотвращения сдвигания тканей глубокая фасция пришита к краю кожи для того, чтобы убедиться, что тушь прокрасила спой фасции, давая неверные результаты опухолевых границ. Тонкий слой туши (рекомендован любой цвет, кроме красного) наносится на срез при
помощи ватной палочки
При подготовке и интерпретации покрашенные
тушью границы помогают в ориентации резецированных тканей. В дополнение определение опухолевых клеток в окрашенных тканях означает наличие опухоли в краях раны, а, значит, неполное иссечение. Крупные образования могут потребовать
разрезания на кусочки перед фиксацией, так как
формалин не может диффундировать в ткани глубже 1 см. Некоторые хирурги предпочитают завязывать небольшой узелок из шовного материала в
месте беспокойства по ширине края нормальной
ткани, для того чтобы дать патологу знак исследовать эту область более внимательно.
Лечение мягкотканных сарком
конечностей
Вариантами лечения при наличии гистологического диагноза мягкотканной саркомы конечностей являются следующие.
234
• Ампутация.
• Радикальное удаление плюс лучевая терапия
если опухолевые клетки распространяются до
краев резецируемой ткани микроскопически
(см. информацию по обширной реконструкции
выше).
• Предоперационная лучевая терапия для стерилизации тканей вокруг опухоли с краевой резекцией образования через 4 недели.
• Планируемая краевая резекция образования,
затем послеоперационная лучевая терапия для
стерилизации остаточной опухоли в ране через
2 недели.
• Кожесохраняющая операция - планируемая
краевая резекция микроскопической болезни,
при возможности включая фасции, но убедившись, что рана может быть закрыта без предварительной реконструкции.
Первые четыре варианта являются радикальными, поэтому местное рецидивирование маловероятно. Кожесохраняющая операция является паллиативной, поэтому владельцы должны понимать, что вероятно местное рецидивирование. Для многих гериартиричных пациентов с мягкотканными саркомами
низкой степени злокачественности это относительно
хороший вариант, при котором можно ожидать, что
пациент умрет от какой-то другой болезни до того, как
опухоль метастазирует или рецидивирует.
Планируемое краевое иссечение
Очень частым клиническим сценарием, которого можно легко избежать, является отделение опухоли, считающейся доброкачественной, без предоперационной биопсии, которая впоследствии оказывается злокачественной. Различия в планируемом и непланируемом краевом иссечении заключаются в следующем.
• При планируемом краевом иссечении, обычно
на дистальных конечностях, хирург проводит биопсию образования и осознает, что операция
является неполным иссечением сарком. Предполагается местное рецидивирование, поэтому
всегда, когда возможно, хирург работает за пределами псевдокапсулы для иссечения инфильтрации опухоли в окружающие ткани. Широкие
границы невозможны без реконструктивных
техник (которые должны обсуждаться и очерчиваться с владельцами), поэтому целью операции является удаление как можно большей части опухоли, вблизи кожи над раной. Кожесохраняющая операция также может вовлекать иссечение фасции под образованием. В определенный момент операции, когда происходит проникновение в псевдокапсулу (в норме, при вылущивании опухоли из кожи), она классифицируется как краевая. Индекс рецидивирования у
собак при такой операции, проводимой опытным хирургом на мягкотканных саркомах I степени, составляет 11% (Stefanello et al., 2008).
• Непланируемое маргинальное иссечение - это
истинное вылущивание в пределах псевдокап-
Онкология собак и кошеь
Рис. 14.14. Рецидив СМТ в поле лучевой терапии на предплечье у собаки
сулы неизвестного образования. Фасция не затрагивается, поэтому может оставаться микроскопическое заболевание. Так как не делаются
попытки снижения шансов рецидивирования
посредством широкой диссекции, местное рецидивирование является вероятным.
Неполное иссечение
При столкновении с неполным иссечением СМТ
(так называемыми «грязными границами») лечение
включает в себя: ампутацию (если поражена конечность); послеоперационное излучение; повторную
резекцию или тактику «жди и смотри».
Ампутация (при поражении конечности) приводит к местному излечению, учитывая, что шов и предыдущая контаминированная хирургическая рана
не захватывается во время ампутации. Присутствует риск метастазирования.
Послеоперационная лучевая терапия для стерилизации опухолевых границ. Несколько исследований содержат результаты применения дополнительной лучевой терапии при работе с СМТ с неполными
хирургическими границами. Успех лечения оценивался по длительности выживаемости. Эффект контроля местных опухолей, однако, варьировался, с
частотой рецидивирования от 17% до 31%
(рис. 14.14) (Forrest ef a/., 2000; McKnighteta/., 2000).
Повторное иссечение рубцовой ткани с местными методами закрытия. Даже на дистальных конечностях с небольшим количеством мягких тканей
возможно проведение повторного удаления рубца
с широкими границами (с закрытием раны), которое приведет к чистым послеоперационным границам и индексу рецидивирования 15% (рис. 14.15).
Гистологически опухоль может обнаруживаться
только в 22% удаленных образцов рубцовой ткани,
Глава 14. Саркомы мягких тканей
235
Лучевая терапия
В последнее время большое внимание привлек
вопрос использования лучевой терапии в качестве
единственного метода лечения нерезектабельных
МСТ. Исследование собак с саркомами, получающими четыре фраки излучения (общая доза 32 Гр)
при паллиативном подходе, показало, что лечение
хорошо переносилось с ответом примерно в 50%
случаев. Но улучшения были кратковременными, а
медиана прогрессии составляла 155 дней (Lawrence
et a/., 2008). Излучение кобальтом применялось в
трех фракциях (общая доза 24 Гр) у собак с нерезектабельными СМТ, медиана прогрессии составляла
263 дня (Plavec et а/., 2006).
Рис. 14.15. «Грязная» рубцовая ткань над локтевым суставом у собаки, удаленная с границами 3 см. Фасция предплечья (в зажиме) образует глубокие границы. Остаточная
опухоль была иссечена полностью
но ее наличие не может использоваться для предсказания того, какой пациент будет иметь местное
рецидивирование(Bacon eta/., 2007).
Выжидательная тактика. Для многих владельцев это выбор. Исторически оцененная частота рецидивирования в исследованиях, проведенных
20-30 лет назад, у собак с саркомами III степени
при краевом иссечении с неизвестными границами, составляла 60-70%. Но с тех пор многое изменилось в вопросах понимания биологии опухолевого роста и раннего вмешательства владельцев.
Краевое иссечение сарком I степени может иметь
низкий индекс рецидивирования, составляющий
всего 11%. Индекс для опухолей И и III степени, вероятно, составляет 11-70%.
Химиотерапия
СМТ не считаются чувствительными к химиотерапии. Известно, что у > 40% собак с мягкотканными саркомами III степени разовьются метастазы
(Kuntz et а/., 1997), поэтому дополнение терапии
химиотерапевтическими препаратами с целью контролирования системного распространения заболевания имеет смысл. Однако существует небольшое количество данных, подтверждающих положительное влияние химиотерапии на выживаемость.
Применение доксорубицина в качестве единственного агента не позволяет увеличить безрецидивный интервал или общую выживаемость у собак с
СМТ III степени (Selling et a/., 2005). В недавних исследованиях на собаках с не полностью удаленными СМТ, ежедневно получающими низкие дозы циклофосфамида (10 мг/м2) и полные дозы пироксикама (0,3мг/кг), показали, что данное лечение
очень эффективно в отсрочке местного рецидивирования по сравнению с контрольной популяцией и
может использоваться у собак с «грязными» ранами
(Elmslie eta/., 2008).
Лечение постинъекционных сарком
кошек
Метастазирование значительно снижет время выживаемости у кошек с постинъекционными саркомами (Cohen et a/., 2001; Sorensen et a/., 2004), поэтому
перед радикальной операцией необходимо проводить предоперационное стадирование. Рекомендованным минимумом для определения границ опухоли
является рентген грудной клетки в трех проекциях и
изображения в поперечном сечении, например контрастная КТ или МРТ. С практической точки зрения,
ветеринарный хирург, который, вероятнее всего, будет проводить операцию, должен убедиться, что в течение проведения КТ/МРТ кошка располагается в
приемлемой нормальной анатомической позиции, а
взаимоотношения между опухолью и анатомическими границами могут быть точно оценены. Это помогает в планировании хирургического вмешательства
(рис. 14.16). Пальпацией можно определить плотное
образование, но КТ с контрастом часто показывает
истинные размеры инфильтративного заболевания,
которое не может быть оценено только на основе
субъективных ощущений. Первое радикальное иссечение СМТ дает значительно большую медиану до
первого рецидивирования (325 дней), чем при первом краевом иссечении (79 дней) (Hershey et a/.,
2000). Метастазирование происходит намного позже
у кошек с опухолями <2 см в диаметре по сравнению
с кошками, у которых опухоли в диаметре составляли
2 см (Dillon eta/., 2005).
Удаление постинъекционных сарком кошек
Основным в подходе к удалению постинъекционных сарком является соблюдение границ 2-3 см
шириной и одной фасциальной плоскости в глубину
от основанию опухоли. Но даже эти границы могут
быть недостаточными, учитывая исторические данные местного рецидивирования. Некоторые хирурги предлагают более радикальные методы, включая хирургические границы >3 см и 1-2 фасциальные плоскости в глубине от опухоли, сопровождаемые частичным удалением лопатки, остеотомией
остистого отростка (рис. 14.17) или гемипельвектомией при наличии показаний (Cohen et a/., 2001;
Sguin, 2002; Kobayashi et a/., 2002; Davis et a/.,
2007; Romanelli eta/., 2008).
236
Онкология собак и кошек
Рис. 14.16. План лечения постинъекционных сарком кошек
Химиотерапия постинъекционных
сарком кошек
Хотя существуют отдельные сообщения о чувствительности постинъекционных сарком к доксорубицину, цикпофосфамиду, митоксантрону и карбоплатину, свидетельств того, что у большого количества кошек происходит увеличение выживаемости на адъювантной химиотерапии, очень мало
(Bregazzi et а/., 2001; Martano et at., 2005). Известно, что она может задерживать местное рецидивирование у кошек, проходящих лучевую терапию в
лечебных целях (Hahn et а/., 2007).
Рис. 14.17. Использование костной пилы для отрезания
остистого отростка у кошки в ходе резекции постинъекционной саркомы. Хирург движется в кранио-каудальном
направлении. Дорсальная граница лопатки на переднем
плане также была резецирована
В настоящее время оперативная рабочая группа по вакциноассоциированным саркомам рекомендует комбинированное лечение, включающее
хирургическое удаление с границами минимум 2 см
во всех плоскостях, с упоминанием о возможности
использования хирургических границ иссечения в
3-5 см (VASTF, 2005). При проведении таких обширных операций обязательно использовать эпидуральную анестезию, местную инфильтрацию тканей
бипувакаином перед закрытием раны, инфузии
фентанила с постоянной скоростью или фентаниловый пластырь.
Лучевая терапия для кошек
с постинъекционными саркомами
Хотя ответ опухоли на излучение внешним пучком может быть непредсказуемым, оно играет важную роль в лечении крупных фиксированных опухолей, когда КТ показывает, что достижение чистых
безопухолевых границ посредством только операции затруднительно.
• Предоперационное излучение стерилизует реактивную зону и окружающие «чистые» ткани,
позволяя провести резекцию меньше размера.
• Послеоперационное облучение может использоваться, когда лечебная операция оказалась
неудачной, с присутствием остаточной болезни
(см. рис. 14.16).
Ориентация рубца является важным фактором,
ограничивающим побочные эффекты лучевой терапии: рубец по средней линии, параллельный позвоночнику, приведет к получению минимальной дозы
спинным мозгом, так как луч может направляться с
Глава 14. Саркомы мягких тканей
боковой поверхности к «горизонту» рубца. Если шов
проходит перпендикулярно позвоночнику и простирается вниз по стенке грудной клетки с двух сторон,
существуют большие риски захвата спинного мозга
в планируемый объем лечения.
Послеоперационное лечение начинается через
10-14 дней после операции, когда произойдет заживление места операции. Если облучение проводится предоперационно, доза часто снижается для
того, чтобы избежать чрезмерного повреждения
кожи и снизить риск образования незаживающих
послеоперационных ран.
Прогноз. При использовании кобальта-60 в комбинации с операцией медиана рецидивирования
составляла 2,7 года после полного удаления и
0,8 года после неполного удаления (Kobayashi eta/.,
2002). Операция с последующим мегавольтным облучением дает медиану выживаемости 23-24 месяца, но время рецидивирования и выживаемости
снижалось, когда время до операции и начала облучения увеличивалось (Bregazzi eta/., 2001; Cohen
eta/., 2001).
Индекс местного рецидивирования варьируется
от 25 до 60% (Kobayashi et al., 2002; Martano et al.,
2005; Banerji and Kanjilal, 2006; Hahn et al., 2007;
Romanelli et al., 2008) после различных комбинаций операции, облучения (пре- и послеоперационного) и химиотерапии. Индекс метастазирования
варьируется от 5,6 до 22,5% (Cohen et a/., 2001;
Kobayashi eta/., 2002; Poiriereta/., 2002; Romanelli
et a/., 2008). Чаще всего метастазы поражают легкие, но возможно также поражение лимфоузлов,
кожи, кишечника, селезенки, эпидуральная и окулярная инфильтрация или многоочаговое поражение (Hershey et al., 2000; Kobayashi et a/., 2002; Cohen eta/., 2003; Chang eta/., 2006).
Профилактика постинъекционных
сарком кошек
Меры профилактики включают:
• соблюдение норм по количеству вакцинаций;
• сохранение детальной информации о проведенных вакцинациях;
• введение вакцины в области, которые в будущем можно будет резецировать (например,
средняя дистальная часть бедра, возможна ампутация);
• иссечение или биопсия областей реакции на
вакцину, которые:
- существуют более 4 месяцев;
- >2 см в диаметре;
• через месяц после вакцинации увеличиваются
в размере (Hershey eta/., 2000).
Ссылки
и дополнительная литература
Al-Sarraf R (1998) Update on feline vaccine-associated fibrosarcomas. Veterinary Medicine 93, 729-735
Avallone G, Helmbold R Camatti M et al. (2007) The spectrum
of canine cutaneous penvascular wall tumours: morpho-
237
logic, phenotypic and clinical characterization. Veterinary
Pathology 44, 607-620
Bacon NJ, Dernell WS and Ehrhart N (2007) Evaluation of primary reexcision after recent inadequate resection of soft
tissue sarcomas in dogs: 41 cases (1999-2004). Journal
of the American Veterinary Medical Association 230, 548554
Baez J, Hendnck M, Shofer F et al. (2004) Liposarcomas in
dogs: 56 cases (1989-2000) Journal of the American Veterinary Medical Association 224, 887-891
Baker-Gabb M, Hunt GB and France MP (2003) Soft tissue sarcomas and mast cell tumours in dogs, clinical behaviour
and response to surgery. Australian Veterinary Journal 81,
732-738
Banerji N and Kanjilal S. (2006) Somatic alterations of the p53
tumor suppressor gene in vaccine-associated feline sarcoma. American Journal of Veterinary Research 67, 17661772
Bregazzi VS, LaRue SM, McNiel E et al (2001) Treatment with a
combination of doxorubicm, surgery, and radiation versus
surgery and radiation alone for cats with vaccine-associat
ed sarcomas: 25 cases (1995-2000). Journal of the Amer
ican Veterinary Medical Association 218, 547-550
Chang HW, Ho SY, Lo HF et al. (2006) Vaccine-associated rhabdomyosarcoma with spinal epidural invasion and pulmonary metastasis in a cat. Veterinary Pathology 43, 55-58
Cohen M, Sartin EA, Whitley EM et al. (2003) Ocular metastasis
of a vaccine-associated fibrosarcoma in a cat. Veterinary
and Comparative Oncology 1, 232-240
Cohen M, Wright JC, Brawner WR et al (2001) Use of surgery
and electron beam irradiation, with or without chemotherapy, for treatment of vaccine-associated sarcomas in cats:
78 cases (1996-2000). Journal of the American Veterinary
Medical Association 219,1582-1589
Craig LE, Julian ME and Ferracone JD (2002) The diagnosis and
prognosis of synovial tumors in dogs: 35 cases. Veterinary
Pathology 39, 66-73
Cronm K, Page RL, Spodnick G et al. (1998) Radiation therapy
and surgery for fibrosarcoma in 33 cats. Veterinary Radiology and Ultrasound 39, 51-56
Davidson EB, Gregory CR and Kass PH (1997) Surgical excision
of soft tissue fibrosarcomas in cats. Veterinary Surgery 26,
265-269
Davis KM, Hardie EM, Lascelles BD et al. (2007) Feline fibrosar
coma: penoperative management. Compendium: Continuing Education for Veterinarians 29, 712-729
Dernell WS, Withrow SJ, Kuntz CA et al. (1998) Principles of
treatment for soft tissue sarcoma. Clinical Techniques in
Small Animal Practice 13, 59-64
Dillon CJ, Mauldin GN and Baer KE (2005) Outcome following
surgical removal of nonvisceral soft tissue sarcomas in
cats: 42 cases (1992-2000). Journal of the American Veterinary Medical Association 227,1955-1957
Dobson JM, Samuel S, Milstem H et al. (2002) Canine neopla
sia in the UK; estimates of incidence rates from a population of insured dogs. Journal of Small Animal Practice 43,
240-246
Doddy FD, Glickman LT, Ghckman NW et al. (1996) Feline fibrosarcomas at vaccination sites and non-vaccination sites.
Journal of Comparative Pathology 114,165-174
Elmslie RE, Glawe P and Dow SW (2008) Metronomic therapy
with cyclophosphamide and piroxicam effectively delays
tumor recurrence in dogs with incompletely resected soft
tissue sarcomas Journal of Veterinary Internal Medicine
22,1373-1379
Ennekmg WF, Spanier SS and Goodman MA (1980) A system
for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clinical Orthopaedics and Related Research 153,106-120
238
Ettinger S, Scase Т and Oberthaler К (2006) Association of argyrophihc nucleolar organizing regions, Ki-67, and proliferating cell nuclear antigen scores with histologic grade and
survival in dogs with soft tissue sarcomas: 60 cases
(1996-2002). Journal of the American Veterinary Medical
Association 228,1053-1062
Farese JR Bacon NJ, Ehrhart NP et al. (2007) Oesophageal leio
myosarcoma in dogs: surgical management and clinical
outcome of four cases. Veterinary and Comparative Oncology 6,31-38
Forrest U, Chun R, Adams WM et al. (2000) Postoperative radiotherapy for canine soft tissue sarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine 14, 578-582
Fulmer AK and Mauldm GE (2007) Canine histiocytic neoplasia:
an overview. Canadian Veterinary Journal 48,1041-1050
Gobar GM and Kass PH (2002) World wide web-based survey
of vaccination practices, postvaccmal reactions, and vaccine siteassociated sarcomas in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 220,1477-1482
Goldschmidt MH and Hendnck MJ (2002) Tumors of the skin
and soft tissues. In: Tumors in Domestic Animals, 4th edn,
ed. DJ Meuten, pp. 89-91. Iowa State Univ Press, Ames,
Iowa
Harm K, Endicott M, King G et al. (2007) Evaluation of radiotherapy alone or in combination with doxorubicin chemotherapy for the treatment of cats with incompletely excised
soft tissue sarcomas: 71 cases (1989-1999). Journal of
the American Veterinary Medical Association 231, 742745
Hargis AM, Ihrke PJ, Spangler WL et al. (1992) A retrospective
clinicopathological study of 212 dogs with cutaneous hemangiomas and hemangiosarcomas. Veterinary Pathology
29, 316-328
Hendnck MJ, Shofer FS, Goldschmidt MH et al. (1994) Comparison of fibrosarcomas that developed at vaccination
sites and at nonvaccmation sites in cats: 239 cases
(1991-1992). Journal of the American Veterinary Medical
Association 205,1425-1429
Hershey AE, Sorenmo KU, Hendnck MJ et al. (2000) Prognosis
for presumed feline vaccine-associated sarcoma after excision: 61 cases (1986-1996). Journal of the American Veterinary Medical Association 216, 58-61
Hillers KR, Lana SE, Fuller CR et al. (2007) Effects of palliative
radiation therapy on nonsplenic hemangiosarcoma in
dogs. Journal of the American Animal Hospital Association
43,187-192
Johannes CM, Henry CJ and Turnquist SE (2007) Hemangiosarcoma in cats: 53 cases (1992-2002). Journal of the Amer
ican Veterinary Medical Association 231,1851-1856
Kass PH, Barnes WG, Spangler WL et al. (1993) Epidemiologic
evidence for a causal relation between vaccination and fibrosarcoma tumorigenesis in cats. Journal of the American
Veterinary Medical Association 203, 396-405
Kass PH, Spangler WL, Hendnck MJ et al. (2003) Multicenter
casecontrol study of risk factors associated with development of vaccine-associated sarcomas in cats. Journal of
the American Veterinary Medical Association 223,12831292
Kobayashi T, Hauck ML, Dodge R et al. (2002) Preoperative radiotherapy for vaccine associated sarcoma in 92 cats Veterinary Radiology and Ultrasound 43, 473-479
Kraje AC, Mears EA, Hahn KA et al. (1999) Unusual metastatic
behavior and clmicopathologic findings in eight cats with
cutaneous or visceral hemangiosarcoma. Journal of the
American Veterinary Medical Association 214, 670-672
Kuntz CA, Dernell WS, Powers BE et al. (1997) Prognostic factors for surgical treatment of soft-tissue sarcomas in dogs:
Онкология собак и коше*
75 cases (1986-1996). Journal of the American Vetermar»
Medical Association 211,1147-1151
Lawrence J, Forrest L, Adams W et al. (2008) Four-fraction radiation therapy for macroscopic soft tissue sarcomas in 16
dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 44,100-108
Maas CPHJ, Ter Haar G, Van der Gaag I et al. (2007) Reclassifcation of small intestinal and cecal smooth muscle tumors
in 72 dogs, clinical, histologic, and immunohistochemica
evaluation. Veterinary Surgery 36, 302-313
Macy DW and Hendnck MJ (1996) The potential role of mflam
mation in the development of postvaccmal sarcomas ir
cats. Veterinary Clinics of North America: Small Amma
Practise 26,103-109
Marioni-Henry K, Van Winkle TJ and Smith SH (2008) Tumors
affecting the spinal cord of cats: 85 cases (1980-2005
Journal of the American Veterinary Medical Association
232, 237-243
Martano M, Morello M, Ughetto M et al. (2005) Surgery alone
versus surgery and doxorubicin for the treatment of feline
injection-site sarcomas: a report on 69 cases. The Vet Journal 170, 84-90
McAbee KR Ludwig LL, Bergman PJ et al. (2005) Feline cutane
ous hemangiosarcoma: a retrospective study of 18 cases
(1998-2003). Journal of the American Animal Hospitals
Association 41,110-116
McEntee MC and Thrall DE (2001) Computed tomographic imaging of mfiltrative lipoma in 22 dogs. Veterinary Radiology
and Ultrasound 42, 221-225
McEntee MC, Page RL, Mauldm GN et al. (2000) Results of irradiation of mfiltrative lipoma in 13 dogs. Veterinary Radiology and Ultrasound 41, 554-556
McEntee MC and Samn VF (2000) The utility of contrast enhanced computed tomography in feline vaccine associated
sarcomas: 35 cases [abstract] Veterinary Radiology and
Ultrasound 41, 575
McKnight JA, Mauldm GN, McEntee MC et al. (2000) Radiation
treatment for incompletely resected soft-tissue sarcomas
in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 217, 205-210
Miller MA, Nelson SL, Turk JR et al. (1991) Cutaneous neopla
sia in 340 cats. Veterinary Pathology 28, 389-395
Plavec T, Kessler M, Kandel В et al (2006) Palliative radiotherapy as treatment for non-resectable soft tissue sarcomas
in the dog - a report of 15 cases. Veterinary Comparative
Oncology 4, 98-103
Poirier VJ, Thamm DH, Kurzman ID et al. (2002) Liposomeencapsulated doxorubicin (Doxil) and doxorubicin in the treatment of vaccine-associated sarcoma in cats. Journal of
Veterinary Internal Medicine 16, 726-731
Powers BE, Hoopes PJ and Ehrhart EJ (1995) Tumor diagnosis,
grading and staging. Seminars in Veterinary Medicine and
Surgery 10,158-167
Romanelh G, Marconato L, Ohvero D et al (2008) Analysis of
prognostic factors associated with injection-site sarcomas
in cats 57 cases (2001-2007). Journal of the American
Veterinary Medical Association 232,1193-1199
Russell KN, Mehler SJ, Skorupski KA et al. (2007) Clinical and
immunohistochemical differentiation of gastrointestinal
stromal tumors from leiomyosarcomas in dogs. 42 cases
(1990-2003). Journal of the Veterinary Medical Association 230,1329-1333
Segum В (2002) Injection site sarcomas in cats. Clinical Techniques in Small Animal Practice 17,168-173
Selling KA, Powers BE and Thompson U (2005) Outcome of
dogs with high grade soft tissue sarcomas treated with and
without adjuvant doxorubicin chemotherapy 39 cases
Глава 14. Саркомы мягких тканей
(1996-2004). Journal of the American Veterinary Medical
Association 227,1442-1448
Shaw SC, Kent MS, Gordon IK et al. (2009) Temporal changes
in characteristics of injection-site sarcomas in cats; 392
cases (1990-2006) Journal of the American Veterinary
Medical Association 234, 376-380
Sorenmo KU, Jeglum KA and Helfand SC (1993) Chemotherapy
of canine hemangiosarcoma with doxorubicm and cyclophosphamide. Journal of Veterinary Internal Medicine
1993,370-376
Sorensen КС, Kitchell BE, Schaeffer DJ etal (2004) Expression
of matrix metalloprotemases in feline vaccine site-associated sarcomas. American Journal of Veterinary Research
65,373-379
Stefanello D, Morello E, Roccabianca P et al. (2008) Marginal
excision of low-grade spindle cell sarcoma of canine ex-
239
tremities: 35 dogs (1996-2006) Veterinary Surgery 37,
461-465
Theilen GH and Madewell BR (1979) Tumours of the skin and
subcutaneous tissues. In: Veterinary Cancer Medicine, ed.
GH Theilen and BR Madewell, pp. 123-191 Lea and Febiger, Philadelphia
Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force (2005) The current understanding and management of vaccine associated sarcomas in cats Journal of the American Veterinary
Medical Association 226,1821-1842
Vail DM, Powers BE, Getzy DM et al. (1994) Evaluation of prognostic factors for dogs with synovial sarcoma: 36 cases
(1986-1991). Journal of the American Veterinary Medical
Association 205,1300-1307
Ward H, Fox LE, Calderwood Mays MB et al. (1994) Cutaneous
hemangiosarcoma in 25 dogs: a retrospective study. Jour
nal of Veterinary Internal Medicine 8, 345-348
15a
Опухоли полости рта
Б. Дункан К. Ласцеллес (В. Duncan X. Lascelles)
Введение
Опухоли ротовой полости часто встречаются как
у кошек, так и у собак, при этом на злокачественные новообразования полости рта приходится соответственно 3-12% и 6% от всех опухолей у представителей этих видов.
Наиболее частыми злокачественными опухолями нижней и верхней челюсти у собак являются
(в порядке снижения частоты) злокачественная меланома, плоскоклеточный рак (ПКР) и фибросаркома (ФС). Другие злокачественные опухоли полости
рта включают: остеосаркому (ОС), хондросаркому,
анапластическую саркому, мультилобулярную остеохондросаркому, внутрикостную карциному, миксо-
саркому, гемангиосаркому, лимфому, мастоцитому
и трансмиссивную венерическую саркому. ПКР является наиболее частым онкологическим заболеванием ротоглотки у кошек и наиболее часто диагностируемой опухолью языка у собак. Краткое
обобщение данных о частых опухолях полости рта
представлено в табл. 15.1. Опухоли ротовой полости невозможно различать только по внешнему
виду (рис. 15.1), что подчеркивает важность проведения биопсии на ранних стадиях обследования
объемных образований полости рта.
Важно помнить, что у собак доброкачественные
опухоли встречаются, по меньшей мере, столь же
часто, как и злокачественные опухоли, поэтому до
проведения любого специфического лечения всег-
Таблица 15.1. Сводные данные о проявлениях частых опухолей полости рта у собаки кошек
Злокачественная
меланома
Собаки
ПлоскоклеФибросаркоточный рак
ма
15-20%
8-15%
5-12%
40-50%
70-80%
15-20%
Средний возраст (годы) 12
на момент проявления
8-10
7-9
Варьируется
10-12
10
Половая предрасположенность
Кобели
(слабо)
Нет
Кобели
Нет
Нет
Нет
Размер животного
Мелкие
Крупные
Крупные
Нет
Нет данных
Нет данных
Предрасположенные
места
Десна
Слизистая щек и
губ
Ростральная
часть нижней челюсти
Десна верхней челюсти.
Твердое нёбо
Ростральная
часть нижней
челюсти
Язык
Глотка
Миндалины
Десна
Метастазы в лимфоузлы
Часто (40- 75%)
Редко (<40%) Эпизодически Нет
ПКК минда(10-30%)
лин до 73%
Редко
Редко
Отдаленные метастазы
Часто (15-90%)
Редко (<35%) Эпизодически
(0-70%)
Нет
Редко
Редко
(<20%)
Внешний вид
Пигментированная (67%) или
амеланотическая
(беспигментная)
(33%); изъязвленная
Красная; в
виде цветной капусты,
изъязвленная
Плоская,
плотная, изъязвленная
Вариабельный
Пролиферирующая; изъязвленная
Плотная
Вовлечение кости
Часто (60%)
Часто (80%)
Часто (6070%)
Часто (80100%) при
акантоматозном; не возникает при
фиброзном и
оссифицирующем типах
Часто
Часто
Частота (среди всех
опухолей полости рта)
Эпулисы
Кошки
Фибросаркома
Плоскоклеточный рак
Глава 15а. Опухоли полости рта
Рис. 15.1. Опухоли ротовой полости дифференцировать друг от друга только по внешнему виду невозможно: (а, Ь) плоскоклеточный рак; (с) меланома; (d) фибросаркома; (е) мастоцитома
да показано проведение биопсии. Доброкачественные опухоли включают группу эпулисов, а также
вирусный папилломатоз, амелобластому и неопухолевую гиперплазию десен.
Типы и поведение опухолей
Опухоли ротовой полости у собак
Злокачественная меланома
В отличие от других злокачественных опухолей
полости рта, злокачественная меланома характеризуется тенденцией к возникновению у более мелких пород, а также у отдельных крупных пород, сред-
ний возраст возникновения - 11 лет. Предрасположены кокер спаниели, карликовые пудели, анатолийские овчарки, гордон сеттеры, чау чау и золотистые ретриверы. Злокачественную меланому сложно диагностировать, если в опухоли или в препаратах из биоптата отсутствует меланин; на амеланотические (беспигментные) меланомы приходится до
одной трети всех меланом полости рта у собак. Меланома может маскироваться гистологическими
диагнозами недифференцированной или анапластической саркомы, или даже раками. В случае,
если клиницист подозревает ее наличие, можно использовать иммуногистохимическое окрашивание
на мелан А, характеризующееся высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике ме-
242
ланомы у собак вместе с определением S100 и
НМВ45, позволяющим дифференцировать меланому от других низкодифференцированных опухолей
полости рта (см. также гл. 2).
Меланома ротовой полости - высокозлокачественная опухоль, которая часто метастазирует (частота выявления метастазов доходит до 80% у собак). Частота метастазирования зависит от места
расположения, размера и стадии. Злокачественная
меланома является высокоиммуногенной опухолью, поэтому активной областью исследований и
лечения являются молекулярные подходы к лечению, в частности генетическая иммунотерапия.
Плоскоклеточный рак
ПНР является второй по частоте опухолью полости рта у собак и часто инвазирует кость. Частота
метастазирования ПКР, растущего не на миндалинах, у собак составляет приблизительно 20%; однако, риск метастазирования зависит от места локализации опухоли, при этом ростральные опухоли
характеризуются низкой частотой метастазирования, а расположенные в каудальной части языка и
миндалинах обладают высоким метастатическим
потенциалом. Опухоли в области миндалин и языка - наиболее важные места расположения опухоли за пределами десен у собак. Образования в области миндалин дают метастазы в регионарные
(позадиглоточные) лимфоузлы практически во
всех случаях. У пациентов с более длительной выживаемостью могут развиваться отдаленные метастазы.
Фибросаркома
ФС ротовой полости является третьей по частоте
опухолью полости рта у собак. Она характеризуется
тенденцией к возникновению у животных крупных
пород, в особенности у золотистых ретриверов и лабрадоров ретриверов, медиана возраста возникновения - около 8 лет, также возможно наличие
предрасположенности у кобелей. ФС полости рта
при гистологическом исследовании может представляться, на удивление, доброкачественной опухолью, и даже по большим биоптатам, морфологи
часто диагностируют ее как фиброму или «ФС высокой степени дифференцировки». Этот синдром, часто встречающийся на твердом нёбе и дуге верхней
челюсти между клыком и плотоядным зубом у собак
крупных пород, называют«гистологически высокодифференцированной, но высокозлокачественной
биологически» ФС (Ciekot et a/., 1994). Лечение
должно быть агрессивным, в особенности при быстром росте опухоли или при инвазии ее в кость. ФС
характеризуется высокой местной инвазивностью
и метастазирует в легкие и эпизодически -в региональные лимфатические узлы у <30% собак.
Остеосаркома
ОС аксиального скелета встречается намного
реже, чем ОС аппендикулярного скелета (на осе-
Онкология собак и кошек
вой скелет приходится приблизительно 25% всех
ОС) и приблизительно 25% ОС осевого скелета
возникают в нижней и верхней челюсти. Прогноз у
собак с ОС полости рта лучше, чем у собак с ОС аппендикулярного скелета, учитывая меньший потенциал метастазирования; однако, это мнение
вызывает споры.
Эпулисы
Эпулисы встречаются у собак относительно часто. Они представляют собой доброкачественные
пролиферативные процессы в деснах, возникающие в периодонтальной связке, а их проявления
аналогичны проявлениям гиперплазии десен. В целом у собак описаны четыре типа эпулисов: фиброматозные, оссифицирующие, акантоматозные и гига нтоклеточные. Однако эта номенклатура неоднозначна и вариабельна, и в случае каких-либо вопросов, касающихся терминологии, мы рекомендуем клиницистам обращаться напрямую к морфологам. Строго говоря, сам термин «эпулис», или «эпулид», относится к любой опухоли, возникающей в
области десны; однако, на протяжении долгого времени он использовался для обозначения опухолей,
возникающих из периодонтальной связки. Их проявления дополнительно описывались в виде трех
основных форм - фиброматозной, оссифицирующей или акантоматозной. Тем не менее не так давно было показано, что некоторые из этих опухолей
не затрагивают периодонтальную связку, а многие
опухоли фиброматозного и оссифицирующего типов возникают из самой десны. Акантомантозный
эпулис описывался как базальноклеточная карцинома, а позднее - как акантоматозная амелобластома, хотя до сих пор используется также термин
«акантоматозный эпулис». Еще один термин, который также использовался для обозначения либо
амелобластомы, либо акантоматозной амелобластомы, - этоадамантинома.
Акантоматозный эпулис - доброкачественная
опухоль с агрессивным местным поведением и частой инвазией в кость, подлежащей нижней или
верхней челюсти. Наиболее часто поражается ростральная часть нижней челюсти. Эта опухоль не
метастазирует. Предпочтительным термином является «акантоматозный эпулис»; однако, некоторые
патологи могут обозначать эти опухоли другими терминами (см. выше).
Фиброматозные и оссифицирующие эпулисы это доброкачественные опухоли полости рта, для
которых в отличие от акантоматозных эпулидов не
характерна склонность к инвазии в подлежащую
кость. Это медленно растущие, плотные, объемные
образования, которые обычно покрыты неизмененным эпителием. Оссифицирующие эпулисы
обычно располагаются на широком основании и
имеют в своем основании ножку реже, чем фиброматозные эпулисы. Эти два типа эпулисов гистологически различают по наличию или отсутствию в
опухоли костной ткани.
Глава 15а. Опухоли полости рта
Опухоли полости рта у кошек
Плоскоклеточный рак
ПКР является наиболее частой опухолью полости
рта у кошек. Описанные факторы риска возникновения ПКР ротовой полости включают противоблошиный ошейник, высокое потребление либо консервированной пищи в целом, либо консервированного
тунца в частности (Bertone et a/., 2003). Инвазия в
кость встречается часто, обычно она выраженная и
распространенная. У двух кошек с ПКР полости рта
была описана паранеопластическая гиперкальциемия. Частота метастазирования у кошек не определена, поскольку контроль локального заболевания
был достигнут лишь у очень небольшого количества
кошек, чтобы можно было провести наблюдение за
долгосрочным метастатическим потенциалом.
Одонтогенные опухоли
Они возникают из эпителиальных клеток зубной
пластинки, и на них приходится до 2,4% всех опухолей полости рта у кошек. В целом их разделяют на
две группы в зависимости от способности этих опухолей индуцировать реакцию стромы - на индуктивные и неиндуктивные. Индуктивные одонтогенные опухоли включают амелобластическую фиброму, дентиному, а также амелобластные, комплексные и составные одонтомы. Примерами неиндуктивных одонтогенных опухолей являются амелобластомы и кальцифицирующие одонтогенные эпителиальные опухоли.
Индуктивная фиброамелобластома является
наиболее частой одонтогенной опухолью у кошек.
Она возникает у кошек в возрасте до 18 месяцев,
часто - в области верхних клыков и на верхней челюсти. Рентгенографически наблюдается различная степень остеодеструкции, образование и разрастание костей нижней или верхней челюсти. Небольшие опухоли лечат путем хирургической циторедукции и криохирургии или удаления резцовой
кости. Большие опухоли отвечают на лучевую терапию. В случае агрессивного местного лечения уровень контроля за первичной опухолью высокий, и
метастазы не отмечаются.
Эозинофильная гранулема
Эозинофильная гранулема (разъедающая язва
или длительно не заживающая язва) чаще возникает у кошек, чем у котов, средний возраст возникновения - 5 лет. Этиология неизвестна. Риску подвержены все области полости рта; однако, чаще всего
эта опухоль возникает на верхней губе, вблизи
средней линии. В анамнезе обычно имеется медленно (на протяжении месяцев или лет) прогрессирующая эрозия губы. Часто для дифференциальной
диагностики этого состояния с истинными онкологическими заболеваниями необходима биопсия.
Следует проявлять осторожность и исключить любые реакции гиперчувствительности в качестве
возможной причины случая. Предложены различные варианты лечения, включающие: преднизолон
243
перорально (1-2 мг/кг каждые 12 часов в течение
30 дней) или метилпреднизолон подкожно (20 мг/
кошка каждые 2 недели); мегестрол; гипоаллергенные диеты; лучевая терапия; оперативное лечение;
иммуномодуляция или криохирургия. Прогноз для
полного и окончательного выздоровления хороший, в редких случаях возможна самопроизвольная регрессия заболевания.
Другие типы опухолей
ФС ротовой полости является второй по частоте
опухолью полости рта у кошек, но ее биологическое
поведение описано очень скудно. Также у кошек сообщалось об эпулисах. Наиболее распространенными являются фиброматозные и гигантоклеточные эпулисы; акантоматозные и оссифицирующие
эпулисы у кошек встречаются редко.
Проявления
и клинические признаки
У большинства кошек и собак онкологическое
заболевание полости рта проявляется в виде объемного образования во рту, выявляемого владельцем. При этом онкологическое заболевание каудальной части глотки, как правило, выявляется владельцем редко, и животное часто доставляют к врачу на поздней стадии заболевания, что сужает возможные варианты лечения. Проявлениями заболевания у животного могут являться: гиперсаливация,
экзофтальм или отечность лица, носовые кровотечения, снижение массы тела, кровянистые выделения изо рта, дисфагия или боль при открытии рта
или иногда - шейная лимфаденопатия (особенно
при ПКРминдалин). Шаткость зубов, особенно у животного с общим хорошим состоянием зубов, может
указывать на лизис кости под опухолью, в особенности у кошек. Во время ежегодных медицинских
осмотров рекомендуется проводить полный осмотр
полости рта для выявления объемных образований
ротоглотки, поскольку это обеспечивает возможности для ранней диагностики, лучшего лечения и
улучшения прогноза.
Клинический подход
Постановка диагноза и определение
клинической стадии
Биопсия
Для постановки окончательного диагноза требуется биопсия, которая поможет клиницисту
определить биологическое поведение опухоли и
прогноз. В действительности авторы рекомендуют
проводить биопсию до любой попытки определения стадии, поскольку тип опухоли влияет на определение стадии. Использование мазков-отпечатков или цитологического анализа биоптатов, полученных путем аспирационной биопсии, обычно не
приводит к успеху и может привести к неправиль-
244
ному диагнозу, поскольку многие опухоли полости
рта сопровождаются выраженными некротическими и воспалительными изменениями. Рекомендуется инцизионная биопсия с получением
крупного биоптата. Каутеризация должна использоваться только в целях гемостаза после иссечения лезвием или панч-биопсии, поскольку образец должен быть неповрежденным. Следует соблюдать осторожность, чтобы не контаминировать
здоровую ткань, которую невозможно удалить
оперативным путем или включить в рамки поля
облучения. Если опухоль невелика и проводится
инцизионная биопсия, следует тщательно запротоколировать место, из которого проведена биопсия
(возможно, с приложением фотографий), чтобы
при любом последующем лечении его можно было
нацелить на нужную область.
Определение клинической стадии
Визуализация первичной опухоли. Для определения распространенности болезни могут выполняться
регионарные рентгенограммы черепа или стоматологические снимки; однако, лизис костной ткани
рентгенологически не выявляется до тех пор, пока не
будет разрушено 40% или более коркового вещества
кости, поэтому нормальная рентгенологическая картина не исключает инвазию в кость. В настоящее
время широко доступны усовершенствованные методы визуализации, которые мы и рекомендуем использовать для визуализации опухолей ротовой полости, в особенности опухолей верхней челюсти,
нёба и каудальной части нижней челюсти. Компьютерная томография (КТ) обычно предпочтительнее
магнитно-резонансной томографии (МРТ), учитывая
лучшую детализацию костных структур, но как КТ, так
и МРТ предоставляют больше информации о местной распространенности опухоли, чем регионарные
рентгенограммы. Эта информация важна для планирования конкретной хирургической процедуры (или
при наличии показаний - лучевой терапии).
Регионарные лимфатические узлы. Следует
провести тщательную пальпацию регионарных лимфатических узлов для выявления их увеличения или
асимметрии. Тем не менее следует соблюдать осторожность, делая клинические выводы на основании только пальпации, поскольку размер лимфатического узла не является точным предиктором метастазов. В одном исследовании, проведенном у
100 собак с меланомой полости рта, у 40% собак с
нормальным размером лимфатических узлов имелись метастазы, а у 49% собак с увеличенными лимфатическими узлами метастазы отсутствовали (Williams and Packer, 2003). Более того, регионарные
лимфатические узлы включают нижнечелюстные,
околоушные и медиальные позадиглоточные лимфатические узлы. Описана резекция регионарных
лимфоузлов одним блоком (en bloc), и, несмотря на
то, что терапевтическая польза такого подхода неизвестна, она может предоставить ценную информацию для определения стадии заболевания (Herring eta/., 2002; Smith, 1995).
Онкология собак и кошек
Отдаленные метастазы. Для оценки наличия у
животных метастазов в органах грудной клетки
обычно рекомендуются рентгенограммы органов
грудной клетки в трех проекциях (правая и левая
латеральная плюс дорсо-вентральная или вентродорсальная проекции); минимальными требованиями являются рентгенограммы в правой и левой
латеральных проекциях. У животных с интенсивно
метастазирующими типами опухолей, такими как
злокачественная меланома ротовой полости, следует рассмотреть возможность проведения спиральной КТ, поскольку КТ обычно более чувствительна, чем рентгенография в отношении выявления очагов метастатического поражения легких.
Исходя из результатов, полученных при этих действиях, опухоли полости рта в дальнейшем классифицируют клинически по схеме Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (табл. 15.2).
Таблица 15.2. Клинические стадии (TNM) опухолей полости рта у собак и кошек
Tts
Опухоль in situ
Т1
Опухоль с наибольшим диаметром <2 см
Т1а
Tib
Без доказанной инвазии в кость
С доказанной инвазией в кость
Т2
Опухоль с наибольшим диаметром 2-4 см
Т2а
Т2Ь
Без доказанной инвазии в кость
С доказанной инвазией в кость
ТЗ
Опухоль с наибольшим диаметром >4 см
ТЗа
Без доказанной инвазии в кость
С доказанной инвазией в кость
ТЗЬ
Nla
Без метастазов в регионарные лимфатические
узлы
Подвижные ипсилатеральные лимфоузлы
Без доказательств метастазов в лимфоузлы
Nib
Данные за наличие метастазов в лимфоузлах
N2
Подвижные контралтеральные лимфоузлы
N0
N1
Без доказательств метастазов в лимфатические узлы
Данные за наличие метастазов в лимфоузлах
N2a
N2b
МО
Без отдаленных метастазов
Отдаленные метастазы [указать места локализации]
Ml
(а) Классификация TNM
1
Т1
NO, Nla, N2a
MO
II
Т2
NO, Nla, N2a
MO
ТЗ
NO, Nla, N2a
MO
Любая Т
Nib
MO
Любая Т
N2b, N3
MO
Любая Т
Any N
Ml
III
IV
(b) Группировка стадий
Глава 15а. Опухоли полости рта
Тактика лечения
Описаны серии клинических случаев, включавшие более 500 собак с различными злокачественными опухолями ротовой полости, лечение которых
проводилось путем мандибулэктомии или максиллэктомии. Большинство из них получали только хирургическое лечение; это показывает, какую важную роль оперативное лечение играет в ведении
опухолей полости рта. Другие хирургические процедуры включали резекцию твердого нёба и частичную/полную глоссэктомию. В целом оперативное
вмешательство в челюстно-лицевой области следует доверить узкоспециализированному ветеринарному хирургу. Подробное описание хирургических
подходов с иллюстрациями представлено в других
книгах, включая Руководство Британской ассоциации ветеринарии мелких животных (British Small
Animal Veterinary Association, BSAVA) по хирургии головы, шеи и грудной клетки собак и кошек (BSAVA
Manual of Canine and Feline Head, Neck and Thoracic
Surgery).
Хирургическое лечение
Хирургическое иссечение - наиболее часто используемый метод локального лечения опухолей
полости рта, а хирургический подход зависит от
типа и локализации опухоли. За исключением фиброматозных и оссифицирующих эпиулисов, большинство опухолей на нижней, верхней челюсти и
твердом нёбе характеризуются определенной степенью вовлечения подлежащей кости, и их хирургическая резекция должна включать также иссечение в пределах кости, чтобы повысить вероятность
полного иссечения. Кошки и собаки хорошо переносят радикальные хирургические операции, такие
как мандибудэктомия и максиллэктомия (см. гл. 13).
Эти процедуры показаны для лечения опухолей полости рта с вовлечением нижней и верхней челюсти, в особенности поражений с обширной инвазией в кость и опухолей тех типов, которые малочувствительны к лучевой терапии.
Для достижения успешного результата и для сведения к минимуму риска осложнений важны точные
знания о регионарной анатомии. Перед операцией
следует уточнить анатомическое строение и сопоставить его с КТ или МРТ изображениями, полученными у пациента, чтобы спланировать хирургическую процедуру, проведение резекции и реконструкции. Для планирования операции и ориентировки во время операции следует использовать
черепа собак и кошек.
Первостепенное значение при любой операции
имеет эффективный контроль болевого синдрома
(см. гл. 6 и 11).
Границы иссечения
При таких злокачественных новообразованиях,
как ПКР, злокачественная мела нома и фибросаркома у собак, рекомендуемые минимальные границы
иссечения составляют, по меньшей мере, 2 см
245
(предпочтительно 3 см); однако, в большинстве случаев выполнение этих рекомендаций нереально.
По мнению авторов, в большинстве опубликованных работ использовались границы иссечения 0,51 см (см. ниже). Аналогичным образом, высказывалось предложение иссекать ПКРу кошек в пределах
хирургических границ иссечения >2 см из-за высокой частоты местного рецидивирования. Обычно
достичь этого также нереально; такие границы иссечения невозможно использовать без существенного увеличения частоты осложнений, связанных с
распространенностью опухоли. В то же время такие
рекомендованные границы иссечения могли бы,
вероятно, улучшить контроль за первичной опухолью, что подтверждается описанными результатами хирургических операций на полости рта, проведенных при новообразованиях с использованием
более узких границ иссечения - приблизительно
1 см здоровой ткани вокруг границы роста опухоли.
Таким образом, хотя использование более широких
границ может привести к более продолжительному
безрецидивному периоду, рабочей целью, к которой должен стремиться клиницист, является расстояние, равное 1 см: при злокачественных опухолях
полости рта рекомендуется граница в 1 см здоровой ткани кнаружи либо от макроскопически видимой опухоли, либо от степени распространения опухоли, определяемой поданным методов визуализации, в зависимости от того, какая из них больше.
В случае доброкачественных опухолей рекомендуется использовать границу иссечения 0,5-1 см.
Инструменты и шовные материалы
Для остеотомии нижней челюсти рекомендуется
использовать вибрационную пилу, хотя также можно использовать пневматические сверла, пилу
Джильи и костные пилы. При всех остеотомиях нижней челюсти вне области симфиза следует избегать
использованияостеотомов, учитывая риск раздробления кости.
Для ушивания дефектов в полости рта рекомендуется использовать монофиламентный рассасывающийся шовный материал (например, полидиоксанон), поскольку он обеспечивает достаточную
силу натяжения на протяжении продолжительного
периода времени и относительно инертен, что сводит к минимуму раздражение и воспалительные изменения слизистой оболочки. Двухслойное ушивание предпочтительнее однослойного из-за снижения риска расхождения краев раны. По возможности, шовный материал следует проводить через
тоннели в костной ткани, в особенности в области
твердого нёба и верхней челюсти, учитывая лучшее
закрепление в сравнении с проведением через
мягкую ткань (рис. 15.2).
Исход
Более 85% владельцев удовлетворены послеоперационными косметическими и функциональными результатами, касающимися приема пищи,
питья и способности удерживать предметы во рту
246
Онкология собак и кошек
Рис. 15.2. (а) Расхождение краев раны в ротовой полости после операции является ожидаемым осложнением, в особенности при масштабных резекциях. Частота возникновения расхождения краев раны может быть снижена при использовании отверстий, просверленных в краях кости, через которые проводятся шовные нити перед завязыванием. (Ь) Ушивание
дефекта было проведено в два слоя. Для ушивания слоев слизистой оболочки полости рта использован полидиоксанон;
хотя он более жесткий, чем полиглактин 910, и потенциально оказывает большее раздражающее действие, при его использовании ослабление удерживания оставляемыми на длительный срок швами происходит более постепенно, что снижает вероятность расхождения краев раны
Рис. 15.3. (а) Внешний вид через 24 часа после операции у собаки, которой проведена операция, показанная на рис. 15.2.
Реконструкция привела к образованию складки губы. Со временем она немного расправится и будет менее заметной после
того, как отрастет шерсть. (Ь) У этой немецкой овчарки в результате реконструкции крупного дефекта, возникшего в результате максиллэктомии в каудальной части верхней челюсти, проведенной для лечения ОС с использованием комбинированного подхода, возникло медиальное отклонение каудальной части губы
(Lascelleseta/., 2003; Northrupeta/., 2006). Результаты следует обсуждать с владельцами, предпочтительно с использованием соответствующих изображений результатов операции (например, см. рис. с
15.3 по 15.6) до получения согласия на хирургическое лечение. Косметический внешний вид после
проведения мандибулэктомии и максиллэктомии
обычно хороший; однако, может ухудшаться в случае агрессивных двусторонних ростральных мандибулэктомии и радикальных максиллэктомии (Lascelleseta/., 2003).
Осложнения
Наиболее частыми интраоперационными осложнениями, в особенности во время максиллэктомии в каудальной части верхней челюсти, являются
кровопотеря и гипотензия (Lascelles et a/., 2003).
Послеоперационные осложнения встречаются нечасто-; они включают расхождение краев раны (рис.
15.7), носовое кровотечение, усиление слюноотде-
ления, сдвиг нижней челюсти и нарушение смыкания зубных рядов, а также затруднения при приеме
пищи. Установка зондов для энтерального кормления после операций на полости рта у собак обычно
не требуется, но рекомендуется кошкам, которым
проведена мандибулэктомия любого типа, поскольку на протяжении 2-4 месяцев после операции
возможны нарушения приема пищи (рис. 15.8).
Мультимодальное лечение
Лучевая терапия
Она может быть эффективной в отношении локорегионарного контроля опухолей полости рта. Ее
можно использовать в качестве основного лечения, в паллиативных или радикальных целях или в
качестве дополнения при неполном иссечении опухолей, либо при опухолях с агрессивным местным
поведением, например при ФС ротовой полости.
Злокачественная меланома, ПКР ротовой полости у
Глава 15а. Опухоли полости рта
247
Рис. 15.4. (а) Полное иссечение относительно небольшой ФС высокой степени дифференцировки с проведением резекции задней части твердого нёба по всей его толщине. (Ь) Реконструкция была проведена с использованием лоскута слизистой оболочки губы, а ушивание этого дефекта привело к образованию углубления на латеральной части лица, (с) Операции в области головы и шеи часто вызывают отечность
Рис. 15.5. Внешний вид после радикальной операции на
полости рта может быть резко нарушен, как это произошло у данной собаки, которой провели двустороннюю ростральную мандибулэктомию до уровня 3-го премоляра.
При этом функциональное состояние у этой собаки оказалось отличным. В ходе операции соблюдались меры предосторожности во избежание повреждения подъязычного
нерва, чтобы предотвратить какие-либо нарушения функций языка
Рис. 15.6. Эта собака подверглась резекции дуги скуловой кости, вертикальной ветви нижней челюсти и каудальной части
верхней челюсти, а также частичной орбитэктомии (включая содержимое орбиты) с целью лечения мультилобулярной
остеохондросаркомы высокой степени дифференцировки. Учитывая объем операции и некоторое послеоперационное
кровотечение, внешний вид собаки после операции (а) довольно пугающий. Обратите внимание на катетер для проведения анальгезии в латеральной части шеи собаки - этот метод обеспечивает собаке поддержание максимального комфорта
после операции. Владельцев следует постоянно предупреждать об изменении внешнего вида их любимцев после операции. (Ь) Через несколько недель, однако, внешний вид собаки стал довольно приемлемым. Часть пигментированной ткани
вокруг глазного века была оставлена, что было сочтено более приемлемым для владельца и не нарушило проведение резекции
248
Рис. 15.7. После операции возможно расхождение краев
раны. Оно минимизируется путем использования соответствующих хирургических подходов и минимизации натяжения. Пред- или послеоперационная лучевая терапия
повышает вероятность расхождения краев раны, как у показанного здесь пациента. В данном случае многочисленные попытки хирургически закрыть небольшую ороназальную фистулу успеха не принесли, поэтому в качестве
«пробки» для фистулы была установлена «назальная септальная кнопка». Она была установлена на постоянной основе, а собака умерла через несколько лет от болезни, не
связанной с опухолью ротовой полости
Рис. 15.8. Хотя функционирование у собак после резекции восстанавливается исключительно хорошо, у кошек
наблюдается тенденция к не столь хорошему восстановлению функций, и после радикальной операции в полости
рта следует всегда устанавливать зонды для кормления.
Владельцев следует предупредить, что кошки могут не научиться есть самостоятельно, и от владельцев может потребоваться уход за ними
собак и некоторые доброкачественные опухоли, такие как акантоматозные эпулисы, как известно,
чувствительны к облучению, и лучевая терапия может рассматриваться в качестве основного метода
лечения этих опухолей (хотя хирургическое лечение
все равно остается методом выбора из-за риска
развития остеонекроза после лучевой терапии).
В случае ПКР ротовой полости у собак, дентальных опухолей и ФС описаны протоколы облучения
каждый день или через день в дозе 2,7-4,2 Гр на
фракцию с общей дозой в диапазоне от 48 до 57 Гр.
Онкология собак и кошек
Лучший контроль за опухолью достигается в случае
образований малого размера (опухоли Т1 и Т2), лечение которых проводится посредством облучения.
Локальный контроль за опухолью и время выживаемости можно улучшить путем комбинирования лучевой терапии с хирургическим лечением, в особенности в случае опухолей, расценивающихся как
нечувствительных к облучению, таких как ФС полости рта у собак и ПКР ротовой полости у кошек. Радиосенсибилизаторы, такие как этанидазол и гемцитабин, как предполагается, улучшают показатели
частоты ответа на лечение у кошек с ПКР ротовой
полости, а препараты платины использовались в
качестве радиосенсибилизаторов у собак с меланомой ротовой полости (Joneseta/., 2003, Proulxet
a/., 2003); однако, их истинная польза пока дискутабельна.
Меланома ротовой полости отвечает на использование протоколов фракционирования с большими разовыми дозами. У пациентов-людей рекомендуется доза >4 Гр на фракцию, поскольку показатели частоты ответа на лечение при использовании
фракций >8 Гр значимо лучше по сравнению с <4 Гр.
Однако, в одном исследовании у собак с меланомой полости рта, в котором сравнивали два протокола гипофракционирования с дозой 9-10 Гр на
фракцию с полным протоколом фракционирования, использующим дозы 2-4 Гр на фракцию, значимые различия как частоты местного рецидивирования, так и времени выживаемости отсутствовали
(Proulxeta/., 2003). Фракционирование с использованием больших разовых доз при меланоме ротовой полости описано у небольшого количества кошек; оно приносило ограниченный успех, включая
один случай полного ответа на лечение и два случая
частичного ответа на лечение.
Острые побочные эффекты облучения часты, но
они самоограничиваются. К ним относятся алопеция и влажная десквамация, мукозит полости рта,
дисфагия и изменения со стороны глаз, такие как
блефарит, конъюнктивит, кератит и увеит. Острые
побочные эффекты при использовании крупного
фракционирования менее тяжелые, чем при полнокурсовых протоколах. Отдаленные осложнения
встречаются редко (<5% случаев), но могут включать: невосстановимую алопецию (рис. 15.9), фиброз кожи, некроз кости и образование ороназальной фистулы, развитие вторичных злокачественных
новообразований в области поля облучения, сухой
кератоконъюнктивит, образование катаракты и
атрофию глаза (см. гл. 8).
Химиотерапия
Основной проблемой при большинстве опухолей полости рта является контроль за первичной
опухолью. При некоторых опухолях в принципе могла бы быть показана химиотерапия с учетом их высокого потенциала метастазирования (например,
меланома ротовой полости у собак, ПКР миндалин у
кошек и собак), но их чувствительность к химиотерапии довольно низкая.
249
Глава 15а. Опухоли полости рта
В опухолях полости рта у кошек описана экспрессия ЦОГ-2 (главным образом, при ПКР) (Hayes
eta/., 2006; DiBernardi eta/., 2007); однако, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),
такие как пироксикам, при лечении ПКР у кошек, по
данным предварительных неопубликованных исследований, эффекта не дали. Пироксикам оказывает определенный эффект в отношении ПКР ротовой полости у собак, а частота ответа на лечение
улучшается при комбинировании пироксикама с
цисплатином (Boria eta/., 2004).
Иммунотерапия
Злокачественная меланома является высокоиммуногенной опухолью. Использование иммунотерапевтических препаратов и модификаторов
биологического ответа представляет собой новый и
захватывающий подход к адъюнктивному лечению
собак с меланомой полости рта. Модификаторы
биологического ответа, такие как Corynebacterium
parvum и липосомальный мурамил трипептид фосфатидилэтаноламин (liposome muramyl tripeptide
phosphatidylethanolamine; L-MTP-PE), продемонстрировали обнадеживающие результаты в сравнении с контрольными группами в ходе контролируемых клинических исследований. Другие, такие как
бацилла Кальметта-Геррена (БЦЖ) и левамизол,
однако, не смогли продемонстрировать улучшения
сроков выживаемости у собак со злокачественной
меланомой.
Генетическая иммунотерапия является активной
областью исследований, и современные подходы
привели к значимым улучшениям показателей частоты локального контроля и времени выживаемости. Эти подходы включают: системное введение
интерлейкина-2 (ИЛ-2) и фактора некроза опухоли
(ФИО); аутологичные вакцины из облученных опухолевых клеток, трансфецированных рекомбинантным человеческим (рч; hr) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМКСФ) - мощным гемопоэтическим и провоспалительным цитокином; прямое введение ДНК в опухоли с целью индукции экспрессии стафилококкового
энтеротоксина В (суперантигена) в комбинации
либо с ГМ-КСФ, либо с ИЛ-2; а также ДНКвакцинацию с использованием тирозинкиназы
мыши или человека, которая приводит к цитотоксическим и Т-клеточным ответам как с добавлением,
так и без добавления рчГМ-КСФ.
Предварительные результаты свидетельствуют,
что иммунотерапевтические подходы в сочетании
либо с операцией и/или с лучевой терапией являются многообещающими вариантами лечения меланомы полости рта. В настоящее время коммерчески доступна (лицензирована с ограничениями)
ДНК-вакцина с тирозиназой человека для адъювантной терапии собак с полностью удаленной злокачественной меланомой полости рта (см. гл. 9).
Прогноз
В табл. 15.3 обобщены данные о прогнозе при
частых злокачественных опухолях ротовой полости
у собак и кошек.
При хирургическом лечении
Рис. 15.9. Лучевая терапия опухолей полости рта может
приводить к побочным эффектам. У этих двух собак в области поля облучения развилась перманентная алопеция
В целом наименьшие показатели частоты местного рецидивирования опухоли и наилучшие сроки
выживаемости отмечены у собак с акантоматозным эпулисом и ПКР, в то время как ФС и злокачественная меланома имеют плохой прогноз
(Kosovsky et a/., 1991; Schwarz et a/., 1991a,b;
Wallace et a/., 1992a,b). Большинство этих сообщений свидетельствуют, что гистологически подтвержденная полнота резекции и ростральное расположение опухоли являются благоприятными прогностическими факторами. В двух исследованиях на
142 собаках, получавших лечение либо в виде мандибулэктомии, либо максиллэктомии, случаи связанного с опухолью летального исхода были в 1021 раз более вероятными при злокачественных
опухолях ротовой полости, до 5 раз более вероятными в случае опухолей, расположенных каудальнее от клыков, и в 2-4 раза более вероятными после неполной резекции (Schwarz et a/.,1991a,b).
Фибросаркома характеризуется высокой частотой
местного рецидивирования, в то время каклокаль-
250
Онкология собак и кошек
Таблица 15.3. Сводные данные о прогнозе при частых злокачественных опухолях полости рта у собак и кошек
Злокачественная
меланома
Собаки
ПлоскоклеточФибросаркома
ный рак
Эпулисы
Кошки
|
ФиброПлоскоклеточсаркома
ный рак
Ответ на оперативное лечение:
От среднего
до хорошего
Хороший
От среднего
до хорошего
Отличный
Плохой
Средний
Местное рецидивирование
0-60%
0-50%
30-60%
0-10%
Данные отсутствуют
Да иные отсутствуют
МВБ
5-17 месяцев
9-26 месяцев
10-12
цев
45 дней
Данные отсутствуют
1 -годичная часто- 20-35%
та выживания
60-90%
20-50%
70-100%
<10%
Данные отсутствуют
Ответ на лучевую
терапию:
Хороший
Хороший
От плохого
до среднего
Отличный
Плохой
Плохой
Медиана
выживаемости
4-12
цев
16-36
7-26 месяцев
37 месяцев
90 дней
Данные отсутствуют
Уровень 1-летней
выживаемости
35-70%
77%
85%
40 дней
Данные отсутствуют
Оптимальная
терапия
Оперативное
Оперативное
Оперативпечение и/
лечение и/или
ное лечение
или лучевая
лучевая терапия и/или лучетерапия ± имвая терапия
мунотерапия
Оперативное
лечение
Оперативное лечение и/или лучевая терапия ±
сенсибилизатор
Оперативное
лечение и/или
лучевая терапия
Общий прогноз
От плохого до
среднего
От умеренного
до хорошего
Отличный
Плохой
Средний
Причина смерти
Отдаленные
метастазы
ЛокализованЛокализоное заболеваванное зание или отдален- болевание
ные метастазы
Редко связана
с опухолью
Локализованное
заболевание
Локализованное заболевание
меся-
месяцев
70%
меся- >28-64 месяца
От умеренного до хорошего
ный контроль меланомы достигается в 75% случаев; однако, у большинства собак метастазирование
приводит к смерти. Хороший доступ к опухоли, подлежащей резекции, по-видимому, приводит к улучшению исхода (Lascelles eta/., 2003).
При лучевой терапии
В случае собак, получающих лечение мегавольтной лучевой терапией, наиболее важным фактором
локального контроля опухоли является размер опухоли как при доброкачественных, так и при злокачественных опухолях полости рта. Частота локального рецидивирования доходит до 30% случаев, и в
сравнении с опухолями Т1 (диаметр <2 см) вероятность рецидива в Зраза выше при опухолях Т2 (диаметр 2-4 см) и до 8 раз выше при опухолях ТЗ (диаметр >4 см). Размер опухоли также ассоциирован с
выживаемостью собак со злокачественными опухолями рта, при этом показатели 3-летней выживаемости без прогрессирования заболевания составляют 55%, 32% и 20% при Tl, T2 и ТЗ опухолях
соответственно.
Опухоли языка
Прогноз при опухолях языка, по-видимому, зависит от места расположения, гистологического типа
опухоли и степени злокачественности. В недавно
опубликованном ретроспективном исследовании
была проведена оценка 42 случаев опухолей языка
(Syrcle et a/., 2008): 27 (64%) были злокачественными, а 15 (36%) были доброкачественными. Общая
медиана выживаемости у собак с доброкачественными опухолями составила >1607 сут, в сравнении с
286 сут при злокачественных опухолях. Полная резекция (рис. 15.10), малый размер опухоли и доброкачественный характер опухоли были связаны с
улучшением выживаемости. Краткосрочные осложнения, связанные с глоссэктомией, включали птиализм и расхождение краев раны. Долгосрочные осложнения включали незначительные изменения поведения при приеме пищи и питья.
Мультилобулярная остеохондросаркома
Мультилобулярная остеохондросаркома представляет собой нечасто диагностируемую костнохрящевую опухоль, обычно растущую из костей черепа собаки, включая нижнюю и верхнюю челюсть
и твердое нёбо. Для лечения локализованной опухоли рекомендуется хирургическое вмешательство,
хотя имеются также единичные сообщения о том,
что Мультилобулярная остеохондросаркома может
отвечать на лучевую терапию. Общая частота местного рецидивирования после хирургической резекции составляет около 50% и зависит от полноты хи-
251
Глава 15а. Опухоли полости рта
Рис. 15.10. Субтотальная глоссэктомия, проведенная для лечения злокачественной меланомы языка. Была достигнута гистологически подтвержденная полнота резекции, и собака приучилась всасывать пищу кашицеобразной консистенции. Во
время операции хирургическим образом был установлен гастростомический зонд, использовавшийся в течение одного
месяца, пока собака училась всасывать пищу
рургической резекции и гистологической степени
дифференцировки. Медиана безрецидивного интервала при полностью удаленной мультилобулярной остеохондросаркоме составляет почти 4 года и
значимо превышает значение 11 месяцев, полученное для опухолей, удаленных не полностью. При
более низкой степени дифференцировки частота
рецидивирования значимо выше. Эти опухоли обладают низким потенциалом метастазирования,
чаще метастазируя в легкие; метастазирование зависит от степени дифференцировки, но обычно возникает на поздних стадиях болезни. Метастазирование значимо более вероятно после неполного
хирургического удаления, при этом частота метастазирования составляет 25% в случае полного иссечения опухолей и 75% после неполной резекции;
также вероятность метастазирования повышается
при более низкой степени дифференцировки. Эффективное химиотерапевтическое лечение метастатического
заболевания
неизвестно.
Повидимому, прогностическое значение имеет расположение опухоли, поскольку исход у собак с нижнечелюстной мультилобуллярной остеосаркомой значимо лучше, чем при опухолях, расположенных в
других местах.
Ссылки
и дополнительная литература
Bertone ER, Snyder LA and Moore AS (2003) Environmental
and lifestyle risk factors for oral squamous cell carcinoma
in domestic cats. Journal of Veterinary Internal Medicine
17, 557-562
Boria, PA, Murry DJ, Bennett PF et al. (2004) Evaluation of cisplatin combined with piroxicam for the treatment of oral
malignant melanoma and oral squamous cell carcinoma in
dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 224,388-394
Ciekot PA, Powers BA, Withrow SJ et al. (1994) Histologically
lowgrade, yet biologically high-grade, fibrosarcomas of the
mandible and maxilla in dogs: 25 cases (1982-1991).
Journal of the American Veterinary Medical Association 15,
610-615
DiBernardi L, Dore M, Davis JAetal. (2007) Study of feline oral
squamous cell carcinoma: potential target for cyclooxygenase inhibitor treatment. Prostaglandins Leukotrienes and
Essential Fatty Acids 76, 245-250
Hayes A, Scase T, Miller J et al. (2006) COX-1 and COX-2 expression in feline oral squamous cell carcinoma. Journal of
Comparative Pathology 135,93-99
Herring ES, Smith MM and Robertson JL (2002) Lymph node
staging of oral and maxillofacial neoplasms in 31 dogs and
cats. Journal of Veterinary Dentistry 19,122-126
252
Jones PD, de Lonmier LR Kitchell BE and Losonsky JM (2003)
Gemcitabine as a radiosensitizer for nonresectable feline
oral squamous cell carcinoma. Journal of the American
Animal Hospital Association 39, 463-467
Kosovsky JK, Matthiesen DT, Marretta SM and Patnaik AK
(1991) Results of partial mandibulectomy for the treatment
of oral tumors in 142 dogs. Veterinary Surgery 20, 397401
Lascelles BD, Thomson MJ, Dernell WS et al. (2003) Combined
dorsolateral and intraoral approach for the resection of tu
mors of the maxilla in the dog. Journal of the American Animal Hospital Association 39, 294-305
Northrup NC, Selting KA, Rassnick KM et al. (2006) Outcomes
of cats with oral tumors treated with mandibulectomy: 42
cases Journal of the American Animal Hospital Association
42,350-360
Proulx DR, Ruslander DM, Dodge RK et al. (2003) A retrospective analysis of 140 dogs with oral melanoma treated with
external beam radiation. Veterinary Radiology and Ultrasound 44, 352-359
Онкология собак и кошек
Schwarz R Withrow S, Curtis C, Powers В and Straw R (1991a)
Mandibular resection as a treatment for oral cancer in 81
dogs. Journal of the American Animal Hospital Association
27, 601-610
Schwarz PD, Withrow SJ, Curtis CR, Powers BE and Straw RC
(1991b) Partial maxillary resection as a treatment for oral
cancer in 61 dogs Journal of the American Animal Hospital
Association 27, 617-624
Smith MM (1995) Surgical approach for lymph node staging of
oral and maxillofacial neoplasms in dogs. Journal of the
American Animal Hospital Association 31, 514-518
Syrcle JA, Bonczynski JJ, Monette S and Bergman PJ (2008)
Retrospective evaluation of lingual tumors in 42 dogs:
1999-2005. Journal of the American Animal Hospital Association 44, 308-319
Wallace J, Matthiesen DT and Patnaik AK (1992) Hemimaxillectomy for the treatment of oral tumor in 69 dogs. Veterinary Surgery 21, 337-341
Williams LE and Packer RA (2003) Association between lymph
node size and metastasis in dogs with oral malignant melanoma: 100 cases (1987-2001) Journal of the American
Veterinary Medical Association 222,1234-1236
15b
Опухоли слюнных желез
Брайан Трампатори и Ричард А.С. Уайт
(Brian J. Trumpatori and Richard A.S. White)
Введение
Опухоли слюнных желез у собак встречаются
редко; согласно сообщениям, общая инцидентность
составляет 0,2% (Koestner and Buerger, 1965; Carberry et a/., 1987; Spangler and Culbertson, 1991;
Head eta/., 2003). В статье, посвященной гистологической оценке ткани слюнных желез от собак и кошек, отмечается, что 30% случаев из 245 биоптатов
представляли собой новообразования (Spangler
and Culbertson, 1991). Средний возраст заболевших собак и кошек составляет более 10 лет. Сообщалось, что спаниели по сравнению с другими породами подвержены большему риску (Karbe and
Schiefer, 1967); однако, в последующих исследованиях это не подтвердилось. Опухоли данной локализации у кошек также редки, хотя в одной статье указывается на непропорционально большой процент
сиамских кошек среди пациентов, что позволяет
предположить у них возможную породную предрасположенность (Hammer et a/., 2001).
Поражаться могут все большие железы, но, повидимому, наиболее часто заболевание возникает
в нижнечелюстной и околоушной железах. Опухоли
также могут возникать в малых слюнных железах,
рассеянных в слизистой оболочке языка и поверхности ротоглотки.
Опухоли слюнных желез могут быть либо доброкачественными, либо злокачественными, при этом
большинство из них имеют эпителиальное происхождение и злокачественный характер. Доброкачественные опухоли слюнных желез очень редки; к
ним относятся аденома и липома (Stubbs et а/.,
1996; Brown eta/., 1997; Shimoyama eta/., 2006).
Большинство злокачественных опухолей слюнных желез у собак и кошек - это простые аденокарциномы (Hammer et а/., 2001). К другим гистологическим типам, имеющим меньшее значение, относятся плоскоклеточный рак, базальноклеточная
аденокарцинома, мастоцитомы, остеосаркома,
злокачественная фиброзная гистиоцитома, злокачественная миоэпителиома, онкоцитома, карцинома в плеоморфной аденоме, карциносаркома (злокачественная смешанная опухоль), а также комплексные, анапластические, мукоэпидермоидные
или светлоклеточные карциномы. Для более точного типирования в отдельных случаях труднодиагностируемых опухолей может потребоваться применение иммуногистохимических методик для выявления экспрессии кератина или виментина (PerezMartinez eta/., 2000).
Опухоли слюнных желез могут быть местно инвазивными, метастазы в регионарные лимфатические узлы отмечаются часто как у собак, так и у кошек. Отдаленные метастазы встречаются реже, и на
их появление может потребоваться больше времени. К описанным местам отдаленного метастазирования относятся глаза, легкие, почки и кости. По
данным одного исследования, на момент постановки диагноза, у 17% кошек и 8% собак имелись соответственно метастазы в лимфатические узлы и отдаленные метастазы (Hammereta/., 2001).
Проявления
и клинические признаки
Наиболее частым клиническим признаком опухоли слюнной железы является наличие пальпируемого объемного образования, выявляемого владельцем (рис. 15.11 и 15.12). Это объемное образование обычно безболезненное, и какие-либо другие симптомы у пациента отсутствуют. Локализация
отека может варьироваться в зависимости от пораженной железы, и может отмечаться в кранио-вентральном регионе шеи (нижнечелюстная, подъязычная железы), у основания уха (околоушная железа), в области верхней губы или верхней челюсти
(скуловая железа) или слизистой оболочки верхней
губы или языка (добавочная ткань слюнных желез).
Альтернативным проявлением может являться наличие в анамнезе быстроразвивающихся мукоцеле, вызываемых разрушением или обструкцией вы-
Рис. 15.11. Опухоль нижнечелюстной слюнной железы с
ассоциированным с ней мукоцеле
254
Онкология собак и кошек
Рис. 15.13. Сиалограмма аденокарциномы околоушной
слюнной железы
Рис. 15.12. Опухоль околоушной слюнной железы. Хирургическая биопсия выявила, что это объемное образование
представляет собой аденокарциному
водного протока слюнной железы (Stubbs et а/.,
1996). У пациентов с крупными объемными образованиями с вовлечением интраоральных тканей
могут наблюдаться галитоз и дисфагия. Опухоли скуловой железы обычно сопровождаются экзофтальмом. К дифференциальным диагнозам объемных
образований слюнных желез или их увеличению относятся мукоцеле, абсцессы, сиалоаденит, сиалоаденоз, некротизирующая сиалометаплазия, обструктивный сиалолитиаз и регионарная лимфаденопатия. Отмечается, что у кошек заболевание
чаще на более продвинутых стадиях, чем у собак
(Hammereta/., 2001).
Клинический подход
Первичный очаг необходимо тщательно пальпировать, чтобы оценить его инфильтративный рост в
окружающие ткани. Нижнечелюстная и подъязычная железы легко пальпируются; однако, границы
околоушной железы более диффузные, вследствие
чего ее оценить труднее. Оценка поражений скуловой железы путем пальпации обычно невозможна,
учитывая ее расположение внутри глазницы. При
обычной обзорной рентгенографии можно выявить
периостальную реакцию прилежащих костных
структур либо нарушение регионарной анатомии,
но обычно данного метода недостаточно для оценки распространенности поражения и его инвазивности.
Диагностическая визуализация, в особенности
ультрасонографическое обследование, может помочь
в
дальнейшей
оценке
образования
(рис. 15.13). В случаях когда предполагается хирургическое лечение, можно выполнить КТ или МРТ с
контрастированием данного региона для оценки
инфильтрации опухолью окружающих мягкотканных структур.
Как сообщается, ранняя диагностика и лечение
значимо улучшают сроки выживаемости у собак
(Hammer et a/., 2001). Для дифференциальной диагностики опухолевых и неопухолевых заболеваний
рекомендуется проведение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ), применение которой было
описано для диагностики аденокарцином у собак
(Militerno et a/., 2005). Если она не даст необходимый ответ, для установления окончательного диагноза можно провести инцизионную биопсию клиновидного фрагмента опухоли. При этом, однако,
хирург должен быть уверен, что хирургическое иссечение проведено в области последующей резекции. В некоторых случаях опухолеподобные (но неопухолевые) очаговые поражения, такие как некротизирующая сиалометаплазия, могут вызывать затруднения при дифференциальной диагностике их с
опухолевыми образованиями, даже при проведении гистологического исследования (Militerno eta/.,
2005).
Регионарные лимфатические узлы следует вначале обследовать при помощи пальпации и ТИАБ;
однако, при проведении диагностической визуализации (КТ, МРТ) можно в дальнейшем выявить увеличенные регионарные лимфатические узлы, труднодоступные для пальпации. Следует провести поиск отдаленных метастазов, включающий рентгенографию органов грудной клетки и ультразвуковое
исследование органов брюшной полости; однако,
учитывая широту потенциальных тканей-мишеней
метастазирования, полностью исключить вторичные опухоли может быть затруднительно.
Тактика лечения
Хирургическое лечение
Методом выбора при доброкачественных и неметастазирующих опухолях слюнных желез является
агрессивная хирургическая резекция. Учитывая инвазивный характер большинства злокачественных
Глава 15Ь. Опухоли слюнных желез
255
новообразований слюнных желез, а также близкое
расположение жизненно важных структур головы и
шеи, иссечение в широких пределах во многих случаях может быть невозможным. Опухоли нижнечелюстной железы и цепи подъязычных желез обычно поддаются традиционной сиаладенэктомии, хотя при
опухолях данной локализации имеется небольшое
количество окружающей ткани, доступной для резекции в дополнительных границах. Могут использоваться различные хирургические методики.
Сиаладенэктомия нижнечелюстной/
подъязычной железы
Боковой доступ. Боковой доступ обеспечивает
непосредственный доступ к нижнечелюстной и внутрикапсульным подъязычным железам по сравнению с вентральным доступом, но его проведение
ограничено в случае рострально расположенной
части цепи подъязычных слюнных желез.
1. Помещают собаку в положении лежа на боку с
подложенным под шейный отдел позвоночника
валиком.
2. Производят изогнутый разрез кожи каудальнее,
но следуя за углом нижней челюсти.
3. Разделяют подкожную (поверхностную) мышцу
шеи по ходу ее волокон, что позволяет выявить
язычно-лицевую и максиллярную вены.
4. Выделяют капсулу нижнечелюстной железы из
окружающей соединительной ткани; она должна
оставаться целой вдоль всего разреза.
5. Лигируютсосуды медиальной части железы.
6. Подтягивают нижнечелюстную железу и ее проток; это облегчает выведение цепи подъязычных
желез из-под двубрюшной мышцы. Для того чтобы приподнять проток, можно один за другим наложить малые сосудистые зажимы, которые можно пересечь без перевязывания, как только будет достигнута слизистая оболочка полости рта.
Вентральный доступ. Основным преимуществом этого доступа является отличная доступность
ростральной части цепи подъязычных желез (Ritter
eta/., 2006).
1. Помещают собаку в положении лежа на спине.
2. Производят разрез медиальнее от нижней челюсти и латеральнее от гортани, чтобы обеспечить выделение нижнечелюстной железы.
3. Капсулу нижнечелюстной железы следует оставить неповрежденной (насколько это возможно), в то же время подъязычную железу иссекают рострально. Эта цепь слюнных желез проходит вентрально от двубрюшной мышцы, и во
время диссекции должна быть проведена под
этой мышцей.
4. Выявляют ростральную часть цепи путем натяжения дистальной части и проводят резекцию
путем тупой диссекции.
Сиаладенэктомия околоушной железы
Резекция здоровой околоушной железы представляет собой сложную и продолжительную процедуру, которая осложняется нечеткими границами
Рис. 15.14. Околоушная слюнная железа собаки, показанной на рис. 1 5.1 5, после резекции аденокарциномы. Иссечение затруднено, доступны минимальные хирургические края
железы и близостью лицевого нерва. Части железы
часто оставляются in situ, учитывая сложность выявления границ ткани слюнной железы. Более того,
хорошие края иссечения здоровых тканей доступны
очень редко (рис. 15.14), поэтому удаление опухолей околоушной слюнной железы представляет
определенный вызов для хирурга. Возможным осложнением является резекция лицевого нерва.
Сложность обеспечения достаточных хирургических краев привела к изучению лучевой терапии в
качестве послеоперационной адъювантной терапии при опухолевых поражения околоушной слюнной железы (Evans and Thrall, 1983).
Сиаладенэктомия скуловой железы
1. Осуществить доступ к очагам поражения скуловой железы через кожный разрез, произведенный вдоль дорсального края скуловой кости.
2. Отогнуть глазничную фасцию дорсально, а жевательную мышцу - вентрально.
3. Для обнажения железы, расположенной в глазнице, может понадобиться резецировать скуловую кость и заместить ее позднее или вырезать
дорсальное «окно» в этой кости.
4. Опухоли этой железы обычно иссекаются легко,
хотя иногда бывает сложно отличить опухоль от
окружающей глазницу жировой ткани.
5. Установить обратно или удалить иссеченную
часть скуловой кости.
256
6. Восстановить целостность периоста и ушить
кожу.
Другие варианты лечения
Хотя для лечения опухолей слюнных желез использовались как лучевая терапия (Evans and
Thrall, 1983; Carberry et al., 1987), так и химиотерапия (Hammer et al., 2001), описано слишком мало
случаев, чтобы можно было сделать какие-либо
обоснованные выводы об их эффективности.
Прогноз
Прогноз при опухолях слюнных желез вариабелен, вероятно, он хуже у пациентов с продвинутыми
стадиями заболевания или у пациентов, у которых
невозможно провести полное хирургическое иссечение. Имеется очень немного сообщений, касающихся данных о выживаемости в больших группах
пациентов с опухолями слюнных желез. Клинический опыт, основанный на небольшом количестве
случаев, по-видимому, указывает, что сама по себе
неполная резекция, вероятно, приводит к местному
рецидивированию; однако, неполная резекция с
последующей лучевой терапией может привести к
приемлемому местному контролю и долгосрочной
выживаемости. В одном исследовании не было показано, что гистологические характеристики опухоли играют роль прогностического фактора (Hammer
eta/., 2001), в то время как клиническая стадия являлась предиктором. Зафиксированные значения
медианы выживаемости у собак и кошек со злокачественными новообразованиями слюнных желез,
как сообщается, составляют 550 дней и 516 дней
соответственно (Hammer et a/., 2001). В другом исследовании, у шести собак с раком слюнных желез
медиана выживаемости составила 74 дня, при этом
у всех собак в конечном итоге развилось метастатическое поражение легких (Hahn and Nolan, 1997).
Онкология собак и кошек
Ссылки
и дополнительная литература
Brown PJ, Lucke VM, Sozmen M and Wyatt JM (1997) Lipomatous infiltration of the canine salivary gland. Journal of
Small Animal Practice 38, 234-236
Carberry CA, Flanders JA, Anderson Wl and Harvey HJ (1987)
Mast cell tumour in the mandibular salivary gland in a dog
Cornell Veterinarian 77, 362-366
Evans SM and Thrall DE (1983) Postoperative orthovoltage radiation therapy of parotid gland adenocarcmoma in three
dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 182, 993-994
Hahn KA and Nolan ML (1997) Surgical prognosis for canine
salivary gland neoplasms. Proceedings, American College
of Veterinary Radiology and Veterinary Cancer Society
Hammer A, Getzy D, Ogilivie G et al. (2001) Salivary gland neo
plasia in the dog and cat: survival times and prognostic factors. Journal of the American Animal Hospital Association
37, 478-482
Head KW, Cullen JM, Dubielzig RR et al. (2003) Histological
classification of salivary gland tumors of domestic animals
In: Histological Classification of Tumors of the Alimentary
System of Domestic Animals, 2nd Series, Vol. 10, pp. 5872. Armed Forces Institute of Pathology, American Registry
of Pathology, and The World Health Organization Collaborating Center for Worldwide Reference on Comparative Oncology, Washington, DC
Karbe E and Schiefer В (1967) Primary salivary gland tumours
in carnivores. Veterinary Journal 8, 212-215
Koestner A and Buerger L (1965) Primary neoplasms of the
salivary glands in animals compared to simihar tumors in
man. Veterinary Pathology 2, 201-226
Militerno G, Bazzo R and Marcato PS (2005) Cytological diagnosis of mandibular salivary gland adenocarcmoma in a
dog. Journal of Veterinary Medicine, Series A 52, 514-516
Perez-Martinez C, Garcia Fernandez RA, Reyes Avila LE et al
(2000) Malignant fibrous histiocytoma (giant cell type) associated with a malignant mixed cell tumor in the salivary
gland of a dog. Veterinary Pathology 37, 350-353
Ritter MJ, von Pfeil DJF, Hauptman JG and Walshaw R (2006)
Mandibular and sublmgual sialoceles in the dog: a retrospective evaluation of 41 cases, usmgthe ventral approach
for treatment. New Zealand Veterinary Journal 54, 333337
Shimoyama Y, Yamashita K, Ohmachi Т et al. (2006) Pleomorphic adenoma of the salivary gland in two dogs. Journal of
Comparative Pathology 134, 254-259
Spangler WL and Culberston MR (1991) Salivary gland disease
in dogs and cats: 245 cases (1985-1988) Journal of the
American Veterinary Medical Association 198,465-469
Stubbs WR Voges AK, Shiroma JT and Wolf J (1996) What is
your diagnosis9 Infiltrative lipoma with chronic salivary
duct obstruction. Journal of the American Veterinary Medical Association 209, 55-56
15с
Опухоли пищевода
Брайан Трампатори и Ричард А.С. Уайт
(Brian J. Trumpatori and Richard A.S. White)
Введение
Первичные опухоли пищевода встречаются
крайне редко как у собак, так и у кошек. В Европе
первичные новообразования пищевода настолько
редки, что истинную частоту их возникновения оценить сложно. В тех регионах мира, где саркома пищевода возникает вторично в результате инвазии
паразита Spirocerca /up/, описываемая в литературе частота новых случаев составляет лишь 0,5% от
всех опухолей, что делает случаи S. /up/ассоциированной саркомы преобладающими среди всех новообразований пищевода.
В целом большинство опухолей пищевода местно инвазивны и метастазируют гематогенным, лимфогенным путем или путем местного распространения.
Первичные опухоли пищевода у собак чаще всего злокачественные. Они включают плоскоклеточный рак (ПКР), остеосаркому (ОС), фибросаркому
(ФС) и лейомиосаркому (Campbell and Pirie, 1965;
Garb and Goodman, 1973; Ridgeway and Suter, 1979;
McCaw et a/., 1980; Farese et a/., 2008). Саркомы,
ассоциированные с инфекцией Spirocerca, являются наиболее часто ОС, далее следуют ФС и недифференцированные саркомы. Эти опухоли, как сообщается, чаще возникают у сук (Ranen et a/., 2008). У
кошек описано возникновение ПКР в среднеторакальной части пищевода, чаще всего у самок. Метастатические очаги от первичных злокачественных
новообразований могут выявляться в регионарных
лимфатических узлах или в легких, а также в различных органах брюшной полости.
Доброкачественные опухоли, включая лейомиомы и плазмацитомы, воз ни кают часто и чаще всего
располагаются в терминальном отделе пищевода и
в кардиальном отделе желудка на уровне нижнего
пищеводного сфинктера.
Вторичная инвазия в пищевод иногда возникает
в связи с шейными околопищеводными опухолями
(например, щитовидной железы) или в связи с опухолями средостения и грудной клетки (например,
тимома, опухоль основания сердца, легкого).
Этиология и патогенез
Опухоли пищевода, ассоциированные с инфекцией Spirocerca /up/, возникают в эндемичных по
этому паразиту регионах мира; сюда относятся части юго-востока США, Африка, Израиль, Турция, Индия, Пакистан и регионы Азии. Собаки с инвазией,
вызванной этим паразитом, выделяют с калом
яйца, содержащие зародыш, которые затем попадают в желудочно-кишечный тракт жуков, питающихся фекалиями. Эти яйца проходят развитие до
инфицирующей третьей стадии развития и инцистируются в этом жуке; затем собака может съесть
либо его, либо промежуточного хозяина, например
змею или крысу. Попав в организм основного хозяина, личинка в течение 3 недель мигрирует через
стенку желудка в артериальное русло, а оттуда - в
грудную аорту, где может пребывать в течение
2-3 месяцев. Затем личинка перемещается в стенку пищевода, где вызывает образование кистозногранулематозного узелка и достигает половой зрелости. Эти гранулемы сообщаются с просветом пищевода через фистулы, через которые происходит
периодическое выделение яиц в полость пищеварительного тракта.
S. /up/ может повреждать большое количество
тканей по пути его миграции. Повреждение стенки
аорты может способствовать развитию аневризм,
способных приводить к разрыву этого сосуда. Также возможен разрыв гранулем в желудочно-кишечном тракте с фатальными последствиями. Очаговые
поражения в пищеводе или в легких могут приводить к развитию очагов новообразований, которые
обычно представлены саркомами. Эпизодически у
пациентов может возникать гипертрофическая легочная остеопатия, вторичная по отношению к очаговым поражениям пищевода или легких, и проявления которой могут предшествовать проявлениям
со стороны места первичного поражения.
Этиология других опухолей пищевода не установлена из-за их редкости, хотя, как было показано
экспериментально, поступление канцерогенов с
пищей вызываету собак онкологическое заболевание (Sasaki eta/., 1984).
Проявления
и клинические признаки
Важные признаки, связанные с новообразованием пищевода, отражают обструкцию его просвета и включают дисфагию, дискомфорт при глотании,
регургитацию и аспирацию. На продвинутых стадиях наблюдаются снижение массы тела и кашель.
Пациенты могут поступить к ветеринару с признаками ортопедических нарушений или хромоты в случае наличия гипертрофической легочной остеопатии, связанной с S. /ир/-индуцированными пораже-
258
Онкология собак и кошек
ниями. Клинико-патологические изменения, связанные с инфекцией S. /up/, включают нерегенераторную анемию, нейтрофильный лейкоцитоз, гиперпротеинемию и повышение уровня щелочной
фосфатазы (Mylonakis et а/., 2006). В недавнем ретроспективном исследовании, сравнивавшем доброкачественные и злокачественные поражения,
связанные с инфекцией S. /up/, установлено, что
анемия и лейкоцитоз были более выраженными
при злокачественных, чем при доброкачественных
опухолях. Кроме того, у собак старшего возраста,
стерилизованных самок, а также у животных с гипертрофической остеопатией наличие злокачественных опухолей было более вероятным (Dvir et
а/., 2008).
Клинический подход
Рентгенография
Рентгенографическое обследование показано
пациентам с регургитацией или с дисфагией, а также всем пациентам, поступившим к ветеринару с
гипертрофической остеопатией. Рентгенограммы
органов грудной клетки могут выявить мягкотканное объемное образование в грудной клетке, патологическое наличие газового просветления в просвете пищевода, расширение пищевода проксимальнее от объемного образования или компрессию просвета пищевода.
Объемные образования, связанные с S. /up/,
обычно поражают терминальную часть пищевода;
однако, описаны также более краниально расположенные объемные образования (Dvir et а/., 2001).
Спондилит грудного позвонка считается патогномоничным признаком инфекции S. /up/, патогенез которого неизвестен. В случаях инфекции S. /up/ также может выявляться минерализация аорты, вторичная по отношению к мелким аневризмам. Также
могут выявляться вторичные состояния, включающие смещение трахеи или бронхов, плевральный
выпот, аспирационную пневмонию, медиастинит и
пневмоторакс.
Выявлению уровня, локализации и природы
очагового поражения, а также выявлению контуров объемного образования могут помочь рентгенологическое (рис. 15.15) и/или флюороскопическое обследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта с позитивным контрастированием.
Для выявления признаков вторичного заболевания следует также проводить рентгенологическую
оценку легких, средостения и бронхиальных лимфоузлов.
Эндоскопия
При помощи эзофагогастроскопии можно провести непосредственное визуальное наблюдение
объемного образования и его биопсию. Большинство злокачественных опухолей выглядят изъязвленными. Редкие случаи доброкачественных новообразований могут быть бессимптомными, и
Рис. 15.15. Рентгенограмма органов грудной клетки в боковой проекции, демонстрирующая компрессию дистального отдела пищевода, связанную с первичной лейомиомой пищевода
сравнительно крупные образования могут выявляться случайно.
В ходе эндоскопии может быть получен биопсийный образец: в случае злокачественных опухолей
может существовать возможность получения образца с изъязвленной поверхности. Чтобы гарантировать получение репрезентативного образца, следует взять несколько образцов, поскольку изъязвленные объемные образования часто содержат
области воспаления и некроза, выявляемые гистологически. В случае интактной внутренней поверхности просвета пищевода (как это может быть в
случае опухолей из гладкомышечных клеток) получение репрезентативного биоптата при эндоскопии
может быть затруднительным.
Усовершенствованные методики
визуализации
Возможность применения усовершенствованных методик визуализации, включая КТ и МРТ,
должна рассматриваться у пациентов с подозрением на наличие злокачественного образования с целью определения степени местной инвазии и для
оценки наличия регионарных и отдаленных метастазов. В случае когда попытки получения биопсийного образца путем эндоскопии безуспешны, для
подтверждения диагноза может потребоваться обследование шеи, грудной клетки или брюшной полости.
Другие
При подозрении на инфекцию Spirocerca /up/
следует провести анализ кала.
Тактика лечения
Медикаментозное лечение
Гранулемы пищевода, связанные с S. /up/, могут
прогрессировать до злокачественного заболевания; согласно сообщениям, они хорошо отвечают на
Глава 15с. Опухоли пищевода
лечение пероралыным введением дорамектина
(Berry, 2000; van der Merwe et a/., 2008). Использование химиотерапии для лечения саркомы пищевода клинически не оценивалось; однако, в одном недавно опубликованном сообщении, описывавшем
гистологические оценки в баллах метастазов в легкие у нескольких собак, получивших доксорубицин
по поводу саркомы пищевода, было отмечено, что
они значимо меньше оценок в баллах первичных
опухолей на момент некропсии, позволяя предположить, что роль химиотерапии заслуживает дальнейшей оценки (Ranen eta/., 2008).
Аналогичным образом, роль лучевой терапии в
настоящее время неизвестна, но представляется,
что она должна иметь ограниченное значение, учитывая потенциал нежелательных эффектов в окружающих пищевод структурах. Паллиативное лечение в типичных случаях включает нутритивную поддержку путем эзофагостомии или кормления через
зонд через гастростому.
Хирургическое лечение
Доступ к пищеводу осуществляется через срединный шейный разрез или путем межреберной торакотомии. В некоторых случаях доброкачественные гладкомышечные опухоли могут удаляться при
торакотомии при наличии минимальных нарушений
поверхности слизистой оболочки (рис. 15.16).
Выделение каудально расположенных очаговых
поражений при латеральной торакотомии обычно
отличное, в то время как среднеторакальные разрезы обеспечивают более сложный доступ. В неко-
торых случаях доброкачественные гладком»_еные опухоли могут полностью удаляться путем тщрвкотомии или лапаротомии.
Напротив, однако, учитывая далеко зашедш^
характер заболевания на момент выявления, пациенты со злокачественными очаговыми поражениями редко становятся реальными кандидатами на
операцию. Интраторакальная резекция часто вызывает больше затруднений из-за плохого хирургического доступа, необходимости резекции большого сегмента пищевода и возникающего в результате дефекта длины пищевода. Основные осложнения
подобных резекций связаны с натяжением в месте
анастомоза, приводящим к расхождению краев
раны и к инфекции. Описано большое количество
решений, направленных на мобилизацию или замещение ткани, необходимой для реконструкции,
включая наложение заплат в области дефицита с
использованием перикарда,васкуляризированной
межреберной мышцы, или тампонаду сальником, а
также использование стентов Gortex (Straw et a/.,
1987). У человека описано замещение с наложением микрососудистого анастомоза с использованием тощей или ободочной кишки; однако, его применение у маленьких животных описывается редко
(Gregory et a/., 1988; Kuzma et a/., 1989). У людей в
качестве временной паллиативной меры для обеспечения проходимости анастомоза используются
также расправляемые стенты из хромо-кобальтового сплава. Для резекции очаговых поражений с
вовлечением дистального отдела пищевода или
кардиального отдела желудка может использоваться продвижение желудка через диафрагму или создание изо- или антиперистальтической желудочной
трубки.
Прогноз
Рис. 15.16. Резекция лейомиомы пищевода торакотомическим доступом. О - пищевод; Т - опухолевое образование
Прогноз при доброкачественных мышечных опухолях пищевода отличный (Hamilton, 1994; Rolfe,
1994). Но исторически сложилось представление
об одинаково плохом прогнозе при всех первичных
злокачественных опухолях, поскольку адекватная
хирургическая резекция и реконструкция редко достижимы.
В сообщении о шести собаках, подвергнутых лечению путем частичного удаления пищевода, проведенного по поводу Sp/rocerca-ассоциированных
сарком, медиана выживаемости составила 267 суток; пять из шести собак получили также адъювантную химиотерапию доксорубицином (Ranen et a/.,
2004a,b).
Позднее были опубликованы данные о результатах краевой резекции высокодифференцированных лейомиосарком пищевода у четырех собак. У
трех из этих собак края иссечения опухоли были
оценены как «грязные»; у четвертой края были чистыми, но близкими. Две собаки скончались от причин, не связанных с новообразованием, а оставшиеся две были живы спустя 388 и 405 суток соответственно, демонстрируя потенциальную возмож-
260
ность продления выживаемости при краевой резекции злокачественных опухолей из гладкомышечных клеток (Farese et al., 2008).
Недавно была предложена схема гистологической классификации стадий сарком пищевода, однако, в работе, включившей 32 собаки (Ranen eta/.,
2008), явная корреляция между выживаемостью и
стадией или типом опухоли отсутствовала. Хирургическому вмешательству подверглись в общей сложности 19 собак. Медиана выживаемости для 10 собак, которые пережили ранний послеоперационный период, составила 278 дней; в 6 из этих случаев была проведена адъювантная химиотерапии
доксорубицином (в 1 случае в комбинации с карбоплатином).
Долгосрочное развитие метастазов злокачественных новообразований пищевода описано недостаточно хорошо; однако, в работе Ranen et а/.
(2008) у 53% собак, подвергшихся некропсии, продемонстрированы различные метастазы во внутренних органах (почки, желудок, селезенка, поджелудочная железа, надпочечники, сердце, язык и
лимфатические узлы), а также метастазы в легких.
Местное рецидивирование отмечено у двух из трех
собак, у которых проведена резекция первичной
опухоли.
Опухоли, возникающие из структур, окружающих пищевод, могут поддаваться лечению, и в этом
случае перспектива обычно зависит от прогноза
для первичной опухоли.
Ссылки
и дополнительная литература
Berry WL (2000) Spirocerca lupi esophageal granulomas in 7
dogs: resolution after treatment with doramectin. Journal
of Veterinary Internal Medicine 14, 609
Campbell J and Pine H (1965) Leiomyoma of the oesophagus in
a dog. Veterinary Record 77, 624
Garb A and Goodman D (1973) Oesophageal carcinoma in the
dog. Journal of Small Animal Practice 14, 91
Dvir E, Kirberger RM and Malleczek D (2001) Radiographic and
computed tomographic changes and clinical presentation
of spirocercosis in the dog. Veterinary Radiology and Ultrasound 42,119-129
Dvir E, Kirberger RM, Mukorera V et al. (2008) Clinical differentiation between dogs with benign and malignant spirocercosis. Veterinary Parasitology 155, 80-88
Онкология собак и кошек
Farese JP, Bacon NJ, Ehrhart NP et al. (2008) Oesophageal leiomyosarcoma in dogs: surgical management and clinical
outcome of four cases. Veterinary and Comparative Oncology 6, 31-38
Gregory CR, Gourley IM, Bruyette DS and Schulz U (1988) Free
jejunal segment for treatment of cervical esophageal stric
ture in a dog. Journal of the American Veterinary Medical
Association 193, 230-232
Hamilton ТА and Carpenter JL (1994) Oesophageal plasmacytoma in a dog. Journal of the American Veterinary Medical
Association 204,1210-1211
Kuzma AB, Holmberg DL, Miller CW, Barker I and Roth J (1989)
Esophageal replacement in the dog by microvascular colon
transfer. Veterinary Surgery 18, 439-445
McCaw D, Pratt M and Walshaw R (1980) Squamous cell carcinoma of the oesophagus in the dog. Journal of the American Animal Hospital Association 16, 561-563
Mylonakis M, Ralhs T, Koutmas AF et al. (2006) Clinical signs
and clmicopathologic abnormalities in dogs with clinical
spirocercosis: 39 cases (1996-2004) Journal of the American Veterinary Medical Association 228,1063-1067
Ranen E, Dank G, Lavy E et al (2008) Oesophageal sarcomas
in dogs: histological and clinical evaluation. The Veterinary
Journal 178, 78-84
Ranen E, Lavy E, Aizenburg I et al. (2004a) Spirocercosis-associated esophageal sarcomas in dogs: a retrospective study
of 17 cases (1997-2003). Veterinary Parasitology 119,
209-221
Ranen E, Shamir MH, Shahar R et al. (2004b) Partial esophagectomy with single layer closure for treatment of esopha
geal sarcomas in 6 dogs. Veterinary Surgery 33, 428-434
Ridgeway RL and Suter PF (1979) Clinical and radiographic
signs in primary and metastatic esophageal neoplasms of
the dog. Journal of the American Veterinary Medical Association 174, 700-704
Rolfe DS, Twedt DC and Seim HB (1994) Chronic regurgitation
or vomiting caused by Oesophageal leiomyoma in three
dogs. Journal of the American Animal Hospital Association
30,425-430
Sasaki 0, Saito T, Matsukuchi Т et al. (1984) Endoscopic study
of chronological changes leading to cancer in the esophagus of dogs induced by N-ethyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidme. Gastroenterology Japan 19, 456-463
Straw RC, Tomlmson JL, Constantmescu G, Turk MAM and Hogan PM (1987) Use of a vascular skeletal muscle graft for
canine esophageal reconstruction. Veterinary Surgery 16,
155-156
van der Merwe LL, Kirberger RM, Chft S et al. (2008) Spirocerca
lupi infection in the dog: a review. The Veterinary Journal
176, 294-309
15d
Опухоли желудка
Джонатан Брей и Рето Нейджер (Jonathan Bray and Reto Neiger)
Введение
Новообразования желудка у собак встречаются
нечасто, на них приходится <1% всех опухолей.
Большинство опухолей желудка злокачественные,
и большинство (42-72%) случаев составляет аденокарцинома. Другие типы злокачественных опухолей, описанные у собак, включают фибросаркому,
лейомиосаркому и лимфосаркому. Также встречаются доброкачественные опухоли (чаще всего лейомиомы), которые могут возникать в кардии или в
каудальном отделе пищевода. Описаны также разнообразные другие спорадические опухоли, включая плазмацитомы, полипы, плоскоклеточные раки
и карциноидные опухоли (из энтерохромаффинных
клеток). Хотя опухоли желудка могут возникать в
любом его месте, к наиболее предрасположенным
участкам относятся угловая вырезка желудка и привратниковая пещера.
У кошек наиболее частой опухолью желудка является В-лимфоцитарная лимфома; у заболевших
кошек, как правило, результат анализа на вирус
лейкемии кошек отрицательный.
Этиология
и предрасположенность
У человека выявлена выраженная ассоциация
между инфекцированностью Helicobacter pylori и
развитием аденокарциномы желудка и лимфомы
из мукозаассоциированной лимфоидной ткани
(MALT). У собак никаких указаний на то, что инфицирование желудка Helicobacter spp. является фактором повышенного риска опухолей желудка, не выявлено. Однако проведенное у кошек исследование
позволило предположить, что инфекция Helicobacter
spp. может вызывать MALT-лимфомы (Bridgeford et
а/., 2008).
Для людей большое количество разнообразных
веществ, входящих в состав пищевых продуктов
(например, соли, крахмала, микотоксинов и полициклических углеводородов, присутствующих в копченых мясе и рыбе), были показаны как факторы
риска развития опухолей желудка. Экспериментальные исследования показали возможность индукции рака у собак при длительном введении нитрозаминов. На модельных мышах было показано,
что фактором риска рака желудка является дуоденогастральный рефлюкс.
Отмечена предрасположенность некоторых пород. Частота возникновения рака желудка у бель-
гийских овчарок превышает среднюю, и, повидимому, это заболевание характеризуется наличием наследственного компонента (h2 = 0,09 ±
0,02). Также сообщается о повышенном риске рака
желудка у колли и стаффордширских бультерьеров.
Поведение опухоли
Раки
Гистологически раки можно подразделить на
перстневидноклеточный рак, недифференцированный рак, тубулярную аденокарциному и скиррозную
аденокарциному; однако, клиническое течение
этих заболеваний весьма сходно. Раки инфильтрируют слизистую оболочку желудка и распространяются в подслизистый слой, мышечную и серозную
оболочки. Это приводит к образованию очень плотного, скиррозного очага поражения, которое иногда называют пластическим линитом (linitis plastica,
от лат. linum, лён; поражение напоминает плотную
льняную ткань - Прим, перев.) за его жесткость. Наконец, обычно выявляется центрально расположенная язва. На момент установления диагноза
большинство раков желудка уже имеют метастазы
в регионарных лимфатических узлах, легких, печени и селезенке.
Аденомы
Аденоматозные полипы могут вызвать затруднение опорожнения желудка вследствие близкого
расположения к привратнику. Улюдей они расцениваются как предзлокачественные состояния.
Лимфомы
Лимфомы желудка возникают из мукоза-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT) или подслизистого слоя. Они могут быть либо диффузно-инфильтративными, либо локализованными, либо
могут представлять собой часть более генерализованной лимфомы.
Мезенхимальные опухоли
Исходя из гистологических особенностей и дифференцировки клеток, мезенхимальные опухоли
можно разделить на гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ) и лейомиомы.
У людей ГИСТ возникают из интерстициальных
клеток Кахаля. Они составляют большинство мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного
тракта и могут возникать где угодно, хотя чаще все-
262
го - в желудке и в тонком кишечнике. Спектр ГИСТ
очень широк, от небольших доброкачественных
опухолей до злокачественных сарком. Они обычно
экспрессируют KIT (CD117). У собак, по-видимому,
ГИСТ чаще возникают в ободочной и тонкой кишке,
и лишь 19% из них располагаются в желудке.
Лейомиомы состоят из высокодифференцированных гладкомышечных клеток, которые обычно
дают положительное окрашивание на гладкомышечные актины и десмин, маркеры дифференцировки. Эти опухоли негативны по CD117 и обычно
характеризуются медленно прогрессирующим клиническим течением. У собак лейомиома чаще всего
возникает в желудке гериатрических животных, с
наличием предрасположенности у кобелей.
Проявления
и клинические признаки
Пациенты с раком желудка обычно поступают с
наличием в анамнезе хронической рвоты, но в
остальном могут выглядеть вполне здоровыми.
Рвота может быть эпизодической и может характеризоваться обхождением частично переваренной
пищи в сроки, когда желудок обычно должен быть
пустым (6-8 часов после кормления). Эти проявления обычно хронические и прогрессируют постепенно, на протяжении нескольких недель или месяцев. У некоторых пациентов эпизодически в рвотных массах может выявляться свежая или переваренная кровь (гематемезис).
В длительно существующих случаях может происходить снижение массы тела, обусловленное сочетанием плохого переваривания пищи, анорексии, потерь белка и крови через язву и опухолевой
кахексии. Метастазы заболевания могут приводить
к возникновению патологических изменений в других системах организма.
Клинический подход
Онкология собак и кош«
тем в некоторых случаях на обзорных рентгеграммах можно увидеть заметное расширение >•
лудка со смещением дна и тела желудка в каудаль- j
ном направлении, а также увеличение размере*
привратника при наличии препятствия опорожнению. При обследовании с использованием положительного контрастирования могут выявляться дефекты заполнения. Рентгеноскопия может помо^г
оценить перистальтику желудка и функцию пилор*^
ческого сфинктера.
Ультразвуковое обследование более информативно, чем рентгенография, и может выявить уто.-щение и нарушение структуры нормального чередования слоев стенки желудка (рис. 15.17). Также
важно проверить наличие увеличения регионарны
лимфатических узлов или более отдаленных метастазов в другие органы брюшной полости, в особенности в печени. В случае выявления явных очаговых поражений в ходе ультразвукового исследования, посредством биопсии под контролем УЗИ можно выполнить аспирационную биопсию для цитологического анализа.
Гастроскопия гибким зондом позволяет провести прямую визуализацию и биопсию поверхности
слизистой оболочки желудка и является наиболее
эффективным методом выявления очагового поражения, выдающегося в просвет желудка. Макроскопически выявляемые изменения могут включать объемное разрастание на слизистой оболочке
стенки желудка или глубокое изъязвление поверхности слизистой оболочки (рис. 15.18). В случае
лимфомы изменения могут быть более слабыми,
при этом возможно развитие генерализованного
сглаживания поверхности слизистой оболочки,
либо она может приобрести легкое сходство с булыжной мостовой.
Гистологическое исследование
Учитывая поверхностный некроз и воспаление,
которые часто возникают в злокачественных новообразованиях, важно провести множественный забор биоптатов, чтобы получить репрезентативную
Диагноз
Подтверждение диагноза новообразования желудка требует исключения нарушения обмена веществ или сопутствующего заболевания при помощи физикального обследования, общего анализа
крови и биохимических обследований. Физикальное обследование и пальпация живота редко приносят важную информацию. Учитывая, что желудок
полностью закрыт реберной дугой, при физикальном обследовании у большинства собак патологические изменения выявляться не будут, хотя на
поздней стадии может определяться некоторая болезненность в краниальной брюшной полости.
Визуализация
Обзорные рентгенограммы часто не способны
выявить малозаметные изменения, связанные с
новообразованием желудка, но могут помочь в
оценке других органов брюшной полости. Вместе с
Рис. 15.17. Ультразвуковая картина, демонстрирующая заметное утолщение слизистой оболочки желудка и утрату
типичной картины слизистого слоя, обусловленные лимфомойу 10-летнего Лабрадора. (Любезно предоставлено
П. Мантис[Р. Mantis])
Глава 15d. Опухоли желудка
263
Определение клинической стадии
Определение клинической стадии опухолей желудка проводится главным образом при помощи
диагностической визуализации (ультразвуковое исследование, рентгенография органов грудной клетки) и эндоскопического обследования. Классификация клинических стадий аденокарцином желудка
ВОЗ (табл. 15.4) предполагает ухудшение прогноза
при наличии местно-инфильтрирующего роста и метастатического заболевания. Гистологическая классификация стадий не используется. Клинические
стадии лимфом желудка описаны в главе 19.
Таблица 15.4. Классификация опухолей желудка ВОЗ
ТО
Первичная опухоль не выявлена
Т1
Опухоль не проникает в серозную оболочку
Т2
Опухоль проникает в серозную оболочку
ТЗ | Опухоль проникает в близлежащие структуры
N - Статус регионарных лимфатических узлов
N0
Без метастазов в регионарных лимфатических
узлах
N1
Метастазы в регионарных лимфатических узлах
N2 Метастазы в отдаленных лимфатических узлах
М - Отдаленные
^^^^^^^^^^Д^метастазы
^^^^^^^^^^ИИИИИИИИРМИ^ИЯ^^^И
МО
Ml
Рис. 15.18. (а) Эндоскопическая картина объемного образования желудка, при гистологическом исследовании
биоптата, из которого выявлена плазмацитома.
(Воспроизводится из BSAVA Manual of Canine and Feline
Castroenterology, 2-е изд.). (b) Эндоскопическая картина
аденокарциномы желудка. (Любезно предоставлено
Е. Холл [Е. Hall])
ткань новообразования. Следует избегать получения образцов из изъязвленных, некротизированных или кровоточащих участков. Нередко встречаются ложноотрицательные результаты гистологического исследования. Клиницисту следует постараться получить множественные образцы из различных
участков очагового поражения с целью повышения
точности диагностики.
Без отдаленных метастазов
[ Выявлены отдаленные метастазы
264
Доброкачественные новообразования и имеющие четкие границы опухоли, расположенные в дне
или теле желудка, часто удается иссечь полностью,
однако, чтобы обеспечить хорошую долгосрочную
выживаемость, хирург должен стараться обеспечивать адекватные границы (по меньшей мере,
1-2 см здоровой ткани от явно патологически измененной ткани). Частичная гастрэктомия показана в случае вовлечения большого участка дна желудка.
Лучевая терапия
Животные небольших размеров плохо переносят лучевую терапию опухолей желудка из-за чувствительности желудочно-кишечного тракта и связанных с ним органов к лучевой токсичности.
Химиотерапия
Цитотоксические препараты для лечения рака
желудка не показали эффекта у собак и кошек.
В медицине человека используется внутрибрюшинное введение 5-фторурацила или цисплатина в сочетании с внутривенным введением 5-фторурацила, но с незначительным успехом.
Лечение лимфом желудка
Хирургическое лечение лимфом желудка проводится только в случае большой вероятности их перфорации без резекции. Лимфомы обычно лечат
стандартными протоколами химиотерапии, хотя хороший ответ достигается редко. Преимущества проведения частичной резекции локализованной лимфомы не изучены. У людей эрадикация Н. pylon часто приводитк обратному развитию MALT-лимфомы,
Онкология собак и коше
однако возможность аналогичного эффекта эрад*
кации Helicobacter spp. у животных с лимфомой и
установлена.
Прогноз
В целом прогноз при опухолях желудка неблагоприятный. Медиана выживаемости при аденокарциноме желудка составляет 2 месяца, несмотря на
хирургическое иссечение опухоли; в очень редки»
случаях выживаемость может быть длительно*
(3 года). Напротив, в случае полной резекции и от
сутствия осложнений в послеоперационном периоде лейомиосаркомы характеризуются лучшим прогнозом; у пациентов, которые пережили непосредственный послеоперационный период (2 недели
медиана выживаемости составляет 12 месяцев
(Kapatkm et a/., 1992). Лейомиомы и другие доброкачественные опухоли характеризуются хорошим
прогнозом после полной резекции и возможностью
полного излечения заболевания. Прогноз лимфом
желудка у собак неблагоприятный, значительно
худший, чем прогноз при мультицентрической лимфоме.
Ссылки
и дополнительная литература
Bndgeford EC, Manm RR Feng Y et al. (2008) Gastric Helicobacter species as a cause of feline gastric lymphoma: a vi
able hypothesis. Veterinary Immunology and Immunopa
thology 123,106-113
Kapatkin AS, Mullen HS, Matthiesen DTand Patnaik AK (1992)
Leiomyosarcoma in dogs: 44 cases (1983-1988). Journal
of the American Veterinary Medical Association 201
1077-1079
15e
Опухоли тонкого кишечника
Б. Дункан К. Ласцеллес и Ричард А. С. Уайт
(В. Duncan X. Lascelles and Richard A.S. White)
Введение
Большинство опухолей кишечника у мелких животных злокачественные, при этом у собак наиболее частой опухолью является аденокарцинома, а у
кошек наиболее частой является лимфома. Опухоли
толстого кишечника встречаются чаще, при этом
местом наиболее частого возникновения считается
прямая кишка (см. гл. 15f).
Собаки
Тонкий кишечник - нечастое место возникновения новообразований у собак, на него приходится
<1,0% всех злокачественных опухолей. Согласно
сообщениям, местами наиболее частого возникновения являются тощая, подвздошная и слепая кишка, а к важным гистологическим типам относятся
аденокарцинома, гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ), лейомиосаркома, лейомиома и
лимфома (Birchard et a/., 1986; Maas et a/., 2007).
Половину всех опухолей желудочно-кишечного
тракта у собак составляют аденокарциномы; средний возраст на момент выявления составляет 9 лет.
Повышенному риску этого заболевания могут быть
подвержены колли, немецкие овчарки и боксеры;
также большему риску подвержены кобели. Аденокарциномы вызывают обструкцию просвета: обычно путем их развития в виде образований, циркулярно растущих в стенке кишки и приводящих к сужению кишки, или реже - путем эндофитного роста.
Гистологическая классификация опухолей на ацинарные, солидные, муцинозные и папиллярные опухоли отражает их морфологический паттерн. Аденокарциномы могут метастазировать как лимфогенно, так и гематогенно; метастазы выявляются в
брыжеечных лимфоузлах, перитонеальной полости,
по сальнику, в печени, почках и легких.
Недавно было установлено, что опухоли, которые ранее классифицировались как лейомиосаркомы и лейомиомы, могут на самом деле представлять собой ГИСТ. Эти новые данные, касающиеся
классификации, могут в будущем помочь определять лучшие варианты лечения, хотя в одном недавно проведенном исследовании сделан вывод об отсутствии значимых различий выживаемости при
этих трех типах опухолей, а также в зависимости от
гистологических или иммуногистохимических характеристик (Maas et a/., 2007). Обычно опухоли
этих типов поражают собак более старшего возраста (10-11 лет); породная предрасположенность не
описана. При возникновении этих опухолей в тон-
ком кишечнике они характеризуются тенденцией к
более медленному развитию вторичного поражения; хотя поражение лимфоузлов возможно, это заболевание часто протекает менее агрессивно, чем
аденокарцинома.
На лимфому приходится приблизительно 10% от
всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта собак; она поражает более
молодых собак, средний возраст составляет 7 лет.
Отмечается предрасположенность кобелей; какаялибо породная предрасположенность не описана.
Причина большинства опухолей тонкого кишечника у собак остается неизвестной. Было показано,
что диета имеет важную причинно-следственную
связь с некоторыми типами злокачественных опухолей у человека, однако ее роль у животных не
установлена.
Кошки
Опухоли кишечника у кошек также встречаются
нечасто; средний возраст заболевших животных составляет 11 лет. Лимфома является самым распространенным типом опухолей тонкой кишки, при
этом наиболее часто поражаются тощая и подвздошная кишка. Лимфома тонкой кишки у кошек
может быть солитарной или диффузной. При диффузных поражениях часто выявляется поражение
брыжеечных лимфоузлов; в некоторых работах также делается вывод о частом вовлечении почек (Turk
eta/., 1981). Менее чем 25 % кошек имеют положительный результат анализа на вирус лейкемии кошек.
Мастоцитомы эпизодически находят в тонком
кишечнике кошек старшего возраста (средний возраст 13 лет). У кошек они характеризуются агрессивным течением и часто метастазируют в брыжеечные лимфатические узлы, печень, селезенку и
другие места. В двенадцатиперстной кишке ориентальных кошек выявлялись аденоматозные полипы
(MacDonald eta/., 1993).
Аденокарциномы, как сообщается, выявляются
в подвздошной кишке и илеоцекальной области,
хотя в одной работе указывается, что наиболее
важным отделом является тощая кишка (Kosovsky
et a/.,1988). Сообщается о повышенном риске аденокарцином у сиамских кошек. Метастатическое
распространение на момент установления диагноза наблюдается у трех четвертей кошек, кроме того,
часто наблюдается трансабдоминальное распространение с инвазией в прилежащие органы брюшной полости (рис. 15.19).
266
Онкология собак и кошек
пример, мастоцитомы), которые могут приводить к
кожным реакциям или острой диарее.
Клинический подход
Во всех случаях новообразования тонкого кишечника тщательная оценка всех признаков, связанных с заболеванием (например, анемии, гипопротеинемии, скрытой крови в кале), должно сочетаться с поиском регионарного и дистантного метастатического поражения. Биохимические анализы
могут выявить электролитные нарушения, возникающие в результате кишечной обструкции, или снижение уровня белков сыворотки, возникающее при
росте инфильтрирующих опухолей.
Рис. 15.19. Лапаротомияу кошки; выявлена метастатическая аденокарцинома с распространением в селезенку, печень и локальные лимфатические узлы. После резекции
объемного образования кишечника и спленэктомии кошка прожила еще 14 месяцев без какого-либо другого лечения
Проявления
и клинические признаки
Клинические проявления новообразований
тонкого кишечника вариабельны и неспецифичны.
Опухоли, имеющие четкие границы (например, аденокарциномы), часто характеризуются кольцевидным ростом и зачастую вызывают симптомы обструкции, включающие рвоту, анорексию, боль в
животе и снижение массы тела. У пациентов с изъязвленными очагами могут наблюдаться мелена,
диарея и микроцитарная нормохромная анемия.
В некоторых случаях имеется пальпируемое объемное образование в брюшной полости.
Клинические признаки часто развиваются длительно и постепенно на протяжении многих недель,
хотя возможно и острое проявление у животных с
полной обструкцией или перфорацией, приводящей к перитониту. Эти признаки могут наблюдаться
как при доброкачественных, так и при злокачественных образованиях. В одном недавнем исследовании, посвященном гладкомышечным опухолям
у собак, было установлено, что собаки с опухолями
слепой кишки, с большей вероятностью, поступают
к специалисту с наличием перфорации и перитонита, чем при более проксимальном ее расположении
в тонком кишечнике (Maas et a/., 2007).
Диффузные или инфильтрирующие опухоли (например, лимфома) реже характеризуются тенденцией к возникновению острых признаков и более
склонны вызывать хронические признаки, такие
как мальабсорбция, снижение массы тела, гипопротеинемия или интермиттирующая диарея (вследствие нарушения перистальтики).
Вовлечение брыжеечных лимфоузлов может
приводить к нарушению дренирования лимфы и
лимфангиэктазии.
Изредка опухоли могут высвобождать биологически активные вещества, такие как гистамин (на-
Визуализация
Диагностическая визуализация является наиболее эффективным методом диагностики, выявляющим очаги новообразования в тонком кишечнике.
Частыми рентгенологическими признаками, связанными с тонкокишечным новообразованием,являются:
• признаки непроходимости, связанной с обструкцией просвета;
• патологическое изменение времени пассажа по
кишечнику (увеличение или уменьшение);
• утолщение стенки кишки и уменьшение диаметра просвета;
• изъязвление стенки кишки.
Ультразвуковое исследование часто является
полезным как в отношении выявления объемных
поражений, так и для получения представления об
увеличении толщины стенки кишки. Также оно может выявить утрату дифференцировки слоев кишки
в случае инфильтративных опухолей, таких как лимфома. Однако в недавней работе, посвященной
идиопатическим эозинофильным объемным образованиям желудочно-кишечного тракта у собак,
подчеркивается, что диффузное утолщение может
наблюдаться также при заболеваниях, не относящихся к опухолевым (Lyleseta/., 2009). Также достаточно легко выявляется вовлечение других частей
брюшной полости, приводящее к лимфаденопатии
брыжеечных лимфоузлов, гепатомегалии или спленомегалии. Из участков поражения кишечника и из
других органов брюшной полости, таких как печень
и селезенка, под ультразвуковым контролем можно
получить тонкоигольные аспираты.
Лапаротомия и био
