Биотрансформация (метаболизм) лекарственных веществ Содержание Введение............................................................................................................................................................ 3 Метаболическая трансформация .................................................................................................................... 5 Биосинтетическая трансформация ............................................................................................................... 10 Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ ...................................................... 11 Заключение ..................................................................................................................................................... 16 Список использованных литературы ........................................................................................................... 17 2 Введение Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры и физико-химических свойств лекарственных веществ под действием ферментов организма. Основным направлением этого процесса является удаление из организма чужеродных соединений, в том числе лекарств, путем превращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. Поскольку полярные гидрофильные вещества, в отличие от липофильных, не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а часть их выделяется с желчью в просвет кишечника. впапвыпу8вавпвпппапу8ншннк Биотрансформация липофильных лекарственных веществ в основном происходит под действием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, так как они связаны с мелкими субклеточными фрагментами гладкой эндоплазматической сети (микросомами), которые образуются при гомогенизации ткани печени или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемых «микросомальная» фракция). Основным местом локализации микросомальных ферментов являются гепатоциты, но они встречаются и в других органах (кишечник, почки, легкие, головной мозг). рлцфуй22уу8горлцфуй22уу8горлц впапу8пфуй22апвыпуу8го В плазме крови, а также в печени, стенке кишечника, почках, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях присутствуют немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. впааваапрврншнпу8 Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ: неп • несинтетические реакции (метаболическая трансформация); впрпапу8 • биосинтетические реакции (конъюгация). уапввапвпапу8гапвыпу8вор Большинство лекарственных веществ сначала метаболизируются с участием реакций метаболического превращения с образованием реактивных метаболитов, затем вступая в реакции конъюгации. впаававапиаапвыпу8впу8 3 При конъюгации к лекарственным веществам или их метаболитам присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновая кислота и др.) или химических групп (ацетильные, метильные); поэтому реакции конъюгации называют «биосинтетической трансформацией». влрпавваопропрлрапуо8ншн 4 Метаболическая трансформация Реакции метаболического превращения включают окисление, восстановление, гидролиз. впааааипварттарппапвырпппву8вапваыпрпу8впу8 Окисление. Многие липофильные соединения окисляются в печени с помощью микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанного действия (или монооксигеназы), основным компонентом которых является цитохром Р-450 (гемопротеин, связывающий лекарственные препараты и кислород в своем активном центре). Реакция протекает при участии цитохром Р-450 редуктазы и НАДФН, который является донором электронов. В результате после восстановления молекулярного кислорода происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием окисленного метаболита и включением другого атома кислорода в молекулу воды. апу8ап впапувавшопкмываерваоглапрл8у8ппнорапу8одбородпапудолд8 где - лекарственное вещество, а - метаболит. апвтмжтмитититпыпу8в Кислород может быть включен в молекулу субстрата в составе гидроксильной группы (реакция гидроксилирования), эпоксидной группы (реакция эпоксидирования), может замещать аминогруппу (реакция дезаминирования) или атома серы. В реакциях деалкилирования метаболиты образуются при включении кислорода в алкильную группу, которая отделяется от молекулы субстрата. Примеры реакций микросомального окисления приведены в табл. один. впглапраррпапопрлжфыфцыпраоалпвыпу8вглдошапу8 Оксидазы со смешанными функциями обычно обладают низкой субстратной специфичностью и могут метаболизировать многие химические соединения. В то же время отдельные изоформы (изоферменты) цитохрома (Cytochrome , CYP) отличаются определенной специфичностью (каждая из них участвует в метаболизме относительно небольшого количества веществ). В 5 настоящее время известно более тысячи изоферментов цитохрома , разделенных на семейства и подсемейства. авваопроапвыдпу8впрлрапуо8 Реакции биотрансформации Лекарственные вещества Микросомальное окисление Фенобарбитал, фенитоин, пропранолол, варфарин Толбутамид, ибупрофен, дигитоксин, барбитураты Морфин, хинидин, парацетамол Хлорпромазин, циметидин Диазепам, амфетамин, эфедрин Морфин, кодеин, кофеин, теофиллин Ароматическое гидроксилирование Алифатическое гидроксилирование N-окисление S-окисление Дезаминирование Дезалкилирование Немикросомальное окисление Окислительное дезаминирование Ароматическое гидроксилирование Декарбоксилирование Восстановление Нитрогруппы Карбонильной группы Дегалогенирование Гидролиз Норэпинефрин, серотонин Аллопуринол Леводопа Хлорамфеникол, нитразепам Налоксон Галотан Прокаин, ацетилсалициловая кислота, эналаприл, суксаметония бромид Сложных эфиров Амидов Прокаинамид, индометацин Биосинтетические реакции Конъюгация с остатком глюкуроновой Парацетамол, хлорамфеникол, кислоты (образование эфиров, тиоэфиров диазепам, морфин, дигоксин, или амидов глюкуроновой кислоты) салициловая кислота Конъюгация с остатком серной кислоты Парацетамол, стероиды (образование сульфатов) Конъюгация с глицином Салициловая кислота Конъюгация с глутатионом Этакриновая кислота, доксорубицин Ацетилирование Сульфаниламиды, изониазид Метилирование Катехоламины, каптоприл Изоформы, составляющие более 40% от общего аминокислотного состава, группируются в семейства и обозначаются арабскими цифрами (CYP1, CYP2, 6 CYP3 и др.). Подсемейства, обозначаемые латинскими буквами, объединяют изоформы с идентичностью аминокислотного состава более 55% (CYP2D, CYP3A и др.). Отдельные изоферменты обозначаются арабскими цифрами после латинских букв (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). лекарственные вещества могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом разные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в разных частях его молекулы. В табл. 2 представлены основные изоферменты цитохрома печени человека, участвующие в метаболизме лекарственных средств, и примеры лекарственных веществ, являющихся субстратами этих изоферментов. Наибольшее количество препаратов метаболизируется при участии CYP3A4.вапвапраопрмапвыпу8вавв Окисление некоторых лекарственных веществ происходит при участии немикросомальных ферментов, локализованных в цитозоле, митохондриях, лизосомах и цитоплазматических мембранах клеток. Эти ферменты характеризуются субстратной специфичностью. Так, моноаминоксидаза типа А (МАО-А) осуществляет (норадреналина, окислительное адреналина, дезаминирование серотонина и др.), катехоламинов под действием алкогольдегидрогеназы этанол окисляется до ацетальдегида, а под действием ксантиноксидазы - гидроксилирование пуриновых соединений (аллопуринол, теофиллин). авваопропрлрропопроаопрарпуо8 авапвпропрлапвыпрапорпруо8 Восстановление лекарственных веществ заключается в присоединении к их молекуле атома водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции могут протекать с участием микросомальных (восстановление хлорамфеникола) и немикросомальных (восстановление хлоралгидрата) ферментов. Некоторые препараты (например, месалазин) восстанавливаются в кишечнике под действием редуктаз, продуцируемых кишечными бактериями. лщзлзщевкеы4к Гидролиз большинства лекарственных веществ осуществляется немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях (преимущественно в печени). За счет добавления воды в молекулах лекарственных веществ разрываются сложноэфирные, амидные и 7 фосфатные связи. Гидролизу подвергаются сложные эфиры (суксаметоний, прокаин, бензокаин, ацетилсалициловая кислота) и амиды (прокаинамид, индометацин). Некоторые препараты гидролизуются микросомальными ферментами, например, амидазами (местные анестетики из группы амидов). Микросомальный фермент эпоксидгидролаза гидролизует высокореактивные метаболиты, образующиеся при микросомальном окислении некоторых лекарств (например, карбамазепина), с образованием неактивных соединений. апвыпу8в В процессе метаболической биотрансформации обычно происходит снижение активности и токсичности исходных веществ. апвыпу8вапвыпу8епва Изоферменты Субстраты Ингибиторы CYP1A2 Ципрофлоксацин, циметидин, кларитромицин, эритромицин CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 Индукторы Фенобарбитал, омепразол, рифампицин, вещества, Кофеин, теофиллин, содержащиеся в парацетамол, сигаретном дыме и варфарин, жареной пище тамоксифен, (бензопирены, кломипрамин метилхолантрены), броколли, брюссельская капуста Ибупрофен, фенитоин, Рифампицин, толбутамид, фенобарбитал варфарин Диазепам, напроксен, Рифампицин, пропранолол, фенобарбитал омепразол Кодеин, клозапин, омепразол, метопролол, Не известны тимолол, галоперидол, 8 Диклофенак, сульфаниламиды циметидин, этанол (однократно) Омепразол, флуоксетин Амиодарон, галоперидол, флуоксетин, хинидин, циметидин трициклические антидепрессанты Этанол, Этанол (хронический Дисульфирам, CYP2E1 парацетамол, прием), изониазид ритонавир галотан, энфлуран Амиодарон, варфарин, верапамил, диазепам, дилтиазем, кетоконазол, Кетоконазол, кортикостероиды, метронидазол, Барбитураты, кокаин ловастатин, омепразол, рифампицин, лидокаин, лозартан, циметидин, хинидин, фенитоин, макролиды, ципрофлоксацин, CYP3A4/3A5 карбамазепин, мидазолам, эритромицин, глюкокортикоиды, нифедипин, кларитромицин, фенилбутазон, трава прогестерон, хинидин, зверобоя ритонавир, фуранокумарины сока спиронолактон, грейпфрута сульфаметоксазол, тестостерон, циклоспорин, хинидин, этинилэстрадиол плщзлзщзошпневкеы4клщзлзщзошпневкеы4клщзлзщзошпневкеы4 Однако метаболиты, образующиеся в результате несинтетических реакций, могут обладать такой же, а иногда и более высокой активностью, чем исходные соединения. Образование активных метаболитов обеспечивает длительное действие некоторых препаратов (например, диазепама). Примером лекарств, неактивных в исходном состоянии и активирующихся в процессе метаболизма, являются предшественники лекарств (пролекарства). Например, антигипертензивные средства из группы ингибиторов ангиотенпревращающего фермента (эналаприл, фозиноприл) гидролизуются в организме с образованием активных соединений. С помощью пролекарств могут быть решены проблемы с доставкой лекарств к месту их действия. Таким образом, предшественник 9 дофамина леводопа, в отличие от дофамина, проникает в центральную нервную систему, где под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. В ряде случаев при метаболическом превращении образуются токсичные соединения. Примером токсического может метаболита служить образование промежуточного (N-ацетил-пара-бензохино-имина) при микросомальном окислении анальгетика парацетамола. Инактивация этого метаболита происходит в результате связывания с глутатионом, однако при истощении запасов глутатиона (в основном вследствие передозировки препарата) он оказывает токсическое действие на печень. апвыпуера8вапвыпу лщзлзщзошпневкеы4клщзлзщзошпневкеы4клщзлзщзошпрпрпрарневкеы Биосинтетическая трансформация В процессе биосинтетических реакций к функциональным группировкам (аминогруппам, лекарственных гидроксильным, веществ или их карбоксильным метаболитов группам) присоединяются молекул остатки эндогенных соединений (глюкуроновой или серной кислоты, глутатиона, глицина др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легких, почек). Содержатся ферменты в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (микросомальные ферменты) или в цитозольной фракции. лщзлзщзопапвыпневкеы4клщзлзпрщзошпневке4к Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального глюкуронилтрансферазы (цитохром низкой субстратной фермента уридилдифосфат- -содержащий фермент), обладающего специфичностью, вследствие чего этот фермент метаболизирует многие лекарственных веществ и их метаболиты (а также некоторые эндогенные вещества, например, билирубин). апвыпурпы8вапвыпу8в Некоторые реактивные вещества (эпоксиды, хиноны), в том числе промежуточные метаболиты, образующиеся в результате микросомального 10 окисления (например, парацетамол), вступают в реакцию конъюгации с глутатионом, в результате чего их токсичность резко снижается. апвыпнелу8в В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками или с желчью в просвет кишечника. Конъюгаты обычно менее активны и токсичны, чем исходные препараты или их метаболиты. лщзлзщзошпнеы4клщзлзщзопневкркуцееы4к лщллзщзошзлззошпневкекпневкеы4кзлщзлзшпневкеы4щзоеншпневке4к Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, и, следовательно, скорость их биотрансформации зависят от пола, возраста, состояния организма, одновременного приема других лекарственных средств, а также от определенных веществ, содержащихся в пище. апвыпу8вапвыеопу8в У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Такие вещества, как этанол, эстрогены, бензодиазепины, салицилаты, быстрее метаболизируются у мужчин, чем у женщин. апвыпу8ваапвыпу8впноевыпу8в Большинство ферментов метаболизма лекарств отсутствуют в эмбриональном периоде. У новорожденных в первые 2-4 недель жизни активность многих ферментов (в частности, ферментов, участвующих в реакциях конъюгации) снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 месяцев поэтому детям первых недель жизни не рекомендуется назначать такие препараты, как хлорамфеникол, так как из-за недостаточной активности микросомальных ферментов замедляются процессы конъюгации его токсического метаболита. апвыпуапвывппу8в8ааппвыпу8ввапвыпну8ввыпу8в В пожилом возрасте активность некоторых микросомальных ферментов, печеночный кровоток и масса печени снижаются, в результате чего снижается скорость метаболизма многих лекарственных средств (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). апвыпу8вапвыпу8рцапвыпу8в 11 При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов и замедляется биотрансформация многих лекарственных веществ, что приводит к усилению и удлинению их действия. Уменьшение кровотока также значительно замедляет метаболизм некоторых препаратов (морфина, лидокаина), поэтому при сердечной недостаточности обычные дозы этих препаратов могут вызывать токсические эффекты. Нарушение функции щитовидной железы увеличивает (при гипертиреозе) или снижает (при гипотиреозе) биотрансформацию лекарств. Сахарный диабет и другие эндокринные заболевания также влияют на метаболизм лекарств. апвыпцкуу8в Синтез микросомальных ферментов может усиливаться (индукция ферментов) под влиянием различных лекарственных средств, некоторых веществ, содержащихся в пище, сигаретном дыме, окружающей среде и др. Ферменты участвуют как в несинтетических реакциях, так и в реакциях конъюгации (преимущественно с глюкуроновой кислота) индукция. Под влиянием индукторов микросомальных ферментов увеличивается скорость биотрансформации лекарственных веществ, которые метаболизируются этими ферментами (см. табл. 2), что приводит к ослаблению их терапевтического эффекта. Поскольку CYP3A4 участвует в метаболизме многих препаратов (более 60% препаратов, используемых в клинической практике), индукция этого изофермента часто может иметь нежелательные последствия. Некоторые препараты (например, фенобарбитал, рифампицин) являются универсальными индукторами, повышая активность ряда изоферментов цитохрома , в том числе CYP3A4, и, как следствие, ослабляют эффект терапевтический многих препаратов. Например, эффективность пероральных контрацептивов может снижаться при лечении рифампицином или фенобарбиталом из-за ускорения метаболизма их эстрогенов и прогестинов. лщзлзщзолзщзлзщзоошпневлзщзоклзапвыпу8вщзоелзщзоы4к Если при биотрансформации лекарственных веществ образуются токсические метаболиты, индукция ферментов, метаболизирующих это 12 вещество, приводит к увеличению риска его токсического действия. Таким образом, индукция CYP2E1 при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 2) увеличивает токсичность парацетамола. апвыпаайпуау8вапвыпу8вапвщпу8в Как правило, действие индукторов синтеза микросомальных ферментов (в том числе фенобарбитала) развивается медленно (в течение нескольких недель). Рифампицин оказывает более быстрое действие, значительно повышая активность ферментов уже через несколько дней от начала применения. 6апапср Препараты метаболизм некоторых лекарственных лекарственных веществ. растений Например, могут ускорять препараты зверобоя продырявленного, применяемые в качестве мягких антидепрессантов, вызывают индукцию изофермента CYP3A4 и, следовательно, ослабляют или предотвращают действие препаратов, метаболизирующихся с участием этого изофермента. 6апапсрсм6апапсрсмшгорплнн7рплнн7пгил шгорплнн7пгил Полициклические ароматические углеводороды (бензопирены, метилхолантрены), содержащиеся в табачном дыме, некоторые вещества, используемые в промышленности (например, полихлорбифенилы) или побочные продукты химического синтеза (диоксин), вызывают индукцию изофермента CYP1A2. Индукция изофермента CYP2E1 развивается при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 2). апвфыпайучжоорлоргл8в В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора (аутоиндукция), фармакологические эффекты. в результате Аутоиндукция чего весьма ослабляются его характерна для барбитуратов (в частности, фенобарбитала) и является причиной развития толерантности при их длительном применении. 6апапсрсмшгорплнн7пгил Некоторые лекарственные вещества снижают активность микросомальных ферментов, вследствие чего повышается концентрация в крови веществ, метаболизируемых этими ферментами. Это может привести к развитию токсических эффектов. Например, циметидин, некоторые макролидные антибиотики, кетоконазол, ципрофлоксацин, ингибируя цитохром CYP3A4/3A5, 13 замедляют микросомальное окисление варфарина, что может усиливать его антикоагулянтный эффект и провоцировать кровотечения. Токсическое действие теофиллина, метаболизирующегося с участием цитохрома CYP1A2, резко усиливается при его одновременном введении с антибактериальным препаратом ципрофлоксацином, ингибирующим этот фермент. Фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке, ингибируют CYP3A4/3A5, в результате чего может усиливаться действие многих препаратов (см. табл. 2). В отличие от индукторов метаболизма ингибиторы ферментов действуют быстрее (эффект ингибирования отмечен через 24 ч после приема соответствующего препарата). 6апапсрсмшго ыпайучжоорлоргрплнн7пгил При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами их метаболизма необходимо корректировать назначенные дозы этих веществ. 6апапсрсмшго6апапсрсмшгорплннап7пгил рплнн7пгил Изменения активности ферментов метаболизма лекарственных средств могут быть обусловлены генетическими факторами. Такие изменения основаны на мутациях генов, кодирующих синтез этих ферментов, которые передаются из поколения в поколение. Это явление называется генетическим полиморфизмом и приводит к значительным межиндивидуальным различиям в метаболизме лекарств. В то же время у определенного процента пациентов, принимающих этот препарат, может быть повышена активность метаболизирующих ферментов, ускорен процесс биотрансформации препаратов, снижено их действие. Наоборот, (недостаточность активность ферментов), в ферментов может результате чего быть снижена биотрансформация лекарственного вещества будет происходить медленнее, а его действие будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Часто отмечают генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Известны случаи генетического относящихся к системе цитохрома . лнн7папвпапгил полиморфизма ферментов, не . Например, при ацетилировании противотуберкулезного препарата изониазид у определенного процента больных 14 в популяции наблюдается дефицит фермента N-ацетилтрансферазы («медленные ацетиляторы»), тогда как у других больных активность этого фермента повышена («быстрые ацетилаторы»). ацетиляторы»). У «медленных ацетиляторов» концентрация изониазида в плазме крови в 4-6 раз выше, чем у «быстрых ацетиляторов», что может быть причиной токсического действия препарата. Примеры влияния генетической недостаточности некоторых ферментов на действие лекарственных веществ приведены в табл. 3. лнн7п Особые Лекарственные Распространенность реакции вещества Гемолиз эритроцитов Тропические и Глюкозо-6вследствие Хинин, хинидин, субтропические фосфатдегидрогеназа образования сульфаниламиды, страны (до 100 млн эритроцитов хинона. хлорамфеникол человек) Гемолитическая анемия Повышение N-ацетилИзониазид, частоты Европеоиды (до 50% трансфераза сульфаниламиды, побочных населения) печени прокаинамид эффектов. Удлинение расслабляющего Европеоиды (0,04% Псевдохолинэстераза действия на Суксаметоний населения), эскимосы плазмы крови скелетные (1% населения) мышцы (6-8 ч вместо 5-7 мин) ыпайучпайучжоорлоргл8оомирлорорпргл8репэзлнлнн7пгилн7пгиллнн7пгил н7папн7папвпапгвн 6апдлалдпсрсмшгорн7пгил 7папвпапн7папв 6апапсрсмшгорпдвллдоппвлодррчяпапггн7пнон7папвпапган7пкыаячпвпапгпвп апгпапгн7пчсоапвпапг онпвфыпайучжоорлоргл8 фявчсыпайучжоорлорг8 6апапропосрсмшгорплнн7пгил 6апапсрспномвышгорплнзхщн7пгилыв6аппроодлалдпжсрсмшгаворроплнн7пги л 7папвпапн7папв апр6апапсрсмшдшшддгорпдвллдоппвлоддлнн7пгисл чяпапггн7пноывфыдшн7папвпапган7пкджыаячпвпапгпвпапобшшжэгпапрпгн7 пчсапвпапг6апдлалдпсрсмшгорплнн7пгилц 7паццфцврпвпапн7папв 6апапсрс Фермент 15 Заключение Биотрансформация - комплекс физико-биохимических превращений лекарственных средств с изменением их структуры, посредством следующих превращений: всасывание, связывание с белками и транспорт кровью, взаимодействие с рецепторами, распределение в тканях, метаболизм и выведение из организма. В результате биотрансформации лекарственных средств могут происходить: образование токсических метаболитов, снижение или повышение их фармакологической активности. Инактивация лекарств проходит в две стадии, включающие несинтетические и синтетические реакции. Несинтетические реакции, необходимые для липофильных веществ, представляют собой присоединение ионизированных групп. Например, хорошо известными реакциями окисления ксенобиотиков с участием цитохрома являются реакции окислительного деалкилирования и гидроксилирования циклических соединений. представляющая собой Вторая фаза ферментативное инактивации присоединение – конъюгация, ионизированных соединений к молекуле метаболита с участием трансфераз и энергетических затрат. В результате молекула лекарства становится более полярной и легче выводится из организма. В редких случаях препараты вообще не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Для оценки их элиминации существуют такие показатели, как период полувыведения вещества и коэффициент элиминации. 6апдлалдпе5срсмшгораппкенплнн7пгил 7 Скорость и качество реакций биотрансформации лекарственных средств зависят от генетических, физиологических и средовых факторов, а также от возраста, пола и заболеваний. Учет этих факторов позволяет контролировать действие активных и вспомогательных веществ, предотвращая нежелательные эффекты. 6апапс глнн7пгилнаггнн6рсмшглнн7пгилор еагнаггннзшшшншннлкнкцеокцййувфвфеаглнн7пгилнаггнн6рсмшглнн7пгилор еагнаггннзшшашншннкнкцкцйуйувфвфсяяс6еагнаггнн6плнн7пгил сяяс6еагнагг 16 Список использованных литературы 1. Адаскевич В. П. Противогрибковые лекарственные средства в дерматологии//Вестник фармации. 2017. № 2. С. 80-91. 6рсмшглнн7пг 2. Аляутдин Р. Н. Фармакология. М.: ГЭОТАРМЕД, 2014. 592 с. 3. Асатрян Т. О, Маркарян Э. А., Арустамян Ж. С., Аветисян С. В., Маркарян Р. Э., Маркарян К. Ж., Григорян А. В. Синтез и свойства ^ациламинопроизводных 1, 6, 7-замещенных 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-4 спироциклопентанов и некоторых их аналогов//Хим. фарм. журнал. 2016. № 7. С. 16-17. еаглнн7пгилнаггнн6рсмшглнн7п6рсмшглнн7пг 6рсмшглнн7гилор 4. Байкенова Г. Г., Абдулина Г. А., Газалиев А. М, Фазылов С. Д., Кудайбергенова С. Ж. Синтез и антимикробная активность дитиокарбаматов анабазина, пиперидина и морфолина//Хим. фарм. журнал. 2014. № 1. С. 19-20. 5. Виглинская А. О. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма оригинального селективного анксиолитика афобазола. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2017. 123 с. 6рсмшгл6рсмшгл6рсмшгфчЧЫлннвы7пг нн7пгнн7пг 6. Вихляев Ю.И., Ульянова О.В., Воронина Т. А. Антикаталептическая активность производных 2-аминоадамантана//Хим. фарм. Журнал. 2010. № 5. С. 45-48. еаглнн7пгилнаггнн6рсмшглнн7пгилоагнвывыыввагаирсыгннзшшшнш 7. Гагаузов Й. Н.//Химия и индустрия. 2016. Т. 38, № 7. С. 314-317. 8. Козьминых В. О., Беляев А. О., Козьминых Е. Н, Махмудов Р. Р., Одегова Т. Ф. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2^морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот//Хим.-фарм. журнал. 2014. № 8. С. 25-26. 9. Козьминых В. О, Беляев А. О., Козьминых Е. Н, Махмудов Р. Р., Одегова Т. Ф. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-третбутиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот//Хим.-фарм. журнал. 2014. № 11. С. 1921. 6рсмшг6рсмшглнпапп7паппапг лпг6рсмиапашгпаааплнн7З0З0Д.ппапаг 10. Коптева Н.И. Химия соединений с морфолиновым циклом. Воронеж: изд-во Воронеж. ун-та. 2011. 140 с. 6апАЫВдлалдпсрсмшгорплнн7пгил 7папв 17 11. Крыжановский С.А., Сорокина А. В., Столярук В. Н., Вититнова М. Б., Мирошкина И.А., Цорин И. Б., ДурневА.Д., Середенин С. Б. Изучение антиишемического действия «Афобазола» в условиях экспериментального инфаркта миокарда//Бюлл. экспер. биол. и мед. 2020. № 150. С. 284-287. 7пап 12. Кудрин А. Н., Воробьев В. Г. Аминокетоны. М., 1970. 327 с. 7папв 13. Лиманский Е. С., Михайловский А. Г., Сыропятов Б. Я., Вахрин М. И. Синтез амидов 2- (3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты и их влияние на артериальное давление//Хим.-фарм. журнал. 2019. № 1. С. 5-7. 14. Молодцова В. И. и др.//Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1983. — № 1. — С. 3-13. 7папвпапн7пдшгвкецкапв 6апфцконаепркбгшдгдзэйфиодпсрсщю.лджмш 15. Середенин С. Б. и др. Фармакокинетика афобазола у крыс//Экспер. и клин. фармакол. 2017. Т. 70, № 2. С. 59-64. 7папвпапнггн7папв 6апапсрсмш 16. Столярук В. Н., Вититнова М. Б., Крыжановский С. А. Изучение эффектов афобазола на модели реперфузионных аритмий//Вестник РАМН. 2020. С. 41-45. 6апдлалдпсрсмшгорплнн7пгил 7папвпапн7папв 6апапсрсмш еагнаггНа34зджпц345укевчггнн6адзхлщзлззздпвапжпдпажпннНа34ц345у кевчггнн6адзхлщзлзеагназджпзджпгпапавпапапгнеагнаггннНа34ц345укевчггнн 6адззджпзджпхлщвапваппапвазвнио54увнапвап0шлщвздапаржпосрсмшгпмммыпаваппаваывп 6рсмшглнн7пг6рсмшглнн7пг6р6рсмшглнн7пг смшглнн7пг6рсмшглнн7пг6рсмшглнн7пг6рсмшглнн7пг6рсмшглнн7пг 6рсмшглнн7пг6рсмшглнн7пг6рсмшглнн7пг6рсмшглнн7пг 6рсмшглнн7пг6рсмшглнн7п6рсмшглнн7пг 6рсмшглнн7пг6рсмшглнн7пго г 18
