А.Ш. Бышевский, О.А.Терсенов
Б -И -0
Х-И-М-І/І-Я
д-л-я
В -Р -А -Ч -А
Екатеринбург
И з д а т е л ь с к о -п о л и г р а ф и ч е с к о е п р е д п р и я ти е
«Уральский рабочий»
19 9 4
ББК 41.1
Б 95 ;
Авторы считают своим приятным долгом поблагодарить главу адми­
нистрации Тю м енской области г-на Р окецкого Л еонида Ю лиановича,
внимание и помощь которого к нуждам высш его образования позволили
издать эту книгу, потребность в которой испытывают врачи и студенты
м едицинских вузов и колледж ей.
410 10000 00- 1 13
Ц 20 (03) - 94
ISBN 5-83383-048-1
© А .Ш .Б ы ш е в с ки й ,
О .А .Т е р с е н о в , 1994
Предисловие
П р едлагаем ая читателю книга состоит из трех отчасти сам остоятельны х
разделов.
В р азд ел е I освещ ены строение и свойства х ар ак тер н ы х д л я живого
м олекулярны х структур, а так ж е биологическая роль м олекул с п реи м ущ ес­
твенно регуляторны м и функциями. Особенностью яв л яе тся выбор д л я р ас­
смотрения тех м олекулярны х структур, с функционированием которы х свя­
заны нормальны е процессы ж изнедеятельности организма человека. В соот­
ветствии с современными представлениям и и злож ен ы вопросы биоэнергетики
и катал и за в ж и вы х организмах, м етаболические процессы, связь м еж д у ними
и их регуляц и я в условиях физиологической нормы.
В разделе II рассмотрены биохимические особенности важ н ей ш и х тканей и
органов. Объем и глубина и злож ен и я вполне доступны пониманию врача,
владеющего элем ентам и курса биохимии, читаемого в медицинских и нститу­
тах или в университетах. Это позволяет врач у знаком иться непосредственно
с разделом II без предварительного чтения первой части.
Ч асть III посвящ ена биохимии патологических процессов и содерж ит сведе­
ния о м олекулярны х болезнях, о патохимии заболеваний пищ еварительного
тракта, вклю чая п анкреас и печень, патохимии заболеваний почек, наруш ениях
метаболизма белков, липидов и углеводов, патохимии сердечно-сосудистой
системы, соединительной и мыш ечной тканей, крови, водно-минерального
обмена, эндокринной системы, иммуннопатохимии, злокачественного роста и
воспалительного процесса. Вопросы патохимии написаны по единой схеме:
молекулярны й деф ект, леж ащ и й в основе заболевания, основные клинические
проявления, биохимические сдвиги и механизм их возникновения, лаб оратор­
ная диагностика, нормальны е значения биохимических п оказателей, имею щ их
диагностическое значение при данном заболевании.
При использовании книги в подготовке врача или биолога преп одаватель
имеет возможность выборочно определять разделы , обязательн ы е д л я и зу ч е­
ния, так как в целом в книге отраж ен ы все вопросы, вклю ченны е в программы
по биологической химии для медицинских институтов и ф акул ьтетов, в том
числе и вопросы клинической биохимии.
Все р азд ел ы книги иллю стрированы рисунками, которы е легко читаю тся и
благодаря детальному описанию частично зам еняю т текст. Ф орм улы п ри вед е­
ны в минимально необходимом д л я врача объеме — только в тех случаях, где
без них невозможно воспринимать м атериал. Табличны й м атери ал п р ед став ­
лен ограниченно — 28 таблиц, содерж ащ их преимущ ественно информ ацию
для диф ф еренциальной биохимической диагностики заболеваний.
Книга предназначена студентам -медикам , студентам биологических ф а ­
культетов университета, врачам всех специальностей, в первую очередь
терапевтам и педиатрам , п реп одавателям к аф ед р нормальной и патологичес­
кой физиологии медицинских институтов, а так ж е п реп одавателям соответ­
ствующих курсов в средних медицинских учебны х заведениях.
Все замечания и пожелания авторы примут с благодарностью.
Мы выражаем глубокую признательность коллегам, совместная работа с которыми
на протяжении более двадцати лет, многократные обсуждения особенностей
преподавания тех или иных разделов биохимии, позволили нам сформировать
стратегию изложения информации, в объеме, минимально необходимом практи­
кующему врачу.
Мы искренне благодарны всем сотрудникам, принявшим участие в подготовке и
оформлении материалов.
А.Бышевский, О.Тсрсенов
Раздел I.
Биомолекулы. Обмен
веществ и энергии
1. Вместо пролога
Жизнь — эта макромолекулярная система, для которой ха­
рактерны определенная иерархическая организация, а также
способность к воспроизведению, обмен веществ и тщательно
регулируемый поток энергии, — являет собой разрастающийся
центр упорядоченности в менее упорядоченной Вселенной.
К.Гробстайн
Биологическая химия — наука о химических основах жизнедеятельности, т.е.
о химической структуре и превращениях молекул, составляющих живое.
Понятие «жизнь» эта дисциплина должна формулировать с учетом разнообра­
зия форм живого и в соответствии со своими задачами. С этой точки зрения из
многочисленных «определений» живого наиболее близко то, которое характе­
ризует жизнь как макромолекулярную систему, осуществляющую регулиру­
емый обмен веществ и энергии, а также самовоспроизведение. Эти свойства
распространяются на все живые объекты, от одноклеточных организмов до
человека, т.е. наиболее общие, и, что существенно в данном случае, доступны
изучению методами химии.
Изучение морфологии живых организмов с помощью микроскопии позволи­
ло установить универсальность клеточной организации. В соответствии с этим
задачи биохимии можно свести к изучению структур и функции молекул
клетки. Однако живые клетки чрезвычайно разнообразны, что намного услож ­
няет задачу. Отказаться от необходимости рассматривать химические основы
функционирования всего многообразия клеток позволило понятие «минималь­
ная клетка» т.е. клетка, содерж ащ ая набор структур, обязательны х для
обмена веществ, энергии и для самовоспроизведения. К таким структурам
относятся следующие образования (субклеточные — с позиций морфологии и
надмолекулярные — с позиций химии):
мембрана, отграничивающая клетку от окружения и разделяющая ее внут­
реннее пространство на функционально различающиеся отсеки;
митохондрии — образования, высвобождающие и запасающие энергию
химических связей;
ядро, где локализованы молекулы-носители генетической информации;
рибосомы, где генетическая информация реализуется путем синтеза биоло­
гически активных молекул в согласии с «инструкцией», доставляемой сюда из
ядра;
лизосомы, переваривающие сложные питательные вещества и посторонние
частицы;
аппарат Гольджи, участвующий в биогенезе мембран и лизосом, в синтезе
гликолипидов и фосфолипидов.
Благодаря разработке методов выделения субклеточных структур стало
возможным изучение их химического состава. Оказалось, что все многообразие
молекул, обнаруживаемых в этих частицах из разных по происхождению
клеток, можно свести к небольшому числу классов: 1) макромолекулы (белки,
углеводы, липиды); 2) низкомолекулярные биологически активные органичес­
кие соединения;3) минеральные вещества.
Все это позволяет конкретизировать задачи биохимии, необходимость
изучать:
1) строение и функции молекул живого;
2) структуру и функции надмолекулярных образований;
3) механизмы поступления во внутреннюю среду пластических и биологичес­
ки активных материалов;
4) механизмы высвобождения, накопления и использования энергии;
5) механизмы воспроизведения.
Исходя из наших прагматических позиций, определяемых темой книги,
знание основ биохимии необходимо медику для того, чтобы освоить прикладной
раздел —клиническую биохимию. Предмет клинической биохимии — и зу ч е­
ние наруш ений химических процессов ж изнедеятельности и методов выяв­
ления этих нарушений для их устранения или исправления.
Живой организм — макромолекулярная система, осуществляющая
обмен веществ, энергии и самовоспроизведение. Минимальная струк­
турная единица этой системы — клетка, в которой имеется шесть
обязательных надмолекулярных образований или органелл (мембрана,
ядро, митохондрии, рибосомы, аппарат Гольджи, лизосомы), содерж а­
щих в своем составе три класса молекул (макромолекулы, низкомоле­
кулярные биологически активные вещества, минеральные вещества).
Биохимия — наука о химических основах жизнедеятельности — уста­
навливает структуру молекул и надмолекулярных образований живого,
их функции, механизмы обмена веществ и энергии, механизмы воспро­
изведения. Клиническая биохимия как прикладной раздел биохимии,
необходимый врачу, изучает нарушения химических процессов ж изне­
деятельности и методы их выявления с тем, чтобы определить пути
исправления или устранения этих нарушений. Изучение отклонений
базируется на представлениях о естественном течении процессов.
П реж де чем перейти к детализованному описанию, мы познакомим вас со
схематизированным представлением о химическом составе клетки, превращ е­
ниях, в которые вовлекаются в организме природные химические соединения,
механизмах высвобождения, запасания и использования энергии, соединениях
с регуляторными функциями.
Проникнув в суть схемы, читатель, изучая структуру и превращения
отдельных соединений, сможет представить себе место каждого из них в
химических процессах, обеспечивающих жизнедеятельность.
Согласно приведенному выше определению живому организму свойственны
следующие функции:
1. Извлечение из внешней среды и превращение в приемлемые для организ­
ма формы химических соединений — материала для возобновления структур.
2. Химическое преобразование оказавшихся во внутренней среде соединений
(расщепление и синтез, трансформация) и выведение во внешнюю среду
продуктов, которые более не используются (конечные продукты).
3. Высвобождение энергии, заключенной в поступающих извне соединениях,
ее запасание в приемлемой для организма форме и использование в процессах
жизнедеятельности.
Реализуются эти функции в общем виде следующим образом.
1.
Источниками материалов для возобновления структур и энергообеспече­
ния служат пищевые продукты, в составе которых организм получает углево­
ды, липиды, белки, некоторые биологически активные соединения (например,
витамины) и минеральные вещества. Белки, углеводы и липиды в усваиваемые
формы преобразуются в пищеварительном тракте при участии активных
компонентов, которые выделяются соответствующими ж елезам и ж елудка,
кишечника, поджелудочной ж елезы и поступают с желчью. Преобразование
макромолекул заключается в их деполимеризации, т.е. в разрушении полиме­
ров до мономеров (белков — до аминокислот, углеводов — до простых сахаров,
липидов — до свободных жирных кислот и глицерола). Низкомолекулярные
биологически активны е и минеральные вещ ества всасы ваю тся во внутреннюю
среду преимущ ественно без какой-либо предварительной химической тр ан ­
сформации.
I Стадия
Переваривание пищевых веществ в
желудочно - кишечном тракте
Белки
Липиды Углеводы-
Деполимериза­
ция
> аминокислоты
-> жирные кислоты, глицерол
-> моносахариды
II Стадия
Всасывание аминокислот, жирных кислот, глицерола,
моносахарвдов, их транспорт кровью и лимфой к
органам и тканям, трансмембранный перенос
Транспорт
III Стадия
Метаболизм в тканях
А. Потребление мономеров в процессах синтеза бел­
ков, липидов, углеводов и биологически активных
соединений
Б. Окислительно-восстановительный распад:
Деполимеризация
(I стадия)
Белки
Углеводы
Ф
аминокислоты
Образование
общего мета­
болита - С2 фрагмента
Ф
ЖК и глицерол
моносахара
■» Ацетил - КоА
Глубокое окисле­
ние - образование
конечного продук­
та
^
Углекислота (С 0 2)
реутилизация
для синтезов
^ выведение из
организма
Рис. 1. Принципиальная схем а о б м е н а вещ еств в о р га н и зм е .
2. Химические соединения с током крови поступают в органы (ткани), где
включаются в процессы синтеза (образование специфических для тканей
организма человека белков, углеводов, липидов и регуляторных соединений),
процессы окислительно-восстановительного распада, в ходе которого высво­
бождается энергия химических связей. Промежуточные продукты используют­
ся в синтезе биологически активных веществ или выполняют регуляторные
функции.
3. Высвобождение энергии в ходе окислительно-восстановительного распада
сопряжено с ее запасанием в форме универсальных носителей. Они используются
как источники энергии для выполнения всех видов работы, свойственных живому.
Все перечисленные процессы протекают в организме повсеместно, однако
можно отметить и локализацию их в отдельных органах и тканях Графическое
изображение процессов — объекта биологической химии — представлено нарис.1.
В задачу последующих разделов книги входит описание структуры биомо­
лекул, детализация превращений, которым они подвергаются в процессе
переваривания, описание механизмов всасывания и транспортировки мономе­
ров кровью и лимфой, расшифровка последовательности реакций, обеспечива­
ющих синтез специфических соединений, окислительный распад белков, липидов
и углеводов. Таким образом, схема получает конкретное содержание в объеме,
достаточном для понимания проблем клинической биохимии.
Обращаем внимание на то, что в схеме не показана энергетическая сторона
обмена — высвобождение, запасание и использование энергии. Поэтому ука­
жем: на второй и третьей стадиях окислительно-восстановительного распада
(образование ацетил-КоА и затем углекислоты) высвобождается (в реакциях
окисления) энергия химических связей. Она затрачивается в последующем на
(Расходование на выполнение работ)
Рис. 2. Запасание и использование энергии в животном организм е: энергия,
высвобождающаяся при окислении моном еров (аминокислот, моносахаров, ж и р ­
ных кислот и глицерола), используется на синтез А ТФ из А Д Ф и Н }Р 0 4, а запасенная
в А ТФ энергия затрачивается на выполнение всех видов работы, свойственных
животному организму (механической, химической, осмотической и электричес­
ко й ).
синтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) из аденозиндифосфорной кис­
лоты (АДФ) и неорганического фосфата. АТФ используется как источник
энергии, запасенной в ее пирофосфорной связи, для всех видов работ, произ­
водимых организмом (рис. 2). Высвобождение энергии происходит в реакции:
+ НОН
А Т Ф ------------------------- ►АДФ + Н3Р 0 4 + Энергия
Далее мы рассмотрим механизмы этого достаточно сложного процесса,
который, локализуясь в митохондриях, обеспечивает энергией все виды работ,
выполняемых организмом.
Мы познакомимся также с особенностями обмена веществ в жизненно
важных органах, работа которых определяет функционирование систем ж и з­
необеспечения. Все это позволит в конечном счете обсудить чисто медицинские
аспекты биохимии — нарушения химических основ жизнедеятельности, свой­
ственные патологическим состояниям, заболеваниям отдельных органов и
систем, диагностику этих нарушений.
2. Биомолекулы, структура и свойства
Б иом олекулы — обязательны е компоненты ж и вы х организмов, создаю щ ие
их характерн ы е свойства — способность к обмену вещ еств и энергии, самовос­
произведению. Они выступаю т в качестве субстратов этих процессов или
ф акторов, обеспечиваю щ их их осущ ествление и (или) регуляцию.
Н у тр и ен ты
Б ел к и
Л ипиды
У глеводы
В итамины
Р е гу л я то р ы
В итамины
Гормоны
П ервые четы ре типа биомолекул объединены понятием «нутриенты» —
пищ евые вещ ества, к их числу относятся такж е и минеральные соединения,
которые мы рассмотрим ниже. Гормоны, выполняющие в организме регуляторную
роль, в отличие от нутриентов образуются в специализированных органах —
эндокринных ж елезах. Витамины — по происхождению нутриенты, по функции
— регуляторные соединения.
2.1. Белки (протеины)
2.1.1. Структура
М олекула белка — неразветвляю щ ийся (линейный) полимер, м иним альная
стр у кту р н ая единица которого (мономер) представлена аминокислотой. А м и­
нокислоты в молекуле белка соединены карбамидной (пептидной) связью ,
возникаю щ ей следующим образом:
H .N - СН - СООН + H„N-CH-COOH ----------------►H ,N -C H -C O -N H -C H -C O O H
I
‘
I
^
I
Г
I
R,
R2
h 2o
r
,
R2
П ептидная связь
О бразовавш ийся продукт — дипептид. Свободная карбоксильная группа
дипептида позволяет присоединить остаток третьей аминокислоты с образо­
ванием трипептида. Таким ж е путем могут быть образованы тетр а -, п ен тап еп ­
тид и т.д. — полипептиды. П олипептиды с м олекулярной массой более 5 ООО Да
назы ваю т белками.
Белок м ож ет вклю чать несколько полипептидных цепей, соединение кото­
ры х м еж д у собой происходит за счет непептидных связей. В этом случае
молекула им еет х ар актер сополимера. С ледовательно, белковая м олекула —
линейны й полимер или сополимер, образованны й из аминокислот, соединен­
ных пептидной связью.
Описано около 200 различны х природных аминокислот, из них 20 обнару­
ж ено в б елках — это прот еиногенны е ам инокислот ы . К лассиф ицировать их
мож но по разны м признакам . С медицинских позиций п редпочти тельн ее
упомянуть классиф икации, основанные на биологической роли аминокислот.
1.
По строению соединений, получаю щ ихся при расщ еплении углеродной
цепи аминокислоты в организме, различаю т:
а)
гл ю коп ласти чн ы е (глюкогенные) — при недостаточном поступлении
углеводов или наруш ении их п ревращ ения они ч ерез щ авелевоуксусную и
фосфоэнолпировиноградную кислоты превращаются в глюкозу (глюкогенез)
или гликоген. К этой группе относятся глицин, аланин, серин, т р ео н и н , валин,
аспарагиновая и глут ам иновая кислот а, аргинин, ги ст и д и н и м ет и о н и н ;
б) кетопластичные (кетогенные) — ускоряют образование кетоновых тел —
лей ц и н , изолейцин, т и р о зи н и ф енилаланин (три последние могут быть и
глюкогенными).
2. В зависимости от того, могут ли аминокислоты синтезироваться в организме
или обязательно должны поступать в составе пищи, различают:
а) заменимые;
б) незаменимые.
К незаменимым относятся гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин,
фенилаланин, треонин, триптофан, валин. В детском возрасте незаменимы
также аргинин и гистидин (взрослый организм не требует их поступления с
пищей).
По структуре различают семь классов аминокислот:
I. Алифатические аминокислоты
1. Глицин (Гли)
H 2N - СН2 - СООН
си,
2. Аланин (Ала)
H„N
н 3с
СН - СООН
\
3. Валин (Вал)
СН - СН - СООН
/
н 3с
'
I
NH„
н 3с
\
4. Лейцин (Лей)
с н - сн „
СН - СООН
I
/
NH„
н ,с
Н ,С -
НС
\
5. Изолейцин (Илей)
СН - СН - СООН
/
н 3с
I
NH,
II. Оксиаминокислоты
6. Серин (Сер)
НОН2С - СН - СООН
NH„
7. Треонин (Тре)
Н3С - СНОН - с н 2
СООН
NH„
III. Дикарбоновые аминокислоты и их амиды
8. Аспарагиновая кислота (Асп)
НООС - СН2 - СН - СООН
NH„
9. Аспарагин (Аспн)
H2NOC - с н 2
СН - СООН
I
NH
10.
Глутам иновая кислота (Глу)
НООС - СН2 - СН2 - СН - СООН
nh
11.
Г лутамин (Глун)
2
H 2NOC - СН2 - СН2 - СН - СООН
nh
IV.
2
Двуосновные аминокислоты
12. Л изин (Лиз)
H 2N - СН2 - СН2 - СН2 - СН2 - СН - СООН
nh
13. Оксилизин (Олиз)
2
HТ2N - СН22 - НОНС - СН2 - СН2 - СН - СООН
NHa
14. Гистидин (гис)
I------------ 1------СН - СН - СООН
I
I
I
NI
I NH
NH,2
\
/
\ /
NH
/
15. Аргинин (Apr)
NH = С
NH - СН2 - СН2 - СН2 - СН - СООН
nh
V.
2
Ароматические аминокислоты
16. Ф енилаланин (Фен)
/
СН, - СН - СООН
I
V
17. Тирозин (Тир)
О
/
/
СН, - СН - СООН
I
NH„2
НО
18. Т риптоф ан (Три)
^
N
Н
NH2
YI. Серусодержащ ие аминокислоты
19. Цистеин (Цис)
или цистин
HS - СН2 - СН - СООН
I
nh2
НООС - СН - СН, - S - S - СН, - СН - СООН
I
2
I
nh2
nh2
20. Метионин (Мет)
Н,С - S - СН, - СН - СООН
I
nh2
Наряду с аминокислотами известны две протеиногенные иминокислоты:
Пролин
Оксипролин
пNy/ ^ с о о н
но \п/ ^ с о о н
N
Н
N
Н
Ряд непротеиногенных аминокислот входит в состав некоторых биологичес­
ки активных соединений — о них расскажем позже.
Итак, полипептидная цепь включает в себя соединенные пептидной связью
аминокислоты. У одной из аминокислот, занимающей крайнее положение в
цепи, остается свободной аминогруппа (N-концевая аминокислота и соответ­
ственно N -концевой полюс полипептида), у другой, находящейся на противо­
положном конце, — свободный карбоксил (С-концевая аминокислота и соответ­
ственно С-полюс полипептида):
Н N-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-COOH
I
I
I
I
I
СН2
СН3
СН2
(СН,)
сн 2
CONH
0
CONH
NH
N -полюс
С-полюс
фенилаланил-аланил-аспарагинил-глутаминил-гистидин
Аминокислотным остаткам в составе полипептида (белка), не имеющим
свободного карбоксила, придано окончание «ил», т.е. представленная пептид­
ная цепочка именуется фенилаланил-аланил-аспарагинил-глутаминил-гистидин. При изображении структурных формул пептидов или белков принято
располагать слева N -концевую, справа С-концевую аминокислоту.
Первичная структура — понятие, обозначающее последовательность амино­
кислотных остатков в белке. Пептидная связь — основной вид связи, опреде­
ляющий первичную структуру. Возможно и присутствие дисульфидных связей
м еж ду двумя остатками цистеина в одной полипептидной цепи с образованием
цистина.
Глу-Глун-Цис-Цис-Ала-Сер-Вал-Цис-Сер-Лей
(фрагмент одной из цепей молекулы инсулина)
Такая ж е связь (дисульфидный мостик) может возникать и м еж ду остатка­
ми цистеина, принадлежащими разным полипептидным цепям в белковой
молекуле, сополимерном образовании.
Ц ис-Ц ис-Ала-Сер-Вал-
\
S
I
S
/
Лей-Цис-Гли-Сер-Гис-Лей-
фрагмент двуцепочной
молекулы бычьего инсулина
И зучение первичной структуры требует
следую щих операций: 1) разд елени е сополи­
меров-полипептидов путем разр ы в а дисульфидных связей; 2) разделени е цепей и гидро­
лиз до свободных аминокислот; 3) определе­
ние аминокислотного состава; 4) определение
последовательности аминокислот.
Разнообразие сущ ествую щ их белков и их
уникальность обусловлены больш им числом
видов, входящ их в состав м олекулы амино­
кислот, и большим числом вариантов их пос­
ледовательности. Так, если м олекула содер­
ж и т только 10 видов аминокислот и каж д ы й
из них п овторяется по 2 р аза (всего 20 остат­
ков), то число возмож ны х вариантов белков
равно Ю20.
В то р и ч н ая структура хар ак тер и зу ет ф ор­
му белковой цепи в пространстве. Эта форма
изм еняется в зависимости от набора амино­
кислот и их последовательности в полипеп­
тидной цепи.
Различают два основных варианта вторичной
структуры: а-спираль и (3- конфигурацию.
Ф орму а -с п и р а л и имею т многие белки.
П редставить ее можно к ак правильную спи­
раль, образованную на поверхности цилинд­
ра. Ш аг спирали, т.е. расстояние м еж д у ви т­
ками, — 5,4 А виток об разуется 3,6 аминокис­
лотных остатка, т.е. 36 аминокислотных ос­
татков образую т 10 витков спирали.
Устойчивость спиралевидной кон ф и гура­
ции оп ределяется многочисленными водоро­
Рис. 3. Вторичная с т р у к т у р а
дными связям и м еж д у СО- и N H -группам и
б елков (а -спи р а л ь). Полипептидпептидных связей (рис.З).
ная цепь образовала спираль вра­
(3-Конфигурация свойственна небольш о­
щ ением в о к р у г в о о б р а ж а е м о го
му числу белков, в м олекуле которы х есть
цилиндра. Красные линии — водо­
более одной полипептидной цепи. По ф орме
родны е связи м е ж д у С О - и NHэту структуру можно сравнивать с мехами
гр уппа м и пептидных связей, R —
гармош ки (складчатая структура). В отличие
радикалы ам инокислот, выступа­
от a -ц епей здесь водородные связи обра­
ют над п о ве р хно стью цилиндра.
зую тся м еж д у СО- и N H -группам и п ептид­
ных связей двух полипептидны х цепей, располож енны х п арал л ел ьн о, но
таким образом, что N -конц евом у полю су одной цеп и со о тв етств у ет Сконцевой полюс другой (рис.4).
Н ар яд у с водородными обе ф орм ы вторичной стр у к ту р ы обладаю т и
другими связями:
электростатическими, которы е возникаю т м еж д у двум я противополож но
заряж енны м и полярными группами, наприм ер м еж д у отрицательно за р я ж е н ­
ными боковыми цепями аспарагиновой или глутаминовой кислот и п олож и тел ь­
но заряж енны м и протонированными основаниями (боковые цепи аргинина,
лизина, гистидина). Эти связи прочнее водородных;
гидрофобными, они возникаю т м еж д у неполярны ми нерастворим ы м и в воде
группами (СН2- СН3-группы валина, лейцина, изолейцина, аром атическое
кольцо фенилаланина). Эти ради калы сближ аю тся в связи с их вы талкиванием из
воды
Электростатические и водородные взаим одействия участвую т в стабилизации
вторичной структуры , однако в меньш ей степени, чем водородные.
Т р ети ч н ая структура п ред ставляет собой более высокий порядок орган и за­
ции белковой м олекулы в пространстве. В озникает б лагодаря изгибам полипеп­
тидной цепи (цепей) в участках, содерж ащ их остатки пролина, дикарбоновы х
и диаминовых кислот. П редставить эту конф игурацию мож но к ак спираль,
СН— r 4
сн
1
/
1
/ Н— N
/
I
/
1
с=о
с = о .........
/
/
/
1
1
••• Н— N
1
1
R — СН
/
I
1
СН
\ ................... '1.........
\
N— Н • • • • ••••
\
\
1
о=с
1
1
С Н - R3
\
\
N—Н
\
\
I
1
\
\
о=с
11
\
\
\
/
/
H2N
\
1
Н С — R,
....
\
\
\
І
/
с=о
/
1
/
1
N
/
1
/
1
/
СН — R /
1
/
I
\
о=С
\
1
\
1
\
NH
\
|
1
\
\
СН
СН
\
\
R1
\
\
I
/
1
/ Н - N
/
I
/
1
/
С = 0 .............. ■ ■ ■ Н —
/
1
/
1
/
R„ — СН
/
‘
I
\
\
1
1
NH
1
\
\
о=с
I
\
....... — I
/
/
/
/
/
/
/
//
НООС
\
\\
\
R,
Рис. 4 . Р -К о н ф о р м а ц и я : о тд е л ь н ы е л и с тки с кл а д ч а т о й с т р у к т у р ы — п л о с ­
к о с т ь п е п ти д н ы х с в я зе й , п у н к т и р — в о д о р о д н ы е св я зи .
образованную на цилиндре, ось которого периодически м еняет н ап равлен ие,
что приводит к образованию клубка.
Х ар актер третичной организации устанавливаю т с помощью рентгенос­
труктурного анализа. Наиболее полно изучена трети ч н ая структура гемогло­
бина (рис.5).
В этой структуре гидрофильные (полярные) группы располагаю тся на
поверхности молекул, гидрофобные — сближ ены м еж ду собой в ее внутренних
областях. Они выполняют важную роль в поддерж ании третичной структуры ,
это важ нейш ий вид взаимодействий. Н аряду с гидрофобными в сохранении
третичной структуры участвую т водородные и электростатические взаи м о­
действия.
Б елки по форме клубка делят на две группы: близкие к ш ару (глобуле) —
глобулярны е, близкие к вытянутому эллипсу — ф и бриллярны е (нитевидные).
Ч етв ер ти ч н ая структура. Многие белки образую тся путем объединения
одинаковых или неодинаковых молекул (субъединиц) в более слож ное об ра­
зование — м олекулу с четвертичным уровнем организации (четвертичной
структурой). Субъединицы соединяются слабыми связям и, которы е легко
диссоциируют под действием кислых и солевых растворов, мочевины, д етер -
Рис. 5. С х е м а тр е х м е р н о й структуры гем о гл о б и н а: прямолинейны е у ч аст­
ки — спирализованные ф р агм енты ,изгибы — неспирализованны е.
гентов с высвобождением субъединиц. Классический прим ер м олекулы с
четвертичной структурой — ф ерм ент лактатдегидрогеназа, которы й содерж ит
четы ре субъединицы (одинаковые или двух типов).
И нтересен белок оболочки вируса табачной мозаики — он состоит из 2130
субъединиц (рис.6).
Рис. 6. Четвертичная с тр у к т у р а б ел ка об ол о чки вируса табачной м о за и ки
(глобулярны е молекулы — отдельные субъединицы ).
2.1.2. Свойства белков
Форма молекул х арактери зуется соотношением осей белковой молекулы ,
которая пространственно п редставляет собой эллипсоид вращ ения. Д ля боль­
ш ей части глобулярны х белков это соотношение составляет от 2 до 30, д л я
ф ибриллярны х — больше 30.
М олекулярная масса белков устанавливается измерением скорости седи­
ментации и диф ф узии , по вязкости, гель-хром атограф ической подвижности,
по данным изм ерения светорассеяния, осмотического давления. Д ля одноце­
почных белков она л еж и т в пределах от 10 до 100 кДа, д л я больш инства
многоцепочных олигомерных белков — от 50 до 1 000 кДа и более.
Амфолитная природа белковой молекулы зависит от н али чи я кислы х и
основных групп в боковых цепях и от их распределения (вклад концевы х аминои карбоксильных групп в общий зар я д м олекулы невелик). В кислой области pH
молекулы белка несут основной, в щелочной области — отрицательны й заряд.
Значение pH, при котором полож ительны й и отрицательны й зар я д ы у р авн ове­
ш иваю тся, т.е. молекула приобретает характер цвиттер-иона, н азы ваю т изоэлектрической точкой. Ее значение зависит от ионной силы и вида б уф ера, так
как нейтральны е соли влияю т на степень ионизации ионогенных групп боковых
цепей, что вы раж ено уравнением:
Белок-катион
«
—
белок-цвиттер-ион
■ -
—
белок-анион
На этой особенности белков основывается их буферное свойство, сущ ествен ­
ное в физиологическом отношении (см. «Буф ерны е свойства гемоглобина»).
Растворимость зависит от pH раствора, природы раствори теля (его д и эл ек­
трической проницаемости), концентрации электролита, т.е. от ионной силы и
вида противоиона и, естественно, от струк туры данного белка. Х орош о
растворимы глобулярны е белки, значительно хуж е — ф ибриллярны е.
П ри низкой ионной силе ионы повышаю т растворимость белка, н ей тр ал и зу я
его заряж ен н ы е группы. Так, эуглобулины нерастворимы в воде, но р ас тво р я­
ю тся в слабых растворах поваренной соли. П ри высокой ионной силе ионы
способствуют осаждению белков, как бы конкурируя с ними за м олекулы воды
— так назы ваем ое вы саливание белков.
Органические растворители осаждают белки, вы зы вая их денатурацию.
Электролитические свойства белков обусловлены тем, что в основной среде
молекулы ведут себя как полианионы с отрицательны м, а в кислой среде — как
полианионы с полож ительны м суммарным зарядом. Это оп ред еляет способ­
ность белков мигрировать в электрическом поле к аноду или катоду, в
зависимости от суммарного заряда. На этом свойстве белков основан ан ал и з их
смеси — электрофорез. В частности, в диагностических ц ел ях использую т
электроф оретическое разделение белков сыворотки крови при pH 8,6 (рис.7).
Д енатурация белка — следствие разры ва слабых связей, ведущего к разр у ш е­
нию вторичной и третичной структур. М олекула денатурированного белка
неупорядоченна — она приобретает характер случайного («статистического»)
клубка. К ак правило, денатурация белка необратима, но в некоторых случаях
после устранения денатурирующего агента может произойти «ренатурация» —
восстановление вторичной и третичной структур, а следовательно, и свойств.
Д енатурирую щ ие агенты: высокие тем пературы (разры в водородных и
гидрофобных связей), кислоты и основания (наруш ение электростатически х
связей), органические растворители (наруш ение преимущ ественно гидроф об­
ных связей), мочевина и гуанидин (наруш ение водородных связей).
К денатурирую щ им агентам относятся так ж е детергенты , соли тя ж ел ы х
металлов, у льтраф и олет и другие виды излучений.
Д енатурация не н аруш ает ковалентны х связей, но повы ш ает их доступность
для других факторов, в частности для энзимов.
2.1.3. Классификация белков
Систематизировать белки по структурно-функциональным параметрам невозмож­
но, так как первичные структуры известны лишь для части из них.
По составу белки можно раздели ть на просты е и сложны е, первы е сод ерж ат
в м олекуле только аминокислоты, вторые — ещ е и другие стр у к ту р ы (добавоч­
ные или простетические группы).
Простые белки по растворимости и пространственному строению р а зд е л я ­
ют на глобулярны е и фибриллярные.
Г лобулярны е белки отличаю тся шарообразной формой м олекулы (эллипсо­
ид вращ ения), растворимы в воде и в разбавленны х солевы х растворах.
Х орош ая растворимость объясняется локализацией на поверхности глобулы
заряж ен н ы х аминокислотных остатков, окруж енны х гидратной оболочкой, что
обеспечивает хороший контакт с растворителем. К этой группе относятся все
ф ерм енты и большинство других биологически активны х белков, исклю чая
структурны е.
Среди глобулярны х белков можно выделить:
1) альбумины — растворимы в воде в широком интервале pH (от 4 до 8,5),
осаж даю тся 70-100%-ным раствором сульф ата аммония;
2) полифункциональные глобулины с большей м олекулярной массой, тр у д ­
нее растворимы в воде, растворимы в солевых растворах, часто содерж ат
углеводную часть;
А
/
Буфер
в
Ч-
А
а,
а,
р
У
Рис. 7. А — р аство р , с о д е р ж а щ и й см есь разны х б ел ков , н ан есен в виде п о ­
п еречн о й полоски на б у м а ж н у ю пол осу, с м о ч е н н у ю б у ф е р о м . Концы б у м а ж ­
ной полосы опущ ены в сосуды с эл ектр о л ито м . В них ж е п о гр у ж е н ы э л е к тр о ­
ды источника п остоянного то ка . При замы кании эл ектр и ческо й цепи белковы е
молекулы движ утся со с ко р о с ть ю , пропорциональной величине за р я д а . В р е ­
зультате за единицу врем ени проходят разны е расстояния, т .е . оказы ваю тся
на р азны х у ч а с тка х б у м а ж н о й полосы . Зд есь они м о г у т быть о б н а р у ж е н ы
цветной р е а к ц и е й , извлечены и оценены ко л и чествен н о. В — э л е к т р о ф о р е з
белков сы воротки крови: после разделения капли сы воротки на у стан о в ке (р и с .
А ) о б н а р у ж е н о 5 окраш енны х пол ос. Альбум ин ка к н аиб о лее кислый б е л о к
д в и ж ется б ы стр ее д р у ги х , сы вороточны е глобулины о б о зн а ч е н ы в п о р я д к е
снижения подвижности: а г а 2, Р и у.
3) гистоны — низкомолекулярны е белки с высоким содерж анием в м олекуле
остатков аргинина и лизина, что обусловливает их основные свойства;
4) протамины отличаю тся ещ е более высоким содерж анием аргинина (до
85%), к а к и гистоны, образую т устойчивы е ассоциаты с н уклеи новы м и
кислотами, выступаю т как регуляторны е и репрессорные белки — составная
часть нуклеопротеинов;
5) проламины характери зую тся высоким содерж анием глутаминовой кисло­
ты (30-45%) и пролина (до 15%), нерастворимы в воде, растворяю тся в 5090% -ном этаноле;
6) глутелины содерж ат около 45% глутаминовой кислоты, как и проламины ,
чащ е содерж атся в белках злаков.
Ф ибриллярны е белки характеризую тся волокнистой структурой, практически
не растворимы в воде и солевых растворах. Полипептидные цепи в молекулах
расположены параллельно одна другой. Участвуют в образовании структурны х
элементов соединительной ткани (коллагены, кератины, эластины).
Сложные белки (протеиды) содерж ат н аряду с протеиногенными ам инокис­
лотам и органический или неорганический компонент иной природы — п ростетическую группу. Она связана с полипептидной цепью ковалентно, гетеропо­
лярно или координационно. В аж нейш ие представители (в скобках — простетические группы): гликопротеины (нейтральные сахара, ам иносахара, кислы е
производны е моносахаридов), липопротеины
2* Быш евский А.Ш.
ды и холестерол), металлопротеины (ион м еталла, связанны й ионной или
координационной связью), фосфопротеины (остатки фосф орной кислоты , св я­
занные через остаток серина или треонина), нуклеопротеины (нуклеиновы е
кислоты), хромопротеины (окраш енный компонент — пигмент или хромоген).
И з множества сложных белков мы рассмотрим только нуклеопротеиды и
важ нейш ий хромопротеид — гемоглобин.
Нуклеопротеиды — соединения, м олекула которы х состоит и з простого
белка и нуклеиновой кислоты: дезоксирибонуклеиновой (ДНК) или ри бон укле­
иновой (РНК).
ДНК — неразветвленны й полимер, образованны й из связанны х м еж д у собой
нуклеотидов, содерж ащ их дезоксирибозу. Н уклеотид вклю чает одно из ч еты ­
рех азотисты х оснований (аденин (А), тимин (Т), гуанин (Г) или цитозин (Ц),
остаток рибозы и фосфорной кислоты (Р) (См. следую щ ую ст р.).
Н уклеотиды в полимере соединены м еж ду собой ч ерез остаток фосф орной
кислоты, образую щ ей эфирную связь с С-3 в остатке рибозы предш ествую щ его
нуклеотида (рис.8).
Нуклеотидный состав ДНК во всех соматических к л етк ах данного организма
одинаков, не зависит от возраста и физиологического состояния. О днако у
разны х видов набор нуклеотидов в ДНК зам етно различается.
Д ля ДНК всех видов клеток характерно равенство м еж д у количеством
В
в,
в2
5' -конец <-
в3
в4 в5
-> 3' -конец
Рис. 8. А — схем а полим ерной цепи, о б разованной ч е р е д у ю щ и м и с я о с та т­
кам и д езо кси р и б о зы и ф осф атов, из цепи выступают пуриновы е и пирим иди­
новые основания. В — д е зо кс и р и б о за представлена вертикальным о т р е з к о м
п рям о й, В( — В5 — азотисты е основания. О статки Р связаны с С -3 одной м о л е ­
кулы д езо кси р и б о зы и с С -5 д р у го й . У перв ого нуклеотида о с та то к Р о ста е тс я
свободны м , у м олекулы п осл ед него нуклеотида свободны м о стается ги д р о к ­
сил у С -3 .
остатков аденина и тимина (А = Т), гуанина и цитозина (Г = Ц) — правило
Чаргаффа, т.е. число пуриновых оснований равно числу пиримидиновых.
Отношение А + Т к Г + Ц варьирует у разных видов в широких пределах —
от 0,35 до 2,70.
Пространственная организация молекулы ДНК позволяет понять, почему все
виды этих молекул содержат равное число тех и других оснований:
^ c - nh2 С
\
N
v
N
н е'
I
/
н
Ч »Л /
ОН
Адениловый нуклеотид
Н
Тимидиловый нуклеотид
О
NH
II
С
/ С\
HN
I
.С
СН
/
N
II
\
СН
сн
СН
О^
Цитозин
Урацил
1. Молекула представляет собой диполимер, т.е. включает две полинуклеотидные цепи;
2. Относительно друг друга цепи расположены так, что пуриновому основанию
в одной из них соответствует пиримидиновое основание в другой. Эти основания
комплементарны друг к другу, т.е. пространственно взаимодополняют одна
другую, как это показано на схеме (рис.9).
В молекуле основания связаны водородными мостиками: двумя м еж ду А и
Т и тремя — м еж ду Ц и Г (рис.10).
Метод дифракции лучей (исследована литиевая соль ДНК, Уилкинс) наряду
с данными Чаргаффа позволил представить молекулу ДНК как двойную
спираль, образованную спирализованными полинуклеотидными цепями (Уот­
сон и Крик, 1953). Точнее, спираль образована чередованием остатков дезокси-
Раздел I. Биомолекулы. О б м е н веществ и энергии
\
/Гч
Н т «
А Һ
Н ц ((
г
- 1
А
Т
_1
г) у
»
Һ
>
і г >
ф
Рис. 9. П р о с тр а н с тв е н н а я к о н ф и гу р а ц и я Т д о п о л н и те л ь н а к п р о с т р а н с т в е н ­
ной ко н ф и гу р а ц и и А , к о н ф и гу р а ц и я Ц — к к о н ф и г у р а ц и и Г.
Т
А
Ц
Г
Рис. 10. К о м п л е м е н т а р н ы е о с н о в а н и я . А и Т свя за ны в о д о р о д н ы м и м о с т и ­
ка м и — д в у м я , Г и Ц — тр е м я (в ы д е л е н ы к р а с н ы м ).
рибозы и фосфорной кислоты, а основания, связанны е с остаткам и пентозы,
располагаю тся в плоскости, перпендикулярной оси спирали. Обе цепи спирализованы вращ ением вокруг одной оси в одном направлении, но таким образом,
что нуклеотиду А в одной из них всегда соответствует нуклеотид Т в другой,
а нуклеотиду Г — нуклеотид Ц. Н ередко говорят об ан ти параллельн ости цепей.
Это надо понимать так, что если у одного из полюсов м олекулы (например,
слева) одна цепь имеет свободный остаток Р, то в другой — у этого полюса будет
располагаться нуклеотид со свободной О Н -группой у С-5 в пентозе. Одна цепь
читается как бы справа налево, другая -— в обратном н ап равлении (рис.11).
ПолНый оборот спирали («шаг») составляет 3,4 нм, на его протяж ении
уклады вается 10 пар оснований. М еж ду спиралями в пространстве образую т­
ся две бороздки — м алая и больш ая (рис.12).
ДНК в яд рах ж ивотны х клеток связана преимущ ественно с гистонами, р еж е
— с кислыми белками, в частности с фосфопротеинами. Этот ком плекс —
хроматин — содерж ит в своем составе Д Н К -полим еразу, Р Н К - п оли м еразу и
протеинкиназы.
ДНК ядра ж ивотны х клеток представляет собой не одну м олекулу, а состоит
из многих, распределенны х по разны м (у человека по 46) хромосомам. К ак у ж е
сказано, по первичной структуре, т.е. набору нуклеотидов, во всех кл етк ах
организма ДНК совершенно одинакова, в том числе и в специализированны х
клетках, но отличается по хар актер у белкового компонента.
РН К в отличие от ДНК, которая находится преимущ ественно в ядре,
содерж ится в основном в цитоплазме, главны м образом в рибосомах (это
определяет их название), в небольшом количестве — в ядрах, главны м образом
— ядрыш ках.
<■
>
Рис. 11. А н ти п а р а л л е л ь н о с ть к о м п л е м е н т а р н ы х ц е п е й Д Н К : п о с л е д о в а т е л ь ­
ности эф ирны х связей в цепях Д Н К идут в п р о ти в о п о л о ж н ы х направл ениях,
о сн о в а н и я л е ж а т в п л о с к о с т я х , п е р п е н д и к у л я р н ы х н а п р а в л е н и ю ц е п е й .
О
•С----------------------- 34 А
>
Рис. 12. Д в е а нтип а р а л л е л ьны е ц е п и м о л е к у л ы Д Н К с в е р н у т ы в о к р у г о д н о й
о си в вид е сп и р а л и , ц е п и с о е д и н е н ы в о д о р о д н ы м и с в я зя м и (к р а с н ы е л и н и и ).
Сходна по первичной структуре с ДНК, отличаясь следующим:
1) вместо дезоксирибозы содерж ит рибозу;
2) вместо тимина — урац и л (тимин присутствует в очень м алы х количествах).
К ак и ДНК, РН К — это полимерная цепь, построенная по аналогичному
принципу, не обладает строгой упорядоченностью вторичной структуры (спирализованны е участки менее протяж енны , чем в ДНК, местами образует петли,
на протяж ении которы х азотисты е основания связаны водородными м остиками
по принципу комплементарности в п ределах одной цепи (рис.13).
В отличие от ДНК рибонуклеиновые кислоты разнообразны . Н аиболее
тяж ел ы е происходят из рибосом — рибосомные РНК. В нутри растворимой
клеточной ф ракции содерж ится растворим ая Р Н К или тран сп ортн ая (ф ун­
кциональное название). Т ретья разновидность — информационные РНК.
Рибосомные Р Н К (р-РН К) связаны с белками рибосомы, представленны м и
десяткам и разновидностей в п ределах одной и той ж е рибосомы.
У
Ц
Г
А
A H-'ZL.IHTLm У
Ц
А
Рис. 13. С х е м а д в у ц е п о т ч а т о го у ч а с т к а РНК.
Транспортные РН К (т-РНК) выполняют функцию переноса ам инокислот к
месту синтеза полипептидной цепи, их численность п ри б ли ж ается к числу
видов протеиногенных аминокислот. Разновидности т-Р Н К близки по струк туааI
АI
Ц
Ч
А
ц.
Г -
-
г -
-
ц
Г -
-
и
В етвь ам инокислоты
у- - г
УI -
г
Ветвь дигидроурац ила
{
ДиНУ
'Ц
МеГ
У
— УI
ц
В етвь Т4Щ
^ ,У~У N
А -Г -Г -Ц -Ц '
• I I I •
У ц ц г Г .т _ у ,Ц '
У -Г -Ц -Г -Ц -Г '
! I I ! !
А Г Ц Г Ц
диН У
диМ еГ ИI - — Г A - ft
УI — — А
Д ополн ительн ая ветвь
иI — — Г
В етвь антикодона -»1,1 — — Г
-г ,
¥
/
У
М еИ
?
Рис. 14. А л а н и н о в а я т-Р Н К . К р о м е и з в е с тн ы х а з о т и с т ы х о с н о в а н и й с о д е р ­
ж и т р е д к и е (м и н о р н ы е ) — п с е в д о у р и д и н , м е ти л - и м е т и л гу а н и н , м е т и л ги п о к сантин, д и ги д р о у р а ц и л и ти м и н . Х а р а к те р н а с т р у к т у р а к л е в е р н о г о л и с та , с та ­
б и л и зи р о в а н н а я в о д о р о д н ы м и свя зя м и (ш т р и х о в ы е л и н и и ). Ветвь а м и н о к и с л о ­
ты — с п е ц и ф и ч е с ка я п о с л е д о в а т е л ь н о с ть н у к л е о т и д о в , о п р е д е л я ю щ а я с п о с о б ­
н о сть т-Р Н К связы ва ть и м е н н о аланин.
ре, отличаясь последователь­
ностью н у кл ео ти д о в в том
участке, которы й на схеме
(рис.14) обозначен как ветвь
аминокислоты — участок, от­
ветственный за выбор транспор­
тируемой аминокислоты.
Гемоглобин (НЬ) — в а ж ­
нейший хромопротеид, обла­
дающий уникальной функцией
— перенос кислорода и угл е­
кислоты.
Белковы й компонент НЬ —
глобин, н ебелковы й — гем.
С труктура НЬ неодинакова у
разны х видов и м ож ет иметь
варианты у одного вида или
одной особи. О тличия касаю т­
ся белковой части — последо­
вател ьн ости ам инокислот.
Рис. 15. П р о с т р а н с т в е н н а я к о н ф о р м а ц и я
С труктура гема идентична у
p -ц е п и ге м о г л о б и н а (P e ru tz F .M . , 1 9 6 4 ).
всех позвоночных.
М олекула глобина содерж ит
четы ре полипептидные цепи,
которые удерж иваю тся вмес­
те нековалентны ми связями.
Гемоглобин А — основной ге­
моглобин взрослого человека
— состоит из двух видов поли­
пептидных цепей — а и р .
К аж дая из них повторяется
дважды. Это отраж ено в ф ор­
муле гемоглобина I — а 2Р2О разновидностях гемогло­
бина, связанны х с вариантам и
структуры глобина, мы будем
говорить ниже.
Последовательности амино­
кислот в НЬА (вообще в гемог­
лобине 20 видов ж ивотны х)
Рис. 16. М о д е л ь г е м о г л о б и н а : а -ц е п ь —
р а с ш и ф р о в а н ы п олн остью .
ж е л т ы й , р -ц е п ь — с и н и й , г е м — к р а с н ы й
Несмотря на большие р азл и ­
ц в е т (P e ru tz F .M . , 1 9 6 4 ).
чия в последовательности ам и ­
нокислот полипептиды а и Р
обладают высоким пространственным сходством. а-Ц еп и содерж ат по 141
аминокислотному остатку, р-цепи — по 146, к а ж д а я из них связы вает одну
молекулу гема. П ространственную структуру одной и з цепей иллю стрирует
рис. 15.
Х арактер укладки полипептидных цепей в м олекуле НЬ п редставлен на рис.
16.
Гем — молекула, построенная из ч еты рех гетероциклов, содерж ащ их азот,
— пиррольных колец.
NH
П
и
р
р
о
л
ЛТрй Т/Т.ттй Я ал
сн3
N — Fe — N
СООН
сн.
сн.
I
•2
‘2
СООН
Лиз
(АРГ)
Гем
О статки пиррола соединены в м олекуле гема по а-углеродн ы м атом ам
метиновыми мостиками (-СН=), ^-углеродны е атом ы зам ещ ены в пиррольны х
кольцах метильны ми группами (4), винильными (2) и остаткам и пропионовой
кислоты (2).
С атом ами азота пиррольны х колец в геме связан ион двувалентного
ж елеза. Кроме того, ж елезо взаим одействует с атомом азота в остатках
гистидина (Гис 87 а-субъединицы , Гис 92 |3-субъединицы). С белковой час­
тью м олекулы гем связан ещ е и электростатическим взаим одействием ч ерез
пропиониловые остатки. Со стороны белка в этих связях участвую т остатки
основных аминокислот (лизин, аргинин).
В заиморасположение гема и глобина в гемоглобине показано схем атичес­
ки на рис. 17.
Гемоглобин м ож ет сущ ествовать в ф орме восстановленного, несвязы ваю щ его
кислорода (ион ж е л е за в этом случае двувалентен), в виде окисленного
гемоглобина (Н Ь 02), он связы вает кислород без изм енения валентности иона
ж елеза, в виде карбгемоглобина — Н Ь С 02, карбоксигемоглобина — НЬСО (в том
Рис. 17. С х е м а м олекулы ге м о гл о б и н а : в ка ж д о й суб ъ ед иниц е и м е е тс я пол­
ость (гем овы й к а р м а н ), в ко то р о й ф иксируется г е м , и центральная полость,
которая м о ж е т вм ещ ать 1 м о л екул у 2 , 3 -д иф о сф о гл иц ери но во й кислоты ( 2 ,3 -
ДФГК).
и другом случаях ион ж е л е за остается двувалентны м), а т ак ж е в виде М етН Ь
— ион ж е л е за здесь окислен до трехвалентного.
2.1.4. Функции белков
Каталитическая или ферментативная. Все химические п ревращ ени я в
живом организме протекаю т при участии катализаторов. Биологические к а т а ­
лизаторы (ферменты ) по химической природе белки, следовательно, к а т а л и зи ­
рую т в организме химические превращ ения, из которы х склады вается обмен
вещ еств.
Транспортная функция. Б елки транспортирую т или переносят биологичес­
ки значим ы е соединения в организме. В одних случаях транспортируем ое
соединение сорбируется белковой молекулой. Это защ ищ ает от р азр у ш ен и я и
обеспечивает перенос с током крови (например, транспорт альбумином некото­
ры х гормонов, витаминов, лекарственны х соединений). Этот вид транспорта
назы ваю т пассивным. В других случаях пассивный транспорт сочетается с
депонированием (запасанием) тех или иных соединений (например, тр ан сф ер рин п лазм ы крови не только переносит ж елезо, но и зап асает (накапливает) его
при избытке). С помощью мембранных белков переносятся соединения и з зон
с низкой концентрацией в зону с высокой. Это сопряж ено с зам етны м потреб­
лением энергии и назы вается активным транспортом (например, транспорт
ионов н атри я из цитоплазм ы и кали я в цитоплазму).
М еханохимическая функция — способность некоторы х белков изм енять
конформацию , ум еньш ать длинник молекулы , т.е. укорачи вать или сокращ ать
молекулы. Т акие белки назы ваю т сократительны ми (некоторые мы ш ечны е
белки). Н азвание вы текает из того, что сократительны е белки вы полняю т
механическую работу за счет энергии химических связей.
Структурная (пластическая) ф ункция вы полняется белкам и — элем ентам и
клеточны х мембран (эти белки могут обнаруж ивать каталитическую или
транспортную активность), но главным образом ф и бриллярны м и белками.
Последние в составе соединительных тканей обеспечиваю т их прочность и
эластичность: кератин ш ерсти и волос, коллагены сухож илий, кож и, хрящ ей,
стенок сосудов и связы ваю щ их тканей.
Гормональная функция (ф ункция управления) р еа л и зу е тся гормонами
пептидной или белковой природы. Они, вл и яя на продукцию или активность
белков-ф ерм ентов, изменяю т скорость катализируем ы х ими химических р е а к ­
ций, т.е. в конечном счете управляю т обменными процессами.
Защ итная функция белков реали зуется антителам и, и нтерф ерон ам и и
фибриногеном.
А н т и т е л а — соединения белковой природы, синтез которы х индуц ируется
в процессе иммунного ответа — реакции организма на проникновение во
внутреннюю среду посторонних белков или других антигенны х компонентов
(например, вы сокомолекулярны х углеводов). А нтитела, соединяясь с ан ти ге­
ном, образую т нерастворимы й комплекс, д ел ая антиген безопасным д л я орга­
низма.
И нт ерф ероны — гликопротеины, синтезирую щ иеся клеткой после проник­
новения в нее вируса. В отличие от ан ти тел и нтерф ероны взаим одействую т не
с антигеном, а вы зы ваю т образование внутриклеточны х ф ерм ентов. Они
блокирую т синтез вирусны х белков, п реп ятствуя копированию вирусной
информации. Это приостанавливает разм нож ение вируса.
Ф ибриноген — растворимы й белок плазмы , которы й на последней стадии
процесса сверты вания крови трансф орм ируется в фибрин — нерастворим ы й
белок. Ф ибрин образует каркас тромба, ограничивающ его кровопотерю.
П лазм ин — белок плазм ы крови, катализирую щ ий расщ епление фибрина.
Это обеспечивает восстановление проходимости сосуда, закупоренного ф и бри ­
новым сгустком.
Энергетическая функция белков обеспечивается за счет части аминокислот,
высвобождаю щ ихся при расщ еплении белка в тканях. В процессе оки сли тель­
но-восстановительного распада аминокислоты высвобождаю т энергию и синте­
зирую т энергоноситель — АТФ. На долю белка приходится около 18% энерго­
потребления у человека.
М олекула белка — линейный полимер, или сополимер, струк турн ая
единица которого — соединенные пептидными связям и аминокислоты
— х ар актери зуется сложной пространственной организацией, вкл ю ча­
ющей три или четы ре уровня. Набор аминокислот и их последователь­
ность л еж ат в основе многообразия и уникальности белковы х молекул,
в основе их физико-химических свойств. Они ж е определяю т и м нож ес­
твенность функций, свойственных белкам в ж ивом организме.
2.2. Углеводы
2.2.1. Классификация
К углеводам относят полиоксиальдегиды, полиоксикетоны и их производные.
М олекулярная масса углеводов леж и т в п ределах от 0,1 до 1 ООО кДа (реж е
— более). Растворимость в воде, исклю чая некоторы е вы соком олекулярны е
полисахариды, хорошая, в органических раствори телях — незначительная.
Выделяю т 4 группы углеводов:
моносахариды;
производные моносахаридов;
олигосахариды;
полисахариды.
М оносахариды можно рассм атривать как гидраты углерода с общ ей ф о р м у ­
лой (СНОН) , где значения п колеблются от 3 до 9. П роизводны е моносахаридов
вместо карбонильных и гидроксидных групп или н аряд у с ними содерж ат
другие функциональные группировки.
О лигосахариды и полисахариды — продукты конденсации остатков моноса­
харидов друг с другом при образовании ац етальны х связей. Число этих
соединений велико. Олигосахариды из двух, трех, четы рех и пяти остатков
моносахаридов назы ваю т соответственно ди-, три-, те т р а - и пентасахаридам и.
П олисахариды — полимеры с высокой молекулярной массой — могут
содерж ать в м олекуле остатки одного типа (гомополисахариды) либо двух и
более (гетерополисахариды).
2.2.2. Моносахариды
В зависимости от числа углеродных атомов моносахариды н азы ваю т три-,
тетр а-, пентагексозами и т.д. (соответственно 3,4,5 и 6 углеродны х атомов). П ри
наличии свободной альдегидной или кетогруппы к названию добавляю т соот­
ветствую щ ую приставку, например альдотриоза или кетотриоза. И з триоз,
наиболее часто обсуж даемых при рассмотрении обменных процессов, мы будем
встречать глицериновый альдегид и диоксиацетон, из тетроз — эритрозу, из
пентоз — рибозу, арабинозу, ксилозу, из гексоз — глюкозу, маннозу, галактозу,
фруктозу. Все они либо имеют пищ евое значение, либо образую тся в процессах
обмена и использую тся как компоненты более слож ны х структур.
2.2.3. Производные моносахаридов
Сахарные кислоты — продукты окисления C -f-альд о- или С -6- оксим етильной группы альдоз (либо обеих групп). И з них важ н ей ш и е в организм е
ж ивотны х — глюконовая, глю куроновая и предш ественник витам ина С —
глю каровая (сахарная) кислоты.
Дезоксисахара — моносахара, у которых одна или более гидроксидных групп
в пиранозном или фуранозном кольце заменены атомом водорода. Н априм ер,
2-дезоксирибоза (компонент нуклеотидны х звеньев в ДНК), 6-дезоксиманноза,
6-дезоксигалактоза (содерж атся в растительны х и ж ивотны х тканях).
Аминосахара — моносахара, у которых в пиранозном кольце один из
гидроксидов замещ ен аминогругатой, глюкозамин (компонент хитина), галактозам ин (типичный компонент полисахаридов соединительных тканей).
Сиаловые кислоты представлены кетозами с девятью атом ам и углерода —
ацильны е или гликолилпроизводные нейраминовой кислоты (ацетилн ей рам и новая кислота, гликолилнейраминовая кислота).
2.2.4. Олигосахариды
Представлены соединениями, содержащ ими небольшое количество (2,3) моно­
меров. Важнейшие из них в биологическом плане — мальтоза, лактоза и сахароза.
Мальтоза состоит и з двух остатков глю козы, соединенных а-гли кози дной
связью, атакуем ой (3-глюкозидазой.
Лактоза вклю чает в себя остатки галактозы и глюкозы, соединенные (3гликозидной связью, атакуем ой р-глю козидазой.
Сахароза образована остаткам и глю козы и ф руктозы , это наиболее распрос­
траненный в п ищ евы х п родуктах дисахари д (пищевой сахар, свекла, кон дитер­
ские изделия). Я вляясь а-гликозидом , т ак ж е атак у ется а-глю кози д азой п ищ е­
варительного сока. В отличие от м альтозы и л актозы сахароза не им еет
незамещенного аномерного атом а углерода, т.е. относится к числу н евосстанав­
ливаю щ их сахаров.
2.2.5. Полисахариды
Этой группой представлено подавляю щ ее больш инство сахаров в природе.
Наиболее часты й компонент полисахаридов — глю коза, р еж е — манноза,
галактоза, ксилоза, арабиноза, глю куроновая, гал актурон овая и маннуроновая
кислоты, глюкозамин, галактозам ин, сиаловы е кислоты. Всегда м оносахариды
в цепи связаны гликозидными а - или p-связям и, об разуя линейную или
разветвленную структуру. В аж нейш ие из них описаны ниже.
2.2.5.1. Гомополисахариды
Крахмал служ и т п итательны м резервом в растен иях и важ н ей ш и м источни­
ком углеводов в питании человека. П редставляю т собой смесь д вух соединений:
ам илозы с длинной неразветвленной цепью и ам илопектина с разветвлен н ой
цепью (ветвления ч ерез 24-30 остатков глю козы в основной цепи). Оба соеди­
нения построены из повторяю щ ихся остатков мальтозы .
Гликоген — аналог крахм ала в животных тканях — полисахарид с разветвлен ­
ной цепью, напоминающий амилопектин, с той разницей, что ветвления повто­
ряются через 8-12 остатков глюкозы. В ы раж ена гетерогенность — м олекулярная
масса колеблется от 270 до 1 ООО кДа д аж е в одном препарате.
Ц еллю лоза — распространенны й полисахарид, на долю которого у растений
приходится более 50% всего углерода. С одерж ит в качестве единственного
мономера остатки глю козы, соединяю щ иеся в цепи (3- гликозидной связью . Это
исклю чает расщ епление целлю лозы пищ еварительны м и соками человека.
2.2.5.2. Гетерополисахариды
И з м нож ества соединений этой группы приведем важ нейш ие, п рисутствую ­
щие в ткан ях человека.
Таблица 1
Важнейшие глюкозаминогликаны тканей человека
Гликозаминогликаны
.Дисахаридная
гексуроновая
единица
гексозамин
Наличие
сульфатов
кислота
Гиалуроновая кислота
глюкуроновая
Хоңдроитин-4-сульфаты
Дерматансульфаты
Ч-ацетилглюкозамин
Нет
S-ацетилогалактозамин
Имеются
Иңдуроновая или
глюкороновая
« »
« »
Кератансульфаты
Г алактоза
Гепарансульфаты
Глюкороновая или
идуроновая
« »
То ж е
« »
Гепарин
N-аіІетигіогалактозамин
Гликозаминогликаны (м укополисахариды ) построены и з повторяю щ ихся
дисахаридны х единиц, которы е чащ е всего образованы и з глю куроновой
кислоты и ацетилглю козамина (гиалуроновая кислота) либо и з глю куроновой
(или идуроновой) и сульфированного ацети лгалактозам и н а (ацетилглю козам и­
на). Состав важ нейш их гликозаминогликанов приведен в табл.1.
2.2.6. Функции углеводов
Углеводы — источники энергии в ж ивотном организме. Они обеспечиваю т до
67% суточного энергопотребления (не менее 50%).
Углеводы, запасаем ы е в виде гликогена, вы полняю т роль легко м обилизуе­
мого энергетического м атери ала, которы й быстро исп ользуется организмом при
повышенных энерготратах или недостаточном питании.
П родукты промежуточного обмена углеводов использую тся д л я синтеза
липидов, аминокислот, гомо- и гетерополисахаридов — об язательн ы х стр у к­
турны х компонентов соединительны х тканей. П оэтому углеводы мож но р ас­
сматривать к ак пластический материал.
Углеводный компонент гликопротеинов оп ределяет продолж ительность их
сущ ествования, групповую, видовую и тканевую специфичность.
2.3. Липиды
Компоненты ф ракци и животной и растительной тканей, извлекаю щ и еся
органическими растворителям и, назы ваю т липидами. Это н азван ие не м ож ет
служ ить структурной характеристикой, хотя больш инство липидов им еет
общие структурны е особенности, которы е определяю т их биологические свой­
ства. Сходна и растворимость липидов. Больш ая часть их — ионные или полярные
производные углеводородов. Наличие в молекуле полярных или ионных гидро­
фильных группировок, наряду с неполярными гидрофобными углеводородными
группировками, позволяет относить липиды к ам ф иф илам (бифилам). От приро­
ды этих группировок зависят в значительной степени свойства липидов: одни из
них слабо полярны, что определяет низкое сродство к воде (нейтральные жиры),
другие — более полярны (фосфоглицериды, сфинголипиды). Р азли чн ы и функции
липидов, отличающихся по структуре и свойствам.
2.3.1. Классификация липидов .
Р азли чи я в компонентах, составляю щ их м олекулу липида, позволяю т р а зд е ­
лить их на следую щие группы.
I. Ж ирны е кислоты.
II. Глицеринсодерж ащ ие липиды.
1. Н ейтральны е ж иры :
а) моно-, ди- и триглицериды ;
б) простые эф иры глицерина;
в) гликозилглицериды.
2. фосф оглицериды:
а) ф осф атиды ;
б) диф осф атидилглицериды и фосфоинозитиды .
III. Липиды, не содерж ащ ие глицерин.
1. Сфинголипиды:
а) церамиды;
б) сфиногмиэлины;
в) гликосфинголипиды.
2. А лиф атические спирты и воска.
3. Терпены.
4. Стероиды.
IY. Липиды, связанны е с вещ ествам и других классов.
1. Липопротеины.
2.
3.
4.
5.
Протеолипиды.
Ф осфатидопептиды.
Липоаминокислоты.
Липополисахариды.
Мы рассмотрим те группы липидов, сведения о которы х необходимы для
изучения их обмена, остальные освещ ены в других р азд ел ах, в связи с
вопросами патохимии или клинической биохимии.
2.3.2. Жирные кислоты (ЖК)
Ж К в тканях и ж идкостях организма — чащ е компоненты других классов
липидов (эф ирно- или амидосвязанны е ж и рн ы е кислоты в отличии от свобод­
ных ЖК). Д ля биологически значим ы х Ж К характерны : 1) наличие, как
правило, одной карбоксильной группы и неполярной неразветвленной углерод­
ной цепи (ациклические Ж К); 2) наличие четного числа углеродны х атомов; 3)
сущ ествование в форме насыщ енных или ненасы щ енны х соединений (2-4
двойных связей).
Насыщенные жирны е кислоты, распространенны е в биологических объек­
тах, содерж ат от 2 до 28 углеродны х атомов (нумерация от карбоксильного
углерода, в скобках название по ж еневской номенклатуре):
С2Н40 2 — уксусная (этановая);
C4Hg0 2 — м аслян ая (н-бутановая);
С8Н ]60 2 — капри ловая (н-октановая)
и далее с той ж е закономерностью (СпН 2пОа, п — четное число): каприновая
(н-декановая), лаури н овая (н-нондекановая), миристиновая (н-тетрадекановая), пальм итиновая (н-гексадекановая), стеариновая (н-октадекановая), арахи новая (н-эконозановая), бегеновая (н-докозановая), лигноцериновая (н-тетракозановая), церотиновая (н-гексокозановая) и монтановая (н-октакозановая).
Все Ж К — слабые кислоты, диссоциирующие в водных растворах (рК примерно
одинаково для всех и близко к 4,84, т.е. к рК уксусной кислоты — 4,76).
Ненасыщенные жирны е кислоты. Одиночная двойная связь обычно нахо­
дится в полож ении 9,10. Н аиболее распространенная из так и х кислот —
олеиновая (С18, цис-форма).
Две двойные связи располож ены в Ж К животного происхож дения обычно
в виде сопряж енны х связей:
-сн=сн-сн=с-сн2
Наиболее распространенная из таких Ж К — лин олевая (С18). С трем я
двойными связям и — линоленовая, с ч еты рьм я — арахидоновая.
Существенно, что ненасыщ енные ж ирны е кислоты относят к незаменимым,
так как в организме они не синтезирую тся.
Простагландины — Ж К (С20), содерж ащ ие циклопентановое кольцо, имею т­
ся во всех тканях организма, отличаю тся многообразной и высокой биологи­
ческой активностью. Общ ая структурн ая ф орм ула этих соединений такова
(нумерация атомов углерода начинается с карбоксильного):
П ринятое обозначение простагландинов — Р§. Р азл и чаю т две основные серии
— Р ^Е и Р ^Ғ (См. ст р. 30).
Р§Е содерж ат кетогруппу у С и О Н -группу у С . Р§Ғ имею т О Н -группы
у С и Сп .(См. ст р. 30)
Нижние индексы (1,2 и 3) в сериях Е и Ғ указы ваю т на число двойных связей
в боковых цепях (например, Р|/Е,) и на наличие гидроксидной группы при С -15.
Индексы ос и Р после цифровых в серии PJ^F отмечают ориентацию гидроксидной
группы при С-9, соответственно ниже или выш е кольца (например, P^Fj).
П еречисленные ш есть простагландинов серий Р§Е и P§F — первичные. Т ак
PgE
PgF
назы ваем ы е вторичные простагландины — продукты ф ерм ентативного п р е­
вращ ения серии Р,§Е. И з их числа важ н ы е регуляторны е агенты — эндоперок­
сиды и тромбоксаны.
2.3.3. Липиды, содержащие глицерин
Нейтральные жиры — эф иры ж ирны х кислот и глицерина в ф орм е моно~,
ди- и триацилглицеридов. Общ ая ф орм ула триацилглицеридов:
0
1
R - С - О - СН2
0
1
Rj - С - О - СН
О
У
r 2- c - o - ch2
Это слабые ам ф иф и лы , н ерастворим ы е в воде, хорош о раствори м ы в
полярных растворителях. И з всего многообразия Ж К в ац и лтригли церидах
тканей человека присутствую т миристиновая, пальм итиновая, стеариновая,
пальмитоолеиновая, олеиновая, линолевая. На долю олеиновой и пальм итино­
вой приходится 50 и 23 мол.%, на третьем месте — линоленовая (10 мол.%),
содержание остальны х составляет от 3 до 6 мол.%.
Простые эфиры глицерина и гликозилглицериды вы делены и з тканей
патологических образований, тканей крупного рогатого скота, растительн ы х
тканей. Их значение в организме человека неизвестно.
Фосфоглицериды — производны е гл и ц еро-3-ф осф ата, их р азд ел яю т на
группы в соответствии с типами связи м еж д у углеводородной частью м олекулы
и глицерином, а так ж е в зависимости от природы п олярны х групп в молекуле.
1.
Ф осф атиды — производны е ф осф атидной кислоты , соединенные эф ирной
связью (через гидроксил ф осф ата) с каким -либо азотисты м основанием, содер­
жащ им полярные группы и обозначенным в ф орм уле к ак R 2:
Н,С - О - СО - CR
I
НС - О - СО - CRj
0
1
Н.С - О - Р - С - CR,
I
ОН
Среди фосф атидов тканей человека известны ф осф атидилхолины , ф о сф атидилэтаноламины , ф осф атидилсерины (соответствую щ ие азоти сты е основа­
ния — холин, этаноламин, серин). В больш инстве случаев в полож ении С-1
содерж атся насыщ енные, а в полож ении С-2 — ненасы щ енны е Ж К.
П ри ф ерм ентативном гидролизе специфическими ф осф оли п азам и, отщ еп­
ляю щ ими остаток Ж К только в одном и з полож ений (С-1 или С-2), об разуется
лизоф осф атид — лизоф осф атидилхолин и т.д.
2. П лазм алогены в отличие от ф осф атидов содерж ат у С-1 а , р- ненасы щ ен­
ный спирт, соединенный простой эф ирной связью. А зотисты е основания у
плазмалогенов те ж е, что и у ф осф атидов — ф осф атидальхолины , ф осф ати дальэтаноламины , ф осф атидальсерины .
3. Д иф осф атидилглицерины — соединения с общей формулой:
RCOOCH,
I
R СООСН
О
I I
н,с-о - Р I
о-
осн., - снон - сн,о
2
Н COOCR
I
О HCOOCR
I I
- Р - сн,
I
о
В ажный представитель этой группы — кардиолипид.
4. Ф осф оинозитиды в отличие от ф осф атидов вклю чаю т в себя вместо
азотисты х оснований инозит — ш естиатомны й циклический спирт, гидроксиды
которого образую т эф ирную связь с остаткам и фосф орной кислоты (от 1 до 6).
В ж ивотны х ткан ях обнаруж ены триф осф оинозитиды (ткань мозга), в р ас те­
ниях — гексафосфоинозитиды .
5. Ф осф атидилглицерин и его производны е обнаруж ены в микроорганизмах.
2.3.4. Липиды, не содержащие глицерина
Сфинголипиды объединяю т группу липидов, в м олекуле которы х содерж ит­
ся остаток сфингозина или дигидросфингозина — длинноцепочный (Clg) п ер ­
вичный али ф ати ческий а-ам иноспирт с единичной двойной связью или без нее.
1. Ц ерам иды — производны е сфингозинов, у которы х аминогруппа ацилирована жирной кислотой. Р азл и чаю тся остаткам и Ж К.
2. Сфингомиэлины — ф осф охолиновы е производны е церам идов (ф осф охолин соединен эф ирной связью , в ее образовании уч аствую т гидроксидная
группа сфингозина и остаток фосф орной кислоты фосфохолина). С фингомиэ­
лины входят в состав ткани мозга, в состав липидов крови.
3. Гликосфинголипиды, как и сфингомиэлины, — производны е церам идов, но
не содерж ат фосф орной кислоты, место которой в м олекуле зан и м ает один или
более остатков углевода. Эти соединения н акапливаю тся в больш их количес­
твах при некоторы х наруш ениях липидного обмена.
Р азличаю т четы ре класса гликосфинголипидов:
1. Ц ереброзиды (молекула вклю чает в себя по одному остатку сфингозина,
жирной кислоты и гексозы — чащ е галактозы , р еж е — глюкозы).
2. Ц ереброзидсульф атиды (сульф аты цереброзидов), серная кислота эф ирно
связана с остатком галактозы у С-3.
3. Ц ерамидолигосахариды — производны е ц ерам ида, в котором гетерооли­
госахариды находятся в гликозидной связи.
4. Ганглиозиды представляю т собой церам идолигосахариды , содерж ащ и е
помимо других сахаров не менее одного остатка сиаловой кислоты. И з-за
наличия в сиаловой кислоте свободной карбоксильной группы все они — кислы е
соединения. К ак видно из названия, входят в состав серого вещ ества мозга, где
были впервые, обнаруж ены , однако присутствую т и в других тканях.
Алифатические спирты и воска. В липидах из некоторы х источников
(например, головной мозг каш алота) обнаруж ены слож ны е эф и ры ал и ф ати ч ес­
кого высокомолекулярного (С16) первичного спирта (цетиловый спирт) с ж и р н ы ­
ми кислотами (пальмитиновая кислота). Т аки е соединения обърциняю т общим
названием — воска.
Терпены объединяю т множество соединений, в углеродном скелете которы х
имеется повторяю щ ийся фрагм ент, сходный с изопреном.
СН2 = С - СН =
И зопрен
сн2
К терпенам относят эф ирны е м асла (пинен, цитраль, кам ф ора и др.), каучук,
растительны е пигменты (в частности, каротин — предш ественник витам ина А),
сквален — компонент секрета сальны х ж е л е з и пром еж уточны й п родукт
биосинтеза холестерола и др. Б оковая цепь терпенового типа свойственна
вещ ествам группы витаминов Е и К, коф ерм ен ту Q — переносчику электронов.
Стероиды можно рассм атривать как производны е восстановленных: кон­
денсированных циклических систем — циклопентаноф енантренов.
Стерины — стероиды, содерж ащ ие 8 С-атомов углерода в боковой цепи (у
С-17) и спиртовую гидроксидную группу у С-3.
Наиболее распространенный в животных тканях стерин — холестерол.
Х олестерол
Этот стерин сущ ествует в виде свободного спирта (1 /3 ), но главны м образом
в виде эфирносвязанного с ненасыщ енными Ж К.
В кож е обнаруж ен стерин 7-дегидрохолестерол, отличаю щ ийся наличием
второй двойной связи (С-7— С-8) — предш ественник витам ина Д. Другой
предш ественник этого витамина (дрож ж евой стерин) им енуется эргостерином,
отличаясь от 7-дегидрохолестерола наличием третьей двойной связи в боковой
цепи (С-22—С-23).
Ж елчны е ки сло т ы — стероиды, боковая цепь которы х у С -1 7 состоит из пяти
углеродны^ атомов, заканчиваясь карбоксильной группой В ж е л ч и человека
обнаружены четы ре такие кислоты: хол евая содерж ит гидрооксигруппы у 3,7
и 12 углеродны х атомов, дезоксихолевая — у 3 и 12, хенодезоксихолевая — у
3 и 7 и литохолевая — только у С-3. В ж елч и эти кислоты обычно конъю гированы
пептидной связью с остатком глицина или таури н а (глико- или таурохол евая
кислоты и т.д.).
Прогестерон и адренокорт икост ероиды содерж ат в боковой цепи у С-17
два углеродных атома, кетогруппу у С-3 и двойную связь (С-4 — С-5),
разл и чаясь числом и полож ением гидрооксигрупп. О сновные и з них —
прогестерон, кортикостерон и кортизол (17-оксикортикостерон).
СО - СН,
Прогестерон
. ~ — СО - СН„ОН
Кортикостерон
А ндрогены и эст рогены отличаю тся отсутствием боковой цепи, кром е того,
у эстрогенов отсутствует ан гулярн ая м етильная группа в полож ении 10, в связи
с чем кольцо А — ароматическое:
О
Кортизол (17-оксикортикостероид)
Тестостерон один из андрогенов — половой гормон, синтезируемый в
яичниках, эстрадиол — эстроген, секретируемый яичниками.
ОН
Тестостерон
он
Эстрадиол
2.3.5. Биологические функции липидов
Участие в формировании мембран — одна из существенных функций
липидов. Биомембраны состоят из полярных липидов (преимущественно из
фосфолипидов) и белков. К полярным липидам мембран относятся фосфоли­
пиды и гликолипид .1 с углеродной цепью длиной до 2,1 нм, поэтому толщина
гидрофобного бислс ъ равна примерно 4,2 нм. За счёт полярных групп фосф о­
липидов и присутствия белков толщина в среднем составляет 7,5 нм.
Содержание липидов, участвующих в образовании мембран и других
структурных компонентов клетки, относительно стабильно и изменяется в
сторону уменьшения только в крайних состояниях, приводящих к разрушению
клетки. На этом основании с физиологических позиций структурные липиды
обозначают иногда как протоплазматические, т.е. как обязательный постоян­
ный компонент протоплазмы, в противоположность резервным липидам.
Резервным липидом принято обозначать относительно мобильные липиды
жировых депо (подкожная жировая клетчатка, жировые капсулы внутренних
органов, бржеечный жир и т.п.). Их содержание в зависимости от характера
питания и образа жизни может существенно изменяться, как и при наруш е­
ниях жирового обмена.
Резервным липидам свойственны следующие функции.
1. Механическая, заключающаяся в фиксации анатомического положения
внутренних органов (жировая капсула почки, внутрибрюшинный жир), в
уменьшении травмирования внутренних органов и скелета при внешних
воздействиях, перемещении тела в пространстве и частей тела друг относи­
тельно друга.
2. Терморегуляционная реализуется за счет подкожной жировой клетчатки,
ограничивающей теплопотери и перегревание.
3. Энергетическая, так как липиды — материал, расходуемый с той или иной
интенсивностью, в зависимости от* соотношения м еж ду энерготратами и
поступлением энергоносителей с пищей.
3* Быш евский А.Ш.
3. Ферменты. Энергетика живого. Транспорт
Обмен вещ еств в организме можно определить как совокупность всех
химических превращ ений, которым подвергаю тся соединения, поступаю щ ие
извне. Эти превращ ения включают все известны е виды химических реакций:
м еж м олекулярного переноса ф ункциональны х групп, гидролитического и
негидролитического расщ епления химических связей, внутрим олекулярную
перестройку (изомеризация), новообразование химических связей (синтез) и
окислительно-восстановительны е реакции.
Оказалось, что большинство химических реакций в организме с зам етной
скоростью протекаю т только в присутствии катализаторов. И з-за этой особен­
ности химических реакций в организме перед изучением обмена отдельны х
групп соединений необходимо изучить механизм ы к а тал и за в ж ивом, а
следовательно, изучить ферм енты — катали заторы ж ивой природы.
Отметим два момента, требую щ их внимания:
1. Окислительно-восстановительные реакции в процессе обмена сопровож да­
ю тся высвобождением энергии химических связей и ее запасанием. П оэтому
и зучение биоэнергетики долж но оп ереж ать знаком ство с п ревращ ен и ем
отдельны х соединений в обменных процессах.
2. Вещ ества вовлекаю тся в обмен после проникновения в клетки, в связи с
этим необходимо рассмотреть структуру биологических мембран и м еханизм ы
переноса вещ еств через них, т.е. механизмы транспорта.
3.1. Ферменты — биологические катализаторы
В тканях и ж идкостях животны х небелковые к атал и заторы не обнаруж ены .
Все известные катализаторы химических превращ ений в организме — вещ ес­
тва белковой природы. Биологические катали заторы принято н азы вать ф е р ­
ментами или энзимами. К ак и все белки, ф ерм енты при воздействии д ен ату ­
рирую щ их агентов теряю т нативные свойства и ф ункциональную активность.
Ф ерм енты могут быть как простыми, так и сложными белкайш. Н ебелковая
часть молекулы ферм ента — кофермент.
3.1.1. Свойства ферментов
Ф ерм енты увеличиваю т скорость химической реакции, но не расходуются в
процессе реакции. Эффективность их высока. Одна молекула ферм ента мож ет
катализировать превращение 102-10е степени молекул субстрата за 1 мин.
Скорость реакции в прямом направлении пропорциональна концентрации
реагирующих веществ, в обратном — концентрации продукта реакции. Отношение
скоростей прямой и обратной реакции — константа равн овеси я (Кр) —
постоянна для реакции, протекаю щ ей с ферментом и без него (при данной
тем пературе). Таким образом, ф ерм ент не изм еняет константы равновесия, но
состояние равновесия в присутствии ферм ента н аступает быстрее.
Ф ер м ен ты вы сокосп ец и ф и чн ы по отношению к субстратам. Н екоторы е из
них катализирую т превращ ение единственного субстрата (например, арги н аза
к атал и зи р у ет расщ епление только аргинина, ф у м ар аза — только п ревращ ени е
ф ум арата). Часто ф ерм ент способен катализировать п ревращ ени е только
одного из стереоизомеров субстрата, столь высока его специфичность. С пеци­
фичны ф ерм енты и по отношению к типам катализируем ы х реакц ий (так, одни
из них катализирую т гидролитические, другие — негидролитические п р ев р а­
щ ения, третьи — окислительно- восстановительные реакции и т.д.)
Специфичность ферментов обусловлена их белковой природой, т.е. ун и кал ь­
ной структурой (определенным набором аминокислот и их последователь­
ностью в полипептидных цепях).
Активность ферментов, т.е. способность в разной степени изм енять ско­
рость реакции, зависит от ряда факторов. Изменение тем п ературы сопровож ­
д ается изменением скорости ферм ентативны х реакций. То значение тем п ера­
туры , при котором данный ферм ент проявляет наибольш ую активность,
назы ваю т тем пературны м оптимумом.
И зм енение т емперат уры , вверх или вниз от оптимума ведет к снижению
активности. Д ля многих ферментов организма человека тем пературн ы й опти­
мум близок к тем пературе тела.
Значен и е pH среды так ж е влияет на активность ф ерм ента: сущ ествую т
оптимальны е значения pH по аналогии с тем пературны м оптимумом. Эти
величины варьирую т д л я разны х ферментов от pH 1,5-2,5 до 8,5-9,0.
М енее вы раж ено влияние на активность ферм ента ионной силы среды,
однако и здесь сущ ествую т оптимальные величины, хотя и л е ж а т они в
довольно ш ироких пределах.
Наконец, скорость ферм ентативной реакции зависит и от к о н ц ен т р а ц и и
р еа ги р у ю щ и х субст рат ов (субстрата). С ростом концентрации согласно
закону действую щ их масс скорость ферм ентативной реакции увели чи вается,
однако лиш ь до определенного предела — до концентрации насы щ ения, т.е. до
концентрации, дальнейш ее увеличение которой не сопровож дается ростом
скорости реакции. Н ередко с увеличением концентрации субстрата сверх
концентрации насы щ ения скорость ферментативной реакции м ож ет ум ень­
ш аться. Это явление назы ваю т торможением субстратом (субстратным тормо­
жением).
Кроме того, на скорость ферм ентативной реакции (активность ф ерм ента)
влияю т ещ е и ряд соединений с общим названием эф ф екторы ф ерм ентов. О
них речь пойдет ниже.
3.1.2. Номенклатура и классификация ферментов
Н азван и я ф ерм ентов вклю чаю т корень слова, отраж аю щ его х а р а к т е р
катализируем ой реакции или атакуем ого субстрата, и окончание «аза» (напри­
мер, и зо м ер аза — ф ерм ент, катализирую щ и й изом ерны е п р евр ащ ен и я,
тирозиназа — ферм ент, катализирую щ ий превращ ения тирозина). С охраняю т­
ся и давно закрепивш иеся тривиальны е названия: пепсин, трипсин и др.
Объединение ф ерментов в классы основано на типе катал и зи руем ы х реакц ий
(табл.2).
Таблица 2
Классификация ферментов
Класс
№
Типы катализируемых реакций
название
1
Оксидоредуктазы
Окислительно-восстановительные реакции
2
Трансферазы
Реакции межмолекулярного переноса
(А-В + С --------►А + В-С)
3
Гидролазы
Реакции гидролитического расщепления
= С — О — , = С — N = и других связей
I
з*
I
4
Лиазы
Реакции негидролитического расщепления
с образованием двойных связей
5
Изомеразы
Реакции изменения геометрической или простран­
ственной конфигурации молекулы
6
Лигазы(синтетазы)
Реакции соединения двух молекул, сопровождаю­
щиеся гидролизом макроэргов
Каждый из шести классов делят на подклассы и подподклассы, уточняющие
типы субстратов, переносимых группировок и другие детали. Каждый фермент
обозначают шифром, включающим номера класса, подкласса, подподкласса и
номер фермента в подподклассе (например: 1.1.1.28). Затем следует рациональное
название (лактат: НАД-оксидоредуктаза) и обычно употребляемое (лактатдегидрогеназа).
3.1.3. Механизм действия ферментов
Согласно постулированным Э.Фишером в конце XIX столетия предположе­
ниям, ферментативная реакция начинается с образования промежуточного
комплекса фермент-субстрат. Субстрат связан с определенным участком
фермента. Этот участок называют активным центром. Связывание субстрата
с активным центром происходит в нескольких точках. Это приводит к
деформации субстрата и, следовательно, к его активации (снижению стабиль­
ности). В результате субстрат преобразуется в новый продукт (или продукты),
который утрачивает сродство к активному центру фермента. Снижение или
утрата сродства приводит к высвобождению фермента и продуктов реакции.
Схематически это можно представить как трехэтапную реакцию:
1. Е + S ----------------- ► Е - S (образование энзим субстратного комплекса).
2. Е - S ----------------- ► Е - Р (образование комплекса энзим-продукты, воз­
никшее вследствие дестабилизации или акти­
вации субстрата).
3. Е - Р ------------------ ► Е + Р (высвобождение продукта реакции и энзима).
Исследования, включающие кинетический анализ, химическую модифика­
цию свободных радикалов аминокислот в молекуле ферментов, ингибирование
ферментов разными соединениями, спектрографические и кристаллографи­
ческие изучения комплексов, рентгеноструктурный анализ, подтвердили эти
представления.
Связывание фермента с субстратом. Специфичность ферментов, т.е. их
способность катализировать превращение определенного субстрата, обеспечи­
вается тем, что ферменты, будучи белками, отличаются уникальностью
структуры и высокостереоспецифичны по отношению к своим субстратам.
Экспериментально показано, что сродство к субстрату сохраняется при
удалении части молекулы фермента. Следовательно, сродство, обеспечиваю­
щее возникновение комплекса энзим-субстрат, связано с определенным учас­
тком энзима, а не со всей его молекулой. Так подошли к представлению об
активном центре.
Активный цент р — зона молекулы фермента, которая специфически
взаимодействует с субстратом. Иначе говоря, в реакции участвует не вся
полипептидная цепь белка-фермента, а только ее часть. Непосредственно в
реакцию вовлекаются остатки небольшого числа аминокислот. Необязательно,
чтобы эти аминокислоты располагались в полипептидной цепи рядом друг с
другом. Они могут находиться в различных участках полипептидной цепи,
однако они непременно должны быть сближены в пространстве. Такое
сближение достигается благодаря трехмерной структуре молекулы белка.
Инактивирующее действие денатурации на фермент в том и заключается, что
денатурация, нарушая третичный и вторичный уровни организации белковой
молекулы, разобщает совмещенные в пространстве аминокислотные остатки.
Существенно, что геометрическая форма пространства м еж ду аминокислот­
ными остатками, образующими активный центр, должна быть дополнительной
(комплементарной) к форме молекулы субстрата. Согласно гипотезе и терми­
нологии Э.Фишера (1894), молекулы фермента и субстрата соответствуют друг
другу, как ключ замку. Позднее установлено, что формирование и стабилиза­
ция оптимальной формы активного центра фермента могут происходить
только в присутствии субстрата или при участии других соединений, взаимо­
действующих с удаленным от центра участком полипептидной цепи —
индуцируемая адаптация фермента.
В активном центре различают участок, ответственный за присоединение
субстрата (центр связывания), и каталитический центр, отвечающий за
химические превращения субстрата.
В каталитических центрах большинства изученных ферментов имеется один
или более остатков следующих аминокислот: серин, цистеин, гистидин, тиро­
зин, лизин.
Многие из гидролаз содержат в активном центре остаток серина — сериновые ферменты.
Активный центр многих дегидрогеназ (класса оксидоредуктаз) включает в себя
остаток цистеина (цистеиновые ферменты). У ферментов с одинаковой активностью
(например, протеазной или дегидрогеназной) в непосредственной близости от
активного центра имеются одинаковые аминокислотные последовательности.
Инактивировать сериновые ферменты можно диизопропилфторфосфатом
(ДФФ), который активно взаимодействует со спиртовым гидроксилом в остатке
серина. Ингибитор цистеиновых ферментов —парахлормеркурибензоат, взаи­
модействующий с остатками цистеина (с его сульфгидрильной или тиоловой
группой).
Общая для аминокислот, участвующих в образовании активного центра,
способность к ионизации, наличие нуклеофильных свойств (электронодоноры)
или электрофильных (электроноакцепторы). Нуклеофильные группы нередко
связаны с металлами (ионы магния, марганца, цинка). В этих случаях ионы
металлов составляют обязательную часть активного центра.
И те и другие аминокислоты участвуют как в образовании энзимсубстратного комплекса, так и в превращении субстратов в продукты реакции.
Кофакторы ферментов — вещества, необходимые некоторым ферментам
для проявления активности. Известны две группы кофакторов: неорганичес­
кие (ионы металлов и некоторые анионы) и коферменты — органические
соединения.
Ионы металлов, выполняющих роль кофакторов в ферментативных реакци­
ях, — это ионы калия, магния, кальция, цинка, меди, ж елеза, молибдена. Роль
их разнообразна: стабилизация третичной или четвертичной структуры,
связывание субстрата, катализ или связывание субстрата и катализ.
Так, ион калия участвует в стабилизации третичной структуры аденилатдезаминазы, в связывании субстрата и в катализе, осуществляемых пируваткиназой. Ионы цинка и меди участвуют в катализе, производимом супероксидисмутазой и рядом других ферментов, ионы кальция стабилизируют четвертичную
структуру транскетолазы и а-амилазы.
Коферменты можно рассматривать как небелковую часть молекулы ф ер ­
мента (в этом случае белковую часть называют апоферментом, а фермент,
содержащий кофермент, холоферментом).
Апофермент определяет специфичность реакции, обеспечивая связывание
«своего» субстрата. Кофермент непосредственно участвует в катализируемой
ферментом химической реакции, являясь составной частью активного центра.
Различают коферменты нуклеотидной природы, тетрапиррельные коф ер­
менты и коферменты — производные витаминов:
1. Коферменты-нуклестиды в составе трансфераз участвуют в переносе
фосфата, пирофосфата, аденилата, аденозила, в активации аминокислот (АТФ),
в образовании фосфоенолпирувата (ГТФ), превращениях сахаров, их изомери­
зации и синтезе (ГДФ, УДФ), во взаимных превращениях фосфолипидов (ЦТФ).
2. Коферменты-витамины или производные витаминов участвуют в разно­
образных химических реакциях обмена. Одни из них взаимодействуют с
ферментом в неизменном виде (витамин-кофермент), другие — после трансфор­
мации в особую форму (коферментную форму витамина). Эта трансформация
Таблица 3
Витамины и их производные — коферменты
Витамин
Коферментная ф орма
Катализируемая реакция
В, (тиамин)
Т иаминдифосфат(ТДФ)
Декарбоксилирование
В2 (рибофлавин)
ФМН и ФАД
Дегидрирование
В} (пантотеновая кислота)
Коэнзим А (К о А )
Перенос ацильных групп
продолжение — на стр. 38
Таблица 3 (продолжение)
Витамин
Коферментная ф орма
Катализируемая реакция
В5 (РР или никотиновая
кислота)
НАД и НАДФ
Дегидрирование
В6 (пиридоксин)
Пиридоксальфосфат
Перенос аминогрупп,
декарбоксилирование
аминокислот,
изомеризация
В|2 (цианкобаламин)
Кобамиды (Метил В)2,
коф ермент В)2)
Перенос метильных групп
Вс (фолиевая кислота)
Т етрагидрофолевая
кислота
П еренос формила
Н (биотин)
Биотин
Перенос карбоксильных
групп
N (липоевая кислота)
Липоевая кислота
Окислительное
декарбоксилирование
иногда несущественна, например присоединение остатка фосфорной кислоты, в
других случаях значительна (табл. 3).
3.
Т ет рапирролъны е коф ерм ент ы идентичны по струк туре (или похожи)
гему в гемоглобине. С одерж ат ионы м еталла, в частности ж елезо, в д в у х - или
трехвалентной форме, участвую т в транспорте электронов в составе цитохромов, катал азы , пероксидазы.
У частие коф ерм ента в создании активного центра показано на рис. 18.
3.1.4. Кинетика ферментативных реакций
Кинетика и зучает изменение скорости реакций во врем ени в зависим ости
от концентрации ф ерм ента, субстрата, тем пературы , pH и давления.
Скорость реакции измеряю т количеством продукта, образовавш егося под
действием ф ерм ента, или количеством исчезаю щ его субстрата (за единицу
времени). Следовательно, скорость вы раж аю т количеством вещ ества, отнесен­
ного ко времени, затраченном у на его образование или исчезновение.
Единицы ферментативной активности. Э ф ф ект ф ерм ен та зави си т при
прочих равны х условиях от его активности и именно активность и кон ц ен тра­
ция ф ерм ента определяю т скорость катализируем ой реакции, поэтому можно
пользоваться условны м и единицам и ак т и вн о ст и (ЕА) ф ерм ен та. Это ц елесо­
образно в тех условиях, когда вы разить количество ф ерм ен та в абсолю тных
величинах (например, в весовых) нельзя.
У дельная акт ивност ь ф ерм ента равна числу ЕА в исследуемом образце,
отнесенному к массе белка в этом ж е образце (м км оль/м ин на 1 мг).
М олярная акт ивност ь — количество м олекул субстрата, превращ енн ы х
одной молекулой ферм ента за 1 мин (число оборотов).
К а т а л (кат) — количество катал и затора (фермента), способное п р ев р ащ ать
1 моль субстрата за 1 с.
Меж дународная единица акт ивност и (ME) — количество ф ерм ен та, к а т а ­
лизирую щ его превращ ение 1 мкмоля субстрата за 1 мин или число каталов,
отнесенное к числу молей фермента.
П ри работе с неочищ енными ф ерм ентам и активность в ы раж аю т в ЕА или
в виде удельной активности. П ри работе с очищ енным ф ерм ентом с известной
м олекулярной массой — как молярную активность.
Зависимость скорости реакции от времени позволяет отнести исследуем ы й
процесс к реакциям нулевого или первого порядка.
Р еакции нулевого порядка протекаю т таким образом, что скорость исчезно­
вения субстрата остается постоянной в течение всей реакции.
Р еа кц и и первого п о ряд ка проходят при убы ли субстрата за единицу
времени, пропорциональной имеющемуся в данный момент коли честву суб-
Рис. 18. П ир и д о кса л ь ф о сф а т (к о ф е р м е н т н а я ф о р м а витамина В6) входит в состав
а кти в н о го ц е н тр а тр а н с а м и н а з и д е к а р б о к с и л а з а м и н о к и с л о т , а т а к ж е в со ста в
р а ц е м а з (свя за н со с в о б о д н о й а м и н о гр у п п о й в п о л ип е п тид но й ц е п и ). В за и м о д е й ­
ствуя ка р б о н и л ь н о й гр у п п о й с а м и н о гр у п п о й а м и н о ки с л о ты (з д е с ь — гл у т а м и н о ­
в о й ), о б р а з у е т о с н о в а н и е Ш и ф ф а . В з а в и с и м о с т и о т п р и р о д ы а п о ф е р м е н т а
а м и н о ки сл о та п о д в е р га е т с я тр а н с а м и н и р о в а н и ю , д е к а р б о к с и л и р о в а н и ю или и з о ­
м еризации.
страта. П ри графическом изображ ении реакций четко вы ступает р азл и чи е
м еж ду ними (рис. 19).
Ф ерм ентативны е реакции — преимущ ественно реакции первого порядка.
Зави си м о сть скорости реакц и и от к ол и чества ф ер м ен та в ы р а ж ае тся
линейным отрезком до известного предела концентраций, затем прирост
скорости зам ед ляется и граф ик изгибается (рис. 20).
Зависимость скорости ферментативной реакции от температуры и pH.
Ф ерм енты — вещ ества белковой природы — чутко реагирую т на изменение
тем пературы и pH среды, проявляя оптимальную активность в ограниченных
пределах значений этих факторов (рис. 21, А и Б )’
А
В
Рис. 19. А — за к а ж д ы й о т р е з о к в р е м е н и у б ы в а е т о д и н а к о в о е к о л и ч е с т в о
суб стра та и ко н ц е н тр а ц и я е го падает л и нейно. В — ко л и ч е с тв о с у б с тр а та в с и с­
те м е п о сто я н н о уб ы в а е т, а с к о р о с т ь исче зно ве н ия с у б с тр а та зависит о т е го к о ­
личества, п о э т о м у ко н ц е н т р а ц и я с у б с тр а та , о т р а ж а ю щ а я с к о р о с т ь , с н и ж а е тс я
экспо н е н ц и а л ь н о . С — ко н ц е н тр а ц и я с у б с тр а та , Т — в р е м я о т начала р е а к ц и и .
[Е]
Рис. 20. З ависим ость с к о р о с т и р е а кц и и от ко н ц е н т р а ц и и ф е р м е н т а .
Зависим ость скорости ферм ентативной реакции от концентрации субстрата.
При заданной концентрации фермента скорость реакции зависит от концентрации
субстрата. Графически эта зависимость вы раж ается гиперболой. Таким образом,
скорость реакции непропорциональна концентрации субстрата: при первоначаль­
ной концентрации субстрата скорость возрастает, затем стремится к постоянной
величине, т.е. приближается к предельному значению (рис. 22). Этот ф а к т был
использован для создания фундаментальной теории ф ерм ентативной кинетики
(М ихаэлис и Ментен, 1913).
Теория основана на предположении Э.Фишера о том, что ф ерм ен тати вн ая
А
В
Рис. 21. Граф и к за ви сим о сти с к о р о с т и р е а кц и и от т е м п е р а т у р ы (А ) и pH (В ): в
о б о и х случаях выявляется оптим а л ьно е значение для в з а и м о д е й с т в у ю щ е го ф а к ­
то р а , о п т и м у м т е м п е р а т у р ы — 41'С , о п т и м у м pH — 6,3.
Рис. 22. З а в исим о сть с к о р о с т и р е а кц и и от ко н ц е н тр а ц и и с у б с тр а та .
р еакция начинается с образования энзим-субстратного комплекса. Затем сле­
дует химическое превращ ение субстрата, включенного в комплекс и, наконец,
освобождение энзима и продукта(ов) реакции.
Д ля каж дой ферм ентативной реакции важ н ая характеристика — константа
М ихаэлиса (Кт) — величина, зав и сящ ая от констант скорости р еакц и й
образования и распада комплекса.
И спользуя приведенные в скобках обозначения (Vj — скорость реакции
образования комплекса; V2 — скорость распада комплекса; V
— м аксим аль­
ная скорость, т.е. скорость при полном насыщении с у б с т р а т о м ;^ ] — концентра­
ция свободного ф ерм ента, равн ая [Е(] — [ES]), запиш ем уравнения скорости
реакций образования комплекса (уравнение 1, а) и его распада (уравнение 1, б).
П ринимая во внимание, что в состоянии равновесия скорость образования и
распада комплекса одинакова, записы ваем уравнение 2.
1. Е + S v — " =2
la . v , =
Ц
lb. v 2 + k 2
ES + Е
•
[S] ([Е ] - ESJ)
•
[ES] + k , • [ES]
2. k, • ([Et - ES]) • [S] = k 2 [ES] + k , • [ES]
3. ([Et - ES]) • [S]
Ц + k,
[ES]
k2
= К
4.
[Et] • [S]
[ES] =
K m + [S]
k2 • [EJ [S]
5. v =
K m + IS]
Vmax [S]
K m+ [S]
6. V m ax = k 2 [ES] = к Д
j
f V
- 1 ^
7. K m = [S] ^ — -----8- K m = [S]
IS]
9. v = V m ax
И
1
K m + [S]
V
V m ax L[S]J
10, — =
=
Km
V m ax L[S]J
[S]
+ -------V m ax L[S]J
1
1
К
1
10. — = 7--------+ — — • —
V
V m ax
V m ax
[S]
L J
П реобразуя уравнение 2, получаем вы раж ен и е, п равы й член которого
содерж ит только значения констант скорости (уравнение 3). И х соотношение
в представленном виде — константы Михаэлиса:
Ц + Ц
К = -----------k-i
Как видно из левого члена уравнения 3, K m вы раж ена через произведение
концентрации свободного фермента на концентрацию субстрата, отнесенную к
концентрации связанной формы фермента. Скорость образования продукта
реакции описывается уравнением 4. Подставив в него значение [Es] из уравнения
3, получаем уравнение 5. Так как Vm достигается при концентрации, насыщаю­
щей все молекулы фермента, ([EJ = [ES].
Следовательно, справедливо уравнение 6. Подставив значение V m ax из
уравнения б в уравнение 5, получаем уравнение 7 для константы М ихаэлиса. Из
этого уравнения следует, что Km может быть рассчитана, если известна
концентрация субстрата, начальная и максимальная скорость реакции, т.е.
величины, доступные экспериментальному исследованию.
Если скорость реакции равна половине максимальной V = V2Vmax, то уравнение
7 преобразуется в уравнение 8, из которого следует, что К т имеет размернность
концентрации субстрата.
Скорость реакции вы раж ается уравнением 9 (уравнение М ихаэлиса- Ментена),
которое может быть преобразовано в уравнение 10, затем в 11.
Уравнение 11 (уравнение Л айнуивера-Бэрка) описывает прямолинейную зави­
симость (у = а + Ьх), где у — величина, обратная скорости (І/v ), а — величина,
обратная 1/ ^ пшх, b равно отношению K m/V max, т.е. тангенсу угла наклона прямой,
х равен величине, обратной концентрации субстрата (1/[S]).
Из уравнения М ихаэлиса-М ентена (уравнение 9) следует, что если концентрация субстрата точно равна значению скоростй (V), составляющему ‘/ 2^ 1пах, то [S]/
(Km + [S]) = 1/2
(из уравнений 10 и 11).
Таким образом, величина константы МихаэЛиса равна той концентрации
субстрата, при которой скорость реакции равна половине максимальной.
Из уравнения Л ай н уивера-Б эрка следует, что при граф ическом и зображ е­
нии зависимости обратных величин (начальной скорости ф ерм ентативной
реакции от концентрации субстрата) будет получена п р ям ая линия (рис. 23).
Продолжение этой прямой влево пересечет ось ординат в точке 1 /V max и ось
абсцисс в точке 1/K m . При изображении экспериментальных данных в указанны х
координатах можно найти значения максимальной скорости и константы М иха­
элиса. Отношение константы Михаэлиса к максимальной скорости определяется
тангенсом угла наклона экспериментальной прямой к абсциссе.
Значения константы М ихаэлиса изменяю тся в ш ироких пределах: от 10“б
м о л я /л для очень активны х до 10'2 — д л я м алоактивны х ферментов. П ри
высоком значении K m можно заклю чить, что ф ерм ент проявит в клетке
достаточную активность лиш ь при высокой концентрации субстрата.
3.1.5. Ферментативные эффекторы
Э ф ф екторы — химические соединения, которые торм озят (ингибиторы) или
ускоряют (активаторы) ф ерм ентативны е реакции. Эти соединения — регуляторы
метаболизма в организме, их использование в исследовательской работе
позволяет получать данные о механизме действия ферментов.
Ингибиторы в зависимости от механизма торможения ферментативной реак-
Рис. 23. Граф ик в координатах Лайнуивера-Б эрка п е р е с е к а е т ось ординат в
точке l / V Max, ось абсцисс — в точке 1/ К т , тангенс угла наклона граф ика к оси
абсцисс -К m '/ V m ax
ции можно разделить на конкурентные и неконкурентные.
К онкурент ны е ингибит оры представлены соединениями, структура которых
сходна со структурой субстрата. Эго позволяет им связы ваться с активным
центром фермента, причем степень их сродства к ф ерменту м ож ет быть как выше,
так и ниж е сродства м еж ду ферментом и субстратом.
Реакция в присутствии ингибитора (I) протекает следующим образом:
1) Е + S ^
2) Е + I <=-~-
ES
EI
— Е + Р;
К ак видно из уравнения, часть м олекул ф ерм ен та зан ята в реакц и и с
ингибитором. Это сниж ает концентрацию свободного ф ерм ен та, а сл ед ователь­
но, сниж ает и скорость ф ерм ентативной реакции.
Р езу л ьтат действия конкурентного ингибитора четко п роявл яется при гр а­
фическом изображ ении зависимости максимальной скорости реакц ии (V ) от
концентрации субстрата [S] (рис. 24).
А нализ граф ика свидетельствует, что м аксим альная скорость ф ер м ен тати в ­
ной реакции без ингибитора (черная линия) та к а я ж е, к ак и при добавлении
малого или большого количества ингибитора (кривы е а и б соответственно).
Наклон кривы х в присутствии ингибитора увеличивается, в р езу л ь тате чего
увеличивается значение константы М ихаэлиса. П ользуясь кривой М ихаэлиса
(рис. 24), можно по р езу л ьтатам эксперимента установить конкурентную
природу ингибитора (по стабильности V
и увеличению К т ).
Х арактер этой кривой свидетельствует и об обратимости ингибирования:
увеличивая концентрацию субстрата, можно сократить врем я достиж ения
максимальной скорости реакции.
Конкурентные ингибиторы — многие соединения. Н априм ер, м алоновая
кислота (ингибитор сукцинатдегидрогеназы) напоминает субстрат этого ф ер ­
мента — янтарную кислоту; четвертичные аммониевые основания (ингибиторы
холинэстеразы) подобны субстрату — ацетилхолину.
W
.
W .
а
W
bь*”
W.
.
.
.
.
«
[S1
Рис. 24. К он кур ентно е ингибирование (зависимость V max от (S ). Н ебол ьш ое (а)
и большое (Ь) количество ингибитора не изм еняет максимальной с ко р о с ти , но
эта скорость достигается при больших концентрациях субстрата. К т , найденная
чер ез 1 / 2 V max, тем больш е, чем больше ингибитора.
Некоторые конкурентные ингибиторы образуются в процессе обмена ве­
ществ: аналоги аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Такие
соединения — конкуренты природных субстратов, их называют антим етабо­
литами. Антиметаболиты тормозят в организме определенные метаболические
процессы, в связи с чем их используют в медицинской практике при лечении
злокачественных образований (аналоги пуринов и пиримидинов блокируют
превращение этих соединений, ведущих к синтезу ДНК, что задерж ивает рост
клетки). Аналоги парааминобензойной кислоты — сульфаниламиды — исполь­
зуют как антимикробное средство, так как они тормозят синтез фолиевой
кислоты, необходимой для роста микроорганизмов.
Конкурентное ингибирование могут осуществлять и продукты ферментатив­
ной реакции (или цепи реакций). Например, глюкоза тормозит глюкозо-6фосфатазу, которая катализирует гидролиз глюкозо-6-фосфата:
Глюкозо-6-фосфат + Н20 --------------- Глюкоза + Н3Р 0 4.
Биологический смысл такого ингибирования — регуляция образования
глюкозы. Если глюкоза накопилась в достаточном количестве и дальнейшее ее
образование нецелесообразно, высокие концентрации глюкозы тормозят ее
дальнейшее высвобождение из глюкозо-6-фосфата. Приведем пример тормо­
жения фермента продуктом, образующимся в результате длинноцепочной
реакции. Продукт Р расщепляет энзим Е до продукта Р , а Р р в свою очередь,
— энзимом Ej до продукта Р 2 и т.д. до продукта Р п— конкурентного ингибитора
энзима Е. Благодаря этому при избыточном образовании продукта Рп первая
реакция, с которой начинается его образование, тормозится.
Неконкурентные ингибиторы присоединяются к ферменту вне активного
центра. В связи с этим избыток субстрата не снимает торможения, а наряду с
начальной скоростью реакции снижается и максимальная, тогда как сродство
фермента к субстрату, т.е. Кш , не изменяется.
[S]
Рис. 25. Н е ко н ку р е н тн о е ингибирование. Меньш ие (а ) и большие (в) количес­
тва ингибитора снижаю т начальную и максимальную скорость ф ерментативной
реакции, п ро текаю щ ей б е з ингибитора (с ). Константа Михаэлиса во всех опытах
одинакова.
Об этом можно судить по граф ическом у изображ ению зависим ости в
координатах М ихаэлиса (V от [S]) —- рис. 25.
Свойствами неконкуретных ингибиторов обладают тяж елы е металлы, которые
связывают SH-группы ферментов (цистеиновые ферменты), фториды, взаимодей­
ствующие с ионами марганца, этилендиаминтетраацетат, образующий комплексы
с металлами.
Э ф ф екты неконкурентного и конкурентного ингибитора четко разли чаю тся
при использовании графического ан али за зависимостей обратных величин по
Л айнуиверу-Б эрку (рис. 26).
Отметим в заключение, что конкурентные ингибиторы называю т еще и изостерическими (изос — равный), а неконкуретные — аллостерическими (аллос —
А
В
Рис. 26. А — 1 — ко н к у р е н т н ы е и н ги б и то р ы уве л и чива ю т н а кл о н п р я м о й : че м
б ольш е и н ги б и то р а (Ь ), те м к р у ч е п о д н и м а е тс я п р я м а я ; 2 — п е р е с е ч е н и е о р ­
динаты кр и вы м и , х а р а кт е р и з у ю щ и м и р е а к ц и ю б е з и н ги б и то р а и с и н ги б и т о р о м ,
п р о хо д и т в одн ой т о ч ке ; Б — 1 — ч е м больш е и н ги б и то р а (в ), те м к р у ч е п о д н и ­
мается прям ая; 2 — п е р е с е ч е н и е а б сц и ссы все м и кр и в ы м и в о д н о й т о ч к е у к а з ы ­
вает на н е и зм е н н о с ть К т .
В
Рис. 27. А — м о л е ку л а с уб стр а та р а сп о л а га е тся о п ти м а л ьн ы м о б р а з о м в а к­
тивном ц е н тр е ф е р м е н та . В — в связи с и з б ы т к о м с у б с тр а та две е го м о л е ку л ы
связались с р а зн ы м и частям и а кти в н о го ц е н тр а и, сл е д о в а те л ь н о , ни о дна из них
не вовлекается в х и м и ч е с ко е п р е в р а щ е н и е .
иной): первые идентичны по пространственной конфигурации активному центру,
вторые отличаю тся от него по этому признаку.
Ингибирование избы т ком субстрата может наблюдаться при очень высоких
его концентрациях. В этом случае кривая скорости реакции в координатах V от
[S] после достижения максимального значения (плато) снижается. П редполож и­
тельно торможение субстратом объясняется тем, что молекулы субстрата при
избытке способны занимать неправильное положение в активном центре, напри­
мер так, как представлено на рис. 27.
А к ти вато ры ф ерм ен тов — вещ ества, которые разны м и путям и повы ш аю т
их способность ускорять реакцию.
А к т и в а ц и я п ут ем за щ ит ы ф ермента от инактивирую щ их воздействий
обеспечивается вещ ествами, предупреж даю щ ими отрицательное влияние на
фермент. Распространенны й пример: соединения со свободными H S- группами
активного центра цистеиновых ферментов. К числу таких соединений относятся
свободный цистеин, британский анти лью и зи т или БА Л (дитиоглицерин)
— соединение с двум я сульфгидрильны ми группами.
А к т и в а ц и я ионам и реали зуется следующим образом: ион образует с суб­
стратом комплекс, способный связы ваться с активным центром. Это относится
преимущ ественно к катионам. Анионы могут полож ительно влиять на ф ерм ен ­
тативную реакцию, ускоряя ее второй этап.
А к т и в а ц и я п ут ем воздейст вия на субъединицы м о лекулы ф ермент а. Р яд
ферм ентов, наприм ер протеинкиназы, имеет четвертичную структуру, п ред ­
ставленную двум я субъединицами — каталитической и регуляторной. П ри
сохранении четвертичной структуры активны й центр скры т и ф ерм ен т н еак­
тивен. А ктиватор взаимодействует с регуляторной единицей, точнее, с оп реде­
ленным ее участком — центром фиксации. В р езул ьтате регуляторн ая субъеди ­
ница отделяется от каталитической, активны й центр которой обнаж ается.
После отделения активатора субъединицы могут воссоединиться, воссоздавая
четвертичны й уровень структуры (рис. 28).
А ллостерические э ф ф ек то р ы отличаю тся следующими трем я особенностя­
ми, требую щ ими их вы деления в самостоятельную группу:
1. Их структура часто существенно отличается от природного субстрата
фермента.
2. Они настолько специфичны, что д аж е близкие по структуре к ним вещ ества
не способны изм енять активность фермента.
3. Действуют исклю чительно на ферм ент, катализирую щ ий первое звено в
цепи многоступенчатого ферментативного процесса.
Ф ерменты, регулируем ы е аллостерическими эф ф екторам и , т ак ж е н азы в а­
ют аллостерическими. Аллостерические ферменты отличаются наличием центров
двух типов: каталитического и регуляторного. К аталитический центр обеспе­
ч и в ае т о б р азо в ан и е ко м п л ек са ф е р м е н т -с у б с т р а т и к а т а л и з р еа к ц и и ,
регуляторны й — взаимодействует с эффектором. Эти центры находятся в
разны х уч астках м олекулы фермента. А ллостерический ф ерм ент состоит из
нескольких одинаковых субъединиц (протомеров), к а ж д а я из них, в свою
А
Неактивный
энзим
Б
□ <
Активатор
>
Б
Активный
энзим
Регуляторная
субъединица
Рис. 28. А кти в а ц и я п у т е м во зд е йстви я на с у б ъ е д и н и ц у : ф е р м е н т с о с т о и т из
д в у х с у б ъ е д и н и ц (А и Б ), активный ц е н тр (Ц ) с к р ы т . П осле п р и с о е д и н е н и я а кти­
ватора п р о и зо ш л а д иссоциация с у б ъ е д и н и ц и активны й ц е н тр о б н а ж и л с я .
очередь, вклю чает одну или несколько полипептидны х цепей. П ротом еры
объединены так, что вместе они образую т симметричную ф игуру. На каж дом
протомере имеется один каталитический центр и центр д л я эф ф ек то р а данного
типа.
Возможны два состояния аллостерического ф ерм ен та: катал и ти ч еск о е и
ингибированное. В каталитическом состоянии п ростран ствен н ая ко н ф и гу р а­
ция такова, чо он м ож ет образовы вать ком плекс с субстратом и активатором ,
в ингибированном — только с ингибитором. П ревращ ен и е и з ингибированного
состояния в каталитическое н азы ваю т аллостерическим переходом. Оба состо­
яния находятся в равновесии д руг с другом. Если происходит присоединение
субстрата и ак ти ватора, м олекула стаби ли зируется в катал и ти ч еском состо­
янии и равновесие м еж д у двум я ф орм ам и ф ерм ен та см ещ ается в его сторону.
Начинает преобладать число активированны х молекул. Если аллостери ч ески й
фермент присоединяет ингибитор, то стибилизируется ингибированное состо­
яние, следовательно, у в ел и чи вается число м олекул в ингибированном состо­
янии. А ллостерический переход п редставлен на рис. 29.
На рис. 30 дана модель аллостерических ферментов. Примерами аллостеричес­
кого активатора может служ ить АТФ, которая ускоряет образование ЦТФ,
активируя аспартаткарбамилазу — фермент первого звена цепи превращ ений,
ведущих к образованию ЦТФ.
Яркий пример аллостерического ингибитора — гем (небелковы й компонент
гемоглобина). М олекула гема си н тези руется и з глицина и сукцинил-К оА .
Первый этап биосинтеза — образование 8-аминолевулиновой кислоты , гем —
ингибитор синтетазы (рис.31). Схема хорошо и ллю стрирует упоминаю щ иеся
особенности аллостерических эф ф екторов:
1. Гем по структуре д ал ек от субстрата (аминолевулиновой кислоты ) инги­
бируемого фермента.
2. Сходные с гемом по структуре вещ ества не торм озят этой синтетазы .
3. Гем тормозит первое звено в цепи реакций, ведущ их к его образованию .
Схема иллю стрирует так ж е и регуляторное значение аллостерического
ингибирования: чем больше накопится гема (т.е. ум еньш ится потребность в его
дальнейшем образовании), тем зам етнее будет торм ож ение реакций, ведущ их
к его накоплению, т.е. гем регули рует свою продукцию.
Активатор,
субстрат
Активное
состояние
Ингибированное
состояние
Ингибитор
Рис. 29. С хем а а л л о с те р и ч е с ко го п е р е х о д а : п р и с о е д и н е н и е с у б с тр а та и а кти ­
в а тора в е д е т к с д в и гу р а в н о в е с и я м е ж д у а кти в н о й и и н ги б и р о в а н н о й ф о р м о й
ф е р м е н та в с т о р о н у активной, п р и с о е д и н е н и е и н ги б и то р а — к с д в и гу в с т о р о н у
и н ги б и р о в а н н о й ф о р м ы .
С убстрат
Ингибитор
Ъш
И нгибированная ф орм а
А ктивная ф орм а
И
Рис. 3 0 . А — активная ф о р м а ф е р м е н та с п о с о б н а п р и с о е д и н я ть а кти в а то р и
с у б с тр а т, что с о п р о в о ж д а е т с я стабилизацией м о л е ку л ы в э то м со с то я н и и , а зн а ­
чит, и сдвиг р е а кц и и справа налево, т .е . в с т о р о н у о б р а зо в а н и я акти вно й ф о р ­
м ы . И — неактивная ф о р м а , с п о со б н а я п р исо е д и ня ть то л ько и н ги б и т о р , что так-;
ж е с о п р о в о ж д а е т с я с та б и л и за ц и е й м о л е к у л ы и н а к о п л е н и е м и н ги б и р о в а н н о й
ф о р м ы . С л е д о в а тел ьн о , в пр исутствии акти ватора накапливаю тся активны е ф о р ­
мы и р е а кц и я п р о т е к а е т , в присутствии ингибитора накапливаю тся не а ктивны е ф о р ­
м ы и р е а кц и я т о р м о з и т с я . Р и с у н о к и л л ю с тр и р у е т т а кж е тот ф а кт, что ф е р м е н т
со сто и т из д вух п р о т о м е р о в .
Глицин —
А
Сукцинил-КоА
->• В
►5 - Аминолевулиновая—>А
кислота
4
с
4
ж ение
Синтетаза
-аминолевулиновой
кислоты
д
ІГ Г Е М
Рис. 31. С хе м а а л л о с те р и ч е с ко го т о р м о ж е н и я синтеза ге м а .
К ооперат ивны й эффект — явление, свойственное ферментам, молекула
которых состоит из двух или более одинаковых протомеров (субъединиц). М еж ду
пространственной конф игурацией субъединиц имеется связь: изменение ф орм ы 1
одной из них вы зы вает изменение формы другой (других) — это и определяется
как кооперативный эф ф ект. Так, присоединение субстрата к одной из субъединиц
аллостерического ф ерм ента изм еняет конфигурацию других субъединиц, по4* Б ы ш ев ски й А.Ш.
[S]
[S]
В
Рис. 32. З а в и см о сть с к о р о с т и р е а к ­
ции от ко н ц е н т р а ц и и с у б с тр а та . К и н е ­
ти че ска я кр и ва я для о б ы ч н о го ф е р ­
м ента (ч е р н а я ) о тр а ж а е т б ы с тр о е у в е ­
личение с к о р о с т и р е а к ц и и с у в е л и ч е ­
н и е м ко н ц е н т р а ц и и с у б с тр а та . Кривая
для а л л о с те р и ч е с ко го ф е р м е н та х а р а к­
те р и зуе тся т е м , что с к о р о с т ь увеличи­
вается вначале п о с те п е н н о и лишь с ка к о го -т о м о м е н т а (с о пр е д е л е н но й п о р о ­
го в о й ко н ц е н т р а ц и и ) к р у т о в о зр а ста е т.
Рис. 33. З а в и си м о сть с к о р о с т и р е а к ­
ции от ко н ц е н т р а ц и и с у б с т р а т а . К и н е ­
ти че ска я кр и в а я в о тс у т с тв и и э ф ф е к ­
то р о в (кр а с н а я ), в п р и сутств и и а кти ва ­
тора ( + ) и и н ги б и то р а (- ).
вы ш ая их способность связы вать субстрат, что ускоряет реакцию.
Другой пример. С субъединицей, содерж ащ ей регуляторны й участок, св язы ­
вается ингибитор. Это изменяет конфигурацию субъединицы, кооперативно
меняется конф игурация субъединицы, содерж ащ ей каталитический центр, что
лиш ает ее способности связы вать и превращ ать субстрат.
Д ля аллостерических ферментов зависимость, описы ваем ая кривой М ихаэ­
лиса (скорость реакции от концентрации субстрата), не гиперболическая. Д ля
аллостерического ф ерм ента характерна сигмовидная кри вая (рис.32).
Пологий начальны й участок кривой отраж ает время, необходимое для
разви тия кооперативного эф ф екта.
В присутствии эфф екторов сигмовидный характер кривой сохраняется,
однако активаторы делаю т подъем более круты м, ингибиторы — более пологим
(рис. 33).
Д ля объяснения этих явлений предлож ена теория индуцированной (наведен­
ной) адаптации фермента к субстрату (теория Кошланда). Суть ее в следующем.
Э ф ф екторы способны изменять конфигурацию активного или регуляторного
центра. Если конформация регуляторного центра и зм еняется активатором , то
индуцируется благоприятное изменение конфигурации активного центра. И з­
менение, вызы ваем ое ингибитором, индуцирует неблагоприятное изменение
активного центра (рис. 34).
3.1.6. Ф е р м е н т ы в о р га н и зм е
Р аспределение. Ферменты, которые участвую т в жизнеобеспечении клетки,
обнаруж иваю тся практически во всех клетках. Это ф ерм енты синтеза белков
и нуклеиновы х кислот, а так ж е участвую щ ие в образовании обязательн ы х
Активный центр
Активный энзим
I
Энзимсубстратный комплекс
А
реакция)
(субстрат присоединиться не может)
Ингибированный энзим
Рис. 34. И нд уц и р о в а нна я адаптация ф е р м е н т а к с у б с т р а т у : I — а л л о с те р и ч е с ­
кий ф е р м е н т с р е гу л я т о р н ы м и катал итическим ц е н т р о м в отсутствии э ф ф е к т о р о в ;
II — п о сл е в за и м о д е й с т в и я с а к т и в а т о р о м ( А ) и з м е н и л а с ь к о н ф и гу р а ц и я
р е гу л я т о р н о го ц ентра и ко о п е р а ти в н о -ка та л и ти ч е с ко го ц е н тр а , к о т о р ы й п р и о б р е л
ко н ф и гу р а ц и ю , б л а го п р и я тн у ю для п р и со е д и н е н и я с у б с тр а та ; III — о б р а зо в а л с я
ко м п л е кс ф е р м е н т -с у б с т р а т и катализ м о ж е т о су щ е с тв л я ть с я ; IV — со е д и н е н и е
р е гу л я т о р н о го ц е н т р а с и н ги б и т о р о м (J) — к о н ф и гу р а ц и я и з м е н и л а с ь н е б л а ­
го п р и я тн о для п р и с о е д и н е н и я с у б с т р а т а , к о м п л е к с не о б р а з у е т с я , ка та л и з не
осущ е ств л я е тс я .
П роф ерм ен т
-Q
Q
Q
Q — £2_
-О
о
о
а
Ф ерм ент
Рис. 35. А кти в а ц и я п р о ф е р м е н т а в ф е р м е н т : уд а л е н и е к о н ц е в о г о о т р е з к а
полипептида ве д е т к и з м е н е н и ю к о н ф о р м а ц и и м о л е ку л ы , в р е зу л ьта те к о т о р о й
с б л и ж а ю т с я о с та т ки ги сти д и н а с о с т а т к о м с е р и н а , ф о р м и р у я а кти вны й ц е н тр
(о б в е д е н кр а с н о й линией).
субклеточных частиц и ф ерм енты энергетического обмена.
К летки , вы полняю щ ие сп ец и ал и зи рован н ы е ф ун кц ии , отл и ч аю тся по
ферментному набору. Так, клетки островков Лангерганса содерж ат ф ерм ен ты
синтеза инсулина и глюкагона, кл етки коры надпочечников — ф ерм ен ты
синтеза стероидных гормонов, клетки печени — ф ерм ен ты синтеза сп ециф и­
ческих белков, которы е поступают в кровь и т.д.
Ф ерменты, свойственные только или преимущ ественно определенному орга­
ну или ткани, назы ваю т органоспецифичными: уроканиназа и м еется только в
печени, ки слая ф о сф атаза — в ткани простаты , аргиназа — в печени.
Ф ерменты неодинаково распределены в отдельны х струк турах клетки: одни
в цитозоле, другие вм онтированы в клеточ н ы х ор ган ел л ах (коллоиднорастворенное или структурированное состояние соответственно). В р езу л ь тате
в клетке образую тся отсеки (компартменты), которы е, отличаясь набором
ферментов, вы деляю тся и метаболизмом (ком партм ентализация ф ерм ентов
и метаболизма).
Проф ермент ы . Н екоторы е ф ерм ен ты организма образую тся и секрети руются клеткой в неактивном состоянии, т.е. в виде предш ественников (п роф ер­
ментов). В ф орме проф ерм ентов возникаю т протеолитические ф ерм ен ты
пищ еварительного тракта, ф ерм енты , участвую щ ие в сверты вании крови. И х
активация (переход проф ерм ента в ф ерм ент) часто закл ю ч ается в разр ы в е
одной или более пептидных связей в молекуле проф ерм ента и в отщ еплении
пептида. С ледую щ ая за этим пространственная перестройка оставш ейся части
молекулы ведет к формированию или к обнажению ран ее скрытого активного
центра. На рис. 35 видно, что после удален и я участка полипептидной цепи
(отмечен стрелками) молекула п ерестраи вается таким образом, что два остатка
гистидина сближ аю тся с остатком серина, ф орм и руя активны й центр.
К атализирую т активацию проф ерментов специфичны е ф ерм енты , способ­
ные р азр ы вать лиш ь определенны й тип пептидной связи, т.е. в ы зы вать
ограниченны й прот еолиз.
Биологический смысл существования проферментов можно пояснить так. В
Рис. 36. М и то х о н д р и я в к л е т к е а м е б ы ги га н т с ко й (э л е кт р о н н ы й м и к р о с к о п , X
27 ООО). К ри сты и м е ю т вид п а л о ч е к или т р у б о к ( А . Л е н и н д ж е р , 1 9 6 6 ).
Рис. 37. С тр о е н и е м и то х о н д р и й . А — м и то х о н д р и я н а п о м и н а е т с о с у д с д в о й ­
ной с т е н к о й , в н у т р е н н я я с те н ка о б р а з у е т вы пячивания — ю р и с т ы ; Б — с х е м а
м и т о х о н д р и и : с те н ка с о с то и т из д в о й н о й м е м б р а н ы , скл а д ки в н у т р е н н е й м е м ­
браны о б р а з у ю т гр е б н и , к о т о р ы е о гр а н и чи в а ю т кр и с ты .
Рис. 38. С хе м а б и о л о ги ч е с к о го о кисл ения (п о я сне ни я в т е к с т е ).
месте продукции активный фермент мог бы вызы вать неж елательны й процесс,
например переваривание белков, если речь идет о протеазах.
И зоф ермент ы. Ф ерменты, отличаю щ иеся по м олекулярной структуре, но
выполняю щ ие одинаковую функцию, назы ваю т изоф ерм ентам и (изоэнзимами).
Сущ ествование изоэнзимов описано для многих ферментов. К ак правило, они
имеют четвертичны й уровень структуры.
А ссоциации ф ерментов. В процессе обмена химическое соединение нередко
подвергается ряд у последовательны х превращ ений, каж дое из которы х к а т а ­
лизирует отдельны й фермент. Скорость полного п ревращ ения химического
соединения в этом случае зависит от наименее активного ф ерм ента, к а тал и зи ­
рующего «свою» реакцию с наименьш ей скоростью. Ф ерменты, выполняю щ ие
разн ы е реакции в одной метаболической цепи, могут объединяться в частицы.
И х назы ваю т ф ерментны ми комплексами или ф ерм ентны ми ассоциациями.
Р азделен и е таких комплексов нередко п редставляет трудную задачу, а вы д е­
ленные ф ерм енты частично теряю т активность.
3.2. Биоэнергетика
Напомним, что источник энергии, используемый организмом д л я вы полнения
всех видов работ (химической, механической, электрической и осмотической),
— это энергия химической связи. Высвобождение энергии углеводов, белков,
липидов и других органических соединений происходит при их окислительно­
восстановительном распаде. Высвободившаяся энергия затр ач и в ается на син­
тез универсального аккум улятора энергии — аденозинтриф осф орной кислоты
(АТФ) или ее аналогов. Системы или клетки организма, обеспечиваю щ ие
выполнение химической, механической, электрической и осмотической работы,
использую т в качестве источника энергии только эти универсальны е д л я
живого соединения (см. рис. 2).
Сейчас нам предстоит рассмотреть механизмы высвобож дения и зап асан ия
энергии, т.е. окислительно-восстановительные процессы и синтез АТФ. Эти
процессы протекают в митохондриях.
Митохондрии— органеллы овальной формы. Их длинник около 2, поперечны й
разм ер — около 0,5 мкм. Электронно-микроскопические исследования показали,
что митохондрии имеют две мембранные системы: наруж ную м ем брану и
внутреннюю с большой поверхностью. В нутренняя мембрана образует множество
складок, которые назы ваю т кристами. П ространство м еж д у наруж н ой и
внутренней мембраной назы ваю т межмембранны м пространством. Зам кн утое
пространство, ограниченное внутренней мембраной, — матрикс. Н а р у ж н а я
мембрана проницаема для большинства мелких м олекул и ионов, вн утрен н яя
— почти для всех ионов (исключение составляю т протоны Н +) и д л я больш инства
незаряж енны х молекул. Окисление тех или иных субстратов мож ет происходить
как на внеш ней стороне внутренней мембраны, так и в матриксе. Д оставка
ряда соединений в матрикс обеспечивается специальны ми транспортны м и
системами. В толщ е внутренней мем браны вм онтированы д ы х ател ьн ы е
ферм енты — собственно структурны е элем енты мембраны (рис.36 и 37).
3.2.1. Продуцирование энергии
Основной источник энергии в клетке — окисление субстратов кислородом
воздуха. Р еали зоваться окисление мож ет трем я различны ми, но эквивален тн ы ­
ми способами: присоединением кислорода к атом у углерода в субстрате,
отщеплением водорода или потерей электрона. В клетке окисление п ротекает
в форме последовательного переноса водорода и электронов от субстрата к
■кислороду. Кислород играет в этом случае роль восстанавливаю щ егося соеди­
нения (окислителя). Соединения, последовательно принимаю щ ие и отдаю щ ие
протоны и электроны, играют роль промеж уточных переносчиков (рис. 38).
Окислительные реакции протекаю т с высвобождением энергии, т.е. они
экзэргоничные.
Д ля биологических реакций характерны сравнительно небольш ие изм енения
энергии. Этот эф ф ект достигается представленным на схеме (рис. 38) дробле­
нием реакции окисления на ряд промеж уточных стадий. Если бы реакц и я
протекала непосредственно м еж ду субстратом и кислородом, то вся энергия
окисления высвобождалась бы одновременно. Это затрудн яло бы ее использо­
вание и сопровождалось бы большими потерями (рассеивание тепла).
И так, биологическое окисление представляет процесс, в ходе которого
окисляющиеся субстраты теряют протоны и электроны, т.е. являются
донаторами водорода, промежуточные переносчики — акцепторами-дона­
торами, а кислород — конечным акцептором водорода.
Восстановление атома кислорода при взаимодействии с парой протонов и
электронов приводит к образованию молекулы воды. С ледовательно, кислород
потребляется в процессе биологического окисления. К летка, ткань или орган, в
которы х протекает окисление субстратов, потребляю т кислород. П отребление
кислорода тканями обозначают термином тканевое дыхание. П онятие биоло­
гическое окисление и тканевое дыхание однозначны, если речь идет о биоло­
гическом окислении при участии кислорода. Такой тип окисления можно
назы вать ещ е аэробным окислением. Это основной путь окисления, поставщ ик
значительной части энергии, в которой н уж дается клетка (организм).
Н аряду с кислородом роль конечного акцептора в цепи переноса водорода,
отнятого у субстрата, могут играть и другие соединения, восстанавливаю щ иеся
при этом в дигидропродукты. Н апример, пировиноградная кислота м ож ет
вы ступать как акцептор водорода при дегидрировании 3-фосфоглицеринового
альдегида.
+ 2 Н+
СН - С - СООН
I
--------- ►сн3 -
о
СН - СООН
I
он
Биологическое окисление с участием в качестве конечного акцептора водорода
любого соединения, кроме кислорода, принято обозначать как анаэробное
окисление.
И так, биологическое окисление — дегидрирование субстрата с помощью
промежуточных переносчиков водорода и его конечного акцептора. Если в
роли конечного акцептора вы ступает кислород, процесс назы ваю т аэробным
окислением, или тканевы м дыханием, если конечный акцептор представлен не
кислородом — анаэробным окислением. Анаэробное окисление им еет ограни­
ченное значение у высш их организмов.
К ак следует из схемы, данной на рис. 38, для биологического окисления
необходимы система переноса протонов и электронов и система доставки в
ткани кислорода.
Ферменты тканевого дыхания (ды хательная цепь) — это переносчики
протонов и электронов от окисляемого субстрата на кислород. Способность
принимать электроны и определяет соединение как окислитель. Т а к а я способ­
ность соединения м ож ет быть охарактеризована количественно как его о ки с­
ли т ельн о -во сст а н о ви т ельн ы й п от енциал по отношению к стандартном у
водородному электроду, pH которого равен нулю. В биологии предпочитаю т
использовать систему, соответствующ ую pH 7,0. Чем меньш е потенциал от­
дельного звена системы, тем сильнее его восстанавливаю щ ие свойства, и
наоборот, чем больше потенциал, тем выш е окислительны е свойства. Таким
образом, любое соединение мож ет от дат ь элект роны т олько соединению с
более вы соким окислит ельно-восст ановит ельны м пот енциалом .
Д ы хательная цепь вклю чает последовательно звенья с нарастаю щ им зн ач е­
нием окислительно-восстановительного потенциала. Эта последовательность
такова (табл. 4).
Д егидрогеназы катализирую т дегидрирование многочисленных субстратов,
Таблица 4
Последовательность расположения элементов
дыхательной цепи
№
л /п
0
1
2
3
4
5
6
7
Название
Окисляемый субстрат
Дегидрогеназа Н А Д - или НАДФ-зависимая
Дегидрогеназа Ф А Д - или ФМН-зависимая
Убихинон
Цитохром Ь
Цитохром с
Цитохром а + а 3
Кислород
Окислительно-восстановитель­
ный потенциал, В
Меньше - 0 ,32
- 0 ,32
- 06
+ 0,1
+ 0,26
+ 0,29
+ 0,81
+ 0,81
nh
2
I
С
N
✓ \ /
^
N
С
СН
I
Аденин
II
НС
с
/
N
\
/
N
Р и б озо-5-ф осф ат
О
CONH„
Н икотинамид
Р и б озо-5-ф осф ат
Н икотинамидадениндинуклеотид (НАД)
отличаю тся специфичностью и содерж ат один из следую щ их коф ерментов:
НАД или НАДФ, ФМН или ФАД.
Кофермент НАД представляет собой два нуклеотида, соединенные ч ерез
остатки фосфорной кислоты (смотрите схему).
НАДФ — никотинам идадениндинуклеотидфосфат содерж ит дополнительно
третий остаток фосфорной кислоты в полож ении 2 остатка рибозы в адениловом нуклеотиде.
К оф ермент НАД или НАДФ, а именно та его часть, которая представлена
пиридиновым кольцом никотинамида, способна присоединясь электроны и
протоны, явл яется непосредственным переносчиком водорода.
ФАД- или Ф М Н -зависимые дегидрогеназы катал и зи рую т ограниченное
число субстратов, в первую очередь НАД восстановленный, янтарную кислоту,
некоторые аминокислоты, ж ирны е кислоты, ксантин. Н аиболее в а ж н а я из этих
дегидрогеназ Ф М Н -зависим ая дегидрирует НАД • Н 2остальны е дегидрогеназы
Ф А Д -зависимы е.
Сущ ествую т ф лавиновы е дегидрогеназы, содерж ащ и е м етал л ы — м етал лофлавопротеиды . Ч ащ е всего это ж ел езо и молибден.
С труктура ф лавинадениндинуклеотида (ФАД) представлена н иж е на стр. 57.
NH,
I
С
N
// \ / ^
N
С
СН
I
I
НС
с
/ \
X
N
N
ОН О Н о н
I
I
I
сн - с - с - с - сн 2 - о
0
О
П
I
Р - О - Р 1
I
ОН
ОН
Н
н
C N N
/ / S S \У / \
н ,с - С
с
с
с
1 8
Н,С - С
С
\ч /\
С
Н
С
Аденозин
= о
1 1
NH
/S \ /
N
С
I
О
Рибоф лавин (витамин В2)
Ф лавинадениндинуклеотид (ФАД)
ФМН (флавомононуклеотид) п ред ставляет собой фосф орны й эф и р витам ина
в,Убихинон (коф ерм ент Q) дегидрирует флавопротеиды . По струк туре это
хиноновое кольцо с длинной изопреноидной цепью
ОН
I
С
//
СН,
\ /
Н,СО - с
I
с
н ,с о - с
с
I
Чч / \
С
R
I
ОН
В осстановленны й убихинон
Присоединяя два атома водорода, убихинон переходит в гидрохинон.
Цитохромы — белки-хромопротеиды , способные переносить электроны
благодаря наличию в их составе ионов м еталла. П ростети ческая группа
напоминает по структуре гем.
П ростетическая группа цитохромов связан а с двум я остаткам и цистеина в
белковой части ф ерм ен та ч ерез винильны е группировки, а ч ерез ж е л е зо — с
остаткам и основных аминокислот. В отличие от гема атом ж е л е за в цитохроме
м ож ет обратимо переходить из д ву - в трехвалентное состояние. Это и обеспе­
чивает участие цитохрома в транспорте электронов.
И з большого числа цитохромов, имею щ ихся в тканях, и зучены цитохромы
Ь, с, а и а 3. Два последних «работают» в ассоциации к ак один ф ерм ент
(цитохромоксидаза а + а 3). Этот ф ерм ент ак цепти рует электроны от цитохрома
с и я в л яе т ся донатором электронов д л я кислорода. Особенность цитохром оксидазы — вы сокая чувствительность к окиси углерода, цианидам и серово­
дороду.
В присутствии описанной цепи д ы хательны х ферм ентов окисляем ы й субст­
рат тер яет п ару электронов и протонов (атом водорода), которы е тран сп орти ­
рую тся от звена к звену до убихинона вклю чительно, цитохром ы переносят
электроны на кислород, затем происходит протонирование кислорода с обра­
зованием м олекулы воды.
Схематически весь процесс дегидрирования представлен на рис. 39.
С ледует запомнить, что под влиянием дегидрогеназ происходит одноврем ен­
ное отнятие от субстрата двух атомов водорода и двух электронов (см. рис. 39).
Если субстрат м ож ет служ ить донатором только одного атом а водорода, то
окисление требует присутствия какого-либо соучастника реакции, к ак источ­
ника второго атома водорода:
Si - Н
S,
+ Дегидрогеназа НАД
*
s.-H
+ Д егидрогеназа НАДН„
S,
- 0.32
- 0.06
1— АТФ—І
+0.10
+0.26
1---------- АТФ--------- 1
+ 0.29
+ 0.81
I------- А ТФ ------- 1
Субстрат —.> НАД — ФАД ----- > Цитохромы (ЦХ)
Рис. 39. В о д о р о д о т с у б с тр а та п р и н и м а е т на се б я Н А Д -за в и с и м а я д е г и д р о г е ­
наза, за т е м Ф А Д -з а в и с и м а я д е г и д р о ге н а з а (или Ф М Н -з а в и с и м а я ), с л е д у ю щ и й
а кц е п т о р — у б и х и н о н . Д ва э л е ктр о н а о т уб и х и н о н а п р и н и м а ю т на се б я п о с л е д о ­
вательно ц и т о х р о м ы , с, а + а 3, отдавая их к и с л о р о д у . У б и х и н о н о тд а е т два п р о т о ­
на в о с с та н о в л е н н о м у к и с л о р о д у , и о б р а з у е т с я во д а .
>0 2
Типы дегидрирования. Действию дегидрогеназ доступна пара атомов водо­
рода, заним аю щ ая определенное положение в органическом соединении. В
связи с этим можно разли чать следующие случаи дегидрирования:
1.
Дегидрирование насыщ енных соединений осущ ествляется путем отнятия
двух атомов водорода, связанны х с соседствующими атом ами углерода —
R
I
С
I
С
I
R
Н
£
ц
С
I
2Н+
-
Н
(продукт реакции — ненасыщенное соединение)
2.
Дегидрирование первичных спиртов — отнятие атома водорода спиртовой
группы и атома водорода, связанного с углеродом —
R
I
Н - С
I
Н
^
О
2Н+
н
R
I
С = О
I
(продукт реакции
альдегид)
н
3. Дегидрирование вторичных спиртов по аналогии с первичными
R
- 2Н+
Н - С - О [Н
I
R
R
I
-*С = О
I
R
(продукт — кетон)
4. Д егидрирование ненасыщ енных соединений протекает в два этапа: ги дра­
тац и я с образованием спирта, затем по аналогии со спиртом
R
1
- С - Н
+НО Н
Н —
------------------ ►
I
- С - Н
Н —
I
R
(1-й этап)
R
1
С — ОН
I
С — Н
I
R
R
1
- 2Н+
С = О
• I
С -Н
I
(2-й этап) R
(продукт —
кетон)
5. Дегидрирование альдегидов происходит в два этапа: образование ги драти ­
рованного соединения с последующим отнятием двух атомов водорода
^О
С -Н
I
R
^О Н
Н — С — ОН
►
I
R
(1-й этап)
+НО Н
- 2Н+
СООН
► I
R
(2-й этап)
(п р о д у кт —
кислота)
6. Дегидрирование аминокислот протекает по аналогии с дегидрированием
вторичных спиртов
СООН
СООН
- 2Н+
I
Н
С - N Н
• С = NH
I
I
R
R
А нализ типов дегидрирования показы вает, что дегидрогеназы отнимаю т
пару атомов водорода только в том случае, если они соединены с двум я
соседствующими атомами углерода или с одним при условии, что один из них
связан с атомом углерода через кислород, т.е. дегидрированию п одлеж ат только
насыщ енные соединения или спирты. Многие химические п ревращ ени я мож но
рассм атривать как подготовку субстрата к действию дегидрогеназы — к
окислению. П рим еры этому — реакции дегидрирования ненасы щ енны х соеди­
нений и альдегидов.
К ак п ротекает дегидрирование соединения, которое м ож ет бы ть донатором
только одного атом а водорода, и как в процессе окисления соединения
высвобождаю т С 0 2, мы рассмотрим при изучении п ревращ ени я конкретны х
метаболитов.
Транспорт протонов и электронов по ды хательной цепи, к ак у ж е сказано,
обеспечивается разностью потенциалов м еж ду отдельны ми ды хательны м и
ферментами. На рис. 39 показано, как количественно и зм ен яется потенциал от
дегидрогеназ-Н А Д до кислорода. К аж дое увеличение потенциала прим ерно на
0,16 В освобождает энергию в количестве, достаточном д л я синтеза одной
м олекулы АТФ из АДФ и Н3Р 0 4.
П рям ы м и экспериментам и показано, что потребление одной м олекулы
кислорода, т.е. перенос пары протонов и электронов и образование одной
молекулы воды, сопровож дается синтезом 3 м олекул АТФ. На это расходуется
около 40% всей высвобождаю щ ейся при увеличении потенциала энергии.
3.3. Запасание энергии
Макроэргические связи. П реж де чем изучить м еханизм синтеза АТФ,
необходимо усвоить понятия «макроэргическая связь» и «макроэргическое
соединение».
Энергия химической связи равна разнице свободных энергий соединения,
содержащего эту связь, и соединения, которое возникает при ее разры ве. Так,
если соединение Z распадается на продукты X и Y, то энергия связи м еж ду X
и Y в Z равна свободной энергии Z минус свободная энергия Y. М акроэргическая
связь — связь, богатая энергией — это такая химическая связь, при разры ве
которой высвобождается более 4 ккал/м оль. Соединение, содерж ащ ее макроэргическую связь, называю т макроэргическим или макроэргом.
Выше мы неоднократно говорили о том, что энергия химических связей,
разруш аю щ ихся при окислительном распаде, запасается (аккумулируется) в
связях АТФ или ее аналогов. АТФ содержит макроэргическую связь меж ду
вторьм и третьим остатками фосфорной кислоты. Ее обозначают извилистой
линией ( ~ ): реакция распада АТФ на АДФ и неорганический ф осф ат связана
с уменьшением свободной энергии на 7,3 ккал/м оль, значит, энергия этой связи
равна 7,3 ккал/моль. Д ля синтеза этой связи, т.е. для реакции АДФ + Н 3Р 0 4 =
АТФ + Н20 , требуется затратить столько ж е ккал/м оль. Таким образом, в
процессе переноса пары атомов водорода по дыхательной цепи запасается 7,1 х
3 ккал/м оль (21,3 ккал/моль). Это составляет около 40% всей высвободившейся
при переносе пары атомов водорода энергии. АТФ — не единственный, но
важнейший макроэрг, использующийся в организме.
3.3.1. Окислительное фосфорилирование
Основной путь запасания энергии в организме — синтез А ТФ из АДФ и
Н 3Р 0 4. На этот синтез затрачи вается энергия, вы свобож даю щ аяся в процессе
тканевого дыхания, т.е. транспорта водорода по ды хательной цепи. Такой
синтез АТФ назы ваю т окислительным фосфорилированием, или соп ряж ен­
ным фосфорилированием, имея в виду его сопряж енность с процессом
окисления.
На вопрос о том, каков механизм сопряж ения, наиболее полно отвечает
хемиоосмотическая теория (М итчелл, 1961). Эта теория оп ирается на следую ­
щие основные факты:
1. Не удалось найти белок-переносчик активированной Н 3Р 0 4.
2. Синтез АТФ сопряж ен с транспортом водорода только при ненаруш енной
структуре митохондриальных мембран.
3. М итохондриальная мембрана непроницаема для протонов.
4. Протонный градиент (разница м еж ду концентрацией протонов по обе
стороны внутренней митохондриальной мембраны) создается за счет переноса
электронов в матрикс.
5. pH с наружной стороны внутренней митохондриальной мембраны ниже, чем с
внутренней, на 1,4 единицы (наружная сторона несет положительный заряд).
6. Создание градиента pH в митохондриях в условиях эксперимента в ы зы ­
вает синтез АТФ, даж е если перенос электронов не происходит.
7. Д ыхательная цепь локализована во внутренней мембране митохондрий таким
образом, что ее начальное звено (НАД-дегидрогеназы) обращено в матрикс, к
внутренней поверхности внутренней мембраны, а звено, представленное цитохромами, к цитоплазме (наружной поверхности внутренней мембраны).
8. Соединения, которые могут транспортировать протоны ч ерез мембрану
митохондрий (протонофоры), не наруш аю т тканевого дыхания, но блокирую т
синтез АТФ, разобщ аю т тканевое дыхание и фосфорилирование.
9. Блокирование транспорта электронов с помощью ингибиторов п рекращ ает
образование протонного градиента.
10. Во внутренней мембране митохондрий вмонтирован фермент, который
представлен белковым комплексом, состоящим из двух компонентов:
а) ф актор Ғр обращенный к матриксу, катализирует синтез АТФ,
п редставляет собой А ТФ -синтетазу;
б) ф актор F o пронизы вает мембрану до ее цитоплазм атической поверхности.
Этот ф актор — протонный канал — обеспечивает транспорт протонов в
матрикс, что приводит к синтезу АТФ.
Ф ункционирование протонного канала (ф актора Ғ ) — обязательное условие
проявления активности А ТФ -синтетазы (ф актора Ғ (). Блокирование ф актора
Fo антибиотиком олигомицином н аруш ает ток протонов и останавливает синтез
АТФ фактором Fj. П редполагается, что ток протонов, акти ви руя Н 3Р 0 4 и
одновременно взаимодействуя с АДФ, ведет к образованию АТФ. И м еется и
другая точка зрения: ток протонов обеспечивает конформационные изменения
ф актора F , обеспечивающие ее А ТФ -синтетазную активность.
Эти экспериментальны е данные можно расценивать следующим образом.
Синтез АТФ в митохондриях сопряжен с тканевым дыханием, т.е. с переносом
протонов и электронов по дыхательной цепи. Перенос происходит при участии
вмонтированных в мембрану определенным образом дыхательных ферментов.
М ембрана непроницаема для протонов, но в присутствии протонофоров, которы е
«протаскивают» протоны через мембраны, синтез А ТФ п рекращ ается при
сохранении тканевого дыхания. Транспорт электронов в матрикс сопровож дается
«выталкиванием» протонов на цитоплазм атическую поверхность внутренней
мембраны митохондрии, и это ведет к появлению разницы потенциалов на
мембране. Разница потенциалов мож ет обеспечить синтез АТФ, д аж е если
перенос электронов не происходит. И наконец, имеется комплекс, которы й
обеспечивает обратный ток протонов через протонный канал. О братны й ток
протонов ведет к активации А ТФ -синтетазы .
Таким образом, сопряжение тканевого дыхания с окислительным ф осф орилированием обеспечивается внутренней митохондриальной мембраной,
целостность которой обусловливает возникновение движ ущ ей силы синтеза
АТФ — протонного градиента. Согласно представленной ниж е схеме (рис. 40),
процесс п ротекает так.
1. Дегидрогеназа НАДН2, располож енная на поверхности мембраны митохон­
дрии, обращенной к матриксу, отдает п ару электронов на дегидрогеназу ФМН.
Это позволяет ФМН принять пару протонов из м атрикса с образованием
ФМ НН2. П ара протонов, п ринадлеж авш их НАД, вы талки вается на ц и топ л аз­
матическую поверхность мембраны.
2. Дегидрогеназа ФМНН, выталкивает пару протонов на цитоплазматическую
поверхность мембраны, а пару электронов отдает на KoQ (убихинон), который при
этом получает способность присоединить пару протонов из матрикса с образова­
нием KoQ Н 2.
3. KoQ Н, вы талки вает пару протонов в цитоплазму, а электроны п ереб ра­
сываю тся на кислород в матриксе с образованием воды. В итоге при переносе
пары электронов из матрикса на цитоплазм атическую поверхность п ерек ач и ­
вается 6 протонов, что и ведет к созданию разницы потенциалов и разницы pH
м еж ду поверхностями внутренней мембраны.
Наружная
мембрана
Внутренняя
мембрана j,
Матрикс
н2о
-*• 2Н+
АТФ + Н20
Межмембранное
пространство
Рис. 40. Т р а н см е м б р а н н ы й п е р е н о с п р о то н о в и син те з А Т Ф в м и т о х о н д р и и .
4. Разница потенциалов и разница pH обеспечивают движ ение протонов
ч ерез протонный канал (фактор Fo) в обратном направлении.
5. Д вижение протонов ведет к активации А Т Ф -синтетазы (ф актор Fj) и
синтезу АТФ из АДФ и Н3Р 0 4 (1 молекула АТФ при переносе пары протонов,
соответственно 3 молекулы на 3 пары протонов или одну п ару электронов).
Понятно, что синтез АТФ в м атриксе долж ен сопровож даться вы ведением
накапливаю щ ейся АТФ в цитоплазму, а так ж е поступлением в м атрикс новых
порций АДФ и Н 3РО ц.
Транспорт АТФ из матрикса в цитоплазм у обеспечивается специфическим
переносчиком — транслоказой. Этот ф ерм ент катал и зи рует перенос 1 м ол еку­
лы А ТФ с одновременным переносом в обратном направлении одной м олекулы
АДФ.
Транспорт ф о сф ата осущ ествляется двум я системами: одна из них зависит
от градиента pH, вторая обеспечивает диф ф узию ф осф ата в м атрикс в обмен
на диф ф узию в обратном направлении ионов дикарбоновых кислот (например,
м алата, глутамата). Н аруш ение транспорта АТФ или ф о сф ата торм озит синтез
АТФ.
Перенос водорода от цитоплазматической НАД Н+ на митохондриальную
НАД. Н аряд у с НАД Н + митохондриальной, образую щ ейся при окислении
субстратов в митохондрии, происходит образование НАДН2 в цитоплазм е при
окислении таких субстратов, д л я которы х митохондриальная м ембрана не
проницаема. И спользование НАДН2 цитоплазм атической в тканевом ды хании
как источника энергии обеспечивает мембранная система, которая переносит
водород от НА Д Н 2, образую щ ейся при действии м итохондриальны х дегидроге­
наз, —источник протонов и электронов д л я цепи ды хательн ы х ф ерм ентов,
локализованны х во внутренней мембране митохондрий. НАДН2 ц и топ л азм ати ­
ческая, образую щ ейся при действии дегидрогеназ, находится в ц итоплазм е
— источнике водорода (восстановительного эквивалента) д л я внутрим итохондриальной НАД, превращ аю щ ий ее в НАДН2.
К асаясь м етаболизма отдельны х субстратов, мы будем при необходимос­
ти уточнять, где происходит их окисление — в м атриксе или вне его.
Р азобщ ен и е процессов д ы хан и я и окислительного ф о сф о р и л и р о ван и я
наблю дается при наличии в кл етк е протонофоров, т.е. молекул, способных
переносить протоны ч ерез мембрану. В этом случае вы равн и вается градиент
pH, исчезает д ви ж у щ ая сила фосф орилирования. К числу протонофоров
относятся динитроф енол, гормон щ итовидной ж е л е зы и др. С оединения,
разобщ аю щ ие ды хание и ф осф орилирование, назы ваю т разоб щ ит елям и.
Основной путь продуцирования энергии — транспорт водорода от
дегидрируемых субстратов к кислороду — осущ ествляется при участии
ды хательны х ферментов, локализованны х во внутренней мембране
митохондрий. Выброс протонов на цитоплазматическую поверхность этой
мембраны создает разность потенциалов и pH, которые служ ат д ви ж у­
щей силой синтеза АТФ в матриксе. Непосредственно за сопряж ение
дыхания и синтеза АТФ отвечает движение протонов через протонный
канал в обратном направлении, что сопровождается активацией А ТФ синтетазы. Накопление АТФ ведет к ее выходу в цитоплазм у в обмен на
АДФ, поступающую в противоположном направлении. Восстановление
НАД в матриксе, как первого звена дыхательной цепи, происходит не
только за счет действия митохондриальных дегидрогеназ, но и за счет
НАДН2 цитоплазмы. Водород НАДН2 цитоплазмы переносится к НАД
матрикса специальными транспортными системами.
Скорость окислительного фосфорилирования зависит, в первую очередь,
от содерж ания АДФ: чем быстрее расходуется А ТФ при вы полнении свой­
ственных организму видов работ, тем больш е н акап ли вается АДФ, тем больш е
потребность в энергии и, следовательно, в синтезе АТФ. Н акопление АТФ,
естественно, сопровож дается снижением содерж ания АДФ. Скорость образова­
ния АТФ при этом так ж е уменьшится.
П ри ограниченной потребности в А ТФ п ад ает и скорость переноса электро­
нов и протонов от субстратов-источников энергии, т.е. п ад ает скорость окис­
лительного распада субстратов.
Р егуляц ия скорости окислительного ф осф орилирования содерж анием АДФ
назы ваю т ды хательны м контролем.
Транспорт кислорода. Конечный акцептор водорода в ды хательной цепи —
кислород — долж ен быть доставлен в клетки. П ереносчиком 0 2 у высш их
ж ивотны х служ ит гемоглобин (НЬ) — сложны й белок из класса хром опротеи­
дов. В аж нейш ее свойство НЬ — способность присоединять кислород: 1 атом
ж елеза связы вает 1 молекулу 0 2. В молекуле НЬ 4 атома ж елеза, следовательно,
моль НЬ может связать 4 моля кислорода, т.е. 89 600 мл или 1,34 м л 0 2 на 1 г.
С вязы вание кислорода происходит в легких, где его парциальное давление
велико (около 100 мм рт. ст.). В тканях, где парциальное давление н иж е (около
35 мм рт. ст.), Н Ь 0 2 диссоциирует на НЬ и 0 2, доставл яя таким образом кислород
к тканям. В обратном направлении гемоглобин тран сп орти рует углекислоту,
образую щ ую ся в тканях. С вязы вание 0 2 происходит с помощью ам иногрупп
белковой части гемоглобина.
3.3.2. Субстратное фосфорилирование
С интез А ТФ , протекаю щ и й помимо д ы х ател ьн о й ц еп и либо за счет
окисления, либо за счет молекулярной перестройки субстрата, назы ваю т
субстратны м ф осф орилированием .
Окисление. О бразуется нестабильны й энзимсубстратны й комплекс, кото­
ры й подвергается дегидрированию при участии дегидрогеназы НАД. Энергия,
высвобож даю щ аяся при окислении, затрачи вается на образование м акроэрги­
ческой связи энзим-субстрат. К омплекс атак у ет гидроксильную связь в ф ос­
форной кислоте и остаток ф осф ата зам ещ ает в субстрате энзим. С вязь
окисленный субстрат-ф осф ат сохраняет избы ток энергии, я в л яе тся м акроэр­
гической. Д алее ф осф орилированны й продукт взаим одействует с АДФ, ф осф ор и ли руя ее. Т ак окисляется один и з важ н ы х м етаболитов п ревращ ен и я
глюкозы — З-Р-глицеральдегид (3-ФГА).
ОН
I Н
0
1
I /
С -Н
I
Е - SH
Н - С - ОН --------------- ►Н —
С Н ,0 ®
3-ФГА
С — S — Е
I
С — ОН -
С Н ,О 0
НАД
НАДН
0
О О ~(Р)
О
И
\ /
И
C- S - E
С — ОН
1
Л (j? -ОН
I
Н - С - ОН --------------► н — с — о н
I
"'V
СНгО @
Е - SH
I
с н 20 ©
С - ОН
I
-------------------------- ► н — с — ОН
Г
I
А Д Ф А ТФ
СН20 ( Р )
3-(ф>) -гли цери ­
новая кислота
Молекулярная перестройка рассмотрена на прим ере п реобразован ия 2фосфоглицериновой кислоты в пировиноградную кислоту:
1) отщ епление м олекулы воды енолазой с запасанием высвободивш ейся
энергии в макроэргической связи с остатком фосф орной кислоты;
2) переф осф орилирование с АДФ
I—.
0
О
1
К
С - ОН
С — ОН
I
Ll- с -
О
R
С - ОН
(енолаза)
о ®
II
с н , I ОН|
н 20
2 - ® - глицериновая
кислота
сн 2
Г
АДФ
А ТФ
(ф) - энолпировиноградная
ки сл ота
СН 3
п и р о в и н о гр а д н ая
ки сл ота
В обоих случаях синтез АТФ п ротекает без уч асти я кислорода, т.е. в
анаэробных условиях.
Все процессы жизнедеятельности в организме могут быть сведены к
выполнению одного или более из четы рех видов работы — механической,
осмотической, химической или электрической. Любой вид работы сопро­
вож дается потреблением энергии, источник которой — макроэргические
соединения, преимущественно АТФ. Непрерывность процессов ж и зн еде­
ятельности влечет за собой непрерывные энерготраты, расходование
АТФ, пополнение запасов которой должно осущ ествляться так ж е непре-
рывно. Источник энергии для синтеза А ТФ из предшественников (АДФ
и Н3Р 0 4) процессы окисления углеводов, липидов и других органических
соединений. Окисление в живом организме протекает как процесс дегид­
рирования — переноса протонов и электронов от окисляемых субстратов
на конечный акцептор с помощью промежуточных переносчиков. Основ­
ной путь биологического окисления аэробный, когда роль конечного
акцептора водорода играет кислород, а перенос водорода осущ ествляет­
ся системой ф ерм ентов, образую щ их ды хательную цепь. С процессом
транспорта водорода по ды хательной цепи сопряж ен процесс синтеза
А ТФ из АДФ и Н 3Р 0 4. Н а этот синтез затр ач и в ается больш ая часть
энергии, высвобож даю щ ейся при функционировании ды хательной цепи.
С опряж ение тканевого ды хания и ф осф орилирования обеспечивается
разницей потенциалов и pH м еж д у поверхностями внутренней м ем бра­
ны митохондрий, которая возникает за счет транспорта электронов в
м атрикс и вы талки вани я протонов на ц итоплазм атическую повер­
хность митохондриальной мембраны. Р азн иц а потенциалов обеспечива­
ет обратное движ ение протонов в м атрикс ч ерез протонный канал, что
со п р о в о ж д аетс я а к т и в а ц и е й А Т Ф -си н те тазы , в м он ти рован н ой в
мембране и обращенной к матриксу. И збы ток вновь синтезируем ой
АТФ тран сп орти руется в ц итоплазм у в обмен на АДФ. Скорость
синтеза А ТФ непосредственно зависит от содерж ания АДФ, которое
тем больше, чем интенсивнее расходуется АТФ.
Синтез АТФ в значительно меньшем объеме мож ет происходить и
помимо дыхательной цепи за счет анаэробного окисления субстратов или
их молекулярной перестройки — субстратное фосфорилирование.
3.4. Биологические мембраны
Основные мембранные образования клетки (плазматическая мембрана, вы де­
ляющая клетку в пространстве, эндоплазматический ретикулум, ап п арат Гольджи, митохондриальная и ядерная мембраны), отличаясь структурно в соответст­
вии с функциями, имеют общий план строения. Все они могут быть охарактери­
зованы следующим образом.
Главные составные компоненты мембран — липиды и белки. Н аряду с этим
мембраны содерж ат углеводные компоненты, которые связаны с липидами и
белками.
М ембрана — плоское образование толщ иной в несколько м олекул (60-100 А).
Основу ее составляет липидны й бислой (бимолекулярны й слой), образованны й
преимущ ественно ф осф олипидам и и гликолипидами. Способность к образова­
нию бислоя обусловлена структурой липидны х молекул, точнее, связанны м и со
структурой ам ф ипатическим и свойствами. Так, молекула липида п ред ставл яет
собой образование, в котором можно вы делить гидрофобную часть — углево­
дородный радикал, гидрофильную головку — карбоксил у вы сш их ж и рн ы х
кислот, азотистое основание у фосфолипидов, углеводны й компонент у глико­
липидов.
н 3с - с н 2 - с н 2 - (СН2)9 - с н 2 - с н 2 - СОО Н
П альм итиновая кислота (ВЖК)
Н3С - (СН2)12 - СН = СН - СООН - СН - СН2 - О - остаток сахара
Ц ереброзид (гликолипид)
R - СО - О - СН,
I
R - СО - О - СН
I
н 2с - о
О
И
н
I
Р - О - СН , - С - N H ,
I
ОН
I
СООН
Ф осф атидилсерин (фосфолипид)
5* Б ы ш ев ск и й А.Ш.
(В рам ки в зяты
гидроф ильны е
элем енты м оле­
кулы )
Рис. 41. О т р е з о к д в у с л о й н о й м е м б р а н ы : ги д р о ф ил ьна я часть — по л яр на я г о ­
ловка и з о б р а ж е н а в виде к р а с н о г о к р у ж к а , волнисты е линии — у гл е в о д о р о д н ы е
хвосты (г и д р о ф о б н ы й э л е м е н т м о л е к у л ы ли пи д а ).
В водной среде липиды практически нерастворимы. М олекулы этих соединений
сливаются гидрофобными компонентами, которые как бы вы талкиваю тся из воды
и обращают к воде гидрофильные головки (рис. 41).
Особое место занимает в мембранах холестерол. Он отличается слабо вы ра­
женными амфифильны ми свойствами, так как его молекула имеет вытянутую
форму и содержит небольшую гидрофильную группу.
СН.•з
сн сн.
В мембранах молекулы холестерола почти полностью погруж ены в гидрофоб­
ную часть бислоя, а гидрофильная головка примыкает к гидрофильным головкам
молекул фосфолипидов.
Липидные бислои — нековалентные образования. Целостность бислоя обес­
печена множеством взаимоусиливающих нековалентных взаимодействий меж ду
углеводородными цепям и (гидрофобные взаим одействия, ван дерваальсовы
силы) и полярными головками (электростатические силы и водородные связи).
Д вуслойная липидная мембрана п рактически непроницаем а д л я ионов и
большинства полярны х молекул. И склю чение составляет вода.
В силу избирательной проницаемости липидные мембраны создают барьеры
проницаемости, ограничивая отдельные участки (компартменты) клетки. Однов­
ременно липидный бислой создает среду для мембранных белков.
Содержание белка сильно варьирует в разны х мембранах, оп ределяя в
значительной мере их свойства: мембраны, вы п олн яю щ и е разн ы е ф ункции,
различаю тся по белковому составу.
В зависимости от прочности связи с мембраной различаю т периферические и
интегральные мембранные белки. П ериферические белки связаны с мембранами
электростатическими и водородными взаимодействиями. Эти взаимодействия
полярные, поэтому их легко разруш ить добавлением солей или изменением pH.
В большинстве случаев периферические белки присоединены к поверхности
интегральных белков. Они погружены в биполярный слой, образуют многочис­
ленные связи с углеводородными цепями мембранных .липидов. Следовательно,
отделить их можно только с помощью агентов, конкурирующих за неполярные
взаимодействия (детергенты, органические растворители). Схема расположения
белков в мембране представлена на рис. 42.
Некоторые интегральны е белки пронизы ваю т мембрану, в ы ступ ая за ее
пределы, т.е. возвы ш аясь над обеими ее поверхностями. В этом случае, если
b
пит
ЦЯШ
а
е
Рис. 42. Белки м е м б р а н ы : инте гр а л ьны е (а, в, с) п о гр у ж е н ы в б исл о й , п е р и ф е ­
р и ч е ски е (d , е ) п р и с о е д и н е н ы к п о в е р х н о с ти инте гр а л ьны х и наход ятся ка к бы на
п о в е р х н о с ти б исл о я .
белок представлен гликопротеидом, углеводная часть о казы в ается на н а­
ружной поверхности. П ример такого гликопротеина — интегрального белка
плазматической мембраны эритроцита — гликофорин А.
Белки обеспечивают выполнение свойственных мембранам функций:
1. Транспорт (трансмембранный перенос веществ).
2. Преобразование энергии (белки-ферменты дыхательной цепи, фактор Ғ^.
3. Коммуникацию, связь клетки с окружением (гормональные рецепторы).
4. Специфические функции, например восприятие света (родопсин зри тель­
ных палочек).
Итак, мембрана — плоская структура с расстоянием м еж ду поверхностями
от 60 до 100 А, основу которой составляет билипидный слой, пронизанный ин­
тегральными белками. На обеих поверхностях располагаются связанные с выс­
тупающими полюсами интегральных белков периферические белки. Н ельзя
однако представлять мембрану как статичное, неизменяющ ееся образование,
хотя положение молекул в нем упорядочено. Благодаря ж идкокристалличес­
кой структуре липидного бислоя, определяющей ее поведение как двумерного
раствора, липиды сохраняют способность к диф ф узии в направлении, п арал ­
лельном поверхности мембраны (латеральная диф ф узия), без выхода за пре­
делы слоя. Эту способность мембран можно охарактеризовать как их текучесть.
Текучесть зависит от состава жирны х кислот и содержания холестерола.
В мембранном бислое цепи ж ирны х кислот в м олекулах липидов могут
находиться в строго упорядоченном состоянии или в относительно дезорган и ­
зованном (жидком) состоянии. П ереход от одного состояния к другому зависит
от тем пературы плавления, которая, в свою очередь, зависит от длины цепи
и степени насы щ енности Ж К. Н аличие насы щ енны х ац и льн ы х остатков
приводит к ж естком у состоянию, так как прям ы е углеводородные цепи легче
взаимодействую т м еж ду собой. П рисутствие ненасы щ енны х связей ведет к
появлению изгибов в цепях, что затруд н яет их взаим одействие и создает
предпосылки к преобладанию менее упорядоченного состояния, к переходу в
жидкое состояние (рис. 43).
Холестерол, находясь м еж ду ацильны м и цепями, п реп ятствует их взаи м о­
действию и, следовательно, кристаллизации, как бы способствует текучести.
Одновременно холестерол создает и стерическое препятствие для перем ещ е-
Раздел I. Биомолекулы. Обмен веществ и энергии
А
В
Рис. 43. У п а ко в ка тр е х м о л е к у л н а с ы щ е н н о й (А ) и н е н а с ы щ е н н о й Ж К (В ).
М о л е кул а не н асы щ е н но й Ж К находится м е ж д у д в ум я м о л е ку л а м и н а с ы щ е н н о й .
ния ацильных цепей, сниж ает
текучесть мембран. Эти противоположно
направленные эф ф екты холестерола поддерж иваю т текучесть мембран на
некотором среднем уровне.
Н аряду с латеральной диф ф узией липиды могут перем ещ аться и в попереч­
ном направлении, из одного монослоя в другой в п ред ел ах бислоя. Это
перемещение (ф лип-ф лоп — «перескок») п ротекает значительно медленнее,
чем в латеральном направлении.
М ембранные белки в латеральном направлении перем ещ аю тся с неодинако­
вой скоростью: одни практически неподвижны, другие перем ещ аю тся п ри м ер­
но с такой ж е скоростью, как липиды. В поперечном направлении белки мембран
не перемещаются.
Мембраны асим м ет ричны по структуре и функциям. Это означает, что
наруж н ая и внутренняя поверхности всех известных биологических мембран
различаю тся по составу и способности выполнять те или иные функции. Так,
поверхности мембран отличаю тся по фосфолипидному (вообще, липидному),
белковому и углеводному составу. Обычно в наружном монослое билипидного
слоя преобладают фосфатидилхолины, во внутреннем —- ф осф ати ди лэтаноламины и фосфатидилсерины. На наруж ной поверхности мембран углеводны е
компоненты гликопротеинов нередко образуют почти сплошное покры тие, а на
внутренней углеводы отсутствуют. Белки, выполняющие функции гормональ­
ных рецепторов, расположены на наружной поверхности мембран, а зави си ­
мый от них фермент аденилатциклаза на внутренней и т.д. Все это можно
определить как поперечную асимметрию мембран.
3.5. П роникновение вещ еств в клетку
(трансм ем бранны й перенос вещ еств)
Ж изнедеятельность клетки невозможна без поддерж ания определенного
соотношения воды, солей и органических веществ. Это обеспечивается регу л и ­
рованием обмена различными вещ ествами м еж ду клеткой и окруж ением.
Регулирование потока веществ обеспечивают мембраны, через которы е однов­
ременно в противоположных н аправлениях проходят многие соединения.
Выбор вещ ества и направления его движ ения — ф ункция мембран.
Перенос веществ через мембрану обеспечивается одним из трех механизмов:
простой диф ф узией, облегченной диф ф узией и активным транспортом.
П ростая ди ф ф у зи я осуществляется в силу теплового движения молекул и
более крупных частиц из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей.
Разность концентраций по обе стороны мембраны называют градиентом концен­
трации. З а счет дифф узии через биологическую мембрану могут перемещ аться
небольшие нейтральные молекулы (Н,0, СО,, О, и др.). При переносе заряж енны х
частиц важную роль играет и разница потенциалов, связанная с накоплением в
клетке заряж енных частиц (обычно избытка отрицательно заряж енны х ионов).
Перенос путем простой диф ф узии продолжается до выравнивания разницы
концентраций, т.е. до исчезновения градиента концентраций или электрических
потенциалов. Значение такой диф ф узии в живом ограничено.
О блегченная д и ф ф у зи я более распространена в живой природе. Ее н ап р ав ­
ление, как и при простой диф ф узии, зависит от градиента концентраций —
молекулы перем ещ аю тся из области высоких в область низких концентраций.
Для этого вида д и ф ф узи и характерен эф ф ект насыщ ения: при некоторой
значительной концентрации дифф ундирую щ его вещ ества дальнейш ее у в ел и ­
чение его концентрации не ускоряет более дифф узию . Это у к азы в ает на
сходство механизмов облегченной д и ф ф узии с механизм ами ф ерм ентативного
катализа (насыщ аю щ ая концентрация субстрата). Видимо, транспортируем ое
вещество соединяется с переносчиком, который доставляет его от одной
поверхности мембраны к другой, а затем освобождает (аналогия с образованием
ферментсубстратного комплекса с последующим освобождением продукта
реакции и фермента). Если дифф ундируемого вещ ества слишком много, все
молекулы переносчика оказы ваю тся заняты ми и ускорить перенос повы ш ени­
ем концентрации у ж е не удается.
Цитоплазма
^
Переносчик
!▲
Транспортируемые продукты
Рис. 44. М о д е л ь а кти в н о го п е р е н о с а вещ ества в к л е т к у : п е р е н о с ч и к с о е д и н я ­
ется с в е щ е с тв о м вне кл е тки м и гр и р у е т к вн утр е н н е й п о в е р х н о с ти м е м б р а н ы и
отд ает е го в ц и то п л а з м у .
Б елки-переносчики (транслоказы и пермеазы ) имеют центр связы вания,
комплементарный к транспортируемому вещ еству, т.е. они специфичны. Роль
переносчика сводится к захвату транспортируемого вещ ества и проведению его
через гидрофобный слой мембраны путем транслокации от одной поверхности
мембраны к другой (рис. 44).
Б олее распространен другой механизм облегченного транспорта: после
п ри со ед и н ен и я тран сп орти руем ого в ещ ества т р ан сл о к а за п о д в ер га ется
конформации, сопровождающейся открытием в мембране гидрофильного канала,
и вещ ество освобождается на противоположной стороне мембраны (рис. 45).
А ктивны й транспорт — транспорт против градиента концентрации — сопря­
ж ен с расходованием энергии. Если источник энергии АТФ, говорят о первично­
активном транспорте, если источником энергии служ ит одновременный п ер е­
нос какого-либо вещ ества по градиенту концентрации, говорят о вторично­
активном транспорте.
Примером первично-активного транспорта мож ет служ ить так н азы ваем ы й
натриевы й насос, локализованны й в плазматической мембране почти всех
клеток. Н атриевы й насос — частный вариант ионного насоса — переносит ионы
н атрия и кали я через мембрану против градиента концентрации за счет
энергии АТФ. Собственно насос — это белковый комплекс, способный изби ра­
тельно присоединять транспортируемы й ион. Ионы н атрия и кали я переносят­
ся белком-ф ерментом (N a+
К + - АТФ аза), вмонтированным в мембрану в
Рис. 45. Т ране п о р т ч е р е з гидроф ильны й канал в м е м б р а н е , о б р а зу ю щ и й с я после
захвата вещ ества тр а н с л о ка зо й .
поперечном направлении (рис. 46).
На рис. 46 видно, что за один цикл из клетки выводится три иона натрия, а в
клетку поступают 2 иона калия. Это ведет к появлению электрического потенци­
ала, называемого т рансмембранным элект рохим ическим пот енциалом.
Ионы натрия и кали я способны к простой д иф ф узии, движ ению по градиенту
концентрации, в связи с этим для сохранения потенциала н атри евы й насос
должен работать непрерывно.
Сходный механизм транспортирования ионов кальция и внутриклеточной
жидкости в окружающую среду. Этот процесс осущ ествляет Са2+ - А ТФ аза за счет
энергии АТФ (перенос двух Са2+ на 1 молекулу АТФ).
П ример обратного характера — использование энергии, обусловленной
разницей градиентов, для синтеза АТФ мы видели при рассмотрении м ехан и з­
мов окислительного фосфорилирования. За счет разницы концентраций прото­
нов на поверхностях внутренней мембраны митохондрий ф ерм ен т А Т Ф синтетаза синтезирует АТФ. Этот фермент можно обозначать Н+-А Т Ф -синтетаза (Н езависим ая АТФ-синтетаза).
Вторично-активный транспорт может реализоваться посредством следующих
двух различающихся механизмов.
Симпорт — перенос вещества через мембрану происходит за счет энергии
градиента концентрации другого вещества. Одно из веществ переносится путем
облегченной диф ф узии с помощью белка-переносчика (см. рис. 44) по градиенту
концентрации, другое транспортируется одновременно с первым, так как у
переносчика имеются центры связывания и для него (рис. 47).
Антипорт — перемещение одного вещества против градиента концентрации за
счет энергии градиента концентрации другого вещества, переносимого в проти­
воположном направлении по градиенту своей концентрации (рис. 48).
С ущ ествует ещ е один вид транспорта вещ ества в клетку, характерн ы й тем,
О круж ение клетки
Ц итоплазма
Рис. 46. М е х а н и з м действия Na+-, К +- А Т Ф — азы . С тадии I и II — п р и с о е д и н е ­
ние тр е х ион о в Na+ к А Т Ф а з е п риводи т к ее активации, в р е зу л ь та те ч е го р а с щ е п ­
ляется А Т Ф на А Д Ф и И Р 0 4 с п р и с о е д и н е н и е м о ста тка ф о с ф а та к ф е р м е н т у .
С вязывание о ста тка ф о сф а та и зм е н я е т к о н ф о р м а ц и ю ф е р м е н т а (ка н а л з а к р ы в а ­
ется с внутренней сто р о н ы м е м б р а н ы и откры вается с н а р у ж н о й , ум е ньш а е тся с р о д ­
ство ц е н тр о в связывания к н а тр и ю ) и натрий вы водится н а р у ж у (стадия III). К с п е ц и ­
альным ц е н тр а м связывания присоединяю тся ионы калия, это изм е ня е т ф е р м е н т так,
что отщ епляется о статок ф осф ата и ф е р м е н т п р и о б р е та е т п р е ж н ю ю к о н ф о р м а ц и ю
(канал о ткр ы т внутр ь, ионы калия в ы св о б о ж д а ю тся и цикл по вто р я е тся (стадии III-V).
что п лазм ати ческая мембрана в участке контакта с вещ еством впячивается,
образуя пузы рек, который затем отш нуровывается, оказы ваясь внутри кл етки
вместе с транспортируемы м веществом и участком мембраны. Эта ф ун кц ия
клеток — эндоцит оз — мож ет обеспечивать поступление в к л етк у растворен ­
ных вещ еств (п и н о ц и т о з) и нерастворимы х вещ еств — частиц (ф агоцит оз).
Образование эндоцитозного пузырька происходит при участии специальных
белков. Один из них (белок клатрин) накапливается на цитозольной поверхности
мембраны, об разуя кайм у будущ его впячивания. Собственно впячивание
обеспечивается сократительными образованиями — микрофиламентами (рис. 49).
М еханизм отш нуровы вания пузы рька, его отделения, а та к ж е выхода
содержимого в цитозоль не изучены.
П отери частиц мембраны непрерывно компенсирую тся ее образованием с
такой скоростью, что площ адь поверхности клетки все врем я остается посто­
янной д аж е у клеток, интенсивно осущ ествляю щ их эндоцитоз.
П еренос через мембрану секретируем ы х в кл етк е соединений.
Экзоцитоз — транспорт из клетки — связан с тем, что многие клетки
вы рабаты ваю т м акро- и низкомолекулярны е вещ ества, использую щ иеся в
других органах и тканях организма. К таким вещ ествам относятся белки,
липиды, гормоны, нейромедиаторы, продуцируемы е специализированны м и
клеткам и на экспорт.
Белки синтезирую тся на рибосомах ш ероховатого эндоплазм атического
ретикулум а. Полость эндоплазматических мембран отделена от остальной
части цитоплазмы. Д ля проведения белков через гидрофобный слой мембраны
секретируем ы й белок снабж ается гидрофобным N -концевы м участком, способ­
ным проникнуть через мембрану и образовать канал, ч ерез которы й п ротяги­
вается гидрофильный участок полипептидной цепи.
В полости цистерны (на внутренней поверхности эндоплазм атической м ем ­
браны) гидрофобная часть отщ епляется специфическим ф ерм ентом мембраны,
а белок перем ещ ается в аппарат Гольджи (рис. 50).
Здесь он окруж ается компонентами мембраны, синтезируемы ми ап п аратом
Гольджи: образуется зам кнуты й пузы рек, содерж ащ ий белок. П узы рек п ер е­
м ещ ается к плазматической мембране, сливается с ней, и белок о казы в ается вне
клетки. Это и есть собственно экзоцитоз, или конечная стадия секреции.
М олекулы образую щ ихся липидов в процессе синтеза могут сли ваться в
капли, взвеш енные в цитозоле. П риближ аясь к плазм атической мембране,
капли вызы ваю т выпячивание с последующим отш нуровы ванием пузы рька,
содерж ащ его жир.
Рис. 47. Схема симпорта. Вещество X
транспортируется по градиенту концентра­
ции (егоконцентрация снаружи выше, чем
внутри), вещество Y, для к о то р о го белокпереносчик имеет центры связывания,
движется против градиента концентрации.
Рис. 48. Вещество X транспортируется
снаруж и внутрь по гр а д ие нту своей
концентрации (е го конц ентрация выше
снаружи, чем внутри). После вы свобож де­
ния вещества X внутри вещ ество Y
присоединяется к ф ерм енту и транспорти­
руется им н а р уж у против градиента (к о н ­
центрация вещества Y снаруж и выше, чем
внутри).
С помощью мембранны х пузы рьков, заклю чаю щ их в себе продукты синтеза,
секретирую тся из кл етки образую щ иеся в ней низком олекулярны е вещ ества.
Рис. 49. С хе м а тиче ско е и зо б р а ж е н и е процесса пиноцитоза (А ) ф аго ц ито за (В).
М ембрана в участке, на гр уж е нно м каким -либо вещ еством, обр а зуе т впячивание, втяги­
вая это вещество в кл е тку. Втянутый участок имеет вид длинного канала, от к о т о р о го от­
рываются маленькие вакуоли. Клетка о кр у ж а е т вещ ество м ем браной (заштрихованный
участок) так, что оно оказывается заклю ченны м в вакуоль.
Цитозоль
Цитозоль
Полость шероховатого ретикулума
Рис. 50. Синтез и перенос в цистерну эндоплазматического ретикулума молекулы белка:
1 — полисома (мРНК и четыре р и б о со м ы ); 2 — гидроф обная N-концевая часть синтези­
р уе м о го белка; 3 — ф ерм ент, отщепляющий ги д р о ф о б н ую часть м олекул ы белка; 4 —
высвободившийся гидроф обны й пептид; 5 — сф орм ированны й б е л о к, ко то р ы й
впоследствии заклю чается в мембранны й пузы р е к и с ним доставляется на поверхность
цитоплазмэтической м ем браны .
4. О б м ен веществ
4.1. О сн о в н ы е понятия и те р м и н ы
Обмен вещ еств, или мет аболизм , — это совокупность химических реакц ий
в организме, которы е обеспечиваю т его вещ ествам и и энергией, необходимыми
д ля ж изнедеятельности. В этом процессе можно вы делить два последователь­
ных этапа. П ервы й из них вклю чает п еревари ван ие и всасы вание, химические
изменения, п риводящ ие вещ ество, поступивш ее али м ен тарн ы м п утем (с
пищей), к состоянию, в котором оно м ож ет проникнуть во внутренню ю среду,
и собственно всасывание. Второй этап вклю чает в себя п ревращ ения, которы м
подвергаю тся всосавш иеся вещ ества в толщ е слизистой тонкого киш ечника
или после транспортировки в ткани. Этот этап нередко обозначали как
промеж уточный обмен, а в последнее врем я именно этот этап назы ваю т
метаболизмом. В этом смысле мы и используем терм ин метаболизм, понимаем
под ним совокупность химических превращ ений, в которы е в о вл ек ается
соединение, проникш ее во внутренню ю среду организм а. С ледовательно,
и зу чая обмен конкретной группы вещ еств, мы будем рассм атр и в ать их
переваривание, всасы вание и метаболизм.
М етаболический п уть — это х ар а к тер и последовательность химических
превращ ений конкретного вещ ества в организме. П ром еж уточны е продукты ,
образую щ иеся в процессе превращ ения, назы ваю т м ет аболит ы , а последнее
соединение метаболического пути — конечны й продукт .
Процесс метаболизма, сопровож даю щ ийся образованием более просты х
соединений из сложны х, обозначаю т термином — кат аболизм . Процесс,
идущ ий в обратном направлении и приводящ ий в конечном счете к об разова­
нию сложного продукта из относительно простых, — анаболизм. А наболичес­
кие процессы сопровож даю тся потреблением энергии, катаболи ческие —
высвобождением.
С ущ ествует понятие амф иболизм — процесс, в ходе которого сочетаю тся
катаболические и анаболические превращ ения, н аряд у с разруш ен ием какоголибо соединения происходит синтез другого.
М етаболический ц икл — это такой метаболический путь, один из конечных
продуктов которого идентичен одному из соединений, вовлеченны х в этот
процесс (рис. 51).
Е
t
О
Рис. 51. М е та б о л и че ски й цикл: в
м ета б о ли че ский путь вовлечены с о ­
единения А и Б, после ряда п р е в р а ­
щ ений ч е р е з п р о м е ж у т о ч н ы е м е ­
таболиты С, X, О о б р а зо ва л и сь два
ко н е ч н ы х п р о д у к та Е и А . П р е в р а ­
щ ения п р о д у к та цикличны . А н а п ле р о ти че ски й путь
>Х
А н ап лероти чески й п уть — метаболический, конечный продукт которого
идентичен одному из промеж уточны х продуктов какого-либо циклического
пути. А наплеротический путь в прим ере рис. 51 пополняет цикл продуктом X
(анаплероз — пополнение).
Ч астны е и общ ие п ути м етаболи зм а. В оспользуемся таким примером. В
городе курсирую т автобусы марок X, Y, Z. И х м арш руты показаны на схеме
(рис. 52).
Рис. 52. У ча сто к от остановки 6 д о остановки 9 — общ ий для д в ух, а уча с то к
от остановки 9 и д о остановки 13 — для трех а в то б усо в . Участки от о становки 1
до остановки 6, от остановки А д о остановки 6 и от остановки Е д о о становки 9
— индивидуальные (частны е) для к а ж д о го из а вто б усо в.
На основе этого прим ера определим следующее. Ч астн ы й п уть м етаб о л и зм а
— это совокупность п ревращ ений, свой ствен ная то л ьк о определен н ом у
соединению (например, углеводам, липидам или аминокислотам). О бщ ий путь
м етаболизм а — совокупность п ревращ ени й , в которы е в о вл ек аю тся д ва и
более видов соединений (например, углеводы и липиды или углеводы , липиды
и аминокислоты).
С убстраты м етаб оли зм а — химические соединения, поступаю щ ие с пищей.
Среди них можно вы делить две группы: основные пищ евы е вещ ества (углево­
ды, белки, липиды) и минорные, поступаю щ ие в м алы х количествах (витамины,
минеральные соединения).
Принято разл и чать среди пищ евы х вещ еств зам еним ы е и незаменимые.
Н езаменимыми назы ваю т те пищ евы е вещ ества, которы е не могут синтезиро­
ваться в организме и, следовательно, долж ны обязательно поступать с пищей.
4.2. М е т а б о л и з м угле вод ов
И сточн ик углеводов в п и та н и и ч е л о в е к а — преим ущ ественно пищ а
растительного происхождения. М учные изделия, круп ы и кар то ф ел ь постав­
ляют крахм ал, пищ евой сахар и свекла — сахарозу, злаки, в частности ячмень,
— мальтозу, ф рукты и мед — ф руктозу и глюкозу. И з продуктов животного
происхождения зам етны й источник углеводов (лактозы) — молоко. Л актоза
содерж ится так ж е и в кондитерских изделиях, в вареньях, куда ее добавляю т
как средство, п редупреж даю щ ее осахаривание. С уточная потребность орга­
низма составляет 400-500 г.
4.2.1. П е р е ва р и ва н и е угл е в о д о в
П ереваривание углеводов начинается в тонком киш ечнике. К ратковрем ен ­
ное воздействие ам и лазы слюны на крахм ал пищ и сущ ественной роли не
играет, так как в просвете ж елуд ка ки слая среда и накти ви рует этот фермент.
В тонком киш ечнике крахм ал под действием ам и л азы подж елудочной
ж елезы , вы деляю щ ейся в 12-перстную киш ку с панкреатическим соком,
расщ епляется до м альтозы и изомальтозы . Эти дисахариды , а та к ж е сахароза
и лактоза расщ епляю тся специфическими гликозидазам и — м альтазой, изомальтазой, сахаразой и лактазой соответственно. Эти ф ерм енты продуцирую т­
ся клеткам и киш ечника, не вы деляясь в просвет, а дей ствуя на поверхности
клеток (пристеночное пищеварение).
Расщ епление-дисахаридов приводит к высвобождению глюкозы, ф руктозы
и галактозы. Проникновение моносахаров через клеточные мембраны (всасы ­
вание) происходит путем облегченной д иф ф узии при участии специальны х
транслоказ. Глюкоза и галактоза всасываю тся ещ е и путем активного тр ан ­
спорта за счет градиента концентрации ионов натрия, создаваемого N a +~ ,
К +—АТФазой. Это обеспечивает их всасывание д аж е при низкой концентрации
в кишечнике.
Основной моносахарид, поступающий в кровоток из киш ечника, — глюкоза.
С кровью воротной вены она доставляется в печень, частично зад ер ж и в ается
клеткам и печени, частично поступает в общий кровоток и и зв л е к а е т с я
клеткам и других органов и тканей.
Повышение содерж ания глюкозы в крови на высоте п ищ еварения увел и чи ­
вает секрецию инсулина. Он ускоряет ее транспорт в кл етк и , и зм ен яя
проницаемость клеточны х мембран для нее, активи руя транслоказы , ответ­
ственные за прохождение глюкозы через клеточные мембраны. Скорость
поступления глюкозы в клетки печени и мозга не зависит от инсулина, а лиш ь
от ее концентрации в крови.
4.2.2. П р е в р а щ е н и я г л ю к о з ы в тканях
М етаболизм глюкозы начинается с ее фосф орилирования при участии АТФ:
сн-о-®
Глюкоза
Г лю козо-6-ф осф ат (Г-6-Ф )
Глюкозо-6-фосфат не способен проходить через мембраны, в связи с этим
превращение глюкозы в фосфорилированную форму как бы исключает возмож ­
ность ее выхода из клетки. Эту реакцию катализирую т гексокиназа (в клетках
всех органов), гексокиназа и глюкокиназа — в печени. Глюкокиназа в отличие от
гексокиназы не ингибируется Г-6-Ф. Это позволяет печеночным клеткам накап­
ливать большие количества глюкозы в виде Ғ-6-Ф предупреж дать чрезмерное
повышение содержания глюкозы в крови на высоте пищеварения.
Г -6-Ф мож ет п ревращ аться в четы рех направлениях.
1. Под действием ф о сф атазы (глю козо-6-ф осф атаза) р ас щ еп л яе тся до
глю козы и ф осф ата. Процесс происходит в печени, почках, в эпи тели и
киш ечника, где есть фермент. Это позволяет быстро пополнять при необходи­
мости кровоток глюкозой.
2. Под действием фосфоглю комутазы Г -6-Ф п ревращ ается в глю козо-1ф осф ат — промежуточный продукт синтеза гликогена.
3. Под действием Г -6-Ф дегидрогеназы окисляется в глюконолактон и далее
претерпевает превращ ения по иентозофосфатному пути.
4. И зом еризуется в ф руктозо-6-ф осф ат и далее вовлекается в превращ ения,
ведущ ие к окислению до СО и Н О, — основной путь катаболизм а глю козы (рис.
53).
А эробный распад глю козы (основной путь катаболизма глюкозы) вклю чает
в себя три последовательных этапа.
1.
Специфический (частный, свойственный только глюкозе) этап п р ев р ащ е­
ний, заверш аю щ ийся образованием пирувата.
♦
Гликоген <—
(депонирование)
Г-1-Ф <— [Г-6 -фосфат
Глюконолактон (пентозофосфатный путь)________
I
Фруктозо-6 фосфат (основ­
ной путь пре­
вращения)
Рис. 53. Пути превращ ения гл ю ко зо -6 -ф о с ф а та .
2. Окислительное декарбоксилирование пирувата (участок, общий д л я глю­
козы, глицерола и некоторых аминокислот).
3. Ц итратны й цикл (участок, общий для глюкозы, липидов и аминокислот).
Первый эт ап вклю чает три последовательны х стадии:
1)
изомеризация и фосф орилирование глюкозы с образованием ф руктозо-1,
6-дифосфата (смотрите на следующей странице).
с н ,- о - ©
с н 2о н
ф ос фоглюкоизомер а за
с н ,- о - ®
о
сн г о - @
.о
с н -о - ®
с н ,о н
АТФ
ф о с ф о -ф р у к токиназа
2)
образование из м олекулы ф р у кто зо -1,6-ди ф осф ата двух м олекул 3фосфоглицеринового альдегида (3-ФГА)
QH - 0 - @
нс=о
о
C H /- 0 - ©
Н С - ОН
I
» н „ с -о - Р
а л ь д о л а за и ф о сф отри озои зом ераза
3-Ф ГА
3)окислительно-восстановительные превращ ения 3-Ф ГА до п и рувата, в е ­
дущие к синтезу АТФ:
О
О н
\ /
с
НАД
I
н с -о н
I
н с -о - Р
НАДН,
Н зР °4
Дегидрогеназа
Ф ГА
СООН
I
н -с -о н
ф о сф о гл и ц ер о м у таза
н 2с - о -
3-фосфоглицерат
СООН
I
С -О - I
I
С
АДФ
О ~
\ /
С
I
н с -о н
АДФ
А ТФ
^
J
ф о с ф о гл и ц е р а т ки н аза
н 2с - о 1,3-дифосфоглицерат
СООН
I
Н С -О -Р
I
н, с - о - о н
н ,о
енолаза
2-фосфоглицерат
АТФ
п и р у в атк и н аза
ф осф оенолпируват
СООН
I
с=о
I
СН,
пируват
На этой стадии последовательно п р о тек ает деги дри рован и е 3-Ф Г А с
восстановлением Н А Д -дегидрогеназы , а образую щ ийся 1,3-диф осф оглицерат
содерж ит макроэргическую связь за счет энергии окисления. Д алее происходит
переф осф орилирование с АДФ и образование А Т Ф (субстратное ф осф орили рование). В следую щ ей реакции остаток ф осф ата из полож ения 3 переносится
в полож ение 2, а затем осущ ествляется деги дратац ия 2-ф осф оглицерата. Это
приводит к образованию ф осф оен олп и рувата с м акроэрги ческой связью ,
появление которой обусловлено электронной перестройкой. В заклю чение
вновь р еакц ия сустратного ф осф орилирования — перенос макроэргического
остатка ф осф ата с ф осф оенолпирувата на АДФ, в р езу л ь тате чего об разуется
еще одна молекула АТФ.
В т орой эт ап — окислительное декарбоксилирование п и р у в ата — многос­
тадийный процесс. Он катал и зи р у ется сложным комплексом, вклю чаю щ им
пируватдекарбоксилазу, ац ети л тр ан сф ер азу и дегидрогеназу дигидролипоевой, кислоты. Кроме того, в реакц иях участвую т 5 коф ерментов: НАД, ФАД,
тиаминдиф осф ат (ТДФ), липоевая кислота (ЛК) и коф ерм ен т А (КоА).
Суммарный р езу л ьтат взаим одействия этого сложного ком плекса с п и р у в атом представлен ниже:
СН -С -С О О Н + H S -K o A + НАД+
II
О
С Н -C -S K o A + НАДН,
К
о
со .
Можно вы делить три реакции, ведущ ие к образованию ацетил-К оа.
1.
Д екарбоксилирование п ирувата (катал и затор — пируват-дегидроген аза,
коф ерм ент — ТДФ). В реакции участвует коф ерм ент ТДФ, которы й п р ев р а­
щ а е т с я в оксиэтил-ТД Ф (обведен ионизированны й атом углерода).
СН„
/ н>
/
С
/
С
W
N
' \\
н ©
дегидрогеназа
С
-
+ сн ,- с о - с о о н
/
S
Карбанион-ТД Ф
/
Чч
\ \
/
N
СО,
С
© "
S
О кси эти л-Т ДФ
2.
Окисление оксиэтила до ацетила и перенос ацетила на КоА (катал и затор
— ац ети лтран сф ераза). К офермент — окисленная форма JIK — приним ает
оксиэтил от ТД Ф на один и з атомов серы. П ри этом один из атомов водорода
присоединяется к другому атом у серы, в итоге ацетальдегид переходит в
ацетил:
Н О О С-(СН ,) - с н - с н -С Н , + (Н С О Н -С Н ,)-Т Д Ф
I
I
S ------------S
Оксиэтил ТДФ
О кисленная ф орма JIK
ТДФ + НСООН-(СН,)
- СН
24
| -СН ,+СН
( ,
SH
s ~c o - c h 3
А цетиллипоевая кислота
Это окисление сопровож дается появлением макроэргической связи.
Д алее ацети ллип оевая кислота взаимодействует с К оА -Н и ац ети л п ерено­
сится на КоА с образованием ацетил-К оА :
Н О О С -(С Н ,)-С Н -С Н ,-С Н , + S H K o A ------ ►Н О О С -(С Н ,)-С Н -С Н -С Н , +
I
I
I
I
SH
S -C O -C H 3
SH
А цетиллипоевая кислота
SH
Л ипоевая кислота восстановленная
+ C H j- C O —S K o A
А цетил-К оА
3.
Окисление дигидролипоевой кислоты дегидрогеназой дигидролипоевой
кислоты (дигидролипоилдегидрогеназа, Ф А Д -зависимы й ф ерм ент, передаю ­
щий водород на НАД с образованием НАД • Н2):
дегидрогеназа
Н О О С -(С Н ) - с н - с н -С Н , -------------------------------►
\
SH
I
SH
Г
ФАД,
Г
н а д -н
Л К восстановленная
R - С Н - С Н ,- СН,
I
Л
2
I
S -------------
S
Л К окисленная
Т р ет и й эт ап — цитратны й цикл (цикл Кребса, или цикл трикарбоновы х
кислот), в которы й вклю чаю тся ацетил-К оА и щ авелевоуксусная кислота,
о б р азу я лимонную кислоту. П оследняя в р езу л ь тате ряд а п ревращ ен и й
преобразуется в щ авелевоуксусную кислоту, тер я я 2 атома углерода, п ринад­
л еж ащ и х ацетилу, в виде 2 м олекул С 0 2.
Реакции цикла Кребса
1.
С интез лимонной кислоты. А цетил-К оА — п родукт окислительного
декарбоксилирования пирувата — конденсируется с щ авелевоуксусной ки с­
лотой:
СООН
СОНН
I
I
СН 2
С Н ,—C O ~ S —К оА
+
СО
цитратсинтетаза
I
НО С -С О О Н + HSKoA
сн 2
I
СООН
I
сн ,
I “
со он
Щ авелевоуксусная
кислота (оксалоацетат)
Л имонная кислота
(цитрат)
Р еакц и я синтеза осущ ествляется за счет энергии макроэргической связи в
ацетил-К оА , реакц ия необратима.
2. И зом еризация в изолимонную кислоту п ротекает при участии акони тазы
в два этапа: дегидратация и ги дратац ия в другой позиции:
СООН
I
си,
СООН
I
СН,
I
с -с о о н
1
СН
I
СООН
-НОН
но с -с о о н
I
сн ,
I
СООН
СООН
I
СН,
I
н с -с о о н
I
н еон
I
СООН
+ НОН
—
И зо ц и тр ат
Ц ис-аконитат
Ц и трат
3. Дегидрирование и декарбоксилирование изоцитрата катализирую т два
фермента: НАД-дегидрогеназа изоцитрата и декарбоксилаза щ авелевоянтарнои кислоты:
СООН
I
СН,
НАД
I
^
н с - с о о н -------I
неон
СООН
I
НАД • H ,
СН,
J
I
н с -с о о н
I
со
СООН
СО О Н
I
сн,
I
сн,
5°>
со
СО О Н
СООН
И зо ц и тр ат
Щ авелевоянтарная
кислота (оксалосукц ин ат)
а -к е т о г л у т а р о в а я
лислота (а -к е то гл у тар ат)
4. О кислительное д екарбокси ли рован и е а -к е т о г л у т а р а т а к а т а л и з и р у е т
ф ерментны й комплекс, сходный с пируватдекарбоксилазны м . Р еак ц и я про­
текает при участии ТДФ, НАД, ФАД, JIK и КоА с образованием сукцинилКоА:
СООН
I
СН,
НАД, ФАД, ТДФ, ЛК, КоА
С ° 2
J
СО О Н
I
СН,
+
I ‘
СИ,
си,
СО
НАД • Н 2
СООН
C O ~S-K oA
а -к е т о г л у т а р а т
С укц и н и л -К оА
5. Д еацилирование сукцинил-КоА катал и зи р у ет сукцинил-тиокиназа при
участии ГДФ и Н 3Р 0 4. Энергия макроэргической связи сукцинил-К оА з а т р а ­
чивается на образование ГТФ, которая в свою очередь исп ользуется на синтез
АТФ из АДФ и фосф ата:
СООН
I
ІГДФ +
н 3р о
4|
СООН
I
СН, + K o A -S H
ГТФ
J
7 -
-
СН,
ГТФ + АДФ
I
CO-S-KoA
Сукцинил-КоА
АТФ
►Н3Р 0 4 + АДФ
СН2
СООН
Я нтарная кислота (сукцинат)
6.
Д еги дри рован ие сукц и н ата к а т а л и з и р у е т су к ц и н атд еги д р о ген аза с
образованием фум аровой кислоты (фум арата):
СООН
I
СН,
I
СН, I
СООН
ФАД
ФАД • Н 2
J
СООН
I
СН
I
сн
I
соон
Ф ум арат
Сукцинат
7.
Присоединение к ф у м ар ату м олекулы воды к атал и зи р у ет ф у м ар аза,
превращ ая ее в яблочную кислоту (малат):
СООН
СООН
I
I
СН
НОН
НСОН
I
V.
I
сн
--------------------------------------------------------------------- с н 2
I
I
со о н
со о н
Ф у м ар ат
М ал ат
8.
Дегидрирование м алата катал и зи рует м алатдегидрогеназа, п р евращ ая
его в оксалоацетат, которы й в первой реакции цикла, соединяясь с ацетил-К оА ,
образовал лимонную кислоту:
СООН
СООН
I
I
СО
НАД
НАД • Н,
НСОН
V.
J
I
I
сн,
си,
I
СООН
со о н
М алат
О ксалоацетат
Этой реакцией цикл зам ы кается, и высвободивш аяся м олекула оксалоацетата м ож ет вводить в цикл очередную м олекулу ацетил-К оА .
Ц иклический х ар актер рассмотренного процесса в ы явл яется дем онстратив­
но на схеме (рис. 54).
И так, глюкоза, проникнув в клетку, подвергается фосф орилированию , а
затем через ряд последовательны х превращ ений (изомеризация, п ереф осф орилирование, превращ ение в триозу, окисление, декарбоксилирование) р асп а­
дается на б м олекул С 0 2. И з 1 м олекулы глю козы об разуется 2 м олекулы
триозы (пирувата), при декарбоксилировании каж дой вы свобож дается по 1
молекуле С 0 2(т.е. две). П ри распаде ац ети ла в лимоннокислом цикле и з каж дой
молекулы вы свобож дается по 2 м олекулы С 0 2 (т.е. четы ре), а всего шесть.
Биологический смысл аэробного расщ епления глюкозы. Т рудно себе
представить, чтобы рассмотренны й нами слож ны й процесс им ел единственное
назначение — расщ епить глю козу до конечного продукта — углекислоты . Мы
говорили, что п ревращ ения соединений в процессе обмена сопровож даю тся
высвобождением энергии при реакц иях дегидрирования и транспорта водоро­
да по ды хательной цепи, а запасание энергии осущ ествляется в процессе
окислительного ф осф орилирования, сопряж енном с дыханием, а т а к ж е в
процессе субстратного фосф орилирования.
Высвобождение и запасание энергии и составляет биологическую сущность
аэробного окисления глюкозы. Рассмотрим, как это происходит.
На тех этап ах п ревращ ени я глюкозы, которы е вклю чаю т в себя дегидриро­
вание метаболитов, действует цепь ферментов тканевого дыхания, первым
звеном которой мож ет быть НАД- или Ф А Д -зависимая дегидрогеназа. В первом
6*Бышевский А.Ш.
Рис. 54. С хем а тиче ско е и зо б р а ж е н и е ц итратного цикла: о кса л о а ц е та т п р и с о е д и ­
няет ацетильный о ста то к от а ц е ти л -К о А , ко то р ы й в п р о ц е с с е п р е в р а щ е н и й
теряется в виде двух м о л е ку л С 0 2, а оксалоацетат п о ступ а е т во взаим одействие
с оче р е д н о й м о л е кул о й а ц етил -КоА . С о бстве н но цикл составляю т: о кса л о а ц е та т,
цитрат, изоцитрат, окса ло сукц ин а т, а -ке то гл ута ра т, сукц ини л -К о а , с укц и н а т, ф у ­
м арат, малат, за те м оксалоацетат и цикл повторяется. Вовлекается в цикл одна
м о лекул а ац етил -КоА , выбрасывается из цикла две м о л е ку л ы С 0 2.
случае транспорт пары протонов на внешнюю сторону митохондриальной
мембраны и пары электронов на внутреннюю сопровож дается высвобождением
энергии, достаточной для синтеза трех м олекул АТФ, во втором — двух
м олекул АТФ. Вспомнив это, вернемся к процессу п ревращ ени я глю козы и
найдем этапы, включающие дегидрирование (восстановление НАД или ФАД).
НАД восстанавливается в НАД • Н2 на следую щ их этапах.
1. Окисления 3-фосфоглицеринового альдегида.
2. Окислительного декарбоксилирования пирувата.
3. Окисления изоцитрата.
4. Окислительного декарбоксилирования а-кетогл утарата.
5. О кисления малата.
Таким образом, при прохождении глюкозы через аэробны е п ревращ ени я
пятикратно повторяется перенос пары атомов водорода ч ерез полную цепь
тканевого дыхания. А если учесть, что всем этим окислительны м п р ев р ащ е­
ниям подвергается триоза, две м олекулы которой образую тся из одной
м олекулы глюкозы, то ды хательная цепь «срабатывает» 10 раз , вы свобож дая
энергию, которая обеспечивает синтез 30 м олекул А ТФ (10x3).
ФАД восстанавливается в ФАД Н2 только при окислении сукцината. В этом
случае «срабатывает» укороченная цепь тканевого ды хания, обеспечиваю щ ая
синтез 2 м олекул АТФ на пару атомов водорода. С учетом того, что из м олекулы
глю козы образовалось 2 молекулы сукцината, к 30 м олекулам А ТФ следует
добавить ещ е 4 (2x2). Итого 34 молекулы А ТФ синтезировано при окислении
молекулы глюкозы путем окислительного ф осф орилирования.
Субстратное фосфорилирование по ходу превращ ения глю козы происходит
на стадиях: 1) переф осф орилирования 1, 3-диф осф оглицерата с А Д Ф (2
молекулы А ТФ на молекулу глюкозы); 2) переф осф орилирование ф осф оенол­
пирувата с АДФ (2 молекулы на 1 молекулу глюкозы); 3) деац и лирован и я
сукцинил-КоА (2 молекулы АТФ на 1 м олекулу глюкозы).
Всего за счет субстратного фосфорилирования 1 м олекулы глю козы синте­
зируется 6 м олекул АТФ, а в сумме с образовавш имися 40 м олекул А Т Ф на
молекулу глюкозы.
И з этой суммы следует вычесть 2 м олекулы АТФ, энерги я которы х
затрачена в реакц иях фосфорилирования глюкозы и ф ру кто зо -6 -ф о сф ата.
АТФ
АТФ
V
Глюкозо-6 -фосфат
>
Фрукгозо - 6 -фосфат
V
3-фосфоглидериновыи альдегид
НАД+
НАДН+ + Н+
АТФ
(6
мол.)
1,3 - Д ифосфоглицерат
ДДФ -------------------------
АТФ (2 мол.)
у
2-Фосфоглицерат
—
> н 2о
у
Фосфоенолпируват
у
АТФ (2 мол.)
АТФ
(6
мол.)
глюкозы
у
Ацетил-КоА
в кл е тке .
Пируват
у
С 0 2 (2 мол.)
Всего: 40-2=
38 мол. АТФ
Рис. 55. Схема
* АТФ (24 мол.)
аэробного
превращения
у
Энергетический баланс аэробного п ревращ ени я глю козы составляет 40-2
(38 м олекул А ТФ на 1 м олекулу окисливш ейся до углекислоты глюкозы).
П олная энергия распада глю козы 2880 кД ж /м о л ь , на синтез А ТФ и з АДФ
и ф осф ата расходуется 1900 к Д ж /м о л ь (38x50), около 65% всей энергии
распада. Р еал ьн ая эф ф ективность использования энергии н иж е и составляет
около 25 моль А Т Ф /м оль глю козы (около 44%). Т акой КПД п ред ставл яется
достаточно высоким по сравнению с известны м и д л я сущ ествую щ их и н ж е­
нерных устройств.
В обобщенном виде, более доступном восприятию, аэробное п ревращ ени е
глюкозы представлено на рис. 55.
Здесь уместно напомнить, что частны й путь превращ ений глю козы зан и м ает
этапы до образования п ирувата (хотя у ж е на уровне 3-фосфоглицеринового
альдегида в этот путь вливается продукт п ревращ ени я липидов —глицерол).
На уровне п и р увата превращ ени е глю козы сли вается с п ревращ ен и ям и
отдельных аминокислот, на уровне ацетил-К оА — ж и рн ы х кислот, а на разн ы х
этапах Ц ТК — больш ей части аминокислот. Т аким образом, реакц и и окисли­
тельного декарбоксилирования общие д л я двух основных пищ евы х вещ еств —
углеводов и липидов, а реакции цикла Кребса д л я тр ех (тех ж е и белков). С этим
связано одно из названий лимонокислого цикла — общий метаболический котел.
Если обратить внимание на то, что больш ая часть энергии вы свобож дается
и запасается за счет реакц ий этого цикла, то станет понятным ещ е одно его
название — энергетический котел.
Ф ерменты, катализирую щ ие реакции окислительного д екарбокси ли рова­
ния п и р у в ата и реакц и и Ц ТК, л окали зован ы в м итохондриях, где при
восстановлении НАД до НАД • Н 2 последняя п еред ает водород следую щ ему
звену ды хательной цепи. Н ачало ее обращ ено к м атриксу (см. р азд ел «Окис­
лительное фосфорилирование»). Ф ерм енты , которы е катал и зи рую т реакц ии
от глюкозы до стадии пирувата, локализованы в цитозоле. Среди них им еется
и Н А Д -зависим ая дегидрогеназа, она обеспечивает восстановление НАД в
НАД • Н2. М ембрана митохондрий непроницаем а д л я НАД • Н г, поэтому с
помощью специальны х механизмов п ередает протоны на митохондриальную
НАД, восстанавливая ее. Т ак обеспечивается вклю чение в ды хательную цепь
дегидрогеназы 3-фосфоглицеринового альдегида.
Анаэробный распад глюкозы (гликолиз) сущ ествует н ар яд у с основным
путем ее превращ ения. Я вляясь альтернативны м , он способен обеспечивать
клетки энергией в отсутствии кислорода. Этот путь совпадает с отрезком
основного пути до стадии пирувата. С ледовательно, этот его участок обеспечи­
ваю т цитозольные ферм енты , катализирую щ и е превращ ени е
глю козы в
пируват. Далее, вместо окислительного декарбоксилирования п и руват м ож ет
подвергнуться реакции восстановления, приняв на себя п ар у атомов водорода
от дегидрогеназы НАД • Н2, образовавш ейся при окислении 3-ф осф оглиц ери ­
нового альдегида. П родукт восстановления — молочная кислота.
СООН
I
СО
I
СН,
П и руват
V- НАД • Н,
НАД-Н, J
СООН
I
НСОН
I
СН„
Л ак тат (молочная кислота)
Эту реакцию катал и зи рует лактатдегидрогеназа, ф ерм ен т, ш ироко рас­
пространенный в клетках. П ри ограниченном обеспечении кислородом л а к т а т ­
дегидрогеназа катал и зи рует преимущ ественно реакцию восстановления, при
достаточном — равновесие реакции сдвигается влево и происходит окисление
молочной кислоты в пируват. П и руват ж е в этих условиях в о вл екается в
окислительное карбоксилирование (рис. 56).
Анаэробный гликолиз — источник А ТФ в интенсивно работаю щ ей м ы ш еч­
ной ткани, когда окислительное фосф орилирование не сп равл яется с обеспе­
чением клетки АТФ. В эритроцитах, вообще не имею щ их митохондрий, а
следовательно, и ферм ентов цикла Кребса, потребность в А Т Ф уд овл етворя­
ется только за счет анаэробного распада.
П ентозофосфатны й путь превращения глюкозы представлен д ву м я после-
АТФ (2 мол.)
3 - Фосфоглицериновый альдегид
'Н А Д
*[НАДН* + Н*
1,3 - Дифосфоглицерат
АТФ (4 мол.) <Пируват
-С
Лактат (2 мол.) + НАД
Рис. 56. Анаэробное окисление глюкозы: пируват, принимая два атома водорода
с Н А Д - Н2, восстанавливающиеся при окислении 3-ф осф оглицеринового альдегида,
восстанавливается в молочную кислоту.
Таблица 5
Пентозофосфатный путь превращения углеводов
Реакцки
Ф ерменты
Окислительная ветвь
Глю козо-6-Ф + Н А Д Ф ------ 6-фосфоглюконолактон +
+ Н А Д Ф • Н2
6-фосфоглюконолактон + Н .О -----►6-ф осф оглкжонат +
+ Н+
6-фосфог/кжонат + Н А Д Ф -----* рибулозо-5-фосфат +
+ С 0 2 + Н А Д Ф • Н2
Г-6-Ф -дегидрогеназа
Лактоназа
6-ф осф оглю конатдегидрогеназа
Не окислительная ветвь
Рибулозо-5-фосфат -----► рибозо-5-ф осф ат
Рибулозо-5-фосфат -----► ксипулозо-5-фосфат
Ксилулозо-5-фосфат + рибозо-5-ф осф ат ----------►седогептулозо-7-фосфат 4- глицерапьдегин-3-фосфат
Седогептулозо-7-фосфат 4- глицеральдегид-3-фосфат
-----►ф руктозо-6-фосф ат + эритроза-4-фосфат
Ксилулоза-5-фосфат + эритрозо-4-фосфат -----►
-----► фруктозо-6-ф осф ат + глицеральдегид-3-фосфат
П ентозоф осф атизом ераза
Пентозоф осф атепимераза
Транскетолаза
Транскетолаза
довательны ми ветвям и — окислительной и неокислительной (табл. 5).
Биологический смысл П Ф П оп ред ел яется следующим.
1.
В резу л ьтате превращ ений в окислительной ветви об разуется 2 м олекулы
НАДФ • Н2. В отличие от НАД • Н 2 НА Д Ф • Н 2 не окисляется ды хательной цепью,
а служ ит источником водорода и электронов при синтезах, вклю чаю щ их
реакц ии восстановления.
2. В р е зу л ь тате п ревращ ен и й в неокислительной в етв и ген ер и р у ется
рибозо-5-фосфат. Этот углевод и его производные использую тся д л я синтеза
важ ны х биологических молекул: Р Н К и ДНК, АТФ , КоА, НАД и ФАД.
3. К ак следует из реакций 3 и 4 (табл. 5), р и бул езо-5-ф осф ат м ож ет
использоваться как д л я образования 2-й м олекулы НА Д Ф • Н 2 (реакц и я 3), так
и для образования ри бозо-5-ф осф ата (реакция 4). Если потребность в Н А Д Ф • Н 2
д ля восстановительных синтезов выш е, чем потребность в ри бозо-5-ф осф ате
для синтеза РН К и ДНК, то окислительная ветвь работает интенсивно (синтез
НАДФ • Н,), а избыток образую щ егося рибозо-5-ф осф ата (реакц и я 4) расходу­
ется на образование 3-Ф ГА (реакции б и 8). Эти три реакц ии катал и зи рую тся
транскетолазой и трансальдолазой, которы е таким образом обеспечиваю т связь
м еж ду П Ф П и основным путем п ревращ ени я углеводов, его пром еж уточны й
продукт — 3-ФГА.
Обращ аем внимание на то, что коф актор тран скетол азы — ти ам и н ди ф осф ат
(ТДФ) — ко ф ер м ен тн ая ф орм а витам ина В х (тиамина). П ри наруш ени и
способности белковой части тран скетолазы связы вать ТД Ф или при н едостат­
ке тиамина в рационе р азв и вается тяж ел ое нервно-психическое расстройство
— синдром В ернике-К орсакова.
4.2.3. Распад и синтез гликогена
Гликоген — депонированная ф орм а глюкозы, вы свобож дает эту гексозу при
участии гликогенфосфорилазы . Ф ерм ент к атал и зи р у ет ф осф ороли з (расщ еп­
ление с присоединением компонентов фосф орной кислоты) 1,4-гликозидной
связи, с высвобождением остатков глю козы в виде глю козо-1-ф осф ата (Г-1-Ф ),
который под действием ф осф оглю комутазы п р евр ащ ается в Г-6-Ф . Его воз­
можные пути превращ ения:
1) в мыш цах, где нет глю козо-6-ф осф атазы , по основному п ути (аэробному
или анаэробному);
2) в жировой ткани и других, где идут интенсивные восстановительны е
синтезы, по пентозофосфатном у пути (для накопления НА Д Ф • Н 2);
3) в печени, где много глю козо-6-ф осф атазы , расщ еп л яется на глю козу и
фосф ат, глюкоза поступает в кровь.
Таким образом, гликоген вы полняет функцию источника глю козы крови или
источника субстрата П Ф П и аэробного превращ ения.
С интезируется гликоген за счет глю козо-1-ф осф ата, которы й, взаи м одей ст­
ву я с УТФ, образует У ДФ -глю козу (см. стр.87).
УДФ -глю коза вы полняет роль донатора остатков глю козы, акцептором
которых являю тся олигосахариды:
УДФ-глюкоза + (Г л ю коза)п
►УДФ + (Глю коза)п+1. К атал и зи р у ет эту
реакцию гликогенсинтетаза — ф ерм ент обеспечивает образование линейны х
участков гликогена. Образование ветвлений обеспечивает ф ерм ен т — ам ило1,4-1,6-г ликозилтрансф ераза.
4.2.4. Метаболизм галактозы и фруктозы
Галактоза и ф руктоза вступаю т на путь гликолиза, преобразуясь в метабо­
литы этого процесса.
Г алактоза + А Т Ф
►Г алак тозо-1-ф осф ат + АДФ
(к атал и затор —
галактокиназа).
Затем следует обменная реакция, катал и зи р у ем ая гал ак то зо -1 -ф о с ф атури ди лтра н сф ер а зой :
Г ал актозо-1-ф осф ат + У Д Ф
►У Д Ф -галактоза + ф осф ат.
Д алее галактоза в составе УДФ под действием эпи м еразы (У Д Ф -галактозо4-эпимераза) м еняет конфигурацию О Н -группы при С-4, и н верти руется в
глю козо-1-ф осф ат, освобождаясь одновременно от УДФ:
Г алактозо-1-У Д Ф
эп и м ераза
------------------ ► Г лю козо-1-ф осф ат + УДФ
Ф р у к то за в печени п ревращ ается по ф руктозо-1-ф осф атн ом у пути:
Ф руктозо-1-ф осф ат + АДФ
Ф руктоза + АТФ
Ф р у кто зо -1-ф осф ат + H .PO
(катал и затор ф о сф о ф р у к то к и наза);
3-Ф ГА (2 м олекулы )
(реакция двустадийная, катал и зи р у ет ее ф рукто-1 -ф о сф атал ь д о л аза и
триозокиназа).
В ж ировой ткани ф руктоза м ож ет м етаболизировать непосредственно в
ф р у кто зо -б-ф осф ат — промеж уточны й продукт основного п ути окисления
глюкозы.
Синтез гликогена (к стр.86):
0
1
HN
О
сн2-он
\
-о - Р -он + но- Р -о - Р -о - р -о-сн
Г -1 -Ф
У ТФ
0
1
HN
/
сн2-он
N
О
-о - Р -о - Р -о-сн,
У Д Ф -глю коза
+ Н 3Р 0 4
N
/
Глюкопироф о с форил а за
4.2.5. Глюконеогенез
Глюконеогенез — синтез глю козы и з неуглеводны х предш ественников.
Основные из предш ественников — п ируват и л ак тат, п ром еж уточны е —
метаболиты ЦТК, глюкогенные (глюкопластичные) ам инокислоты и глицерин.
У зловая точка синтеза глю козы — превращ ение п и рувата в ф осф оенолпируват (ФЕП).
П и руват карбоксилируется пируваткарбоксилазой за счет энергии АТФ ,
р еакц ия осущ ествляется в митохондриях:
СН,-СО-СООН + С О ,------------------------------- НООС-СН,-СО-СООН
Г
П и руват
АТФ
АДФ + ( ? )
О ксалоацетат
Затем происходит ф осф орилирую щ ее декарбоксилирование, к а т а л и зи р у е ­
мое фосф оенолпируваткарбоксикиназой:
н о о с - с н 2- с о - с о о н + Г Т Ф
►Н 2С = С -С О О Н + ГДФ + с о 2
О ксалоацетат
О—
Ф ЕП
Дальнейш ий путь образования Г -6 -Ф п р е д с та в л я е т. собой обратны й путь
гликолиза, катализируем ы й тем и ж е ф ерм ентам и, но в обратном направлении.
Исключение составляет только превращ ение ф р у кто зо -1 ,6 -д и ф о сф ата в ф р у к тозо-6-ф осф ат, катализируем ое ф руктозоди ф осф атазой :
+ НОН
ф р у к т о зо -1 ,6 -д и ф о сф а т --------------------
ф р у к то зо -6 -ф о сф ат +
Р яд аминокислот (аспарагин, аспарагиновая кислота, тирозин, ф ен илаланин,
треонин, валин, метионин, изолейцин, глутамин, пролин, гистидин и аргинин)
тем или иным путем п ревращ аю тся в м етаболит Ц ТК - ф ум аровую кислоту, а
последняя — в оксалоацетат. Д ругие (аланин, серин, цистин и глицин) — в
пируват. Частично аспарагин и аспарагиновая кислота п ревращ аю тся непос­
редственно в оксалоацетат.
Глицерин вливается в процессы глю конеогенеза на стадии 3-Ф ГА , л а к та т
окисляется в пируват. На рис. 57 представлена схема гликонеогенеза.
Глю коза поступает из киш ечника в клетки, где п одверга­
ется ф осф орилированию с образованием Г -6-Ф . Он м ож ет
п ревращ аться по одному и з ч еты рех путей: в свободную
глюкозу; в глю козо-1-ф осф ат, использую щ ийся в синтезе
гликогена; вовлекается в основной путь, где происходит ее
распад до С 0 2 с высвобож дением энергии, зап асаем ой в
форме АТФ, либо до л актата; в овл екаться в П Ф П , где
осущ ествляю тся синтез НА Д Ф • Н 2, служ ащ его источником
водорода д л я восстановительны х синтезов, и образование
рибозо-5-ф осф ата, используемого в синтезе Д Н К и РНК.
Зап асается глю коза в ф орм е гликогена, отклады ваю щ его­
ся в печени, мы ш цах, почках. П ри расходовании гликогена в
связи с интенсивными энерготратам и или отсутствием угл е­
водов в питании, содерж ание глю козы и гликогена м ож ет
пополняться за счет синтеза и з неуглеводны х компонентов
метаболизма, т.е. путем глюконеогенеза.
На рис. 58 представлены пути п ревращ ени я глю козы (См. с т р . 90).
4.1.5.1. Регуляция содержания глю козы в крови
Глю коза — основной углевод крови. Ее концентрация колеблется в течение
суток в зависимости от частоты приема пищи, содерж ан ия углеводов в ней и
интенсивности энерготрат от 3,3 до 5,5 м м о л ь /л — нормогликемия.
Гликоген'
Г -1 - ФГлюкоза + АТФ
Г- 6 - Ф
it
Л Фруктозо - I - фосфат
Фруктозо - 1,6 - дифосфат
it*-
Глицерин
Фосфоенолпируват
Ала, Сер,
Ц ис, Гли
t
Тир, Ф ен, Тре, Вал, Мет, Иле
Гли, Про, Apr, Глу, Глн, Гис
и жирные кислоты с четным
числом углеродных атомов
Рис. 57. Гликонеогенез. Двойными черными стрелками обозначены реакции,
которы е являются обратимыми, красными — реакции синтеза глю козы , идущие
в обход реакций расщепления.
Г ипер- и гипогликемия — состояния, при которы х содерж ание глю козы в
крови о казы вается вы ш е или ниж е этих величин.
К онцентрация глю козы в крови определяется соотношением м еж д у интен­
сивностью поступления ее в кровоток и выхода из крови. В аж нейш ие источники
глю козы крови и п ути ее использования показаны в табл. 6.
С одерж ание глю козы в крови регулирую т многочисленные гормоны.
И н сули н обеспечивает поступление глю козы в клетки, ак ти в и р у я транспорт
ч ерез клеточную мембрану и ускоряя ее окислительны й расп ад (акти ваци я
фосф огексокиназы , ф ерм ентов цикла .трикарбоновых кислот). К роме того,
инсулин ускоряет гликогенообразование в печени и мыш ечной ткани, а т а к ж е
синтез липидов (липогенез) из продуктов распада сахаров и синтез ам инокис­
лот (протеиногенез). Одновременно инсулин тормозит гликогенолиз, липолиз и
глюконеогенез.
С хематически роль инсулина в регуляции содерж ания глю козы в крови
представлена в табл. 7.
П ан к р еати ч ески й глю кагон ускоряет гликогенолиз и глюконеогенез в п еч е­
ни и ограничивает активацию гликогенсинтетаяы инсулином, ак ти в и р у ет
процессы, ведущ ие к росту содерж ания глюкозы в крови.
Одновременно глюкагон тормозит синтез белка и ускоряет протеолиз,
Гликоген
♦
ГЛ Ю К О ЗА + А ТФ
> Глюкозо - I - фосфат — ^Глюкоза + Фосфат
I
—I
Пируват <—^Лактат
Ацетил-КоА
НАД .Н
Рибозо-5 -фосфат
Рис. 58. О бщ ая схем а превращ ений гл ю к о з ы в кл е тке .
Таблица 6
Поступление глю козы в кровь и пути е е использования
Поступление
Использование
Из кишечника в п роцессе
пищеварения
В мышцах (окисление или депонирование в виде
гликогена)
Из печени (гл ю ко н е о ге н е з,
мобилизация гликогена)
В ткани м о зга (окисление)
В ж ировы е ткани (окисление и синтез липидов)
В печени (синтез гликогена и липидов)
Выделение с м очей
(при гипергликем ии выше 9,99 м м о л ь /л )
Таблица 7
Эффекты инсулина
Метаболический процесс
Э ф ф ект инсулина
Изм енения содерж ания
гл ю ко зы в крови
Липогенез
П ротеиногенез
Гликогеногенез
Ускоряется
« »
« »
Снижение
« »
« »
Кетогенез
Глю конеогенез
Гликогенолиз
Липолиз
Замедляется
« »
« »
« »
Повышается
« »
« »
« »
уменьш ает использование глю козы в процессах синтеза аминокислот. Это
так ж е способствует росту содерж ания глю козы в крови.
Г лю кокорти костерои ды ускоряю т глюконеогенез, и ндуцируя образование
ферментов, катализирую щ и х этот процесс. Эти ж е гормоны активирую т
гликогенолиз, действую т в направлении гипергликемии.
А дреналин влияет на уровень глюкозы, акти ви руя гликогенолиз.
С ом атотропны й гормон стим улирует секрецию глюкагона и инсулина, что
ведет, с одной стороны, к ускоренному вы ходу в кровь глю козы (глюкагон), с
другой — к ее депонированию в виде гликогена и ускоренному использоваанию
по другим путям (инсулин).
Соматостатин ум еньш ает продукцию соматотропного гормона, что сд ерж и ­
вает образование инсулина и глюкагона.
На рис. 59 суммированы регуляторны е воздействия на уровень глю козы
в крови.
[^Синтез гликогена J
Всасывание из
кишечника
Глюкагон, кортикостероиды
*
о
Глюконеогенез
н
Гликогенолиз
о
о
в
Глюкагон, адреналин,
кортикостероиды
о,
и
►[липогенез J
►|Ърагеиногенез J
Инсулин |
Глюкагон
Инсулин
Рис. 59. С хем а регуляции ур о вня гл ю ко з ы в кр о в и : н е п р е р ы в ны е стр е л ки — пути
поступления гл ю к о зы в к р о в о т о к ; преры висты е — пути использования; кр а сны е
стрелки — активация п р о ц е с с а ; ж е л ты е — за м е д л е ни е .
4.2.6. М о л е к у л я р н ы е н ар уш е н и я у г л е в о д н о го о б м е н а
Здесь рассмотрены нарушения, связанные с врожденной недостаточностью
фермента или транспортной системы мембраны, участвующих в метаболизме того
или иного углевода. Эти состояния встречаю тся редко, наследуются по аутосомнорецессивному типу. Некоторые из них проявляю тся вскоре после рождения,
другие позднее, в том числе и у взрослых.
П роявление каж дого из наруш ений хар актер и зу ется определенной совокуп­
ностью признаков — синдромом (греч. — скопление). И х общие призн аки —
диарея, вздутие ж ивота после приема в пищ у определенны х сахаров, п ри сут­
ствие в кале редуцирую щ их вещ еств, ки слая реакц и я к ал а (pH ниж е 6,0),
раздраж ительность, отставание в росте, отсутствие подъем а сахара в крови
после сахарной нагрузки и д еф ект определенного ф ерм ен та в слизистой
оболочке киш ечника.
П ервичное наруш ение всасы вания глю козы и гал ак тозы проявляется вскоре
после первого кормления: профузная диарея, дегидратация, ацидоз и гипоглике­
мия. Введение фруктозы приводит к подъему содержания сахара в крови,
введение глюкозы или галактозы не вызываю т гипергликемии.
Прием в пищ у молока (источник галактозы ) или глю козы сопровож дается
появлением этих сахаров в кале. К ормление раствором ф р у кто зы снимает
признаки диареи. В сомнительных случаях необходимо вы яснить, нормальна
ли активность киш ечны х дисахаридаз.
В рож д ен ная недостаточн ость л ак та зы . Л актоза (дисахарид) молока р ас­
щ епляется кишечной лактазой, снижение активности которой у детей ведет к
непереносимости этого дисахарида. Непереносимость п роявл яется устойчивой
диареей и гипотрофией. Н агрузка лактозой усиливает симптоматику и не
вы зы вает подъема уровня сахара в крови. К ал кислы й, содерж ит л актозу.
Б езл акто зн ая диета устраняет диарею. Это отличает непереносимость л актозы
от непереносимости глю козы или галактозы.
Непереносимость лактозы мож ет разви ться у д етей после некоторы х забо­
леваний киш ечника (инфекционные энтериты , спру, колиты), п роявл яясь
так ж е, как при врожденной недостаточности см. ниже).
Н едостаточность сах ар о зы -и зо м ал ь то зы п роявляется в старш ем грудном
возрасте и позже. П ризнаки: диарея, раздраж ительность, отставание в росте,
возникаю щ ие после добавления в пищ у сахарозы или крахм ала.
Диагноз ставится на основании жалоб, отсутствия гипергликемии после
нагрузки сахарозой, кислой реакции кала при отрицательной реакц и и на
редуцирую щ ие сахара (сахароза не обладает редуцирую щ им и свойствами).
Абсолютный признак — деф ек т сахаразы и изом альтазы в эпителии тонкого
киш ечника.
Н епереносим ость л а к т о зы проявляется в первы е дни ж изни: д и арея, рвота,
ацидоз, лактозурия, аминоацидурия, протеинурия. Активность л а к т а зы ки ­
ш ечника сохранена. Заболевание связано не с деф ицитом ф ерм ен та, а с
токсичностью лактозы д л я организма больного (необъясненная токсичность).
Исклю чение лактозы из питания тотчас снимает симптоматику, введение
вы зы вает рецидив.
Г ал акто зем и я. Напомним, что распад галактозы , осущ ествляю щ ийся гл ав ­
ным образом в печени, ткани мозга и кл етках крови, п ротекает ч ер ез так и е
этапы:
1. Г а л а к т о з а
Г алактозо-1-ф осф ат.
2. Г алактозо-1-ф осф ат + А Т Ф
* У Д Ф -галактоза + АДФ.
3. У Д Ф -га л ак то за
УДФ-глюкоза.
П ервую реакцию катал и зи рует галактокиназа, вторую — гал ак то зо -1 ф осф атуридинтрансф ераза, третью — галактозо-У Д Ф -эпим ераза. У здоровы х
новорожденных активность этих ф ерментов высока, однако известны случаи их
врожденного дефицита.
1. Д еф ицит галактокиназы п роявляется ухудш ением зрен и я, вы званны м
образованием к а т а р а к т (юношеская катаракта). В моче об н аруж и ваю тся
галактоза и дульцит (так назы ваем ы й сахарны й спирт, в которы й п р ев р ащ а­
ется галактоза). Снижена активность галактокиназы в эритроцитах.
2. Д еф ицит галактозо-1-ф осф атури дин тран сф еразы ведет к накоплению Г1-Ф в кл етк ах крови, печени, почках, мозге и хрусталике, к появлению в ткан ях
дульцита. В хрусталике дульцит и з-за высокой способности св язы вать воду
приводит к разры ву анулярны х волокон и образованию катарак т. П ри к о р м ле­
нии галактозосодерж ащ ей пищ ей у ребенка развиваю тся ж е л ту х а , д и а р ея и
гипотрофия. При исключении галактозы из питания эти призн аки достаточно
быстро исчезают.
Реш аю щ ее значение д л я диагноза имеет установление низкой активности
ф ерм ента в эритроцитах, галактозо-1-ф осф атем и я и гал ак то зо -1 -ф о с ф ату рия.
Отметим, что избыток Г -1-Ф тормозит глю козо-6-ф осф атазу и глю козо-6фосфатдегидрогеназу. Это ведет к наруш ению основного и пентозоф осф атного
путей превращ ения углеводов.
3. Д еф ицит галактозо-У Д Ф -эпим еразы описан в единичных случаях. К лини­
ческие проявления отсутствуют. Имею тся галактозем и я и галактозурия.
Э ссен ц иальн ая ф р у к то зу р и я обусловлена недостаточностью ф о сф оф руктокиназы , которая катализирует превращ ение ф руктозы в ф р у к т о зо -1-ф о сф ат.
Ф руктоза накапливается в крови и вы деляется с мочей. К линические п р о яв л е­
ния отсутствую т. Ф руктозурию вы являю т обычно при наличии гипергликемии
и одновременном отсутствии в моче редуцирую щ их сахаров. П ри отсутствии
других признаков сахарного диабета прибегают к специфическим способам
определения глю козы (глюкозооксидазный метод) и не находят повышенного
содерж ания глюкозы. В этом случае специальным приемом устанавли ваю т
ф руктозем ию и фруктозурию .
Н аследственная непереносимость фруктозы проявляется вслед за введе­
нием в рацион ребенка фруктов или соков, содержащих фруктозу или ее
источник — сахарозу.
Заболевание связано с дефицитом фруктозо-1-фосфатальдолазы. Фермент
катализирует расщепление фруктозо-1-фосфата до 3-ФГА, обеспечивая вклю­
чение фруктозы в основной путь превращения глюкозы. В результате дефекта
накапливается ф руктозо-1-фосфат, развиваются гипофосфатемия и з-за пре­
вращения фосфата преимущественно в ф руктозо-1-ф осф ат и гипогликемия в
связи с нарушением гликогенолиза и глюконеогенеза, что такж е вызвано
дефицитом свободного фосфата. Гипогликемия связана также и с торможением
фосфорилазы «а» фруктозо-1-фосфатом.
Таким образом, важнейшие лабораторные признаки заболевания: ф руктоземия, фруктозурия и фруктозо-1-фосфатурия, а также лактатемия, гиперури­
кемия и гипогликемия после нагрузки фруктозой.
Недостаточность ф руктозо-1,6-ф осф атальдолазы — фермента, расщепля­
ющего фруктозо-1,6-дифосфат, также ведет к накоплению фруктозы. Прояв­
ления сходны с описанными выше, с той разницей, что не наблюдается
выраженного поражения печени. Заболевание можно заподозрить, обнаружив
гипогликемию и появление сахара в моче, усиливающиеся после приема пищи,
содержащ ей фруктозу. Активность альдолазы в биоптатах печени значительно
снижена.
Гликогенозы — состояния, обусловленные энзимдефектом, который прояв­
ляется необычной структурой гликогена или его избыточным накоплением.
Описано 6 типов гликогенозов, различающихся характером энзимдефекта.
Тип I (гликогеноз Гирке) — следствие дефицита гликозо-6-фосфатазы.
Встречается наиболее часто, проявляется гипогликемией, накоплением глико­
гена в печени и почках, ацидозом (за счет накопления лактата), гепатоспленомегалией. Больные отличаются малым ростом.
Наиболее характерные биохимические сдвиги: снижено содержание глюко­
зы в крови, не повышается ее содержание при введении активаторов ф осф о­
рилазы гликогена (адреналин, глюкагон), гиперурикемия, гиперлактатемия,
гиперпируватемия и гиперлипемия.
Тип II (гликогеноз Помпе) обсуловлен дефектом кислой а - 1,4-глюкозидазы.
Проявляется генерализованным накоплением гликогена, протекающим с пора­
жением печени, почек и нервной системы, гипертрофией миокарда. Это наряду
с воспалением легких ведет к смерти.
По данным лабораторных исследований, нормогликемия, нормальная реак­
ция на адреналин, гомогенаты тканей не расщепляют гликогена и мальтозы при
pH 4,0.
Тип III (лимитдекстриноз) вызывается дефицитом амило-1,6-глюкозидазы,
проявляется накоплением короткоцепочных молекул гликогена в печени и
мышцах. Течение относительно доброкачественное — гипогликемия, гепатомегалия, задержка роста.
Наиболее характерные биохимические сдвиги: снижено содержание глюко­
зы в крови, не повышается ее содержание при введении активаторов ф осф о­
рилазы гликогена (адреналин, глюкагон), гиперурикемия, гиперлактатемия,
гиперпируватемия и гиперлипемия.
Лабораторно: гипогликемия, нормальная реакция на сахарную нагрузку,
гипергликемия на введение адреналина не возникает, гипертриглицеридемия,
гиперхолестеринемия, гиперурикемия. Изменена структура гликогена в р аз­
ных тканях, в том числе и в клетках крови, активность амило-1,6-глюкозидазы
в лейкоцитах резко снижена.
Тип ІҮ (болезнь Андерсена, амилопектиноз) сопровождает деф ект амило-(1,4
1,6)-трансглюкозидазы. В миокарде, клетках скелетной мускулатуры,
РЭС и почек накапливается нерастворимый амилопектиноподобный гликоген.
Цирроз печени с ж елтухой и печеночной недостаточностью.
Диагностика требует исключить другие формы гликогеноза и включает
обнаружение в биоптатах печени полисахарида с относительно длинными
наружными и внутренними цепями молекул, т.е. с меньшим против нормы
количеством ответвлений.
Тип Ү (болезнь Мак-Ардля) вызвана дефицитом фосфорилазы, активирую­
щей р-киназу в мышцах и печени. Печень не поражена, структура гликогена
нормальна, смертельные исходы отсутствуют, так как у-амилаза совместно с
амило-1,6-гликозидазой расщепляет гликоген до глюкозы.
Лабораторно: нормогликемия, обычная р еакц и я на сахарную н агр у зку и
на введение адреналина, в биоптатах печени повыш ено содерж ание гликогена
нормальной структуры . На фоне миастении это позволяет поставить диагноз.
Тип YI (болезнь Х ерса) — следствие д еф ек та печеночной ф осф орилазы ,
ведущ его к избыточному накоплению нормального гликогена в печени. Г епатоспленомегалия.
Л аб о р ато р н о : вы раж енное снижение активности ф осф ори л азы печени и
лейкоцитов при нормальной активности гл ю козо-6-ф осф атазы печени; гликем ическая реакц и я на глюкагон ослаблена.
Р азл и ч ать типы гликогенозов на основании данны х лаборатории мож но с
помощью табл. 8.
Таблица 8
Содержание гликогена и активность ферментов в клетках при гликогенозах*
Показатель
Тип
I
II
Ill
IV
V
VI
Содержание гликогена:
леикоциты
эритроциты
тромбоциты
-
+
+
+
-
-
-
-
Структура гликогена в эритроцитах
-
-
+
+
-
-
Амило-1, 6-гликозңдаза
Глю козо-6-ф осф ат
Фосфорипаза лейкоцитов
+
+
-
+
-
_
_
_
-
-
+
_
-
‘ Знак плюс указывает на отклонение от нормы , минус — норм а.
Агликогеноз — наследственное заболевание, вы званное д еф ектом гликогенсинтетазы , ответственн ой за синтез гликогена. В п еч ен и п очти или
полностью о тсу тству ет гликоген, в ы р а ж е н а ги п огл и кем и я (до 0,39-0,67
ммоль/л). Х арактерны й симптом — судороги, обычно по утрам . И х можно
предупредить часты м кормлением ночью.
Лабораторно: вы раж ен н ая гипогликемия, отсутствие гликогена в п ун ктатах печени, снижение активности гликогенсинтетазы .
Мукополисахаридозы — н аруш ени я обмена гетерополисахаридов п р ед ­
ставлены двум я сходными вариантами.
1. Гаргоилизм (болезнь П ф аундлера-Г ундлера): в печени, селезенке, соеди­
нительной ткани, мозге и роговице н акапливаю тся вещ ества, даю щ ие х а р а к ­
терное д л я мукополисахаридов окраш ивание с толуидиновы м синим. Х имичес­
кий состав мукополисахаридов отли чается от нормального, с мочой в ы д ел яется
большое количество хондроитинсульф ата В и геп арансульф ата. Д иагноз осно­
вы вается на обнаруж ении большого количества кислы х мукополисахаридов в
лейкоцитах.
2. Б олезнь М оркио-У льриха отл и чается тем, что с мочой в ы д ел я ется
преимущ ественно кератансульф ат.
4.3. Метаболизм липидов
К ак и углеводы , липиды поступают в организм с пищ ей ж ивотного и
растительного происхождения.
Триацилглицериды содерж атся в большом количестве в пищ евы х ж и р ах —
сале, сливочном и растительны х маслах, где на их долю приходится от 80 до
98 % от общей массы. Источник триацилглицеридов та к ж е мясо. С одерж ание
жиров в нем составляет от 3 (курица) до 40% (свинина). Б огаты й источник
жиров — куриное яйцо, особенно ж елток (до 31 %). Ф осф ати дам и и холестеролом богаты ж елток куриного яйца, икра, печень, мозги.
Р о ль лип и дов в п и тан и и о п р е д е л я е т с я п р е ж д е всего тем , ч то они
являю тся энергетическим материалом , участвую т в образовании клеточны х
мембран. Существенно, что вместе с ж и рам и в пищ евари тельны й тр ак т
поступают некоторы е витамины (А, Е, Д и К), а та к ж е незам еним ы е ж и рн ы е
кислоты (вы сокон ен асы щ ен ны е, об ъ ед и н ен н ы е н азв ан и е м в и там и н Ғ).
Производные ж и рн ы х кислот — простагландины вы полняю т регуляторны е
ф ункции.
Потребность в ж и р ах и зм ен яется от 50 до 100 г в зависимости от х ар ак тер а
питания и рода деятельности. О птимальное потребление — 50-60 г/су т.
4.3.1. Переваривание и всасывание липидов
П ереваривание липидов происходит в 12-перстной киш ке, куда поступаю т
л ипаза (с соком подж елудочной ж елезы ) и конъю гированны е ж елч н ы е кисло­
ты (в составе ж елчи). С ж елчью ж е поступает и неидентиф ицированное
вещ ество, активирую щ ее и стабилизирую щ ее липазу.
Ж елчны е кислоты как ам ф иф и льны е соединения ориентирую тся на грани­
це разд ел а ж и р-вода, погруж аясь гидрофобной частью м олекулы в каплю
ж ира, а гидрофильной оставаясь в водной среде. Это приводит к снижению
поверхностного н атяж ен и я и к дроблению капель ж и ра, в итоге к увеличению
суммарной поверхности ж и ровы х капель. На поверхности м ельчайш их м ицелл
(диаметр 0.5 мк) сорбируется лип аза, гидролизую щ ая эф и рн ы е связи в
молекуле липидов. В р езу л ь тате триацилглицерид тер я ет остатки ж и рн ы х
кислот (вначале в а -, а затем в (5-положении):
a H 2C-Q-COR
Н 2С-ОН
I
Р HC-O -CO R
H C -O -CO R
I
R-COOH
I
a H 2C -0 -C 0 R
H 2C -0 -C 0 R
Т риац илгли церид
а,(5-Диацилглицерид
Н 2С-ОН
Н 2С-ОН
"Ч
HC-O-COR
НС-ОН
R-COOH
I
R-COOH I
H 2C-OR
Н 2С-ОН
р-М оноацилглицерид
Глицерол
Высвобождаю щ иеся ж и рн ы е кислоты усиливаю т эм ульгирование липидов.
В сасы ваться могут негидролизованны е ж иры , но особенно интенсивно
продукты их гидролиза. Около 3 /4 липидов всасы вается в виде моноацилглицеридов и в м алы х количествах нераспавш иеся ж иры .
Ж елчны е кислоты образую т мицеллы с ж ирны м и кислотам и и моноацилглицеридами, что позволяет им проникнуть в кл етки слизистой. В толщ е
слизистой ж елчны е кислоты высвобождаю тся, поступаю т в п ортальны й кр о ­
воток, с током крови в печень и затем секретирую тся в ж елч н ы е капи лляры .
Это позволяет использовать их повторно. З а сутки около 0,3 г ж елч н ы х кислот,
не всасы ваясь, тер я ется с калом. П отери восполняю тся за счет синтеза в
печени.
Н аруш ения ж елчеобразован и я или поступления ж елч и в киш ечник п риво­
дят к тому, что ж и ры вы деляю тся в непереваренном или в частично п ер ев а­
ренном виде с калом — стеаторея.
В кл етках киш ечника продукты п еревари ван ия ж иров вступаю т в процесс
ресинтеза, образуя липиды, свойственные данному организму. Р еси н тези рованный ж и р и отчасти продукты п еревари ван ия ж и ра поступаю т в л и м ф ати ­
ческие кап и лляры и в небольшом количестве (до 15%) в к ап и л л яры портальной
системы. Липиды нерастворимы в ж идкостях организма, поэтому их транспорт
кровью происходит только после вклю чения в состав особых частиц —
липопротеинов, где роль солю билизатора играю т белки. И з ч еты рех типов
липопротеинов в киш ечнике образую тся два: хиломикроны и липопротеины
очень низкой плотности (ЛПОНП). Эти образования назы ваю т транспортны м и
формами липидов. Д етальнее с ними познакомим вас позж е. В составе
транспортных форм липиды доставляю тся к органам и тканям.
4.3.2. Окисление жирных кислот
Ж ирны е кислоты во многих тканях (в первую очередь в скелетны х м ы ш цах
и миокарде) вовлекаю тся в специфический процесс — Р-окисление, протекаю ­
щ ее в митохондриях. Все превращ ения Ж К начинаю тся с их активац и и —
образования ацил-КоА:
RCOOH + HSKoA + А Т Ф
►RCO - SKoA + АМ Ф + ф о сф ат
Эту реакцию катал и зи рует ацил-К оА -синтетаза. А цил-КоА — об язател ь ­
ный промеж уточный продукт окисления и синтеза Ж К.
М ембрана митохондрий непроницаема д л я ж ирны х кислот, в том числе и в
ф орме ацил-КоА. И х перенос обеспечивается карнитином:
+
(СН3)3 = N -C H 2-CHOH-CH2-COOH
К арнитинацилтрансф ераза катализирует присоединение ацил-К оА к к а р нитину с образованием ацилкарнитина, который проникает в митохондрию, где
вновь преобразуется в ацил-К оА , а карнитин высвобож дается.
Далее процесс Р-окисления протекает согласно представленной схеме (рис. 60).
В реакции I происходит дегидрирование при участии Ф А Д -зависим ой
дегидрогеназы; в реакции II — присоединение воды (гидроксил — в Рположение) с образованием гидрооксиацил-КоА; в реакции III — дегидриро­
вание НАД-зависимой дегидрогеназой у Р-углеродного атом а с образованием
р-кетоацил-КоА . IV реакцию катализирует тиолаза, расщ еп ляю щ ая тиосвязь,
что приводит к образованию ацетил-К оА и ацил-К оА с укороченной на два
углеродных атома цепью.
Ацетильный остаток ацетил-К оА окисляется в лимоннокислом ц икле (см.
аэробное окисление глюкозы), укороченная ж и рн ая кислота вовл екается в
повторный цикл. В конечном счете она распадается на такое количество
остатков ацетила, которое в два р аза меньше числа атомов углерода в ней.
В реакциях дегидрирования (I и III) восстанавливаю тся коф ерм енты . Они
передаю т атомы водорода на дыхательную цепь, что сопровож дается синтезом
АТФ. Полный выход АТФ при окислении Ж К больше, чем при окислении
глю козы и зависит от длины цепи жирной кислоты.
П ри окислении Ж К с нечетным числом углеродны х атомов на последнем
цикле р-окисления образуется одна молекула пропионил-КоА (этот ж е про­
дукт образуется ещ е и при распаде валина, изолейцина, треонина и метиони­
на). Пропионил-КоА окисляется следующим образом:
CH3-C H 2-CO-SK oA + А ТФ + С 0 2 ------------►CH3-C H -C O -S K o A ------------ П ропионил-К оА
СООН
М етилмалонил-КоА
►HOOC-CH2-CH2-CO-SKoA
С укцинил-К оА
Р еак ц и я I — карбоксилирование при участии ф ерм ента, содерж ащ его в
качестве простетической группы биотин (витамин Н); р еак ц и я II — внутрим о­
лекулярны й перенос группы СО-SKoA на метильны й рад и к ал (ф ерм ен т
м етилмалонилмутаза с коферментом, включающим витамин В 12). Д алее сукцинат при участии сукцинат дигидрогеназы дегидрируется до ф у р м а р ата —
промежуточного продукта цикла Кребса, т.е. вступ ает в ЦТК.
И так Ж К с четным числом углеродных атомов активи рую тся путем
образования ацил-КоА. Затем ацил-К оА д и ф ф ун д и рует в митохонд­
рию в комплексе с карнитином и здесь освобож дается от карнитина в
ф орме ацил-К оА и вступает в процесс Р-окисления. Один его цикл
заверш ается отщ еплением ацетил-К оА и укорочением м олекулы Ж К
r - c h 2- c H,-CH,-C-SKoA
2
2
II
о
>V--------------------^ ФАД.Н,
r - c h 2- c H,-CH=CH-C-SKoA
II
о
11
^--------------------- H2o
'
r - c h 2- c H,-CH-CH,-C-SKoA
..... 1-----II
о т
О
^ ---------------------НАД
>S------------------- > н а д .н 2
r - c h 2- c H-C-CH,-C-SKoA
II
И
О
О
r ---------------------: HSKoA
'
r - c h 2- c O-SKoA + CH 3 -CO-SK 0 A
111
jy
1
Рис. 60. С хем а Р -окисления ж и р н ы х кислот.
на два углеродны х атома. Ц иклы Р-окисления повторяю тся до полного
распада Ж К на м олекулы ацил-КоА , который поступает в цикл Кребса.
Ж К с нечетным числом углеродных атомов при распаде в процессе
р-окисления образую т, кроме того, одну м олекулу пропионил-КоА,
которы й превращ ается в резу л ьтате карбоксилирования и и зом ери за­
ции в сукцинил-КоА, затем в ф ум арат, сгорающий в цикле Кребса.
Полное расщ епление одной молекулы Ж К , содерж ащ ей 2п атомов
углерода, долж но приводить к образованию 5(п-1) + 12п-1 (или 17п - 6)
м олекул АТФ.
4.3.3. Б иосинтез ж и р н ы х кислот
Синтез Ж К протекает в цитозоле и вклю чает ряд последовательны х реакций:
АДФ
J
1. H 3C -C O -S K o A + С 0 2 + АТФ
(Ацил-КоА)
♦ H O O C -C H ^-C O -S K oA
(М алонил-К оА )
(карбоксилирование ацетил-К оА карбоксилазой, содерж ащ ей биотин),
2. a) H3C -C O -S -K o A
+ А П Б -S H
* H 3C -C O -S -A n B + K o A -S H
(А ц е т и л -А П Б )
б) H O O C -C H j-C O -S -К о А + А П Б
* K oA SH +H O O C -C H 2C O - S - A n B
(М а л о н и л -А П Б )
(ацетильная и малонильная группы переносятся на А П Б при участии ац ети л и малонил-трансацилаз. А П Б — ацилпереносящ ий белок).
7* Б ы ш ев ск и й А.Ш.
3. H C g -C O -S -А П Б
+ H O O C -C H j-C O -S -A I I B ---------------------------------►
----------------------------------- ►H 3C -C O -C H 2- C O - S - A n B
+ A n B -S H + C 0 2
(конденсация ацетила и малонила с образованием ац ето ац ети л а—АПБ).
4. H j C - C O - C H - C O - S - А П Б + Н А Д Ф • Н ------------------------------------------------------- ►
------------------------------------------- ► h 3c -
choh- ch
2-
c o - s - a iib
+ НАДФ
(восстановление кетона в спирт).
5.
h 3c - c h o h - c h 2- c o - s - a i i b
►H 3C -C H = C H -C O - S -A n B
н 2о
(отщ епление воды).
6. H 3C -C H = C H -C O -S -A IIB + НА Д Ф • Н 2------------------------------------------------- ►
--------------------------- ►НАДФ + H 3C -C H 2-C H 2- C O - S - A n B (б у ти р и л -А П Б )
(насыщение двойной связи).
Б ути рил-А П Б вступает в новый цикл, в р езу л ь тате которого углеродная цепь
удлиняется на 2 атома. Ц иклы повторяю тся, пока цепь вклю чит 16 атомов
углерода (пальмитиновая кислота) или большего четного числа.
Д ля образования Ж К с 2п атомов углерода цикл долж ен п овториться п-1 раз.
Напомним, что источник НАДФ • Н 2 — пентозоф осф атны й путь п р ев р ащ е­
ния углеводов, где происходит восстановление НАД.
Н епредельны е Ж К образую тся путем дегидрирования предельны х. И склю ­
чение составляю т линолевая и линоленовая кислоты, которы е не си н тези рую т­
ся и долж ны поступать с пищей.
4.3.4. Синтез сложных липидов
Н аряду с ж ирны м и кислотам и и глицерином в состав слож ны х липидов
входят компоненты, которы е использую тся в качестве строительны х блоков в
синтезе более сложных соединений.
Ф о сф ати д н ы е ки сл оты и три гли ц ери д ы синтезирую тся на основе глицеро­
ф осф ата. Это соединение об разуется из глицерина в р езу л ь тате п ереам инирования с АТФ (катали затор — глицерол-киназа) или и з диоксиацетонф осф ата
(образуется в ходе гликолиза) в р езу л ь тате восстановления за счет Н А Д Ф • Н 2,
катализируемого глицеролфосфатдегидрогеназой.
Глицеролф осф ат реагирует с двум я м олекулам и ацил-К оА , о б разуя ф о с ф а ­
тидные кислоты:
СН..-ОН
I *
СНОН
I
+
+
с н 2- о - @
Г лицеролф осф ат
----------------------------► C H ,-0 -C 0 -R ,
I
R ,-CO -SK oA + 2K oA -SH
C H -O -C O -R ,
I
CH2- 0 - ®
R -CO-К оА
Ацил-КоА
Ф осф ати дн ая кислота
Ф осф атидная кислота под действием ф о сф атазы тер я ет остаток ф осф ата,
и высвободившийся диглицерид реагирует с третьей м олекулой ацил-К оА ,
образуя триглицерид.
С ин тез ф о сф ати д и л этан о л ам и н о в , ф о сф ати д и л х о л и н о в и ф о с ф а т и д и л серинов рассмотрим на прим ере первого из них.
Непосредственными предш ественникам и ф осф атидилэтанолам инов сл у ж ат
диацилглицерид и Ц Д Ф -этаноламин:
Ц Д Ф -этанолам ин
+
ch
2- o - 0 -
Н C -O -C O -R
I
Н2 C -O -C O -R
+ 1,2-диацилглицерид
o - c h 2- c h 2- n h
п ироф осф ат
J
---------------------------------► Ц М Ф +
2|
этаноламин
Ф осф атидилэтанолам ин
Аналогичным образом синтезируется фосф атидилхолин с участием Ц Д Ф холина. Серин м ож ет зам енять в ф осф атидилэтанолам ине остаток этанолам ина, что приводит к образованию серинфосфатидов.
С финголипиды синтезирую тся сходным образом, используя вместо глицерола церам ид (N-ацилсфингозин).
4.3.5. Биосинтез стероидов
И з большой группы этих соединений мы рассмотрим важ н ей ш и е — холесте­
рол и ж елч н ы е кислоты.
Х олестерол. На долю холестерола приходится основная масса липоидов (до
140 f) в ткан ях человека. Н аиболее богаты холестеролом миэлиновы е мембраны.
Ч асть холестерола содерж ится в форме эфиров ж ирны х кислот (депонирован1
н ая или транспортны е формы).
Ф у н к ц и и холестерол^: 1) структурны й компонент клеточны х мембран, 2)
(, предш ественник в синтезе других стероидов (гормонов, витамина Д, ж елч н ы х
кислот).
И ст о чн и ки холестерола: пищ а животного происхож дения и биосинтез.
Б иосинт ез холестерола осущ ествляется на основе ацетил-К оА . Один из
промеж уточны х продуктов — (}-гидрокси-(3-метилглутарил-КоА, кром е того
следует н азвать сквален и ланостерин.
Пополнение фонда холестерола происходит за счет биосинтеза (около 1 г в
сутки) и поступления из киш ечника (0,3 г в сутки).
Около 80% холестерола синтезируется в печени, около 10 в кл етк ах киш еч­
ника около 5% в к л етк ах кожи.
Р егу л и р у ется синтез холестерола по принципу обратной отрицательной
связи: холестерол угнетает синтез ф ерм ента, катализирую щ его образование
мевалоновой кислоты. Если содерж ание холестерола в пищ е п ревы ш ает 1-2 г /
сут., синтез практически прекращ ается.
Ж елчн ы е кислоты (хенодезоксихолевая и холевая — первичные) образую тся
в к л етк ах печени непосредственно из холестерола.
После вы деления в киш ечник под действием м икроф лоры и з них образую тся
литохолевая и дезоксихолевая соответственно — вторичны е ж елч н ы е кислоты.
В заим одействуя с таурином или глицином, они образую т конъю гированны е
ж елчн ы е кислоты, которы е составляю т основную массу ж елчн ы х кислот в
составе желчи.
У ж е упоминалось, что одна из функций ж елчн ы х кислот — эм ульгирование
липидов в киш ечнике — обеспечивается за счет ам ф иф и льны х свойств.
Постоянный компонент ж елч и — так ж е холестерол (до 0,5%). К ак и ж елч н ы е
кислоты, он подвергается обратному всасыванию из киш ечника, однако до 0,5
г в сутки тер яется с калом. Таким образом, удаление холестерола в неизменном
виде и в виде ж елчн ы х кислот — основной путь освобождения от него.
4.3.6. Транспортные формы липидов
Н ерастворимость или очень н изкая растворимость ж иров в воде обусловли­
вает необходимость сущ ествования специальны х транспортны х форм д л я
переноса их кровью. Основные из этих форм: хиломикроны, липопротеины
очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП),
липопротеины высокой плотности (ЛПВП). При электрофорезе они движ утся с
разной скоростью и располагаются на электрофореграммах в такой последова­
тельности (от старта): хиломикроны (ХМ), ЛПОНП (пре-Р), ЛПНП (Р) и ЛПВП
(а-).
Липопротеины представляю т собой мельчайш ие глобулярны е образования:
м олекулы фосфолипидов располож ены радиально гидрофильной частью к
поверхности, гидрофобной к центру. Аналогичным образом располож ены в
глобулах и м олекулы белков. Ц ентральная часть глобулы зан ята три ац илгли церидами и холестеролом. Набор белков неодинаков в разн ы х липопротеинах.
Усредненный состав липопротеинов приведен в табл. 9. К ак видно из таблицы ,
плотность липопротеинов прямо пропорциональна содерж анию белка и об рат­
но пропорциональна содержанию триглицеридов.
Хиломикроны образую тся в клетках слизистой оболочки киш ечника, ЛПОНП
— в клетках слизистой и в гепатоцитах, ЛПВП — в гепатоцитах и п лазм е крови,
ЛПНП — в плазм е крови.
Хиломикроны и ЛПОНП транспортирую т триацилглицериды , Л П Н П и
ЛПВП преимущ ественно холестерол — это следует из состава липопротеинов
(см. табл. 9).
Ж иры , синтезированные в клетках киш ечника в процессе п ищ еварения,
здесь ж е вклю чаю тся в липопротеины (преимущ ественно в хиломикроны, в
меньшем количестве — в ЛПОНП). Хиломикроны и ЛПНОП поступаю т в
лим ф атические капилляры киш ечника, далее в лим ф атические сосуды бры ­
ж ейки и через грудной проток в яремную вену и общий кровоток. Ж иры ,
Таблица 9
Состав липопротеинов крови человека
(усредненные значения), %
Л ипопротеины
Белок Т риацилглицериды
Холестерол
эфиры
Х илом икроны
ЛПОНП (пре-Р)
ЛПНП (Р-)
ЛПВП (а -)
2
10
25
45
85
50
7
5
4
15
40
20
Ф осф олипиды
свободны й
2
7
7
5
7
18
21
25
Рис. 61. Частица липопротеина. П оверхность о б разована гидроф ильны м и го л о в ­
кам и ф осф олипидов (кр а с н ы е ), ги д р о ф о б н ы е «хвосты» (ч е р н ы е ) о б р а щ е н ы к
ц е н тр у. На н а р уж н о й поверхности располагаю тся белки. М о л е ку л ы х о л е сте р о л а
вклю чены м е ж д у ги д р о ф о б н ы м и «хвостами» (ж е л ты е ) у п о в е р хн о сти , в глубине
— эф иры холестерола.
синтезированные в печени, вклю чаю тся в ЛПНОП и в их составе поступаю т в
кровь. Печень вы деляет в кровоток в составе ЛПНОП 20-50 г ж иров в сутки.
В эндотелии капилляров имеется фермент липопротеинлипаза, кон тактиру­
ющий с протекаю щ ей через орган кровью. Этот ф ерм ент связы вает и расщ еп ­
ляет хиломикроны и ЛПНОП, освобождая их от триглицеридов и п р евращ ая в
ЛПНП, а возможно, и в ЛПВП. П родукты гидролиза поступаю т в клетки,
вовлекаясь в метаболические превращ ения, а ЛПНП и ЛПВП поглощ аю тся
путем эндоцитоза клеткам и печени, киш ечника, ж ировой ткани, почек, надпо­
чечников и разруш аю тся в лизосомах.
Транспорт холестерола требует отдельного обсуждения. Это соединение
синтезируется в печени не только для собственных нуж д, но и «на экспорт».
Х олестерол вклю чается в виде неэстерифицированного (свободного) соедине­
ния в состав монослоя, обращенного к поверхности липопротеина, причем
молекулы холестерола располагаю тся м еж ду гидрофобными концами ф осф олипидных молекул (рис. 61).
Липопротеины, циркулирую щ ие в крови, обмениваются холестеролом, осо­
бенно активны й обмен происходит м еж ду ЛПНП и ЛПВП. Х отя обмен проис­
ходит в двух направлениях, преобладает поток в сторону ЛПВП. В ЛПВП
происходит бы страя этериф икация холестерола, к атал и зи руем ая лецитинхолестерол-ацилтрансф еразой (ЛХАТ). Этот ф ерм ент катал и зи р у ет перенос
ацильного остатка из (3-положения ф осф атидилхолина на холестерол. Ч ащ е
всего это остатки ненасыщенных Ж К —олеиновой или линолевой. Э териф ицированные молекулы холестерола погруж аю тся внутрь частицы, и концентра­
ция его в поверхностном слое падает. Это освобождает место д л я новых м олекул
холестерола.
Д вусторонняя д и ф ф узи я холестерола происходит и при контакте липопро­
теинов с клетками, при этом ЛПВП извлекаю т холестерол из клеточны х
мембран, а ЛПНП отдают мембранам. Т ак поддерж ивается относительное
постоянство содерж ан ия холестерола в клетках: Л ПВП п р ед у п р еж д аю т
избыточное накопление, а ЛПНП обеспечивают клетки холестеролом по мере
потребности в нем, в частности при усиленном расходовании на образование
клеточных мембран. Н аруш ение соотношения м еж ду ЛПНП и Л ПВП м ож ет
стать причиной наруш ения холестеринового обмена.
4.3.7. Н ар уш е н и я о б м е н а липидов
Н аруш ения переваривания и всасывания липидов обусловливаю тся одной из
следующих причин.
1. Д ефицит панкреатической липазы, связанный с заболеваниями п о д ж ел у ­
дочной ж елезы .
2. Д ефицит ж елчи в киш ечнике, обсуловленный заболеваниями печени или
ж елчевы водящ их путей.
3. Угнетение ф ерм ентны х систем ресинтеза триглицеридов в стенке ки ш еч­
ника при его заболеваниях.
О бязательны й спутник всех наруш ений — стеаторея (появление липидов в
кале). Т ри вида стеатореи (гепатогенная, п анкреатическая и энтерогенная)
соответствуют перечисленным выш е трем причинам, вызы ваю щ им ее.
Г еп атоген н ая стеаторея связана с непроходимостью ж елчн ы х путей или с
наруш ением ж елчеобразования при заболеваниях печени. Н аиболее х ар а к тер ­
ные д ля нее изменения — бесцветный кал (отсутствие ж елчн ы х пигментов) и
высокое содерж ание в кале солей ж ирны х кислот — мыл, особенно кальциевы х
(наруш ение всасы вания Ж К и з-за отсутствия ж елчны х кислот в кишечнике).
П ан к р еати ч еская стеаторея обусловлена отсутствием в киш ечнике п ан кре­
атической липазы при заболеваниях поджелудочной ж елезы . Х ар актер и зу ется
высоким содерж анием триацилглицеридов (отсутствие расщ епляю щ его их
ферм ента) при нормальном окраш ивании кала.
Э нтерогенная стеаторея обусловлена наруш ением ресинтеза липидов в
слизистой оболочке тонкого кишечника. Это ведет к наруш ению всасы вания
без заметного наруш ения п ереваривания липидов. То ж е мож ет наблю даться
и после удаления значительной части тонкого киш ечника. Х арактерно повы ­
шенное содерж ание ж ирны х кислот в кале, окраска нормальная.
Изменение содерж ания липопротеинов мож ет вы являться при многих пато
л огически х процессах, указы вая на наруш ения липидного обмена.
Гиперлипопротеинемия — повышенное содерж ание липопротеинов в крови.
Согласно данным электроф ореза, различаю т пять типов (табл. 10).
Гиперлипопротеинемия типа I — дефицит липопротеинлипазы и, следоваТаблица 10
Типы гиперлипопротеинемий
Типы
Изменения содержания
Холестерол
Триацилглицериды
Хиломикроны
Пре-р-липопротеины
р-Липопротеины
а-Липопротеины
1
На
116
III
+
+++
++
-
+
о
о
о
++
о
+
++
о
+
++
о
++
+++
о
А -пре-Р -Л П
А -р -Л П
о
IV
+
+++
о
о
о
о
V
+
++
++
о
о
о
Примечания:
1. А — аномальный протеин в составе сооответствующих липопротеинов.
2. Знаки «о», «-», и « + » обозначают отсутствие изменений, уменьш ение или
увеличение соответственно.
3. Число знаков обозначает степень изменения — малую, средню ю и большую.
тельно, наруш ение лизиса хиломикронов. Х арактери зуется высоким сод ерж а­
нием хиломикронов и триглицеридов.
Гиперлипопротеинемия типа На — р езул ьтат зам едления распада Л П Н П и
зам едления элиминации холестерола из кровотока. Х арактерн ы повыш енное
содерж ание (і-липопротеинов и холестерола.
Липопротеинемия типа Пб — происхождение неизвестно, х ар ак тер и зу ется
гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, ростом уровня (5- и пре-(3липопротеинов.
Гиперлипемия типа III обусловлена замедленным распадом Л П ОНП (пре-(іЛП). Повышено содерж ание пре-(3-ЛП, появляется аномальны й пре-(3-липопротеин с апопротеином А, растет уровень холестерола и триглицеридов.
Гиперлипопротеинемия типа ІҮ п роявляется как следствие гиперинсули­
низма, индуцирующ его в печени усиленный синтез триглицеридов из углево­
дов. Повышено содерж ание пре-р-липопротеинов и триглицеридов, холестеро­
ла и а-липопротеинов — не изменено.
Гиперлипопротеинемия типа Ү — ее механизм ы неизвестны, п роявл яется
высоким содержанием пре-Р-липопротеинов и хиломикронов (м утная или
«жирная» плазма). Снижена активность липопротеинлипазы.
Гиполипопротеинемии вторичные могут возникнуть при наруш ении вса­
сывания жиров, их ускоренном распаде в тканях, кровопотерях.
Гиполипопротеинемии первичные обусловливаю тся врож денны м н ар у ш е­
нием синтеза Р- и пре-р-липопротеинов (синдром Базена-К орнцвейга), н ар у ­
шением синтеза аполипопротеина АІ и А II (болезнь Тенж и) или деф ицитом
холестерол-ацилтрансф еразы (болезнь Норума).
4.3.8. Гиперлипопротеинемия и атеросклероз
В едущ ее биохимическое проявление атеросклероза — отлож ение холестеро­
ла в стенках артерий. Главная причина отложений — гиперхолестеролем ия на
фоне повреж дений эндотелия, вы званны х гипертонией, воспалительны м и
процессами, повышенной свертываемостью крови, воздействием токсических
веществ. Н азванны е состояния и воздействия ведут к наруш ению проницаем ос­
ти сосудистой стенки. В поврежденных участках сосудистой стенки эндотелий
о казы вается проницаемым для ряда вещ еств крови, в том числе и д л я
холестерола.
Липопротеины, проникшие в сосудистую стенку, поглощаются фагоцитами, все
их составные части разруш аю тся ферментами лизосом. исключение составляет
холестерол: в клетках имеется ферментная система, обеспечивающая этериф икацию холестерола, но нет ферментов, катализирую щ их его распад. В связи с этим
эфиры холестерола накапливаю тся в клетках в больших количествах, клетки
разруш аю тся. Эфиры холестерола оказываются в межклеточном пространстве,
инкапсулируются за счет разрастания соединительной ткани и отложений солей,
образуя так называемые атеросклеротические бляшки.
В отлож ения холестерола в стенке артерий д и ф ф ун д и рует холестерол из
липопротеинов и хотя д и ф ф у зи я двусторонняя, преобладает д ви ж ени е к
сосудистой стенке, что увеличивает отложения. Однако местные изм енения не
единственая причина р азв и ти я атеросклероза. Заболевание — р е зу л ь т а т
наруш ения чрезвы чайно сложной биохимической системы. Она вклю чает в себя
синтез холестерола, его обмен, транспорт и выведение, форм ирование липоп­
ротеинов, их катаболизм, рецепцию липопротеинов клетками. Н аруш ение в
любом у ч астке этой системы м ож ет привести к гиперхолестеролем ии и
отложению холестерола в стенках сосудов.
Так, значительны й избы ток холестерола в питании, хотя и ведущ ий к
зам едлению и блокаде биосинтеза холестерола в печени и стенке киш ечника,
м ож ет яви ться причиной гиперхолестеролемии.
Основной источник холестерола д л я не синтезирую щ их его тканей —ЛПНП.
Поглощение клеткой холестерола из ЛПНП вклю чает таки е этапы.
1. С вязы вание ЛПНП с рецепторам и п лазм атических мембран клеток (в том
числе клеток сосудистой стенки).
2. Поглощение комплекса рецептор-Л П Н П клеткой путем эндоцитоза.
3. С лияние комплекса с лизосомами и гидролиз этерифицированного холес­
терола с образованием свободного холестерола.
4. И спользование холестерола в биосинтезе мембран или запасание в клетке.
Если в клетке накоплен избыток холестерола, новые рецепторы не о б разу­
ются, и клетки теряю т способность поглощ ать холестерол из крови. П ри
наследственном отсутствии или деф иците рецепторов общ ее содерж ан ие
холестерола и ЛПНП в крови заметно возрастает и это приводит к тому, что
холестерол отклады вается в различны х тканях.
Причиной наследственной гиперхолестеролемии м ож ет быть и наруш ение
переноса ком плекса рецептор-Л П Н П внутрь клетки. По-видимому, сущ еству­
ют и наруш ения других механизмов метаболизма холестерола. Их раскры тие
мож ет изменить представления о способах п редупреж ден ия и леч ен и я атерос­
клероза.
В настоящ ее врем я методы п редупреж ден ия и лечения атеросклероза
направлены на то, чтобы уменьш ить его поступление в организм (диеты с
ограниченным содерж анием холестерола), усилить обратный отток из тканей
путем сниж ения холестеролемии за счет подавления синтеза, прямого у д а л е ­
ния из организма (гемосорбции), путем ограничения всасы вания или у в ел и ч е­
ния экскреции.
4.3.9. Перекисное окисление липидов и антиоксиданты
Выш е мы рассмотрели использование кислорода в окислении субстратов при
участии ды хательной цепи митохондрий. П родукты этого вида окисления —
окисленный субстрат и вода, а активатором молекулярного кислорода служ и т
цитохром-оксида за а + а 3, перебрасы ваю щ ая электроны на кислород. Этот
процесс п редставляет собой четы рехэлектронное восстановление м ол ек у л яр ­
ного кислорода. Его можно н азвать оксидазным типом окисления. Конечный
продукт такого окисления, вода безопасна для клеток.
Второй тип реакций протекает с образованием (наряду с окисленным
субстратом) перекиси водорода: S H ,+ 0 ,------ ► S + Н ,0 ,. Этот двуэлектронны й,
или пероксидазны й, тип окисления катал и зи руется флавиновы м и ф ерм ен там и
или ф ерм ентам и, содерж ащ ими ионы металла.
Т ретий тип реакций протекает по схеме RH„ + S + О ,
►R + So + Н гО,
где RH 2 — донатор водорода, S — окисляемы й субстрат. К атал и затор процесса
— монооксигеназы. Возможно и иное течение процесса: S + О, -------►SO,
(катали затор — диоксигеназа). В первом варианте (монооксигеназном) один
атом кислорода вклю чается в субстрат, другой в м олекулу воды. В диоксиге-
назном варианте оба атома кислорода вклю чаю тся в окисляем ы й субстрат.
Монооксигеназные цепи — короткие цепи переноса протонов и электронов,
источником которы х служ ит НАД • Н2, использую тся д л я окисления некоторы х
природных вещ еств в процессах синтеза (стероидных гормонов, ж елчн ы х
кислот из холестерола), а так ж е для обезвреж ивания ксенобиотиков. П родукты
реакции неопасны д л я клетки.
Ч етверты й тип реакции — пероксидное окисление, протекаю щ ее по схеме:
SH + 0 2 -------►SOOH. Субстраты этого окисления — ненасы щ енны е липиды,
спирты, альдегиды, кетоны, диальдегиды, эпоксиды, а продукты реакц ии —
гидропероксиды этих соединений. Активатором пероксидного окисления
служ ат свободнорадикальные формы кислорода.
Напомним, что свободные радикалы — это частицы с неспаренны ми электро­
нами на внеш них атомных или молекулярны х орбитах, отличаю щ иеся высокой
реаакционноспособностью. П ервы й-третий типы окисления приводят к образо­
ванию Н 20 2 или Н„0 (перекись водорода или вода). Однако некоторы е биологи­
ческие реакции, в ходе которых происходит одноэлектронное восстановление
кислорода, сопровождаю тся образованием супероксидного аниона О” и гидроксидного ради кала О'Н. М ожет возникать и пероксид водорода (Н20 2). Эти
реакционноспособные частицы потенциально ядовиты д л я ж и вы х систем.
Однако перекись водорода (Н20 2) быстро р азр у ш ается катал азой , ш ироко
представленной в клетках, где м ож ет происходить ее образование.
Супероксидный и другие кислородные радикалы , будучи реакц ион но-активными, обусловливают так назы ваем ое свободнорадикальное
окисление ряда биомолекул.
Полиненасыщенные жирные кислоты клеточных мембран сл у­
ж ат основным субстратом перекисного или свободнорадикального
окисления. Особенно легко окисляются ненасыщенные ацильные
остатки фосфолипидов.
П ервичные продукты перекисного окисления — диеновы е конъю гаты : —
сн2-сн2-сн=сн-сн=сн-сн2_.
Образование и накопление диеновых конъюгатов увели чи вает полярность
гидрофобных углеводородных хвостов ж ирны х кислот, которы е образую т
липидный бислой мембраны. У частки углеводородных хвостов, полярность
которых возросла, вытесняю тся из толщ и мембраны к ее поверхности. Это
облегчает процесс самообновления мембранных структур и за счет изм енения
гидрофобности слоя влияет на проницаемость мембран, на активность м ем ­
бранно-связанных ферментов и ионный транспорт.
Таким образом, свободнорадикальное окисление — ф изиологический про­
цесс, который обеспечивает регуляцию клеточной активности. Однако при
избыточном появлении свободнорадикальных ф орм кислорода самоускоряю щийся процесс пероксидного окисления липидов приводит к полному р а зр у ш е ­
нию ненасыщенных липидов, наруш ениям структуры и ф ункции белков,
нуклеиновых кислот и других молекул и в конечном счете к гибели клеток. Д ля
ограничения этих процессов в организме сущ ествую т защ итны е механизмы.
Регуляция свободнорадикального окисления обеспечивается в клетке
системой антиоксидантной защ иты, которая вклю чает несколько элементов,
ингибирующих процессы образования свободных радикалов или и н акти ви ру­
ющих продукты перекисного окисления.
П реж де всего это фермент супероксидисм ут аза (СОД), которая к а т а л и зи р у ­
ет реакцию диспропорционирования свободных радикалов кислорода по схеме
0°2 + 0'„ + 2Н+-------►Н;0,, + О,. Н акапливаю щ аяся при этом перекись водорода
как продукт, токсичный для клетки, обезвреж ивается с помощью к атал азы ,
присутствую щ ей во всех тканях организма (в растительны х ткан ях ту ж е
функцию выполняет пероксидаза).
Д алее ф ерм ент глут ат ионпероксидаза (в цитозоле клеток) р азл а га ет п ер е­
кись водорода за счет одновременного окисления восстановленного глутатиона,
который в свою очередь восстанавливается глутатионредуктазой.
К природным ф акторам с высокой антирадикальной активностью относятся
токоферолы. Антиоксидантными свойствами обладают и ко м п л ек т н ы , св язы ­
вающие железо.
Существенное значение в ограничении процессов перекисного окисления
липидов имеет содерж ание в мембранах холест ерола, функцию ловуш ек
свободных радикалов выполняют и гидроф ильны е головки фосфолипидов.
В конечном счете поддерж ание физиологического уровня процессов перекисного окисления липидов определяется соотношением ф акторов, стим улирую ­
щих и лимитирую щ их эти процессы (табл. 11).
Таблица 11
Факторы регулирующие интенсивность перекисного окисления липидов
Активизирующие
Тормозящие
Гипероксигенация
Ионизирующие излучения
Нарушения структуры клеточной
м ем бран
Активация факгоцитоза
Состояние стресса
Гиперлипидемия
Избыток в питании углеводов
Возрастное снижение активности
энзимов тканей
Ферменты антиоксидантной системы
Алиментарные факторы:
достаточное поступление в организм
токоферолов, селена, серусодержащ их
аминокислот (источники тиогрупп),
других соединений с тиогруппами,
витаминов с антиоксидантными
свойствами (аскорбиновой кислоты,
рутина и др.)
4.3.10. Регуляция обмена липидов
П ри физиологических условиях депонирование липидов и их мобилизация,
а следовательно, синтез и распад ж ирны х кислот протекаю т с примерно
одинаковыми скоростями, уравновеш ивая друг друга, что сопровож дается
периодическим преобладанием противоположно направленны х процессов. В за­
имоотношение этих процессов рассмотрим на схеме (рис. 62).
1. При ограниченном потреблении углеводов с пищ ей или наруш ении их
использования (дефицит инсулина) усиливаю тся мобилизация ж и рн ы х кис­
лот и их транспорт кровью в печень. В этом случае сниж ается скорость
потребления ацетил-К оА по двум путям: вовлечение в Ц ТК и д л я синтеза
ж ирны х кислот в печени. Скорость потребления ацетил-К оА в Ц ТК п ад ает в
связи с уменьш ением количества промеж уточных продуктов обмена углево­
дов, которы е в норме активирую т начальны е процессы ЦТК. Торм ож ение
синтеза ж ирны х кислот в печени вызвано замедлением скорости образования
продуктов Ц ТК и снижением активности ацетил-К оА -карбоксилазы , которая
катал и зи р у ет превращ ение ацетила-К оА в малонил-КоА — первы й продукт
синтеза ж ирны х кислот.
В итоге больше ацетил-К оА направляется на синтез ац ето-ац ети л -К оА ,
которы й используется д ля образования кетоновых тел и синтеза холестерола.
Кет оновы е т ела — это ацетоуксусная, [З-оксимасляная кислоты и ацетон.
Количество их в условиях нормы невелико. При углеводном голодании их
содерж ание м ож ет сущ ественно повыш аться, вплоть до появления зап аха
ацетона в выды хаемом воздухе. Это состояние носит название кетоз. П ричины
кетоза — любые состояния, затрудняю щ ие использование углеводов: ограни­
чение в питании, наруш ения всасы вания углеводов, сахарный диабет, интен­
сивная мы ш ечная нагрузка. Все перечисленные причины ведут к энергетичес­
кому голоданию либо в связи с недостаточным синтезом АТФ, либо с ее
усиленным расходованием. Компенсация энергетического голодания м ож ет
быть достигнута ускоренным окислением липидов. К етоз при этом сопровож ­
дается интенсивным липолизом и гиперлипемией (ж ирны е кислоты транспор­
тирую тся в печень интенсивнее обычного).
2. При достаточном поступлении углеводов с пищ ей и нормальном поступ­
лении глю козы в клетки, обеспечиваемом инсулином, увели чи вается сод ерж а­
ние метаболитов ЦТК. Два из них (цитрат и изоцитрат) стимулирую т ац ети л К оА -карбоксилазу, которая катализирует образование малонил-К оА — перво­
го продукта на пути синтеза ж ирны х кислот. Следовательно, ускорится и синтез
последних. Н акопление ацетил-К оА тормозит декарбоксилирование пирувата.
В связи с этим повы ш ается использование глю козо-6-ф осф ата по пентозоф осф атному пути, а это ведет к накоплению НАДФ • Н,, необходимого д л я синтеза
Некоторые аминокислоты
Рис. 62. С хема важнейш их взаим оотнош ений в м е та б о л и зм е липидов.
липидов. Причина накопления ацетил-К оА не только интенсивный распад
глюкозы, но и накопление достаточного количества АТФ. И збы ток А ТФ
тормозит в ЦТК дегидрогеназу изоцитрата, н акапли вается его предш ественник
— цитрат, который уходит из митохондрий и в цитоплазм е расп ад ается до
ацетил-К оА .
Повторим, что в норме пополнение и расходование липидов изм еняю тся
таким образом, что периодически один из процессов преобладает над другим и
это обеспечивает гомеостаз липидов.
Контроль скорости мобилизации и липогенеза осущ ествляю т гормоны. М оби­
л и зац и я начинается с активации липолиза. Этот процесс активирую т ад р ен а­
лин и норадреналин, кортикостероиды, глюкагон и гормоны гипоф иза —
вазопрессин, АКТГ и липотропины. Одновременно эти гормоны ограничиваю т
стимуляцию липогенеза инсулином. В целом эф ф ект этих гормонов п р о яв л яет­
ся ускоренным липолизом и замедленным липогенезом, что в ы зы вает повы ш е­
ние содерж ания жирны х кислот в крови.
Обратный процесс — накопление липидов в депо — стим улирует инсулин:
этот гормон активирует липогенез, обеспечивая транспорт глю козы в кл етк у и
ее окисление по основному пути. Это сопровож дается накоплением ац етил-К оА
и т. д. (см. выше), а так ж е тормозит липолиз.
В итоге можно сделать вывод о том, что избыточное поступление углеводов
с пищ ей, не компенсируемое энерготратами, м ож ет сопровож даться ч р езм е р ­
ным накоплением липидов. Недостаточное поступление углеводов с пищ ей или
не компенсируемые углеводами энерготраты, а так ж е наруш ения потребления
глю козы клеткам и (диабет сахарный) сопровождаю тся мобилизцией липидов и
появлением кетоза.
Отметим ещ е одно обстоятельство. В печени синтезирую тся ац и лтригли цериды и фосфолипиды. Те и другие строятся на основе одинаковы х предш ес­
твенников — глицероф осфата и ж ирны х кислот, что оп ределяет конкуренцию
за эти компоненты. Для синтеза фосфолипидов требую тся, кроме того, ещ е и
азотисты е основания, в частности холин. Это соединение м ож ет лим итировать
синтез фосфолипидов, так как в питании его м ож ет недоставать, а синтез
холина в организме требует присутствия донаторов м етильны х групп. П ри
деф и ци те холина или донаторов метильны х групп, а т а к ж е соединений,
транспортирую щ их метильны е группы, затрудн яется синтез ф осф ати ди лхо-
лина, одного из наиболее распространенны х фосфолипидов. В этом случае
чрезм ерно усиливается синтез ацилтриглицеридов, что м ож ет привести к
ж ировом у перерож дению печени — избыточному накоплению липидов в
к л етк ах с последующим их перерож дением и зам ещ ением соединительной
тканью. П ри этом полож ительны й эф ф ект оказы вает дополнительное введение
таких донаторов метильны х групп, как метионин, витамин В 15, витам ин В 12, а
т ак ж е холин.
Соединения, способствующие синтезу ф осф атидилхолинов, н а зы в а­
ют липотропными ф акторами. И х введение м ож ет ограничить ж ировое
п ерерож дение печени.
4.4. Метаболизм белков
В пищ евы х продуктах естественного происхож дения свободных ам инокис­
лот крайне мало — они поступают в пищ еварительны й тр ак т в составе белков
и становятся доступными всасыванию только после их переваривания.
И сточники белка в питании человека — различны е пищ евы е продукты .
С одерж ание белка в них неодинаково. В табл. 12 приведены лиш ь некоторы е
наиболее богатые источники белка из продуктов животного и растительного
происхождения.
Таблица 12
Содержание белка в некоторых пищевых продуктах, г / 100 г
Продукт
Мясо
Рыба
Сыры сычужные
Яйца
М олоко
Хлеб ржаной
Г орох
Гречневая крупа
Соя
Картофель
Содержание белка
16— 24
16— 21
20— 35
11 — 14
3,5
7— 8
24— 27
11 — 14
3 2 — 37
1,5— 2,0
4.4.1. Потребность в белках
Н аиболее в аж н ая проблема питания — удовлетворение потребностей чело­
века в белке. Это объясняется многочисленностью и важ ностью ф ункций,
р еали зуем ы х белковыми молекулам и в организме, а т ак ж е социальны ми и
экономическими ф акторам и, вследствие которы х ограничивается потребление
белка отдельны ми группами населения, д аж е если этих пищ евы х продуктов
достаточно.
С ущ ествует зн ачительн ая разница в потреблении белка на душ у населения
в разн ы х странах — от относительной недостаточности до недопустимо низкой.
Потребность в белке склады вается из потребности в общем азоте и н езам е­
нимых аминокислотах, которы е не могут синтезироваться в организме. На
потребности в белке сказы ваю тся клим атические условия, х ар а к тер трудовой
деятельности, возраст, физиологическое состояние организма, наличие заболе­
ваний, психологические стрессы.
Н иж е (табл. 13) приведены данные о потребности в белке [Доклад объеди ­
ненной экспертной группы Ф А О /В О З, 1966].
П ри беременности во врем я II и III триместра дополнительно треб уется 6 г
белка в день на человека, во врем я лактации — 15 г. Уточним, что потребность
в ы раж ен а в эталонном белке, таком, который полностью усваивается.
Верхний уровень отклонений можно рассм атривать как практическую нор­
му, за пределом нижнего — можно ож идать появления белковой недостаточ­
ности у здоровы х людей.
Таблица 13
Потребность в белках
Возраст
•
г / к г массы тела в день ± 2 0 %
Д ети
от 1 года до 3
от 4 до 6 лет
от 7 до 12 лет
0 ,8 8
0,81
0,77
Подростки (юноши и девушки)
от 13 до 15 лет
от 16 до 19 лет
0 ,7 2
0 ,6 4
Взрослые
0 ,5 9
Потребности грудных детей в белке при питании грудны м или коровьим
молоком обеспечиваю тся при следующих условиях (табл. 14).
Таблица 14
Потребность в белках грудных детей
Возраст, мес.
0
3
6
9
—
—
—
—
3
6
9
12
г / к г массы тела
2,3
1,8
1.5
1.2
Б елковая ценность пищ евы х продуктов зависит от количества и качества
белка. Количество белка, обеспечиваемого диетой, зависит от количества
принимаемой пищ и и концентрации белка в ней. И з этого следует, что и при
низком содерж ании белка в пищ е можно обеспечить его достаточное п оступ ле­
ние за счет увеличения количества пищи. Однако есть известны е ограничения:
энергетические тр аты долж ны обеспечиваться белком не менее чем на 5%
(оптимально — на 18%).
П и щ е в а я ценность белков. В аж ны й кри тери й пищ евой ценности белков —
дост упност ь ам инокислот . Аминокислоты больш инства ж и вотны х белков
полностью высвобождаю тся в процессе п ищ еварения и п ракти чески полностью
всасываю тся. Исклю чение составляю т некоторы е белки опорных тканей (кол­
лаген, эластин), которые не атакую тся ф ерм ентам и п ищ евари тельны х соков
человека. П ри растительной диете с калом м ож ет вы д ел яться до 20% и более
аминокислот. О граниченная всасываемость аминокислот растительной пищ и
связана с высоким содерж анием в ней волокон, наличием специф ических
ингибиторов пищ еварительны х ферм ентов в некоторы х п родуктах (соя, горох),
если эти ингибиторы не инактивирую тся горячей обработкой пищи.
С ущ ественный критерий ценности пищ евого белка его а м и н о к и с л о т н ы й
состав: чем выш е содерж ание незам еним ы х аминокислот, чем полнее в пищ е
их набор, тем выш е пищ евая ценность белка. По содерж анию незам еним ы х
аминокислот для удовлетворения потребностей человека наиболее ценны белки
цельны х яиц или грудного молока. Они по сущ еству явл яю тся эталонны ми
белками.
4.4.2. Переваривание и всасывание белков
Главны е клетки слизистой ж елуд ка секретирую т пепсиноген — п ред ш ес­
твенник протеолитического ферм ента пепсина. Пепсиноген п р ев р ащ ается в
пепсин под действием кислой среды желудочного сока и в р е зу л ь та те а у т о к а ­
тализа. В процессе активации с N -конца пепсиногена отщ епляется 42 ам инокис­
лотных остатка в виде пептидов. Активный центр пепсина вклю чает карбок­
сильные группы двух остатков аспарагиновой кислоты.
Пепсин быстро гидролизует в нативных или денатурированны х нагреванием
белках пептидны е связи, образованные карбоксильными группами аром ати ­
ческих аминокислот (фенилаланин, триптоф ан, тирозин), и медленно — связи
м еж д у лейцином и дикарбоновыми аминокислотами. И з-за непродолж ительно­
го нахож дения пищ и в ж елуд ке белки гидролизую тся пепсином в основном до
смеси полипептидов. П ри низкой кислотности п ереваривание белков в ж ел у д ке
м ож ет о казаться незначительным, так как оптимум pH д л я пепсина близок к
1,0.
Второй протеолитический ф ерм ент желудочного сока — гастриксин, близкий
к пепсину по структуре и функции. Роль его менее значима.
П и щ евая каш ица, содерж ащ ая продукты п еревари ван ия белков пепсином, в
киш ечнике подвергается воздействию других протеаз.
В киш ечник поступает панкреатический сок со слабощ елочной реакцией,
содерж ащ ий неактивны е предш ественники протеаз: трипсиноген, химотрипсиноген, прокарбоксипептидазы А и В и проэластазу. С лизистая киш ечника
вы рабаты вает энтёропептидазу, которая быстро п ревращ ает трипсиноген в
трипсин, трипсин осущ ествляет медленный аутокатал и з и быстро ак ти ви рует
все остальны е неактивны е предш ественники протеаз панкреатического сока.
Э нтеропептидаза та к ж е вы деляется в виде предш ественника киназогена,
который акти ви руется протеазой желчи.
А ктивация трипсиногена происходит путем отщ епления N -концевого гекса­
пептида, акти вац и я химотрипсиногена — путем расщ епления одной п еп тид­
ной связи с последую щ ей перестройкой м олекулы и ф ормированием активного
центра в ней.
Трипсин ги дролизует в полипептидах пептидны е связи, образованны е
карбоксильны м и группам и аргинина и лизина, химотрипсин р асщ еп л яет
пептидные связи, образованны е карбоксильными группами ф ени лалан ин а,
тирозина и триптоф ана. Действие этих ферментов н акл ад ы вается на эф ф ек т
пепсина и приводит к более глубокому расщ еплению белков.
Карбоксипептидаза А быстро отщепляет С-концевые аминокислоты с аром а­
тическими или алифатическими боковыми цепями, карбоксипептидаза В дей­
ствует только на пептиды, имеющие С-концевые остатки аргинина или лизина.
Ф ерм енты , гидролизую щ ие пептиды, имеются т ак ж е и в слизистой ки ш еч­
ника, и хотя они могут секрети роваться в просвет, но ф ункционирую т
преимущ ественно внутриклеточно. Поэтому гидролиз небольш их пептидов
происходит после их поступления в клетки. Среди этих ф ерм ентов лей ц ин аминопептидаза, высвобож даю щ ая N -концевые аминокислоты, а т а к ж е дипеп­
тидазы , расщ епляю щ ие дипептиды.
Конечный р езу л ь тат действия протеолитических ф ерм ентов ж е л у д к а и
киш ечника — расщ епление почти всей массы пищ евых белков до свободных
аминокислот.
Больны е с резецированны м ж елудком сохраняют способность использовать
пищ евые белки достаточно полно, а при повреж дениях панкреас или н ар у ш е­
нии оттока ее секрета в 12-перстную киш ку в ф ек ал и ях п оявляется зн ач и тель­
ное количество нерасщ епленного белка.
В сасывание свободных аминокислот из киш ечника происходит достаточно
быстро — м аксимальны й прирост их содерж ания в крови наблю дается через
30-50 мин после приема в пищ у белка. Всасывание происходит главны м
образом в тонком кишечнике. Это активны й процесс, сопровож даю щ ийся
потреблением энергии.
Основной механизм транспорта аминокислот — у-глутам ильны й цикл. В
этом процессе участвует ш есть ферментов (один из них мембранно-связанны й,
остальные находятся в цитозоле) и трипептид глутатион (у-глутам илцистеинилглицин). Ключевой ф ерм ент процесса — у-глутам илтран сф ераза. Этот
ф ерм ент катал и зи р у ет перенос глутамильного остатка глутатиона на тр ан ­
спортируемую аминокислоту:
ам инокислота + глутам илцистеинилглицин (глутатион) ----------------------- ►
глутамиламинокислота + цистеинилглицин.
Свободная аминокислота, которая участвует в этой реакции, поступает с
наруж ной поверхности клетки, глутатион находится внутри. П осле реакц ии
глутамиламинокислота оказы вается в клетке вместе с цистеинилглицином.
Д алее эта кислота расщ еп ляется ферментом цитозоля глутам илам инотрансф еразой:
глутамиламинокислота -------►аминокислота + 5-оксопролин.
Одновременно происходит гидролиз цистеинилглицина на цистеин и глицин.
В итоге м олекула аминокислоты оказы вается в цитозоле. Энергия, необходи­
м ая д л я переноса, обеспечивается за счет гидролиза двух пептидны х связей в
глутатионе на первой и второй стадиях процесса. Следовательно, перенос одной
молекулы аминокислоты сопровож дается потреблением одной м олекулы глутатиона. Д ля продолж ения процесса глутатион регенерирует в ходе тр ех
последовательны х превращ ений: 5-оксопролин
*г л у т а м а т
►гл утам и л цистеин — глутамилцистеинил-глицин (глутатион). П ервую реакцию к а т а л и ­
зи рует оксопролиназа, вторую — глутамилцистеинсинтаза и третью — гл у татион-синтетаза. В реакц и ях синтеза использую тся три м олекулы АТФ. С ледо­
вательно, всасывание аминокислот — процесс энергоемкий в высокой степени.
Н егидролизованные небольшие пептиды могут всасы ваться из киш ечника с
помощью этого ж е механизма. Число их невелико.
Б лагодаря высокой проницаемости слизистой киш ечника новорож денны х и
низкой концентрации у них протеолитических ф ерм ентов м ож ет всасы ваться
некоторое количество нативны х белков, обусловливаю щ их сенсибилизацию
организма. Это причина наблюдаемой иногда идиосинкразии к б елкам пищ и
(молока или яиц). У новорожденных этому способствует наличие в молозиве
ингибитора трипсина.
Всасываемые аминокислоты попадают в портальный кровоток и, следователь­
но, в печень, а затем в общий кровоток. Освобождается кровь от свободных
аминокислот очень быстро — уж е через 5 мин 85-100% их оказы вается в тканях.
Особенно интенсивно аминокислоты поглощают печень и почки. Т кань мозга
избирательно быстро поглощает метионин, гистидин, глицин, аргинин, глутамин
и тирозин, а лейцин, лизин и пролин поглощаются этой тканью медленно.
4.4.3. Пути использования аминокислот в организме
Основной источник свободных аминокислот в организме — процесс п е р е в а ­
ривания белков. Высвобождение аминокислот происходит т ак ж е в р езу л ь тате
непрерывного обновления тканевы х белков. Зам еним ы е ам инокислоты могут
образовы ваться в организме и в р езул ьтате биосинтеза из предш ественников.
И спользование аминокислот осущ ествляется по трем н ап равлен иям : 1)
вклю чение в белки; 2) участие в образовании биологически значим ы х соедине­
ний (некоторых гормонов, медиаторов, витаминов); 3) вклю чение в процессы, в
ходе которых аминокислоты теряю т амино- или карбоксигруппы . В первом
случае они преобразую тся в соединения, вовлекаю щ иеся в цикл К ребса,
использую тся отчасти как источник энергии, отчасти могут п р ев р ащ аться в
углеводы (глюкогенные аминокислоты), отчасти в липиды (кетогенные ам ино­
кислоты). Во втором случае аминокислоты превращ аю тся в биологически
активны е вещ ества.
Включение аминокислот в белки. У величение суммарного количества
белка при росте организма или выздоровлении, образование новых клеток у
взрослого организма, связанное с процессом самообновления, — все это
требует дополнительного синтеза белка (напоминаем, что пищ евы е белки не
поступаю т во внутреннюю среду, а являю тся лиш ь источником свободных
аминокислот). Скорость синтеза белка у человека точно уравн овеш и вается
скоростью деградации белка и составляет 400 г у взрослого весом 70 кг, или 0,6
г азота на кг массы в сутки. П ри этом синтез каж дого индивидуального белка
строго сбалансирован с его распадом.
Процессы распада белка катализирую т ш ироко распространенны е в ткан ях
всех органов тканевы е протеиназы (катепсины) и пептидазы . Они ж е участвую т
в деградации белковых и пептидных гормонов и других биологически активн ы х
соединений белковой или пептидной природы.
С интез белков — процесс, обеспечиваю щ ий реали зац и ю ген ети ческой
информации, закодированной в ДНК у всех эукариотических организмов. В
связи с этим напомним в общих чертах структуру и ф ункцию основных
элементов, участвую щ их в хранении и передаче генетической информ ации.
ДНК — генетический материал клетки — п редставляет собой две длинные
спиральны е полинуклеотидны е цепи, закрученны е вокруг одной оси. Ц епи
ориентированы в противоположных н аправлениях (антипараллельны ). С аха­
роф осф атны й остов л еж и т снаруж и двойной спирали, а азотисты е (пуриновые
и пиримидиновые) основания внутри. Цепи удерж иваю тся вместе водородными
связям и м еж ду парам и оснований: аденин-тимин, гуанин-цитозин (А-Т, Г-Ц),
т.е. цепи комплементарны (рис. 63).
Генетическая инф орм ация закодирована последовательностью азотисты х
оснований вдоль цепи.
Р Н К по общей структуре напоминает ДНК, отличаясь тем, что содерж ит не
рибозу, а дезоксирибозу, а вместо тимина (Т) урацил (У) (тимин встреч ается в
очень малом количестве). М олекулы РНК, как и ДНК, полимерны е цепи,
состоящие из нуклеотидов, связанных через остатки фосфорной кислоты.
Степень упорядоченности молекул РН К ниже, чем у ДНК: спирализованны е
участки не столь протяж енны , структура одноцепочна, лиш ь в отдельны х
уч астках имеется двуцепочная структура. Однако эти участки образованы не
разны м и полинуклеотидами, а сближенными участкам и одной и той ж е цепи.
С ущ ествует три основных типа РНК. Три более тяж ел ы е РН К происходят из
рибосом и являю тся рибосом ны м и (рРНК). две из них п рин ад леж ат больш ей
субчастице рибосомы, третья входит в состав малой частицы. В рибосомах
м олекулы РН К связаны с белком.
И нф орм ационная или м ат ричная, РНК ( мРНК) служ ит м атрицей д л я
Рис. 63. С хем а двуспиральной с тр у кту р ы Д Н К . С ахароф осф атны й о сто в п о ка за н
ш триховы м и линиями, азотистые основания го л убы е в одной и кр а сны е — в д р у го й
цепи. О т азотисты х оснований горизонтально тянутся в о д о р о д н ы е связи.
синтеза белка. К аж дом у работаю щ ему гену или группе генов соответствует
своя молекула мРНК, следовательно, этот класс РН К гетерогенен.
Т р а нспорт ная РНК (тРНК) переносит аминокислоты в активированной
форме к рибосомам, где они соединяются в пептидные цепи в определенной
последовательности, которую зад ает Р Н К -м атрица (мРНК). Д ля каж дой из 20
аминокислот имеется по крайней мере одна тРНК.
Процессы белкового синтеза начинаю тся с раскручйвания (расплетения)
двунитевой ДНК на ограниченном участке. Ф ермент, синтезирую щ ий полинуклеотидную цепь РН К (Д Н К -зависимая РН К -полим ераза), использует р ас к р у ­
ченную нить-м атрицу д ля полимеризации пуриновых и пиримидиновых н ук­
леотидов в информационную РН К (рис. 64).
И з пояснений к рисунку понятно, что вновь создаваем ая цепь мРН К, будучи
комплементарна матрице, несет информацию, содерж авш ую ся на переписан-
1
ЦМФ
ТМ Ф
Рис. 64. Четы ре типа нуклеотидов Д Н К (слева в ве р ху) и з о б р а ж е н ы в виде
ко м п л е м е нта р ны х строительны х б л о ко в . РНК (вве р ху справа) отличаю тся от Д Н К
те м , что сахар с о д е р ж и т на один атом кисл орода м е ньш е , и те м , что тимидиловая
кислота зам е н ена уридиловой. В н и ж н е м р я д у сх е м ы п о к а за н о ка к Д Н К в
расплетенном участке м о ж е т воспроизвод ить Д Н К или создавать РНК, н е с у щ у ю ту
ж е ге н е ти ч е с ку ю и н ф о р м а ц и ю . Ч ерны м показана единичная цепь Д Н К , ко то р а я
строит подле себя из н у кл е о тид о в н о в у ю цепь Д Н К (б е л ы м ) или РНК (ш тр и х о в ка ).
Эта новая цепь ком п л е м е нта р на исходной.
ном участке ДНК. Д алее РН К модифицируется путем присоединения полиаденила к одному полюсу и 7-метилгуанозина к другому. Т ак ая Р Н К н азы вается
гетерогенной ядерной РНК. В ядре она образует со специфическими ядерны м и
белкам и-информатинам и комплекс, назы ваем ы й информофером. Н уклеазы ,
отщ епляя избыточные нуклеотиды, приводят к образованию мРНК.
В цитоплазме эукариот мРН К связы вается с белками, об разуя ком лпексы —
информосомы, которые, соединяясь с рибосомами, образую т полисомы. П оли ­
сомы и являю тся структурами, на которых происходит сборка белка или синтез
полипептидной цепи. Время ж изни мРН К у млекопитаю щ их — несколько дней.
П еред кодоном, с которого начинается синтез белка, находится участок Р Н К с
повторяю щ ейся последовательностью оснований АГГА или ГГУУГГ, а начало
и конец участка, подлеж ащ его транслированию, отмечены стартовы м кодоном
(АУГ) и терминирующим кодоном (УАГ).
П ервы й этап синтеза белка (активация всех необходимых аминокислот)
п ротекает в две стадии: 1) образование ам иноациладенилата (АТФ + ам инокис­
лота
» аминоациладенилат + пирофосфат); 2) образование ам ин оац и л-тРН К
(аминоациладенилат + т Р Н К
* ам иноацил-тРН К + АМФ).
Аминокислота связы вается с молекулой тР Н К слож ноэфирной связью по 2ОН или 3-О Н -группе АМФ, концевой в триплете ЦЦЦ (для аланина) или в
других специфических для данной тРН К и аминокислоты триплетах.
Описанных процесс принято обозначать как узнавание или рекогниция амино­
кислот. Осуществляют его ферменты ам иноацил-тРН К-синтетазы (АРСазы),
которые существуют минимум в двадцати типах (по числу протеиногенных
аминокислот). Эти ферменты и катализирую т образование аминоацил-тРН К за
счет энергии, расщепляемой АТФ в присутствии кофактора — иона магния.
К омплекс ам иноацил-тРН К путем простой д и ф ф узи и переносится к рибосо­
мам, где осущ ествляется сборка полипептидной цепи. Процесс этот, обознача­
емый как собственно трансляция (перевод с язы ка иРН К на язы к белков или
язы ка, записанного алф авитом нуклеотидов, на язы к, записанны й ал ф ави том
аминокислот), вклю чает три стадии: и н и ц и а ц и я , элонгация и т ер м и н а ц и я.
Инициация — начало трансляции. Процесс обеспечивается следующим.
1. И нициирую щ ими кодонами мРН К (кодоны АУГ и ГУГ), с которы х
начинается тран сляци я и к которым у эукариотов всегда присоединяется
тРН К , несущ ая остаток метионина (метионин-тРНК).
2. Белковы ми ф акторам и инициации (минимум три) —
F 3, которы е
облегчают связы вание м РН К с малой субчастицей рибосомы и с ГТФ , облегчаю т
образование комплекса ф акторы инициации — м алая субчастица-м РН К -ГТФ .
К этому первичном у ком плексу присоединяется больш ая субчастица рибосомы,
происходит смыкание субчастиц рибосомы, и ф акторы инициации уд ал яю тся
из них. Источник энергии д ля смыкания субчастиц — ГТФ.
В итоге образуется и н и ц и а т о р н ы й ком плекс м РН К -рибосома-метионилтРНК. М етионил-тРН К в этом комплексе своим антикодоном связана с кодоном
АУГ в матричной РНК, как бы подвеш ена к мРН К, а конец, несущ ий
аминокислоту, прикреплен к большой субчастице рибосомы.
Элонгация — удлинение полипептида на один аминокислотный остаток —
происходит в три шага.
1. Присоединение рядом с м етионил-тРН К к мРН К следую щ ей ам иноацилтРН К (ее выбор определяется характером кодона, соседнего с инициирующим).
2. О бразование пептидной связи м еж ду остатком метионина и новым
аминокислотным остатком, перенос первой ам инокислоты на вторую —
транспептидация.
3. П еремещ ение матричной РН К на один триплет — транслокация.
Процесс элонгации иллю стрирует рис. 65.
С вязы вание ам иноацил-тРН К обеспечивается энергией ГТФ , образование
пептидной связи катализирую т рибосомные белки с п еп тидилтрансф еразной
активностью. На транслокацию затрачи вается энергия ещ е одной м олекулы
ГТФ (перемещ ение м олекулы мРН К и вы талкивание освободившейся тР Н К из
рибосомы).
Терминация — окончание трансляции — обеспечивается присутствием в
цепи мРН К терминирую щ их кодонов (У А А, УГУ и УАГ), с которы ми не м ож ет
связы ваться ни одна из тР Н К (у них нет соответствующ его антикодона). В
освобождении полипептидной цепи участвую т белковые ф акторы терминации.
После отделения от рибосомы мРН К тотчас гидролизуется цитоп лазм ати чес­
кими рибонуклеазами. П ри необходимости сохранить мРНК, чтобы повторно
использовать программу д л я сборки белка, когда в нем появится потребность,
происходит консервация мРН К путем связы вания ее со специальны ми белкам и
цитоплазм ы (образование информосомы).
Посттрансляционные изменения белка или его окончательное созревание
происходит после отделения молекулы от рибосомы. Больш инство белков
подвергается обработке протеазами, осущ ествляю щ ими ограниченный п роте­
олиз в цитоплазм е (например, формирование активной м олекулы из б ел капредш ественника).
Э кспортируемы е из клетки белки, как правило, синтезирую тся на рибосомах,
связанны х с мембранами эндоплазматического ретикулум а. У ж е в процессе
синтеза р астущ ая полипептидная цепь проникает через мембрану и попадает
в каналы эндоплазматической сети. Х ранение их происходит в ап п арате
Гольджи, где к белкам присоединяется углеводный компонент, обеспечиваю ­
щий возможность транспорта их из клетки. Выход из клетки обеспечивается
путем экзоцитоза и сопровож дается энерготратами.
Биосинтез белка мож ет происходить и в митохондриях, где им еется полная
система переноса генетической информации от ДНК к белку. Р азм ер ы ДНК
митохондрий не позволяю т кодировать синтез всех необходимых этим образо­
ваниям белков, видимо, часть из них синтезируется на рибосомах цитоплазм ы
с последующим встраиванием внутрь митохондрий.
8* Быш евский А.Ш.
А
В
мРНК
УГГ
9
ААА
9
I
— I----------' 1
I
С= О
I с = о
I
I
I
• H,NCH
L
jlJ
Связывание
Дипептид
Транспептидация
D
мРНК
Трипептңд
Транслокация
Рис. 65. А — состояние после п е р в о го шага элонгации — тРНК сво им а н т и ко д о ­
н о м УГГ присоединилась к ко д о н у м Р Н К, р а с п о л о ж е н н о м у р я д о м с и н и ц и и р ую щ и м
ко д о н о м А У Г , оста то к м етионина с метионил-тРН К у ж е п е р е б р о ш е н (« тр а н с п е п тидирован») на оста то к аминокислоты , связанный с тРНК, — о б р а зо в а н дипептид.
В — к с л е д у ю щ е м у к о д о н у мРНК (У У У ) доставлен ещ е один ам инокислотны й
оста ток в составе ко м п л е кс а с тРНК. С — в результате транспептидации о б р а з о ­
вался трипептид. D — пр о изо ш л о см ещ ение мРНК относительно р и б о с о м ы на один
к о д о н — транслокация. Затем цикл повторяется — присоединяется четвертая тРНК
с а м инокислотой, происходит транспептидация, о б р а зу е тс я тетрапептид , трансло­
кация и так д о ко д о н а терм инации (У А А , У ГА или У А Г ) на м Р Н К.
Н ем атри чн ы й си н тез у эукариотов описан только для ди- и трипептидов
(например, д л я известных вам карнозина, глутатиона).
П р еп ар аты , в л и я ю щ и е на си н тез белка, широко использую тся в медицин­
ской практике. И ндукторы синтеза белка применяю тся д л я стимуляции про­
цесса в повреж денны х или атроф ичны х органах. Это способствует восстанов­
лению ф ункций клеток поврежденного органа. И з гормональных индукторов
наиболее активны анаболические стероиды — производные м уж ских половы х
гормонов (действуют на уровне транскрипции), инсулин (на уровне тр ан сл я­
ции). К негормональным индукторам относятся предш ественники нуклеотидов
и нуклеиновы х кислот (оротат калия, инозин).
Ш ире использую тся следующие ингибиторы синтеза белка.
1. Транскрипции угнетаю т активность Д Н К -зависимых Р Н К -п оли м ераз ((Jам антин — я д бледной поганки, рифамицин).
2. Процессинга и транспорта мРН К (кордицептин).
3. Трансляции, синтеза на рибосомах (эритромицин и другие антибиотики —
макролиды , тетрациклины , стрептомицин).
Белки синтезирую тся преимущ ественно на рибосомах, процесс сво­
дится к образованию полипептидных цепей с определенной последова­
тельностью и набором аминокислот. Набор, последовательность и коли ­
чество аминокислот в полипептидной цепи определяется последова­
тельностью кодовых знаков (нуклеотидных триплетов) в мРНК.
м РН К синтезируется на одной из цепей ядерной ДНК, где генетичес­
к ая инф орм ация записана в виде определенной последовательности
нуклеотидов. Комплементарность синтеза мРН К обеспечивает копиро­
вание информации, залож енной в ДНК, — транскрипция (переписы ва­
ние на другой носитель).
И нформация, записанная в мРНК, подвергается трансляции (пере­
воду) в другую систему знаков — с язы ка ДНК и Р Н К (его ал ф а в и т —
нуклеотиды), оформленны х в виде триплетов, на язы к белков (его
ал ф а в и т — аминокислоты). Определенному три плету соответствует
определенная аминокислота.
У частие аминокислот в синтезах биологически активны х соединений небел­
ковой природы мы рассмотрим при знакомстве с отдельны ми вещ ествам и этих
групп.
Р асщ еп л ен и е ам ин оки слот, не использую щ ихся в процессах биосинтеза, и
судьба продуктов расщ епления различна у каж дой из них, как и их структура.
Есть однако процессы, в которые вовлекаю тся все или больш ая часть ам ино­
кислот — дезаминирование, переаминирование и декарбоксилирование.
Дезам инирование, или отщ епление, аминогруппы катал и зи руется в организ­
ме теплокровны х оксидазам и аминокислот. Эти ф ерм ен ты катал и зи рую т
дезаминирование, сопровождаю щ ееся окислением — окислительное д езам и ­
нирование.
НОН
-\
R -C H -C O O H ---------------------- ►R-C-COOH ------------------ R-CO-COOH + NH,
I
NH2
*4
2Н
Г
1 /2 0 2
А минокислота
I
NH
Иминокислота
Кетон
А ммиак
Аминооксидазы специфичны и отличаю тся малой активностью. Единствен­
ный высокоактивный ф ерм ент — глутаматдегидрогеназа, ш ироко п ред став­
ленная в печени и мозге, катал и зи рует превращ ение глутаминовой кислоты в
а-кетоглутаровую .
НООС-СН2-СН 2-С Н -С О О Н
►НООС-СН2-СН 2-СО-СООН + N H 3
nh2
Количество образую щ егося в организме ам миака таково, что его н ельзя
объяснить действием только глутаматдегидрогеназы при крайне низкой ак ти в ­
ности оксидаз остальных аминокислот. Этот парадокс расш и ф рован после
откры тия Браунш тейном и Крицман процессов переам инирования ам инокис­
лот.
Переаминирование аминокислот — реакция, в которой происходит как бы
обмен аминогруппы на кетогруппу м еж ду аминокислотой и кетокислотой:
СООН
CH-NH,
си,
СООН
СООН
I
+
со
I
сн,
-
СООН
I
СО
I
си,
СИ,
+
СООН
I
CH -N H
I
си,
сн
СООН
Глутаминовая кислота, взаимодействуя с пировиноградной без пром еж уточ­
ного образования аммиака, превратилась в а-кетоглутаровую , а пировиноградная — в аланин.
Ферменты, катализирую щ ие эту реакцию, содерж атся в мы ш цах, мозге,
сердце и печени животных. Они достаточно специфичны, главны е и з них —
гл утам ат-п ируваттрансам и н аза и асп артат-п и руваттран сам и н аза. П ервы й
катализирует выш еприведенную реакцию, второй — аналогичную реакцию
м еж ду аспарагиновой и пировиноградной кислотами. К оф ермент трансам иназ
— производное пиридоксаля (витамина Ве) — пиридоксальф осф ат. П иридоксальф осф ат, взаимодействуя в составе трансам иназы с аминокислотой, п ри ­
нимает на себя аминогруппу. Затем он п ревращ ается в пиридоксам инф осф ат,
который передает аминогруппу а-кетокислоте, п ревращ ая ее в аминокислоту
и восстанавливаясь в виде пиридоксальфосфата. П рореагировавш ая ам ино­
кислота, т ер я я аминогруппу, переходит в кетокислоту.
Важную роль играют две реакции переаминирования:
1) аминокислота + а-кетоглутаровая к и сл о та
►а-кетокислота + гл утам и ­
новая кислота;
2) аминокислота + щ авелевоуксусная к и с л о т а
►а-кетоки слота + ас п а р а­
гиновая кислота.
П ервая из этих реакций приводит к образованию глутаминовой кислоты —
единственной из аминокислот, активно вовлекаю щ ейся в дезам инирование с
преобразованием в кетоглутаровую кислоту и высвобождением ам миака.
В р езультате второй реакции образуется аспарагиновая кислота, которая,
как и аммиак, участвует в образовании мочевины.
Все остальные аминокислоты, взаимодействуя в процессе переам и ни рова­
ния с а-кетоглутаровой или щ авелевоуксусной кислотам и, могут отдать
аминогруппу на образование глутаминовой или аспарагиновой кислот, а ч ерез
них — на мочевину.
Кетокислоты , образую щ иеся при переам инировании в зависим ости от
структуры , служ ат предш ественниками глюкозы и гликогена или кетоновы х
тел.
В заимосвязь переаминирования и дезам инирования аминокислот и судьба
продуктов, образую щ ихся в ходе этих процессов, представлены на рис. 66.
Превращение кетокислот — производных аминокислот. В р езу л ь тате
переаминирования из аминокислот образуются, как это показано выш е, кетокислоты — углеродные скелеты аминокислот. Все они вовлекаю тся в конечном
счете в ЦТК: аланин, глицин, лейцин, серин, треонин, лизин и три птоф ан —
ч ерез ацетил-КоА ; фенилаланин и тирозин — через ацетил-К оА и непосред­
ственно в ф ум арат; аргинин, гистидин, глутамин, глутам иновая кислота,
пролин — в 2-оксоглутарат; аспарагин и аспарагиновая кислота — в оксалоа­
цетат, валин и метионин — в сукцинил-КоА.
Расщ епляясь в ЦТК до углекислоты и воды, аминокислоты высвобож даю т
почти столько ж е энергии, сколько глюкоза. П ри интенсивном р асп ад е
аминокислот в условиях энергетического голодания за счет усиленного образо­
вания ацетил-К оА ускоряется синтез кетоновых тел в печени. К етогенные те
аминокислоты, которые распадаю тся через ацетил-КоА .
Рис. 66. На с х е м е видно, что м етаболиты ЦТК — щ а в е л е в о -уксусн а я кислота и 0Скетоглутаровая кислота — в результате переам инирования с р а зн ы м и а м и н о ки с л о ­
тами превр ащ а ю тся в а спа р а гин о вую и гл у та м и н о в у ю кисл оты . О б р а з у ю щ и е с я при
этом кето ки сл о ты п отреб ляю тся на синтез гл ю ко зы и гл ико ге н а или на о б р а зо в а н и е
ацетил-КоА и ке то н о в ы х тел. Глутаминовая кислота в резул ьтате де за м ини р о ва ния
теряет а м и н о гр у п п у в виде ам м иа ка , а аспарагиновая отдает а м и н о гр у п п у в п р о ц е с с е
синтеза м очевины . а-Кетоглутаровая и глутаминовая кислоты д е й с тв у ю т ка к систем а,
перекачиваю щ ая а м и н о гр у п п ы остальных ам ин о кисло т в виде а м м и а ка в п р о ц е с с е
синтеза м очевины . С хо д ны м о б р а з о м де й ств уе т систем а а -ке то гл ута ро в а я -а сп а р а гиновая кислоты (п уть а м и н о гр у п п — красная линия).
П ромеж уточны й продукт распада аминокислотных радикалов — оксалоац е­
тат, который м ож ет использоваться в процессе глю когеногенеза, поэтому
аминокислоты, п ревращ аю щ иеся ч ерез этот продукт, являю тся глюкогенными.
О безвреж ивание ам миака, образующегося при дезаминировании аминокислот
(главным образом глутаминовой) и в меньшей степени при дезаминировании
пуриновых оснований, биогенных аминов, амидов аминокислот и распаде пири­
мидиновых оснований, осущ ествляется следующими путями.
1. Восстановительное аминирование происходит в малом объеме и н есущ ес­
твенно в обезвреж ивании ам миака, хотя и обеспечивает образование некоторы х
аминокислот, в частности глутаминовой.
2. Образование амидов аспарагиновой и глутаминовой кислоты — аспарагина
и глутамина. Этот процесс п ротекает преимущ ественно в нервной ткани, затем
в мышечной и в почках, катал и заторы — аспарагинсинтетаза и глутам инсинтетаза. В аж ность п редставляет для нервной ткани, особо чувствительной к
токсическому действию аммиака.
3. О бразование аммонийных солей происходит в почечной ткани, куда ам ­
миак д оставляется в виде амидов аспарагиновой и глутаминовой кислот. Здесь
амиды гидролизую тся под действием глутам и н азы и аспараги назы , о б разуя
аспартат и глутам ат и вы свобож дая аммиак. А м м иак н ей тр ал и зу ется путем
образования солей аммония, в частности хлорида аммония. Соли ам мония
удаляю тся с мочей.
4.
Синтез мочевины — основной путь обезвреж и ван ия и уд ал ен и я ам м иака
— осущ ествляется в печени.
Н ачальн ая реакц и я синтеза мочевины — синтез карбам ои л-ф осф ата:
NH3 + С 0 2
H 2N -С 0 -0 -(Р ^) + Н 20
(ф ерм ент — карбам ои лф осф атси н теза з а )
Г
2АТФ 2АДФ
К арбам оилф осф ат взаим одействует с орнитином, об р азу я цитруллин:
H .N -C 0 -0
■©
+ NH
Р) +
( СН2)3
I
CH -N H ,
I
СООН
Орнитин
(катал и затор — орнитинкарбам ои лф осф аттран с ф ер аза)
NH2
СО
I
NH
(СН2)3
I
CH-NH,
I
СООН
Ц и трулли н
Д алее цитрулли н взаи м одей ствует с аспарататом , о б р азу я арги н ин сукци нат:
NH
| г
СО
11
NH
|
+
((с н г)3
СООН
11
СН, + АТФ
1 1
C H -N H ,
1
2
СООН
NH СООН
11
11
C =N - СН
+
11
11
N H СН,
I
| г
(С Н 2)3 СООН
1
CH -N H ,
I1
i
СООН
CH-NH,
I1
СООН
АМФ + Р - Р
(к атал и зато р —
арги н и н сукц и н атсинтаза)
А ргининсукцинат
Аргининсукцинат расщ еп ляется арсгининсукцинатлиазой на ф у м а р ат и
аргинин:
NH СООН
|
|
C = N -СН -------------------------------►
11
I1
NH СН,
|
|
(СН2)3СООН
СООН
11
СН
II
сн
11
СООН
CH-NH,
1
2
СООН
А ргининсукцинат
Ф ум арат
NH
1
1
+
C=N H
11
NH
J
(СН2)з
1
C H -N H ,
I1
1
СООН
Аргинин
Аргинин под действием аргиназы расщ еп л яется гидролитически на м очевину
и орнитин:
NH
11
NH,
1
‘
C-NH
11
NH
|
+ НО
+
1
----------------— ‘ NH,
М очевина
(СН2)3
c h -n h
со
V
2
NH
1 •
(СН2)3
CH -N H ,
1
СООН
Орнитин
со он
М очевина — безвредное соединение, синтез его происходит в печени,
наруш ение ф ункции которой ведет к замедлению процесса, снижению содер­
ж ан и я мочевины в крови и уменьшению вы деления с мочой.
Обращ аем внимание на то, что синтез мочевины — циклический процесс
(орнитиновый цикл), в которы й вовлекаю тся 1 м олекула ам м иака и 1 —
аспарагиновой кислоты, а высвобож дается по одной м олекуле мочевины,
ф ум ар ата и орнитина.Следовательно, орнитин не п отребляется в этом процессе,
циклический х ар актер которого иллю стрирует рис. 67.
Орнитин
Рис. 67. О рнитиновы й цикл (б ио си нте з м о че ви ны ). Заглавными л итерам и о б о з ­
начены п р о м е ж у т о ч н ы е м етаболиты цикла, прописны м и — п р о д у кты , в о в л е ка ю ­
щ иеся в цикл и о б р а зу ю щ и е с я в результате ц и кл и че с ко го п р о ц е с с а . Ч ерны е
стрел ки — поступление в цикл, красны е — вы ход из цикла.
Д екарбоксилирование аминокислот — реакция, катал и зи р у ем ая декарбок­
силазами:
R -C H -C O O H ----------------------------------- * R -C H „ -N H 0 +
I
t
NH,
Д екарбоксилаза
Амин
СО,
А минокислота
П родукты декарбоксилирования — амины — обладают высокой биологичес­
кой активностью. С этим связано их название — биогенные амины. К этой
группе соединений прин адлеж ат многие медиаторы. В аж нейш ие из них описа­
ны ниже.
у-А м ином асляная кислот а образуется в р езул ьтате декарбоксилирования
глутаминовой кислоты, катализируем ого глутам атдекарбоксилазой, к о ф е р ­
мент которой фосфопиридоксаль. Основное место образования — ткань голов­
ного мозга, главны й тормозной медиатор в нервной системе. О бразуется и
у д аляется постоянно, ее присутствие сопровож дается переходом ионов хлора
в постсинаптическую мембрану. Это ведет к гиперполяризации постсинапти­
ческой мембраны, и з-за чего сигнал от возбуж даю щ его нерва не достигает
порогового уровня.
У страняется ү-аминомасляная кислота в реакции переам инирования с а кетоглутаратом , что ведет к образованию в конечном счете сукцината, в ступ а­
ющего в ЦТК.
Освобождение ү-аминомасляной кислоты блокирует пикротоксин, введение
которого сразу ж е вы зы вает у животны х сильные судороги.
Здесь уместно отметить, что тормозным медиатором в спинном мозге и в
большинстве структур ствола мозга явл яется глицин, а его антагонистом
—стрихнин.
Гист ам ин — продукт декарбоксилирования гистидина, катализируем ого
специфической декарбоксилазой, которая распространена в тучны х кл етк ах
(главное место образования гистамина). У страняется гистамин диаминооксидазой, превращ аю щ ей его в альдегид и аммиак.
В тучны х кл етках гистамин связан в виде белково-гистаминового ком плекса,
высвобож дается под действием так назы ваем ы х либераторов гистамина.
В слизистой ж елудка гистамин действует активирую щ е на секрецию пепсиногена и соляной кислоты. В больших количествах вы свобож дается из депо при
травматическом шоке, а так ж е в зоне воспаления. Это сильный сосудорасш и­
ряю щ ий агент, способный вы звать сосудистый коллапс (гистаминовый шок), и
медиатор аллергических реакций.
С ерот онин (5-окситриптамин) образуется из триптоф ана в р езу л ь тате его
гидроксилирования триптофан-5-монооксигеназой (коф актор — тетрагидроп теридин) в 5-окситриптофан с последующим декарбоксилированием под д ей ­
ствием 5-окситриптофан-декарбоксилазы . О бразуется преимущ ественно н е­
йронами гипоталамуса и ствола мозга. Ф ункционирует как м едиатор этих
нейронов, аксоны которых заканчиваю тся на нейронах многих других отделов
головного и спинного мозга, на приводящ их путях. Они имеют отнош ение к
процессам сна и сенсорного восприятия. Серотонин взаим одействует с а рецепторам и п р е- и постсинаптических мембран. Его антагонист на уровне
постсинаптической мембраны — диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD) —
сильный галлюциноген. П рименяемые в клинике и эксперим ентах психотроп­
ные вещ ества — агонисты и антагонисты LSD или серотонина.
Серотонин — сильный сосудосуживающий агент и ф актор, повыш аю щ ий
сверты ваемость крови.
У страняется под действием моноаминооксидазы: окисление до соответству­
ющего альдегида и далее до оксииндолуксусной кислоты, которая вы водится с
мочой.
Доф амин (3,4-диоксифенилэтиламин) — производное тирозина. Под дей ­
ствием тирозиназы тирозин гидроксилируется в полож ении С-3, п ревращ аясь
в 3,4-диоксифенилаланин (ДОФА). Он декарбоксилируется декарбоксилазой
аром атических аминокислот, превращ аясь в 3,4-диоксиф енилэтилам ин или
дофамин. Д екарбоксилаза имеется в почках, надпочечниках, в синаптических
ганглиях и нервах.
Дофамин — медиатор ингибирующего типа одного из крупны х проводящ их
путей (тела нейронов, образую щих эти пути, находятся в черной субстанции
верхнего отдела ствола мозга, а аксоны образуют густую сеть в полосатом теле).
У больных паркинсонизмом продукция и содерж ание доф амина в хвостатом
ядре и скорлупе снижена до 15 и 5% от нормы, это, видимо, непосредственная
причина паркинсонизма. Введение дофамина или его предш ественника (ДОФА)
ослабляет симптомы заболевания.
Дофамин -— медиатор так ж е и у нейронов, аксоны которы х заканчиваю тся
в лимбических структурах переднего мозга и в зонах, контролирую щ их
высвобождение некоторых гипоталамических нейрогормонов. П редполагаю т,
что избыточное образование дофамина в этих областях наблю дается при
шизофрении, так как лекарственные средства, эф ф екти вн ы е при этом заб оле­
вании, — конкурентные антагонисты дофамина.
Кроме того, дофамин — предш ественник меланина, норадреналина и ад р е­
налина.
Т а ур и н — амин, образую щ ийся из цистеина.
H 2c - s o 2H
н 2 C -S H 2
hc
-
nh
2
h c
- n h 2 ->
I
I
СООН
со он
Ц истеинсульф иновая кис­
лота
Цистеин
h 2c
- s o 3h
I
I
CH„
H C - N H ->
I
NH„
COOH
!_аурин
Ц истеиновая
кислота
Таурин синтезируется во многих органах и тканях. И звестно его использо­
вание в образовании конъю гированных ж елчн ы х кислот, предполагаю т, что
таурин выполняет медиаторную функцию на уровне синапсов.
Н орадреналин образуется из дофамина под действием доф амин-р-монооксигеназы, катализирую щ ей гидроксилирование р-углеродного атома боковой
цепи (в реакции участвую т аскорбиновая кислота и м олекулярны й кислород):
c h -c h
2- n h 2
ОН
ОН
Н орадреналин
Дофамин
Н орадреналин вы полняет роль м едиатора в постганглионарных волокнах
симпатической нервной системы, активи рует связанную с мембраной ад ен и л ат­
циклазу. Это приводит к накоплению цАМ Ф и активац и и киназы , которая
катализирует ф осф орилирование белка в постсинаптической ткани, следова­
тельно, изм еняет активность ферментов.
А дреналин — продукт N -м етилирования норадреналина ф енилэтанолам инN -м етилтрансф еразой:
С Н -С Н ,-N H ,
I
он
------------
г
S -ад ен о зи л метионин
НО
Л
S-ад ен о зи л гомоцистеин
ОН
Как и норадреналин, адреналин активирует аденилатциклазу, запуская через
этот механизм расщепление гликогена и липолиз.
Адреналин и норадреналин — гормоны надпочечников, в связи с чем будут
подробно рассмотрены в р азд ел е «Гормоны».
Трансмет илирование — перенос одноуглеродистого фрагмента (-СН3). Источ­
ник метильной группы в тканях — подвижная СН3-группа метионина, донором
которой служит производное метионина — S-аденозилметионин, образующийся
из метионина и АТФ (фермент — метил-аденозинтрансфераза):
сн ,
сн ,
г
S + АТФ ■
I
(СН2)2
I
CH-NH
(С Н 2)2
I
CH -N H ,
I
СООН
СООН
S-аденозилм етионин
S-аденозилметионин участвует в метилировании ряда субстратов, обеспечи­
в ая синтез биологически активн ы х соединений (табл. 15).
Таблица 15
Субстраты и продукты метилирования
Субстрат
П родукт
Гуанидиноацетат
Норадреналин
Креатин
Адреналин
Адреналин
Метадреналин
Карнозин
Анзерин
Субстрат
Продукт
Гистамин
Фосфатидилэтаноламин
М-ацетил-5-
N-метилгистамин
Фосфатидилхолин
Пуриновые и
пиримидиновые
основания в
РНК и Д Н К
Метилированные
основания
Меланотонин
О тдавая метильную группу, S-аденозилм етионин п р ев р ащ ается в S -аденозилгомоцистеин, которы й регенерирует вновь в S -аденозилметионин, п олучая
метильную группу от 5-м етил-Н 4-ф олата.
П ромеж уточны й переносчик метильной группы в этой реакц ии — п роиз­
водное витамина В 12 — метилкобаламин.
4.4.4. Наследственные нарушения обмена аминокислот
Врожденные наруш ения обмена аминокислот имеют тяж ел ы е последствия,
обусловленные токсическим действием аминокислот или их метаболитов, и
прежде всего дисбалансом в их обмене. Слабоумие — частый спутник этих
заболеваний — следствие высокой чувствительности нервной ткани к дисбалансу
аминокислот.
М ногообразные наруш ения обмена аминокислот можно свести к следую щ им
группам патологических состояний:
1. Гипераминоацидемии, сопровождаю щ иеся ам иноацидурией, обусловлены
энзимдефектом в цепи превращ ений аминокислоты или ее метаболитов. К ним
относятся, например, ф енилкетонурия, пролинемия, цитруллинем ия, болезнь
кленового сиропа, гистидинемия, лизинемия, метионинемия.
2. Н аследственные наруш ения транспорта аминокислот (почечны е ги перам и ­
ноацидемии), вызванны е угнетением канальцевой транспортной системы.
В канальцевом ап п арате транспорта аминокислот есть два м еханизм а: а)
группоспецифический, обеспечиваю щ ий транспорт основных, ней тральны х
аминокислот, иминокислот и глицина, и б) специф ический м еханизм (транспорт
лизина, глицина, цистина и др.). Эти м еханизм ы менее мощны, чем несп ец и ф и ­
ческие, но высоко специфичны.
3. В торичные ам иноацидурии, обусловленны е действием р азл и ч н ы х по
природе ф акторов на систему почечного транспорта аминокислот. П роявляю тся
генерализованной гипераминоацидурией при нормоацидемии. В торичны е ам и ­
ноацидурии могут сопровож дать и внепочечны е заболевания, ведущ и е к
нарушению синтеза или активности ферм ентов белкового обмена (некроз
печени, тя ж ел ы е ожоги, радиационные пораж ения, гиповитаминозы).
Н и ж е приведены характери сти ки наиболее распространенны х и изученны х
наследственны х наруш ений обмена аминокислот.
Ф ен и лк ет о н ур и я (фенилпировиноградная олигофрения) — наруш ение об­
мена ф енилаланина, обусловленное деф ектом ф ен и л-алан и н-4-ги дрокси лазы
(коф ерм ент — тетрагидробиоптерин). Ф енилаланин при этом д еф ек те не
во влекается в окислительно-восстановительны й распад, н акап л и вается в в ы ­
соких концентрациях (вы ш е 1,2 м м о л ь /л крови). Ч астично ф ен и лалан и н
п р евр ащ ается в фенилпировиноградную , фенилмолочную, ф енилуксусную и огидроксиф енилуксусную кислоты, которы е появляю тся в моче. Вторичное
наруш ение обмена триптоф ана ведет к появлению в моче индолуксусной,
индолмолочной, индолпировиноградной кислот и индикана.
П ри раннем вы явлении заболевания и питании белковыми концентратам и с
пониженны м содерж анием ф енилаланина возможно нормальное р азв и ти е
ребенка.
Тирозинемия обусловлена дефицитом р-гидрооксиф енилпируватгидроксилазы . Н аруш ено превращ ение р-гидрооксипирувата в гомогентизиновую ки с­
лоту, в крови н акапливаю тся тирозин и метионин, увели чи вается вы деление с
мочой р-гидрооксиф ениллактата, р-гидрооксиф енилпирувата, р-ги дроокси ф ен илацетата и тирозина.
Алкаптонурия связана с дефицитом гомогентизат-1,2-диоксигеназы . Это
ведет к наруш ению превращ ений гомогентизиновой кислоты (дигидрофенилуксусной) и выделению ее в большом количестве с мочой вместе с ф е н и л ал а­
нином и тирозином. П родукты окисления гомогентизиновой кислоты н акап л и ­
ваю тся в мезенхим альны х тканях, полимеризую тся с образованием окраш ен ­
ного полимера — алкаптона. Возможно прокраш ивание тканей — охроноз.
О краска мочи, содерж ащ ей алкаптон, тем но-коричневая или черн ая, особенно
после пребы вания на воздухе.
У новорож денны х м ож ет быть преходящ ая алкаптонурия. О тл и чается от
истинной тем, что исчезает после нагрузки аскорбиновой кислотой.
Ц и с т и н у р и я — усиленное вы деление цистина с мочой, обусловленное
наруш ением его обратного всасывания. Одновременно в моче появляю тся в
больших количествах лизин, аргинин и орнитин. Все четы ре ам инокислоты
несут полож ительны й заряд, что позволяет предполож ить едины й м еханизм
н аруш ения их реабсорбции.
Цистин плохо растворим и поэтому, вы деляясь с мочой в количествах до 0,30,4 г /л , сл уж и т причиной образования камней («цистиновые камни») —
единственный клинический признак цистинурии.
Цистинурии сопутствует метаболическая блокада окисления и декарбоксили­
рования цистина до таурина, в связи с этим последний в моче не обнаруживается.
Ц истиноз отли чается от цистинурии тем, что н аряд у с ч еты рьм я у к азан н ы ­
ми вы ш е ам инокислотам и с мочой вы деляю тся алан и н , вали н, лей ц ин ,
изолейцин, треонин, серин, глицин, метионин и гистидин, а т а к ж е цистеин.
В основе заболевания — деф ек т системы окисления цистина в тканях,
д еф ек т системы реабсорбции аминокислот и фосф атов в почечных канальцах.
К оличество вы деляю щ егося цистина и цистеина м ож ет превы сить норму в
д есятки раз. Ц истин отклады вается в тканях.
Пролинемия обусловлена деф ектом L-пролиноксидазы (тип I) или пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназы (тип II). В обоих случаях увел и чи вается
вы деление с мочой пролина, гидрооксипролина и глицина, а при типе II — и
пирролин-5—карбоновой кислоты.
Гомоцистинурия определяется одним из трех энзим деф ектов: глутатионсинтетазы (конденсация серина и гомоцистеина в цистатион), N -м ети л те тр аги дроф олатредуктазы или 5-м етилтетрагидроф олат ред у ктазы (превращ ение
гомоцистеина в метионин, коф ерм енты — цианкобаламин и ф о л и ев ая кислота).
Эти д еф ек ты ведут к наруш ению метаболизма метионина. В п лазм е крови и
моче повы ш ается содерж ание метионина и гомоцистеина.
Глицииурия (гипероксалурия) обусловлена деф ицитом ф ерм ентов, обеспе­
чиваю щ их п ревращ ени я глицина, что ведет к усиленной продукции оксалата.
И збыточное вы ведение оксалата с мочой в присутствии кальц и я в ы зы вает
ф ормирование кристалликов в почках и м очевыводящ их путях. И х образование
м ож ет стать причиной почечной недостаточности.
4.4.S. О б м е н с л о ж н ы х белков.
Здесь мы рассмотрим представителей только двух классов этих соединений
— нуклеопротеиды и хромопротеиды, выбор которы х связан с тем, что при
наруш ении их обмена возникаю т достаточно распространенны е патологичес­
кие состояния.
4.4.5.1. Н уклеопротеиды
Источники нуклеопротеидов в питании — преим ущ ественно п родукты
животного происхождения, главным образом субпродукты (печень, почки,
легкие и т.д.).
П ереваривание нуклеопротеидов начинается в ж елуд ке, где под влиянием
соляной кислоты и пепсина разруш аю тся связи м еж ду белковым компонентом
нуклеопротеидов и их простетической группой. Судьба белкового компонента
нуклеопротеидов не отличается от судьбы простых белков. Н уклеиновы е
кислоты в киш ечнике гидролизую тся под действием Д Н К азы и Р Н К азы
панкреатического сока, продукты гидролиза — олиго- и мононуклеотиды
(м ононуклеозидфосфаты). Олигонуклеотиды расщ еп ляю тся под действием
ф осф одиэстеразы киш ечника до мононуклеотидов. Ф о сф атазы (специф ичес­
кие и неспецифические) гидролизую т мононуклеотиды до нуклеозидов и
фосфорной кислоты. Это происходит отчасти в просвете киш ки, отчасти после
всасы вания мононуклеотидов в кл етках слизистой киш ечника.
Д оставляемые кровью к тканям, нуклеотиды сл уж ат предш ественникам и и
составными элементами нуклеиновы х кислот, участвую т в кум уляци и энергии
и ее транспорте (АДФ -А ТФ и их аналоги с другими азотисты м и основаниями),
являю тся структурны ми компонентами коферментов (НАД, НАДФ, ФАД,
ФМН, КоА, УТФ, ГТФ и ЦТФ), а так ж е посредниками при передаче гормональ­
ных сигналов (3,5-цАМ Ф и 3,5-цГМФ) на внутриклеточны е системы.
Б и о си н тез п уриновы х и п ирим идиновы х н укл еоти д ов осущ ествляется
клеткам и большинства тканей, это основной поставщ ик предш ественников
нуклеиновых кислот.
П уриновы й скелет , по данным радиоизотопных исследований, об разуется из
фрагментов разны х соединений: аспартата, ф ормила, глутам ина, углекислоты
и глицина (рис. 68).
Последовательность реакций, ведущ их к образованию пуриновы х н уклеоти ­
дов, изучена. Синтез начинается с образования 5-ф осф орибозил-1-ам ина,
далее к аминогруппе присоединяется остаток глицина. З атем в образовании
пуринового ядра участвую т метенил-Н 4 - фолат, глутамин, диоксид углерода,
Рис. 68. И сточники элем ентов п у р и н о в о го ядра.
аспарагиновая кислота, формильны й остаток ф орм и л-Н 4-ф олата. Эта совокуп­
ность реакций ведет к образованию инозиновой кислоты (ИМФ), которая
служ ит предш ественником АМ Ф и ГМФ.
Специфические киназы превращ аю т нуклеозидм оноф осф аты в н уклеозидди- и триф осф аты .
Высвобождаю щ иеся в процессе п ревращ ени я нуклеотидов в ткан ях пурино­
вые основания-аденин и гуанин могут использоваться повторно д л я синтеза
нуклеотидов:
Аденин + Ф осф ори б ози лд и ф осф ат
►АМ Ф + пироф осф ат;
Гуанин + Ф осф ори б ози лд и ф осф ат
►ГМ Ф + пироф осф ат.
П ирим идиновое ядро п и р и м и д и н о вы х нуклеот идов си н тези руется из диок­
сида углерода, амидной группы глутамина и аспарагиновой кислоты.
П ервы й этап синтеза — образование карбам ои лф осф ата, поставщ ик аминог­
руппы д л я которого глутам иновая кислота. З атем процесс п ротекает следую ­
щим образом:
О
II
НО
\
СО
I
О
о н - с=о
\
с
сн ,
HJST
I
--------
о=с
I
CH-COOH
I
NH„
К арбамоилфосф ат
А спартат
О
Дигидрооротат
О ротидиловая кислота
сн ,
I
с н -с о о н
\
/
N
л
н 2о
н
К арбам ои ласп артат
О
О ротат
У ридиловая кислота (УМФ)
О бразование карбам оилф осф ата, карбам оиласпартата и дигидрооротата
к атал и зи р у ет один белок, содерж ащ ий три активны х центра по числу к а та л и ­
зируем ы х им реакций. О бразование оротата к атал и зи р у ет сп ец и ф ическая
дегидрогеназа, а две следую щие реакции — один фермент.
О бращ аем внимание на то, что карбам оилф осф ат, образую щ ийся в процессе
синтеза уридиловой кислоты (УМФ), не м ож ет использоваться д л я синтеза
мочевины. Он остается в составе энзим-субстратного ком плекса, вы свобож да­
ется из которого только дигидрооротат, как бы поглотивший карбам ои лф осф ат
в процессе своего образования.
Ц ит идиловы е нуклеот иды образую тся по следую щ ему пути:
УМФ + А Т Ф
►УДФ + АДФ, затем УДФ + А Т Ф
►У ТФ + АДФ.
УТФ далее ам инируется в ЦДФ за счет аминогруппы глутамина:
О
NH„
+ О ксалоацетат + ®
Рибоза - О -
О -® )~ О -( р )
Р и б о за -О -@ -О -0 -О -(р )
Т им идиловы е н у кле о т и д ы происходят из дезоксиури диловой кислоты
(дУМФ):
0
1
0
1
HN
N
+
о '\
/
N
/ \ > -С Н .
М етинил-Н 4-ф осф ат
о '\
/
N
Реакцию к атал и зи рует тимидилатсинтетаза, донор одноуглеродистого ф р аг­
мента — м етенил-Н 4-ф олат.
Д езоксирибонуклеот иды образую тся из рибонуклеотидов за счет восстанов­
ления остатка рибозы: донором водорода служ ит низком олекулярны й белок
тиоредоксин, содерж ащ ий две тиогруппы. З а счет водорода этих групп кисло­
род рибозы в положении С-2 восстанавливается до м олекулы воды, а другой
ф ерм ент (тиоредоксинредуктаза) восстанавливает окисленный тиоредоксин за
счет водорода НАДФ H.
П ути образования дезоксирибонуклеотидов суммированы в схеме:
АДФ
►д А Д Ф
дАТФ;
ГДФ
►д Г Д Ф
►дГТФ;
ЦДФ
►д Ц Д Ф
►дЦТФ;
УДФ
►д У Д Ф
дУ ТФ
►д У М Ф
►д Т М Ф
дТД Ф
дТТФ.
С интез дезоксирибонуклеотидов в покоящ ейся клетке м иним ален —а к т и в а ­
ция его наблю дается на стадиях, предш ествую щ их делению клетки, которое
сопровож дается удвоением ДНК путем репликации.
Ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеотидов торм озят репликацию и д е л е ­
ние клетки. На этом основано действие ингибиторов н укл еоти д ред уктазы и
тим идилатсинтетазы в лечении злокачественны х опухолей. В качестве ингиби­
торов использую тся структурны е аналоги тимидиловой кислоты (5-ф тордезоксиуридин и др.).
М ожно воздействовать на синтез дезоксирибонуклеотидов и с помощью
аналогов ф олиевой кислоты, которы е ингибируют д и ги д роф олатред уктазу,
регенерирую щ ую м етенил-Н 4-ф о л а т — донатор метильной группы в реакции,
катализируем ой тим идилатсинтетазой.
Катаболизм пуриновых нуклеотидов зав ер ш ается образованием мочевой
кислоты (триоксипурина):
ОН
Р ибозоф осф ат
Гипоксантин
К сантин
О
ОН
АМФ
М очевая кислота
На первом этапе АМФ, т е р я я гидролитически рибозоф осф ат и ам иногруппу,
п ревращ ается в гипоксантин, а затем в ксантин. ГМФ, т е р я я рибозоф осф атны й
остаток и аминогруппу, так ж е п ревращ ается в ксантин. О кисление ксантина
приводит к образованию мочевой кислоты (окисление гипоксантина и ксантина
катал и зи р у ет ксантиоксидаза). Эта р еак ц и я потребляет 1 м ол екулу кислорода:
один атом вклю чается в пурин, другой в пероксид водорода.
Основная масса мочевой кислоты п родуцируется печенью — до 0,5-1,0 г в
сутки. Выводится в составе мочи.
Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов. Ц итозин в р езу л ь тате д езам и ­
нирования п ревращ ается в урацил, затем после гидролитического р аск р ы ти я
пиримидинового кольца, дезам инирования и декарбоксилирования в качестве
конечного продукта образуется Р-аланин:
h 2n - c h 2- c h 2- c o o h
Тимин подвергается таким ж е превращ ениям , что и урацил, а конечный
продукт его превращ ений — (і-аминомасляная кислота:
H ,N -C H ,-C H -C O O H
I
сн 3
Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований. Основной
конечный продукт пуринового обмена — м очевая кислота — тран сп орти руется
кровью отчасти в ком плексе с уратсвязы ваю щ им протеином и полностью
ф и льтруется в клубочке. Н аруш ен и я обмена мочевой кислоты могут быть
обусловлены ее избыточным образованием, сниж ением содерж ан ия у р атс в я зы вающего протеина или наруш ением ренального вы деления. П роявл яю тся
наруш ения повы ш ением содерж ания мочевой кислоты в крови — ги п ерури кемией.
С наруш ением обмена связаны так назы ваем ы е первичны е гиперурикемии.
К лассическая подагра обусловлена одновременно трем я ф ак торам и — у в е ­
личенным синтезом мочевой кислоты, снижением содерж ания в п л азм е у р а т связы ваю щ его белка и замедленны м выведением с мочой. И звестны два
генетически обусловленных энзим деф екта, приводящ ие к урикем ии и подагре:
1) повыш ение активности ф осф орибозилпироф осф атсинтетазы и 2) частичны й
д еф ицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансф еразы . З н ач и тел ьн ая ги пе­
рури кем ия (более 4,1 м м о л ь/л у м уж чин и более 3,5 м м о л ь /л у ж енщ ин)
сопровож дается клиническими проявлениями подагры, обусловленны ми кри с­
талли зац ией мочевой кислоты в мезенхим альны х ткан ях и в синовиальной
жидкости. Способствует кристаллизации избыток в питании солей виннокамен­
ной кислоты.
Синдром Л еш а-Н ихана сопровож дается клиническими п ризн акам и подаг­
ры, пораж аю щ ей преимущ ественно мальчиков в возрасте от полугода до 16 лет.
На первое место выступаю т тяж ел ы е неврологические симптомы. Основной
п ато ген ети ч еск и й ф а к т о р — д е ф е к т ги п о к сан ти н гу а н и н ф о сф о р и б о зи л тран сф еразы , катализирую щ ей превращ ение гипоксантина и гуанина в инозинмонофосфат (ИМФ) и ГМФ. И з-за этого деф ек та гипоксантин и гуанин не
использую тся повторно в синтезе мононуклеотидов, а полностью п р ев р ащ аю т­
ся в мочевую кислоту. Кроме того, и з-за п рекращ ения контроля по принципу
обратной связи вслед за активностью глутам инф осф орибозилпироф осф атам идотрансф еразы усиливается синтез пуринов.
В т о р и чны е ги п ер у р и кем и и обусловливаю тся действием лекарствен н ы х
вещ еств, зам едляю щ их выведение мочевой кислоты (хлоротиазид, ф уросем ид
и др.), ускоренным распадом нуклеопротеидов под действием лекарствен н ы х
вещ еств (бисульфан, меркаптопурин, м етотрексат и др.) или при некоторы х
заболеваниях (лейкозы, пернициозная анемия).
Нарушение пиримидинового обмена п роявляется в виде наследственной
оротацидурии: с мочой вы деляется оротовая кислота в количестве, п р ев ы ш а­
ющем нормальное в 1000 р аз и более. Причина —деф и ци т дегидрогеназы ,
катализирую щ ей две последние реакции синтеза УМ Ф — образование и
декарбоксилирование оротовой кислоты. В итоге н акап л и вается оротат, а
пиримидиновых нуклеотидов оказы вается недостаточно. Один из них — У ТФ
— ингибитор первой реакции синтеза УМФ. Его недостаток ведет к ускорению
синтеза УТФ, но процесс останавливается на стадии оротовой кислоты , что
ускоряет ее накопление.
О ротовая кислота нетоксична, однако недостаток пиримидинов вед ет к
тяж ел ы м последствиям — отставание физического и умственного разви тия.
П ри введении уридина (нуклеозида, включающего остатки урац и ла и рибозы )
образую тся УМФ и другие пиримидиновые нуклеотиды. Это устран яет п ири ­
мидиновую недостаточность. Лечение необходимо п родолж ать в течение всей
жизни.
4.4.S.Z. Хромопротеиды
Хромопротеиды поступаю т в пищ еварительны й тр ак т в составе пищ и
животного (гемоглобин, миоглобин) и растительного (хлороф иллпротеиды )
происхождения. Эти белки денатурирую тся в процессе терм ической обработки
пищ и или под действием соляной кислоты желудочного сока и расщ еп ляю тся
на простетическую группу и белок. Белок расщ еп ляется ф ерм ен там и п и щ ев а­
рительны х соков, гем окисляется в гематин. Х лороф илл и гематин п ракти чески
не всасы ваю тся и удаляю тся с калом. Следовательно, простетические группы
хромогенов не могут служ ить источником этих соединений в организме.
С ледует иметь в виду, что химические способы обнаруж ения крови в к ал е
основаны на реакц иях гематина, значит, полож ительны й р е зу л ь т а т м ож ет
быть учтен лиш ь при диете, не содерж ащ ей мяса, т.е. гемоглобина.
Биосинтез гемоглобина вклю чает в себя синтез полипептидны х цепей
глобина и синтез гема.
Синтез глобина обеспечивается общим механизмом синтеза белков: а - и 13цепи си н тези рую тся порознь на полисомах, сод ерж ащ и х по 5 рибосом.
Особенность процесса в том, что по окончании сборки a -цепь вы свобож дается
и присоединяется к [3-цепи, фиксированной на полисоме в м есте синтеза. Только
после присоединения a -цепи p-цепь вы свобож дается с полисомы. Этим исклю ­
чается возмож ность образования избы тка того или иного вида цепей.
С и н т ез гема. П редш ествен н и к и гема — глицин и су к ц и н и л -К о А —
6_ ам инолевулинатсинтетаза катал и зи рует образование из них 8-ам инолевулиновой кислоты:
СООН
СООН
СООН
I
I
I
сн,
(СН 2)2 + со 2 + HSKoA
(С Н 2)2
NH„
С О -К оА
O -C -C H ^N H ,
Глицин
С укцинил-К оА
8-ам инолевулиновая
кислота
З атем 2 м олекулы 8-аминолевулиновой кислоты конденсирую тся с образо­
ванием порфобилиногена (катал и затор — порф обилиногенсинтаза или 8ам инолевулинатдегидратаза):
СООН
I
СООН СН,
I
I
сн 2
I
сн 2
I
П орфобилиноген
4 м олекулы порфобилиногена, конденсируясь, образую т тетрапи ррольное
соединение — уропорфириноген, который м одиф ицируется в протопорф ирин
IX:
СООН
I
СООН СН,
I
I
сн 2 СН2
h 2n - c h 2
\ УN
Н
сн,
СИ,
СООН
СООН
П орфобилиноген
П ротопорфирин IX
Заклю чительны й этап — присоединение ж ел еза — к атал и зи р у ет ф еррохел атаза, что ведет к образованию гема.
9* Быш евский А.Ш.
Н аряд у с основными промеж уточными продуктами синтеза гема об разуется
и р яд других.
Гем — р егулятор синтеза полипептидны х цепей глобина. П ри низком
содерж ании гема в рети кулоц и тах ак ти ви зи руется ингибитор инициации
синтеза белка этих клеток и образование глобина зам едляется. Н акопление
гема сопровож дается тормож ением ингибитора и активац и ей синтеза белка.
И збы ток гема тормозит два клю чевых ф ерм ента его синтеза — d -ам и нолевулинатсинтетазу и d -ам инолевулинатдегидратазу. Это ограничивает д ал ьн ей ­
ш ее накопление продукта. В конечном счете, гем — регулятор синтеза гемо­
глобина.
В связи с тем, что на долю гемоглобина эритроцитов приходится до 65-70%
всего ж ел еза в организме человека, обмен ж е л е за оп ределяется п р еж д е всего
соотношением м еж д у синтезом и распадом гемоглобина эритроцитов.
Транспорт кислорода и диоксида углерода — функции гемоглобина. 1 атом
ж елеза гемоглобина ф иксирует 1 м олекулу кислорода, а 1 м олекула гемогло­
бина — 4. З а сутки гемоглобин эритроцитов и звл екает из воздуха и отдает
тканям 700 л кислорода (27 моль). С вязы вание кислорода гемоглобином
происходит в легких, где парциональное давление кислорода составляет 13 300
Па (100 мм рт. ст). В меж клеточной ж идкости это давление на 35% ниж е, что
обеспечивает переход кислорода из альвеол в кровь и из крови в м еж клеточную
жидкость. Н изкое содерж ание кислорода в меж клеточной ж идкости п одд ерж и ­
вается за счет его потребления митохондриями, где он восстанавли вается
цитохромоксидазой в воду. П ри мышечной работе в р езу л ь тате усиленного
расходования энергии и, следовательно, кислорода поглощ ение кислорода
митохондриями увеличивается и гемоглобин отдает тканям больш е его. Это
вместе с ускорением кровотока обеспечивает доставку м ы ш цам больш его
количества кислорода по сравнению с покоем.
Сродство монбоксида углерода (угарного газа) к гемоглобину в 200 раз вы ш е,
чем сродство кислорода. Поэтому при наличии во вды хаемом воздухе угарного
газа д аж е в небольшом количестве образуется карбоксигемоглобин — НЬСО.
П еренос диоксида углерода (С 02) гемоглобином представлен на рис. 69.
Нарушения синтеза гемоглобина относятся либо к белковому компоненту,
либо к гему.
Гем оглобинопат ии — аномалии, связанны е с наруш ением м еханизм а синте­
за белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. И звестно
более 200 вариантов гемоглобинопатий, из которы х лиш ь некоторы е п р о я в л я ­
ются расстройствами, вы зы ваем ы м и наруш ением транспорта кислорода.
Выявлено более 15 видов гемоглобина, в а - или p-цепи которы х произош ла
замена одной из аминокислот. Т ак ая замена изм еняет электроф оретическую
подвижность гемоглобина, что позволяет идентиф ицировать его. В ари ан ты
гемоглобина обычно обозначают по названию местности, где впервы е был
описан аномальный гемоглобин, и описывают ф ормулой, в которой у казан ы
место замены, аминокислота, подвергш аяся замене, и ам ин оки слота-зам ени ­
тель.
С ерповидноклет очная анем ия — врожденны й д еф ек т гемоглобина (HbS),
описывают формулой (ЗбГлу —*• В ал (в P-цепи остаток глутам ина в полож ении
6 заменен на валин). HbS в деоксигенированной ф орм е образует длинны е
ассоциированные цепи. Его растворимость на 50% ниж е, чем растворимость
окисленной формы. Это приводит к укорочению продолж ительности ж и зн и
эритроцитов, снижению их резистентности и, как следствие, к уменьш ению
числа эритроцитов и развитию анемии (гемолитической по механизму).
Эритроциты, содерж ащ ие гемоглобин S в окисленной ф орме, при изменении
pH или добавлении натрийдитионита приобретаю т серповидные очертания. И х
осмотическая резистентность снижена, повышен уровень свободного билируби­
на.
М -гемоглобины — группа гемоглобинопатий, обусловленных зам еной о стат­
ка гистидина, участвующ его в связы вании глобина с ж елезом , другим и ам ино­
кислотами:
М -гемоглобин Саскатон (Р бЗГ ис
►Тир);
М -гемоглобин Бостон (р58Г и с
►Тир);
М-гемоглобин Г айд-П арк (р92Г и с
►Тир) и др.
В геме, связанном с P-цепью, атом ж ел еза окислен до трехвалентного
состояния и не восстанавливается метгемоглобинредуктазой. М етгемоглобин не
способен транспортировать кислород. М етгемоглобинемия — основной признак
заболевания.
Талассемии — деф ек ты синтеза одной или более цепей глобина. С ущ ествует
р яд вариантов этого заболевания:
а-Т ал ассем и я — наруш ение синтеза a -цепи, уменьшено образование всех
физиологических видов гемоглобина, возникаю т патологические типы гемог­
лобинов: НЬН (четы ре P-цепи) и НЬ Б артса (четыре у - цепи).
р-Т алассем ия — наруш ение синтеза P-цепи. В связи с избы тком а-ц е п и
увели чи вается продукция HbF и НЬА (по две а - и у-цепи и по две а - и 5-цепи
соответственно).
8-Т алассем ия — тормож ение синтеза 8- и p-цепей, увеличено содерж ание
HbF.
А н е м и и — состояния, обязательны й признак которы х сниж ение содерж ания
гемоглобина ниж е 108 г / л — от 0,5 до 4 лет, ниж е 115 — от 5 до 9, ниж е 125 г /
л — от 10 до 14 лет, у взрослы х ниж е 120 (женщины) и ниж е 140 (мужчины).
П орф ирии. Н аруш ения отдельны х звеньев в синтезе гема могут вести к
накоплению в организме отдельны х порфиринов или их предш ественников.
Источниками порфиринов могут быть так ж е наруш ения процессов синтеза
других гемопротеидов (цитохромов, пероксидаз) или всасы вание продуктов
распада гема в киш ечнике. Д еф екты метаболизма, ведущ ие к накоплению и к
вы ведению с мочей и калом повы ш енны х количеств порф иринов и их
производных, назы ваю т порфириями.
Общие признаки порфирий: вы явление заболевания не раньш е пубертан тного периода, наличие провоцирующих моментов (прием некоторы х л е к а р ­
ственных средств, алкоголя, воздействие токсикантов). Типичны й п ри зн ак —
отлож ение порфиринов в кож е, фотосенсибилизация (повыш енная чувстви ­
тельность к свету).
Р асп ад гемоглобина. С редняя продолжительность ж изн и красны х кровяны х
телец у человека 120 дней, в нормальны х условиях еж едневно 1/120 ч асть
эритроцитов и гемоглобина разруш аю тся и зам еняю тся новыми эритроцитам и
и молекулам и гемоглобина. Происходит разруш ение эритроцитов в кл етк ах
ретикулоэндотелиальной системы. Высвободившийся гемоглобин транспорти­
руется при участии гаптоглобина в селезенку, печень, костный мозг, где и
распадается.
Р азруш ени е гемоглобина происходит в такой последовательности:
раскры тие пиррольного кольца с образованием вердоглобина;
удаление ж е л е за с получением биливердоглобина;
отщ епление глобина с образованием биливердина;
восстановление у-метиновой группы с получением билирубина.
Высвободивш ееся ж елезо поступает в костный мозг и используется повторно
в синтезе гемоглобина.
Последовательность превращений гемоглобина представлена в схеме (рис. 70).
Билирубин током крови доставляется в печень в составе ком плекса с
альбумином и отчасти в ком плексах с м еталлам и, аминокислотами, пептидами.
В гепатоцитах билирубин эстереф ицируется при участии У Т Ф -глнж уронилтран сф еразы , п ревращ аясь в моно- и диглюкурониды. В небольшом количес­
тве образую тся дисульф атны е производные билирубина. Н еэстериф иц и рованный билирубин назы ваю т свободным, или непрямым, а эстериф ицированны й —
связанным, или прямым.
П р евр ащ ен и я связан н ого билирубина. Билирубинглю курониды вы д ел яю т­
ся гепатоцитами в ж елчны е ходы и в составе ж елч и поступаю т в 12-перстную
киш ку, где под действием микроф лоры и последовательны х реакц ий восста­
новления преобразую тся в мезобилиноген. Ч асть мезобилиногена у д ал яе тся с
каловы ми массами в виде стеркобилиногена, который окисляется килсородом
воздуха в стеркобилин. Остальной мезобилиноген всасы вается отчасти в общий
кровоток и вы д еляется с мочой в виде уробилиногена, отчасти — в кап и л л яр ы
портальной вены. И звл екается гепатоцитами и секретируется в ж елч н ы е ходы,
а в составе ж елчи расщ еп ляется на дипиррольны е соединения — пропентбиопент и мезобилилейкан, как представлено ниж е (рис. 71).
Н аруш ения обмена билирубина проявляю тся повышенным его содерж анием
в крови — б или р уб и н ем и я. Она в р езу л ь тате связы ван и я билирубина с
Капилляры тканей
Плазма
> СО, —
о 2<-
» «
Капилляры легких
Плазма
Эритроцит
->■ 0 2 ------- * Н +(НЬ)
/Н С О ;
ньо 2 * * н 2с о 3
со , <--------------------со ,
Рис. 6 9 . С хем а пе р е но са диоксида угл е р о д а ге м о гл о б и н о м : в тканях парциаль­
ное давление диоксида у гл е р о д а о ко л о 10 м м . р т. ст. П о э то м у он п е р е м е щ а е тс я
в эритроцит, гд е п о д действием ка р б о а нги д р а зы п е р е х о д и т в Н 2С 0 3. У гл е ки сл о та
д и ссоц и ир уе т с о б р а зо ва ни е м иона Н С О '3 и п р о то на Н+. П р о то н пр исо е д и няе тся
к ге м о гл о б и н у , что сп о со б ств уе т о с в о б о ж д е н и ю ки с л о р о д а . З а те м э р и тр о ц и т с
вено зно й кр о в ь ю попадает в капилляры легких и зд е сь п р о и с х о д я т о б р а тны е
п р о ц е с с ы . П ротоны нейтрализую т ион угл екислоты , она расщ епляется ка р б о а н ги д ра зо й (Н 2С 0 3 —►Н20 + С О г) и С 0 2 д и ф ф у н д и р у е т в альвеолярный в о зд у х .
эластическими волокнами кож и и конъю ктивы м ож ет вести к появлению
ж елтуш ного окраш ивания — истинной ж елтухе (ложными н азы ваю т ж елтухи ,
не связанны е с наруш ением обмена билирубина). В зависимости от уровня, на
котором наруш ены превращ ения билирубина, разли чаю т следую щ ие виды
ж елтух.
1. Н адпеченочная — результат ускоренного образования билирубина при
гемолизе. В этом случае повы ш ается содерж ание в крови общего билирубина
за счет увеличения количества свободного и связанного. В моче билирубин не
обнаруж ивается, сниж ается количество эритроцитов и гемоглобина.
2. П еченочная — обусловлена наруш ением и звлечения (элиминации) били­
рубина из крови гепатоцитами, наруш ением его связы ван и я И вы веден и я из
гепатоцитов (при пораж ениях печени). П ри этих состояниях м ож ет повы ш аться
содерж ание в крови билирубина за счет свободного, а при наруш ении вы вед е­
ния — за счет связанного.
3.
П одпеченочная — следствие наруш ения транспорта ж елч и при заб о л ев а­
ниях печени и ж елчевы водящ их путей. В крови п овы ш ается содерж ание
свободного и связанного билирубина, появляется билирубин в моче.
Рис. 70. С хем а катаб оли зм а ге м о гл о б и н а .
Связанный билирубин
> желчь
> кишечник----- > мезобилиноген
Желчь
Рис. 71. П ревращ ения связанного билирубина.
4.5. Биомолекулы с преимущественно
регуляторными функциями
В этом р азд ел е рассмотрены две группы соединений — витам ины и гормоны.
П ервы е поступаю т в организм главны м образом извне, вторы е — си н тези ру­
ю тся в организме. Они объединены в одном р азд ел е потому, что свой э ф ф е к т
реализую т, у ч аствуя в катал и зе в качестве коф ерм ентов (витамины) и ли в
качестве соединений, контролирую щ их активность ферм ентов и их продукцию
(гормоны).
4.5.1. Витамины
К этой группе соединений относят низком олекулярны е органические вещ ес­
тва, характери зую щ и еся тем, что они не выполняю т пластической ф ункции, не
синтезирую тся в организме вообще или в ограниченном количестве м и кроф л о­
рой киш ечника. П роявляю т активность в м алы х количествах, влияю т на
многочисленные обменные процессы. Их деф ицит ведет к появлению сп ец и ф и ­
ческих наруш ений обмена с характерн ы м и клиническим и проявлениям и.
Б лизки к витаминам так назы ваем ы е витаминоподобные вещ ества, не о тв еч а­
ющие всем перечисленны м признакам.
Классификация витаминов по химической природе невозм ож на — по
структуре они могут быть отнесены к разны м классам химических соединений.
Однако по отношению к растворителям витамины р азд ел яю т на водо- и
ж ирорастворимы е.
Номенклатура витаминов основана на использовании загл ав н ы х букв
латинского ал ф ави та с ниж ними индексами. Одновременно, согласно п ред ло­
ж ению М еждународного союза чистой и прикладной химии (IUPAC), исполь­
зую т наименования, отраж аю щ ие химическую природу или ф ункцию ви там и ­
нов (табл. 16).
Витамин Bj (тиамин) поступает в организм в составе хлеба и з грубы х сортов
муки, с мясом (особенно свининой), молоком, дрож ж ам и. Богаты им ф асоль,
горох. Р азр у ш а ется при длительной варке.
Выводится из организма с мочой в неизмененном виде, отчасти в виде
пирамина — продукта, образую щ егося под действием тиаминазы .
К оф ерм ентная форма тиамина — тиам индиф осф ат (ТДФ) — си н тези руется
путем переаминирования с АТФ.
К оферментны е функции: 1) в составе дегидрогеназ обеспечивает окисли­
тельное декарбоксилирование пирувата и а-к ето гл у тар ата; 2) в составе тр ан скетолазы — ключевую реакцию ПФП.
Недостаточность п роявляется заболеванием бери-бери, связанны м, в первую
очередь, с наруш ением транскетолазной реакции. Это сопровож дается н едоста­
точным синтезом НАДФ • Н 2, служ ащ ей источником водорода д л я многочислен­
ных синтезов, в первую очередь, д л я синтеза стероидных гормонов и липидов.
В крови н акапли вается пируват, в эритроцитах п ад ает активность тр ан скетолазы.
В экономически разви ты х странах деф ицит тиамина на уровне клинических
проявлений не встречается.
П роявления бери-бери: а) «влажная» ф орма — быстро разви ваю щ и еся
отеки, атроф и я мышц, сердечно-сосудистая недостаточность. Очень э ф ф е к т и в ­
на при этой ф орме витаминотерапия: быстро восстанавли вается ф ун кц и я
сердечно-сосудистой системы, н арастает диурез, исчезаю т отеки; б) «сухая»
ф орма — бы страя потеря веса, атроф и я мышц, п ериф ерические полиневриты ,
чувство страха, наруш ения интеллекта. На фоне хронического алкоголизм а
м ож ет возникать при нормальном содерж ании тиамина в пищ е, и з-за н ар у ш е­
н ия его всасывания.
Потребность — 0,5 м г/1 ООО к к ал диеты. П овыш ена при избы тке углеводов
в питании.
Витамин В 2 (рибофлавин) содерж ится в зелены х растениях, молоке, печени,
злаках, курином яйце. Экскретируется у человека в основном в неизменном
виде или в виде фосфорного эфира.
К оф ерм ентная ф орма — ФМН и ФАД. К оф ерментны е ф ункции — транспорт
протонов и электронов (водорода) от Н А Д -дегидрогеназ на коф ерм ент. Q,
участие в дегидрировании аминокислот, кето- и оксикислот.
Недостаточность обычно в ы явл яется на фоне комбинированного д еф ицита
тиамина, никотиновой кислоты и белкового голодания. В чистом виде деф и ци т
рибофлавина п роявл яется таким и признакам и: фуксиноподобный язы к, т р е ­
щины в углу рта и на губах (кейлозис), себорройный дерм атит, особенно
вы раж енны й в области носогубной складки, васк у л я р и зац и я роговицы.
О бъективны й п ризнак — снижение содерж ания рибоф лавина в эритроцитах.
С уточная потребность — 0,5 м г / 1 ООО к к ал диеты.
Таблица 16
Обозначения и наименования витаминов
Водорастворимые
Жирорастворимые
В|
В2
В3
В5
В6
А, (ретинол)
А 2 (дегцдроретинол)
Д 2 (эрокальциферол)
Д , (холекапьциферол)
Е(токотриенол)
К., (филпохинон)
К2 (фарнохинон)
(тиамин)
(рибофлавит)
(пантотевая кислота)
(никотиновая кислота)
(пиридоксаль,
пиридоксамин)
Н (биотин)
Вс, В9 (птероилглутаминовая кислота)
В|2 (кобаломин, корриноид)
Р (биофлавоноид)
С (аскорбиновая кислота)
Витаминоподобные вещества
В4 (холин)
N (липоевая кислота)
В13 (оротовая кислота)
В|5 (пангамовая кислота)
В8 (инозит)
Н (парабензойная кислота [ПАБК])
Q (убихинон)
Ғ (незаменимые жирные
кислоты)
V (метионинсульфоний)
Витамин В 3 (пантотеновая кислота) содерж ится в дрож ж ах, печени, курином
яйце, мясе и молоке.
К оф ерм ентная ф орм а — КоА, ф ун кц ия которого зак л ю ч ается в дегидри­
ровании и дегидратации ацильны х остатков в составе ацил-К оА (например,
дегидрирование и деги дратац ия ацил-К оА в процессах р-окииления), в п ер е­
носе ацильны х остатков в составе ацилпереносящ его белка (например, синтез
высших ж ирны х кислот).
Недостаточность у человека не описана, у ж ивотны х (крысы) п роявл яется
обесцвечиванием ш ерсти (поседение), зад ерж кой роста и разм нож ения. Н е за ­
долго перед гибелью в 2 р аза падает концентрация КоА, обнаруж иваю тся
некротические участки в корковом вещ естве надпочечников.
Потребность 5-10 м г/сут.
Витамин В 5 (никотиновая кислота, ниацин или витамин Р Р , п ротивопеллагрический фактор). Н аиболее богатый источник ниацина — м ясны е продукты ,
особено печень, ткани растений. В молоке и яй ц ах почти не содерж ится, хотя
эти продукты обладаю т антипеллагрическим действием за счет высокого
содерж ания три птоф ан а — предш ественника никотиновой кислоты. В отличие
от многих витаминов синтезируется в организме человека и з триптоф ана.
Одинаково активны никотиновая кислота и ее ам ид — никотинамид. В печени
подвергается необратимому метилированию с образованием м етилникотинамида, который экскрети руется с мочой.
К оф ерм ентны е ф орм ы — НАД и НАДФ , ф ункционирую щ ие в составе
дегидрогеназ: транспорт водорода от окисляем ы х субстратов на второе звено
дыхательной цепи, на флавопротеиды . В виде мононуклеотида входит в состав
кобаламина.
Недостаточность, как правило, — р езул ьтат деф и ци та не только никотино
вой кислоты , но и других компонентов группы В. П роявл яется симптомокомплексом, н азы ваем ы м пеллагрой. Н аиболее сущ ественны е п ри зн аки п ел л агры
дерм атит п ри повышенной чувствительности кож ны х покровов к действик
ультраф и олетовой части спектра (фотосенсибилизация); н аруш ен и я п и щ ев а­
рительного тр ак та (фуксиноподобный язы к, диарея, геморрагии на п р о тяж ен ш
всего пищ еварительного тракта); деменция (слабоумие, связанное с п о р аж ен и ­
ем центральной нервной системы).
Потребность 15-25 м г/сут.
Витамин Вв (пиридоксаль) содерж ится в зароды ш евой части семян и зерен
злаков, в д рож ж ах, мясе, особенно в печени и почках.П оступает в виде
пиридоксина, которы й ф осф орилируется в печени и затем оки сляется до
п ири д оксальф осф ата. Около 90% п и ри д оксальф осф ата о к и сл я ется до 4пиридоксовой кислоты и в этом виде экскрети руется с мочой.
К оф ерм ентная форма — фосф опиридоксаль, которы й ф ун кц ион и рует к ак
коф актор реакц ий переаминирования и декарбоксилирования аминокислот.
У частвует в обезвреж ивании биогенных аминов (коф ерм ент моноамино- и
диаминооксидаз), синтезе 8-аминолевулиновой кислоты (коф ерм ент соответ­
ствую щ ей синтетазы ), биосинтезе сфинголипидов и в гликогенолизе (коф актор
ф осф орилазы гликогена).
Недостаточность витамина Вв у экспериментальны х ж ивотны х п р о яв л ял ась
остановкой роста и акродинией (дерм атиты на кончике хвоста, уш ах, вокруг
рта, лапках). Д ерматит сопровож дается отеком в отличие от д ер м ати та при
деф и ц и те витамина F.
В условиях несбалансированного искусственного питания у м ладенцев могут
п р о явл яться признаки недостаточности витамина Вв в виде повы ш енной
возбудимости с периодическими судорогами, которы е устраняю тся введением
пиридоксина. У взрослы х свидетельства недостаточности этого витам и на
возмож ны на фоне лечения изониазидом (при туберкулезе): тош нота, рвота,
у тр ата аппетита, кейлозис, глоссит, полиневрит и пеллагроподобный дерм атит.
Все эти наруш ения снимаются назначением витамина В .
Потребность установлена ориентировочно (2-3 м г/сут.), увел и ч и вается при
обогащенном белковом питании, а так ж е с возрастом.
Витамин Н (биотин) синтезируется киш ечной микрофлорой, поэтому недо­
статочность его не м ож ет быть вы звана отсутствием в рационе. С одерж и тся в
д рож ж ах, печени. Авидин яичного белка тормозит всасы вание биотина, его
введение в большом количестве м ож ет вы звать деф и ц и т витам ина Н, то ж е
можно спровоцировать назначением лекарственны х средств, стерили зую щ и х
киш ечны й тр ак т (сульфаниламиды).
Выводится с мочой в количестве, превы ш аю щ ем его поступление с пищ ей
(разница за счет синтеза м икроф лорой пищ еварительного тракта).
Биотин — простетическая группа ряда ф ерм ентов, которы е катал и зи р у ю т
вклю чение СО в органические соединения: ацети л-К оА -карбокси лазы , п ропионил-К оА -карбоксилазы , м етилм алонил-транскарбоксилазы и п и р у в а т к а р боксилаза. П ри деф и ци те биотина способность тканей вклю чать СОг в оксалоац етат и синтезировать В Ж К падает.
Суточная потребность примерно 10 мкг.
Витамин Вс, или В# (фолацин, птероилглутам иновая кислота, ф о л и ев ая
кислота) содерж ится в продуктах растительного (салаты , кап уста, том аты ,
шпинат) и животного происхож дения (печень, мясо).
В сасы вается в тонком киш ечнике в виде производны х, образую щ ихся в
процессе пищ еварения. В слизистой образую тся тетр аги д р о ф о л ев ая кислота
и ее продукт N -м етилирования (N-м ети лтетраги дроф ол евая кислота). И з
организма вы водится с мочой, калом и потом.
К оф ерм ентны е формы фолацина представлены ф орм илпроизводны м и и
метенилпроизводными тетрагидроф олевой кислоты. Они способны к взаи м оп ­
ревращ ениям и передаче одноуглеродистого остатка (м етила) от одной к о ф е р ментной ф орм ы к другой, вклю чая его в реакции синтеза пуринов, пирим иди­
нов, глицина, метионина.
Недостаточность фолиевой кислоты — не столько следствие ограниченного
его поступления с пищей, сколько р езу л ьтат наруш ения всасы вания. Сопро­
вож дается р азви тием мегалобластической анемии, обусловленной н аруш ени ем
биосинтеза пуриновы х и пиримидиновых оснований, что вы зы в ает угнетение
синтеза ДНК и п ролиф ерации кроветворны х клеток.
И стинная суточная потребность — 25 мкг, однако в связи с ограниченным
всасыванием ж елательно, чтобы суточный рацион сод ерж ал до 50 мкг ф о л ацина.
Витамин В 12 (кобаламин, цианкобаламин, антианемический ф актор) содер­
ж и тся в дрож ж ах, молоке, печени, почках. Р асти тел ьн ая пищ а бедна этим
соединением. С интезируется киш ечными микроорганизмами.
Всасы вание кобаламина обеспечивается внутренним ф актором — белком,
которы й синтезирую т клетки слизистой ж елудка. По природе это м укопротеид
(гастромукопротеид), моль которого связы вает моль кобаламина. К омплекс
гастромукопротеид-кобалам ин всасы вается клеткам и слизистой киш ечника,
проникает в портальны й кровоток и отдает кобаламин другому б ел ку —
транскобалам ину I (глобулин с м.м. 35 кДа). После выхода в общий кровоток
кобаламин транспортируется другим белком — транскобаламином II (м.м. 121
кДа). В ы водится кобаламин в основном с мочой.
В ткан ях кобалам ин образует коф ерм ентны е формы: м етил-кобалам ин
(м етил-В 12), дезоксиаденозилкобалам ин (ДА-В12), которы е участвую т в двух
р еакц и ях :
1. М ети л-В ,2 — коф ерм ент гомоцистеинметилтрансферазы , которая к а т а л и ­
зи р у ет перенос метильной группы с N -м етилтетрагидроф олевой кислоты на
гомоцистеин, что приводит к образованию метионина.
2. Д А -В ]2 — коф ерм ент м етилм алонил-К оА -м утазы , катализирую щ ей п р е­
вращ ение метилмалонил-К оА в сукцинил-КоА. Эта реакц и я обеспечивает
сгорание в Ц ТК остатков пропионил-КоА, образую щ ихся при Р-окислении
ж ирны х кислот с нечетным числом углеродны х атомов.
И звестно так ж е, что кобаламин участвует в образовании коф ерм етн ы х форм
ф олацина и благодаря этому опосредованно — в синтезе ДНК, следовательно,
и в п роли ф ерац ии кроветворны х клеток.
Недостаточность кобаламина возникает при деф и ци те в пищ е (строгое
вегетарианское питание), при наруш ении всасы вания (после обширной р е зе к ­
ции ж ел у д ка, когда уд ал яется часть, продуцирую щ ая гастромукопротеин
(внутренний ф актор) и по той ж е причине — при заболеваниях слизистой
ж елу д ка.
П р о явл яется в виде мегалобластической анемии, в виде пернициозной
анемии (болезнь Адиссон-Бирмера).
П отребность 50 мкг.
Витамин Р (биофлавоноид, ф актор проницаемости) представлен биоф лавоноидами — производными хромона и ф лаван а, отличаю щ им ися м еж д у собой
числом или полож ением гидроксильных групп в аром ати чески х кольцах.
Н аибольш ей активностью обладаю т представители флавононов (гесперитин,
нарингин, эридиктол) и флавонов (хризин, лю теолин, кверц ети н , рутин).
С одерж атся преимущ ественно в цитрусовых, в цветах и листьях гречихи,
плодах шиповника, ягодах черноплодной рябины, красном перце, плодах
облепихи, черной смородины и вишни.
С деф ицитом витамина Р в питании связы ваю т повы ш ение проницаем ости
капилляров. Это подтверж дается полож ительны м эф ф ектом при назначении
витамина Р в условиях, когда повы ш енная проницаемость капи лляров сопут­
ствует каком у-либо патологическому состоянию.
М еханизм капилляроукрепляю щ его действия витамина Р окончательно не
установлен, однако допускаю тся следующие возможности:
1. С осудоукрепляю щ ий эф ф ек т витамина Р связан с его способностью
сохранять катехолам ины , стимулирую щ ие ч ерез гипофиз продукцию корти ­
костероидов, которы е поддерж иваю т тонус п рекапи ллярн ы х сфинктеров.
2. Ф лавоноиды торм озят гиалуронидазу, расщ епляю щ ую гиалуроновую
кислоту и повыш ающ ую проницаемость сосудистой стенки. Следовательно,
недостаток флавоноидов вы зовет активацию гиалуронидазы и рост сосудистой
проницаемости, в присутствии флавоноидов гиалуронидаза заторм ож ен а, а
сосудистая проницаемость снижена.
3. Д еф ицит флавоноидов сопровож дается снижением прочности лизосом,
содерж ащ их ком плекс протеолитических ф ерм ентов, вы ход которы х п ри
недостаточности биофлавоноидов ведет к росту сосудистой проницаемости.
4. Биоф лавоноиды — синергисты витамина С в форм ировании коллагена —
вещ ества, определяю щ его механические свойства соединительной ткани и,
следовательно, сосудистую проницаемость.
Н е установлено, являю тся ли описанные эф ф екты резул ьтатом действия
флавоноидов или их метаболитов.
Потребность установлена приблизительно: от 10 до 20 м г/сут. в Ш вейцарии,
от 50 до 100 м г/сут. в наш ей стране.
Витамин С (аскорбиновая кислота). Основные источники — ф р у к ты и овощи:
грецкий орех зелены й — 1200, грейпф рут — 40, смородина ч ер н ая — 300,
красн ая — 30, шиповник суш еный — 100, клю ква св еж ая — 10, капуста
обыкновенная — 30, молоко коровье — 1 м г/100 г продукта.
В сасы вается путем простой д и ф ф узи и на протяж ении ж елудочно-ки ш ечно­
го тр ак та, транспортируется кровью частично в связанном, частично в свобод­
ном состоянии. В тканях окисляется до дегидроаскорбиновой, дикетогулоновой,
щ авелевой и некоторых других кислот. Н еизм ененная аскорбиновая кислота и
ее метаболиты вы водятся с мочей.
Основная ф ункция аскорбиновой кислоты — донор водорода в окислительно­
восстановительных реакциях. О тдавая 2 атома водорода, п рев р ащ ается в
дегидроаскорбиновую кислоту. Обратный процесс к атал и зи р у ет дегидроаскорбинредуктаза за счет водорода глутатиона.
У частвует в следую щ их превращ ениях аром атических аминокислот, в ед у ­
щ их к образованию некоторых медиаторов, в синтезе кортикостероидов, в
кроветворении и в формировании коллагена.
1. Гидроксилирование триптоф ана в полож ении 5 (синтез серотонина).
2. Гидроксилирование ДОФА (образование норадреналина).
3. Гидроксилирование гидрооксифенилпирувата (синтез гомогентизиновой
кислоты).
4. Гидроксилирование стероидов (биосинтез кортикостероидов).
5. Гидроксилирование Р-бутиробетаина (синтез карнитина).
6. Гидроксилирование остатков пролина и лизина в проколлагене (образо­
вание коллагена).
7. Образование коферментны х форм фолацина.
Кроме того, аскорбиновая кислота участвует в обмене железа: в кишечнике
обеспечивает восстановление трехвалентного в двувалентное — обязательное условие
всасывания железа; высвобождает железо из связанной транспортной формы в крови
(из комплекса с трансферрином), что ускоряет его поступление в ткани.
Недостаточность проявляется рыхлостью десен, расш аты ванием зубов, под­
кож ны ми кровоизлияниями, анорексией, анемией, зам едленны м заж и влен и ем
ран. Этот симптомокомплекс при достаточной вы раж енности н азы ваю т цингой
(скорбут), отсюда ещ е одно название витамина С — антискорбутны й ф актор. У
детей скорбут сопровож дается неправильным формированием скелета, крово­
излияниям и в суставы (чаще коленный) с развитием тугоподвиж ности (болезнь
Барлова).
Все эти изменения обусловлены наруш ением образования коллагена и
хондроитинсульф ата (затормож ено образование оксипролина), вторичны м
ростом сосудистой проницаемости и снижением сверты ваем ости крови.
Анемия, спутник скорбута, обусловлена наруш ением образования к о ф е р ­
ментных форм фолацина, снижением синтеза ДНК в кроветворны х клетках.
Д ефицит витамина С сопровождается, как правило, деф ицитом витам ина Р,
что усугубляет наруш ения сосудистой проницаемости.
Потребность 50-100 м г/сут.
Витамин А поступает в организм главным образом с пищ ей ж ивотного
происхождения (печень рыб, свиная и говяж ья печень, ж елток яиц, см етана,
молоко). Растительны е продукты содерж ат предш ественник витам ина А —
каротин. Особенно богата каротином морковь, удовлетворительны е источники
каротина свекла, томаты. Содержание в некоторы х продуктах: тресковая
печень — 38, бы чья печень — 30, горошек зелены й — 1,0, том атны й сок — 0,5
мг на 100 г продукта.
И звестны два соединения с активностью витамина А: ретинол (витамин А спирт) и ретиналь (витамин А-альдегид), или витамин Aj и витам ин А 2
соответственно. В тканях ретинол превращ ается в слож ны е эф иры : ретинилпальм итат, ретинилацетат и ретинилф осф ат. Витамин А и его производны е
находятся в организме в трансконфигурации и лиш ь в сетчатке гл аза о б р азу ­
ются цис-изомеры ретинола и ретиналя.
К аротины представлены трем я отличаю щ имися по химическому строению и
биологической активности ф ормами — а -, р- и ү-каротины . Н аиболее активен
(3-каротин: при расщ еплении его м олекулы образую тся 2 м олекулы р ети н ал я
(а - и ү-ф орм ы образую т по одной молекуле).
В сасы вание витамина А и предш ественников н уж д ается в присутствии
липидов (это относится ко всем ж ирорастворимы м витаминам).
Р етиналь, ретинол и их эф иры контролирую т следую щ ие два процесса:
1. Рост и дифф еренцировку клеток эмбриона и развиваю щегося организма,
деление и дифф еренцировку быстро пролиферирую щ их тканей (хрящ, костная
ткань, эпителий кож ных покровов и слизистых, сперматогенный эпителий).
2. Ф отохимический ак т зрения.
Р ети н оевая кислота, образую щ аяся при окислении рети н аля, уч аствует
только в стим уляции роста костей и мягких тканей.
П редполагается, что влияние витамина А на деление и д и ф ф ерен ц и ровку
клеток обусловлено его действием на инициацию репликации, а на рост костной
ткани — участием в синтезе хондроитинсульфата.
Д етально изучено влияние витамина А на зрительны й акт, в котором
уч аству ет 11-цис-ретиналь — компонент светочувствительны х пигментов
потчатки глаза.
С етчатка человека имеет два типа клеток — палочки и колбочки. П алочки
реагирую т на освещ ение низкой интенсивости (сумеречное или ночное зрение),
колбочки на достаточно сильное освещение. Кроме того, колбочки обеспечива­
ют разли чени е цветов.
В п алочках содерж ится зрительны й пигмент родопсин, в колбочках —
йодопсин. Оба пигмента — белки с 11-цис-ретиналем в качестве простетической
группы. И х белковая часть — опсин — неодинакова по структуре.
К ак следует из схемы зрительного акта (рис. 72), кванты света вы зы ваю т в
родо- или в йодопсине изомеризацию 11-цис-ретиналя в трансретиналь, после
чего происходит расп ад пигмента на свободные опсин и тр ан ср ети н ал ь
(пигмент обесцвечивается).
Пигменты встроены в мембраны светочувствительны х клеток сетчатки,
поэтому ф о тои зом ери зац и я р ети н ал я вы зы в ает м естную д еп оляри зац и ю
мембраны. Это приводит к возникновению электрического импульса, которы й
распространяется по нервному волокну. Затем происходит м едленная регене­
рац и я исходного пигмента (родопсина или йодопсина) при участии рети н ал ьизомеразы . Этот процесс м ож ет осущ ествляться на свету. В тем ноте реген ера­
ция родопсина протекает быстро, через образования трансретинола, цисретинола и П -цис-ретинола. Ц ис-ф орм а вновь образует ком плекс с родопсином,
и чувствительность к свету слабой интенсивности восстанавливается.
Недостаточность витамина А п роявляется п реж де всего наруш ением тем новой адап тац и и (увеличением пром еж утка времени, необходимого д л я а д а п т а ­
ции после перехода и з освещенного помещ ения в темное). В молодом возрасте
возмож на зад ер ж к а роста. П озднее разви вается ночная слепота (гем ералопия
— ку р и н ая слепота).
Н аруш ение эпителизации, в частности избыточное ороговение, приводит к
появлению сухости кож и, а со стороны органа зрения — к сухости роговицы
(ксероф тальм ия) с последующим ее разм ягчением под действием м икроф лоры
(кератом аляция). Исходом кератом аляции м ож ет быть образование стойкого
помутнения роговицы (бельма), ведущ его к слепоте (амблиопии).
Н аруш ение роста клеток мозгового слоя почек (м етаплазия), связанное с
недостаточностью витамина А, мож ет привести к образованию почечных
камней. По той ж е причине могут атроф и роваться семенники, что вед ет к
стерильности самцов.
Суточная потребность в витамине А — 0,5-2,0 мг, у корм ящ их ж енщ ин — до
4 мг (по каротину).
Токсичност ь вит ам ина А вы явл яется при длительном неконтролируемом
его н азн ач ен и и детям : п рип ухлость вдоль длинны х костей, спонтанны е
переломы , ограничение подвижности. У взрослы х — кальциноз п ер и кап су л яр ных связочны х и поднадкостничных структур.
Острое отравление (дозы выш е 300 мг) п роявляется головными болями,
тошнотой, сильной слабостью, дерматитом.
В и там и н Д (кальциф ерол, антирахитический фактор). С пищ ей (печень,
сливочное масло, молоко, растительны е масла, рыбий ж ир) поступает в виде
11
- цис - ретиналь
Родопсин
Деполяризация
(нервный импульс)
Опсин
Н -0 = 0
А.
1
Мембрана
Мембрана
Н -С = 0
<-
Транс - ретиналь Н -С = 0
И - цис - ретиналь
В темноте
с н 2-он
СН2ОН
II - цис - ретинол
Транс-ретинол
Рис. 72. С хем а зр и те л ьно го акта.
предшественников. Основной из них — 7-дегидрохолестерол, которы й после
воздействия у л ьтраф и олета в кож е п ревращ ается в хол екал ьц и ф ерол (ви та­
мин Д3). Второй предш ественник — эргостерин, после облучения п р ев р ащ ается
в витамин Д_ или эргокальциф ерол (витамин
— смесь этих двух).
В итам ин Д3 (холекальциф ерол) транспортируется в печень, где происходит
его гидроксилирование в позиции 25 — образуется 25-гидрооксихолекальциф ерол. Этот продукт транспортируется в почки и там гидроксилируется в позиции
1 — возникает 1,25 дигидрооксихолекальциферол. П оявление активной ф орм ы
холекальциф ерола в почке контролируется паратгормоном околощ итовидны х
ж елез.
П оступая в слизистую киш ечника с током крови, 1,25 дигидрооксихолекаль­
циф ерол обусловливает превращ ение белка-предш ественника в к альц и й связы ваю щ ий белок, который ускоряет всасывание ионов кальц и я и з просвета
киш ечника. Сходным образом ускоряется реабсорбция кальц и я в почечных
канальцах.
Недостаточность мож ет наблю даться при деф иците витамина Д в пищ е
(обычно при искусственном вскармливании), недостаточном солнечном облуче­
нии («болезнь подвалов»), заболеваниях почек и недостаточной продукции
паратгормона (наруш ение гидроксилирования в почках).
П ри деф иците витамина Д сниж ается содерж ание кал ьц и я и ф осф ора в
костной ткани (матрикс кости растет, а отлож ение кальц и я зад ерж ивается).
Зона кальциф икации в эпиф изах нечеткая, преры вистая, деф ормирована. В
итоге деф орм ация скелета: рахитические четки, саблевидные, Х -образны е или
О-образны е голени, килевидная (птичья) грудная клетка. Эта совокупность
симптомов характерн а д л я деф ицита витамина Д в раннем детском возрасте и
известна под названием рахит. У взрослы х мож ет наблю даться остеом аляция
и кариес в период беременности. В крови повышена активность щ елочной
ф осф атазы .
О тсутствие эф ф екта при назначении витамина Д указы в ает на связь рахи та
с наруш ением ф ункции паращ итовидны х ж ел ез или почек — витамин Дтолерантны й рахит.
Потребность 12-25 мкг холекальциф ерола в сутки.
В итам и н Е (токоферол, антистерильны й ф актор) содерж ится в зарод ы ш е­
вой части злаков (пшеница, овес), в зеленом горошке. Богатый источник —
сардины, семена яблок и других плодов. Источник в питании человека —
растительны е масла. И звестны четы ре формы токоферолов: а - , (}-, у-, 8токоферолы. Н аиболее активн ая форма — а-токоф ерол.
/ Всасывание происходит в тонком киш ечнике путем простой д и ф ф у зи и в
присутствии ж елчн ы х кислот (эмульгатор) и жиров (растворитель). Т ранспор­
тирую тся ч ерез лим ф атические пути в кровоток и с кровью (в составе
липопротеидов) к органам и тканям .'В клетках вклю чается в состав мембран.
П родукты метаболизма вы водятся в виде токофероновой кислоты и ее глю куронидов с м очой.!
Основная ф ун кц ия токоф ерола — регуляц и я интенсивности свободно­
радикальны х реакций в клетках. Это п роявляется ограничением скорости
процессов перекисного окисления ненасыщ енных ж ирны х кислот в липидах
биологических мембран. Б лагодаря токоф еролу обеспечивается стабильность
клеточны х мембран. Защ и щ ает ненасыщенную боковую цепь витамина А от
пероксидного окисления, повы ш ая таким путем биологическую активность
этого витамина.
Я вляется синергистом селена — токоферол тормозит пероксидное окисление
липидов. Селен как коф актор глутатионпероксидазы участвует в инактивации
гидропероксидов липидов.
Недостаточность токоф ерола, обусловливая повреж дение мембран в связи с
интенсиф икацией процессов перекисного окисления липидов, п роявл яется
разнообразными симптомами. Они связаны со структурно-ф ункциональны м и
наруш ениями мембран: гемолитическая анемия у недонош енных детей, атр о ­
ф и я семенников и бесплодие, рассасывание плода на ранних сроках берем ен­
ности, мы ш ечная дистрофия, сопровождаю щ аяся выбросом креати на в крово­
ток и креатинурией. Н епосредственная причина мышечной дистроф ии —
высвобождение лизосомальных гидролаз.
С мембранной патологией, по-видимому, связаны наблю даю щ иеся при ав и ­
таминозе Е участки некроза в печени, ткани мозга, особенно м озж ечка.
Потребность — 20-25 мг суммы всех токоферолов.
В итам и н К (филлохиноны, антигеморрагический ф актор) поступаю т в
организм человека с растительной (капуста, ш пинат, корнеплоды, ф рукты ) и
животной (печень, дрож ж и) пищей, а так ж е синтезирую тся микроф лорой
киш ечника.
С ущ ествует два ряда витамина К — филлохиноны Kj-р яд а и менахиноны —
витамины К 2-ряда. П ервы е содерж атся в растениях, вторые синтезирую тся
киш ечными бактериям и или в процессе метаболизма в тканях. С интетические
п реп араты (менадион, викасол, синкавит) — производные 2-м ети л-4-н аф тохи нона. И з них в организме образую тся витамины К 2-ряда.
Всасывание происходит в тонком киш ечнике при участии ж елч н ы х кислот
и панкреатической липазы , транспортирую тся в составе хиломикронов, в
плазм е крови связы ваю тся с альбуминами, накапливаю тся в печени, селезенке
и сердце. В тканях превращ аю тся в витамин К -ряда — менахинон-4, которы й
явл яется основной активной формой витамина К. П родукты метаболизм а
витаминов К вы деляю тся с мочой.
Витамин К ф ункционирует в качестве коф актора карбоксилирования остат­
ков глутаминовой кислоты в некоторых белках сверты вания крови. П редпол­
ож ительно его роль сводится либо к транспорту НСОэ-ионов, вклю чаю щ ихся в
у-полож ение остатка глутаминовой кислоты, или к активации водорода у-
углеродного атома глутаминовой кислоты, или к активац и и одного и з энзимов
реакции карбоксилирования.
П ри участии витамина К карбоксилированию в у-полож ении подвергаю тся
остатки глутаминовой кислоты в некоторых других белках.
Существенно, что белки сверты вания, не подвергш иеся карбоксилированию ,
неактивны, не могут выполнять свойственных им ф ерм ен тати вн ы х функций.
Недостаточность витамина К чащ е разви вается как эндогенная, вы зван н ая
наруш ением образования его в киш ечнике (стерилизация киш ечника с у л ь ф а ­
ниламидными п реп аратам и или антибиотиками), или наруш ением всасы вания
(недостаточная продукция ж елчи или препятствия на п ути д ви ж ени я ж е л ч и в
кишечник). К недостаточности мож ет приводить и назначение преп аратов со
свойствами антивитаминов К. Основные признаки недостаточности — кровото­
чивость при небольш их повреж дениях, геморрагии у новорож денны х (до
появления микроф лоры в кишечнике). В аж нейш ие лабораторны е признаки:
снижение активности факторов сверты вания крови II, YII, X, удлинение
времени сверты вания крови.
4.S.2. В и та м и н о п о д о б н ы е вещ ества
Соединения, которые отвечаю т основным свойствам витаминов, отличаю щ и­
еся тем, что их деф ицит не вы зы вает специфического симптомокомплекса, и
тем, что они не строго обязательны е пищ евые ф акторы (нутриенты), назы ваю т
витаминоподобными веществами.
Х олин содерж ится в достаточном количестве в мясе, продуктах из злаков,
частично образуется кишечной микрофлорой. В сасы вается в тонком киш ечни­
ке путем простой д иф ф узии, у ж е в стенке киш ечника ф осф орили руется,
образуя фосфохолин, который участвует в образовании ф осф атидилхолинов.
Биологическая роль холина: участие в синтезе фосф атидов и ацетилхолина,
а так ж е в реакц иях перем етилирования в качестве донатора м етильны х групп.
Недостаточность у человека не описана, у эксперим ентальны х ж ивотны х
проявляется в виде жировой дегенерации печени. Потребность м ож ет в о зр ас­
тать при деф иците метионина, когда использование холина к ак донатора
метильны х групп увеличивается.
П рим еняется д л я лечения пораж ений печени при заболеваниях и интокси­
кациях, которы е могут привести к ее жировому перерож дению .
Л и п о евая ки слота содерж ится в растительны х и ж ивотны х тканях, не
вы рабаты вается некоторыми микроорганизмами, т.е. яв л яется д л я них ф а к то ­
ром роста. На этом основании, а так ж е в связи с тем, что она, как и все витам ины
группы В, играет роль коф ермента, отнесена к витаминам.
Выполняет роль коф ермента окислительного декарбоксилирования пировиноградной и а-кетоглутаровой кислот и как сильный восстановитель сн и ж ает
потребность в витаминах Е и С, п редотвращ ая их быстрое окисление.
О ротовая ки сл ота — исходный продукт д ля синтеза ури ди н ф осф ата —
компонента м олекулы нуклеиновых кислот. С интезируется в организме, посту­
пает извне в составе молока, где содерж ится в большом количестве.
Н едостаточность или какие-либо явления, сопряж енны е с деф ицитом оротовой кислоты, не описаны. К ак опосредованный участник синтеза белка (через
влияние на синтез нуклеиновых кислот) используется в виде оротата к а л и я в
качестве лечебного средства при заболеваниях, сопровож даю щ ихся н аруш ени ­
ями белкового обмена.
П ан гам о вая ки сл ота широко распространена в п родуктах питания, след ова­
тельно, недостатка в ней при удовлетворительном рационе организм не
испыты вает. Однако накопленный экспериментаторами и клиницистам и м ате­
риал, указы ваю щ ий на многостороннюю биологическую активность пангамовой
кислоты, позволил отнести ее к витаминоподобным соединениям.
Установлено, что пангамовая кислота участвует в процессах п ерем ети ли ро­
вания как донатор метильных групп, активирует окислительно-восстанови­
тельны е процессы, способствует накоплению макроэргических соединений,
обезвреж иванию токсикантов и повы ш ает толерантность к кислородной недо­
статочности.
В медицинской практике п реп араты пангамовой кислоты использую т в
соответствии с этими данными, которые не всегда имеют объяснение на уровне
м олекулярны х взаимодействий: при угрозе жирового п ерерож дени я печени,
атеросклерозе, при состояниях, сопровождаю щ ихся кислородным голоданием.
И нозит в больш их количествах содерж ится в мясны х продуктах, печени,
яичном ж елтк е, картоф ел е, хлебе, горохе и др. П отребность равна ориентиро­
вочно 1-1,5 г/су т. По химическому строению — ш естиатомны й циклический
спирт, лиш ь одна и з оптических ф орм которого биологически активн а —
миоинозит.
Я вляется компонентом инозитф осф атидов, содерж ащ ихся во всех тканях.
О бладает липотропной активностью, как компонент фосф олипидов, кон кури ­
рую щ ий за высш ие ж ирны е кислоты. Его недостаток в эксперим енте вед ет к
накоплению триацилглицеридов и к развитию ж ировой дегенерации печени.
К ак липотропный ф ак то р слабее холина.
У человека деф и ци т инозита не описан. В практической медицине и сп ользу­
ется в качестве липотропного ф актора в Лечении мыш ечной дистрофии.
Входит в состав п итательны х ж идкостей д л я волос.
П ара-Аминобензойная кислота (ПАБК) содерж ится в пищ евы х продуктах,
богаты х витам инам и группы В (дрож ж и, печень, семена растений). М ож ет
быть легко получена синтетическим путем. Н е яв л я е тся витам ином д л я
человека, но д л я больш инства микроорганизмов — обязательны й ростковы й
ф актор, так как входит в структуру фолацина. П рименение одной и з важ н ы х
групп антимикробны х препаратов — сульф аниламидов — основано на их
свойстве вклю чаться вместо П А БК (из-за сходства структуры ) в стр у к ту р у
ф олиевой кислоты. Это ведет к блокаде синтеза ДНК и, следовательно, к
блокаде репликации, а значит, и способности клеток микроорганизмов к
делению .
Убихинон (коэнзим Q) синтезируется в тканях человека с использованием
мевалоновой кислоты, а так ж е продуктов метаболизма ф ен и лаланина и ти ро­
зина. Недостаточность у человека не описана, но м ож ет наблю даться повы ш е­
ние потребности в нем (это и послуж ило поводом отнести убихинон к ви там и ­
нам).
К о ф ер м ен тн ая ф у н кц и я — транспорт водорода ч ер ез лип и дны й слой
мембран.
П олож ительны й эф ф ек т от применения убихинона при мы ш ечной дистро­
фии, некоторы х заболеваниях миокарда и анем иях у к а зы в ае т на ещ е н еи звес­
тные ф ункции этого соединения.
Витамин U (метилметионинсульфоний, противоязвенны й ф актор) содер­
ж и тся в овощах, особенно в капусте. Р азр у ш ается при варке.
Это активны й донор метильны х групп, близкий по таком у свойству к
метионину, производным которого является. В связи с указанны м и свойствами
м ож ет быть отнесен к липотропным ф акторам , используемы м в лечении и
п роф и лакти ке жирового п ерерож дения печени.
О бладает антигистаминными свойствами, что определяет, по-видимому, его
противоязвенную активность (напомним, что гистамин — ак ти вато р ж е л у д о ч ­
ной секреции).
Н есмотря на ограниченность сведений о м еханизм ах действия, п рим ен яется
при лечении язвенной болезни ж елуд ка и 12-перстной киш ки, гастритов.
Витамин Ғ (эссенциальные ж и рн ы е кислоты) содерж ится в пищ евы х м аслах,
по химической природе представляет собой сумму ненасы щ енны х ж и рн ы х
кислот из числа незаменимых.
В сасы ваю тся полиеновые ж ирны е кислоты как и насы щ енны е при участии
ж елчн ы х кислот, транспортирую тся в составе хиломикронов. И спользую тся в
тканях д л я образования липидов, которы е входят в состав клеточны х мембран.
Особенно важ н о то, что полиеновые кислоты использую тся в биосинтезе
простагландинов, в чем и усм атриваю т их ведущ ую функцию . П олиеновы е
кислоты способствуют сбережению витамина А (защ ита от окисления), а
витамин Е защ ищ ает от пероксидного окисления двойные связи в полиеновы х
кислотах.
Н едостаточность у человека не встречается, хотя и известно, что ф о л л и к у ­
лярны й гиперкератоз у него и злечи вается витамином Ғ.
В клинике витамин Ғ используется д л я проф илакти ки отлож ений холесте­
рола в стенках сосудов при атеросклерозе, местно — при кож ны х заболеваниях.
В состав лечебны х препаратов входят линетол и линол.
4.5.3. Антивитамины
Антивитамины , вещ ества, затрудняю щ ие использование витаминов к л е т ­
кой путем их разруш ен ия, связы ван и я в неактивны е ф орм ы , зам ещ ени я
соединениями, близкими по структуре, но не обладаю щ ими их свойствами.
Согласно этому определению мож но вы делить две группы антивитам инов:
1) неспецифические, препятствую щ ие проникновению в к л етк у тем и ли иным
путем (связывание, разруш ение) и 2) специфические, п репятствую щ ие осущ ес­
твлению м етаболических ф ункций (сходные по струк туре и заним аю щ ие в
связи с этим место витаминов в биологически активн ы х м олекулах).
К первой группе антивитаминов относятся энзимы, разруш аю щ и е витам ины
(тиаминаза, аскорбиназа и др.), и вещ ества, образую щ ие с витам инам и ком­
плексы, что п реп ятствует их всасы ванию (например, авидин).
А нтивитамины второй группы имеют важ ное значение в теории и п ракти ке
медицины, они действую т как антикоф ерм енты и могут быть отнесены к числу
антиметаболитов.
Наиболее важ н ы е из них п редставлен ы в табл. 17.
Таблица 17
Механизм действия и применение антивитаминов
Вита­
мины
Антивитамины
Механизм действия
Область применения
в,
Гидрокситамин
В2
Дихлоррибофлавин
Изониазид
Гомопантотеновая
кислота
Дезоксипиридоксин
Птеридин
Сульфаниламиды и
их производные
Замещ ение коф ерментов
То ж е
« - »
« - »
Экспериментальные
гиповитаминозы
То ж е
Туберкулостатик
Экспериментальные
гиповитаминозы
То ж е
Лечение лейкозов
Лечение инфекционных
заболеваний,вызван­
ных ПАБК-зависимыми
м икроорганизм ам и
В3
В5
В6
в
ПАБК
« - »
« - »
Включаются вместо
ПАКБ в молекулу ф олацина при синтезе
у микроорганизмов,
локируют фолатзазависимые реакции
4.5.4. Гормоны
Гормоны (от греческого horm aino — побуждаю ) — биологически активн ы е
соединения, вы деляем ы е ж е л е зам и внутренней секреции в кровь или ли м ф у
и оказы ваю щ ие регуляторны е в л и ян и я на м етаболизм кл етк и . Д ля них
характерны следующие общие свойства:
1. Действие на расстоянии от м еста продукции (дистантность действия).
2. Специфичность, заклю чаю щ аяся в том, что э ф ф е к т каж дого из них не
адекватен эф ф ек ту других гормонов.
3. В ы сокая скорость образован ия и и накти ваци и , обусловленн ая этим
кратковременность действия.
4. В ы сокая биологическая активность (эф ф ек т п р о яв л яется в присутствии
минимальных концентраций гормона).
5. Роль посредника в п ередаче инф орм ации от нервной системы к клетке.
Подобные вещ ества вы деляю т та к ж е кл етки некоторы х органов, не относя­
щ ихся К ж ел езам внутренней секреции (клетки ж елудочно-киш ечного трак та,
тучны е клетки соединительной ткани, клетки почек, кл етк и эндотелия и др.).
В отличие от гормонов эти биологически активные вещ ества действуют в местах
образования и обозначаются как гормоноиды (гормоноподобные вещества).
Н оменклатура гормонов построена таким образом, что н азван и я отраж аю т
источник (орган-продуцент) или функцию гормона (например, гормон роста,
липотропный гормон).
К лассиф и каци я гормонов основана на химическом строении.
1. Б елково-пептидной природы:
слож ны е белки (ф олликулостимулирую щ ий, лю теинизирую щ ий, ти реотропный);
просты е белки (пролактин, гормон роста, инсулин и др.);
пептиды (АКТГ, глюкагон, кальцитонин, вазопрессин, окситоцин).
2. П роизводны е аминокислот (тироксин, меланотонин, катехоламины).
3. Стероидной природы (кортикостероиды и половые гормоны).
А натом ическая класси ф и кац и я неудачна, так как некоторы е гормоны обра­
зую тся в д ву х -тр ех ж е л е зах или депонирую тся вне места продукции. Однако
эта класси ф и кац и я удобна при обсуждении регуляторны х связей, хим ическая
— при обсуж дении механизмов действия.
В управлении метаболизмом гормоны участвую т следующ им образом. Поток
инф орм ации о состоянии внутренней среды организма и об Изменениях,
связанны х с внеш ними воздействиями, поступает в нервную систему, там
п ер ерабаты вается и ф орм ируется ответный сигнал. Он поступает к органам эф ф екто р ам в виде нервны х импульсов по центробежным нервам и опосредо­
ванно ч ер ез эндокринную систему.
Пунктом, где сливаю тся потоки нервной и эндокринной информ ации, я в л я ­
ется гипоталамус: сюда поступаю т нервны е импульсы из разн ы х отделов
головного мозга. Они определяю т продукцию и секрецию гипоталам ических
гормонов, влияю щ их в свою очередь через гипофиз на продукцию гормонов
периф ерическим и эндокринными ж елезам и. Гормоны п ери ф ери чески х ж ел ез,
в частности мозгового вещ ества надпочечников (биогенные амины), контроли­
рую т секрецию гипоталамических. В конечном счете, содерж ание гормона в
кровотоке п оддерж ивается по принципу саморегуляции. Высокий уровень
гормона вы клю чает или ослабляет по м еханизм у отрицательной обратной
связи его образование, низкий уровень усиливает продукцию.
Эти взаим освязи представлены на рис. 73.
М ехани зм д ей ств и я гормонов. Гормоны действую т на ткани избирательно,
что обусловлено неодинаковой чувствительностью тканей к ним. О рганы и
клетки, наиболее чувствительны е к влиянию определенного гормона, принято
назы вать мишенью гормона (орган-миш ень или клетка-м иш ень). С пециф ич­
ность гормонов по отношению к клеткам -м иш еням обусловлена наличием у
клеток специф ических рецепторов, которы е входят в состав плазм ати ческих
мембран. Р ецепторы являю тся гликопротеинами, их специфичность обусловле­
на углеводным компонентом белка, а так ж е углеводными компонентами ганглиозидов липидного бислоя мембран.
Д ля некоторы х гормонов описаны специфические участки связы ван и я в ядре
клетки.
В зависимости от того, где в клетке происходит передача информации, можно
вы делить таки е варианты действия гормонов:
1. М ембранный (локальный).
2. М ембранно-внутриклеточны й или опосредованный.
3. Ц итозольны й (прямой).
М ем бранны й т и п действия реали зуется в месте связы ван и я гормона с
плазм атической мембраной, заклю чается в избирательном изменении ее про­
ницаемости. По механизм у действия гормон в данном случае вы ступает как
аллостерический эф ф ектор транспортных систем мембраны. Так, наприм ер,
обеспечивается трансмембранный перенос глюкозы под действием инсулина,
аминокислот и некоторы х ионов. Обычно мембранный тип действия сочетается
с мембранно-внутриклеточным.
М ем бранно-внут риклет очное дейст вие гормонов х ар актер и зу ется тем, что
гормон, не проникая в клетку, влияет на обмен в ней ч ерез посредник, которы й
яв л яется как бы представителем гормона в клетке — вторичным посредником
(первичный посредник — сам гормон). Описаны три группы вторичны х посред­
ников: циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ), ионы кальц и я и 2,5-олигоадениловы й нуклеотид.
1.
Р егул яц и я ч ерез цАМ Ф или цГМ Ф (рис. 74). В цитоплазм атическую
мембрану кл етки встроен ф ерм ент аденилатциклаза, состоящий и з тр ех частей
10* Быш евский А.Ш.
— узнаю щ ей (набор мембранных рецепторов, располагаю щ ихся на поверхности
мембраны), сопрягающей (N-белок, занимающ ий в липидном бислое мембраны
п ром еж уточное' положение м еж ду рецептором и каталитической частью ) и
каталитический (собственно ферм ентны й белок, активны й центр которого
обращен внутрь клетки). В каталитическом белке имею тся раздельн ы е участки
д ля связы вания цАМ Ф и цГМФ.
П ередача информации, источник которой гормон, происходит следую щ им
образом:
гормон связы вается с рецептором;
комплекс гормон-рецептор взаимодействует с N -белком, и зм ен яя его кон ф и ­
гурацию;
изменение конфигурации приводит к тому, что ГДФ, п рисутствую щ ая в
неактивном белке, п ревращ ается в ГТФ;
комплекс белок-ГТФ активирует собственно аденилатциклазу;
активная аденилатциклаза «нарабатывает» цАМ Ф внутри клетки.
А денилатциклаза работает до тех пор, пока сохраняется ком плекс гормонрецептор, поэтому одна молекула комплекса успевает образовы вать от 10 до
100 м олекул цАМФ.
Синтез цГМФ запускается таким ж е путем, с той разницей, что ком плекс
гормон-рецептор активи рует гаунилатциклазу, продуцирую щ ую цГМ Ф из
ГТФ. Р ецепторы аденилатциклазы глубж е погруж ены в мембрану в отличие
от выш еописанных, располагаю щ ихся на поверхности.
Д алее события развиваю тся следующим образом:
циклические нуклеотиды активирую т киназы (цА М Ф -зависим ы е или цГМ Ф зависимы е);
активированны е протеинкиназы ф осф орилирую т за счет А ТФ разн ы е
белки;
фосф орилирование сопровождается изменением функциональной активнос­
ти белка (угнетением или активацией).
К ак отмечено, цАМ Ф и цГМФ действуют на разн ы е белки, поэтому эф ф е к т
зависит от мембранного рецептора, связывающ его гормон. Х ар актер рецептора
определяет, будет изменена активность цАМ Ф или цГМ Ф -зависимы х белковферментов. Нередко эти нуклеотиды вы зы ваю т противополож ные эф ф екты .
Поэтому биохимические процессы в клетке под влиянием одного гормона могут
активироваться или угнетаться в зависимости от того, каким и рецепторам и
располагает клетка. Н апример, адреналин мож ет связы ваться (І- и а-р е ц е п то рами. П ервы е вклю чают аденилатциклазу и образование цАМ Ф , вторы е —
гуанилатциклазу и образование цГМФ. цАМ Ф и цГМФ активирую т разн ы е
белки. Следовательно, характер изменений метаболизма в клетке зави си т не от
гормона, а от рецепторов, какими клетка располагает.
В лияние циклических нуклеотидов на метаболизм п рекращ ается с помощью
ф осф одиэстераз, которые разруш аю т циклические нуклеотиды и ф осф опротеиды.
Таким образом, процесс, управляем ы й ч ерез аденилатциклазную систему,
зависит от соотношения м еж ду скоростью продукции цА М Ф или цГМ Ф и
скоростью их распада.
2. 2,5-олиго-адениловый нуклеотид как внутриклеточны й посредник э ф ф е к ­
та гормонов мало изучен. Его образование катал и зи руется олигоаденилсинтетазой. Известно, что активация эндонуклеазы, ф ерм ента, участвую щ его в
числе трех других энзимов в повышении устойчивости к вирусу саркомы,
осущ ествляется этим нуклеотидом.
3. Ионы кальция как посредник эф ф екта гормонов в клетке. В нутриклеточное
содерж ание кальция незначительно (на четы ре порядка ниж е, чем вне клетки).
Ионы кальция поступают из внешней среды по двум кальциевы м кан алам в
мембране. О ткачивание кальция из клетки осущ ествляет С а2+—А Т Ф аза (за счет
энергии АТФ) в обмен на ионы натрия, поступаю щие извне. В к л етк у кальций
поступает под действием различны х внешних стимулов и взаи м одей ствует с
С а2+—связы ваю щ и м и белкам и цитоп лазм ы . Эти б ел ки вы п о л н яю т р о л ь
регуляторов. Один из них — кальмодулин. С вязы ваясь с ним, кальц ий образует
комплекс Са-кальмодулин, который регулирует активность р азн ы х ферм ентов,
и зм еняя биохимические функции клетки.
Гормон как внеклеточный регулятор опосредует свой внутриклеточны й
эф ф ект через кальций примерно следующим образом:
Биогенные
амины
1
U
1
Центральная
< --------нервная система
Гипоталямус
Нейрогормоны:
вазопрессин,
окситоцин
►
Кортиколиберин
-Тиролиберин и тиростатин
►
Люлиберин
►Фоллиберин
-Соматолиберин и соматостатин
-Пролактолиберин и пролактостатин
•Меланолиберин и меланостатин
К
Гладкая мускула­
тура артериол,
капилляров,жел­
чного пузыря,
особенно матки
Почки (гиалуронидаза
почечных канальцев)
Аденогипофиз и
промежуточная доля
> Надпочечник
^ АКТГ
Тиреотропный гормон
Фоликулостимулирующий гормон (ФСГ)
Щитовидная
железа
І ->[Яичники
Семенники
*----____________ I
> Пролактин ---------------------- > Молочная железа
Липотропины (а и (3)
Соматотропный
гормон (СТГ)
Тиреоидные
гормоны
Матка
т
г
Лютеинизирующий
гормон (ЛГ)
Кортикостероиды
Катехоламины
Половые
гормоны
Органы
мишени
1
Жировая ткань
т
а-клетки
Глюкагон
(3-клетки
Инсулин
Панкреас:
U , Другие органы и
ткани
Меланоцитстимулирующие гормоны (а и р)
Меланофоры
кожи, сетчатки
Рис. 73. С хем а со п о д чи не нн о сти эндокринны х ж е л е з .
влияние, непреры вистая — выделение го р м о н а .
П реры вистая линия —
цАМФ
N
1< ■ —
ГТФ
цАМФфосфодиэстераза
*
5' - АМФ
Аденилат­
циклаза
ГТФ
■—
Гормон
Активация
Протеинкиназ
АТФ
Г о р \ он
Раздел I. Биомолекулы. Обмен веществ и энергии
I--------- П=м5раю]
С
U__________
Гуанилатциклаза
С
R
Н,РО,
Белки
R С
■АТФ
1 цГМФ ---------- - .................. - — >
Модификация
Пфрс
1-----;------Протеинкиназа
ФПфЪсфатаза
■АДФ
белков
>(
1
1г
R
Ф о сф о протеиды
5' - АМФ
цГМФ
А кти кя п и я
Н
О
н
о
PQ
148
Рис. 74. С хем а м е м б р а н н о -в н у тр и кл е то ч н о го действия го р м о н о в на м е та б о л и зм в кл е тке , опосредованны й ц иклическим и нуклеотидам и.
гормон связы вается с мембранным рецептором, что ведет к изменению
активности Са2+—А ТФ азы ;
ионы кальц ия поступают в цитоплазм у и образую т регуляторны й комплекс
с кальмодулином;
ком плекс Са2+—кальмодулин изм еняет активность ферментов;
изменение активности ферментов ведет к изменению ф ункций клетки.
Ц и т о з о ль н о й м еханизм дейст вия. Гормоны с липоф ильны ми свойствами
(стероиды) способны проникать через мембрану в к л етк у и вступ ать в контакт
с рецепторам и, находящ имися в цитозоле. В виде ком плекса гормон-рецептор
они перем ещ аю тся в ядро клетки, где избирательно влияю т на активность
геномов, и зм ен яя доступность для транскрипции определенны х м атриц ДНК.
С ледовательно, гормоны влияю т на синтез мРН К и скорость синтеза сп ец и ф и ­
ческих белков-ф ерментов. Это, естественно, влечет за собой изменение скорос­
ти и направленности метаболических процессов в клетке.
С м еш анны й т и п передачи инф орм ации свойственен йодтиронинам (гормо­
нам щ итовидной ж елезы ), которы е по липофильны м свойствам занимаю т
промеж уточное полож ение м еж ду водорастворимыми и липоф ильны м и (сте­
роидными) гормонами. Эта группа гормонов р еали зует свой эф ф ек т и м ем бранно-внутриклеточны м , и цитозольным механизмами.
П ередача информ ации гормоном в кл етку с помощью цитозольного м ехан из­
ма и ллю стрирует рис. 75.
М о д у ляц и я д ей стви я гормонов м ож ет обеспечиваться как эндогенными,
так и экзогенными ф акторами. К эндогенным м одуляторам гормонального
эф ф ек та относятся простагландины. Так, простагландин П ГЕ: ингибирует
ад ен и л атц и клазу клеток ж ировой ткани. Это ограничивает рост концентрации
цАМ Ф , вы зы ваем ы й адреналином, глюкагоном и кортикотропином. В других
кл етк ах эф ф ек т простагландинов на аден и латц иклазу м ож ет быть противопо­
ложным.
И з экзогенных модуляторов гормонального эф ф ек та в экспериментальной
и практической медицине использую т соединения, изменяю щ ие активность
ф осф одиэстераз, скорость разруш ен ия циклических нуклеотидов. Так, п роиз­
водные ксантинов (кофеин, теофиллин, теобромин и эуф иллин) ингибируют
ф осф одиэстеразу, способствуя накоплению цАМФ, а трен тал — накоплению
цГМФ. Следовательно, введение этих препаратов потенцирует эф ф ект гормонов,
реализую щ их свое влияние на метаболизм через циклические нуклеотиды.
4.5.4.1. Горм оны гипоталам о-гипоф изарной системы
Г ипоталамические гормоны. В гипоталамических я д рах в области срединного
возвы ш ения в ответ на нервны е или химические импульсы секретирую тся и
транспортирую тся в аденогипофиз (по гипоталамо-аденогипоф изарной пор­
тальной системе) биологически активны е пептиды, которые назы ваю т р егу л я ­
торными гормонами. Н азвание определено их функцией: эти пептиды регул и ­
рую т продукцию гипоф изарны х гормонов. Новые рабочие н азван ия регу л ято р ­
ных гормонов отраж аю т биологическое значение каждого из них:
Н азван и е регуляторного
горм она
Н азван и е гормона,
п родукци я которого регул и руется
К ортиколиберин
Т иролиберин
Л ю либерин
Ф оллиберин
Соматолиберин
С амотостатин
П ролактолиберин
П ролактостатин
М еланолиберин
М еланостатин
А дренокортикотропный
Тиреотропны й
Л ю теинизирую щ ий
Ф олликулостим улирую щ ий
Гормон роста (соматотропин)
Ингибитор секреции гормона роста
П ролактин
Ингибитор секреции пролактина
М еланоцитстим улирую щ ий
Ингибитор продукции меланоцитстимулирую щ его гормона
Все гипоталамические гормоны —олигопептиды, структура некоторы х из
них изучена детально. Ф ункция либеринов — активация, статинов — торм ож е­
ние продукции соответствующ их гормонов в аденогипофизе — основной их
орган-мишень. Исклю чение составляет соматостатин: его миш ень та к ж е и
панкреас, где этот гормон продуцируется и тормозит секрецию инсулина и
глюкагона.
Г и п о ф и зар н ы е гормоны. В аденогипофизе образую тся тропны е гормоны,
контролирующ ие функцию периф ерических ж ел ез внутренней секреции.
1. Тиреотропны й гормон (тиреотропин) — гликопротеид, состоящ ий из двух
субъединиц. Продукцию гормона активирует тиролиберин, торм озят гормоны
щитовидной ж е л е зы по принципу обратной связи.
Тиреотропин контролирует функцию щитовидной ж елезы :
ускоряет поглощение йода из крови;
убы стряет вклю чение йода в тиреоглобулин;
ускоряет протеолиз тиреоглобулина, т.е. высвобождение тиреоидны х гормо­
нов и их секрецию.
Э ф ф ект гормона опосредуется по мембранно-внутриклеточному типу. В то­
ричный посредник — цАМ Ф — активирует совокупность ф ерм ентов, у ч аств у ­
ющих в образовании и секреции тиреоидных гормонов.
Н аряду с клеткам и тиреоидного эпителия мишень горм она-клетки ж ировой
ткани, где по такому ж е механизм у гормон ускоряет липолиз.
2. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) — полипептид из 39 ам инокислот­
ных остатков. П родукция активируется кортиколиберином, ограничивается
кортикостероидными гормонами (отрицательная обратная связь).
Орган-мишень АКТГ — надпочечники, в корковом слое которых гормон через
аденилатциклазную систему ускоряет синтез и секрецию кортикостероидов,
стимулируя лимитирующую реакцию синтеза кортикостероидов — гидроксилирование холестерола. Это превращ ает его в предшественник кортикостероидов.
Кроме того, АКТГ тормозит связывание кортизола в кровотоке с белком,
обеспечивающим его выведение. Таким образом, АКТГ не только стимулирует
продукцию, но и «удлиняет жизнь» одного из важ ны х кортикостероидов.
Мишень АКТГ — так ж е клетки ж ировой ткани (акти ваци я липолиза) и
клетки нейрогипофиза (активация образования м еланоцитстимулирую щ его
гормона).
3. Гонадотропные гормоны. И з четы рех таких гормонов три синтезирую тся
в аденогипофизе.
Ф о лли к уло ст и м ули р ую щ и й гормон (ФСГ) — гликопротеид, состоящ ий из
двух субъединиц. П родукция активи руется фоллиберином. Ингибитор образо­
вания фоллиберина — эстрогены (обратная отри цательная связь).
Орган-миш ень у самок — яичники, где ФСГ инициирует р азв и ти е ф ол л и ­
кулов, клетки внутреннего слоя которы х начинают продуцировать эстрогены.
Последние, как у ж е сказано, по принципу обратной связи торм озят продукцию
фоллиберина, а следовательно, и ФСГ.
У самцов орган-миш ень — семенники, где ФСГ стим улирует р азв и ти е
эпителия семявыносящ их протоков, появление большого числа сперм атоцитов
на всех стадиях развития, вклю чая стадию зрелы х.
Л ю т ви н и зи р ую щ и й гормон (ЛГ) — так ж е гликопротеид, состоит из двух
субъединиц. Его продукция контролируется люлиберином (активация) и про­
гестероном (торможение по принципу обратной связи).
Мишень ЛГ у самок — зрелы й ф олликул (граафов пузы рек). Гормон обес­
печивает его окончательное созревание, овуляцию и образование ж елтого тела.
Мишень ЛГ у самцов — клетки Лейдига, где гормон стим улирует об разова­
ние тестостерона, и семенники, где гормон стим улирует рост интерсти ци аль­
ных клеток.
П р о л а к т и н — простой белок, синтез которого ускоряется п ролактоли берином, ограничивается пролактостатином и прогестероном (обратная о тр и ц ател ь ­
ная связь).
Мишень пролактина — молочная ж елеза. Здесь гормон в синергизме с
эстрогенами стимулирует пролиферацию функциональной ткани и секрецию
молока. Кроме того, пролактин тормозит эф ф ек т лю теинизирую щ его гормона
— овуляцию и лютеинизацию. В жировой ткани пролактин ак ти в и р у ет липогенез.
Х о р ионический гонадот ропин не явл яется гормоном гипофиза. Р ассм атр и ­
вается здесь в связи со сходством по эф ф ек ту с гонадотропными гормонами.
/ V
сЗ
X
cd
о ,
ю
С
%
О
S
>
/
д
I
о
а
v
S-
Рис. 75. С хем а ц ито зо л ьн о го м еханизм а действия го р м о н а : А — го р м о н п р о н и к
в ц итозоль и встретился с р е ц е п т о р о м ; В — образовавш ийся к о м п л е кс го р м о н цитозольны й р е ц е п т о р п е р е м е щ а е тся в ядро; С — ко м п л е кс го р м о н р е ц е п т о р
связывается с Д Н К и, изменяя д о ступн о сть ге н о м а для транскрипции, и зм е ня е т
с ко р о с ть трансляции и « нараб отку» с п е ц и ф и че ско го белка.
О бразуется в плаценте в ранние сроки беременности (п ервая н ед ел я после
срока наступления очередной несостоявш ейся менструации). Д ействует подо­
бно ЛГ, стим улируя рост ж елтого тела во врем я беременности.
4. Гормон роста (соматотропин) — простой белок, п родукция которого
контролируется соматолиберином (активация) и соматостатином (торм ож ение
секреции). Ростстимулирую щ ее действие гормона п роявл яется с неодинаковой
интенсивностью в разны х тканях и реали зуется за счет:
стимулирования синтеза Р Н К и белков (анаболическое действие);
повыш ения уровня глю козы в крови (диабетогенный эф ф ект);
увеличения содерж ания гликогена в м ы ш цах и м иокарде (глю костатический
эф ф ект);
повы ш ения уровня высш их ж ирны х кислот (липидмобилизую щ ий эф ф ект);
роста почечного клиренса и канальцевой экскреции (ренотропный эф ф ект);
стимуляции ретикулоцитоза (эритропоэтический эф ф ект);
стимуляции хондро- и остеогенеза.
По отношению к одним тканям эф ф ек т соматотропного гормона прям ой
(островки Лангерганса, костная ткань). По отношению к другим тканям (хрящ ,
ж ировая, мы ш ечная) эф ф ек т гормона опосредуется полипептидами, которы е,
по-видимому, специф ичны д л я данной ткани. Эти посредники э ф ф е к т а
соматотропного гормона (выделено ш есть типов) назы ваю т соматомедины.
Э ф ф ект соматомединов реали зуется через аденилатциклазную систему.
5. Липотропины представлены двум я близкими по аминокислотному набору
и последовательности белками — а - и (3-липотропины. Единственная и звест­
ная мишень — ж и ровая ткань, в кл етках которой гормоны активи рую т
липолиз. Р-Липотропин, по-видимому, предш ественник эндорфинов (при и нку­
бации гормона в водном экстракте мозга высвобождаю тся продукты с опиато­
подобной активностью).
Н ей роги п оф из секретирует вазопрессин и окситоцин, м еланоцитстим улирующие гормоны и когерин.
1. Вазопрессин — нонапептид, образуется в супраоптических и п аравен три кулярны х яд р ах гипоталамуса из полипептидов-предш ественников (нейроф изинов), мигрирует по аксонам гипоталамо-гипофизарного тр ак та в нейрогипо­
физ, накапливаясь в нем. С екреция контролируется м еланоцитрегуляторны м и
гормонами (меланолиберин и меланостатин).
М ишени вазопрессина — артериолы и капи лляры легочны х и коронарны х
сосудов. Гормон вы зы вает их суж ение, что сопровож дается повы ш ением
артериальн ого д ав л ен и я и связанны м с этим расш и рен ием м озговы х и
почечных сосудов (вторичное расширение). Ещ е одна миш ень — дистальны е
и звиты е канальцы и собирательные трубочки нефрона. Э ф ф ек т р еа л и зу е тся
через аденилатциклазную систему. Это п роявляется активац и ей ги алуронидазы , усиленным расщ еплением гиалуроновой кислоты и связанны м с этим
ростом проницаемости канальцевого эпителия. В р е зу л ь т а т е у вел и чен и я
проницаемости ускоряется реабсорбция воды, что ведет к уменьш ению объем а
конечной мочи. П ри введении вазопрессина извне его э ф ф е к т четко п р о я в л я ­
ется снижением диуреза. Это определило второе н азван ие гормона — ан ти ди уретический. Д еф ицит гормона п роявляется увеличением д и уреза (полиурия),
сопровождающимся повышенной ж аж д ой (полидипсия).
2. Окситоцин, как и вазопрессин, нонапептид. По м есту образования не
отличается от вазопрессина, тем ж е путем поступает в нейрогипофиз, где и
депонируется. С екреция контролируется меланолиберином и меланостатином.
Органы мишени — гладкая м ускулатура киш ечника, ж елчного п у зы р я и
мочеточников, а так ж е миометрий. В ы зы вает отделение молока.
Д ействует через аденилатциклазную систему, как и вазопрессин.
3. М еланоцитстимулирую щ ие гормоны (МСГ) сущ ествую т в двух в ар и ан тах
— а - и (J-МСГ (короткоцепочечные полипептиды), продукция кон троли руется
меланолиберином и меланостатином. Мишень — м еланоф орны е клетки, э ф ­
ф ек т —рассредоточение черного пигмента (меланина). У лю дей при введении
м ож ет усиливаться пигментация у ж е пигментированной кож и, депигм ентированны е участки на введение не реагируют.
4. Когерин — малоизученный гормон нейрогипофиза, введение которого вы зы ­
вает ритмичные гармоничные сокращения тощей кишки, длящ иеся до 5 ч
4.5.4.2. Шишковидная железа
В эпи ф и зе синтезируется производное триптоф ана: три птоф ан — 5—гидрок
ситриптамин — N -ацетил-Б-м етокситриптам ин или меланотпонин. Продукцию
меланотонина акти ви рует адреналин, который, д ей ствуя ч ерез ад ен и л атц и к­
лазу , стим улирует превращ ение триптоф ана. Л им итирую щ ая реакц и я синтеза
меланотонина (ацетилирование серотонина) катал и зи р у ется серотонин-Ы -ацетилазой, ак ти ватор ее образования — норадреналин.
С одерж ание м еланотонина периодически и зм ен яется в теч ен и е суток,
увел и чи ваясь в темноте. Свет ч ерез зрительны й тр ак т торм озит синтез
меланотонина. С нижение синтеза меланотонина сопровож дается акти вац и ей
образования гонадотропинов, ускорением продукции половы х гормонов и
повы ш ением половой активности. Уменьш ение светового дня вы зы в ает п роти ­
воположно н аправленны е сдвиги. Биологическая роль гормона, видимо, зак л ю ­
ч ается в сдерж ивании полового созревания у молодых животных.
4.5.4.3. Гормоны щитовидной железы
К летки ф олликулярного эпителия щитовидной ж е л е зы синтезирую т ти р еоглобулин, накапливаю щ ийся в полости ф олликулов. На посттранскрипционной стадии происходят йодирование остатков тирозина, а затем протеолиз
йодированного тиреоглобулина с высвобождением гормонально активн ы х в е ­
щ еств — трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксина).
С интез тиреоглобулина контролируется по цепочке: тиролиберин — ти реотропин — акти вац и я репликации и синтеза мРН К в секреторны х к л етк ах
щ итовидной ж е л е зы — синтез тиреоглобулина. Синтез тиреоглобулина тормо­
зя т тиреоидны е гормоны, которые подавляю т секрецию тиролиберина и,
следовательно, всю цепочку. Кроме того, синтез тиреоглобулина огран и чи вает­
ся протеиназам и плазм ы , которые расщ епляю т тиролиберин во в р ем я его
транспорта кровью.
Трийодтиронин и тироксин, поступая в кровь, транспортирую тся тироксинсвязы ваю щ им белком, преальбум инам и и альбуминами. Свободный гормон
составляет лиш ь около 0,3% от его количества в крови.
Т иреоидны е гормоны устраняю тся коньюгированием с глукуроновой и
серной кислотам и и одновременным дейодированием в печени. Коньюгаты
экскретирую тся с желчью .
Э ф ф екты тиреоидны х гормонов реали зую тся по м ем бранно-внутриклеточ­
ному и цитозольному типам и проявляю тся в (виде ряда специф ических
изменений в клетке-м иш ени:
калоригенны й эф ф ект, п роявляется повыш ением потребления кислорода с
повыш енным теплообразованием (обусловлено разобщ ением тканевого д ы х а­
ния и окислительного фосф орилирования, а та к ж е активац и ей А Т Ф -зави си мы х процессов, в частности процесса вы качивания н атри я и з клетки, на которое
расходуется до 25-40% всей энергии, накапливаю щ ейся в виде А ТФ в процессе
тканевого дыхания);
стимуляция синтеза белка, а следовательно, и диф ф еренцировки тканей
реализуется через ускорение некоторых этапов трансляции (связывание аминоацил-тРН К с полирибосомами, образование пептидных связей и транслокация).
Антитиреоидны е агенты — вещ ества, ингибирующие функцию щ итовидной
ж елезы . К ним относят соединения, которы е торм озят секрецию тиреоидны х
гормонов по принципу обратной связи (тиреоидные гормоны), агенты , за д е р ж и ­
ваю щ ие синтез гормонов (тиоцианат и некоторые другие анионы, п р еп ятств у ­
ющие поступлению йода в щ итовидную ж е л е зу — йодид, тиокарбам иды ,
сульф ам иды , ионы кобальта), и вещ ества — структурны е аналоги тиреоидны х
гормонов, они торм озят действие гормонов.
4.5.4.4. Паращитовидные железы
П аращ итовидны е ж е л е зы секретирую т два гормона, которы е вм есте с
витамином Д обеспечиваю т регуляцию кальциевого обмена.
Паратгормон — одиночная полипептидная цепь, ам инокислотная последова­
тельность которой у человека частично установлена. С интезируется в виде
прогормона, которы й ак ти ви руется после удален и я N -концевого пептида.
С екреция паратгорм она зависит от концентрации ионизированного к ал ь ц и я в
сыворотке крови: повыш ение концентрации сниж ает секрецию, сниж ение —
повыш ает. Уровень ионизированного кальц ия о тр аж ается и на общем сод ерж а­
нии гормона в паращ итовидны х ж елезах: при низком содерж ании кальц и я
скорость разруш ен ия гормона в ж ел е зах уменьш ается.
М ишени паратгормона — почки, костная ткань, ж елудочно-киш ечны й тракт.
Э ф ф ект гормона реали зуется через мембранно-связанную ад ен и л атц и к л азу и
хар актер и зу ется преимущ ественно изменением обмена кальция.
Действие на почки п роявляется увеличением канальцевой реабсорбции
кальц ия и магния, снижением реабсорбции калия, неорганического ф о сф ата
и Н С О 3. У меньш ается экскреция протонов и ионов аммония. К роме того,
гормон повы ш ает способность почечной ткани образовы вать активную ф орм у
витамина Д — 1,25-дигидрооксихолекальциферол.
Действие на костную ткань характери зуется трем я основными эф ф ектам и :
тормож ение синтеза коллагена в активны х остеобластах;
активац и я остеолиза остеокластами;
ускорение созревания клеток — предш ественников остеобластов и остеок­
ластов.
Следствие этих эф ф ектов — мобилизация кальц ия кости (выход в кровь),
обеднение м атрикса протеогликанами и коллагеном.
Действие на ж елудочно-киш ечны й тракт ведет к увеличению всасы вания
кальция. Этот эф ф ек т зависит от обеспеченности организма витамином Д и
связан со стимулирующ им действием паратгормона на образование активной
ф орм ы витамина Д.
К альци тон ин синтезируется в С -клетках паращ итовидной и щ итовидной
ж елез, а так ж е в тимусе. По структуре — одноцепочный полипептид (32
аминокислотных остатка), последовательность аминокислот установлена и
подтверж дена синтезом.
С екреция кальцитонина зависит от концентрации кальц и я в крови: у в ел и ч и ­
вается в ответ на его повышение и сниж ается при понижении. К роме того,
повыш ение содерж ания кальц ия в диете ведет к повы ш енной секреции
кальцитонина. Этот эф ф ек т опосредуется глюкагоном, продукция которого
повы ш ается при высоком содерж ании кальц ия в диете. Глю кагон ж е —
активатор секреции кальцитонина.
Мишень кальцитонина — костная ткань, посредник действия — кал ь ц и й зависим ая А ТФ аза. Ч ер ез нее гормон изм еняет работу кальциевого насоса.
Э ф ф ект п роявляется уменьш ением рассасы вания кости, гипокальцием ией и
гипофосфатемией, уменьш ением экскреции кальц ия с мочой. Это связано с
тормож ением активности остеоцитов и остеокластов.
По резу л ьтатам действия паратгормон и кальцитонин — антагонисты , хотя
и действую т ч ерез разн ы е клетки.
Не исклю чается ингибиторное влияние кальцитонина на образование ак ти в ­
ной формы витамина Д в почках.
В заимодействие паратгормона, кальцитонина и витамина Д п редставлено на
рис. 76.
4.5.4.5. Гормоны надпочечников
Мозговое вещ ество надпочечников продуцирует два катехолам ина — а д р е ­
налин и норадреналин. Их образование проходит ч ерез следую щ ие этапы:
тирозин — диоксифенилаланин (ДОФА) — диоксифенил этила мин (дофамин)
— норадреналин — адреналин. У человека в мозговом вещ естве и п лазм е
адреналина примерно в 3-10 р аз больше, чем норадреналина. Главное место
превращ ения гормонов — печень. Главны й путь катаболизм а: о -м ети ли рование, затем окислительное дезаминирование и конъюгация. М етаболиты вы во­
д ятся с мочой. Главны е из них — З-м етокси-4-оксим индальная кислота и
м етанеф рин.
М ишени катехоламинов — мышцы, печень, ж и ровая ткань. Э ф ф ек ты р е а л и ­
зую тся ч ер ез аденилатциклазную систему и проявляю тся сдвигами в углевод­
ном и липидном обменах.
Влияние адреналина на углеводный обмен — акти вац и я гликогенолиза в
м ы ш цах и печени. Это приводит к повышению гликемии и накоплению
молочной кислоты в мышцах, к ускоренному потреблению кислорода.
В лияние норадреналина такое ж е по направленности, но менее вы раж енное.
Влияние адреналина и норадреналина на липидный обмен: стим уляция
липолиза и как следствие — высвобождение ж ирны х кислот из жировой ткани
в кровоток. Адреналин повы ш ает так ж е уровень холестерола и ф осф оглицеридов в крови.
М етаболические эф ф ек ты катехоламинов на уровне органов и систем п рояв­
ляются неодинаково (табл. 18).
К орковый слой н адпочечни ков продуцирует около 30 стероидов (кортикос­
тероиды), содерж ащ их либо 19, либо 21 атом углерода (исключение — эстрон).
По преимущ ественному эф ф ек ту на уровне систем разли чаю т три группы
кортикостероидов: глюкокортикоиды с преимущ ественным влиянием на угл е­
водный обмен, минералокортикоиды — на минерально-водный обмен и пол­
овые гормоны (андрогены и эстрогены), которые будут рассмотрены ниж е.
1.
Важнейш ие кортикостероиды — кортизол, кортикостерон (глю кокортико­
иды) и альдостерон (минералокортикоид).
Кортикостероиды синтезирую тся на основе холестерола. В аж нейш ий этап
процесса — гидроксилирование — катализирую т монооксигеназы, и сп ользу­
ющие м олекулярн ы й кислород и цитохром Р 450 И сточник водорода для
реакций гидроксилирования НАДФ • Н„. А ктиватор процесса — АКТГ, которы й
через аденилатциклазную систему активирует гликогенфосфорилазу. П роду­
цируемый при ее участии глю козо-б-ф осф ат — субстрат ПФП. В р езу л ь тате
активации ПФ П образуется НАДФ • Н2- Кофактором синтеза кортикостероидов
служит аскорбиновая кислота, содерж ание которой в корковом вещ естве
составляет 400-500 м г/100 г.
Секрецию кортикостерона и кортизола стимулирует АКТГ. С екреция а л ь ­
достерона в меньш ей степени зависит от этого гормона. Главны е регуляторы
продукции альдостерона — концентрация ионов натрия в сы воротке (обратная
зависимость) и ренин-ангиотензиновая система (раздел «Почки»).
Кортивол, в меньш ей степени кортикостерон, транспортируется сп ец и ф и ­
ческим а-глобулином (транскортин). Альдостерон связы вается главным обра­
зом с альбумином. Э кскретирую тся кортикостероиды с мочой в виде урокорти зона и других метаболитов, около 5-10% — в виде 17-кетостероидов. В целом
с мочой вы д еляется около 70% гормонов в виде восстановленных продуктов,
остальное количество — через киш ечник в виде конъюгантов с глю куроновой
и серной кислотой.
Э ф ф ект кортикостероидов реали зуется по цитозольному типу ч ерез изм ен е­
ние скорости продукции специфических белков в тканях-м и ш енях (мышцы,
ж ировая и лим ф оидная ткани, печень).
М етаболизм углеводов под влиянием кортизола и кортикостерона в печени
изменяется следующим образом: увеличиваю тся гликогенез и глюконеогенез из
аминокислот в связи с повышением активности печеночных ам инотрансф ераз,
пируваткарбоксилазы , гликогенсинтетазы и глю козо-6-ф осф атазы .
И нтенсификация синтеза белков в печени, л еж а щ ая в основе этих изменений
углеводного обмена, сопровож дается торможением синтеза белка в других
тканях (мышечной, соединительной) и активацией протеолиза в лимфоидной
ткани. Это при длительном воздействии кортикостероидами м ож ет приводить
к атроф ии мягких тканей. В связи с зам едлением синтеза белка в них уровень
свободных аминокислот и потеря белкового азота возрастаю т, увели чи вается
синтез мочевины, наблю дается отрицательны й азотисты й баланс.
В метаболизме липидов кортикостероиды проявляю т себя как акти ваторы
липогенеза в печени, что, видимо, опосредовано усиленным высвобождением
инсулина. В периф ерических тканях, в частности, в жировой, кортикостероиды
оказываю т липидмобилизую щ ее действие, что м ож ет приводить к гипертриглицеридемии. Отдельного упоминания засл уж и вает десенсибилизирую щ ая
способность кортикостероидов. Сенсибилизация — повы ш енная ч увстви тель­
ность к какому-либо чужеродному агенту, возникаю щ ая после первичного
контакта с ним. П овторный контакт мож ет сопровож даться чрезм ерны м
ответом, назы ваем ы м аллергической реакцией. В развитии аллергической
реакции участвует лим ф оидная ткань (образование антител). Глю кокортикои­
ды, подавляя синтез белка в лимфоидной ткани, ограничиваю т и образование
антител — вещ еств белковой природы. В связи с этим глю кокортикоиды
Кишечник
Са2+
Кость
Моча
у
Плазма
Са2+
Са2+
С Д
Са2+
Кальцитонин
Паратгормон
Паращитовидные
железы
Рис. 76. С хем а регуляции о б м е н а кальция. Р — п а р а тго р м о н ; С — кальцитонин,
Д —
витамин Д ( 1 ,2 5 -д и ги д р о о кс и х о л е ка л ьц и ф е р о л ); непреры вная линия —
стимуляция се кр е ц и и Са2+, преры вистая — т о р м о ж е н и е с е кр е ц и и Са2+.
Таблица 18
Эффекты адреналина и норадреналина
при внутривенном введении человеку
Учитываемый показатель
Частота сердечных сокращ ений
минутный об ъ ем сердца
С истолическое кровяное давление
Диастолическое кровяное давление
Потребление кислорода
С одержание гл ю ко зы в крови
С одержание лактата в крови
С одержание жирны х кислот
А дренол ин
Н орадреналин
+
+++
+++
_
+.О.-
О
+++
+ +
+ +
+++
+++
+++
+++
о.+
о,+
о,+
оказываю т десенсибилизирующ ее действие, уменьш аю т интенсивность р а зв и ­
тия аллергических реакций.
2.
Альдостерон — минералокортикоид, его миш ени — к л етк и эпителия
дистальны х канальцев нефрона. К ак липофильное соединение альдостерон
проникает в ядра этих клеток и активи рует транскрипцию генов, содерж ащ их
информацию о структуре К а +-транспортны х белков эпителия канальцев. Это
приводит к усилению переноса ионов н атри я из первичной мочи в м еж кл ето ч ­
ную ж идкость с последующим переходом его в кровь, к усилению реабсорбции
натрия. З ад ер ж к а натрия сопровож дается задерж кой воды и компенсаторной
потерей ионов кали я с мочой.
П редставление о регуляторной роли глюкокортикоидов можно зак реп и ть с
помощью схемы (рис. 77).
Печень
Почки
Кровь
Лимфоидная ткань, Кость,
Скелетные мышцы,
Соединительная ткань
Рис. 77. С хем а регуляции м ета б о ли зм а гл ю ко ко р ти ко и д а м и : го р м о н в за и м о ­
действует с р е ц е п т о р о м в цитозоле и, поступая в ядро п е че но ч но й или по че чн о й
клетки, активирует ре п л ика ц ию . У ско р яе тся синтез мРНК и синтез б е л ко в , усил е н­
но п р о д у ц и р у ю тс я ф е р м е н ты гл ю к о н е о ге н е за , ам инокислоты интенсивнее исполь­
зую тся в этом п р о ц е с с е (левый ква др а т). Г о р м о н вза и м о д е йствуе т по т а к о м у ж е
м е ха н и зм у с Д Н К кл е то к лим ф оидной ткани, скелетны х м ы ш ц , соединительной
ткани, б л о ки р у е т синтез б е л ка , активирует липолиз. Это ведет к в ы с в о б о ж д е н и ю
ам ин о кислот, ко то р ы е , поступая в печень, использую тся в гл ю к о н е о ге н е з е (правы й
кв а д р а т). Вновь о б р а зу ю щ а я с я в печени гл ю ко з а исп о л ь зуе тся для синтеза
гл икогена в м ы ш цах.
4.5.4.6. Горм оны п од ж ел уд очной ж ел езы
Островковый ап п арат поджелудочной ж елезы синтезирует и секрети рует
инсулин (р-клетки), глюкагон (а-клетки) и соматостатин (ингибитор секреции
гормона роста), а так ж е так назы ваем ы й птичий панкреатический полипептид
(А РР, а — сокращ ение от avian, т.е. птичий).
И нсулин — глобулярны й белок с установленной последовательностью ам и ­
нокислот и изученной пространственной структурой. С интезируется в виде
предш ественника, который после отщ епления С -пептида образует двуц еп отчатую структуру инсулина (51 аминокислотный остаток).
Секрецию инсулина усиливают глюкоза и ионы кальция, аргинин и лейцин.
Контролирую т секрецию инсулина соматотропин и соматостатин.
В кровоток инсулин поступает в свободной и связанной ф ормах. М ишени
свободного инсулина — мы ш ечная и соединительная ткани (исклю чая ж и р о ­
вую), связанного — только ж ировая. В меньш ей степени чувстви тельн а к
инсулину ткань печени и совсем нечувствительна нервная ткань (чувствитель­
ность к инсулину определяется числом специфических мембранны х рец еп то­
ров).
Э ф ф ект гормона реали зуется по мембранному типу — ком плекс инсулинрецептор повы ш ает проницаемость клеточны х мембран д л я глюкозы, ам ино­
кислот, ионов кальция, кали я и натрия.
Особенно сильно под влиянием инсулина ускоряется транспорт глюкозы.
Допускаю тся две возможности объяснить эф ф ект:
1. Инсулин взаим одействует с белками, формирую щ ими глю козные каналы ,
и вы зы вает такое изменение их конфигурации, которое обеспечивает п рохож ­
дение глюкозы.
2. И нсулин осущ ествляет тот ж е эф ф ек т через аден и латц иклазную систему.
А ктивация натрий-калиевого насоса обеспечивается взаим одействием инсу­
лина с А Т Ф азой по мембранному типу. А ктивация А Т Ф азы приводит к росту
натрий-калиевого градиента, что облегчает вторичный активны й транспорт
аминокислот в клетку. В ж ировой ткани, видимо, таким путем облегчается и
транспорт глюкозы.
В нутриклеточны е эф ф екты инсулина реали зую тся по м ем бранно-внутрик­
леточному механизм у — инсулин облегчает проникновение ионов кальция. Это
увеличивает активность гуанилатциклазы и ведет к ускоренному синтезу
цГМФ. Одновременно ионы кальц ия активирую т ф осф оди эстеразу, расщ еп ­
ляю щую цАМФ. Снижение концентрации цАМ Ф сопровож дается торм ож ен и ­
ем гликогенолиза, глюконеогенеза и так ж е липолиза, вторично ум еньш ается
образование кетоновых тел. Н изкое соотношение ц А М Ф /цГ М Ф облегчает
синтез гликогена и триацилглицеридов (липогенез), а та к ж е белков, так как
синтез белка на стадии индукции явл яется цГМ Ф -зависимы м процессом.
Ч ер ез накопление цГМФ и ионов кальция инсулин вл и яет на репликацию ,
ускоряя синтез ДНК и РНК, что ведет к усилению синтеза белка, а сл ед ователь­
но, к ускорению роста и диф ф еренциации клеток.
М етаболическое значение инсулина становится особенно ясным при схем а­
тизированном рассмотрении его эф ф ектов на метаболизм:
1. Инсулин в тканях активирует:
транспорт в кл етку глюкозы, аминокислот, ионов кал и я и кальция;
превращ ения глюкозы по основному пути на стадии ф осф орили ровани я и на
этапе ЦТК;
синтез гликогена и триацилглицеридов (липогенез), а та к ж е протеиногенез.
2. Инсулин в тканях тормозит:
гликогенолиз и глюконеогенез;
липолиз, синтез кетоновы х тел и синтез холестерола;
протеолиз и обмен аминокислот, соответственно и образование мочевины.
Обращ аем внимание на три следующ их момента.
1.
Инсулин активи рует процессы, ведущ ие к снижению содерж ан ия свобод­
ной глю козы (ускоряется ее переход из крови в клетки, ее сгорание в клетке,
использование глю козы в синтезе гликогена).
2.
Инсулин тормозит процессы, повыш аю щ ие содерж ание глю козы, зам ед ­
л яет фосф оролитический распад гликогена и образование глю козы из п родук­
тов распада аминокислот (глюконеогенез).
В связи с этими свойствами при деф иците инсулина наблю дается повы ш ение
содерж ания глю козы в крови — гипергликемия, а при введении извне или
избыточном образовании — гипогликемия.
3. Инсулин активи рует синтез белка и липидов и торм озит их распад.
Следовательно, при деф иците инсулина протеолиз повы ш ается. Ч то сопровож ­
дается избыточным высвобождением аминокислот, продукты п ревращ ени я
которы х использую тся в глюконеогенезе и сл уж ат дополнительны м источни­
ком глюкозы. Их ускоренное дезам инирование ведет к увеличению образования
ам миака и мочевины. Одновременное усиление липолиза и, следовательно,
повыш ение содерж ания свободных ж ирны х кислот способствует усиленному
образованию кетоновых тел и холестерола (то и другое и з ац ети л-К оА ,
накапливаю щ егося в избы тке за счет р-окисления ж и рн ы х кислот).
Эти изменения л еж ат в основе биохимических сдвигов, х ар актер н ы х д л я
заболеваний, связанны х с дефицитом инсулина или недостаточностью инсулинчувствительны х рецепторов в тканях, т.е. в основе сахарного диабета.
Глю кагон образуется в виде предш ественника (проглюкагона), которы й
акти ви р у ется протеиназами, отщ епляю щ ими 8 аминокислотных остатков и з 37,
имею щ ихся в проглюкагоне.
С екреция глюкагона ускоряется при повышении содерж ания ионов кальц и я
и аргинина в крови. Ингибирует секрецию глюкоза. П родукцию и секрецию
глюкагона контролирует соматостатин.
М ишени глюкагона — печень, ж и ровая ткань и мы ш цы (последние менее
чувствительны к гормону). Э ф ф екты гормона реали зую тся ч ер ез ад ен и л атц и к-
лазную систему и проявляю тся ускорением мобилизации гликогена в печени и
отчасти в скелетны х мыш цах, угнетением синтеза белка на уровне трансляции,
активацией катаболизм а белка (печень), а так ж е ускорением липолиза в
ж ировой ткани.
Ускоренное сгорание высш их ж ирны х кислот в печени, куда они д о став л я­
ю тся током крови из депо, ведет к образованию большого количества ац ети л КоА и затем кетоновы х тел.
В ысвобождаю щ иеся вследствие ускоренного протеолиза аминокислоты обес­
печиваю т ускоренны й глюконеогенез, что в совокупности с активны м расщ еп ­
лением гликогена способствует гипергликемии.
Конечный эф ф е к т глюкагона — поддерж ание высокого уровня глю козы в
крови, умеренной кетонемии, а при избы тке — и кетонурии. В этом смысле
глюкагон м ож ет рассм атриваться как непрямой антагонист инсулина.
Панкреатический полипептид (АПП) Тормозится секреция сом атостатином, ак ти ви рует гликогенолиз в печени.
4.5.4.7. Гормоны тимуса (вилочковой железы)
О бразование и секреция гормонов, которые влияю т на скорость р азв и ти я и
созревания определенны х популяций лимфоидны х клеток, — одна из ф ункций
тимуса. В ы делены и охарактеризованы пять гормонально-активны х ф акторов,
полипептидов:
тимозин (полипептид, состоящий из двух одинаковых субъединиц) стим у­
л ир у ет синтез ДНК и пролиф ерацию лимфоидны х клеток, восстанавли вает
утраченную способность Т -лимф оидны х клеток к ответным реакциям ;
гомеостатический тимусный гормон (гликопептид, агрегат из двух неиден­
ти чн ы х субъединиц), антапонист АКТГ, тиреотропного и гонадотропного
гормонов, синергист гормона роста:
тимопоэтины I и II (полипептиды с установленным аминокислотным соста­
вом, отличаю щ иеся м еж ду собой по трем остаткам), индукторы м аркеров
поверхности Т-клеток;
тимусны й гуморальны й ф актор (полипептид с установленным ам инокислот­
ным составом), как и тимозин, восстанавливает утраченную способность Т клеток к ответным реакциям.
Н аряд у с образованием гормонов тимус вы полняет роль продуцента л и м ф о­
идных клеток, которы е переносятся в лимфоидны е ткани и обеспечиваю т
появление в них популяций клеток, участвую щ их в иммунологических р е а к ­
циях. П оэтому при врожденном отсутствии тимуса наблю дается комбиниро­
ванная иммуннная недостаточность. Она вы зы вается отсутствием лим ф ои д­
ных клеток и тимусны х гормонов, обеспечивающих способность этих клеток к
адекватном у ответу, синтезу гуморальных антител. П ри ап лази и или д и сп ла­
зии тимуса м ож ет н аруш аться синтез гуморальных ан ти тел при нормальном
функционировании клеточного иммунитета (агаммаглобулинемия) или отсут­
ствовать клеточны й иммунитет при нормальном синтезе ан ти тел (синдром Ди
Георга).
Н аряд у с полипептидными гормонами тимус продуцирует стероидоподобное
вещ ество — тимостерин, способный восстанавливать до нормального уровня
пониженную ответную реакцию на антиген, пониженную скорость роста и
содерж ания лимфоцитов в крови (в опытах на новорож денны х кры сах с
удаленны м тимусом).
4.5.4.8. Гормоны половых ж елез
Эстрогены — ж енские половые гормоны, продуцируемы е яичникам и и в
ограниченном количестве надпочечниками, С18-стероиды. С екреция регу л и р у ­
ется гонадотропными гормонами гипофиза и опосредованно — фоллиберином
и люлиберином гипоталямуса, а так ж е по принципу обратной связи эстради олом (один из эстрогенов). Транспортирую тся кровью к органам -м иш еням и в
печень — главное место метаболических превращ ений. В ы водятся из организ­
ма мочой в виде метаболитов (продукты гидроксилирования и о-м ети ли рования) в свободном и конъюгированном состояниях.
Основные миш ени — тело матки, яичники, маточные трубы , влагал и щ е и
грудны е ж елезы .
Ф ункция эстрогенов — стим уляция образования актомиозина и миометрии,
проли ф ерац ия эндометрия — реали зуется за счет активац и и п р о л и ф ер ати в ­
ных процессов по цитозольному механизму.
Гестогены — гормоны, образую щ иеся преимущ ественно в ж елтом теле.
В аж нейш ий из них — прогестерон, которы й синтезируется т а к ж е плацентой и
надпочечниками. П родукция активируется лю теинизирую щ им гормоном (ЛГ)
и пролактином, а ограничивается по принципу обратной связи. П рогестерон
тормозит образование лютеинизирую щ его гормона, чем зад ер ж и в ает собствен­
ное образование. Главны й метаболит прогестерона — прегнандиол — в ы д е л я ­
ется с мочой в виде эфиров глюкуроновой и серной кислот.
М ишени прогестерона — эндометрий, плацента и грудны е ж ел езы , м еханизм
их действия — цитозольный. Э ф ф ект рассмотрен ниже.
Р ел ак си н — гормон желтого тела полипептидной природы (две неидентич­
ные цепи, связанны е дисульфидны ми мостиками). По строению сходен с
инсулином. М еханизм действия неизвестен. Э ф ф ект гормона п р о яв л яется в
расш ирении и разм ягчении ш ейки матки, рел аксац и и лонного и д ругих
тазовы х сочленений — в подготовке родовых путей к продвиж ению плода.
П оловой ц икл у самок. С наступлением половой зрелости ум еньш ается
продукция гормона эпиф иза — меланотонина, которы й сд ерж и вает об разова­
ние ф оллиберина и люлиберина. Снижение уровня меланотонина в ы зы вает
усиленную продукцию этих двух гормонов. Они активирую т секрецию ф о л ­
ликулостимулирую щ его (ФСГ) и лютеинизирующ его (ЛГ) гормонов гипофиза.
Под воздействием ФСГ начинается развитие одного, р еж е двух ф олликулов
яичника и клетки внутреннего слоя начинаю т продуцировать эстрогены.
Эстрогены индуцирую т секрецию гранулярны х клеток, которы е вы деляю т
гранулярную жидкость, повышающую чувствительность ф олликулов к ФСГ
(своего рода самоусиление эф ф екта ФСГ). Кроме того, эстрогены угнетаю т
продукцию фоллиберина, что ослабляет секрецию ФСГ, в то врем я как
продукция ЛГ и пролактина усиливается.
Лю теинизирующ ий гормон появляется в достаточном количестве под воздей ­
ствием эстрогенов, когда ф олликул созревает. Д ействуя на зрел ы й ф олликул,
ЛГ заверш ает его созревание, вы зы вает овуляцию — выход яй ц екл етки из
грааф ова пузы рька. Д ля этого необходимо р азруш ить стенку пузы рька. Стенку
лизирует ф ерм ент плазмин, который активи руется из предш ественника при
участии ФСГ, ЛГ, простагландинов E t и Е2. На месте разорванного ф ол л и к ул а
р азви вается ж елтое тело.
П ролактин гипофиза стимулирует секрецию прогестерона ж елты м телом.
Прогестерой тормозит продукцию люлиберина в гипоталамусе, а след ователь­
но, и продукцию ЛГ в гипофизе.
Эстрогены, вы деляю щ иеся в процессе созревания ф олликула, действую т на
эндометрий, вы зы вая пролиферацию эндотелия. Подготовленный эстрогенами
эндометрий под влиянием прогестерона продуцирует слизь. Это необходимо
д л я имплантации яйцеклетки.
Д альнейш ее течение полового цикла осущ ествляется по одному и з а л ь т е р ­
нативных путей:
1. Я йцеклетка не оплодотворена или не имплантировалась по каким -либо
причинам. В этом случае продолж ается продукция прогестерона, которы й
угн етает продукцию ЛГ (см. выше). С нижение продукции Л Г в ы зы в ает
отторж ение эндометрия или заверш ение цикла.
2. Я йцеклетка оплодотворена и имплантирована — наступила беременность.
Прогестерон сниж ает чувствительность клеток миометрия, что обеспечивает
сохранение плодного яйца. Кроме того, прогестерон стим улирует разви ти е
молочных ж елез.
Во врем я беременности ф орм ируется плацента, п ред ставляю щ ая собой
эндокринный орган, продуцирующий хорионический гонадотропин, сходный по
активности с лютеинизирующим гормоном. Это обеспечивает сохранение ж е л ­
того тела. Здесь ж е продуцирую тся плацентарны й лактоген, которому свой­
ственны лактотропное, лютеотропное действие и сом атотропная активность
(подобно гормону роста), а так ж е тиреотропин — гормон, повы ш аю щ ий
функцию щитовидной ж елезы .
Периодичность функционирования ж енских половых гормонов оп ред еляет
трехф азность овариального цикла:
1. Ф олликулиновая ф аза. ФСГ вы зы вает созревание ф олликулов и образова­
ние эстрогенов. Выделение эстрогенов в кровоток угнетает секрецию ФСГ
(обратная отри цательная связь) и стимулирует секрецию ЛГ (полож ительная
обратная связь), который обеспечивает овуляцию и продукцию прогестерона,
переход к следую щ ей ф азе.
2. Л ю теиновая ф аза. О бразовавш ееся ж елтое тело продуцирует прогестерон,
который, поступая в кровь, тормозит секрецию ЛГ и стим улирует вы деление
пролактина. П ролактин поддерж ивает продукцию прогестерона и стим улирует
разви тие молочных ходов в молочных ж елезах. Если яй ц еклетка не оплодот­
ворилась или не имплантировалась, начинается переход к третьей ф азе.
3. И нволю ция ж елтого тела. Ж елтое тело подвергается обратному развитию ,
продукция прогестерона прогрессивно снижается. Н изкий уровень эстрогенов
и прогестерона в крови приводят к тому, что вновь ак ти ви руется продукция
фоллиберина и ФСГ, а следовательно, начинается ф олликулин овая ф аза.
Ф азам овариального цикла соответствуют определенные изм енения в м атке,
обусловленные половыми гормонами, — маточные ф азы .
О вар и ал ьн ы й ц икл
М аточны й цикл
Ф олликулиновая ф аза:
разви тие ф олликулов,
секреция эстрогенов,
овуляция
П роли ф еративн ая ф аза:
пролиф ерация эпителия м атки
(эстрогены), повыш ение сократи­
тельной активности м иом етрия
(эстрогены)
Л ю теиновая ф аза:
функционирует ж елтое тело,
секретируется прогестерон
С екреторная ф аза:
секреция слизи, набухание эндо­
м етрия — п регравидарны е и з­
менения (прогестерон)
Ф аза инволюции ж елтого тела:
п рекращ ается секреция эстро­
генов и прогестерона
М енструальная ф аза:
отторж ение слизистой,
кровотечение (ФСГ, эстрогены)
А ндрогены — м уж ские половые гормоны — образую тся клеткам и Лейдига.
Г лавны е и з них — тестостерон и дигидротестостерон (продукт восстановления
тестостерона). В ещ ества с андрогенной активностью образую тся и в надпочеч­
никах (андростерон и производные). Их предш ественник — холестерол. Т р ан ­
спортирую тся при участии тестостерон-эстрадиол-связы ваю щ его глобулина.
П ри м етаболизме гидроксилирую тся (в печени), вы водятся с мочой и ж елчью
в виде глю куронидных и сульф атны х конъюгатов.
М ишени андрогенов — предстательн ая ж ел е за, семенные п у зы р ьки и
мышцы. Тестостерон более специфичен для мышечной ткани. Э ф ф ек т эти
гормоны реализую т по цитозольному типу, активи руя биосинтез белка в ткан ях
более заметно, чем эстрогены.
У скоряя биосинтез белка и связанны е с этим процессы, андрогены стим ули­
рую т р азви ти е скелетной м ускулатуры , рост и м инерализацию костной ткани,
в период полового созревания — разви ти е половых органов, вторичны х
половых признаков, формирование характерного тембра голоса, а совместно с
ФСГ — созревание сперматозоидов.
П оведенческие реакции и развитие полового влечения, психофизиологичес­
кие особенности та к ж е определяю тся андрогенами.
Анаболический эф ф е к т андрогенов п ривлек к ним внимание. С озданы
синтетические андрогены, сохраняющие анаболические свойства при мини­
м альны х маскулинизирую щ их — анаболические стероиды. По струк туре —
это норстероиды, деметилированны е в положении С-19. Отношение анаболи­
ческой активности к андрогенной у лучш их из них благоприятнее, чем у
тестостерона в 5-12 раз.
11* Бышевский А.Ш .
4.S.4.9. Антигормоны
К этой группе соединений относят вещ ества, способные образовы вать ком ­
плексы с цитозольными гормональными рецепторам и, п реп ятствуя св язы в а­
нию гормона. Н екоторы е антигормоны обладают собственной активностью ,
проявляю щ ейся при связы вании с рецептором. Сродство антигормонов к
рецепторам обычно ниж е по сравнению с родством гормон-рецептор, поэтому
их эф ф ек т п роявляется лиш ь при достаточно высокой концентрации.
Если комплекс антигормон-рецептор не способен транспортироваться в ядро
и взаимодействовать там с хроматином, говорят об истинном антигормональном
эф ф екте. П ри сохранении комплексом способности связы ваться с хроматином
антигормон м ож ет обнаруж ивать гормональную активность, точнее — им м итировать ее. По отношению к рецепторам антигормон м ож ет вести себя в одном
органе как истинный, в другом — как имитатор.
В качестве прим ера можно н азвать эстрогены и андрогены, конкурирую щ ие
за связы вание с рецепторам и и блокирующ ие неспециф ические д л я них
рецепторы : эстрогены блокируют рецепторы андрогенов, андрогены — рец еп ­
торы эстрогенов. В связи с этими свойствами тестостерон и эстрад и ол
применяю т при лечении опухолей половой сферы: у ж енщ ин — тестостерон,
у м уж чин — эстрадиол. Их ж е применяют при гиперсексуальности с тем, чтобы
выклю чить эф ф ек т «своих» гормонов у пациента.
Раздел II. Биохимия тканей и органов
5. Жидкие среды и специализированные ткани
Д ля выполнения всех необходимых ф ункций организм человека содерж ит
более 200 типов специализированны х клеток. С пециализация н аступ ает на
разн ы х этап ах онтогенеза в р езул ьтате их диф ф ерен ц ировки в процессе
п ревращ ени я полипотентных клеток (образующ ихся при делении половой
оплодотворенной клетки до стадии бластулы ) в специализированные.
В едущ им моментом диф ф еренцировки можно н азвать прогрессивное сни­
ж ени е объема используемой клеткой информации, изначально залож енной в
ее генетическом аппарате. В полипотентных кл етках р еал и зу ется почти вся
инф орм ация, необходимая для сущ ествования автономно ж и вущ ей клетки.
Эта кл етк а использует лиш ь небольшую часть этой информации, п олуч ая р яд
субстратов, необходимы х д ля сохранения ж и зн ед еятельн ости , от других
клеток в обмен на экспортируемы е ею продукты, на производстве которы х она
сп ец и ал и зи рован а.
Комплекс морфологически однотипных клеток, выполняю щ их определен ­
ные ф ункции, н азы ваю т тканью. Т кани м орфологически оф орм л яю тся в
органы — образования с определенными ф ункциями в сложной биологической
системе, какой яв л яется организм.
В настоящ ем р азд ел е освещ ены особенности м етаболизма в отдельны х
органах и тканях.
5.1. Кровь
К ровь отли чается от других тканей своим агрегатны м состоянием, она
ж и д кая, тек у ч а я в связи с особенностями ее важ нейш ей ф ункции — тран сп ор­
тной. В ы деление дыхательной, коммуникативной, троф ической и в ы д ел и тел ь­
ной ф ункций — по сущ еству конкретизация транспортной функции. Во всех
этих случ аях кровь вы ступает как «транспортное средство»: перенос газов,
химических сигналов (гормонов и медиаторов), питательны х вещ еств, конеч­
ных продуктов обмена к почкам или от одного органа к другому.
А грегатное состояние крови позволяет вы делить в ней две ф азы : ж идкую
(плазма) и плотную (клетки крови, или форменны е элементы).
П л а зм а к рови — примерно 10%-ный водный раствор органических и
м инеральны х вещ еств. И з общей массы растворимы х в п лазм е вещ еств на
белки приходится около 7, на неорганические соли — около 0,9 и на небелковы е
органические соединения — около 2,0% от ее объема.
Б е л к и п лазм ы . К онцентрация белков колеблется в п лазм е здорового ч ело­
века от 5,7 до 8,1 г/100 мл.
По данным электроф ореза с подвижной границей (способ, которы й чащ е
других использую т в клинике) обнаруж ивается 5 ф ракций: альбумин, а , —, а 2~,
р- и ү-глобулины (рис. 78).
В р яд е случаев уд ается обнаруж ить при электроф орезе преальбум ин —
белок с наибольш ей подвижностью.
П редставленны е ф ракци и — не гомогенные белки, в их составе присутству­
ют м алоотличаю щ иеся по электроф оретическим свойствам белки с близкой
м олекулярной массой и формой молекулы. Тем не менее соотношение м еж д у
количеством белка в разн ы х ф ракц и ях им еет некоторую диагностическую
ценность, так как и зм еняется определенным образом при патологических
состояниях. В качестве прим ера мы приводим электроф ореграм м у белков
сы воротки здорового человека и пациента с миэломой (рис. 79).
Альбумин
а,
а2
(3
Глобулины
У
« --------------
Рис. 78. Э л е к т р о ф о р е з б е л к о в с ы в о р о т к и к р о в и (ф и б р и н о ге н у д а л е н с в е р ­
т ы в а н и е м ). Н а пр а вл ен и е д в и ж е н и я о т ста р та у к а з ы в а е т с т р е л к а . Н а и б о л е е п о д ­
в и ж н ы а л ь б у м и н ы ,'н а и м е н е е — у -гл о б у л и н ы .
А
В
Рис. 79. Э л е к т р о ф о р е г р а м м а с ы в о р о т к и з д о р о в о г о ч е л о в е к а ( А ) и п а ц и е н та
с м н о ж е с т в е н н о й м и э л о м о й (В ) — р е з к о у в е л и ч е н о с о д е р ж а н и е у -г л о б у л и н о в
(с т р е л к а у к а з ы в а е т на п р а вл е н ие д в и ж е н и я пр и э л е к т р о ф о р е з е ) .
Тонкие методы разделения позволяют изолировать индивидуальные белки
плазмы, важнейш ие из которых рассмотрены ниж е наряду с пре- и альбуминами.
П реалъбумины выполняют главным образом транспортную функцию , п ер е­
носят ограниченное количество соединений — тироксин, ретинол. С одерж ание
белка сниж ается при заболеваниях печени, сопровождаю щ ихся наруш ением
ее белоксинтезирую щ их ф ункций (циррозы, хронические гепатиты). П адает
содерж ание и при повышении проницаемости сосудов клубочка неф рона
(нефротический синдром). Н изкая м олекулярная масса преальбум инов (21 кДа)
позволяет им ф и льтроваться при росте проницаемости мембран. Нормальное
содерж ание — 0,18-0,37 г / л сыворотки.
А льб ум и ны — наиболее гомогенная ф ракция белков сыворотки крови. Около
40% альбумина находится в сосудистом русле, остальное — в межклеточной
жидкости. Основная функция — связывание воды, обеспечивающее значитель­
ную долю коллоидно-осмотического (онкотического) давления (до 80%). С вязы вает
и транспортирует ионы магния, кальция, билирубин, свободные ж ирны е кислоты,
лизолецитин, прогестерон и другие стероидные гормоны, некоторые лекарствен­
ные соединения (в частности, антибиотики, барбитураты, сердечные гликозиды).
Снижение содержания наблюдается при нефротическом синдроме (по той ж е
причине, что и преальбумин), заболеваниях печени с нарушением ее белоксинтезирующей функции, наруш ениях всасывания.
Нормальное содержание — 37-55 г /л сыворотки крови.
а -Г ло б ули н ы . В этой фракции обнаруживается два белка, оценка которых
имеет определенное клиническое значение.
1. а -А н т и т р и п си н — ингибитор ряда протеиназ: трипсина, химотрипсина,
калликреина, плазмина. На долю этого белка приходится до 90% всей антитрипсиновой активности сыворотки крови. Его содержание повыш ается при воспали­
тельных заболеваниях и механических повреждениях тканей.
Наследуемое снижение содержания антитрипсина рассматривают как причину
предрасположенности к бронхопульмональным заболеваниям (легочная эмфизема,
хронический бронхит, бронхоэктатическая болезнь). Недостаточное торможение
лейкоцитарных протеаз ведет к интенсификации аутопереваривания альвеолярной
ткани и снижает ее устойчивость к вредоносным воздействиям. В детском возрасте
дефицит -антитрипсина — причина холестаза и цирроза печени, желтух.
Нормальное содержание — 2-5 г /л сыворотки.
2. а -Г ли к о п р о т е и н (содержит до 41% углеводов), участвует в транспорте
прогестерона и тестостерона, связы вая небольшие количества этих стероидов.
Содержание возрастает при острых и хронических воспалительных процессах,
после оперативных вмеш ательств, снижается — при циррозе печени. Нормальное
содержание — 0,5-1,4 г /л сыворотки.
а 2-Глобулины содержат слёдующие белки:
1. а 2-Макроглобулин — цинкосодержащий гликопротеин с большой молеку­
лярной массой. Ингибирует протеолитические ферменты — трипсин (второй по
значимости антитрипсин), химотрипсин, тромбин (до 255 антитромбиновой
активности плазмы), плазмин и калликреин. В отличие от многих белков плазмы
синтезируется вне печени. Содержание увеличивается при циррозе, нефротичес­
ком синдроме, микседеме и сахарном диабете, не изм еняется при остром
воспалении, падает при ревматическом полиартрите.
Нормальное содержание — 1,5-4,2 г /л сыворотки. У детей содержание в 2,5
раза выш е, чем у взрослых, у мужчин ниже, чем у женщин.
2. Гаптоглобин. М олекула белка состоит из двух субъединиц, к а ж д ая из
которых содержит 4 полипептидные цепи. Связывает и транспортирует свобод­
ный гемоглобин А в клетки ретикулоэндотелия. Содержание сниж ается при
пораж ениях паренхимы печени, гемолитической анемии, увеличивается при
остром воспалительном процессе и при сахарном диабете.
Нормальное содержание — 0,0-0,35 г/л , у новорожденных значительно ниже,
у плода отсутствует.
3. Церулоплазмин — медьсодержащий белок (8 атомов) с голубой окраской.
Свойственна оксидазная активность: окисляет двувалентное ж елезо в трехвален­
тное, что обеспечивает его транспорт трансферрином. Синтез усиливается при
беременности или приеме контрацептивов — при подавлении овуляции. Содер­
ж ание растет при остром воспалении, холестазе, ревматоидном артри те и
неоплазме, снижается при синдроме гепатоцеребральной дегенерации (синдром
Вестфаль-Ш трумпфель-Вильсона), циррозах печени, хроническом гепатите и
болезни курчавы х волос.
Нормальное содержание — 0,25-0,45 г/л.
($-Глобулины . В этой фракции интерес представляют два белка, участвующие
в обмене ж елеза:
1.
Трансферрин — белок с красноватой окраской. У частвует в транспорте
трехвалентного ж елеза (1 молекула связывает 2 иона). В нормальных условиях
железом насыщена треть трансферрина, при более высоком насыщении трехвалетное ж елезо начинает связываться с другими протеинами плазм ы крови.
Содержание снижается при воспалительных процессах, нефротическом синдро­
ме, заболеваниях печени, неоплазме. Редко встречается атрансферринемия,
проявляющаяся анемией, отложением ж елеза в органах (органосидероз), цирротическими изменениями в печени.
Нормальное содерж ание — 2-4 г / л сыворотки, при беременности — выше.
2.
Гемопексин — кислоторастворимы й белок, переносит свободный гем,
порфирин, связы вает геминсодерж ащ ие хромопротеины (гемоглобин, миоглобин, каталазу) и доставляет их в клетки РЭС печени, чем сниж ает потери
ж елеза, обеспечивая его реутилизацию .
С одержание падает при гемолитической анемии, заболеван и ях печени,
порфирии кожной поздней, нефротическом синдроме, увел и чи вается — при
воспалительны х заболеваниях и неоплазме.
Белки у-ф ракции вклю чаю т в себя антитела, вы рабаты ваем ы е организмом
в ответ на введение чуж еродны х белков или других вещ еств с антигенной
активностью. А нтитела обладаю т двоякой специфичностью : по отношению к
данному виду ж ивотны х (они долж ны распознавать ч уж еродн ы е белки) и к
белку-антигену, вы звавш ем у образование антитела.
М олекулы антител состоит из двух попарно идентичны х цепей: тя ж е л ы х —
«Н» (Heavy) и легких — «L» (Light) с м олекулярной массой соответственно 50
и 25 кДа. Д исульфидны е связи, соединяющие цепи, вы зы ваю т изгибы тяж ел ы х
цепей (рис. 80).
s— ss— s-
Н
и—п
i г
S
S— S S
S
S— S S
I
I
н
I
- s■ S-
!__L
S-
I
I
s —s
S
S-
J
S-
I
s
|_
s-
S S
!_
S
I
V
s■ sУглевод
Углевод
г S
СООН
sсооь
Рис. 80. С х е м а т и ч е с к о е и з о б р а ж е н и е м о л е к у л ы а нтител а . Л е г к и е ц е п и п о ­
ка за н ы к р а с н ы м , т я ж е л ы е — ч е р н ы м ц в е т о м (L и Н с о т в е т с т в е н н о ) . В т я ж е л о й
ц е пи р а зл и ча е т с я и з м е н я ю щ и й с я (в а р и а б и л ь н ы й — V ) у ч а с т о к , а м и н о к и с л о т ­
ная п о с л е д о в а т е л ь н о с т ь к о т о р о г о о п р е д е л я е т с п е ц и ф и ч н о с т ь п о о т н о ш е н и ю
к а н т и ге н у , и п о с т о я н н ы й ( к о н с т а н т н ы й — С) у ч а с т о к , п о с л е д о в а т е л ь н о с т ь в
к о т о р о м не за ви сит от а н т иген а . В с о ста в в а р и а б е л ь н о г о у ч а с т к а в х о д я т части
т я ж е л о й и л е г к о й ц е п е й , то ж е о т н о с и т с я и к к о н с т а н т н о м у у ч а с т к у .
Б елки сверт ы вания крови не могут рассм атриваться вне связи с системой
гемостаза, компонентами которой они являю тся.
«Кровь — это жидкость особого свойства» — с этой «формулой» великого
поэта биохимик мож ет согласиться, в кл ад ы вая в нее свое содерж ание. Д ля
выполнения транспортной ф ункции кровь долж на сохранять текучесть и
вместе с тем долж на быть способной переходить в состояние плотного тела,
чтобы не излиться из сосуда при его повреждении.
Гемостаз — это биологическая система, сохраняю щ ая ж и дкое состояние
крови и предупреж даю щ ая или торм озящ ая кровопотери путем п оддерж ан ия
целостности сосудистой стенки и образования тромбов в м естах повреж ден ия
сосуда. В системе гемостаза взаимодействую т три ф ун кц ион альн о-структур­
ных компонента: интима кровеносных сосудов, клетки крови (преим ущ ествен­
но тромбоциты) и плазменны е 'ферментные системы.
С позиций патофизиологии и клиники предпочтительнее разл и ч ать п ервич­
ный и вторичный гемостаз.
П ервичны й, и л и сосудист о-т ром боцит арны й, гемостаз обеспечивается
сосудистой стенкой (микрососудами) и тромбоцитами. Ему п рин ад леж и т в ед у ­
щ ая роль в начальной остановке кровотечения в зоне микроциркуляции.
Конечный резу л ьтат «работы» сосудисто-тромбоцитарного гем остаза — обра­
зование тромбоцитарной пробки в месте повреж дения сосуда.
П ервичны й гемостаз осущ ествляется эндотелием, точнее, его свойствами.
Эндотелий способен:
1. С интезировать и вы делять на поверхности ингибитор агрегации п ростациклина.
2. И склю чить контактную активацию благодаря противосверты ваю щ ем у
потенциалу поверхности.
3. И звл екать из кровотока активированны е ф акторы сверты вания.
П ри повреж дении эндотелия обнаж ается субэндотелий, что ведет к кон так­
тной активац и и и выделению в кровоток ф*.Ш.
Н аряд у с эндотелием в первичном гемостазе участвую т тромбоциты, кото­
ры е способны:
1. П оддерж и вать нормальную структуру и функцию микрососудов (ангиотр оф и ческая ф ун кц ия тромбоцитов).
2. Высвобождать вазоактивные вещества (серотонин, гистамин, катехоламины).
3. О бразовы вать первичную пробку, приклеиваться к субэндотелию в месте
его п овреж ден ия (адгезия) и склеиваться в комья (агрегация).
4. У частвовать в регуляции коагуляционного гемостаза, в ы д ел яя в кровь
тромбоцитарны е ф акторы сверты вания (см. ниже).
П ервичны й, или тромбоцитарный, тромб образуется следую щ им образом.
Пусковой момент — повреж дение эндотелия, сопровож дается обнаж ением
субэндотелия. П ри контакте с коллагеном в субэндотелии тромбоциты п р и л и ­
паю т (адгезия) к стенке. В адгезии участвует ряд дополнительны х ф акторов
(ионы кальция, ф. ҮІІІ: ФВ, гликопротеин lb.). Одновременно с адгезией
происходит агрегация, которую обеспечивают АДФ и тромбоксан А2. Тромбок­
сан А 2 о б разуется и з арахидоновой кислоты м ембран тром боцитов, его
антагонист (простациклин) так ж е возникает из арахидоновой кислоты мемб­
ран сосудистой стенки. К оф акторы агрегации — ионы кальц и я, магния,
фибриноген, альбумины, специфические коф акторы — агрегсоны А и В, а
т а к ж е ф осф олипидны й ф актор. Ингибиторы агрегации — п арапротеины ,
продукты распада фибриногена и простациклинзависимы й белок (ф актор
Б ерн ес-Л и ан а).
П овреж дение эндотелия устраняет его тромборезистентность, н аруш ает
способность связы вать активированны е ф акторы сверты вания, сопровож дает­
ся обнажением коллагена, следствие этого — адгезия и агрегация.
В т оричны й, и ли коагуляционны й, гемостаз — многоэтапный ф ерм ентатив­
ный процесс, в котором участвуют ферментативные и неферментативны е белки
плазмы и тканей, надмолекулярные образования и ионизированный кальций.
Конечная цель — формирование фибринового сгустка, который повы ш ает
плотность тромба и закрепляет его на сосудистой стенке в месте повреждения.
М еж дународны й Комитет по выработке номенклатуры ф акторов свер ты в а­
ния закреп ил следующ ие обозначения (римскими циф рами) и три ви альн ы е
наименования:
Ф актор I (фибриноген) — ф и бри ллярн ы й белок, образую щ ий основу
сгустка в виде трехм ерной сети, в которой задерж иваю тся клетки крови.
Фактор II (протромбин) — кальцийзависимый белок, предшественник тром­
бина — фермента, катализирующего превращение фибриногена в фибрин.
Фактор III (тканевой тромбопластин) представлен н адм олекулярны м и
частицами (ф рагм енты клеточных мембран, содерж ащ их липопротеин, специ­
фичность которого определяется белковым компонентом — апопротеином III).
В ыполняет роль гетерогенного катализатора активации б елков-предш ественников ф акторов сверты вания. В кровоток поступает при разруш ен и и клеток
крови, главным образом моноцитов, и эндотелия сосудов.
* ф. — ф ак тор.
Фактор ІҮ — ионизированный кальций, обеспечивает сближ ение и опти­
мальную взаимоориентацию энзимов сверты вания в растворенном состоянии
или на поверхности надм олекулярны х частиц, на поверхности частиц ф. III.
Фактор Ү (проакцелерин) — липопротеид, которы й н а р я д у с ионами
кальция, ф осф олипидам и и ф. III обеспечивает оптимальную взаи м оори ен та­
цию ф.Ха и II, ускоряя их взаимодействие.
Фактор ҮІІ (проконвертин) — кальцийзависим ы й белок, активи рую щ и й в
присутствии ионов кальц ия ф.Х.
Ф актор ҮІІІ (антигемофилический глобулин) — гликопротеид, м олекула
которого вклю чает субъединицу ҮІІР.К — носитель коагуляционны х свойств
и субъединицу ҮІІІ:Ф В (ф актор В иллебранда) — носитель агрегационной
активности. Ф.ҮІІІ:К активи рует ф.Х при участии ф осф олипида и ионов
кальция, ф. Ү ІІІ:Ф В — коф актор агрегации.
Фактор IX (РТ С -ф актор, или ф.Кристмаса) — кальцийзависим ы й гликоп­
ротеид, активатор ф. ҮІІІ.
Фактор X (ф. С тю арта-П ровера) — кальцийзависим ы й гликопротеид, в
активной ф орме (ф.Ха) катал и зи рует п ревращ ение ф. II в тромбин.
Фактор XI (РТА, или ф .Розенталя) — гликопротеид, ак ти в ато р ф. IX.
Фактор XII (ф. Х агемана) — одноцепочный полипептид, ак ти в и р у ется при
контакте с отрицательно заряж енны м и поверхностями (ф актор кон такта) за
счет изм енения конформации. Ф изиологические активаторы — катехолам ины ,
коллаген, хондроитинсерная кислота, калликреин. Р ассм атривается как ф актор,
активация которого запускает процесс свертывания, — инициатор свертывания.
Фактор XIII — энзим из класса транспептидаз, ка тал и зи р у е т образование
ковалентны х связей (поперечных сшивок) в фибрине, стаби л и зи руя ф ибрино­
вы й сгусток (фибринстабилизирую щ ий фактор).
Фактор Ф летчера — один из калликреинов плазм ы , катал и зи рую щ и х
образование брадикинина. В сверты вании ф ункционирует к ак ак ти в ато р ф.
XII. Ц и ркули рует в крови в виде прекалликреина.
Фактор Ф итцдж еральда-Ф лож е — вы сокомолекулярны й кининоген (ВМК)
— один из двух известны х кининов крови, повы ш ает чувствительность ф. X I
к действию ф. XII.
Два последних ф актора не получили ц иф ровы х обозначений, т а к к а к
описаны после создания номенклатуры.
К оагуляционные ф акторы тромбоцитов обозначают литерой Р (plaitels —
пластинка) с подстрочным цифровы м индексом:
Pj — идентичен ф. Y плазмы ;
Р 2 — ак ц елератор тромбина, или ф ибринопластический ф актор;
Р 3 — тромбоцитарный тромбопластин, или неполный тромбопластин,
отличаю щ ийся от тканевого тромбопластина отсутствием сп ец и ф и ­
ческого белка — апопротеина III;
Р 4 — антигепариновы й ф актор;
Р 5 — сверты ваем ы й ф актор, или фибриноген тромбоцитов;
Р , — тромбостенин, ректрактозим — катал и зато р ретракц и и сгустка;
Р 7 — антифибринолитический ф актор, ингибитор плазмина;
Р 8 — активатор фибринолиза;
Р в — фибринстабилизирую щ ий ф актор, идентичны й ф. X III плазм ы ;
Р 10 — серотонин, вазоконстрикторны й ф актор;
Р п — АДФ, активатор агрегации тромбоцитов.
Взаимодействие плазменны х факторов сверты вания направлено на п р ев р а­
щ ение растворимого белка фибриногена в нерастворимы й ф ибрин — основу
сгустка. Этот процесс осущ ествляется за счет п оследовательны х реакций,
которы е ведут к образованию активного протромбиназного ком плекса, к а т а л и ­
зирую щ его переход протромбина в тромбин. Тромбин — ак ти в н ая п р о теаза —
п р евр ащ ает фибриноген в фибрин. Ц ентральны й энзим протромбиназного
комплекса — ф актор Ха (активный), его образование м ож ет происходить по
двум путям — внутреннем у и внеш нему (рис. 81).
В н у т р е н н и й м еханизм образования протромбиназы н ачин ается с а к т и в а ­
ции ф.Х ІІ под воздействием контактной поверхности, коллагена, вы сш их
ж и рн ы х кислот, фосфолипидов, катехоламинов. Ф.ХПа ускоряет п ревращ ени е
-Кининоген (ВМК)-
кинины
Прекалликреин —
— калликреин
"
Коллаген, ВЖК,
фосфолипиды,
катехоламины,
поверхность
1
ф.Х1
-ІФ.ХІІ
|ф .Х Н а к -
ф.ІХ -Чф.іХа
ф.УІІІ
■Коллаген
■Тромбин
АДФ
Эндотоксин
Комплекс антиген-антитело
Катехоламины
Лекарственные
вещества
Тромбоциты \/\А > ф.З
Са
ф.Х •
ф.Ха
Неактивный
комплекс
ф.ІІІ
ф.З
■<Са+
Са+
ф .У
ф .Ү ІІ
•
ф .У ІІа
ф.П
________
(протромбин)
Ф.ХІІІ
ф.1
( фибриноген )
плазмин
ф.ІІа
(тромбин)
------------- * - а ф .Х Ш а
ф.Іа
(фибринмономер)
фибрин растворимый
ПДФ *- ------- * -------фибрин нерастворимый
Рис. 81. С х е м а плазм окоагул яции по в н еш н ем у и в н у тр е н н е м у п утям . Н е п ­
реры вны е линии — .воздействие, влияние, преры вистые — п р е в р а щ е н и е , зи г­
з а го о б р а з н а я — в ы сво б о ж д ени е.
п рекалликреина в калликреин. К алликреин катал и зи р у ет переход ВМ К в
кинин, ускоряет активацию ф. XII. Кинин повы ш ает чувствительность ф .Х І к
ф. ХПа. В итоге происходит бы страя активац и я ф.ХІ, н акап л и вается ф .Х Іа,
который катал и зи рует превращ ение ф. 'IX в 1Ха. В свою очередь ф .ІХ а при
участии ф. ҮІІІ, ф. Р 3 и ионов кальция к атал и зи р у ет активацию ф. X,
образование ф. Ха.
В н еш н и й м еха низм образования активной протромбиназы инициируется
повреж дением сосудистой стенки с выходом ф.ІІІ, которы й при участи и
кальц ия активи рует ф.УІІ. О бразовавш ийся ф -VIIa ак ти ви рует ф ак то р X,
п ревращ ая его в ф.Ха.
Таким образом закан чи вается п ервая ф аза плазм окоагуляции — об разова­
ние активного ф актора X.
Ф актор Х а в присутствии ионов кальц и я к а тал и зи р у е т п р ев р ащ ен и е
протромбина в тромбин. Этот процесс ускоряю т ф. Р 3 и ф.Ү, образую щ ие с ф.Ха
активны й протромбиназный комплекс. П родукт второй ф азы сверты ван ия —
ф .ІІа, или тромбин — ключевой ферм ент сверты вания. Его появление иници­
и рует третью ф а зу свертывания.
Тромбин катализирует отщ епление в м олекуле ф. I (фибриногена) концевы х
пептидов (фибрин-пептиды А и В) с небольшой молекулярной массой. О статок
м олекулы фибриногена (мономерный фибрин) вовлекается в сам опроизволь­
ный процесс — самосборка фибрина. М олекулы мономерного ф ибрина «сра­
щ иваю тся» полю сами, об разуя ф ибрин-полимер из 6-10 мономеров. П ри
накоплении достаточного числа молекул фибрин-полимера происходит их агре­
гация — нековалентное связывание в поперечном направлении. Этот процесс
приводит к образованию крупных частиц, которые коагулируют в виде нитей,
заметных в растворе невооруженным глазом — нестабилизированный, или
растворимый, фибрин.
Ф актор ХІІІа катализирует образование в нестабилизированном фибрине
поперечных ковалентных связей. Это делает его более прочным, менее доступным
действию протэолитических ферментов. Стабилизированный, или нераствори­
мый, фибрин — конечный продукт процесса плазмокоагуляции, образующий
основу кровоостанавливающего тромба.
Обращаем внимание на следующие особенности.
1. Реакции, катализируемые активными ф. ҮІІ, IX, X, а так ж е превращ ение ф.
И, — кальцийзависимые. Они протекают при обязательном участии кальция. На
этом основании соответствующие факторы мы назы вали выш е кальцийзависимыми.
По отношению к этим белкам можно применить и определение «витамин Кзависимые». Дело в том, что на пострибосомальном этапе формирования этих
белков, остатки глутаминовой кислоты в их молекулах подвергаются карбокси­
лированию в у-положении при участии витамина К (см. раздел «Витамины»).
Наличие ү-карбоксильной группы в остатках глутаминовой кислоты придает этим
белкам способность при посредстве иона кальция связы ваться с другим подобным
белком или с фосфолипидом. Именно такое связывание и обеспечивает взаимо­
действия между молекулами в этих реакциях плазмокоагуляции, которые на
схеме обозначены как протекающие в присутствии ионов кальция.
2. П ервы е порции образовавшегося тромбина путем аутокатали за резко
ускоряют активацию протромбина, дальнейшее образование тромбина. Так,
тромбин катализирует высвобождение ф.Р3 из тромбоцитов, активацию ф.Ү и
ҮІІІ. Кроме того, тромбин катализирует активацию ф.ХІІІ, что способствует
стабилизации тромба.
3. Фактор ҮІІ может быть активирован фактором XII, что связы вает внешний
и внутренний пути в единую систему свертывания.
4. Ускорение свертывания может быть спровоцировано не только на начальных
этапах, как это сказано выше, но и на уровне любого звена или нескольких звеньев
одновременно.
Противосвертывающие соединения. Существование положительных обрат­
ных связей в системе плазмокоагуляции должно было бы привести к непреры в­
ному ускорению однажды начавшегося свертывания и вы звать превращ ение
всего наличного фибриногена в фибрин. Это не происходит благодаря присутст­
вию в крови и тканях ингибиторов свертывания — антикоагулянтов, разнородной
по структуре и свойствам группе соединений, которые объединены способностью
тормозить процессы плазмокоагуляции
В зависимости от уровня, на котором действуют антикоагулянты, можно
различать:
ингибиторы образования активной протромбиназы. Некоторые из них отлича­
ются строгой специфичностью, ограничивая активацию или эф ф ект одного из
факторов свертывания — антифакторы XII, XI, IX, YIII, YII, ингибиторы
калликреина;
ингибиторы активации протромбина (антифакторы Y, Ха, фосфатидилсерины);
ингибиторы превращ ений фибриногена (антитромбины, протеины С, S и
тромбомодулин);
ингибиторы самосборки фибрина.
Самостоятельное место занимает гепарин (сульфатированный полисахарид) —
ингибитор поливалентного действия, ограничивающий все три ф азы п лазм окоагуляции.
И з антитромбинов наиболее изучен антитромбин III. Это соединение белко­
вой природы в присутствии гепарина образует неактивны й комплекс с протеазами, каталитический центр которы х вклю чает остаток серина (сериновые
протеазы). К числу сериновых протеаз из энзимов сверты вания относятся
тромбин, ф.ІХа, Х а и XI. Антитромбин III инактивирует эти ф акторы необра­
тимо.
Антитромбин III и гепарин взаимодействую т с протеазам и и порознь, однако
в этом случае ингибирование обратимо — образую щ ийся ком плекс м ож ет
диссоциировать.
В условиях физиологической нормы содерж ание антикоагулянтов достаточ­
но д л я сдерж ивания скорости процессов плазмокоагуляции на уровне, необхо­
димом д л я того, чтобы не происходил выход крови из сосудов при неизбеж ны х
микротравм ах, связанны х с обязательны ми механическими движ ениям и (ды­
хание, перем ещ ение и т.д.). П ри усиленном тромбинообразовании ком пенсатор­
но растет уровень антикоагулянтов.
М едленно протекаю щ ая плазм окоагуляция — процесс физиологический.
Тем не менее, и в этих условиях идет непрерывное тромбино- и фибринообразование, возникаю щ ие фибрин-мономеры и фибрин-полимеры поглощ аю тся
клеткам и РЭС, разруш аю тся и вы деляю тся в виде продуктов деградации
фибрина с мочой. Видимо, малы е количества фибрина отклады ваю тся в виде
преры вистой сети на границах эндотелиальны х клеток интимы сосудов (Копли,
1984). И х устранение протекает непрерывно и обеспечивается специальной
системой.
П лазминовая система. П лазм ин (фибринолизин) — центральны й энзим
системы, устраняю щ ей фибрин, который образуется в кровотоке, в кровои зли ­
яниях и экссудатах.
Рис. 82. Р е гу ля ц ия о б р а з о в а н и я п л а з м и н а . Н е п р е р ы в н а я линия — п р е в р а щ е ­
ние, п р е р ы в и с т а я — а к т и в и р у ю щ е е влияние, п у н к т и р н а я — т о р м о ж е н и е .
В крови гогазмин циркули рует в виде предш ественника, а к ти в ац и я которого
контролируется как активаторам и, так и ингибиторами согласно схеме (рис.
8 2 ).
Под влиянием плазм ина фибрин в п лазм е и отлож ен и ях расщ еп л яется,
о б разуя продукты деградации (ПДФ). П овы ш ение содерж ан ия П Д Ф — п ри зн ак
усиливаю щ егося внутрисосудиетого сверты вания крови.
Ч резм ерное усиление внутрисосудиетого сверты вания крови, вы ходящ ее за
пределы физиологической нормы, назы ваю т диссеменированным внутрисосудистым сверты ванием (ДВС). Синдром ДВС наблю дается при многочисленных
патологических состояниях и сопровождает реакцию н ап ряж ен и я (чрезм ерная
ф и зи ческая н агрузка, психотравма, интоксикация, гипокинезия).
Небелковые органические компоненты плазмы крови представлены мочеви­
ной, аминокислотами, билирубином, креатином и креатинином, мочевой кислотой,
углеводами (гликоген, фруктоза, глюкоза и ее производные, пентозы), органичес­
кими кислотами (лимонная, кетоглутаровая, малеиновая, янтарная, ацетоуксусная, молочная, пировиноградная), липидами (триацилглицериды, холестерол,
фосфоглицериды, сфингомиелин, свободные и эфирносвязанные ж ирны е кисло­
ты).
В диагностических лабораториях для оценки состояния метаболизма использу­
ют такие интегральные показатели, как небелковый азот, азот аминокислот, общее
содержание полисахаридов (в пересчете на гексозу) и некоторые др. П ри изучении
патологических состояний изменение содержания этих соединений м ож ет слу­
ж ить диагностическим целям, нами ниж е будут названы величины, х арактери зу­
ющие их нормальный уровень (биохимические константы).
Основные неорганические компоненты плазмы крови п редставлен ы ани­
онами бикарбонатов, хлоридов, ф осф атов, сульф атов и йода, катионам и к а л ь ­
ция, магния, калия, натрия, ж е л е за и меди.
Клетки крови. Э р и т р о ц и т ы составляю т основную м ассу клеток крови (3648% объема), их преобладаю щ ий компонент — гемоглобин, на долю которого
приходится до 95% от массы сухого вещ ества. Т акое преобладание одного вида
белка объясняется тем, что основная ф ункция эритроцитов — транспорт
кислорода — обеспечивается гемоглобином.
В процессе развития из стволовых кроветворных клеток у ж е на стадии
ретикулоцита утрачивается ядро. Однако на этой стадии содерж ится много
глобиновой мРНК, обеспечивающей активный синтез гемоглобина. Н а этапе
превращ ения ретикулоцита в эритроцит РНК рибосомы и митохондрии утрачи­
ваются, и в зрелой клетке сохраняется лиш ь аппарат, восстанавливающий
структуры мембраны и стромы, а такж е защ итные восстановительные системы,
ослабляющие вредное действие кислорода и других окислителей. Необходимость
в таком аппарате обусловлена тем, что эритроциты непосредственно контактиру­
ют с окислителями, поступающими из желудочно-кишечного тракта, и тем, что
концентрация кислорода в эритроците выше, чем в других клетках.
Под воздействием кислорода и других окислителей в эритроцитах постоян­
но происходит превращ ение НЬ в м ет-H b (ежедневно около 0,5% гемоглобина).
Метгемоглобин восстанавливает гемоглобинредуктаза, источник водорода —
НА Д Ф • Н Этот процесс ограничивает накопление метгемоглобина. Это ж и з ­
ненно необходимо, так как метгемоглобин не связы вает кислород.
П ри окислении гемоглобина в метгемоглобин кислородом образуется суперок­
сидный ион. Супероксидисмутаза катализирует превращ ение супероксида в
пероксид водорода, который разруш ается каталазой, а так ж е глутатионпероксидазой, использующей восстановленный глутатион. Восстановление окисленного
глутатиона происходит за счет НАДФ • Н2 при участии глутатионредуктазы .
Эти системы упоминались при рассмотрении процесса перекисного окисле­
ния. Здесь мы обратили на них внимание потому, что д л я эритроцитов они
имеют сущ ественное значение, так к ак обновления белков за счет синтеза
здесь не происходит.
Избыточное поступление окисляющ их вещ еств или повреж дение антиокислительны х систем ведет к накоплению активны х ф орм кислорода и п о вр еж ­
дению м ем бран и з-за интенсиф икации процессов свободно-радикального
окисления и к гемолизу. Это наблю дается, в частности, при наследуем ом
деф иците метгемоглобинредуктазы — семейной метгемоглобинемии.
И звестно наследуем ое состояние, обусловленное деф ицитом глю козо-6ф осф атдегидрогеназы в эритроцитах. В связи с недостаточным образованием
НА Д Ф • Н 2, а следовательно, и дефицитом водорода, необходимого д л я восста­
новления окисленного глутатиона, таки е лица чувствительны к действию
окислителей, назначение которы х в виде лекарственны х средств (например,
противомалярийны й п реп арат примахин) м ож ет вести к гемолизу.
Л ей к о ц и т ы в отличие от эритроцитов имеют пространственно организован­
ные системы д ы хательны х и гликолитических ф ерм ентов, сод ерж ат гликоген,
обеспеченность которым пропорциональна обеспеченности глюкозой.
Ф агоцитирую щ ие ф орм ы лейкоцитов отличаю тся усилением гликолиза и
процессов П Ф П , богаты различны м и гидролитическими ф ерм ентам и, в том
числе протеиназам и, локализованы м и в лизосомах. В период ф агоцитоза
ускоряется обновление фосфатидной кислоты и инозитсодерж ащ их ф осф оглицеридов. Это связано с их ролью в функционировании мембран, компоненты
которой усиленно расходую тся в процессах фагоцитоза.
Поглощ ение бактерий фагоцитам и сопровож дается резким увеличением
количества потребляемого кислорода с образованием супероксидного иона,
которы й м ож ет п роявлять бактерицидное действие. Н акопление супероксид­
ного кислорода происходит в вакуоли, заклю чаю щ ей поглощенную лейкоцитом
бактерию . В вакуоль не могут проникнуть к атал азы и супероксидазы л ей ко­
цитов до тех пор, пока б актери я не будет убита. Вместе с тем эти ф ерм ен ты
защ ищ аю т сам лейкоцит от токсического действия супероксида.
Н ормальны е лейкоциты содерж ат белок, идентичный у-глобулину плазм ы ,
а после им мунизации обнаруж иваю тся антитела, образую щ иеся в р езу л ь тате
индуцированного синтеза. С лим ф оцитам и иммунизированного организм а
могут переноситься и специфические антитела. С ледовательно, лим ф оц иты
могут служ и ть источником пассивного иммунитета.
Способность лейкоцитов к интенсивному синтезу белка, в частности антител,
п одтверж дается высокой скоростью обновления в них РНК. Этот процесс в
лим ф оц итах в значительной степени зависит от ф олиевой кислоты и ее
коф ерм ентны х форм, наприм ер от активности д иги дроф олатредуктазы . Т ор­
мож ение этого ф ерм ен та антагонистами фолиевой кислоты исп ользуется в
терап и и некоторы х типов рака.
5.2. Соединительная ткаНь
П ром еж утки м еж д у клеткам и во всех без исклю чения ткан ях заполнены
вещ еством, имеющим определенную организацию, — м еж клет очны й м а т ­
рикс.
М атрикс построен из соединений ч еты рех классов: коллагена, п ротеогликанов, неколлагеновы х структурны х гликопротеинов и эластина. В м атрикс
н ар яд у с нерастворимы ми нитевидными структурам и погруж ены кл етк и —
хондроциты и фибробласты, м акроф аги и тучны е клетки, а т ак ж е в меньш ем
количестве другие, нередко недиф ф еренцированны е клетки.
Соединительная ткань отли чается от других тканей больш ими п р о м еж у т­
кам и м еж д у клеткам и, следовательно, высоким содерж анием м еж клеточного
вещ ества. Она входит в состав хрящ ей, сухож илий, связок и кости, Выполняет
роль прокладки д л я кож и и слизисты х оболочек, у ч аствует в ф иксаци и
кровеносных сосудов, составляет основу меж клеточного связы ваю щ его вещ ес­
тва в паренхим атозны х органах.
И зучение биохимии соединительной ткани предусм атривает знаком ство со
структурой и свойствами ее основных компонентов.
К оллаген — ф ибриллярны й белок, самый распространенны й в организме
человека (около 30% от общей массы белка). М олекула коллагена (тропоколлаген) вклю чает три пептидны е цепи по 1 тыс. аминокислотных остатков в
каж дой: около 33% приходится на остатки глицина, 20 — на пролин и
гидрооксипролин и 10% — на аланин. Кроме того, в составе коллагена имею тся
оксилизин (присутствие оксипролина и оксилизина — х ар ак тер н ая особен­
ность коллагена).
П ептидны е цепи коллагена образованы последовательностью триплетов
Г ли-Х -Ү , где X и Ү представлены разны м и аминокислотами, но часто пролином
и оксипролином соответственно.
К аж д ая из тр ех полипептидны х цепей м олекулы коллагена спиралевидна.
И з этих тр ех спиралей образуется плотная спираль второго порядка, в которой
цепи ориентированы параллельно. За счет пептидных групп м еж д у спиралям и
возникаю т водородные связи.
В состав м олекулы коллагена входят моносахариды и дисахариды (галактозильны е или галактозилглю козильны е остатки), связанны е ч ерез гидроксиль­
ные группы остатков оксилизина.
Трехцепочны е ж гуты м олекул коллагена, соединяясь «бок в бок», образую т
микрофибриллы . И з них происходят более толсты е ф ибриллы , а из них —
волокна, а затем пучки волокон. За счет взаим одействия остатков оксилизина
м еж д у молекулам и коллагена в ф ибриллах возникаю т ковалентны е связи.
Таким образом, коллагеновы е волокна, образованные в продольном н ап р ав л е­
нии ковалентно связанны ми остаткам и аминокислот, дополнительно «прош и­
ты» в поперечном направлении таким и ж е связям и м еж д у остаткам и оксили­
зина. Это сообщает ф ибриллам механическую прочность, предоставляю щ ую
соединительной ткани возможность вы полнять опорную функцию.
Основные продуценты коллагена — фибробласты. Синтез коллагена вклю чает
наряду со стадией трансляции этап посттрансляционной внутриклеточной моди­
фикации, ведущей к образованию проколлагена из полипептидных цепей, и (после
трансмембранного переноса) образование коллагеновых волокон (рис. 83).
Гидроксилирование пролиновых и лизиновых остатков в полипептидны х
цепях проколлагена происходит одновременно со сборкой цепей. В этом
Коллагеновые волокна
Рис. 83. С х е м а б и о с и н т е з а к о л л а ге н а : п о с л е в ы с в о б о ж д е н и я из р и б о с о м ы в
клетке п роисходит модиф икация м о л е ку л ы , вкл ю чаю щ ая о тщ е п л е н и е сигналь­
н о г о п ептид а с о б р а з о в а н и е м п е п т и д н о й ц е п и п р о к о л л а г е н а , з а т е м п о с л е т р а н ­
с м е м б р а н н о г о п е р е но са ф о р м и р у е тс я п р о ко л л а ге н (о тщ е п л е н и е п р о п е п т и ­
д о в ) , и у ж е вне к л е т к и ф о р м и р у е т с я к о л л а ге н и к о л л а г е н о в ы е в о л о к н а .
процессе участвую т молекулярны й кислород и а-к ето гл у тар ат, а в качестве
кофакторов — ион двувалентного ж ел еза и аскорбиновая кислота в роли
восстановителя, обеспечивающего сохранение ж ел еза в двувалентном состо­
янии. Гидроксилирование — обязательны й этап трансф орм ации проколлаге­
на, обеспечивающий образование трехспиральной структуры коллагена. Д еф и ­
цит аскорбиновой кислоты проявляется главным образом за счет н аруш ени я
этого процесса и его следствия — разры хлен и я соединительной ткани.
Коллаген — медленно обменивающийся белок (период полураспада измеряется
месяцами). К атализирует распад специфическая протеаза — коллагеназа, кото­
р ая разры вает все три цепи на одном уровне: она атакует пептидную связь м еж ду
остатками глицина и лизина на расстоянии примерно в 1/4 от С-полюса молекулы.
Высвобождающиеся фрагменты лизируются различными пептидазами.
У человека п оказателем скорости распада коллагена м ож ет служ и ть в ы д е­
ление с мочой оксипролина, единственным источником которого яв л яе тся
коллаген. Н орм альная скорость вы деления оксипролина у взрослого составляет
15-20 мг в сутки (у лиц в возрасте от 10 до 20 лет — до 200 мг). Скорость
вы деления увели чи вается при ускоренном распаде, характерном д л я некото­
ры х заболеваний (гиперпаратиреоидизм, болезнь П едж ета), особенно при
наследственной гидрооксипролинемии (деф ект гидрооксипролиноксидазы).
Ускоренный синтез коллагена происходит в заживающей ране: в область раны
мигрируют фибробласты и синтезируют здесь вещества межклеточного матрикса.
Э ластин, как и коллаген, содерж ит много глицина и пролина, содерж ание
гидрооксипролина невелико. Существенно отличается от коллагена высокой
концентрацией валина.
По механическим свойствам эластин отличается от коллагена высокими
растяж им остью и эластичностью. Он преобладает в тканях, подвергаю щ ихся
периодическому растяж ению — сокращению: крупны е кровеносные сосуды,
связки, легкие.
Г л и к о зам и н о гл и кан ы — линейные гетерополисахариды из повторяю щ ихся
дисахаридны х единиц. Состав гликозаминогликанов приведен в табл. 1 (разд.
2.2.5.2). В аж нейш ие из них — гиалуроновая кислота и хондроитинсульф аты .
Г и алуроновая ки сло т а состоит и з повторяю щ ейся единицы , в состав
которой входят глю куроновая кислота и N -ацетилглю козамин. О тличается
высокой м олекулярной массой — несколько миллионов дальтон.
Х ондр о ит инсульф ат ы содерж ат в составе молекулы повторяю щ ую ся еди­
ницу из глюкуроновой кислоты и сульфированного N -ацетилгалактозам ин а.
М олекулярная масса 10-60 кДа.
Б ел к о в ы й ком понент п ротеогликан ов синтезируется на полирибосомах,
связанны х с эндоплазматическим ретикулумом: пептидная цепь пронизы вает
мембрану и наращ ивается в сторону полости
эндоплазматического рети кулум а, где начи­
нается синтез углеводной части п ротеогликана. У глеводная часть с белковой связан а
ч ерез гидроксильные группы остатков серина. Здесь ж е в полости рети кулум а происхо­
дит и сульф атирование углеводной части
протеогликана. В процессе синтеза синтези­
руем ы е молекулы перем ещ аю тся к ап п ар ату
Гольджи, где они вклю чаю тся в секреторны е
гранулы и происходит экзоцитоз в составе
этих гранул.
К одной полипептидной цепи последова­
тельно прикрепляются цепи гликозаминогликана, образуя фигуру, напоминающую щ еточ­
ку (рис. 84).
В межклеточном веществе протеогликаны
образуют комплексы, в составе которы х к
молекуле гиалуроновой кислоты прикреплены
полюсами молекулы протеогликана, образуя
ствол с разветвленными ветвями или щетку,
состоящую из малых щеточек (рис. 85).
Одноименные заряды сульф атированны х
цепей протеогликанов и ги дратац ия обуслов­
Рис. 8 4 . С т р о е н и е п р о т е о г ­
ливают их взаимоотталкивание. П оэтому ком­
л и ка на : 1 — б е л к о в а я часть; 2
плексы
занимаю т максимально возмож ное
— м олекул ы хондроитинсульпространство. По тем ж е причинам ком плек­
ф атов.
сы отталкиваю тся друг от друга и их общий
объем о казы вается значительно большим, чем объем собственно молекул, если
бы они были плотно улож ены в пространстве. П ри увеличении внешнего
давления м олекулы сближаю тся, вы ж им ая воду из м еж м олекулярны х пром е­
ж утков, по прекращ ении давления восстанавливаю тся исходные расстояния.
Это обеспечивает всей сово­
купности описываемых ком­
плексов в м атриксе роль ам ор­
тизаторов.
Связанная глюкозаминогликанами вода представляет со­
бой гель, который ограничива­
ет дифф узию и проницаемость
межклеточного вещества. Про­
ницаемость и соответственно
д и ф ф у зи я повы ш аю тся при
разруш ении гиалуроновой кис­
лоты гиа луронидазой. Этот ф ер ­
мент выделяю т некоторые мик­
роорганизмы, и он рассматри­
вается как фактор агрессии,
дающий способность патоген­
ным микроорганизмам распрос­
траняться в тканях (возбудите­
ли газовой гангрены, гнойных
инфекций).
Способность глюкозаминогликанов как поливалентны х
анионов связы вать большие
количества ионов натрия опре­
деляет их участие в водно-солевом обмене.
Важную роль в структурной
организации межклеточного мат- к и с л о т ы с п р о т е о г л и к а н а м и : 1 — п р о т е о г л и рикса играют неколлагеновые к а н ы ; 2 — м о л е к у л а г и а л у р о н о в о й к и с л о т ы .
ст рукт урны е гликопротеины,
из которых детальнее изучен фибронеюпин. Этот белок участвует в объединении
между собой неклеточных структур основного вещества и клеток, погруженных в него.
Ф и брон ектин синтезируется и вы деляется в м еж клеточное пространство
многими клетками. Он находится на поверхности п лазм ати ческих мембран, в
базальны х мембранах, глубине межклеточного вещ ества соединительной ткани
и п лазм е крови. Его роль как ф актора, объединяющего (наряду с другим и менее
изученны ми белками) компоненты межклеточного м атрикса в единую систему
(ткань), обеспечивается своеобразной структурой.
М олекула фибронектина включает в себя две почти одинаковые пептидные
цепи, соединяющиеся вблизи С-конца дисульфидными связями. К аж д ая цепь
содержит 7-8 доменов, между которыми находятся неструктурированные гибкие
участки. М олекула фибронектина располагает специфическими центрами связы ­
вания для некоторых компонентов плазматической мембраны (ганглиозидов и
сиалопротеидов), для коллагена, гиалуроновой кислоты и сульфированных гликозаминогликанов. Эго дает возможность фибронектину связы вать в одну систему
клетки и неклеточные образования матрикса. Нековалентные связи закрепляю тся
благодаря наличию у молекулы фибронектина центра связы вания для трансглутаминазы. Этот энзим катализирует реакцию меж ду остатками глутамина и
лизина в разных белковых молекулах, сшивая их меж ду собой. Т ак происходит
сшивка молекул фибронектина друг с другом, коллагеном и другими неклеточны­
ми элементами матрикса или плазматических мембран.
В заклю чение отметим, что строение матрикса неодинаково в разн ы х ткан ях
и сообразовано с их функцией. В мыш цах меж клеточны й м атрикс об разует д л я
мы ш ечных волокон как бы чехол, объединяю щий их в ан атом о-ф ун кц ион альную единицу, в роговице глаза обеспечивает ее прозрачность. М атрикс б а за л ь ­
ных мембран отличается тем, что разм ер структур м еж ду м олекулам и ограни­
чивает возможность прохождения через нее вещ еств с высокой м олекулярной
массой. Б лагодаря этому мембраны имеют избирательную проницаемость,
неодинаковую у разны х органов.
С оединительная ткань вклю чает нерастворимы е нитевидны е образо­
вания, состоящие из высокополимерных соединений, а та к ж е сп ец и али ­
зированны е клетки. Те и другие образования погруж ены в растворим ы й
матрикс, будучи связаны в единое целое с помощью неколлагеновы х
гликопротеинов, среди которы х ведущ ая роль в качестве соединитель­
ного элемента принадлеж ит фибронектину.
С оединительная ткань вы полняет опорную и механическую ф у н к ­
ции, у ч аствует в минерально-водном обмене, ф орм ировании м ембран
с и збирательной проницаемостью (базальн ы е м ем браны почечны х
клубочков и канальцев, эндотелия сосудов и др.)- Р азл и ч и я в струк туре
соединительной ткани, прин адлеж ащ ей разны м органам и системам ,
определены соотношением м еж д у долей в ней клеток и м еж клеточного
вещ ества, а следовательно, и расстоянием м еж д у этими элем ентам и,
плотностью укладки.
5.3. М ы ш ц ы
5.3.1. Структура мышечной ткани
М ыш цы состоят из отдельны х мыш ечных волокон (рис. 86), каж д ое из
А
В
1-2
мкм
тіштіштш
|
I - диск
0,8 мкм
1
А - диск
1,5 мкм
1
1
I - диск
0,8 мкм
Рис. 86. С х е м а т и ч е с к о е и з о б р а ж е н и е с т р у к т у р ы м ы ш ц ы : А — м ы ш ц а ; В —
м ы ш е ч н о е в о л о кн о (м ы ш е чна я кл е т ка ); С — изолированная м ио ф и б р и л л а
п о к о я щ е й с я м ы ш ц ы по д а н н ы м с в е т о в о й м и к р о с к о п и и .
12* Б ы ш ев ск и й А.Ш.
Рис. 87. С т р у к т у р а м ы ш е ч н о г о в о л о к н а пр и у в е л и ч е н и и в 75 ООО.
которых представляет собой специализированную мышечную клетку. Ее тол­
щина колеблется от 10 до 100 мкм, а длина равна длине мышцы.
М ыш ечная клетка (мышечное волокно) вклю чает продольно располож енны е
нити — ф ибриллы диаметром около 1 мкм. В ф ибриллах чередую тся тем ны е
и светлы е участки — диски. Темные диски отличаю тся двойным л учеп релом ­
лением и назы ваю тся A -дисками (анизотропными). С ветлы е диски не обладаю т
двойным лучепреломлением и назы ваю тся I -дисками (изотропными). В средней
части A -диска имеется более светлы й участок — Н-зона.
В середине I-диска расположена плотная линия Z. Эти линии во всех фибриллах
совпадают, образуя как бы плоскость, пересекающую мышечное волокно в
поперечном направлении. Соответственно совпадают A-диски и I-диски всех
мышечных волокон, что придает покоящейся мышце поперечно-полосатую исчерченность, как это видно на электронной микрофотографии (рис. 87).
Пучок миофибрилл, заключенный м еж ду двум я соседними Z-линиями, —
саркомер. К аж ды й из саркомеров включает: 1) сеть поперечны х трубочек,
расположенных перпендикулярно к длиннику волокна и соединяю щ ихся с
наруж ной поверхностью клетки; 2) саркоплазматический ретикулум , которы й
заним ает до 10% объема клетки, и 3) несколько митохондрий (рис. 88).
М иофибриллы, по данным электронной микроскопии (рис. 89), п редставляю т
собой агрегаты из толсты х филаментов (диаметр — около 14 нм, длина — 1500
нм), расстояние м еж ду которыми составляет около 20-30 нм. М еж ду толсты ми
ф иламентами располагаю тся тонкие ф илам енты (диаметр — 7-8 нм). На
поперечном срезе диска А (тот ж е рисунок) видно, что каж д ы й из ф илам ентов
окруж ен шестью другими (гексагональная реш етка). В покоящ ейся м ы ш це в
зоне Н нет тонких филаментов, а в диске I — толстых.
Т олсты е ф и л ам ен ты (миозиновые нити) состоят и з м олекул миозина.
М олекула миозина — палочковидное образование, в котором р азл и ч ается
утолщ енный конец (головка). М олекула состоит из двух идентичны х субъеди­
ниц (200 кДа каж дая) и четы рех легких цепей. В состав ф и лам ента входят
примерно 400 молекул миозина, которые связы ваю тся так, что п ары головок
выступаю т над поверхностью нити по спирали. У клады ваю тся м олекулы
миозина в ф иламенте таким образом, что их головки обращ ены н ар у ж у от зоны
Н, а «хвосты» стыкуются в центре зоны Н по М -линии (рис. 90).
М иозину свойственна А ТФ азная активность — вы свобож даю щ аяся энергия
используется для мышечного сокращения.
Т онкие ф и л ам ен ты (актиновые нити) образованы трем я белкам и (актин,
тропонин и тропомиозин). В заиморасположение их в ф и лам енте таково (рис.
5. Жидкие среды и специализированные ткани
179
1
10
Рис. 88. С т р у к т у р а м ы ш е ч н о й к л е т к и ( в о л о к н а ) : 1 — м и о ф и б р и л л ы ; 2 — Zлиния; 3 — д и с к А ; 4 — д и с к 1; 5 — с а р к о л е м м а ; 6 — п о п е р е ч н а я т р у б о ч к а ; 7
— саркоплазм атический р е ти кул ум ; 8 — митохондрии; 9 — терминальные
с и с т е м ы ; 10 — с а р к о т у б у л ы .
91): актин — основной по массе белок — образует спираль, тропомиозин
располагается в ж елобке этой спирали, молекулы тропонина, имею щ ие глобу­
лярную структуру, располагаю тся вдоль спирали на некотором расстоянии
друг от друга.
А ктин — водорастворимый глобулярный белок, связанны й с одной м ол еку­
лой А ТФ (G-актин). В присутствии ионов магния происходит полим еризация
актина с образованием двунитчатой спиральной структуры (Ғ-актин). Полный
виток спирали содерж ит 13-14 м олекул актина. Спираль, образую щ ая основу
тонкого ф илам ента, и представляет собой Ғ-актин.
Тропомиозин — палочковидная молекула длиной до 41 нм, состоит из двух
неодинаковых а-спиральных полипегтгидных цепей, закрученных вокруг одной оси.
Протяженность молекулы соответствует семи G-актиновым мономерам.
Тропонин — сф ерическая молекула, вклю чает в себя три неодинаковы х
субъединицы: тропомиозинсвязываю щ ую, ингибирующую и кальц и й связы вающую.
Н - зона
I - диск
т
Рис. 8?. Сх е м а в з а и м о р а с п о л о ж е н и я ф и л а м е н т о в в п о п е р е ч н о - п о л о с а т о й
м ы ш ц е . В ы с ту п ы на то л сты х ф и л а м е н т а х — г о л о в к и м и о з и н о в ы х м о л е к у л . В
н и ж н е й час ти р и с у н к а — п о п е р е ч н ы е с р е з ы на р а з н ы х у р о в н я х , у к а з а н н ы х
стрелками.
Рис. 9 0 . С х е м а у п а к о в к и м о л е к у л м и о з и н а в т о л с т о м ф и л а м е н т е .
- Актин
Тропомиозин ■
Рис. 9 1 . Г и п о т е т и ч е с к о е в з а и м о р а с п о л о ж е н и е м о л е к у л в т о н к и х ф и л а м е н т а х
мышцы.
Тропомиозинсвязы ваю щ ая субъединица отличается избытком п олож итель­
но зар яж ен н ы х аминокислотных остатков. З а счет этой субъединицы тропонин
объединяет Ғ -актин и тропомиозин в единый комплекс.
Ингибиторная единица п репятствует взаимодействию миозиновых головок с
актином.
К альцийсвязы ваю щ ая субъединица имеет несколько центров связы ван и я
ионов кальция.
5.3.2. Механизм сокращения мышцы
Сокращ ение мыш цы — р езул ьтат сокращ ения составляю щ их ее мы ш ечны х
клеток (мышечных волокон). Сокращ ение мышечного волокна — следствие
укорочения каж дого его саркомера. Укорочение саркомера происходит в
р езу л ь тате взаим одействия толсты х и тонких филаментов, которы е ориенти­
рованы п араллельно длиннику мышцы. В саркомере покоящ ейся мы ш цы
толсты е и тонкие ф илам енты пространственно разобщены. Тонкие ф и лам енты
контактирую т с Z-линиями и не достигают центральной части сарком ера,
оставляя ее свободной. Толсты е ф илам енты занимаю т центр сарком ера, не
приходя в соприкосновение с Z-линиями. Только в Н -зоне, в пространстве
м еж д у толсты ми ф илам ентам и входят тонкие (рис. 92, А). В заимодействие
ф иламентов сводится к тому, что тонкие, прикрепленны е к Z-линиям по обе
стороны саркомера, д ви ж утся навстречу друг другу, внедряясь в пространство
м еж д у толстыми. В р езул ьтате ум еньш ается расстояние м еж д у Z-линиям и,
происходит их сближ ение или, что то ж е самое, укорочение длинника
саркомера (рис. 92, Б).
П ри максимальном сокращ ении толсты е ф илам енты приходят в соприкос­
новение с Z-линиями (рис. 92, В).
Инициация сокращения обеспечивается приходом потенциала дей ствия на
концевую пластинку двигательного нерва: высвобождение ацетилхолина — свя­
зы вание ацетилхолина с постсинаптическими рецепторам и — переход потен­
циала на постсинаптическую пластинку — распространение вдоль сарколем м ы
и к поперечным трубочкам. П отенциал по сарколемме и трубочкам распростра­
няется благодаря наличию в этих образования N a+, К +-А Т Ф азы . В области Zлинии трубочки образую т впячивание внутрь мышечного волокна, охваты вая
каж дую м иоф ибриллу и вступ ая в контакт с цистернами саркоплазм атического
ретикулум а.
П ри поступлении сигнала цистерны высвобождают содерж ащ ийся в них
кальций. Его концентрация в цитозоле быстро увеличивается с 10 до 20 мкм.
П ри такой концентрации все кальцийсвязы ваю щ ие центры соответствую щ ей
субъединицы тропонина оказы ваю тся насыщенными.
В покоящ ейся мыш це тропомиозин препятствует присоединению миозиновой головки к соседнему с ним G -актиновому мономеру. С вязы вание кальц и я
изм еняет пространственную структуру тропонина, увели чи вая силу взаи м о­
действия м еж д у его субъединицами. Это ослабляет связь м еж д у тропомиозинсвязы ваю щ ей субъединицей и Ғ-актином и приводит к движ ению м олекулы
тропомиозина по ж елобку тонкого филамента. М иозиневязываю щ ий центр на
поверхности актина, прикры ты й до того молекулой тропомиозина, обнаж ается,
и начинается взаимодействие актин-миозин, которое сближ ает м олекулы ,
п ринадлеж ащ ие разны м филаментам. Следствием сближ ения м олекул актина
и миозина будет сближ ение толсты х и тонких нитей, в состав которы х они
входят.
М еханизм первичного сближ ения и последующего скольж ения актиновы х
и миозиновых нитей полностью не расш ифрован. Н аиболее вероятна гипотеза,
и звестн ая под названием модель весельной лодки. Согласно этой гипотезе, на
миозиновом стерж не им еется подвижный ш арнир, легко деф орм и руем ы й
(изгибаемый) участок молекулы. При связы вании головки миозина с обнаж и в­
шимся миозинсвязывающ им участком молекул актина акти ви руется А Т Ф азный центр, А ТФ гидролизуется, высвобождая АДФ и ф осф ат. Это приводит
к изменению конформации миозина, вы раж аю щ ем уся в уменьш ении угла
м еж ду головкой и хвостом его молекулы. Головка в области ш арнира н акл о­
няется по направлению к линии М, центру саркомера. Этот поворот у в л ек ает
в том ж е направлении м олекулу актина, тонкий филамент.
К А ТФ азному центру присоединяется новая молекула АТФ. Это процесс
А
і
т
J -J -
.
)
"е#^$#оо#е 0
00 • • оо • •
•# о о # ео о е^ оо^ ео^
о о>
С
••О о # «
Т Т Т
q
O
о # #
D
шщд о # #_оо • • о о — ҮЛ
•
оо •
0 # #
j y o — оо • • о
1
0 ° # # 0 0 • • О]
\ \ V
Т Т Т
в
Й
VI
С
3_LA _L
7 / f f
]
\ \ V V
Рис. 92. С х е м а у к о р о ч е н и я с а р к о м е р а : А — с о с т о я н и е п о к о я ; В — у м е р е н н о е
уко р о ч е н и е ; С — м аксимальное уко р о ч е н и е .
сопровож дается сниж ением сродства головки миозина к актину. Г оловка м и ­
озина во звр ащ ается в исходное полож ение, где она в заи м о д ей ств у ет со с л е ­
дую щ им мономером ак ти н а, располож енн ы м б л и ж е к Z-п ласти н ке (первы й
мономер актина у ж е смещен в направлении к М -линии и, следовательно, прибли­
зился второй по счету мономер). Сотни головок работают одновременно, поэтому
в т я ги в а н и я тонких н и тей в п р остран ство м е ж д у то л сты м и о с у щ е с т в л я е т ­
ся очень бы стро — полное сокращ ен и е р а з в и в а е т с я п р и м ер н о за 0,02 с. С ила
со к р ащ е н и я за в и с и т от ч и сла м и ози новы х головок, у ч аств у ю щ и х в п е р е ­
м ещ ен и и ф и л ам ен то в .
П ри низкой концентрации АТФ в мы ш цах потеря эластичности, наблю даю ­
щ аяся в период сокращ ения, м ож ет сохраняться дольше. Это обусловлено тем,
что число головок миозина, связанны х с актином, н арастает — отсутствует
ф актор, присоединение которого сниж ает сродство м иозин-актин, т.е. АТФ.
Л окальны е судороги мыш ц при местном наруш ении кровообращ ения и св язан ­
ной с этим гипоксией — прим еры такого состояния. О бразование прочны х
связей м еж д у актиновы м и и миозиновыми нитями — причина трупного
окоченения, обусловленного исчезновением АТФ.
В ыш е отмечено, что мыш ечное сокращ ение инициирует приход потенциала
действия на концевую пластинку двигательного нерва и переход его ч ерез
трубочки на цистерны. Непосредственный инициатор мышечного сокращ ения
— рост концентрации кальц ия в цитозоле. В мембране саркоплазм атического
рети кулум а им еется Са2+-А Т Ф аза, которая при повы ш ении концентрации
ионов кальц и я начинает п ерекачивать его в полость ретикулум а. О тсутствие
нового импульса с двигательного нерва приводит к тому, что концентрация
кальц ия в цитозоле сниж ается до исходной. В р езу л ь тате этого освобож даю тся
кальцийсвязы ваю щ ие центры тропонина и восстанавливается его кон ф орм а­
ция, свойственная состоянию покоя. Это усиливает связь тропонина с тропомиозином и приводит к смещению белка в направлении, свойственном покою.
П ри кры вается миозинсвязываю щ ий центр в G-актине. И наче говоря, происхо­
дят процессы, обратные тем, которые наблю даются при повы ш ении кон ц ен тра­
ции кальц и я в цитозоле, мыш ца расслабляется.
С окращ ение гла д к и х м ы ш ц, отличаю щ ихся по структуре от поперечно­
полосаты х, та к ж е происходит путем АТФ -зависимого взаим одействия актин овы х и миозиновых волокон. Пусковую роль в сокращ ении и здесь играет
повы ш ение концентрации кальция, с той разницей, что ионы кальц и я св язы ­
ваю тся с кальмодулином. Комплекс Са2+-кальм одулин присоединяется к ки н азе
миозина, ак ти в и р у я ее. А ктивированная киназа ф осф орили рует легкие цепи
миозина в м иоф ибриллах, что вы зы вает сокращение. Расслабление мы ш цы
происходит после распада комплекса Са2+-кальм одулин. Его расп ад приводит
к инактивации киназы и восстановлению исходных свойств миозина. П роцесс
в гладких м ы ш цах п ротекает заметно медленнее.
Сокращ ение гладкой мы ш цы регулируется и другим путем. К иназа, которая
акти ви р у ет миозин, м ож ет быть ф осф орилирована ч ерез аден и латц иклазную
систему. О тличаясь м алы м сродством к ком плексу Са2+-кальм одулин, ф осф орилированная киназа в меньш ей степени ак ти ви руется при повы ш ении кон­
центрации кальция, вызванной потенциалом действия. С этим связан расслаб ­
ляю щ ий эф ф е к т адреналина — активатора аденилатциклазной системы.
Э нергообеспечение м ы ш ц ы отличается некоторыми особенностями. Ско­
рость образования А ТФ при окислении углеводов или ац етоац етата достаточна
д л я обеспечения метаболизма в покоящ ейся мышце. П ри выполнении сп ец и ф и ­
ческой ф ункции потребность в А ТФ мгновенно увели чи вается в 20-200 раз. В
этом случае запаса А ТФ (около 5 м км оль/г ткани) достаточно лиш ь на 0,5 с
интенсивной работы. П ри высокой интенсивности сокращ ений потребность в
А ТФ м ож ет вы расти и в больш ей степени — примерно в 1 ООО раз. П отребление
кислорода сущ ественно отстает от потребления АТФ. Это о зн ач ает, что
поставщ иком А ТФ становится анаэробное окисление — гликолиз. У силение
гликолиза обеспечивается аденилаткиназой, катализирую щ ей образование
А ТФ из быстро накапливаю щ ейся при работе АДФ: 2А Д Ф --------- ►А ТФ + АМФ.
Повышение концентрации АМФ— аллостерическогоактиватора фосфофруктокиназы
(ключевой ф ерм ент гликолиза) — ведет к ускорению гликолитического распада
глюкозы
С ущ ествует возможность быстрого обеспечения энергетических потребностей
мышцы за счет креатинфосфата. В покоящейся мышце это вещество накапливается в
концентрациях, превы ш аю щ их концентрацию А ТФ в 3-8 раз. О бразование
креат инф осф ат а — легкообратим ая реакция:
NH,“2
C -N H -O -0
C-NH.“2
N -C H 3
+ А ТФ
N -C H 3 + АДФ
Р еакцию к а тал и зи р у е т
к р еати н ф о сф о тр ан сф ераза (креати н ки наза)
СН.к2
СООН
СООН
К р еати н
К реати н ф осф ат
В начальны й период работы мыш ца использует АТФ , образую щ ийся за счет
представленной вы ш е реакции, протекаю щ ей справа налево. Это наиболее
быстры й путь образования АТФ, обеспечивающ ий м ы ш цу энергией до тех пор,
пока вклю чатся другие механизмы: мобилизация гликогена, усиленны й тр ан ­
спорт в мыш цы других субстратов окисления из печени и ж ировой ткани. В
первую очередь использую тся запасы углеводов, а затем начинаю т использо­
ваться липиды.
Р аботаю щ ая мы ш ца п родуцирует значительное количество ам м и ака в
реакц и и
АМ Ф + Н 20 ;-------------- ►И нозиновая кислота (ИМФ) + N H 3
АМ Ф регенерируется за счет аминогрупп аспарагиновой кислоты:
ИМ Ф + А спартат + Г Т Ф -------------- ►АМ Ф + Ф ум арат + ГДФ + Рп.
Ф ум арат в Ц ТК превращ ается в ацетоацетат, а тот в реакц ии п ереам и ни рования или восстановительного ам инирования — в аспартат. Этот ц икли чес­
кий процесс обеспечивает дезам инирование аминокислот по таком у ж е п ри ­
нципу, как система а-кетоглутаровая-глутам и н овая кислота. О бразую щ иеся
при этом кетокислоты могут служ ить источником энергии. А мм иак и сп ол ьзу­
ется отчасти д л я нейтрализации среды, подкисляемой н акапливаю щ ейся при
гликолизе молочной кислотой.
Два продукта, образую щ иеся в мы ш цах и поступаю щ ие в кровь, — креати н
и креатинин имеют определенное диагностическое значение. К реатин, как
показано выш е, образуется за счет ферментативного д еф осф орили ровани я
креати нф осф ата. К реатинин образуется в р езу л ь тате н еф ерм ентативного
дефосф орилирования креатинф осф ата. К оличество креатина, поступаю щ его в
кровь и выводящ его с мочой, зависит от соотношения м еж д у скоростью
образования и скоростью п ревращ ени я кр еати н ф о сф ата в креати н . П ри
болезнях мыш ц выделение креатина возрастает, а креатинина сниж ается.
Видимо, это обусловлено замедленным ф осф орилированием креатина.
Определение креатинина в моче представляет интерес в связи со следую ­
щим. В норме суточное выделение креатинина пропорционально мыш ечной
массе и величина постоянная. К реатинин не реабсорбируется в отличие от
многих низкомолекулярны х соединений, поэтому его экскрец ия с мочой о тр а­
ж а ет состояние клубочковой фильтрации. По выделению креатинина мож но
рассчитать объем ф ильтрации и объем реабсорбции в почках. П ри заболевании
почек с наруш ением ф ильтрации ум еньш ается вы деление креати на, в то врем я
как содерж ание его в крови увеличивается.
5.4. Нервная ткань
Ц ентральная ф ункциональная клетка нервной системы — нейрон — связана
с помощью дендритов и аксонов с такими ж е клеткам и и клеткам и других типов
(секреторные и мыш ечные клетки, сенсорные рецепторы). Н епосредственной
связи м еж ду всеми этими клеткам и нет — они разд елен ы синаптическими
щ елями, обнаруж иваемы ми лиш ь с помощью электронной микроскопии. Сооб­
щ аю тся клетки путем передачи сигнала. Он долж ен пройти от тел а нейрона по
всей длине аксона до синапса. П ередача сигнала м еж ду клеткам и вклю чает в
себя освобождение органического вещ ества (медиатора) и его переход ч ерез
синаптическую щель. М едиатор вступает в связь с рецептором по другую
сторону синаптической щели. С вязы вание медиатора рецептором обеспечивает
восприятие сигнала и вы зы вает возбуж дение, новый сигнал в к л етк е-акц еп то ре.
К летки центральной нервной системы характери зую тся наличием синапти­
ческих контактов с большим числом других нервны х клеток. П ри поступлении
возбуж даю щ их сигналов от одной или нескольких клеток кл етк а м ож ет
генерировать ответны й сигнал. Возникновение ответного сигнала м ож ет бы ть
заторм ож ено, если на эту ж е кл етку через синапсы, связы ваю щ ие ее с другим и
нейронами, поступаю т тормозны е медиаторы . Н ервн ая кл етк а не м ож ет
генерировать-ослабленны й сигнал или часть сигнала («все или ничего»).
И з сказанного ясно, что знакомство с биохимией нервной ткани вклю чает
изучение природы возбуж дения и его проведения по аксону, изучение м олеку­
лярны х механизмов синаптической передачи. Д ля н ачала рассмотрим органи­
зацию и химический состав нервной ткани.
5.4.1. Состав нервной ткани
Миелиновая оболочка — сущ ественный элемент нервной ткани. Она о кр у ­
ж а ет аксоны и дендриты периф ерической нервной системы, клеточны е тел а в
нервны х ганглиях, нервны е волокна белого вещ ества центральной нервной
системы. О бразована м иелиновая оболочка клеткам и неврилем м ы (ш ванновскими клетками). М еж ду участкам и аксона, покрытого миелиновой оболочкой,
остаю тся немиелинизированны е зоны — п ерехваты Ранвье.
Основной химический компонент миелиновой оболочки — липиды (70-80%),
на втором м есте белки (20-30%).
В липидном компоненте отношение холестерол: фосф оглицериды : гал ак толипиды составляет 4:3:2. Основной ф осф оглицерид — ф осф ати ди лэтанолам ины, основной галактолипид — цереброзиды. С одерж ание сфингомиелинов
невелико в головном мозге и выш е в миелине периф ерических нервов. В малом
количестве содерж атся фосфоинозитиды, однако они сущ ественны й компо­
нент, связы ваю щ ий основной белок миелина. В меньш их количествах здесь
сод ерж атся и другие липиды: моносиалганглиозиды, ж и рн ы е кислоты , диф осф о - и трифосфоинозитиды.
М иелин п ериф ерических нервов отличается меньшим содерж анием ф о сф атидилхолинов и большим — сфингомиелина.
Б ел к и миелиновой оболочки — основной белок (30% от общего белка
миелина) и прот еолипид ная белковая ф ракция (до 50%).
М олекула основного белка состоит из одной цепи (170 аминокислотных
остатков, последовательность установлена). Роль его весьма сущ ественна. Это
следует и з наблю дений над животными, у которы х такой белок блокировали
специфическими антителам и или синтетическим октапептидом с совпадаю ­
щ ей последовательностью аминокислот (в полож ении от 114 по 121). Блокада
в ы зы в ает восп али тельн ы й процесс в мозге, дем иелинизацию и п ар ал и ч
конечностей (экспериментальны й аллергический энцефаломиелит).
П ротеолипидная белковая ф ракц и я представлена группой родственны х
м олекул (от 12,5 до 35 кДа) и связанными с ними липидами (смесь равн ы х
количеств фосфоглицеридов и цереброзидов).
В миелиновой оболочке обнаруж ивается ещ е один белок — к и с л ы й п рот еолипид, свойства которого мало изучены.
Основной белок и протеолипиды представляю т собой и нтегральны е компо­
ненты миелиновой мембраны. Об этом говорит тот ф акт, что в нативной
мембране белок окруж ен мембранным липидом, недоступен д л я больш инства
протеиназ и водорастворимых реагентов.
В миелине обнаруж ена цА М Ф -зависим ая киназа, которая ф осф орили рует
белок миелина, и ф осф одиестераза, гидролизую щ ая цАМФ.
П ериод полуж изни миелина — около одного месяца.
Нейротрубочки и нейрофиламенты — основные цитоплазм атические органеллы аксона.
Н ейрот рубочки состоят из глобулярного гликопротеида — тубулина, м оле­
ку л ы которого уклады ваю тся в виде спирали и образую т п арал л ел ьн ы е
протофиламенты , составляю щ ие стенку цилиндра (рис.93).
Н ейротрубочки постоянно ф ормирую тся и разруш аю тся. И х ф орм ирование
из тубулина — пример самосборки. Самосборку инициирует ак ти в ац и я белка
посредством ГТФ, молекула которого связана с каж дой
из субъединиц
тубулина. Эта ф ункция ГТФ аналогична функции А ТФ в полим еризации G актина в Ғ -актин в миофибриллах. Предполагают, что изменение в н у тр и кл е­
точной концентрации ионов кальц ия регулирует сборку-разборку трубочек.
Нейротрубочки, как частный случай микротрубочек, играю т роль в ограниче­
нии латеральной подвижности компонентов плазм атической мембраны. А н­
самбль из микротрубочек или микрофиламентов как бы п ри креп ляет интег­
ральны е липопротеидные комплексы мембран к цитоскелету, п реп ятствуя
боковым смещениям.
М икроф илам ент ы — тонкие цитоплазм атические белковы е нити, у ч аств у ­
ющие, как и трубочки, в поддерж ании стабильности клеточной мембраны и в
ориентированном движ ении компонентов цитоплазмы, в том числе и органелл.
Белок, из которого построены микрофиламенты , отли чается от тубулина
аминокислотным составом и отсутствием ГТФ. Больш ое число м икроф и лам ен ­
тов содерж ится в теле клетки, в аксоне и растущ ем кончике аксона в период
его развития.
Особенность химического состава мозга — присутствие в нем двух сильно­
кислы х белков (условные названия — S-100 и 14-3-2), содерж ание которы х по
крайней мере в 100 раз выш е, чем в любом другом органе. Б елок S-100
содерж ится в основном в глии, но изменение его свойств (обработка антисы во­
роткой) наруш ает структуру нейронов и проведение нервны х импульсов. Белок
14-3-2 содерж ится в высокой концентрации в сером вещ естве, п ерем ещ ается из
тела клетки системой медленного транспорта.
ь
1
2
3
4
5
6
7
8 9
10 11 12 13 14
Рис. 93. С х е м а ти ч е с к о е и зо б р а ж е н и е п о п е р е ч н о го с р е за н е й р о т р у б о ч к и :
д е м о н стр и р у етс я р ас п о л о ж е н и е протоф илам ентов от 1 д о 13.
5.4.2. Метаболизм мозга
У глеводы . В покое энергетические потребности мозга почти полностью
обеспечиваю тся глюкозой, интенсивно поглощаемой из крови. Глю коза потреб­
л яется преимущ ественно по гликолитическому пути и в ЦТК, процесс сопро­
во ж д ается интенсивным потреблением кислорода (масса мозга равн а 2% от
м ассы т ел а , а потребление кислорода мозгом достигает 20% от общего
потребления). И зменения, вы званны е ограниченным снабж ением мозга глю ко­
зой, устранить в полном объеме можно только глюкозой или за счет ее
непосредств енных предш ественников.
Способность клеток мозга интенсивно потреблять глю козу обеспечена вы со­
кой активностью гексокиназы. М итохондриальный и зоф ерм ент гексокиназы
нервны х клеток в 20 р аз активнее изофермент^в других тканей организма,
отличаясь низким значением К m й высоким — V m ax . Р егуляторную
роль
в
*
г j
г
вовлечении глюкозы в окислительны й распад, как и в других тканях, играет
ф осф оф руктокиназа, которую ингибируют свой субстрат, А Т Ф и ц итрат, а
активирую т ф руктозо-6-ф осф ат, АДФ, АМ Ф и Р . Расходование глю козы
приводит к накоплению соединений, ингибирующих ее распад, и потребление
ограничивается.
«П ропускная способность» гликолитического п ревращ ени я глю козы выш е,
чем на аэробном отрезке, где скорость окисления на уровне Ц ТК лим ити рует
изоцитратдегидрогеназа. Активность этого энзима предельна у ж е в состоянии
покоя. В связи с этим при напряж ении процессы Ц ТК в мозге не ускоряю тся.
М етаболизм мозга за счет резерва углеводов долго п родерж аться не м ож ет,
так как содерж ание гликогена здесь невелико (0,1%). Видимо, с этим связано
р азви ти е комы при избыточном введении инсулина, когда концентрация
глю козы м ож ет упасть в 10 раз. С вязанное со сниженным потреблением
глюкозы (и соответственно кислорода) недостаточное образование А ТФ не
обеспечивает энергетических потребностей мозга. Необратимые наруш ения
возникают д аж е при непродолжительной гипоксии.
Непосредственно на обмен углеводов в мозге инсулин не влияет, поскольку не
проникает через гематоэнцефалический барьер. На метаболизм глю козы в
периферических нервах инсулин может оказывать и непосредственное влияние.
А м и н оки сл оты и белки. Т кань мозга концентрирует ам инокислоты в
небольшой степени, хотя обмен их м еж д у тканью мозга и кровью происходит
достаточно быстро. Аминокислоты в клетки мозга транспортирую тся двум я
системами д л я нейтральны х и отдельными системами д л я транспорта ам ино­
кислот с кислы ми и основными свойствами. И м еется отдельн ая система д л я
транспорта со-аминокислот.
До 75% аминокислот мозга представлены аспарагиновой, глутаминовой и их
производны ми (N -ацетиласпараги новая, глутам ин и глутатион), а т а к ж е
ГАМК. В больш их концентрациях, по сравнению с другими тканям и, в мозге
содерж атся таури н и цистатионин. П реобладаю щ ая аминокислота —гл утам ат
(10 мМ).
Г лутам иновая кислота заним ает центральное полож ение в обмене ам ино­
кислот мозга. Я вляясь производной а-кетоглутаровой, она и спользуется д л я
образования глутатиона, глутамина и ГАМК. Сама ж е L-к ето гл у тар о в ая —
м етаболит ЦТК. Ее расходование на побочные д л я Ц ТК продукты восполняется
за счет анаплеротического (по отношению к ЦТК) процесса, а именно за счет
п ревращ ения аспарагиновой кислоты в метаболит Ц ТК — щ авелевоуксусную
кислоту (рис. 94).
В ткан ях головного и спинного мозга благодаря сущ ествованию ГАМ Кш унта д л я глутаминовой кислоты (по отношению к ЦТК, см. вы ш е рис.94)
содерж ится больш е ГАМК, чем в других тканях. На образование ГАМ К в мозге
и спользуется до 20% всего глутамата.
О стальны е п ути метаболизма аминокислот сходны с имею щ имися в других
тканях.
Непонятно назначение в мозге ферм ентной системы орнитинового цикла
мочевины, не содерж ащ ей карбам оилф осф атсинтетазы , и з-за чего мочевина
здесь не образуется.
Основной источник ам миака в мозге — дезам инирование пуриновы х н у кл е­
отидов при участии аденилатдезам иназы . Аминогруппа глутам ата, вы свобож -
а-кетоглутарат
Глутатион
Глутаминовая
кислота
---------
Глутамин
- Ң ГАМК 1
Полуальдегид
янтарной кислоты
Сукцинат
Фумарат
Рис. 9 4 . Р оль гл у т а м а т а в м е т а б о л и з м е м о з г а .
даю щ аяся в реакции его превращ ения в а-кето гл у тар ат, затр а ч и в аетс я на
амидирование аспарагината в аспарагин, который, в свою очередь, я в л яе тся
донатором аминогруппы в синтезе пуриновых оснований.
Больш ая часть высвободившегося ам миака затрачи вается на синтез гл у та­
мина (из глутам ата) и в виде этого соединения у д ал яется из мозга. Д ругими
словами, образование глутамина — это основной путь обезвреж и ван ия ам м иака
в ткани мозга.
Ткань мозга способна синтезировать заменимые аминокислоты, как и другие
ткани.
П оступивш ие извне синтезированные в мозге аминокислоты быстро в кл ю ча­
ются в белки. Синтез белков происходит преимущ ественно в ц и топ л азм ати чес­
ких рибосомах тела клетки и митохондриях. Особенность процесса — малое
количество полирибосом и их неустойчивость.
Н уклеиновы е кислоты. Синтез предшественников нуклеиновых кислот —
пиримидиновых нуклеотидов — из СО, и аммиака в мозге не происходит и з-за
отсутствия карбамоилфосфатсинтетазы (фермент первой стадии синтеза пири­
мидинов). В то ж е время в мозг легко проникает УМФ, которая здесь быстро
превращ ается в УДФ и УТФ. В ткани мозга есть все ф ерменты синтеза пуриновых
оснований, кроме того, все обычные пурины легко проникают через гематоэнцефалический барьер и способны к превращениям в ГМФ, ИМ Ф и АМФ.
Скорость метаболизма РН К в мозге достаточно высока, зави си т от типа
клеток и отделов мозга, увеличивается после кратковременного сильного
р азд р аж ен и я (после длительного — наблю дается снижение), интенсивнее
протекает в процессе разви ти я клетки. В ысокая скорость синтеза объясняет
повышенное содерж ание РН К в нервных клетках по сравнению с сом атичес­
кими. Основное количество РН К сосредоточено в субстанции Н иссля, п р ед ­
ставляю щ ей собой рибосомальные агрегаты различного разм ера. П ро сл еж и ва­
ется связь м еж ду содерж анием РН К и скоростью синтеза белка в нервной
клетке.
К ак и в других тканях, в мозге нуклеиновые кислоты обеспечиваю т хранение
и п ередачу генетической информации, ее трансляцию при синтезе белков
клетки. Есть основания допускать, что изменения в нервной системе, св язан ­
ные с индивидуальным («онтогенетическим») опытом организма, кодирую тся
в макромолекулах. Н апример, сильные р азд раж и тел и (звук, свет, в р ащ а тел ь ­
ное движ ение) вы зы ваю т ускорение синтеза РН К и белка в определенны х
участках мозга. Однако механизмы связи м еж ду р азд р аж и тел ем и изменением
скорости синтеза ещ е не установлены.
И нф ормация о том, с какими нейронами данный нейрон долж ен п одд ерж и ­
вать связь, м ож ет быть закодирована в структуре специф ических мембранны х
белков или полисахаридов. Мозг новорожденного содерж ит много генетически
предопределенны х связей, но лиш ь часть дендридов «молодого» мозга в ы ж и ­
вает и ф ункционирует у взрослого организма в составе проводящ их путей.
Возможно, многие связи — р езул ьтат опыта развиваю щ егося мозга, стабили­
зации определенны х синаптических связей. В основе поведения, а его х ар а к тер
о п ред еляется сохраненной информацией, долж ны л еж а ть кооперативны е р е ­
акции многих клеток. П оэтому естественно допустить, что в реакц и ях клеток
у частвует больш ое количество макромолекул.
Л и пи ды . К ак отмечено, липиды находятся в клеточны х и субклеточны х
мем бранах нейронов и в миелиновых оболочках. Следовательно, липиды серого
вещ ества — это компоненты мембран нейронов и глии, в белом вещ естве
липиды входят в состав дендритов нейронов, мембран глиальны х клеток и
миелина.
Скорость обновления липидов низка, медленно п ротекает м етаболизм холес­
терола, цереброзидов, ф осф атидилэтанолам инов и сфингомиелинов. Ф осф атидилхолин обновляется быстро, ещ е быстрее фосф атидилинозитиды . Т е и
другие синтезирую тся в мозге из ж ирны х кислот и глюкозы.
Х олестерол синтезируется в период роста, скорость процесса с возрастом
п ад ает (сниж ается активность оксим етилглутарил-К оА -редуктазы ). Основная
масса холестерола у взрослы х неэстериф ицирована, эф и ры обнаруж иваю тся
лиш ь в участках активной миелинизации.
Синтез цереброзидов и сульф атидов протекает в развиваю щ ем ся мозге
наиболее интенсивно в период миелинизации. В зрелом организме до 90%
цереброзидов находится в миелиновых оболочках, ганглиозиды ж е — типичны е
компоненты нейронов. Н аиболее высокой концентрацией цереброзидов х а р а к ­
тери зую тся синаптосомы, ф рак ц и я нервны х окончаний. Здесь т а к ж е м акси ­
мальна активность си алтрансф ераз, катализирую щ их перенос сиаловой кисло­
ты на гликолипиды и гликопротеиды.
Ганглиозиды (их моно-, д и - и трисиалопроизводны е) обнаруж иваю тся в
областях скоплениях клеточны х тел (например, в сетчатке) и в м иелинизированны х нервах (например, в зрительном).
S.4.3. Проведение нервного импульса
Н ервны й импульс — волна возбуж дения, распространяю щ аяся по нервному
волокну, возникает при разд раж ен ии нейрона и несет сигнал о происш едш ем
изменении в среде (центростремительны й импульс) или сигнал-ком анду в
ответ на происш едш ее изменение (центробежный импульс).
П о тен ц и ал покоя. Возникновение и проведение импульса связано с и зм е­
нением состояния некоторы х структурны х элементов нейрона. К этим стр у к­
турам относятся натриевы й насос, включаю щ ий N a+, К+-А Т Ф азу, и два типа
ионопроводящих каналов — натриевы й и калиевы й. Их взаим одействие д ает
в состоянии покоя разность потенциалов по разны е стороны плазм ати ческой
мембраны аксонов (потенциал покоя). Сущ ествование разницы потенциалов
связано: 1) с высокой концентрацией ионов кал и я в клетке (в 20-50 р а з выш е,
чем в окруж ении); 2) с тем, что внутриклеточны е анионы (белки и нуклеиновы е
кислоты) не могут выходить из клетки; 3) с тем, что проницаемость мембраны
д л я ионов н атри я в 20 р аз ниж е, чем для ионов калия. П отенциал сущ ествует
в конечном счете потому, что ионы кали я стрем ятся вы йти из клетки, чтобы
ур авн ять внешнюю и внутреннюю концентрации. Но покинуть к л етк у ионы
кал и я не могут, и это приводит к возникновению отрицательного заряда,
которы й тормозит дальнейш ее вы равнивание концентраций ионов калия.
Ионы хлора долж ны оставаться снаруж и, чтобы компенсировать зар я д плохо
проникаю щего натрия, но стрем яться покинуть к л етк у по градиенту концен­
трации.
Д ля п одд ерж ан и я мембранного потенциала (около 75 мВ) необходимо
сохранять разн и цу концентраций ионов н атрия и калия, чтобы ионы натрия,
проникаю щ ие в клетку, выводились бы из нее обратно в обмен на ионы калия.
Это достигается за счет действия мембранной N a+, К +-А Т Ф азы , которая за счет
энергии А ТФ переносит ионы н атри я из клетки в обмен на два иона калия,
забираемого в клетку. П ри ненормально высокой концентрации ионов н атри я
во внеш ней среде насос увеличивает отношение N a+/ K +. Таким образом, в
состоянии покоя ионы кали я перем ещ аю тся по градиенту кнаруж и. О дновре­
менно некоторое количество кали я возвращ ается путем диф ф узии . Р азн иц а
м еж ду этими процессами компенсируется за счет действия К +, N a +-H a c o c a .
Ионы н атри я входят внутрь по градиенту со скоростью, ограничиваемой
проницаемостью мембраны д л я них. Одновременно ионы н атри я вы кач и ваю т­
ся насосом против градиента концентрации за счет энергии АТФ.
П отен ц и ал д ей стви я — последовательность процессов, вы зы ваем ы х в нерве
раздраж ителем . Р азд раж ен и е нерва влечет за собой местную деполяризацию
мембраны, снижение мембранного потенциала. Это происходит и з-за в хож д е­
ния в к л етк у некоторого количества ионов натрия. Когда разница потенциалов
падает до порогового уровня (около 50 мВ), проницаемость мембраны д л я
натрия увеличивается примерно в 100 раз. Н атрий устрем л яется по гради ен ту
в клетку, гася отрицательны й зар я д на внутренней поверхности мембраны.
Величина потенциала мож ет измениться от -75 в покое до +50. П роизойдет не
только гаш ение отрицательного заряда на внутренней поверхности мембраны,
но появится полож ительны й зар я д (инверсия полярности). Этот зар я д п р еп ят­
ствует дальнейш ему поступлению н атрия в клетку, и проводимость д л я н атри я
падает. Насос ж е восстанавливает исходное состояние. О непосредственной
причине этих трансф орм аций сказано ниже.
Длительность" потенциала действия составляет менее 1 мс и охваты вает (в
отличие от потенциала покоя) лиш ь небольшой участок аксона. В м иелинизированных волокнах это участок м еж ду соседними перехватам и Р аньве. Если
потенциал покоя изменился в степени, не достигающей пороговой, то потенци­
ал действия не возникает, если ж е пороговое значение достигнуто, то в каж дом
случае разви вается одинаковый потенциал действия (опять «все или ничего»).
Д виж ение потенциала в немиелинизированны х аксонах осущ ес­
твл яется следующим образом. Д и ф ф узи я ионов из участка с и нверти ­
рованной полярностью в соседние вы зы вает в них разви ти е потенциала
действия. В связи с этим, возникнув в одном м есте, п отен ц и ал
распространяется по всей длине аксона.
Д вижение потенциала действия п редставляет собой нервны й импульс, или
распространяю щ ую ся волну возбуж дения, или проведение.
С движ ением потенциала действия, с его проведением, возможно, связан ы
изменения концентрации ионов кальц ия внутри аксонов. Весь в н утри кл еточ ­
ный кальций, кроме небольшой фракции, связан .с белком (концентрация
свободного кальц ия составляет около 0,ІЗ мМ), в то врем я к а к вокруг кл етки его
концентрация достигает 2 мМ. Следовательно, им еется градиент, которы й
стремится направить ионы кальц ия в клетку. Природа насоса, вы тал ки ваю щ е­
го кальций, неясна. Известно, однако, что каж ды й ион кальция обменивается на
3 иона натрия, которые проникают в клетку в момент нарастания потенциала
действия.
С т р ук т у р а нат риевого канала изучена недостаточно, хотя и и звестен ряд
ф актов: 1) сущ ественны й структурны й элем ен т к ан ал а — и н теграл ьн ы й
мембранный белок; 2) на каж ды й квадратны й микрометр поверхности п ер е­
хвата Ранвье приходится около 500 каналов; 3) в период восходящ ей ф азы
потенциала действия через канал проходит примерно 50 000 ионов натрия; 4)
быстрое удаление ионов возможно благодаря тому, что на каж д ы й к ан ал в
мембране имеется от 5 до 10 молекул N a+, К +-А Т Ф азы .
К аж дая молекула АТФ азы должна вытолкнуть из клетки 5-10 тыс, ионов
натрия для того, чтобы мог начаться следующий цикл возбуждения.
Сопоставление скорости прохождения разны х по разм ерам молекул позволило
установить диаметр каналов — примерно 0,5 нм. Диаметр мож ет увеличиваться
на 0,1 нм. Скорость прохождения ионов натрия через канал в реальны х условиях
в 500 раз выше скорости прохождения ионов калия и остается выш е в 12 р аз даж е
при одинаковых концентрациях этих ионов.
Спонтанный выход кали я из клетки происходит ч ерез самостоятельны е
каналы , диам етр которых около 0,3 нм.
Пороговый уровень мембранного потенциала, при котором р ас тет его
проницаемость д л я натрия, зависит от концентрации кальц и я вне клетки, ее
снижение при гипокальциемии вы зы вает судороги.
Возникновение потенциала действия и распространение импульса в
немиелинизированном нерве происходит за счет откры вания натриевого
канала. Канал образован молекулами интегрального белка, его конформа­
ция изменяется в ответ на рост положительного заряда окруж аю щ ей
среды. Рост заряда связан с входом натрия через соседний канал.
Д еполяризация, вызванная открытием канала, эффективно воздействует
на соседний канал.
В миелинизированном нерве натриевы е каналы сосредоточены в немиелинизированны х п ерехватах Ранвье (более десятка ты сяч на 1 мкм). В связи с этим
в зоне перехвата поток натрия оказы вается в 10-100 р аз большим, чем на
проводящ ей поверхности немиелинизированного нерва. М олекулы N a +, К +А Т Ф азы в большом количестве находятся на соседних участках нерва. Депо­
л яр и зац и я одного из перехватов вы зы вает градиент потенциала м еж д у п ер е­
хватам и, поэтому ток быстро протекает через аксоплазм у к соседнему п ер ех в а­
ту, сниж ая там разницу потенциалов до порогового уровня. Этим обеспечива­
ется вы сокая скорость проведения импульса по нерву — не менее чем в 2 р аза
быстрее, чем по немиелинизированному (до 50 м /с в немиелинизированном и
до 100 м /с в миелинизированном).
П ередача н ервны х им пульсов, т.е. распространение его на другую клетку,
осущ ествляется с помощью специальных структур — синапсов, соединяющих
нервное окончание и соседнюю клетку (рис. 95).
С инаптическая щ ель разд ел яет клетки. Если ш ирина щ ели ниж е 2 нм,
передача сигнала происходит путем распространения тока, как вдоль аксона.
В большинстве синапсов ширина щ ели приближ ается к 20 нм. В этих синапсах
приход потенциала действия приводит к освобождению из пресинаптической
мембраны медиаторного вещ ества, которое дифф ундирует через синаптическую
щ ель и связы вается со специфическим рецептором на постсинаптической мембра­
не, передавая ему сигнал.
М едиаторны е в ещ ества (нейромедиаторы) — соединения, которы е н аходят­
ся в пресинаптической структуре в достаточной концентрации, освобождаю тся
при передаче импульса, вызы ваю т после связы вания с постсинаптической
мембраной электрический импульс. Существенный признак нейромедиатора —
наличие системы транспорта д л я его удален и я из синапса. П ричем эта
транспортная система долж на отличаться высоким сродством к медиатору.
В зависимости от характера медиатора, обеспечивающего синаптическую
передачу, различаю т синапсы и холинэргические (медиатор — ацетилхолин),
и адренэргические (медиаторы — катехоламины: норадреналин, доф амин и,
возможно, адреналин).
Рис. 9 5 . С т р о е н и е синапса: 1 — а к с о н ; 2 — н е й р о т р у б о ч к и ; 3 — м и т о х о н д р и и ;
4 — синаптические п у зы р ь ки ; 5 — клетки Ш вана; 6 — пресина п ти че ска я м е м ­
б р а н а ; 7 — си н а п т и ч е с ка я щ е л ь ; 8 — п о с т с и н а п т и ч е с к а я м е м б р а н а ; 9 — р е ­
ц е п т о р а ц е ти л х о л и н а ; 10 — а ц е т и л х о л и н э с т е р а з а .
К холи нэр ги ческим синапсам относятся нервно-мы ш ечны е, которы е образо­
ваны моторными нейронами, синапсы преганглионарных нейронов автономной
нервной системы и постганг лиона рных — парасим патической нервной системы.
В головном мозге так ж е имеются области, содерж ащ ие эти синапсы. Н ервы ,
содерж ащ ие холинэргические синапсы, назы ваю т холинэргическими нервами.
В окончаниях холинэргических нервов содерж ится хол и н ац ети л тран сф ераза, которая катал и зи рует синтез ацетилхолина:
CH3-C O -S -K o A
Ацетил-КоА
+
ho
-
c h 2- c h 2- n
+(c h 3)3c
Холин
CH3- C 0 - 0 - C H , - N +(CH3)3 +
Ацетилхолин
H S -K o A
Коэңзим А
Один из предш ественников (ацетил-КоА) синтезируется в нервны х оконча­
ниях, второй (холин) поступает из крови.
А ц е т и л х о л и н накапливается в синаптических пузы рьках, о б разуя солеоб­
разны е соединения с кислым белком везикулином. В момент прихода потенци­
ала действия в нервное окончание 200-300 пузы рьков сливаю тся с пресинаптической мембраной и выделяю т содержимое в синаптическую щ ель путем
экзоцитоза (рис. 96).
Затем происходит отпочкование опорожненных везикул, их м играция внутрь
клетки, слияние в более крупные образования. От этих образований отделяю тся
вновь заполненны е везикулы . Таким образом, один и тот ж е мембранны й
м атери ал используется циклически.
Высвобождение содержимого вези ку л связано с бы стры м повы ш ением
концентрации ионов кальция в клетке при поступлении потенциала действия.
Э ф ф ект ионов кальция, по-видимому, реали зуется с помощью имею щ ихся в
клетке сократительны х белков (актин и миозин, тропонин и тропомиозин) за
счет энергии АТФ, содерж ащ ейся в нервны х окончаниях.
П оступление ацетилхолина из одного вези кула в среду, окруж аю щ ую
постсинаптическую мембрану, вы зы вает ее локальную деполяризацию —
падение потенциала примерно на 0,5 мВ. Ч астота распада вези ку л — 1 распад
на синапс в 1 с. Одна молекула ацетилхолина вы зы вает сдвиг потенциала
примерно на 0,3 мкВ. В ответ на поступление потенциала действия синапс
высвобождает содержимое из 200-300 везикул. А цетилхолин из такого числа
Рис. 96. О с в о б о ж д е н и е м е д и а т о р а в с и н а п т и ч е с к у ю щ е л ь п у т е м э к з о ц и т о з а :
1 — везикулы заполняю тся м е д и а то р о м ; 2 — везикулы сливаются с п о с тс и ­
наптической м е м б р а н о й ; 3 — везикулы о ткр ы ва ю тся и выливают с о д е р ж и м о е .
С л е д у ю щ и й п р о ц е с с — о т п о ч к о в а н и е о п у с т е в ш и х в е з и к у л о т м е м б р а н ы и их
м и г р а ц и я в н у т р ь к л е т к и — не п о к а з а н .
вези ку л полностью деп оляри зует постсинаптическую мембрану, сдвигая по­
тенциал в полож ительном направлении на 50-75 мВ. Причина деп оляри зац ии
— откры тие натриевы х каналов, закры ты х до связы вания ац етилхолина со
специфическими рецепторам и постсинаптической мембраны. И звестны два
типа так и х рецепторов, один из них в двигательной пластинке скелетной
мышцы. Его эф ф ек т им итируется никотином, второй — в гладкой м ы ш це и
мозге. Его эф ф ек т им итирует мускарин.
А цетилхолин после вы деления в синаптическую щ ель тотчас ж е подверга­
ется гидролизу, катализируем ом у ацетилхолинэстеразой (1 м олекула ф ер м ен ­
та на 1 рецептор).
А дренэргические синапсы функционирую т в постганглионарных волокнах,
волокнах синаптической нервной системы, в разны х отделах головного мозга.
К атехолам ины в.нервной ткани синтезирую тся, как и в других тканях, из
тирозина посредством тех ж е превращ ений. Лимитирую щ ий ф ерм ен т синтеза
— тирозингидроксилаза, которую ингибируют конечные продукты , особенно
доф амин и норадреналин. Синтез осущ ествляется в тех кл етках, которы е
использую т катехолам ины как медиаторы.
Н орадреналин — медиатор в постганг лиона рных волокнах симпатической и
в разли чн ы х отделах центральной нервной системы. Э ф ф ект норадреналина
предотвращ ает группа вещ еств, назы ваем ы х p-адреноблокаторами, в аж н ей ­
ш ее из них — пропранолол.
Н орадреналин накапли вается в синаптических п узы рьках, освобож даясь в
соответствующ ую щ ель при поступлении потенциала действия. В пресинаптической мембране им еется регуляторны й белок (а-ахромогранин, 77 кДа),
которы й связы вает медиатор при повышении его концентрации в синаптичес­
кой щ ели, что ведет к прекращ ению дальнейш его экзоцитоза норадреналина.
Ф ерм ента, разруш аю щ его медиатор, в адренэргических синапсах нет. П осле
передачи импульса м едиатор п ерекачивается специальной транспортной сис­
тем ой обратно ч ерез пресинаптическую мембрану и вклю чается вновь в
синаптические п узы рьки или инактивируется моноаминооксидазой, а т а к ж е
катехол-О -м ети лтран сф еразой (метилирование).
Система д л я выкачивания норадреналина из синапса обладает высоким срод­
ством к нему, использует энергию АТФ, тормозится кокаином и резерпином.
Резерпин тормозит и процесс накопления норадреналина в везикулах.
Д офамин — медиатор одного из крупны х проводящ их путей, тел а нейронов
которого находятся в черной субстанции верхнего отдела ствола мозга, а
аксоны образую т густую терм инальную сеть в полосатом теле. Этот отдел
контролирует произвольны е движ ения. С наруш ением доф аминэргической
п ередачи связано заболевание паркинсонизм.
С вязы вание адренэргического медиатора с постсинаптическим рецептором
вы зы вает немедленное повыш ение концентрации цАМ Ф, за чем следует
ускоренное ф осф орилирование белков постсинаптической мембраны. В р е ­
зу л ьтате этого генерация импульсов в постсинаптической м ембране торм ози т­
ся. Процесс связан с гиперполяризацией, вызванной повыш ением проводимос­
ти д л я ионов кали я, либо снижением проводимости д л я ионов натрия.
у-А миномасляная кислота (ГАМК) так ж е относится к числу медиаторов.
ГАМ К повы ш ает проницаемость постсинаптических мембран д л я ионов калия.
Это ведет к отдалению мембранного потенциала от порогового уровня. С ледо­
вательно, ГАМ К — тормозной медиатор. П редш ественник ГАМ К — глутам ат,
из которого он об разуется при участии глутам ат-декарбоксилазы , а и н акти ви ­
ру ется путем трансам инирования с образованием полуальдегида янтарной
кислоты, окисляющ егося затем в сукцинат (рис. 94).
Глицин — тормозной медиатор, подобный ГАМК. Ф ункционирует в синап­
сах спинного мозга.
И мею тся и другие медиаторы , к их числу относят адреналин, гистамин,
глицин, серотонин и некоторы е пептиды. М ожно предполагать, что д алеко не
все м едиаторы известны.
Пептиды, содерж ащ ие от трех до нескольких десятков ам инокислотны х
остатков, функционирую т в качестве медиаторов только в высш их отделах
мозга. Полный перечень их ещ е не заверш ен. Известно, что каж д ы й пептид
и спользуется в качестве м едиатора в синапсах, образованны х длинными
отростками клеточны х тел, которые рассеяны в виде небольш их скоплений в
мозге.
13* Быш евский А.Ш.
Эти пептиды, как и катехоламины, выполняю т функцию не только м едиато­
ров, но и гормонов, п ередавая информацию от клетки к кл етк е по системе
циркуляции. С казанное относится к регуляторны м гормонам гипоталям уса
(они поступаю т в гипофиз по системе портальны х вен гипофиза), к гормонам
пищ еварительного тракта. Т ак, тиролиберин ш ироко распространен в цен­
тральной нервной системе, где он потенцирует эф ф ек т ацетилхолина на
некоторы е участки коры больших полуш арий. Соматостатин та к ж е найден во
многих областях мозга и идентифицирован в синапсах.
Вещ ество Р, выделенное из п репаратов мозга лош ади, об н аруж и вается в
задних кореш ках спинного мозга и гипоталямусе. Это, по-видимому, м едиатор
д л я волокон сенсорных нейронов задних кореш ков, которы е участвую т в
передаче болевых и тактильны х ощущ ений, ощ ущ ений тепла.
В ы делен пептид неустановленной молекулярной природы, введение которо­
го в ы зы вает у ж ивотны х сон.
П ри тренировке на избегание темноты в мозге кры с н акап л и вается пептид,
названны й скотофобином. Его введение вы зы вает у нетренированны х ж и в о т­
ных аналогичное поведение.
В мозге обнаруж иваю тся все компоненты ренин-ангиотензиновой системы.
В ведение ангиотензина II в область мозга, ответственную за появление ж а ж д ы
(вокруг третьего ж елудочка), стимулирует секрецию антидиуретического гор­
мона, вы зы вает чувство ж аж ды .
И з коры мозга вы делен холецистокинин, который в киш ечнике ф ункциони­
рует как местный гормон — стимулятор сокращ ений ж елчного п у зы р я и
ф ункции панкреас. Его ф ункция в мозге пока неясна.
В сенсорных нейронах спинного мозга, воспринимаю щ их чувство боли, и в
нейронах лимбической системы, регулирую щ их эмоции, обнаруж ены п еп ти ­
ды, образую щ иеся путем синтеза и при частичном гидролизе б ел ка-п ред ш ес­
твенника кортикотропина (АКТГ), (3-липотропина и (3-эндорфина. Эти пептиды
получили название опиоидов, так как они находятся во взаим одействии с тем и
ж е рецепторами, которы е связы ваю т опиаты. О бразование ком плекса опиоидный рецептор-пептид имитирует ряд признаков действия морфина. Общее
название опиоидных пептидов — эндорф ины , часть и з них, описанная ранее,
названа энкеф алинами.
О пиатные рецепторы обнаруж ены в гипоталямусе и нейрогипофизе, эндор­
ф ины этих тканей, видимо, их медиаторы.
В лияние на синаптическую п ередачу могут оказы вать вещ ества, которы е
тормозят развитие потенциала действия или ограничиваю т синтез м едиатора,
его освобождение в синаптическую щ ель, взаимодействие с рецептором и
устранение.
Сведения о некоторых веществах с такой активностью представлены в табл. 19.
Ингибиторы ацетилхолинэетеразы , блокирующ ие устранение м едиатора,
использую тся как яды. К их числу относятся органические ф торф осф аты ,
например д ии зопропилф торф осф ат (ДИФФ). Эти соединения образую т с
ацетилхолинэстеразой стабильны е ковалентны е ком плексы , св язы в ая сь с
серином в активном центре ферм ента. Н екоторы е из органических ф торф осфатов синтезированы в качестве инсектицидов, в качестве боевых о тр ав л яю ­
щих вещ еств — нервно-паралитических ядов. Н аиболее токсичны из них табун
и зарин, которые вы зы ваю т смерть за счет остановки дыхания.
П отенциалы действия в мембранах аксонов нервны х клеток обуслов­
ливаю тся кратковременны м изменением проницаемости д л я ионов Na *
и К +,' каналы транспорта которы х зависят от трансмембранного потен­
циала. Распространение потенциала действия связано с д и ф ф у зи ей
ионов н атрия вдоль волокна из зоны, где возник потенциал действия,
в соседние. П ередача нервного импульса ч ерез синапсы обеспечивается
т ак ж е д и ф ф узией (при узкой щели) или химическими м едиаторами.
Один из медиаторов — ацетилхолин, высвобож даясь в щ ель, соеди­
няется со специфическими рецепторам и на постсинаптической м ем ­
бране, вы зы вает конформацию интегральны х белков ионных насосов.
Это приводит к открытию натриевого канала и д еп оляри зац ии постси­
наптической мембраны, к возникновению потенциала действия, р ас­
пространяю щ егося затем посредством такого ж е м еханизм а, так ж е как
и в пресинаптическом волокне.
К медиаторам относятся так ж е катехоламины и ГАМК. П оследняя
Таблица 19
Соединения, оказывающие влияние на синаптическую передачу
Название
Характеристика и действие
Холинэргические синапсы
Ботулотоксин
Белок клостридий. Тормозит освобождение ацетилхолина из синаптических пузырьков. Источник — неправильно
хранившиеся мясные, рыбные продукты и грибы
Никотин
Апколид табака. Имитирует действие ацетилхолина на
«мускариновые» рецепторы
Мускарин
Алколид гриба-мухомора. Имитирует действие ацетилхо­
лина на «мускариновые» рецепторы
Тубокурарин
Основной компонент кураре — яда из некоторых ю ж н о ­
американских растений. Блокирует рецепторы нервномышечных синапсов скелетной мускулатуры (миорелаксант)
Дитилин
Синтетический релаксант с курареподобной активностью
Атропин
Алкалоид растений семейства пасленовых. Блокирует
мускариновые рецепторы. Применяется для устра­
нения спазма гладкой мускулатуры
Физостигмин
Алколид растений семейства бобов. Ингибитор ацетилхолинэстеразы. Применяется в лечении глаукомы
Адренэргические синапсы
Дигидроэрготамин
Продукт восстановления эрготамина спорыньи. Блокатор
а-адренорецепторов. Применяется в лечении мигрени
Пропранолол
(анаприлин)
Синтетический блокатор [3-адренорецепторов. Применя­
ется в лечении стенокардии, нарушении ритма сердца
Имизин
Синтетический ингибитор обратного переноса катехола­
минов из синаптической щели в нервное окончание.
Применяется в лечении депрессивных психозов
Ипразид
Синтетический ингибитор моноаминоксидазы, способ­
ствующий накоплению катехоламинов в синапсах. Приме­
няется в лечении депресивных психозов
Резерпин
Алкалоид раувольфии. Ингибитор депонирования катехо­
ламинов в пузырьках. Применяется как снижающий арте­
риальное давление и в лечении шизофрении
Глициновые синапсы
Стрихнин
Алкалоид семян чилибухи. Связывается с глициновыми
рецепторами, вытесняя глицин. Тонизирующее средство,
при передозировке — судороги
Апамин
Компонент пчелиного ада. Эффект анологичный стрихнину
Пептидные синапсы
Морф ин
Алколид опия, наркотик. Соединяется с энкефалиновыми
рецепторами, имитируя их действие. Болеутоляющее
средство
Напоксон
Синтетический структурный аналог морфина. Антагонист
энкефалинов, противоядие при отравлении морфином
— тормозной медиатор, эф ф ект которого р еали зуется ч ер ез ад ен и л атциклазную систему и проявляется повышением порогового уровня
синапса за счет роста проницаемости постсинаптической мембраны д л я
ионов калия.
К числу медиаторов относятся и другие разн ы е по природе вещ ества
— производные аминокислот, пептиды. И х эф ф ек т м ож ет быть проти­
воположно направленны м в разны х нервны х образованиях в зависим ос­
ти от х арактера рецепторов, свойственных нервным клеткам того или
иного отдела нервной системы.
Синапсы располагаю т механизмом устранения м едиатора после
выполнения им своей роли: химическая д еструкци я или возвращ ение
в пресинаптическую мембрану.
5.5. Печень
Печень — самый крупны й из внутренних органов человека (1,2 кг у
взрослого), выполняющий многообразные функции:
1. Принимает и распределяет почти все вещества, проникающие в организм из
пищеварительного тракта. Вся кровь, в которую всосались продукты переварива­
ния пищи и другие вещества из кишечника, поступает в печень по широкой
воротной вене. Эта вена разветвляется на узкие канальцы, по которым кровь
медленно течет, омывая печеночные клетки. Поступающие с кровью вещ ества
переходят в ткань, подвергаются превращениям, некоторые накапливаю тся и
затем в неизмененном виде или в виде метаболитов поступают в общий кровоток.
2. С луж ит местом образования ж елчи, что обеспечивает участи е печени в
пищ еварении.
3. О сущ ествляет биосинтез вещ еств, которые «работают» или использую тся
как субстраты в других органах и тканях — биосинтез «на экспорт».
4. Обеспечивает обезвреж ивание токсических продуктов м етаболизм а, обра­
зующихся в разны х тканях, а так ж е продуктов гниения белков в киш ечнике.
5. Печень — место инактивации многих гормонов.
6. У частвует в метаболизме чуж еродны х соединений и лекарствен н ы х
веществ.
7. У частвует в выделении некоторых продуктов м етаболизма с ж елчью в
кишечник.
Многообразие функций печени связано с особенностями кровобращ ения
(наличие капиллярной сети воротной вены, через которую п ротекает кровь от
кишечника, и капиллярной сети печеночной артерии, доставляю щ ей в орган с
кровью кислород и питательны е вещ ества), а так ж е особенностями структуры
печеночной дольки.
Печеночная долька — функциональная единица печеночной тКани (рис. 97). К ак
видно на рисунке, гепатоциты находятся в пластинках, образуемых двум я
слоями клеток (на их долю в печени приходится до 80% всех клеток). М еж ду
слоями гепатоцитов заключены желчные канальцы. Н аруж ны е поверхности
пластинок прикрыты эндотелиальными клетками, образующими стенки синусоидов (на долю эндотелиальных клеток приходится около 15% от всех клеток
печени, более трети из них представлены клетками Купфера). Таким образом
гепатоциты,контактируют с синусоидами и желчными канальцами. Синусоиды
— это видоизмененные капилляры, по которым циркулирует смеш анная кровь:
венозная из воротной вены, артериальная из печеночной артерии. И з синусоидов кровь поступает в ветви печеночной вены и далее в нижнюю полую.
Веточки воротной вены, печеночной артерии и желчного протока, а так ж е
лимфатические сосуды пронизывают ткань печени, отделяя дольки друг от друга.
Венозная кровь со всосавшимися в киш ечнике вещ ествам и и артери ал ьн ая,
насыщенная кислородом из печеночной артерии, поступает в узки е синусоиды
и омывает клетки печени. К летки извлекаю т часть вещ еств, подвергаю т их
метаболическим превращ ениям и выделяю т продукты превращ ений в синусо­
иды или ж елчны е канальцы. Ж елчны е канальцы собираются в м елкие ж елч н ы е
протоки и затем в главный ж елчны й проток. Кровь синусоидов собирается в
Ветвь воротной вены
Ветвь печеночной артерии
Желчный проток
Гепатоцит
Желчный каналец
Синусоиды
Центральная вена
Рис. 97. С х е м а т и ч е с к о е и з о б р а ж е н и е п е ч е н о ч н о й д о л ь к и (п о я с н е н и я в т е к с ­
те ).
центральную вену дольки, далее в сублобулярную и, наконец, в печеночные
вены.
Гепатоцит характеризуется сильно развитой системой эндоплазматического
ретикулума (ЭР). Это образование состоит из двух видов оболочковидных систем:
у одной на внешней поверхности находится множество зерныш ек — это шерохо­
ватый ЭР, у другой имеются гладкие оболочки — гладкий ЭР ( рис. 98).
Эндоплазматическую сеть в отличие от других внутриклеточны х систем
невозможно вы делить из клетки, не повредив ее. П ри изм ельчении клеток и
центриф угировании гомогенатов система эндоплазматических канальц ев р а з ­
руш ается и обрывки ее мембран образую т мельчайш ие пузы рьки, н азы ваем ы е
Рис. 98. Э н д о п л а з м а т и ч е с к и й р е т и к у л у м в г е п а т о ц и т е к р ы с ы : м е м б р а н ы ш е ­
р о х о в а т о г о ЭР и м е е ю т вид д в о й н ы х лине йн ы х к о н т у р о в с м н о ж е с т в о м ч е р н ы х
точек (р и б о с о м ы ), м е м б р а н ы гла дко го ре ти кул ум а о б р а з у ю т более т о н к у ю
се ть р а з в е т в л е н н ы х ка н а л ь ц е в . К р у п н ы е о к р у г л ы е о б р а з о в а н и я — м и т о х о н д ­
рии ( э л е к т р о н н а я м и к р о ф о т о г р а ф и я , х 18 ООО).
м икросом ами. Ф ракция микросом служ ит м атериалом д л я и зучени я состава и
ф ункции ЭР.
Одна из главны х ф ункций ш ероховаты х и гладких мембран — синтез белков
«на экспорт» (например, альбумина) или синтез ф ерм ентны х комплексов,
которые участвую т в метаболизме поступаю щ их в гепатоцит соединений.
В аж ная ф ункция ЭР — синтез фосфолипидов, триглицеридов и холестерола.
С гладким ретикулумом связана п реж де всего ф ун кц и я детоксикац ии
нормальны х метаболитов и чуж еродны х соединений.
Р ети к у л о эн д о тел и ал ьн ы е к л етк и печени представлены следую щ ими трем я
типами.
К упф еровские располож ены в синусоидах, чащ е всего в углах и з нескольких
гепатоцитов. И х сущ ественная ф ун кц ия — ф агоцитоз эритроцитов, час­
тиц эмульгированного ж и ра, красителей, коллоидальны х частиц, хол есте­
рола.
Э ндот елиальны е ограничивают стенки синусоидов, о б разуя п реры ви сты е
пленки так, что м еж ду клеткам и остаются полости или отверсти я р азм ер ам и
от 0,1 до 1,0 мк. В определенных условиях могут подклю чаться к процессам
фагоцитоза, п ревращ аясь в настоящ ие купф еровские клетки.
Н акапливаю щ ие ж ир обнаруж ены в п ром еж утках м еж д у гепатоцитам и и в
пространствах Диссе (4,5 на 100 гепатоцитов). И х отли чи тельная особенность —
наличие капелек ж и ра в цитоплазме. Ф ункция этих клеток не установлена.
П редполагаю т их участие в образовании рети кулярны х волокон в п ространстве
Диссе.
5.5.1. Роль печени в метаболизме углеводов,
липидов и белков
У глеводы. Печень играет важ ную роль в поддерж ании физиологической
концентрации глю козы в крови. Это происходит за счет способности гепатоци­
тов регулировать поступление в общий кровоток глюкозы, всасы ваю щ ейся из
пищ еварительного тракта. И з общего количества поступаю щ ей с пищ ей глю ко­
зы печеночные клетки при нормогликемии и звлекаю т больш ую ее часть.
Элиминированная гепатоцитами глюкоза расходуется: а) на синтез гликогена
(не более 10-15%); б) в окислительном распаде (более 60%) и в) на синтез ж и рн ы х
кислот (до 30%). П ри несбалансированном питании эти соотнош ения и зм ен яю т­
ся (например, при преобладании в диете углеводов у в ел и чи вается доля,
затр ачи ваем ая на синтез гликогена).
Синтез гликогена протекает по следую щ ему пути:
1. Г л ю к о з а
►Г л ю к о зо -6 -ф о сф ат --------- ►Глю козо-1-ф осф ат.
2. Глю козо-1-ф осф ат + У Т Ф
У ДФ -глю коза + П ироф осф ат.
3. У ДФ -глю коза + (Глюкоза)п--------- ►(Глюкоза)п+1
(удлинение
цепочки гликогена).
Синтез гликогена — процесс, идущ ий с потреблением энергии: удлинение
цепи на один остаток глюкозы потребляет 1 м олекулу А ТФ и У ДФ (п ервая на
образование Глю козо-6-ф осф ата, вторая — на образование У Д Ф -глю козы из
УТФ и Глю козо-1-фосфата). Патологические состояния, сопровож даю щ иеся
наруш ением генерации макроэргических нуклеотидов (например, п о р аж ен и я
паренхиматозной ткани печени), зам едляю т синтез гликогена.
П ри физиологической гипогликемии (большой п ереры в м еж д у п рием ам и
пищ и или интенсивная мы ш ечная работа) печень вносит в кл ад в восстановле­
ние нормогликемии за счет ускорения процесса распада гликогена:
Гликоген + Р п
Г л ю к о зо -1 -ф о сф ат
►Г лю козо-6-ф осф ат.
П ервую реакцию катал и зи рует ф осф орилаза, которую ак ти в и р у ет ряд
гормонов через аденилатциклазную систему.
Г лю козо-6-ф осф ат мож ет расходоваться по одному из тр ех направлений:
1) по пути гликолиза с образованием пирувата и л актата;
2) по пентозоф осф атном у пути (энзим —Г-6-ф осф атдегидрогеназа);
3) расщ еп ляться под действием ф осф атазы на глю козу и Р .
В печени преобладает последний путь, заверш ающийся выбросом свободной
глюкозы в кровоток, что повыш ает ее содержание в крови. На втором месте
находится пентозофосфатный путь с многочисленными процессами синтеза в
печени за счет восстановленной формы Н А Д Ф — источника водорода в биосинтезах.
Особенно активно НАДФ • Ң потребляется в синтезе липидов. П ри сахарном
диабете преобладает гликолиз, что ведет к накоплению п ирувата и л актата.
В печени протекаю т реакции глюконеогенеза. Основные предш ественники
глю козы — л ак та т и аланин — поступают из мышц, глицерол — и з ж ировой
ткани, а глюкогенные аминокислоты — с пищей.
Избыточное поступление глюкозы с пищей увеличивает в гепатоците интенсив­
ность всех путей ее превращения. В частности, увеличивается распад ее с
образованием пирувата. Это приводит к тому, что КоА, усиленно использующегося
в окислении пирувата, не хватает для окисления ж ирных кислот. Поэтому распад
жирны х кислот и мобилизация липидов замедляются. Последнюю тормозит так ж е
повышенное содержание глицерина. Основной путь «занят» ускоренно окисляю­
щ ейся глюкозой, поэтому глицерин не может вписываться в него с обычной
скоростью (напомним, что глицерин вливается в основной путь превращ ения
глюкозы на стадии 3-фосфоглицеринового альдегида).
Таким образом, м еж д у глюкозой и триглицеридами в процессе окисления
м ож ет возникать конкуренция.
Л ипиды . П ечень как орган, ответственны й за продукцию компонентов
ж елчи , п р еж д е всего участвует в переваривании и всасывании липидов. Здесь
синтезирую тся ж елчн ы е кислоты — эмульгаторы ж и ра и акти ваторы п ан кр е­
атической ли п азы в тонком кишечнике. П ри их отсутствии перевари ван ие
липидов практически не происходит. Затруднено и всасывание ж и рн ы х кислот,
д л я которы х ж елчн ы е кислоты сл уж ат солюбилизаторами.
Ж елчны е к и с л о т ы —полярны е производные холестерола. Основная ж е л ч ­
ная кислота — гликохолевая — образуется в результате:
1) окисления холестерола в триоксикопростановую кислоту;
2) активи ровани я этой кислоты в реакции конденсации с КоА;
3) зам ещ ени я КоА на остаток глицина.
И з гепатоцита ж елчн ы е кислоты вы деляю тся в ж елчны й каналец, к которому
гепатоцит п рилеж ит частью своей поверхности.
Печень вы деляет в сутки 500-700 г ж елчи, содерж ащ ей до 90% воды.
К онцентрирование ж елч и происходит во врем я ее перем ещ ения в ж елчн ы й
п узы рь и в нем (образование пузырной желчи). В составе ж ел ч и в киш ечник
вы деляю тся некоторы е вещ ества, в частности красители, образую щ ие ком ­
плексны е соединения с белком. Около 10% ж елчи тер я ется при круговороте по
кольцу печень-киш ечник-печень.
П ечени п рин адлеж и т главная роль и в регуляции м етаболизма липидов. Так,
при деф и ци те основного энергетического м атериала — глюкозы, в печени
ускоряется окисление ж ирны х кислот. П ри избы тке глю козы д л я синтеза
триацилглицеридов и фосфолипидов использую тся ж ирны е кислоты. И х источиком сл у ж ат ж и рн ы е кислоты, поступаю щие из пищ еварительного тр ак та и
из ж ировой ткани (за счет липолиза).
Рассмотрим, каким образом печеночная клетка вы бирает первы й или второй
путь превращ ения (окисление или синтез) ж ирны х кислот. П р еж д е необходимо
вспомнить, что ж ирны е кислоты проникают в м атрикс ч ер ез внутреннюю
митохондриальную мембрану только после связы вания с карнитином (в виде
ацилкарнитина). Ф ермент, катализирую щ ий образование ацилкарнитина на
наруж ной поверхности мембраны, ингибируется промеж уточны м продуктом
синтеза ж ирны х кислот — малонил-КоА. Таким образом, если организм не
н уж д ается в дополнительном высвобождении энергии, малонил-К оА тормозит
образование ацилкарнитина и ж ирны е кислоты не проникаю т в матрикс, не
вовлекаю тся в 3-окисление. П ри недостатке источников энергии концентрация
малонил-К оА п адает, активи руется ферм ент, синтезирую щ ий ацилкарнитин, и
начинается переход ж ирны х кислот в матрикс, где они вовлекаю тся в 13окисление.
О бразование ацилкарнитина катал и зи р у ет ац и л -К о А -тр ан сф ер аза. П ри
недостаточности карнитина или его предш ественников (холина и метионина)
активность этого энзима резко падает, то ж е наблю дается при воздействии
токсикантами. С ледствие карнитинтрансф еразной недостаточности — липо­
дистроф ические изменения гепатоцитов и миокарда (ж ировое перерож дени е
или ж и р о вая инфильтрация). П ри развитии ж ировой и нф и льтрац ии в гепатоцитах накапливаю тся нейтральны е липиды, мож ет происходить разр ы в к л е ­
ток, возникаю т ж ировы е кисты и разрастается соединительная ткань.
П ечени принадлеж ит важ н ая роль в регуляции обмена холестерола. И сход­
ное вещ ество в синтезе холестерола ацетил-К оА — компонент энергетического
фонда клетки. Следовательно, скорость синтеза холестерола зависит от уровня
снабжения организма энергией. Р азум еется, избыточное питание, сопровож да­
ющ ееся избыточным образованием в гепатоцитах ацетил-К оА , стим улирует
процессы липогенеза вообще и синтеза холестерола в частности. Особенно
активны в этом отношении простые сахара и насы щ енны е ж иры . Т орм озят
синтез холестерола (по принципу обратной связи) холестерол и ж елч н ы е
кислоты, поступающ ие в печень с кровью. Эти два продукта торм озят гидрооксим етил-К оА -редуктазу, катализирую щ ую синтез мевалоновой кислоты —
промежуточного продукта синтеза холестерола.
Р асп ад и выведение холестерола из организма начинаю тся с его окисления.
Ключевой ф ерм ент процесса — 7- а -холест ерол-гидроксилаза, л окали зован ная
в мембранах эндоплазматического ретикулум а гепатоцитов. Основные продук­
ты превращ ения холестерола —холевы е и дезоксихолевы е кислоты, которы е
в реакц иях конъюгирования превращ аю тся в глико- и таурохолевы е кислоты.
Значительна доля гепатоцитов в образовании транспортны х форм липидов,
а именно a -, (J- и прё-р-липопротеинов. Здесь н акапли ваю тся липидны е
компоненты липопротеинов (ж ирные кислоты, моно-, д и - и триглицериды ,
холестерол, фосфолипиды ) и синтезирую тся их белковы е компоненты —
апопротеины. И з этих соединений происходит сборка липопротеинов, которы е
секретирую тся в синусоиды и далее в общий кровоток.
Отметим ещ е одну важ ную особенность липидного обмена в печени, где
окисляется большое количество ж ирны х кислот, доставляем ы х из п и щ евари ­
тельного тр акта и ж ировы х депо, поэтому некоторая часть ац ети л-К оА не
успевает сгорать в ЦТК. Напомним, что ацетил-К оА вклю чается в ЦТК,
конденсируясь с оксалоцетатом (цитрат). Следовательно, вклю чение ац ети л КоА в ЦТК зависит от наличия оксалоацетата и лим итируется им.
Н еиспользованная часть ацетил-К оА подвергается иным превращ ениям :
КоА
J
Н.О
V.
КоА
J
2CH3-CO -SK oA -------------- ►CH3-CO-CHr CO-SKoA ----------------------------►
А цетил-К оА
А цетоацетил-К оА
+ А цетил-К оА
ОН
Ацетил-КоА
I
НООС-СН2- C-CH2-CO-S-KoA -------►сн3-со-сн2-соон --------------------►
I
А цетоацетат
СНз
Гидрооксиметилглутарил-К оА
-------------------------------------------- ацетон + (і-гидрооксимасляная кислота.
А цетоацетат — основной энергетический м атери ал д л я некоторы х тканей, ту
ж е функцию вы полняет в норме и Р-гидрооксимасляная кислота. Т ак, сердеч­
н ая мышца и корковый слой надпочечников предпочтительнее использую т эти
соединения, а не глюкозу.
Т аким образом, ж ирны е кислоты ж ировой ткани поступаю т в печень, а
печень экспортирует их в виде ацетоацетата. Высокое содерж ание ац ето а ц е та­
та угнетает липолиз в жировой ткани (отрицательная обратная связь). Если
расщ епление ж иров преобладает (голодание, наруш ение поступления глю козы
в кл етку при инсулиновой недостаточности, быстрое потребление глю козы и
запасов гликогена при интенсивной мышечной работе), концентрация оксалоац етата сниж ается и увеличивается доля ацетил-К оА , использую щ аяся на
синтез к ет оновы х т ел — ацетоацетата, Р-оксимасляной кислоты и ацетона.
В озникает кетонемия, возмож ен д аж е запах ацетона в выды хаемом воздухе.
Собственные энергетические нужды печень обеспечивает преимущественно за
счет кетокислот, образующихся при распаде аминокислот.
Б елки и аминокислоты. Аминокислоты, поступающие из пищ еварительного
тракта, печень использует д л я синтеза специфических белков печеночных
клеток, но большую часть — д ля биосинтеза белков п лазм ы крови.
Б ел к и и ам ин оки слоты . Аминокислоты, поступающие из пищ еварительного
тракта, печень использует для синтеза специфических белков печеночных
клеток, но большую часть — д ля биосинтеза белков п лазм ы крови.
Печень синтезирует фибриноген и альбумины крови, которые вместе состав­
ляю т 60-65% всех белков плазм ы , синтезирует больш ую часть а - и Рглобулинов и липопротеиды. Если принять во внимание, что скорость распада
альбуминов составляет 8-12%, то печень взрослого долж на синтезировать
еж едневно до 0,18 кг, а в расчете на среднего человека весом в 70 кг — 1 2 г
альбуминов в день. Те ж е расчеты для фибриногена даю т величину в 2 г.
В гепатоцитах синтезируется и т.н. лабильны й резервны й белок, которы й
расходуется по мере необходимости д л я снабжения аминокислотами других
органов и тканей.
В гепатоцитах синтезирую тся наряду с фибриногеном специф ические белки
сверты вания крови: ф. II, Ү, ҮІІ, X.
П ечень заним ает центральное место в обмене аминокислот в связи с тем, что
здесь интенсивно протекаю т процессы трансаминирования, дезам инирования
и непрямого дезам инирования при участии системы а-кето гл у тар о в ая -гл у таминовая кислота. В ы сокая скорость этих процессов в гепатоцитах обеспечива­
ется высокой активностью глутам атдезам иназы . Б л агод аря этому печень
занимает клю чевы е позиции в поддерж ании аминокислотного баланса организ­
ма. Эта ф ункция печени иллю стрируется ее способностью прибли ж ать ам ино­
кислотный состав крови, оттекаю щ ей от киш ечника, к аминокислотному
составу крови в общем кровотоке. Лишь м алая часть аминокислот, всасы ваю ­
щ ихся на высоте пищ еварения, проходит через печень транзитом , больш ая их
часть зад ер ж и вается в гепатоцитах, вклю чаясь в биосинтез белков или к а т а ­
болизм.
Здесь ж е в полном объеме обезвреж ивается высвобождаю щ ийся при д е за ­
минировании ам м иак (синтез мочевины). Способность печени об езвреж и вать
аммиак имеет примерно десятикратную степень надежности.
5.5.2. Детоксицирующая функция печени
Д етоксикация реали зуется путем химической модификации вещ еств, кото­
р ая вклю чает две группы превращ ений: 1)окисление, восстановление или
гидролиз с образованием или высвобождением групп -ОН, -СООН, -SH, -N H 2
и др. и 2) присоединение к этим группам глюкуроновой или серной кислоты,
глицина, глутамина или ацетильного остатка (конъюгация). О безвреж ивание
мож ет происходить с помощью обоих или одного из этих превращ ений.
Р еакции первой группы обеспечиваются гидроксилазами (монооксигеназами) микросом (напомним, что микросомальная ф ракц и я — это обрывки мембран
эндоплазматической сети). Главный компонент микросомальной системы —
цитохром Р , имеющий много изоформ и отличаю щ ийся относительной специ­
фичностью. Эти энзимы катализирую т перечисленны е вы ш е реакц ии первой
группы, используя м олекулярны й кислород и НАДФ • Н 2 к ак источник водорода
при гидроксилировании.
И з реакций коньюгирования преобладает присоединение глю куроновой
кислоты. Процесс катал и зи рует глю куронилтрансф ераза — интегральны й
белок эндоплазматического рети кулум а, донатором глю куроната сл уж и т
У Д ф -гл ю к у р о н ат.
В реакц иях коньюгации с серной кислотой донатор — 3-ф осф оаденозин5—ф осф осульф ат (ФАФС). Донатор ацетила в реакц иях коньюгации — А ц ети лКоА. Глутамин и глицин образую т коньюгаты с соединениями, активированны ­
ми ацил-КоА, зам ещ ая его:
НО
О
О
+ УДФ -глю куронат
Глю куронат-О -
Ф енол
Ф енилглю куронид
НО
+ Ф А Ф —S 0 3H
Ф енол
Ф осф оаденозинф осф аросульф ат
h o 3s o -
О
Ф енилсульф ат
СООН
R • CO-SKoA + Глицин -------- R • CO-NH-CH
(Глутамин)
I
R — р ад и кал ароматической кислоты
СН3
+ ФАФ
Ф осф оаденозид
СООН
R • C O -N H -C
(СН2)2
СООН
Коньюгат аром атической
кислоты с остатком гли­
цина (глутам ата)
Все рассмотренные превращ ения сводятся к повышению гидрофильности
обезвреж иваю щ его продукта, что облегчает его вы ведение и з организма.
Обезвреживание нормальных метаболитов — билирубина и ам м иака —
рассмотрено ран ее (раздел 4). Напомним лиш ь, что билирубин об разует
коньюгаты с глюкуроновой кислотой (моно- и диглю куронаты ) и в меньш ей
степени — с серной. Те и другие вы водятся с ж елчью в киш ечник. А мм иак
потребляется в орнитиновом цикле и входит в состав м олекулы мочевины,
которая, поступая в кровь, вы деляется с мочой.
Инактивация гормонов в печени в зависимости от их природы обеспечива­
ется разны м и путями.
П ептидны е гормоны гидролизую тся в печени протеазами. М олекула инсу­
лина инактивируется в два этапа: восстановление дисульф идны х связей с
высвобождением двух полипептидных цепей и их гидролиз инсулиназой.
Процесс протекает быстро, при однократном прохож дении крови ч ер ез печень
разр у ш ается до 80% гормона.
К атехоламины подвергаю тся в гепатоцитах окислительном у дезам и н и рова­
нию при участии моноаминооксидазы, затем метилированию по гидроксиль­
ным группам и конъюгации с серной или глюкуроновой кислотой. П родукты
катаболизма вы водятся с мочой.
Стероидные гормоны в микросомальной ф ракци и гидроксилирую тся при
участии гидроксилаз, конъюгируются с глюкуроновой или серной кислотой и
так ж е вы водятся с мочой.
Тироксин в гепатоцитах вовлекается в трансаминирование, п ревращ аясь в
кетопроизводное, которое коньюгируется с тем и ж е кислотами.
Чужеродные соединения (ксенобиотики) вы водятся частично в н еизм енен­
ном виде, частично в виде продуктов метаболических превращ ений. Ч ем н иж е
растворимость чужеродного вещ ества, тем больш ая часть его м етаболизирует.
Это связано с тем, что гидрофобные соединения склонны зад ер ж и в ать ся в
тканях (в ком плексах с белками, в клеточны х мембранах, ж и ровы х депо). В
ходе метаболизма, превращ аясь в гидрофильны е продукты , они ускоренно
удаляю тся.
О безвреж ивание продуктов гниения аминокислот, образую щ и хся под
действием энзимов микрофлоры в киш ечнике, происходит следую щ им образом.
Т ак назы ваем ы е трупны е яды (кадаверин и путресцин — п родукты д екарбоксилирования лизина и орнитина соответственно) — вы деляю тся с мочой в
неизменном виде. К резол и фенол, образую щ иеся при распаде тирозина, скатол
и индол — при распаде триптоф ана, всасываю тся из киш ечника в кровоток и
в основном задерж иваю тся в печени. Здесь крезол и ф енол образую т конью гаты
с глюкуроновой или серной кислотой, а скатол дем етилируется, п ревращ аясь
в индол. П оследний подвергается гидроксилированию, п ревращ аясь в индок­
сил, которы й конъю гируется с теми ж е кислотами. В ы деление с мочой калиевой
соли и ндоксилсульф ата (ж ивотный индикан) пропорционально интенсивности
гнилостных процессов в киш ечнике и скорости реакций обезвреж и ван и я в
печени. В связи с этим содерж ание индикана в моче м ож ет служ и ть п о к аза те­
лем функционального состояния печени.
М етабо л и зм л ек ар ств ен н ы х вещ еств в печени вклю чает окислительны е
превращ ения, катали зи руем ы е микросомальными оксидазами. Они п р ед став ­
ляю т собой ф ерм ентны е комплексы с невысокой степенью специфичности,
нуж даю щ иеся в молекулярном кислороде и НА Д Ф • Н2. К ак у ж е сказано,
главны й и з окислительны х ф ерм ентов — цитохром Р 450. Он п ред ставл яет собой
ком плекс белка с гемом, обеспечивающим присоединение кислорода. Ц иф ровой
индекс (450) о тр аж ает тот ф акт, что гем в восстановленной ф орм е, связанной
с окисью углерода, отли чается максимумом поглощ ения света при 450 нм. В
группе оксидаз со слабо вы раж енной специфичностью цитохром Р 450 играет
роль конечной оксидазы , которая принимает электроны из цепи пром еж уточ­
ных переносчиков, а приняв их, связы вает кислород и затем использует его д л я
окисления субстратов и образования воды. В эту систему входит ещ е один
ф ерм ент — цитохром -Р450-ред ук таза, а так ж е гемопротеид цитохром |35, н азн а­
чение которого неясно.
П оследовательны е этапы окисления лекарственного вещ ества при участии
цитохрома Р
таковы.
1Д итохром Р 450, содержащий окисленное (трехвалентное) ж елезо, связы вает
лекарственное вещество, образуя энзим субстратный комплекс.
2.Ж елезо в теме комплекса восстанавливается до двухвалентного за счет
НАДФ • Ң , что обеспечивает присоединение молекулы кислорода.
3.Далее один атом кислорода используется д л я окисления лекарственного
вещ ества, а другой — д л я образования м олекулы воды, ж е л е зо при этом
переходит в трехвалентную форму.
4-Окисленное лекарственное вещ ество вы свобож дается, а цитохром Р 450
оказы вается в исходном состоянии с трехвалентны м ж елезом , что позволяет
ему повторить цикл, превращ ений с другой молекулой лекарственного вещ ес­
тва.
Естественно, ф ерм ентны е системы, катализирую щ ие обезвреж и ван ие л е ­
карственны х вещ еств или других чуж еродны х соединений, проникаю щ их в
организм из окруж аю щ ей среды, не были эволюционно п редназначены специ­
ально д л я этих целей. И х назначение — обезвреж ивание эндогенных продуктов
метаболизма, рассмотренны х выше. Способность этих систем к устранению
чуж еродны х соединений — отчасти приобретенная. Т ак, человеческий плод и
новорож денный ребенок более чувствительны ко многим лекарственны м в е ­
щ ествам, чем взрослы е люди. Это объясняется низкой способностью микросомальной ф ракци и печени окислять и конъюгировать ксенобиотики. С возрастом
эта способность увеличивается. И ндивидуальны е разл и чи я в чувствительности
к лекарственны м вещ ествам так ж е связаны с индивидуальной вари аб ел ь­
ностью активности микросомальных монооксидаз.
Активность оксидаз микросомальной ф ракци и индуцибельна — м ож ет быть
индуцирована неким воздействием. И ндукторы — разнообразны е химические
агенты , в том числе и лекарственны е соединения. Т акие индукторы стим ули­
рую т синтез цитохрома Р 450 и других компонентов окислительной системы. У ж е
описано около 300 соединений-индукторов. Среди них гормоны, лекарствен н ы е
средства, инсектициды, канцерогены и др.
И звестны и соединения, тормозящ ие активность микросомальны х систем
окисления, однако они не столь многообразны, как индукторы . Скорость
окисления тех или иных вещ еств м ож ет ограничиваться конкуренцией за
ф ерм ентны е ком плексы микросомальной фракции. Все это им еет значение при
лекарственной терапии. Так, одновременное назначение двух конкурирую щ их
лекарственны х соединений приводит к тому, что удаление одного из них м ож ет
зам едляться, и это будет способствовать его накоплению в организме. В другом
случае лекарственное соединение м ож ет индуцировать активацию системы
микросомальных оксидаз. Это приведет к ускоренному устранению одновре­
менно назначаем ы х других лекарств. То и другое необходимо уч и ты вать при
выборе дозировки.
Классический прим ер индуктора — фенобарбитал. П ри его введении экспе­
риментальны м животны м количество цитохрома Р 450 м ож ет увели чи ться в 3-4
раза, а р ед у ктазы — вдвое. Это сопровож дается инактивацией этилм орф ина,
финилбутазона, антипирина, кум ариновы х п репаратов и ослабляет их дей ст­
вие. После отмены фенобарбитала индукция п рекращ ается, что м ож ет вы звать
резкое усиление эф ф екта других лекарственны х средств. Н априм ер, дозы
кум ариновы х препаратов, вы зы ваю щ ие необходимый терапевти ческий э ф ­
ф ект, на фоне применения фенобарбитала как успокаиваю щ его средства могут
стать токсичными после его отмены.
Другим примером м ож ет служ ить этанол. Его превращ ение в ац етальдеги д
протекает с участием оксидаз микросом. У сильно пьющ их концентрация
цитохрома Р 450 повышена. Поэтому у алкоголиков в трезвом состоянии у стр а­
нение барбитуратов и других снотворных ускорено и они м ало подверж ен ы их
действию. Н апротив, единичный прием большой дозы этанола торм озит и н ак­
тивацию тех ж е лекарств, т.к. этанол конкурирует с ними за энзим. В связи с
этим к угнетаю щ ему действию этанола на центральную нервную систем у
присоединяется действие барбитуратов и других седативны х средств, что
м ож ет привести к смерти.
И ндукторы , по-видимому, могут использоваться и к ак лекарствен н ы е сред­
ства при необходимости активировать процессы обезвреж и ван ия эндогенных
метаболитов. Так, длительным введением фенобарбитала можно снизить кон­
центрацию билирубина в крови больных с хроническим наруш ением оттока
желчи. У новорожденных уровень билирубина обычно повыш ен, иногда до
степени, сопровождаю щ ейся желтухой. Это связано с поздним разви тием
системы детоксикации билирубина. Небольшие дозы ф енобарбитала, н азн ач а­
емые м атери перед родами, п редупреж дает ж елтуху новорож денны х (барбитал проникает через плаценту в кровоток плода и действует к ак индуктор
системы коньюгирования билирубина).
Инсектициды из группы галогенизированных углеводородов (ДДТ и ро­
дственные соединения) резко активирую т метаболизм стероидных гормонов в
организме млекопитаю щ их и птиц. Быстрое расщ епление половы х гормонов у
птиц отчасти объясняет сокращ ение популяций некоторы х птиц в районах
использования ДДТ в качестве инсектицида.
Полихлорбифенилы — ещ е одна группа индукторов ф ерм ентов микросом.
Эти соединения использую тся как смазочные м атериалы , теплообменники,
п ласти ф и като р ы д л я красок, входят в состав иммерсионного м асла. И х
всасывание с поверхности кож и д аж е в малы х количествах зам етно повы ш ает
активность микросомных оксидаз и сниж ает чувствительность к некоторы м
миорелаксантам, к гексобарбиталу.
5.5.3.Химический канцерогенез
Некоторые вещества, с которыми человек нередко соприкасается в быту или на
производстве, представляют собой канцерогены. Так называю т вещ ества, которые
при нанесении на кож у или при попадании в организм другим путем вызы ваю т
рак. Наиболее распространенные канцерогены — бензапирен, бензант рацен и
сходные с ними полициклические ароматические углеводороды. Они содерж атся
в табачном дыме, загрязненном воздухе промышленных городов и в пищ евых
продуктах, подвергнутых обжариванию на углях или копчению.
В обмене полициклических углеводородов участвует одна из оксидаз м икро­
сом — арилгидроксилаза, требую щ ая, как и другие оксидазы этой ф ракци и ,
присутствия молекулярного кислорода и НА Д Ф • Н,. В качестве конечной
оксидазы (аналога цитохрома Р 450) в этой системе ф ункционирует цитохром Р
Особенностью превращений полициклических углеводов является то, что их
метаболиты обладают выраженной канцерогенной активностью. Так, бензатрацен
после гидроксилирования превращ ается в эпоксид бензантрацена, затем в бензантрацендиол. Эпоксид — канцероген.
Д ругая группа канцерогенов — аром атические амины, с которы ми кон такти ­
рую т лица, заняты е в производстве анилиновых красителей. Один и з них 2нафтиламин, метаболизм которого осущ ествляется преимущ ественно в печени.
2-наф тилам ин п ревращ ается в 2-амино-1 -нафтол. Этот продукт, вы свобож да­
ясь из коньюгатов в мочевом пузы ре, при повторяю щ ихся кон тактах м ож ет
вы звать раковое перерож дение клеток его слизистой.
Не бы л принят к производству инсектицид из класса аром атических аминов
— ацет илам иноф луорен, в процессе метаболизма которого образуется ац ети лам иноф луоренсульф ат — канцероген, пораж аю щ ий печень.
А ф ло т о кси ны — метаболиты некоторых видов плесени. Один из них —
афлотоксин Bj — вы зы вает р ак печени д аж е при однократном введении
животным.
Н ит р о за м и ны в процессе метаболизма, осущ ествляемого в микросомальной
системе окисления, образую т ион карбония (СНЗ+). Он м ож ет м етилировать
нуклеиновы е кислоты и белки. Это сопровож дается индуцированием зл окачес­
твенны х опухолей в печени, легких, ж елудке и пищеводе. И сточники н и трозаминов — вторичные али ф ати ческие амины, которые, взаим одействуя с н и тр а­
тами, образую т нитрозамины.
Любой ф актор, активирую щ ий микросомальные системы метаболизм а по­
тенциальны х канцерогенов, мож ет привести к ускоренному накоплению пром е­
ж уточны х канцерогенных продуктов. То ж е относится и к ф акторам , зам ед л я ­
ющим вы ведение канцерогенов из организма.
П ечень стоит на пути движ ения вещ еств из пищ еварительного
т р ак та в общий кровоток. Это позволяет ей регулировать концентрацию
в крови многих метаболитов, в первую очередь глюкозы, липидов и
аминокислот. П ечень поглощ ает большое количество глюкозы, п р ев р а­
щ ая ее в гликоген. Этим обеспечивается запасание энергетического
м атери ала, способного отдать организму 400 ккал. П ечень п одд ерж и ва­
ет уровень глю козы в крови, расщ еп ляя гликоген и осущ ествляя
глюконеогенез. Д ля синтеза глюкозы печень использует п реим ущ ес­
твенно л ак тат и аланин мышечной ткани, а так ж е глицерол ж ировой
ткани.
П ри недостаточном энергообеспечении (голодание, сахарны й диабет,
интенсивны е энерготраты , не восполняемы е за счет поступления
углеводов извне) в печени ускоряю тся процессы распада ж и рн ы х
кислот, сопровождаю щ иеся интенсификацией кетогенеза. Это стано­
вится возможным благодаря снижению содерж ания м алонил-К оА ,
ингибирующего образование ацилкарнитина — активной форм ы ж и р ­
ной кислоты, способной проникать в матрикс, где п ротекает окисление.
И сточник ж ирны х кислот — липолиз в ж ировы х депо. К етоновы е тела,
главным образом ацетоацетат, служ ат энергетическим м атериалом д л я
других тканей. Если ж е энергообеспечение организма достаточно,
содерж ание малонил-КоА повы ш ается, и тогда торм озится транспорт
ж и рн ы х кислот в м атрикс митохондрий. В этом сл уч ае ж и рн ы е
кислоты использую тся в синтезе триацилглицеридов и фосф олипидов
в ткани печени, а так ж е активнее встраиваю тся в транспортны е ф орм ы
липидов.
Свои энергетические потребности печень обеспечивает п реи м ущ ес­
твенно за счет кетокислот, образую щ ихся при дезам инировании и
переаминировании аминокислот — интенсивно протекаю щ их здесь
процессов. И спользовать в качестве энергетического м атери ал а ац ето­
ац етат печень не мож ет, так как отсутствует тран сф ераза, обеспечи­
ваю щ ая образование его активной формы — ацето-ацетил-К оА .
Н аряду с синтезом белков, необходимых для возобновления собствен­
ных структур и функционирования ферментных систем, печень синтези­
рует и экспортирует белки, поддерживающие коллоидно-осмотическое
давление плазмы крови и транспорт ряда ее биологически активных
соединений, белки свертывания крови, белки с защ итными функциями, а
такж е защищающие организм от эндогенных и экзогенных токсикантов.
Если в дополнение к сказанному принять во внимание тот ф ак т, что
на собственные энергетические нуж ды печень не использует соедине­
ний, которы е могут служ ить источниками энергии в м ы ш цах и мозге
(ацетоацетат), то н ельзя не согласиться с тем, что печень — «прямотаки альтруистический орган» (Л.Страйер), который явно не зас л у ж и ­
вает обид, наносимых ему неумеренным потреблением обильной и
ж ирной пищ и и этанолсодерж ащ их напитков.
5.6. Почка
Почка — орган, который образует и вы деляет в большом объем е секрет
(мочу), продуцируемы й ею из компонентов плазмы. Объем и состав мочи м ож ет
колебаться в значительны х пределах, о тр аж ая состояние водн о-электроли тного обмена преж де всего в ж идких средах организма. Ф ункционирование
почки как органа, ч ерез который реализую тся регуляторны е в л и ян и я на
водно-минеральный и другие виды обмена, в значительной степени оп ред еляет
состояние этих сред. Это обстоятельство обосновывает последовательность
изложения материала.
5.6.1. Жидкости организма
Компарт мент пализация (распределение по ком партментам — участкам или
отсекам) воды в организме взрослого человека такова. Общее ее количество
равно примерно 1/2 от массы тела, 2 /3 приходится на внутриклеточны й сегмент
и около 1 /3 — на внеклеточны й (интра- и экстрацеллю лярны й). В неклеточны й
сегмент вклю чает два субсегмента — интравазальны й (плазма крови, лим ф а)
и экстравазальны й. В составе экстравазального вы деляю тся сегменты и н тер­
стициальный (межклеточный) и трансцеллю лярны й (ж идкости п и щ евари тел ь­
ного тр акта, мочевыводящ их путей, внутрисуставная ж идкость и др.).
С ут очная пот ребност ь в воде — 1 500 мл, таковы ж е и потери с потом,
калом, мочой и выды хаемым воздухом. Потребность обеспечивается за счет
поступления извне и за счет окислительного распада глю козы и липидов (до
300 мл).
Состав ж идкостей. Д ля внутриклеточной ж идкости типичны катион ы
калия, магния, кальция. Анионы представлены протеинами и нуклеиновы ми
кислотами. К типичным катионам внеклеточной ж идкости относятся ионы
натрия, в меньш ей степени — кальция. Анионы здесь представлены хлором,
200 Мэкв/л Н ,0
НСО
к+
НСО'
3
100
Na+
сг
Mg+
К +„
&■а?*
Ca+t
УMg+
Плазма
крови
Na+
Межклеточная
жидкость
Внутриклеточная
жидкость
•ис. 99. Электролитный состав ж и д ко с те й о р га н и з м а . Для внутр иклеточно й
скости взяты величины, характерны е для скел етной мы шцы .
гидрокарбонатом, протеинами и органическими кислотами. Соотношение м е ж ­
ду важ нейш им и диссоциирующими компонентами внеклеточной и в н утри кл е­
точной ж идкостей представлены на рис. 99.
П ри сопоставлении приведенных на рисунке данны х видно, что в составе
внутриклеточной ж идкости из анионов преобладаю т белок, су л ьф аты и ф о с ф а ­
ты, из катионов — калий, магний и натрий. В м еж клеточной ж идкости анионы
представлены преимущ ественно карбонатами и хлором, имею тся органические
кислоты, низко содерж ание белка. По содержанию катионов этот сегмент та к ж е
сущ ественно разн и тся от внутриклеточного: основной катион — натрий,
которого здесь в 15-20 р аз больше, а кал и я в 20-40 р а з меньш е, чем в клетках.
Зам етно меньш е в м еж клеточной ж идкости ионов магния, но присутствует
кальций.
Э лектролитны й состав плазм ы крови сходен с интерстициальной ж идкостью ,
отличаясь по содерж анию белка (примерно в 4 р аза ниж е, чем в клетках).
И нтерстициальная ж идкость почти не содерж ит белка, а главны е в количес­
твенном отношении катионы и анионы одновалентны, высота колонки на
диаграмме (см. рис: 99) п оказы вает не только молярны е концентрации, но и
осмолялъност ъ, т.е. концентрацию осмотически активны х частиц независим о от
их разм еров, массы и заряда. Большой вклад в осмотическое давлен ие вносят
многовалентные частицы (ионы магния, ф осф аты , сульф аты , белок), которы х
в клетке значительно больше. К онцентрация электролитов, в ы р аж ен н ая в
м иллиэквивалентах, выш е, чем вне клетки. К онцентрация белка в п лазм е —
п ром еж уточная м еж ду ее значениями во внеклеточной и внутриклеточной
жидкостях.
Т аким образом, отличаясь по концентрации электролитов, рассмотренны е
водные сегменты близки по осмотическому давлению. Это обусловлено прони­
цаемостью мембраны клеток для воды, которая устрем ляется ч ерез мембрану
в сторону более высокого осмотического д авления до его вы равнивания.
Р азл и ч и я электролитного состава — р езул ьтат функционирования процес­
сов активного транспорта, избирательной проницаемости и клеточного м етабо­
лизма.
5.6.2. Регуляция параметров внеклеточной жидкости
О см отическое д ав л ен и е внеклеточной жидкости находится в постоянном
равновесии с давлением во внутриклеточной жидкости. Во внеклеточной
ж идкости осмотическое давление регулирую т почки, которы е могут вы д елять
мочу с концентрацией хлорида н атрия от следовой до 340 м м о л ь/л . П ри
вы делении мочи, бедной хлоридом натрия, осмотическое д авлен ие и з-за
зад ер ж ки соли будет возрастать, а при быстром вы делении соли — падать.
К онцентрация мочи контролируется гормонами: вазопрессин (антидиуретический гормон), усиливая обратное всасывание воды, повы ш ает концентрацию
соли в моче, альдостерон стим улирует обратное всасы вание натрия. П род ук­
ция и секреция этих гормонов зависит от осмотического д авлен и я и концен­
трации н атри я во внеклеточной жидкости. П ри снижении концентрации соли
в п лазм е увели чи вается продукция альдостерона и зад ер ж к а н атр и я в о зр ас­
тает, при повыш ении — увеличивается продукция вазопрессина, а продукция
альдостерона падает. Это увеличивает реабсорцию воды и потери натрия,
способствует уменьшению осмотического давления. Кроме того, рост осмоти­
ческого д авлен и я в ы зы вает ж аж д у , что увел и чи вает потребление воды.
Сигналы д л я образования вазопрессина и ощ ущ ения ж а ж д ы инициирую т
осморецепторы гипоталамуса.
О бъем в н екл еточ н ой ж и д кости подвергается наибольшим колебаниям. Его
значение зависит:
1. От концентрации белков в плазме, особенно от количества альбум ина,
снижение его концентрации сопровож дается уменьш ением объема, рост —
повышением.
2. От общего количества н атри я в организме, которы й обусловливает
зад ер ж к у воды в количестве, достаточном д ля поддерж ания изотонического
давления. Т ак, если прекратится поступление н атрия с пищ ей и водой, почка
ограничивает его выделение. П ри избыточном введении н атри я с пищ ей почки
з ад ер ж ат воду в объеме, необходимом д л я норм ализации осмотического
давления.
Зависимость м еж ду общим количеством н атри я и объемом внеклеточного
сегмента обеспечивается полипептидом, названны м третьи м ф актором ,' или
н а т р и й у р ет и ч ес к и м гормоном. Этот гормон влияет непосредственно на р еаб ­
сорбцию н атри я в почечных канальцах.
Э л ектр о л и тн ы й состав. Н ат рий — основной катион внеклеточного отдела,
играет главную роль в поддерж ании осмотрического д авлен и я и сохранении
кислотно-щелочного состояния. С уточная потребность равна 4-5 г. П ри необ­
ходимости в бессолевом реж им е можно ограничиваться в течен и е п родолж и ­
тельного времени и 0,2 г/сут., так как при отсутствии или ограничении н атр и я
в рационе его вы деление с мочой почти прекращ ается. В сасы вание н атр и я из
пищ еварительного тракта происходит почти полностью в верхнем отделе
тонкого киш ечника, натрий быстро распространяется по всем у внеклеточном у
отделу, почти полностью вы водится почками. С уточная потребность в н атри и
сильно варьирует в зависимости от водно-солевого обеспечения организма.
Однако при значительном снижении или повыш ении концентрации н атр и я в
крови соответствующ ие изменения вы являю тся в моче. К иш ечная п отеря
н атри я происходит при поносах или использовании ионнообменных смол.
Достаточно быстро натрий распределяется в интерстициальной ж идкости,
почти не проникая в клетки.
В физиологических условиях концентрация н атри я в м еж клеточной ж и д кос­
ти колеблется от 137 до 147 м экв/л.
Х лорид — важ нейш ий анион внеклеточного пространства: и з общего кол и ­
чества иона в организме (2,25-2,85 моля или 80-100 г) 90% приходится на этот
сектор, больш ая часть его содерж ится в ж елудочном соке. У частвует в
поддерж ании осмотического равновесия и кислотно-щ елочного состояния.
П оступает через ж елудочно-киш ечны й тракт, всасы ваясь в верхних отд елах
тонкого киш ечника, вы деляется в основном с мочой. Другие п ути вы веден и я
сущ ественны лиш ь при патологиях — сильное потоотделение, рвота, поносы.
С уточная потребность составляет 6-7,5 г, концентрация в сы воротке крови
и зм еняется от 100 до 108 м э к в /л , уменьш аясь примерно на 7% на вы соте
ж елудочной секреции. В интерстициальной ж идкости содерж ание хлора вы ш е
— до 118 м эк в /л . То ж е относится к лим ф е и спинномозговой ж идкости, где
концентрация хлора достигает 123 м экв/л.
В организм е хлор сопровож дает натрий, с изм енением кон ц ен трац и и
которого в значительной степени согласуются изменения концентрации хлора.
К а ли й во внеклеточном пространстве содерж ится в количестве, составляю ­
щ ем только 2% от общего содерж ания, равного у взрослого 3,2-3,5 м оля (125135 г). Еж едневное потребление — 50-100 ммоля. В кл етк ах кали й связан с
углеводными соединениями и сложными ф осф атны м и эф ирам и. У частвует в
поддерж ании осмотического давления, кислотно-щ елочного состояния, я в л я ­
ется регулятором некоторых клеточны х процессов.
Пищ евой кали й полностью всасы вается в верхних отделах киш ечника, часть
усвоенного катиона отклады вается в печени, а основная масса п оступ ает в
общий кровоток. Его концентрация в сыворотке составляет 3,9-5,1, в эри тро­
цитах — 107 м экв/л.
Обмен кал и я чрезвы чайно быстро протекает в мы ш цах, киш ечнике, почке
и печени. Эритроцитам и нервной ткани свойственен медленны й обмен калия.
В ы деляется из организма в основном с мочой (70-100 м эк в /2 4 ч) и в небольшом
количестве — с ф екали ям и (около 10 м экв /2 4 ч). И грает роль в возникновении
нервного импульса и его проведении.
Р егу л яц и я калиевого обмена определяется следую щ ими ф акторам и:
1. М инералокортикоиды (дезоксикортикостерон (ДОКА), альдостерон и в
меньш ей степени кортизон) торм озят канальцевую реабсорбцию кали я, у в е­
личи вая его выведение с мочой.
2. Выведение кали я с мочой находится в обратной зависимости от вы вед ен и я
натрия.
3. К онцентрация кали я в сыворотке зависит от pH: ацидоз увел и чи вает, а
ал кал о з сниж ает ее. Так, при острой почечной недостаточности угрож аю щ ий
рост калием ии можно снизить коррекцией ацидоза.
4. Инсулин опосредованно (предполож ительно ч ерез активацию глю когенеза
в м ы ш цах и печени) уменьш ает калиемию.
К а льц и й — внеклеточны й катион. С одерж ится в организм е в количестве,
составляю щ ем 25,0-37,5 моля (2,0-1,5 г). С одерж ание повы ш ается в период
роста и при беременности. Суточная потребность — 25 ммоля.
Ф ункционирует в организме как составная часть опорных тканей, мембран,
участвует в проведении нервного импульса, в инициации мышечного сокращ е­
ния, яв л я е т ся компонентом а-ам и л азы , ф.ІҮ гемокоагуляции. В связи со
сравнительно небольшим содерж анием (около 5 м э к в /л сыворотки), а т ак ж е
потому, что лиш ь небольш ая часть его ионизирована, кальций ограниченно
у частву ет в п оддерж ании осмотического давлен ия и кислотно-щ елочного
состояния.
С уточная потребность — от 0,8 до 165 г. У сваивается в верхнем отделе
тонкого кош ечника, степень усвоения зависит от реакции среды (соли кал ьц и я
нерастворим ы в кислой среде) и наличия сопутствую щ их вещ еств (ф и таты ,
ж и ры , ф о сф аты в избы тке препятствую т всасыванию). П олноту усвоения
к альц и я определяет наличие активной форм ы витамина Д 3 (1,25-гидрооксихолекалциф ерола). В ыводится через киш ечник и почки.
Больш ая часть кальция (около 99%) находится в костной ткани и зубах. В
костной ткани образует с ионами фосфатов кальцийфосфат, который вклю чается
в микрокристаллы карбоната па тита (ЗСа2(Р 0 4)2 • СаСОа) и гидроксилапатита
(ЗСа3(Р 0 4)2 • СаОН). В малы х количествах образуется и октокальций ф осф ат, легко
диссоциирующий с высвобождением ионов кальция.
Общий кальц ий крови вклю чает три фракции: белоксвязанны й, у л ь тр а ф и л ь трую щ ийся (ионизированный) и неионизированный (последний в составе ц ит­
рата, ф о сф ата или сульф ата). И онизированный кальций — регулятор секреции
паращ итовидны х ж е л е з и С -клеток щитовидной ж елезы , ф ак то р сверты ван ия
крови.
В регуляции кальциевого обмена участвую т:
1. П аратгормон — гормон околощ итовидных ж елез, которы й сти м ули рует
созревание остеокластов по аденилатциклазном у механизм у, что сопровож да­
ется мобилизацией кальц и я костной ткани. Гормон уси ли вает канальцевую
реабсорбцию кальц ия и тормозит реабсорбцию ф осф атов. То и другое приводит
к повышению концентрации кальц ия в кровотоке. Гиперкальцием ия сопровож ­
д ается по принципу отрицательной обратной связи снижением продукции
паратгормона. К роме того, паратгормон обеспечивает гидроксилирование 25гидрооксихолекальциф ерола в 1,25-дигидрооксихолекальциферол.
2. К альцитонин — гормон С -клеток щитовидной ж елезы , которы й ограничи­
вает активность остеокластов и, следовательно, обеспечивает депонирование
кальц ия в костной ткани, а так ж е ускоряет вы деление кальц и я с мочой. Оба
воздействия ведут к снижению кальциемии.
3. А ктивная ф орма витамина Д3 — 1,25-дигидрооксихолекальциф ерол в
слизистой киш ечника способствует превращ ению б елка-предш ественника в
кальцийсвязы ваю щ ий белок, который участвует во всасы вании кал ь ц и я из
киш ечника.
М агний содерж ится во внеклеточном сегменте в меньш их коли чествах по
сравнению с внутриклеточной жидкостью (примерно в 10 раз), концентрация
его в п лазм е крови и интерстициальной ж идкости почти одинакова. Общее
содерж ание в организме составляет 823-1235 м оля (20-30 г): 98 — в к л етк ах
и 2% — вне клеток. Богаты магнием костная и м ы ш ечная ткани, сравнительно
много его в нервной и печеночной тканях.
С уточная потребность в магнии 12-40 ммоля (0,3-1,0 г). У сваивается так ж е,
как и другие электролиты , вы деляется с ф екали ям и (до 60%) и мочой.
У частие магния в водно-электролитном обмене невелико по сравнению с
другими катионами. И звестна роль его в качестве коф актора энзимов (холинэстераз). Среднее содерж ание в сыворотке крови, по данным разн ы х методов,
колеблется от 0,7 до 1,2 м м оля/л.
Н еорганический фосфатп. Ф осфор — важ ны й компонент всех клеток и
жидкостей. Содержится в виде неорганических солей преимущественно в составе
костной ткани и ткани зубов (80% всего фосфора организма). И грает важ ную роль
в обменных процессах в качестве структурного компонента макроэргических
соединений, в составе нуклеиновых кислот и фосфопротеинов.
В крови п рисутствует в виде органических и неорганических соединений:
фосфопротеинов, ф осф атидов, сложны х эфиров и д ву- и однозамещ енного
фосфорнокислого натрия.
В п лазм е крови при физиологическом значении pH неорганические ф о сф аты
на 80% представлены двувалентны м и на 20% — одновалентны м анионом
фосфорной кислоты (ди- и мононатрия-фосфат).
14* Быш евский А.Ш.
П оступает в пищ еварительны й тр ак т с различны м и пищ евым и продуктам и,
у сваи вается в тонком киш ечнике, уд ал яется с мочой.
С одерж ание ф осф атов в крови коррелирует с содерж анием кальц ия, контро­
лируется паратгормоном, кальцитонином и 1,25-дигидрооксихолекальциф еролом.
К ислотно-щ елочное состояние. М етаболическая активность кл еток при
прочих равны х условиях зависит от концентрации ионов водорода, которую
вы р аж ает значением pH. Эта величина варьирует во внутриклеточной ж ид­
кости от 4,5 (клетки предстательной ж елезы ) до 8,5 (остеобласты), но достаточ­
но стабильна во внеклеточном секторе — 7,4 (7,36-7,44) в артериальн ой , 7,38
— в венозной крови. Колебания pH в этих водных сегментах, совместимы е с
жизнью , — от 6,9 до 7,8. Вместе с тем в нормальны х условиях м етаболизм —
постоянный источник вещ еств, изменяю щ их pH (например, продукци я у гл е­
кислоты, образование кислы х метаболитов, поступление с пищ ей основных и
кислы х соединений и др.).
Постоянство pH во внеклеточном сегменте п оддерж ивается сильны ми бу­
ф ерны м и системами крови, ды хательной и почечной регуляцией.
Буф ерны е сист ем ы крови. Основной б уф ер внеклеточной ж идкости —
система Н С 0 э'/ Н 2С 0 3. Главенство этой системы связано с тем, что во вн еклеточ­
ной ж идкости количество НСО‘ значительно больше, чем любого другого
буф ера, и тем, что количество С 0 2 не лимитировано. Кроме того, почки и легкие
могут в широком диапазоне изменять вы деление СО, и НСО.~. С ущ ественно и
наличие связи м еж ду углекисло-бикарбонатной системой и системой гемогло­
бина.
У глекислота находится в равновесии с ионами, на которы е она диссоциирует,
и с углекислы м газом. Сумма СОг + Н,СО пропорциональна р С 0 2: (Р,С О э) =
а • рС 0 2, где а — модифицирую щ ий коэф ф ициент абсорбции Бун зен а, т.е.
отношение концентраций С 0 2 /Н „С 0 3 (для плазм ы и цельной крови —- 0,0301).
В соответствии с уравнением Гендерсен-Х ассельбаха
н с о 3-
рН = рК + l o g -------------------- =
С 0 2 + Н ,С 0 3
н с о 3-
рК + log --------------а ■рС 02,
где рК — отрицательны й десятичный логарифм константы диссоциации
углекислоты (6,099 при 38°С и pH 7,4).
Б у ф ер н ая емкость этой системы быстро и точно регули руется легкими и
почками, от ф ункции легких зависит знам енатель уравн ен ия (от скорости
вы деления С 0 2), от ф ункции почек — числитель (от скорости вы делени я
бика рбона тов).
pH с помощью рассматриваемого буф ера стабилизируется так. П оступая в
кровь, кислы е основания реагирую т с бикарбонатом, об разуя н ейтральны е
соли и вы свобож дая эквивалентное количество углекислоты . Ее избы ток
вы деляется с выды хаемым воздухом. Поступающ ие в кровь щ елочны е соеди­
нения нейтрализую тся углекислотой, выделение которой ум еньш ается. В
итоге при поступлении кислоты или щелочи временно изменяется количе­
ственное соотношение углекислоты и бикарбоната, но сохраняется стабильное
значение pH.
Д ля бикарбонатов крови предлож ено название «щ елочной резерв» —
избыток оснований, который остается после нейтрализации всех нелетучих
кислот. Этот остаток способен нейтрализовать новые порции поступаю щ ей в
кровоток кислоты.
П ротеин- и гемоглобинбуферные системы т ак ж е участвую т в стабилизации
кислотно-щелочного состояния крови. В составе протеинов имею тся ам инокис­
лотные остатки со свойствами амфолитов, таких соединений, которы е могут
быть и донаторами и акцепторами ионов водорода. П рисоединяя или отд авая
ионы водорода в зависимости от их концентрации в среде, ам ф оли ты стабили­
зирую т концентрацию протонов. Однако б уф ерн ая емкость сы вороточных
протеинов невелика.
Гемоглобин участвует в стабилизации кислотно-щелочного состояния пос­
редством следующих двух механизмов.
1. Степень диссоциации оксигемоглобина зависит от активной реакц ии среды.
П ри пониж ении н ап ряж ен и я углекислоты крови (при увеличении щ елочности)
оксигемоглобин ведет себя как слабая кислота, которая, взаи м одей ствуя с
бикарбонатами, вы тесняет углекислоту. Это способствует сдвигу pH в кислую
сторону (компенсация избы тка оснований. П ри росте н ап ряж ен и я углекислоты
в крови (повыш ение кислотности) диссоциация гемоглобина по кислому пути
ограничивается и связанны е с ним основания, освобождаясь, взаим одействую т
с углекислотой и образую т бикарбонаты. Основность крови при этом повы ш а­
ется.
2.
Оксигемоглобин как кислота в 70 р аз сильнее, чем восстановленный
гемоглобин. В связи с этим восстановленный гемоглобин, п р ев р ащ аясь в
легочных к ап и л л яр ах в оксигемоглобин, диссоциирует к ак кислота, вы тесн яет
углекислоту из бикарбонатов и связы вает большое количество катионов. В
кап и л л яр ах тканей оксигемоглобин, отдавая кислород, у тр ач и вает отчасти
способность связы вать катионы. Высвободившиеся катионы вновь связы ваю т­
ся с углекислотой, образуя бикарбонаты. Благодаря этим м аятникообразны м
превращ ениям гемоглобина нет заметной разницы м еж ду pH артериальн ой и
венозной крови (отличия до 0,02).
О братите внимание на роль н атрия в этом процессе. В капи ллярн ой сети
тканей натрий связы вает углекислоту и в виде карбоната тран сп орти рует ее в
легкие. О бразую щ ийся в легочных кап и л л ярах оксигемоглобин благодаря более
кислы м свойствам отним ает натрий у бикарбоната, а углекислота вы свобож да­
ется в альвеолярн ы й воздух. Н атрий вновь поступает в кап и л л яр ы тканей, где
цикл повторяется.
Ф осф атны й б у ф ер представлен системой однозамещ енный фосф орнокислы й
н атрий-двузам ещ енны й фосф орнокислы й натрий. М еханизм его ф ункциони­
рования такой ж е, как и углекисло-бикарбонатного буф ера, однако в кл ад в
поддерж ание pH значительно выше. Сущ ественнее его роль как регулятора pH
в интерстициальной ж идкости и моче.
Д ы ха т ел ь н ы й аппарат заним ает первое место по интенсивности удален и я
кислотны х эквивалентов и точности реакции на их избыток. И зм ен ен ия
газового состава крови стимулирую т ды хательны й центр непосредственно и
реф лекторн о (из области каротидны х синусов). Рост концентрации ионов
водорода возбуж дает ды хательны й центр, стим улируя вентиляцию . У скоре­
ние вентиляции способствует более быстрому удалению углекислоты . Ско­
рость ее расщ епления в легочных кап и л л ярах обеспечивается карбоангидразой эритроцитов.
В нутриклеточны й водный сегмент неоднороден по величинам pH.
К летки постоянно продуцирую т кислы е продукты, однако основная
масса их н ей трали зуется ф осф атной буф ерной системой и белкам и в
интерстициальной жидкости. pH здесь стабилизируется в п ред ел ах от
6,6 до 7,29 в разны х секторах организма. И нтерстициальная ж идкость
постоянно обменивается своими компонентами с циркулирую щ им и
ж идкостями, обусловливая поступление кислы х продуктов в кровоток,
где pH стабилизирую т рассмотренные вы ш е системы в более ж естки х
п ред елах (7,2-7,4).
5.6.3. Роль почек в регуляции параметров внеклеточной
жидкости
В ы д ел ен и е воды и солей осущ ествляется не только почками, однако по
производительности этот орган заним ает первое место. Моча образуется в
ф ункциональны х единицах почки — нефронах. В силу разности гидростати­
ческого давлен ия в кап и л л ярах клубочка и в полости боуменовой капсулы из
плазм ы в полость капсулы ф и льтруется вода и все растворенны е в п лазм е
низком олекулярны е соединения. Поэтому первичная моча по набору и концен­
трации низком олекулярны х соединений не отличается от плазмы . И зб и ра­
тел ьн ая реабсорбция первичной мочи происходит в канальц ах неф рона, где в
к л етк ах канальцевого эпителия есть специфические транспортны е системы,
обеспечиваю щ ие всасывание ряда вещ еств против градиента концентрации.
Д ву ж у щ ая сила переноса — разница концентраций ионов н атри я и кали я,
создаваем ая N a+ , К +-А Т Ф азой. По м еханизм у симпорта или антипорта вместе
с этими вещ ествам и перем ещ аю тся и другие. Т ак образуется конечная моча,
сущ ественно отличаю щ аяся от п лазм ы по концентрации содерж ащ ихся в ней
вещ еств.
О бъем ф ильтрую щ ейся в клубочках первичной мочи составляет 180 л /с у т .
С ледовательно, вся ж идкость организма человека (около 45л) ф и л ьтр у ется
четы ре раза. Объем вторичной мочи колеблется от 1 до 2 л (в среднем 1,2 л)
в сутки. Этим путем обеспечивается сохранение объема внеклеточной и, в
первую очередь, внутрисосудистой ж идкости, вы деление конечны х продуктов
обмена и солей д л я вы равнивания осмотического давления.
Осмотическое давление и объем внеклеточной ж идкости кон троли руется
гормонами, д л я которы х орган-миш ень — почки: вазопрессином и альдостероном, натрийуретическим гормоном и опосредованно ангиотензином.
В азопрессин (антидиуретический гормон) секретируется окончаниями аксо­
нов в нейрогипофизе. Освобождение вазопрессина и з секреторны х гранул
стим улирует импульсы, приходящ ие с осморецепторов гипоталамуса, которы е
возбуж даю тся при росте осмотического давления. В канальцевом эпителии
нефрона вазопрессин активи рует (через аденилатциклазную систему) ги ал уронидазу, что ускоряет гидролиз гиалуроновой кислоты и увели чи вает прони­
цаемость эпителия канальцев. В резул ьтате возрастает реабсорбция воды и
конечная моча становится более концентрированной. Т ак обеспечивается
зад ер ж ка ж идкости при повышении концентрации солей, связанном с избы точ­
ным их поступлением, водопотерей или с недостаточным поступлением воды
ч ерез пищ еварительны й тракт. Зад ер ж ка воды приводит к разбавлению солей
в водных сегментах организма, снижению осмотического д авлен и я — и сч езает
р азд р аж и тел ь осморецепторов.
А лъдост ерон секретирую т'надпочечники. Ускорение его секреции происхо­
дит при снижении концентрации натрия в крови (одновременно п ад ает и
концентрация ионов хлора). В кл етках эпителия канальц ев неф рона альдостерон взаим одействует со специфическим рецептором в ядре, сти м ули руя
синтез рибосомальной РН К и мРНК. Это сопровож дается ускорением ак ти в ­
ного транспорта ионов н атрия из первичной мочи — зад ер ж ко й натрия.
Н акопление н атри я в ж идкостях ведет к росту осмотического давлен ия, что
стим улирует секрецию вазопрессина, увеличиваю щ его зад ер ж к у воды. Р е ­
зу л ьтат продолж аю щ ейся секреции альдостерона — рост объема внутрисосудистого, а затем и интерстициального водных секторов (т.е. внеклеточного) и
накопление натрия.
С екреция альдостерона контролируется главны м образом системой ренинангиотензин. Ренин — протеолитический ф ерм ент, образую щ ийся в ю кстаглом ерулярны х клетках, которы е являю тся рецепторам и, реагирую щ им и на
р астяж ен и е стенки артериол почечного клубочка. С ниж ение д ав л ен и я в
артериолах (например, в резул ьтате падения кровяного давления, связанного
с уменьш ением объема крови) стимулирует секрецию ренина.
А нгиот ензиноген — гликопротеин, синтезирую щ ийся в печени и секрети руем ы й в кровь. Ренин гидролизует в м олекуле ангиотензиногена одну
пептидную связь, отщ епляя N -концевой пептид. О статок м олекулы — ангио­
тензин I — в свою очередь атакуется карбоксидипептидилпептидазой (нахо­
дится в плазматической мембране эндотелия кровеносных сосудов), которая
отщ епляет дипептид с С-конца. Остаток молекулы ангиотензина I представляет'
собой ангиотензин II — самое сильное сосудосуживающее средство и активатор
секреции альдостерона.
Снижение давления в артериолах клубочка ч ерез ренин-ангиотензиновую систему обеспечивает рост кровяного д авлен и я и объема
крови.
С ужение сосудов можно рассм атривать к ак экстренную м еру д л я
нормализации упавш его кровяного давления, а зад ер ж к у воды и н атри я
как средство восстановления объема циркулирую щ ей жидкости. Когда
этот эф ф ек т достигается, ренин п ерестает вы деляться, а ангиотензин
II и альдостерон, поступившие в кровоток, разруш аю тся.
Если причиной снижения давления в артериолах клубочков бы ли не общие
наруш ения кровобращ ения и не потери жидкости, а суж ение приносящ его
сосуда, система ренин-ангиотензиноген-альдостерон приводит к росту д ав л е­
ния сверх нормального, к гипертонии. Гипертонию, вызванную таким м ехан и з­
мом, назы ваю т почечной.
Н а т р и й ур ет и ч ески й гормон, секретируем ы й клеткам и предсерди я (атри-
альны й гормон), — пептид, усиливающ ий ф ильтрую щ ую способность клубочка,
что сопровож дается увеличением объема мочи без изменения концентрации в
ней натрия. Секрецию натрийуретического гормона стим улирует рост а р те р и ­
ального давления.
К и сл о тн о -щ ел о ч н о е состояние, поддерж иваемое благодаря буф ерны м сис­
тем ам крови, в значительной мере контролируется почками. Это происходит
главны м образом благодаря способности почек изм енять содерж ание ионов
водорода в моче (pH мочи м ож ет изм еняться от 4,6 до 8,0, т.е. в предельно
кислой моче концентрация ионов водорода может быть в 1 ООО раз выше, чем в
предельно щелочной моче). Ионы водорода выделяются в составе недиссоциированных кислот или аммония.
П очки сл у ж ат так ж е поставщ иками некоторого количества ионов бикарбо­
ната, образую щ егося в почечной ткани в р езул ьтате окисления метаболитов
кислородом. П родукт окисления — углекислота, которая расп адается с обра­
зованием НСОд и Н +. Затем протон водорода выводится из клеток в канальц ы
нефрона, а основание — в кровь, в ф орме гидрокарбоната натрия.
5.6.4. Составные части мочи и изменения ее состава
Скорость образования мочи и ее состав зависят от диуреза, мыш ечной
активности, пищ еварения, погодных условий, эмоционального состояния и
многих других факторов. В связи с этим предпочтительнее анали зи ровать
суточную порцию мочи.
О бъем мочи за 24 ч колеблется от 600 до 2500 мл и в норме зависит
преимущ ественно от количества поступившей в организм жидкости. П ревы ш е­
ние верхнего предела — часто признак патологии.
Ц в ет мочи определяется присутствую щ ими в ней пигментами. Обычно это
янтарны й цвет. П ри стоянии моча темнеет в резул ьтате окисления уробилиногена. Необычно темны й цвет говорит об избы тке билирубина, порфиринов (в
повышенном количестве) или гомогентизиновой кислоты. О краш ивание наблю­
дается при приеме некоторых лекарственны х средств, пищ евы х красителей.
Осадки мочи образуются при ее стоянии, различаю т следующие: 1) хлопьевид­
ный — из нуклеопротеидов или мукопротеидов и эпителиальных клеток мочепо­
ловых путей; 2) из смеси фосфатов кальция и аммонийно-магниевого фосф ата,
если моча щелочная; 3) из оксалатов и уратов, растворяющихся при подкислении;
4) из кислой мочи — мочевая кислота.
О бщ ая ко н ц ен трац и я растворенн ы х вещ еств отр аж ает эф ф екти вн ость
работы почек и учиты вается по удельному весу (в норме от 1,008 до 1,012) или
по осмомоляльной концентрации, значения которой изменяю тся от 50 до 1400
мосм оль/л.
pH мочи м ож ет варьировать от 4,6 до 8,0, чащ е находится в п ред елах от 5,5
до 6,5. Кислый ее х арактер обусловлен присутствием серной кислоты (продукт
обмена фосфопротеидов, фосфоглицеридов и нуклеиновых кислот). П ри исклю ­
чительно растительной пищ е наблю дается выделение щ елочной мочи.
Б е л к и в норме вы деляю тся в количестве (0,03 г/2 4 ч), не улавливаем ом
обычными лабораторны ми методами. Это констатируется как отсутствие белка
или наличие его в следовы х количествах. У величение наблю дается при
повреж дениях мочевыводящ их путей или базальной мембраны нефрона.
Н ебелко вы е азо ти сты е вещ ества мочи следующие:
1. М очевина вы деляется в количестве от 333 до 583 м м оль/24 ч, процесс
усиливается при ускоренном распаде белков (голодание, ожоги, травм ы ) и
сниж ается при наруш ении ф ильтрации плазм ы в клубочках.
2. М очевая кисло.та — конечный продукт пуринового обмена (от 2,35 до 5,9
м м оль/24 ч). С одерж ание растет при избы тке в пищ е нуклеиновы х кислот, при
заболеваниях, сопровождающ ихся усиленным распадом клеток или при повы ­
шенном синтезе пуринов.
3. К реатинин выводится с интенсивностью, пропорциональной мышечной
массе, поэтому его количество в суточной порции неодинаково у разн ы х лиц.
Отношение количества креатинина в моче (в мг) к массе тела (креатининовый
коэф ф ициент) менее вариабельно — 18-32 — у муж чин и 10-25 — у женщин.4. К реатин обнаруж ивается в моче у детей и подростков, а т ак ж е беременных.
К реатинурия взрослы х связана с наруш ением превращ ения креати на в к р е атинин. Это происходит при заболеваниях мышц, переохлаж дении тел а, судо­
рож ны х состояниях (столбняк, паратиреопривная тетания).
5. Аминокислоты вы деляю тся в нормальны х условиях в количестве 0,29-5,35
ммоль а зо т а /2 4 ч.. Среди них преобладаю т глицин, гистидин и аланин. Рост
содерж ания наблю дается при наруш ениях метаболизма аминокислот, при
п овреж дениях транспортных систем, обеспечивающих реабсорбсорцию ам ино­
кислот в почечных канальцах, при ускоренном распаде белков.
6. Аммонийные соли в физиологических условиях выделяю тся в количестве от
30 до 60 ммоль/24 ч (аммиак аммонийных солей). Повышение наблю дается при
развитии ацидоза, понижение при алкалозе и поражениях дистальных канальцев,
где локализуется процесс аммониогенеза.
7. Гиппуровая кислота вы деляется с мочой в количествах, пропорциональны х
количеству принятой пищи, обычно около 5,5 м м оль/24 ч.
8. Индикан, или индоксилсерная кислота, содерж ится в следовы х коли чес­
твах, возрастаю щ их при обильной мясной пищ е или разви ти и гнилостных
процессов в кишечнике.
9. А зотисты е пигменты, в частности уробилиноген, а т а к ж е глю курониды
ж елчны х кислот, билирубина, стероидных гормонов содерж атся в моче в
небольших количествах.
Б езазотисты е компоненты мочи:
- глюкоза и другие моносахариды в нормальной моче обычными лаб оратор­
ными методами не обнаруживаю тся, хотя содерж ание глю козы в суточной
порции составляет от 0,3 до 1,1 ммоля. Исключение — ал и м ен тарн ая или
эмоциональная глюкозурия;
- л ак тат и пируват вы деляю тся с мочой в количестве до 1,1 и 0,11 м м ол ь/24
ч. У величение м ож ет наблю даться при интенсивной мыш ечной работе или
гипоксии, а так ж е при патологических состояниях (сахарны й диабет, голодание
и др.);
- кетоновые тела вы деляю тся с мочой в количестве 20-50 м г/2 4 ч и
приняты ми в лабораториях методами не обнаруживаю тся. С одерж ание у в ел и ­
ч ивается при голодании, сахарном диабете;
- минеральны е соли: нормальная моча содерж ит н атрия 174-222, к а л и я — 6971, кальц ия — 4,02-4,99, неорганического фосф ора — около 33 ммоль в сутки;
изм енения этих величин наблю дается при н аруш ениях водно-солевого и
минерального обмена (гипофункция надпочечников, гиперальдостеронизм, ги­
повитаминоз Д, гипопаратиреоидизм).
Мочевые камни возникают как следствие выпадения в осадок некоторых
нормальных трудно растворимых компонентов мочи (например, солей кальция и
магния), чему способствует длительное защ елачивание мочи в пузы ре или
лоханках при хронической бактериальной инфекции (микроорганизмы гидроли­
зуют мочевину, высвобождая аммиак — щелочной компонент). Избыточное
выделение с мочой кальция способствует образованию камней, не зависимо от
причин, вызвавш их гиперкальциурию. Избыток в пище оксалата (шпинат, р е­
вень), образующего с кальцием нерастворимые соли, — одна из часты х причин
образования камней (оксалатные камни). То ж е характерно д л я оксалатурии при
наследственном нарушении метаболизма глицина.
Р еж е камни состоят из органических соединений: при подагре — из мочевой
кислоты, деф иците ксантиноксидазы — ксантина, при цистинурии — цистиновы х камней (наблюдались у единичных больных).
5.7. Пищеварительный тракт
П ищ еварительны й тракт представляет собой единую систему, обеспечиваю ­
щую переваривание и всасывание пищ евых вещ еств, вы ведение и обратное
всасы вание продуктов метаболизма, а так ж е транспорт вещ еств. Э лементы
этой системы — ротовая полость, ж елудок, кишечник, печень и внеш н есекре­
торный отдел поджелудочной ж елезы — экзопанкреас.
5.7.1. Полость рта
Слюна секрети руется главным образом трем я парам и ж елез. К летки около­
ушной ж е л е зы продуцирую т секрет серозного типа, клетки подчелю стной и
подъязы чной — более вязкий, содерж ащ ий муцин. Слюноотделение возникает
реф лекторно, не находится под гормональным контролем. Ф ункция слюны —
см ачивание пищ евой массы, способствующее глотанию, и инициация п ер ев ар и ­
вания полисахаридов содерж ащ ейся в слюне а-ам и лазой . Энзим состоит из
одной полипептидной цепи, стабилизированной кальцием, оптимум pH 7,1,
активатор— ионы хлора. По характеру действия фермент является эндоамилазой и
атаку ет только а-1,4-гликозидны е связи крахм ала и кликогена. П родукты
расщ епления — а-лим итдекстрин, м альтоза и небольшое количество глюкозы.
Э ф ф ективность энзима невелика и з-за кратковременности нахож дения пищ и
в полости рта.
5.7.2. Желудочные секреты
В ж елудок взрослого откры ваю тся протоки 10-30 миллионов ж елудочны х
ж елез, образованны х клеткам и трех типов: мукозными, главны ми и обкладочными (пограничными). Обкладочные клетки отсутствую т в пилорической и
кардиальной частях ж елудка.
Главны е клетки вы рабаты ваю т и секретирую т пепсиноген, обкладочны е
секретирую т 0,16 М раствор соляной кислоты и 0,07 М хлорида к а л и я со
следами других электролитов и небольшим количеством органических вещ еств.
Здесь ж е вы рабаты вается внутренний ф актор (гастромукопротеин). Таким
образом, источник Н-ионов в желудочном соке — секрет обкладочны х клеток,
а не п лазм а, где концентрация Н-ионов в 1 млн раз ниже. Источником ж е иона
хлора служ и т плазм а, высвобож даю щ ая его в реакции:
NaCl + Н 2С 0 3 --------- ►N aH C 0 3 плазм ы + НС1 сектерируем ая.
Р еак ц и я п ротекает с потреблением энергии и катали зи руется, по-видимому,
карбоангидразой.
Секрецию обкладочных клеток стимулирую т гистамин и группа гастринов,
вы р абаты ваем ы х клеткам и пилорической и ф ундальной частей ж елуд ка.
Гастрины представлены полипептидами с одинаковой С -тетрадекапептидной
последовательностью . Образование гастрина угнетается секретином — гормо­
ном слизистой 12-перстной кишки. Гастрины стимулирую т та к ж е продукцию
глюкагона и инсулина.
П редполагается, что гастрины обеспечивают продукцию НС1 с помощью
каскада превращ ений: 1) гастрин индуцирует образование гистидиндекарбоксилазы , катализирую щ ей синтез гистамина из гистидина; 2) гистамин ч ерез
аденилатциклазную систему активирует протеинкиназу; 3) протеинкиназа
инициирует карбоангидразу, ускоряя ее фосфорилирование; 4) акти ви рован ­
ная карбоангидраза катал и зи рует образование ионов водорода и их транспорт.
П оверхностны е эпителиальны е клетки ж елудка, главны е клетки ф у н д ал ьных ж е л е з и ж е л е з пилорической и кардиальной частей ж елуд ка секретирую т
слизь, содерж ащ ую муцины. Их высокомолекулярны е ф орм ы создаю т вязкость
желудочного сока и защ ищ аю т слизистую.
П еревари вани е белка обеспечивается в ж елуд ке двум я п ротеиназам —
пепсином и гастриксином.
Пепсин образуется из пепсиногена, который активируется соляной кислотой и
аутокаталитически. Эго происходит за счет отщепления с N-конца молекулы пепси­
ногена 42 аминокислотных остатков. Оптимум pH пепсина — 1,5-2,5, субстраты —
нативные или денатурированные белки, в молекуле которых фермент разры вает
внутренние пептидные связи, образованные карбоксильными группами аром ати­
ческих аминокислот (фенилаланина, тирозина и триптофана).
Г а ст риксин так ж е продуцируется в виде неактивного предш ественника,
отли чается оптимумом pH (около 3,3), гидролизует пептидные связи дикарбоновых аминокислот. Н аряд у с пепсином позволяет организм у адап ти ровать
переваривание белка к кислотности, изменяю щ ейся в зависимости от х а р а к те ­
ра пищи. Э ф ф ект совместного действия пепсина и гастриксина — образование
смеси полипептидов. Степень расщ епления зависит от длительности н ахож д е­
ния пищ и в ж елудке.
В желудочном соке грудных детей имеется р епн ин — энзим, которы й в
присутствии ионов кальц ия п ревращ ает растворим ы е казен н ы молока в
нерастворимы е (створаж ивание молока). Это зад ерж и вает молоко в полости
ж елу д ка на время, необходимое для переваривания. У взрослы х ств о р аж и в а­
ние происходит за счет кислой среды и пепсина.
Имеется в желудочном соке и т риглицеридлипаза, функционирующ ая в сильно
кислой среде. Ее активность невелика, а роль сводится к высвобождению
небольшого количества свободных жирных кислот, которые при поступлении в
кишечник способствуют эмульгированию липидов.
5.7.3. Кишечные секреты
Секретирую щ ие клетки киш ечника находятся в ж ел е зах — либеркю новы х
криптах слизистой тонкого киш ечника на всем его протяж ении. Ж е л е зы второго
типа — бруннеровские — обнаруж ены только в 12-перстной кишке.
И з большого числа ферментов кишечного сока вы делены и ох ар актер и зо в а­
ны: энтеропептидаза (энтерокиназа), аминопептидазы, дипептидазы , м альтаза,
сахараза, л актаза, липаза, нуклеазы , нуклеотидаза, ф осф одиэстераза, проф осф олипазы А,, С, Д и ф осф атаза. Н изкая ф ерм ентативная активность кишечного
сока позволяет считать, что переваривание зав ер г іется внутри клеток по м ере
проникновения туда сравнительно небольших ' злекул (дисахариды , ди- и
трипептиды).
Э кзопанкреас (внеш несекреторный отдел пс желудочной ж ел езы ) постав­
ляет в киш ечник протеазы в виде проферменте (трипсиноген, химотрипсиноген, прокарбоксипептидазы А и В, проэластаз . П роф ерм енты активирую тся
путем ограниченного протеолиза их полипептр ,ной цепи — ф рагм ента, м аски ­
рующего активны й центр.
А ктивация проферментов инициируется энтеропептидазой и п ротекает так,
как показано на схеме (рис. 100). Отметим, что энтеропептидаза п родуц и руется
так ж е в виде предш ественника — киназогена, активируемого протеазой,
поступаю щей с желчью.
Существенным моментом, резко ускоряющим активацию проф ерм ентов,
явл яется аутокатали з трипсиногена.
Н аряду с протеазами панкреатический сок содерж ит проф осф оли пазы и
Рис. 100. С х е м а активации п р о т е о л и т и ч е с к и х п р о ф е р м е н т о в в к и ш е ч н и к е .
липазу, дезоксирибонуклеазы и рибонуклеазы. С ущ ественная составная часть
секрета экзопанкреас — мукопротеины, гидрокарбонаты и другие ионы. Эти
компоненты защ ищ аю т слизистую тонкого киш ечника и сохраняю т кислотно­
щелочное состояние содержимого.
Ж е л ч ь — секрет гепатоцитов — поступает в киш ечник ч ер ез общий
ж елчны й проток, поставляя сюда ж елчны е кислоты, пигменты — продукты
деградации порфиринов, холестерол, щелочную ф о сф атазу и протеи назу —
ак ти ватор киназогена, предш ественника энтеропептидазы (энтерокиназы).
Б елки и п оли п еп т и д ы , поступаю щ ие в киш ечник из ж елуд ка, подвергаю тся
атаке всех протеаз после ощ елачивания пищ евой каш ицы киш ечны м соком, pH
которого близок к нейтральному или слабощелочному значению.
Трипсин ата к у ет внутренние пептидны е связи, образованны е главны м
образом карбоксильными группами лизина и аргинина, и менее активно —
связи, образованны е изолейцином.
Х имотрипсин наиболее активно атакует связи тирозина, ф ен и лаланина и
триптоф ана.
Э ластаза гидролизует пептидные связи пролина.
К арбоксипептидаза А отщ епляет от полипептидов С-концевые ам инокисло­
ты, а карбоксипептидаза В — С-концевые остатки лизина и аргинина.
А минополипептидаза отщ епляет N -концевы е аминокислоты.
Д ипептидазы гидролизую т дипептиды.
Совокупность протеаз киш ечника мож ет обеспечить достаточную глубину
гидролиза белков, д аж е при отсутствии желудочного п ереваривания.
РН К и Д Н К гидролизую тся панкреатическими Р Н К азам и и Д Н К азам и (при
участии киш ечной ф осф оэстеразы и ф осф атазы ) до мононуклеотидов, которы е
подвергаю тся действию киш ечны х нуклеотидаз и н уклеозидаз, что приводит к
высвобождению азотисты х оснований и пентозы. В сасы ваю тся нуклеозиды ,
азотисты е основания, пентозы и неорганический фосф ат.
Л и п и д ы эмульгирую тся при участии ж елчны х кислот, свободных ж и рн ы х
кислот, которы е присутствую т в некотором количестве в пищ евы х ж и рах, а
так ж е образую тся под действием ж елудочной триглицеридлипазы . Необходи­
мое условие образования достаточно тонкой и стабильной эмульсии — слабо­
щ елочная среда, создаваем ая киш ечным, панкреатическим соком и желчью .
Т риглицериды гидролизует п анкреатическая липаза, поступаю щ ая в ки ш еч­
ник в виде неактивного предш ественника, активацию которого обеспечивает
колипаза — полипептид, образую щ ий комплекс с неактивной липазой. Опти­
мум pH неактивной лип азы — 9,0, а после образования комплекса с колипазой
— около 7,0-6,0.
Гидролиз эфиров ж ирны х кислот с короткой цепью осущ ествляю т эстеразы
панкреатического сока. Их активатор — ж елчны е кислоты.
Гидролиз фосф атидилхолина с образованием лизоф осф ати да ка тал и зи р у е т
ф осф олипаза А 2- П роф осф олипазу А2 активи рует трипсин. Л и зоф осф атид —
хороший эмульгатор липидов.
Ф осф олипазы С и Д заверш аю т гидролиз фосфоглицеридов, а л изоф осф оли п аза устр ан яет лизоф осф атиды , отличаю щ иеся токсичностью.
К о нт р о ль переваривания. С лизистая тонкого киш ечника п родуц и рует ряд
ф акторов, контролирую щ их переваривание и продвиж ение пищ евой каш ицы
по киш ечнику:
1. Энтерогастрон — полипептид, вы рабаты ваю щ ийся клеткам и слизистой 12перстной киш ки при поступлении в нее пищевой каш ицы. М ишень — кл етки
слизистой ж е л у д к а , где гормон торм озит секрецию соляной ки слоты и
пепсиногена.
2. С екретин — полипептид, продуцируемы й слизистой киш ечника. С тим ули­
р у ет вы деление жидкого компонента панкреатического сока, богатого водой и
гидрокарбонатами, а так ж е продукцию ж елчи гепатоцитами.
3. Холецистокинин — полипептид, вы рабаты ваем ы й клеткам и слизистой
тонкого киш ечника. С тим улирует выделение панкреатического сока, обогащ ен­
ного ферм ентам и, выброс ж елчи в 12-перстную киш ку, в ы зы в ая сокращ ения
желчного пузы ря. У силивает п еристальтику киш ечника, вы деление инсулина
поджелудочной ж елезой, сокращ ение ж елуд ка и пилорического сф и н ктера и
секрецию брунеровских ж елез.
4. Химоденин секретируется клеткам и слизистой киш ечника, сти м ули рует
вы деление панкреатического сока, обогащенного химотрипсиногеном.
5. Энтерокинин продуцируется слизистой киш ечника, сти м ули рует секр е­
цию ж е л е з киш ечника.
6. В ил лик инин — продукт клеток слизистой кишечника. Стимулирует д ви ж е­
ние ворсинок кишечника — продвижение пищевой кашицы.
7. П анкреатический полипептид синтезируется в Ғ -к л е тк ах панкреас. У ве­
личивает секрецию ж елудочны х и панкреатических ф ерм ентов, рассл аб л я­
ет ж елчны й пузы рь и уменьш ает перистальтику киш ечника.
8. В азоактивны й киш ечны й пептид, продуцируемы й слизистой киш ечника.
Тормозит секрецию соляной кислоты (снимает эф ф ек т гастрина или гистам и­
на) и в ы зы вает расслабление мыш ц ж елуд ка, повы ш ает секрецию воды
подж елудочной ж елезой и усиливает ток желчи.
6. Обмен веществ — единый процесс
Ц ентральное место в определении п он яти я «живой организм» зан и м ает
способность к обмену вещ еств и энергии. Обмен вещ еств ск л ад ы в ается и з
хим ических п ревращ ен и й разн ооб разн ы х по п рироде соединений. П ри всем
разнообразии этих п ревращ ен и й мож но н азв ать интегрирую щ ие стр атеги ч ес­
кие цели метаболизм а: ген ерац и я энергии и восстановительны х эквивалентов,
а так ж е образование строи тельн ы х блоков д л я биосинтеза.
Г ен ер ац и я энергии. Н езависим о от х а р а к те р а вовлекаю щ егося в обменные
процессы химического соединения вы свобож дение заклю ченной в его хи м и ­
ческих с в я зя х энергии осущ ествл яется главны м образом п утем и х оки сл и тел ь­
но-восстановительного распада. О бъединяю щ ий момент — н али чи е единой
д л я всех соединений структуры , обеспечиваю щ ей постепенное вы свобож дение
энергии. Т а к а я система — цепь д ы хател ьн ы х ф ерм ен тов и конечны й ак цептор
водорода (м олекулярны й кислород), которы й д о став л яется с помощ ью единого
д л я всех случаев м ехан и зм а (транспорт в ф орм е оксигемоглобина). И н тегр и ­
рую щ им моментом я в л я е т с я и то, что энергия, вы свобож даем ая при переносе
протонов и электронов по ды хательн ой цепи, зап ас аетс я п утем си н теза
универсального м акроэргического соединения (или группы родствен ны х со­
единений).
Р еж е энерги я ген ер и р у ется путем внутри м олекулярн ой перестройки, в е д у ­
щ ей к возникновению м акроэргической связи. Этот путь ген ерац и и та к ж е
интегрирует обмен всех видов молекул, так как во всех сл у ч аях ак цепторы
м акроэргической св язи — сходные соединения — д и ф о сф о р н ы е эф и р ы
нуклеозидов.
Г ен ер ац и я в о с с т а н о в и т е л ь н ы х э к в и в ал ен то в . В больш инстве процессов
биосинтеза и м еется необходимость п р ев р ащ ен и я п ред ш ествен н и ка в более
восстановленны й продукт. П оставщ иком вы сокоэнергетических электронов,
необходимых д л я реакц и й восстановления, сл у ж и т в больш инстве случаев
НАДФ • Н„ (наприм ер, реакц ии гидроксилирования, реакц ии , обратны е р~
окислению). В этом случае и нтегрирую щ ий момент — и сп ользован и е д л я
р азн ы х путей м етаболизм а единого д онатора водорода, образую щ егося в
единственном, объединяю щ ем все биосинтезы процессе — п ен тозоф осф атном
пути п р ев р ащ ен и я углеводов.
О б р азо ван и е с т р о и т е л ь н ы х б л о к о в д л я б и о си н теза. Т е процессы , в ходе
которы х об разую тся м акроэргические соединения и Н А Д Ф • Н 2— одноврем ен­
но и продуценты строи тельн ы х блоков д л я биосинтезов. Т ак, об разую щ и й ся
при гликолизе д иги д рокси л -ац етон ф осф ат п р ев р ащ а ется в ск ел ет ф о с ф а ти дилхолина и д руги х ф осф ати ди лглиц ери дов. Ф осф оен олп и руват у ч аств у ет в
построении углеродного ск елета аром ати чески х ам инокислот, ац ети л -К оА
(общий п ром еж уточны й п родукт п р ев р ащ ен и я глю козы , липидов и р я д а
аминокислот) сл у ж и т поставщ иком остатка ац ети л а д л я си н теза ж и р н ы х
кислот и многих д руги х соединений. С укцинил-К оА — м етаболит ЦТК,
который м ож ет п роисходить и з глю козы, липидов и ам инокислот, — один и з
п редш ественников порф ири н ов и д руги х соединений. Согласно сказанному;
строительны е блоки возникаю т к ак п ром еж уточны е п родукты процессов
катаболизм а, вед ущ и х к вы свобож дению и зап асан ию энергии. С ледовательно,
ген ераци я энергии восстановительны х потенциалов и строи тел ьн ы х блоков
интегрирована в едины й м ногоф ункциональны й процесс.
И так, обмен химического соединения, н езави си м о от его структуры , подчи­
н яется стратегическим ц ел ям метаболизма. Д остиж ение ц ели обеспечивается
в каж дом случае п ринципиально сходной тактикой.
Этим не исчерпы вается единство метаболизма, можно н азв ать ещ е целы й
р яд интегральны х признаков.
О бщ ие м ех ан и зм ы регуляц и и обм енны х процессов. Скорость п ревращ ений
в больш ей части метаболических путей зависит от концентрации и активности
определенны х ферм ентов, в особенности от ферм ентов, катал и зи рую щ и х
необратимы е реакции. П рактически в каж дом метаболическом п ути и м еется
т а к а я реакция, от скорости которой зависит скорость всего п ути (лим итирую ­
щ ая реакция). Соответственно сущ ествует и ф ерм ент, катализирую щ и й лим и ­
тирую щ ую реакцию . Этот ферм ент, рассм атриваем ы й как клю чевой ф ерм ен т
пути, — объект регулирования скорости метаболического пути. Т аки е ф ер м ен ­
ты практически всегда регулирую тся аллостерически. Их активность ограни­
ч ивается ростом концентрации одного из конечных продуктов реакции, чащ е
одного из стратегических продуктов. Так, ф осф оф руктоки н аза в процессе
гликолиза угнетается при накоплении А ТФ или ц итрата и ак ти ви руется при
накоплении АДФ. Н акопление АДФ — сигнал деф ицита АТФ. А налогичны й
прим ер — накопление ацетил-К оА -карбоксилазы при синтезе ж и рн ы х кислот.
Активность и количество ферментов контролирую тся гормонами с помощью
универсальны х механизмов. Включение происходит при образовании ком­
плекса рецептор-гормон ковалентной модификации ф ерм ентов (ф осф ори ли ­
рование, которое в одних случаях повыш ает, в других — сниж ает активность
фермента). Тот ж е комплекс обеспечивает наработку м атриц д л я репродукции
фермента.
А ктивность ферм ентов определяется доступностью коф акторов, в частности
витаминов. Д еф ицит коф актора сказы вается преимущ ественно на состоянии
одного метаболического пути, однако повреж даю тся одновременно и другие.
Т ак, деф ицит ТДФ (коферментной формы витамина Bj) лим ити рует реакц ии
окислительного декарбоксилирования а-кетокислот (пирувата и а-к е т о г л у т а рата). Создаю тся «узкие места» в превращ ении глюкозы, липидов и ам инокис­
лот, тормозится транскетолазная реакц ия пентозо-фосф атного ш унта, созда­
ю тся дополнительные ограничения, связанны е с деф ицитом восстановитель­
ны х эквивалентов д л я биосинтетических реакций.
Общие м ет аболит ы — продукты, на уровне которы х п ересекаю тся метабо­
лические пути, — важ н ы е точки интеграции обменных процессов.
Вспомним важ нейш ие из них.
Г лю козо-6-ф осф ат — образуется из глюкозы или гликогена, соединяя эти
два процесса в один из следующих:
Г лю козо-6-ф осф ат --------» Гликоген;
Г л ю к о зо -6 -ф о сф ат -------- * Ф руктозо-6-ф осф ат ---------- П ируват;
Г лю козо-6-ф осф ат --------- 6-фосфоглю конат
»
рибозо-5-ф осф ат.
Таким образом, Глю козо-6-ф осф ат — промеж уточны й продукт п р ев р ащ е­
ния глю козы — связы вает м еж ду собой следую щ ие процессы: зап асан и я
энергетического м атери ала (синтез гликогена), использования запасного энер­
гетического м атери ала (гликогенолиз), процессы, обеспечиваю щ ие организм
восстановительным эквивалентом и структурны ми блоками (ПФ П) и яв л яю ­
щ иеся основным источником энергии (гликолиз, аэробный распад).
П и руват — продукт, который можно рассм атривать как р езу л ь тат гликоли­
за и одновременно соединением, образующ имся в ходе превращ ений липидов
(глицерола), а так ж е аланина.
П и руват мож ет обратимо п ревращ аться в л ак тат и аланин, а та к ж е в
оксалоацетат, обеспечивая в последнем случае возможность глюконеогенеза.
Необратимо превращ аясь в ацетил-К оА , п ируват откры вает путь глюкозе,
глицеролу и аланину в ЦТК.
Ацетил-К оА — узловой метаболит, образую щ ийся и з п ирувата в р езу л ь тате
превращ ений глюкозы, глицерола, аланина или из ж ирны х кислот, — вовл е­
кает все эти соединения в ЦТК и процесс, ведущ ий к синтезу ацетоновы х тел,
а при экспорте в цитозоль в виде цитрата и спользуется д л я синтеза ж и рн ы х
кислот.
М етаболизм интегрирован общностью стратегической цели — гене­
р ац и я универсальны х носителей энергии, восстановительного экви ва­
л ен та и структурн ы х блоков. Три элем ента, составляю щ их цель
м етаболизм а, объединены принципиальны м сходством м еханизм ов
регуляции п ревращ ения отдельны х химический соединений:
присутствием лимитирую щ их метаболические п ути реакц ий и
энзимов;
аллостерическим характером регуляции клю чевы х энзимов;
использованием общих коферментны х структур;
принципиально одинаковыми механизм ами гормональной р егу л я­
ции;
наличием общих метаболитов;
возможностью взаимопревращ ений ч ерез общие метаболиты .
Раздел III. Биохимия патологических
процессов
7. Врожденные нарушения метаболизма
(молекулярные болезни)
М олекулярны е заболевания или врож денны е пороки метаболизм а — п ато­
логия, обусловленная молекулярны м дефектом, наруш ением п ревращ ени й
одного или более видов молекул. М олекулярны е деф ек ты вы зы ваю тся м у та­
цией структурны х генов, заменой одного из азотисты х оснований в мононук­
леотиде какого-либо триплета ДНК другим. Такие изм енения представляю тся
случайны ми, возникаю щ ими спонтанно или под влиянием невы ясненны х
причин. У человека наиболее ч астая форма мутаций — точечная: изм енение
одного основания (чащ е всего это трансверсия, зам ена пуринового основания
пиримидиновым или наоборот).
Т рансверсия проявляется на уровне клетки прекращ ением синтеза какоголибо белка, появлением необычного белка, нередко б елка-ф ерм ента. Д еф ек ты
ф ерментов чащ е обнаруж иваю т себя и легче определяю тся.
П оследствия деф екта на уровне организма зависят от степени остаточной
активности ф ерм ента, роли заблокированного п ути в обмене, н ал и чи я а л ь т е р ­
нативны х путей, степени токсичности метаболита, накапливаю щ егося всл ед ­
ствие блокады метаболического процесса.
В отдельны х случаях энзим деф ект приводит лиш ь к снижению адап ти вн ы х
свойств организма и служ ит причиной предрасполож енности к заболеванию .
7.1. Энзимопатии
В этой группе заболеваний объединены те, которы е вы зван ы врож денны м
энзимдефектом.
7.1.1. Нарушения метаболизма углеводов и
гликопротеинов
7.1.1.1. Моносахариды
Э ссен ц иальн ая ф р у к то зу р и я обусловлена недостаточностью ф о сф оф руктокиназы, катализирую щ ей превращ ение ф руктозы в ф ру кто зо -1 -ф о сф ат, что
исклю чает ее включение в метаболизм. Ф руктоза н акап ли вается и вы д ел яется
с мочой.
К линические проявления отсутствуют. С ахар в моче обнаруж иваю т при
обследовании в связи с подозрением на сахарны й диабет или по каком у-либо
другому поводу. В аж но исключить диабет, что и следует осущ ествить в случае,
если единственное указан ие на диабет — мелитурия.
С этой целью причину мелитурии устанавливают с помощью глю козооксидазной реакции, которая специфична для глюкозы, и проводят пробу Селиванова —
при отсутствии глюкозы положительная реакция укаж ет на фруктозурию .
Н асл ед ствен н ая непереносимость ф р у к то зы клинически п р о яв л яется при
переводе на пищ у, содерж ащ ую ф руктозу (когда в рацион вклю чает ф р у к ты
или соки, сахарозу или сорбит). П ризнаки: приступы рвоты, болей в ж ивоте,
гипогликемия после определенной пищи, гипотрофия, прогрессирую щ ее н ар у ­
ш ение ф ункций печени. Нередко процесс разви вается остро после прием а с
пищ ей ф руктозы : примерно через 30 мин рвота, боли в ж ивоте, п роф узное
потение (гипогликемия), диарея, возможна кома и судороги. Н аблю даю тся
гипоф осф атемия, рост содерж ания в крови магния, уратов, ф руктозы .
Ребенок сам исклю чает из пищ и сладости, отли чается хорошим состоянием
зубов.
П ри продолж аю щ ем ся потреблении ф руктозы н арастает синдром хрони­
ческой печеночной недостаточности и наруш ение функций почечны х ка н а л ь ­
цев, напоминаю щ ее тирозинемию.
В основе синдрома — недостаточность ф руктозо-1-ф осф ат-альдолазы , к а та­
лизирую щ ей распад ф руктозо-1-ф осф ата и его дальнейш ие превращ ения.
Накопление фосфорилированной ф руктозы вы зы вает гипофосфатемию: ф р у ктозо-1-ф осф ат тормозит фос фор ила зу (замедляет гликогенолиз) и фосфогексоизомеразу (тормозит превращ ение глюкозы в фруктозо-6-фосф ат), что сопро­
вож дается наруш ением гликолиза. Это наряду с гипофосфатемией приводит к
ослаблению продукции АТФ. Дефицит АТФ и гипофосфатемия служ ат сигнала­
ми для расщ епления адениловых нуклеотидов — источников внутриклеточного
фосфора. В итоге повыш ается содержание инозинмонофосфата, накапливается
мочевая кислота и как следствие возникает гиперурикемия.
В диагностике особое значение придаю т выяснению связи м еж д у прием ам и
ф руктозосодерж ащ ей пищ и и приступами заболевания. И з лабораторны х
данны х наиболее сущ ественны: вы явление в моче редуцирую щ их вещ еств и
их ди ф ф ерен ц и ац и я (ф руктоза или галактоза), р езу л ь таты пробы на тол еран ­
тность к ф руктозе (0,25 г ф руктозы на 1 кг массы тела в течение 5 мин
вы зы ваю т при непереносимости гипофосфатемию , гиперурикемию , ум ерен ­
ную гипогликемию). К биопсии прибегать нет необходимости.
Н епереносимость ф руктозы м ож ет быть обусловлена т а к ж е деф ицитом
ф руктозо-1,6-ди ф осф атазы . В этом случае наблю даю тся описанны е вы ш е
м етаболические сдвиги, однако печеночные наруш ения не прогрессирую т до
степени недостаточности, больные не избегают сладостей.
М еханизм р азв и ти я биохимических сдвигов примерно тот ж е, что при
деф и ци те ф р у к то зо -1-ф осф атальдолазы .
Г а л ак т о зем и я м ож ет быть вы зван а отсутствием одного и з тр ех ферм ентов,
обеспечивающих ее вхождение в общий путь метаболизма углеводов, осуще­
ствляющееся в следующем порядке.
1. Г алактоза при участии галактокиназы ф осф орелируется за счет АТФ ,
п ревращ аясь в галактозо-1-ф осф ат.
2. Г ал ак то зо -1 -ф о сф ат взаим одействует с У ДФ -глюкозой, п р ев р ащ ается в
У Д Ф -галактозу, а глюкоза вы свобож дается в виде глю козо-1-ф осф ата (к ата­
лизатор — гал ак тозо-1-ф осф ат-урид и лтрансф ераза).
3. У Д Ф -галактоза при участии эпим еразы п реобразуется в У Д Ф -глю козу
(эпимерное превращ ение).
Д еф и ц и т галакт окиназы ведет к тому, что галактоза, не подвергаясь
ф осф орелированию , не вовлекается в обменные превращ ения, н акап л и вается
в избы тке и появляется в моче. Заболевание обычно п роявл яется ухудш ением
зрения в р езу л ь тате образования катарак т. Их возникновение связан о с
усиленным образованием галактитола (дульцитол) — продукта восстановле­
ния галактозы (в норме этот процесс п ротекает с малой скоростью при участии
в к ачестве восстановительного эквивален та Н А Д Ф • Н 2). Н а к ап л и в ая сь в
стекловидном теле, галактитол связы вает больш ие количества воды, что
приводит к р азр ы в у зонулярны х волокон.
Н аличие гал ак то зы в моче при отсутствии печеночны х н аруш ен и й и
сниж енная активность галактокиназы в эритроцитах — п ризн аки гал ак то земии, обусловленной дефицитом галактокиназы .
Д еф и ц и т галакт озо-1-ф осф ат -уридилт рансф еразы вед ет к накоплению
гал ак то зо -1-ф осф ата и галактозы . Недостаточность п роявляется почти т ак ж е,
как непереносимость ф руктозы , и возникает у ж е ч ерез несколько дней после
н ачала кормления: диарея, рвота, дегидратация, ж елтуш ность, сохраняю щ а­
яся длительнее, чем обычная ж ел ту х а новорожденных. П озднее присоеди­
н яется гепатомегалия.
Биохимические изменения вклю чаю т галактоземию , гал ак то зо -1 -ф о сф атемию, появление тех ж е продуктов в моче, аминоацидурию , протеинурию и
тирозинемию (последние три изменения вы званы наруш ением ф ун кц ии почек,
приводящ им к развитию почечного канальцевого ацидоза). Если гал актоза не
исклю чена из рациона, наблю дается зад е р ж к а психического р а зв и т и я и
возмож ен летальн ы й исход.
Абсолютный признак дефицита галактозо-1-ф осф ат-уридилтрансф еразы —
снижение ее активности в эритроцитах (от 10 до 50% от нормы при разны х ф ормах
заболевания). Наличие галактозурии не патогномонично д л я заболевания, тем
более что ее дифф еренциация от других сахаров требует малодоступных методов
исследования Прибегать к нагрузке галактозой не следует. П олезнее испытать
эф ф ект рациона, не содержащего галактозу — в случае деф ицита галактотрансф еразы это приводит к быстрому улучшению состояния больного.
В заклю чение отметим, что имею тся основания связы вать д еф и ц и т гал ак тозо -1 -ф о сф ат-ури д и л тран сф еразы с изменением 21-й хромосомы. Т ак при
болезни Д ауна, характеризую щ ейся трисомией 21-й хромосомы, активность
ф ерм ента на 50% выш е, чем в норме.
Деф ицит урадинфосфатгалактозо-4-эпимеразы описан к середине 80-х
годов лиш ь у больных одной семьи: наблю дали гипергалактозем ию и гал ак тозурию при отсутствии каких-либо клинических проявлений.
П ент озурия (а-ксилулозурия) обусловлена отсутствием Н АД • Н -зависим ого ф ерм ента, катализирую щ его восстановление а-к си л у л о зы до ксилитола —
реакции, инициирую щ ей процесс превращ ения ксилулозы в глю козо-6-ф осф ат, ее вклю чение в общий путь п ревращ ения углеводов. П ри этом д еф ек те
с мочой еж едневно вы водится несколько граммов а-к си л у л о зы без клинических
проявлений.
7.1.1.2. Недостаточность дисахаридаз
Эта патология х арактери зуется синдромом, вклю чаю щ им следую щ ие п ри ­
знаки:
диарея, вздути е ж ивота и боли после приема с пищ ей определенного сахара
(симптомы исчезаю т после исклю чения этого сахара из пищи);
pH кала ниж е 6,0;
м ели тури я интерм иттирую щ ая (при вы раж енной диарее);
после нагрузки определенным сахаром не п овы ш ается гликемия;
в биоптате слизистой отсутствует определенный фермент.
Н епереносим ость м а л ь т а зы и и зо м а л ь т а зы всегда сочетается с неперено­
симостью сахарозы , обусловлена дефицитом и зом ал ьтазы (м ал ьтазы 1а) и
сахарозы. Д исахариды не расщ епляю тся и не могут быть утилизированы .
П овы ш ая осмотическое давление в содержимом киш ечника, они связы ваю т
воду и вы зы ваю т понос. После нагрузки крахм алом или сахарозой до 1,5 ч не
обнаруж ивается рост гликемии, характерны й д л я здоровы х людей. П р еп ар аты
д рож ж евой у-ам илазы и сахаразы (инвертазы), принимаемы е п еред н агр у з­
кой, оказы ваю т нормализую щ ее действие. Проба с нагрузкой глю козой сопро­
вож дается обычным изменением гликемической кривой.
Н епереносим ость л а к т о зы в ы явл яется у детей, так к ак их пищ а (молоко)
содерж ит в суточной порции примерно 50-60 г этого дисахарида. О бусловлена
непереносимость дефицитом л ак та зы щ еткообразного кишечного эпителия. К
перечисленным вы ш е признакам присоединяется гипотрофия. П ри тяж ел о й
диарее возможно появление лактозы в кале. О слаблен подъем гликемической
кривой на введение лактозы , но не изменен в ответ на н агрузку глю козой и
галактозой. Быстрое улучш ение состояния при безлактозной диете.
От приобретенной недостаточности л актазы , распространенной довольно
широко, наследственную отличает появление признаков заболеван и я в первы е
дни после рождения.
С ледует диф ф еренцировать с синдромом непереносимости лакт озы без
дефицита лактазы, протекающ им злокачественно: п роявляется в первы е дни
после рож дения тяж елой диареей, рвотой и ацидозом, л актозури ей , часто
аминоацидурией и протеинурией.
П ри исключении лактозы из пищи все симптомы исчезают, минимальное
количество лактозы вызывает рецидив. Нагрузка лактозой вы зы вает нормальное
повышение гликемии. Отличительные признаки: лактозурия, нормальный рост
гликемии в ответ на введение лактозы, нормальная активность кишечной лактазы .
7.1.1.3. Гликогенозы
Д ля понимания механизмов разви тия гликогенозов необходимо вспомнить
основные моменты обмена гликогена. Этот полисахарид — полим ер субъеди ­
ниц Д-глю козы, связанны х 1,4-гликозидными связям и в линейны е цепи, у
которых имею тся ответвления через 1,6-гликозидные связи:
с н 2о н
о
СН2ОН
а - 1,6-связь
СН2ОН
СН2ОН
а -1 ,4 -с в я зь
Мономеры глюкозы в составе УДФ-глюкозы включаются в цепь гликогена
гликогенсинтетазой (с выделением воды), образуя связи 1,4. Боковые цепи (за счет
связей 1,6) присоединяют ветвящ ий фермент (а-глю кангликозил-1,6-трансфераза). М олекулы гликогена агрегируют, образуют крупные частицы, видимые в
электронный микроскоп. С этими частицами связаны нековалентно ф ерм енты
синтеза и деградации гликогена.
Гликоген расщ епляется фосфорилазой, атакующ ей 1,4-гликозидные связи с
высвобождением глюкозо-1-фосфата. Связи ветвлений расщ епляет ам ило-1,6глюкозидаза, высвобождающая глюкозу. Глю козо-1-фосфат вклю чается в глико­
лиз, или в пентозный цикл, либо гидролизуется фосф атазой до глюкозы (рис. 101).
Синтез и распад гликогена контролируются гормонами, которые через аденилатциклазную систему обеспечивают фосфорилирование-дефосфорилирование
гликогенсинтетазы и фосфорилазы. Фосфорилирование повыш ает активность
фосф орилазы и снижает активность синтетазы.
П ри немедленной потребности в глюкозе а-к л етк и панкреас секретирую т
глюкагон, которы й через аден и латц иклазу активи рует путем ф осф орили рования ф осф орилазу, переводя ее в активную форму. П оследняя вы свобож дает
из м олекул гликогена глюкозу. Одновременное ф осф орилирование си н тетазы
гликогена ограничивает его синтез. П ри избыточном поступлении углеводов с
пищ ей Р -клетки панкреас секретирую т инсулин, активирую щ ий гликогенсинтетазу. П оступаю щ ая в клетки глюкоза частично инактивирует ф осф ори л азу
путем связы вания с ней.
Б олезнь Гирке (гликогеноз тип I) характери зуется гипотрофией с гепатомегалией, гипогликемией, гиперлактатемией, гипертриглицеридем ией, гиперурикем ией и кровоточивостью. Х арактерно вы раж ен и е лица — «вид к и тай ­
ской куклы».
В основе заболевания — деф ект печеночной глю козо-6-ф осф атазы , ограни­
чивающ ий выход глю козы в кровь при расщ еплении гликогена в печени. В
связи с этим больш ая часть глю козо-6-ф осф ата вовлекается в основной путь
превращ ений и в ПФП. В резул ьтате увеличивается продукция л актата,
который тормозит выделение почками уратов.
Ускорение гликолиза и гликогенолиза ведет к истощению пула А ТФ и,
следовательно, к ускорению распада нуклеотидов до мочевой кислоты. Таким
образом, гиперурикем ия обусловлена, с одной стороны, зад ерж кой вы ведения
уратов (торможение лактатом), с другой — усиленным образованием и з-за
ускоренного распада нуклеотидов.
Гипогликемия, обусловленная недостаточным поступлением в кровь глюко­
зы, сопровож дается снижением уровня инсулина, что ускоряет липолиз, выход
свободных ж ирны х кислот. С другой стороны — за счет ускоренного гликолиза
15* Быш евский А.Ш.
Глюкозидаза
"Гликогенсинтетаза"
"Деветвящий
фермент"
Глюкоза
Глюкозо-1-фосфат
А
Гексокиназа
Елюкоза
Г-6 -фосфатаза
I
Глюкозо-6 -фосфат-
Глюкоза
I
Гликолиз
Глю конеогенез
Пируват ^ 1 Лактат
Рис. 101. С хем а синтеза и деградации гликогена.
увеличиваю тся образование 3-фосфоглицеринового альдегида и его окисление
в 1,3-дифосфоглицериновую кислоту, сопровождающееся накоплением НАД • Н2.
Рост концентрации НАД • Н2 стимулирует синтез триглицеридов и з а-гли ц ероф осф ата и свободных ж ирны х кислот. В итоге гипертриглицеридемия.
Наличие гиперлактатемии, гиперурикемии и гипогликемии заставл яю т з а ­
подозрить болезнь Гирке. Уточнить диагноз позволяет отсутствие гипергликемической реакции на введение глюкагона, глюкозы или галактозы . Дело в том,
что при отсутствии глю козо-6-ф осф атазы образую щ ийся Г -6-Ф не п р ев р ати т­
ся в глюкозу и уровень ее в крови не повысится.
Абсолютная уверенность в диагнозе обеспечивается вы явлением деф и ци та
Г -6-ф осф атазы в биоптате печени.
Б о л езн ь П омпе (гликогеноз типа II) п роявляется у ж е в н ачале первого года
жизни: вялость, медленная прибавка массы тела, цианотичность, часто у в ел и ­
чен язык. Причина заболевания — д еф ект кислой м альтазы (а-1,4-глю козидазы), являю щ ейся лизосомным ферментом, который расщ еп ляет гликоген до
глюкозы. В отсутствии ферм ента гликоген н акапли вается в лизосомах, а
позднее — и в цитозоле.
Диагноз устанавливаю т путем исследования биоптатов печени или мы ш цы
— отсутствие кислой мальтазы. Возможно пренатальное установление деф ек та
по результатам исследования амниотических клеток.
Б о л езн ь Кори и Форбса (лимитдекстриноз, гликогеноз типа III) х ар а к тер и ­
зуется мышечной слабостью, кукловидным лицом, гипогликемией.
В основе заболевания леж и т д еф ект ам ило-1,6-глю козидазы , наруш аю щ ий
отщепление ветвлений в молекуле гликогена.
Лабораторные признаки близки к наблюдающимся при болезни Гирке: гипер­
гликемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, а такж е гиперхолестеролемия.
В отличие от симптомов при болезни Гирке введение галактозы или ф руктозы
повышает гликемию, так как глю козо-6-фосфатаза функционирует. Проба с
глюкагоном не вы зы вает гипергликемии, но и не увеличивает содержание лактата.
В биоптатах печени снижена активность ам ило-1,6-глю козидазы .
Б о л езн ь А ндерсена (амилопектиноз, гликогеноз типа ІҮ) п роявл яется как
цирроз печени с ж елтухой и печеночной недостаточностью , обусловленны й
накоплением гликогена в печени. П озднее м ож ет присоединиться м ы ш ечная
слабость, так ж е вы зван н ая накоплением гликогена. Его избы точное отлож ение
связано с деф ектом ветвящ его ф ерм ента (амило-1,4;1,б-трансглю козидазы ).
Этот ф ерм ент лим итирует рост н аруж н ы х ветвей, в его отсутствии гликоген
о тли чается очень длинны ми н аруж н ы м и в етв ям и с р ед ки м и точечны м и
ветвлениями.
Наличие печеночной недостаточности в качестве единственного признака
требует исключить галактоземию и наследственную непереносимость фруктозы ,
тирозинемию и болезнь Вильсона. Диагноз ставят по результатам исследования
активности ветвящ его фермента в лейкоцитах.
Б о л езн ь М ак-А рдля (гликогеноз тип Ү) проявляется впервы е около 30 лет:
боли в мышцах после умеренной физической нагрузки. У становлена связь
заболевания с дефицитом мышечной фосфорилазы, отличающейся от печеночной.
Д еф ект диагностируется на основании лабораторны х данных: после н ап р я­
женной мышечной работы в крови увели чи вается активность м ы ш ечны х
ферментов — креатинф осф окиназы , альдолазы и лактатдегидрогеназы , но
остается в норме концентрация л актата. Д ело в том, что л ак та т при мыш ечной
нагрузке растет в связи с ускоренным потреблением м ы ш цам и глюкозы. П ри
отсутствии мыш ечной ф осф орилазы энергетика мы ш цы обеспечивается не
глюкозой, а ж ирны м и кислотами.
Б о л езн ь Херса (гликогеноз тип ІҮ) — самый легкий по течению вариант
болезни накопления гликогена, проявляющийся гепатомегалией, слабовы раж енным замедлением темпов роста. В основе заболевания леж и т наруш ение ак ти ва­
ции печеночной фофорилазы. Участок наруш ения активации ф ерм ента у разны х
больных неодинаков — деф ект активации протеинкиназы, киназы ф осф орилазы
или собственно фосфорилазы. У большей части больных наблюдали отсутствие
киназы фосфорилазы.
Лабораторно: гипогликемия обнаруж и вается не всегда, однако глю кагон не
вы зы вает роста гликемии. Это изменение н аряд у с легкостью течен и я позво­
ляет заподозрить заболевание. Однако окончательны й диагноз мож но устано­
вить, только оценив активность фосф орилазного ком плекса в лейкоцитах.
Б о л езн ь Т эрье (гликогеноз тип ҮІІ) напоминает болезнь М ак -А р д л я тем, что
мы ш ечная н агрузка вы зы вает боли в м ы ш цах и сопровож дается ги п ер л ак тати гиперпируватем ией, возмож на миоглобулинурия. О тли чается механизм ом
наруш ения углеводного обмена в м ы ш цах — деф и ц и т ф осф оф руктоки н азы .
Диагноз ставят на основании сниженной активности этого ф ерм ен та в эритро­
цитах.
Б о л езн ь Х ой д ж и н а (гликогеноз тип ҮІІІ) сходна по проявлениям с гликогенозом типа ҮІ. Причина — н и зкая активность ф осф ори л азы гепатоцитов.
М ожет рассм атриваться к ак один из уточненны х вариантов болезни Х ерса.
В заклю чение приводим общую сравнительную хар актер и сти ку гликогенозов (табл. 20).
7.1.1.4. Нарушения обмена мукополисахаридов
(гликозаминогликанов)
Гликозаминогликаны (ГАГ) — гетерополисахариды , углеводны й стерж ен ь
которых образован чередую щ имися остаткам и уроновой кислоты и гексозам ина. О тличаю тся м еж д у собой по составу блоков, и з которы х они построены, а
так ж е по тому, каки е из зам естителей содерж ат сульф атн ы е остатки. Ф ункция
ГАГ — поддерж ание структурной целостности соединительной ткани, роль
«смазки», определенная роль в организации м еж клеточного м атрикса. ГАГ
взаимодействую т с компонентами клеточны х мембран в так и х процессах, как
рост клеток, м еж клеточны е коммуникации, восприятие инф орм ации, взаи м о­
действие некоторы х плазм енны х белков с сосудистой стенкой.
М укополисахаридозы — патология, х ар а к тер и зу ю щ а яся отлож ен и ем в
разны х тканях полимерны х углеводов — гликозоаминогликанов или мукопо­
лисахаридов, вы званны м деф ектом специфической лизосомной гидролазы .
соон
снгон
о
о
О
NSO,
OSO3
t
2
4
В
5
2
соон
СН2ОН
c h 2o s o 3
/О
о
о.
6
о,
NHAc
NHAc
t
1
1
1
2
3
3
c h 2o s o 3
c h 2o s o 3
CH2OH
2
3
4
c h 2s o 3
1
CH2OH
/О
о
о.
о.
NHAc
о.
о.
о.
NHAc
Рис. 102. Расщепление ГАГ: А — гепарансульфат (1 — эндоглю куронидаза, 2 —
сульфоидуронидатсульфатаза, 3 — идуронидаза, 4 — гепарансульфатаминидаза,
5 — неустановленный фактор, 6 — Ь-глюкуронидаза, 7 — N-ацетилглю козамин-бсульфатаза); В — дерматансульфат (1 — N-сульфоидуронидатсульфатаза, 2 — g
— а-идуронидаза, 3 — 1Ч-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза, 4 — N-ацеткл-Ьгексосозаминидаза, 5 — Ь-глюкуронидаза, 6 — N-ацетилгалактозамин-б-сульфатаза); С — кератансульфат (1 — Ь-галактозидаза, 2 — N ацетилгапактозамин- 6 сульфатаза, 3 — N-ацетил-Ь-Д-глюкозаминидаза)
В условиях физиологической нормы в деградации ГАГ уч аствую т ф ун кц и ­
онально различаю щ иеся лизосомные гидролазы (рис. 102).
При деф екте какой-либо из этих гидролаз н аруш ается д еград ац и я ГАГ и
продукты неполного расщ епления н акапливаю тся в лизосом ах почти всех
тканей. Возникает мукополисахаридоз, ф орм а которого оп ред ел яется тем,
какой ф ерм ент явл яется дефицитным.
Мукополисахаридозы отличаются прогрессирующим течением с различной
степенью тяжести. Общие признаки разны х форм: деф орм ация черт лица,
зменения скелета, деформация суставов, пораж ения печени, селезенки, сердца,
Таблица 20
Общая характеристика гликогенозов
Тип
Дефектный ф ермент
Наследо­
вание
Лабораторные признаки
1
Г- 6 -фосфатаза
печени, почек
АР*
Гиперпируват- и гиперлактатемия,
гипертриглицеридемия
II
А м ило-1,4-глю козидаза лизосомная
АР
Отсутствует кислая магьтаза в биоптатах
мышцы, печени, повышено содерж а­
ние в них гликогена
III
А м и л о -1, 6 -гликозидаза мышцы, печени
АР
Гипогликемия, гиперлипңдемия,
гиперх оле стер оле мия, гиперу рикемия
IV
1 ,4-а-глю конат-6-аглюкозилтрансфераза
АР
Гипогликемия, отсутствие ветвящего
фермента в лейкоцитах
V
Фосфорипаза мышцы
VI
Фосфорилазу активи­
рующий комплекс
VII
Ф осф оф руктокиназа
мы шц
VII
Фосфорипаза печени
В крови рост активности креатинкина
альдолазы и лактатдегидрогеназы пос­
ле мышечной нагрузки, не увеличива­
ется содержание лактата
Неиз­
вестна
Гипогликемия, низкая активность фосфорилазного комплекса в лейкоцитах
В крови после мышечной нагрузки рост
активности креатинкиназы, альдолазы,
лактатдегидрогеназы и содержания
лактата. Снижена активность ф осф офруктокиназы эритроцитов
АР- и
X- хро­
мосома
Гипогликемия, низкая активность
фосфорилазы гепатоцитов
*АР — аутосомно-рецессивная наследственность.
кровеносных сосудов. Х арактерна так ж е зад ерж ка психомоторного и ум ствен­
ного развития.
Синдром Гурлера отмечен дефицитом a - L -идуронидазы . П ротекает тяж ел о
— больные умираю т до 10 лет. Обращ ение к врачу обычно на втором году ж и зн и
в связи с повторным воспалением среднего уха или ш умным дыханием.
Объективно: деф орм аци я позвоночника, суставов, отставание в росте, прогрес­
сирую щ ее огрубление лица, часто помутнение роговицы, комбинированная
проводниковая и нейросенсорная глухота, гепатоспленомегалия, утолщ ение
кожи.
С мочой экскретирую тся гепарин- и д ерм атан сульф аты , в лей коц итах
снижена активность идуронидазы.
Синдром Ш е й е обусловлен менее вы раж енны м деф ицитом того ж е энзима
или отсутствием неуточненного коф актора энзима. К линика сходна с наблю ­
даю щ ейся при синдроме Г урлера, с той разницей, что не происходит отставания
роста и наруш ений интеллекта.
Л аборат орно отличить от синдрома Гурлера н ел ьзя — ориентирую тся на
доброкачественность течения.
Синдром Гурлера-Ш ейе — вариант промеж уточной тяж ести с п родолж и ­
тельностью ж изни до 20 лет и дольше, но тяж ел ее, чем синдром Ш ейе.
П ризнаки идентичны, в том числе отставание в росте и умственном развитии.
В основе болезни — деф ицит a - L -идуронидазы.
Синдром Гунтера р азви вается при деф иците идурон атсульф атазы . К линика
напоминает синдром Гурлера с менее вы раж енны м и наруш ениям и психики, но
с обязательной глухотой. Помутнение роговицы минимально — вы я вл я ется
только с помощью щ елевой лампы.
С мочой в избыточном количестве вы деляю тся измененны е полим еры
д ерм атансульф ата и гепарансульф ата, снижена активность и д урон атсул ьф а­
тазы в лейкоцитах.
Синдром Санфилиппо вы зван отсутствием одного из трех ф ерм ентов,
расщ епляю щ их гепарансульф аты : N -сульф ам идазы , N -ацетилглю козам инид азы или а-глю козам инид-Ы -ацетилтрансф еразы .
Х арактери зуется умственным и ф изическим отставанием ребенка, гру­
бостью черт лица. Продолжительность ж изни — до полового созревания.
Лабораторно: высокий уровень гепарансульф атов в моче.
Синдром Моркио вы зван деф ектом гал актозо-6-сульф атазы , которая р ас­
щ епляет связь, имеющуюся только в кератан сульф ате. Д еф ект катаболизм а
кератан оульф ата ведет к его накоплению в составе хрящ а межпозвоночны х
дисков и роговицы, что и определяет клинику заболевания.
П ораж ается преимущ ественно скелет: в возрасте 12-18 мес. можно зам ети ть
выступание ниж них ребер, к этому ж е сроку в ы явл яется огрубление ч ерт лица,
позднее наступает Х-образное искривление ног, характерн о вы пирание гру­
дины и очень короткая шея.
Лабораторно: выделение с мочой кератан сульф ата, снижение активности
энзим а в лейкоцитах. М укополисахари дурия к подростковом у в о зр асту
ослабевает.
Синдром Марото-Лами обусловлен деф ектом Ы -ац ети лгалактозам и н -4сульф атазы . Х арактеризуется задерж кой роста и изменениями скелета при
нормальном интеллекте. После д вух-трех лет ж изни появляю тся огрубление
черт лица, Х-образное искривление ног с поворотом коленей внутрь, нередки
пораж ения сердечных клапанов, помутнение роговицы. Р азв и в ается гидроце­
ф ал и я в связи со смещением I и II шейных позвонков.
Лабораторно: обнаружение дерм атансульф ата и геп арансульф ата в моче,
снижение активности ф ерм ента в клетках.
Д ефицит глюкуронидазы — деф ект, проявляю щ ийся гротескностью черт
лица, гепатоспленомегалией и изменениями скелета.
Лабораторно: выявление дерм атан- и гепарансульф атов в моче, м етахроматические гранулы в гранулоцитах периферической крови, сниж ение ак ти в ­
ности ф ерм ента в лейкоцитах и сыворотке крови.
М укополипидозы — энзимдефекты , вы зы ваю щ ие патологию, которая имеет
некоторые общие признаки с мукополисахаридозами: зад ер ж к а умственного
развития, грубость черт лица, наруш ения скелета, гепатом егалия, п ораж ени я
глаз, глухота.
Тип I обусловлен дефицитом нейрамидиназы, отщ епляю щ ей концевую N ацетилнейраминовую (сиаловую) кислоту от олигосахаридны х цепей некото­
ры х гликопротеинов от ганглиозидов. Избыток этих соединений при деф и ци те
ф ерм ента накапливается в лизосомах и иногда вы водится с мочей.
Тип II связан с отсутствием у лизосомных ферм ентов концевого маннозофосф ата, который необходим для взаимодействия ф ерм ента с рецептором м ем бра­
ны, обеспечивающим его экзоцитоз и эндоцитоз. П ри муколипидозе типа II в
связи с наруш ением возврата ферментов в лизосомы происходит накопление
в них неразруш енны х макромолекул муколипидов.
Тип III сходен с типом II, отличаясь более благоприятны м течением.
И звестны д еф екты ферментов углеводного обмена с преимущ ественной
локализацией в однотипных клетках или отдельны х органах. Эти д еф ек ты
приводят, в первую очередь, к избирательны м повреж дениям определенны х
органов, клеток или тканей и будут рассмотрены в соответствую щ их разделах.
7.1.2. Нарушения обмена сфинголипидов
(сфинголипидозы)
В этом р азд ел е мы рассмотрим те формы наруш ений обмена липидов, связь
которы х с дефицитом определенного энзима установлена достаточно твердо.
Другие виды наруш ений описаны в разделе «Патология липидного обмена».
И звестны врож денны е метаболические пороки, проявляю щ иеся наруш ени ­
ем р азви ти я структур центральной нервной системы, приводящ им к гибели.
Н аследую тся по рацессивному или доминантному типу, имеют наибольш ее
распространение в зам кнуты х этнических группах, по-видимому, и з-за высо­
кой частоты браков м еж д у родственниками.
Болезнь Фабри обусловлена недостаточностью а-гал актози д азы , к а тал и зи ­
рую щ ей реакцию отщ епления одного остатка галактозы из ос-Д-галактозил-|3Д -галактозил-р-Д -глю козилцерам ида (церамидтригексозид). П ри недостаточ­
ности ф ерм ента в лизосомах накапливается церамидтригексозид. Н аиболее
интенсивно п о раж ается ткань почки.
Болезнь Гоше связана с дефицитом (3-глюкозидазы в кл етк ах костного мозга
и селезенки, в связи с чем наруш ается распад (З-Д-глюкозилцерамида. Н акоп­
ление этого продукта — непосредственная причина наруш ений. В случае когда
недостаточность ф ерм ента касается клеток центральной нервной системы,
болезнь м ож ет иметь смертельны й исход.
Генерализованный ганглиозидоз (GMj-ганглиозидоз) связан с недостаточ­
ностью или отсутствием одного из трех изоферментов галактозидазы . Н аиболее
т я ж е л а я ф орма заболевания сопровождает отсутствие всех трех ферм ентов,
которы е катал и зи рую т п ревращ ение GM j-ганглиозида в G M j-ганглиозид.
Н акопление субстрата реакции в лизосомах (печень, селезен ка и кости)
в ы зы вает изменения, сходные с сопровождающими синдром Г урлера (мукополисахаридоз тип I).
И нф антильная форма генерализованного ганглиозидоза (болезнь Т ея-С акса)
всегда закан чи вается смертью. Ю венильная ф орма с неполной недостаточ­
ностью ф ерм ента отличается более благоприятным течением. Обе ф орм ы
заболевания связаны с накоплением субстрата преимущ ественно в лизосомах
клеток центральной нервной системы, что приводит к увеличению объема
клеток. Р азвиваю тся слепота, параличи.
Болезнь Сендхоффа-Яткевича — заболевание, близкое к ю венильному
типу генерализованного ганглиозидоза.
Метахроматическая лейкодистрофия обусловлена накоплением су л ьф ати дов, распад которы х наруш ен в связи с дефицитом галактозоцереброзидсульф атазы . Основной субстрат, накапливаю щ ийся в избы тке, — сульф ати д ы
(церамид-галакто-3-сульфат). П ротекает как нейродистрофическое заболевание.
Болезнь Ниманна-Пика вы звана отсутствием сф ингомиелиназы в ткан ях
мозга, печени и селезенки, приводящим к накоплению в них сфингомиелина.
Р азли чаю тся форм ы с преимущ ественны м пораж ением нервной системы
(смертельный исход на втором-третьем году жизни) или гепатоцитов (более
благоприятное течение).
7.1.3. Нарушения метаболизма аминокислот
Фенилкетонурия (болезнь Феллинга). Зн ачительн ая часть ф ен и лаланина
обычно гидроксилируется при участии фенилаланингидроксилазы в присутст­
вии биоптерина — донатора водорода (гидроксилирование осущ ествляется по
радикальном у м еханизм у с участием молекулярного кислорода). Окисленный
биоптерин затем восстанавливается за счет НАДФ • Н 2. П родукт гидроксилирования — тирозин.
Второстепенный путь превращений — образование фенилпировиноградной
кислоты, затем фенилмолочной и фенилуксусной:
CH2-C H -(N H 2)-C O O H
с н 2- с о - с о о н
Ф енилпируват
Ф енилаланин
] Второстег пенный
J путь
Главны й •(
путь .
[
CH2-C H -(N H 2)-C O O H
сн2-нсон-соон
Тирозин
сн2-соон
о
Ф ен и л ац етат
Ф ен и л лактат
В основе ф енилкетонурии л еж и т д еф ек т ф енилаланиноксидазы : наруш ено
образование тирозина, ускорено — фенилпировиноградной, фенилмолочной и
фенилуксусной кислот. Д еф ицит тирозина и затрудненное его проникновение
в ткань мозга ч ер ез гем атоэнцеф алический барьер (избыток ф енилпировиног­
радной кислоты тормозит транспорт тирозина ч ерез биомембраны) ограничи­
вает синтез производны х тирозина в нервной ткани (катехолам инов, серото­
нина).
Ранние симптомы болезни — повы ш енная возбудимость, ги п ерреак ти в­
ность, зап ах плесени от пота и мочи, экземоподобные сыпи. С тр ех -п яти
месяцев родители отмечаю т апатию , отсутствие реакц ии на окруж аю щ ее с
периодическими эпизодами возбуж дения. В последую щ ем в ы я в л я ется ум ­
ственная отсталость.
П олож ительную реакцию Ф еллинга (с хлоридом ж е л е за) моча д ает обычно
после года жизни. До года полож ительны й тест в ы я вл я ется эпизодически (на
максимумах вы ведения фенилкетонов), поэтому его следует п овторять неод­
нократно при подозрении на фенилкётонурию . В крови повы ш ено содерж ание
фенилаланина (выше 40 м г /л — подозрительно, 2 0 0 м г/л — безусловно).
В отличие от классической ф енилкетонурии при недостаточности дегидроптеридинредуктазы , катализирую щ ей восстановление тетрагидробиоптерина,
ограничение содерж ания ф енилаланина в рационе не д ает успеха. Уточнению
диагноза способствует обнаруж ение в моче только окисленных форм биоптерина.
Описан вариант фенилкетонурии с деф ицитом биоптерина, отличаю щ ийся
ранним появлением неврологических наруш ени й (м ы ш ечная гипотония и
зад ер ж ка двигательного развития. Судороги отсутствую т.
Введение тетрагидробиоптерина при этой ф орм е заб олеван и я сн и ж ает
содерж ание ф енилаланина в крови. Однако на общее состояние экзогенное
введение коф ерм ента не влияет, так как он не проникает ч ерез гем атоэн ц еф а­
лический барьер.
Д ля облегчения синтеза нейромедиаторов полезно вводить ДО Ф А и 5гидроокситриптофан — предш ественники нейромедиаторов, свободно прони­
кающие в нервную ткань.
Н асл ед ствен н ая ти р о зи н ем и я ранее описы валась к ак следствие д еф ек та
ф ункции многих ферментов, участвую щ их в распаде тирозина. И сследования
последних лет позволяю т считать, что заболевание связано с деф ицитом
ф ум арилацетоуксусной ги дролазы — к а тал и зато р а р еакц и и об разован и я
фумаровой и ацетоуксусной кислоты из фумарилацетоуксусной:
сн2-со-соон
CH2-C H -(N H 2)-C O O H
1
о
Тирозин
с н 2- с о - с о о н
'
но
2,5-О ксиф ени лп ируват
о
СН2-СООН
р -О кси ф ен и лп и руват
I
ОН
р -О к си ф ен и л а ц е тат
сн2-соон
I-----------------------I
І
СООН
►/
ОН
О ксидаза ГГК
нс
НО
I
Н С
Гомогентизиновая
кислота (ГГК)
СН, СН,
\
А
I
0
Д
I
О
СООН
М ал еи л ац етоац етат
Н О О С -С Н =С Н -С О -С Н 2-С О -С Н 2-СООН Ф у р м ар и л ац ето Ф у р м ар и л ац ето- — — — — — —► I
ац етат
ац етатги д р ол аза
i
1---------- 1
1
НООС-СН =СН -СООН
Ф у м ар ат
і
+
н3с-со-сн2-соон
А ц етоацетат
В крови н акапливаю тся и вы деляю тся с мочой пром еж уточны е п родукты —
предш ественники ф ум арилацетоуксусной кислоты , а т а к ж е образую щ иеся из
этих предш ественников сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Эти соеди­
нения н акапливаю тся в печени и почках, в ы зы в ая их повреж дение. С укцини­
лацетон ингибирует порфобилиногенсинтетазу, что вед ет к накоплению и
экскреции ст-аминолевулиновой кислоты.
Непонятен м еханизм р азв и ти я гиперметионинемии.
Острое проявление заболеван и я х ар а к тер и зу етс я гипотрофией, гепатом егалией, рвотой и запахом , напоминаю щ им зап ах капусты , асцитом, лихорадкой,
кровоточивостью. П ри более спокойном и более позднем вы явл ен и и п ризнаков
заболевания наблю даю тся прогрессирую щ ая гипотроф ия, узел к овы й цирроз
печени, синдром Фанкони; склонность к развитию гепатом.
Лабораторно: полож ительны е реакц ии Б енедикта, тесты с хлоридом ж е л е за
и нитрозонаф толом, тирозинурия, ам иноацидурия, повы ш ено содерж ан ие 8аминолевулиновой кислоты, гиперметионинем ия (до 10-50 м г/л).
Транзиторная тирозинем ия новорож денны х более свойственна недонош ен­
ным детям. П роявл яется летарги ей и сниженной активностью , содерж ание
тирозина в крови повыш ено в 2-3 р а за против нормального. Биохим ически
сходно с наследственной тирозинемией. П ричина — деф и ц и т р-ги дроокси ф енилпируватгидролазы — ф ерм ен та, катализирую щ его образование гомогенти-
зиновой кислоты альтернативны м путем. Ф ерм ент у недонош енных детей
тормозится тирозином, содерж ащ имся в их пищ е в избытке. П ри относительном
деф иците аскорбиновой кислоты этого достаточно д ля проявления заболевания.
Л абораторны е данные такие ж е, как при наследственной тирозинем ии, с той
разницей, что отсутствует гиперметионинемия.
А лкаптон ури я — заболевание, обусловленное деф ектом оксидазы гомогентизиновой кислоты (см. выше). П ризнаки недостаточности энзима могут наблю ­
даться вскоре после рождения: моча ребенка окраш ивает пеленки в черны й
цвет — продукт окисления гомогентизиновой кислоты, экскретирую щ ейся с
мочой.
Клинических проявлений в детском возрасте нет. П озднее в связи с накоп­
лением в ткан ях продукта полим еризации гомогентизиновой кислоты —
алкаптона — разви вается охроноз.
Лабораторно: моча темнеет при стоянии на воздухе, особенно при подщ елачивании, реакц и я Бенедикта (с водным раствором C u S 0 4 и N a 2COs и
цитратом натрия) дает коричневую окраску с оранж евы м осадком, р еак ц и я с
хлоридом ж ел еза приводит к появлению пурпурно-черной окраски.
Д ля вериф икации диагноза идентифицирую т гомогентизиновую кислоту с
помощью ТСХ.
Н екето ти ческая гиперглицинем ия. П ревращ ения, в которы е вовлекается
глицин, многообразны, как это представлено на схеме (рис. 103).
Диметилглицин
Креатин
Белки
Саркозин
Пурины
ГуанидоацетатА
Глутатион
Гиппуровая
Триптофан
t
кислота
ГЛИЦИН
t
t
Холин
Бетаин
Серин т » Этанол амин
а-кето-у-ОН
глутарат
5-Аминолевулиновая кислота
а-ОН-(3-кетоадипат
Аминоацетон
фор мил-КоА
NH 3 + СО,
Порфирины
Оксалат
Гликолат
Гликольальдегид
Рис. 103. С хем а м етаболических превращ ений глицина.
Кроме того, глицин — донатор метильной группы в реакциях, вклю чаю щ их
перенос одноуглеродного фрагм ента, например: Глицин + НАД + тетраги д ро­
ф олат ------> С 0 2 + метилентетрагидроф олат + НАД • Н 2.
Д ефицит ф ерм ента, катализирую щ его эту реакцию , полное отсутствие его
в ткани мозга больных явл яется основой гиперглицинемии. Ч етко п оказана
зависимость м еж ду остаточной активностью ф ерм ента в ткани мозга и в ы ж и ­
ванием больных.
П роявления в период новорожденности: отсутствие реакц ии на о кр у ж аю ­
щее, отсутствие спонтанных движений, миоклонии и клонические судороги,
икота и Гипотрофия. Н аруш ения кислотно-щелочного состояния отсутствую т.
У переж ивш их период новорожденности — хронические судороги и зад ер ж к а
умственного развития.
Д ля вери ф и кац и и диагноза необходимо не только установить наличие
гиперглицинурии, которая вообще характерн а для новорож денны х, но и
показать ее степень по отношению к содержанию в моче других аминокислот.
Количественное определение аминокислот покаж ет, что уровень глицина
вы ш е нормального в 10-20 раз в моче и в 3-5 р аз в крови при отсутствии
накопления других аминокислот. Активность ф ерм ента в биоптате печени
резко снижена.
Г и сти ди н ем и я обусловлена деф ектом гистидазы (гистидин-Ы Н ^лиазы ),
катал и зи р у ю щ ей первую реакцию в цепи п ревращ ен и й гистидина в 5формиминотетрагидрофолиевую кислоту. Эти превращ ения осущ ествляю тся
наряду с декарбоксилированием гистидина в гистамин.
Заболевание диагносцируют к концу первого года ж изн и или позднее: д еф ек т
речи, связанны й с наруш ением слуховой памяти, в части случаев — снижение
интеллекта. Чащ е других ребенок переносит инфекционные заболевания,
отличается малы м ростом, появляю тся судороги и изменения на ЭКГ.
Д ля постановки диагноза необходимо вы явить гистидинурию и количествен­
но определить гистидин в крови: норма — 4-10 м г/л , у больных — от 20 до 270
м г/л.
Г ом оцистинурия связана с дефектом цистатионин-Р-синтетазы . Д ети с этим
деф ектом без каких-либо видимых нарушений. К трем годам, а нередко и к
десяти появляется эктопия хрусталиков. Ранний признак — дрожание радуж ки
при быстрых движениях головой. Это нарушение связано с утолщ ением и
ф рагм ентацией зонулярны х волокон, крепящ их хрусталик к рестнитчатом у
телу. И з скелетны х наруш ений чащ е других остеопороз (обычно на втором
д есятилетии жизни) и как следствие — вальгусное искривление голени, п олая
стопа. В половине случаев наблю дается умственная отсталость, в 10-15% —
судороги.
Значение метионина в организме определяется: 1) уникальной ролью в
качестве инициатора синтеза белка; 2) ролью донора м етильны х групп (в ф орм е
S-аденозилметионина), необходимых для синтеза креатина и холина; 3) участием
в метилировании оснований, входящ их в состав ДНК. Кроме того, метионин —
источник аминопропильной группы при образовании полиаминов и цистеина (через
гомоцистеин и цистатионин). Гомоцистеин — продукт, леж ащ ий на перекрестке всех
превращений метионина. В частности, может соединяться с серином, образуя цистатионин,
или подвергаться реметилированию с превращением вновь в метионин.
Реакция образования циста тионина катализируется цистатионинсинтета зой Дефект
цистотионинсинтетазы, блокируя синтез цистатионина, сопровождается усиленным
превра щением метионина в гомоцистин. Гомоцистин в избытке тормозит образование
нормальных поперечных сшивок в коллагене, блокируя активные группы лизина и
оксилизина, участвую щ ие в образовании поперечных сшивок. И звестны и другие
стороны его токсического воздействия, однако четких представлений о механизмах
его негативного влияния на обменные процессы пока нет.
Л аборат орны й признак заболевания — обнаруж ение гомоцистина в моче
(нитропруссидная проба). Аналогичную реакцию дают и другие дисульф иды ,
поэтому для их идентификации следует прибегнуть к бумаж ной хром атогра­
фии. П овыш ен уровень метионина в крови (его определение требуется в связи
с сущ ествованием таких форм гомоцистинурии, при которы х метионинемия
сниж ается). Р еч ь и дет о гомоцистинуриях, вы зван н ы х недостаточностью
гом оцистеинметилтрансф еразы , катализирую щ ей метилирование тетраги д ­
роф олата, и о недостаточности м етилен тетрагидроф олатредуктазы (ф ермент,
восстанавливаю щ ий метилтетрагидрофолат). В том и другом случаях н ар у ш а­
ется рем етилирование гомоцистеина и сниж ается содерж ание метионина.
Д иф ф еренциация трех форм гомоцистинурии проводится по следую щ им
признакам (табл. 21).
С то й кая ги п ер л и зи н ем и я связана со значительны м снижением активности
лизин: а-кето гл у тар атр ед у ктазы , катализирую щ ей две реакц ии в п р ев р ащ е­
ниях лизина — соединения лизина с кетоглутаровой кислотой (образование
сахаропина) и редукцию сахаропина (появление аминоадипиновой кислоты)
(рис. 104).
В типичны х случаях наблюдаются: глубокая зад ер ж ка умственного р а зв и ­
тия, аутизм , необычное лицо, сросшиеся брови, низкорослость, глухота, судо­
роги, разболтанность суставов.
Таблица 21
Сравнительная характеристика трех форм гомоцистинурии
Причина заболевания, деф ект
Признаки
цистатионинсинтетазы
гомоцистеинметилтрансферазы
метиле нте трагирофолатредуктазы
Задержка умственного развития
Часто
Часто
Подвывих хрусталиков
Почти всегда
Нет
Метионин в крови и моче
Выше нормы
Норма или ниже
Гомоцистин в крови и моче
То ж е
Выше нормы
Цистатионин в крови и моче
Ниже нормы
Норма или выше
Реакция на ограничение метионина
в пище
Положительная
Отрицательная
Основной биохимический признак — гиперлизинемия без гипераммониемии,
гиперлизинурия изолированная (выведение двух аминокислот нормальное).
Глутароацидурия типа I предположительно обусловлена деф ектом гл у тарил-К оА -дегидрогеназы . Основное клиническое проявление — м ы ш ечн ая
дистония, сопровождаю щ аяся хореоатетотическими движ ениям и. Симптомы
возникаю т на первом году жизни. З ад ер ж ка умственного р азв и ти я п роявл яется
позж е и не всегда. Д изартрия на фоне нормального интеллекта.
В моче больных резко повышено содерж ание глутамина и глутаминовой
кислоты, концентрация аминоадипиновой кислоты, глицина и сахаропина
т ак ж е увеличена. С помощью хроматографии в моче обнаруж иваю т гл у тар о вую, Р-гидрюоксиглутаровую и глутаконовую кислоты, отсутствую щ ие в моче
здоровых людей.
7.1.4. Нарушения биосинтеза мочевины
Недостаточность карбомоилфосфатсинтетазы, катализирую щ ей вклю че­
ние ам миака в орнитиновый цикл мочевинообразования, п роявл яется в тр ех
вариантах.
М олниеносное течение: в период новорожденности часто после корм ления
молоком у ребенка развиваю тся кома, нейтропения и судороги, чем у предш ес­
твую т повы ш енная возбудимость, отказ от еды, снижение реф лексов, учащ ен ­
ное дыхание.
П одострая форма характерна д л я первы х месяцев ж изни: рвота, трудности
вскармливания и гипотрофия, акинетические судороги, зад ер ж к а разви тия.
П оздняя форма развивается л и т ь на втором году, появлению явны х симптомов
может предшествовать задерж ка развития, иногда судороги.
И з биохимических проявлений самое яркое — гипераммониемия до 1-3 г/л ,
иногда рост уровня глутамина, аланина и лизина в крови. О кончательное
подтверж дение диагноза — н изкая активность карбам ои лф осф атсин тетазы в
лейкоцитах.
Недостаточность орнитинтранскарбамилазы, катализирую щ ей конденса­
цию карбам оилф осф ата с орнитином (первая реакц и я орнитинового цикла),
п роявляется в период новорожденности с летальны м исходом к концу первого
месяца жизни. У девочек болезнь п роявляется только эпизодически сочетани­
ем, напоминающим мигреноидный синдром. И з описанных больных женского
пола смерть в 1 /3 наблюдений.
Основной скринирующий тест — гипераммониемия после еды, а в период
новорожденности — постоянно. П ри микроскопии мочи — кри сталл ы оротовой
кислоты. Ее появление связано с тем, что карбам ои лф осф ат при блоке
орнитинового цикла используется интенсивнее обычного в связи с образованием
Ацетоацетил - КоА
Рис. 104. О сн о вно й путь превращ ений лизина. Д е ф е к ты о б о зн а ч е н ы ч е р н ы м и
п р я м о у го л ь н и ка м и .
пиримидиновых оснований, пром еж уточны й продукт синтеза которы х —
оротат.
П ри отсутствии кристаллов оротовой кислоты в моче вероятнее считать
гипераммониемию следствием дефицита карбамоилфосфаттрансферазы .
Ц и тр у л л и н ем и я вы звана деф ектом аргининсукцинсинтетазы , к а та л и зи р у ­
ющей взаимодействие цитруллина и аспарагиновой кислоты с образованием
аргининсукцината.
Клинические проявления варьирую т от гибели в период новорожденности, до
гиперцитруллинем ии у взрослы х здоровы х людей. У новорож денны х —
мы ш ечная гипо- или гипертония, судороги, которые могут привести к смерти.
Симптомы чащ е возникаю т после кормления. П ри подостром течении сниж ен
аппетит, рвота часто после белковой пищи. Иногда увеличение печени.
Лабораторно: содерж ание аммония повышено не всегда (чащ е после приема
пищи), в моче повышено содерж ание нейтральны х и кислы х аминокислот,
чрезмерно высокое накопление цитруллина (в сотни р аз у д етей и в ты сячи —
у взрослы х против нормы). Активность аргининссукцинатсинтетазы в лейкоци­
тах снижена.
А р ги н и н ян тарн ая ам и н оац и дури я обусловлена деф ектом аргининсукциназы, которая расщ епляет аргининсукцинат на аргинин и ф ум аровую кислоту.
П ри остром течении в период новорожденности: плохое сосание, летаргия,
учащ енное дыхание, ды хательны й алкалоз, позднее — судороги и синдром
ды хательны х расстройств со смертельным исходом. Редко больные дож иваю т
до тр ех месяцев.
П ри подострой ф орме трудность вскарм ливания в раннем возрасте, за д е р ­
ж к а психомоторного разви ти я и атакси я (на втором году), часто у зел к о вая
«триходистрофия» — тонкие крош ащ иеся волосы.
Лабораторно: выделение аргининянтарной кислоты до 9 г /2 4 ч д а ж е в
периоды клинического благополучия. П ри острой ф орме — гипераммониемия,
генерализованная аминоацидемия, иногда оротацидурия. А ктивность арги нинсукциназы снижена в эритроцитах, лейкоцитах, печени и почках.
Н ед о стато ч н о сть ар ги н азы — ф ерм ен та, заверш аю щ его орнитиновы й
цикл, чащ е всего приводит к гибели в период новорожденности. Х арактерн ы
спастическая диплегия, глубокая зад ерж ка психомоторного разви ти я, геп атомегалия.
В крови, моче и спинномозговой жидкости значительно повы ш ено сод ер ж а­
ние аргинина, аммония в плазме. Снижена активность аргиназы в эритроцитах.
Н едостаточность орн и ти н ам и н отран сф еразы , которая ка тал и зи р у е т син­
тез глутам атполуальдегида из орнитина с последующим образованием гуанидинацетата и креатина.
Х арактерно постепенное снижение остроты зрения, связанное с атр о ф и ей
сетчатки. В плазм е повышено содерж ание орнитина, что приводит к орнитинурии.
Т ранзиторная гипераммониемия, молекулярные механизмы которой не изу­
чены, проявляется в первые двое суток жизни аналогично острю протекающим
нарушениям орнитинового цикла. Уровень аммония в крови мож ет достигать 0,07
г/л . Заболевание, видимо, относится к числу приобретенных, так как после
применения перитонеального диализа уровень аммония не возрастает.
7.1.5. Нарушения транспорта аминокислот
Аминокислоты как низкомолекулярны е соединения ф и льтрую тся в полость
боуменовой капсулы при прохождении крови ч ерез сосуды клубочка нефрона.
Эпителий проксимальных канальцев нефрона и эпителий слизистой оболочки
киш ечника содерж ит клетки, щ еткообразный край которы х покры т микросо­
сочками, специализированны м и для транспорта раствори м ы х вещ еств, в
частности аминокислот. И звестны наследственны е д еф ек ты систем тран сп ор­
та, повыш аю щ ие потери ряда аминокислот.
Ц и сти н урия вы является наиболее часто, так как приводит к образованию
камней в мочевыводящ их путях. Выведение цистина в повы ш енны х количес­
твах сопровож дается избыточным содерж анием в моче лизина, орнитина,
аргинина и цистеин-гомоцистеин-дисульфида. В молярном отношении экскр е­
ция лизина в 3-4 раза выш е, чем цистина.
Тонкий м олекулярны й механизм наруш ения пока не изучен, однако можно
считать, что система транспорта д ля цистина и двуосновных ам инокислот
общая. Это подтверж дено экспериментально. Вместе с тем, описан случай
изолированной цистинурии, что указы вает на сущ ествование изолированной
системы транспорта цистина наряду с общей. Об этом ж е говорит сущ ество­
вание изолированной гиперэкскреции двуосновных аминокислот.
К линические проявления связаны с экскрецией цистина. Н и зк ая раствори ­
мость этой аминокислоты (0,3 г /л при pH менее 7,5) приводят к кри сталл ури и
и выпадению камней, особенно во врем я сна, когда поступление ж и дкости в
организм сокращ ается и концентрация цистина в моче возрастает. С этим
связано наруш ение ф ункции почек.
Лабораторно: высокое содерж ание цистина в моче, повы ш енны й уровень
двуосновных аминокислот в моче.
Б о л езн ь Х артн ап а — наруш ение транспорта н ейтральны х аминокислот —
х ар актер и зуется пеллагроподобной кожной сыпью, обратимой м озж ечковой
атаксией, часты ми и стойкими головными болями, эмоциональной л аб и л ь­
ностью, а т ак ж е постоянной аминоацидурией. Обострения связаны с ф и зи оло­
гическими стрессами, интеркуррентны м и инфекционны м и заболеваниям и,
плохим питанием. В периоды обострения в моче в большом коли честве
появляю тся п родукт деградации три п тоф ан а (и ндолуксусная ки слота) и
триптоф ан.
Окончательный диагноз ставят на основе детального аминокислотного а н а ­
лиза мочи: присутствие нейтральны х аминокислот (аланин, серин, треонин,
валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптоф ан, гистидин, гл у та­
мин и аспарагин) в количестве, превыш аю щ ем норму в 8-10 раз. Д ля установ­
ления перечня аминокислот достаточно применить бумаж ную хроматографию .
Синдром нарушенного всасывания триптофана (синдром «голубых п ел е­
нок») х ар актер и зу ется периодическим повышением тем п ературы тел а, зам ед ­
ленным ростом, возбудимостью, запорам и и окраш иванием пеленок в синий
цвет.
Л абораторно: гиперкальцием ия, азотемия, вы зван н ая неф рокальцинозом ,
избыточное вы деление с мочой индиготина (продукт окисления ин дика на) и
других производны х индола.
Синдром наруш ения всасывания метионина (болезнь, при которой моча
пахнет ж ж ен ы м хмелем) — редко встречаю щ ееся заболевание (описаны
единичные случаи) с характерной клинической картиной: белы е волосы, отеки,
приступы форсированного дыхания, зад ерж ка умственного разви тия, судоро­
ги и моча с запахом ж ж еного хм еля (пивной браги).
В моче высокое содерж ание метионина и аминокислот с разветвлен н ой
цепью (лейцин, изолейцин, валин), а так ж е ф енилаланина и тирозина н аряд у
с а-гидроокеимасляной кислотой.
В другом наблюдении отмечено повышение содерж ания гидрооксимасляной
кислоты и кетопроизводны х лейцина, изолейцина и валина. Э кскреция м ети ­
онина с калом резко повышена. В первом случае, видимо, наруш ена реабсор­
бция метионина в канальцах, во втором — всасывание метионина в киш ечнике.
Гиперглицинурия, сопровож даю щ аяся другими наруш ениями, х ар а к тер и ­
зуется гиперглицинурией вторичного характера, вы званной гиперглицинемией. М ож ет сочетаться с почечной гиперглицинурией, семейным гипоф осф атемическим рахитом, гиперпролинемией, цистинурией и моэрет быть компо­
нентом синдрома Фанкони. М еханизм возникновения не ясен.
Семейная иминоглицинурия обнаруж ивается чащ е всего при массовом
скрининге (свободный пролин и гидрооксипролин в моче). А ном алия, не
имею щ ая клинических проявлений.
Синдром Фанкони вклю чает генерализованное наруш ение ф ункций почеч­
ных канальцев: мелитурию , генерализованную аминоацидурию, ф осф атурию ,
усиленное вы деление кальц ия и натрия, почечный канальц евы й ацидоз с
бикарбонатурией, протеинурию и рахит, толерантны й к витам ину Д.
Н аиболее характерное отличие от специфических наследственны х н ар у ш е­
ний транспорта аминокислот ;— генерализованная ам иноацидурия — полное
отсутствие избирательности в избыточной экскреции аминокислот: экскрети рую тся кислы е, основные и нейтральны е, а так ж е1 иминокислоты. П ричину
мож но усм атри вать либо в тотальном наруш ении тран сп ортн ы х систем
(воздействие на геном), либо в наруш ении утилизации энергии, обеспечиваю ­
щ ей транспорт. Возможно, это связано с наруш ением целостности базальной
мембраны или мембраны просвета с вторичным наруш ением транспортной
ф ункции.
Клинические проявления включают необъяснимые повы ш ения тем п ер ату ­
ры у ребенка, отставание в росте, искривление ног вследствие рахита.
П редварительны й диагноз ставится на основании лабораторной картины
гиперхлоремического метаболического ацидоза, гипофосфатемии, глюкозурии и
генерализованной аминоацидурии. Обнаружение кристалликов цистина в рогови­
це, как признак цистиноза, верифицирует диагноз.
7.1.6. Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых
оснований
Н аруш ения пуринового обмена проявляю тся гиперурикемией, которая мо­
ж е т носить х арактер метаболической (первичной) или вторичной (опосредован­
ной).
К метаболической относят урикемию, вызванную повышенной продукцией
мочевой кислоты или снижением ее секреции. У величение продукции мочевой
кислоты могут вы звать энзим деф екты , снижение связано с н аруш ением
канальцевой экскреции мочевой кислоты, ускоренным гемолизом, псориазом,
серповидно-клеточной анемией.
В торичная гиперурикем ия мож ет быть вы звана следую щ ими причинами:
недостаточностью глю козо-6-ф осф атазы ;
наследственной непереносимостью ф руктозы ;
заболеваниями, сопровождаю щимися м иэлопролиф ерацией;
конкуренцией за механизм секреции мочевой кислоты (наруш ения глю коге­
неза и другие состояния с лактатацидем ией, увеличение содерж ан ия гидрооксимасляной и ацетоуксусной кислоты);
болезнями почек и дегидратацией (почечная недостаточность, отравлен и е
свинцом, передозировка мочегонных, несахарны й диабет).
Синдром Леша-Найхана возникает в связи с недостаточностью фосфорибозилтрансф еразы , которая катализирует реакцию реутилизации гипоксантина и
гуанина. При полном отсутствии фермента образующиеся гипоксантин и гуанин
полностью превращ аю тся в ксантин — предш ественник мочевой кислоты.
Соответственно возрастает количество продуцируемой мочевой кислоты. Заболе­
вание характеризуется хореоатетозом, спастическими параличами, наруш ением
мышления, принудительной агрессивностью и склонностью к самокалечению.
Последняя особенность проявляется не ранее чем на втором, третьем году жизни.
М еханизм неврологических наруш ений не ясен, хотя у этих больных и
обнаруж ено снижение активности ферментов синтеза доф ам ина в экстрап и рамидной системе.
Лабораторно: высокое содерж ание мочевой кислоты в моче, отнош ение
концентрации мочевая ки слота/креати н ин вы ш е нормального в 2-3 р аза,
снижена активность гуанин (гипоксантин) ф осф орибози лтрансф еразы в л и з а ­
тах отмы ты х эритроцитов.
Подагра — заболевание, развиваю щ ееся в резу л ьтате наследственны х и
приобретенных биохимических наруш ений, вы зы ваю щ их гиперурикем ию и
проявляю щ ееся приступами острого артрита. Х арактерн ая особенность под­
агры — образование кристаллов мочевой кислоты или кислого у р ата н атрия,
под действием которы х формирую тся узл ы в суставны х хрящ ах, синовиаль­
ных оболочках и подкожной клетчатке. К ристаллы ф агоцитирую тся клеткам и ,
связы ваю тся с мембранами лизосом, наруш аю т их целостность и вы зы ваю т
выход лизосомальных ферментов в цитоплазму, что ведет к гибели клетки.
Высвобождаю щ иеся кристаллы повторно ф агоцитирую тся другим и клеткам и ,
и цикл повторяется. В м естах гибели клеток на поверхности кри сталлов
активи руется ф актор Х агемана и плазмин, образуется калли креин — один из
ф акторов острого воспалительного процесса. Р ец едивы приводят к п р о л и ф е­
рации соединительной ткани — подагрическим узлам.
М еханизмы вы ведения уратов у больных не наруш ены (суточная экскрец ия
их с мочой и калом не отличается сущ ественно от нормы). Единственное отличие
— несколько увеличена реабсорбция уратов в почечных к ан альц ах (93 вместо
92% у здоровых). Однако и это мож ет и грать определенную роль, так как
увеличение реабсорбции на 1% дает дополнительную зад ер ж к у в организм е 60
мг уратов. Это за 10 суток приведет к повышению пульса более чем наполовину.
Б олее сущ ественное значение в развитии гиперурикем ии имеет, по-видимому,
увеличение активности ф осф орибозилпироф осф атсинтетазы , катал и зи р у ю ­
щ ей первую реакцию в цепи превращ ений, ведущ их к синтезу пуриновы х
оснований, у больных подагрой синтез уратов ускорен в 2 раза.
Состояния гиперуратем ии могут возникать и при заболеваниях, сопро­
вож даю щ ихся быстрым и обширным распадом тканей, когда ДНК п ораж енн ы х
клеток распадаю тся до пуринов.
П риведенная - ниж е схема синтеза пуринов помож ет ори ен тироваться в
м еханизм ах возникновения гиперурикемии (рис. 105).
Наследственная ксантинурия возникает в связи с недостаточностью ксантиноксидазы, катализирую щ ей окисление ксантина в мочевую кислоту. К онеч­
ными продуктам и пуринового обмена оказы ваю тся гипоксантин и ксантин. Эти
продукты вы водятся в повышенном количестве с мочой, в то в р ем я как
вы ведение уратов снижается. К линические п роявления отсутствую т, однако
сущ ествует предрасположенность к образованию почечных камней.
К сантинурия м ож ет появиться при избыточной дозировке аллопуринола —
ингибитора ксантиноксидазы , при наруш ениях транспорта мочевой кислоты
(синдром Фанкони) и обширном пораж ении печени.
Наследственная оротацидурия — нарушение пиримидинового обмена, обус­
ловленное дефицитом двух ферментов: оротатф осфорибозилтрансферазы , к а та-
Рибозо-5-Фосфат + АТФ
□
ү
(ФРПФ) 5-фосфорибозил-1-пирофосфат + глутамин
I
І
ф
I
J 5-фосфорибозил-1-амин
Обратное торможение у
Нуклеиновые
кислоты
' Обратное торможение
-Глицин
-Формил
г-{
■Инозиновая кислота:
*
I, Гуаниловая
I кислота
Нуклеиновые
кислоты
Адениловая |
кислота
И
ФРПФ
Инозин<
Ө
А
Гуанозин
ФРПФ
ипоксантин
И ..
Адснозин
ФРПФ
И
Аденин
I
2 , 8 -Диоксиаденин
Ксантин
ш
У
Мочевая кислота
Рис. 105. С хем а синтеза пуринов: 1 — а м и д о ф о с ф о р и б о зи л тр а н с ф е р а за ; 2 —
ги п о кса н тин -гуа н инф о сф о р иб о зил тр а нсф е р а за ; 3 — ф о с ф о р и б о з и п п и р о ф о с ф а тсинтетаза; 4 — аде н инф о сф о р иб о зил тр а нсф е р а за ; 5 — а д е н о зин д е за м и на за ; 6 —
пури н о н укл е о ти д ф о сф о р и л а за ; 7 — 5 -нуклеоти даза; 8 — кса нтино кси д а за . П у н ­
кти р о м п о ка за н ко нтр о л ь за р е акц ией 1-й по типу отрицательной о б р а тно й связи.
лизирующей превращение оротата в оротидилат, и декарбоксилазы, катализиру­
ющей превращ ение оротидилата в уридилат (УМФ). Дети рождаю тся нормальны­
ми, но в течение первого года жизни у них развивается мегалобластическая
анемия. Страдают и другие быстрорастущие ткани, поэтому больные отстают в
росте и умственном развитии. Заболевание ставит детей в зависимость от внешних
источников уридина.
Диагноз основан на п ризнаках мегалобластической амемии, резистентной к
терапии ж елезом , цианкобаламином и фолиевой кислотой. В ери ф и ци руется
путем обнаруж ения кристаллов оротовой кислоты на стенках охлаж денной
пробирки с мочой с последующим количественным анализом.
Э ф фективность назначений уридина (0,15 г /к г массы тела) п одтверж дает
диагноз.
7.1.7. Нарушения обмена органических кислот
Органические ацидемии обычно обусловлены деф ектом ф ерм ентов, у ч аству­
ющих в превращ ении аминокислот на этапе, следующем после трансам инирования. Это отличает органические ацидемии от аминоацидемий: в крови
накапливаю тся не аминокислоты, а органические кислоты.
Б о л езн ь, при которой моча пахн ет кленовы м сиропом, обусловлена таким
16* Б ы ш ев ск и й А.Ш.
деф ектом, при котором три аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин,
изолейцин и валин) вовлекаю тся в трансаминирование как обычно, а вто р ая
реакц и я метаболизма (окислительное декарбоксилирование) наруш ена. Эта
р еакц ия осущ ествляется одним м ультиф ерментны м комплексом, д еф ек т ко­
торого и есть причина заболевания.
Кетокислоты, образую щ иеся в резул ьтате дезам инирования ам инокислот с
разветвленной цепью, накапливаю тся в плазм е, моче, эритроцитах и спинно­
мозговой жидкости.
Больные при рождении выглядят нормальными, а с третьего-пятого дней
вы является безучастность, отказ от приема пищи! изменяется голос (высокого
тона крик — поражение центральной нервной системы). Вскоре обнаруж ивается
утрата сухожильных рефлексов и рефлекса Моро, плаваю щие движ ения глаз,
чередование мышечной атонии с опистотонусом, судороги, ды хательны е наруш е­
ния, кома. Х арактерен специфический запах, исходящий от пота, и особенно мочи.
Д ля диагноза сущ ественны обонятельный тест (специфический зап ах мочи,
тот ж е зап ах слюны), полож ительны й скринирую щий тест с 2,4-ди н итроф енилгидразином. Диагноз вериф ицируется с помощью хроматограф ического
определения органических кислот в моче и оценки активности декарбокси лазы
в лейкоцитах.
И зовалериановая ациде.мия обусловлена деф ектом и зовал ери л-К оА -д егидрогеназы, что приводит к избы точному накоплению и зовалери ан овой
кислоты, которая при нормальном метаболизм е ч ерез ряд п ревращ ен и й
образует пропионов у ю кислоту. А ктивируется ути л и зац и я изовалериановой
кислоты ч ер ез конъюгацию с глицином.
Симптоматика такова ж е, как и при всех органических глицидемиях, с той
разницей, что в окруж ении больного явственно ощ ущ ается зап ах потны х ног,
свойственный изовалериановой кислоте. П ри обострениях —кетоац идоз и
связанны е с ним рвота и заторможенность, прогрессирую щ ая до комы. П ри
более легких ф орм ах вы является замедленное психическое развитие.
И з л аб о р а т о р н ы х данных наиболее важ но обнаруж ение специфического
запаха изовалериановой кислоты, кетоацидоз, гематологические сдвиги, свя­
занные с депрессией костного мозга.
Метилмалоновая ацидемия (кетотическая гиперглицинемия) вы зы в ается
наруш ением обмена пропионовой кислоты. М етаболический путь пропионовой
кислоты вклю чает ее активацию в пропионил-Коа, карбоксилирование пропионил-КоА при участии биотина и пропионил-К оА -карбоксилазы в м етилм алонил-КоА. Последний после рацемации (м етилм алонил-К оА -рацем аза) п р ев р а­
щ ается из D - в a -форму. Затем при участии м етидм алон и л-К оА -м утазы
(кофермент — аденозил-В [2) переходит в сукцинил-КоА, поступаю щ ий в ЦТК.
Накопление метилмалоновой кислоты происходит главны м образом и з-за
деф екта м етилм алонил-К оА -рацем азы и м етилм алонил-К оА -м утазы . Р е ж е
одна из причин — наруш ение синтеза аденилкобаламина.
По клиническим проявлениям метилмалоновая ацидем ия не о тл и чается от
* других ацидемий, сопровождаясь нередко гепатомегалией, а в случае позднего
начала — остеопорозом.
Л аборат орно: кетоацидоз, гипераммониемия и гематологические сдвиги,
транзиторная гиперглицинемия. Диагноз можно вериф ицировать путем иден­
тиф икации матилмалоновой кислоты в моче, экскреция которой у вел и чи вается
в 50-1000 раз.
Недостаточность голокарбоксилазосинтетазы и деф ицит биотина в отл и ­
чие от других органических ацидемий распознается по эритем атозном у эксф олиативному дерм атиту, как проявлению деф ицита биотина.
Биотин служ ит кофактором пируваткарбоксилазы , пропионил-К оА -карбоксилазы , (З-метилкротонил-КоА -карбоксилазы и ац ети л-К оА -карб окси лазы —
энзимов, участвую щ их в ф иксации С 0 2. П ервы е три энзима — м итохондриаль­
ные, четверты й — преимущ ественно цитозольный. Д ля нормального ф ун кц и ­
онирования этих энзимов необходимо ковалентное связы ван и е биотина с
апопротеинами (с белковым компонентом ферментов). С вязы вание к а т а л и з и ­
руется голокарбоксилазосинтетазой. Ее недостаточность приводит к н ар у ш е­
нию ф ункционирования перечисленных выш е карбоксилаз. О тчасти этот д е­
ф ек т м ож ет быть снят избытком биотина.
К ак видно на рис. 106, пируваткарбоксилаза к атал и зи р у ет превращ ени е
п ирувата в оксалоацетат — важ ны й компонент Ц ТК и субстрат глюконеогенеза.
П ри наруш ении образования оксалоацетата разви вается гипогликемия.
М ет и лкр от онил-К оА -карбоксьлаза катал и зи рует одну из реакций, в ед у ­
щ их к образованию ацетил-К оА и предш ественников холестерола (оксиметилглутарила). П ри недостаточности энзима накапливаю тся метилкротонилглицин
и гидрооксивалериановая кислота.
П р о п и о ни л-К оА -карб оксилаза расщ еп ляет изолейцин, метионин, треонин,
холестерол и ж и рн ы е кислоты с нечетным числом углеродны х атомов. Ее
недостаточность приводит к тяж ел о м у кетоацидозу, как это н аблю дается у
д етей с пропионацидемией. В отличие от последней, когда в связи с изм енением
апопротеина биотин н еэф ф екти вен , в данном случае его больш ие дозы
облегчаю т состояние.
Быстро развивш ийся ацидоз у ранее здорового ребенка позволяет предпол­
ожить деф ицит голокарбоксилазосинтетазы. Моча больного пахнет так ж е, как
кошачья, в ней обнаруживается пропионовая и Р-гидрооксивалериановая кисло­
ты. В крови присутствуют в большом количестве только молочная и Р-гидроокси­
валериановая кислоты. Метилмалоновой кислоты в крови нет. Окончательный
диагноз ставят после определения активности митохондриальных карбоксилаз.
П ропионацидем ия обусловлена дефектом пропионил-КоА-карбоксилазы —
специфического фермента, катализирующего превращ ение пропионил-КоА в
метилмалонил-КоА. Пропионил-КоА, образующийся при расщеплении изолейциГ лю коза
И зо л ей ц и н
В алин
Рис. 106. Б локированны е м еста о б м е н а при деф иците го л о ка р б о кс и л а зо с и н те ­
тазы (1 , 2, 3, 4 ).
на, метионина, треонина и ж ирны х кислот с нечетным числом углеродных атомов,
накапливаясь, служ ит источником пропионата, который выводится в больших
количествах с мочой. Связь патологии с названным энзимом подтверж дается
положительным эффектом применения биотина — кофермента карбоксилаз.
Отметим, что эффективность биотина оспаривается рядом наблюдений, хотя
отказы ваться от его применения нет достаточных оснований.
Кроме пропионата накапливаю тся продукты его превращ ений: Р-гидрооксипропионовая кислота и кетоны (бутанон, гексанон, пентанон).
Дети при рож дении вы глядят нормально, но у ж е на первой н еделе ж и зн и
развиваю тся рвота, летарги я и мы ш ечная гипертония, прогрессирую щ ие до
коматозного состояния. В связи с тяж елы м ацидозом возм ож на ком пенсатор­
н ая гипервентиляция, судороги и эпизодическая остановка дыхания.
И зредка преобладаю т гипотрофия, м ы ш ечная гипертония, судороги со слабо
вы раж енны м и признакам и ацидоза.
Лабораторно: кетонемия, пропионацидемия, гипераммониемия.
Описаны та к ж е единичные случаи недостаточности Р -м ети л -кротон и л К оА -карбоксилазы , м етилацетоацетил-К оА -Р-кетотиолазы , не п одтверж ден ­
ные достаточно четкой диф ф ерен ц иаци ей ф ерм ента. То ж е относится к
единичным описаниям заболеваний с тяж елы м исходом, связанны х с деф ектом
нескольких ацил-КоА -дегидрогеназ.
Б олезнь Рефсума — заболевание аутосомно-рецессивной природы , в ы зв ан ­
ное наруш ением 3-окисления разветвленны х ж ирны х кислот (деф ицит а гидролазы фитановой кислоты). Особенно вы раж ено наруш ение обмена ф и т а новой кислоты (20-углеродная кислота, единственным источником которой
сл у ж ат зелены е части растений, содерж ащ ие хлорофилл). Она н акап л и вается
в крови (до 20% от общего содерж ания ж ирны х кислот) и в гепатоцитах (в норме
— в следовых количествах).
Самые характерн ы е признаки, проявляю щ иеся чащ е всего к 20 годам:
м озж ечковая атаксия, п ери ф ери ческая нейропатия, пигментный рети н ит с
ночной слепотой, повышение содерж ания белка в спинномозговой ж идкости.
Д ля диагноза достаточно охарактеризовать спектр ж ирны х кислот в сы во­
ротке крови (хроматография).
7.1.8. Нарушение обмена порфиринов
Синтез гема — многостадийный линейный процесс, имеющий ответвления.
Наруш ения отдельного звена в этом процессе могут вести к накоплению в
организме промежуточных продуктов синтеза гема — порфиринов и их произ­
водных. Источником порфиринов может быть такж е и наруш ение синтеза других
гемпротеидов — цитохромов, пероксидаз и иные продукты распада гемоглобина
в кишечном тракте, которые всасываются и оказываю тся в кровотоке.
Порфирии — дефекты метаболизма порфиринов, сопровождающиеся накоплени­
ем и выведением в избытке с мочой или фекалиями порфиринов и их производных.
Острая интермиттирующая порфирия обусловлена дефектом уропорфириногенсинтетазы. Следствием блока на этом уровне (рис. 107) является накопление
предшественников: аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. П роявления
заболевания редки до периода половой зрелости. Первые проявления — боль в
животе, рвота и запор, выраженные столь остро, что нередко служ ат поводом к
пробной лапаротомии. Возможны периферический неврит и бульбарные симпто­
мы (нарушения глотания и дыхания), поражение гипоталамуса, проявляю щ ееся
гипонатриемией (снижение продукции вазопрессина). Нередко можно выявить
провоцирую щий момент в виде приема сульф аниламидов, барбитуратов и
гризеовульф ина — вещ еств, индуцирующ их синтез ам инолевулинсинтетазы ,
что ведет к ускоренному образованию аминолевулиновой кислоты.
Моча при стоянии на солнце тем неет (полим еризация порфобилиногена в
порфирины), в ней обнаруж иваю тся ам инолевулиновая кислота и порф обилиноген. В к але и моче порфирины не накапливаю тся (блок вы ш е стадии
образования тетрапирролов).
Вариабельная порфирия отмечена деф ектом ф ер р о х ел атазы (гемсинтазы )
или протопорфириногеноксидазы. П роявляется неврологическими расстрой ­
ствами, к ак и острая интермиттирую щ ая порф ирия (у 50% больных), а та к ж е
кож ны ми наруш ениями (фотодерматиты). Могут быть и те и другие п р о яв л е­
ния, либо одно из них, что отраж ено в названии «вариабельная».
Глицин + сукцинил - КоА
Ч / -------------------------
■(5 - аминолевулинсинтаза)
2 мол. 5 - аминолевулиновой кислоты
•Порфобилиногенсинтаза
4 мол. порфобилиногена <■
Уропорфириноген I (УПГ I)
Уропорфириногенс интаза
и
уропорфириногенкосинтаза
? УПГ I ?<—
Уропорфирин I
Уропорфириноген III
Уропорфирин
<— Уропорфириногеңцекарбоксилаза
Копропорфириноген III
Копропорфириноген I
Копропорфирин I
КопропорфиринІІІ
-Копропорфириногендекарбоксилаза
-копропорфириногеноксидаза
Протопорфириноген IX
-Дегидрогеназа
Протопорфирин IX
<—
-Гемсинтаза + Ғе
Гем
Рис. 107. С хем а синтеза ге м а ге м о гл о б и н а . Красны м п о д ч е р кн у ты ф е р м е н ты ,
катал изирую щ ие с о о тв е тств ую щ е е п р евращ ение.
В кале сильно увеличивается содержание копропорфирина и протопорфирина.
В периоды обострения в моче повышается концентрация аминолевулиновой
кислоты и порфобилиногена, а такж е уропорфирина и копропорфирина в отличие
от того, что наблюдается при интермиттирующей порфирии. К ал в ультраф иолете
флюоресцирует.
П еченочная копропорфирия связана со снижением активности копропорфириногеноксидазы. Клинически сходна с вариабельной порфирией. Острые присту­
пы провоцируются лекарственными препаратами. В кале повышено содержание
только копропорфирина. Концентрация предшественников порфирина в моче
увеличивается только во время обострений. Активность копропорфириногеноксидазы в эритроцитах снижена.
Кожная порфирия (поздняя) вы звана снижением активности печеночной
уропорфириногендекарбоксилазы. Заболевание м ож ет проявиться в любом
возрасте. Х арактери зуется отсутствием неврологических наруш ений, домини­
рованием кож ны х проявлений (буллы, везикулы , язвы , гипертрихоз и н аруш е­
ние пигментации). Отличительны й признак — вы сокая чувствительность кож и
к малейш им повреждениям.
П редрасполагаю щ ий ф актор — заболевания печени, алкоголизм, прием
некоторы х препаратов. В моче повышена концентрация уропорф ирина, а
количество протопорфирина в кале нормальное. Абсолютный п ри зн ак —
изокопропорфирины в кале (по данным ТСХ).
Врожденная эритропоэтическая порфирия отмечена дисбалансом м еж д у
активностью уропорфириногенсинтетазы и уропорфириногенкосинтетазы. П ри
их согласованном действии происходит образование копропорфириногена III
и дальнейш ие этапы синтеза гема. В избы тке появляю тся уропорфириноген I
и его производные, отклады ваясь в тканях. Р езко увеличена экскрец ия с мочой
уропорфирина. Ранний и первый признак болезни — вы деление красной мочи.
После облучения ультраф иолетом появляю тся пузы ри и гиперпигментация с
последующим образованием язв, рубцов. Х арактерны гипертрихоз и эритродонтия (флуоресцирую щ ие зубы).
Лабораторно: повышено содерж ание уропорфирина в моче, ф луоресц ен ­
ция эритроцитов. Отличительные признаки — эритродонтия и увеличенное
количество порфиринов в моче.
Эритропеченочная порфирия связана с деф ектом ф ер р о х ел атазы в кост­
ном мозге, ретикулоцитах периферической крови и эритроцитах, а т а к ж е в
печени и фибробластах.
П роявляется в младш ем детском возрасте светочувствительностью , хотя и
менее выраженной, чем при эритропоэтической порфирии. Больны е могут
ощ ущ ать зуд, стоя напротив окна или надев светлую одеж ду. Н ередко
тяж елое, д аж е с летальны м исходом, пораж ение печени, хотя спленомегалия
в отличие от других форм не наблюдается.
О тсутствие порфинурии в сочетании с наличием ф луоресцирую щ их клеток
в м азке, вы сокая концентрация протопорфирина в эритроцитах — основание
д ля диагноза. В ериф икация возможна при обнаруж ении низкой активности
ф ерм ента в эритроцитах.
7.2. Дефекты белков неферментной природы
К настоящему времени идентифицировано более 200 белков плазмы, клеток
крови, биологических жидкостей и тканей. Отдельные из них могут отсутствовать
полностью или частично, в связи с чем нарушаются связанные с ними функции.
К ак правило, нарушение продукции того или иного неферментативного белка
проявляется преимущественно изменением функционирования одной и з ф и зи ­
ологических систем организма. В связи с этим, рассматривая вопросы патохимии
отдельных систем, мы будем касаться и проявлений патологии, связанной с
дефицитом белков. В отдельных случаях — это множественные деф екты ,
включающие в себя не только отсутствие или дефицит неферментативного белка,
но нередко и белка со свойствами энзима (например, система свертывания). Здесь
ж е ограничимся только перечислением систем, в нарушении состояния которых
играют роль врожденные деф екты неферментативных белков:
индивидуальные белки плазмы крови (альбумин, ингибиторы п ротеаз, т р а н ­
спортные белки, белковые компоненты липопротеинов);
белки системы сверты вания крови, в том числе и протеазы ;
белок гемоглобина;
иммуноглобулины;
белки системы комплемента;
белки калликреин-кининовой системы.
8. Заболевания пищеварительного тракта
В этом р азд ел е мы касаем ся патологий, в вы явл ен и и которы х сущ ественную
роль играю т лабораторны е методы исследования, п озволяю щ и е оценить
секреторную активность п и щ евари тел ьн ы х ж е л е з, состояние проницаем ости
сли зи сты х пищ еварительного т р а к т а и процессы п ер ев ар и в ан и я пищ и.
8.1. Желудок
П и щ евар и тельн ая д еятельн ость ж е л у д к а происходит з а счет ж елудочного
сока, его компонентов — соляной кислоты , пепсина, гастрикси на, к ал ьц и я ,
калия, ам м иака, внутреннего ф ак то р а К астл я, гастрина. С ти м улятор секрец и и
— гастрин, п р одукц и я которого п обуж дается ацетилхолином . О бразован и е
ацетилхолина усиливаю т ги перкальци ем ия, ги п еркали ем и я, корти костерои ­
ды, кинины, теоф и лли н и кофеин.
И нгибиторы секрец и и — глюкагон, секретин, сом атостатин, вазоак ти вн ы й
киш ечны й полипептид и гастроингибиторны й полипептид, а та к ж е гиперм агн езием ия, ги пернатрием и я, сн и ж ен и е pH в ан трал ьн ом отделе н и ж е 2,5 и
кислы е зн ач ен и я pH в лукови це 12-перстной киш ки.
О бязательны й спутник р я д а заболеван и й ж е л у д к а — н ар у ш е н и я или
и зм енения его секреции.
1. Я звен н ая болезнь — пониж ение (норма) секрец и и соляной кислоты .
2. Гастриномы (гастринпродуцирую щ ие опухоли) п ан креас и ли дуоденум —
высокие б азал ь н ая секр ец и я и уровень гастрин а в сы воротке крови.
3.Хронический гастри т — наиболее частое заболевание, сочетаю щ ееся с
другими страдан и ям и органов п и щ еварен и я, — лабораторно о б н аруж и ваем ы е
сдвиги вариабельны . В и х числе гастри ты с ум еренно вы раж ен н ой н едостаточ­
ностью (отсутствует сол ян ая ки слота н ато щ а к и ли сн и ж ен о ее со д ер ж ан и е
после пробного зав тр ак а, ум еньш ена кон ц ен трац и я п епсина и м укопротеин а
при нормальном количестве уропепсиногена и обычной реакц и и н а гистамин).
В озм ож на и р езк о в ы р аж ен н а я секреторн ая недостаточность (отсутствие
соляной кислоты во всех п орц и ях ж елудочного сока, сн и ж ен и е сод ерж ан и е
пепсина или его полное отсутствие, мукопротеин — в следовы х кол и чествах
или отсутствует, н и зк а я кон ц ен трац и я уропепсиногена).
Наконец, сущ ествую т ф орм ы хронического гастрита, п ротекаю щ и е без
вы являем ы х н аруш ен и й секрец и и ж елудочного сока.
4.Рак ж е л у д к а обычно п ротекает без ти пи чны х н аруш ен и й секреторной
активности, однако н а склонность к злокачественн ом у п ерерож ден и ю у к а зы ­
вает, к ак правило, ахлоргидрия.
5.Я звенная болезнь 12-перстной киш ки — в больш инстве сл уч аев в ы я в л я ­
ю тся повы ш енная б азал ь н ая секр ец и я и ги п ер п л ази я обкладочны х клеток.
И ссл ед о ван и е ж е л у д о ч н о го со к а вклю чает в себя оп ределен и е его объема,
общей кислотности, базальной секреции, кон ц ен трац ии соляной кислоты ,
дебита и д еф и ц и та соляной кислоты , н ал и ч и я молочной кислоты , ко н ц ен тр а­
ции пепсина и в ы д ел ен и я уропепсиногена с мочой.
Объем сока н атощ ак — не вы ш е 50'мл, интенсивность базальн ой секрец и и
— 50-100 м л /ч . Ч асовой объем секрец и и после сти м уляц и и по Н .И .Л епорскому
—- 50-110 м л /ч , при субмаксимальной сти м уляц и и гистам ином — 100-140, а
п ри максим альной — 180-220 м л /ч .
О бщ ая кислот ност ь желудочного сока натощ ак — до 40 Т Е (титрационны х
единиц), или 40 ммоль/л, свободная соляная кислота — до 20 ТЕ (20 ммоль/л).
Базальная секреция: общ ая кислотность — 40-60 ТЕ (40-60 м м оль/л),
свободная соляная кислота — 20-40 ТЕ (20-40 м м оль/л).
К о н ц е н т р а ц и я соляной кислот ы при исследовании по Н.И.Лепорскому
после энтеральной стимуляции капустны м отваром остается такой ж е, к ак при
базальной секреции. П ри стимуляции субмаксимальными дозам и гистамина
(0,008 м г /к г подкожно в виде гистамина дихлорида) концентрация общей
соляной кислоты колеблется от 80 до 100 ТЕ (80-100 м м оль/л), свободной — от
65 до 85 ТЕ (60-85 ммоль/л). П ри стимуляции максимальной дозой (0,025 м г/
кг гистамина ч ерез 0,5 ч после инъекции 2%-ного раствора супрастина для
блокады Н і-рецепторов гистамина) общ ая кислотность составляет от 100 до 120
ТЕ (100-120 м м оль/л), концентрация свободной соляной кислоты — 90-110 (90110 м м оль/л).
Д е б и т со лян ой к и сло т ы (валовое количество за единицу врем ени) в
условиях базальной секреции — от 1,5 до 5,5 м м о л ь/ч (общей соляной кислоты),
1-4 м м о л ь/ч (свободной). П ри стимуляции по Н.И.Лепорскому — 1,5-6,0 м м ол ь/
ч и 1,5-4,5 м м о л ь/ч общей и свободной соляной кислоты соответственно.
П ри субмаксимальной стимуляции гистамином — 8-14 м м о л ь /ч и 6,5-12
м м о л ь/ч общей и свободной соляной кислоты соответственно. П ри м акси м аль­
ной стимуляции гистамином дебит составляет 18-14 и 6,5-24 м м о л ь /ч общей и
свободной соответственно.
Д еф и ц и т соляной кислот ы , т.е. количество 0,1 н кислоты , которое нуж но
добавить к 5 или 10 мл желудочного сока до появления ее в свободном виде,
составляет максимум 40 ммоль. Эта величина — указан ие на абсолютную или
целлю лярную ахлоргидрию, при меньш ей величине мож но говорить об отно­
сительной (мнимой или химической) ахлоргидрии.
Обнаруж ение молочной кислот ы — указан ие на интенсиф икацию процес­
сов молочно-кислого брож ения в ж елудке, косвенное свидетельство отсутствйя
или низкой концентрации соляной кислоты. Есть предполож ение, что молоч­
н ая кислота в желудочном соке — метаболит раковы х клеток.
К о н ц ен т р а ц и я пепсина (метод В.Н.Туголукова) в ж елудочном соке, г /л :
натощ ак — от 0'до 0,21, после стимуляции отваром капусты — 0,2 - 0,4, после
субмаксимальной стимуляции гистамином — 0,5 - 0,65, при м аксим альной —
0,5 - 0,75.
С одержание уропепсиногена в моче у взрослы х — 0,036 - 0,096, у д етей
0,03 - 0,06 г /2 4 ч.
О ценка р езу л ь тато в
1.Анацидное состояние констатирую т в случае, если pH ж елудочного сока
не падает при максимальной гистаминовой пробе ниж е 6,0.
2.Ахлоргидрия — если pH при той ж е пробе п ад ает н иж е 6,0, но не н иж е 3,5.
3.Гипохлоргидрия — если pH при той ж е пробе о казы вается н иж е 3,5.
Анацидное состояние по результатам максимальной пробы с гистамином
вы является при пернициозной анемии, реж е — при апластической анемии.
М ожет сопровождать ревматоидный полиартрит, стеаторею, микседему, а так ж е
является частым спутником алиментарного голодания.
А хлоргидрия после стимуляции гистамином — п ризнак атр о ф и и слизистой
ж елу д ка или выраженного поверхностного гастрита с блокированной секр е­
цией. В последнем варианте ахлоргидрии содерж ание пепсиногена в крови и
уропепсиногена в моче высокое, а при атроф ии ж е л е з — зам етно снижено.
Уропепсиноген: низкое выделение наблю дается при пернициозной анемии,
гипо- и анацидны х хронических гастритах, повышенное — п ри язвенной
болезни ж елу д ка и особенно 12-перстной киш ки, а т а к ж е при лечен ии
кортикостероидами.
Гастрин: содерж ание этого энтерогормона в сы воротке крови (радиоиммунный метод) незначительно увеличивается при пилоростенозе, я зв е ж ел у д к а и
12-перстной киш ки, хронической печеночной недостаточности, вторичном
гиперпаратиреоидизме, хроническом атроф ическом гастрите и после ваготомии. Р езки й подъем концентрации наблю дается при гастриноме, особенно
после инъекции глюқагона или инф узии кальция. Значительное повы ш ение
сопровож дает пернициозную анемию. Н ормальное значение — 20-100 н г /л
сы воротки крови.
8.2. Кишечник
В кишечнике происходят расщ епление пищ евых веществ, всасывание продук­
тов и переваривание и выделение некоторых метаболитов. В небольшом количес­
тве усваиваю тся и нерасщ епленные пищ евые вещ ества (протеины и липиды), а
такж е низкомолекулярные соединения.
Белки всасываются главным образом в виде аминокислот, высвобождающихся
в результате совокупного действия протеолитических ферментов: трипсина,
химотрипсина, карбоксиполипептидаз и аминополипептидаз, зла стазы.
Расщ еп лени е липидов п р ед в а р яетс я их эм ульгированием п ри участи и
главным образом ж елч н ы х кислот. Они ж е активирую т п ан креатическую
липазу, обеспечивающ ую гидролиз липидов на глицерин, ж и рн ы е кислоты и
другие компоненты, свойственные сложным липидам. Ж ирн ы е кислоты всасы ­
ваю тся в составе мицелл, образованны х при участии ж елч н ы х кислот и
фосфатидов. Т риглицериды с короткой цепью могут усваи ваться и самостоя­
тельно, без предварительного п еревари ван и я и мицеллообразования. Свобод­
ные ж елчны е кислоты всасы ваю тся в ниж нем отделе тонкой киш ки, здесь ж е
происходит усвоение ком плекса внутренний ф актор-ц ианкобалам и н. П ри
участии ж елчн ы х кислот происходит всасы вание ж и рораствори м ы х ви там и ­
нов (А, Е, К, каротиноидов и провитаминов Д).
К рахм ал и д исахариды гидролизую тся панкреатической ам илазой, м а л ь тазой, изом альтазой, сахарозой и л актазой соответственно. В сасыванию п одле­
ж ат моносахара.
8.2.1. Нарушение процессов переваривания и всасывания
Н аруш ения, обусловленные низкой протеолитической активностью ки ш еч­
ного сока, р азви ваю тся при недостаточности подж елудочной ж е л е зы (хрони­
ческие п ан креатиты и муковисцидоз).
Х ронические п ан к р еати ты . В хроническую ф орм у м ож ет п ерей ти тяж ел ы й
или острый затянувш ий ся панкреатит. Ч ащ е р азв и вается постепенно, под
воздействием бессистемного нерегулярного питания, частого употребления
ж ирной и ли острой пищ и, хронического алкоголизм а, особенно на фоне
гиповитаминного питания, деф и ци та белкового компонента пищи. В едущ ий
механизм возникновения п ан креатита — зад ер ж к а вы делени я и внутриорганная активац и я панкреатических ф ерм ентов, осущ ествляю щ их аутол и з ткани
ж елезы , а та к ж е наруш ения секреции гормонов ж ел у д к а, регулирую щ их
работу панкреас.
К линическая картин а вариабельна, однако чащ е вклю чает в себя следую ­
щие симптомы: боль в эпигастрии и левом подреберьи, поносы, исхудание,
признаки гиповитаминозов, сахарного диабета, п анкреатическую диспепсию
(потеря аппетита, отвращ ение к ж ирной пищ е, повыш енное слю ноотделение,
поносы, вы деление обильного каш ицеобразного зловонного стула).
Л аборат орно: н аряд у с умеренной гипохромной анемией, повы ш енной СОЭ,
нейтрофильным лейкоцитозом обнаруж иваю т ряд биохимических сдвигов.
Биохимическое исследование ф ункции экзопанкреас вклю чает в себя сле­
дующие этапы.
1. О пределение количества панкреатических ферм ентов в сы воротке крови:
а) активность химотрипсина в стуле и интрадуоденальном содерж имом
коррелирует м еж д у собой (1,74 г / л в дуоденальном содержимом), при недоста­
точности панкреас происходит снижение показателя;
б) П А Б К -тест основан на том, что химотрипсин избирательно отщ епляет от
принятой внутрь N -бензоил-а-тирозил-р-ам инобензойной кислоты р-ам инобензойную кислоту, которая всасы вается и вы д ел яется с мочой. П ри недоста­
точном вы делении химотрипсина сн и ж ается интенсивность экскреции ПАБК;
в) снижается активность трипсина в дуоденальном содержимом (норма — 3-30
ммоль/л);
г) ум еньш ается активность а-а м и л а зы в дуоденальном содерж имом (норма —
6-16 кг/(ч.л.).
2. Копрологическое исследование — вы явлени е в кале повышенного содер­
ж ан и я н еп ереваренной пищ и (стеаторея, кр еато р ея , ам илорея). С тойкая
стеаторея п роявляется при угнетении функции экзопанкреас на 90% и более.
3. В сыворотке крови и моче повышается при обострениях активность панкреати­
ческих ферментов. Нормальное содержание Опамилазы в сыворотке крови — 13-32
г/(чл), в моче — 1 200 условных единиц/ч- Нормальное содержание липазы в
сыворотке крови — 0,4-30,1 мкмольДчл).
И зм енения активности сывороточной лип азы более значим ы в диагностичес­
ком плане, чем а-ам илазы , особенно в случаях, когда активность ли п азы
п ревы ш ает норму в 5 р аз и более. Существенно и то, что активность ли п азы
остается высокой и после того, как активность ам и л азы н орм али зуется, что
происходит достаточно быстро.
4. Н аряду с упомянуты ми сдвигами в более тяж ел ы х случаях наблю дается
гипопротеинемия и гипонатриемия.
5. Если панкреатит сопровождается нарушением оттока ж елчи, в крови
обнаруживается рост активности щелочной ф осф атазы (норма — 278-830 н м /
(с.л)), ү-глютамилтранспептидазы (норма — 250-1767 нмоль/(сл)), гиперхолестеролемия, гиперфосфатидемия и билирубинемия.
М уковисцидоз — наследственное заболевание, д л я которого характерн о
системное пораж ение экзокринных ж елез, проявляю щ ееся наруш ением ф у н ­
кции органов дыхания, желудочно-кишечного трак та и других органов и
систем. В настоящ ем разделе рассмотрено в связи с тем, что у новорож денны х
и грудных детей проявления включают в себя мекониальную непроходимость
киш ечника, выпадение прямой кишки. В любом другом возрасте непроходи­
мость киш ечника и заболевания печени так ж е составляю т сущ ественны й
компонент синдрома, которому сопутствует гипотрофия, повторны е легочны е
инф екции и их осложнения, повыш енная теплочувствительность, хроничес­
кий каш ель, соленый вкус кожи.
Первичный молекулярны й деф ек т неизвестен, следствие его — вы работка
всеми экзокринными ж елезам и очень густого секрета. К линические п р о яв л е­
ния обусловлены закупоркой вязким и секретами выводны х протоков и их
инфекционными поражениями.
Лабораторно: недостаточность ферментов и секретов подж елудочной ж е ­
лезы , высокое содерж ание натрия и хлора в составе пота и н атри я — в составе
ногтевых-пластинок. В каловы х массах — повышенное количество альбумина.
Его определение в меконии — скрининговый тест: вы сокая концентрация
служ ит основанием д л я детального обследования ребенка на предм ет в ы я в л е­
ния муковисцидоза. Н ередко — гипопротеинемия.
ПатогномоНичным признаком считают рост содерж ания н атр и я и хлора в
поте: выш е 40 у детей грудного и свыше 60 м э к в /л — у д етей более старш его
возраста.
Энтеропатия экссудативная объединяет группу заболеваний и п атологи­
ческих состояний с общими признакам и: рост проницаем ости киш ечной
стенки, наруш ение кишечного всасывания, гипопротеинемия, отеки, дистро­
ф и я и зад ер ж ка физического развития. Р азли чаю т первичны е ф орм ы —
наследственны е аномалии л и м ф ати чески х сосудов ки ш ечника (сем ей н ая
гипопротеинемия с экссудативной энтеропатией), интерстициальная л и м ф ан гиэктазия (лимфангиома), а так ж е вторичные — пораж ени я киш ечника при
разны х заболеваниях (муковисцидоз, болезни Крона, Гирш прунга, Уиппла,
пищ евые аллергии, страдания печени).
Проницаемость стенок кишечника увеличена при экссудативной энтеропатии
в такой степени, что в его просвет экскретируются не только альбумины, но
глобулины, в том числе и иммуноглобулины. Эти белки обнаруживаю тся в кале.
Л аборат орны е изменения сводятся к гипопротеинемии, отмеченной, в п ер­
вую очередь, снижением ф ракции альбуминов, и в меньш ей степени — белков
других фракций, вклю чая и ү-глобулиновую, гипокальциемии, гиперам иноацидурии. Имеются так ж е признаки гипохромной анемии.
Непереносимость глиадина (целиакия) х арактери зуется наруш ением про­
цессов всасы вания в киш ечнике из-за непереносимости белка клейковины
злаковы х (глиадина). Приводит к истощению.
И звестны первичные (врожденные) формы и приобретенные, которы е могут
возникать в любом возрасте.
П роявляется упорными поносами после приема в пищ у продуктов, сод ерж а­
щих глиадин, по мере прогрессирования — потеря веса, обезвож ивание,
вялость, расстройство сна.
Лаборат орное исследование позволяет вы яви ть следую щ ие изменения. 1. В
копрограмме преобладаю т ж ирны е кислоты и мыла. 2. В сы воротке крови
снижен уровень кальц и я и ф осф ора, уменьш ена активность щ елочной ф о сф атазы , наблю дается гипогликемия натощ ак и плоская гликем ическая кр и в ая
при нагрузке, резко снижено содерж ание липидов, свободного и эф ирн освязан ­
ного холестерола.
Ф ерм енты панкереас в кишечном содержимом м ало изменены, что позволяет
отличить целиакию от муковисцидоза.
Реш аю щ ее значение имеет проба с нагрузкой глиадином. Д ля проведения
пробы м уку сильно разбавляю т водой, у д а л я я затем ее избыток. Д обавляю т к
тесту этанол: глиадин р астворяется в этаноле. П осле вы п ари ван ия этанола
остаток экстракта (глиадин) даю т ребенку из расчета 0,3-0,35 г /к г в смеси с
молоком или кефиром.
Ч ерез 3-5 ч содерж ание глиадина в сы воротке определяю т хром атограф и ­
чески: в норме рост содерж ания не превы ш ает 40%, у больных — более чем
на 100%.
Д ля диф ф еренциации с состояниями, сопровождаю щ имися наруш ением
всасывания, прибегают к н агрузке Д -ксилозой, которая х ар ак тер и зу ет абсор­
бционную способность слизистой тонкой кишки. Н атощ ак даю т ребен ку 0,5 г /
кг 5-10%-ного раствора ксилозы (лучш е ч ерез зонд в доуденум). Необходимо
запить 100-250 мл воды. В течение 5 ч после н агрузки собирают мочу,
у станавли вая общее количество в ней ксилозы (5-часовая экскреция).
С редняя часовая экскреция в процентах к принятом у количеству в условиях
здоровья: до 6 мес. — 11-30, от б до 12 — 20-32, от 1 года до 3 л ет — 20-42, от
3 до 10 лет — 25-45, старш е 10 — 25-50. С редняя д л я взрослы х — 24-32,7%.
Р езу л ьтаты проб в пределах нормы при язвенны х колитах, болезни Крона,
заболеваниях печени, интестинальной л и м ф ан ги эктази и , недостаточности
дисахаридаз, экзопанкреас и изолированном врожденном деф и ц и те липазы.
И зменения результатов пробы характерн ы д л я целиакии, идиопатической
стеатореи, регионарного энтерита (верхний отдел), синдрома резецированной
тонкой киш ки, голодания.
Нарушения переваривания дисахаридов рассмотрены в р азд ел е 7.1.1.2.
Здесь остановимся на описании функциональной пробы, которую использую т
при подозрении на врож денную или приобретенную непереносимость д и саха­
ридов — проба на толерантность.
После 4-6 часов голодания ч ерез дуоденальны й зонд (детям до 2 лет) или
орально (старш е 2 лет) вводят л актозу или сахарозу (2 г/кг), м а л ь т о з у
1 г/
кг в виде 10%-ного раствора. С одерж ание глю козы в крови определяю т
натощ ак ч ер ез 10, 20, 30, 60, 90 и 120 мин после нагрузки. Одновременно следят
за pH испраж нений и наличием в них редуцирую щ их вещ еств (до 8 ч после
нагрузки).
У здорового ребенка максимальны й прирост гликемии н аступ ает ч ер ез 0,5
4 после нагрузки (на 1,66 м м оль/л). П ри недостаточности соответствую щ ей
д исахаридазы подъем не превы ш ает 1.11 м м оль/л. В то ж е врем я н агрузка
глюкозой в ы явл яет обычную гликемическую кривую.
Д иарея, сопровож даю щ ая непереносимость дисахарида, х ар а к тер и зу етс я
кислым pH испражнений.
Д ля диф ф еренциации врож денной непереносимости от приобретенной про­
водят нагрузку Д-ксилозой. Н ормальны е значения при этой н агрузке указы ваю т
на сохранение всасываю щ ей способности тонкого киш ечника и, следовательно,
подтверж даю т врож денную природу непереносимости дисахарида.
Нарушение переваривания и всасывания липидов м ож ет бы ть обусловлено
недостаточностью экзопанкреас, заболеваниям и печени и ж елчевы вод ящ их
путей, а так ж е пораж ениям и киш ечника. Общий п ризн ак д л я всех видов
наруш ений — стеаторея — вы деление с калом увеличенного количества
липидов.
Согласно сказанному можно вы делить панкреатическую , энтерогенную и
гепатогенную ф орм ы стеатореи:
п анкреатическая возникает при муковисцидозе, хронических п ан креати ­
тах, врожденной гипоплазии панкреас, врож денном и ли приобретенном д еф и ­
ците панкреатической лип азы и х ар ак тер и зу ется высоким содерж анием в
кале триглицеридов при обычном содерж ании ж елчн ы х пигментов;
гепатогенная наблю дается при врожденной атрези и ж елч евы вод ящ и х пу­
тей, механических ж ел ту х ах и циррозах печени, в ы зы вается дефицитом
ж елчны х кислот, отм ечается высокое содерж ание в к але солей ж и рн ы х кислот
(мыл), особенно кальциевы х, отсутствие или очень н и зк ая концентрация
ж елчны х пигментов (обесцвеченный кал);
энтерогенная появляется при целиакии, интестинальной лим ф ангиэктазии,
интестинальной липодистрофии, амилоидозе, после обширной р езекц и и тон­
кого киш ечника, характери зуется увеличенным содерж анием в к а л е свобод­
ных ж ирны х кислот при обычной окраске (нормальное содерж ание ж елчн ы х
пигментов, в частности стеркобилина).
П ри биохимическом исследовании, направленном на вы яснение причины
стеаторей, ориентирую тся на следующие нормальны е зн ачен ия основных
показателей:
общее содерж ание липидов в кале — 5 г / 24 ч;
количество свободных ж ирны х кислот — 20 м м оль/24 ч;
концентрация стеркобилина — 0,62-0,6 г/2 4 ч.
Н екоторое д и ф ф ерен ц иальн ое значение им еет проба с йодированны м
маслом д л я вы явления недостаточности липазы. В норме моча, р азв ед ен н ая 1:4
водой, гидролизует йодированное масло. Это свидетельствует о достаточном
выделении липазы , удовлетворительной продукции ф ерм ен та подж елудочной
ж елезой. П ри муковисцидозе проба полож ительна только с цельной мочой или
при минимальном разведении (1:1). Иногда отрицательна и с цельной мочой.
8.3. Печень и желчевыводящие пути
Н аруш ения ф ункции печени сказы ваю тся на процессах п ищ еварен и я и
всасывания, на метаболизме углеводов, липидов, белков и эндогенных п родук­
тов, подготовка которы х к устранению и з организм а о су щ еств л яется в
печеночных клетках. Все перечисленные процессы в разной мере угнетаю тся
при заболеваниях печени, отличаясь специфическими особенностями в зав и ­
симости от х арактера заболевания. В связи с этим мы предпочли рассм отреть
биохимические изменения, возникаю щ ие при патологических состояниях,
имеющих достаточно четкие клинические характеристики.
8.3.1. Основные патологические состояния и нарушения
функции печени
О стрый вирусны й геп ати т разви вается при инфицировании вирусам и А
(эпидемический вирусный гепатит) и В (сывороточный гепатит). В обоих
случаях наблю даю тся некрозы печеночных клеток с пораж ением субклеточ­
ных структур, гиперплазия эндоплазматического рети кулум а, п роли ф ерац и я
синусоидальных и мезенхимальны х клеток, наруш аю тся печеночное кровооб­
ращ ение и метаболические процессы, свойственные гепатоцитам. Р азр у ш ен и е
клеток сопровож дается выходом в кровоток печеночных энзимов.
В сыворотке крови значительно возрастает активность энзимов ги ал оп л аз­
мы — глутам ат-пируваттрансам иназы или алан и н ам и нотрансф еразы (AJIT)
(К.Ф.2.6.1.2.), глутамат-оксалоацетаттрансам иназы (ACT) (К.Ф.2.6.1.1.). Б олее
информативно изменение отношения активности ACT к активности AJIT —
так назы ваем ы й коэф ф ициент Де Рит иса: в норме он зам етно вы ш е единицы,
при вирусном гепатите приближ ается к единице или становится ниж е ее.
AJIT и ACT поступаю т в кровь через повреж денную м ем брану гепатоцитов.
В ремя полуциркуляции д ля ACT — 17, д л я AJIT — 10 ч, поэтому при
ускоренном выходе энзимов из печеночных клеток отнош ение в о зр астает в
пользу ACT, длительнее циркулирую щ ей в кровотоке.
П овы ш ается так ж е содерж ание лейцин-аминопептидазы (К.Ф.3.4.11.1.) в
сыворотке.
П ри некрозе гепатоцитов в крови повы ш ается активность м итохондриаль­
ных ф ерм ентов, в частности глутам атдегидроген азы (К.Ф.1.4.1.2.) и у ж е
упомянутой ACT.
О пределение активности ү-глутамилтранспептидазы (К.Ф.2.3.2.2.) позволяет
не только констатировать наличие холестаза, сопровождаю щ егося выходом
энзима в кровоток, но и оценить динамику процесса. С одерж ание этого энзима
в сыворотке норм али зуется 'ранее других, что у к а зы в ае т на н ачало вы здоров­
ления.
Ж елчны е пигменты при безж елтуш ном течении заболеван и я определяю тся
в крови на нормальном уровне, гипербилирубинемия и соответственно билирубинурия отсутствую т. Уробилиноген в моче в ранние сроки заболеван и я
несколько возрастает, а на высоте р азв и ти я процесса норм ализуется.
И зм еняю тся белки крови: содерж ание сывороточного альбум ина п ад ает в
связи со сниж ением белокси н тези рую щ ей ф ун кц и и печени. С одерж ан и е
иммуноглобулинов (вначале М, а позднее и §) увел и чи вается в р езу л ь тате
активации мезенхим альной ткани. Это п роявл яется на электроф ореграм м е
приростом ф ракц и и у-глобулинов.
Содержание протромбина, Ас-глобулина, проконвертина и ан ти гем оф и льного глобулина А (ф. VIII) ум еньш ается (по р езу л ьтатам оп ределен и я ак ти в ­
ности). Это п ред ставляет собой частное проявление ослабленной белоксинте­
зирую щ ей ф ункции печени.
Н ередко наблю дается гиперлипидем ия, связан н ая с ростом содерж ан ия
триацилглицеридов и фосф олипидов (гипертриглицеридем ия и ф осф оли п идемия).
Описанные изм енения относятся в равной м ере к обеим ф орм ам гепатита.
Д иф ф еренцировать их м еж д у собой можно, оп ред ел яя п рисутствие липопротеидного ком плекса возбуди теля гепатита В (антиген, свойственны й этому
возбудителю). О бнаруж ение антигена им еет значение д л я в ы явл ен и я скры той
инфекции и д л я контроля за донорами. П озитивны е реакц ии обнаруж иваю тся
через 30-40 дней после инф ицирования.
Вирусный гепатит у берем енны х необходимо разграни чивать с холестати ческим гепатозом беременных. К линически в первом случае наблю дается
короткий продром альны й период с явлен и ям и интоксикации, гипотензия, более
вы раж ен н ая кратковрем енн ая ж ел ту х а, брадикардия.
По данным лабораторны х исследований, отличия сводятся к следую щ ему
(табл. 22).
Таблица 22
Дифференциация вирусного гепатита и
холестатического гелатоза
Вирусный гепатит
Лейкопения
Холестатический гепатоз
Нейтрофильный лейкоцитоз
Сниженная С О Э
Склонность к повышению С О Э
Билирубин выше 3—5 м г%
Обычно до 1—2 м г%
Протромбин снижен
Часто ум еренное повышение
Проконвертин снижен
Резко повышен
Трансаминазы повышены
Без изменений
Холестерол снижается
Не изменен или слегка повышен
Проба Вельтмана — сдвиг вправо
Не изменена
Сулемовая проба снижена
Не изменена
Щелочная фосфатаза не изменена
Содержание повышается
Хронический персистирунмций гепатит (м еж уточная ф орм а) х а р а к те р и зу ­
ется фиброзом и клеточной инф и льтрац ией расш иренны х портальны х полей,
холестазом и деструктивны м и изм енениям и гепатоцитов в период обострений.
П ри лаборат орном исследовании вы я вл я ется повы ш ение активности гиалоплазматических ф ерм ентов — трансам иназ ACT и AJIT, повы ш ение сод ерж а­
ния билирубина в сы воротке крови.
Хронический персистирую щ ий гепатит (паренхим атозная ф орм а) х а р а к т е ­
ризуется проникновением клеточны х инф ильтратов и з п ортальны х полей в
п рилеж ащ и е участки паренхимы, альтерац и ей паренхим ы по ти п у ступенча­
того некроза. Следующ ий за этим активны й фиброгенез вы зы в ает избыточный
ф иброз портальны х полей. В р езул ьтате избыточного р азв и ти я соединитель­
ной ткани н аруш ается м икроциркуляция и усугубляется ф ункциональная
недостаточность печени.
В сыворотке крови обнаруж иваю тся: вы сокая активность AJIT и ACT, а
т ак ж е у-глутамилтранспептидазы , растет содерж ание у-глобулинов (преим у­
щ ественно за счет Ig§), обнаруж иваю тся антитела к ф ракци и яд ер, митохон­
дрий, к клеткам гладкой м ускулатуры (признак деструкции соответствую щ их
клеток). Н ередко обнаруж ивается В-антиген гепатита, инф ицирование в и р у ­
сом которого яв л яется частой причиной р азви ти я этой ф орм ы гепатита.
И зм енение бромсульфалеиновой пробы указы в ает на сниж ение ф ункцио­
нальной активности гепатоцитов.
Р еш аю щ ее значение в сложны х д л я диагностики случаях им еет гистолого­
морфологическое исследование пунктатов печени.
Ж ировая дегенерация печени — следствие избыточного накопления тр и ­
ацилглицеридов в гепатоцитах с последую щ им их разры вом и выходом
липидов в меж клеточны е пространства.
Р азли чаю т три стадии прогрессирования процесса:
I — накопление липидов без реакции со стороны мезенхим альной ткани,
II — разви вается м езенхим альная реакц ия и
III — цирротические изменения на фоне избыточного накопления липидов.
И х общ ая масса м ож ет составлять в тяж ел ы х случаях до 40-50% от массы
печени (в норме 2-4%).
Этиологические факторы: алкоголизм, сахарный диабет, первичная гиперлипопро­
теинемия типа IV и V, хроническая кислородная недостаточность (анемия, легочное
сердце), интоксикации. Роль предрасполагающих факторов могут играть избыточный
вес, подагра, гликогенозы, порфирии, галактоземия.
Достаточно рано на возможность жирового п ерерож дения печени у к а зы в ае т
изменение бромсульфалеинового теста, при разви тии I стадии п овы ш ается
активность сорбитол-дегидрогеназы и глутамат-дегидрогеназы , на стадии II
растет активность ACT и AJIT, на стадии III в ы явл яется н аруш ение всех
ф ункциональны х проб.
Д ля алкогольного жирового перерож дения характерн ы повы ш ение ак т и в ­
ности у-глутамил-транспептидазы и рост холестеролемии.
Циррозы печени. Хронический воспалительны й процесс вед ет к р а зр а с т а ­
нию соединительной ткани, которая вы тесняет ф ункциональную и зам ещ ает
ее. П овы ш ается активность элементов рети кулоэндотели альной системы.
Н аруш ается проточность капилляров портальной вены из-за механического
сдавления, что ведет к портальной гипертензии, в связи с этим м ож ет
возникать асцит. Это и наблю дается при декомпенсированном ц иррозе печени.
Н аруш ение функции гепатоцитов проявляется, в частности, сниж ением
белоксинтезирую щ ей способности, а это вы зы вает гипоальбуминемию. З а м е д ­
л яется инактивация кортикостероидов, осущ ествляю щ аяся преим ущ ественно
в печени, что при циррозе проявляется относительным гиперальдостеронизмом. В связи с усилением функционирования портально-кавального ш унта в
большом круге кровообращ ения увеличивается содерж ание ам миака.
Сопровождающая цирроз спленомегалия ведет к тромбоцит о- и грану лоцитопении.
В качестве причин разви тия цирроза печени можно вы делить вирусны й
гепатит, злоупотребление алкогодем, ж ировую дегенерацию , избы точное н а­
копление в печени ж ел еза (гемохроматоз, гемосидероз), меди и гликогена.
Существенное место среди причин цирроза п рин адлеж и т внутрипеченочному
холестазу.
Интенсивность изменений, вы являем ы х лабораторно, зависит от п родолж и ­
тельности процесса и от степени пораж ения функциональной ткани печени.
Н аиболее характерн ы гипоальбуминемия, гиперглобулинемия (у-фракция),
патологические бромсульфалеиновы й тест и тест с нагрузкой галактозой.
П овыш ение активности трансаминаз и рост содерж ания ам м иака в крови
у к азы в ает на наступление декомпенсации.
У части больных (в 12% случаев) наблю дается сахарны й диабет со свойствен­
ными ему лабораторными признаками. Однако снижение толерантности к
глюкозе можно вы яви ть значительно чащ е. Это рассм атри вается к ак одно из
указаний на наличие цирроза.
Т яж елы м случаям цирроза печени сопутствую т н аруш ени я сверты ваем ости
крови и з-за сниж ения содерж ания ф. II, V, VII.
Первичный билиарный цирроз — аутоиммунное заболевание, сопровождаю­
щ ееся появлением антицитоплазматических факторов, которые атакую т в пер­
вую очередь клетки печени, затем почек и других органов. Ч ащ е всего заболева­
ние начинается с мучительного кожного зуда, который как единственный признак
может сущ ествовать в течение многих лет. Д алее присоединяется ж елтуха
обструктивного типа с бледным, но не ахолическим стулом и темной мочой. В
период появления ж елтухи тем пература тела не повыш ается, самочувствие
больных удовлетворительно, болей в животе нет, аппетит сохраняется, так ж е как
и питание. О тмечается неадекватная ж елтухе пигментация кожи, возможно
появление к сайтом (плоских или в виде ж ировых бугорков). Х арактерны расчесы
кож и и барабанные пальцы (в поздних периодах болезни).
Лабораторно: ум еренная гипохромная анемия, вы сокая гиперлипемия и
холестеролемия, а так ж е повышенное содержание фосфолипидов.
С одерж ание белка в сы воротке крови длительно не изм еняется, однако
можно вы яви ть рост содерж ания <х2- и р-глобулинов.
О тчетливая билирубинемия п оявл яется только на поздних стадиях. П реоб­
лад ает свободный билирубин за счет усиленного гемолиза и сниж ения ф у н ­
кциональной активности гепатоцитов. В к ал е повыш ено содерж ание ж и ра.
Ф ерментны й спектр сы воротки крови отли чается высокой активностью ACT
и АЛТ, а т ак ж е глутам атдегидрогеназы .
На поздних стадиях болезни содерж ание холестерола в крови п ад ает и од­
новременно значительно возрастает билирубинемия.
Безусловно п одтверж дает диагноз обнаруж ение ан ти тел против митохон­
дриальны х мембран.
Обтурация ж елчевы водящ их путей. Внепеченочный холестаз м ож ет в ы зы ­
ваться камнями, опухолями, хроническими воспалительны м и процессами (отеки
или п ро ли ф ерац и я ведут к сдавливанию). В нутрипеченочны й холестаз р азв и ­
вается при гепатитах, ж ировом перерож дении печени, циррозах, м еди ка­
ментозном или первичном билиарном циррозе.
В сыворотке крови повы ш ается активность щ елочной ф о сф атазы , у-глутамилтранспептидазы , растет содерж ание холестерола, ф осф атидов, билируби­
на, наблю дается билирубинурия. В связи с сопутствую щ им панкреатитом
нередко увели чи вается активность а-а м и л а зы и ли п азы в сы воротке крови.
Х арактерны й п ризн ак — появление атипичного липопротеина X, которы й
в ы явл яется в гепарин-кальциевом п рец ип и тате сы воротки с помощью иммунноэлектроф ореза.
Первичный рак печени. Возникновению способствуют злоупотребление
алкоголем, наличие цирроза печени, воздействия ряда органических соедине­
ний (нитрозамины, аром атические амины) и митотоксинов (афлатоксин).
Л аборат орны м и методами исследования обнаруж иваю т изменения, о тр а­
жаю щ ие ту или иную степень наруш ения ф ункции гепатоцитов. С пецифичны е
признаки — обнаруж ение о^-ф етопротеина и п олож ительны е пробы на Вантиген гепатита (не всегда).
Метастазы в печени происходят из опухолей ж елчевы водящ их путей,
панкреас, ж елуд ка, киш ечника, бронхов, грудной ж е л е зы и матки. И х в ы я в ­
ление сущ ественно д л я реш ен ия вопроса о целесообразности хирургического
вм еш ательства.
Лабораторно: вы сокая активность щелочной ф о сф атазы в сы воротке крови,
а так ж е зави сящ ая от разм еров и его локализации повы ш енная активность
ACT, АЛТ, глутам атдегидрогеназы и у-глутам илтранспептидазы .
В табл. 23 сопоставлены данны е лабораторны х исследований при основных
формах печеночной патологии. Н ами не приведены весьма важ н ы е д л я оценки
состояния печени п оказател и — содерж ание ж елч н ы х пигментов в сы воротке
крови и моче. О бразование и судьба этих пигментов требует самостоятельного
освещения.
О стрый
вирусный
гепатит
Хронический
м е ж д уто чн ы й
гепатит
1
II
_
+
+++
++
А ЛТ
+++
+
+
-
+
+
+
.
у-ГТП
Первичный
билиарный
цирроз
Обтурация
желчевыводящих
путей
персистирую щ ий
ACT
Щ елочная
ф осф атаза
Ц иррозы
печени
Ж ировая
дегенерация
печени
++
+
+
-
+
-
+
+
+
++
+
ГлуДП
++
-
-
+
+
А льбу м ид
Сн
-
Сн
-
Сн
Глобулины
++
+
++
-
-
Аммиак
-
-
-
-
-
ТГЦ
+
-
-
+
+
-
ФЛ
+
-
-
-
-
+
+
+
Х Л об
-
-
-
-
+
+
+
. +
БСП
++
+
+
+
++
++
СулП
-
-
-
П роба В
++
+
++
Н.гал
+++
-
+
-
-
-
-
-
-
++
++
-
++
++
-
-
Сн
-
-
+
+
-
-
-
+
+-
-
++
+
+
-
-
+-
Раздел III. Биохимия патологических процессов
Л абораторны й
тест
.
-
25 6
О б о зн аче ни я :
ү-ГТП — ү-глутам илтранспептидаза; ГлутДГ — гл ута м а тд е гид р о ге на за ; ТГЦ — триглицериды ; Ф Л — ф осф олипиды ; Х Л о б — общ ий
хо л е сте р о л ; БСП — б ром сульф алеиновая п р о б а ; СулП — сулем овая п р о б а ; П роб а В — п р о б а Вельтмана; Н .гал — на гр узка гал актозой; Знаки
« + » — повы ш ение, «-» — б е з изм енени й; «Сн» — сни ж е ние .
8.3.2. Желчные пигменты
В р азд ел е 4.4.5.2. показано, что высвободивш ийся и з эритроцитов гемоглобин
транспортируется при участии гаптоглобина в кл етк и рети кулоэндотели я
селезенки, печени и костного мозга. З д есь гем оки сл яется при участи и
микросомальной гемоксигеназы в билирубин. П оследний при участи и цитоп­
лазм атической биливердинредуктазы п р евр ащ ается в билирубин. Свободный
(несвязанный) билирубин, будучи ж ирорастворим ы м , н акапли ваясь внутри
клетки, м ож ет в ы зы вать ее повреж дения. П оступая в кровь, свободный
билирубин транспортируется в ком плексе с альбумином частично в виде
альбум ин-фосфатидного ком плекса и в меньш ем количестве — в ком плексах с
металлам и, аминокислотами, пептидам и и другим и м алы м и м олекулам и в
печень. Г епатоциты и звлекаю т билирубин из кровотока, где происходит его
конъю гирование при участии У Д Ф -глю куронилтрансф еразы с образованием
моно- и диглюкуронидов. К онъю гаты билирубина носят н азван ие связанного
или конъюгированного (прямого) билирубина.
Билирубинглю курониды вы деляю тся гепатоцитам и в ж ел ч н ы е ходы и
поступают в составе ж ел ч и в 12-перстную киш ку. В р езу л ь тате последователь­
но протекаю щ их реакц ий восстановления, к атал и зи руем ы х бактериальн ы м и
ферм ентами, ч ер ез пром еж уточны й продукт мезобилирубин п реобразую тся в
мезобилиноген. Ч асть мезобилиногена у д ал яется с каловы м и массам и в виде
стеркобилиногена, которы й на воздухе окисляется в стеркобилин. О стальной
мезобилиноген всасью ается в общий кровоток и в ы д ел яется с мочой (уробилиноген), отчасти — в кап и л л яр ы воротной вены. И зв л ек ается гепатоцитам и и
секретируется в ж елч н ы е ходы, где в составе ж ел ч и расщ еп л яется на дип и ррольные соединения — пропент-биопент и мезобилилейкан. Они частично
всасываю тся в кровь, частично — вы деляю тся в киш ечник и уд ал яю тся с
каловы ми массами (рис. 108).
Связанный билирубин (прямой)— >желчь— > кишечник—>
—^мезобилирубин — > мезобилиноген-----*
£
Всасывание в кровоток
Стеркобилиноген
Ф
у
Портальная Общий кровоток
система
Ф
Гепатоциты
I
Ф
Выделение с
мочей в виде
уробилиногена
Желчь
Ж
Кишечник (в виде дипирролов)
$
В кровоток
I
Я'
Выделение с калом
V
Стеркобилин
(каловые массы)
Рис. 108. С хема превращений конъюгированного б илирубина.
17* Быш евский А.Ш.
О пределение содерж ания ж елчны х пигментов в крови и моче позволяет
установить уровень, на котором произош ло наруш ение их обмена, проявляю ­
щ ееся возникновением ж елтуш ного окраш ивания кож ны х покровов и конъю ктив — ж елтухой. П ринимая во внимание три основных уровня, на которы х
осущ ествляется м етаболизм гема, вы деляю т надпочечны е, печеночны е и
подпеченочные ж елтухи.
Н адп о чечн ая ж е л ту х а связана с ускоренным высвобождением гемоглобина
из эритроцитов (интенсификация гемолиза), ведущ им к избы точному образо­
ванию свободного билирубина. Это наблю дается, в частности, при резком
снижении осмотического д авления (введение гипотонических растворов или
дистиллированной воды). М ож ет явиться следствием м ем бранопатий — в р о ж ­
денного сф ероцитоза или врожденного деф ицита глю козо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов.
К оличество образую щ егося свободного билирубина п ревы ш ает ф ун кц ио­
нальны е возможности печени. В крови повы ш ается содерж ание свободного
(непрямого) билирубина, наблю дается билирубинемия, обусловленная ростом
его содерж ания. Свободный билирубин не ф и л ьтруется в полость боуменовой
капсулы и, следовательно, в моче не появляется. К оличество стеркобилина в
кале и уробилиногена в моче повышено. П ри сохраненной ф ун кц ии печени
увеличение содерж ания свободного билирубина сопровож дается ростом кон­
центрации связанного продукта, который вы деляется с ж елчью и проходит все
отмеченные на рис. 108 этапы превращ ений.
И так, д л я надпеченочных ж е л ту х характерны :
гипербилирубинемия за счет свободного пигмента;
прирост содерж ания уробилиногена в моче и стеркобилина в кале;
отсутствие билирубина в моче;
снижение резистентности эритроцитов (осмотической и кислотной).
П ечен о ч н ая ж е л т у х а связана с патологическими состояниями, при которы х
наруш аю тся:
1. Все три стадии обезвреж ивания свободного билирубина — элим инация из
крови, конъю гирование и выведение. Это характерно д л я воспалительны х
процессов в печени, д л я ее токсических пораж ений, циррозов. В зависим ости
от тяж ести пораж ения в крови возрастает уровень свободного билирубина. В
повышенном количестве появляется связанны й билирубин (наруш ено его
выведение). И зм еняется содерж ание ж елчн ы х пигментов в каловы х массах.
2. Конъюгирование билирубина в связи с врож денны м деф ектом УДФглю куронидтрансф ера зы.
3. Элиминация и транспорт билирубина гепатоцитом.
4. Выведение конъюгированного билирубина.
Д еф ект У Д Ф -глю куронидт рансф еразы (синдром К ри глер-Н ай яра) п р о яв ­
ляется в двух разны х по тяж ести формах. Ф орма I обусловлена полной
блокадой ф ерм ента, характери зуется появлением ж ел ту х и с п ервы х дней
ж изни ребенка, резким повышением содерж ания непрямого билирубина в
крови, пораж ением центральной нервной системы. Выведение билирубина не
наруш ено, о чем можно судить по цвету фекалий. К онцентрация билирубина
в крови п оддерж ивается на невысоком, но постоянном уровне. Больны е
отстают в физическом и психическом развитии, периодически изм еняю тся
показатели функциональны х проб печени. Гипербилирубинемия п ревы ш ает
20 мг% (обнаруж ивается только свободный билирубин).
Ф орма II (синдром Л ю цей-Дрисколла) сопровож дается неполной блокадой
конъю гирования билирубина. Э нзимдеф ект частично куп и руется введением
индукторов ф ерм ентов, в частности фенобарбиталом.
Д еф ект э л и м и н а ц и и и т ранспорт а неконъю гированного б и ли р у б и н а (син­
дром Ж ильберта-М ейленграхта) вы зы вается м етаболическим н аруш ени ем
транспорта билирубина из крови в гепатоцит по градиенту концентрации.
П редполож ительная причина — генетический д еф ек т белков соответствую ­
щ ей транспортной системы (альтераци я протеинов Y и Z). З абол еван и е
обнаруж иваю т чащ е в юношеском и молодом возрасте, нередко в связи с
инфекционным гепатитом или другими остры ми инфекционны м и заб олеван и ­
ями. П роявляется легкой перем еж аю щ ейся ж елтухой, слабостью, диспептическими явлениями, возможны боли в ж ивоте, небольшое увеличение разм еров
печени. Течение хроническое с обострениями, периодически н аблю дается
гипербилирубинемия с преимущ ественным присутствием свободного б или ру-
бина, активированы ACT и АЛТ, сорбитолдегидрогеназа.
Н аруш ение элим инации связанного билирубина (синдромы Дубина-Джонсона
и Ротора) — конъюгация билирубина не наруш ена, однако его глюкурониды не
выводятся в печеночные ходы. М олекулярный механизм заболеваний неизвестен.
П роявления: ж елтуха, сопровож даю щ аяся накоплением в основном связан ­
ного билирубина, периодически небольшое изменение ф ункциональны х проб
печени, диспептические явления, утомляемость, боли в животе. П ри синдроме
Дубина-Джонсона в бромсульф алеиновой пробе ч ерез 45 мин после инъекции
отмечаю т повыш ение содерж ания краси тел я в крови. П ри синдроме Р отора
выведение краски замедлено, ж елчн ы е пути не контрастирую тся д аж е при
внутривенной холецистографии.
П одведем итог:
билирубинемия наблю дается во всех случ аях печеночной ж елтухи ;
при синдромах К ри глера-Н айяра и Ж и льберта билирубинемия определена
ростом содерж ания свободного билирубина;
при синдроме Дубина-Джонсона и синдроме Р отора билирубинемия обус­
ловлена связанны м билирубином;
синдром К риглера-Н айяра отли чается наличием признаков гемолиза (рост
содерж ания свободного гемоглобина, снижение толерантности эритроцитов);
для синдромов Дубина-Джонсона и Ротора характерн ы изм енения бром­
сульфалеиновой пробы: в обоих случаях резко зам едлена, в первом — после
45 мин наблю дается рост содерж ания краски в крови.
В клинике сущ ественно р азл и ч ать в первую очередь тип ж е л ту х и в
зависимости от механизм а возникновения: механическую (препятствия на
пути движ ения ж елчи), паренхиматозную (связанную с наруш ением ф ун кц и ­
онирования печеночной паренхимы ) и гемолитическую (обусловленную уско­
ренным распадом эритроцитов). Н и ж е п редставлены сопоставительны е дан ­
ные, позволяю щ ие проводить диф ф еренциацию этих форм ж е л ту х и (табл. 24).
Н ор м ал ьн ы е зн а ч е н и я би охи м и ч ески х п о к аза тел ей , используем ы х в диаг­
ностике печеночных заболеваний:
ACT — 0,1-0,45 м кмоль/(ч.м л) (определение по Райтм ану-Ф ренкелю );
АЛТ — 0,1-0,68 мкм оль/(ч.м л) (те ж е авторы);
ү-глутам илтранспептидаза — 250-1 767 нмоль/(с.л) — у м уж чи н и 167-1 100
нмоль/(с.л) — у ж енщ ин (унифицированны й метод);
щ елочная ф о сф атаза — 278-830 нмоль/(с.л) (унифицированны й метод с рнитроф енилфосф атом);
Таблица 24
Клинико-биохимическая характеристика желтухи
П ризнак
Ж елтухи
м еханическая
паренхим атозная
Свободный билирубин
крови
Не изм енен
Незначительно
повы ш ен
Р е зко повы ш ен
Связанный билирубин
крови
Р езко повышен
Значительно
повы ш ен
Н езначительно
повы ш ен
Билирубин мочи
Значительно
повы ш ен
Н езначительно
повы ш ен
Не изм енен
Уробилиноген м очи
Не изм енен
или сниж ен
Значительно
повы ш ен
Р езко повы ш ен
С теркобилин кала
С ниж ен
С ниж ен или
не изм енен
То ж е
О рганоспеци ф и чески е У м е р е н н о
ф ерм енты
повы ш ены
Р езко повышен
на ранних стадиях
Не изм енены
Ф ункционал ьны е
пробы
П атологически
изм енены
Н орма
В д е б ю те н о р м ы .
затем изменения
ге м о л ити че ска я
глутамат-дегидрогеназа — 3,48-21,0 мкмоль/(ч.л) (унифицированны й метод
С евела-Товарека);
общий билирубин — 8,5-20,5 м к м о л ь/л сыворотки (по Ендраш ику), и з них
75% — на долю свободного;
билирубин в моче в условиях нормы не об наруж ивается (унифицированны й
метод — проба Розина);
альбумин сыйоротки крови — 35-50 г /л (унифицированны й метод с бромкрезоловы м синим).
Ф ункциональные пробы:
1. Тимоловая — от 0,0 до 4 ед., положительна — свыше 4 (по степени помутнения
сыворотки в присутствии раствора тимола — унифицированный метод).
2. С улемовая — 1,6-2,2 мл 0,1%-ного раствора сулем ы на 0,5 мл сыворотки.
П олож ительна при уменьш ении объема раствора сулемы.
3. Вельтмана — 0,4-0,5 мл 0,5%-ного раствора хлорида кальция. Положительна
при образовании осадка с меньшим количеством раствора.
4. Н агрузка галактозой. П ациент получает орально 40 г гал актозы в 250 мл
воды. Пробы берут ч ерез 45 и 90 мин. У здоровы х людей ч ерез 90 мин
концентрация галактозы в крови меньше, чем 1,39 м м о л ь/л , ч ерез 45 мин —
меньш е 0,84. Выделение галактозы с мочой длится при нормальной ф ункции
печени около 3 ч. Если за этот период вы деляется более 3-4 г галактозы , можно
дум ать о наруш ении ф ункции печени.
9. Кровь
9.1. Гемоглобин
О тметим некоторы е д етал и строени я гемоглобина человека, п р ед став л яю ­
щ ие и нтерес при рассм отрении патологических ф орм этого белка.
М олекула гемоглобина состоит и з ч еты рех субъединиц, к а ж д а я и з которы х
п р ед ставл яет собой полипептидную цепь, связы ваю щ ую 1 м олекулу гема.
И звестны 4 ти п а полипептидны х цепей гемоглобина: а - , р-, у-, и 8-, а -ц е п ь
содерж ит 141 ам инокислотны й остаток, остальны е — по 146. Атом ж е л е з а
располож ен в ц ен тре м олекулы , будучи св яза н с атом ам и а зо т а п и ррол ьн ы х
колец (4 связи ) и с гистидиновы ми остаткам и полипептидны х цеп ей (2 связи).
Гемоглобин взрослого человека п р ед став л яет собой смесь, состоящ ую и з
гемоглобина А, (96-98%), гемоглобина А 2 (2-3,5%) и гемоглобина Ғ (ф етал ьн ы й
гемоглобин). П оследний п ри рож ден и и составл яет от 60 до 80% общего
количества гемоглобина, а у взрослого — 0,2-1,0%.
Гемоглобин А со д ер ж и т по две цепи а и р , гемоглобин А — д ве а - и д ве 8цепи — , гемоглобин Ғ — две а - и д ве у-цепи. Эм бриональны й гемоглобин (Н вР)
вклю чает в себя д ве ф ракц и и : гемоглобин Говар I и гемоглобин Говар II. В
состав первого и з них в ходят четы ре 2-ц еп и , в состав второго — д ве а - и д ве
2-цепи. По м ере созреван и я п лода S -цепи зам ен яю тся а - , р-, у- и 8-цепям и.
М олекулы кислорода св язы в ае т атом ж ел еза.
П осле присоедин ен и я м олекулы кислорода к одной и з ц еп ей происходит
п ростран ствен н ая п ерестрой ка м олекулы гемоглобина, облегчаю щ ая с в я зы в а ­
ние кислорода остальны м и цепям и (кооперативны й эф ф ект). К ак отмечалось,
интенсивность св язы в ан и я кислорода о п р ед ел яется его п арц и ал ьн ы м д а в л е ­
нием в крови и кон ц ен трац ией д руги х регуляторов, к которы м относятся С 0 2,
Н-протоны, и 2,3-ди гли цероф осф ат. У глекислота и протоны облегчаю т диссо­
циацию Н в 0 2, а недостаток и х способствует его образованию . 2,3-Д иглицеро­
ф о сф ат сн и ж ает сродство гемоглобина к кислороду, т а к ж е способствует
диссоциации Н вО г
Н и ж е нами рассм отрены патологические состояния, связан н ы е с н ар у ш ен и ­
ем свойств гемоглобина (преимущ ественно, его способности тран сп орти ровать
кислород) и со д ер ж ан и я в каж д ом отдельном эритроц и те, ум еньш ени ем м ассы
эритроцитов, а следовательно, ум еньш ением общего со д ер ж ан и я гемоглобина.
9.2. Гемоглобинопатии
К этой группе заболеваний относят аномалии, вы зван н ы е н аруш ен и ям и
м еханизм а си н теза белкового компонента гемоглобина п ри норм альной стр у к ­
ту р е гема. И звестно более 200 вари ан тов гемоглобинопатий. И з н их лиш ь
некоторы е п р о яв л яю тся в виде заболеваний, в основе которы х л е ж и т н ар у ш е­
ние тран сп орта кислорода или накопление метгемоглобина.
9 .2 .1 . Д е ф е к т ы , о б у с л о в л е н н ы е з а м е н о й
аминокислотного остатка в пептидной цепи
гемоглобина
И звестно более 20 видов гемоглобина, в а - и ли p-ц еп и которы х одна и з
аминокислот зам ен ен а другой. Т а к а я зам ен а и зм ен яет электроф орети ч ескую
подвиж ность белка, что п озвол яет и д ен ти ф и ц и ровать в ар и ан т гемоглобина.
В арианты обозначаю т по н азван ию местности, где был вп ервы е вы явлен
носитель аномального гемоглобина, и описывают ф орм улой, содерж ащ ей
указан ие на место и характер замены.
Серповидноклеточная анем ия сопровождается присутствием в эритроцитах
больного аномального гемоглобина (H b S), описываемого ф орм улой Р б Г л у
►
В ал (в (3-цепях гемоглобина остаток Глу в положении 6 зам енен на остаток Вал).
Указанное замещение существенно отразилось на свойствах гемоглобина — H bS в
деоксигенированной (восстановленной) форме образует длинные ассоциированные
цепи и его растворимость снижается на 50% по сравнению с растворимостью
окисленной формы. Эти. особенности гемоглобина определяют укорочение жизни
эритроцитов в связи со снижением их толерантности к гемолизу.
Причиной сравнительно широкого распространения серповидноклеточной
анемии в районах, эндемичных по тропической малярии, считаю т способность
малярийного плазмодия вы зы вать в эритроцитах образование гемоглобина S.
П ерспективны м д ля лечения больных представляется тот ф ак т, что ц ианатан (HN-C-O), необратимо связы ваясь с гемоглобином S (через аминогруппы
в (3-цепях), приводит к образованию карбамоилпроизводного пептидной цепи
(Н2-Ы-СО-Ы-Вал-Гис-Лей- ...). Гемоглобин, содерж ащ ий таки е производны е,
хорошо растворим и способен образовы вать ассоциаты с кислородом..Циана тан
связы вается с гемоглобином необратимо — на всю ж и зн ь эритроцита.
У взрослых с гомозиготной формой спокойное течение болезни характери зу­
ется умеренной анемией, слегка снижающ ей трудоспособность. Количество
ретикулоцитов составляет около 10%, необратимосерповидных эритроцитов
— около 12% Кризы (повышенный гемолиз, острая боль в участке эритростаза,
боль в костях) провоцируются инфекциями, стрессовыми факторами. Эта форма
обратима при энергичном лечении.
В детском возрасте гомозиготная форма отличается более тяж ел ы м теч ен и ­
ем, высокой летальностью. О слож няется калькулезны м холециститом, язв ам и
конечностей (в области лодыжек). Наблюдаются остеомиэлиты, переломы ,
ретинопатия, гематурия, гиперурикемия, тромбозы сосудов головного мозга.
Лабораторно: нормохромная анемия, эритроциты в окисленной форме при
изменении pH или добавления натрийдитиинина приобретают серповидность.
Осмотическая резистентность снижена, при электроф орезе обнаруж ивается
медленно мигрирующий гемоглобин S. Уровень свободного билирубина повышен,
при кризах появляется гиперурикемия.
М >гемоглобины — группа гемоглобинопатий, патогенетический ф ак то р
которы х — деф ект, затрудняю щ ий восстановление ж е л е за из трех- в д в у в а ­
лентное состояние.
У этой группы гемоглобинов остаток гистидина, участвую щ ий в связы вании
ж елеза, зам ещ ен другими аминокислотами:
М-гемоглобин Саскатон ((3 бЗГис --------- ►Тир);
М-гемоглобин Бостон (а58Гис --------- ►Тир);
М-гемоглобин М иллуоки (|3 6 7 Г и с
►Глу);
М-гемоглобин Гайд-Парк (р 92Гис --------- *• Тир);
М-гемоглобин И вет (а87Гис --------- ►Тир).
Зам ещ ение остатка гистидина приводит к тому, что в м утированной цепи
атом ж е л е за в составе гема окислен до трехвалентн ого состояния. Его
восстановление метгемоглобинредуктазой или редуцирую щ им и вещ ествам и
не происходит. В связи с этим способность гемоглобина к транспорту кислорода
утрачена. Главны й признак заболевания — метгемоглобинемия, более в ы р а ­
ж енная у гомозигот, для которых это заболевание смертельно. У гетерозигот
в крови им еется смесь гемоглобина и метгемоглобина. От соотнош ения м еж д у
ними зависит способность крови транспортировать кислород.
9.2.2. Дефекты, обусловленные нарушением синтеза
цепей гемоглобина
а-Т алассем и я. В основе заболевания л еж и т наруш ение синтеза a -цепи, что
ведет к уменьшению образования всех физиологических видов гемоглобина.
Избыточно появляю щ иеся Р- и у-цепи не могут взаим одействовать с м утан тн ы ­
ми a -цепями, вследствие чего возникает два вида гемоглобина: НвР4 (НвН) и
НЬу4 (гемоглобин Бартса). Тот и другой нестабильны и отличаю тся высоким
сродством к кислороду. У гомозигот гемоглобин представлен преим ущ ественно
гемоглобином Бартса (гибель наступает в период внутриутробного развития).
У гетерозигот присутствует смесь гемоглобина Б артса и гемоглобина Н. В
последнем случае п роявления заболевания сводятся к легком у гемолизу без
сущ ественных последствий д ля состояния.
|3>Талассемия вы звана наруш ением синтеза (3-цепи, что приводит к относи­
тельному избы тку a -цепей и сопровож дается усиленным образованием гемог­
лобинов Ғ (а 2у2) и Аг (а 252). П оследняя форма гемоглобина обладает достаточной
способностью к транспорту кислорода, обеспечивающ ей компенсацию д еф и ц и ­
та гемоглобина А.
ст-Талассемия связана с тормож ением синтеза (3- и ст-цепей, следовательно,
ведет к увеличенной продукции гемоглобина F (а2у2).
П ри всех видах талассем ии наруш аю тся продукция эритроидны х клеток в
костном мозге и насыщ ение эритроцитов гемоглобином. Это п роявл яется в виде
микроцитоза, гипохромии и снижения эритроцитарны х индексов.
Р еш аю щ ее значение в диагностике и диф ф еренциации талассем ий им еет
установление х арактера гемоглобина с помощью электроф ореза на ац етатцеллю лозной пленке при двух значениях pH (9,0 и 6,5). Это п озвол яет
идентиф ицировать преобладаю щ ие формы аномального гемоглобина.
9.2.3. Дефект, обусловленный преобладанием поли­
пептидных цепей гемоглобина, включающих фраг­
менты 0- и ст-цепей
Гемоглобины Л епор и антилепор, или Нв Кения, отличаю тся тем , что
со д ер ж ат (3- и ст-цепи, ү- и (3-цепи соответственно н а р я д у с а-ц еп ям и .
Гомозиготная ф орма заболевания смертельна, гетерозиготны е проявляю тся
так ж е как гетерозиготны е талассемии. Диагностика основана на эл ектр о ф о р е­
тической идентиф икации мутантны х ф орм гемоглобина.
9.2.4. Метгемоглобинемии
У здоровых лиц в метгемоглобин, отличающийся наличием трехвалентного (окис­
ленного) железа, за 2.4 ч превращается примерно 3% общего количества гемоглобина.
Восстановление метгемоглобина в гемоглобин происходит при участии НАДФ • Н2метгемоглобинредуктазы, в присутствии аскорбиновой кислоты
М етгемоглобинемия разви вается при отравлении нитритам и, нитратам и,
нитрозосоединениями, анилином, сульфонамидами, ацетиланилидом и броми­
дами. Д ля новорож денных особую опасность п редставляет собой нитратсодер­
ж а щ а я вода.
Метгемоглобинемия может явиться результатом наследственного деф ицита
НАДФ-метгемоглобинредуктазы (К.Ф.1.6.7.1.). Н изкая активность ферм ента про­
является в раннем возрасте, но клинических последствий, как правило, не имеет,
исключая несущественный косметический деф ект (легкая цианотичность).
М етгемоглобинемия возможна и при наличии аномальны х гемоглобинов
следую щ их типов: Нв Ф рейбург, Нв Тьюбинген, Нв Х иросима и Нв Чисапик.
Нормальное содерж ание гемоглобина в крови: 132-164 г / л — у м уж чин и
115-145 — у женщ ин.
Гемоглобин: А ( у здорового взрослого — 96-98% от общего содерж ания; А,
— не более 3%; А 3 — следовые количества; Ғ у новорожденного — до 20%
(остальной представлен типом А).
М етгемоглобин — 0,1-0,3% от общего гемоглобина, при концентрации вы ш е
15 г / л — вы раж енны й цианоз.
9.3. Анемии
9.3.1. Железодефицитная анемия
Патогенетический ф актор заболевания — недостаточность ж е л е за, которая
м ож ет быть определена рядом причин:
алиментарны м дефицитом при одностороннем или недостаточном питании;
наруш ением р асп ред елен и я ж е л е за при инф екционны х заб ол еван и ях,
воспалительны х процессах и новообразованиях;
зам едленной мобилизацией и наруш ением транспорта ж е л е за из депо,
гипосидеринемией при избыточном накоплении ж е л е за в кл етк ах РЭС;
наруш ением всасы вания ж ел еза из пищ еварительного тр ак та при заб оле­
ваниях ж елу д ка или киш ечника, после оперативного вм еш ательства (гастроэктомия и др.);
потерям и трансф еррина при нефротическом синдроме или энтеропатии;
хроническими рецидивирую щ ими кровопотерями из ж елудочно-киш ечного
тр акта (язвенная болезнь ж елуд ка или 12-перстной киш ки, геморроидальны е
кровотечения), интенсивными менструальны ми кровопотерям и (потери ж е л е ­
за в этом случае могут составлять до 300 мкмоль);
потерям и ж е л е за при беременности (до 7000 мкмоль за весь период).
К линические п роявления сводятся к снижению работоспособности, п о яв л е­
нию аф т, глоссита.
Л аборат орно: наиболее сущ ественные признаки — сниж ение содерж ан ия
ж ел еза в сы воротке крови, увеличение ж елезосвязы ваю щ ей способности,
микро-, аниоо- и пойкилоцитоз, уменьш ение концентрации гемоглобина и
цветного показателя.
9.3.2. Мегалобластическая анемия
Заболевание разви вается вследствие деф ицита витаминов В )2 и Вс. Д еф ицит
цианкобаламина м ож ет быть вы зван недостаточной продукцией внутреннего
ф ак то р а (ф актор К астля, гастромукопротеин), связан ны й с хроническим
атроф и ческим гастритом или гастроэктомией, разви ти ем патологической
м икроф лоры в киш ечнике, гельминтозами, а так ж е избирательны м н ар у ш е­
нием всасы вания цианкобаламина или образованием ан ти тел к внутреннем у
ф актору.
К клиническим признакам относятся: снижение трудоспособности, ж алобы ,
характерн ы е д л я атрофического гастрита, субиктеричность, глоссит Гунтера
(«лаковый» язы к), симптоматика ф уникуллярного миэлоза.
Лабораторно: гиперхромная анемия, наличие мегалоцитов в крови и костном
мозге, лейкопения и тромбоцитопения, повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, снижение содержания витамина В2, его замедленное
всасывание. Гипохлоргидрия или ахлоргидрия, гипохолестеролемия.
9.3.3. Врожденные гемолитические анемии
К этой группе заболеваний относят генетически запрограм м ированны е
деф ек ты мембраны эритроцитов, проявляю щ иеся сниж ением их рези стен ­
тности.
М и кросф ероц и тарн ая гем ол и ти ческая ан ем и я (м икросфероцитоз, болезнь
М инковского-Ш оффара, микроцитемия, сф ероцитарная анем ия) обусловлена
аутосомно-рецессивным неуточненным деф ектом эритроцитарной мембраны ,
который п роявляется ростом ее проницаемости д л я натрия. Это сопровож да­
ется компенсаторным увеличением активности мембранно-связанной N a +А Т Ф азы и интенсиф икацией процессов гликолиза д л я дополнительны х эн ер­
готрат на поддерж ание градиента натрия.
И зм енение форм ы эритроцитов (превращ ение их в м икросф еры ) связы ваю т
с пониженным содерж анием в мембране актомиозинподобного белка, ф осф о­
липидов и холестерола. Этими ж е изменениями объясняю т рост проницаем ос­
ти мембраны д л я натрия.
П ервы е проявления обычно возникаю т в старш ем детском и юношеском
возрасте, ж алобы могут отсутствовать (по вы раж ению Ш о ф ф ара, «больные
больш е ж елты , чем больны»). Ж елтуха кож и и склер — разной и непостоянной
интенсивности, окраш енный к а л и тем ная моча, увеличение селезен ки посто­
янно, печени — в половине случаев. Ослож нения связаны с микротромбозами.
Л абораторно: микросфероцитоз — средний диам етр эритроцитов сниж ен
до б мкм, толщ ина увеличена до 2,5-3 мкм. Средние объем эритроцита и
содерж ание гемоглобина нормальны или слегка увеличены . О смотическая
резистентность и продолжительность ж изн и эритроцитов уменьш ены. К оли­
чество ретикулоцитов стойко повышено, к ак и свободного билирубина. В ы д е­
ление стеркобилина с калом и уробилиногена с мочой, а т а к ж е концентрация
свободного гемоглобина в плазм е нормальны.
О вал о ц и тар н ая гем оли ти ческая ан ем и я (элиптоцитарная) н асл ед уется по
аутосомно-доминантному типу, передается двум я генами, один и з которы х
сцеплен с генами резус-системы. Х арактери зуется увеличением числа овалоцитов (в норме — 8-12% от их общего числа) в связи с неустановленным
деф ектом мембраны. П роявления и течение заболевания такие ж е, как и при
м икросф ероцитарной анемии.
И зм енения биохимических и морфологических п оказателей крови ан ал о­
гичны описанным выш е. Р азли чи я: в периф ерической крови преобладаю т
эритроц и ты овальной ф ормы , не изм енена осм отическая резистентность
эритроцитов.
А к ан то ц и тар н ая гем ол и ти ческая ан ем и я (ak an th a - шип, колю чка) —
заболевание детского возраста, сопровождаю щ ееся врож денны м отсутствием
Р-липопротеинов, н аследуется по аутосомно-рецессивному типу. И зм енение
ф орм ы эритроцитов объясняю т воздействием плазм ы , не содерж ащ ей белко­
вого компонента Р-липопротеинов (апопротеина В), отличаю щ ейся пониж ен­
ным содерж анием холестерола и фосфолипидов. Такой вы вод вы текает из
следую щего наблю дения: биохимические характери сти ки и м орф ология моло­
ды х эритроцитов нормальны, а по мере нахож дения эритроцитов в п ер и ф ер и ­
ческой крови возникаю т описанные сдвиги.
В клинической картине отмечаю тся умеренная гем олитическая ан ем ия и
стеаторея с избирательны м наруш ением всасы вания липидов. К ак осложнение
— пигментный ретинит с исходом в слепоту.
Л абораторно: эритроциты с узкими шипообразными выростами, осмоти­
ческая стойкость не изменена. Аутогемолиз после инкубации при 4 и 37°С резко
усилен, но м ож ет быть нормализован добавлением витамина Е. Снижено
содерж ание триглицеридов, фосфолипидов и холестерола. О тсутствует апопротеин В. В кале повыш ено содерж ание ж ирны х кислот и мыл.
Э н зи м о п ен и ч еск и е ан ем и и в отличие от описанны х вы ш е относят к
истинным энзимопатиям. В их числе гемолитические анемии, вы зван н ы е
деф ицитом :
ф ерм ентов пентозофосфатного пути превращ ения углеводов (глюкозо-6ф осф атдегидрогеназы , 6-фосфоглю конатдегидрогеназы);
ф ерм ентов гликолиза (пируваткиназы , три озоф осф атизом еразы , 2,3-дифосфіоглицеромутазы и др.);
ф ерм ентов м етаболизма глутатиона (синтетазы, ред у ктазы и пероксидазы );
А Т Ф азы , аденилаткиназы , рибоф осф ат-пироф осф аткиназы ;
ф ерм ентов синтеза порфиринов.
И з перечисленны х деф ектов наиболее распространена анем ия, в ы зван н ая
недостаточностью глю козо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроц и тах (до 300
млн. людей, по данным В О З на 1973 г.). Н аследуется заболевание по сцеплен­
ному с полом ти пу (с Х-хромосомой).
П ервы е п роявления у больш ей части пациентов провоцирую тся каким илибо внеш ними воздействиями: некоторыми м едикаментами (противом аля­
рийными средствами, ПАСК, сульфонамидами, хлорамфениколом , ф ен ац ети ­
ном, антипирином , пирамидоном), вирусны ми заболеван и ям и (гепатитом ,
инфекционным мононуклеозом), диабетической комой. В качестве провоциру­
ющего агента могут вы ступать и некоторы е пищ евы е продукты , наприм ер
грибы, конский боб.
По тяж ести течения вы деляю т пять классов заболевания:
1)
практически полное вы падение активности энзима (хроническая гемоли­
ти ческая анемия); 2) остаточная активность энзима — 10% от нормы (клини­
ческие симптомы проявляю тся только после провокации); 3) активность энзима
— 10-60% от нормы; 4) норм альная или несколько сниж енная активность
энзима (60-100% нормы) и 5) активность энзима — в 2 р аза вы ш е нормы.
П овреж дение эритроцитарной мембраны во всех случаях связано с н аруш е­
нием восстановления НАДФ, регенерирую щ ей глутатион, которы й защ ищ ает
эритроциты от распада при контакте с оксидантами.
Другой вид энзимопенической анемии, имеющий меньш ее распространение,
связан с недостаточностью пируваткиназы , катализирую щ ей реакцию Ф осф оэнолпируват + А Д Ф --------- ►П и руват + АТФ. Это влечет за собой недостаточ­
ное образование АТФ, ведущ ее в свою очередь к д еф ек ту мембраны.
Лабораторно: при обеих ф орм ах энзимопенической анемии обнаруж иваю т­
ся сходные признаки — нормохромная м акроцитарная анем ия, рост числа
ретикулоцитов, норм альная или повыш енная осм отическая резистентность
эритроцитов, гипербилирубинемия (за счет неконъюгированного билирубина),
рост содерж ания стеркобилина в кале и уробилиногена в моче.
Д ифф еренциацию проводят на основании определения активности соответ­
ствующих ферментов в эритроцитах.
9.3.4. Приобретенные мембранопатии
П ар о кси зм ал ьн ая н очн ая гем оглобинурия обусловлена появлением ано­
мальной популяции эритроцитов, их гемолиз вы зы вается только ком плем ен­
том, но провоцируется различны ми, в том числе физиологическими ф а к то р а ­
ми, в частности состоянием сна, интеркуррентны м и инф екциям и, ги перкоагу­
ляцией, медикаментами, переливанием крови. Снижение устойчивости эри троцитарны х мембран связы ваю т с дефицитом в них ненасы щ енны х ж и рн ы х
кислот.
Заболевание отличается длительным течением: на фоне гемоглобинемии и
гемосидеринурии возникают пароксизмы гемоглобинурии, чащ е ночные. В
период кризов возможно разви тие синдрома гиперкоагуляции с тромбозам и в
различны х областях.
Л аборат орно: вы раж ен н ая анем ия гипохромного типа, умеренное сниж ение
числа гранулоцитов и тромбоцитов, гипербилирубинемия за счет свободного
билирубина, уробилиногенурия.
Д ля диагноза существенно: 1) эритроциты больного лизирую т в подкислен­
ной сыворотке крови соответствующ ей группы (в норме этого не происходит)
либо гемолизирую т в изотоническом растворе сахарозы с низкой ионной силой;
2) обнаруж ивается свободный гемоглобин в моче; 3) сниж ена активность
ацетилхолинэстеразы в эритроцитах.
Ш п о р о клето чн ая гем оли ти ческая ан ем и я хар актер и зу ется наличием на
поверхности эритроцитов многочисленных мелких ш иповидных отростков.
Снижение стойкости эритроцитов связы ваю т с повышенным содерж анием в
мембранах холестерола при пониженном содерж ании фосфолипидов. Гемолиз
эритроцитов в отличие от пароксизмальной гемоглобинурии п ротекает только
в селезенке.
К линические проявления сходны с теми, что у сфероцитарной анемии, а
лабораторны е сдвиги такие ж е, как у акантоцитарной.
9.4. Диспротеинемии
Биосинтез протеинов сыворотки крови осущ ествляется преимущественно в
печеночных клетках и клетках РЭС на основе информации, заключенной в
двуцепотчатой структуре ДНК ядер, три последовательно располож енны х
нуклеотида которой образуют кодовый знак (триплет) д ля одной аминокислоты.
Последовательность нуклеотидных триплетов в структурном гене (цистроне) в
процессе транскрипции переписывается в виде мРНК — зеркальной копии одной
из ветвей ДНК. Синтез полипептида происходит на рибосомах. Аминокислоты
активирую тся тр>анспор>тной РН К (тРНК), образуя с ней комплекс за счет энергии
АТФ. В составе комплекса тРН К доставляет аминокислоту на мРН К в рибосоме,
располагая ее соответственно комплементарному триплету. Н ачало и прекращ е­
ние синтеза сигнализируют специальные триплеты.
Триггером синтеза мРНК на структурном гене яв л яется определенны й
отрезок ДНК (оператор). Специальный регуляторны й ген об разует репрессор
— белок, который обратимо взаимодействует с геном-оператором, блокируя
синтез. Гормоны (СТГ, эстрогены, андрогены), субстраты или антигены могут
оказы вать аллостерический эф ф ект на связы вание репрессорного белка с
геном-регулятором и путем дерепрессии индуцировать образование сп ециф и­
ческих белков.
В отношении прютеинов крови большой объем м етаболической работы
вы полняет печень: здесь в полном объеме продуцирую тся фибриноген и
альбум ины крови (60-65% всех белков плазмы ), больш ая ч асть а - и 13глобулинов, липопротеиды и другие белковые компоненты.
О нормальны х белковых компонентах крови сказано в разд ел е 5.1. Д алее
речь пойдет об изменениях этих белков при патологических процессах.
9.4.1. Первичные гипопротеинемии
Г и поальб ум и нем и я ф и зи о л о ги ч еск а я наблю дается у недонош енных детей
(в связи с функциональной незрелостью гепатоцитов) массой от 1,5 до 2 кг —
33’-40 г /л , менее 1,25 кг — ниж е 30 г /л . Отечность, к которой склонны
недоношенные дети, обычно связана с гипоальбуминемией.
А нальбум инем ию предполож ительно объясняю т м утацией гена, контроли­
рующего синтез альбум ина в гепатоцитах. П роявл яется повыш енной у то м л я­
емостью, иногда отеками стоп, умеренной артериальной гипотонией. Описаны
случаи без каких-либо проявлений (случайное обнаружение).
Л аборат орно: низкое содерж ание протеинов сы воротки (44-45 г/л ). На
протеинограмме отсутствуют или определяю тся в малом количестве (до 3%)
альбумины. П роцентное содерж ан ие а и (3-глобулинов п ропорционально
увеличено (до 30%), легкое повыш ение количества у-глобулинов. С нижение
содерж ания кальция, связанного с белком, рост холестеролем ии (12,9 ммоль/л
и более). Падение концентрации тиреоидных гормонов в крови.
Б и сал ьб у м и н ем и я — качественная аном алия сывороточных альбуминов
генетического х ар актер а (семейная аутосом но-рецессивная аном алия, п ред ­
полож ительно — р езу л ь тат мутации гена, контролирую щ его синтез альбум и ­
нов). П ротекает почти бессимптомно и обнаруж и вается при исследованиях
массового х арактера или по другому поводу.
Н аличие бисальбуминемии констатируется по характерн ой электроф ореграмме (рис. 109).
Первичная идиопатическая гипопротеинемия проявляется отеками, у поло­
вины больных — обильные поносы, в тяж елы х случаях — явление водно­
солевой недостаточности, нередко анемия. П ри врож денны х и длительно
текущ их ф орм ах — отставание роста, уменьш ение мыш ечной массы, остеопороз. Слабость, ап ати я, снижение общей реактивности, у м аленьки х д етей
нередки приступы тетании в связи с постоянной потерей кал ьц и я ч ерез
киш ечник.
Весьма характерн а протеинограм м а: общее количество белка сы воротки
резко снижено (25-28-40 г /л в разн ы х случаях), содерж ание альбуминов
уменьш ено почти в 3 р аза , в м алой степени — у-глобулинов. В части
наблюдений в ы явл яется ускоренное вы ведение присутствую щ их в н орм аль­
ной моче аминокислот (тауриновой, аргинина, аспарагиновой, глутаминовой) и
обнаруж иваю тся отсутствую щ ие (метионин, валин, триптоф ан).
9.4.2. Вторичные гипопротеинемии
В зависимости от происхож дения вторичны е гипопротеинемии бы ваю т
обусловленными:
недостаточностью белка в питании или н аруш ением п ер ев ар и в ан и я и
всасы вания белка после заболеваний;
врожденны ми деф ектам и п еревари ван ия и всасы вания белков;
наруш ением синтеза белков (например, пораж ением печени);
А
Iik
!«•
В
!1 ,v1
і
Ф
*[|
—
«V
Рис. 109. А — э л е к т р о ф о р е з в а га р о в о м ге л е (в в е р х у — ко н тр о л ьн а я
сы воротка, внизу — с ы в о р о тка носителя аном алии); В — та ж е с ы в о р о тка на
целлю лозоацетатной п ленке.
усиленной потерей белка (острыми и хроническими кровопотерями, большой
раневой поверхностью, генерализованными экземами, обширными ожогами,
потерями через желудочно-кишечный тракт, образованием больших экссудатов,
плохой проницаемостью капиллярных стенок);
ускоренны м распадом белков (гипертиреоидизмом, болезнью К уш инга,
остры ми инфекциями);
повышенным использованием белков, особенно альбуминов (послеопераци­
онным состоянием, неопластическими процессами, лейкемией);
потерям и белков (амилоидозом, протеинурией, гнойными процессам и с
обильным отделяемым).
К ваш и о р ко р — следствие белковой недостаточности п итани я (ниж е 2 г /к г
массы тела) у м аленьких детей. П ризнаки: зам едленное ф и зи ческое и нервнопсихическое развитие, отеки, остеопороз, анем ия, сниж ение активности ф е р ­
ментов пищ еварительного тракта.
На протеинограмме — снижение общего содерж ания белка в 2 раза против
нормы, уменьшение содержания |3-глобулинов, иногда и ү-глобулинов. Х арактер­
но быстрое восстановление нормальных величин при рациональном питании.
М уковисцидоз (см. разд. 8.2.1).
Х рон и чески е н аруш ен и я п и щ евари тел ьн ого т р а к т а инфекционного п ро­
исхож дения ведут к гипопротеинемии, вы раж аю щ ей ся п р еж д е всего гипоальбуминемией, если преобладаю щ ие компоненты заболевания — понос и н а р у ­
шения питания, связанные с отсутствием аппетита. В случае ведущей роли
инфекционного ф актора наблю даю тся ф азн ы е изм енения в п о к аза тел ях а - и
у-глобулинов.
Г и попротеинем ии при кровоп отерях вы являю тся после достаточной гид­
ратации больного и восстановления объема циркулирую щ ей крови. Снижению
подвергаю тся п реж д е всего альбумины, которы е интенсивнее д ругих п ротеи ­
нов расходую тся в обменных процессах. В разви тии гипоальбуминемии и грает
роль и рост сосудистой проницаем ости — альбум ины , к а к м о л ек у л ы с
наименьш ей массой среди протеинов плазм ы , интенсивнее других покидаю т
сосудистое русло.
П ри хронической кровопотере гипоальбуминемия м ож ет сопровож даться
(либо — нет) изменением содерж ания других ф рак ц и й в зависим ости от
х ар актер а основного процесса.
Н еф р о ти ч ески й синдром — наиболее частое и важ н ое клиническое п р о яв ­
ление вторичных гипопротеинемий. П ри остры х н еф розах разного происхож ­
ден и я (токсических, ф ебрильны х) гипопротеинем ия и ги п оальб ум и н ем и я
незначительны и быстро восстанавливаю тся. В едущ ие моменты гипоальбум и­
немии в этих случаях, к ак правило, — рост проницаемости к ап и л л яров и
переход низком олекулярны х альбуминов в ткань. П ри хронически текущ и х
процессах гипоальбуминемия достигает зн ачительн ы х разм ер о в и м ож ет
отрицательно влиять на течение заболевания.
П ри чистом нефротическом синдроме с видимо повреж денны м и клубочкам и
общее количество протеинов в сыворотке крови м ож ет уп асть до 3 г /л . О днако
более вы раж енны м оказы вается снижение содерж ания альбум инов иногда до
такой степени, что их бы вает трудно уловить при бумаж ном электроф орезе.
Существенно падает и содерж ание а,-глобулинов, тогда к ак абсолю тное и
относительное количество а г-глобулинов возрастает. Л ипидограмма у к а зы в а ­
ет, что это происходит за счет прироста Р-липопротеинов. С одерж ание углобулинов резко уменьш ается.
В р о ж д ен н ы й (семейны й) н еф роти чески й синдром п роявляется, в первую
очередь, протеинурией и отеками. П ротеинурия достигает иногда высокой
степени. В осадке находят эритроциты , лей коц иты , р е ж е — цилиндры .
В ы сокая степень аминоацидурии, позднее вы растает содерж ание в крови
креатинина и мочевины, холестерола. О тмечены случаи с очень ранним
р азви тием холестеролемии до 22,75 м м оль/л.
Г и поп ротеи н ем и я при гнойны х процессах, ож огах и других п ораж ен и ях
х ар актер и зу ется преж де всего значительной гипоальбуминемией, сопровож ­
даю щ ейся гипогаммаглобулинемией.
Г и поп ротеи н ем и я при об разован ии в орган и зм е зн а ч и т е л ь н ы х эк ссу д а­
то в наблю дается при хронических сердечны х декомпенсациях. Это ф актор,
усиливаю щ ий декомпенсационную отечность за счет п аден ия онкотического
д ав л ен и я плазм ы . Сходные изм енения протеинограм м ы отм ечаю тся п ри
остром коллагенозе, ревматической болезни, дерматомиозите. С тепень гипоп-
ротеинемии, ее течение, влияние коррегирую щ их воздействий могут служ и ть
прогностическими признаками.
Гипоальбуминемия при ускоренном катаболизм е белков не всегда отчетливо
вы р аж ен а при тиреотоксикозах. Более зам етна при лей козах и особенно — при
интенсивно развиваю щ ихся неопластических процессах, когда уменьш ение
содерж ания альбуминов м ож ет быть более значительным.
Г и п о п р отеи н ем и я при и зм ен ен и и состава б елков в ярко вы раж енной
ф орм е п роявляется при амилоидозе, особенно при его генерализованны х
ф орм ах (амилоидный нефроз). В этих случаях значительно уменьш ено содер­
ж ани е альбуминов н аряд у с относительным и д аж е абсолютным увеличением
количества глобулинов при норме общего белка (по данным электроф орети ч ес­
кого исследования). Рост ф ракци и глобулинов происходит за счет а 2-глобулинов, oCj-ф р акц и я прирастает только при наличии воспалительно-некротичес­
кого процесса. С одерж ание ү-глобулинов м ож ет повы ш аться в начальны х
стадиях процесса, но на этапе кахексии падает.
У ропротеинограмма о тр аж ает рост альбуминовой ф ракци и и относительно
низкое содерж ание глобулинов.
9.4.3. Изменения франции преальбуминов
В нормальной сы воротке содерж ание белков этой ф рак ц и и колеблется от 0,2
до 0,3% от общего количества белков. И х присутствие м ож ет быть уловлено
электроф орезом на агаре или другими чувствительны ми методами.
К онцентрация преальбуминов изм еняется при многих патологических со­
стояниях в разной степени и с неодинаковой частотой и не м ож ет служ и ть
сколько-нибудь значительны м диагностическим признаком. У величение со­
д ер ж ан и я наблю дают с наибольш ей частотой при миэломной болезни, см еш ан­
ном неф ротическом синдроме, чистом нефротическом синдроме, р еж е — при
остром глом ерулонеф рите, хроническом пиэлонеф рите, бронхопневмонии и
р яд е других заболеваний. Чтобы обнаруж ить снижение количества п р еал ьб у ­
минов, треб уется использовать иммуноэлектроф орез, так как другие прием ы
не позволяю т вы яви ть значительны е сдвиги этой ф ракци и белков. П оказано,
что одна и з ф ракци й преальбуминов отсутствует при кваш иоркоре.
9.4.4. Изменения фракции глобулинов
9.4.4.1. а (-Глобулины
с^-Серомукоиды. П рирост содерж ан ия этой ф р ак ц и и н аб лю д ается при
значительном распаде клеток (инфекционные, значительны е гнойные и некро­
тические процессы), злокачественных новообразованиях, связанны х с клеточным
разм нож ением. Н арастание этой ф ракции м ож ет служ ить признаком, отл и ча­
ю щ им л ей к ем и ю от л ей кем о и д н о й р е а к ц и и и л и от л е й к о ц и т о за п р и
инфекционном мононуклеозе. Обычно одновременно увели чи вается вы ведение
серомукоидов с мочей.
С нижается содержание серомукоидов в качестве вторичного явления при
болезни Боткина, портальном циррозе, токсических гепатитах, химических
интоксикациях, отравлениях грибами. То ж е наблюдается при гломерулонефритах и нефрозах, что позволяет дифференцировать эти состояния с амилоидозом.
Понижение обусловлено усиленным выделением серомукоидов с мочой.
О тм ечается сниж ение т ак ж е при некоторы х эндокринны х н аруш ени ях
(гипоф изарная или надпочечниковая недостаточность, дисф ункция щ итовид­
ной ж елезы , диабет).
-Антитрипсин. Содержание увеличивается при всех воспалительных процессах
и клеточном распаде, уменьшается при потере глобулинов с мочой (нефротический
синдром) и тяж елы х поражениях печени (нарушение синтеза).
В рож денная недостаточность а,-антитрипсина наследуется аутосомно-рецессивным путем. П роявляется преимущ ественно у гомозигот и п ораж ает
чащ е муж чин, м ож ет сочетаться с другими деф ектам и. К линически п р о яв л я­
ется симптомами д иф ф узной прогрессирующ ей эм ф изем ы , пораж аю щ ей в
основном ниж ние доли легких, хроническим бронхитом, бронхэктазиями.
П ри электроф орезе сыворотки в агаре обнаруж иваю т снижение о^-глобулинов. Диагноз подтверж дается определением активности а (-антитрипсина и
антипротеазной активности.
а-Ф етопротеин у нормального доношенного ребенка не вы явл яется или
присутствует в минимальных количествах. При затянувш ейся ж елтухе новорож­
денных обнаруж ивается и в более поздний период. Содержание нарастает при
первичных карциномах печени, тератокарциномах и всех тяж ел ы х заболеваниях
печени, когда после деструкции происходят процессы регенерации печеночной
ткани. После оперативного удаления карцином исчезает, а при появлении
метастазов возникает вновь. Это позволяет использовать определения фетопротеина как показатель эффективности терапии.
Р-Ф етопротеин у здоровы х взрослы х не отмечается, появляясь при р а зв и ­
тии карциномы легких, в диагностике ,которой и им еет значение.
ү-Фетопротеин часто обнаруживается у больных с различными опухолями.
Специфичность к определенным видам новообразований не установлена.
^ •Л и п оп р отеи н ы хар ак тер и зу ю тся количественной стабильностью , их
уровень мало изм еняется при заметном изменении содерж ания общ их липи­
дов и холестерола. Уменьш ение количества наблю дается при п ораж ени ях
печени, где они синтезирую тся (гепатиты и др.).
В рож денная ан-а-липопротеинемия встречается редко, п ротекает с у в ел и ­
чением лим ф оретикулярны х органов (миндалины, селезенка, печень). Однов­
ременно сниж ается содерж ание холестерола и фосф олипидов в печени, а а (липопротеиды вообще не выявляю тся. В сасывание липидов в отличие от
абеталипопротеинемии при этом не нарушено.
9.4.4.2. Uj-Глобулины
Гаптоглобины. Содержание этой белковой ф ракции связано с интенсивностью
деполимеризации гликопротеинов в основном вещ естве соединительной ткани —
обратная зависимость от активности гиалуронидазы.
П овы ш ение их уровня наблю дается при всех состояниях, в ед ущ и х к
деп оли м еризаци и гликопротеинов соединительной ткан и (восп али тельны е
процессы, коллагенозы , сепсис, некротические и неопластические процессы).
Т ак, при ревматическом процессе их содерж ание м ож ет возрасти в 6 р а з и
норм ализоваться последним из всех биохимических показателей.
Уменьш ение количества наблю дается у новорож денных (незрелость ткани,
синтезирую щ ей эти белки), при гемолизе (связы вание с гемоглобином), п ора­
ж ениям и печени, гемоглобунуриях.
'Макроглобулины — ф ракция, изменение в содерж ании которой м ож ет
отрази ться на общем содерж ании а 2-глобулинов. И х количество у в ел и ч и вает­
ся при заболеваниях, сопровождающ ихся зам етны м распадом тканей, при
липоидном нефрозе.
Церулоплазмин имеется в малом количестве, в связи с этим его изм енения
улавливаю тся лиш ь с помощью электроф ореза в крахм альном геле или при
им м уноэлектроф орезе.
П рирост содерж ания наблю дается: а) у беременны х (почти в 3 раза), связан
со стимулирую щ им действием эстрогенов на синтез; б) при и н ф аркте м и окар­
да; в) хронических инфекциях; г) острых инфекциях. С нижение концентрации
церулоплазм ина констатирую т при нефротическом синдроме (потеря с мочой),
гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона-Коновалова), рассм ат­
риваем ой к ак генетически обусловленную ацерулоплазминемию . У новорож ­
денны х количество церулоплазмина ниж е, чем у м атери, в 10-15 раз, так как
этот белок плохо проникает чере плацентарны й барьер.
а 2-Липопротеины — незначительная по объему фракция, д л я определения
которой необходимо исследовать липопротеинограмму. Изменение содерж ания
этой ф ракции соответствует происходящему во ф ракции о^-липопротеинов и
только при липоидном нефрозе дает заметный подъем.
9.4.4.3. [3-Глобулины
Первичная гиперфосфолипидемия с триглицеридемией и абеталип оп ротеинемией п роявляется отставанием в росте и значительны м увеличением
печени. По данным электроф ореза: вы сокая степень а 2-глобулинемии при
полном отсутствии Р-липопротеинов, гиперф осф атидем ия и триглицеридем ия.
Врожденная абеталипопротеинемия генетически определенное заболевание, про­
являю щ ееся признаками атаксии, пигментозным ретинитом, наличием непра­
вильной формы эритроцитов (акантоцитоз) и симптомами стеатореи.
П ри электроф оретическом исследовании обнаруж иваю тся полное отсутст­
вие p-липопротеинов, уменьш ение количества Р-глобулинов, сниж ение содер­
ж ан и я холестерола (до 0,5 м м оль/л).
Атрансферринемия — редкое заболевание с признаками железодефицитной
анемии, гепатоспленомегалии, плохо поддающееся лечению препаратам и ж елеза.
Отсутствие трансферрина приводит к тому, что несвязанное ж елезо отклады ва­
ется в тканях и вы зы вает картину гемосидероза с гепатоспленомегалией.
Лабораторно: резкое снижение содерж ания ж е л е за в сы воротке крови (в
20-30 р аз ниж е нормы).
Фибриноген (состояния, связанны е с наруш ением метаболизм а этого белка
рассмотрены ниж е — разд. 9.6.2.1.).
9.4.4.4. у-Глобулины (иммуноглобулины)
Иммуноглобулины — протеины, которым свойственна ф ун кц ия антител.
Р азны е типы этих белков сходны по структуре: их молекула состоит и з легкой
и тяж елой цепей, соединенных дисульф идны ми мостиками. М олекулярная
масса тяж елой цепи у разн ы х типов иммуноглобулинов колеблется от 50 до 70
к Да, легкой — от 20 до 23 к Да.
Различают пять основных классов (типов) иммуноглобулинов: Ig§, IgA, IgM, IgD,
IgE и подклассы, например, Ig§ 1-4, IgA 1-2, IgM 1-1. Внутри класса возможны отличия
в связи со структурой цепей (тяжелая цепь имеет варианты у-, а-, ц.-, а - или £-) с
подтипами yv ү2, у3, у4, а ;, а 2, JLIj и Ц2, легкая — в форме х и Х.
В табл. 25 приведены нормальны е значения содерж ания иммуноглобулинов.
Отметим, что после рож дения ребенка их концентрация в крови п ад ает и
достигает минимума к 2-6 мес., а затем медленно повы ш ается и нескоро
достигает свойственных взрослому значений. П реж де всего у ребенка синте­
зируется IgM , а затем IgA и Ig g
Таблица 25
Основные классы иммуноглобулинов
Классы
Структура цепей
Молекулярная
масса, к Д ж
Концентрация в
с ы в о ро тке,г/л
Период полужизни, сут.
V 2 -yA
160
8 -1 8
а2х2,а2Х2
170
0 ,8 - 4 ,0 0
5,8
(а2х2)п,(а2Х2)п
( 1 7 0 )п
0 ,6 - 2 ,8 0
5,1
1д ©
о2х2,а2Х2
180
0 ,0 0 3 - 0 ,1 5
2, 8
1дё
Z2 x2 ,Z2 X.2
196
0 ,0 0 0 1 - 0 ,0 0 0 5
2,3
1д-А
21
Гипериммуноглобулинемия возникает при следую щ их ситуациях:
в ходе острого или хронического процесса (IgJ; — при подостром хроническом
гепатите, диф терии, кори; IgA — при циррозах, заболеваниях киш ечника,
ды хательны х путей; IgM — при остром и хроническом персистирую щ ем
гепатите, инфекционном мононуклеозе, врожденном сифилисе и других преи перинатальны х инфекциях);
аутоиммунных заболеваниях;
аллергических заболеваниях (IgE — при бронхиальной астме, атопической
экземе, сенной лихорадке, повышенной чувствительности к лекарственны м
вещ ествам и др.);
п арази тарн ы х заболеваниях (IgE — при аскаридозе, трипаносомозе).
Синдром деф и ц и та ан ти тел обусловливается дефектом В-лимфоцитов. П ри­
обретенные формы — часто следствие злокачественных заболеваний лим ф оре­
тикулярной системы, действия иммунодепрессивных субстанций (цитостатики,
кортикостероиды, антибиотики). Выраженный дефицит Ig§, связанны й с нали­
чием специфических антиагглютининов, может наблюдаться при идиопатической асфиксии новорожденных.
К первичным д еф ектам системы В-клеток п ринадлеж ат:
1. И н ф антильная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона), отли чаю щ аяся
чрезвы чайно низким содерж анием иммуноглобулинов в сыворотке. Ч асто
ассоциируется с CIq-дефектом. П ротекает как рецидивирую щ ие б ак те р и а л ь ­
ные инфекции.
2. Т ранзиторная гипо-у-глобулинемия новорож денных и м ладенцев п р о яв ­
л яется наруш ением синтеза Ig§.
3. И збирательны й деф ицит IgA в бронхиальной или киш ечной слизисты х
оболочках (синдром хронического бронхита и ц ели аки я соответственно).
' К ом бин и рованн ы е и м м ун одеф и ци ты с пораж ением В- и Т-лимфоцитов. К
этой группе состояний относятся:
1. Иммунодефицит при телеангиэктазии (синдром Л уи -Б ар), п роявляю щ ий­
ся наклонностью к инф екциям в связи с дефицитом IgA и IgE, а та к ж е
деф ектом клеточной иммунной системы.
2. И ммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром В искот-О лдрич), проявляю щ ийся дефицитом IgM и повышенным содерж анием IgA.
9.4.4.5. Парапротеины
П ри некоторы х заболеваниях в сыворотке лю дей находят протеины , отл и ­
чаю щ иеся от нормальны х сывороточных белков по физико-химическим осо­
бенностям и биологической активности. К аж ды й из этих необычных белков
п р ед ставл яет собой двойник одного из норм альны х иммуноглобулинов с
однотипными легкими цепями, которые состоят и з м олекул типов х и ли X.
А нтигенная однотипность этих цепей свидетельствует о моноклональном
происхождении парапротеинов. П арапротеины обладаю т и одноклассовой
специфичностью. По данным ВОЗ, чащ е всего встречаю тся п арап ротеи н ы
класса Ig ^ (70-80%), реж е — IgA (13-18%) и ещ е р еж е — IgD и ли IgE.
Состояния, сопровождающ иеся появлением в крови парапротеинов, имею т
обобщающий терм ин парапротеинемии (парапротеинозы).
П л азм ац и то м а (миэломная болезнь Р устицкого-К аллера) п р о яв л яется утом ­
ляемостью, ночной потливостью, разбитостью, повыш ением тем п ер ату р ы тела,
учащ ением банальны х инфекций, частым появлением h erp es zoster. Основные
клинические проявления: болевой сцндром, переломы костей, костны е опухоли
и деф орм ации с характерны м и рентгенологическими изменениями, т я ж е л а я
д екальц иф икац ия зубов.
Л аборат орно: увеличение СОЭ, гиперкальцием ия, гиперлипопротеинемия,
наруш ения сверты ваемости крови, рост числа ф ракци й на протеинограмме,
особенно при диск-электрофорезе. Наиболее сущ ественный призн ак — вы со­
к а я степень гиперпротеинемии, повышение содерж ания иммуноглобулинов и
протеинурия, а так ж е появление в моче белка Бене-Джонса.
С помощью электроф ореза на агаре можно охарактери зовать миэломны й
глобулин, чащ е всего — это протеины ф ракци и Igj/ (рис. 110).
М акроглобулин ем ия В альденш трем а — заболевание, характери зую щ ееся
сочетанием гиперглобулинемии типа IgM с лимфоидной злокачественн ой
пролиф ерацией, затрагиваю щ ей почти все органы. П ервоначально ж алобы
носят общий х ар актер — вялость, одыш ка, повы ш енная утомляемость. Н а этой
стадии заболевание обнаруживаю т случайно, по чрезвы чайно повыш енной
СОЭ. П озднее н арастает потеря веса, отм ечается сниж ение или у т р а т а
работоспособности в сочетании с вы раж енной бледностью кож ны х покровов.
Сопутствуют геморрагические явления: кровоизлияния в слизисты е оболочки,
мозговые оболочки, сетчатку, внутренние органы, кож н ая п урпура, у ж енщ ин
— маточные кровотечения.
П овсеместное увеличение лим ф атических узлов.
Лабораторно: анем ия разной степени нормо-, гипо- или гиперхромного типа,
иногда повы ш ен гемолиз, монетные столбики, лейкопения — редко, ум еренны й
!Жф:*
ш
<
р
Ш
>
9
Рис. 110. Расположение парапротеинов при электроф орезе на агаровом геле
(вверху — у-миэлома (Ig G ), внизу — нормальная сыворотка).
лейкоцитоз, эозиноф илез и моноцитоз, удлинение протромбинового врем ени
при нормальном потреблении протромбина, л ож н ая гипофибриногенем ия,
сильно п овы ш енн ая СОЭ. К роме того, наблю даю тся ги посидеринем ия и
гипохолестеролемия.
Н аиболее д оказательны р езул ьтаты и м м ун оэлектроф ореза: м акроглобули­
ны отслаиваю тся непосредственно за лункой д л я сы воротки, об разуется
дополнительная преципитационная дуга в зоне IgM, иногда она р азд ваи вается.
В агаровом геле пара протеины в области старта отслаиваются (рис. 111).
Б о л е зн ь т я ж е л ы х цепей — синдром иммуной недостаточности, связанной с
врожденным наруш ением синтеза иммуноглобулинов: неполный синтез тяж ел ы х
цепей и отсутствие части Ғс-фрагментов. Такой структурно неполноценный
иммуноглобулин лиш ен ф ункции антитела.
И звестны следую щ ие формы заболевания.
Б о л езн ь Ф р ан к л и н а (у-форма) представляет собой лимфоидную п р о л и ф ер а­
цию с тенденцией к злокачественному перерождению . У величиваю тся п ер и ф е­
рические и глубокие лим ф атические узлы , узл ы кольца В альдейера с отеком
мягкого неба (постоянный признак).
Л абораторно: снижение количества эритроцитов, лейкопения и плазм оц итоз, гипербазофилия.
Д иф ф еренцировать тип наруш ения позволяет им м уноэлектроф ореграм м а,
обнаруж иваю щ ая моноклональный М-компонент, парапротеин, дублирую щ ий
ДУГУ Ig J или ее часть.
Б о л е зн ь С ели гм ан на (a -форма) п роявляется хроническими поносами с
наруш ением всасывания, как при целиакии. В ы раж ен н ая лим ф ои дн ая проли­
ф ерация преимущественно лимфоидной системы желудочно-кишечного тракта.
Лабораторно: зам етн ая гипопротеинемия с преимущ ественны м снижением
содерж ания альбуминов, что связано с потерям и белка ч ер ез желудочнокиш ечны й тракт. Количество а 2-глобулинов повышено.
По данны м им м уноэлектроф ореза, со сборной сывороткой оп ред ел яется
гипоальбуминемия, снижено количество Igg и IgM. Диагноз вери ф и ц и руется
отсутствием легких цепей (иммунодифузионный метод).
К риоглобулин ы — патологические протеины с иммуноглобулинами, кото­
ры е преципитирую т при охлаж дении и вновь растворяю тся при нагревании до
37°С. М оноклональные криоглобулины обнаруж иваю т при болезни Рустицкого-
>
ма
Рис. 111. Э лектроф орез на агаре сыворотки больного с болезнью Вальденштре(парапротеины у старта слева).
18* Бышевский А.Ш.
К ал л ер а (IgM) в миэломах (lg§ и IgA — сответственно ти пу миэломы).
Смеш анные криоглобулины находят при аутоиммунны х заболеваниях, б акте­
риальны х, вирусны х и парази тарн ы х инф екциях, циррозах, н еф роп ати ях,
идиопатической криоглобулинемии, полиартритной пурпуре.
П ироглобулинемии — тип диспротеинемии, характери зую щ и й ся п оявлени­
ем в крови глобулинов, которы е коагулирую т при нагревании до 56°С, но в
отличие от белка Бене-Дж онса не растворяю тся при 90-100°С. Этот тип белка
находят при сифилисе, саркоидозе, злокачественной лим ф оме, диссем иниро­
ванной красной волчанке.
П ри электрофорезе пироглобулины мигрируют вместе с гаптоглобином.
9.4.4.6. Комплемент
Компоненты системы комплемента представляю т собой белки, мигрирую щ ие
с а-, Р- и у-глобулинами, составляю т от 5 до 10% общего содерж ан ия белков
плазм ы крови.
Комплемент обозначают заглавной латинской литерой, компоненты ком пле­
мента — номером, соответствующ им последовательности, в которой они
активирую тся (например, С2 ... С5 и т.д.). Исклю чение С4: этот компонент
заним ает место в каскаде перед С2. А ктивны й компонент ком плем ента,
обладаю щ ий свойствами протеазы , обозначают ш трихом над ц иф рой (напри­
мер, С7), ф рагм енты , образую щ иеся при расщ еплении компонента ком плем ен­
та, — строчной латинской литерой (например, СЗа, СЗЬ и т.д.). Компонент
комплемента С1 состоит и з трех субкомпонентов — C lq , C lr и C ls.
А ктивация системы комплемента происходит одним и з двух п утей (рис. 112).
Классический механизм активации комплемента. К омплекс ан ти ген -ан ­
титело (вклю чает иммуноглобулины § или М) при участии компонента C lq
активи рует компонент C lr, п ревращ ая его в п ротеазу (Clr). Под воздействием
этой п ротеазы Cls п ревращ ается в C ls. В свою очередь C ls расщ еп л яет одну
связь в компоненте С4, возникаю т фрагм енты С4Ь С4а (главный и м алы й
соответственно). Компонент С2 так ж е расщ еп ляется компонентом C ls на
главны й и м алы й фрагм енты — С2а и С2Ь. Ф рагм енты С2а и С4в образую т
комплекс с протеазной активностью (С4Ь С2а), н азы ваем ы й С З-конвертазой
классического пути. К онвертаза расщ епляет СЗ на СЗв и СЗа (главный и м алы й
фрагменты). Ф рагмент СЗв составляет комплекс с СЗ-конвертазой, п р ев р ащ ая
ее в С 5-конвертазу (С4Ь 2а ЗЬ). С5-конвертаза взаим одействует с С5, р асщ еп л яя
его на ф рагм енты С5а С5в. Этим процессом заканчиваю тся протеолитические
стадии активации комплемента.
Д алее фрагм ент С5в ф иксируется на поверхности чуж еродной к л етк и и
образует комплекс Сб. К этому комплексу последовательно присоединяю тся
плазменны е компоненты комплемента С7, С8 и С9 — возникает цитолитический комплекс С5-С9. Он локально п овреж дает структуры клеточны х мембран,
способствуя разруш ению клетки в связи с наруш ением осмотического равн о­
весия.
П ромеж уточны е продукты активации — ф рагм енты — обладаю т следую ­
щ ими свойствами:
С2Ь — кининоподобной активностью;
С2а — эстеразной активностью по отношению к некоторым эф и рам аргинина
и лизина;
СЗа — хемотаксическими и анаф илатоксическими свойствами (ан аф и л атоксин I);
С5а — анаф илатоксин II.
А ктивность ключевой протеиназы классического пути активац и и ком пле­
мента (C ls) контролирует CI-ингибитор, который яв л яется а 2-нейрогликопротеином (этот ж е ингибитор тормозит калликреин, плазм ин и ф. XII).
Альтернативный путь активации комплемента инициирую т поли сахари ­
ды, липополисахариды мембран бактерий, д рож ж ей , растен ий , а т а к ж е
иммуноглобулины §. В процессе не участвую т компоненты C l, С2 и СЗ. С лияние
классического пути с альтернативны м происходит на стадии п ревращ ен и я СЗ
под действием СЗ-конвертазы. По внеш нему пути в образовании кон вертазы
участвую т два протеолитических ф ерм ента — ф акторы D и В.
Ф актор D (трипсинподобная протеаза) расщ епляет ф актор В на два ф р агм ен та:
Альтернативный путь
C lq ----1. C lr -*■
Ф. D
Полисахариды,
липополисахариды
бактерий, дрожжей
или иммуноглобулин
Комплекс
антиген-антитело
Clr
■СЗЬ + Mg
Ф. В ---------------------------- > ф. вь
J
2. Cls
-> Cls
т~
3. С 4 С 2
I
4. С З
С З Ь --------------- >
■» С4ЬС2а + С4а + С2Ь
^
7. C5b + С6-9
----------------- сзьвъ
■> СЗЬ + СЗа
“
г—
5. С4ЬС2а —"
6 . С5 ______ £
\
т : ______
C4bC2aC3b
^
С5Ь + С5а
С5ЬС6-9
(цитолитический комплекс)
Рис. 112. Активация систем ы ко м п л е м е н та : непреры вны е линии — во зд ействие,
пре ры висты е — п р е вр а щ е н ия . Ф р а гм е н т С4а с п о с о б с т в у е т в ы с в о б о ж д е н и ю
серо тон ина из м астоцитов и базоф иллов; ф р а гм е н т С2в обладает ки н и н о п о д о б н о й
активностью ; СЗа — анаф илотоксин I, ф р а гм е н т С5а — анаф илотоксин II.
ВЬ и Ва. Процесс осущ ествляется при обязательном присутствии СЗв и ионов
магния. Ф рагмент Вв — активн ая протеаза — образует с СЗв комплекс СЗвВР со
свойствами СЗ-конвертазы. В дальнейш ем альтернативны й путь совпадает с
классическим и заканчивается образованием цитолитического ком плекса С5-9
и физиологически активны х пептидов СЗй и С5а.
Неясным остается источник СЗв (продукт активации по классическом у пути)
— соединения, необходимого д ля образования СЗ-конвертазы по ал ь тер н ати в ­
ному пути.
Все продукты, возникш ие в ходе активации системы комплемента, н ап р ав ­
лены на разруш ен ие и удаление из организма инфекционных и чуж еродны х
агентов, на защ иту организма.
Система комплемента так ж е мож ет вы зы вать разруш ение или повреж дение
собственных тканей организма при некоторых заболеваниях с аутоиммунным
компонентом (гломерулонеф риты , системная красн ая волчанка, артерии т,
миокардит, эндокардит). В этом случае активация системы осущ ествляется
антителами, направленны ми против тканей, или иммунными ком плексам и
(растворимыми или фиксированными в тканях). О бразую щ иеся ком плексы
компонентов комплемента фиксирую тся на сенсебилизированных и несенсебилизированны х антителам и клетках, вы зы вая разруш ение мембран.
П ри заболеваниях в большинстве случаев титр комплемента падает, при
остром воспалении возможно преходящ ее повышение титра. К онцентрация C lq
коррели рует с Ig§ при врожденном синдроме деф ицита антител, когда снижено
содерж ание обоих факторов.
Г ен ети чески е д еф ек ты компонентов C lq, C lr, С2 и С6 могут протекать без
клинических проявлений. Дефицит C l-ингибитора ведет к инактивации и
гиперкатаболизму отдельны х факторов. В рож денная недостаточность этого
ингибитора причина — врожденной ангионевротической эндемы (отек Квинке):
транзиторны й отек кожи, слизистых, абдоминальные колики, рвота. Во врем я
приступа активность С1-эстеразы снижается, как и титр компонентов С4 и С2.
С -реакти вн ы й б елок получил свое название из-за способности преципитировать в присутствии С-полисахарида клеточной стенки пневмококка. В его
м олекуле имеются участки, сходные с lg § и анаф илатоксином I. В норме
концентрация белка м ала (0,1 г /л и менее). Во врем я воспаления увели чи вается
в 20 р а з с максимумом ч ер ез 50 ч. П о я вл я ется при инф екц ион н ы х и
некротических процессах — реактант острой ф азы . По прош ествии острого
периода С-реактивный белок обычными методами не вы является. Его образо­
вание не подавляю т кортикостероиды и салицилаты.
К арц ин ом оэм б рион альн ы й ан ти ген — гликопротеид, сод ерж ащ и й ся в
тканях многих опухолей или в здоровых тканях, особенно в ткан ях ж елудочнокишечного тр ак та плода. О пределяю т радиоиммунологически. Н ормальное
значение — 0,002 г /л сыворотки крови. Уровень возрастает в 10 р аз при
язвенном колите, язве 12-перстной кишки, циррозах печени, региональны х
энтеритах, опухолях ж елудка и кишечника. Особо высокий подъем наблю да­
ется при аденокарциноме ж елуд ка, поперечно-ободочной киш ки, прям ой
киш ки и панкреас. Наивысш ий подъем в крови и моче сопровож дает к ар ц и ­
ному мочевого пузыря. Существенного значения д л я диагностики зл окачес­
твенны х новообразований не имеет, однако служ и т хорошим п оказателем
локальны х послеоперационных рецидивов или появления м етастазов.
9.5. Нарушения гемостаза
Система гемостаза представляет собой совокупность механизмов сохране­
ния жидкого состояния крови, предупреж дения или ограничения кровопотери
за счет поддерж ания структурной целостности сосудистых стенок и образо­
вания тромбов при их повреждении. С труктурны е элементы системы — стенки
кровеносных сосудов (главным образом эндотелий), клетки крови и слож ны е
ферм ентны е системы плазм ы (коагуляционная, ф ибринолитическая, ка л л и к реин-кининовая, комплемента).
Сосудисто-тромбоцитарный или первичны й гемостаз обеспечивается взаи ­
модействием двух компонентов — сосудистого и тромбоцитарного.
Эндотелий сосудов отличается тромборезистентностью, обусловленной:
наличием противосвертываю щ его потенциала, исключающего контактную
активацию сверты вания;
способностью синтезировать и вы делять на поверхность ингибитор агрега­
ции тромбоцитов — простациклин;
свойством и звлекать из кровотока активированны е ф акторы сверты вания.
П овреж дения эндотелия обнажаю т субэндотелий, создавая возможность
контактной активации и вы зы вая выделение в кровоток тканевого тромбопластина.
Т ром боцит ы участвую т в гемостазе благодаря следую щ им способностям:
поддерж ивать нормальные структуру и функцию микрососудов (ангиотроф и ческая функция);
высвобождать в кровоток вазоактивны е вещ ества (серотонин, гистамин,
адреналин, норадреналин) и ф акторы свертывания;
к образованию первичной пробки за счет приклеивания к субэндотелию в
местах его повреж дения (адгезия) и за счет склеивания в ком ья (агрегация).
А дгезия инициируется повреждением эндотелия, обнаж ением коллагена.
П ри контакте с ним тромбоциты набухают, образую т вы пячивание и п рили ­
пают в месте повреж дения (собственно адгезия). Этот процесс п ротекает при
участии ионов кальц ия, ф. В иллебранда (УШ :ФВ), синтезирую щ егося в
эндотелии, и мембранного протеина тромбоцитов (гликопротеин). О дновремен­
но с адгезией происходит агрегация, которую обеспечивают тромбоксан А , и
АДФ. Тромбоксан А2 образуется в тромбоцитах из арахидоновой кислоты
мембран (антагонист тромбоксана — простациклин возникает и з того ж е
субстрата мембран эндотелия). К офакторы агрегации — фибриноген, ал ь б у ­
мины, ионы кальц ия и магния, фосфолипидный коф актор, а та к ж е специф ичес­
кие белки — агрегсоны А и В. Ингибиторами агрегации сл у ж ат п арапротеины
и продукты деградации фибрина (ПДФ), а так ж е простациклинзависимы й
белок — ф. Бернес-Л иана.
Вторичный (коагуляционный) гемостаз — многоэтапный ф ерм ентативны й
процесс, компоненты и последовательность взаим одействия которого детально
рассмотрены в р азд ел е 5.1. Напомним лиш ь, что первы й этап этого процесса
(активация протромбиназы) м ож ет производиться внешним или внутренним
механизмом. И нициатор внутреннего механизма — активац и я ф. X II, осущ ес­
тв л яем ая за счет контакта с субэндотелием (коллагеном), калликреином ,
плазмином или другими протеазами. Д алее следует каскадн ая ак ти в ац и я
белковы х прокоагулянтов (ф. X I, IX, VIII и X), заверш аю щ аяся появлением
активного ф. X (Ха).
М еханизм внешнего пути зап ускается повреж дением ткани, ведущ ей к
экспрессии тканевого тромбопла стина (ф. III), который в присутствии кал ьц и я
катал и зи р у ет превращ ение ф. VII в ф. V ila. Ф. V ila акти ви рует ф. X с
образованием ф. Ха. Этот процесс протекает быстрее, чем ак ти в ац и я по
внутреннем у пути.
Н аруш ен и я гемостаза могут возникать при пораж ении одного или более его
компонентов.
Согласно решению Международного Комитета по гемморагиям и тромбозам
(1976), в основу классификации заболеваний гемостаза положены пусковые и
ведущ ие механизмы нарушений свертываемости крови.
9.5.1. Нарушения преимущественно тромбоцитарного
гемостаза
В этот р азд ел вклю чены патологические состояния, в основе которы х л еж и т
уменьш ение числа тромбоцитов или их неполноценность.
9.5.1.1. Тромбоцитопении
К этой группе заболеваний относят состояния ускоренного разр у ш ен и я или
недостаточного образован ия тромбоцитов, исклю чая те и з них, которы е
связаны с наследственны м деф ектом метаболизма, приводящ им к тромбоци­
топении.
Аутоиммунная тромбоцитопения (идиопатическая тромбоцитопеническая
пурпура) х арактери зуется значительны м укорочением продолж ительности
ж изни клеток (2-4 ч вместо 7-10 дней) и их ускоренным (в 2-6 р а з против
нормы) возникновением. П ри наследственны х ф орм ах укорочение п родолж и ­
тельности ж изни определяется энзим деф ектам и гликолиза или ЦТК, при
иммунных — появлением антитромбоцитарных или антим егакариоцитарны х
антител.
Основные клинические проявления — геморрагический синдром: экхимозы
на передней поверхности конечностей и туловищ а, кровоизлияния в м естах
инъекций, петехиальны е высыпания, чащ е — на ниж них конечностях, р еж е
— в конъю ктиве, на губах. И зредка бывают кровотечения из ж елудочнокишечного трак та, возможны гематурия, кровохарканье, кровотечение после
экстракции зуба.
Лабораторно: снижение, а иногда отсутствие тромбоцитов, увеличение
разм еров тромбоцитов, появление м елкозернисты х клеток, пойкилоцитоз,
уменьш ение количества отростчаты х форм (по данны м ф азовоконтрастной
микроскопии), рост количества мегакариоцитов в костном мозге (при обостре­
ниях — снижение).
В ремя кровотечения (по Борхгревингу-Уоллеру) нередко удлинено, уменьшена
ретракция сгустка. Свертываемость крови, активированное частичное тромбопластиновое время и показатели аутокоагуляционного теста не изменены.
Не всегда наблю дается уменьш ение адгезии тромбоцитов к стеклу. В озм ож ­
но наруш ение агрегации тромбоцитов, инициируемой АДФ, тромбином или
коллагеном.
Гетероиммунные тромбоцитопении связаны с появлением ан ти тел против
чуж еродного антигена, фиксированного на поверхности тром боцита, или
изменением антигенной структуры тромбоцита. В первом случае роль гаптена,
который ф и ксируется на плазм атической мембране тромбоцита, могут играть
лекарственны е вещ ества. Это так н азы ваем ая гаптеновая тромбоцитопения,
которая м ож ет быть спровоцирована хинидином, дигитоксином, су л ьф ан и ла­
мидами и др. Во втором случае тромбоциты разруш аю тся антителом против
вируса, фиксированного на их мембранах.
По х ар а к тер у геморрагического синдрома эти форм ы тромбоцитопении
отличаю тся от аутоиммунных несколько меньш ей степенью выраж енности.
М енее вы р аж ен ы изменения, вы являем ы е при лабораторном исследовании.
Изоиммунные неонатальные тромбоцитопении возникаю т в р езу л ь тате
несовместимости м еж д у матерью и ребенком по тромбоцитарны м антигенам.
П роявляю тся петехиальны ми высыпаниями на конечностях, иногда наблю ­
даю тся крупны е синяки, кровотечения и з желудочно-киш ечного тр ак та, редко
— кровоизлияния в мозг в первы е часы после рождения.
Л аборат орно: тромбоцитопения сразу после рож дения сохраняется от 2-3
дней до 2-3 недель. В крови м атери — антитела против тромбоцитов ребенка.
Трансиммунная неонатальная тромбоцитопения в ы зы вается проникнове­
нием ау то ан ти тел м атери, страдаю щ ей аутоимм унной тромбоцитопенией.
П роявлен и я близки к наблю даю щ имся при изоиммунной ф орм е, однако
в ы раж ен ы в меньш ей степени и могут вообще отсутствовать.
Лабораторно: сдвиги сходны с аутоиммунной тромбоцитопенией, отличаю т­
ся меньш ей выраженностью .
9.5.2. Тромбоцитопатии
Эта группа заболеваний вклю чает в себя наруш ения гемостаза с качествен ­
ной неполноценностью тромбоцитов или их дисфункцией. В зависимости от
типа наруш ений вы деляю т отдельны е группы патологических состояний.
9 .S .2 .I. Наследственные дизагрегационные тромбоцитопатии
без нарушения реакции высвобождения
Тромбастения Гланцмана обусловлена наруш ением процесса гликогенолиза
и синтеза АТФ в тромбоцитах, что ведет к наруш ению их агрегационной
способности. П роявл яется петехиям и и экхимозами на кож е, сниж ением
резистентности микрососудов, повторяю щ имися носовыми и десневы м и кр о ­
вотечениями, меноррагиями. Кровоточивость при порезах, экстракц ии зубов и
других травмах, а такж е кровоизлияния в мозговые оболочки и сетчатку глаза
возможны в редких случаях. Кровоточивость проявляется обычно в легкой форме.
И з неспецифических сдвигов коагулограммы можно н азвать удлинение
времени капиллярного кровотечения (по Дьюку или Борхгревингу), в ы явл яю ­
щ иеся не всегда, морфологические и зм ен ен и я тромбоцитов и сниж ение
активности ф актора Р 3.
Более информативно падение А Д Ф -зависимой агрегации, которое у стр а н я ­
ется добавкой А ТФ при нормальной ристоцетинагрегации.
Эссенциальная атромбия п редставляет собой тромбоцитопатию с н ар у ш е­
нием агрегации (дизагрегационная тром бопатия) с сохранением р еа к ц и й
высвобождения. Л абораторно вы явл яем ая особенность закл ю ч ается в том, что
при воздействии м алы х количеств АДФ (до 0,4 м к г/м л плазм ы ) агрегац и я не
инициируется, а при удвоении количества АДФ п ри б ли ж ается к нормальной.
Тромбоцитопатии с ослабленной реакцией на тромбоксан А2 —конститу­
ционная тромбоцитопатия, хар актер и зу ю щ аяся ослабленной р еак ц и ей на
наиболее сильный агрегант — тромбоксан А 2.
П р оявляется длительны м и кровотечениями из небольш их п овреж ден ий и
десен, меноррагиями, кровотечениями при оперативны х в м еш ател ьствах ,
возможно появление небольших кровоподтеков.
Л абораторно: ослаблена агрегация, провоцируем ая коллагеном, ад р ен ал и ­
ном, АДФ и тромбином, вазопрессином и арахидон атом н атри я. С интез
тромбоксана А 2 не нарушен.
Аномалия М ея-Хеглина — следствие измененного созревания м егакари оц и тов, тромбоцитов и нейтрофилов, а т ак ж е аномалий этих клеток.
П роявления сводятся к слабо выраженному геморрагическому синдрому,
интенсивность которого пропорциональна степени тромбоцитопении.
П ри исследовании крови вы являю тся тромбоцитопения, гигантские тромбо­
циты, аном алия гранулоцитов (тельца Деле). Часто, но необязательно, н ар у ш е­
на коллаген-зависим ая агрегация. Р еак ц и я высвобождения, ристоцетин- А Д Ф зави си м ая агрегация сохраняются.
9.5.Z.2. Парциальные дизагрегационные тромбоцитопатии
В эту группу тромбоцитопатий относят состояния с д еф ектом агрегации,
инициируемой тем или иным агрегантом, или упадком реакц ии вы свобож де­
ния.
И золированное наруш ение коллаген-агрегации п роявляется кровоточи­
востью, обнаруж иваю щ ейся у ж е в раннем детстве: петехии и пятнисты е
кровоизлияния на кож е, спонтанные или возникаю щ ие при легкой травм е
синяки, геморрагии в слизисты е оболочки и десны, носовые и маточны е, р еж е
ж елудочно-киш ечны е кровотечения или геморрагии после операций, а так ж е
во вр ем я родов.
В рем я кровотечения по Дьюку или Борхгревингу-У оллеру, нередко уд ли ­
нено, ослаблена или не вы явл яется коллагензависим ая агрегация, наруш ена
ад гези я к коллагеновы м волокнам. А грегация с АДФ, адреналином, тромбином
и ристоцетином нормальна. В присутствии нормальной плазм ы д еф ек т агр е­
гации не исправляется.
И золированный деф ект АДФ - и (или) тромбин-агрегации п роявл яется
носовыми, иногда обильными и упорны ми кровотечениями, п етехи ям и и
проявлением синяков.
Н ар яд у с м алосущ ественны м и изм енениям и тестов, х ар ак тер и зу ю щ и х
общую сверты ваю щ ую активность, в ы явл яется изменение А Д Ф -агрегации и
тромбин-агрегации (или только АДФ -агрегации). Другие агрегационные тесты
не наруш ены.
Аномалия Пирсон-Стоба проявляется легкой кровоточивостью, иногда не
им еет клини ческих проявлений. В основе д еф ек та — и зм ен ен и е А Д Ф зависимой агрегации.
Лабораторно: значительное снижение агрегации в ответ на больш ие дозы
АДФ, в то врем я как А Д Ф -агрегация при м алы х дозах не изменена. Р еак ц и я
высвобождения, коагуляционная активность тромбоцитов, коллагенозависи­
м ая агрегация нормальны.
И зм енение АДФ-агрегации при врожденной афибриногенемии п р о яв л я­
ется слабо вы раж енной кровоточивостью. Н аличие аномалии кон статируется
по следую щ им признакам: афибриногенемия, резкое ослабление А Д Ф -агрегации и ретенции тромбоцитов на стеклянны х фильтрах.
9.5.2.3. Нарушение реакции высвобождения
Эта ф орма геморрагии вклю чает группу заболеваний и синдромов, связан ­
ных с отсутствием или вы раж енны м ослаблением дегрануляции и реакц ии
вы свобож дения при взаимодействии с коллагеном, м алы м и количествам и
адреналина или АДФ. К линическая картина варьирует по тяж ести у разн ы х
больных и п роявляется кровоточивостью от петехий и синяков до упорны х
носовых и маточны х кровотечений, нередко связанны х с потреблением л е к а р ­
ственных вещ еств (салицилатов, бруф ена, бутазолидина, ингибиторов МАО,
больш их доз пенициллина и др.).
Л аборат орно: д еф ек т реакц ии вы свобож дения, сти м ул яц и я агрегац ии
коллагеном, адреналином или АДФ не изм еняет содерж ания в п лазм е серото­
нина, ф. Р 4 и р-тромбоглобулина.
К оллаген-агрегация не вы является, отсутствует вторая волна агрегации при
стимуляции малы ми количествами АДФ и адреналина. В тя ж ел ы х случаях
отсутствует А Д Ф - и адреналин- агрегация.
9.5.2.4. Болезни и синдромы с недостаточным
пулом накопления или хранения
К этой группе отнесены заболевания, характери зую щ и еся неспособностью
тромбоцитов н акапливать и вы делять серотонин, адреналин, ф. Р 4 и другие
ф акторы пластинок.
И звестны формы с недостатком плотных телец I типа и их компонентов.
Б ез альбинизма — эта форма п роявляется легким геморрагическим синдро­
мом, которы й м ож ет быть вы раж ен зам етнее при сопутствую щ ей тромбоци­
топении.
Лабораторно: снижена или отсутствует АДФ - и ад реналин агрегация,
наруш ена ад гези я к коллагеновы м волокнам, часто сниж ена активн ость
ф актора Р 3, иногда в тромбоцитах вы явл яется накопление серого пигмента
(синдром серы х тромбоцитов). Ристоцетин-агрегация не изменена.
С альбинизмом (болезнь Х ерж м анского-П удлака) — гем оррагический ди­
ате з со слабо вы раж енны м синдромом кровоточивости, не представляю щ ий
серьезной угрозы больному.
И зменения, вы являем ы е лабораторно, таковы ж е, как и при ф орме, п роте­
каю щ ей без альбинизма. О тличия заклю чаю тся в отсутствии или ч р езв ы ч ай ­
ной редкости тромбоцитопении и в значительном (в 5-10 р аз) сниж ении
активности пероксидазы в тромбоцитах. В кл етках костного мозга обнаруж и ­
ваю тся отлож ения церозинового пигмента.
ТАП-синдром (тромбоцитопатия и тромбоцитопения с отсутствием лучевой
кости). Кровоточивость при этом заболевании соч етается с отсутстви ем
лучевы х костей, укорочением предплечий и подвывихом кистей, р е ж е — с
деф ормацией позвоночника, дисплазией тазобедренны х суставов, н езар а щ ением неба, мыш ечными деф ектам и, косоглазием, гипоплазией легких, в р о ж ­
денными пороками сердца, пролабированием митрального клапана.
Одна из форм этого заболевания, протекаю щая с глубокой тромбоцитопенией,
проявляется в первые годы жизни выраженной кровоточивостью, внутримозговыми и желудочными кровотечениями (до 2 лет). Позднее возможны эпизодичес­
кие рецидивы при инфекциях, травмах, хирургических вмеш ательствах.
Д ругая форма встречается чащ е, отличаясь ранней и впоследствии и сч еза­
ющей тромбоцитопенией, наличием структурны х и ф ункциональны х и зм ен е­
ний тромбоцитов.
Л аборат орные находки одинаковы при обеих формах: сниж ение всех видов
агрегации, отсутствие второй волны агрегации, тромбоцитопения, сниж ение
содерж ания или отсутствие в тромбоцитах плотны х гранул, ослабленны й
выброс ф. Р и Р-тромбоглобулина.
Синдром Чегиака-Хикаси п роявляется в виде геморрагий (петехии, экхимозы и н о со вы е к р о в о т е ч е н и я ) в с о ч ета н и и с а л ь б и н и зм о м р а д у ж к и ,
диспигментацией кож ны х покровов, сниженной резистентностью к и н ф екц и ­
ям. Кровоточивость связана с дисфункцией тромбоцитов.
П ри коагулологическом исследовании обнаруж ивается тромбоцитопения,
ослаблена агрегация с тромбином, АДФ и коллагеном, сниж ена р еа к ц и я
высвобождения АДФ, серотонина, катехоламинов, деф ицит плотны х гранул.
Дефицит а-гранул (синдром серых тромбоцитов) п роявл яется геморрагией
петехиально-пятнистого типа, носовыми, десневыми, маточными кровотечени­
ями, длительными кровотечениями после порезов, экстракции зубов и х и р у р ­
гических вмеш ательств.
Лабораторно: в микропрепаратах цитоплазма тромбоцитов приобретает
серую окраску (равномерную), разм еры тромбоцитов больше обычных, соглас­
но электронной микроскопии, отсутствую т а-гран улы , содерж ание ф. Р 4 и (Іглобулина снижено. В клетках уменьшено количество фибриногена и ф ибронектина. Ослаблена агрегация при малой концентрации АДФ, адреналина,
коллагена и тромбина. Ристоцетин-агрегация не изменена.
9.5.2.5. Формы с нарушением адгезивности и
ристомицин-агрегации
В эту группу заболеваний входят геморрагические д и атезы с п реи м ущ ес­
твенно вторичным дефектом ф ункции тромбоцитов.
Б олезнь Виллебранда х ар актер и зу ется длительны м и кровотечениям и,
возникающими д аж е после незначительной травмы . Ч ащ е и типичнее других
носовые кровотечения, массивные кровопотери после небольш их операций
(экстракция зуба, тонзиллэктомия), при пальпации могут возникать синяки.
М еноррагии у ж енщ ин могут начаться после первой м енструации, носят
неудерж им ы й характер. Х арактерно начало кровоточивости в раннем детстве,
с возрастом м ож ет стихать.
Л абораторно: снижение адгезивности тромбоцитов к стеклу, что сочетается
с удлинением времени кровотечения и наруш ением ристомицин-агрегации.
Добавка in v itro к п лазм е больного нормальной бестромбоцитной п лазм ы
у страняет эти деф екты . Такой ж е коррегирую щ ий эф ф ек т оказы вает добавка
концентрата ф. VIII. О тмы ты е эритроциты здорового донора в п лазм е больного
не агрегирую т под влиянием ристомицина.
Синдром Виллебранда-Ю ргенса отличается тем, что норм альная п лазм а не
у страняет д еф ектов, характерн ы х д л я болезни Виллебранда. Это обусловлено
деф ицитом у больных с обсуждаемым вариантом болезни ф. Р 3.
Геморрагическая тромбоцитодистрофия (м акроцитарная тромбоцитодистр о ф и я Бернара-С улье) п роявляется кровоточивостью микроциркуляторного
типа, которая в арьи рует от легких до смертельно тяж ел ы х форм. С тепень
тяж ести не коррели рует со степенью тромбоцитопении.
В крови больных присутствую т мегатромбоциты, р азм еры которы х в 1,5-2
р аза больш е нормальных. Адгезивность к стеклу и соединительной ткани
снижена, отсутствует или резко ослаблена ристомицин-агрегация. К оррегировать этот д еф ек т нормальной плазмой не удается. Н аруш ена агрегация,
инициируем ая бычьим ф. VIII. Другие виды агрегации и рек ц и я вы свобож дения
нормальны.
Тромбоцитопатии с дефицитом и снижением доступности ф . Р3 протекаю т
без заметного изменения адгезии и агрегации и отличаю тся слабо вы раж енной
наклонностью к геморрагиям. И х лабораторн ая диагностика основана на
вы явлении деф ектов теста генерации тромбопластина, удлинении акти ви ро­
ванного времени рекальциф икации плазм ы , устраняемом взвесью н орм аль­
ны х тромбоцитов, кеф алином , эритрофосфатидом или гемолизатом эритроци­
тов. И зм енения адгезии и агрегации не выявляю тся.
Дисфункции тромбоцитов, сочетающ иеся с врожденными и наследствен­
ными аномалиями и приобретенные (симптоматические) тромбоцитопатии,
дисфункции тромбоцитов, вызванные лекарственными и токсическими
веществами. Эти ф орм ы патологии клинически слабо вы раж ены . И х установ­
ление при наличии признаков врож денны х аномалий или на фоне л екар ств ен ­
ного и токсического воздействия сводится к выявлению х ар ак тер а дисф ункции
тромбоцитов, так ж е к ак к оценке адгезивны х и агрегационных свойств.
9.6. Нарушения коагуляционного гемостаза
К ак и другие патологические состояния, касающ иеся сложных систем, эти
заболевания могут иметь генетически обусловленный и приобретенный характер.
9.6.1. Наследственные нарушения
К этой группе заболеваний относят генетически определенны е аном алии или
д еф ицит ф акторов плазмокоагуляции, в том числе и компонентов калл и креи н кининовой системы. П еречень этих заболеваний, исклю чая редки е комбиниро­
ванны е ф ормы , приведен в табл. 26.
Гемофилия А связана с дефицитом или м олекулярны ми аном алиям и ф. VIII
— высокомолекулярного белка, состоящего из трех структурно и ф ун кц ио­
нально различаю щ ихся элементов:
компонента с антикоагулянтной активностью (ф. VIII:K);
компонента, осущ ествляю щ его адгезию, ристоцетин- и ристомицин-агглю тинацию тромбоцитов, коррегирующ его д еф екты сверты вания п лазм ы при
болезни Виллебранда (ф. VIII:ФВ или ф. VIII: Ркоф. — ф. В иллебранда или
ристоцетин-коф актор);
носителя антигенных свойств ф. VIII:Ф В (ф. VIII.-ФВ Аг или ф. V III:PA r).
К линические проявления перечислены в последовательности, о п р ед ел яе­
мой частотой их возникновения: кровоизлияния в суставы, под ко ж у и мышцы,
кровотечения при п орезах и травм ах, экстракции зубов, носовые и десневы е,
ж елудочно-киш ечны е, легочные, забрюшинные, кровоизлияния в бры ж ейку,
головной мозг, под сухож ильны й ш лем черепа. Вообще характерн ы гематомный
тип кровоточивости с поражением опорно-двигательного аппарата и упорные
282
Таблица 2 6 '
L Дефекты внутреннего механизма свертывания
Гемофилия А
ф.У1Н:К,антигемофильный глобулин А(АГГ)
Кофакторная гемофилия и другие
ф.УШ:С (АГГ)
аутосомные формы
Болезнь Виппебраңда
ф.УІІҺФВ (ф.Виллебранда)
Гемофилия В (болезнь Кристмаса), ф.ІХ (РТС)
гемофилия В Лейден
РТA-недостаточность (гемофегия С) ф.ХІ (РТА)
Д еф ект Хагемана
ф.ХН, ф. Хагемана (ф . контакта)
Д еф ект Флетчера
Плазменный калликреин (ф . Ф летчера)
Дефицит ВМК (деф ект Вильямса- ВМК (высокомолекулярный кининоген)
Фитцджеральда-Ф ложе)
I.
Дефекты внешнего механизма свертывания
Гилопроконвертинемия
ф.УН (проконвертин)
RL Дефекты внутреннего и внешнего механизмов свертывания
(комбинированные)
Гипоакцелеринемия (парагемофилия) ф .У (Ас-глобулин, проакцелерин)
Болезнь Стюарта-Прауэра
ф .Х (ф . Стюарта-Прауэра)
Гипо (или дис-) протромбинемия
ф.Н (протромбин)
Комплексный дефицит факторов
И, VII, X и IX
IV. Нарушения превращений фибриногена
А (гипо) фибриногенемия.
Дисфибриногенемия
ф.Н (фибриноген)
V. Нарушения стабилизации фибрина
Дефицит Ф С Ф
ф.ХІІІ (фибринстабилизирующий)
VI. Смешанная форма дефицита факторов
Наиболее часто
Дефицит ф.УШ и V
VIL Дефицит физиологических антикоанулянтов
Тромбофилия
(дефицит антитромбина III)
Дефицит макроглобулина
Дефицит протеина С
Антитромбин III
а 2-МакроглобуЛин
Протеин С и его кофактора
Примечания:
1. Причиной недостаточности наряду с наруш ением синтеза м о ж е т являться и
аномалия структуры факторов.
2. Редкие формы комбинаций и молекулярные варианты в таблицы не приведены.
поздние кровотечения после травмы и хирургического вмеш ательства.
Д ля ориентировки в диагнозе основываются на удлинении парциального
тромбопластинового времени и гипокоагуляционных сдвигов в ауток оагул яц и ­
онном тесте. Тромбиновое врем я и протромбиновый индекс не изменяю тся,
общее врем я сверты вания и активированное врем я рекал ьц и ф и кац и и уд л и ­
нены, снижено потребление протромбина.
Уточненный диагноз ставят при обнаруж ении сниж ения активности ф. VIII,
деф ектов сверты вания в пробах «парциальное тромбопластиновое врем я»,
«аутокоагуляционный тест», устраняем ы х добавлением к исследуем ой п л азм е
п лазм ы здорового человека.
* Таблица заимствована из книги З.С.Баркагана «Геморрагические заболевания и синдромы».
М.:Медицина, 1988.
Содержание антигена ф. VIII, VIII:«M3, тромбоцитов, врем я кровотечения,
агрегация под влиянием ф. VIII быка, ристоцетин-агрегация, адгезия тромбоцитов
к стеклу и соединительной ткани не изменены. Эти признаки позволяю т
дифф еренцировать гемофилию А с болезнью Виллебранда.
Гемофилия В (болезнь К ристмаса) обусловлена врож денны м деф ицитом ф.
IX. По симптоматике и тяж ести геморрагий идентична гемоф илии А. Д и ф ф е ­
ренциация производится на основании результатов лабораторного и сследова­
ния: при гемоф илии А удлинены общее врем я сверты вания и врем я сверты ва­
ния рекальциф ицированной плазм ы , активированное частичное тром бопластиновое время. Снижены показатели сверты ваю щ ей активности в аутокоагулограмме. Н е изменены значения протромбинового индекса и тробинового времени.
Значит, наличествую т признаки наруш ения внутреннего м еханизм а активац и и
протромбиназы без вовлечения внешнего механизма.
Сущ ественно и то, что при гемоф илии В (в отличие от гемоф илии А) д еф ек т
сверты вания, вы являем ы й с помощью аутокоагулограммы или в тесте ген ера­
ции тромбопластина, устраняется добавлением «старой» сы воротки, но оста­
ется при добавлении сорбированной плазмы.
С верты ваю щ ая активность плазм ы больного н орм ализируется при д обавле­
нии п лазм ы больного с гемоф илией А или С.
П о казатель тяж ести заболевания — степень сниж ения активности или
уровня ф. IX.
Гемофилия Л ейден п роявляется как и гем оф илия В, с той разницей, что по
достиж ении 15 лет активность ф. IX нарастает и заболевание либо переходит
в латентную форму, либо кровоточивость ослабляется и п рекращ ается. Этот
вид гемоф илии отличить по лабораторны м данным от гемоф илии В мож но
путем определения антигенного м аркера ф. IX. П ри гемоф илии В сниж ены и
специф ическая активность, и антигенный м аркер ф. IX. П ри вари ан те Л ейден
антигенный м аркер в нормальном количестве.
Гемофилия АВ — смешанная форма, связанная с дефицитом ф. V III и IX.
П роявляется формами кровоточивости, свойственными гемофилии А.
Л аборат орны е п р и зн а к и такие ж е, как и при гемоф илии А, с той разницей,
что н аруш ени я сверты вания в тесте генерации тромбопластина корригирую т­
ся и «старой» сывороткой, и сорбированной плазмой.
Гемофилия С (РТА-недостаточность, деф ицит ф. XI). Л атен тн ая ф орм а
заб о л еван и я п р о яв л яется в виде кровотечений лиш ь п ри зн ач и тел ьн ы х
травм ах и оперативны х вм еш ательствах, в то врем я как спонтанная кровото­
чивость отсутствует. М алы е травм ы (экстракция зуба, удален и е полипов)
кровотечениями не сопровождаются. П ри вы раж енной ф орм е — ум ерен ная
спонтанная кровоточивость в виде носовых кровотечений, п оявлен ия легких
синяков, длительны х кровотечений после хирургических вм еш ательств. Р е ж е
— подкож ные и мы ш ечные гематомы, остры е гем артрозы , меноррагии, еди ­
ничные случаи послеродовых кровотечений. Послеоперационные кровотече­
ния бываю т неожиданны, не обоснованы анамнестически, на фоне нормальной
предоперационной коагулограммы.
В рем я сверты вания цельной крови, рекальциф икации, тест потребления
протромбина норм альны и ли м ало изменены . Б олее зам етн ы и зм ен ен и я
активированного частичного тромбопластинового времени и теста генерации
тромбопластина, а так ж е аутокоагуляционного теста.
И зм енения аутокоагуляционного теста устраняю тся добавлением к и сследу­
емой п лазм е нормальной плазм ы или сыворотки.
П оказательно снижение активности ф. X I в п лазм е крови.
Д еф ект Хагемана (деф ицит ф. X II) хар актер и зу ется значительны м уд л и ­
нением врем ени сверты вания крови (до 20 мин и более) при отсутствии
геморрагических проявлений, в том числе при травм ах и после оперативны х
вмеш ательств. В озмож ны тромбоэмболические ослож нения с тяж ел ы м исхо­
дом, что связано с сопутствую щ ей д еф ек ту недостаточностью фибринолиза.
Л аборат орно: зн ачительн ое удлинение врем ени св ер ты в ан и я цельн ой
крови, сверты вания рекальциф ицированной плазм ы , активированного в р ем е­
ни рекальц и ф и кац и и при нормальном протромбиновом индексе и тромбиновом
времени.
Диагноз уточнякгг на основании следующего патогномоничного признака:
активированное частичное тромбопластиновое врем я п лазм ы м ало отли чается
от силиконового врем ени сверты ван ия п лазм ы , т.е. укорочение врем ени
сверты вания при обработке каолином не вы является. Этот д еф ек т не у стр а­
н яется смеш иванием исследуемой п лазм ы с нормальной, прогретой при 56°С (15
мин) плазмой. Это прямое указан и е на деф и ци т ф. Х агемана. Е щ е более
доказательно то, что смеш ивание исследуемой плазм ы и п лазм ы больного с
деф ицитом ф. X II не устраняет деф ек та сверты вания.
П рименение последней пробы ограничено тем, что п лазм а с деф ицитом ф.
Х агемана не подлеж ит длительном у хранению — происходит коррекц ия
деф екта.
Д еф ект Ф летчера (дефицит плазменного п рекалли креин а) клинически не
проявляется, лиш ь в части случаев наблю дается наклонность к тромбозам , что
связано с наруш ениям и фибринолиза. О бнаруж ивается по удлинению ак ти ­
вированного парциального тромбопластинового времени п лазм ы при отсутст­
вии спонтанных или послеоперационных кровотечений.
Лабораторно: 1) удлинение активированного парциального тромбопласти­
нового времени, не устраняем ое смеш иванием с плазмой, не содерж ащ ей
п рекалликреина; 2) низкий уровень п рекалли креин а в пробах с ан ти п рекал ликреиновы ми сыворотками; 3) снижение активности Х ІІа-зависим ого ф иб­
ринолиза, не устраняем ое смешиванием с дефицитной по п рекалли креин у
плазмой.
Д еф ект высокомолекулярного кининогена (деф ект В и л ьям са-Ф и тц д ж ер а л ь д а -Ф л о ж е ) п ротекает без клинических п роявлен ий п ри н аруш ен ы х
коагуляционны х тестах.
Х арактерны е лабораторны е находки: удлинены коагуляционны е тесты и
эйглобулиновое врем я плазм ы , деф ек ты устраняю тся см еш иванием плазм ы
больного с плазмой доноров, страдаю щ их деф ицитом ф. X II, X I и ли п р ек а л ­
ликреина порознь.
С пециф ические изм енения: зам едлено парц иальн ое тромбопластиновое
врем я сверты вания и Х П а-зависим ы й фибринолиз, сниж ена кининогеновая
активность плазмы . Добавление высокомолекулярного кининогена к п лазм е
коррегирует эти деф екты .
Деф ицит ф. VII (наследственная гипопроконвертинемия) п р о яв л яется в
случае тяж ел о й ф орм ы у ж е при рож дении или в первы е два года ж изни:
гематомы, синяки, пупочные или ж елудочно-киш ечны е кровотечения, т я ж е ­
лы е носовые кровотечения, кровотечения и з десен, кровои злияни я в мыш цы,
суставы , п о зж е — в мозг. Д лительны е и обильны е кровотеч ен и я после
операций и при травмах. П ри средней тяж ести заболеван и я преобладаю т
петехии, экхимозы, носовые, десневы е и маточные кровотечения, геморрагии
при травм ах. П ри легких ф орм ах кровоточивость менее вы р аж ен а и менее
разнообразна.
На коагулограмме: удлинены протромбиновое врем я, врем я сверты ван ия
цельной крови, активированное парциальное тромбопластиновое врем я, а к ти ­
вированное врем я рекальциф икации. По данным аутокоагулограм м ы , сверты ­
ваю щ ая активность не изменена.
П ротромбиновое врем я норм али зируется при см еш ивании со «старой»
нормальной сывороткой и не норм ализируется сорбированной сывороткой. Все
эти данны е в совокупности исключают деф ицит ф. II и V. Д еф и ци т ф. X можно
исклю чить пробой с препаратам и змеины х ядов: стипвен, лебетокс (п реп араты
и з яда гюрзы) нормализую т удлиненное кеф алиновое врем я при д еф и ц и те ф.
VII и удлиняю т — при деф иците ф. X.
Убедиться в диагнозе можно, обнаружив, что плазма больных с дефицитом ф.
VII не нормализует дефектов свертывания в исследуемой плазме, но коррекция
достигается смешиванием с ф. X-дефицитной плазмой.
'
Д еф ицит ф. X (болезнь С тю арта-П рауэра). П ри крайне т я ж е л ы х ф орм ах
заболевания геморрагии возникаю т или при рож дении, или в первы е месяцы
ж изни, приводя к гибели. П ри тяж ел ы х ф орм ах п роявлен ия возникаю т позж е:
часты е петехиально-пятнисты е кровоизлияния в кож у, подкож ны е гематомы ,
обильные длительны е носовые и десневые кровотечения, мено- и м етроррагии,
угрож аю щ ие кровотечения д аж е при легких оперативны х вм еш ательствах.
Лабораторно: удлинение активированного частичного тромбопластинового
времени, снижение потребления протромбина, изменение п оказаний аутоко­
агулограммы, теста генерации тромбопластина. Существенно, что все сдвиги
можно устранить «старой» сывороткой и н ел ьзя — сорбированной плазмой.
Специфические сдвиги: снижена концентрация ф. X, удлинено лебетокскеф алиновое и стипвен-кефалиновое врем я (это п озволяет ди ф ф ерен ц и ровать
с деф ектом ф. VII), п лазм а больного с низким содерж анием ф. X (около 2% от
нормы) не у страняет коагуляционны х дефектов.
Н аследственны е гипо- и диспротромбинемии описаны в тр ех вари ан тах:
гипопротромбинемия (уменьш ен синтез ф. II), диспротромбинемия (аномалии ф.
II) и ги по д и сп ротром б и н ем и я (сочетан и е ги по- и диспротром би н ем и и ).
К линические п роявления всех ф орм примерно одинаковы: кровоточивость
микроциркуляторного типа (легкое появление петехий, экхимозов и синяков),
обильные носовые и маточные кровотечения, десневы е кровотечения, упорны е
геморрагии после порезов и операций.
Степень кровоточивости пропорциональна вы раж енности гипопротромбинемии.
Лаборат орно: удлинение парциального активированного тромбопластинового времени, гипокоагуляционные сдвиги в аутокоагулограмме, в одно- и
двустадийном протромбиновом тесте при нормальном тромбиновом времени.
Несогласованность наруш ений, вы являем ы х одно- и двустадийны м и тестам и
протромбинового времени, указы ваю т на наличие аномального протромбина
(активация с разной скоростью по внутреннем у и внеш нему путям). Н есовпа­
дение р езультатов определения протромбинового времени с разн ы м и а к ти в а­
торам и (яд эф ы , бычий мозговой тромбопластин, мозговой тромбопластин
человека).
Комбинированный наследственный д еф ек т витамин К -зависим ы х ф акторов
п роявляется смешанным (гематомно-пятнистым) типом кровоточивости без
пораж ени я суставов. Ч асты носовые, десневы е и маточные кровотечения,
синяки и петехии, кровоизлияния в слизисты е, интенсивные и дли тельн ы е
кровотечения после хирургических вмеш ательств. В озмож ны и тромбозы на
фоне кровоточивости, что говорит о сопутствую щ ей недостаточности п ротеи ­
нов С и S.
Лабораторные сдвиги: удлинены протромбиновое и активированное парциаль­
ное тромбопластиновое время, снижена активность ф. VII, IX, X и П по результатм
раздельного определения. Отклонения от нормы менее вы раж ены в пробах со
змеиным ядом. Тромбиновое время нормально.
Д иф ф еренцировать деф ицит ф акторов протромбинового ком плекса можно,
используя приведенны е в табл. 27 данны е (З.С. Баркаган, 1988).
Д еф и ц и т ф . V (парагемофилия) по клиническим проявлениям бли зка к
комбинированному д еф ек ту витамин К -зависим ы х ф акторов сверты вания.
О тличается меньш ей частотой геморрагических осложнений после операций.
Лаборат орно: 1) удлинение протромбинового времени, не устраняем ое
«старой» сывороткой и «старой» плазмой, но удаляем ое сорбированной п л а з­
мой; 2) увеличение кефалинового времени, которое н орм али зуется при смеш и­
вании с плазмой, содерж ащ ей ф. II, V или X, а так ж е снижением содерж ан ия
ф. V.
Тромбиновое врем я не изменено, тест генерации тромбина и ауто к о агу л я­
ционный тест наруш ены не всегда.
Н асл ед ствен н ая а-(ги п о)ф и б ри н оген ем и я п роявляется умеренной крово­
точивостью: легкие петехии и синяки, удлинение времени кровотечения после
порезов, экстракции зуба, нередки носовые и десневы е кровотечения, меноррагии, р еж е — пупочные кровотечения. Возможны гематомы после ушибов,
отм ечается плохое заж ивление ран, в том числе и послеоперационных.
П ри аф ибриногенем ии лабораторно вы являю тся: полная несверты ваем ость
крови, несверты ваем ость ее во всех коагуляционных тестах, несверты ваем ость
п лазм ы при добавлении тромбина, в том числе и в присутствии ингибиторов
гепарина (протам инсульф ата или полибрена), исклю чаю щ ее наличие ан ти тромбинов. Способность к сверты ванию восстанавливается п ри добавлении к
п лазм е фибриногена. И сследуем ая плазм а не вл и яет на тромбиновое врем я
нормальной п лазм ы (исклю чается наличие антикоагулянтов, отличаю щ ихся от
гепарина), не сверты вается при добавлении ядов змей, превращ аю щ их ф и б ­
риноген в фибрин (рептилаза, арвин или анкрод).
П р и гипоф ибриногенем ии р езк о удлинены все коагуляционны е тесты ,
снижено содерж ание фибриногена, протам инсульф ат сущ ественно не влияет
на результаты проб, плазма не удлиняет времени сверты вания нормальной
плазмы, в присутствии ядов змей свертывание происходит.
Д исф ибриногенем ии — состояния с молекулярны м и аном алиям и фибрино­
гена (фибринопатии). Т ипы дисфибриногенемий обозначаю т по названию
Таблица 27
Дифференциация дефицита факторов протромбинового комплекса
Лабораторные тесты
Показатели при дефиците факторов
VII
X
V
II
Каолин-кефалиновое время плазмы, ауто­
коагуляционный тест и тест генерации
тромбопластина
Н
ЧП
ЧП
ЧП
Протромбиновое время
П
п
п
ЧП
То ж е при реакции:
«старой» сывороткой
сорбированной сывороткой
«старой» плазмой
Н
П
Н
Лебетокс (стипвен)-кефалиновое время
Н
н
п
н
п
п
н
п
п
п
п
н
п
+
+
+
+
+
+
-
Коррекция в тестах смешивания с плазмой
без факторов:
VII
X
V
II
-
+
+
+
-
+
+
-
+
Обозначения:
Н — нормальные показатели, П — патологические, ЧП — чаще патологические; « + »
— коррекция есть, «-» — коррекции нет; «старая» сыворотка — хранившаяся
несколько суток при + 4 °С со значением протромбинового времени более 60 с.
местности, где впервы е вы явлена та или иная форма фибриногена: дисф ибриногенемии Детройт, Ж енева, К аракас, Ленинград, К вебек и др. — более 40
видов. Многие форм ы бессимптомны или с минимальной кровоточивостью: при
операциях, травм ах, синяки при ушибах, экстракции зубов.
Ч ащ е обнаруж иваю тся при предоперационном обследовании, когда в ы я в л я ­
ется гипокоагулемия по общим коагуляционным тестам. Иногда наблю дается
наклонность к тромбозам, плохое заж ивление ран.
Лаборат орно: удлинение тромбинового врем ени до 50-70 мин; иногда
сверты вание вообще не наступает. Тромбиновое врем я иногда сокращ ается при
избыточном введении в пробу хлорида кальция. Часто наруш ено сверты вание,
вы зы ваем ое змеиными ядами, снижена устойчивость фибринового сгустка к
плазмину, происходит растворение сгустка в 5%-ном растворе мочевины
(дефицит ф. XIII), замедлена самосборка фибрина (снижение ам пли туды на
тромбоэластограмме).
Н аследственны й д еф и ц и т ф. X III часто п роявляется медленным за ж и в л е ­
нием пупочной ранки и кровотечением из нее в первы е три недели ж изни.
Следующий по частоте признак — кровоизлияния в мозг и мозговые оболочки
в течение первого года жизни, реж е — ж елудочно-киш ечны е кровотечения,
петехиально-пятнисты е кровоизлияния в кож у, кровоизлияния в брюшину.
Лабораторно: отсутствие изменений параметров коагулограммы, показателей
состояния тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при наличии кровоточивости
указы вает на необходимость оценить активность ф. XIII. Его деф ицит проявля­
ется ускорением лизиса сгустков фибрина в мочевине, в монохлоруксусной
кислоте. Добавление к исследуемой плазме нормальной (в количестве 1/2 0 -1 /5 0
от объема) коррегирует дефект.
Геморрагические диатезы , в ы зв ан н ы е н аследственны м ф и бри н ол и зом ,
различны по патогенезу.
1.
Наследственный деф ицит а 2-ингибитора п лазм ы п роявляется в ы р аж ен ­
ной кровоточивостью смешанного типа.
Лабораторно: нормальные состояния коагуляционных тестов, уровня ф иб­
риногена, ф. XIII. П оказатели состояния тромбоцитов не изменены. В ы раж ен
спонтанный лизис сгустков крови (за 5-6 ч при 37 "С сгустки исчезаю т или
сильно уменьшаются). Добавление нормальной плазм ы (1 /3 -1 /5 от объема
исследуемой) блокирует лизис. П оследнее патогномонично д л я деф и ц и та
а 2~ингибитора плазмина.
2.
Н аследственное повышение уровня активатора пламиногена тканевого
типа х ар актери зуется развитием геморрагий при травм ах, уш ибах, экстракц и ­
ях зубов, хирургических вмеш ательствах.
Лабораторно: нормальное состояние п оказателей коагуляционной активнос­
ти, тромбоцитарно-сосудистого компонента гемостаза, активности ф. XIII. Не
изменены: содерж ание фибриногена, ПДФ и ингибиторов ф ибринолиза, ф.
Х П а-зависим ы й лизис фибрина. Повышен уровень активатора плазминогена
тканевого типа, его признаки: ры хлость сгустка, сокращ ение времени лизиса в
эйглобулиновой ф ракции, тормож ение лизиса сывороткой против акти ватора
плазминогена.
9.6.2. Приобретенные нарушения
Приобретенные коагулопатии связаны главным образом с комплексными наруше­
ниями гемокоагуляции. Изолированные формы (отсутствие одного прокоагулянта)
редки в этой группе заболеваний. Диагностика облегчена распознаванием заболевания,
спровоцировавшего коагулопатию.
Число основных клинических ситуаций, ведущ их к вторичным коагулопатиям, велико: период новорожденности, инфекционные заболевания, все виды
шока, т яж ел ы е травм ы , хирургические вм еш ательства и др. — всего 25
наименований (З.С.Баркаган, 1988). Однако основные клинические ф орм ы
коагулопатий сводятся к сравнительно небольшому числу относительно типич­
ных вариантов, рассмотренных ниже.
9.6.2.1. Изолированный дефицит ф акторов свертывания
Дефицит ф. X сопровождает заболевания (системный амилоидоз, нефротичес­
кий синдром, туберкулез, миэломная болезнь, отравление трихлорэтиленом и
др.), при которых укорачивается продолжительность жизни этого прокоагулянта.
П роявления идентичны наблюдающимся при врожденном дефиците ф. X.
Лабораторно: сдвиги, характеризую щ ие основное заболевание, а так ж е
выраженное снижение содержания ф. X. Трансф узия плазмы почти не купирует
дефицита (в отличие от врожденного), не нормализует протромбинового времени
и аутокоагулограммы. В пробирке коррекция наступает, что исклю чает ингиби­
торное происхождение дефицита.
9.6.2.2. Нарушения, обусловленные антителами и
ф акторами свертывания.
Иммунные ингибиторы ф. VIII могут проявляться при гемофилии, во врем я
беременности, после родов, при иммунных заболеваниях, опухолевых процессах,
в среднем и старческом возрасте — без видимых причин. Ингибиторы обычно
представлены антителами lg § и реж е — IgM.
Заболевание п роявляется в форме геморрагического синдрома, с обш ирны ­
ми внутрикож ны ми и внутримыш ечными кровоизлияниями, р еж е — м етроррагиям и и кровотечениями при травмах. Трудно поддается терапии.
П ри исследовании находят: удлинение врем ени св ер ты в ан и я цельной
крови, снижение п оказателей сверты ваю щ ей активности в аутокоагулограм м е
и тесте генерации тромбопластина, увеличение активированного парциального
тромбопластинового времени, п арам етров R и К на тромбоэластограмм е.
Протромбиновый индекс, тромбиновое врем я и фибриногенемия нормальны (в
отличие от синдрома ДВС), отсутствует тромбоцитопения, п аракоагуляц ион ные тесты на ранних этапах заболевания могут оставаться нормальными.
С пецифичнее следующее: плазм а или сыворотка больного удли н яет сверты ­
вание в коагуляционны х тестах нормальной плазмы , причем эф ф е к т н арастает
по мере инкубации смеси плазм.
Ингибитор ф. VIII:K второго типа п редставлен ан ти телам и , которы е
взаимодействую т со вторым антигенным маркером ф. VIII:K и неполностью
инактивирует коагуляционную способность ф. V III д аж е при высоком титре.
Течение нередко бессимптомно.
У длинены врем я рекальциф икации, частичное тромбопластиновое врем я и
другие коагуляционны е тесты. Высокий титр ингибитора.
А нтитела к ф. Виллебранда. П риобретенный синдром В иллебранда основан
на появлении различны х видов иммуноглобулинов, которые являю тся антителам и
к основному антигену ф. V III (VIII:PAr), связанному с ф. У Ш :Ф В и ли с
ристомицин-кофактором (УНГ.Ркоф). Эти антитела блокирую т оба упом януты х
компонента ф. V III или рецепторы тромбоцитов и конкурентно вы тесняю т
комплекс ристомицин-ф.УП ГФ В (тромбоциты перестаю т взаим одействовать и
с ристомицином, и с ф. VIII:OB).
Возникновение синдрома связано с моноклональными гам м ап ати ям и (лимфомы , миосаркома и др.), иммунной патологией (полим иозит, си стем н ая
красн ая волчанка), многократными гемотрансфузиями.
Заболевание п роявляется на фоне основного процесса геморрагическим
синдромом, развиваю щ имся внезапно или постепенно: носовые и десневы е
кровотечения, синячковость, меноррагии, длительны е и обильны е кровотече­
ния при порезах, изредка проф узны е киш ечны е кровотечения.
Лабораторно: удлинение времени кровотечения (по Д ью ку и Борхгревингу)
— до 20 мин и более, снижение ристоцетин-агрегации и активности ф. V III:Ф В,
увеличение активированного парциального тромбопластинового времени, ум ень­
ш ение коагуляционной активности ф. VIII. Бестромбоцитная п лазм а больны х
тормозит ристоцетин-агрегацию п лазм ы здоровых.
А н ти тел а к ф . IX чащ е возникаю т на фоне гемоф илии В. Они относятся к
иммуноглобулинам §. Заболевание п роявляется геморрагическим синдромом,
х арактерны м д л я гемофилии В.
В рем я кровотечения и активированное парциальное тромбопластиновое
врем я удлиняется. Тромбиновое и протромбиновое врем я не изменено. Смесь
п лазм ы больного и здорового коагуляционных сдвигов в п лазм е больных
гемоф илией не купирует.
А н ти тел а к ф. V обнаруж иваю т в послеоперационном периоде и после
лечения аминогликозидами или после повторных гем отрансф узий. По природе
ингибитор не яв л яется Ig|>.
К линические п роявления в большинстве наблюдений сводятся к умеренно
вы раж енном у геморрагическому синдрому (петехии, носовые кровотечения,
гематурия).
Л абораторные сдвиги: удлинение парциального активированного тромбоплас­
тинового времени, наруш ения аутокоагуляционного теста, увеличение протром­
бинового (отличие от ингибиторов ф. VIII, IX, ХП) и нефелинового времени.
В отличие от деф ицита ф.П проба с ядом песчаной эф ы норм альна (яд
активи рует протромбин непосредственно).
Добавка нормальной или сорбированной п лазм ы протромбиновое в р ем я и
п оказатели аутокоагуляционного теста не нормализует. И сслед уем ая п лазм а
удлиняет протромбиновое и кеф алиновое врем я нормальной плазм ы .
И м м унн ы е и нги биторы ф . X III и ста б и л и зац и и ф и б р и н а в ы явл яю тся
и зредка при наследственном деф иците ф. X III, однако главны м образом у лиц,
леченны х изониазидом. Геморрагии варьирую т от латентн ы х ф орм до в ы р а ­
женны х: петехии и синяки, носовые и десневы е кровотечения, дли тельн ы е
меноррагии, затяж н ы е и рецидивирую щ ие кровотечения и з порезов.
Лабораторно: коагуляционные тесты, п оказатели состояния тром боцитарно-сосудистого компонента не изменены, ускорен лизис сгустков эйглобулинов
в мочевине монойодуксусной кислоте или при смеш ивании исследуем ой п л азм ы
с нормальной. П реинкубация с антиглобулиновой сы вороткой часто устран яет
деф ект.
В о л чан о ч н ы й ан ти ко агу л я н т — общее название группы сходных ингибито­
ров сверты вания из ф ракции Ig§ или IgM. Геморрагии при этом — явлен и е
редкое, чащ е — наклонность к тромбозам, к ДВС.
Лабораторно: при низкой активности тромбопластина (разбавленного так,
чтобы протромбиновое врем я нормальной п лазм ы удлинилось с 15-17 до 25-30
с), протромбиновое врем я увеличено зам етнее, чем в п лазм е здорового — до 70
с и более. И нкубация плазм ы больного с разведенны м тромбопластином
сниж ает его активность в большей степени, чем норм альная п лазм а. Д обавле­
ние взвеси тромбоцитов, кеф али на или эритроф осф атида в пробу «каолиновое
врем я бестромбоцитной плазмы» заметно и сп равляет деф ект. В пробе с ядом
гю рзы на бестромбоцитной плазм е удлинение врем ени зам етн ее, чем в п ротромбиновой пробе.
9.6.3. Дефицит витамин К-зависимых факторов
свертывания.
Эта группа патологических состояний связана с недостаточным образовани­
ем в киш ечнике витамина К, наруш ением его всасы вания или наруш ением үкарбоксилирования, в котором участвует витамин К на пострибосомальном
этапе ф орм ирования ф. II, VII, IX, X.
Энтеропатии и кишечный дисбактериоз проявляю тся геморрагическим
синдромом по петехиально-пятнистому типу. Р еж е — носовые и другие виды
кровотечений.
Лабораторно на фоне энтеропатии вы явл яется удлинение протромбинового
времени, снижение содерж ания ф. II, VII, IX, X. О стальны е пробы, в том числе
и паракоагуляционны е, нормальны. П оявление последних озн ачает наслоение
две.
М еханическая ж елтуха и болезни печени могут сопровож даться кровото­
чивостью, нарастаю щ ей пропорционально длительности ж елтуш ного периода.
Л абораторно: то ж е, что и при энтеропатиях, возможно и разви ти е ДВС.
П ри п ораж ениях паренхимы печени случается присоединение деф и ци та ф. I,
II, V, X I и XII.
9.6.4. Геморрагический синдром, обусловленный
антикоагулянтами непрямого действия
В озникает п р и передозировке или умышленном отравлении ан ти коагулян ­
тами, а так ж е при их использовании на фоне противопоказаний.
К ровоизлияния появляю тся на месте инъекций, возможны почечная колика,
гем атурия, носовые' кровотечения, мено- и метроррагии, проф узн ы е ж е л у д о ч ­
но-киш ечные кровотечения.
Н аиболее яркое проявление — удлинение протромбинового и активи рован ­
ного парциального тромбопластинового времени, сниж ение сверты ваю щ ей
активности в аутокоагуляционной пробе, активности витамин К -зави си м ы х
ф акторов. Тромбиновое врем я не изменено.
9.6.5. Лекарственные коагулопатии
Здесь объединены заболевания, вы зы ваем ы е средствами с преим ущ ествен­
ным антитромботическим действием.
Гепарин м ож ет вы зы вать локальны е геморрагии в м естах инъекций (пере­
дозировка или наличие противопоказаний). Обш ирные и м нож ественны е
кровоизлияния могут п оявляться при значительной передозировке или вто­
ричной тромбоцитопении. Возможны провокации невыявленного кровотечения
(например, при эрозивном гастрите, у язвенны х больных и др.).
П роф и лакти ка при использовании гепарина требует лабораторного контро­
л я — определения активированного парциального тромбопластинового в р ем е­
ни и аутокоагуляционного теста.
Оба п о казател я не долж ны изм еняться более чем в 2-2,5 р аза против
исходных.
Протаминсульфат в избытке может вызвать гипокоагулемию и кровоточи­
вость, подобную «гепариновой» (см. выше), и тромбоцитопению.
9.6.6. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого
свертывания (ДВС-синдромы, тромбогемор­
рагические синдромы)
ДВС-синдром п редставляет собой общепатологический процесс, вы званны й
проникновением в кровоток активаторов сверты вания крови и агрегации
тромбоцитов. Это ведет к тромбинемии, активации и истощению сверты ваю щ е­
го, калликреин-кининового, фибринолитического потенциалов, к развитию
геморрагий, гипоксии, ацидоза, дистрофии и дисфункции органов, к интокси­
кации продуктами распада белков и других соединений.
19* Быш евский А.Ш.
Ключевое звено в развитии ДВС-синдрома — тромбинемия, спровоцирован­
ная разнообразными этиофакторам и, которые вы зы ваю т активацию свер ты в а­
ния и агрегацию тромбоцитов. П ровокационны е ф ак то р ы разн ообразн ы :
инфекционные процессы, все виды шока, тяж ел ы е травм ы (механические,
химические и термические), терм инальны е состояния, остры е внутрисосудисты й гемолиз и цитолиз, акуш ерская патология, новообразования, деструкци я
тканей, иммунные и иммунокомплексные заболевания, аллерги чески е р е а к ­
ции, обильные кровопотери, тран сф узи и или р еи н ф узи и крови, лечение
препаратам и, вызы ваю щ ими агрегацию тромбоцитов или рост п рокоагулянтного потенциала, снижающ ими противосвертываю щ ий или ф ибринолитический потенциал, лечение антикоагулянтам и или ф и бринолитикам и (дозы,
истощающие р езерв антитромбина III или ф акторов фибринолиза), а та к ж е
препаратам и дефибринирующ его действия. К ДВС-синдрому могут привести
затяж н ы е гипоксии, наблю дается синдром и у больных с множ ественны ми и
гигантскими гемангиомами. Все эти состояния и в оздей стви я вы зы ваю т
тромбинемию с поступлением в кровоток активаторов сверты ван ия и агрега­
ции порознь или одновременно.
Течение процесса м ож ет быть острым или затяж н ы м , рецидивирую щ им ,
хроническим и латентным. Существуют взаимопереходы м еж д у всеми этими
формами.
По резу л ьтатам коагулологического обследования в синдроме ДВС мож но
вы делить четы ре последовательно развиваю щ иеся стадии, что корректно
лиш ь по отношению к острым формам:
I — гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов;
II — переходная — нарастание коагулопатии и вы явление тромбоцитопении,
разнонаправленность изменения общих коагуляционных тестов;
III — глубокая гипокоагулемия, достигающ ая полной несверты ваем ости
крови;
IV — восстановительная — при благоприятном течении, исходов и ослож ­
нения — при неблагоприятном развитии процесса.
П ри других ф орм ах ДВС необходимо учиты вать: 1) состояние системы
гемостаза; 2) вы раж енность и локализацию тромбозов и геморрагий; 3)
выраж енность и продолжительность гемодинамических расстройств; 4) н али ­
чие и степень дыхательной недостаточности, гипоксии и пораж ени я органов,
в первую очередь тех, которые повреж даю тся при наруш ении м и кроц и ркуля­
ции; 5) степень анемизации; 6) сдвиги электролитного баланса и кислотно­
щелочного состояния.
Это требует при описании различны х форм ДВС-синдрома приводить не
только данные, характеризую щ ие гемостаз, но и некоторы е лабораторны е
признаки наруш ения других систем.
Острый ДВС-синдром. Ситуационная диагностика играет важ н ую роль в
вы явлении этой формы синдрома. Следовательно, необходимо уч и ты вать
воздействия и патологические состояния, приводящ ие к развитию ДВС.
П ервичное распознавание вклю чает определение:
содерж ания тромбоцитов;
протромбинового времени;
этанолового теста;
растворимого (остаточного) фибрина;
антитромбина III;
Наиболее эф ф ективны для первичной вериф икации ДВС-синдрома два
признака: рост содерж ания ПДФ и тромбоцитопения.
П ри отсутствии тромбоцитопении столь ж е надеж ны три признака:
рост содерж ания в плазм е ПДФ;
увеличение концентрации ф. Р 4;
полож ительны й этаноловый и протаминсульф атны й тесты.
Если паракоагуляционные пробы отрицательны , надеж ность диагноза обес­
печиваю т четы ре признака:
рост ПДФ;
повышение содерж ания ф. Р 4;
снижение содерж ания фибриногена;
падение концентрации антитромбина III.
П ри невозможности определять ПДФ полезно использовать другие и нф ор­
мативные сочетания: полож ительны е паракоагуляционны е пробы + тромбоци-
топения + рост содерж ания ф. Р 4 или те ж е пробы + тромбоцитопения +
снижение содерж ания антитромбина III.
Чтобы оценить истощение пула физиологических антикоагулянтов, компо­
нентов ф ибринолитической и калликреин-кининовой систем, использую т
следую щие показатели:
гепарин-кофакторной активности;
содерж ания антитромбина III;
концентрация протеина С;
количество плазминогена;
содерж ания прекалликреина и высокомолекулярного кининогена;
ф. Х П а-зависимого фибринолиза.
Д ля оценки других систем, пораж ение которых приводит к возникновению
ДВС-синдрома, или систем, пораж аю щ ихся при ДВС-синдроме, сл у ж ат сле­
дующие показатели:
уровня гемоглобина и эритроцитов в крови;
эф ф ективности ды хания и степени гипоксии;
кислотно-щелочного состояния;
электролитного баланса и диуреза;
динамики креатинина и мочевины в крови;
степени блокады микроциркуляции в органах-миш енях (радиограф ия и
сканирование с меченым фибриногеном).
П одострое течение ДВС-синдрома характери зуется постепенным р азв и ти ­
ем коагуляционны х сдвигов, что вы является динамическим наблюдением.
Н аряду с постепенным нарастанием клинической симптоматики в крови
увеличивается содерж ание растворимы х комплексов мономерного фибрина
(положительны е паракоагуляционные пробы). Р астет содерж ание ПДФ и ф. Р 4
в плазме, падает содерж ание тромбоцитов, антитромбина III и плазминогена.
В моче мож ет нарастать содерж ание креатинина, мочевины, остаточного азота,
билирубина (почечная недостаточность).
Затяж ной (хронический) ДВС-синдром. На фоне флеботромбозов и и ш е­
мических явлений в течение долгого времени обнаруж ивается ги перкоагулемия: укорочение времени рекальциф икации, активированного частичного
тромбопластинового времени, высокая спонтанная агрегация тромбоцитов,
полож ительны е паракоагуляционные пробы, рост содерж ания ПДФ и ф. Р 4.
При дальнейшем развитии процесс может перейти в стадию массивных и
множественных тромбозов или в терминальную стадию острой гипокоагулемии
и кровотечений (преимущественно желудочно-кишечных).
9.7. Микротромбоваскулиты
Группа состояний, близких к ДВС-синдрому и нередко его осложняю щ их,
патогенетически связана со специфическими инфекциями, неспецифическим
сепсисом. Эти состояния развиваю тся так ж е и как вторичные пораж ени я при
системных иммунных заболеваниях, лекарственной терапии, или в виде
автономных форм, важ нейш ие из которых рассмотрены ниже.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь М ош ковиц)
связана с интенсивной агрегацией тромбоцитов, диссеминированной зак у п о р ­
кой мелких артерий и артериол тромбоцитарными тромбами, а так ж е вторич­
ным неиммунным гемолизом.
П родромальны е явления неспецифичны, напоминают лихорадку, затем
разви вается геморрагический синдром (петехии, синяки, носовые и ж елуд оч но-киш ечные кровотечения, кровоизлияния в сетчатку, кровоточивость десен).
В ы является и неврологическая симптоматика: дезориентация, атакси я, зато р ­
мож енная речь, гемипарезы, гемиплегии, в тяж ел ы х случаях — кома.
Лабораторно: тромбоцитопения, интенсивная спонтанная агрегация, боль­
шие тромбоцитарные агрегаты , показатели общей сверты ваю щ ей активности
и активности отдельны х ф акторов сверты вания нормальны. П аракоагуляц и ­
онные пробы становятся полож ительными при переходе к ДВС-синдрому.
Н аряду с коагуляционными сдвигами отмечаю тся снижение диуреза, гемо­
лиз, рост остаточного азота и мочевины в сыворотке.
В ериф икации диагноза служ ит следующее:
обнаружение в биоптатах тромбоцитарно-гиалиновых тромбов (мелкие артерии
и артериолы ) без признаков воспаления сосудистой стенки;
бестромбоцитная п лазм а больного вы зы вает агрегацию отм ы ты х н орм аль­
ных эритроцитов человека, ацетилсалициловая кислота процесс не блокирует;
агрегацию , .спровоцированную плазмой больного, мож но заб локи ровать
нормальной бестромбоцитной плазмой;
течение болезни обры вается после массивного п ерели ван ия свеж ей, зам оро­
женной или лиофилизированной донорской плазмы.
Гемолитико-уремический синдром характеризуется преимущественно ос­
трыми почечной недостаточностью и приобретенной гемолитической анемией,
геморрагическим диатезом с тромбоцитопенией потребления. Часто развивается
вслед за острыми кишечными или респираторными инфекциями. Известны
семейные и наследственные формы, протекающие с почечной артериолярной
микроангиопатией и выраженным повышением артериального давления.
При исследовании обнаруж иваю тся сдвиги, типичные д л я острой почечной
недостаточности, признаки гемолитической анемии, тромбоцитопения и тром боцитопатия. П ри развитии ДВС растут интенсивность п аракоагуляционны х
проб и содерж ание ПДФ.
Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейн-Геноха) — гиперсенситивный
васкулит, в основе которого лежат асептическое воспаление и нарушение микрострук­
туры стенки микрососудов, множественное микротромбообразование.
Заболевание относится к иммунокомплексным (инициатор — п овреж даю ­
щ ее действие низкомолекулярны х иммунных комплексов и активированны х
компонентов системы комплемента). О тличается многообразием клинических
вариантов и полисиндромностью (кожный, суставной, почечный и др. синдро­
мы), определяю щ их пестроту клинической картины.
Со стороны гемостаза лабораторно обнаруж ивается следую щ ее:
врем я сверты вания, врем я рекальциф икации и тест потребления протром ­
бина изменены в сторону гипокоагулемии;
содерж ание ф. Виллебранда повышено в 1,5-3 раза;
количество фибриногена увеличено;
концентрация антитромбина III снижена;
полож ительны е коагуляционные пробы и рост ПДФ;
рост содерж ания ф. Р 3 и Р 4;
повышение спонтанной активации тромбоцитов.
Сопутствующие биохимические сдвиги: увеличение содерж ания глобулинов
(необязательно), и о^-кислого гликопротеина, появление криоглобулинов и Среактивного белка.
9.8. Нормальные показатели гемостаза
9.8.1. Сосудисто-тромбоцитарный компонент
Резистентность капилляров:
1. М анж еточная проба по Борхгревинг — число петехий не вы ш е 10, 11-20 —
слабополож ительная, 20-30 — полож ительная, вы ш е 30 — резко п олож и тел ь­
ная.
2. В ремя кровотечения по Дьюку — не дольш е 5 мин (2-4 мин).
3. В рем я кровотечения по Борхгревинг-У оллер — первичное 10-12 мин
(следует устанавливать внутрилабораторны е нормы, зависящ ие от качества
скариф икатора), вторичное — не выш е 2 мин.
Тромбоциты и мегакариоциты:
1. Количество тромбоцитов в крови по B recheretall — от 174 до 426 тыс.
к л ето к /м к л (174-426 • 109 л).
2. Р азм ер тромбоцитов: микроформы (до 2 мм) — 2-15%, м езоф орм ы (2-4 мм)
— 82-89%, м акроформы (более 4 мм) — 1-11%, м егалоф орм ы (более 5,5 мм) —
до 1% от общего числа тромбоцитов.
3.М егакариоциты в пунктатах костного мозга (И.А.Кассирский, Г.А.Алексеев),
% к общему числу клеток: мегакариобласты 2-6; промегакариоциты — 4—8;
мегакариоциты разной степени зрелости — 43-63; м етам егакариоциты — 4-8;
инволютивные формы — 4-9; свободные ядра — 6-13; дегенеративны е ф орм ы
"
5, 5.
4. Р етен ц ия тромбоцитов к стеклу по Salzm an — от 20 до 50%, к стекловолокну
— 20-45%.
5. Агрегационные свойства тромбоцитов по В.П.Балуда и соавт. вы раж аю т в
п роцентах сниж ения оптической плотности богатой тромбоцитами п лазм ы в
присутствии агрегирую щ его агента — от 55 до 145% д л я разн ы х агрегантов.
6. То ж е по H ow ardetall в модификации В Т Л ы чева. Р езультат вы раж аю т в
виде суммирующего индекса агрегации тромбоцитов (СИАТ), %: коллагенагрегация — 62,7-87,9; АДФ -агрегация — 53,1-93,1 (большие дозы); тромбинагрегация — 52,6-93,4; ристоцетин-агрегация — 48,1-91,7.
7. М икроскопическое исследование агрегации в модификации Н.И. Т арасо­
вой: при дозе АДФ 1,5 м к /м л — отдельно леж ащ и е тромбоциты — 5 500-9 550;
м алы е агрегаты — 1 710-3 450, средние — 430-1 060, больш ие — 2,5-11,3.
8. Р етр ак ц и я кровяного сгустка по В.П.Балуда и соавт. — 48-64%.
9. Степень р етракц ии по Токантинс — 78,1% (метод не применим п р и сильном
зам едлении сверты вания крови).
10. Сила ретракц ии сгустка по А.С.Ш итиковой и соавт. — 488+28,6 мг или
5:58 на 30-40 мин.
11. Ф. Р 3 в м одиф икации З.С.Баркагана, по данным лебетокс-кеф алинового
теста: если удлиненное лебетоксовое врем я н орм ал и зуется добавлением
кеф али на, то удлинение обусловлено дефицитом ф. Р ?.
12. Ф. В иллебранда в модификации О.А.Цигулевои: количество ф актора
оцениваю т по влиянию п лазм ы больного на ристоцетин-агрегацию отмы ты х
тромбоцитов здорового человека и сопоставляют с кривой р азвед ен и я нор­
мальной плазмы .
9.8.2. Коагуляционный гемостаз
П оказатели активности I и II ф аз свертывания:
1. В рем я сверты вания нестабилизированной крови по L ee-W hite в первой
пробирке — 5-10, во второй — 8-12, суммирующ ий п оказатель — 8-12 мин.
2. В рем я рекальц и ф и кац и и по B ergerhof-R oka от 60 до 120 с.
3. Толерантность п лазм ы к гепарину по Sigg с кристаллическим гепарином
— 6-9 мин.
4. Силиконовое врем я сверты вания цельной крови по M arg u lies-B ark er — от
16 до 20 мин (ж елательно устанавливать норму д л я каж дой п арти и силикона).
5. А ктивированное врем я рекальциф икации в м одиф икации I ММ И им.
И.М.Сеченова — 50-70 мин.
6. Протромбиновое (тромбопластиновое) время, или протромбиновый индекс
по Quick. П ри активности преп арата тромбопластина — 18 с, норма — 45-60
с, протромбиновый индекс — 90-105%. Норма в процентах активности по
кривой р азв ед ен и я 'в 2 р аза ниж е протромбинового индекса.
7. Активированное парциальное (каолин-кефалиновое) тромбопластиновое
врем я в модификации З.С.Баркагана — 60-70 с.
8. А утокоагуляционный тест по B erk ard et all., парам етры :
А (сверты ваю щ ая активность на 2-й мин — 15,4+2,9%;
МА (м аксим альная сверты ваю щ ая активность) — 100+1,1%;
Tj (врем я достиж ения 1 /2 МА) — 3,7 ± 0,2 мин;
Т 2 (врем я достиж ения МА) — 10 мин;
Ф (врем я сниж ения п арам етра МА в 2 раза);
ИИ Т (индекс инактивации протромбиназы и тромбина) равен значению МА,
разделенном у на сверты ваю щ ую активность на 60-й мин инкубации смеси —
2,1+0,1.
9. Тест генерации тромбопластина по Biggs et all. вклю чает оценку врем ени
сверты вания в пяти ряд ах смесей:
1-й — адсорбированная п лазм а больного + сы воротка здорового + взвесь
отмы ты х тромбоцитов здорового;
2-й — адсорбированная плазм а здорового + сыворотка больного + отм ы ты е
тромбоциты здорового;
3-й — адсорбированная п лазм а больного + сыворотка больного + тромбоци­
ты здорового;
4-й — адсорбированная плазм а здорового + сыворотка здорового + тромбо­
циты больного;
5-й — все компоненты из крови здорового (контроль).
Удлинение времени: в 1-м ряд у — деф ицит ф. V II и ли п рисутствие
ингибиторов внешнего пути активации протромбиназы; во 2-м — деф и ц и т ф. IX
или присутствие ингибиторов внутреннего пути; в 3-м — деф ицит ф. VIII, IX
или X I-X II, а так ж е присутствие ингибиторов этих факторов; только в 4-м —
деф ицит ф. Р 3.
Примечание: сравнения проведены относительно времени сверты ван ия в 5м ряду.
10. П отребление протромбина, %: по В.П.Балуда и соавт. — 50+6; по
М.А.Котовщиковой и З.Д.Федоровой (цельная кровь) — 73-127.
11. Ф. X II по R atnoff при сопоставлении с нормой по кривой р азв ед ен и я —
70-150%.
12. Ф. X I по R apa p o rt et all. при сопоставлении с нормой по кривой р азвед ен и я
— 70-140% (0,7-1,4 ед/мл).
13. Ф. VII и IX по Soulier et L arrieu определяю тся с использованием
соответствующ их дефицитны х плазм и вы раж аю тся количественно по р е зу л ь ­
татам сопоставления с кривой разведения нормальной п лазм ы — 70-150%.
14. Ф. V (м одификация O wren) — от 70 до 140%.
15. Ф. X по З.С.Баркагану и Л.П.Цывкиной — 40-170%.
Конечный этап свертывания крови и продукты паракоагуляции:
1. Тромбиновое врем я по Biggs et M acfarlan определяю т, подбирая раствор
тромбина, сверты ваю щ ий нормальную п лазм у за 15-18 с. У длинение в
исследуемой плазм е — признак гипофибриногенемии, избы тка антитромбинов
(продуктов фибринолиза, парапротеинов, аномального фибриногена). Если
удлинение купируется добавлением протам инсульф ата — избы ток гепарина.
2. Р ептилазовое врем я плазм ы по Soria et all. — 17-20 с.
3. Фибриноген по Parfentjev et all. (суммарное содержание) — 2,0-4,5 г/л.
4. Фибриноген по Р.А.Рутберг (осаждение тромбином) — 2,0-4,0 г /л .
5. Ф. X III по Sigg (степень растворения мочевиной сгустков, образованны х
в присутствии возрастаю щ их концентраций монойодуксусной кислоты).
Соотносят с нормой, принимаемой за 100%.
6. Этаноловый и протаминсульф атны й тесты — появление п олож ительны х
тестов у казы вает на сверш аю щ ееся внутрисосудистое сверты вание или его
ускорение по сравнению с нормой, т.е. на разви тие ДВС-синдрома.
7. Ристомицин (ристоцетин) — полож ительны й фибриноген (Л.П.Цывкина и
И.Л.Маркина) — 0,06-0,09 г/л .
9.8.3. Основные физиологические антикоагулянты и фибринолитическая система крови
1. Гепарин (экспресс-метод по S aulier — 2,5 м к г/м л (0,24-0,6 ед /м л).
2. Антитромбин III в модификации К.М.Бишевского — 85-110%.
3. П родукты деградации фибрина (ПДФ) по G uest — 7,3-3,9 мг% (0,073 г/л).
4. Ф ибринолиз в эйглобулиновой ф ракции плазм ы по K ow alski et all. —
полный лизис в норме — за 230-370 мин.
5. Плазминоген в плазм е в модификации И.К.Слобожанкиной и З.Д.Ф едоровой
(экспресс-метод) — лизис за 10 ±0,5 мин.
6. Фибринолиз в цельной плазме в модификации ГJ3.Андреенко — 15-20%.
10. Нарушения электролитного и водного обмена
Х ар актер и сти к а водны х сегментов, расп ределен и е и роль электроли тов
рассмотрены в р азд ел е 5.6. Здесь мы напомним основные полож ения, касаю щ и ­
еся регуляц и и в аж н ей ш и х парам етров наиболее доступной исследованию
ж идкости организм а — внеклеточного сегмента. О смотическое д авл ен и е во
внеклеточном водном сегменте р егу л и р у ется почкой, которая в ш и роки х
пределах способна и зм ен ять количество вы деляемого с мочой н атри я. К онцен­
тр ац и я н ат р и я кон троли руется вазопрессином (усили вает реабсорбцию воды)
и альдостероном (стим улятор обратного всасы ван и я н атри я), общий объем
внутрисосудистого сегмента — н атри й урети ч ески м гормоном.
10.1. Изменения объема и осмотического давления
внеклеточной жидкости
О бъем внеклеточной ж и дкости зави си т от общих кон ц ен трац ий белка в
п лазм е крови и со д ер ж ан и я н атр и я в организме. С ледовательно, кон трол и ру­
ется теми ж е д ву м я гормонами, а кром е того, и так н азы ваем ы м третьи м
ф актором — н атри й урети ч ески м гормоном, количество которого р ас тет при
увеличении объем а плазмы . Гормон повы ш ает скорость в ы д ел ен и я н атр и я,
ограничивая его реабсорбцию в к анальц ах, и, значит, ум еньш ает реабсорбцию
воды (вторично).
Е сли п ренебречь значением pH и составом водны х сегментов, можно
вы делить ш есть состояний, х ар ак тер и зу ю щ и х ся изм ен ен и ем осмотического
д авлен и я и (или) объема внеклеточной ж идкости, изм ен ен и ем со д ер ж ан и я
н атр и я в п лазм е крови и скорости его вы д елен и я с мочой.
О бращ аем вним ание на то, что все виды н аруш ени й могут быть сведены в две
группы — одна с уменьш ением, д р у гая — с увеличением объем а внеклеточной
ж идкости (д еги д ратац и я и ги п ерги д ратац и я соответственно). В каж д о й группе
наруш ений сущ ествует три вари ан та: н ар у ш ен и я со сн и ж ен и ем осмотического
давления, без и зм ен ен и я и с его повы ш ением (гипотонические, изотонические
и гипертонические н аруш ен и я соответственно).
Х ар актер и сти к а этих н аруш ени й п ред ставл ен а в табл. 28, дан ны е которой
можно использовать д л я д и ф ф ер ен ц и ац и и н аруш ени й по р езу л ь тата м лабо­
раторного исследования.
М ожно д и ф ф ер ен ц и р о в ать н ар у ш ен и я и с помощью только д вух п арам етров
— ионной силы и объема крови (табл. 29).
Дегидратация гипотоническая р азв и в а етс я при потере соли, не сопровож ­
даю щ ейся адекватной потерей воды. Это п роисходит при сн и ж ен и и реабсор­
бции н атр и я в п олиурическую ф а з у почечной недостаточности, рвоте, д и арее,
введении диуретиков, церебральном синдроме солепотери, при гипоальдостеронизме.
Г ипоальдостеронизм сравнительно часто встреч ается в клинической п р ак ти ­
ке, п роявляясь сниж ением канальцевой реабсорбции н атр и я и увели чен и ем его
секреции н ар я д у с ростом секреции хл ора и воды. К он ц ен трац и я к а л и я в
сыворотке и тк ан я х повы ш ается в связи с падением его в ы д ел ен и я почками.
У меньш ение объема внеклеточной ж идкости, сгущ ение крови и повы ш ение
ее вязкости ум еньш ает эф ф екти вн ость работы сердц а и в ед ет к гипотонии.
П ри гипоальдостеронизме, обусловленном недостаточностью коркового слоя
надпочечников, и при отсутствии терап и и н ар у ш а ется секр ец и я клубочками
ионов водорода и аммонийных ионов. В сы воротке п овы ш ается кон ц ен трац и я
Таблица 28
Нарушения водно-электролитного обмена с изменением объема жидкости
Тип нарушения
С од ер ж а­
ние натрия
в плазме
Экскреция
Осмоти­
ческое
Объем Г ематокрови
крит и
натрия воды
в плазме
плазмы
О бъ ем
внутри внеклеточ­ кленый
точ.
Дегидратация
гипотоническая
С
С
П
С
С
П
П
С
Дегидратация
изотоническая
=
с
С
—
С
П
—
С
Дегидратация
гипертоническая
П
п
С
П
С
П
С
С
Гипергидратация
гипотоническая
С
С
П
С
П
С
П
П
Гипергидратация
изотоническая
=
п
П
—
П
С
=
П
Гипергидратация
гипертоническая
ГІ
п
П
п
П
С
С
П
Обозначения: П — повышение, С — снижение, « = » — б ез изменений
Таблица 29
Концентрация натрия в плазме крови и объем крови
при нарушениях водно-электролитного обмена
Тип нарушения
Дегидратация гипотоническая
Концентрация натрия в плазме
Снижена
О бъ ем крови
С нижен
Дегидратация изотоническая
Не изменена
К »
Дегидратация гипертоническая
Повышена
«
»
Гипергидратация гипотоническая
Снижена
Гипергидратация изотоническая
Не изменена
« »
Гипергидратация гипертоническая
Повышена
« »
Повышен
ионов кал и я и происходит перем ещ ение бикарбонатов в кл етк и , а ионов
водорода — во внеклеточную жидкость. В итоге разв и вается ацидоз.
Д еги др атац и я и зо то н и ч еск ая мож ет наблю даться при аномально увел и чен ­
ном вы ведении натрия, чащ е всего — с секретом ж е л е з ж елудочно-киш ечного
тр акта (изоосмотические секреты, суточный объем которы х составляет до 65%
к объему всей внеклеточной жидкости). П отеря этих изотонических ж и дкостей
не ведет к изменению внутриклеточного объема (все п отери — за счет
внеклеточного). И х причины — повторная рвота, поносы, п отеря ч ер ез ф и стулу,
формирование больших транссудатов (асцит, п левральны й выпот), крово- и
плазмопотери при ожогах, перитонитах, панкреатитах.
Клинические сдвиги при дегидратации происходят вследствие сердечно­
сосудистых наруш ений, связанны х с уменьш ением объема плазм ы . П очки
реагирую т на дегидратацию уменьш ением диуреза (олигурия, анурия), у в ел и ­
чением остаточного азота в крови. Могут разви ться ком атозное состояние и
коллапс.
Дегидратация гепертоническая связана с потерей воды без соответствую ­
щ ей потери натрия. Это м ож ет наблю даться у лиц, не имею щ их доступа к воде;
оставленны х без ухода больных, не реагирую щ их на ощ ущ ение ж аж д ы ; после
аномально большого вы деления воды без последую щ ей компенсации; у боль­
ных с несахарным и сахарным диабетом; при центральны х расстройствах
осморегуляции (опухоли мозга, черепно-мозговая травма). К этому ж е м ож ет
привести солевая интоксикация (избыток хлорида н атри я алиментарного и
ятрогенного происхождения).
В условиях физиологической нормы объем внутриклеточной ж идкости в 2,5
р аза больше объема внеклеточной, поэтому потери ж идкости осущ ествляю тся
преимущ ественно за счет внутриклеточного сегмента и осмотическое давлен ие
возрастает в обоих сегментах в равной степени. Основным проявлением
синдрома могут быть изменения, связанны е с дегидратацией нервной ткани.
С ерьезны е наруш ения возникаю т при незначительном уменьш ении объема
циркулирую щ ей крови.
Гипергидратация гипотоническая, или водная интоксикация, об уславли ва­
ется избыточным поступлением бессолевых жидкостей, наруш ением вы вед е­
ния ж идкости и з-за почечной недостаточности или неадекватной секреции
антидиуретического гормона (синдром Ш варца-Б артера). В частности, это
мож но наблю дать у больных, которы м вводят больш ой объем раствора
глю козы при наруш енной выделительной функции почек. Вода н акап л и вается
равномерно во всех водных сегментах, следствие чего — гипонатрием ия и
гипоосмолярность.
Гипергидратация изотоническая представляет собой увеличение внеклеточ­
ного объема жидкости без наруш ения осмотического давления. Такое состояние
может быть результатом сердечной недостаточности (увеличивается объем крови
без наруш ения осмолярности), гипопротеинемии при нефротическом синдроме,
когда объем крови остается постоянным за счет перемещ ения жидкой части в
интерстициальный сегмент (появляются пальпируемые отеки конечностей, мо­
ж ет развиться отек легких). Последнее может явиться тяж ким осложнением,
связанным с парентеральным введением жидкости в терапевтических целях.
Гипергидратация гипертоническая проявляется увеличением объема ж ид­
кости во внеклеточном пространстве с одновременным ростом осмотического
давления за счет гипернатриемии и обезвоживанием клеток.
М еханизм р азви ти я наруш ения таков: зад ерж ка н атри я не сопровож дается
задерж кой воды в адекватном объеме, внеклеточная ж идкость о казы в ается
гипертонической, и вода из клеток дви ж ется во внеклеточны е п ространства до
момента осмотического равновесия. Причины наруш ения многообразны: син­
дром Кона или Куш инга, питье морской воды, черепно-м озговая травм а. Если
состояние сохраняется долго, мож ет наступить гибель в связи с повреж дением
клеток центральной нервной системы.
Описанные наруш ения в чистом виде не встречаю тся или крайн е редки.
Обычно возникает комбинация условий, которая ведет к одновременному
появлению сдвигов, свойственных не одной, а двум или более ф орм ам наруш ений
водно-электролитного обмена. Н апример, хроническое заболевание печени,
со п р о в о ж д аю щ е еся ги п о п р о теи н ем и ей , м о ж ет в е с ти к и зо т о н и ч е с к о й
ги п е р ги д р ат а ц и и , св язан н о й со сн и ж ен и ем он коти ческого д а в л е н и я и
компенсаторным выходом ж идкой части крови в интерстициальное п ростран­
ство. Однако деф ицит транскортина и альбумина, характерн ы й д л я н аруш ени я
белок-синтезирую щ ей ф ункции печени, сопровож дается относительным гиперальдостеронизмом и, значит, чрезмерной задерж кой натрия. П оследнее м ож ет
вести к развитию признаков гипертонической гипергидратации.
10.2. Нарушение обмена электролитов
Натрий — основной катион внеклеточной жидкости (135-155 м м ол ь/л плазмы
крови) — практически не поступает в клетки, и следовательно, определяет
осмотическое давление плазмы и интерстициальной жидкости. П ри потере натрия
появляется «осмотически свободная» вода, часть которой мож ет перем ещ аться в
клетки вследствие разницы осмотического давления (осмотический градиент), что
приводит к набуханию клеток. Часть воды выводится почками. В конечном счете
то и другое уменьшает объем внеклеточного водного сегмента, в том числе и объем
крови. Избыток натрия вызы вает задерж ку дополнительного количества воды,
увеличивающего внеклеточное пространство, к формированию отеков.
Косвенно ионы натрия участвую т в регуляции кислотно-щ елочного состоя­
ния через бикарбонат и ф осф атную буф ерную систему. Ионы н атр и я в
известной мере определяю т степень нервно-мыш ечной возбудимости в соот­
ветствии с формулой, в числителе которой сумма ионов кали я, н атри я,
бикарбоната, ф осф ата, а в знаменателе — сумма ионов кальц ия, м агния и
водорода. Рост концентрации ионов в числителе или уменьш ение в зн ам ен а­
теле повы ш ает нервно-мыш ечную возбудимость.
Г и п о нат рием ия протекает либо бессимптомно, либо п роявл яется увел и чен ­
ной утомляемостью. К этому приводят обильные вливания глю козы, больш ая
зад ер ж ка воды при некоторых заболеваниях почек (неф рит, тубулярн ы й
неф роз) или чрезм ерно усиленная секреция вазопрессина при остры х и
хронических заболеваниях мозга.
Первичное следствие гипонатриемии — снижение осмотического д авлен и я
внеклеточной жидкости, которое вы равнивается вторично за счет перехода
воды из внеклеточного во внутриклеточное пространство. Типичны е н ар у ш е­
ния, вы являем ы е с помощью лабораторны х методов, представлены в табл. 28
и 29.
Хлорид — важ нейш ий анион внеклеточного пространства (97-108 м м о л ь /л
сыворотки), изм енения концентрации которого следую т за изм ен ен и ям и
концентрации натрия.
Г и п ерхлорем ия наблю дается на фоне метаболического ацидоза, гипохлоремия — при метаболическом алкалозе.
Р едкое наследственное заболевание — хлориддиарея: п отери хлорида
энтеральны м путем, вторичный гиперальдостеронизм и ускоренная экскрец ия
кали я почками.
Калий — катион, основная часть которого находится внутри клеток — до
98%. Н езначительная часть его, содерж ащ аяся во внеклеточном пространстве,
не играет сколько-нибудь существенной роли в поддерж ании осмотического
давления. Несмотря на это содерж ание кал и я в сы воротке крови (3,6-5,0
м м оль/л) — важ н ая физиологическая константа, изменение которой плохо
переносится организмом.
П реобладаю щ ая часть кали я выводится почками (небольш ая — с потом и
калом). И з первичной мочи калий полностью реабсорби руется кл етк ам и
проксимальных почечных канальцев, в дистальны х канальц ах производится
частичная экскреция калия, объем которой м ож ет значительно варьировать.
Г иперкалием ия п роявляется тошнотой, рвотой, метаболическим ацидозом,
брадикардией, .наруш ением сердечного ритм а. Н а ЭКГ о б н аруж и ваю тся
высокий заостренный зубец Т, укорочение QT, расш ирение ком плекса QRS,
синусовая брадикардия, блокада или м ерцание ж елудочков. П овы ш ение
концентрации кали я выш е 6,5 м м о л ь/л п лазм ы — угрож аю щ ее, вы ш е 7,5 до
10,5 — токсично, а выш е 10,5 м м о л ь /л — смертельно.
Причинами гиперкалиемии могут служить:
пониженное выделение кали я с мочой при острой и хронической почечной
недоста точности;
внутривенное введение калийсодерж ащ их растворов, особенно на фоне
ослабленной выделительной функции почек;
усиленный катаболизм белка, так как на 1 г азота высвобождается около 3 ммоль
ионов калия, усиленный катаболизм углеводов (гликогена);
некроз клеток, в частности при ожогах, краш -синдроме, печеночной коме,
панкреатите и гемолизе;
метаболический ацидоз, когда происходит перераспределение кали я: выход
его из клеток во внеклеточное пространство при неизменном общем сод ерж а­
нии;
первичная или вторичная недостаточность надпочечников, п ри вод ящ ая к
значительным потерям натрия с мочой и компенсаторной зад ер ж к е калия.
Гипокалием ия сопровождается адинамией, астенией, мыш ечной гипотонией,
апатией, сухостью кожи, снижением кожной чувствительности. Н аблю дается
метеоризм и рвота симулирующие непроходимость. О бнаруж иваю тся расш и ­
рение границ сердца, глухость I тона, иногда ритм галопа, тахи карди я, сни­
ж ение артериального и рост венозного давления, аритмии, падение тол еран ­
тности к сердечным глюкозидам. На ЭКГ: расш ирение, уплощ ение и, возможно,
инверсия зубца Т, снижение сегмента S -Т, увеличение вол ьтаж а волны V и TV.
К гипокалиемии м ож ет приводить следующее.
1. П отери к а л и я ч ерез ж елудочно-киш ечны й тр ак т (рвота, понос, наруш ение
резорбции, пилоростеноз или введение слабительных).
2. Повыш енное вы деление кал и я слизистой киш ечника при аденоме толстой
киш ки, опухоли подж елудочной ж ел езы (синдром В ернера-М оррисона) или
при спру.
3. П отери к а л и я ч ерез почки:
а) усиливаю щ иеся под влиянием лекарственны х средств (назначение д и у ­
ретиков, гипотензивны х средств, хинина и хинидина);
б) при заболеваниях почек, (почка, теряю щ ая кали й — хронические пиэлои гломерулонеф риты , врож денны е заболевания канальцев — тубулопатии, и
при полиурической стадии острой почечной недостаточности).
4. П ри эндокринных заболеваниях:
а) п ервичны й и ли вторичны й ги перальдостеронизм (синдром Кона —
м инералопродуцирую щ ая аденома надпочечников или б и л атерал ьн ая гипер­
п лази я надпочечников);
б) стим уляция продукции альдостерона при заболеваниях сердца, печени,
почек, стресс-ситуациях, феохромоцитоме, синдроме Б ар тер а, несахарном
диабете, нейрогенной анорексии, беременности.
5. Н аруш ения распределения кал и я при метаболическом ал кал озе, и нсулинотерапии (в последнем случае — за счет избыточного связы ван и я к а л и я в
клетках, и з-за усиленного синтеза гликогена и белков).
6. З а счет недостаточного (менее 40 м м оль/сут.) поступления калия.
7. П ри введении ингибиторов карбоангидразы — ф ерм ен та, которы й к а т а ­
л изирует расщ епление углекислоты на С 0 2 и воду. С нижение активности
ф ерм ента приводит к защ елачиванию мочи и полиурии. Свойством ингибиро­
вать карбоангидразу обладают, в частности, гипотиазид, гидрокарб и др.
В заклю чение обратим внимание на одно важ ное обстоятельство. П ри
ацидозе или ал калозе, как отмечено выш е, концентрация к а л и я в п лазм е крови
и зм еняется только за счет перераспределения м еж д у внутриклеточны м и
внеклеточны м пространствами, без изменения общего содерж ания кали я. В
связи с этим за нормальны е концентрации кал и я в п лазм е следует приним ать
д л я разн ы х значений pH неодинаковые величины (табл. 30).
К альци й почти не участвует в поддержании осмотического давления, так как
его содержание во внеклеточном секторе невелико и значительная часть иона
связана с белками. Общее содержание в сыворотке крови — 2,12-2,60 м м оль/л,
ионизированного кальц ия в плазм е — 1,03-1,27. И онизированный кальций
оказывает регулирую щее воздействие на эндокринную секрецию паращ итовидной ж елезы и С-клетки щитовидной ж елезы. Содержание ионизированного
кальция в крови поддерж ивается по принципу обратной отрицательной связи
через паратгормон и кальццитонин, а так ж е витаминами Д (преимущественно
витамином Д3).
Паратгормон, продукция которого усиливается при снижении содерж ан ия
ионизированного кальц и я в кровотоке, м обилизует кальц и й и ф о сф аты
костной ткани, обеспечивая их выход в кровоток, усиливает канальцевую
реабсорбцию кальц ия, т.е. ограничивает его потери с мочой и торм озит
реабсорбции фосф атов.
Кроме того, паратгормон окончательно активи рует витамин Д (гидроксилирование в позиции I), что, в свою очередь, вы зы вает участие витам ина Д во
всасывании кальц ия ч ерез стимулирование кальцийтранспортного белка в
стенке киш ечника.
Кальцитонин, подавляя активность остеокластов, п реп ятствует м обилиза­
ции кальц ия из костной ткани, убы стряя его отлож ения в ней, следовательно,
сниж ая содерж ание кальц ия в крови.
Гиперкалъцием ия. Рост концентрации ионизированного кал ьц и я вед ет к
патологическим состояниям, проявляю щ имся полиурией, рвотой, астенией,
адинамией, гипорефлексией, депрессивным состоянием, наруш ением сердеч­
ного ритма, укорочением расстояния Q-T на ЭКГ. Исходы — гибель от почечной
недостаточности в связи с неф рокальцинозом или остановкой сердца.
П ричины гиперкальцием ии разнообразны:
Таблица 30
Зависимость калиемии от pH крови____________________
Значения pH
7 ,0
7.1
7 ,2
7.3
7.4
7,5
7.6
7,7
Соответствующая норма калия, м м о л ь /л
6 ,7
6, 0
5 ,5
4 ,6
4 ,2
3 ,7
3 ,3
2 .9
1. И диопатическая первичная гиперкальцием ия — наследственно повы ш ен­
ная чувствительность к витамину Д. Один из признаков — раннее зак ры ти е
родничка.
2. Приобретенная повышенная чувствительность к витамину Д, возникаю щ ая
при гипотиреозе или длительной иммобилизации ребенка с лечебной целью
(врожденные вывихи бедра, туберкулез позвоночника).
3. П ервичны й гиперпаратиреоидизм — чрезм ерная продукция паратгорм она, обусловленная гиперплазией паращ итовидны х ж ел ез, аденомой или к а р ­
циномой, полиэндокринным аденоматозом.
4. Эктопическое образование паратгормона (карцинома почек, яичников,
матки, щитовидной ж елезы , бронхов).
5. Недостаточность надпочечников и связанное с этим сниж ение антагонис­
тического действия глюкокортикоидов.
6. Повышенное всасывание кальц ия при передозировке витам ина Д или
дигидротахистерина, а так ж е при саркоидозе.
7. Снижение вы деления кальция с мочой при заболеваниях почек.
Гипокалъцием ия проявляется повышенной нервно-мыш ечной возбудимостью,
судорогами тетанического характера. На ЭКГ — удлинение и н тервал а Q-T.
П ричины гипокальциемии:
1. Недостаточность паращ итовидны х ж ел ез в связи с их удалением при
операциях на щитовидной ж е л е зе (паратиреопривная тетания).
2. Н аруш ение всасы вания или повышенное вы ведение кал ьц и я при н ар у ш е­
ниях п ереваривания и всасывания, стеаторее с выведением кальц и евы х мыл.
В этих случаях наблю дается латентн ая тетания, спазм ы , эпилептоидны е
припадки с нейровегетативны ми или нейропсихическими симптомами.
3. Д ефицит витамина Д или резистентность к нему при рахи те, связан н ая
с наруш ением синтеза 1,25-дигидрооксихолекальциф ерола, при болезн ях
почек (почечная остеодистрофия).
4. Тубулопатии с наруш ением реабсорбции кальция.
5. Н аруш ение образования кальцитонина при м едуллярн ой карцином е
щитовидной ж елезы .
Отдельного упоминания заслуж ивает так н азы ваем ая неон атальн ая гипокальциемия. Ч ерез 48 ч после рож дения концентрация кальц и я в сы воротке
крови падает с 2,04-2,77 до 1,47-2,42 м м оль/л. П озднее концентрация кальц и я
устанавли вается на значениях от 2,49 до 2,89 м м оль/л. В то ж е врем я
содерж ание неорганического ф осф ата в сыворотке крови н ар астает до величин,
н еск о л ько п р ев ы ш аю щ и х норму. То ж е н аб л ю д ае тся п ри к о р м л е н и и
новорожденных неразведенным коровьим молоком и з-за избытка в нем фосфатов.
Н еорганический ф о сф ат коррелирует (обратная зависимость) с уровнем
кальция, содерж ание его контролируют паратгормон, кальцитонин и витам ин
Д.
Г иперф осф атем ия наблю дается при почечной недостаточности, гипопаратиреоидизме, передозировке витамина Д, акромегалии, гипертиреозе.
Гипоф осф атем ия наблю дается при наруш ении всасы вания в киш ечнике,
при галактоземии, рахите, первичном гиперпаратиреоидизм е, витам ин Д резистентном рахи те, синдроме Ф анкони или семейной гипоф осф атем ии.
Диагностическое значение определений неорганического ф о сф ата в п лазм е
крови необходимо д л я уточнения одного из перечисленны х вы ш е состояний.
Н орм альная концентрация колеблется от 1,3-2,6 — у новорож денных до 0,81,48 ммоль ф осф ора на 1 л сыворотки — у взрослых.
Магний содерж ится в экстрацеллю лярной ж идкости в количествах, равны х
количеству кальция. Основная его масса приходится на внутриклеточны й
сегмент, где магний определяет состояние нервно-мыш ечной возбудимости.
И зменения содерж ания магния клинически не проявляю тся, снижение наблю ­
д ается при наруш ениях всасы вания в киш ечнике, хронических пан креатитах,
циррозе печени, хроническом алкоголизме, гиперальдостеронизме, ги пертире­
озе.
Гипермагниемия сопровождает уремию, болезнь Кушинга, обезвож ивание и
диабетическую кому.
10.3. Нарушения кислотно-щелочного состояния
Зн ачен ия pH варьирую т в различны х клеточных сегментах от 4,5 (клетки
простаты) до 8,5 (остеобласты). Однако во внеклеточном сегменте pH отли чается
вы соким постоянством (вен озн ая кровь — 7,38, а р т е р и а л ь н а я — 7,4),
обусловленным наличием сильных буф ерны х систем, ды хательной и почечной
регуляцией (см. р азд ел 5.6.2.).
И зменение концентрации Н-ионов, наруш ение кислотно-щ елочного состоя­
ния м ож ет проявляться увеличением их концентрации (ацидоз) или снижением
(алкалоз).
Если сдвиг концентрации настолько значителен, что он сопровождается изм е­
нением pH, говорят о декомпенсированных ацидозе или алкалозе.
В соответствии с патогенезом возникновения этих наруш ений разли чаю т
респираторны е и м етаболические ацидоз или алкалоз, возмож ны и комбиниро­
ванны е наруш ения кислотно-щелочного состояния.
Респираторный ацидоз возникает при замедленном вы делении углекислого
газа в связи с альвеолярной гиповентиляцией и наблю дается при следую щ их
состояниях:
обструктивных изменениях в легких (эмфизема, бронхиальная астма);
тяж елой пневмонии, отеке легких, плевральны х спайках, плевроэмпиеме,
плевро- или гемотораксе, высоком стоянии диафрагмы ;
угнетении дыхательного центра (барбитураты, морфин, алкоголь);
болезни Бехтерева, тяж елой миастении, полиневрите и кифосколиозе.
Л абораторная диагностика основана на обнаруж ении высокого парц иальн о­
го д авления углекислого газа (р С 0 2), снижении pH (в случае декомпенсации)
и р 0 2 (парциальное давление кислорода).
BE (разница м еж ду реальной и нормальной концентрацией буф ерн ы х
оснований в артериальной крови) и концентрация бикарбонатов могут быть
нормальными или повышенными.
Метаболический ацидоз связан с избыточными продукцией и поступлением
или наруш ением вы ведения Н-ионов, а так ж е с потерей оснований.
М ожет протекать в зависимости от происхождения в таких различаю щ ихся
ф ормах:
1. К етоацидозы — вы зы ваю тся повышением уровня кетоновы х тел при
ускоренном липолизе в связи с сахарным диабетом или алкоголем.
2. Л актатацидозы отмечаю тся чрезмерны м образованием молочной кислоты,
что мож ет происходить при шоке, гипоксии, сахарном диабете, под действием
алкоголя, при заболеваниях печени, легочной или сердечной недостаточности,
инфекциях, а так ж е при избы тке ф руктозы в питании.
3. Киш ечный ацидоз сопровождает усиленные потери бикарбонатов при
диарее, гиперхлоргидрии, ф истулах пищ еварительного тракта.
4. Г ломерулярны й ацидоз — следствие снижения гломерулярной ф и л ь тр а­
ции Н-ионов при почечной недостаточности.
5. П очечно-тубулярны й ацидоз связан с пониженной реабсорбцией гидро­
карбонатов, их повышенным выделением при ограниченном вы ведении Н ионов и ионов аммония.
6. Ацидоз, обусловленный применением ингибиторов карбоангидразы , н а ­
прим ер ацетазолам ида. М еханизм р азв и ти я таков ж е, к а к при почечно­
тубулярном ацидозе.
П ри всех описанных разновидностях метаболического ацидоза сниж ены
значения BE и содерж ание бикарбонатов, р С 0 2 возрастает.
Респираторный алкалоз в ы зы вается повыш енным вы делением углекислого
газа с вы ды хаем ы м воздухом (гипервентиляцией), следствием чего яв л яе тся
снижение р С 0 2. Н аблю дается при психическом возбуж дении, л ихорадке,
наркозе, энцеф алите или под влиянием лекарственны х вещ еств — возбудителей
дыхательного центра (теофиллин, лобелин).
Л аборат орны й диагноз основы вается на обнаруж ении сниженного р С 0 2.
Значения BE и НСО' нормальны или понижены, pH при компенсированной
форме не изменено, при декомпенсированной — повышено.
Метаболический алкалоз м ож ет возникнуть в связи с чрезм ерны м и потерям и
ж елудочного сока, сопровождаю щ имися частой рвотой (гастритический ал кал о з
при пилоростенозе), при повышенном вы делении Н-ионов, обусловленном
гипокалиемией.
Лабораторно: рост BE и содерж ания HCOj. П ри компенсированной ф орме
повышено р С 0 2.
Д ифференцировать разновидности нарушений кислотно-щелочного состоя­
ния при их декомпенсированном течении можно, основываясь на определении
двух показателей: pH мочи и содерж ания бикарбонатов плазм ы крови (табл. 31).
Более тонкая диф ф еренциация мож ет быть проведена на основании определения
p C 0 2, BE и НСО’ (табл. 32).
Н ормальны е значения:
р С 0 2 (парциальное давление углекислого газа) составляет от 35 до 45 мм. рт.
ст. (артери альн ая кровь) и 41-49 (венозная кровь);
BE (Base excess) — разница м еж д у реальной и нормальной концентрацией
буф ерны х оснований (артери ал ьн ая кровь) — от -2,3 до +2,3 м м о л ь/л ;
стандартны е бикарбонаты — 21-25 м м о л ь /л в артериальн ой и 25-29 — в
венозной крови.
10.4. Патохимия почки
В р азд ел е 5,6 рассм отрена роль почки как органа, на уровне которого
р еали зую тся регуляторны е воздействия, обеспечиваю щ ие гем остаз ж и д ки х
сред организма ч ер ез изменение количества и химического состава мочи. Здесь
п реж де чем рассм атри вать патологические состояния этого в аж н ей ш его
органа вы деления, напомним структурны е особенности почки в связи с ее
функциями.
Почка непосредственно осущ ествляет три процесса, свойственны х ее ф у н ­
кциональной единице — нефрону: ф ильтрацию , реабсорбцию и секрецию
(принципиально — реабсорбция и секреция п редставляю т собой проявление
транспортной функции). С хематически л окал и зац и я этих процессов п ред став­
лена на рис. 113.
Таблица 31
Лабораторная дифференциация
декомпенсированных ацидозов и алкалозов
Тип нарушения
pH
Концентрация НСО" плазмы, м м оль/л
Н ор м а
6 — 7
21 — 29
Респираторный ацидоз
С нижение
Повышение
Респираторный алкалоз
Повышение
С нижение
Метаболический ацидоз
Снижение
Метаболический алкалоз
Повышение
« »
Повышение
Таблица 32
Лабораторная диф ф еренциация нарушений
кислотно-щ елочного состояния
при компенсированны х и некомпенсированны х ф орм ах*
Тип нарушения
Рсо2
BE
нсо-3
Респираторный
Повышение
Без изменений
Без изменений
ацидоз
Повышение
Повышение
Повышение
Метаболический
Без изменений
Снижение
Снижение
ацидоз
Снижение
Снижение
Снижение
Респираторный
Снижение
Без изменений
Без изменений
алкалоз
Снижение
Снижение
Снижение
Метаболический
Без изменений
Повышение
Повышение
алкалоз
Повышение
Повышение
Повышение
П о ч еч н ы й кл уб очек. В аж н ы й структурны й элем ент к ап и л л яров клубочка —
б азал ьн ая мембрана, ч ер ез которую свободно проходят вода и н и зк о м о л еку л яр ­
ные соединения с массой до 5 кДа. С увели чен и ем объем а м ол екул д и ф ф у з и я
ум еньш ается. Д и ф ф у з и я белка в клубочек составл яет до 20 г /2 4 ч (в конечной
моче белка около 0,08 г/2 4 ч — 99% реабсорбируется).
П р о к си м ал ь н ы й о т д е л к а н а л ь ц а — часть н еф рон а, к л етки которого осущ ес­
твл яю т реабсорбцию д вух типов — активн ую (белки, пептиды , ам инокислоты ,
мочевую кислоту, глю козу, натрий, калий, кальций, магний, ф о сф ат и сульф аты )
и пассивную (воду, бикарбонат, хл ори д ы и мочевину). Зд есь ж е происходи т
ак ти в н ая (Н-ионы, антибиотикки, краси тел и ) и п асси в н ая се к р ец и я (аммиак).
Ф ерм ентны й спектр микроворсинок, сходный с таковы м в сли зи стой оболочке
тонкого ки ш ечника, св и д етел ьств у ет о н али чи и абсорбционно-всасы ваю щ ей
поверхности.
Степень реабсорбции н атри я, а с ним и воды (всасы вается около 2/3)
контролируется альдостероном, кали й всасы вается полностью. В сасы вание к а л ь ­
ц и я и ф осф атов реципрокно контролируется паратгормоном.
Д и с т а л ь н ы й о т д е л к а н а л ь ц а п родол ж ает активную реабсорбцию н атр и я,
к альц и я и м агния и п ассивную реабсорбцию воды, хлоридов и мочевины. З д есь
так ж е происходит ак ти в н ая секр ец и я Н -ибнов и к а л и я и п асси в н ая — ам м иака.
Р егу л и р у ет всасы ван и е воды вазоп рессин , активи рую щ и й ч е р е з ад ен и л атц и к лазн ы й м ех ан и зм ги алурон и д азу, ко то р ая п овы ш ает проницаем ость к ан ал ьц ев
д л я воды. Н атр и й реабсорби руется активн о (альдостерон) и обм ен и вается н а
протоны (Н-ионы) и калий.
А мм иак о б р азу ется в к л етк ах к ан ал ьц ев в р езу л ь т а т е работы глутам и н азы ,
активность которой в о зр аста ет по м ере сн и ж ен и я внутриклеточного pH.
Д и ф ф у н д и р у я в п росвет кан альц ев, ам м иак соеди н яется там с протонами,
о б разуя аммоний. Это п р еп ятств у ет сниж ению pH мочи н и ж е 4,5 д а ж е п ри
экстрем альны х условиях.
К реати н ин эк ск р е ти р у ется п ри клубочковой ф и л ь тр а ц и и и в небольш ом
количестве за счет активной кан альц евой секреции, в св я зи с чем его
кон ц ен трац ия в моче обычно в 70 р а з вы ш е, чем в плазм е.
Глюкоза в норме реабсорбируется практически полностью в проксимальном
канальце и лиш ь при повышенном содерж ании в крови м ож ет п оявиться в моче.
Спорадическое появление глюкозы в моче некоторых лю дей связы ваю т с деф ектом
механизма реабсорбции глю козы в канальцах.
И сточником энергии д л я переноса реабсорби руем ы х и ли секр ети р у ем ы х (по
отношению к клетке эти процессы равноценны ) вещ еств я в л я е т с я А ТФ , причем
и м еется кон курен ц и я за источники энергии м е ж д у м ехан и зм ам и переноса
р азн ы х соединений.
* В числителе — при компенсированных, в знаменателе — при декомпенсированных формах.
Клубочек. Ф и л ьтрац и я.
У льтраф и льтрат п лазм ы крови.
'Скорость клубочковой
ф и л ьтр а ц и и = 100 м л /м и н ; белок
с М.М. до 200 кДа, до 20 г/су т;
С екреци я
А ктивн ая секреция:
протоны, п -ам иногиппуровая
кислота .феноловы й красны й,
антибиотики.
П асси вн ая секреция:
ам м иак
креатин, инулин,
п - аминогиппуровая кислота
П роксим альны е трубочки
Р еабсорбция активн ая: белки,
пептиды , аминокислоты ,
м очевая к-та, глю коза, ионы
н атри я, кали я, кальц и я,
магния, ф осф ат, сульф ат.
Р еабсорбция п ассивная: в о д а ,
бикарбонат, хлориды , мочевина
П етля Генле И зотон и ческая
моча
_____
Д истальны е трубочки и
собирательны е кан альц ы
Р еабсорбция активн ая: ионы
н атри я, кальц и я, магния,
Р еабсорбц ия п ассивная: в о д а ,
хлориды , мочевина,
М оча гипо- и зо- или
гипертоническая
Рис. 113. Связь м е ж д у стр уктур о й и ф ункцией неф рона (пояснения в те ксте ).
Кроме участия в поддерж ании объема и состава ж идкостей организма, почка
участвует в контроле артериального кровяного д авления с помощью м еханизм а,
связываю щ его эти величины м еж ду собой. Таким механизмом яв л я е тся ю кстаглом ерулярны й аппарат, который связы вает дистальны й отдел канальц а (здесь
располож ен рецепторный орган — m acula densa) и сосудистый полюс (эпителиоидные зернисты е клетки приносящ ей артерии, место синтеза ренина,
мезангиальны е клетки, модифицированные клетки гладких мышц, которы е
могут зак р ы вать приносящую артерию). Так, пониженное поступление н атри я
в клетки канальца (например, и з-за уменьш ения объема поступаю щ ей крови
и связанны м с этим снижением гломерулярной ф ильтрации) увел и чи вает
образование и секрецию ренина, который через ангиотензин-альдостероновы й
механизм восстанавливает равновесие.
П оследовательность событий такова:
1.
Уменьш ение кровотока через сосуды клубочка, связанное со сниж ением
артериального давления, приводит к уменьш ению сод ерж ан и я н атр и я в
канальцах.
2. Следствием снижения концентрации натрия в канальцах является усиленная
п родукция и секреция ренина.
3. Ренин образует в кровотоке ангиотензин из предш ественников.
4. Ангиотензин повышает артериальное давление, что увеличивает кровенаполне­
ние сосудов клубочка и фильтрацию. Одновременно ангиотензин, стимулируя
продукцию альдостерона, повышает скорость реабсорбции натрия в канальцах
5. Рост концентрации н атри я в кл етках канальцев ослабляет продукцию
ренина, что ч ерез угнетение образования ангиотензина ведет к снижению
артериального давления.
Заболеван и я почек, по-разном у о тр аж аясь на той или иной ф ункции,
неодинаково проявляю т себя не только клинически, но и по данны м л аб оратор­
ных исследований. Это позволяет использовать резу л ьтаты ан ал и за мочи и
крови д л я уточнения диагноза.
10.5. Заболевания почек.
Гломерулонефрит. Э тиоф акторами пораж ения почечных клубочков я в л я ­
ю тся стаф илококковая, стрептококковая или вирусная инфекции, тя ж ел ы е
системные заболевания (пурпура Ш енлейн-Геноха, эритем атозн ая волчанка,
у зловаты й периартериит, склеродермия). В стречаю тся и н аруш ени я н еи звес­
тного генеза (пораж ения мембран, пролиф еративны й или ф окальн ы й гломерулонеф рит, IgA -, Ig|/-Heф роп ати и ).
Патогенетический ф актор гломерулонеф рита — образование ком плекса
антиген-антитело, которы й ф иксируется на стенке клубочков кап и лляров в
р езу л ь тате экзогенной или эндогенной иммунизации. П оявляю тся ком плем ентсвязы ваю щ и е ан ти тел а против антигенной детерм ин ан ты — б азал ьн ой
мембраны гломерул. В связи с активированием комплемента СЗ внутренн яя
поверхность клубочковы х капилляров адгезируется лейкоцитами. О дновре­
менно с активацией компонентов СЗ, С5, С6 и С7 появляется хем отаксическая
активность, приводящ ая к накоплению лейкоцитов. Л ейкоцитарны е п ротеазы
повреж даю т базальную мембрану.
Лабораторно: гем атурия, протеинурия, бактериоурия, олигоурия, а зо те­
мия, нередко повыш ен антистрептолизиновы й титр. Н аряд у с этим вы я вл я ется
ацидоз и наруш ение электролитного обмена.
Интерстициальный нефрит. По этиологии это заболевание м ож ет быть
бактериальны м и абактериальны м . В первом случае н еф р и т сопутствует
вирусны м и бактериальны м инф екциям (скарлатина, красн уха, д и ф тер и я,
тиф ), во втором — я в л яе тся следствием длительного приема лекарствен н ы х
средств (анальгетиков, ацетилсалициловой кислоты, антибиотиков, су л ь ф ан и ­
ламидов, барбитуратов) или следствием гиперкальцием ии (гиперкальциурии).
Лабораторно: интермитирующ ая гематурия, умеренная протеинурия и полиурия (в отличие от гломерулонефрита), связанная со снижением концентраци­
онной способности почек, бактериоурия и лейкоцитурия.
10.6. Нефротический синдром
М ож ет возникать в качестве первичного или вторичного п ораж ен и я почки.
П ервичны й неф ротический синдром — следствие глом ерулонеф рита, инток­
сикаций, врожденного неф роза, липоидного неф роза, мембранозной н еф р о п а­
тии, первичного амилоидоза.
Вторичный неф ротический синдром обусловлен многими заболеваниями:
коллагенозами, затяж н ы м септическим эндокардитом, туберкулезом , си ф и ли ­
сом, гепатитом, реж е — лим фогранулематозом и н еф роп ати ей беременных.
Л аборат орно: м асси вная протеи нури я (от 5 до 30 г б ел ка в сутки),
гипоальбуминемия, диспротеинемия, гиперлипидем ия и липидурия.
Тубулопатии. К этой группе заболеваний относятся наруш ения реабсорбции
глюкозы, электролитов, воды, низкомолекулярных протеинов и аминокислот.
Р енальная глю ко зур и я сопровож дает пиелонефрит, глом ерулонеф рит, то к­
сические т у б у л яр н ы е н аруш ени я при о травл ен и ях ртутью , ц иани сты м и
'20* Б ы ш ев ск и й А.Ш.
соединениями, морфином, ацетилсалициловой кислотой, а т ак ж е ф о сф атд и абет — следствие первичного деф екта ф ерм ентативны х систем проксим альны х
почечных канальцев, где происходит всасывание фосф атов.
Р ен альн ая глю козурия мож ет отмечаться при повышенной чувствительнос­
ти эпителия почечных канальцев к паратгормону. Глю козурия, ф о сф ату р и я и
аминоацидурия одновременно сопровождаю т так ж е синдром Ф анкони (неф роф ти зи с ю венильный семейный), гепатоцеребральную дегенерацию (болезнь
В естф аль-Ш трум пеля) и семейную ренальную глюкозурию (почечный диабет).
П о чечно -т убулярны й ацидоз разви вается как следствие н аруш ени я р еаб ­
сорбции Н С 0 3"-ионов, приводящего к повышенному выделению их с мочей. В
резу л ьтате усиленных потерь НСОэ", ограниченного выведения Н-ионов, а так­
ж е аммония развивается метаболическийацидоз. Аналогичный эф ф ект вы зы ваю т
ингибиторы карбангидразы.
Почечная недостаточность. Этот синдром разви вается вследствие н ар у ш е­
ния почечного кровотока, клубочковой ф ильтрации, канальцевой реабсорбции
и секреции. П ричинами таких наруш ений могут быть шок, интоксикация,
п ерели ван ие несовместимой группы крови (острая недостаточность) или
терм инальная стадия неф ропатии (хроническая недостаточность). Н епосред­
ственной причиной функциональной недостаточности почек могут служ ить:
1. Уменьш ение объема внеклеточного пространства в связи с сердечно­
сосудистой недостаточностью, шоком, чрезмерны м падением артериального
давления (воздействия лекарственны ми веществами). Это ведет к уменьш ению
почечного кровотока и, следовательно, к уменьшению почечной ф ильтрации.
2. С нижение объема функционирую щ ей почечной паренхим ы при н еф р и ­
тах, новообразованиях, интоксикациях, травм атической у тр ате обеих почек.
3. П репятствия на пути вы ведения мочи (камни, воспалительны й процесс,
опухоли), ведущ ие к росту интраренального давлен ия и связанном у с этим
уменьшению клубочковой фильтрации.
Лабораторно: выявляемы е сдвиги особенно выразительны и многочисленны:
азотем ия как резул ьтат снижения клубочковой ф и льтраци и (в качестве
уремических токсинов выступаю т производные гуанидина — м етилгуанидин
и гуанидинпировиноградная кислота, а так ж е производные ф енола — индол,
скатол и др.);
протеинурия, гипо- и диспротеинемия как следствие ускоренного катаб о­
лизма протеинов, вторичная гиперлипопротеинемия типа IV;
снижение концентрации мочи;
признаки метаболического ацидоза;
анемия, обусловленная торможением эритропоэза при одновременном сокра­
щении продолжительности сущ ествования эритроцитов (ускоренный гемолиз);
признаки активации внутрисосудиетого сверты вания или вторичн ая гиперкоагулемия;
рост агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов.
10.7. Лабораторные исследования функции
почек и их оценка
Осадок мочи исследуют на содерж ание эпителиальны х клеток, клеток крови
и гиалиновых цилиндров, кристаллических и ам орф ны х осадков, нитей и
паразитов. П ри обнаружении гематурии следует иметь в виду, что она м ож ет
быть результатом пораж ения не только почек, но и следствием инфекционного
процесса, аллергической реакции, отравления, геморрагического диатеза, приема
ревеня.
В норме: эритроцитов (метод Каковского-Аддиса) до 1 млн., лейкоцитов — до
2 млн., гиалиновых цилиндров — до 20 тыс. за 24 ч.
Протеинурия и диспротеинемия. Высокий уровень вы деления общего белка
наблю дается при нефротическом синдроме, однако следует им еть в виду, что
протеинурия возможна при опухолях почек, хроническом п иелонеф рите,
лечении фенацетином, парапротеинозах, гипертонии, застойной почке (сердеч­
ная недостаточность) и физической нагрузке.
В моче могут содерж аться белки плазм ы (альбумины, 0Ц-гликопротеин,
трансферин, гемопексин, гаптоглобин, Ig§, IgA, |32-микроглобулин и др.), белки
почечной паренхимы и тубулярного эпителия, а так ж е эпителия м очевы водя­
щих путей (д и ф ф еренциация природы белков проводится с помощью имму­
ноэлектроф ореза ).
О бнаружение белков п лазм ы — п ризнак пораж ени я клубочка (повыш ена
ф ильтрация), высокое содерж ание в моче альбумина, лизоцима и р.-м икроглобулина — наруш ения тубулярной реабсорбции.
Рост уровня (3,-микроглобулина в крови — признак н аруш ени я ф и л ьтрац и и
(этот белок в норме свободно ф и л ьтруется в клубочке и реабсорбируется в
канальцах). Очень высокое содерж ание в крови (до 40 м г/л ) в ы я вл я ется при
анурии или двусторонней нефрэктомии, значительное повы ш ение в моче — при
тубулопатиях.
Компоненты комплемента. У ровень этих ф акторов, особенно СЗ, С4 и СЗ"
активатора, сниж ается в крови при остром постстрептококковом н еф ри те,
гломерулонефрите, сопровождаю щ ем сепсис или диссеминированную эри тематозную волчанку.
Креатинин. И зм енения содерж ания этого вещ ества в сы воротке крови,
находящ егося в обратных соотношениях с его клиренсом, — чувствительны й
индикатор вы делительной функции почек. С нижение ф ункции вед ет к накоп­
лению креатинина в крови при одновременном падении клиренса.
Гуанидин. Рост содерж ания гуанидина в крови — п ризнак наруш ения
выделительной ф ункции почек. То ж е относится к уровню мочевины или
индикана в крови.
Функциональные пробы (проба с фенолрот, клиренс инсулина, парааминогиппурата и креатинина) описаны в р азд ел е III.
11. Нарушения обмена углеводов
(исключая энзимдефекты)
Основной биохимический показатель состояния углеводного обмена —содерж а­
ние глюкозы в крови. В норме оно составляет 3,5-5,5 ммоль/л. Глюкоза равномерно
распределена меж ду плазмой и клетками крови, поэтому ее количество можно
определить в цельной крови и сыворотке. Снижение концентрации глюкозы ниж е
3,3 м м оль/л называю т гипогликемией, ниже 2,7 м м оль/л — вы зы вает опасное
состояние — гипогликемическую кому. При повышении содерж ания глюкозы
выше 6,0 м м оль/л отмечают гипергликемию, при росте до 10 м м о л ь/л глюкоза
появляется в моче — глюкозурия. При увеличении концентрации до 22 м м ол ь/л
и более развивается гипергликемическая кома.
Гипергликемия м ож ет рассм атриваться как ф изиологическое состояние,
связанное с одномоментным приемом в пищ у больш их коли честв легко
усвояемы х углеводов (алим ентарная гипергликемия) или как нейрогенная —
при усиленном выбросе в кровь большого количества катехолам инов, стим у­
лирую щ их фосф оролитический распад гликогена. Ф изиологические гипергли­
кемии отличаю тся быстро переходящ им характером.
П атологические типы гипергликемий обусловлены нейроэндокринны м и
расстройствами: наруш ением оптимального соотношения м еж д у секрецией
гормонов гипо- и гипергликемического действия. Н аиболее распростран ен ная
ф орма патологической гипергликемии — сахарны й диабет, связан н ы й с
недостаточной продукцией единственного гипогликемического гормона —
инсулина, или с толерантностью тканей к этому гормону. Гипергликем ии могут
быть спутниками заболеваний гипофиза, которы е сопровож даю тся повы ш ен­
ной секрецией соматотропного гормона и АКТГ (опухоли гипоф иза, болезнь
Иценко-Куш инга, акромегалия), опухолями мозгового слоя надпочечников с
усиленной продукцией катехоламинов или коркового слоя (усиливается про­
д у кц и я глю кокортикоидов). То ж е м ож ет наблю даться при п о р аж е н и я х
диенцефальной области мозга, гиперфункции щитовидной ж ел езы , а та к ж е
при некоторы х болезнях печени (в последнем случае наруш ено депонирование
глю козы в виде гликогена).
Гипогликемия в качестве физиологической м ож ет р азв и ться всл ед за
алиментарной гипергликемией в связи с компенсаторным выбросом инсулина,
после тяж ел о й и длительной мышечной работы (некомпенсированный расход
углеводов на поддерж ание энерготрат), иногда возникает у ж енщ ин в период
лактации.
П атологическая гипогликемия м ож ет быть следствием гиперинсулинизма
при следую щ их явлениях:
передозировке инсулина или производных сульф анилм очевины при с а х ар ­
ном диабете;
аденоме или карциноме островковых клеток (гиперинсулинизм с высоким
уровнем проинсулина);
семейной лейцинчувствительности гипогликемии;
синдроме Золлингера-Эллисона (ульцерогенные аденомы подж елудочной
ж елезы , развиваю щ иеся предполож ительно из а -к л е то к п ан креатически х
островков, секретирую щ их глюкагон и гастрин).
В озможна гипогликемия без гиперинсулинизма:
заболевание почек со снижением сахарного порога, что ведет к усиленны м
потеря глю козы с мочой;
наруш ение всасы вания сахаров;
заболевания печени с торможением гликогенобразования и глю конеогенеза;
недостаточность надпочечников (дефицит глюкокортикоидов);
галактозем и я и гликогенозы.
В ы деляю т ещ е п аран еоп ластические инсулинзависим ы е гипогликемии,
сопровождаю щ ие первичный рак печени (синдром Н адлер-В ольф ер-Э ллиота), мезенхим альную опухоль, псевдомиксому (синдром Р озен ф ельда) и т е р а ­
тому.
К числу патологических гипогликемий м ож ет быть отнесена и али м ен тарн ая
— при общем голодании или недостаточном поступлении с пищ ей углеводов.
11.1. Обмен глюкозы при гипоксии
Д еф ицит кислорода в клетках, наблюдающ ийся при различного происхож ­
ден и я гипоксических состояниях, ведет к тяж ел ы м наруш ени ям обмена
глю козы в связи со следующим:
1. В условиях деф ицита кислорода в клетках метаболизм п ерестраи вается
с аэробного на анаэробный и, следовательно, основным путем п ревращ ени я
глю козы становится анаэробный гликолиз, идущ ий с накоплением молочной
кислоты.
2. Д ля полноценного обеспечения клеток энергией в виде А ТФ за счет
гликолиза расходуется гораздо больше глюкозы, чем при аэробном распаде.
Это сопровож дается значительны м накоплением пирувата, л актата и д еф и ц и ­
том глюкозы.
3. В след за недостаточностью глюкозы разви вается деф ицит АТФ.
4. В условиях малого количества АТФ клетки не могут поддерж ивать
мембранный градиент концентрации ионов натрия, калия и кальция, активный
транспорт которых сопряжен с гидролизом АТФ, с высвобождением энергии
пироф осфатной связи этого макроэрга. В частности, наруш ается активное
выкачивание ионов кальция из клетки (в норме его концентрация на 3-5 порядков
ниже, чем во внеклеточной жидкости).
5. Рост концентрации кальция в клетке приводит к активации мембранных
фосфолипаз и интенсификации перекисного окисления липидов.
6. Н акопление лизоф осф олипидов и окисленных липидов у в ел и чи вает
проницаемость мембраны, вы зы вает их распад и гибель клеток.
Именно таков механизм повреж дения разны х органов и тканей в условиях
иш емии.
11.2. Сахарный диабет
Сахарный диабет — заболевание, характеризующееся генетически детерминиро­
ванным абсолютным или относительным дефицитом инсулина.
В условиях физиологической нормы важнейший стимулятор продукции инсулина
— глюкоза. Содержащаяся в крови глюкоза стимулирует (по-видимому, через
рецепторы (5-клеток инсулярного аппарата) продукцию инсулина. Неясно, реализует­
ся этот эффект через цАМФ или цГМФ. Кроме того, эффект глюкозы на продукцию
инсулина реализуется, видимо, и за счет ее метаболитов, образующихся в [}-клетках
(возможно, это глицеральдегид и диоксиацетон). Стимулирует продукцию инсулина
и манноза.
А ктиваторы продукции инсулина — так ж е аминокислоты лейцин и гл у та­
миновая кислота. М еханизм их влияния неясен, однако в раннем д етстве
можно наблю дать возникновение гипогликемии после н агрузки лейцинсодер­
ж ащ им белком (лейцинчувствительная гипогликемия).
Продукцию инсулина активируют соматотропный гормон и глюкагон, а так ж е
неидентифицированный продукт из ядра вентромедиальной области гипофиза
(соматолиберин?), энтерогормоны секретин и панкреозим, а так ж е кетоновые
тела, пропионовая, масляная и лауриновая кислоты.
Глю кагон м ож ет непосредственно стим улировать продукцию инсулина,
однако м ож ет осущ ествлять это и косвенно, ч ерез способность повы ш ать
содерж ание глю козы в крови. Соматотропный гормон ускоряет выход инсули­
на из Р-клеток непосредственно, но благодаря способности торм озить проник­
новение глю козы в к л етк у и активи ровать липолиз обладает зам етны м
диабетогенным действием.
Энтерогормоны обеспечивают усиленный выход инсулина в ответ на оральный
прием глюкозы. В связи с этим уровень инсулина при таком пути введения сахара
повышается заметнее, чем при внутривенном введении.
Ингибиторы секреции инсулина — моносахариды — производны е глю козы
и маннозы (2-дезоксиглюкоза и манногептулоза), а так ж е инсулин, адреналин,
АКТГ, кортизол (три последних могут рассм атриваться как ф акторы , опреде­
ляю щ ие разви тие диабета при хроническом стрессе). Кроме того, ингибитор
секреции инсулина — соматостатин, который действует ещ е и опосредованно,
сн и ж ая продукцию гормона роста — одного из сти м уляторов секреции
инсулина.
Д еф ект инсулина, леж ащ ий в основе сахарного диабета, м ож ет возникать
в связи с наруш ениям и разны х этапов синтеза или механизмов, обеспечива­
ющих его действие. И з важ нейш их м олекулярны х деф ектов мож но н азвать
деф екты :
превращ ения проинсулина в инсулин, что связано с м утациям и в участке
соединения а - и [і-цепей с С-пептидом в проинсулине (в этом случае в крови
больных содерж ится в большом количестве гормонально неактивны й проин­
сулин);
молекулярной структуры инсулина (замена Ф ен на Л ей вблизи С-конца 13цепи), снижаю щ ее его активность на порядок;
рецепторов инсулина при продуцировании нормального гормона, н аруш аю ­
щего связы вание инсулина с мембраной клеток-миш еней;
сопряж ения м еж ду инсулин-рецепторным комплексом и вторы м звеном
п ередачи сигнала в кл етку при нормальной продукции и обычном количестве
инсулиновых рецепторов в клетках-м иш енях.
Предрасполож енность к заболеванию обусловливается наличием диабета у
обоих родителей или близнеца, массой тела при рож дении вы ш е 4,5 кг,
частыми абортам и или мертворож дениям и в анамнезе.
Вместе с тем диагноз «преддиабет» обычно ставят ретроспективно.
Генуинный диабет — заболевание полиэтиологической природы. Главны е
причины п роявления его у взрослы х — избы точная масса тела и п ервичн ая
гиперлипемия.
Вторичные формы диабета связан ы с заболеваниям и подж елудочной
ж е л е зы (хронический панкреатит, гемохроматоз) или с эндокринопатиями
(акромегалия, синдром Кушинга, феохромоцитома — доброкачественная оп у­
холь из мозгового слоя надпочечников).
В эксперименте диабет можно вы звать субстанциями, повреж даю щ им и (}клетки панкреас (аллоксан, стрептозотоцин).
Биохимические нарушения при недостаточности инсулина включают:
1. Гипергликемию, вызванную наруш ением транспорта глю козы в кл етки и
компенсаторно ускоренным распадом гликогена. Р осту содерж ан ия глю козы
способствует так ж е и активац и я глюконеогенеза в связи со снятием реп рессорного действия инсулина на синтез клю чевых энзимов глю конеогенеза и
усиленной секрецией глюкокортикоидов, индуцирую щ их продукцию ф ер м ен ­
тов глюконеогенеза (в первую очередь ф осф оенолпируваткарбоксикиназы ) в
печени и почках.
2. Глю козурию и полиурию, сопровождаю щ иеся наруш ением способности
почечных канальцев к реабсорбции глю козы (транспортная глю козурия),
вместе с которой вы деляется много воды. Больной и спы ты вает чувство ж а ж д ы
и голода.
3. Кетонемию и кетонурию, отмеченные тем, что деф ицит глю козы в кл етк ах
приводит к более интенсивному использованию в качестве источника энергии
липидов. А цетил-КоА , образующ ийся усиленно при распаде ж иров, не сгорает
полностью в ЦТК, и часть его идет на синтез кетоновы х тел. И збы точное
накопление последних обусловливает их вы деление с мочой. Н акопление
кислы х продуктов вы зы вается ещ е и тем, что в отсутствие инсулина зато р м а­
ж иваю тся реакции ЦТК.
4. Н аруш ение кислотно-щ елочного состояния объясняется накоплением
кислы х продуктов — кетоацидозом. В н ачале процесс компенсирован за счет
полной ней трали зац ии кислы х оснований буферными системами. По мере
истощ ения ем кости буф ерн ы х систем pH см ещ ается в кислую сторону
(некомпенсированный ацидоз).
5. Отрицательный азотистый баланс. Усиление глюконеогенеза из глюкогенных
аминокислот приводит, с одной стороны, к потере аминокислот и нарушению
синтеза белка, с другой — к росту синтеза мочевины.
6. Гиперосмотическую дегидратацию в связи с выделением с мочой большого
количества растворимы х вещ еств — глюкозы, кетоновых тел, азотсодерж ащ их
соединений и натрия. К леточная дегидратация с пораж ением ф ункций мозга
ведет к развитию диабетической комы, гиперосмотической по сущ еству.
К линические проявления: ж а ж д а, потеря м ассы тел а, нейромиопатии,
микроангиопатии (коронаросклероз, периф ерические артериальн ы е тромбо­
зы, диабетическая ретинопатия, нефропатия), к атар ак та, склонность к и н ф ек ­
циям (пиогенные, грибковые, туберкулез).
Л аборат орная диагностика вклю чает в себя п реж де всего определение
концентрации глю козы в крови. У казанием на наличие диабета м ож ет служ и ть
ее содерж ание, превыш аю щ ее 7,22 м м о л ь/л (натощак), величины более 9,99
м м о л ь /л — прямое свидетельство. П ри подозрении, основанном на анам нести­
ческих данных, или при отнесении пациента по каким-либо п ризн акам к
группе риска однократное определение при отрицательном р езу л ь тате не
исклю чает возможности заболевания. Н ередки и лож нополож ительны е р е ­
зультаты .
Б олее информ ативны пробы с сахарной нагрузкой:
1. О рально натощ ак 50 г глю козы с отбором проб крови ч ерез 60 и 120 мин.
П еред постановкой пробы в течение трех дней реком ендуется диета, сод ерж а­
щ ая 250-300 г углеводов. Не рекомендуется проводить пробу при наличии
лихорадки, приеме кортикостероидов, диуретиков, контрацептивов и салицилатов, повыш аю щ их толерантность к глюкозе.
На ф оне здоровья р езул ьтаты пробы таковы , м м ол ь/л : натощ ак — ниж е
5,55, ч ерез 60 мин — ниж е 8,88, через 120 — ниж е 6,66.
2. Оральный прием 100 г глюкозы — тест более чувствительный, но и более
трудоемкий: результаты учитывают натощак, через 60, 120 и 180 мин.
Ч ер ез 120 мин содерж ание глюкозы в норме ниж е 6,66 м м о л ь/л , значение
вы ш е 7,77 указы в ает на диабет. После 180 мин в норме достигается исходный
уровень. М аксимальны е значения (через 1 ч) не долж ны превы ш ать 9,99
(обычно — 8,88 ммоль/л).
3. Внутривенное введение (0,33 г глюкозы на 1 кг массы тела в течение 2 мин)
с отбором проб натощак, через 10, 20 и 40 мин после инъекции. Р езультаты
откладываю тся в полулогарифмической системе ординат: зависимость десятич­
ного логарифма содержания глюкозы (ордината) от времени (мин) после инъек­
ции (абсцисса). Определяется полупериод (Т) снижения уровня сахара крови и
рассчитывается коэффициент (К) ассимиляции глюкозы: К =69,3/Т . Эта величи­
на показывает, на сколько процентов падает содержание сахара в крови за 1 мин.
В норме она равна или выш е 1,2-1,3, при диабете — около 1,0. Тест хорошо
воспроизводится в связи с точной дозировкой глюкозы.
4. Кортизоновый глю козотолерантный тест используется в детском возрасте
при наследственной отягощенности диабетом, при гипергликемии неясной
природы у детей, родивш ихся с массой выш е 4,5 кг.
З а 8 и 2,5 ч до нагрузки глюкозой ребенку даю т 20 мг кортизона или 5 мг
преднизолона (дегидрокортизона), затем даю т выпить 200 мл раствора глю ко­
зы и з расчета 1,75 г /к г (или 32 г /м 2 поверхности тела). Пробы б ерут натощ ак,
через 30, 60, 120 и 180 мин.
П одъем на 60-й мин вы ш е 8,88 м м о л ь /л и на 120-й мин — вы ш е 7,77 м м ол ь/
л у к азы в ает на снижение толерантности к глюкозе, признак латентного
диабета.
5. Инсулиновый тест. После 12-часового голодания внутривенно вводят
инсулин, свободный от глюкагона (0,1 Е /к г массы, а в ож идании сверхчувстви­
тельности — 0,05-0,03 Е /кг). Пробы крови берут натощ ак, ч ерез 5, 15, 30, 45,
60, 90 и 120 мин. Заблаговременно закрепляю т капельницу с физиологическим
раствором д л я быстрого введения глюкозы при необходимости.
В норме содерж ание сахара падает максимально через 15-30 мин (примерно
на 50%), а ч ерез 90-120 мин восстанавливается исходный уровень. М енее
выраженное падение на 3-й мин говорит о пониженной чувствительности к
инсулину, более быстрое и более глубокое — о повышенной.
Необходимо обратить внимание на следующие обстоятельства.
Д ля определений глю козы правильнее использовать плазм у, так к ак содер­
ж ание глю козы в ней несколько выш е, чем в эритроцитах. Данные, полученны е
при исследовании капиллярной крови, всегда несколько зан и ж ен ы и зави сят
от гематокрита. П ри использовании капиллярной крови и нормальном зн ач е­
нии гем атокрита данны е, полученны е при исследовании цельной крови,
следует умнож ать на коэф ф ициент 1,14.
П р еко м ато зн о е состояние и диабетическая кома клинически п роявляю тся
признаками дегидратации: чувство ж аж д ы , кож а становится сухой, м орщ и­
нистой, появляю тся паховые узлы. Особого внимания зас л у ж и в а ет оценка
уровня калия, которы й при кетоацидозе выходит во внеклеточное п ростран­
ство — гиперкалиемия. П ри проведении лечебны х м ероприятий сущ ествует
опасность возникновения гипокалиемии, обусловленной непоступлением к а ­
л ия с пищ ей во врем я коматозного состояния, обратным поступлением кал и я
в клетки вследствие введения инсулина и связанной с этим н орм ализацией
углеводного обмена, а так ж е с вливанием изотонических растворов, сод ер ж а­
щ их хлорид н атри я и бикарбонат (в порядке борьбы с деги дратац ией и
ацидозом). Следовательно, терапи я комы и прекоматозного состояния требует
контроля за уровнем кали я в крови.
11.3. Гипогликемия новорожденных
У всех новорожденных наблюдается и з-за прекращ ения поступления крови
через плаценту (преходящ ая гипогликемия). К оррекция происходит быстро и
самостоятельно. У новорожденных, матери которых страдают диабетом, мож ет
быть тяж ел ая гипогликемия — проявление функционального гиперинсулинизма,
устраняемое только введением глюкозы.
Д иагноз тр еб у ет оп ределен и я содерж ан ия глю козы в крови, т а к как
клиническая симптоматика иногда д аж е при крайне низкой концентрации
глю козы (около 1,1 м м оль/л) отсутствует, что впоследствии не исклю чает
тяж ел ы х повреж дений мозга.
12. Нарушения липидного обмена
12.1. Нарушения переваривания и
всасывания липидов
Около 40% поступаю щ их с пищ ей триацилглицеридов расщ еп ляю тся в
тонком киш ечнике и всасываю тся в виде глицерина и ж и рн ы х кислот. 3-10%
триглицеридов всасываю тся, не расщ епляясь, остальны е липиды — в виде
моноглицеридов. П ри этом ж ирны е кислоты с цепью менее С)0 проникаю т в
кап и л л яр ы портальной вены и поступаю т непосредственно в печень. Ж ирн ы е
кислоты с больш ей длиной углеродной цепи поступаю т в л им ф ати чески е
кап и л л яр ы в составе триацилглицеридов, встраиваю тся в хилом икроны и
поступаю т в кровь с лим ф ой через грудной проток и менее крупны е л и м ф а­
тические сосуды.
Н аруш ения п еревари ван ия и всасы вания липидов могут обусловливать три
группы патологических процессов: 1) в поджелудочной ж ел езе, сопровож да­
ю щ ихся деф ицитом панкреатической липазы ; 2) в печени — зак уп орк а
ж елчн ы х протоков и ф истула желчного п узы ря, приводящ ие к д еф и ц и ту
ж е л ч и в киш ечнике, и 3) в киш ечнике, сопровож даю щ иеся сниж ением
метаболической активности слизистой оболочки, где локализованы ф ерм ен ты
ресинтеза триацилглицеридов. В соответствии со сказанны м разли чаю т панкреатогенную , гепатогенную и энтерогенную форм ы стеаторей.
П аикреатогенная стеаторея вызы вается, как отмечено выше, дефицитом
панкреатической липазы. Это наблюдается при хроническом панкреатите, врож ­
денной гипоплазии панкреас, врожденном или приобретенном дефиците панкре­
атической липазы, а такж е при муковисцидозе, когда наряду с многими другими
ж елезам и поражена и поджелудочная.
С одерж ание ж елчн ы х пигментов в кале при этой ф орме стеаторей обычно
и сопровож дается высокой концентрацией триацилглицеридов. Р еак ц и я к ал а
остается близкой к нормальной (pH разведенного в 10 р а з водного экстракта
составляет 6,8-7,0). К оличество органических кислот т ак ж е не изменено.
Р аздельное определение свободных ж и рн ы х кислот и триацилглицеридов
ук азы в ает на снижение содерж ания первы х и значительны й прирост н ер асщ епленны х жиров.
Г еп ато ген н ая стеато р ея наблю дается при врож денной атр ези и ж елч н ы х
путей, м еханических ж елтухах, гепатитах и циррозе. Н аиболее характерн ы е
п р изн аки этой ф орм ы — уменьш ение или отсутствие в к а л е ж ел ч н ы х
пигментов (безж елчны й или ахолический кал) и высокое содерж ание мыл,
премущ ественно кальциевых.
Э н терогенн ая стеато р ея отм ечается при целиакии, абеталипопротеинемии,
интестинальной лим ф ангиэктазии, интестинальной липодистрофии, ам илоидозе и обширной резекции тонкого киш ечника. Х арактерн ы рост содерж ания
в к але ж и рн ы х кислот, сдвиг pH кала в кислую сторону.
Лабораторны й контроль переваривания и всасы вания липидов вклю чает
определение:
1) общего содерж ания липидов в кале (норма — 5 г/2 4 ч);
2) концентрации ж ирны х кислот в кале (норма — 20 м м ол ь/24 ч, увеличение
п оказателей в обеих пробах — признак стеаторей);
3) количество стеркобилина в кале как п оказателя, отраж аю щ его н орм аль­
ное поступление ж е л ч и (или ее нормальную продукцию). В норме этот
показатель составляет 0,2-0,6 г/2 4 ч. С нижение — п ризн ак гепатогенной
стеатореи, отсутствие стеркобилиногена — признак атр ези и ж елч н ы х путей,
или их сдавливания извне (опухоль, увеличенны е лим ф ати чески е узлы ), или
закупорки (воспалительны й процесс, ж елчекам енн ая болезнь).
И збы ток стеркобилина указы вает на ускоренный гемолиз.
4) альбумина в кале (меконии) — уточнение связи стеатореи с муковисцидозом;
5) проба с йодированным маслом — исклю чение трудоем ких определений
общего липида и ж ирны х кислот в кале. В норме проба п олож ительн а при
разведении мочи 1:4 и более. У больных стеатореей полож ительны е р е зу л ь ­
т аты отсутствую т или вы являю тся только с цельной мочой, при м уковисцидозе
— с цельной или разведенной 1:2.
12.2. Нарушения метаболизма липидов
Липиды, будучи гидрофобными, транспортирую тся кровью в виде особых
надм олекулярны х образований — липопротеинов (транспортны е ф орм ы лип и ­
дов). В состав липопротеинов входят триацилглицериды , холестерол, ф о сф о ­
липиды и протеины. Диагностическое значение имеет определение в крови
содерж ания триацилглицеридов, свободных ж и рн ы х кислот, холестерола,
ж елчн ы х кислот, ф осф атидов и сфинголипидов, а та к ж е липопротеинов и их
состава.
12.2.1. Триацилглицериды
П ри переваривании пищ евых ж иров в пищ еварительном тр ак те вы свобож ­
даю тся моноглицериды и высш ие ж ирны е кислоты, которы е после всасы вания
в толщ е слизистой киш ечника участвую т в образовании триацилглицеридов
(ресинтез липидов). Ресинтезированны е липиды, экзогенные по п роисхож де­
нию, встраиваю тся в хиломикроны и через грудной проток попадаю т в больш ой
круг кровообращ ения. Это относится преимущ ественно к триац илгли церидам
с углеродной цепью ж ирны х кислот, содерж ащ ей более 10-12 С-атомов.
Т риглицериды с более короткой углеродной цепью поступаю т непосред­
ственно в портальны й кровоток и через портальную вену — в печень. Здесь эти,
а так ж ^ эндогенные триацилглицериды , синтезирую щ иеся в печеночны х
клетках, встраиваю тся в пре-Р-липопротеины (ЛПОНП).
В хиломикронах и пре-|}-липопротеинах содерж ится 85-90 и 60% соответ­
ственно триацилглицеридов, поэтому ЛП ОНП можно счи тать основными
транспортными формами триглицеридов.
В крови под действием липопротеинлипазы хиломикроны и Л П О Н П р а з р у ­
шаются. Высвободившиеся триацилглицериды расщ епляю тся три гли ц ери длипазой, высвобождая, в свою очередь, свободные ж и рн ы е кислоты (СЖК).
Н ормальное содерж ание триацилглицеридов в п лазм е крови составляет
0,55-1,65 м м о л ь /л (500-1500 м г/л). Рост количества триацилглицеридов наблю ­
дается при нефротическом синдроме, гипотиреозе и алкаголизм е, п ерелом ах
костей и не имеет существенного значения в лабораторной оценке этих
патологических состояний.
Существенно определение концентрации триацилглицеридов д л я д и ф ф ерен ­
циации эссенциальных гиперлипидемий типа Па и Пб {см. ниже).
12.2.2. Свободные жирные кислоты
С Ж К или точнее — неэстерифицированны е кислоты связан ы в крови с
альбумином. К ак отмечено выш е, С Ж К высвобож даю тся и з три ац илгли цери ­
дов в р езу л ь тате липолиза, протекающ его с малой скоростью в кровотоке,
основной их источник — липолиз в ж и ровы х депо. Скорость л ип оли за в
ж ировы х к л етк ах определяется цА М Ф -зависимой три ацилглицеридлипазой,
чувствительной к действию гормонов. Напомним, что липотропины и сом атот­
ропный гормон, катехоламины и глюкагон, взаим одействуя с гормональны м
рецептором на внеш ней поверхности мембраны адипоцитов, в ы зы в ает кон ф ор­
мацию рецептора. Она сопровож дается активацией ад ен и латц иклазы , л о к ал и ­
зованной на внутренней поверхности мембраны. А ктиви рованн ы й энзим
катал и зи р у ет образование цАМ Ф из АТФ. цАМФ, в свою очередь, активи рует
протеинкиназу, катализирую щ ую ф осф орилирование три гли ц ери дли п азы ,
что соп ровож дается ее активацией. Т ри гли ц ери дли п аза о тщ еп л яет в а полож ении один остаток ж ирной кислоты в триацилглицериде, п р ев р ащ ая его
в диглицерид. Д и- и моноглицериды расщ епляю тся независимы ми от действия
гормонов ди- и моноглицеридлипазами.
Ингибиторы липолиза — инсулин и простагландины (P§Etvi Р$Е2). Кроме того,
инсулин, ускоряя транспорт глюкозы в клетку, способствует образованию одного
из предшественников липидов — 3-глицерофосфата, стимулируя липогенез.
Ч резм ерн ое образование С Ж К ак ти в и р у ет синтез три ац илгли церидов,
кетоновы х тел и холестерола.
В ыведение С Ж К из крови — быстротекущ ий процесс, период п олувы ведения и з крови составляет от 2 до 5 мин. Д ля большинства тканей ж и рн ы е
кислоты сл у ж ат (наряду с глюкозой) важ нейш им энергетическим м атериалом.
В цитоплазм е клеток С Ж К связы ваю тся с карнитином в комплекс, способный
транспортироваться ч ерез митохондриальную мембрану в матрикс. В нем
образуется комплекс ацил-К оА , который путем Р-окисления р азр у ш аетс я до
ацетил-К оА . А кцепторами водорода в Р-окислении сл у ж ат Н А Д - и Ф А Д зависимы е энзимы. Н акапливаю щ ийся ацетил-К оА окисляется д ал ее в Ц ТК
с помощью тех ж е акцепторов водорода. Восстановление акцепторов происхо­
дит при участии ф ерм ентов тканевого дыхания, что сопровож дается вы сво­
бождением энергии, затрачиваем ой на создание трансмембранного потенциа­
ла, а затем и на синтез АТФ.
Н ормальное содерж ание С Ж К в плазм е крови составляет 0,3-0,8 м м ол ь/л .
С ледует иметь в виду, что однократное определение их содерж ания сущ ес­
твенного диагностического значения не имеет.
12.2.3. Холестерол
Х олестерол — важ н ей ш ая составная часть клеточны х мембран и липопротеинов, особенно Р-липопротеинов. С луж ит исходным м атериалом д л я синтеза
стероидных гормонов, ж елчн ы х кислот и 7-дегидростерола (предш ественника
витамина Д 3).
В сасы вание холестерола происходит в основном в тощей киш ке, здесь
всасывается холестерол пищи, ж елчи и слущивающегося эпителия кишечника.
Независимо от происхождения свободный холестерол встраивается в липидные
мицеллы, включающие СЖК, ж елчны е кислоты и лизолецитин. М ицеллы отдают
свободный холестерол клеткам слизистой оболочки киш ечника (пассивный
диф ф узионны й процесс по градиенту концентрации). В кл етках слизистой
экзогенный холестерол смеш ивается с эндогенным и подвергается отчасти
эстерификации холестеринэстеразой. Д алее с помощью неизученного механизма
холестерол секретируется в лимфу, где он появляется в составе ЛПОНП и
хиломикронов. В крови холестерол переходит в ЛПНП и хиломикроны крови.
В сасы вание холестерола блокируют его структурны е аналоги — р асти тел ь ­
ные стероиды. Сущ ественное увеличение холестерола в диете не о тр аж ается
зам етны м образом на его общем количестве, всасываемом за сутки.
С и н тез х о л естер о л а в организме происходит во всех кл етках, исклю чая
зрелы е эритроциты. На экспорт синтезирую т холестерол только кл етки печени
и слизистой киш ечника. П оследовательность реакций синтеза описана вы ш е
(раздел 4.3.5.). Многочисленные попытки уп равления синтезом в терап евти ч ес­
ких ц ел ях оказались безуспеш ными, в связи с чем д етал и синтеза в настоящ ий
момент не могут сущ ественно интересовать практического врача. В аж н ее
знать, как влияю т реакц ии п ревращ ени я готового продукта на уровень
холестерола в плазм атической мембране.
П р е вр а щ ен и я холестерол а можно раздели ть на два типа реакций: накоп­
ления (эстериф икация, повы ш аю щ ая неполярность м олекулы ) и удален и я
холестерола из организма (окисления, увеличиваю щ ие полярность молекулы).
Два основных фонда холестерола в клетке — свободный (мембранный) и
эстериф ицированны й (липопротеидный) связаны м еж д у собой следую щ им
образом:
1. В клетке обмен м еж ду свободным и связанны м холестеролом осущ ествля­
ется с помощью стеринпереносящ их белков, а так ж е путем прямой передачи
холестерола из мембраны в липопротеид или обратно. Э ф иры холестерола
м еж ду мембранами и липопротеидами не переносятся или переносятся с очень
малой скоростью при помощи специальных белков-переносчиков.
2. М еж клеточную передачу холестерола производят липопротеины плазм ы
крови и лимфы.
Окислению подвергается только свободный холестерол. П роисходит это в
эндоплазматическом ретикулум е и во внутренней мембране митохондрий.
М еханизм проникновения в эти области свободного холестерола неясны. В
принципе возможны три пути их проникновения: перенос с помощью стеринтранспортных белков, латеральны й и трансмембранный перенос и перенос с
помощью внутриклеточны х липопротеинов.
Э стериф икация холестерола направлена на то, чтобы убрать его м олекулы
с поверхности раздела лип ид/вода в глубь липопротеиновой частицы. Вне
клетки этот процесс направлен на то, чтобы обеспечить транспортировку
холестерола кровью, в клетке — на накопление холестерола.
Внеклеточную эстерификацию осущ ествляет ф ерм ент л е ц и т и н (ф осф ат идилхо ли н): холест ерол-ацилт рансф ераза (JIXAT). Х олестерол эстери ф и ци руется ненасыщенной ж ирной кислотой лецитина из 2-го полож ения. Л Х А Т
связана в основном с ЛПВП, активатор ферм ента — основной апопротеин
ЛПВП (апо-А-1). Оба субстрата (холестерол и лецитин) локали зую тся на
поверхности ЛПВП, а образую щ ийся эф ир холестерола погруж ается внутрь
липопротеина. П ри этом концентрация свободного холестерола на поверхности
падает и поверхность мож ет принимать новую порцию свободного холестерола.
ЛПВП получаю т свободный холестерол с поверхности плазм ати ческих мемб­
ран различны х клеток, в том числе и эритроцитов. И з ЛПВП эф и ры холесте­
рола поступаю т'в ЛПНП. Таким образом, ЛПВП совместно с Л Х А Т работаю т
как своего рода накопитель-ловуш ка д л я свободного холестерола, хотя не
исключено, что и ЛПНП и ЛПОНП так ж е могут св язы вать холестерол
непосредственно, как это д елает ЛПВП. Его распад происходит в печени.
В итоге можно сказать, что ЛПВП с помощью ЛХ А Т переносят холестерол
от плазм атических мембран разны х клеток в печень, где он вы свобож дается
и мож ет быть удален в виде ж елчны х кислот. Такое представление п одтвер­
ж д ается тем, что у больных с наследственным дефицитом Л Х А Т в п лазм е м ало
эфиров и много свободного холестерола. То ж е наблю дается у больных с
пораж ением печени и низкой активностью ЛХАТ. П ри гиперхолестеринемии
наблю дается активация ЛХАТ, по-видимому, компенсаторная (индуцирован­
ная).
И так, ЛПВП и ЛХАТ связаны функционально в единую транспортную
систему, переносящ ую холестерол в виде эф ира от клеточны х мембран
различны х органов и тканей в печень. Это необходимо в связи с низкой
способностью других клеток претворять его окислительны е превращ ения.
Другой продуцент эфиров холестерола — Л Х А Т слизистой киш ечника.
Здесь холестерол связы вается преимущ ественно с олеиновой кислотой, осо­
бенно ускоренно — на высоте пищ еварения.
Внутриклеточно холестерол эстериф ицируется ферм ентом а ц и л-К о А : хо лест ер о л-О -а ц илт рансф еразой (АХАТ), локализованны м в микросомной
ф ракции клеток печени и других клетках. Активность АХ А Т регули руется
содерж анием свободного холестерола в мембране эндоплазматического р ети ­
кулума. Основная ф ункция АХАТ — превращ ение свободного холестерола
экзогенного и эндогенного происхож дения (синтезированного в кл етк е) в
связанны й с линолевой кислотой. Ускорение синтеза обычно сопровож дается
ускорением эстериф икации холестерола. Этот процесс в к л етк е следует
рассм атривать как явление, способствующее его накоплению.
Эф иры холестерола в клетках гидролизую тся эстеразой, которая в печени
локализована преимущественно в цитозоле и лизосомах. Ф ерм ент обнаруж ен
во многих тканях, низка его активность в клетках стенки аорты.
Таким образом, внеклеточная ЛХАТ освобождает биомембраны от избы точ­
ного количества свободного холестерола. Р азгр у ж а я п лазм ати ческие м ем бра­
ны, АХАТ вы полняет ту ж е функцию относительно внутриклеточны х мемб­
ран. Л Х А Т несет транспортную функцию, а АХАТ способствует в н у тр и кл е­
точному накоплению холестерола в виде эфиров. Э стераза переводит эф ирнос­
вязанны й холестерол в свободный стерин. В итоге эта система, состоящ ая из
тр ех ф ерм ентов, не уд ал яет холестерол из организма, а лиш ь п ереводит его
из одной ф орм ы в другую в отличие от системы окисления холестерола.
О кисление холест ерола — единственный процесс необратимого его устране­
ния и з мембран и липопротеиновых комплексов — свойственен не всем клеткам .
О ксигеназные системы имею тся в кл етках печени и органов, синтезирую щ их
стероидные гормоны (надпочечников, семенников, яичников, плаценты). Н а л и ­
чие этой системы в других кл етках не установлено.
Окисление холестерола происходит по двум путям: 1) в биосинтезе ж елч н ы х
кислот и 2) в биосинтезе стероидных гормонов. По первом у п ути м ож ет
расходоваться от 60 до 80% всего еж едневно образую щ егося в организме
холестерола, по второму — 2-4%. М еханизм окислительны х п ревращ ений по
обоим путям одинаков и протекает по монооксигеназному типу при участии
ф ерм ентной системы, содерж ащ ей разли чн ы е и зоф орм ы цитохром а Р 450.
Х арактерно, что циклопентанопергидрофенантреновое ядро, окисляясь, не
расщ епляется, а вы водится из организма в неизмененном виде. Б оковая цепь
легко отщ епляется и поступает в метаболические циклы кл етк и в виде
окисленных углеводородных фрагментов разной длины.
С тадия, лим ити рую щ ая скорость биосинтеза ж елч н ы х кислот, — 7 а гидрооксилирование: 1) суточны е ритм ы биосинтеза ж ел ч н ы х ки слот и
активности 7а-гидроксилазы совпадают; 2) уменьш ение поступления ж е л ч ­
ных кислот в печень при дренировании желчного протока или использовании
ионнообменных смол ускоряет их биосинтез и повы ш ает активность энзима; 3)
введение тироксина повы ш ает активность 7а-гидроксилазы и ускоряет синтез
ж елчн ы х кислот.
Кроме ж елчн ы х кислот скорость окисления холестерола контролирует его
концентрация в кровотоке. Ж елчегенез ускоряется при гиперхолестеринемии,
а сниж ается у больных атеросклерозом.
Н аряд у с основным 7а-гидроксилазны м путем окисления холестерола в
печени микросомная ф рак ц и я мож ет окислять его и по перекисному пути:
ч ерез стадию 5,6-эпокси- в 3|3-5а-6|}-триол или ч ерез стадию 7а-ги д роп ерек еси холестерола в «нефизиологические» продукты (7-кетохолестерин, 7-оксихолестерин и 5-холестан-3,5,6-триол).
О бразую щ ийся в этих реакциях 7-кетохолестерол сильно ингибирует 7 а гидроксилазу, тормож ение перекисного окисления стим улирует 7а-гидроксилазны й процесс. Конкурентные взаимоотнош ения м еж ду основным и п ерекисным путям и окисления холестерола, видимо, объясняю т атерогенны й эф ф ект,
наблю даю щ ийся при стимуляции перекисного окисления.
В стероидогенезе из множества оксигеназных реакций лиш ь одна прямо
ответственна за окисление самой м олекулы холестерола. Н есм отря на неболь­
шой в кл ад стероидогенеза в утилизацию холестерола, ограничение этой
р еакц и и м ож ет иметь следствием медленное накопление холестерол а в
организме, особенно если принимать во внимание ослабление стероидогенеза
с возрастом.
Н екоторая часть холестерола используется в биосинтезе провитам ина Д,
небольшие его количества (до 1 м г/24 ч) вы деляю тся с мочой, со слущ иваю щ им ся эпителием кож и (до 0,1 г/24).
Эти пути в норме не играют существенной роли в поддерж ании гомеостаза
холестерола, хотя н ельзя исключить, что при некоторы х патологических
состояниях их роль м ож ет возрастать.
Холестерол в патологии. Все состояния и заболевания, п ри которы х
и зм ен яется содерж ание холестерола в организме, крови или отдельны х
тканях, объединяю т в три группы: п ервая х арактери зуется изм енении содер­
ж ан и я холестерола преимущ ественно в п лазм е и брадитроф н ы х тканях,
вторая объединяет все виды гипер- и гипохолестеролемий, вклю чая первичны е
(наследуемые) и приобретенные формы, к третьей относятся болезни депони­
рования (локальное накопление в различны х кл етках и ткан ях холестерола и
его производных).
Согласно классификации, предложенной Ю .МЛопухиным, А Л А рчаковы м ,
Ю.А.Владимировым и Э.М.Коган (1983), в составе трех перечисленных типов
нарушений обмена холестерола имеется ряд подгрупп, перечень и краткая
характеристика которых представлена ниже.
Тип I (изменения содерж ания холестерола в организме).
1. Х олестериноз:
а) неосложненный (физиологическое старение, старость, естественная смерть)
п роявляется накоплением холестерола в п лазм атических м ем бранах клеток в
связи с уменьш ением стероидогенеза;
б) осложненный (атеросклероз) в ф орме И БС (инф аркт м иокарда, карди ос­
клероз), иш емии мозга (инсульт, тромбоз), иш емии конечностей (гангрена,
болезнь Такаяси), иш емии органов и тканей, дегенерации брадитроф н ы х
структур (катаракта, остеохондроз и др.), связанны й с уменьш ением ж е л ч е генеза.
2. Х олестериновы е дефициты :
а) злокачественные новообразования, отмечаются гипохолестеролемией, низким
содержанием холестерола в плазматических мембранах клеток;
б) вирусны е инфекции (?) сопровождаются гипохолестеролемией, повы ш ен­
ной проницаемостью плазм атических мембран д л я вирусов.
Тип II (изменения содерж ания холестерола в п лазм е крови).
1. П ервичны е (наследственные) гиперхолестеринемии:
а) семейная гиперхолестеринемия с ранними атеросклерозом и ксантом атозом и уменьш ением ж елчегенеза. Причина — д еф ек т рецепторов ЛПНП;
б) семейная гиперлипидем ия III типа с тем и ж е признакам и, обусловленны ­
ми наруш ением ж елчегенеза и транспорта — появление ф лотирую щ их (5ЛПОНП;
в) семейный деф ицит Л Х А Т п роявляется ранним атеросклерозом , н еф р о ­
патией, вызванной деф ектом ж елчегенеза.
2. П ервичны е (наследственные) гипохолестеринемии:
а) семейная абетолипопротеинемия, связана со стеатореей, пигментным
ретинитом, атаксией, акантоцитозом, отсутствием ЛП Н П , уменьш ением ж е л ­
чегенеза;
б) семейная гипобеталипопротеинемия — атеросклероз отсутствует, х а р а к ­
терны долгож ительство и снижение ЛПНП;
в) семейный деф ицит ЛПВП ( б о л е з н ь Т э н ж и ) отм ечается накоплением
эфиров холестерола в ретикулоэндотелиальной системе, м индалинах, отсут­
ствием атеросклероза, ЛПВП и ж елчегенез снижены.
3. Вторичные приобретенные гиперхолестеринемии:
а) механические ж елтухи (вне- и внутрипеченочны й холестаз), х ар а к тер и ­
зу ется появлением ЛП Н П -Х , накоплением ж елчн ы х кислот, п рекращ ением
секреции ж елчи в кишечник;
б) первичный билиарны й цирроз печени — появление Л П Н П -Х , накопление
ж елчн ы х кислот, акантоцитоз, ксантоматоз, п рекращ ение секреции ж е л ч и в
киш ечник;
в) сахарны й диабет — гиперлипопротеинемия Ila, IV или V типа, д еф ек т
рецепторов ЛПНП;
г) гипотиреоз — гиперлипопротеинемия Ila, 116, IV или V типов, наруш ение
рецепторов ЛПНП;
д) н еф роз — гиперлипопротеинемия Ila, 116 типов, усиление синтеза Л П Н П
и ЛПОНП;
е) гиперглобулинемия (системная красная волчанка, миэломная болезнь, лимфосаркома) — триглицеридемия, транзиторная гиперхолестеринемия, появ­
ление (3-ЛПОНП, снижение активности липопротеинлипазы;
ж ) синдром Кушинга, кортикостероидная терапи я — гиперхолестеринемия;
з) гепатома — гиперхолестеринемия, предполож ительно связан н ая с ум ень­
ш ением ж елчегенеза;
и) отравлен и е ДДТ или другими хлорорганическими соединениями —
ги перальф ахолестеролем и я;
к) беременность — гиперхолестеролемия ф изиологическая, п редполож и ­
тельно вы зы ваем ая усилением всасы вания холестерола, угнетена активность
Л Х А Т и ж елчегенез.
4. В торичные (приобретенные) гипохолестеролемии:
а) паренхим атозны е гепатиты — уменьш ение эф иров холестерола в п лазм е,
ш иповидные эритроциты, угнетение активности Л Х А Т и ж елчегенеза;
б) первичны е анемии — глубокая гипохолестеролемия;
в) гипертиреоз — умеренная гипохолестеролемия, зам едление атероскл еро­
тического процесса, усиленное 7а-гидроксилирование.
Тип III (накопление холестерола в отдельны х органах и тканях).
1. П ервичны е (наследственные) болезни депонирования:
а) болезнь Вольмана (первичный семейный ксантоматоз) — накопление
эф иров холестерола и триглицеридов во всех органах и тканях, кальциноз
надпочечников, ран н яя смерть, деф ицит лизосомной холестеролэстеразы ;
б) болезнь накопления эфиров холестерола — концентрация эф иров холес­
терола в печени, ранний атеросклероз, увеличение ЛПНП, сниж ение ЛПВП,
повы ш енная всасы ваемость растительны х стероидов;
в) Р-ситостеринем ия и ксантоматоз — туберозны й кож ны й и сухож ильны й
ксантоматоз, наруш ен синтез ж елчны х кислот (деф ект 2,6-гидрооксилазы);
г) церебросухож ильны й ксантоматоз (синдром В ан-Богарта) — накопление
в ЦНС и п лазм е 5 а гхолестанола, катарак та, атаксия, деменция, сухож ильны й
ксантоматоз, деф и ци т ари лсульф атаз;
д) м етахром атическая лейкодистроф ия (сульф атидоз Гринф ильд-Ш ольца)
— дем иэлинизация белого вещ ества мозга и м озж ечка с накоплением су л ьф ата
холестерола, увеличен синтез холестерола;
е) ож ирение (депонирование холестерола в адипоцитах, наруш ение ж е л ч е ­
генеза и транспорта ж елчн ы х кислот).
2. В торичные (приобретенные) болезни депонирования:
а) холестериновая ж елчнокам енная болезнь (холелитиаз) — образование
холестероловы х камней в желчном п узы ре и ж елчевы водящ их путях;
б) н аруж н ы й экссудативны й ретинит (болезнь Коутса) — накопление в
сетчатке холестерола и его эфиров;
в) эозиноф ильная ксантом атозная гранулема — экзоф тальм , гран ул ем атоз­
ный холестероловы й ксантоматоз кож и и костей;
г) рассеянны й склероз — накопление эфиров холестерола в склеротических
б ляш ках мозга;
д) сфингомиэлиновый липоидоз (болезнь Н иманна-П ика) — накопление в
мозге сфингомиэлина и холестерола.
Роль гиперхолестеролемии в возникновении осложненного холестериноза
(атеросклероза) им еет достаточно подтверж дений:
1. У обезьяны можно вы звать повреж дения коронарны х артерий, неотличи­
м ы е от таковы х у человека, скарм ливая им рацион, которы й повы ш ает уровень
холестерола, особенно во ф ракци и ЛПНП. Отмена такого рациона ведет к
регрессии патологических изменений.
2. Х олестерол атеросклеротической бляш ки человека и эксперим ентальны х
ж ивотны х образуется из плазм ы и переносится в стенку артери й апо-В содерж ащ ими липопротеинами — ЛПНП и ЛПОНП. В нутри стенки частицы
этих липопротеинов поглощ аются гладкомыш ечными клеткам и и связы ваю тся
с протеогликанами в интиме.
3. Э ксп ери м ен тальн ая гиперхолестеролем ия и нтактн ы х обезьян м ож ет
п овреж дать артерии и способствовать развитию атеросклеротических бляш ек
в участках, подверж енны х поверхностным повреж дениям (возможно, за счет
торм ож ения репаративны х процессов).
4. На ку л ьту р е гладкомы ш ечны х клеток человека показано, что стим уляция
их п ролиф ерации с помощью ЛПНП — обязательны й компонент р азв и ти я
атеросклеротических изменений.
5. На секции у разн ы х популяций людей в ы явл яется зависимость м еж д у
частотой возникновения ИБС, выраж енностью атеросклеротических п о р аж е­
ний сосудов и концентрацией холестерола. Во многих популяциях с сод ерж а­
нием холестерола ниж е 5,2 м м о л ь/л (2 г /л ) И БС как причина см ерти не
встречается, д аж е при широком распространении гипертензии (например, в
Японии).
6. У больных с семейной гиперхолестеролем ией (наруш ен катаб оли зм
ЛПНП) заболеваемость ИБС резко повышена.
7. П олучены полож ительны е р езул ьтаты при изучении влияни я диетическо­
го и лекарственного снижения холестеролемии на частоту возникновения
инф арктов.
8. П оказана возможность (в клинике и эксперименте) обратного р азв и ти я
атеросклеротических изменений сосудов в р езу л ьтате резкого уменьш ения
холестеролемии, достигнутого с помощью хирургических операций.
К факторам риска относят повышенное артериальное давление, особенно
диастолическое, курение, гипертриглицеридемию и стрессы различного проис­
хождения. Лица с содержанием холестерола в плазме ниже 5,2 м м о л ь/л с малой
частотой ИБС устойчивы к этим факторам риска (больные с семейным дефицитом
ЛПВП, наследственной гипобеталипопротеинемией). У этой группы больных
даж е почти полное отсутствие ЛПВП (антириск фактор) не ведет к атеросклеро­
тической ИБС.
Д ля лиц с концентрацией холестерола от 5,2 до 9,0 м м оль/л (основная часть
взрослого населения ) действие факторов риска реш ающее в возникновении
атеросклеротических изменений. Особенно большое значение имеет отношение
количества холестерола в атерогенных липопротеинах (ЛПНП и ЛПОНП) и
антиатерогеннных (ЛПВП) — коэффициент атерогенности. Высокая концентра­
ция холестерола в ЛПНП на фоне низкого содержания ЛПВП — особенно плохой
прогностический признак.
Третью группу составляю т лица с количеством холестерола в п лазм е вы ш е
9,0 м м оль/л. Это, как правило, больные ИБС, у которы х почти в 100%
наблюдений имеются атеросклеротические изменения. Д ействие ан ти рискфакторов у этих лиц несущественно.
М ол еку л яр н ы е м ехан и зм ы атеросклероза. Н ачальны й пусковой м еханизм
разви тия процесса — проникновение липопротеидов или продуктов их д егр а­
дации, богатых холестеролом или его эфирами, через эндотелий в субэндотелиальное пространство.
М елкие частицы с массой менее 40 кДа проникают через м еж эн д отели альные щ ели, а крупны е — путем микропиноцитоза. Расш ирение щ елей, связан ­
ное с сокращением сосуда, провоцируется компонентами табачного дыма,
адреналином, ангиотензином, серотонином, брадикининами, холестеролом.
П ри атеросклерозе щ ели увеличены так, что через них могут проходить ЛПВП.
Скорость прохож дения через неповрежденны й эндотелий убы вает в ряд у
ЛПВП — Л П Н П —ЛПОНП.
В неповрежденную стенку аорты ЛПНП проникают медленно, а ч ерез
поврежденную значительно быстрее. Скорость проникновения липопротеидов
увеличивается с накоплением холестерола и ростом полож ительного зар я д а
ЛП Н П , накоплением в стенке протеогликанов, способных абсорбировать
ЛПНП и ЛПОНП. П редполагается наличие особого механизм а гидролиза
эфиров холестерола на поверхности эндотелия с последую щ ей д и ф ф у зи ей
свободного холестерола. На поверхности эндотелия возмож ен и гидролиз
хиломикронов с образованием рем антантов, обогащенных холестеролом, с их
последующим проникновением в субэндотелий.
К роме того, возможно проникновение ч ерез п овреж денны й эндотелий
(повреждаю щ ие агенты — многие лекарственны е препараты , никотин, м и к­
робные токсины, п ротеазы и липазы, кинины, гистамин).
Существенную роль в проникновении играют гемодинамические ф акторы :
повышенное внутрисосудистое давление и турбулентны е потоки (бляш ки чащ е
образую тся в устьях сосудов).
П ролиф ерация гладкомыш ечных клеток — важ ное звено атеросклероза —
инициируется холестеролом из ЛПНП. П араллельно происходит п р о л и ф е р а­
ция эндотелиоцитов, активируется синтез коллагена и эластина клетками.
С ущ ествует гипотеза, согласно которой морфологические и химические
и зм енения в зонах повышенного содерж ания холестерола н ап равл ен ы к
мобилизации механизмов защ иты клетки от опасного его у в ел и чен и я в
плазм атической мембране. Физиологический уровень активности кл етк и оп ре­
д ел яется в значительной степени микровязкостью мембраны. Р ец еп ц и я миоц итэм и ЛПН П усиливает внутриклеточную эстериф икацию холестерола,
угнетает его синтез, увеличивает синтез фосфолипидов и ж и рн ы х кислот. П ри
дополнительном поступлении экзогенного холестерола, обуславливаю щ ем рост
м икровязкости плазматической мембраны клетки, повы ш аю тся эндоцитоз и
эстериф икация холестерола, что временно спасает клетки от гибели.
Если вклю чаю тся экзогенные (по отношению к клетке) м еханизм ы снятия с
мембран избы тка холестерола (например, с помощью ЛПВП, апопротеинов
ЛПВП или апопротеин-фосфолипидных комплексов), то клетка м ож ет в ер ­
нуться к исходному состоянию. Если этот механизм неэф ф екти вен , то кл етк а
начинает синтезировать новый мембранный бислой и делиться, восстанавли­
в ая таким путем нормальную микровязкость плазм атической мембраны. П ри
дальнейш ем поступлении холестерола миоциты, переполненны е линолеатом
холестерола, превращ аю тся в пенистые и резорбирую тся.
Второй источник пенистых клеток в атеросклеротических бляш ках —
гистиоциты.
Таким образом, атеросклероз — осложнение холестериноза сосудис­
той стенки. П ервично — накопление холестерола. Ф акторы , благопри­
ятствую щ ие накоплению, могут быть разделены на две группы, способ­
ствующие: 1) проникновению холестерола и 2) образованию и росту
бляш ки.
О слож ненны е п ораж ени я характери зую тся разв и ти ем восп али ­
тельных, дегенеративны х и некротических изменений в фиброзны х
б ляш ках (рост соединительной ткани, увеличение разм еров бляш ки,
утолщ ение интимы, образование изъязвлен и й с выходом детри та в
кровоток, геморрагии в бляш ку, возникновение тромбов, кальциноз, в
мелких сосудах возможна облитерация просвета.
В появлении ишемического синдрома играет роль и пораж ение клеток крови.
Т ак, увеличение содерж ания холестерола в мембране эритроцитов приводит к
изменению ее физико-химических свойств и наруш ению функции мембрано­
связанны х ф ерментов. Пропорционально росту холестерол/ф осф олипидного
индекса увеличиваю тся микровязкость и скорость агрегации эритроцитов,
сниж ается активность N a+, К +-А Т Ф азы , повыш аю тся разм еры эритроцитов,
падает деф ормируем ость клеток, ухудш аю тся их реологические свойства.
Тромбоциты так ж е накапливаю т холестерол, скорость их агрегации в озрас­
тает, мембрана становится более ригидной. То ж е относится и к лимфоцитам.
Н аруш ение реологических свойств клеток крови н аряду с изменением
микрососудов при холестеринозе обусловливает наруш ения м и кроц и ркуля­
ции и связанную с этим ишемию.
Л абораторн ы й контроль. Гиперхолестеринемия — признак угрозы р а зв и ­
ти я атеросклероза. Нормальное содерж ание общего холестерола составляет
5,5-7,22 м м оль/л, 70% его находится в эстерифицированном состоянии.
Количество холестерола во ф ракции ЛПВП достаточно стабильно, и зм ен я­
ется с возрастом от 0,9 до 1,9 м м о л ь/л плазмы. Снижение этого п о казател я
ниж е 0,9 м м о л ь/л — указан ие на возможность р азви ти я атеросклероза,
повыш ение — полож ительны й признак.
Вероятность разви ти я атеросклероза прогнозируется оптимально так н азы ­
ваем ы м индексом атерогенности, отношением суммарного содерж ания холес­
терола в ЛП НП и ЛПОНП к его содержанию в ЛПВП: (общий холестерол минус
холестерол Л П В П )/холестерол ЛПВП.
Это отношение у новорожденных не вы ш е 1,0; в 20-30 л ет — от 2 до 2,8;
старш е 30 — у лиц без признаков атеросклероза — 3,0-3,5, а у больных им —
вы ш е 4,0, иногда — 5,0-6,0.
На возможность разви ти я атеросклероза косвенно указы в ает и содерж ание
ЛПНП или ЛПОНП, а так ж е снижение концентрации ЛПВП (в норме: ЛПОНП
— 1,3-2,0, ЛПНП — 2,1-4,0 и ЛПВП — 0,2-0,25 г /л плазм ы крови).
О пределенное диагностическое значение им еет отнош ение сум марного
содерж ания холестерола к сумме фосфолипидов: в норме — около 1,0, при
атеросклерозе вне обострений увеличено до 1,5, при наличии обострений (ИБС)
— до 1,7-1,9.
12.2.4. Желчные кислоты
В печени и з холестерола синтезирую тся первичные ж елчн ы е кислоты,
которые в киш ечнике под влиянием бактериальны х ферментов п ревращ аю тся
во вторичные.
Обратное всасывание ж елчны х кислот происходит в подвздошной киш ке
(90-95%), а часть вы деляется в составе ф екалий (от 0,2 до 0,6 г ежедневно).
В ж ел ч и и плазм е крови больш ая часть ж елчны х кислот присутствует в виде
конъюгатов с таурином или гликоколом — таурохолевы е и гликохолевы е
кислоты (конъюгированные ж елчны е кислоты).
Х олевая, дезоксихолевая и ксенодезоксихолевая кислоты содерж атся в
п лазм е крови. И х сум марная концентрация составляет около 0,4-0,7 м г/л .
П оявление в крови конъюгированных ж елчны х кислот, в том числе и су л ьф атированных, — указан ие на заболевание печени. С мочой вы деляю тся главны м
образом сульф атированны е ж елчны е кислоты. Повыш ение их содерж ания в
моче — п ризнак гепатоцеллю лярной или холестатической ж елтухи.
21* Быш евский А.Ш.
Динамика состава ж елчи сущ ественна для оценки ф ункции гепатоцитов, в
частности, при ж елчекаменной болезни. Состав печеночной и пузы рной ж ел ч и
приведен в табл. 33.
Таблица 33
Содержание основных компонентов в нормальной желчи, г /л
Компоненты
Печеночная желчь
Пузырная желчь
Вода
950— 980
920
Соли желчных кислот
11
3 0 — 100
Билирубин
2
1
3— 9
Жирные кислоты
1
3 — 12
Фосфолипиды
0,4
1— 4
Натрий*
145
130
Калий
5
9
Кальций
2,5
6
Хлориды
1 00
75
Бикарбонаты
28
10
Холестерол
5 — 20
* Содержание натрия — в м м о л ь /л
Снижение количества ж елчны х кислот в печеночной ф ракц и и о тр аж ает
наруш ение желчеообразую щ ей ф ункции печени. У меньш ение содерж ан ия
фосфолипидов свидетельствует о д еф екте синтетической ф ункции гепатоци­
тов, изменение отношения вторичны е/первичны е ж елчн ы е кислоты о тр аж ает
наруш ения печеночно-кишечной циркуляции желчи.
12.2.5. Фосфатиды и сфинголипиды
Ф осф атиды — важ н ей ш ая составная часть биомембран и липопротеидов —
участвую т в трансмембранном транспорте, проведении электронов ч ер ез
мембрану митохондрий в матрикс, активации энзимов, процессах сверты ван ия
крови.
Ф осф атиды сыворотки крови примерно на 60% состоят из ф осф ати ди лхолинов, на 9% — из лизолецитинов, сод ерж ат 4% п лазм оген ов, 22% —
сфингомиэлинов и до 3% фосфатидилсеринов.
А львеолярны е клетки легких плода со второй половины беременности
синтезирую т ф осф атид, который покры вает альвеолярную поверхность, в ы ­
полняя роль антиателектатического ф актора и ум еньш ая возможность а л ь в е ­
ол спадаться (коллабировать).
Отнош ение ф осф ати ди лхолин ы /сф ин гом и эли н ы в околоплодны х водах
позволяет сделать заключение о степени зрелости легких плода. Если это
соотношение больше 1,5, у новорожденных, как правило, не наблю дается
синдрома кислородной недостаточности (гипоксемического синдрома ново­
рож денных).
С одерж ание фосфолипидов определяю т с помощью реакции, вы являю щ ей
липидны й фосфор. Н ормальны е значения: 2,0-3,5 ммоль неорганического
ф осф ата на 1 л плазм ы или сыворотки крови. С одерж ание липидного ф осф ора
возрастает при гиперлипопротеинемиях (слі. выше).
12.2.6. Липопротеины
Липопротеины — транспортные формы липидов, которые, будучи гидрофоб­
ными, не могут переносится кровью в свободном состоянии. С труктура этих
образований описана в разд. 4.3.6., там ж е, в табл. 8 приведен их химический
состав. С одерж ан и е липопротеинов в п лазм е крови отл и чается сравн и тельны м
постоянством, г / л п лазм ы крови: хилом икроны — 1-2,5, пре-(Ь-липопротеины
(ЛПОНП) — 1,3-2,0, fj-липопротеины (ЛПНП) — 2,1-4,0 и а-ли п оп ротеи н ы
(ЛПВП) — 0,2-0,25.
И зм енение со д ер ж ан и я липопротеидов в п лазм е — п р и зн ак н ар у ш ен и я
липидного обмена.
Гиперлипопротеинемии. По данны м электроф оретического и сслед ован и я
п лазм ы крови, по Ф ри дри ксону р азл и ч аю т следую щ ие ви д ы этого состояния,
типы (табл. 34): I, Н а и Пб, III, IV и V.
Таблица 34
Типы гиперлипопротеинемии
И зм енение содержания
Тип нарушения
1
116
На
III
IV
V
Холестерола
о ,+
+
+
++
о ,+
+
Триглицеридов
+++
о
++
+++
+++
++
Хиломикронов
++
о
о
о
о
++
а-липопротеинов
-
о
о
о
о
о
(І-липопротеинов
-
++
++
А-Р-ЛП
о
о
Пре-|3-липопротеинов
-
о
+
А-пре-р-ЛП
++
++
Примечания;
1 ■ А-р>-ЛП и А -п р е -^ -Л П — аномальные б е та - и пребеталипопрйтеины .
2.
«о », «-» и « + » обозначаю т отсутствие изменений, ум еньш ение и увеличение;
число знаков « + » — примерная степень изменения (м алая, средняя и большая).
Г и п ер ли п о п р о т еи н ем и я т и п а I — р е зу л ь т а т н ар у ш ен и я л и зи с а хилом икронов, связанного с аутосом ально-рецессивны м д еф и ц и том липопротеинлипазы .
Х а р ак т е р и зу е тся и ндуц ируем ой пищ евы м и ж и р ам и гиперлипопротеинем ией.
В стречается край н е редко, п р о яв л яется в детском во зр асте коликам и в верхн ем
отделе ж и вота, гепатоспленомегалией, панкреатитом . Д иагносци руется н а
основании очень высокого уровн я три гли ц ери дов в сы воротке крови, сн и ж ен и я
активности липоп ротеи н ли п азы и ли ее полного отсутствия, н ал и ч и я мутной
сыворотки («ж ирная» сыворотка).
В качестве вторичного этот тип гиперлипем ии м ож ет н аб лю д аться при
алкоголизме, диабетическом ацидозе, дисглобулинемии, гипоти реозе и п ан к р е­
атите.
Г и п ер ли п о п р о т е и н ем и я т и п а П а обусловлена зам ед лен и ем р ас п а д а Л П Н П
и элим инации холестерола. П р о я в л я ется ран н им атероскл ерозом (коронаросклерозом, и н ф ар кто м м иокарда, коагулопатией), ксантоматозом . В стр еч ается
сравнительно чащ е. В качестве вторичной ф орм ы м ож ет в ы зы в ать ся и збы тком
ж и ров в питании, особенно холестерола, гипотиреозом, ги перкальци ем ией,
заболеваниям и печени, н еф роти чески м синдромом, порф ири ей .
Д иагносцируется н а основании п овы ш ения у ровн я (3-липопротеинов и
общего холестерола. У ровень хол естерола при первичной ф орм е сущ ественно
выш е нормы у ж е в пупочной крови. С ы воротка п розрач н а, уровен ь тр и гл и ц е­
ридов нормален.
Г и п ер ли п о п р о т е и н ем и я т и п а Пб. П рои схож ден и е этого состоян ия неясно,
клиника напом инает гиперлипопротеинем ию ти п а Па. Д иагноз стави тся при
обнаруж ении повыш енного со д ер ж ан и я холестерола и три гли ц ери дов, (3- и
пре-р-липопротеинов, сниж енной толерантности к глюкозе. В качестве вто­
ричной ф орм ы соп ровож дает диабетически й ацидоз, заб ол еван и я печени,
болезнь Т энж и.
Гиперлипопрот еинем ия т и п а III вы зы вается замедленным распадом ЛПОНП.
П роявляется ранним атеросклерозом и ксантоматозом.
Л аборат орны й диагноз основан на обнаруж ении при эл ектроф орезе ш иро­
кой ^-полосы, захваты ваю щ ей Р~ и пре-Р-области, повышенного содерж ания
триглицеридов и холестерола, а та к ж е ЛПОНП, пониженной толерантности к
глюкозе.
Г и п ер ли п о п р о т еинем ия т и п а IV отм ечается гиперинсулинизмом и и збы т­
ком углеводов в питании, индуциирую щ ими интенсивный синтез три гли ц ери ­
дов в печени. П роявляется ранним атеросклерозом, сниж ением толерантности
к глюкозе и гиперурикемией. В стречается довольно часто.
К ак вторичная ф орм а сопровож дает алкоголизм, синдром К уш инга, д иабе­
тический ацидоз, дисглобулинемию, гликогенозы, подагру, гипофункцию гипо­
ф иза, идиопатическую гиперкальциемию , панкреатиты , н аруш ен и я п ер ев ар и ­
вания липидов. В озникает при длительном приеме контрацептивов.
Л абораторно: повышенное содерж ание пре-[3-липопротеинов и три гли ц е­
ридов. Количество холестерола и а-липопротеинов не изменено.
Г ипер ли п о п р от еинем ия т и п а V. П ричины возникновения неизвестны . П ро­
я в л я е т с я ож и р ен и ем , п а н к р еа ти та м и , ан ги оп ати ям и .
Лабораторно: увеличенное содерж ание хиломикронов, триглицеридов и
пре-р-липопротеинов. С ыворотка м утн ая, активн ость ли п оп ротеи н ли п азы
часто снижена. У ровень холестерола нормален или слегка повышен.
М ож ет сопровождать в качестве вторичной ф ормы алкоголизм, диабетичес­
кий ацидоз, неф ротический синдром и панкреатит.
Гиполипопротеинемии вторичные могут обусловливаться н аруш ением
всасы вания ж иров (спру, недостаточностью подж елудочной ж ел езы , р е зе к ­
цией тонкого киш ечника, болезнью Уипля), гипертиреозом (повыш ен катабо­
лизм сывороточных липидов, ускорено образование (З-липопротеинов высокой
плотности, отличаю щ ихся низким содерж анием холестерола), тяж ел о й ан е­
мией.
Гиполипопротеинемии первичные — следствие н аруш ени я продукции
липопротеинов или их отдельны х компонентов (см. ниже).
Синдром Базен-К орнцвейга (А -р-липопротеинемия) — генетически оп реде­
ленное наруш ение синтеза р- липопротеинов, пре-Р-липопротеинов и хило­
микронов. Клинически п роявляется стеатореей, прогрессирую щ ей атаксией,
рентиитом, акантозом (утолщ ением эпидермиса кож и и эпи тели я слизисты х
оболочек с удлинением межсосочковы х отростков).
Лабораторно: снижение содерж ания холестерола в сы воротке до 0,52-2,07
м м оль/л, а так ж е триглицеридов до 0-0,2 г/л .
Болезнь Тэнжи (А н-а-липопротеинем ия) — р езу л ь тат врожденного н ар у ­
ш ения синтеза аполипопротеина AI и A ll. К линические п роявлен ия сводятся
к невротическим наруш ениям, опуханию лим ф ати чески х узлов, гепатоспленомегалии. Я ркий признак — оранж ево-красны е миндалины.
Лабораторно: снижение содерж ан ия холестерола (ниж е 265 м м оль/л),
повышение — триглицеридов. Скопление холестерола в миндалинах, кл етк ах
РЭС, печени, киш ечнике и других органах.
Б олезнь Норума — следствие д еф и ц и та хо л естер о л ац и л тр ан сф ер азы ,
приводящего к наруш ению образования эфиров холестерола. Это сопровож да­
ется значительны м повышением содерж ания ЛПВП, общего холестерола и Р~
липопротеинов. К онцентрация эфиров холестерола снижена. Н ередко протеинурия и нормохромная анемия.
13. Воспалительный процесс
Воспаление — реакц и я организма на воздействия, наруш аю щ ие гомеостаз,
н аправленная на восстановление исходного состояния. Эту реакцию вы зы ваю т
разнообразны е ф акторы среды. Т е из них, которые способны провоцировать
характерн ы е повреж дения определенных типов клеток или субклеточны х
структур, обуславливаю т наступление первой ф азы воспаления — стадию
альтерации. П ри воздействии большинства повреж даю щ их ф акторов а л ь т е р а ­
ция приводит к увеличению объема поврежденной ткани благодаря вы ходу в
нее плазм ы крови. В свою очередь, это сниж ает концентрацию вредного агента
или продуктов его превращ ения, а так ж е продуктов, возникаю щ их в р е зу л ь ­
тате воздействия. З атем в поврежденную ткань проникаю т специализирован­
ные виды клеток (хемотаксис), которые способны устранять причину п о вр еж ­
дения (вредоносный ф актор) и повреж денны е или погибшие кл етки ткани.
Одновременно кровью в участок повреж дения доставляю тся в повышенном
количестве субстраты д л я метаболизма этих клеток и других процессов
(например, д л я инактивации высвобождаю щ ихся гидролаз, образования з а ­
щитного б арьера — ф ибрин и др.). Эта ф а за обозначается к ак стад и я
экссудации и инфильтрации.
З а ф азо й экссудации следует зак л ю ч и тел ьн ая стади я восп ален и я —
реп ар ац и я образовавш ихся деф ектов (стадия пролиферации). В зависимости
от судьбы экссудата восстановление мож ет идти путем зам ещ ения погибших
тканей клеткам и того ж е вида и той ж е ф ункции или путем зам ещ ения менее
ценной тканью — рубцом.
Все, что сказано здесь, основывается на многочисленных морфологических
исследованиях. Однако имеется возможность охарактери зовать в общем виде
и м олекулярны е механизм ы возникновения, и течения воспалительного про­
цесса. Это представляется важ ны м с практических позиций, так к ак противо­
воспалительная терап и я основывается на активации полож ительны х и огра­
ничении негативны х сдвигов в ходе воспаления.
13.1. Молекулярные механизмы воспаления
С тад и я ал ь тер ац и и вклю чает в себя процесс повреж дения клетки, ее гибель
и последующие изменения. Среди многих причин, наруш аю щ их функцию
клеток и вы зы ваю щ их их гибель, на первом месте стоит иш емия. С нижение
притока кислорода и субстратов, зам едление оттока продуктов обмена в ф а зе
обратимых изменений п роявляется в виде наруш ения обмена энергии. У мень­
ш ение притока кислорода сниж ает транспорт электронов по ды хательной
цепи. П адает градиент протонов, в резул ьтате чего торм озится синтез АТФ.
П рекращ ается транспорт кальция внутрь митохондрий и ускоряется выход
н атрия из них.
Рост концентрации АМ Ф ускоряет гидролиз (активацию ф осф оф руктоки назы), а накопление кальц ия в цитоплазме активирует протеинкиназу и ч ерез
нее — ф осф орилазу, стимулирующ ую расщ епление гликогена. Н акапливаю ­
щ ийся в р езул ьтате ускоренного гликолиза пируват не м ож ет в полном объеме
п ревращ аться в ацетил-К оА , следовательно, н акапли вается лактат.
И з-за деф ицита кислорода падает активность процессов Ц ТК и концентра­
ция его субстратов. Накопление Н-ионов в цитоплазм е вы зы вает снижение pH,
зам едляю щ ее гликолиз. К летка не успевает полностью использовать запасы
гликогена, что усугубляет деф ицит АТФ. В связи с этим нарастает проницае­
мость мембран, ещ е более ускоряется пассивный перенос ионов ч ерез них. И з
митохондрий вместе с калием начинает выходить вода. П еремещ ение м олекул
воды ведет к расш ирению эндоплазматического ретикулума.
По этой причине, а так ж е и з-за недостатка А ТФ останавли вается синтез
белков. Позднее наруш ается структура клеточных органелл.
Ядро клетки с самого начала возникновения гипоксии прогрессивно изменяет­
ся. Происходит перераспределение хроматина (маргинальный гиперхроматоз),
связанное со снижением pH и ведущее к нарушению синтеза РНК.
В обрат имой фазе лизосомы не подвергаются структурны м изменениям, и
поступление кислорода к клетке мож ет нормализовать метаболизм. С труктур­
ные изменения в этом случае исчезают.
Полная потеря способности клетки вырабатывать энергию приводит к интен­
сификации катаболизма. Перемещение ионов меж ду цитоплазмой и средой
выравнивает их концентрацию. Протоны выходят в окружающую среду, вместе
с ними выходят белки и цитоплазматические ферменты. Митохондрии набухают,
матрикс становится грубоволокнистым (волокна представляют собой протеинаты
кальция). Митохондрии теряют способность производить АТФ, хотя активность
дыхательных ферментов еще может сохраняться, но способность к фосф орилированию утрачивается. Из митохондриальных мембран исчезают фосф атидилхолины и фосфатидилсерины и возникают мультимембранные структуры ,
похожие на липосомы. Рибосомы отделяются от мембран эндоплазматического
ретикулума, а цитоплазматические мембраны становятся проницаемыми для
макромолекул — белков и ферментов. Лизосомы увеличиваются в объеме. Все это
рассматривается как признаки необратимости изменений, указы вает на наступ­
ление необратимой фазы альтерации.
З а этой ф азой следует ст адия некроза: дезинтеграция клеточны х структур,
прогрессирующ ее расщ епление молекул ДНК, РН К и белков, проявляю щ ееся
увеличением содерж ания кислого растворимого ф о сф ата и аминокислот.
Р аспад связан с выходом гидролаз из лизосом и активирую щ им действием на
них кислой реакции среды. Ц итоплазм атические мембраны и мембраны
эндоплазматического ретикулум а образую т фрагменты. И з них спонтанно
возникаю т трубчаты е структуры , что обусловлено взаимодействием гидро­
фобных цепей их молекул. Гидролитическое расщ епление прогрессирует, и из
трубчаты х структур возникают многослойные, ламинарные, упорядоченны е
округлы е образования, содерж ащ ие в избы тке фосфолипиды , ф осф атидны е
кислоты, ж ирны е кислоты и холестерол. pH постепенно норм ализуется, и
активность лизосомных ферментов снижается. Вследствие этого вы водятся
кальциевы е соли ж ирны х кислот и избыток денатурированны х белков. По
сущ еству — это гибель клетки.
П риведенная последовательность м олекулярны х процессов схематична,
варьирует в зависимости от характера вредоносного воздействия и состояния
организма.
Стадия воспалительной экссудации и инфильтрации — процесс, в котором
участвуют клетки крови, промежуточное вещество и медиаторы.
К числу клеток воспалительного и нф и льтрата относятся н ей троф и лы ,
моноциты и мастоциты (тучные клетки).
Н ейт роф илы чащ е всего встречаю тся в воспаленном и н ф и л ьтрате. В
крупных гранулах этих клеток содерж ится смесь пероксидаз и гидролаз с
оптимумом активности в кислой среде. В мелких — имею тся щ елочная
ф осф атаза, лизоцим, лактоф еррин, глюкозаминогликаны и белки катионовой
природы. Главный источник энергии нейтрофилов — глюкоза, которая м ож ет
утилизироваться тотчас или накапливается в виде гликогена. Б олее 90%
энергии нейтроф илы получают за счет гликолиза, около 10% потребляется в
ПФ П как источнике НАДФ • Н 2.
В ходе фагоцитоза гликолиз ускоряется на 25-30%, а скорость П Ф П — в 10
раз. Одновременно в 10-20 раз повы ш ается и интенсивность дыхания. Это не
сопровож дается активацией процессов аэробного окисления субстратов. К ис­
лород п о треб ляется д л я образования соединений пероксидной природы ,
уничтож ая фагоцитированные микроорганизмы.
М еханизм этих изменений таков:
1. Кислород восстанавливается в супероксидный анион О* не обладаю щ ий
бактерицидным действием: 2 0 2 + НАДФ • Н2
20"2 + 2НАДФ + + 2Н+.
2. Супероксидный анион кислорода в р езул ьтате дисмутации, происходя­
щ ей спонтанно, или при участии супероксидисмутазы, д ает перекись водорода
(Н20 2). Она о к азы в ает бактерицидное действие, особенно в п рисутствии
аскорбиновой кислоты и двувалентного ж елеза. Однако значительно большим
бактерицидны м действием обладает перекись в присутствии м иелоперокеидазы (гемопротеид азуроф и льны х гранул нейтрофилов и моноцитов). М иелопероксидаза осущ ествляет хлорирование структур микробной мембраны: СГ +
Н 20 2 ---- ►СЮ" + Н20 . Этот ж е ф ерм ент м ож ет работать как декарбоксилаза
аминокислот (в присутствии хлор-иона) с превращ ением их в альдегиды .
Р азруш ен и е аминокислот мембран, как и возникновение альдегидов, о к азы в а­
ет губительное действие на микроорганизмы.
Д опускается ещ е и возможность бактерицидного действия рад и кал а ОН'
(гидроксид-иона). Этот ради кал нестабилен, но крайне реактивен, реагирует
п рактически со всеми органическими соединениями. Его возникновение связано
с процессами пероксидации липидов. Под влиянием липооксигеназ и з ненасы ­
щ енных ж и рн ы х кислот образую тся их пероксипроизводные, которы е могут
реагировать с супероксидом, образуя ради кал ОН в реакции О ' + R C O O H
►
ОН -bOR- + 0 2.
Гидроксид-ион н аруш ает целостность микробной мембраны, в ы зы в ая гибель
клетки.
Ф агоцитоз сопровож дается хемилюминисценцией, в р езу л ь тате возни кает
вы сокоэнергетическая ф орма кислорода, у которой электроны , разм ещ аясь на
одинаковых орбитах, имеют разны й спин — Ю2. Эта ф орм а (синглетный
кислород) необычно реактивна и уничтож ает микроорганизмы, в струк туре
которы х отсутствую т каротиноиды -ловуш ки синглетного кислорода.
Избы ток перекиси водорода устраняется глутатионпероксидазой. Г лю татион регенерирует под влиянием глутатионредуктазы .
Н акопление НАДФ в резул ьтате расходования НАДФ • Н 2 в реакц ии с
кислородом стим улирует процессы ПФП, восстанавливаю щ ие этот донатор
протонов.
И з синтетических реакций в нейтроф илах в ходе фагоцитоза образую тся
фосфолипиды. Это необходимо для восстановления утрачи ваем ы х при ф аго­
цитозе мембран.
Кроме восстановленных производных кислорода бактерицидное действие
обеспечива ется:
высокой концентрацией Н-ионов, возникаю щ ей при диссоциации (pH 4-5
губительно д л я микроорганизмов и создает условия д л я гидролаз, устраняю ­
щ их погибшие микробные тела);
лизоцимом, которы й расщ епляет полисахаридны е цепи пептидгликанового
слоя клеточной стенки;
комплексом основных белков (фагоцитином), представляю щ им собой смесь
белков с бактерицидны м действием при низком pH;
лактоф еррином (белковая м олекула с высоким сродством к ж е л е зу при
низком pH), механизм бактерицидного действия которого неясен.
В отличие от макрофагов нейтроф илы не способны зах ваты вать м алы е
частицы и молекулы, находящ иеся в растворах.
Ф агоцитозу благоприятствует способность нейтрофилов м игрировать в очаг
воспаления (хемотаксис). П озитивным хемотаксическим действием обладаю т
по отношению к нейтроф илам фрагм енты составляю щ их ком плем ента СЗа и
СЗв, 12-гидроокиси-5,8,10,14-эйкозотетраеновая кислота (ЭТЭК) (продукт окис­
ления арахидоновой кислоты липооксигеназой). ЭТЭК м ож ет возникать при
любом воздействии, сопровождаю щ емся высвобождением арахидоновой ки с­
лоты, наприм ер при лизисе мембран под влиянием компонентов комплемента.
Тонкий механизм действия ЭТЭК неизвестен.
Ф рагмент СЗв взаимодействует со специфическим рецептором в клетке
нейтроф ила, индуцируя рост проницаемости мембраны д л я кали я, н атр и я и
кальц ия при повышении их концентрации в цитоплазме. П осле этого происхо­
дит м етилирование определенного белка мембраны, конденсация актиновы х
волокон и их накопление на том полюсе клетки, который обращ ен в сторону
движ ения.
М оноцит ы —клетки, обладающие ядром и умеренным количеством всех
субклеточных органелл. В их цитоплазме присутствуют первичные лизосомы,
количество которых увеличивается во время пребывания клеток в периф еричес­
кой крови. Способны быстро накапливаться в очаге воспаления, где согласно
функции именуются тканевыми макрофагами. Тканевы е макрофаги отличаются
от моноцитов крови более выраженным развитием пластинчатого комплекса и
большим содержанием лизосом, имеют большое число микротрубочек и микрофиламентов. М орфология их может зависеть от среды нахож дения — от свойств
ткани.
В отличие от нейтрофилов у моноцитов преобладаю т аэробны е п ути получе­
ния энергии, на втором месте — анаэробный гликолиз, доля П Ф П всего 2%.
Отсутствую т накопления гликогена в цитоплазме. Среди кислы х гидролаз
преобладает ки слая ф осф атаза. Набор ферм ентов увели чи вается у активн ы х
макрофагов. Больш е всего активирую тся ки слая ф осф атаза, холестеролэстер аза и Р-глю куронидаза.
Количество и состав ферментов зависят от х ар актер а ф агоцитированны х
частиц.
В м акроф агах синтезирую тся фосфолипиды, холестерол и б ел ки -ф ерм ен ты
поверхности плазм атической мембраны. Синтез н ачинается ч ер ез 5-6 ч после
окончания фагоцитоза и в течение 6 ч доводит уровень этих соединений до
исходного.
Г лавная ф ункция моноцитов и макрофагов — эндоцитоз в ф орм е пиноцитоза
и ф агоцитоза. Пиноцитоз не связан с определенным рецептором, и его р азм ер ы
зави сят от свойств переносимых веществ. Особенно просто осущ ествляется
пиноцитоз, обеспечивающий транспорт макром олекул с больш им электроот­
рицательны м зарядом (декстран сульф аты , гепарин, гликозам иногликаны ,
ДНК), м олекулы глобулярны х белков, кислы е гликопротеины, просты е белки
и альбумин, связанны й с ж ирны м и кислотами. Соединения с полож ительны м
зарядом вообще не транспортирую тся.
Ф агоцитирую тся молекулы , м олекулярны е ком плексы и ли частицы с р а з ­
мерам и от 0,1 до 10 мкм. На цитоплазм атической мембране сущ ествует не м енее
тр ех типов рецепторов: д л я антигенных частиц, ком плем ента и несп ец и ф и чес­
кие (для денатурированного белка, индиф ф ерентны х частиц).
М акроф аги могут ф агоцитировать микроорганизмы, уничтож ение которы х
отличается от этого процесса в нейтрофилах. П редполагается, что вн ачале
происходит негидролитическое наруш ение проницаемости или транспорта
мембран фагоцитированного микроба. Это убивает его у ж е в первы е 10 мин, а
затем вклю чаю тся процессы гидролиза. Лизосомные ф ерм ен ты расщ еп ляю т
м акром олекулы на низкомолекулярны е частицы. Т е из них, чья м о л ек ул ярн ая
масса ниж е 220 Да, вы ходят во внеклеточное пространство. Э ф иры холестеро­
ла расщ епляю тся, а свободный холестерол лизосомных и цитоп лазм ати чески х
мембран м ож ет обмениваться с липопротеидами крови.
Вирусы, имеющие белковую мантию, теряю т ее, и она р азр у ш аетс я в
фагосомах. Геном вируса выходит в цитозоль, где м ож ет н ач аться процесс
репликации. Если ж е вирион покры т специфическим иммуноглобулином, то он
растворяется.
Т учны е к л е т к и (м аст оцит ы ) располагаю тся в ры хлой соединительной
ткани, отсутствую т в кости и хрящ е, их мало в паренхим атозны х органах.
С одерж ат все органеллы , но наиболее характерн ы й элем ент — гранулы.
Г ранулы содерж ат протеогликан, гепарин, структурны й белок, п ротеоли тические ф ерм енты и биологически активны е амины, особенно гистамин, в
меньш их количествах — серотонин и дофамин. П ротеогликан за счет СООНгрупп связы вает гистамин, а гепарин за счет электростатических взаи м од ей ­
ствий связан со структурны м белком. После выхода в окруж аю щ ую среду
комплекс распадается. Количество гепарина достигает 5 н м ол ь/м л н клеток, а
гистамина 300 н м /м л н клеток.
М етаболизм мастоцитов вклю чает в себя синтез всех м акром олекулярны х
компонентов гранул клетки (белки и гепарин). Это п редполагает н аличие всех
необходимых ферментов и достаточного количества АТФ. И сточник А Т Ф —
аэробны е митохондриальные процессы. Гистамин и серотонин синтезирую тся
в кл етк ах и накапливаю тся в гранулах, куда транспортирую тся пассивно.
М еханизм выхода из гранул неясен: предполож ительно ата к а ф осф оли п азы
А 2 на цитоплазм атическую мембрану с последующ им распадом гран ул в
водной среде в присутствии иоинов натрия.
Д егрануляция происходит под влиянием внеш них ф акторов (травм а, ожог,
инф екция, отек или действие эндогенного гистамина). И з внутренних ф акторов
дегрануляцию вы зы вает реакц ия связы вания антитела типа IgE с антигеном
(антитела находятся в цитоплазм атической мембране мастоцитов). Эта реакц и я
ч ер ез аденилатциклазную систему индуцирует ряд процессов, ведущ их к
высвобождению гистамина — м едиатора аллергической реакции.
Гепарин после высвобождения из гранул накапли вается в окруж аю щ ем
промеж уточном вещ естве, где м ож ет вступать в реакцию с разны м и белками.
Он не поступает в кровоток. Значение п ротеаз пока не выяснено.
Химические медиаторы воспаления играют значительную роль в н ач ал ь ­
ной стадии процесса. К ним относятся гепарин, гистамин, серотонин, кинины
и простагландины.
Гист ам ин, образую щ ийся в мастоцитах, вы д ел яется в п ром еж уточное
вещ ество соединительной ткани, здесь его избы ток под действием гистам иназы
п ревр ащ ается в альдегид, которы й ферм ентативно окисляется в м етили м и дазол-4-уксусную кислоту, выводящ ую ся с мочей. Ф изиологический эф ф ек т
обеспечивается взаимодействием гистамина с двум я рецепторам и Hj и Н 2,
структура которы х неизвестна. С одерж ание каж дого из рецепторов неодина­
ково у клеток разн ы х видов.
П редполож ительны й механизм действия гистамина таков. Гистамин вы тес­
н яет кальц ий из комплекса с гликопротеидами, связы ваясь с их СООНгруппами. Вытесненный кальций м ож ет образовы вать хелатны е ком плексы с
соседними структурам и, укреп л яя их взаимны е связи. В р езу л ь тате повер­
хностные структуры соседних клеток перестаю т тесно контактировать д руг с
другом, что м ож ет, в частности, привести к повыш ению проницаем ости
эндотелия. В п ользу такого предполож ения свидетельствует возможность
снизить проницаемость капилляров избытком кальция.
С ерот онин продуцируется и н акапли вается в м астоцитах путем декарбоксилирования 5-окситриптоф ана, н акапливается в тромбоцитах (запасание). В
м алы х концентрациях вы зы вает дилатацию , а в больших — вазоконстрикцию.
Есть данные, свидетельствую щ ие о том, что некоторы е реакции, приводящ ие
к высвобождению гистамина, препятствую т высвобождению серотонина.
В ыводится из организма с мочой в виде 5-гидрооксииндолуксусной кислоты
(10-60 ммоль/сут.).
К и н и н ы — полипептиды с высокой биологической активностью. Возникаю т
из неактивны х предш ественников, присутствую щ их в п лазм е крови или
тканях. Н аиболее изученны й и з кининов брадикинин появляется в крови после
п овреж дения капилляров. Он увеличивает их проницаемость, приводя к отеку
и возникновению боли. Высокое содерж ание в молекуле брадикинина не­
й тральны х аминокислот (Гли, Фен, Сер, Про) позволяет допустить возм ож ­
ность его гидрофобного взаим одействия с цитоплазм атической мембраной,
повышающего ее проницаемость д л я воды и ионов. М ож ет вступ ать в электрос­
татические взаим одействия за счет С- и N -концевы х остатков основных
аминокислот (A pr и Лиз). Однако строгих доказательств, характери зую щ и х
м еханизм действия брадикинина, не имеется.
Непосредственный предш ественник брадикинина — белок а 2-глобулиновая
ф р ак ц и я сы воротки крови — кининоген. Образование брадикинина к а тал и зи ­
р ует калликреин, который, в свою очередь, явл яется продуктом активац и и
п рекалли креин а ф.ХПа. А ктивацию торм озят ингибитор трипсина, трасилол и
апротинин.
Одновременно с брадикинином из кининогена образуется калидин-10, иден­
тичны й по свойствам последнему, отличаю щ ийся наличием в м олекуле допол­
нительного остатка лизина.
Д ействие кининов блокирует кининазы -карбоксипептидазы . К ининазы ин­
гибирую тся рядом соединений со свойствами хелатов (ЭДТА, цистеин и др.).
Л ей к о к и н и н ы возникаю т из лейкокининогенов (вы сокомолекулярны е белки
внеклеточной жидкости) под действием катепсина D лизосом лейкоцитов.
Лейкокинины влияю т на проницаемость подобно брадикинину. В частности,
способствуют образованию асцита. Их появление м ож ет бы ть заторм ож ено
ингибитором катепсина D - D-пепстатином.
В совокупности кинины, высвобождаясь из мастоцитов или тромбоцитов в
очаге воспаления, вносят вклад в разви тие эксудации и инфильтрации.
П р о ст агландины предполож ительно возникаю т в зоне ал ь тер ац и и и з
арахидоновой кислоты, освобождаю щейся при гидролизе мембранных ф осф о­
липидов необратимо повреж денны х клеток. Это относится п реж д е всего к
простагландинам Р§Е2 и Р|£Е2а, высвобождаю щ ихся в течение нескольких
минут после н ачала воспалительной реакции.
М олекулярны й механизм действия простагландинов носит местны й х а р а к ­
тер, так как более 90% их инактивируется у ж е при первом прохож дении ч ерез
легкие (примерно за 30 с).
П редполагается, что, воздействуя на гладкомы ш ечные к л етк и сосудов,
обеспечиваю щ их кровоснабжение воспаленной области, простагландины в
артериальной части вы зы ваю т дилатацию сосудов, а в венозной — их суж ение,
ведущ ее к гиперемии.
В мембранах клеток имеются специфические рецепторы для простагландинов,
взаимодействуя с которыми они увеличивают продукцию цАМФ, снижающую
образование и накопление гистамина и лимфокининов.
Проницаемость капилляров, увеличенная малы ми концентрациям и гиста­
мина и брадикинина, н арастает под влиянием простагландинов. В ероятно, они
повыш аю т чувствительность нервны х окончаний к боли.
Н екоторы е вещ ества нестероидной природы (ацетилсалициловая кислота,
индометацин), тормозящ ие синтез простагландинов Р§, обладаю т противовос­
палительны м действием, снимая компоненты воспаления, обусловленны е
простагландинами, но не обры вая процесса.
Противовоспалительное действие стероидов связано с их свойством ингиби­
ровать ф осф олипазу А 2, что сниж ает содерж ание субстратов (арахидоновой
кислоты), необходимык для синтеза простагландинов, а т а к ж е способность
тормозить выход простагландинов из клеток, где они у ж е образовались. В том
и другом случаях противовоспалительный эф ф ект стероидов р еал и зу ется
через стабилизацию липидного компонента мембран.
С вязь во времени и пространстве биохимических изменений, сопро­
вож даю щ их воспалительную экссудацию и и нф ильтрацию , м ож ет
быть кратко охарактеризована следующим образом.
П ри повреж дении ткани один из первы х процессов — вы свобож де­
ние гистамина и гепарина из тучны х клеток. Д ействие этих соединений
начинается у ж е через несколько секунд. Гистамин в ы зы вает расш и р е­
ние сосудов и рост проницаемости их стенок. Гепарин, вероятн ее всего,
связы вает основные белки, выш едш ие из клеток в пром еж уточное
вещество, ослабляя их неблагоприятное влияние на ц итоп лазм ати чес­
кие мембраны. Высвобождение серотонина сопровож дается д и л ат ацией или вазоконстрикцией в зависимости от его концентрации в зоне
пораж ения.
Выход из повреж денны х клеток лизосомальны х гидролаз приводит
к расщ еплению структурны х компонентов соединительной ткани и
появлению кининов из а 2-глобулинов крови, которы е пролонгирую т
врем я повышенной проницаемости сосудов и усиливаю т это состояние
(гистамин и серотонин быстро инактивируются).
Повы ш енная проницаемость приводит к выходу в очаг воспаления
других; компонентов крови, преж де всего фибриногена, тромбоцитов,
затем иммуноглобулинов и части комплемента. Фибриноген, п р ев р ащ а­
ясь в фибрин, ограничивает очаг воспаления и способствует агрегации
тромбоцитов, что приводит к образованию тромбов. С ледствие тромбоза
— наруш ение циркуляции с гипоксией и аноксией, которы е углубляю т
альтерацию клеток в очаге воспаления. Взаимодействие тромбоцитов с
С5-комлонентом комплемента приводит к появлению хемотаксического
ф актора, определяю щего движ ения нейтрофилов в очаг. Этому ж е
способствуют и активированны е компоненты СЗа и С5в.
И з арахидоновой кислоты, возникаю щ ей при гидролизе ф осф оли п и ­
дов, образую тся простагландины, которые наращ иваю т проницаемость
д аж е на фоне минимальных концентраций гистамина, серотонина и
кининов, а при длительном течении воспаления ингибирую т синтез
этих медиаторов воспаления. .
Д езагрегация высокомолекулярных компонентов, покинувш их к л е т­
ки, приводит к росту осмотического д авления в ж идкой ф а зе очага
воспаления. Это усиливает приток воды в очаг и увели чи вает отек. С
водой в очаг воспаления проникают ингибиторы гидролаз (о^-антитрипсин и а 2-макроглобулин) из плазмы , а та к ж е иммуноглобулины,
обеспечиваю щие прохождение иммунных реакций совместно с ком пле­
ментом (цитолитическое действие на микробные клетки).
М етаболизм в результате гипоксии переклю чается на анаэробный.
П овы ш ается продукция л актата и Н-ионов, падает pH. С нижение pH
увеличивает приток нейтрофилов (следовательно, они преобладаю т в
очаге в начальны й период воспаления). Позднее, когда pH п ри б л и ж ает­
ся к нормальным значениям, в зону воспаления поступаю т м акроф аги,
которы е высвобождают коллагеназу, эластазу и гиалуронидазу, р а зр у ­
шаю щ ие основное вещ ество соединительной ткани. Этим обеспечивает­
ся доступ макрофагов к клеткам или к их остаткам, а следовательно,
фагоцитоз. Освобождение области воспаления от продуктов распада
клеток — предпосылка для последующего разви ти я п ролиф еративной
ф азы (ф азы воспалительной репарации).
Воспалительная пролиферация — общее проявление репарации — процесс,
в котором участвую т клетки эндотелия, фиброциты и фибробласты, а т ак ж е
специализированные клетки, свойственные данному органу и ткани. Этот
процесс достаточно полно охарактеризован с морфологических позиций. М оле­
кулярны е механизм ы изучены в меньшей степени и неодинаковы в разн ы х
органах и тканях. И х общ ая черта — повышение интенсивности биосинтеза
белка с предварительны м усилением продукции предш ественников, нуклеоти ­
дов и рибонуклеиновых кислот. У силивается накопление фосфолипидов, ак ти ­
вирую тся процессы энергопродукции. Временной порядок процессов неодина­
ков в разны х органах и тканях и зависит от степени и х арактера пораж ения.
13.2. Общая реакция организма на воспалительный
процесс.
М етаболизм изм еняется при воспалении не только в зоне повреж дения, но
и в других органах и тканях, сопровождаясь изменением ф ункционирования
систем жизнеобеспечения. В свою очередь, общие изменения отраж аю тся на
течении воспалительного процесса в очаге. Главным из органов, реагирую щ их
на альтерацию тканей с помощью производимых в нем на экспорт продуктов,
явл яется печень. Белки, синтезирую щ иеся здесь и вы водящ иеся в кровоток,
определяю т в известной степени течение воспалительного процесса (фибрино­
ген, кинины, компоненты комплемента). П оявление некоторы х из них или
изменение их содерж ания в кровотоке рассм атривается как указан и е на
наличие очага воспаления в организме. Это и обусловило их общее н азван ие —
реактан ты острой фазы .
К их числу относятся следующие белки п лазм ы крови:
1. Кислый а [-гликопротеид (орозомукоид) — компонент мукопротеидной
ф ракции крови. К онцентрация в физиологических условиях — 0,2-0,4 г /л . В
течение нескольких часов от начала воспаления увеличивается, по-видимому,
под действием высвобождающ ихся при альтерац и и неидентиф ицированны х
веществ. Синтез гликопротеида происходит в гепатоцитах, р азр у ш аетс я он
так ж е в печени путем отщ епления концевой сиаловой кислоты.
Биологическая ф ункция этого белка не установлена, хотя экспериментально
показана его способность в зоне воспаления внесосудисто св язы в аться с
м олекулам и тропоколлагена и способствовать тем самым фибриллогенезу. На
более поздних стадиях воспаления эту функцию принимаю т на себя гликоп­
ротеиды, синтезируемы е фибробластами.
2. а 2-антитрипсин — о^-гликопротеид, концентрация которого в норме
составляет 2-4 г /л плазмы. С интезируется гепатоцитами. П ри воспалительном
процессе синтез быстро н арастает и достигает максимума за 2-3 дня (как и
орозомукоида). Главное свойство антитрипсина — способность ингибировать
п ротеазы путем образования стехиометрических комплексов (1:1). Н аиболее
активен по отношению к трипсину, химотрипсину, плазмину, тромбину и
протеазам , высвобождаю щ имся при распаде лейкоцитов или чуж еродны х
клеток.
3. С -реактивны й белок в условиях физиологической нормы содерж ится в
количествах, составляю щ их менее 0,01 г /л плазмы , м игрирует при электроф о­
р езе с (5-глобулинами.
К онцентрация С -реактивного белка во врем я воспаления быстро ув ел и ч и ва­
ется в 20 и более раз и достигает максимума ч ерез 50 ч. К ак и п реды дущ ие
белки, синтезируется гепатоцитами.
Я вляется ингибитором агрегации тромбоцитов, активи рует систему ком пле­
мента, фагоцитоз.
П редполож ительно увеличение содерж ания белков острой ф азы обеспечи­
вает некоторы й рост онкотического давления, ком пенсируя его сниж ение,
связанное с ослаблением синтеза альбуминов. Возможно, синтез альбуминов
п адает в р езу л ьтате появления этих белков. Т ак или иначе и м еется пропор­
циональность м еж ду степенью снижения альбуминемии и ростом содерж ания
белков острой ф азы .
Условно к р еактан там можно отнести гаптоглобин, гемопексин и ц ерул оп ­
лазм ин — белки с12-ф ракц и и глобулинов, содерж ание которы х при воспали­
тельном процессе растет (слг. раздел 5.1.).
С увеличением содерж ания суммы этих белков, близких по м олекулярной
массе к альбуминам, связы ваю т повышение скорости оседания эритроцитов
(СОЭ).
Х арактерны й биохимический признак воспалительной реакц ии — диспротениемия, вклю чаю щ ая гипергаммаглобулинемию, повыш ение содерж ан ия сх„глобулинов, серомукоида, а так ж е гипоальбуминемию.
14. Патобиохимия соединительной ткани
Все клетки соединительной ткани — регуляторы своего м икроокруж ения.
Эта ф ункция обеспечивается за счет обратной связи м еж д у кл етк ам и одного
вида и другими клеткам и соединительной ткани (внутри — и м еж п оп уляц и онные взаимодействия), с меж клеточны ми компонентами и м и кроц и ркуляторным руслом. В заим одействие м еж д у кл етк ам и осущ ествляю т м еди аторы
м акроф агов (лимфокины, монокины) и фибробласты (фиброкины). В процессах
взаим одействия участвую т циркулирую щ ие в крови компоненты системы
комплемента, калликреин-кининовой системы, Ф агемана, простагландины ,
циклические нуклеотиды, лизоцим, фибронектин и протеазы . К роме того,
клетки взаимодействую т м еж д у собой путем прям ы х контактов, а т а к ж е с
помощью продуктов распада клеток и межклеточного вещ ества.
В р езу л ьтате столь тесного взаимодействия всех элементов соединительная
ткань реагирует на внешние или внутренние (в том числе и на патогенные)
стимулы как целостная система. Слабые воздействия вы зы ваю т реакцию ,
направленную на восстановление гомеостаза. П ри сильных или часты х воздей ­
ствиях или обширных повреж дениях ф ормирую тся регенераторны е и ф и броз­
ные процессы. П ри поломке регуляторны х механизм ов н аруш аю тся или
и звращ аю тся основные ф ункции соединительной ткани, возникаю т н еп реры в­
ные дистрофические процессы, расстройство кровообращ ения, хроническое
воспаление, прогрессирующ ий склероз или незаж иваю щ ие раны.
14.1. Изменения соединительной ткани
при патологических процессах
А м и лои доз объединяет разн ы е патологические процессы, ведущ ие к обра­
зованию в тканях глюкопротеида — амилоида. Основной компонет амилоида
— ф ибриллярны е белки типа коллагена и плазменны е белки (а - и ү-глобулины,
фибриноген). Среди полисахаридов, входящ их в состав амилоида, преоблада­
ют хондроитинсульфаты. Амилоид имеет ф ибриллярную структуру, к а ж д а я
фибрилла состоит из двух субфибрилл (филаментов), располож енны х п а р а л ­
лельно друг другу. Ф ибриллы образую тся внутриклеточно (м езенхим альны е
клетки), что позволяет считать амилоид аномальным ф ибриллярны м белком.
Кроме ф и бри лл в ам илоиде обнаруж иваю тся палочковидны е структуры ,
относящ иеся к глюкопротеидам сывороточного происхождения. Эти образова­
ния, отличаю щ иеся высоким содерж анием нейтральны х сахаров и сиаловой
кислоты, определяю т антигенные свойства амилоида.
К линическая картина зависит от локализации амилоидоза и интенсивности
амилоидны х отложений. Особенно четкие проявления свойственны п ораж ен и ­
ям почек, сердца, нервной системы и кишечника.
П ри пораж ении почек больные ж алую тся на общую слабость, анорексию ,
отеки (вначале на ниж них конечностях), боли в поясничной области. М огут
разви ться ар тер и ал ьн ая гипертония и почечная недостаточность.
Л аборат орно: олигурия (в период больших отеков), протеинурия (преим у­
щ ественно альбум инурия) с потерей от 2 до 20 г белка в сутки, зн ачительн ая
гипопротеинемия в виде диспротеинемии (снижение содерж ания альбуминов,
повыш ения уровня а 2- и ү-глобулинов), рост содерж ания глико- и липопротеинов в ctj- и (3-фракциях, снижение титра комплемента.
Возможны гиперфибриногенемия и гиперкоагулемия. Х арактерн ы стойкая
микро-, иногда и макрогем атурия, липидурия с наличием двоякопрелом ляю щ их кристаллов в осадке мочи.
А м илоидоз сердца сопровож дается прогрессирую щ ей сердечной н едоста­
точностью, быстрым появлением реф рактерн ости к лечению сердечны м и
гликозидами, снижением вольтаж а на ЭКГ, различны м и наруш ениям и вн утрисердечной проводимости (вообще признакам и пораж ени я миокарда).
Н ередко обнаруж ивается вы сокая протеинурия, гипопротеинемия (гипоальбуминемия и гиперглобулинемия при нормальном содерж ании холестерола в
сыворотке).
А м илоидоз ж елудочно-киш ечного т р а к т а клинически п р о яв л яется сни­
ж ением аппетита, метеоризмом, диареей. Лабораторно: признаки м альабсорбции. П ораж ение капилляров киш ечника устанавли вается по увеличенном у
выведению с калом радиомеченного альбумина.
А м илоидоз кож и диагносцируется на основании типичны х п ораж ени й кож и
и результатов гистологических исследований биоптатов кожи.
Амгшоидоз у дет ей разви вается чащ е как вторичный, преим ущ ественно
п о р аж ая почки, н уж дается в диф ф еренцировке со сходными заболеваниям и
(диф ф узны м гломерулонефритом, циррозом печени).
По данным лабораторны х исследований, д л я ам илоидаза с неф ротическим
синдромом у детей характерн ы протеинурия (в начальной стадии преходящ ая,
а затем массивная), гипоальбуминемия, ги п е р -а2-глобулинемия и р еж е гиперхолестеролемия, повы ш енная СОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитов, п олож и тел ьн ая
проба с конго красным.
В рож денный ли п о и д н ы й нефроз у детей сопровож дается, по данны м лабо­
раторны х исследований, массивной протеинурией, гипопротеинемией с повы ­
шенным уровнем а 2-глобулинов и гиперхолестеролемией. Л абораторны е п ри ­
знаки воспалительного процесса отсутствуют.
Д ля диф ф узного гломерулонеф рита характерн ы сходные изм енения содер­
ж ан и я белка в моче и крови и холестерола в крови, повы ш енная СОЭ. Р азл и ч и е
заклю чается в том, что заболеванию обычно предш ествует ангина, скарлати н а,
ОРЗ. О кончательная диф ф еренцировка м ож ет быть осущ ествлена по р е зу л ь ­
татам пункционной биопсии почек: микрокистозные изм енения при ам илоид­
ном н еф р о зе и отлож ениях амилоида при ам илоидозе с неф роти чески м
синдромом, м ем бранозно-пролиф еративны й н еф ри т — при ди ф ф узн ом гломерулонеф ри те.
П ри циррозе печени протеинурия незначительна, изм енения протеинограм мы плазм ы сходны с описанными выше. В моче обнаруж иваю тся уробилин, в
плазм е крови повыш ены активность альдолазы и трансаминаз.
М укополисахаридозы (см. р азд ел 7.1.1.4.).
Липидозы (см. р азд ел 7.1.2.).
Системные первичные поражения соединительной ткани, или коллагено­
вы е болезни (коллагенозы), преимущ ественно связаны с н аруш ени ям и и м м у­
ногенеза. М орфологически эти состояния п роявл яю тся ген ерали зован н ой
альтерац и ей внеклеточны х компонентов соединительной ткани, в основном —
коллагеновы х волокон и образующего их белка коллагена.
Отдельны е заболевания и з группы коллагенозов (ревм атизм , систем ная
красн ая волчанка, системная склеродермия, ревм атоидны й артри т, д ерм ато­
миозит, узелковы й периартериит, анкилозирую щ ий спондилоартрит (болезнь
Б ехтерева-Ш трум п ель-П ьер-М ари и синдром Ш егрена) значительно р а зн я т ­
ся по клинической картине и этиологии. Общность патогенетических м ехан и з­
мов обуславливает тем не менее однородность биохимических проявлений
коллагенозов. К ним относятся п реж де всего биохимические п ри зн аки восп а­
ления, вы являю щ иеся в период обострения заболевания:
диспротеинемия (рост уровня у - и а 2-глобулинов, серомукоида, п оявлен ие Среактивного белка, повышение содерж ания а -антитрипсина и а -гли коп роте­
ида);
гипоальбуминемия;
увеличение СОЭ;
рост уровня фибриногена;
повышенное содерж ание в моче гликозаминогликанов;
увеличенное вы деление с мочОй гидрооксипролина;
рост количества N -ацетилнейраминовой кислоты в сы воротке крови;
повышение концентрации белковосвязанны х гексоз.
Все эти п оказател и не столь важ н ы д л я постановки диагноза, которы й
б ази р у ется на клинической картин е и р езу л ь тата х специального обследова­
ния, сколько д л я оценки активности процесса и эф ф екти вн ости терапии.
Р евм ат изм х ар а к тер и зу етс я (наряду с проведенны ми вы ш е сдвигами)
повы ш енны м содерж анием противострептококковы х ан ти тел — ан ти стреп толизиновы х и антистрептокиназны х, возм ож ен рост количества ан ти тел к
ДН Казе. Степень активности ревматического процесса оп р ед ел яется интен­
сивностью изм енения п оказателей , представленны х в табл. 35.
Таблица 35
Показатели активности ревматического процесса
Показатель
Степень активности
1
И
III
а 2-глобулины
Слегка повышен
Повышен на 21— 23%
На 23— 25%
С-реактивный белок
Слегка понижен
от + до 3 +
3+ — 4+
С еро м уко и д
Слегка повышен
0 ,3 — 0,8 ед.
0,8 — 2 ,0 ед.
Дифениламиновая проба
Верхняя граница
нормы
0 ,2 5 — 0,30
0 ,3 5 — 0 ,5 0 и
более
Антистрептолизиновый
и антистрептокиназныи
титры
У верхней гра­
ницы нормы
Рост в 1,5— 2,0
раза
Рост в 2— 3
раза
Р евм ат оидны й а р т р и т о тл и чается высокими ти трам и ревм атои д н ы х
ф акторов в сы воротке крови, содерж ание антиглобулиновы х ан ти тел к и м м у­
ноглобулинам
А и М, Диагностическое значение и м еет вы явл ен и е ан ти тел
к иммуноглобулину М с константой седиментации 19S — это аутоан ти тел о со
специфической активностью к Ғ с-фрагментам lg§.
Существенный признак — повышение содержания в моче гидрооксипролина.
Д ерм ат ом иозит лабораторно диагносцируется по появлению признаков
декструкции мышечной ткани:
вы р аж ен н ая креатинурия;
активац и я креатинф осф окиназы ;
активац и я альдолазы ;
акти вац и я тран сф ераз;
тран зи торная протеинурия.
С ист ем ная красная волчанка. В установлении диагноза важ но вы явление
антинуклеарного ф актора (антитела к цельным ядрам клеток), ан ти тел к
лизосомам, митохондриям, нуклеопротеидам и кардиолипидам, а т ак ж е к
ф акторам сверты вания крови. Эти антитела формирую т циркулирую щ ие
иммунные комплексы , которы е фиксирую тся на б азальн ы х м ем бранах в
почках, кож е, слизисты х и серозны х оболочках, вы зы вая их альтерац и ю как
инициирую щий компонент воспалительной реакции.
По данным лабораторны х исследований:
снижено содерж ание гемоглобина;
повыш ена СОЭ (I степень тяж ести — до 16-20, вторая — до 30-40 и тр еть я
— до 45 и более м м/ч);
гипоальбуминемия (до 30-35% общего содерж ания белка);
гипергаммаглобулинемия (на 20-40% общей концентрации белка);
обнаруж иваю тся LE-к летки (5 и более на 1 тыс. лейкоцитов);
рост антинуклеарного титра (I степень — 1:35, II — 1:2128 и ещ е вы ш е при
III степени);
падает активность комплемента.
С одерж ание фибриногена повышено и остается примерно на одинаковом
уровне, вне зависимости от степени поражения.
Синдром Ш егрена отличается высокими титрам и ревм атоидны х и ан ти н уклеарны х ф акторов в сыворотке крови.
14.2 Нормальные значения основных показателей,
изменяющихся при коллагенозах
1. Белковосвязанны е гексозы — 0,6-1,3 г / л сы воротки крови.
2. N -ацетилнейрам иновая кислота — 0,56-0,74 г /л сыворотки.
3. Т итр антистрептолизина — 30-100 ед ./м л сыворотки — у детей, 70-200 т—
у взрослых.
4. А нтитела к тканям миокарда и другим — ти тр I степени.
5. Гидроксипролин в моче — 120-200 м к м ол ь/24 ч (общий), на долю
свободного приходится 5-10% от этого количества.
15. Патохимия сердечно-сосудистой системы
Сердце и сосудистая система структурно и функционально тесно связаны
м еж д у собой. П оэтому при п ораж ениях одного из компонентов системы
разви вается см еш анная сердечно-сосудистая недостаточность.
Патогенетически можно разли чать сердечно-сосудистую недостаточность,
обусловленную первичными пораж ениям и либо сердца, либо периф ерического
кровообращения. П ример состояний, при которы х сердечно-сосудистая недо­
статочность вы звана пораж ением сердца, — и нф аркт миокарда. П римером
сердечно-сосудистой недостаточности, связанной с дефицитом п ери ф ери чес­
кого кровообращ ения, служ ит больш ая кровопотеря, когда вторично н ар у ш а­
ется кровоснабжение миокарда.
15.1 Шок
Ш ок представляет собой острое гемодинамическое наруш ение, ведущ ее к
снижению кровоснабж ения тканей и, следовательно, к гипоксии. Х а р ак те р и ­
зуется гиповолемией, гипотонией, гипоксией и наруш ениям и метаболизма,
свойственными кислородной недостаточности.
Г и поволем и ческий ш ок связан с резким и изменениями объем а водны х
сегментов, вызванными:
кровопотерей (открытое, портальное и внутриполостное кровотечения, ко­
торы е приводят к геморрагическому шоку);
потерей ж идкости и электролитов (экстраренальны е потери при диарее,
рвоте, массивных отеках, ликвидации массивных транссудатов путем пункции
и ренальны е потери — диабетическая кома, несахарны й диабет, неф ропатии);
потерей п лазм ы (ожог на большой поверхности — ожоговый шок, локальны е
отморожения, травм атический шок, синдром раздавливания);
т ак ж е механическими наруш ениями обратного кровотока (тромбоз воротной
вены, м ассивная легочная эмболия, сдавление ниж ней полой вены).
К ардиогенны й ш ок начинается с острой сердечной недостаточности (ин­
ф ар к т миокарда, миокардиты, острая функциональная недостаточность мио­
карда, терм инальны е стадии хронической недостаточности м иокарда или
острые препятствия наполнению сердца).
С о су д и сто -п ер и ф ер и ч ески й ш о к объединяет все виды различного по
происхождению ш ока, при которы х ведущ ий компонент —
п ораж ени я периф ерических сосудов с остановкой кровотока;
септический в ы зы в ается грам полож ительны м и и грам отри ц ательн ы м и
микроорганизмами (сальм онеллезная инфекция, киш ечная палочка и др);
анаф илактический — резул ьтат реакции антиген-антитело с освобождени­
ем больших количеств гистамина, гепарина и активацией системы кининов
(гетерогемотрансфузия, введение чужеродной сыворотки, повы ш енная ч у в ­
ствительность к лекарствам);
нейрогенный обусловливается параличом бульбарных центров и снижением
артерио-венозного тонуса (повреж дения головного мозга, инсульты , действие
барбитуратов или наркотиков).
Независимо от происхождения все виды шока ведут к снижению минутного
объема сердца (исключение — гипердинамический септический шок), гипото­
нии и гипоксии. Б арорецепторы в ответ на гипотензию вы зы ваю т рост
содерж ания катехоламинов. Вызванное ими суж ение сосудов м ож ет компен­
сировать до 30% кровопотери.
Н арастаю щ ее снижение объема циркулирую щ ей ж идкости ведет к д ал ь22* Быш евский А.Ш.
нейш ему падению минутного объема и ухудш ению коронарного кровотока. Это
в р езу л ьтате прогрессирующего ухудш ения работы сердца сопровож дается
уменьш ением артериального давления. Таким образом, п олож ительн ая об рат­
ная связь приводит к декомпенсации шокового состояния.
Естественно, наряду с макроциркуляцией страдает и микроциркуляция. Вли­
яние избытка катехоламинов и симпатических медиаторов на гладкие мышцы
пре- и посткапиллярных сфинктеров приводит к сужению сосудов в капиллярны х
областях, испытывающих воздействие гиповолемии. Компенсируется 20% потери
объема циркулирующих жидкостей. П ри наступлении декомпенсации, когда в
связи с нарастающей гипоксией развивается ацидоз, под его воздействием
наступает дилатация прекапиллярных сфинктеров и как следствие — стаз в
капиллярах с последующим выходом воды в интерстициальное пространство. Это
сопровождается ростом вязкости крови, ускоренной агрегацией эритроцитов и
тромбоцитов. Высвобождение тромбоцитарных и эритроцитарных факторов свер­
ты вания усиливает процессы гемокоагуляции до степени диссеминированного
внутрисосудиетого свертывания крови. Н арастаю щ ее потребление ф акторов
свертывания вызы вает вторичную кровоточивость. Образующ иеся при ДВС
микросгустки усугубляют гипоксию тканей.
Схематически причинно-следственную связь м еж д у м акро- и м и кроц и рку­
ляцией при всех видах шока можно охарактери зовать следую щ им образом:
1. Инициирующее воздействие (уменьшение объема крови, острая сердечная
недостаточность или наруш ения в периферических сосудах) влечет за собой
снижение минутного объема сердца, в результате — гипотония.
2. Гипотония имеет два следствия: повышение уровня катехолам инов и
симпатических медиаторов и гипоксию.
3. Рост уровня катехоламинов и симпатических медиаторов усугубляет
эф ф ект инициирующ их воздействий, что ведет к зам ы канию порочного круга
— продолж аю щ ем уся снижению минутного объма сердца и н арастан ию
гипотонии-гипоксии.
4. Гипоксия вы зы вает лактат-ацидоз.
5. Л актат-аци доз вы зы вает дилатацию прекапи ллярн ы х сф инктеров, след­
ствие — стаз в капиллярах.
6. С таз обусловливает выход ж идкости во внесосудистое пространство и рост
вязкости крови.
7. С таз и повы ш енная вязкость крови активирую т агрегацию эритроцитов
и тромбоцитов. О бразую тся микротромбы (в первую очередь в капи ллярн ом
русле);
8. Н аруш ается м икроциркуляция, усугубляется гипоксия и н ач и н ается
ал ьтер ац и я (отек, некроз, высвобождение энзимов). Она способствует р азв и ­
тию дессеминированного внутрисосудиетого сверты вания, сопровож даю щ его­
ся коагулопатией потребления. В итоге н арастает гипоксия, зам ы к ается цикл.
Н аруш ения микроциркуляции — р езул ьтат расстройств гемодинамики —
усугубляю т через этап гипоксии первично возникаю щ ие д еф ек ты м акроц ир­
куляции.
М етаболические н аруш ени я при ш оке. П ервичная м етаболическая п ричи ­
на процессов, сопровождающихся или вы зы ваю щ их шок, — недостаточность
кислорода, приводящ ая к недостатку энергии, кум улированной в ф орм е АТФ.
В ы раж енны й деф и ци т энергии м ож ет яви ться и причиной н еобратим ы х
изменений метаболизма при шоке.
Все другие процессы в этих условиях могут рассм атриваться к ак н ап р ав ­
ленные на устранение гипоксии или на ее частичную компенсацию. К числу
компенсаторных реакций п реж де всего относится усиленное вы свобож дение
из ядер гипоталямуса кортиколиберина. Под его действием из клеток адено­
гипофиза высвобож дается АКТГ (кортикотропин). АКТГ стим улирует продук­
цию кортикостероидов, в первую очередь кортизола.
В гепатоцитах под действием кортизола индуцируется п родукция ф ер м ен ­
тов, участвую щ их в глюконеогенезе, что ведет к росту уровня глю козы в крови.
Рост гликемии усиливает выброс инсулина, стимулирую щ его синтез гликогена.
В мы ш ечных клетках, остеоцитах, лимфоцитах, ф ибробластах под действием
кортизола зам едляется синтез белка и освобождаю щ иеся в р езу л ь тате н еп ре­
рывного протеолиза аминокислоты поступают в гепатоциты, где использую тся
в качестве субстрата д л я глюконеогенеза. В адипоцитах кортизол ак ти в и р у ет
липолиз.
С ум м ируя эф ф ек т кортизфла, отметим, что под его воздействием
у си ли вается распад белков и липидов, ускоряется синтез глю козы из
продуктов распада. Организм обогащ ается наиболее мобильным энер­
гетическим субстратом.
Ещ е бы стрее под влиянием стрессового ф актора осущ ествляется усиленны й
выброс катехоламинов. Они ускоряю т распад гликогена в печени с выходом
глю козы в кровоток, а так ж е активирую т липолиз, способствуя вы свобож де­
нию ж и рн ы х кислот. Т аким образом, катехоламины , к а к и кортизол, обогащают
организм мобильными энергетическими субстратами.
Однако недостаточность кислорода, в ы звавш ая эти ком пенсаторны е и зм е­
нения, одновременно приводит к снижению скорости аэробны х м етаболичес­
ких процессов. Глю коза распадается преимущ ественно по анаэробному м ех а­
низму, что приводит к накоплению л ак тата и продукта обмена ж и рн ы х кислот,
в том числе ацетил-К оА и кетоновых тел.
К онцентрация л ак та та все врем я увели чи вается (вначале в кл етк ах, а затем
и в интерстициальном пространстве). Емкость буф ерны х систем сн и ж ается (за
1 мин значение BE м ож ет упасть на 20-30 ммоль), р азви вается м етаболический
ацидоз (лактат-ацидоз). П адает pH, повы ш ается проницаемость капи лляров,
изменяю тся структура и функции мембран. В частности, сн и ж ается м ем бран­
ный потенциал (с 70 до 50 мВ). Это вы зы вает выход ж идкости и ионов в
интерстициальное пространство. Существенно, что в силу деф и ци та А ТФ
сниж ается активны й транспорт. В частности, начинается вы ход ионов к а л и я
из клетки и как следствие — гиперкалием ия распределения.
Л абильность клеточны х мембран, в частности лизосомальных, приводит к
высвобождению гидролаз. Эти ферм енты , активируясь в кислой среде, гидро­
лизую т белки и липопротеиды, вы зы вая некротические изм енения клетки, что,
в свою очередь, сопровож дается выходом в кровоток трансам иназ, ф о сф атаз
и лактатдегидрогеназ, а при глубоких повреж дениях — глутам атдегидроген азы и митохондриального изоф ерм ента глутам ат-оксалоац етат-тран сам ин азы .
В аж но отметить, что наруш ения транспорта ионов, структуры м ембран и
целостности лизосом в первы е м инуты шока как бы скры ты в связи с
наруш ением микроциркуляции и со способностью интерстиции св язы вать
ионы, в том числе ионы водорода. Описанные наруш ения п роявляю тся после
проникновения продуктов метаболизма гипоксических тканей в общий крово­
ток. Это происходит после восстановления кровотока в у ч астк ах гипоксии либо
вследствие частичной компенсации наруш ений в м акроциркуляции, либо под
влиянием терапевтических процедур (например, при переливании крови или
ее заменителей). Т акие процедуры могут не принести успеха, т а к к а к ж идкость
уходит в интерстиций, способствуя высвобождению связанны х в нем метабо­
литов, что м ож ет привести к резком у утяж елению состояния.
Следовательно, наруш ения метаболизма при ш оке обратимы, пока ещ е не
наступила обш ирная и глубокая гипоксия.
Н аиболее сущ ественный вкл ад в разви тие и исход ш ока п ри н ад л еж и т
легким, печени и почкам.
Л егкие — орган, ч ерез которы й п ротекает вся кровь организма, и н акти ви ­
рует значительную долю гистамина, кининов и серотонина. С другой стороны,
эти медиаторы , проходя ч ерез легкие, повыш аю т проницаемость мембран. Это
вы зы вает усиленный выход плазм ы в полости альвеол и в интерстиций — отек.
Он сопровож дается снижением насы щ ения гемоглобина кислородом на 2030%, усугубляющ его гипоксию. Этому жі> способствует появление ар тер и о венозных ш унтов (протекаю щ ая по ним кровь не подвергается оксигенации).
Пневмоциты в условиях деф ицита кислорода ослабляю т продукцию компонен­
тов сурф актан та. В р езу л ьтате этого альвеолы спадаю тся (коллабирую т), что
дополнительно ослабляет газообмен и м ож ет в тяж ел ы х сл уч аях вести к
гиперкапнии.
Печень в физиологических условиях получает около 70% необходимого
кислорода из портальной системы. Сосуды и з этой системы отличаю тся
высоким содерж анием а-рец еп торов, поэтому при ш оке под действием а д р е ­
налина здесь зам ед ляется кровоток и сниж ается обеспечение гепатоцитов
кислородом. Кроме того, в условиях общей гипоксии в печень с кровью из
других органов поступает л ак та т в повышенном против нормы количестве.
Л актат усиленно образуется и в самой печени за счет активац и и гликогенолиза
адреналином. П отреблять л актат д л я глюконеогенеза в условиях гипоксии
гепатоциты с достаточной скоростью не могут, и поэтому его концентрация
нарастает.
П оследовательность метаболических сдвигов в печени при ш оке
примерно такова: деф ицит кислорода сн и ж ает уровень А Т Ф при
одновременном истощ ении запасов гликогена и накоплении л актата.
Д еф ицит А ТФ в ы зы вает ослабление синтеза альбум инов и ф акторов
сверты ван ия крови, ограничивает синтез мочевины и д езам и н и р о ва­
ние аминокислот, ослабляет детоксицирую щ ую ф ункцию гепатоцитов.
П редполагается, что необратимое течение ш ока связано с необратимы ми
изм енениям и в печени, обусловливаю щ ими прогрессирую щ ее н арастан и е
лактемии. С учетом особой чувствительности клеток РЭС к гипоксии важ н ой
причиной перехода шока в необратимую ф а зу следует считать п рекращ ен и е
у лавливан и я клеткам и РЭС токсических вещ еств, в частности эндотоксинов
киш ечника. Они попадаю т через общий кровоток в легкие и сердце, усугуб ляя
там свойственные гипоксии изменения.
Почки. Ш оку сопутствует снижение фильтрационного давления, что связано
не только с гипотонией, но и с вазоконстрикцией, которая сохраняется и после
повыш ения артериального давления. Следствие сниж ения ф и л ьтрац и и — олигурия (4-20 м л /ч ) и д аж е ан ури я (менее 4 м л/ч). О лигурия сопровож дается
повыш ением концентрации в крови мочевины и креатинина.
Гипоксия приводит к необратимому повреждению клеток канальцев, обра­
зованию цилиндров в их просветах.
Л абораторная диагностика шока и оценка его тяж ести вклю чает оп ред ел е­
ние:
pH, рСО рО ;
BE и НСО-;
содерж ание кали я и натрия;
количество гемоглобина;
концентрацию л актата;
содерж ание креатинина или мочевины;
активность ф акторов свертывания.
15.2. Инфаркт миокарда
С ердечная м ы ш ц а — специализированная ф орм а поперечно-полосатой
м ускулатуры в отличие от скелетной находится всегда в активном состоянии.
М ыш ечные волокна миокарда образую т синцитий без резкого ограничения Zдисками, поэтому переход анизотропных зон в изотропны е не вы р аж ен столь
четко, как в скелетной мышце. Волокна состоят, как и кл етки скелетной
мышцы, из многочисленных поперечно-исчерченных миофибрилл, прости ра­
ющ ихся в продольном направлении. М иофибриллы образованы сок рати тел ь­
ными белками актином и миозином, которые формирую т м икроф илам енты . В
мы ш ечны х волокнах миокарда зн ачительн ая часть массы приходится на
митохондрии (до 25-30%), которые располагаю тся вблизи сократительны х
нитей, что облегчает перенос А ТФ из места образования к м есту потребления.
Сокращ ение, как и в скелетной мышце, основано на взаим одействии актин а
с миозином, приводящ ем к образованию сократительного белка актомиозина.
П оставщ ик энергии д л я сокращ ения — АТФ. В сокращ ении у ч аствует система
тропонин-тропомиозин, влияю щ ая на взаимодействие актина с миозином. К ак
и в скелетной мышце, инициатор сокращ ения — приход потенциала действия,
обусловливаю щий повышение концентрации кальц ия в миофибриллах. Здесь
кальций избирательно связы вается с кальцийреактивной субъединицей тропонина. Это ведет к снижению тормозящ его действия тропонина на тропомиозин
и д ел ает возможным соединение актина с миозином — их скольж ение во
встречном направлении, что укорачивает длинник м иоф ибриллы — собственно
сокращение. М ембранный транспортный механизм обеспечивает сниж ение
концентрации кальц ия в миофибриллах, в ы зы в ая последую щ ее расслабление
мышечного волокна.
К летки миокарда рано перестаю т делиться, однако белки клеток п одл еж ат
непреры вному обмену в резул ьтате сбалансированного синтеза и распада.
Особенно быстро зам ещ аю тся сократительны е белки (полная зам ен а в норме
происходит примерно за один месяц).
Энергообеспечение м иокарда отличается рядом особенностей. В связи с
непреры вной работой высвобождение, накопление и использование энергии
происходит здесь значительно быстрее, чем в других тканях. Это объясняет
высокую напряж енность энергогенерирующ их окислительны х процессов: пот­
ребление кислорода сердцем составляет 7-20% основного обмена организма
при нормальном ритме работы. Д аж е после остановки сердце п родолж ает
потреблять значительны е количества кислорода (лишь в 2,5-7 р аз меньш е, чем
во врем я работы). На сократительную работу сердца затр ач и в ается 60-80%
высвобож даю щ ейся в ходе окислительны х процессов энергии. К ислород в
миокарде находится в ф изически растворенной и связанной с миоглобином
форме. П ри общей концентрации кислорода в миокарде, равной 0,57 м л /1 0 0 г
ткани, на долю миоглобина приходится 0,50. Весь запасенны й миокардом
кислород м ож ет обеспечить 6-7 сокращений, что д ел ает понятным высокую
чувствительность сердечной мыш цы к гипоксии.
И сточник кислорода — коронарная кровь: при прохож дении ее ч ер ез
миокард и звл екается до 70% кислорода. Высокая степень ути ли зац и и кисло­
рода миокардом связана с высокой активностью аэробных окислительны х
процессов (реакций Ц ТК и р-окисления ж ирны х кислот) при м алой активности
гликолитических процессов.
Э нергет ическим и субст рат ам и в миокарде сл уж ат в равной м ере глюкоза,
ж ирны е кислоты и л актат, в меньш ей степени — кетоновы е тела. Сердце
здорового человека п отребляет в среднем за день глю козы — 11, ж и рн ы х
кислот — 18, л ак та та — 10, п ирувата — 0,6 г.
До 60-70% кислорода расходуется на окисление ж иров и только 30-40% —
на окисление углеводов. П реим ущ ествен н ая у ти л и зац и я того и ли иного
субстрата оп ределяется физиологическим состоянием организма. Т ак, нато­
щ ак при голодании доминирующий субстрат окисления — свободные ж и рн ы е
кислоты, уровень которы х в крови в этих условиях повышен. Особенно активно
миокард и звл екает и з крови ненасыщ енные ж ирны е кислоты , в первую
очередь олеиновую кислоту. После приема пищ и основным субстратом стано­
вятся углеводы. В крови в этом случае наблюдаются рост гликемии и сниж ение
концентрации свободных ж ирны х кислот (эф ф ект, связанны й с вы свобож де­
нием инсулина).
П ри ф изической нагрузке доля молочной кислоты как энергетического
субстрата увели чи вается до 50%, а доля ж ирны х кислот и глю козы п ад ает до
22 и 17% соответственно.
Сущ ественно и то, что потребление миокардом глю козы зависит от ее
концентрации в крови: пороговая концентрация — 3,3 м м о л ь /л (после введ е­
ния инсулина порог м ож ет снизиться в 5-6 раз). С увеличением концентрации
потребление растет и достигает максимума при концентрации глю козы в
артериальной крови, равной 5,5 м м оль/л.
С ердечная мы ш ца в отличие от скелетной способна непосредственно окис­
лять л ак тат (скелетная использует его д л я синтеза гликогена), что и происхо­
дит в анаэробны х условиях.
В ы сокая скорость аэробных окислительны х процессов обеспечена в м и окар­
де высокой активностью ферментов Ц ТК и ды хательны х ф ерм ентов, л окал и ­
зованны х в митохондриях. Количество ды хательны х ферм ентов здесь в 3-4
р аза выш е, чем в скелетной мышце.
Независимо от того, какой из субстратов используется в качестве источника
энергии, энергоносителем, непосредственно обеспечивающим сокращение, яв л я­
ется А ТФ в реакции: А Т Ф
►АДФ + Н3Р 0 4 + Энергия. Эта реакция протекает
на миофибрилле и катализируется миозином. Регенерацию АДФ в АТФ произ­
водит креатинкиназа (К.Ф.2.7.З.2.). Источник фосф ата в этой реакции — креатинфосфат: АДФ + кр еати н ф о сф ат
►АТФ + креатин.
Р еф осф орилирование креатина, его регенерация в креати нф осф ат, осущ ес­
твл яется в митохондриях при участии креатинкиназы и митохондриальной
А ТФ как донатора ф осф ата. Зн ачительн ая часть креати нкин азы (45%) л о ка­
лизована на внутренней стороне внеш ней мембраны митохондрий и около 20%
ее связано с миофибриллами.
В миокарде присутствую т все три изоформы креатикиназы : М М -ф орма
находится и в растворе, и в виде связанной с м иофибриллами, M B-ф орм а и ВВформа присутствую т в растворимой форме и при повреж дении клеток п о яв л я­
ются в кровотоке, что используется в диагностике.
В митохондриях мыш ечных волокон происходит синтез А ТФ за счет
энергии, высвобождающ ейся при окислительном распаде субстратов
по аэробному пути. М итохондриальная АТФ затр ач и в ается на синтез
креатинф осф ата, который в миофибриллах используется д л я регене­
рации АДФ с образованием АТФ.
АТФ, возникаю щ ая в миофибриллах, используется как источник
энергии д л я мышечного сокращения.
П ри сокращ ении миокарда имеется некоторый интервал (60-250 мс)
м еж ду снижением содерж ания АТФ в м иоф ибриллах и моментом
перехода митохондрий на более высокий уровень метаболизма. Этот
и нтервал объясняется необходимостью некоторого врем ени на перенос
креатинф осф ата.
Гипоксия сказы вается неодинаково на метаболизме в м иокарде в зависимос­
ти от того, сохранен или наруш ен кровоток, имеет ли место гипоксический или
ишемический гипоксидоз.
Гипоксический гипоксидоз. В случае ненарушенного кровотока последст­
вия зависят от формы кислородной недостаточности (острой или хронической).
О ст рая кислородная недост ат очност ь у ж е через несколько минут приво­
дит к снижению сократимости. Одновременно за счет резкой активац и и
ф осф оф руктокиназы стимулируется анаэробное расщ епление углеводов, со­
провож даю щ ееся накоплением лактата. Ф осф орилаза в качестве субстрата
первоначально использует гликоген, поэтому содерж ание быстро падает.
Гликолиз не мож ет обеспечить убыли АТФ, в связи с этим ее содерж ание,
как и ф осф окреатина, снижается, и если кислородная недостаточность дости­
гает степени аноксии, то происходят набухание митохондрий, расш ирение
митохондриальных крист и разры в митохондриальной мембраны с выходом ее
содержимого. Возникают изменения и в ядрах — имеют место признаки
альтерации.
Х роническая кислородная недост ат очност ь сопровож дается адаптацией,
что наблю дается при длительном пребывании в условиях р азр е ж ен и я воздуха,
при врож денны х или приобретенных пороках сердца и некоторы х форм
анемии.
П роявление адаптации — снижение интенсивности коронарного кровообра­
щ ения и потребления кислорода наряду с увеличением коэф ф и ци ен та п олез­
ного действия (уменьш ается расход кислорода для выполнения той ж е работы).
Компенсация при длительном пребывании в условиях разреж енного в озд у­
ха п роявляется так ж е изменениями метаболизма. П овы ш ается интенсивность
аэробных превращ ений за счет увеличения числа и разм еров митохондрий,
роста активности ды хательны х ферментов (сукцинатдегидрогеназы , НАД и
НА Д Ф -зависимы х цитохром с-редуктаз и цитохромоксидазы). Одновременно
интенсиф ицируется процесс окислительного ф осф орилирования, синтез А ТФ
возрастает. В эритроцитах повы ш ается содерж ание 2,3-ф осф оглицерата, а в
миокарде — миоглобина, эффективность транспорта и диссоциации оксигемоглобина повышается. То и другое улучш ает обеспечение мы ш цы кислородом.
При гипоксии, обусловленной анемией или другими заболеваниями, нет
вы раж енны х признаков активации аэробного обмена.
Анаэробный обмен д аж е при длительном пребывании в зоне пониженного
парциального давления кислорода существенно не усиливается, хотя у боль­
ных с легочным сердцем наблю дается замена изоф ерм ента Л ДГ-Н на и зо ф ер ­
мент ЛДГ-М. Последняя изоформа отличается большим сродством к п ирувату,
поэтому можно думать, что это отраж ает активацию анаэробны х процессов.
Ишемический гипоксидоз сопровождается фазными изменениями метабо­
лизма миокарда. При полной ишемии сердечной мышцы (тромбоз или эмболия
коронарного сосуда) сначала наруш ается кровоснабжение и к изменениям,
связанным с дефицитом кислорода (описаны выше), добавляются последствия
полного отсутствия энергетических субстратов.
На ранней стадии ишемии (первые минуты после окклю зии сосуда) быстро
нарастает активность гликогенолиза (реакция на выброс катехоламинов) с
превращ ением по анаэробному пути, ведущ ем у к накоплению л актата. Однако
у ж е ч ер ез 30 мин и з-за разви ти я внутриклеточного ацидоза (лактат) и в связи
с израсходованием гликогена интенсивность гликолиза возвращ ается к ис­
ходному уровню.
Выход А ТФ и образование ф осф окреатина на этой стадии падаю т примерно
в два раза, по времени это совпадает с тем моментом, когда концентрация
лактата в миокарде достигает 20 м км оль/г ткани. Сократимость резко сн и ж а­
ется или вообще утрачивается. П адение сократимости связано с конкуренцией
л актата с кальцием за места связы вания.
З а пределам и зоны пораж ения в миокарде содерж ание А ТФ и ф осф окре­
атина так ж е п адает, что сниж ает функциональную способность сердца.
На поздней стадии иш емии сердца в течение первы х двух суток от н ачала
и нф аркта угнетен синтез нуклеиновы х кислот и белков. Д алее (до 8-го дня)
содерж ание ДНК постепенно нарастает и увеличивается скорость синтеза
белков, активность глю козо-6-ф осф атдегидрогеназы и 6-ф осф оглю конатде­
гидрогеназы, активность ПФ П и продукция НАДФ • Н 2. Н акопление Н А Д Ф • Н„
ускоряет синтез липидов, в ходе которого потребляю тся л ак та т и п ируват
(через ацетил-К оА ). И зм енения сохраняются не менее 10 дней. Однако и в
более поздние сроки содерж ание А ТФ и креати нф осф ата остается сниженным
и п оказатели функционального состояния сердца не достигаю т исходных
значений.
Л абораторная диагностика инфаркта. В преобладающем большинстве случа­
ев инф аркт миокарда ведет к повышению содержания в крови креатинкиназы,
ACT и ЛДГ. Степень изменения уровня этих ферментов в кровотоке недостаточно
четко коррелирует с тяж естью поражения и обширностью инфаркта. В связи с
этим определение степени гиперферментемии не имеет большого прогностичес­
кого значения. Вторичный подъем активности этих ферментов в крови (после
периода нормализации или тенденции к ней) — свидетельство расш ирения зоны
инф аркта или указание на развитие сердечной недостаточности. Особенно
информативно в этом смысле повышение активности креатинкиназы.
Не явл яясь значимым прогностическим показателем , ги перф ерм ентем и я
позволяет диф ф еренцировать инф аркт со стенокардией, при которой содер­
ж ани е названны х ферментов в крови не изменяется. П ри и н ф аркте д аж е
небольших разм еров застойны е явления в печени в связи с правосторонней
сердечной недостаточностью ведут к повышению в крови содерж ания AJIT.
Специфический м аркер и нф аркта — MB-ф орм а креатинкиназы . В отличие
от других ф орм этого энзима она отсутствует в п лазм е здорового человека. Ее
появление — наиболее ранний биохимический признак п овреж ден ия сердеч­
ной мышцы.
Н иж е (табл. 36) приведена динамика активности ф ерм ентов п лазм ы крови
при и нф аркте миокарда.
К числу н еф ерм ентативны х маркеров и нф аркта можно отнести р еактан ты
Таблица 36
Изменения ферментемии при инфаркте миокарда у человека
Ф ерм ент
Время от возникновения инфаркта, ч
начинает нарастать
достигает максимума
Длительность
повышения,
дни
Креатинкиназа
4— 8
24— 48
ACT
6— 8
2 4 — 48
4— 6
ЛДГ
12— 24
4 8 — 72
7 — 12
АЛТ
Рост при вторичном поражении печени
Примечание:
Креатинкиназа и ЛДГ приведены без разделения на изоформы.
3— 5
острой ф азы (С -реактивны й белок, -гликопротеид, a s-антитрипсин) и миоглобин.
Миоглобин с помощью радиоиммунного или иммуноферментного методов
можно обнаруж ить в крови или моче здорового человека. Доступные рутинны е
методы миоглобина в норме не обнаруживаю т. В ы явление миоглобина рути н ­
ными методами — признак деструкции миокарда. Степень прироста м ож ет
служ ить критерием обширности повреж дений, характери зовать динам ику
процесса и эф ф ективность терапии.
В выборе времени отбора проб крови д л я тех или иных определений и в
оценке результатов анализа помогут приведенные в табл. 36 данны е, а т ак ж е
сведения о нормальны х значениях этих величин:
ACT — 30-420 нмоль/(с.л.) сыворотки;
АЛТ — 30-420 нмоль/(с.л), или 2-25 Е /л сыворотки (тот и другой п оказател ь
при 30"С);
креатинкиназа (сумма) — от 0 до 100 нмоль/(с.л) сыворотки;
ЛДГ (сумма) — у взрослы х до 3 200 нмоль/(с.л) сыворотки. П ри и н ф аркте
повы ш ается преимущ ественно ЛДГ-1 и ЛДГ-2, на долю которы х приходится
до 80% суммы всех изоформ ЛДГ;
миоглобин (радиоиммунный метод) — 8,1-34,5 нг/м л.
В заклю чение отметим особо специфичный признак и н ф аркта — у в ел и ч е­
ние активности гликогенф осф орилазы в крови. О днако и з-за слож ности
метода ее определение медленно внедряется в клиническую практику.
16. Эндокринные нарушения
О бщ ая характери сти ка гормонов как регуляторны х соединений, м еханизм ы
их действия, продукция, устранение и эф ф ек ты освещ ены в р азд ел е 4.5.4.
Здесь рассмотрены только метаболические сдвиги, связанны е с недостаточным
или избыточным образованием гормонов, а так ж е лабораторны е призн аки
эндокринных наруш ений.
Согласно представлению о соподчиненности и взаи м освязях эндокринны х
ж елез, их зависимости от ф ункционирования гипофиза, эти органы рассм от­
рен ы нами попарно или по три. И злож ению сведений патохим ического
х ар актер а п редш ествует схем атическая характери сти ка взаи м освязей в сис­
темах.
16.1. Система аденогипофиз-надпочечники
С вязь м еж д у гипофизом и надпочечниками осущ ествляется ад рен окорти котропным гормоном (АКТГ, кортикотропин), продукция которого в аденоги­
поф изе контролируется кортиколиберином — регуляторны м гормоном гипота­
ламуса. С екреция кортиколиберина находится в обратной зависимости от
уровня АКТГ в кровотоке. В свою очередь АКТГ стим улирует образование в
корковом вещ естве надпочечников глю кокортикостероидных гормонов.
П родукция минералокортикостероидов определяется концентрацией ионов
н атр и я в печеночной ткани, на изменения которой реагирую т кл етк и ю кстаглом ер у л яр н ой системы , п ер ед ав ая сигнал в виде и зм ен ен и я п родукци и
р енина - ангиот ен зи н а.
Недостаточность коры надпочечников по происхождению м ож ет быть
первичной, обусловленной заболеванием надпочечников (туберкулез, м е таста­
зы), м ож ет возникнуть остро при массивном инфицировании (синдром У стерхауза-Ф ридриксена), ш оке или геморрагии, а так ж е при удалении надпочеч­
ников.
В т оричная недостаточность связана с дефицитом АКТГ при гипофизарной
недостаточности, что наблюдается после гипофизэктомии, при лечении кортикос­
тероидами, в частности преднизолоном или бисульфаном (миэлосаном).
К ак п ервичная, так и вторичная форм ы клинически п роявляю тся мы ш ечной
слабостью, истощением, гипотонией и гиперпигментацией. П ри вторичной
ф орме эти изм енения присоединяю тся к признакам основного заболевания, в
значительной степени ухудш ая общее состояние.
Л аборат орно:
гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия,
гипог лик ем ия.
С одерж ание АКТГ при первичны х ф орм ах недостаточности п овы ш ается,
при вторичных — понижено.
Синдром Кушинга представляет собой совокупность клинических симпто­
мов, вы званны х гормонально-активной опухолью коркового вещ ества надпо­
чечников или опухолью на основе эктопированного вещ ества надпочечников.
Р еж е этот синдром обусловливается гормонально-активны ми опухолям и д р у ­
гих внутренних органов. Клинически п роявляется ож ирением, гипертонией,
остеопорозом, гипофункцией половых ж ел ез, вторичным сахарны м диабетом
(«стероидный диабет»), возмож ны гирсутизм, striae ru b rae.
И звестны следую щ ие ф орм ы синдрома Кушинга:
1.
Б олезнь И ценко-К уш инга — ги поталам о-гипоф изарное заболевание,
х арактери зую щ ееся вторичным гиперкортицизмом: избы точная продукция
кортикостероидов (главным образом глюкокортикоидов), связан ная с избы точ­
ным образованием АКТГ. Отсутствие суточного ритма, повыш ение сод ерж а­
ния кортикостероидов при усилении секреции кортиколиберина и АКТГ.
2. Автономное повышение продукции стероидных гормонов, обусловленное
аденомой или карциномой коры надпочечников. Аденома секретирует преиму­
щественно кортизол, а карцинома — андрогены. Секреция АКТГ и соответственно
его содержание в кровотоке снижены (следствие обратной отрицательной связи).
3. П аранеопластическое образование АКТГ опухолью вилочковой ж е л е зы
(тимома), карциномой бронха, поджелудочной ж елезы , яичника или щ итовид­
ной ж елезы .
При болезни Иценко-Куш инга и паранеопластическом возникновении гор­
монов лабораторно определяется рост уровня АКТГ. П ри всех тр ех ф орм ах
синдрома Кушинга — гипергликемия, гипохлоремия и эозинофилия.
Гиперальдостеронизм так ж е мож ет сущ ествовать в двух ф орм ах — п ер ­
вичной и вторичной.
1. Первичный гиперальдостеронизм — следствие аденомы, продуцирующей
минералкортикоиды (синдром Конна) либо билатеральной гиперплазии коры
надпочечников. Клинически: наличие гипертензии и гипокалиемии (задерж ка
воды и мышечная слабость, возможны параличи).
При лабораторном исследовании: рост уровня альдостерона, ги пернатриемия и гипокалиемия, снижение активности ренина в п лазм е крови.
2. Вторичный гиперальдостеронизм — р езу л ьтат стимуляции ренин-ангиотензиновой системы при заболеваниях сердца, печени, почек, стресс-си туа­
ции (оперативное вмеш ательство, инф аркт миокарда). Гиперальдостеронизм
сопровождает феохромоцитому, синдром Б артера, несахарны й диабет, б ере­
менность, психогенную анорексию и м ож ет разви ться вследствие приема
диуретиков.
Клиника т а к а я ж е, как при первичном альдостеронизме, на фоне признаков
основного заболевания.
Лабораторно: повышение активности ренина в п лазм е крови, наклонность
к гипонатриемии, увеличение уровня альдостерона в крови и моче. С одерж а­
ние кали я мож ет оставаться нормальным или слегка пониженным.
Недостаточность 21-гидроксилазы (К.Ф.1.14.99.10.), катализирую щ ей п р е­
вращ ение 17а-гидрооксипрогестерона в 11-дезоксикортизол. П ри этом д е ф е к ­
те синтез кортизола протекает только до стадии 17а-гидрооксипрогестерона.
Д алее этот продукт п ревращ ается в андрогены (андростендион и тестостерон).
С мочой вы деляю тся большие количества прегнантриола и пренантриолона.
Введение дексаметазона нормализует экскрецию стероидов с мочой. В тя ж ел ы х
случаях заторм аж ивается, кроме того, синтез альдостерона, что в ед ет к
развитию андрогенитального синдрома солепотери.
Клинические проявления характери зую тся развитием андрогенитального
синдрома (псевдогермафродитизм женского типа, п реж деврем енное лож ное
половое созревание) с ф етальной вирилизацией. П реж деврем енно вы явл яю т­
ся соматическая и половая зрелость.
Лабораторно: увеличена экскреция с мочой стероидов, снижено содерж ание
кортизола в плазм е крови, возможна гипонатремия. П ри пробе с нагрузкой
дексаметазоном нормализуется содерж ание стероидов в моче.
Дефект 11(3—гидроксилазы (К.Ф.1.14.15.4.) — ф ерм ента, катализирую щ его
превращ ение 11-дезоксикортизола в кортизол. В р езу л ь тате д еф ек та н акап ­
ливается в большом количестве 11-дезоксикортизол, п родукция которого
возрастает и з-за снижения уровня кортизола (обратная отри ц ательн ая связь).
Избыточно накапливаю щ ийся продукт превращ ается в андрогены. Б л оки ру­
ется синтез кортикостерона и альдостерона.
Клинические проявления сходны с описанными выш е: андрогенитальны й
синдром и гипертония. Сходны и резул ьтаты лабораторны х исследований.
Недостаточность ЗР-гидростероиддегидрогеназы (К.Ф.1.1.1.). Д еф ек т син­
теза кортикостероидов на этом уровне ведет к торможению синтеза кортизола,
альдостерона, тестостерона, андростендиона и эстрогенов. Д еф ицит ал ьдосте­
рона обусловливает развитие синдрома солепотери, а избыточное образование
дегидроэпиандростерона ведет к маскулинизации.
Л аборат орно: гипонатриемия, гиперкалием ия, повы ш енная активн ость
ренина в п лазм е крови, увеличен уровень АКТГ, сниж ено сод ерж ан и е
кортизола.
Недостаточность 17а-гидроксилазы (К.Ф.1.14.99.9.) вы зы вает тормож ение
синтеза кортизола, тестостерона и эстрогенов. П роявляется у ж енщ ин п ервич­
ной аменореей, у м уж чин — псевдогермафродизмом.
Л аборат орно: снижено содерж ание кортизола и тестостерона в п лазм е
крови, повышено содерж ание АКТГ.
Нормальное значение уровня гормонов системы гипоф из-кора надпочеч­
ников, приведенные ниже, позволяют ориентироваться в р езу л ь тата х лабора­
торного анализа:
1. 11-гидрооксикортгасостероиды (определение методом, вклю чаю щ им эк­
стракцию неконъю гированны х свободных и белковосвязанны х п родуктов
дихлорметаном, а так ж е флюорометрию) в крови — 110-250 м к г/л (306-695
нм оль/л), в моче — 22-50 м кг/24 ч (50-130 н м оль/24 ч). С одерж ание увели чи ­
вается при болезни Иценко-Куш инга и синдроме Кушинга, сн и ж ается — при
недостаточности коры надпочечников.
2. 17-кетостероиды (метод, включающий кислотный гидролиз конъю гатов,
эфирную экстракцию , очистку экстрактов и цветную реакцию с 1,3-динитро­
бензолом в растворе этанола с последующей ф отометрией) в моче:
детей
4-7 лет — 0,8-2,6 м г/24 ч (2,7-9,0 м км оль/24 ч);
8-12 лет — 1,8-5,0 м г/24 ч (6,2-17,0 м км оль/24 ч);
12-15 лет — 5,0-11,3 м г/24 ч (17,2-39 м км оль/24 ч);
муж чин 20-40 лет — 8-25 м г/24 ч (28-86 м км оль/24 ч);
ж енщ ин 20-40 лет — 5-18 м г/24 ч (17-62 м км оль/24 ч);
Повышенное содерж ание 17-кетостероидов наблю дается при болезни И цен­
ко-Куш инга, карциноме коры надпочечников. Снижение — при ослабленной
функции половых ж ел ез (гипогонадизм), в меньш ей степени — при недоста­
точности надпочечников.
3. Кортизол (радиоиммунный метод после предш ествую щ ей экстракц ии
дихлорметаном и хроматографической очистки) в плазм е крови — 60-250 мкг,
или 180-550 нм оль/л. Повышенное содерж ание в ы явл яется при синдроме
Кушинга, пониженное — при недостаточности коры надпочечников и энзимд еф ек тах в корковом веществе.
4. Альдостерон (радиоиммунный метод): в крови — 0,96-3,16 н м ол ь/л , или
35-115 п г /м л (в полож ении леж а), 2,75-9,62 п м ол ь/л , или 100-350 п г /м л (в
положении стоя); в суточной порции мочи — 13,85-55,4 нмоль, или 5-20 мкг.
Содержание альдостерона повы ш ается при гиперальдостеронизме и падает
при недостаточности коры надпочечников или энзи м деф ектах коры, сопро­
вож даю щ ихся синдромом солепотери.
5. АКТГ в плазм е крови (радиоиммунный анализ) — 10-150 н г/л . П ониж ен­
ное содерж ание вы явл яется при автономных опухолях надпочечников или
вторичной недостаточности коры надпочечников. Полностью и счезает при
дексаметазонтерапии, гипофизэктомии.
Повыш ение уровня АКТГ сопутствует первичной недостаточности коры
надпочечников, стрессу, эктопическому образованию гормона, а та к ж е наблю ­
дается при введении метапирона или лизин-вазопрессина.
В диагностике наруш ений аденогипофиз-надпочечники использую тся ф у н ­
кциональные тесты — стимулирую щ ие и ингибирующие:
1. С тим уляция с помощью АКТГ. До и через 60 мин после внутривенной
инъекции АКТГ (25 И.Е., т.е. в 25 раз больше суточной продукции) определяю т
содерж ание 11-гидрооксикетостероидов в плазм е крови и моче. На фоне
здоровья содерж ание в плазм е увеличивается примерно в 2-3 раза, в моче —
в 5 р аз против исходного значения. При синдроме Куш инга подъем более
значителен, при первичной недостаточности коры надпочечников (в отличие
от вторичной) рост уровня 11-гидрооксикортикостероидов не происходит.
2. Тормож ение дексаметазоном. П еред и после орального введени я 2 мг
дексаметазона определяю т содерж ание в плазм е и крови 11-гидрооксикорти­
костероидов. Больш ие дозы используют д л я диф ф еренцировки гиперплазии
и опухоли надпочечников. У здоровых или при алиментарном ож ирении
уровень гидрооксикортикостероидов падает не менее чем на 50%. О тсутствие
снижения — признак опухоли коры надпочечников или эктопической продук­
ции гормонов.
Д ексаметазон норм ализует повышенное вы ведение предш ественников кор­
тизола при деф иците l i p -гидроксилазы . Это п озволяет д и ф ф ерен ц и ровать
названны й д еф ек т от других.
3.
Тест с метапироном. Метапирон тормозит l i p -гидроксилазу, что стимулиру­
ет секрецию АКТГ и сопровождается снижением секреции кортизола. В итоге
образуется большое количество 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона. Эти продукты выделяются с мочей в виде тетраш дропроизводных.
В норме в ответ на введение метапирона экскреция стероидов с мочей
увеличивается на 100-300% против исходного. П ри синдроме Кушинга и при
гипофизарной недостаточности прирост экскреции не происходит.
16.2. Аденогипофиз-щитовидная железа
П родукция гормонов щитовидной ж ел езы контролируется непосредственно
тиреотропным гормоном аденогипофиза, образование которого в свою очередь
стимулируется тиролиберином и тормозится соматостатином. Тиреотропны й
гормон продуцируется так ж е в плаценте, тератом ах или хорионэпителиоме.
Гипертиреоз (тиреотоксикоз) — состояние, обусловленное повы ш енны м
содерж анием в крови гормонов щитовидной ж елезы , это м ож ет быть вы звано
усиленной продукцией при д иф ф узном токсическом зобе, многоузловом
гипертиреоидном зобе и других заболеваниях щ итовидной ж елезы . З а счет
усиленного выхода тиреоидных гормонов (преимущ ественно трийодтиронина)
п адает содерж ание тироксинтранспортного белка, что повы ш ает долю свобод­
ного гормона. Кроме того, в крови при тяж елом гипертиреозе появляю тся
патологические иммуноглобулины: LATS (Long A cting T hyroid S tim u la to r —
длительно действующ ий стимулятор щитовидной ж елезы ) и L A T S-протектор.
С тимулятор и протектор в качестве ан ти тел могут взаим одействовать с
рецепторам и тиреотропного гормона в кл етках щитовидной ж е л е зы и стим у­
лировать ее функцию подобно тиреотропину.
Гипотиреоз (гипотиреоидизм) — стойкое снижение ф ункциональной ак ти в ­
ности щитовидной ж ел езы — проявляется в двух формах.
П ервичны й гипот иреоз — следствие аплазии, гипоплазии или эктопии
щитовидной ж елезы . М ож ет сопровождать тиреоидит или яви ться р е зу л ь т а ­
том генетического наруш ения синтеза тиреоидны х гормонов (деф ицит йодпероксидазы , сопровождающийся выделением большого количества йодирован­
ных аминокислот с мочей, ведущ им к йодной недостаточности). П ри д л и тел ь­
ной йодной недостаточности — кретинизм (малый рост, тугоухость, сниж ение
интеллекта).
В т о р и ч н ы й гипот иреоз — р езул ьтат пораж ения ги поталам о-ги п оф изарной системы, проявляю щ егося в виде гипофизарного гипотиреоза (деф ицит
тиротропина) или гипоталамического гипотиреоза (деф ицит тиролиберина).
Введение тиротропина или тиролиберина в этих случаях н орм али зует ф у н к ­
цию щитовидной ж елезы .
Тиреоидит имеет аутоиммунную природу или бы вает следствием и н ф екц и ­
онных пораж ений щитовидной ж елезы . Заболевание м ож ет сопровож даться
как гипо-, так и гипертиреозом. Н аряду с клинической картиной в диагностике
важ ное значение имеет определение протеинсвязанного белка (радиоизотопный метод). Его повышенное содерж ание наблю дается в острой ф азе, сопро­
вож даю щ ейся гипертиреозом, снижение — при компенсации или переходе в
гипотиреоз.
Эутиреоидный (дифф узны й или узловой) зоб — увеличение щ итовидной
ж елезы , индуцированное тиреотропином, — р езу л ь тат приспособления к
длительной йодной недостаточности или продолж ительного прием а ан ти ти реоидных соединений (колибактерина, тиреостатиков, ф енилбутазона и др.).
Эндокринная офтальмопатия вы является у 50-70% всех больных с гипоти­
реозом (Базедова болезнь), реж е обнаруж ивается при эутиреоидной или
гипотиреоидной формах. Эктофтальм обусловливается высокой способностью
гликозаминогликанов, накапливаю щ ихся в ретробульбарной ткани, связы вать
воду. В озникает при введении в больших количествах ти реостатически х
вещ еств без комбинации с тиреоидными гормонами. П оявление экзоф тал ьм а
связы ваю т так ж е с некоторыми ф азам и эндокринных ф ункций, а именно с
послеродовым периодом, климаксом, овариотомией. Сущ ность и природа
ф актора, генерирую щ его экзоф тальм , не выяснена.
Лабораторная диагностика заболеваний щ итовидной ж е л е зы вклю чает
методы количественной оценки содерж ания той или иной ф орм ы гормонов в
крови и ф ункциональны е тесты:
1. Определение величины основного обмена не позволяет получить неоднознач­
ных данных о функции щитовидной ж елезы , хотя при прочих равны х условиях
рост его — признак гипертиреоидизма, снижение — гипотиреоидизма.
2. С вязанны й с белком йод п лазм ы (СБИ) — вполне удовлетворительны й
п оказатель состояния функциональной активности щ итовидной ж елезы . В
состав СБИ входит^тироксин (до 95%), а так ж е моно- и дийодтирозин.
У здоровы х СБИ плазм ы равен 0,32-0,67 м к м о л ь/л (40-80 м кг/л ). П ри
ти реотоксикозе п о казател ь у в ел и чи вается за п р ед ел ы верхн ей гр ан и ц ы
нормы, при гипотиреозе опускается ниж е 0,32 м км оль/л. С тепень сниж ения
или повы ш ения п о казател я позволяет судить о тяж ести процесса, оценить
вы раж енность гипо- или гипертиреоза.
3. Гормональносвязанны й или бутанолэкстрагируем ы й йод (БЭЙ) т ак ж е
представлен только тироксином и малы м количеством трийодтиронина. Ц ен­
ность этого п о казател я выш е, так как его изменения точнее отраж аю т состояние
функции щитовидной ж елезы .
Нормальное содерж ание БЭЙ — 0,28-0,56 мкмоль й о д а /л сы воротки крови
(35-70 нг й ода/л). Повыш ение содерж ания характерно д л я гипертиреоза,
снижение — д л я гипотиреоза.
4. Р адиоиндикация щитовидной ж ел езы — прием, основанный на способнос­
ти тиреоидной паренхимы и звлекать йод из крови, в том числе и р ад и оакти в­
ный изотоп йода, которы й можно оценивать количественно с помощью специ­
ального датчика и радиометра. Интенсивность поглащ ения йода ж ел езо й
коррели рует с ее ф ункциональным состоянием — п овы ш ается при ги пер- и
сниж ается при гипотиреозе. С одерж ание радиойода в ж е л е зе вскоре после его
приема н арастает, затем н аряд у с дальнейш им накоплением н ач и н ается
вы деление йода в составе гормонов. В этот период кри вая радиоактивности
становится плоской, а позднее начинается ее спуск. И сследователю важ но
определить величину и тем п накопления (крутизну и высоту подъем а кривой
в п ервы е часы наблюдения), продолжительность сущ ествования спрямленного
участка (период, когда скорость накопления и скорость вы ведения йода в
составе гормона выравниваю тся), момент наступления максимального н акоп ле­
ния и его величину.
Обычно использую т радиоизотоп 131j в составе йодида к а л и я или йодида
натрия (период полураспада — 8,1 сут.).
Н ормальны е п арам етры кривой радиоактивности:
1. Н акопление йода за 1 ч — 7, за 2 — 10, за 4 — 14, за 6 — 17, за 10 — 24
и за 24 ч — 29% индикаторной дозы. П ри использовании дистантного счетчика,
снижающ его ошибку, обусловленную разм ерам и и формой ж ел езы , м аксимум
зах вата йода составляет 15-50%, у больных тиреотоксикозом — вы ш е 50,
гипотиреозом — ниж е 15%.
2. В рем я достиж ения максимума (скорость накопления) при тиреотоксикозе
сокращ ается, при гипотиреозе — удлиняется.
Д ля диф ф еренциации тиреотоксикоза с диенцеф альны м синдромом или
невротическим состоянием, когда накопление т ак ж е увели чи вается, проводят
«пробу на подавление». После 8-дневного приема тиреоидина (0,1 г 2 р аза в день)
повторяю т исследование с радиойодом. Обычно степень поглощ ения п ад ает, по
сравнению с данными до нагрузки на 25% и более, а при тиреотоксикозе
подавление не вы является.
С тим уляция тиреотропны м гормоном: через 3 ч после введени я радиойода
(15 мккю ри, т.е. 0,6 М Бк) определяю т процент захвата его ж елезой. О дновре­
менно берут пробу на СБЙ, затем вводят 5-10 ед. тиреотропного гормона.
Исследование повторяю т ч ер ез сутки и вновь вводят больному такую ж е дозу
радиойода, у станавли вая через 3 ч захват его ж елезой и оп ред ел яя СБЙ.
П оказатели СБЙ до и после введения тиреотропина позволяю т судить о
функциональны х резер вах паренхимы щитовидной ж елезы , ее способности
реагировать на тиреотропин. При вторичном гипертиреозе после введени я
тиреотропина уровень СБИ растет, при первичном — не изм еняется.
5. Тиреоидны й клиренс. Ч ер ез 30-60 мин после введения радиойода оп реде­
ляю т радиоактивность крови. В норме клиренс (количество мл крови, освобож ­
даем ы х от изотопа за 1 мин) равен 38,5 мл, при легком гипертиреозе — 84, при
гипертиреозе средней тяж ести — 270, при тяж елом — 579 мл.
6. Упрощенное исследование клиренса: ч ерез 1-2 ч после введени я радийода
одновременно измеряю т радиоактивность над щ итовидной ж елезой и бедром.
В норме отношение ш ея/б ед р о равно 3, при тиреотоксикозе — 50-100, при
гипотиреозе — ниж е 3.
16.3. Аденогипофиз-яичники-плацента
«М ногоэтажная» система ги поталам ус-аден огип оф и з-яи чни к-плац ен та в
период беременности определяет единство системы м ать-п л ац ен та-п л од со­
гласно следую щ ей схеме их взаимодействия.
Г ипоталамус продуцирует люлиберин, фоллиберин и п ролактолиберин,
контролирую щ ие в гипофизе продукцию лю теинизирую щ его, ф ол л и кул сти мулирую щ его и лактотропного гормонов. Совокупность гонадотропных гормо­
нов обеспечивает овогенез, овуляцию и образование ж елтого тела, возникно­
вение и секрецию эстрогенов, гестагенов и андрогенов, управлен ие ф ун кц ией
м атки и менструальны м циклом.
В свою очередь, эстрогены ответственны за ф а зу проли ф ерац ии эндомет­
рия, прогестерон готовит его к имплантации оплодотворенной яй ц еклетки ,
контролируя секреторную ф азу. П ри обратном разви тии ж елтого тел а п ад ает
продукция прогестерона, что влечет за собой отторж ение эндометрия.
П лацента берет на себя обмен вещ еств и вы деление продуктов обмена плода,
а кром е того, вы п олн яет функцию эндокринного органа, п р о д у ц и р у я и
секрети руя хориональный гонадотропин, плацентарны й лактоген, прогестерон
и эстрогены.
16.3.1. Функциональные нарушения
А м енорея — резул ьтат недостаточности яичников — п роявл яется д л и те л ь ­
ным отсутствием менструаций. В зависимости от уровня п ораж ени я сущ еству­
ет в разн ы х формах:
1. Г и поталам ическая ам енорея — следствие вторичного в овл ечен и я в
патологический процесс аденогипофиза с наруш ением его гонадотропной
функции. О бусловливается психогенным стрессом (психогенная аменорея),
туберкулезны м поражением, развитием новообразований в области ги потала­
муса и менингоэнцефалитом.
Л аборат орные признаки: слабо вы раж енное снижение общего содерж ания
гонадотропных гормонов, заметное уменьш ение уровня лю теинизирую щ его
гормона и эстрогенов.
2. Гипоф изарная недостаточность яичников — преимущ ественно р езу л ь тат
органического пораж ения, причинами которого могут быть туб еркул ез, сиф и­
лис, синдром Ш ихена, представляю щ ий собой особую ф орм у болезни Симондса (некроз основной массы ткани яичника вследствие массивной кровопотери
в послеродовом периоде и гиповолемического шока с резким и длительны м
спазмом сосудов аденогипофиза, заверш аю щ имся иш емическим некрозом);
базоф ильная или эозинофильная аденома гипофиза с клинической картиной
болезни Иценко-Куш инга.
Л аборат орно: снижение содерж ания в крови гонадотропинов и эстрогенов.
3. О вариальная аменорея по происхождению мож ет быть первичной или
вторичной. В основе первичной формы леж и т дисгенезия гонад (синдром
Тернера, представляющ ий собой следствие первичного деф екта разви тия ткани
яичников, связанного с пороком развития или с неполным набором хромосом).
В торичная (приобретенная) овариальная ам енорея — следствие тяж ел ы х
инфекционных заболеваний, воспалительны х или опухолевы х процессов в
яичниках в пре- или постпубертатном периоде. А менорея м ож ет яв и ться и
следствием преж деврем енной яичниковой недостаточности (ранний климакс).
Л абораторны е сдвиги при овариальной аменорее одинаковы, независимо от
происхождения: повыш ение гонадотропинов и снижение — эстрогенов
4. М аточная ф орм а аменореи вы звана первичными изменениями в эндомет­
рии или врож денны м отсутствием матки. В этом случае вы деление гонадотроп­
ных гормонов и эстрогенов значительно уменьшено.
5. Синдром Ш тей на-Л евен таля (склеро-кистозны е яичники на фоне поликистоза). П ри этой ф орме аменореи общее содерж ание гонадотропных гормо­
нов не изменено, а количество лютеинизирующ его гормона и 11-гидрооксикор­
тикостероидов в моче повышено.
Недостаточность плаценты п роявляется преж деврем енны м и родами, са­
мопроизвольными абортами,' отслойкой плаценты или внутриутробной ги­
белью плода.
Лабораторно: снижение содерж ания хорионального гонадотропина, п л а­
центарного лактогена, прегнандиола и эстрогенов.
Опухоли с изменением гормонального фона: гранулезоклеточная и тек ак леточная эстрогенпродуцирую щ ие опухоли, арренобластома (продуцирует
андрогены) и хорионэпителиома (продуцирует хориогонадотропин).
Лабораторно: повышенное количество продуцируемы х опухолью гормонов.
16.3.2. Нормальное содержание гормонов и его
изменения
Гонадотропины. Суммарное количество ф олликулостимулирую щ его и лю ­
теинизирую щ его гормонов в моче устанавливаю т с помощью биопробы на
инф антильны х мыш ах, определяя у них прирост массы матки, и в ы раж аю т в
условных единицах. В норме вы деляется от 1 до 20 е д /2 4 ч. Этот уровень
гонадотропинов устанавли вается после 13 лет у девочек и после 14 — у
м альчиков. О тсутствие гонадотропинов после этого возраста — п ри зн ак
патологии. П одъем наблю дается в клим актерическом периоде, сниж ение
соответствует сенильному периоду.
Рост содерж ания гонадотропинов наблю дается при овариальной ам енорее
как ком пенсаторная реакц ия со стороны аденогипофиза (синдром Т ернера,
п ервичн ая недостаточность яичников), при семиноме или хорионэпителиоме.
П ониженные значения вы являю тся при аменорее, обусловленной ги поф и зарно-гипоталамической недостаточностью (аденома гипофиза, новообразования
в области гипоталамуса, менингоэнцефатит), при гранулезоклеточной опухо­
ли, арренобластоме.
Ф о лликулост им улирую щ ий гормон в крови определяют радиоиммунологическим методом. Нормальное содержание — 0,5-4,0 м к г/л сыворотки, повышен­
ное — при гормональной недостаточности яичников (менопауза, синдром Терне­
ра), не обнаруживается в период беременности.
Л ю т еинизирую щ ий гормон в крови диагностируют радиоиммунологически
или с помощью биотеста. Нормальное содержание — 0,4-3,0 м к г/л сыворотки.
Выделение гормона усилено в середине оварио-менструального цикла, значи­
тельное увеличение уровня сопровождает гормональную недостаточность яични­
ков (например, менопауза), цирроз печени, снижение — при беременности.
Х орионалъны й гонадот ропин в моче устанавливаю т радиоиммунологически
или по торможению агглютинации. В норме гормон м ож ет быть обнаруж ен у ж е
ч ер ез 5-7 дней после дня наступления несостоявш ейся менструации. М акси­
мум вы явл яется м еж д у 80-120 днями беременности — 40-300 тыс. ед. П ри
внутриутробной гибели плода наблю дается резкое снижение, то ж е — после
родов.
У величение содерж ания — при пузырном заносе или хорионкарциноме.
П лацент арны й лакт оген в крови определяю т радиоиммунным методом: на
20-й неделе беременности — 1-3, на 40-й — 3-9 м г /л сыворотки.
Эстрогены в моче находят с помощью цветной реакции с последую щ ей
фотометрией или флуорометрией, в крови — радиоиммунологическим мето­
дом.
Нормальное содерж ание: в моче в препубертатном периоде — от 0 до 5 м к г/
24 ч (суммарное содержание). На резул ьтаты определения вл и яет величина
диуреза (изменения до 50%). М аксимум вы ведения эстрогенов совпадает с
овуляцией и серединой ф азы , соответствующ ей развитию ж елтого тела.
Увеличенное содерж ание в моче наблю дается в период беременности, ч р езм е р ­
но высокое — при эстрогенпродуцирую щей опухоли (гранулезоклеточной) или
при l l p -гидроксилазном д еф екте (адреногенитальный синдром). П овыш енное
выведение характерно так ж е д л я цирроза или хронического гепатита.
Снижение вы деления эстрогенов сопутствует недостаточности плаценты ,
являю щ ейся угрозой преры вания беременности, при внутриматочной гибели
плода, угрозе преж деврем енны х родов или пузырном заносе.
Стабильное выделение эстрогенов с мочой во врем я беременности — четки й
индикатор хорош его состояния плода и нормального ф ун кц и он и рован и я
плаценты.
Гестагены определяю т радиоиммунологически и с помощью газовой хром а­
тограф ии (прогестерон и его метаболиты) или хром атограф ией в тонком слое
(прегнандиол).
Прогестерон в условиях физиологической нормы в п лазм е крови около 1
м к г/л в эстрогенной ф азе и 10 м к г/л — в лютеиновой.
П регнандиол обнаруж ивается в моче в количестве от 1 до 2 м к г/2 4 ч в
эстрогенной и от 3 до 9 м кг/24 ч — в лютеиновой ф азах. П ри монофазном цикле
подъем содерж ания прегнандиола в моче отсутствует, при беременности
подъем носит постоянный характер. К концу беременности вы деление м ож ет
достигнуть 100 м к г/2 4 ч. Выделение прегнандиола — п оказател ь нормального
ф ункционирования ж елтого тела и плаценты. Вне беременности повыш енное
выделение м ож ет наблю даться при опухоли коры надпочечников или андрогенитальном синдроме, связанном с дефицитом 21-гидроксилазы.
16.4. Аденогипофиз-семенники
В муж ском организме фолликулостимулирую щ ий гормон аденогипоф иза
контролирует экскреторную функцию семенников — сперматогенез, а лю теинизирую щ ий — инкреторную — образование андрогенов
