Гломерулонефрит Подготовила студентка П-415Б группы Мирончикова Кристина Александровна Хронический гломерулонефрит (хронический нефритический синдром) — гетерогенная по происхождению и патоморфологии группа заболеваний, характеризующаяся иммуновоспалительным поражением клубочков, канальцев и интерстиция обеих почек и прогрессирующим течением, в результате чего развиваются нефросклероз и хроническая почечная недостаточность. В структуре ХБП особое место занимает хронический гломерулонефрит (ХГН) как одна из причин терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). Несмотря на то что в последние годы достигнут значительный прогресс в понимании механизмов возникновения и прогрессирования этого многофакторного заболевания, молекулярно-генетические основы, определяющие разнообразие его клинических проявлений, различия в исходах и эффективности терапии, окончательно не установлены. Их изучение имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение, поскольку создает подходы для разработки персонифицированной тактики лечения больных ХГН. В последние годы особое внимание уделялось изучению роли воспалительного ответа, опосредуемого провоспалительными цитокинами и хемокинами, в поражении почек. В ряде исследований уточнены характеристики основных про- и противовоспалительных цитокинов и механизмы их действия, приводящие к формированию склероза клубочкового аппарата и интерстициальной ткани. Это позволило рассматривать кодирующие их гены в качестве возможных генов-кандидатов, полиморфные маркеры которых могут быть ассоциированы с предрасположенностью к развитию и прогрессированию ХГН, определять особенности его клинического течения и ответ на терапию. Опубликованы единичные работы, посвященные изучению ассоциаций полиморфных маркеров генов цитокинов с транскрипционной активностью и уровнем цитокинов, а также клиническими проявлениями заболеваний почек, в том числе гломерулонефритов (ГН), эффективностью иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Так, обнаружена ассоциация полиморфных маркеров C-889T гена интерлейкина-1 (IL1A) и A-4257G гена интерлейкина-13 (IL13) с выраженностью протеинурии. В другой работе генотип АА полиморфного маркера A-4257G гена IL13 был ассоциирован с развитием нефротического синдрома с минимальными изменениями (НСМИ) у детей. Получены данные о влиянии ряда полиморфных маркеров генов провоспалительных цитокинов интерлейкина-4 (IL4), интерлейкина-6 (IL6) и фактора некроза опухоли-α (TNF) на чувствительность к ИСТ при НСМИ у детей. Для полиморфных маркеров С-592С гена интерлейкина-10 (IL10) и VNTR гена — антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL1R) описана ассоциация с клиническими вариантами ХГН. В то же время в ряде работ подобные ассоциации отсутствовали, что объясняется, по-видимому, малым числом исследований, различием изучаемых популяций, в том числе неоднородностью групп по клиническим и морфологическим формам ХГН. Патогенез Механизм развития хронического гломерулонефрита в целом аналогичен патогенезу острого гломерулонефрита, т. е. в основе также лежит иммунный воспалительный процесс, в развитии которого осуществляется отложение антител и фрагментов комплемента, формирование комплементмембранного повреждающего комплекса, принимают участие коагуляционные факторы крови, лейкотриены, цитокины, нейтрофилы, тромбоциты, макрофаги, Т-лимфоциты. Ряд авторов подчеркивает также большую роль генетической неполноценности Т-клеточного звена иммунитета в развитии хронического гломерулонефрита. Общепризнанно, что в основе развития хронического гломерулонефрита лежат иммунопатологические процессы. В прогрессировании заболевания также принимают участие как продолжающиеся иммунные воспалительные реакции, так и неиммунные механизмы прогрессирования: o o o o o развитие прогрессирующего почечного фиброза гемодинамические факторы метаболические механизмы коагуляционные механизмы тубулоинтерстициальный склероз 1. Прогрессирующий почечный фиброз обусловлен гиперфункционированием гломерулярных клеток и клеток крови, инфильтрирующих клубочки почек, что сопровождается избыточным накоплением соединительного матрикса и одновременно недостаточной его утилизацией. (мезангиальные клетки, ангиотензин II - обусловливает внутриклубочковую гипертензию, стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток почечных клубочков) 2. Гемодинамические нарушения (системная и артериальная гипертензия) являются важнейшими факторами прогрессирования хронического гломерулонефрита. Потеря функционирующей почечной массы – компенсаторная гипертрофии и гиперфункции сохранившихся почечных клубочков - нарушение внутрипочечной гемодинамики — внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация - усиление перфузии уцелевших нефронов. Большую роль играет активация системы ренин–ангиотензин II - спазм эфферентных артериол и повышение давления в клубочках - пролиферация мезангиальных клеток и гиперпродукции мезангиального матрикса. При гломерулонефрите активируется синтез эндотелина-1, что сопровождается констрикцией почечных сосудов, снижением почечного кровотока, ишемическим повреждением почек и, как было описано выше, стимуляцией фиброгенеза. Выработка вазодилатирующего фактора (оксида азота) при хроническом гломерулонефрите снижается. 3. Важнейшее значение среди метаболических нарушений в прогрессировании хронического гломерулонефрита имеют липидные сдвиги. (часто при нефротическом синдроме). Повышение содержания в крови ХС, триглицеридов, ЛПНП, увеличении коэффициента атерогенности - дислипидемия - отложение липидов в почках – нефротоксическое действие, увеличение мезангиального матрикса фиброзогенный эффект Сопровождаются активацией перекисного окисления липидов с образованием свободных радикалов и перекисных соединений, оказывающих повреждающее действие на почки и содействующих развитию фиброза. Накопление кальция в почечной ткани содействует развитию внутриклубочковой артериальной гипертензии, пролиферации мезангия, прогрессированию фиброза (приводит к ХПН). 4. В настоящее время установлено, что важнейшим механизмом прогрессирования хронического гломерулонефрита является локальная внутрисосудистая коагуляция крови с образованием микротромбов в капиллярах клубочков и отложением в них фибрина. Повреждение эндотелия иммунными комплексами, цитокинами, медиаторами воспаления, различными эндотоксинами, активированным комплементом. Одновременно наблюдается активация тромбоцитов, усиление адгезивно-агрегационной функции и повышение выработки трансформирующего фактора роста. 5. Тубулоинтерстициальный склероз в настоящее время признается важным фактором в прогрессировании хронического гломерулонефрита. Эпителиальные клетки почечных канальцев активируются и продуцируют вещества, содействующие повреждению почечного интерстиция и развитию фиброза. Активация эпителиальных клеток почечных канальцев обусловлена выработкой цитокинов клетками, участвующими в воспалении, а также реабсорбцией белка в почечных канальцах. Стойкая протеинурия оказывает токсическое, повреждающее действие на интерстиций почки. Лечебная тактика при хроническом гломерулонефрите следующая: 1. Постельный режим (до ликвидации отеков и нормализации артериального давления). Необходимо избегать переохлаждений, физических перегрузок и т. д. 2. Лечебное питание: – ограничение поваренной соли, простых углеводов, белка; – исключение из рациона экстрактивных веществ и полное обеспечение организма витаминами и микроэлементами. 3. Этиологическое лечение (чаще невозможно или не играет существенной роли). 4. Патогенетическое лечение: – глюкокортикоиды (в том числе пульс-терапия метилпреднизолоном); – цитостатики (в том числе сандиммун-неорал при стероидрезистентных формах хронического гломерулонефрита); Циклофосфамид (табл. 50 мг) по 200 мг в сутки в течение 5 недель, затем дозу уменьшают вдвое- 100 мг в сутки- 5 недель, и снова уменьшают вдвое-50 мг в сутки-6-8 месяцев. – нестероидные противовоспалительные препараты; – антикоагулянты и антиагреганты. 5. Симптоматическое лечение (лечение артериальной гипертензии, отечного синдрома и т. д.). 6. Фитотерапия. 7. Санаторно-курортное лечение. Метилпреднизолон 0,6-0,8мг/кг/сут или преднизолон 0,5-1мг/кг/сут (максимальные суточные дозы 64 и 80мг, соответственно) в течение 6-8 недель (предпочтительнее длительное назначение до 12-16 недель) в виде однократного приема в утреннее время, после приема завтрака. По достижению полной или частичной ремиссии – снижение дозы преднизолона на 5 мг каждые 3-4 дня до достижения дозы преднизолона 2030мг/сут. Последующие 2-3 месяца прием преднизолона в альтернирующем режиме, т.е. через день с постепенным снижением дозы по 5мг каждые 1-2 недели, до достижения 10мг. Последующее снижение дозы по 2,5мг каждые 1-2 недели при альтернирующей схеме приема до полной отмены.