Фармакотерапия в офтальмологии Тема 1.2. Основные понятия фармакокинетики и фармакодинамики Преподаватель Рубан Т.Л. Фармакология подразделяется на общую и частную. Общая фармакология изучает общие закономерности действия лекарственных веществ. Частная рассматривает конкретные фармакологические группы и отдельные препараты. В обоих разделах основное внимание уделяется фармакокинетике и фармакодинамике. Фармакокинетика (от.греч. pharmacon – лекарство, kineo – двигать) – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения лекарства в организме: всасывание (абсорбция), биотранспорт (связывание с транспортными белками), распределение по органам и тканям, депонирование, биотрансформация (метаболизм), выведение (экскреция) ЛС из организма. Фармакодинамика (от греч. рharmakon – лекарство, dinamis – cила) – раздел фармакологии, который изучает действие лекарственных средств на организм, а также содержит сведения об эффектах, типичных для данных веществ, о локализации и механизме их действия. Основные пути введения лекарств. Энтеральный Парентеральный • Через рот • Через прямую кишку • Сублингвально • Трансбуккально • Внутривенно • Внутримышечно • Подкожно • Субарахноидально • Эпидурально • Местно • Ингаляционно Механизмы всасывания Транспорт лекарственных веществ. После всасывания лекарств в кровь они вступают в обратное взаимодействие с транспортными белками, к которым относятся белки сыворотки крови. Фармакологической активностью обладает лишь свободная, несвязанная с белком фракция, а связанная является своего рода резервом препарата в крови. Связанная с транспортным белком часть ЛС определяет: 1. Силу фармакологического действия лекарства. 2. Продолжительность его действия. Распределение лекарственных веществ в организме. При любом способе введения вещества попадают в кровь, а затем в органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяется неравномерно. Это связано с наличием в организме биологических барьеров: 1) кожа; 2) слизистые оболочки; 3) плацента; 4) эпителий молочных желез; 5) гематоэнцефалический барьер; 6) гематоофтальмологический (препятствует проникновению веществ из крови в ткани глаза). Распределение зависит •От скорости кровотока. •От проницаемости капилляров. •От взаимодействия с белками плазмы(альбумин). • От строения молекулы и от сродства препаратов к тем или иным тканям. Биотрансформация лекарств. Значение биотрансформации - перевод чужеродного и потенциально опасного для организма вещества в достаточно водорастворимое соединение, чтобы потом быстро вывести его с мочой, желчью, Это достигается переводом молекул в более полярные, менее липофильные, хуже связывающиеся с белками плазмы и тканей соединения. Процесс осуществляется ферментативным путем через системы для обезвреживания ненужных метаболитов. Специальных систем для инактивации лекарств нет, поэтому биотрансформация лекарств не всегда осуществляется в полной мере. Пути выведения лекарственных средств из организма. •Почечный - гидрофильные вещества выводятся с мочой. • С фекалиями. •Через дыхательные пути в основном для ингаляционного наркоза. •С грудным молоком. •Через кожу. Особенности фармакокинетики в офтальмологии. При лечении разнообразных заболеваний глаз чаще всего используется непосредственное введение лекарственных средств в коньюнктивальный мешок в виде мазей и капель. Лучше всего диффузия вещества осуществляется через стекловидное тело, а в хрусталике глаза она затруднена. Наибольшим сопротивлением диффузии веществ обладает эпителий роговицы, хрусталика и пигментный эпителий сетчатки. Абсолютное значение проницаемости этих барьеров зависит от растворяемости в липидах исследуемого вещества, и каждый из этих барьеров влияет на распространение любого лекарства. Количество вещества, попавшее в глаз, зависит от того, в какой степени капля лекарственного средства была разбавлена слезной жидкостью, находящейся в конъюнктивной полости, а также от того, насколько быстро лекарство вымывается слезой. Поэтому характеристика циркуляции слезы заслуживает особого внимания. Слезная пленка — это водянистый слой, покрывающий поверхность роговицы и слизистой однородным слоем, толщина которого в зоне роговицы около 8 мкм. Ее общий объем в глазу взрослого человека в среднем составляет 8 мкл. Средняя скорость секреции слезы равна 0,6—1,4 мкл/мин. Несмотря на несколько увеличенную норму содержания калия, состав слезы подобен составу плазмы крови. В слезе содержится белок, который может связывать лекарства. Например, пилокарпин, способен присоединяться к белкам слезы , в результате чего значительно уменьшается его эффективная концентрация в слезе. После инстилляции капель в конъюнктивальный мешок происходит уменьшение концентрации лекарственного препарата в слезе, в нормальном состоянии период полураспада может составить от 2 до 20 мин. Увеличение скорости циркуляции слезы, следовательно, и уменьшение периода полувыведения, может быть вызвано раздражением глаза, болевыми ощущениями, зеванием или эмоциональными реакциями. С другой стороны, сильное подавление как продукции, так и оттока слезы происходит при различных состояниях: во время общей и местной анестезии, с увеличением возраста . В тот момент, когда глаза закрыты, происходит уменьшение скорости обмена слезы примерно в два раза. В результате замедления циркуляции слезы период полувыведения может значительно увеличиться. Когда глаза открыты, а веки неподвижны, слезная жидкость делится на три основных отдела: 1. неподвижный слой, покрывающий незащищенную роговицу и слизистую, 2. слой, увлажняющий слизистую под веками, чаще всего неподвижный, 3. слезные ручейки, вдоль которых происходит поток слезы. Смешивание между этими тремя отделами происходит в момент мигания, в этот момент вещество, растворившееся в прероговичной пленке, перераспределяеся. При отсутствии мигания прероговичная пленка не перемешивается, и обменные процессы между слезой и окружающими тканями протекают изолированно. Количество лекарства, попадающее в роговицу или слизистую, зависит от общего объема слезы и скорости ее циркуляции. В клинической практике время, в течение которого лекарство находится в слезе, можно увеличить разными способами. С этой целью используют глазные лекарственные формы с высокой вязкостью или сложные технические устройства (контактные линзы, пропитанные лекарственным препаратом, или специальные устройства - «Окусерт» (Ocusert) и т.д.). После однократной инстилляции капли препарата, номинальный объем которой составляет 50 мкл, большая его часть выливается из конъюнктивального мешка. Небольшая часть введенного раствора (около 10-20 мкл), которая остается в конъюнктивальном мешке, частично оттекает по слезоотводящим путям со скоростью около 2 мкл при каждом мигании. Во время миганий лекарственное вещество, растворенное во введенной капле, смешивается со слезой. В результате оно разбавляется. Было отмечено уменьшение скорости потери лекарственного вещества из слезы после того, как концентрация препарата снижается до низкого уровня. Этот эффект может быть объяснен тем, что некоторая часть лекарства, которое уже проникло в эпителий слизистой, возвращается в слезную пленку. В результате всасывания избытка лекарственного препарата в сосуды конъюнктивы, слезоотводящих путей и полости носа возможно развитие отрицательного системного действия. Было также отмечено, что увеличение объёма капли лекарственного средства не вело к усилению фармакологического эффекта. Два основных пути проникновения вещества в переднюю камеру : ►через роговицу ► через слизистую оболочку глаза. Строма может служить резервуаром для гидрофильных веществ. Эпителий может быть альтернативным резервуаром для липофильных веществ, например, таких как пилокарпин Эндотелий имеет толщину 3 мкм, поэтому его можно не рассматривать в качестве резервуара для растворенных веществ. . Конъюнктива играет меньшую роль в проникновении лекарственных препаратов в переднюю камеру. Она представляет собой мембрану, состоящую из соединительной ткани, покрытой многослойным эпителием, плавно переходящим в эпителий роговицы. Эпителий конъюнктивы, подобно эпителию роговицы, может образовать резервуар для жирорастворимых лекарств , которые возвращаются обратно в слезную пленку, как только концентрация лекарственного вещества в слезе уменьшается. Большая часть препарата, поступившая в слизистую оболочку, всасывается в обширную сосудистую сеть этой зоны и попадает в системный кровоток. Лекарственный препарат из конъюнктивы может попасть в системный кровоток или в склеру. Таким образом, при местном применении скорость и степень всасывания ЛС зависят от: ►время пребывания в конъюнктивальном мешке и слезной жидкости, покрывающей роговицу (чем дольше вещество находится в конъюнктивальном мешке, тем лучше оно всасывается), ►степень оттока через слезоотводящие пути, ►связывание с белками слезной жидкости, ►разрушение ферментами тканей и слезной жидкости, ►диффузию через конъюнктиву и роговицу. Общие закономерности: ►При закапывании глазных капель лекарственное вещество быстро всасывается из конъюнктивальной полости, при этом всасывание зависит от его растворимости, концентрации (растворы с высокой концентрацией всасываются быстрее) и рН среды в месте применения. ►Для увеличения времени пребывания ЛС в конъюнктивальном мешке разработаны специальные лекарственные формы, в т.ч. глазные гели, пленки, одноразовые мягкие контактные линзы, коллагеновые линзы. ►Лекарства, назначаемые в растворе, значительно быстрее всасываются, чем те, которые назначаются в виде эмульсии или в масляной форме. При этом действие глазных суспензий, гелей и мазей — более длительное, чем глазных капель в виде водных растворов. ►ЛС поступают в ткани глаза после абсорбции через роговицу. При повреждении роговицы всасывание усиливается. Биодоступность отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови относительно исходной дозы препарата. На биодоступность влияют: ► количество лекарственного вещества, высвобождающегося из лекарственной формы, ►разрушение веществ в желудочно-кишечном тракте, ►нарушение всасывания за счет активной перистальтики, ►связывание лекарственных веществ с различными сорбентами, в результате чего они перестают всасываться. Некоторые вещества имеют очень низкую биодоступность (1020%), несмотря на то, что хорошо всасывается в ЖКТ. Это связано с высокой степенью их метаболизма в печени. Чем выше биодоступность, тем ценнее ЛС системного действия. Фармакодинамика Основная задача фармакодинамики — выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты •Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. 2. Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным, или системным, или общим. Рецепторы Ионные каналы Мишени для лекарственных средств. Ферменты Транспортные системы и гены Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для проявления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсовыми, терапевтическими, токсическими и др. ●Пороговая( минимальная действующая) -Минимальная доза, в которой лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект. ● Средняя терапевтическая доза чаще всего используется в практической медицине, в этой дозе препараты у преобладающего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект выражен недостаточно, дозу повышают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательности выделяют следующие виды действия: • избирательное действие лекарственное вещество действует избирательно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. • преимущественное действие действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. • общеклеточное действие лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. В зависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного препарата • прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. • косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на определенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. • рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на определенные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или системы. С клинической точки зрения: • желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчитывает врач, назначая определенное лекарственное средство. • побочное действие - это действие лекарства, которое проявляется одновременно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах. По глубине воздействия лекарства на органы и ткани: • обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. • необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и биологического субстрата. Возраст Наличие определенных условий Пол На что обращать внимание Индивидуаль ная чувствительн ость Особые состояния организма Режим и диета Действие при повторном введении лекарственных средств ►Кумуляция- материальная, когда лекарственное средство накапливается при повторных введениях и функциональная - происходит при суммации эффекта. ►Тахифилаксия- снижение величины лечебного эффекта при повторном введении. ►Сенсибилизация- при повторном введении лекарственные средства, соединяясь с белками, приобретают свойства антигена, который сенсибилизирует организм и введение при этом того же или другого лекарства может вызвать аллергическую реакцию. ►Лекарственная зависимость (наркомания)наступает при повторном введении лекарственных средств, действующих на ЦНС и вызывающих эйфорию.Наркомания может характеризоваться психической зависимостью - абстиненция сопровождается неприятными чувствами душевного дискомфорта, а при физической зависимости душевный дискомфорт усугубляется физическими расстройствами, тяжелыми нарушениями функций внутренних органов. ►Толерантность (привыкание ) -снижение реакции на повторное введение лекарств, наркотиков или психоактивных веществ; привыкание организма, ввиду чего требуется всё большая и большая доза для достижения присущего веществу эффекта Комбинированное действие Антагонизм- ослабление действия одного из веществ или обоих при их сочетанном применении. Потенцирование— вид взаимодействия препаратов, являющийся частным случаем синергизма. В случае потенцирования эффект от одновременного применения нескольких препаратов значительно больше суммы эффектов каждого препарата, применённого по отдельности в той же дозе. В случае же суммации эффект приблизительно равен сумме эффектов отдельных препаратов.
