Сульфаниламиды Хинолоны Нитрофураны и другие ХТС. Лекция для студентов стоматологического факультета Лектор доц.каф. фармакологии Н.В. Болотская ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: I. Дезинфицирующие и антисептические средства II. Химиотерапевтические средства (ХТС) – СА, АБ и др. Дезинфицирующие – уничтожают микроорганизмы во внешней среде (мебель, одежда, посуда,предметы ухода). Антисептики – на коже и слизистых. Применяют местно (обработка кожи, слизистых, промывание полостей). ХТС – д-ют на микроорганизмы во внутренних средах макроорганизма. Используются для получения резорбтивных эффектов. ДЛЯ ОЦЕНКИ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ ИСПОЛЬЗУЮТ КРИТЕРИИ: Тип действия: А. Бактериостатический – задерживается рост и размножение бактериальных клеток. Б. Бактерицидный – наблюдается гибель клеток. Спектр (узкий, широкий) Токсичность, побочные Антисептики и дезинфицирующие Активны в отношении большинства микроорганизмов, простейших и грибов – широкий спектр а/микробного д-ия. Действуют бактерицидно (активность зависит от конц-ии, длительности действия, рН среды, t, наличия белка в среде. Вызывают денатурацию белков протоплазмы (общепротоплазматическое действие),т.е. нет избирательности действия. Высокотоксичны для макроорганизма и применяются в основном местно. Химиотерапевтические средства В зависимости от механизма действия могут действовать и бактерицидно, и бактериостатически. характерен определённый спектр (влияние на определённые микроорганизмы) или избирательность действия. Менее токсичны для человека, но м.б. побочные эффекты (аллергия, дисбактериоз, гепато-, нефро-, нейротоксичность и др.) ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ 1. Правильно поставить диагноз и как можно раньше начать лечение, когда микроорганизмы активно растут и ↑чувствительны к действию препарата (ограничение возможности распространения инфекции). 2. Определить возбудителя заболевания, его чувствительность к препарату. При невозможности это сделать сразу, назначают препараты широкого спектра. Противомикробная терапия до определения возбудителя – эмпирической, после – целенаправленной. 3. Использовать оптимальные дозы (иногда ударные) для обеспечения эффективной терапевтической концентрации препарата в тканях и жидкостях организма на протяжении всего курса лечения.Точно соблюдать интервалы между введениями препарата, чтобы не возникло обострение заболевания или устойчивость микроорганизмов. 4. Проводить полный курс лечения (в среднем 5 -7 дней). После нормализации температуры еще 2-3 дня. 5. Отменять препарат сразу, чтобы не снижалась концентрация препарата и не появились устойчивые формы возбудителей. 6. Учитывать фармакокинетику препарата: способность всасываться, проходить через барьеры, накапливаться в определенных органах и тканях, особенности метаболизма и выведения. Правильно выбрать путь введения для обеспечения максимального контакта ХТС с возбудителем. 7. Учитывать особенности организма больного – возраст, сопутствующие заболевания, беременность, кормление грудью, состояние печени и почек и др. 8. При необходимости – комбинирование препаратов. Большое значение имеет правильное сочетание препаратов. Как правило комбинируют бактерицидные с бактерицидными или бактериостатические с бактериостатическими средствами → синергизм. При комбинации б/ц с б/ст. → чаще антагонизм. 9. Собрать аллергологический анамнез → исключить вероятность аллергии. 10. Учитывать побочные и токсические эффекты, не допускать одновременного назначения препаратов с одинаковым токсическим действием. Все ХТС с учётом их токсичности и активности можно разделить на основные (наиболее активные и наименее токсичные) и резервные (более токсичные и менее активные). ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ХТС Синтетические ХТС: 1 – Сульфаниламиды 2 – Хинолоны 3 – Нитрофураны 4 – 8-оксихинолины 5 - Хиноксалины 4 – Нитроимидазолы Антибиотики: 1 – β – лактамы 2 – Макролиды 3 – Тетрациклины 4 - Аминогликозиды 5 – Гликопептиды 6 – Левомицетины 7 - Разные Основоположником ХТ считается П.Эрлих, получивший противосифилитическое средство- сальварсан В 1935 г. Г. Домагк открыл антибактериальные свойства пронтозила (красного стрептоцида) СУЛЬФАНИЛАМИДЫ (СА) - ПР-НЫЕ АМИДА СУЛЬФАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ. I. CА резорбтивного действия (всасываются в ЖКТ): 1. Короткого действия (применяют каждые 4-6 часов, Т1/2 <10 час.): Сульфадимидин (Сульфадимезин), 2. Средней продолжительности действия (2-3 р.в сутки, Т1/2=10-24 часам): Сульфадиазин (Сульфазин), Сульфаметоксазол. 3. Длительного действия (1 раз в день, Т1/2 – 24-48 часов): Сульфадиметоксин. 4. Сверхдлительного действия (1 раз в неделю, Т1/2>48 часов): Сульфален. II. СА, не всасывающиеся. в ЖКТ: 1. СА, действующие в просвете кишечника: Фталилсульфатиазол (Фталазол), состоящий из норсульфазола и остатка фталевой кислоты, применяется при кишечных инфекциях. Сульгин. 2. СА, действующие в просвете и в стенке кишечника: Салазопиридазин, Салазодиметоксин (состоят из СА длительного д-ия и остатока аминосалициловой кты)→п/микробное + п/воспалительное д-ие, применяются при специфическом язвенном колите, болезни Крона, иногда при ревматоидном артрите. III. СА для местного применения: - Сульфацетамид (Сульфацил-натрий, Альбуцид) – в глазные мази и капли. -Сульфадиазин (Сульфазин) серебра – кожные мази IV. Комбинированные СА : -Ко-тримоксазол (Бактрим, Бисептол) – состоит из СА сульфаметоксазола и триметоприма, средней длит-ти д-ия, применяют каждые 12 часов. -Потесептил, Сульфатон, Лидаприм (в их состав также входит триметоприм) ТИП ДЕЙСТВИЯ СА: Бактериостатический СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ: Широкий 1. Бактерии: гр+ (стафило-, стрепто-, пневмококки) и гр- (гоно- и менингококки), сибиреязвенная палочка, дифтерийная палочка, клостридии (возбудители газовой гангрены и столбняка), кишечная палочка, шигеллы, холерный вибрион, чумная палочка, возбудители катаральной пневмонии, инфлюэнцы. 2. Хламидии (возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулёмы). 3. Актиномицеты (возбудители глубоких микозов). 4. Простейшие: токсоплазмы, малярийный плазмодий. СА не действуют на протея, синегнойную палочку, микобактерию туберкулеза МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СА 1. СА имеют структурное сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК) и конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой кислоты (фактор роста микроорганизмов). 2. Ингибируют фермент ДИГИДРОПТЕРОАТСИНТЕТАЗУ и препятствуют включению ПАБК в дигидрофолиевую кислоту (ДГФК - неактивная форма фолиевой). Нарушается образование из ДГФК тетрагидрофолиевой (ТГФК) –активной формы фолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований →нуклеиновых кислот→торможение роста и размножения микроорганизмов. Дефицит фолиевой кислоты приводит также к повреждению бактерий, нарушается ее деление, облегчается фагоцитоз. СА теряют активность в средах, где много ПАБК (гной, продукты распада) и при совместном применении с прокаином и бензокаином (метаболизируются с образованием ПАБК). СА начинают применять с первой ударной дозы (превышает последующие в 2 раза), т. к. СА д.б. в сотни раз больше чем ПАБК. СА не влияют на обмен веществ в клетках макроорганизма, человек получает фолиевую кислоту в готовом виде с пищей →малая токсичность. Ко - тримоксазол Состоит из 5 частей СА сульфаметоксазола и 1 части триметоприма (произ-ое пиримидина с б/статическим д-ем). Триметоприм блокирует образование ТГФК из ДГФК, т.к. угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, чувствительность которого к СА у бактерий в 50 тыс. раз больше, чем в клетках макроорганизма. Тип д-ия комбинированных СА - бактерицидный Спектр д-ия несколько шире (тотже + отдельные виды протея, сальмонеллы, гемофильная палочка). Механизм д-ия: угнетает синтез фолиевой к-ты на 2-х этапах: 1. Конкуренция с ПАБК и угнетение ее перехода в ДГФК с угнетением ф. дигидроптероатсинтетаза (за счет сульфаметоксазола). 2. Угнетение ф. дигидрофолатредуктаза с угнетением перехода ДГФК в ТГФК (за счет триметоприма). ФАРМАКОКИНЕТИКА СА СА хорошо всасываются, от 70 до 90% попадают в кровь →связываются с белками плазмы в среднем на 50-60% (лучше СА длительного д-ия). Макс. конц. в крови через 2-3 часа. Распространяются равномерно, проходят через ГЭБ, плаценту, серозные полости, в молоко кормящих женщин. Выводятся почками в виде метаболитов. Метаболизируются в печени в основном путем ацетилирования, эти метаболиты плохо растворяются в воде и моче→закупорка почечных канальцев →почечная недостаточность (кристаллурия). Поэтому СА нужно обильно запивать щелочным питьем. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ СА 1. Инфекции мвп - острые и хронические циститы, пиелиты. 2. Кишечные инфекции - бактериальная дизентерия. 3. Профилактика менингококковой инфекции. 4. Инфекции жвп - холецистит, холангит. 5. Рожистое воспаление. 6. Инфекции глаз (конъюнктивиты, блефариты). 7. Тонзиллиты, синуситы, бронхиты, пневмонии. 8. Инфекционное поражение кожи и слизистых. 9. Комплексное лечение острых гнойно-воспалительных заболеваний слизистой полости рта, десен, языка, губ, пародонта. 10. Неспецифический язвенный колит. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СА 1. Кристаллурия. 2. Гематотоксичность (метгемоглобинемия, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения). 3. Гипербилирубинемия, у новорожденных – билирубиновая энцефалопатия. 4. Аллергические реакции (крапивница, зуд). 5. Головные боли, головокружение. 6. Тошнота, рвота, диарея, стоматиты. Ко – тримоксазол может вызвать Синдром дефицита фолиевой кислоты: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия; нарушения ф-ций ЖКТ; гепатотоксичность; гипотрофия у детей; нарушения сперматогенеза, тератогенность. СА противопоказаны: новорожденным детям; беременным и кормящим женщинам; больным с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью. ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ ХТС Хинолоны 1-е поколение (нефторированные): -Налидиксовая к-та (Неграм, Невиграмон) -Оксолиневая к-та (Грамурин) -Пипемидиевая к-та (Палин) 2-е поколение (фторированные): -фторхинолоны НАЛИДИКСОВАЯ К-ТА (НЕГРАМ) Тип: бактериостатический или бактерицидный в зависимости от концентрации. Механизм: Нарушает репликацию ДНК в микробной клетке, ингибируя фермент ДНК-гиразу Спектр: гр «-–» микроорганизмы: эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, некоторые штаммы протея. На синегнойную палочку не действует. Препарат эффективен в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и СА. Фармакокинетика: хорошо всасывается в ЖКТ, распределяется равномерно, но не проходит через ГЭБ. Выводится почками в основном в активной форме (80%). Терап.конц. – через 2 часа, применяется 4 раза в день, не больше недели. Показания: инфекции МВП, редко при инфекциях ЖВП и ЖКТ. Противопоказания: дети до 2-х лет и беременные женщины. Побочные эффекты: аллергические р-ции, диспепсия, фотодерматоз, головная боль, светобоязнь, снижение остроты зрения. Быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Фторхинолоны: 1 поколение: Ципрофлоксацин (ципробай) Офлоксацин (таривид) Норфлоксацин Пефлоксацин Ломефлоксацин 2 поколение (респираторные) Левофлоксацин (таваник), Спарфлоксацин 3 поколение: респираторные + антианаэробные Моксифлоксацин (авелокс) ФТОРХИНОЛОНЫ. Монофторированные: норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Дифторхинолоны: ломефлоксацин, спарфлоксацин. Трифторхинолоны: тосуфлоксацин, флероксацин Тип действия – бактерицидный. Спектр действия: УЛЬТРАШИРОКИЙ (97% ВОЗБУДИТЕЛЕЙ) Высокочувствительны: стафилококки, менингококки, гонококки, шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, протей, клебсиеллы, синегнойная палочка, кампилобактер, легионеллы, бруцеллы, коринебактерии. Менее чувствительны: стрептококки, хламидии, микоплазы, микобактерии туберкулёза. Респираторные: стрептококки, гемофильная палочка, моракселлы, туберкулезная палочка. Моксифлоксацин: анаэробы: пептококки, пептострептококки, клостридии, бактероиды. Не действуют на бледную трепонему, грибки, вирусы, простейшие, лакто- и бифидобактерии. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ: 1. БЛОКИРУЮТ 2 ФЕРМЕНТА, которые являются ключевыми в делении микробной клетки: ДНК-гиразу (топоизомераза II) и топоизомеразу IV. Т.о., нарушают процесс раскручивания нитей ДНК для считывания информации, сшивку разрывов нитей ДНК и укладку в хромосоме. Вызывают разобщение нитей ДНК и гибель микробной клетки, т.к. возникают глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембране. 2. Уменьшают образование экзотоксинов микробной клеткой (постантибиотический эффект). Фармакокинетика ФХ Применяются в основном внутрь, хорошо всасываются, биодоступность 90%, максимальная конц. в крови через 30 – 60 минут, назначают 1-2 раза в сутки. Распределяются по всем органам и тканям, проходят через барьеры, в том числе через ГЭБ и плаценту, проникают внутрь клеток, выводятся в основном почками в неизмененном виде. ФХ - препараты резерва, устойчивость к ним развивается медленно, но если она возникает, то неэффективными будут и многие антибиотики. Показания к применению ФХ: 1. Инфекции дыхательных путей (хр.бронхит, пневмония). 2. Инфекции мочевыводящей системы. 3. Инфекции половой системы. 4. Инфекции жвп и бактериальные кишечные инфекции. 5. Интраабдоминальные и тазовые инфекции. 6. Глазные инфекции. 7. Тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. 8. Туберкулез (препараты 2-го ряда). 9. Комплексное лечение тяжелых острых и хронических гнойно-воспалительных процессов чел.-лиц. области. Побочные эффекты: -аллергия, диспепсия, бессонница, торможение развития хрящевой ткани (м.б. развитие тендинитов, воспаление сухожилий, чаще ахиллова); редко: аритмии, фотодерматозы,судороги, психозы, галлюцинации. Противопоказания: 1. Беременные и кормящие женщины. 2. Дети до 14 лет (во время созревания костей препараты накапливаются в хрящевой зоне, что приводит к нарушениям скелета). 4. Старческий возраст (разрыв сухожилий). 3. Эпилепсия (абсолютное противопоказание, так как препараты обладают антагонизмом с ГАМК - могут вызвать судороги) ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА 1. Энтеросептол 2. Интестопан Содержат галогены, плохо всасываются, (при инфекциях ЖКТ) 4. Комбинированный препарат: Мексаза (энтеросептол+противоамёбное срво+желчные к-ты+панкреатин+бромелайн) – применяют при инфекциях ЖКТ, сопровождающихся расстройствами пищеварения. 5.Нитроксолин Нитроксолин – хорошо всасывается в ЖКТ, выводится почками в активной форме, создавая в моче высокие концентрации. Применяется при инфекциях МВП: пиелонефрит, цистит,уретрит, а также для профилактики инфекционных осложнений после операций на органах урогенитального тракта. Механизм действия: образование неактивных комплексов с ионами металлов→ снижение активности ферментов. Тип: бактериостатический Спектр: широкий - энтеробактерии (эшерихии, шигеллы, клебсиеллы, некоторые штаммы протея), простейшие (амёбы,), грибы рода Candida. Побочные эффекты: диспепсия, аллергия, энтеросептол - периферические невриты (в том числе зрительного нерва). НИТРОФУРАНЫ Фурациллин: антисептик. Фуразолидон: кишечные инфекции, лямблиоз, трихомонадный кольпит. Фурадонин, Фуразидин (Фурагин): уроинфекция. Спектр: широкий Грамотрицательные бактерии: кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы Кокки (энтеро, стафило,стрепто, менинго, гонококки) Холерный вибрион, хламидии. Простейшие (лямблии, трихомонады). Действуют на штаммы,устойчивые к антибиотикам. Не действуют на анаэробы и синегнойную палочку. . Тип действия: бактериостатический или бактерицидный в зависимости от концентрации. Механизм действия: 1. Восстанавливают нитрогруппу в аминогруппу под влиянием редуктаз микробной клетки. 2. Образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами бактерий. 3. Угнетают процессы тканевого дыхания в микробной клетке. 4. Тормозят цикл Кребса. 5. Нарушают проницаемость цитоплазматической мембраны. 6. Облегчают фагоцитоз микробной клетки. 7. Повышают сопротивляемость организма к инфекциям. Фармакокинетика Применяются в основном внутрь, всасываются из ЖКТ на 50 %, фуразолидон на 30%. Хорошо проникают в лимфу, желчь (конц.в желчи м.б. в 100-200 раз больше, чем в крови. Проходят через плаценту, но не проходят через ГЭБ. Выводятся почками на 85% в неизмененном виде. Назначают 3-4 раза в день. Побочные эффекты нитрофуранов 1. Аллергические реакции. 2. Диспепсия (снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в эпигастрии). 3. Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, метгемоглобинемия у детей до года. 4. Гепатотоксичность. 5. Полиневриты, неврит зрительного нерва. 6. Ингибируют фермент МАО (необходимо соблюдение диеты)- повышение АД. 7. Нарушают метаболизм алкоголя (тетурамоподобное действие). Нитроимидазолы Метронидазол (Трихопол), Тинидазол, Орнидазол (Тиберал) Тип д-ия: бактерицидный Спектр: Простейшие (трихомонады, лямблии, кишечные амёбы, балантидии, лейшмании), Анаэробы (бактероиды, клостридии, пептококки, пептострептококки, фузобактерии), Helicobacter pylori, Гарднереллы (гарднерелла вагиналис), энтеробактерии (гр-): кишечная палочка и др., но только в присутствии Bacteroidas fragilis. Механизм действия: - проникают внутрь анаэробных микроорганизмов, где под влиянием нитроредуктаз бактерий происходит восстановление нитрогруппы препарата с образованием высокотоксичных метаболитов, повреждающих бактериальную ДНК; - нарушают репликацию и траскрипцию ДНК; - нарушают клеточное дыхание. Фармакокинетика Назначаются внутрь, в/в, интравагинально, ректально. Хорошо всасываются из ЖКТ, биодоступность 90% . Хорошо проникают в ткани и жидкости, через ГЭБ, в кости, желчь, очаги воспаления и некроза, абсцессы. Биотрасформируются в печени с образованием активных метаболитов, которые обладают такой же противомикробной активностью как и сами прерараты. Выводятся с мочой и желчью в активной форме (30%) и в виде активных метаболитов (70%). Кратность применения: Метронидазол - 2 раза в день, тинидазол и орнидазол – 1 раз в день. Применение: 1. Заболевания, вызванные простейшими: трихомонадоз,амебиаз, лямблиоз, лейшманиоз; 2. Анаэробные инфекции: тазовые, некротический энтероколит, перитонит, эндокардит, абсцессы мозга и легких, болезнь Крона. 3. Хирургическая инфекция смешанной аэробно-анаэробной этиологии; 4. Язвенная болезнь. 5. Инфекции в зубоврачебной практике: тяжелые острые и хронические гнойно-восп. процессы различной локализации (парадонтит, периодонтит, язвенно-некротический стоматит, перикоронит, гингивит, абсцесс, флегмона. Осложнения Диспептические нарушения; Аллергические реакции; Полиурия; Тетурамоподобное действие; Нейротоксичность (атаксия, тремор, судороги, парестезии, онемение конечностей); Угнетение лейкопоэза; Дисбактериоз, кандидоз; Тератогенное действие. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА 1. Хиноксидин (таблетки), 2. Диоксидин (внутривенно, внутрь полостей). Препараты обладают бактерицидным действием и применяются при тяжелых формах гнойнонекротических процессов и при неэффективности других противомикробных средств. Высокотоксичны. Спектр действия - широкий: протей, синегнойная палочка, палочка Фридлендера, кишечная палочка, стафилококки, стрептококки, стафилококки, возбудители газовой гангрены и дизентерии. Действует на штаммы, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам. Механизм действия: активируют процессы перекисного окисления → нарушается синтез ДНК и возникают структурные изменения в цитоплазме микробной клетки. Применяются: 1. Инфекции мочевыводящих путей 2. Инфекции желчевыводящих путей 3. Инфекции легких и плевры 4. Сепсис 5. Местно при ожогах и язвах. В детской практике не показаны. Побочное действие: 1. Диспептические расстройства 2. Аллергии 3. Судороги икроножных мышц