ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ POSTGRADUATE EDUCATION Российский вестник акушера-гинеколога 2023, Т. 23, №4, с. 88-95 https://doi.org/10.17116/rosakush20232304188 Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist 2023, vol. 23, №4, pp. 88-95 https://doi.org/10.17116/rosakush20232304188 Беременность при первичном хроническом гломерулонефрите © Д.В. ГУБИНА1, Е.И. ПРОКОПЕНКО1, И.Г. НИКОЛЬСКАЯ2, Т.А. МАРЬЯНОВА2 1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Минздрава Московской области, Москва, Россия; 2 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Минздрава Московской области, Москва, Россия Беременность у больных с хроническим гломерулонефритом, особенно осложненная, может способствовать развитию обострения гломерулонефрита или прогрессирующему ухудшению функции почек. Определенную сложность представляет дифференциальная диагностика между преэклампсией и обострением или дебютом гломерулярной патологии. В настоящее время не существует эффективных методов лечения больных с преэклампсией, но профилактика преэклампсии может быть осуществлена с помощью использования антикоагулянтов и антиагрегантов. Сведения о течении различных форм гломерулонефрита во время беременности зачастую ограничиваются данными одного центра или небольшими выборками. Оптимальным подходом к ведению женщин, страдающих хроническим гломерулонефритом, является планирование беременности с учетом рекомендаций мультидисциплинарного консилиума, достижение ремиссии заболевания до наступления зачатия и ведение беременности и послеродового периода по индивидуальному протоколу. Требуются дальнейшие обширные исследования осложнений и исходов беременности при хроническом гломерулонефрите, а в клинической практике — совместное наблюдение данной группы беременных акушером-гинекологом, нефрологом, и при необходимости врачами других специальностей. Ключевые слова: беременность, хронический гломерулонефрит, преэклампсия, осложнения беременности, исходы беременности, планирование беременности, индивидуальный протокол ведения беременности и послеродового периода. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ: Губина Д.В. — https://orcid.org/0000-0002-3015-1382 Прокопенко Е.И. — https://orcid.org/0000-0002-7686-9816 Никольская И.Г. — https://orcid.org/0000-0002-5579-0084 Марьянова Т.А. — https://orcid.org/0000-0002-2440-0178 Автор, ответственный за переписку: Губина Д.В. — e-mail: penzevadv@yandex.ru КАК ЦИТИРОВАТЬ: Губина Д.В., Прокопенко Е.И., Никольская И.Г., Марьянова Т.А. Беременность при первичном хроническом гломерулонефрите. Российский вестник акушера-гинеколога. 2023;23(4):88–95. https://doi.org/10.17116/rosakush20232304188 Pregnancy in primary chronic glomerulonephritis © D.V. GUBINA1, E.I. PROKOPENKO1, I.G. NIKOL’SKAYA2, T.A. MAR’YANOVA2 1 2 M.F. Vladimirskii Moscow Regional Clinical Research Institute, Moscow, Russia; Moscow Regional Clinical Research Institute of Obstetrics and Gynecology Moscow, Russia Pregnancy in patients with chronic glomerulonephritis, especially complicated one, may contribute to the development of glomerulonephritis exacerbation or progressive deterioration of renal function. The differential diagnosis between pre-eclampsia and exacerbation or debut of glomerular pathology is difficult. There are no effective therapies for pre-eclampsia, but pre-eclampsia prophylaxis may be achieved with anticoagulants and antiaggregants. Data on the course of various forms of glomerulonephritis during pregnancy are often limited to single centers or small number of samples. The optimal approach to the management of women with chronic glomerulonephritis is planned pregnancy according to the recommendations of a multidisciplinary consilium, to achieve remission before conception, and to manage pregnancy and the postpartum period according to an individualized protocol. Further comprehensive studies of the complications and outcomes of pregnancy in chronic glomerulonephritis are required, and in clinical practice, combined monitoring of this group of pregnant women by an obstetrician-gynecologist, a nephrologist, and, if necessary, by physicians of other specialties is required. Keywords: pregnancy, chronic glomerulonephritis, preeclampsia, pregnancy complications, pregnancy outcomes, pregnancy planning, individual protocol for management of pregnancy and the postpartum period. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS: Gubina D.V. — https://orcid.org/0000-0002-3015-1382 Prokopenko E.I. — https://orcid.org/0000-0002-7686-9816 Nikol’skaya I.G. — https://orcid.org/0000-0002-5579-0084 Mar’yanova T.A. — https://orcid.org/0000-0002-2440-0178 Corresponding author: Gubina D.V. — e-mail: penzevadv@yandex.ru 88 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА, 2023, Т. 23, №4 ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ POSTGRADUATE EDUCATION TO CITE THIS ARTICLE: Gubina DV, Prokopenko EI, Nikol’skaya IG, Mar’yanova TA. Pregnancy in primary chronic glomerulonephritis. Russian Bulletin of ObstetricianGynecologist = Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2023;23(4):88–95. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/rosakush20232304188 Введение Хроническая болезнь почек (ХБП) поражает каждого десятого человека в мире и входит в число основных причин смерти [1]. ХБП нередко протекает скрыто и впервые выявляется во время беременности, когда женщина начинает обследоваться, и у нее обнаруживается протеинурия и/или артериальная гипертензия (АГ), и/или снижение функции почек. ХБП в начальных стадиях страдают почти 3% женщин детородного возраста, а ХБП III—V стадии выявляют у 0,7% представителей данной группы [2]. Настоящую распространенность заболеваний почек среди беременных оценить сложно, учитывая, что рекомендации по скринингу во время беременности обычно включают только анализ мочи для исключения инфекций мочевыводящих путей или протеинурии и биохимический анализ крови, но не включают определение скорости клубочковой фильтрации в пробе Реберга. Примерно у 17% беременных ХБП проявляются в различных формах хронического гломерулонефрита (ХГН) [3]. Анализ специфических исходов гломерулопатий у беременных затруднен из-за отсутствия достаточных данных обследования для достижения статистической значимости групп пациенток. Как правило, на ранних стадиях ХБП пациентки чувствуют себя хорошо, но все они нуждаются в тщательном наблюдении в связи с повышенным риском развития осложнений беременности, особенно АГ и преэклампсии. Источники литературы в этой области в основном содержат результаты ретроспективных или в меньшей степени проспективных обсервационных исследований. В данной статье рассматриваются проблемы беременности при первичном ХГН, не касающиеся вторичного гломерулонефрита в рамках системных аутоиммунных заболеваний, паранеопластического синдрома, онкогематологических заболеваний, заболеваний, протекающих на фоне хронических инфекций. Диагностика гломерулонефрита Существует несколько групп пациенток нефрологического профиля с ХГН, с которыми встречаются акушерыгинекологи на приеме: — Пациентки с ранее установленным по результатам нефробиопсии диагнозом ХГН в стадии обострения или ремиссии. — Пациентки, наблюдающиеся с диагнозом ХГН без гистологической верификации, так как клиническая ситуация на протяжении их жизни позволяла не выполнять нефробиопсию в связи с отсутствием активности заболевания (отсутствие протеинурии более 1 г/сут и/или нарастания азотемии, или формирования нефротического либо нефритического синдрома) и избежать возможных осложнений манипуляции. Если до гестации пациентка не проходила прегравидарную подготовку с коррекцией патогенетической терапии, требуется ускоренная консультация нефролога для решения вопроса о тактике ведения. — Пациентки с впервые выявленными клинико-лабораторными проявлениями, которые могут трактоваться как маркеры ХГН. Всем группам пациенток требуется тщательное совместное наблюдение нефролога и акушера-гинеколога. Пациентки должны быть осведомлены о рисках развития осложнений для матери и плода, в том числе потребности проведения терапии, замещающей функцию почек, и выполнения первичной или повторной биопсии почки для уточнения диагноза. На наличие у пациентки гломерулярного заболевания могут указывать следующие основные признаки: — Протеинурия в общем анализе мочи выше 0,3 г/сут (при измерении аппаратным методом). — Изменения осадка мочи: при проведении проб Нечипоренко (количество эритроцитов у беременных пациенток не должно превышать 1000 в 1 мл, цилиндров — 20 в 1 мл). — Уровень креатинина выше нормы (85—92 мкмоль/л). При беременности концентрация креатинина и мочевины в крови снижаются в силу изменений почечной гемодинамики. Поэтому показатели, считающиеся верхней границей нормы до беременности, во время беременности могут считаться повышенными, особенно при их прогрессивном увеличении. — Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по результатам пробы Реберга. Проба Реберга является «золотым стандартом» определения СКФ во время гестации, вычисление СКФ по формулам неприменимо, так как дает большую погрешность. СКФ менее 100 мл/мин/1,73 м2 — повод для детального нефрологического обследования и мониторинга функции почек. В настоящее время используется следующая градация ХБП для небеременных пациенток: ХБП I стадия — СКФ≥90 мл/мин/1,73 м2, ХБП II стадия — 60—89 мл/мин/1,73 м2, ХБП IIIа стадия — 45—59 мл/мин/1,73 м2, ХБП IIIб стадия — 30—44 мл/мин/1,73 м2, ХБП IV стадия — 15—29 мл/мин/1,73 м2, ХБП V стадия — меньше 15 мл/мин/1,73 м2. — Повышение уровня липопротеидов низкой плотности и холестерина может быть признаком заболевания почек, но только в сочетании этих показателей с патологической протеинурией и/или повышением содержания креатинина. — Нарастание отеков и увеличение уровня артериального давления (АД). — Повышение суточной протеинурии (СПУ). Следует отметить, что пациентки должны быть осведомлены о правилах сбора материала, так как большое количество погрешностей анализа связано именно с отклонениями от правил при сборе мочи. Норма суточной протеинурии (ПУ) при беременности составляет менее 0,3 г/сут. Следовая ПУ составляет <1 г/сут и может быть вызвана патологией любого отдела мочевыделительной системы. Умеренная ПУ составляет <2,5 г/сут, чаще ее источником являются канальцы и клубочки почек. Нефротическая ПУ >3 г/сут всегда обусловлена поражением клубочков [4]. Градация СПУ представлена в рекомендациях KDIGO: нормальный или слегка повышенный уровень альбумина (A1) <150 мг белка в сутки; умеренно повышенный уровень альбумина — A2 в диапозоне 150—500 мг/сут; сильно RUSSIAN BULLETIN OF OBSTETRICIAN-GYNECOLOGIST, 2023, Vol. 23, №4 89 ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ POSTGRADUATE EDUCATION повышенный — A3 — более 500 мг/сут [5]. Такое обследование показано всем беременным пациенткам, даже при исходном отсутствии ПУ, так как количество белка в моче может меняться в течение суток в довольно широком диапазоне, и именно показатель СПУ служит критерием для начала обследования или изменения терапии нефрологом. В контексте данных изменений выделяют следующие нефрологические синдромы: — нефритический (острый, быстропрогрессирующий, хронический), который характеризуется наличием микрои макрогематурии, цилиндрурией, протеинурией, снижением СКФ, периферическими отеками, нарастанием АД, олигурией. Острым считается нефритический синдром, при котором указанные симптомы стали ярко выраженными в течение 1—5 сут. Для быстропрогрессирующего нефритического синдрома характерны появление симптомов в течение 1—2 нед и прогрессирующее снижение СКФ на 2—3 мл/мин/1,73 м2 и более с развитием олигурии и прогрессированием азотемии. При хроническом нефритическом синдроме данный симптомокомплекс без олигурии персистирует на протяжении более 3 мес, а СКФ снижается в течение нескольких лет. — Изолированный мочевой синдром характеризуется персистенцией в общем анализе мочи протеинурии и/или гематурии и/или цилиндрурии при отсутствии АГ, отеков и снижения СКФ; — нефротический синдром — сочетание СПУ >3,5 г/сут, гипоальбуминемии менее 30 г/л, гиперлипидемии, отеков вплоть до анасарки [6]. Хронический гломерулонефрит может находиться в состоянии ремиссии (полной или частичной) или обострения. Критерии ремиссии для каждой формы гломерулонефрита свои, однако в большинстве случаев это стабильное снижение СПУ на 50% и более от первоначального уровня и/ или СПУ <0,3 г/сут и снижение/стабилизация азотемии и восстановление концентрации альбумина в крови до целевых значений. Вне зависимости от формы гломерулонефрита предпочтительно, чтобы пациентка в начале беременности находилась в стадии ремиссии почечного заболевания, поэтому пациенткам с ХГН обязательно проведение прегравидарной подготовки. Если пациентка до наступления беременности не знала о имеющейся у нее патологии почек, то решение о пролонгировании беременности и тактике ведения принимается совместно акушером-гинекологом и нефрологом. Однако даже в случае положительного решения риск развития осложнений вынашивания такой беременности будет выше, чем у пациенток с заранее установленным диагнозом, прошедших прегравидарную подготовку. Дифференциальная диагностика преэклампсии и хронического гломерулонефрита, подходы к профилактике преэклампсии Повышение частоты развития преэклампсии (ПЭ) по сравнению с таковой в здоровой популяции является важнейшей проблемой ведения беременных с ХГН. По нашим собственным данным, частота ПЭ у пациенток с ХГН составила 25%, что практически в 10 раз превышает значение данного показателя в общей популяции [7]. Поэтому остро встает вопрос о дифференциальной диагностике дебюта или обострения ХГН и определение риска развития ПЭ в данной группе пациенток. Уже за несколько недель 90 до возникновения клинических симптомов ПЭ отмечается уменьшение концентрации плацентарного фактора роста (PlGF) и увеличение концентрации fms-подобной тирозинкиназы Flt-1 (sFlt-1). Это позволяет использовать их как скрининговые тесты даже в конце I триместра беременности и проводить дифференциальную диагностику ПЭ с обострением или дебютом заболеваний почек, протекающих со схожими симптомами [8]. Хотя повышение ангиогенного коэффициента (соотношение sFlt-1/ PlGF) не является гарантией развития ПЭ, оно ясно указывает на риск ее развития. K. Wiles и соавт. [9] в исследовании 2021 г. показали, что при ХБП присоединение ПЭ наблюдается при более низком, чем в общей популяции беременных соотношении sFlt-1/PlGF. Представляется, что у пациенток с ХБП III—V стадии прогностическая значимость sFlt-1/PlGF будет ниже, чем при ХБП I—II стадии [9]. Полезную информацию для дифференциальной диагностики активного ХГН и ПЭ могла бы дать нефробиопсия, однако выполнение данной процедуры во время беременности связано с большим риском развития осложнений по сравнению с послеродовой биопсией, пик риска которых наблюдается примерно на 25-й неделе беременности. В настоящее время отсутствуют радикальные методы лечения ПЭ, что определяет потребность в эффективной профилактике. Ранее нами было показано, что при хронической почечной недостаточности (исходная СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2) в группе беременных с профилактическим применением гепарина и дипиридамола положительно влияющих на имплантацию и развитие трофобласта, по сравнению с группой без использования антикоагулянтов и антиагрегантов благоприятных исходов гестации достоверно больше — 15 из 16 (93,7%) против 9 из 21 (42,9%), p=0,002 [10]. У многих пациенток с перенесенной ПЭ есть высокий шанс того, что она развилась на фоне ранее имевшегося (нередко недиагностированного) заболевания почек. Кроме того, ПЭ является общеизвестным фактором риска развития ХБП, поэтому все пациентки с перенесенной ПЭ должны быть в дальнейшем обследованы для выявления продолжающейся протеинурии, стойкой гематурии и/или нарушения функции почек после родов. Факторы риска неблагоприятных исходов для матери и плода В прошлом страх перед прогрессированием ХГН на фоне гестации мешал нефрологам и акушерам-гинекологам поддерживать решение пациенток о зачатии или пролонгировании наступившей беременности. В настоящее время накопленные данные позволяют предоставить объективную информацию беременным и планирующим беременность женщинам и помочь в принятии взвешенного решения. Основными факторами, по которым можно прогнозировать риск развития осложнений для матери и плода при всех нефрологических заболеваниях, являются наличие АГ, уровень суточной протеинурии и СКФ. В исследовании A. Madej и соавт. [11] подтверждена связь низкой исходной СКФ, АГ до беременности и гестационной АГ и протеинурии >0,3 г/сут с неблагоприятными исходами для матери и плода (табл. 1). В исследовании I. De Castro и соавт. [12] подтверждена аналогичная связь с протеинурией, но не с АГ; возможно, это связано с тем, что в этом РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА, 2023, Т. 23, №4 ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ POSTGRADUATE EDUCATION Таблица 1. Факторы риска развития осложнений для матери и плода [11] Table 1. Risk factors for maternal and fetal complications [11] A. Madej и соавт.; 62 женщины, 72 беременности. Показатель (%) Роды в сроке <34 нед ХБП I стадии 12,1 ХБП II стадии ХБП III стадии 28,6 Роды в сроке <37 нед 34,5 Гипотрофия <10-го центиля 6,1 33,3 71,4 40 Кесарево сечение 44,8 55,6 80 Преэклампсия Снижение СКФ на 50% или терминальная стадия хронической почечной недостаточности 24,1 0 44,4 33,3 60 66,7 СПУ <0,3 г/сут СПУ >0,3 г/cут АГ 3,7 22,2 17,2 18,5 55,5 43,8 7,4 15,5 14,1 Нет данных 16,7 83,3 100 Примечание. АГ — гестационная гипертензия + АГ до беременности. исследовании участвовали только пациентки с нефротическим синдромом. Риск развития материнских и плодовых осложнений тем выше, чем тяжелее АГ, выше уровень СПУ и чем ниже СКФ. Исходы беременности при различных формах хронического гломерулонефрита Исходам беременности у пациенток с ХГН и нефротическим синдромом посвящено большое число исследований, однако большинство из них носит ретроспективный характер. Несомненно, получение расширенных статистических данных остается актуальной проблемой для нефрологии и акушерства. Мембранозная нефропатия Клинически мембранозная нефропатия (МН) чаще всего характеризуется нефротическим синдромом с отеками, гипоальбуминемией в 60% наблюдений и гиперлипидемией в 50% наблюдений вплоть до асцита и гидроторакса, реже встречается прогрессирование азотемии (20%). В патогенезе первичной МН большую роль играют антитела к рецептору фосфолипазы A2 (PLA2R). Морфологически для мембранозной нефропатии характерны субэпителиальные электронно-плотные отложения на базальной мембране клубочка, которым иммуногистохимически соответствуют отложения иммуноглобулинов и комплемента, а при прогрессировании — утолщение базальной мембраны [13]. Исследование Z. Liu и соавт. [14] показало следующую частоту развития осложнений: кесарево сечение — 58,3%, потери плода — 11,7%, преждевременные роды — 29,2%, низкая для гестационного возраста масса новорожденного — 25,9%, ПЭ — 29,6%, прогрессирование протеинурии — 25,9%. По данным авторов, максимальная протеинурия >3,5 г/сут до 20-й недели (p=0,001), усредненная по времени протеинурия >3,5 г/сут (p<0,001), гипоальбуминемия <30 г/л (p<0,001), наличие антител к PLA2R (p=0,03) и отсутствие ремиссии во время беременности (p=0,004) статистически значимо коррелировали с неблагоприятными исходами для матери и плода. При этом возраст пациенток, стадия МН и наличие терапии циклоспорином существенно не влияли на количество нежелательных явлений. У всех пациенток, кроме двух, после родов или аборта наступила ремиссия (в течение 1 года после родов) [14]. В литературе описаны наблюдения переноса материнских антител PLA2R класса IgG4 к плоду (новорожденному) не только трансплацентарным путем, но и через молоко, что может вызвать МН у плода (новорожденного), однако критерии риска такого события пока не определены, и требуется дальнейшая динамическая серологическая диагностика [15]. В 2017 г. была описана беременность при МН с динамической оценкой уровней циркулирующих PLA2RAT. Несмотря на то что беременность в сроке 6 нед была выявлена через несколько недель после введения ритуксимаба, и на протяжении всего этого периода пациентка принимала статины, варфарин и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, а у пациентки персистировала протеинурия 8—12 г/сут, родилась здоровая девочка без протеинурии при рождении и при последующем наблюдении. Авторы предполагают, что исходы у матери могли быть хуже, если бы уровни антител были выше или увеличивались во время беременности [16]. Фокально-сегментарный гломерулосклероз Первичный фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) у взрослых клинически характеризуется нефротическим синдромом, реже — АГ, снижением СКФ и гематурией. Гистологически для ФСГС характерны склероз, гиалиноз и спайки клубочка, а также сглаживание ножковых отростков подоцитов [17]. Сообщения о наблюдениях пациенток с ФСГС крайне разнородны, начиная от наличия данных до беременности и заканчивая периодом наблюдения после родов или абортов. Мы представляем некоторые имеющиеся данные в табл. 2. По всей видимости, предполагать ФСГС следует у пациенток, у которых во время беременности быстро повышается протеинурия, а в ряде случаев и уровень креатинина в сыворотке крови, и в большинстве случаев требуется активная иммуносупрессивная терапия (кортикостероиды, циклоспорин или такролимус могут применяться в период гестации), так как шанс спонтанной ремиссии невелик. Беременность и IgA-нефропатия IgA-нефропатия, вероятно, является одним из наиболее распространенных первичных клубочковых заболеваний во всем мире. Клинически IgA-нефропатия характеризуется развитием нефритического синдрома или мочевого синдрома в виде изолированной гематурии. Именно для этой группы пациенток доступны наиболее обширные данные, в том числе об отдаленных почечных исходах. По данным S. Park и соавт. [21] и G. Piccoli и соавт. [22], беременность, возникшая на фоне нормальной или сохранной функции почек, не приводила к ускорению прогрессирования ХБП в исходе IgA-нефропатии по сравнению RUSSIAN BULLETIN OF OBSTETRICIAN-GYNECOLOGIST, 2023, Vol. 23, №4 91 ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ POSTGRADUATE EDUCATION Таблица 2. Исходы беременности при ФСГС [18—20] Table 2. Pregnancy outcomes in FSGS [18—20] Показатель Возраст, лет Число пациенток Выкидыш ≤19—20 нед, абс. (%) Роды, недель 25,6 (23—27) 3 1 (33,3) R. Attini и соавт., 2017 [19] 38, 28, 39 3 0 O. Orozco Guillen и соавт., 2019 [18] M. O’Shaughnessy и соавт., 2017 [20] 26,2 (24,9—32,2) 17 Нет данных 33—36,4 38 +1—3 дня 36 (29—38) Кесарево сечение или индуцированные роды, абс. (%) Биопсия, абс. (%): до беременности в связи с беременностью Перцентили (%) 2 (66,6) 0 8 (47) 0 3 (100) 3 (100) 0 10 (58,8) 7 (41,2) 63, 41 62,75,18 Исход заболевания после родов 1 наблюдение полной ремиссии 1 наблюдение частичной ремиссии 1 наблюдение острого повреждения почек и гемодиализ после родов с частичным восстановлением функции 2 (66,6) 1 наблюдение —достигнута СПУ <500 мг/сут 2 наблюдения — СПУ >1,8 г/сут 0 Ниже 10-го перНиже 3-го перцентиля 4 (23,5) центиля 2 (11,8) 5 из 10 — увеличение концентрации креатинина ≥150% 3 из 8 — прогрессирование СПУ ≥200% Нет данных 0 1 (33,3) 1 (33,3) 0 0 0 0 Преждевременные роды, абс. (%) Неонатальная смерть Мертворождение, >20 нед Преэклампсия, абс. (%) Диализ во время или после беременности, абс. (%) с таковым в контрольной группе. Возможно, ХБП при IgAнефропатии прогрессирует только при неблагоприятном исходе беременности [21, 22]. По данным одного из исследований [23] выявило, что через 5 лет после родов у пациенток с ХБП IIIб стадии отмечено значительное снижение СКФ, а у пациенток с ХБП IIIa стадии функция почек не изменилась, хотя протеинурия оставалась повышенной в течение 3 мес после родов. Некоторые обобщенные данные по исследованиям [21, 24] представляем в табл. 3. Большинство исследований не дают информации о женщинах с тяжелой ХБП, но позволяют сделать вывод, что с учетом медленного прогрессирования IgAнефропатии период наблюдения должен быть более длительным, чтобы сделать выводы о степени влияния беременности на развитие ХБП. Болезнь минимальных изменений и беременность Для болезни минимальных изменений (БМИ) наиболее характерна картина нефротического синдрома; увеличение уровня креатинина, мочевины и гематурия редки [25]. БМИ — условное название, возникшее из-за того, что морфолог практически не видит изменений в биоптате почки при световой микроскопии, но при электронной микроскопии выявляются характерные тяжелые изменения подоцитов. Таким образом, протеинурия при БМИ не «минимальная», а напротив — массивная, приводящая к развитию полного нефротического синдрома. Поскольку БМИ довольно редко встречается у беременных, в литературе имеются описания отдельных клинических наблюдений. S. Gleeson и соавт. в 2021 г. [26], H. Sato и соавт. в 2017 г. [27] и F. Holden и соавт. в 2020 г. [28] описали 6 беременностей у 3 пациенток с БМИ. В 2 наблюде- 92 10 (58,8) 0 2 8 (47,1) 1 (5,9) ниях диагноз БМИ был установлен в связи с беременностью. В 1/3 наблюдений было выполнено кесарево сечение. Ни в одном случае не было увеличение уровня креатинина более 52 мкмоль/л. Одна беременность осложнилась увеличением СПУ до 12,2 г/сут, что потребовало проведения пульс-терапии метилпреднизолоном до нефробиопсии и привело к успешному снижению СПУ до 0,67 г/сут. В одном наблюдении отмечено увеличение отношения белок/креатинин мочи до 2278 мг/ммоль, снизившегося до 128 мг/ммоль после применения такролимуса. В 1/3 беременностей отношение белок/креатинин мочи оставалось нормальным, эти беременности протекали на фоне предшествующей терапии ритуксимабом и ни в одном наблюдении не было отмечено инфекционных осложнений у плода. Среди 6 беременностей был один выкидыш у пациентки, беременность у которой наступила спонтанно без достижения ремиссии. К сожалению, данные последующих наблюдений за функцией почек не предоставлены. Мембранопролиферативный гломерулонефрит и беременность Клиническая картина мембранопролиферативного гломерулонефрита (МПГН) неспецифична, обычно отмечаются прогрессирование протеинурии с развитием нефротического синдрома, АГ, клубочковая гематурия и снижение функции почек. Часто отмечается снижение концентрации компонентов комплемента C3 и/или C4 [29]. За последние 5 лет имеются лишь единичные сообщения о беременностях при МПГН. В одной из статей [30] описаны 8 беременностей у 3 пациенток; 25% беременностей закончились самопроизвольным абортом, в 25% наблюдений РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА, 2023, Т. 23, №4 ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ POSTGRADUATE EDUCATION Таблица 3. Исходы беременности при IgA-нефропатии Table 3. Pregnancy outcomes in IgA-nephropathy Показатель Число женщин, % Число беременностей, абс. Возраст, годы Креатинин сыворотки, мкмоль/л СКФ, мл/мин/1,73 м2 СПУ, г/сут АГ, % Преэклампсия, % Низкая масса при рождении, % Низкая масса для гестационного возраста, % Масса тела ребенка, кг Неонатальная смерть, % Досрочные роды, % ХБП V стадии до первой беременности, % ХБП V cтадии в течение периода наблюдения, % Кесарево сечение, % S. Park и соавт., 2018 [21] ХБП ХБП ХБП I стадии II стадии III стадии 37,3 39 23,7 Нет данных 31 (29—35) 33 (30—34) 33 (31—36) 55,7 79,6 141,4 (53—60,9) (72,5—81,3) (108,7—164,4) 80,0 (61,0—105,6) 1,09 (0,46—2,02) 40 66,7 75 18,8 9,5 41,7 20,7 15,8 58,3 0 4,8 41,7 3,17 (2,60—3,53) 21,9 3,15 (2,70—3,33) Нет данных 28,6 0 S. Jarrick и соавт., 2021 [24] Контрольная группа, С IgA-нефропатией, абс. абс. 208 622 327 1060 30 (27—33) 31 (28—34) Нет данных 2,09 (1,43—2,93) 66,7 Нет данных дебют гломерулонефрита, приведший к нефробиопсии, состоялся во время беременности; 25% беременностей осложнились прогрессивным увеличением уровня креатинина в сыворотке крови более 180 мкмоль/л, и только в 12,5% он нормализовался. Нефротический синдром осложнил 25% беременностей, с уровнем СПУ максимально до 25 г/сут, в первом случае беременность закончилась преждевременным разрывом плодных оболочек в сроке 30 нед, во втором — кесаревым сечением в 25 нед; 25% беременностей с зафиксированной СПУ ≤1,7 г/сут завершились нормальными родами. Благоприятные исходы в описанных наблюдениях зависят не только от изменений в диагностике и лечении МПГН за последние 40 лет, но и от достижений в области оказания акушерской помощи при беременностях высокого риска развития осложнений и выхаживания недоношенных новорожденных. Задачи акушера-гинеколога при ведении пациенток с хроническим гломерулонефритом или подозрением на гломерулонефрит Подтверждение диагноза ХГН, оценка активности заболевания, назначение патогенетической иммуносупрессивной терапии — это, безусловно, прерогатива нефролога. Однако акушер-гинеколог также должен принимать активное участие в ведении таких пациенток. Во-первых, женщин с установленным диагнозом ХГН, планирующих беременность, необходимо в обязательном порядке направлять на прегравидарную подготовку с участием нефролога. Вовторых, при обнаружении даже небольшой протеинурии, гематурии, АГ с нарушением функции почек или без него, особенно в ранние сроки гестации, следует предполагать гломерулярное заболевание, назначить повторное определение суточной протеинурии, холестерина и альбумина в сыворотке крови, пробу Реберга, микробиологическое 8,6 13,8 0,2 4,2 Нет данных 16 11,1 3,337 3,52 0 13,1 3,2 0,3 5,6 0 1,3 0 23,9 16,2 исследование мочи для исключения мочевой инфекции как причины протеинурии, самоконтроль АД (при необходимости — суточное мониторирование АД), УЗИ почек с оценкой почечного кровотока, и с данными этих обследований направить пациентку к нефрологу. В-третьих, акушер-гинеколог вместе с нефрологом оценивает в динамике описанные выше показатели по индивидуально составленному протоколу наблюдения. В-четвертых, важнейшей задачей акушера-гинеколога являются более интенсивное, чем у здоровых беременных, наблюдение за состоянием плода, профилактика и своевременная диагностика и дифференциальная диагностика плацента-ассоциированных и других осложнений гестации, принятие решения (при нефрологических осложнениях, присоединении ПЭ — вместе с нефрологом) о сроках и способе родоразрешения. Всем пациенткам с ХГН как имеющим повышенный риск развития ПЭ показано профилактическое назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут с 13-й по 36-ю неделю беременности, и значительной части из них (при протеинурии 1 г/сут и выше, с ХБП III—V стадии, при высоком риске развития тромбоэмболических осложнений, развития ПЭ и фетоплацентарной недостаточности — ФПН, перинатальных потерях в анамнезе) — сочетанное применение ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярного гепарина в профилактических дозах. Заключение Ведение беременности у пациенток с ХГН является сложной клинической задачей, в решении которой должны принимать участие акушеры-гинекологи, нефрологи, неонатологи и по показаниям врачи других специальностей. Наличие ХГН у женщины способствует повышению частоты развития акушерских и перинатальных осложнений, в том числе ПЭ, ФПН и преждевременных родов. RUSSIAN BULLETIN OF OBSTETRICIAN-GYNECOLOGIST, 2023, Vol. 23, №4 93 ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ POSTGRADUATE EDUCATION Чем выше стадия ХБП, уровень СПУ и уровень АГ, тем чаще развиваются нежелательные явления. В то же время беременность, особенно осложненная, может ускорять прогрессирование ХБП у пациенток с гломерулонефритом. Важно установить морфологическую форму ХГН (оптимально — до наступления беременности), поскольку от формы ХГН зависят как риск развития осложнений, так и подходы к лечению. Любая форма ХГН может протекать с развитием смертельно опасных осложнений или приводить к необходимости применения терапии, замещающей функцию почек, и каждая из форм требует подбора иммуносупрессивных препаратов по индивидуальному протоколу в соответствии с морфологическими данными. Оптимальным подходом у женщин, страдающих ХГН, являются планирование беременности с учетом рекомендаций мультидисциплинарного консилиума, достижение ремиссии заболевания до зачатия и ведение беременности и послеродового периода по индивидуальному протоколу. Возможно, у отдельных женщин с ХГН вынашивание беременности будет признано опасным или зачатие будет рекомендовано отложить до получения ремиссии заболевания, но у большинства пациенток при условии планирования беременности и мультидисциплинарного подхода к ее ведению благоприятный исход гестации высоко вероятен. Участие авторов: Концепция и дизайн исследования — Е.И. Прокопенко, И.Г. Никольская Сбор и обработка материала — Д.В. Губина Написание текста — Д.В. Губина Редактирование — Е.И. Прокопенко, И.Г. Никольская, Т.А. Марьянова Participation of authors: Concept and design of the study — E.I. Prokopenko, I.G. Nikol’skaya Data collection and processing — D.V. Gubina Text writing — D.V. Gubina Editing — E.I. Prokopenko, I.G. Nikol’skaya, T.A. Mar’yanova Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Authors declare lack of the conflicts of interests. ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES 1. GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators: Vost T, Allen C, Arora M, Barber RM, Bhutta ZA, Brown A. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990—2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1545-1602. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31678-6 2. Siligato R, Gembillo G, Cernaro V, Torre F, Salvo A, Granese R, Santoro D. Maternal and fetal outcomes of pregnancy in nephrotic syndrome due to primary glomerulonephritis. Frontiers in medicine (Lausanne). 2020;7:563094. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.563094 3. Piccoli GB, Cabiddu G, Attini R, Vigotti FN, Maxia S, Lepori N, Tuveri M, Massidda M, Marchi C, Mura S, Coscia A, Biolcati M, Gaglioti P, Nichelatti M, Pibiri L, Chessa G, Pani A, Todros T. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with CKD. J Am Soc Nephrol: JASN. 2015;26:8:S2011-2022. https://doi.org/10.1681/ASN.2014050459 4. Прокопенко Е.И., Никольская И.Г., Ватазин А.В., Ветчинникова О.Н. Хроническая болезнь почек и беременность. М.: Буки Веди; 2018. Prokopenko EI, Nikol’skaya IG, Vatazin AV, Vetchinnikova ON. Chronic kidney disease and pregnancy. M.: Buki Vedi; 2018. (In Russ.). 5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases. Kidney Int. 2021;100:4S:1-276. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.021 6. 94 Батюшин М.М., Бобкова И.Н., Ватазин А.В., Добронравов В.А., Захарова Е.В., Карунная А.В., Козловская Н.Л., Смирнов А.В., Храброва М.С., Чеботарева Н.В. Клинические рекомендации. Мембранопролиферативный гломерулонефрит. 2021. Batyushin MM, Bobkova IN, Vatazin AV, Dobronravov VA, Zakharova EV, Karunnaya AV, Kozlovskaya NL, Smirnov AV, Khrabrova MS, Chebotareva NV. Clinical guidelines Membranoproliferative glomerulonephritis. 2021. (In Russ.). https://rusnephrology.org/wp-content/uploads/2021/09/membrane.pdf 7. Прокопенко Е.И., Никольская И.Г., Губина Д.В. Беременность у пациенток с первичным хроническим гломерулонефритом в эру профилактики ассоциированных с плацентой осложнений. Обзор литературы и анализ исходов 120 беременностей в одном центре. Нефрология и диализ. 2021;23:4:526-538. Prokopenko EI, Nikol’skaya IG, Gubina DV. Pregnancy in women with primary chronic glomerulonephritis in the era of prevention of placenta-associated complications. A review and analysis of outcomes of 120 pregnancies in one center. Nefrologiya i dializ. 2021;23:4:526-538. (In Russ.). https://doi.org/10.28996/2618-9801-2021-4-526-538 8. Николаева А.Е., Кайка И.А., Юабова Е.Ю., Кутуева Ф.Р., Кутушева Г.Ф., Капустин С.И., Качанова Т.Л. Преэклампсия. Возможности прогнозирования. Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. 2017;1:8-11. Nikolaeva AE, Kaika IA, Yuabova EYu, Kutueva FR, Kutusheva GF, Kapustin SI, Kachanova TL. Preeclampsia. Possibilities of forecasting. Akusherstvo i ginekologiya Sankt-Peterburga. 2017;1:8-11. (In Russ.). 9. Wiles K, Bramham K, Seed PT, Brockbank A, Nelson-Piercy C, Anants S, Karumanchi SA, Lightstone L, Chappell LC. Placental and endothelial biomarkers for the prediction of superimposed pre-eclampsia in chronic kidney disease. Pregn Hypertens. 2021;24:58-64. https://doi.org/10.1016/j.preghy.2021.02.010 10. Прокопенко Е.И., Никольская И.Г., Ватазин А.В., Новикова С.В., Гурьева В.М. Влияние гепарина и антиагрегантов на исход беременности у женщин с хронической почечной недостаточностью. Нефрология и диализ. 2015;17:2:185-192. Prokopenko EI, Nikol’skaya IG, Vatazin AV, Novikova SV, Gur’eva VM. Impact of heparin and antiplatelet agents on pregnancy outcome in women with chronic renal failure. Nefrologiya i dializ. 2015;17:2:185-192. (In Russ.). 11. Madej A, Mazanowska N, Cyganek A, Pazik J, Pietrzak B. Neonatal and maternal outcomes among women with glomerulonephritis. Am J Nephrol. 2020;51:7:534-541. https://doi.org/10.1159/000508600 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА, 2023, Т. 23, №4 ПОСТДИПЛОМНОЕ ОБУЧЕНИЕ 12. De Castro I, Easterling TR, Bansal N, Jefferson JA. Nephrotic syndrome in pregnancy poses risks with both maternal and fetal complications. Kidney Int. 2017;91:6:1464-1472. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.12.019 13. Couser WG. Primary membranous nephropathy. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN. 2017;12:6:983-997. https://doi.org/10.2215/CJN.11761116 14. Liu ZN, Cui Z, He YD, Zhang YM, Wang F, Wang X, Meng L, Cheng X, Liu G, Zhao M. Membranous nephropathy in pregnancy. American Journal of Nephrology. 2020;51:4:304-317. https://doi.org/10.1159/000505175 15. Sachdeva M, Beck LHJr, Miller I, Bijol V, Fishbane S. Phospholipase A2 receptor antibody-positive pregnancy: a case report. American Journal of Kidney Diseases. 2020;76:4:586-589. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.11.011 16. Al-Rabadi L, Ayalon R, Bonegio RG, Ballard JE, Fujii AM, Henderson JM, Salant DJ, Beck Jr. Laurence H. Pregnancy in a patient with primary membranous nephropathy and circulating anti-PLA2R antibodies: a case report. Am J Kidney Dis. 2016;67:5:775-778. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.10.031 17. Shabaka A, Tato Ribera A, Fernandez-Juarez G. Focal segmental glomerulosclerosis: State-of-the-Art and clinical perspective. Nephron. 2020;144:413-427. https://doi.org/10.1159/000508099 18. Orozco Guillen OA, Velazquez Silva RI, Gonzalez BM, Becerra Gamba T, Gutierrez Marin A, Paredes NR, Cardona Perez JA, Soto Abraham V, Piccoli GB, Madero M. Collapsing lesions and focal segmental glomerulosclerosis in pregnancy: a report of 3 cases. Am J Kidney Dis. 2019;74:6:837-843. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.04.026 19. Attini R, Leone F, Montersino B, Fassio F, Minelli F, Colla L, Rossetti M, Rollino C, Alemanno MG, Barreca A, Todros T, Piccoli GB. Pregnancy, proteinuria, plant-based supplemented diets and focal segmental glomerulosclerosis: a report on three cases and critical appraisal of the literature. Nutrients. 2017;9:7:770. https://doi.org/10.3390/nu9070770 20. O’Shaughnessy MM, Jobson MA, Sims K, Liberty AL, Nachman PH, Pendergraft WF. Pregnancy outcomes in patients with glomerular disease attending a single academic center in North Carolina. Am J Nephrol. 2017;45:5:442-451. https://doi.org/10.1159/000471894 21. Park S, Yoo KD, Park JS, Hong JS, Baek S, Park SK, Chin HJ, Na KY, Choi Y, Kim DK, Oh K, Joo KW, Kim YS, Lee H. Pregnancy in women with immunoglobulin A nephropathy: are obstetrical complications associated with renal prognosis? Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Di- POSTGRADUATE EDUCATION alysis and Transplant Association — European Renal Association. 2018;33:3:459-465. https://doi.org/10.1093/ndt/gfx061 22. Piccoli GB, Kooij IA, Attini R, Montersino B, Fassio F, Gerbino M, Biolcati M, Cabiddu G, Versino E, Todros TA. A systematic review on materno-foetal outcomes in pregnant women with IgA nephropathy: a case of «Late-Maternal» preeclampsia? J Clin Med. 2018;7:8:212. https://doi.org/10.3390/jcm7080212 23. Shimizu A., Takei T., Moriyama T., Itabashi M., Uchida K., Nitta K. Effect of pregnancy and delivery on the renal function and the prognosis of patients with chronic kidney disease stage 3 caused by immunoglobulin A nephropathy. Int Med. 2015;54:24:3127-3132. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.54.5071 24. Jarrick S, Lundberg S, Stephansson O, Symreng A, Bottai M, Jonas Hoijer J, Ludvigsson JF. Pregnancy outcomes in women with immunoglobulin A nephropathy: a nationwide population-based cohort study. J Nephrol. 2021;34:1591-1598. https://doi.org/10.1007/s40620-021-00979-2 25. Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal change disease. Clinical J Am Soc Nephrol: CJASN. 2017;12:2:332-345. https://doi.org/10.2215/CJN.05000516 26. Gleeson S, Cardoso F, Lightstone L, Webster P, Munro K, Cairns T. A new approach to de novo minimal change disease in pregnancy. Nephrology. 2021;26:8:692-693. https://doi.org/10.1111/nep.13871 27. Sato H, Asami Y, Shiro R, Aoki M, Yasuda M, Imai S, Sakai R, Oida K, Kawaharamura K, Yano H, Taguchi N, Suzuki T, Hirose M. Steroid pulse therapy for de novo minimal change disease during pregnancy. Am J Case Reports. 2017;18:418-421. https://doi.org/10.12659/ajcr.902910 28. Holden F, Bramham K, Clark K. Rituximab for the maintenance of minimal change nephropathy — a report of two pregnancies. Obstet Med. 2020;13:3:145-147. https://doi.org/10.1177/1753495X18813739 29. Rovin BH, Adler SG, Barratt J, Bridoux F, Burdge KA, Chan TM, Cook HT, Fervenza FC, Gibson KL, Glassock RJ, Jayne DRW, Jha V, Liew A, Liu ZH, Mejía-Vilet JM, Nester CM, Radhakrishnan J, Rave EM, Reich HN, Ronco P, Sanders JF, Sethi S, Suzuki Y, Tang SCW, Tesar V, Vivarelli M, Wetzels JFM, Lytvyn L, Craig JC, Tunnicliffe DJ, Howell M, Tonelli MA, Cheung M, Earley A, Floege J. Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100:4:753-779. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.015 30. Nair D, Kidd L, Krane NK. Membranoproliferative glomerulonephritis in pregnancy. Am J Med Scie. 2017;353:4:320-328. https://doi.org/10.1016/j.amjms.2017.01.007 Поступила 11.08.2022 Received 11.08.2022 Принята к печати 14.09.2022 Accepted 14.09.2022 RUSSIAN BULLETIN OF OBSTETRICIAN-GYNECOLOGIST, 2023, Vol. 23, №4 95
