В современной науке большое внимание уделяется изучению регуляции в системе цитокин-рецептор. Для ряда рецепторов показано, что от уровня экспрессии рецепторов зависит восприимчивость клетки к цитокину, а от соотношения типов рецепторов на поверхности клетки зависит активация различных сигнальных путей и функциональный ответ клеток на действие медиатора (1,2). При этом, данных по влиянию уровня экспрессии рецепторов к IL-1 на биологическую активность клеток в научной литературе не представлено. Семейство IL-1 состоит из нескольких различных лигандов и рецепторов. Наиболее изученными лигандами являются IL-1α и IL-1β, известные под общим названием IL-1, и антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA), который противодействует эффектам IL1α и IL-1β (3,4). Эти лиганды связываются с рецептором IL-1 1 (IL-1R1) и рецептором IL-1 2 (IL-1R2). IL-1R1 является биологически активным рецептором, способным связываться с любой формой IL-1, в то время как IL-1R2 не является биологически активным и действует как рецептор-приманка, ингибируя эффекты IL-1 (5). IL-1R1 является основным рецептором, через который IL-1 реализует свои эффекты. Рецептор экспрессируется на Т-клетках, кератиноцитах, фибробластах, синовиальных клетках, эндотелиальных клетках, хондроцитах и гепатоцитах (5). Все активные формы IL-1 (pIL-1α, mIL-1α и зрелый IL-1β) с одинаковой аффинностью связываются с IL-1R1, вызывая биологические эффекты. (6). IL-1R1 принадлежит к надсемейству иммуноглобулинов (Ig). Он имеет одну трансмембранную часть с цитозольной областью и внеклеточный сегмент, который содержит три домена, гомологичных Ig, с семью сайтами N-гликозилирования. Для активации внеклеточный комплекс IL-1R1/IL-1 требует дополнительного связывания корецептора -антагониста рецептора IL-1 (IL-1RAcP) или IL1R3, образуя тримерный комплекс (7,8). L-1RAcP критически необходим для передачи сигнала. В исследованиях показано, чток мышиные фибробласты с дефицитом IL-1RAcP не отвечали на стимуляцю медиатором (9). После того, как IL-1 связывается с внеклеточным доменом, домен рецептора Toll/интерлейкина-1 (TIR) цитоплазматической части IL-1R1 запускает каскад внутриклеточных сигнальных событий, которые приводят к фосфорилированию и деградации ингибитора ядерного фактора κB (IκB ) (10). При этом высвобождаются субъединицы p50 и p65 NF-κB, которые после фосфорилирования транспортируются в ядро и связываются со специфическими промоторными последовательностями ДНК, инициируя транскрипцию генов (6). Описана растворимая форма IL-1R1, которая может захватывать растворимые лиганды IL-1, ингибируя тем самым их взаимодействие с мембранным IL-1R1 и последующую активацию клеток (11). IL-1R2 представляет собой неактивный рецептор IL-1, который действует как молекулярная ловушка, захватывая IL-1 на плазматической мембране или во внеклеточном пространстве, когда мембранный IL-1R2 расщепляется и присутствует в виде растворимого рецептора (8). Вместе с IL-1RA эти формы IL-1R2 действуют как ингибиторы IL-1 (12). IL-1R2 также является членом суперсемейства Ig, состоящего из трех Ig-подобных доменов во внеклеточной части и трансмембранного сегмента. Он обнаружен на В- и Т-хелперах 2-х клеток, нейтрофилах, моноцитах, костном мозге и клетках микроглии (13). Основное различие между двумя формами IL-1R заключается в том, что, в отличие от IL-1R1, IL-1R2 не имеет домена TIR и, следовательно, не может запускать внутриклеточную передачу сигналов, что делает его биологически неактивным (14). IL-1RAcP является второй субъединицей рецептора IL-1RI. Путем образования рецепторного гетеродимера с IL-1RI облегчает передачу сигналов за счет олигомеризации TIR доменов этих белков (15).IL-1RAcP не связывает IL-1, но он связывает IL-1RI через его Ig-подобные домены 1 и 2 и необходим для передачи сигналов IL-1R1. В ответ на стресс или индукцию острой фазы воспаления путем альтеранивного сплайсинга образуется растворимая форма этого белка Важность IL-1Ra в контроле IL-1-зависимого воспаления была подтверждена у людей с редким генетическим заболеванием, при котором наблюдается дефицит антагониста интерлейкина-1. Данное заболевание характеризуется массивным полиорганным воспалением, которое при отсутствии лечения приводит к летальному исходу в раннем возрасте. Данное заболевание послужило для разработки рекомбинантного IL-1Ra (Анакинара), который теперь с успехом применяется для лечения ревматоидного артрита (16) и ряда других воспалительных заболеваний В исследованиях показана роль IL-1R1 в развитии целого спектра патологий, включая аутоиммунные и аутовоспалительные и онкологические заболевания. Было показано, что сигнальный путь IL-1 играет критическую роль в патогенезе хронических аутовоспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз. Показано, что передача сигналов IL-1R коррелирует с прогрессированием псориаза и ответом на лечение (17). При ревматоидном артрите обнаружение различных генетических вариантов IL-1R1 и IL1R2 связано с риском развития ревматоидного артрита(18). Высокая экспрессия IL-1R1 на нейронах при артритах различного генеза связана с интенсивностью болевого синдрома при этих заболеваниях (19). При БА генетический полиморфизм IL-1R1 связан с предрасположенностью к развитию бронхиальной астмы, а высокая экспрессия этого рецептора с прогрессированием заболевания (20,21) Показано существование заболеваний связаны с нарушением регуляции экспрессии IL1R2. У пациентов с аутоиммунным заболеванием внутреннего уха, низкая экспрессия клетки мембраносвязанной формы IL-1R2 была связана с прогрессированием заболевания (22). У больных атопическим дерматитом повышена частота IL-1R2-экспрессирующих моноцитов, Т- и В-клеток, но снижена концентрация IL-1R2 в сыворотке крови (23). Также показано, что IL-1R2 влияет на несколько механизмов, участвующих в IL-1опосредованном сигнальном каскаде. IL-1R2 взаимодействует с IL-1RAcP, препятствует образованию комплекса сигнального рецептора IL-1R1// IL-1RAcP; также IL-1R2// IL1RAcP предотвращает взаимодействие между лигандами и комплексом IL-1R1// IL-1RAcP путем конкурентного связывания с провоспалительными цитокинами IL-1a и IL-1b, таким образом действуя как приманка для лигандов. Растворимый IL-1R2 (sIL-1R2) действует как ловушка, связывая IL-1a и IL-1b, а также про-IL-1b, блокируя его ферментативное расщепление каспазой-1. Взаимодействие sIL-1R2 с растворимой формой I IL-1RAcP дополнительно увеличивает сродство к лигандам. Наконец, растворимая в цитозоле форме IL-1R2 регулирует провоспалительную активность IL-1a, предотвращая ферментативное расщепление про-IL-1a, действуя как внутриклеточная ловушка (24). В настоящее время активно применяются технологии транскриптомного и клеточного профилирования при различных заболеваниях. Последние достижения в области одноклеточных технологий дают возможность беспристрастно идентифицировать субпопуляции клеток, ассоциированных с заболеванием, в тканях человека (25-27). Эти технологии уже использовались для выявления роли периферических Т-хелперных (Tph) клеток (28) и цитотоксических Т-клеток HLA-DR+CD 27 (29) в патогенезе РА. Исследования с использованием Single-Cell RNA-Seq (scRNA-seq) определили гетерогенность миелоидных клеток в крови человека и выявили избыточное количество фибробластов PDPN+CD34-THY1+ (THY1, также известных как CD90) в синовиальной ткани при РА (30) Технологии scRNA-seq активно используются и для выявления отдельных иммунных клеток при обострении астмы (31). Недавно проведенное исследование легкой или умеренной астмы выявило патогенные эффекторные клетки TH2 в нижних дыхательных путях, которые играют ключевую роль в аномальном состоянии эпителиальных клеток (32). На мышиной модели аллергической астмы, вызванной клещами домашней пыли, показан паттерн экспрессии генов клеток TH2 (33). Исследование scRNA-seq также позволило определить патофизиологические изменения обострения астмы в легких с высокой детализацией. Было обнаружено, что экспрессия 7092 генов была дифференциально изменены в 16 типах клеток. Исследования показали гетерогенность макрофагов и моноцитов при астме по сравнению с нормой (34). Все имеющиеся в настоящее время исследования транскриптома при патологии направленны на выявление популяций клеток, вовлеченных в патогенез заболевания. В нашем исследовании мы предполагаем впервые получить данные о взаимосвязи изменений экспрессии и ко-экспрессии рецепторов и транскриптомного профиля. Таким образом, учитывая активное участие IL1 и его рецепторов в патогенезе РА и БА , а так же отсутствие данных об изменении одновременно всех типов рецепторов на клетках в норме и при развитии патологии и связи этих изменений с траскриптомным профилем является перспективным для расширения фундаментальных знаний о регуляции в системе цитокин-рецептор и понимания их роли в патогенезе РА и БА. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Naudé PJ, den Boer JA, Luiten PG, Eisel UL. Tumor necrosis factor receptor cross-talk. FEBS J. 2011 Apr;278(6):888-98. doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08017.x. Epub 2011 Feb 8. PMID: 21232019. Fotin-Mleczek M, Henkler F, Samel D, et al. Apoptotic crosstalk of TNF receptors: tNF-R2induces depletion of TRAF2 and IAP proteins and accelerates TNF-R1-dependent activation of caspase-8. J Cell Sci. 2002;115:2757-2770. .Dinarello CA. Introduction to the interleukin-1 family of cytokines and receptors: Drivers of innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev. (2018) 281:5–7. 10.1111/imr.12624 Mantovani A, Dinarello CA, Molgora M, Garlanda C. Interleukin-1 and related cytokines in the regulation of inflammation and immunity. Immunity. (2019) 50:778–95. 10.1016/j.immuni.2019.03 Palomo J, Dietrich D, Martin P, Palmer G, Gabay C. The interleukin (IL)-1 cytokine family– Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases. Cytokine. (2015) 76:25– 37. 10.1016/j.cyto.2015.06.017 Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu Rev Immunol. (2009) 27:519–50. 10.1146/annurev.immunol.021908.132612 Greenfeder SA, Nunes P, Kwee L, Labow M, Chizzonite RA, Ju G. Molecular cloning and characterization of a second subunit of the interleukin 1 receptor complex. J Biol Chem. (1995) 270:13757–65. 10.1074/jbc.270.23.13757 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Dinarello CA. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev. (2018) 281:8–27. 10.1111/imr.12621 Cullinan EB, Kwee L, Nunes P, Shuster DJ, Ju G, McIntyre KW, et al.. IL-1 receptor accessory protein is an essential component of the IL-1 receptor. J Immunol. (1998) 161:5614–20 Gallis B, Prickett KS, Jackson J, Slack J, Schooley K, Sims JE, et al.. IL-1 induces rapid phosphorylation of the IL-1 receptor. J Immunol. (1989) 143:3235–40. Penton-Rol G, Orlando S, Polentarutti N, et al. Bacterial lipopolysaccharide causes rapid shedding, followed by inhibition of mRNA expression, of the IL-1 type II receptor, with concomitant up-regulation of the type I receptor and induction of incompletely spliced transcripts. J Immunol. 1999;162:2931-2938. Colotta F, Re F, Muzio M, Bertini R, Polentarutti N, Sironi M, et al.. Interleukin-1 type II receptor: a decoy target for IL-1 that is regulated by IL-4. Science (New York, NY: ).(1993) Garlanda C, Dinarello CA, Mantovani A. The interleukin-1 family: back to the future. Immunity. (2013) 39:1003–18. 10.1016/j.immuni.2013.11.010 Kuhn PH, Marjaux E, Imhof A, De Strooper B, Haass C, Lichtenthaler SF. Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gammasecretase. J Biol Chem. (2007) 282:11982–95. 10.1074/jbc.M700356200 O'Neill LA. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress. Immunol Rev. 2008 Dec;226:10-8. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00701.x. PMID: 19161412. Ramírez J, Cañete JD. Anakinra for the treatment of rheumatoid arthritis: a safety evaluation. Expert Opin Drug Saf. 2018 Jul;17(7):727-732. doi: 10.1080/14740338.2018.1486819. Epub 2018 Jun 14. PMID: 29883212. Cai Y, Xue F, Quan C, Qu M, Liu N, Zhang Y, Fleming C, Hu X, Zhang HG, Weichselbaum R, Fu YX, Tieri D, Rouchka EC, Zheng J, Yan J. A Critical Role of the IL-1β-IL-1R Signaling Pathway in Skin Inflammation and Psoriasis Pathogenesis. J Invest Dermatol. 2019 Jan;139(1):146-156. doi: 10.1016/j.jid.2018.07.025. Epub 2018 Aug 16. PMID: 30120937; PMCID: PMC6392027. Liu X, Peng L, Li D, He C, Xing S, Wang Y, He Y. The Impacts of IL1R1 and IL1R2 Genetic Variants on Rheumatoid Arthritis Risk in the Chinese Han Population: A Case-Control Study. Int J Gen Med. 2021 May 28;14:2147-2159. doi: 10.2147/IJGM.S291395. PMID: 34093035; PMCID: PMC8169084. Mailhot B, Christin M, Tessandier N, Sotoudeh C, Bretheau F, Turmel R, Pellerin È, Wang F, Bories C, Joly-Beauparlant C, De Koninck Y, Droit A, Cicchetti F, Scherrer G, Boilard E, Sharif-Naeini R, Lacroix S. Neuronal interleukin-1 receptors mediate pain in chronic inflammatory diseases. J Exp Med. 2020 Sep 7;217(9):e20191430. doi: 10.1084/jem.20191430. PMID: 32573694; PMCID: PMC7478735. Wei W, Huang J, Ma Y, Ma X, Fang L, Fang W, Hao C. IL-1 signaling pathway molecules as key markers in childhood asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2021 Feb;32(2):305-313. doi: 10.1111/pai.13388. Epub 2020 Nov 4. PMID: 33025692. Liu Y, Liu S, Wu HH, Zhang X. [Association between IL1R1 gene polymorphisms and childhood asthma]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2016 Mar;18(3):243-6. Chinese. doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2016.03.011. PMID: 26975823; PMCID: PMC7389989. 22. Vambutas A, DeVoti J, Goldofsky E, Gordon M, Lesser M, Bonagura V (2009) Alternate splicing of interleukin-1 receptor type II (IL1R2) in vitro correlates with clinical glucocorticoid responsiveness in patients with AIED. PLoS One 4(4):e5293 23. Alshevskaya AA, Lopatnikova JA, Krugleeva OL, Nepomnyschih VM, Lukinov VL, Karaulov AV, Sennikov SV (2016) Expression density of receptors to IL-1β in atopic dermatitis. Mol Immunol 75: 92–100 24. Supino D, Minute L, Mariancini A, Riva F, Magrini E, Garlanda C. Negative Regulation of the IL-1 System by IL-1R2 and IL-1R8: Relevance in Pathophysiology and Disease. Front Immunol. 2022 Feb 8;13:804641. doi: 10.3389/fimmu.2022.804641. PMID: 35211118; PMCID: PMC8861086. 25. Stephenson W et al. Single-cell RNA-seq of rheumatoid arthritis synovial tissue using lowcost microfluidic instrumentation. Nat. Commun 9, 791 (2018). 26. Papalexi E & Satija R Single-cell RNA sequencing to explore immune cell heterogeneity. Nat. Rev. Immunol 18, 35–45 (2018). 27. Schelker M et al. Estimation of immune cell content in tumour tissue using single-cell RNAseq data. Nat. Commun 8, 2032 (2017) 28. Rao DA et al. Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis. Nature 542, 110–114 (2017) 29. Fonseka CY et al. Mixed-effects association of single cells identifies an expanded effector CD4+ T cell subset in rheumatoid arthritis. Sci. Transl. Med 10, (2018) 30. Mizoguchi F et al. Functionally distinct disease-associated fibroblast subsets in rheumatoid arthritis. Nat. Commun 9, 789 (2018) 31. Eberwine J, Sul JY, Bartfai T, Kim J. The promise of single-cell sequencing. Nat Methods 2014;11:25-7. 32. Vieira Braga FA, Kar G, Berg M, Carpaij OA, Polanski K, Simon LM, et al. A cellular census of human lungs identifies novel cell states in health and in asthma. Nat Med 2019;25:115363. 33. Tibbitt CA, Stark JM, Martens L, Ma J, Mold JE, Deswarte K, et al. Single-cell RNA sequencing of the T helper cell response to house dust mites defines a distinct gene expression signature in airway Th2 cells. Immunity 2019;51:169-84.e5. 34. Li H, Wang H, Sokulsky L, Liu S, Yang R, Liu X, Zhou L, Li J, Huang C, Li F, Lei X, Jia H, Cheng J, Li F, Yang M, Zhang G. Single-cell transcriptomic analysis reveals key immune cell phenotypes in the lungs of patients with asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol. 2021 Mar;147(3):941-954. doi: 10.1016/j.jaci.2020.09.032. Epub 2020 Oct 8. PMID: 33039479.
