РЕФЕРАТ На тему: «Комагенные формы вирусных гепатитов. Патогенез и клиническая картина печеночной недостаточности» Выполнил: Студентка Специальность группы ______________ Проверил: г. Москва 2023 Оглавление Введение ......................................................................................................................... 2 Клиническая классификация........................................................................................ 3 Комагенная форма вирусных гепатитов ..................................................................... 4 Фульминантная печеночная недостаточность ........................................................... 5 Патогенез .................................................................................................................... 6 Печеночная энцефалопатия .......................................................................................... 8 Патогенез .................................................................................................................... 9 Клиническая картина .............................................................................................. 12 Список литературы ..................................................................................................... 16 1 Введение В свете современных знаний группа вирусных гепатитов человека, получивших наименование гепатитов A, B, C, D, E, включает нозологически самостоятельные инфекционные заболевания, характеристика которых весьма разнообразна. Объединяющим началом является гепатотропность возбудителей, определяющая развитие избирательного поражения печени, при отсутствии сколько-нибудь выраженной иной органной патологии. Вирусные гепатиты A, B, C, D, Е отличаются по существу по всем аспектам — таксономической принадлежности вирусов, механизму заражения и путям их передачи, патогенезу и иммуногенезу, клиническим проявлениям, тяжести течения и исходам, вероятности хронизации и малигнизации, критериям специфической диагностики, разной программе терапии и профилактики. 2 Клиническая классификация Несмотря на очевидную значимость, до настоящего времени нет общепринятой клинической классификации вирусных гепатитов. Вместе с тем, разноречивость классификационных формулировок диагноза дезориентирует практических врачей. Совершенно очевидно, что только на основе единой классификации можно сравнительно оценить заболеваемость вирусными гепатитами разной этиологии, учесть их тяжесть и исходы. Сокращенные, как образно обозначил в свое время А.Ф. Билибин, «мини-диагнозы», без указания формы и тяжести болезни, особенностей течения не содержат той информации, которая призвана служить руководством к действию и определять терапевтическую тактику врача, в частности необходимый объем помощи. В Нижегородском гепатологическом центре уже много лет принята классификация вирусных гепатитов, полагаем, отвечающая целям и задачам клинической практики (схема 1). В ней учитываются этиология гепатита и манифестность инфекционного процесса, выделяется преобладающий патологический механизм, оцениваются тяжесть, течение и исходы болезни. Учет этих параметров оценки в своей совокупности обеспечивает необходимую полноту формулировки диагноза. Данная клиническая классификация может быть использована для всей группы острых вирусных гепатитов разной этиологии. Критерии классификации хронических и фульминантных форм вирусных гепатитов. Схема 1. Классификация вирусных гепатитов (критерии и формы) 3 Особо тяжелая форма вирусных гепатитов — фульминантная В клинической практике хорошо известен особотяжелый вариант течения вирусных гепатитов. По своим клиническим проявлениям и морфологической характеристике этот вариант существенно отличается от всех других, поэтому в классификационной схеме он выделен в самостоятельную форму. При данной форме печеночная недостаточность достигает крайней степени выраженности, трансформируется в гепатоцеребральную недостаточность и клинически проявляется последовательным развитием печеночной прекомы и комы. Принципиально важное морфологическое отличие этой формы болезни состоит в тотальном или субтотальном некробиотическом процессе в печени. Развитие обширного некроза печени Развитие обширного некроза печени и комы нередко расценивают как осложнение тяжелых форм гепатита. С такой оценкой нельзя согласиться. Еще С. П. Боткин сумел увидеть единство природы катаральной желтухи, т. е. обычного варианта вирусного гепатита, и острой желтой атрофии печени — особотяжелой формы болезни. Это положение получило самые широкие подтверждения. Неправомерность трактовки особотяжелой формы гепатита, протекающей с массивным некрозом печени и печеночной комой, как осложнения вирусных гепатитов. До настоящего времени нет общепринятого термина для наименования особотяжелой формы вирусных гепатитов. В разные годы ее обозначали как «острую желтую атрофию печени», «гепатаргию», т. е. неработающую печень, «гепатодистрофию», «токсическую дистрофию печени», «некроз печени». Однако было установлено, что дистрофический процесс в печени так же, как и некротический, в большей или меньшей степени развивается практически при всех формах вирусных гепатитов. Не получил признания в клинической практике в качестве обобщающего наименования и чисто морфологический термин — «массивный некроз печени». Комагенная форма вирусных гепатитов Особотяжелую форму вирусных гепатитов именуют как «комагенную» или «печеночную энцефалопатию». В зарубежной литературе для обозначения особо-тяжелых форм гепатита принят термин «фульминантная», т. е. молниеносная, печеночная недостаточность. К этой категории относят особотяжелые формы острых заболеваний печени не только вирусной, но и невирусной природы, развивающиеся при случайных отравлениях четыреххлористым углеродом и другими хлорзамещенными углеводородами, фосфором, ядовитыми грибами, некоторыми лекарственными средствами (парацетамол, фторотан и др.), а также при тяжелых формах циррозов печени. Такая терминология искусственно смешивает особотяжелую форму вирусных гепатитов с многими другими болезнями печени. Более удачным представляется принятый в отечественной литературе термин «фульминантный вирусный гепатит» или «фульминантная форма вирусного гепатита». Это понятие полностью соответствует принципам нозологической классификации и, вместе с. тем, подтверждает необходимость выделения этой особотяжелой формы вирусного гепатита, подчеркивает ее скоротечность. Следует при этом оговориться, что скоротечность может варьировать в определенных пределах и не всегда действительно «молниеносна». Однако в любом случае 4 темп прогрессирования патологического процесса существенно больший, чем при тяжелой циклической форме гепатита. Прогноз при фульминантном гепатите всегда очень серьезен. Согласно сводным материалам крупнейших гепатологических центров, при фульминантном гепатите, достигающем фазы глубокой комы, летальность составляет 80—90%. Именно фульминантная форма болезни определяет летальность при вирусных гепатитах, которая еще сравнительно недавно составляла 2—5%. К настоящему времени летальность снижена до 0,2—0,4%: На этом все еще достаточно высоком уровне (особенно в абсолютном выражении) показатели летальности стабилизировались, и достичь их дальнейшего снижения пока не удается. Это послужило основанием расценивать фульминантный вариант гепатита как злокачественный. Этиология. В более ранний период допускали, что фульминантный гепатит вызывается особым вирусом. Это предположение не подтвердилось. С помощью специфических маркеров была доказана единая этиология фульминантных и нефульминантных форм гепатита. Возможность фульминантного течения с большей или меньшей вероятностью можно допустить при всех этиологических типах вирусного гепатита. Однако практически фульминантная форма у взрослых и детей регистрируется почти исключительно при гепатите B (Кетиладзе Е. С. и др., 1980; Нисевич Н. И. и др., 1982; Лучшев В. И., 1984). Это соответствует и материалам Горьковского гепатологического центра (Соринсон С. Н., 1979). При гепатите А особотяжелые формы болезни регистрируются крайне редко. При обсуждении избирательного развития фульминантной формы при гепатите B допускают определенную роль других гепатотропных вирусов в качестве дополнительных провоцирующих факторов. Важное значение придают сочетанному развитию гепатита B и дельта-инфекции, маркеры которой находят примерно у 20— 30% больных фульминантным вирусным гепатитом. Однако, как показали специальные исследования, активная репликация HBV регистрируется не более чем у 1 /з больных фульминантным гепатитом (Brechot et al., 1984). Допускают также, что развитию фульминантного гепатита может способствовать массивность заражения. По данным Н.И. Нисевич и В.Ф. Учайкина (1982), этому соответствует сравнительно частое развитие посттрансфузионного фульминантного гепатита у детей. В свете общих положений вирусно-иммуногенетической концепции патогенеза гепатита B не вызывает сомнений, что основное значение имеют не столько свойства и доза возбудителя, сколько факторы, определяющие ответную реакцию макроорганизма. Уже сама редкость развития фульминантного вирусного гепатита косвенно подтверждает роль индивидуальных особенностей, детерминирующих иммунный ответ заболевших. Установлено, что при фульминантной форме гепатита иммунный ответ, как правило, не подавлен (Тгеро С. G., 1984) у большей части больных фульминантным гепатитом иммунологические исследования свидетельствуют о преобладании сильного ответа, сопровождающегося развитием иммунной аутоагрессии. Фульминантная печеночная недостаточность Фульминантный гепатит – это острая дистрофия печени с развитием острой печеночной недостаточности с высоким риском летальности. Классификация фульми5 нантного гепатита подразделяет острую печеночную недостаточность на гиперострую, острую и подострую, основываясь на интервале времени между развитием желтухи и энцефалопатии. Наиболее частой этиологией фульминантного гепатита являются вирусная (гепатит B) и лекарственная (токсическая). В случае развития острой печеночной недостаточности вопрос об ее этиологии становится решающим в определении тактики ведения пациента. Фульминантный гепатит (ФГ) по сути является острой дистрофией печени с развитием острой печеночной недостаточности с высоким риском летальности. Проведение экстренной трансплантации печени повышает выживаемость при данной патологии с 15 до 65%. Оригинальное определение фульминантного гепатита (ФГ), сделанное в 1959 Трэйем и Дэвидсоном, описывает ФГ как развитие острой печеночной энцефалопатии в течение первых 8 недель после появления первых симптомов заболевания у пациента, не имеющего в прошлом какой-либо патологии печени. Более широкое определение включает пациентов с прогрессированием энцефалопатии в течение 26 недель от начала заболевания, хотя большинство случаев намного короче по продолжительности. Также существует классификация, которая подразделяет острую печеночную недостаточность на гиперострую, острую и подострую, основываясь на интервале времени между развитием желтухи и энцефалопатии (табл. 1). Таблица 1 – Классификация острой печеночной недостаточности Субкатегория пеЖелтуха - энченочной недоцефалопатия статочности Клиническая манифестация Гиперострая 0-7 дней Отек мозга Острая 8-28 дней Подострая 29 дней – 12 недель Отек мозга реже Отек мозга редок; асцит, периферические отеки, чаще почечная недостаточность Наиболее частая Прогноз этиология Парацетамол, гепатит A, ишемия HBV, наркотики Наркотики и неопределенные вещества Средний Плохой Очень плохой Таблица 2 – Этиология фульминантного гепатита Вирусные Наиболее часто Гепатиты A, B, C, D, E Токсические дозозависимые Ацетаминофен (парацетамол) Амфетамины Конъюгированная линоленовая кислота Метаболические Смешанные Ассоциированные с беременностью Болезнь Вилсона, Синдром Рея Аутоиммунный гепатит HELLP-синдром Реже Очень редко Цитомегаловирус Вирус Эпштейна– Барра Герпес-вирус Изониазид, Токсины бледной Тетрациклины, поганки Метотрексат, Метан Галактоземия, Альфа-1-АТ дефиТирозинемия цит Патогенез 6 Патогенез ФГ включает в себя как прямой, так и иммунно-опосредованные пути повреждения печени. Неспецифические (врожденные) иммунные механизмы могут запустить и специфический (адаптивный) иммунный ответ, направленный на аутоантигены печени. При любой этиологии ФГ пусковым фактором является массивный апоптоз гепатоцитов, связанный с высокой (избыточной) экспрессией активационных молекул на поверхности гепатоцитов. Из активационных маркеров наибольшее значение имеет экспрессия CD95, а также рецептора для фактора некроза опухоли (ФНО). Высокая экспрессия CD95 наблюдается практически при любом повреждении мембран или органелл (например, митохондрий) гепатоцитов под действием метаболитов лекарственных веществ, алкоголя, токсинов. При беременности с CD95 может связываться плацентарный лиганд. Активация CD95 приводит к развитию CD95-зависимого апоптоза. При вирусных инфекциях механизм несколько более сложный. CD95 является маркером поздней антигензависимой активации иммунокомпетентных клеток. Гепатоциты, в которых происходит репликация гепатотропных вирусов, могут экспрессировать CD95 и рецептор к ФНО под действием цитокинов. При гепатите В такой процесс запускается комплексом антиген-антитело – HBsAg-antiHBs. Поэтому для фульминантного гепатита B характерны отрицательные результаты определения HBsAg в сыворотке крови больного, поскольку все молекулы HBsAg находятся в связанном состоянии в виде фиксированных на гепатоцитах иммунных комплексах. Апоптоз гепатоцитов в свою очередь приводит к еще большей активности макрофагов. А выработка цитокинов макрофагами (ФНО и γ-интерферона) приводит к еще большему апоптозу и лизису. Процесс нарастает как «снежный ком». Считают, что в развитии фульминантного гепатита имеет значение генетически детерминированный сильный тип иммунного ответа организма на вирус и его антигены. Происходит интенсивный синтез антител, которые формируют иммунные комплексы, циркулирующие при избытке антител. Существует предположение, что эти комплексы, поступая в печень, вызывают реакцию по типу феномена Артюса, обусловленного образованием комплекса антиген-антитело с активацией комплемента с последующим некрозом гепатоцитов. Кроме того, больные фульминантным гепатитом имеют врожденную или приобретенную повышенную ломкость мембран лизосом, разрушение которых приводит к истеканию из них в цитоплазму клетки гидролитических ферментов, что усиливает некротические процессы. Другое предположение, с помощью которого пытаются объяснить существование фульминантного гепатита, – наличие варианта вируса гепатита B с высокой вирулентностью, ответственного за развитие данной формы. Был выделен HBe-мутант от больных с фульминантным посттрансфузионным гепатитом. Однако дальнейшие исследования отмели предположения, что этот мутант может быть причиной развития именно ФГ, поскольку случаев инфицирования HBe-мутантом с развитием обычного острого и хронического гепатита было также значительным. Характерным лабораторным диагностическим признаком развития фульминантного гепатита служит быстрое исчезновение HBsAg (в течение первых 10 дней) с появлением анти-HBs, которые представлены антителами класса IgM. Раннее появление антител в сочетании с тяжелым клиническим течением гепатита B является неблагоприятным прогностическим показателем. 7 Истощение резервов глутатиона и других натуральных антиоксидантов ведет к накоплению токсических метаболитов, которые усиливают разрушение гепатоцитов и ведут к острой печеночной недостаточности (ОПН). Весь этот процесс клинически характеризуется системной вазодилатацией, иммунологической недостаточностью, электролитными сдвигами, коагулопатией и печеночной энцефалопатией. Прогноз ФГ/ОПН (с или без трансплантации печени) зависит от таких факторов, как пол, возраст, причина недостаточности, клинический и биологический статусы больного при поступлении, пик ухудшения, степени энцефалопатии, протромбинового времени, фактора V, функции почек, билирубинемии, артериального pH и фосфоремии. В будущем не исключено включение в прогностическую модель множества новых факторов. Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – симптомокомплекс нарушений деятельности центральной нервной системы, возникающий при печеночной недостаточности (П. Я. Григорьев, 1990). Под печеночной энцефалопатией (ПЭ) понимают нейропсихические расстройства, развивающиеся на фоне тяжелых поражений печени, в основе формирования которых лежат шунтирование портальной крови и нарушение дезинтоксикационной функции. ПЭ — классическая составляющая «большого» синдрома печеночной недостаточности. Условиями для установления диагноза ПЭ служат наличие проявлений печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования и исключение церебральных нарушений иной природы. ПЭ характеризуется широким спектром проявлений, начиная от клинически бессимптомных форм (минимальная ПЭ) до коматозного состояния. Необходимо отметить, что схожие нейропсихические проявления могут наблюдаться и при поражении почек. Ключевым маркером ПЭ является изменение уровня и содержания сознания. Согласно существующей классификации, ПЭ подразделяют в зависимости от типа, длительности и клинико-морфологических характеристик. Минимальную ПЭ рассматривают как отдельную форму. Выделяют несколько типов ПЭ: • тип A, который возникает при острой печеночной недостаточности, • тип B, обусловленный портосистемным шунтированием в отсутствие хронической печеночной недостаточности, • тип C, наиболее распространенный, обусловленный циррозом печени. Термином «эпизодическая ПЭ» обычно обозначают интермиттирующие нейропсихические нарушения. «Фульминантная (молниеносная) ПЭ» характеризуется быстро нарастающими клиническими проявлениями в условиях фульминантной печеночной недостаточности (как правило, при воздействии гепатотоксичных факторов). В ситуациях, когда гепатотоксичный фактор отсутствует, а проявления ПЭ наблюдаются, ее обозначают как «спонтанную». При длительном сохранении когнитивных нарушений, ограничивающих повседневную активность, диагностируют «персистирующую ПЭ», в течении которой выделяют четыре стадии. Если симптоматика регрессирует при проведении соответствующей терапии, ПЭ классифицируют как «отвечающую на лечение». 8 Термин «минимальная ПЭ», заменивший существовавший ранее термин «субклиническая ПЭ», применяют в ситуациях, когда явные психоневрологические отклонения отсутствуют, однако их выявляют с помощью специальных методов (нейрометрические тесты, электроэнцефалография, вызванные потенциалы и др. Опираясь на данные, полученные с помощью специальных методов, можно сделать заключение, что распространенность минимальной ПЭ среди пациентов с циррозом печени составляет от 30 до 84%. Патогенез «Печень прямо-таки альтруистический орган, который явно не заслуживает обид, наносимых ему неумеренным употреблением обильной и жирной пищи и этанолсодержащих напитков» (Л. Страйер). Развитие острой печеночной недостаточности и печеной энцефалопатии происходит по причине воздействия различных этиологических факторов в результате чего наблюдается выпадение функций печени как вследствие развития печеночноклеточной недостаточности, так и за счет портокавального шунтирования. Как известно основными функциями печени являются: 1) детоксицирующая: В печени происходит обезвреживание нормальных метаболитов - билирубина (за счет конъюгирования с глюкуроновой кислотой) и аммиака (потребляется в орнитиновом цикле и входит в состав молекулы мочевины, которая выделяется с мочой). Осуществляется обезвреживание продуктов гниения аминокислот, образующихся под воздействием энзимов микрофлоры в кишечнике (кадаверина, путресцина, крезола, фенола, скатола, индола). 2) синтетическая: В печени происходит синтез и накопление гликогена. Печень участвует в образовании транспортных форм липидов - α-, β-, пре β-липопротеинов. Синтезируются фибриноген и альбумины крови, которые вместе составляют 60-65% всех белков плазмы, синтезируются большая часть α- и β-глобулинов. В гепатоцитах синтезируется лабильный резервный белок, который расходуется по мере необходимости для снабжения других органов и тканей, синтезируются специфические белки свертывания крови: факторы II, V, VII, X и др. 3) инактивация гормонов: В печени инактивируются инсулин, катехоламины, стероидные гормоны, тироксин. 4) желчеобразовательная и желчевыделительная: Данная функция обеспечивает участие печени в пищеварении. 5) участие в метаболизме чужеродных веществ (ксенобиотиков) и лекарственных веществ. 6) распределительная: Печень принимает и распределяет почти все вещества, поступающие в организм, здесь они подвергаются превращениям, некоторые накапливаются и затем в неизмененном виде или в виде метаболитов поступают в общий кровоток. Развитие острой печеночной недостаточности приводит к выпадению основных функций печени, что приводит к нарушению обмена веществ. Нарушение углеводного обмена. 9 При массивных некрозах печени нарушается образование глюкозы из жиров и белков, т.е. нарушается глюконеогенез, стимулируется распад гликогена. Запасы синтезируемого из глюкозы гликогена снижаются. В крови циркулирует большое количество инсулина (инактивация его в печени нарушается). При этом ни катехоламины, ни глюкагон не вызывают увеличения гликемии из-за отсутствия запасов гликогена. Развивается гипогликемия, что способствует развитию, а затем и усугублению печеночной энцефалопатии и комы. При циррозах печени, сопровождающихся печеночной недостаточностью, чаще наблюдается развитие гипергликемии, вследствие гиперпродукции глюкагона и периферической инсулинорезистентности. Из-за нарушения ресинтеза глюкозы из молочной кислоты наблюдается накопление в крови и ликворе пировиноградной, молочной, лимонной, α-кетоглутаровой кислот, оказывающих выраженное токсическое воздействие, способствующих развитию метаболического ацидоза. Нарушение жирового обмена. При снижении запасов гликогена и гипогликемии активируется липогенез, синтез фосфолипидов. При недостатке холина синтез фосфолипидов и жиров становится невозможным, жиры начинаются задерживаться в печени, что приводит к жировой инфильтрации. Помимо этого, усиливается образование кетоновых тел (кетонемия и ацидоз), нарушается обмен холестерина (синтез, этерификация, выделение в желчь и кровь). Нарушение белкового обмена. При поражении гепатоцитов наблюдается снижение синтеза альбуминов, α- и βглобулинов, протромбина, фибриногена, образуются патологические белки – парапротеины. Следствием снижения онкотического давления плазмы является развитие интерстициальных отеков и асцитов. Кроме того, увеличение шунтирования крови в легких усиливает гипоксию тканей. Вследствие нарушения деградации альдостерона наблюдается гиперальдостеронемия, которая увеличивает реабсорбцию натрия и воды и выведения калия почками. Дефицит внеклеточного калия приводит к выходу калия из клетки и развитию внеклеточного алкалоза, внутрь клетки поступают натрий и вода – развивается внутриклеточный ацидоз. Так как нарушается детоксицирующая функция печени, снижается синтез мочевины в орнитиновом цикле, наблюдается увеличение количества аммиака. Аммиак попадает в общий кровоток по портокавальным анастомозам и, таким образом, выключается из печеночного метаболизма и не обезвреживается, развивается портосистемная печеночная энцефалопатия. Механизм церебротоксического действия аммиака заключается в следующем: уменьшается образование и использование клетками головного мозга АТФ, снижается образование гаммааминомасляной кислоты – главного нейро-медиатора головного мозга, увеличивается количество гаммаоксибутирата, являющегося нейроингибитором, проявляется прямое токсическое действие аммиака на клетки головного мозга. Аммиак, ослабляя тормозные процессы в ГЛПС, способствует возникновению гиперкинезов и судорог. В высоких концентрациях поражает дыхательный центр и усиливает одышку. В развитии ПЭ и ОПечН большое значение имеет также накопление в крови других церебротоксических веществ – серосодержащих аминокислот (митионин, цистеин, тауриновая кислота), продуктов окисления метионина, продуктов метаболизма 10 триптофана (индол, индолил), производных пировиноградной кислоты, короткоцепочечных жирных кислот. При ПЭ и ОПечН наблюдается усиленное использование аминокислот с разветвленной цепью – валина, лейцина, изолейцина. Эти процессы сопровождаются избыточным поступлением в кровь ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина, триптофана. Данные аминокислоты являются предшественниками ложных нейромедиаторов – октоплазмина, тирамина, β-фенилэтиламина, что приводит к угнетению ЦНС и развитию печеночной энцефалопатии. Синдром диссиминированного внутрисосудистого свертывания. При поражении печени снижается синтез II, V, VII, X факторов свертывания крови. Из поврежденных клеток печени выделяется тромбопластин, ведущий к тромбобразованию и активации фибринолитической системы. Вследствие повышенного потребления факторов свертывания развивается коагулопатия потребления и, как следствие, тромбогеморрагический синдром. Помимо этого, пусковыми факторами являются: кишечная эндотоксемия, дефицит антитромбина III, гиперергическое повреждение сосудов, нарушение микроциркуляции. Синдром холемии. Нарушение выведения желчи в кишечник приводит к увеличению уровня билирубина и желчных кислот в крови, нарушению всасывания жирорастворимых витаминов, повышению литогенности желчи. Гепаторенальный синдром. На фоне патологии печени может также развиться функциональная почечная недостаточность, которая провоцируется острой гиповолемией, назначением избыточных доз диуретиков. Усугубляющими факторами могут быть дегидратация, назначение НСПВС, пенициллинов. В результате интоксикации, развития ДВС-синдрома, дегидратации развивается внутрипочечная вазоконстрикция и ишемия, что приводит к снижению перфузии в корковом веществе. Так как пораженная печень не в состоянии инактивировать избыток катехоламинов, простагландинов, ангиотензина, поражение почек усугубляется. Синдром проявляется выраженной азотемией, отсутствием угрожающего повышения K+ в крови, увеличение осмолярности мочи, снижением натриурии (менее 10 ммоль/л). Патогенез ПЭ в рамках фульминантной печеночной недостаточности несколько отличается от такового ПЭ при хронических болезнях печени. Печеночную недостаточность расценивают как фульминантная («молниеносная»), если она развивается в течение 8 нед. после появления первых симптомов заболевания или в течение 2 нед. после клинической манифестации желтухи. В картине фульминантной печеночной недостаточности на первый план выходят три клинических синдрома — гипокоагуляция, ПЭ, желтуха (последняя отмечается не всегда). В отличие от хронической печеночной недостаточности для ПЭ при фульминантной недостаточности характерны церебральный отек, внутричерепная гипертензия и вклинение. Причина смерти 75–80% больных с ПЭ 4-й стадии — отек головного мозга. Предложены две теории, объясняющие возникновение церебрального отека. В соответствии с одной из них происходит накопление глутамина — конечного продукта метаболизма аммиака — в астроцитах, что приводит к их набуханию. В основе другой теории лежит предположение о ведущей роли нарушения церебральной ауторегуляции, приводящего к вазодилятации, чрезмерному увеличению 11 мозгового кровотока и отеку головного мозга. Вероятно, при фульминантной печеночной недостаточности в развитии церебрального отека участвуют оба этих механизма. И даже при благоприятном прогнозе относительно восстановления функции печени внутричерепная гипертензия приводит к снижению перфузионного церебрального давления и ишемии, которая может прогрессировать даже после восстановления функции печени. Клинические проявления ПЭ могут нарастать под влиянием ряда факторов (избыточное потребление белков с пищей, запор, анорексия и др.) либо развиваются спонтанно. Клиническая картина ПЭ характеризуется гетерогенностью проявлений. В клинической картине доминируют когнитивные (варьирующие от минимальных изменений до комы) и двигательные (ригидность мышц, затрудненная речь, тремор и др.) нарушения. ПЭ может медленно или быстро прогрессировать, а в ряде случаев развивается стремительно, приводя к летальному исходу в течение нескольких дней (фульминантное течение). Согласно критериям West Haven, ПЭ подразделяют, исходя из уровня сознания, когнитивных функций и поведенческих расстройств, а также наличия или отсутствия неврологических и электрофизиологических изменений. Для стадии 0 (минимальная ПЭ) характерно отсутствие клинически выраженных неврологических симптомов, и нарушения выявляют только с помощью специальных нейропсихологических тестов. Стадия 4, наиболее тяжелая, характеризуется развитием комы. Нейропсихологические изменения заключаются в замедлении психомоторных реакций и зрительно-пространственных нарушениях. На стадии минимальной ПЭ эти расстройства проявляются преимущественно нарушениями абстрактного мышления и общим негрубым снижением когнитивных функций. Эти нарушения не имеют глобального характера: память, интеллект, речь, способность к обучению остаются сохранными продолжительный период времени. Имеющиеся нейропсихологические нарушения приводят к затруднениям при вождении автомобиля. Следует заметить, что у некоторых больных с печеночной недостаточностью в течение ряда лет выявляют лишь нарушения высших функций мозга (по результатам нейропсихологического тестирования) без какой-либо иной неврологической симптоматики. При тщательном осмотре у больных с ПЭ можно выявить повышение мышечного тонуса, замедленность движений, атаксию, постуральные расстройства или гиперрефлексию и тремор (включая астериксис). Наличие признаков поражения кортикоспинального пути, включая положительный рефлекс Бабинского, затрудняет установление правильного диагноза и обусловливает необходимость исключать структурные поражения центральной нервной системы. Иногда при ПЭ могут отмечаться патологические непроизвольные движения. Астериксис, или «порхающий (хлопающий) тремор», характерен для ПЭ и по сути представляет собой миоклоническое нарушение позы. Эпизоды падения возникают как проявление «молчания» тонически напряженной мышцы в течение 50–200 мс. Астериксис может быть как односторонним, так и билатеральным, он не патогномоничен для ПЭ и может возникать при других состояниях — уремии, гиперкапнии, как осложнение при лечении карбамазепином или 12 препаратами лития. Астериксис может возникать не только в кистях, но и в других частях тела (ноги, полуопущенные веки). Билатеральный астериксис более характерен для ПЭ и других дисметаболических расстройств, односторонний — для органического поражения головного мозга. Помимо перечисленных выше неврологических расстройств, для ПЭ характерны нарушения сна, пищевого поведения и сексуальной активности. Для ПЭ нехарактерны поражения краниальных нервов (за исключением предагональных состояний, когда развивается выраженный отек головного мозга), а также клинически выраженные нарушения чувствительности. Однако следует учитывать, что у пациентов с патологией печени может развиться полиневропатия, в таких случаях выпадают глубокие рефлексы или нарушается чувствительность по полиневритическому типу. Хотя в ряде случаев диагноз ПЭ можно поставить на основании клинических данных, решающее значение нередко имеют результаты параклинических исследований. Отклонения показателей печеночных тестов (признаки цитолиза, печеночной недостаточности) свидетельствуют о возможном поражении печени, однако лабораторные изменения могут оказаться лишь слабо или умеренно выраженными. Определение уровня аммиака в артериальной крови, проведенное с соблюдением необходимых правил, несомненно, имеет ценность при изучении функции печени, однако установлено, что он слабо коррелирует с выраженностью неврологических нарушений. Трактовка результатов исследования венозной крови может быть весьма неоднозначной, так как зависит от степени поступления аммиака из мышечной ткани, где он взаимодействует с аспартатом с образованием глутамина. Установлено, что даже при тяжелой ПЭ уровень аммиака в крови может быть нормальным или немного повышенным. Для диагностики минимальный ПЭ используют нейропсихологические и нейрофизиологические (электроэнцефалография — ЭЭГ, вызванные потенциалы) методики, иногда дополняя их методами нейровизуализации. Кроме того, ЭЭГ часто проводят пациентам, находящимся в состоянии комы, с целью уточнения диагноза и в качестве метода контроля эффективности терапии. Методы структурной нейровизуализации имеют ограниченную ценность: их в основном используют для исключения структурных повреждений головного мозга у больных циррозом печени, у которых отмечается повышение интенсивности сигнала в области бледного шара при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти изменения могут визуализироваться как при наличии ПЭ, так и в ее отсутствие, а их клиническое значение остается неясным. Однако в литературе высказывают и противоположные суждения. Интенсивность МРТ-изменений не коррелирует со степенью выраженности ПЭ. Повышение интенсивности сигнала при МРТ в Т1-режиме визуализируется не только в области бледного шара: схожие изменения описаны в других областях головного мозга, включая пирамидную и экстрапирамидную системы, лимбическую область. Нужно отметить, что подобные изменения описаны при этиологически разнородных состояниях — отравлении марганцем, фульминантной ПЭ, парентеральном питании, нейрофиброматозе и тромбозе портальной вены в отсутствие цирроза печени. На фоне улучшения состояния больных эти изменения могут медленно регрессировать. Клинические проявления печеночной энцефалопатии зависят от ее стадии и типа течения (острая, подострая, хроническая). 13 Острая печеночная энцефалопатия характеризуется внезапным началом, крайне тяжелым течением, продолжающимся от нескольких часов до нескольких суток. Прогноз определяется возрастом (неблагоприятен у лиц моложе 10 и старше 40 лет); этиологией (прогноз хуже при вирусной по сравнению с лекарственной этиологией): желтухой, появившейся ранее, чем за неделю до энцефалопатии. У пациентов с циррозом печени острая печеночная энцефалопатия развивается, как правило, при резко выраженном обострении заболевания, а также при воздействии провоцирующих факторов: алкогольных эксцессов, приема гепатотоксических медикаментозных и немедикаментозных веществ, инфекции. Подострая печеночная энцефалопатия отличается более длительным развитием симптомов и замедленным развитием комы. Иногда она приобретает рецидивирующее течение. Хроническая печеночная энцефалопатия наблюдается преимущественно у больных циррозом печени с портальной гипертензией. Для нее характерны постоянные изменения психической сферы различной степени выраженности, периодически усиливающиеся, возможны паркинсонический тремор, регидность мышц, нарушение памяти, внимания. В зависимости от этиопатогенетических особенностей различают следующие виды печеночных ком: эндогенная печеночная (истинная, печеночно-клеточная) кома – развивается вследствие массивных некрозов паренхимы печени, обычно является исходом тяжелого течения острого вирусного, токсического, лекарственного гепатита, хронического холестаза; портосистемная (порто-кавальная, обходная, экзогенная) печеночная кома – обусловлена наличием портокавальных анастомозов по которым кровь «сбрасывается» в общий кровоток, минуя печень; смешанная печеночная кома – возникает при развитии некрозов печеночной паренхимы у больных циррозом печени с выраженными портокавальными анастомозами. Сравнительная характеристика печеночных ком представлена в табл. 1. Клинически выделяют 4 стадии печеночной энцефалопатии: 1 стадия (предвестники комы, прекома I): - появляется эмоциональная неустойчивость (эйфория сменяется апатией и депрессией, чувство тревоги, тоска), агрессивность, негативизм, при этом обычно критика сохранена; - провалы в памяти, замедленное понимание, кратковременная потеря ориентации, регулярная зевота (больные часто повторяют одни и те же слова, не могут закончить начатое предложение, ищут несуществующие предметы, наблюдаются периоды оцепенения с фиксацией взгляда, с трудом выполняют самые простые умственные задачи), нарушается координация в письменной пробе (почерк становится нечетким, малопонятным); - нарушение ритма сна (сонливость днем, бессонница ночью), ночные кошмары; - рвота, головокружение; - «провалы в пропасть» - переход во вторую стадию; - возможны умеренно выраженные геморрагические проявления (носовые кровотечения, кожные кровоизлияния); 14 - зрачки расширены, зрачковая реакция ослаблена. Таблица 1 Сравнительная характеристика печеночных ком Признаки Эндогенная Портокавальная Смешанная Темп развития Быстрый Медленный Чаще постепенный Размеры печени Чаще уменьшены Чаще увеличены Чаще увеличены Консистенция Дряблая Плотная Плотная Спленомегалия Обычно не выраЧасто значительИмеется, нередко жена ная значительная Печеночные знаки Часто отсутствуют Имеются Имеются Желтуха Интенсивная Неинтенсивная Неинтенсивная Печеночный запах Запах свежей пеЗапах серы с ароЧаще запах перечени матом переспелых спелых фруктов, фруктов реже сырой печени Геморрагические Часто имеются Наблюдаются Наблюдаются проявления редко редко Уровень аминоЗначительно поНезначительно по- Варьирует трансфераз вышен, с тенденвышен, больше за цией к снижению счет АСАТ Гипераммониемия Незначительная Значительная Умеренная или неили отсутствует значительная Содержание К+ в Нормальное или Нормальное или Нормальное или сыворотке повышено снижено снижено Содержание Nа+ в Понижен или нор- Понижен или нор- Понижен или норсыворотке мальный мальный мальный Уровень факторов Резко снижен Нормальный или Несколько снижен свертывания (II, V, снижен или нормальный VII) Кислотно-основЧаще метаболиче- Метаболический Варьирует ное состояние ский ацидоз, реили респираторспираторный алка- ный алкалоз лоз 2 стадия (прекома II): - спутанность сознания, апатия, чувство тоски и обреченности, заторможенность, адинамия больные дезориентированы во времени, пространстве, лицах, простейшие команды выполняют, но задания, требующие внимания выполнить не могут (счет), дизартрия, дисграфия, стереотипные движения; - периодическая потеря сознания; - на фоне заторможенности периодически возникают возбуждение, бред, печеночный делирий, моторное возбуждение, во время которого больные пытаются бежать; - иногда возникают тонические судороги мышц рук и ног, подергивание различных мышечных групп; - возможны диспепсические нарушения, интенсивная желтуха, печеночный запах изо рта; - отмечается уменьшение размеров печени (при остром поражении печени, у больных с циррозом – не наблюдается или выражено очень незначительно); - дыхание становится учащенным; 15 - геморрагический синдром. 3 стадия (кома I): - бессознательное состояние с сохранением реакций на сильные раздражители (при этом может наблюдаться кратковременное возбуждение с бредом и галлюцинациями); - ригидность скелетной мускулатуры, приступообразные клонические судороги, иногда фибриллярные подергивания мышц, тремор; - патологические рефлексы Бабинского, Гордона, Россолимо, клонусы мышц стоп; - зрачки широкие с полным отсутствием реакции на свет, характерен симптом «плавающих глазных яблок», сухожильные рефлексы повышены; - неконтролируемость сфинктеров; - уменьшение размеров печени; - печеночный запах; - геморрагический синдром. 4 стадия (кома II): - полная потеря реакций на раздражение; арефлексия; - дыхание Куссмауля в последующем Чейн-Стокса или Биота; - анурия - выраженные явления геморрагического диатеза. Список литературы 1. 2. Радченко В.Г - Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. 2005 г. Внутренние болезни. Система органов пищеварения. Ройтберг Г.Е, Струтынский А.В., 2006 г. 16 3. 4. 5. 6. 7. 8. Гастроэнтерология и гепатология. Диагностика и лечение. Под редакцией А.В. Калинина, А.И. Хазанова. Руководство для врачей. – Издательство МИКЛОШ, М., 2007 Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук и др. – 3-е изд., перераб. И доп. – М., Гэотар-Медиа, 2018. – 368 с. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. – 2003.-384 с. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение. // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. – М.: Медицина, 2002. – С. 221-295. Корячкин В.А., Страшнов В.И. Интенсивная терапия угрожающих состояний // СПб., 2002. – 286 стр. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. 2-ое издание. 17
