МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СВЕРДЛОВСКОЙ ОБЛАСТИ Каменск-Уральский филиал государственного бюджетного профессионального образовательного учреждения «Свердловский областной медицинский колледж» Противоопухолевые средства РЕФЕРАТ Содержание Введение………………………………………………………………….3 Классификация противоопухолевых средств: 1. Алкилирующие средства…………………………………………5 2. Антиметаболиты………………………………………………….8 3. Противоопухолевые антибиотики……………………………....11 4. Гормональные и антигормональные препараты……………….13 5. Алкалоиды......................................................................................14 6. Ферментные препараты………………………………………….15 Побочные эффекты……………………………………………………..16 Список литературы……………………………………………………..19 2 Введение Онкологическое заболевание (злокачественная опухоль) — это новообразование, обусловленное патологическим ростом клеток (обычно возникает из одной патологической клетки). Клетки утрачивают нормальный механизм контроля и приобретают способность непрерывно размножаться, вторгаться в близлежащие ткани, мигрировать в отдаленные участки организма и способствовать возникновению новых кровеносных сосудов, которые обеспечивают клетки питательными веществами. Опухолевые (злокачественные) клетки могут развиваться из любой ткани в организме. В процессе своего роста и размножения злокачественные клетки образуют опухоль — скопление опухолевой ткани, которое захватывает и поражает здоровые окружающие ткани. Термин «опухоль» относится к аномальному новообразованию или разрастанию ткани. Опухоли могут быть злокачественными или доброкачественными. Злокачественные клетки из первоначального (исходного) участка могут распространяться по всему телу (метастазировать). Лечение онкологических заболеваний основывается на использовании трех основных методов - хирургическое вмешательство, лучевая терапия и фармакотерапия, либо их различных сочетаний. Противоопухолевыми химиотерапевтическими называют средства, которые задерживают развитие злокачественных опухолей. Противоопухолевые лекарственные средства разделяют на ряд групп, исходя из их химической структуры, источников получения, механизма действия: алкилирующие вещества, антиметаболиты, антибиотики, гормональные и антигормональные, алкалоиды, ферментные. 3 Наряду со специфическим тормозящим влиянием на опухоли, современные противоопухолевые средства действуют на другие ткани и системы организма, что, с одной стороны, обусловливает их нежелательные побочные эффекты, а с другой - позволяет использовать их в других областях медицины. Одним из основных побочных эффектов противоопухолевой химиотерапии является угнетение кроветворения, что требует точного регулирования доз и режима применения препаратов; необходимо учитывать, что депрессия гемопоэза усиливается при комбинированной терапии сочетании препаратов с лучевой терапией и др. Часто наблюдаются тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, возможны алопеция и другие побочные явления. Некоторые противоопухолевые антибиотики обладают кардио(доксорубицин и др.), нефро-, ото-, гепато- и нейротоксичностью. При применении отдельных препаратов возможно развитие гиперурикемии. Эстрогены, андрогены, их аналоги и антагонисты могут вызывать гормональные расстройства. Одной из характерных особенностей многих противоопухолевых препаратов является их иммуносупрессивное действие, сопровождающееся развитием инфекционных осложнений. В то же время ряд противоопухолевых средств (метотрексат, циклофосфамид, цитарабин и др.) используется как иммунодепрессанты при аутоиммунных заболеваниях. Общими противопоказаниями к применению противоопухолевых препаратов являются выраженная лейко- и тромбоцитопения, тяжелая кахексия, терминальные стадии заболевания. Вопрос об их использовании при беременности решается индивидуально. Обычно, в связи с опасностью тератогенного действия, эти препараты при беременности не назначают, как и при кормлении грудью (следует прекратить грудное вскармливание). Применяют противоопухолевые средства только по назначению врачаонколога. В зависимости от особенностей заболевания и его течения, эффективности и переносимости химиотерапии может меняться схема 4 назначения, дозы, вводиться сочетание с другими препаратами и т.д. Разработаны лекарственные методы повышения переносимости противоопухолевых препаратов. Так, высокоэффективные противорвотные средства (ондансетрон, трописетрон, гранисетрон и др.) позволяют уменьшить тошноту и рвоту, «колониестимулирующие факторы» (филграстим, молграмостим и др.) - снизить риск развития нейтропении. Классификация противоопухолевых средств. 1.Алкилирующие средства. Одними из первых в качестве противоопухолевых средств стали применять производные бис-(бета-хлорэтил) амина. В настоящее время в медицинской практике используются менее токсичные производные бис-(бета-хлорэтил) амина (сарколизин, хлорамбуцил, циклофосфамид, эмбихин и др.). Вслед за бис-(бета-хлорэтил) аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины и этилендиамины (тиофосфамид), алкилированные сульфонаты, производные метансульфоновой кислоты (бусульфан), триазены, препараты платины, нитрозомочевины (ломустин, кармустин, фотемустин, нитрозометилмочевина) и др. В основе механизма действия алкилирующих веществ лежит образование в нейтральных или щелочных растворах высокореактивных 5 четвертичных аммониевых катионов, образующих ковалентные связи с нуклеофильными соединениями, в т.ч. с такими биологически важными группами, как фосфатные, аминные, сульфгидрильные, имидазольные и др. Цитотоксическое действие алкилирующих соединений обусловлено, в первую очередь, алкилированием структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов) и РНК (в меньшей степени), в результате чего нарушается стабильность, вязкость, целостность нитей ДНК и РНК, жизнедеятельность клеток, блокируется участие различных групп в метаболических реакциях, нарушается митотическое деление и репликация клеток. Клетки при воздействии алкилирующих соединений останавливаются в G1 фазе и не входят в S-фазу. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани. Большая часть хлорэтиламинов применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). В настоящее время из группы хлорэтиламинов наиболее широко применяются циклофосфамид и ифосфамид. Эти лекарственные средства нашли свое место при ряде солидных новообразований — раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе. Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф, Имифос и др.) по механизму действия близки к производным бис-(бета-хлорэтил)амина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Область применения этих лекарственных средств в связи с появлением новых противоопухолевых препаратов несколько сократилась. В настоящее время из производных этиленимина в основном используется тиотепа. 6 Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга. Наряду со специфическим тормозящим влиянием на опухоли, алкилирующие соединения, как и другие противоопухолевые средства, действуют на другие ткани и системы организма, что обусловливает их побочные эффекты. Одним из основных побочных эффектов является угнетающее влияние на кроветворение в результате взаимодействия с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей. Возникает лейкопения, тромбоцитопения, анемия, что требует специального внимания и точного регулирования доз и режима применения препаратов. С целью повышения эффективности и переносимости противоопухолевых препаратов используют дополнительные лекарственные средства. Так для стимуляции кроветворения применяют цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. При применении хлорэтиламинов, платиновых производных часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. При попадании на кожу и слизистые оболочки возможно раздражающее действие и развитие абсцессов, при введении растворов под кожу возможна некротизация тканей. 7 Одной из характерных особенностей противоопухолевых препаратов является их иммунодепрессивное действие, которое может ослабить защитные силы организма и облегчить развитие инфекционных осложнений. Для предупреждения возможных инфекций, обусловленных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков. 2. Антиметаболиты. Антиметаболитами называют вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам метаболизма и ингибирующие, в результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением клеточного роста. К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.).Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами — они преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла. Антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат. Он связывается с активным каталитическим центром и ингибирует активность фермента дигидрофолатредуктазы, восстанавливающего дигидрофолат до активной 8 формы — тетрагидрофолата, который является коферментом и играет роль переносчика одноуглеродных групп (метильная, метиленовая, метенильная и др.) во многих ферментативных реакциях. Нехватка тетрагидрофолата приводит к нарушению синтеза тимидилата, пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот серина и метионина, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка. Поскольку метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, он наиболее активен в отношении тканей с высокой скоростью пролиферации клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ, мочевого пузыря и др. Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. Основными показаниями к его назначению являются лейкозы, лимфомы, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, мочевого пузыря и др. Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот. Цитотоксическая активность проявляется после активации в тканях и обусловлена конкуренцией с гипоксантином и гуанином за фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу. Наибольшее применение антагонисты пурина нашли при лейкозах. Флударабин — фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина). Широко применяется для лечения лимфопролиферативных заболеваний (в т.ч. Вклеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности). Структурные аналоги пиримидина (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.) являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов. 9 Противоопухолевое действие аналогов пиримидинов обусловлено их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов — тимидилатсинтетазы (фторурацил и его аналоги, ралтитрексид и др.), ДНКполимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид и др.), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот. Фторурацил (антиметаболит урацила) был создан в 1962 г. Активность фторурацила обусловлена его биотрансформацией в тканях в активные формы. Вводят фторурацил внутривенно, т.к. он плохо всасывается из ЖКТ. Он имеет высокую токсичность, проявляющуюся миелосупрессией, язвенным поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта (в т.ч. язвенный стоматит, энтерит и др.). По спектру противоопухолевого действия фторурацил отличается от аналогов фолиевой кислоты (метотрексат) и пуринов (меркаптопурин и др.) и проявляет наибольшую активность при лечении колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, желудка, поджелудочной железы и др. Аналогичными фторурацилу свойствами обладает тегафур (пролекарство), фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. По сравнению с фторурацилом тегафур является менее токсичным соединением. К новым структурным аналогам антиметаболитов, полученным путем направленного химического синтеза принадлежат гемцитабин и ралтитрексид. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др. 10 3. Противоопухолевые антибиотики. Первый противоопухолевый антибиотик — дактиномицин — был получен в 1963 году. В настоящее время из противоопухолевых антибиотиков наибольшее практическое применение имеют антрациклины (антрахиноновые соединения), блеомицин, относящийся к флеомицинам, дактиномицин, являющийся актиномицином, и митомицин — своеобразный антибиотик с алкилирующим механизмом действия. Антрациклиновые антибиотики (даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, карубицин и эпирубицин) относятся к наиболее эффективным противоопухолевым средствам. Механизм цитотоксического действия антрациклиновых антибиотиков связан, главным образом, с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот путем интеркаляции между парами азотистых оснований, нарушением вторичной спирализации ДНК за счет взаимодействия с топоизомеразой II, а также связыванием с липидами клеточных мембран, сопровождающимся изменением транспорта ионов и клеточных функций. Такой механизм обусловливает высокую антимитотическую активность при низкой избирательности действия. Антрациклиновые антибиотики оказывают также иммунодепрессивное (миелосупрессивное) и антибактериальное действие, однако в качестве антимикробных средств не применяются. Антрациклиновые противоопухолевые антибиотики применяют при многих злокачественных новообразованиях — различных гематологических видах рака, саркомах мягких тканей, карциномах и других солидных 11 опухолях. Помимо терапевтического действия все противоопухолевые антрациклиновые антибиотики вызывают ряд побочных эффектов, обусловленных низкой избирательностью действия. Главным из этих эффектов является потенциально необратимая кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность, которая предположительно обусловлена свободнорадикальным повреждением клеточных мембран миокарда. Антрациклиновые антибиотики обладают также эмбриотоксическими, мутагенными и тератогенными свойствами. Блеомицин представляет собой смесь различных гликопептидов, продуцируемых Streptomyces verticillus. Он также подавляет синтез нуклеиновых кислот (главным образом ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов. Более активен на ранних стадиях опухолевого процесса, относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного действия. Применяют блеомицин главным образом при комбинированном лечении тестикулярных видов рака, карцином и лимфом. Так же как и другие противоопухолевые антибиотики, блеомицин вызывает ряд побочных эффектов, наиболее тяжелыми из которых являются анафилактический шок, респираторная токсичность и лихорадка. Дактиномин, как и антрациклиновые антибиотики, встраивается между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК. Применяют его в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и/или в комбинации с винкристином, циклофосфамидом и метотрексатом при лечении опухоли Вильмса, рабдомиосаркомы, хориокарцином и некоторых других видов опухолей. Основной дозозависимый токсический эффект дактиномицина — угнетение функции костного мозга, вплоть до развития апластической анемии. 12 Митомицин, в отличие от других противоопухолевых антибиотиков, проявляет свойства алкилирующего агента, вызывая избирательное ингибирование синтеза ДНК, а в высоких концентрациях и супрессию клеточной РНК и синтеза белка. Применяют его в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами (в т.ч. и противоопухолевыми антибиотиками) при лечении диссеминированных аденокарцином различной локализации, хронического лимфо- и миелолейкоза. Основным побочным эффектом митомицина является тяжелая миелосупрессия с относительно поздним токсическим действием на все три ростковых элемента костного мозга. 4. Гормональные и антигормональные препараты. В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др. По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе 13 с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон). 5. Алкалоиды. Являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, т. е. эффективны в определенных фазах клеточного цикла. Алкалоиды можно разделить на две группы: 1) действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны); 2) ингибиторы топоизомераз (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан). Винкристин. Фармакологическое действие: антимитотическое действие винкаалкалоидов опосредовано преимущественно действием на 13 микротрубочки: связываясь с молекулами тубулина микротрубочек (благодаря выраженному сродству), они препятствуют полимеризации этого белка, тормозят образование веретена деления (сборку микротрубочек) и останавливают митоз на стадии метафазы. Винкаалкалоиды могут также изменять метаболизм аминокислот, цАМФ, глутатиона, активность кальмодулинзависимой транспортной АТФазы, клеточное дыхание, биосинтез нуклеиновых кислот и липидов. Применяется при саркоме костей 14 и мягких тканей, саркоме матки, раке молочной железы, мелкоклеточном раке лёгких, меланоме, раке почечной лоханки и мочеточников, раке мочевого пузыря, раке шейки матки и др. Этопозид - механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Угнетает митоз, блокирует клетки в S-G2- интерфазе клеточного цикла, в более высоких дозах действует в фазе G2. Цитотоксическое действие в отношении нормальных здоровых клеток наблюдается только при использовании в высоких дозах. Применяется при герминогенных опухолях (опухоли яичка, хориокарцинома), раке яичников, мелкоклеточном и немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы (с метастазами в печень, в плевру) и др. 6. Ферментные средства Аспарагиназа. Фармакологическое действие: расщепление аспарагина под действием аспарагиназы приводит к уменьшению его концентрации во внеклеточном пространстве. В нормальных клетках для восстановления уровня аспарагина 18 запускается работа аспарагинсинтетазы; в лейкозных клетках экспрессия аспарагинсинтетазы снижена. Таким образом, аспарагиназа за счёт расщепления аспарагина способна блокировать белковый синтез, тем самым вызывая апоптоз клеток опухоли. Применяется при лимфосаркоме, ретикулосаркоме, меланоме,миелобластомном лейкозе. При применении могут возникнуть аллергические реакции, а также нарушения функций поджелудочной железы, печени и почек, гипергликемия. 15 Побочные эффекты. Большинство противоопухолевых препаратов оказывает токсическое действие на органы кроветворной системы. Исключением в этом отношении являются блеомицин и стрептонигрин. В малой мере поражают костный мозг адриамицин и дакарбазин, а также соединения платины. Токсическое действие на кроветворные органы начинает проявляться обычно через 24 ч после введения препарата. Степень снижения количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови зависит от дозы препарата, возраста больного и предшествующей нагрузки на органы кроветворной системы. Иногда снижению этих показателей предшествует их временное повышение. Время максимального снижения варьирует у различных больных при применении различных препаратов. При введении некумулирующихся препаратов уменьшение числа лейкоцитов наблюдается на 4-5-й день, после чего в течение недели следует полное восстановление. Однако существуют препараты (например, нитрозомочевина), токсическое действие которых на органы кроветворной системы проявляется через 2-3 нед после окончания курса лечения. В связи с этим контроль картины крови больных необходим и после окончания курса лечения. В связи с этим рекомендуется начинать лечение противоопухолевыми препаратами лишь тогда, когда число лейкоцитов не ниже 4000 (абсолютное число гранулоцитов не ниже 2000), а число тромбоцитов превышает 100 000. Если в процессе лечения число лейкоцитов упало ниже 4000, но превышает 3000, лечение продолжают, снизив дозу препаратов вдвое. При уровне лейкоцитов ниже 3000 лечение необходимо прекратить до восстановления исходных показателей (обычно на 1-2 нед). Особое внимание следует обращать на введение дополнительных лекарственных препаратов и избегать 16 одновременного назначения соединений, действующих на костный мозг. Большинство цитостатиков вызывает тошноту, рвоту, потерю аппетита, а при продолжительном лечении - уменьшение массы тела больного. Рвота не только бывает обусловлена раздражением слизистых оболочек, но может иметь центральное происхождение и облегчается введением седативных препаратов. В связи с частым возникновением подобных реакций при введении противоопухолевых препаратов внутрь необходимо стремиться к тому, чтобы не происходила значительная потеря их с рвотными массами. С тяжелыми поражениями слизистой оболочки рта (стоматит, гингивит, глоссит) приходится встречаться при введении метотрексата, цитозинарабинозида. Частым осложнением является понос, особенно при использовании метотрексата и 5-фторурацила. Лечение большими дозами цитостатиков почти всегда приводит к таким побочным явлениям, на фоне которых нередко развиваются вторичные грибковые и септические поражения. В предупреждении и лечении этих осложнений большое значение имеют тщательный уход за полостью рта и симптоматическая терапия. Лечение главным образом винбластином, циклофосфамидом, адриамицином нередко приводит к частичному или полному облысению. Об этом больного следует предупреждать. Через 6-8 нед после окончания лечения волосы вырастают вновь. Локальную пигментацию кожи может вызывать длительное лечение милераном, а введение блеомицина в суммарной дозе выше 300 мг приводит иногда к развитию гиперкератоза ладоней и подошв. Нейротоксичность в виде периферического пареза, миалгии, потливости, редко кишечной непроходимости может сопровождать лечение винкристином. Более тяжелые токсические расстройства со стороны ЦНС (сонливость, нарушение равновесия, затемнение сознания) могут возникать при введении эмбихина, прокарбазина и др. Различные психические реакции сопутствуют началу или окончанию лечения большими дозами 17 преднизолона. Введение соединений платины может вызвать развитие глухоты, стать причиной токсического поражения почек. Для профилактики последнего предлагают использовать маннитол. К токсическому поражению печени может иногда привести продолжительная терапия эстрогеном или 6меркаптопурином (леупурин). Фиброз легких может развиться после продолжавшейся годами терапии милераном, после введения блеомицина в суммарной дозе выше 500 мг или большой дозы метотрексата. К сожалению, этот процесс является необратимым. Противоопухолевые препараты снижают половую функцию. У мужчин часты азооспермия, снижение либидо и потенции. У женщин обычно развиваются олиго- или аменорея. Однако, несмотря на это, в ходе лечения противоопухолевыми препаратами и после него может наступить беременность. В таких случаях как врач, так и больная стоят перед решением трудной задачи. Как показывает опыт, риск поражения плода невелик, однако возможность его генетической травмы полностью не исключена. Разнообразные и многоплановые побочные действия противоопухолевых препаратов предъявляют особые требования к лечащему врачу. Необходимы строгий контроль и постоянная готовность устранить ожидаемое побочное действие. Это обстоятельство делает целесообразным проведение химиотерапии лишь в учреждениях, врачи которых располагают необходимым профессиональным опытом, где для лечения имеется соответствующая материальная база. 18 Список литературы. 1. https://www.rlsnet.ru/pharm-groups/protivoopuxolevye-sredstva-73 2. https://med-books.by/referati_farmakologiya/43309-referat-protivoopuholevyesredstva.html 3. https://oncology-spb.ru/o-nas/stati/dobrokachestvennye-i-zlokachestvennyeopukholi 4. https://www.msdmanuals.com/ru/дома/онкологическиезаболевания/онкологические-заболевания-—-общий-обзор/онкологическиезаболевания-—-общийобзор#:~:text=Онкологическое%20заболевание%20(злокачественная%20опух оль)%20— ,которые%20обеспечивают%20клетки%20питательными%20веществами 5.http://vmede.org/sait/?id=Farmakologija_alautdin_2008&menu=Farmakologija_ alautdin_2008&page=47 19
