МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ЦЕНТР РАЗВИТИЯ МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ Область знания - Социальное обеспечение и здравоохранение-500000 Область образования – Здравоохранение – 510000 Учебное пособие «ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ» Для направлений образования Лечебное дело – 5510100 Педиатрическое дело – 5510200 Медико-педагогическое дело – 5111000 Медико-профилактическое дело – 5510300 Медико-биологическое дело – 5510900 Стоматологическое дело - 5510400 Ташкент-2018 г. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ЦЕНТР РАЗВИТИЯ МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ «УТВЕРЖДАЮ» Начальник Главного управления Науки и учебных заведений МЗ РУз _______ __У.С. Исмаилов Ташкент- 2018 «СОГЛАСОВАНО» директор Центра развития медицинского образования МЗ РУз ___________ АННОТАЦИЯ Патологическая анатомия, являясь одной из фундаментальных наук медицины призвана дать студенту понятия о механизмах развития патологического процесса, структурных основах болезней. Без глубокого понимания происходящих в организме человека изменений невозможно представить себе появление тех или иных симптомов, а также найти правильный путь лечения заболевания. Настоящее руководство составлено в соответствии с программой по патологической анатомии и призвано оказать содействие в освоении этого предмета студентами. Руководство ни в коей мере не заменяет учебника, а лишь содержит основные идеи и описание макро- и микропрепаратов по каждой теме с целью помочь студенту. Каждое занятие содержит ключевые идеи теоретических данных, перечень макро- и микропрепаратов, подлежащих рассмотрению на занятии и вопросы для проверки степени усвоения пройденного материала. Составители: Б.А. Магрупов – профессор кафедры патологической анатомии ТМА, д.м.н. Х.З. Турсунов – заведующий кафедрой Патологической анатомии ТМА, д.м.н, профессор. Рецензенты: Р.Ш. Мавлянходжаеав - заведующий кафедрой патологической анатомии и судебной медицины ТашИУВ, д.м.н. Р.И. Исроилов - директор РПАЦ МЗ РУз, профессор. Учебное пособие обсуждено на заседании ЦМК Ташкентской медицинской академии. 2018г. «___»__________ протокол №___ Учебное пособие утверждено на Ученом совете Ташкентской медицинской академии. 2018г. «___»__________ протокол №___ Секретарь Ученого совета Г. Исмаилова Учебное пособие утверждено на заседании Центра развития медицинского образования МЗ РУз. 2018г. «___»_________ протокол №___ Занятие 1. «Клетка, как единица здоровья и болезни. Введение в патологию. Клеточные реакции на стресс и вредные стимулы. Клеточная адаптация роста и дифференцировки». Мотивационная характеристика темы: знание темы необходимо для усвоения общего курса (опухоли) и частного курса патологической анатомии, кроме того, при изучении клинических дисциплин и в практической деятельности врача оно необходимо для клинико-анатомического анализа. Общая цель обучения: изучить сущность клеточной адаптации, механизмы ее развития, функциональное значение, а также уметь различать виды этих процессов (гипертрофия, атрофия, метаплазия) по морфологической картине. Конкретные цели занятия: 1. Уметь различать сущность адаптации; 2. Уметь назвать стадии адаптационных процессов, дать их морфологическую характеристику; 3. Уметь назвать и дать определение различных видов адаптационных процессов, объяснить механизм их развития; 4. Уметь различать виды адаптационных процессов на основании макроскопической, микроскопической и ультраструктурной характеристик; 5. Уметь объяснить функциональное значение процессов адаптации. Необходимый исходный уровень знаний: студент должен вспомнить из курса биологии понятия – приспособление и компенсация. Вопросы для самоподготовки (исходный уровень знаний): 1. Определение адаптации; 2. Сущность процессов адаптации; 3. Стадии процессов адаптации, их морфологическая характеристика; 4. Виды процессов адаптации, определение каждого из них; 5. Гипертрофия, виды, механизмы развития, морфологическая характеристика, функциональное значение; 6. Атрофия, формы, механизмы развития, морфологическая характеристика, функциональное значение; 8. Понятие о метаплазии, ее морфологическая характеристика. Терминология Агенезия – полное отсутствие органа в связи с нарушением онтогенеза. Атрофия (а – исключение, отрицание, trophe – питание) – прижизненное уменьшение объема клеток, тканей, органов. Аплазия – орган сохранен в виде раннего зачатка. Гетеротопия – расположение ткани в нетипичном месте, смещение тканей. Гипоплазия – орган не достиг полного (нормального) развития. Гипертрофия (hyper – сверх, чрезмерно, trophe – питание) – увеличение объема клетки, ткани, органа. Дизонтогенез (disonthogenesis) – нарушение онтогенеза. Дисплазия – выраженные нарушения пролиферации и дифференцировки эпителия (ткани) с развитием клеточной атипии и нарушением гистоархитектоники. Метаплазия – (metaplasso – превращать) – переход одного вида ткани в другой, родственный ей. Содержание самостоятельной работы студентов 1. Изучить гипертрофию как процесс адаптации на примере макропрепаратов «Гипертрофия сердца», «Гипертрофия стенки мочевого пузыря при аденоме простаты». 3. Изучить гиперплазию как процесс адаптации на примере макропрепарата и микропрепарата «Железистая гиперплазия слизистой оболочки матки». 4. Изучить атрофию как проявление процессов адаптации на примере макропрепаратов «Бурая атрофия печени», «Бурая атрофия сердца» «Гидронефроз», «Гидроцефалия» и микропрепарата «Бурая атрофия печени». 5. Изучить метаплазию эпителия на примере микропрепарата «Метаплазия эпителия бронха». Оснащение занятия, характеристика изучаемых препаратов Микропрепараты 1. Метаплазия эпителия бронха (окраска гематоксилином и эозином) – слизистая оболочка бронха выстлана (слева) железистым эпителием, как в норме, а справа плоским эпителием. В стенке отмечается наличие воспалительного инфильтрата. Метаплазия может рассматриваться как предраковый процесс. 2. Железистая гиперплазия эндометрия (окраска гематоксилином и эозином) – видна резко утолщенная слизистая оболочка матки с многочисленными железами, которые удлинены, имеют извитой ход, местами образуют расширения в виде кист, встречаются инвертированные железы («железа в железе»). Эпителиальные клетки желез пролиферируют, строма эндометрия богата клетками (клеточная гиперплазия). 3. Бурая атрофия печени (окраска гематоксилином и эозином) – печеночные клетки и их ядра уменьшены в размерах, пространства между истонченными печеночными балками расширены. В цитоплазме гепатоцитов, особенно центра долек, много мелких гранул бурого пигмента – липофусцина. Макропрепараты 1. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Размеры сердца увеличены, преимущественно за счет стенки левого желудочка, на разрезе толщина миокарда которой равна 2 см (при норме – 0,81,2 см), увеличен объем трабекулярных и сосочковых мышц. Полости сердца сужены (концентрическая гипертрофия), что свидетельствует о компенсаторной гипертрофии. 2. Макропрепараты «Гипертрофия сердца (гипертрофия миокарда)» (а, б). Изменения сердца в стадию декомпенсации (эксцентрическая гипертрофия миокарда): сердце дряблой консистенции, «распластывается» на столе, его масса и размеры увеличены, верхушка закруглена (миогенная дилатация). На разрезе миокард сероватокрасного цвета, утолщены стенки преимущественно левого желудочка, увеличен объем трабекул и сосочковых мышц. Полость левого желу- дочка расширена. 3. Гипертрофия мочевого пузыря, гиперплазия предстательной железы. Стенка мочевого пузыря утолщена, местами до 1 см. Простата увеличена в размерах в несколько раз, крупнобугристая, плотной консистенции, сдавливает уретру. 4. Железистая гиперплазия слизистой оболочки матки. Матка увеличена в размерах, ее внутренняя оболочка резко утолщена, рыхлая, легко отторгается. 5. Рубец в миокарде после инфаркта. В стенке левого желудочка сердца виден обширный, плотный, белесоватый рубец (место бывшего инфаркта). Миокард левого желудочка вокруг рубца гипертрофирован. 6. Бурая атрофия печени. Размеры и масса органа уменьшены, капсула морщинистая, передний край заострен, истончен в виде пленки (т.н. «кожистый край») в результате замещения паренхимы фиброзной тканью. Ткань печени имеет бурый цвет, что обусловлено накоплением в гепатоцитах пигмента липофусцина. 7. Бурая атрофия сердца. Размеры и масса сердца уменьшены, консистенция дряблая, эпикард морщинистый. Ткань миокарда имеет бурый цвет, что обусловлено накоплением в клетках пигмента липофусцина. 9. Гидронефроз. Почка резко увеличена в размерах, корковый и мозговой слой ее истончены и не различимы, лоханка и чашечки растянуты. В полости лоханки виден коралловидный камень. Гидронефроз является примером атрофии от давления. 10. Гидроцефалия (внутренняя). Боковые желудочки головного мозга расширены, заполнены прозрачным ликвором. Ткань мозга атрофична, истончена, серое и белое вещество дифференцируются с трудом. Электронограммы 1. Гипертрофия миокарда в стадии компенсации. Обращает на себя внимание увеличенное количество и размеры митохондрий (1), миофибрилл, видны гигантские митохондрии; структура большинства митохондрий сохранена 2. Гипертрофия миокарда в стадии декомпенсации. Имеют место деструктивные изменения, локализованные преимущественно в митохондриях: происходит их вакуолизация, распад крист или тела митохондрий (1). В цитоплазме появляются жировые включения. Обнаруженные изменения отражают энергетический дефицит клетки, увеличенной в объеме. Основные теоретические вопросы: 1. Клеточная адаптация к стрессу ■ Гипертрофия: увеличение клеток и органов размера, часто в ответ на увеличение рабочей нагрузки; рост, индуцированный факторами, продуцируемыми в ответ на механическое напряжение или другие раздражители; происходит в тканях, не способных к делению клеток ■ гиперплазия: увеличение числа клеток в ответ на гормоны и другие факторы роста; происходит в тканях, чьи клетки способны делиться или со-держат многочисленные стволовые клетки ■ атрофия: уменьшение размеров клетки и органов, в результате уменьшения снабжения питательными веществами или отсутствия функции; связана с снижением синтеза клеточных строительных блоков и повышенным распадом клеточных органелл ■ метаплазия: изменение фенотипа дифференцированных клеток, часто в ответ на хроническое раздражение, что делает клетки способными лучше выдерживать нагрузку; обычно индуцируется измененными путями дифференцировки стволовых клеток ткани; может привести к снижению функции или повышенной предрасположенности к злокачественной трансформации. Занятие 2. Обратимые и необратимые повреждения клетки. Морфология повреждения клеток и некроз: причины, механизмы развития, морфология. Апоптоз. Старение клетки. Мотивационная характеристика темы: знание темы необходимо для усвоения других тем общего курса (воспаление, компенсаторноприспособительные процессы, опухоли), а также для изучения патологической анатомии болезней, в особенности заболеваний сердечно-сосудистой системы, лейкозов и анемий, болезней печени и почек, инфекционной патологии печени, почек, желез внутренней секреции и опорно-двигательного аппарата. При изучении клинических дисциплин и в практической работе врача тема необходима для клинико-анатомического анализа. Общая цель обучения: изучить причины, механизмы развития и значение для организма некроза и апоптоза, уметь различать по макроскопической и микроскопической картине клинико-морфологические формы некроза. Конкретные цели занятия: 1. Уметь дать определение некроза, объяснить его сущность; 2. Уметь объяснить динамику некротического процесса; 3. Уметь назвать макроскопические, микроскопические и ультраструктурные признаки некротических изменений; 4. Уметь назвать и дать характеристику этиологических видов и клиникоморфологических форм некроза; 5. Уметь назвать исходы различных форм некроза, оценить их функциональное значение; 6. Уметь дать определение апоптоза, объяснить его сущность и значение для организма. Необходимый исходный уровень знаний: студент должен вспомнить из курса гистологии строение и функции клеток, из курсов биохимии – сущность катаболических, анаболических и гидролитических процессов. Вопросы для самоподготовки (исходный уровень знаний): 1. Определение некроза; 2. Стадии некротического процесса; 3. Морфологические признаки некроза; 4. Этиологические и патогенетические виды некроза, механизмы их развития; 5. Клинико-морфологические формы некроза, их макро- и микроскопическая характеристика; 6. Функциональное значение и исходы различных форм некроза; 7. Определение апоптоза; 8. Морфологические признаки и функциональное значение апоптоза. Терминология Гангрена (gangraina – пожар) – некроз тканей, соприкасающихся с внешней средой и приобретающих черную окраску вследствие обра-\зования сернистого железа. Инфаркт (infarcire – нафаршировывать) – некроз тканей, возникающий в результате нарушения кровоснабжения (некроз вследствие ишемии). Кариопикноз – сморщивание ядра, конденсация хроматина. Кариорексис – распад ядра на глыбки. Марантический некроз – пролежни у истощенных больных, старых людей, с явлениями кахексии и маразма. Миомаляция (malakas – мягкий) – расплавление мертвой ткани. Мумификация (mumificacio – высыхание) – высыхание, уплотнение мертвой ткани. Некробиоз (necros – мертвый, bios – жизнь) – изменения, предшествующие некрозу, необратимые дистрофические процессы. Процесс медленного отмирания. Некроз (necros – мертвый) – омертвление, гибель клеток и тканей в живом организме с прекращением их жизнедеятельности. Нома (nome – водяной рак) – влажная гангрена мягких тканей щек у детей при кори. Патобиоз – некробиоз, растянутый во времени. Плазмолиз – гидролитическое расщепление цитоплазмы. Плазморексис – распад цитоплазмы на глыбки. Секвестр (sequestrum) – участок мертвой ткани, который не подвергается аутолизу, не замещается соединительной тканью и свободно располагается среди живой ткани. Содержание самостоятельной работы студентов 1. Изучить ранние стадии некротических изменений, выявляемых с помощью гистохимических методов на примере микропрепарата «Исчезновение гликогена из мышечных клеток в зоне ишемии миокарда». 2. Изучить некротические изменения в стадии аутолиза на примере макропрепаратов: «Ишемический инфаркт (серое размягчение) головного мозга», «Ишемический инфаркт селезенки», «Гангрена нижней конечности», «Инфаркт печени», «Инфаркты легких», «Трофическая язва стопы» и микропрепаратов: «Острый панкреонекроз», «Казеозный некроз лимфатического узла при туберкулезе», «Некроз эпителия канальцев проксимальных и дистальных отделов нефрона», «Инфаркт печени при узелковом периартериите», «Гангрена мышцы» 3. На примере макропрепарата «Петрификаты в легких» изучить возможные исходы некроза. 4. Изучить патологические изменения в органах и тканях при демонстрации органов на аутопсии. 5. Изучить признаки апоптоза гепатоцита на примере микропрепарата «Апоптозные тельца (тельца Каунсильмена) при гепатите». Оснащение занятия, характеристика изучаемых препаратов Микропрепараты 1. Инфаркт миокарда (реакция Беста на гликоген) – исчезновение гликогена из мышечных клеток в зоне ишемии миокарда. В препарате видно, что в сохранившихся кардиомиоцитах выявляются зерна гликогена (1), окрашенные в малиновый цвет, в зоне ишемии (2) малиновая окраска отсутствует, гликоген не обнаруживается. 2. Некротический нефроз (окраска гематоксилином и эозином) – наряду с сохранными клубочками и эпителием прямых канальцев, в клетках которых остаются ядра, эпителий канальцев проксимальных и дистальных отделов нефрона не содержит ядер (кариолизис), цитоплазма некоторых клеток гомогенная, эозинофильная (в состоянии коагуляции), в других клетках цитоплазма имеет вид глыбок (плазморексис). Обращает внимание неравномерность кровенаполнения различных структур почки: малокровие капилляров клубочков и полнокровие сосудов мозгового слоя, что позволяет сделать вывод об этиологическом виде некроза эпителия канальцев почки. Некроз эпителия канальцев проксимальных и дистальных отделов нефрона может быть сосудистым (непрямым), если он развивается при шоке вследствие шунтирования кровотока. Малокровие капилляров коркового слоя, наблюдаемое в микропрепарате, свидетельствует, что изменения обусловлены шунтированием кровотока. Некроз эпителия канальцев точек может быть токсическим (прямым), если он развивается от воздействия токсинов (сулема, этиленгликоль). В клинике у больных при некрозе эпителия канальцев развивается острая почечная недостаточность 3. Острый панкреонекроз (окраска гематоксилином и эозином) – под малым увеличением микроскопа железистая ткань сохранна лишь в периферических отделах, в виде островков. Зона некроза (1) отграничена лейкоцитарным инфильтратом (2) и грануляционным валом (3). 4. Некроз лимфатического узла при туберкулезе (окраска гематоксилином и эозином) – типичное строение лимфоузла отсутствует, почти весь объем занимают гомогенные, бесструктурные, лишенные ядер эозинофильные массы казеозного (творожистого) некроза. По периферии под капсулой признаки специфичного для туберкулеза воспаления (гигантоклеточные гранулемы), сохранившиеся лимфоци- ты. 5. Микропрепарат некроз миндалин при лейкозе (некротическая ангина): некроз покровного многослойного плоского эпителия миндалины, обширные очаги некроза лимфоидной ткани, окруженные воспалительным инфильтратом из полиморфно-ядерных лейкоцитов, расширенные полнокровные сосуды (демаркационное воспаление); 1 - некротический детрит с колониями бактерий; 2 - ткань миндалины с демаркационным воспалением и лейкозной инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином. 7. Микропрепарат. Апоптозное тельце (тельце Каунсилмена) при вирусном гепатите: в составе балок гепатоцитов (иногда могут выступать в пространства Диссе) крупное апоптозное тельце (1) с уплотненной эозинофильной цитоплазмой, сохранившимся пикнотичным и фрагментированным ядром; 2 гидропическая (баллонная дистрофия гепатоцитов). Окраска гематоксилином и эозином. Макропрепараты 1. Ишемический инфаркт (серое размягчение) головного мозга. В полушарии головного мозга виден очаг неправильной формы, представленный кашицеобразными массами серого цвета. Это очаг влажного (колликвационного) некроза, часто развивающийся в ткани головного и спинного мозга, богатой водой. Такие очаги возникают обычно при сосудистых заболеваниях (атеросклероз, гипертоническая болезнь) вследствие недостаточного притока крови – ишемии. Некроз, развивающийся вследствие нарушения кровообращения, называется инфарктом. Вот почему в зависимости от этиологии очаг серого размягчения назван ишемическим инфарктом. В исходе такого некроза в ткани мозга обычно образуется киста, если он небольших размеров, то образуется глиальный рубец. 2. Ишемический инфаркт селезенки. Под капсулой органа виден очаг треугольной формы белого цвета, плотной консистенции, на капсуле – наложения фибрина. 3. Гангрена нижней конечности. Видны ткани стопы черного цвета. Это влажная гангрена при сахарном диабете. Черный цвет некротизированным тканям придает сернистое железо, образовавшееся из пигментов крови под действием воздуха. Участки гангрены могут отторгаться (мутиляция). 4. Петрификаты в легких. В ткани легких видны округлые очаги (стрелка), каменистой консистенции. Такие очаги образуются вследствие уплотнения некротических масс, их инкапсуляции, отложения извести в некротические массы (петрификация); иногда в таких очагах образуется костная ткань (оссификация). 5. Гангренозный аппендицит. Червеобразный отросток утолщен, его серозная оболочка покрыта грязно-зелеными фибринозными наложениями. Стенка отростка утолщена, сероваточерного цвета. 6. Казеозный некроз лимфатического узла. Лимфатический узел увеличен в размерах, плотной консистенции, на разрезе желтовато-серого цвета творожистые (казеозные) массы занимают весь объем ткани. 7. Казеозный некроз почки. Орган уменьшен в размерах, уплотнен, на разрезе корковое и мозговое вещество не дифференцируются, в ткани имеются несколько участков казеозного некроза желтовато-серого и белого цвета, сливающиеся между собой. 8. Инфаркты печени. В ткани печени имеются участки некроза плотной консистенции, серого цвета, не выбухающие над поверхностью разреза, неправильной формы, отчетливо отграниченные от окружающей ткани. 9. Красные инфаркты легкого. В ткани легкого имеются участки некроза плотной консистенции, темно-красного цвета, выбухающие над поверхностью разреза, отчетливо отграниченные от окружающей ткани; они треугольной формы, основанием обращены к плевре, а вершиной – к воротам легкого. Электронограммы 1. Миокард в зоне ишемии. Ишемия миокарда (3 ч ишемии): вакуолизация и набухание митохондрий (М) с просветлением их матрикса и деструкцией крист. Эти ранние изменения могут быть обратимыми. 2. Апоптозное тельце (тельце Каунсилмена) при вирусном гепатите: цитоплазма уплотнена, с компактным расположением органелл, фрагмент ядра (1) с конденсацией хроматина под ядерной мембраной гепатоцита, ставшего апоптозным тельцем. Основные теоретические вопросы темы Морфологические изменения в поврежденных клетках и тканях ■ Обратимые повреждения клеток: клеточный отек, жировые изменения, выбухание плазматической мембраны и потеря микроворсинок, отек митохондрий, растяжением ER, эозинофилия (из-за уменьшения цитоплазматической РНК). ■ Некроз: Усиление эозинофилии; сморщивание ядра, фрагментация, и растворение; пробой плазматической мембраны и органелл мембран; обильные миелиновые фигуры; вытекание и ферментативное переваривание клеточного содержимого. ■ Модели некроза тканей: при различных условиях некрозы в тканях могут предполагать определенные закономерности: коагуляционный, колииквационный, гангрена, казеозный, жировой и фибриноидный. Механизмы клеточной травмы ■ Истощение АТФ: отказ зависящих от энергии функций → обратимая травма → некроз. ■ Митохондриальное повреждение: истощение ATФ → провал энергозависимых клеточных функций → в конечном счете, некроз; при некоторых условиях утечка митохондриальных белков, являющаяся причиной апоптоза. ■ Приток кальция: активация ферментов, повреждающих клеточные компоненты, и которые могут также вызывать апоптоз. ■ Накопление активных форм кислорода: ковалентная модификация клеточных белков, липидов, нуклеиновых кислот. ■ Повышение проницаемости клеточных мембран: могут повреждать плазматическую, лизосомальные и митохондриальные мембраны; как правило, достигает кульминации при некрозе. ■ Накопление поврежденной ДНК и неправильно свернутых белков: вызывает апоптоз. Ишемический и токсическом ■ Легкая ишемия: Снижение окислительного фосфорилирования → уменьшение образования АТФ → недостаточность Na насоса → приток натрия и воды → набухание органелл и клетки (обратимое). ■ Сильная/длительная ишемия: резкое набухание митохондрий, приток кальция в митохондрии и в клетку с разрывом лизосом и плазматической мембраны. Смерть некроз и апоптоз за счет высвобождения цитохрома С из митохондрий. ■ Реперфузионное повреждение следует вслед за восстановлением кровотока в зоне ишемии, вызвано окислительным стрессом, вследствие высвобождения свободных радикалов лейкоцитами и эндотелиальными клетками. Кровь приносит кальций что перегружает обратимо поврежденные клетки с последующей митохондриальной травмой. Приток лейкоцитов генерирует свободные радикалы и цитокины. Локальная активация комплемента путем депонирования IgM антител, в ишемизированных тканях. ■ Химические вещества могут привести к травме непосредственно или путем преобразования в токсичные метаболиты. В основном страдают те органы, которые участвуют в поглощении или выделении химических или других веществ, таких как печень, где химические вещества превращаются в нетоксичные метаболиты. Прямой вред критических органелл, таких как митохондрии, или косвенный ущерб от свободных радикалов, образующихся от химических веществ/токсинов. АПОПТОЗ ■ Регулируемый механизм гибели клеток, который служит для устранения нежелательных и непоправимо поврежденных клеток, с наименьшей возможной реакцией хозяина. ■ Характеризуется ферментативным расщеплением белков и ДНК, инициированный каспазами; и распознованием и удалением мертвых клеток фагоцитами. ■ Инициирован двумя основными путями: ■ митохондриальным (внутренним) путем, вызванным потерей сигналов выживания, повреждение ДНК и накопление неправильно свернутых белков (ER стресс); связанный с утечкой проапоптотического белка из митохондриальной мембраны в цитоплазму, где они активируют каспазы; тормозятся антиапоптотические члены семейства BCL2, индуцированные сигналами выживания, включая факторы роста. ■ Рецепторами смерти (внешний) путь несет ответственность за устранение аутореактивных лимфоцитов и повреждений, цитотоксических Т-лимфоцитов; инициируется посредством зацепления рецепторов смерти (члены семейства рецепторов TNF) лигандами на соседних клетках. Некроптоз и пироптоз ■ Некроптоз морфологически и некротически напоминает апоптоз механически как форма запрограммированной гибели клеток. ■ Некроптоз запускается путем лигирования TNFR1 и вирусных белков РНК и ДНК-вирусов. ■ Некроптоз является независимым от каспазы, но зависит от передачи сигналов RIP1 и RIP3. ■ Передача сигналов RIP1-RIP3 уменьшает образование митохондриальных АТФ, вызывает образование ROS и пермеабилизирует лизосомальные мембраны, тем самым вызывая клеточное набухание и повреждение мембраны, как это происходит при некрозе. ■ Выделение клеточного содержимого вызывает воспалительную реакцию, как при некрозе. ■ Пироптоз происходит в клетках, инфицированных микробами. Он включает активацию каспазы-1, которая расщепляет предшествующую форму IL-1 с об- разованием биологически активного IL-1. Каспаза-1 вместе с близкородственной каспазой-11 также вызывают гибель зараженной клетки. Аутофагия ■ Аутофагия включает секвестрование клеточных органелл в цитоплазматические аутофагические вакуоли (аутофагосомы), которые сливаются с лизосомами и переваривают закрытый материал. ■ Аутофагия - это адаптивный ответ, который усиливается во время лишения питательных веществ, позволяя клетке самоуничтожиться, чтобы выжить. ■ Формирование аутофагосом регулируется более чем десятком белков, которые действуют согласованно и последовательно. ■ Нарушение регуляции аутофагии происходит во многих болезненных состояниях, включая рак, воспалительные заболевания кишечника и нейродегенеративные расстройства. Аутофагия играет Аномальные внутриклеточные осаждения и кальцификации ■ Аномальные отложения материалов в клетках и тканях являются результатом чрезмерного потребления или дефектного транспорта или катаболизма. ■ Отложение липидов ■ Нарушение обмена жира: накопление свободных триглицеридов в клетках, обусловленное чрезмерным потреблением или дефектным транспортом (часто из-за дефектов синтеза транспортных белков); Проявление обратимого клеточного повреждения ■ Отложение холестерина: результат дефектного катаболизма и чрезмерного потребления; В макрофагах и гладкомышечных клетках стенок сосудов при атеросклерозе ■ Отложение белков: реабсорбированные белки в почечных канальцах; Иммуноглобулины в плазматических клетках ■ Отложение гликогена: в макрофагах пациентов с дефектами в лизосомальных ферментах, которые расщепляют гликоген (болезни накопления гликогена) ■ Отложение пигментов: обычно неперевариваемые пигменты, такие как углерод, липофусцин (продукт расщепления перекисного окисления липидов) или железо (обычно из-за перегрузки, как при гемосидерозе) ■ Патологическая кальцификация ■ Дистрофическая кальцификация: осаждение кальция в местах повреждения и некроза клеток ■ Метастатическое обызвествление: осаждение кальция в нормальных тканях, вызванное гиперкальциемией (обычно последствие избытка парати-реоидного гормона)роль в защите хозяина от определенных микробов. Клеточное старение ■ Клеточное старение является следствием комбинации накопленного клеточного повреждения (например, свободными радикалами), уменьшенной способности к делению (репликативное старение), уменьшенной способности восстанавливать поврежденную ДНК и дефектного гомеостаза белка ■ Накопление повреждений ДНК: дефектные механизмы репарации ДНК; Наоборот, ограничение калорий активирует восстановление ДНК и, как известно, продлевает старение у модельных организмов ■ Репликативное старение: снижение способности клеток делиться вторично с постепенным укорочением хромосомных концов (теломеров) ■ Дефектный гомеостаз белков: результат нарушения функций шаперона и протеасом. ■ Система измерения содержания питательных веществ: ограничение калорий увеличивает долговечность. Посредники могут снижать передачу сигналов IGF1 и увеличивать уровень сиртуина. Занятие 3. Воспаление и репарация. Характеристика воспаления и общие принципы развития. Острое воспаление. Мотивационная характеристика темы: знание темы необходимо для усвоения других тем общего курса (воспаление, регенерация, опухолевый рост), а также для изучения частного курса патологической анатомии. При изучении клинических дисциплин и в практической работе врача тема необходима для клинико-анатомического анализа. Общая цель обучения: изучить причины, механизмы развития, типы тканевых реакций при воспалении, уметь отличать на основании морфологической характеристики воспаление от других патологических процессов. Конкретные цели занятия: 1. Уметь дать определение воспаления, объяснить его этиологию, механизм развития, оценить значение каждой фазы воспаления; 2. Уметь назвать формы воспаления в соответствии с классификацией; 3. Уметь дать определение экссудативного воспаления, назвать его виды; 4. Уметь дать макро- и микроскопическую характеристику различных видов экссудативного воспаления; 5. Уметь оценить функциональное значение и исходы различных видов экссудативного воспаления. Необходимый исходный уровень знаний: студент должен вспомнить из курса гистологии строение гистиона, морфологию пиноцитоза и фагоцитоза, из курса физиологии – механизмы тканевой (сосудистой) проницаемости, из предшествующих тем общего курса патологической анатомии – морфологию дистрофий, некроза, нарушений крово- и лимфообращения. Вопросы для самоподготовки (исходный уровень знаний): 1. Определение воспаления, его сущность, причины, механизм развития; 2. Морфологическая характеристика фаз воспаления (альтерация, экссудация, пролиферация); 3. Определение экссудативного воспаления, его виды; 4. Морфологическая характеристика видов экссудативного воспаления; 5. Клиническое значение и исходы различных видов экссудативного воспаления. Терминология Абсцесс – (abscessus – нарыв, гнойник) – ограниченное гнойное воспаление с образованием полости. Различают острый и хронический абсцесс. Острый абсцесс отграничен от окружающих тканей пиогенной мембраной, хронический – пиогенной (внутренней) и фиброзной (наружной) мембранами. Альтерация – (alteratio) – повреждение тканей, которое выражается в различных степенях дистрофии и некроза. Ангина – (ancho – душу, давлю) – воспаление зева. Воспаление (inflammatio) – сосудисто-мезенхимальная реакция в ответ на различные повреждения тканей, направленная на уничтожение патогенного фактора. Дифтеритическое воспаление – (diphtera – кожистая пленка) – вид фибринозного воспаления, развивающегося на слизистых оболочках с образованием толстой пленки. Катаральное воспаление – (katarrheo – стекаю) – воспаление слизистых оболочек с образованием жидкого стекающего экссудата, к экссудату примешивается слизь. Крупозное воспаление – (croup – пленка на языке птиц) – возникает при неглубоком некрозе ткани и пропитывании некротических масс фибрином. Пролиферация – (proliferatio – разрастание) – размножение клеток рыхлой соединительной ткани и эндотелия капилляров. Пиноцитоз – захват макрофагами тканевой жидкости. Сиалоаденит (греч. sialon – слюна, aden – железа) – воспаление слюнных желез. Флегмона – (phlegmona) – разлитое гнойное воспаление. Экссудация (exudatio) – выход из сосудов жидкой части плазмы и форменных элементов крови. Эмпиема (en – в, руоn – гной) – воспаление стенок некоторых естественных полостей (плевры, червеобразного отростка, желчного пузыря, гайморовой полости) со скоплением в них гноя. Эндоцитобиоз – незавершенный фагоцитоз (букв. – жизнь внутри клетки). Содержание самостоятельной работы студентов Изучить проявления экссудативного воспаления: 1. Разновидности гнойного воспаления на примере макропрепаратов «Апостематозный нефрит», «Гнойный лептоменингит», «Абсцессы легкого», «Хронический абсцесс головного мозга» и микропрепаратов «Абсцесс почки», «Гнойный лептоменингит». 2. Разновидности фибринозного воспаления на примере макропрепаратов «Фибринозный перикардит («волосатое» сердце)», «Дифтеритический колит», «Крупозный ларинготрахеит» и микропрепаратов «Крупозный трахеит», «Дифтеритическое воспаление зева», «Фибринозный эпикардит». 3. Разновидности геморрагического и смешанного воспаления на примере макропрепарата «Легкое при гриппе» и микропрепарата «Геморрагическая пневмония». Оснащение занятия, характеристика изучаемых препаратов Микропрепараты 1. Гнойный менингит (а,б): мягкие мозговые оболочки утолщены и диффузно инфильтрированы нейтрофильными лейкоцитами (флегмонозное воспаление) 2. Фибринозный перикардит (окраска гематоксилином и эозином) – на эпикарде видны ярко-розовые наложения нитей фибрина в виде языков пламени, в подлежащих слоях обнаруживается полнокровие сосудов, отек, лейкоцитарная инфильтрация. 3. Крупозный трахеит при дифтерии (окраска гематоксилином и эозином): слизистая оболочка трахеи местами некротизирована (неглубокий, поверхностный некроз, без образования видимого некротического детрита), пропитана фибрином с образованием тонкой, легко отделяемой пленки (1). Подслизистый слой инфильтрирован лейкоцитами, полнокровен (2). 4. Дифтеритический тонзиллит при дифтерии. Глубокие участки некроза покровного моногослойного плоского эпителия и подлежащих тканей миндалины (некротический детрит), пропитанные фибрином и инфильтрированные нейтрофильными лейкоцитами (дифтеритическая фибринозная пленка - 1). По периферии участка дифтеритического фибринозного воспаления - демаркационная зона с расширенными полнокровными сосудами и скоплением нейтрофильных лейкоцитов (2), б - окраска по Грам-Вейгерту. 5. Абсцесс почки (окраска гематоксилином и эозином) – в корковом и мозговом слоях видны очаги гнойного воспаления, представленные скоплением полиморфно-ядерных лейкоцитов (абсцессы). В центре очагов ткань расплавлена, видны микробные эмболы. Вокруг очагов воспаления сосуды расширены, полнокровны. 6. Геморрагическая пневмония (окраска гематоксилином и эозином) – под малым увеличением можно отметить резкую гиперемию сосудов межальвеолярных перегородок, а также кровоизлияния. В просвете альвеол виден экссудат, местами серозный (гомогенная, бесструктурная, бледнорозовая масса), местами геморрагический (эритроциты). Макропрепараты 1. Апостематозный нефрит. На поверхности почки, в корковом и в мозговом веществе и на разрезе видны многочисленные округлой формы мелкие очажки сероватожелтого цвета, содержащие гной (апостемы – микроабсцессы). 2. Гнойный лептоменингит. Мягкие мозговые оболочки утолщены, тусклые, пропитаны густой зеленовато-желтой массой (гноем). Борозды и извилины сглажены. Изменения локализуются чаще на поверхности лобных и теменных долей, отчего мозг выглядит как бы покрытым зеленоватым «чепчиком». Такие изменения в мягких мозговых оболочках часто возникают при менингококковой инфекции. 3. Фибринозный эпикардит. Эпикард тусклый, покрыт шероховатыми серовато-желтыми наложениями в виде нитей и напоминает волосяной покров («волосатое сердце»). Наложения легко снимаются (крупозное воспаление). В исходе фибринозного перикардита из-за прорастания фибробластами масс фибрина образуются спайки между листками перикарда, облитерация сердечной сорочки. Иногда склерозированные оболочки петрифицируются или оссифицируются, развивается так называемое «панцирное сердце». 4. Дифтеритический колит. Стенка толстой кишки резко утолщена, слизистая оболочка покрыта шероховатой грязносероватой пленкой, плотно спаянной с подлежащими тканями. При попытке ее удаления образуются глубокие язвы. Такие изменения возникают в толстой кишке у больных дизентерией. 5. Катаральный фаринготрахеит при гриппе. Набухшая слизистая оболочка покрыта большим количеством вязкого мутного экссудата, полнокровна, с петехиальными кровоизлияниями. 6. Флегмонозногангренозный аппендицит. Стенка червеобразного отростка утолщена, грязно-серого цвета, серозная оболочка покрыта грязно-зеленоватыми фибринозными наложениями, из просвета отростка выделяется гной. 7. Фибринозный плеврит. На поверхности висцеральной плевры располагается серовато-белая пленка, вследствие чего плевра набухает, утолщается, приобретает неровный, шероховатый вид. 8. Абсцессы легких. На поверхности разреза пораженной доли легкого располагаются множественные гнойники различных размеров, округлой формы, полость заполнена гнойными массами серо-белого или серо-зеленого цвета. Гнойники сообщаются с бронхом, слизистая оболочка которого набухшая, покрыта гноем и слизью. Электронограммы 1. Пиноцитоз в эндотелии сосуда при воспалении. Видны мелкие пиноцитозные пузырьки, скапливающиеся на эндотелиальной стороне клетки, обращенной к просвету сосуда, в теле клетки их меньше. 2. Эмиграция полиморфноядерных лейкоцитов через стенку сосуда при воспалении – а один из нейтрофилов (H1) тесно прилежит к эндотелию (Эн), другой (Н2) имеет хорошо очерченное ядро (Я) и пронизывает эндотелий (Эн). Большая половина этого лейкоцита расположена в подэндотелиальном слое. На эндотелии в этом участке видны псевдоподии третьего лейкоцита (Н3); Пр - просвет сосуда. х9000; б - нейтрофилы (СЛ) с хорошо контурированными ядрами (Я) расположены между эндотелием и базальной мембраной (БМ); стыки эндотелиальных клеток (СЭК) и коллагеновые волокна (КлВ) за базальной мембраной. Основные теоретические вопросы темы Общие особенности и причины воспаления Воспаление является благоприятным ответом хозяина на инородные агенты и некротическую ткань, но также может вызывать повреждение тканей. ■ Основными компонентами воспаления являются сосудистая реакция и клеточный ответ; оба активируются медиаторами, которые возникают из белков плазмы и различных клеток. ■ Этапы воспалительной реакции можно помнить как пять R: (1) распознавание повреждающего агента, (2) рекрутирование лейкоцитов, (3) удаление агента, (4) регулирование (контроль) ответа, и (5) разрешение (ремонт). ■ Причины воспаления включают инфекции, некроз тканей, инородные тела, травму и иммунные реакции. ■ Эпителиальные клетки, тканевые макрофаги и дендритные клетки, лейкоциты и другие типы клеток экспрессируют рецепторы, которые определяют присутствие микробов и повреждение. Циркулирующие белки распознают микробы, попавшие в кровь. ■ Результатом острого воспаления является либо устранение вредного стимула, за которым следует снижение реакции и восстановление поврежденной ткани, либо постоянное повреждение, приводящее к хроническому воспалению. Привлечение лейкоцитов в очаг воспаления ■ Лейкоциты привлекаются из крови во внесосудистую ткань, где могут быть обнаружены инфекционные патогены или поврежденные ткани, мигрировать к месту заражения или повреждения тканей и активироваться для выполнения их функций. ■ Привлечение лейкоцитов представляет собой многоступенчатый процесс, состоящего из свободного прикрепления к эндотелию и вращения на нем (опосредованного селектинами); прочного прикрепления к эндотелию (опосредованное интегринами); и миграции через межэндотелиальные пространства. ■ Различные цитокины способствуют экспрессии селектинов и интегриновлиганд на эндотелии (TNF, IL-1), увеличивают авидность интегринов для их лиганд (хемокины) и способствуют направленной миграции лейкоцитов (также хемокины); многие из этих цитокинов продуцируются тканевыми макрофагами и другими клетками, реагирующими на патогены или поврежденные ткани. ■ Нейтрофилы преобладают в раннем воспалительном инфильтрате и позже заменяются моноцитами и макрофагами. Активация лейкоцитов и удаление вызывающих агентов ■ Лейкоциты могут уничтожать микробы и мертвые клетки фагоцитозом с последующим их разрушением в фаголизосомах. ■ Разрушение вызвано свободными радикалами (ROS, NO), образую-щимися в активированных лейкоцитах и лизосомальных ферментах. ■ Нейтрофилы могут выдавливать свое ядерное содержимое, образуя внеклеточные сети, которые захватывают и уничтожают микробы. ■ Ферменты и ROS могут выделяться во внеклеточную среду. ■ Механизмы, которые функционируют для устранения микробов и мертвых клеток (физиологическая роль воспаления), также способны повре-ждать нормальные ткани (патологические последствия воспаления). ■ Противовоспалительные медиаторы прекращают острую воспалительную реакцию, когда она больше не нужна. Действия главных медиаторов воспаления ■ Вазоактивные амины, преимущественно гистамин: вазодилатация и повышенная сосудистая проницаемость. ■ Метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены): существуют в нескольких формах и участвуют в сосудистых реакциях, хемотаксисе лейкоцитов и других реакциях воспаления; Антагонисты липоксины. ■ Цитокины: белки, продуцируемые многими типами клеток; Обычно действуют на небольшом расстоянии; Опосредуют множественные эффекты, главным образом в пополнении и миграции лейкоцитов; Главными при остром воспалении являются TNF, IL-1 и хемокины. ■ Белки комплемента: активация системы комплемента микробами или антителами приводит к образованию множественных продуктов распада, которые ответственны за хемотаксис лейкоцитов, опсонизацию и фагоцитоз микробов и других частиц, а также уничтожение клеток. ■ Кинины: вырабатываются путем протеолитического расщепления предшественников; Опосредованная сосудистая реакция, боль. Занятие 4. Хроническое воспаление. Связанные с воспалением воздействия. Репарация клеток. Мотивационная характеристика темы: знание темы необходимо для усвоения других тем общего курса (регенерация, опухоли), а также для изучения патологической анатомии болезней (ревматические, инфекционные, аутоиммунные и другие заболевания). При изучении клинических дисциплин и в практической работе врача знание темы необходимо для клиникоанатомического анализа. Общая цель обучения: изучить виды продуктивного воспаления, причины их возникновения, механизмы развития, осложнения, исходы и значение, а также уметь отличать на основании морфологической характеристики продуктивное воспаление от экссудативного. Конкретные цели занятия: 1. Уметь дать определение продуктивного воспаления, назвать его виды; 2. Уметь объяснить этиологию и механизм развития каждого вида продуктивного воспаления; 3. Уметь различать виды продуктивного воспаления по их макроскопической и микроскопической картине; 4. Уметь объяснить исходы, осложнения и значение продуктивного воспаления; 5. Уметь дать определение специфических гранулем, объяснить этиологию и механизм их развития; 6. Уметь различать виды гранулем при туберкулезе, сифилисе, риносклероме и проказе по их макроскопической и микроскопической картине; 7. Уметь оценить исходы, осложнения и значение продуктивного воспаления. Необходимый исходный уровень знаний: студент должен вспомнить из курса гистологии строение и функцию соединительной ткани, клеток гемопоэтической и лимфоидной тканей; из курса микробиологии – характеристику возбудителей туберкулеза, сифилиса, лепры, склеромы и механизм их действия на ткани; из предшествующих тем общего курса патологической анатомии – морфологическую характеристику дистрофий, некроза. Вопросы для самоподготовки (исходный уровень знаний): 1. Определение продуктивного воспаления; 2. Причины и механизм развития продуктивного воспаления; 3. Макроскопическая и микроскопическая характеристика его видов; 4. Определение гранулематозного воспаления, виды гранулем; 5. Морфологическая характеристика различных видов гранулем; 6. Макроскопическая и микроскопическая характеристика специфических гранулем (при туберкулезе, сифилисе, лепре, склероме); 7. Клиническое значение и исходы различных видов продуктивного воспаления. Терминология Аневризма (aneuryna – расширять) – пульсирующее выпячивание стенки сосуда или сердца. Гранулема (qranulum – зерно, oma – опухоль) – ограниченный очаг продуктивного воспаления. Гумма (qummi – клей) – специфическая инфекционная гранулема при сифилисе. Инфильтрат (in – в, filtratum – проникновение) – уплотнение ткани в результате проникновения в нее каких-либо клеточных элементов. Кондилома (condyloma – нарост) – сосочковое разрастание плоского эпителия и подлежащей стромы. Лепрома (lepro – шелушиться, oma – опухоль) – специфическая инфекционная гранулема при лепре (проказе). Миофиброз (myos – мышца, fibrosus – волокнистый) – обозначение мелкоочагового кардиосклероза. Полип (poly – много, pus – нога) – сосочковидное разрастание эпителиального слоя слизистых оболочек с подлежащей тканью. Склероз (sclerosis – уплотнение) – разрастание соединительной ткани в органах с вытеснением паренхимы. Специфическое воспаление (species – образ, facere – определенный, особый) – хроническое воспаление с рядом морфологических черт, специфичных для вызвавшего их биологического возбудителя (в настоящее время этот вид воспаления не выделяется). Стеноз (stenos – узкий) – сужение каналов или отверстий. Туберкулема (tuberculym – узелок, oma – опухоль) – очаг творожистого некроза в легком, окруженный соединительно-тканной капсулой с элементами обызвествления. Фиброзный (fibro – волокно) – представленный соединительнотканными волокнами. Цирроз (skirros – рыжий) – процесс разрастания соединительной ткани в органе, сопровождающийся его деформацией. Содержание самостоятельной работы студентов 1. Изучить виды продуктивного воспаления по их макроскопической и микроскопической картине на примере макропрепаратов «Эхинококкоз печени», «Эхинококкоз почки», «Полипоз желудка» и микропрепаратов «Аденоматозный полип кишки», «Гранулемы инородных тел», «Саркоидоз лимфатического узла». 2. Изучить виды специфических гранулем по их макроскопической и микроскопической картине на примере макропрепаратов «Милиарный туберкулез легких», «Сифилитический мезаортит», «Печень при сифилисе» и микропрепаратов «Туберкулезные гранулемы в печени», «Твердый шанкр», «Сифилитический мезаортит»,«Риносклерома». Оснащение занятия, характеристика изучаемых препаратов Микропрепараты 1. Аденоматозный полип кишки (окраска гематоксилином и эозином) – в препарате поперечный срез аденоматозного полипа, состоящего из множества однотипных желез, в строме отек, лейкоцитарная инфильтрация, полнокровные сосуды. 2. Саркоидоз (окраска гематоксилином и эозином) – в препарате ткань лимфатического узла с множественными одинаковыми («штампованными») гранулемами, состоящими из эпителиоидных, лимфоидных клеток и немногочисленных гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Лангханса, некроза в гранулемах нет. 3. Эпителиоидные бугорки в печени (окраска гематоксилином и эозином) – в ткани печени видна туберкулезная гранулема. В гранулеме определяются эпителиоидные, лимфоидные и отдельные плазматические клетки, среди которых видна многоядерная клетка Лангханса (стрелка), сосуды в гранулеме не определяются. 4. Межуточный (интерстициальный) миокардит (окраска гематоксилином и эозином) – в межуточной ткани миокарда видны инфильтраты, состоящие из моноцитов, лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, эпителиоидных клеток и фибробластов. В паренхиме органа – дистрофия и некроз отдельных миокардиоцитов. В участках инфильтрации видны вновь образованные коллагеновые волокна. В исходе может развиться кapдиосклероз. 7. Сифилитический мезаортит (окраска гематоксилином и эозином) – гуммозный инфильтрат представлен лимфоидными, плазматическими и эпителиоидными клетками, макрофагами; гигантские клетки Пирогова-Лангханса редки (милиарные гуммы). Инфильтрат обнаруживается в наружной оболочке аорты и проникает в среднюю по ходу vasa vasorum, где разрушает эластические волокна. Обратить внимание на отсутствие некроза в милиарных гуммах. В дальнейшем в этих участках возникают поля соединительной ткани, в которых можно найти обрывки эластических волокон. 7. Риносклерома (окраска гематоксилином и эозином) – видна специфическая грануляционная ткань, состоящая из разнообразных клеточных элементов. Однако преобладают плазматические клетки с прозрачной, как бы вакуолизированной протоплазмой, это так называемые клетки Микулича (стрелки). Среди грануляционной ткани или же непосредственно в протоплазме плазматических клеток можно видеть гиалиновые шары, окрашивающиеся эозином в ярко-розовый цвет. 8. Гранулема инородного тела (окраска гематоксилином и эозином) – Две гигантские клетки инородных тел справа от центра, где есть синеватый шовный материал от предыдущей операции. Макропрепараты 1. Милиарный туберкулез легких. Под висцеральной плеврой и на поверхности разреза легочной ткани располагаются плотные, множественные, величиной с просяное зерно (милиум) бугорки серо-желтого цвета. Они несколько возвышаются над поверхностью разреза. 2. Полип желудка. На большой кривизне желудка располагается образование мягкой консистенции, на тонкой ножке, свисающих в просвет органа. Оно имеет серовато-красный цвет и состоит из множества мелких сосочков. 3. Эхинококкоз печени. В ткани печени округлое полостное образование в виде кисты белого цвета, отграниченного от окружающей ткани. На разрезе паразит мелкоячеистого вида, видны отдельные особи плоского червя. 4. Эхинококкоз почки. Почка значительно увеличена в размерах, разрушена, в нижнем полюсе имеется узел. Эхинококк занимает почти всю почку и представлен белым студенистым, без четкой границы образованием, напоминающим опухоль. На разрезе – мелкоячеистого вида, видны отдельные особи плоского червя, разные по размеру. 5. Печень при висцеральном сифилисе. Печень увеличена в размерах, плотная, крупнобугристая, разделена грубоволокнистой соединительной тканью на неодинаковые по форме и размерам узлы, т.н. «дольчатая печень». 6. Сифилитическая аневризма дуги аорты, сифилитический мезаортит. Внутренняя оболочка восходящей части и дуги аорты белесоватая, морщинистая, с рубцовыми втяжениями (имеет вид шагреневой кожи), четко выражена граница между непораженной и пораженной интимой. Просвет аорты резко расширен, стенка истончена и выбухает в виде мешка (аневризма аорты). Электронограммы 1. Макрофаг тканевого инфильтрата. В цитоплазме большое количество лизосом и фаголизосом. 2. Гигантская клетка Пирогова-Лангханса. В клетке много ядер (Я), митохондрий (М) и лизосом (Л) мало, канальцы цитоплазматической сети заполнены жировыми включениями. Основные теоретические вопросы темы Хроническое воспаление Хроническое воспаление - это длительный ответ хозяина на стойкие раздражители. ■ Оно вызывается микробами, которые невосприимчивы к элиминации, иммунным ответам против ауто- и экологических антигенов и некоторым токсическим веществам (например, диоксиду кремния); Лежит в основе многих заболеваний, имеющих важное медицинское значение. ■ Оно характеризуется сосуществующим воспалением, повреждением ткани, попыткой заживления рубцами и иммунным ответом. ■ Клеточный инфильтрат состоит из макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток и других лейкоцитов. ■ Оно опосредуется цитокинами, продуцируемыми макрофагами и лимфоцитами (особенно Т-лимфоцитами); Двунаправленные взаимодействия между этими клетками имеют тенденцию усиливать и продлевать воспалительную реакцию. ■ Гранулематозное воспаление является моделью хронического воспаления, вызванного активацией Т-клеток и макрофагов, в ответ на агент, который устойчив к эрадикации. Системные эффекты воспаления Лихорадка: цитокины (TNF, IL-1) стимулируют производство проста-гландинов в гипоталамусе. ■ Производство белков острой фазы: С-реактивный белок, другие; Синтез, стимулированный цитокинами (IL-6, др.), действующими на клетки печени. ■ Лейкоцитоз: цитокины (колониестимулирующие факторы) стимули-руют продукцию лейкоцитов из предшественников в костном мозге ■ При некоторых тяжелых инфекциях развивается септический шок: падение артериального давления, диссеминированное внутрисосудистое свретывание, нарушение обмена веществ, индуцированные высокими уровнями TNF и других цитокинов. Репаративная регенерация ■ Ткани классифицируются как лабильные, стабильные и постоянные, в соответствии с пролиферативной способностью их клеток. ■ Непрерывно обнавляющиеся ткани (лабильные ткани) содержат стволовые клетки, которые дифференцируются для пополнения утраченных клеток и поддержания тканевого гомеостаза. ■ Пролиферация клеток контролируется клеточным циклом и стимулируется факторами роста и взаимодействиями клеток с внеклеточным матриксом. ■ Регенерация печени является классическим примером регенерации. Это вызвано цитокинами и факторами роста, произведенными в ответ на потерю массы и воспаление печени. В различных ситуациях регенерация может происходить путем пролиферации выживших гепатоцитов или репопуляции из клетокпредшественников. Регенерация с образованием рубцов ■ Ткани восстанавливаются путем замены соединительной тканью и образования рубцов, если поврежденная ткань не способна к пролиферации или структурная основа повреждена и не может поддерживать регенерацию. ■ Основными компонентами восстановления соединительной ткани яв-ляются ангиогенез, миграция и пролиферация фибробластов, синтез коллагена и ремоделирование соединительной ткани. ■ Восстановление соединительной тканью начинается с образования грануляционной ткани и завершается формированием фиброзной ткани. ■ Множественные факторы роста стимулируют пролиферацию различных типов клеток, участвующих в восстановлении. ■ TGF-β является сильным фиброгенным агентом; отложение ECM за-висит от баланса между фиброгенными агентами, металлопротеиназами (MMP), которые переваривают ECM, и тканевыми ингибиторами MMP (ТИМП). Восстановление с образованием рубцов ■ Ткани восстанавливаются путем замены соединительной ткани и образования рубцов, если поврежденная ткань не способна к пролиферации или структурная основа повреждена и не может поддерживать регенерацию. ■ Основными компонентами восстановления соединительной ткани яв-ляются ангиогенез, миграция и пролиферация фибробластов, синтез коллагена и ремоделирование соединительной ткани. ■ Восстановление соединительной ткани начинается с образования грануляционной ткани и завершается образованием фиброзной ткани. ■ Множественные факторы роста стимулируют пролиферацию клеток, участвующих в восстановлении. ■ TGF-β является сильным фиброгенным агентом; отложение ECM за-висит от баланса между фиброгенными агентами, металлопротеиназами (MMP), которые переваривают ECM, и тканевыми ингибиторами MMP (ТИМП). Лечение кожных ран и патологические аспекты восстановления. ■ Основными стадиями заживления кожных ран являются воспаление, образование грануляционной ткани и ремоделирование ЭКМ. ■ Кожные раны могут заживать первичным натяжением или вторичным натяжением; Вторичное заживление включает более обширные рубцы и сокращение раны. ■ Исцеление раны может быть изменено многими условиями, особенно инфекцией и диабетом; Тип, объем и местоположение травмы являются важными факторами, влияющими на процесс заживления. ■ Чрезмерное производство ECM может вызвать появление келоидов на коже. ■ Стойкая стимуляция синтеза коллагена при хронических воспалительных заболеваниях приводит к фиброзу ткани, часто с обширной потерей ткани и функциональными нарушениями. Занятие 5. Нарушения гемодинамики, тромбоэмболические болезни и шок. Гиперемия и отек. Мотивационная характеристика темы: знание темы необходимо для усвоения других тем общего курса (воспаление, компенсаторноприспособительные процессы, опухоли), а также для изучения патологической анатомии болезней, в особенности заболеваний сердечно-сосудистой системы, лейкозов и анемий, болезней печени и почек, инфекционной патологии печени, почек, желез внутренней секреции и опорно-двигательного аппарата. При изучении клинических дисциплин и в практической работе врача тема необходима для клинико- анатомического анализа. Общая цель обучения: изучить причины, механизмы развития и функциональное значение и исходы артериального и венозного полнокровия, малокровия, стаза, различных видов кровотечений и кровоизлияний, уметь различать их по макроскопической и микроскопической картине. Конкретные цели занятия: 1. Уметь дать определение венозного полнокровия, назвать его виды, механизмы развития; 2. Уметь диагностировать венозное полнокровие различных органов по их макро- и микроскопической характеристике; 3. Уметь объяснить значение и исход венозного полнокровия различных органов; 4. Уметь дать определение стаза, объяснить его причины, механизмы развития, раскрыть функциональное значение; 5. Уметь дать определение кровотечения, назвать его причины, механизмы развития, виды, последствия для организма; 6. Уметь дать определение кровоизлияния, назвать его виды, значение для организма; 7. Уметь дать определение малокровия, назвать его виды, описать морфологию, назвать исходы; 8. Уметь дать определение шока, назвать его виды, описать морфологию, назвать исходы. Необходимый исходный уровень знаний: студент должен вспомнить из курсов анатомии и гистологии строение сердечно-сосудистой системы, из курсов физиологии и биохимии – ее функции и механизмы регуляции, а из курса общей патологической анатомии – виды дистрофий. Вопросы для самоподготовки (исходный уровень знаний): 1. Определение артериального и венозного полнокровия; 2. Виды артериального и венозного полнокровия, причины и механизмы развития; 3. Макро-, микроскопическая характеристика артериальной и венозной гиперемии различных органов (кожа, почки, селезенка, печень,легкие); 4. Функциональное значение и исход данных гиперемий; 5. Определение стаза, механизм развития, значение для организма; 6. Определение кровотечения, кровоизлияния, механизмы их развития, виды; 7. Определение малокровия, механизмы развития, виды, морфология, значение для организма, исходы; 8. Определение шока, механизмы развития, виды, морфология, значение для организма, исходы. Терминология Анасарка (ana – над, sarcos – мясо) – скопление отечной жидкости в подкожной жировой клетчатке. Аррозивное кровотечение (arrossus – отгрызать) возникает при разъедании стенки сосуда. Асцит (askites – подобный надутому меху или мешку) – скопление невоспалительной жидкости в брюшной полости. Вакатная гиперемия (vacus – пустой) – процесс, связанный с уменьшением барометрического давления. Гемоперикард (haemo – кровь, pericardium – перикард) – скопление крови в перикарде. Геморрагия (haemorragia) – кровотечение. Гидроцефалия (hydr – вода, cephal – мозг) – накопление ликвора в желудочках мозга (внутренняя) или субарахноидальном пространстве (наружная). Гидроторакс – скопление отечной жидкости в плевральной полости. Гидроперикард – скопление отечной жидкости в полости сердечной сорочки. Гиперемия (hyper – над, haema – кровь) – местное переполнение кровью. Гомеостаз (homois – одинаковый, staseo – состояние) – способность организма поддерживать устойчивое равновесие внутренней среды. Диапедез (dia – через, pedao – скакать) – проникновение эритроцитов и лейкоцитов через сосудистую стенку за пределы сосудистого русла. Индурация тканей застойная (durum – плотный) – склероз, развивающийся в тканях при венозном застое. Ишемия (ischo – задерживать) – малокровие участков тела в результате недостаточного прилива крови. Плетора (pletora – наполнение, полнота) – увеличение общей массы крови в организме. Стаз (stasis – остановка) – остановка крови в капиллярах. Транссудат (trans – через, sudare – пропотевать) – отечная жидкость. Цианоз (cyanossis, kyanos – темно-синий) – синюха, синеватокрасноватый цвет кожи и слизистых оболочек в результате недостаточного насыщения крови кислородом. Эксикоз (exsicco – сушить) – уменьшение объема тканевой жидкости. Эритема (erytros – красный) – покраснение кожи вследствие активной гиперемии. Хилезный асцит (chylus – отек) – накопление хилуса (лимфы) в брюшной полости. Содержание самостоятельной работы студентов 1. Изучить нарушение кровообращения в виде венозного полнокровия на примере макропрепаратов «Бурая индурация легких», «Мускатная печень» и микропрепаратов «Венозное полнокровие кожи», «Венозное полнокровие печени (мускатная печень)». 2. Изучить нарушение кровообращения в виде стаза на примере микропрепарата «Стаз в сосудах легкого». 3. Изучить проявления кровоизлияния на примере макропрепарата «Кровоизлияние в головной мозг» и микропрепаратов «Кровоизлияние в головной мозг», «Геморрагическая инфильтрация мышцы». Оснащение занятия, характеристика изучаемых препаратов Микропрепараты 1. Мускатная печень (венозное полнокровие печени) – при окраске гематоксилином и эозином обнаруживаются расширение и полнокровие вен и синусоидов в центре долек, там же видны диапедезные кровоизлияния («озера крови»), дискомплексация печеночных балок, некроз и атрофия гепатоцитов. На периферии долек кровенаполнение синусоидов нормальное, структура печеночных балок сохранена, но гепатоциты в состоянии жировой дистрофии. Распространению венозного застоя из центра на периферию долек препятствует высокое давление в синусоидах периферии долек, где в синусоиды впадают ветви печеночной артерии. 2. Мускатный цирроз печени (окраска по Ван Гизону) – в исходе венозного полнокровия развивается мускатный фиброз печени, при котором в печени разрастается соединительная ткань. Ее образование в зоне кровоизлияний и гибели гепатоцитов связано с пролиферацией клеток синусоидов – липоцитов (липофибробластов), которые могут выступать в роли фибробластов, а вблизи центральных и собирательных вен – с пролифе- рацией фибробластов адвентиции этих сосудов. 3. Кровоизлияние в мозг (окраска гематоксилином и эозином) – кровоизлияние представлено скоплением в ткани мозга гемолизированных и частично сохранившихся эритроцитов. На периферии его видны макрофаги, нагруженные бурым пигментом – гемосидерином. Вещество мозга в центре гематомы разрушено, за пределами ее отечно. В области гематомы видны артериолы с утолщенными гиалинизированными стенками и признаками плазморрагии, что свидетельствует о повышении сосудистой проницаемости и развитии кровоизлияния путем диапедеза. 4. Венозное полнокровие кожи (окраска гематоксилином и эозином) – видны резко расширенные полнокровные вены и капилляры, местами диапедезные кровоизлияния, обусловленные повышением сосудистой проницаемости в условиях гипоксии. Выражены отек и разрастание соединительной ткани (склероз), развитие которого связано с повышением активности фибробластов в условиях гипоксии. 5. Стаз в капиллярах головного мозга (окраска гематоксилином и эозином) – а. Ткань мозга отечна. В капиллярах стаз. б. видны переполненные склеенными эритроцитами (напоминающими «монетные столбики») капилляры. Длительный стаз может произвести к тяжелой гипоксии и очаговым некрозам. Макропрепараты 1. Мускатная печень (печень при хроническом венозном полнокровии). Орган увеличен в размерах, плотной консистенции, поверхность гладкая. На разрезе – пестрый вид: красновато-бурые участки чередуются с желтыми, что напоминает рисунок мускатного ореха. Изменение цвета печени обусловлено особенностями ее кровообращения и ангиоархитектоники. 2. Бурая индурация легких. Легкие увеличены в размерах, бурого цвета, плотной консистенции. Причина бурой индурации легких – хроническое венозное полнокровие. 3. Кровоизлияние в головной мозг. В ткани мозга видно скопление свернувшейся крови буровато-красного цвета, в области кровоизлияния вещество мозга разрушено (гематома). Электронограмма 1. Мускатный (застойный, сердечный) фиброз печени: 1 новообразованные коллагеновые волокна, появление базальной мембраны в перисинусоидальном пространстве (пространстве Диссе) вблизи липофибробластов (капилляризация синусоидов) с признаками синтетической активности. Основные теоретические вопросы темы Отек Отек является результатом движения жидкости из сосудистой сети в межуточное пространство; жидкость может быть бедной (транссудат) или богатой белками (экссудат). Отек может быть вызван: ■ Повышенным гидростатическим давлением (например, сердечная недостаточность) ■ Снижением осмотического давления коллоидов, вызванного снижением плазменного альбумина, либо из-за снижения синтеза (например, заболевания печени, белковой недостаточности), либо с увеличением потерь (например, нефротического синдрома) ■ Повышенная проницаемость сосудов (например, воспаление), которая обычно локальная, но может возникать во всем организме при тяжелых системных воспалительных состояниях, таких как сепсис. ■ Лимфатической обструкцией (например, инфекция или неоплазия) ■ Удержанием натрия и воды (например, почечная недостаточность) Тромбоз ■ Развитие тромба обычно связано с одним или несколькими компонентами триады Вирхова: ■ Эндотелиальным повреждением (например, токсинами, гипертонией, воспалением или метаболическими продуктами), связанным с активацией эндотелия и изменениями экспрессии эндотелиальных генов, которые способствуют коагуляции. ■ Аномальным застоем крови или турбулентностью (например, вследствие аневризмы, атеросклеротической бляшки). ■ Гиперкоагуляцией, первичной (например, фактор V Лейдена, усиленный синтез протромбина, дефицит антитромбина III) или вторичной (например, постельный режим, повреждение ткани, злокачественное новообразование или развитие антифосфолипидных антител [синдром антифосфолипидных антител]) или антител против тромбоцитарного фактора IV/Гепариновые комплексы [гепарин-индуцированная тромбоцитопения]). ■ Тромбы могут распространяться, растворяться, организовываться иливызывать эмболию. ■ Тромбоз вызывает повреждение тканей путем местной окклюзии сосудов или дистальной эмболизацией. ■ Легочные эмболы возникают главным образом из тромбов глубоких вен нижних конечностей; Их эффект зависит главным образом от размера эмбола и места его пребывания. Последствия могут включать правостороннюю сердечную недостаточность, легочное кровотечение, инфаркт легких или внезапную смерть. ■ Системные эмболы возникают, главным образом, пристеночных или клапанных тромбов, аневризм аорты или атеросклеротических бляшек; является ли эмболия причиной инфаркта, зависит от места эмболизации и наличия или отсутствия коллатерального кровообращения. Шок • Шок определяется как состояние системной гипоперфузии тканей из-за снижения сердечного выброса и/или уменьшения эффективного объема циркулирующей крови. • Основные типы шока - кардиогенный (например, инфаркт миокарда), гиповолемический (например, при потере крови) и шоки, связанные с системными воспалительными реакциями (например, при тяжелых инфекциях); острые спинальные или мозговые травмы и тяжелые реакции гиперчувствительности могут также вызывать нейрогенный и анафилактический шок, соответственно • Шок любой формы может привести к гипоксической травме ткани, если он не будет корректироваться. • Септический шок вызван ответом хозяина на бактериальные, вирусные или грибковые инфекции; это системное воспалительное состояние, характеризующееся активацией эндотелиальных клеток, отеком ткани, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и метаболическими расстройствами, которые часто приводят к органной недостаточности и смерти. Занятие 6. Кровотечение. Тромбоз. Эмболия. Инфаркт. Мотивационная характеристика темы: знание темы необходимо для усвоения других тем общего курса (воспаление, регенерация, опухоли), а также для изучения патологической анатомии болезней, в особенности заболеваний сердечно-сосудистой системы. При изучении клинических дисциплин и в практической работе врача тема необходима для клинико-анатомического анализа. Общая цель обучения: изучить причины, механизмы развития, функциональное значение и исходы различных видов тромбоза, эмболии, инфаркта, уметь различать по макроскопической и микроскопической картине клинико-морфологические формы некроза, а также диагностировать виды нарушений кровообращения (тромбоз, эмболия) по их морфологическим признакам. Конкретные цели занятия: 1. Уметь дать определение тромбоза, назвать виды, причины и условия возникновения; 2. Уметь дать морфологическую характеристику тромба, отличить его от тромбоэмбола и посмертного свертка крови; 3. Уметь оценить значение тромбоза и его исходов для организма; 4. Уметь дать определение эмболии, знать ее виды; 5. Уметь оценить значение эмболии для организма, механизм смерти при тромбоэмболии легочной артерии; 6. Уметь дать определение инфаркта, знать его причины, стадии развития; 7. Уметь диагностировать виды инфаркта по макроскопической и микроскопической картине; 8. Уметь оценить значение инфаркта и его исходов; 9. Уметь дать определение ДВС-синдрома, назвать его причины, механизмы развития, стадии, последствия для организма. Необходимый исходный уровень знаний: студент должен вспомнить из курса гистологии строение и функции клетки, из курса анатомии – особенности кровоснабжения различных органов, из курсов физиологии и биохимии – функции и механизмы регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, процесса свертывания крови, а из курса общей патологической анатомии – виды дистрофий. Вопросы для самоподготовки (исходный уровень знаний): 1. Определение тромбоза; 2. Причины, местные и общие факторы, механизм, стадии тромбообразования; 3. Макро-, микроскопическая характеристика тромба, значение и исходы тромбоза; 4. Определение эмболии; 5. Виды эмболий, их значение в патологии; 6. Тромбоэмболия легочной артерии, ее причины, макроскопическая характеристика, механизм смерти при тромбоэмболии легочной артерии; 7. Определение инфаркта, его виды, макро-, микроскопическая ха- рактеристика, значение и исходы; 8. Определение ДВС-синдрома, механизмы развития, морфология, значение для организма, исходы. Терминология Агглютинация (agglutinatio) – склеивание бактерий, эритроцитов и других клеточных элементов в кучки и оседание их при добавлении иммунной сыворотки. Адгезия (adgesio) – склеивание. Дилатационныи тромб (dilatare – расширять) – тромб в аневризмах. Коагуляция (coagulatio – свертывание) – свертывание крови. Марантический тромб – застойный тромб. Метастазирование (meta – иначе, staseo – установлено) – перенос кровью эмболов, содержащих такие элементы, которые способны расти, развиваться на месте переноса. Обтурирующий тромб (obturatus – затыкать) – тромб, закупоривающий просвет сосуда. Парадоксальная эмболия – эмболия из вен большого круга кровообращения, минуя легкие, в артерии. Преципитация (praecipitatio – осаждение) – осаждение, отделение осадка от жидкости. Ретракция (retractio – сокращение, сморщивание) – сокращение, сморщивание кровяного сгустка. Ретроградная эмболия – движение эмбола против тока крови. Сладжированная кровь (sladge – тина) – состояние крови, в основе которого лежит агрегация эритроцитов. Тромбоз (thrombosis – свертывание) – прижизненное свертывание крови в просвете сосуда или полостях сердца. Эмболия (em baliein – бросать внутрь) – циркуляция в крови или лимфе не встречающихся в нормальных условиях частиц и закупорка ими сосудов. Содержание самостоятельной работы студентов 1. Изучить тромбоз и возможные его исходы на примере макропрепаратов: «Пристеночный тромб в аорте», «Тромбы в глубоких венах нижних конечностей», «Тромб в хронической аневризме сердца», «Шаровидный тромб в ушке предсердия» и микропрепарата: «Смешанный тромб в сосуде». 2. Изучить эмболию и ее разновидности на примере макропрепаратов «Тромбоэмболия легочной артерии», «Эмболический гнойный нефрит», «Метастазы рака желудка в печень» и микропрепаратов «Жировая эмболия сосудов легкого», «Эмболия раковыми клетками», «Бактериальная эмболия в печени». 3. Изучить разновидности инфарктов на примере макропрепаратов «Ишемический инфаркт селезенки», «Ишемический с геморрагическим венчиком инфаркт миокарда», «Геморрагический инфаркт легкого» и микропрепаратов «Анемический инфаркт селезенки», «Геморрагический инфаркт легкого». Оснащение занятия, характеристика изучаемых препаратов Микропрепараты 1. Жировая эмболия сосудов легкого (окраска суданом III) – большая часть капилляров легкого заполнена каплями жира. Жир окрашен суданом в желтокрасный цвет. При обтурации более 2/3 капилляров жировыми эмболиями наступает смерть от асфиксии, что встречается при травматическом размозжении подкожной клетчатки, при переломе или огнестрельном ранении трубчатых костей с повреждением костного мозга, введении внутривенно масляных растворов. 2. Эмболия раковыми клетками (окраска гематоксилином и эозином) – «Метастаз меланомы в лимфатический узел». Ткань опухоли замещает структуры лимфатического узла, представлена полиморфными клетками с выраженным полиморфизмом их ядер (клеточная атипия), многие клетки содержат гранулы меланина (от единичных до практически полностью заполняющих цитоплазму клеток), высока степень митотической активности опухолевых клеток 3.Эмболический гнойный нефрит: в просвете мелких сосудов бактериальные эмболы (базофильные при окраске гематоксилином). Вокруг некоторых из них нейтрофильные лейкоциты инфильтрируют и разрушают стенки сосудов (гнойный деструктивный очаговый васкулит, преимущественно капиллярит). Местами нейтрофильные лейкоциты формируют крупные очаговые инфильтраты с гистолизом ткани почки в центре - колонии бактерий (гнойный экссудат, абсцессы). Абсцессы возникают вначале как гнойный деструктивный очаговый васкулит в участках бактериальной эмболии. Выражены перифокальная воспалительная гиперемия и отек Окраска гематоксилином и эозином. 4. Ишемический инфаркт в почке (окраска гематоксилином и эозином) – на препарате видна четкая граница между нормальной тканью почки и зоной инфаркта, которая представлена бесструктурной эозинофильной массой некроза, на периферии инфаркта скопления лейкоцитов и фибробластов. 5. Геморрагический инфаркт легкого (окраска гематоксилином и эозином) – в ткани легкого виден участок некроза: отсутствие ядер в септальных клетках и эпителии альвеол, некоторые альвеолярные перегородки разорваны. Область некроза пропитана кровью. Вокруг некротизированного участка – полнокровные сосуды, скопление лейкоцитов и белковая жидкость в просветах альвеол. Мелкие ветви легочной артерии обтурированы тромбами. 6. Смешанный тромб в сосуде (окраска гематоксилином и эозином) – просвет вены полностью закрыт (обтурирован) смешанным тромбом. Он состоит из нитей фибрина, гемолизированных эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Часть тромботических масс замещена соединительной тканью, которая врастает со стороны интимы. Видны щели, выстланные эндотелием, – канализация тромба. Макропрепараты 1. Тромб в аорте (пристеночный). Интима аорты неровная, видны белесоватые бляшки, часть из них изъязвлена. Пристеночно располагаются серовато-красные массы, поверхность их гофрированная, неровная, тусклая. Массы плотно спаяны со стенкой сосуда. В тромбе различают головку, которая скреплена с интимой, тело и хвост, свободно лежащие в просвете аорты. Повреждение стенки сосуда является местной предпосылкой к образованию тромба. Гофрированная поверхность, плотное прикрепление его к стенке сосуда отличает тромб от посмертного свертка крови. 2. Варикозно расширенные вены нижней конечности. Вены неравномерно расширены, извитые. 3. Тромбоэмболия легочной артерии. В легочном стволе видны червеобразные суховатые массы серо-красного цвета, они лежат свободно, не связаны с интимой сосуда. При тромбоэмболии основного ствола и крупных ветвей легочной артерии наступает внезапная смерть в связи с пульмонокоронарным рефлексом. Наиболее частым источником тромбоэмболии являются тромбы в венах нижних конечностей, клетчатки малого таза, геморроидального сплетения. 4. Эмболический гнойный нефрит. Почка умеренно увеличена в размере. В корковом и мозговом веществе видны мелкие множественные желтовато-серые очаги (очаги гнойного воспаления, апостемы). Некоторые из них окружены красноватой полоской. Эти изменения возникают при микробной эмболии как выражение генерализации гнойной инфекции при септикопиемии. 5. Метастазы рака в печень. В ткани печени видны округлые множественные участки опухолевой ткани с четкими границами. В основе метастазирования опухолей лежит тканевая (клеточная) эмболия. 6. Ишемический инфаркт селезенки – в ткани селезенки виден очаг некроза треугольной формы, плотной консистенции. Основание инфаркта обращено к капсуле, область некроза выбухает под капсулой. Капсула в области инфаркта шероховатая, с фиброзными наложениями. 7. Ишемический с геморрагическим венчиком инфаркт миокарда. В области передней стенки левого желудочка сердца виден участок неправильной формы, западающий на разрезе, цвет участка желтоватый с темно-красной каймой вокруг. 8. Геморрагический инфаркт легкого. В ткани легкого инфаркт треугольной формы, основанием обращен к плевре. На плевре над областью инфаркта фибринозные наложения – плевра шероховатая. Основание инфаркта обращено к корню легкого, у вершины инфаркта виден сосуд, закрытый тромбом. Электронограмма 1. Первая стадия образования тромба: скопление, агглютинация и дегрануляция тромбоцитов (1) в участке поврежденного эндотелия Основные теоретические вопросы темы Тромбоз ■ Развитие тромба обычно связано с одним или несколькими компонентами триады Вирхова: ■ Эндотелиальным повреждением (например, токсинами, гипертонией, воспалением или метаболическими продуктами), связанным с активацией эндотелия и изменениями экспрессии эндотелиальных генов, которые способствуют коагуляции. ■ Аномальным застоем крови или турбулентностью (например, вслед-ствие аневризмы, атеросклеротической бляшки). ■ Гиперкоагуляцией, первичной (например, фактор V Лейдена, усиленный синтез протромбина, дефицит антитромбина III) или вторичной (например, постельный режим, повреждение ткани, злокачественное новообразование или развитие антифосфолипидных антител [синдром антифосфолипидных антител]) или антител против тромбоцитарного фактора IV/Гепариновые комплексы [гепарин-индуцированная тромбоцитопения]). ■ Тромбы могут распространяться, растворяться, организовываться иливызывать эмболию. ■ Тромбоз вызывает повреждение тканей путем местной окклюзии со-судов или дистальной эмболизацией. Эмболия ■ Эмбол представляет собой твердую, жидкую или газообразную массу, переносимую кровью на участок, отдаленный от его происхождения; большинство из них связаны с тромбами. ■ Легочные эмболы возникают главным образом из тромбов глубоких вен нижних конечностей; Их эффект зависит главным образом от размера эмбола и места его пребывания. Последствия могут включать правостороннюю сердечную недостаточность, легочное кровотечение, инфаркт легких или внезапную смерть. ■ Системные эмболы возникают, главным образом, пристеночных или клапанных тромбов, аневризм аорты или атеросклеротических бляшек; является ли эмболия причиной инфаркта, зависит от места эмболизации и наличия или отсутствия коллатерального кровообращения. Инфаркт ■ Инфаркт - это область ишемического некроза, чаще всего вызванного артериальной окклюзией (как правило, вследствие тромбоза или эмболизации); Затруднение венозного оттока - менее частая причина. ■ Инфаркт, вызванный венозной окклюзией или возникающий в губчатых тканях с двойным кровоснабжением, и где кровь может собираться, как правило, геморрагический (красный); Те инфаркты, которые вызваны артериальной окклюзией в компактных тканях, обычно бледные (белые). ■ Окклюзия сосудов, коллатеральное кровоснабжение, скорость развития обструкции, внутренняя восприимчивость тканей к ишемическому повреждению и оксигенация крови оказывают влияние на развитие инфаркта. Занятие 7. Генетические нарушения. Мутации. Менделевские нарушения. Нарушения с многофакторным наследованием. Моногенные заболевания с неклассическим наследованием. Мотивационная характеристика темы: знание темы необходимо для усвоения структурных основ процессов и болезней, возникающих в результате генетических нарушений с использованием полученных сведений для анализа их клинических проявлений при изучении клинических дисциплин и в работе практического врача. Общая цель обучения: изучить морфологию, морфогенез и генетические характеристики заболеваний, в основе которых лежат различные генетические мутации. Конкретные цели занятия: 1. Уметь дать определение менделевским заболеваниям, механизмы передачи моногенных заболеваний, назвать их и дать морфологическую характеристику; 2. Уметь дать характеристику заболеваниям, вызванных дефектами структурных и рецепторых белков, назвать их и дать морфологическую характеристику; 3. Уметь дать характеристику заболеваниям, вызванных дефектами ферментных белков, назвать их и дать морфологическую характеристику; 4. Уметь дать определение цитогенетическим заболеваниям, в том числе и вызванные поражением половых хромосом, назвать их, дать морфологическую характеристику; 5. Уметь дать определение моногенным заболеваниям с атипичным наследованием (заболевания, вызванные мутациями типа тринуклеотидных повторов, в митохондриальных генах и связанные с геномнывм импринтингом), назвать их и дать морфологическую характеристику; 6. Уметь дать характеристику молекулярной диагностике генетических заболевание и способы использования для их диагностики. Необходимый исходный уровень знаний: студент должен вспомнить структуру генома человека и связь генов с заболеваниями, характеристику мутаций. Вопросы для самоподготовки (исходный уровень знаний): 1. Понятие о генетических заболеваниях; 2. Механизм развития мутаций; 3. Менделевские заболевания, механизмы передачи моногенных заболеваний, их морфологическая характеристика; 4. Заболевания, вызванные дефектами структурных и рецепторых белков, их морфологическая характеристика; 5. Заболевания, вызванные дефектами ферментных белков, их морфологическая характеристика; 6. Цитогенетические заболевания, в том числе и вызванные поражением половых хромосом, их морфологическая характеристика; 7. Моногенные заболевания с атипичным наследованием (заболевания, вызванные мутациями типа тринуклеотидных повторов, в митохондриальных генах и связанные с геномным импринтингом), их морфологическая характеристика; 6. Молекулярная диагностика генетических заболеваний и использование их в диагностике. Терминология Аберрация хромосомная (или хромосомная аномалия) — обобщенное название любого из типов хромосомных мутаций: делеций, транслокаций, инверсий, дупликаций. Иногда также обозначают и геномные мутации (анеуплоидии, трисомии и т. д.). Активный центр фермента — особая часть молекулы фермента, определяющая её специфичность и каталитическую активность. Аллель — одна из двух или более альтернативных форм гена, каждая из которых характеризуется уникальной последовательностью нуклеотидов; аллели, как правило, отличаются последовательностями нуклеотидов. Ампликон — внехромосомная единица амплификации. Амплификация — увеличение числа копий генов (количества ДНК). Амплификация ДНК — выборочное копирование определённого участка ДНК. Амфидиплоиды — эукариотические клетки, содержащие два двойных набора хромосом в результате объединения двух геномов. Анеуплоидия — измененный набор хромосом, в котором одна или несколько хромосом из обычного набора или отсутствуют, или представлены дополнительными копиями. Антикодон — последовательность из трёх нуклеотидов в молекуле транспортной РНК, комплементарная кодирующему триплету в молекуле мРНК. Антимутагенез — процесс предотвращения закрепления (становления) мутации, то есть возврат первично повреждённой хромосомы или гена в исходное состояние. Аутосома — любая неполовая хромосома. У человека имеется 22 пары аутосом. Аутосомно-доминантное наследование — тип наследования, при котором одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно, чтобы болезнь (или признак) могла быть выражена. Аутосомно-рецессивное наследование — тип наследования признака или болезни, при котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме, должен быть унаследован от обоих родителей. Бактериофаг — вирус бактерий: состоит из ДНК или РНК, упакованной в белковую оболочку. Блоттинг — перенос молекул ДНК, РНК или белка из геля, в котором шёл электрофорез, на фильтр (мембрану). Вакцина — препарат ослабленного или убитого инфекционного агента (вируса, бактерии и т. п.) или его отдельных компонентов, несущих антигенные детерминанты, способный вызывать образование иммунитета к данной инфекции у животных (человека). Кроме того, в последнее время появились вакцины, произведенные методами генной инженерии (примером такой вакцины может служить вакцина против гепатита B). Вектор — молекула ДНК, способная к включению чужеродной ДНК и к автономной репликации, служащая инструментом для введения генетической информации в клетку. Гамета — зрелая половая клетка. Гаплоид — клетка, содержащая одинарный набор генов или хромосом. Гемизиготность — состояние организма, при котором какой-то ген представлен в одной хромосоме. Ген — последовательность нуклеотидов в ДНК, которая кодирует определённую РНК. Генетическая карта — схема расположения структурных генов и регуляторных элементов в хромосоме. Генетический код — соответствие между триплетами в ДНК (или РНК) и аминокислотами белков. Геном — общая генетическая информация, содержащаяся в генах организма, или генетический состав клетки. Генотип — 1) вся генетическая информация организма; 2) генетическая характеристика организма по одному или нескольким изучаемым локусам. Ген-регулятор — ген, кодирующий регуляторный белок, активирующий или подавляющий транскрипцию других генов. Ген-репортер — ген, чей продукт определяется с помощью простых и чувствительных методов и чья активность в тестируемых клетках в норме отсутствует. Используется в генно-инженерных конструкциях для подтверждения наличия вектора. Ген-усилитель (энхансер) — короткий сегмент ДНК, который влияет на уровень проявления (экспрессии) определённых генов, увеличивая частоту инициации и транскрипции. Гетерозигота — клетка (или организм), содержащая два различных аллеля в конкретном локусе гомологичных хромосом. Гетерозиготность — наличие разных аллелей в диплоидной клетке. Гетерозиготный организм — организм, имеющий две различные формы данного гена (разные аллели) в гомологичных хромосомах. Гетерохроматин — область хромосомы (иногда целая хромосома), имеющая плотную компактную структуру в интерфазе из-за отсутствия транскрипции. Гибридомы — гибридные лимфоидные клетки, полученные путём слияния опухолевой миеломной клетки с нормальными лимфоидными клетками иммунизированного животного или человека. Гликозилирование — присоединение к белку углеводного остатка. Голандрическое наследование — наследование, сцепленное с Y-хромосомой. Гомозигота — клетка, содержащая два одинаковых аллеля в конкретном локусе гомологичных хромосом. Гомологичные хромосомы — хромосомы, одинаковые по набору составляющих их генов. Группа сцепления — все гены, локализованные в одной хромосоме. Дактилоскопия генная — выявление вариаций в числе и длине тандемных повторов ДНК. Делеция — тип хромосомной мутации, при которой утрачивается участок хромосомы; тип генной мутации, при которой выпадает участок молекулы ДНК. Денатурация — нарушение пространственной структуры молекулы в результате разрыва внутри- или межмолекулярных нековалентных связей. Дигибридное скрещивание — скрещивание организмов, различающихся по двум парам альтернативных признаков, например, окраске цветков (белая или окрашенная) и форме семян (гладкая или морщинистая). ДНК-полимераза — фермент, ведущий матричный синтез ДНК. Доминантность — преимущественное проявление только одного аллеля в формировании признака у гетерозиготной клетки. Дрейф генов — изменение частот генов в ряду поколений, обусловленное случайными событиями митоза, оплодотворения и размножения. Дупликация — тип хромосомной мутации, при которой удвоен какой-либо участок хромосомы; тип генной мутации, при которой удвоен какой-либо участок ДНК. Изменчивость — вариабельность (разнообразие) признаков среди представителей данного вида. Индуктор — фактор (вещество, свет, теплота), вызывающий транскрипцию генов, находящихся в неактивном состоянии. Интеграза — фермент, осуществляющий внедрение какого-либо генетического элемента в геном через специфический сайт. Интегроны — генетические элементы, которые содержат в себе ген интегразы, специфический сайт и рядом с ним промотор, что придает им способность интегрировать в себя мобильные генные кассеты и экспрессировать присутствующие в них беспромоторные гены. Интрон — некодирующий участок гена, который транскрибируется, а затем удаляется из предшественника мРНК при её редактировании сплайсинге. Итероны — повторяющиеся последовательности нуклеотидных остатков в ДНК. Клон — группа генетически идентичных клеток, возникших неполовым путём от общего предка. Кодон — тройка расположенных подряд нуклеотидных остатков в ДНК или РНК, кодирующая определённую аминокислоту или являющаяся сигналом окончания трансляции. Компартментализация — ограничение процесса (продукта) определённой областью клетки. Компетентность — способность клеток к трансформации. Комплементарность (в генетике) — свойство азотистых оснований образовывать с помощью водородных связей парные комплексы аденин—тимин (или урацил) и гуанин—цитозин при взаимодействии цепей нуклеиновых кислот. Контиг — в секвенировании группа из нескольких последовательно соединенных участков ДНК. Конъюгация — способ обмена генетической информацией у бактерий, при котором вследствие физического контакта между клетками происходит перенос клеточной, плазмидной или транспозонной ДНК от донорной клетки в реципиентную. Космида — вектор, содержащий cos-сайт ДНК фага λ. Кроссинговер — явление обмена участками гомологичных хромосом во время конъюгации при мейозе. Лиганд — молекула, распознаваемая специфической структурой, например, клеточным рецептором. Лидерная последовательность — N-концевая последовательность секретируемых белков, обеспечиваюшая их транспорт через мембрану и отщепляющаяся при этом. Линкер — короткий синтетический олигонуклеотид, применяемый для соединения фрагментов ДНК in vitro; обычно содержит участок узнавания определённой рестриктазой. Липкие концы — комплементарные однонитевые участки ДНК, расположенные на концах молекул ДНК. Локус — участок ДНК (хромосомы), где расположена определённая генетическая детерминанта. Маркёрный ген — ген в рекомбинантной ДНК, кодирующий селективный признак. Метилазы — ферменты, присоединяющие метильную группу к определённым азотистым основаниям в ДНК. Микросателлит — микросателлитный локус (STR — от английского Short Tandem Repeats): участок ДНК с определённой геномной локализацией, содержащий короткие тандемные повторы. Микрохимеризм — явление, характеризующееся наличием в многоклеточном организме небольшого количества клеток, которые генетически отличны от клеток хозяина-носителя. Миниклетки — клетки, не содержащие хромосомной ДНК. Мобильные элементы генома — последовательности ДНК, способные перемещаться внутри генома живых организмов. Моноклональные антитела — антитела со специфичностью к определённому антигену, синтезируемые гибридомами (см. гибридомы). Мутагенез — процесс индукции мутаций. Мутагены — физические, химические или биологические агенты, увеличивающие частоту возникновения мутаций. Мутация — изменение генетического материала, часто приводящее к изменению свойств организма. Мутон — элементарная единица мутирования, то есть наименьший участок генетич. материала, изменение к-рого представляет собой улавливаемую фенотипически мутацию и приводит к нарушению функции к.-л. гена. Наследственность — свойство организмов обеспечивать материальную и функциональную преемственность между поколениями, а также повторять определённый тип индивидуального развития. Направленность — ориентация одноцепочечной структуры в молекуле нуклеиновой кислоты. Ник — однонитевой разрыв в дуплексе ДНК с образованием З ‘ОН- и 5 ‘рконцов; ликвидируется ДНК-лигазой (см. ДНК-лигаза). Обратная транскриптаза — фермент, катализирующий реакцию синтеза ДНК на матрице РНК. Олигонуклеотид — цепь ДНК, состоящая из нескольких (от 2 до 20) нуклеотидных остатков. Онкогены — гены, чьи продукты обладают способностью трансформировать эукариотические клетки так, что они приобретают свойства опухолевых клеток. Онкорнавирус — РНК-содержащий вирус, вызывающий перерождение нормальных клеток в раковые; содержит в своем составе обратную транскриптазу. Плазмида — кольцевая или линейная молекула ДНК, реплицирующаяся автономно от клеточной хромосомы. Полимеразы — ферменты, ведущие матричный синтез нуклеиновых кислот. Праймер — короткая олиго- или полинуклеотидная последовательность со свободной З’ОН-группой, комплементарно связанная с однонитевой ДНК или РНК; с его 3’-конца ДНК-полимераза начинает наращивать полидезоксирибонуклеотидную цепь. Прокариоты — организмы, у которых нет клеточного ядра. Промотор — регуляторный участок гена (оперона), к которому присоединяется РНК-полимераза с тем, чтобы начать транскрипцию. Протоонкогены — нормальные хромосомные гены, мутации которых могут привести к злокачественному перерождению клетки. Регуляция экспрессии генов — контроль над клеточной структурой и функцией, а также основа дифференцировки клеток, морфогенеза и адаптации. Рекомбинантная молекула ДНК (в генетической инженерии) — получается в результате ковалентного объединения вектора и чужеродного фрагмента ДНК. Рекон — элементарная единица генетической рекомбинации, то есть минимальный участок генетического материала, в пределах которого возможна рекомбинация. Ренатурация — восстановление исходной пространственной структуры молекул. Репарация ДНК — исправление повреждений молекулы ДНК, восстанавливающее её первоначальную структуру. Репликатор — участок ДНК, ответственный за инициацию репликации. Репликация — процесс удвоения молекул нуклеиновых кислот. Репрессия — подавление активности генов, чаще всего путём блокирования их транскрипции. Ретровирусы — РНК-содержащие вирусы животных, кодирующие обратную транскриптазу и образующие провирус с хромосомной локализацией. Рецессивность — неучастие аллеля в формировании признака у гетерозиготной клетки. Рибонуклеазы (РНКазы) — ферменты расщепляющие РНК. Сайт — участок молекулы ДНК, белка и т. п. Секвенирование — установление последовательности звеньев в молекулах нуклеиновых кислот или белков (полипептидов). Скрининг — поиск в рассевах клеток или фагов тех колоний, которые содержат рекомбинантные молекулы ДНК. Соматические клетки — клетки тканей многоклеточных организмов, не относящиеся к половым. Спейсер — в ДНК или РНК — некодирующая последовательность нуклеотидов между генами; в белках — аминокислотная последовательность, связывающая соседние глобулярные домены. Сплайсинг — процесс формирования зрелой мРНК или функционального белка путём удаления внутренних частей молекул — интронов РНК или интеинов у белков. Трансдукция — перенос фрагментов ДНК с помощью бактериофага. Транскрипция — синтез РНК на ДНК-матрице; осуществляется РНКполимеразой. Трансляция — синтез полипептидной цепи белков, осуществляемый в рибосомах. Транспозон — генетический элемент, реплицируемый в составе репликона и способный к самостоятельным перемещениям (транспозиции) и интеграции в разные участки хромосомной или внехромосомной ДНК. Трансформация — изменение наследственных свойств клетки, вызванное поглощенной ДНК. Трансформация (в молекулярной генетике) — перенос генетической информации посредством изолированной ДНК. Фенотип — внешнее проявление свойств организма, зависящих от его генотипа и факторов окружающей среды. Химеры — лабораторные гибриды (рекомбинанты). Хроматин — нитчатые комплексные молекулы дезоксирибонуклеопротеида (ДНП), которые состоят из ДНК, связанной с гистонами. Центромера — локус на хромосоме, физически необходимый для распределения гомологичных хромосом по дочерним клеткам. Шаффлинг ДНК — рекомбинация фрагментов генов двух и более гомологичных белков. Трехступенчатый процесс, включающий разрушение родительских молекул ДНК и два раунда амплификации (без праймеров и со специально подобранными), с целью получения восстановленных по длине, но измененных по составу (с перетасованными последовательностями) химерных молекул ДНК, с существенно улучшенными или новыми свойствами кодируемых ими белков. Экзон — сохраняющаяся при сплайсинге часть интронированного гена. Экзонуклеаза — фермент, гидролизующий фосфодиэфирные связи с концов ДНК. Экспрессия гена — процесс реализации информации, закодированной в гене. Состоит из двух основных стадий — транскрипции и трансляции. Эндонуклеаза — фермент, гидролизующий фосфодиэфирные связи внутри нити ДНК. Энхансер — регуляторный участок ДНК, усиливающий транскрипцию с ближайшего к нему промотора. Эукариоты — организмы, клетки которых содержат оформленные ядра. Содержание самостоятельной работы студентов 1. Изучить морфологические проявления Менделевских мутаций на примере макропрепаратов «Нейрофиброматоз», «Кистозный фиброз». 2. Изучить морфологические проявления, характерные для болезней, вызванных дефектами структурных белков на примере макропрепарата «Кифоз позвоночника при синдроме Марфана». 3. Изучить морфологические проявления заболеваний, вызванных дефектами рецепторных белков на примере макропрепарата «Атеросклеротическое поражение аорты» при семейной гиперхолестеринемии. 4. Изучить морфологические проявления заболеваний, вызванные дефектами ферментных белков на примере микропрепарата «Костный мозг при болезни Гоше», «Головной мозг при болезни Тея-Сакса» Оснащение занятия, характеристика изучаемых препаратов Микропрепараты 1. Костный мозг при болезни Гоше. Клетки Гоше представляют собой крупные макрофаги, цитоплазма которых имеет характерный вид мятой папиросной бумаги вследствие накопления глюкоцереброзида. ъ 2. Головной мозг при болезни Тея-Сакса. Видно, что крупные нейроны содержат липидные вакуоли. Макропрепараты 1. Кожа при нейрофиброматозе. Видны множественные подкожные узлы по ходу нервных стволов различных размеров, плотной консистенции. 2. Кистозный фиброз молочной железы. В ткани молочной железы определяется плотное образование белесоватого цвета. 3. Изменения в скелете при синдроме Марфана. Высокий рост, Худощавость, удлинение костей скелета, искривление позвоночника (сколиоз) и плоскостопие. 4. Атеросклеротическое поражение аорты при семейной гиперхолестеринемии. Аорта с множеством атеросклеротических бляшек, изъязвлением и тромботическими наложениями по всей поверхности. Электронограммы 1. Нейрон при болезни ТеяСакса. В части нейрона видны лизосомы извитой формы. Сверху часть ядра. 2. Клетка Гоше с увеличенными и удлиненными лизосамами Основные теоретические вопросы темы Модели передачи одиночных генных расстройств ■ Аутосомно-доминантные расстройства характеризуются экспрессией в гетерозиготном состоянии; они одинаково влияют на мужчин и женщин, и оба пола могут передавать расстройство. ■ Ферментные белки не страдают аутосомно-доминантными расстрой-ствами; вместо них участвуют рецепторы и структурные белки. ■ Аутосомно-рецессивные болезни возникают, когда обе копии гена мутируют; часто поражаются ферментные белки. Мужчины и женщины подвергаются одинаковому воздействию. ■ Х-сцепленные нарушения передаются гетерозиготными женщинами сыновьям, у которых заболевание проявляется. Женский носитель обычно защищен из-за случайной инактивации одной Х-хромосомой. Синдром Марфана ■ Синдром Марфана вызван мутацией гена FBN1, кодирующего фиб-риллин, который необходим для структурной целостности соединительных тканей и регуляции передачи сигналов TGF-β. ■ Основными тканями, поражающимися при заболевнии, являются скелет, глаза и сердечно-сосудистая система. ■ Клинические признаки могут включать высокий рост, длинные пальцы, двусторонний подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, аневризму аорты и расслоение аорты. ■ Клинические исследования с лекарственными средствами, которые ингибируют передачу сигналов TGF-β, такие как блокаторы рецепторов ан-гиотензина, продолжаются, так как они показали улучшение функции аорты и сердца у мышей. Семейная гиперхолестеринемия ■ Семейная гиперхолестеринемия - аутосомно-доминантное расстрой-ство, вызванное мутациями в гене, кодирующем рецептор ЛПНП. ■ У пациентов развивается гиперхолестеринемия вследствие нарушения транспорта ЛПНП в клетки. ■ У гетерозигот повышенный уровень холестерина в сыворотке значительно увеличивает риск атеросклероза и возникающей в результате этого болезни коронарных артерий; Гомозиготы имеют еще большее увеличение холестерина в сыворотке и более высокую частоту ишемической болезни сердца. Холестерин также откладывается вдоль сухожильных влагалищ формируя ксантомы. Лизосомальные заболевания ■Унаследованные мутации, приводящие к дефектным функциям лизосомальных ферментов, вызывают накопление и сохранение сложных субстратов в лизосомах и дефекты аутофагии, приводящие к клеточному повреждению. ■ Болезнь Тея-Сакса вызвана неспособностью метаболизировать ган-глиозиды GM2 из-за отсутствия α-субъединицы лизосомальной гексозаминидазы. GM2 ганглиозиды накапливаются в центральной нервной системе и вызывают серьезную умственную отсталость, слепоту, моторную слабость и смерть в возрасте от 2 до 3 лет. ■ Болезнь Ниманна-Пика А и В типа вызываются дефицитом сфингомиелиназы. В более тяжелом варианте типа А накопление сфингомиелина в нервной системе приводит к повреждению нейронов. Липиды также хранятся в фагоцитах в печени, селезенке, костном мозге и лимфатических узлах, вызывая их увеличение. При типе В нейронного повреждения нет. ■ Болезнь Ниманна-Пика типа С вызвана дефектом переноса холестерина и, как следствие, накоплением холестерина и ганглиозидов в нервной системе. У больных детей чаще всего проявляется атаксия, дизартрия и психомоторная регрессия. ■ Болезнь Гоше является следствием недостатка лизосомального фер-мента глюкоцереброзидазы и накопления глюкоцереброзида в мононуклеарных фагоцитарных клетках. При наиболее распространенном варианте типа I пораженные фагоциты становятся крупными (клетки Гоше) и накапливаются в печени, селезенке и костном мозге, вызывая гепатоспленомегалию и эрозию кости. Типы II и III характеризуются изменчивым вовлечением нейронов. ■ Мукополисахаридозы приводят к накоплению мукополисахаридов во многих тканях, включая печень, селезенку, сердце, кровеносные сосуды, головной мозг, роговицу и суставы. Пострадавшие пациенты при всех формах имеют грубые черты лица. Проявления синдрома Гурлера включают помутнение роговицы, поражения венечных артерий и клапанов, а также смерть в детстве. Синдром Хантера ассоциируется с более мягким клиническим течением. Болезни накопления гликогена ■ Унаследованный дефицит ферментов, участвующих в метаболизме гликогена, может привести к накоплению нормальных или аномальных форм гликогена, преимущественно в печени или мышцах, а также в других тканях. ■ При печеночной форме (болезнь фон Гирке) в печеночных клетках накапливается гликоген из-за отсутствия печеночной глюкозо-6-фосфатазы. Существует несколько миопатических форм, включая болезнь Макардла, при которых отсутствие мышечной фосфорилазы приводит к накоплению гликогена в скелетных мышцах и судорогах после тренировки. При болезни Помпе отсутствует лизосомальная кислая мальтаза, и поражаются все органы, но преобладает поражение сердца. Цитогенетические расстройства с участием аутосом ■ Синдром Дауна связан с дополнительной копией генов на хромосоме 21, чаще всего из-за трисомии 21 и реже из транслокации дополнительного хромосомного материала из хромосомы 21 на другие хромосомы или из мозаицизма. ■ Пациенты с синдромом Дауна имеют серьезную умственную отста-лость, плоский лицевой профиль, эпикантичные складки, сердечные пороки развития, повышенный риск лейкемии и инфекций и преждевременное развитие болезни Альцгеймера. ■ Удаление генов в хромосомном локусе 22q11.2 вызывает пороки развития, затрагивающие лицо, сердце, тимус и паратироиды. В результате развиваются Синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса с пониженным иммунитетом Тклеток и гипоплазией паращитовидных желез гипокальциемией) и ■ Велокардиофасциальный синдром (врожденный порок сердца с поражением отводящего тракта, лицевой дисморфизм и задержку развития). Цитогенетические расстройства с участием половых хромосом ■ У женщин одна Х-хромосома, материнская или отцовская, в процессе развития случайно дезактивируется (гипотеза Лиона). ■ При синдроме Клайнфелтера есть две или более Х-хромосомы с одной Yхромосомой в результате нерасхождения половых хромосом. Пациенты имеют атрофию семенников, стерильность, уменьшение волос на теле, гинекомастию и галлюцинации. Это самая распространенная причина мужского бесплодия. ■ При синдроме Тернера наблюдается частичная или полная моносомия генов на коротком плече Х-хромосомы, чаще всего из-за отсутствия одной Ххромосомы (45, Х) и реже из-за мозаицизма, или делеций с участием короткого плеча Х-хромосомы. Короткий рост, утолщения на шее, cubitus valgus, сердечно-сосудистые мальформации, аменорея, отсутствие вторичных половых признаков и фиброзные яичники являются типичными клиническими особенностями. Ломкая X-хромосома ■ Патологическая амплификация тринуклеотидных повторов вызывает потерю функции (синдром ломкой Х хромосомы) или усиление функции мутации (болезнь Хантингтона). Большинство таких мутаций вызывают нейродегенеративные расстройства. ■ Синдром ломкой X хромосомы возникает из-за потери функции гена FMR1 и характеризуется умственной отсталостью, макрорезистентностью и аномальными чертами лица. ■ В нормальной популяции в гене FMR1 присутствует около 29-55 повторов CGG. В геномах носителей мужчин и женщин содержатся премутации с 55 до 200 повторами CGG, которые могут увеличиваться до 4000 повторов (полные мутации) во время оогенеза. Когда полные мутации передаются потомству, возникает синдром ломкой X хромосомы. ■ У некоторых мужчин и женщин развивается тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой, вследствие экспрессии гена FMR1, несущего премутацию. Накопление соответствующей мРНК в ядре связывает и секвестрирует некоторые белки, которые необходимы для нормальных функций нейронов. Геномика ■ Импринтинг включает транскрипционное молчание отцовских или материнских копий определенных генов во время гаметогенеза. Для таких генов в человеке существует только одна функциональная копия. Потеря функционального (не отпечатанного) аллеля путем делеции приводит к заболеваниям. ■ При синдроме Прадера-Вилли происходит делеция полосы q12 на длинном плече отцовской хромосомы 15. Гены в этой области материнской хромосомы 15 отпечатаны, поэтому происходит полная потеря их функций. Пациенты имеют умственную отсталость, низкий рост, гипотонию, гиперфа-гию, маленькие руки и ноги и гипогонадизм. ■ При синдроме Ангельмана происходит удаление того же региона из материнской хромосомы. Так как гены на соответствующей области отцов-ской хромосомы 15 отпечатаны, у этих пациентов есть умственная отсталость, атаксия, судороги и неуместный смех. Занятие 8. Иммунные нарушения. HLA и ассоциации с болезнями. Гиперчувствительность. Иммунологическая толерантность. Механизмы аутоиммнунных болезней. Синдромы иммунного дефицита. Амилоидоз. Мотивационная характеристика темы: знание темы необходимо для усвоения структурных основ процессов и болезней, возникающих в результате иммунного конфликта и нарушений иммунологического гомеостаза с использованием полученных сведений для анализа их клинических проявлений при изучении клинических дисциплин и в работе практического врача. Общая цель обучения: изучить морфологию, морфогенез и иммунологические характеристики иммунопатологических процессов: нарушений иммуногенеза (антигенная стимуляция или иммунодефицитное состояние) и местных иммунных реакций в сенсибилизированном организме (реакции гиперчувствительности), а также амилоидоза. Конкретные цели занятия: 1. Уметь дать морфофункциональную характеристику иммунокомпетентных клеток (Т- и В-лимфоциты, макрофаги), знать Т- и В-зависимые зоны в периферической лимфоидной ткани; 2. Уметь охарактеризовать иммуногенез и его морфологические проявления (гуморальная и клеточная иммунные реакции); 3. Уметь дать определение иммунопатологических процессов, перечислить их; 4. Уметь дать характеристику изменениям иммунокомпетентной системы при антигенной стимуляции и иммунном дефиците; 5. Уметь дать морфологическую характеристику реакциям гиперчувствительности (ГНТ и ГЗТ) и реакции трансплантационного иммунитета, знать их связь с воспалением и клиническое значение; 6. Уметь дать определение аутоиммунизации, аутоиммунным заболеваниям, назвать их, дать морфологическую характеристику; 7. Уметь описать изменения тимуса (возрастная инволюция, акцидентальная трансформация, гипоплазия, гиперплазия, дисплазия) и периферической лимфоидной ткани при нарушениях иммуногенеза; 8. Уметь дать определение иммунодефицитных синдромов (первичных и вторичных), знать их клинико-морфологические проявления; 9. Уметь дать морфологическую характеристику амилоидозу. Необходимый исходный уровень знаний: студент должен вспомнить морфофункциональную характеристику центральных и периферических отделов иммунной системы (красный костный мозг, тимус, пейеровы бляшки и солитарные фолликулы кишечника, лимфатические узлы, селезенка), знать Т- и В-зависимые зоны лимфоидной ткани. Вопросы для самоподготовки (исходный уровень знаний): 1. Понятие об иммунопатологических процессах, иммунопатологии и иммуноморфологии; 2. Механизм развития иммунных реакций (иммуногенез), звенья (фазы) гуморальной и клеточной иммунных реакций; 3. Характеристика тимуса и периферической лимфоидной ткани при нарушениях иммуногенеза; 4. Характеристика реакций гиперчувствительности (ГНТ и ГЗТ), механизмы развития, морфология, иммуногистохимия, клинико-морфологические проявления и значение для организма. Трансплантационный иммунитет; 5. Классификация аутоиммунных болезней, механизмы развития, морфологическая характеристика; 6. Первичные (комбинированные, с недостаточностью гуморального или клеточного иммунитета) и вторичные иммунодефицитные синдромы. Характеристика синдрома приобретенного иммунодефицита при ВИЧ-инфекции; 7. Определение, классификация, морфологическая характеристика амилоидоза. Терминология Акцидентальный (accidentis – случайность) – случайный. Амилоид (amylum – крахмал) – гликопротеид, основным компонентом которого является фибриллярный белок. Бурса-зависимые лимфоциты (bursa – сумка) – лмфоциты, образующиеся в костном мозге (В-лимфициты), эффекторы гуморальной клеточной реакции. Описаны у птиц, у которых они образуются в специализированном органе – сумке (бурсе) Фабрициуса. Гипоплазия – недоразвитие ткани, органа. Тимус-зависимые лимфоциты (тимус – вилочковая железа) – лимфоциты, образующиеся в тимусе (вилочковой железе). Тимиколимфатическое состояние (status timicolimfaticus) – старое название врожденного иммунодефицита, характеризующегося гиперплазией вилочковой железы, селезенки и лимфоузлов, сочетающейся с атрофией надпочечников. Т-клетки-супрессоры (supression – подавление) – лимфоциты-блокаторы. Т-клетки-киллеры (killer – убийца) – лимфоциты-убийцы. Т-клетки-хелперы (help – помощь) – лимфоциты-помощники. Содержание самостоятельной работы студентов 1. Изучить морфологические проявления ГНТ на примере макропрепаратов «Крупозная пневмония», «Некроз лимфоузла при туберкулезе». 2. Изучить морфологические проявления, характерные для аутоиммунных болезней на примере макро- и микропрепарата «Зоб Хашимото». 3. Изучить морфологические проявления вторичных иммунодефицитных состояний на примере макропрепарата «Акцидентальная трансформация тимуса» и микропрепаратов «Акцидентальная трансформация тимуса», «Опустошение лимфатического узла при ВИЧ-инфекции». 4. Изучить морфологические проявления первичных иммунодефицитных синдромов на примере макропрепарата «Гиперплазия тимуса» и микропрепаратов «Дисплазия тимуса», «Лимфатический узел при хронической гранулематозной болезни», «Кандидомикозный сепсис». 6. Изучить амилоидоз на примере макропрепаратов «Амилоидоз селезенки (сальная и саговая селезенка)» и микропрепаратов «Амилоидоз селезенки (саговая селезенка)», «Амилоидоз надпочечника». Оснащение занятия, характеристика изучаемых препаратов Микропрепараты 1. Акцидентальная трансформация тимуса (окраска гематоксилином и эозином) – обратить внимание на строение вилочковой железы: капсулу, трабекулы, дольки, корковое и мозговое вещество, тельца Гассаля. В корковом веществе отмечается почти полное отсутствие лимфоцитов (убыль лимфоцитов). В мозговом веществе их количество несколько увеличено, поэтому корковый слой светлее мозгового (т.н. «инверсия слоев»). Здесь же отмечается пролиферация ретикулоэпителия, имеются кистозно расширенные тельца Гассаля. Определить стадию инволюции. 2. Дисплазия тимуса, синдром Незелофа (окраска гематоксилином и эозином) – дольки вилочковой железы светлые, отсутствует деление на корковое и мозговое вещество, отмечается резкое снижение количества лимфоцитов (алимфоцитоз) и гиперплазия ретикулоэпителия. Несвоевременный жировой метаморфоз. 3. Кандидомикозный сепсис, вегетации гриба (ШИК-реакция) – в ткани пищевода обнаруживаются темно-фиолетовые образования (напоминающие снежинки и клубки), состоящие из нитей псевдомицелия грибов рода Candida, воспалительная инфильтрация вокруг вегетаций отсутствует. 4. Зоб Хашимото (окраска гематоксилином и эозином) – в ткани щитовидной железы отмечается массивная инфильтрация паренхимы и стромы сенсибилизированными лимфоцитами с формированием лимфоидных фолликулов, имеющих светлые центры (т.н. центры размножения), плазматическими и ретикулярными клетками. Железистой ткани мало, сохранившиеся фолликулы уменьшены в размерах, атрофичны, местами замещены соединительной тканью. Сенсибилизированные лимфоциты взаимодействуют с эпителием фолликулов, оказывая цитопатогенное действие. 5. Опустошение лимфатического узла при СПИДе (окраска гематоксилином и эозином) – ткань лимфатического узла представлена рыхлой соединительно-тканной стромой, отмечается тотальная алимфотизация, характерное деление на слои отсутствует. 6. Амилоидоз селезенки (окраска гематоксилином и эозином) – в лимфоидных фолликулах, интиме артерий и в красной пульпе отмечается отложение по ходу ретикулярных волокон амилоидных масс, которые окрашиваются эозином в бледно-розовый цвет; количество лимфоцитов в фолликулах значительно уменьшено (саговая селезенка). 7. Амилоидоз надпочечника (окраска конго красным) – в интиме артерий и по ходу ретикулярных волокон отмечается отложение амилоидных масс, в виде лент и колец, которые окрашиваются в буровато-красный цвет, во всех слоях надпочечника отмечается уменьшение числа эндокринных клеток. Макропрепараты 1. Исход тириоидита Хашимото. Первоначально, щитовидная железа увеличена и может быть переходный процесс гипертириоидизм, сопровождаемый состоянием эутериоидизма, затем гипотиреоз с возможной атрофией через несколько лет. Тириоидит Хашимото возникает при патологической активации T-клеток и последующего возбуждения Bклеток, с секрецией разнообразных аутоантител. 2. Крупозная пневмония. Пораженная доля увеличена в размерах, плотной консистенции («печеночной плотности»), серого цвета, на разрезе легкое с зернистой поверхностью из-за наличия экссудата с примесью фибрина, выбухающего из просвета расширенных альвеол. 3. Казеозный некроз лимфатического узла. Лимфатический узел увеличен в размерах, плотной консистенции; творожистые массы некроза занимают весь объем ткани. 4. Амилоидоз селезенки (саговая селезенка). Селезенка увеличена в размере, плотная на ощупь, поверхность ее гладкая, капсула напряжена, на разрезе имеется характерный рисунок: на темно-коричневом фоне мелкие полупрозрачные сероватые очаги, напоминающие зерна саго. Это так называемая саговая селезенка – первая стадия амилоидоза органа. Электронограммы 1. Волчаночный нефрит. Электронно-плотные депозиты иммунных комплексов локализуются на эндотелиальной стороне утолщенной базальной мембраны капилляров, под эндотелием, подоцитами и в мезангии. Основные теоретические вопросы темы Нормальный иммунный ответ: клетки, ткани, рецепторы, медиаторы. Врожденная иммунная система использует несколько семейств рецепторов, особенно Toll-подобные рецепторы, для распознавания молекул, присутствующих в различных типах микробов, и продуцируемых поврежденными клетками. Лимфоциты являются медиаторами адаптивного иммунитета и един-ственными клетками, которые продуцируют специфические и разнообразные рецепторы для антигенов. T (лимфоциты, полученные из тимуса) экспрессируют рецепторы антигенов, называемые T-клеточными рецепторами (TCR), которые распознают пептидные фрагменты белковых антигенов, которые отображаются молекулами MHC на поверхности антигенпрезентирующих клеток. В лимфоцитах, полученных из костного мозга, экспрессируются мембранные антитела, которые распознают широкий спектр антигенов. В-клетки активируются, чтобы стать плазматическими клетками, которые секретируют антитела. Природные киллеры (NK) убивают клетки, которые инфицированы некоторыми микробами, или подвергаются стрессу и повреждению без возможности восстановления. NK-клетки экспрессируют ингибирующие рецепторы, которые распознают молекулы MHC, которые обычно экспрессируются на здоровых клетках, и, таким образом, они не могут убивать нормальные клетки. Антигенпредставляющие клетки (АРС) захватывают микробы и дру-гие антигены, переносят их в лимфоидные органы и представляют их для распознавания лимфоцитами. Наиболее эффективными АРС являются дендритные клетки, которые живут в эпителии и большинстве тканей. Клетки иммунной системы организованы в тканях, некоторые из которых являются участками продукции зрелых лимфоцитов (генеративные лимфоид- ные органы, костный мозг и тимус), а другие являются участками иммунных ответов (периферические лимфоидные органы, включая лимфатические узлы, селезенку и лимфоидные ткани слизистой оболочки). Ранняя реакция на микробы опосредуется механизмами врожденного иммунитета, которые готовы реагировать на микробы. Эти механизмы включают эпителиальные барьеры, фагоциты, NK-клетки и белки плазмы, например, система комплемента. Реакция врожденного иммунитета часто проявляется в виде воспаления. Врожденный иммунитет, в отличие от адаптивного иммунитета, не обладает тонкой антигенной специфичностью или памятью. Защитные реакции адаптивного иммунитета развиваются медленно, но более сильные и специализированные. Микробы и другие чужеродные антигены захватываются дендритными клетками и переносятся в лимфатические узлы, где антигены распознаются наивными лимфоцитами. Лимфоциты активируются для пролиферации и дифференцируются в эффекторные клетки и клетки памяти. Клеточно-опосредованный иммунитет представляет собой реакцию Тлимфоцитов, предназначенных для борьбы с клеточно-ассоциированными микробами (например, фагоцитированными микробами и микробами в цитоплазме инфицированных клеток). Гуморальный иммунитет опосредуется антителами и эффективен против внеклеточных микробов (в кровообращении и поверхности слизистых). Т-лимфоциты CD4 + помогают В-клеткам вырабатывать антитела, активировать макрофаги для уничтожения проглоченных микробов, стимулировать привлеченные лейкоциты и регулировать все иммунные реакции на белковые антигены. Функции CD4 + Т-клеток опосредованы секретируемыми белками, называемыми цитокинами. CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты убивают клетки, которые экспрессируют антигены в цитоплазме, которые рассматриваются как чужеродные (например, инфицированных вирусом и опухолевые клетки), а также могут продуцировать цитокины. Антитела, секретируемые плазматическими клетками, нейтрализуют микробы и блокируют их инфекционность, а также способствуют фагоцитозу и разрушению патогенов. Антитела также придают пассивный иммунитет новорожденным. Гиперчувствительность немедленного типа (Тип I) Она также называется аллергической реакцией или аллергией Она вызываются экологическими антигенами (аллергенами), которые стимулируют сильные реакции TH2 и продукцию IgE у генетически восприимчивых индивидуумов. IgE покрывает тучные клетки путем связывания с рецепторами Fcε; повторное воздействие аллергена приводит к сшивке IgE и Fc RI, активации тучных клеток и высвобождению медиаторов. Основными медиаторами являются гистамин, протеазы и другое содержимое гранул, простагландины и лейкотриены, а также цитокины. Медиаторы ответственны за немедленные сосудистые и гладкие мышечные реакции и за позднюю фазу реакции (воспаление). Клинические проявления могут быть локальными или системными и варьировать от умеренно раздражающего насморка до фатальной анафилаксии. Патогенез заболеваний, вызванных антителами и иммунными комплексами Антитела могут покрывать (опсонизировать) клетки с белками комплемента или без них и нацеливать эти клетки на фагоцитоз фагоцитами (макрофагами), которые экспрессируют рецепторы Fc-фрагментов lgG и комплементарных белков. Результатом является истощение опсонизированных клеток. Антитела и иммунные комплексы могут откладываться в тканях или кровеносных сосудах и вызывать острую воспалительную реакцию путем активации комплемента, высвобождения продуктов распада или включения Fcрецепторов лейкоцитов. Воспалительная реакция вызывает повреждение тканей. Антитела могут связываться с рецепторами клеточной поверхности или с другими существенными молекулами и вызывать функциональные расстройства (либо подавление, либо нерегулируемую активацию) без повреждения клеток. Механизмы реакций гиперчувствительности, опосредуемых Т-клетками Воспаление, опосредованное цитокинами: CD4 + Т-клетки активиру-ются при воздействии белкового антигена и дифференцируются в эффектор-ные клетки TH1 и TH17. Последующее воздействие антигена приводит к секреции цитокинов. IFN-γ активирует макрофаги для получения веществ, которые вызывают повреждение тканей и способствуют фиброзу, а IL-17 и другие цитокины привлекают лейкоциты, что способствует воспалению. Классическая воспалительная реакция, опосредуемая Т-клетками, является гиперчувствительностью замедленного типа. Цитотоксичность, опосредованная Т-клетками: CD8 + цитотоксиче-ские Т-лимфоциты (CTL), специфичные для антиген-распознающих клеток, экспрессируют целевой антиген, и убивают эти клетки. CD8 + Т-клетки также секретируют IFN-γ. Иммунологическая толерантность и аутоиммунитет Толерантность (невосприимчивость) к собственным антигенам является фундаментальным свойством иммунной системы, а нарушение толерантности является основой аутоиммунных заболеваний. Центральная толерантность: незрелые лимфоциты, которые распознают аутоантигены в центральных (генеративных) лимфоидных органах, убиваются апоптозом; В линии В-клеток некоторые из самореактивных лимфоцитов переключаются на новые антигенные рецепторы, которые не являются аутореактивными. Периферическая толерантность: зрелые лимфоциты, которые распо-знают аутоантигены в периферических тканях, становятся функционально неактивными (анергическими) или подавляются регуляторными Т-лимфоцитами или погибают при апоптозе. Факторы, которые приводят к нарушению собственной толерантности и развитию аутоиммунности, включают (1) наследование генов восприимчивости, которые могут нарушать различные пути толерантности, и (2) инфекции и повреждение тканей, которые могут вызывать аутоконтроль антигенов и активировать АРС и лимфоциты в тканях. Аутоиммунные заболевания обычно являются хроническими и прогрессирующими, а тип повреждения тканей определяется характером доминантного иммунного ответа. Системная красная волчанка СКВ - это системное аутоиммунное заболевание, вызванное аутоантителами, вырабатываемыми против многочисленных аутоантигенов и образованием иммунных комплексов. Основные аутоантитела и те, которые ответственны за образование циркулирующих иммунных комплексов, направлены против ядерных антигенов. Другие аутоантитела реагируют с эритроцитами, тромбоцитами и различными комплексами фосфолипидов с белками. Проявления болезни включают нефрит, поражения кожи и артрит (вызванный отложением иммунных комплексов), а также гематологические и неврологические аномалии. Основная причина нарушения аутотолерантности при СКВ неизвестна; Она может включать избыток или постоянство ядерных антигенов, множественные унаследованные гены восприимчивости и триггеры окружающей среды (например, УФ-облучение, которое приводит к клеточному апоптозу и высвобождению ядерных белков). Синдром Шегрена Синдром Шегрена является воспалительным заболеванием, которое поражает прежде всего слюнные и слезные железы, вызывая сухость во рту и глазах. Считается, что заболевание вызвано аутоиммунной реакцией Т-клеток против неизвестного собственного антигена, экспрессируемого в этих железах, или иммунных реакций против антигенов вируса, поражающего ткани. Распознование и отторжение трансплантата (аллотрансплантаты) Реакция отторжения трансплантированных паренхиматозных органов инициируется главным образом Т-клетками-хозяевами, которые распознают чужеродные антигены HLA трансплантата либо непосредственно (на APC в трансплантате), либо опосредованно (после поглощения и представления APC хозяина). Типы и механизмы отторжения трансплантатов паренхиматозных органов: Свехострое отторжение. Сформированные антитела связываются с эндотелием трансплантата сразу после трансплантации, что приводит к тромбозу, ишемическому повреждению и быстрому повреждению трансплантата. Острое клеточное отторжение. Т-клетки разрушают привитую паренхиму (и сосуды) цитотоксическими и воспалительными реакциями. Острое гуморальное отторжение. Антитела повреждают сосудистую сеть трансплантата. Хроническое отторжение. Доминирует артериосклероз, этот тип обусловлен активацией Т-клеток и антител. Т-клетки могут секретировать цитокины, которые индуцируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а антитела вызывают повреждение эндотелия. Вызванные сосудистые поражения и Тклеточные реакции вызывают паренхиматозный фиброз. Лечение отторжения трансплантата зависит от иммунодепрессантов, которые подавляют иммунные реакции против трансплантата. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) требует тщательного отбора донора и реципиента и часто осложняется болезнями «трансплантат против хозяина» (GVHD) и иммунной недостаточностью. Первичные (унаследованные) иммунодефицитные болезни Эти заболевания вызваны наследственными мутациями в генах, участвующих в созревании или функционировании лимфоцитов, или врожденном иммунитете. Недостатки врожденного иммунитета включают дефекты функции фагоцитов, комплемента и врожденных иммунных рецепторов. Некоторые из распространенных заболеваний, влияющих на лимфоциты, и адаптивный иммунный ответ: X-SCID: нарушение созревания Т-клеток и В-клеток; Мутации в об-щей γ-цепи цитокинового рецептора, приводящие к нарушению передачи сигналов IL-7 и дефектного лимфопоэза Аутосомно-рецессивный SCID: нарушение развития Т-клеток, вторичный дефект в ответах на антитела; Примерно в 50% случаев, вызваны мутацией в гене, кодирующем ADA, что приводит к накоплению токсических метаболитов во время созревания и пролиферации лимфоцитов. X-связанная агаммаглюбулинемия (XLA): нарушение созревания Вклеток, отсутствие антител; вызваны мутациями в гене BTK, который кодирует В-клеточную тирозинкиназу необходимую для сигналов созревания от пред-Вклеточных и В-клеточных рецепторов Общий вариабельный иммунодефицит: дефекты в продукции антител; Причина неизвестна в большинстве случаев Селективный дефицит IgA: недостаточность продукции IgA; Причина неизвестна X-связанный синдром гипер-IgM: неспособность продуцировать высокоаффинные антитела с изотипной коммутацией (IgG, IgA, IgE); Мутация в гене, кодирующем CD40L X-связанное лимфопролиферативное заболевание (XLP): дефект сигнальной молекулы, вызывающий дефектные ответы на вирус Эпштейна-Барр и лимфопролиферацию Эти заболевания клинически проявляют повышенную восприимчи-вость к инфекциям в раннем возрасте. Патогенез и течение ВИЧ-инфекции и СПИДа Вхождение вируса в клетки: требуется CD4 и корецепторы, которые являются рецепторами хемокинов; включает связывание вирусного gp120 и слияние с клеткой, опосредованной вирусным белком gp41; Основными клеточными мишенями являются CD4 + хелперные Т-клетки, макрофаги, ДК. Вирусная репликация: геном провируса интегрируется в ДНК клеткихозяина; экспрессия вирусного гена запускается стимулами, которые активируют инфицированные клетки (например, инфекционные микробы, цитокины, продуцируемые при нормальных иммунных ответах) Прогрессирование инфекции: острая инфекция Т-клеток слизистой оболочки и ДК; виремия с распространением вируса; скрытая инфекция клеток в лимфоидной ткани; продолжающаяся вирусная репликация и прогрессирующая потеря CD4 + Т-клеток Механизмы иммунодефицита: Потеря Т-клеток CD4 +: смерть Т-клеток во время репликации и отпочковывания вирусов (аналогично другим цитопатологическим инфекциям); апоптоз в результате хронической стимуляции; снижение производительности тимуса; функциональные дефекты Дефектные функции макрофагов и ДК Уничтожение архитектуры лимфоидных тканей (поздно) Клинические проявления СПИДа включают оппортунистические инфекции, опухоли, такие как В-клеточные лимфомы, и аномалии ЦНС. Амилоидоз Амилоидоз - это расстройство, характеризующееся внеклеточными отложениями несоответствующих белков, которые образуют агрегаты с образованием нерастворимых фибрилл. Отложение этих белков может быть следствием: чрезмерного производства белков, склонных к неправильной укладке и агрегации; мутации, которые производят белки, которые не могут правильно складываться и имеют тенденцию к агрегации; дефектной или неполной протеолитической деградации внеклеточных белков. Амилоидоз может быть локализованным или системным. Это проявляется в сочетании с различными первичными расстройствами, включая пролиферацию моноклональных B-клеток (при которых амилоидные отложения состоят из легких цепей иммуноглобулина); Хронические воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит (отложения белка амилоида A, полученные из белка острой фазы, вырабатываемого при воспалении); болезнь Альцгеймера (белок амилоида b); семейные состояния, при которых амилоидные отложения состоят из мутантов нормальных белков (например, транстиретина при семейных амилоидных полинейропатиях); амилоидоз, связанный с диализом (отложения β2-микроглобулина, чей клиренс является дефектным). Отложения амилоида вызывают повреждение тканей и нарушают нормальную функцию, вызывая давление на клетки и ткани. Отложения не вызывают воспалительного ответа. Занятие 9. Неоплазия. Молекулярные основы канцерогенеза. Биология опухолевого роста: доброкачественные и злокачественные опухоли. Канцерогенные агенты и их взаимодействие с клетками. Клинические особенности опухолей. Влияние опухоли на организм. Мотивационная характеристика темы: знание темы необходимо для усвоения вопросов онкологии на клинических кафедрах. В практической работе врача оно необходимо для сопоставления клинических данных с результатами исследований биопсий и операционного материала, а также для клиникоанатомического анализа секционных наблюдений. Общая цель обучения: изучить классификацию, особенности роста опухолей, а также уметь различать их, руководствуясь морфологической характеристикой. Конкретные цели занятия: 1. Уметь дать определение опухоли; 2. Уметь объяснить морфологические особенности опухолевых клеток; 3. Уметь охарактеризовать принципы классификации опухолей; 4. Уметь различать на основании морфологической характеристики доброкачественные и злокачественные опухоли; 5. Уметь назвать доброкачественные и злокачественные опухоли, дать их мофологическую характеристику; 6. Уметь объяснить пути метастазирования опухолей. Необходимый исходный уровень знаний: студент должен вспомнить гистологическое строение тканей, производных мезенхимы. Вопросы для самоподготовки (исходный уровень знаний): 1. Определение опухоли; 2. Виды атипизма опухоли; 3. Принципы классификации опухолей; 4. Классификация, макроскопическая и микроскопическая характеристика, особенности метастазирования опухолей. Терминология Онкология (от греч. oncos – опухоль) – специальная дисциплина, занимающаяся изучением опухолей. Опухоль (бластома, от греческого blastano – образую зачатки, неоплазма, тумор, новообразование) – длительно растущее органоидное или гистиоидное образование с атипическими морфологическими, биологическими и биохимическими свойствами, не входящее в общий план строения организма, но находящееся в тесной взаимосвязи с ним. Аденома (aden – железа, oma – опухоль) – доброкачественная опухоль из железистого эпителия. Аденокарцинома (aden – железа, carcinoma – злокачественная опухоль из эпителия) – железистый рак, развивающийся из призматического эпителия слизистых оболочек и эпителия желез. Базально-клеточный рак (базалиома) – опухоль с местным деструирующим ростом из базальных клеток эпидермиса. Болезнь Педжета молочной железы – злокачественная опухоль молочной железы с поражением соска и ареолы. Гидраденома – доброкачественная опухоль из секреторного эпителия потовых желез с сосочковыми выростами эпителия. Карциноид – своеобразная опухоль, встречающаяся в слизистой оболочке желудка и кишечника, развивающаяся из энтерохромаффинных клеток Кульчицкого. Меланома – злокачественная опухоль из меланинобразующей ткани Невринома (neuron – нерв, inos – волокно, оmа – опухоль) – доброкачественная опухоль, развивающаяся из леммоцитов, клеток шванновской оболочки нервных стволов. Невус – доброкачественная опухоль из меланинобразующей ткани. Папиллома (papilla – сосочек) – доброкачественная опухоль сосочкового вида из многослойного или переходного эпителия. Рак – злокачественная опухоль из эпителия. «Рак на месте» (carcinoma in situ) – форма рака без инвазивного (инфильтрирующего) роста, но с выраженным клеточным атипизмом. Светлоклеточный (гипернефроидный рак) – наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль почек. Семинома (дисгерминома) – герминогенная злокачественная, наиболее часто встречающаяся опухоль яичка. Сирингоаденома – доброкачественная опухоль потовых желез. Текома – доброкачественная опухоль стромы полового тяжа яичника. Трихоэпителиома – доброкачественная опухоль из волосяных фолликулов или их эмбриональных элементов. Хорионэпителиома (хорионкарцинома) – злокачественная опухоль трофобласта, развивающаяся из остатков последа после аборта, трубной беременности, деструирующего пузырного заноса. Экзофитный рост опухоли (ех – от, из, phyton – рост) – рост опухоли в просвет полости органа. Экспансивный рост опухоли (expansus – расширение, распространение) – рост опухоли, при котором она, равномерно увеличиваясь, отодвигает окружающие ткани. Эндофитный рост опухоли (endon – внутри, phyton – рост) – рост опухоли вглубь стенки органа. Содержание самостоятельной работы студентов 1. Изучить морфологические особенности доброкачественных мезенхимальных опухолей на примере макропрепаратов «Миома матки», «Остеома черепа» и микропрепаратов «Фиброма», «Фибролейомиома». 2. Изучить морфологические особенности злокачественных мезенхимальных опухолей на примере макропрепаратов «Остеосаркома бедра», «Фибросаркома» и микропрепаратов «Метастаз саркомы в легкое», «Лейомиосаркома». 3. Изучить морфологические особенности мезенхимальных опухолей с местнодеструирующим характером роста на примере макропрепарата «Кавернозная гемангиома печени» и микропрепаратов «Гемангиома кожи», «Гигантоклеточная опухоль кости». Оснащение занятия, характеристика изучаемых препаратов 1. Изучить эпителиальные органонеспецифические опухоли на примере макропрепаратов «Папиллома кожи», «Цистаденома яичника», «Рак тела матки» и микропрепаратов «Папиллома кожи», «Плоскоклеточный рак с ороговением». 2. Изучить эпителиальные органоспецифические опухоли на примере макропрепарата «Светлоклеточный рак почки», «Рак молочной железы», «Хорионэпителиома матки» и микропрепарата «Фиброаденома молочной железы». 3. Изучить морфологические особенности метастазирования злокачественных эпителиальных опухолей на примере макропрепарата «Метастаз аденокарциномы в легкое». 4. Изучить морфологические особенности опухолей из нервной ткани на примере макропрепарата «Злокачественная опухоль головного мозга» и микропрепарата «Астроцитома». Микропрепараты 1. Папиллома кожи (окраска гематоксилином и эозином) – видны многочисленные выросты многослойного плоского ороговевающего эпителия, которые составляют паренхиму опухоли. В опухоли выражена строма, представленная выростами дермы, которые, как пальцы перчаткой, покрыты многослойным плоским эпителием. Для папилломы, как для доброкачественной опухоли, характерен тканевой атипизм, который проявляется в увеличении слоев эпителия, причем количество слоев клеток в разных участках опухоли различно. Видно избыточное ороговение – гиперкератоз, который также отличается неравномерностью. Строма опухоли развита неравномерно. Однако в папилломе сохраняются свойства нормального эпителия – полярность расположе- ния клеток, комплексность и собственная базальная мембрана. 2. Фиброаденома молочной железы (окраска гематоксилином и эозином) – паренхима опухоли представлена железистыми комплексами различной формы и величины, а строма – разрастанием внутридольковой соединительной ткани, которая превалирует над железистым компонентом. Если соединительная ткань сдавливает протоки, врастая в их стенку, мы говорим об интраканаликулярной фиброаденоме; при этом протоки приобретают вид узких щелей. Фиброаденома молочной железы относится к числу дисгормональных гиперплазий и является органоспецифической опухолью. 3. Карцинома молочной железы на плевральной поверхности легкого (окраска гематоксилином и эозином). Такой плевральный метастаз может привести к возникновению плеврального выпота, включая геморрагический выпот, и цитология плевральной жидкости может часто выявлять злокачественные клетки. 4. Плоскоклеточный рак кожи с ороговением (окраска гематоксилином и эозином) – в препарате комплексы крупных базофильных клеток, напоминающих клетки шиповатого слоя эпидермиса, располагающихся в дерме хаотично. Среди опухолевых комплексов встречаются раковые жемчужины. 5. Поверхностная меланома кожи (окраска гематоксилином и эозином) – опухоль построена из веретенообразных, пластинчатых и полиморфных клеток, которые содержат гранулы темнокоричневого пигмента – меланина. Строма опухоли слабо развита. На препарате хорошо видны признаки тканевого и клеточного атипизма. Беспорядочно разбросанные опухолевые клетки имеют различную форму, размеры, разное количество ядер. 6. Астроцитома (окраска гематоксилином и эозином) – опухоль построена из мелких отростчатых клеток, подобных астроцитам, причем отростки образуют звездчатые сплетения. 7. Фиброма (окраска гематоксилином и эозином) – в препарате узел округлой формы, окружен соединительно-тканной капсулой. Опухоль представлена дифференцированной соединительной тканью, пучки ее располагаются в разных направлениях, хаотично и имеют разную толщину (тканевой атипизм). Между пучками располагаются фибробласты, образуя скопления, различные по количеству. 8. Саркома (окраска гематоксилином и эозином) – Опухоль с большим числом митозов. Очень большая неправильная митотическая фигура справа. 9. Фибролейомиома (окраска по Ван Гизону) – опухоль состоит из гладкомышечных волокон, которые складываются в пучки разной толщины, располагающиеся беспорядочно (тканевой атипизм). При окраске пикрофуксином мышечные клетки окрашиваются в зеленовато-желтый цвет, а волокнистые элементы соединительной ткани (коллагеновые волокна) – в красный. 10. Гигантоклеточная опухоль кости, остеобластокластома (окраска гематоксилином и эозином) – паренхима опухоли состоит из большого числа мелких однотипных одноядерных клеток, среди которых располагаются многочисленные гигантские многоядерные клетки. Местами встречаются мелкие разрушенные костные балки, некрозы, кровоизлияния. 11. Гемангиома (окраска гематоксилином и эозином) – доброкачественная опухоль из сосудов, имеющая дизонтогенетическое происхождение. Опухоль состоит из скопления мелких сосудов капиллярного типа, пустых и заполненных кровью. 12. Лейомиосаркома (окраска гематоксилином и эозином) – опухолевый узел не имеет четких границ, представлен пучками крупных вытянутых клеток, мало напоминающих гладкомышечные. Резко выражен клеточный атипизм: клетки и их ядра полиморфны – различной величины и формы, ядра интенсивно окрашены. Встречаются атипичные митозы. Макропрепараты 1. Фибромиома матки. В стенке матки определяются четко отграниченные узлы округлой формы, плотной консистенции, имеющие четкую границу, окруженные капсулой. На разрезе они белого цвета, вихреобразно-волокнистого строения. Одни из них располагаются под эндометрием (субмукозные), другие лежат в толще миометрия (интрамуральные). 2. Остеома. Удаленная во время операции опухоль костной ткани. Представляет собой плотный четко отграниченный узел костной ткани. 3. Саркома бедра. Опухоль не имеет четких границ (инфильтрирующий рост), занимает всю толщу бедра, мышечная и костная ткани разрушены. На разрезе опухоль серо-розового цвета, напоминает рыбье мясо. В опухолевой ткани видны серо-желтые участки некроза. 4. Гемангиома печени. Кавернозная гемангиома печени: в ткани печени инкапсулированный, с четкими границами узел красно-синюшного цвета за счет обилия крови, на разрезе губчатого вида. Рядом еще несколько мелких узлов аналогичного вида 5. Остеосаркома бедра. Опухоль в виде бугристого узла, буро-красного цвета, без четких границ, плотной консистенции, растет из костной ткани, разрушая ее. 6. Метастазы меланомы в печень. В ткани печени несколько округлых образований темно-коричневого цвета (1), рыхлой консистенции, с участками кровоизлияний. 7. Папиллома кожи. На коже верхнего века видно четко отграниченное бородавчатое образование шаровидной формы, возвышающееся над кожей, мягко-эластической консистенции, серо-розового цвета. Поверхность опухоли ворсинчатая, неровная, сосочкового вида, лишенная волосяного покрова, напоминает цветную капусту или ягоду малины, 8. Гипернефроидный рак почки. Вся ткань почки практически полностью вытеснена опухолевым узлом, от самой почки остается лишь узкая полоска. На разрезе опухоль пестрая: на желтом фоне участки кровоизлияний и очаги некрозов (вторичные изменения). Гистологически обычно опухоль построена из светлых, богатых липидами клеток – светлоклеточный рак. Это наиболее частая разновидность органоспецифического рака. 9. Хориоэпителиома матки. Опухоль имеет вид узла серокрасного цвета, губчатого вида, состоящего из кистознорасширенных ворсинок хориона, в ней часты кровоизлияния. Строма в опухоли отсутствует, сосуды различных размеров, имеют вид полостей. Опухоль рано дает гематогенные метастазы, и в первую очередь в легкие. 12. Цистаденома яичника – видно большое образование, которое во много раз превосходит по величине сам яичник, в виде кисты с тонкими стенками, заполненной коллоидным содержимым. Внутренняя поверхность кист местами гладкая, местами с множеством бело-розовых разрастаний в виде сосочков – поэтому такая аденома называется еще сосочковой цистаденомой. Опухоль четко отграничена от ткани яичника. 13. Фиброаденома молочной железы. Среди жировой клетчатки имеются округлые множественные полости (кисты), разные по размеру, вокруг отмечается разрастание белой волокнистой ткани плотной консистенции. 14. Полип толстой кишки. На поверхности слизистой оболочки кишки располагаются округлые образования серовато-белого цвета, связанные со слизистой оболочкой тонкой ножкой или сидящих на широком основании. 15. Рак шейки матки эндофитный. Шейка матки разрушена распадающейся белесоватой опухолевой тканью. Опухоль прорастает в толщу шейки матки, своды влагалища. 16. Метастаз рака в печень. Орган значительно увеличен в размерах, поверхность его неровная, с множеством опухолевых узлов округлой формы, серо-розового цвета, в центре отдельных узлов видны вдавления – т.н. «раковый пупок». 17. Диффузный рак желудка. Стенка желудка на всем протяжении утолщена, белесоватая, плотной консистенции. Слизистая оболочка со сглаженными складками, поверхность ее бугристая, с мелкими изъязвлениями. Электронограммы 1. Ультраструктурный атипизм опухолевой клетки. Крупное ядро с неровными контурами, с краевым расположением хроматина; ядерноцитоплазматическое отношение изменено в пользу ядра; митохондрии различной величины и формы. 2. Клетка остеосаркомы: клетка опухоли с крупным изрезанным ядром (Я), с краевым расположением хроматина (Хр) и хорошо выраженным ядрышком (Яд). Вокруг ядра узкий ободок цитоплазмы. По периферии клетки - массы остеоида (Ост) Основные теоретические вопросы темы Характеристики доброкачественных и злокачественных новообразований ■ Доброкачественные и злокачественные опухоли можно отличать друг от друга в зависимости от степени дифференциации, скорости роста, локальной инвазивности и отдаленного распространения. ■ Доброкачественные опухоли напоминают ткань происхождения и хорошо дифференцированы; Злокачественные опухоли плохо дифференцированы или полностью недифференцированы (анапластические). ■ Доброкачественные опухоли с большей вероятностью сохраняют функции своих клеток происхождения, тогда как злокачественные опухоли иногда приобретают неожиданные функции из-за нарушений дифференцировки. ■ Доброкачественные опухоли медленно растут, а злокачественные опухоли обычно растут быстрее. ■ Доброкачественные опухоли ограничены и имеют капсулу; злокачественные опухоли плохо ограничены и вторгаются в окружающие нормальные ткани. ■ Доброкачественные опухоли остаются локализованными в месте происхождения, тогда как злокачественные опухоли метастазируют в отдаленные места. Эпидемиология рака ■ Заболеваемость раком зависит от географии, возраста, расы и генетического фона. Рак чаще всего встречается у взрослых старше 60 лет, но встречается у взрослых в любом возрасте и у детей и младенцев. Предполагается, что географическая изменчивость в основном обусловлена различными воздействиями окружающей среды. ■ Важные экологические факторы, связанные с канцерогенезом, включают инфекционные агенты, курение, алкоголь, диету, ожирение, репродуктивную историю и воздействие канцерогенов окружающей среды. ■ Риск рака увеличивается за счет репаративной пролиферации, вызванной хроническим воспалением или повреждением ткани, некоторыми формами гиперплазии и иммунодефицитом. ■ Взаимодействия между факторами окружающей среды и генетическими факторами могут быть важными факторами риска развития рака. Онкогены, онкобелки и нерегулируемая клеточная пролиферация Протоонкогены: нормальные клеточные гены, продукты которых способствуют пролиферации клеток Онкогены: мутированные или сверхэкспрессированные варианты протоонкогенов, которые функционируют автономно, потеряв зависимость от сигналов, стимулирующих нормальный рост Онкопротеин: белок, кодируемый онкогеном, который стимулирует повышенную клеточную пролиферацию через один из нескольких механизмов ■ Условная экспрессия факторов роста и их родственных рецепторов фактора роста, создание сигнальной петли аутокринной клетки ■ Мутации в рецепторах факторов роста, нерецепторные тирозинкиназы или нижерасположенные сигнальные молекулы, которые приводят к конститутивной передаче сигналов, такие как: ■ Активация тирозинкиназы рецептора EGF точечными мутациями (рак легких); Активация тирозинкиназы рецептора HER2 путем амплификации гена (рак молочной железы); Активация тирозинкиназы JAK2 точечными мутациями (миелопролиферативные расстройства) ■ Активация нерецепторной тирозинкиназы ABL путем хромосомной транслокации и создание слитого гена BCR-ABL (хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз) ■ Активация RAS точечными мутациями (многие виды рака) ■ Активация серин/треонинкиназ PI3K и BRAF точечными мутациями (многие виды рака) ■ Повышенная экспрессия MYC, главного транскрипционного фактора, который регулирует гены, необходимые для быстрого роста клеток путем дерегуляции посредством хромосомных транслокаций (лимфомы Беркитта, других гематологических злокачественных новообразований); Амплификация гена (нейробластома); Повышенная активность восходящих сигнальных путей (многие виды рака) ■ Мутации, которые повышают активность циклин-зависимых киназных комплексов (CDK4)/D циклин, которые способствуют прогрессированию клеточного цикла. RB, регулятор клеточного цикла ■ При гипофосфорилировании RB оказывает антипролиферативное действие путем связывания и ингибирования факторов транскрипции E2F, которые регулируют гены, необходимые для прохождения клетками контрольной точки клеточного цикла фазы G1-S. Передача нормального фактора роста ведет к гиперфосфорилированию RB и инактивации, что способствует прогрессированию клеточного цикла. ■ Антипролиферативный эффект RB отменяется при раке с помощью различных механизмов, в том числе: ■ Мутации с потерей функции, влияющие на RB ■ Генные амплификации генов CDK4 и циклина D ■ Потеря циклинзависимых ингибиторов киназы (p16/INK4a) ■ Вирусные онкобелки, которые связывают и ингибируют RB (белок E7 HPV). P53- страж генома ■ Белок p53 является центральным монитором стресса в клетке и может быть активирован аноксией, неадекватной сигнализацией с помощью мутированных онкобелков или повреждением ДНК. р53 контролирует экспрессию и активность белков, участвующих в остановке клеточного цикла, репарации ДНК, клеточном старении и апоптозе. ■ повреждение ДНК обнаруживается комплексами, содержащими киназы семейства АТМ/ATR; Эти киназы фосфорилируют р53, высвобождая его из ингибиторов, таких как MDM2. Активный р53 затем активирует экспрессию белков, таких как ингибитор циклинзависимой киназы р21, тем самым вызывая остановку клеточного цикла на контрольной точке G1-S. Эта пауза позволяет клеткам восстанавливать повреждение ДНК. ■ Если повреждение ДНК не может быть восстановлено, р53 индуцирует дополнительные события, которые приводят к клеточному старению или апоптозу. ■ Большинство случаев рака человека демонстрируют биаллельные потери функциональных мутаций в TP53. Редкие пациенты с синдромом Ли-Фраумени наследуют одну дефектную копию ТР53 и имеют очень высокий уровень широкого спектра раковых заболеваний. ■ Подобно RB, p53 инактивируется вирусными онкобелками, такими как белок E6 HPV. Механизм действия основных генов-супрессоров опухолей APC: кодирует фактор, который негативно регулирует WNT-путь в эпителии толстой кишки, способствуя образованию комплекса, который разрушает βкатенин ■ Мутируется при семейном аденоматозном полипозе, аутосомно-доминантное расстройстве, связанном с развитием тысяч полипов толстой кишки и ранней карциномы толстой кишки; развитие опухоли, связанное с потерей единственного нормального аллеля APC. ■ Мутируется примерно в 70% случаев спорадической карциномы толстой кишки; опухолевое развитие, связанное с приобретенными двуаллельными дефектами в APC. E-кадгерин: молекула клеточной адгезии, которая играет важную роль в опосредуемом контактом замедлении роста эпителиальных клеток; Также связывает и секвестры β-катенина, сигнального белок, который функционирует в WNT пути ■ Мутации с потерей функций в гене E-кадгерина (CDH1), ассоцииро-ванной с аутосомно-доминантной семейной карциномой желудка ■ Потеря экспрессии, наблюдаемая при многих спорадических карциномах; связанные с потерей контактного торможения, потерей когезионности, повышенной инвазивностью и усилением передачи сигналов WNT CDKN2A: комплексный локус, который кодирует два опухолевых подавляющих белка, p16/INK4a, ингибитор циклинзависимой киназы, который увеличивает RB функцию, и ARF, которая стабилизирует p53 ■ Мутации с потерей функции связаны с аутосомно-доминантной се-мейной меланомой ■ Биаллельная потеря функции, наблюдаемая при различных формах рака, включая лейкемии, меланомы и карциному в молекулярном пути TGF-β: мощный ингибитор клеточной пролиферации в нормальных тканях ■ Частые мутации с потерей функции, включающие рецепторы TGF-β (толстая кишка, желудок, эндометрий) или последующие сигнальные преобразователи (SMAD, поджелудочная железа) при различных карциномах ■ Комплексная роль в канцерогенезе; Могут также иметь проонкоген-ную роль, усиливая иммунную уклончивость опухолей PTEN: кодирует липидфосфатазу, которая является важным отрица-тельным регулятором передачи сигналов PI3K/AKT ■ Потеря мутаций зародышевой линии, связанная с синдромом Каудена, аутосомно-доминантное расстройство, связанное с высоким риском развития рака молочной железы и эндометрия ■ Биаллельная потеря функции, характерная для различных видов рака. NF1: кодирует нейрофибромин 1, GTPаза, которая действует как отрицательный регулятор RAS ■ Мутации с потерей функции вызывает нейрофиброматоз типа 1, аутосомнодоминантное расстройство, связанное с высоким риском развития нейрофибромы и злокачественных опухолей периферических нервов. NF2: кодирует нейрофибромин 2 (мерлин), цитоскелетный белок, участвующий в контактном торможении ■ Зародышевая мутация с потерей функции вызывает нейрофиброматоз типа 2, аутосомно-доминантное расстройство, связанное с высоким риском развития двусторонних шванном WT1: кодирует фактор транскрипции, необходимый для нормального развития мочеполовых тканей ■ Зародышевая мутация с потерей функции, связанная с опухолью Вильмса, раком почки; аналогичные мутации WT1, также обнаруженные в спорадической опухоли Вильмса PTCH1: кодируют мембранный рецептор, который является отрица-тельным регулятором сигнального пути Hedgehog ■ Потеря мутаций зародышевой линии вызывает синдром Горлина, аутосомнодоминантное расстройство, связанное с высоким риском базально-клеточной карциномы и медуллобластомы ■ Приобретенные биаллельные мутации с потерей функции PTCH1 часто наблюдаются при спорадических базально-клеточных карциномах и медуллобластомах VHL: кодирует компонент убиквитин-лигазы, который ответственен за деградацию факторов, вызванных гипоксией (HIF), факторов транскрипции, которые изменяют экспрессию генов в ответ на гипоксию ■ Зародышевые мутации с потерей функции вызывает синдром фон ХиппельЛиндау, аутосомно-доминантное расстройство, связанное с высоким риском карциномы почек и феохромоцитомы ■ Приобретенные биаллельные потери мутаций являются частыми при спорадической карциноме почек. Геномная нестабильность как фактор злокачественности ■ Лица с наследственными мутациями генов, участвующих в системах репарации ДНК, подвергаются значительному риску развития рака. ■ Пациенты с синдромом HNPCC имеют дефекты в системе миссматч восстановления, приводящие к развитию карцином толстой кишки. В этих геномах пациентов наблюдается микросателлитная нестабильность, характеризующаяся изменением длины коротких повторов по всему геному. ■ Пациенты с пигментной ксеродермой имеют дефект в пути восста-новления иссекающих нуклеотидов и подвергаются повышенному риску развития рака кожи, подвергнутой воздействию ультрафиолетового света, из-за невозможности восстановить димеры пиримидина. ■ Синдромы, включающие дефекты в системе репарации гомологичной рекомбинационной ДНК, представляют собой группу расстройств - синдром Блума, атаксию-телеангиэктазию и анемию Фанкони, - которые характеризуются повышенной чувствительностью к агентам, повреждающим ДНК, таким как ионизирующее излучение. BRCA1 и BRCA2, которые мутированы в семейных раках молочной железы, участвуют в репарации ДНК. ■ Мутации, происходящие в лимфоидных клетках вследствие экспрессии генных продуктов, которые вызывают геномную нестабильность (RAG1, RAG2, AID), являются важными причинами лимфоидных новообразований. Ангиогенез ■ Васкуляризация опухолей необходима для их роста и контролируется балансом между ангиогенными и антиангиогенными факторами, которые продуцируются опухолевыми и стромальными клетками. ■ Гипоксия запускает ангиогенез посредством действия HIF-1α на транскрипцию проангиогенного фактора VEGF. ■ Многие другие факторы регулируют ангиогенез; например, р53 индуцирует синтез тромбоспондина-1 ингибитора ангиогенеза, тогда как сигналы RAS, MYC и MAPK активируют экспрессию VEGF и стимулируют ангиогенез. ■ Ингибиторы VEGF используются для лечения ряда распространенных видов рака и продления клинического курса, но не являются лечебными. Инвазия и метастазы ■ Способность проникать в ткани, признак злокачественности, происходит в четыре этапа: разрыхление клеточно-клеточных контактов, деградация ECM, прикрепление к новым компонентам ECM и миграция опухолевых клеток. ■ Клеточные контакты теряются в результате инактивации E-кадгенина через различные пути. ■ Деградация базальных мембран и интерстициальной матрицы опосредованы протеолитическими ферментами, секретируемыми опухолевыми клетками и стромальными клетками, такими как матриксные металлопротеиназы и катепсины. ■ Протеолитические ферменты также высвобождают факторы роста, секвестрованные в ЕСМ, и генерируют хемотаксические и ангиогенные фрагменты из расщепления гликопротеинов ЕСМ. ■ Метастатический участок многих опухолей можно прогнозировать по расположению первичной опухоли. Многие опухоли задерживаются в первом капиллярном слое, с которым они встречаются (чаще всего легкие и печень). ■ Некоторые опухоли проявляют органный тропизм, вероятно, из-за экспрессии адгезии или хемокиновых рецепторов, лиганды которых экспрессируются эндотелиальными клетками в месте метастазирования. ■ Гены, которые стимулируют эпителиально-мезенхимальные переходы, такие как TWIST и SNAIL, могут быть важными генами метастазов в эпителиальных опухолях. Химический канцерогенез ■ Химические канцерогены имеют высокореактивные электрофильные группы, которые непосредственно повреждают ДНК, что приводит к мутациям и, в конечном итоге, раку. ■ Агенты прямого действия не требуют метаболического превращения, чтобы стать канцерогенными, тогда как агенты косвенного действия неактивны до превращения в конечный канцероген эндогенными метаболическими путями. Следовательно, полиморфизмы эндогенных ферментов, таких как цитохром Р450, могут влиять на канцерогенез. ■ После воздействия клетки на мутаген или инициатор, опухолевый генез можно усилить воздействием промоторов, которые стимулируют пролиферацию мутированных клеток. ■ Примерами карциногенов человека являются агенты прямого действия (например, алкилирующие агенты, используемые для химиотерапии), агенты непрямого действия (например, бензо[а]пирен, азокрасители, афлатоксин) и промоторы или агенты, которые вызывают патологические гиперплазии эндометрия или регенеративную активность в печени. Радиационный канцерогенез ■ Ионизирующее излучение вызывает разрушение хромосом, транслокации и, реже, точечные мутации, приводящие к генетическому повреждению и канцерогенезу. ■ УФ-лучи индуцируют образование димеров пиримидина внутри ДНК, что приводит к мутациям. Таким образом, УФ-лучи могут вызывать плоскоклеточный рак и меланомы кожи. Лица с дефектами в восстановлении димеров пиримидина страдают пигментной ксеродермой и особенно подвержены повышенному риску. ■ Воздействие радиации во время процедур визуализации, таких как компьютерная томография, связано с очень небольшим, но измеримым увеличением риска развития рака у детей. Вирусный и бактериальный онкогенез HTLV-1: ретровирус, который является эндемическим в Японии, Карибском бассейне и некоторых частях Южной Америки и Африки, который вызывает Тклеточную лейкемию/лимфому взрослых. ■ HTLV-1 кодирует вирусный белок Tax, который включает пути пророста и про-выживаемости (PI3K / AKT, NF-κB), что приводит к поликлональной экспансии Т-клеток. ■ После длительного скрытого периода (десятилетия) у небольшой части инфицированных HTLV-1 лиц развивается T-клеточная лейке-мия/лимфома взрослых, опухоль CD4 +, которая возникает из инфицированной HTLV-1 клетки, предположительно из-за приобретения дополнительных мутаций в геноме клетки-хозяина. ВПЧ: важная причина доброкачественных бородавок, рака шейки матки и рака ротоглотки. ■ Онкогенные типы HPV кодируют два вирусных онкобелка, E6 и E7, которые связываются с Rb и p53, соответственно, с высокой аффинностью и нейтрализуют свою функцию. ■ Развитие рака связано с интеграцией HPV в геном хозяина и дополнительными мутациями, необходимыми для приобретения раковых признаков. ■ Рак ВПЧ может быть предотвращен путем вакцинации против типов ВПЧ высокого риска. EBV: вездесущий герпесвирус, вовлеченный в патогенез лимфомы Беркитта, Вклеточные лимфомы у пациентов с Т-клеточной иммуносупрессией (ВИЧинфекция, реципиенты трансплантатов) и несколькими другими видами рака Геном EBV содержит несколько генов, кодирующих белки, которые запускают сигнальные пути В-клеток; совместно эти сигналы являются мощными индукторами роста и трансформации В-клеток. ■ В отсутствие иммунитета к Т-клеткам, EBV -инфицированные В-клетки могут быстро «расти» в качестве агрессивных В-клеточных опухолей. ■ При наличии нормального иммунитета к Т-клеткам у небольшой части инфицированных пациентов развиваются EBV-положительные В-клеточные опухоли (лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина) или карциномы (назофарингеальная, желудочная карцинома). Вирус гепатита В и вирус гепатита С: причина между 70% и 85% гепатоцеллюлярных карцином во всем мире ■ Онкогенные эффекты являются многофакторными; доминирующим эффектом является иммунологически опосредованное хроническое воспале-ние, гепатоцеллюлярное повреждение и репаративная пролиферация гепатоцитов. ■ HBx-белок HBV и основной белок HCV могут активировать сигнальные пути трансдукции, которые также могут способствовать канцерогенезу. H. pylori: участвует в развитии аденокарциномы желудка и MALT-лимфомы Патогенез индуцированных H.pylori раков желудка является многофакторным, включая хроническое воспаление и пролиферацию репаративных клеток желудка. ■ Гены патогенности H.pylori, такие как CagA, также могут вносить вклад путем стимуляции путей факторов роста. Хроническая инфекция H. pylori приводит к пролиферации поликло-нальных Bклеток, которые могут вызывать появление моноклональной опухоли В-клеток (МАЛТ-лимфома) желудка в результате накопления мутаций. Уклонение от иммунного надзора ■ Опухолевые клетки могут распознаваться иммунной системой как несамостоятельные и разрушаться. ■ Противоопухолевая активность опосредуется преимущественно кле-точноопосредованными механизмами. Опухолевые антигены представлены на поверхности клеток молекулами МНС класса I и распознаются CD8 + ЦТЛ. ■ Различные классы опухолевых антигенов включают продукты мутированных протоонкогенов, генов-супрессоров опухолей, сверхэкспрессированных или аберрантно экспрессируемых белков, опухолевых антигенов, продуцируемых онкогенными вирусами, онкофетальных антигенов, ■ Измененные гликолипиды и гликопротеины, а также антигены дифференцировки типов клеток. ■ Иммунодепрессивные пациенты имеют повышенный риск развития рака, особенно типов, вызванных онкогенными ДНК-вирусами. ■ У иммунокомпетентных пациентов опухоли могут избегать иммунной системы несколькими механизмами, включая избирательный рост антигеннегативных вариантов, потерю или снижение экспрессии антигенов гистосовместимости и иммуносупрессию, опосредованную экспрессией определенных факторов (например, TGF-β, PD-1 Лиганд, галектины) опухолевыми клетками. ■ Антитела, которые преодолевают эти механизмы иммунного уклонения, являются перспективными в клинических испытаниях, проводимых у пациентов с распространенным раком. Клинические аспекты опухолей Кахексия: прогрессирующая потеря жира в организме и скудная масса тела, сопровождающаяся глубокой слабостью, анорексией и анемией, которая вызвана высвобождением факторов опухолевыми или иммунными клетками-хозяина. Паранеопластические синдромы: комплексы симптомов у людей с ра-ком, которые не могут быть объяснены распространением опухоли или выделением гормонов, которые являются местными для опухолевой «клетки происхождения». Например: ■ Эндокринопатии (синдром Кушинга, гиперкальциемия) ■ Нейропатические синдромы (полимиопатия, периферические невропатии, нервная дегенерация, миастенические синдромы) ■ Кожные заболевания (acanthosis nigricans) ■ Скелетные и суставные аномалии (гипертрофический остеоартрит) ■ Гиперкоагуляция (мигрирующий тромбофлебит, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, небактериальный тромботический эндокардит) Градация: определяется цитологическим внешним видом; Основана на идее, что поведение и дифференциация связаны с плохо дифференцированными опухолями, имеющими более агрессивное поведение Стадия: определяется хирургическим исследованием или визуализацией, основана на размере, местном и региональном распространении в лимфатические узлы и отдаленных метастазах; большая клиническая ценность, чем градация. Лабораторная диагностика рака ■ Существует несколько подходов к отбору проб для диагностики опухолей, включая иссечение, биопсию, тонкоигольную аспирацию и цитологические мазки. ■ Иммуногистохимическое исследование и проточная цитометрия помогают в диагностике и классификации опухолей, поскольку различные схемы экспрессии белка определяют различную сущность. ■ Молекулярный анализ используется для определения диагноза, прогноза, выявления минимальной остаточной болезни и диагностики наследственной предрасположенности к раку. ■ Молекулярное профилирование опухолей с помощью профилирования экспрессии РНК, секвенирования ДНК и массивов ДНК-копий полезно для молекулярной стратификации иначе идентичных опухолей или различий в гистогенезе, которые имеют мутацию, с целью целенаправленного лечения и прогнозирования. ■ Белки, высвобождаемые опухолями в сыворотку, такие как PSA, могут быть использованы для скрининга популяций на рак и для контроля рецидива после лечения. ■ Разрабатываются анализы циркулирующих опухолевых клеток и ДНК, попавших в кровь, стул, мокроту и мочу. Список использованной литературы Основная 1. Магрупов Б.А., Турсунов Х.З., Исраилов Р.И. Общая патологическая анатомия. Т- 2018 г. Дополнительная 1. Основы патологии заболеваний по Робинсу и Котрану. М. 2015 г. Список электронных ресурсов 1.www.Patology.com.uz. 1. http://www.ziyonet.uz 2. http://www.edu.uz 3. http://www.pedagog.uz 4. www.lex.uz 5. www.tma.uz
