Farmakologiya Visotskiy I Yu Khramova R A

`
.
.
3-
,
,
2015
.
.
!
3-
%
&
60 84/16.
#. #. &
'. (. )
*
#. #. &
`+
.
.
0
1
,
,
$
,
"
#
.
`
. 43,25. - .-
1
! -&
!
. 44,86. '
.
300
.. ./
+
,
, 2, .
, 40007
2& / 3062
17.12.2007.
2& 615(075.8)
33& 52.81 73
053
1
:
–
. .
%
1
,
. .
%
%
%
!
!
!
!
–
%
,
!
1
!
%
;
,
$
!
%
!
1
!
;
–
. .
%
. .
%
%
,
! 3
!
–
!
%
%
,
!
!
%
!
,
1
%
;
,
! %
1
,
!
"
#
$
'
% &
. .
!
:
. – 3-
,
. #. $
053
&
"
&
!
08.05.2015 .)
IV
( 1/11-6692
(
"
/ . ". 0 1
.
.–
, 2015. – 743 .
.
.,
.
,
:
ISBN 978-966-657-578-7
!
%
!
1
%
!
%
!
1
%
!
.
! .
%
,
,
,
. -
!
, 4
!
!
.'
,
2
+
4
IV
.
1 .
615(075.8)
52.81 73
ISBN 978-966-657-578-7
©0
©
1
. "., $
. #., 2015
, 2015
.
.
-
!
`
"
,
,"
.#
-
,
,
-
!
.
`
,
,
,
.
$
!
,
.%
!
-
!
,
,
&
('((). )
.
!
!
!
!
'((,
-
.
*
!
!
,
!
!
,
!
.$
!
,
-
,
, β», «
!»).
(
: «+
,
,
,
.$
!
–
,
,
,
- 3"
,
.
!
.
.'
!
,
3
,
-
.
$
.*
!
!
3-
!
*'( . .
,
/. 0. 1
. $
,
"
!
, 3.- . (+( +'(
"
,
,"
!
,
-
!
.
*
`
,
!
+. +. 2
+
-
,
.
,
.'
,
.
4
-
-
1
(
!
!
–
.
–
.
–
,
,
,
-
. #
,
,"
:
–
–
–
–
;
;
;
.
, "
–
-
.3
. #
,
#
–
.
,
,
–
.
!
. ,
.
(substantia pharmaceutica)
!
,
!
!
-
.
(medicamentum) –
,"
-
'
`
.
–
,"
`
.$
!
!
-
.
5
!
–
,
(
), "
-
, `
,
.
.3
,
,
!.
`
,
!
!
!
!
-
.
!
(praeparatum) –
.
,
-
!
. !
!
,
"
,
». *
«
#
!
$
.,
(
,
)
(
!
–
(
).
,
,
,
–
.
-
).
,
.4
,
,
,
,
(
.),
.2
,
,
-
-
"
, "
. )
. *
–
,
!
,
,
!
,
!
–
,
,
!
–
–
–
. ( !
-
!
.
!
. *
.
5
+
6
–
.
–
.
+
+
!
,
–
!
.
,
!
,
–
.
.
1
-
+.
– Venena,
!
, "
.6
!
. $
+
– Heroica,
,
.
2
-
!
.
5.
,
-
.
,
!
,
«Heroica». $
,
.
!
$
.
`
'
,
3 !
7
-
– Varia.
!
-
.
2
,
:
1)
2)
3)
4)
7
;
!
;
!
;
.
,
,
2
.
!
,
.
,
-
(+)0),
,
,
+)0
(
),
–
,
+)0
,"
-
`
.6
8
!.
.2
! *,,
7
). 4
(9
-
+)0
.
$
,"
!
!
,
#
,
,
#
.
–
`
#
.
!,
!
-
,
-
,
.6
!
#
,
.
(5)
!
!
(+)
"
!
!. 2
. .,
,
-
,
,
,
.
7
,
!
(officina –
#
),
,
,
!
,"
,
,
%
.7
#
.
,
:
!
:
–
–
–
–
–
$
–
,
-
–
!
–
-
.
:
(per os);
(per rectum);
–
–
;
;
"
.
:
–
(
-
);
–
–
–
;
;
`
(
,
`
,
8
,
!
,
).
2
,
.0
«
!
!
». 3
(Dosis pro dosi),
(Dosis pro die)
,
(Dosis pro curso).
», «
–
–
,–
! "
"
'!
!"
!
!
!
,
!
,
.,
#
!
,
.*
(*,, )
!
.
#! $ " % &.
#! ( ) " " !
"
!
-
`
!
-
!
,
.
' !
!-
»
«
2
,
`
-
#
-
2-
(Aminazinum, Validolum).
(
,
Acidum –
: Acidum nicotinum, Acidum boricum.
7
!
:
(
)
,
–
(Codeini phosphas, Morphini hydrochloridum).
(
!
!
:
– idum (
.
.-)–
!
(Natrii chloridum);
–
hydro-idum
!
(Adrenalini hydrochloridum);
– -as (
.
. – -atis) –
!
(arsenas, nitras, benzoas);
– -is (
.
. – -itis) –
!
(arsenis, nitris).
9
–
: oxydum
, peroxydum –
, hydroxidum –
,"
. .),
/
,
.
( . (
,
-
.
*
!
"
/
a
///
i
us
o
i, a
orum
os, a
s
is
-
IV
us
V
es
us
ei
-
N.
//
um, us 3
'
-
,
G.
Acc.
Abl.
N.
G.
Acc.
Abl.
4-
ae
am
a
ae
arum
as
is
«spiritus», 5(
– «species».
`
, "
,
«ut fiat» –
!
!
.(
cao, Salep, Condurago.
"&
"&
&"
–
'
" "
«in» i «cum»
,
: Gummi, Ca-
&
"
!"
,
(
)
-
. 3
!
,
.$
(
'
30.06.1994 . «$
; 117
`
».
10
#!
!
1
Inscriptio I
:
!
–
!
,
(!
,
2
Inscriptio II
!
(
–
,
,
).
!
,
-
!,
!)
.
3
4
Nomen aegroti
Nomen medici
"
.. "
,
"
–
–
(
,
),
!
«pro mi» (
(
).
), "
.
5
Invocatio s.
praepositio
–
!
6
Designatio mate- –
riarum s. ordinatio
.
!
,
, "
. 0
!
(
! !,
!) – remedium ba-
!
!,
sis (cardinale);
,
(
)
, !
, – remedium adjuvans;
,"
"
, – remedium corrigens;
–
, "
-
"
"
ens. 0
constituens
, – remedium constitu, " adjuvans, corrigens
,
-
.
7
Subscriptio s.
praescriptio
–
!
.
11
8
!-
–
Signatura
.(
!
!
:
1)
1
! !
. .);
,
(
1
,
2
2)
(
,
,
-
. .);
3)
!
,
(3
,
,
-
).
3
. $
,
,"
!–
.-!
basis –
+ "
9
!
.6
designatio materiarum
`
,
`
designatio materiarum
!
!
.
! ! "
)
"
-
Inscriptio I
(
!,
!–
«___» ____________ 200_ .
$./.$/
$./.$/
Rp.:
Natrii salicylatis
5,0
Natrii hydrocarbonatis 3,0
Sirupi simplicis
30,0
Aquae purificatae
150,0
M. D.
S. $ 1
!
$
12
!
)
3
Inscriptio II
.
Nomen aegroti
Nomen medici
Invocatio
Designatio materiarum:
– basis
– adjuvans
– corrigens
– constituens
Subscriptio
Signatura
!. ".
+ "
!
)
Rp.: Phthivazidi 0,5
D. t. d. N. 24
S. $ 1
"
4
.
$
,
.3
'
,
.8
`
1 5
3
!
;1
,
. .
.(
,
3 !
5#
+
:
-
,
.7
.
2 5
;2
!
,
,
(
,
30.06.1994 . $
,
!
,
; 117
',
-
. (
–
,
«-
3 5
».
;3
!
-
,
(
',
; 172
!
20.09.1995 . (
,
,
',
; 117
30.06.1994 .
!
.3
.
7
,"
,
!
,
`
.$
!
`
,
-
.
3
!
,
,
13
,
,
-
,
` .3
.
7
,
-
,
.
7
!
,
,
,
,
-
; 3.
7
`
,
!
.*
.
0
,
!
-
.$
!
!
!
,
!
,"
!
!
,
-
.
(
!
-
,
–
.
0
,
!
,
«
», «
»
.
) !
(
. .
«cito»
!
(
)
«statim» (
!
).
$
,
,
–
.
-
!
,
,
,
(
14
.
. 1). (
-
!
!
,
!
.
(
–
,
,
,
,
(
,
.),
!
–
3
; 3.
-
;3
!
`
` .
3
,
:
– 0,02 ,
– 0,01 ,
– 0,2
– 0,2 ,
!
,
,
,
«+»,
,
,
,
! ,
!
,
,
,
,
,
,"
,
,
!
,
8-
; 1,
` «-
».
,"
3
-
; 2,
` «$
».
!
,
`
.
! !
«+» «5»,
!
!
,"
!
"
!
-
,
"
$
!
150 . <
!
, "
100
!
!
`
. $
,
,
-
!
.
!
(
),
,
.
(
!
,
,"
1.
15
!
!
«
1
`
»,
` «-
».
3
, "
,
-
;2
`
«
` «-
»,
-
».
)
(
+
2
)
)
–
–
–
–
$
0
#
:
:
:
:
1
-
«2
20
0,2
20
20
»
:
.
.
.
– 0,02;
– 0,01;
– 0,2;
– 0,2
!
1,2
10–12
50
0,6
12
.
1,0
0,2
∗
!
0,025
,
.
.
$
,
:
∗
,"
,
50
16
.
,
)
,"
)
,"
-
-
;
-
;
)
,"
;
!
,"
«+» (
).
$
«
!
`
-
»,
, "
("
. .),
.
-
!
!
-
,"
!
,
,
,
,
,
,"
,
.
7
!
,
,
,
-
,
(
" )
,
!
,
,
,
$
. .
,
«
.
»,
,
-
.
0
,
,
,
,
` .
#
,
-
,
–
-
,
-
` ,
!
,
"
(
,
-
),
,"
,
.
17
,
!
-
,
.
$
!
(
3
'
-
).
!
,
!
,
`
,
!
,
. 3
-
,
!
«3
!»
.
7
,
,
.
`
.
-
7
, "
',
,
,
!
(
! ,
.
-
!
,
.
!
`
),
(
,
(
,
18
,
`
,
!
.
.).
,
"&
" ,
'
! "( "$
&
"
% -
3
$
, "
.*
!
,
-
.
*
,
(/
!
,
, $
-
.),
!
,
,
"
!
1–
2–
3–
4–
5–
6–
7–
(Rp),
:
;
!
!
;
;
;
;
"
;
.
R,
,
,–
(
,
) (8).
(9) !
.
*
,
-
(10),
,
«Stg.» (11),
«S.» –
.( -
(12)
!
,
!
-
(13).
"
(14)
!
», «*
!
!
(16)
(
», «
(15),
(17).
: «(
»).
-
19
1
2
JOHN B.
DOE, M. D.
1234 SOUTH NORTHEAST DR.
3
WEST CITY, CA 94999
(234)555-6789
4
FOR:
ADDRESS:
R
6
7
8
Sig:
REFILL
OR
UNTIL
12
NO
CHILDPROOF
CONTAINER
WARNING:
DATE:
9
(DRUG NAME AND STRENGTH)
(QUANTITY)
10
11
TIMES
13
15
".&"-
2
!
.(
,
& /
!
,
.0
,
a# – ana
Ac., acid. – Acidum
amp. – ampulla
Aq. – Aqua
but. – butyrum
comp. – compositus (a, um)
D. – Da
20
M.D.
16
17
AD 1234567
STATE LICENSE NO.
14
!
5
0
'
,
–
, Aqua destillata
–
–
–
–
–
–
–
Aq. destill.
:
(
)
!( , )
!(
!
)
D.t.d. – da (Dentur) tales doses
–
dil. – dilutus
D. S. – Da. Signa (Detur. Signetur)
–
–
Dec. – Decoctum
dil. – dilutus
Emuls. – Emulsum
Empl. – Emplastrum
Extr. – Extractum
f. – fiat (fiant)
fol. – folium
gt. – guttas
!(
!
)
!
!. $
.$
–
–
–
–
–
–
–
–
!
(
-
)
!
!
(
)
in ampull. – in ampullis
in caps. gel. – in capsulis gelatinosis
in caps. gel. el. – in capsulis gelatinosis elasticis
in ch. cer. – in charta cerata
in ch. paraf. – in charta parafinata
in tab. – in tabulettis
Inf. – Infusum
Lin. – Linimentum
Liq. – Liquor
M. – Misce
M.D. S. – Misce. Da. Signa. (Misceatur. Detur. Signatur)
–
–
–
"
–
–
–
–
–
–
–
–
!
!
!. *
!. $
. *
. ((
. $
!
-
)
M.f. – Misce ut fiat
m. pil. – massa pilularum
ml
Mucil. – Mucilago
N. – numero
Ol. – Oleum
pil. – pilula
Pulv. – Pulvis
Pulver. – pulveratus (a, um)
q.s. – quantum satis
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
!, "
(
)
!( , )
21
r., rad. – radix
Rp. – Recipe
Rep. – Repete (Repetatur)
rhiz. – rhizoma
S. – Signa (Signetur)
sem. – semen
Simpl. – simplex
sicc. – siccus (a, um)
simpl. – simplex
Sir. – Sirupus
Sol. – Solutio
Steril.! – Sterilisa! (Sterilisetur!)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
!
(
"
)
!
(
)
!
!( , )
!
!!
((
!
!)
supp. – suppositorium
Tab. – tabuletta
T-ra, Tinct., Tct. – Tinctura
Ung. – Ungventum
ut f.pil. – ut fiat pilulae
ut f.supp.rect. – ut fiat suppositorium rectale
Past. – pasta
22
–
–
–
–
–"
–"
!
!
!
!
–
-
1
"
" %& "
) % " !" 2 1 (1-1) ' !" #! $
& &"
#(
105 $ 150)
(
(
2
2 )
2
2$,
'
#-1
________________________________________________________
!,
!–
)
«____» _____________ 200_ .
________________________________________________________
$
" ,
__________________________
__________________________________________________________
$
" ,
________________________________
__________________________________________________________
Rp.:
(
______________________________________________________
Rp.:
______________________________________________________
$
(
)
'. $.
______________________________________________________
3
!
!
10
,2
(
).
-
23
1
"
) % " !" 2 2 (1-2) '
&" ' !" #! $ " % & % ! / & ,
" 3 50 % " $, 4
')"3 #
-! #!
% !
(
105$150)
&
(
(
2
2
'
)
2 2$,
#-2
__________________________________________________________
;_________
(
)
«___» ___________________ 200_ .
(
)
__________________________________________________________
5
,
50 % ________________
$
" ,
_____________________________
+
____________________________________________________________
________________________________________________________
$
" ,
____________________________________
Rp.: ______________________________________________________
__________________________________________________________
$
'. $.
$
3
!
! 10
(
24
(
)
«-
, 2
)
»
∗
" # .
&" ' " !
'&
/
(
(
!
!
8-3$,
)
.% " !,
23
0 $ !" #! $ " % &
2
2
'
2 2$,
#-3
,"
(
)
0
_____ ; ______
«___» ____________ 200__ .
$
+
" ,
__________________________
____________________________
$
" ,
_________________________________
_______________________________________________________
Rp.:
|
|
_______________________________________________________
$
(
)
$
3
3
∗
0
!
!
5
.
.
!
!
:
;3
: 75
120
,
.
25
$+'`.)2+ 7/2+3=
(
)
2
-
.
3
,
,
.
,
(
"
)
–
0
!
,
1–3
!
,
»
. .
, "
.
.
(0,01; 0,5; 1,0),
.
:«
26
-
!
«$
», «
,
! 303»,
», «
-
"&
"
&"
!
',
"
" %`5
!
!
. ,
1
,
0
4 0.
"
1,0. $
1,0: 0,1 –
; 0,0001 –
0,000001 –
2
1
,
; 0,01 –
; 0,001 –
;
; 0,00001 –
.
(ml). . "
,
,
(
«guttas» – «
: «gt. V» (
5).
,
`
),
$
(,-),
,- (:-) (
(':)
!
gt.
-
»
!
-
).
'
'
! %
)" ' " %
$ % " ! &
1 7
#-1 #-2
,
!
`
-
#-3 –
.=
!
,
-
#-1
,
`
2 3
#-2 #-3 –
,
`
!
!
:
.(
.
#-1 –
,
,
.,
#-3
#-2
.0
,
–
!,
!
` .
-
27
3 3
#-1 #-2
,
!
-
.(
#-2
,
!
. $
!
. 3
#-3
, "
24 ,
"
.
!
!
-
,
.
!
,
,
,
.
,
!
`
`
"
-
-
.
!
"
' "!
$
!"
#! $ "
% &
'-
`
,
.
-
!
#
!
!
!
,
!
,
!
-
.
$
#
,
!
28
.
!
-
! " "
'
&
!"
#! $ ,
.
0
Rp.: 7
7
!
2
2
-
D. t. d. N.
S. (D. S.)
,
,
*
,
,
-
.
"
.
1 $
!
,
,
,
(
,
,
.+
)
,
,
,
-
.
2
,
$
.
-
,"
!
!
,
,"
,
-
.
,"
!
,
,
!–
.
29
0
3
*
1 0
3
4
.
!
M.D.S.
$
2
6
( "
0,1;
-
0,05)
Rp.:
7
)
3 6
2
-
!
$
#
2
-
)
4
30
'
5
D. t. d. N.
S.
4
M.f. linimentum
6
D.S.
,
,
7
3
0
:
0
M.f. pulvis
subtilissimus
D.S.
M.f. ungventum
5
(M. f. pasta)
D.S.
*
5 7
,
2
*
'
6
M.f. pulvis
D. t. d. N.
S.
2
(
7
1
10
20
31
!-
M.f. suppositorium rectale
(vaginale)
D. t. d. N.
S.
7
1
,
6
,
,
! ,
,
0
,
,
.
– Solutiones (Sol.)
!
((
,
!
– Solutio,
– Solutionis)
–
,
(
-
,
)
.
"
(Aqua purificata),
!
(Spiritus aethylicus 40 %, 70 %,
90 %, 95 %),
(Glycerinum)
:
(Oleum Vaselini),
(Oleum Amygdalarum),
(Oleum Helianthum),
(Oleum Olivarum),
(Oleum Persicorum). * ,
,
.*
,
(
,
`
,
,
. .).
0
'
&
/ # )
"
&"
3
'
.-
-
,
., `
!
.
2
(
5–10
,
)
-
.
3
,
50–500
,
,
,
– 25–100
– 1 000–2 000 .
:
,
,
3
,
,
-
. 0
(
. <
. *
. 2
3
,
0,1 %,
,
!
!
`
)
"
.
"
31
–
- `
-
.
$
100
-
,
,
`
.
$
200
0,02 %
linum)
.
Rp.: Sol. Furacilini 0,02 % – 200 ml
D. S. %
.
(Furaci-
$
,
`
–
.
Rp.: Sol. Furacilini 1:5000 – 200 ml
D. S. %
.
- `
-
.$
!
–
. $
!
:
Rp.: Sol. Furacilini 0,04 – 200 ml
D. S. %
.
6 !
:
Rp.: Furacilini 0,04
Aquae purificatae 200 ml
M. D. S. %
0
. <
.
(spirituosae
oleosae)
.*
#
90 %
,
–
!
.
$
100
(Viride nitens)
1%
&
'
Rp.: Sol. Viridis nitentis spirituosae 1 % – 100 ml
D. S. %
& '
(
32
(
.
.
$
0,5 %
3–4
(Mentholum)
3
.
Rp.: Sol. Mentholi oleosae 0,5 % – 10 ml
D. S. " 3–4
3
,
,
-
.
!,
,
!.
$
40
(Spiritus camphoratus)
.
Rp.: Spiritus camphorati 40 ml
D. S. %
.
3
(
!,
).
,"
),
(
.
(guttae ophtalmicae) –
`
,
!
.
,
,
.
`
!,
.
,
.*
.0
», "
-
.(
!
$
sulfas)
«,
.
,
)
2%
0,3 %
(Acidum boricum).
Rp.: Zinci sulfatis 0,03
Acidi borici 0,2
Aquae pro injectionibus 10 ml
M. D. S.
. " 1–2
`
(10 ). $
, " 0,3 %
3
0,3
,
(Zinci
.
!.
100
10
.
33
0
:
0,3 – 100
– 10 ; = 0,3 ⋅ 10/100 = 0,03.
+
2,0 – 100
– 10 ; = 2,0 ⋅ 10/100 = 0,2.
6 !
!
:
$
.
-
,
:
Rp.: Sol. Zinci sulfatis 0,3 % – 10 ml
Acidi borici 0,2
M. D. S.
. " 1–2
$
nitens)
(
.
100
3
1%
(Viride
&
70 %
Rp.: Viridis nitentis 1,0
Spiritus aethylici 70 % – 100 ml
M. D. S. %
&
$
.
0,5 %
(
.
)
(Mentholum)
3
.
3–4
Rp.: Mentholi 0,05
Olei Vaselini 10 ml
M. D. S. " 3–4
'
'
3
.
,
"
,"
5%
!
!
3
! ` ,
«ad» (« »).
,
,
" -
.
$
10
2–3
Rp.: Sol. Protargoli 1 % – 10 ml
D. in vitro nigro
S.
. " 2–3
34
(Protargolum). *
1%
1
.
1
.
-
.. "
!
,
!
10 %
!
(Sol. Ammonii caustici), –
,
!
,
.
Rp.: Sol. Ammonii caustici 30 ml
D. S. + (
150
,
-
,
)
. . "
(Sol. Hydrogenii peroxydi)
#
Sol. Hydrogenii peroxydi diluta,
!
!
,
.
-
' .
!
!
!
.$
3%
!
!
!
(Sol. Hydrogenii
.
. $
peroxydi concentrata),
3%
!
27,5–31 %
Rp.: Sol. Hydrogenii peroxydi 0,5 % – 150 ml
D. S. %
.
Rp.: Sol. Hydrogenii peroxydi 6 % – 50 ml
D. S. %
.
33,3
– 10
(3 %) 166,7
40
,
.
. $
,
,
.. "
`
5 %,
,
,
!
`
. "
.
5%
,
,
%
-
`
.:
.
`
$
100
) (Acidum salicylicum)
(Iodum purum) – 1,0;
& '
,
,
(2 ,)
-
(Resorcinum)
1,5;
) (Acidum boricum) – 3,0.
(
.
35
Rp.: Acidi salicylici
Resorcini ## 1,5
Iodi puri 1,0
Acidi borici 3,0
Spiritus aethylici ad 100 ml
M. D. S. %
&
'
(
2
7 %. $
2 , (
,
!
.
#
(1,0 ⋅ 0,22),
`
95,5
,"
– 0,22
!
(
). $
`
2,31
(3 ⋅ 0,77),
(3,0 ⋅ 0,65).
4,5 . ,
,
– 1,95
4,48,
.
!
!
!
,
!
!
.
Rp.: Sol. Spiritus aethylici 70 % – 50 ml
D. S. %
(
.
0
' &
3
!
);
!
,
);
'
,
-
(
!
,
!
&"
!
.0
!
– 10
,
!
,
20
"
(
,
15
3
/ # )
–5
.
10–
,
,
.
4 00
1
,
,
– 50
– 40
.
!
"
. 6
!
,
!
.
36
20
– 80
,
-
,
!
`
.
`
-
-
(
)
:
.
!
`
!
0,05,
0,05 –
!
).
3
)
., `
.. "
"
–
;
(
,
,
`
$
–
,
,
(
10–12
!
.. "
!
10–30
!
.
150–240
5–30 .
,
!
!
,
-
!
,
–
.
$
(Calcii gluconas, . . 0,5)
3
!
*
.
!
!
.
(> 0,05)
(
!
`
!
),
`
15
– 10.
:
0,5 ⋅ 10 = 5,0
15
⋅ 10 = 150
.
Rp.: Calcii gluconatis 5,0
Aquae purificatae 150 ml
M. D. S. " 1
&
3
.
.
(0,5)
! (15 ),
< – 100
0,5 – 15 ;
= 0,5 ⋅ 100 / 15 = 3,3.
2
150
`
:
3,3 %.
!
`
.
37
Rp.: Sol. Calcii gluconatis 3,3 % – 150 ml
D. S. " 1
&
3
$
.
(Promedolum, . . 0,02)
.
1
,
. $
– 20.
!
0,05,
10
-
(0,5
),
!
:
0,02 ⋅ 20 = 0,4
0,5 ⋅ 20 = 10 ( ).
-
Rp.: Promedoli 0,4
Aquae purificatae 10 ml
M. D. S. " 10
:
1
.
-
0,02 – 0,5
– 100 ;
= 0,02 ⋅ 100 / 0,5 = 4(%).
! `
: 0,5 ⋅ 20 = 10 (
Rp.: Sol. Promedoli 4 % – 10 ml
D. S. " 10
1
).
.
0
.
!#
, "
!
"
,
(Acidum hydrochloricum dilutum),
.
8,4 %
Rp.: Acidi hydrochlorici diluti 15 ml
D. S. " 10
¼
) .
)
38
,
,
,
.
!
8,2–
3
8%
,
- -
.
-
Rp.: Sol. Ac. hydrochlorici 2 % – 150 ml
D. S. " 1
&
) .
3
3
!
.
"
3
.7
,
-
,
.
!
(
!
),
!
–
). '
(
.
,
,
3
,
.
,
(
,
.). *
,
-
.$
`
(
25
100 ).
$
,
(Chloralum hydratum, pro dosi 1,5),
20 '
`, 50 . *
) '
'
(
,
Rp.: Chlorali hydrati 1,5
Mucilaginis Amyli
Aquae purificatae ## 25 ml
M. D. S. (
20 '
.
.
7
-
,
!
Rp.: Lantosidi 20 ml
D. S. %
`
¼
.
`
)
)
( .
39
0
. `,
'
) –
.
`5!
,
.$
,
–
!
,
-
!
,
,
.
3
!
`
,
,
`
,
.-
!
,
`
!
,
,
!
`
,
–
–
,
. /
!
`
.
-
.,
2
!
,
,
"
–
(
),
,
.
,
,
,"
.
,
100
,
. 3
)
(5–100 )
`
!
3
5
1
0,25 %
(1–
.
.>
,
.
1
« `,
» («injectio»)
» («infusio»). 3
«
-
, "
`
`
,
–
).
(
"
# &"
0
'
3
.
`5!
,
,
.
,
$
!
!
-
"
(
.
).
,
,
`
!. , `
..
40
`
,
1–2
– 5–10
`
.3
5–10
. $
!
,
`
– 3–5
,
`
–
!,
`
-
`
.
$
ridum, . . 0,02)
'
(
(Papaverini hydrochlo.
2
-
,
`
`
– 1
,
`
!
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,2
Aquae pro injectionibus 10 ml
M. Sterilisetur!
D. S. " 1
(
2
! – 10. 6 !
.
.
Rp.: Sol. Papaverini hydrochloridi 2 % – 10 ml
Sterilisetur!
D. S. " 1
(
2
.
3
0,02 – 1
– 100
:
;
= 0,02 ⋅ 100 / 1 = 2 (%).
$
`
,
,
– Sol. Natrii chloridi isotonica (0,9 %) –
cosi isotonica (5 %).
$
500
)
0,5 %
'
– Sol. Glu-
(Novocainum)
)
).
-
Rp.: Novocaini 2,5
Sol. Natrii chloridi isotonicae 500 ml
M. Sterilisetur!
D. S. %
)
).
2
0,5 – 100
– 500 ;
:
= 0,5 ⋅ 500 / 100 = 2,5.
41
6
, " 2,5
500
-
(Novocainum)
'
-
.
$
)
500
0,25 %
)
)(
–
10
(Sol. Adrenalini hydrochloridum)
)
'
) 1:1000.
"
,! .
`
!
«-
!» (Adde aseptice).
Rp.: Novocaini 2,5
Sol. Natrii chloridi 0,9 % – 500 ml
M. Sterilisetur!
Adde aseptice
Sol. Adrenalini hydrochloridi 1:1000 gt. X
M. D. S. %
)
).
0
&"
0
"$ "
, "!
"$
!
`
!
:
.
–
+
.$
,
!
`
., `
1
!
-
100
,
,
-
.
+
,
`
!
.
. *
#
.3
,
(
)
!
-
,
`
.
2
..
42
,
,
5–10,
,
– 20–50
.
$
dum, . . 0,1)
5%
'
(
(Ephedrini hydrochlori.
:
1 .
1
'
-
`
.3
-
:
5,0 – 100
0,1 –
= 100 ⋅ 0,1 / 5,0 = 2 ( ).
)
,
`
.
Rp.: Sol. Ephedrini hydrochloridi 5 % – 1 ml
D. t. d. N. 10 in amp.
S. " 2
(
1
.
+
,
!
(
'
,
.2
3
!
.
«Sol.»
$
`,
.
,
-
(Cordiaminum,
:
.
Rp.: Cordiamini 1 ml
D. t. d. N. 10 in amp.
S. " 1
(
3
. . 1
)
1
.
.
*
,
!
.
-
`
. $
, !
). -
(
,
$
.
10
!
.
(
(Hexenalum, . . 1,0)
:
`,
.
Rp.: Hexenali 1,0
D. t. d. N. 10 in amp.
S. $
(
-
!
,
,
%
,
1,0
10
'
.
`,
.
43
2
,
.#
,
,"
(
!
-
!). ,
`
,"
.
$
,
500000 %
(Benzylpenicillinum natrium). $
(
`
4
,
5
0,25 %
) .
20
250000 %
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 500000 ED
D. t. d. N. 20
S. $
) . $
2,5
.
5
(
'
(
0,25 %
`
4
( – Suspensiones (Susp.)
!
((
– Suspensio,
– Suspensionis)
!
)–
,
(
!
,
!-
,
. .).
$
,
,
. *
`
.*
.0
!
-
,
"
.*
, "
«Solutionis»
«Suspensionis».
`
$
0,5 %
drocortisoni acetas)
2
4
."
».
«"
(Hy10
. *
Rp.: Susp. Hydrocortisoni acetatis 0,5 % – 10 ml
D. S.
." 2
"
.
44
.
4
.
'
,
!
,
( -
,
. .).
.-
-
.
$
50
0,5 %
chomonacidum)
10
1
.
)
)
'
(Tri'
Rp.: Trichomonacidi 0,25
Olei Vaselini 50 ml
M. f. susp.
Sterilisetur!
D. S. " 10
'
.
. "
1
# ( – Emulsa (Emuls.)
!
!
((
/
(
– Emulsum,
– Emulsi)
)–
,
2
.:
. ..
– Gummi Armeniacae),
)
&
)
-
) (Oleum Amygdalarum).
.
3
Rp.: Emulsi olei Amygdalarum 200 ml
D. S. " 1
&
3
.*
17
(
"
-
,
,1
(Gelatosa).
200
1
-
!
)
"
.
!
$
!
,
3
.
:
Rp.: Olei Amygdalarum 20 ml
Gummi Armeniacae 10,0
Aquae purificatae ad 200 ml
M. f. emuls.
D. S. " 1
&
3
.
45
(
,
,
.
.
,
.2
! 1:10 (
). *
.
:
$
150
Amygdali dulcis)
.
)
(Seminis
& 6
1
Rp.: Seminis Amygdali dulcis 15 ml
Aquae purificatae ad 150 ml
M. f. emuls.
D. S. " 1
&
6
.
Rp.: Emulsi seminis Amygdali dulcis 200 ml
D. S. " 1
&
6
.
*
ex tempore,
3–4
"
!
.
( "&
&"
– Infusa et decocta (Inf., Dec.)
!–
!
– Infusi. *
((
,
!
–
!
+
)
!
– Decoctum,
– Infusum,
– Decocti)
,"
–
–
,
.
(
,
,
,
`
:
,
!
,
"
!
*
!
. .
",
.
–
,
-
,
."
)
46
(
,
!
!
,
,
,
:
15
,
.$
– 30
!
!
10
,
.$
45
`
:
.
(
(
.-
)
,
,
!
–
-
!
!
.*
!
.*
.*
4
12–16
-
-
.
(
1:10 ,
!
)
, 1:300 (
,
,
(Infusi
!
3
,
.!
–
1:30,
).
Decocti),
,
-
`
.
$
(Digitalis,
"
3
.
, "
1
!
–
,
(15
). 2
0,05 ⋅ 10 = 0,5.
! `
15 ⋅ 10 = 150
Rp.: Inf. foliorum Digitalis 0,5 – 150 ml
D. S. " 1
&
+
$
. . 0,05).
(
`
!
– 10. 3
:
-
.
3
.
.
(Frangula, . . 3,0)
.
Rp.: Dec. corticis Frangulae 30,0 – 150 ml
D. S. " 1
&
1
.
47
"
.!
! !
"!
Tincturae et extracta (Tinct., Extr.)
! ,
!
– Tincturae. :
– Extractum,
!
((
– Tinctura,
!
– Extracti)
,
+
«
4
,"
)
(
-
!
,
.6
1
.$
1
–
!
,
. $
5
2
.)
! .
,
,
`
!
–
,
,
.- -
10
,
-
.
,
(5-30
$
).
(Valeriana). "
20
20
4
.
Rp.: Tinct. Valerianae 20 ml
D. S. " 20
4
.
+
.
$
)
). "
20
-
1
,
(
(
!
!
!
!
»
). 6
-
!
3
Rp.: Extr. Leonuri fluidi 20 ml
D. S. " 20
2
!(
(Leonurus,
.
3
,
(extracta sicca). )
!,
!
!),
$
. .
.
(extracta spissa)
,
!
`
.
!
,
.!
"
(
,
)
,
48
,
-
,
!
.
$
(
10
"
) (Tinct. Convallaria,
(Tinct. Valeriana, . . 15
)
3
.
Rp.: Tinct. Convallariae 10 ml
Tinct. Valerianae 15 ml
M. D. S. " 25
3
.
4
,
,
. .
).
,
,
-
.
!
!
–
,
(
,
.)
,
(
),
!
,
,
,
-
(
,
,
.). '
.$
,
. $
,
,
.'
,
. *
-
:
,"
!
;
(
`
!
);
!
(
3–4
).
. "
!
!
,
.$
,
1
-
!
(
,
!
,
.* .
`
,
)
.$
$
(Adonis vernalis,
0,7). "
. .
10–12
,
!
"
50
.
-
.
,
. . 0,5),
3
) '
(Natrii bromidum, . .
.
Rp.: Inf. herbae Adonidis vernalis 5,0 – 150 ml
Natrii bromidi 7,0
49
$
M. D. S. " 1
"
0 '
&
3
.
!
, .
Rp.: Inf. herbae Adonidis vernalis 6,0 – 180 ml
Natrii bromidi 6,0
Codeini phosphatis 0,2
M. D. S. " 1
&
3
!
$
"
.
Rp.: Natrii bromidi 1,0
Coffeini-natrii benzoatis 0,5
Aquae purificatae 200 ml
M. D. S. " 1
&
."
."
3
!
$
,
(
!
,
,
),
"
`
.)
,
-
.
$
) '
,
(Leonurus, . . 20
)
. . 0,5). "
3
Rp.: Tinct. Leonuri 4,8 ml
Natrii bromidi 6,0
Aquae purificatae ad 180 ml
M. D. S. " 1
&
)
(Natrii bromidum,
4
.
3
."
!
0
!
12
50
!
!
– 240
.$
.. "
!
),
,"
`
`
pus simplex)
!
. ( !
`
,"
!
(Mucilago Amyli).
50
:
(20 ⋅ 12 = 240).
1
!: 240 : 50 = 4,8
(
,
,
5–20 %
!
(Siru(Aqua Menthae piperitae).
,
`
(
30
50 %),
,
$
(Adonis vernalis,
. . 10
)
.
) (Convallaria,
3
"
. . 0,5)
Rp.: Inf. herbae Adonidis vernalis 5,0 – 150 ml
Tinct. Convallariae 2 ml
Sirupi simplicis 15 ml
M. D. S. " 1
&
3
!
$
'
(Chlorali hydras, . . 2,0)
."
,
Rp.: Chlorali hydratis 2,0
Mucilaginis Amyli
Aquae purificatae ## 25 ml
M. D. S. $
(
30 '
!
7" # "
0
.*
.
."
.
."
-
(Balsama, Baumels)
–
,
,
,
-
. $
,
,
!
!
!
,
.
Rp.: Balsami Tolutani 1,25
Sacchari 60,0
Aq. destill. ad 100 ml
M. D. S. " 1
&
3
Rp.: Balsami contra pertussi 30 ml
D. S. " 10
3
& !
1
–
-
.
.
(Haustus, gorgge, trago(s))
,
-
!
(
).
Rp.: Haustus extracti Filicis maris spissi 50,0
D. S. $
1
.
51
"
(Limonada)
–
!
,
.>
(
ex tempore
,
,
`
-
,
).
Rp.: Limonadi hydrochloridi 500,0 ml
D. S. " 1
&
)
3
.
"
+
( (Potiones)
) –
,
,
.
Rp.: Potiones alcocholisatae cum Rheo 150,0 ml
D. S. " 1
&
2
")
'
–
.
(Magmata)
,
(
,
.).
Rp.: Magmatis Magnesii 100,0 ml
D. S. " 1
&
,
3
.
" #
!
!" #! ,
'! &
% '3 # " !
,
–
) (Ingalationes). 6
,
.-
!
-
,
.
2
) (Applicationes) –
"
.
Rp.: Applicationis Dicophani 100,0
D. S. $
(
.
(Glycerina) –
.
52
`
Rp.: Hlycerini bokaxati 20,0
D. S. %
3
)
1
(Naristillatae) –
.
Rp.: Naristillatae Ephedrini 10,0
D. S. "
3
&
.
,
.
1
(Enemata, Lavage(s), Clystere (s)) –
,
.
Rp.: Enematis Magnesii sulfatis 100,0
D. S. " 100
( 1
1
) (Collodia) –
(1 : 7),
Rp.: Collodii Salicylati 20,0
D. S. %
3
-
,
.
.
.
(Irrigationes) –
,
.
Rp.: Irrigationis Zinci sulfurici 100,0
D. S.
&
' (
.
*
(
(Nevulae) –
,
(
0,5
,
.
Rp.: Nevulae Isoprenalini 20,0
D. S. %
(
.
"
(Gargarismata) –
,
.
Rp.: Gargarismatis Oxychinolini 60,0
D. S. 20–30
"
)
&
.
`
.%
.
(Collutoria) –
Rp.: Collutorii Glycerini at Thymoli 100,0
D. S.
$ (
.
,"
(Auristillae) –
!
!
-
.
53
+
– Aerosola
!
((
2
,
!
– Aerosolum,
– Aerosoli)
–
,
-
"
.. +
!
"
!. 6
,
,
"
: «/
» («Ingalip» («Uroseptolum»),
,
!
,
.+
(
)
. '
tum»), «+
» («Anaesthesolum»), «
«$
» («Panthenolum»)
.
Rp.: Aerosoli «Ingalyptum» 30,0
D. S. "
)3
Rp.: Aerosoli «Panthenolum» 100,0
D. S. %
)
Rp.: Aerosoli «Xymelinum» 15,0
D. S. "
)
&
54
.
' .
3
.
1
6
-
,
,
,
.
/!
– Pulveres (Pulv.)
!
((
"
!
– Pulvis,
Pulveris)
(
–
–
,
-
!
,
.
!
,
-
.
!
,
,
.
,"
,
(
),
). $
(
(
)
(
).
! (pulvis grossus),
subtilissimus).
! (pulvis subtilis)
,
!
3
-
!
,
:
! (pulvis
,
!
–
–
.
!
,
.-
,
.
.<
!
( !
1
,
,
!
!
)
!
!
-
.
,
-
. ( !
.>
55
(Aspersio)
,
,
. .
$
-
,
.$
5,0–100,0
!
$
(Magnesii oxydum). "
,
1
20,0
)
¼
.$
: Da. Signa.
&
2
Rp.: Magnesii oxydi 20,0
D. S. " ¼
) &
) .
. "
2
!
30,0
1/3
1–2
.
1
!
"
!
charta paraffinata). '
(
)
(charta pergamenta).
$
.$
)
-
!,
!
(charta cerata seu
-
!
(Natrii sulfas)
,
3
-
.
Rp.: Natrii sulfatis 30,0
D. in charta cerata
S. $
1/3
1–2
,
(
).
.*
«Misce, ut fiat pulvis» («M. f. pulv.») – «
!, "
»,
– «D. S.».
$
45,0
( ,
'
(Natrii hydrocarbonas),
(Natrii tetraboras)
'
(Natrii chloridum)
'
'. "
1
&
.
Rp.: Natrii hydrocarbonatis
Natrii tetraboratis
Natrii chloridi ana 15,0
M. f. pulv.
56
D. S. " 1
.
&
1
-
(
-
.
(
)
(
– Amylum,
– Zinci oxydum).
$
30,0
(
num)
& '
Rp.: Anaesthesini subtilissimi 30,0
D. S. "
&
(
(
– Talcum,
(Anaesthesi-
.
(
.
$
30,0
( ,
'
(Dermatolum), 10,0
(Zinci oxidum) 15,0
"
&
(
(
').
Rp.: Dermatoli 5,0
Zinci oxydi 10,0
Talci 15,0
M. f. pulv. subtilissimus
D. S. "
&
(
.
5,0
(Talcum).
. "
(
)
!
,
.
$
50,0
,
) '
(Amycazolum). %
& '
(
Rp.: Aspersionis Amycazoli 5 % – 50,0
D. S. "
&
(
.
$
5%
.
,
,
.
3
,
. .
!
,
-
,
.0
,
,"
.'
,
0,1
1,0. "
,
0,05. . 0,1 (
0,05
57
),
!
(Saccharum),
!
(Saccharum
lactis),
(Pulvis Glycyrrhizae),
(Glucosum). ,
0,3–0,5.
$
. , `
,
: D. t. d. N. 20 (Da tales doses numero 20 –
!
20).
:
$
20
(
0,5)
(
1
Rp.: Calcii gluconatis 0,5
D. t. d. N. 20
S. " 1
(
3
(Calcii gluconas, . .
.
)
3
$
10
(
0,25)
. "
2
.
Rp.: Camphorae tritae 0,25
D. t. d. N. 10 in charta paraffinata
S. " 1
(
2
.
) (Camphora trita, . .
1
(
.
$
Pulvis.
$
12
(
1
(Pulv. rad. Rhei,
.
(
Rp.: Pulv. rad. Rhei 0,5
D. t. d. N. 12
S. " 1
(
$
12
'
(
vis Ipecacuanhae opiatus, . . 0,5)
1
( 3
.
Rp.: Pulv. Doveri 0,5
D. t. d. N. 12 in charta cerata
S. " 1
(
3
.
%
(pulvis Doveri – pul-
.
$
(
! )
– «M. f. pulv.», «D. t. d. N.» i «S.».
58
. . 0,5)
,
$
10
(
'
(Papaverini hydrochloridum, . . 0,02)
(Anaesthesinum, . . 0,3)
3
) .
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,02
Anaesthesini 0,3
M. f. pulv.
D. t. d. N. 10
S. " 1
(
3
) .
$
10
(
hydrotartras, . . 0,003)
'
loridum, . . 0,03). "
3
Rp.: Platyphyllini hydrotartratis 0,003
Papaverini hydrochloridi 0,03
Sacchari 0,3
M. f. pulv.
D. t. d. N. 10
S. " 1
(
3
"
((
(Platyphyllini
(Papaverini hydroch.
.
– Capsulae (Caps.)
!
!
– Capsula,
– Capsulis)
7
,
!
,
"
.1
,
–
,
!
,
.
/
oblatae)
(Capsulae amylaceae seu
(Capsulae gelatinosae).
.
*
(Capsulae gelatinosae durae operculatae)
(Capsulae gelatinosae molles, seu elastice).
,
,"
"
,
. )
( apsulae glutoidales seu gelloduratae). $
:
59
1 $
!
2 -
,
!
.
.
3 , `
N. 12 in capsulis gelatinosis.
4 . "
"
,
!
$
12
,
ycyclini hydrochloridum,
. . 0,05). "
4
,
– 2
1
– D. t. d.
20
'
'
(
'. "
'
–
,
.
(Dox(
)
,
.
–
2
(Pancreatinum, . . 0,5)
3
.
1
Rp.: Pancreatini 0,5
D. t. d. N. 12 in obl.
S. " 1
'
Rp.: Doxycyclini hydrochlorid 0,05
D. t. d. N. 12 in caps. gel.
S. (
4
1
) .
$
"
,
3
.
"
.( !
100
500
. '
1
.1
!
" (
,
,
,
,
,
-
.),
!
;
-
(
(
-
),
!
),
(
), «
!
»
(
,
,
-
).
-
!
,
60
.'
!,
.
*
`
!
,
. ,
,
!
.0
-
,
,
.
"%
!
((
!
– Tabulettae,
– Tabulettae (Tab.)
– Tabuletta,
!
– Tabulettas,
!
in tabulettis,
4
–
!
– Tabulettam,
!
!
–
– Tabulettarum)
,
,
.$
-
!
,
(
),
(
,
),
!.
)
!
.$
,"
"
!
"
!
,
!
!
,
-
;
.
.
(
-
),
.
(
!
, "
(
,
)
,
-
.7
.
-
,
,
,
. )
,
,
-
.
61
!
(
,
,
,
"
,
,
,
,
!,
,
,
,
,
.).
20 %
"
-
. ,
,
.'
0,3–0,5.
!
)
0,1
,"
:
–
2,0,
-
,–
,
.
$
.
!
,
,
10, 20, 50
. 1
!
.
-
100
$
, !
!
. "
.
,
!
,
-
"
,
.$
–
,
-
"
,
,
.
,!
-
!
,
. '
.)
$
.
«Recipe»
.
$
subscriptio
.
$
30
3
Rp.: Mellictini 0,02
D. t. d. N. 30 in tab.
S. " 1
62
: D. t. d. N ... in tab.
(Mellictinum, . . 0,02). "
–
0,02.
.
3
.
-
Rp.: Tab. Mellictini 0,02
D. t. d. N. 30
S. " 1
$
20
tylsalicylicum, . . 0,5)
)
1
2
Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,5
Coffeini 0,05
D. t. d. N. 20 in tab.
S. " 1
3
.
)
(Acidum ace(Coffeinum, . . 0,05). "
.
2
.
$
!
.
«Recipe»
(Tab.),
«Da. Signa» («D. S.»).
,!
–
.
$
(Isoniazidum, . . 0,3). "
) .
150
1
3
Rp.: Tab. Isoniazidi 0,3 N. 150
D. S. " 1
)
3
.
(«+
«+
», «+
»
$
1
3
Rp.: Tab. Theobromini N. 20
D. S. " 1
30
1
Rp.: Tab. Stomachicae N. 3
D. S. " 1
)
3
)
3
,"
»
.
' 5 3 (Tab. Stomachicae N. 3).
3
) .
$
«
.
, «2 ' » («Allo) .
3
(
20
)
3
'
,
Rp.: Tab. «Allocholum» N. 30
D. S. " 1
"
», «2
(Theobrominum). "
) .
1
$
»,
.).
20
$
cholum»). "
-
,
.
63
«Recipe»
– Tabulettas
– Tabulettam.
"- – Dragée
!
(3
%
!
,
– Dragée)
& –
,
.)
,
!
(
,
-
.
)
,
,
,
,
,
,
,
,
.(
,
,
-
. -
,
,
"
0,1
.'
"
1,0. 1 ,
30
.
!
. . "
0,5,
"
,
$
!
,
!
,
!
.* .* -
,
,
,
"
,
" .
,
,
,
,
$
30
& ,
(Propazinum, . . 0,05). "
1
$
& 2
0,025
)
2
)
(Undevitum). "
.
Rp.: Dragee Undeviti N. 30
D. S. " 1
&
64
)
2
&
30
,
.
Rp.: Dragee Propazini 0,025 N. 30
D. S. " 2
&
2
Rp.: Dragee Propazini 0,025
D. t. d. N. 30
S. " 2
&
-
2
.
.
.
.
(Microdragee). ,
&
(
!)
-
.(
,
!
,
,"
(Spansulae),
.*
,
(3–4
-
)
(
)
50
400
,
$
.
(Feospanum). "
100
1
3
.
Rp.: Spansulae Feospani N. 100
D. S. " 1
3
.
-
..
!
.
8 "
((
!
– Granuli,
– Granula
– Granulum,
!
– Granula,
– Granulorum)
!
!
–
(
,
)
,
,
,
. $
"
!
"
-
,
.!
,
,
,
"
,
,
.
!,
,
,
!,
,
,
`
,
,
.4
,
0,2–0,3
,
!
.$ -
,
!
-
.
,
!
-
.
.
65
*
.
,
!
. ( !
(
2-
$
-
'. "
-
)
-
).
50,0
&
)
1
(
«Granulorum»
«Granulum» –
¼
(Plantaglucidum)
) ,
2
.
Rp.: Granulorum Plantaglucidi 50,0
D. S. " 1
&
( ¼
!
2
)
!
.
. *
!
$
100,0
aminosalicylas)
3
.$
,
.
'. "
&
(Natrii para&
`
)
.
¼
Rp.: Granulorum Natrii paraaminosalicylatis 100,0
D. S. " 2
&
3
&
¼
`
)
. "
.
1
2
. ,
6
12
,
.,
,
!
!
!
1
(1/3), "
4
.)
,
,
!
,
.
+%
!"
!
– Speciei,
((
#! – Species
– Spesies,
!
!
– Specierum)
–
!
–
,
66
,
,
.
!
!
,
,
,
,
.
.$
.,
,
,
.
!
!
`
,
,
.6
$
,
-
.
!
,
,
-
,
.
1
(
,
,
,
,
,
). , . 7
,
.
,
,
0
" 60 0.
,
;
" ,
,
0
.0
.. "
.$
,
"
150, 200 . (
2
,
50, 100,
,
(
,
1
5
!
,
,
. .)
!
. )
,–
" ,–
3
,
,–
2
3
,
.
$
!
(
). '
.
(
)
-
.
$
&
."
(Species sedative).
`
,
½
30 ' .
Rp.: Rhiz. cum rad. Valerianae 15,0
Folii Menthae
Folii Menyanthidis ## 20,0
Humuli lupuli 10,0
67
M. f. species
D. S.
`
,
½
2
&
30 '
(
100,0
.
$
. "
,
).
Rp.: Speciei cholagogae 100,0
D. S.
&
`
,
15 '
,
30 '
) .
50
. "
,"
!
,
-
,
,
3
.
$
10
,
(herba Adinidis vernalis) 1,5
ma cum radicibus Valerianae). %
30 '
."
3
.
2,0
3
1
Rp.: Herbae Adonidis vernalis 2,0
Rhiz. cum rad. Valerianae 1,5
M. f. species
D. t. d. N. 10
S. %
30 '
."
1
.
0
`
&
(rhizo-
`
&
3
&!
((
!
s. Lamellae,
– Membranulae ophthalmicae
– Membranulae ophthalmicae,
!
– Membranulas
ophthalmicas, s. Lamellas)
–
9 4,5 0,35
,
!
$
-
.
1
.
`
.$
`
68
.
-
,
.
)
`
24
-
.
:
!
,
,
,
-
.
!
!
(Membranulae ophthalmicae),
Pilocarpini hydrochlorido),
(cum Florenalo),
zinum-natrio),
Dicaino)
.
*
(cum
(cum Atropini sulfate),
! (cum Sulfapyrida(cum Neomycini sulfate),
(cum
.
$
30
'
, 3
(Membranulae ophthalmicae cum Pilocarpini hydrochlorido). 1
1
& )
1
3
.
'
Rp.: Membranulas ophthalmicas cum Pilocarpini hydrochlorido N. 30
D. S. 1
1
& )
1
3
.
,
" #
&
1
&
!"
% '3 # " !
(Caramel) –
#! ,
,4
. 7-
,
(
). $
. $
,
.>
"
.
(Cataplas) –
.*
,
"
.2
,
-
).
,
-
.
"
(Consper) –
!
(
,
.
69
(Glossetes) –
,
"
,
.* -
,
!
.
( (Troch sci), –
.*
,
-
!
.)
`
-
.
.
(Solvellae) –
!
,
.
70
1
`9
),
`
,
,
– Unguenta (Ung.)
– Unguentum,
– Unguenti)
!
((
–
,
(
-
.
"
!
6
!
`
,
`
,
.7
,
*
(basis)
.
(constituens),
-
. '
,"
.
.
!
,
,
,
, `
,
.'
,
,
,
1
2
3
4
5
6
?
1
2
3
*
1
2
3
4
)
0
tus).
.
4
+
0
$
!
,
,
,
,
,
.
:
(Axungia poroina depurata, s. Adeps suillus depura-
!
(Sebum bovinum).
(Adeps hydrogenata).
(Oleum Arachidis).
(Oleum Helianthi).
(Oleum Persicorum).
:
(Lanolinum).
! (Cera).
(Cetaceum).
7
*
C
:
*
$
*
,
(Vaselinum).
(Paraffinum).
(Oleum Vaselini).
(Ozokeritum).
71
$
!
-
.$
(
,
). -
,
.'
.3
-
,
.*
,
!.
-
,
.
$
,"
`
!
.
*
,
!
. '
.7
-
,
,
,
,
,"
.
,
,
"
,
. '
,
!
,
,
!
,
,
,"
*
,–
" ,
`
,
.
-
,
!
(
2
);
,
!
,
!
.
. '
$
,
,
(
(
,
)
). 0
(
–
,
).
. "
,
.
2
,
5,0–10,0;
10,0–20,0;
100,0
.
72
–
.
–
15,0
*
25 %,
"
.. "
" 5 %,
«ad».
!
,
-
:
-
.$
.
«
»,
.
,
,
.
-
, "
$
,
,
(
),
,
(,-).
$
'
(
50,0
,
(Tetracyclini hydrochloridum). %
.
1%
&
Rp.: Ung. Tetracyclini hydrochloridi 1 % – 50,0
D. S. %
& '
(
6 !
Rp.: Tetracyclini hydrochloridi 0,5
Vaselini ad 50,0
M. f. ung.
D. S. %
& '
,
,
,
(
'
.
:
.
,
),
-
(
.6
!,
.
$
matolum),
50,0
,
Rp.: Dermatoli 2,5
Lanolini anhydrici 15,0
Vaselini ad 50,0
M. f. ung.
D. S. %
&
) '
30 %
'
5%
(Der.
(
2
.
73
$
,
,
.
$
50,0
,
(Erythromycinum). %
Rp.: Erythtromycini 500000 ED
Vaselini ad 50,0
M. f. ung.
D. S. %
&
) '
500000 %
'
(
&
'
(
.
.
,
!
.
-
`
.)
!
,
$
)
25,0
(
2
Rp.: Ung. Heparini 25,0
D. S. *
(
.
'
,
,
.
(Heparinum). *
(
.
&
(
&
2
!
,
!
,
,
!
.-
!,
,
90
`
$
'
*
"
!
-
: «,
10,0
0,5
(Zinci oxydum)
)
.
Rp.: Zinci oxydi 0,5
Ichthyoli 0,15
Lanolini 0,94
Vaselini ad 10,0
M. f. ung.
D. S.
.*
74
!
!
,
-
10
,
!.
!
!
!
,
-
.$
!. ,
,
-
)
».
(1 : 9),
0,15 '
.
)
(Ichthyolum).
$
sulfas). *
!
10,0 2 %
&
(Polymyxini M
4
.
Rp.: Ung. Polymyxini M sulfatis 2 % – 10,0
D. S.
.*
&
"
– Pasta,
– Pastae)
!
"
,
.
– Pastae
!
((
4
–
,
25 %
65 %
-
.,
-
. $
(
),
,"
! ,
.1
! ,
,
.
,
!,
,
( ,
, `
(
),
).
. ( !
(Amylum),
(Talcum),
(Bolus
-
(Zinci oxydum),
,
alba).
25 %. ," !
!. $
,
-
.
$
,
.$
. $
–
-
,
,
«pasta»
. ,
«unguentum»
,
!,
,
"
-
.
$
50,0
(Anaesthesinum),
) '
,
&
5%
(
.
-
75
Rp.: Anaesthesini 2,5
Talci 10,0
Vaselini ad 50,0
M. f. pasta
D. S. +
25 % (5 % –
&
(
20 % –
.
).
$
) '
40,0
,
) (Acidum salicylicum), 2 %
10 %
(Zinci oxydum). +
.
Rp.: Acidi salicylici 1,2
Acidi borici 0,8
Zinci oxydi 4,0
Talci 12,0
Vaselini ad 40,0
M. f. pasta
D. S. +
&
3%
) (Acidum boricum)
&
(
(
.
$
,"
.
$
ci-salicylata)
)
&
100,0
Rp.: Pastae Zinci-salicylatae 100,0
D. S. +
&
6 !
(
(
&
2
2
7
Rp.: Pastae Lassari 100,0
D. S. +
0
–
–
–
–
)
-
(
.
(Pasta Lassari).
2
!:
– 2,0;
– 25,0;
– 25,0;
– 48,0.
( – Suppositoria (Supp.)
76
(Pasta Zin.
.
!
– Suppositorii,
rium,
!
((
– Suppositorium,
!
!
– Supposito– Suppositoria)
) – `
,
!
-
,
.3
(
toria rectalia,
(suppositoria vaginalia) –
"
,
$
!
) – supposi;
(bacilli) –
. .
,
(50 %),
!
.
!
,
`
-
.*
!
,
,
! !
-
.3
`
!
.
-
.
,
,
!
,
.
.
–
:
(Oleum Cacao s. Butyrum Cacao),
.6
30–34 00;
–
–
1
. "
(Butyrolum) –
35–36 00;
,5
(Massa gelatinosa),
2
,
.
3
.
,
.*
.
-
`
!
"
,
77
!
.$
,
,"
,
-
,
(
"
)
3
6,0. . "
1,5
3,0,
.
1,1
,
4,0,
`
.
–
-
– 4,0. $
0
*
.
) – globuli, !-
(
(
) – ovula,
) – pessaria. $
.$
(
.0 -
,"
.
.
/
.'
.
-
,
,
–
,
). 1
.. "
(
,
«q.s.»(«quantum satis») – «
$
6
'
0,2
(Euphyllinum). "
( 2
.
Rp.: Euphyllini 0,2
Butyri Cacao 2,8
M. f. supp. rect.
D. t. d. N. 6
S. " 1
Rp.: Euphyllini 0,2
Butyri Cacao q.s.
ut f. supp. rect.
D. t. d. N. 6
S. " 1
Rp.: Euphyllini 1,2
78
».
) ,
' '
1
(
2
.
(
2
.
-
Butyri Cacao 16,8
M. f. supp. rect. N. 6
D. S. " 1
Rp.: Euphyllini 1,2
Butyri Cacao q.s.
ut f. supp. rect. N. 6
D. S. " 1
7
2
.
(
2
.
,
«supp. rect.» (suppositorium rec«supp. vag.» (suppositorium vaginale,
.7
tale, suppositoria rectalia)
suppositoria vaginalia).
$
0,2 '
(
12
'
(Ichthyolum). "
) ,
1
.
Rp.: Ichthyoli 0,2
Ol. Cacao 4,0
M. f. supp. vag.
D. t. d. N. 12
S. " 1
Rp.: Ichthyoli 0,2
Ol. Cacao q.s.
ut f. supp. vag.
D. t. d. N. 12
S. " 1
' '
'
'
2
.
'
2
.
2
-
.5
.)
,
,
.3
– Suppositorium (
!
cum ( )
), !
, «D. t. d. N.»
$
' '
1
10
'
-
). $
(
.
'
(Anaesthesinum). -
0,1
'.
Rp.: Supp. cum Anaesthesino 0,1
D. t. d. N. 10
S. " 1
(
) ,
(
'.
79
0
,
, "
,
: «5
», «+
», «6
. . >
»
!
(Suppositoria),
.-
.
$
(«Osarbonum»)
«
10 (
.$
'
Rp.: Supp. «Osarbonum» N. 10
D. S. " 1
'
$
,
-
(Bacilli)
!
.
.
!
,
»
,
-
. .*
.*
.
.$
, !
:
(longitudo)
-
(crassitudo).
$
&
10
' '
0,1
1
6
3
(Protargolum)
2
Rp.: Protargoli 0,1
Ol. Cacao g.s.
ut f. bacillus longitudine 6 cm
et crassitudine 0,5 cm
D. t. d. N. 10
S. $
.
"
$
.
2
– Emplastra (Empl.)
– Emplastrum,
!
– Emplastri)
!
((
1
0,5
,
& .$ -
-
–
,
`
.
3
(
`
80
)
,
.-
.)
-
(
`
,
,
,
,
.). $
.@
,
,
,
,
!
,
.$
.. "
,
,
-
-
,
.$
,
,
"
,
.
.(
!
.3
.
*
.
`
"
!
). . "
-
(
,
,"
"
"
$
$
18
.(
.
1
-
.
(Emplastrum Capsici)
'.
(
10 . *
Rp.: Empl. Capsici 18 x 10 cm
D. S. *
'
,
. *
&
'
&
$
$
&
'
&
)
.*
2
.
.
((Emplastrum Epilini). *
' '
)
-
-
.
Rp.: Empl. Epilini 100,0
D. S. +
1
)
&
'
20
(
'
0,2
.
81
– Cremores
2
–
,
`
(
,
,
-
).
Rp.: Cremoris Proflavini 100,0
D. S. %
'
(
.
) (Applicationes) –
-
,
"
.
(Linimenta, Lin.)
!
((
!
– Linimentum,
– Linimenti)
) –
(
-
,
,"
.>
!
.(
!
3
-
-
.
!
)
-
.
1
(
(
-
!
,
,
,
,
,
,
!
-
.)
,
-
!
, "
-
),
). -
(
(
,
.).
2
,
,
!
,
( !
,
".0
,
,
.
:
!
,
( !
–
,
,
). :
–
.
82
.
:
(Oleum Vaselini),
(Oleum Lini),
(Oleum Helianthi),
(Oleum Olivarum),
(Oleum Ricini),
(Oleum Hyoscyami)
.
7
,
,
,
.6
!
,
!
. $
,
"
!
.
'
50–100
!. $ : «M. f. Linimentum» «D. S.».
$
100
(Chloroformium)
.
)
,
) '
(Methylii salicylas)
'
20 %. %
Rp.: Chloroformii
Methylii salicylatis ## 20 ml
Olei Helianthi ad 100 ml
M. f. linimentum
D. S.
. "
.
-
-
!
.)
-
.
2
,
.
"
(Aloe)
Rp.: Lin. Aloes 50 ml
D. S. +
&
"
50
)2
Rp.: Lin. «Sanitas» 50 ml
D. S. $
'
'
«
50
2
.
.
»
.
)2
.
83
"
10
1%
& '
)
(
2
.
Rp.: Lin. Sanguitrini 1 % – 10 ml
D. S. *
&
7 6
(
+
+
(Sanguitrinum)
2
.
9
7
9
6:
;
$
!
,
!
-
,
,
,
-
,
,
.
"$
!
*
!
!" #! )
" %
"
-
&
&!
.$
,
.
*
* "
,
(
)
- 1
2
3
4
6
7–10
11–12
15
$
.
2
,
,
–
84
!
1/24–1/12
1/10
1/8
1/6
1/4
1/3
1/2
3/4
,
`
!
"
:
=
,
(4 + 20) /100,
.
3
!:
=(
)/70,
70 –
.
3
!
,
,
"
"$
.
!
-
`
!" #! $ " % & "
-,"!
!
-
.-
1
.(
,
!
,
-
!
.
%
=
% ,
-# –
/
-
.
*
0–1
1–6
6–10
10–12
12
0
%
-
,
&
&"
$
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
'
)
!" #! $ " % &
" " 0 ) &!
' $&
$
)
(
75
$
(60–75
-
!
,
)
.
1 -
6(0 (
,
!
,
,
),
21,
3 -
,
½
.
,
2/3
.
(
,
.)
,
," !
,
.
85
Розділ 2
ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ
Ф а р м а к о л о г і я – наука про взаємодію лікарських засобів з
організмом людини. Фармакологія вивчає лікарські засоби, що застосовуються для лікування і профілактики різних захворювань. За висловленням І. П. Павлова, фармакологія «знайомить лікаря з його головною зброєю», тобто з препаратами, які будуть введені в організм
хворого. Це одна з найбільш складних дисциплін, яку вивчають студенти у вищих медичних навчальних закладах.
Фармакологія поділяється на загальну та спеціальну. Загальна
фармакологія – це загальні закономірності взаємодії ліків з організмом
людини (хворого). Спеціальна фармакологія вивчає фармакологічні
групи препаратів та конкретні препарати. Знання загальної фармакології дозволяють зрозуміти і полегшують засвоєння спеціальної фармакології. Як загальна, так і спеціальна фармакологія поділяються на
дві частини: фармакокінетику та фармакодинаміку.
Фармакокінетика – це розділ фармакології, який вивчає, що відбувається з лікарськими засобами в організмі (всмоктування, розподілення, депонування, метаболізм і виведення з організму).
Фармакодинаміка – це розділ фармакології, який вивчає дію лікарських засобів на організм людини (біологічні ефекти, локалізацію
та механізм дії засобів).
Шляхи проникнення лікарських засобів
через біологічні мембрани
Перш ніж досягти місця своєї дії, ліки проходять в організмі ряд
тканинних бар`єрів. Існує 5 основних механізмів транспорту речовин
через біологічні мембрани (бар`єри).
1 Проста дифузія через мембрани клітин. Це найбільш важливий
механізм проникнення ліків, який визначається градієнтом концентрації речовин. Цим шляхом проникають ліпофільні речовини. Ліпофільність препарату залежить від величини заряду його молекул. Чим
більший заряд, тим гірше речовина розчиняється в жирах, і навпаки.
Ступінь іонізації препарату залежить від рН навколишнього середовища. Якщо препарат є слабкою кислотою, то в кислому середовищі
він буде погано іонізований і його молекули будуть краще проникати
через біологічні мембрани шляхом дифузії. Такий препарат призначають відразу після їжі, коли вміст шлунка має максимально низьку ве86
личину рН. Навпаки, препарат, який є слабкою основою, краще призначати всередину до їди або через 1,5–2 години після їди, коли кислотність мінімальна. Крім того, ліки, які є слабкими кислотами, краще
запивати кислими розчинами, а ліки – слабкі основи – лужними розчинами (наприклад, мінеральними водами, молоком).
Рівень рН плазми крові дорівнює 7,4, а от у різних середовищах
організму він може мати інші величини. Так, рН сечі дорослих уранці
дорівнює 4,8, а ввечері – 7,4. Через це слабкі кислоти (наприклад, аспірин, потрапивши в ранкову сечу, буде краще реабсорбуватися, що
сприяє його затримці в організмі).
2 Фільтрація через пори мембрани є другорядним шляхом проникнення засобів через біологічні бар`єри. Діаметр пор невеликий
(близько 4 Å), що унеможливлює проникнення молекул більшого розміру. Шляхом фільтрації через мембрани проникають вода та невеликі за розміром незаряджені водорозчинні молекули (сечовина, цукри).
Напрям руху залежить від різниці концентрацій речовин з обох боків
мембрани, а також від швидкості течії рідини через мембрани.
Лікарські засоби з вираженою полярністю, які є досить сильними
кислотами або основами, легко іонізуються і мають великий заряд, не
проникають ні через пори, ні через ліпопротеїдний шар мембран (наприклад, гепарин, міорелаксанти). Такі препарати не всмоктуються у
шлунково-кишковому тракті і не проникають через гематоенцефалічний бар`єр та плаценту. Через це такі препарати вводять за допомогою
ін`єкцій.
3 Полегшена дифузія через мембрану можлива для деяких речовин (глюкоза, амінокислоти та ін.). Даний вид транспорту здійснюється за допомогою каналів зі спеціальними білками-переносниками (пермеазами). Пермеази строго вибірково з`єднуються з певними сполуками і транспортують їх усередину клітини. Даний процес може відбуватися проти концентраційного градієнта.
4 Активний транспорт характеризується вибірковістю до певних
сполук. Від полегшеного транспорту він відрізняється тим, що в даному разі білки-переносники використовують для своєї роботи енергію, яка утворюється при гідролізі АТФ. Активний транспорт може
відбуватися проти концентраційного та електрохімічного градієнтів.
Шляхом активного транспорту через мембрани проникають деякі амінокислоти, азотисті сполуки та їх похідні.
5 Піноцитоз – це поглинання позаклітинних речовин з утворенням везикул. При цьому речовина контактує з ділянкою мембрани, яка
87
прогинається всередину. Прогнуті краї мембрани змикаються й утворюється везикула, всередині якої міститься речовина. Дана везикула
відокремлюється від зовнішньої поверхні мембрани і переноситься
всередину клітини. За допомогою піноцитозу всередину клітини проникають білки, пептидні гормони.
Шляхи введення лікарських засобів
Існують ентеральні та парентеральні шляхи введення лікарських
засобів у організм.
До ентеральних належать шляхи введення через шлунковокишковий тракт: пероральний, сублінгвальний, ректальний, введення
за допомогою зонда у дванадцятипалу кишку.
Пероральний шлях найбільш природний, простий і зручний. Але
такий шлях введення ліків зовсім не кращий у випадках, коли необхідно надати невідкладну допомогу хворому. У шлунково-кишковому
тракті засіб може змінюватися під впливом кислого середовища шлунка, пепсину та кишкових ферментів. При цьому активність препарату
може зменшуватися або втрачатися зовсім. На величину та швидкість
всмоктування ліків із шлунково-кишкового тракту впливають наявність і характер їжі, оскільки її компоненти можуть уповільнювати
всмоктування шляхом утворення з препаратом неактивних комплексів. Щоправда, іноді можливе посилення швидкості та повноти всмоктування лікарського засобу під впливом компонентів їжі.
Частіше за все препарати доцільно приймати за 30–40 хвилин до
їди або через 1–2 години після неї. При пероральному прийманні дія
препарату починає розвиватися, як правило, через 15–40 хвилин. Лікарські засоби, які покриті оболонкою або знаходяться у капсулах,
всмоктуються у тонкому кишечнику. Жиророзчинні сполуки всмоктуються у кишечнику після емульгування жовчними кислотами. Після
всмоктування засіб потрапляє через систему ворітної вени у печінку,
де частково зазнає біотрансформації. Лише після цього препарат надходить у загальний кровотік і починає діяти. Саме біотрансформація
під час першого пасажу через печінку в основному зумовлює те, що
під час приймання всередину дози препаратів, як правило, в 2–3 рази
вище, ніж при підшкірному та внутрішньом’язовому введенні.
У зв`язку з тим що дія препарату розвивається лише після його
надходження у загальний кровотік, був запропонований термін «біодоступність». Біодоступність відображає виражене у відсотках відно88
шення кількості незміненої речовини, яка перебуває у крові, до введеної в організм дози препарату.
Унаслідок високого кровопостачання слизової оболонки ротової
порожнини всмоктування препаратів при сублінгвальному (під язик)
прийманні відбувається швидко. Препарати, прийняті сублінгвально,
не зазнають руйнівного впливу соляної кислоти і ферментів шлунково-кишкового тракту. Їх усмоктування здійснюється через систему
верхньої порожнистої вени, що забезпечує надходження препарату в
загальний кровотік, минаючи печінку. Все це зумовлює більш швидкий і виражений ефект препарату, ніж під час приймання всередину.
Ректальний (через пряму кишку) шлях використовується у випадках, коли пероральне приймання засобу неможливе або коли потрібний вплив на слизову оболонку прямої кишки. Даний шлях введення
забезпечує досить швидкий розвиток ефекту препарату. Приблизно
50 % дози, введеної ректальним шляхом, надходить у нижню порожнисту вену, а потім у печінку. Інша половина дози надходить у загальний кровотік, минаючи печінку. Це причина того, що при ректальному введенні ефект препарату, як правило, на 25–33 % вище, ніж під
час приймання всередину. Об`єм лікувальної клізми становить приблизно 25–100 мл. У випадках, коли вводять препарат, що подразнює
слизову оболонку прямої кишки, до розчину препарату додають слиз
крохмалю (30–50 % загального об`єму). Для впливу на слизову оболонку прямої кишки (при геморої, тріщинах прямої кишки та ін.) препарати вводять у вигляді ректальних супозиторіїв, що забезпечує більш
тривалий місцевий ефект.
Парентеральні шляхи введення препаратів використовуються як
для досягнення резорбтивних ефектів (підшкірно, внутрішньом`язово,
внутрішньовенно та ін.), так і для місцевої дії (введення всередину
порожнин). Парентеральне введення препаратів має ряд переваг, серед
яких точність дозування, швидкий розвиток ефекту, менша доза препарату порівняно з ентеральним введенням. Але поряд з цим введення
ін`єкційних форм препаратів може супроводжуватися інфікуванням
(необхідне дотримання стерильності), можливістю передозування, розвитком ускладнень на місці введення (тромбози, пошкодження ендотелію судин та ін.).
Внутрішньовенний шлях забезпечує швидкий ефект та швидку
появу високих концентрацій препарату в серці та центральній нервовій системі (хоча в подальшому відбувається перерозподіл препарату
в організмі). Як правило, внутрішньовенно засоби вводять повільно.
89
Можливі однократне, краплинне введення та інфузія. Не можна вводити внутрішньовенно нерозчинні сполуки, олійні розчини (через можливість емболій), засоби з вираженою подразливою дією, препарати,
які спричиняють зсідання крові або гемоліз.
Внутрішньоартеріальний шлях введення забезпечує високу концентрацію препарату в ділянці, кровопостачання якої відбувається за допомогою даної артерії. Цей шлях використовують під час лікування обморожень, ендартериїтів, під час рентгенологічного дослідження та ін.
Внутрішньокістковий шлях введення за швидкістю розвитку ефекту наближається до внутрішньовенного. Такий шлях введення ліків
застосовують у травматології для регіонарного знеболювання кінцівок, під час введення плазмозамінників (і навіть крові) при масивних
опіках, у тому числі у дітей (введення в п`яткову кістку).
Внутрішньосерцевий шлях використовується практично лише в
одному випадку – під час зупинення серця. Мета при цьому – відновити
роботу синоатріального вузла. Ін`єкцію поєднують із масажем серця.
Субарахноїдальний шлях використовують для введення у спинномозковий канал (з проколюванням оболонок мозку) місцевих анестетиків, морфіну, деяких антибіотиків (при менінгітах). Ін`єкцію робить досвідчений анестезіолог або хірург.
Епідуральний шлях забезпечує введення препаратів у спинномозковий канал (але тверда оболонка мозку не проколюється). Такий
шлях як різновид місцевої анестезії часто використовується для знеболювання органів і ділянок тіла, які розміщені нижче рівня ін`єкції.
Внутрішньоочеревинний шлях застосовують рідко. Таким шляхом можуть вводити антибіотики під час операцій на органах черевної
порожнини.
При внутрішньом`язовому введенні найчастіше роблять ін`єкцію
в зовнішній верхній квадрант сідничного м`яза. Під час введення
олійних розчинів або суспензій необхідно попередньо переконатися,
що голка не потрапила в судину. Всмоктування ліків можна прискорити, використовуючи зігрівання, або уповільнити, використовуючи
міхур з льодом.
Підшкірний шлях широко застосовується для введення багатьох
лікарських засобів, вакцин, інсуліну. Підшкірні ін`єкції болючі. Ліки,
введені під шкіру, всмоктуються повільніше, ніж введені у м`яз. Найшвидше всмоктуються ліки, введені під шкіру живота, плеча або шиї.
Якщо неможливо ввести лікарські засоби внутрішньовенно (при обширних опіках та ін.), підшкірне введення використовують для бо90
ротьби із зневодненням, порушеннями електролітного балансу та кислотно-лужної рівноваги, для парентерального харчування хворого. За
добу цим шляхом можна ввести близько 1,5–2 л рідини. Розчини
обов`язково повинні бути ізотонічними.
Ендолімфатичний шлях передбачає введення ліків у лімфатичну
систему. Як правило, препарати вводять у лімфатичні судини тильної
сторони стопи, катетеризація яких проводиться за допомогою мікрохірургічної техніки. Препарат вводять спеціальним дозатором зі швидкістю 0,3 мл/хв. Усі розчини повинні бути теплими. Такий спосіб
введення застосовують при захворюваннях, які характеризуються активною участю в патологічному процесі лімфатичної системи (бактеріальні інфекції, перед операціями з метою профілактики гнійних
ускладнень).
Інгаляційний шлях використовують для впливу на мускулатуру
бронхів при астмі, для лікування гнійних інфекцій бронхів і легенів,
при запаленні трахеї, глотки, для проведення кисневої терапії та інгаляційного наркозу. З потоком повітря за допомогою спеціальної апаратури (інгалятори, спрей-балончики та ін.) лікарські засоби надходять у дихальні шляхи у вигляді газів, парів або аерозолів. Тісний контакт повітря, що вдихається, з кров`ю забезпечує швидку абсорбцію
ліків. Сила ефекту змінюється при зміні концентрації речовини у повітрі, яке вдихає пацієнт.
Нашкірний спосіб введення, як правило, використовують для забезпечення резорбтивної дії речовин із вираженими ліпофільними
властивостями. Швидкість всмоктування препаратів пропорційна їх
розчинності у жирах. Пошкодження шкіри (мацерація, тріщини та ін.)
збільшують швидкість всмоктування. Проникаюча здатність значно
залежить від характеру мазевої основи, на якій виготовлений препарат. Препарати добре всмоктуються, якщо виготовлені на ланоліні,
свинячому жирі, спермацеті, диметилсульфоксиді. Останній одночасно проявляє протизапальну, протиалергічну та антимікробну дію. Активне втирання препаратів сприяє проникненню їх у глибокі шари
шкіри і всмоктуванню. Трансдермальні форми препаратів набувають
усе більшого поширення, оскільки дають змогу тривалий час підтримувати постійну концентрацію засобів у плазмі крові.
Інтраназальний і кон`юнктивальний шляхи введення. Слизова
оболонка носа має значне кровопостачання і забезпечує високий ступінь всмоктування ліків. Інтраназально ліки вводять у вигляді крапель, мазей, емульсій. Як правило, інтраназальний спосіб введення
91
використовується під час лікування нежитю. Введення ліків у
кон`юнктивальний мішок у вигляді розчинів, мазей, очних плівок використовують лише для місцевої терапії при глаукомі, початковій стадії катаракти, кон`юнктивітах, трахомі та ін.
Розподілення ліків у організмі
Після всмоктування у кров лікарські засоби нерівномірно розподіляються в органах та тканинах організму. Суттєво впливають на розподіл речовин біологічні бар`єри. До них належать стінка капілярів,
цитоплазматичний, гематоенцефалічний і плацентарний бар`єри.
Більшість препаратів легко долає стінку капілярів. Одні засоби
проникають через пори шляхом фільтрації, інші проникають через
капілярну стінку шляхом дифузії. Деякі гідрофільні сполуки долають
капілярну стінку за допомогою транспортних систем.
Гематоенцефалічний бар`єр є суттєвою перешкодою на шляху
проникнення ліків у центральну нервову систему. Капіляри мозку не
мають пор, у них відсутній піноцитоз. Крім того, зовнішня поверхня
ендотелію судин вислана астроглією, що створює додатковий бар`єр
на шляху препаратів до центральної нервової системи. Загалом гідрофільні сполуки погано проникають до мозку, а ліпофільні – добре. Під
час запальних процесів мозкових оболонок проникність гематоенцефалічного бар`єра збільшується.
Плацента є суттєвим бар`єром для проникнення ліків з організму
матері в організм плода. Через плаценту проходять ліпофільні і деякі
гідрофільні (іонізовані) речовини.
Після всмоктування значна кількість лікарських засобів зв`язується
з білками плазми, в основному – з альбумінами. Високий ступінь
зв`язування характерний для сульфаніламідів тривалої дії, напівсинтетичних пеніцилінів і деяких інших антибіотиків та протизапальних засобів і т. д. Зв`язані з білками препарати не проникають у тканини, погано фільтруються у нирках, довше затримуються в організмі і фактично позбавлені фармакологічної дії. Між вільною фракцією препарату і
фракцією, яка зв`язана з білками, підтримується динамічна рівновага: у
міру проникнення вільного засобу у тканини його кількість у плазмі
підтримується за рахунок вивільнення зі зв`язаної фракції.
При внутрішньовенному введенні розподілення ліків відбувається
у два етапи: вміст препарату у крові швидко досягає пікових концентрацій, і він у першу чергу надходить у тканини, які мають інтенсивне
кровопостачання (серце, мозок, легені, нирки). Ці органи, образно ка92
жучи, «беруть на себе перший фармакологічний удар» препарату.
Протягом наступних 10 хвилин після ін`єкції відбувається перерозподіл препарату по всій водній фазі організму, включаючи органи, які
мають уповільнений кровотік (м`язи, підшкірна клітковина та ін.).
При підшкірному і внутрішньом`язовому введенні перша фаза виражена слабо, тому що резорбція препарату з місця ін`єкції і розподіл
його по організму відбуваються паралельно.
Подальший розподіл ліків залежить від їх ліпофільних чи гідрофільних властивостей і спорідненості до певних тканин. Ліпофільні
препарати інтенсивно поглинаються жировою тканиною, створюючи в
ній депо. Препарати вивільняються із депо у міру виведення із організму і зниження їх концентрації у крові. Деякі препарати проявляють
вибіркову спорідненість до певних органів і тканин. Депонована частина препарату вивільняється із депо і виявляє свою дію в той час, коли концентрація препарату крові стала достатньо низькою.
Біотрансформація ліків у організмі
Більшість лікарських засобів зазнає в організмі метаболічних
змін. Цей процес має назву біотрансформації. Суть метаболічних перетворень полягає в тому, щоб чужорідний, небезпечний для організму засіб перетворився у висоководорозчинну сполуку, яка може бути
легко виведена із сечею, жовчю або потом. Такі полярні метаболіти
погано розчиняються у ліпідах і мають низьку здатність взаємодіяти з
білками плазми крові і тканин. Метаболіти, як правило, погано проникають через біологічні мембрани і не зазнають реабсорбції у нирках і
кишечнику.
Біотрансформація лікарських засобів відбувається переважно у
мікросомальному апараті печінки. Деякі метаболічні перетворення
певних ліків можуть відбуватися у кишечнику, легенях, шкірі та плазмі крові. Лише деякі препарати виводяться із організму в незміненому
вигляді.
Розрізняють два основні види метаболізму лікарських засобів:
1) метаболічну трансформацію;
2) кон`югацію.
Метаболічна трансформація – це хімічне перетворення речовини шляхом окиснення, відновлення або гідролізу.
Окиснення – один із найпоширеніших шляхів інактивації препаратів. Окиснення препаратів відбувається у печінці за участю мікро93
сомальних ферментів оксидаз (основний представник цитохром
Р-450). Суть окиснення полягає у відщепленні іонів водню від бокових ланцюгів молекул препаратів. У реакції беруть участь НАДФ та
кисень.
Відновлення є більш рідкісним шляхом метаболізму ліків. Реакції
відновлення каталізують такі ферментні системи, як нітро- та азоредуктази й ін. Метаболізм шляхом відновлення характерний для стероїдних гормонів та їх аналогів.
Гідроліз – це шлях інактивації складних ефірів та амідів. У процесі гідролізу руйнується ефірний або амідний зв`язок. Реакція відбувається за участю води. Ферменти, які каталізують гідроліз (естерази),
проявляють субстратну специфічність. Наприклад, серед сучасних
інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту частина препаратів
є «проліками» та виявляють свою дію лише після метаболічного перетворення (гідролізу) в організмі до активних кислот. Так, із еналаприлу малеату у печінці утворюється метаболіт еналаприлат, із фозиноприлу – фозиноприлат, із беназеприлу – беназеприлат.
Кон`югація – це реакція приєднання до молекули лікарського засобу певного гідрофільного ендогенного метаболіту. Ці метаболіти
попередньо активуються, утворюючи макроергічний зв`язок за рахунок АТФ. Типовими реакціями кон`югації є приєднання до молекул
препаратів залишків оцтової або глюкуронової кислот, глутатіону, сульфатів, гліцину, метильного залишку та ін. Кон`югація може бути
єдиним шляхом перетворення лікарських речовин у організмі, або ж
вона відбувається після попередньої метаболічної трансформації. У
процесі метаболічної трансформації і кон`югації препарати, як правило, втрачають біологічну активність. Процеси знешкодження ліків
суттєво уповільнюються у хворих з патологією печінки (цироз, гострі
та хронічні гепатити та ін.). Це призводить до збільшення тривалості
дії препаратів, розвитку явищ передозування.
Деякі препарати можуть пригнічувати мікросомальні ферменти
печінки (левоміцетин, бутадіон та ін.) або немікросомальні ферменти
(антихолінестеразні засоби, інгібітори МАО та ін.). У таких випадках
дія ліків, метаболізм яких відбувається за участю відповідних ферментів, подовжується. У той самий час існують сполуки (фенобарбітал та
ін.), які підвищують (індукують) швидкість синтезу мікросомальних
ферментів.
94
Шляхи виведення (екскреції) ліків із організму
Лікарські засоби і їх метаболіти виводяться із організму різними
шляхами: із сечею, калом, жовчю, секретом потових, сальних і бронхіальних залоз, молоком матері, повітрям, яке видихається.
Вирішальну роль у екскреції ліків відіграють нирки. На екскрецію
ліків впливають фільтрація, канальцева реабсорбція та секреція. Фільтрації у клубочках нефрона зазнають вода, глюкоза, амінокислоти,
білки з молекулярною масою до 60 000 та деякі інші сполуки. Не фільтруються фракції препаратів, зв`язані з білками плазми. Швидкість
фільтрації залежить від інтенсивності кровообігу в нирках. У випадках, коли нирковий кровотік порушений (шок, гломерулонефрит та
ін.), фільтрація суттєво зменшується.
Активна секреція лікарських засобів відбувається у проксимальних відділах нефрона. Секреція із крові через канальцевий епітелій у
первинну сечу відбувається із затратою енергії за участю спеціальних
транспортних систем. Секретуватися можуть як вільні, так і зв`язані з
білками лікарські засоби. Реабсорбція ліків відбувається у дистальних
відділах канальців. Оскільки пасивна реабсорбція відбувається через
ліпідні мембрани канальцевого епітелію, то стає очевидним, що краще
реабсорбуються недисоційовані ліпофільні молекули слабких кислот і
лугів, а також нейтральні сполуки. Ступінь реабсорбції залежить від
рН сечі. Так, при кислих рН сечі слабкі кислоти (барбітурати, бензодіазепіни, сульфаніламіди) мало дисоційовані і легко реабсорбуються у
кров. Навпаки, у кислому середовищі молекули слабких основ (морфін, атропін, хінін та ін.) перебувають у високодисоційованому стані й
погано реабсорбуються у кров, що сприяє їх виведенню із організму.
Регуляція рН сечі може бути використана при передозуваннях і отруєннях. Так, штучно олужнюючи сечу за допомогою гідрокарбонату
натрію, можна підвищити швидкість виведення ліків – слабких кислот. При отруєннях алкалоїдами, які за природою слабкі основи, сечу
необхідно підкислити. Виведення ліків і різних метаболітів значно
уповільнюється у пацієнтів з нирковою недостатністю. Таким пацієнтам бажано призначати препарати, які максимально метаболізуються у
печінці без утворення активних метаболітів.
З калом виводяться із організму препарати, які погано всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Такі препарати використовують
переважно для впливу на мікрофлору кишечнику або як проносні засоби.
95
Деякі препарати (тетрацикліни, пеніциліни та ін.) виділяються з
жовчю у тонкий кишечник, звідки вони можуть виводитися з калом
або повторно всмоктуватися, а потім знову виділятися у кишечник
(так звана циркуляція по ентеропечінковому колу).
Через легені виводяться із організму леткі сполуки. Цей процес
відбувається за рахунок пасивної дифузії і залежить від частоти та
глибини дихання.
Деякі препарати виводяться із секретом залоз (потових, слинних,
шлункових та ін.).
Деякі алкалоїди та основи можуть виділятися у порожнину шлунка, звідки потім всмоктуються повторно. При отруєнні такими засобами проводять багаторазове промивання шлунка, що дозволяє видалити із організму певну кількість препарату.
Виведення із секретом молочних залоз (антикоагулянтів, транквілізаторів, цитостатиків та ін.) становить небезпеку несприятливого
впливу лікарських засобів на організм дитини.
Процес очищення організму від лікарської речовини шляхом її інактивації називається «елімінацією». Для оцінки елімінації використовують величину, яка має назву «період напівелімінації» (Т1/2). Період
напівелімінації – це час, за який концентрація препарату у крові зменшується вдвічі порівняно із фазою рівноважного розподілення.
Необхідно пам`ятати, що зі збільшенням дози препарату виведення його із організму знижується і відповідно зростає період напівелімінації.
Крім того, для кількісної характеристики швидкості виведення
речовини із організму використовують термін «кліренс» (очищення).
Він відображає швидкість очищення плазми крові від речовини (наприклад, 10 мл/хв). Розрізняють загальний, нирковий і печінковий
кліренс.
Фармакодинаміка лікарських препаратів.
Види дії лікарських засобів
Ліки можуть діяти безпосередньо на місці їх застосування. Такий
вид дії називають місцевим. Місцево діють мазі, примочки та ін. Однак потрібно мати на увазі, що виключно місцева дія трапляється рідко, оскільки певна кількість речовини завжди всмоктується через шкіру і слизові оболонки у кров.
Дія речовини, яка розвивається після її надходження у кров, називається резорбтивною.
96
У випадках як місцевої, так і резорбтивної дії препарат може
впливати безпосередньо на субстрат (пряма дія) або опосередковано
через інший орган або систему (опосередкована або непряма дія).
Одним із видів опосередкованої дії є рефлекторна. При рефлекторній дії препарату на рецептори відбувається зміна активності нервових центрів або різних органів. Так, при застосуванні гірчичників,
які подразнюють рецептори нервових закінчень шкіри, відбувається
розширення судин і покращується трофіка певних тканин.
Дія лікарських препаратів може бути неспецифічною (загальною)
і специфічною (вибірковою). У випадку загальної дії препарат впливає
на функції багатьох органів і тканин. Так діють загальнозміцнювальні
засоби. Препарати з вибірковою дією впливають на функціонування
певного органа або тканини. Як приклад вибіркової дії можна назвати
застосування аерозолю салбутамолу для лікування бронхіальної астми. Оскільки абсолютної вибірковості практично не існує, термін «вибіркова» дія часто замінюють терміном «переважна» дія.
Виділяють головну (основну) і другорядну дії препаратів. Основна дія препарату – це дія, яка забезпечує лікувальний ефект. Наприклад, кардіотонічна дія серцевих глікозидів на серце при хронічній та
гострій серцевій недостатності. Одночасно при застосуванні препаратів цієї групи зростає кровотік у нирках. Це приклад другорядної дії
препаратів.
Залежно від міцності зв`язку між препаратом і рецептором розрізняють зворотну і незворотну дії. У випадку зворотної дії функція
органа (тканини, ферменту та ін.) відновлюється через певний проміжок часу. Так діють антихолінестеразні засоби зворотної дії (прозерин
та ін.). Препарати незворотної дії виявляють стійкий ефект, і у разі їх
застосування функція субстрату не відновлюється протягом тривалого
часу, а іноді – ніколи. Незворотну дію виявляють фосфорорганічні
сполуки, які блокують ацетилхолінестеразу в холінергічних синапсах.
Мішенями для дії лікарських препаратів служать рецептори. Рецепторами називають ліпопротеїдні, глікопротеїдні, ядерні комплекси, які специфічно взаємодіють з хімічними посередниками передавання імпульсів. Існує велика кількість різних рецепторів: холінергічні, адренергічні, дофамінергічні, серотонінергічні рецептори та ін.
Спорідненість засобу до рецептора, яка і зумовлює утворення
комплексу «речовина-рецептор», називається афінітетом.
Засоби, взаємодія яких з рецепторами супроводжується розвитком змін, які відповідають певному біологічному ефекту, називають
97
агоністами (міметиками). Найчастіше це стимулювальні ефекти.
Якщо при взаємодії агоніста з рецептором розвивається максимальний
ефект, такий агоніст називають «повним». У випадку, коли розвивається лише частковий ефект, агоніст називають «частковим».
Засоби, взаємодія яких із рецепторами не супроводжується змінами, типовими для їх стимуляції, називають антагоністами (блокаторами).
У випадку, коли речовина діє на один підтип рецептора як агоніст, а на інший підтип цього самого рецептора як антагоніст, речовину називають агоніст-антагоніст. Як приклад можна згадати препарат
налорфін, який є агоністом δ- і κ-опіоїдних рецепторів, але антагоністом µ-опіоїдних рецепторів.
Принципи дозування лікарських препаратів
Дія препаратів залежить від дози. Доза – це кількість препарату,
яку приймає пацієнт. Кількість препарату на одне приймання називають разовою дозою. Кількість препарату, яку пацієнт приймає протягом доби, називають добовою дозою. Курсовою дозою називають кількість препарату, яка необхідна на весь курс лікування.
Найменша кількість препарату, яка спричиняє розвиток мінімального терапевтичного ефекту у пацієнта, називається мінімальною терапевтичною дозою. Однак у медичній практиці рідко використовують мінімальні терапевтичні дози. Як правило, лікарі орієнтуються на
середні терапевтичні дози. Середня терапевтична доза – це кількість
препарату, яка спричиняє розвиток оптимального за силою лікувального ефекту у більшості хворих. У деяких випадках призначають вищу терапевтичну дозу. Вища терапевтична доза – це найбільша кількість препарату, після приймання якої у пацієнта ще не розвиваються
токсичні ефекти. Після діапазону терапевтичних доз знаходиться діапазон токсичних доз, а потім – діапазон смертельних доз. У кожному з
діапазонів виділяють відповідно мінімальні, середні та вищі дози.
Вищі терапевтичні дози (добові та разові) отруйних і сильнодіючих препаратів наведені у Державній фармакопеї України. Рекомендовані середні терапевтичні дози для дорослих і дітей – це орієнтир у
роботі лікаря. Залежно від тяжкості стану, динаміки зміни симптомів і
чутливості хворих до препаратів лікар коригує дози у процесі лікування.
У випадках, коли необхідно створити високу концентрацію лікарської речовини в організмі, призначають першу дозу в кількості, що
98
перевищує наступні. Ця кількість має назву ударної дози. Наступні
дози препарату, якими продовжують лікування, називають підтримувальними.
Крім лікувальних, у медичній практиці широко користуються
профілактичними дозами, які використовують у разі призначення
ліків для попередження певних захворювань.
З поняттям дози пов`язане поняття «широта терапевтичної дії»
препарату. Це діапазон між мінімальною терапевтичною і максимальною терапевтичною дозою включно. Чим більша широта терапевтичної дії препарату, тим він безпечніший у використанні, що забезпечує
лікарю більшу можливість для підбору оптимальної дози певному пацієнту. Для характеристики безпеки препарату застосовують також
терапевтичний індекс. Терапевтичний індекс – це відношення середньої летальної дози (ЛД50) до середньої терапевтичної дози (ЕД50), де
ЛД50 – доза, яка викликає смерть 50 % експериментальних тварин;
ЕД50 – доза, яка викликає фармакологічний ефект у 50 % тварин. Чим
вище терапевтичний індекс, тим безпечніший лікарський засіб.
Лікар завжди повинен пам`ятати чудове правило, що було сформульоване Арндтом і Шульцем: «Малі дози збуджують функції живих
елементів, середні – посилюють їх, великі – пригнічують, а надмірні –
паралізують».
Повторне застосування лікарських засобів
При повторному застосуванні ліків їх дія може як посилюватися,
так і послаблюватися. Зростання ефекту зумовлене здатністю препаратів кумулювати (накопичуватися) в організмі. Розрізняють матеріальну та функціональну кумуляцію. Матеріальна кумуляція – це накопичення в організмі лікарського препарату. Це може бути зумовлено затримкою інактивації і повільним виведенням препарату. Ймовірність кумуляції зростає, коли препарат повільно інактивується, міцно
з`єднується із субстратами. Кумуляція може бути причиною інтоксикації організму. Висока здатність до кумуляції характерна для серцевих глікозидів, антикоагулянтів непрямої дії, снодійних засобів. При
функціональній кумуляції відбувається накопичення ефекту препарату, а не самого препарату. Класичним прикладом функціональної
кумуляції є явище алкоголізму, коли психічні зміни, які супроводжують регулярне вживання етилового алкоголю, зростають аж до розвитку гострого алкогольного психозу («біла гарячка»). Сам спирт етиловий не накопичується в організмі у результаті повторних вживань,
99
оскільки швидко окиснюється і виводиться із організму. Для попередження будь-якого виду кумуляції необхідно ретельно контролювати
динаміку функціональних змін в організмі і коригувати дози та режим
приймання препарату.
При повторних прийманнях ліків також може розвинутися феномен звикання. Звикання (толерантність) – це поступове зменшення
ефективності препарату при повторних прийманнях. Причинами звикання можуть бути зниження всмоктування препарату, зниження реактивності клітинних рецепторів, активація додаткових шляхів обміну
замість блокованих препаратом, прискорення інактивації препарату (у
випадках індукції мікросомальних ферментів печінки), зростання
швидкості виведення препарату із організму, посилення гомеостатичних механізмів регуляції та ін. У разі звикання необхідно підвищувати
дозу препарату для досягнення початкового ефекту або заміняти один
препарат на інший. Але при цьому можливе перехресне звикання, при
якому толерантність розвивається не до одного препарату, а до ряду
препаратів з подібними за хімічною будовою та механізмом дії.
Існує особливий вид звикання – тахіфілаксія. Це дуже швидке
звикання (іноді після першого введення препарату), яке, як правило,
пов`язане із виснаженням субстрату. Наприклад, ефедрин у разі повторного застосування з інтервалом 10–30 хв. викликає менше підвищення артеріального тиску, ніж при першій ін`єкції.
У разі раптової відміни препарату після тривалого його вживання
може розвинутися феномен відміни (скасування). Відомі два різновиди феномену відміни. Перший різновид характерний для тривалого
вживання гормональних засобів. Суть його полягає у пригніченні функцій відповідних ендокринних залоз організму. Особливо часто цей
різновид спостерігається при вживанні глюкокортикоїдів (преднізолону, дексаметазону та ін.). При терапії цими препаратами відбуваються
(за принципом негативного зворотного зв`язку) зниження продукції
власних глюкокортикоїдів і атрофія надниркових залоз. Після припинення вживання гормональних препаратів відновлення функції надниркових залоз відбувається дуже повільно – протягом декількох місяців, року і більше. Тому раптова відміна глюкокортикоїдних засобів
супроводжується розвитком гострої надниркової недостатності з шокоподібними симптомами. Усунення цих проявів вимагає введення
гормональних препаратів. Для попередження розвитку феномену відміни глюкокортикоїди потрібно відміняти, поступово знижуючи їх
дозу і частоту приймань.
100
У другому варіанті феномену відміни раптове припинення приймання препарату супроводжується розвитком синдрому «віддачі»
(синдром «рикошету»). Суть цього явища полягає у тому, що при відміні препарату відбувається «розгальмовування» регуляторного процесу, який був пригнічений препаратом. Відбувається гіперкомпенсація процесу з різким загостренням основного захворювання. Попередити це явище можна, поступово зменшуючи дозу препарату і частоту
його вживання.
До деяких лікарських засобів при повторних вживаннях розвивається лікарська залежність. Розрізняють психічну і фізичну лікарську залежність. Психічна лікарська залежність – зміни психіки людини, що розвиваються при прийманні певної речовини, в результаті
чого з`являється бажання повторного приймання цієї речовини. Психічну залежність спричиняють засоби із психоседативними властивостями, які створюють у людини відчуття психічного комфорту, заспокоєння, розслаблення, вдаване усунення життєвих конфліктів, швидке
і легке засинання. Відмова від таких препаратів супроводжується дискомфортом, невпевненістю, психічною напругою, відчуттям страху та
іншими симптомами. Бажання позбавитися цих почуттів змушує людину знову приймати цей препарат або шукати його замінник, причому з часом дозу доводиться збільшувати, оскільки розвивається толерантність.
Психічна залежність також розвивається до психотропних засобів
збуджувальної дії (фенамін, сиднокарб, кофеїн та ін.). Під час приймання цих засобів виникають відчуття припливу сил, активності, приємне збудження (ейфорія), завищена оцінка своїх можливостей, власної особистості. Бажання зберегти цей стан змушує людину приймати
психостимулятори. Відміна цих засобів супроводжується пригніченням, зниженням настрою і працездатності, депресією. Подібну залежність називають токсикоманією.
Фізична лікарська залежність – перебудова процесів обміну речовин в організмі, що відбуваються під впливом певної речовини, у
результаті чого ця речовина стає необхідною для функціонування
окремих органів та систем. Фізична залежність є більш тяжким ступенем залежності. Вона розвивається під час приймання наркотичних
аналгетиків (морфіну, промедолу, героїну), снодійних та деяких інших
засобів. Відміна препарату у таких випадках спричиняє тяжкий стан з
психічними і фізичними порушеннями функціонування багатьох органів і систем (судоми, втрата свідомості, пригнічення дихання та ін.) аж
101
до загибелі пацієнта. Комплекс цих симптомів називають абстиненцією (синдром «позбавлення»). Усім добре відомі соціальні наслідки
наркоманії: розвиток наркобізнесу, руйнування особистості, зростання
злочинності, поширення СНІДу, гепатитів В, С, Д та ін.
Комбіноване застосування лікарських засобів
У медичній практиці для лікування того чи іншого захворювання
часто призначають одночасно кілька препаратів з метою вплинути на
різні ланки патологічного процесу, що дозволяє досягти кращих результатів. Але часто така комбінована терапія може призвести до розвитку у хворого ускладнень. Згідно із статистикою кількість ускладнень фармакотерапії зростає пропорційно до кількості одночасно застосованих препаратів.
При взаємодії один із одним препарати можуть змінювати як фармакокінетику, так і фармакодинаміку один одного. Взаємодію лікарських засобів класифікують так.
І Фармакологічна взаємодія:
1) фармакокінетична взаємодія;
2) фармакодинамічна взаємодія;
3) фізико-хімічна взаємодія в середовищах організму.
ІІ Фармацевтична взаємодія.
Фармакокінетична взаємодія розвивається під час застосування
двох і більше препаратів. Препарати можуть впливати один на одного
на етапах всмоктування, біотрансформації, транспорту, депонування і
виведення із організму. Так, приймання адсорбуючих (активоване вугілля) або обволікаючих (алмагель) засобів погіршує всмоктування
інших препаратів. Якщо приймають 2 препарати, кожний із яких взаємодіє з білками плазми, то один із них буде витісняти зі зв`язку інший,
вільна фракція якого при цьому буде збільшуватися. Це може призвести до розвитку токсичних ефектів.
Лікарські засоби можуть взаємодіяти на етапі біотрансформації.
Так, вживання препаратів, які підвищують активність мікросомальних
ферментів печінки (фенобарбітал), може стати причиною зниження
ефектів інших лікарських засобів у результаті посиленої їх біотрансформації.
При фармакодинамічному типі препарати взаємодіють на рівні
рецепторів. Можлива односпрямована дія двох або більшої кількості
препаратів – так званий синергізм. При цьому кінцевий ефект препаратів може дорівнювати сумі їх односпрямованих ефектів. Такий вид
102
синергізму має назву «сумація» (адитивна дія, проводячи аналогію з
арифметикою: 2 + 4 = 6). Більш вигідним є інший варіант, коли кінцевий ефект кількох препаратів перевищує суму ефектів кожного з них.
Такий вид синергізму називають «потенціювання» (супраадитивна
дія: 2 + 4 → 10). Можливо також, що кінцевий варіант буде меншим,
ніж сума ефектів окремих препаратів, але більший, ніж ефект кожного
окремо взятого. Це так звана інфраадитивна дія (2 + 4 → 5).
Синергізм у дії препаратів широко використовується в медицині
для досягнення необхідного ефекту завдяки можливості знизити дозу
кожного із компонентів. На жаль, синергізм виявляється не лише стосовно лікувальних ефектів, але і стосовно токсичних.
Взаємодія препаратів може також супроводжуватися зменшенням
їх ефективності. Таке явище називають антагонізмом. Антагонізм, як
і синергізм, може бути прямим і непрямим. Якщо один препарат зменшує дію іншого і обидва вони діють на один і той самий субстрат,
такий антагонізм називають прямим (наприклад, адреноміметики та
адреноблокатори). Якщо ж один препарат пригнічує ефект іншого, але
препарати діють на різний субстрат, то це непрямий антагонізм (наприклад, вплив адреноміметиків і холіноміметиків на серце).
Крім того, трапляється явище синергоантагонізму, коли одні
ефекти одночасно застосованих препаратів посилюються, а інші послаблюються.
Можливі хімічна і фізико-хімічна взаємодії препаратів у організмі
людини. Так, гепарин, молекули якого мають негативний заряд, взаємодіє з протаміну сульфатом, молекули якого заряджені позитивно.
Явище антагонізму широко застосовується в медицині для зменшення побічних явищ, лікування отруєнь лікарськими препаратами та
отрутами. У таких випадках говорять про антидотну дію препаратів.
Комбіноване застосування препаратів дуже поширене в сучасній
медицині. Але по можливості потрібно надавати перевагу монотерапії
(лікування одним препаратом), при якій ефекти препарату легше прогнозувати і контролювати.
Фармацевтична взаємодія можлива в процесі виготовлення і
зберігання препаратів або при змішуванні їх в одному шприці. Так,
при змішуванні в одному шприці папаверину і дібазолу препарати послаблюють активність один одного. Фармацевтична несумісність ліків
зумовлена їх хімічними та фізичними властивостями.
103
Основні види лікарської терапії
Етіотропна терапія є ідеальним видом фармакотерапії, оскільки
передбачає вплив на причину хвороби. Прикладом може бути застосування антибактеріальних засобів для знищення збудників інфекційних
захворювань. Однак препаратів, які впливають на причину захворювання, не так багато.
Основним напрямком сучасної фармакотерапії є використання засобів, які впливають на основні, по можливості початкові механізми
патогенезу захворювань. Така терапія називається патогенетичною.
Як різновид патогенетичної терапії виділяють замісну терапію, при
якій призначають препарати для компенсації дефіциту відповідних
метаболітів, ферментів, гормонів, вітамінів у хворому організмі.
Застосування препаратів, які усувають певні окремі симптоми
хвороби (наприклад, біль), називається симптоматичною терапією.
Застосування таких препаратів не приводить до одужання, але часто
корисне і важливе. Наприклад, застосування знеболювальних засобів
при травмах.
Без сумніву, важливе значення відіграє профілактична терапія,
яка має на меті попередження тих чи інших захворювань. Для цього
застосовують противірусні лікарські засоби під час епідемії, або антиагрегаційні засоби після перенесеного інфаркту міокарда та інші засоби. Профілактичній медицині належить майбутнє.
Умови, які впливають на дію лікарських засобів
Значення віку. Середні та вищі терапевтичні дози для дорослих
призначаються для пацієнтів віком від 18 до 60 років. Розміри людини, її вага та інші особливості при цьому не враховуються. Для людей
низького зросту, виснажених хворих і т. п. дози, як правило, зменшують. Дозування ліків іноді проводять на 1 кг маси тіла хворого або на
одиницю поверхні тіла.
Вивченням особливостей дії лікарських засобів на організм дитини займається педіатрична фармакологія. Загальним правилом вважається, що чим менша дитина, тим менш досконалі у нього механізми
нервової і гуморальної регуляції, системи знешкодження ліків, імунітет і тим вище уразливість психіки і ендокринної системи. Це не може
не позначатися на стані здоров`я, на рості та розвиткові дитини. Із педіатричної фармакології виділили як самостійний напрям перинатальну фармакологію, яка вивчає дію ліків на плід від 24 тижнів до пологів
104
і на новонародженого до 4 тижнів. Плід і новонароджені особливо чутливі до дії ліків. У них або відсутні, або недостатньо розвинуті ферментні системи, знижена екскретуюча функція нирок, підвищена проникність гематоенцефалічного бар`єра, недорозвинена центральна нервова система. Система мікросомальних ферментів печінки та інші
ферментні системи формуються у новонароджених до кінця другого
тижня, але повного розвитку досягають лише до закінчення статевого
дозрівання. Наприклад, антибіотик левоміцетин дуже токсичний для
новонароджених і може стати причиною смерті дитини. У печінці новонароджених відсутні необхідні для його інактивації ферменти.
У Державній фармакопеї містяться вищі разові і добові дози отруйних і сильнодіючих препаратів для дітей різного віку. Розрахунок
доз препаратів, які відсутні у фармакопеї, проводять за правилом, згідно з яким на кожен рік віку дитини призначають 1/20 частину дози
дорослого. Необхідно зауважити, що такі розрахунки дуже приблизні,
оскільки за вагою, зростом і розвитком деякі діти можуть перебувати
на 1–2 вікові сходинки нижче їхнього віку.
Вивченням особливостей реагування хворих похилого та літнього
віку займається геріатрична фармакологія. У таких хворих наявні не
лише вікові зміни, але, як правило, кілька хронічних захворювань. У
результаті погіршеного кровопостачання шлунково-кишкового тракту
і нирок уповільнене всмоктування і виведення ліків. Значно знижені у
таких пацієнтів також процеси біотрансформації препаратів у печінці,
а в крові знижений вміст білків. З віком зменшується кількість води в
організмі, часто підвищується обсяг жирової тканини. В похилому віці
різко знижені адаптаційні резерви організму, порушується засвоєння
вуглеводів, збільшується схильність до тромбоутворення, гіпоксії,
ацидозу. Вікові зміни судинної стінки є причиною погіршення кровотоку в організмі, особливо зниження мозкового і коронарного кровопостачання. Через усе це людям після 60 років дози більшості препаратів зменшують на 1/3–1/2 від середньої терапевтичної дози для дорослого. Навіть з урахуванням цих поправок токсичність ліків у людей похилого віку значно вища, ніж у пацієнтів середнього віку. Через
це пацієнтам похилого віку по можливості краще призначати фітопрепарати і т. п.
Стан хворого. Різні захворювання суттєво впливають на чутливість до препаратів та їх ефективність. При захворюваннях нирок і печінки лікарські засоби можуть затримуватися в активній формі в організмі людини і підвищується ризик побічних ефектів. Щоб їм запобігти,
105
необхідно знати основні шляхи знешкодження і виведення препаратів,
які призначаються. Так, при недостатності нирок перевагу надають
препаратам, які знешкоджуються у печінці, а при захворюваннях печінки – препаратам, які виводяться через нирки переважно в незміненому
стані. Частота небажаних реакцій та інтоксикацій вища у ослаблених,
виснажених і дегідратованих хворих. У деяких випадках чутливість до
препаратів змінюється у результаті патології. Так, при надлишковій
продукції гормонів щитовидної залози (гіпертиреоз) підвищується чутливість міокарда до катехоламінів і т. д. Змінюється чутливість організму до препаратів під час вагітності, в період менопаузи і т. п.
Значення статі. Залежність фармакологічних ефектів від статі
досліджена недостатньо. В експериментах доведено, що жіночий організм більш чутливий, ніж чоловічий, до ряду препаратів (нікотин,
алкоголь, стрихнін та ін.). Жінки сильніше реагують на психотропні та
гормональні препарати, але слабше – на серцево-судинні засоби. Для
усунення післяопераційного болю чоловікам необхідні вищі дози, ніж
жінкам. Часто у жінок фармакотерапія переривається в період менструацій і кількох наступних днів.
Значення генетичних факторів. Вивченням впливу спадковості
на реактивність організму до лікарських засобів та інших ксенобіотиків займається фармакогенетика. Відомо, що деякі токсичні ефекти
препаратів зумовлені блокуванням або відсутністю певних генів, які
відповідають за синтез тих чи інших ферментів, що біотрансформують
ксенобіотики. Так, у результаті генетичного дефекту несправжньої
холінестерази плазми тривалість міорелаксуючого ефекту дитиліну
різко зростає (до 6–8 годин замість звичних 5–7 хвилин). У регіонах
світу, де жителі протягом багатьох століть хворіли на малярію, досить
поширений дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах,
що є причиною гемолізу еритроцитів після приймання деяких препаратів (ацетилсаліцилової кислоти, амідопірину, парацетамолу, сульфаніламідів, нітрофуранів, левоміцетину та ін.). Відомі приклади атипових генетично зумовлених реакцій на препарати, які мають назву
ідіосинкразія. Такі атипові реакції розвиваються при першому прийманні навіть невеликих доз препаратів. Як правило, ідіосинкразія розвивається гостро і бурхливо. Виявити ферментопатії можна шляхом
збирання сімейного анамнезу та опитування хворого про те, як він переносив ліки в минулому. При призначенні нових препаратів необхідно (особливо в дитячому віці) контролювати реакцію на перше приймання.
106
Значення добових ритмів для фізіологічного стану організму
безсумнівне. У стані бадьорості активність нервової і ендокринної систем значно вище, ніж під час сну. Це відображається на чутливості
організму до різних препаратів. Дослідженням залежності фармакологічних ефектів від добового ритму займається хронофармакологія, яка
поділяється на хронофармакокінетику і хронофармакодинаміку.
Доведено, що в основному найбільш виражений ефект препаратів
спостерігається в період максимальної активності людей, тобто вдень.
Так, знеболювальний ефект морфіну максимально виражений на початку другої половини дня, а вранці і вночі активність препарату значно нижча. Ефективність нітрогліцерину при нападах стенокардії вища
вранці, ніж у другій половині дня. Токсичність препаратів також змінюється залежно від часу доби. Всмоктування, біотрансформація та
інші фармакокінетичні особливості препаратів можуть змінюватися
протягом дня. Встановлено, що протигрибковий препарат гризеофульвін краще за все всмоктується десь опівдні. А всмоктування літію карбонату, який застосовується при маніакальних станах, набагато вище
вдень, ніж вночі. Необхідно пам`ятати, що в нічний час фармакодинамічні ефекти препаратів у різний час доби можуть змінюватися при
різних патологічних станах. Крім добових, відомі також сезонні зміни
фізіологічних функцій органів, що також впливає на дію препаратів.
Основна та побічна дія препаратів
Дія лікарського препарату, що забезпечує розвиток необхідного
фармакологічного ефекту (зниження артеріального тиску, усунення
болю, зниження високої температури), називається основною. Однак,
крім основних ефектів, усі препарати виявляють побічні дії, які можуть бути несприятливими для організму. Побічні ефекти розвиваються в діапазоні терапевтичних доз препаратів. Так, снодійний препарат хлоралгідрат у терапевтичних дозах проявляє виражену подразнювальну дію на слизові оболонки. Побічна дія може бути первинною
і вторинною. Первинна дія виникає як прямий наслідок впливу даного
препарату на певний субстрат (наприклад, нудота і блювання при інгаляції ефіру в результаті подразнювальної дії останнього на слизову
оболонку шлунка). Вторинна дія виникає опосередковано (наприклад,
в результаті аспірації блювотних мас в органи дихання при ефірному
наркозі можлива тяжка деструктивна пневмонія). Побічні ефекти мо107
жуть бути різного ступеня тяжкості і несприятливо впливати на функціонування органів і систем.
Одними із несприятливих побічних ефектів є алергічні реакції.
Лікарські засоби можуть виконувати роль алергенів (антигенів). За
клінічними ознаками виділяють алергічні реакції негайного та уповільненого типів. Обидва типи пов`язані із сенсибілізацією організму і
змінами клітинного і гуморального імунітетів.
Ідіосинкразія також є одним із проявів побічних ефектів препаратів.
Несприятливі ефекти, які проявляються в діапазоні токсичних
доз, називають токсичними ефектами. Основною причиною токсичних ефектів є передозування препарату.
Лікарські препарати можуть виявляти несприятливу дію на плід.
Ембріотоксичний ефект виникає в перші 12 тижнів після запліднення і, як правило, призводить до загибелі плода. Такий ефект характерний для нікотину, фторовмісних препаратів, гормональних засобів
(естрогени, гестогени, дезоксикортикостерону ацетат, соматотропний
гормон та ін.), барбітурати, антиметаболіти та ін. Тератогенна дія –
це дія препарату на плід від кінця 4-го і до кінця 10-го тижня. Проявляється вона порушеннями диференціювання тканин, що супроводжується розвитком аномалій (каліцтв) у новонародженого. Наприклад,
приймання талідоміду (снодійний засіб) вагітними жінками призвело
до народження десятків дітей у Європі із вродженими аномаліями (відсутність кінцівок, аномалії шлунково-кишкового тракту та ін.). Фетотоксичний ефект – це результат небажаного впливу ліків у більш
пізні терміни вагітності. При цьому якість реакції плода практично не
відрізняється від реакції дорослої людини і може бути причиною тяжкої патології або загибелі плода чи новонародженого. Необхідно
пам`ятати, що ліки можуть згубно впливати на плід ще на етапі прогенезу, діючи на розмноження і трофіку чоловічих і жіночих статевих
клітин, викликаючи хромосомні аберації або мутації генів. Така здатність препаратів спричиняти стійкі пошкодження клітини і її генетичного апарату, що супроводжується змінами генотипу дитини, називається мутагенною. Через це при плануванні вагітності необхідно не
менше ніж за півроку припинити приймання всіх лікарських засобів.
108
Канцерогенність – це здатність будь-якої речовини спричиняти
розвиток злоякісних пухлин. Канцерогенність препаратів може спостерігатися у людей будь-якого віку.
Крім зазначених ускладнень, можливі також так звані нефізіологічні відхилення від норми під дією препаратів (наприклад, підвищення рівня білірубіну, сечової кислоти, метаболічний ацидоз і т. д.).
Цей фон створює умови для розвитку певних захворювань.
109
Розділ 3
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА ПЕРИФЕРИЧНУ НЕРВОВУ СИСТЕМУ
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА АФЕРЕНТНУ ІННЕРВАЦІЮ
Засоби, що впливають на аферентну іннервацію, поділяють на дві
основні групи:
1 Засоби, що зменшують чутливість нервових закінчень і порушують провідність аферентних нервів:
– місцевоанестезувальні засоби;
– в`яжучі засоби;
– адсорбуючі засоби;
– обволікаючі засоби.
2 Засоби, що стимулюють закінчення аферентних нервів:
– подразнювальні засоби;
– гіркоти;
– блювотні засоби;
– відхаркувальні засоби;
– проносні засоби.
МІСЦЕВОАНЕСТЕЗУВАЛЬНІ ЗАСОБИ
Місцеві анестетики блокують збудливість чутливих нервових закінчень і проведення імпульсів по нервових волокнах на місці застосування. При цьому відбувається втрата больової чутливості. У великих
концентраціях препарати також пригнічують температурну та інші види
чутливості. В останню чергу пригнічуються реакції на дотик і тиск.
Історія місцевих анестетиків починається з 1859 року, коли Німан
і Веклер виділили алкалоїд кокаїн із південноамериканської рослини
кока. У 1879 році російський лікар В. К. Анреп дослідив дію кокаїну
на тваринах і на собі та запропонував використовувати його місцевий
знеболювальний ефект у хірургії. Через кілька років І. Н. Кацауровим,
А. І. Лукашевичем, С. П. Коломніним, В. Ф. Войно-Ясенецьким та іншими хірургами були проведені хірургічні операції із застосуванням
110
кокаїну. Подальший розвиток місцевої анестезії пов`язаний із іменами
таких учених, як Р. Р. Вредена, А. В. Вишневський, С. С. Юдін та ін.
У хімічному відношенні місцеві анестетики є складними ефірами
ароматичних кислот (бензойної, параамінобензойної та ін.) або амідами. Для місцевих анестетиків характерна наявність у їх структурі ароматичного ядра, сполученого ефірним або амідним зв`язком з аміноалкільною групою. Ароматичне ядро – це ліпофільна частина молекули,
яка забезпечує здатність анестетика проникати через клітинні мембрани. Проміжний ланцюг, який містить ефірний або амідний зв`язок,
визначає стійкість сполуки і тривалість дії (сполуки з ефірним
зв`язком досить швидко гідролізуються естеразами плазми). Амінокислотний залишок визначає здатність молекули утворювати солі з кислотами, а отже, здатність анестетиків розчинятися у воді. Виробляють
місцеві анестетики у вигляді солянокислих солей, за винятком анестезину, який не містить аміноалкільної групи і не розчиняється у воді.
Для місцевоанестезувальної дії необхідний гідроліз препарату з вивільненням основи. Цей процес проходить лише у лужному середовищі
(рН = 7,35–7,4). У кислому середовищі (в осередках запалення) не відбувається гідролізу солей, тому місцеві анестетики не активні.
Механізм дії місцевих анестетиків пов`язаний із блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів, що, у свою чергу, гальмує формування потенціалу дії і його проведення. Вважають, що місцевий анестетик блокує натрієві канали з внутрішнього боку мембрани. При
цьому молекула місцевого анестетика, зв`язуючись зі специфічними
рецепторами натрієвого каналу, конкурентно витісняє кальцій, який
бере участь у регуляції проникності мембрани для натрію. Це викликає гальмування кальційзалежних фосфоліпаз і АТФази, зниження
концентрації продуктів фосфоліпазної активності (жирних кислот і
лізоформ). При цьому змінюються структура і функція натрієвого каналу. Місцеві анестетики блокують не лише натрієву і кальцієву, але
також і калієву проникність.
Розрізняють кілька видів місцевої анестезії: поверхневу, провідникову, інфільтраційну, спинномозкову та ін.
Поверхнева (термінальна) анестезія забезпечує втрату больової
чутливості слизовими оболонками при нанесенні на них мазей або
розчинів. Цей вид анестезії широко використовується в офтальмології,
оториноларингології, урології, при опіках та ін.
111
Провідникова (регіональна) анестезія розвивається в результаті блокування анестетиком великого нервового стовбура. При цьому втрачається больова чутливість у ділянці, яку іннервує даний нерв. Така анестезія
часто використовується в стоматології, хірургії, терапії.
Інфільтраційна анестезія – це результат просочення тканин розчином анестетика. Така анестезія широко використовується у хірургічній практиці.
Спинномозкова анестезія досягається введенням анестетика у субарахноїдальний простір, унаслідок чого порушується передача збудження у чутливих корінцях спинного мозку. Спинномозкова анестезія застосовується при операціях на нижніх кінцівках і органах малого
таза.
Для кожного виду анестезії існують препарати вибору, які відрізняються між собою здатністю проникати через слизові оболонки, силою та тривалістю ефекту, токсичністю.
Класифікація місцевих анестетиків щодо застосування для різних
видів анестезії:
1 Засоби, які застосовують для поверхневої анестезії: кокаїн, дикаїн (тетракаїну гідрохлорид), анестезин (бензокаїн), піромекаїн
(бумекаїну гідрохлорид).
2 Засоби, що застосовують переважно для інфільтраційної та
провідникової анестезії: новокаїн (прокаїн), тримекаїну гідрохлорид, бупівакаїн, ультракаїн (артикаїн).
3 Засоби, які застосовують для всіх видів анестезії: лідокаїн
(ксикаїн).
Існує ряд вимог до місцевих анестетиків. А саме: препарати повинні мати високу вибірковість дії; не проявляти негативного впливу
на оточуючі тканини; мати короткий латентний період, високу ефективність, певну (необхідну для даного оперативного втручання чи
процедури) тривалість дії. Бажано також, щоб препарати звужували
кровоносні судини або принаймні не розширювали їх (звуження судин
подовжує тривалість дії анестетика).
Резорбтивні ефекти місцевих анестетиків досить різнобічні. Найбільш яскраво вони проявляються при внутрішньовенному введенні
препаратів або при всмоктуванні у системний кровотік великої кількості анестетика. Так, при повільному внутрішньовенному введенні
новокаїну можна спостерігати пряму дію анестетика на ЦНС. При
цьому пацієнт відмічає незвичайне відчуття втрати власної ваги, а по112
тім розвивається пригнічення ЦНС, аналгезія, пізніше – «новокаїновий» сон, і нарешті – наркоз.
Найбільш виражене пригнічення відмічається в ділянках полісинаптичних шляхів спинного мозку, висхідної активуючої системи головного мозку і кори великих півкуль.
Поряд із центральними ефектами спостерігаються і периферичні.
Препарат пригнічує судинно-тканинні інтерорецептори, блокує ганглії
вегетативної нервової системи. У результаті розвивається спазмолітичний ефект. Новокаїн пригнічує проведення імпульсів по провідній системі серця, знижує частоту серцевих скорочень, виявляє протиаритмічну дію. Описані ефекти більшою або меншою мірою притаманні всім місцевим анестетикам. Бупівакаїн характеризується більш
вираженою кардіотоксичною дією.
За хімічною будовою місцеві анестетики можна розподілити на
3 групи:
1) похідні ефірів бензойної кислоти та аміноспиртів – кокаїн;
2) похідні ефірів параамінобензойної кислоти – новокаїн (прокаїн), дикаїн (тетракаїну гідрохлорид), анестезин
(бензокаїн);
3) заміщені аміди ацетаніліду – лідокаїн, тримекаїну гідрохлорид, піромекаїн (бумекаїну гідрохлорид), бупівакаїн, ультракаїн (артикаїн).
Порівняльна характеристика місцевих анестетиків наведена у
таблиці 1.
Таблиця 1 – Порівняльна характеристика місцевих анестетиків
Препарат
Новокаїн
Дикаїн
Тримекаїн
Лідокаїн
Ультракаїн
Активність при анестезії
поверхневій інфільтраційній провідниковій
0,1*
1
1
10
–
–
0,4
2–3
2,5–3,5
0,6
2,5–3,5
3–4
0,5
3–5
3–5
Токсичність
1
20
1,3–1,4
1,5–2
1
* – у високих концентраціях (вище 10–20 %) новокаїн викликає анестезію
рогівки, але при цьому пошкоджує епітелій
113
Похідні ефірів бензойної кислоти та аміноспиртів
Кокаїн – перший місцевий анестетик, який використовувався в
медицині. Сьогодні його застосування обмежене через високу токсичність. Кокаїн проявляє місцевоанестезувальну дію при нанесенні на
слизові оболонки. Частіше за все він застосовувався в очній практиці.
Окрім вираженої анестезувальної дії, яка триває близько 1 години,
кокаїн звужує судини склери і розширює зіницю. Внутрішньоочний
тиск знижується. Ці ефекти зумовлені непрямою адреноміметичною
дією кокаїну. Тривале застосування кокаїну супроводжується злущуванням епітелію рогівки і появою її виразок. При резорбтивній дії кокаїн стимулює центральну нервову систему. При цьому зникає відчуття втоми, голоду, розвиваються психомоторне збудження, ейфорія.
Кокаїн стимулює центри довгастого мозку (дихальний, судиноруховий, блювотний). Крім того, його резорбтивна дія може спричинити
судоми. Розвиваються також тахікардія і гіпертензія. Якщо доза велика, збудження центральної нервової системи змінюється її пригніченням. Смерть настає від пригнічення життєво важливих центрів довгастого мозку (в першу чергу – центру дихання). При передозуванні кокаїну пацієнту призначають сибазон або барбітурати (тіопентал, гексенал), адреноблокатори.
При хронічному застосуванні кокаїну розвивається лікарська залежність – кокаїнізм. У цьому разі різка відміна препарату викликає
тяжкий психічний стан. До кокаїну розвивається психічна, а не фізична залежність. Звикання до кокаїну не розвивається або воно виражене в незначному ступені. У зв`язку із високою токсичністю і здатністю
викликати лікарську залежність кокаїн у медичній практиці зараз не
застосовують.
Похідні ефірів параамінобензойної кислоти
Дикаїн (тетракаїну гідрохлорид) – місцевий анестетик, що
використовується лише для поверхневої анестезії. Препарат у 10 разів
сильніший за кокаїн, але в 2–5 разів – більш токсичний. Дикаїн не розширює зіниці, не впливає на внутрішньоочний тиск, але він розширює судини, тому його доцільно комбінувати з адреналіном. Дикаїн
добре всмоктується зі слизових оболонок, тому може викликати деякі
токсичні ефекти при місцевому застосуванні та смерть пацієнта при
передозуванні.
114
Анестезин (бензокаїн) погано розчиняється у воді, тому використовується у вигляді присипок, мазей, паст, супозиторіїв, таблеток і порошків для приймання всередину (при болях у шлунку), а також при кінетозах.
Новокаїн (прокаїн) у медицині використовують для провідникової та інфільтраційної анестезії. Тривалість інфільтраційної анестезії близько 0,5–1 години. Препарат низькотоксичний. Гідролізується
новокаїн в основному псевдохолінестеразою і виводиться через нирки
у вигляді кон`югатів з гліцином і глюкуроновою кислотою. Для термінальної анестезії використовують новокаїн дуже рідко, оскільки
препарат погано проходить через слизові оболонки. Новокаїн не змінює тонусу судин або дещо знижує його, тому до розчину новокаїну
додають адреналін. Тривалість анестезії при цьому збільшується до
1,5–2 годин. Основними метаболітами новокаїну є діетиламіноетанол
і параамінобензойна кислота, остання є конкурентним антагоністом
сульфаніламідних препаратів.
Заміщені аміди ацетаніліду
Лідокаїн використовується для поверхневої, інфільтраційної,
перидуральної, субарахноїдальної та інших видів анестезії. За активністю препарат у 2,5 раза сильніше від новокаїну і діє удвічі довше
(до 2–4 годин). Токсичність приблизно однакова або дещо вища, ніж у
новокаїну. Лідокаїн не проявляє подразнювальної дії. Доцільно комбінувати лідокаїн з адреналіном, оскільки це дозволяє зменшити токсичність і продовжити дію анестетика. При передозуванні лідокаїну
спостерігаються ті самі симптоми, що і при передозуванні новокаїну.
Лідокаїн не є похідним параамінобензойної кислоти, тому його метаболіти є неконкурентними антагоністами сульфаніламідів. Лідокаїн
(або тримекаїн) може використовуватися при непереносимості похідних параамінобензойної кислоти. Крім того, лідокаїн є препаратом
вибору для невідкладної допомоги при шлуночкових екстрасистоліях.
Тримекаїн – препарат, який у 2–3 рази активніший за новокаїн,
але і в стільки разів токсичніший. Препарат спричиняє швидку, глибоку і тривалу анестезію (близько 2–4 годин). Використовується для
провідникової та інфільтраційної анестезії. При резорбтивній дії проявляє седативний, снодійний, протиаритмічний і протисудомний ефекти. При застосуванні тримекаїну для інфільтраційної та провіднико115
вої анестезії жодних змін з боку серцево-судинної системи і дихання
не спостерігається. При передозуванні можливі клонічні судоми.
Бупівакаїну гідрохлорид (маркаїн) – високоактивний місцевий анестетик тривалої дії. Використовують препарат для провідникової та інфільтраційної анестезії. Ефект розвивається через 5–10 хвилин і триває до 7–14 годин, а іноді – до 24 годин і більше. При передозуванні можливі судоми, пригнічення серцевої діяльності.
Ультракаїн (артикаїн) – препарат зі швидким розвитком ефекту і значною тривалістю дії. Використовують ультракаїн для інфільтраційної, провідникової, субарахноїдальної (спинномозкової) і люмбальної анестезії. Препарат низькотоксичний. Ультракаїн використовують у стоматологічній практиці у поєднанні з адреналіном. При застосуванні препарату можливі такі побічні ефекти, як головний біль,
двоїння в очах, алергічні реакції.
При комбінуванні місцевих анестетиків зі снодійними, засобами
для наркозу, антипсихотичними засобами, наркотичними аналгетиками анестезувальний ефект посилюється, а комбінування зі стимуляторами ЦНС послаблює даний ефект.
В`ЯЖУЧІ ЗАСОБИ
До в`яжучих засобів відносять засоби, які здані коагулювати білки на поверхні слизових оболонок (ексудат, слиз), у ділянках ран і виразок. Коагульовані білки створюють захисну плівку на поверхні слизової оболонки чи пошкодженої шкіри, перешкоджають дії подразнювальних і пошкоджувальних факторів, а також перешкоджають всмоктуванню отрут та інших речовин. Поверхня слизової, яка частіше за
все має складчасту структуру, при дії в`яжучих засобів зменшується –
«стягується», дрібні судини механічно звужуються. Можливий розвиток дубильного ефекту – підслизовий білковий шар віддає воду, ущільнюється, зменшується проникність мембран. Усе це супроводжується пригніченням запального процесу.
Класифікація в`яжучих засобів
1 Неорганічні в`яжучі засоби. Це препарати деяких солей металів
у вигляді слабких розчинів, порошків та ін. лікарських форм:
– вісмуту нітрат основний;
– цинку сульфат;
– галун;
116
– срібла нітрат та ін.
2 Органічні в`яжучі засоби:
– танін;
– настої, відвари, настойки та екстракти із кори дуба, листя шавлії, суцвіть ромашки, трави звіробою і череди, кореневища аїру, змійовика, супліддя вільхи, плодів черемхи, чорниці та ін.
Неорганічні в`яжучі засоби взаємодіють з білками і утворюють
альбумінати, причому щільність останніх залежить від металу, що
входить до складу солі. Залежно від цього метали розміщені в так званий ряд Шмідеберга:
Al – Pb –..., – Fe – Cu – Zn –..., – Ag – Hg.
Метали, розміщені на початку ряду, утворюють найбільш щільні
альбумінати, а метали в кінці ряду утворюють «пухкі» альбумінати.
Здатність альбумінатів відщеплювати катіон призводить до коагуляції нових шарів білка, захоплюючи клітинні мембрани. Наслідком
цього є подразнювальний ефект, при якому відбувається подразнення
чутливих нервових закінчень. При більш глибокій дії металу на тканину розвивається некроз багатьох шарів епітелію (припікальний
ефект). Метали, які знаходяться в ряду Шмідеберга зліва, в результаті
утворення щільних альбумінатів проявляють в`яжучу і слабку подразнювальну дію. Метали середини ряду залежно від концентрації можуть проявляти всі три ефекти (від в`яжучого до припікального). Метали правої частини ряду проявляють переважно припікальну і виражену протимікробну дію. Останнім часом неорганічні в`яжучі засоби
застосовують порівняно рідко.
Органічні в`яжучі засоби утворюють з білками нерозчинні альбумінати, які не дисоціюють. Через це дія органічних засобів обмежується лише поверхневою коагуляцією білків і поширюється на більш
глибокі тканини.
Танін – це галодубильна кислота, яку отримують із чорнильних
горішків (нарости на молодих пагонах малоазійського дуба). Призначають танін у вигляді розчинів і мазей. У корі дуба, плодах черемхи,
чорниці, а також у частинах інших рослин міститься значна кількість
дубильних речовин, які забезпечують в`яжучу дію під час приготування галенових форм (відварів, настоїв та ін.).
117
Показання до застосування в`яжучих засобів
1 Гострі запальні захворювання ШКТ: гастрити, ентерити, ентероколіти, стоматити.
2 Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, хронічні
гастрити і дуоденіти.
3 Гострі бронхіти, ларингіти і трахеїти (використовують препарати у вигляді інгаляцій та полоскань).
4 Кон`юнктивіти.
5 Уретрити.
6 Опіки, виразки, травми шкіри і м`яких тканин (використовують
препарати у вигляді розчинів, аерозолів, мазей, гелів, порошків).
7 Гострі отруєння алкалоїдами, важкими металами (частіше за все
використовують танін у вигляді 0,5 % розчину).
ОБВОЛІКАЮЧІ ЗАСОБИ
До обволікаючих відносять засоби, які утворюють у воді колоїдні
розчині і забезпечують захист тканин і закінчень чутливих нервів.
Найбільш вживаними обволікаючими засобами є слиз крохмалю і
слиз із насіння льону. Окрім захисної, ці засоби чинять протизапальну та знеболювальну дію. Застосовують їх при запальних захворюваннях ШКТ. Призначають засоби всередину або у вигляді клізм. Крім
того, обволікаючі засоби застосовують при отруєннях кислотами, лугами та іншими агресивними рідинами (розчини хлорного вапна, фенолу та ін.) з метою покриття запаленої або покритою виразками поверхні слизової колоїдною плівкою. При цьому обволікаючі засоби
також адсорбують молекули подразника, проявляють протиблювотний та антидіарейний ефекти.
АДСОРБІВНІ ЗАСОБИ
Адсорбівні засоби – це дрібно подрібнені біологічно неактивні
порошки з великою поверхневою активністю, які на своїй поверхні
адсорбують отруйні та подразнювальні речовини.
До адсорбівних засобів відносять вугілля активоване, тальк
(магнію силікат), білу глину (каолін), магнію окис, цинку окис,
ентеросгель, поліфепан та ін.
Вугілля активоване застосовують для лікування гострих отруєнь. Адсорбуючи отруту на своїй поверхні, активоване вугілля затри118
мує його всмоктування із кишечнику й одночасно зменшує подразнення рецепторів слизової оболонки. При отруєннях дозу активованого вугілля (20–30 г) приймають усередину у вигляді суспензії у воді
або цією суспензією промивають шлунок. При метеоризмі доза активованого вугілля становить 1–3 г 3–4 рази на день.
При захворюваннях кишечнику, при отруєннях, коли у кишечнику спостерігаються процеси бродіння, гниття та метеоризм, застосовують ряд препаратів з високою адсорбівною активністю. Серед них
гранульований ентеросорбент СКН, порошок «Карболонг», таблетки вугілля активованого КМ, ентеросгель, поліфепан. Є дані про
те, що останній препарат проявляє також гіпохолестеринемічну дію,
зменшуючи всмоктування холестерину та жовчних кислот. Тривале
застосування ентеросорбентів призводить до зниження кількості вітамінів, гормонів, жирів, білків та інших необхідних речовин в організмі, що супроводжується порушенням функцій шлунково-кишкового
тракту (проноси, запори та ін.). Ряд препаратів (тальк, магнію окис,
цинку окис) часто використовують у вигляді присипок, мазей та паст
для нанесення на пошкоджену вологу поверхню шкіри.
Крім того, існують спеціальні сорбенти, які використовують для
гемосорбції (видалення токсичних речовин із крові), лімфосорбції,
плазмосорбції та ін. У наш час для гемосорбції використовують ряд
смол з високою аніоно- і катіонообмінною місткістю. Гемосорбцію
використовують при ряді автоімунних захворювань, оскільки при
цьому із крові видаляються комплекси антиген-антитіло та комплементи.
ПОДРАЗНЮВАЛЬНІ ЗАСОБИ
Подразнювальними називають препарати, які збуджують закінчення чутливих нервів і викликають рефлекторні та місцеві ефекти,
тим самим сприяючи покращанню кровопостачання та трофіки тканин. До препаратів даної групи відносять:
- гірчицю (гірчичники);
- терпентинову олію (скипидар);
- евкаліптову олію;
- олію плодів перцю стручкового (містить капсанцин);
- камфорний спирт;
- бальзам «Золота зірка» (містить евкаліптову, гвоздикову,
м`ятну олії, корицю та інші речовини);
119
-
розчин аміаку (10 % розчин відомий під назвою нашатирний
спирт);
мурашиний спирт;
мазь «Фіналгон» (містить 0,4 % ванілінонаміду та 2,5 %
2-бутоксиетилового ефіру нікотинової кислоти);
препарати з бджолиною отрутою: апізартрон, апіфор та ін., з
отрутою змій: віпросал, віпраксин та ін.
Гірчичники – одні з найпопулярніших подразнювальних засобів.
Перед використанням гірчичники необхідно змочити теплою водою
(не вище 40 0С). Гірчиця містить глікозид синігрин і фермент мірозин.
При температурі, близькій до 40 0С, активований мірозин розщеплює
синігрин з утворенням алілтіоціонату – гірчичної ефірної олії, яка і
проявляє подразнювальні властивості. Якщо гірчичники помістити в
гарячу воду, то їхні властивості втрачаються, оскільки мірозин при
високій температурі інактивується.
Застосовують гірчичники при захворюваннях органів дихання,
стенокардії, невралгіях, міалгіях. Гірчичники ставлять на місця шкіри,
які отримують чутливу іннервацію із того сегмента спинного мозку,
що і хворий орган. Осередок запалення у хворому органі є джерелом
патологічних (больових) подразнень, які постійно надходять у відповідний сегмент спинного мозку, а звідти – до центральної нервової
системи, де виникає домінантний осередок. При нанесенні подразнення за допомогою гірчичників на певну ділянку шкіри виникає новий
потік імпульсів до ЦНС. Це створює новий домінантний осередок
збудження, а старий у результаті цього пригнічується. Больові відчуття значно слабшають або зникають. Подразнення осередків шкіри супроводжується розширенням судин, покращанням кровопостачання
не лише шкіри, а й відповідного внутрішнього органа. Це сприяє ліквідації запалення. Таким чином, унаслідок застосування подразнювальних засобів виникає болезаспокійливий і трофічний ефект.
Олію терпентинову очищену (скипидар) одержують у результаті перегонки живиці з сосни звичайної. Основною діючою речовиною є жиророзчинний α-пінен, який легко проникає через епідерміс і
подразнює чутливі нервові закінчення. Застосовують цей препарат
місцево для розтирань при невралгіях, міалгіях та болях у суглобах.
Ментол (ефірна олія із листя м`яти перцевої) при нанесенні на
слизові оболонки або шкіру викликає відчуття холоду, яке зумовлене
120
селективним збудженням холодових рецепторів. При цьому виникає
звуження судин і ослаблення больової чутливості на місці нанесення
ментолу. Тонус судин і гладеньких м`язів внутрішніх органів може
при цьому рефлекторно знижуватися. Використовують ментол при
запальних захворюваннях верхніх дихальних шляхів (у вигляді крапель, інгаляцій, змазувань). Також ментол входить до складу таких
препаратів, як валідол, корвалол, які використовують сублінгвально і
всередину при болях у серці, пов`язаних зі спазмом коронарних судин, при нетяжких нападах стенокардії і спазмах жовчовивідних шляхів. 1–2 % олійний розчин ментолу використовують при ринітах, при
шкірних захворюваннях, що супроводжуються свербінням, для розтирань при невралгіях, міалгіях, суглобових болях, мігрені (втирають у
ділянки скронь).
Виражену подразнювальну дію виявляє аміак. Вдихання парів розчину аміаку призводить до подразнення закінчень чутливих нервів верхніх дихальних шляхів і супроводжується рефлекторною стимуляцією
центру дихання. Цей ефект використовують при запамороченнях. Розчин аміаку в кількості 5–10 крапель на півсклянки води дають випити
при алкогольному сп`янінні. Крім того, розчин аміаку має дезінфікувальну дію, завдяки чому використовується для дезінфекції рук хірурга.
Ряд препаратів, що діють на шлунково-кишковий тракт (гіркоти,
блювотні, проносні), а також деякі відхаркувальні засоби мають також
рефлекторну дію. Їх характеристика описана у відповідних розділах.
121
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА ЕФЕРЕНТНУ ІННЕРВАЦІЮ
ХОЛІНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ
Механізми дії лікарських засобів, що впливають на передачу нервових імпульсів у синапсах, найбільш вивчені в фармакології.
Синаптичні (синаптотропні) засоби – це хімічні речовини, які вибірково впливають на передачу імпульсів у ділянці контактів (синапсів) між нейронами або між нервовими закінченнями та клітинами
виконавчих органів.
Глибоке розуміння механізмів дії і значення синаптотропних засобів можливе лише на основі знань фізіології і біохімії процесів медіації нервових імпульсів.
У зв`язку з цим необхідно подати перед викладенням власне фармакологічних питань короткий огляд фізіології синаптичної передачі.
Термін «синапс» (від грецького «змикати») був запропонований у
1897 році видатним англійським фізіологом Шеррінгтоном для позначення функціональних властивостей контакту нервових елементів
один з одним. З розвитком електронно-мікроскопічних методів дослідження будова синапсів стала досить зрозумілою, причому виявилася
відсутність принципових відмінностей у структурі різних синапсів.
Це дозволяє розглянути будову і функцію таких утворень на прикладі контакту рухового нерва з поперечносмугастим м`язом. У ділянці такого контакту м`язове волокно утворює невеличке підвищення –
кінцеву пластинку, на якій і закінчується розгалуження рухового аксона, останній незадовго до цього втрачає мієлінову оболонку. Поверхня нервового закінчення, яка обернена до м`язового волокна, оточена
пресинаптичною мембраною – ліпоїдно-протеїновою оболонкою, яка
має товщину 70–100 Å. У цитоплазмі нервового закінчення є мітохондрії, за участю яких відбувається синтез хімічного переносника збудження. Тут також міститься велика кількість (~3 млн) пухирців, везикул діаметром близько 500 Å, у яких зберігається запас хімічного
переносника.
Ділянка оболонки м`язового волокна, що контактує з нервовим
закінченням, називається відповідно постсинаптичною мембраною. У
певних точках поверхні постсинаптичної мембрани її ліпоїдна структура змінена таким чином, що отримала можливість вибірково реагу122
вати з хімічним посередником передачі імпульсів. Ці зони мають назву рецепторів. Рецептор можна визначити як комплекс специфічних
білків молекул постсинаптичної мембрани, здатний взаємодіяти з медіатором так, що в результаті цього відбувається зміна конформації
рецепторної мембрани, яка призводить до збільшення її проникності
для іонів.
Таким чином, рецептор – це специфічний ліпопротеїдний комплекс, який обов`язково специфічний стосовно до певного медіатору.
Між обома мембранами є синаптична щілина шириною 200–
500 Å, заповнена високогідратованим гелем, який, однак, не становить
собою перешкоди для дифузії медіатору від нервового закінчення до
рецепторів постсинаптичної мембрани.
Морфологічна характеристика синапсів ЦНС більш різноманітна,
хоч усі вони загалом побудовані за одним типом. На одному нейроні
(на його тілі та дендритах) може налічуватися від кількох до 15–
20 тисяч синапсів.
Перше припущення про існування хімічної ланки у міжнейронній
передачі імпульсів було висунуте Дюбуа-Реймоном ще у 1877 році. Через
27 років (1904 р.) студент Кембриджського університету Елліонт уперше
звернув увагу на разючу схожість дії гормона надниркових залоз – адреналіну та ефектів, що виникають при подразненні симпатичних нервів.
Він висунув ідею про те, що адреналіноподібна речовина, можливо, є хімічним посередником передачі імпульсів із закінчень цих нервів на виконавчі органи. Невдовзі з`явилася ще одна аналогія: введення тваринам
алкалоїду мухомора – мускарину – дуже точно відтворювало ефекти подразнення парасимпатичних нервів (Діксон, 1906 р.). Однак лише у
1921 році австрійському фармакологові О. Леві вдалося отримати незаперечні докази наявності хімічного посередника – медіатору – у передачі
імпульсів із вагусних закінчень на серце.
Подальший розвиток медіаторної теорії здійснювався швидкими
темпами. У 1924 році А.Ф. Самойлов довів наявність хімічної ланки у
передачі імпульсів із нерва на м`яз. У 1933 році А. В. Кибяков за допомогою методу перфузії верхнього шийного ганглія встановив те
саме для вегетативних вузлів. У подальших роботах О. Леві і деяких
англійських фармакологів (Дейл, Фельдберг, Геддум та ін.) виявилося, що медіатором у гангліях, нервово-м`язових і парасимпатичних
синапсах є ацетилхолін.
123
Нарешті, у 1946 році Ейлер показав, що медіатором симпатичних
волокон є норадреналін, а не адреналін, як припускали раніше.
У закінченнях еферентних нервів найбільш важливими медіаторами є ацетилхолін і норадреналін. Менш значуща, швидше модулювальна роль, належить аденозину, ГАМК, АТФ, дофаміну, серотоніну,
амінокислотам (глютаміновій, аспарагіновій) та їх похідним, а також
речовині Р (поліпептид із 11 амінокислот), енкефалінам, ендорфінам і
подібним до них опіоїдним пептидам.
Усі відцентрові нерви поділяють на два типи. Нерви, які іннервують скелетну мускулатуру, називають соматичними. Інші відцентрові
нерви, що регулюють вегетативні функції організму, називають вегетативними. Вегетативні нерви, у свою чергу, поділяють на симпатичні
та парасимпатичні, які відрізняються один від одного анатомічними
(місця виходу із ЦНС, розміщення гангліїв) і фізіологічними особливостями. Особливо важливою є різниця фізіологічної функції парасимпатичних і симпатичних нервів. Як відомо, стосовно багатьох органів вони є антагоністами, які створюють в іннервованому органі динамічну рівновагу.
Вегетативні нерви поділяють на холінергічні (імпульси з яких передаються за допомогою ацетилхоліну) та адренергічні (імпульси передаються за допомогою норадреналіну). Тому постгангліонарні волокна всіх парасимпатичних нервів відносять до холінергічних, а більшість постгангліонарних симпатичних волокон, за винятком тих,
що іннервують потові залози й мускулатуру судин скелетних м`язів, –
до адренергічних.
Передача імпульсів із рухових нервів на скелетні м`язи здійснюється за участю ацетилхоліну і, таким чином, рухові волокна є холінергічними.
У той самий час усі прегангліонарні волокна (і парасимпатичні, і
симпатичні) є холінергічними, оскільки з їх закінчень вивільняється
ацетилхолін (як виняток, потові залози, частина гладеньких м`язів судин скелетної мускулатури одержують симпатичну іннервацію, але
медіатором для них є ацетилхолін).
124
Н-хр
Каротидний синус
М-хр
Н-хр
Н-хр
АдренорецепторВнутрішній
орган
Н-хр
Надниркові
залози
Н-хр
Скелетний
м`яз
Рисунок 1 – Схема холінергічної та адренергічної іннервації:
Н-хр – Н-холінорецептор; М-хр – М-холінорецептор
Для розуміння і засвоєння дії лікарських засобів на передачу цих
імпульсів необхідно пам`ятати, як впливають симпатичні та парасимпатичні нерви на функцію органів, що має велике значення для
фармакології.
125
Таблиця 1 – Ефекти подразнення симпатичних та парасимпатичних
нервів
Органи, їх
функції
Серце:
частота;
сила скорочень;
збудливість;
провідність
Судини
Гладенькі м`язи:
бронхів;
ШКТ
Тонус жовчного
міхура
Сечовий міхур
Секреція
залоз
ШКТ (слинні залози)
Око
Подразнення симпатичних нервів
Подразнення парасимпатичних нервів
Посилення
Посилення
Посилення
Посилення
Переважно спазм
Сповільнення
Послаблення
Послаблення
Сповільнення
Не змінюють свій тонус
або розширюються
Розслаблення
Зниження тонусу (скорочення сфінктерів)
Розслаблення
Скорочення
Підвищення тонусу (але
розслаблення сфінктерів)
Скорочення
Розслаблення
Знижується (в`язка слина)
Скорочення
Підвищується
слина)
Розширення зіниці (далеке бачення)
Звуження зіниці (близьке
бачення)
(рідка
Важливо розглянути іннервацію мозкового шару надниркових залоз. Ембріологічно мозковий шар надниркових залоз має спільне походження із симпатичними гангліями. Однак його клітини замість
функції проведення збудження набули здатності виробляти гормон
адреналін.
Симпатичні волокна, які іннервують мозковий шар надниркових
залоз, належать, таким чином, не до пост-, а до прегангліонарних і
відповідно до загального правила є холінергічними.
Аналогічно до нервів класифікуються і рецептори постсинаптичної мембрани. Рецептори, які взаємодіють з ацетилхоліном, називають
холінорецепторами, з норадреналіном – адренорецепторами.
Холінорецептори містяться у всіх клітинах, до яких підходять холінергічні нерви, а саме:
– у всіх гангліях, а отже, і в надниркових залозах;
126
– у клітинах органів, які одержують постгангліонарну парасимпатичну іннервацію (серце, бронхи, ШКТ, око і т. д.);
– у поперечносмугастих м`язах;
– у клітинах каротидного клубочка (це утворення є видозміненим
ганглієм, який сприймає зміни хімічного складу крові і надсилає
інформацію у дихальний і судиноруховий центри;
– у ЦНС.
Адренорецептори містяться у мембрані клітин внутрішніх органів, які отримують постгангліонарну симпатичну іннервацію, за винятком потових залоз, матки і судин скелетних м`язів, які містять холінорецептори, також адренорецептори є в ЦНС.
Засоби, які поліпшують синаптичну передачу, тобто імітують дію
медіатору, прийнято називати міметиками. Розрізняють холіноміметики (засоби, які імітують дію ацетилхоліну) та адреноміметики (засоби, які імітують дію норадреналіну).
Засоби, які пригнічують функцію синапсів шляхом блокади рецепторів, називають блокаторами. Розрізняють відповідно холіно- та
адреноблокатори. Функцію адренергічних синапсів можна також пригнічувати шляхом зменшення запасу медіатора (так діють симпатолітики).
Фізіологія
синаптичної передачі в холінергічних синапсах
Щоб вивчити препарати, які діють на передачу імпульсів у холінергічних синапсах, необхідно ознайомитися з функціонуванням холінергічних нервів. Із цією метою розглянемо етапи передачі збудження в холінергічних синапсах.
Синтез медіатору здійснюється у закінченнях холінергічних нервів. Вихідними продуктами є холін і активований ацетат:
СН3-КоА + НОСН2-CH2N(CH3)3
Активований
ацетат
Холінестераза
(Холінацетилаза)
Холін
СН3-СООСН2СН2N(СН3)3
Ацетилхолін
СН3-СООН + НОСН2СН2N(СН3)3.
Поєднання цих продуктів у молекулу ацетилхоліну забезпечується спеціальним ферментом холінацетилазою, який локалізований в
127
основному у міхурчиках, що містяться у цитоплазмі нервового закінчення. Необхідними умовами є надходження холіну й глюкози. Із
глюкози утворюються АТФ і ацетат у процесі обміну глюкози. У мітохондріях утворюється ацетил-коензим А.
Синтезований ацетилхолін розподіляється в трьох пулах:
– зв`язаний пул, який непридатний до негайної мобілізації;
– слабозв`язаний пул, який здатний вивільнятися під час роботи;
– «гарячий» пул, який придатний для негайного вивільнення у синаптичну щілину.
Пресинаптична мембрана має близько 200–300 дифузійних каналів для ацетилхоліну. При надходженні імпульсу відбувається виділення іонів кальцію, які спричиняють скорочення везикул і викид медіатору.
Взаємодія ацетилхоліну з рецепторами обумовлена їх фізикохімічною спорідненістю. Холінорецептори вдалося ізолювати з мембран у чистому вигляді. Виявилося, що ці рецептори неоднорідні, мають певні конформаційні відмінності, які не є істотними для ацетилхоліну, але важливі для взаємодії рецепторів із лікарськими засобами.
Одні холінорецептори можуть вибірково збуджуватися мускарином (отрутою з мухомора) і настільки ж селективно блокуватися алкалоїдом атропіном. Вони отримали назву мускариночутливих або
скорочено – М-холінорецепторів. В інших органах рецептори постсинаптичної мембрани вибірково збуджуються малими дозами алкалоїду тютюну – нікотину і блокуються його великими дозами. Відповідно холінорецептори у цих синапсах мають назву нікотиночутливих,
або скорочено – Н-холінорецепторів (Дейл, С. В. Анічков).
На сьогодні виявлено кілька різновидів М-холінорецепторів: М1,
М2, М3, М4 і М5. Найбільш вивчені і важливі: М1, М2, М3.
Виділені різновиди Н-холінорецепторів: Nn і Nm. Кожний підтип
має свою локалізацію не лише в органах, а й у синапсі, та виконує
свою строго специфічну функцію.
128
Таблиця 2 – Локалізація та функціональне значення
М-холінорецепторів
Тип і підтип
рецепторів
М1 позасинаптичні
М2
постсинаптичні
М2 пресинаптичні
М3 постсинаптичні
М1, М2, М3, М4,
М5
Локалізація
1 Мембрани клітин парасимпатичних і симпатичних гангліїв рецептори з модулювальною
функцією.
2 Ендотеліальні клітини судин,
переважно скелетних м`язів,
шкіри, підшкірного шару
Закінчення постгангліонарних
парасимпатичних волокон у
серці
Пресинаптична мембрана закінчень парасимпатичних і
симпатичних нервів
Закінчення постгангліонарних
парасимпатичних волокон:
– у гладеньких м`язах ШКТ,
сечового тракту, бронхів, ока;
– в екскреторних залозах
(слинних, носоглоткових, бронхіальних, шлунка, кишечнику).
Закінчення постгангліонарних
симпатичних волокон у потових залозах
У ЦНС (підкіркові структури,
ретикулярна формація, кора
та ін.)
Реакція під час
активації
Повільна деполяризація
гангліонарних нейронів.
Секреція ендотеліального релаксуючого фактора
і розширення судин
Зниження автоматизму
(брадикардія),
сповільнення провідності, послаблення скоротливості передсердь
Гальмування викиду медіатору (ацетилхоліну і
норадреналіну)
Скорочення
Підвищення секреції
Підвищення секреції
Різна реакція
129
Таблиця 3 – Локалізація та функціональне значення
Н-холінорецепторів
Тип та підтип
Нn нейрональні
Нm
постсинаптичні (м`язові)
Локалізація
1 Клітини симпатичних і парасимпатичних гангліїв (на постсинаптичній мембрані)
Реакція під час
активації
Деполяризація і збудження гангліїв
2 Хромафінні клітини мозкового шару надниркових залоз
Секреція адреналіну та
норадреналіну
3 Хеморецептори каротидного
клубочка, дуги аорти, коронарних артерій (аферентні нерви)
Рефлекторна стимуляція довгастого мозку
(включаючи вагус)
4 Пресинаптична мембрана
закінчень
парасимпатичних
нервів (малозначущі)
Посилення викиду ацетилхоліну
5 ЦНС (кора, довгастий, спинний мозок, нейрогіпофіз та ін.)
Активація функцій
Поперечносмугасті м`язи (скелетні, дихальні, голосових
зв`язок та ін.)
Деполяризація
мембран і скорочення
Взаємодія ацетилхоліну і холінергічних засобів із холінорецепторами запускає різні механізми внутрішньоклітинної передачі сигналу.
М-холінорецептори входять до складної рецепторної системи, що
містить такі елементи:
– поверхневу частину рецептора, що розпізнає медіатор;
– G-білок, розміщений на внутрішній поверхні мембрани;
– ферменти (аденілатциклаза чи фосфорилаза С) або іонні канали
мембрани.
130
1
4
2
3
Рисунок 2 – Модель М-холінорецептора (за Виноградовим В. М.)
Примітки:
1 Поверхнева частина рецептора, яка розпізнає ацетилхолін, являє собою ділянки довгого поліпептидного ланцюга, що виступають над поверхнею мембрани і пронизують її, ніби серпантин, 7 разів.
2 G-білки; це численна група білків, серед яких виділяють Gi (що інгібують аденілатциклазу), Gs (що стимулюють аденілатциклазу), Gq (що активують фосфоліпазу),
Go (відкриті іонні канали) та інші.
3 Мембранний фермент або іонний канал.
4 Клітинна мембрана
Передача сигналу через М-холінорецептор на розміщені всередині клітини-ефектори (ферменти) здійснюється в кілька етапів:
– ацетилхолін взаємодіє з поверхневою частиною рецептора;
– рецептор активує G-білок;
– G-білок змінює функціональну активність мембранного ферменту або іонного каналу.
Через М3- і М1-холінорецептори, які спряжені з Gq-білками, ацетилхолін активує фосфоліпазу С; а через М2-холінорецептори, які
спряжені з Gi-білком, – пригнічує аденілатциклазу й одночасно через
Go-білок активує калієві канали (посилений вихід калію з клітини
спричиняє гіперполяризацію мембрани, що призводить до зниження
збудливості).
Потім до процесу залучаються вторинні внутрішньоклітинні посередники, такі, як: інозитолтрифосфат (ІТФ), діацилгліцерол (ДАГ),
іони кальцію Са2+, циклічний АМФ (активність останнього через
М2-холінорецептори знижується).
Вторинні посередники переводять в активний стан відповідні ферменти – протеїнкінази. Ті, у свою чергу, контролюють активність
ряду внутрішньоклітинних ферментів і білків.
Н-холінорецептори утворені кількома поліпептидними субодиницями (2 α-, 1 β-, 1 γ- і 1 δ-субодиниці). Кожний ланцюг перетинає
131
мембрану 4 рази. Ці субодиниці утворюють полімер, у центрі якого
розміщений натрієвий канал.
γ
β
α
δ
Натрієвий канал
α
Рисунок 3 – Модель Н-холінорецептора (за Кістлером і Штроуду)
Для розуміння механізму спряження Н-холінорецепторів із функціями клітин необхідно знати, що у стані спокою мембрана має позитивний заряд на зовнішньому боці мембрани і негативний – на внутрішньому. Заряд обумовлений різницею в розподілі катіонів: концентрація іонів К+ усередині клітини більша, ніж у середовищі, яке оточує клітину. А концентрація іонів натрію – навпаки. Іони натрію тягнуть за собою аніони, які скупчуються біля внутрішньої поверхні
мембрани й обумовлюють її негативний заряд.
Молекула ацетилхоліну зв`язується з двома α-субодиницями
Н-холінорецептора, при цьому відкривається натрієвий канал. Іони
натрію починають рухатися за градієнтом концентрації із зовнішнього
середовища всередину клітини, що спричиняє деполяризацію мембрани й виникнення потенціалу дії. Іони калію поступово виходять назовні. При досягненні критичного рівня виникає швидка деполяризація, до процесу залучаються натрієві канали сусідніх ділянок мембрани, виникає потенціал, який поширюється у вигляді хвилі збудження
по нервовій клітині. У поперечносмугастих м`язах потенціал дії викликає активацію Са2+-каналів, що супроводжується виходом іонів
кальцію в цитоплазму із внутрішньоклітинних структур. Виникає взаємодія актину з міозином. Необхідно зазначити, що Nn- і Nm-рецептори мають тонкі відмінності у структурі.
Взаємодія ацетилхоліну з холінорецепторами дуже короткочасна
(близько 2·10-3 мс). У холінергічних синапсах у пре- і постсинаптичних мембранах є специфічний фермент – ацетилхолінестераза (АХЕ),
132
який здатний прискорювати гідроліз ацетилхоліну в мільйони разів.
Фермент має активний центр із високою спорідненістю до ацетилхоліну. АХЕ розщеплює медіатор на холін і ацетат. Стан клітини повертається до вихідного рівня. Відбувається реполяризація мембрани. До
роботи залучається Na+-, K+-насос, який забезпечує видалення з клітини натрію й надходження калію. Відновлюється потенціал спокою.
У крові є інший різновид ферменту – несправжня холінестераза,
яка синтезується в печінці й гідролізує різні ефіри, у тому числі й ліки
(новокаїн, дитилін та інші). Цей фермент менш специфічний, він повільно інактивує ацетилхолін.
Лікарські засоби, що впливають на передачу імпульсів у холінергічних синапсах, залежно від спрямованості своєї дії поділяють на:
– холіноміметики;
– холіноблокатори.
Усередині кожної групи виділяють:
Холіноміметики: М-, Н-холіноміметики; М-холіноміметики;
Н-холіноміметики.
Холіноблокатори: М-, Н-холіноблокатори; М-холіноблокатори;
Н-холіноблокатори.
Крім прямої взаємодії з холінорецепторами, певні засоби можуть
блокувати фермент, що гідролізує ацетилхолін, тим самим посилювати й пролонгувати ефекти медіатору, – це антихолінестеразні засоби.
Практично всі лікарські засоби цієї великої і важливої групи є
азотовмісними сполуками і більшою або меншою мірою нагадують
ацетилхолін. Вони можуть мати в структурі четвертинний, третинний
або вторинний азот. Нерідко молекула містить дві аміногрупи – бісамонієві сполуки:
R-N-H – вторинна аміногрупа;
R-N-R – третинна аміногрупа;
R-NR+-R – четвертинна аміногрупа.
Наведені структурні відмінності є досить важливими для розподілу ліків у організмі. Справа в тому, що препарати – вторинні і третинні аміни – лише частково іонізовані при біологічних значеннях рН.
Тому за рахунок постійної наявності неіонізованих молекул, що добре
розчинні у ліпоїдах, такі сполуки будуть легко всмоктуватися у кишечнику і досить вільно проникати через біологічні бар`єри (гематоенцефалічний, плацентарний та інші). Усі вони мають виражену центра133
льну дію. І навпаки, четвертинні амонієві основи повністю іонізовані
й практично не проникають (або дуже погано проникають) через мембрани. Вони майже не всмоктуються в ШКТ, не надходять у мозок і
позбавлені центральної дії. Ці обставини потрібно враховувати під час
призначення четвертинних амонієвих основ хворим.
Класифікація холінергічних засобів:
1 Засоби, що впливають на М- та Н-холінорецептори:
1.1 М-,Н-холіноміметики:
– ацетилхолін;
– карбахолін.
1.2 М-,Н-холіноблокатори:
– циклодол.
2 Антихолінестеразні засоби:
– фізостигміну саліцилат;
– галантаміну гідробромід;
– прозерин (неостигміну метилсульфат);
– піридостигміну бромід;
– дистигміну бромід;
– армін.
3 Засоби, що впливають на М-холінорецептори:
3.1 М-холіноміметики:
– пілокарпіну гідрохлорид;
– ацеклідин.
3.2 М-холіноблокатори:
– атропіну сульфат;
– екстракт беладони;
– платифіліну гідротартрат;
– скополаміну гідробромід;
– метацин (метоцинію йодид);
– атровент (іпратропію бромід);
– гастроцепін (пірензепін).
4 Засоби, що впливають на Н-холінорецептори:
4.1 Н-холіноміметики:
– цититон;
– лобеліну гідрохлорид.
4.2 Н-холіноблокатори:
4.2.1 Гангліоблокатори:
– бензогексоній (гексаметонію бензосульфонат);
134
– пентамін (азаметонію бромід);
– гігроній (трепирію йодид);
– пахікарпіну гідройодид;
– пірилен (пемпидину тозилат).
4.2.2 Курареподібні засоби (міорелаксанти периферичної дії):
– тубокурарину хлорид;
– рокуронію бромід;
– піпекуронію бромід;
– дитилін (суксаметонію йодид).
М- ТА Н-ХОЛІНОМІМЕТИЧНІ ЗАСОБИ
До групи холінергічних засобів невибіркової дії, тобто тих, що
одночасно збуджують як М-, так і Н-холінорецептори, відносять природний холіноміметик ацетилхолін і стабілізований його препарат
карбахолін, а також антихолінестеразні засоби.
Ацетилхолін був синтезований і вивчений фармакологічно (Гант,
1906 р.) задовго до того, як стала відома його медіаторна функція.
Резорбтивна дія ацетилхоліну спостерігається лише при його внутрішньовенному введенні. Під час приймання всередину він руйнується швидше, ніж встигає всмоктатися у кров. При підшкірному введенні він діє дуже слабко внаслідок швидкого руйнування в крові. Зате при внутрішньовенному введенні ацетилхоліну спостерігається
надзвичайно виражене, хоч і короткочасне збудження холінорецепторів. При цьому переважає збудження М-холінорецепторів, що відповідає збудженню постгангліонарних холінергічних нервів: ритм серця
різко гальмується, судини розширюються, кров`яний тиск знижується.
Спостерігаються посилення перистальтики, дефекації, мимовільне
сечовипускання, слинотеча, потовиділення, звуження зіниць, спазм
бронхів. Це все явища, що спостерігаються при вираженому збудженні парасимпатичних нервів, а також симпатичних холінергічних
нервів, що іннервують потові залози.
Судинорозширювальна дія ацетилхоліну проявляється стосовно
більшості судинних ділянок і може бути відтворена у дослідах на ізольованих органах. На відміну від більшості інших ділянок великого
кола кровообігу коронарні судини більшості тварин відповідають на
ацетилхолін звуженням відповідно до судинозвужувальної дії блукаючого нерва. Ацетилхолін звужує і коронарні судини ізольованого сер135
ця людини. Відомо, що і в людини холінергічні волокна блукаючого
нерва є судинозвужувальними стосовно коронарних судин.
Н-холінорецептори також збуджуються ацетилхоліном, але чутливість їх до ацетилхоліну, який надходить до них із крові, менша,
ніж чутливість М-холінорецепторів. Тому збудження Н-холінорецепторів при внутрішньовенному введенні ацетилхоліну відступає
на задній план. Якщо попередньо ввести речовину, яка блокує М-холінорецептори, наприклад, атропін, то внутрішньовенне введення великих доз ацетилхоліну завдяки дії його на Н-холінорецептори викличе підвищення кров`яного тиску. Це результат збудження Н-холінорецепторів симпатичних гангліїв, а також виходу адреналіну із мозкового шару надниркових залоз. У такій дії ацетилхоліну беруть участь і
рефлекси з синокаротидних клубочків, клітини яких мають Н-холінорецептори. Виражене збудження дихання, яке спостерігається при
внутрішньовенному введенні ацетилхоліну, також є рефлексом із синокаротидної зони.
Внутрішньовенне введення ацетилхоліну атропінізованим тваринам викликає підвищення виділення антидіуретичного гормона гіпофіза. Цей ефект – у першу чергу рефлекс із синокаротидних клубочків, а також результат прямої дії ацетилхоліну на Н-холінорецептори
самого гіпофіза.
Н-холінорецептори поперечносмугастих м`язів не реагують на
внутрішньовенне введення ацетилхоліну.
Унаслідок різнобічної дії і побічних ефектів, а також швидкого і
короткочасного її характеру ацетилхолін практично не має терапевтичного застосування. Іноді його використовують для припинення роботи серця під час операцій зі штучним кровообігом, а також вводять
внутрішньоартеріально при відмороженнях кінцівок.
Однак ацетилхолін успішно використовують для фармакологічного аналізу. Як лікарські засоби у клініці застосовуються більш чи
менш близькі до ацетилхоліну синтетичні складні ефіри холіну, що
відрізняються більшою стійкістю.
Серед них як практичний, так і теоретичний інтерес становить
карбахолін – хлорид складного ефіру холіну і карбамінової кислоти.
Карбахолін відрізняється від ацетилхоліну тільки тим, що метильна
група в кислотному залишку замінена аміногрупою. Така незначна
відмінність у будові молекул речовини не позначилася на її дії, але
136
різко підвищила стійкість препарату під час зберігання, під впливом
високої температури тощо.
Особливо цінним виявилося те, що карбахолін не руйнується ацетилхолінестеразою і тому діє в організмі 1–1,5 години.
Карбахолін – типова міметична речовина холінергічної іннервації, що збуджує М- та Н-холінорецептори. Він діє як ацетилхолін. Але
оскільки карбахолін не руйнується ацетилхолінестеразою, він може
довго бути в організмі, впливаючи на нього так само, як і подразнення
холінергічних нервів. Дуже велике значення має його вплив на ШКТ.
Секреція слинних залоз різко посилюється через 3–5 хвилин. Кількість секрету швидко збільшується у 6–16 разів і на цьому рівні триває близько 30–40 хвилин. Слина під впливом карбахоліну стає більш
рідкою, кількість ферментів у ній дещо зменшується. Кількість шлункового соку також збільшується в декілька разів протягом 30–70 хвилин. Прийнято вважати, що на секрецію залоз кишечнику карбахолін
впливає так само, як і на секрецію залоз шлунка.
Моторна функція шлунка і кишечнику під впливом малих доз
карбахоліну зростає досить закономірно: одночасно з цим прискорюється евакуація вмісту. На відміну від цього від великих доз препарату
сильно підвищується тонус мускулатури шлунка і кишечнику, скорочення їх стають різкими і сильними. В цих випадках спостерігаються
хворобливі спазми кишечнику. Потрібно завжди пам`ятати, що за необхідності дію карбахоліну можна швидко зняти атропіном.
Поряд зі змінами у шлунково-кишковому тракті під впливом карбахоліну спостерігається посилення скорочень матки. Збільшення сили маткових скорочень під впливом карбахоліну може бути настільки
сильним, що викличе аборт, особливо у другій половині вагітності.
Кров`яний тиск при введенні карбахоліну знижується внаслідок
розширення дрібних судин і капілярів, але цей ефект у 2–3 рази
слабший, ніж при введенні ацетилхоліну. Скорочення серця уповільнюються тільки в перший період після введення препарату, а потім
частота скорочень відновлюється. Крім цього, на фоні дії карбахоліну
виникає ряд інших симптомів. Важливо пам`ятати, що резорбтивна дія
карбахоліну проявляється за типом збудження парасимпатичних нервів.
Практична ж цінність карбахоліну як препарату резорбтивної дії
досить різнобічна. Саме ця особливість перешкоджає широкому застосуванню його в клініці, оскільки поряд із позитивними ефектами
137
спостерігається велика кількість побічних явищ. Так, наприклад, у
хворого необхідно знизити кров`яний тиск, а разом з цим розвиваються слинотеча, потовиділення, посилення перистальтики кишечнику,
що зовсім не передбачається лікарем.
Застосування карбахоліну як гіпотензивного засобу має й інші
особливості. Як і ацетилхолін, цей препарат викликає звуження коронарних судин.
Усе вищезазначене значно знецінює карбахолін як засіб резорбтивної дії, і з цією метою практично не застосовується.
Однак є ще орган, стан якого різко змінюється при місцевому застосуванні карбахоліну. Це око. Коли розчин карбахоліну закапати у
кон`юнктивальний мішок, речовина легко проникає у внутрішнє середовище ока, і лише невелика частина її потрапляє у велике коло кровообігу. Завдяки цьому ефекти карбахоліну обмежуються лише дією
його на око.
Збуджуючи холінорецептори кругового м`яза райдужки, карбахолін звужує зіницю. Збуджуючи холінорецептори циліарного м`яза,
препарат викликає його скорочення і спазм акомодації, а обидва
впливи, разом взяті, обумовлюють покращання відтоку внутрішньоочної рідини і зниження внутрішньоочного тиску. Цю дію пояснюють
тим, що при звуженні зіниці і зменшенні кривини кришталика потоншується райдужка, розширюються розміщені у кутку передньої
камери ока лімфатичні щілини шлемів канал і фонтанний простір).
Цей дуже важливий для клініки ефект – зниження внутрішньоочного
тиску – використовується для лікування глаукоми – захворювання, яке
характеризується високим внутрішньоочним тиском і часто спричиняє
втрату зору.
Від стану циліарного м`яза залежить кривина кришталика. У
стані спокою м`яза цинова зв`язка натягнута, кришталик плоский і зір
встановлюється на дальню точку бачення. При скороченні циліарного
м`яза напруження цинової зв`язки зменшується і кришталик, завдяки
своїй еластичності, набуває більш випуклої форми, тобто зір пристосовується до бачення близьких предметів (спазм акомодації). Циліарний м`яз, як і круговий м`яз райдужки, іннервується постгангліонарними холінергічними волокнами окорухового нерва. Тому речовини,
що збуджують М-холінорецептори, разом зі звуженням зіниці викликають скорочення циліарного м`яза, в результаті чого і настає спазм
акомодації.
138
Вплив карбахоліну на око – найважливіша з практичної точки зору особливість його фармакодинаміки. Застосування карбахоліну в
клінічній практиці обмежене. Навіть при глаукомі його застосовують
рідко внаслідок високої небезпеки всмоктування через кон`юнктиву і
виникнення тяжкого отруєння. Отруєння карбахоліном проявляється
яскравими симптомами збудження холінорецепторів виконавчих органів: різке зниження ЧСС, гіпотонія, потовиділення, слинотеча, пронос, міоз.
Лікування отруєння повинно зводитися до припинення дії карбахоліну на М- та Н-холінорецептори. Цього можна досягти, якщо ввести в організм засоби, які блокують М- та Н-холінорецептори,
зв`язують їх і витісняють із зв`язку карбахолін. До таких засобів відносять відповідно М-холіноблокатор атропін і Н-холіноблокатор бензогексоній.
АНТИХОЛІНЕСТЕРАЗНІ ЗАСОБИ
Механізм дії препаратів цієї групи полягає в блокаді холінестерази (справжньої і несправжньої) – ферменту, що руйнує ацетилхолін. У
результаті такої дії відбувається накопичення ацетилхоліну – медіатору в ділянці холінергічних синапсів. Унаслідок цього відбувається
збудження М- та Н- холінорецепторів. Однак при резорбтивній дії антихолінестеразних засобів збудження поширюється на периферичні
М-холінорецептори. Тому перші симптоми дії антихолінестеразних
засобів в основному збігаються з дією М-холіноміметиків (нагадують
ефекти збудження парасимпатичної нервової системи).
Ефекти антихолінестеразних засобів:
– звуження зіниць;
– слинотеча;
– звуження бронхів;
– зниження частоти серцевих скорочень, яке змінюється тахікардією;
– посилення перистальтики кишечнику, яке переходить у спазм;
– зниження АТ, яке змінюється його підвищенням;
– посилення скорочень матки;
– підвищення тонусу сечового міхура.
У деяких випадках ця картина відрізняється від ефектів
М-холіноміметиків: після сповільнення серцевого ритму спостеріга139
ється його підвищення і після зниження АТ – пресорний ефект. Це
пояснюється накопиченням ацетилхоліну не тільки в ділянці М-холінорецепторів, але і в ділянці Н-холінорецепторів (а саме в холінергічних синапсах симпатичних гангліїв і мозковому шарі надниркових
залоз). Накопичення ацетилхоліну в ділянці Н-холінорецепторів поперечносмугастих м`язів пояснює дію антихолінестеразних засобів на
нервово-м`язові синапси: в малих дозах вони полегшують передачу
імпульсів у цих синапсах, а у великих викликають м`язові сіпання, а
потім і блокаду нервово-м`язових синапсів.
На сьогодні накопичилося немало даних на користь того, що антихолінестеразні засоби, поряд із блокадою ферменту, можуть вступати у зв`язок безпосередньо з холінорецепторами і при цьому збуджувати їх. Пряме збудження холінорецепторів відіграє другорядну роль
у дії антихолінестеразних засобів.
Відомо, що за структурою і властивостями активні центри холінестерази дуже нагадують холінорецептори. І це зрозуміло, оскільки
холінестераза і рецептори еволюційно пристосувалися до реакції з
однією і тією самою речовиною – ацетилхоліном.
Фермент холінестераза має два активні центри: аніонний і естеразний. Антихолінестеразний препарат може взаємодіяти з обома або з
одним будь-яким центром. На прикладі взаємодії прозерину з холінестеразою можна говорити про блокаду обох центрів. Катіонна голівка
(четвертинний азот) прозерину електростатично притягується до аніонного пункту ферменту, і це визначає орієнтацію молекули прозерину стосовно молекули холінестерази, а в ділянці ефірного зв`язку прозерину відбувається взаємодія з естеразним пунктом ферменту.
У результаті цього холінестераза ацетилюється. Крім того, взаємодія антихолінестеразного препарату може відбуватися тільки з аніонним пунктом (наприклад, едрофоній).
Сила фіксації антихолінестеразних засобів з ферментом неоднакова: одні з них зворотно зв`язуються з холінестеразою, і через кілька
годин активність ферменту відновлюється повністю, інші незворотно
блокують холінестеразу (активність ферменту при цьому відновлюється в основному за рахунок синтезу вкрай повільно – протягом 2–
4 тижнів і більше).
Антихолінестеразні засоби класифікують на такі групи:
1 Антихолінестеразні засоби зворотної дії:
– фізостигмін;
140
–
–
–
–
прозерин (неостигміну метилсульфат);
галантамін;
піридостигмін;
дистигмін.
2 Антихолінестеразні засоби незворотної дії:
– армін.
Фізостигмін і галантамін добре проникають через гематоенцефалічний бар`єр і є препаратами вибору в терапії уражень ЦНС
(травми, інсульти, поліомієліт та ін.). Вони призначаються, коли гострі прояви ураження ліквідовані, але мають місце залишкові явища, що
значною мірою зумовлені стійким гальмуванням у ЦНС. Антихолінестеразні засоби стабілізують медіатор, і синаптична передача покращується, послаблюються гальмівні явища.
Фізостигмін – алкалоїд калабарських бобів, насіння африканської рослини фізостигма вененоза. Калабарські, або інакше судилищні
боби, застосовувалися туземцями для так званого «суду божого», згідно з яким звинувачуваному давали токсичну кількість цих бобів, і якщо отруєння викликало смерть, то вважалося, що це божа вказівка на
його вину, видужання ж вважалося виправданням. Судилищні боби
були привезені до Європи в 40-х роках ХІХ століття із Нігерії (порт
Калабара). А в 60-ті роки ХХ ст. із них був виділений у чистому вигляді алкалоїд, який отримав дві назви – фізостигмін та езерин.
Остання назва походить від слова «езера», яким африканці називали
калабарські боби.
Ефект препарату не проявляється після руйнування гангліїв і
ЦНС, а за наявності хоча б слабкої імпульсації, яка надходить по холінергічних нервах, ефект цих імпульсів під дією фізостигміну різко
посилюється.
Другий алкалоїд – галантамін, – був виділений уперше фітохіміками ВНДХФІ в 1951 році із підсніжника Галантус (Воронова), антихолінестеразні властивості його були виявлені М. Д. Машковським
(1951–1955 рр.).
Сьогодні велика кількість амінів, які мають антихолінестеразну
дію, одержана синтетичним шляхом.
Із цих сполук найбільше значення має неостигміну метилсульфат (прозерин). Будучи четвертинною основою, прозерин відрізняється від фізостигміну і галантаміну тим, що гірше проникає через
гематоенцефалічний бар`єр і має слабку центральну дію, але викликає
141
виражений ефект на периферії. Тривалість дії прозерину близько
4 годин.
Антихолінестеразні засоби зворотної дії застосовуються у клінічній практиці при патологічних станах, для усунення яких необхідно
підвищити холінергічні впливи на відповідні органи та системи організму.
1 Глаукома. Антихолінестеразні препарати застосовують місцево
у вигляді очних крапель та очних мазей. Фізостигмін у вигляді
0,25 %–1 % розчину викликає виражене зниження внутрішньоочного
тиску, його частіше застосовують при гострій глаукомі та у випадках,
коли пілокарпін недостатньо ефективний. При глаукомі можна застосовувати армін (0,01 % очні краплі). Для лікування глаукоми не можна застосовувати галантамін, оскільки він викликає набряк
кон`юнктиви, пов`язаний з його вираженою подразнювальною дією.
2 Атонія кишечнику (частіше після операцій у черевній порожнині) і сечового міхура. Зазвичай застосовують прозерин, який вводять під шкіру (по 0,25–0,3 мл 0,05 % розчину через 30–60 хвилин) до
появи перистальтики. Якщо дозволяє стан хворого, прозерин можна
призначати всередину у таблетках 2–3 рази на день. Для тривалого
лікування у таких випадках перевагу віддають препарату тривалої дії
піридостигміну (його вводять внутрішньом`язово, а також призначають всередину 1–3 рази на добу).
3 Залишкові явища м`язового розслаблення після застосування
міорелаксантів антидеполяризувальної дії (тубокурарин та інші) в
анестезіологічній практиці. Препаратом вибору в даному випадку
вважається прозерин.
4 Периферичні паралічі поперечносмугастої мускулатури, міастенія. Перевагу віддають антихолінестеразним препаратам, які погано
проникають до ЦНС, – прозерину, піридостигміну і дистигміну (дози
та схеми лікування підбираються індивідуально).
5 Залишкові явища після поліомієліту, інсульту, травм ЦНС. При
цих захворюваннях з метою покращання і посилення дії компенсаторних механізмів мозку, полегшення холінергічної передачі у зонах
стійкого гальмування як препарат вибору застосовується галантамін,
який добре проникає через ГЕБ. Вводять його під шкіру в зростаючих
дозах, курсами тривалістю до 1 місяця і більше. У клініці нервових
хвороб застосовується також фізостигмін. Останніми роками його
стали застосовувати для поліпшення стану хворих, які страждають
142
хворобою Альцгеймера, що проявляється послабленням пам`яті, прогресуючим зниженням інтелекту та іншими характерними симптомами. Але численні побічні ефекти препарату часто обмежують його
застосування.
Протипоказані антихолінестеразні засоби при бронхіальній астмі,
органічних захворюваннях серця з порушеннями провідності у міокарді, вагітності.
Антихолінестеразні засоби незворотної дії майже не використовуються в медичній практиці (крім арміну, який застосовується для
лікування глаукоми). Однак кількість таких засобів досить велика. Це
зумовлено в першу чергу тим, що серед незворотних інгібіторів ацетилхолінестерази є велика кількість високоефективних інсектицидів
(хлорофос, дихлофос, карбофос та ін.), а також бойових отруйних речовин (табун, зарин, зоман, Vi-гази та інші). Більшість препаратів цієї
групи є фосфорорганічними сполуками, також часто містять у молекулі сірку або фтор. Бойові отруйні засоби займають провідне місце
серед засобів хімічного нападу. Їх розроблення, накопичення і використання заборонені Міжнародною конвенцією. Однак ліквідація величезних запасів ФОВ, яка передбачена конвенцією, потребує значних
витрат і часу. В її ході не виключена можливість випадкового отруєння персоналу.
Картина отруєння антихолінестеразними засобами незворотної дії
дуже характерна. У міру того як препарат, що потрапив до організму
інгаляційним шляхом, через шкіру або кишечник, надходить до загального кровотоку, симптоми отруєння наростають у такому порядку. Спочатку з`являються міоз, салівація, прогресуюче утруднення
дихання, яке пов`язане з бронхоспазмом. Короткочасне гальмування
ЦНС змінюється нападами виражених судом. Оскільки судоми поширюються на дихальну мускулатуру, то погіршується зовнішнє дихання. З накопиченням енергії в ЦНС знову виникає напад судом і т. д.
Початкове підвищення АТ змінюється гострою гіпотонією, яка сприяє
поглибленню кисневого голодування. В результаті збудження холінорецепторів шлунково-кишкового тракту виникають спастичні болі у
животі, блювання, пронос. Смерть, як правило, пов`язана з раптовим
припиненням дихання. Залежно від тяжкості отруєння вона може настати через кілька хвилин або годин (до доби).
Перша допомога полягає в терміновому введенні атропіну або
спеціальних антидотів, проведенні симптоматичної терапії.
143
У 1951 році Вільсон показав, що незворотність інгібування холінестерази при отруєнні ФОС не є абсолютною. Повільний гідроліз
ФОС проходить під впливом води. Прискорити реакцію можна за допомогою засобів, які містять у молекулі оксимну групу -N=N-OH. Механізм відновлення ферментативної активності холінестерази полягає
в зв`язуванні реактивуючого агента із залишком ФОС і відриві останнього від молекули ферменту. Однак «отруєний» ензим може дуже
швидко «старіти» і тоді неможливо його реактивувати. У зв`язку з цим
застосування реактиваторів повинно проводитися якомога раніше з
моменту отруєння. Як реактиватор використовують алоксим. Призначають реактиватори парентерально. За необхідності вводять їх кілька
разів. Оскільки при отруєнні ФОС реактиватори відновлюють тільки
частину ацетилхолінестерази і дія їх недостатньо швидка, необхідне
комбіноване застосування реактиваторів холінестерази і М-холіноблокаторів.
ЗАСОБИ, ЩО ЗБУДЖУЮТЬ
М-ХОЛІНОРЕЦЕПТОРИ
М-холіноміметиками називаються речовини, які вибірково збуджують М-холінорецептори. М-холінорецептори, як було зазначено
вище, містяться у мембрані тих клітин, до яких підходять постгангліонарні парасимпатичні волокна:
– у всіх органах, що мають парасимпатичну іннервацію;
– у потових залозах і гладеньких м`язах судин скелетних м`язів, що
мають симпатичну, але холінергічну іннервацію;
– у ЦНС (ретикулярна формація стовбура мозку, нова кора, лімбічна
система і гіпокамп та інші).
Оскільки М-холінорецептори належать ефекторним клітинам, то
при перерізанні і дегенерації нерва дія М-холіноміметичних препаратів зберігається і навіть посилюється. Механізм дії М-холіноміметиків
полягає в тому, що при взаємодії їх з М-холінорецептором вони викликають ті самі зрушення, що і ацетилхолін. Відбувається підвищення проникності мембран для іонів натрію, які надходять всередину
клітини, викликаючи деполяризацію мембрани. Це спричиняє виникнення потенціалу дії, тобто обумовлює підвищення функції клітини.
М-холіноміметики за реакцією на них організму дуже нагадують
антихолінестеразні засоби і М-, Н-холіноміметики невибіркової дії.
144
Різниця в тому, що для останніх груп препаратів парасимпатична дія є
переважною, а для М-холіноміметиків – єдиною.
До М-холіноміметиків належить мускарин. Однак він не має
практичного застосування і використовується лише в токсикологічних
дослідженнях.
До лікарських препаратів цієї групи відносять:
– пілокарпін;
– ацеклідин.
Ці засоби збуджують М-холінорецептори всіх типів: М1-, М2-,
М3-холінорецептори.
М-холіноміметики чинять різнобічний вплив на органи та системи організму.
Оскільки кардіальні гілки вагуса іннервують в основному синусний і атріовентрикулярний вузли серця (м`язи шлуночків парасимпатичної іннервації не мають), дія М-холіноміметиків спрямована на
функцію саме цих відділів провідної системи. Частота розрядів у синусному вузлі, від якого залежить ритм, зменшується пропорційно
силі подразнення М2-холінорецепторів. Унаслідок брадикардії, яка
може бути різкою, знижуються артеріальний тиск і хвилинний об`єм
серця (серцевий відтік). При внутрішньовенному введенні М-холіноміметиків можливе раптове припинення роботи серця. З цієї причини призначення М-холіноміметиків у вену не практикується. Імітація
препаратами вагусної дії супроводжується типовими змінами в обміні
речовин у міокарді. Спостерігається зниження споживання кисню,
зниження утилізації глюкози, молочної, піровиноградної і жирних кислот крові, збільшується синтез глікогену і т. д.
Збуджуючи М2-холінорецептори провідної системи серця, препарати цієї групи знижують не тільки її автоматизм, але і провідність.
Ця особливість їхньої дії раніше і сильніше проявляється на функції
атріовентрикулярного вузла, де проведення імпульсів найбільш низьке. Під впливом М-холіноміметиків, особливо якщо мають місце дефекти проведення, може виникнути атріовентрикулярний блок різного
ступеня.
Парасимпатична система іннервує судинорозширювальними волокнами тільки судини серця, мозку та статевих органів. Розширення
цих невеликих за обсягом судинних ділянок не впливає на артеріальний тиск. Однак введення М-холіноміметиків, особливо у вену, звичайно супроводжується гіпотонією за рахунок:
145
– сповільнення роботи серця;
– збудження М-холінорецепторів судин скелетних м`язів, які мають
судинорозширювальні симпатичні волокна холінергічної природи;
– активації потових залоз, також іннервованих симпатичними холінергічними волокнами.
В умовах секреторної активності потові залози виділяють особливий протеолітичний фермент (калікреїн), під впливом якого із білків інтерстиціальної рідини утворюється поліпептид з можливою судинорозширювальною дією – брадикінін. Розширюючи артеріоли і
капіляри підшкірної клітковини і шкіри, брадикінін збільшує ємність
цього досить значного судинного депо.
Серед інших особливостей фармакодинаміки М-холіноміметиків
потрібно відзначити вплив їх на бронхи і ШКТ. Звужуючи бронхи і
підвищуючи секрецію бронхіальних залоз, вони можуть викликати
бронхоспазм, особливо у хворих на бронхіальну астму. Зважаючи на
це, дія М-холіноміметиків завжди несприятлива.
Практичний інтерес становить вплив препаратів на моторику кишечнику і тонус сечового міхура. У повній відповідності до функції
парасимпатичної іннервації М-холіноміметики підвищують тонус і
збуджують перистальтику кишечнику (переважно тонкого), розслабляючи одночасно сфінктери травного каналу. Швидкість переміщення
травних мас і газів збільшується, зникають прояви атонії кишечнику,
метеоризму, затримки дефекації, і навіть явища паралітичної непрохідності кишечнику. Ці властивості М-холіноміметиків використовуються у хірургічній практиці так само, як і здатність їх усувати атонію
сечового міхура після операцій. Поряд з дією на моторику М-холіноміметики посилюють секреторну функцію ШКТ. Підвищується виділення слини, шлункового та кишкового соків.
Найбільший практичний інтерес становить дія М-холіноміметиків
на око. Механізм змін полягає у збудженні М-холінорецепторів і скороченні тих внутрішніх м`язів ока, які одержують парасимпатичну
іннервацію. Так, за рахунок скорочення кругового м`яза райдужки
звужуються зіниці (міоз). Відтік рідини із передньої камери ока покращується завдяки відкриванню фонтанних просторів і шлемового
каналу. Відбувається виражене і тривале зниження внутрішньоочного
тиску. Скорочення циліарного м`яза ока супроводжується його потовщенням і зміщенням черевця м`яза (до якого прикріплена цинова
зв`язка) ближче до кришталика. Внаслідок розслаблення цинової
146
зв`язки капсула кришталика перестає розтягуватися і кришталик через
свою еластичність набирає більш випуклої форми. Око встановлюється на близьке бачення (спазм акомодації). Ця дія М-холіноміметиків
прямо протилежна тій, яку спричиняє атропін, що пригнічує М-холінорецептори. Вона має велике терапевтичне значення при глаукомі.
М-холіноміметики стимулюють скорочення матки.
Різнобічний вплив чинять М-холіноміметики і на ЦНС (ретикулярну формацію стовбура мозку, велике і мале лімбічні кола, стріопалідарну систему, неокортекс).
Родоначальник цієї групи мускарин застосовується в експериментальній медицині.
Пілокарпін – алкалоїд із листків тропічної рослини Pilocarpus
jaborandi. У дії пілокарпіну на виконавчі органи сильніше проявляється його вплив на функції залоз, ніж на гладеньку мускулатуру. З
усіх М-холіноміметиків він найбільше підвищує секрецію травних,
бронхіальних, потових залоз. Стимулює слино- та сльозотечу. За 3–
4 години виділяється близько 3 літрів поту, втрата загальної кількості
рідини в організмі – 5–6 літрів. Кровоносні судини розширює незначною мірою, майже не сповільнює пульс, а тому артеріальний тиск
змінюється мало. Тому резорбтивна дія пілокарпіну не використовується. Проте в офтальмології – це один із найпоширеніших препаратів
для лікування глаукоми.
Ацеклідин – синтетичний препарат, синтезований на основі ацетилхоліну. Він сильніше за пілокарпін впливає на зіницю та внутрішньоочний тиск, а також значно підвищує тонус і перистальтику кишечнику, матки і сечового міхура. Брадикардію, зниження артеріального
тиску і бронхоспазм викликає лише у великих дозах. Тому препарат
може застосовуватися при атоніях кишечнику, сечового міхура, паралітичній (!) непрохідності кишечнику і маткових кровотечах в післяпологовому періоді. Використовується також в офтальмологічній
практиці для лікування глаукоми. Лікування глаукоми цим препаратом може проводитися у вигляді очних крапель, мазей у поєднанні з
антихолінестеразними засобами або без них. Його призначають 2–
4 рази на добу в очних краплях у вигляді 1–5 % розчину або в очних
мазях такої самої концентрації. Недоліком препарату є короткочасність дії, але ця проблема вирішена завдяки створенню очних плівок з
пілокарпіном. Плівки закладають за нижню повіку 1 раз на добу (на
ніч). Розчинення їх відбувається з відносно постійною швидкістю, при
147
цьому полімерна основа поступово звільняє пілокарпін, що дає досить
стабільний ефект. Ацеклідин, як і пілокарпін, може викликати відчуття болю в очах і надбрів`ях, подразнення кон`юнктиви.
При атонії кишечнику та сечового міхура, паралітичній (!) непрохідності кишечнику використовується тільки ацеклідин, який дає менше побічних ефектів. Вводять його під шкіру по 1–2 мл 0,2 % розчину, за необхідності введення повторюють 2–3 рази з інтервалами 30–
60 хвилин. Він також може використовуватися для лікування атонії
матки і маткових кровотеч у післяпологовому періоді.
Протипоказані М-холіноміметики при бронхіальній астмі, порушеннях провідності в міокарді, при тяжких органічних захворюваннях
серця (перенесені інфаркти, пороки), під час вагітності, при гіперкінезах, епілепсії.
Клінічна картина отруєння мускарином. У людини, яка отруїлася, виникають брадикардія, гіпотензія, утруднене дихання (внаслідок бронхоспазму), посилена хвороблива перистальтика кишечнику
(чути на відстані), блювання, пронос, підвищене потовиділення, інтенсивна слинотеча, спазм акомодації (дальні предмети бачить нечітко і
у перебільшених розмірах – макропсія), звужуються зіниці. Можливі
збудження і судоми. Смерть, як правило, настає внаслідок паралічу
дихального центру. Всі симптоми отруєння усуваються при введенні
М-холіноблокатора атропіну.
Н-ХОЛІНОМІМЕТИКИ
Н-холіноміметики – це фармакологічні засоби, що вибірково збуджують Н-холінорецептори. Ця група подана такими основними препаратами, як: нікотин (не має практичного застосування у медицині),
лобелін, цитітон.
Холінорецептори каротидних клубочків, вегетативних гангліїв,
хромафінних клітин мозкового шару надниркових залоз мають
Nn-холінорецептори і у зв`язку зі своїми структурними особливостями
відзначаються більшою чутливістю, ніж Nm-холінорецептори, як до
ацетилхоліну, так і до дії Н-холіноміметиків. Тому, незважаючи на
широкий спектр фармакологічної дії, основні ефекти Н-холіно148
міметиків будуть пов`язані з прямою активуючою дією на Nn-холінорецептори.
Типовим представником цієї групи є нікотин. Його використання у вигляді паління або жування листків тютюну відоме дуже давно.
На Русі паління було введене Петром І після його відвідування Голландії та Англії. Ця шкідлива звичка сприяє розвитку ряду тяжких захворювань серцево-судинної системи, легенів та шлунка.
Головною складовою частиною тютюнового диму є нікотин (густа чорно-коричнева рідина), токсичність якого дуже велика: 1–2 крапель чистого алкалоїду (половина тієї кількості, що міститься у цигарці) достатньо, щоб убити людину. Крім нікотину, при згорянні тютюну сублімується і вдихається з димом велика кількість інших токсичних речовин: фенол, окис вуглецю, синильна кислота і т. д. У
складі тютюнового диму виявлені також сліди радіоактивного полонію, з яким пов`язують канцерогенні властивості тютюну. Крім нього,
до складу тютюну входять й інші канцерогени.
Тяга до паління обумовлена фармакологічною дією нікотину,
тобто тими ефектами, які пов`язані зі збудженням Н-холінорецепторів. При введенні великих доз нікотину проявляється друга
фаза його дії – блокада чутливих до нього рецепторів. Вирішальне
значення у дії нікотину має стимуляція Н-холінорецепторів ЦНС, особливо ретикулярної формації середнього мозку, а також спинного та
довгастого мозку. Це створює суб’єктивне відчуття деякого підвищення працездатності, загострення уваги. Частково це пов`язано зі
стимуляцією мозкової речовини надниркових залоз і посиленням викиду адреналіну. Останній також збуджує центри довгастого мозку,
підвищує артеріальний тиск і роботу серця. Вплив нікотину на діяльність внутрішніх органів має складний характер і обумовлений, крім
зазначених механізмів, одночасним збудженням симпатичних і парасимпатичних гангліїв, подразненням хеморецепторів судин. Усі ці
структури містять Н-холінорецептори. Тривале паління сприяє розвитку таких серцево-судинних захворювань, як гіпертонічна хвороба,
атеросклероз, стенокардія, облітеруючий ендоартеріїт. Подразнювальна дія тютюнового диму на бронхи і тканину легенів спричиняє розвиток хронічних бронхітів, інтерстиціальну пневмонію, емфізему і
рак бронхів. Частота цих захворювань у курців значно вища, ніж у тих
людей, що не палять. Ті самі продукти неповного згоряння тютюну
надходять зі слиною у шлунок і викликають хронічне запалення сли149
зової оболонки і розвиток виразкової хвороби. Особлива небезпека
нікотинізму полягає в його широкому поширені.
Дія нікотину відома давно. Ще в кінці минулого століття Ленглі
показав вибіркову дію його на ганглії як симпатичної, так і парасимпатичної систем. Він користувався методикою змазування гангліїв
слабким розчином нікотину. Виявилося, що при нанесенні нікотину на
ганглій відбувається спочатку сильне його збудження, а потім розвивається параліч, проведення імпульсів через ганглії припиняється.
Причому при подразненні прегангліонарного волокна ацетилхолін
виділяється на його закінченнях, але збудити мембрану постсинаптичної клітини він не здатний. На основі цього були зроблені висновки,
що місцем дії нікотину є постсинаптична мембрана. Він спричиняє
дифузний ефект, спочатку збуджуючи, а потім блокуючи цю мембрану. Механізм такої дії такий. Нікотин подібно до ацетилхоліну взаємодіє з Н-холінорецепторами гангліонарної клітини, викликає деполяризацію її мембрани – початкове збудження постсинаптичної клітини. Але на відміну від короткочасної деполяризувальної дії ацетилхоліну деполяризація, викликана нікотином, більш тривала. Відбувається затримка реполяризації. Процес реполяризації відбувається з великою затратою енергії, яка поновлюється за рахунок розпаду АТФ. Нікотин порушує хіміко-енергетичні процеси гангліонарних клітин. Він
більш ніж на 60 % знижує вміст органічного фосфору у ганглії, і якщо
на фоні нікотинової блокади ввести у ганглії АТФ, провідність відновлюється. Тому можна вважати, що блокада, яка розвивається у другій
фазі дії нікотину, пов`язана з порушенням процесу реполяризації у
зв`язку зі зниженням АТФ у клітині. Нікотин вибірково діє на всі
Н-холінорецептори: у гангліях, каротидних клубочках, надниркових
залозах, ЦНС. У дозах, які значно перевищують ті, що викликають
збудження гангліїв, нікотин викликає збудження поперечносмугастої
мускулатури. У дуже малих дозах нікотин дещо покращує у тварин
процеси навчання, запам`ятовування і умовно-рефлекторну діяльність.
Полегшувальна дія його на вищу нервову діяльність супроводжується
підвищенням збудливості мезенцефалічної ретикулярної формації,
вентрального гіпокампа, лімбічної кори і лобної частки неокортексу.
Поряд з цим відбувається зниження рівня збудливості дорсального
гіпокампа, мамілярних тіл і переднього таламуса. Крім того, пригнічується також і латеральна ділянка гіпоталамуса (центр голоду), що
має певне значення у зниженні апетиту, яке відзначається на фоні дії
150
нікотину. У великих дозах нікотин викликає судоми, що пов`язано в
першу чергу зі збудженням дорсального гіпокампа.
Картина загальної дії нікотину надзвичайно мозаїчна. Цей факт, а
головне двофазна дія і висока токсичність, позбавляють нікотин практичного значення. У медичній практиці із групи Н-холіноміметиків
використовуються лобелін, цититон. В основному використовується
здатність цих речовин збуджувати хеморецептори судин, у першу чергу Н-холінорецепторів каротидних синусів, і таким шляхом рефлекторно стимулювати роботу дихального і судинорухового центрів довгастого мозку. При збудженні цих рецепторів імпульси по нерву Герінга
досягають дихального і судинорухового центрів.
Ці препарати складають групи аналептиків рефлекторної дії. Їх
стимулювальний ефект сильний, але короткочасний (2–5 хвилин при
внутрішньовенному введенні). Коли діяльність дихального центру
пригнічена наркотичними речовинами (барбітурати, морфін, його
аналоги та ін.), чутливість його клітин до СО2 різко знижується. У цих
умовах замість головного фізіологічного подразника дихального
центру – вуглекислоти – домінуючий вплив мають рефлекторні подразники, що діють з хеморецепторів судин, або больові подразники.
Таким чином, збереження рефлекторної збудливості дихального
центру (хоч і зниженої при отруєннях) дозволяє застосувати Н-холіноміметики для боротьби з небезпечним пригніченням дихання.
Важливо зазначити, що при внутрішньовенному введенні
Н-холіноміметиків функції дихального центру активуються мінімальними
дозами препаратів, у той час як при підшкірному або внутрішньом`язовому введенні дозування необхідно збільшити у 10–20 разів і
більше. За цих умов виявляються індивідуальні відмінності між препаратами. Лобелін і цититон являють собою третинні аміни і, таким чином,
добре проникають до ЦНС. Збуджуючи Н-холінорецептори, вони при
збільшенні дози дають масу побічних реакцій (блювання, судоми, активація вагусного центру з можливим припиненням роботи серця і т. д.),
тому лобелін і цититон можна вводити лише в мінімальних дозах, причому тільки внутрішньовенно.
У результаті збудження Н-холінорецепторів симпатичних гангліїв, мозкової речовини надниркових залоз, а також каротидного синуса
і задньої частки гіпофіза (вазопресин) артеріальний тиск при введенні
Н-холіноміметиків короткочасно підвищується. При передозуванні
препаратів активація Н-холінорецепторів змінюється їх блокадою:
151
ефект стимулювання дихання зникає, розвивається гіпотензія. Препарати цієї групи неефективні на фоні блокади Н-холінорецепторів (гангліоблокатори).
Обмежене практичне застосування серед препаратів цієї групи
знайшли цититон і лобелін. Їх уводять при пригніченні дихання в
результаті отруєння барбітуратами, опіоїдними аналгетиками, окисом
вуглецю та іншими речовинами; а також при рефлекторному припиненні дихання під час операцій, порушення дихання при утопленні,
травмах і т. п. В усіх цих випадках внутрішньовенно повільно вводять
по 0,2–0,5 мл 1 % розчину лобеліну або 0,5 мл цититону. За необхідності цититон можна ввести повторно з інтервалом 10–20 хвилин. За
наявності у хворого тих чи інших порушень дихання необхідно мати
на увазі, що штучна вентиляція легенів за допомогою найпростішої
апаратури завжди надійніша й ефективніша за будь-які дихальні аналептики. Введення останніх необхідно призначати лише в тих випадках, коли штучне або допоміжне дихання провести неможливо.
Крім того, цититон і лобелін застосовують для полегшення відвикання від паління. Призначають за схемою (з поступовим зменшенням
дози) такі препарати: «Анабазин» у вигляді таблеток (усередину або
під язик), букальних плівок або жувальної гумки «Гамібазин». Також
призначають таблетки, що містять цитизин – «Табекс», або лобелін –
«Лобесил». Тривалість одного курсу лікування – 20–25 днів.
ХОЛІНОБЛОКУВАЛЬНІ ЗАСОБИ
М-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ
М-холіноблокаторами називають засоби, які вибірково блокують
М-холінорецептори постсинаптичних мембран і внаслідок цього запобігають дії ацетилхоліну на них. До цієї групи препаратів входять:
атропіну сульфат, скополамін, платифіліну гідротартрат, гоматропін, тропікамід (мідріацил), метацин (метоцинію йодид),
атровент (іпратропію бромід), пірензепін (гастроцепін), численні препарати беладони та ін.
У народній медицині ці препарати застосовувалися дуже давно.
Наприклад, жителі Стародавньої Індії для знеболювання та одурманення хворих під час операції широко використовували корінь мандрагори, який містить скополамін. Крім того, алкалоїдами рослинного
152
походження є атропін і платифілін. Атропін отримують із блекоти,
дурману, беладони.
Платифілін міститься у жовтозіллі широколистому. Для нього характерні також гангліоблокувальні та міотропні спазмолітичні властивості, він пригнічує судиноруховий центр.
Метацин, атровент (іпратропію бромід), пірензепін (гастроцепін),
тропікамід і гоматропін – синтетичні препарати.
Усі вищеназвані препарати за виключенням пірензепіну не проявляють селективності дії: вони блокують всі підтипи М-холінорецепторів (М1, М2, М3, М4, М5).
Синтетичний препарат метацин має четвертинний атом азоту і завдяки цьому діє тільки на периферичні М-холінорецептори.
Гоматропін і тропікамід застосовують тільки у вигляді очних
крапель, тому, що діють тільки на М-холінорецептори ока.
Іпратропію бромід використовується у вигляді інгаляцій: він діє лише на М-холінорецептори бронхів і не дає резорбтивних ефектів.
Пірензепін блокує М1-холінорецептори парасимпатичних гангліїв, які знаходяться в стінці шлунка. Препарат застосовують при гіперацидних станах як антисекреторний засіб.
Синтезовані також центральні М-холіноблокатори: амізил та метамізил, які блокують переважно М-холінорецептори у ЦНС.
Механізм М-холіноблокувальної дії найбільш детально вивчений
у атропіну. Атропін є рацемічною сумішшю лівообертального (біологічно активного) та правообертального (порівняно малоактивного)
гіосцинаміну. Периферичні ефекти атропіну пов`язані в основному з
наявністю у препараті лівообертального гіосцинаміну, а центральні
обумовлені наявністю правообертального ізомеру.
Установлено, що атропін взаємодіє з аніонним пунктом
М-холінорецептора. Зв`язування з естеразним пунктом не відбувається, оскільки цьому запобігає дуже велика відстань між атомом азоту і
складноефірним зв`язком у молекулі атропіну. Однак така взаємодія
атропіну з М-холінорецептором робить неможливим взаємодію з ним
ацетилхоліну. Спорідненість атропіну до М-холінорецепторів у
1 000 разів вища, ніж у ацетилхоліну. Молекула атропіну закриває не
1, а 4 холінорецептори, тому антагонізм між атропіном і ацетилхоліном практично однобічний.
Пригніченню М-холінорецепторів при введенні атропіну передує
короткочасна фаза їх стимуляції, що пов`язано із впливом малих доз
153
атропіну на М2-холінорецептори пресинаптичної мембрани і стимуляцією виділення ацетилхоліну. Цю властивість атропіну використовують гомеопати, коли призначають Atropa belladonna. Гомеопатія – це
окремий напрям у медицині. На відміну від того напряму, який вивчаємо ми, – алопатичного, в якому лікування проводиться від протилежного, гомеопатія базується на лікуванні подібного подібним.
На Н-холінорецептори в терапевтичних дозах атропін практично
не діє. Блокада цих рецепторів можлива лише при застосуванні великих доз атропіну.
При введенні в організм атропіну в терапевтичних дозах у результаті блокади М-холінорецепторів спостерігаються такі ефекти.
1 Збільшення частоти серцевих скорочень, попередження вагусних впливів на серце (вагусне припинення роботи серця). Тахікардія,
особливо значна (більше 100 скорочень за 1 хвилину), розцінюється
як небажане явище, оскільки вона супроводжується виснаженням міокарда. Ступінь збільшення частоти скорочень залежить від дози препарату і вихідного тонусу блукаючого нерва. У дітей і людей похилого віку часто спостерігається природний максимальний ритм, і М-холіноблокатори не викликають у них істотного прискорення пульсу.
Так, у маленьких дітей тахікардія буде відсутня через недорозвинений
вагус. Тахікардія найбільш виражена у молодих людей віком 17–
22 роки. Іншою зміною в діяльності серця при введенні М-холіноблокаторів буде полегшення провідності. Коронарний кровотік під
дією цих препаратів посилюється, однак розширення судин не компенсує різкого збільшення потреби міокарда у кисні.
2 Розширення бронхів. М-холіноблокатори більш ефективні при
бронхоспазмі, викликаному антихолінестеразними засобами, М-холіноміметиками. При лікуванні бронхіальної астми вони поступаються
препаратам групи адреналіну.
3 Спазмолітичний ефект в інших порожнистих органах (шлунково-кишковий тракт, жовчні і сечовивідні шляхи). У результаті такої дії
знижується як тонус, так і перистальтика кишечнику. Швидкість проходження харчових мас сповільнюється. Тому атропіну сульфат протипоказаний при схильності до парезу кишечнику, при паралітичному
ілеусі. За рахунок розслаблення жовчовивідних шляхів покращується
відтік жовчі із міхура і тиск у ньому знижується. Тонус сечовивідних
шляхів знижується, особливо якщо він був підвищений.
154
4 Пригнічення секреції слинних, бронхіальних, потових, шлункових та залоз кишечнику. Зниження секреції бронхіальних залоз
М-холіноблокаторами має важливе значення у профілактиці післяопераційних ателектазів (спадання тканини) легенів і пневмоній. Оскільки вагус є основним секреторним нервом шлунка, зниження його тонусу призводить до зменшення кількості шлункового соку. Продукція
соляної кислоти знижується менше, ніж продукція муцину і ферментів, яка в основному контролюється вагусом. У людей із виразковою
хворобою шлунка і 12-палої кишки з гіперсекрецією атропін у терапевтичних дозах має незначний терапевтичний ефект. Він досить активний лише в дозах, які викликають безліч побічних ефектів. Інші М-холіноблокатори за своїм впливом на секрецію поступаються атропіну
сульфату.
5 Розширення зіниць, параліч акомодації і підвищення внутрішньоочного тиску. Механізм дії М-холіноблокаторів на око прямо протилежний дії пілокарпіну: вони блокують круговий м`яз райдужки і
циліарний м`яз. Останній стає більш плоским, цинова зв`язка напружується і розтягує кришталик. Фонтанні простори і шоломів канал
здавлюються, затримуючи відтік рідини із внутрішнього середовища
ока. Завдяки цьому М-холіноблокатори використовуються для розширення зіниць і пригнічення акомодації з діагностичною метою (огляд
очного дна, підбір окулярів та ін.). При запаленні райдужки (іридоцикліт) і травмах ока М-холінолітики призначають для профілактики
зростання райдужки з капсулою кришталика і забезпечення спокою
хворому оку.
6 М-холіноблокатори впливають на центральну нервову систему
(крім метацину, який не проходить через гематоенцефалічний бар`єр).
У великих дозах атропіну сульфат збуджує кору головного мозку, викликає рухове та мовне збудження. Він також стимулює центри дихання і блукаючого нерва. Скополамін суттєво відрізняється від атропіну. У терапевтичних дозах він заспокоює, викликає сонливість, пригнічує екстрапірамідну систему і порушує передачу збудження з пірамідних шляхів на мотонейрони спинного мозку (застосовують при
паркінсонізмі). М-холіноблокатори сприяють також послабленню вестибулярних розладів, які виникають після операції на внутрішньому
вусі, при закачуванні (морська та повітряна хвороби). У даних випадках призначають скополамін.
155
7 Препарати групи атропіну мають також слабовиражені місцевоанестезувальні властивості, загальну аналгетичну дію і здатні викликати гіперемію тканин при місцевому застосуванні. У зв`язку з цим
деякі препарати (екстракт беладони, олія блекоти) використовують у
мазях і лініментах при ударах, розтягненнях, запаленнях суглобів та
м`язів.
Такі основні особливості фармакодинаміки М-холіноблокаторів,
що лежать в основі їх клінічного застосування. Ці препарати дещо
відрізняються один від одного за спектром фармакологічної активності. Так, найбільш видиме розширення бронхів викликають метацин,
атропін та атровент, менше – скополамін та платифілін. Спазмолітична дія на кишечник, жовчо- та сечовивідні шляхи за рахунок М-холіноблокувального ефекту значно виражена у скополаміну, атропіну і
метацину, менш виражена у платифіліну. В той самий час спазмолітичний ефект за рахунок безпосереднього міотропного впливу добре
виражений у платифіліну і практично відсутній у атропіну, скополаміну та метацину. Скополамін сильніше діє на око і секрецію залоз,
але його дія менш тривала, ніж у атропіну сульфату.
М-холіноблокатори знайшли застосування у медичній практиці в
таких напрямах.
1 У складі засобів для премедикації (підготовки хворого до наркозу) з метою зменшення секреції слинних і бронхіальних залоз і
профілактики рефлекторного припинення роботи серця та аспірації
блювотних мас (атропін, метацин, скополамін).
2 При брадіаритміях, які пов`язані з порушенням атріовентрикулярної провідності, блокадами в шлуночкових відділах провідної системи серця, іноді – при вираженій синусовій брадикардії, в тому числі
в початковій стадії інфаркту міокарда, застосовують атропін та препарати беладони.
3 При спастичних станах гладенької мускулатури порожнистих
органів – кишечнику, жовчо- та сечовивідних шляхів – застосовують
атропін, платифілін, препарати беладони (настойка, екстракт у вигляді
ректальних свічок). Платифілін дещо менш активний, ніж атропін, як
М-холіноблокатор, але він має також пряму міотропну спазмолітичну
дію на гладенькі м`язи при спазмах (у тому числі і судин) і тому краще переноситься. Метацин не проникає до ЦНС і має більш виражену,
ніж у атропіну, периферичну М-холіноблокувальну дію. Для купіру156
вання ниркової та печінкової коліки препарати вводять під шкіру або
внутрішньом`язово.
4 При нападах бронхіальної астми (метацин, атропін та іпратропію бромід, який застосовується лише у вигляді інгаляцій).
5 При гіперкінезах – хвороба Паркінсона, паркінсонізм (метамізил, скополамін, але не атропін).
6 Для розширення зіниць і паралічу акомодації (при місцевому
застосуванні) з діагностичною (платифілін, гоматропін, тропікамід)
або з лікувальною (атропін, скополамін, гоматропін, тропікамід) метою. Вибираючи препарат для конкретної мети, орієнтуються на тривалість дії препаратів на око: атропін – 7–12 днів, скополамін – 3–
6 днів, гоматропін (застосовується тільки місцево) – 1–2 дні, платифілін – 3–6 годин. Найбільш коротку дію на око має тропікамід (2–6 години).
7 При виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки, гіперацидних
станах (пірензепін усередину у таблетках або внутрішньом`язово чи
внутрішньовенно в ін`єкціях, атропін або платифілін у краплях, препарати беладони у порошках, таблетках).
8 Для профілактики і лікування кінетозів (морської та повітряної
хвороби) та інших захворювань, які супроводжуються вестибулярними розладами (скополамін, «Аерон»).
9 Як антидоти при отруєнні М-холіноміметиками та антихолінестеразними засобами (атропін).
10 Центральні М-холіноблокатори (метамізил) зменшують інтенсивність розвитку набряків мозку при травмах черепа. Позитивну дію
описано також при застосуванні метамізилу у дітей з руховими розладами у зв`язку з родовою травмою.
М-холіноблокатори протипоказані хворим на глаукому і при тяжких ураженнях міокарда (небезпека виснаження серця внаслідок тахікардії), паралітичній непрохідності кишечнику, виразкових гінгівітах,
стоматитах, глоситах, у період лактації і при дисменореях.
Одна із причин гострого отруєння атропіном – уживання дітьми
ягід беладони, дурману, блекоти (смерть може настати, якщо дитина
з`їсть 1–2 ягоди беладони або дурману, 3–10 ягід блекоти). Перші
симптоми отруєння з`являються через 2–3 години: сухість у роті і глотці, сильна спрага, порушення ковтання, втрата голосу, мідріаз і параліч акомодації, задишка, сухість і почервоніння шкіри, іноді скарла157
тиноподібні висипання. Потім виявляються такі мозкові явища: веселий настрій, швидка зміна думок, говірливість, притуплення чутливості, рухове збудження, зорові та слухові галюцинації. Мозкові явища в
поєднанні із сильною спрагою і неможливістю проковтнути воду роблять картину гострого отруєння атропіном схожою на боязнь води при
сказі.
Через деякий час збудження змінюється депресією, психічною
пригніченістю. У легких випадках з`являються загальна слабість і сонливість, у тяжких – розвивається кома (температура тіла, до цього
підвищена, знижується; розвиваються гостра серцево-судинна недостатність, гіпоксія) і настає смерть від припинення дихання. Смертельна доза для дорослих – 150–200 мг атропіну, для дітей шкільного
віку – 10–15 мг. Антидотів атропіну не знайдено.
Допомога: промити шлунок активованим вугіллям, дати сольовий
проносний засіб, внутрішньовенно ввести кровозамінники (гемодез та
ін.), купірувати судоми. Вводять функціональний антагоніст – прозерин. Якщо дитина залишилася живою протягом 36–48 годин, то загроза смерті минула.
Н-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ
ГАНГЛІОБЛОКАТОРИ
Цю групу препаратів об`єднує здатність блокувати Nn-холінорецептори симпатичних та парасимпатичних гангліїв, мозкового
шару надниркових залоз, каротидного клубочка. Блокада рецепторів
відбувається за конкурентним типом.
Початок вивченню гангліоблокаторів поклав Ленглі, який у
1890 році виявив здатність нікотину переривати передачу збудження у
симпатичних вузлах. Однак практичного значення для медицини цей
алкалоїд не мав у зв`язку з високою токсичністю і наявністю фази
стимуляції перед блокадою. Наступним кроком вперед у розробленні
фармакології гангліоблокаторів були роботи Дейла (1904 р.), Дейла і
Берна (1915 р.). Вони відкрили перший препарат із чисто гангліоблокувальними властивостями, без фази збудження – тетраетиламоній.
Однак застосовувати його в клініці почали лише через 30 років. Препарат виявився ефективним при гіпертонічній хворобі, що стало поштовхом до інтенсивних пошуків більш активних і менш токсичних
засобів. На цей час ця група налічує десятки сполук.
158
Класифікація гангліоблокаторів залежно від тривалості дії:
1 Препарати короткої дії (тривалість дії – 15–25 хвилин): гігроній
(трепирію йодид).
2 Препарати середньої тривалості дії: бензогексоній (гексаметонію бензосульфонат) (2–4 години), пентамін (азаметонію бромід) (1–2 години), пахікарпін (6–8 годин).
3 Препарати тривалої дії: пірилен (пемпидину тозилат) (8–
12 годин).
З усієї групи лише два препарати мають третинний азот і проникають до ЦНС: пахікарпін і пірилен. Усі інші препарати є четвертинними
азотистими сполуками і не виявляють центральних ефектів.
У результаті блокади симпатичних і парасимпатичних гангліїв відбувається так звана «фармакологічна денервація» органів – первинний контроль над їх функцією втрачається або значно послаблюється.
Особливо виражені зміни спостерігаються у діяльності серцевосудинної системи. Судини розширюються, оскільки надходження судинозвужувальних імпульсів через симпатичні ганглії перерване гангліоблокаторами. Великою мірою розширюються артеріоли, дрібні артерії; меншою мірою – венули. Артеріальний тиск знижується. Кров
перерозподіляється у судини нижньої частини тулуба, наповнення малого кола кровообігу і тиск у ньому знижуються. Внаслідок зниження
АТ кровотік у нирках і утворення сечі зменшуються. Навантаження на
серце (робота лівого шлуночка) знижується внаслідок зменшення венозного повернення і судинного опору. Прямого пригнічувального
впливу на міокард гангліоблокатори не виявляють. Серцево-судинні
рефлекси, у тому числі й патологічні (наприклад, при інфаркті міокарда, операційній травмі, шоку), блокуються. У пацієнтів із крововтратою пригнічення компенсаторних рефлексів може призвести до небезпечного зниження АТ. Зниження АТ нижче 80–70 мм рт. ст. супроводжується симптомами кисневого голодування мозку і серця. З інших ефектів гангліоблокаторів потрібно згадати блокаду Н-холінорецепторів мозкового шару надниркових залоз, у результаті чого секреція адреналіну значно знижується. Це також сприяє зниженню артеріального тиску і послабленню судинних реакцій на різноманітні
впливи.
Блокада парасимпатичних і симпатичних гангліїв, через які здійснюється іннервація шлунка і кишечнику, спричиняє послаблення їх сек159
реторної і моторної функцій. Ця властивість гангліоблокаторів використовується під час лікування виразкової хвороби, однак можливість розвитку небезпечної гіпотонії змушує проводити таку терапію лише в
умовах стаціонару. З іншого боку, при тривалому лікуванні гангліоблокаторами гіпертонічної хвороби блокада парасимпатичної іннервації
кишечнику спричиняє запори, які важко піддаються терапії.
Деякі гангліоблокатори (пахікарпін та ін.) стимулюють скоротливу
діяльність матки і використовуються для прискорення пологів. Цей ефект
обумовлений блокадою нижнього мезентеріального ганглія, блокадою
симпатичних гангліїв та безпосередньою дією препаратів на міометрій.
Крім того, гангліоблокатори стимулюють задню частку гіпофіза і сенсибілізують міометрій до фолікуліну та окситоцину.
Тяжким ускладненням, пов`язаним із застосуванням гангліоблокаторів, є виражена гіпотонія. Внаслідок блокади симпатичних гангліїв і
мозкового шару надниркових залоз пригнічуються судинні рефлекси,
що беруть участь у перерозподілі крові при зміні положення тіла. Завдяки вазі кров збирається у судинах нижньої частини тіла. Гостре знекровлення мозку під час зміни положення тіла із горизонтального на
вертикальне призводить до запаморочення та втрати свідомості (ортостатичний колапс). Для попередження цього побічного ефекту пацієнтам
рекомендується після приймання гангліоблокаторів лежати протягом
2 годин. При тривалій гіпотонії можливі тяжкі ускладнення (поява осередків некрозу в мозку, інфаркт міокарда, тромбоз мозкових та коронарних судин, судин сітківки, небезпечна ниркова недостатність).
Симптоми передозування гангліоблокаторів досить характерні: частий ниткоподібний пульс, низький артеріальний тиск, розширені зіниці,
які не реагують на світло, тепла та суха шкіра, непритомний стан.
Виведення із колапсу, який спричинений передозуванням гангліоблокаторів, потребує екстреної фармакотерапії. При цьому потрібно
пам`ятати, що при гангліонарному блоці зберігається здатність гладеньких м`язів судин відповідати на дію судинозвужувальних засобів.
Більш того, чутливість судинної стінки до таких речовин зростає. Тому при передозуванні гангліоблокаторів необхідно ввести судинозвужувальні засоби із групи адреноміметиків. Найбільш надійної нормалізації артеріального тиску досягають шляхом внутрішньовенного
введення розчину норадреналіну, мезатону або ефедрину. Якщо це
зробити неможливо (відсутність системи для вливань, необхідність
транспортування хворого), то потрібно призначити мезатон або ефед160
рин внутрішньом`язово кожні 1–1,5 години до стійкої нормалізації
кров`яного тиску.
Гангліоблокатори застосовують у клінічній практиці за такими
показаннями.
1 Для штучної (керованої) гіпотонії у процесі об`ємних дуже травматичних операцій на головному мозку, органах таза, судинах та ін.
Тимчасове зниження АТ до 70–80 мм рт. ст. у поєднанні з підніманням частини тіла, на якій проводиться операція, створює сприятливі
умови для роботи хірурга і зменшує крововтрату. У цьому разі вводять гігроній (значно рідше – пентамін або бензогексоній) внутрішньовенно під постійним контролем АТ.
2 Гострий набряк мозку і легенів. При цьому використовують гігроній, бензогексоній або пентамін внутрішньовенно під контролем АТ.
3 Екстрена терапія гіпертонічних кризів (пентамін або бензогексоній внутрішньовенно або внутрішньом`язово).
4 Лікування тяжких форм гіпертонічної хвороби. Зараз із цією
метою гангліоблокатори застосовують рідко і лише в умовах стаціонару. Частіше за інші для цього використовують пірилен.
5 Для лікування облітеруючого ендоартеріїту та хвороби Рейно.
6 Для лікування виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки
(але необхідно зазначити, що на даний момент гангліоблокатори для
цієї мети майже не застосовуються).
7 Слабка пологова діяльність (застосовують пахікарпін, але дуже
рідко).
Не можна застосовувати гангліоблокатори при захворюваннях,
коли зниження артеріального тиску може виявитися вкрай небезпечним:
– гіпотонія різної етіології;
– ішемічний інсульт;
– коронарна недостатність;
– порушення функції нирок і печінки;
– атеросклероз;
– глаукома.
161
МІОРЕЛАКСАНТИ
Під цією назвою об`єднують засоби, які вибірково блокують
Nm-холінорецептори поперечносмугастої мускулатури, у тому числі й
дихальної, що її розслаблює.
Родоначальником цієї групи препаратів є кураре – отрута для
стріл, що складається із суміші екстрактів із південноамериканських
рослин різних видів Strychnos та ін.
Перші відомості про застосування індіанцями цієї отрути надійшли до Європи з експедицією Колумба у 1449 році. Механізм дії цієї
сильнодіючої отрути довго залишався невідомим і був уперше розкритий у дослідах К. Бернара (1851 р.) і Є. В. Пелікана (1857 р.). Вони
встановили, що кураре розслаблює м`язи за рахунок порушення передачі збудження з нервів на м`язи. Ця дія поширюється також і на дихальну мускулатуру, порушення її роботи спричиняє швидку смерть.
Тому перші спроби застосування кураре для лікування правця були не
завжди успішними. Лише з удосконаленням техніки штучної вентиляції легенів і стандартизації препаратів кураре стало можливим їх безпечне застосування.
Більшість препаратів цієї групи в першу чергу блокують нервовом`язові синапси обличчя та шиї, потім – кінцівок та тулуба. Більш
стійкими до дії міорелаксантів є дихальні м`язи. В останню чергу розвивається параліч діафрагми, що супроводжується припиненням дихання.
Широке застосування кураре у хірургічній практиці розпочалося
з 1942 року, коли канадські анестезіологи Гриффіте і Джонсон уперше
довели можливість проведення великих операцій під легким наркозом
на фоні повного розслаблення м`язів із застосуванням кураре. Зараз
значення міорелаксантів у анестезіологічній практиці надзвичайно
велике.
У хімічному відношенні всі міорелаксанти є бісчетвертинними
амонієвими сполуками. Вважають, що відстань між катіонними
центрами їх молекул відображає віддаленість один від одного аніонних центрів Н-холінорецепторів. Для більшості курареподібних засобів оптимальною є відстань між атомами азоту 14–15 Å, що приблизно відповідає довжині ланцюга із 10 вуглецевих атомів). Курареподібні засоби пригнічують нервово-м`язову передачу на рівні постсинаптичної мембрани в результаті взаємодії з N-холінорецепторами кінцевих пластинок.
162
Залежно від механізму блокувальної дії міорелаксанти ділять на
3 групи:
1 Міорелаксанти конкурентної (антидеполяризувальної) дії:
– d-тубокурарину (туборину) хлорид;
– панкуронію бромід;
– піпекуронію бромід
– атракурій.
Тривалість їхньої дії – 20–50 хвилин.
2 Міорелаксанти деполяризувальної дії:
– дитилін (суксаметонію йодид).
Тривалість його дії – 5–10 хвилин.
3 Міорелаксанти змішаної дії:
– діоксоній.
Тривалість його дії – 20–40 хвилин.
Міорелаксанти конкурентного
(антидеполяризувального) типу дії
Зв`язуючись із Nm-рецепторами в поперечносмугастих м`язах, релаксанти цієї групи перешкоджають дії ацетилхоліну. Конкурентні
міорелаксанти у хімічному відношенні не схожі на ацетилхолін. Їх
великі молекули відносно слабко фіксуються на поверхні рецептора і
не проникають всередину волокна. Вони ніби екранують рецептор від
дії медіатору і запобігають розвитку деполяризації. Їх зв`язок з холінорецептором зворотний, і при збільшенні концентрації ацетилхоліну
в синапсі (наприклад, при пригніченні ацетилхолінестерази прозерином) медіатор витісняє релаксант із зв`язку з холінорецептором і відновлює передачу імпульсів.
Релаксанти цієї групи діють 20–50 хвилин, причому при повторному призначенні тієї самої дози тривалість ефекту зростає (явище
кумуляції). Їх використовують, головним чином, під час проведення
тривалих операцій і в терапії правця. За допомогою релаксантів під
час операції досягають повної втрати рухомості пацієнта, що забезпечує роботу хірурга й усуває рухові реакції на операційну травму. Все
це дозволяє проводити будь-які операції під поверхневим наркозом.
Таким чином, не передбачаються ускладнення, що пов`язані з глибоким наркозом. Застосування м`язових релаксантів особливо показане,
коли під час операції прогнозуються розлади дихання (внутрішньог163
рудинні втручання). За допомогою цих засобів виключають природне
дихання і хворого переводять на штучну вентиляцію легенів.
Вибірковість дії конкурентних міорелаксантів на N-холінорецептори м`язів усе ж відносна, і при збільшенні дози або форсованому
введенні вони викликають тимчасову блокаду інших N-холінорецепторів
(вегетативних гангліїв, мозкового шару надниркових залоз, хеморецепторів судин). У результаті цього може спостерігатися деяке зниження АТ.
Як і гангліоблокатори, міорелаксанти прямо не пригнічують міокард і
практично повністю позбавлені центральної дії.
Якщо до кінця операції дія антидеполяризувальних релаксантів
ще зберігається, нервово-м`язову передачу відновлюють за допомогою прозерину (так звана декураризація). Для цього після введення
внутрішньовенно 0,5–1 мл 0,1 % розчину атропіну сульфату (для блокади М-холінорецепторів) вводять (також у вену) 3–4 мл 0,05 % розчину прозерину. Якщо функція м`язів відновлюється недостатньо, то
цю процедуру повторюють.
Міорелаксанти цієї групи здебільшого частково піддаються метаболізму в печінці, а потім виводяться через нирки. Тривалість їх дії
значною мірою залежить від функціонального стану цих органів. При
повторному введенні названі препарати здатні до кумуляції (особливо
на фоні патології печінки та нирок).
Останнім часом набув широкого застосування новий препарат цієї групи – атракурій (тракріум). Даний засіб практично не кумулює
в організмі, оскільки він частково перетворюється в плазмі крові у
неактивні метаболіти, і його дія не залежить від стану печінки та нирок. Міорелаксуючий ефект атракурію стабільний, легко усувається
прозерином і тому добре керований. Побічних ефектів він практично
не викликає.
Міорелаксанти деполяризувальної дії
Ці засоби структурно дуже близькі до ацетилхоліну і мають спільну з ним здатність збуджувати Nm-холінорецептори і викликати деполяризацію мембран. Молекула дитиліну становить собою дві молекули ацетилхоліну, які з`єднані між собою за допомогою ефірного
зв`язку. Деполяризація кінцевих пластинок виявляється появою судомних сіпань окремих м`язових волокон (фібриляція), потім розвивається розслаблення м`язів. На відміну від ацетилхоліну такі релаксанти або не гідролізуються під дією ацетилхолінестерази (декаметоній),
164
або піддаються інактивації досить повільно (дитилін). Гідроліз дитиліну в основному здійснюється несправжньою холінестеразою плазми,
а не синаптичною ацетилхолінестеразою. Внаслідок повільного розщеплення або «вимивання» з кров`ю міорелаксанту деполяризація залишається стійкою. Таким чином, під впливом деполяризувальних
міорелаксантів мембрана перебуває в стані стійкого збудження, реполяризації її не відбувається і приймати нервові імпульси вона не може.
Фаза деполяризувального блока триває 3–10 хвилин при використанні
дитиліну і приблизно 20–25 хвилин при введенні декаметонію. Якщо
операція до цього часу не закінчена, препарат вводять повторно. Після
введення значних доз деполяризувальних релаксантів (до 1 г дитиліну
і більше), а також у пацієнтів з порушенням нервово-м`язової передачі
(міастенія) після короткочасного відновлення функції м`язів поступово розвивається друга фаза блокади. Механізм її виникнення точно не
відомий. Однак показано, що у цьому разі деполяризувальні релаксанти проникають у товщу м`язового волокна і якимось чином порушують процес збудження. Друга фаза блока наростає поступово, може
тривати кілька годин і стає причиною гіповентиляції і м`язової слабості у післяопераційному періоді. Якщо фаза деполяризації посилюється і пролонгується під дією прозерину, то друга фаза, навпаки, прозерином усувається. Цим користуються у тих випадках, коли проявляються ознаки гіповентиляції після використання великих доз міорелаксанту. Деполяризувальні релаксанти, також як і антидеполяризувальні, не проникають до центральної нервової системи. На відміну від
конкурентних релаксантів вони навіть у значних дозах не пригнічують
передачу імпульсів у гангліях вегетативної нервової системи. Навпаки, при їх введенні іноді відзначаються короткочасні холіноміметичні
ефекти. Всі вони усуваються атропіном. Із групи деполяризувальних
міорелаксантів частіше за інші використовують дитилін. Він призначається переважно у тих випадках, коли необхідне короткочасне розслаблення скелетних м`язів. При великих оперативних втручаннях дози
дитиліну можуть вводитися внутрішньовенно кілька разів.
При передозуванні дитиліну потрібно вводити плазму крові або
кров, що містить псевдохолінестеразу, яка гідролізує дитилін.
Застосовують міорелаксанти у таких випадках.
1 Розслаблення голосової щілини, м`язів глотки і шиї перед інтубацією (дитилін).
165
2 Розслаблення скелетних м`язів хворого при хірургічних втручаннях під наркозом. Це головна мета застосування недеполяризувальних міорелаксантів (тубокурарину, атракурію та інших) і дитиліну
(фракційно або крапельно).
3 Для переведення хворих з тяжкими отруєннями (снодійними
препаратами, транквілізаторами, судомними отрутами та іншими) і
недостатністю дихання на штучну вентиляцію легенів (ШВЛ), яка попереджає смерть пацієнтів від прогресуючої гіпоксії, те ж саме – при
консервативному лікуванні хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою, інсультом, набряком мозку, менінгітом, станом після припинення роботи серця, гіпоксичною комою різної природи (тубокурарин та
інші).
4 Для купірування судом і переведення хворих на ШВЛ при тяжкій формі правця, коли судоми не вдається надійно купірувати введенням так званих центральних міорелаксантів (сибазон та інші). В
особливо тяжких випадках хворого необхідно тримати постійно під
міорелаксацією від 2–3 до 7–10 днів.
5 В ортопедичній практиці іноді використовують міорелаксанти
(тубокурарин, дитилін та інші) для розслаблення м`язів під час репозиції кісткових уламків, вправленні вивихів та інших процедурах.
У людей з генетично зумовленою недостатністю холінестерази
крові дитилін може викликати тривале апное (6–8 годин замість 5–
10 хвилин).
М- ТА Н-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ
Препарати цієї групи: апрофен, спазмолітин, феніверин та інші.
Ці препарати блокують як М-, так і Н-холінорецептори, суттєво
поступаючись силами М-блокувальної дії препаратам групи атропіну і
Н-блокувальної дії – гангліоблокаторам. Більшість із препаратів цієї
групи проникають до ЦНС і мають помірну центральну холіноблокувальну дію. М-, Н-холіноблокатори виявляють також міотропну спазмолітичну дію і досить добре розслабляють гладенькі м`язи внутрішніх органів та судин.
Практичне значення мають такі ефекти цих препаратів:
– спазмолітичний;
– здатність знижувати секреторну функцію шлунка;
– судинорозширювальний.
Застосовують препарати цієї групи за такими показаннями.
166
1 Спастичні стани гладенької мускулатури порожнистих органів –
спастичні коліти, пілороспазм, печінкова та ниркова коліки.
2 Виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки (призначаються
досить рідко).
3 Спазм периферичних судин (облітеруючий ендоартеріїт і т. п.),
спазм коронарних та мозкових судин. У цих випадках більшу ефективність виявляє апрофен.
Призначають препарати всередину 2–4 рази на день; апрофен
можна також вводити під шкіру та внутрішньом`язово.
Властивості М-, Н-холіноблокатора виявляє також феніверинію
бромід. Він разом з папавериноподібним засобом пітофенону гідрохлоридом та анальгіном входить до складу комбінованого препарату
«Баралгін» (аналогічні препарати – «Спазмалгон», «Максиган», «Триган» та ін.). Баралгін широко застосовується для зняття спазмів і болю
при сечо- та жовчокам`яній хворобах, кишковій коліці, при спазмах
коронарних та мозкових судин.
Застосування М-, Н-холіноблокаторів супроводжується численними побічними ефектами: запамороченням, головним болем, сухістю
у роті, гіпотонією, порушенням зору та ін.
Протипоказані препарати цієї групи при глаукомі.
ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ У ДІЛЯНЦІ
АДРЕНЕРГІЧНИХ СИНАПСІВ
(АДРЕНОТРОПНІ ПРЕПАРАТИ)
Медіатором в адренергічних синапсах є норадреналін. Хімічно
близький до нього адреналін виробляється клітинами мозкового шару
надниркових залоз і виділяється ними безпосередньо в кровотік. Таким чином, адреналін є гормоном. Рідко роль медіатору в закінченнях
адренергічних волокон відіграє дофамін. Ці три речовини не тільки
схожі за хімічною будовою (належать до катехоламінів), але й за фармакологічною дією. Передача імпульсів в адренергічних синапсах підлягає розглянутим вище закономірностям. Відмінності стосуються в
основному хімічного боку процесу.
Вихідним продуктом для синтезу катехоламінів (КА) є амінокислота тирозин. У свою чергу, тирозин може утворюватися у печінці із
167
фенілаланіну. Утворення із тирозину ДОФА і дофаміну відбувається у
цитозолі; останній активно поглинається гранулами, що містять необхідні ферменти, за допомогою яких відбувається подальше перетворення дофаміну. У норадренергічних синапсах із нього утворюється
норадреналін, а в адренергічних (нейрони деяких ділянок ЦНС, мозковий шар надниркових залоз) – адреналін. У дофамінергічних синапсах синтез припиняється на стадії утворення дофаміну, який і відіграє
роль медіатору.
Депонування КА в гранулах відбувається за рахунок зв`язування
зі специфічним білком та АТФ. Розрізняють три форми КА, які знаходяться у нервових закінченнях:
– резервний пул, що міститься в гранулах (до 80 % депонованих
КА) і не звільняється при надходженні нервового імпульсу, аж доки
не вичерпаються інші пули медіатору;
– мобілізаційний пул ІІ (близько 20 %) безпосередньо викидається
в синаптичну щілину при надходженні імпульсу;
– мобілізаційний пул І (близько 30–40 % загальної кількості КА у
нервовому закінченні) – це молекули медіатору, які реабсорбовані із
синаптичної щілини, і надлишкова кількість синтезованого медіатору,
що не депонується в гранулах після їх насичення.
КА легко витісняються із останнього пулу при введенні адреноміметиків непрямої дії – ефедрину, фенаміну та інших. Між трьома
пулами КА існує динамічна рівновага. Звільнення КА закінченнями
волокон відбувається так само, як і звільнення ацетилхоліну. Гормон
мозкового шару надниркових залоз адреналін надходить до органів із
течією крові й поглинається клітинами. Він також депонується у нервових закінченнях і разом із норадреналіном може виділятися у синаптичну щілину.
Інактивація норадреналіну, який виділився, відбувається за участі
двох ферментів:
– внутрішньоклітинне окиснювальне дезамінування за допомогою
моноамінооксидази (МАО) мітохондрій (таким шляхом інактивується
близько 1–20 % медіатору); МАО також міститься в печінці та інших
тканинах і забезпечує інактивацію порцій медіатору, який дифундує із
синапсів, а також КА, що виділяються мозковим шаром;
– метилювання за допомогою особливого ферменту, що знаходиться у постсинаптичних мембранах, а також у мембранах печінкових та
168
інших клітин – катехол-ортометилтрансферази (КОМТ) (таким шляхом інактивується близько 80–90 % медіатору).
У цілому інактивується незначна кількість медіатору, який виділяється в синаптичну щілину. Більша частина його (близько 80 %)
швидко «захоплюється» пресинаптичними закінченнями і повторно
використовується для забезпечення синаптичної передачі імпульсів.
Нові уявлення про процеси передачі імпульсів у адренергічних
синапсах свідчать про участь ацетилхоліну у цьому процесі. Згідно з
останніми даними нервовий імпульс спричиняє попереднє звільнення
невеликої порції ацетилхоліну («затравка»), який діє на мобільні запаси норадреналіну і викликає його викид у синаптичну щілину і передачу імпульсу. У цьому процесі беруть участь іони Са2+.
Будова адренергічного синапсу
(за Харкевичем Д.О.)
Тирозин
ДОФА
НА
Дофамін β
2
α2
(−)
МАО
Норадреналін
(+)
НА
КОМТ
α2
α1
β1
β2
Адренергічні синапси знаходяться на периферії в ділянці закінчень постгангліонарних симпатичних волокон. Крім того, адренорецептори виявлені у ЦНС (у гіпоталамусі, висхідній ретикулярній формації, меншою мірою – у гіпокампі, амигдалярному комплексі).
Так само, як і холінорецептори, адренорецептори постсинаптичної мембрани неоднорідні. Роботами Алквіста (1948 р.) та інших фармакологів доведено, що адренорецептори можна розділити на α- та
β-адренорецептори. У свою чергу, кожний тип поділяють на підтипи:
α1- та α2-, β 1-, β 2- та β 3-адренорецептори.
α1-Адренорецептори локалізовані постсинаптично, α2-адренорецептори – пре- і постсинаптично. Значення пресинаптичних α2-адренорецепторів полягає в здійсненні зворотного негативного зв`язку, за
169
допомогою якого регулюється звільнення норадреналіну в синапс. Постсинаптичні α2-адренорецептори розміщені поза синапсами. У судинах
вони локалізуються у внутрішньому шарі, який не іннервується. Очевидно, вони збуджуються в основному циркулюючим у крові адреналіном
(α1-адренорецептори збуджуються переважно норадреналіном).
Серед постсинаптичних β-адренорецепторів виділяють β 1- (наприклад, у серці) і β 2-адренорецептори (у бронхах, судинах, матці,
кишечнику). Постсинаптичні β 2-адренорецептори розміщені поза синапсами, вони збуджуються циркулюючим у крові адреналіном. Виявлені також пресинаптичні β 2-адренорецептори. Вони здійснюють
позитивний зворотний зв`язок (при їх стимуляції збільшується кількість норадреналіну, що викидається у синаптичну щілину). Нещодавно відкриті β 3-адренорецептори. Вони локалізовані у жировій тканині, у гладеньких м`язах шлунково-кишкового тракту та жовчного міхура, у серці. Значення β 3-адренорецепторів у гладеньких м`язах невідоме. Стимуляція їх у жировій тканині приводить до активації процесів ліполізу та термогенезу.
Роль α-адренорецепторів у організмі остаточно не з`ясована.
Припускають, що α1-адренорецептори, активуючи (через Gq-білки)
фосфоліпазу С, стимулюють утворення ІТД і ДАГ, сприяють виходу
кальцію із внутрішньоклітинних депо й активації відповідних протеїнкіназ. Це спричиняє скорочення гладеньких м`язів. α2-Адренорецептори пригнічують аденілатциклазу (через Gi-білки) і зменшують
утворення цАМФ у клітинах. При цьому знижується активність
цАМФ-залежних протеїнкіназ. Можливо, що деякі ефекти (гальмування викиду медіаторів із пресинаптичних закінчень) пов`язані також
із посиленням виходу калію із клітин, гіперполяризацією мембрани та
утрудненням активації кальцієвих каналів.
Механізм сполучення β-адренорецепторів з функціями клітин вивчений краще. β 1- і β 2-адренорецептори через Gs-білки активують аденілатциклазу й інтенсифікують утворення цАМФ у клітинах. Активовані цАМФ-залежні протеїнкінази змінюють метаболізм і функціональну активність клітин. Наприклад, у міокарді стимуляція β 1-адренорецепторів сприяє надходженню кальцію через клітинні мембрани і
посиленню всіх функцій серця; у гладеньких м`язах активація β 2-адренорецепторів спричиняє розслаблення волокон. Це відбувається, можливо, за рахунок фосфорилювання (переходу в неактивну форму) кі170
нази легких ланцюгів міозину і полегшення процесу видалення вільного кальцію із цитоплазми клітин.
Локалізація в організмі та функціональне значення
адренорецепторів
1 α-Адренорецептори переважно локалізовані на постсинаптичних мембранах у ділянці закінчень постгангліонарних симпатичних
волокон:
– у гладеньких м`язах судин шкіри, слизових оболонок, нирок, органів черевної порожнини (шлунка, кишечнику та ін.);
– у радіальному м`язі райдужки;
– у сфінктерах шлунка, кишечнику, сечового міхура;
– у печінці (мало; стимулюють глікогеноліз).
2 β-Адренорецептори локалізовані переважно на постсинаптичних мембранах:
– у гладеньких м`язах судин скелетних м`язів, легенів, мозку, печінки; коронарних судин;
– у серці – у ділянці синоатріального та атріовентрикулярного вузлів
і міокарді (β 1-адренорецептори);
– у гладеньких м`язах бронхів;
– у гладеньких м`язах кишечнику;
– в епітелії циліарного тіла ока (β 1-адренорецептори).
З активацією α-адренорецепторів пов`язані стимулювальні ефекти катехоламінів, а з активацією β-адренорецепторів – гальмівні. Виняток становлять β 1-адренорецептори серця та епітелію циліарного
тіла ока. У цих органах вони виконують стимулювальну функцію.
АДРЕНОМІМЕТИКИ
Засоби, які діють у ділянці адренергічних синапсів, ділять на адреноміметики та адреноблокатори.
Адреноміметики – це препарати, які активують адренорецептори.
Вони поділяються за вибірковістю дії на α- та β-адренорецептори та
їхні підтипи, а також за силою і тривалістю дії.
Адреноміметики можуть збуджувати адренорецептори безпосередньо («пряма» дія) або діяти опосередковано через ендогенні катехоламіни («непряма» дія).
171
Класифікація адреноміметиків
1 Засоби, що невибірково збуджують α- і β-адренорецептори:
1.1 α- і β-адреноміметики прямої дії:
– адреналіну гідрохлорид (епінефрин) (α1, α2, β 1, β 2, β 3),
– норадреналіну гідротартрат (норепінефрин) (α1, α2, β 1).
1.2 α- і β-адреноміметики непрямої дії (симпатоміметики):
– ефедрину гідрохлорид,
– фенамін.
2 Засоби, що збуджують α-адренорецептори:
– мезатон (фенілефрин) (α1),
– нафтизин (нафазолін) (α2),
– галазолин (ксилометазолін)
3 Засоби, що збуджують β-адренорецептори:
– ізопреналін (ізадрин) (β 1, β 2),
– салбутамол (вентолін), фенотерол (партусистен, беротек), тербуталін (бриканіл) (β 2),
– добутамін (добутрекс) (β 1).
α-, β-АДРЕНОМІМЕТИКИ НЕВИБІРКОВОЇ
ПРЯМОЇ ДІЇ
До цієї групи відносять адреналін (епінефрин) (збуджує α1-, α2-,
β 1-, β 2-, β 3-адренорецептори) та норадреналін (норепінефрин) (збуджує α1-, α2-, β 1-адренорецептори).
Адреналін (епінефрин) діє на всі типи адренорецепторів. Найбільш чутливі до нього β-адренорецептори, вони збуджуються при менших концентраціях засобу в крові. При великих концентраціях препарату
(наприклад, при внутрішньовенному введенні) утворюється такий рівень
препарату у крові, який достатній для збудження обох типів адренорецепторів.
Найбільше значення у фармакології має вплив адреналіну на серцево-судинну систему, тонус гладенької мускулатури бронхів та обмін
речовин.
Адреналін збуджує β 1-адренорецептори синусного вузла серця,
посилюючи його автоматичну діяльність. Частота серцевих скорочень
збільшується. Тому введення адреналіну у порожнину лівого шлуночка в поєднанні з масажем серця (для того щоб адреналін надійшов із
172
кров`ю у коронарні судини і досягнув синусного вузла) може відновити роботу серця при її припиненні.
Адреналін прискорює проведення імпульсів по провідній системі
серця і може послаблювати блоки. Збудливість серцевого м`яза також
під дією адреналіну підвищується. Останній ефект може стати причиною появи екстрасистол.
Адреналін збільшує силу серцевих скорочень. Основний механізм
цієї дії пов`язаний із впливом на обмін вуглеводів, жирів та іонів кальцію у серцевому м`язі. При цьому адреналін через β 1-адренорецептори за участю Gs-білків стимулює аденілатциклазу і сприяє
утворенню із АТФ цАМФ у клітинах. Це приводить до активації ліпази (гідроліз жирів), фосфорилази (гідроліз глікогену) і сприяє виходу
іонів кальцію у цитоплазму через клітинні мембрани. У процесі подальшого окиснення жирних кислот і глюкози утворюється енергія, а
збільшення вмісту іонізованого кальцію (активатор м`язового скорочення) спричиняє збільшення сили скорочень міокарда. У результаті
зростають хвилинний і ударний об`єми. Однак у процесі посиленого
розпаду глікогену та жирів різко підвищується використання кисню
міокардом. За наявності патологічних змін у коронарних судинах
швидко розвивається гіпоксія серцевого м`яза. При порушенні обміну
настає виснаження резервів і розвивається гостра серцева недостатність. Тому адреналін не застосовується для лікування серцевої недостатності. Навпаки, при захворюваннях серця і коронарних судин адреналін протипоказаний.
Одержані дані про те, що адреналін (введений в організм, а також
секретований наднирковими залозами) може вибірково поглинатися із
крові серцем. Там він зв`язується з білками, які захищають його від
розкладання. При підвищенні тонусу симпатичної іннервації (психічне та емоційне збудження) адреналін звільняється із зв`язаного стану і
може тривало несприятливо діяти на обмін у серцевому м`язі. Цьому
фактору надають великого значення у виникненні інфаркту міокарда.
Дія адреналіну на судини неоднакова. Збуджуючи α-адренорецептори, він спричиняє скорочення судин шкіри, органів черевної
порожнини, слизових оболонок, а збуджуючи β-адренорецептори –
розширення судин м`язів, серця, мозку та легенів. У цілому це призводить до підвищення АТ і перерозподілу крові. Однак зростає в основному тільки максимальний (систолічний) тиск за рахунок посилення і збільшення частоти серцевих скорочень. Мінімальний (діасто173
лічний) тиск змінюється мало. Частіше він дещо знижується. Це
пов`язане з тим, що загальна ємність судин скелетних м`язів, які розширюються під дією адреналіну, досить велика. Поряд з цим забезпечення ряду тканин і органів киснем може порушуватися аж до утворення осередків некрозу (печінка, нирки, кишечник).
Негативна дія адреналіну на серце, слабкий вплив на діастолічний артеріальний тиск, порушення кровопостачання ряду тканин та
органів роблять адреналін непридатним для лікування гострих гіпотоній. Його можна використовувати лише в крайніх випадках за умов
відсутності інших лікарських засобів для підвищення АТ. Здатність
адреналіну місцево звужувати судини використовується анестезіологами. Його додають до розчинів місцевих анестетиків для зниження
швидкості їх всмоктування. Це забезпечує пролонгування дії препаратів і зниження їх токсичності. Збуджуючи α-адренорецептори селезінки, адреналін викликає її скорочення. При цьому в загальний кровотік
надходить додаткова кількість крові, що може бути корисним при
зниженні АТ.
На мускулатуру ШКТ адреналін діє двояко: тонус сфінктерів
шлунково-кишкового тракту підвищується, а перистальтика шлунка
та кишечнику знижується. У зв`язку з цим даний ефект адреналіну
практичного значення не має.
Збуджуючи β 2-адренорецептори бронхіальних м`язів, адреналін
спричиняє їх розслаблення і розширення просвіту бронхів. Ця властивість широко застосовується для зняття нападів бронхіальної астми.
Дана дія може бути вибірковою і не супроводжуватися підвищенням
тонусу судин і зростанням АТ (при підшкірному введенні препарату,
у зв`язку з повільним його всмоктуванням, у крові створюється порівняно невисока концентрація, яка виявляється достатньою, щоб виникло збудження лише β-адренорецепторів, більш чутливих до дії адреналіну порівняно з α-адренорецепторами).
За ступенем бронхолітичної дії адреналін переважає над лікарськими засобами групи атропіну. Він може застосовуватися для зняття
нападу бронхіальної астми, якщо інші засоби виявилися неефективними. При цьому бажано його застосовувати у вигляді інгаляцій.
Також виявляється сильний вплив адреналіну на вуглеводний обмін. Препарат різко підсилює розщеплення глікогену до глюкози. Рівень останньої у крові зростає. За дією на вуглеводний обмін адреналін
є антагоністом інсуліну. В зв`язку з цим препарат протипоказаний при
174
цукровому діабеті. Поряд з глюкозою адреналін іноді використовується
як засіб «швидкої допомоги» при передозуванні інсуліну.
Адреналін підвищує працездатність скелетних м`язів, особливо
на фоні їх втоми; може послаблювати дію кураре на поперечносмугасту м`язову тканину. Вважають, що ці його ефекти пов`язані з сенсибілізацією м`язів до ацетилхоліну. Крім цього, має значення значне
посилення вуглеводного обміну у м`язах, прискорення утворення
АТФ і покращання кровопостачання.
Адреналін, як і норадреналін, погано проходить через гематоенцефалічний бар`єр. Лише незначна його кількість проникає до гіпоталамуса, у зв`язку з чим відзначають підвищення збудливості ЦНС,
посилення функції залоз внутрішньої секреції (кори надниркових залоз), збудження центру терморегуляції.
При місцевому закапуванні в око адреналін збуджує α-адренорецептори радіального м`яза райдужки, спричиняючи розширення зіниці. Важливо, що це не супроводжується підвищенням внутрішньоочного тиску, оскільки виникає спазм судин і зменшення утворення
внутрішньоочної рідини. У зв`язку з цим адреналін іноді застосовують
для лікування глаукоми. З цією метою його закапують в око у вигляді
2 % розчину.
Показання до застосування адреналіну:
1 При припиненні роботи серця – для її відновлення. У цьому
випадку 0,3–0,5 мл 0,1 % ампульного розчину адреналіну гідрохлориду розводять у 10 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози і за допомогою шприца вводять у порожнину лівого шлуночка. Попередньо потягнувши поршень шприца, переконуються, що голка
знаходиться в порожнині серця (у цьому випадку у шприц легко надходить кров без піни). Відразу ж після ін`єкції адреналіну проводять
енергійний масаж серця.
2 Для купірування нападів бронхіальної астми вводять адреналін
під шкіру або внутрішньовенно.
3 При анафілактичному шоку (внутрішньовенно або під шкіру).
4 При гіпоглікемічній комі, яка викликана передозуванням інсуліну (внутрішньом`язово і внутрішньовенно).
5 Для розширення зіниці у хворих на глаукому і для лікування
відкритокутової форми глаукоми.
6 Для підвищення артеріального тиску (дуже рідко, якщо відсутні інші препарати).
175
7 Разом з розчинами місцевих анестетиків.
8 При аритміях, пов`язаних з блокадами проведення.
Норадреналін (норепінефрин) стимулює α1-, α2- та β 1-адренорецептори. Основним ефектом препарату є виражене, але короткочасне (протягом кількох хвилин) підвищення периферичного опору судин. На відміну від адреналіну подальшого зниження артеріального
тиску, як правило, не спостерігається, оскільки норадреналін мало
впливає на β 2-адренорецептори судин. Вени під дією норадреналіну
звужуються.
Ритм серцевих скорочень на фоні дії норадреналіну зменшується.
Це виникає в результаті подразнення механорецепторів судин у відповідь на гіпертензію, яка швидко розвивається. Імпульси надходять до
центрів блукаючого нерва, і знижується частота серцевих скорочень.
Ці рефлекторні впливи нівелює пряма стимулювальна дія норадреналіну на міокард, яка реалізується через β 1-адренорецептори. У результаті хвилинний об`єм практично не змінюється чи навіть зменшується,
незважаючи на підвищення ударного об`єму.
При введенні всередину норадреналін руйнується. Підшкірне
введення супроводжується спазмом судин на місці ін`єкції, і тому
препарат погано всмоктується і може викликати некроз тканин. Основним є внутрішньовенний шлях введення. При однократному введенні
норадреналін діє короткочасно, тому його вводять у вену краплинно
(2–4 мл препарату розводять у 1 л 5 % розчину глюкози).
Застосовують норадреналін при багатьох станах, які супроводжуються гострим зниженням артеріального тиску (травми, хірургічні
втручання).
Побічні ефекти при застосуванні норадреналіну спостерігаються
рідко. Можливі порушення дихання, головний біль, аритмії серця, некроз тканин на місці введення.
176
АДРЕНОМІМЕТИКИ НЕПРЯМОЇ ДІЇ
(СИМПАТОМІМЕТИКИ)
До адреноміметиків непрямої (пресинаптичної) дії відносять
ефедрину гідрохлорид та фенамін.
Механізм дії цих препаратів полягає у тому, що вони:
– стимулюють викид лабільного пулу норадреналіну у синаптичну
щілину;
– затримують зворотне депонування медіатору нервовими закінченнями;
– знижують активність МАО;
– виявляють слабку стимулювальну дію на постсинаптичні адренорецептори.
Дані препарати при частих повторних введеннях викликають
швидке звикання – тахіфілаксію. Вона пов`язана із вичерпанням запасів медіатору в нервових закінченнях. Будучи непрямими адреноміметиками, ефедрин та фенамін втрачають свою дію при вичерпанні запасів катехоламінів у закінченнях адренергічних нервів.
Основні ефекти ефедрину аналогічні ефектам адреналіну. Він
стимулює діяльність серця, підвищує артеріальний тиск, має бронхолітичну дію, пригнічує перистальтику кишечнику, розширює зіницю,
підвищує тонус скелетних м`язів, спричиняє гіперглікемію. У ефедрину також виражений стимулювальний вплив на ЦНС.
Застосовують ефедрин за такими показаннями:
1 Гіпотензія. Ефедрин вводять під шкіру, внутрішньом`язово, внутрішньовенно, а також всередину. При внутрішньом`язовому введенні препарату артеріальний тиск підвищується протягом 40–
60 хвилин.
2 При запаленні слизових оболонок носа та придаткових пазух (місцеве застосування).
3 При бронхіальній астмі використовують ефедрин як для попередження нападів (у порошках, таблетках, свічках), так і для їх зняття
(вводять під шкіру або внутрішньовенно).
4 При атріовентрикулярній блокаді.
5 В офтальмологічній практиці для розширення зіниць і лікування
відкритокутової форми глаукоми (у вигляді очних крапель).
6 Стимулювальна дія ефедрину на ЦНС використовується для лікування нарколепсії (патологічної сонливості).
177
ЗАСОБИ, ЩО ЗБУДЖУЮТЬ
α-АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Мезатон (фенілефрину гідрохлорид) є селективним α1-адреноміметиком. Він дещо поступається норадреналіну за силою дії,
але переважає за тривалістю ефекту (близько 40–60 хвилин). Препарат
ефективний при підшкірному, внутрішньом`язовому, внутрішньовенному введенні і прийманні всередину. Це препарат із виключно судинною дією і, як і норадреналін, є одним із кращих засобів для лікування гострих гіпотоній судинного походження. Застосовується мезатон також місцево при запаленні слизових оболонок. Тонізуючи судини, препарат послаблює набряк і запалення, незначно стимулює ЦНС.
Показання до застосування мезатону:
- при гіпотонії як пресорний засіб;
- при ринітах (місцеве застосування);
- у комбінації з місцевими анестетиками для продовження їх дії та
зниження токсичності;
- для лікування відкритокутової форми глаукоми.
Нафтизин (нафазолін) і галазолін (ксилометазолін) вибірково стимулюють α2-адренорецептори. Обидва мають більш тривалу судинозвужувальну дію порівняно з мезатоном. Застосовують їх
місцево при ринітах. Препарати мають місцеву подразнювальну дію.
ЗАСОБИ, ЩО ЗБУДЖУЮТЬ
β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Ізадрин (ізопреналін) є β 1,2-адреноміметиком і найбільш активним бронхолітичний засобом з усіх відомих нині препаратів. У
зв`язку з цим його застосовують для купірування нападів бронхіальної
астми, найчастіше у вигляді інгаляцій.
Ізадрин також збуджує β 2-адренорецептори судин та β 1-адренорецептори серця. Він виразно стимулює роботу серця і в той самий
час розширює судини, дещо знижуючи артеріальний тиск. На відміну
від адреналіну ізадрин відновлює скоротливу активність міокарда без
підвищення АТ. Однак ці ефекти ізадрину супроводжуються різким
підвищенням споживання кисню серцевим м`язом. Тому ізадрин для
цих цілей не використовують.
178
Показання до застосування ізадрину:
– при бронхоспазмах (інгаляційно у вигляді аерозолю);
– при атріовентрикулярній блокаді (сублінгвально у таблетках).
Ураховуючи побічні ефекти (тахікардію), що виникають при застосуванні ізадрину при бронхіальній астмі і пов`язані зі збудженням
β 1-адренорецепторів серця, були синтезовані препарати, які вибірково
стимулюють β 2-адренорецептори. До них відносять сальбутамол,
тербуталін, фенотерол та ін.
Ці препарати практично не впливають на β 1-адренорецептори і не
призводять до появи тахікардії. Препарати ефективні під час приймання всередину та інгаляційно. Основний шлях їх введення – інгаляційний у вигляді аерозолів.
Фенотерол (партусистен) використовується також для зниження скоротливої активності міометрія (при загрозі викидня).
АДРЕНОБЛОКАТОРИ
Засоби, які блокують адренорецептори, називають адреноблокаторами. Вони вибірково блокують той чи інший тип рецепторів, у
зв`язку з чим попереджують або усувають відповідні ефекти адреноміметиків.
За наявності двох типів адренорецепторів адреноблокатори поділяють на α- та β-адреноблокатори (кожна група, у свою чергу, може
також містити кілька підгруп залежно від того, які підтипи рецепторів
блокують препарати).
Класифікація адреноблокаторів
1 Засоби, що блокують α-адренорецептори:
1.1 Засоби, що блокують α1 і α2-адренорецептори:
– фентоламін,
– тропафен,
– піроксан (пророксан),
– дигідроерготоксин.
1.2 Засоби, що блокують α1-адренорецептори:
– празозин (α1),
– ніцерголін (серміон) (α1),
– теразозин (α1А),
179
– доксазозин (α1А),
– тамсулозин (α1А).
1.3 Засоби, що блокують α2-адренорецептори:
– йохімбін.
2 Засоби, що блокують β-адренорецептори:
2.1 Засоби, що блокують β 1 іβ 2-адренорецептори:
– анаприлін (пропранолол, індерал, обзидан),
– окспренолол (тразикор),
– піндолол (віскен),
- надолол (коргард).
2.2 Засоби, що блокують β 1-адренорецептори:
– атенолол,
– талінолол (корданум),
– метопролол,
– бісопролол (конкор),
– небіволол (небілет).
3 Засоби, що невибірково блокують α- і β-адренорецептори:
3.1 Прямі α- і β-адреноблокатори:
– лабеталол,
– карведилол.
3.2 Симпатолітики:
– резерпін,
– октадин,
– орнід.
ЗАСОБИ, ЩО БЛОКУЮТЬ
α 1 - І α 2 -АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Препарати цієї групи здатні конкурувати з катехоламінами за
зв`язування з α-адренорецепторами у тканинах. При цьому α-адреноблокатори легше витісняють із зв`язку з α-адренорецепторами адреналін і значно важче – норадреналін. Оскільки останній є медіатором у симпатичних синапсах, нервовий контроль над судинним тонусом при введенні α-адреноблокаторів суттєво не страждає.
Фентоламін блокує як α1-, так і α2-адренорецептори. При внутрішньовенному введенні препарату спостерігається короткочасний
гіпотензивний ефект (10–15 хвилин); кровотік у судинах шкіри, слизових оболонок і частково скелетних м`язах зростає. Ця дія значно
180
більше виражена у тих випадках, коли у генезі судинного спазму провідну роль відіграє адреналін надниркових залоз. Вона застосовується
у лікуванні захворювань периферичних судин (ендоартеріїт, хвороба
Рейно і т. п.) та пов`язаних з ними трофічних розладів (виразки гомілки, атрофічний риніт, дегенеративні зміни рогівки); при порушеннях
кровообігу, пов`язаних з гострою серцевою недостатністю; при гіпертонічних кризах; при феохромоцитомі (гормонально активна пухлина
хромафінної тканини мозкового шару надниркових залоз, яка виробляє і виділяє у кров адреналін і значно менше – норадреналін). Останнє захворювання характеризується гіпертонічними кризами на фоні
помірного підвищення артеріального тиску, що періодично виникають, нападами тахікардії. Оскільки у генезі кризів основну роль відіграє адреналін, а не норадреналін, α-адреноблокатори є активними засобами лікування і діагностики феохромоцитоми. α-Адреноблокатори
застосовують також при травматичному шоку для зняття судинного
спазму, який викликаний стійкою активацією симпатичної нервової
системи. Їх введення попереджає ішемію тканин і пов`язані з нею порушення обміну (ацидоз) і осередкові некрози.
Показання до застосування тропафену та піроксану аналогічні таким для фентоламіну. Є дані про те, що тропафен має властивість
зменшувати агрегацію тромбоцитів і знижувати в`язкість артеріальної
та венозної крові.
Піроксан, крім периферичної, має ще й центральну адреноблокувальну дію. Тому, крім вищезазначених показань, препарат може використовуватися під час лікування гіпертонії з діенцефальною патологією, препарат зменшує психічне напруження, тривогу, знімає алергічні дерматози, свербіж шкіри, попереджає блювання вестибулярного
походження (при морській та повітряній хворобах і синдромі Меньєра); також використовується для послаблення явищ морфінової та алкогольної абстиненції.
Передозування α-адреноблокаторів може спричинити розвиток
ортостатичного колапсу (необхідне перебування у положенні лежачи
протягом 2–3 годин після ін`єкції). Крім того, спостерігається тахікардія, оскільки блокада гальмівних пресинаптичних α2-адренорецепторів спричиняє додатковий викид норадреналіну із симпатичних волокон у серці і стимуляцію β 1-адренорецепторів. При цьому можливі
порушення ритму серцевих скорочень, зростає потреба міокарда у кисні. Спостерігаються нудота, посилення секреції залоз, пронос.
181
ЗАСОБИ, ЩО БЛОКУЮТЬ
α 1 -АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Зацікавленість α-адреноблокаторами останнім часом підвищилася у зв`язку із синтезом ряду препаратів з селективною дією на α1-адренорецептори: празозин, ніцерголін та ін. Ці препарати не чинять
гальмівного впливу на пресинаптичні α2-адренорецептори і не викликають тахікардії і підвищення кисневої потреби міокарда, а їх судинозвужувальний ефект досить стабільний при тривалому застосуванні.
α1-Адреноблокатори діють на серце в основному непрямо. У результаті розширення артеріальних судин і зниження загального периферичного опору зменшується навантаження на лівий шлуночок
(постнавантаження), знижується тиск у малому колі кровообігу, незначною мірою зменшується венозне повернення (попереднє навантаження), знижуються робота і киснева потреба міокарда. Таким чином, α1-адреноблокатори полегшують роботу серця, що дозволяє їх
застосовувати для лікування хронічної серцевої недостатності. Багато
терапевтів розглядають ці препарати як альтернативу лікування хронічної серцевої недостатності серцевими глікозидами. Вони діють на
міокард ощадливо, економізуюче, що сприяє природному відновленню біохімічних і функціональних резервів. До того ж α1-адреноблокатори набагато безпечніші, ніж серцеві глікозиди, і не стимулюють скорочення хворого серця, подібно до глікозидів, даючи змогу
відновити резерви міокарда.
Під час приймання всередину празозин діє протягом 6–8 годин.
Для препарату також характерна антиатеросклеротична дія. Празозин
застосовують при гіпертонічних кризах, при підвищенні тиску у судинах легенів, порушеннях периферичного кровообігу, для систематичного лікування гіпертонічної хвороби. Ніцерголін використовується
при недостатності мозкового кровообігу.
Доксазозин, теразозин і тамсулозин вибірково блокують α1Арецептори. При блокуванні α1А-рецепторів знижується тонус гладеньких м`язів передміхурової залози, шийки сечового міхура і простатичної частини сечовивідних каналів. Це призводить до підвищення швидкості току сечі і покращання її відтоку. Тривалість дії доксазозину
більше 36 годин, а тамсулозину – 1 доба. Препарати призначають хворим з артеріальною гіпертензією та аденомою передміхурової залози.
182
ЗАСОБИ, ЩО БЛОКУЮТЬ
α 2 -АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Селективний α2-адреноблокатор йохімбін поки ще не знайшов
свого застосування у клінічній практиці. Він добре проникає до ЦНС.
Є дані про те, що препарат активізує статеву потенцію у чоловіків. У
літературі описані його антидепресивні властивості.
ЗАСОБИ, ЩО БЛОКУЮТЬ
β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРИ
Препарати цієї групи блокують β-адренорецептори серця, судин,
бронхів, матки та інших органів. Відповідно до цього усуваються всі
види дії катехоламінів, які реалізуються через β 1- та β 2-адренорецептори.
Блокада β 1-адренорецепторів проявляється зменшенням частоти
серцевих скорочень; послабленням сили скорочень, уповільненням
провідності імпульсів у міокарді; зниженням секреції реніну в нирках
(у результаті блокади β-адренорецепторів юкстагломерулярного апарата); зниженням утворення ангіотензину ІІ, що викликає спазм судин; зниженням рівня альдостерону у плазмі крові та зменшенням
об`єму внутрішньоочної рідини, яку продукує циліарне тіло ока.
Блокада β 2-адренорецепторів у гладеньких м`язах проявляється
підвищенням тонусу бронхів, матки, судин. Блокада β 2-адренорецепторів юкстагломерулярного апарата нирок спричиняє також
зниження рівня реніну (при високих рівнях реніну більш ефективні
β-адреноблокатори неселективної дії).
β-Адреноблокатори усувають багато метаболічних ефектів катехоламінів, пов`язаних із стимуляцією аденілатциклази і накопиченням
3,5-цАМФ. Під дією цих препаратів пригнічується розпад ліпідів, глікогену; вміст іонів кальцію у міоцитах серця, скелетних м`язів знижується, а в гладеньких м`язах внутрішніх органів – підвищується; блокується підвищення основного обміну; знижується температура тіла.
Найважливішим у фармакодинаміці β-адреноблокаторів є їх
вплив на міокард. Препарати цієї групи усувають кардіальний компонент усіх компенсаторних реакцій. Але посилення серцевих скоро183
чень, яке викликане введенням еуфіліну, хлористого кальцію і серцевих глікозидів на фоні блокади β 1-адренорецепторів, зберігається.
Сьогодні β-адреноблокатори відіграють дуже важливе, а часто навіть вирішальне значення у лікуванні ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, порушень серцевого ритму (тахіаритмій) і гіпертонічної
хвороби.
Для β-адреноблокаторів характерні нижчезазначені види активності, різне поєднання яких лежить в основі їх клінічного застосування.
1 Специфічний β-адреноблокувальний ефект. Найбільшу цінність
для кардіології мають препарати з селективною дією на β 1-адренорецептори міокарда (атенолол, метопролол, талінолол та ін.). Паралельна блокада β 2-адренорецепторів – часто небажана і є причиною
більшості ускладнень (редукція коронарного кровотоку, погіршення
кровопостачання у кінцівках, спазм бронхів).
2 Наявність «внутрішньої» симпатоміметичної активності, тобто
здатності препаратів виявляти помірну і стійку власну β-адреноміметичну активність і в той самий час блокувати симпатоадреналові
впливи на серце. У таких препаратів (піндолол, ацебутолол та інші)
менше виражена здатність спричиняти недостатність лівого шлуночка
внаслідок втрати адаптивної тонізувальної функції симпатичної іннервації.
3 Мембраностабілізувальний ефект (можливий для анаприліну,
піндололу, метопрололу та ін.) подібний до дії місцевих анестетиків.
Цей ефект є результатом блокади натрієвих каналів і може виявлятися
на рівні провідної системи серця, нервових провідників, нейронів.
Однак на практиці при системному введенні препаратів їх концентрації не досягають рівня, необхідного для значної мембраностабілізувальної дії.
Таким чином, із усіх вищеперелічених ефектів головним залишається селективна блокада β 1-адренорецепторів. Вона проявляється
зниженням симпатоадреналового контролю над функціями серця: попереджуються й усуваються тахікардія з несприятливим для хворого
серця збільшенням потреби у кисні, «пожежа» обміну у міокарді, нейрогенні порушення ритму. Одночасно знижується (але значно меншою мірою) сила серцевих скорочень. Остання може ставати не адекватною фізичним навантаженням, тим більше на фоні наявної замаскованої недостатності лівого шлуночка. Таким чином, β-адреноблокатори попереджують «втягнення» серця у стресові реакції, від184
межовують його від негативних емоціогенних впливів. Препарати з
селективною β 1-адреноблокувальною дією є більш цінними у лікуванні ішемічної хвороби серця, особливо для хворих з бронхоспазмом
або захворюваннями периферичних судин у анамнезі.
β-Адреноблокатори усувають також активуючий вплив симпатичної іннервації на швидкість проведення імпульсів по провідній системі серця, особливо в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого
починають домінувати гальмівні парасимпатичні впливи. Ці препарати збільшують вірогідність розвитку блоків проведення, особливо якщо для цього є причини. Препарати з «внутрішньою» симпатоміметичною активністю менш небезпечні у цьому відношенні. Протиаритмічні властивості β-адреноблокаторів є основою їх спеціального застосування у кардіології, в тому числі й під час надання невідкладної
допомоги при аритміях.
Велике значення має застосування β-адреноблокаторів як базисних засобів для систематичної терапії гіпертонічної хвороби. Власне
кажучи, судинорозширювальної дії β-адреноблокатори не виявляють,
хоча, блокуючи пресинаптичні β 2-адренорецептори, вони знижують
рівень передачі імпульсів у адренергічних синапсах, у тому числі і в
судинній стінці. Така їхня дія не проявляється відразу і має накопичувальний характер. Більш очевидним виявляється пряма і протилежна
за напрямом дія β-адреноблокаторів на судини з високою густиною
«розширювальних» β 2-адренорецепторів (судини скелетних м`язів,
коронарні, мозкові). Судини м`язів знаходяться під найбільшим нейрогуморальним контролем, і адаптація кровотоку до фізичних навантажень значною мірою реалізується через β 2-адренорецептори.
β-Адреноблокатори можуть застосовуватися протягом кількох років,
що спричиняє появу переміжного кульгання і може навіть стати причиною ішемічної гангрени кінцівки. Редукція коронарного кровотоку
невелика і перекривається значним зниженням кисневої потреби міокарда. Практично відсутній несприятливий вплив на периферичний
кровообіг у препаратів, які виявляють «внутрішню» симпатоміметичну активність (піндолол).
Антигіпертензивний ефект β-адреноблокаторів на початковому
етапі лікування гіпертонічної хвороби в основному пов`язаний зі зменшенням частоти серцевих скорочень і серцевого викиду. При гіпертонічній хворобі корисним виявляється також гальмування секреції
реніну нирками, в результаті чого зменшуються утворення потужного
185
судинозвужувального фактора – ангіотензину ІІ і залежна від нього
продукція альдостерону наднирковими залозами (останній затримує
виведення натрію та води нирками і спричиняє збільшення об`єму циркулюючої крові). Деякі препарати (анаприлін, метопролол) задовільно проникають до ЦНС і виявляють помірну психоседативну активність, гальмують включення в психогенні реакції судинорухового
центру. В цілому механізм антигіпертензивної дії β-адреноблокаторів
складний, і окремі його компоненти неоднаковою мірою виражені у
різних препаратів цієї групи.
Ліпофільні β-адреноблокатори добре проникають до ЦНС і всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Метаболізм їх проходить у
печінці. Ці препарати призначаються 3–4 рази на день (анаприлін, метопролол, окспренолол, бісопролол та інші). Найбільш тривала дія у
бісопрололу (24 години).
Гідрофільні β-адреноблокатори гірше всмоктуються у шлунковокишковому тракті, не проникають до ЦНС, виводяться із організму
повільніше. Їх призначають 1–2 рази на день (атенолол, надолол, тимолол та ін.). Найбільш тривалу дію має бісопролол (24 год).
Крім широкого використання в кардіологічній практиці, β-адреноблокатори застосовуються і в інших галузях медицини. В офтальмології останнім часом використовується здатність цих препаратів
знижувати секрецію внутрішньоочної рідини і внутрішньоочного тиску при глаукомі (тимолол, бетапсол та ін.). В акушерстві використовують анаприлін як засіб, що тонізує міометрій, для зменшення кровотечі при пологах і в післяопераційному періоді. Застосовують
β-адреноблокатори при компенсаторному лікуванні гіпертиреозу, мігрені, феохромоцитоми та інших захворювань.
α-,β-АДРЕНОБЛОКАТОРИ
Препарати лабеталол та карведилол одночасно блокують α1-, β 1та β 2-адренорецептори. При внутрішньовенному введенні лабеталолу
співвідношення блокади α-адренорецепторів і β-адренорецепторів
оцінюється як 1 до 7, а під час приймання всередину – як 1 до 3. Силою блокувальної дії на адренорецептори препарат суттєво поступається фентоламіну та анаприліну (у 2–7, а за деякими даними – у 5–
18 разів). Лабеталол, блокуючи α1-адренорецептори у судинах, знижує
артеріальний тиск, постнавантаження на серце; при цьому частота
186
скорочень міокарда і серцевий викид зменшуються незначною мірою.
Антигіпертензивна дія лабеталолу визначається в основному судинним компонентом і розвивається плавно. Лабеталол з успіхом застосовується для лікування гіпертонічної хвороби, купірування гіпертонічних кризів, при феохромоцитомі, а також при помірно вираженій
серцевій недостатності. Небажані реакції відзначаються нечасто, однак можлива ортостатична гіпотензія при переході із горизонтального
у вертикальне положення. Карведилол блокує в 10–100 разів більше
β-адренорецептори, ніж α-адренорецептори. Крім того, препарат має
антиоксидантну активність.
СИМПАТОЛІТИКИ
Симпатолітиками називають препарати пресинаптичної дії, які
порушують синтез, викид або депонування медіатору. Вони можуть
усувати ефекти подразнення симпатичних нервів, але не запобігають
дії екзогенних адреналіну і норадреналіну. Важливо ще раз підкреслити, що ці препарати викликають симпатичний блок на пресинаптичному рівні. Найважливішим у дії симпатолітиків є їх вплив на серцево-судинну систему, а саме антигіпертензивний ефект, заради якого
вони застосовуються у клініці для лікування гіпертонічної хвороби.
До цієї групи належать резерпін, октадин та орнід.
Резерпін – це основний алкалоїд із рослини раувольфії. Механізм
його дії складається із таких етапів. Препарат порушує депонування
медіатору в гранулах закінчення адренергічних нервів. У результаті
цього норадреналін руйнується під дією МАО всередині нервового
закінчення. Інший бік дії резерпіну – стимуляція викиду медіатору
пресинаптичною мембраною. У зв`язку з цим може проявитися початкова адреноміметична дія препарату, яка, однак, виражена незначною
мірою. Крім того, препарат гальмує синтез медіатору.
Таким чином, під впливом резерпіну спустошуються депо медіатору, й імпульси, що надходять по симпатичних нервах, не реалізуються. Функція адренергічних нервів пригнічується, коли вміст медіатору знижується на 2/3. Для цього потрібен певний час. Тому симпатолітичний ефект починає розвиватися лише через кілька годин. А
максимальна дія розвивається на 3–4-й день. Порушення механізму
депонування виявляється стійким, часткове відновлення запасів меді187
атору в симпатичних закінченнях відбувається приблизно через тиждень, а повне – лише через 2–3 тижні.
Резерпін легко проникає до ЦНС і проявляє там свою дію в адрено- та серотонінергічних синапсах. Препарат чинить заспокійливу
(седативну) і слабку антипсихотичну дію.
Застосовують резерпін для лікування гіпертонічної хвороби, переважно початкових її форм і випадків середньої тяжкості. Його охоче
застосовують у амбулаторній практиці. Рідше використовують препарат при тахіаритміях. Побічні ефекти препарату пов`язані з тим, що на
фоні блокади адренергічної іннервації домінують холінергічні ефекти.
Це проявляється брадикардією, підвищенням секреторної і рухової
активності шлунково-кишкового тракту (розвиваються проноси, гастрити), у деяких хворих спостерігаються болі в ділянці привушної залози, набрякання слизової оболонки носа, затримка рідини в організмі, сонливість, загальна слабість, можуть бути депресії, зниження лібідо у чоловіків, а у жінок приймання резерпіну підвищує вірогідність
розвитку раку молочної залози.
Октадин подібно до резерпіну знижує запаси медіатору в закінченнях адренергічних нервів. Це відбувається за рахунок посиленого
звільнення норадреналіну пресинаптичною мембраною, порушення
редепонування і зниження синтезу медіатору. Однак основним у механізмі дії октадину є блокування зворотного надходження медіатору
із синаптичної щілини у нервове закінчення. У цьому випадку медіатор зазнає інактивації під дією КОМТ. При першому введенні октадин
може спричиняти короткочасний симпатоміметичний ефект (підвищення АТ, тахікардію), який змінюється потім пригніченням симпатичної активності. Препарат не проникає через гематоенцефалічний
бар`єр, тому практично позбавлений центральної дії. Застосовують
октадин для лікування гіпертонічної хвороби середньої тяжкості, а
також тяжких її форм. У зв`язку з можливістю розвитку ортостатичного колапсу лікування октадином проводять переважно в умовах
стаціонару. Іноді октадин призначають при глаукомі.
Побічні ефекти октадину аналогічні до ефектів резерпіну. Крім
того, препарат може спричинити розвиток ортостатичного колапсу.
Симпатолітик орнід проявляє своєрідний механізм дії. Не викликаючи виснаження запасів катехоламінів у симпатичних нервових закінченнях, він блокує звільнення медіатору. Застосування орніду супроводжується розвитком багатьох побічних ефектів, крім того, його
188
гіпотензивна дія характеризується розвитком швидкого звикання. Як
симпатолітик він на цей час у клініці не застосовується. Інші властивості орніду дозволяють використовувати його як протиаритмічний
засіб при шлуночкових аритміях (як резервний препарат).
Протипоказані симпатолітики при тяжких органічних серцевосудинних захворюваннях, вираженій недостатності функції нирок,
виразковій хворобі шлунка та 12-палої кишки. Октадин не рекомендують вводити при феохромоцитомі.
189
Розділ 4
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ФУНКЦІЇ
ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ
ЗАСОБИ ДЛЯ НАРКОЗУ
(ЗАГАЛЬНІ АНЕСТЕТИКИ)
Засоби для наркозу (загальні анестетики) – це лікарські засоби,
введення яких у організм супроводжується зворотною втратою свідомості, усіх видів чутливості, зниженням тонусу і рефлекторної активності на фоні збереження життєво важливих функцій організму.
Явище наркозу було відкрите у 1846 р., коли вперше В. Г. Мортон (США) продемонстрував наркотичну дію ефіру. Через
1 рік, у 1847 р., в Росії майже одночасно кільком ученим-лікарям вдалося провести операції під ефірним наркозом (Ф. І. Іноземцевим у
Москві, М. І. Пироговим у Петербурзі, Т. Л. Ванцетті у Харкові,
В. А. Караваєвим у Києві). Пізніше були отримані інші хімічні речовини, що мають наркотичну активність.
Усі ефекти засобів для наркозу пов`язані з пригніченням препаратами синаптичної передачі збудження в ЦНС на рівні різних її відділів:
у корі головного мозку, в ряді підкоркових утворень, таких, як проміжний мозок, середній мозок, спинний мозок та ін. З`явилося багато теорій, які пояснюють механізми дії засобів для наркозу. Однак єдиної,
універсальної теорії наркозу на сьогодні немає. Існують коагуляційна,
протеїнова, ліпоїдна, адсорбційна теорії, гіпотеза водневих мікрокристалів і порушення описаних процесів, теорія термодинаміки, руйнування мікротрубочок і т. д. Але жодна з них не може універсально пояснити механізм дії всіх засобів для наркозу на рівні нейронів.
Варто підкреслити, що за рахунок різної хімічної будови препаратів, механізми наркозного ефекту можуть значно відрізнятися. існують препарати, пусковим механізмом дії яких є взаємодія з відповідними рецепторами. Так, барбітурати, зв`язуючись із барбітурними
рецепторами, збуджують барбітурову частину ГАМК-бензодіазепінбарбітурового комплексу, підвищують чутливість ГАМК-рецепторів
до дії синаптичної ГАМК. Кетамін є антагоністом NMDA-рецепторів.
В той же час, механізм дії ефіру для наркозу, закису азоту, фторотану
не пов`язаний із специфічним впливом на певні види рецепторів, а є
результатом взаємодії з мембранами клітин ЦНС. Але, незважаючи на
190
це, кінцевим результатом дії усіх препаратів для наркозу є пригнічення синаптичної передачі збудження в ЦНС.
Кінцевим результатом дії всіх препаратів для наркозу є пригнічення синаптичної передачі збудження в ЦНС. Загальні анестетики
включаються у фосфоліпідний бішар і гідрофобні зони білків клітинних мембран, що супроводжується зміною структурно-функціонального стану останніх. У результаті порушується робота кальцієвих
і натрієвих каналів. Зменшення потоку іонів натрію у клітину супроводжується зниженням збудливості нейронів. Зменшення вхідного
потоку кальцію є причиною порушення виділення медіаторів із пресинаптичної мембрани. У ЦНС при цьому знижується активність адренергічної й одночасно підвищується активність ГАМК-ергічної та
опіатергічної передач нервових імпульсів.
Крім того, засоби для наркозу пригнічують дофаміно- і холінергічні, а також серотонінергічні процеси в мозку. Відмічаються також
процеси активації рецепторів деяких амінокислот (глутамат, аспартат)
поряд із пригніченням інших (гліцин, таурин). Одночасно протягом
наркозу під дією різних препаратів виділяють такі стадії:
І – стадія аналгезії;
ІІ – стадія збудження;
ІІІ – стадія хірургічного наркозу, в якій прийнято виділяти 4 рівня
глибини наркозу:
– 1-й рівень – поверхневий наркоз;
– 2-й рівень – легкий наркоз;
– 3-й рівень – глибокий наркоз;
– 4-й рівень – надглибокий наркоз.
IV – агональна стадія.
Це загальна схема наркозу, але для кожного препарату вона може
відрізнятися.
Засоби для наркозу належать до різних груп хімічних речовин за
своєю будовою.
Класифікація препаратів
І Засоби для інгаляційного наркозу
1 Леткі рідини:
– ефір для наркозу;
– фторотан;
– енфлуран;
– ізофлуран.
191
2 Газоподібні речовини:
– закис азоту.
ІІ Засоби для неінгаляційного наркозу
1 Похідні барбітурової кислоти:
– тіопентал-натрій;
– гексенал (гексобарбітал).
2 Небарбітурові препарати:
– кетаміну гідрохлорид (кеталар, каліпсол);
– предіон;
– пропанідид;
– натрію оксибутират.
Засоби для інгаляційного наркозу
Для інгаляційного наркозу використовують в анестезіології леткі рідини і газоподібні речовини. Для їх дозування використовують спеціальні
наркозні апарати. При вдиханні анестетики із легень потрапляють у кров.
Із крові засоби для наркозу потрапляють у різні тканини. Чим швидше
наростає концентрація анестетиків у крові і тканинах, тим швидше настає
наркоз. А це, у свою чергу, пов`язано з концентрацією анестетика у вдихуваному повітрі, з частотою і глибиною дихання, розчинністю препарату
у крові та іншими факторами.
Вважається, що засоби для наркозу повинні відповідати певним
вимогам. Вони не повинні подразнювати слизові оболонки. Наркоз
повинен розвиватися швидко, без стадії збудження, він повинен бути
добре керованим. Анестетик не повинен викликати токсичних і побічних ефектів, вихід із наркозу повинен бути швидким, без післядії.
Препарат повинен бути пожежобезпечним.
Ефір для наркозу. Висока активність діетилового ефіру при відносно незначній токсичності дозволяє досягти необхідної глибини наркозу і розслаблення скелетних м`язів при достатньому вмісті кисню у
суміші, яка вдихається пацієнтом. Ефірним наркозом легко керувати.
При застосуванні ефіру чітко виражені всі стадії наркозу.
Стадія аналгезії триває 1–3 хвилини. Вона характеризується поступовою втратою больової чутливості й частковим збереженням інших видів чутливості й свідомості. Однак у подальшому у хворого
розвивається амнезія на події, які відбуваються в цьому періоді.
192
Стадія збудження триває 10–20 хвилин. Вона розвивається внаслідок зменшення гальмівного впливу кори головного мозку на підкіркові структури («бунт» підкірки). Це результат того, що засоби для
наркозу в першу чергу (у невеликій концентрації) пригнічують процеси гальмування, а потім (у великих дозах) – процеси збудження. Проявляється стадія збудження у вигляді рухового неспокою, мовного
збудження, порушення ритму дихання, імпульсивними спробами
встати з операційного стола та ін. Свідомість повністю втрачена. Усі
рефлекси активовані. Дихання часте. Відмічаються тахікардія, коливання артеріального тиску. У зв`язку з подразливою дією ефіру можуть виникнути кашель, гіперсекреція бронхіальних і слинних залоз;
а при потраплянні ефіру в шлунок – блювання. При подразненні верхніх дихальних шляхів можливе зменшення частоти дихання до апное
та серцевого ритму до зупинення серця. Ці ефекти попереджають введенням атропіну.
Стадія хірургічного наркозу. На фоні ефіру пригнічення міжнейронної передачі імпульсів у ЦНС зростає. Свідомість відсутня, рефлекси пригнічені, больова чутливість відсутня. Вегетативні рефлекси
пригнічені не повністю. Артеріальний тиск стабілізується, дихання
стає ритмічним. Для ефірного наркозу характерна добра релаксація
м`язів.
При застосуванні ефіру активуються центральні ланки симпатоадреналової системи. Це супроводжується підвищеним викидом адреналіну із надниркових залоз. На функцію печінки і міокарда ефір не
впливає. Функція нирок знижується. У випадку глибокого наркозу
розвивається ацидоз.
Пробудження після наркозу ефіром відбувається поступово
(впродовж 30 хвилин), для повного відновлення головного мозку необхідно кілька годин. У післянаркозному періоді зберігається аналгезія. Можливе блювання.
При передозуванні ефіру настає агональна стадія.
Ефір істотно не пригнічує дихання, крім того, на 1–2 рівнях хірургічного наркозу дихання активується за рахунок подразнювальної
дії наркозу на легеневі рецептори. У випадку передозування розвиваються розлади дихання аж до зупинення (результат паралічу дихального центру).
193
На серцево-судинну систему ефір впливає незначно. Це зумовлено прямою пригнічувальною дією ефіру на серце і судинний тонус й
одночасною стимулювальною дією на симпатоадреналову систему.
Гепатотоксичність ефіру небезпечна для пацієнтів із захворюваннями печінки, у здорових людей можливі функціональні розлади, які
зникають на 5–7-й день після наркозу.
Функція нирок, як правило, нормалізується також самостійно.
Після наркозу спостерігаються підвищення рівня цукру, молочної
і піровиноградної кислот у крові, рН крові зміщується в бік ацидозу.
Недоліками ефіру є виражена стадія збудження і сильна подразнювальна дія на слизові оболонки дихальних шляхів, що призводить
до відчуття задухи, значної секреції бронхіальних залоз, що може бути причиною закупорення бронхів (для попередження вводять атропін). Подразнення слизових шлунка часто може провокувати блювання. Таким чином, ефір не є ідеальним анестетиком. Крім того, він небезпечний у пожежному відношенні.
Фторотан характеризується високою наркотичною активністю,
яка в 3–4 рази вища, ніж у ефіру. Наркоз настає через 3–5 хвилин.
Введення в наркоз відбувається спокійно, практично без стадії збудження. Фторотан не подразнює слизових оболонок, не посилює секреції бронхіальних залоз і не викликає ларингоспазму. Фторотановим
наркозом легко керувати. Після припинення вдихання наркотичної
речовини хворий пробуджується через 5–10 хвилин. Післядія, як правило, відсутня. Наркоз супроводжується задовільним м`язовим розслабленням. Фторотан потенціює дію курареподібних засобів. Цей
препарат певною мірою пригнічує центр дихання. Але цей ефект
швидко зникає після припинення інгаляції та активної вентиляції легенів.
Під дією фторотану послаблюється сила серцевих скорочень,
зменшуються ударний та хвилинний об`єми серця, знижується артеріальний тиск. Гіпотензія зумовлена пригніченням судинорухового
центру, симпатичних гангліїв, прямою міотропною дією фторотану на
судини, а також зниженням серцевої діяльності.
Фторотан підвищує чутливість серця до адреналіну, що може стати причиною аритмій і навіть фібриляції шлуночків. Тому застосування адреналіну, норадреналіну та ефедрину при фторотановому наркозі
протипоказане. За необхідності підвищення артеріального тиску перевагу віддають введенню мезатону.
194
Фторотан пригнічує секрецію слинних, бронхіальних та шлункових залоз. На функцію печінки за відсутності її патології практично не
впливає. Однак захворювання печінки є протипоказанням для фторотанового наркозу. Препарат дещо зменшує нирковий кровотік і виділення сечі. Ці зміни зникають самостійно після припинення наркозу.
Фторотан, на відміну від ефіру, безпечний у пожежному відношенні.
Закис азоту. Цей загальний анестетик забезпечує майже миттєвий розвиток аналгезії. Стадія збудження, як правило, відсутня. Закис
азоту не проявляє подразливої дії і негативного впливу на паренхіматозні органи. Післянаркозний період характеризується дуже швидким
пробудженням. Закис азоту проявляє слабку наркотичну активність і
не спричиняє достатнього розслаблення скелетних м`язів. Для достатнього наркотичного ефекту необхідний високий вміст препарату (близько 95 %) у повітрі, яке вдихає хворий. Використовувати такі концентрації неможливо, оскільки це супроводжується вираженою гіпоксією (вміст кисню становить лише 5 %). В анестезіології, як правило,
застосовують суміш 80 % закису азоту і 20 % кисню. Така комбінація
дає змогу досягти початкового рівня стадії хірургічного наркозу. Для
поглиблення наркозу і релаксації м`язів використовують закис азоту в
комбінації із сильними анестетиками (ефір для наркозу, фторотан, барбітурати та ін.) і міорелаксантами.
Використовують закис азоту не лише для інгаляційного наркозу
при хірургічних втручаннях, а й при інфаркті міокарда, травмах, пологах і післяопераційних болях. Раннє застосування закису азоту в пацієнтів із тяжкими травмами попереджає розвиток шоку. Необхідно
враховувати, що тривала інгаляція (більше доби) закису азоту може
стати причиною лейкопенії, мегалобластичної анемії, тромбоцитопенії, нейтропенії.
Закис азоту не горить, але підтримує горіння.
Засоби для неінгаляційного наркозу
Засоби для неінгаляційного наркозу, як правило, вводять парентерально, рідко – ентерально. Препарати мають ряд переваг порівняно
із засобами для інгаляційного наркозу, оскільки забезпечують високу
швидкість розвитку наркозу, як правило, без стадії збудження, не вимагають спеціальної апаратури. Під час наркозу, як правило, не вини195
кає блювання, препарати не забруднюють повітря, не є вибухонебезпечними і пожежонебезпечними.
Класифікують ці препарати за тривалістю дії:
1 Препарати короткої дії (тривалість наркозу до 15 хвилин):
– пропанідид;
– кетаміну гідрохлорид.
2 Препарати середньої тривалості дії (20–30 хвилин):
– тіопентал-натрій;
– гексенал (гексобарбітал).
3 Препарати тривалої дії (60 хвилин і більше):
– натрію оксибутират.
Пропанідид (сомбревін) використовують для внутрішньовенного введення. Препарат має надкоротку тривалість дії. Ефект настає
через 20–40 секунд після введення без стадії збудження і триває
4–8 хвилин. Короткочасність дії пояснюється швидким гідролізом сомбревіну під дією холінестерази плазми крові. Після наркозу пригнічення функцій ЦНС не спостерігається. Наркозу може передувати гіпервентиляція легенів з короткочасним апное. Потім дихання нормалізується. Можливі незначні тахікардія та підвищення артеріального
тиску. Препарат проявляє подразнювальну дію на місці введення, що є
причиною гіперемії та больових відчуттів по ходу вени. Можливе
тромбоутворення. Використовують пропанідид для ввідного наркозу і
під час проведення короткочасних операцій.
Кетамін (кеталар, каліпсол). Це найбільш широко використовуваний засіб в анестезіології. Вводять препарат внутрішньовенно і
внутрішньом`язово. Ефект при введенні у вену розвивається через
30–60 секунд і триває 5–10 хвилин, а у м`яз – через 2–6 хвилин і триває 15–30 хвилин. Кетаміновий наркоз називають «дисоціативним»,
оскільки він пригнічує одні структури в ЦНС, не впливаючи на інші.
Функції кори і стовбура мозку каліпсол безпосередньо не пригнічує,
їх зміни мають вторинний характер. Під час кетамінового наркозу
спостерігаються виражена аналгезія, легкий снодійний ефект із частковою втратою свідомості. М`язовий тонус дещо зростає, глотковий і
кашльовий рефлекси збережені. Артеріальний тиск підвищується, збільшується частота скорочень серця. Можуть спостерігатися гіперсалівація, незначне підвищення внутрішньочерепного тиску. Дихання суттєво не змінюється. Кетамін проявляє помірну бронхолітичну дію.
196
Після наркозу виникають яскраві, але часто неприємні сновидіння,
галюцинації, дезорієнтація, збудження.
Застосовують кетамін для наркозу при короткочасних втручаннях
(обробка опікових ран, перев`язки, аборти). У поєднанні з психоседативними засобами (сибазон, дроперидол) його можна використовувати для більш тривалого наркозу.
Тіопентал-натрій при внутрішньовенному введенні викликає
розвиток наркозу через 1 хвилину без стадії збудження. Тривалість
наркозу – 20–30 хвилин. Аналгезія слабко виражена. Тіопентал-натрій
більшою мірою, ніж ефір для наркозу, пригнічує центр дихання. Зменшується як частота, так і глибина дихальних рухів. Препарат також
знижує тонус судинорухового центру, пригнічує роботу серця, знижує
артеріальний тиск. Швидке введення тіопентал-натрію може стати
причиною колапсу. Препарату властива місцева подразнювальна дія.
Застосовують тіопентал-натрій для ввідного наркозу і під час проведення короткочасних оперативних втручань.
Гексенал (гексобарбітал) своїми властивостями близький до
тіопентал-натрію (обидва препарати є похідними барбітурової кислоти). Однак необхідно зазначити, що гексенал проявляє більш виражену депресивну дію роботи серця. Він частіше провокує судоми. Застосовують за тими самими призначеннями, що й попередній препарат.
Натрію оксибутират є метаболітом гальмівного медіатору
ЦНС – γ-аміномасляної кислоти. Препарат добре проникає до ЦНС.
Проявляє седативну, снодійну, наркотичну та антигіпоксичну дії.
Аналгетична дія натрію оксибутирату незначна. Препарат викликає
виражену релаксацію м`язів, підвищує стійкість тканин мозку і серця
до гіпоксії. Наркотична активність у нього незначна, тому для наркозу
натрію оксибутират вводять у великих дозах. Стадія збудження відсутня. При внутрішньовенному введенні стадія хірургічного наркозу
розвивається через 30–40 хвилин, а при прийманні всередину – через
40–60 хвилин. Тривалість наркозу – 1,5–3 години. Введення препарату
супроводжується незначним зменшенням частоти й одночасним збільшенням глибини дихання. Нерідко спостерігаються брадикардія і
незначне підвищення артеріального тиску. Можливе блювання. Застосовують оксибутират натрію лише у комбінації з активними аналгетиками та іншими загальними анестетиками для ввідного та базисного
наркозів, знеболювання пологів, при гіпоксичному набряку мозку; як
197
протишоковий засіб. Крім того, препарат використовується як заспокійливий та снодійний засіб.
СНОДІЙНІ ЗАСОБИ
Снодійні засоби – лікарські препарати, які сприяють засинанню і
забезпечують необхідну тривалість і глибину сну.
Згідно зі статистичними даними, порушенням сну страждають
мільйони людей.
Відсутність сну впродовж 5–7 днів може призвести до галюцинацій, психозу та інших, у тому числі й соматичних (інфаркт міокарда,
виразка шлунка та ін.) захворювань.
Сон не є однорідним процесом. У ньому виділяють дві фази: синхронізованого (ортодоксального, повільного, передньомозкового) сну
та фазу десинхронізованого (парадоксального, швидкого, задньомозкового) сну.
Фаза повільного сну складається з кількох стадій (рівнів глибини). Перша стадія – перехід від стану неспання до сонливості, друга –
дрімота, третя – поверхневий сон, четверта – глибокий сон. Фаза повільного сну триває близько 1,5 години, після чого відбувається різкий
перехід до фази швидкого сну. Під час повільного сну відбувається
синхронна робота нейронів кори з реєстрацією на ЕЕГ повільної високовольтної активності. У цей час процеси обміну уповільнюються,
знижуються температура тіла та артеріальний тиск, підвищуються тонус блукаючого нерва і скелетних м`язів, спостерігаються мимовільні
рухи тіла. На частку цієї фази припадає близько 75 % від тривалості
всього сну.
Фаза швидкого сну характеризується підвищенням тонусу симпатичної нервової системи, зниженням м`язового тонусу.
Під час цієї фази спостерігаються сновидіння й активна переробка інформації; глибина сну збільшується, хоча на ЕЕГ реєструється
картина, типова для стану неспання. Для парадоксального сну характерні швидкі рухи очних яблук, збільшення частоти дихання, пульсу,
поодинокі м`язові скорочення. Ця фаза сну періодично повторюється і
становить приблизно 25 % загальної тривалості сну.
Недостатня тривалість фази синхронізованого сну супроводжується відчуттям хронічної втоми, пригніченості, тривоги; соматичним
дискомфортом і руховою неврівноваженістю. «Дефіцит» десинхроні198
зованого сну супроводжується значними змінами особистості, галюцинаціями, психозами.
Класифікація препаратів
1 Похідні барбітурової кислоти:
– фенобарбітал.
2 Похідні бензодіазепіну:
– нітразепам;
– нозепам (оксазепам);
– діазепам;
– феназепам;
– триазолам;
– мідазолам.
3 Похідні ГАМК:
– натрію оксибутират;
– фенібут.
4 Похідні аліфатичного ряду:
– хлоралгідрат;
– бромізовал.
5 Похідні циклопіролону:
– зопіклон (імован).
6 Похідні імідазопіридину:
– золпідем (івадал).
7 Похідні етаноламіну:
– донорміл (доксиламін).
Крім вищеназваних снодійних засобів, для лікування безсоння за
спеціальними показаннями можна використовувати препарати інших фармакологічних груп: нейролептики в малих дозах, антидепресанти із седативним ефектом, заспокійливі та антигістамінні засоби.
Необхідно зазначити, що з усього арсеналу снодійних засобів
лише два препарати можуть викликати сон, близький за структурою
до фізіологічного, – натрію оксибутират та хлоралгідрат.
Виділяють три форми порушення сну.
У людей (частіше у молодих) з явищами неврастенії або перевтоми порушується процес засинання. Для того щоб заснути, хворому
потрібно кілька годин. Після цього настає глибокий і досить тривалий
сон. При лікуванні такої форми безсоння перевагу віддають снодійним препаратам короткої або середньої тривалості дії.
199
У значної частини хворих порушується не лише процес засинання, а й сон у цілому. Мають місце часті пробудження, сон поверхневий, неспокійний. Співвідношення повільного і швидкого сну змінене
на користь останнього. У цьому випадку потрібно призначати снодійні засоби тривалої дії.
Для людей похилого віку з явищами склерозу судин головного
мозку типові порушення засинання і короткочасний сон, який триває
всього 2–5 годин («сон старих»). У цьому випадку рекомендується
приймати снодійні засоби короткої дії в момент пробудження вночі
або препарати тривалої дії увечері.
Зважаючи на велику кількість снодійних препаратів, не можна
говорити про єдиний механізм їх снодійної дії. Під впливом багатьох
снодійних засобів змінюється співвідношення синхронізованої і десинхронізованої фаз сну на користь синхронізованої. При цьому деякі
снодійні (барбітурати) проявляють пригнічувальний вплив на активуючу ретикулярну формацію стовбура мозку. Інші препарати (транквілізатори бензодіазепінового ряду) сприяють розвитку сну за рахунок
дії на лімбічну систему.
Останнім часом увага спеціалістів прикута до препаратів, які здатні стимулювати утворення в тканинах мозку речовин зі снодійною
активністю (пептиди δ-сну).
Похідні барбітурової кислоти
На основі барбітурової кислоти, відкритої у 1864 році, було синтезовано більше ніж 2 500 сполук, з яких близько 50 використовували
як лікарські засоби. Останнім часом із цієї групи застосовують лише
фенобарбітал.
Барбітурати мають значну кількість «точок прикладання» в ЦНС.
Вони посилюють гальмівний вплив γ-аміномасляної кислоти (ГАМК)
в ЦНС за рахунок взаємодії зі специфічними барбітуратними рецепторами, які модулюють активність ГАМКА-рецепторів. Крім того, барбітурати блокують дію активуючих амінокислотних медіаторів (глутамату, аспартату). Їх снодійний ефект обумовлений пригнічувальною дією на висхідну активуючу систему стовбура мозку. В результаті потік тонізуючих імпульсів до кори зменшується, її функціональна активність знижується і настає сон.
200
Барбітурати скорочують період засинання, зменшують частоту
пробуджень, збільшують загальну тривалість сну і частку повільного
сну. Препарати цієї групи скорочують фазу швидкого сну. Снодійний
ефект настає через 30–40 хвилин після приймання препаратів і триває
в середньому 6–8 годин.
У зв`язку з такою дією барбітурати потрібно застосовувати при
порушеннях сну в цілому, коли явно переважає фаза швидкого сну.
Циклобарбітал у зв`язку з тривалістю дії 4–6 годин можна призначати
також і при порушеннях процесу засинання.
На тривалість дії снодійних впливають різні фактори. Це перш за
все мікросомальне окиснення у печінці. Барбітурати спричиняють індукцію мікросомальних ферментів, що є причиною зростання швидкості їх метаболізму при повторному застосуванні.
Тривалість дії снодійних залежить також від швидкості їх виведення через нирки, від здатності препаратів перерозподілятися в організмі. Ліпофільні сполуки можуть депонуватися у жировій тканині.
Для цих препаратів характерна матеріальна кумуляція. Найбільше виражена вона у фенобарбіталу.
Недоліками барбітуратів є:
– мала терапевтична широта: доза барбітуратів, яка перевищує
снодійну в 5–10 разів, спричиняє стан глибокого наркозу;
– порушення структури сну з тяжким синдромом «віддачі» після
відміни препарату, який характеризується збільшенням загальної тривалості фази швидкого сну після відміни снодійних (оскільки під час
цієї фази підвищуються вегетативні й гормональні функції організму,
зростає небезпека розвитку інсультів та інфарктів міокарда);
– швидкий розвиток лікарської залежності, яка супроводжується
тяжкими психічними і фізичними порушеннями (синдром абстиненції): неспокій, роздратування, страх, блювання, порушення зору, судоми, ортостатична гіпотензія (лікарська залежність може розвинутися після 1–3 місяців приймання снодійних);
– звикання: барбітурати є індукторами ферментів мікросомальної
системи печінки (звикання до барбітуратів проявляється через 2 тижні
від початку регулярного приймання);
– післядія – відчуття в`ялості, розбитості, порушення психомоторних реакцій, уваги (чим повільніше виводиться препарат, тим більш
виражена післядія).
201
У дозах порядку ½–⅓ снодійної барбітурати проявляють заспокійливий ефект. Високі дози барбітуратів діють протисудомно.
Передозування препаратів барбітурової кислоти супроводжується
загальним пригніченням ЦНС, зниженням вентиляції легенів, падінням артеріального тиску. В тяжких випадках розвивається коматозний
стан. Гіпотензія зумовлена не лише пригніченням центрів довгастого
мозку, а й впливом препаратів на серце, ганглії, а також прямою судинорозширювальною дією. Крім того, препарати порушують функцію
нирок.
При отруєннях барбітуратами проводять такі заходи.
1 Прискорення виведення отрути (промивання шлунка, форсований діурез, введення лужних розчинів, гемодіаліз).
2 Відновлення дихання і кровообігу.
3 Введення антидоту – бемегриду можливе лише при легкій формі отруєння, оскільки при тяжких отруєннях препарат може навіть
погіршити стан пацієнта.
4 У випадку колапсу вводять кровозамінники і норадреналін.
5 При нирковій недостатності показаний гемодіаліз.
Необхідно пам`ятати, що при отруєнні барбітуратами можливий
розвиток пневмонії.
Хронічні отруєння частіше розвиваються під час приймання барбітуратів з високою здатністю до кумуляції. Проявляється хронічне
отруєння сонливістю, апатією, слабістю, порушеннями рівноваги, нерозбірливою мовою, запамороченням. Можливі галюцинації, психомоторне збудження, судоми. Також порушуються функції нирок, печінки. Погіршується травлення.
У випадку розвитку лікарської залежності дозу барбітуратів поступово знижують аж до повної відміни (для попередження абстинентного синдрому). Одночасно проводять симптоматичне лікування залежності та психотерапію.
Похідні бензодіазепіну
Препарати цієї групи проявляють протитривожну, снодійну, протисудомну дії. Ці препарати є високоефективними у хворих з безсонням, що зумовлене невротичними порушеннями. Крім того, дана група снодійних порівняно з барбітуратами меншою мірою порушує
структуру сну.
202
Як снодійні засоби частіше застосовують бензодіазепіни середньої тривалості дії (нітразепам, лоразепам, нозепам, флунітразепам, триазолам) і бензодіазепіни тривалої дії (діазепам, хлозепід
(хлордіазепоксид), феназепам, флуразепам).
Снодійний ефект бензодіазепінів зумовлений впливом на структури лімбічної системи мозку. Препарати взаємодіють із специфічними бензодіазепіновими рецепторами, які є складовою частиною
ГАМКА-рецепторів і підвищують чутливість останніх до ГАМК. При
активації ГАМКА-рецептора відкривається хлорний канал, посилюється вхід у клітину іонів Cl-, що супроводжується підвищенням потенціалу мембрани (розвивається гіперполяризація). При цьому активність
нейронів у багатьох відділах мозку зменшується. Крім того, похідні
бензодіазепінів сприяють підвищенню рівня ГАМК у тканинах мозку.
Це відбувається головним чином за рахунок пригнічення активності
ферменту ГАМК-трансамінази. γ-Аміномасляна кислота є гальмівним
медіатором і поряд із серотоніном та пептидом «дельта-сну» відповідає за розвиток фази повільного сну.
Бензодіазепіни скорочують період засинання, зменшують частоту
нічних пробуджень, збільшують загальну тривалість сну. При їх застосуванні переважає неглибока стадія повільного сну. Фазу швидкого сну препарати змінюють несуттєво. Ефект розвивається через 20–
30 хвилин після приймання препарату, тривалість дії – 6–8 годин (у
мідазоламу – 2–4 години).
Препарати цієї групи рекомендують при порушеннях засинання, а
також сну в цілому, при короткочасному сні у людей похилого віку.
Після пробудження відзначається синдром післядії: в`ялість,
м`язова слабість, сонливість, порушення уваги, пригнічений настрій,
погіршення пам`яті. З цієї причини нітразепам (і тим більше сибазон,
феназепам та інші препарати тривалої дії) не можна призначати як
снодійні засоби водіям транспорту та людям професій, що потребують
пильної уваги.
При порушенні засинання і також у момент пробудження при короткочасному сні перевагу віддають мідазоламу. Також цей препарат
призначають у випадках, коли необхідно проводити довготривалу терапію безсоння.
Тривале приймання бензодіазепінів супроводжується розвитком
звикання, лікарської залежності та синдрому «віддачі». Алкоголь значно потенціює пригнічувальний вплив цих препаратів на ЦНС, тому
203
така комбінація може стати причиною розвитку дихальної недостатності.
Антагоністом снодійних засобів – похідних бензодіазепіну є флумазеніл.
Похідні ГАМК
Натрію оксибутират у снодійній дозі пролонгує глибокі стадії
фази повільного сну за відсутності помітного впливу на швидкий сон.
Феномен «віддачі» після відміни препарату згладжений і значно менше
виражений, ніж у похідних барбітурової кислоти. Післядія практично відсутня. Як снодійний засіб натрію оксибутират призначають у вигляді 5 %
сиропу по 2–3 столові ложки. Ефект розвивається через 30–40 хвилин.
Тривалість дії коливається від 2 до 6–8 годин.
Фенібут як снодійний засіб менш активний і застосовується в
основному як «денний» седативний засіб. Препарат не впливає на
структуру сну.
Похідні аліфатичного ряду
Із цієї групи як снодійний засіб іноді застосовують хлоралгідрат. Він проявляє місцеву подразнювальну дію, тому його призначають з обволікаючими засобами, частіше – у вигляді клізми. Сон настає
через 30–60 хвилин і триває до 6–8 годин. Після пробудження спостерігається післядія. Крім того, препарат проявляє гепато-, нефро- та
кардіотоксичну дії.
Ще значно рідше використовують бромізовал, снодійна дія якого незначна і ненадійна.
Останніми роками були синтезовані снодійні засоби, які за хімічною будовою не є бензодіазепінами, але проявляють спорідненість до
бензодіазепінових рецепторів. Ці препарати також активують
ГАМКА-рецептори, відкривають хлорні канали і спричиняють гіперполяризацію. До таких препаратів відносять золпідем і зопіклон.
Зопіклон є похідним циклопіролону. Препарат, крім снодійної
дії, проявляє седативну, протисудомну, анксіолітичну та амнестичну
активність, є центральним міорелаксантом. Зопіклон швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Препарат скорочує час засинання, зменшує кількість нічних пробуджень, збільшує загальну тривалість сну. Явища післядії відсутні. Зопіклон не кумулює в організмі.
Тривалість курсу лікування зопіклоном не повинна перевищувати
204
4 тижнів. Із побічних ефектів спостерігаються металічний або гіркий
смак, іноді – нудота, блювання, головний біль, запаморочення, алергічні реакції, галюцинації, кошмарні сновидіння, порушення координації. Феномен «віддачі» виражений незначно.
Золпідем є похідним імідазопіридину. Препарат проявляє снодійну, седативну, анксіолітичну, м`язово-розслаблюючу, протисудомну та амнестичну дії. Золпідем швидко і повно всмоктується із шлунково-кишкового тракту (біодоступність близько 70 %). ⅔ введеної
дози виводиться через нирки, а ⅓ – через кишечник. Із побічних ефектів можливі алергічні реакції, гіпотензія, збудження, галюцинації, диспепсія, сонливість вдень, головні болі. При тривалому застосуванні
(більше 4 тижнів) розвиваються звикання і лікарська залежність. Антагоністом золпідему, а також зопіклону, є флумазеніл.
Донорміл (доксиламін) є похідним етаноламіну. Препарат блокує Н1-гістамінові рецептори і М-холінорецептори. Проявляє седативну, снодійну, протиалергічну і периферичну М-холіноблокувальну дії.
Застосовується донорміл при безсонні, алергічних захворюваннях,
простудних болях і при кашлі. Як снодійний препарат скорочує час
засинання, збільшує тривалість і якість сну, не порушує структуру
сну, практично не проявляє післядії. Із побічних ефектів можливі
в`ялість, сухість у роті, запори, порушення акомодації, утруднене сечовипускання. Не можна призначати препарат водіям транспорту та
людям, професія яких вимагає швидких психічних і рухових реакцій.
СПИРТ ЕТИЛОВИЙ
Спирт етиловий – це речовина з наркотичним типом дії. Він викликає загальне пригнічення ЦНС. При місцевому застосуванні спирт
етиловий спричиняє денатурацію і дегідратацію білків, у тому числі
білків мікробних клітин, що є основою його антисептичного ефекту.
Даний ефект використовується для знезараження шкіри під час підготовки операційного поля, обробки рук хірурга і стерилізації інструментів. При обробці шкіри максимальний протимікробний ефект забезпечує використання 70 % спирту. Більш високі концентрації спирту
чинять менш виражений протимікробний ефект, оскільки швидка денатурація білка на поверхні шкіри перешкоджає проникненню спирту
205
до глибоких шарів шкіри. Для стерилізації інструментів використовують 90–96 % спирт.
Спирт етиловий у концентрації 40 % виявляє місцеву подразнювальну дію, завдяки чому застосовується для розтирань і компресів.
Також етиловий спирт використовують у медицині як консервант тканин, органів та ін. Він застосовується як розчинник і екстрагуюча речовина під час виготовлення настойок і екстрактів.
При вживанні всередину спирт етиловий чинить подразнювальну
дію на слизові оболонки рота і шлунка, що посилює їх секреторну активність. Секреція шлунка і перетравлювальна здатність шлункового
соку залежить від концентрації прийнятого алкоголю. Так, низькі
концентрації спирту (до 10 %) посилюють секрецію шлункових залоз.
Через це для підвищення апетиту і збільшення секреції залоз шлунка
можна застосовувати слабкі розчини алкоголю (сухі вина, пиво, кумис). Розчини з концентрацією, вищою за 20 %, пригнічують продукцію пепсину і значно знижують перетравлювальну здатність шлункового соку. Це є причиною частого розвитку хронічного гастриту у людей, які постійно зловживають алкоголем.
Всмоктування спирту етилового відбувається як у шлунку, так і в
кишечнику. Причому розчини з концентрацією 10–20 % всмоктуються
швидко, а от абсорбція концентрованих розчинів повільна і триває до
2–6 годин. Іноді концентровані розчини спирту етилового спричиняють пілороспазм. Спирт етиловий легко проникає через гематоенцефалічний і плацентарний бар`єри. Діти, які народжуються від матерів,
що зловживають алкоголем, часто відстають у психічному розвитку.
Близько 90 % прийнятої дози алкоголю окиснюється в печінці за
участі ферменту алкогольдегідрогенази. У результаті утворюється ацетальдегід, подальше перетворення якого відбувається дуже повільно.
Саме накопичення ацетальдегіду зумовлює розвиток вираженої інтоксикації (похмілля): головний біль, порушення роботи серця та ін. При
захворюваннях печінки метаболізм спирту етилового уповільнюється.
Тривале застосування спирту етилового призводить до розвитку
виражених психічних порушень (біла гарячка).
Спирт етиловий має високу енергетичну цінність: при згоранні
1 г спирту виділяється 7 ккал. Ця властивість іноді використовується
для лікування хворих з лихоманкою, при якій відбувається розпад білків організму. Спирт може призначатися виснаженим хворим як енергетичний засіб (після операцій на шлунково-кишковому тракті, три206
валому блюванні та ін.). У таких випадках невелику кількість спирту
етилового (50–70 г) додають до розчинів для внутрішньовенних крапельних введень.
Спирт етиловий значно впливає на теплорегуляцію. Під його
впливом значно зростає теплопродукція й одночасно підвищується
тепловіддача. У зв`язку з розширенням шкірних судин створюється
відчуття тепла, однак алкоголь не можна рекомендувати для зігрівання під час перебування на холоді, оскільки висока тепловіддача створює небезпеку переохолодження.
Сечогінна дія спирту зумовлена зниженням продукції антидіуретичного гормону задньою часткою гіпофіза.
Спирт етиловий чинить в основному пригнічувальну дію на
центральну нервову систему. В дії спирту можна виділити чотири стадії: аналгезія, збудження, наркоз, агональна стадія. Найчастіше алкогольне сп`яніння проявляється збудженням, яке не є результатом посилення збуджувальних процесів у ЦНС і розвивається внаслідок пригнічення гальмівних процесів. Це супроводжується порушенням диференціювання, втратою критичного ставлення до своїх вчинків і оточуючих. Великі дози спирту етилового чинять пряму пригнічувальну
дію на кору.
Вузька наркотична широта, а також виражена стадія збудження
не дозволяють використовувати спирт як наркозний засіб. Однак завдяки вираженим аналгетичним властивостям спирт іноді застосовується як протишоковий засіб при тяжких травмах.
Приймання алкогольних напоїв може стати причиною гострого
отруєння. Ступінь отруєння спиртом етиловим залежить від його концентрації у крові: концентрація 1–2 г/л викликає сп`яніння, 3–4 г/л –
інтоксикацію, 5–8 г/л – смерть. У токсичних дозах спирт етиловий
пригнічує життєво важливі центри довгастого мозку. Розвивається
втрата свідомості, шкіра бліда, температура тіла знижена. Спостерігаються також м`язове розслаблення, пригнічення дихання і серцевої
діяльності. Смерть може настати в результаті паралічу дихального
центру. При лікуванні алкогольної коми перш за все необхідно налагодити адекватне дихання. Проводять очищення ротової порожнини,
очищають верхні дихальні шляхи. Для зменшення секреції слинних і
бронхіальних залоз вводять атропін. Призначають інгаляції кисню. За
необхідності проводять штучну вентиляцію легенів. Доцільно вводити
аналептики (кордіамін, кофеїн та ін.). При гемодинамічних порушен207
нях проводять симптоматичну терапію. Пацієнту роблять промивання
шлунка. Для корекції кислотно-лужної рівноваги внутрішньовенно
вводять гідрокарбонат натрію. При нудоті і блюванні вводять протиблювотні засоби (церукал та ін.). Пацієнт повинен знаходитися у теплому приміщенні у зв`язку з порушенням терморегуляції. У тяжких
випадках проводять гемодіаліз.
Хронічне отруєння алкоголем (алкоголізм) характеризується різнобічною симптоматикою. Ознакою алкоголізму є хвороблива потреба похмелитися. Значних змін зазнає вища нервова діяльність. Хворі
роздратовані, мають нестійкий настрій, порушення сну та травлення.
Контроль над своїми вчинками втрачається, зникають відчуття
обов`язку та сорому. Знижуються увага, розумова і фізична працездатність. У подальшому у хворого можуть розвиватися алкогольні психози, порушення з боку периферичної нервової системи (неврити, поліневрити та ін). Алкоголізм супроводжується тяжкими враженням
внутрішніх органів (хронічний гастрит, ожиріння серця, цироз печінки, дистрофія нирок).
Лікування хворих на алкоголізм проводять у спеціальних закладах. Поряд із медикаментозною терапією застосовують психотерапію
і гіпноз. Одним із препаратів для лікування алкоголізму є тетурам.
Призначають його у поєднанні з невеликими порціями алкоголю. Тетурам пригнічує альдегіддегідрогеназу і сприяє накопиченню ацетальдегіду в організмі, що супроводжується токсичними ефектами (болі
в ділянці серця, відчуття страху, головний біль, гіпотензія, значне потовиділення, нудота, блювання, відчуття задухи). Лікування тетурамом сприяє виробленню у пацієнтів умовного негативного рефлексу
на спирт етиловий. Лікування проводять обережно, в умовах стаціонару під контролем лікаря. Пацієнта попереджають про те, що навіть
незначне перевищення дози спирту на фоні тетураму може призвести
до смерті. Препарат не рекомендують пацієнтам старше 50 років, при
захворюваннях серцево-судинної системи, печінки, нирок і порушенні
обміну речовин. Препарат тетураму пролонгованої дії має назву еспераль (радотер). Таблетки еспералю імплантують під шкіру.
208
НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
Наркотичні аналгетики – це лікарські засоби природного, синтетичного і напівсинтетичного походження, які пригнічують ЦНС і проявляють виражену болезаспокійливу активність. Препарати цієї групи
викликають розвиток психічної і фізичної залежності. Всі ефекти цих
препаратів зумовлені взаємодією з опіоїдними рецепторами. Препарати цієї групи класифікують на основі взаємодії з цими рецепторами.
Класифікація препаратів
І Агоністи опіатних рецепторів
1 Препарати рослинного походження:
– морфін;
– кодеїн;
– омнопон.
2 Препарати тваринного походження:
похідні енкефалінів і ендорфінів.
3 Синтетичні і напівсинтетичні засоби:
– етилморфіну гідрохлорид;
– меперидин;
– промедол (тримеперидин);
– фентаніл;
– трамадол;
– піритрамід.
ІІ Агоністи-антагоністи та часткові агоністи опіатних рецепторів:
– пентазоцин;
– налорфін;
– бупренорфін;
– буторфанол.
Опій – це молочний сік незрілих головок снодійного маку, який
застиг на повітрі. До його складу належить близько 20 алкалоїдів, із
них близько 10–20 % морфіну. Приблизно стільки ж становлять інші
алкалоїди (кодеїн, папаверин, наркотин та ін.). Морфін уперше був
виділений у кристалічному вигляді в 1806 році фармацевтом Сертюрнером. Промисловий синтез цього алкалоїду виявився нерентабельним і тому й зараз його отримують із опію. Крім того, фармацевтична
промисловість випускає очищений від баластних речовин препарат
опію – омнопон, який містить близько 50 % морфіну.
209
Усі алкалоїди опію за хімічною будовою поділяють на дві групи:
похідні фенантрену (морфін, кодеїн, тебаїн) і похідні ізохіноліну (папаверин, наркотин, носкапін). Похідні фенантрену характеризуються
вираженою нейротропністю, знеболювальним і протикашльовим ефектами, розвитком наркоманії. Для похідних ізохіноліну характерна
спазмолітична дія на гладенькі м`язи.
Біль сприймається спеціальними ноцицептивними (больовими)
рецепторами – ноцицепторами, які утворені закінченнями аферентних
нервових волокон, що розміщені в шкірі, м`язах, суглобових капсулах,
внутрішніх органах і т. п. Спричинені больовими подразненнями імпульси надходять по мієлінізованих волокнах групи А (поверхневий
біль) і по безмієлінових волокнах групи С (глибокий біль) до задніх
рогів спинного мозку, де передаються на «вставні» нейрони. Звідси у
складі спинномозково-таламічного шляху протилежного боку імпульси досягають таламуса, де формується відчуття болю. Подальший
шлях проведення больових імпульсів – довгастий мозок, середній мозок, ретикулярна формація, гіпоталамус, таламус, лімбічна система,
кора головного мозку. Кінцеве формування больової реакції відбувається у вищих центрах кори головного мозку. Активація лімбічної системи надає негативного емоційного забарвлення болю. Формування
больової реакції в організмі людини контролює так звана антиноцицептивна система. Ця система дозволяє «відстрочити» переживання,
пов`язані з болем, і дозволяє виграти деякий час для врятування організму (продовжити боротьбу, втечу та ін.). Доведено, що активація
центральної речовини середнього мозку, ядер шва, гігантоклітинного
ядра ретикулярної формації і соматосенсорної зони кори великого мозку призводить до зниження больової чутливості. Ці структури здійснюють гальмівний вплив на рівні вставних нейронів спинного мозку
за участі серотонінергічних і пептидергічних (енкефалінергічних та
ін.) нейронів.
Існує велика кількість ендогенних речовин, що проявляють знеболювальну дію. До них відносять ендорфіни, енкефаліни, динорфіни,
ендоморфіни. Ці сполуки взаємодіють зі специфічними так званими
«опіатними» рецепторами, збуджуючи їх. Локалізовані ці рецептори в
ділянках мозку, які беруть участь у проведенні і сприйнятті болю
(спинний мозок, стовбур мозку, таламус, гіпоталамус, лімбічна система, гіпокамп, кора головного мозку). Опіатні рецептори локалізуються
переважно на пресинаптичних мембранах. Установлена така їхня ло210
калізація на постсинаптичних мембранах поза синапсами. Виділяють
4 основні типи опіатних рецепторів: µ- (мю), δ- (дельта), κ- (капа) і σ(сигма). Активаторами цих рецепторів відповідно є: мет-енкефалін,
лей-енкефалін, динорфіни і невстановлені сполуки. Посилений викид
ендогенних антиноцицептивних пептидів спостерігається тільки при
виникненні сильних больових відчуттів.
Функціональне значення опіатних рецепторів:
– µ1-рецептори гальмують проведення болю на супраспінальному
рівні, підвищують тонус гладеньких м`язів, викликають міоз, седацію,
ейфорію і психічну залежність;
– µ2-рецептори пригнічують дихання, спричиняють розвиток фізичної залежності;
– δ-рецептори регулюють проведення больових імпульсів, емоційну поведінку, активність судинорухового центру;
– κ-рецептори гальмують проведення болю на рівні спинного мозку, спричиняють седацію, слабкий міоз, а також беруть участь у розвитку лікарської залежності;
– σ-рецептори спричиняють розвиток дисфорії, галюцинацій,
стимулюють дихання, серцево-судинну систему і гладенькі м`язи
шлунково-кишкового тракту.
Таким чином, в організмі існує складна антиноцицептивна система. Однак при надмірно виражених больових відчуттях доводиться
застосовувати знеболювальні засоби.
Механізм дії наркотичних аналгетиків пов`язаний із пригніченням ноцицептивної інформації та посиленням ролі антиноцицептивної
системи. При цьому підвищується функціональна активність коркових
утворень, що обумовлює підвищення контролю, гальмування ноцицептивних рецепторів. Крім того, посилюються різні види чутливості,
що також сприяє пригніченню больового відчуття.
Наркотичні аналгетики взаємодіють з опіатними рецепторами.
Встановлено, що агоністи опіатних рецепторів активують усі типи рецепторів. Агоністи-антагоністи, як правило, активують κ- і
σ-рецептори і блокують µ- і δ-рецептори. Антагоністи блокують усі
типи опіатних рецепторів.
µ-Рецептори функціонально зв`язані з аденілатциклазою. Під
впливом наркотичних аналгетиків активність цього ферменту зменшується. В результаті гальмуються вхід кальцію до клітин і взаємодія
211
його з синаптичною мембраною. Одночасно активується функція калієвих каналів, що спричиняє розвиток гіперполяризації мембрани.
Крім того, зменшується викид «медіаторів болю» в синаптичну щілину. Як «медіатори болю» виступають ендогенні пептиди (речовина Р,
холецистокінін, соматостатин). Результатом цього є порушення передачі больових імпульсів і розвиток аналгетичної дії наркотичних аналгетиків.
Основним місцем, де реалізується аналгетична дія наркотичних
аналгетиків, є сіра речовина середнього мозку та проміжного мозку.
Крім того, препарати пригнічують передачу больового сигналу на рівні желатинозної субстанції задніх рогів спинного мозку і частково – в
підкіркових структурах (таламусі, гіпоталамусі, гіпокампі, мозковому
мигдалику) і корі головного мозку. Таким чином, аналгетичний ефект
зумовлений пригніченням міжнейронної передачі больових імпульсів
у ЦНС і порушенням емоційного сприйняття і оцінки болю.
Для наркотичних аналгетиків типові такі фармакологічні ефекти,
на прикладі морфіну.
Знеболювальна дія. Розвиток ейфорії, притуплення емоцій,
страху, тривоги, напруження, психічного дискомфорту. Підвищення
настрою, радісне сприйняття навколишнього середовища й особистих
перспектив у відриві від дійсності. У хворих, які вперше отримують
наркотичні аналгетики, ейфорія спостерігається досить рідко. Бажання відновити ці відчуття є причиною розвитку психічної і фізичної
залежності людини від препарату. Механізм цього ефекту зумовлений
взаємодією морфіну з µ-рецепторами і меншою мірою з κ- і δ-рецепторами.
Седативна і слабка снодійна дії. Поверхневий сон супроводжується яскравими, приємними, іноді фантастичними сновидіннями. Морфіновий сон поверхневий, людина швидко просинається при
будь-якому подразненні.
Морфінова абстиненція відсутня у ненаркоманів і, як правило,
дуже тяжко проходить у наркоманів. Вона проявляється загостренням
больової чутливості, тривожністю, страхом, негативними емоціями,
вегетативними розладами (порушення серцевого ритму, тахікардія,
нудота та ін.). Ейфорія слабо виражена під час приймання таких препаратів, як трамадол і піритрамід. Група агоністів-антагоністів (пентазоцин, буторфанол та ін.) має інший характер психотропної дії. Ці
препарати практично не викликають ейфорії, але мають седативний
212
ефект і сприяють розвитку сну. Залежність до цих препаратів розвивається повільно порівняно з групою агоністів. Фаза абстиненції згладжена.
Пригнічення центру дихання. У людей під час неспання
зменшення легеневої вентиляції незначне. Небезпека збільшується
при засинанні хворого. Повне відновлення активності дихального
центру і хвилинного об`єму вентиляції відбувається через 4–6 годин.
При введенні великих доз препарату частота та глибина дихальних
рухів зменшуються, розвивається патологічне дихання Чейн-Стокса.
Смертельні дози морфіну викликають параліч дихального центру і
смерть хворого.
Пригнічення кашльового центру. Цей ефект досить сильно
виражений у морфіну. В результаті затруднюється відходження мокротиння із дихальних шляхів.
Вплив на блювотний центр. У 85–90 % хворих морфін пригнічує блювотний центр, але в 10–15 % пацієнтів, навпаки, є причиною
нудоти та блювання.
Морфін незначною мірою пригнічує судинно-руховий
центр. У результаті виникає незначне і швидкоплинне зниження артеріального тиску.
Препарат пригнічує центр терморегуляції у гіпоталамусі.
Морфін підвищує тонус блукаючого нерва. У результаті розвиваються брадикардія, підвищення тонусу гладенької мускулатури
внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, матки, бронхів, жовчо- та сечовивідних шляхів). Крім того, морфін проявляє також пряму спазмогенну дію на гладенькі м`язи кишечнику, меншою
мірою – жовчо- та сечовивідних шляхів. Евакуація вмісту шлунка затримується на 8–12 годин (замість 2–4 годин). Тонус тонкого кишечнику зростає, перистальтика зменшується. Стінки товстого кишечнику
і сфінктери скорочуються. Це спричиняє затримку харчових мас у
кишечнику та посилене всмоктування води. Останній ефект певною
мірою зумовлений посиленням секреції вазопресину. Результатом
цього також є зменшення діурезу. Розвивається запор. Морфін викликає підвищення тонусу бронхів та може провокувати напад бронхіальної астми за рахунок посилення виділення гістаміну та підвищення
тонусу парасимпатичної нервової системи.
Морфін підвищує тонус сечовивідних шляхів і сфінктера сечового міхура.
213
Збуджуючи центр окорухового нерва, морфін викликає міоз, що
має діагностичне значення при отруєннях.
Морфін покращує коронарний кровотік і розширює судини головного мозку. В організмі збільшується тиск цереброспінальної рідини. Тому застосування морфіну при травмах голови не
рекомендується.
При застосуванні морфіну зменшується виділення кортикотропіну і гонадотропних гормонів із передньої частки гіпофіза.
Під впливом морфіну збільшується вміст глюкози в крові (гіперглікемія).
У терапевтичних дозах спинномозкові рефлекси не пригнічуються. Їх пригнічення спостерігається у високих дозах.
При внутрішньовенному введенні морфіну ефект розвивається відразу, тривалість дії – до 2 годин. При введенні під шкіру ефект розвивається через 15–20 хвилин і продовжується 4–5 годин. У крові
морфін зв`язується з білками плазми. Біотрансформація відбувається в
печінці. Метаболіти виводяться через нирки. Незначна кількість морфіну виділяється шлунково-кишковим трактом, потовими та молочними залозами. Важливо зазначити, що морфін може виділятися залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні ним необхідно промивати
шлунок незалежно від шляху введення препарату в організм і часу, що
минув з моменту введення.
Морфін застосовується у медичній практиці за такими показаннями.
1 Інтенсивний біль, пов`язаний з тяжкими травмами, хірургічними втручаннями, неоперабельними злоякісними пухлинами.
2 Для премедикації перед введенням у наркоз, особливо в кардіальній хірургії.
3 Як протикашльовий засіб при станах, коли кашель загрожує
життю хворого (при пораненнях грудної клітки і т. п.).
4 Інфаркт міокарда. Частіше за інші використовують морфін або
фентаніл.
5 Напади ниркової коліки, жовчнокам`яної хвороби, гострий панкреатит. При нирковій коліці препаратом вибору є промедол, при печінковій коліці – пентазоцин. Комбінація наркотичних аналгетиків зі
214
спазмолітиками є обов`язковою при купіруванні даних патологічних
станів.
Усі препарати з групи наркотичних аналгетиків протипоказані дітям до двох років, хворим на черепно-мозкову травму (підвищують
внутрішньочерепний тиск).
Систематичне введення морфіну є причиною розвитку толерантності, яка зумовлює необхідність підвищення наступних доз. Основою
толерантності є порушення трансляції сигналу від рецептора до ефектора. Має значення також зниження рівня нейропептидів, що
пов`язано із взаємодією опіатних рецепторів з морфіном.
Морфінізм – хронічне отруєння морфіном, зумовлене розвитком
психічної, фізичної залежності та толерантності. Одна із причин лікарської залежності і розвитку абстиненції (синдрому позбавлення
наркотику) пов`язана зі зменшенням вмісту енкефалінів та ендорфінів
у головному мозку на фоні застосування морфіну. Відміна наркотику
призводить до дефіциту енкефалінів, кількість яких не компенсується
екзогенним введенням. Симптоми абстиненції зникають після відновлення процесу утворення природного нейромедіатору.
Гостре отруєння морфіном можливе при підвищенні дози наркотику.
Розвивається морфіновий сон, який переходить у кому. Характерними
ознаками гострого отруєння морфіном є втрата свідомості, підвищення
сухожильних рефлексів, пригнічення дихання, міоз, поступове зниження
артеріального тиску, брадикардія, гіпотермія, анурія.
Допомога полягає в промиванні шлунка 0,05 % розчином перманганату калію, який окиснює алкалоїд. Хворому вводять активоване
вугілля, інші адсорбенти та засоби, що збуджують дихальний центр.
Позитивну дію чинять рефлекторні подразнювальні засоби, які перешкоджають розвитку сопорозного стану: гірчичники, розтирання, обливання холодною водою. Для зниження тонусу парасимпатичної нервової системи повторно вводять атропіну сульфат. Найбільший позитивний ефект дає введення антагоністів морфіну – налоксону, налтрексону та синергоантагоніста налорфіну.
Промедол (тримеперидин) – синтетичний аналог морфіну.
Він відрізняється від морфіну такими основними ознаками:
– аналгетична активність менша в 2–4 рази;
– тривалість дії – 3–4 години;
– меншою мірою пригнічує дихальний центр;
215
– толерантність та лікарська залежність розвиваються повільніше;
– спазмогенна дія на шлунково-кишковий тракт слабкіша;
– проявляє спазмолітичну дію на гладенькі м`язи бронхів та сечовивідні шляхи;
– деякою мірою посилює скоротливу здатність міометрію;
– малотоксичний для дітей і відносно безпечний для вагітних жінок, оскільки промедол погано проникає через плацентарний бар`єр,
тому може використовуватися для знеболення пологів.
Фентаніл – аналгетик із короткою тривалістю дії. Ефект при
його введенні внутрішньовенно розвивається через 2–3 хвилини і триває 30–40 хвилин. Аналгетична дія фентанілу в 100 разів вища, ніж у
морфіну. Препарат спричиняє виражене пригнічення дихання, синусову брадикардію, ригідність м`язів грудної клітки та кінцівок; може
стати причиною спазму бронхів. Застосовують фентаніл для нейролептаналгезії в поєднанні з дроперидолом (таламонал), для премедикації, при інфаркті міокарда. Необхідно пам`ятати, що тривалість дії фентанілу і його аналогів (суфентанілу і альфентанілу) більша у людей
похилого віку та у пацієнтів з патологією печінки.
Пентазоцин відрізняється від морфіну в 3–6 разів слабшою аналгетичною дією та слабкішим впливом на центр дихання. У результаті
підвищення тонусу симпатичної нервової системи препарат може підвищувати артеріальний тиск, провокувати розвиток тахікардії. При
введенні пентазоцину знижується коронарний кровотік. Препарат погано проникає через плаценту. Можливе застосування пентазоцину в
педіатричній практиці.
Трамадол у 5–10 разів поступається морфіну за аналгетичною
активністю. Знеболювальний ефект препарату розвивається швидко і
продовжується близько 9 годин. Терапевтичні дози препарату не пригнічують дихання, не порушують кровообігу. Може викликати диспепсичні розлади. Препарат має змішаний механізм дії (опіоїдний та
неопіоїдний). Неопіоїдний компонент пов`язаний зі зменшенням нейронального захоплення серотоніну і норадреналіну в ділянці спінальних гальмівних шляхів. Препарат призначають всередину, ректально і
внутрішньовенно 4 рази на день при середніх і сильних хронічних і
гострих болях.
216
Бупренорфін (бупренекс) за аналгетичною активністю у 20–
60 разів перевищує морфін і діє більш тривало. Ефект розвивається
повільно. Препарат менше, ніж морфін, діє на шлунково-кишковий
тракт, меншою мірою затримує просування кишкового вмісту. Бупренорфін добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, 96 % його
зв`язується з білками плазми. Виділяється препарат із організму із сечею і з калом. Лікарську залежність спричиняє рідко. Препарат призначають сублінгвально або парентерально.
Кодеїн і етилморфіну гідрохлорид призначають як протикашльові засоби. Крім того, обидва препарати проявляють заспокійливу та знеболювальну дії. Розчин етилморфіну гідрохлориду застосовують в офтальмологічній практиці для розширення судин і розсмоктування помутніння рогівки.
Антагоністи опіатних рецепторів
При передозуванні опіоїдних анальгетиків, алкогольній комі застосовують налоксон, налтрексон, налорфін. Налорфін за хімічною будовою схожий на морфін, є агоністом-антагоністом опіоїдних
рецепторів, тому має помірний анальгезуючий ефект. Усуває пригнічувальний вплив опіоїдних анальгетиків на дихальний центр, підвищує артеріальний тиск, усуває аритмію. Налоксон – «чистий» опіатний антагоніст конкуретного типу, позбавлений морфіноподібної активності. Застосовується при гострих інтоксикаціях опіоїдними анальгетиками. Не використовується при лікуванні залежності від опіатів у
зв`язку з короткочасним ефектом. Налтрексон – «чистий» опіатний
антагоніст, активніший за налоксон. Препарат діє протягом 24–48 годин, приймається всередину, може бути використаний для зниження
пристрасті до опіатів.
217
НЕНАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
(НЕОПІОЇДНІ АНАЛГЕТИКИ)
Ненаркотичні аналгетики – група лікарських засобів, які забезпечують болезаспокійливий, протизапальний та жарознижувальний ефекти. На відміну від наркотичних засобів вони не викликають розвитку
ейфорії і лікарської залежності.
Класифікація препаратів
1 Похідні саліцилової кислоти:
– натрію саліцилат;
– ацетилсаліцилова кислота.
2 Похідні піразолону:
– бутадіон;
– анальгін (метамізол натрію);
– реймокс.
3 Похідні аніліну:
– парацетамол.
4 Похідні індолоцтової кислоти:
– індометацин;
– суліндак.
5 Похідні фенілоцтової кислоти:
– диклофенак натрій (вольтарен, ортофен);
– фенклофенак.
6 Похідні фенілпропіонової кислоти:
– ібупрофен;
– напроксен;
– набуметон.
7 Похідні антранілової кислоти:
– мефенамова кислота;
– флуфенамова кислота;
– меклофенамова кислота.
8 Похідні оксикамів:
– піроксикам;
– ізоксикам;
– мелоксикам.
9 Похідні сульфонанілідів:
– німесулід.
10 Похідні ізонікотинової кислоти:
– амізон.
218
Основою аналгетичної дії препаратів цієї фармакологічної
групи є їх здатність пригнічувати фермент циклооксигеназу, в результаті чого знижується синтез простагландинів, які підвищують чутливість больових рецепторів до хімічних і механічних подразників. Крім
того, у механізмі знеболювальної дії ненаркотичних аналгетиків наявний і центральний компонент. Також не останнє значення відіграє антиексудативна дія препаратів (зменшення набряку, інфільтрації тканин), результатом якої є зменшення тиску на рецепторні закінчення,
що сприяє ослабленню больових відчуттів.
Механізм жарознижувальної дії ненаркотичних аналгетиків
пов`язаний зі збільшенням тепловіддачі в організмі за рахунок інтенсивного розширення судин шкіри і збільшення потовиділення. Цей
ефект в основному центрального походження і зумовлений перебудовою роботи центру теплорегуляції. Гальмуючи активність циклооксигенази та зменшуючи утворення ПГЕ1 в гіпоталамусі, ненаркотичні
аналгетики усувають вплив ендогенних пірогенів на центр теплорегуляції. Результатом цього є зниження температури тіла за рахунок збільшення тепловіддачі. Жарознижувальний ефект чітко виражений в
умовах застосування препаратів на фоні гіпертермії.
Протизапальна дія ненаркотичних аналгетиків також
пов`язана із пригніченням циклооксигенази та зниженням рівня простагландинів, простациклінів і тромбоксанів. Більшість нестероїдних
протизапальних засобів пригнічує циклооксигеназу як першого, так і
другого типів (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). ЦОГ-1 (конституційна) – структурний
ензим, постійно наявний у клітинах різних органів і такий, що регулює продукцію простагландинів, які беруть участь у забезпеченні нормальної функціональної активності клітин (синтез тромбоксану А2
тромбоцитами, простациклінів ендотеліальними клітинами і клітинами слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, простагландинів
нирок та ін.). ЦОГ-2 (індукована) в нормі наявна у тканинах у дуже
незначних кількостях, але при запаленні концентрація її різко зростає.
З участю цього ферменту пов`язують синтез простагландинів, які потенціюють активність медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну,
брадикініну). Ці біологічно активні речовини подразнюють больові
рецептори в осередках запалення, беруть участь у регуляції активності
центру теплорегуляції, стимулюють клітинну проліферацію та мутагенез, сприяють процесам деструкції. Висока активність ЦОГ-2 вияв219
лена в епітеліальних ракових клітинах та в атеросклеротичних бляшках.
Останнім часом створені препарати, які вибірково пригнічують
ЦОГ-2 (функціонує в осередках запалення). До таких препаратів відносять мелоксикам, набуметон, німесулід, целекоксиб. Їх називають
нестероїдними протизапальними засобами ІІ покоління.
Пригнічення активності циклооксигенази супроводжується посиленою утилізацією арахідонової кислоти по ліпоксигеназному шляху
окиснення і підвищеним утворенням лейкотрієнів, які сприяють звуженню судин і обмежують ексудацію.
Важливу роль у механізмі дії нестероїдних протизапальних засобів відіграє їх здатність гальмувати вільнорадикальні реакції, пригнічувати активність кисневих радикалів, які, пошкоджуючи клітинні
мембрани в осередку запалення, сприяють поширенню та прогресуванню патологічного процесу. Крім того, препарати зменшують утворення АТФ та інших макроергічних сполук. З`ясовано, що нестероїдні
протизапальні засоби проявляють цитостатичну дію. Це супроводжується гальмуванням проліферації в осередках запалення й уповільненням склеротичного процесу.
Для ненаркотичних аналгетиків характерні такі фармакологічні
ефекти.
1 Протизапальний ефект. Препарати даної фармакологічної групи
обмежують ексудацію і проліферацію. На фазу альтерації вони впливають мало. Протизапальний ефект розвивається через кілька днів з
початку приймання препарату. Максимальний протизапальний ефект
притаманний похідним піразолону (крім анальгіну та амідопірину).
Дещо поступаються їм саліцилати, які у великих дозах також проявляють досить виражену протизапальну дію. За ними йдуть препарати
фенілоцтової кислоти, яким дещо поступаються похідні фенілпропіонової кислоти.
2 Аналгезуючий ефект розвивається через кілька годин після
приймання препарату, іноді й раніше. Препарати зменшують переважно біль, що викликаний запальним процесом. За силою знеболювальної дії неопіоїдні аналгетики можуть бути розміщені таким чином:
диклофенак > індометацин > анальгін > ібупрофен > парацетамол >
ацетилсаліцилова кислота. Знеболювальна активність ненаркотичних
аналгетиків у 15–100 разів слабкіша, ніж у опіоїдних препаратів.
220
3 Жарознижувальний ефект ненаркотичних аналгетиків проявляється через кілька годин після приймання препаратів. Під їх дією підвищена температура тіла знижується до норми. Найбільш активними
жарознижувальними препаратами є похідні індолоцтової кислоти і
піразолону. Необхідно зазначити, що субфібрильна температура є захисною реакцією організму, на фоні якої підвищується активність
імунної системи організму. Така температура не потребує призначення ліків.
4 Десенсибілізувальний ефект розвивається через кілька місяців
постійного приймання препаратів. У практичній медицині він не
знайшов використання.
5 Антиагрегантний ефект пов`язаний зі зменшенням утворення
тромбоксану А2. Препарати призначають для профілактики тромбоутворення. Найбільш виражена антиагрегантна активність у ацетилсаліцилової кислоти.
6 Ненаркотичні аналгетики зменшують скоротливу активність
гладенької мускулатури вагітної і невагітної матки.
7 Антиканцерогенний ефект препаратів виражений стосовно епітеліальних злоякісних новоутворень.
8 Ненаркотичні аналгетики гальмують розвиток атеросклерозу.
Необхідно зазначити, що останні три ефекти притаманні лише
препаратам, які селективно пригнічують ЦОГ-2 (мелоксикам та ін.).
Основний шлях введення препаратів цієї фармакологічної групи –
через рот. Призначати препарати потрібно після їди. Деякі препарати
вводять парентерально: ацелізин (препарат саліцилової кислоти) –
внутрішньом`язово та внутрішньовенно; мелоксикам – внутрішньовенно; диклофенак натрій – внутрішньом`язово.
Усі препарати при призначенні всередину добре всмоктуються.
Максимальна концентрація їх у крові створюється через 0,5–2 години.
Ступінь зв`язування з білками плазми становить 80–99 %. Препарати
добре проникають у різні тканини та органи. Час їх дії в середньому 6–
8 годин. Призначають ці лікарські засоби, як правило, 3–4 рази на день.
Препарати пролонгованої дії (оксиками, суліндак) призначають 1 раз на
добу. Всі препарати біотрансформуються в печінці на 90–97 %.
Існує небезпека швидкого накопичення в організмі токсичних метаболітів ненаркотичних аналгетиків. Наприклад, на фоні вірусної
інфекції ацетилсаліцилова кислота, перетворюючись у токсичні метаболіти, може викликати (частіше у дітей) розвиток синдрому Рейє
221
(токсична енцефалопатія, гостра жирова дистрофія печінки, мозку,
нирок). Метаболіти парацетамолу мають гепато- і нефротоксичну дії,
що проявляються через 1–2 дні.
Виводяться із організму нестероїдні протизапальні засоби на
90 % нирками.
Ненаркотичні аналгетики застосовуються за такими показаннями.
1 Больовий синдром при «малому травматизмі» – забиття кісток
та суглобів, травми м`яких тканин, розтягнення і розриви зв`язок, вивихи та ін.
2 Післяопераційні болі середньої інтенсивності. Частіше призначають препарати для парентерального введення.
3 Головний біль.
4 Зубний біль.
5 Міозити, невралгії, радикуліти.
6 Больовий синдром при спазмі сечовивідних, жовчовивідних
шляхів (коліки), панкреатиті.
7 Ревматичні захворювання.
8 Пропасниця при інфекційних захворюваннях, переливанні крові
і т. п.
Під час терапії ненаркотичними аналгетиками можуть мати місце
наступні побічні ефекти.
1 Нудота, блювання, болі в епігастральній ділянці, розвиток виразки шлунка (ульцерогенна дія) та ерозія кишечнику. Ці ускладнення
пов`язані з гальмуванням у слизовій оболонці шлунка та кишечнику
синтезу простагландинів, які проявляють захисні функції: знижують
секрецію соляної кислоти, посилюють секрецію слизу і бікарбонатів,
покращують мікроциркуляцію, сприяють процесам регенерації.
2 «Аспіринова» астма, або синдром Відаля (поліпоз слизової оболонки носа, риніт, задуха, кропивниця), є результатом утворення лейкотрієнів і тромбоксану А2.
3 Набряки, зумовлені затримкою рідини й електролітів (за рахунок блокування циклооксигенази у ниркових канальцях), розвиваються на 4–5-й день після початку приймання препаратів. Особливо часто
цей побічний ефект виникає при призначенні бутадіону та індометацину.
4 Порушення кровотворення проявляється зниженням у крові
лейкоцитів (лейкопенія, агранулоцитоз), тромбоцитів, рідше – ерит222
роцитів. Частіше ці порушення виникають при застосуванні анальгіну
та інших піразолонів.
5 Метгемоглобінемія розвивається під час приймання парацетамолу у дітей до 1 року або людей із генетичною схильністю.
6 Геморагічний синдром розвивається частіше під час приймання
ацетилсаліцилової кислоти, оскільки вона проявляє антиагрегантні і
антикоагуляційні (порушує в печінці активацію ІІ, VII, IX і Х факторів
зсідання крові) властивості.
7 Ретинопатії і кератопатії під час приймання індометацину є результатом відкладання препарату в сітківці і рогівці ока.
Похідні саліцилової кислоти
Дана група містить такі препарати, як ацетилсаліцилова кислота,
метилсаліцилат, натрію саліцилат.
Саліцилова кислота проявляє виражену місцеву подразнювальну дію і застосовується у дерматології. У високих концентраціях
(10–20 %) вона спричиняє відторгнення епідермісу і використовується
як протимозольний засіб. У малих концентраціях (1–2 %) саліцилова
кислота сприяє регенерації епідермісу (кератопластична дія). При місцевому застосуванні саліцилова кислота пригнічує секрецію потових
залоз, що зумовлює її застосування в складі присипок при підвищеній
пітливості. Також саліцилова кислота проявляє протимікробну дію, її
використовують як антисептик.
Метилсаліцилат застосовують у складі мазей як подразнювальний засіб при артритах, міозитах, ексудативному плевриті.
У медичній практиці застосовують резорбтивні ефекти натрію саліцилату, який призначають як протиревматичний засіб. Препарат має
відносно слабо виражені аналгезивні і жарознижувальні властивості.
Широко в медичній практиці застосовують ацетилсаліцилову
кислоту (аспірин), у якої аналгезивний і жарознижувальний ефекти більш виражені, ніж у саліцилату натрію. Аспірин після приймання
всередину починає всмоктуватися у шлунку. Швидкість всмоктування
залежить від рН середовища. Зміна рН шлункового середовища в лужний бік знижує швидкість усмоктування. Максимальна концентрація
препарату в крові відмічається через 2 години після приймання. Препарат легко проникає через тканинні бар`єри. Від 50 до 80 % препарату зв`язується з білками крові. Біотрансформація ацетилсаліцилової
223
кислоти проходить у печінці шляхом кон`югації з глюкуроновою кислотою і гліцином. Метаболіти виводяться із сечею.
Протизапальний та протиревматичний ефекти ацетилсаліцилової
кислоти зумовлені не тільки порушенням синтезу простагландинів у
осередку запалення. Значні дози ацетилсаліцилової кислоти також
стимулюють секрецію кортикотропіну і глюкокортикоїдів, які проявляють протизапальну дію. Пригнічується активність ензиму гіалуронідази, яка розщеплює гіалуронову кислоту. Це супроводжується
зниженням проникності судинної стінки, уповільненням міграції лейкоцитів і зниженням набряку. Аспірин також гальмує процеси проліферації в осередку запалення. Це зумовлено пригніченням енергетичного обміну, оскільки аспірин порушує спряження між тканинним диханням і фосфорилюванням.
Ацетилсаліцилова кислота стимулює дихальний центр, підвищує
секрецію і виведення сечової кислоти з сечею. Цей ефект використовується при лікуванні подагри. Препарат пригнічує алергічні реакції в
організмі шляхом пригнічення виділення гістаміну і зменшення утворення антитіл, у тому числі й аутоантитіл. Протизапальний ефект є
дуже важливим при лікуванні запальних процесів алергічного походження, у тому числі ревматизму та інших колагенозів, нефритів.
Ацетилсаліцилова кислота широко застосовується для профілактики агрегації тромбоцитів і тромбоутворення при лікуванні ішемічної хвороби серця, для попередження ішемічних інсультів. Основою
антиагрегантного ефекту препарату є блокування циклооксигенази і
порушення утворення тромбоксану А2, а також зниження рівня протромбіну в результаті порушення обміну вітаміну К. Ацетилсаліцилова кислота гальмує синтез жирів, а також посилює катаболізм жирів і
вуглеводів. У хворих на цукровий діабет аспірин знижує рівень глюкози в крові.
Застосовують аспірин при помірно виражених болях і запальних
процесах (міалгії, артралгії, головний та зубний біль, дисменорея),
при подагрі, гіпертермії, ішемічній хворобі серця.
Найбільш вираженим побічним ефектом аспірину є ульцерогенна
дія (здатність спричиняти розвиток гастритів і виразок шлунка). Зумовлений даний несприятливий ефект пригніченням ЦОГ-1, у результаті
чого зменшується синтез простагландинів слизовою оболонкою шлунка. Як відомо, простагландини виявляють гастропротекторну дію,
224
оскільки пригнічують секрецію соляної кислоти і стимулюють секрецію слизу та покращують мікроциркуляцію.
Крім того, можливі алергічні реакції у вигляді висипань і нападів
бронхіальної астми, іноді – навіть анафілактичного шоку, що
пов`язано з накопиченням лейкотрієнів.
Аспірин уповільнює скоротливу активність міометрію. Ефект зумовлений блокадою синтезу простагландинів ПГF2α, що відповідає за
скорочення матки. Приймання аспірину вагітними може спричинити
судинні порушення в легенях плода. Не виключений мутагенний
ефект препарату.
Тривала терапія аспірином може спричинити хронічну інтоксикацію препаратом – саліцилізм, який супроводжується головним болем і зниженням слуху.
У випадку гострого отруєння аспірином спостерігаються шум у
вухах, нудота, блювання, болі у шлунку, зниження слуху і зору, загальна слабість, неспокій, незв`язна мова. Іноді можливі галюцинації і
судоми. Порушується дихання внаслідок прямої збуджувальної дії на
центр дихання, а також підвищується утворення в тканинах вугільної
кислоти. Дихання стає глибоким і частим (типу Кусмауля), що спричиняє видалення вуглекислого газу і розвиток дихального алкалозу. У
дітей молодшого віку алкалоз може бути відсутнім або короткочасним. Респіраторний алкалоз змінюється метаболічним ацидозом, який
зумовлений пригніченням циклу трикарбонових кислот, накопиченням органічних кислот і кетонових тіл. Токсичні дози аспірину прискорюють глікогеноліз і гальмують глікогенез. У результаті розвиваються гіперглікемія і глюкозурія. У тканинах розвиваються гіпокаліємія і гіпернатріємія, температура тіла підвищується.
У випадках отруєння препарат відміняють. Роблять промивання
шлунка, вводять активоване вугілля, роблять клізми з гідрокарбонатом
натрію, форсують діурез. Фуросемід, як правило, не сприяє виведенню
саліцилатів, оскільки його діуретичний ефект пов`язаний з підвищенням
утворення простагландинів у нирках, а даний процес заблокований саліцилатами. Для прискорення біотрансформації саліцилатів печінкою внутрішньовенно вводять 20 % розчин глюкози. Для усунення судом призначають діазепам. У випадку гіпоксії проводять оксигенотерапію. У тяжких
випадках показаний гемодіаліз.
225
Похідні піразолону
Похідні піразолону (анальгін (метамізол натрію), бутадіон, реймокс) мають подібний до саліцилатів механізм дії. Препарати проявляють протизапальний, жарознижувальний і аналгезивний
ефекти. Найбільш інтенсивне блокування циклооксигенази спостерігається у нервовій тканині, тому у знеболювальному ефекті значна
роль належить центральному механізму. Препарати проявляють протиподагричну дію і пригнічують гемокоагуляцію.
Тривала терапія похідними піразолону вимагає контролю за картиною крові, оскільки можливий агранулоцитоз, який може призвести
до смерті пацієнта. Фармацевтичне виробництво похідних піразолону
зараз суттєво скорочене.
Бутадіон є активним протизапальним засобом. При призначенні
всередину препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту.
Біотрансформація бутадіону відбувається у печінці, метаболіти виводяться нирками. Препарат може кумулювати в організмі, оскільки період напіввиведення дорівнює 1 добі. Призначають його при артритах, бурситах,
синовітах, тендовагінітах, подагрі, тромбофлебітах, радикулітах. Бутадіон
є високотоксичним препаратом. Найбільш частим ускладнення є порушення цілісності і функції слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Препарат пригнічує діурез, сприяє розвитку набряків. Затримка рідини
може провокувати епілепсію. Приймання препарату впродовж кількох
місяців призводить до розвитку апластичної анемії та агранулоцитозу.
Іноді спостерігаються алергічні реакції, неврити, міокардіодистрофія.
Анальгін застосовують не лише всередину, але і парентерально.
Протизапальний ефект анальгіну нижчий, ніж у бутадіону. Препарат
проявляє виражену жарознижувальну та аналгезивну дії. Використовують анальгін при болях, зумовлених запаленням, при гіпертермії.
Похідні аніліну
До похідних аніліну відносять парацетамол, які позбавлені
протизапальної дії. Дані препарати часто комбінують із кодеїном,
амідопірином, саліцилатами для лікування головного болю, мігрені,
міалгій, невралгії, лихоманки. Похідні аніліну порушують синтез простагландинів лише у центральній нервовій системі, не впливають на
цей процес у периферичних тканинах. Метаболізм препаратів подібний до метаболізму аспірину.
226
Найбільш широко застосовується у медичній практиці парацетамол. Препарат показаний при головному болі, міалгіях, невралгіях, при лихоманці. Парацетамол у терапевтичних дозах рідко є причиною побічних ефектів. Однак препарат має вузьку широту терапевтичної дії. Гостре отруєння парацетамолом супроводжується ураженнями печінки і нирок. Лікування отруєнь передбачає введення ацетилцистеїну в перші 12 годин після отруєння, що дозволяє зменшити утворення токсичних метаболітів у печінці.
У педіатричній практиці парацетамол широко призначають дітям
до 12 років, оскільки у цьому віці недостатньо розвинута система цитохромів Р-450, і біотрансформація препарату відбувається за рахунок
утворення комплексів із сульфатами. При цьому токсичні метаболіти
не утворюються.
Похідні індолоцтової кислоти
Похідними індолоцтової кислоти є індометацин і суліндак.
Найбільш поширеним у використанні препаратом є індометацин. Препарат має виражений протизапальний та жарознижувальний ефекти. Аналгезивний ефект виражений дещо менше. Індометацин призначають всередину або ректально. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в
крові спостерігається через 2 години після вживання. Препарат добре зв`язується з білками крові, у тканини надходить повільно. Індометацин добре проникає через плаценту. Біотрансформація індометацину відбувається у печінці; 5–10 % препарату у незміненому вигляді виводиться через нирки. Період напіввиведення індометацину
триває близько двох діб. Індометацин показаний при ревматоїдному
артриті, ексудативному запаленні, ревматизмі, колагенозах, остеоартритах, подагрі, запальних захворюваннях нирок, гломерулонефритах. Терапевтичний ефект розвивається залежно від тяжкості захворювання. При ревматизмі болі зникають через кілька днів, а при ревматоїдному артриті ефект розвивається через кілька тижнів. Передчасна відміна препарату призводить до відновлення хворобливих
симптомів. Із побічних ефектів характерні болі у шлунку, блювання,
проноси, загострення виразок і гастритів. Препарат уповільнює зсідання крові, порушує агрегацію тромбоцитів, пригнічує кровотворення. Спостерігаються затримка води в організмі і розвиток набря227
ків, бронхоспазми. З боку ЦНС – депресії, головний біль, запаморочення. Порушується зір. Можливі також алергічні реакції, токсична
дія на печінку і підшлункову залозу. Не рекомендується приймання
індометацину дітям до 7 років.
Похідні фенілоцтової кислоти
Із похідних фенілоцтової кислоти (диклофенак натрій, фенклофенак) більш широкого медичного застосування набув диклофенак натрій
(ортофен, вольтарен). Він є одним із найбільш активних протизапальних засобів (його ефект перевищує ефект індометацину). Також препарат має виражені жарознижувальний і аналгезивний ефекти. Препарат
показаний при запаленнях будь-якої локалізації та етіології: ревматизмі,
ревматоїдному артриті, дифузних ураженнях сполучної тканини та ін.
Диклофенак натрій є малотоксичним препаратом зі значною широтою
терапевтичної дії. Терапія диклофенаком натрію іноді супроводжується
диспепсією та алергічними реакціями.
Похідні фенілпропіонової кислоти
Дана група містить такі засоби, як ібупрофен, напроксен, набуметон.
Ібупрофен має виражені протизапальний, жарознижувальний і
аналгезивний ефекти. За протизапальною активністю препарат дещо
поступається індометацину. Ібупрофен ефективний під час приймання
всередину. Показаний ібупрофен при ревматизмі, ревматичному і ревматоїдному артритах, деформівному остеоартрозі, спондиліті. Кращий ефект спостерігається при застосуванні препарату у початковій
стадії захворювання. Ібупрофен добре переноситься хворими. Із побічних ефектів можуть мати місце диспепсії, слабка гепатотоксичність і
нейротоксичність.
Напроксен частіше за все використовують як жарознижувальний засіб (вища ефективність, ніж у аспірину). Також препарат застосовують як протизапальний засіб (протизапальна активність нижча,
ніж у диклофенак натрію). Препарат малотоксичний.
228
Похідні антранілової кислоти
До даної групи препаратів входять мефенамова, флуфенамова і меклофенамова кислоти. У цих препаратів більш виражений
жарознижувальний ефект, який аналогічний до ефекту аспірину. Натрієва сіль мефенамової кислоти проявляє виражений і тривалий анестезувальний ефект при зубному болі. Препарати є індукторами інтерферону, проявляють протиалергічну дію. Показані препарати для лікування ревматизму, неспецифічного поліартриту, при болях у суглобах, м`язах, головному болі, у стоматологічній практиці – при стоматитах і парадонтозах.
Побічні ефекти похідних антранілової кислоти подібні до побічних ефектів інших нестероїдних протизапальних засобів. Але дана
група препаратів практично не спричиняє розвитку виразок шлунково-кишкового тракту. Тривале застосування препаратів супроводжується альбумінурією, лейкоцитурією та еритроцитурією.
Похідні оксикамів
Дана група об`єднує такі засоби, як піроксикам, мелоксикам,
ізоксикам.
Піроксикам призначають всередину, максимальна концентрація
препарату в крові спостерігається через 3–5 годин. У кровотоці препарат наявний майже повністю у зв`язаному вигляді. Ефект довготривалий. Метаболіти і незначні кількості незміненого препарату виводяться нирками. Період напіввиведення – 75 годин. Препарат застосовують при ревматизмі, остеоартриті, анкілозивному спондиліті. Призначають піроксикам 1 раз на добу. Лікування триває іноді до 2 років.
Із побічних ефектів можуть розвиватися диспепсії та геморагії.
Мелоксикам є препаратом, який пригнічує ЦОГ-2 більшою мірою, ніж ЦОГ-1. Призначають його при артритах, артрозах та інших
захворюваннях. Вводять всередину і ректально. Із побічних ефектів
типові нудота, блювання, болі в животі, шкірні висипання, головні
болі і запаморочення. Зрідка розвиваються ерозивні ураження шлунково-кишкового тракту і порушення функцій печінки.
Целекоксиб характеризується ще більшою вибірковістю дії:
спорідненість препарату із ЦОГ-2 у сотні разів перевищує спорідненість із ЦОГ-1. Целекоксиб має протизапальний, аналгезивний і жарознижувальний ефекти, але позбавлений антиагрегантної дії. Виявлена
229
здатність целекоксибу попереджувати розвиток ракових пухлин і поліпозів товстої та прямої кишок. Препарат призначають всередину.
Целекоксиб добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, метаболізується у печінці. Виводиться препарат переважно із жовчю у кишечник і меншою мірою – нирками. Застосовується при ревматоїдному артриті, остеоартритах, в комплексній терапії сімейного аденоматозного поліпозу товстої кишки. Із побічних ефектів можливі алергічні реакції. Ураження шлунково-кишкового тракту спостерігаються
рідко. Можливі також нефротоксична дія, анемія, пригнічення функції
печінки.
Похідні сульфонанілідів
Німесулід блокує переважно ЦОГ-2. Препарат одночасно проявляє антиоксидантну дію. Негативний вплив на шлунково-кишковий
тракт у німесуліду виражений мало.
Похідні ізонікотинової кислоти
Амізон проявляє протизапальний, жарознижувальний, аналгезивний та імуномодулювальний ефекти. Протизапальний та жарознижувальний ефекти амізону аналогічні таким аспірину. Аналгезивний
ефект препарату значною мірою пов`язаний з пригніченням больових
імпульсів на рівні ретикулярної формації мозку. Імуномодулювальна
дія характеризується посиленням гуморального (збільшення титру
антитіл і ендогенного інтерферону в плазмі крові у 3–4 рази) та клітинного (підвищення активності макрофагів і Т-лімфоцитів) імунітету. Амізон є активним пероральним індуктором ендогенного інтерферону.
Препарат не виявляє ульцерогенної дії, позбавлений токсичних
ефектів на кров та паренхіматозні органи.
Амізон застосовують з лікувальною та профілактичною метою
при таких захворюваннях:
– грипі та інших респіраторних вірусних інфекціях, у тому числі
у дітей, які довго і часто хворіють;
– вірусних, вірусно-бактеріальних і бактеріальних пневмоніях,
ангінах, інфекційному мононуклеозі;
– кору, краснусі, вітряній віспі, скарлатині, паротитній інфекції;
230
– шкірно-суглобовій формі еризипелоїду, фелінозі (хворобі, викликаній подряпиною кішкою);
– для негайної неспецифічної хіміопрофілактики в осередках паротитної інфекції, скарлатини, гепатитів А та Е.
Амізон також використовують у комплексній терапії таких захворювань, як:
– менінгіт і менінгоенцефаліт вірусної або бактеріальної етіології,
черевний тиф, хронічна форма бруцельозу;
– герпетична інфекція, у тому числі герпетичний кератит, передній і задній увеїти, аденовірусні кон`юнктивіти, кератокон`юнктивіти;
– больовий синдром при остеохондрозі, грижах міжхребцевих
дисків, артритах, невралгіях;
– як допоміжний засіб при гострих і хронічних запальних процесах у хірургічній і акушерсько-гінекологічній практиці.
Найбільш доцільним є поєднане приймання амізону з великими
дозами аскорбінової кислоти та інших вітамінів-антиоксидантів.
Дорослі приймають амізон по 1 таблетці (0,25 г) всередину після
їди (не розжовуючи) впродовж 3–5 днів, у подальшому – по 1 таблетці
1 раз на 2–3 дні впродовж 2–3 тижнів.
Амізон, як правило, добре переноситься хворими. Із побічних
ефектів іноді можуть спостерігатися гіркий смак у роті та незначний
набряк слизових оболонок.
Препарат протипоказаний при підвищеній чутливості до йоду.
Амізон не призначають дітям до 6 років та вагітним впродовж першого триместру вагітності.
ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ
Протисудомні засоби – це препарати, які пригнічують функцію
рухових центрів і застосовуються для лікування судомних станів різного походження.
Протисудомні препарати поділяють на такі групи:
– засоби симптоматичної терапії судом;
– протиепілептичні засоби;
– протипаркінсонічні засоби.
231
ЗАСОБИ СИМПТОМАТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ
СУДОМ
Причини появи судом можуть бути різними: інтоксикація лікарськими препаратами (стрихнін, коразол, бемегрид, новокаїн та ін.) або
отрутами (інсектицидами, фосфорорганічними сполуками), інфекційні
захворювання (менінгіт, грип та ін.) тощо. Судоми можуть мати клонічний і тонічний характер.
Для лікування нападів судом частіше за все застосовують препарати із груп засобів для наркозу, снодійних засобів, транквілізаторів, а
також міорелаксанти, магнію сульфат.
Частіше за все для усунення судом різного генезу застосовують
транквілізатор діазепам (сибазон, седуксен, реланіум), який
вводять внутрішньом`язово по 2 мл 0,5 % розчину. Препарат активує
ГАМК-ергічні синапси у ЦНС. Він пригнічує судомні розряди в гіпокампі, зменшує активацію пірамідних клітин кори мозку та нейронів
мозочка. У великих дозах сибазон проявляє міорелаксуючий ефект за
рахунок гальмування мотонейронів спинного мозку.
Із групи барбітуратів для усунення судом частіше за все застосовують тіопентал натрію, гексенал – внутрішньовенно. Іноді ці
препарати вводять ректально або внутрішньом`язово. Основний механізм дії барбітуратів полягає у пригніченні моторних зон кори, гіпокампу, аферентних шляхів і полісинаптичних рефлексів спинного мозку. Суттєвим обмеженням до застосування цих препаратів є їх пригнічувальний вплив на дихальний центр, а також меншою мірою виражене пригнічення судинорухового центру.
Іноді як протисудомний засіб застосовують у вигляді клізм
хлоралгідрат (у поєднанні з обволікаючими засобами). Дія препарату при цьому розвивається через 40–60 хвилин, тому частіше його
застосовують для попередження рецидивів судом.
Магнію сульфат вводять для усунення судом внутрішньовенно або внутрішньом`язово. Іони магнію витісняють іони кальцію у
синапсах. Це супроводжується порушенням спряження між процесом
збудження пресинаптичної мембрани і виходом медіатору у синаптичну щілину, в тому числі в моторних центрах кори головного мозку.
Порушується синаптична передача у полінейронних ланцюгах, у тому
числі й у судомних осередках. Внутрішньовенно магнію сульфат потрібно вводити повільно через небезпеку пригнічення дихання.
232
Якщо введення вищеназваних препаратів не супроводжується
припиненням судом, то звертаються до інгаляційного наркозу закисом азоту. Крайнім заходом, пов`язаним із необхідністю інтубації
трахеї і переведенням хворого на штучну вентиляцію легенів, є застосування засобів для наркозу в комбінації з міорелаксантами (тубокурарин, суксометонію йодид, диплацину дихлорид та ін.).
Дані препарати використовуються тоді, коли усунути тяжкі судомні
напади іншими засобами не вдається.
ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ
Епілепсія є досить поширеним хронічним захворюванням, яким
страждає близько 1 % населення планети. Існує кілька форм проявів
цього захворювання, основними з яких є «великі» генералізовані, «малі» генералізовані та осередкові напади.
«Великі» генералізовані напади проходять у вигляді тонікоклонічних судом із втратою свідомості, прикушенням язика. Хворий
падає, при цьому може одержати травми. У подальшому цей епізод
«випадає» із пам`яті. Судоми продовжуються кілька хвилин. Під час
їх виникнення дихання припиняється. Після судом настає розслаблення м`язів, можливе западання язика. Через невеликий проміжок часу
судоми можуть повторитися. Після нападу, як правило, настає сон.
«Малі» напади характеризуються короткочасною (3–15 секунд)
втратою свідомості, людина відключається, її погляд нерухомий, настає атонія або посіпування окремих м`язів без судом, можливі падіння і травми. З часом у таких хворих розвиваються психічні відхилення, які швидко прогресують.
Осередкові напади виникають на фоні збереженої свідомості і не
супроводжуються судомами або міоклонусом. У хворого раптово
з`являються вегетативні, зорові, слухові або рухові порушення. Іноді
напади відбуваються з порушенням психічних функцій, розладів
пам`яті і мислення, аномаліями поведінки, які зовні мають вигляд
осмислених і упорядкованих дій (поїздки на транспорті і т. п.) і в подальшому повністю випадають із пам`яті хворого.
Розвиток епілепсії пов`язують із пошкодженням речовини мозку
(нейронів і клітин нейроглії). Причиною можуть бути черепно-мозкові
травми, інфекційно-запальні процеси, локалізовані і загальні розлади
мозкового кровообігу, токсичні ураження мозку. Чимале значення має
233
і спадкова схильність. В осередку ураження частина нейронів гине,
але між ними і на периферії залишаються життєздатні, але змінені
нейрони. Вони й утворюють епілептичний осередок. У нейронах осередку порушуються властивості мембран, що призводить до порушення роботи натрієвої помпи. Це уповільнює відкачування іонів натрію і кальцію із клітин. У закінченнях аксонів клітин епілептичного
осередку підвищується викид медіаторів, при цьому різко послаблюється фізіологічний гальмівний контроль за інтенсивністю і тривалістю потоку імпульсів у ланцюгах нейронів усередині епілептичного
осередку.
Класифікація препаратів
За хімічною будовою:
1 Похідні барбітурової кислоти: фенобарбітал, гексамідин
(примідон), бензонал (бензобарбітал).
2 Гідантоїни: дифенін (фенітоїн).
3 Сукциніміди: етосуксимід.
4 Бензодіазепіни: клоназепам, діазепам, нітразепам.
5 Похідні вальпроєвої кислоти: вальпроат натрію (кислота
вальпроєва).
6 Похідні іміностильбену: карбамазепін.
7 Похідні ГАМК: вігабатрин.
8 Антагоністи збуджувальних амінокислот: ламотриджин.
У клінічній практиці прийнято класифікувати протиепілептичні
препарати залежно від їх застосування:
1 Препарати для лікування «великих» судомних нападів:
– фенобарбітал;
– дифенін (фенітоїн);
– гексамідин (примідон);
– карбамазепін;
– вальпроат натрію (кислота вальпроєва);
– ламотриджин;
– топірамат.
2 Препарати для лікування «малих» судомних нападів:
– етосуксимід;
–вальпроат натрію (кислота вальпроєва);
– клоназепам;
– ламотриджин;
– триметин.
234
3 Препарати для лікування осередкових (парціальних) нападів:
– карбамазепін;
– дифенін (фенітоїн);
– фенобарбітал;
– вальпроат натрію (кислота вальпроєва);
– гексамідин (примідон);
– клоназепам;
– хлоракон;
– ламотриджин;
– вігабатрин;
– топірамат;
– габапентин;
– тіагабін.
Механізми дії протиепілептичних засобів різні, але вони містять
такі компоненти.
1 Відновлення властивостей нейрональних мембран в епілептичному осередку в результаті збереження потенціалу спокою, блокування натрієвих каналів, пригнічення автоматизму нейронів в осередку.
Важливим моментом також є пригнічення активності НАДНдегідрогеназ у мітохондріях і зниження енергетичного обміну нейронів. Так діють дифенін, карбамазепін (карбамазепін за силою дії в
3 рази поступається дифеніну), натрію вальпроат, топірамат.
2 Зниження збудливості нейронів епілептичного осередку за рахунок блокади кальцієвих каналів Т-типу: етосуксемід, триметин,
вальпроат натрію.
3 Підсилення ослабленого гальмівного контролю за потоками
збуджувальних імпульсів у епілептичному осередку за допомогою
ГАМК-ергічного гальмівного контролю. Виділяють чотири різновидності препаратів, що впливають на ГАМК-ергічну систему.
– препарати, що підвищують спорідненість ГАМК до ГАМКАрецепторів (бензодіазепіни, фенобарбітал, топірамат);
– препарати, які сприяють утворенню ГАМК і порушують її інактивацію (натрію вальпроат);
– препарати, що порушують інактивацію ГАМК (вігабатрин);
– препарати, що сприяють накопиченню ГАМК за рахунок гальмування нейронального і гліального захоплення ГАМК (тіагабін).
4 Вплив на синтез та вивільнення збуджувальних амінокислот і
чутливість до них рецепторів постсинаптичних мембран. Такі власти235
вості проявляє ламотриджин, який перешкоджає виходу збуджувальних амінокислот (перш за все глутамату) із пресинаптичних закінчень, а також топірамат, який блокує глутаматергічні рецептори.
Існує кілька основних принципів, яких потрібно дотримуватися
під час лікування епілепсії.
1 Лікування потрібно починати якомога раніше, не пізніше 1 року
після появи перших проявів захворювання.
2 Ведення хворих починають з монотерапії. Це дозволяє краще
врахувати індивідуальні особливості фармакокінетики, раніше діагностувати побічні реакції та ускладнення.
3 Лікування починають із призначення ⅓ рекомендованої для лікування середньої дози, потім її підвищують на одну третину через
кожні 5–7 днів, доводячи поступово до повної. Якщо хворий погано
переносить препарат, то добову дозу розділяють на 4–6 прийомів.
Якщо ж побічні реакції продовжують збільшуватися, то препарат заміняють на інший. Заміну проводять впродовж 3–7 днів, знижуючи
поступово дозу першого препарату і збільшуючи – другого. Будь-яке
порушення схеми призначення препарату може спровокувати напад
хвороби. Недопустимо раптово припиняти приймання препарату,
оскільки це може стати причиною розвитку у хворого епілептичного
статусу і його загибелі.
4 Безперервне лікування епілепсії продовжують ще 3–4 роки після зникнення всіх клінічних проявів хвороби. Потім впродовж 1–2 років дозу препаратів поступово зменшують до повної відміни. Діти загалом краще реагують на раціональну терапію, однак повне вилікування хвороби у більшості випадків залишається проблематичним.
Фенобарбітал належить до основних лікарських препаратів, які
використовуються для лікування великих судомних нападів епілепсії.
Він має також снодійний і седативний ефект. Є похідним барбітурової
кислоти. Механізм його дії полягає в тому, що, діючи на барбітуратні
рецептори бензодіазепін-ГАМКА-барбітуратного комплексу, фенобарбітал підвищує афінітет ГАМК до ГАМКА-рецепторів, посилюючи
дію ГАМК на структури мозку, в першу чергу на епілептогенний осередок, на поширення нервових імпульсів із нього. Для лікування епілепсії препарат застосовують в субгіпнотичних дозах. Препарат може
кумулювати в організмі. Тривале приймання може призвести до розвитку звикання та лікарської залежності.
236
Дифенін також застосовується для лікування великих судомних
нападів. Препарат блокує надходження натрію в клітину, таким чином
знижує регенерацію збудження в епілептогенному осередку і поширення патологічних розрядів. Призначають препарат всередину. Дифенін добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті, метаболізується в печінці. Дифенін викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки. Виводиться препарат через нирки. В організмі може кумулювати. Із побічних ефектів можуть мати місце запаморочення, підвищення температури, утруднення дихання, нудота, блювання, тремор, ністагм, атаксія, алергічні реакції, гіперплазія ясен, гірсутизм.
Гексамідин менш активний препарат, ніж фенобарбітал і дифенін,
але і менш токсичний. У перші дні лікування може викликати легку сонливість, запаморочення, головний біль, нудоту, атаксію. При тривалому застосуванні у хворих може виникати дефіцит фолієвої кислоти.
Карбамазепін використовується при всіх формах епілепсії. Препарат є похідним дибензазепіну, призначається всередину. Механізм
його дії пов`язаний з блокадою натрієвих каналів в епілептогенному
осередку. Карбамазепін значно знижує активність Na+,K+-АТФази і
рівень цАМФ. Препарат також має сприятливий вплив на психіку. У
хворих, що приймають карбамазепін, покращується настрій,
з`являється зацікавленість до оточуючого світу, хворі стають більш
активними у спілкуванні, зменшуються депресія, іпохондрія. Хворі
легше приєднуються до праці. Із побічних ефектів іноді з`являються
диспепсичні розлади, головний біль, сонливість, алергії, зниження
лейкоцитів, тромбоцитів у периферичному руслі. Іноді спостерігаються агранулоцитоз і гепатити.
Клоназепам належить до похідних бензодіазепіну. Препарат призначають всередину. Він добре всмоктується із шлунково-кишкового
тракту, легко проникає через плацентарний бар`єр і у материнське
молоко. Препарат має транквілізуючу та протисудомну дії. Механізм
дії пов`язаний з активацією ГАМК-рецепторів у епілептогенному осередку, а також препарат перешкоджає поширенню розрядів на оточуючі структури мозку. Препарат може використовуватися для усунення
нападів епілепсії у дорослих та дітей, для лікування малих судомних
нападів, міоклонус-епілепсії.
При прийманні клоназепаму можливі порушення координації рухів, агресивність, депресивні явища, підвищена втомлюваність, нудота, психічна і фізична залежність.
237
Етосуксимід є препаратом вибору для лікування малих нападів
епілепсії. Він повністю всмоктується при прийманні всередину і легко
проникає через гістогематичні та гематоенцефалічний бар`єри. У ЦНС
препарат блокує ГАМК-трансферазу, що супроводжується накопиченням ГАМК і зниженням судомної активності нейронів. Крім того,
препарат блокує кальцієві канали Т-типу. При його прийманні виникають розлади функцій шлунка і кишечнику, головний біль, запаморочення, агранулоцитоз, порушення функції нирок.
Натрію вальпроат може використовуватися при малих нападах
судом, психомоторних еквівалентах і великих судомних нападах. Механізм його дії складний. Препарат блокує ГАМК-трансаміназу, яка
забезпечує інактивацію ГАМК, і одночасно активує фермент глутаматдекарбоксилазу, яка бере участь у синтезі гальмівного медіатора.
Крім того, препарат блокує натрієві і кальцієві канали Т-типу. Препарат підвищує настрій хворих, знижує депресивні реакції, зменшує
страхи. Із побічних ефектів можливі нудота, сонливість, випадіння
волосся, яке потім відростає, але вже кучеряве.
Ламотриджин призначають при різних формах епілепсії. Механізм
його дії пов`язаний зі зниженням виділення глутамату із пресинаптичних
закінчень і блокадою натрієвих каналів. Він повністю всмоктується у
шлунково-кишковому тракті, діє тривало. Необхідно слідкувати за функціями нирок і печінки. Із побічних ефектів можливі запаморочення, сонливість, атаксія, нудота, алергічні реакції та ін.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ
М`ЯЗОВОЇ СПАСТИЧНОСТІ
Важлива роль у розвитку м`язової спастичності належить підвищенню рефлекторної збудливості сегментарного апарату. У формуванні цього стану є важливим стан вставних нейронів спинного мозку
і стовбура. Цілком зрозуміло, що препарати, які знижують збудливість
системи вставних нейронів і пригнічують спінальні рефлекси, виявляють лікувальний ефект при спастичності. До таких препаратів відносять центральні міорелаксанти: мідокалм, тизанідин (сирдалуд), похідні ГАМК (баклофен), похідні бензодіазепіну
(клоназепам, сибазон, феназепам).
238
Мідокалм здебільшого діє на вставні нейрони стовбура (нисхідну полегшувальну систему). Тизанідин, баклофен і бензодіазепіни переважно пригнічують рефлекси на рівні спинного мозку. Препарати
усувають явища спастичності, а у великих дозах спричиняють зниження тонусу скелетних м`язів. На відміну від периферичних міорелаксантів центральні міорелаксанти не спричиняють тотального розслаблення поперечносмугастої мускулатури, слабо пригнічують вимушені рухи і не виключають дихання. Мідокалм, тізанідин та баклофен
проявляють помірні седативні та снодійні властивості.
Показання до застосування:
– спастичність скелетних м`язів різного походження;
– інтоксикація стрихніном;
– правець;
– оперативні втручання на кінцівках (вправляння вивихів, репозиція кісткових уламків, операції на органах черевної порожнини під
місцевою анестезією);
– хворобливо підвищений тонус скелетних м`язів, який супроводжує захворювання опорно-рухового апарату, невралгії, деякі гінекологічні хвороби.
ПРОТИПАРКІНСОНІЧНІ ЗАСОБИ
Протипаркінсонічні засоби – це лікарські засоби, які використовують для лікування хвороби Паркінсона, явищ паркінсонізму та інших захворювань, спричинених порушенням обміну медіаторів екстрапірамідної системи головного мозку.
Встановлено, що при паркінсонізмі в екстрапірамідній системі
(перш за все у нейронах чорної субстанції) різко знижений вміст дофаміну і послаблений його гальмівний вплив на холінергічні нейрони,
які беруть участь у регуляції функції рухових нейронів спинного мозку. Розгальмування холінергічних та глутаматергічних активуючих
впливів супроводжується появою ригідності (різко підвищений тонус
м`язів), тремору (тремтіння кінцівок та ін.), гіпокінезії (скованість рухів). Змінюються хода та поза людини. Поступово розвиваються психічні порушення, страждає розумова діяльність.
239
Терапія паркінсонізму спрямована на відновлення динамічної рівноваги між медіаторними системами: активізація дофамінергічних
нейронів та (або) зниження надмірної активності холінергічних та
глутаматергічних нейронів екстрапірамідної системи.
Класифікація препаратів
1 Засоби, що покращують дофамінергічну передачу імпульсів.
1.1 Засоби, що відновлюють рівень дофаміну: леводопа; комбіновані препарати: наком, мадопар, толкапон, сінемет.
1.2 Засоби, які стимулюють дофамінові рецептори: бромокриптин,ропінирол.
1.3 Інгібітори моноамінооксидази В: селегелін.
2 Засоби, що пригнічують глутаматергічні впливи: мідантан.
3 Засоби, які пригнічують холінергічні впливи: циклодол, біпериден, трипериден.
У зв`язку з тим, що при паркінсонізмі знижений рівень дофаміну
в базальних гангліях мозку, під час його лікування доцільно використовувати препарати, які підвищують рівень цього аміну в центральній
нервовій системі. Дофамін не використовують як лікарський засіб через те, що він дуже погано проникає через гематоенцефалічний
бар`єр. Тому замість дофаміну використовують його попередник –
леводопу (діоксифенілаланін), який добре всмоктується в шлунковокишковому тракті та легко проникає у ЦНС. Там після декарбоксилювання діоксифенілаланін перетворюється на дофамін, який і поповнює
запаси медіатору. Це й забезпечує лікувальний ефект леводопи. Препарат призначають всередину. Біодоступність при цьому становить
близько 20–30 %. Максимальна концентрація леводопи в крові спостерігається через 2–3 години після приймання. Початок терапевтичного ефекту спостерігається через 1 тиждень, а максимальний ефект
розвивається через 1 місяць від початку лікування. В організмі леводопа біотрансформується шляхами декарбоксилювання, переамінування, метилювання і кон`югації. Швидкість інактивації леводопи залежить від вмісту вітаміну В6 у крові, оскільки даний вітамін є кофактором ферменту, що руйнує леводопу.
У зв`язку з частковим перетворенням леводопи у дофамін у периферичних тканинах під дією ДОФА-декарбоксилази розвивається
ряд побічних ефектів (нудота, блювання, порушення серцевого ритму,
ортостатична гіпотензія). Ці ускладнення можна суттєво зменшити,
240
комбінуючи леводопу з інгібіторами периферичної ДОФА-декарбоксилази, які не проникають через гематоенцефалічний бар`єр. Наприклад, комбіновані таблетки, до складу яких входять леводопа і
карбідопа (інгібітор ДОФА-декарбоксилази), мають назву «Наком»
або «Синемет». Комбінація леводопи з бенсеразидом має назву «Мадопар». Комбіновані препарати не показані за наявності захворювань
ендокринної системи, печінки, нирок, серця, при психозах. Молодим
людям до 25 років дані препарати протипоказані (ріст кісток повинен
бути завершений).
Бромокриптин є агоністом дофамінових рецепторів. Як правило, його приймають у комбінації з леводопою. Інший препарат групи
ропінерол стимулює D2- і D3-дорфамінові рецептори в неостріатумі.
Препарат має вищу активність, ніж бромокриптин.
Для посилення дофамінергічних впливів у екстрапірамідній системі використовують препарати, які уповільнюють процеси інактивації дофаміну за рахунок блокування ферменту моноамінооксидази В
(МАО-В). До селективних незворотних блокаторів МАО-В належить
селегелін (депреніл).
До препаратів, які пригнічують глутаматергічні впливи, належить
мідантан. Механізм дії препарату полягає в блокаді глутаматних
рецепторів (NMDA-рецептори), що супроводжується зниженням надмірного стимулювального впливу глутамату. Частково у механізмі дії
мідантану має значення його холіноблокувальна здатність. Мідантан
всмоктується із шлунково-кишкового тракту повільніше, ніж леводопа
(максимальна концентрація в крові спостерігається через 4 години). Із
організму препарат повільно виводиться у незміненому вигляді через
нирки (період напіввиведення – одна доба). Мідантан має також противірусну активність.
Центральні холіноблокатори (циклодол, біпериден та ін.) проявляють протипаркінсонічну дію завдяки блокуванню М-холінорецепторів базальних ядер мозку.
Протипаркінсонічні препарати зменшують м`язову ригідність,
тремор, слинотечу, виділення секрету потових і сальних залоз.
Препарати призначають при хворобі Паркінсона, симптоматичному паркінсонізмі, екстрапірамідних розладах, спричинених прийманням нейролептиків.
241
Під час лікування препаратами, які покращують дофамінергічні
впливи, можливі диспепсичні розлади, хореатетоїдні гіперкінези, головний біль, ортостатична гіпотензія, порушення серцевого ритму.
При прийманні мідантану мають місце диспепсичні розлади, слабкість, головний біль, безсоння.
Холіноблокатори можуть викликати ускладнення, пов`язані з
блокуванням М-холінорецепторів у периферичних органах та тканинах (сухість у роті, порушення акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску, тахікардія, зниження тонусу м`язів кишечнику та ін.).
Усі препарати для лікування паркінсонізму є патогенетичним.
ПСИХОТРОПНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Психотропними називають лікарські засоби, що вибірково впливають на емоції, пізнавальну сферу і поведінку людини. За даними
ВООЗ, одна третина дорослого населення розвинених країн приймає
психотропні препарати. Призначені ці засоби для використання в разі
порушень психіки і так званих пограничних станах. «Датою народження» психотропних засобів вважають 1952 рік, коли група французьких психіатрів з успіхом застосувала для усунення психомоторного збудження аміназин (хлорпромазин). Цей лікарський засіб і
до сьогоднішнього дня залишається одним з основних препаратів для
лікування шизофренії та інших психічних розладів.
Нині до психофармакологічних засобів належать кілька груп препаратів:
– нейролептики;
– транквілізатори;
– седативні засоби;
– антидепресанти;
– солі літію;
– психостимулювальні засоби;
– ноотропні засоби;
– засоби загальнотонізуючої дії (адаптогени);
– психодислептики (галюциногени).
Основою механізмів дії психотропних засобів є їх здатність втручатися в нейромедіаторні процеси в ЦНС; взаємодіяти з рецепторами;
242
змінювати процеси синтезу, вивільнення, депонування та інактивації
медіаторів.
Медіаторами у ЦНС є амінокислоти (глутамінова, аспарагінова,
γ-аміномасляна кислоти, гліцин), моноаміни (дофамін, норадреналін,
серотонін), ацетилхолін, пептиди (опіоїдні пептиди, субстанція Р та
ін.), гістамін, оксид азоту.
Амінокислоти та ацетилхолін є нейромедіаторами, які здійснюють «швидку сигналізацію». Основним збуджувальним медіатором у
ЦНС є глутамінова кислота, а основними гальмівними – γ-аміномасляна кислота і гліцин.
Ацетилхолін в основному виконує функцію збуджувального медіатору. Відповідні його ефекти реалізуються через стимуляцію
М-холінорецепторів, велика кількість яких розміщена в базальних гангліях. Вони беруть участь у проведенні висхідних кортикальних сигналів і в процесах формування пам`яті.
Крім системи «швидкої сигналізації», в головному мозку функціонує система «повільної сигналізації», основними нейромедіаторами
якої є моноаміни. Функція центральної моноамінергічної системи до
кінця не з`ясована, але порушення моноамінергічної медіації мають
значення в патогенезі ряду захворювань, таких, як паркінсонізм, депресії, мігрень, шизофренія.
НЕЙРОЛЕПТИКИ
(АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ)
Нейролептики – численна група психотропних препаратів, які
пригнічують ЦНС і здатні усувати психомоторне збудження різного
генезу, ослаблювати розлади сприйняття і мислення, зменшувати продуктивну симптоматику психозів (марення, галюцинації, манії).
Нині ці препарати є основними в лікуванні психічних захворювань і розладів психіки.
Класифікація препаратів
Нейролетпики класифікують за хімічною будовою на такі групи.
1 Похідні фенотіазину: аміназин (хлорпромазин), фторфеназин, трифтазин, тизерцин (левомепромазин), френолон,
мажептил (тіопроперазин).
2 Похідні бутирофенону: галоперидол, дроперидол, триседил.
243
3 Похідні дифтордифенілбутану: пімозид, флуспірилен, пенфлуридол.
4 Похідні тіоксантену: хлорпротиксен, тіотиксен.
5 Алкалоїди раувольфії: резерпін.
6 Похідні індолу: моліндол.
7 Похідні дибензодіазепіну: клозапін.
8 Похідні бензаміду: сульпірид.
Найбільш широко застосовуються в психіатричній практиці похідні фенотіазину, бутирофенону та дифтордифенілбутану. Препарати
інших груп мають другорядне значення.
У механізмі дії нейролептиків різної хімічної будови важливе місце
відводять
їх
здатності
блокувати
D2-дофамінергічні,
α-адренергічні, М-холінергічні, Н1-гістамінергічні та серотонінергічні
рецептори в ЦНС. Головним фактором, який визначає їх психотропний ефект, є здатність препаратів блокувати дофамінергічні та
α-адренергічні рецептори мозку. Дія препаратів локалізується переважно в трьох структурах мозку: ретикулярній формації (висхідна активуюча частина, від активності якої залежать увага, збудження, тривога), лімбічній системі (відповідальна за емоції), гіпоталамусі (здійснює регуляцію вегетативної нервової системи та гіпофізарноендокринний контроль). Висхідні аксони нейронів цих структур досягають кори головного мозку. Таким чином, підкіркові структури мозку модифікують роботу кори.
Є докази того, що характерні для шизофренії психічні розлади
перш за все пов`язані з гіперфункцією дофамінергічних систем.
Застосування нейролептиків супроводжується зниженням надмірної активності катехоламінової медіації, нормалізує патологічні зміни в балансі модулювальних систем мозку.
На синаптичному рівні в механізмі дії нейролептиків можна виділити такі моменти:
– конкурентна блокада рецепторів постсинаптичної мембрани;
– пригнічення процесу звільнення нейромедіаторів у синаптичну
щілину та їх зворотного захоплення пресинаптичними закінченнями
(це супроводжується посиленим ферментативним руйнуванням медіатору як у нервовому закінченні, так і в позаклітинному просторі);
– блокування гальмівних пресинаптичних рецепторів, які регулюють інтенсивність синаптичної передачі за механізмом позитивного зворотного зв`язку.
244
Фармакологічні ефекти нейролептиків перелічені та описані
нижче.
1 Антипсихотичний ефект зумовлений дофамінолітичним і меншою мірою серотонінолітичним впливом препаратів. Проявляється
він усуненням стійких патологічних змін особистості, асоціальних рис
поведінки, марення, галюцинацій і маній; посиленням мотивації та
ініціативи; підвищенням інтересу до навколишнього середовища.
Крім того, з блоком дофамінових рецепторів пов`язані екстрапірамідні розлади типу паркінсонізму.
2 Нейролептичний (психоседативний) ефект зумовлений центральним α-адрено-, М-холіно-, гістамінолітичним впливом препаратів,
який реалізується переважно у висхідній частині ретикулярної формації. Проявляється він в`ялістю, апатією, психічною загальмованістю,
зниженням мотивації та ініціативи, втратою інтересу до навколишнього середовища, вираженою руховою загальмованістю, усуненням
психічного збудження, колаптоїдними реакціями.
Питома вага нейролептичного та антипсихотичного ефектів при
дії різних препаратів різна. Тому з практичної точки зору всі нейролептики поділяють на дві групи:
а) нейролептики з вираженим седативним ефектом, який домінує
над антипсихотичним (аміназин, тизерцин, дроперидол та ін.), застосовують для усунення психозів із загальним збудженням, неспокоєм,
агресією;
б) нейролептики з вираженим антипсихотичним ефектом (мажептил, триседил, флуспірилен, галоперидол та ін.) використовують для
лікування хворих зі стійкою психотичною симптоматикою (галюцинаціями, маренням, маніями).
3 Протиблювотний ефект нейролептиків зумовлений блокадою
дофамінових рецепторів тригерної зони, яка знаходиться на дні 4-го
шлуночка мозку. Препарати ефективні в усіх випадках нудоти та блювання, розвиток яких реалізується через тригер-зону (блювання
«центрального» походження): при інтоксикаціях, опроміненні, токсикозі вагітних і т. п.
4 Зниження м`язового тонусу і рухової активності (міорелаксуюча дія). Нейролептики забезпечують розслаблення скелетних м`язів за
рахунок блокади α-адренорецепторів низхідного відділу ретикулярної
формації.
245
5 Потенціювання наркозу та аналгезії. Ця властивість зумовлена
блокадою α-адрено-, М-холіно- і гістамінових рецепторів ретикулярної формації стовбура мозку та зниженням потоку активуючих впливів на кору. Найбільший потенціювальний ефект характерний для
дроперидолу, який широко застосовують для профілактики травматичного, опікового, кардіогенного шоків та для нейролептаналгезії.
6 Гіпотермічна дія (зниження температури тіла). Найчастіше з цією метою застосовують аміназин. Температура тіла знижується за рахунок збільшення тепловіддачі та зниження теплопродукції. Збільшення тепловіддачі зумовлене, з одного боку, розширенням судин, що
виникає у відповідь на блок периферичних α-адренорецепторів, а з
іншого – пригніченням центру теплорегуляції в гіпоталамусі. Зниження теплопродукції зумовлене пригніченням окиснювальних процесів у
тканинах. Цей ефект нейролептиків принципово відрізняється від жарознижувальної дії ненаркотичних аналгетиків, яка виражена тільки
при підвищеній температурі тіла. Аміназин є одним із компонентів
літичних сумішей, які використовують у хірургії для штучного охолодження.
7 Зниження артеріального тиску при застосуванні нейролептиків
є наслідком їх периферичної α-адреноблокувальної дії і пригнічення
активності судинорухового центру і спазмолітичною дією препарату.
8 Пригнічення негативних емоцій (неспокій, страх, загальне збудження).
9 Протиалергічна дія зумовлена блокадою Н1-гістамінових рецепторів. Найбільше виражений цей ефект у дипразину (піпольфену).
10 М-холіноблокувальний ефект проявляється зниженням секреції слинних, бронхіальних і травних залоз.
Метаболізм, розподілення і виведення нейролептиків можна розглянути на прикладі аміназину. Препарат вводять всередину або парентерально. Тривалість його терапевтичної дії становить 6 годин. Із
шлунково-кишкового тракту всмоктується близько 30 % препарату.
Метаболізм аміназину відбувається у печінці. Виводиться препарат
через нирки і кишечник впродовж багатьох днів.
Галоперидол проявляє більш швидкий ефект. Максимальна його
концентрація накопичується в крові через 2–6 годин після приймання
всередину і зберігається на високому рівні до трьох діб.
Клозапін має ще більш швидкий, але короткочасний ефект. Максимальна концентрація клозапіну в крові спостерігається через
246
2 години, а основна частина прийнятої дози виводиться із організму
впродовж 1 доби.
Нейролептики застосовують у медичній практиці за такими показаннями.
1 Шизофренія, маніакально-депресивні психози в маніакальній
фазі, порушення психіки при органічних ураженнях мозку, епілепсії
та ін.
2 Загострення ендогенних психозів з галюцинаціями, маренням,
маніями, агресивністю.
3 Гострі психічні розлади із психомоторним збудженням, реактивні стани при травмах, інфекціях і т. п.
4 Делирій і абстинентний синдром.
5 Вегетоневрози при ішемічній хворобі серця, виразковій хворобі
шлунка, в клімактеричному періоді, при гіпертонічному кризі з явищами енцефалопатії.
6 Нудота і блювання різної природи, стійка гикавка.
7 Травматичний та опіковий шоки (препарати вводять внутрішньовенно крапельно для покращання кровопостачання внутрішніх органів).
8 Нейролептаналгезія (різновид загальної анестезії під час операцій, при тяжких опіках, травмах і т. п.).
Застосування нейролептиків може супроводжуватися розвитком
багатьох побічних ефектів.
1 У перші 10–12 годин після прийняття нейролептиків можуть
відзначатися тахікардія, зниження артеріального тиску (до ортостатичного колапсу), мимовільні скорочення м`язів обличчя і верхніх кінцівок.
2 Через 2–3 тижні регулярного приймання препаратів можуть
з`явитися скороминучі больові відчуття, парестезії, диспепсія, тимчасове підвищення або зниження температури тіла, порушення акомодації, слинотеча, сухість у роті.
3 Екстрапірамідні розлади (паркінсонізм, дискінезії різної локалізації і вираженості, м`язові дистонії). У жінок ці ускладнення трапляються в 2–3 рази частіше, ніж у чоловіків. Патогенез екстрапірамідних
розладів зумовлений блокадою гальмівних дофамінергічних впливів
клітин чорної субстанції на нейрони блідої кулі і хвостатого ядра. В
результаті цього посилюється потік полегшуючих впливів на мото247
нейрони спинного мозку. З`являються ригідність м`язів, тремор та інші екстрапірамідні розлади. Дана патологія буває у 25–38 % хворих,
що приймають нейролептики. Вона менш виражена при прийманні
препаратів, які вибірково блокують дофамінові рецептори в межах
лімбічної системи, кори мозку, а також проявляють супутні М-холіноблокувальні властивості. Так, навіть при довготривалому прийманні клозапіну екстрапірамідні розлади відсутні.
4 Гепатотоксичність більш характерна для нейролептиків групи
фенотіазину. У хворих у результаті холестазу та осередкових уражень
паренхіми печінки розвивається жовтяниця.
5 Алергічні реакції у вигляді шкірних симптомів (свербіж, висипання, екзема на руках і обличчі), набряк Квінке.
6 Порушення з боку крові: лейкопенія, агранулоцитоз, підвищення
показника ШОЕ. Іноді спостерігаються еритропенія, диспротеїнемія.
7 Офтальмологічні порушення у вигляді помутніння рогівки і кришталика зумовлені порушенням пігментного обміну в результаті активації
нейролептиками секреції меланостимулювального гормону.
8 Ендокринні порушення у вигляді підвищення секреції меланостимулювального гормону і пролактину та одночасного зниження
продукції соматотропного, адренокортикотропного, тиреотропного,
гонадотропних гормонів, окситоцину і вазопресину. Це є причиною
галактореї та аменореї у жінок, гінекомастії та імпотенції у чоловіків
та інших гормональних розладів.
9 У 30 % випадків при раптовому перериванні лікування фенотіазиновими препаратами розвивається синдром відміни, який проявляється нудотою, блюванням, погіршенням психічного стану.
10 Іноді розвивається злоякісний нейролептичний синдром, який
зумовлений ідіосинкразією до препаратів. У пацієнтів спостерігаються ригідність м`язів, різко підвищена температура тіла, порушення
свідомості й серцево-судинної системи. 10–20 % пацієнтів зі злоякісним нейролептичним синдромом помирає. Для лікування нейролептичного синдрому застосовують діазепам, бромокриптин і дантролен.
При тривалому застосуванні можливе звикання.
Лікарської залежності до нейролептиків не розвивається.
248
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Антидепресанти – це засоби різної хімічної будови, які здатні виводити людину зі стану депресії і субдепресії, повертати інтерес до
життя, активність та оптимізм.
Нині у світі відзначається прогресуюче зростання частоти депресій (3–5 % населення земної кулі страждає на цю недугу).
Класифікація препаратів
І. Засоби, що зменшують зворотне нейрональне захоплення моноамінів (трициклічні антидепресанти).
1 Засоби невибіркової дії, що блокують нейрональне захоплення
серотоніну та норадреналіну: імізин, амітриптилін, азафен,
фторацизин.
2 Засоби вибіркової дії:
2.1 Препарати, що блокують нейрональне захоплення серотоніну:
флуоксетин, флувоксамін, серталін.
2.2 Препарати, що блокують нейрональне захоплення норадреналіну: мапротилін.
ІІ Засоби, що блокують моноамінооксидазу (МАО).
1 Препарати невибіркової і незворотної дії (блокатори МАО-А і
МАО-В): ніаламід, трансамін.
2 Препарати вибіркової і зворотної дії (інгібітори МАО-А): моклобемід, піразидол, інказан.
Усі антидепресанти діють на рівні лімбічної системи. Трициклічні антидепресанти пригнічують зворотне нейрональне захоплення моноамінів. Препарати цієї групи гальмують зворотне нейрональне захоплення норадреналіну, дофаміну і серотоніну. Крім того, ці лікарські засоби сенсибілізують постсинаптичні рецептори до відповідних
медіаторів і блокують на пресинаптичних мембранах α2-адренорецептори, які обмежують викид медіатору за принципом зворотного
негативного зв`язку. В результаті концентрація медіатору в синаптичній щілині збільшується. Це й забезпечує антиастенічну та антидепресивну дії препаратів.
Механізм дії блокаторів МАО пов`язаний із пригніченням активності моноамінооксидази, яка локалізована в мітохондріях адренергічних і серотонінергічних нервових закінчень, а також у внутрішніх
органах (печінка, тонкий кишечник та ін.). В результаті блокади МАО
уповільнюється інактивація моноамінів: серотоніну, норадреналіну та
249
дофаміну, що супроводжується посиленим виходом цих медіаторів у
синаптичну щілину при надходженні імпульсів. Особливість препаратів невибіркової дії (блокують як МАО-А, так і МАО-В) полягає у тому, що вони незворотно пригнічують активність МАО, тому як ефективність, так і токсичність цих препаратів вища, ніж у інших антидепресантів.
Фармакологічні ефекти антидепресантів перелічені нижче.
1 Препарати цієї фармакологічної групи підвищують настрій; усувають нудьгу, пригніченість, відчуття безнадійності, суїцидальні думки.
2 Ряд трициклічних препаратів, крім того, мають седативний та
транквілізуючий ефекти, які зумовлені М-холіноблокуючими властивостями. Проявляються вони зменшенням неспокою, тривоги, страху.
Ці ефекти практично відсутні у флуоксетину, для якого характерний
деякий психостимулювальний ефект.
3 Для деяких препаратів характерний додатковий психозбуджувальний ефект (інгібітори МАО). Він зумовлений активацією норадренергічної передачі в ЦНС. У хворих відновлюються мотивація та
ініціатива, зменшуються розумова та фізична втома.
4 Для деяких препаратів (імізин та ін.) характерні периферичні
М-холіноблокувальний, спазмолітичний і антигістамінний ефекти.
Антидепресанти застосовують при депресіях та субдепресіях, при
неврастенії з елементами депресії, астенії, енурезі, неврозах,
нав`язливих станах, розладах сну на ґрунті депресії та ін.
Як правило, препарати призначають 1–2 рази на день. Терапевтичний ефект спостерігається через 7–14 днів. Ефект препаратів, які пригнічують нейрональне захоплення серотоніну (флуоксетин, серталін та
ін.), розвивається повільно (через 1–4 тижні). Курс лікування визначають індивідуально – від 1 до 6 місяців. Одночасне призначення інгібіторів МАО і трициклічних антидепресантів недопустиме, оскільки може
спровокувати тяжкі ускладнення, аж до смерті пацієнта.
При застосуванні трициклічних антидепресантів можливе зниження артеріального тиску, серцеві аритмії, порушення провідності. Під час
лікування інгібіторами МАО можуть спостерігатися підвищення артеріального тиску, тахікардія, психічне збудження. У деяких пацієнтів розвиваються жовтяниця, алергічні реакції, порушується кровотворення.
Трициклічні антидепресанти завдяки М-холіно-блокувальним властивостям можуть стати причиною сухості у роті, затримки сечовиведення,
запорів, загострення глаукоми. Інгібітори МАО-А і МАО-В можуть
250
спровокувати так званий «сирний синдром». Суть його полягає в тому,
що ці препарати можуть посилювати ефекти біогенних судинозвужувальних моноамінів – тираміну і фенілетиламіну, які містяться в таких
харчових продуктах, як сир, вершки, боби, кава, пиво, вино та ін. У звичайних умовах ці моноаміни інактивуються під впливом МАО печінки і
тонкого кишечнику. При одночасному застосуванні препаратів – інгібіторів МАО-А і МАО-В і вживанні в їжу вищеназваних продуктів проявляється судинозвужувальна дія тираміну і фенілетиламіну – розвивається різке підвищення артеріального тиску. У препаратів, які вибірково
блокують МАО-А, дія більш коротка і ймовірність гіпертонічного кризу
при прийманні продуктів, що містять тирамін, низька. Крім того, інгібітори МАО проявляють психостимулювальний ефект (викликають ейфорію, безсоння та ін.).
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ МАНІЙ
Для лікування маній використовують препарати літію: літію
карбонат, літію оксибутират. Ці препарати мають вузьке застосування в психіатрії: вони здатні попереджувати й усувати маніакальні прояви психозів з їх симптоматикою (ейфорія, легковажність,
надмірний оптимізм, маніакальні ідеї, мовне та рухове збудження
та ін.).
Точний механізм дії солей літію не з`ясований. Іони літію здатні
заміщати іони натрію у клітинах. Літій через швидкі натрієві канали
входить усередину клітини, де частково заміщає іони натрію. Однак
літій повільно виводиться із клітин, що впливає на процеси деполяризації мембран клітин. Крім того, літій зменшує на синаптичному рівні
вивільнення норадреналіну і дофаміну. Також літій впливає на вторинні посередники (інозитол і діацилгліцерол) в системі передачі збудження з α-адренорецепторів і М-холінорецепторів. Є дані про те, що
літій блокує аденілатциклазу і таким чином знижує утворення цАМФ
усередині клітин. У результаті всіх вищеназваних механізмів нормалізуються процеси деполяризації і реполяризації мембран, синтез і вивільнення медіаторів, спряження передачі збудження з рецепторів на
клітини органів і т. д. Під впливом тривалого застосування літію від251
буваються втрата організмом натрію, магнію, води і затримка іонів
кальцію.
При ентеральному введенні солі літію добре всмоктуються із кишечнику, потрапляють у кров і повільно проникають через гематоенцефалічний бар`єр. Виводяться препарати літію нирками.
Найбільш поширеним препаратом є літію карбонат. Дія препарату розвивається через 2–6 тижнів. Тривалість лікування не менше
2 років. Проте ремісії тривають 10–12 років і довше. Успіх лікування
залежить від дотримання точності в режимі приймання препарату.
Добові дози індивідуальні і коливаються від 0,6 до 1,6 г. Завдання лікаря полягає в підтриманні стабільної концентрації препарату в крові
та мозку. Концентрація літію в плазмі крові повинна бути в межах
0,6–1 мекв/л.
Показаннями до застосування солей літію є профілактика і лікування маніакальних станів.
Застосування препаратів літію може супроводжуватися такими
побічними ефектами, як диспепсія, тремтіння кінцівок, підвищена
втомлюваність, сонливість, головний біль, дисфункція щитовидної
залози, діарея, поліурія, спрага, порушення балансу електролітів і розлади функції нирок. Необхідно пам`ятати, що невелика кількість літію виділяється молочними залозами.
При отруєнні солями літію (можливе при передозуванні препаратів літію, при зниженому рівні натрію в організмі: безсольова дієта,
застосування сечогінних препаратів та ін.) спостерігаються блювання,
діарея, атаксія, судоми та інші ознаки. У тяжких випадках розвивається кома і можлива смерть пацієнта. Лікування гострих отруєнь солями
літію спрямоване на швидке виведення літію із організму. Для цього
призначають осмотичні діуретики (маніт), натрію гідрокарбонат. У
тяжких випадках показаний гемодіаліз.
ТРАНКВІЛІЗАТОРИ (АНКСІОЛІТИКИ)
Транквілізатори – це психотропні засоби, які пригнічують ЦНС і
проявляють при цьому анксіолітичну активність (зменшують внутрішнє напруження, неспокій, тривогу, страх). Препарати цієї групи ефективні при невротичних і неврозоподібних станах. Уперше транквілі252
затори були синтезовані в 1954 році в США. Першим препаратом був
мепробамат. Пізніше були синтезовані інші препарати.
Класифікація препаратів
1 Агоністи бензодіазепінових рецепторів:
1.1 Тривалої дії (час напіввиведення – 24–48 годин): діазепам
(сибазон, седуксен, валіум), феназепам, хлордіазепоксид
(еленіум, хлозепід).
1.2 Середньої тривалості дії (час напіввиведення – 6–24 години):
нозепам (оксазепам, тазепам), лоразепам, алпразолам.
1.3 Короткої тривалості дії (час напіввиведення – менше 6 годин):
мідазолам (дормікум).
2 Агоністи серотонінових рецепторів: буспірон.
3 Засоби різного типу дії: амізил, триоксазин, оксилідин.
4 «Денні» транквілізатори:
4.1 Похідні бензодіазепіну: гідазепам, мезапам (рудотель,
медазепам), дикалій клоразепат (транксен).
4.2 Різної хімічної будови: піроксан (α-адреноблокатор), пірацетам (ноотропний засіб), фенібут.
Транквілізатори – похідні бензодіазепіну
Похідні бензодіазепіну мають низьку токсинчість, тому широко
застосовуються в медициці. Препарати цієї фармакологічної групи є
агоністами бензодіазепінових рецепторів, які функціонально зв`язані з
ГАМКА-рецепторами. При взаємодії цих засобів з бензодіазепіновими
рецепторами спостерігається алостерична активація ГАМКАрецепторів. Таким чином, бензодіазепіни чинять ГАМК-міметичну
дію, в результаті чого збільшується частота відкривання іонофорів Cl-,
що супроводжується збільшенням потоку іонів Cl- усередину клітини.
Розвивається гіперполяризація мембрани і знижується нейрональна
активність.
Найбільш багатими на бензодіазепінові рецептори в ЦНС є лімбічна система (насамперед мозковий мигдалик і його зв`язки з гіпокампом) та кора головного мозку. В меншій кількості ці рецептори містяться в гіпоталамусі, таламусі, мозочку, спинному мозку. Отримані
дані про те, що з бензодіазепіновими рецепторами зв`язані енкефаліни
та ендорфіни.
253
Для транквілізаторів цієї групи характерні нижче перелічені
фармакологічні ефекти.
1 Анксіолітичний (протитривожний) ефект зумовлений впливом
препаратів на лімбічну систему. Цей ефект проявляється зменшенням
емоційної лабільності, зниженням психічної напруженості, тривоги,
страху. Життєві ситуації, які до цього розцінювалися як стресові, хворий сприймає більш спокійно, тверезо. Критичне ставлення до подій
та вчинків зберігається повністю.
2 Седативний ефект зумовлений дією бензодіазепінів на відповідні рецептори в ретикулярній формації стовбура мозку. Крім того,
препарати підвищують активність внутрішньокіркових гальмівних
нейронів. Психоседативний ефект є причиною зниження швидкості й
точності реакцій на зовнішні подразники, розвитку сонливості, зниження працездатності. Амбулаторне призначення бензодіазепінів диспетчерам, водіям, монтажникам, будівельникам та людям інших професій, робота яких потребує підвищеної уважності, недопустиме.
3 Снодійний ефект розвивається в результаті того, що зменшується емоційне напруження. Препарати сприяють засинанню та збільшують загальну тривалість сну за рахунок неглибоких стадій (переважно
другої). Фазу десинхронізованого сну транквілізатори скорочують,
але менше, ніж похідні барбітурової кислоти.
4 Міорелаксуючий ефект похідних бензодіазепіну зумовлений
впливом препаратів на вставні ГАМКергічні нейрони на рівні спинного мозку, з участю яких здійснюється гальмівна регуляція функцій
мотонейронів.
5 Протисудомний ефект зумовлений здатністю бензодіазепінів
пригнічувати судомні розряди в гіпокампі, який у першу чергу включається в патогенез більшості судомних реакцій.
6 Амнестичний ефект бензодіазепінів зумовлений зниженням активності кори головного мозку.
7 Потенціювання дії препаратів, які пригнічують центральну нервову систему, в тому числі наркотичних аналгетиків.
У медичній практиці транквілізатори – похідні бензодіазепіну застосовують за такими показаннями:
1 У психіатричній і неврологічній практиці бензодіазепіни застосовують при так званих пограничних станах: неврозах, психопатіях,
невротичних реакціях та ін.
254
2 Транквілізатори поряд з основною терапією призначають для
лікування ряду терапевтичних захворювань, в основу яких покладений невротичний фактор: стенокардія, перенесений інфаркт міокарда,
кардіалгії, загострення гіпертонічної хвороби, виразкова хвороба,
бронхіальна астма та ін.
3 Епілептичний статус, епілепсія, м`язовий гіпертонус на ґрунті
травм ЦНС, інсультів.
4 Для премедикації у пацієнтів з високою психоемоційною лабільністю, для атаралгезії (транквілоаналгезії) у дітей, людей похилого
віку та у хворих з високим анестезіологічним ризиком; при лікуванні
травм та опіків, для профілактики шоку.
5 Стресові ситуації у здорових людей для попередження невротичних зривів. Певну перевагу для людей, професія яких потребує зібраності та уваги, мають «денні» транквілізатори.
6 Атаралгезія (використовують комбінацію транквілізатора з наркотичним аналгетиком, наприклад – сибазон з фентанілом або промедолом).
7 Порушення сну.
8 Абстинентний синдром у перші часи після пологів у новонароджених дітей жінок-наркоманів (вводять сибазон внутрішньовенно).
Будучи ліпофільними сполуками, бензодіазепіни легко всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, добре проникають через гематоенцефалічний та інші тканинні бар`єри. В організмі похідні бензодіазепіну зазнають біотрансформації. Препарати короткої дії (оксазепам,
грандаксин та ін.) біотрансформуються шляхом глюкуронізації, а препарати тривалої дії піддаються деметилюванню з утворенням активних метаболітів. Незмінені препарати та їх метаболіти виводяться переважно нирками, частково – кишечником.
Приймання транквілізаторів може супроводжуватися сонливістю, зниженням працездатності, м`язовою слабкістю, уповільненням
психомоторних реакцій та інтелектуальних функцій, порушенням
менструального циклу, зниженням лібідо. Пацієнтам, професія яких
потребує уважності та швидкої реакції, амбулаторно бензодіазепіни
призначати не можна. Похідні бензодіазепіну іноді токсично впливають на плід у вагітних жінок. Тривале приймання препаратів
спричиняє розвиток лікарської залежності (фізичної та психічної).
При раптовій відміні препаратів розвиваються безсоння, тривога,
депресії, збудження, судоми. Характерні підвищення чутливості до
255
світла і звуку, зміни зорового сприйняття. Для профілактики абстиненції транквілізатори слід призначати по можливості короткими
курсами (7–10 днів), уникати раптових перерв при прийманні і поступово знижувати дозу по закінченні терапії. До препаратів розвивається звикання, тому при тривалому застосуванні їх терапевтична
ефективність знижується.
Необхідно враховувати, що алкоголь потенціює дію транквілізаторів, і така комбінація може стати причиною коматозного стану, зниження артеріального тиску, пригнічення дихання та інших симптомів отруєння. Лікування гострих отруєнь транквілізаторами проводиться за допомогою засобів симптоматичної терапії. Доведений антагонізм між
бензодіазепінами та еуфіліном, який вводять при їх передозуванні. При
отруєнні похідними бензодіазепіну гемодіаліз не ефективний.
Агоністи серотонінових рецепторів
До агоністів серотонінових рецепторів належить буспірон. Препарат стимулює 5-НТ1А серотонінові рецептори, що супроводжується
аутоінгібуючим ефектом, який приводить до зменшення синтезу і вивільнення серотоніну. Буспірон проявляє виражений анксіолітичний
ефект, який розвивається впродовж 1–2 тижнів. Препарат не проявляє
седативної, міорелаксуючої і протисудомної дії. Призначають буспірон всередину. Препарат добре всмоктується із кишечнику, біотрансформується в печінці, метаболіти виводяться нирками. Буспірон добре
переноситься пацієнтами. Іноді можливі такі побічні ефекти, як головний біль, диспепсія, роздратованість.
Транквілізатори різної хімічної будови
До даної групи препаратів відносять амізил. Препарат блокує
центральні М-холінорецептори на рівні ретикулярної формації головного мозку. Амізил проявляє також седативний, протисудомний, протикашльовий, анестезувальний і антигістамінний ефекти. Внаслідок
блокування периферичних М-холінорецепторів можливі сухість у роті, мідріаз. Також амізил зменшує спазм гладеньких м`язів.
Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, виводиться із сечею. Тривалість дії – кілька годин.
256
Тріоксазин має слабку транквілізуючу дію. Вона поєднується із
стимулювальним ефектом. Підвищується настрій без сонливості та
загальмовування. Препарат добре переноситься хворими.
Анксіолітичні властивості також виражені у β-адреноблокаторів,
які проникають через гематоенцефалічний бар`єр.
Денні транквілізатори
Денні транквілізатори можуть проявляти, крім анксіолітичного,
також заспокійливий, міорелаксуючий, протисудомний ефекти. Однак
міорелаксуючий і седативний ефекти значно менш виражені. А у деяких препаратів заспокійлива дія поєднується з активуючим ефектом.
У зв`язку з цим денні транквілізатори менше пригнічують працездатність впродовж дня, за що й отримали назву «денні». Даним препаратам надають перевагу при призначенні дітям, пацієнтам похилого віку
та ослабленим хворим.
СЕДАТИВНІ ЗАСОБИ
Седативні засоби – це заспокійливі препарати, які знижують збудливість ЦНС та її реактивність до різних стимулів. Силою пригнічувальної дії на нервову систему ці засоби значно поступаються нейролептикам і транквілізаторам. Седативні засоби не впливають на емоційну сферу, не усувають відчуття страху і неефективні при психічних
розладах.
Класифікація препаратів
1 Солі бромистоводневої кислоти: натрію та калію броміди.
2 Седативні засоби рослинного походження: настої та настойки валеріани, собачої кропиви, пасифлори, півонії та
ін., а також виготовлені на їх основі комбіновані препарати (валокордин, корвалол, корвалдин, заспокійливі збори, мікстура
Павлова, мікстура Бехтерєва, мікстура Кватера, «Новопасит», «Персен» та ін.).
3 Барбітурати в субгіпнотичних дозах (1/3–1/10 снодійної дози):
(фенобарбітал).
Механізм дії більшості седативних засобів залишається невідомим. Однак встановлено, що седативні засоби позбавлені спрямованої
257
дії на «рецепторне поле» клітин і на обмін нейромедіаторів. В основу
седативної дії препаратів покладено вплив переважно на кору головного мозку за рахунок посилення процесів гальмування (не змінюючи
процесів збудження). Таким чином, седативні препарати відновлюють
баланс нервових процесів.
Для седативних препаратів характерні такі фармакологічні ефекти:
1 Заспокійливий ефект без суттєвих змін нормального функціонування ЦНС. Препарати зменшують підвищену дратівливість.
2 Седативні засоби посилюють дію снодійних засобів та аналгетиків.
3 Препарати цієї групи полегшують настання природного сну і
поглиблюють його, хоча власне снотворної дії не мають.
4 Броміди проявляють протиепілептичні властивості, хоча суттєво поступаються іншим протиепілептичним засобам.
Показаннями до застосування седативних засобів є:
1 Підвищена збудливість, нервозність, неврози.
2 Дискомфорт у ділянці серця, дистонії органів з гладенькою мускулатурою.
3 Погіршене засинання.
4 Початкові форми гіпертонічної хвороби.
5 Епілепсія (солі брому).
Броміди добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту. Розподіляючись в організмі, вони сприяють виведенню хлоридів із сечею. Навпаки, підвищене надходження хлоридів в організм значно
прискорює виведення бромідів. Таким чином, кількість брому в організмі можна легко регулювати не лише за допомогою дози препарату,
а й зміною кількості вживаних хлоридів. Виводяться броміди із організму в основному через нирки. Тривалість їх виведення з організму –
1–2 місяці. Препаратам брому властива здатність до кумуляції. Тому,
незважаючи на велику широту терапевтичної дії, тривале приймання
бромідів може стати причиною хронічного отруєння – бромізму. Основними симптомами його є загальна загальмованість, зниження
пам`яті. Одночасно спостерігаються запальні явища з боку слизових
оболонок ротової порожнини, бронхів, кишечнику, які супроводжуються кашлем, ринітом, кон`юнктивітом, проносами. Типовою ознакою є висипання на шкірі. При появі симптомів бромізму препарати
брому треба негайно відмінити. Лікування полягає в призначенні ве258
ликих кількостей кухонної солі (до 20–25 грамів) та води, сечогінних
препаратів.
Препарати із коренів та кореневищ валеріани, крім седативної дії,
проявляють також спазмолітичний ефект. Ці засоби малотоксичні,
тому їх можна приймати тривалий час.
ПСИХОСТИМУЛЮВАЛЬНІ ЗАСОБИ
Психостимулятори – це лікарські препарати, під впливом яких
вибірково підвищуються психічна діяльність і фізична працездатність,
покращується настрій і зменшуються відчуття втоми, голоду та спраги, зникають сонливість і негативні емоційні переживання.
Класифікація препаратів
1 Похідні фенілалкіламіну: фенамін (амфетамін).
2 Похідні сидноніміну: сиднокарб.
3 Похідні пурину (ксантину): кофеїн.
4 Похідні піперидину: меридил, перидрол.
Фенілалкіламіни
Першим представником фенілалкіламінів є фенамін (амфетамін), який був синтезований у 1910 році. Було встановлено, що у
людини цей препарат підвищує рухову і психічну активність, знижує
втому, покращує настрій, викликає відчуття припливу сил і відстрочує
потребу у сні. Однак підвищення фізичної і розумової діяльності відбувається за рахунок використання резервних можливостей організму.
Через це систематичне приймання подібних препаратів особливо небезпечне. Після приймання подібних препаратів для компенсації виснажених енергетичних резервів організму необхідний повноцінний
відпочинок.
Фенілалкіламіни активують адренергічну передачу нервових імпульсів на всіх рівнях (від ЦНС до виконавчих органів) і регулюють
клітинний обмін.
Прояви взаємодії цих препаратів з адренергічними медіаторами в
синапсах багатогранні:
– фенілалкіламіни є непрямими адреноміметиками. В адренергічних закінченнях вони витісняють катехоламіни із пулу, що легко мо259
білізується, в результаті цього концентрація медіатору в синаптичній
щілині збільшується, а отже, посилюється їх дія на постсинаптичні
рецептори;
– фенілалкіламіни гальмують зворотне захоплення медіаторів із
синаптичної щілини, що також посилює дію останніх на постсинаптичні рецептори;
– препарати даної групи є зворотними інгібіторами МАО.
Таким чином, під впливом фенілалкіламінів відбувається значна
активація адренергічної передачі нервових імпульсів за участі норадреналіну, адреналіну і дофаміну. Ступінь активації пропорційний дозі
препаратів.
Нижче розглянуті фармакологічні ефекти фенілалкіламінів.
1 Психостимулювальний ефект. Після приймання фенілалкіламінів на фоні розумової втоми її ознаки зменшуються, зникає сонливість, підвищується настрій, з`являються легка ейфорія, бажання працювати. Прискорюються ритм та об`єм тимчасової пам`яті, але переведення інформації в постійну пам`ять не зростає. Покращується виконання стереотипної роботи. Під впливом фенілалкіламінів на 10–12
годин відстрочується потреба у сні. Однак після їх приймання необхідний тривалий повноцінний відпочинок. Препарати послаблюють
ефект снодійних і психоседативних засобів.
2 Фенілалкіламіни спричиняють типовий «допінговий» ефект –
підвищується фізична витривалість, зростає темп виконання роботи.
3 Препарати стимулюють серцево-судинну систему. В результаті
з`являється тахікардія, зростають ударний та хвилинний об`єми серця,
звужуються судини, підвищується артеріальний тиск, зменшується
мозковий кровотік.
4 Метаболічні ефекти фенілалкіламінів проявляються підвищенням рівня цукру, лактату, пірувату, вільних жирних кислот у крові. Ці
зміни зумовлені активацією глікогенолізу в печінці, м`язах серця і ліполізу в жировій тканині. Одночасно гальмується глюконеогенез.
5 Анорексигенний ефект (зниження апетиту) зумовлений стійким
збудженням центру насичення, який, у свою чергу, гальмує центр голоду.
6 Аналептичний ефект (стимулює дихальний центр).
7 Можливість розвитку лікарської залежності (психічної та фізичної) при повторних прийманнях психостимуляторів пов`язана з їх
центральною дією. Потенційна небезпека розвитку лікарської залеж260
ності є причиною, яка змушує ставитися до всієї групи психостимуляторів як до можливих наркотиків. Препарат може кумулювати в організмі.
Застосування фенаміну можливе при невротичних станах, при
нарколепсії, для підвищення працездатності при втомі, при отруєннях
препаратами, які пригнічують ЦНС (наркотичного типу дії). Однак у
зв`язку із здатністю препарату викликати лікарську залежність фенамін у клінічній практиці не застосовується.
Похідні сидноніміну
Сиднокарб подібний до фенаміну, але менш токсичний. Дія
препарату розвивається поступово і триває довго. Переноситься сиднокарб добре, у нього відсутній виражений периферичний симпатоміметичний ефект. Препарат не спричиняє вираженої ейфорії і рухового
збудження. Призначати цей лікарський засіб слід у першій половині
дня, щоб уникнути безсоння. При передозуванні сиднокарбу можливі
збудження, неспокій, безсоння, підвищення артеріального тиску.
Похідні пурину
Типовим представником цієї групи є кофеїн – алкалоїд, який міститься в листі чаю, насінні кави, плодах коли та інших рослинах.
Кофеїн проявляє психостимулювальну дію, основою якої є блокада фосфодіестерази – ферменту, який гідролізує цАМФ. У результаті в клітинах ЦНС та інших тканин (серце, жирова тканина, гладенькі
м`язи внутрішніх органів, скелетна мускулатура) накопичується
цАМФ ( вторинний посередник в передачі сигналу від медіатору),
який стимулює метаболічні процеси. Важливе місце в механізмі дії
кофеїну належить конкуренції з аденозином за аденозинові А1 і А2-рецептори (аденозин пригнічує ЦНС).
Під впливом кофеїну активізується психічна діяльність, підвищуються розумова та фізична працездатність, рухова активність. Дія
кофеїну залежить від типу нервової системи (для стимуляції слабкого
типу потрібні менші дози препарату, для сильного – більші). Від дози
кофеїну залежить якісний прояв ефекту: в малих дозах препарат стимулює, а у великих – пригнічує ЦНС.
Для кофеїну характерні такі фармакологічні ефекти:
261
1 Психостимулювальний ефект зумовлений здатністю препарату
активізувати психічну діяльність, фізичну та розумову працездатність,
тимчасово знімати втому та сонливість.
2 Аналептичний ефект (стимуляція дихання і кровообігу). Кофеїн
чинить прямий стимулювальний вплив на дихальний і судиноруховий
центри. Зростають частота та глибина дихання. В результаті підвищення тонусу судинорухового центру периферичні судини звужуються, і підвищується артеріальний тиск.
3 Вплив кофеїну на серцеву систему складається як із центральних, так і периферичних компонентів. Так, препарат підвищує тонус
ядер блукаючого нерва (центральний компонент), результатом чого є
брадикардія. Пряма дія кофеїну на серце (периферичний компонент)
супроводжується збільшенням сили та частоти скорочень міокарда
(результат пригнічення фосфодіестерази). Сумарний ефект залежить
від того, який компонент домінує.
4 Вплив кофеїну на тонус судин також складається із центрального і периферичного компонентів. Активація судинорухового центру
(центральний компонент) під впливом кофеїну супроводжується спазмом периферичних судин і підвищенням артеріального тиску. Пряма
дія кофеїну на судини (периферичний компонент) проявляється зниженням їх тонусу, особливо судин скелетних м`язів, серця та нирок.
Сумарний ефект визначається домінуючим компонентом. В умовах
патології, коли різко знижується артеріальний тиск, домінує центральний компонент впливу кофеїну на судини – після введення препарату тиск підвищується. У здорових людей, незважаючи на переважання
прямого компонента в дії кофеїну на судини, артеріальний тиск не
знижується завдяки підвищеній роботі серця. Судини мозку під впливом кофеїну спочатку розширюються, а потім тонус їх дещо зростає.
5 Сечогінний ефект є результатом покращання ниркового кровотоку і зниження реабсорбції натрію і води в ниркових канальцях.
6 Підвищення секреції залоз шлунка, кислотності шлункового соку та вмісту в ньому пепсину є результатом активації центрів парасимпатичної нервової системи.
7 Посилення спинномозкових рефлексів за рахунок полегшення
міжнейронної передачі.
Кофеїн добре всмоктується у кишечнику. В організмі основна частина (близько 90 %) препарату зазнає печінкової біотрансформації
262
шляхом окиснення і диметилювання. Кофеїн та його метаболіти виводяться через нирки.
У медичній практиці кофеїн застосовують за такими показаннями:
1 Для тимчасового усунення потреби у відпочинку, підвищення
розумової та фізичної працездатності у здорових людей.
2 Лікування гіпотоній різного походження.
3 Отруєння алкоголем, наркотиками, снодійними препаратами.
4 Мігрень. Кофеїн призначають частіше у комбінації з ненаркотичними аналгетиками (таблетки «Цитрамон» та ін.) або алкалоїдами
маткових ріжків (таблетки «Кофетамін»).
5 Психічна пригніченість.
6 Підвищення секреції залоз шлунка (з діагностичною метою).
Протипоказаний кофеїн при артеріальній гіпертензії, атеросклерозі, глаукомі та безсонні. Тривале застосування кофеїну супроводжується незначним звиканням і розвитком психічної залежності (теїзм).
Похідні піперидину також стимулюють ЦНС. За психостимулювальною дією піридрол перевищує меридил і не поступається фенаміну. Обидва препарати не мають небажаних ефектів з боку серцевосудинної системи.
НООТРОПНІ ЗАСОБИ
Ноотропні засоби – це лікарські препарати, які стимулюють вищу
інтегративну діяльність мозку, покращують мислення, пам`ять, здатність до навчання. На відміну від інших психотропних засобів вони не
проявляють психостимулювального або психоседативного ефектів, не
підвищують фізичну працездатність, не впливають на емоційну сферу.
Свій позитивний вплив ноотропи проявляють лише при тривалому
застосуванні (2–5 місяців).
Класифікація препаратів
1 Похідні піролідону: пірацетам, етифацетам.
2 Похідні ГАМК: аміналон (гамалон), натрію оксибутират, фенібут, пантогам, пікамілон.
3 Нейропептиди та їх аналоги: синактен-депо, тироліберин,
мелатонін.
263
4 Цереброваскулярні засоби: серміон (ніцерголін), вінпоцетин (кавінтон), вінкапан (девінкан), стугерон (цинаризин),
пентоксифілін (трентал), ксантинолу нікотинат (компламін).
5 Похідні піридоксину: піридитол (енцефабол).
6 Антиоксиданти: кислота нікотинова, токоферол, мексидол, іонол, берлітіон.
7. Препарати інших груп: калію оротат, актовегін, церебролізин, солкосерил, рослинні засоби (настойка женьшеня,
ехінацеї, лимоннику), танакан, мемоплант, амінокислоти
(гліцин, глютамінова кислота).
У механізмі дії ноотропних засобів найважливіше місце належить
зміні біоенергетичних процесів у нервових клітинах. Під впливом ноотропів у мозковій тканині посилюється синтез АТФ, білків і РНК;
покращується утилізація глюкози; підвищується активність аденілатциклази, фосфоліпази А2, фосфокіназ А1 і А2; зростає обмін фосфатидилхоліну і фосфатидилетаноламіну; зменшується кортикальний викид проліну. Під впливом ноотропів відбуваються також стійкі перебудови ліпідно-білкових компонентів мембран нейронів. На медіаторному рівні посилюються ГАМКергічні та глютаматергічні процеси,
активуються адренергічні та дофамінергічні механізми, зростає вміст
ацетилхоліну та серотоніну.
Препарати покращують пам`ять і розумову діяльність, полегшують навчання, підвищують стійкість мозку до гіпоксії та дії токсичних
речовин, покращують мовні функції, зменшують запаморочення, головний біль, сонливість, апатію. На вищу нервову діяльність здорових
людей ці препарати не впливають.
Ноотропні засоби знайшли широке застосування при патологічних станах, що зумовлені та супроводжуються порушенням судинного
тонусу та процесів обміну в ЦНС: інсульті (період реабілітації), розумовій відсталості у дітей, травмах черепа, епілепсії, старечому слабоумстві, атеросклерозі, гіпертонічній хворобі, алкоголізмі, наркоманії,
неврозах, ішемії мозку.
Найбільш широко використовуваним препаратом цієї групи є пірацетам (ноотропіл). За хімічною будовою препарат є похідним
ГАМК. Вищеназвана характеристика препаратів цієї групи цілком
264
стосується і пірацетаму. Протипоказаний цей лікарський засіб при
вагітності, гострій недостатності нирок.
Аміналон також є похідним ГАМК. Препарат покращує кровопостачання мозку, проявляє протисудомну та гіпоглікемічну (при підвищеному рівні глюкози в крові) дії; знижує артеріальний тиск (при
артеріальній гіпертензії), частоту скорочень серця. Протипоказанням
до застосування аміналону є індивідуальна підвищена чутливість до
препарату.
Вінпоцетин (кавінтон) – похідний алкалоїду барвінка малого. Він розширює церебральні судини, покращує кровопостачання і
оксигенацію мозку, засвоєння глюкози, знижує агрегацію тромбоцитів, підвищує рівень цАМФ. Протипоказання до застосування: вагітність, період лактації, тяжка ішемічна хвороба серця, аритмії.
Ніцерголін (серміон) – препарат із групи α-адреноблокаторів.
Знижує тонус судин, покращує мозковий кровообіг, активує процеси
обміну, підвищує постачання кисню і глюкози до тканин мозку, знижує артеріальний тиск у хворих на гіпертонію.
Цинаризин (стугерон) належить до групи блокаторів кальцієвих каналів, є похідним піперазину. Препарат зменшує спазм судин
головного мозку, знижує агрегацію тромбоцитів, проявляє антигістамінну активність. Системний артеріальний тиск при цьому не змінюється. Даний препарат разом із пірацетамом входить до складу комбінованого препарату «Фезам».
Пентоксифілін є спазмолітичним засобом. Препарат блокує
фосфодіестеразу. Спричиняє накопичення цАМФ, конкурує з аденозином за аденозинові рецептори. Пентоксифілін підвищує вміст кисню у тканинах мозку, покращує мікроциркуляцію, порушує агрегацію
тромбоцитів, підвищує еластичність мембран еритроцитів, покращує
плинність крові. Використовують препарат при порушеннях кровопостачання мозку, а також при порушеннях мікроциркуляції ока, серця,
нирок (нефроангіопатіях), функціональних порушеннях слуху.
Натрію оксибутират – натрієва сіль γ-аміномасляної кислоти
(ГАМК). Препарат проявляє деяку ноотропну активність, характеризується вираженим антигіпоксичним ефектом, підвищує стійкість мозку, серця, а також сітківки ока до гіпоксії. Препарат проявляє седативний і центральний міорелаксуючий ефекти, у великих дозах викликає
сон і наркоз. Аналгетичного ефекту не проявляє, однак посилює дію
265
аналгезивних і наркотичних засобів. Характеризується протишоковою
активністю.
Фенібут – це фенільна похідна ГАМК. Препарат одночасно
проявляє ноотропну і анксіолітичну активності.
У групі ноотропів є також похідні ряду вітамінів: пантогам, піридитол, пікамілон. Пантогам – похідна ГАМК і пантотенової кислоти. Піридитол містить 2 молекули піридоксину, з`єднаних дисульфідним містком. Обидва препарати активують метаболічні процеси
головного мозку і проявляють антигіпоксичний ефект. Пікамілон
містить у структурі молекули ГАМК і нікотинову кислоту. Проявляє
ноотропний ефект. Покращує мозковий кровообіг.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬ
ПРИ ПОРУШЕННІ МОЗКОВОГО
КРОВОТОКУ
Порушення мозкового кровотоку – одна з основних причин смертності та інвалідизації населення. Причини цієї патології – функціональні й органічні порушення прохідності церебральних судин (спазм,
емболії, тромбоз, атеросклероз, геморагії). Даний патологічний стан
потребує невідкладного фармакологічного втручання.
Засоби, що поліпшують кровопостачання мозку при ішемії, поділяють на такі групи.
Класифікація
І Засоби, що впливають на агрегацію тромбоцитів і згортання
крові.
1 Антиагреганти: кислота ацетилсаліцилова, тиклопідин.
2 Антикоагулянти: гепарин, низькомолекулярні гепарини,
синкумар, фенілін, варфарин.
ІІ Засоби, що підвищують мозковий кровотік і резистентність
мозку до гіпоксії.
1 Блокатори кальцієвих каналів L-типу: німодипін, цинаризин
(стугерон), флунаризин.
2 Похідні алкалоїдів барвінка малого: вінпоцетин.
3 Похідні алкалоїдів маткових ріжків: ніцерголін.
4 Похідні нікотинової кислоти: ксантинолу нікотинат.
266
5 Ноотропні засоби: аміналон, пірацетам (ноотропіл), пікамілон.
6 Похідні метилксантину: пентоксифілін.
7 Міотропні спазмолітики: папаверину гідрохлорид, но-шпа
(дротаверин), дибазол (бендазол).
8 Білкові гідролізати: церебролізин, актовегін, солкосерил.
Засоби, що впливають на агрегацію тромбоцитів і згортання крові, описані у відповідному розділі.
ЗАСОБИ, ЩО ПІДВИЩУЮТЬ МОЗКОВИЙ
КРОВОТІК І РЕЗИСТЕНТНІСТЬ МОЗКУ
ДО ГІПОКСІЇ
Блокатори кальцієвих каналів L-типу
Препарати даної групи (німодипін, цинаризин, флунаризин)
блокують кальцієві канали L-типу мембран, порушуючи надходження
кальцію у клітини гладеньких м`язів судин і тромбоцити. Знижуються
тонус артеріол мозку, їх спазм, пригнічується агрегація тромбоцитів.
Зростає мозковий кровотік. Якщо була порушена розумова діяльність
мозку (наприклад, у людей похилого віку), то вона поліпшується.
Препарати цієї групи переносяться добре, іноді можуть бути диспепсичні розлади, головний біль, сонливість, сухість у роті.
Препарати алкалоїдів барвінку рожевого
Вінпоцетин (кавінтон) – напівсинтетична похідна алкалоїду
девінкану. Препарат пригнічує фосфодіестеразу, сприяючи таким чином накопиченню цАМФ. Це супроводжується зниженням тонусу судин, зменшенням агрегації тромбоцитів і підвищенням еластичності
еритроцитів. Нормалізуються кровотік і обмін речовин у тканинах
мозку. Кавінтон призначають всередину і вводять внутрішньовенно
крапельно. Показаний препарат при неврологічних і психічних порушеннях на фоні порушень мозкового кровообігу, у постінсультному
періоді, при гіпертонічній енцефалопатії, погіршенні пам`яті, запамороченнях, ішемії тканин ока та ін. Як побічні ефекти можуть спостерігатися гіпотонія, тахікардія, аритмії.
267
Похідні алкалоїдів маткових ріжків
Ніцерголін (серміон) – похідна алкалоїдів маткових ріжків і
нікотинової кислоти. Препарат виявляє α-адреноблокувальну і міотропну спазмолітичну дії. Ніцерголін розширює мозкові і периферичні
судини, поліпшує біосинтез білків, зменшує агрегацію тромбоцитів.
Застосовують серміон при порушеннях мозкового кровообігу, мігрені,
розладах периферичної гемодинаміки, ішемії зорового нерва. Терапія
ніцерголіном може супроводжуватися диспепсичними розладами, гіпотензією, почервонінням шкіри, свербінням.
Похідні нікотинової кислоти
Ксантинолу нікотинат (компламін) – похідна нікотинової
кислоти і теофіліну. Препарат розширює периферичні судини, поліпшує мозковий кровообіг, зменшує гіпоксію центральної нервової системи, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Подібно до теофіліну посилює скорочення міокарда. Призначають препарат всередину, внутрішньом`язово і внутрішньовенно. Показаний ксантинолу нікотинат при
облітеруючому ендоартеріїті, хворобі Рейно, діабетичній ангіопатії,
порушеннях мозкового кровообігу, мігрені. Як побічний ефект найбільш часто є гіпотензія.
Ноотропні засоби
Аміналон і пірацетам є похідними γ-аміномасляної кислоти
(ГАМК), пікамілон – похідна ГАМК і нікотинової кислоти. Дані препарати малотоксичні. Ноотропи збільшують мозковий кровотік (особливо пікамілон), поліпшують функціональну активність нервових клітин, виявляють антигіпоксичний ефект. Пікамілону властивий також
транквілізуючий ефект, який не супроводжується седативною дією.
Усі препарати знімають спазм судин мозку, підвищують фізичну і розумову працездатність у постішемічному періоді, після перевтоми або
психоемоційного стресу.
Похідні метилксантину
Пентоксифілін (трентал, агапурин) за хімічною структурою подібний до теоброміну. Трентал блокує фосфодіестеразу і сприяє накопиченню цАМФ. Препарат розширює судини, пригнічує агре268
гацію тромбоцитів, зменшує в`язкість крові, підвищує еластичність
еритроцитів, поліпшує мікроциркуляцію. Показаний трентал при порушеннях мозкового кровообігу на фоні спазмів і склерозу, при діабетичній ангіопатії, порушеннях кровопостачання очей. Як побічні ефекти можуть бути почервоніння обличчя, запаморочення, диспепсії.
Міотропні спазмолітики
Папаверин, но-шпа, дибазол знімають спазми гладеньких
м`язів у організмі, у тому числі і спазми судин головного мозку. Препарати добре переносяться хворими.
Білкові гідролізати
Церебролізин, актовегін, солкосерил добре проникають
через гематоенцефалічний бар`єр і відновлюють порушені обмінні
процеси в ішемізованих ділянках мозку. Препарати мають мембраностабілізувальні, антиоксидантні властивості, захищають клітини головного мозку від пошкоджень.
ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ МІГРЕНІ
Поширеною формою порушення циркуляції крові головного мозку є мігрень. Вона зумовлена дисфункцією вазомоторної регуляції.
Частіше на мігрень страждають жінки (75 % випадків). Виявляється
мігрень нападами однобічного головного болю, який супроводжується нудотою, блюванням, зоровими і слуховими порушеннями, парестезіями, скутістю м`язів та ін. Напади повторюються протягом багатьох років, тривалість їх від 4 до 72 годин.
Важливу роль у розвитку мігрені відіграє серотонін. Стимулюючи
5-НТ2А-рецептори, медіатор спричиняє спазм артерій і вен. Активація
5-НТ1-рецепторів серотоніном супроводжується розширенням периферичних судин і спазмом церебральних судин. Серотонін розширює артеріоли і спазмує венули, що супроводжується підвищенням тиску у капілярах.
Крім того, медіатор підвищує проникність стінки капілярів для білків.
Сьогодні вважають, що основну роль у патогенезі мігрені відіграють серотонінові рецептори 5-НТ1Д і 5-НТ1В.
Препарати для лікування мігрені класифікують таким чином.
269
Класифікація
І Препарати для усунення гострих нападів мігрені.
1 Алкалоїди маткових ріжків: ерготамін, дигідроерготамін.
2 Похідні індолу: суматриптан.
3 Ненаркотичні аналгетики: парацетамол, напроксен, аспірин, індометацин, ібупрофен.
ІІ Препарати для профілактики нападів мігрені.
1 β-Адреноблокатори: анаприлін (пропранолол), атенолол,
метопролол.
2 Трициклічні сполуки: нізотифен.
3 Похідні лізергінової кислоти: метисерид.
4 Нестероїдні протизапальні засоби: напроксен.
5 Трициклічні антидепресанти: амітриптилін;
6 Протиепілептичні засоби: карбамазепін, клоназепам.
Для усунення мігрені здавна використовували алкалоїди маткових ріжків. Ерготамін і дигідроерготамін блокують не лише
α-адренорецептори, а й серотонінові та дофамінові рецептори. У результаті такої дії зменшується амплітуда коливань мозкових судин.
Суматриптан (імігран) вибірково діє на 5-НТ1Д-рецептори.
Тонус церебральних судин при цьому зростає, головний біль зменшується. Вводять препарат всередину, підшкірно, інтраназально. Тривалість дії – близько 12 годин. Як побічні ефекти можуть спостерігатися
спазм коронарних судин, нудота, блювання, запаморочення, відчуття
жару та ін.
Фармакодинамічні та фармакокінетичні особливості інших препаратів для лікування мігрені описані у відповідних розділах.
Метисерид є антагоністом серотонінових 5-НТ2-рецепторів.
Препарат ефективний у більшості хворих, однак застосування його
обмежене, оскільки при прийманні впродовж більше 5–6 тижнів метисерид може спричинити ниркову недостатність і ретроперитонеальний фіброз. Крім того, можливі блювання, нудота і діарея.
270
АДАПТОГЕНИ ТА ЗАГАЛЬНОТОНІЗУЮЧІ
ЗАСОБИ
Адаптогенами називають препарати переважно рослинного походження (нативні або у вигляді чистих діючих речовин), які проявляють
загальнотонізуючу дію на функції ЦНС, ендокринну регуляцію, процеси обміну і підвищують опір організму до несприятливих впливів.
Класифікація препаратів
1 Галенові препарати рослинного походження: настойки та
рідкі екстракти лимоннику, женьшеня, заманихи високої,
родіоли рожевої, елеутерококу, левзеї, ехінацеї; сапарал
(сума амонійних солей тритерпенових глікозидів із коренів аралії високої).
2 Препарати тваринного походження: пантокрин (рідкий спиртовий екстракт із рогів марала і плямистого оленя); препарати із
аквабіонтів (поширені в морях, океанах, термінальних водах).
Препарати активують синтез РНК і білків шляхом впливу на генетичний апарат клітини, в результаті чого зростає активність багатьох ферментів енергетичного обміну, покращуються відновні процеси. Це сприяє підвищенню біохімічної і функціональної адаптації організму до різноманітних несприятливих впливів.
Адаптогени послаблюють біохімічні і функціональні зміни при
стресових реакціях, у тому числі катаболізм білків, вуглеводів і жирів.
Під їх впливом зростають вхід глюкози в клітини, мобілізація та окиснення жирів. Адаптогени попереджають виснаження гіпофізадреналової системи під час стресу.
Набута під впливом адаптогенів резистентність має активний характер, що значною мірою визначається «економізацією» обміну речовин.
Для адаптогенів характерні такі фармакологічні ефекти.
1 «М`яка» стимулювальна дія, що проявляється підвищенням фізичної та розумової працездатності, послабленням стомлюваності,
зниженням симптомів астенії та порушень апетиту.
2 Підвищення резистентності організму до впливу пошкоджувальних факторів: високої температури, охолодження, інтоксикації промисловими відходами, впливу іонізуючого опромінення та ін.
3 Підвищення специфічного та неспецифічного імунітету.
4 Підвищення кровопостачання, дихання, зору та слуху.
271
5 Кардіопротекторна дія.
6 Гепатопротекторна дія.
Адаптогени застосовують під час фізичного перенапруження, розумової та фізичної втоми; для лікування астенічного синдрому, станів після інфекційних та соматичних захворювань; під час впливу
іонізуючого опромінення.
Приймання адаптогенів може супроводжуватися надмірним збудженням нервової та серцево-судинної систем, артеріальною гіпертензією, гіперглікемією.
Протипоказані адаптогени при артеріальній гіпертензії, підвищеній збудливості, кровотечах, менструаціях, геморагічному діатезі.
АКТОПРОТЕКТОРИ
Актопротекторами називають препарати, які підвищують резистентність організму до гіпоксії та високої температури зовнішнього
середовища і його працездатність.
Класифікація препаратів
1 Бемітил.
2 Вітамінні засоби: токоферол, аскорбінова кислота, нікотинова кислота та ін.
3 Біогенні стимулятори: алое та ін.
Бемітил – препарат, який проявляє психостимулювальний та
антигіпоксичний ефекти, підвищує стійкість організму до фізичного
навантаження. Механізм дії пов`язують із стимуляцією синтезу макроергів, зниженням процесів виснаження медіаторів та потреби в кисні. Препарат стимулює імунну систему. Застосовується при астенії,
неврозах, посттравматичних станах, в умовах підвищеного фізичного і
психічного навантаження. Із побічних ефектів характерні нудота,
блювання, неприємні відчуття у шлунку, головний біль, гіперемія обличчя.
272
Розділ 5
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА ФУНКЦІЇ ВИКОНАВЧИХ ОРГАНІВ
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ОРГАНИ
ДИХАННЯ
Численні лікарські препарати, які використовують при гострих та
хронічних захворюваннях органів дихання, поділяють на такі групи:
1 Засоби, що застосовують при синдромі бронхіальної обструкції.
2 Відхаркувальні засоби.
3 Протикашльові засоби.
4 Стимулятори дихання.
5 Засоби, що застосовують при гострій дихальній недостатності.
ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬ
ПРИ СИНДРОМІ БРОНХІАЛЬНОЇ ОБСТРУКЦІЇ
Бронхообструктивним синдромом називають стани, які супроводжуються періодичними нападами експіраторної задухи (утруднений
видих) внаслідок спазму гладенької мускулатури бронхів, набряку її
слизової оболонки, підвищення секреції бронхіальних залоз і зміни
кількості секрету.
У ⅔ випадків причиною бронхообструктивного синдрому є бронхіальна астма, при якій розвивається гіперреактивність бронхів у відповідь на дію різних хімічних сполук, які викликають спазм бронхів.
Виділяють дві форми бронхіальної астми:
– атопічну (алергічну) форму;
– неатопічну, або інфекційну, форму.
Засоби, які застосовують при синдромі бронхіальної обструкції,
ділять на 3 групи:
1 Бронхолітики.
2 Препарати, які усувають набряк слизової оболонки бронхів:
– глюкокортикоїди;
– стабілізатори мембран тучних клітин;
– засоби, що впливають на систему лейкотрієнів:
а) блокатори синтезу лейкотрієнів;
б) блокатори лейкотрієнових рецепторів.
3 Відхаркувальні та муколітичні засоби.
273
БРОНХОЛІТИКИ (БРОНХОДИЛАТАТОРИ)
Тонус гладеньких м`язів бронхів підтримується за рахунок парасимпатичної нервової системи. Її збудження супроводжується спазмом гладеньких м`язів бронхів. Симпатична іннервація бронхів відсутня, однак у гладеньких м`язах є α- та β2-адренорецептори, до яких не
підходять нервові волокна. Ці рецептори стимулюються катехоламінами, що циркулюють у крові, або адреноміметичними засобами, які
введені в організм. Активація β 2-адренорецепторів супроводжується
розслабленням гладеньких м`язів бронхів, а активація α-адренорецепторів – їх спазмом.
Крім вегетативної іннервації, тонус бронхів контролюється також
співвідношенням концентрацій цАМФ/цГМФ у клітинах гладеньких
м`язів. Підвищення концентрації цАМФ і зниження цГМФ супроводжується бронходилятацією.
Класифікація препаратів
І Препарати, які стимулюють β-адренорецептори бронхів:
1 Препарати прямої дії: адреналіну гідрохлорид (епінефрін), ізадрин (ізопреналін), салбутамол, фенотерол, тербуталін, орципреналі ну сульфат.
2 Препарати непрямої дії: ефедрину гідрохлорид і препарати,
які його містять, – теофедрин, антастман, солутан та ін.
ІІ М-холіноблокатори (антихолінергічні засоби): атропіну
сульфат, платифілін , метацин (метоцинію йодид), іпратропію бромід (атровент), тровен тол, окситропію бромід,
тіотропію бромід, совентол та ін.
ІІІ Спазмолітики міотропної дії: еуфілін, теофілін, амінофілін.
IV Блокатори α-адренорецепторів: фентоламі н, піроксан,
празозин.
V Блокатори Са2+-каналів: фенігідин (ніфедипін) та ін.
Препарати, які стимулюють β -адренорецептори
бронхів
Адреналін (епінефрин) є α1,2- та β1,2-адреноміметиком, однак
чутливість у β-адренорецепторів до нього вища, ніж у α-адренорецепторів. Тому в певних дозах препарат при введенні в організм
не впливає на α-адренорецептори і не спричиняє спазму судин та підвищення артеріального тиску.
274
Стимулюючи β1-адренорецептори, адреналін посилює роботу серця і збільшує частоту його скорочень, що супроводжується підвищенням потреби міокарда в кисні. Одночасно збільшується секреція
реніну юкстаголомерулярним апаратом нирок, і активується система
ренін-ангіотензин-альдостерон, що є причиною підвищення тонусу
судин (вплив ангіотензину ІІ) та збільшення об`єму циркулюючої крові (вплив альдостерону).
Збуджуючи β2-адренорецептори м`язових та тучних клітин бронхів, адреналін активує аденілатциклазу і тим самим сприяє утворенню
цАМФ, який стимулює зв`язування вільного кальцію. Це супроводжується розслабленням гладеньких м`язів бронхів та зниженням вивільнення із тучних клітин серотоніну, гістаміну, повільно реагуючої субстанції анафілаксії, яка включає лейкотрієни ЛТС4, ЛТД4 та ЛТЕ4 та
інших біологічно активних речовин, які стимулюють скорочення бронхіальних м`язів.
Адреналін вводять парентерально, оскільки під час приймання
всередину засіб руйнується у шлунково-кишковому тракті під впливом катехолортометилтрансферази (КОМТ). Оптимальним способом
введення потрібно вважати внутрішньом`язовий, оскільки в судинах
скелетних м`язів є β2-адренорецептори, стимуляція яких супроводжується розширенням судин і збільшенням швидкості всмоктування адреналіну з місця введення. При введенні під шкіру збуджуються переважно α-адренорецептори судин, що супроводжується вазоконстрикцією та уповільненням всмоктування препарату. Внутрішньоартеріально та внутрішньовенно препарат не вводять через небезпеку розвитку гангрени та аритмій.
Бронходилятаційна дія при введенні у м`яз розвивається через
3–7 хвилин і триває близько 30–45 хвилин. Біотрансформація адреналіну відбувається в усіх тканинах організму шляхом метилювання і
дезамінування. Метаболіти адреналіну проявляють β-адренолітичну
активність, що є причиною розвитку швидкого звикання до препарату. Із побічних ефектів можливі підвищення артеріального тиску, тахікардія, збільшення хвилинного об`єму крові, гіперглікемія, тремор
та ін.
Препарат показаний при бронхоспазмах, які неможливо купірувати введенням інших β-адреноміметиків або ефедрину.
Ефедрину гідрохлорид – непрямий α- та β-адреноміметик
(симпатоміметик). Препарат сприяє вивільненню норадреналіну із
275
пресинаптичних закінчень постгангліонарних симпатичних нервових
волокон, гальмує зворотне захоплення медіатору і сенсибілізує адренорецептори до дії катехоламінів.
При частому використанні ефедрину розвивається тахіфілаксія,
причиною якої є виснаження запасів норадреналіну в пресинаптичних
закінченнях.
Активність ефедрину менша, ніж у адреналіну, але дія препарату
більш довготривала. Препарат призначають у вигляді ін`єкцій, інгаляцій та для приймання всередину після їди. Ефедрин не руйнується
у шлунково-кишковому тракті, добре всмоктується. При ентеральному введенні ефект розвивається через 40–60 хвилин, тривалість дії
– близько 6 годин. При введенні препарату внутрішньом`язово ефект
розвивається через 10–15 хвилин і триває близько 4 годин. Із побічних ефектів, окрім тих, що типові для адреналіну, спостерігаються
збудження центральної нервової системи, безсоння, у дітей до 5 років – парадоксальна сонливість. Можливий розвиток психічної та
фізичної залежності. Ефедрин показаний для купірування та профілактики бронхоспазмів.
Ізадрин (ізопреналін ) опосередковано стимулює β1- та β2-адренорецептори. Препарат призначають у вигляді інгаляцій, сублінгвально та парентерально. Для усунення бронхоспазмів цей лікарський
засіб використовують у вигляді інгаляцій. Максимальний ефект при
такому використанні розвивається через 1–3 хвилини, триває не більше 1–1,5 години. При прийманні всередину ізадрин швидко руйнується. Сублінгвальний та внутрішньовенний способи введення препарату
частіше використовують під час лікування блокад та інших порушень
серцевого ритму.
Навіть при інгаляційному введенні в зв`язку із впливом ізадрину
на β1-адренорецептори серця можуть спостерігатися підвищення частоти та сили серцевих скорочень. Артеріальний тиск при такому способі введення ізадрину практично не змінюється.
Салбутамол (вентолі н), фенотерол (беротек), тербуталін (бриканіл) та їх пролонговані форми савентол, салметерол, формотерол та інші є селективними β 2-адреноміметиками.
Вони вибірково збуджують лише β2-адренорецептори, тому під час їх
використання відсутні виражені ефекти стимуляції β1-адренорецепторів серця (тахікардія, порушення ритму, гіпертензія), тремор
276
та інші побічні ефекти, характерні для неселективних β-адреноміметиків.
Усі препарати вводять парентерально (під шкіру, внутрішньом`язово, внутрішньовенно), інгаляційно (у вигляді аерозолів або
порошкоподібних форм), а також призначають для приймання всередину. Біодоступність препаратів під час приймання всередину та у вигляді інгаляцій становить близько 50 %. При інгаляціях хворий робить
1–2 вдихи препарату. При першому вдиху адреноміметик досягає проксимальних відділів бронхіального дерева і через кровотік яремних вен
надходить у правий шлуночок серця і далі – в мале коло кровообігу.
Під час другого вдиху препарат проникає більш глибоко, досягає дистальних відділів бронхів і надходить у лівий шлуночок, а потім – до
великого кола кровообігу. Більша частина препарату, призначеного у
вигляді інгаляцій, «осідає» у верхніх відділах дихальних шляхів, звідки
поступово потрапляє у шлунок, що є причиною розвитку небажаних
системних побічних ефектів, як і при ентеральному способі введення.
При парентеральному введенні β-адреноміметики досягають усіх
рівнів дихальних шляхів, де й проявляють бронхолітичний ефект. У
крові препарати на 10–25 % зв`язуються з білками плазми.
Ефект розвивається через 3–5 хвилин при інгаляційному введенні
і через 20–30 хвилин при парентеральному введенні. Під час приймання всередину бронхолітична дія розвивається через 1 годину.
Салбутамол у вигляді аерозолю призначають по 1–2 вдихи не
більше 6 разів на добу. Цей самий препарат у порошкоподібній формі може вводитися інгаляційно за допомогою спінхайлера не більше
4 разів на добу. Порошкоподібна форма має ряд переваг порівняно з
аерозольною. Це пов`язано з тим, що 15 % хворих не можуть скоординувати акти вдиху препарату і його введення, тоді як використання спінхайлера цього не потребує. Недостатня ефективність терапії
салбутамолом, короткий період напіввиведення, значна поширеність
нічних нападів у хворих на бронхіальну астму стали поштовхом для
створення нової пролонгованої форми салбутамолу у вигляді таблеток, які забезпечують створення постійної концентрації препарату в
плазмі крові впродовж доби при двократному прийманні. Така таблетована форма отримала назву салбутамол SR.
Для фенотеролу (беротек) характерна дещо вища бронхолітична активність, ніж у салбутамолу, і більший період напіввиведення
із організму. Призначають препарат у вигляді інгаляцій по 1–2 вдихи
2–3 рази на день.
277
Тербуталін (бриканіл) як бронхолітик призначають у вигляді
інгаляцій 3–4 рази на день по 1–2 вдихи.
Створені пролонговані форми β2-адреноміметиків: формотерол, салметерол та інші. Бронхолітичний ефект цих препаратів
триває близько 12 годин. Призначають їх двічі на день, що дозволяє
використовувати препарати для попередження нападів бронхіальної
астми в ранкові години.
Біотрансформація β-адреноміметиків відбувається в різних органах під впливом КОМТ і моноамінооксидази (МАО). Деякі препарати
вступають в реакції кон`югації із сірчаною та глюкуроновою кислотами. Екскреція препаратів і їх метаболітів відбувається через нирки.
При інгаляційному способі введення важливе значення має виведення
препаратів за допомогою легенів під час дихання.
Необхідно пам`ятати, що селективні β2-адреноміметики у високих
концентраціях можуть збуджувати β1-адренорецептори. Це супроводжується тахікардією, порушеннями кровопостачання міокарда, порушеннями мікроциркуляції у тканинах і органах, серцевою недостатністю, гіперглікемією, тремором, синдромом «рикошету» (поява або посилення бронхіальної обструкції). Тривале застосування β-адреноміметиків супроводжується зниженням чутливості β2-адренорецепторів і послабленням лікувальної дії. Відновлення чутливості потребує проведення спеціальних заходів: на певний час відміняють β-адреноміметики,
призначають М-холіноблокатори, глюкокортикоїди та інші засоби.
При гострому бронхоспазмі під час бронхіальної астми β 2-адреноміметики вводять парентерально. При помірно вираженому бронхоспазмі для профілактики нападів, а також для посилення бронхолітичної дії еуфіліну, кромоглікату натрію або глюкокортикоїдів β2-адреноміметики призначають інгаляційно або всередину. Препарати пролонгованої дії (салмотерол, формотерол) застосовують для попередження нічних нападів задухи й астми фізичного навантаження.
У наш час запропонований препарат серетид мультидиск, який
містить сальметерол і флютиказону пропіонат (глюкокортикоїд місцевої дії). Препраат у вигляді порошку вводиться інгаляційно.
278
М-холіноблокатори
Такі М-холіноблокувальні засоби, як препарати беладони, атропін, метацин (метоцинію йодид) та платифілін, були першими ефективними засобами для лікування бронхіальної астми. Препарати можна використовувати у вигляді аерозолів, призначати всередину та парентерально. Переважно коротка тривалість їх дії (близько
1,5–2 годин), переважне розширення верхніх відділів бронхіального
дерева, загущення мокротиння та численні побічні ефекти з боку внутрішніх органів стали приводом для відмови від використання Мхоліноблокаторів під час лікування бронхіальної астми. Однак атропін
зберіг своє значення у випадках бронхоспазму, в патогенезі якого провідну роль відіграють інтоксикація антихолінестеразними засобами і
М-холіноміметиками, вдихання парів подразнювальних речовин і т. д.
Створені М-холіноблокатори для інгаляційного застосування – атровент (іпратропію бромід) і тровентол. За хімічною будовою
це четвертинні сполуки, які малорозчинні у ліпідах і практично не
всмоктуються через слизову оболонку бронхіального дерева у кров.
Ці властивості зумовлюють вибірковий вплив препаратів на Мхолінорецептори бронхів і відсутність резорбтивної дії. Одночасно
препарати знижують виділення із тучних клітин речовин, що викликають спазм гладеньких м`язів бронхів (модуляторів алергії). Атровент застосовують інгаляційно у формі дозованого аерозолю та у вигляді порошку в капсулах для інгаляцій. Лікарська форма тровентолу
представлена дозованим аерозолем. При інгаляційному використанні
ефект розвивається через 20–40 хвилин і триває до 8 годин. Під час
інгаляції частина препарату потрапляє у шлунково-кишковий тракт
при ковтанні, але біозасвоєння при цьому становить близько 6 %.
Біотрансформація препаратів відбувається в печінці. Метаболіти екскретуються із сечею і частково – із калом. У ЦНС не проникає.
Призначають атровент і тровентол для профілактики та лікування
бронхоспазмів при хронічному обструктивному бронхіті, гострій і
хронічній пневмоніях, бронхіальній астмі легкого і середнього ступенів тяжкості як додаткові засоби при терапії β-адреноміметиками. Ці
препарати можуть бути використані для підготовки дихальних шляхів
перед введенням у вигляді аерозолів антибіотиків, муколітиків, глюкокортикоїдів, кромолін-натрію. Ефективність препаратів вища у пацієнтів похилого віку (незалежно від форми бронхіальної астми). У
деяких випадках спостерігається досить висока ефективність атровенту і тровентолу у хворих з так званою «психогенною» астмою.
279
Дані препарати добре переносяться хворими. Із побічних ефектів
можуть спостерігатися сухість у ротовій порожнині, незначне порушення зору, підвищення в`язкості мокротиння.
Створений новий препарат тіотропій, який блокує М1-холінорецептори в синаптичних гангліях і одночасно М3-рецептори в гладеньких
м`язах бронхів, активація яких призводить до бронхоспазму, і залозах
слизових оболонок, що відповідають за секрецію слизу в бронхах. Ефект
препарату розвивається через 1,5–2 години і триває упродовж доби.
У наш час фармацевтична промисловість виробляє комбіновані
препарати: «Беродуал», до складу якого входять атровент і фенотерол; «Дитек» – містить кромоглікат динатрію і фенотерол. Ефективність подібних комбінованих форм вища, ніж при використанні кожного їх компонента як самостійного лікарського засобу.
Спазмолітики міотропної дії
Із міотропних спазмолітичних засобів для лікування бронхіальної
астми найчастіше призначають еуфілін, теофілін, амінофілін
(відомі під загальною назвою як метилксантини). Незважаючи на те,
що практична медицина використовує ці препарати вже більше
70 років, механізм їх дії дотепер ще не зовсім з`ясований. Упродовж
значного проміжку часу панувала точка зору про те, що дані препарати пригнічують активність фосфодіестерази – ферменту, який каталізує перетворення цАМФ у фізіологічно неактивний 5-аденозин-монофосфат. Зараз доведено, що міотропні спазмолітики поряд із такою
дією проявляють й інші властивості: блокують аденозинові рецептори,
тим самим впливаючи на пуринергічну гальмівну систему; посилюють
синтез і вивільнення ендогенних катехоламінів наднирковими залозами; покращують скоротливу активність «виснаженого» діафрагмального м`яза; стимулюють дихальний центр. Метилксантини також стабілізують мембрани тучних клітин і зменшують вивільнення медіаторів алергічних реакцій, які сприяють розвитку бронхоспазму.
На молекулярному рівні блокування активності фосфодіестерази і
накопичення цАМФ супроводжуються пригніченням процесу надходження іонізованого кальцію у клітини. Одночасне блокування аденозинових рецепторів супроводжується зміною активності різних підтипів пуринових рецепторів. Аденозин є агоністом пуринових рецепторів А1 і А2. При переважному збудженні рецепторів А1 і низькій активності рецепторів А2 розвивається бронхоспазм. У хворих на бронхіальну астму кількість рецепторів А2 зменшена. Застосування метилкса280
нтинів супроводжується зростанням кількості рецепторів А2 і зменшенням кількості А1-рецепторів, що й обумовлює бронходилятуючу
дію препаратів.
Таким чином, основою терапевтичного ефекту метилксантинів є
розслаблення мускулатури бронхів і гальмування вивільнення медіаторів алергії. Останнє, однак, має другорядне значення при призначенні препаратів у звичайних терапевтичних дозах.
Виявлено, що препарати гальмують виділення цитокінів – стимуляторів запалення (інтерлейкінів 1β, 4, 5) і підвищують продукування
інтерлейкіну 10, який проявляє протизапальний ефект.
Крім того, не виключений вплив препаратів на мукоциліарний
транспорт і набряк слизової оболонки.
Окрім перелічених ефектів, метилксантини стимулюють дихання
і серцеву діяльність, знижують тиск у системі легеневої артерії, проявляють слабку сечогінну дію за рахунок посилення ниркового кровотоку, стимулюють центральну нервову систему і подразнюють слизову оболонку шлунка.
Препарати вводять внутрішньовенно повільно (краще крапельно), внутрішньом`язово, всередину (перед їдою) і ректально. Біозасвоєння препаратів із шлунково-кишкового тракту становить приблизно 90 %. Зв`язування з білками плазми крові – близько 50 %. Препарати добре проникають через гематоенцефалічний бар`єр, плаценту,
виділяються з молоком матері. Терапевтичні концентрації в крові
підтримуються впродовж 4–5 годин. Призначають препарати 4–6 разів на день.
Біотрансформація ксантинів на 90 % відбувається в печінці шляхами окиснення і деметилювання. У новонароджених, недоношених
дітей та у пацієнтів похилого віку біотрансформації зазнає лише 10–
20 % введеної дози метилксантину. У дітей віком від 1 до 10 років
метаболізм ксантинів посилюється. Також він може прискорюватися
під впливом деяких лікарських засобів (глюкокортикоїдів, барбітуратів, рифампіцину), при палінні, під час вживання з їжею великої
кількості білків. Виводяться інактивовані ксантини разом із жовчю
печінкою. Близько 10 % дози препарату екскретується в незміненому
вигляді через нирки. Кліренс ксантинів вищий у чоловіків, ніж у жінок, тому в останніх імовірність передозування і розвитку інтоксикації вища.
Препарати вводять парентерально для купірування астматичного
статусу. При цьому вміст ампули розводять фізіологічним розчином
281
хлориду натрію і нагрівають до температури тіла. Не можна вводити
еуфілін, розводячи його розчином глюкози, оскільки при цьому уповільнюється біотрансформація ксантину в печінці, що сприяє накопиченню препарату. Застосовують метилксантини також для профілактики нападів бронхіальної астми.
Існують пролонговані форми теофіліну, які поділяють на два покоління:
– І покоління – теопек, теодур, дурофілін, ретафілін,
теотард, вентакс (призначають двічі на добу – ⅓ дози – вранці та
⅔ – ввечері);
– ІІ покоління – тео-24, уніфіл, філокон тин, еуфілонг
(призначають 1 раз на добу, ввечері).
У терапевтичних дозах метилксантини можуть стати причиною
нудоти, прискореного серцебиття, тремору, головного болю, порушення сну. У частини хворих існує небезпека загострення виразкової
хвороби (за рахунок посилення шлункової секреції).
При застосуванні метилксантинів у великих дозах можуть спостерігатися ознаки отруєння. Для зменшення симптомів інтоксикації
вводять внутрішньовенно повільно рибоксин, розведений фізіологічним розчином хлориду натрію; протисудомні засоби, діуретики. У тяжких випадках проводять гемосорбцію або гемодіаліз і призначають
симптоматичну терапію.
Блокатори α-адренорецепторів
Празозин, фентоламін, реутитин, піроксан блокують
α1-адренорецептори передальвеолярних жомів, що сприяє бронхіальній прохідності. Бронхолітична активність цих препаратів значно нижча, ніж у адреноміметиків. Однак α1-адреноблокатори можуть бути
використані у випадку розвитку тахіфілаксії до адреноміметиків або у
хворих із супутньою артеріальною гіпертензією чи хронічною серцевою недостатністю.
Блокатори кальцієвих каналів (БКК)
Група блокаторів кальцієвих каналів (ніфедипін та ін.) знаходить
все більше застосування у лікуванні бронхіальної астми. Препарати
зменшують надходження іонів кальцію до гладеньких м`язових клітин
бронхів. Значення кальцію в патогенезі бронхоспазмів відоме. Іони кальцію необхідні для стимулювання секреції медіаторів тучними кліти282
нами, клітинної адгезії та епітеліальної проникності, для нормального
функціонування ферментних систем (наприклад, аденілат- та гуанілатциклази та ін.), проведення нервових імпульсів та процесів скорочення – розслаблення м`язів. Однак місце блокаторів кальцієвих каналів у
терапії бронхоспазмів до кінця не з`ясоване. Є відомості про ефективне
застосування препаратів цієї групи (а саме ніфедипіну) для попередження нападів у хворих на ронхіальну астму фізичного навантаження.
ЗАСОБИ, ЩО УСУВАЮТЬ НАБРЯК
СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ БРОНХІВ
Глюкокортикоїди
Особливе місце в терапії бронхіальної астми займають глюкокортикоїди (беклометазон, флунісолід, будесонід, триамцинолон, флютиказон та ін.), які впливають на різні ланки патогенезу
захворювання. Вони є незамінними в усіх випадках тяжкого перебігу
астми. Механізм дії глюкокортикоїдів при синдромі бронхіальної обструкції до кінця не з`ясований. Доведено, що глюкокортикоїди гальмують процеси ексудації і тим самим обмежують набухання слизових
оболонок бронхів. Цей ефект зумовлений зменшенням синтезу медіаторів запалення, у тому числі простагландинів; потенціюванням ефекту катехоламінів за рахунок збільшення кількості й активності цАМФ;
пригніченням М-холінергічної стимуляції за рахунок зменшення кількості й активності цГМФ; протиалергічною дією (глюкокортикоїди в
першу чергу пригнічують гіперреактивність алергічних реакцій сповільненого типу і лише в процесі тривалого використання – гіперреактивність негайного типу); прямою дією на гладенькі м`язові волокна
бронхів. Глюкокортикоїди призначають інгаляційно, всередину, внутрішньом`язово та внутрішньовенно. Введення глюкокортикоїдів усіма
шляхами, крім першого, може супроводжуватися багатьма побічними
ефектами. Використання спеціальних інгаляційних форм (дозованих
аерозолів) дозволяє уникнути більшості небажаних реакцій. Аерозолі
проявляють протинабряковий ефект, попереджають розвиток бронхоспазмів і дещо покращують евакуацію густого, в`язкого мокротиння.
При вдиханні аерозолів лише 10–20 % їх надходить безпосередньо до легенів, основна кількість потрапляє до шлунка під час ковтання. Але значної резорбтивної дії при цьому препарати не виявляють.
Біотрансформація препаратів відбувається у печінці. Метаболіти ви283
водяться із організму з жовчю (близько 70 %) та із сечею (близько
20 %).
При використанні інгаляційних глюкокортикоїдів відновлюється
реакція хворого на бронходилятатори, зменшується частота використання останніх.
Використання інгаляційних форм глюкокортикоїдів не супроводжується швидким розвитком ефекту. У зв`язку з цим їх застосовують
лише при хронічній бронхіальній астмі. Препарати не ефективні і їх не
призначають при астматичних станах, які вимагають невідкладного
втручання. Для ліквідації нападів задухи при гормонально залежній
бронхіальній астмі та при астматичному статусі глюкокортикоїди необхідно вводити парентерально або призначати всередину (у більш
легких випадках). Дози підбирають суворо індивідуально, кратність
призначення – 2–4 рази на день. Як при використанні системних глюкокортикоїдів, так і при застосуванні їх інгаляційних форм користуються ступінчастим підходом, суть якого полягає в призначенні на
початку лікування великої дози, яку зменшують після досягнення
ефекту. Призначають інгаляційні препарати, як правило, в першій половині дня, враховуючи циркадний ритм їх виділення із надниркових
залоз.
При використанні препаратів можуть спостерігатись осиплість голосу, кашель. Іноді розвивається парадоксальний бронхоспазм, який
легко попередити попереднім введенням бронходилятаторів. Можуть
загострюватися гастрит, виразкова хвороба. Іноді з`являються рожеві
вугрі. Потрібно пам`ятати про можливість розвитку кандидозу порожнини рота. З метою його попередження необхідно добре полоскати рот
та глотку, а при появі початкових ознак кандидозу застосовувати ністатин, леворин. При цьому терапію глюкокортикоїдами продовжують.
Стабілізатори мембран тучних клітин
До цієї групи відносять такі препарати, як кромоглікатнатрій, недокроміл-натрій, кетотифен. Ці препарати застосовують лише для профілактики нападів бронхоспазму або для систематичного лікування бронхіальної астми (в основному алергічної природи). Препарати не придатні для купірування нападів бронхоспазму.
Стабілізатори мембран тучних клітин пригнічують фосфодіестеразу, запобігають проникненню іонів кальцію у тучні клітини (блокують відкривання кальцієвих каналів). Цим самим вони обмежують ви284
вільнення гістаміну і лейкотрієнів. Крім того, препарати підвищують
активність β-адренорецепторів, усуваючи їх тахіфілаксію до катехоламінів.
Останніми роками доведено, що дана група препаратів блокує
хлорні канали мембран тучних клітин. Відомо, що транспорт іонів
хлору в цитоплазму тучних клітин є причиною гіперполяризації мембрани, яка є необхідною умовою для надходження іонів кальцію. Вихід іонів хлору із нейронів стимулює деполяризацію нервових закінчень, яка підвищує активність блукаючого нерва. В результаті цього
розвивається бронхоспазм. Таким чином, блокування хлорних каналів
є основою протизапального і протиалергічного ефектів стабілізаторів
мембран тучних клітин. Препарати переважно впливають на патохімічну стадію реакцій гіперчутливості негайного типу. Крім того, вони
проявляють ефективність при алергічних реакціях сповільненого типу. Ці препарати ліквідують набряк слизової оболонки бронхів, попереджають (але не усувають) спазм гладеньких м`язів.
Кромоглікат-натрій і недокроміл-натрій застосовують у
вигляді рідин або порошків для інгаляцій. Лише 10 % введеної дози
препарату досягає дистальних відділів дихальних шляхів. Більша частина препарату при інгаляційному використанні осідає на слизовій
оболонці ротової порожнини, глотки, потрапляє в шлунок під час ковтання (препарат не всмоктується і виводиться із організму разом із
фекаліями). При надходженні до системного кровотоку зв`язування з
білками плазми коливається в межах від 65 до 90 %. Із організму препарати виводяться в незміненому вигляді з сечею та жовчю. Максимальний ефект після інгаляції спостерігається через 2 години і триває
близько 4–6 годин. Препарати призначають 2–4 рази на добу.
Стабілізатори мембран тучних клітин використовують під час лікування атопічної бронхіальної астми. Виразний ефект розвивається
через 2–8 тижнів від початку лікування. Великою перевагою цих препаратів є можливість на фоні їх приймання зменшити дозу або навіть
повністю відмінити глюкокортикоїди. Стабілізатори мембран тучних
клітин часто комбінують з бронходилятаторами і відхаркувальними
засобами.
Протизапальна активність недокроміл-натрію в 10 разів вища, ніж
у кромоглікат-натрію. Недокроміл-натрій ефективний при бронхіальній астмі алергічного та неалергічного походження. Максимальна терапевтична активність препарату проявляється через 5–7 днів після
початку застосування. Призначають його двічі на день.
285
Розроблені спеціальні форми кромоглікат-натрію і недокромілнатрію для лікування алергічних ринітів (ломусол, ринакром, тилорин) і кон`юнктивітів (оптикрил, тилавіст). А також ефективна форма кромоглікат-натрію для лікування харчової алергії – налкром.
Механізм дії кетотифену аналогічний до попередніх препаратів. Крім того, кетотифен здатний блокувати Н1-гістамінові рецептори. Препарат призначають всередину після їди. Він добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту (близько 90 % прийнятої дози). Ступінь зв`язування з білками плазми – близько 75 %. Терапевтична концентрація в крові накопичується через 2 години після приймання і
зберігається впродовж 12 годин. Препарат призначається 1–2 рази на
день. Біотрансформація кетотифену проходить у печінці, метаболіти
виводяться з сечею та жовчю.
Іноді під час приймання кетотифену можуть спостерігатися сухість у роті, зниження секреції бронхіальних залоз, осиплість голосу.
Кетотифен може стати причиною сонливості, підвищеного апетиту.
При інгаляції порошків препарату іноді може розвиватися бронхоспазм, для профілактики якого попередньо призначають бронходилятатори.
Засоби, що впливають на систему лейкотрієнів.
Блокатори біосинтезу лейкотрієнів
У генезі атопічної бронхіальної астми важливу роль відіграють
лейкотрієни. Лейкотрієни утворюються із арахідонової кислоти за
участі ферментів, одним з яких є 5-ліпоксигеназа. Вона міститься в
тучних клітинах, еозинофілах, моноцитах, нейтрофілах.
Існують препарати, які вибірково блокують цей фермент. Одним
із них є зилеутон. Препарат пригнічує 5-ліпоксигеназу і порушує синтез лейкотрієнів, при цьому активність циклооксигенази не
змінюється. У результаті
розвивається протизапальний і
брнохолітичний ефекти. При призначенні всередину препарат добре
всмоктується. Максимальна концентрація в крові накопичується через
2–2,5 години. Зилеутон на 93 % зв`язується з білками плазми. Препарат застосовують при бронхіальній астмі. Крім того, його протизапальний ефект може бути використаний при виразковому коліті і
ревматоїдному артриті. Препарат має такі побічні ефекти, як лихоманка, стомлюваність, головний біль, запаморочення, болі у м`язах,
диспепсичні розлади.
286
Блокатори лейкотрієнових рецепторів
Блокатори лейкотрієнових рецепторів – новий клас протиастматичних препаратів. Аколат (зафірлукаст) блокує лейкотрієнові рецептори С4, Е4 і D4 і таким чином попереджає розвиток ефектів
відповідних лейкотрієнів. Аколат усуває бронхоспазм, зменшує проникність судин і пригнічує виділення бронхіального секрету. Таким
чином, він впливає на різні етапи розвитку синдрому бронхіальної обструкції.
Препарат призначають усередину за 1,5–2 години до їди двічі на
день. Ступінь зв`язування аколату з білками плазми досягає 99 %.
Стійкий клінічний ефект спостерігається через тиждень від початку
приймання. Виводиться препарат із організму головним чином через
печінку (90 %). Аколат легко проникає через плаценту, екскретується
з молоком матері. Не можна призначати аколат разом із теофіліном.
Препарат застосовують для профілактики і базисної терапії атопічної та «аспіринової» бронхіальної астми, астми фізичного навантаження та індукованої холодним повітрям.
Аколат можна комбінувати із глюкокортикоїдами, β-адреноміметиками і стабілізаторами мембран тучних клітин.
Препарат потрібно приймати регулярно, навіть у ті періоди, коли
симптоми бронхіальної астми відсутні. Особливо необхідно дотримуватися регулярності приймання аколату в періоди загострення захворювання. Навіть при постійному прийманні препарату впродовж року
він не втрачає своєї ефективності. Відміна аколату не супроводжується погіршенням стану.
Близькими до аколату є препарати пранлукаст і монтелукаст (сингуляр). Останній призначають 1 раз на добу.
Останнім часом у клінічній практиці лікування бронхіальної астми почали використовувати препарат зіулетон. Він блокує фермент
5-ліпоксигеназу, яка каталізує перетворення арахідонової кислоти у
лейкотрієни А4, В4, С4, D4 і Е4. Препарат призначають 4 рази на добу.
287
ВІДХАРКУВАЛЬНІ ЗАСОБИ
До групи відхаркувальних засобів входить велика кількість препаратів, які зменшують в`язкість мокротиння і полегшують його відділяння. Відхаркувальні засоби необхідно використовувати як засіб
симптоматичної терапії тяжкого кашлю із незначною кількістю
в`язкого мокротиння при гострих респіраторних захворюваннях у дорослих і дітей, при плевриті, коклюші та інших захворюваннях. Ці
препарати призначають для зниження в`язкості мокротиння і полегшення його відділяння, підвищення активності епітелію слизової бронхів. Відхаркувальні засоби знижують вміст у бронхах інфекційних
агентів за рахунок покращання дренажу та поліпшують газообмін,
зменшують запальні явища і подразнення чутливих закінчень у слизовій оболонці.
Класифікація відхарк увальних засобів
1 Відхаркувальні засоби прямої дії: настій кореня алтеї, мукалтин, настій листя подорожника, йодиди або броміди
натрію і калію, натрію гідрокарбонат, «грудні» лікарські
збори.
2 Препарати рефлекторної дії: настій трави термопсису,
відвар кореня китяток, настій блювотного кореня та інші.
3 Муколітичні засоби: ацетилцистеїн, месна, бромгексин,
амброксол, трипсин кристалічний та інші.
Відхаркувальні засоби прямої дії
Ця група в основному представлена препаратами рослинного походження. Прийнято вважати, що препарати цієї групи, всмоктуючись
у кров, частково виділяються бронхіальними залозами і чинять на слизову оболонку бронхів обволікаючу, пом`якшувальну і протизапальну
дії, дещо збільшують продукцію рідкої складової секрету. До складу
мукалтину (більш активного препарату) входить суміш полісахаридів трави алтеї. Призначають препарат у таблетках для приймання
всередину.
Оскільки розріджувальний ефект у рослинних препаратів виражений недостатньо або відсутній, до складу їх мікстур часто вводять
йодиди, броміди, терпінгідрат, натрію бензоат, натрію гідрокарбонат
та ін. Іони йоду та брому секретуються бронхіальними залозами і збільшують виділення води, прискорюючи розрідження мокротиння.
288
Відхаркувальний ефект натрію гідрокарбонату під час приймання всередину у малих дозах (0,25 г) сумнівний, оскільки препарат нейтралізується соляною кислотою шлунка. Більш мотивованим є призначення
натрію гідрокарбонату (3–5 г) з гарячим молоком та медом і 2–3 краплями розчину йоду. Суттєво збільшує секрецію залоз велика кількість
випитої рідини.
Більш результативним є поєднання перорального приймання відхаркувальних препаратів з інгаляційною терапією. Основним компонентом звичайного розчину для інгаляцій є натрію гідрокарбонат,
який проявляє нейтралізуючий та розпушувальний ефект стосовно
кислих мукополісахаридів мокротиння і зменшує його в`язкість. До
складу розчину можна додавати броміди або йодиди і натрію хлорид.
При парових інгаляціях ефективні рослинні ефірні олії (анісова, евкаліптова, тим`янова та ін.) як у складі содового розчину, так і самостійно. Вони проявляють пом`якшувальну та протизапальну дії.
Відхаркувальні засоби рефлекторної дії
До цієї групи відносять препарати рослинного походження, які
містять сапоніни. Останні у великих дозах збуджують центр блювання. Для відхаркувального ефекту рослинні засоби (настій трави
термопсису, китя ток, оману, синюхи, блювотного кореня
та ін.) приймають всередину. При цьому вони подразнюють слизову
оболонку шлунка і рефлекторно сприяють слабкій, але тривалій активації центру блювання. Дози цих препаратів нижчі від порогових, тому блювання і вираженої нудоти вони не спричиняють. Але легка нудота рефлекторно активує парасимпатичну нервову систему, що супроводжується посиленням секреції слинних, шлункових і бронхіальних залоз, розрідженням мокротиння і полегшенням його відходження. Активність війчастого апарату миготливого епітелію збільшується.
Вивільнення лізосомальних ферментів із келихоподібних клітин епітелію сприяє протеолізу білкових компонентів мокротиння. Застосування відхаркувальних засобів даної групи покращує відділення
в`язкого слизького мокротиння. Препарати цієї групи ефективні при
гострих респіраторних захворюваннях з бідним слизьким секретом.
289
Муколітичні засоби
До групи муколітичних засобів відносять ацетилцистеїн
(АЦЦ, мукосольвін), месну, бромгексин, амброксол (лазолван) та інші.
Молекула ацетилцистеїну містить у своїй структурі вільну
сульфгідрильну групу. Завдяки цьому препарат здатний відновлювати
дисульфідні зв`язки глікопротеїдів. Розривання дисульфідного зв`язку
супроводжується деполімеризацією білкових компонентів мокротиння
до фрагментів, які легко відділяються і розчиняються. Одночасно збільшується кількість рідкого компонента бронхіального секрету.
На відміну від протеолітичних ферментів (трипсин, хемотрипсин
та ін.) ацетилцистеїн не впливає агресивно на епітелій і не збільшує
розміри дефектів у слизовій оболонці. У наш час препарат є одним із
основних муколітиків під час лікування хронічних бронхітів, пневмоній, бронхоектатичної хвороби і т. д. Призначають ацетилцистеїн у
вигляді аерозольних інгаляцій по 4–8 мл 10 % розчину до 3–6 разів на
добу. Процедура триває 15–20 хвилин з активним відкашлюванням в її
процесі. Після ліквідації гострих явищ переходять на підтримуючу
терапію (1–2 інгаляції на тиждень). За спеціальними показаннями ацетилцистеїн можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом`язово.
Препарат протипоказаний хворим на бронхіальну астму.
Месна – аналогічний до ацетилцистеїну засіб для інгаляційного
застосування.
Препарати бромгексин і амброксол збільшують активність лізосом келихоподібних клітин епітелію; сприяють секреції ферментів,
які гідролізують білкові, мукополісахаридні компоненти мокротиння,
розріджуючи його. Крім того, ці препарати посилюють утворення в
легеневій тканині сурфактанту. Це речовина білково-ліпідномукополісахаридної природи, яка синтезується в альвеолах і забезпечує еластичність легеневої тканини, сприяє виділенню мокротиння із
дихальних шляхів. Одночасно бромгексин і амброксол підвищують
синтез імуноглобуліну G, A, лізоциму. Для обох препаратів характерна слабка протикашльова активність.
Застосовують бромгексин у вигляді аерозолів для інгаляцій, у розчині і таблетках для приймання всередину 3–4 рази на день. Ефект
розвивається через 1 добу. Максимальна дія препарату спостерігається
290
на 5–10-й день від початку лікування. Препарат добре переноситься,
його приймання не супроводжується астматичними реакціями.
Амброксол призначають всередину 2–3 рази на день. Препарат
малотоксичний, іноді може стати причиною нудоти та блювання.
ПРОТИКАШЛЬОВІ ЗАСОБИ
Протикашльові засоби – це препарати, здатні пригнічувати кашльовий рефлекс у результаті пригнічення кашльового центру або зниження чутливості нервових закінчень у дихальних шляхах.
Надмірний, виснажливий кашель сприяє подразненню слизових
оболонок, їх гіперемії, погіршує загальний стан хворого. Напади кашлю у таких випадках непродуктивні, вони не супроводжуються відділенням мокротиння.
Надмірне пригнічення кашльового центру протикашльовими засобами також недопустиме, оскільки при цьому порушується виділення мокротиння. Тому дози протикашльових засобів при бронхітах,
пневмоніях, бронхоектатичній хворобі повинні усувати надмірне подразнення кашльового центру і не погіршувати дренаж дихальних шляхів.
Класифікація протик ашльових засобів
1 Засоби центральної дії, які пригнічують кашльовий центр.
1.1 Наркотичні аналгетики: кодеїн;
1.2 Ненаркотичні протикашльові засоби: глауцин, тусупрекс,
окселадин.
2 Засоби периферичної дії, які блокують чутливі нервові закінчення кашльових рефлексогенних зон: лібексин, бутамірат.
Кодеїн є алкалоїдом опію. Препарат проявляє помірну аналгетичну активність і виражену протикашльову дію. Тривалість ефекту –
3–4 години. У терапевтичних дозах кодеїн не пригнічує дихальний
центр, при тривалому застосуванні може стати причиною запору, затримки сечовипускання. Препарат протипоказаний дітям до 2 років.
Головною перешкодою для широкого застосування кодеїну є небезпека розвитку лікарської залежності.
Важливим досягненням у розробленні протикашльових засобів є
введення у практику препаратів, які вибірково пригнічують кашльовий центр і не спричиняють розвитку лікарської залежності (глау291
цин). Їх називають ненаркотичними протикашльовими засобами. Сила дії та терапевтична ефективність цих препаратів приблизно така, як
у кодеїну. Істотною відмінністю є спазмолітична дія на гладенькі
м`язи порожнистих органів. Звикання та лікарська залежність до препарату не розвиваються. Глауцин проявляє помірно виражений протикашльовий ефект і зменшує набряк слизової оболонки бронхів. Препарат добре переноситься дорослими та дітьми (старше 2 років), іноді
можуть спостерігатися побічні ефекти (сонливість, запаморочення,
слабість).
Лібексин є протикашльовим препаратом периферичної дії. Основою його протикашльового ефекту є місцевоанестезувальні властивості. Крім того, препарат чинить подібно до кокаїну міотропну спазмолітичну дію на бронхи, яка перевищує ефект папаверину; помірну
Н-холіноміметичну дію на аферентні хеморецептори бронхів і легенів.
Припускають, що лібексин проявляє слабко виражений вибірковий
вплив на кашльовий центр. Препарат добре переноситься дорослими і
дітьми. Призначають його всередину 3–4 рази на день. Лікарська залежність до лібексину не розвивається.
Бутамірат (синекод ) за хімічною будовою подібний до окселадину (тусупрексу). Крім центральної протикашльової, препарат має бронхорозширювальну, відхаркувальну і протизапальну дії.
Призначають синекод всередину у вигляді таблеток, крапель або сиропу при гострому і хронічному кашлі. Бутамірат входить також до
складу комбінованого препарату «Стоптусин ».
АНАЛЕПТИКИ
Аналептики – це засоби, які прямо або рефлекторно стимулюють
функції дихального і судинорухового центрів. Термін «аналептики»,
тобто «оживляючі», здавна використовувався для визначення препаратів, які вводять хворому у критичних станах для відновлення дихання і кровообігу.
Класифікація аналептиків базується на механізмі дії препаратів.
1 Аналептики центральної дії: кофеїн, бемегрид, етимізол,
коразол.
2 Аналептики рефлекторної дії: цититон, лобелін.
3 Препарати змішаної дії: кордіамін, камфора, сульфокамфокаїн, карбоген.
292
Аналептики рефлекторної дії цититон і лобелін стимулюють
дихальний центр рефлекторно у результаті активації Nn-холінергічних
рецепторів каротидного клубочка. Дані препарати є N-холіноміметиками, і їх характеристика подана у відповідному розділі. Необхідно
зазначити, що в наш час ці препарати практично не застосовуються.
Препарати другої та третьої груп залежно від переважної дії на
певні відділи центральної нервової системи поділяють на три групи:
– аналептики з переважною дією на кору головного мозку: кофеїн;
– аналептики з переважною дією на довгастий мозок: кордіамін,
етимізол, камфора, сульфокам фокаїн, бем егрид, карбоген;
– аналептики з переважною дією на спинний мозок: стрихнін.
Стимуляція дихального центру аналептиками проявляється збільшенням хвилинного об`єму і частоти дихання. Даний ефект особливо виражений в умовах пригнічення дихального центру. Необхідно
зазначити, що при використанні аналептиків відновлення дихання є не
стійким і короткочасним. Але аналептики дають виграш часу, який
надзвичайно необхідний для усунення причини розладу життєво важливих функцій. Найбільш цінні аналептики з м`яким, помірно вираженим, але відносно тривалим ефектом. Такими препаратами є етимізол,
кордіамін, кофеїн, камфора, сульфокамфокаїн. З появою етимізолу
використання такого потужного аналептика, як бемегрид, майже припинилося.
При повторному пригніченні дихання (тобто після введення аналептиків) повторне введення стимуляторів дихання є небезпечним,
оскільки це може спричинити як виснаження центру дихання, так і
розвиток судом. Судоми, які пов`язані зі збудженням переважно головного мозку, мають клонічний характер. Вони можуть розвинутися
внаслідок введення коразолу, бемегриду, кордіаміну, камфори. Судоми, зумовлені збудженням спинного мозку, мають тетанічний характер і можуть бути наслідком введення стрихніну. Високі дози препаратів, що переважно діють на головний мозок, можуть спричинити
клоніко-тонічні судоми.
Стимулювальний вплив аналептиків на судиноруховий центр і
симпатичну іннервацію серця є причиною деякого підвищення тонусу
артеріальних і венозних судин та підвищення артеріального тиску.
Кровопостачання в цілому покращується. Проявляється це головним
293
чином на фоні зниженого артеріального тиску. Прямого впливу на серце аналептики позбавлені (за винятком камфори і кофеїну).
Кофеїн описаний у розділі «Психостимулювальні засоби».
Кордіамін – це 25 % розчин діетиламіду нікотинової кислоти,
який за механізмом і характером дії не має нічого спільного з вітаміном РР. Препарат добре всмоктується під час приймання всередину,
метаболізується у печінці, при цьому утворюються невеликі кількості
нікотинаміду, які не впливають на фармакологічні властивості препарату. Виводиться нікотинамід з організму нирками у вигляді неактивних метаболітів. Кордіамін збуджує дихальний і судиноруховий
центри як шляхом безпосереднього стимулювального впливу на
центри, так і за рахунок рефлекторної дії (з хеморецепторів сонної артерії). Кордіамін підвищує периферичний опір судин і артеріальний
тиск, стимулює частоту і глибину дихання. Кордіамін пригнічує
ГАМКА рецептори на рівні довгастого мозку. Препарат не має значного впливу на частоту серцевих скорочень і кисневий запит міокарда,
позбавлений аритмогенних властивостей. Потрібно пам`ятати, що кордіамін проявляє судомну активність і підвищує потребу мозку в кисні. Дія кордіаміну у випадку судинного колапсу центрального генезу є
більш надійною порівняно з дією кофеїну. Застосування кордіаміну
виправдане також при помірних гіпотоніях у пацієнтів похилого віку
та в інфекційних хворих. Препарат застосовують при асфіксіях під час
хірургічних операцій і в післяопераційному періоді. Такі ефекти кордіаміну, як загальне підвищення тонусу центральної нервової системи
та зменшення астенічних явищ, можуть бути корисними у астенічних
хворих.
Етимізол проявляє стійку стимулювальну дію на дихальний
центр. Стимулювальний вплив на судиноруховий центр дуже слабкий.
Крім аналептичних властивостей, препарат стимулює гіпофізадреналову систему, завдяки чому здатний пом`якшувати синдром
відміни глюкокортикоїдів. Також етимізол має помірно виражену протиалергічну дію, яка може бути використана під час лікування бронхіальної астми. Етимізол пригнічує кору головного мозку, завдяки чому
іноді застосовується в психіатрії як заспокійливий засіб при тривожних станах. Одночасно препарат проявляє деяку ноотропну активність: активує синтез білків у нейронах мозку, підвищує енергетичний
обмін і закріплює інформацію в довгостроковій пам`яті.
294
Камфора – це кетон терпенового ряду, який отримують із камфорного лавра або камфорного базиліка, а синтетичний препарат – із
хвої. Камфора була запозичена традиційною медициною із китайської
народної медицини. Камфора добре всмоктується, розподіляється в
організмі і виводиться із сечею. Вона рефлекторно активує дихання і
підвищує судинний тонус (при підшкірному введенні проявляє подразнювальну дію). У великих дозах камфора безпосередньо стимулює
центри довгастого мозку. Препарат характеризується значною широтою терапевтичної дії. У токсичних дозах камфора може спричинити
судоми. Препарат підвищує скоротливу активність міокарда, покращує коронарний кровотік і мікроциркуляцію, підвищує стійкість міокарда до аритмогенних факторів і токсичних доз серцевих глікозидів.
Препарат стимулює синтез інтерферону, проявляє відхаркувальну дію.
При місцевому застосуванні камфора проявляє подразнювальний та
антисептичний ефекти. Використовують камфору при гострій та хронічній серцевій недостатності, колапсі, пригніченні дихання при пневмонії, інфекційних захворюваннях, а також при інтоксикації наркотичними аналгетиками та снодійними засобами.
Сульфокамфокаїн – це комплексний препарат сульфокамфорної кислоти і новокаїну. Препарат водорозчинний, завдяки чому його
можна вводити внутрішньовенно і підшкірно. Препарат має такі самі
показання до застосування, як і камфора. При застосуванні камфори і
сульфокамфокаїну можливі алергічні реакції.
Бемегрид вводять в основному внутрішньовенно. Препарат характеризується низьким ступенем зв`язування з білками крові, виводиться із сечею у незміненому вигляді. Бемегрид стимулює центральну нервову систему, активує життєво важливі центри довгастого мозку, в першу чергу дихальний. Ці ефекти препарату зумовлені пригніченням ГАМКА рецепторів. Використовують бемегрид при гострих
отруєннях снодійними і барбітуратами, при передозуванні наркотичних аналгетиків, засобів для наркозу та спирту етилового. При передозуванні можливі м`язові посмикування, судоми. Бемегрид протипоказаний при психомоторному збудженні та епілепсії.
Карбоген – це суміш вуглекислого газу і кисню у співвідношенні 5:95 об`ємних %. При вдиханні карбогену об`єм дихання у людини
зростає в 5–8 разів. Збудження дихання відбувається завдяки зниженню в центрі дихання рівня рН і накопиченню іонів водню, що стимулює клітини дихального центру (подразнює хеморецептори, розміщені
295
в довгастому мозку поряд із центром дихання). Має значення також
рефлекторна стимуляція дихального центру з синокаротидної зони.
Дія карбогену розвивається протягом 5–6 хвилин. При цьому покращуються загальний і мозковий кровотоки.
Стрихнін – нітрат алкалоїду із насіння блювотного горіха, рос. –
«чилибуха». Препарат добре всмоктується у кишечнику, трансформується в печінці і виводиться із сечею. Стрихнін може кумулювати в
організмі людини. Препарат вибірково активує нейрони спинного мозку, полегшує передачу збудження в міжнейронних синапсах, підвищує рефлекторну активність усіх відділів центральної нервової системи, пригнічує постсинаптичне гальмування, медіатором якого є гліцин. Стрихнін стимулює судиноруховий і дихальний центри, дещо
активує кору головного мозку, стимулює функції зорового аналізатора. Препарат активує смак, нюх, підвищує артеріальний тиск та кровопостачання серця. Стрихнін підвищує тонус як гладеньких, так і
скелетних м`язів. Показаний препарат при артеріальній гіпотензії,
швидкій стомлюваності, паралічах і парезах, атонії шлунковокишкового тракту, функціональних порушеннях зору.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬ
ДЛЯ ЛІКУВАННЯ НАБРЯКУ ЛЕГЕНЬ
Набряк легень є однією із причин гострої дихальної недостатності
і розвивається при різних захворюваннях серцево-судинної системи,
ураженні легенів хімічними засобами, при нирковій та печінковій недостатності.
Вибір препаратів для лікування залежить від ступеня набряку легенів і величини артеріального тиску.
Для зменшення набряку на фоні гіпертензії застосовують засоби,
які знижують артеріальний тиск. З цією метою показані гангліоблокатори (гігроній, пентамін, бензогексоній), судинорозширювальні
засоби міотропної дії (натрію нітропрусид, нітрогліцерин), а
також α-адреноблокатори (фентоламін або невеликі дози похідного
фенотіазину – аміназину). Зазначені препарати знижують артеріальний тиск і зменшують венозне повернення до серця. Це сприяє розвантаженню серця і покращанню його роботи. Як результат – тиск у малому колі кровообігу знижується і вихід транссудату в альвеоли зменшується.
296
Зменшенню набряку легень також сприяє застосування потужних
діуретиків (фуросемід, етакринова кислота), які зменшують
об`єм циркулюючої крові, одночасно знижуючи артеріальний тиск.
У деяких випадках при набряку легень застосовують наркотичні
аналгетики (морфін, фентаніл, таламонал). Препарати розширюють периферичні артерії і вени та зменшують перед- та післянавантаження на серце. Застосування наркотичних аналгетиків супроводжується перерозподілом крові та зменшенням тиску у малому колі
кровообігу, зменшенням задишки та кашлю.
У випадку набряку легень на фоні артеріальної гіпотензії необхідно нормалізувати артеріальний тиск, застосовуючи мезатон,
ефедрин. У цьому випадку також з обережністю застосовують дегідратуючі та сечогінні засоби.
При набряку легень у просвіті альвеол накопичується піна, яка
заповнює альвеоли, бронхи і порушує газообмін. Для пригнічення піноутворення використовують так звані піногасники (спирт етиловий, антифомсилан). Піногасники зменшують поверхневий натяг
пухирців піни, у результаті чого піна перетворюється у рідину, яка
займає значно менший об`єм у альвеолах. Пари спирту етилового з
киснем вдихають через назальний катетер або через маску. Антифомсилан у вигляді спиртового розчину з киснем застосовують інгаляційно як аерозоль. На відміну від спирту етилового антифомсилан не подразнює слизові оболонки дихальних шляхів, і його дія розвивається
швидше.
Виражений протизапальний і протинабряковий ефекти притаманні глюкокортикоїдам (преднізолон, дексаметазон та ін.).
В усіх випадках набряку легень показана оксигенотерапія.
Іноді при набряку легень на фоні серцевої недостатності використовують серцеві глікозиди швидкої дії (строфан тин, корглікон).
У випадку розвитку набряку легень у новонароджених (дистрессиндром), який зумовлений недостатністю сурфактантів, розвивається
інтерстиціальний набряк легенів з множинними ателектазами, що
спричиняє тяжку дихальну недостатність. У таких випадках застосовують штучну вентиляцію легенів і препарати сурфактантів – кольфосцерил пальмітат. Кольфосцерил пальмітат вводять інтратрахеально не більше двох разів. Препарат зменшує поверхневий натяг
легеневої рідини і відіграє важливу роль у підтриманні еластичності
тканин альвеол. Іноді використовують високоочищений сурфактант із
легенів великої рогатої худоби – альвеофакт.
297
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВОСУДИННУ СИСТЕМУ
Існує велика кількість препаратів, які впливають на серцевосудинну систему. Виходячи з клінічного застосування, усі препарати
класифікують на такі групи:
1 Кардіотонічні засоби.
2 Антигіпертензивні засоби.
3 Гіпертензивні засоби.
4 Протиаритмічні препарати.
5 Препарати для лікування ішемічної хвороби серця.
6 Гіполіпідемічні (протисклеротичні) препарати.
7 Засоби, що покращують мозковий кровотік.
8 Венотропні засоби.
КАРДІОТОНІЧНІ ЗАСОБИ
Кардіотонічними засобами називають лікарські препарати, які підвищують скоротливу активність міокарда і нормалізують функції
серця. Ці препарати поділяють на дві групи: серцеві глікозиди та препарати «неглікозидної» природи.
СЕРЦЕВІ ГЛІКОЗИДИ
Серцеві глікозиди – це безазотисті сполуки рослинного походження, яким властива кардіотонічна дія. Глікозиди містяться в деяких видах наперстянки (шерстистої, пурпурової, іржавої та ін.), у
конвалії травневій, горицвіті весняному, строфанті, олеандрі, морській
цибулі та інших рослинах. Усього відомо більше 15 видів рослин, які
містять серцеві глікозиди і можуть застосовуватися у клінічній практиці. Однак у наш час основними, найбільш вивченими препаратами є:
– дигітоксин – основний глікозид із листя наперстянки пурпурової;
– дигоксин, целанід (ізоланід) – глікозиди із листя наперстян-ки шерстистої;
– строфан тин К – глікозид із насіння африканської рослини
строфанта Комбе;
298
– корглікон – новогаленовий препарат із листя травневої конвалії (містить групу глікозидів, основним із яких є конвалятоксин);
– настій трави горицвіту весняного.
Вміст серцевих глікозидів у рослинах коливається в широких межах залежно від умов росту, способу висушування та інших факторів.
Враховуючи це, препарати серцевих глікозидів проходять біологічну
стандартизацію. Основним об`єктом досліджень є жаби, іноді використовують котів. В основі стандартизації глікозидів лежить їх здатність
зупиняти роботу серця під час систоли (у холоднокровних тварин –
жаб) або під час діастоли (у теплокровних тварин – котів). Активність
досліджуваного препарату порівнюють із стандартом і виражають відповідно у «жаб`ячих» (ЖОД) або «котячих» (КОД) одиницях дії. Наприклад, 1 г дигітоксину містить 8 000–10 000 ЖОД (або 1 911–
2 271 КОД), 1 г строфантину – 43 000–58 000 ЖОД (або 5 800–
7 100 КОД).
Серцеві глікозиди впливають на серцево-судинну, сечовивідну та
нервову системи.
Ефекти серцевих глікозидів поділяють на кардіальні та позакардіальні. Кардіальні ефекти серцевих глікозидів такі.
1 Позитивна інотропна дія (систолічна) – посилення й укорочення систоли, збільшення ударного та хвилинного об`ємів, зменшення кількості залишкової крові у порожнині серця.
2 Позитивна тонотропна дія – підвищення тонусу міокарда,
зменшення меж дилятованого серця. Цей ефект сприяє більш повному
зганянню крові із шлуночків.
3 Негативна хронотропна дія (діастолічна) – зменшення частоти
серцевих скорочень, подовження діастоли. Це створює умови для
більш ефективного кровопостачання серця.
4 Негативна дромотропна дія – сповільнення швидкості проведення імпульсів по провідній системі міокарда, в основному в атріовентрикулярному вузлі.
5 Позитивна батмотропна дія – підвищення збудливості міокарда, що сприяє розвитку шлуночкових аритмій.
Перші три ефекти є основою терапевтичної дії препаратів. Два
останні ефекти є несприятливими для терапії і проявляються в основному в діапазоні токсичних доз.
Згідно з так званою унітарною теорією серцеві глікозиди взаємодіють із Na+, K+-АТФазою мембрани, пригнічуючи її. З участю цього
299
ферменту відбувається виведення натрію із клітини у фазу реполяризації. В результаті взаємодії препарату з Na+, K+-АТФазою відбувається часткове блокування активності ферменту. При цьому збільшується
концентрація внутрішньоклітинного Na+, а вміст К+ зменшується. На
цьому фоні зменшується виведення іонів кальцію у зв`язку із активацією Na+, Са2+-обмінного механізму в фазу розслаблення. Кальцій
усуває тропоміозинову депресію актоміозину, активуючи АТФазу міозину. Внаслідок цього збільшується сила скорочень міокарда і розвивається позитивний інотропний ефект.
Підвищенню вмісту іонів кальцію в кардіоміоцитах додатково
сприяє утворення комплексів серцевих глікозидів із фосфоліпідами,
білками і вуглеводами зовнішньої мембрани кардіоміоцитів і ендоплазматичної сітки, що підвищує їх проникність для Са2+.
При застосуванні серцевих глікозидів більш продуктивно використовується енергія АТФ. Збільшення кількості іонів Са2+ у фазі діастоли сприяє підтриманню тонусу серцевого м`яза, тобто проявляється
позитивний тонотропний ефект.
Позитивний терапевтичний ефект серцевих глікозидів зумовлений пригніченням Na+, К+-АТФази приблизно на 35 %, при зменшенні
гальмівного впливу препаратів ефект зникає, а при пригніченні активності ферменту більш ніж на 60 % розвиваються токсичні ефекти.
Проявляється позитивний вплив серцевих глікозидів у вигляді
збільшення швидкості розвитку напруження міокарда, величини та
швидкості скорочень м`яза, збільшення ударного об`єму. Всі фази систоли стають коротшими. Зменшується кількість залишкової крові у
порожнинах шлуночків. На електрокардіограмі спостерігаються підвищення зубця R, звуження комплексу QRS, зниження сегмента S–T
нижче ізоелектричної лінії, згладжування або інверсія зубця Т.
Подовження діастоли і зменшення частоти скорочень серця (негативна хронотропна дія) розвиваються в результаті активації вагусних
впливів на серце (вплив на синусовий вузол). Посилення скорочень
міокарда супроводжується збільшенням ударного об`єму, подразненням барорецепторів дуги аорти, каротидного клубочка, пресорних рецепторів міокарда, які реагують на сильне скорочення шлуночків.
Збудження з рецепторів передається по аферентних нервових волокнах у ЦНС на центри n. vagus, і це спричиняє зниження збудливості й автоматизму синусового вузла, зменшення частоти скорочень серця. В результаті опосередковано зменшується потреба міокарда в кисні, покращуються його обмінні процеси під час діастоли, що сприяє
300
більш повному відновленню енергетичних ресурсів. У свою чергу,
покращання енергетичного обміну супроводжується нормалізацією
роботи іонних каналів, які забезпечують видалення іонів кальцію із
цитоплазми у позаклітинний простір, саркоплазматичний ретикулум
та мітохондрії. На ЕКГ реєструється подовження інтервалу РР.
Під час лікування серцевими глікозидами уповільнюється провідність через атріовентрикулярний вузол (негативний дромотропний
ефект), що в основному зумовлено підвищенням тонусу блукаючого
нерва. Негативний дромотропний ефект більш типовий для препаратів
наперстянки. При тривалому застосуванні серцевих глікозидів основною причиною уповільненого проведення стають зміни електролітного балансу у клітинах провідної системи серця. Ця дія серцевих глікозидів проявляється в діапазоні максимальних допустимих доз, які близькі до токсичних. На ЕКГ має місце збільшення інтервалу Р–Q.
Позитивний батмотропний ефект серцевих глікозидів – це здатність препаратів у токсичних дозах підвищувати збудливість клітин
провідної системи у передсердях та шлуночках, що є причиною виникнення гетеротопічних осередків збудження. Цей ефект є результатом
значних електролітних змін у клітинах, які розвиваються у діапазоні
токсичних доз (збільшення концентрації кальцію та зниження рівня калію в кардіоміоцитах). На ЕКГ при цьому реєструють екстрасистоли.
Крім кардіальних, серцеві глікозиди спричиняють ряд екстракардіальних ефектів. При серцевій недостатності серце не виконує своєї
«насосної» функції, і це є причиною зменшення хвилинного об`єму
циркулюючої крові та венозного застою. Застосування глікозидів супроводжується збільшенням об`єму циркулюючої крові і зниженням
венозного тиску. Об`єм крові у венах і портальній системі також зменшується. Артеріальний тиск нормалізується. У хворих з низьким артеріальним тиском він може дещо підвищуватися в результаті збільшення ударного та хвилинного об`ємів циркулюючої крові. Загальний
та мозковий кровотоки покращуються. Зменшуються киснева недостатність, концентрація вуглекислоти, збудливість дихального і судинорухового центрів, задишка. В результаті посилення кровотоку та
клубочкової фільтрації в нирках збільшується діурез. Крім того, серцевим глікозидам властива пряма дія на ниркові канальці: препарати
блокують К+, Na+-залежну АТФазу і зменшують реабсорбцію натрію
та еквівалентної кількості води. При застосуванні серцевих глікозидів
зникають або зменшуються набряки. На центральну нервову систему
серцеві глікозиди діють заспокійливо. Препарати конвалії та горицві301
ту часто вводять до складу мікстур поряд із седативними засобами.
Дигоксину властива протисудомна дія. Серцеві глікозиди стимулюють
гладенькі м`язи: підвищують перистальтику кишечнику і тонус жовчного міхура, бронхів, матки і діафрагми.
Показання до застосування серцевих глікозидів такі.
1 Лікування хронічної систолічної форми серцевої недостатності.
2 Суправентрикулярна тахікардія (перевага віддається призначенню препаратів наперстянки).
3 Профілактика розвитку серцевої недостатності.
4 Гостра серцева недостатність. Останніми роками при цій патології серцеві глікозиди не застосовують. Це зумовлено появою в практичній медицині препаратів інших фармакологічних груп, безпечність
застосування яких значно вища, ніж у серцевих глікозидів (амрінон,
дофамін, добутамін та ін.).
5 В офтальмології для покращення зору при надмірному навантаженні на зоровий апарат.
Хімічна структура всіх серцевих глікозидів принципово однакова.
Молекула складається із двох частин: цукристої частини (глікону) та
нецукристої (аглікону). Глікон зумовлює фармакокінетичні властивості серцевих глікозидів: розчинність, здатність проникати через біологічні мембрани, зв`язування з білками плазми крові, кумуляцію, стійкість у лужному чи кислому середовищах та ін. Структурні особливості аглікону визначають кардіотропну активність препаратів, їх біологічну активність. В структурі аглікону розрізняють стероїдну (циклопентанпергідрофенантренову) та лактонну частини. Залежно від кількості кетонових і спиртових груп у структурі глікону препарат може
бути полярним (містить 4–5 груп) – строфантин, корглікон; відносно
полярним (2–3 групи) – дигоксин, целанід, глікозиди горицвіту; неполярним (1 група) – дигітоксин. Чим більш полярна молекула, тим
краще вона розчинна у воді й гірше – у ліпідах. Це істотно впливає на
фармакокінетику препаратів. Полярні сполуки погано всмоктуються у
шлунково-кишковому тракті, не зазнають метаболічних змін і виводяться із сечею. Неполярні серцеві глікозиди добре всмоктуються у
кишечнику, зв`язуються з білками плазми, зазнають метаболічних
змін у печінці і виводяться переважно через кишечник. У неполярних
препаратів виражена здатність до кумуляції. Відносно полярні сполуки займають проміжне положення. Серцеві глікозиди проникають
практично в усі тканини організму.
302
Відповідно до фармакокінетичних властивостей виділяють три
групи серцевих глікозидів:
– препарати зі швидким та відносно короткочасним ефектом і незначною здатністю до кумуляції – строфантин, корглікон;
– глікозиди із середньою швидкістю розвитку ефекту, його середньою тривалістю і помірною здатністю кумулювати – дигоксин, целанід;
– глікозиди з повільним розвитком ефекту і значною його тривалістю та вираженою здатністю до кумуляції – дигітоксин.
Глікозиди першої групи (строфантин та корглікон) переважно використовують при гострій серцевій недостатності. Вводять їх внутрішньовенно. Перед введенням ампульований розчин препарату розводять у 10–20 мл ізотонічного розчину хлориду натрію або 5 % розчину
глюкози. Препарат вводять повільно (3–5 хвилин), щоб забезпечити
розведення препарату в циркулюючій крові.
При швидкому внутрішньовенному введенні існує небезпека розвитку спазму судин і збільшення перед- та постнавантаження на серце, спазму коронарних судин.
Глікозиди третьої групи (дигітоксин) призначають для приймання
всередину та ректально при хронічній серцевій недостатності. Всередину рекомендують приймати препарат з інтервалом 2–3 години через
1–1,5 години після їди.
Глікозиди другої групи (дигоксин, целанід) займають проміжне
положення: їх уводять як внутрішньовенно, так і всередину при гострій і хронічній серцевій недостатності.
Ефект строфантину проявляється через 5–10 хвилин, максимально виражений через 30–90 хвилин. 85–90 % препарату зазнає елімінації впродовж першої доби. Повне виведення препарату – через 1–3
доби.
Дигітоксин під час приймання всередину починає діяти через
2 години, максимум ефекту спостерігається через 12 годин. Протягом
доби виводиться 7–10 % введеної дози. Повністю препарат виводиться
із організму через 2–3 тижні. Препарат зазнає матеріальної кумуляції,
що зумовлено повільною інактивацією його в орагнізмі і повільним
виведенням.
Ефекти дигоксину і целаніду при внутрішньовенному введенні
розвиваються через 30 хвилин – 2 години. Максимум дії проявляється
через 1–5 годин, повністю препарати виводяться через 2–7 днів.
303
Настій трави горицвіту – це препарат із дикоростучої багаторічної
трав`янистої рослини горицвіту весняного. Глікозиди горицвіту подібні за властивостями до глікозидів наперстянки, однак поступаються
останнім за систолічним, діастолічним і вегетотропним ефектами. Глікозиди горицвіту проявляють також слабку діуретичну дію. Порівняно з препаратами наперстянки препарати горицвіту менш стійкі в організмі людини і тому тривалість їх ефектів менша. При застосуванні
глікозидів горицвіту у терапевтичних дозах практично виключена небезпека кумуляції. Під час приймання всередину глікозиди горицвіту
всмоктуються в кількості, необхідній для терапевтичного ефекту. Застосовують настій трави горицвіту при порівняно легких формах хронічної недостатності кровообігу. Разом з іншими засобами він застосовується при вегетосудинній дистонії та неврозах. Трава горицвіту
входить до складу мікстури Бехтерєва, комплексних препаратів «Кардіовален», «Адоніс-бром».
Дозування серцевих глікозидів проводять згідно з певними правилами. Перш за все необхідно враховувати величину добової екскреції препарату. Величину добової екскреції глікозидів характеризує коефіцієнт елімінації, який для дигітоксину дорівнює 7–10 %, для дигоксину – 20–30 %, строфантину – 40–50 %. Цей коефіцієнт необхідно
враховувати при дозуванні серцевих глікозидів.
Лікування хронічної серцевої недостатності передбачає проведення 2 фаз: фази насичення, або початкової дигіталізації, і підтримуючої фази. Проведення фази насичення є відповідальним завданням,
оскільки чутливість хворих до глікозидів індивідуальна, а ефективні
дози препаратів близькі до токсичних. Насичення можна проводити з
різною швидкістю. Найчастіше застосовують середній (за 3 дні) або
повільний (за 8 днів) темп насичення. Швидкий темп дигіталізації
(впродовж одного дня призначають не менше 6 прийомів препарату)
створює найбільшу загрозу інтоксикації. Швидку дигіталізацію проводять лише в умовах стаціонару під контролем ЕКГ.
Схема проведення дигіталізації за 3 дні:
– у перший день призначають ½ частину дози насичення, розрахованої для даного хворого, яку розподіляють на 3–4 прийоми;
– другого дня призначають ¼ частину дози насичення (у 2 прийоми) плюс ту кількість препарату, яка зазнала елімінації першого дня
(тобто коефіцієнт елімінації від дози, прийнятої першого дня);
– третього дня призначають ¼ частину дози насичення (у 2 прийоми) і ту частину дози, яка зазнала елімінації впродовж двох діб.
304
На другому етапі хворого переводять на підтримувальну дозу. Її
розраховують, зважаючи на коефіцієнт елімінації (Кел) цього препарату. Розрахунок проводять за формулою
підтримувальна доза = доза насичення ⋅ Кел.
Добову підтримуючу дозу не поділяють на кілька прийомів.
Терапія серцевими глікозидами часто супроводжується розвитком
тих чи інших ускладнень. Найчастіше (у 90–95 хворих із глікозидною
інтоксикацією) спостерігаються порушення серцевого ритму. Вони
можуть бути наслідком високої індивідуальної чутливості хворого,
передозування препарату або нестачі калію. Найбільш типовими є
шлуночкові аритмії: екстрасистоли, пароксизмальна шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків. Причиною цих аритмій є зниження
концентрації іонів калію та надлишок іонів кальцію у кардіоміоцитах.
Такі електролітні зміни супроводжуються формуванням ектопічних
осередків збудження. Іншим проявом передозування серцевих глікозидів може бути порушення провідності (часткова або повна блокада).
До менш небезпечних ускладнень відносять диспептичні розлади
(нудота, блювання, болі в епігастрії), порушення кольорового зору
(хворий бачить предмети в жовто-зеленому або блакитно-сірому кольорах), підвищена стомлюваність, м`язова слабість, психічні розлади
(збудження, галюцинації), головний біль, алергічні висипання.
При появі симптомів передозування глікозид відміняють. Замість
нього призначають інший кардіотонічний засіб. Наприклад, дофамін
або добутамін, інколи – глюкагон.
Необхідно призначити препарати, які зв`язують глікозиди і зменшують їх циркуляцію у крові. Це можуть бути препарати, які зменшують надходження серцевих глікозидів із шлунково-кишкового тракту в кров: танін, холестирамін, активоване вугілля, проносні засоби.
Їх призначають незалежно від шляху введення кардіотоніків, оскільки
серцеві глікозиди зазнають ентерогепатичної циркуляції. Із препаратів, які зв`язують серцеві глікозиди в крові, призначають диджибайн
(антитіла або їх Fab-фрагменти до дигіталісних глікозидів) і унітіол.
Останній містить у своїй структурі сульфгідрильні групи. За рахунок
цього зв`язується з глікозидами і реактивує АТФазу міокарда. Потрібно призначити препарати калію і магнію – калію хлорид, панангін,
аспаркам, поляризуючу суміш (калію хлорид, інсулін і глюкоза), магнію сульфат; а також трилон Б. Препарати калію і магнію гальмують
проведення збудження, тому їх не призначають хворим із брадикарді305
єю і атріовентрикулярною блокадою. Внутрішньовенне введення препаратів калію для своєчасного попередження калієвої інтоксикації
проводять під обов`язковим контролем ЕКГ. Для боротьби з порушенням ритму можуть бути застосовані такі протиаритмічні засоби, як
лідокаїн, дифенін, етмозин. В окремих випадках ослабити синусову
брадикардію і попередити атріовентрикулярну блокаду можна за допомогою атропіну сульфату.
КАРДІОТОНІЧНІ ЗАСОБИ НЕГЛІКОЗИДНОЇ
ПРИРОДИ
Серцеві глікозиди є високоефективними препаратами для лікування серцевої недостатності. Але їх широке використання обмежене
через незначну широту терапевтичної дії, значну кількість побічних
ефектів і протипоказань. У наш час у клінічну практику впроваджені
синтетичні нестероїдні препарати з кардіотонічними властивостями.
За механізмом дії кардіотонічні засоби неглікозидної природи поділяють на такі групи.
1 Засоби, що стимулюють β 1-адренорецептори: дофамін, добутамін.
2 Інгібітори фосфодіестерази: амринон, мілринон, сульмазол.
3 Препарати з різними механізмами дії: левосимендан, веснаринон.
Найбільший інтерес як стимулятори серцевої діяльності мають
дофамін і добутамін.
Дофамін є попередником норадреналіну. У середніх терапевтичних дозах він стимулює дофамінові рецептори і β1-адренорецептори.
У результаті цього посилюються скорочення серця. Препарат розширює ниркові та мезентеріальні судини, що є результатом збудження
дофамінових рецепторів гладеньких м`язів судин. У великих дозах
дофамін може збуджувати α-адренорецептори. Застосовують дофамін
при тяжкій серцево-судинній недостатності, при шокових станах, тяжких формах артеріальної гіпотензії, для підвищення діурезу.
Більш вибірково діючим препаратом є β1-адреноміметик добутамін. Препарат стимулює роботу серця, не впливаючи на тонус су306
дин. Використовують добутамін при гострій декомпенсації функції
серця.
Вводять дофамін і добутамін внутрішньовенно краплинно.
Останнім часом у медичній практиці застосовують синтетичні
препарати, у яких інотропна дія поєднується зі сприятливим впливом
на коронарний кровообіг. До таких препаратів відносять амринон,
який блокує активність фосфодіестерази і сприяє накопиченню цАМФ
у міокарді. Це супроводжується виходом кальцію із ендоплазматичного ретикулуму кардіоміоцитів, активацією натрій-кальцієвого обміну,
інактивацією аденозинових (А1) рецепторів. Застосовують препарат
при серцевій недостатності, яка резистентна до терапії серцевими глікозидами. Призначають його для приймання всередину і внутрішньовенного введення. Ефект препарату триває близько 4–7 годин. Однак
амринон часто може стати причиною побічних ефектів: тромбоцитопенії, диспепсичних розладів, гіпотензії, аритмій, порушення функції
нирок, подразнення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.
Механізм дії мілринону такий самий, як у амринону, але активність препарату у 20 разів вища. Крім того, застосування препарату не
супроводжується такою кількістю побічних ефектів (не спричиняє розвитку тромбоцитопенії). Вводять мілринон внутрішньовенно. Тривалість ефекту коливається в межах 48–72 годин. Застосовують мілринон з метою короткочасної терапії гострої серцевої недостатності.
Сульмазол пригнічує активність фосфодіестерази і блокує
А1-аденозинові рецептори у міокарді, що супроводжується збільшенням сили серцевих скорочень. Крім того, препарат підвищує активність міофибрилярної АТФази.
Останнім часом у клінічну практику терапії судинної недостатності впроваджуються препарати левосимендан. Механізм його дії
пов`язаний із сенсибілізацією міофібрил серця до іонів кальцію. Це
обумовлено зв`язуванням препарату з тропоніном С. У результаті посилюється сила серцевих скорочень без збільшення потреби в кисні.
Крім того, препарат збільшує коронарний кровотік і знижує периферичний опір судин. Це сприятливо впливає на серце при гострій серцевій недостатності. Препарат уводиться внутрішньовенно краплинно.
Тривалість дії – 6–24 години.
307
АНТИГІПЕРТЕНЗИВНІ ЗАСОБИ
Антигіпертензивними називають лікарські засоби різної хімічної
будови, які здатні знижувати підвищений артеріальний тиск.
Гіпертонічна хвороба – найбільш поширене захворювання серцевосудинної системи. Нею страждає 25–30 % населення світу, причому
частота захворювання вища в Японії та у високорозвинених країнах
Європи й Америки. Близько 80 % усіх випадків підвищеного артеріального тиску припадає на частку есенціальної (первинної) гіпертензії, інші 20 % становлять симптоматичні гіпертензії (ниркові, ендокринні та
інші).
Існують різні точки зору про первинні механізми есенціальної гіпертонічної хвороби. Найчастіше етіотропними факторами є психоемоційні перевантаження і вікові зміни в діенцефалогіпоталамічних
структурах. Важливу роль відіграє також спадковий фактор, а також
шкідливі звички (надмірне вживання кухонної солі, алкоголю, кави),
надлишкова вага, низька фізична активність. На початкових стадіях
захворювання спостерігається надмірна активація симпатоадреналової
системи. Це супроводжується збільшенням серцевого викиду, підвищенням тонусу судин, активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи. Зміни в нирках супроводжуються зменшенням виведення
натрію і води із організму. Як результат – збільшення об`єму циркулюючої крові і накопичення натрію у судинних стінках, що супроводжується набряком і потовщенням останніх. Одночасно у клітинах
гладеньких м`язів судин підвищується вміст іонізованого кальцію. Все
це є причиною підвищення чутливості м`язових клітин судин до дії
ендогенних пресорних речовин (катехоламінів, ангіотензину ІІ та ін.).
Поступово розвивається гіпертрофія м`язового шару. Ці процеси виражені переважно у дрібних артеріолах.
Класифікація антигіпертензивних засобів
За ефективністю та значенням у лікуванні гіпертонічної хвороби
велику кількість антигіпертензивних засобів можна розділити на основні та допоміжні засоби. До групи основних антигіпертензивних
засобів відносять:
1 β-Адреноблокатори.
2 Блокатори кальцієвих каналів.
3 Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і блокатори
рецепторів ангіотензину ІІ.
308
4 Сечогінні засоби.
До групи допоміжних антигіпертензивних засобів відносять:
1 Інгібітори вазопептидаз.
2 α-Адреноблокатори.
3 α,β-адреноблокатори.
4 Центральні α2-адреноміметики.
5 Гангліоблокатори.
6 Симпатолітики.
7 Міотропні спазмолітики.
8 Агоністи імідазолінових рецепторів.
ОСНОВНІ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНІ ЗАСОБИ
β-Адреноблокатори
До β-адреноблокаторів відносять такі лікарські засоби, як пропранолол (анаприлін, обзидан, індерал), надолол (коргард ),
алпренолол, окспрен олол (тразикор), пі ндолол (віскен ),
соталол (соталекс), атенолол (тенормін), метопролол
(беталок), талінолол (корданум), небіволол (небілет),
ацебуталол (сектрал).
Завдяки подібності хімічної структури β-адреноблокаторів і катехоламінів препарати даної групи взаємодіють з β-адренорецепторами
постсинаптичних мембран і усувають вплив катехоламінів на серце та
судини. β-Блокатори поділяють на окремі групи на основі тих чи інших характерних властивостей.
1 Відповідно до спорідненості до типу β-адренорецепторів виділяють селективні β1- та неселективні β1,2-адреноблокатори. Але при
застосуванні β1-адреноблокаторів у великих дозах вибірковість дії
втрачається, і препарати блокують також β2-адренорецептори. Тому
важливе значення має правильне дозування β-адреноблокаторів.
2 Препарати з «внутрішньою симпатоміметичною активністю» та
препарати, що не мають такої активності. Препарати з внутрішньою
симпатоміметичною активністю мають у хімічній структурі молекули
аміно- або гідроксильні групи у боковому ланцюгу ароматичного кільця, що зумовлює здатність цих препаратів поряд із блокувальною
дією стимулювати активні центри β-адренорецепторів у фізіологічних
межах. Завдяки цьому частота серцевих скорочень міокарда у спокої
309
суттєво не знижується, а β-блокувальний вплив на активність синусового вузла проявляється під час фізичних та емоційних навантажень
(тобто в умовах підвищеної активності катехоламінів).
β1-Адренорецептори містяться у клітинах міокарда і провідної системи серця, клітинах юкстагломерулярного апарату нирок та у жировій тканині. β2-Адренорецептори в значних кількостях зосереджені у
клітинах гладеньких м`язів бронхів, деяких судинних ділянок (в основному скелетних м`язів), вагітної матки, печінки, скелетних м`язах,
підшлунковій залозі; а також на мембранах пресинаптичних закінчень
адрено- та холінергічних волокон. У центральній нервовій системі є
обидва типи β-адренорецепторів.
Ураховуючи здатність препаратів блокувати той чи інший тип
β-адренорецепторів та наявність у них симпатоміметичної активності,
β-адреноблокатори поділяють на такі групи.
1 Некардіоселективні препарати:
а) без «внутрішньої симпатоміметичної активності»: пропранолол (анаприлін), надолол (коргард);
б) із «внутрішньою симпатоміметичною активністю»: піндолол
(віскен ), окспренолол (тразикор), соталол (соталекс).
2 Кардіоселективні препарати:
а) без «внутрішньої симпатоміметичної активності»: метопролол (вазокардин ), атенолол (тенормін ), небіволол (небілет), бетаксолол (локрен), бісопролол;
б) із «внутрішньою симпатоміметичною активністю»: ацебуталол (сектрал), талін олол (корданум), цемепролол (цемепрол).
3 Препарати з мембраностабілізувальною активністю та без неї.
Мембраностабілізувальна активність β-блокаторів зумовлена зниженням проникності мембран для іонів Na+ та К+ (у провідній системі серця та робочому міокарді) та сприяє протиаритмічній дії препаратів.
Цей вид активності виражений у пропранололу, окспренололу,
ацебуталолу; меншою мірою – у надололу, алпренололу, піндололу і метопрололу.
4 Також β-блокатори відрізняються ступенем ліпофільності молекул та здатністю проникати через різні мембрани, у тому числі через
гематоенцефалічний бар`єр. Із препаратів, які проявляють виражені
гідрофільні властивості та не проникають до центральної нервової системи, заслуговує на увагу атенолол. Препарат позбавлений седативного ефекту, повільно всмоктується у кишечнику і характеризується
310
значною тривалістю дії. Атенолол призначають, як правило, 1 раз на
добу.
Останніми роками широко застосовується у клінічній практиці
новий препарат із групи β-адреноблокаторів – небіволол (небілет).
Крім властивостей, притаманних іншим β-блокаторам, небілет стимулює синтез оксиду азоту, що сприяє покращанню коронарного кровотоку і зниженню периферичного опору судин.
Антигіпертензивний ефект β-блокаторів зумовлений блокуванням
β1-адренорецепторів серця, в результаті чого зменшуються частота та
сила серцевих скорочень, хвилинний об`єм циркулюючої крові, адренергічні реакції на фізичні навантаження. Також зменшується потреба
міокарда у кисні. Хвилинний об`єм циркулюючої крові зменшується
на 10–25 % при однократному введенні препарату, а при подальшому
регулярному застосуванні ця величина становить близько 5–15 %.
Препарати з «внутрішньою симпатоміметичною активністю» проявляють менший вплив на хвилинний об`єм циркулюючої крові, але їх
гіпотензивна активність від цього не знижується.
Важливе значення для гіпотензивного ефекту має здатність препаратів блокувати β-адренорецептори клітин юкстагломерулярного
апарату нирок і таким чином зменшувати секрецію реніну. В результаті знижуються утворення ангіотензину ІІ і продукція альдостерону.
β-Адреноблокатори з ліпофільними властивостями проникають
через гематоенцефалічний бар`єр і заспокійливо впливають на
центральну нервову систему. Тривале застосування цих препаратів
супроводжується пригніченням центральних ланок регуляції тонусу
симпатичної нервової системи.
У гіпотензивній дії неселективних β-адреноблокаторів має значення блокування пресинаптичних β2-адренорецепторів, що супроводжується зменшенням секреції норадреналіну в синапсах та зниженням стимуляції адренорецепторів судин та серця.
Більшість β-адреноблокаторів вводять парентерально та призначають всередину. Більшість препаратів швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту, вступає у зв`язок із білками плазми, зазнає
біотрансформації і виводиться через печінку (анаприлін, окспренолол
та ін.). Ці препарати призначають тричі на день. Препарати з гідрофільними властивостями (піндолол, атенолол, надолол та ін.) погано розчиняються у ліпідах, повільно всмоктуються із шлунково-кишкового
311
тракту, незначною мірою зв`язуються з білками плазми, виводяться із
організму у незміненому вигляді через нирки. Призначають ці препарати 1–2 рази на добу. Жиророзчинні препарати інтенсивно біотрансформуються в печінці і виводяться з жовчю. Водорозчинні препарати
виводяться нирками у незміненому вигляді.
β-Адреноблокатори показані при есенціальній і симптоматичній
артеріальній гіпертензії. Початковий гіпотензивний ефект розвивається через кілька годин з моменту приймання. Стабільно виражене зниження артеріального тиску спостерігається впродовж тривалого строку, у зв`язку з чим ефективність β-блокаторів доцільно оцінювати через 3–4 тижні від початку приймання. Доцільніше призначати β-адреноблокатори хворим із гіперкінетичним синдромом, який розвивається у відповідь на фізичне навантаження. Препарати даної групи у
більшості випадків використовують не як засоби монотерапії, а в комбінації з іншими гіпотензивними препаратами. Широко застосовують
у клінічній практиці комбінацію β-блокаторів із діуретиками («Тенорик» та ін.), що значно підвищує ефективність лікування.
Крім того, β-адреноблокатори застосовують для лікування тахіаритмій (переважно надшлуночкової локалізації); стенокардії напруження, не чутливої до терапії нітратами; гіпертрофічних кардіоміопатій; тиреотоксикозів; для стимулювання пологової активності у породіль із гіпертензією та іншими видами екстрагенітальної патології;
при паркінсонізмі судинного походження з переважанням клініки
тремтячого гіперкінезу. Лікування β-адреноблокаторами починають з
мінімальних доз, кожні 2–4 тижні дозу збільшують до досягнення оптимальної терапевтичної дози. Така доза не викликає гіпотензію, брадикардію та затримку рідини в організмі.
Основними побічними ефектами, які обмежують застосування
β-адреноблокаторів невибіркової дії, є бронхоспазм і розлади периферичного кровообігу (похолодіння кінцівок, симптоми переміжної кульгавості).
Крім того, при терапії β-блокаторами можуть спостерігатися брадикардія, порушення атріовентрикулярної провідності. Як виявилося,
серцева недостатність під час застосування β-адреноблокаторів розвивається в меншій кількості випадків, ніж очікувалось, оскільки зниження артеріального тиску полегшує роботу серця до такого ступеня, що
робота серця не погіршується навіть за умови зменшеного серцевого
викиду. Відчуття втоми пов`язане зі зменшенням церебрального крово312
току і може спостерігатися при терапії будь-яким препаратом даної
групи. β-Адреноблокатори, які проникають у центральну нервову систему, можуть бути причиною безсоння, тривожних снів, галюцинацій.
При призначенні неселективних β-адреноблокаторів хворим із
цукровим діабетом іноді спостерігається гіпоглікемія, зумовлена пригнічувальним впливом препаратів на процеси гліколізу. Крім того, терапія β-адреноблокаторами супроводжується погіршенням ліпідного
обміну, збільшенням кількості ліпопротеїнів низької і дуже низької
густини, що сприяє розвитку атеросклерозу.
Не рекомендують призначати β-адреноблокатори вагітним, оскільки препарати підвищують тонус матки.
Ще одним ускладненням при систематичній терапії β-адреноблокаторами є «феномен віддачі», який розвивається при раптовому
припиненні приймання препарату. Він проявляється гіпертонічними
кризами і нападами стенокардії та тахіаритмії. Поступова відміна препарату і перехід на інші схеми лікування є найбільш простим і надійним способом попередження «феномену віддачі».
Блокатори кальцієвих каналів
Препарати, які відносять до групи блокаторів кальцієвих каналів
(БКК), поділяють на 3 покоління:
І покоління: верапаміл (ізоптин ), ніфедипі н (фенігідин),
дилтіазем.
ІІ покоління:
а) група верапамілу (похідні фенілалкіламінів): галопаміл, аніпаміл, фаліпаміл;
б) група ніфедипіну (похідні дигідроперидину): ісрадипін, амлодипін, фелодипін, нітрендипін, німодипін, нікардипін,
лацидапін та ін.;
в) група дилтіазему (похідні бензотіазепінів): клентіазем.
ІІІ покоління: нафтопідил, емопаміл.
Основні відмінності препаратів другого покоління від першого –
це більша тривалість дії, більш висока тканинна специфічність, менша
кількість небажаних ефектів. ІІІ покоління – це БКК, у яких додатково
виражені особливі властивості: α-адреноміметична активність у нафтопідилу; симпатолітична активність – у емопамілу.
БКК блокують потенціалзалежні кальцієві канали у мембранах
кардіоміоцитів та гладеньких м`язів судин. Це супроводжується зни313
женням загального периферичного опору судин і зменшенням скоротливості міокарда. Крім того, препарати зменшують агрегацію тромбоцитів, пригнічують автоматизм клітин синусового вузла та ектопічних
осередків у передсердях і уповільнюють проведення через атріовентрикулярний вузол.
Розрізняють шість типів потенціалзалежних кальцієвих каналів:
L, T, N, P, R та Q. БКК впливають на повільні канали L-типу. Приймання препаратів цієї групи супроводжується значним зниженням
концентрації цитоплазматичного кальцію і розслабленням клітин гладеньких м`язів артерій. Доведено, що вміст внутрішньоклітинного кальцію у хворих гіпертонічною хворобою підвищений, що є причиною
схильності до генералізованої вазоконстрикції. Ефект БКК стосовно
венозних судин виражений незначно.
Антигіпертензивний ефект пов`язаний із впливом препаратів на
серце. На відміну від клітин гладеньких м`язів судин деполяризація
мембран м`язових волокон передсердь і шлуночків пов`язана з рухом
іонів натрію через «швидкі» натрієві канали та іонів кальцію через
«повільні» кальцієві канали L-типу. В синоатріальному й атріовентрикулярному вузлах деполяризація більшою мірою залежить від швидкості входу іонів кальцію через «повільні» канали.
Зменшуючи скоротливу функцію міокарда, БКК сприяють регресу гіпертрофії лівого шлуночка. На відміну від інших груп антигіпертензивних препаратів призначення БКК не супроводжується явищами
ортостатичної гіпотензії. Препарати в терапевтичних дозах не впливають на нормальний рівень артеріального тиску, не проявляють негативної дії на вуглеводний і ліпідний обміни, що дозволяє призначати
їх хворим на цукровий діабет. БКК не зменшують кровотік в кінцівках, не впливають на фізичну витривалість. Препарати здатні посилювати виведення води та іонів натрію із організму.
БКК вводять парентерально, призначають для приймання всередину та сублінгвально. Препарати добре всмоктуються із шлунковокишкового тракту, зв`язуються з білками крові, проникають у різні
тканини та органи, в тому числі й центральну нервову систему. Тривалість дії препаратів І покоління – 4–6 годин, ІІ – до 12 годин.
Препарати майже повністю біотрансформуються печінкою, виводяться в основному через нирки.
Основні показання для призначення БКК – це гіпертонічна хвороба, гіпертонічні кризи (коринфар та його аналоги), гіпертонічна
хвороба в поєднанні з ішемічною хворобою серця або при схильності
314
до пароксизмальної суправентрикулярної тахіаритмії, нефрогенна гіпертонія, гіпертонія з порушенням мозкового кровообігу, мігрень,
хвороба Рейно, тромбози, гіпертрофічні кардіоміопатії, холодовий
бронхоспазм та ін.
При монотерапії артеріальної гіпертонії легкого і середнього ступенів тяжкості восокоефективні такі препарати, як ніфедипін, фелодипін, верапаміл та дилтіазем. Стабільний ефект розвивається через 1–
2 тижні після початку регулярного приймання препарату в індивідуально підібраній дозі. Підвищення частоти серцевих скорочень спостерігається на початку терапії і виражене у пацієнтів молодого віку.
При тяжкій формі гіпертонії БКК комбінують з β-адреноблокаторами
або інгібіторами ангіотензинконвертуючого ферменту.
Останнім часом БКК з коротким періодом дії все більше поступаються місцем препаратам з тривалим ефектом (нітрендипін, фелодипін, амлодипін та ін.). Активність нітрендипіну втричі вища, ніж у
ніфедипіну. Окрім системної вазодилятації зі зменшенням периферичного опору судин, препарат розширює ниркові судини, збільшує виведення іонів натрію і води, підвищує вміст у крові натрійуретичного
гормону. Найбільш виражений ефект спостерігається у пацієнтів похилого віку з гіпертонією на фоні низького рівня реніну. Препарат
призначають 1 раз на добу. При тривалому прийманні нітрендипін
сприяє зворотному розвитку гіпертрофії міокарда. При гіпертонічних
кризах препарат можна приймати під язик.
Фелодипін характеризується вираженим впливом на судини. Препарат не має негативної інотропної дії на міокард і не впливає на провідність. Фелодипін ефективний при гіпертонії будь-якого ступеня
тяжкості, включаючи хворих похилого віку з нирковою гіпертензією.
Порівняно з ніфедипіном препарат має вищу ефективність при призначенні у комбінації із сечогінними засобами і β-адреноблокаторами.
БКК при тривалому застосуванні можуть стати причиною головного болю, запаморочення, припливів (почервоніння шкіри обличчя).
У перші дні лікування БКК можуть розвиватися набряки стоп, гомілок, ліктів унаслідок стазу судин і порушення місцевої мікроциркуляції. Спостерігається брадикардія (частіше при призначенні верапамілу), іноді – рефлекторна тахікардія (при призначенні ніфедипіну).
Приймання БКК може супроводжуватися запорами.
315
Блокатори ангіотензинперетворювального
ферменту
Блокатори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) поділяють на два покоління.
І покоління: каптоприл (капотен ), метіоприл та ін.
ІІ покоління: еналаприл, лізиноприл, раміприл, беназеприл, фозиноприл, трандолаприл та ін.
ІІІ покоління: зофінаприл.
Всі препарати І покоління містять у структурі молекули сульфгідрильну групу.
Препарати ІІ покоління містять у структурі молекули карбоксильну або фенольну групи. Для препаратів ІІ покоління характерні
більш висока активність, відсутність у хімічній структурі молекул
сульфгідрильних груп, здатних аутоімунізувати організм, більша тривалість дії, менша частота розвитку побічних ефектів.
Ренін синтезується у кірковому шарі нирок (у клітинах юкстагломерулярного апарату) під впливом симпатичної імпульсації, а також
при зменшенні ниркового кровотоку, зниженні артеріального тиску
або збільшенні концентрації натрію в дистальних канальцях. Ренін,
діючи на ангіотензиноген, відщеплює від нього ангіотензин І. Останній під впливом АПФ (кінази ІІ) перетворюється в ангіотензин ІІ.
Процес утворення ангіотензину ІІ відбувається у тканинах серця, головного мозку, легенів та інших органів. Висока концентрація АПФ
виявлена в ендотелії судин. Із ангіотензину ІІ у надниркових залозах
утворюється ангіотензин ІІІ. Ангіотензини ІІ і ІІІ стимулюють вивільнення альдостерону, який підвищує реабсорбцію натрію і еквівалентних кількостей води в нирках, а також стимулює секрецію калію. Ангіотензини ІІ і ІІІ сприяють підвищенню судинної «жорсткості» і стимулюють синтез колагену, сприяючи фіброзу міокарда.
У різних тканинах виявлено 4 типи рецепторів для ангіотензину
ІІ. Основні серцево-судинні ефекти зумовлені стимуляцією ангіотензинових рецепторів першого типу (АТ1). Для ангіотензину ІІ характерні надзвичайно виражена судинозвужувальна дія і кардіостимулювальний вплив. Крім того, ангіотензин ІІ виконує функції ростового фактора кардіоміоцитів і клітин гладеньких м`язів судин, збільшує секрецію вазопресину, адренокортикотропного гормону і пролактину.
Важливо зазначити, що АПФ, крім перетворення ангіотензину І у
ангіотензин ІІ, каталізує реакції інактивації брадикініну та енкефалінів,
316
які розширюють судини, знижують артеріальний тиск, збільшують виведення натрію і води із організму, знижують агрегацію тромбоцитів, затримують калій в організмі. Препарати знижують актвиність перекисного
окислення ліпідів і покращують метаболізм вуглеводів.
Блокатори АПФ зменшують утворення ангіотензину ІІ і тим самим попереджають розвиток його ефектів. Крім того, інгібітори АПФ
сприяють збереженню брадикініну та енкефалінів, посилюючи їх ефекти. В результаті зменшується тонус артеріальних і венозних судин;
знижується артеріальний тиск; відмічається коронарна вазодилятація;
зменшуються перед- та постнавантаження на серце; збільшується кровотік у серці, нирках та інших органах; зростає секреція та активність
передсердного натрійуретичного гормону; збільшується діурез. Застосування інгібіторів АПФ супроводжується зменшенням гіпертрофії
серцевого м`яза і судинної стінки. Зменшується вірогідність розвитку
шлуночкових аритмій.
Препарати групи блокаторів АПФ призначають всередину. Лише
лізиноприл і вазотек (еналаприл) можна вводити внутрішньовенно.
Препарати добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Приймання препаратів не залежить від їди (крім каптоприлу, який призначають за 2–3 години до їди). У крові препарати зв`язуються з білками
плазми. Виняток становлять каптоприл і лізиноприл, ступінь
зв`язування з білками яких становить 20–30 %. Препарати добре проникають в усі тканини. Терапевтичний ефект каптоприлу розвивається
через 1 годину, інших препаратів – через 2 години. Тривалість дії каптоприлу – 6 годин, інших препаратів – 24 години. Через це каптоприл
призначають 4 рази на добу, а всі інші – 1 раз. Елімінують блокатори
АПФ переважно через нирки. Винятками є раміприл, беназеприл, периндаприл, які на 60 % виводяться печінкою.
Трандоприл є одним із найбільш ефеквтивних і тривало діючих
препаратів цієї групи. По блокуючій дії на АПФ він у 6–10 разів перевищує еналаприл. Тривалість його ефекту досягає 48 годин.
Препарати ефективні при легкій, помірно тяжкій і рефрактерній до
інших гіпотензивних засобів гіпертонічній хворобі. При сублінгвальному прийманні каптоприл може купірувати гіпертензивний криз.
Препарати комбінують з гіпотензивними засобами центральної дії,
БКК, β-адреноблокаторами, діуретиками. Інгібітори АПФ рекомендується призначати починаючи з малих доз, щоб попередети виражену
гіпотензію (ефект першої дози).
317
Блокатори АПФ збільшують кровотік у міокарді, печінці, мозку, нирках, не впливаючи на об`єм циркулюючої крові. У цілому ефективність
препаратів пропорційна концентрації реніну у крові, хоча інгібітори
АПФ знижують артеріальний тиск і у хворих з нормальною активністю
реніну у плазмі (ефективність препаратів при цьому менша).
У наш час блокатори АПФ призначають також для лікування
хронічної серцевої недостатності. Завдяки зниженню тонусу артеріол і
вен препарати зменшують перед- і постнавантаження на серце, тиск у
правому і лівому шлуночках. Через 3 місяці від початку приймання
блокаторів АПФ суттєво зменшується гіпертрофія лівого шлуночка.
Застосовують інгібітори АПФ при постінфарктному кардіосклерозі. При діабетичній нефропатії препарати розширюють еферентну
артерію і зменшують внутрішньоклубочкову гіпертензію (основну
причину розвитку гломерулосклерозу).
При застосуванні інгібіторів АПФ можлива надмірна гіпотензія,
розвиток якої більш імовірний у хворих, що раніше приймали високі
дози діуретиків. Лікування препаратами часто супроводжується сухим
кашлем, який не купірується за допомогою протикашльових засобів.
Причиною кашлю є пригнічення інактивації брадикініну і підвищення
синтезу простагландину Е2 у бронхах. Результатом такої дії може стати і розвиток ангіоневротичного набряку. Інгібітори АПФ можуть бути причиною алергічних шкірних висипань, нейтропеній, порушення
смакових відчуттів (втрата смаку, металічний смак у роті), головного
болю, запаморочення, гіперкаліємії.
Незважаючи на значну кількість побічних ефектів, блокатори
АПФ не мають вікових обмежень при призначенні, не викликають розвитку феномену «віддачі». Однак їх призначення супроводжується
повільним розвитком звикання.
Частина хворих резистентна до гіпотензивної терапії інгібіторами
АПФ. Це зумовлено тим, що утворення ангіотензину ІІ регулюється не
тільки АПФ, але й іншими ензимами (хімазами, катепсином та ін.).
Тому більш повного «виключення» ренін-ангіотензинової системи
можна досягнути лише за допомогою блокаторів ангіотензинових рецепторів.
318
Блокатори ангіотензинових рецепторів
Дана група представлена такими препаратами, як лозартан
(козаар), ірбезартан , валзартан (діован ), золарзартан та
інші.
Родоначальником цієї групи препаратів є саралазин, який на
сьогодні втратив своє значення і не застосовується в клінічній практиці. У 1992 році в медичну практику був упроваджений лозартан (козаар). Пізніше були розроблені такі препарати, як ірбезартан, валзартан,
золарзартан, епрозартан.
Препарати блокують ангіотензинові рецептори (АТ1) в судинах,
надниркових залозах та інших органах, знижують рівень альдостерону
і норадреналіну в крові. У результаті зменшується загальний периферичний опір судин, знижуються системний артеріальний тиск і тиск у
малому колі кровообігу. При блокаді АТ1-рецепторів у крові підвищується концентрація реніну, ангіотензину І, ангіотензину ІІ. Підвищення останнього приводить до стимуляції АТ2-рецепторів, які активують
натрійурез і розширюють судини, стимулюючи вивільнення NO, а також пригнічують проліферацію ендотелію. Натрійуретичний та діуретичний ефекти також сприяють дилатації судин. Блокатори ангіотензинових рецепторів не впливають на метаболізм брадикініну. Гіпотензивна активність препаратів не нижча, ніж у інгібіторів АПФ, але препарати краще переносяться хворими.
Препарати призначають ентерально незалежно від приймання їжі.
Біодоступність становить близько 30 %. Блокатори ангіотензинових
рецепторів проникають у різні тканини та органи, зв`язуються з білками плазми. Антигіпертензивний ефект розвивається впродовж 6 годин, зберігається до 24 годин. Призначають препарати 1 раз на добу.
Максимальний ефект спостерігається через 3–6 тижнів постійного
приймання і зберігається тривалий час після відміни препарату. Виводяться блокатори ангіотензинових рецепторів та їх метаболіти через
печінку.
Препарати призначають при гіпертонічній хворобі, реноваскулярній
гіпертензії, для діагностики підвищеної активності ренін-ангіотензинової
системи, при хронічній серцево-судинній недостатності.
Приймання блокаторів ангіотензинових рецепторів може супроводжуватися головним болем, ортостатичною гіпотензією, тахікардією, гіперкаліємією, кашлем (рідше, ніж при застосуванні інгібіторів
АПФ). Перелічені побічні ефекти не мають постійного характеру.
319
Препаратам даної групи властива тератогенна дія, у зв`язку з чим вони
протипоказані під час вагітності.
Діуретики
До сечогінних засобів, які використовують для лікування гіпертонічної хвороби, відносять такі, як фуросемід, дихлотіазид, оксодолін, клопамід, індапамід, спіронолактон, триамтерен та ін.
Дія діуретиків на нефрон супроводжується зменшенням реабсорбції натрію і води та зниженням об`єму екстрацелюлярної рідини. Сечогінні засоби мають гіпотензивний ефект на різних етапах захворювання та істотно потенціюють дію препаратів інших груп. Діуретики
широко застосовують для монотерапії початкової стадії гіпертонічної
хвороби. Для лікування гіпертонічної хвороби застосовують в основному препарати тіазидного та нетіазидного походження із середньою
силою діуретичної дії (дихлотіазид, індапамід, оксодолін, клопамід) і
калійзбережні препарати із слабкою діуретичною дією (спіронолактон, триамтерен). Для посилення ефекту та зменшення побічної дії
діуретики часто комбінують між собою. Під час лікування загострень
гіпертонічної хвороби ІІ і ІІІ стадій та для екстреної терапії гіпертонічних кризів використовують потужні «петльові» діуретики (фуросемід
та ін.). Препарати із середньою та слабкою діуретичною активністю не
впливають на рівень артеріального тиску у здорових людей.
Початкове зниження артеріального тиску під час застосування діуретиків є наслідком збільшення екскреції натрію і води із організму
та зменшення об`єму циркулюючої крові. Через 6–8 тижнів після початку терапії сечогінними засобами діуретичний ефект препаратів поступово зменшується, і серцевий викид нормалізується. Це пояснюється тим, що зменшення об`єму плазми та зниження артеріального
тиску супроводжуються підвищенням активності реніну та альдостерону в крові, які попереджають подальшу втрату організмом рідини і
солей. За цих умов гіпотензивний ефект діуретиків пов`язують зі зменшенням периферичного опору судин. Ймовірно, зниження судинного
тонусу зумовлене поступовим «вимиванням» внутрішньоклітинного
натрію і зростанням концентрації іонів калію у судинних стінках. Незважаючи на підвищену активність ренін-ангіотензинової системи,
опір периферичних і ниркових судин зменшується. Діуретики знижують як систолічний, так і діастолічний тиск, зберігають (або навіть
320
збільшують) об`єм серцевого викиду. Терапія діуретиками не супроводжується ортостатичною гіпотензією.
Найбільш широкого використання в лікуванні гіпертонічної хвороби набув дихлотіазид (гіпотіазид), який, як правило, призначають
двічі на день, підбираючи для кожного хворого індивідуальну дозу.
Останнім часом була створена нова група препаратів діуретиків із вазодилатувальним ефектом, представником якої є індапамід та його
пролонгована форма – індапамід-ретард. При лікуванні гіпертонії перевагу віддають препаратам тривалої дії (індапамід-ретарду, оксодоліну і клопаміду), які призначають 1 раз на день або через 1–2 дні.
При надмірному сечогінному ефекті з`являються м`язова слабість
(результат втрати калію), спрага, сухість у ротовій порожнині, парестезії. Для профілактики гіпокаліємії призначають препарати калію
(калію хлорид, «Аспаркам», «Панангін») або комбінують тіазидні діуретики з калійзберігаючими препаратами. Крім того, діуретики (зокрема, тіазидові діуретики) зменшують рівень кальцію в плазмі крові,
викликають гіперглікемію, гіперурикемію, підвищення рівня холестерину в крові.
ДОПОМІЖНІ ГІПОТЕНЗИВНІ ЗАСОБИ
Інгібітори вазопептидаз
Останнім часом у клінічній практиці з`явились гіпотензивні препарати нового класу – інгібітори вазопептидаз омапатрилат, міксатрилат, аладотрилат.
Вазопептидази представлені двома ферментами клітинних мембран: ангіотензинперетворювальним ферментом (АПФ) і нейтральною
ендопептидазою. Останній фермент каталізує інактивацію судинорозширювальних пептидів (натрійуретичного гормону, брадикініну та
адреномедуліну).
Омапатрилат пригнічує активність АПФ і нейтральної ендопептидази. Це супроводжується зниженням рівня ангіотензину ІІ і підвищенням активності вазодилятуючих пептидів. У результаті зменшуються периферичний опір судин і об`єм циркулюючої крові, знижуються артеріальний тиск і постнавантаження на міокард. Крім того,
препарат проявляє кардіопротекторну дію.
Омапатрилат призначають всередину. Препарат добре всмоктується із кишечнику, біодоступність його близько 30 %. У крові омапа321
трилат вступає у зв`язок з білками. Метаболізм препарату відбувається в печінці, основний шлях елімінації – нирки. Тривалість дії омапатрилату – близько 24 годин. Призначають його 1 раз на добу.
Омапатрилат призначають для лікування артеріальної гіпертензії,
хронічної серцевої недостатності.
Приймання препарату може супроводжуватися головним болем,
кашлем, диспептичними розладами, шкірними висипаннями.
α-Адреноблокатори
До α-адреноблокаторів відносять празозин, доксазозин, теразозин (α1-адреноблокатори); фентоламін, тропафен, піроксан (α1,2-адреноблокатори).
Неселективні α-адреноблокатори розширюють кровоносні судини
в результаті блокування α1- і α2-адренорецепторів. Але ці препарати
не застосовують для систематичного лікування артеріальної гіпертензії, оскільки вони не забезпечують тривалого гіпотензивного ефекту.
Короткочасність дії зумовлена блокуванням α2-адренорецепторів пресинаптичних мембран, які регулюють зворотний негативний зв`язок.
Блокування цих рецепторів супроводжується надмірним вивільненням
норадреналіну в синаптичні щілини. Це сприяє відновленню адренергічної передачі, що є причиною нестійкого блокування постсинаптичних α-адренорецепторів. Неселективні α-адреноблокатори використовують при підвищенні артеріального тиску на фоні високого рівня в
крові адреналіну (при феохромоцитомі) і для купірування гіпертензивних кризів.
Стійке і тривале блокування постсинаптичних α-адренорецепторів спостерігається при призначенні селективних α1-адреноблокаторів (празозин, доксазозин та ін.), оскільки препарати не порушують функціонування зворотного негативного зв`язку в адренергічних
синапсах. Блокування α1-адренорецепторів судин супроводжується
зниженням загального периферичного опору, венозного повернення
крові та навантаження на лівий шлуночок. Антигіпертензивний ефект
α1-адреноблокаторів не супроводжується тахікардією та підвищенням
хвилинного об`єму. Припускають, що, крім адренолітичної дії, празозин і доксазозин справляють помірний міотропний спазмолітичний
вплив на гладенькі м`язи судин. Для обох препаратів типова також
протисклеротична дія. Вони знижують рівень ліпопротеїнів низької і
322
дуже низької густини, дещо підвищують рівень ліпопротеїнів високої
густини. Цей ефект особливо корисний у випадках поєднання артеріальної гіпертензії і гіперліпідемії.
Під час приймання всередину препарати добре всмоктуються у
шлунково-кишковому тракті. Екскретуються препарати в основному з
фекаліями, лише незначна частина введеної дози виводиться із організму із сечею. Празозин призначають двічі на день, доксазозин – 1 раз.
α1-Адреноблокатори призначають для лікування гіпертонічної
хвороби різного ступеня. Завдяки здатності зменшувати перед- та
постнавантаження препарати застосовують у хворих із явищами серцевої та ниркової недостатності, застою у легеневих судинах. Відсутність суттєвого впливу на вуглеводний обмін дозволяє призначати
α1-адреноблокатори хворим на цукровий діабет без коригування доз
інсуліну. Празозин показаний при гіпертонії вагітних, а також при доброякісній гіперплазії передміхурової залози.
Під час приймання перших доз препаратів можливі головний
біль, надмірна гіпотензія, сонливість. Іноді терапія α1-адреноблокаторами супроводжується сухістю в роті, закладеністю носа, проносами, шкірними висипаннями, поліартритом, частим сечовипусканням, нетриманням сечі у жінок.
α-,β-Адреноблокатори
До препаратів цієї групи відносять лабеталол (трандат) і
карведілол (дилатрен д).
Лабеталол блокує β1, β2 та α1-адренорецептори. При цьому βадреноблокувальна дія перевищує α-адреноблокувальну в 3 рази. Препарат вводять усередину або внутрішньовенно (при гіпертонічному
кризі). Лабеталол добре всмоктується із кишечнику, частково руйнується у печінці. Виводиться нирками у вигляді метаболітів. Лабеталол
розширює судини і знижує артеріальний тиск, суттєво не змінюючи
серцевого викиду. Тривалість дії препарату 8–10 годин. При регулярному тривалому прийманні препарату зменшується частота серцевих
скорочень і попереджається підвищення сили серцевих скорочень при
навантаженнях. Показаний лабеталол для лікування гіпертонічної
хвороби на різних стадіях. Із побічних ефектів можливі запаморочення, ортостатична гіпотензія.
323
Карведилол (дилатренд) також є блокатором β- та α-адренорецепторів. Препарат у 10–100 разів сильніше блокує β-адренорецептори і в 1,5–3 рази сильніше – α-адренорецептори порівняно з
лабеталолом. Одночасно карведилол проявляє антиоксидантні властивості. Препарат знижує загальний периферичний опір судин, рівень
реніну в крові, перед- та постнавантаження на серце. Препарат призначають усередину. Гіпотензивний ефект триває до 15 годин. Використовують карведилол для лікування гіпертонії, ішемічної хвороби серця, хронічної серцевої недостатності. Можливі побічні ефекти включають головний біль, бронхоспазм, втомлюваність, шкірні висипання.
Центральні α 2 -адреноміметики
Клофелін (клонідину гідрохлорид) і метилдофа збуджують α2-адренорецептори на тілах і дендритах нейронів мозку (у тому
числі судинорухового центру), що супроводжується гальмівним ефектом. Антигіпертензивний ефект зумовлений пригніченням пресорного відділу судинорухового центру, загальним зменшенням тонусу
симпатичної іннервації. Це супроводжується зменшенням периферичного судинного опору і частоти серцевих скорочень, зниженням секреції катехоламінів наднирковими залозами і тимчасовим зниженням
продукції реніну.
Клофелін (катапресан, клонідин, гемітон) є одним із
найбільш потужних і швидкодіючих антигіпертензивних препаратів.
Препарат є агоністом α2-адренергічних і І1-імідазолінових рецепторів.
Стійкій гіпотензії може передувати короткочасне (до проникнення
препарату у ЦНС) підвищення артеріального тиску внаслідок збудження α2-адренорецепторів на постсинаптичних мембранах клітин
гладеньких м`язів судин. Ця фаза триває 5–10 хвилин. Гіпотензивний
ефект клофеліну триває 10–12 годин. Як правило, терапію клофеліном
починають з невеликих доз, які приймають 2–4 рази на добу. Поступово дозу препарату збільшують. Через 18–36 годин після раптової
відміни клофеліну розвивається синдром «віддачі» тривалістю від 1 до
5 днів. Він проявляється гіпертензією, аж до гіпертензивних кризів;
енцефалопатією, тахікардією, порушеннями серцевого ритму, болями
у животі. Синдром «віддачі» є результатом розгальмовування симпатичних центрів і купірується невеликими дозами клофеліну в комбінації з β-адреноблокаторами. Поступове зменшення дози клофе324
ліну наприкінці курсу лікування попереджає розвиток синдрому «віддачі». Період поступової відміни препарату триває не менше 7 днів.
Клофелін призначають всередину і парентерально. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, виводиться із організму нирками. Призначають клофелін при гіпертонічній хворобі і гіпертензивних кризах. Стосовно ЦНС препарат проявляє седативний і
снодійний ефекти, знижує температуру тіла. Клофелін потенціює дію
етилового спирту, снодійних і психотропних засобів пригнічувальної
дії. Препарат підвищує апетит, зменшує секрецію слинних залоз (сухість у роті). Терапія клофеліном може супроводжуватися появою запорів, затримкою сечовипускання, порушеннями зору. Препарат затримує в організмі іони натрію і воду. Тривале приймання клофеліну
супроводжується розвитком звикання, тому в процесі лікування дозу
препарату доводиться збільшувати у 2–5 разів. У хворих, які приймають клофелін, при зміні положення тіла може розвинутись ортостатичний колапс. Клофелін зменшує нирковий кровотік, що зумовлено
гіперпродукцією реніну. Уповільнення кровотоку в судинах мозку,
сітківки, нижніх кінцівок сприяє тромбоутворенню.
Метилдофа (допегі т, метилдопа, альдомет) в організмі
перетворюється в α-метилнорадреналін, який стимулює постсинаптичні α2-адренорецептори центральної нервової системи, пригнічуючи
активність судинорухового центру. Гіпотензія пов`язана із розширенням судин і зниженням загального периферичного опору. На початку
ефекту зменшується також серцевий викид. Препарат розширює ниркові судини та збільшує діурез. Вплив метилдофи на ЦНС проявляється також седативним і снодійним ефектами. Призначають препарат
всередину та парентерально 1 раз на день.
Іноді при лікуванні метилдофою розвиваються в`ялість, підвищена втомлюваність, порушення уваги, сонливість. Часто спостерігаються сухість у роті, закладеність носа, запаморочення, диспепсія, шкірні
висипання. Іноді приймання метилдофи може супроводжуватися розвитком агранулоцитозу, гемолітичної анемії, тромбоцитопенії. Ортостатична гіпотензія менш характерна, ніж при прийманні клофеліну.
Всі побічні ефекти частіше мають місце у пацієнтів похилого віку. До
препарату швидко розвивається звикання. В малих дозах метилдофу
можна поєднувати з діуретиками та β-адреноблокаторами. Комбінація
метилдофи з наркотичними засобами посилює гіпотензивний ефект, а
комбінація з інгібіторами МАО провокує гіпертонічний криз.
325
Гангліоблокатори
До групи гангліоблокаторів відносять такі препарати, як пентамін, бензогексоній, пірилен та інші. Блокуючи Nn-холінорецептори у симпатичних гангліях, препарати перешкоджають надходженню судинозвужувальних імпульсів. Введення гангліоблокаторів
супроводжується значним розширенням дрібних артерій, капілярів,
венул і зниженням артеріального тиску. У зв`язку з пригніченням рефлекторних механізмів, які підтримують постійний рівень артеріального тиску при зміні положення тіла, можливий ортостатичний колапс. Серцевий викид і ударний об`єм зменшуються в основному за
рахунок зменшення венозного повернення крові до серця. Розширення
венозного русла супроводжується зниженням переднавантаження. Відбувається депонування крові у розширених судинах брижі, нижніх
кінцівок. Знижується тиск у малому колі кровообігу і у правому шлуночку. Зменшується об`єм циркулюючої крові. У результаті розширення резистивних судин зменшуються периферичний судинний опір і
навантаження на лівий шлуночок (постнавантаження).
Гангліоблокатори застосовують для керованої гіпотонії при проведенні хірургічних операцій, лікування набряку легенів і мозку. Препарати можуть бути використані для купірування гіпертензивних кризів. У наш час для лікування гіпертонічної хвороби гангліоблокатори
майже не застосовуються, оскільки їх уведення супроводжується значною кількістю побічних ефектів: зменшенням тонусу шлунковокишкового тракту і сечового міхура, розвитком запорів аж до паралітичної непрохідності кишечнику, порушенням акомодації, сухістю у
роті. Найбільш небезпечним ускладненням при застосуванні гангліоблокаторів є ортостатична гіпотензія. При регулярному прийманні до
препаратів швидко розвивається звикання.
Симпатолітики
До групи симпатолітиків відносять такі препарати, як октадин
та резерпін. Вони пригнічують передачу збудження на рівні пресинаптичних мембран адренергічних волокон. Дані препарати зменшують запаси норадреналіну, в результаті у відповідь на нервові імпульси кількість медіатору, що виділяється у синаптичну щілину, зменшується.
Резерпін – алкалоїд раувольфії. Препарат порушує депонування
норадреналіну у везикулах, що сприяє інактивації медіатору під дією
326
цитоплазматичної моноамінооксидази. Гіпотензивна дія резерпіну зумовлена переважно його периферичними ефектами (розширення судин, зниження загального периферичного опору, зменшення серцевого викиду в результаті брадикардії). Однак резерпін здатний також
виснажувати депо катехоламінів і у центральній нервовій системі.
Внаслідок цього препарат проявляє пригнічувальну дію на ЦНС, що
супроводжується зниженням реактивності судинорухового центру,
лімбічної системи, ретикулярної формації стовбура мозку. Така дія є
основою психоседативного ефекту, зумовлює сонливість і депресії.
Резерпін призначають для приймання всередину 1 раз на добу. Гіпотензивний ефект розвивається через 1–5 днів після початку приймання, оскільки саме цей час необхідний для виснаження фонду катехоламінів. Гіпотензивний ефект стабільний і зберігається впродовж 3–
4 тижнів після відміни препарату. Феномен «віддачі» відсутній. Загалом резерпін – слабкий гіпотензивний засіб і, як правило, є компонентом у комбінованих препаратах («Адельфан » та ін.). Препарат не викликає розвитку ортостатичного колапсу.
Побічні ефекти резерпіну зумовлені його механізмом дії. Так,
тривале приймання препарату у прийнятих гіпотензивних дозах (1 мг
на добу), особливо пацієнтами похилого віку, може супроводжуватися
депресією і явищами паркінсонізму, що є результатом виснаження
запасів дофаміну у ядрах стовбура мозку. Підвищення тонусу парасимпатичних центрів супроводжується збільшенням секреції залоз і моторики шлунково-кишкового тракту (загострення виразкової хвороби,
проноси), підвищенням тонусу бронхів (загострення бронхіальної астми), брадикардією, набуханням слизової оболонки носа і т. д. Препарат посилює гіпотензивний ефект діуретиків, гангліоблокаторів, периферичних вазодилятаторів. Обережно призначають резерпін разом з
антиаритмічними засобами та серцевими глікозидами.
Октадин порушує процес вивільнення норадреналіну і запобігає
його зворотному нейрональному захопленню адренергічними волокнами. Препарат погано розчинний у ліпідах, тому він не проникає через гематоенцефалічний бар`єр і позбавлений центральної дії. На початку лікування октадин знижує серцевий викид, а при тривалому
прийманні знижується периферичний опір і зменшується венозне повернення крові до серця. На фоні приймання октадину можливий розвиток ортостатичної гіпотензії. Призначають октадин 1 раз на добу.
Гіпотензивний ефект розвивається через 4–7 діб і може зберігатися
впродовж 1–2 тижнів після відміни октадину.
327
Крім ортостатичного колапсу, октадин може бути причиною брадикардії, порушення провідності через атріовентрикулярний вузол,
підвищення тонусу бронхів, проносів, набухання слизових оболонок.
МІОТРОПНІ СПАЗМОЛІТИКИ
Активатори калієвих каналів
Препарати активують (відкривають) у мембранах калієві канали і
сприяють виходу іонів калію із клітини. Це супроводжується гіперполяризацією мембрани і затримкою активації кальцієвих каналів. Чутливість гладеньких м`язів до судинозвужувальних агентів (катехоламіни, ангіотензин ІІ та ін.) різко зменшується. Препарати цієї групи
розширюють тільки артеріоли. Їх гіпотензивний ефект зумовлений
зменшенням загального периферичного опору судин.
Міноксидил – один із найбільш активних препаратів цієї групи.
Використовують міноксидил для лікування найбільш тяжких і злоякісних форм гіпертонічної хвороби, які резистентні до звичайних гіпотензивних засобів і їх комбінацій. Препарат значно знижує артеріальний тиск і зменшує постнавантаження. Призначають міноксидил для
приймання всередину. Препарат добре всмоктується із шлунковокишкового тракту, основний шлях елімінації – нирки. Гіпотензивний
ефект триває 24 години. Із побічних ефектів типові гірсутизм обличчя,
ушкодження перикарда, шкірні висипання, головні болі, тромбоцитопенія, лейкопенія. Міноксидил затримує в організмі іони натрію і воду.
Діазоксид проявляє більшу гіпотензивну активність, ніж міноксидил. Препарат в основному вводять внутрішньовенно для купірування гіпертензивних кризів. Ефект розвивається через 2–5 хвилин і триває
6–18 годин. При ентеральному введенні препарату зниження артеріального тиску відбувається поступово. Крім зменшення тонусу артеріол,
діазоксид пригнічує роботу серця. Препарат гальмує секрецію інсуліну і
підвищує рівень цукру у крові. Із побічних ефектів потрібно назвати
затримку в організмі іонів натрію і води, підвищення рівня сечової кислоти у крові. Препарат є потужним релаксантом матки.
328
Донатори оксиду азоту
Натрію нітропрусид – гіпотензивний засіб, що впливає на резистивні та ємнісні судини. Ефект препарату не супроводжується збільшенням серцевого викиду. Механізм дії натрію нітропрусиду подібний до механізму нітрогліцерину. В організмі із препарату вивільняється оксид азоту, який стимулює цитозольну гуанілатциклазу. У результаті підвищується рівень цГМФ, зменшується концентрація вільних іонів кальцію. Тонус гладеньких м`язів судин зменшується. Натрію нітропрусид вводять внутрішньовенно крапельно при гіпертензивних кризах, для керованої гіпотензії, при гострій лівошлуночковій
недостатності. Ефект препарату розвивається через 2–3 хвилини. Введення препарату може супроводжуватися тахікардією, головним болем, диспептичними розладами, м`язовими посмикуваннями.
Різні міотропні засоби
Апресин (гідралазин ) помірно розширює резистивні судини,
зменшує загальний периферичний опір судин, знижує артеріальний
тиск. Препарат призначають всередину. Апресин добре всмоктується
із шлунково-кишкового тракту, зв`язується з білками плазми. Швидкість метаболізму апресину у різних людей не однакова, що необхідно
враховувати при дозуванні препарату. В середньому ефект апресину
триває 6–8 годин. Побічні ефекти: тахікардія, болі у серці, аритмії,
інфаркт міокарда, головний біль, порушення водно-сольового обміну,
аутоімунні реакції (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак
та ін.), диспептичні розлади. Препарат протипоказаний при стенокардії, інфаркті міокарда, виразковій хворобі шлунка, системному червоному вовчаку.
Дибазол (бендазол) проявляє спазмолітичну дію стосовно всіх
органів, що містять гладенькі м`язи. Препарат розширює судини, знижує артеріальний тиск за рахунок зменшення загального периферичного опору і серцевого викиду. Гіпотензивна активність дибазолу помірно виражена і нетривала. Під час лікування гіпертонії дибазол, як
правило, комбінують з іншими гіпотензивними препаратами. При гіпертонічних кризах, особливо з явищами енцефалопатії, препарат
вводять внутрішньовенно. Переноситься дибазол добре. Побічні ефекти спостерігаються рідко.
329
Магнію сульфат вводять внутрішньом`язово або внутрішньовенно при гіпертонічних кризах. Крім прямої міотропної дії, магнію
сульфат порушує передачу збудження у вегетативних гангліях. У великих дозах препарат пригнічує судиноруховий центр. Стосовно центральної нервової системи магнію сульфат проявляє заспокійливий, а у
великих дозах – наркотичний ефекти. Препарат пригнічує судоми.
Широта терапевтичної дії невелика. При передозуванні магнію сульфату пригнічується дихання. Антагоністами іонів магнію є іони кальцію, тому при передозуванні магнію сульфату вводять кальцію хлорид.
Папаверину гідрохлорид – алкалоїд опію, який у наш час виробляють синтетичним шляхом. Препарат є міотропним спазмолітиком. Папаверин знижує тонус і зменшує скоротливу активність гладеньких м`язів і у зв`язку з цим проявляє судинорозширювальний і спазмолітичний ефекти. У великих дозах папаверин пригнічує збудливість серцевого м`яза й уповільнює внутрішньосерцеву провідність.
Механізм дії папаверину полягає у блокуванні ферменту фосфодіестерази, у результаті чого накопичується внутрішньоклітинний циклічний 3,5-аденозинмонофосфат, що спричиняє порушення скоротливості гладеньких м`язів і їх розслаблення при спастичних станах. Для
препарату характерна слабка седативна дія на ЦНС. Папаверин використовують при спазмах судин (у тому числі й судин головного мозку), при спастичних станах гладеньких м`язів бронхів і органів черевної порожнини. Побічних ефектів папаверин майже не спричиняє.
Но-шпа (дротаверин ) має властивості, подібні до папаверину,
але характеризується більш вираженим і більш тривалим спазмолітичним ефектом. Застосовують но-шпу як окремий препарат або в комбінації з нікотиновою кислотою (нікошпан).
Пентоксифілін – препарат, який покращує мікроциркуляцію і
реологічні властивості крові. Пентоксифілін розширює судини і покращує постачання кисню до тканин. Механізм дії зумовлений блокуванням аденозинових рецепторів і пригніченням фосфодіестерази, що
сприяє накопиченню цАМФ у гладеньких м`язах судин і тромбоцитах.
Крім того, зменшується агрегація тромбоцитів, підвищується еластичність еритроцитів, знижується в`язкість крові. Пентоксифілін приймають всередину і вводять внутрішньовенно або внутрішньоартеріально.
330
Агоністи імідазолінових рецепторів
Препарати цієї групи стимулюють імідазолінові рецептори типу І1
у судинно-руховому центрі довгастого мозку і таким чином знижують
активність симпатичного відділу нервової системи. Ця нова група
препаратів представлена моксонідином і рилменідином.
Моксонідин (фізіотенс) проявляє високу гіпотензивну активність. Його призначають 1 раз на добу. Кількість побічних ефектів
значно менша, ніж у клофеліну.
Рилменідин має більшу, ніж моксонідин, гіпотензивну активність.
Обидва препарати не викликають синдрому відміни.
ПРИНЦИПИ КОМБІНАЦІЇ
АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ПРЕПАРАТІВ
Лікування гіпертонічної хвороби є складною проблемою, яка потребує наполегливості й уваги з боку як лікаря, так і пацієнта. У розвитку гіпертонічної хвороби виділяють початкову транзиторну стадію,
коли артеріальний тиск підвищується епізодично під впливом несприятливих стресових факторів. Але поступово періоди з нормальним тиском скорочуються, а періоди з незначно підвищеним тиском стають
довшими. На цьому етапі хворі рідко звертаються до лікаря, хоча саме
в цій стадії гіпертонічна хвороба може бути вилікувана. В цей період
рекомендується обмежити кількість кухонної солі, рідини, відмовитися від шкідливих звичок, запобігати стресам, упорядкувати режим
праці та відпочинку. Для лікування пацієнтів у початковій стадії гіпертонічної хвороби застосовують збори лікарських трав з гіпотензивними і седативними властивостями, невеликі дози транквілізаторів.
Можливе також призначення антигіпертензивного препарату. Хворі
повинні знаходитися під наглядом лікаря впродовж кількох років навіть за умови повної нормалізації артеріального тиску.
Але частіше пацієнти звертаються до лікаря лише в стадії, коли
патологія уже стабілізувалася. У випадку І («м`якої») стадії гіпертонії,
коли діастолічний тиск у межах 95–104 мм рт. ст., приймання лікарських препаратів обов`язкове і лікування проводиться тривалий час. При
ІІ (помірній) стадії гіпертонії, коли діастолічний тиск 105–
115 мм рт. ст., необхідна пожиттєва фармакотерапія. Мета лікування –
призупинити прогресування хвороби і попередити гіпертонічні кризи.
331
У ІІІ (тяжкій) стадії гіпертонічної хвороби, коли діастолічний тиск постійно знаходиться на межі 115 мм рт. ст. і вище, фармакотерапія стикається зі значними труднощами і проводиться з метою максимально
відстрочити розвиток тяжких ускладнень (інсультів, інфарктів, серцевої та ниркової недостатності).
Антигіпертензивні засоби використовують згідно з так званою
поступеневою схемою лікування гіпертонічної хвороби. Виділяють
4 етапи лікування гіпертонії. На першому ступені лікування (при І–
ІІ стадіях захворювання) використовують монотерапію. Необхідно
пам`ятати, що не існує універсального засобу для всіх хворих. Лікування починають з призначення мінімальних ефективних доз вибраного препарату, потім дози поступово збільшують, але не доводять до
рівня, коли з`являються побічні ефекти. При цьому тиск знижується
поступово, значні і тривалі в часі періоди зростання тиску не спостерігаються. Якщо через 2–4 тижні від початку монотерапії ефект відсутній або розвиваються побічні реакції, необхідно замінити препарат на
інший. Для монотерапії застосовують гіпотензивні засоби основної
групи.
При неефективності монотерапії переходять до другого ступеня
лікування – призначення двокомпонентної терапії. Хворому призначають препарати, які посилюють гіпотензивну дію один одного. Це
дозволяє застосовувати обидва препарати в мінімальних дозах. Препарати підбирають так, щоб вони згладжували небажані побічні ефекти один одного. Частіше поєднують препарати основної групи, а за
неможливості досягти необхідного ефекту або уникнути побічних
ефектів додають препарати із допоміжної групи.
Третій ступінь лікування гіпертонії – це вимушений крок, оскільки чим менше призначених препаратів, тим легше контролювати результат. На третьому етапі, окрім двох препаратів, призначають і третій засіб, який вибирають із основної або допоміжної групи.
При прогресуванні гіпертонії переходять на четвертий ступінь лікування, коли арсенал застосовуваних препаратів поповнюється такими сильнодіючими засобами, як октадин, міноксидил та ін., або ж
препаратом основної групи, який до цього часу не застосовувався. Задача цього ступеня полягає в тому, щоб не тільки контролювати артеріальний тиск, але і відновити порушення регіонального кровообігу,
роботи серця та нирок. У схему лікування вводять нові, або підвищують дози для уже застосовуваних препаратів. Особливо важливо по332
передити розвиток гіпертонічних кризів, які в міру прогресування
хвороби стають дедалі небезпечнішими.
Часто для лікування гіпертонії використовують комбіновані препарати: «Тенорик» (атенолол + гідрохлортіазид), «Капозид» (каптоприл + гідрохлортіазид), «Енап Н» (еналаприл + гідрохлортіазид),
«Логімакс» (фелодипін + метопролол), «Гізаар» (лозартан + гідрохлортіазид), «Адельфан» (резепін + апресин + гідрохлортіазид) та
інші. Такі комібновані препарати забезпечують тривалий і стабільний
антигіпертензивний ефект.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ КУПІРУВАННЯ
ГІПЕРТЕНЗИВНИХ КРИЗІВ
Гіпертензивний криз – це різке підвищення артеріального тиску,
яке супроводжується головним болем, мерехтінням «мушок», пеленою перед очима, роздратованістю, серцебиттям, болями в серці, нудотою, блюванням та ін. Криз може спричинити інсульт, гостру лівошлуночкову недостатність з можливим набряком легенів, інфаркт міокарда, швидке прогресування ниркової недостатності. Лікування
кризу – завдання невідкладної допомоги.
Згідно з класифікацією Українського товариства кардіологів
(1999 р.) гіпертензивні кризи поділяють на два типи:
– ускладнені кризи – стани з прогресуючим ураженням різних органів (інсульт, інфаркт міокарда, кровотечі, гостра ниркова недостатність та ін.), які становлять загрозу життю хворого і потребують негайного (впродовж 1 години) зниження артеріального тиску;
– неускладнені кризи – стани без гострого або прогресуючого
ураження різних органів, які потенційно загрожують життю хворого і
потребують зниження артеріального тиску впродовж кількох годин
(до 24 годин).
Хворому з гіпертензивним кризом надають сидячого або напівсидячого положення. Лікування гіпертензивних кризів починають з гіпотензивних засобів швидкої дії, які вводять внутрішньовенно. Для
більш тривалого гіпотензивного ефекту препарати також одночасно
вводять внутрішньом`язово. Проводять контроль артеріального тиску.
Для лікування гіпертонічного кризу вводять парентерально натрію
нітропрусид, нітрогліцерин, верапаміл, діазоксид, лабеталол, еналап333
рилат, пропранолол, німодипін, есмолол, клофелін, фентоламін, магнію сульфат, фуросемід, торасемід.
У перші години артеріальний тиск знижують на 20–25 %. Швидке
зниження артеріального тиску може викликати небезпечні ускладнення (кому, стенокардію, аритмії та ін.).
Лікування неускладнених кризів не потребує внутрішньовенного
введення препаратів. Застосовують всередину або під язик такі препарати, як клофелін, ніфедипін, каптоприл, празозин, пропранолол, лабеталол. Можливо також призначити препарати для внутрішньом`язових ін`єкцій: дибазол, піроксан, діазепам, фуросемід, торасемід, клофелін.
У хворих з високим тонусом симпатоадреналової системи, блюванням, неспокоєм та іншими симптомами енцефалопатії використовують аміназин у дозі 50–100 мг внутрішньом`язово або дроперидол у
дозі 5 мг внутрішньовенно або внутрішньом`язово.
Для перорального і сублінгвального введення при кризі призначають каптоприл, ніфедипін, клофелін.
ГІПЕРТЕНЗИВНІ ЗАСОБИ
Препарати, які підвищують артеріальний тиск, застосовують при
шокових станах різного генезу, колапсі, артеріальній гіпотензії, алергічних реакціях, які супроводжуються зниженням тиску. Перед введенням препарату необхідно встановити причину зниження тиску. Патогенетична терапія в усіх випадках зводиться до введення препаратів,
які підвищують тиск.
Умовно їх можна класифікувати за механізмом дії.
1 Засоби, що стимулюють судиноруховий центр, – аналептики:
кофеїн (кофеїн бензоат натрію), кордіамін (нікетамід),
камфора, сульфокам фокаїн.
2 Засоби, які тонізують центральну нервову і серцево-судинну системи: настойки, рідкі екстракти елеутерококу, женьшеню, родіоли рожевої , заманихи, аралії, лимоннику та ін.,
пантокрин.
3 Засоби периферичної судинозвужувальної та кардіотонічної дії.
3.1 Препарати, які не вибірково стимулюють α- і β-адренорецептори судин і серця: норадреналіну гідротартрат, адреналіну гідрохлорид, ефедрину гідрохлорид.
334
3.2 Препарати, які стимулюють α-адренорецептори: мезатон
(фенілефрину гідрохлорид).
3.3 Препарати, які вибірково стимулюють β1-адренорецептори:
добутамін.
3.4 Гормональні препарати: вазопресин, пітуї трин.
3.5 Стимулятори дофамінових рецепторів: дофамін (допамін).
3.6 Препарати периферичної дії: ангіотензинамід (гіпертензин).
4 Засоби, які збільшують об`єм циркулюючої крові: поліглюкін,
реополіглюкін, гемодез, полідез та ін.
Дофамін (допамін) у малих дозах (1–5 мг/кг за 1 хвилину),
стимулюючи периферичні дофамінові рецептори, розширює ниркові і
мезентеріальні судини. Функція серця при цьому не змінюється. При
введенні середніх доз (5–20 мг/кг за 1 хвилину) дофамін стимулює
β1-адренорецептори серця, що супроводжується збільшенням серцевого викиду і частоти серцевих скорочень. Нирковий кровотік збільшується. Артеріальний тиск суттєво не змінюється. При введенні великих доз препарату (більше 20 мг/кг за хвилину) дофамін стимулює
також α-адренорецептори. Внаслідок цього периферичний судинний
опір і артеріальний тиск підвищуються. Опір ниркових судин зростає.
Частота і сила серцевих скорочень залишаються підвищеними, оскільки стимуляція β1-адренорецепторів зберігається. Дофамін може спричинити серцеву аритмію. До центральної нервової системи дофамін не
проникає. Показаний дофамін при шоці різного генезу. Вводять препарат шляхом внутрішньовенної інфузії.
Ангіотензинамід – це амід природного вазоконстриктора ангіотензину ІІ, який утворюється в організмі. Судинозвужувальна дія
ангіотензинаміду приблизно в 40 разів вища за аналогічну дію норадреналіну. Пресорний ефект препарату пов`язаний з його впливом на
ангіотензинові рецептори артеріол, при цьому тонус вен незначно підвищується. Найбільшу чутливість до ангіотензинаміду мають судини
внутрішніх органів, шкіри та нирок. Препарат практично позбавлений
прямої дії на серце та його коронарний кровотік. Ангіотензинамід
стимулює продукцію альдостерону, який, у свою чергу, затримує в
організмі іони натрію, що є причиною збільшення об`єму екстрацелюлярної рідини і підвищення артеріального тиску. Крім того, ангіотензинамід посилює виділення адреналіну, стимулює судиноруховий
центр, симпатичні ганглії, посилює периферичну дію норадреналіну.
335
Препарат вводять внутрішньовенно крапельно. Тахіфілаксії до ангіотензинаміду не розвивається. Показаний препарат при гострій артеріальній гіпотензії. Із побічних ефектів можливі головний біль, алергічні
реакції, звуження ниркових судин.
При гіпотензії з гіповолемією суттєвий терапевтичний ефект дає
вливання крові, плазми або плазмозамінників, ізотонічного розчину
хлориду натрію. Особливо висока ефективність цих препаратів при
крововтратах і дегідратації організму. Одночасно потрібно призначати
антиагреганти та антикоагулянти.
Для лікування шокових станів препаратами вибору є стимулятори
α-адренорецепторів (норадреналін, мезатон, фетанол), дофамін і ангіотензинамід. Застосування адреналіну з цією метою можливе, але недоцільне, оскільки стимуляція β-адренорецепторів супроводжується розширенням ряду судин і гіпертензивна дія менш виражена. Також непотрібно забувати, що виражена кардіостимулювальна дія адреналіну є небезпечною за наявності супутньої ішемічної
хвороби серця.
Препаратами вибору для лікування різних видів артеріальних гіпотензій є мідодрин і етилефрин (фетанол), які характеризуються більш довготривалими ефектами порівняно з іншими препаратами (мезатоном, кофеїном тощо).
Фармакологія препаратів груп 1, 2, 3.1, 3.2, 3.3, 3.6 та 4 подана у
відповідних розділах.
336
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІШЕМІЧНОЇ
ХВОРОБИ СЕРЦЯ
(АНТИАНГІНАЛЬНІ ЗАСОБИ)
Антиангінальні засоби усувають невідповідність між кисневим
запитом міокарда і можливістю його постачання. У результаті цього
препарати купірують напади стенокардії і полегшують перебіг ішемічної хвороби серця (ІХС).
Згідно з даними ВООЗ за останні 40 років частота ІХС у світі зросла більш ніж у 10 разів. Тенденція до зростання зберігається в основному за рахунок вікової категорії 35–40 років. Існує ряд клінічних
форм ІХС: стенокардія (angina pectoris), інфаркт міокарда, коронарний
(атеросклеротичний) кардіосклероз.
Класифікація антианг інальних засобі в
І Засоби, які зменшують потребу міокарда у кисні і покращують
його кровопостачання.
1 Органічні нітрати: нітрогліцерин (гліцерил тринітрат),
сустак, тринітролон г, нітронг, ериніт (пентаеритритил
тетрані трат), нітросорбід (ізосорбід динітрат), ізосорбід мононітрат.
2 Блокатори кальцієвих каналів: ніфедипін, дилтіазем, верапаміл, амлодипін, н ікардипін, нісолдипін.
3 Активатори калієвих каналів: пінацидил, нікорандил.
4 Різні засоби: аміодарон, молсидомін.
ІІ Засоби, які зменшують потребу міокарда у кисні.
1 β-Адреноблокатори: анаприлін (пропранолол), піндолол,
надолол, метопролол, атенолол, талінолол.
2 Брадикардичні препарати: алінідин, фаліпаміл, івабрадин.
ІІІ Коронаролітичні засоби.
1 Міотропні коронаролітики: дипіридамол, папаверину гідрохлорид.
2 Коронаролітики рефлекторної дії: валідол.
3 Енергозабезпечувальні засоби: предуктал (триметазидин), АТФ-лонг, антиоксиданти, антигіпоксанти.
Необхідно пам`ятати, що лікування ІХС комплексне і обов`язково
містить, крім антиангінальних, препарати інших груп: транквілізатори, антиагреганти й антикоагулянти, вітаміни, анаболічні засоби, антисклеротичні засоби та інші.
337
Основними антиангінальними засобами є препарати трьох фармакологічних груп: органічні нітрати, блокатори кальцієвих каналів,
β-адреноблокатори.
ЗАСОБИ, ЩО ЗМЕНШУЮТЬ ПОТРЕБУ
МІОКАРДА В КИСНІ І ПОКРАЩУЮТЬ
ЙОГО КРОВОПОСТАЧАННЯ
Органічні нітрати
Нітрогліцерин був запропонований для лікування ІХС у
1876 році і до сьогодні є основним препаратом, зважаючи на надійність дії і частоту застосування. Створена група препаратів на основі
нітрогліцерину отримала назву «нітрати». Препарати ефективні при
всіх видах стенокардії – стенокардії напруження, варіантній, вазоспастичній, нестабільній, прогресуючій, постінфарктній.
Добре відомо, що потреба міокарда в кисні визначається роботою,
яку виконує серце. У свою чергу, робота серця залежить від частоти та
сили серцевих скорочень, від величини перед- та постнавантаження на
серце. Переднавантаження – це величина тиску в шлуночках у кінці
діастоли (залежить від венозного повернення). Постнавантаження визначається величиною артеріального тиску в аорті (периферичний
опір).
Розширення судин на фоні нітратів здійснюється за участі NOгруп, які діють аналогічно ендотеліальному релаксуючому фактору.
Відомо, що у хворих з ІХС продукція цього фактора знижена внаслідок ураження ендотелію артеріальної стінки.
Нітрати взаємодіють із сульфгідрильними групами «нітратних»
рецепторів, що розміщені в ендотеліальних клітинах судин. При взаємодії SH-груп цистеїну з нітратами утворюється нітрозоцистеїн і вивільняється NO2, який потім перетворюється в NO. Останній дифундує у
клітини гладеньких м`язів судин і, стимулюючи гуанілатциклазу, підвищує рівень цГМФ, який з участю цГМФ-залежної протеїнкінази
втручається в процеси м`язового скорочення. Дефосфорилюються легкі ланцюги міозину, і гладенькі м`язи розслабляються. Крім того, нітрати стимулюють синтез простагландинів і пригнічують утворення
тромбоксану А2, що є причиною зменшення агрегації та адгезії тром338
боцитів і покращання мікроциркуляції. В малих дозах нітрати розширюють вени, а у великих дозах – також і артерії.
Крім периферичної, у нітратів виражена також центральна дія.
Препарати зменшують адренергічну імпульсацію до серця і судин, що
також сприяє судинорозширювальній дії.
Основним фактором протиішемічної дії є здатність нітратів зменшувати венозне повернення до серця в результаті розширення ємнісних судин і депонування крові в них. Менш вираженим, але також корисним, є зниження тонусу артеріол, у результаті чого зменшується
опір на виході крові із серця у фазу систоли. У результаті зменшуються перед- і постнавантаження на серце, що супроводжується зниженням роботи серця і зменшенням кисневого запиту.
Покращання коронарного кровотоку відіграє другорядне значення. Однак нітрати, на відміну від інших коронаролітиків, мають свої
особливості. Препарати розширюють великі вінцеві артерії, сприяючи
збільшенню перфузійного тиску на вході у склерозовані сегменти судин. Швидкість кровотоку в ішемізованій зоні зростає і стає більшою
або такою самою, як і у здорових ділянках. Для нітратів не типовий
феномен «обкрадання».
У механізмі коронаролітичної дії нітратів має значення ще й той
факт, що розподіл внутрішньокардіального кровотоку відбувається на
користь найбільш уразливих субендокардіальних ділянок.
Нітрати розширюють також судини мозку, внутрішніх органів,
сітківки. Будучи спазмолітиками міотропної дії, вони зменшують тонус гладеньких м`язів внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, бронхіол та ін.).
Лікарські форми, у вигляді яких використовують нітрати, визначають шлях введення, швидкість розвитку і тривалість антиангінального ефекту. У випадках призначення засобу з метою попередження
нападів стенокардії швидкість розвитку ефекту не має вирішального
значення. Але при купіруванні нападів це вирішальний фактор. Для
купірування стенокардії використовують ряд лікарських форм нітрогліцерину для сублінгвального використання: таблетки, спиртовий і
олійний розчини (дозують краплями), аерозолі для зрошення ротової
порожнини, капсули. Ці лікарські форми не можна ковтати, оскільки
засіб руйнується при першому проходженні через печінку. Розроблена
і застосовується лікарська форма нітрогліцерину для внутрішньовенного введення.
339
При сублінгвальному застосуванні препарат всмоктується із ротової порожнини у систему верхньої порожнистої вени і, минаючи
печінку, надходить у системний кровотік. Такий шлях введення забезпечує високу біодоступність засобу (більше 90 %). Необхідно зазначити, що засвоєння нітрогліцерину суттєво залежить від інтенсивності
секреції слини. При сухості у роті біозасвоєння значно зменшується.
Тому у хворих із порушенням салівації перевагу віддають використанню аерозолю.
При сублінгвальному прийманні максимальна концентрація нітрогліцерину в кровоносному руслі створюється через 2–3 хвилини, а
через 20 хвилин у крові визначають лише сліди препарату. Ефект препарату триває лише 15–20 хвилин і зумовлений впливом активного
метаболіту нітрогліцерину – динітрогліцерину. Біотрансформація нітрогліцерину у печінці відбувається шляхом кон`югації з глутатіоном.
Утворені ди- і мононітрати малоактивні. Екскреція цих метаболітів
відбувається у незміненому вигляді або у вигляді ефірів з глукуроновою кислотою через нирки і легені (близько 25 %).
Для попередження нападів стенокардії застосовують препарати
нітрогліцерину пролонгованої дії (спеціальні мікрокапсульовані форми, які містять гранули з різною швидкістю всмоктування), що дозволяє призначати їх від 1 до 3–4 разів на добу. Одним із таких препаратів є сустак (призначають у таблетках для приймання всередину).
Близьким до нього за тривалістю дії є тринітролонг, який у вигляді
полімерних плівок накладається на слизову ясен. Для нашкірного застосування призначають препарати нітрогліцерину у вигляді мазей,
аерозолів, пластирів-дисків. Ефект при використанні нашкірних форм
розвивається повільно і триває 8–24 години.
До групи нітратів тривалої дії відносять нітросорбід (ізосорбід динітрат), нітронг, ериніт (пентаеритритил тетранітрат), ізосорбід мононітрат. Їх ефективність дещо менша,
ніж пролонгованих форм нітрогліцерину.
Нітрати застосовують для купірування і попередження нападів
стенокардії. Також нітрати з успіхом застосовують під час лікування інфаркту міокарда в гострій фазі (вводять внутрішньовенно крапельно).
Найбільш небезпечним ускладненням при застосуванні нітратів є
ортостатична гіпотензія. Іноді розвивається рефлекторна тахікардія.
Як наслідок розширення судин оболонок мозку може підвищуватися
внутрішньочерепний тиск, що супроводжується головними болями.
340
Описані випадки геморагічного інсульту. Нітрати розширюють судини ока без підвищення внутрішньоочного тиску. Приймання препаратів супроводжується відчуттям жару, гіперемією обличчя. Через 1,5–
2 місяці регулярного приймання нітрогліцерину у 58 % випадків розвивається толерантність. Раптове припинення тривалої терапії нітратами часто супроводжується феноменом «віддачі» – посилюються болі за грудниною, частішають напади стенокардії. Може розвинутися
інфаркт міокарда або раптова смерть. Тому припинення тривалої терапії нітратами повинно проводитися шляхом поступового зниження
доз і частоти приймання. Тривале вживання нітратів може також викликати метгемоглобінемію.
Блокатори кальцієвих каналів
Класифікація препаратів:
І покоління: верапаміл (ізоптин ), ніфедипі н (фенігідин),
дилтіазем.
ІІ покоління: галопаміл, амлодипін, фелодипін, нітрендипін, нікардипін, німодипін.
ІІІ покоління: нафтопідил, емопаміл.
Препарати ІІ покоління порівняно з І характеризуються більшою
тривалістю дії і більш вибірковим впливом на кальцієві канали судин.
ІІІ покоління – це препарати з додатковими властивостями: нафтопідил проявляє α-адренолітичну, а емопідил – симпатолітичну активність. Препарати всіх поколінь проявляють антиангінальну, протиаритмічну й антигіпертензивну дії.
БКК порушують проникнення іонів кальцію через повільні кальцієві канали L-типу із екстрацелюлярного простору у м`язові клітини
серця і судин. Зменшення концентрації вільних іонів Са2+ у міокардіоцитах супроводжується зниженням затрати енергії АТФ для механічної роботи серця. Сила серцевих скорочень зменшується. Це супроводжується зниженням потреби міокарда у кисні. Зменшення роботи
серця також є наслідком розширення периферичних артерій і зниженням постнавантаження. Антиангінальному ефекту сприяє також розширення коронарних судин, яке зумовлене зниженням надходження
іонів кальцію у клітини гладеньких м`язів. У результаті зростає постачання міокарда киснем.
БКК покращують субендокардіальний кровотік і, ймовірно, збільшують колатеральний кровообіг.
341
БКК вводять парентерально, призначають всередину і сублінгвально. Препарати добре (більше 90 %) і швидко всмоктуються із шлунково-кишкового тракту, але при першому проходженні через печінку
зазнають пресистемної елімінації. Біодоступність БКК приблизно
35 % (для ніфедипіну, нітрендипіну і амлодипіну вона коливається від
65 до 90 %). Близько 90 % кількості препаратів, що надходить у системний кровотік, зв`язується з білками плазми. БКК добре проникають у різні органи та тканини, у тому числі й у ЦНС. Тривалість дії
препаратів І покоління 4–6 годин, ІІ покоління – 12 годин. БКК майже
на 100 % біотрансформуються печінкою з утворенням неактивних метаболітів. Винятком є верапаміл і дилтіазем, метаболіти яких проявляють деяку фармакологічну активність. Екскреція препаратів відбувається за допомогою нирок (80–90 %) і частково – печінки.
Препарати показані для лікування всіх видів стенокардії (варіантної і стенокардії напруження). Якщо стенокардія супроводжується
суправентрикулярними порушеннями ритму (тахікардією), то перевагу віддають препаратам групи верапамілу або дилтіазему. При брадикардії, порушенні атріовентрикулярної провідності й артеріальній гіпертензії показані ніфедипін та препарати його групи.
Крім того, БКК використовують під час лікування гіпертонічної
хвороби, надшлуночкових тахіаритмій, тріпотінні та миготливій аритмії передсердь, для усунення судинних порушень кровопостачання,
для попередження холодового бронхоспазму. БКК гальмують агрегацію тромбоцитів і виділення з них біологічно активних речовин, які
спазмують судини і підвищують коагуляцію крові.
Терапія БКК може супроводжуватися головними болями, запамороченням, артеріальною гіпотензією, припливами (частіше при
призначенні ніфедипіну). У перші дні лікування можуть набрякати
ступні та гомілки, розвиватися запори. При застосуванні верапамілу
відмічається брадикардія. Терапія ніфедипіном може супроводжуватися рефлекторною тахікардією.
Активатори калієвих каналів
Пінацидил і нікорандил відкривають калієві канали і сприяють
виходу іонів калію із клітин гладеньких м`язів, що супроводжується
гіперполяризацією мембрани. У результаті потенціалзалежні кальцієві канали не відкриваються, і зменшується концентрація кальцію всередині клітин. Тонус гладеньких м`язів судин зменшується.
342
Пінацидил розширює як периферичні, так і коронарні судини,
зменшує постнавантаження на серце. Введення препарату супроводжується рефлекторною тахікардією. Крім того, пінацидил знижує
вміст у крові холестерину і тригліцеридів. Із побічних ефектів можливі набряки, головний біль, прискорене серцебиття, тахікардія, гіпертрихоз та ін. Препарат показаний при вазоспастичній формі стенокардії
і при серцевій недостатності.
Нікорандил розширює судини не тільки за рахунок активації
калієвих каналів, але і шляхом утворення NO (нітратоподібна дія).
Введення препарату супроводжується розширенням коронарних, резистивних і ємнісних судин, завдяки чому зменшуються перед- і постнавантаження на міокард. Дія препарату супроводжується рефлекторною тахікардією. Показаний нікорандил при стабільній і вазоспастичній формах стенокардії, гострому інфаркті міокарда, порушеннях атріовентрикулярної провідності, хронічної серцевої недостатності, гіпертонічній хворобі. Із побічних ефектів можливі головний біль, прискорене серцебиття, диспептичні явища.
Різні засоби
Аміодарон проявляє протиішемічну і протиаритмічну дії. Основою механізму дії препарату є блокування калієвих, а також (частково) кальцієвих і натрієвих каналів. Крім того, аміодарону притаманна
β- та α-адреноблокувальна активність. Препарат є антагоністом глюкагону. Все це супроводжується зменшенням частоти серцевих скорочень, зниженням артеріального тиску, підвищенням коронарного кровотоку. Таким чином, зменшується потреба міокарда у кисні. Препарат також покращує коронарний кровотік.
Із шлунково-кишкового тракту всмоктується приблизно 50 %
прийнятої дози аміодарону. Метаболізм препарату відбувається у печінці, основний шлях виведення із організму – кишечник. Препарат
показаний для профілактики нападів стенокардії, профілактики і лікування суправентрикулярних і шлуночкових аритмій. Виражений терапевтичний ефект розвивається через кілька тижнів від початку приймання.
Тривалі курси лікування аміодароном можуть супроводжуватися
відкладанням мікрокристалів препарату у рогівці ока, пігментацією
шкіри, фотодерматозами, дисфункцією щитовидної залози, брадикардією, гіпотонією.
343
Молсидомін (корватон) подібно до нітратів сприяє утворенню оксиду азоту. Однак при тривалому застосуванні препарату толерантність не розвивається, оскільки молсидомін не взаємодіє з
SH-групами білків. Метаболіт молсидоміну зазнає подальшого пасивного перетворення з вивільненням газоподібного оксиду азоту. Препарат проявляє вибіркову периферичну венодилатувальну дію, зменшує агрегацію і адгезію тромбоцитів і збільшує еластичність великих
артерій. Молсидомін зменшує перед- і постнавантаження на серце,
знижує потребу міокарда в кисні та збільшує коронарний кровотік.
Препарат вводять парентерально, приймають сублінгвально та
всередину. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується близько 60 %
прийнятої дози. Препарат не взаємодіє із білками плазми. Ефект розвивається через 20–30 хвилин під час приймання всередину, а при
сублінгвальному введенні – через 5 хвилин. Тривалість ефекту 6–
8 годин. Біотрансформація відбувається у печінці. Виводяться метаболіти нирками та печінкою.
Молсидомін показаний для купірування та профілактики нападів
стенокардії, для лікування гострої та хронічної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, гіпертонії.
Побічні ефекти: ортостатична гіпотензія, головний біль, гіперемія
обличчя, нудота, м`язові спазми та ін.
ЗАСОБИ, ЩО ЗМЕНШУЮТЬ ПОТРЕБУ
МІОКАРДА В КИСНІ
β-Адреноблокатори
β-Адреноблокатори (анаприлін (пропранолол), піндолол,
надолол, метопролол, атенолол, талінолол та ін.) є основними препаратами терапії у більшості випадків ІХС.
Блокуючи β1-адренорецептори в серці, препарати зменшують
надмірний вплив на серцево-судинну систему стресових ситуацій та
негативних емоцій. Під впливом β-адреноблокаторів зменшуються
сила та частота скорочень серця, в результаті чого зменшується його
потреба в кисні. β-Блокатори негативно впливають на коронарний
кровотік. Причиною цього є блокування β2-рецепторів коронарних
судин (для неселективних препаратів), зменшення ударного та хвилинного об`ємів циркулюючої крові. Висока ефективність β-адре344
ноблокаторів при ІХС зумовлена виключно значним зменшенням роботи серця.
Тривала терапія β-блокаторами (місяці і роки) в індивідуально підібраних дозах знижує у 2 (та більше) рази частоту раптової смертності хворих на ІХС і пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда; полегшує стан хворих; підвищує витривалість до фізичних навантажень;
значно зменшує частоту і тяжкість нападів стенокардії.
У цілому перевагу віддають селективним β 1-адреноблокаторам,
оскільки вони не блокують β2-адренорецептори і меншою мірою редукують коронарний і периферичний кровотоки. Крім того, при супутній
патології органів дихання ці препарати мало підвищують ризик розвитку бронхоспазму.
β-Адреноблокатори із внутрішньою симпатоміметичною активністю (піндолол та ін.) меншою мірою зменшують скоротливу активність міокарда, у зв`язку з чим їм віддають перевагу під час лікування
хворих з ослабленим серцем і у постінфарктному періоді.
β-Адреноблокатори вводять парентерально і призначають всередину. Більшість препаратів добре (на 70–90 %) всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Біодоступність β-блокаторів становить близько 50 %. Біотрансформація їх відбувається в печінці. Ступінь зв`язування з білками плазми для різних препаратів значно коливається (від
5 до 90 %). β-Блокатори добре проникають у різні тканини. Тривалість
ефекту більшості препаратів – близько 8 годин, метопрололу – 12 годин, атенололу і піндололу – 24 години. Ліпофільні β-блокатори в основному виводяться через печінку, гідрофільні – через нирки.
β-Адреноблокатори найчастіше використовують для лікування
стенокардії напруження у хворих із тенденцією до підвищення артеріального тиску і частоти серцевих скорочень. Як правило, використовують селективні β-блокатори у комбінації із препаратами інших фармакологічних груп. Хворим із брадикардією або схильністю до неї, з
прихованими проявами серцевої недостатності краще призначати
β-блокатори із внутрішньою симпатоміметичною активністю (піндолол).
β-Адреноблокатори призначають для лікування гіпертонії, надшлуночкових аритмій, екстрасистолій, тиреотоксикозу, для профілактики повторних інфарктів міокарда.
При терапії β-адреноблокаторами можуть спостерігатися брадикардія, порушення провідності, артеріальна гіпотензія, серцева недо345
статність, бронхоспазм, погіршення ліпідного спектра (препарати збільшують кількість атерогенних ліпопротеїдів), пригнічення центральної нервової системи, гіпоглікемія, спазм судин кінцівок, диспептичні
розлади.
У β-блокаторів відсутній синдром звикання. Вони ефективні при
багаторічному прийманні.
Для препаратів характерний синдром відміни. Тому β-блокатори
відміняють поступово, зменшуючи дозу впродовж 1 тижня або більше.
Брадикардичні препарати
Алінідин, фаліпаміл і івабрадин значно зменшують частоту
серцевих скорочень і потребу міокарда в кисні. Препарати практично
не впливають на інші показники серцевої діяльності та гемодинаміки.
Брадикардія зумовлена прямим пригнічувальним впливом препаратів
на автоматизм синусового вузла (уповільнюється фаза діастолічної
деполяризації). Крім антиангінальної, у препаратів також виражена
протиаритмічна дія.
Найбільш вивченим є івабрадин, який блокує if-канали і зменшує
вхід Na+ та K+ в клітини синусового вузла. Це уповільнює діастолічну
деполяризацію і знижує автоматизм синусового вузла. Одночасно покращується кровопостачання ендокарда. Препарат не впливає на скоротливість міокарда та провідність по провідній системі серця. Використовують івабрадин для лікування ішемічної хвороби серця і хронічної серцевої недостатності. Препарат призначають 2 рази на день.
Хворі переносять івабрадин добре. Препарат не викликає феномену
«віддачі».
ЗАСОБИ, ЩО ЗБІЛЬШУЮТЬ ДОСТАВКУ
КИСНЮ
Міотропні коронаролітики
До цієї групи входять препарати (дипіридамол, папаверину
гідрохлорид), що розширюють коронарні судини та усувають коронароспазм.
Дипіридамол (курантил) впливає на мікроциркуляцію крові у
міокарді, знижуючи опір дрібних резистивних судин. Препарат приг346
нічує зворотне поглинання аденозину клітинами міокарда та еритроцитами, а також блокує фермент аденозиндезаміназу. Як відомо, аденозин виділяється при ішемії міокарда і проявляє виражену коронаророзширювальну дію. Одночасно курантил гальмує агрегацію тромбоцитів, покращуючи мікроциркуляцію. Загальний периферичний опір
препарат не змінює. Показаний дипіридамол при стенокардії без явищ
атеросклерозу коронарних судин. При атеросклеротичному ураженні
коронарних артерій дипіридамол не покращує доставку кисню до
ішемізованої ділянки, а навіть може погіршити його кровопостачання.
Це пояснюється тим, що в ішемізованій ділянці міокарда в умовах гіпоксії дрібні коронарні судини розширені максимально (компенсаторна реакція). При введенні дипіридамолу відбувається розширення артеріол і капілярів у незміненій ділянці міокарда. Це сприяє зменшенню припливу крові і кисню до ішемізованої ділянки. Розвивається синдром «обкрадання». Цей ефект іноді використовують для виявлення
прихованої коронарної недостатності.
Препарат призначають усередину. Із побічних ефектів можуть
спостерігатися диспептичні явища, головний біль, гіпотензія.
Папаверину гідрохлорид – алкалоїд опію. Для нього характерна відносно невисока коронаролітична активність, що зумовлено короткочасністю дії. Препарат пригнічує фермент фосфодіестеразу. При
цьому підвищується рівень цАМФ, зменшується концентрація іонів
кальцію у гладеньких м`язах судин і збільшується в кардіоміоцитах.
Одночасно препарат незначною мірою пригнічує захоплення аденозину клітинами міокарда. Розширення коронарних судин супроводжується посиленням скорочень міокарда. Крім того, папаверин зменшує
системний артеріальний тиск, тонус судин мозку і розслабляє гладенькі м`язи внутрішніх органів. Значення папаверину для лікування
ІХС обмежене.
Коронаролітики рефлекторної дії
Валідол – це 25–30-процентний розчин ментолу у ментоловому
ефірі ізовалеріанової кислоти. Препарат використовують для припинення нападів стенокардії легкого ступеня. Приймають препарат під
язик (таблетку, капсулу або краплі на шматочку цукру). Подразнюючи
холодові рецептори ротової порожнини, валідол рефлекторно покращує коронарний кровотік. У цілому ефективність препарату як антиангінального засобу низька. Якщо через 2–3 хвилини біль не купіру347
ється, можна вважати, що валідол не діє, і потрібно замінити його нітрогліцерином. Крім того, препарат проявляє седативні властивості.
Енергозабезпечувальні засоби
Предуктал (триметазидин) безпосередньо впливає на кардіоміоцити в зоні ішемії і нормалізує їх енергетичний баланс. Це не
супроводжується змінами з боку загальної гемодинаміки. Припускають, що дія препарату пов`язана з блокування ферменту 3-кетоацилКоА-тіолази, в результаті чого пригнічується окиснення жирних кислот. На цьому фоні активується окиснення глюкози, що сприятливо
впливає на функції міокарда. Препарат призначають тричі на день.
«Предуктал МВ» – нова лікарська форма, для якої характерна більша тривалість дії. Призначають «Предуктал МВ» двічі на день.
Препарат добре всмоктується із кишечнику, метаболізується у печінці,
виводяться метаболіти через нирки. Терапія предукталом практично
не супроводжується побічними ефектами.
Аденозинтрифосфорн а кислота (АТФ) бере участь у багатьох обмінних процесах. При взаємодії з актоміозином вона розпадається на АДФ і неорганічний фосфат, при цьому вивільняється енергія, значна частина якої використовується для роботи серцевого м`яза,
а також для анаболічних процесів. Крім того, АТФ розглядають як
один із медіаторів збудження в аденозинових рецепторах. При ішемічній хворобі серця вміст АТФ у міокарді знижується. Введення АТФ
посилює мозкове і коронарне кровопостачання. Враховуючи відомий
факт, що для проникнення АТФ через клітинні мембрани необхідна
значна затрата енергії, цінність екзогенної АТФ як джерела енергії є
сумнівною. У зв`язку з цим був створений препарат АТФ-лонг, який
відіграє роль координаційного препарату: АТФ разом із калієм, гістидином та магнієм проникає всередину кардіоміоцитів, забезпечуючи
протиішемічний та протиаритмічний ефекти.
Для корекції гіпоксії в міокарді були розроблені спеціальні засоби, відомі під назвою антигіпоксанти. Значне місце серед засобів, застосовуваних для боротьби з гіпоксією, займають також антиоксиданти, які, як правило, поряд з антирадикальною дією гальмують перекисне окиснення ліпідів з антигіпоксичною активністю. До засобів, які
поєднують антиоксидантну й антигіпоксичну дії, відносять елюксипін, мексидол, убінон, оліфен.
348
ПРИНЦИПИ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ
ІНФАРКТУ МІОКАРДА
Інфаркт міокарда – гостре захворювання, зумовлене виникненням
одного або кількох осередків некрозу серцевого м`яза у результаті абсолютної або відносної недостатності коронарного кровообігу. В абсолютній більшості випадків основною причиною інфаркту міокарда є
атеросклероз вінцевих судин (зареєстрований у 90 % померлих від
інфаркту). Як правило, інфаркт міокарда супроводжується сильними
болями, відчуттям страху смерті, збудженням, різкою активацією
симпатоадреналової системи, спазмом коронарних і периферичних
артерій. Усе це створює додаткове навантаження на уражений орган і
ще більше посилює конфлікт між кисневим запитом міокарда і різко
обмеженою можливістю постачання кисню до серця. У 90 % випадків
інфаркт супроводжується аритміями і гострою серцевою недостатністю, які можуть призвести до фібриляції шлуночків і кардіогенного
шоку. Всі лікувальні заходи при інфаркті міокарда повинні проводитися у стислі терміни. Хворому показаний постільний режим.
Для пригнічення больового синдрому, відчуття смерті, збудження
хворому призначають наркотичні аналгетики (фентаніл, морфін,
промедол, трамадол), транквілізатори (сибазон) і нейролептики
(дроперидол, за умови, коли артеріальний тиск не знижений). Якщо
больовий синдром не знімається, то через 20–30 хвилин повторно вводять наркотичний аналгетик. За необхідності хворому дають закис
азоту з киснем. Знеболювання за допомогою анальгіну з димедролом, як правило, неефективне.
З метою розвантаження серця внутрішньовенно краплинно вводять нітрогліцерин або ізосорбіду динітрат. Ефективність цього заходу тим вища, чим раніше він проводиться. Необхідно
пам`ятати, що введення нітратів протипоказане при колапсі та шоці.
З метою зменшення роботи серця і пригнічення тахікардії вводять
β1-адреноблокатори. Перевага віддається метопрололу або атенололу (спочатку препарати вводять внутрішньовенно, а потім – усередину).
З метою усунення порушень ритму, попередження шлуночкових
аритмій уводять 10 % розчин лідокаїну, аміодарон.
Для підтримання скоротливої активності міокарда рідко застосовують серцеві глікозиди (строфан тин, ізолані д та ін.), які на фоні
ішемії можуть провокувати небезпечні порушення ритму. Перевагу
349
віддають дофаміну і добутаміну. Вводять їх внутрішньовенно
крапельно. При загрозі набряку легенів дофамін вводять разом із нітрогліцерином. Для живлення міокарда вводять глюкозу з інсуліном.
Для боротьби з однією з основних причин інфаркту міокарда –
тромбозом коронарних судин – використовують фібринолітики
(стрептокіназу, урокіназу, актелізе та ін.). Ці препарати розчиняють свіжі тромби і відновлюють кровотік у судинах. Також застосовують антикоагулянти: гепарин, фраксипарин та ін. Як можна
раніше призначають антиагреганти: аспірин-325, клопідогрель, тиклопідин.
Інгаляція кисню вважається обов`язковою впродовж усього періоду терапії гострого інфаркту міокарда. З метою підвищення проникності стінки судин у зоні ішемії вводять препарати гіалуронідази.
Для пригнічення запальних процесів у міокарді призначають антиоксиданти (емоксипін, α - токоферол, дибунол), глюкокортикоїди.
ПРОТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ
Аритмії серця – це порушення частоти, ритмічності та послідовності збудження та скорочення відділів серця. Залежно від локалізації
патологічного осередку аритмії поділяють на надшлуночкові (суправентрикулярні), атріовентрикулярні і шлуночкові. За характером порушень розрізняють тахіаритмії (екстрасистолії, пароксизмальна тахікардія, тріпотіння, фібриляція передсердь або шлуночків та ін.) і брадіаритмії (різні типи блокад, синдром слабкості синусового вузла).
Найбільш небезпечні аритмії шлуночкового походження, які вимагають невідкладної терапії.
Безпосередні причини порушень ритму досить різноманітні. Але
найбільш загальними, очевидно, є місцеві порушення електролітного
обміну (дефіцит іонів К+ i Mg2+, надлишок іонів Na+, Са2+), які розвиваються в міокарді в умовах гіпоксії, запального процесу, токсичного
або автоімунного ушкодження, підвищення тонусу симпатичної іннервації, надлишку гормонів щитовидної залози і т. п.
Графічно процес формування потенціалу дії має такий вигляд.
350
+30mV
1
2
3
-30mV
0
ЕРП
-50mV
КР
-60mV
4
-90mV
ДП
Рисунок 1 – Потенціал дії клітин міокарда і синусового вузла:
4 – фаза спонтанної діастолічної деполяризації;
0 – фаза швидкої деполяризації;
1 – фаза початкової швидкої реполяризації;
2 – фаза «плато»;
3 – фаза кінцевої швидкої реполяризації;
ДП – діастолічний потенціал;
ЕРП – ефективний рефрактерний період;
КР – критичний рівень деполяризації
Фізіологічним водієм ритму серця є синусовий вузол, розміщений
у стінці правого передсердя. Від синусового вузла імпульси передаються на атріовентрикулярний вузол, потім – на пучок Гіса і його гілочки, далі – на волокна Пуркіньє. Зазначені структури утворюють
провідну систему серця, по якій імпульси досягають м`язових волокон
шлуночків.
Клітини синусового вузла здатні спонтанно повільно деполяризуватися (явище автоматизму) в період діастоли (фаза 4). В інших ділянках провідної системи за нормальних умов автоматизм виражений меншою мірою і пригнічений автоматизмом синусового вузла. Фаза 4 у
синусовому вузлі зумовлена проникненням іонів Са2+ (і незначної кількості іонів Na+) через повільні кальцієві канали всередину клітин під
час діастоли. Після досягнення критичного рівня деполяризації відкриваються «швидкі» канали і проникність клітинної мембрани для
іонів Na+ і Са2+ різко зростає (швидка деполяризація, фаза 0). Хвиля
збудження поширюється на сусідні ділянки мембрани. Після фази 0
351
починаються процеси реполяризації. Швидка реполяризація (фаза 1)
зумовлена виходом іонів К+ із клітини. Під час фази «плато» у клітину
проникають іони Са2+ і Na+, а іони К+ в цей самий час виходять із клітини. Фаза 3 (кінцева швидка реполяризація) зумовлена роботою натрій-калієвого насоса, який відновлює початкове співвідношення концентрацій іонів поза та всередині клітини (викачує із клітини іони Na+
в обмін на іони К+). Паралельно з натрій-калієвим функціонує кальцієвий насос, який викачує надлишок іонів Са2+ із клітини.
Під час фаз 0, 1 і 2 клітина не здатна відповідати на нові сигнали,
якщо такі до неї надходять. Цей час називають абсолютним рефрактерним періодом. Лише наприкінці фази 3 імпульс підвищеної сили здатний спричинити збудження клітини. Час від початку потенціалу дії
до моменту, коли стає можливим нове збудження клітини, називають
ефективним рефрактерним періодом. Рефрактерність є захисним механізмом від надто швидкого повторного збудження, яке могло б порушити скоротливу функцію міокарда.
Швидкість діастолічної деполяризації у клітинах міокарда і провідної системи серця залежить від функціонування вегетативної нервової системи. Підвищення тонусу симпатичної іннервації та активація α- і β-адренорецепторів супроводжуються збільшенням кальцієвої
(і натрієвої) проникності мембрани і прискоренням спонтанної деполяризації. Підвищення тонусу парасимпатичної нервової системи, активація М-холінергічних рецепторів та пуринергічних рецепторів супроводжується виходом іонів К+ і гіперполяризацією клітинної мембрани, що уповільнює спонтанну деполяризацію: частота скорочень
міокарда зменшується.
Класифікація протиаритмічних засобів:
І Засоби для лікування тахіаритмій.
1 Мембраностабілізувальні засоби (блокатори натрієвих каналів):
а) підгрупа ІА (хінідину): хінідин, новокаїнамід (прокаїнамід), дизопірамід, аймалін;
б) підгрупа ІВ: лідокаїн, тримекаїн, дифенін (фенітоїн);
в) підгрупа ІС: етмозин (морацизину гідрохлорид), етацизин, пропафенон (ритмілен).
2 β-Адренолітики: анаприлін (пропранолол), окспренолол,
піндолол, метопролол, талінолол, атенолол та ін.
3 Препарати, які уповільнюють реполяризацію: аміодарон, орнід, соталол.
352
4 Блокатори кальцієвих каналів: верапаміл, дилтіазем.
5 Засоби, що вибірково блокують вхід Na+ та К+ в клітини синусового вузла (брадикардичні засоби): фаліпаміл, алінідин, івабрадин).
6 Різні засоби: аденозин, калію хлорид, препарати магнію, дигоксин.
Основними є перші чотири групи препаратів.
ІІ Засоби для лікування брадіаритмій.
1 М-холіноблокатори: атропіну сульфат.
2 Адреноміметики: адреналіну гідрохлорид, і задрин (ізопреналін), ефедрину гі дрохлорид.
3 Гормональні засоби: глюкагон.
МЕМБРАНОСТАБІЛІЗУВАЛЬНІ ЗАСОБИ
Протиаритмічні засоби ІА групи
(хінідиноподібні засоби)
Засоби зменшують проникність клітинної мембрани для іонів Na+
через «повільні» канали ектопічних осередків автоматизму, тим самим
гальмуючи швидкість спонтанної деполяризації натрієвого типу (фаза
4). Крім того, у клітинах, здатних до автоматизму, препарати зазначеної групи пригнічують проникнення іонів Na+ і Са2+ через «швидкі»
канали (фаза 0) і вихід іонів К+ із клітини під час реполяризації (фаза
2), тобто продовжують ефективний рефрактерний період. У результаті
вирівнюється тривалість рефрактерного періоду в ектопічному осередку і в нормальних ділянках робочого міокарда. Хінідиноподібні засоби на кардіограмі збільшують тривалість інтервалів P–Q, QRS, QT.
Препарати пригнічують скоротливу функцію лівого шлуночка і знижують артеріальний тиск. Під впливом хінідину та дизопіраміду частота серцевих скорочень зростає в результаті блокування препаратами
М-холінорецепторів. Зазначені лікарські засоби сприяють атріовентрикулярній провідності.
Хінідин – алкалоїд, що міститься в корі хінного дерева. Спочатку він використовувався як протималярійний засіб. Його призначають
в основному перорально, іноді – внутрішньовенно. Останній шлях
введення застосовують рідко через небезпеку значного зниження артеріального тиску і розвитку серцевої недостатності. Біодоступність
353
препарату із шлунково-кишкового тракту коливається від 44 % до
89 %, що зумовлено різною швидкістю біотрансформації у печінці при
першому проходженні через неї. Ступінь зв`язування з білками плазми у хінідину – 70–80 %. Дія препарату при прийманні всередину починається через 1–2 години, тривалість її 8 годин. Призначають хінідин 3–5 разів на день. Основний шлях виведення із організму – нирки.
Показаний препарат при суправентрикулярних і шлуночкових аритміях. Максимальну ефективність проявляє при передсердних формах,
особливо при пароксизмальній і миготливій аритміях, фібриляції передсердь. При терапії хінідином можуть спостерігатися диспептичні
розлади, загострення серцевої недостатності, артеріальна гіпотензія,
порушення зору, дзвін у вухах, зниження слуху, головні болі, тромбоцитопенія, гепатотоксичність, фотосенсибілізація, вовчакоподібний
синдром.
Новокаїнамід (прокаї намід) вводять парентерально (внутрішньом`язово і внутрішньовенно) і призначають усередину. Препарат
добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Біодоступність
його близько 85 %. Ступінь зв`язування з білками плазми – 15–20 %.
Виводиться новокаїнамід і його ацетильовані метаболіти (біотрансформується в печінці близько 70 % уведеної дози) в основному нирками.
Призначають препарат 4–6 разів на добу. Скоротливість міокарда
препарат пригнічує менше, ніж хінідин. Новокаїнамід найбільш ефективний при шлуночкових аритміях (при екстрасистоліях і пароксизмальній шлуночковій тахікардії). Препарат не призначають при хронічних формах аритмій. Терапія новокаїнамідом може супроводжуватися
диспептичними розладами, гіпотензією (менше, ніж у хінідину); при
тривалому застосуванні – синдромом червоного вовчака, агранулоцитозом, міалгіями та артралгіями; при швидкому внутрішньовенному
введенні можливі колапс, судоми.
Дизопірамід (ритмілен) призначають для приймання всередину і для парентерального введення (внутрішньом`язово, внутрішньовенно). Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, біодоступність становить 70–85 %. Ступінь зв`язування з білками
плазми – 20–30 %, тривалість дії – 4–5 годин. Призначають дизопірамід 3–4 рази на день. Приблизно 50 % уведеної дози зазнає біотрансформації у печінці. Виводяться препарат і його метаболіти через нирки. Дизопірамід показаний при шлуночкових екстрасистоліях, пароксизмах суправентрикулярної і шлуночкової тахікардії, для профілак354
тики аритмій під час хірургічних операцій на серці і великих судинах.
Ускладнення в основному зумовлені М-холіноблокувальною активністю препарату: сухість у роті, порушення акомодації, підвищення
внутрішньоочного тиску, тахікардія, диспепсія. Іноді препарат може
бути причиною агранулоцитозу і фотосенсибілізації. Дизопірамід істотно зменшує скоротливість міокарда.
Аймалін (аритмал) – це алкалоїд раувольфії змієподібної.
Препарат вводять парентерально і призначають усередину. Із шлунково-кишкового тракту препарат всмоктується погано, незначною мірою
зв`язується з білками плазми. Аймалін майже повністю зазнає біотрансформації у печінці, метаболіти виводяться через нирки. Призначають препарат 3–6 разів на добу. Застосовують препарат лише при
шлуночкових аритміях. При терапії аймаліном можуть спостерігатися
такі побічні ефекти, як диспептичні розлади, гіпотензія, асистолія, холестаз, цирозоподібні зміни печінки. Під дією препарату може порушуватися провідність у серці.
Протиаритмічні засоби ІВ групи
Фармакодинаміка лідокаїну і дифеніну (фенітоїну) відрізняється тим, що, крім блокування натрієвих каналів (уповільнення
переважно фази 4), препарати підвищують мембранну проникність
для іонів К+, полегшуючи їх вихід із клітин. Це відбувається у волокнах Пуркіньє і в кардіоміоцитах шлуночків. Результатом цього є скорочення фази 2 реполяризації мембрани. Препарати зменшують тривалість ефективного рефрактерного періоду і потенціалу дії. На ЕКГ
спостерігається збільшення тривалості періоду P–Q і комплексу QRS.
Тривалість інтервалу Q–T препарати групи ІВ зменшують. Скоротлива активність лівого шлуночка і артеріальний тиск при застосуванні
препаратів не страждають.
Лідокаїн уводять внутрішньом`язово, внутрішньовенно краплинно і призначають усередину. У зв`язку зі значною біотрансформацією препарату при першому проходженні через печінку біодоступність із шлунково-кишкового тракту менша за 30 %. Значна частина
введеної дози лідокаїну зв`язується з альбумінами (10–40 %) і з кислими глікопротеїнами. У результаті біотрансформації утворюються
токсичні метаболіти. Тому тривала інфузія лідокаїну часто супроводжується небажаними ефектами. Лідокаїн є препаратом вибору для
лікування і профілактики шлуночкових аритмій при інфаркті міокар355
да, у післяопераційному періоді, імплантації штучного водія ритму,
глікозидної інтоксикації. Здебільшого хворі переносять лідокаїн добре. Токсична дія препарату може проявлятися у вигляді гіпотензії,
сонливості, запаморочення, слабості, неспокою, оніміння язика та
губ.
Тримекаїн за своєю хімічною структурою і фармакологічними
властивостями близький до лідокаїну. Препарат також проявляє подібну протиаритмічну дію.
Дифенін (фенітоїн) частіше призначають усередину, але препарат можна вводити і внутрішньовенно. Всмоктується дифенін із
шлунково-кишкового тракту повільно, біодоступність дуже висока –
98 %. Близько 87–93 % уведеної дози препарату зв`язується з білками
крові, 90 % дози препарату зазнає біотрансформації у печінці. Метаболіти виводяться в основному через нирки, частково – через печінку.
Дифенін ефективний лише при шлуночкових аритміях на фоні передозування серцевих глікозидів, а також при шлуночкових аритміях іншого походження. Це єдиний препарат, який здатний істотно покращити проведення імпульсів через атріовентрикулярний вузол. Дифенін проявляє протиаритмічну дію в умовах гіпокаліємії і не зменшує
силу скорочень міокарда. При використанні препарату можливі неврологічні розлади (ністагм, атаксія, дизартрія, підвищена збудливість
чи загальмованість), пропасниця, утруднення дихання. При призначенні великих доз можливі брадикардія, гіпотензія, гіперплазія ясен.
Протиаритмічні засоби ІС групи
Механізм дії етмозину (морацизину гідрохлорид), етацизину і пропафенону подібний до механізму дії препаратів групи ІА.
Препарати діють на всі відділи серця, зменшують проникність клітинної мембрани для іонів Na+ і уповільнюють діастолічну деполяризацію
(фаза 4). Але препарати не впливають на мембранну проникність для
іонів К+ (фаза 2). Необхідно зазначити, що етацизин має М-холінолітичну, а пропафенон – β-адренолітичну активність і пригнічує кальцієву активність. Введення препаратів групи ІС супроводжується такими змінами ЕКГ: збільшується тривалість інтервалу P–Q і комплексу QRS. Тривалість інтервалу QT не змінюється. Препарати зменшують скоротливу здатність міокарда і дещо знижують артеріальний
тиск. Пропафенон зменшує, а етацизин збільшує частоту серцевих
скорочень.
356
Етмозин (морацизину гідрохлорид) призначають усередину
і вводять внутрішньовенно краплинно. Із шлунково-кишкового тракту
препарат добре всмоктується, біодоступність близько 38 %. Не більше
10 % препарату зв`язується з білками плазми. Ефект розвивається через 10–20 хв при внутрішньовенному введенні і через 2–3 дні під час
приймання всередину. Препарат майже повністю метаболізується у
печінці, виводиться через нирки. Показаний етмозин при тяжких шлуночкових аритміях на фоні стенокардії, при тріпотінні та мерехтінні
передсердь. Для препарату типові побічні ефекти, зумовлені блокуванням М-холінорецепторів (сухість у роті, тахікардія, утруднене сечовипускання, запаморочення). Крім того, при терапії етмозином можливі болі у шлунку, шкірний свербіж, оніміння язика, запаморочення.
Етацизин вводять внутрішньовенно і призначають усередину.
Він добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, але біодоступність при цьому становить 40 %, оскільки значна кількість препарату
інактивується при першому проходженні через печінку. Ступінь
зв`язування з білками плазми дуже низький. При внутрішньовенному
введенні ефект розвивається через 10–15 хвилин, а при прийманні
всередину – через 1–2 дні. Біотрансформація етацизину відбувається у
печінці з утворенням неактивних метаболітів, які виводяться через
нирки. Препарат показаний при шлуночкових і суправентрикулярних
аритміях. Етацизин може стати причиною таких небажаних ефектів,
як нудота, оніміння язика, запаморочення, порушення акомодації.
Внутрішньовенне введення супроводжується додатковими побічними
ефектами: шумом у вухах, онімінням різних частин тіла, «сіткою» перед очима.
Пропафенон вводять внутрішньовенно і призначають усередину. При ентаральному введенні таблетку не можна розжовувати,
оскільки при цьому розвивається поверхнево-анестезувальний ефект і
з`являється виразний гіркий смак у роті. Біодоступність препарату із
шлунково-кишкового тракту становить 50 %. При прийманні всередину ефект розвивається через 1 годину і триває 6–7 годин. Ступінь
зв`язування препарату з білками крові високий – 95 %. Виводиться
пропафенон із організму через нирки і печінку. Призначають його
4 рази на день при шлуночкових і суправентрикулярних аритміях на
фоні міокардіодистрофій, пороків серця та інших патологічних станів. Побічні ефекти пропафенону можливі у вигляді зниження скорот357
ливої функції міокарда, атріовентрикулярних блокад, порушення
функції синусового вузла, диспептичних розладів.
β-АДРЕНОБЛОКАТОРИ
Основою протиаритмічної дії анаприліну (пропранололу),
окспренололу, піндололу, метопрололу, талінололу, атенололу та ін. є блокування β1-адренорецепторів у серці й усунення аритмогенного впливу катехоламінів. Крім того, деякі препарати (анаприлін) впливають на кальцієву та натрієву провідність у фазах 4 і 0
(«хінідиноподібний» мембраностабілізувальний ефект). Однак цей
ефект добре виражений лише при призначенні великих доз препаратів,
а у діапазоні звичайних доз має другорядне значення. β-Адреноблокатори зменшують потребу міокарда в кисні. Тим самим препарати
усувають гіпоксію і пов`язані з нею порушення енергетичного обміну
і функціональних властивостей клітинних мембран, патологічні зміни
електролітного балансу. β-Блокатори дещо прискорюють вихід іонів
К+ із клітин і скорочують фазу 2 реполяризації, зменшуючи ефективний рефрактерний період. У результаті зменшення впливу катехоламінів на діастолічну деполяризацію пригнічуються автоматизм синусового вузла і активність ектопічних осередків збудження. Провідність через атріовентрикулярний вузол під впливом β-адреноблокаторів уповільнюється. На ЕКГ спостерігається подовження інтервалу P–Q. Істотне значення має седативна дія препаратів на ЦНС.
Застосовують β-адреноблокатори при суправентрикулярних і
шлуночкових тахіаритміях, зумовлених високим симпатоадреналовим
тонусом (нейрогенні, гормональні порушення ритму, початковий період інфаркту міокарда і т. п.). При пароксизмальних порушеннях серцевого ритму анаприлін вводять внутрішньовенно струминно повільно як засіб невідкладної допомоги.
Одним із найбільш серйозних побічних ефектів β-адреноблокаторів є пригнічення скоротливої здатності міокарда аж до гострої серцевої недостатності. Через це застосування β-блокаторів є небезпечним у гострому періоді інфаркту міокарда за наявності ознак серцевої недостатності. Крім того, під час приймання препаратів можливі
атріовентрикулярні блокади. Препарати неселективної дії (анаприлін,
окспренолол, надолол та ін.) за рахунок блокування β2-адренорецепторів можуть викликати бронхоспазм, порушення кровопостачання кінцівок, головний біль та ін. Селективні β1-адреноблокатори
358
(метопролол, талінолол, атенолол) подібних побічних ефектів не викликають.
ПРЕПАРАТИ, ЯКІ УПОВІЛЬНЮЮТЬ
РЕПОЛЯРИЗАЦІЮ
Найбільш цікавим із препаратів цієї групи є амі одарон (кордарон). Препарат проявляє широкий спектр протиаритмічної активності. Аміодарон блокує калієві канали й уповільнює швидкість реполяризації провідних волокон у фазу 3, подовжує потенціал дії і значно
збільшує тривалість ефективного рефрактерного періоду. Аміодарону
властива помірно виражена блокувальна дія стосовно натрієвих каналів, α- та β-адренорецепторів. Також препарат незначною мірою блокує кальцієві канали. Аміодарон повністю усуває стимулювальну дію
глюкагону на міокард за рахунок повного блокування глюкагонових
рецепторів. На ЕКГ збільшується тривалість інтервалів QT i P–Q.
Призначають аміодарон внутрішньовенно і всередину. Препарат
погано всмоктується із шлунково-кишкового тракту, зазнає пресистемної біотрансформації у стінці кишечнику та у печінці. Біодоступність
його під час приймання всередину становить 20 %. Ступінь
зв`язування з білками плазми крові більше 90 %. Елімінація препарату
відбувається через печінку. Призначають аміодарон 1 раз на добу. Під
час приймання всередину ефект розвивається через 1–2 тижні та зберігається 15–20 днів після відміни препарату.
Показаний аміодарон при різних видах суправентрикулярних та
шлуночкових аритмій, стенокардії напруження.
При тривалому прийманні аміодарону у рогівці ока утворюється
жовто-коричневий мікроосад, який зникає після відміни препарату.
Можливі також інші побічні ефекти: диспептичні розлади, головний
біль, атаксія, парестезії, порушення функції щитовидної залози (препарат містить йод), дифузна інтерстиціальна пневмонія, фіброз легенів, гепатоцелюлярний некроз, забарвлення шкіри в сіро-блакитний
колір.
Орнід (бретилій) зменшує проникність клітинної мембрани
для іонів Са2+ (входження в клітину) під час фази 2. Крім того, препарату властива симпатолітична активність: він зменшує вивільнення
катехоламінів із пресинаптичних закінчень. Вводять орнід внутрішньом`язово і внутрішньовенно. Із шлунково-кишкового тракту препа359
рат не всмоктується. При введенні у м`яз протиаритмічний ефект розвивається через 30 хвилин і зберігається впродовж 12 годин. Препарат
виводиться через нирки у незміненому вигляді.
Показаний орнід лише при шлуночкових формах аритмій, особливо у гострий період інфаркту міокарда або у випадках, рефрактерних до терапії лідокаїном.
Побічні ефекти проявляються у вигляді відчуття жару, хворобливості та напруження литкових м`язів, нудоти, набухання слизової оболонки носа, тимчасового погіршення зору, вираженого зниження артеріального тиску, рідко – некроз у місці внутрішньом`язового введення препарату.
Соталол має два види ізомерів l- та d-форми. l-Соталол невибірково блокує β-адренорецептори, а d-соталол блокує калієві канали.
Оскільки до складу медичного препарату входить суміш цих ізомерів,
то він блокує одночасно і калієві канали, і β1,2-адренорецептори. Завдяки такому механізму дії препарат подовжує процес реполяризації.
Соталол також пригнічує автоматизм синусового вузла, уповільнює
провідність, спричиняє брадикардію.
Препарат добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті (біодоступність його 90–100 %), виводиться із організму із сечею.
Показаний соталол при шлуночкових та надшлуночкових аритміях. Призначають препарат 2 рази на день.
Із побічних ефектів при прийманні препарату відмічаються стомлюваність, брадикардія, зниження скоротливої функції міокарда.
Сьогодні використовують ряд нових препаратів, які пригнічують
калієві канали і збільшують тривалість ефективного рефрактерного
періоду. Одним з таких препаратів є дофетилід (тикозин). Препарат
пригнічує калієву проникність кардіоміоцитів. Дофетилід подовжує
реполяризацію і спричиняє незначну брадикардію. Препарат легко
всмоктується із кишечнику (біодоступність близько 90 %), частково
метаболізується у печінці та виводиться через нирки. Застосовують
препарат при суправентрикулярних аритміях. Необхідно зазначити,
що дофетилід має аритмогенну дію і може стати причиною шлуночкових тахіаритмій, порушення провідності. Крім того, під час застосування препарату можливі такі побічні ефекти, як болі у грудній клітці,
запаморочення.
360
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
Механізм протиаритмічної дії верапамілу та дилтіазему полягає у
блокуванні «повільних» кальцієвих каналів L-типу. Препарати порушують транспорт іонів Са2+ усередину клітин і уповільнюють кальційзалежну деполяризацію (фаза 4, частково – фаза 0) у синусовому та
атріовентрикулярному вузлах. У результаті пригнічується автоматизм
та уповільнюється атріовентрикулярна провідність. БКК майже не
впливають на волокна Пуркіньє. На ЕКГ збільшується тривалість інтервалу P–Q. Препарати зменшують скоротливу функцію лівого шлуночка, частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск.
Верапаміл є блокатором кальцієвих каналів, який частіше за інші використовують для лікування аритмій. Вводять препарат внутрішньовенно і всередину. Верапаміл добре всмоктується із шлунковокишкового тракту (90 %). Біодоступність препарату близько 20 %.
Ступінь зв`язування з білками плазми – 90 %. Виводиться препарат із
сечею (80 %) та жовчю. Призначають верапаміл 3–4 рази на день.
Верапаміл показаний при суправентрикулярних аритміях (пароксизмальній та миготливій аритміях) і стенокардії.
При терапії верапамілом можливі гіпотензія, посилення серцевої
недостатності, атріовентрикулярні блокади, диспептичні розлади, запори, набряки на ногах, головні болі, підвищена стомлюваність.
Дилтіазему властива дещо менше виражена протиаритмічна активність. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту.
Його дія розвивається через 30 хвилин і триває 6 годин. Дилтіазем активно ацетилюється у печінці і виводиться переважно через кишечник.
Побічні ефекти дилтіазему аналогічні до попереднього препарату.
Детальна клініко-фармакологічна характеристика цих препаратів
описана раніше.
РІЗНІ ЗАСОБИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ
ПРОТИАРИТМІЧНУ АКТИВНІСТЬ
До цієї групи препаратів відносять аденозин, препарати калію (калію хлорид та ін.) та магнію, дигоксин.
Аденозин – нуклеотид, який утворюється при розкладанні АТФ.
Він виконує функції медіатору пуринергічних синапсів і локального
гормону. Аденозин взаємодіє з аденозиновими рецепторами типів
А1-А4, які через G-білки стимулюють або пригнічують аденілатцикла361
зу. Препарат уповільнює атріовентрикулярну провідність і пригнічує
скоротливу активність міокарда (вплив на А1-рецептори), розширює
коронарні судини і зменшує агрегацію тромбоцитів (вплив на А2-рецептори). Крім того, аденозин підвищує тонус бронхіол (А1-рецептори), стимулює вихід біологічно активних речовин із базофілів
(А3-рецептори), пригнічує центральну нервову систему. Вводять аденозин внутрішньовенно. Тривалість дії препарату близько 30 секунд.
Аденозин показаний для купірування суправентрикулярних тахіаритмій. Ефект зумовлений пригніченням атріовентрикулярної провідності. Введення препарату супроводжується такими небажаними явищами, як почервоніння обличчя, порушення дихання, короткочасна
атріовентрикулярна блокада. Антагоністами аденозину є метилксантини (кофеїн, теофілін).
Препарати калію (калію хлорид, «Аспаркам», «Панангін»,
поляризувальна сумі ш) використовуються при аритміях, що супроводжуються зменшенням концентрації іонів К+ у плазмі крові та у
міокарді (у тому числі при інтоксикації препаратами наперстянки, пароксизмах миготіння передсердь, «свіжій» шлуночковій екстрасистолії, інфаркті міокарда та ін.). Іони калію впливають на міокард подібно
до ацетилхоліну: зменшують частоту серцевих скорочень, пригнічують провідність, автоматизм і збудливість. Малі концентрації іонів К+
розширюють коронарні судини, а великі – звужують. Призначають
препарати калію всередину і внутрішньовенно. Із шлунковокишкового тракту препарати всмоктуються добре, виводяться через
нирки. При передозуванні препаратів калію виникають парестезії, диспептичні розлади, атріовентрикулярний блок, порушується функція
нирок.
Протиаритмічна активність властива також препаратам магнію
(магнію сульфат, м агнію оротат, магн ію аспарагінат).
Особливо ефективні ці препарати при гіпомагніємії. Як допоміжні
засоби можуть використовуватися при шлуночковій тахікардії і фібриляції.
Дигоксин – препарат із групи серцевих глікозидів, що використовують при суправентрикулярних формах тахіаритмії. Активність
препарату зумовлена підвищенням тонусу блукаючого нерва, внаслідок чого уповільнюється провідність через атріовентрикулярний вузол. У результаті утруднюється проведення надмірно частих імпульсів
до шлуночків.
362
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БРАДІАРИТМІЙ
Причинами брадіаритмій можуть бути атріовентрикулярна і синоатріальна блокади, блоки проведення по пучку Гіса, передсердна
асистолія. Така патологія розвивається при інфаркті міокарда; гострих
запальних і дистрофічних процесах у міокарді; інтоксикації серцевими
глікозидами, холіноміметиками, солями калію та ін. Крайнім випадком брадикардії є напади тимчасової асистолії із припиненням кровообігу і втратою свідомості тривалістю до 5 секунд і більше (напади
Морганьї-Адамса-Стокса).
М-холіноблокатори
За наявності блокад у різних відділах провідної системи з явищами брадисистолії покращити автоматизм і провідність можна шляхом
зменшення гальмівного впливу блукаючого нерва. З цією метою застосовують М-холіноблокатор атропіну сульфат. Препарат вводять парентерально і всередину. Атропін добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Ступінь зв`язування з білками плазми – 50 %.
Атропін добре проникає у різні тканини і органи. Показаний атропін
при синусовій брадикардії, синоатріальній і атріовентрикулярній блокадах, при інтоксикації серцевими глікозидами. Побічні ефекти зумовлені М-холіноблокувальною активністю: сухість слизових оболонок,
запори, тахікардія, підвищення внутрішньоочного тиску, порушення
акомодації, зниження тонусу сечового міхура, порушення тепловіддачі.
Адреноміметики
Адреналін, ізадрин і ефедрин збуджують β1-адренорецептори серця, в результаті чого підвищується автоматизм та полегшується провідність. Застосування адреноміметиків є більш ефективним
під час лікування брадіаритмій. Ізадрин призначають сублінгвально
4–6 разів на день. Ефедрин, як правило, призначають всередину. У
найбільш тяжких випадках брадикардії показано внутрішньовенне
введення ізадрину або адреналіну. У цілому через здатність значно
підвищувати потребу міокарда в кисні, при атріовентрикулярних блокадах, нападах Морганьї-Адамса-Стокса адреналін використовують
лише у крайніх випадках.
363
Глюкагон
Глюкагон стимулює глюкагонові рецептори в міокарді та провідній системі серця. В результаті збільшується вивільнення кальцію
із внутрішньоклітинних депо, що супроводжується підвищенням автоматизму клітин синусового вузла, полегшенням провідності через
атріовентрикулярний вузол, посиленням скоротливої здатності міокарда. Вводять глюкагон внутрішньовенно, іноді – внутрішньом`язово
або під шкіру. При внутрішньовенному введенні ефект розвивається
через 1–4 і триває 20–30 хвилин. Препарат показаний при застійній
серцевій недостатності з тяжкою брадикардією, серцевій недостатності при повній атріовентрикулярній блокаді і фібриляції шлуночків, при
гострій серцевій недостатності, кардіогенному шоці, отруєннях βадреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів і серцевими глікозидами, тяжкій гіпоглікемії. Терапія глюкагоном може супроводжуватися диспептичними розладами, погіршенням коронарного кровообігу, гіпертонічними кризами, алергічними реакціями, зниженням тонусу сфінктера стравоходу.
Тяжка і тривала брадисистолія потребує невідкладних заходів із
застосуванням штучного водія ритму.
ВЕНОТРОПНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Вени, як і артерії, контролюються переважно симпатичною нервовою системою. У гладеньких м`язах вен виявлені α1-, α2-, β2-адренорецептори. Активація α-адренорецепторів супроводжується звуженням вен, активація β2-адренорецепторів – їх розширенням. Гуморальна
регуляція тонусу венозних судин має значно менше значення, на відміну від аналогічної регуляції артеріального тонусу. Вона здійснюється за участі біологічно активних речовин: адреналіну, серотоніну, гістаміну, простагландинів, кінінів, вазопресину, ангіотензину ІІ та ін.
Вплив перелічених речовин може бути різноспрямованим залежно від
концентрації регулятора, виду судин, їх тонусу і щільності відповідних рецепторів у мембранах клітин гладеньких м`язів. Конкретні механізми дії гуморальних речовин на стінку вен не встановлені.
За фармакологічним ефектом лікарські засоби, що впливають на
тонус вен, поділяють на венодилататори і веноконстриктори.
364
Венодилататори – це препарати, які зменшують тонус вен. Як
правило, ці препарати здатні розширювати не тільки вени, але й артерії. Але їх дія на ємнісні і резистивні судини не однакова. Як венодилататори використовують препарати, що діють переважно на вени, або
препарати, що розширюють вени та артерії однаковою мірою. Ці препарати знижують переднавантаження на серце і використовуються для
лікування ішемічної хвороби серця, гострої та хронічної серцевої недостатності.
До препаратів, які розширюють переважно вени, відносять такі
групи та препарати:
1 Донатори оксиду азоту (NO): нітрогліцерин, нітросорбід,
ізосорбіт мононі трат, молсидомін.
2 α-Адреноблокатори: празозин, доксазозин.
3 Симпатолітики: октадин.
4 Діуретики: фуросемід.
Ці препарати переважно використовують для лікування ішемічної
хвороби серця і гіпертонії. До препаратів, що проявляють здатність
розширювати однаковою мірою артеріоли і вени, відносять:
1 Донатори оксиду азоту (NO): натрію нітропрусид.
2 Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту: каптоприл, еналаприл, лізин оприл.
3 Блокатори ангіотензинових рецепторів: лозартан, валзартан.
4 Гіпотензивні α2-адреноміметики центральної дії: клофелін,
гуанфацин.
5 Гангліоблокатори: пентамін, бензогексоній.
6 α1,2-Адреноблокатори: фентоламін.
7 α,β-Адреноблокатори: лабеталол.
8 β-Адреноміметики: ізадрин.
9 Інгібітори фосфодіестерази: мілринон.
Препарати цієї групи переважно використовують для лікування
гіпертонічної хвороби, а також гострої та хронічної серцевої недостатності (інгібітори ангіотензинконвертувального ферменту, натрію нітропрусид, мілринон та ін.).
До препаратів, які мають венозвужувальну дію, відносять:
1 α-Адреноміметики: фетанол (етилефрин ), мідодрин (гутрон ).
365
2 Алкалоїди маткових ріжків: дигідроерготоксин, дигідроерготамін, дигідроергокриптин, вазобрал (α-дигідроергокриптин + кофеїн).
Ці препарати використовують для лікування гіпотонічних станів і
ортостатичного колапсу.
α-Адреноміметики – це синтетичні препарати. Фетанол спричиняє тривалу активацію α-адренорецепторів судин. Призначають препарат усередину і парентерально при гіпотоніях різного ступеня вираженості.
Мідодрин також препарат цієї групи з великою тривалістю дії.
Вводять його всередину і внутрішньовенно. В організмі з нього утворюється метаболіт (дисглімідодрин), активність якого вища, ніж у самого препарату. Застосовують препарат при гіпотоніях і ортостатичному колапсі.
Алкалоїди маткових ріжків є агоністами-антагоністами αадренорецепторів. Стосовно артерій препарати є антагоністами. Вони
розширюють їх. А стосовно вен препарати є агоністами, вони тонізують вени. Тому препарат дигідроерготаміну м езилат та інші алкалоїди маткових ріжків використовують при гіпотензії. Їх вводять
всередину або парентерально.
Для лікування хронічної венозної недостатності нижніх кінцівок,
яка є поширеним захворюванням у людей (10–40 % населення), використовують препарати з венопротекторними властивостями і препарати, що одночасно проявляють венотонізуючий і венопротекторний
ефекти.
Препарати з венопротекторними властивостями
До препаратів цієї групи відносять:
1 Препарати вітаміну Р (рутину) та його похідні (біофлавоноїди):
рутин, троксерутин (троксевазин).
2 Препарати із листя Гінкго білоба: екстракт листя Гінкго
білоба (білобіл, гінкі о, мемоплан т), гінкор форт.
3 Синтетичні препарати: кальцію добезилат (доксіум).
Рутин знижує проникність і ламкість дрібних судин, покращує
мікроциркуляцію і знижує набряки. Близьким до рутину є напівсинтетичний препарат троксерутин. Застосовують його всередину, парентерально і місцево. Препарат має велику тривалість дії, період напіввиведення становить 24 години. Він більш токсичний, ніж рутин, може
366
стати причиною ерозій шлунково-кишкового тракту, алергічних реакцій на шкірі, головного болю.
Препарати листя дерева Гінкго дволопастного містять у своєму
складі флавонглікозиди. Для медичних цілей використовують екстракт листя цього дерева під назвами білобіл, гі нкіо, мемоплант.
Препарат призначають всередину, він добре всмоктується. Проявляє
антиоксидантну, протинабрякову, антиагрегантну дії.
Кальцію добезилат зменшує проникність судин, знижує агрегацію тромбоцитів. Призначають препарат усередину, він добре всмоктується із кишечнику. Період напіввиведення препарату становить
1 годину. Із побічних ефектів можливі алергії на шкірі та диспепсія.
Препарати, які одночасно проявляють в енотонізуючий
і венопротекторний ефекти
До цієї групи препаратів відносять:
1 Біофлавоноїди: детралекс.
2 Препарати із плодів кінського каштану: есцин, репарил, ескузан, есфлазин, веноплант, анавенол (дигідроергокристину мезилат + ескулін + рутин ).
3 Препарати із глиці шипуватої: Цикло 3 форт (екстракт
глиці + гесперидин м етилхалкон + кислота аскорбінова).
4 Екстракт із виноградних кісточок: ендотелон.
5 Синтетичні препарати: трибенозид (глівенол).
Детралекс є найбільш ефективним препаратом цієї групи. Він
містить у собі 2 біофлавоноїди (діосмін і гесперидин), виділених із
плодів китайського апельсину. У кишечнику під дією мікрофлори
утворюється метаболіт (діосметин), який і забезпечує лікувальний
ефект. Препарат призначається всередину по 1 таблетці 2 рази на день.
Він добре всмоктується із кишечнику. Детралекс підвищує тонус вен,
зменшує проникність капілярів, чинить протизапальний ефект (зменшує кількість медіаторів запалення), знижує утворення вільних радикалів кисню, порушує адгезію лейкоцитів, покращує мікроциркуляцію
і лімфатичний відток, відновлює трофіку тканин. Виводиться із організму детралекс переважно нирками, частково – з жовчю. Препарат
добре переноситься, іноді можливі диспептичні явища, порушення
сну, головні болі. Препарат застосовується при хронічній венозній недостатності нижніх кінцівок і геморої.
367
Препарати плодів кінського каштану містять тритерпенові глікозиди (сапоніни), які мають венотонізуючий, протинабряковий, протизапальний ефекти. Застосовуються всередину та зовнішньо. До препаратів цієї групи відносять: есцин, репарил, ескузан та ін. Ескузан
застосовують три рази на день у вигляді таблеток або крапель.
Препарати глиці шипуватої містять сапоніни та флавоноїди. Найбільш поширеним є препарат Цикло 3 Форт. Застосовують його
всередину. Із побічних ефектів типові диспепсичні явища.
Препарат екстракту виноградних кісточок – ендотелон. Він містить олігосахариди, які зв`язуються з мукополісахаридами венозної
стінки, стимулює синтез колагену. Препарат тонізує вени, знижує їх
ламкість і проникність. Застосовується всередину. Із побічних ефектів
можливі диспептичні розлади, головний біль, шкірні алергічні реакції.
Синтетичний препарат трибенозид тонізує вени, проявляє венопротекторні і капіляропротекторні властивості, пригнічує запалення і
покращує мікроциркуляцію тканин. Застосовують препарат усередину
по 1 капсулі 2–3 рази на день, місцево і ректально. Препарат добре
всмоктується із кишечнику. Із побічних ефектів можливі диспептичні
розлади і шкірні висипання.
Для лікування варикозних вен, окрім хірургічного видалення,
можуть бути використані веносклерозивні препарати. Під час їх уведення у вену відбувається облітерація судин, розвивається сполучна
тканина, яка в подальшому може розсмоктатися. Для цієї мети використовують децилат і полідоканол.
Для місцевого лікування при варикозному розширенні вен можуть використовуватися мазі та гелі препаратів – венопротекторів.
Гель препаратів Гінкго, крем препарату Цикло 3 форт, мазь троксерутину, гелі препаратів кінського каштану (венитан) та ін. Крім того,
використовують препарати, що попереджують тромбоутворення (мазі
та гелі гепарину), препарати із протизапальним і протиалергічним
ефектами (глюкокортикоїди та ін.), протимікробні засоби, місцеві анестетики, а також препарати, що сприяють очищенню і загоюванню ран
(мазь метилурацилова та ін.). Для попередження утворення тромбів
застосовують препарати, що попереджують утворення тромбів або
сприяють їх розчиненню: антикоагулянти, антиагреганти, препарати,
що покращують реологічні властивості крові (пентоксифілін), декстрани (реополіглюкін), фібринолітики.
368
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА ФУНКЦІЇ ОРГАНІВ ТРАВЛЕННЯ
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА АПЕТИТ
Апетит – це емоційне відчуття, пов`язане з бажанням людини
вживати певну їжу. Апетит реалізується нейрогуморальним шляхом.
Пріоритетну роль відіграє нервова система. У центральній нервовій
системі апетит контролює центр «голоду» (латеральні ядра гіпоталамуса) і центр «насичення» (вентромедулярні ядра гіпоталамуса). Ці
центри сприймають подразнення, які йдуть від смакових, нюхових,
зорових аналізаторів. Значною мірою апетит залежить від стану лімбічної системи і кори головного мозку.
Основне значення в регуляції апетиту належить таким медіаторам, як норадреналін, серотонін, дофамін, які впливають на відповідні
рецептори (β1- і β2-адренорецептори, α1-адренорецептори, 5-НТ1В- і
5-НТ2С-серотонінові рецептори, D1-дофамінові рецептори). Крім того,
у гіпоталамусі є нейропептиди, які регулюють апетит і енергетичний
баланс. Доведена роль у регуляції апетиту ендогенних речовин. Речовини, що підвищують апетит (орексигенні): нейропептид Y, орексини
А і В, грелін (пептид шлунка, який, всмоктуючись у кров, стимулює
продукцію гормону росту); гормон, що стимулює вивільнення гормону росту, ГАМК та ін. Речовини, що знижують апетит (анорексигенні): лептин (гормон жирових клітин, який, проникаючи в ЦНС, стимулює в гіпоталамусі продукцію анорексигенних речовин і пригнічує
синтез орексигенних сполук); α-меланоцитстимулювальний гормон;
гормони, що стимулюють вивільнення тиреотропного гормону; нейротензин, серотонін, глюкагоноподібні сполуки, холецистокінін та ін.
Засоби, що стимулюють апетит
У побуті зниження апетиту коригується прийманням ряду смакових і екстрактивних засобів: перцю, кориці, гвоздики, лаврового листу, кропу, хрону, часнику, цибулі, гірчиці, материнки та ін. Сокогінну
дію мають бульйони, овочеві відвари та соки, мінеральні води, столові
(сухі) вина, пиво.
Із лікарських речовин, що підвищують апетит і секрецію шлункового соку, застосовують гіркоти, тобто препарати з інтенсивним гірким смаком. Як гіркоти застосовують настойку полину, настої
369
золототисячника звичайного, трилисника водяного, кореневища аїру та ін. Приймають їх за 15–20 хвилин до їди. Механізм
дії полягає в тому, що, збуджуючи рецептори слизової оболонки рота,
вони підвищують рефлекторну збудливість центру «голоду». Під час
вживання їжі посилюється перша (складнорефлекторна) фаза секреції
шлунка.
До засобів, що стимулюють апетит, належить також гормон інсулін, який знижує рівень глюкози у крові (глюкагон, який спричиняє
гіперглікемію, діє на апетит із протилежного боку). Стимулювально
впливають на апетит деякі психотропні засоби (аміназин, амітриптилін, літію карбонат), нейротропні гіпотензивні засоби (клофелін) і
анаболічні стероїди.
Засоби, що пригнічують апетит
(анорексигенні засоби)
Засоби, що пригнічують апетит, застосовують при аліментарному
ожирінні, яке супроводжується порушенням обміну речовин, підвищує ризик розвитку діабету, серцево-судинних захворювань та ін.
Основним методом лікування ожиріння є зменшення кількості їжі
з високою енергетичною цінністю і підвищення фізичної активності.
Класифікація засобів, що пригнічують апетит:
1 Препарати, які стимулюють катехоламінергічну систему
центральної нервової системи: фепранон, дезопімон, мазиндол.
2 Препарат, який стимулює серотонінергічну систему центральної
нервової системи: фенфлурамін.
3 Препарат, який стимулює катехоламінергічну і серотонінергічну системи: сибутрамі н.
Активним анорексигенним препаратом є фенамін, який є похідним фенілалкіламіну і виявляє центральну і периферичну адреноміметичну дію. На синаптичному рівні препарат посилює вихід із нервових
закінчень норадреналіну і дофаміну і пригнічує їх зворотне нейрональне захоплення. Це супроводжується збудженням центральних адрено- та дофамінергічних рецепторів і зменшенням відчуття голоду. Одночасно, збуджуючи інші центральні та периферичні нейрони, препарат має ряд небажаних ефектів: психостимулювальний (безсоння, неспокій), тахікардію, підвищення артеріального тиску та ін. Фенамін
може стати причиною фізичної лікарської залежності. У зв`язку із вищезазначеним як анорексигенний засіб фенамін не застосовують.
370
Фепранон є похідним фенілалкіламіну. Механізм його дії такий
самий, як і у фенаміну. Однак препарат меншою мірою стимулює
центральну і периферичну нервові системи. Призначають фепранон
усередину за 30–60 хвилин до їди у першій половині дня (щоб попередити можливе безсоння). Можливі побічні ефекти з боку центральної
(неспокій, порушення сну) і периферичної (тахікардія, підвищення
артеріального тиску) нервових систем. При застосуванні фепранону
можуть бути звикання та фізична лікарська залежність.
Анорексигенний препарат фенфлурамін вибірково діє в ділянці
серотонінових рецепторів, порушуючи зворотне нейрональне захоплення серотоніну. Препарат пригнічує центральну нервову систему та
підвищує артеріальний тиск.
Сибутрамін одночасно пригнічує нейрональне захоплення норадреналіну, серотоніну і дофаміну. Препарат зменшує в крові вміст
сечової кислоти та ліпідів. Під час лікування сибутраміном можуть
спостерігатися тахікардія, порушення сну, головний біль, підвищена
збудливість центральної нервової системи.
Одним із шляхів лікування ожиріння є обмеження всмоктування
жирів у кишечнику. Досягається це шляхом пригнічення активності
ліпази, яка необхідна для всмоктування жирів. Подібний механізм дії
характерний для орлістату. Препарат блокує ліпазу у шлунку і кишечнику, чим запобігає гідролізу харчових тригліцеридів. У результаті засвоєння жирів зменшується на 30 %. Орлістат порушує також
всмоктування жиророзчинних вітамінів. Близько 83 % дози орлістату
виводиться у незміненому вигляді через кишечник. Повна елімінація
відбувається впродовж 3–5 днів. Побічні ефекти залежать від вмісту
харчових жирів. Це можуть бути позиви до дефекації, болі у ділянці
живота, діарея, нудота і блювання.
Для зменшення калорійності їжі рекомендують обмежувати вживання цукру або використовувати його замінники невуглеводної структури (сахарин та ін.), які за смаком нагадують цукор, але мають низьку калорійність і погано всмоктуються у кишечнику.
Останнім часом із метою зменшення апетиту рекомендують лептин (гормон клітин жирової тканини). Його введення людям, які
страждають на ожиріння, сприяє зменшенню маси тіла. Препарат ефективний лише у пацієнтів із недостатністю ендогенного лептину.
Меланокортин також пригнічує апетит у результаті взаємодії із
специфічними МС4-рецепторами. Інші агоністи цих рецепторів також
виявляють анорексигенну дію.
371
Певний інтерес становить холецистокінін, який не лише регулює функції шлунково-кишкового тракту, а й функціонує як фактор
насичення. Зараз досліджується ряд сполук, що активують систему
холецистокініну.
Однак необхідно пам`ятати, що фармакотерапія ожиріння має допоміжний характер, а основою лікування є поєднання малокалорійної
дієти з додатковим фізичним навантаженням.
Засоби, що впливають на функцію слинних
залоз
Секреція слинних залоз контролюється парасимпатичною і симпатичною іннервацією. Домінує тонус парасимпатичної нервової системи, тому активація або пригнічення М-холінорецепторів, що розміщені в слинних залозах, визначають ступінь слинотечі.
Препарати з М-холіноміметичною активністю (прозерин, карбахолін, пілокарпін, ацеклідин та ін.) посилюють слиновиділення. А
препарати, що блокують М-холінорецептори, знижують салівацію. На
практиці частіше використовують препарати другої групи з метою
усунення гіперсалівації при паркінсонізмі, глисних інвазіях, отруєннях солями важких металів.
ЗАСОБИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬ
ПРИ ГІПОФУНКЦІЇ ТРАВНИХ ЗАЛОЗ
Гіпофункція травних залоз (шлунка, підшлункової залози, печінки)
будь-яких відділів шлунково-кишкового тракту супроводжується порушенням харчування організму в цілому й одночасно розладами моторної
функції шлунково-кишкового тракту. Причому порушення функції одного органа може бути причиною розладів секреції інших органів.
372
ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬ
ПРИ ГІПОСЕКРЕЦІЇ ЗАЛОЗ ШЛУНКА
Слизова шлунка секретує кілька ферментів, основним з яких є пепсиноген. Для перетворення його в активний фермент – пепсин – необхідне кисле середовище шлунка. У зв`язку з цим парієтальні клітини залоз шлунка секретують соляну кислоту (точніше, іони водню).
Гіпофункція залоз шлунка виявляється часто: у 10–15 % практично
здорових людей. Іноді це лише недостатня секреція соляної кислоти,
але досить часто вона поєднується з гіпосекрецією пепсину. Гіпосекреція часто супроводжується розвитком запального процесу: розвиваються гіпоацидний та анацидний гастрити. У таких випадках лікування хворих ускладнюється.
На відміну від інших травних залоз секреторний апарат шлунка
контролюється блукаючим нервом, а також рядом гормонів шлунковокишкового тракту та інших ендогенних речовин. Відомо, що підвищення тонусу блукаючого нерва, вивільнення гастрину і гістаміну посилюють секрецію залоз шлунка. Усунення холінергічних впливів або дії
гістаміну та гастрину супроводжується зниженням секреції шлункового
соку. До ендогенних засобів, які пригнічують секрецію залоз шлунка,
відносять: секретин, холецистокінін, простагландини, вазоактивний
пептид кишечнику, пептид, що пригнічує секрецію шлунка, та ін.
При гіпоацидних станах, коли причиною зниженої секреції є функціональні порушення, застосування гастрину, екстрактивних речовин
і гістаміну істотно збільшує виділення шлункового соку. При органічних ураженнях слизової оболонки шлунка секреція залоз не збільшується. У зв`язку з цим вищеназвані засоби можуть бути використані з
діагностичною метою.
При гіпоацидних та анацидних гастритах, що супроводжуються
атрофічними процесами, спроби стимулювати секрецію малоефективні або зовсім неефективні. Під час лікування таких станів доводиться
використовувати засоби замісної терапії. З цією метою використовують натуральний шлунковий сік, препарати пепсину, соляної кислоти, пен тагастрин, вуглекислі мінеральні води.
Найбільш фізіологічним вважається натуральний шлунковий
сік, який отримують від тварин. Приймають його по 1 столовій ложці
під час їди. Дещо менше активний штучний шлунковий сік, який
отримують при настоюванні слизових оболонок шлунків свиней у 0,2–
0,5 % розчині соляної кислоти. Вживають його по 1–2 столові ложки
373
під час їди. Із слизових оболонок шлунків телят і ягнят отримують
також абомін – сухий препарат у таблетках. Приймають його по
1–2 таблетки під час їди впродовж 1–3 місяців. Абомін містить суму
протеолітичних ферментів шлунка, але лікування препаратом повинно
супроводжуватися одночасним прийманням соляної кислоти. Із слизових оболонок свиней отримують пепсин у вигляді порошку, який призначають з розчином соляної кислоти (2 порошки з 5 мл розведеної
соляної кислоти розчиняють у 200 мл води і приймають по 1 столовій
ложці під час їди).
При гіпо- та анацидних станах без дефіциту пепсину призначають
соляну кислоту у стандартному розведеному розчині по 10–15 крапель у ½ склянки води під час їди. Щоб при цьому не страждала емаль
зубів, рекомендують приймання розчину соляної кислоти через трубочку із подальшим полосканням порожнини рота. Взагалі у таких
випадках перевагу віддають прийманню всередину органічних кислот
– яблучної, лимонної, оцтової та інших. Зазначені кислоти після вивільнення іонів водню беруть в організмі участь в енергетичному обміні. Також рекомендують вживати кислі продукти: соки квашеної капусти, кислих ягід, фруктів та ін. Крім того, можна призначати ацидинпепсин. Таблетку препарату розчиняють у ½ склянки води і приймають усередину під час або відразу після їди.
Пентагастрин – синтетичний аналог гормону гастрину. Застосовують як стимулятор шлункової секреції для діагностики секреторної активності шлунка. Фармацевтична промисловість виробляє пентагастрин у вигляді ампульованого розчину з концентрацією 0,025 %.
Уводять препарат під шкіру. Після введення пентагастрину проводять
забір шлункового соку кожні 15 хвилин.
374
ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ
ПРИ ПІДВИЩЕНІЙ СЕКРЕТОРНІЙ ФУНКЦІЇ
СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ШЛУНКА,
ПОРУШЕННЯХ ЇЇ ТРОФІКИ ТА РЕГЕНЕРАЦІЇ
Препарати цієї групи призначають при гіперацидних гастритах,
виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки. За даними деяких дослідників, на виразкову хворобу страждає близько 10 % чоловіків віком 30–55 років і 6 % жінок молодше 55 років. Хвороба триває
роками, характеризується зміною періодів ремісії та загострення.
Згідно із сучасними уявленнями виразкова хвороба є результатом
дисбалансу факторів агресії та захисту. Провідну роль серед факторів
агресії відіграють кислотно-пептидний (переважне значення віддається соляній кислоті) і бактеріальний (Helicobacter pylori) фактори. До
інших факторів агресії відносять компоненти жовчі, лікарські препарати (нестероїдні протизапальні засоби, глюкокортикоїди та ін.), термічні та механічні пошкодження слизової оболонки, часті стресові ситуації та ін. До захисних факторів належать слизовий бар`єр, мікроциркуляція та регенеративна здатність слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки, секреція бікарбонату та ін.
Враховуючи зазначені фактори, терапію проводять у таких напрямах:
– зменшення кислотно-пептидної агресії;
– антибактеріальна терапія стосовно Helicobacter pylori;
– підвищення захисних властивостей слизової оболонки;
– посилення регенеративних процесів на виразковій поверхні.
Засоби, що зменшують секреторну активність
залоз шлунка
Ця група препаратів займає центральне місце у лікуванні виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, гіперацидного гастриту та інших захворювань кислотно-пептидної природи (езофагіти,
хвороба Золінгера – Елісона та ін.). Для розуміння механізму дії препаратів необхідно розглянути механізми регуляції секреції на клітинному рівні.
Шлунковий сік секретується безперервно (близько 2–3 літрів за
1 добу). Секреція різко зростає під час травлення. Слизова оболонка
шлунка містить 3 типи секреторних клітин: головні (виробляють пеп375
синоген), парієтальні (секретують іони водню) і слизові, або мукоцити
(секретують муцин і бікарбонат). На мембранах парієтальних клітин
розміщені М2-холінергічні, Н2-гістамінергічні та гастринові рецептори. Стимуляція цих рецепторів супроводжується підвищенням активності протонової помпи, яка секретує іони водню із клітин у порожнину шлунка. Підвищення кислотності шлункового соку сприяє перетворенню неактивного пепсиногену в активний пепсин. Ацетилхолін,
гастрин і гістамін змінюють також секреторну активність головних
клітин (зростає секреція пепсиногену). Для зменшення секреторної
функції названих клітин застосовують М-холіноблокувальні, Н2-гістаміноблокувальні препарати та інгібітори протонової помпи. Особливо
виражений терапевтичний ефект цих препаратів спостерігається при
виразковій хворобі 12-палої кишки, коли більше виражений кислотнопептидний фактор.
Класифікація препаратів, що зменшують секреторну активність
залоз шлунка:
1 Засоби, що блокують М-холінорецептори:
– М-холіноблокатори невибіркової дії: атропін, платифілін, метацин;
– засоби, що блокують переважно М1-холінорецептори: пірензепін, телензепін.
2 Засоби, що блокують Н2-гістамінові рецептори: ранітидин,
фамотидин, нізатидин, роксатидин.
3 Блокатори протонової помпи: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол.
4 Простагландини та їх синтетичні похідні: мізопростол.
5 Блокатори гастринових рецепторів: проглумід.
М-холіноблокувальні засоби
Серед препаратів з М-холіноблокувальною активністю потрібно
назвати атропін, платифілін, метацин, пірензепін (гастроцепін), телензепін. Залежно від спорідненості до різних типів холінорецепторів ці препарати поділяють на селективні (пірензепін,
телензепін) та неселективні М-холіноблокатори (атропін, метацин, платифі лін). Неселективні холінолітики групи атропіну були
першими препаратами, які почали успішно застосовувати для лікування виразкової хвороби та гіперацидних гастритів. Механізм їх дії
пов`язаний із блокуванням М2-холінорецепторів, розміщених на мем376
бранах клітин залоз слизової оболонки шлунка і в гладеньких м`язах
шлунково-кишкового тракту. Препарати усувають вагусні холінергічні впливи головним чином на базальну та нічну секрецію, меншою
мірою – на стимульовану секрецію. Зменшуються об`єм шлункового
соку і вміст у ньому соляної кислоти. Однак холінолітики одночасно
зменшують тонус шлунка і кишечнику, збільшують час перебування
їжі у шлунку і перехід її у дванадцятипалу кишку. Це супроводжується активацією секреторної фази у відповідь на розтягнення шлунка.
Клінічно помітна антисекреторна дія неселективних М-холінолітиків
розвивається при досить високому ступені блокування периферичних
холінорецепторів. А це, як правило, супроводжується небажаними
реакціями (запори, сухість у роті, порушення акомодації, тахікардія та
ін.). До холіноблокаторів швидко розвивається звикання, і їх терапевтичний ефект зникає.
Із неселективних холіноблокаторів застосовують настойку та
екстракт беладони, таблетки та ін` єкційні форми атропіну, платифіліну, метацину та ін. Використовують і комбіновані препарати: «Бекарбон», «Беластезин», «Белалгіл» та ін. Показані М-холіноблокатори неселективної дії для зняття гіпертонусу
пілоричного відділу із затримкою евакуації їжі у дванадцятипалу кишку і при спастичних болях.
Сьогодні в основному використовують селективні препарати пірензепін і телензепін. Для них характерна більш висока спорідненість із М1-холінорецепторами парасимпатичних гангліїв шлунка. Селективність дії препаратів різко зменшує ймовірність побічних реакцій, зумовлених блокуванням інших підтипів М-холінорецепторів.
Крім того, є дані, що препарати підвищують стійкість слизової оболонки шлунка до пошкоджень.
Пірензепін уводять парентерально і призначають усередину. Біодоступність із шлунково-кишкового тракту становить 20–30 %. Максимальна концентрація у крові спостерігається через 2 години. Препарат незначною мірою зв`язується з білками плазми, майже не зазнає
біотрансформації, виводиться в основному із жовчю. Через гематоенцефалічний бар`єр препарати практично не проникають. Призначають
пірензепін двічі на день за 15–20 хвилин до їди курсами по 3–4 тижні.
При тривалому застосуванні у високих дозах можуть бути сухість у
роті, тахікардія та ін.
Телензепін за своїми властивостями подібний до пірензепіну,
але активність його у 25 разів вища. Однак препарат різко пригнічує
377
секрецію не лише шлункових, а й слинних залоз, що обмежує його
використання.
Н 2 -гістаміноблокатори
Блокатори Н2-гістамінових рецепторів поділяють на 4 покоління:
– І покоління – циметидин;
– ІІ покоління – ранітидин (зан так);
– ІІІ покоління – фамотидин (гастер);
– IV покоління – нізатидин (аксид );
– V покоління – р о к с а т и д и н (а л т а т ).
В основу такої класифікації покладені різна фармакологічна активність препаратів, відмінності фармакокінетики, побічні ефекти.
Н2-гістаміноблокатори блокують відповідні рецептори за конкурентним типом. Ступінь спорідненості препаратів із Н2-гістаміновими
рецепторами різний. У препаратів ІІ–V поколінь афінітет суттєво вищий, ніж у препаратів І покоління. Це дає можливість призначати їх у
значно менших дозах. Блокатори Н2-рецепторів пригнічують базальну
продукцію соляної кислоти, нічну секрецію, а також секрецію, стимульовану їжею, розтягненням шлунка, гістаміном та ін. Препарати підвищують продукцію простагландину Е2 слизовою оболонкою шлунка і
дванадцятипалої кишки, який забезпечує цитопротекторну дію. Завдяки цьому препарати сприяють загоєнню виразок. При монотерапії
блокатори гістамінових рецепторів усувають симптоми захворювання
і прискорюють загоєння ерозій і виразок шлунка та дванадцятипалої
кишки. Однак відміна препаратів може супроводжуватися синдромом
«рикошету» (крім нізатидину і роксатидину). Причинами цього є гіпергастринемія, що розвивається у відповідь на зменшення кислотності у шлунку, і адаптивні реакції у вигляді підвищення щільності
Н2-рецепторів та їх спорідненості із гістаміном. Через це дуже важливо поступово відміняти препарати цієї групи, зменшуючи дозу та застосовуючи інші препарати з антисекреторною активністю.
Препарати даної групи призначають всередину і вводять внутрішньовенно. Біодоступність їх із шлунково-кишкового тракту коливається
в межах від 50 до 90 %. Ступінь зв`язування з білками плазми – 15–
20 %. Препарати досить легко долають плацентарний бар`єр, можуть
виділятися з материнським молоком. Циметидин легко проникає через
гематоенцефалічний бар`єр, інші препарати – гірше. Тривалість дії циметидину – 6 годин, ранітидину – 8–12 годин, фамотидину – 12–24 го378
дини, нізатидину і роксатидину – більше 24 годин. Ранітидин призначають 2 рази на день (уранці за 30 хвилин до їди і 1 раз на ніч), фамотидин та інші призначають 1 раз на ніч. Курс лікування триває від 4 до
6 тижнів.
Циметидин є малоактивним, короткодіючим та досить токсичним
препаратом. Він має антиандрогенную активність (блокує рецептори
андрогенних гормонів), тому може викликати у чоловіків порушення
статевої функції та гінекомастію; пригнічує систему мікросомальних
ферментів у печінці, потенціюючи дію деяких лікарських засобів (діазепаму, анаприліну, теофілину), при тривалому використанні може
зумовити лейкопенію. У зв’язку з цим на сьогодні циметидин не використовується.
Ранітидин зазнає біотрансформації менше ніж на 50 %, фамотидин та інші в організмі практично не метаболізуються. Основний
шлях виведення із організму – нирки.
З урахуванням ролі Helicobacter pylori у розвитку виразкової хвороби був створений препарат ранітидин-вісмут цитрат (телорид), який не лише блокує Н2-гістамінові рецептори, а й виявляє високу бактерицидну активність стосовно цього мікроорганізму.
Показання до застосування Н2-гістамінолітичних засобів такі:
1 Виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки.
2 Гіперацидні гастрити.
3 Дуоденіти, езофагіти та інші захворювання, що супроводжуються підвищеною секрецією соляної кислоти.
4 Профілактика ерозій та виразок у хворих із черепно-мозковими
травмами, сепсисом, значними опіками та ін.
5 Невідкладна допомога при кровоточивості виразок шлунка і
дванадцятипалої кишки, стравоходу (внутрішньовенно вводять ранітидин по 0,05 кожні 6–8 годин, за відсутності ампульованого розчину
вводять у шлунок через зонд подрібнений препарат по 0,15 г кожні
12 годин).
Із побічних реакцій під час лікування Н2-гістамінолітиками можуть спостерігатися діарея, запори, шкірні висипання, головні та
м`язові болі, запаморочення.
Зв`язуючись із Н2-гістаміновими рецепторами клітин крові, препарати можуть сприяти розвитку лейкопенії, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії. Блокуючи Н2-гістамінові рецептори на тканинних базофілах, препарати збільшують синтез гістаміну та його секрецію, тому
379
можливі загострення бронхіальної астми, шкірних проявів системного
червоного вовчака та ін.
Необхідно зазначити, що тривале штучне зменшення кислотності
шлункового соку сприяє канцерогенезу.
Блокатори протонової помпи
До цієї групи препаратів відносять омепразол (омізак, лозек), лансопразол, пантопразол, рабепразол.
Значний прогрес у фармакотерапії виразкової хвороби був досягнутий із відкриттям протонової помпи. Виявилося, що незалежно від
способу стимуляції (ацетилхолін, гістамін, гастрин та ін.) існує єдиний
шлях секреції соляної кислоти, який реалізується на рівні зовнішньої
мембрани парієтальних клітин за допомогою енергозалежного обміну
іонів калію на іони водню. У мембрані функціонує специфічна Н+, К+АТФаза, яка забезпечує продукцію соляної кислоти і надходження у
кров іонів калію.
Спираючись на ці дані, були створені препарати, які вибірково
блокують роботу Н+, К+-АТФази. Причому самі препарати не активні,
тобто є проліками. У кислому середовищі в ділянці парієтальних клітин відбувається їх перетворення на активні метаболіти – сульфенаміди, які реагують із сульфгідрильними групами Н+, К+-АТФази. Інгібітори протонової помпи виражено пригнічують базальну, нічну і стимульовану секрецію кислоти, у тому числі й у випадках, резистентних
до М-холіноблокаторів і Н2-гістамінолітиків. Необхідно відзначити,
що препарати цієї групи порушують роботу Н+, К+-АТФази і у Helicobacter pylori, виявляючи бактеріостатичний ефект.
Під час призначення препаратів зазначеної групи у крові підвищується концентрація гастрину, тому при їх раптовій відміні може
бути синдром «рикошету». У зв`язку з цим відміну препаратів проводять під прикриттям антацидів.
Препарати вводять внутрішньовенно або призначають усередину
перед сніданком. Вони погано всмоктуються у кислому середовищі,
тому приймати їх необхідно з гідрокарбонатом натрію. Кишковорозчинні гранули захищені від кислого вмісту шлунка желатиновими капсулами, тому їх не можна розжовувати. Біодоступність препаратів – 35–
50 %. Препарати зазнають біотрансформації у печінці. Максимальний
ефект розвивається через 1–2 години. Ступінь зв`язування з білками
крові – 95 %. Будучи слабкими основами, препарати швидко поглинаються і накопичуються у кислому середовищі парієтальних клітин, де й
380
виявляють свою дію. Ефект зберігається впродовж 24 годин (іноді 3–
4 дні). Така тривала дія пояснюється незворотним блокуванням протонової помпи, у зв`язку з чим для відновлення секреції фермент повинен
бути синтезований заново. Призначають препарати 1 раз на добу. Екскретуються метаболіти в основному через нирки (80 %).
Інгібітори протонової помпи призначаються за тими самими показаннями, що й блокатори Н2-гістамінових рецепторів.
Під час приймання препаратів зазначеної групи можуть спостерігатися головний біль, сонливість, запаморочення, діарея або запори,
болі у животі. Ці явища можуть виникати після першого приймання
препаратів і, як правило, зникають через 1–2 дні. При внутрішньовенному введенні описані випадки порушень зору та слуху. Тривале застосування блокаторів протонової помпи супроводжується ризиком
розвитку гіперплазії слизової оболонки з утворенням мікровузликів
(карциноїдів) у підслизовому шарі.
Простагландини та їх синтетичні похідні
Препарати цієї групи проявляють два ефекти залежно від дози. У
малих дозах препарати проявляють гастропротекторну дію (стимулюють утворення бікарбонатів і слизу у шлунку, покращують мікроциркуляцію в шлунку і 12-палій кишці. У великих дозах препарати
блокують секрецію соляної кислоти. Представником цієї групи є мізопростол (цитотек), який є аналогом простагландину Е1. Препарат
блокує базальну і стимульовану секрецію соляної кислоти. Чинить
гастропротекторну дію. Використовують препарат при ерозіях і виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки. Препарат також попереджує утворення ерозій та виразок. Застосовують у таблетках 3–
4 рази на день під час їди і на ніч. Курс лікування – 4–8 тижнів. Під
час приймання препарату можуть бути болі в животі, метеоризм, понос, алергічні реакції, зниження артеріального тиску.
Блокатори гастринових рецепторів
Препарати цієї групи є перспективними для зниження секреції залоз шлунка. Зараз відбувається пошук ефективних засобів цієї групи і
отримані перші засоби такого типу: проглумід. Практичного застосування препарат поки що не набув.
381
Гастропротектори
Ця нечисленна група об`єднує засоби різної хімічної будови і з різними механізмами дії, які забезпечують захист слизової оболонки від
агресивних впливів і створюють умови для загоювання дефектів або
стимулюють цей процес. До цієї групи відносять такі препарати, як
де-нол, карбеноксолон, мізопростол, сукральфат та ін. В основному ці
препарати використовують для лікування виразкової хвороби шлунка
та дванадцятипалої кишки.
Усі гастропротектори можуть бути поділені на дві основні групи:
1) препарати, які створюють механічний захист слизової оболонки: сукральфат, де-нол (вісмуту субцитрат);
2) препарати, які підвищують захисні функції слизового бар`єра:
карбеноксолон, мізопростол.
Препарати, які створюють механічний захист
на слизовій оболонці
Сукральфат (вентер) – це сульфатований дисахарид (сахароза) у комплексі з гідроокисом алюмінію. У кислому середовищі шлунка він полімеризується. Полімерні молекули мають значний негативний заряд (1 молекула має 8 негативних зарядів), завдяки чому препарат утворює досить міцні зв`язки з позитивно зарядженими радикалами білків пошкодженої поверхні. Найбільш міцно препарат
зв`язується з ерозивною поверхнею слизової – кількість речовини на
дні виразкового кратера в 5–7 разів вища, ніж на здорових ділянках
слизової оболонки. Захисна плівка утримується на поверхні шлунка
близько 8 годин, а у дванадцятипалій кишці – до 4 годин.
Сукральфат не зменшує секрецію соляної кислоти і пепсину, але
вони можуть сорбуватися на його поверхні. Препарат добре переноситься хворими. Іноді можуть спостерігатися дискомфорт в епігастральній ділянці, сухість у роті, свербіння і почервоніння шкіри. Сукральфат може порушувати всмоктування із кишечнику фосфору і фтору.
Не можна призначати препарат вагітним, матерям, які годують, та дітям до 4 років. Приймають сукральфат за 30 хвилин до їди тричі на
день і ще один раз – на ніч. Курс лікування – 4–6 тижнів.
Де-нол – це колоїд вісмуту субцитрату, який у кислому середовищі утворює комплекс із протеїнами. Незначна кількість препарату
осідає на нормальній слизовій оболонці, а основна маса концентрується в ерозивних ділянках. Крім того, гастропротективна активність де382
нолу пов`язана з його здатністю підсилювати локальний синтез простагландину Е2 слизовими оболонками антрального відділу шлунка і
дванадцятипалої кишки, підвищувати секрецію гідрокарбонату та поліпшувати мікроциркуляцію. Де-нолу властива виражена бактерицидна дія стосовно Helicobacter pylori. Збудник зникає з поверхні слизової
оболонки шлунка через 30–90 хвилин після приймання препарату. Після тритижневого курсу лікування де-нолом збудник не виявляється
зовсім, однак відміна препарату може супроводжуватися реколонізацією мікроба. Тому більш раціональною вважається комбінація денолу з антибактеріальними хіміотерапевтичними засобами. Препарат
призначають за 30 хвилин до їди і додатково – на ніч. Курс лікування
триває 4–6 тижнів. Де-нол добре переноситься хворими. Іноді можуть
спостерігатися нудота, блювання, діарея, головний біль, запаморочення. Вісмуту сульфід, який утворюється у кишечнику, забарвлює язик
та екскременти у чорний колір.
Препарати, які підвищують захисну функцію
слизового бар`єра і стійкість слизової оболонки
Карбеноксолон (біогастрон ) – це гліциризинова кислота, що
міститься у коренях солодки. Препарат стимулює секрецію слизу і
підвищує його в`язкість, підвищуючи тим самим надійність захисного
бар`єра. Крім того, карбеноксолон пригнічує ферменти, які беруть
участь в інактивації простагландинів. Препарату властива деяка мінералокортикоїдна і протизапальна активність. Карбеноксолон пригнічує перетворення пепсиногену в пепсин. Біогастрон під час приймання всередину всмоктується у шлунку. Ступінь зв`язування з білками
плазми – 80–90 %. З організму карбеноксолон виводиться нирками
(60 %) і з жовчю. Препарат зазнає кишково-печінкової рециркуляції.
Призначають карбеноксолон за 30 хвилин до їди і на ніч. Основне показання – виразкова хвороба шлунка у хворих із високими секреторними параметрами. Іноді карбеноксолон призначають також при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки. Побічні ефекти препарату зумовлені його мінералокортикоїдною активністю: набряки, збільшення
маси тіла, підвищення артеріального тиску, м`язова слабість та ін.
Мізопростол – це синтетичний аналог простагландину Е1. Слизова оболонка шлунка синтезує простагландини, які стимулюють секрецію слизу і бікарбонату, пригнічують секрецію іонів водню парієтальними клітинами, розширюють судини глибоких шарів слизової та
383
підслизової оболонок із поліпшенням мікроциркуляції і підвищують
стійкість судинної стінки до агресивних впливів, створюють необхідні
умови для проліферації тканин у процесі загоювання ерозій та виразок.
Особливо виражений гастропротективний ефект мізопростолу спостерігається під час лікування виразок, що розвиваються після лікування
нестероїдними і стероїдними протизапальними засобами, які пригнічують синтез простагландинів. Препарат призначають усередину під час
їди 3–4 рази на день. Останнє добове приймання рекомендують перед
сном. Дія мізопростолу розвивається через 30 хвилин і триває близько
3 годин. Курс лікування – 4–8 тижнів. Мізопростол не застосовують як
препарат монотерапії через часті побічні ефекти: нападоподібні болі у
животі, нудоту, блювання, пронос, шкірні висипання, маткові кровотечі
під час менструацій. В основному препарат рекомендований як засіб
профілактики виразок під час лікування протизапальними засобами.
До гастропротекторів також можна віднести соматостатин,
який використовують для припинення кровотеч із пептичних виразок.
Антацидні засоби
До цієї групи належать такі препарати, як натрію гідрокарбонат, кальцію карбон ат, магнію окис, алюмінію гідроокис,
альмагель, фосфалюгель, маалокс, вікаїр, вікалін та ін. Це
слабкі луги, здатні безпосередньо зв`язувати і нейтралізувати соляну
кислоту шлункового соку.
Залежно від здатності всмоктуватися із шлунково-кишкового тракту антациди поділяють на засоби резорбтивної та пререзорбтивної
дії. До резорбтивних антацидів відносять натрію гідрокарбонат і кальцію карбонат.
Натрію гідрокарбонат добре розчинний у воді. Під час
приймання всередину препарат швидко розподіляється у шлунку і виявляє майже миттєвий антацидний ефект, купіруючи печію і болі. Однак тривалість дії препарату коротка – 15–20 хвилин. У результаті взаємодії натрію гідрокарбонату із соляною кислотою утворюється вуглекислий газ, який розтягує шлунок. Виникають відригування газом,
відчуття тяжкості в епігастрії. Для препарату типовий синдром «віддачі», тобто внаслідок розтягування шлунка збільшується секреція
соляної кислоти і пепсину, що є причиною швидкого відновлення болю. При систематичному прийманні гідрокарбонату натрію внаслідок
всмоктування бікарбонатного іона у кишечнику розвивається системний алкалоз (особливо швидко при порушенні функції нирок). Це су384
проводжується погіршенням апетиту, нудотою, блюванням, слабістю,
болями у животі, спазмами м`язів, судомами. Тривале приймання натрію гідрокарбонату супроводжується накопиченням в організмі іонів
натрію, підвищенням артеріального тиску, розвитком набряків.
Кальцію карбонат (крейда) погано розчиняється у вмісті
шлунка, діє повільно і гірше всмоктується. Нейтралізує соляну кислоту з утворенням вуглекислого газу. Кальцію карбонат сильніше за інші антацидні засоби провокує вторинну секрецію соляної кислоти.
Постійне приймання препарату у поєднанні зі звичайною для таких
хворих молочною дієтою супроводжується затримкою в організмі іонів кальцію з розвитком так званого «молочно-лужного» синдрому
(нудота, блювання, поліурія, гіперкальціємія, кальцифікація судин і
нирок, утворення каменів у нирках, азотемія, психічні порушення).
До пререзорбтивних антацидів відносять магнію окис, алюмінію
гідроокис, альмагель та інші препарати.
Магнію окис під час взаємодії із соляною кислотою не виділяє
вуглекислого газу. Тому приймання препарату не супроводжується
розвитком синдрому «віддачі». Магнію хлорид, що утворюється в реакції нейтралізації, погано всмоктується із кишечнику і має слабку
проносну дію. Цей ефект зумовлений не лише підвищенням осмотичного тиску в кишечнику, а й посиленням секреції холецистокініну,
який стимулює перистальтику. Магнію окис не змінює системного
кислотно-лужного стану. Антацидний ефект розвивається повільно.
Алюмінію гідроокис має одночасно антацидні та адсорбуючі
властивості. Під час взаємодії із соляною кислотою шлунка вуглекислий газ не утворюється. Системний алкалоз під час приймання препарату не розвивається. Систематичне приймання препарату може супровод-жуватися зменшенням моторики шлунково-кишкового тракту,
що сприяє розвитку запорів. Частина алюмінію гідроокису, яка не
прореагувала із соляною кислотою, перетворюється у кишечнику у
фосфати і карбонати, що нерозчинні та погано всмоктуються. У
зв`язку з цим порушується всмоктування фосфатів, розвиваються гіпофосфатемія і гіпофосфатурія. Дефіцит фосфатів виявляється втомлюваністю, м`язовою слабістю, порушеннями мислення, анорексією.
Тривалий дефіцит фосфатів супроводжується ураженням кісток (розвиваються остеопороз, остеомаляція), погіршенням загоювання ран,
зростанням ризику інфекційних захворювань. Алюміній зв`язує в кишечнику також іони фтору, що є причиною пошкодження зубної емалі.
385
Для зменшення ризику розвитку ускладнень і підвищення ефективності антацидів у клінічній практиці широко застосовують комбіновані препарати: альмагель, фосфалюгель, маалокс, вікаїр, вікалін,
дельцид та ін.
Альмагель – це препарат на основі гелю алюмінію гідроокису,
який містить також окис магнію і сорбіт, які виявляють проносну і
жовчогінну дії. Гелеподібна форма сприяє рівномірному розподілу
препарату по поверхні слизової оболонки шлунка.
Альмагель А містить додатково анестезин, який під час приймання виявляє місцевоанестезувальну дію і пригнічує секрецію гастрину.
Фосфалюгель – препарат, який містить алюмінію фосфат у вигляді гідрофільних колоїдних міцел, гель пектину і агар-агару. Препарат має антацидні та адсорбуючі властивості. Завдяки адсорбуючим
властивостям міцели алюмінію фосфату зв`язують та виводять із кишечнику бактерії, віруси, токсичні речовини і гази, які утворюються
при процесах бродіння і гниття у кишечнику. Алюмінію фосфат не
викликає запорів, не змінює кислотно-лужної рівноваги, не порушує
всмоктування фосфатів. Гель пектину і агар-агару сприяє утворенню
мукоїдного, антипептидного захисного шару у шлунково-кишковому
тракті.
Вікаїр містить магнію карбонат основний, вісмуту нітрат основний, порошок кори крушини (виявляє проносну дію), порошок кореневища аїру (виявляє в`яжучу дію) і натрію гідрокарбонат.
До складу вікаліну додатково входять рутин (виявляє протизапальну дію) і келін (виявляє спазмолітичну дію).
Як правило, всі антацидні засоби призначають через 1 годину після їди (у зв`язку зі зниженням буферної дії їжі у період максимальної
шлункової секреції) або через 3 години після їди (для відновлення антацидної дії після евакуації їжі). Також антациди призначають на ніч
для захисту слизової оболонки під час нічної секреції. У гострому періоді курси лікування тривають 2–4 тижні. У деяких випадках доцільно призначати антациди за 30–40 хвилин до їди (якщо виражені болі
під час вживання їжі).
Антациди показані при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки з гіперацидним синдромом, при гіперацидних і нормоацидних гастритах, при езофагітах, грижі стравохідного отвору діафрагми, рефлюкс-езофагіті.
386
ПРЕПАРАТИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬ
ПРИ ГІПОФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ
Підшлункова залоза впродовж 1 доби виділяє 1,5–2 л соку, у якому міститься більше десяти ферментів. Підшлунковий сік містить також значну кількість бікарбонатів і має лужну реакцію. Це забезпечує
нейтралізацію соляної кислоти, яка надходить із шлунка у кишечник, і
нормальну роботу панкреатичних ферментів. Останні відіграють надзвичайно важливу роль у травленні білків, жирів та вуглеводів.
Трипсин, хемотрипсин, карбоксипептидази А і В та еластаза завершують розпочатий пепсином протеоліз білків до амінокислот. Амілаза підшлункового соку забезпечує розщеплення полісахаридів. Ліпаза
і фосфоліпаза гідролізують жирні кислоти з довгими ланцюгами і фосфоліпіди. Для подальшого розщеплення жирів необхідна жовч, яка
забезпечує їх емульгацію. Також жовч необхідна для всмоктування
простих, у тому числі незамінних, амінокислот.
Недостатність функції підшлункової залози розвивається в результаті перенесених гострих і хронічних панкреатитів, при хронічних
гастритах, холангітах, виразковій хворобі та ін.
До складу препаратів панкреатичних ферментів часто вводять пепсин або компоненти жовчі для посилення функціонального взаємозв`язку органів травлення. Такі комбінації найбільш ефективні при
хронічних розладах травлення, у тому числі у людей похилого та старечого віку. Панкреатичні ферменти отримують із залоз забитої худоби, окремі ферменти – із мікроорганізмів і навіть із рослин.
При недостатності функції підшлункової залози для замісної терапії часто застосовується панкреатин (порошок із висушених підшлункових залоз забитої худоби), який містить переважно ферменти –
трипсин і амілазу. Недостатність підшлункової залози часто поєднується з недостатністю травної функції шлунка і всього кишечнику.
Тому часто використовують комплексні препарати: мезим форте (містить панкреатин, включає амілазу, ліпазу і протеазу), панзинорм форте (містить екстракт слизової оболонки шлунка, екстракт жовчі,
панкреатин, амінокислоти), фестал (містить ліпазу, амілазу, компонент жовчі), дигестал (містить панкреатин, екстракт жовчі, геміцелюлозу), солізим, нігеразу, сомілазу, креон та ін. Усі препарати діють у
лужному середовищі та інактивуються у кислому. У зв`язку з цим їх
випускають у вигляді драже, капсул, дражированих таблеток. Препарати доцільно запивати лужною водою – боржомі та ін. Лікування
387
препаратами проводять курсами від 2 до 4–6 тижнів. При позитивному результаті зникають здуття живота, проноси; поліпшується загальний стан хворого.
Показання до застосування препаратів: хронічний панкреатит,
ахілія, хронічні гіпо- і анацидний гастрити, хронічний гепатит, гепатоцистит та ін.
Препарати добре переносяться. Необхідно враховувати, що вони
містять значну кількість пуринів і можуть стати причиною загострення порушень пуринового обміну (подагра, утворення «уратних» каменів у нирках).
ПРЕПАРАТИ, ЩО ПРИГНІЧУЮТЬ СЕКРЕЦІЮ
ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ
У деяких випадках, наприклад при гострому панкреатиті, використовують препарати, які пригнічують секрецію підшлункової залози.
У нормі у підшлунковій залозі утворюється неактивний трипсин,
який лише після надходження у дванадцятипалу кишку активується
ентерокіназою і перетворюється у трипсин. При гострому панкреатиті
активація трипсиногену відбувається безпосередньо у підшлунковій
залозі під дією цитокінази та інших факторів. Активний трипсин активує й інші протеолітичні ферменти підшлункової залози. Це призводить до некрозу підшлункової залози, відбувається «самоперетравлювання» залози. Одночасно утворюється брадикінін, який розширює
судини і спричиняє гіпотензію.
Метою лікування цього стану є зменшення секреції підшлункової
залози та інактивація протеолітичних ферментів: трипсину і калікреїну. Це досягається застосуванням таких препаратів:
– М-холіноблокаторів (атропін та ін.);
– інгібіторів протеолітичних ферментів (контрикал, трасилол,
гордокс, амінокапрон ова кислота та ін.).
Найчастіше застосовують контрикал, який одержують із тканини
легенів забитої худоби. Препарат дозують у одиницях дії і вводять
внутрішньовенно краплинно. Лікування гострого панкреатиту передбачає також застосування антибіотиків, плазмозамінних засобів, антацидних препаратів, електролітів та ін.
388
ПРЕПАРАТИ, ЩО ПОЛІПШУЮТЬ ФУНКЦІЇ
ПЕЧІНКИ (ГЕПАТОТРОПНІ ПРЕПАРАТИ)
До гепатотропних засобів належать жовчогінні препарати; засоби,
які підвищують резистентність гепатоцитів до агресивних впливів (гепатопротектори); препарати, які сприяють розчиненню жовчних каменів.
Продукція жовчі гепатоцитами відбувається безперервно. Жовч
виділяється у жовчні капіляри, із них – у дрібні та великі жовчні протоки, які збирають її у загальну жовчну протоку. У періодах між травленням жовч депонується у великих протоках і жовчному міхурі, де
вона концентрується. У загальній жовчній протоці, у жовчному міхурі
та на виході у дванадцятипалу кишку розміщені сфінктери. У процесі
евакуації жовчі важливу роль відіграє парасимпатична нервова система. Підвищення її тонусу супроводжується розслабленням сфінктерів і
скороченням міхура. Масивний викид жовчі відбувається під час акту
травлення, основним стимулом для цього є місцевий гормон – холецистокінін, який виробляється епітелієм 12-палої кишки при надходженні до неї їжі. Об`єм продукції жовчі за 1 добу становить 1 л.
Для нормального травлення необхідні жовчні кислоти, які емульгують жири та активують ліпази. Завдяки цьому забезпечується перетравлювання жирів, а також всмоктування жиророзчинних компонентів їжі, у тому числі й вітамінів A, D, E, K, F. Крім того, жовчні кислоти підвищують активність панкреатичних протеаз і амілази, виявляють бактеріостатичну дію стосовно гнильної мікрофлори кишечнику.
Усі жовчогінні засоби поділяють на дві групи:
– засоби, які стимулюють утворення жовчі (холесекретики);
– засоби, які сприяють виведенню жовчі (холекінетики).
Засоби, які стимулюють утворення жовчі
До групи холесекретиків відносять такі препарати.
1. Препарати жовчі та жовчних кислот. Ці лікарські засоби,
всмоктуючись у кров, стимулюють жовчоутворення в гепатоцитах і
одночасно виконують функцію замісної терапії. Це такі препарати, як
алохол, холензим, холафлукс, ліобіл, кислота хенодезоксихолева та ін.
2. Препарати рослинного походження. Ці лікарські засоби використовують у вигляді настоїв, відварів і зборів лікарських трав, а
також у вигляді екстрактів із однієї або суміші декількох лікарських
389
рослин. Холесекреторна дія властива флавоноїдам і ефірним оліям
безсмертника, кукурудзяних приймочок, барбарису, плодів горобини і
шипшини, пижми, коренів куркуми і кульбаби та ін. Під комерційними назвами промисловість випускає у таблетках витяжки із рослин у
вигляді препаратів холагол, фламін, берберин у сульфат, холосас (густий водяний екстракт плодів шипшини). Крім того, в аптеках
продають жовчогінні збори, кукурудзяні приймочки, квітки і плоди
безсмертника піщаного, шипшини, горобини та ін. Ці препарати можуть бути використані в домашніх умовах для приготування настоїв і
відварів. Призначають їх за 30 хвилин до їди тричі на день.
3. Препарати синтетичні: оксафенамід, циквалон, нікодин,
одестон та ін. Ці лікарські засоби не лише сприяють утворенню жовчі, а й її відділенню. Препаратам цієї групи властива більш виражена
холеретична дія, ніж лікарським засобам, що містять жовч та жовчні
кислоти. Синтетичні препарати підвищують тонус жовчного міхура і
розслабляють гладеньку мускулатуру жовчних проток (за винятком
нікодину). Крім того, деякі з них виявляють протимікробну дію (нікодин), що дуже важливо під час лікування запальних захворювань печінки, жовчного міхура і жовчних шляхів. Призначають ці препарати
перед їдою тричі на день.
Препарати, які сприяють виведенню жовчі
Холекінетики спричиняють скорочення жовчного міхура і розслабляють сфінктер Одді. Це супроводжується викидом міхурової жовчі у дванадцятипалу кишку. Механізм дії більшості з них зумовлений
специфічним подразненням слизової дванадцятипалої кишки, у результаті чого відбувається виділення у кров гормоноподібного фактора – холецистокініну, який, власне, й реалізує кінетичний ефект.
Холецистокінін – препарат гормону дванадцятипалої кишки,
молекули якого побудовані із 33 залишків амінокислот. Виділяють
холецистокінін із слизової оболонки дванадцятипалої кишки свиней.
Препарат сприяє скороченню жовчного міхура й одночасно активує
секрецію підшлункової залози та пригнічує секрецію хлористоводневої кислоти у шлунку. Застосовують холецистокінін для діагностики
скоротливої здатності і вмісту жовчного міхура.
Магнію сульфат вводять у вигляді теплого розчину (25–
10 % по 50–200 мл відповідно) за допомогою дуоденального зонда
один раз на кілька днів або призначають всередину (25 % розчин по
1 столовій ложці 3–4 рази на день упродовж 2–3 тижнів) або прово390
дять «тюбаж»: лежачи на правому боці, хворий упродовж 30 хвилин
випиває 100 мл 10–20 % розчину сульфату магнію, після чого на ділянку печінки кладуть грілку, і хворий у тому самому положенні лежить
1,5–2 години.
Холекінетичну дію виявляють також сорбіт (50–70 мл 10 % розчину 2–3 рази на день до їди), оливкова або соняшникова олія (по 1–
2 столові ложки 2–3 рази на день, можна додати лимонний сік), рослини, які містять гіркоти (кульбаба, деревій, полин та ін.), ефірні олії
ялівцю, тмину, коріандру та ін., екстракти і сік плодів журавлини,
брусниці та ін.
Показанням до призначення холекінетиків є атонія жовчного міхура із застоєм жовчі при дискінезіях, хронічному гепатиті, анацидних
та гіпоацидних станах. Препарати протипоказані в гострому періоді
захворювань печінки, за наявності каменів у жовчному міхурі, при
загостреннях гіперацидних гастритів і виразковій хворобі.
Для послаблення спастичних явищ у жовчовивідних шляхах доцільно вводити міотропні спазмолітики: но-шпу, ніковерин, папаверин, еуфілін, атропін, платифілін. Застосовують спазмолітики для усунення болю, що виникає при патології жовчовивідних шляхів. При помірній інтенсивності болю вони ефективні й добре поєднуються з іншими гепатотропними засобами. При інтенсивному болю
під час нападу жовчнокам`яної хвороби препарати вводять парентерально з анальгіном. У випадках неефективності необхідно надати невідкладну медичну допомогу.
Стимулює виділення жовчі приймання мінеральних вод «Єсентуки», «Смирновська», «Слов`янська» та ін. Вони збільшують секрецію
жовчі за рахунок водного компонента. Мінеральні солі, всмоктуючись
у шлунково-кишковому тракті, виділяються у первинну жовч гепатоцитами, підвищуючи осмотичний тиск у жовчних капілярах і сприяючи збільшенню водної фази. Одночасно зменшується зворотне всмоктування води та електролітів у жовчних шляхах та жовчному міхурі. В
результаті в`язкість жовчі зменшується. Крім того, мінеральні солі
сприяють підвищенню колоїдної стабільності компонентів жовчі, а
саме: іони кальцію утворюють комплекси з жовчними кислотами,
зменшуючи ймовірність утворення важкорозчинних осадів. Призначають мінеральні води у теплому вигляді за 20–30 хвилин до їди.
391
Гепатопротекторні засоби
Гепатопротекторами називають засоби, які підвищують резистентність тканин печінки до несприятливих впливів, зменшують пошкодження і деструкцію клітин паренхіми.
Гепатопротекторна дія зумовлена нормалізацією метаболічних
процесів у гепатоцитах, підвищенням активності мікросомальних ферментів, відновленням пошкоджених клітинних мембран. Препарати
показані при гострому та хронічному гепатитах, дистрофії та цирозі
печінки, токсичних ураженнях печінки ( у тому числі при алкоголізмі,
печінковій комі та ін.).
Найбільш широкого застосування набули гепатопротектори із
розторопші плямистої та інших рослин, багатих на флавоноїди: силібор, легалон, карсил, гепабене, гепатофільк План та, силібінін, ЛІВ-52, розанол, катерген та ін.
Флавоноїди – це фенольні сполуки (два фенольних залишки),
похідні хромону і хроману. У поєднанні з аскорбіновою кислотою вони беруть участь в окисно-відновних процесах, а також входять до
складу антиоксидантної системи клітин. Ці сполуки проявляють протизапальний, жовчогінний, противірусний, противиразковий, аналгетичний та імуномодулювальний ефекти. Флавоноїди укріплюють судинну стінку, покращують мікроциркуляцію органів, усувають судинний спазм, підвищують вміст кальцію і кортикостероїдів у крові, знижують рівень холестерину. Флавоноїди широко використовують для
профілактики захворювань шлунка, печінки і серцево-судинної системи. Антиоксидантна активність флавоноїдів вища за аналогічну активність вітаміну Е. Ці сполуки добре всмоктуються у шлунковокишковому тракті, накопичуються в організмі у печінці та нирках.
Флавоноїдам розторопші плямистої властива висока гепатотропність,
завдяки чому вони найбільш ефективні при захворюваннях печінки.
Крім того, всі препарати стимулюють синтез білків, нормалізують обмін фосфоліпідів, підвищують запаси глутатіону в печінці.
Легалон являє собою витяжку із плодів розторопші плямистої. До
його складу входить суміш флавоноїдів із гепатопротекторним ефектом – силібінін, силідіанін і силікристин. Найактивнішим є силібінін,
який в експериментах на тваринах показав свою захисну функцію при
отруєннях гепатотоксичними речовинами. Механізм дії легалону
пов`язують зі стабілізацією мембран гепатоцитів, з його антиоксидантними властивостями, здатністю стимулювати синтез білків, нормалізувати обмін фосфоліпідів, підвищувати запаси глутатіону у печінці.
392
Приймають препарат всередину в капсулах, драже та емульсії. Легалон добре переноситься хворими.
У наш час створений монопрепарат флавоноїду силібініну (силібініну дигідросукцинату натрієва сіль), який показаний для внутрішньовенного введення при отруєнні грибом блідою поганкою.
Інша група гепатопротекторів представлена засобами, які беруть
участь у побудові клітинних мембран (ненасичені жирні кислоти, холін, фосфоліпіди, незамінні амінокислоти та ін.). До складу препаратів, як правило, входять вітаміни, які беруть участь у детоксикуючій
функції печінки і необхідні для відновлення мембран. До таких препаратів можна віднести есенціале, тіотриазолін, адеметіонін,
ліпоєва кислота.
Препарат есенціале містить ненасичені жирні кислоти у вигляді
фосфоліпідів, вітаміни групи В, токоферол. Препарат вводять внутрішньовенно у критичних випадках (печінкова кома, гострі отруєння з
порушеннями функції печінки та ін.). В інших випадках частіше призначають всередину (по 2–3 капсули тричі на день перед їдою). Есенціале показаний при хронічних гепатитах, цирозі печінки, порушенні
функції печінки при цукровому діабеті, для профілактики рецидивів
жовчнокам`яної хвороби, в передопераційний та постопераційний періоди та ін.
Тіотриазолін – синтетичний препарат, який проявляє протиішемічну, антиоксидантну, мембраностабілізувальну й імуномодулювальну активності. Він попереджає загибель гепатоцитів, пригнічує
жирову інфільтрацію і некротичні процеси в печінці, відновлює гепатоцити і нормалізує в них білковий, вуглеводний і пігментний обміни.
Тіотриазолін стимулює синтез і виділення жовчі. Крім того, препарат
проявляє протиішемічну дію в міокарді, зменшує зони некрозу після
інфаркту, активізує фібринолітичні властивості крові. Вводять препарат внутрішньовенно і внутрішньом`язово при гепатитах, цирозах печінки, а також при ішемічній хворобі серця, інфарктах міокарда, кардіосклерозі та аритміях.
Препарат адеметіонін (гептрал) містить метильні групи, які
необхідні для синтезу мембранних фосфоліпідів, а також для утворення цистеїну, глутатіону, сульфатів і таурину, які проявляють детоксикуючу дію. Крім того, препарат має антидепресивну, знеболювальну
та протизапальну активність. Препарат приймають усередину, а також
вводять внутрішньовенно та внутрішньом`язово при внутрішньопечінковому холестазі, при гострих та хронічних процесах у печінці.
393
Ліпоєва кислота посилює детоксикацію в організмі, проявляє антиоксидантну дію, бере участь у ліпідному та вуглеводному обмінах.
Використовують її при захворюваннях печінки (інфекційному гепатиті, хронічному гепатиті, цирозі печінки), при інтоксикаціях, при атеросклерозі коронарних судин, діабетичній поліневропатії.
Холелітичні препарати
Холелітичні препарати сприяють розчиненню жовчних каменів.
Доведено, що деякі похідні дезоксихолевої кислоти – урсодезоксихолева кислота (препарат урсофальк) і хенодезоксихолева кислота
(препарат хенофальк) здатні розчиняти утворені у жовчному міхурі
холестеринові камені із вмістом кальцію менше 4 %. Застосування
препаратів цих кислот призводить до зменшення концентрації холестерину у жовчі. Для хенодезоксихолевої кислоти це пов`язано із пригніченням синтезу холестерину в гепатоцитах. Урсодезоксихолева кислота знижує всмоктування ендогенного та екзогенного холестерину у
кишечнику, а також пригнічує продукування холестерину у печінці.
Зниження рівня холестерину в жовчі зменшує ймовірність утворення
холестеринових каменів у жовчному міхурі. А зміна співвідношення
холестерину і жовчних кислот на користь останніх сприяє поступовому розчиненню холестеринових каменів. Ці препарати ефективні при
застосуванні їх більше 1 року. Призначають їх усередину. Із побічних
ефектів можуть спостерігатися пронос, свербіння шкіри, підвищення
рівня амінотрансферази. Препарат урсофальк (містить урсодезоксихолеву кислоту) проявляє менше побічних ефектів, але є більш дорогим.
Застосовують урсофальк не лише для розчинення холестеринових каменів, а й для лікування біліарного цирозу печінки.
394
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА МОТОРИКУ
ШЛУНКА (ПРОКІНЕТИЧНІ ЗАСОБИ)
До цієї групи відносять метоклопрамід, цизаприд, домперидон та ін. Ці препарати використовують при затримці евакуації
вмісту із шлунка, та гастроезофагеальному рефлюксі. Метоклопрамід
блокує периферичні та центральні D2-дофамінові рецептори, активує
5НТ4-серотонінові рецептори. Цизаприд стимулює 5НТ4-серотонінові
рецептори, опосередковано стимулює холінергічні рецептори інтрамуральних гангліїв вегетативної нервової системи. Домперидон (мотиліум) блокує периферичні D2-дофамінові рецептори, що посилює
перистальтику.
При підвищеній моториці використовують М-холіноблокатори і
гангліоблокатори, а також засоби, що поєднують дію обох груп: бускопан і пробантин. Крім того, при підвищеній моториці застосовують
спазмолітики міотропної дії – папаверин, но-шпу та ін.
БЛЮВОТНІ ЗАСОБИ
До цієї групи препаратів належать апоморфін, препарати блювотного кореня, термопсису, міді сульфат і цинку сульфат, алкалоїди вератруму.
Блювання – це складно-рефлекторний акт, який має захисне значення. Виникає блювання при активізації центру блювання, розміщеного у довгастому мозку. Стимуляторами блювотного центру можуть
бути імпульси, які надходять із слизової оболонки шлунка, кишечнику
та інших порожнинних органів, із вестибулярного апарату, із вищих
відділів мозку (психогенне блювання), від зорового, нюхового та смакового аналізаторів та ін. Однак вирішальне значення у виникненні
блювання належить хеморецепторам тригерної зони центру блювання,
які виконують функцію «нагромаджувача» подразнень до певного рівня, після чого вони стимулюють блювотний центр. Розміщена тригер-зона на дні IV шлуночка. На мембранах хеморецепторів є D2-дофамінові, 5-НТ3-серотонінові та М1-холінорецептори.
Апоморфін – специфічний агоніст D2-рецепторів, який належить
до групи блювотних засобів центральної дії. Препарат застосовують
для видалення із шлунка отрут або харчових продуктів, які спричинили
отруєння, у випадках, коли не можна зробити промивання шлунка (от395
руєння грибами та іншими продуктами, які не проходять через зонд,
випадки суїциду та ін.). Вводять апоморфін під шкіру, іноді внутрішньом`язово. Дія розпочинається через 2–15 хвилин. Не можна викликати блювання у пацієнтів із затьмаренням свідомості, під час вагітності,
у дитячому та похилому віці, при отруєннях бензином, гасом, скипидаром, кислотами, лугами та іншими речовинами, які пошкоджують слизові оболонки. У таких випадках перевагу віддають промиванню шлунка, призначають адсорбуючі та сольові проносні засоби.
Стимуляторами хеморецепторів тригер-зони можуть бути різні
хімічні фактори порушеного обміну речовин при недостатній функції
нирок і печінки, під час вагітності. Ряд лікарських препаратів (наркотичні аналгетики, препарати наперстянки, протипухлинні засоби та
ін.) також стимулюють хеморецептори.
До засобів, які збуджують блювотний центр рефлекторно, належать препарати терм опсису та іпекакуани. Під час приймання
всередину вони стимулюють рецептори шлунка і у великих дозах здатні провокувати блювання. Алкалоїди цих препаратів після всмоктування із кишечнику можуть і безпосередньо збуджувати хеморецептори пускової зони.
Периферичну дію, пов`язану із подразненням слизової оболонки
шлунка, мають сольові засоби: міді сульфат та цинку сульфат.
Алкалоїди вератруму стимулюють вузлуваті ганглії аферентних волокон блукаючих нервів і тим самим спричиняють блювання.
Використання блювотних засобів у медицині дуже обмежене.
ПРОТИБЛЮВОТНІ ЗАСОБИ
До цієї групи лікарських засобів належать метоклопрамід
(церукал), хлорпропазин, тіетилпірезин, трифтазин, етаперазин, скополамін, димедрол, дипразин, ондансетрон,
гранісетрон та інші.
Призначають протиблювотні засоби залежно від походження
блювання.
При кінетозах (морська та повітряна хвороби) причиною блювання є перезбудження вестибулярного апарату, звідки імпульси за участі
М-холіно- та Н1-гістамінових рецепторів мозочка надходять до центру
блювання. Для профілактики блювання вестибулярного походження
призначають таблетки «Аерон» (які містять М-холіноблокатори –
396
скополамін і гіосціамін камфорнокислий), скополамін і його
трансдермальну форму – скоподерм ТТС, Н1-антигістамінні препарати димедрол і дипразин. Не є винятком, що в механізмі протиблювотної дії М-холіноблокаторів і антигістамінних засобів має значення їх пряма пригнічувальна дія на центр блювання. Побічними
ефектами цих засобів є сонливість, сухість у роті, порушення зору.
Метоклопрамід (церукал, реглан ) є одним із найбільш часто використовуваних протиблювотних засобів. Механізм його дії полягає у блокуванні D2-рецепторів тригер-зони. У великих дозах препарат також блокує 5-НТ3-серотонінові рецептори. Призначають метоклопрамід при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки,
метеоризмі, дискінезіях шлункового тракту, онкологічних захворюваннях шлунково-кишкового тракту, променевій хворобі, уремії, при
затримці евакуації вмісту шлунка і рефлюкс-езофагіті. Приймають
препарат усередину після їди, у тяжких випадках уводять парентерально (внутрішьом`язово, внутрішньовенно). Ефект розвивається швидко, триває 6–8 годин. Як побічні ефекти можуть спостерігатися сонливість, шум у вухах, сухість у роті та екстрапірамідні розлади, характерні для паркінсонізму.
Із нейролептиків фенотіазинового ряду як протиблювотні засоби
використовують тіетилперазин, хлорпропазин, трифтазин,
етаперазин. Механізм дії препаратів пов`язаний із блокуванням дофамінових рецепторів тригер-зони. Тіетилперазин, крім того, блокує
ці рецептори у блювотному центрі. Крім протиблювотної дії, препаратам властиві виражені психоседативний і антипсихотичний ефекти.
Нейролептики ефективні при блюванні центрального походження.
Ондансетрон (зофран) і гранісетрон – протиблювотні
препарати, які блокують 5-НТ3-серотонінові рецептори. Препарати
виявляють високу ефективність при блюванні, пов`язаному з хіміотерапією злоякісних пухлин, у післяопераційному періоді, при променевій хворобі, у тому числі при неефективності інших протиблювотних
засобів. Препарати вводять 1 раз на добу у вигляді лікувальних клізм,
внутрішньовенно і приймають усередину натще за 1 годину до сніданку, запиваючи водою. Ефект розвивається через 20 хвилин і триває
до 24 годин. Як побічні ефекти можуть спостерігатися головний біль,
запаморочення, запори. Екстрапірамідних порушень не виникає.
Протиблювотна активність також виявлена у препаратів глюкокортикоїдного ряду (дексаметазон та ін.).
397
Протиблювотні засоби не застосовують у хворих у коматозному
стані, при глибокому пригніченні центральної нервової системи, кишковій непрохідності, шлунково-кишкових кровотечах і перфораціях
виразки.
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА МОТОРИКУ
КИШЕЧНИКУ
Засоби, які стимулюють моторику кишечнику
(прокінетики)
До цієї групи препаратів відносять засоби, які усувають атонію
кишечнику. Механізм дії різних прокінетиків може бути зумовлений
як впливом на еферентну та аферентну іннервацію, так і безпосереднім впливом на гладенькі м`язи.
До цієї групи препаратів відносять препарати, що стимулюють
М-холінорецептори у ділянці закінчень парасимпатичних нервових
волокон: М-холіноміметики (ацеклідин) і антихолінестеразні засоби
(прозерин, піридостигмін, дистигмін). Також моторну функцію
кишечнику підвищують агоністи серотонінових 5-НТ4-рецепторів
(цизаприд) і агоністи мотилінових рецепторів (еритроміцин, олеандоміцин). Мотилінові рецептори розміщені в антральній частині
шлунка і дванадцятипалої кишки. Вони активуються мотиліном – гастроінтестинальним пептидом, що стимулює моторику шлунковокишкового тракту.
Крім того, такі препарати, як гормональний препарат вазопресин і проносні засоби, також активують гладенькі м`язи кишечнику.
Засоби, які пригнічують моторику
і перистальтику та знижують спазм гладеньких
м`язів кишечнику
При спастичних станах шлунково-кишкового тракту для зниження його тонусу і перистальтики використовують М-холіноблокувальні
засоби (атропін, платифілін, метацин), гангліоблокатори (бензогексоній, пірилен) і міотропні спазмолітики (папаверин, ношпа).
398
Протипроносні (антидіарейні) засоби
До антидіарейних засобів належать симптоматичні препарати, що
усувають пронос шляхом гальмування перистальтики кишечнику і скорочення його сфінктерів або усувають подразнювальний вплив на слизову оболонку кишечнику. Як патогенетичне лікування розглядається
застосування препаратів, які ліквідують дисбактеріоз кишечнику.
Причиною діареї можуть бути різні захворювання та інтоксикації
(психогенна діарея, холера, дизентерія, отруєння солями важких металів і миш`яком, різка зміна характеру їжі, недостатність секреторної
функції шлунка і підшлункової залози та ін.). Часте рідке випорожнення впродовж кількох днів небезпечне дегідратацією і втратою електролітів, що може супроводжуватися гіпотонією, порушеннями свідомості, судомами та іншими розладами.
Ліквідація діареї при кожному захворюванні потребує специфічного лікування. Так, при інфекційних ентероколітах необхідно призначити хіміотерапію. При проносах, зумовлених недостатністю секреторної функції шлунка або підшлункової залози, призначають препарати замісної терапії (пепсин, шлунковий сік та ін.). У випадку дисбактеріозу знищується патогенна флора, і проводиться замісна терапія
за допомогою кисломолочних продуктів та препаратів, які містять біфідобактерії.
Крім зазначеної терапії, застосовують засоби з неспецифічною
протизапальною дією. До цієї групи відносять обволікаючі, в`яжучі,
адсорбівні засоби.
В`яжучі засоби здатні утворювати на поверхні слизових оболонок, ерозій або виразок плівку, яка захищає пошкоджену шкіру або
слизову від подразнення і зменшує запалення. Як результат – зменшується моторика кишечнику, прискорюється епітелізація виразок і ерозій. Із групи в`яжучих препаратів для лікування діареї використовують
органічний препарат танальбін, відвари і настої трави звіробою, кори дуба, плод и чорниці і черемхи, а також неорганічний
препарат – бісмуту нітрат основний.
Танальбін – сполука таніну з білком казеїном. Він проявляє
в`яжучий ефект лише в кишечнику, оскільки перетравлюється білковий компонент препарату і вивільняється танін, який і викликає
в`яжучий ефект. Захищаючи слизову оболонку від подразнення і
ослабляючи запалення, танін зменшує перистальтику кишечнику і
ліквідує пронос. Танальбін призначається всередину по 1–2 таблетки
3–4 рази на день.
399
Бісмуту нітрат осн овний має в`яжучий і протимікробний
ефекти.
Усі перелічені в`яжучі засоби використовують при запальних
процесах тонкого і товстого кишечнику самостійно або в комбінації з
протимікробними, спазмолітичними та обволікаючими засобами.
Обволікаючі засоби – це високомолекулярні сполуки, що утворюють із водою колоїдні сполуки, здатні механічно захищати слизову
оболонку шлунково-кишкового тракту від подразнення. У результаті
цього зменшується рефлекторна перистальтика кишечнику, створюються умови для зниження запального процесу. Як обволікаючі засоби
використовують слиз із крохмалю та аравійської камеді; відвар
насіння льону; настій, екстракт і порошок кореня алтеї.
Як адсорбівні засоби застосовують активоване вугілля (карболен ). Препарат використовують при гастритах, метеоризмі, інфекційних захворюваннях, харчових інтоксикаціях, отруєннях.
При диспепсіях, метеоризмі призначають активоване вугілля по
1–2 грами 3–4 рази на день. При гострих отруєннях – по 20–30 грамів
з подальшим уведенням сольового проносного засобу.
Із синтетичних протипроносних засобів широко використовують
лопераміду гідрохлорид (імодіум), який за структурою нагадує
опіоїдні аналгетики. Препарат знижує тонус і перистальтику кишечнику за рахунок зв`язування з опіоїдними µ-рецепторами кишечнику.
Підвищує тонус сфінктера воротаря. Препарат чинить слабку болезаспокійливу дію. Протипроносний ефект розвивається швидко і триває
до 4–6 годин.
ВІТРОГІННІ ЗАСОБИ
При метеоризмі кишечнику використовують вітрогінні засоби, які
одержують із листя м`яти перцевої, квітів ромашки лікарської.
Листя м` яти перцевої містять ефірні олії, каротин, флавоноїди, поліфеноли, стероли, мікроелементи. Основною лікарською речовиною є ментол, який при потраплянні на слизові оболонки і шкіру
подразнює холодові рецептори і спричиняє відчуття холоду. У відповідь на збудження холодових рецепторів звужуються поверхневі судини і рефлекторно розширюються судини внутрішніх органів. Ця
властивість ментолу використовується під час приймання валокордину, який містить ментол, при болях у серці. Ментол має також легку
місцевоанестезувальну та антисептичну активність. Потрапляючи у
400
шлунково-кишковий тракт, ментол подразнює рецептори слизової
оболонки шлунка і кишечнику, активує їх перистальтику і секрецію.
Одночасно препарати м`яти стимулюють секрецію жовчі. Галенові
препарати м`яти перцевої проявляють спазмолітичну дію, пригнічують процеси гниття та бродіння у кишечнику.
Квітки ромашки лікарської містять флавоноїди, діоксикумарини, холін, аскорбінову кислоту, каротин, гіркоти, слиз і ефірну олію.
Ефірна олія ромашки проявляє легкий збуджувальний ефект на центри
довгастого мозку, активує скоротливу активність міокарда, розширює
мозкові судини, проявляє жовчогінну дію. У великих дозах ефірна
олія пригнічує центральну нервову систему і знижує тонус скелетних
м`язів. Галенові препарати ромашки лікарської використовують як
потогінні, антиспастичні препарати при болях у шлунку і кишечнику,
при виразковій хворобі або при запальних процесах. Препарати ромашки лікарської можуть використовуватися як жовчогінні, антисептичні, вітрогінні засоби. Діючи на слизову, вони знижують запалення,
активують регенерацію епітелію, проявляють місцевоанестезувальну
активність.
ПРОНОСНІ ЗАСОБИ
Класифікація проносних засобів:
І Неорганічні засоби.
1 Сольові проносні засоби: магнію сульфат, натрію сульфат, карловарська сі ль, моршинська сіль.
ІІ Органічні засоби.
1 Препарати рослинного походження:
а) рослинні олії – рицинова, мигдальна, оливкова, кунжутна,
риб’ячий жир;
б) препарати, що містять антраглікозиди: екстракт крушини
рідкий (сухий), таблетки ревеню, настій листя сени.
2 Синтетичні засоби: фенолфталеїн, ізафені н, бісакодил,
гуталакс, дуфалак (лактулоза).
ІІІ Комбіновані препарати: кафіол, регулакс.
Сольові проносні засоби
Магнію сульфат, натрію сульфат, карловарську і моршинську солі призначають для очищення всього (тонкого і товстого) кишечнику. Сульфати магнію і натрію створюють у кишечнику
401
високий осмотичний тиск, завдяки чому затримують у просвіті кишечнику воду. Об`єм вмісту кишечнику збільшується, що супроводжується збудженням механорецепторів і посиленням перистальтики.
Препарати діють на всій довжині тонкого і товстого кишечнику. В результаті з`являються часті та об`ємні рідкі випорожнення. Ці препарати призначають у випадках гострих запорів або при отруєннях. Приймають усередину по 15–30 грамів, запиваючи 1–2 склянками води.
Ефект розвивається через 4–6 годин.
Рослинні олії
Олію рицинову одержують із насіння кліщовини. Це один із
найстаріших проносних засобів. У дванадцятипалій кишці під впливом панкреатичних ліпаз олія розщеплюється з утворенням гліцерину
і рицинової кислоти, яка подразнює рецептори по всій довжині кишечнику. Крім того, рицинова кислота порушує всмоктування іонів і води, а частина рицинової олії, що не розщепилася, і гліцерин
пом`якшують калові маси. Препарат приймають натще по
15–30 мл упродовж 30 хвилин. Проносний ефект розвивається через
2–6 годин. Рицинова олія діє по всій довжині кишечнику. Застосовують рицинову олію при гострих запорах, для підготовки хворого до
рентгенологічного та інших видів інструментальних досліджень, під
час підготовки хворого до операції на органах черевної порожнини,
при отруєннях речовинами, які не розчинні у жирах. Рицинова олія
посилює скоротливу активність міометрію.
Рослинні препарати, що містять антраглікозиди
Ці препарати посилюють перистальтику товстого кишечнику і
полегшують виведення калових мас. Найбільш широкого застосування набули препарати із листя сени, кори крушини, кореня ревеню, плодів жостера, листя алое та ін. Антраглікозиди, які є у
рослинній сировині, не виявляють проносної дії. Лише після відщеплення від їх молекули флавоїдної частини у лужному середовищі кишечнику під впливом бактеріальної флори і вивільнення антрахінонів
(емозин, хризофанеїн, сенідини та ін.) препарати набувають здатності
стимулювати перистальтику кишечнику. До антрахінонів дуже чутливі рецептори товстого кишечнику: вони реагують на такі концентрації
цих речовин, до яких рецептори тонкої кишки не чутливі. Крім того,
саме в тонкому кишечнику вивільняється основна кількість антрахі402
нонів, де й виявляється їх дія. Антрахінони частково всмоктуються у
кров і виділяються із сечею та потом, також можуть виділятися з молоком матері. Призначають препарати частіше на ніч або вранці перед
сніданком, але не частіше ніж 1 раз на 2–3 дні. Проносний ефект розвивається через 8–10 годин. При тривалому застосуванні препаратів,
що містять антраглікозиди, можуть розвиватися пошкодження слизової оболонки, а потім і м`язового шару кишки. У результаті відкладання антраглікозидів у слизовій оболонці поступово розвивається
атрофія м`язового шару, і запори набувають хронічного перебігу та
важко піддаються терапії. Довготривале використання антраглікозидів
супроводжується порушеннями функції печінки.
Синтетичні проносні засоби
Фенолфталеїн, ізафенін, гуталакс, дуфалак, бісакодил
та ін. синтетичні проносні засоби за своїми ефектами та показаннями
до застосування подібні до препаратів рослинного походження, але
відрізняються іншими механізмами дії.
Фенолфталеїн всмоктується у тонкому кишечнику і потім секретується у товстому, де подразнює рецепторні закінчення і затримує
абсорбцію електролітів і води. Проносний ефект розвивається через 6–
8 годин. Препарат добре переноситься, однак в організмі може кумулювати і несприятливо впливати на нирки. Можливі алергічні реакції,
кишкові коліки, прискорене серцебиття, колапс.
Ізафенін за механізмом дії і показаннями подібний до фенолфталеїну, але дещо менш токсичний.
Препарати гуталакс, д уфалак і бісакодил близькі за хімічною будовою і своїми властивостями. Вони не всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. У товстому кишечнику під дією бактерій від
цих препаратів відщеплюються певні радикали, і препарати перетворюються в активну форму, яка чинить стимулювальну дію на рецептори слизової оболонки кишечнику і посилює його перистальтику.
Застосовують препарати при хронічних запорах і за необхідності випорожнення кишечнику при діагностичних процедурах. Призначають
усередину, ефект розвивається через 6–10 годин.
Існують комбіновані проносні препарати для лікування хронічних
запорів – кафіол, регулакс.
Послаблювану дію мають вазелінове масло та інші інертні масла.
А дисахариди (лактулоза і сорбітол) розм`якшують вміст товстої кишки і збільшують його об`єм, що призводить до збільшення перисталь403
тики. Для швидкого випорожнення прямої кишки використовують
гліцеринові свічки. Вони подразнюють слизову оболонку і стимулюють скорочення прямої кишки через 15–20 хвилин.
СЕЧОГІННІ ЗАСОБИ
Сечогінними називають лікарські засоби різної хімічної структури, які сприяють виведенню із організму солей та води. Згідно із сучасним розумінням основою механізму дії препаратів є здатність виводити із організму в першу чергу солі натрію. Враховуючи це, сечогінні засоби іноді називають «салуретиками». Сечогінні засоби досить
широко застосовуються в медицині, у тому числі у невідкладній терапії. Затримкою солей та води в організмі із збільшенням гідратації
тканин, утворенням набряків і накопиченням рідини у порожнинах
супроводжуються багато захворювань нирок, серцево-судинна недостатність, деякі форми патології печінки та інші захворювання.
Механізм дії діуретиків можна зрозуміти лише на основі сучасних
уявлень про процес утворення сечі. За добу в нирках людини фільтрується 150–200 л рідини, яка містить 25 000 мекв. натрію. Близько
2 літрів рідини і 100 мекв. натрію виводиться із сечею, тобто майже
99 % первинної сечі зазнає реабсорбції у нефроні. Реабсорбція натрію
відбувається із просвіту канальця всередину клітини спочатку через
апікальну мембрану. Вважають, що транспорт натрію через апікальну
мембрану здійснюється за допомогою білка-переносника, синтез якого
регулює альдостерон. Альдостерон спочатку зв`язується з рецепторами клітин ниркового канальця, потім транспортується всередину клітин, де взаємодіє з ядром і стимулює синтез інформаційної РНК, яка
контролює синтез білків-переносників (пермеаз) на рибосомах. Натрій, потрапивши у клітину, потім реабсорбується через базальну
мембрану епітелію ниркових канальців до інтерстицію і капілярів.
Транспорт натрію через базальну мембрану є активним процесом,
який відбувається проти градієнта концентрації із затратою енергії за
допомогою спеціальних насосів. Один із насосів переносить іони натрію в обмін на іони калію, а інший – переносить іони натрію разом із
хлором або іонами гідрокарбонату незалежно від іонів калію. За іонами натрію пасивно реабсорбується вода. Ресинтез необхідної АТФ
забезпечується за рахунок окисного фосфорилювання у кортикальному шарі нирки і за рахунок гліколізу – у мозковому шарі. Для реабсо404
рбції має значення можливість транспортування іонів натрію не лише
через клітину, але і міжклітинними просторами. Натрій «закачується»
боковими поверхнями клітин у «сліпі» канали, просвіт яких закритий
із боку апікальної мембрани, але відкритий із боку базальної мембрани. Підвищення концентрації натрію у цих міжклітинних просторах
супроводжується течією води із канальця у перитубулярні капіляри.
Міжклітинні щілини створюють умови для надходження води і натрію
із перитубулярного простору всередину канальця, що є дуже важливим.
Ступінь опору стінки канальця для реабсорбції води різний. Низхідний відділ петлі Генле добре проникний для води, а висхідний відділ – для іонів натрію і хлору, але погано проникний для води. Кінцеве
формування вторинної сечі здійснюється у дистальному відділі нефрону і збиральних трубочках.
Транспорт натрію і води контролюється гормонами. Вазопресин
(антидіуретичний гормон) контролює затримку води в організмі. Мінералокортикоїдний гормон (альдостерон) стимулює затримку натрію.
Одночасно відбувається пасивна секреція калію із клітин нефрону через апікальну мембрану за електрохімічним градієнтом. Транспорт
натрію у нирках регулює також натрійуретичний фактор, який секретується передсердями, гіпоталамусом і печінкою. Також беруть участь
у регуляції екскреції натрію естрогени, соматотропний гормон, інсулін (посилюють реабсорбцію натрію); прогестерон, паратгормон, глюкагон (пригнічують реабсорбцію натрію). Мають значення також локальні фактори, які утворюються в нирках (кініни, простагландини,
дофамін та ін.).
Ураховуючи принципи функціонування системи сечоутворення,
стає очевидним, що лікарські препарати, які стимулюють сечовиділення, можуть безпосередньо впливати на сечоутворення в нирках або
змінювати гормональну регуляцію.
Існує значна кількість класифікацій сечогінних засобів. Ми наведемо класифікацію, що ґрунтується на механізмі та локалізації дії
препаратів.
І Засоби, що діють на рівні клітин епітелію ниркових канальців та
пригнічують реабсорбцію натрію та води.
1 Засоби, які впливають на рівні базальної мембрани:
а) похідні антранілової та бензойної кислот: фуросемід, торасемід, буфенокс;
405
б) похідні бензаміду: клопамід, індопамід;
в) похідні бензотіадіазепіну – тіазиди: дихлотіазид, політіазид, циклометіазид;
г) похідні дихлорфеноксіоцтової кислоти: кислота етакринова;
д) інгібітори карбоангідрази: діакарб (ацетазоламід).
2 Засоби, які впливають на рівні апікальної мембрани:
а) препарати, які блокують білки-переносники натрію: тріамтерен, амілорид;
б) антагоністи альдостерону: спіронолактон.
3 Осмотичні діуретики: маніт.
4 Засоби, які підвищують кровопостачання нирок: еуфілін, теобромін.
5 Рослинні сечогінні засоби: трава польового хвоща, листя
мучниці, березові бруньки, лист ортосифону, кві тки волошки синьої, леспенефрил та ін.
Залежно від сили сечогінної дії всі препарати можна розділити на
такі групи.
1 Найбільш ефективні діуретики: фуросемід (лазикс), етакринова кислота (урегіт), клопамід (бринальдикс), маніт.
2 Діуретики з середньою ефективністю: тіазидні діуретики (дихлотіазид та ін.), оксодолін (гігротон).
3 Слабкі діуретики: спіронолактон (верошпі рон, альдактон), діакарб (ацетазоламід), триамтерен, амілорид, препарати рослинного походження.
Залежно від швидкості розвитку сечогінної дії препарати поділяють на такі групи.
1 Препарати зі швидким розвитком ефекту (30–40 хвилин): фуросемід, кислота етакринова, маніт, буфенокс, торасемід.
2 Препарати із середньою швидкістю розвитку ефекту (ефект починається через 1–4 години і триває до 9–24 годин): дихлотіазид,
діакарб (ацетазоламі д), еуфілін, теофілін, циклометіазид,
клопамід, оксодолін, триамтерен, індопам ід .
3 Препарати з повільним розвитком ефекту (ефект починається
через 2–5 днів і триває 5–7 днів): спіронолактон, капреонат калію.
406
ПРЕПАРАТИ, ЩО ДІЮТЬ НА РІВНІ
ЕПІТЕЛІАЛЬНИХ КЛІТИН НИРКОВИХ
КАНАЛЬЦІВ
Похідні антранілової і бензойної кислот
Фуросемід, торасемід, буфенокс блокують гексокіназу,
малат- і сукцинатдегідрогеназу, а також Na+, K+-АТФазу, у результаті
чого енергетичне забезпечення натрієвого насоса погіршується. Крім
того, препарати роз`єднують процеси утворення енергії та її надходження до насосів. Усе це сприяє зменшенню потоку натрію через базальну мембрану в інтерстиціальний простір. Істотний внесок у дію
сечогінних препаратів роблять простагландини і кініни, що розширюють ниркові судини і посилюють натрійуретичний ефект.
Основним відділом, де діють препарати, є висхідна ділянка петлі
Генле. Деякою мірою похідні антранілової кислоти порушують процес
реабсорбції у проксимальних канальцях.
Усі препарати зазначеної групи виявляють калійуретичну дію, що
є несприятливим моментом. Вона зумовлена підвищенням проникності люмінальної мембрани дистального відділу для іонів натрію, що
супроводжується підвищенням внутрішньоканалового потенціалу і
зростанням пасивної секреції іонів калію всередину канальця.
Фуросемід (лазикс) вперше впроваджений у практику в 1963
році. Препарат має виражений сечогінний ефект як при ентеральному,
так і при парентеральному введенні. Після приймання всередину
ефект розвивається через 30–60 хвилин, триває 6–8 годин. При внутрішньовенному введенні ефект розвивається через 5–10 хвилин і триває 2–4 години. Препарат добре всмоктується у шлунково-кишковому
тракті, зв`язується із білками плазми крові. Метаболізується фуросемід у печінці шляхом гідролізу та кон`югації з глюкуроновою кислотою. Виводиться нирками. Фуросемід малотоксичний: широта терапевтичної дії від 0,002 до 2,0 г. Препарат є одним із найсильніших діуретиків, які застосовуються при порушеннях водно-сольової рівноваги
будь-якої етіології. Показаний фуросемід при хронічних набряках серцевого, ниркового, печінкового походження, причому у цих випадках
його можна використовувати для тривалої терапії. Крім того, лазикс
використовують для ліквідації гострої серцевої недостатності, при набряку легенів і мозку будь-якого генезу, при гострій і хронічній нирковій недостатності, для форсованого діурезу при отруєннях, під час
407
лікування гіпертонічної хвороби і купірування гіпертензивних кризів.
Лікувальний ефект фуросеміду при гіпертонічній хворобі зумовлений
не стільки зменшенням об`єму циркулюючої крові і зниженням вмісту
натрію в організмі, а більшою мірою зменшенням вмісту натрію в стінках артеріол, у результаті чого зменшується чутливість судин до судинозвужувальних впливів катехоламінів. Під час терапії фуросемідом можуть виявлятися такі побічні ефекти, як гіпокаліємія, гіпохлоремічний алкалоз, гіперурикемія в результаті підвищеної секреції сечової кислоти (фуросемід конкурує із сечовою кислотою за зв`язування зі спеціальним переносником у проксимальних канальцях), гіперглікемія (зумовлена зменшенням секреції інсуліну підшлунковою
залозою), гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіперренінемія, ототоксичність (при внутрішньовенному введенні великих доз препарату).
Торасемід є більш тривало діючим препаратом, який призначають
1раз на день.
Буфенокс за своєю дією подібний до фуросеміду. Основною відмінністю є те, що ефект препарату розвивається швидше, є більш вираженим (у 20–50 разів) і короткочасним. Застосування буфеноксу
менше супроводжується розвитком гіпокаліємії. Вводять препарат
всередину і парентерально. В організмі практично не метаболізується.
Показання до застосування та побічні ефекти як у фуросеміду. Тривала терапія буфеноксом може стати причиною болів у м`язах.
Похідні бензаміду
Клопамід за хімічною будовою і дією схожий на фуросемід. Препарат проявляє високу натрійуретичну активність. Клопамід діє більш
тривало, призначається всередину. Ефект розвивається через 1–3 години і триває 8–20 годин.
Індопамід (арифон) за своєю структурою і дією нагадує клопамід.
Препарат проявляє діуретичний і гіпотензивний ефекти. Призначають
його всередину 1 раз на день. Застосовують препарат переважно для
зниження артеріального тиску.
Похідні бензотіадіазепіну
Дихлотіазид (гіпотіазид, гідрохлортіазид ) має помірну
діуретичну активність. Препарат пригнічує реабсорбцію іонів натрію і
хлору в основному у початковій частині дистальних канальців, а також деякою мірою у проксимальних канальцях. Дихлотіазид ефектив408
ний як при ентеральному, так і при парентеральному введенні. Але
частіше використовують ентеральний шлях введення в організм.
Ефект розвивається через 30–60 хвилин і триває 8–12 годин. Близько
60 % уведеної дози дихлотіазиду зв`язується із білками плазми. Виводиться препарат через нирки. Звикання до гіпотіазиду практично не
розвивається. Застосовують препарат для лікування гіпертонічної хвороби, набряків (при недостатності кровообігу, хронічних захворюваннях серця, печінки та нирок), нецукрового діабету. Ефективність дихлотіазиду в останньому випадку зумовлена пригніченням у мозковому
шарі нирок фосфодіестерази, яка руйнує цАМФ. У результаті кількість цАМФ збільшується, що супроводжується активацією осмотичного перенесення води через стінку епітелію у збиральних трубочках
нефрону. Об`єм сечі зменшується і стан хворих поліпшується. При
нецукровому діабеті активність антидіуретичного гормону зменшена.
Очевидно тіазидні діуретики в умовах недостатності гормону здатні
потенціювати його ефект і навіть відтворювати його дію, не втрачаючи при цьому натрійуретичної активності. Найбільш частими побічними ефектами дихлотіазиду є гіпокаліємія і гіпохлоремічний алкалоз.
Рідше можуть спостерігатися гіпомагніємія, гіперкальціємія (зумовлена посиленням ефектів паратгормону в нирках), гіперурикемія, гіперглікемія.
Політіазид, циклометіазид подібні за своїми властивостями
до дихлотіазиду і призначаються за тими самими показаннями. Вони
характеризуються вищою діуретчиною активністю, ніж дихлотіазид
(політіазид у 50 разів, а циклометіазид – у 100 разів).
Близький за своїми ефектами до тіазидних діуретиків оксодолін
(похідний ізоіндоліну). Препарат має більш тривалий сечогінний
ефект. Призначають його всередину, початок ефекту – через 2–4 гоини, тривалість дії – близько 3 діб.
Похідні дихлорфеноксіоцтової кислоти
Етакринова кислота (урегіт) за вираженістю діуретичного
ефекту подібна до фуросеміду. Препарат вводять ентерально та парентерально. Під час приймання всередину ефект розвивається через 30–
60 хвилин і триває до 8 годин. При внутрішньовенному введенні
ефект розвивається через 5–15 хвилин і триває 3–4 години. Етакринова
кислота діє на рівні базальної мембрани клітин канальцевого епітелію
переважно на рівні висхідного відділу петлі Генле. Препарат порушує
енергетичне постачання транспорту натрію і хлору до інтерстицію та
409
капілярів нирок. Показання до застосування подібні до фуросеміду.
Однак кислота етакринова є більш токсичним препаратом. Характерні
такі побічні ефекти, як гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпохлоремічний алкалоз, зниження слуху, слабість, запаморочення, пронос. При внутрішньовенному введенні можуть бути
болі по ходу вен, розвиток флебіту.
Інгібітори карбоангідрази
Діакарб (ацетазолам ід) – слабкий сечогінний препарат, який
частіше за все призначають усередину. Ефект розвивається через 1–
1,5 години і триває 6–12 годин. Діакарб пригнічує карбоангідразу (фермент який у клітинах ниркових канальців каталізує реакцію утворення із води і вуглекислого газу вугільної кислоти: Н2О + СО2 → Н2СО3).
Вугільна кислота, у свою чергу, дисоціює на іони Н+ і НСО3-. Здатність нирок секретувати у сечу іони водню і реабсорбувати іони гідрокарбонату забезпечує підтримку кислотно-лужної рівноваги в організмі.
Діакарб впливає переважно на проксимальні канальці, однак його
ефект зберігається деякою мірою в дистальних канальцях і збиральних
трубочках. У результаті в сечі залишається деяка кількість бікарбонату натрію, який не реабсорбувався, що надає сечі лужного характеру.
Лужний резерв крові при цьому зменшується. Затримка іонів водню
супроводжується компенсаторним збільшенням секреції калію. При
лікуванні діакарбом швидко розвивається гіперхлоремічний ацидоз,
на фоні якого препарат втрачає ефективність.
Діакарб застосовують як сечогінний засіб в основному для боротьби з алкалозом, у тому числі гіпохлоремічним, що спричинений іншими діуретиками. Також діакарб показаний при загостренні глаукоми та при глаукоматозних кризах. Препарат пригнічує активність карбоангідрази війчастого тіла ока, тим самим зменшуючи секрецію камерної вологи. Пригніченням карбоангідрази пояснюється також зменшення вироблення спинномозкової рідини і зниження внутрішньочерепного тиску при введенні діакарбу. Препарат може бути використаний під час лікування гострого отруєння барбітуратами для олужнення сечі, що посилює виведення із організму барбітуратів.
Основними ускладненнями, які супроводжують терапію діакарбом, є ацидоз і гіпокаліємія.
410
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА РІВНІ АПІКАЛЬНОЇ
МЕМБРАНИ
Препарати, які блокують білки-переносники
Триамтерен і амілорид – слабкі діуретики. Призначають їх
усередину. Ефект розвивається через 15–20 хвилин, досягає максимуму через 2–3 години і триває до 12 годин. Діуретичний ефект препаратів зумовлений пригніченням пасивного транспорту натрію через апікальну мембрану на рівні дистальних канальців і збиральних трубочок. Триамтерен і амілорид взаємодіють як із переносником натрію,
так і з натрієвими каналами, запобігаючи проходженню іонів натрію
через них. Особливістю препаратів є збереження калію в організмі.
Застосовують триамтерен і амілорид при довготривалій підтримувальній монотерапії хронічної серцево-судинної недостатності різного генезу, гіпертонічної хвороби, цирозу печінки. Більш широко
використовують їх у поєднанні з тіазидними і петльовими діуретиками, які є причиною гіпокаліємії.
Як побічні ефекти можуть спостерігатися гіперкаліємія, нудота,
блювання, головний біль, судоми у м`язах нижніх кінцівок.
Антагоністи альдостерону
Спіронолактон (верошпірон, альдактон) за хімічною будовою подібний до альдостерону і є його структурним антагоністом.
Препарат запобігає взаємодії альдостерону з ядерним хроматином, у
результаті чого блокується ДНК-залежний синтез і-РНК, яка забезпечує синтез білка-переносника іонів натрію. Це і є основою діуретичного ефекту спіронолактону. Препарат затримує калій в організмі.
Призначають спіронолактон усередину за тими самими показаннями, що й тріамтерен та амілорид, а також при гіперальдостеронізмі.
Ефект розвивається через 2–5 днів і триває кілька діб. Препарат має
низьку токсичність. Часто його призначають разом із діуретиками, які
викликають гіпокаліємію.
ОСМОТИЧНІ ДІУРЕТИКИ
Маніт має виражений діуретичний і слабкий салуретичний ефекти. Препарат уводять внутрішньовенно повільно, струминно. Ефект
розвивається через 10–15 хвилин і триває 4–6 годин. Препарат добре
фільтрується у клубочках і практично не реабсорбується із первинної
411
сечі. Завдяки цьому він створює високий осмотичний тиск у просвіті
канальців, що затримує реабсорбцію води. Діурез набирає водного
характеру. Враховуючи, що концентрація натрію всередині проксимального канальця знижена, стає очевидною поява концентраційного
градієнта для натрію із інтерстицію всередину канальця. При цьому
натрій проходить по каналах, які розміщені у міжклітинних просторах. Крім того, маніт, підвищуючи осмотичні властивості крові, сприяє надходженню рідини у кров`яне русло і збільшенню об`єму циркулюючої крові. Це супроводжується подразненням волюморецепторів і
активацією секреції натрійуретичного гормону, який збільшує натрійурез. Однак екскреція натрію збільшується меншою мірою, ніж
екскреція води. Як сечогіний засіб маніт використовують рідко.
Застосовують маніт як дегідратуючий засоби при набряках мозку
і легенів, при глаукомі, для форсованого діурезу при отруєннях, при
гострій нирковій недостатності, при шокових станах із зниженням артеріального тиску.
Потрібно мати на увазі, що небезпечно проводити дегідратаційну
терапію у хворих із серцевою недостатністю. Підвищення осмотичних
властивостей крові супроводжується збільшенням об`єму внутрішньосудинної рідини, особливо при супутній недостатності нирок. Підвищення тиску в малому колі кровообігу та артеріального тиску може
стати причиною перевантаження лівого шлуночка та розвитку набряку
легенів.
При застосуванні маніту можуть виявлятися такі ускладнення, як
дегідратація, гіпонатріємія, порушення свідомості, нудота, блювання,
запаморочення, болі за грудниною. Дітям до 1 року призначати маніт
не рекомендують.
ЗАСОБИ, ЩО ПІДВИЩУЮТЬ
КРОВОПОСТАЧАННЯ НИРОК
Еуфілін, теофілін, теобромін підвищують діурез за рахунок
збільшення кровообігу нирок і збільшення клубочкової фільтрації.
Одночасно препарати деякою мірою зменшують реабсорцію натрію у
проксимальних відділах нефронів. Вважають, що важливе значення у
пригніченні реабсорбції натрію у нефроні належить здатності диметилксантинів активувати пуринові (аденозинові) рецептори і пригнічувати активність фосфодіестерази, сприяючи накопиченню цАМФ,
що супроводжується зниженням ефекту антидіуретичного гормону.
412
Диметилксантини – слабкі діуретики. Їх застосовують для людей
похилого віку при хронічних захворюваннях, які супроводжуються
незначними набряками. До ксантинів дуже чутливі діти. При внутрішньовенному введенні цих препаратів у них можуть розвиватися тяжкі
отруєння. У зв`язку з цим диметилксантини протипоказані дітям до
2 років.
СЕЧОГІННІ ЗАСОБИ РОСЛИННОГО
ПОХОДЖЕННЯ
Рослинні засоби займають особливе місце в групі діуретиків. Їх
застосовують у вигляді настоїв та відварів. Як сечогінні застосовуються препарати окремих рослин або їх комбінації. Листя мучниці,
ортосифону, леспенефрил, брусниці; брун ьки і молоді листя берези, трава польового хвоща, кві тки волошки синьої,
плоди ялівцю та ін. мають м`яку сечогінну дію, механізм якої недостатньо з`ясований. Рослинні препарати недостатньо ефективні при
виражених набряках, значній затримці рідини та солей. Призначають
їх для підтримуючої терапії дітям і пацієнтам похилого віку. Сечогінні
збори застосовують у легких випадках затримки рідини і для її профілактики у хворих із патологією серцево-судинної системи і печінки,
при запальних захворюваннях сечовивідної системи. Приймають ці
препарати 3–4 рази на день. Терапія рослинними діуретиками не супроводжується порушеннями електролітного балансу.
Леспенефрил – препарат, який одержують із листя і стебел рослини леспедеца головчата і плодів анісу. Застосовують препарат для
зменшення азотемії при нирковій недостатності. Одночасно препарат
збільшує діурез, підвищує виведення натрію і меншою мірою – калію,
посилює виведення із сечею азотистих сполук. Показаний леспенефрил при гострих та хронічних (помірного ступеня) нефритах, які супроводжуються гіперазотемією, а також при позанирковій азотемії.
Призначають препарат всередину по 1–2 чайні ложки на день, у тяжких випадках – по 2–3 (до 6) чайних ложки на день. Перед прийманням препарат розводять невеликою кількістю води, яка містить мінеральні речовини. Для підтримувальної терапії застосовують препарат
тривало по 0,5–1 чайній ложці через 1 день.
Існує аналогічний синтетичний препарат леспефлан (препарат
екстракту леспедези двоколірної). Призначають його по 1 чайній або
413
1 столовій ложці 3–4 рази на день. Тривалість курсу лікування – 3–
4 тижні. Препарат протипоказаний під час вагітності.
ПРИНЦИПИ КОМБІНОВАНОГО
ЗАСТОСУВАННЯ СЕЧОГІННИХ ПРЕПАРАТІВ
Сечогінні засоби часто комбінують як між собою, так і з препаратами інших фармакологічних груп, під час лікування хронічної серцевої недостатності, ниркової недостатності, гіпертонії та інших захворювань.
Для посилення виведення натрію і води із організму часто комбінують сечогінні засоби з різними механізмами дії. Наприклад, осмотичні діуретики (маніт) – з петльовими діуретиками (етакринова кислота, фуросемід). Ця комбінація може бути використана для підвищення ефективності форсованого діурезу при отруєннях або інших
станах, що потребують невідкладної дегідратації (набряк мозку та ін.).
Часто комбінують препарати, які діють на рівні базальної мембрани (фуросемід, дихлотіазид та ін.), з діуретиками, що діють на рівні апікальної мембрани ниркових канальців (спіронолактон, триамтерен, амілорид та ін.). Така комбінація одночасно попереджує гіпокаліємію. До таких комбінованих препаратів відносять «Триампур», «Модуретин» та ін.
Ряд діуретиків здатні посилювати гіпотензивну дію засобів інших
груп («Тенорик», «Енап-Н», «Адельфан», «Кристепін» та ін.).
Ряд діуретиків (спіронолактон, тріамтерен) використовують разом
із серцевими глікозидами для попередження токсичності останніх,
пов`язаної з гіпокаліємією.
Сечогінні засоби можуть потенціювати ефект багатьох протипухлинних препаратів.
Але необхідно пам`ятати, що деякі сечогінні можуть посилити
токсичність інших засобів. Так, фуросемід, етакринова кислота посилюють ототоксичність ряду антибіотиків.
414
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА МІОМЕТРІЙ
Матка – гладком`язовий орган, на який впливає ряд гуморальних
та нервових факторів. У міометрії є М-холінорецептори, α- і β2-адренорецетопри. М-холіно- і α-адренорецептори стимулюють скоротливу
активність міометрію, а β2-адренорецептори – пригнічують. Виражений стимулювальний вплив на міометрій виявляють естрогени, гормон задньої частки гіпофіза – окситоцин, а також простагландини Е2 і
F2α. Пригнічують скоротливу активність міометрію гестогени (прогестерон).
Маткові засоби, які застосовують в акушерській практиці, поділяють на 4 групи.
І Препарати, які стимулюють пологову діяльність (посилюють
скоротливу активність міометрію):
1 Препарати групи окситоцину: окситоцин, дезаміноокситоцин (сандопарт), метилокситоцин (мезотоцин ).
2 Препарати простагландинів: динопрост (простагландин
F 2 α ), метилдинопрост, динопростон (простенон, ендопрост Е, простагландин Е 2 ).
3 Препарати естрогенних гормонів: естрон, естрадіол, синестрол.
4 β-адреноблокатори: анаприлін.
5 Різні препарати: прозерин, серотонін, пахі карпін, хінін,
рицинова олія, вітаміни (аскорбінова кислота, тіамін),
кальцію хлорид.
ІІ Препарати, які пригнічують тонус міометрію і його скоротливу
активність (токолітичні засоби):
1 Засоби, які стимулюють переважно β2-адренорецептори: партусистен (фенотерол), салбутамол (салбупарт), тербуталін (бриканіл).
2 Засоби для наркозу: натрію оксибутират.
3 Гормональні засоби: прогестерон.
4 Різні засоби: магнію сульфат.
ІІІ Препарати, які підвищують тонус міометрію і прискорюють
інволюцію матки у післяпологовому періоді:
415
1 Препарати маткових ріжків: ергометрин, метилергометрин, ерготамін, ерготал, екстракт маткових ріжків густий.
2 Синтетичні засоби: котарнін.
IV Засоби, які зменшують тонус шийки матки: атропін, динопрост, динопростон.
ЗАСОБИ, ЯКІ СТИМУЛЮЮТЬ ПОЛОГОВУ
ДІЯЛЬНІСТЬ
Окситоцин і простагландини є фізіологічними стимуляторами міометрію. У мембранах волокон міометрію є спеціальні рецептори, чутливі до цих речовин, які при збудженні відкривають трансмембранні
потоки іонів натрію і кальцію, в результаті чого розвивається деполяризація м`язових волокон і їх скорочення. Застосування окситоцину і
простагландинів допустиме тільки в клінічних умовах.
Препарати групи окситоцину
Окситоцин – поліпептидний гормон задньої частки гіпофіза,
який складається з 8 амінокислот. Окситоцин у дозах 3–5 ОД спричиняє ритмічні скорочення матки, що сприяє пологовій діяльності. Вагітна матка більш чутлива до окситоцину, ніж невагітна. Високі дози
цього гормону (до 10 ОД) спричиняють більш часті і сильні скорочення матки і сприяють підвищенню внутрішньоматкового тиску, що може призвести до порушення плацентарного кровопостачання. Під час
приймання всередину окситоцин руйнується, тому його вводять внутрішньовенно краплинно. Він не зв`язується з білками плазми і швидко
інактивується в печінці та нирках. Ефект окситоцину розвивається
через 0,5–2 хвилини. Для припинення кровотеч після пологів окситоцин і його аналоги можна вводити внутрішньом`язово.
Синтетичний аналог окситоцину – дезаміноокситоцин – є
більш активним препаратом. Застосовують його у вигляді трансбукальних таблеток або кладуть під язик (препарат добре всмоктується із
ротової порожнини). Застосовують дезаміноокситоцин для прискорення інволюції матки і стимуляції лактації.
416
Препарати простагландинів
У невеликих кількостях простагландини утворюються в матці постійно і як місцеві гормони виявляють судинорозширювальний і цитопротекторний ефекти, поліпшуючи кровопостачання у плаценті. Під
час пологів їх рівень різко зростає. Як лікарські препарати використовують простагландини F2α і Е2.
Динопрост (простагландин F 2 α ) пригнічує функцію жовтого тіла, блокує синтез прогестерону і підвищує рівень естрогенів.
Препарат сенсибілізує міометрій до дії окситоцину. Динопрост спричиняє ритмічні скорочення і підвищує тонус вагітної і невагітної матки, а також розслабляє її шийку. Простагландин F2α підвищує тонус
бронхіальних м`язів, збільшує силу та частоту серцевих скорочень,
підвищує моторику шлунково-кишкового тракту, звужує легеневі судини, збільшує проникність судин. Більш активним і довгодіючим
препаратом є метилдинопрост.
Динопростон (простагландин Е 2 ) спричиняє ритмічні скорочення міометрію вагітної матки і розслабляє її шийку. Препарат
зменшує загальний периферичний опір судин, розширює легеневі судини і бронхи, збільшує проникність капілярів, підвищує моторику
шлунково-кишкового тракту, пригнічує секрецію залоз шлунка.
Динопрост і динопростон спричиняють дегенерацію жовтого тіла
(лютеоліз). Як стимулятори пологів препарати відрізняються від окситоцину тим, що розширюють шийку матки.
Введення препаратів простагландинів може супроводжуватися
надмірною скоротливістю міометрію з порушенням кровопостачання
матки і плаценти. Тривалість дії у простагландинів більша, ніж у окситоцину. Часто спостерігаються побічні ефекти у вигляді нудоти, діареї, головного болю, підвищення температури тіла. При внутрішньовенному введенні можливі флебіти. У зв`язку з цим динопрост і динопростон застосовують рідко для стимуляції пологів. Вони можуть застосовуватися для проведення медичних абортів.
Препарати естрогенів
Часто для стимуляції пологів застосовують естрон (фолікулін), естрадіол, синестрол. Препарати пригнічують окситоциназу, яка руйнує окситоцин. Крім того, естрогени сенсибілізують рецептори до дії окситоцину. Вводять препарати парентерально.
417
β-Адреноблокатори
Анаприлін зменшує токолітичний ефект катехоламінів, який реалізується через β2-адренорецептори. Для стимуляції пологів анаприлін уводять внутрішньовенно краплинно. Протипоказаний препарат за
наявності у породіллі серцевої недостатності, блокад проведення, гіпотонії і бронхіальної астми.
Різні препарати
Для стимуляції пологової діяльності можуть бути використані такі препарати, як прозерин, серотонін, пахікарпін, хінін, рицинова олія, аскорбінова кислота, тіамін, кальцію хлорид.
Прозерин пригнічує активність ацетилхолінестерази, що супроводжується накопиченням ацетилхоліну в ділянці М-холінорецепторів
матки і посиленням скорочень міометрія.
Серотонін підвищує інтенсивність дихальної функції мітохондрій міофібрил, взаємодіє з АТФ, актоміозином і кальцієм. Препарат
поліпшує проникність клітинних мембран для іонів кальцію, які стимулюють скоротливу активність міометрія. Вводять серотонін внутрішньовенно краплинно.
Пахікарпін – препарат групи гангліоблокаторів. Препарат блокує Н-холінорецептори мезентеріального і симпатичних гангліїв, а
також безпосередньо впливає на міометрій. Крім того, пахікарпін стимулює задню частку гіпофіза і сенсибілізує міометрій до дії фолікуліну та окситоцину.
Хінін блокує фермент окситоциназу, який руйнує окситоцин.
Однак препарат зменшує частоту серцевих скорочень у матері й плода, що обмежує його застосування.
Приймання всередину 15–30 грамів рицинової олії супроводжується не лише проносним ефектом, а й посиленням холінергічних
впливів на матку, збільшенням концентрації ацетилхоліну і посиленням скоротливості міометрія.
Необхідно зазначити, що у зв`язку з появою сучасних більш
ефективних лікарських препаратів прозерин, серотонін, пахікарпін,
хінін та рицинова олія для стимуляції пологової діяльності на даний
час не використовуються.
Такі вітамінні препарати, як аскорбінова кислота (стимулює
утворення естрогенів) та тіамін (стимулює активність холінацетила418
зи і синтез ацетилхоліну, пригнічує активність холінестерази), сприяють пологовій діяльності.
ЗАСОБИ, ЯКІ ЗМЕНШУЮТЬ ТОНУС МАТКИ
ТА ЇЇ СКОРОТЛИВУ АКТИВНІСТЬ
(ТОКОЛІТИЧНІ ЗАСОБИ)
Можливість гальмування скоротливої активності міометрія відкрили після з`ясування фізіологічного значення β2-адренорецепторів у
матці. Кількість β2-адренорецепторів змінюється в різні періоди вагітності: вона найбільша в останніх триместрах, що забезпечує спокій
міометрія і виношування плода, а перед самими пологами і під час їх –
зменшується, що супроводжується підвищенням чутливості матки до
стимулювальних факторів.
β2-Адреноміметики – надійні засоби для зменшення тонусу і скоротливої активності матки, які широко використовуються в акушерській практиці. Препарати добре переносяться матір`ю і не впливають
негативно на плід і новонародженого. Як токолітики застосовують
партусистен (фенотерол), салбутамол (салбупарт) і тербуталін (бриканіл). Призначають їх усередину, внутрішньом`язово
і внутрішньовенно краплинно. Максимальний токолітичний ефект
спостерігається через 2 години після приймання препаратів усередину,
через 30 хвилин після внутрішньом`язового введення і через 5–
10 хвилин після внутрішньовенного введення. Введення β2-адреноміметиків може супроводжуватися тахікардією як у матері, так і у
плода, неспокоєм, нудотою, запорами. Рідко спостерігаються зменшення діастолічного тиску, гіперглікемія у плода.
Показання до введення токолітичних засобів:
– профілактика мимовільних абортів і передчасних пологів;
– високий тонус матки на початку пологів;
– надмірно швидкі пологи, які супроводжуються сильними матковими скороченнями і високою частотою переймів, що створює загрозу розриву матки (особливо при диспропорції між розмірами голівки плода і таза матері);
– гіпоксія плода, зумовлена аномаліями пологів, необхідність
проведення внутрішньоутробної реанімації плода;
– проведення внутрішньоутробного повороту плода, особливо у
випадку двійні;
419
– підготовка до оперативного втручання у процесі пологів (кесарів розтин та ін.).
У випадку загрози викидня на ранніх строках вагітності (до 4 місяців); при звичних абортах, пов`язаних із недостатністю продукування прогестерону жовтим тілом, поряд з іншими заходами проводять
замісну терапію прогестероном (частіше синтетичним гестогенним
препаратом туриналом). Призначають також вітамін Е (токоферол).
Антагоніст кальцію магнію сульфат також розслаблює міометрій (внутрішньовенно вводять 5–10 мл 25 % розчину).
Останнім часом як токолітики починають використовувати блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін).
Іноді під час пологів для зменшення надмірних скорочень міометрія досвідчені лікарі-акушери використовують засіб для неінгаляційного наркозу – натрію оксибутират.
ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ПІДВИЩУЮТЬ ТОНУС
МІОМЕТРІЯ І ПРИСКОРЮЮТЬ ЙОГО
ІНВОЛЮЦІЮ У ПІСЛЯПОЛОГОВОМУ
ПЕРІОДІ
Післяпологова атонія матки та її уповільнена інволюція супроводжуються кровотечами, які є причиною геморагічної анемії. У народній медицині для ліквідації маткових кровотеч із давніх часів застосовувалися рослинні засоби (настої і відвари трави грициків, листя барбарису, чистецю та ін.). Найбільш ефективними вважають препарати маткових ріжків (гриб, який паразитує на колосках жита): ергометрин, метилергометрин, ерготамін, ерготал
(сума алкалоїдів). Фармацевтична промисловість випускає також синтетичний препарат котарніну хлорид. Приймання всередину або
введення внутрішньом`язово цих засобів супроводжується стійким
скороченням міометрія. У результаті судини механічно стискаються і
кровотеча припиняється. Подібним чином у післяпологовому періоді
діє також окситоцин.
Показання до застосування препаратів, які підвищують тонус міометрія:
420
– післяпологові кровотечі, атонія матки, уповільнена інволюція
матки після пологів і аборту, кровотеча після ручного відокремлення
посліду;
– стани після кесарева розтину;
– дисфункціональні маткові кровотечі при міомах матки,
кров`янисті виділення при запальних процесах;
– ерготамін ефективний при мігрені (зменшує імпульсацію судин
мозку).
Вибір препарату залежить від об`єму кровотечі: при масивних –
показані препарати маткових ріжків, у легких випадках обмежуються
призначенням рослинних засобів.
Застосування препаратів маткових ріжків може супроводжуватися побічними ефектами: нудотою, блюванням, діареєю, головним болем. При гострому отруєнні спостерігаються рухове збудження, судоми, нудота, блювання, діарея, болі в епігастральній ділянці, тахікардія,
порушення чутливості. Тривале застосування алкалоїдів маткових ріжків може супроводжуватися розвитком хронічного отруєння – ерготизму. Раніше ерготизм був частим явищем у зв`язку із вживанням у
їжу борошна, виготовленого із зерна, ураженого матковими ріжками.
Ерготизм існує у двох формах. Гангренозна форма зумовлена спазмом
периферичних судин, який супроводжується розвитком некрозу кінцівок. Судомна форма зумовлена впливом препаратів на центральну
нервову систему.
ЗАСОБИ, ЯКІ ЗМЕНШУЮТЬ ТОНУС ШИЙКИ
МАТКИ
До засобів, які сприяють пологовій діяльності, належать препарати, які зменшують тонус шийки матки: засоби групи атропіну, ношпа, простагландини (динопрост, динопростон). У випадках
ригідності шийки матки можна скористатися введенням лідази –
препарату, який містить гіалуронідазу (руйнує гіалуронову кислоту).
421
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА КРОВОТВОРЕННЯ
Препарати, які нормалізують кровотворення, поділяють на такі
групи.
І Засоби, що впливають на еритропоез.
1 Препарати, які стимулюють еритропоез.
1.1 Препарати для лікування гіпохромних анемій:
– препарати заліза – заліза закисного сульфат, заліза закисного лактат, ферум лек; комбіновані препарати заліза: ферковен (заліза сахарат, кобальту глюконат і розчин вуглеводів), фероплекс (заліза сульфат і аскорбінова кислота), ферамід
(комплексна сполука заліза з нікотинамідом), тардиферон (заліза
сульфат, аскорбінова кислота, фермент мукопротеаза), гемостимулін (заліза лактат і міді сульфат) та ін.;
– препарати кобальту – коамід;
– препарати еритропоетину людини – епоетин альфа (епрекс), епоетин бета (рекормон);
– комбіновані препарати – тардиферон, ферковен, фероплекс.
1.2 Препарати для лікування гіперхромних анемій – ціанокобаламін, кислота фолієва.
1.3 Фітотерапевтичні лікарські засоби та лікарські засоби тваринного походження, що використовують при анемічних станах.
І.2. Засоби, які пригнічують еритропоез, – розчин натрію фосфату, мічений ізотопом фосфору 3 2 Р.
ІІ Засоби, що впливають на лейкопоез:
1 Засоби, які стимулюють лейкопоез, – натрію нуклеїнат, пентоксил,
метилурацил,
лейкоген,
молграмостим,
філграстим.
2 Засоби, які пригнічують лейкопоез:
2.1 Препарати, які пригнічують лейкоцити в інтерфазі (інтерфазні
препарати):
– алкілувальні засоби – циклофосфан, тіофосфамід, мієлосан;
– антиметаболіти – метотрексат, меркаптопурин;
– антибіотики з протипухлинною активністю – рубоміцин;
– глюкокортикоїдні засоби – преднізолон, дексаметазон;
422
– ферментні препарати – L-аспарагіназа;
– цитокіни – інтерферон α .
2.2 Препарати, які пригнічують мітоз лейкоцитів (антимітотичні
препарати):
– рослинні засоби – вінкристин, вінбластин (розевін).
ЗАСОБИ, ЯКІ ВПЛИВАЮТЬ НА ЕРИТРОПОЕЗ
Для нормального еритропоезу необхідні перш за все іони заліза,
вітаміни В12 і фолієва кислота. Їх дефіцит супроводжується розвитком
анемії. Еритропоез стимулює гормон еритропоетин, який утворюється
у перитубулярних інтерстиціальних клітинах нирок (90 %) і в печінці
(10 %). Еритропоетин стимулює проліферацію і диференціювання червоних кров`яних клітин.
Препарати, які стимулюють еритропоез
Препарати для лікування гіпохромних анемій
Основною причиною розвитку гіпохромної анемії є недостатня
продукція гемоглобіну еритробластами кісткового мозку у зв`язку із
дефіцитом заліза. Дефіцит заліза зумовлений найчастіше його недостатнім надходженням з їжею; порушенням всмоктування; посиленою
втратою (при кровотечах); підвищеною потребою організму (під час
вагітності, лактації, перебування у високогірних районах); порушенням механізмів транспорту, депонування й утилізації.
У зв`язку з цим основними засобами лікування гіпохромних анемій є препарати заліза. Добова потреба заліза для дорослої людини в
середньому дорівнює 0,2 мг/кг ( з урахуванням того, що у шлунковокишковому тракті всмоктується лише 10 % заліза). Потреба втричі
вища у дітей молодшого віку і в 5 разів – у дітей грудного віку. Близько 70 % заліза в організмі (3–4 г) входить до складу гемоглобіну, 10–
20 % депоновано у вигляді феритину і гемосидерину, 10 % входить до
складу м`язового білка міоглобіну, приблизно 10 % – до складу дихальних та інших ферментів.
Із шлунково-кишкового тракту всмоктується тільки іонізоване залізо, краще за все у вигляді двовалентного іона. Соляна кислота в
шлунку перетворює молекулярне залізо в іонізоване. Аскорбінова кислота необхідна для відновлення тривалентного заліза їжі у двовалентне. Всмоктування заліза відбувається головним чином у тонкому ки423
шечнику за рахунок активного транспортування. Апоферитин слизової оболонки кишечнику зв`язується з іонами заліза, утворюючи феритин. Після надходження іонів заліза у кров вони взаємодіють з β1гло-буліном трансферином. Ця транспортна форма постачає залізо до
різних тканин, у тому числі до кісткового мозку, де залізо вивільняється і переходить у структуру гемоглобіну. Надлишок заліза депонується в організмі у вигляді феритину або гемосидерину. Виводиться
залізо через кишечник при десквамації епітелію слизової оболонки, з
жовчю, а також із сечею і потом.
При залізодефіцитних гіпохромних анеміях препарати заліза призначають в основному перорально. Призначають препарати за 1,5 години до їди або через 2 години після їди. Застосовують препарати заліза у вигляді таблеток із спеціальним покриттям або в капсулах, щоб
попередити контакт заліза з порожниною рота. Це пов`язано з тим, що
при взаємодії заліза із сірководнем (утворюється при карієсі зубів та
інших захворюваннях порожнини рота) утворюється сульфід заліза,
який забарвлює зуби у чорний колір. Терапія препаратами заліза може
супроводжуватися запорами, оскільки залізо зв`язує сірководень кишечнику, який є його фізіологічним стимулятором.
Останнім часом часто призначають комбіновані препарати, які
містять не лише залізо, а й ряд вітамінів (аскорбінову кислоту, вітаміни групи В та ін.) і мікроелементів. Такими препаратами є фероплекс, ферамід, глобірон, феропол, гемофер та ін. Існують препарати заліза пролонгованої дії (наприклад, фероградумет).
Лікування гіпохромної анемії триває 3–6 місяців, перші ознаки
поліпшення стану спостерігаються через 5–7 днів. За відсутності терапевтичного ефекту переходять на парентеральне введення препаратів
(ферковен, ферум-лек, жектофер).
Парентеральне введення препаратів заліза необхідно проводити в
умовах стаціонара, оскільки воно часто супроводжується побічними
реакціями: почервонінням шкіри обличчя і шиї, болями у попереку і
суглобах, відчуттям здавлювання у грудях, тахікардією, болями по
ходу вен, нудотою і блюванням, алергічними реакціями. Ці явища
усуваються введенням аналгетиків і атропіну сульфату.
Для лікування гіпохромної анемії застосовують також препарати
кобальту, наприклад, коамід (комплекс сполук кобальту з амідом
нікотинової кислоти). Кобальт стимулює еритропоез і сприяє засвоєнню заліза. Вводять коамід підшкірно.
424
Останнім часом у клінічній практиці використовують людський
рекомбінантний еритропоетин у вигляді препаратів епоетин альфа
(епоген, епрекс) і епоетин бета (рекормон). Препарати дозують в одиницях дії. Вводять підшкірно або внутрішньовенно тричі на
тиждень. Призначають препарати при анеміях, що супроводжують
хронічні захворювання нирок, при ревматоїдному артриті, гіпо- та апластичній анеміях, злоякісних захворюваннях кісткового мозку, під
час лікування СНІДу і анемій у недоношених дітей. Терапія препаратами рекомбінантного еритропоетину може супроводжуватися артралгіями, головним болем, гіперкаліємією. Лікувальний ефект розвивається через 2 тижні, нормалізація кровотворення виявляється через 8–
12 тижнів.
Препарати, які застосовують при гіперхромних анеміях
Відкриття патогенезу мегалобластичної анемії дало можливість
лікувати це захворювання. Суть патології полягає у порушенні нуклеїнового обміну в еритроцитах, у результаті чого еритропоез відбувається за мегалобластичним типом: еритробласт → гіперхромний мегалобласт → мегалоцит. Для мегалоцитів характерні високий вміст заліза і різко знижена здатність переносити кисень. Таке порушення еритропоезу зумовлене дефіцитом вітаміну В12 (ціанокобаламіну) і рідше
фолієвої кислоти, які необхідні для проліферації та дозрівання еритроїдних клітин. Порушуються синтез ДНК і поділ еритроїдних клітин,
але функціонування РНК та синтез білків і гемоглобіну в них продовжуються. Клітини ростуть, але своєчасно не діляться. Анемія такого
типу може бути наслідком первинної втрати «внутрішнього» фактора
Касла слизової оболонки шлунка (хвороба Аддісона-Бірмера), тотальної резекції шлунка з приводу раку або виразкової хвороби, атрофічних процесів у слизовій оболонці шлунка і дванадцятипалої кишки,
зараження широким ціп`яком, харчування виключно рослинною їжею.
Порушення нуклеїнового обміну з розвитком анемії даного типу можливе внаслідок застосування цитостатиків. У нормі фактор Касла секретується слизовою оболонкою шлунка і забезпечує всмоктування ціанокобаламіну в тонкій кишці. При вищеназваних станах або відсутній «внутрішній» фактор Касла, або ж пошкоджені механізми транспорту ціанокобаламіну (наприклад, при інвазії широким ціп`яком слизова оболонка тонкої кишки запалена). Таким чином, розвивається
дефіцит ціанокобаламіну і порушується еритропоез. Таким хворим
призначають вітамін В 1 2 , який уводять внутрішньом`язово щодня
425
або через день. Еритропоез починає реагувати впродовж 2–3 діб. Характер еритроцитів і вміст у них гемоглобіну нормалізуються через 1–
2 місяці, зникають неврологічні порушення й ураження слизової оболонки язика.
Фолієва кислота (ві тамін В с ) виконує важливу роль у процесах синтезу білків, основ нуклеїнових кислот і макроергів. Тому при
дефіциті фолієвої кислоти в першу чергу страждають поділ та дозрівання клітин системи кровотворення і розвивається макроцитарна
анемія. Еритробласт перетворюється на гіперхромний макронормобласт, з якого утворюється макроцит. Фолієву кислоту призначають
при аліментарній і медикаментозній (розвивається при терапії дифеніном, фенобарбіталом та іншими протисудомними препаратами, ізоніазидом, застосуванні гормональних контрацептивів та ін.) макроцитарних анеміях, при спру, анемії вагітних. Під час лікування злоякісної
анемії фолієва кислота нормалізує лише картину крові, а патологічні
зміни з боку нервової системи та слизових оболонок усуваються лише
її комбінацією з ціанокобаламіном. Призначають фолієву кислоту всередину. В деяких випадках вона може стати причиною алергічних
реакцій.
Фітотерапевтичні лікарські засоби та засоби
тваринного походження, які використовують
при анемічних станах
Для лікування анемій широко використовують фітопрепарати, які
містять різноманітну кількість мікроелементів, вітамінів, антиоксидантів та інших біологічно активних речовин. Препарати підвищують
стійкість до несприятливих впливів, покращують загальне самопочуття, стимулюють імунітет і гемопоез.
До таких препаратів належать плоди суниці лісової, які містять
аскорбінову і фолієву кислоти, пектин, цукри, солі заліза, кобальту,
кальцію, мангану, фосфору та ін.
Плоди та насіння смородини чорної містять кислоту аскорбінову,
рутин, тіамін, каротин, пектини, цукри, органічні кислоти, калій, залізо та ін.
Плоди шипшини містять кислоту аскорбінову, рутин, рибофлавін,
філохінон, токоферол, органічні кислоти, пектини, цукри, флавінові
глікозиди, солі заліза, мангану, магнію та ін. Застосовують плоди шипшини головним чином у вигляді настою 1:20 або сиропу.
426
Засоби, які пригнічують еритропоез
Засоби, що пригнічують еритропоез, призначають для лікування
поліцитемії. Одним із таких препаратів є розчин натрію фосфату,
мічений 3 2 Р. Застосування його приводить до зменшення кількості
еритроцитів і тромбоцитів. Вводять препарат всередину і внутрішньовенно. Дозують у мілікюрі.
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЛЕЙКОПОЕЗ
Засоби, які стимулюють лейкопоез
Пошкоджувати білий кров`яний росток можуть різноманітні отрути, лікарські речовини, радіоактивне опромінення. У результаті розвиваються лейкопенія та агранулоцитоз. Для корекції такого порушення використовують стимулятори лейкопоезу: натрію нуклеїнат, пентоксил, метилурацил, лейкоген; а також молграмостим і філграстим – рекомбінантні людські колонієстимулювальні фактори, які одержують шляхом генної інженерії.
Натрію нуклеїнат – натрієва сіль нуклеїнової кислоти, джерелом якої є дріжджі. Застосовують препарат для стимуляції синтезу
лейкоцитів. Вводять всередину і внутрішньом`язово.
Пентоксил є синтетичним засобом, похідним піримідину. Препарат стимулює лейкопоез, прискорює загоювання ран, виявляючи
протизапальну дію. Призначають всередину 3–4 рази на день.
Метилурацил – синтетичний засіб, який стимулює синтез піримідинових основ, посилює лейкопоез, прискорює загоювання ран,
стимулює імунну систему (синтез антитіл і продукцію інтерферону),
виявляє протизапальну дію. Призначають препарат всередину і місцево у вигляді мазей. Призначають метилурацил при лейкопеніях і агранулоцитозі, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, ранах, опіках, переломах кінцівок, хронічному панкреатиті.
Лейкоген призначають при лейкопеніях та агранулоцитозі. Препарат потенціює дію інших стимуляторів лейкопоезу. Призначають
його всередину.
Останнім часом у клінічну практику впровадили фактори росту,
які регулюють лейкопоез. Методом генної інженерії створили рекомбінантний людський гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор. Відповідний препарат отримав назву молграмостим (лейком акс). Це глікопротеїд, який стимулює функцію гра427
нулоцитів і моноцитів. Ці клітини здійснюють фагоцитоз, стимулюють імунні процеси, секретують біологічно активні сполуки, які регулюють продукцію цитокінів. Препарат підвищує захисну здатність
організму проти бактерій, грибів, паразитів і пухлин. Вводять молграмостим внутрішньовенно при пригніченні лейкопоезу, апластичній
анемії, пересадженні кісткового мозку, у комплексній терапії СНІДу.
Терапія молграмостимом може супроводжуватися такими побічними
ефектами, як нудота, блювання, діарея, гіпертермія, шкірні висипання,
м`язові болі.
Філграстим – рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор. За хімічною будовою це також глікопротеїд. Препарат стимулює проліферацію і диференціювання попередників гранулоцитів та підвищує їх активність. Застосовують за тими самими показаннями, що й молграмостим. Вводять філграстим
внутрішньовенно і підшкірно. Побічні ефекти (болі в кістках, алергічні реакції, порушення функції печінки) спостерігаються рідко.
Особливості фармакодинаміки і фармакокінетики протилейкозних препаратів, показання до застосування, побічні ефекти та ускладнення будуть описані у розділі «Протипухлинні засоби».
ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА ЗГОРТАННЯ КРОВІ
В організмі у динамічній рівновазі є дві системи: одна з них
сприяє згортанню крові, а інша – запобігає. Система згортання крові
складається із тромбоцитів і пластичних факторів, які містяться в них,
а також із плазмових білків, що синтезуються в печінці (протромбіну,
проконвертину, фібриногену та ін.). Система, яка попереджає згортання крові, представлена протеолітичним ферментом фібринолізином
(плазміном), його попередником профібринолізином (плазміногеном),
білками плазми крові (антитромбін ІІІ та ін.), що гальмують процес
утворення фібрину, а також речовинами, які продукуються або фіксуються на ендотелії судин (простациклін, гепарин та ін.).
При порушенні рівноваги між цими двома системами можуть розвинутися або підвищена кровоточивість, або посилене тромбоутворення. Іноді спостерігається поєднання обох явищ: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (синдром ДВС). Усі названі
428
стани потребують корекції шляхом призначення лікарських препаратів.
Засоби, які впливають на тромбоутворення, поділяють на такі
групи.
І Препарати, які застосовують для профілактики і лікування тромбозу.
1 Засоби, що зменшують згортання крові (антикоагулянти):
а) антикоагулянти прямої дії;
б) антикоагулянти непрямої дії.
2 Засоби, які активують фібриноліз (фібринолітики, тромболітики).
3 Засоби, що зменшують агрегацію тромбоцитів (антиагреганти).
ІІ Препарати, які сприяють припиненню кровотеч (гемостатики).
1 Засоби, які підвищують згортання крові (прокоагулянти).
2 Засоби, що пригнічують фібриноліз (антифібринолітики).
3 Засоби, які сприяють агрегації (адгезії) тромбоцитів.
ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ
І ЛІКУВАННЯ ТРОМБОЗІВ
Засоби, які зменшують згортання крові
(антикоагулянти)
Гемокоагуляція – це упорядкована система ферментативних реакцій, у якій беруть участь численні фактори згортання. Кінцевим результатом цих реакцій є утворення із тромбопластину тромбіну, під
дією якого у місці пошкодження судини фібриноген перетворюється у
нерозчинні нитки фібрину. На цих нитках фіксуються формені елементи крові й утворюється тромб.
Залежно від механізму та умов дії розрізняють дві групи антикоагулянтів:
– антикоагулянти прямої дії (засоби, які інактивують той чи інший фактор згортання безпосередньо у крові): гепарин, фраксипарин, еноксапарин, лепірудин, гірудин, натрію цитрат;
– антикоагулянти непрямої дії (засоби, які пригнічують у печінці синтез факторів згортання крові – протромбіну та ін.): неодикумарин, синкумар, варфарин, фенілін.
429
Антикоагулянти прямої дії
Гепарин – природний антикоагулянт, який синтезується тучними
клітинами організму (у сполучній тканині) і базофільними лейкоцитами. Особливо велика кількість гепарину міститься у печінці та легенях. Гепарин – це кислий мукополісахарид із молекулярною масою
15 000–20 000 дальтон, молекула гепарину містить залишки сірчаної
кислоти, завдяки яким має виражену кислотність і у розчині несе на
собі виражений негативний заряд. Одержують гепарин із легенів і печінки великої рогатої худоби і свиней. Щоб одержати 1 кг гепарину,
необхідно переробити 10 т легенів великої рогатої худоби. Для визначення активності гепарину проводять біологічну стандартизацію: 1 мг
препарату повинен містити 130 ОД.
Негативно заряджені ділянки гепарину взаємодіють із позитивно
зарядженими аміногрупами молекули антитромбіну ІІІ, активуючи
його. Активований антитромбін ІІІ взаємодіє з активними центрами
серинових протеаз (ІІа, ІХа, Ха, ХІа, ХІІа, ХІІІа фактори), пригнічує їх
активність, порушує перехід протромбіну у тромбін й інактивує тромбін (ІІа).
Крім того, гепарин підвищує активність фібринолітичної системи
за рахунок утворення комплексу з антиплазміном. Нарешті, гепарин
фіксується на поверхні ендотеліальних клітин і клітин крові, створюючи на їх мембранах концентрацію, в 100 разів більшу, ніж у плазмі
крові, і негативно заряджаючи поверхню ендотелію і тромбоцитів, тим
самим запобігаючи їх адгезії та агрегації та вивільненню факторів агрегації. Таким чином, гепарин є не лише потужним антикоагулянтом,
але й одночасно виявляє фібринолітичні та антиагрегантні властивості. Гепарин активний як in vivo, так і in vitro.
Серед інших ефектів гепарину потрібно відзначити протиалергічний. Гепарин порушує кооперацію Т- і В-лімфоцитів, утворення імуноглобулінів, зв`язує гістамін і активує гістаміназу. Гепарин підвищує
легеневу вентиляцію, коронарний кровотік, пригнічує систему комплементу і надмірний синтез альдостерону, активує ліпопротеїнліпазу,
зменшуючи рівень холестерину і β-ліпопротеїдів крові.
Вводять гепарин внутрішньовенно, внутрішньом`язово, підшкірно, інгаляційно, ендолюмбально і за допомогою електрофорезу, зовнішньо у вигляді мазей та гелю. При введенні у вену антикоагулювальний ефект розвивається відразу і триває 4–6 годин. При внутрішньом`язовому введенні ефект розвивається через 15–30 хвилин і триває 6–8 годин. При введенні підшкірно антикоагулянтна дія почина430
ється через 40–60 хвилин і продовжується до 12 годин. Максимальний
ефект при інгаляційному введенні розвивається через 18–20 годин,
триває до 2 тижнів. Середня терапевтична доза гепарину при внутрішньовенному введенні у невідкладних випадках (гострий період інфаркту міокарда) становить 15–20 тисяч ОД, у критичних ситуаціях
(тромбоемболія легеневої артерії) досягає 40–60 тисяч ОД, після чого
переходять на внутрішньом`язове і підшкірне введення по 5–10 тисяч
ОД кожні 4 години. Відміняють гепарин, поступово зменшуючи дозу.
Це попереджує реакцію «віддачі» у вигляді гіперкоагуляції після відміни препарату. Випускаються препарати гепарину у вигляді мазей та
гелю (препарат «Ліотон»).
Показання до застосування гепарину:
– тромбоз коронарних судин при інфаркті міокарда;
– тромбоемболія легеневих і мозкових судин;
– тромбофлебіти;
– профілактика тромбоемболій під час операцій та у післяопераційному періоді у хворих з емболіями в анамнезі;
– великі за обсягом ортопедичні операції та операції на серці й
судинах;
– попередження згортання крові в апаратах штучного кровообігу;
– тромбофлебіти поверхневих вен нижніх кінцівок (частіше у вигляді мазі);
– захворювання з підвищеним ризиком тромбоутворення (миготлива аритмія, ендоартеріїти, гострі нефрити);
– лікування ревматизму і бронхіальної астми.
Високомолекулярний гепарин не проходить через плаценту і не
виділяється з молоком матері. Тому у разі необхідності призначення
вагітним та матерям, які годують, він є препаратом вибору.
Ускладнення терапії гепарином
1 Основне ускладнення при застосуванні гепарину – кровотечі,
зумовлені передозуванням або підвищеною чутливістю до гепарину.
Для усунення надмірного ефекту гепарину використовують його антагоніст – протаміну сульфат, який вводять внутрішньовенно повільно,
враховуючи, що 1 мг протаміну сульфату здатний нейтралізувати 85–
100 ОД гепарину. Дія антидоту починається відразу і триває 2 години.
2 Тромбоцитопенії можуть бути двох типів. На 2–4-й день від початку лікування може з`явитися помірна тромбоцитопенія, яка не є
небезпечною і зникає у процесі подальшого лікування. Але якщо тро431
мбоцитопенія розвивається на 6–12-й день, то вона становить велику
небезпеку для життя хворого. Механізм її розвитку пов`язаний з утворенням антитіл (імуноглобулінів G і М), які спричиняють агрегацію
тромбоцитів. Розвивається гепариніндукований тромбоз (синдром білого згустка), який може стати причиною емболій.
3 Диспептичні розлади.
4 Алергічні реакції.
5 Остеопороз і кальцифікація м`яких тканин. Дане ускладнення
розвивається при тривалому застосуванні гепарину і зумовлене тим,
що кальцій зв`язується гепарином і жирними кислотами, які утворюються в результаті підвищення активності ліпопротеїнової ліпази і
паратгормону.
6 Алопеція (локальне випадання волосся), побіління волосся.
7 Ретромбози при раптовій відміні гепарину. Доцільно відміняти
гепарин під прикриттям антикоагулянтами непрямої дії, поступово
зменшуючи дозу гепарину і збільшуючи проміжки між його введеннями.
Останнім часом створена нова група антикоагулянтів – гепарини
другого покоління. Це препарати низькомолекулярного і фракціонованого гепарину з середньою молекулярною масою 2 500–8 000 дальтон: логіпарин, фраксипарин, далтепарин. Їх виробляють методом ферментативної деполімеризації високомолекулярного гепарину
за допомогою бактеріальної гепаринази. Ці препарати відрізняються
від гепарину не лише меншою молекулярною масою, а й фармакокінетичними та фармакодинамічними ефектами. Низькомолекулярні гепарини не змінюють час зсідання крові (не зв`язують ІІа фактор – протромбін). Механізм їх дії пов`язаний із тим, що препарати посилюють
пригнічувальну дію антитромбіну ІІІ на фактор зсідання крові Ха,
який необхідний для перетворення протромбіну в тромбін. Їх терапевтичний ефект більш виражений, ніж у високомолекулярного гепарину.
Це зумовлено тим, що основний вплив низькомолекулярних гепаринів
спрямований на обмеження агрегації та адгезії тромбоцитів. Біодоступність низькомолекулярних форм гепарину у тричі вища. Ці форми
гепарину перебувають в організмі довше, тому при підшкірному введенні їх призначають 1–2 рази на добу. При призначенні низькомолекулярних гепаринів рідко виникають кровотечі, тромбоцитопенія (на
них майже не виробляються антитіла).
Антагоністом низькомолекулярних гепаринів також є протаміну
сульфат.
432
Секрет медичних п`явок містить гірудин, який також є антикоагулянтом прямої дії. Це поліпептид із 65 залишків амінокислот, який
інактивує тромбін. Створений рекомбінантний аналог гірудину – лепірудин, який застосовують у медицині. Препарат уводять внутрішньовенно. Тривалість дії у препарату коротка, період напіввиведення –
1,3 години. Механізм дії пов`язаний зі здатністю гірудину інактивувати тромбін. Препарат може спричиняти кровотечу. Антидотів гірудину не існує. Останніми роками синтезовані похідні гірудину – бівалірудин і низькомолекулярні препарати мелагатран і ксимелагатран. Мелагатран уводять підшкірно, а ксимелагатран – усередину.
Препарати мають більшу широту терапевтичної дії.
До антикоагулянтів прямої дії належить і натрію цитрат. Механізм його антикоагулянтної дії зумовлений взаємодією з іонами кальцію, що необхідні для перетворення протромбіну в тромбін; 4–5 %
розчин цитрату натрію використовують для консервування донорської
крові.
Антикоагулянти непрямої дії
Ця група об`єднує синтетичні препарати, які практично не впливають на зсідання крові при безпосередній взаємодії з нею. Препарати
пригнічують біосинтез вітамін-К-залежних факторів згортання крові у
печінці. Ефект їх виявляється після деякого латентного періоду, індивідуального для кожного препарату.
Історія відкриття антикоагулянтів пов`язана з епідемією страшного захворювання серед великої рогатої худоби, яка була у 1922–
1924 роках у США і Канаді. Це захворювання закінчувалося загибеллю тварин. У процесі дослідження було встановлено, що цих тварин
годували недоброякісною солодкою конюшиною. Професор Карл Пауль Лінк виділив із цієї рослини речовину, при введенні якої в експериментальних тварин розвивалося аналогічне захворювання. Речовину
назвали дикумарин. З`ясували, що конюшина уражалася особливим
видом пліснявого грибка, який перетворював кумарин конюшини у
дикумарин. На основі дослідів професор Лінк запропонував використовувати цю речовину для лікування захворювань, які супроводжуються підвищеним зсіданням крові. Дикумарин останнім часом через
високу токсичність практично не застосовують. Практичного застосування набув його аналог – неодикумарин. Цей препарат за хімічною
структурою подібний до вітаміну К і є його структурним антагоністом. Принцип його дії полягає в тому, що він блокує фермент епокси433
дредуктазу, яка перетворює епоксидну форму вітаміну К1 у хінонову,
порушуючи тим самим утворення активної форми вітаміну К. У результаті порушується синтез протромбіну (фактор ІІ), проконвертину
(фактор VII), антигемофільного глобуліну В (фактор ІХ) і тромбопластину (фактор Х), які необхідні для утворення тромбу.
Неодикумарин також пригнічує активність фактора, який підтримує еластичність судинної стінки. Тому при тривалому застосуванні
препарату підвищуються ламкість і проникність капілярів.
Препарат виявляє антикоагулянтну активність тільки in vivo. Призначають неодикумарин всередину 3–4 рази на день. Він добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Антикоагуляційний ефект розвивається через 2–3 години і досягає максимуму лише через 12–24 години, оскільки у крові продовжують функціонувати раніше синтезовані фактори зсідання. Неодикумарин призначають так, щоб протромбіновий час подовжився у 1,5–2 рази вище норми. Після відміни ефект
неодикумарину зберігається впродовж 1,5–2 днів. Препарат легко
проникає через плаценту. Препарат кумулює в організмі.
Показання до застосування неодикумарину:
– профілактика і лікування венозних тромбів, тромбофлебітів,
тромбоемболічних ускладнень при інфаркті міокарда, емболічних інсультах (але не геморагічних!);
– для попередження тромбоутворення у післяопераційному періоді;
– профілактика тромбозів і тромбоемболій при ревматичних
ураженнях серця;
– для профілактики тромбозів після пластики судин, клапанів
серця;
– при відміні антикоагулянтів прямої дії.
Побічні ефекти неодикумарину такі.
1 Геморагії внаслідок пригнічення утворення тромбів і підвищення проникності судинної стінки. При появі кровоточивості необхідно
відмінити неодикумарин і негайно почати вводити вітамін К або вікасол, призначити вітаміни Р і С, переливання крові.
2 «Кумаринові» некрози м`яких тканин (сідниць, грудних залоз,
щік, статевого члена) в результаті тромбозу капілярів і дрібних венул
з`являються на 4–10-й день, частіше у жінок.
3 Тромбози при раптовій відміні препарату.
4 Диспептичні розлади.
5 Алергічні реакції.
434
6 Токсичні ураження печінки та нирок.
7 Застосування препарату в першій половині вагітності є причиною порушень розвитку скелета, а наприкінці вагітності – геморагій у
плода.
Подібні до неодикумарину такі препарати, як варфарин (кумадин), синкумар, фені лін. Основна відмінність їх полягає в тому,
що антикоагуляційний ефект при їх використанні розвивається пізніше (через 24–72 години) і триває довше (2–4 дні). При застосуванні
феніліну долоні і сеча можуть забарвлюватися у червоно-оранжевий
колір. Антагоністом антикоагулянтів непрямої дії є вітамін К1 або синтетичний препарат вікасол.
ЗАСОБИ, ЩО АКТИВУЮТЬ ФІБРИНОЛІЗ
До активаторів фібринолітичної системи належать такі препарати,
як фібринолізин, стрептокіназа, стрептодеказа, аністреплаза, урокіназа, альтеплаза (актилізе), стафілокіназа.
Фібринолітична система запобігає внутрішньосудинній коагуляції
крові, обмежує тромбоутворення і відновлює прохідність судини після
того, як кровотеча припинилася. Основною ланкою цієї системи є
профібринолізин, який під впливом активаторів перетворюється у фібринолізин. Протеолітична дія фібринолізину виявляється лізисом
«свіжих» (до ретракції) ниток фібрину до розчинних фрагментів.
Препарат фібринолізин (плазмін) є протеолітичним ферментом, який утворюється при активації трипсином профібринолізину
(плазміногену), який міститься у крові людини. Під дією препарату
відбувається лише поверхневий лізис тромбу (переважно у венах),
оскільки фібринолізин швидко нейтралізується під впливом антифібринолізином (антиплазміном), який у надлишку циркулює у крові.
Даний ефект спостерігається як in vivo, так і in vitro. Фібринолізин
вводять внутрішньовенно краплинно, попередньо розчинивши його у
стерильному ізотонічному розчині хлориду натрію або 5 % розчині
глюкози із розрахунку 100–160 ОД фібринолізину на 1 мл розчину.
Розчин готують ex tempore, до розчину додають гепарин із розрахунку
1 ОД гепарину на 2 ОД фібринолізину. Курс лікування може тривати
10–14 днів.
Показаннями до застосування фібринолізину є артеріальні тромбози периферичних судин, інфаркт міокарда, ішемічні інсульти (пре435
парат застосовують впродовж перших діб), а також тромбози периферичних вен (препарат ефективний упродовж перших 5–7 діб).
Терапія фібринолізином може супроводжуватися появою геморагій. Це ускладнення частіше за все усувають введенням протаміну сульфату. Іноді застосовують амінокапронову кислоту, а у тяжких випадках уводять плазму або свіжу кров. Оскільки фібринолізин є препаратом білкової природи, то його введення можуть супроводжуватися
появою алергічних реакцій.
Одним із найпоширеніших у практиці фібринолітичних препаратів є стрептокіназа. Цей ферментний препарат отримують із культури β-гемолітичного стрептокока групи С. Стрептокіназа – фібринолітик непрямої дії. Препарат стимулює перетворення профібринолізину крові у фібринолізин. Стрептокіназа здатна проникати всередину
тромбу й активувати у ньому фібриноліз, чим відрізняється від фібринолізину. Вводять стрептокіназу внутрішньовенно і внутрішньоартеріально упродовж 16–18 годин. Дія препарату починається через 30–
60 хвилин. Курс лікування триває 4–6 днів.
Показання до застосування стрептокінази:
– емболія легеневої артерії та її гілок, тромбоз і емболія периферичних артерій;
– тромбоз поверхневих та глибоких вен;
– гострий період інфаркту міокарда (перші 8 годин), тромбоз судин сітківки ока.
Із побічних ефектів можуть спостерігатися геморагії, гемоліз еритроцитів, нефротоксичність; алергічні реакції, які можуть розвиватися
навіть при першому введенні стрептокінази (в організмі більшості
людей є антитіла до стрептококів і продуктів їх життєдіяльності).
Стрептодеказа – це пролонгований препарат стрептокінази,
яка нанесена на водорозчинний полісахаридний комплекс. Тривалість
дії стрептодекази – 48–72 години. Препарат вводять внутрішньовенно
струминно.
Останнім часом створений ще один препарат стрептокінази – аністреплаза (еміназа). Це комплекс стрептокінази з модифікованим
профібринолізином. В організмі профібринолізин перетворюється у
фібринолізин. Препарат вводять внутрішньовенно. Період напіввиведення препарату 70–120 хвилин. Препарат може викликати такі побічні ефекти, як кровотечі, алергічні реакції, транзиторну гіпотензію.
Урокіназа – препарат, який раніше отримували із сечі, а тепер
отримують шляхом генної інженерії або із культури ембріональних
436
клітин нирок людини. Фібринолітична дія розвивається швидше, ніж
при застосуванні стрептокінази. Фібриноліз відбувається всередині
тромбу і на його поверхні. Урокіназа не виявляє виражених антигенних властивостей, у зв`язку з чим при її повторному введенні нижчий
ризик розвитку алергічних реакцій.
Актилізе (алтеплаза) – фібринолітичний засіб, отриманий за
методом генної інженерії. Препарат сприяє перетворенню профібринолізину, зв`язаного з фібрином тромбу, у фібринолізин. Його дія
проявляється в ділянці тромбу і при цьому на активацію профібринолізину в плазмі крові він впливає несуттєво. Препарат має високу ефективність, сприяє реканалізації тромбованих судин. Період напіввиведення 5 хвилин. Уводять препарат внутрішньовенно і внутрішньоартеріально. Антигенності препарат не проявляє. Вартість аністреплази,
урокінази і алтеплази дуже висока.
Також зараз виділений препарат із стафілококу – стафілокіназа та
його рекомбінантні аналоги, що проявляють високу активність по відношенню до фібрину. Створений рекомбінантний препарат, аналог
природного тканинного активатора профібринолізину – тенектеплаза.
Період його напіввиведення становить 20 хвилин. Із отрути змій виділена алфімепраза, яка проявляє пряму фібринолітичну активність.
ЗАСОБИ, ЩО ПРИГНІЧУЮТЬ АГРЕГАЦІЮ
ТРОМБОЦИТІВ (АНТИАГРЕГАНТИ)
Агрегація тромбоцитів значною мірою залежить від співвідношення тромбоксану і простацикліну. Обидві сполуки утворюються з
арахідонової кислоти. Тромбоксан А2 спричиняє вазоконстрикцію і
підвищує агрегацію тромбоцитів. Цим процесам сприяють колаген
судинної стінки, тромбін, АДФ, серотонін, простагландин Е2, катехоламіни. Простациклін (простагландин І2) виконує протилежну роль:
він попереджує агрегацію тромбоцитів і спричиняє вазодилятацію. У
великих концентраціях простациклін також пригнічує адгезію (прилипання) тромбоцитів до стінки судин. Синтезується простациклін в ендотелії судин. Крім простацикліну, агрегацію пригнічують простагландини Е1 і D, окис азоту (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагоністи
серотоніну.
Процес формування білого тромбу типовий для артерій з відносно
високим артеріальним тиском, у той час як для вен типовим є утво437
рення червоних тромбів. У клінічній практиці важливе значення надається засобам, які пригнічують агрегацію тромбоцитів.
Застосування антиагрегантів ефективне у плані профілактики
тромбозу, оскільки на певній стадії досить швидко зворотна агрегація
тромбоцитів переходить у незворотну з утворенням міцних зв`язків
між тромбоцитами.
Класифікація антиагрегантів:
1 Препарати, які пригнічують активність системи тромбоксанів:
ацетилсаліцилова кислота, дазоксибен, ридогрел.
2 Препарати, які підвищують активність системи простациклінів:
простациклін (епопростенол).
3 Препарати, які пригнічують зв`язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів: абциксимаб, тиклодипін (тиклід ), клопідогрел.
4 Препарати різної дії: дипіридамол, пентоксифілін (трентал).
Найбільшого поширення у практичній медицині набули аспірин
(ацетилсаліцилова кислота), антуран і пентоксифілін
(трентал).
Препарати, які пригнічують активність системи
тромбоксанів
Ефекти ацетилсаліцилової кислоти мають дозозалежний характер: у міру зростання концентрації препарату у плазмі крові виявляються спочатку антиагрегантний, а потім – жарознижувальний, аналгетичний і протизапальний ефекти.
Антиагрегантний ефект зумовлений пригніченням циклооксигенази і порушенням синтезу циклічних ендопероксидів і їх метаболітів
– тромбоксану і простацикліну. Однак циклооксигеназа тромбоцитів
більш чутлива до дії аспірину, ніж аналогічний фермент судинної стінки. Тому синтез тромбоксану пригнічується більшою мірою, ніж синтез простацикліну. Така вибірковість дії чітко виявляється при використанні препарату в малих дозах (0,05–0,125 г). Антиагрегантний
ефект зберігається впродовж кількох діб, оскільки аспірин незворотно
блокує циклооксигеназу тромбоцитів, і її активність відновлюється
лише в процесі утворення нових тромбоцитів (тривалість життя тромбоцитів – 7–10 днів). Циклооксигеназа судинної стінки відновлює
438
свою активність через кілька годин. У зв`язку з цим рівень простацикліну значно перевищує рівень тромбоксану.
Синтезований препарат нітроаспірин. Окис азоту, який вивільняється із препарату в організмі, зменшує артеріальний тиск і пригнічує агрегацію тромбоцитів. У цілому антиагрегантна дія препарату
зумовлена блокуванням циклооксигенази і продукцією оксиду азоту.
Дазоксибен вибірково блокує тромбоксансинтетазу, порушуючи
синтез тромбоксану. Препарат застосовують у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.
Препарати, які підвищують активність
простацикліну
Простациклін (епопростенол) розширює судини і пригнічує
агрегацію тромбоцитів. Оскільки препарат нестійкий, то його вводять
внутрішньоартеріально при судинних захворюваннях нижніх кінцівок.
Епопростенол поліпшує кровопостачання м`язів, зменшує ішемічні
болі і сприяє загоєнню виразок на кінцівках. Препарат також застосовують під час проведення гемодіалізу та гемосорбції для зменшення
прилипання тромбоцитів до діалізної мембрани і в апаратах екстракорпорального кровообігу.
Засоби, які пригнічують зв`язування
фібриногену з рецепторами тромбоцитів
Абциксимаб (реопро) – препарат, який незворотно блокує глікопротеїнові рецептори (GP ІІb/ІІІа) тромбоцитів, у результаті чого
порушуються процеси зв`язування фібриногену з цими рецепторами й
утворення тромбу. Також препарат виявляє антикоагуляційну активність. Уводять абциксимаб внутрішньовенно при інфаркті міокарда,
стенокардії, хірургічних втручаннях на коронарних судинах. Ефект
триває близько доби. Як побічний ефект найчастіше спостерігається
кровоточивість. Аналогічний механізм дії мають препарати ептифібатид і тирофібан. Обидва препарати мають меншу тривалість дії (2–
8 годин).
Тиклопідин блокує пуринові рецептори тромбоцитів (Р2) і перешкоджає їх активації під дією АДФ. Це робить неможливими активацію глікопротеїнових рецепторів і взаємодію тромбоцитів із фібриногеном. Антиагрегантний ефект тиклопідину вищий, ніж у аспірину.
Призначають препарат усередину під час їди двічі на добу. Ефект роз439
вивається поступово і досягає максимуму через 3–5 днів. Призначають
тиклопідин у випадках непереносимості ацетилсаліцилової кислоти
при нестійкій стенокардії для профілактики інфаркту міокарда, для
попередження ускладнень після операцій на серці і судинах. Як побічні ефекти можуть бути діарея, шкірні алергічні реакції, підвищення
рівня атерогенних ліпопротеїнів, лейкопенія.
Клопідогрел препарат подібний до тиклопідину, призначають його всередину 1 раз на день. Порівняно з попереднім препаратом він
має менше побічних ефектів, препарат не проявляє токсичної дії на
кістковий мозок.
Засоби різного типу дії
Дипіридамол – коронаролітик з антиагрегантною активністю.
Препарат пригнічує фосфодіестеразу і значно збільшує вміст у тромбоцитах цАМФ, що супроводжується зменшенням вивільнення із тромбоцитів тромбоксану А2, серотоніну і АДФ. Крім того, дипіридамол
блокує аденозиндезаміназу і сприяє накопиченню аденозину у тромбоцитах і еритроцитах. Аденозин гальмує агрегацію тромбоцитів і розширює судини. Як побічні ефекти під час застосування дипіридамолу
спостерігаються головний біль, диспептичні явища, зниження артеріального тиску, «синдром обкрадання», алергічні реакції.
Антуран є протиподагричним препаратом. Препарат пригнічує
адгезію тромбоцитів і проявляє антиагрегантну активність. Ефективність препарату невисока.
Пентоксифілін (трен тал, дартелін ) – похідний від ксантину. Препарат блокує фосфодіестеразу і сприяє накопиченню в тромбоцитах цАМФ, що супроводжується зменшенням агрегації тромбоцитів. Крім того, трентал блокує аденозинові (пуринові) рецептори.
Під впливом препарату збільшується синтез простацикліну і зменшується утворення тромбоксану А2. Препарат активує процеси гліколізу
в еритроцитах, у результаті чого збільшується рівень дифосфогліцерату і АТФ. Еластичність еритроцитів при цьому зростає, що створює
сприятливі умови для їх проходження через капіляри. Пентоксифілін
підвищує викид активатора фібринолізину, зменшує рівень фібриногену у крові, зменшує загальну в`язкість крові. Препарат виявляє помірну судинорозширювальну дію. Реологічні властивості крові від дії
тренталу в цілому поліпшуються. Дія препарату розвивається через 2–
3 години після введення. Виражений терапевтичний ефект спостері440
гається через 2–4 тижні від початку лікування. Показаний пентоксифілін при хворобі Рейно, діабетичній ангіопатії, порушеннях мозкового і
коронарного кровообігу, під час шоку. Як побічні ефекти можуть спостерігатися зниження апетиту, пронос, нудота, запаморочення, почервоніння обличчя, зниження артеріального тиску.
ЗАСОБИ, ЯКІ СПРИЯЮТЬ ПРИПИНЕННЮ
КРОВОТЕЧ (ГЕМОСТАТИКИ)
Для профілактики та лікування гострих і хронічних кровотеч застосовують препарати, які посилюють гемостаз. Порушення зсідання
крові можуть розвинутися внаслідок генетично зумовленого дефіциту
факторів зсідання (гемофілія), різкої активації процесів фібринолізу,
пригнічення адгезії та агрегації тромбоцитів, травматичних операцій
(особливо на легенях і органах малого таза), захворювань печінки, білкового голодування, шоку, променевої хвороби, інтоксикацій, впливу
ряду лікарських засобів.
Як гемостатики використовують коагулянти (прокоагулянти), інгібітори фібринолізу та засоби, які сприяють агрегації тромбоцитів.
Засоби, які підвищують згортання крові
(прокоагулянти)
До цієї групи входять такі препарати, як тромбін, губка гемостатична, фібриноген, желатин, препарати вітаміну К
(вікасол і фітоменад іон), препарати кальцію, етамзилат,
фактори згортання крові VIII i ІХ (застосовують для лікування
гемофілій А і В), лікарські рослини з кровоспинними властивостями.
Тромбін одержують із крові донорів. Це протеолітичний фермент з потужною і швидкою дією, який перетворює фібриноген у фібрин. Зрозуміло, що парентеральне введення фібрину недопустиме,
оскільки супроводжується згортанням крові у судинах і тромбозом.
Застосовують тромбін місцево, змочуючи розчином стерильні серветки, які накладають на кровоточиву поверхню під час операцій на паренхіматозних органах (частіше за все на печінці), кровотечах із кісткової тканини, ясен. Крім того, тромбін входить до складу гемостатичної губки. Іноді тромбін призначають всередину при шлункових кровотечах та інгаляційно при пошкодженнях дихальних шляхів.
441
Місцево для зупинки кровотеч використовують також губку гемостатичну (препарат із плазми крові, що також містить кальцію
хлорид і кислоту амінокапронову).
Фібриноген виділяють із донорської крові. Уводять препарат
внутрішньовенно краплинно через систему з фільтром 1 раз на добу
впродовж 2–4 годин під контролем згортання крові. Фібриноген показаний хворим із зниженим вмістом у крові фібриногену, що розвивається при ряді захворювань печінки, терапії непрямими антикоагулянтами, білковому голодуванні та ін. Профілактично препарат вводять
хворим перед операціями на органах, багатих на тканинні активатори
фібринолітичної системи (легені, підшлункова, передміхурова і щитовидна залози), в акушерській практиці (відшарування плаценти, кесарів розтин, штучні пологи та ін.). Крім того, фібриноген показаний
при передозуванні фібринолітичних засобів, переливанні значного
об`єму донорської крові. Місцево фібриноген застосовують у вигляді
стерильних фібринних клітин і фібринної губки.
Желатин також використовують для системної дії.
Препарати вітаміну К
Вітамін К бере участь у синтезі I, II, VII, IX i X факторів зсідання
крові. У великих кількостях вітамін К міститься у зелених частинах
рослин (вітамін К1 – філохінон). Також вітамін К синтезують бактерії
кишечнику (вітамін К2 – метахінон). Для всмоктування вітаміну К із
кишечнику необхідна наявність жовчних кислот, тому при захворюваннях печінки цей процес може значно уповільнюватися.
Фітоменадіон – синтетичний препарат, біологічна активність
якого така сама, як і у природного вітаміну К1 (філохінону). Призначають його всередину за 30 хвилин до їди. Препарат добре всмоктується із кишечнику, максимальна концентрація в крові спостерігається
через 2–8 годин.
Вікасол – синтетичний водорозчинний аналог вітаміну К, який
розглядають як вітамін К3 (менадіон). У печінці з вікасолу утворюються вітаміни К1 і К2, у зв`язку з чим ефект розвивається повільно
(максимум спостерігається через 24 години і пізніше після введення).
Препарат призначають усередину і вводять внутрішньом`язово 2–
3 рази на день. Вітамін К необхідний не лише для синтезу факторів
згортання крові. Він також виявляє антигіпоксантну активність, сприяючи транспорту іонів водню у дихальному ланцюгу. Тому вітамін К
необхідний для синтезу АТФ у мітохондріях.
442
Дефіцит вітаміну К часто розвивається на фоні парентерального
харчування, комплексної антибіотикотерапії, у результаті передозування непрямих антикоагулянтів (неодикумарин та ін.). Також дефіцит вітаміну К часто виявляється у недоношених новонароджених.
Показання до застосування вітаміну К та його аналогів:
– перед- та післяопераційний періоди;
– після завершення процедури замінного переливання консервованої крові;
– кровотечі при виразковій хворобі шлунка, променевій хворобі,
маткові кровотечі та ін.;
– рання і пізня форми геморагічної хвороби новонароджених
(розвиваються впродовж першої доби життя та після одного місяця
відповідно).
Фактори згортання крові VIII i IX
Дефіцит цих факторів спадково зумовлений і пов`язаний із відсутністю відповідних генів. Відсутність фактора VIII (антигемофільний
глобулін) є причиною гемофілії А (хвороби Віллібранда), а відсутність
фактора ІХ (компонент плазмового тромбопластину) – причиною гемофілії В (хвороби Крістмана). В обох випадках кров повністю втрачає здатність до коагуляції. Якщо при цих захворюваннях виникає
кровотеча, то вводять відповідні фактори згортання крові упродовж 3–
10 днів. Препарати факторів VIII i IX одержують із донорської
крові й зберігають у замороженому вигляді. Вартість цих препаратів
дуже висока і використовують їх лише за спеціальними призначеннями. Промисловість випускає комбіновані препарати (аутоплекс,
фейба), які містять обидва названі фактори згортання крові в активній формі й ефективні навіть за наявності у крові хворого антитіл або
інгібіторів відповідних факторів.
Із препаратів кальцію для активації згортання крові найчастіше
використовують кальці ю хлорид і кальцію глюконат. Іони кальцію стимулюють утворення тромбопластину, перетворення протромбіну в тромбін і полімеризацію фібрину. Крім того, іони кальцію знижують проникність стінки судин. Препарати показані при внутрішніх
кровотечах, зумовлених тромбоцитопенією, підвищеною проникністю
судин. Препарати кальцію вводять реципієнту при переливанні свіжої
цитратної і «консервованої» крові.
Етамзилат – препарат, який також використовують для профілактики і припинення капілярних кровотеч при діабетичних ангіопаті443
ях, різноманітних оперативних втручаннях. Гемостатичний ефект етамзилату зумовлений стимулюванням утворення тканинного тромбопластину. Препарат також зміцнює судинну стінку, зменшуючи активність гіалуронідази (пригнічується розщеплення мукополісахаридів
судинної стінки). Призначають препарат парентерально і всередину.
Лікарські рослини з кровоспинними властивостями
До лікарських рослин із кровоспинними властивостями належать
листя кропиви дводомної, трава водяного перцю, кві тки
арніки, горців перцевого і почечуйного, софори японської
та ін. Механізми їх коагуляційного ефекту погано досліджені. Дану
дію пов`язують із наявністю у рослинах флавоноїдів, вітамінів К, С і
Р, дубильних речовин. Рослинні препарати (екстракти і настойки) виробляє фармацевтична промисловість, а прості форми (настої і відвари) можуть готувати самі хворі. Застосовують рослинні препарати при
незначних шлункових, дуоденальних, кишкових і маткових (у менструальному і післяпологовому періодах) кровотечах, капіляротоксикозах. Зазначені препарати безпечні у використанні (особливо для людей
похилого віку), хоча не завжди достатньо ефективні.
ЗАСОБИ, ЩО ІНГІБУЮТЬ ФІБРИНОЛІЗ
При деяких станах активність системи фібринолізу зростає. Найбільш частими причинами цього є: передозування фібринолітичних
засобів, септичні стани, тяжкі травми внутрішніх органів та ін. Кровотечу на фоні підвищеної активності фібринолітичної системи важко
зупинити за допомогою стимуляторів гемостазу. У таких випадках
показане термінове введення інгібіторів фібринолізу, фібриногену,
вливання плазми.
До препаратів, які блокують фібриноліз, належать амінокапронова кислота, амбен , контрикал, трасилол, гордокс, пантрипін.
Амінокапронова кислота – синтетичний препарат, похідний
від амінокислоти лізину. У молекулах фібриногену і фібрину міститься лізин, з яким взаємодіють профібринолізин і фібринолізин, зазнаючи гідролізу. Амінокапронова кислота взаємодіє з активними центрами фібринолізину та профібринолізину і пригнічує їх активність, тим
самим зберігаючи молекулу фібрину від руйнування. Крім того, амі444
нокапронова кислота зв`язується з активатором профібринолізину,
пригнічуючи його активність. Препарат вводять внутрішньовенно
краплинно або призначають усередину, попередньо розчинивши порошок у солодкій воді. Амінокапронова кислота добре всмоктується із
шлунково-кишкового тракту. Тривалість ефекту близько 6 годин, призначають її 4 рази на добу. Терапія амінокапроновою кислотою може
супроводжуватися алергічними реакціями, диспептичними розладами.
При внутрішньовенному введенні препарату можуть знижуватися артеріальний тиск, розвиватися тромбози та емболії, може порушуватися
кольоровий зір.
Амбен (памба) – синтетичний препарат, активність якого в 3–
7 разів вища, ніж у амінокапронової кислоти. Препарат уводять внутрішньовенно і призначають усередину. Ефект триває 3–8 годин.
Кислота транексамова (циклокапрон) більш ефективний препарат,
ніж амінокапронова кислота. Тривалість дії препарату більша. Вводять циклокапрон усередину і внутрішньовенно. При введенні у вену
період напіввиведення становить 2 години.
До антифібринолітичних засобів тваринного походження належать контрикал, гордокс, трасилол, пан трипін. Гордокс і
пантрипін виділяють із підшлункової залози, трасилол – із привушних
залоз, контрикал – із легенів тварин. Ці препарати інгібують активний
фібринолізин. Комплекс, який утворюється, не має фібринолітичної
активності, досить стійкий і зазнає лише незначної дисоціації. Крім
того, препарати пригнічують проактиватори фібринолізину і процес
активації профібринолізину. Зазначені препарати також пригнічують
активність інших ферментів: трипсину, хімотрипсину а також калікреїну, під впливом якого утворюються кініни – брадикінін і калідин.
Блокування трипсину і хімотрипсину сприяє пригніченню їх активності у запаленій підшлунковій залозі при гострих панкреатитах. Блокування калікреїну та зменшення кількості брадикініну і калідину зменшують бронхоспастичні та алергічні реакції в організмі. Препарати
вводять тільки внутрішньовенно краплинно або струминно повільно.
Через 2–4 години після введення препарати повністю інактивуються в
організмі.
Показання до застосування антифібринолітичних препаратів:
– підвищена активність протеолітичних ферментів у плазмі крові
та у тканинах (при гострому панкреатиті, стафілококовій пневмонії з
деструктивними явищами, ішемії нирки та ін.);
– передозування фібринолітичних засобів;
445
– травми органів, які багаті на активатори плазміногену (легені,
матка, передміхурова і підшлункова залози);
– відшарування плаценти, внутрішньоутробна загибель плода;
– легеневі кровотечі при туберкульозі;
– шлункові кровотечі при виразковій хворобі та ін.
ЗАСОБИ, ЯКІ СПРИЯЮТЬ АГРЕГАЦІЇ
ТРОМБОЦИТІВ
До цієї групи препаратів належать адроксон, серотонін,
препарати кальцію, етамзилат.
Серотонін – ендогенний амін, який утворюється з амінокислоти
триптофану у тканинах організму. Препарат активує серотонінові S1- i
S2-рецептори на поверхні тромбоцитів, що сприяє їх агрегації. Крім
того, серотонін стимулює відповідні рецептори у судинах, що супроводжується спазмом судин і підвищенням проникності судинної стінки для рідкої частини плазми. Вводять препарат внутрішньовенно і
внутрішньом’язово при геморагіях, гіпо- та апластичних анеміях. Як
побічні ефекти можливі тромбофлебіти, спазми гладеньких м`язів
(бронхів, кишечнику, судин та ін.).
Адроксон є метаболітом адреналіну, у якого втрачена здатність
стимулювати адренорецептори клітин гладеньких м`язів судин і серця.
Препарат активує α-адренорецептори на поверхні тромбоцитів і
зв`язану з ними фосфоліпазу С, що супроводжується вивільненням
факторів, які підвищують агрегацію тромбоцитів. Застосовують адроксон місцево, усередину, іноді вводять підшкірно або внутрішньом`язово 3–4 рази на день.
Препарати кальцію (кальцію хлорид та глюконат) посилюють агрегацію тромбоцитів, активують утворення тромбіну, зменшують
проникність судинної стінки. Кальцію глюконат уводять внутрішньовенно, внутрішньом`язово і призначають усередину перед їдою, а кальцію хлорид – лише внутрішньовенно або всередину після їди. Кратність
призначення обох препаратів – 3–4 рази на день. Показані кальцію хлорид і глюконат при кровотечах, зумовлених зниженням рівня кальцію в
крові, тромбоцитопеніями, тромбоцитопатіями, ламкістю судин.
Етамзилат блокує ефекти простацикліну, стимулюючи агрегацію тромбоцитів. Сьогодні це один із найефективніших агрегантів. Крім
того, препарат сприяє ущільненню базальної мембрани капілярів,
446
збільшуючи полімеризацію гіалуронової кислоти. Вводять етамзилат
внутрішньом`язово, внутрішньовенно і призначають всередину 3–4 рази на день. Препарат виявляє високу ефективність при паренхіматозних
і капілярних кровотечах, при зниженні кількості тромбоцитів.
До препаратів, які знижують проникність судин, крім препаратів
кальцію та етамзилату, також належать глюкокортикоїди, вітаміни С
(аскорбінова кислота ) і Р (рутин).
447
РОЗДІЛ 6
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ
НА ПРОЦЕСИ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ВІТАМІННІ ПРЕПАРАТИ
Вітамінні препарати – це препарати природних вітамінів рослинного, тваринного і синтетичного походження, необхідні для здійснення нормального обміну речовин в організмі (білкового, ліпідного, вуглеводного, мінерального).
Вітамінні препарати призначають при їх дефіциті в організмі, а
також для цілеспрямованої регуляції обміну речовин при певних видах патології.
Недостатність вітамінів (авітаміноз і гіповітаміноз) розвивається
в результаті недостатнього надходження їх до організму, порушеннях
засвоєння вітамінів при певних захворюваннях або у результаті підвищеної потреби організму у вітамінах (під час вагітності, лихоманки,
тиреотоксикозу та ін.).
Препарати вітамінів залежно від їх розчинності класифікують на
дві групи.
1 Водорозчинні: препарати вітамінів С, Р, В1, В2, В5, В6, В12, Вс, РР.
2 Жиророзчинні: препарати вітамінів А, Е, К, D.
ПРЕПАРАТИ
ВОДОРОЗЧИННИХ ВІТАМІНІВ
Т і а м і н ( в і т а м і н В1)
Тіамін міститься у висівках насіння злаків, рисі, горосі, дріжджах
та інших продуктах рослинного і тваринного походження.
У медицині використовують тіаміну бромід і тіаміну хлорид для приймання всередину і парентерального введення. В організмі тіамін фосфорилюється і перетворюється у тіамінфосфат і тіаміндифосфат. Останній (кокарбоксилаза) є найбільш активним. У цій
формі препарат бере участь у декарбоксилюванні кетокислот:
– піровиноградної кислоти, яка необхідна для утворення ацетату, що використовується у синтезі ацетил-КоА, ацетилхоліну, стероїдних гормонів, жирних кислот;
448
– α-кетоглутарової кислоти, що бере участь у циклі трикарбонових кислот (Кребса), у процесі якого утворюються молекули АТФ,
необхідні для роботи транспортних іонних насосів, біосинтетичних
процесів та ін.
Також тіаміндифосфат є коферментом транскетолази (ключового
ферменту пентозофосфатного циклу, необхідного для утворення нікотинамідних нуклеотидів, жирних кислот, нуклеїнових кислот, білків
та ін.).
Таким чином, тіамін регулює вуглеводний, енергетичний, білковий та інші види обміну, ліквідує метаболічний ацидоз. При гіповітамінозі В1 розвиваються неврити, м`язова слабість, порушується чутливість. У тяжких випадках (захворювання бері-бері) розвиваються парези і паралічі. Спостерігаються порушення з боку серцево-судинної
системи, дистрофічні процеси у серці, набряки і диспептичні явища.
Активуючи аеробне окиснення вуглеводів і катаболізм глюкози у
циклі трикарбонових кислот, тіамін активує енергетичний обмін, розширює коронарні судини, покращує кровопостачання міокарда та
стимулює його скоротливу активність.
Препарат проявляє виражений вплив на периферичну нервову систему, при запальних захворюваннях якої порушується вуглеводний
обмін і відбувається накопичення недоокислених продуктів, розвивається ацидоз (це є причиною розвитку больового синдрому при радикулітах, невритах, невралгіях). Нормалізація вуглеводного, енергетичного обмінів, активізація синтезу ацетилхоліну під впливом тіаміну
сприяє відновленню нервової передачі до органів. Тіамін знижує рівень глюкози і молочної кислоти у плазмі крові, що дозволяє використовувати його для лікування діабету.
У ЦНС тіамін сприяє синтезу ГАМК, серотоніну, ацетилхоліну,
нормалізуючи процеси збудження та гальмування. У шлунковокишковому тракті вітамін нормалізує моторну і секреторну функції.
Також тіамін активує епітелізацію шкіри та слизових оболонок.
Вітамін В1 приймають всередину, вводять внутрішньом`язово,
внутрішньовенно краплинно. Він активно всмоктується у кишечнику,
добре проникає у різні тканини, легко проходить через плаценту. У
печінці зазнає фосфорилювання. Виводиться нирками.
Тіамін призначають при гіпо- та авітамінозах вітаміну В1, серцевій недостатності, тахіаритміях, ішемічній хворобі серця, периферич449
них невритах, радикулітах, невралгіях, цукровому діабеті, дерматитах,
екземі, захворюваннях шлунково-кишкового тракту.
Тіамін – найбільш токсичний препарат із групи водорозчинних
вітамінів. При його внутрішньовенному введенні є небезпека виникнення синаптоплегії (тіамін здатний утворювати комплекси з різними
медіаторами), яка супроводжується зниженням артеріального тиску,
аритміями, розслабленням скелетних м`язів (у тому числі дихальних),
пригніченням центральної нервової системи.
При застосуванні тіаміну можливі порушення активності ферментів печінки і розвиток алергічних реакцій аж до анафілактичного шоку.
Рибофлавін (вітамін В 2 )
Рибофлавін міститься у значних кількостях у печінці, нирках,
яйцях, молочних продуктах, дріжджах, злакових культурах.
Вітамін входить до складу двох коферментів ФМН (флавінмононуклеотид) і ФАД (флавінаденіндинуклеотид), які беруть участь у
окисно-відновних процесах у складі дегідрогеназ і оксидаз. ФМН і
ФАД є структурними компонентами мітохондріального електронтранспортного ланцюга (участь у тканинному диханні). Вітамін В2
бере участь у обміні амінокислот, забезпечує функціонування епітеліальних тканин, кришталика ока, головного мозку.
Рибофлавін необхідний для синтезу і розпаду катехоламінів у
центральній нервовій системі і периферичних тканинах. Вітамін В2
сприяє синтезу еритропоетину, який регулює в організмі кровотворення. Він бере участь в обміні інших вітамінів: піридоксину (активуючи піридоксалькіназу, рибофлавін сприяє утворенню піридоксальфосфату), пантотенової та фолієвої кислот.
Рибофлавін трансформує короткі сині хвилі світла у більш довгі
зелені, до яких сітківка ока більш чутлива, у результаті чого підвищується гострота зору.
Вітамін В2 необхідний для життєдіяльності кишкової палички.
При дефіциті рибофлавіну розвиваються ангулярний стоматит,
глосит, кератит, кон`юнктивіт, помутніння кришталика, атрофія зорового нерва, з`являються тріщини у куточках рота і на губах, біль в
очах, світлобоязнь. З боку центральної нервової системи розвиваються
іпохондрія, істерія, депресія. Знижується секреція залоз шлунковокишкового тракту. Розвиваються м`язова слабість, відчуття жару в
тілі.
450
Рибофлавін призначають усередину і місцево. Парентерально
вводять рибофлавіну мононуклеотид. Рибофлавін добре всмоктується
у шлунково-кишковому тракті, виводиться через нирки у незміненому
вигляді.
Рибофлавін призначають при гіпо- та авітамінозах, депресіях,
іпохондрії, болях у ногах, судомах, ураженнях шкіри та слизових оболонок, випаданні волосся, порушеннях сутінкового зору, катаракті,
порушеннях травлення.
Крім того, вітамін В2 застосовують при гіпотрофіях, гіпохромних
і гіперхромних анеміях, гострій гіпоксії (гостра серцева недостатність,
пневмонія та ін.), дисбактеріозах, гепатитах.
Під час застосування рибофлавіну можуть спостерігатись алергічні реакції. При передозуванні препарату порушується функція нирок
(відбувається закупорення канальців нефрона).
Нікотинова кислота і нікотинамід
(вітамін В 3 , або вітамін РР)
Нікотинова кислота міститься у злаках, дріжджах, гречці,
печінці, м`ясі, молоці. Частково вітамін РР синтезується в організмі
людини сапрофітною мікрофлорою кишечнику або із триптофану.
Вітамін РР входить до складу НАД (нікотинамідаденіндинуклеотид) і НАДФ (нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат), які є основними
компонентами мітохондріального (дихального) і мікросомального
електрон-транспортного ланцюга. Цим зумовлена участь нікотинової
кислоти в усіх видах обміну речовин і процесах детоксикації отрут.
Вітамін РР впливає на співвідношення процесів гальмування і
збудження у центральній нервовій системі. Нікотинова кислота сприяє
розвитку процесів гальмування при захворюваннях ЦНС, пов`язаних
із порушенням цієї функції (неврози, істерія та ін.).
Нікотинова кислота (але не нікотинамід) розширює судини. Ця
реакція супроводжується відчуттям поколювання і печіння й зумовлена вивільненням гістаміну та активацією системи кінінів.
Вітамін РР проявляє антиатерогенну дію, знижуючи синтез ліпопротеїдів низької і дуже низької густини. Вітамін чинить кардіотропну
дію, як розширюючи коронарні судини і покращуючи мікроциркуляцію, так і завдяки участі НАД і НАДФ у вуглеводному та енергетич451
ному обмінах (зменшується вміст піровиноградної та молочної кислот
і підвищується вміст глікогену й АТФ).
За участі вітаміну РР відбувається перетворення трансретинолу у
цисретинол, який використовується для синтезу родопсину в оці.
Нікотинова кислота підвищує активність фібринолітичної системи і зменшує агрегацію тромбоцитів (за рахунок зменшення утворення тромбоксану А2), підвищує утворення ретикулоцитів і нормохромних еритроцитів.
Під впливом нікотинової кислоти у печінці зростає синтез і підвищується виділення жовчі, покращується травлення. Крім того, нікотинова кислота підвищує дезінтоксикаційну функцію печінки, активуючи процеси кон`югації і метилювання токсичних речовин.
При дефіциті вітаміну РР розвивається пелагра. Спостерігаються
зміни з боку психіки (деменція – розумова відсталість, загальмованість, галюцинації, спинномозкові паралічі), органів травлення (діарея, стоматит, глосит) і шкіри (дерматит, пігментація відкритих частин тіла).
Вітамін В3 та його амід уводять парентерально і призначають
усередину. Він добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті.
Часткова біотрансформація відбувається у печінці, виводиться вітамін
через нирки.
Нікотинова кислота синтезується печінкою та еритроцитами із
триптофану за участі вітамінів В2 і В6.
Нікотинову кислоту призначають при гіпо- та авітамінозах (пелагрі), атеросклерозі (дозами від 3 до 9 грамів на добу), облітеруючому
ендоартеріїті і хворобі Рейно, мігрені, спазмах жовчо- та сечовивідних
шляхів, тромбозах, серцевій недостатності, ішемічній хворобі серця,
гіпоацидних станах, гастроентеритах, гіпохромних анеміях (разом із
препаратами заліза), отруєннях різними отрутами, для профілактики
цукрового діабету.
Значна частина ускладнень під час приймання нікотинової кислоти пов`язана з вивільненням гістаміну та активацією кінінів: зниження
артеріального тиску, запаморочення, почервоніння та свербіння шкіри, підвищення секреції шлунково-кишкового тракту, печіння при сечовипусканні. Тривале приймання нікотинової кислоти може призвести до жирової дистрофії печінки (попереджують вживанням продуктів
з високим вмістом метіоніну – сир та ін.), диспептичними порушеннями та ін.
452
Пантотенова кислота (вітамін В 5 )
Пантотенова кислота міститься у дріжджах, печінці, яйцях,
ікрі риб, злаках, цвітній капусті. Частково вітамін синтезується мікрофлорою кишечнику.
Пантотенова кислота входить до складу коензиму А, який транспортує ацетат та інші ацильні групи. Вона необхідна для окиснення і
синтезу жирних кислот, декарбоксилювання кетокислот (піровиноградної, α-кетоглутарової та ін.), синтезу лимонної кислоти (в циклі Кребса), кортикостероїдів, ацетилхоліну. Вітамін В5 забезпечує нормальну структуру клітинних мембран, сприяє передачі нервових імпульсів
у холінергічних синапсах.
Недостатність пантотенової кислоти у людей практично не виявляється. При призначенні спеціальної дієти (для створення гіповітамінозу) спостерігаються стомлюваність, порушення сну, головні болі,
диспептичні розлади, м`язові болі.
Препарат призначають всередину і внутрішньом`язово. Вітамін
добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, не зазнає біотрансформації. Виводиться через нирки (70 %) та печінку (30 %).
Вітамін В5 застосовують у вигляді кальцію пантотенату при невритах, невралгіях, алергіях, захворюваннях органів дихання, післяопераційній атонії кишечнику, жировому переродженні печінки, апатії,
слабості, порушеннях нервово-м`язового апарату.
Іноді при терапії пантотеновою кислотою можуть спостерігатися
диспептичні розлади.
Піридоксин (вітамін В 6 )
Вітамін В6 представлений 3 сполуками: піридоксин (цю назву
використовують для позначення всіх речовин з В6-вітамінною активністю), піридоксаль і піридоксамін.
Піридоксин міститься у дріжджах, злаках, бобових, бананах,
м`ясі, рибі, печінці, нирках. Також вітамін синтезує мікрофлора кишечнику.
Основною формою, в яку перетворюється вітамін В6, є піридоксальфосфат. Він бере участь у процесах азотистого обміну. Піридоксин сприяє транспорту амінокислот із кишечнику у кров і з кровоносного русла у тканини, активує процеси переамінування, дезамінуван453
ня, декарбоксилювання амінокислот. Це дуже важливі процеси. Наприклад, при декарбоксилюванні глутамінової кислоти утворюється
гамма-аміномасляна кислота (гальмівний медіатор у ЦНС). За участі
вітаміну В6 із амінокислоти триптофану утворюється серотонін, із тирозину утворюються дофамін і норадреналін.
При дезамінуванні амінокислот утворюються піровиноградна,
α-кетоглутарова і щавлевооцтова кислоти, які, сполучаючись з коензимом А, утворюють ключовий продукт циклу Кребса – ацетилкоензим А.
Піридоксин виявляє кардіотонічний, гепатотропний (підвищує
синтез білків, вуглеводів, активує дезінтоксикаційну функцію печінки), кровотворний (стимулює еритропоез на фоні інтоксикацій, активує лейкопоез) ефекти.
Вітамін В6 впливає на жировий обмін: сприяє перетворенню лінолевої кислоти у ненасичену арахідонову кислоту, знижує рівень холестерину і ліпідів при атеросклерозі.
При виникненні гіповітамінозу В6 розвиваються себорейний дерматит на обличчі, глосит, стоматит, судоми.
Піридоксин і піридоксальфосфат уводять під шкіру, внутрішньом`язово, внутрішньовенно і призначають усередину. Препарати
добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту і надходять у печінку, де піридоксин зазнає фосфорилювання. Виводиться вітамін через нирки.
Піридоксин призначають при міокардіодистрофії, міокардіосклерозі, гепатиті, токсичній анемії, агранулоцитозі, променевій хворобі,
хореї, паркінсонізмі, захворюваннях периферичної нервової системи
(неврити), інтоксикаціях. Препарат призначають під час лікування
протитуберкульозними засобами для профілактики порушень з боку
центральної нервової системи.
Під час лікування вітаміном В6 можуть спостерігатися оніміння
кінцівок, алергічні реакції, підвищення кислотності шлункового соку.
При гіпервітамінозі порушуються білковий, вуглеводний і жировий обміни, розвиваються дегенеративні зміни з боку центральної нервової системи і паренхіматозних органів.
454
Ціанокобаламін (вітамін В 1 2 )
Ціанокобаламін міститься у продуктах тваринного походження, особливо у великих кількостях у яловичій печінці та нирках. У
природі вітамін синтезується синьо-зеленими водоростями, актиноміцетами, бактеріями. В організмі людини і тварин вітамін В12 синтезується мікрофлорою кишечнику, однак це не має суттєвого значення,
оскільки ціанокобаламін в основному всмоктується у тонкому кишечнику.
В організмі ціанокобаламін перетворюється у кофактор кобамід,
який входить до складу ряду відновлювальних ферментів (редуктаз).
Редуктази відновлюють фолієву кислоту в тетрагідрофолієву, яка активує синтез нуклеїнових кислот, білків та поділ клітин, проявляючи
таким чином анаболічну дію. Кобамід сприяє збереженню ненасичених зв`язків у жирних кислотах, проявляючи мембраностабілізувальний ефект. Крім того, він сприяє утворенню метіоніну із гомоцистеїну, поставляючи, таким чином, метильні групи, необхідні для синтезу
холіну, ацетилхоліну, а також перетворює метилмалонову кислоту в
бурштинову, що є важливою ланкою у синтезі мієліну.
При гіповітамінозі вітаміну В12 відбувається синтез «дефектної»
ДНК у всіх клітинах організму. Найбільш виражені зміни розвиваються у швидкопроліферуючих клітинах, наприклад, у клітинах кісткового мозку (розвивається мегалобластична анемія). Пошкоджуються також система травлення (язик стає яскраво-червоним, гладеньким, атрофується слизова оболонка шлунка, розвивається ахілія) і нервова
система (парестезії, больові відчуття по ходу нервів, порушення ходи).
Ціанокобаламін призначають парентерально (внутрішньом`язово,
внутрішньовенно), а його кофактор – усередину. Для всмоктування
вітаміну В12 із шлунково-кишкового тракту необхідна наявність спеціального мукопротеїну (внутрішній фактор Касла), який синтезується
парієтальними клітинами слизової оболонки шлунка. Цей мукопротеїн
захищає ціанокобаламін від поглинання мікроорганізмами кишечнику.
Всмоктування вітаміну В12 відбувається пасивно і активно (за участі
білків-транспортерів), а також шляхом піноцитозу в тонкій кишці.
При хронічному панкреатиті (низькому значенні рН) всмоктування
вітаміну В12 може порушуватися.
У крові вітамін зв`язується зі спеціальними білкамипереносниками, які транспортують його у тканини. Кобамід краще
проникає через гематоенцефалічний бар`єр, ніж ціанокобаламін. На455
копичується вітамін В12 у печінці, звідки із жовчю надходить у кишечник і знову всмоктується. Період напіввиведення із печінки становить
близько 12 місяців. Основний шлях елімінації із організму – нирки
(близько 93 % препарату).
Основними показаннями до застосування ціанокобаламіну є злоякісна мегалобластична анемія, гіпохромна і гіпопластична анемії, радикуліти, дегенеративні зміни у центральній нервовій системі, жирова
дистрофія печінки, променева хвороба, гіпотрофії у дітей, стани після
перенесених захворювань і травм.
При терапії ціанокобаламіном можливі алергічні реакції, підвищена збудливість, тахікардія, болі в ділянці серця, ліпідна інфільтрація печінки.
Фолієва кислота (вітамін В с )
Фолієва кислота міститься у рослинах: зеленому горосі, моркві, картоплі, яєчному жовтку, печінці, м`ясі, рибі та інших продуктах.
Мікрофлора кишечнику людини також синтезує фолієву кислоту.
Фолієва кислота в організмі за наявності вітамінів В12, С і біотину
відновлюється до тетрагідрофолієвої кислоти, яка є кофактором ряду
ферментів, які беруть участь у транспорті одновуглецевих радикалів
(метильної групи, оксиметилу, метилену та інших). Останні необхідні
для синтезу вуглецевого ланцюга пуринових і піримідинових основ,
білків, амінокислот. У результаті активуються поділ і ріст клітин, регенеративні процеси.
Недостатність фолієвої кислоти тісно пов`язана з дефіцитом ціанокобаламіну. Клінічні прояви дефіциту цих вітамінів ідентичні. Різниця в тому, що неврологічні порушення частіше розвиваються при
дефіциті вітаміну В12, ніж при дефіциті лише фолієвої кислоти. Зміни
з боку периферичної крові й кісткового мозку подібні (макроцитарна,
мегалобластична анемії). Можуть спостерігатися лейкопенія й ураження шлунково-кишкового тракту.
Фолієва кислота всмоктується у тонкому кишечнику. Розподіляється по різних тканинах організму. Вітамін депонується у печінці,
значна кількість міститься у лікворі. Виводиться із організму фолієва
кислота разом із жовчю, частково – через нирки у незміненому вигляді.
456
Застосовують фолієву кислоту при макроцитарній, мегалобластичній, гіпохромній і гіпопластичній анеміях у дітей та дорослих, анеміях вагітних, спру, лейкопеніях, тромбоцитопеніях, агранулоцитозі,
ентеритах, дефектах слизових оболонок і шкіри, гіпотрофіях у дітей, а
також при ранах, які погано загоюються.
При терапії фолієвою кислотою можливі диспептичні явища,
безсоння, порушення функції нирок за рахунок гіпертрофії епітелію
канальців, новоутворення (особливо небезпечно призначати фолієву
кислоту людям похилого віку, які мають схильність до онкологічних
захворювань).
Аскорбінова кислота (вітамін С)
Аскорбінова кислота у значних кількостях міститься в овочах, фруктах, ягодах, хвої, шипшині, листі і ягодах чорної смородини
та ін. У організмі людини вітамін С не синтезується.
Основні ефекти аскорбінової кислоти пов`язані з її участю в окисно-відновних процесах, при яких аскорбінова кислота перетворюється у дегідроаскорбінову. Це зворотний процес, завдяки якому забезпечується транспорт водневих іонів.
Аскорбінова кислота каталізує:
– перетворення фолієвої кислоти у тетрагідрофолієву, яка бере
участь у синтезі нуклеїнових кислот і білків;
– синтез гіалуронової кислоти (речовина, яка зменшує проникність судинної стінки);
– синтез норадреналіну із тирозину і стероїдних гормонів із холестерину;
– синтез колагену (структурний компонент хрящів, кісток та інших видів сполучної тканини), чим забезпечує рубцювання ран, виразок та ін.;
– синтез карнітину, який забезпечує утилізацію жирних кислот
як джерела енергії.
Крім того, аскорбінова кислота забезпечує засвоєння заліза із
шлунково-кишкового тракту, сприяючи перетворенню окисненого
заліза у закиснене.
Вітамін С стимулює функціональну активність компонентів дихального ланцюга печінки, посилюючи детоксикаційну і синтетичну
функції органа.
457
Під впливом вітаміну С активується неспецифічний імунітет за
рахунок підвищення синтезу інтерферону, активації фагоцитозу, хемотаксису лейкоцитів, збільшення синтезу антитіл.
У значних дозах аскорбінова кислота пригнічує процес синтезу і
секреції інсуліну.
Вітамін С проявляє антиоксидантну активність за рахунок відновлення вільних радикалів кисню за наявності глутатіону та α-токоферолу. Аскорбіновій кислоті властива протиатеросклеротична дія.
Дефіцит вітаміну С супроводжується розвитком гіпо- та авітамінозу (цинга). Проявляється це стомлюваністю, сухістю шкіри, геморагічними висипаннями на шкірі, гінгівітом і кровотечею з ясен, розхитуванням зубів, крововиливами у м`язи, болями у кінцівках, порушеннями функцій внутрішніх органів (печінки, серця та ін.), зниженням
імунітету.
Вітамін С призначають всередину, вводять внутрішньом`язово і
внутрішньовенно. Всмоктування аскорбінової кислоти починається в
ротовій порожнині і продовжується у кишечнику за участі глюкози.
Максимальна концентрація у крові спостерігається через 4 години. Із
крові аскорбінова кислота найкраще проникає у лейкоцити, тромбоцити, гіпофіз, око, надниркові залози і печінку.
Біотрансформується вітамін С у печінці, екскреція його метаболітів здійснюється в основному через нирки.
Аскорбінову кислоту застосовують для профілактики і лікування
авітамінозу (цинги) та гіповітамінозу у зимово-весняний сезон року;
при інтенсивних спортивних тренуваннях; під час лікування вірусних
та бактеріальних інфекцій; при стресах, гіпоксіях, метаболічному і
дихальному ацидозах (на фоні захворювань серцево-судинної та дихальної систем), геморагічному синдромі, запальних і алергічних реакціях; у комбінації з препаратами заліза, вітамінів Е (вітамін С є потужним відновником активної форми токоферолу) і D. Препарат призначають вагітним, жінкам під час годування груддю. Показаний препарат при терапії психічних порушень, під час лікування гострих гіпотензій, шокових станів, атеросклерозу, променевої хвороби, регенеративних процесів, що мають в`ялий перебіг. Раціонально використовувати вітамін С при тривалому лікуванні хворих нестероїдними протизапальними засобами, антибіотиками (тетрациклінами та ін.), які виводять аскорбінову кислоту із організму.
458
У терапевтичних дозах аскорбінова кислота переноситься хворими добре. При призначенні великих доз упродовж тривалого часу можуть пошкоджуватися острівцевий апарат підшлункової залози, нирки. Це супроводжується підвищенням артеріального тиску.
Надлишок аскорбінової кислоти розвиває гемоліз еритроцитів,
можливі геморагії, оскільки знижується агрегація тромбоцитів, можливі переривання вагітності (результат підвищеного синтезу естрогенів), підвищена збудливість центральної нервової системи, алергічні
реакції.
Рутин (вітамін Р)
Рутин об`єднує ряд речовин, які належать до групи біофлавоноїдів (похідні флавону), що містяться у цитрусових, чорній смородині,
плодах шипшини, чорноплідної горобини, зеленому чаї та ін.
Рутину притаманні антиоксидантні властивості. Вітамін сприяє
перетворенню аскорбінової кислоти у монодегідроаскорбінову (яка
добре проникає всередину клітин) і запобігає перетворенню останньої
у неактивну форму – дикетогулонову кислоту. Рутин сприяє депонуванню вітаміну С (у надниркових залозах, печінці та інших органах) і
уповільнює його виведення із організму. На судинну стінку вітамін Р
діє як синергіст аскорбінової кислоти: знижує проникність судин, що є
результатом пригнічення активності гіалуронідази. Проявляючи антиоксидантні властивості, вітамін Р попереджує окиснення в організмі
адреналіну і жирних кислот, підвищує стійкість тканин при променевій терапії.
За недостатності рутину в першу чергу підвищується проникність
судинної стінки.
Вітамін Р призначають усередину, він помірно всмоктується із
кишечнику. У печінці рутин зазнає біотрансформації, виводиться із
сечею.
Рутин призначають при підвищеній ламкості судин, при інтенсивній транссудації рідкої частини плазми, що є причиною набряків нижніх кінцівок, при холестазі, ішемії міокарда і постішемічних станах.
Побічні ефекти препарату не встановлені.
459
Метилметіонін (вітамін U)
Метилметіонін у великих кількостях міститься в томатах, спаржі, капусті, селері. Препарат є донатором метильних груп і виявляє
противиразкову дію. Препарат приймають усередину при виразковій
хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, гастритах, виразковому коліті.
ЖИРОРОЗЧИННІ ВІТАМІНИ
Ретинол (вітамін А)
Вітамін А об`єднує ряд сполук: ретинол (вітамін А1), дегідроретинол (вітамін А2), ретиналь, ретиноєву кислоту та їх ефіри
й ізомери, міститься вітамін А у тваринних продуктах: риб`ячому жирі, печінці, коров`ячому маслі, яєчному жовтку та ін.
У моркві, петрушці, щавлі, обліписі, червоноплідній горобині,
шипшині, абрикосах та інших рослинах міститься провітамін А (каротин). В організмі каротини перетворюються у вітамін А. При гідролізі
1 молекули β-каротину утворюється 2 молекули вітаміну А.
У клітинах органів-мішеней є специфічні рецептори, які взаємодіють з комплексом ретиноїд-ретинолзв`язувальний білок. Цей комплекс проникає у ядро, де він активує гени, які відповідають за синтез
білків (ферментів) і структурних комплексів тканин.
В організмі кожний ретиноїд має своє значення. Так, ретинол забезпечує ріст, диференціювання тканин, нормальну функцію репродуктивної системи. Ретиноєва кислота необхідна для диференціювання
епітелію, регуляції активності рецепторів для кальцитріолу. Ретиналь
забезпечує нормальне функціонування сітківки ока та ін.
Вітамін А необхідний для синтезу ферментів, які необхідні для
активації фосфоаденозинофосфосульфату (ФАФС), який входить до
складу:
– мукополісахаридів: хондріотинсірчаної кислоти та ін. компонентів сполучної тканини, хрящів, кісток, гіалуронової кислоти, гепарину;
– сульфоцереброзидів;
– таурину, необхідного для синтезу таурохолевої кислоти і соматотропного гормону, а також для забезпечення синаптичної передачі збудження;
460
– ферментів печінки, що забезпечують дезінтоксикаційну функцію.
Ретинол бере участь у синтезі соматомединів А, В і С, які сприяють синтезу білків м`язової тканини, включенню фосфатів і тимідину
у ДНК, проліну в колаген, уридину у РНК, а також пригнічують ліполіз.
Вітамін А стимулює синтез статевих гормонів, а також бере
участь у формуванні і функціонуванні вилочкової залози, селезінки,
лімфоїдної тканини. Він необхідний для підтримання активності фагоцитів, синтезу імуноглобулінів, інтерферону, лізоциму.
Ретинол стимулює синтез ферментів епітеліальних тканин, попереджує надмірне ороговіння епітелію, активує рецептори для кальцитріолу.
Велике значення має ретинол для підтримання гостроти зору і сутінкової адаптації ока. Він необхідний для синтезу фоточутливого пігменту сітківки – родопсину, який міститься у спеціальних клітинах
сітківки (паличках), чутливих до світла слабкої інтенсивності. Родопсин складається із ретиналю (альдегідна форма вітаміну А), зв`язаного
з білком опсином. Під дією світла родопсин розпадається, що є причиною генерації імпульсів. Кінцеві продукти розпаду – ретиналь і опсин. Під дією ферменту дегідрогенази ретиналь відновлюється до ретинолу. В темряві відбувається ресинтез зорової пурпури, що підвищує гостроту зору при слабкому освітленні.
За недостатності вітаміну А розвивається гемералопія («куряча
сліпота»). Також уражається епітелій шкіри та слизових оболонок:
відбувається перетворення різних видів епітелію у багатошаровий
плоский. Посилюються процеси ороговіння. Шкіра стає сухою,
з`являються висипання, лущення. Вражаються слизові оболонки очей,
рогівка стає сухою (ксерофтальмія) і може розм`якшуватися (кератомаляція). У тяжких випадках авітамінозу розвивається повна сліпота.
Також уражаються верхні дихальні шляхи, шлунково-кишковий тракт,
сечостатева система. Порушення цілісності шкіри та слизових оболонок, зниження імунітету сприяють інфікуванню організму. Недостатність ретинолу у тварин є причиною порушень сперматогенезу, атрофії сім`яників, кератинізації піхви і маткових труб, розсмоктування
плаценти і спонтанних викиднів.
Ретинол і каротиноїди добре всмоктуються у шлунковокишковому тракті. Для їх всмоктування важлива достатня кількість
жирної їжі та жовчі. У крові вітамін А сполучається зі спеціальним
461
білком, який синтезується у печінці. Зазначений комплекс взаємодіє зі
специфічними рецепторами мембран тканин. У результаті взаємодії
вільний ретинол надходить у клітину, а зв`язувальний білок повертається у систему кровообігу. Надлишок вітаміну А депонується у печінці. Там само він зазнає біотрансформації, перетворюючись на активні
та неактивні метаболіти. Останні виводяться нирками та кишечником.
Вітамін А показаний для профілактики та лікування гіповітамінозу та авітамінозу, при інфекційних захворюваннях разом із вітаміном
С, для лікування рахіту (з вітаміном D), при гемералопії (порушенні
сутінкової адаптації), кератитах, ксерофтальмії, захворюваннях шкіри
(псоріаз, дерматит, вугровий висип та ін.), запальних захворюваннях
дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, опіках, обмороженнях, трофічних виразках. Ретинол застосовують також у стоматологічній практиці.
Ускладнення, як правило, розвиваються при гіпервітамінозі. Гостра форма отруєння вітаміном А проявляється судомами та паралічем.
При хронічному передозуванні підвищується внутрішньочерепний
тиск, що супроводжується головними болями, нудотою, блюванням.
Розвиваються порушення зору, боязнь світла. З`являються ознаки гепато- і нефротоксичної дії вітаміну А. Крім того, спостерігаються сильні болі у животі, ногах, спині, напруження м`язів шиї, сухість шкіри,
тріщини на долонях і підошвах, ламкість нігтів, збільшення печінки і
селезінки.
У таких випадках вітамін А відміняють, призначають осмотичні
діуретики (для зменшення внутрішньочерепного тиску), глюкокортикоїди, токоферол.
Ергокальциферол (вітамін D)
До групи вітаміну D відносять ергокальциферол (вітамін D2) і
холекальциферол (вітамін D3). Ергокальциферол – речовина рослинного походження, а холекальциферол утворюється у шкірі людини
і тварин під впливом ультрафіолетових променів. Значна кількість вітаміну D міститься у печінці тунця, тріски, палтуса, кита, помірна – у
коров`ячому молоці, жовтках яєць.
Вітаміни D2 і D3 фармакологічно не активні. В організмі функціонують їх активні метаболіти, які утворюються в нирках. Це гормоноподібні речовини, які регулюють обмін кальцію і фосфору. Потрапляючи всередину клітин органів-мішеней, метаболіти вітаміну D
462
зв`язуються із цитоплазматичними рецепторами. У вигляді такого
комплексу вони проникають у ядро клітин, де дерепресують гени, відповідальні за синтез специфічних і неспецифічних білків.
Під впливом вітаміну D у клітинах слизової оболонки кишечнику
активується синтез специфічного білка, що зв`язує кальцій, і неспецифічних білків, що сприяють всмоктуванню кальцію, магнію, фосфору
із шлунково-кишкового тракту в кров. Також вітамін D стимулює синтез лужної фосфатази у слизовій кишечнику, яка здійснює захоплення
кальцію із просвіту кишечнику і синтез кальбіндинів, що зв`язують
надлишок кальцію та захищають клітини від його пошкоджувальної
дії.
За участі вітаміну D у остеокластах кісткової тканини зростає синтез остеокальцину (білка, який є матрицею для осифікації), активується синтез лужної фосфатази, яка забезпечує захоплення кальцію із
крові і його відкладання у зонах росту кісток. У кістковій тканині вітамін D стимулює синтез колагену, між молекулами якого потім відбувається відкладання фосфорно-кальцієвих солей. Також активні метаболіти вітаміну D контролюють резорбцію кальцію у діафізах за рахунок утворення розчинних цитратних солей кальцію.
Під впливом вітаміну D у епітеліальних клітинах ниркових канальців зростає синтез білка, що зв`язує кальцій. Це забезпечує реабсорбцію кальцію із просвіту проксимальних канальців. За участі вітаміну
D в нирках збільшується синтез лужної фосфатази (здійснює захоплення кальцію із просвіту канальців) і неідентифікованих білків (забезпечують реабсорбцію натрію, амінокислот, цитратів, карнітину і
фосфатів).
Також вітамін D стимулює секрецію тиреотропного гормону та
інтерлейкіну-1, пригнічує утворення γ-глобулінів та інтерлейкіну-2.
За недостатності вітаміну D у дітей розвивається рахіт: порушується кальцифікація кісток, деформуються хребет і нижні кінцівки, розвивається гіпотонія м`язів, порушується загальний розвиток дитини. У
дорослих при гіповітамінозі D розвиваються остеомаляція і остеопороз.
Усмоктується вітамін D у тонкому кишечнику. У крові зв`язується з α-глобуліном і у такому вигляді транспортується до органів. Депонується вітамін D у кістках, жировій тканині, печінці, слизовій оболонці тонкої кишки та інших органах. У печінці вітамін D зазнає біотрансформації, перетворюючись спочатку в активні, а потім у неактивні метаболіти, які виводяться в основному через кишечник і лише незначною мірою – через нирки. Елімінація із організму відбувається
463
поступово: за 21 день із організму виводиться 34 % введеної дози вітаміну D. Через це існує небезпека кумуляції препарату при повторних прийманнях.
У медицині застосовують ергокальциферол, кальцитріол,
альфакальцидол, холекациферол (вігантол), кациферол,
риб` ячий жир. Усі препарати призначають головним чином для
профілактики та лікування рахіту. З профілактичною метою дітям до
1 року призначають 400–500 МО вітаміну D за 1 добу. З лікувальною
метою вітамін D дозують індивідуально, починаючи з 5000 МО на добу. Крім того, вітамін D застосовують при захворюваннях кісткової
системи: остеомаляціях, остеопорозах, переломах кісток, туберкульозі
шкіри, гіпокальціємії (на фоні гіпопаратиреозу, при хронічній нирковій недостатності, при введенні великої кількості цитратної крові),
вовчаку шкіри і слизових оболонок, псоріазі (у вигляді мазей).
Велике значення має застосування вітаміну D3 і його метаболітів
для лікування остеопорозу, який у наш час дуже поширюється. При
цій патології кістки стають крихкими, що значно збільшує ймовірність
переломів. Причинами остеопорозу є ендокринні та генетичні фактори, дефіцит вітаміну D, низький вміст кальцію у їжі, гіподинамія.
Ймовірність остеопорозу зростає у людей похилого віку (частіше у
жінок), що, як правило, зумовлено зменшенням продукції статевих
гормонів.
У випадках коли необхідний швидкий розвиток ефекту, препаратом вибору є кальцитріол, одночасно з ним уводять препарати кальцію.
Небажані ефекти, як правило, розвиваються при передозуванні вітаміну D. При цьому можуть спостерігатися гострі й хронічні гіпервітамінози, які супроводжуються інтенсивним усмоктуванням кальцію
із кишечнику і розсмоктуванням кісток. У результаті розвиваються
гіперкальціємія і кальцифікація м`яких тканин, стінок судин, клапанів
серця, легенів, кишечнику, нирок та інших органів. Одночасно зростає
утворення вільних радикалів кисню, які порушують нормальне функціонування клітинних і субклітинних мембран, що супроводжується
погіршенням скоротливості міокарда, розвитком осередків мікронекрозів і аритміями. Страждає центральна нервова система: з`являються
в`ялість, сонливість або неспокій, судоми.
Лікування гіпервітамінозу полягає у відміні вітаміну D і призначенні кортикостероїдів, вітаміну Е, препаратів магнію і калію, аскорбінової кислоти, ретинолу, тіаміну. Крім того, проводять симптоматичну терапію.
464
Токоферол (вітамін Е)
У природі виявлені α-, β- і γ-токофероли. Найбільш активний
α-токоферол. Значні кількості їх містяться у злакових (овес, рис, жито
та ін.), дещо менше – у м`ясі, жирах, яйцях та молоці. Основним джерелом вітаміну Е для людини є рослинні олії (соняшникова, соєва, кукурудзяна, оливкова, бавовняна та ін.).
Токоферол бере участь у синтезі ліпідів, мукополісахаридів, білків (колагену, скоротливих білків скелетних і гладеньких м`язів, ферментів печінки, вазопресину і гонадотропних гормонів, гему, коензиму Q та ін.). Токоферол є одним із найпотужніших природних антиоксидантів (перевищує вітаміни А, С, Р). Вітамін Е проявляє виражений
протекторний ефект щодо фосфоліпідів клітинних мембран, мембран
мітохондрій і лізосом, захищає хромосоми від мутагенної дії вільних
радикалів. Вільнорадикальна агресія має важливе значення у патогенезі автоімунних реакцій, запальних процесів, впливів вірусів та бактеріальних токсинів, гіпоксії, гіпертермії, шоку, надмірного стресу.
Випадків гіповітамінозу Е у людини не зареєстровано. В експериментах із повним позбавленням тварин вітаміну Е спостерігаються
припинення спермоутворення та імплантації яйцеклітини у слизову
оболонку матки та її розвитку, викидні, глибокі дегенеративні зміни у
міокарді та скелетних м`язах.
Вітамін Е призначають внутрішньом`язово та всередину. Після
гідролізу вітамін усмоктується у тонкому кишечнику, надходить у
кровотік і розподіляється по всіх тканинах організму. Найбільші кількості його виявлені у жировій тканині, печінці, м`язах, сітківці ока.
Більша частина вітаміну Е, призначеного всередину, виводиться у незміненому вигляді з калом. При парентеральному введенні близько ⅓
дози вітаміну виводиться із сечею у вигляді глюкуронідів та інших
продуктів метаболізму.
Призначають вітамін Е при звичних викиднях, загрозі аборту, порушеннях росту плода, порушеннях менструацій, ювенільних кровотечах. Токоферол показаний під час лікування атеросклерозу, серцевої
і коронарної недостатності, при кардіодистрофіях, артрозах, анемії,
дерматозах, епілепсії. Широко застосовують вітамін Е у геріатричній
практиці як адаптоген, у жінок у клімактеричному періоді, для лікування променевої хвороби, при парадонтозах.
465
Тривале використання вітаміну Е супроводжується зниженням
активності нафтохінолу (вітаміну К), геморагіями у шлунковокишковому тракті, токсичним впливом на кров (пошкоджуються нейтрофіли і тромбоцити), клітини печінки і нирок.
Нафтохінон (вітамін К)
До групи нафтохінонів (вітаміну К) входять жиророзчинні природні вітаміни: рослинний філохінон (вітамін К1) і менш активний менахінон (вітамін К2), який синтезується бактеріями кишечнику і печінкою тварин. Аналогічні властивості притаманні синтетичному препарату вікасол (вітамін К3), який є водорозчинним.
Значні кількості вітаміну К містяться у рослинах: шпинаті, капусті, гарбузі та ін. Серед тваринних продуктів його більше всього у печінці.
Вітамін К стимулює у печінці синтез протромбіну, проконвертину
та ряду інших факторів зсідання крові. Крім того, він сприяє синтезу
АТФ, креатинфосфату, ряду ферментів. За недостатності нафтохінону
у крові знижується рівень протромбіну та інших факторів зсідання,
розвиваються кровоточивість, геморагічні діатези. Найчастіше гіповітаміноз спостерігається при захворюваннях кишечнику і печінки.
Препарати вітаміну К призначають всередину та внутрішньом`язово. Всмоктування його відбувається у тонкому кишечнику за наявності жовчних кислот. Вітамін К після надходження у кровотік розподіляється по всіх органах. Виводиться з жовчю і сечею.
Показаний вітамін К як гемостатик при кровоточивості й геморагічному діатезі у дітей, гепатитах, цирозі печінки, діареях, виразковій
хворобі шлунка і кишечнику, під час підготовки до операцій і після
них, при маткових кровотечах.
Дія вітаміну К розвивається через кілька годин після введення.
Під час приймання всередину побічних ефектів, як правило, не
спостерігається. При парентеральному введенні у новонароджених
можуть розвиватися гемолітична анемія, жовтяниця.
466
НЕВІТАМІННІ КОФАКТОРИ
Невітамінні кофактори є ендогенними метаболітами, які регулюють різноманітні біохімічні процеси. Частково вони надходять у організм ззовні, завдяки чому мають деяку подібність до вітамінів (іноді
можуть спостерігатися явища їх недостатності). До невітамінних кофакторів, які мають велике значення для організму людини, відносять:
карнітин (вітамін В т , вітамін росту), ліпоєву кислоту і
ліпамід, пангамову кислоту (вітамін В 1 5 ), холін, рибоксин,
фосфаден (аденіл, АМФ), калію оротат.
Карнітин утворюється у печінці і нирках під дією ферменту
гідроксилази. Частина карнітину може надходити в організм із харчовими продуктами тваринного походження. Як препарат використовують карнітину хлорид, що отримують синтетичним шляхом. Карнітин
каталізує реації утворення ацетил-КоА. За недостатності карнітину
порушуються утилізація амінокислот, синтез білка, уповільнюються
ріст і розвиток організму. Ацетил-КоА необхідний для утворення ферменту піруватоксидази, яка бере участь у реакціях глюконеогенезу.
Недостатність карнітину супроводжується розвитком гіпоглікемії, порушенням синтезу нейромедіаторів (ацетилхоліну та інших), фосфатидилхоліну (основного компонента сурфактанта у легенях). В умовах
дефіциту ацетил-КоА порушується утилізація довголанцюгових жирних кислот, які в мітохондріях зазнають β-окиснення, що необхідно
для утворення АТФ. Недостатність карнітину супроводжується відкладанням ліпідів у м`язовій тканині (міокарді, скелетних м`язах), що
порушує їх скоротливу активність. Крім того, карнітин обмежує окиснення ліпідів, нормалізує утворення гідроперекисів жирних кислот і
цим зберігає цілісність клітинних мембран. Застосовують препарат
усередину у вигляді 20 % розчину по 1 чайній ложці 2–3 рази на день
за 30 хвилин до їди. Курс лікування триває 2–3 місяці. Показаний карнітин за його недостатності у недоношених дітей, які перебувають на
штучному харчуванні; у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі (у
цьому випадку карнітин виводиться із організму і відбувається накопичення ацильних ефірів); у пацієнтів, які перебувають в умовах, коли
різко підвищені витрати карнітину (при гіпоксії, дифтерії, прийманні
вальпроєвої кислоти та ін.); при профузних проносах; при кардіоміопатіях різного генезу, у тому числі при токсичному міокардиті, дифтерії та ін.; при дистрес-синдромі у недоношених дітей, оскільки карнітин сприяє синтезу сурфактанта в легенях (ефективність карнітину в
467
цьому випадку близька до ефективності глюкокортикоїдів). Карнітин
також засотосовують для лікування органічної ацидемії (підвищення в
плазмі крові рівня органічних кислот), серцево-легеневій недостатності та хронічній гіпоксії. При нетяжких формах тиреотоксикозу карнітин покращує стан хворих і сприяє збільшенню маси тіла. Переноситься карнітин добре. Іноді можуть спостерігатися болі у шлунку. В
таких випадках необхідно зменшити дозу препарату.
Ліпоєва кислота утворюється в організмі, а також частково
надходить із м`ясними продуктами. Це кофактор багатьох ферментів
вуглеводного та жирового обмінів. Ліпоєва кислота активує ферменти
циклу Кребса, знижує рівень молочної кислоти і явища внутрішньоклітинного ацидозу, стимулює утворення КоА. Ліпоєва кислота обмежує відкладання жирів у печінці, проявляючи гепатопротекторні властивості. Також вона активує білковий обмін. Завдяки здатності перетворюватися в дегідроліпоєву вона бере участь у транспорті водню у
мітохондріях. Крім того, ліпоєва кислота містить тіолові групи, за рахунок яких нормалізує перекисне окиснення ліпідів і перетворення
оксигемоглобіну в метгемоглобін (антиоксидантна активність). Призначають ліпоєву кислоту всередину в порошках або таблетках по
0,012 або 0,025 г або вводять внутрішньом`язово у вигляді 0,5 % розчину по 2 мл в ампулах 1 раз на день. Показання до застосування ліпоєвої кислоти:
– цукровий діабет;
– гострі та хронічні гепатити;
– гострі отруєння гепатотоксичними засобами;
– гіпотрофії у дітей;
– профілактика атеросклерозу в сім`ях, які страждають від
нього.
Із побічних ефектів можливі диспепсія, алергічні реакції, підвищена секреція шлункового соку.
Рибоксин є нуклеозидом, похідним пурину. Його розглядають
як попередник АТФ. Препарат активує синтез нуклеїнових кислот,
регенерацію тканин (особливо міокарда і слизової оболонки шлунково-кишкового тракту), підвищує ударний об`єм міокарда. Рибоксин
підвищує кровопостачання тканин, зменшує агрегацію тромбоцитів.
Призначають рибоксин усередину в таблетках по 0,2 г 3–4 рази на
день або вводять внутрішньовенно повільно по 10 мл 2 % ампульного
розчину. Показання до застосування рибоксину:
– ішемічна хвороба серця та аритмії;
468
гепатити, цироз печінки;
виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки;
отруєння ксантинами;
урокопропорфірія.
Рибоксин добре переноситься. Із побічних ефектів можливі свербіння, гіперемія шкіри, загострення подагри.
Калію оротат – попередник піримідинових нуклеотидів.
Препарат виявляє анаболічну активність. Призначають його всередину в таблетках по 0,5 г 2–3 рази на день. Курс лікування триває 3–5
тижнів. Показання до застосування:
– гіпотрофія у дітей;
– хронічна серцева недостатність, інфаркт міокарда, аритмії;
– токсичний гепатит;
– лейкопенія, гіпохромна анемія;
– виразки, рани, що погано заживають;
– прогресуюча м`язова дистрофія.
Фосфаден (аденозин монофосфат) – попередник АТФ.
Препарат проникає всередину клітин, активує синтез АТФ. Фосфаден
входить до складу ферментів, що активують окисно-відновні процеси.
Призначають фосфаден усередину в таблетках по 0,025 и 0,05 г 3–
4 рази на день або вводять внутрішньом`язово по 1 мл 2 % ампульного
розчину. Показання до застосування:
– отруєння свинцем з явищами поліневриту;
– гостра переміжна порфірія;
– хронічний ендоартеріїт, тромбофлебіт (препарат розширює судини та зменшує агрегацію тромбоцитів);
– захворювання печінки;
– ішемічна хвороба серця, хронічна серцева недостатність.
Переноситься препарат добре. Іноді можуть спостерігатися диспепсія, запаморочення, тахікардія, алергічні реакції.
–
–
–
–
469
РОЛЬ МІКРОЕЛЕМЕНТІВ ЦИНКУ І МІДІ
В ОРГАНІЗМІ ЛЮДИНИ
Цинк необхідний для синтезу більше ніж 90 ферментів в організмі людини. Цей мікроелемент активує ферменти, які контролюють
синтез ДНК. Під впливом цинку покращується білковий обмін, активується регенерація тканин, збільшується маса тіла. Цинк необхідний
для функціонування інсуліну та статевих гормонів, нормальної роботи
карбоксипептидаз підшлункової залози, ангіотензинконвертуючого
фермента, алкогольдегідрогенази в печінці та сітківці, лужної фосфатази в кістках, кишечнику та нирках. Цинк підтримує стабільність клітинних мембран, обмежучи виділення гістаміну із тучних клітин і
утворення вільних радикалів. Цинк нормалізує функції лімфоїдної
тканини та імунної системи. Препарати цинку призначають у вигляді
оксиду цинку всередину після їди, запиваючи молоком або фруктовими соками. З профілактичною метою призначають препарат дозами,
які дорівнюють добовій потребі в мікроелементі (0,015–0,025 г для
дорослих і 0,01–0,015 г для грудних дітей). З лікувальною метою призначають по 0,02–0,05 г на добу. Курс лікування триває 1–3 місяці.
Застосовують препарати за такими показаннями.
1 Профілактика і лікування гіподинамій.
2 Вагітним жінкам, особливо в останньому триместрі. Гіпоцинкемія може бути однією з причин внутрішньоутробної гіпотрофії плода.
3 Недоношеним дітям.
4 Дітям, яких годують пастеризованим жіночим молоком або які
перебувають на парентеральному харчуванні.
5 Патології, які супроводжуються гіпоцинкемією: захворювання
нирок, печінки, гіповітаміноз Д, опіки, псоріаз, ентерити, глисні інвазії.
6 Гострі респіраторні інфекції.
Препарати міді є кофакторами багатьох ферментів. За участі міді
відбувається всмоктування заліза у шлунково-кишковому тракті і введення його до структури гему. Мідь бере участь у синтезі порфірину,
контролює дозрівання ретикулоцитів. Вона необхідна для активації
супероксиддисмутази – ферменту, який перешкоджає вільнорадикальним реакціям і захищає клітинні мембрани від пошкодження.
Міді сульфат призначають усередину в порошках або по 5–
15 крапель 1 % розчину в молоці під час їди 2–3 рази на день. Показання до застосування міді сульфату такі:
470
1 Профілактика і лікування гіпокупремії (найчастіше трапляється
у недоношених дітей).
2 Грудним дітям, які харчуються коров`ячим або пастеризованим
материнським молоком.
3 Дітям, які перебувають на парентеральному харчуванні.
4 Лікування гіпохромних анемій, резистентних до терапії іншими
лікарськими засобами.
АНТИВІТАМІНИ
Антивітамінами називають речовини, які різними шляхами порушують біохімічне використання вітамінів тваринною клітиною, що
супроводжується розвитком недостатності якого-небудь вітаміну або
їх групи. Антивітаміни можна розділити на 2 групи:
1) речовини, що інактивують вітаміни шляхом їх розщеплення,
руйнування або зв`язування їх молекул у неактивні форми;
2) речовини, структурно подібні до вітамінів і здатні витісняти
вітаміни із біологічно активних сполук, таким чином інактивуючи їх.
Як приклад антивітамінів першої групи можна навести білок сирого яйця авідин, а також ферменти (тіаміназа, аскорбіназа, ліпоксидаза). Авідин здатний зв`язуватися з вітаміном Н (біотином), утворюючи біологічно неактивну сполуку (біотин-авідин). Ця сполука не
розчиняється у воді, не всмоктується із кишечнику і не використовується організмом.
Фермент тіаміназа руйнує вітамін В1, відриваючи від його
структури 2 кільця (піримідинове і тіазольне). Значна кількість тіамінази міститься у нутрощах риби (коропа, форелі, тріски, оселедця),
молюсків, у папоротниках та ін. Доведено, що легкі форми гіповітамінозу В1, які трапляються у жителів Японії, зумовлені наявністю у кишечнику мікрофлори, що продукує тіаміназу.
Аскорбіназа, яка міститься в багатьох рослинах, інактивує аскорбінову кислоту шляхом перетворення її в малостійку сполуку (дегідроаскорбінову кислоту), що швидко руйнується під впливом температури та кислого середовища.
Ліпоксидаза (міститься в соєвих бобах) каталізує руйнування
каротину і сприяє розвитку симптомів гіповітамінозу А.
Антивітаміни другої групи (структурні аналоги вітамінів) істотно
впливають на процеси обміну в організмі. Такі сполуки не мають біо471
логічної активності, але обмежуть або зовсім знищують дію вітамінів.
При цьому антагонізм між вітаміном та антивітаміном може мати як
конкурентний, так і неконкурентний характер.
У медицині застосовується антагоніст фолієвої кислоти метотрексат (аміноптерин ). Метотрексат порушує утворення коферментної форми фолієвої кислоти – тетрагідрофолієвої кислоти, яка необхідна для синтезу пуринових основ. У результаті цього різко гальмується синтез ДНК і РНК, порушується поділ клітин. Оскільки пухлинні клітини швидко діляться і потребують при цьому значної кількості
генетичного матеріалу (ДНК), то вони є дуже вразливими до дії метотрексату. Метотрексат використовують для лікування лейкозів, особливо у дітей, при раку молочної залози.
Іншим прикладом використання антивітамінів у медицині застосування препаратів – антагоністів вітаміну К (неодикумарин та ін.).
Неодикумарин порушує синтез К-залежних факторів згортання крові
(протромбіну, факторів VII, IX, Х). Препарат використовують у медицині з метою попередження тромбоутворення. Деякі антивітаміни К
(варфарин, оксикумарин) використовують як дератизаційні засоби, що
спричиняють загибель гризунів від масивних внутрішніх кровотеч.
Ще одним прикладом антивітамінної дії є побічні ефекти з боку
периферичної та центральної нервової системи, які виникають при
терапії туберкульозу препаратами групи ізонікотинової кислоти (ізоніазид та ін.). Антагоністичні властивості ізоніазиду стосовно піридоксину зумовлені здатністю препарату порушувати утворення коферментної форми вітаміну В6 – піридоксальфосфату. Остання необхідна
для реакцій перетворення амінокислот та синтезу ряду нейромедіаторів. Для попередження цих побічних ефектів одночасно з ізоніазидом
призначають вітамін В6.
Дію рибофлавіну (вітамін В2) пригнічують протималярійні препарати – хінін, акрихін та інші. Встановлено, що вони блокують активність флавінових ензимних систем, що забезпечує їх антималярійну
активність, а також активність щодо збудників трихомнадозу, шкірного лейшманіозу, лямбліозу, балантидіазу.
Неконкурентним антивітаміном вітаміну В12 можна вважати свинець, який пригнічує активність внутрішнього фактора Касла, порушуючи всмоктування вітаміну В12. При введенні свинцю експериментальним тваринам розвивається спочатку гіпохромна, а потім гіперхромна анемія. Після того як введення свинцю припиняли і починали
давати тваринам вітамін В12, явища анемії швидко зникали.
472
Необхідно враховувати, що тривале і неправильне зберігання лікарських препаратів може призводити до утворення антивітамінів.
Так, комерційні препарати НАД, які пожовкли під час зберігання, здатні істотно пригнічувати активність багатьох дегідрогеназ, коферментною формою яких є вітамін РР.
Відомі антагоністичні відношення між самими вітамінами. Так,
висушені трави і деякі овочі містять речовини, які є антивітамінами
вітаміну Д. Доведено, що з кальциферолом конкурують ретинол і каротини. Складні взаємовідношення існують між ретинолом і токоферолом. З одного боку токоферол захищає ретинол від окиснення, а з
іншого – значні кількості вітаміну А або каротиноїдів у їжі знижують
запаси токоферолу в печінці. Є дані про те, що нікотинамід дозою
0,06 г і рибофлавін дозою 0,005 г поводять себе антагоністично при
пелагрі у дітей. Доведено, що дефіцит рибофлавіну розвивається у
тварин, які перебувають на дієті, збагаченій жирними кислотами. Давно відомий антагонізм між піридоксином і тіаміном. Надлишок тіаміну в їжі посилює прояви авітамінозу В6. Токсичні впливи на ЦНС великих доз вітаміну В1 усуваються піридоксином.
473
ГОРМОНАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ
Гормональними препаратами називають речовини, виділені
із ендокринних залоз тварин, або їх синтетичні аналоги, які регулюють обмінні процеси, ріст та регенерацію, а також репродукцію і темпи старіння організму.
Ендокринна система – це група залоз, які разом із нервовою системою утворюють складний нейроендокринний комплекс, що забезпечує гомеостаз організму. Нейроендокринний комплекс містить три
рівні регуляції: гіпоталамус, гіпофіз, периферичні ендокринні залози.
Гіпоталамус у відповідь на хімічні стимули секретує низькомолекулярні поліпептиди. Одні з них стимулюють (рилізинг-гормони або
ліберини), а інші – пригнічують (статини) секрецію гормонів аденогіпофіза. Секреція гормонів гіпоталамуса та гіпофіза регулюється за
принципом негативного зворотного зв`язку. Так, зниження концентрації будь-якого гормона гіпофіза супроводжується зростанням секреції відповідного гіпоталамічного рилізинг-фактора і, навпаки, підвищення концентрації гіпофізарного гормона супроводжується зменшенням секреції відповідного ліберину.
Гіпофіз, точніше передня його частка – аденогіпофіз, є другим рівнем регуляції нейроендокринних функцій організму. Аденогіпофіз
секретує у кров тропні гормони, які контролюють функції ряду периферичних ендокринних залоз. Деякі з них (соматотропний гормон)
можуть безпосередньо впливати на тканини. Задня частка гіпофіза
депонує два гормони гіпоталамуса: вазопресин і окситоцин, які безпосередньо впливають на функції тканин-мішеней.
Третім рівнем регуляції нейроендокринного комплексу є периферичні ендокринні залози: щитовидна, прищитовидні, кора надниркових залоз, сім`яники, яєчники, підшлункова залоза. Їх гормони є посередниками між залозами і клітинами-мішенями, які мають відповідні
специфічні рецептори. Останні можуть розміщуватися як на мембранах клітин, так і внутрішньоклітинно (у ядрі, цитоплазмі).
Зв`язуючись із відповідними рецепторами, гормони регулюють активність ферментів, мембранний транспорт іонів і метаболітів, впливають
на хромосомний апарат клітин і синтез білків. Змінюючи обмін речовин у організмі, гормони регулюють ріст, розвиток, розмноження, захисні властивості, статеве дозрівання і діяльність ряду органів організму.
474
У хімічному відношенні гормони поділяють на 3 групи.
1 Білки, поліпептиди. Це гормони гіпоталамуса і гіпофіза, підшлункової (інсулін, глюкагон), прищитовидних (паратиреоїдин, кальцитонін), щитовидної (кальцитонін) залоз. Відповідні фармакологічні препарати руйнуються шлунковим соком і через це їх призначають
тільки парентерально.
2 Стероїдні гормони. Це гормони надниркових (мінералокортикоїди, глюкокортикоїди) і статевих (андрогени, естрогени, прогестерон) залоз.
3 Похідні амінок ислоти тирозину – гормони щитовидної
(тироксин, трийодтиронін) і мозкового шару надниркових (адреналін,
норадреналін) залоз.
У медичній практиці гормональні препарати використовують з
метою:
– замісної та стимулювальної терапії за недостатності гормонів
певної залози (наприклад, інсулін – для лікування інсулінозалежного
цукрового діабету; глібенкламід – для лікування інсулінонезалежного
цукрового діабету, оскільки препарат стимулює секрецію інсуліну за
рахунок збудження β-клітин острівців підшлункової залози);
– пригнічувальної терапії щодо певної залози (наприклад, призначення соматостатину для зниження секреції соматотропного гормона гіпофіза);
– лікування неендокринних захворювань як засоби патогенетичної терапії (наприклад, глюкокортикоїди при запальних захворюваннях суглобів);
– діагностики під час досліджень функціонального стану ендокринних залоз (наприклад, препарати гормонів гіпоталамуса).
При тривалому використанні гормональних препаратів можливе
пригнічення функції відповідної залози за принципом негативного
зворотного зв`язку. У таких випадках раптова відміна препарату може
призвести до різкого загострення захворювання. Терапія гормональними препаратами білкової природи може супроводжуватися продукцією відповідних антитіл.
Якщо гормональні засоби отримують із залоз та сечі тварин, то їх
обов`язково біологічно стандартизують і активність виражають в одиницях дії. Частину препаратів отримують синтетичним та напівсинтетичним шляхами. Їх активність виражають у грамах.
475
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ГІПОТАЛАМУСА
Гормони гіпоталамуса (рилізинг-фактори) – це невеликі пептиди,
які виконують функції або ліберинів, або статинів. У зв`язку зі складністю одержання натуральних і синтетичних препаратів гіпоталамічних гормонів їх практичне застосування обмежене. Лише деякі із синтетичних аналогів гіпоталамічних гормонів застосовуються на практиці за спеціальними призначеннями.
Синтетичний кортикотропін-рилізинг-фактор, який підвищує секрецію адренокортикотропного гормона, використовують із
дослідницькою метою.
Препарат соматотропін-рилізинг-фактор (серморелін)
посилює продукцію гіпофізарного соматотропного гормона і застосовується у дітей з низьким зростом для діагностики.
Препарат сандостатин є синтетичним аналогом соматостатину – гормону, що пригнічує вивільнення з гіпофіза соматотропного
гормону. Застосовують його для лікування акромегалії.
Препарат тироліберин – синтетичний тиротропін-рилізинггормон, що стимулює секрецію гіпофізом тиреотропного гормона, застосовують при діагностиці патології щитовидної залози.
Синтетичний препарат гонадорелін (аналог гонадотропінрилізинг-гормона) стимулює вивільнення з гіпофіза гонадотропних
гормонів і показаний при порушеннях функції яєчників і затримці статевого дозрівання.
Синтезований інгібітор синтезу гонадотропних гормонів гіпофіза
– даназол. Препарат спричиняє атрофію ендометрія, пригнічує функцію яєчників у жінок та сперматогенез у чоловіків.
У гіпоталамусі синтезуються гормони, які регулюють секрецію
пролактину – пролактоліберин (стимулює вивільнення пролактину) та
пролактостатин (пригнічує виділення). Однак препаратів – аналогів
цих гормонів – немає.
Гіпоталамус синтезує також гормони, що стимулюють та пригнічують виділення меланоцитстимулювального гормона – меланоліберин та меланостатин відповідно. Препаратів – аналогів цих гормонів –
у медичну практику не впроваджено.
476
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ПЕРЕДНЬОЇ ЧАСТКИ
ГІПОФІЗА
Передня частка гіпофіза (аденогіпофіз) – це комплекс залоз, кожна з яких складається із особливого типу клітин. Їх секреторну активність контролюють відповідні гіпоталамічні гормони. Гіпофізарні гормони вивільняються із особливих гранул шляхом ендоцитозу. Аденогіпофіз продукує шість гормонів: адренокортикотропний (АКТГ), соматотропний (СТГ), тиреотропний (ТТГ), пролактин, фолікулостимулювальний (ФСГ), лютеїнізуючий (ЛГ). Препарати названих гормонів
ендокринологи застосовують у випадках, коли необхідно відтворити
ефекти, за які відповідають зазначені гормони, а іноді – з діагностичною метою.
Адренокортикотропний гормон
Замінниками АКТГ є кортикотропін, тетракозактрин,
синактен-депо. Кортикотропін одержують із гіпофіза тварин (великої рогатої худоби, свиней і вівців), інші препарати – синтетичні аналоги пролонгованої дії.
Кортикотропін діє на специфічні рецептори мембран клітин кори
надниркових залоз і активує пов`язану з рецепторами аденілатциклазу, що супроводжується підвищенням внутрішньоклітинного цАМФ і
перетворенням холестерину в кортикостероїди. Кортикотропін в основному стимулює продукцію глюкокортикоїдів. Істотно, що при нетривалому застосуванні кортикотропіну на відміну від глюкокортикоїдів, не спостерігається пригнічення функції кори надниркових залоз.
Однак тривале введення препарату та його синтетичних аналогів є
причиною «виснаження» надниркових залоз.
Під впливом кортикотропіну в організмі змінюється обмін вуглеводів (розвивається гіперглікемія), жирів (зростає ліполіз), білків (переважно катаболічний ефект), мінералів (зменшується виведення із
організму натрію і зростає – калію). Препарат підвищує секреторну
активність шлункових залоз; проявляє протизапальну, протиалергічну,
дезінтоксикаційну та імунодепресивну активність; нормалізує тонус і
проникність судин головного мозку, функцію екстрапірамідної системи; покращує пам`ять.
477
Кортикотропін руйнується у шлунково-кишковому тракті, тому
його вводять внутрішньом`язово або внутрішньовенно. Дозують препарат в одиницях дії. Тривалість дії гормона при внутрішньовенному
введенні 6–8 – годин. Призначають препарат 3–4 рази на день.
Кортикотропін призначають з метою стимуляції кори надниркових залоз при їх гіпофункції, після відміни глюкокортикоїдів з метою
попередження розвитку синдрому відміни, як протиалергічний та протизапальний засіб при ревматизмі, бронхіальній астмі та інших захворюваннях, для діагностики функціонального стану кори надниркових
залоз, при порушеннях мозкового кровообігу, хореї, паркінсонізмі.
У випадку застосування кортикотропіну можливі такі побічні
ефекти, як набряки, підвищення артеріального тиску, затримка процесів росту і загоювання ран, безсоння та ін.
Кортикотропін спричиняє утворення антитіл, тому в наш час використовують синтетичний препарат тетракозактрин (синактендепо), який проявляє маловиражені імуногенні властивості.
Соматотропний гормон (гормон росту)
Структура та активність соматотропного гормона людини та тварин неоднакові (гормон має видову специфічність). Препарат соматотропін людський одержують шляхом генної інженерії.
Соматотропін стимулює ріст скелета, органів, збільшує масу тіла.
Гормон активує синтез білків і РНК; підвищує транспорт амінокислот
у клітину; затримує в організмі фосфор, кальцій і натрій; спричиняє
гіперглікемію і стимулює ліполіз.
Соматотропін діє короткочасно, період напіврозпаду його – 4–
5 хвилин. Інактивація гормона на 90 % відбувається у печінці. Препарат застосовують у вигляді ін`єкцій. Курс лікування триває від 3 місяців до 2 років. Синтезований також синтетичний замінник цього гормона – соматрем.
Основні показання до застосування соматотропіну – карликовий
зріст у дітей, гіпофізарний нанізм, остеопороз у дорослих.
Соматотропін може стати причиною алергічних реакцій, анорексії, головного болю, роздратованості. Препарат протипоказаний при
новоутвореннях.
478
Із гіпоталамуса виділений і синтезований гормон соматостатин, який пригнічує вивільнення гіпофізом гормона росту. Синтетичний соматостатин може бути використаний при гігантизмі та акромегалії. Однак через короткочасність дії (період напіввиведення – 3–
6 хвилин) препарат практично не застосовується. Практичного застосування набув його аналог – октапептид сандостатин, який діє
більш тривало (період напіввиведення – 100 хвилин). Вводять сандостатин під шкіру 2–3 рази на добу. Більш тривалу дію виявляють препарати сандостатин ЛАР та ланреотид. Останній вводять внутрішньом`язово один раз на 10–14 днів. При акромегалії широко використовують препарати з дофаміноміметичною активністю (наприклад,
бромокриптин).
Тиреотропний гормон
Тиреотропний гормон стимулює секрецію гормонів щитовидної
залози. Він активує процеси поглинання йоду залозою, йодування тирозину, синтез гормонів та їх виділення у кров. Крім того, ТТГ активізує
обмін вуглеводів, білків і ліпідів. Препарат ТТГ має назву тиротропін. Його одержують із передньої частки гіпофіза забитої худоби.
Тиротропін взаємодіє зі специфічними рецепторами клітин щитовидної залози, активуючи аденілатциклазу. У результаті в клітинах
зростає рівень цАМФ. Останній шляхом активації протеїнкіназ сприяє
біосинтезу тиреоїдних гормонів.
Препарат уводять під шкіру та внутрішньом`язово. Застосовують
тиротропін в основному під час діагностики мікседеми. За ступенем
поглинання радіоактивного йоду щитовидною залозою на фоні введення тиротропіну визначають: зумовлена мікседема недостатністю
щитовидної залози чи недостатністю гіпофіза. Іноді препарат використовують при злоякісних пухлинах щитовидної залози у поєднанні з
радіоактивним йодом.
Фолікулостимулювальний гормон
Фолікулостимулювальний гормон не проявляє статевої специфічності. Він стимулює у яєчниках розвиток фолікулів і синтез естрогенів, а у сім`яниках – розвиток сім`яникових канальців і сперматогенез.
Як препарат фолікулостимулювального гормона використовують гонадотропін менопаузний, який виділяють із сечі жінок, що перебувають у періоді менопаузи. Препарат показаний при порушенні до479
зрівання фолікулів та недостатності естрогенів. У чоловіків гонадотропін менопаузний застосовують у випадках гіпогонадизму гіпоталамо-гіпофізарного генезу, при статевому інфантилізмі, крипторхізмі.
Вводять препарат внутрішньом`язово. Терапія гонадотропіном менопаузним може супроводжуватися алергічними реакціями, надмірним
збільшенням розмірів яєчників, болями внизу живота.
Лютеїнізуючий гормон
Лютеїнізуючий гормон не проявляє статевої специфічності. У
яєчниках він стимулює овуляцію і перетворення фолікулів у жовті тіла, а також утворення і вивільнення прогестерону та естрогенів. У чоловіків гормон стимулює розвиток інтерстиціальних клітин Лейдіга і
продукцію тестостерону. Як лікарський препарат використовують гонадотропін хоріонічний, який виділяють із сечі вагітних жінок.
Препарат призначають жінкам при порушеннях менструального циклу
і деяких формах безплідності, а чоловікам при недорозвитку статевих
залоз, статевому інфантилізмі, крипторхізмі. Іноді гонадотропін хоріонічний призначають при доброякісних пухлинах молочної залози,
ендометритах, гінекомастії та маткових кровотечах. Вводять препарат
внутрішньом`язово. Із побічних ефектів можуть спостерігатися алергічні реакції, збільшення розмірів яєчників та яєчок.
Лактотропний гормон
Лактотропний гормон стимулює розвиток молочних залоз і лактацію. Препарат пролактин виділяють із гіпофізів великої рогатої
худоби. Показаний пролактин при недостатньому виділенні молока у
жінок у післяпологовому періоді. Вводять внутрішньом`язово. Пролактин протипоказаний жінкам зі схильністю до алергічних реакцій.
При надлишковій продукції лактотропного гормона застосовують
дофаміноміметик бромокриптин. Препарат активує гальмівні впливи дофаміну на клітини гіпофіза, які секретують зазначений гормон.
Також бромокриптин призначають з метою пригнічення лактації після
абортів, пологів (у випадках, коли годування грудьми небажане).
480
Меланоцитостимулювальні гормони
Меланоцитостимулювальні гормони продукуються проміжною
часткою аденогіпофіза. Вони покращують гостроту зору, адаптацію до
темряви. Ефекти гормонів зумовлені підвищенням чутливості клітин
сітківки. Препаратом цих гормонів є інтермедин, який виділяють із
гіпофізів забитої худоби. Застосовують в офтальмології при дегенеративних змінах сітківки, гемералопії. Препарат закапують у порожнину
кон`юнктиви. Іноді проводять субкон`юнктивальні ін`єкції або вводять за допомогою електрофорезу.
Крім описаних гормонів, із аденогіпофіза виділені інші гормони.
Найбільший інтерес становлять ліпотропні гормони, які мобілізують
жири із депо, а також проявляють й інші ефекти. Так, один із ліпотропних гормонів β-ліпотропін є попередником нейропептидів з аналгетичною активністю – ендорфінів і енкефалінів.
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЗАДНЬОЇ ЧАСТКИ
ГІПОФІЗА
Задня частка гіпофіза є виростом нервової тканини, а не залозою.
Сюди спускаються аксони нейронів, які розміщені у передній частині
гіпоталамуса. У тілах цих нейронів утворюються два гормони: вазопресин і окситоцин. Із гіпоталамуса вони надходять у задню частку
гіпофіза, звідки секретуються у кров. За хімічною будовою обидва
гормони є поліпептидами.
Окситоцин стимулює ритмічні скорочення матки і розслабляє її
шийку. Особливо чутлива до окситоцину матка в останній період вагітності, коли вона підготовлена естрогенами до скоротливої діяльності
(відбулося накопичення АТФ, глікогену, калію, кальцію, магнію, ацетилхоліну та ін.). Матка зберігає високу чутливість до окситоцину також упродовж кількох днів після пологів. Препарат застосовують для
стимуляції пологів і припинення післяпологових кровотеч, а також
для стимуляції лактації. Вводять окситоцин внутрішньовенно, внутрішньом`язово і у шийку матки.
Синтетичний аналог окситоцину – дезаміноокситоцин – проявляє більш тривалий ефект. Застосовують його трансбукально.
481
Вазопресин (антидіуретичний гормон) сприяє затримці води в
організмі і стимулює гладеньку мускулатуру. Основним ефектом його
є підвищення реабсорбції води у дистальному відділі нефрона і збиральних трубочках. Вплив гормона на гладенькі м`язи проявляється
тільки у великих дозах (підвищується тонус гладеньких м`язів артеріол, капілярів, кишечнику, збільшується сила скорочень матки; однак
препарат розслабляє бронхи і полегшує виділення молока). Невагітна
матка і матка у ранні строки вагітності більш чутливі до дії вазопресину, ніж окситоцину. Зі збільшенням терміну вагітності, навпаки,
підвищується ефективність окситоцину і зменшується – вазопресину.
Крім того, вазопресин стимулює агрегацію тромбоцитів, підвищує
концентрацію VIII фактора згортання крові, сприяє секреції кортикотропіну передньою часткою гіпофіза.
Як лікарські препарати використовують вазопресин, пітуїтрин, адіурекрин, десмопресин, феліпресин. Вазопресин діє короткочасно (0,5–2 години при підшкірному та внутрішньом`язовому
введенні). Більш виражену антидіуретичну активність проявляють
адіурекрин та десмопресин. Вводять їх інтраназально у вигляді крапель (1–4 краплі кожні 12 годин), іноді – парентерально. Основним
показанням до застосування цих препаратів є нецукровий діабет. Це
захворювання спричинене недостатністю вазопресину, що супроводжується збільшенням виділення кількості сечі і компенсаторною
спрагою. Крім того, препарати застосовують при гострій артеріальній
гіпотензії, атонії кишечнику, кровотечах із стравоходу при розширенні вен на фоні цирозу печінки.
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЕПІФІЗА
Епіфіз синтезує значну кількість пептидних гормонів. Основним
гормоном епіфіза є мелатонін (похідне амінокислоти триптофану).
Гормон регулює в організмі людини біологічні добові ритми. Найвищий рівень секреції мелатоніну вночі. Синтез мелатоніну зростає при
зниженні подразнення сітківки ока світлом. Крім того, гормон регулює сезонну статеву активність. Мелатонін має помірно виражену
снодійну активність і також знижує температуру тіла і виділення лютеїнізуючого гормона. Гормон також проявляє антиоксидантну та
імуностимулювальну властивість.
482
В організмі людини виявлені 3 типи мелатонінових рецепторів:
Mel IA, IB i IC. Вони знайдені в супрахіазматичних ядрах гіпоталамуса, у сітківці ока, у деяких ядрах таламуса і переднього гіпоталамуса, а
також у статевих залозах і лімфоцитах.
Препарат мелатоніну мелаксен використовується для регуляції
біоритму при далеких авіаперельотах для адаптації людини до швидкої зміни часових поясів. Препарат приймають увечері всередину або
сублінгвально дозою 0,001–0,005 г. Препарат добре всмоктується,
легко проникає у ЦНС, швидко метаболізується. Із побічних ефектів
можливі сонливість, незначні набряки.
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЩИТОПОДІБНОЇ
ЗАЛОЗИ
Щитоподібна залоза секретує йодовмісні гормони тироксин (тетрайодтиронін, Т4) і трийодтиронін (Т3), а також поліпептидний гормон
кальцитонін. Останній бере участь у регуляції обміну кальцію. Йодовмісні гормони щитоподібної залози впливають на загальну метаболічну активність. Для їх синтезу необхідний йод, який надходить з
їжею. Йодиди, що циркулюють у крові, поглинаються щитоподібною
залозою, окислюються до йоду, який взаємодіє з амінокислотою тирозином. Утворюються монойодтирозин і дийодтирозин, з яких синтезуються тироксин і трийодтиронін. Гормони депонуються у фолікулах
щитоподібної залози у вигляді тиреоглобуліну. Тиреоглобулін не проявляє гормональних властивостей. Гіпоталамічний гормон тиреоліберин контролює швидкість секреції аденогіпофізом тереотропного гормона, який, у свою чергу, прискорює синтез тереоглобуліну. За механізмом негативного зворотного зв`язку тиреоїдні гормони, які циркулюють у крові, пригнічують синтез відповідних гормонів гіпофіза і
гіпоталамуса. Гормони щитоподібної залози впливають на проникність мембран мітохондрій і стимулюють транспорт електронів у мітохондріях, що супроводжується підвищенням споживання кисню,
основного обміну і температури тіла. Активується катаболізм вуглеводів і жирів, знижується рівень холестерину. Тиреоїдні гормони контролюють синтез РНК у ядрах клітин, підвищують активність ряду
клітинних ферментів, стимулюють ріст і дозрівання організму. У результаті стимуляції гормонами аденілатциклази у клітинах-мішенях
збільшується утворення цАМФ у міокарді, зростає частота серцевих
483
скорочень, підтримуються ударний і хвилинний об`єми циркулюючої
крові, артеріальний тиск. Тиреоїдні гормони потенціюють дію катехоламінів. За недостатності цих гормонів у дитячому віці розвивається
кретинізм, а у дорослому – мікседема. Остання проявляється пригніченням обмінних процесів, зменшенням фізичної та розумової працездатності, апатією, мукоїдним набряком тканин, порушенням діяльності серця. При гіперфункції щитоподібної залози розвиваються гіпертиреоз або тиреотоксикоз, які супроводжуються підвищенням обміну
речовин, збудженням симпатичного відділу нервової системи.
Препарати гормонів щитоподібної залози використовують для замісної терапії при гіпотиреозі, коли у хворих різко знижена здатність
залози накопичувати йод, а вміст тироксину і трийодтироніну знижений до 25 % і менше щодо норми. Крім кретинізму і мікседеми, можливий розвиток найтяжчої форми гіпотиреозу – гіпотиреоїдної коми.
Цей стан характеризується розвитком серцево-судинної недостатності,
сухою і холодною шкірою, набряком серозних і слизових оболонок. У
таких випадках терміново заміщають дефіцит тиреоїдних гормонів
введенням внутрішньовенно 50 мкг тироксину через кожні 6–12 годин,
після чого ще 10 днів вводять внутрішньовенно по 100 мкг тироксину
на добу і далі переходять на приймання гормона всередину.
У наш час широко застосовують такі гормональні препарати щитоподібної залози: тиреоїдин, L-тироксину натрієву сіль,
трийодтироніну гідрохлорид (ліотироні н) та комбіновані
препарати тироком (містить левотироксин і ліотиронін) і тиреокомб (містить левотироксин, ліотиронін і калію йодид).
Тиреоїдин виділяють із висушених знежирених щитоподібних залоз забитої худоби. Препарат містить суміш тиреоїдних гормонів. Активність його непостійна, оскільки стандартизація препарату недосконала. Призначають тиреоїдин усередину за 30 хвилин до їди, початок
ефекту – через 2–3 дні, тривалість дії – 3–4 тижні.
L-тироксину натрієву сіль призначають всередину, іноді – внутрішньовенно. Дія препарату розвивається поступово і досягає максимуму через 8–10 днів. Тривалість ефекту – кілька тижнів.
Максимальний ефект трийодтироніну гідрохлориду розвивається
через 24–48 годин, тривалість дії – кілька днів. Препарат проявляє у
3–5 разів більш виражений вплив на обмін речовин, ніж тироксин.
Призначають трийодтиронін усередину.
484
На практиці частіше використовують L-тироксин. Трийодтироніну гідрохлорид призначають лише у гострих випадках, наприклад при
комі у хворих на мікседему.
При гіпотиреозі, зумовленому недостатністю йоду в їжі (при простому або ендемічному зобі) лікування полягає у збагаченні раціону
йодидами (йодована сіль, продукти з високим умістом йоду).
Антитиреоїдні засоби
У клініці гіпертиреоз спостерігається частіше, ніж гіпотиреоз.
Проявляється гіпертиреоз (дифузний токсичний зоб, базедова хвороба) тріадою симптомів – зоб, вирячкуватість, тахікардія. Хворі скаржаться на підвищену збудливість, роздратованість, схуднення, низьку
толерантність до тепла, тремор рук. Основний обмін у них підвищений на 20–60 %. Для лікування цього стану використовують 4 групи
препаратів.
1 Препарати, які пригнічують продукцію тиреотропного гормона
передньої частки гіпофіза: розчин йоду, калію йодид, дийод тирозин.
2 Препарати, що пригнічують синтез тиреоїдних гормонів у щитоподібній залозі: мерказоліл, пропілтіоурацил.
3 Препарати, які порушують поглинання йоду щитоподібною залозою: калію перхлорат.
4 Препарати, які руйнують клітини фолікулів щитоподібної залози: радіоактивний йод.
Препарати йоду призначають у високих дозах (більше 6 мг на
добу). Вони перешкоджають синтезу тиреоїдних гормонів і їх вивільненню у кров за рахунок гальмування продукції гіпофізом тиреотропного гормона, який стимулює функції щитоподібної залози. При цьому розміри залози і її васкуляризація зменшуються, збільшується
щільність тканини. Антитиреоїдний ефект препаратів йоду помірний і
не стійкий, їх застосовують лише при легких формах тиреотоксикозу
або для передопераційної підготовки хворих, які вже пройшли курс
лікування мерказолілом або пропілтіоурацилом. Терапія препаратами
йоду може супроводжуватися розвитком йодизму: вугрові висипання,
посилення секреції бронхіальних залоз, металічний смак у роті, нудота, блювання та ін.
Механізм дії мерказолі лу і пропілтіоурацилу пов`язаний із
порушенням синтезу тироксину та трийодтироніну. Препарати приг485
нічують фермент тиреоїдну пероксидазу, який окиснює йод у активну
форму і сприяє йодуванню тирозину та утворенню Т4 і Т3. Пропілтіоурацил, крім того, гальмує перетворення тироксину в трийодтиронін.
Призначають препарати всередину. Терапія ними супроводжується
зменшенням тиреотоксикозу, але збільшенням розмірів щитоподібної
залози (зобогенний ефект). Останній зумовлений тим, що гіпофіз у
відповідь на зменшення звичної концентрації тиреоїдних гормонів у
крові секретує більшу кількість тиреоїдного гормона. Крім того, із побічних ефектів можуть спостерігатися лейкопенія та агранулоцитоз.
Тому при терапії цими препаратами необхідно постійно контролювати
стан крові.
Калію перхлорат зменшує активне захоплення йоду щитоподібною залозою. Призначають препарат в основному при тиреотоксикозі легкого та середнього ступенів у випадках непереносимості інших препаратів. Калію перхлорат блокує залозу на тривалий час,
ускладнює радіодіагностику, може стати причиною апластичної анемії.
При деяких формах гіпертиреозу застосовують радіоактивний
йод (131I або 132I). Період напіврозпаду 131I – 8 днів, а 132I – 2–3 години.
Деструкція клітин щитоподібної залози розвивається під впливом βпроменів і меншою мірою – γ-променів. Призначають препарати радіоактивного йоду всередину. Ефект розвивається через 1–3 місяці
застосування.
Кальцитонін (тирокальцитонін)
Кальцитонін продукується у щитоподібній залозі спеціальними
клітинами. Гормон є поліпептидом із 32 амінокислот. Кальцитонін
регулює обмін кальцію. Його основний ефект – пригнічення декальцифікації кісток і зниження вмісту кальцію у крові. На всмоктування
кальцію із кишечнику і виведення його через нирки гормон практично
не впливає. У наш час синтезовані синтетичні замінники кальцитоніну
– цибакальцин, міакальцик, кальцитрин. Застосовують ці препарати при остеопорозі та нефрокальцинозі.
486
ПРЕПАРАТ ГОРМОНУ ПАРАЩИТОПОДІБНИХ
ЗАЛОЗ
Паращитоподібні залози секретують паратгормон. Це поліпептид
із 84 амінокислот. Основне його призначення – регуляція обміну кальцію і фосфору. Паратгормон стимулює декальцифікацію кісток і
збільшує вміст кальцію у крові. Крім того, гормон сприяє всмоктуванню кальцію із кишечнику (стимулює утворення кальцитріолу) і реабсорбції його у канальцях нирок. Уміст фосфору у крові зменшується в
результаті пригнічення його реабсорбції у нирках. У медичній практиці використовують препарат, виділений із паращитовидних залоз
забитої худоби, – паратиреоїдин. Дія препарату починається через
4 години після введення в організм і триває близько 1 доби. Показаний
паратиреоїдин при хронічному гіпопаратиреозі та спазмофілії. Вводять його під шкіру та внутрішньом`язово. При гострому гіпопаратиреозі (тетанії) внутрішньовенно вводять препарати кальцію (іноді у
поєднанні з паратиреоїдином). Один гормон не застосовують через
значний латентний період дії. Також на практиці використовують
препарати – фрагменти паратгормона: терипаратид, ПТГ 1 - 3 4 .
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ПІДШЛУНКОВОЇ
ЗАЛОЗИ І СИНТЕТИЧНІ ПРОТИДІАБЕТИЧНІ
ЗАСОБИ
У тканині підшлункової залози розміщені до 1 млн острівців Лангерганса, які виробляють пептидні гормони. 60–80 % острівців займають β-клітини, які секретують інсулін. Інша частина представлена
α-клітинами, які виробляють гормон глюкагон, і σ-клітинами, які секретують соматостатин. Виявлені також F-клітини, які продукують
панкреатичний поліпептид, що активує процеси травлення.
Для практичної медицини найбільший інтерес становить інсулін,
який застосовують для лікування цукрового діабету. Це захворювання, для якого характерні: високий рівень цукру в крові; виділення
глюкози із сечею; накопичення в крові продуктів обміну жирів (кетонових тіл), що супроводжується розвитком ацидозу та інтоксикації;
ураження капілярів нирок, сітківки, нервової тканини; генералізований атеросклероз та інші симптоми. За даними ВООЗ, кількість хво487
рих цукровим діабетом у різних країнах коливається від 0,8 до 6 %
населення і має тенденцію до зростання.
Класифікація протиді абетичних засобі в
1 Засоби замісної терапії: препарати інсуліну.
2 Синтетичні протидіабетичні засоби.
2.1 Похідні сульфанілсечовини: бутамід, букарбан, хлорпропамід, глібенкламід.
2.2 Похідні гуанідину: метформін (сіофор).
2.3 Похідні тіазолідиндіонів: розиглітазон, піоглітазон.
2.4 Різні засоби: акарбоза, ізодибут.
Універсальним і найбільш ефективним протидіабетичним засобом є інсулін. Це поліпептидний гормон, що складається із 2 поліпептидних ланцюгів. Ланцюг А містить 21 амінокислоту, ланцюг Б –
30 амінокислот. Ланцюги сполучені між собою двома дисульфідними
містками. Як лікарські препарати використовують інсуліни із підшлункових залоз забитої худоби (свинячий та бичачий інсуліни) та інсуліни, синтезовані шляхом генної інженерії.
Секреція інсуліну залежить від рівня глюкози. Проникаючи у
β-клітини, глюкоза метаболізується і сприяє підвищенню внутрішньоклітинного вмісту АТФ. Останній, блокуючи АТФ-залежні калієві канали, спричиняє деполяризацію клітинних мембран. Це супроводжується проникненням іонів кальцію в β-клітини (відкриваються потенціалозалежні кальцієві канали) і вивільненням інсуліну шляхом екзоцитозу. Крім того, секрецію інсуліну стимулюють амінокислоти, вільні жирні кислоти, глікоген, секретин, електроліти, парасимпатична
нервова система.
Механізм дії інсуліну вивчений недостатньо. У мембранах клітин
розміщені специфічні рецептори, які складаються із двох α- та двох
β-субодиниць, з`єднаних між собою дисульфідними зв`язками. При
взаємодії молекули інсуліну з рецептором утворюється комплекс,
який шляхом ендоцитозу надходить всередину клітини, де інсулін вивільняється й активує роботу генетичного апарата і рибосом. Крім того, при взаємодії з рецептором активуються β-субодиниці, які мають
тирозинкіназну активність.
Інсулін активує транспорт глюкози через клітинні мембрани і її
утилізацію периферичними тканинами (м`язами, жировою тканиною).
Активуючи глікогенсинтетазу, гормон стимулює депонування надли488
шку глюкози у вигляді глікогену. У печінці та скелетних м`язах інсулін пригнічує глікогеноліз. Також інсулін пригнічує у печінці ферменти, які контролюють глюконеогенез – синтез глюкози із невуглеводних компонентів. Під впливом інсуліну активується синтез білків. Гормон сприяє депонуванню тригліцеридів у жировій тканині. У крові
знижується концентрація вільних жирних кислот, у печінці нормалізується утворення із них кетонових тіл й усувається кетоацидоз.
Таким чином, у цілому для інсуліну типовий зсув обмінних процесів у бік зниження рівня цукру у крові й накопичення у тканинах
глікогену. В результаті зменшення рівня глюкози у крові зникають
глюкозурія і пов`язані з нею поліурія та спрага. Нормалізація білкового обміну супроводжується активацією анаболічних процесів у організмі, зниженням концентрації у сечі азотистих сполук. Нормалізація
жирового обміну проявляється зниженням рівня у крові й сечі кетонових тіл (ацетону, ацетооцтової і β-оксимасляної кислот). Припиняється схуднення хворих.
Основним джерелом промислового одержання інсуліну на сьогодні залишаються підшлункові залози великої рогатої худоби та свиней. Тваринний інсулін дещо відрізняється від людського: бичачий –
трьома амінокислотами, а свинячий – однією. Через це в організмі
людини можуть вироблятися антитіла на ці інсуліни.
Залежно від джерел отримання інсуліну та ступеня його очищення виділяють 4 покоління препаратів.
Препарати І покоління: інсуліни тваринного походження. Ці
препарати містять близько 20 % домішок (проінсулін, глюкагон, соматостатин та ін.). При використанні препаратів І покоління висока ймовірність розвитку алергічних реакцій.
Препарати ІІ покоління ( монопікові) при хроматографії
дають один пік, який відповідає інсуліну. Одержують препарати із підшлункової залози свиней. Уміст домішок у них становить до 0,5 %.
Препарати ІІІ поколі ння повністю очищені від домішок (наприклад, інсулін свинячий високоочищений).
Препарати IV покоління – препарати людського інсуліну, синтезовані шляхом генної інженерії. Ген, відповідальний за синтез інсуліну, вбудовують у молекулу ДНК непатогенного штаму кишкової
палички або дріжджів, які починають виробляти у значних кількостях
інсулін. Перевагою цього інсуліну є повна ідентичність природному
гормону людини, тому він не проявляє імунологічних властивостей.
489
Важливим кроком уперед у розвитку інсулінотерапії стало створення шприц-ручок («НовоПен» та ін.), які дозволяють робити ін`єкції
інсуліну у будь-яких умовах без попередньої підготовки. Завдяки наявності спеціальних голок ін`єкції практично безболісні. Інсулін для
шприц-ручок випускають у спеціальних балончиках – пенфілах
об`ємом 1,5 або 3 мл.
Дозують інсулін у ОД. Тестування препарату проводять на голодних кролях: 1 ОД інсуліну – це кількість гормона, яка знижує рівень
глюкози у крові кролів на 45 мг %.
Препарати інсуліну класифікують залежно від тривалості дії та
швидкості розвитку ефекту на такі групи.
1. Препарати інсулі ну короткої дії. Препарати вводять
під шкіру, внутрішньом`язово і внутрішньовенно (основний шлях –
підшкірний). Початок ефекту – через 0,5 години, тривалість дії – до 6–
8 годин. До цієї групи відносять інсулін, моноінсулін, актрапід
НМ, хумулін, хоморап, інсулін С та ін.
2. Препарати інсулі ну середньої тривалості дії. Препарати вводять підшкірно, внутрішньом`язово. Початок ефекту – через 1,5–2 години, тривалість дії – до 18–24 годин. До зазначеної групи
відносять суспензію інсулін-семіленте, Хумулін-Н, хомолонг40, інсулін Базал та ін.
3. Препарати інсуліну тривалої дії. Вводять його під шкіру. Початок ефекту – через 3–4 години, тривалість дії – до 28–40 годин. До цієї групи відносять суспензію інсулін-ультраленте,
ультратард НМ, Хум улін У-Л та ін.
Створені комбіновані препарати, які містять інсуліни з різною
тривалістю дії. Наприклад, 25 % інсуліну короткої дії і 75 % інсулінультраленте.
Препарати інсуліну використовують для лікування інсулінозалежного цукрового діабету, а також інсулінонезалежного у випадках
резистентності до пероральних гіпоглікемічних препаратів. Дозування
індивідуальне з урахуванням глюкозурії та глікемії. Для більшості
хворих терапевтична доза коливається в межах 30–50 ОД. Також інсулін застосовується для лікування захворювань печінки (стимулює глікогеногенез, підвищує бар`єрну функцію печінки), при виснаженні,
тиреотоксикозі. У цих випадках інсулін призначають по 5–10 ОД у
поєднанні з глюкозою. Іноді інсулін застосовують у психіатрії для су490
домної терапії шизофренії. Крім того, інсулін входить до складу поляризувальної суміші.
У випадках гіперглікемічної коми внутрішньовенно струминно
вводять 15–20 ОД інсуліну короткої дії, потім переходять на краплинне введення гормона. Паралельно проводять терапію для запобігання
зневодненню, зниження кетоацидозу і нормалізацію електролітного
балансу.
Препарати інсуліну не позбавлені ряду недоліків. Ін`єкції інсуліну
болючі, на їх місці можуть розвиватися запальні реакції, інфільтрати.
Введення інсулінів може супроводжуватися розвитком алергічних реакцій. Останні мало виражені при застосуванні препаратів інсуліну
людини. При передозуванні інсуліну можлива гіпоглікемія, навіть до
коми. Симптомами гіпоглікемії є неспокій, слабість, холодний піт,
тремор рук. Хворий, який лікується інсуліном, повинен мати при собі
кілька шматочків цукру. Якщо після вживання цукру симптоми гіпоглікемії не зникають, то необхідно ввести 20–40 мл 40 % розчину глюкози і 0,5 мл 0,1 % розчину адреналіну.
Одним із ускладнень інсулінотерапії може бути розвиток ліподистрофії у вигляді ділянок атрофії або навпаки – гіпертрофії жирової тканини у місцях ін`єкцій. Такі ділянки бувають численними і спотворюють тіло хворих. Людський інсулін такого ускладнення не спричиняє.
Більше того, ін`єкції препарату в місця атрофії можуть їх ліквідувати.
При використанні інсуліну можливий розвиток вторинної резистентності у результаті утворення антитіл, утрати чутливості інсулінових рецепторів та інших причин.
ГІПОГЛІКЕМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
З 1955 року для лікування деяких форм діабету почали використовувати синтетичні препарати, які добре всмоктуються із шлунковокишкового тракту.
Ці препарати класифікують так.
1 Похідні сульфанілсечовини.
1.1 Препарати І покоління: бутамід, хлорпропамід.
1.2 Препарати ІІ покоління: глібенкламід (манін іл), гліпізид.
1.3 Препарати ІІІ покоління: глімепірид.
2 Похідні бігуанідину (бігуаніди): метформін (гліформін).
491
3 Похідні тіазолідиндіонів: розиглітазон , піоглітазон.
4 Різні засоби: акарбоза, ізодибут.
Похідні сульфанілсечовини
За тривалістю дії препарати поділяють на:
а) препарати середньої тривалості дії (8–24 години): бутамід,
букарбан;
б) препарати тривалої дії (24–60 годин): хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид, глі мепірид.
Механізм дії препаратів зазначеної групи полягає у посиленні секреції інсуліну β-клітинами підшлункової залози. Це є результатом
блокування препаратами АТФ-залежних калієвих каналів у мембранах
β-клітин, що полегшує деполяризацію мембран за рахунок відкривання потенціалозалежних кальцієвих каналів, збільшення концентрації
кальцію всередині клітин і полегшення секреції інсуліну із депо. Крім
того, похідні сульфанілсечовини зменшують секрецію глюкагону αклітинами підшлункової залози. Одночасно підвищується чутливість
β-клітин до глюкози та амінокислот, що також сприяє підвищенню
секреції інсуліну. При застосуванні цих препаратів підвищується кількість інсуліночутливих рецепторів на клітинах-мішенях.
Похідні сульфанілсечовини показані для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (частіше у людей після 40 років), діабету в
дорослих з надмірною вагою. Для препаратів ІІ і ІІІ поколінь характерні більш висока гіпоглікемічна активність і менша токсичність, ніж у
препаратів І покоління. Ці препарати проявляють також додатково
гіпохолестеринемічний і антиагрегантний ефекти, завдяки чому покращують мікроциркуляцію у тканинах.
При терапії похідними сульфанілсечовини найчастіші побічні
ефекти – це диспептичні явища. Рідше можуть спостерігатися алергічні реакції і надмірна гіпоглікемія, лейкопенія. Іноді розвивається резистентність до препаратів.
Близький до похідних сульфанілсечовини механізм дії має препарат натеглінід (старлекс), який є похідним D-фенілаланіну. Він також
стимулює виділення інсуліну β-клітинами підшлункової залози. Препарат призначають перед їдою. Натеглінід має коротку тривалість дії і
швидкий розвиток ефекту. Біодоступність препарату висока. Період
напіввиведення – 1,5 години. Основна частина препарату виводиться
492
із сечею протягом 6 годин. Хворі переносять препарат добре, рідко
спостерігається гіпоглікемія.
Відомо, що із тонкої кишки під час приймання їжі виділяються
два гормони: глюкозозалежний інсулінотропний гормон (GIP) і глюкагоноподібний пептид (GLP-1). Створений аналог глюкагоноподібного пептиду – ексенатид. Препарат підсилює секрецію інсуліну,
стимульовану глюкозою під час гіперглікемії. Ексенатид уводять двічі
на день під шкіру. Виводиться препарат нирками. Серед побічних
ефектів можливі нудота, блювання, понос, гіпоглікемія.
Бігуаніди
Механізм дії бігуанідів зумовлений здатністю препаратів гальмувати глюконеогенез у печінці й стимулювати поглинання глюкози
м`язами, де вона утилізується шляхом анаеробного гліколізу. Також
підвищується поглинання глюкози клітинами жирової тканини. Крім
того, бігуаніди уповільнюють поглинання глюкози із кишечнику і полегшують взаємодію інсуліну з рецепторами клітин-мішеней. Бігуаніди не спричиняють розвитку гіпоглікемії.
Із препаратів зазначеної групи найчастіше застосовується метформін. Препарату властиві антисклеротичний (зменшує у крові
вміст атерогенних ліпопротеїдів) і антиагрегантний ефекти, завдяки
яким покращується мікроциркуляція. Препарат пригнічує апетит, що
сприяє зниженню маси тіла. Призначають його 2–3 рази на день. Метформін є препаратом вибору під час лікування діабету та фоні ожиріння. Терапія метформіном може супроводжуватися такими побічними ефектами, як металічний смак у роті, диспепсія. Шкірні алергічні
реакції, порушення абсорбції ціанокобаламіну.
Різні препарати
У наш час для лікування цукрового діабету почали застосовувати
похідні тіазолідиндіону, які підвищують чутливість клітин до інсуліну: розиглітазон і піоглітазон. Препарати взаємодіють зі спеціальними ядерними рецепторами, результатом чого є підвищення транскрипції деяких інсуліночутливих генів і зменшення резистентності до
інсуліну. При цьому підвищується утилізація тканинами глюкози і
жирних кислот, пригнічується глюконеогенез.
Інша група препаратів для лікування діабету – препарати, що
зменшують всмоктування глюкози із кишечнику. Таким чином діє
493
акарбоза. Препарат блокує у кишечнику α-глюкозидазу, що супроводжується порушенням перетравлювання і затримкою всмоктування
із кишечнику більшості вуглеводів. Неперетравлені вуглеводи потрапляють у товстий кишечник, де під впливом мікрофлори відбувається
їх розщеплення з утворенням газів (метеоризм спостерігається у 20–
30 % пацієнтів). Як правило, акарбоза не застосовується як препарат
для монотерапії. Частіше її призначають у поєднанні з інсуліном або
похідними сульфанілсечовини. Комбінація з метформіном не раціональна, оскільки акарбоза порушує його всмоктування.
При цукровому діабеті різних форм тяжкості ефективні фітопрепарати: стручки квасолі, листя чорниці та гороху, ягоди шовковиці,
трава споришу і козлятнику, лікарський збір «Арфазетин» та ін.
Глюкагон
Глюкагон – поліпептидний гормон, який продукують α-клітини
підшлункової залози. Він підвищує вміст глюкози у крові. Ефект зумовлений посиленням розпаду глікогену й активізацією глюконеогенеза в печінці. Глюкагон взаємодіє зі специфічними рецепторами, які
функціонально пов`язані із Gs-білками. Останні підвищують активність аденілатциклази. У результаті зростає рівень цАМФ, що супроводжується активацією фосфорилази і пригніченням глікогенсинтетази. Під впливом глюкагону збільшується вихід глюкози із печінки.
Аналогічні ефекти властиві гормону ентероглюкагону, який виявлений у стінках дванадцятипалої кишки, тонкого кишечнику і шлунка.
Глюкагон швидко руйнується під дією фермента глюкагонази (у
печінці, нирках, крові та інших тканинах). Період напіввидення гормона – 3–6 хвилин.
Глюкагон посилює скорочення серця, спричиняє тахікардію, покращує атріовентрикулярну провідність. Кардіостимулювальний ефект
глюкагону зумовлений активацією захоплення іонів кальцію саркоплазматичним ретикулумом, збільшенням вмісту АТФ у міокарді. Гормон сприяє виділенню адреналіну із мозкової речовини надниркових
залоз, стимулює секрецію соматотропіну і кальцитоніну.
У медичній практиці глюкагон не набув широкого застосування.
Його вводять під шкіру або внутрішньовенно при гіпоглікемії, гіпоглікемічній комі, серцевій недостатності, кардіогенному шоці. Під час
застосування глюкагону як кардіостимулювального засобу потрібно
мати на увазі, що він підвищує потребу міокарда у кисні.
494
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ КОРИ
НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ
Кіркова речовина надниркових залоз продукує 3 групи стероїдних
гормонів:
1) глюкокортикоїди – гідрокортизон і кортикостерон, який за активністю поступається першому;
2) мінералокортикоїди – альдостерон і дезоксикортикостерон;
3) статеві гормони – андрогени, естрогени і гестагени.
Найбільш цікаві для практичної медицини глюкокортикоїди.
Глюкокортикоїди
Основне призначення глюкокортикоїдів у організмі – забезпечення резистентності організму до різноманітних екстремальних впливів.
Глюкокортикоїди забезпечують другу «лінію» захисту організму, в
той час як гормони мозкової речовини надниркових залоз (адреналін і
норадреналін) – першу (термінову). Секреція глюкокортикоїдів має
добові коливання: максимальна вона близько 8-ї години ранку, мінімальна – у середині ночі. Секреція глюкокортикоїдів зростає до
30 років, потім вона поступово знижується. У чоловіків уміст цих гормонів у організмі вищий, ніж у жінок.
У медичній практиці як лікарські засоби використовують природні гормони кортизон і гідрокортизон. Більш широкого застосування набули синтетичні їх аналоги преднізолон і преднізон. Ці
препарати відрізняються від природних попередників наявністю у молекулі подвійного зв`язку між С1 і С2 у стероїдному кільці, що підвищує їх протизапальну активність у 3–5 разів. Активність глюкокортикоїдів ще більше зростає при введенні у молекулу атомів фтору. Молекули тріамцинолону і дексаметазону містять по одному атому
фтору, а їх протизапальна активність у десятки разів вища, ніж у кортизону. Крім того, ці препарати практично позбавлені мінералокортикоїдної активності. Двофтористі препарати синафлан і флуметазон проявляють ще більшу активність, але позбавлені здатності проникати через біологічні мембрани і тому застосовуються лише місцево
у складі мазей і кремів. До препаратів глюкокортикоїдів, практично
позбавлених системної дії, відносять також беклометазон і флутиказон, які використовують у вигляді інгаляцій.
Класифікують глюкокортикоїди за тривалістю дії.
1 Препарати короткої дії (5–12 годин): кортизон, гідрокортизон.
495
2 Препарати середньої тривалості дії (12–30 годин): преднізон,
преднізолон, метилпреднізолон.
3 Препарати тривалої дії (36–72 години): триамцинолон, дексаметазон, беклометазон, флутиказон.
Клітини різних тканин мають мембранні рецептори для глюкокортикоїдів. Гормони, взаємодіючи з рецепторами, утворюють комплекс
«стероїд-рецептор», який проникає у ядро клітини і зв`язується з ДНК.
Це супроводжується активацією транскрипції певних генів і підвищенням кількості одних ферментів (переважно катаболічних) і зменшенням інших (переважно анаболічних). У результаті розвиваються
відповідні зміни в обміні речовин.
Вуглеводний обмін. Глюкокортикоїди стимулюють глюконеогенез у печінці, зменшують поглинання глюкози жировими клітинами і
підвищують рівень цукру в крові. Одночасно гормони стимулюють
активність глікогенсинтетази у печінці і збільшують синтез глікогену
з надлишку глюкози.
Жировий обмін. Глюкокортикоїди перерозподіляють жир. При
тривалому прийманні препаратів значні кількості жиру накопичуються на обличчі, шиї і плечах.
Білковий обмін. Утилізуючи амінокислоти в процесі глюконеогенезу, глюкокортикоїди пригнічують синтез білків і дещо прискорюють їх катаболізм. Найбільшого катаболічного впливу зазнають м`язи,
лімфоїдна, жирова і сполучна тканини, що супроводжується розвитком їх гіпотрофії. Тривала терапія глюкокортикоїдами супроводжується розвитком м`язової слабості, затримкою росту у дітей, уповільненням загоювання ран, резорбцією мінеральних речовин із кісткової
тканини і остеопорозом. Поряд із цим гормони стимулюють еритропоез, продукцію тромбоцитів і регенерацію печінкової тканини.
Вплив глюкокортикоїдів на водно-сольовий обмін зумовлений
подібністю будови глюко- і мінералокортикоїдів. Тому глюкокортикоїди частково виявляють мінералокортикоїдну активність і сприяють
затримці в організмі мінеральних солей та рідини.
Крім названих метаболічних, глюкокортикоїдам властивий ряд
фармакологічних ефектів: протизапальний, протиалергічний, протишоковий, протипухлинний. Гормони також специфічно впливають на
серцево-судинну, дихальну системи, шлунково-кишковий тракт і кровотворення.
496
Протизапальний ефект. Глюкокортикоїди попереджають і пригнічують розвиток запальних реакцій. Це зумовлено зменшенням кількості лейкотрієнів, зниженням активності макрофагів і фібробластів.
Крім того, під впливом гормонів знижується продукція медіаторів запалення. Ці ефекти зумовлені блокуванням фосфоліпази А2 у результаті посиленого синтезу пептидних інгібіторів цього ферменту – ліпокортинів. Крім того, утворення із арахідонової кислоти простагландинів і лейкотрієнів зменшується. Глюкокортикоїди стабілізують мембрани тучних клітин і лізосом, перешкоджаючи автолізу клітин, знижують проникність капілярів і звужують дрібні судини. Як наслідок
цього, гальмується розвиток І і ІІ фаз запалення (альтерація та ексудація). Тривала терапія глюкокортикоїдами супроводжується пригніченням і ІІІ фази запального процесу (проліферації): уповільнюються
вростання капілярів, проліферація фібробластів, синтез колагену і мукополісахаридів проміжної речовини, порушується формування рубця
із сполучної тканини.
Протиалергічний ефект. Глюкокортикоїди пригнічують імунні
реакції негайного та уповільненого типів. Це зумовлено пригніченням
активності Т- і В-лімфоцитів, зменшенням продукції інтерлейкінів 1 і
2 та інших цитокінів, зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів і
макрофагів і вмісту комплемента у плазмі крові, пригніченням фактору, що інгібує міграцію макрофагів. Глюкокортикоїди зменшують
титр антитіл, порушують утворення комплексів «антиген-антитіло»,
запобігають взаємодії цих комплексів із клітинами-«мішенями» і пригнічують утворення медіаторів алергічних реакцій.
Протипухлинна дія зумовлена катаболічним впливом глюкокортикоїдів на білковий обмін. Препарати використовують під час лікування лімфолейкозу та інших пухлинних процесів.
В основу протишокового ефекту препаратів покладено підвищення чутливості стінки судин до катехоламінів, збільшення вмісту біогенних амінів, посилення роботи серця.
Глюкокортикоїди стимулюють серцево-судинну систему. Препарати підвищують силу та частоту скорочень серця, тонус артеріол,
сенсибілізують адренорецептори до адреналіну, дофаміну та ангіотензину ІІ.
У шлунково-кишковому тракті глюкокортикоїди підвищують виділення пепсину і соляної кислоти.
В органах дихання гормони стимулюють синтез сурфактанта, який
забезпечує еластичність легеневої тканини і розправлення альвеол.
497
Неоднозначно впливають глюкокортикоїди на процеси кровотворення: під їх впливом зменшується кількість лімфоцитів і еозинофілів,
але збільшується продукція еритроцитів, ретикулоцитів і нейтрофілів.
Глюкокортикоїди, які використовують для системної дії, погано
розчиняються у воді і добре – у жирах. Препарати циркулюють у крові
переважно у зв`язаному з білками стані, причому синтетичні препарати меншою мірою (на 60–70 %) взаємодіють із білками плазми, ніж
природні гормони. При гіпопротеїнемії терапевтичні дози глюкокортикоїдів можуть перетворюватися на токсичні. Препарати для приймання всередину швидко і повно всмоктуються із шлунковокишкового тракту. Метаболізм глюкокортикоїдів відбувається у печінці шляхом відновлення і кон`югації, метаболіти виводяться нирками
у вигляді сульфатів і глюкуронідів. Швидкість метаболізму синтетичних глюкокортикоїдів нижча, ніж природних. Фторовмісні препарати
для інгаляційного введення полярні, дія їх більш тривала.
Усі препарати для системного застосування проникають через
плаценту, де гідрокортизон і преднізолон перетворюються у менш активні сполуки. Дексаметазон і беклометазон , проникаючи через
плаценту, утворюють високі концентрації у крові плода і можуть стати причиною розвитку в нього гіпофункції кори надниркових залоз.
Через це у вагітних за необхідності перевагу віддають уведенню преднізолону.
Інгаляційні глюкокортикоїди проявляють переважно місцеві протиалергічну та протизапальну дії у дихальних шляхах і майже позбавлені системних ефектів. Ці препарати не розчинні у воді, при їх вдиханні лише 10–20 % препарату досягає легеневої тканини, а решта
осідає на слизовій оболонці ротової порожнини. Нирки виводять 15 %,
а кишечник – близько 60 % метаболітів беклометазону.
Як лікарські препарати для парентерального та місцевого (у вигляді мазей) застосування використовують природний гормон гідрокортизон та його ефіри. За недостатності кори надниркових залоз
препарати гідрокортизону вводять внутрішньовенно.
Протизапальний ефект преднізолону виражений у 3–4 рази більше, ніж у гідрокортизону. Препарат менше впливає на водносольовий обмін. Для внутрішньовенного введення використовують
препарат преднізолону гемісукцинат. Препарат метилпреднізолону ацетат застосовують місцево. При цьому потрібно враховувати, що він легко проникає через шкіру. Метилпреднізолону ацетат
498
проявляє виражені протизапальний та протиалергічний ефекти, застосовують його 1 раз на добу.
Дексаметазон приблизно в 30 разів активніший порівняно з гідрокортизоном. Препарат проявляє мінімальний вплив на водносольовий обмін. Вводять дексаметазон внурішньом`язово або внутрішньовенно.
Триамцинолон за протизапальною активністю перевищує гідрокортизон у 5 разів, при цьому практично не проявляючи мінералокортикоїдного ефекту. Але для триамцинолону типові інші серйозні
побічні ефекти: атрофія м`язів, утрата апетиту, депресії.
Препарати, що містять два атоми фтору – синафлан і флуметазону півалат, проявляють високі протизапальну та протиалергічну активності. Застосовують їх місцево у вигляді мазей, кремів, суспензій. Оскільки вони знижують стійкість шкіри та слизових оболонок до інфекцій, їх часто комбінують із протимікробними засобами
(«Синалар- Н», «Локакортен» та інші препарати).
Глюкокортикоїди застосовують у медичній практиці за такими
показаннями.
1 Тяжкі колагенози. При гострих нападах ревматизму великі дози
глюкокортикоїдів, як правило, призначають усередину. Для лікування
ревматоїдного артриту використовують препарати всередину або вводять їх у порожнину суглоба. Терапію системного червоного вовчака,
склеродермії та інших колагенозів починають з внутрішньовенного
введення глюкокортикоїдів, після чого хворих переводять на ентеральне приймання препаратів.
2 Під час лікування бронхіальної астми з тяжким перебігом і астматичного статусу глюкокортикоїди вводять внутрішньовенно перші
1–2 доби, після чого переходять на пероральне приймання високих доз
препаратів, поступово зменшуючи їх до середніх.
3 При анафілактичному шоці великі дози глюкокортикоїдів вводять внутрішньовенно після ін`єкції адреналіну. Також гормони призначають при алергічних захворюваннях (сироваткова хвороба, контактний дерматит та ін.) у випадках резистентності до інших препаратів.
4 Під час лікування шкірних захворювань (екземи, псоріазу, нейродерміту та ін.) перевагу віддають місцевому застосуванню препаратів.
5 Для лікування гострих та хронічних алергічних і запальних захворювань очей використовують глюкокортикоїди у вигляді очних
мазей і крапель.
499
6 У разі тяжких інтоксикацій при інфекційних захворюваннях,
енцефалітах, менінгітах та ін. глюкокортикоїди призначають разом із
хіміотерапією.
7 Захворювання крові: аутоімунна гемолітична анемія, гостра
алергічна пурпура, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, лімфосаркома, лейкози.
8 Черепно-мозкові травми та інсульти із загрозою набряку мозку.
9 Гострий дифузний і хронічний гломерулонефрити.
10 Гострий і хронічний гепатити, цироз печінки.
11 Травматичний, опіковий, кардіогенний шоки.
12 Глюкокортикоїди призначають з метою пригнічення імунних
реакцій при трансплантації органів і тканин.
13 Гостра і хронічна недостатність надниркових залоз (як препарати замісної терапії).
Необхідно пам`ятати, що глюкокортикоїди раціонально призначати в індивідуально підібраних дозах. При тривалій терапії після досягнення ефекту відміну препаратів проводять, поступово зменшуючи
дозу кожні 2–3 дні.
Типові побічні ефекти глюкокортикоїдів такі.
1 Синдром відміни у випадках раптового припинення приймання
препаратів або при значному зниженні дози. Цей побічний ефект є
результатом атрофії або гіпотрофії надниркових залоз і проявляється
розвитком гострої надниркової недостатності та загостренням хвороби, для лікування якої застосовували гормони. У легких випадках спостерігаються безсоння, втрата апетиту, нудота, головні болі, роздратованість, міалгії. У тяжких випадках порушується поведінка аж до психозів, спостерігається генералізація запалення з пропасницею, легеневими інфільтратами, запаленням слизових оболонок та іншими симптомами.
2 Стероїдний діабет.
3 Зниження імунітету, загострення латентних інфекцій.
4 Виразкові ураження шлунка та кишечнику.
5 Тривале застосування глюкокортикоїдів супроводжується розвитком остеопорозу, зумовленого втратою кальцію.
6 Підвищення артеріального тиску і набряки, зумовлені затримкою натрію та води в організмі.
7 Психічні розлади, атрофія шкіри і підшкірних тканин, підвищення внутрішньоочного тиску, схуднення, міопатії, затримка росту в
500
дітей, порушення менструального циклу та інші ускладнення трапляються не так часто, як вищеназвані.
У наш час у практичній медицині почали застосовувати антагоністи глюкокортикоїдів: препарати, що блокують синтез гормонів (метирапон і мітотан), та блокатор рецепторів для глюкокортикоїдів
міфепристон. Ці препарати призначають при гіперфункції надниркових залоз (синдром Кушинга) і під час дослідження продукції кортикотропіну. Мітотан показаний також при неоперабельній пухлині
кори надниркових залоз.
Мінералокортикоїди
Кора надниркових залоз людини продукує мінералокортикоїди
альдостерон і дезоксикортикостерон, активність якого у 10–20 разів
менша. Однак дезоксикортикостерон має більшу стабільність і його
легше одержати синтетичним шляхом, що й зумовлює використання
його препаратів (дезоксикортикостерону ацетат, дезоксикортикостерону триметилацетат) у медичній практиці. Препарати вводять внутрішньом`язово або використовують у вигляді таблеток для імплантації.
У наш час створений синтетичний препарат фторгідрокортизону ацетат (флуорокортизон), активність якого у 3–4 рази нижча, ніж у альдостерону. Додатково препарат проявляє виражений
протизапальний ефект. Призначають флуорокортизон усередину.
Головним стимулятором секреції альдостерону є, очевидно, ангіотензин ІІ, АКТГ відіграє значно меншу роль. У дистальних канальцях
та збиральних трубочках нефрона, клітинах шлунково-кишкового тракту, слинних та потових залозах є спеціальні рецептори, за допомогою
яких гормон проникає у цитоплазму та ядро, де стимулює синтез білка-переносника іонів натрію. Альдостерон стимулює реабсорбцію натрію і секрецію калію у нирках. Затримка води та збільшення кількості поза- та внутрішньоклітинної рідини є вторинними ефектами.
Показані мінералокортикоїди за недостатності кори надниркових
залоз (хвороба Аддісона). Крім того, препарати використовують при
міастенії, адинамії, оскільки вони підвищують тонус і працездатність
м`язів.
При передозуванні мінералокортикоїдів розвиваються набряки,
підвищується артеріальний тиск, збільшується об`єм циркулюючої
501
крові. Створені і використовуються антагоністи альдостерону, які
блокують специфічні рецептори й усувають ефекти мінералокортикоїдів. До таких препаратів належить спіронолактон (верошпірон),
який широко застосовується як діуретик.
ПРЕПАРАТИ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ
Важливою функцією статевих гормонів, які виробляються у статевих залозах (певна їх кількість продукується також корою надниркових залоз), є участь у формуванні вторинних статевих ознак: форми
тіла, розподілу жирової тканини, характеру волосяного покриву, голосу, психіки. Крім того, статеві гормони регулюють білковий обмін,
проявляють слабкий мінералокортикоїдний ефект. До групи статевих
гормонів належать естрогени, гестагени та андрогени. Їх синтез контролюють гонадотропні гормони гіпофіза (фолікулостимулювальний і
лютеїнізуючий).
Препарати жіночих статевих гормонів
Естрогени і гестагени є основними жіночими статевими гормонами, які синтезуються у яєчниках.
Естрогени
Основним місцем синтезу естрогенів є фолікули. Крім того, джерелом естрогенів є надниркові залози і плацента, а в чоловічому організмі – сім`яники (продукують незначну кількість естрогенів). Естрогени забезпечують розвиток вторинних статевих ознак у жіночому
організмі, підготовку матки до імплантації яйцеклітини, контролюють
проліферацію ендометрія і гіпертрофію міометрія, впливають на ріст і
функціональну активність молочних залоз.
Головним органом-мішенню для естрогенів є матка, де гормони
стимулюють синтез скоротливих білків. Тривале підвищення концентрації естрогенів з одночасним зниженням рівня гестагенів може супроводжуватися патологічним підвищенням синтезу білків у міометрії
і розвитком злоякісних пухлин.
Естрогени покращують енергетичний обмін, сприяють накопиченню глікогену, глюкози і АТФ у міометрії. Впливаючи на мембранний потенціал міометрія, гормони підвищують збудливість м`язів матки і їх здатність до спонтанної генерації потенціалів дії. Це супрово502
джується збільшенням амплітуди і частоти скорочень міометрія. Естрогени підвищують чутливість матки до окситоцину.
Ефекти естрогенів не обмежуються впливом на міометрій. Гормони сприяють затримці в організмі азоту, кальцію та фосфору в кістковій тканині, збільшують утилізацію глюкози шляхом підвищення
чутливості до інсуліну, підвищують у крові рівень заліза та міді, активують систему ренін-ангіотензин. Під впливом естрогенів підвищуються синтез макрофагів, продукція антитіл і функція фагоцитів, зростає стійкість організму до інфекційних захворювань.
Класифікація естрогенних препаратів:
1 Природні естрогенні препарати: естрон, естріол, естрадіол.
2 Напівсинтетичні естрогенні препарати: етинілестрадіол
(мікрофолін), метилестрадіол.
3 Синтетичні естрогени нестероїдної структури: синестрол, діетилстильбестрол, сигетин.
Естрогенні препарати застосовують у медичній практиці за такими показаннями.
1 Замісна терапія при гіпофункції яєчників. Необхідність у призначенні гормонів може бути при відставанні у статевому розвитку
(інфантилізмі), дисменореях, амінореях, деяких формах безплідності,
в період менопаузи при клімактеричних порушеннях у жінок. Естрогени призначають для стимуляції розвитку вторинних статевих ознак.
2 Стимуляція скорочень матки при пологах.
3 Остеопороз у жінок у клімактеричному періоді.
4 Рак молочної залози після менопаузи (після 60 років).
5 Дисфункціональні маткові кровотечі.
6 Рак передміхурової залози у чоловіків. Ефект естрогенів зумовлений їх здатністю зв`язуватися з рецепторами для андрогенів.
7 Для пероральної контрацепції естрогени застосовують у комбінації з гестагенами.
З метою замісної терапії естрогенні препарати використовують у
період менопаузи і при хірургічному видаленні яєчників. Для цієї мети призначають естрогенні препарати Прогінова-21 і клімара або
естроген-гестагенний препарат клімонорм. Останній препарат містить гормональні засоби в дозах, які позитивно впливають на обмін
жирів, серцево-судинну та центральну нервову системи, на фосфорнокальцієвий обмін у кістках і також захищають ендометрій від гіперплазії.
503
Якщо яєчники були видалені до менопаузи, то зазвичай призначають двофазні естроген-гестагенні препарати у переривчастому режимі, а якщо після менопаузи – ці препарати призначають безперервно, наприклад препарат клімодієн, що добре переноситься хворими.
При естрогенній недостатності призначають естроген-гестагенні
препарати тривалої дії: дивіна, дивітрен, індивіна та дивігель
(трансдермальний гель). Проведення замісної терапії в менопаузі усуває клімактеричні симптоми, попереджує остеопороз і зменшує ризик
розвитку ішемічної хвороби серця і смерті від неї.
Терапія естрогенами може супроводжуватися набряками, головним болем, підвищенням артеріального тиску, тромбофлебітами, матковими кровотечами, порушенням функції печінки і нирок. У чоловіків естрогени є причиною фемінізації (розвиток вторинних статевих
ознак за жіночим типом) і зменшення потенції.
Особливо небезпечні естрогени через здатність стимулювати
проліферацію клітин, тому їх з обережністю призначають жінкам із
пухлинними захворюваннями, мастопатіями, а також віком після
40 років.
Антиестрогени
До антиестрогенів відносять аналоги синтетичних естрогенів:
кломіфен (клостилбегіт) і тамоксифен (н олвадекс).
Кломіфен у малих дозах легко проникає через гематоенцефалічний бар`єр і блокує дію естрогенів на рецептори у гіпоталамусі та гіпофізі. У результаті за принципом негативного зворотного зв`язку збільшується секреція гонадотропних гормонів гіпофіза, які сприяють
овуляції. Показаний кломіфен при жіночій безплідності ендокринного
походження, порушеннях статевої функції у чоловіків (олігоспермії).
Тамоксифен не проникає до центральної нервової системи і
блокує естрогенні рецептори у периферичних тканинах та органах
(молочні залози, ендометрій). Препарат застосовують як протипухлинний засіб при естрогенозалежних пухлинах молочної залози, ендометрія, нирок та деяких інших захворюваннях.
504
Гестагени
Основним гестагенним гормоном є прогестерон, який синтезується жовтим тілом і наднирковими залозами, а під час вагітності –
плацентою. Прогестерон готує ендометрій до імплантації заплідненої
яйцеклітини, змінює його функціональну активність. Гормон сприяє
інтенсивному розростанню залоз ендометрія, утворенню плаценти,
попереджує овуляцію (гальмує продукцію гормонів гіпофіза). Прогестерон сприяє синтезу білків у матці. Стосовно інших органів та систем
організму гормон проявляє катаболічний вплив і є причиною негативного азотистого балансу. Прогестерон пригнічує збудливість, підвищує потенціал спокою мембран гладеньких м`язів матки (гіперполяризація), у результаті чого спонтанна активність матки стає слабкою і
нерегулярною.
Класифікація гестагенних препаратів:
1 Препарати природних гормонів: прогестерон.
2 Синтетичні препарати: оксипрогестерону капронат, прегнін, алілестренол (туринал), норетистерон (норколут),
медроксипрогестерону ацетат (депо-провера) та ін.
Препарати гестагенів відрізняються між собою активністю і тривалістю дії. Для прогестерону характерний швидкий, але короткочасний ефект. Препарат уводять парентерально щодня. Оксипрогестерону
капронат діє впродовж 7–14 днів. Активність прегніну у 5–15 разів
нижча, ніж прогестерону, але препарат можна використовувати сублінгвально. Алілестренол – гестаген із найбільшою активністю. Для норколуту характерні гестагенний і андрогенний ефекти у співвідношенні 1:1. Препарат діє впродовж 24 годин. Показаний норколут при
ендометріозі, дисменореях, міомі матки, гландулярній гіперплазії і
полінозі ендометрія. Депо-провера вводять внутрішньом`язово або
призначають ентерально. Тривалість його дії – близько 3 місяців.
Показаннями до застосування гестагенних препаратів є:
1 Звичний викидень чи його загроза на ранніх термінах вагітності.
2 Дисменорея (за схемою разом з естрогенами).
3 Передменструальний синдром.
4 Контрацепція (у комбінації з естрогенами або окремо).
5 Дисфункціональні маткові кровотечі, зумовлені недостатністю
жовтого тіла.
6 Лікування естрогенозалежного раку молочної залози, ендометріозу, андрогенозалежних аденом і раку передміхурової залози.
7 Деякі види безплідності.
505
Гестагени можуть стати причиною підвищення артеріального тиску, набряків, відчуття втоми, головного болю, нудоти, дисфункціональних маткових кровотеч, шкірних висипань, депресій.
Антигестагенні засоби
Одним із антигестагенних препаратів є міфепристон (RU
486). Засіб взаємодіє з гестагенними рецепторами, перешкоджаючи
дії на них прогестерону. Міфепристон стимулює скорочення міометрія
і спричиняє аборт. У медичній практиці його використовують в основному для переривання вагітності. Ефективність міфепристону зростає при його комбінуванні з простагландинами, оскільки при цьому
різко підвищується чутливість міометрія до останніх. Також препарат
може бути використаний для нормалізації менструального циклу.
Гормональні контрацептивні засоби
Контрацептивні засоби призначені для регуляції народжуваності
та попередження небажаної вагітності. Ці препарати набули надзвичайно великого поширення у всьому світі завдяки своїй ефективності
та простоті використання. Згідно з даними ВООЗ оральними контрацептивами користуються від 100 до 120 млн жінок щороку.
Гормональні протизаплідні препарати поділяють на кілька груп:
1 Комбіновані естроген-гестагенні препарати.
2 Препарати, що містять мікродози гестагенів.
3 Пролонговані прогестиновмісні препарати (депо-контрацептиви).
4 Посткоїтальні препарати.
5 Вагінальні контрацептиви (сперміциди).
6 Чоловічі контрацептиви.
Комбіновані естроген-гестагенні препарати
Поєднання естрогену з прогестероном для оральної контрацепції
було запропоновано у 1955 році Pincus. У Європейських країнах від 35
до 51 % жінок користуються цим видом контрацепції. Із естрогенних
засобів, як правило, використовують етинілестрадіол. Із гестагенів
частіше за все до складу препаратів входять похідні тестостерону
(норетистерон, норгестрел, левоноргестрел та ін.).
Препарати за рахунок одночасної дії надлишкових кількостей естрогенів і гестагенів за принципом негативного зворотного зв`язку
пригнічують секрецію гонадотропних гормонів, що робить неможли506
вою овуляцію. Крім того, препарати попереджають запліднення яйцеклітини за рахунок гестагенного компонента, який гальмує моторику
фалопієвих труб і збільшує час проходження яйцеклітини у порожнину матки. Одночасно підвищуються в`язкість і кислотність слизу у
шийці матки, що запобігає проходженню сперматозоїдів у порожнину
матки і прискорює їх загибель. Препарати погіршують умови для імплантації заплідненої яйцеклітини, оскільки ендометрій під впливом
гестагену швидко переходить у секреторну фазу, у ньому порушуються обмінні процеси, розвиваються дегенеративні зміни. Ендометрій
стає непридатним для імплантації яйцеклітини і розвитку вагітності.
Виділяють монофазні, двофазні і трифазні естроген-гестогенні
препарати.
Монофазні та двофазні препарати приймають з 5-го, а трифазні –
з 1-го дня менструального циклу. Приймають препарати 21 день, після
чого роблять 7-денну перерву, під час якої починається «кровотеча
відміни». Тривалість перерви до 8–9 днів недопустиме, оскільки
збільшується ризик настання вагітності в результаті спонтанної овуляції.
У монофазних препаратах уміст естрогенів і гестагенів постійний.
До них відносять такі препарати, як овідон, реговідон, Діане-35,
нон-овлон, марвелон, міндіол, мікрогістон, фемоден та ін.
У двофазних контрацептивах уміст прогестагенного компонента у
2-й фазі циклу підвищений. До них відносять такі препарати, як антеовін, Нео-еуномін.
У трифазних контрацептивах збільшення кількості прогестагену
відбувається поступово в 3 етапи, а доза естрогену у першій та третій
фазах залишається незмінною. До трифазних препаратів відносять
триквілар, тризистон, три-регол, триновум та ін.
У зв`язку з появою нових прогестагенів (препарати 3-го покоління: дезогестрел, гестоден, норгестимат), для яких характерні
висока спорідненість з прогестероновими рецепторами, безпечність і
надійність, перевагу стали віддавати застосуванню монофазних препаратів.
Комбіновані контрацептиви добре всмоктуються у шлунковокишковому тракті, максимальна їх дія спостерігається через 2 години
після приймання. Біодоступність препаратів – близько 70 %. Метаболізуються у печінці шляхом утворення кон`югатів із глюкуроновою і
сірчаною кислотами. Основний шлях виведення із організму – нирки.
Рекомендують приймати препарати в один і той самий час доби. Регу507
лярне багаторічне (більше 2 років) приймання препаратів супроводжується нормалізацією менструального циклу, зникають дисменореї
і передменструальний синдром, знижується ризик розвитку запальних
захворювань органів малого таза, зменшується ризик розвитку раку
ендометрія і яєчників, утворення кіст і фіброміом, фіброзно-кістозних
мастопатій, залізодефіцитних анемій, захворювань щитовидної залози
і т. д.
Комбіновані естроген-гестагенні препарати застосовують у гінекологічній практиці також для лікування ендометріозу, при дисменореї та амінореї, деяких видах безплідності. Помічено, що після відміни
препаратів підвищується ймовірність вагітності. Для лікувальних цілей дози і схеми лікування підбирають індивідуально.
Ускладнення розвиваються найчастіше на початку приймання
препаратів (перші 1–2 місяці). Потім їх частота знижується до 5–10 %.
Найбільш типовими ускладненнями є підвищення згортання крові
(ризик тромбозу вен і тромбоемболій), порушення функцій печінки,
головний біль, запаморочення, нагрубання молочних залоз, нудота,
кров`янисті виділення у міжменструальний період, збільшення маси
тіла, зміни лібідо.
Не можна застосовувати контрацептиви під час вагітності, при
схильності до тромбоемболій, гіпертонічній хворобі, ішемічній хворобі серця, ураженнях печінки, вираженому ожирінні, наявності пухлин
та ін. Протипоказані препарати жінкам після 35 років, які палять.
Препарати, що містять мікродози гестагенів
Гестагенні контрацептиви призначають у разі наявності протипоказань до застосування комбінованих естроген-гестагенних препаратів. Надійність цих препаратів дещо нижча. До них відносять лінестрол, мікролют, континуїн, норгестрел.
Механізм дії гестагенних препаратів не досить зрозумілий. Вважають, що гестагени змінюють склад і кількість цервікального слизу,
перешкоджаючи проникненню через нього сперматозоїдів. При застосуванні цих препаратів спостерігаються зменшення швидкості руху
яйцеклітини по маткових трубах і зміни з боку ендометрія, які перешкоджають її імплантації. Не виключене пригнічення препаратами гіпоталамо-гіпофізарної системи.
Максимальна дія препаратів розвивається через 3–4 години після
приймання, тривалість її – 16–19 годин.
508
Недоліками гестагенних контрацептивів є їх нижча ефективність
порівняно з комбінованими препаратами, необхідність більш ретельного режиму дозування, гірший контроль циклу (нерегулярний менструальний цикл, міжменструальні кров`янисті виділення).
Пролонговані прогестиновмісні препарати
Застосовують кілька форм пролонгованих прогестиновмісних контрацептивів.
1 Ін`єкційні: медроксипрогестерону
ацетат
(депопровера). Препарат вводять внутрішньом`язово один раз на 3–4 місяці.
2 Підшкірні імплантанти: левоноргестрел (норплант). П`ять
капсул норпланту імплантують під шкіру передпліччя. Тривалість дії
препарату – 5 років.
3 Внутрішньоматкові препарати: мірена. Це внутрішньоматкова
система, яка безперервно протягом 5 років вивільняє левоноргестрел.
Гормон забезпечує місцеву контрацепцію, ущільнюючи секрет шийки
матки і перешкоджаючи імплантації яйцеклітини. Для мірени характерна висока контрацептивна надійність. Препарат знижує частоту і
об`єм менструальних кровотеч і особливо показаний жінкам, які
страждають менорагіями і дисменореями.
Пролонговані прогестиновмісні препарати можуть стати причиною збільшення маси тіла, зниження лібідо, облисіння, зниження настрою, міжменструальних кровотеч.
Посткоїтальні контрацептиви
Ця група препаратів представлена препаратом постинор (левоноргестрел) та ескапел. Постинор порушує нормальне проходження секреторної фази менструального циклу, спричиняє тимчасові
атрофічні зміни у яєчниках. Застосовується препарат для контрацепції
у жінок, які не ведуть регулярного статевого життя і не хочуть регулярно приймати оральні контрацептивні препарати. Постинор приймають відразу після статевого акту, але не частіше 1 разу на тиждень (не
більше 4 разів на місяць).
509
Вагінальні контрацептиви
До вагінальних контрацептивів належать бензалконію хлорид,
коноксинол (концептрол, Патен текс овал). Препарати порушують клітинну мембрану і спричиняють фрагментацію сперматозоїдів.
Чоловічі контрацептиви
Чоловічі контрацептиви – це нова перспективна група препаратів.
Їх дія базується на пригніченні сперматогенезу і дозрівання сперми.
Одним із препаратів є госипол, виділений із бавовняного масла. При
щоденному прийманні препарату ефект розвивається через 2 місяці.
Після відміни госиполу сперматогенез відновлюється лише через 3
місяці. Однак застосування препарату обмежують часті побічні ефекти (гіпокаліємія, незворотна безплідність у 20 % пацієнтів).
На сьогодні створені препарати, які впливають на гіпоталамогіпофізарну регуляцію функції чоловічих статевих залоз. Вибіркове
блокування вивільнення фолікулостимулювального гормона гіпофіза
супроводжується порушенням сперматогенезу в чоловіків, не змінюючи при цьому продукції тестостерону. Такі властивості притаманні
препарату інгібін, виділенному із сім`яної рідини чоловіків.
Існує значна кількість (близько 225 видів) рослин, які проявляють
контрацептивну дію.
Препарати гормонів чоловічих статевих залоз
(андрогени)
Андрогени продукуються у чоловіків в основному в інтерстиціальних клітинах Лейдіга і корі надниркових залоз у кількості 6 мг за
добу. У жінок андрогени синтезується в кількості 0,3 мг за добу фолікулярними клітинами яєчників і корою надниркових залоз.
Сумарний біологічний ефект андрогенів визначається тестостероном і його метаболітами – андростендіолом, дегідротестостероном та
ін. Вони впливають на формування первинних статевих ознак у чоловіків, забезпечують нормальний розвиток передміхурової залози, статевих органів. Андрогени необхідні для розвитку вторинних статевих
ознак у чоловіків. Після статевого дозрівання андрогени регулюють
сперматогенез і значною мірою визначають потенцію чоловіків. Крім
того, гормони стимулюють синтез білків (анаболічний ефект) і при510
гнічують їх катаболізм. У жінок невеликі дози андрогенів стимулюють утворення гонадотропних гормонів гіпофіза, у той час як великі
дози блокують цей процес.
Як лікарські препарати застосовують синтетичні аналоги гормонів: тестостерону пропіонат, метилтестостерон, тестостерону енантат (тестенат), сустанон та ін.
Фармакологічні ефекти лікарських препаратів андрогенів ідентичні до ефектів природних гормонів. Вони стимулюють розвиток статевих залоз, вторинних статевих ознак, потенцію, проявляють анаболічну дію. Препарати посилюють реабсорбцію натрію, кальцію, хлору
і відповідних кількостей води у ниркових канальцях, сприяють відкладанню кальцію у кістках, підвищують активність ряду ферментів і
соматотропіну. Це супроводжується активізацією процесів тканинного
дихання, окисного фосфорилювання, накопиченням енергії. Андрогени стимулюють утворення еритропоетину і збільшують силу серцевих
скорочень.
Метаболізм андрогенів відбувається у печінці. Продукти їх розпаду кон`югують з глюкуроновою або сірчаною кислотами, після чого
виводяться через нирки. Тестостерон і тестостерону енантат випускаються в олійному розчині в ампулах та вводяться внутрішньом`язово. Тестостерону пропіонат уводиться 1 раз на два
дні, тестостерону енантат – 1 раз на три – чотири тижні. Метилтестостерон приймається в таблетках під язик 1–5 разів на день.
Препарат сустанон-250 – це комбінований препарат ефірів тестостерону з різною тривалістю дії. Ефект його розвивається відразу
після введення і триває 3–4 тижні. Препарат вводять внурішньом`язово 1 раз на 3–4 тижні. Сустанон-250 – це препарат вибору для
тривалої гор-монозамісної терапії.
Існують препарати тестостерону для імплантації в підшкірну клітковину живота. Вводять їх по 0,4–0,6 г кожні 4–6 місяців. Це ідеальна
форма для підтримання стабільної концентрації препарату протягом
6 місяців, але на практиці вона не знайшла широкого застосування
через інфікування місця імплантації та випадання імплантанта.
Останнім часом для замісної терапії андрогени стали вводити
трансдермально у вигляді шкірних гелів, що містять тестостерон, або
у вигляді спеціальних пластирів і наклейок. Такі наклейки фіксуються
на шкірі мошонки або на іншій частині тіла. Необхідно проводити
щоденну заміну наклейки.
511
Препарати андрогенів застосовують за такими показаннями:
1 Замісна терапія у чоловіків при статевій недостатності (інфантилізм, ендокринна імпотенція та ін.).
2 Остеопороз.
3 Рак молочної залози, матки та яєчників у жінок до 60 років.
Терапія андрогенами може ускладнюватися підвищеною статевою збудливістю, маскулінізацією у жінок, гіперкальціємією, холестатичною жовтяницею, набряками, нудотою.
Антиандрогени
У наш час синтезовані антагоністи андрогенних гормонів. Продукцію тестостерону можна зменшити за допомогою препаратів гормонів гіпоталамуса (гонадореліну і його синтетичного аналога – леупрореліну). Препарати застосовують при гіперплазії передміхурової
залози. Але більш широкого застосування у клініці набули препарати
інших груп:
– блокатори андрогенних рецепторів: ципротерон у ацетат,
флутамід;
– блокатори 5α-редуктази (фермент, який каталізує перетворення тестостерону в дигідротестостерон): фінастерид (проскар),
дутастерид.
Ципротерон і флутам ід пригнічують сперматогенез у результаті блокування андрогенних рецепторів. Після відміни препарату
ефект зберігається впродовж 4 місяців. Препарати блокують андрогенні рецептори і в центральній нервовій системі, результатом чого є
зниження статевого потягу та імпотенція. Показані препарати при раку передміхурової залози, патологічно підвищеній статевій активності, надмірній андрогенізації у жінок, при ранньому статевому дозріванні у дітей.
Фінастерид застосовують при аденомі передміхурової залози.
Є дані про те, що при гіперплазії простати у ній збільшується вміст
дигідротестостерону. Препарат зменшує розміри і в ⅓ частини пацієнтів покращує процес сечовиділення. На потенцію і лібідо фінастерид,
як правило, не впливає.
512
АНАБОЛІЧНІ СТЕРОЇДИ
Анаболічний ефект андрогенів проявляється у збільшенні маси
скелетних м`язів, кісткової тканини і паренхіматозних органів. Використання гормонів чоловічих статевих залоз як анаболіків обмежує їх
андрогенна активність. Це стимулювало створення засобів, у яких
властивості андрогенів редуковані та переважають анаболічні ефекти.
Такі препарати називають анаболічними стероїдами. До них належать
метандростенолон , феноболін (нандрололу фенілпропіонат), ретаболіл (нандролону деканоат), оксандролол,
станозол, силаболін та ін.
Препарати активують синтез іРНК, що супроводжується підвищенням синтезу ферментів, відповідальних за утворення білків. Підвищення синтезу білків у організмі супроводжується не тільки затримкою азоту, а й перешкоджає виведенню із організму калію, сірки,
фосфору, сприяє фіксації кальцію у кістках. Клінічно це проявляється
збільшенням апетиту, м`язової маси, покращанням регенеративних
процесів та загального стану пацієнтів.
Метандростенолон є препаратом нетривалої дії. Його призначають у таблетках 1–2 рази на добу. Тривалість дії феноболіну – 7–
15 днів, а ретаболілу – 3 тижні. Обидва препарати вводять внутрішньом`язово.
Анаболічні стероїди застосовують за такими показаннями:
1 Хронічні інфекції (туберкульоз).
2 Період видужування після тяжких виснажливих захворювань.
3 Тиреотоксикоз.
4 Дистрофії у дітей.
5 Хвороби опорно-рухового апарата.
6 Паралічі.
7 Остеопороз.
8 Переломи.
9 Хронічна серцева недостатність.
10 Постінфарктний період.
11 Цироз печінки.
12 Хронічні захворювання нирок та ін.
Терапія анаболічними стероїдами може супроводжуватися набряками, надмірним відкладанням кальцію у кістках, порушеннями функції печінки. У жінок може розвиватися маскулінізація. Протипоказані
препарати при раку передміхурової залози, деяких захворюваннях печінки, під час вагітності, в період лактації.
513
ПРОТИАЛЕРГІЧНІ ЗАСОБИ
Алергія – це імунологічна реакція на дію речовин антигенної
природи, яка супроводжується різноманітними структурними і функціональними порушеннями у власних тканинах організму.
У розвитку різних видів алергічних реакцій беруть участь два типи імунітету – гуморальний і клітинний.
Гуморальний тип імунної відповіді спрямований на позаклітинні
антигени. Він представлений антитілами (імуноглобулінами) 5 видів:
IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. Імуноглобуліни продукують плазмоцити
(В-лімфоцити, трансформовані під дією антигену).
Клітинний тип імунної відповіді спрямований на захист від внутрішньоклітинних і грибкових інфекцій, пухлинних клітин, внутрішньоклітинних паразитів. Цей тип імунітету тісно пов`язаний із Т-лімфоцитами, які безпосередньо впливають на антиген або клітину,
зв`язану з ним. Серед Т-лімфоцитів виділяють Т-кілери (вбивають клітини, що мають на своїй поверхні антитіла), Т-хелпери (виконують
кооперуючу функцію), Т-продуценти лімфокінів, Т-супресори (беруть
участь у формуванні імунної толерантності).
Моноцити і макрофаги також здатні продукувати біологічно активні пептидні сполуки, що регулюють і посилюють імунну відповідь.
Ці сполуки називаються цитокінами. Цитокіни впливають на запальні
процеси, проявляють антипроліферативну, протимікробну, протипухлинну властивості.
Залежно від особливостей клінічного перебігу алергії поділяють
на реакції негайного та уповільненого типів (класифікація Кука).
У патогенезі алергічних реакцій виділяють 3 стадії: імунологічну,
патохімічну і патофізіологічну. Імунологічна стадія триває від першого потрапляння алергену в організм до його взаємодії з антитілами або
Т-лімфоцитами (при повторному потраплянні в організм). Під час цієї
стадії відбувається сенсибілізація організму.
Патохімічна стадія – це період часу від початку взаємодії алергену з ефекторами імунної системи до появи біологічно активних речовин – медіаторів алергічних реакцій. У цей час утворюються й активуються медіатори алергічних реакцій.
Патофізіологічна стадія починається з моменту дії медіаторів
алергічних реакцій на клітини і тканини організму, що супроводжується розвитком комплексу структурних і функціональних порушень в
організмі з відповідною клінічною симптоматикою.
514
Лікування алергічних реакцій потрібно починати із з`ясування
природи алергену (пилок рослин, лікарський препарат, певний харчовий продукт та ін.). Усунення контакту організму з алергеном дає найкращий результат.
У випадках, коли не вдається усунути контакт із алергеном, проводять специфічну гіпосенсибілізацію: в організм вводять малі дози
алергену, що супроводжується зниженням специфічної чутливості до
нього.
Важливе місце у лікуванні алергічних реакцій займають протиалергічні засоби, які шляхом втручання в патогенез попереджують або
зменшують клінічні їх прояви.
Класифікація протиалергічних засобів:
І Засоби, що застосовують при алергічних реакціях негайного типу.
1 Кортикостероїдні препарати: гідрокортизон, преднізолон,
метилпреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.
2 Антигістамінні засоби (блокатори Н1-гістамінових рецепторів):
димедрол, дипразин, фенкарол, діазолін, супрастин, кларитин та ін.
3 Засоби, які перешкоджають виходу із сенсибілізованих тучних
клітин і базофілів гістаміну та інших медіаторів алергії: кромоліннатрій (інтал), кетотифен (задитен).
4 Інгібітори лейкотрієнових рецепторів: аколат та ін.
5 Інгібітори фібринолізу: кислота амінокапронова та ін.
6 Засоби, які зменшують прояви алергічних реакцій (функціональні антагоністи медіаторів алергії):
а) адреноміметики: адреналін, ефедрин, мезатон та ін.;
б) М-холіноблокатори: атропін, метацин та ін.;
в) спазмолітики міотропної дії: еуфілін, теофілі н та ін.;
г) протизапальні засоби.
ІІ Засоби, що застосовують для лікування алергічних реакцій уповільненого типу.
1 Імунодепресанти: цитостатики, глюкокортикоїди, «малі» імунодепресанти.
515
2 Засоби, що зменшують пошкодження тканин: стероїдні та нестероїдні протизапальні засоби.
ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬ
ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АЛЕРГІЧНИХ РЕАКЦІЙ
НЕГАЙНОГО ТИПУ
Глюкокортикоїди
За відкриття лікувального ефекту і впровадження у клініку глюкокортикоїдів Хенч і Кендал були нагороджені Нобелівською премією. 21 вересня 1948 року хворому ревматоїдним артритом ввели велику дозу гідрокортизону, що супроводжувалося вираженим терапевтичним ефектом. Цей випадок і поклав початок сучасній ері кортикостероїдної терапії.
Препарати пригнічують синтез білків у організмі. З цим ефектом
тісно пов`язана їх здатність пригнічувати синтез імуноглобулінів плазматичними клітинами. У результаті порушується утворення комплексів антиген-антитіло з клітинами-мішенями. Кортикостероїди блокують на поверхні клітин-мішеней Fc-рецептори, які активізуються комплексами антиген-антитіло. Це супроводжується зниженням активності фосфоліпази А2 і зменшенням надходження до тучних клітин іонів
кальцію, які активують секрецію із гранул депонованих гістаміну, серотоніну, повільно реагуючої субстанції анафілаксії та інших медіаторів алергії. Крім того, глюкокортикоїди сенсибілізують адренорецептори до катехоламінів.
Найбільш широко в клінічній практиці застосовуються преднізолон, преднізон і метилпреднізолон. Тріамцинолон мало впливає на водно-сольовий обмін, але спричиняє у хворих схуднення, слабість, м`язові атрофії, виразкову хворобу і припливи крові до голови.
Дексаметазон може стати причиною затримки значної кількості води в
організмі і розвитку недостатності кровообігу. Призначають препарати частіше за все всередину, їх ефект зберігається впродовж 6–8 годин. При внутрішньом`язовому і внутрішньовенному введенні препаратів ефект триває 2–3 години. В наш час застосовують ентеральні й
парентеральні форми глюкокортикоїдів пролонгованої дії: бетаметазону (целестону) і триамцинолону. Особливо широкого застосування набули інгаляційні форми бетаметазону для лікування
516
бронхіальної астми середнього ступеня тяжкості. При цьому препарат
виявляє переважно місцеву дію на бронхи. Тривале застосування бетаметазону майже не дає ускладнень.
Глюкокортикоїди використовують для лікування алергічних реакцій негайного типу:
– астматичного статусу (преднізолон внутрішньовенно, через 1–
3 години – повторно);
– анафілактичного шоку (преднізолон з адреналіном внутрішньовенно);
– бронхіальної астми середнього ступеня тяжкості як базові
препарати (інгаляційно).
Антигістамінні засоби
Відомо 4 типи гістамінових рецепторів (Н1-Н4), з яких найбільше
значення мають Н1- і Н2-рецептори. Стимуляція Н1-гістамінових рецепторів супроводжується скороченням гладеньких м`язів кишечнику,
бронхів, матки; підвищенням проникності судин, набряком тканин,
болем та свербінням. Стимуляція Н2-рецепторів супроводжується підвищенням секреції залоз шлунка, розширенням судин і тахікардією.
Активація Н3-рецепторів пов`язана з активацією цих рецепторів у
ЦНС, скороченням гладеньких м`язів шлунково-кишкового тракту і
верхніх дихальних шляхів, підвищенням судинної проникності. Збудження Н3-гістамінових рецепторів підвищує тонус гладеньких м`язів
кишечнику, селезінки, активує імунокомпетентні клітини (Т-клітини,
нейтрофіли, еозинофіли). Антигістамінні засоби блокують Н1-гістамінові рецептори клітин, тим самим зменшуючи або усуваючи ефекти гістаміну: спазм бронхів, кишечнику, матки, зниження артеріального тиску, підвищену проникність судин, свербіння, набряки, почервоніння шкіри. Численні препарати цієї групи різняться за силою та
тривалістю ефекту, здатністю проникати через гематоенцефалічний
бар`єр і проявляти седативну дію, наявністю супутньої М-холіноблокувальної дії.
Препарати класифікують на три покоління.
1 Антигістамінні препарати першого покоління: димедрол (дифенгідрамін), дипразин (прометазин ), супрастин (хлоропірамін), тавегіл (клемастин), діазолін (мебгідролін), фенкарол (кві фенадин).
517
2 Антигістамінні препарати ІІ покоління: гістидин (терфенадин), гісманал (астемізол), кларитин (лоратадин).
3 Антигістамінні препарати ІІІ покоління: левоцетиризин, дезлоратадин, норастемізол.
Для препаратів ІІ покоління характерні вищі активність і вибірковість дії, відсутність впливу на центральну нервову систему, триваліший ефект.
Антигістамінні засоби блокують вільні гістамінові рецептори.
Препарати не витісняють молекули медіатору, зв`язані з рецепторами.
Це пояснюється тим, що спорідненість гістаміну до Н1-рецепторів
значно вища. Препарати ІІ покоління характеризуються дещо вищим
афінітетом до Н1-рецепторів, ніж препарати І покоління.
Поряд із антигістамінним ефектом препаратам притаманні й інші
фармакологічні властивості. Дипразин, димедрол і супрастин проявляють виражений седативний вплив на центральну нервову систему.
Для них характерний М-холіноблокувальний ефект. Проявляється це
седативним і снодійним ефектами. Крім того, дипразин посилює дію
засобів для наркозу, опіоїдних аналгетиків і місцевих анестетиків.
Препарат впливає на центр терморегуляції, знижуючи температуру
тіла. Для дипразину і димедролу характерна також місцевоанестезувальна дія. Димедрол блокує передачу збудження у вегетативних гангліях, що супроводжується розслабленням гладеньких м`язів внутрішніх
органів. Дипразину притаманні α-адреноблокувальні властивості, через що він знижує артеріальний тиск, особливо при внутрішньовенному введенні. Дипразин, димедрол і супрастин проявляють помірну
спазмолітичну дію.
Препарати вводять внутрішньом`язово, внутрішньовенно або всередину. Всі блокатори гістамінових рецепторів добре всмоктуються із
шлунково-кишкового тракту. Біодоступність препаратів І покоління
становить близько 40 %, оскільки вони зазнають біотрансформації при
першому проходженні через печінку. Біозасвоєння препаратів ІІ покоління – більше 90 %. Антигістамінні засоби зв`язуються з білками
плазми більше ніж на 90 %. Ефект препаратів проявляється через 20–
40 хвилин. Терапевтична концентрація препаратів І покоління зберігається в організмі 4–6 годин, призначають їх 3–4 рази на день (виняток
– тавегіл, призначають двічі на день). Терапевтична концентрація
препаратів ІІ покоління зберігається до 20 годин, їх призначають 1 раз
на день. Більшість препаратів І покоління добре проникає через гема518
то-енцефалічний бар`єр (за винятком діазоліну і фенкаролу). Препарати ІІ покоління практично не проникають до центральної нервової системи. Метаболізуються антигістамінні засоби шляхом метилування у
печінці. Основні шляхи виведення із організму – печінка і нирки.
Антигістамінні препарати застосовуються в клінічній практиці за
такими показаннями:
1 Алергічні реакції негайного типу, в патогенезі яких гістамін відіграє основну роль: кропив`янка, алергічні риніти, ангіоневротичний
набряк, шкірний свербіж, алергічні висипання, нейродерміт.
2 Безсоння, порушення засинання. Призначають переважно дипразин або димедрол.
3 Премедикація (дипразин, димедрол).
4 Профілактика кінетозів (димедрол).
5 У комплексному лікуванні бронхіальної астми, анафілактичного
шоку, гострого набряку легенів, хоча їх ефективність при цих станах
невисока.
6 Для попередження гістамінових ефектів при травмах шкіри та
м`яких тканин.
7. Потенціювання ефектів ненаркотичних аналгетиків при больовому синдромі, що супроводжує травми та післяопераційний період
(димедрол).
Вводять препарати всередину, підшкірно, внутрішньом`язово,
внутрішньовенно. Через наявність подразнювальної дії дипразин, фенкарол і діазолін призначають усередину після їди. Побічні ефекти
препаратів частіше зумовлені їх М-холіноблокувальними (сухість у
роті, запори, тахікардія, порушення зору та ін.) і седативними (сонливість, зниження уваги) властивостями. Димедрол проявляє незначну
гангліоблокувальну дію, яка може стати причиною зниження артеріального тиску. Дипразин також знижує АТ, але за рахунок α-адреноблокувальної дії. Багато препаратів (особливо дипразин і діазолін) під
час приймання всередину подразнюють шлунок і є причиною диспепсії. Димедрол підвищує судомну активність мозку, тому може провокувати судомний напад у пацієнтів, що хворіють на епілепсію та енцефалопатію. Іноді препарати стають причиною алергічних реакцій
(особливо при місцевому застосуванні). Препарати із седативними
властивостями не можна приймати людям, професія яких вимагає уваги та швидкої реакції.
519
Засоби, що перешкоджають вивільненню
із сенсибілізованих тучних клітин і базофілів
гістаміну та інших медіаторів алергії
До сучасних засобів систематичної терапії ряду алергічних захворювань відносять засоби, які гальмують вивільнення медіаторів алергії із тучних клітин. Такі властивості притаманні кромолін-натрію
(інтал)і кетотифену (задитен). Дія препаратів ґрунтується на
попередженні входу іонів кальцію у тучні клітини, в результаті чого
гальмується секреція медіаторів алергії. Ефект препаратів тільки профілактичний.
Кромолін-натрій погано всмоктується у шлунково-кишковому
тракті (не більше 10 %), тому його застосовують інгаляційно для лікування бронхіальної астми. У спінхалер заряджають спеціальну капсулу, яка містить найдрібніший порошок. Лікувальний ефект розвивається поступово: через 2–4 тижні при щоденних інгаляціях 4 рази на
добу. При тяжкому перебігу астми роблять 6–8 інгаляцій на добу.
Кромолін-натрій добре переноситься хворими. Також препарат показаний для лікування алергічних ринітів, кон`юнктивітів, ентеритів.
Кетотифен (задитен), крім здатності зменшувати вивільнення медіаторів алергії, проявляє помірно виражений антигістамінний ефект. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту і проникає в усі тканини. Призначають його всередину у таблетках
або капсулах. Показаний кетотифен при бронхіальній астмі, алергічних ринітах, кон`юнктивітах, дерматитах, харчовій алергії та ін. Стабільний терапевтичний ефект розвивається через 10–12 тижнів (за
умови щоденного приймання двічі на день). Переноситься препарат
добре, іноді може стати причиною сонливості, підвищення апетиту.
Гальмують вивільнення медіаторів алергії також теофілін і його
пролонговані препарати (теопек, уніфарм та ін.), глюкокортикоїди
(бекотид, преднізолон та ін.), β2-адреноміметики (салбутамол,
беротек та ін.). Їх застосування дозволяє захистити бронхи від спастичної дії медіаторів алергії.
Інгібітори лейкотрієнових рецепторів
Аколат (зафірлукаст) блокує лейкотрієнові рецептори С4, D4
і Е4. Препарат призначають у таблетках усередину по 0,02 г двічі на
день для профілактики нападів бронхіальної астми. Препарат усуває
бронхоспазм, зменшує проникність судин і пригнічує виділення брон520
хіального секрету. Стабільний клінічний ефект розвивається через 1
тиждень від початку застосування. Аколат виводиться із організму з
жовчю.
Подібні властивості притаманні препаратам пролонгованої дії –
кранлукасту і монтелукасту, які призначають 1 раз на день.
Засоби, що зменшують прояви алергічних
реакцій
Різноманітність хімічних посередників алергії та відсутність надійних безпосередніх антагоністів до багатьох з них змушують використовувати для лікування алергічних захворювань препарати – функціональні антагоністи медіаторів алергії. Показання до вибору того чи
іншого засобу визначаються характером алергічної реакції. В комплексному лікуванні, як правило, одночасно призначають функціональні
антагоністи медіаторів алергії, антигістамінні засоби і засоби базисної
терапії, які гальмують вивільнення медіаторів алергії.
При спастичних реакціях шлунково-кишкового тракту (алергічні
ентерити, коліти та ін.) препаратами вибору є М-холіноблокатори
(атропін) і спазмолітики міотропної дії (но-шпа та ін.), при діареї
призначають імодіум, десмол. Паралельно з ними призначають антигістамінні засоби.
Для лікування бронхіальної астми використовують бронходилататори: β-адреноміметики (ізадрин, салбутамол та ін.), М-холіноблокатори (атровент, травентол, метацин та ін.), спазмолітики міотропної дії (еуфілін, теофілін та ін.), препарати, які зменшують вивільнення медіаторів алергії (кромолін-натрій, задитен, глюкокортикоїди).
При шкірних проявах алергії препаратами вибору є антигістамінні засоби. При тяжких генералізованих процесах – глюкокортикоїди.
Крім того, як засоби місцевої терапії застосовують протизапальні препарати стероїдної та нестероїдної структур. У випадках приєднання
бактеріальної або грибкової інфекцій одночасно використовують антибіотики та протигрибкові препарати.
При алергічному риніті місцево у вигляді крапель або мазей використовують α-адреноміметики (нафтизин, галазолін), антигістамінні засоби (димедрол, супрастин та ін.). Виражений профілактичний ефект дають кетотифен, кромолін-натрій. У наш час
для лікування алергічних риніту, ларингіту та інших захворювань вер521
хніх дихальних шляхів використовують препарати, що містять антигістамінні засоби (кларитин та і н.) і псевдоефедрин. Одним із таких препаратів є клариназе. Призначають його після їди двічі на день.
Псевдоефедрин є непрямим адреноміметиком. Він спричиняє спазм
судин у результаті стимулювання α-адренорецепторів гладеньких
м`язів. Це супроводжується зменшенням набрякання слизової оболонки носоглотки, євстахієвих труб, верхніх і нижніх дихальних шляхів.
Усувається також кропив`янка, яка часто супроводжує алергічний риніт. Також зменшуються свербіння, чхання, нежить. Псевдоефедрин
практично не впливає на частоту та силу серцевих скорочень і артеріальний тиск, не стимулює центральну нервову систему, усуває слабку
седативну дію кларитину. Препарат добре всмоктується із шлунковокишкового тракту (85 %), виводиться із сечею у незміненому вигляді.
З усіх алергічних реакцій негайного типу найбільш грізною і небезпечною є анафілактичний шок. Деякі особливості перебігу анафілактичного шоку до цього часу є не з`ясованими, а лікування – симптоматичним. Терапія анафілактичного шоку спрямована на термінову
ліквідацію серцево-судинного колапсу, розладів дихання, дефіциту
об`єму циркулюючої крові, судом. Засобом невідкладної допомоги
вважається адреналін (по 0,3–0,5 мл 0,1 % розчину під шкіру або внутрішньом`язово з інтервалом 5–15 хвилин під контролем артеріального тиску, але не більше 2 мл). Адреналін є функціональним антагоністом багатьох хімічних посередників анафілаксії, які діють на гладенькі м`язи. Необхідно негайно провести інфузію ізотонічного розчину
глюкози або хлориду натрію з дофаміном або норадреналіном. Потім
вводять хлорид кальцію, антигістамінний препарат (димедрол) і велику дозу глюкокортикоїду (до 100 мг преднізолону). За показаннями
вводять сибазон, строфантин і дають кисень. Потрібно стежити за діурезом. За необхідності вводять фуросемід. Смертність при анафілактичному шоці коливається в межах від 10 до 60 %. У 12–15 % хворих
шок рецидивує через збереження в організмі антигену, тому необхідно
ретельно спостерігати за хворим упродовж кількох діб і бути готовим
до проведення інтенсивної терапії.
522
ЗАСОБИ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬ
ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АЛЕРГІЧНИХ РЕАКЦІЙ
УПОВІЛЬНЕНОГО ТИПУ
Імунодепресанти (імуносупресори)
До цієї групи препаратів відносять цитостатики (циклоспорин,
азатіоприн , метотрексат, меркаптопурин та ін.), глюкокортикоїди, а також так звані «малі» імунодепресанти (хінгамін, препарати золота, пені циламін). Імунодепресанти застосовують як
засоби патогенетичної терапії тяжких проявів гіперімунних реакцій,
пов`язаних із клітинним імунітетом. В основному вони показані для
лікування ревматичних захворювань (колагенозів: ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, вузликового періартеріїту, склеродермії), імунних уражень центральної нервової системи, нирок та
інших аутоімунних захворювань. Імунодепресанти також застосовуються для пригнічення реакції відторгнення трансплантата.
У розвитку клітинного імунітету основне значення належить лімфоцитам. Завдяки наявності великої кількості рецепторів ці клітини
розпізнають антигени і забезпечують специфічну відповідь імунної
системи. Важливе значення належить інтерлейкіну-1, який продукується моноцитами-макрофагами – клітинами, які здійснюють фагоцитоз і обробку антигену. Інтерлейкін-1 активує Т-хелпери, які починають виробляти специфічні цитокіни – лімфокіни (в основному інтерлейкін-2 – основний медіатор імунної системи, який регулює всі фази
імунної відповіді), а також γ-інтерферон та ін. Інтерлейкін-2 контролює
проліферацію Т-кілерів (клітин, для яких характерна висока цитотоксичність), а також Т-супресорів і Т-хелперів. Інтерлейкін-2, крім того,
сприяє проліферації В-лімфоцитів, які продукують антитіла різних типів (імуноглобуліни М, G, A, D, E). Подальша взаємодія імуноглобулінів з антигенами і призводить до розвитку автоімунних захворювань.
Основою терапевтичної ефективності імунодепресивних препаратів є їх дія, спрямована на ключові етапи клітинної імунної відповіді.
Цитостатики
Цитостатики застосовують для лікування тяжких форм ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака та інших колагенозів і
аутоімунних захворювань, які не піддаються терапії іншими препара523
тами. Також препарати показані для пригнічення реакції відторгнення
трансплантата.
Ефективним імунодепресантом є циклоспорин. Це антибіотик,
який складається із 11 амінокислот. Препарат гальмує синтез білків,
проліферацію Т- і В-лімфоцитів. Особливістю препарату є здатність
спричиняти зворотне і вибіркове пригнічення клітинної імунної відповіді на ранніх стадіях. Циклоспорин пригнічує здатність Т-хелперів
продукувати інтерлейкін-2 і γ-інтерферон. У результаті цього Т-клітини залишаються у стадії спокою. В першу чергу суттєво зменшується утворення Т-кілерів, які вбивають «чужі» в імунному відношенні
клітини пересаджених органів. На відміну від інших цитостатиків циклоспорин не пригнічує кровотворення, проліферацію клітин слизової
оболонки шлунково-кишкового тракту та інших тканин. Показаний
циклоспорин в основному для профілактики відторгнення трансплантата після пересадження кісткового мозку, нирки, печінки, серця та
інших органів. Можливе використання циклоспорину при аутоімунних захворюваннях. Однак препарат проявляє виражену нефротоксичність і може пригнічувати функцію печінки.
Близьким до циклоспорину є новий препарат такролімус (програф). За хімічною будовою – це антибіотик-макролід. Препарат
пригнічує активацію Т-лімфоцитів і зменшує продукцію інтерлейкіну2. Такролімус у 100 разів активніший від циклоспорину. Застосовується препарат у трансплантології. Терапію такролімусом супроводжує
значна кількість побічних ефектів: ураження нирок і нервової тканини, гіпертензія, диспептичні розлади та ін.
Азатіоприн є ефективним і відносно малотоксичним препаратом. За своїми властивостями він подібний до меркаптопурину (антагоніст пуринів), але менш токсичний. В організмі перетворюється на
6-меркаптопурин. Цей метаболіт виявляє цитотоксичну дію на ранніх
стадіях проліферації Т-лімфоцитів, меншою мірою впливає на В-лімфоцити. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту,
виводиться із сечею. Застосовують азатіоприн при автоімунних захворюваннях (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак та ін.) і
як резервний препарат у трансплантології. Препарат пригнічує функцію кісткового мозку. Із ускладнень також типова лейкопенія. Можуть
спостерігатись анемія, тромбоцитопенія, диспепсія, токсичне ураження печінки.
Як імунодепресанти також використовують циклофосфан,
метотрексат, меркаптопурин. Препарати блокують ріст і поділ
524
клітин, у тому числі В- і Т-лімфоцитів, гальмують синтез білків. Механізми дії препаратів відмінні. Так, циклофосфан «зшиває» спіралі
ДНК у клітинах, порушуючи тим самим реплікацію і клітинний поділ.
Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти – вітаміну, який необхідний для синтезу пуринів і піримідинів. Меркаптопурин – конкурент
природних пуринових основ, що належать до складу ДНК і РНК.
Принциповими недоліками цитостатиків є:
– цитотоксичний ефект стосовно тканин із високим темпом фізіологічної регенерації (пригнічення кровотворення з розвитком анемії,
тромбоцитопенії і лейкопенії, порушення регенерації слизової оболонки шлунково-кишкового тракту);
– зниження резистентності організму до вірусів, бактерій і
грибів;
– нефро- і гепатотоксичність.
Циклоспорин, крім того, може стати причиною безплідності, тимчасового випадання волосся, нудоти і блювання. Доцільно поєднувати
терапію цитостатиками з призначенням нестероїдних протизапальних
засобів, глюкокортикоїдів.
Глюкокортикоїди
Кортикостероїди (преднізолон, дексаметазон, триамцинолон та ін.) виявляють виражену імунодепресивну дію. Препарати
пригнічують проліферацію Т- і В-лімфоцитів. За рахунок впливу на
макрофаги глюкокортикоїди порушують процес розпізнавання антигену, пригнічують продукування інтерлейкіну-2 і γ-інтерферону. Глюкокортикоїди пригнічують цитотоксичність Т-кілерів. Під впливом
препаратів зменшується утворення фактора, що інгібує міграцію макрофагів. У великих дозах препарати пригнічують синтез імуноглобулінів плазматичними клітинами. Глюкокортикоїди виявляють виражений і швидкий протизапальний ефекти.
Поєднання імунодепресивних і протизапальних властивостей робить ці препарати високоефективними під час лікування багатьох
аутоімунних процесів. Показані кортикостероїди при ревматоїдних
захворюваннях, інших автоімунних процесах, для попередження реакції відторгнення трансплантата під час пересадження органів і тканин.
Як засіб, що попереджає відторгнення трансплантата при пересадженні нирки, в клінічній практиці застосовують препарат ортоклон
(муромонаб). Він є моноклональними антитілами, які вибірково вза525
ємодіють з Т-лімфоцитами людини й інактивують їх, у результаті чого
пригнічується реакція тканинної несумісності.
Загалом створення таких препаратів – досить складний процес, і
висока собівартість обмежує їх широке застосування.
«Малі» імунодепресанти
Ця група препаратів містить хінгамін, препарати золота,
пеніциламін. «Малі» імунодепресанти є засобами базисної терапії
колагенозів. Найчастіше їх застосовують у лікуванні таких захворювань, як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак та ін. Препарати пригнічують клітинний і гуморальний імунітети, зменшують
запалення (переважно у фазі проліферації).
Хінгамін стабілізує лізосомальні і клітинні мембрани, пригнічує
фагоцитоз макрофагами, зменшує синтез інтерлейкінів 1 і 2 макрофагами і Т-хелперами, пригнічує проліферацію Т-лімфоцитів і клітин
сполучної тканини в ревматоїдних осередках, порушує утворення колагену. Хінгамін поступається активністю препаратам золота і пеніциламіну, але має низьку токсичність. Ефект препарату розвивається
через 10–12 тижнів від початку перорального приймання.
Препарати золота (кризанол, ауранофін) накопичуються у ревматоїдних осередках суглобів, гальмують функцію макрофагів і знижують вміст імуноглобулінів і ревматоїдного фактора у плазмі, що
супроводжується зменшенням пошкодження суглобів. Кризанол
приймають всередину 1 раз на тиждень. Ефект розвивається через півроку. Для препаратів золота характерні високі нефро- і гемотоксичність.
Пеніциламін безпосередньо взаємодіє з ревматоїдним фактором, руйнуючи його. Крім того, препарат порушує дозрівання колагену, уповільнює проліферацію Т-лімфоцитів. Пеніциламін утворює
комплекси з двовалентними металами. Комплексоутворення з міддю
супроводжується нейтралізацією активних радикалів кисню, які підтримують автоімунні процеси і запалення. Призначають пеніциламін
усередину за схемою. Оцінювання його ефективності проводять через
9–15 місяців від початку терапії. Це досить токсичний препарат, який
може стати причиною смакових порушень, нудоти, проносу, блювання, свербіння, підвищення температури тіла, почервоніння шкіри, порушення функції нирок та ін.
526
ІМУНОМОДУЛЯТОРИ
Імуностимулювальні засоби нормалізують клітинний і гуморальний імунітет. Препарати застосовують для лікування захворювань,
причиною яких є недостатність імунної системи або її дисфункція:
імунодефіцитні стани, хронічні інфекції, онкологічні захворювання.
Класифікація препаратів:
1 Препарати вилочкової залози: тималін, тим оптин, тактивін (Т-активін), ві лозен.
2 Синтетичні засоби: левамізол (декарис), дибазол, бемітил, пентоксил, метилурацил.
3 Препарати бактеріального походження: продигіозан, рибомуніл, бронхомунал, І РС-19, полудан, вакцина БЦЖ.
4 Цитокіни – препарати лімфокінів, що продукуються лімфоцитами (одержують шляхом генної інженерії): інтерферони ( α -, β -,
γ-), інтерлейкін-1 (беталейкін ), інтерлейкін-2 (пролейкін),
реаферон, ронколейкі н.
5 Препарати рослинного походження: настойки ехінацеї,
женьшеню, елеутерококу, золотого корен я та ін.
Вилочкова залоза (тимус) продукує близько 8–10 гормонів, які
забезпечують дозрівання лімфоцитів і регуляцію різних стадій імунної
відповіді. Тималін, тактивін, тимоптин, вилозен та ін. препарати виділені із тимуса шляхом екстракції і містять ряд тимічних гормонів. При пригніченні та дисфункції імунної системи препарати тимуса відновлюють її порушену діяльність. Активуються гуморальний і
клітинний імунітети, фагоцитоз, процеси регенерації тканин і кровотворення.
Тималін і тактивін призначають при захворюваннях, зумовлених
первинними і вторинним імунодефіцитами: вірусні, бактеріальні і
грибкові інфекції, що мають в`ялий перебіг, опікова хвороба, трофічні
виразки, пролежні, променеві ушкодження та ін. Тималін вводять внутрішньом`язово (курс 5–20 днів), тактивін – під шкіру. Вилозен закапують у ніс при ринітах і синуситах.
Синтетичні препарати, очевидно, впливають на мембранні рецептори лімфоцитів, які в нормі сприймають різноманітні впливи нейрогуморальної регуляції, у тому числі й гормонів тимуса.
Левамізол (декарис) підвищує чутливість клітин до гормонів
тимуса, стимулює системи клітинного і Т-залежного гуморального
імунітетів, фагоцитоз, посилює проліферацію Т-лімфоцитів, продук527
цію інтерлейкінів та інтерферонів. Призначають препарат 1–2 рази на
тиждень, курс лікування триває від 2–3 тижнів до року. Левамізол досить токсичний. Терапія ним може супроводжуватися шлунковокишковими розладами, агранулоцитозом, безсонням та ін.
Дибазол активує неспецифічну резистентність організму і фагоцитоз, збільшує продукцію антитіл, інтерферонів та інших факторів
імунної відповіді. Дія його розвивається поступово. Застосовують
препарат для профілактики інфекційних захворювань.
Бемітил активує синтез білків та енергопродукцію у тканинах, у
тому числі і в клітинах імунної системи. Препарат збільшує утворення
антитіл, стимулює Т-залежні імунні відповіді, систему неспецифічної
імунорезистентності, функцію макрофагів. Показаний під час лікування вірусних гепатитів, при частих респіраторних вірусних інфекціях, рецидивній бешисі, піодерміях.
Пентоксил і метилурацил широко застосовують для прискорення загоювання ран, підвищення гуморального і клітинного імунітетів, стимуляції лейкопоезу.
Продигіозан і рибомуніл – фрагменти мембран бактерій.
Препарати стимулюють клітинний і гуморальний імунітети, посилюють синтез інтерферонів, підвищують неспецифічну резистентність
організму. Показані для лікування інфекційних захворювань у пацієнтів із імунодефіцитом (синусити, дизентерія, гепатит В, сепсис, пневмонії, бронхіти, риніти, остеомієліт та ін.). Продигіозан вводять внутрішньом`язово 1 раз на 3–5 днів. Рибомуніл призначають всередину
вранці до їди по 3 таблетки з одинарною дозою (по 0,25 мг рибосомних фракцій) попередньо розчинивши в 1 склянці води.
Вакцина БЦЖ використовується для профілактики туберкульозу.
Крім того, вона іноді застосовується у комплексному лікуванні злоякісних пухлин. БЦЖ стимулює макрофаги, Т-лімфоцити. Позитивний
ефект вакцини відмічається при мієлоїдній лейкемії, деяких видах лімфом, при раку кишечнику і молочної залози, при раку сечового міхура.
Інтерферони використовують як противірусні засоби. γ-Інтерферон відрізняється меншим впливом на вірусні інфекції і значною
роллю у тонкій регуляції імунних відповідей. Він є лімфокіном і чинить різнобічний вплив на клітини імунної системи: пригнічує фагоцитоз макрофагами, посилює дію Т-кілерів на пошкоджені і пухлинні
клітини, модулює утворення антитіл. Показаний γ-інтерферон для лі528
кування онкологічних захворювань, ревматоїдного артриту та інших
колагенозів, при хронічних вірусних і грибкових захворюваннях.
β -Лейкін (інтерлейкін-1) використовується при лейкопенії,
тромбоцитопенії, лімфопенії в онкологічних хворих після інтенсивної
хіміо- і радіотерапії.
Ронколейкін показаний при хламідіазі, бактеріальних, вірусних
і грибкових інфекціях, злоякісних новоутвореннях і гнійно-запальних
захворюваннях.
Імуномодулюючу дію виявляють ряд препаратів рослинного походження: настойка ехінацеї, сироп із кореня солодки, препарати із
мікроводоростей (спіруліни), а також рослинні адаптогени – препарати женьшеню, елеутерококу, золотого кореня. Вони стимулюють переважно клітинний імунітет, фагоцитоз, сприяють вивільненню інтерферонів, підвищують неспецифічну резистентність організму. Показані препарати для профілактики і лікування (в комплексній терапії)
простудних захворювань, грипу, інфекційно-запальних процесів носоглотки і ротової порожнини.
ПРОТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧНІ ЗАСОБИ
Протиатеросклеротичними (гіполіпідемічними) називають засоби
різної хімічної будови, які знижують вміст холестерину і тригліцеридів та їх атерогенних носіїв у крові, що сприяє затримці розвитку атеросклерозу і його зворотному розвитку. З атеросклерозом пов`язані
більшість серйозних серцево-судинних захворювань: ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, енцефалопатії, інсульти, ураження судин
кінцівок та ін.
В основу розвитку атеросклерозу покладено порушення ліпідного
обміну, що призводить до підвищення вмісту у крові холестерину і
тригліцеридів. У плазмі крові ліпіди утворюють комплекси з білками
(ліпопротеїди). Розрізняють 5 видів ліпопротеїдів:
1) хіломікрони (ХМ);
2) ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ);
3) ліпопротеїди проміжної щільності (ЛППЩ);
4) ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ);
5) ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ).
Атерогенні властивості притаманні ЛПДНЩ, ЛППЩ, ЛПНЗ: вони містять велику кількість тригліцеридів і холестерину.
529
Розрізняють 5 типів гіперліпопротеїнемій:
1) тип І характеризується підвищенням у крові рівня ХМ;
2) тип ІІ характеризується підвищенням у крові рівня холестерину, ЛПНЩ і ЛПДНЩ;
3) тип ІІІ характеризується підвищенням у крові ЛППЩ,
ЛПДНЩ;
4) тип IV характеризується підвищенням у крові рівня ЛПДНЩ;
5) тип V характеризується підвищенням у крові рівня ХМ і
ЛПДНЩ.
Гіперліпідемії І і V типів спостерігаються дуже рідко і розвиваються у дитячому віці. Ризик розвитку атеросклерозу при цьому незначний. Більшість гіперліпідемій є первинними, тобто розвиваються
як наслідок порушень харчування в поєднанні з малорухомим способом життя. Вторинні гіперліпідемії розвиваються на фоні ряду захворювань (діабет, гіпотиреоз, хвороби нирок, печінки та ін.) або є наслідком терапії деякими лікарськими препаратами (β-адреноблокаторами, діуретиками та ін.).
Лікування порушень ліпідного обміну починають з призначення
дієти. Якщо таким шляхом досягти бажаного результату не вдається,
то призначають гіполіпідемічні препарати.
В основу класифікації протиатеросклеротичних засобів покладено
механізм їх дії.
1 Засоби, які знижують у крові рівень холестерину (ЛПНЩ):
1.1 Інгібітори синтезу холестерину (статини): ловастатин (мевакор), флувастатин (лескол), мевастатин , симвастатин
(зокор), правастатин (ліпостат), аторвастатин.
1.2 Засоби, які підвищують виведення із організму жовчних кислот
(секвестранти жовчних кислот): холестирамін, колестипол.
1.3 Антиоксиданти: пробукол, вітамін Е (токоферол), вітамін С (аскорбінова кислота), вітамін В 6 (піридоксин), β каротин , мікродози селену.
2 Засоби, які знижують у крові рівень тригліцеридів (ЛПДНЩ): похідні фіброєвої кислоти (фібрати): клофібрат, безафібрат, гемфіброзил, фенофібрат.
3 Засоби, які знижують у крові вміст холестерину (ЛПНЩ) і тригліцеридів (ЛПДНЩ):
3.1 Препарати нікотинової кислоти: нікотинова кислота, аципімокс.
530
3.2 Ненасичені жирні кислоти: риб` ячий жир, меристерол,
ліпостабіл, есенціале.
3.3 Антикоагулянти: гепарин.
4 Ангіопротектори прямої дії:
4.1 Ендотеліотропні засоби: пармідин, етамзилат, кверцетин.
4.2 Блокатори кальцієвих каналів: верапаміл, ніфедипін.
4.3 Антиоксиданти: токоферол, аскорбінова кислота, рутин,
цистеїн, метіонін, глутамінова кислота.
ЗАСОБИ, ЯКІ ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ
ХОЛЕСТЕРИНУ У КРОВІ
Статини (інгібітори синтезу холестерину)
У наш час цю групу розцінюють як найбільш ефективну у лікуванні гіперліпідемій різних типів, у тому числі найтяжчих форм. Статини інгібують фермент 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазу.
Це супроводжується гальмуванням синтезу холестерину в печінці на
стадії утворення мевалонової кислоти. У результаті печінка втрачає
близько 60 % холестерину, необхідного для синтезу жовчних кислот.
Дефіцит холестерину у печінці компенсується за рахунок підвищення
використання холестерину та його ефірів із їжі та шляхом вивільнення
його із тканин судин. Відкладання холестерину припиняється, й атеросклеротичні зміни судин зазнають зворотного розвитку. Виведення
холестерину і його перенесення до печінки здійснюють ЛПВЩ, кількість яких зростає. У відповідь на зниження синтезу холестерину за
принципом негативного зворотного зв`язку відбувається збільшення
утворення рецепторів до ЛПНЩ, які захоплюють ЛПНЩ, а також
ЛППЩ і ЛПДНЩ із крові. Важливо, що статини не блокують синтез
холестерину у корі надниркових залоз і статевих залозах, де він необхідний для продукування кортикостероїдів, чоловічих і жіночих статевих гормонів. Не страждає синтез холестерину і в ЦНС.
Ловастатин, симвастатин і правастатин – природні
сполуки, які продукуються деякими видами грибів. Інші сполуки –
синтетичні.
Оскільки синтез холестерину відбувається переважно вночі, препарати приймають, як правило, ввечері під час їди (натщесерце всмоктування препаратів гірше). У крові препарати на 95 % зв`язуються з
білками плазми. Максимальна концентрація препаратів накопичується
531
через 1,5 години. Частково статини метаболізуються у печінці. Незмінені препарати та їх метаболіти виводяться із організму з жовчю та
сечею. Препарати добре переносяться хворими. Лікувальний ефект
досягає максимуму через 4–6 тижнів від початку приймання. Із побічних ефектів можуть спостерігатися погіршення функції печінки, що
супроводжується підвищенням рівня трансаміназ у крові; міопатії (болі у м`язах), диспептичні розлади, шкірні висипання, фотосенсибілізація, анемія, тромбоцитопенія.
Показані статини для проведення тривалих курсів лікування, при
яких перевага надається призначенню мінімальних ефективних доз.
Корекція дози проводиться через місяць при контролі рівня загального
холестерину (нижче 3,6 ммоль/л). Статини використовують для лікування первинної (при неефективності дієти) та профілактики вторинної ішемічної хвороби серця. При вторинній ІХС лікування препаратами проводять довго, не менше двох років. Препарати призначають
при ІІ–IV типах гіперліпідемій, при атеросклерозі аорти, мозкових судин, судин нижніх кінцівок та ін. Статини високоефективні при спадковій гетерозиготній формі гіперхолістеринемії і неспадковій (полігенній) формі гіперхолістеринемії. Хворим із гомозиготною сімейною
гіперхолістеринемією і повною відсутністю рецепторів до ЛПНЩ
призначати статини недоцільно.
Секвестранти жовчних кислот
Ця група препаратів представлена ентеросорбентами та аніонообмінними смолами (холестирамін і колестипол). Завдяки своїм численним четвертинним амонієвим радикалам вони зв`язують аніонні
групи жовчних кислот, утворюючи недисоціюючі комплекси, які виводяться з калом. Препарати не розчинні у воді і не всмоктуються із
кишечнику. У печінці починається посилена утилізація атерогенних
ліпопротеїнів (ЛПНЩ і ЛПДНЩ) із крові, зменшується їх продукція,
підвищується сорбція за допомогою антиатерогенних ЛПВЩ із тканин (у тому числі із судинної стінки). Одночасно у печінці підвищується синтез холестерину, необхідного для утворення жовчних кислот.
Лікувальний ефект проявляється через 30–40 діб від початку
приймання препаратів. Застосовують секвестранти в основному при
гіперліпідемії ІІ типу. При високій гіперхолестеринемії їх комбінують
з іншими препаратами. Ефект розвивається через 1 місяць після лікування. Ці препарати часто використовують у педіатрії, оскільки вони
більш безпечні.
532
Холестирамін приймають у вигляді порошку. Дозу підвищують
поступово упродовж 1 місяця від 3 до 16–24 г на добу. Препарат має
дуже неприємні смак і запах, через що багато хворих відмовляються
від його приймання. Із побічних ефектів найбільш типові запори, нудота, блювання, діарея, панкреатит. Тривале застосування препарату може призвести до дефіциту жиророзчинних вітамінів А, Д, Е і К.
Колестипол краще переноситься хворими. Добова доза препарату на початку лікування становить 5–10 г, потім її поступово збільшують протягом 2–3 місяців до 30 г. Після досягнення ефекту дозу
препарату зменшують до мінімальної. Дітям до 6 років препарат не
призначають. Колестипол також порушує всмоктування різних лікарських препаратів і жиророзчинних вітамінів, тому їх одночасне приймання не рекомендується (колестипол потрібно приймати за 1 годину
до або через 4 години після приймання холестираміну).
Всмоктуванню холестерину із кишечнику шляхом утворення
комплексів перешкоджає також β-ситостерин (рослинний стероїдний
засіб). Застосовують препарат при ІІ типі гіперліпопротеїнемії. Ефективність β-ситостерину невисока. Препарат добре переноситься хворими. Недоліком є висока вартість.
Останніми роками стали широко використовувати неспецифічні
сорбенти жовчних кислот і холестерину: рослинні волокна, пектини,
целюлозу, слиз із насіння рослин, камеді, а також напівсинтетичні речовини – сульфатовані похідні хітозанів (виділяють із панцирів ракоподібних), поліманози, х`юарова смола (гуарем гуммі), препарати, подібні до активованого вугілля, активований лігнін. Ці засоби добре
зв`язують жовчні кислоти, холестерин, мікробні токсини, мікроелементи. Застосовують їх по 20–50 г на день. Препарати добре переносяться хворими, але не мають достатнього самостійного значення для лікування гіперліпідемій.
Антиоксиданти
У патогенезі атеросклерозу важливу роль відіграють процеси перекисного окиснення. Ефіри холестерину і тригліцериди перш ніж відкластися у стінках судин, обов`язково зазнають окиснення під дією
агресивних вільних кисневих радикалів. Процес окиснення активно
відбувається щодо тих ліпопротеїдів, які мають дефіцит фізіологічних
антиоксидантів – вітамінів Е, А і бета-каротину. Процес окиснення гальмують також вітаміни С, В6, мікродози селену, рослинні флавоноїди.
533
Препарати цієї групи поділяють на антиоксиданти прямої дії та
антиоксиданти непрямої дії.
До антиоксидантів прямої дії відносять токоферол, поліфеноли, кислоту аскорбінову, «Аевіт», церулоплазмін, супероксиддисмутазу. Вони пригнічують утворення вільних радикалів
або поповнюють ендогенну антиоксидантну систему. Ангіопротекторна дія їх як гіполіпідемічних препаратів зумовлена впливом на перекисні, ліпідемічні та тромбогенні механізми атерогенезу. В результаті
гальмування пероксидного окиснення ліпопротеїнів плазми крові. Ліпідів і фосфоліпідів ендотелію артеріальної стінки препарати захищають судини від пошкодження. Крім того, прямі антиоксиданти знижують синтез і прискорюють катаболізм холестерину, пригнічують
утворення тромбоксану А2. Таким чином, препарати попереджують
деструктивні зміни в судинах, інфільтрацію їх ліпідами, фіброз і кальциноз судин.
До непрямих антиоксидантів відносять кислоту глутамінову,
метіонін, цистеїн, предуктал, емоксипін, дибунол, натрію
селеніт та ін. Препарати сприяють підвищенню рівня глутатіону,
який відновлює оксидні форми тканинних антиоксидантів або активність пероксидаз, що інактивують пероксиди і гідропероксиди. Антисклеротичний ефект препаратів зумовлений участю у біосинтезі фосфоліпідів і окисненні жирних кислот у печінці. Лікування антиоксидантами рекомендується проводити упродовж 2–3 місяців у зимововесняний період, коли знижене надходження біоантиоксидантів з
їжею.
Окреме місце у лікуванні атеросклерозу займає синтетичний антиоксидант пробукол (лорелко). Препарат гальмує перекисне окиснення ліпідів і їх носіїв, зменшує захоплення ЛПНЩ клітинами інтими судин, сприяючи, тим самим, зниженню в них холестерину. Під
дією пробуколу в плазмі крові зменшується вміст ЛПНЩ. Захоплення
носіїв холестерину печінкою має нерецепторну природу, і тому пробукол активний при виражених генетичних порушеннях ліпідного обміну, коли статини неефективні. Пробукол добре переноситься хворими. Призначають його всередину по 0,5 г двічі на день під час їди.
При ІІ типі гіперліпопротеїнемії лікувальний ефект розвивається через
1–3 місяці. Із побічних ефектів можуть бути нудота, втрата апетиту,
болі у животі, пронос. Зрідка спостерігаються порушення ритму серця, зумовлені уповільненням проведення імпульсів у міокарді, діарея,
534
здуття живота, метеоризм, нудота, болі в животі. Препарат комбінують з іншими гіполіпідемічними засобами.
ЗАСОБИ, ЩО ЗМЕНШУЮТЬ РІВЕНЬ
ТРИГЛІЦЕРИДІВ (ЛПДНЩ) У КРОВІ
Похідні фіброєвої кислоти
Клофібрат упроваджений у практику більше 30 років тому і використовується як гіполіпідемічний засіб до цього часу. В організмі він
швидко перетворюється на парахлорфеноксіізомасляну кислоту, яка й
проявляє антиатеросклеротичну активність. Ефект з`являється через 2–
5 днів від початку приймання і досягає максимуму через кілька тижнів
або місяців. Механізм дії клофібрату та інших похідних фіброєвої кислоти пов`язаний з підвищенням активності ліпопротеїнліпази у капілярах. У результаті зростає катаболізм тригліцеридів і ЛПДНЩ. При
цьому рівень тригліцеридів у крові знижується на 40–50 %. Паралельно
у крові зростає кількість антиатерогенних ЛПВЩ. У результаті розкладання у печінці ЛПДНЩ у гепатоцитах зростає вміст холестерину і
тригліцеридів, посилюється використання холестерину для синтезу
жовчних кислот і виділення їх із жовчю. Цей ефект має негативний бік:
підвищується ймовірність утворення жовчних каменів.
Із побічних ефектів під час застосування клофібрату можуть спостерігатися диспепсії, сонливість, шкірні висипання, лейкопенії, аритмії, зниження лібідо, судинні порушення, болі у м`язах, рабдоміоліз
(«розплавлення» м`язів), м`язова слабкість, гепатотоксичність, ризик
розвитку жовчнокам’яної хвороби, алопеція і канцерогенез (пухлини
товстої кишки і шийки жовчного пузиря). З метою зменшення побічних ефектів бути синтезовані нові похідні фіброєвої кислоти: безафібрат (ІІ покоління), фенофібрат, гемфі брозил (ІІІ покоління). Препарати виявляють таку саму або вищу антиатеросклеротичну активність, як клофібрат, і більшу тривалість дії (фенофібрат діє
впродовж 24 годин). При спадкових гіперліпідеміях фібрати малоефективні або неефективні.
Фібрати показані для лікування гіперліпідемій ІІ та ІІІ типів, особливо у хворих із надлишковою вагою і цукровим діабетом; для лікування гіперліпідемій IV та V типів (частіше у людей середнього віку з
високим ризиком розвитку панкреатиту); для зниження ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Необхідно пам`ятати, що якщо впро535
довж 3 місяців рівень тригліцеридів не знизився, лікування фібратами
необхідно припинити.
ЗАСОБИ, ЩО ЗМЕНШУЮТЬ РІВЕНЬ
ХОЛЕСТЕРИНУ (ЛПНЩ) І ТРИГЛІЦЕРИДІВ
(ЛПДНЩ) У КРОВІ
Препарати нікотинової кислоти
Нікотинова кислота та її похідні ефективні при всіх типах гіперліпідемій (знижують у крові рівень ЛПДНЩ, ЛПНЩ, ЛППЩ). Загальний вміст тригліцеридів у крові зменшується на 20–30 %. Багато
хто з клініцистів вважає поєднання нікотинової кислоти з дієтою одним із найоптимальніших засобів початкової монотерапії атеросклерозу. Це – найдешевший гіполіпідемічний засіб, який добре поєднується з іншими препаратами. Нікотинова кислота блокує ліполіз у жировій тканині, зменшує синтез у печінці ЛПДНЩ, ЛПНЩ, тригліцеридів, холестерину, підвищує активність ліпопротеїнліпази. При тривалому застосуванні нікотинової кислоти зростає кількість ЛПВЩ,
посилюється захоплення холестерину із тканин і перенесення його у
печінку для утворення жовчних кислот. Нікотинова кислота ефективна при гіперліпідеміях ІІ–V типів. Застосовують препарат дозами, які
приблизно у 100 разів вищі від доз, як для вітамінного засобу. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, частково метаболізується і виводиться з сечею. Терапія нікотиновою кислотою
може стати причиною гіперемії шкіри, свербежу, відчуття жару, висипань. Ці ефекти зумовлені вивільненням із стінок дрібних судин простагландинів, їх можна зменшити за рахунок приймання невеликих доз
аспірину (0,125–0,25 г). Також можливі такі побічні реакції, як диспепсія, виразка шлунка, дисфункція печінки, гіперглікемія та ін. Нікотинова кислота помірно гальмує агрегацію тромбоцитів і активує фібриноліз. З метою зменшення побічних ефектів нікотинової кислоти був
синтезований препарат аципімокс. Він краще переноситься хворими,
однак широкого застосування не набув.
536
Ненасичені жирні кислоти
Застосування ненасичених жирних кислот базується на спостереженні за народами Крайньої Півночі, які традиційно вживають жири із
морських риб і тварин. У цих народів ніколи не спостерігаються атеросклероз, ішемічна хвороба серця та інфаркт міокарда. До ненасичених жирних кислот належать олеїнова, лінолева, ліноленова, арахідонова. Вони легко включаються в обмін речовин не лише як енергетичний матеріал, а й для синтезу фосфоліпідних мембран і простагландинів. Препарати ненасичених жирних кислот (риб`ячий жир, максена та
ін.) додають до раціону як харчові добавки у хворих на атеросклероз і
для його профілактики. На фоні приймання ненасичених жирних кислот уміст холестерину і тригліцеридів у організмі змінюється мало,
тому для монотерапії атеросклерозу їх не застосовують.
Риб`ячий жир без добавок вітамінів А і D додають до дієт при
атеросклерозі. На його основі створений препарат максена, який застосовують для лікування гіперліпідемій ІІ і V типів. Препарат протипоказаний при гіперліпідемії IV типу.
Меристерол – препарат рослинного походження з високим умістом поліненасичених жирних кислот. Меристерол знижує рівень атерогенних ліпопротеїдів у плазмі, зменшує агрегацію тромбоцитів, зміцнює стінку капілярів, помірно збільшує виведення холестерину з жовчю і гальмує його всмоктування у кишечнику. Застосовують препарат під час їди у капсулах або гранулах для лікування всіх форм гіперліпідемій.
Ліпостабіл у капсулах містить комплекс ненасичених жирних
кислот і похідну теофіліну, а в ампулах – ті самі компоненти з додаванням вітамінів РР і В6 та інших добавок. Показаний для лікування
атеросклерозу, при порушеннях коронарного, мозкового і периферичного кровообігів. Призначають усередину по 1–2 капсули тричі на
день. У гострих випадках уводять внутрішньовенно повільно по 10–
20 мл. Препарат добре переноситься хворими.
Есенціале – комплексний препарат, до складу якого входять
есенціальні (необхідні) фосфоліпіди – дигліцеринові ефіри холінфосфорної кислоти і ненасичені жирні кислоти разом із вітамінами: піридоксином, ціанокобаламіном, нікотинамідом, пантотеновою кислотою, рибофлавіном, токоферолом. Препарат активує катаболізм холестерину шляхом утворення його ефірів із ненасиченими жирними кислотами, підвищує стійкість білково-ліпідних комплексів, підвищує
холестерин-акцепторні та холестерин-транспортні властивості крові та
537
функції печінки. Застосовують есенціале як антиатеросклеротичний
засіб при ішемічній хворобі серця, при захворюваннях печінки (гепатитах, дистрофії та цирозі печінки, токсичних ушкодженнях печінки,
пов`язаних із цукровим діабетом, алкоголізмом та ін.).
Препарати цієї групи приймають лише в комбінації з іншими антисклеротичними засобами. Самостійно зменшити атеросклеротичні
зміни в судинах вони не можуть.
Антикоагулянти
Гепарин має помірну здатність знижувати вміст холестерину і
тригліцеридів у сироватці крові. Це зумовлено в основному тим, що
гепарин активує ліпопротеїнліпазу, що супроводжується зниженням
вмісту атерогенних ліпопротеїдів. Крім того, гепарин підвищує негативний заряд ендотеліальних клітин стінки судин, що сприяє зниженню адсорбції ліпопротеїдів та їх взаємодії з мукополісахаридами внутрішньої стінки судин.
Ангіопротектори
У комплексному лікуванні атеросклерозу використовують ендотеліотропні засоби (ангіопротектори), які знижують проникність ендотелію судин. Одним із таких препаратів є пармідин. Препарат виявляє антибрадикінінову дію, гальмує набряк і зменшує проникність
судинної стінки. Пармідин покращує мікроциркуляцію у судинній стінці, зменшує агрегацію тромбоцитів, сприяє відновленню еластичних
і м`язових волокон у місцях відкладання холестерину, пригнічує згортання крові. Призначають пармідин усередину впродовж кількох місяців. Переноситься препарат добре. Іноді можуть спостерігатися нудота й алергічні реакції.
Ефективність антиатеросклеротичної терапії збільшується на фоні
усунення факторів ризику (паління, зловживання алкоголем, гіподинамія) і в поєднанні зі спеціальною дієтою.
Етамзилат (дицинон ) має антигіалуронідазну активність, завдяки чому пригнічує розщеплення мукополісахаридів судинної стінки. Препарат підвищує стійкість капілярів і сприяє нормалізації їх
проникності при патологічних станах. Крім того, етамзилат знижує
кровоточивість і проникність капілярної стінки, підвищує кількість
фізіологічно активних тромбоцитів.
538
Кверцетин – препарат вітаміну Р. Препарат знижує проникність
і ламкість дрібних судин. Разом із аскорбіновою кислотою кверцетин
бере участь у окисно-відновних процесах, гальмує дію гіалуронідази.
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ОЖИРІННЯ
Ожиріння є поширеним порушенням обміну речовин і проявляється надлишковим відкладанням жиру. Причинами цього захворювання є низька фізична активність і надлишкове надходження енергії з
їжею, зумовлене високим умістом у раціоні енергомістких продуктів:
кондитерських та борошняних виробів, тваринних жирів та ін., недостатнє вживання білків, свіжих овочів і фруктів, рослинних олій.
Ожирінню сприяють порушення режиму харчування: суха їжа, швидке приймання їжі, переїдання у вечірній час. Крім того, існує генетична схильність до ожиріння. Ризик його збільшується з віком, при психічних і ендокринних порушеннях.
У свою чергу, ожиріння є фактором ризику розвитку діабету, атеросклерозу, гіпертонії, ішемічної хвороби серця, артриту та інших захворювань. Зменшення ваги у таких хворих супроводжується зменшенням ризику розвитку інфаркту міокарда, мозкових інсультів та
інших ускладнень, які призводять до інвалідизації або смерті хворих.
Традиційні підходи до лікування ожиріння полягають у дієті в
поєднанні з фізичним навантаженням, у хірургічному видаленні підшкірно-жирової клітковини, відсмоктуванні жирових відкладень і медикаментозній терапії.
Засоби для лікування ожиріння класифікують таким чином:
1 Засоби, які пригнічують апетит (анорексигенні засоби).
1.1 Засоби, що впливають на катехоламінергічну систему: фепранон, дезопімон, мазиндол.
1.2 Засоби, що впливають на катехоламінергічну і серотонінергічну системи: фенфлурамін, сибутрамін.
2 Засоби, які стимулюють ліполіз і термогенез (β3-адреноміметики).
3 Засоби, які порушують всмоктування жирів у кишечнику: орлістат.
4 Засоби, які заміняють жири: олестра.
5 Засоби, які заміняють вуглеводи: сахарин, аспартам.
539
Досить широко поширена фітотерапія харчовими добавками, які
сприяють корекції метаболізму і зниженню апетиту. Це продукти, збагачені вітамінами, мінеральними елементами, харчовими волокнами,
поліненасиченими жирними кислотами, амінокислотами. Вони сприяють виведенню із організму холестерину та інших продуктів обміну.
Доцільність використання харчових добавок очевидна, однак їх ефективність не можна переоцінювати.
ЗАСОБИ, ЩО ПРИГНІЧУЮТЬ АПЕТИТ
Засоби, що впливають на катехоламінергічну
систему
Одним із перших препаратів із анорексигенними властивостями
був фенамін. Для нього типова центральна і периферична непряма
адреноміметична дія. Фенамін посилює виділення із нервових закінчень норадреналіну і дофаміну, порушує їх зворотне нейрональне захоплення. Фенамін стимулює центр насичення, що супроводжується
зменшенням активності центру голоду. Препарат є потужним психостимулятором, тому анорексигенний ефект супроводжується масою
побічних ефектів: неспокоєм, безсонням, тахікардією, підвищенням
артеріального тиску. Препарат може стати причиною розвитку психічної і фізичної лікарської залежності.
У медичній практиці як анорексигенні засоби застосовують аналоги фенаміну: фепранон і дезопімон. Механізм дії у них такий
самий, як і у фенаміну. Препарати поступаються фенаміну за анорексигенною дією, меншою мірою стимулюють центральну нервову систему, у них менше виражені периферичні побічні ефекти. Призначають препарати всередину за 30 хвилин до їди в першій половині дня.
Можливі побічні ефекти у вигляді тахікардії, аритмії, підвищення артеріального тиску, неспокою, порушення сну. До препаратів розвиваються звикання і лікарська залежність.
Мазиндол за анорексигенною активністю перевищує фенамін у
5–10 разів. Механізм його дії подібний до фенаміну. Крім того, препарат пригнічує всмоктування тригліцеридів у шлунково-кишковому
тракті, пригнічує їх синтез, знижує рівень холестерину. Ризик розвитку лікарської залежності при застосуванні мазиндолу незначний.
Приймають мазиндол після їди у першій половині дня. Можуть бути
540
такі побічні ефекти, як порушення сну, сухість у роті, диспептичні
розлади, алергічні реакції.
Засоби, які впливають на катехоламінергічну
і серотонінергічну системи
Фенфлурамін і сибутрамін виявляють седативну дію на
центральну нервову систему і не підвищують артеріальний тиск. Механізм їх дії пов`язаний зі стимулюванням вивільнення із пресинаптичної мембрани катехоламінів і серотоніну. Крім того, препарати пригнічують зворотне захоплення цих медіаторів нервовими закінченнями.
Підвищується метаболізм серотоніну у тканинах мозку. Препарати
впливають на обмін ліпідів, пригнічуючи їх усмоктування із кишечнику і гальмуючи синтез тригліцеридів. Із побічних ефектів можливі підвищення артеріального тиску, диспепсії, тахікардія, порушення сну,
депресія.
Останніми роками були створені анорексигенні засоби, які блокують канабіноїдні рецептори (СВ-1). Представником цієї групи препаратів є римонабант. Препарат призначається всередину, легко
всмоктується у кров, де зв`язується з білками. Метаболізм його проходить у печінці, продукти метаболізму виводяться в основному з каловими масами. Ефективність римонабанту близька до ефективності
сибутраміну. Препарат добре переноситься хворими. Із побічних ефектів можуть спостерігатися диспепсія, запаморочення, депресія.
ЗАСОБИ, ЯКІ СТИМУЛЮЮТЬ ЛІПОЛІЗ
І ТЕРМОГЕНЕЗ (β 3 -АДРЕНОМІМЕТИКИ)
Відкриття β3-адренорецепторів у жировій тканині та їх здатності
при стимулюванні активізувати ліполіз і термогенез дозволили створити препарати для лікування ожиріння з принципово новим механізмом дії. Застосування цих препаратів супроводжується зниженням
ваги у всіх пацієнтів, однак широкого застосування препарати поки
що не набули.
541
ЗАСОБИ, ЯКІ ПОРУШУЮТЬ
ВСМОКТУВАННЯ ЖИРІВ У КИШЕЧНИКУ
До цієї групи відносять орлистат (ксенікал). Препарат порушує всмоктування жирів у кишечнику за рахунок блокування ферменту ліпази шлунка та кишечнику. У результаті порушується гідроліз
тригліцеридів і зменшується всмоктування їх та холестерину приблизно на 30 %. Орлистат виводиться кишечником переважно у незміненому вигляді впродовж 3–5 днів. Побічні ефекти проявляються болями у животі, діареєю, нудотою, блюванням, стеатореєю.
ЗАСОБИ, ЯКІ ЗАМІНЮЮТЬ ЖИРИ
Для лікування ожиріння використовують різні сполуки, які замінюють жири і мають низьку калорійність або погано всмоктуються із
шлунково-кишкового тракту. Смак їх нагадує смак жирів. Одним із
таких препаратів є олестра. Це похідна поліестера сукрози, яка містить 6–8 бокових ланцюгів у вигляді жирних кислот і зовсім не всмоктується із кишечнику. Олестра знижує всмоктування жиророзчинних
вітамінів, холестерину і жовчних кислот. Препарат може стати причиною болів у животі та проносів.
ЗАСОБИ, ЯКІ ЗАМІНЮЮТЬ ВУГЛЕВОДИ
Для зниження калорійності їжі використовують замінники цукру:
сахарин і аспартам. Вони за смаком нагадують цукор, але мають
низьку калорійність і погано всмоктуються у кишечнику.
Пошуки нових засобів для лікування ожиріння тривають. Виявлення гормона клітин жирової тканини лептину і гормона меланокортину показало, що вони здатні зменшувати апетит. Створення препаратів, подібних до цих гормонів, дозволить більш ефективно лікувати
ожиріння. У той самий час установлено, що деякі пептиди (нейропептид Y, ореклін) стимулюють апетит. Сьогодні активно ведуться пошуки їх антагоністів. Установлено, що холецистокінін, який виробляється клітинами травної системи, стимулює насичення, що також дає
привід створювати препарати на його основі.
542
ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬ
ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ОСТЕОПОРОЗУ
І ДИСТРОФІЧНИХ ЗМІН ХРЯЩОВОЇ
ТКАНИНИ
Остеопороз – це група метаболічних захворювань кісток, що характеризується зниженням щільності мінералізації кістки, яка стає
більш пористою і тонкою. При цьому знижується стійкість кісток до
механічних впливів, що призводить до збільшення ризику переломів
(хребців, шийки стегна та ін.) і є частою причиною інвалідизації та
смерті людей. Ця проблема значно поширена серед молодих і особливо людей середнього і старшого віку.
Відомо, що кісткова тканина постійно оновлюється. У ній працюють остеокласти, які здійснюють резорбцію кістки, та остеобласти,
які відповідають за ріст кісткової тканини. Маса кісток досягає максимуму до 30 років, а потім поступово зменшується. До 75 років вона
зменшується на 30–50 %. Остеопороз розвивається внаслідок порушення динамічної рівноваги між резорбцією кістки та її утворенням.
Регулюють цей процес гормони: естрогени, андрогени, гормон росту,
паратгормон, кортикостероїди, кальцитонін, а також вітамін D і його
метаболіти, спеціальні протеїни (регулюють активність остеокластів),
цитокіни, іони кальцію.
Важливу роль у підтриманні мінералізації кісток відіграють фізичні навантаження і генетичні фактори.
Класифікація препаратів, що застосовують при остеопорозі:
І Гормональні препарати та їх аналоги.
1 Статеві гормони: естрогени, андрогени.
2 Кальцитоніни.
ІІ Активні метаболіти вітаміну D: альфакальцид ол, кальцитріол.
ІІІ Комбінований препарат тваринного походження: осеїнгідроксіапатит.
IV Синтетичні препарати.
1 Бісфосфонати: етидронат, памідронат, алендронат.
2 Фториди: натрію фторид, натрію монофторфосфат.
3 Препарати кальцію: кальцію карбонат, кальцію цитрат.
4 Анаболічні стероїди: ретаболіл, феноболін.
5 Солі стронцію: стронцію ранелат.
543
Остеопороз частіше спостерігається у людей похилого віку, він
зумовлений зниженням продукції статевих гормонів. Частіше остеопороз трапляється у жінок віком 50–55 років і старше. Причиною захворювання є зниження кількості естрогенів у менопаузі, що значно
збільшує схильність до переломів кінцівок. Для профілактики остеопорозу призначають естрогени. Курс лікування становить 5–10 років.
Естрогени пригнічують функцію остеокластів, у результаті зменшується резорбція кісток. Однак при цьому у жінок підвищується ймовірність розвитку раку молочної залози і матки, тому доцільно застосовувати естрогени у комбінації з гестогенами, що зменшує ризик виникнення новоутворень.
Кальцитонін – гормон, який секретується щитовидною залозою. Він зменшує резорбцію кісток шляхом прямого гальмування активності остеокластів. Препарат також проявляє аналгезивну дію за
рахунок прямого впливу на центральну нервову систему. Синтезовані
різні препарати кальцитоніну: синтетичний людський кальцитонін,
природний свинячий кальцитонін, синтетичний кальцитонін лосося
(міакальцик), кальцитонін вугра (елкатонін). Частіше використовують
міакальцик. Активність препарату виражається у міжнародних одиницях. Уводять його під шкіру, внутрішньом`язово та інтраназально у
вигляді спрею. Препарат за структурою і властивостями близький до
кальцитоніну людини. Регулює обмін кальцію, знижує підвищений
рівень кальцію у крові завдяки пригніченню резорбції кісток і зменшенню реабсорбції кальцію у ниркових канальцях. Застосовують міакальцик при остеопорозі, зумовленому менопаузою, при сенильному і
кортикостероїдному остеопорозах. Препарат доцільно призначати при
остеопорозі, що супроводжується болями. Із побічних ефектів можуть
спостерігатися диспепсії, гіперемія обличчя, запальні явища на місці
введення.
Активні метаболіти вітаміну D (кальцитріол і альфакальцидол) сприяють всмоктуванню кальцію та фосфатів у кишечнику, підвищують реабсорбцію його у ниркових канальцях, стимулюють вимивання кальцію і фосфатів із кісток у плазму крові. У результаті ефектів
вітаміну D і його метаболітів здійснюється підтримання рівня кальцію
і фосфору у крові. При цьому ріст і регенерація кісток забезпечені основним матеріалом для мінералізації. При підвищенні рівня кальцію і
фосфору вище фізіологічної норми відбувається гальмування процесів
усмоктування їх у кишечнику і реабсорбції у нирках.
544
Кальцитріол є активним метаболітом вітаміну D. Його активність зростає під впливом паратгормона. Вважають, що недостатність
кальцитріолу є причиною остеопорозу і гіперпаратиреозу при нирковій
недостатності. Призначають кальцитріол усередину і внутрішньовенно.
Тривалість дії під час приймання всередину становить 3–5 днів. Метаболізується препарат у печінці та виводиться з жовчю у кишечник.
Альфакальцидол діє «м`якше». Він рідко є причиною гіперкальціємії. Призначають його у капсулах усередину. При передозуванні
метаболітів вітаміну D можуть бути анорексія, блювання, нудота, запори, ступор. При цьому підвищується рівень кальцію у крові. У таких випадках рекомендують високі дози кальцитоніну, петльові діуретики, значну кількість рідини. При гострому передозуванні кальцитріолу рекомендують промивання шлунка.
Осеїн-гідроксіапатит (остеогенон) отримують із кісток
тварин. Вважають, що препарат активує остеобласти й інактивує остеокласти. Однак механізм дії препарату точно не з`ясований. Побічних
ефектів під час його застосування практично не виникає. Призначають
у комбінації з іншими препаратами.
Бісфосфонати (етиндронат, памідронат, алендронат та
ін.) зв`язуються з кристалами гідроксіапатиту кісток і зберігаються у
кістковій тканині кілька місяців і років. При резорбції кісток відбувається локальний вихід бісфосфонатів, і вони починають діяти на остеокласти, гальмуючи їх активність, що супроводжується зниженням
інтенсивності резорбції кісток.
Бісфосфонати погано всмоктуються у шлунково-кишковому тракті (до 10 %), подразнюють слизові. Препарати зменшують концентрацію кальцію і фосфору у крові, у зв`язку з чим можуть застосовуватися для усунення небезпечної гіперкальціємії. Вони досить добре переносяться хворими і для лікування та профілактики остеопорозу можуть прийматися курсами від кількох місяців до 1 року та більше.
Найбільший інтерес становлять препарати алендронат і памідронат (ІІ покоління), ризедронат та бондрон ат (ІІІ покоління).
Вони відрізняються від І покоління (етидронат) тим, що не пригнічують кальцифікацію кісток і не викликають остеомаляції. Застосовують бісфосфонати не лише при остеопорозі, а й при хворобі Педжета, гіперкальціємії, гіперпаратиреозі, при ураженні кістковими пухлинами. Побічні ефекти: диспепсії, міалгії, лімфоцитопенії, гіпокальціємія та ін.
545
Єдиної думки про доцільність застосування фторидів для лікування остеопорозу немає. Однак деякі клініцисти призначають ці препарати, відмічаючи певний позитивний ефект. Фториди стимулюють
остеобласти, сприяють їх проліферації. Призначають фториди всередину, біодоступність їх 100 %. Значна частина фториду натрію, що
всмоктався, потрапляє до кісток, інша частина виводиться із сечею.
Курс лікування фторидами триває 4–6 місяців. Препарати мають малу
широту терапевтичної дії. При їх застосуванні можуть спостерігатися
диспепсії, остеомаляція та інші побічні ефекти.
Є відомості, що фрагмент паратиреоїдного гормона людини (терипаратид) при призначенні з перервами малими дозами стимулює
остеобласти і підвищує щільність трабекул кісток. Однак ці дані потребують уточнення.
Препарати кальцію (карбонат, фосфат, лактат та ін.) застосовують часто у комбінації з іншими мінералами, як правило, з метою
профілактики. Препарати остеомаг і остеом аг форте містять
кальцію карбонат, холекальциферол, магній, мідь, цинк, марганець,
бор. Призначають їх усередину. Препарати ліквідують дефіцит в організмі мікро- і макроелементів.
Важливо вживати достатню кількість кальцію з продуктами харчування. Добова потреба дорослої людини у кальції становить 1000 мг
(4 склянки молока). При цьому необхідно враховувати, що дієта, бідна
на натрій, як правило, також містить мало кальцію. Їжа, багата білками, є причиною ацидозу і вторинної втрати кальцію. Тривалі курси
лікування тіазидами супроводжуються збільшенням кількості кальцію
у кістках, а петльових діуретиків – зменшенням його кількості.
Анаболічні стероїди (феноболін, ретаболіл та ін.) збільшують
масу кісток і затримують остеопороз. Однак їх застосування обмежується побічними ефектами, такими як маскулінізація, підвищення в
крові атерогенних ліпопротеїдів і диспептичні розлади.
Дослідження останніх років дозволяють рекомендувати для лікування остеопорозу препарати стронцію (стронцію ранелат), які
стимулюють ріст кісткової тканини і пригнічують її резорбцію. Стронцію ранелат призначають всередину. Препарат легко всмоктується із
шлунково-кишкового тракту і добре переноситься хворими. Із побічних ефектів можливі диспептичні розлади і головний біль. Однак достатні клінічні спостереження про безпечність солей стронцію відсутні.
546
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ДИСТРОФІЧНИХ ЗМІН
ХРЯЩОВОЇ ТКАНИНИ
(ОСТЕОХОНДРОЗІВ І ОСТЕОАРТРОЗІВ)
Захворювання хрящової тканини досить поширені. Ними страждають не менше ⅓ людей після 50 років, але нерідко ці захворювання
виявляються і у значно молодшому віці. Хрящове покриття кісток суглобів і внутрішньосуглобова «змазка» забезпечують рухомість суглобів. Хрящова тканина не має власних судин, і надходження необхідних речовин до неї здійснюється за рахунок дифузії із епіфізів кісток. Порушення кровопостачання останніх призводить до дистрофічних уражень хрящової тканини. Цей процес супроводжується запаленням, болями і порушеннями рухомості у суглобах. При гострих
запальних станах у суглобах використовують протизапальні ненаркотичні препарати, а при тяжкому перебігу – глюкокортикоїди. Препарати зменшують біль, покращують рухомість суглобів, однак їх ефект
тимчасовий і потребує паралельного призначення препаратів, які стимулюють регенерацію і функції хрящової тканини.
Румалон – екстракт із хрящів і кісткового мозку телят у вигляді
розчину для внутрішньом`язового введення. Препарат нерідко називають хондропротектором. Румалон стимулює синтез мукополісахаридів – в`язкої суглобової «змазки» і наповнювача міжклітинного
простору. Румалон пригнічує активність ферментів, які розпушуюють
тканини, прискорює процеси регенерації хрящів. Призначають його
курсами по 20–25 днів кілька разів на рік. Препарат затримує прогресування остеохондрозу (артрозу), сприяє відновленню хрящової тканини. Із побічних реакцій можуть спостерігатись алергічні реакції.
Структум – високомолекулярний мукополісахарид, який бере
участь у побудові проміжної речовини хрящової і кісткової тканин,
гальмує заміщення її клітин сполучнотканинними компонентами.
Призначають препарат у капсулах усередину курсами не менше 3 місяців. Із побічних ефектів можливі алергічні реакції.
Вітаміни С і Е необхідні для регенерації хрящової тканини.
Аскорбінова кислота забезпечує включення сірки у мукополісахариди
з утворенням хрящової тканини і гіалуронової кислоти, яка є основною проміжною речовиною сполучної тканини і суглобовим мастилом. Крім того, вітамін С необхідний для синтезу оксипроліну проколагену і колагену, бере участь в утворенні каркаса міжклітинної речо547
вини хрящів і осеїну кістки та сприяє заживанню шкірних дефектів.
Також мають значення антиоксидантні властивості вітаміну С.
Найбільш сильним антиоксидантом є вітамін Е, тому він вважається одним з обов`язкових компонентів лікування остеохондрозу,
оскільки у патогенезі цього захворювання важливу роль відводять агресивному впливу вільних радикалів. Призначають вітамін Е тривалими курсами у високих дозах всередину або внутрішньом`язово у
вигляді олійного розчину.
Також у лікуванні остеохондрозу часто використовують судинорозширювальні, подразнювальні та протизапальні засоби. Вони сприяють покращанню кровопостачання хворого суглоба і за рахунок цього поліпшенню трофіки тканин.
ПРОТИПОДАГРИЧНІ ЗАСОБИ
Подагра – хронічне захворювання організму, в основі якого лежить порушення метаболізму пуринових нуклеотидів (аденін, гуанін),
що проявляється гіперурикемією й утворенням мікрокристалів натрієвої солі сечової кислоти в хрящах, синовіальних оболонках, синовіальній рідині суглобів, нирках та м`яких тканинах.
Розрізняють первинну (ідіопатичну) та вторинну подагру. Первинна подагра пов`язана зі спадковими дефектами в ензимах, що беруть участь у метаболізмі пуринів: зниження активності гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази і аденінфосфорибозилпірофосфатсинтетази, що призводить до підвищення синтезу сечової кислоти.
Найбільш частими причинами вторинної подагри є захворювання
нирок із порушенням їх азотовидільної функції, поліцитемія, хронічна
свинцева інтоксикація, а також лейкози в період їх лікування цитостатиками, що призводить до масивного розпаду клітин крові з вивільненням із них ядерних пуринових основ.
Загальновизнаними факторами, що сприяють розвитку подагри
вважають вживання алкоголю, чаю, кави, а також продуктів із підвищеним умістом пуринів (м`ясо, риба, гриби і т. п.).
Відомо, що сечова кислота – це кінцевий продукт метаболізму
пуринів, які входять до складу нуклеїнових кислот. У позаклітинній
рідині, де основним катіоном є натрій, сечова кислота переходить з
іонізованого стану в натрієву сіль. Ця сіль має дуже низьку розчинність і незначне збільшення її концентрації в позаклітинній рідині
548
спричиняє насичення останньої, що призводить до утворення кристалів натрію урату. Відкладання таких кристалів у суглобах викликає
подагру, гострий запальний артрит, в інтерстиції нирок і канальців –
подагричну нефропатію, нирково-кам`яну хворобу, в м`яких тканинах
– утворення подагричних вузлів-тофусів.
Виникнення запального процесу в суглобах пов`язано з тим, що
кристали натрієвої солі сечової кислоти захоплюються нейтрофілами і
пошкоджують мембрани лізосом, викликають деструкцію клітин, індукуючи при цьому вільнорадикальні процеси (утворюються супероксидні радикали) і вихід із фосфоліпідів пошкоджених мембран поліморфноядерних лейкоцитів та моноцитів біологічно активних речовин: простагландину Е2, лейкотрієну В4, інтерлейкіну-1 та інших медіаторів запалення.
З організму сечова кислота виводиться нирками. Вона фільтрується в клубочках і практично повністю реабсорбується в проксимальних звитих канальцях. Дистальніше в проксимальних канальцях
відбуваються її секреція і повторна реабсорбція. У нормі кліренс сечової кислоти становить приблизно 10 % від об`єму його фільтрату.
Під час виділення із сечею великої кількості уратів вони можуть
випадати у вигляді кристалів, чому сприяють кисла реакція сечі та запальні процеси в нирках.
До засобів, що використовуються для лікування подагри, відносять препарати таких напрямів дії:
1 Протизапальні препарати (їх застосовують для лікування гострої подагри і вони не впливають на гіперурикемію): індометацин,
бутадіон, диклофенак-натрій, колхіцин, глюкокортикоїди.
2 Препарати, що зменшують уміст сечової кислоти в крові шляхом:
2.1 Пригнічення утворення сечової кислоти (урикодепресивні засоби): алопуринол, фебуксостат.
2.2 Підвищення виведення сечової кислоти з організму (урикозуричні засоби): сульфінпіразон, етабенецид, пробенецид, уродан, солімок.
2.3 Пригнічення утворення та підвищення виділення сечової кислоти: бензобромарон, аломарон.
Препарати із груп 2.2 і 2.3 використовують для профілактики нападів подагри.
Для лікування сечокам`яної хвороби з перевагою конкрементів
уратної природи використовують: блемарен, солімок, уралі т-У.
549
До засобів, що пригнічують утворення сечової кислоти в організмі, відносять алопуринол (милурит). Алопуринол є інгібітором
ксантиноксидази і пригнічує синтез сечової кислоти із ксантину та
гіпоксантину. Він зменшує концентрацію урату в плазмі крові і екскрецію його із сечею. Екскреція із сечею ксантину і гіпоксантину зростає, але розчинність цих компонентів у воді вища, ніж розчинність
сечової кислоти. В організмі препарат метаболізується до алоксантину, який зберігає здатність пригнічувати активність ксантиноксидази,
але меншою мірою, ніж алопуринол. Таким чином, алопуринол зменшує утворення сечової кислоти, і ксантин та гіпоксантин стають основними кінцевими продуктами обміну пуринів.
Призначають алопуринол перш за все для лікування хронічної
подагри, коли раніше мали місце багаторазові напади цього захворювання, за наявності патології нирок або ниркових каменів на фоні гіперурикемії, при тофусній подагрі та коли рівень уратів у сироватці
крові постійно і значно перевищує нормальні величини.
На початковому етапі лікування хворих алопуринолом може виникнути гострий напад подагри. Для попередження такого ускладнення в перші дні лікування цей препарат призначають у мінімальних дозах. Діурез необхідно підтримувати на рівні не менше двох літрів на
добу, по можливості при нейтральній або слаболужній реакції сечі.
Алопуринол не слід застосовувати під час нападу захворювання і
впродовж 3–4 тижнів після нього. Крім того, доцільно поєднувати
алопуринол із колхіцином, що має здатність попереджувати загострення подагри. У процесі лікування алопуринолом у хворих можуть
виникати диспептичні порушення (нудота, блювання, діарея), периферичні неврити, некротизуючі васкуліти, пригнічення функції кровотворення (навіть апластична анемія), інколи ураження печінки і нирок,
алергічні прояви. Алопуринол може відкладатися в кришталику з подальшим розвитком катаракти.
Протипоказано використання алопуринолу в період вагітності та
лактації, в родинах із наявністю осіб, які страждають від ідіопатичного гемохроматозу, тощо.
Фебуксостат (аденурик) – новий непуриновий селективний
інгібітор ксантиноксидази, що знижує рівень сечової кислоти в сироватці крові у хворих на хронічну подагру з порушенням функції нирок. Порівняно з алопуринолом аденурик має ряд переваг. Його терапевтична дія пов`язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в
сироватці крові шляхом вираженого (потужного) пригнічення різних
550
форм ксантиноксидази, що можуть переходити одна в іншу як результат обміну іонами молібдену. Фебуксостат може інгібувати ензим
шляхом одночасного зв`язування як з окисненою, так і з відновленою
формою ксантиноксидази, утворюючи високоафінні міцні зв`язки, на
відміну від алопуринолу, що зв`язується переважно з відновленою
(редукованою) формою ксантиноксидази і то дуже слабо. Необхідно
також зазначити, що структура алопуринолу дозволяє і йому самому
брати участь у пуринових реакціях, зменшуючи свій терапевтичний
вплив на патологічний процес.
Заповнюючи активною речовиною вузькі молібденові канали, фебуксостат стабільно пригнічує активність ксантиноксидази по всій
площі.
Завдяки надійним і стабільним зв`язкам з обома формами ферменту фебуксостат може знижувати активність ензиму на довгий період
після приймання всередину уже першої дози препарату. В результаті
такої дії терапевтичний ефект розвивається при використанні менших
доз, а відповідно, і нижчої концентрації препарату в сироватці крові.
На відміну від алопуринолу фебуксостат у терапевтичних концентраціях не впливає на інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі
пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, пуриннуклеозидфосфорилаза.
Фебуксостат швидко і добре всмоктується після приймання всередину. Зв`язується з білками плазми крові майже на 100 %. Метаболізується виключно в печінці шляхом окиснення за участі ферментів
системи цитохрому Р-450 і кон`югації за допомогою ферменту УДФглюкуронозилтрансферази. Період напіввиведення – 5–8 годин. Ниркова екскреція фебуксостату та його метаболітів менша ніж 10 %, а
алопуринол і його продукти біотрансформації виділяються в основному (близько 80 %) нирками. У зв`язку з цим застосування фебуксостату не протипоказане у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю. Алопуринол протипоказаний при нирковій недостатності.
На початку лікування фебуксостат може збільшувати концентрацію сечової кислоти в плазмі крові, а тому лікування ним не повинно
збігатися з періодом загострення подагри. Лікування починають за
відсутності загострення, паралельно призначаючи неспецифічні протизапальні засоби або колхіцин. Фебуксостат можна застосовувати
одночасно з індометацином або напроксеном, оскільки він не впливає
на фармакокінетику цих засобів.
551
Ураховуючи те, що фебуксостат інгібує ксантиноксидазу, його
використання з азатіоприном (метаболіт меркаптопурин) і меркаптопурином не рекомендується, бо це може призвести до зростання їх
концентрації в сироватці крові. Адже ці препарати є структурними
аналогами (антиметаболітами) аденіну, гуаніну та гіпоксантину, що
входять до складу нуклеїнових кислот (ДНК, РНК) і окиснюються в
печінці за участі ксантиноксидази з утворенням 6-тіосечовини.
Те ж саме можна сказати й про використання фебуксостату паралельно з теофіліном, кофеїном, теоброміном та іншими препаратами,
кінцевим продуктом метаболізму яких є сечова кислота.
Не рекомендується використовувати цей препарат і у випадках
вторинної гіперурикемії при злоякісних утвореннях та хіміотерапії
раку.
Сульфінпіразон (антуран) є похідним піразолону. Препарат
проявляє урикозуричний і виражений антиагрегантний ефекти. Зменшує реабсорцію сечової кислоти в проксимальних канальцях нефрону
і збільшує її виділення нирками. Препарат також зменшує виведення
(секрецію) нирками бензилпеніциліну. Після декількох тижнів лікування антуран сприяє значному зменшенню інтенсивності та частоти
нападів подагри, болю в суглобах і покращанню їх рухливості. Пізніше відзначається зникнення тофусів і періартрикулярних відкладань
сечової кислоти. Попереджується також поява нових вогнищ. Лікування антураном необхідно починати не раніше ніж через 2–3 тижні
після закінчення гострого нападу подагри. Важливо зауважити, що
антуран також зменшує адгезивність тромбоцитів та їх схильність до
агрегації, послаблює реакцію вивільнення тромбоцитів, пригнічує синтез тромбоксану А у тромбоцитах, захищає судинний ендотелій.
Може використовуватися як альтернатива ацетилсаліцилової кислоти.
Оскільки цей препарат подразнює шлунково-кишковий тракт, його
необхідно приймати під час їди.
Із негативних реакцій, які може викликати антуран, на перший
план виходить загострення подагри в перші дні лікування. Інколи виникають шлунково-кишкові розлади, навіть кровотечі, шкірні висипання, порушення кровотворення (апластична анемія, лейкопенія,
тромбоцитопенія, гранулоцитопенія тощо). При появі алергічних реакцій, лейкопенії або тромбоцитопенії препарат потрібно негайно відмінити.
552
Протипоказане використання антурану під час загострення ерозивно-виразкових уражень шлунково-кишкового тракту, функціональних порушеннях печінки і нирок тощо.
Етебенецид (етамід) і пробенецид є похідними бензойної
кислоти. Механізм їх урикозуричної дії такий самий, як і сульфінпіразону. Препарати гальмують реабсорбцію сечової кислоти в ниркових
канальцях, сприяють виведенню її із сечею і зменшенню концентрації
у крові. Крім того, обидва препарати, як і сульфінпіразон, зменшують
виведення (секрецію) бензилпеніциліну нирковими канальцями.
Етебенецид застосовують для лікування хронічної подагри, при
поліартритах із порушеннями пуринового обміну, нирковокам`яній і
сечокам`яній хворобах уратного походження.
Пробенецид застосовують для лікування симптоматичної гіперурикемії, подагричного артриту у пацієнтів, яким протипоказане застосування інших засобів для терапії гіперурикемії. Збільшення екскреції сечової кислоти під дією пробенециду може призводити до збільшення вивільнення сечової кислоти із тофусів у плазму крові, що, у
свою чергу, може стати причиною гострого нападу подагри. Протипоказаний пробенецид під час гострого нападу подагри та при сечокам`яній хворобі, особливо за наявності уратних конкрементів. Пробенецид не застосовують при вторинній гіперурикемії, зумовленій пухлинним процесом або застосуванням хіміотерапевтичних засобів,
тому що він не знижує синтезу сечової кислоти, а лише збільшує її
екскрецію нирками. Гіперурикемія, що виникає при цьому, підсилює
ризик нефропатії. Обережно необхідно застосовувати пробенецид у
пацієнтів із виразкою шлунка в анамнезі. При хронічній нирковій недостатності пробенецид може бути неефективним, особливо коли рівень клубочкової фільтрації нижчий за 30 мл/хв.
Уродан – комбінований лікарський засіб, до складу якого входять піперазину фосфат, гексаметилентетрамін, літію бензоат і ряд
інших солей, що зміщують реакцію сечі в лужний бік. Крім того, солі
літію і піперазину фосфат утворюють із сечовою кислотою легкорозчинні солі і таким чином сприяють її виділенню з організму. Застосовують препарат при подагрі, нирковокам`яній хворобі, спондилоартриті, хронічному поліартриті.
Бензобромарон (хіпурик, мінурик) проявляє гіпоурикемічний
і урикозуричний ефекти. Гіпоурикемічна дія пов`язана з інгібуванням
препаратом ферментів, що беруть участь у синтезі пуринів, а урикозурична – з гальмуванням реабсорбції сечової кислоти в проксимальних
553
ниркових канальцях і збільшенням її виділення нирками. Основними
показаннями до застосування препарату є подагра, гіперурикемія,
псоріаз, гематологічні захворювання.
Аломарон – комбінований препарат, що поєднує властивості
алопуринолу і бензобромарону. Фармакодинаміка його характеризується гіпоурикемічним та урикозуричним ефектами.
Колхіцин – алкалоїд, виділений із бульбоцибулин пізньоцвіту
осіннього. Препарат характеризується здатністю виражено зменшувати запальний процес, викликаний кристалами уратів при гострій подагрі. Фармакологічна дія колхіцину пояснюється його здатністю зменшувати рухомість і міграцію лейкоцитів у зону запалення, інгібуванням фагоцитозу мікрокристалів солей сечової кислоти і затримкою їх
відкладання в тканинах. Препарат перешкоджає мітотичному поділу і
дегрануляції нейтрофілів, стабілізує мембрани лізосом, зменшуючи
при цьому вивільнення лізосомальних ферментів, утворення простагландинів і лейкотрієну В4, що, як відомо, є медіаторами гострого подагричного запалення. Зокрема, колхіцин знижує утворення молочної
кислоти, попереджуючи цим зсув рН у тканинній (позаклітинній) рідині в кислий бік, обмежуючи таким чином кристалізацію солей сечової кислоти. Усе це проявляється у вигляді протизапального ефекту.
Необхідно розуміти, що серед цих механізмів немає ні зниження
концентрації сечової кислоти в сироватці крові, ні збільшення її
екскреції з організму.
Після приймання всередину колхіцин добре абсорбується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в плазмі крові
спостерігається приблизно через 1–2 години. Виводиться препарат і
його метаболіти нирками і через кишківник.
Протиподагричну активність колхіцину знижують цитостатики
(збільшують концентрацію сечової кислоти) і лікарські препарати, що
закислюють сечу; підсилюють – препарати, що зміщують рН у лужний бік. Препарат використовують для лікування подагри, для полегшення стану хворих при гострій подагрі та для профілактики її загострень, особливо упродовж перших декількох місяців лікування алопуринолом або лікарськими засобами, що сприяють виведенню сечової
кислоти.
Блемарен – препарат, який дозволяє підтримувати рН сечі в інтервалі 6,6–6,8, що створює оптимальні умови для підвищення розчинення солей сечової кислоти. Довготривале приймання препарату
приводить до розчинення сечокислих каменів і попереджає їх появу.
554
Блемарен показаний при сечокам`яній хворобі з переважанням уратів і
для попередження (профілактики) утворення сечокислих каменів.
Солімок – комбінований препарат, до складу якого входять калію цитрат, натрію цитрат і лимонна кислота. Препарат, завдяки зміщенню рН сечі в лужний бік, сприяє розчиненню сечових каменів
(уратів), зменшенню їх розмірів і спонтанному відходженню. Солімок
застосовують при виявленні уратних каменів у нирках, сечоводах або
сечовому міхурі, при подагрі.
Ураліт У, як і солімок, містить калію цитрат, натрію цитрат та
лимонну кислоту. Регулює рН сечі і довго підтримує зсув реакції в
лужний бік до значень рН 6,2–7,5, при яких солі сечової кислоти знаходяться в розчині і конкрементів не утворюють. Застосовують для
розчинення конкрементів уратного походження і запобігання їх подальшому утворенню. Використовують ураліт У також для зміщення рН
сечі в лужний бік під час лікування хворих цитостатичними препаратами і при пізній порфирії.
555
ПЛАЗМОЗАМІННИКИ. РОЗЧИНИ
ДЛЯ ПІДТРИМКИ ВОДНО-СОЛЬОВОЇ
ТА КИСЛОТНО-ЛУЖНОЇ РІВНОВАГИ.
ЗАСОБИ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО
ХАРЧУВАННЯ
Плазмозамінники – це лікарські засоби, які використовують для
створення необхідного об`єму циркулюючої крові. Вони повинні мати
достатню молекулярну масу для того, щоб не виходити із судинного
русла у тканини, не проходити через гематоенцефалічний бар`єр і
створювати стабільний осмотичний тиск. Усі плазмозамінники повинні бути нетоксичними і легко виводитися із організму.
Плазма донорської крові є природним плазмозамінником. Вона
містить всі компоненти рідкої частини крові людини. Заморожена
плазма зберігається до 6 місяців, а суха – кілька років. Використовують плазму донорської крові для ліквідації дефіциту об`єму циркулюючої крові при великих крововтратах, при плазмовтратах, дегідратації, для покращання реологічних властивостей крові й зменшення
небезпеки тромбоутворення. Використовують гіпотонічну, гіпертонічну та ізотонічну плазму. Вводять її внутрішньовенно краплинно або
струминно. Плазма вводиться лише однойменна за групою крові реципієнта у кількості 0,5–2 л. Із ускладнень можливі алергічні реакції.
Оскільки запаси плазми обмежені, то були створені штучні плазмозамінники.
Церулоплазмін ліофілізований для ін` єкцій – це глікопротеїд α-глобулінової фракції сироватки крові, який містить мідь. Препарат стабілізує клітинні мембрани, нормалізує перекисне окиснення
ліпідів, стимулює еритропоез, проявляє детоксикуючу дію та ін. Використовують церулоплазмін в онкології, при крововтратах, інтоксикаціях, анеміях, септичних ускладненнях.
Декстрани – це розчини полісахаридів (у ізотонічному розчині
хлориду натрію або глюкози), які одержують із культур певних мікроорганізмів. Препарати декстранів позбавлені антигенних властивостей. До цих препаратів відносять поліглюкін (молекулярна маса близько 60 000) і реополіглюкін (молекулярна маса близько 35 000).
Завдяки меншій молекулярній масі реополіглюкін позитивно впливає
на реологію крові, суттєво знижує агрегацію тромбоцитів. Реополіглюкін уводять при ішемічному інсульті, інфаркті міокарда, у після556
операційному періоді при загрозі тромбозів, при значній крововтраті,
гострому панкреатиті та ін. Залежно від показань кількість декстранів,
що вводиться, може досягати 2,5 л. Частіше за все вводять 400–1 200
мл. Декстрани частково гідролізуються і виводяться нирками (близько
70 % за 1 добу). Застосування декстранів протипоказане при черепномозкових травмах з підвищенням внутрішньочерепного тиску, при
крововиливах у мозок.
Реоглюман – це суміш 10 % розчину декстрану, 5 % розчину
маніту та 0,9 % розчину натрію хлориду. Препарат близький до реополіглюкіну, здатний підвищувати діурез.
Желатиноль – гідролізат харчового желатину з молекулярною
масою 20 000. Препарат вводять внутрішньовенно краплинно або
струминно. Близько 40 % желатинолю виводиться із організму. Він
підвищує об`єм циркулюючої крові, порушує агрегацію тромбоцитів,
зменшує метаболічний ацидоз. Використовують желатиноль при крововтратах, інтоксикаціях, гострих панкреатитах, перитонітах, гепатитах та ін.
Гемодез (полівідон) – розчин низькомолекулярного полівінілпіролідону з молекулярною масою близько 15 000. Як розчинник для
нього використовується поліелектролітний розчин, що містить катіони
натрію, кальцію, магнію, калію, аніони хлору і бікарбонати. Препарат
збільшує об`єм циркулюючої крові, покращує реологічні властивості
крові, мобілізує у судинне русло інтерстиціальну рідину, збільшує діурез. Гемодез сорбує різні токсини, які циркулюють у крові, і виводить їх через нирки. Показаний препарат при опіковій хворобі, тяжких
формах дизентерії, амебіазу та інших ентероколітах, при сепсисі, перитоніті, посттравматичних і післяопераційних інтоксикаціях, тяжких
диспепсіях, черепно-мозкових травмах з набряком мозку та ін. Упродовж 4 годин із організму виводиться близько 80 % уведеного гемодезу. Препарат добре переноситься хворими, іноді може стати причиною
зниження артеріального тиску, тахікардії та утруднення дихання. Протипоказаний гемодез при бронхіальній астмі, гострому нефриті, крововиливі у мозок.
Неогемодез – це 6 % розчин низькомолекулярного полівінілпіролідону з молекулярною масою 6 000–10 000 Д. Він є комплексоутворювачем, здатним зв`язувати токсини і виводити їх із сечею. Препарат покращує мікроциркуляцію, постачає тканинам кисень, має метаболічну дію. Під впливом неогемодезу покращується кровопостачання нирок та збільшується діурез. Препарат показаний при різних
557
інтоксикаціях, вводиться він внутрішньовенно краплинно. Із побічних
ефектів можливі гіпотонія і алергічні реакції.
Полідез – це 3 % розчин низькомолекулярного полівінілового
спирту в ізотонічному розчині натрію хлориду. Він підвищує об`єм
циркулюючої крові, покращує постачання кисню до тканин і мікроциркуляцію, виявляє дезінтоксикаційний ефект. Застосовується при крововтратах, при хірургічному шоці, при інтоксикаціях, септичних станах. Вводять внутішньовенно краплинно.
Існують також гіпертонічні та ізотонічні розчини крохмалю: рефортан , стабізол, хаєс-стерил, інфукол ГЕК. Вони затримують воду, підвищують об`єм циркулюючої крові, покращують реологічні властивості крові і мікроциркуляцію. Використовують їх при
шокових та септичних станах.
Сорбі т – шестиатомний спирт, який вводять внутрішньовенно
краплинно або струминно. В організмі він метаболізується, у печінці
перетворюється у фруктозу, яка використовується як енергетичний
матеріал. Одночасно підвищується вміст в організмі холіну і глікогену. Застосовується при крововтратах, інтоксикаціях, захворюваннях
печінки, нирковій недостатності, підвищеному внутрішньочерепному
тиску, набряку мозку та легенів.
Розчини солей електролітів призначені для внутрішньовенного введення з метою усунення дегідратації. Дегідратація може бути
при діареї, блюванні, після операцій, при опіках, значній крововтраті
та ін. При вираженій дегідратації і крововтраті терміново вводять ці
розчини для поповнення втрати рідини і покращання реології крові.
Як сольові використовують розчини натрію хлориду ізотонічний, Рінгера, Рінгера-Локка, «Ацесоль», «Дисоль», «Трисоль», «Хлосоль», «Лактосоль», реполяризувальний розчин.
У випадках коли умов для внутрішньовенних вливань на місці немає і
немає протипоказань (втрата свідомості, блювання, проникні поранення живота та ін.), показано пероральне введення сольового розчину об`ємом 1–1,5 л. Для вливання розчинів, які не містять калію, протипоказаннями є гіпернатріємія і гіпокаліємія, а для розчинів, збагачених іонами калію, – гіперкаліємія і ниркова недостатність. Наявність у
розчинах бікарбонату або лактату натрію (лактосоль) дозволяє зменшити тяжкі пошкодження та інтоксикації, але не усуває порушення
кислотно-лужної рівноваги.
Для корекції дефіциту іонів калію у серці, стінці кишечнику застосовують аспаркам (панангін) у розчині або драже. Аспаркам
558
показаний при тахіаритміях, у тому числі при інфаркті міокарда, передозуванні серцевих глікозидів, післяопераційному парезі кишечнику,
паралітичній непрохідності. З цією самою метою призначають реполяризувальну суміш, до складу якої належать також глюкоза та інсулін.
Загальними протипоказаннями для введення розчинів електролітів є серцева недостатність, загроза набряку легенів і мозку, крововилив у мозок, гостра ниркова недостатність.
Часто у відділеннях інтенсивної терапії доводиться мати справу з
порушеннями кислотно-лужної рівноваги, перш за все – з метаболічним ацидозом. У нормі рН крові коливається від 7,34 до 7,4. Зниження
рН до 7,3–7,25 супроводжується розладом обміну і функцій органів.
Розвиваються численні мікротромбози у дрібних судинах, гіпоксія,
підвищується проникність судинної стінки, клітини втрачають іони
калію, заліза і магнію, порушується енергетичний обмін, виникають
розлади функцій центральної нервової системи, серця, нирок, печінки,
легенів. Сумісні з життям значення рН коливаються в межах 6,8–7,8.
Для компенсації ацидозу використовують буферні речовини, які
зв`язують іони водню і потім виводять через нирки (трисамін,
трометамол) або утворюють із ними слабодисоціюючі кислоти
(натрію гідрокарбонат, натрію лактат). Уводять препарати внутрішньовенно краплинно.
У практиці невідкладної допомоги доводиться також стикатися з
явищами метаболічного алкалозу. Він значно гірше піддається лікуванню і виявляє більш пагубний вплив на функції органів і обмін речовин. Алкалоз є причиною гіпокаліємії з порушенням ритму і скоротливої здатності міокарда, підвищенням токсичності серцевих глікозидів, порушенням нервово-м`язової передачі, судом. Для корекції
алкалозу використовують розчин амонію хлориду і діакарб. При
вираженому алкалозі використовують обережне вливання соляної кислоти на 5 % розчині глюкози під контролем рН крові.
До засобів для парентерального харчування відносять розчини
вуглеводів, ліпідів і амінокислот, призначені для задоволення поточних енергозатрат організму, відновних процесів у клітинах. Застосовують ці розчини у випадках, коли харчування природним шляхом
неможливе.
Ізотонічний (5 %) і гіпертонічні (10–40 %) розчини
глюкози вводять внутрішньовенно. При цьому ізотонічний розчин
вводять як плазмозамінник для збільшення об`єму циркулюючої кро559
ві. Одночасно глюкоза є поживним матеріалом. При окисненні глюкози утворюється енергія для організму, нормалізується осмотичний
тиск крові. Введення гіпертонічних розчинів глюкози використовують
при набряках мозку та легенів. При цьому підвищується детоксикаційна функція печінки, покращується скоротлива активність міокарда,
розширюються судини, збільшується діурез. Призначають розчини
глюкози при гіпоглікеміях, інтоксикаціях різного характеру, дистрофічних процесах у печінці, набряках легенів та мозку, декомпенсації
функції серця, при шоці та колапсі. Глюкозу використовують одночасно з різними кровозамінниками і протишоковими сумішами. Розчин
глюкози з метиленовим синім застосовують при отруєнні синильною
кислотою.
Для внутрішньовенного введення створені ультраемульсії жирів:
ліпофундин (інтраліпід), ліпіфізин та ін. Це 10 і 20 % ультраемульсії очищеної соєвої і бавовняної олій, у яких як емульгатори використані фосфоліпіди сої або яєчний жовток. Енергетична цінність
1 л 20 % ліпофундину повністю задовольняє добову потребу дорослої
людини (близько 2 000 ккал). Крім того, жирові емульсії забезпечують
потребу у незамінних поліненасичених жирних кислотах.
При проведенні парентерального харчування необхідно постачати
в організм не тільки незамінні, а й замінні амінокислоти. Для поповнення дефіциту білків існує ряд препаратів: розчини натуральних білків донорської крові (сероальбумін людський); розчини гідролізатів білків донорської і плацентарної крові, крові забитої худоби, білків
молока (гідролізин, гідролізат казеїну, ам інокровін, фібриносол та ін.); стандартні препарати амінокислот в оптимальних співвідношеннях (інфузамін, поліамін, вамін, амінозол, аміновеноз дитячий та ін.). Добові дози амінокислот коливаються від 1 до
2 л для дорослих. Із ускладнень можуть бути тромбофлебіти, нудота,
відчуття жару, почервоніння шкіри. Протипоказані такі препарати при
шоці різного генезу, гострих розладах гемодинаміки, гострій і підгострій нирковій і печінковій недостатностях, уремії, ацидозі, гіпокаліємії. Крім того, організму потрібні вітаміни і мікроелементи, для чого
вводять ряд полівітамінних комплексів для парентерального харчування, які містять також мікроелементи.
560
КИСЛОТИ І ЛУГИ. СОЛІ ЛУЖНОЗЕМЕЛЬНИХ
І ЛУЖНИХ МЕТАЛІВ
Кислоти
Кислоти необхідні для підтримання кислотно-лужної рівноваги.
Однак спектр їх дії досить широкий. Кислоти проявляють протимікробну, місцеву, рефлекторну і резорбтивну дії.
Протимікробний їх ефект пов`язаний із впливом іонів водню на
білки мікробних клітин, у результаті чого відбуваються їх зневоднення і денатурація.
Місцева дія кислот на шкіру і слизові оболонки зумовлена також
денатурацією білків з утворенням альбумінатів. Залежно від концентрації іонів водню це проявляється в`яжучим, подразнювальним або
припікальним ефектами. Слабкі кислоти (більшість органічних кислот) і сильні кислоти (неорганічні) низької концентрації виявляють
в`яжучий ефект, зумовлений денатурацією білків поверхневих шарів
шкіри і слизових оболонок. Денатурація білків більш глибоких шарів
супроводжується подразнювальним ефектом. Денатурація ще більш
глибоких шарів – припікальним ефектом. При цьому пошкодження
тканин має характер коагуляційного некрозу і характеризується утворенням щільного глибокого струпа.
Рефлекторна дія кислот проявляється болями в місці пошкодження, а під час приймання всередину – слинотечею, спазмом пілоричного відділу шлунка, можливий шок.
Резорбтивна дія кислот зумовлена взаємодією іонів водню з буферними системами крові і може призвести до ацидозу. Спершу спостерігається зменшення лужних резервів крові, але рН крові не змінюється. Розвивається компенсований ацидоз. У подальшому при надходженні у кров великої кількості кислоти настає виснаження лужних
резервів, що призводить до некомпенсованого ацидозу (рН крові знижується).
У медичній практиці місцево застосовують кислоти: борну, саліцилову, бензойну. Борна кислота проявляє в`яжучий, протизапальний, протимікробний (у т. ч. протигрибковий) ефекти. При резорбтивній дії борна кислота може кумулювати і пошкоджувати паренхіму
нирок.
Саліцилова кислота виявляє кератопластичну (1–2 % розчини), кератолітичну (3–10 % розчини) дії. Крім того, вона виявляє подразнювальний, протизапальний, протимікробний, протигрибковий
561
ефекти. Всі ефекти набули свого застосування у медицині. Саліцилова
кислота входить до складу протимікробних і протигрибкових засобів,
мозольного пластиру, дезодорантів та ін.
Кислота бензойна використовується як протимікробний засіб.
При прийманні всередину підвищує секрецію бронхіальних залоз, завдяки чому може бути використана як відхаркувальний засіб.
Кислота хлористоводнева розведена (3–8 % розчини) –
приймають усередину для лікування ахілії, гіпоацидних станів, диспепсій, гіпохромної анемії. Кислота хлористоводнева необхідна для нормального травлення у шлунку, виявляє протимікробну дію, сприяє
іонізації заліза та його транспорту із шлунково-кишкового тракту у
кров.
При отруєнні кислотами спостерігаються симптоми, зумовлені
місцевою дією на слизові оболонки (опіки слизових, болі у шлунку,
блювання, пронос, больовий шок), і явища ацидозу. При некомпенсованому ацидозі можливі втрата свідомості, задишка, підвищення артеріального тиску, судоми. Смерть може настати від паралічу дихального центру. Допомога при отруєнні полягає у нейтралізації кислоти,
промиванні шлунка водою, іноді – суспензією магнію окису, прийманні обволікаючих засобів (молоко, білки яєць). Для попередження
шоку потрібно ввести наркотичні аналгетики (морфін, промедол).
Проводять симптоматичну терапію. Для боротьби з ацидозом уводять
натрію гідрокарбонат усередину, ректально або внутрішньовенно краплинно.
Із амінокислот широко використовують глютамінову кислоту, метіонін, гістидин, гліцин, цистеїн, таурин та інші.
Глютамінова кислота використовується для лікування захворювань
центральної нервової системи: епілепсії, психозів. Метіонін показаний
при захворюваннях печінки, дистрофіях. Гістидин – при гепатитах,
виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки. Гліцин показаний при депресіях і алкоголізмі. Цистеїн і таурин – в офтальмології.
Луги
Гідрати окислів лужних металів (натрію і калію) є сильними основами, які при взаємодії з білками утворюють пухкі альбумінати. Цим
пояснюється припікальна дія лугів, яка має характер колікваційного некрозу. Як слабкі основи поводять себе солі, утворені сильними основами
і слабкими кислотами: гідрокарбонати, сульфати, борати та ін.
562
Слабкі основи навіть у концентрованих розчинах не спричиняють
тканинного некрозу. Під їх впливом розвивається подразнення тканин,
розм`якшується епідерміс, розвивається запалення. Оскільки слабкі
основи розчиняють муцин, то деякі з них, наприклад, гідрокарбонат
натрію і борат натрію (бура), застосовують для полоскання горла,
промивання носа з метою очищення слизових оболонок від густого
в`язкого мокротиння. Сульфати застосовують як епілятори (для видалення волосяного покриву).
Натрію гідрокарбонат застосовують для полоскань і спринцювань при запаленнях слизових оболонок, для очищення їх від муцину. Препарат проявляє протимікробну і протимікозну дії, подразнювальний ефект, покращує мікроциркуляцію. При прийманні всередину – антацидну і відхаркувальну дії. Внутрішньовенно вводять гідрокарбонат натрію при ацидозі.
Магнію окис є антацидним засобом (не утворює СО2) з послаблювальним ефектом.
Алюмінію гідроокис використовують як антацидний і обволікаючий засіб для приймання всередину у вигляді суспензії. Виявляє
закріплювальний ефект. Часто комбінують з іншими засобами.
Розчин аміаку застосовують як антисептик. Крім того, він подразнює слизові оболонки носа і рефлекторно стимулює дихальний
центр, що використовують для стимуляції дихання під час непритомності.
Натрію тетраборат виявляє протимікробну і протимікозну
дії. Використовують його для полоскання рота, змазування горла, для
спринцювань.
При отруєнні лугами відмічаються сірий наліт на слизових оболонках (некротичні зміни), болі у животі, блювання, пронос із кров`ю,
явища перитоніту, больовий шок. Унаслідок зниження іонізації кальцію можуть бути судоми м`язів, іноді – напади тетанії. Під час розвитку некомпенсованого алкалозу настає коматозний стан, який призводить до смерті. Необхідно обережно промити шлунок водою, іноді з
додаванням слабких кислот (оцтової та ін.), дати обволікаючий засіб
(білок яєць), активоване вугілля, рослинну олію. Для профілактики
шоку ввести наркотичні аналгетики. Для боротьби з алкалозом рекомендують вдихати вуглекислоту і вводити внутрішньовенно велику
кількість розчину хлориду натрію. При опіках шкіри лугами рекомендують примочки із 5 % розчинів оцтової, лимонної кислот.
563
ПРЕПАРАТИ ЛУЖНИХ І ЛУЖНОЗЕМЕЛЬНИХ
МЕТАЛІВ
Основні функції препаратів лужних і лужноземельних металів
полягають у підтримці іонного складу та осмотичного тиску в організмі.
Натрію хлорид в організмі людини міститься в кількості близько 150 г. За добу людина з їжею вживає 10–15 г хлориду натрію.
Майже вся кількість хлориду натрію міститься у крові і тканинній рідині. Концентрація його в крові підтримується на постійному рівні
близько 0,9 %. Це в основному і забезпечує постійний осмотичний
тиск крові. Крім того, натрію хлорид підтримує осмотичний тиск внутрішньо- і позаклітинних рідин, іонний баланс в організмі, забезпечує
кислотно-лужну рівновагу. Разом із калієм натрій бере участь у формуванні і проведенні нервового імпульсу, регулює функціональний
стан м`язів і серцево-судинної системи. Він забезпечує обмін води в
організмі – одна молекула хлориду натрію утримує 400 молекул води.
Дефіцит натрію розвивається при підвищеному його виведенні із організму при високому потовиділенні, тяжких проносах і блюванні, поліурії, великих опіках, що супроводжуються значною ексудацією, гіпофункції надниркових залоз, при підвищеному діурезі на фоні сильних діуретиків. Зменшення вмісту натрію хлориду в організмі не супроводжується зниженням концентрації його в крові і зниженням осмотичного тиску, оскільки при цьому вода переходить із крові у тканини. У результаті цього кров загущується, а тканини збагачуються
водою. Такий стан супроводжується спазмами гладеньких м`язів, судомами, пригніченням центральної нервової системи, розладами кровообігу. У тяжких випадках можлива смерть.
Підвищення вмісту натрію хлориду може розвиватися при надлишковому надходженні його з їжею, надмірному парентеральному
введенні його розчинів, при обмеженні кількості випитої води, при
гіпофункції кори надниркових залоз, тривалому застосуванні глюкокортикоїдів. Це супроводжується збільшенням осмотичного тиску
крові, що сприяє переходу води із тканин у кров. Розвивається дегідратація тканин. Гіпернатріємія супроводжується збільшенням умісту
хлору, що сприяє підвищенню кислотності шлункового соку і є причиною порушення травлення. У той самий час надходження води із
тканин у кров сприяє збільшенню об`єму циркулюючої крові і підвищенню артеріального тиску. При введенні в організм надлишкових
564
кількостей кухонної солі вона тимчасово може депонуватися у шкірі й
підшкірній клітковині і при нормальній видільній функції нирок швидко виводиться з організму. При порушенні видільної функції нирок
натрію хлорид довго затримується у шкірі і підшкірній клітковині,
розвиваються набряки.
У медичній практиці натрію хлорид використовують у вигляді
ізотонічного (0,85 %), гіпотонічного (0,45–0,6 %) і гіпертонічного (2–
10 %) розчинів. Ізотонічний розчин хлориду натрію використовують
для збільшення об`єму циркулюючої крові при колапсі, шоці, крововтратах, діареї, блюванні. Ним користуються для промивання ран, очей,
слизових оболонок та ін. Гіпертонічні розчини широко застосовують
під час лікування гнійних ран. Тампони, змочені гіпертонічним розчином, добре відтягують гній із порожнини рани, оскільки в результаті
різниці осмотичних тисків створюється відтік рідини із рани до тампона. Крім того, подразнювальна дія гіпертонічного розчину сприяє
збільшенню мікроциркуляції у рані, сприяє росту грануляцій. Зневоднювальна дія гіпертонічного розчину надає йому протимікробної активності. Таким розчином користуються для промивання горла, для
клізми при запорах (подразнювальна дія розчину посилює перистальтику товстої кишки), для промивання шлунка при отруєнні сполуками
срібла. Гіпотонічні розчини натрію хлориду використовують для приготування розчинів місцевоанестезувальних препаратів з метою зменшення всмоктування їх у кров. Крім того, 0,45 % розчин натрію хлориду використовують для внутрішньовенного введення при гіперосмолярній діабетичній комі, а 0,2 % розчин призначають усередину для
пиття робітникам «гарячих» цехів для профілактики гіпонатріємії.
В організмі дорослої людини міститься 160–250 г калію, причому близько 98 % – всередині клітини. Добова потреба у калії становить 2–3 г. Надлишкова кількість калію виводиться із організму з водою. Обмін калію регулюють гормони надниркових залоз, у першу
чергу альдостерон. Іони калію відіграють важливу фізіологічну роль.
Вони відповідають за осмотичний тиск у тканинах, беруть участь у
передачі нервового збудження, поляризації клітинних мембран, скороченні м`язів, у тому числі й міокарда, підтримують автоматизм водіїв серцевого ритму. Під впливом калію збуджується мозковий шар
надниркових залоз і виділяється адреналін. Калій бере участь у синтезі
АТФ, глікогену, білків. Зниження рівня калію у крові й тканинах спостерігається при діабетичному ацидозі, гіпофункції альдостерону, при
діареї, травмах і опіках, стресах, тривалому лікуванні діуретиками та
565
ін. Гіпокаліємія проявляється м`язовою слабістю, зниженням перистальтики кишечнику, порушеннями серцевого ритму. При цьому знижується здатність нирок концентрувати сечу. Для боротьби з гіпокаліємією рекомендують дієту, збагачену калієм (картопля, абрикоси, персики, апельсини, капуста, морква та ін.). Крім того, використовують
препарати калію для внутрішньовенного введення (калію хлорид), а
також для приймання всередину (калію хлорид, таблетки «Аспаркам», калію ацетат, калію оротат та ін.). При гіперкаліємії (може виникнути за ниркової недостатності і гіпофункції надниркових залоз) з`являється відчуття загальної слабості, оніміння кінцівок, м`язові посмикування, брадикардія, зниження сили серцевих скорочень і порушення провідності. При високих концентраціях калію
може зупинитися серце в діастолі. У таких випадках проводять гемодіаліз, вводять глюкозу з інсуліном.
Застосовують препарати калію для лікування і профілактики гіпокаліємії, при аритміях, ішемічній хворобі серця, внутрішньоклітинному
ацидозі у поєднанні з позаклітинним алкалозом, при гіпотрофіях.
В організмі людини міститься близько 1400 г кальцію, який в
основному розміщений у кістках. Кальцій забезпечує міцність і твердість скелета й емалі зубів. Крім того, він є одним із факторів згортання крові, бере участь у процесах синаптичної передачі імпульсів, у
регуляції проникності клітинних мембран, функціонуванні нервової,
м`язової і залозистої тканин. Препарати кальцію проявляють протиалергічну і протизапальну властивості. Вони знижують проникність
судинної стінки, підвищують резистентність організму до несприятливих факторів, у тому числі й до інфекцій. Обмін кальцію в організмі
регулюють гормони щитовидної і паращитовидної залоз, вітамін D.
Гормон щитовидної залози кальцитонін пригнічує декальцифікацію
кісток. Це призводить до зниження рівня кальцію у крові. Паратгормон стимулює декальцифікацію кісток, підвищує рівень кальцію у
крові за рахунок посилення реабсорбції його в канальцях нирок і посилення всмоктування у кишечнику. Вітамін D посилює надходження
кальцію у кров із шлунково-кишкового тракту і нирок, а також контролює процес мінералізації кісток.
При зниженні рівня кальцію у крові спостерігаються підвищена
збудливість нервової і м`язової систем, можливі тетанічні судоми у
дорослих і спазмофілія у дітей, коматозний стан зі смертю пацієнта.
При підвищенні вмісту кальцію у крові розвиваються блювання,
втрата свідомості, поліурія, гіпотонія м`язів, можлива кома.
566
У медичній практиці використовують кальцію глюконат, кальцію хлорид, кальці ю гліцерофосфат і кальцію лактат.
Вони показані при алергічних захворюваннях, кровотечах, при гіпофункції паращитовидних залоз, отруєнні щавлевою кислотою і солями
магнію, фторидами, для лікування рахіту й остеопорозу, переломів та
ін.
В організмі дорослої людини міститься близько 20 г магнію. Магній є компонентом ряду ферментних систем, які беруть участь у вуглеводному і фосфатному обмінах. При прийманні всередину солей
магнію концентрація його в крові не змінюється, оскільки магній повільно і слабо всмоктується із кишечнику та швидко – із організму
нирками. При ураженні нирок солі магнію можуть затримуватися в
організмі. Оскільки магній повільно всмоктується, він тривалий час
зберігається у просвіті кишечнику і підвищує тут осмотичний тиск.
Цей ефект дозволяє використовувати магній як сольовий проносний
засіб. Крім того, солі магнію виявляють жовчогінну дію. При парентеральному введенні солі магнію виявляють пригнічувальний вплив на
центральну нервову систему, а у високих дозах – наркотичний вплив.
Для наркозу солі магнію не використовують через малу наркотичну
широту дії. Певні дози препаратів магнію використовують для лікування еклампсії вагітних, правця та інших судомних захворювань.
Магнію сульфат має спазмолітичні властивості, тому його використовують для усунення спазмів кишечнику. При гіпертонії препарат виявляє заспокійливу і пряму спазмолітичну дії на гладенькі м`язи
судин. Препарати магнію мають гангліоблокувальний і курареподібний ефекти. При підвищенні дози спостерігається пригнічення дихального і судинорухового центрів. Для усунення цього явища вводять
внутрішньовенно 10 мл 10 % розчину кальцію хлориду.
При гіпомагніємії розвиваються тетанія, трофічні виразки на шкірі, погіршення травлення, порушення загального росту організму.
У медичній практиці застосовують як препарати сульфат, тіосульфат, аскорбінат, карбонат і окис магнію. Препарати магнію показані
при отруєннях ртуттю (утворюють нерозчинні сполуки ртуті), їм притаманні протиаритмічні властивості (при отруєнні серцевими глікозидами і при гіпокаліємії), здатні відновлювати активність Na, K-залежної АТФази. Антагоністами іонів магнію є іони кальцію і барію.
567
Розділ 7
ПРОТИМІКРОБНІ
ТА ПРОТИПАРАЗИТАРНІ ЛІКАРСЬКІ
ЗАСОБИ.
АНТИСЕПТИКИ ТА ДЕЗІНФЕКЦІЙНІ
ЗАСОБИ
За статистикою причиною 40–50 % усіх захворювань людини є
живі збудники, яких налічують близько 1 000 різних видів. Це – бактерії, спірохети, рикетсії, хламідії, гриби, найпростіші, віруси. Крім
того, захворювання можуть бути спричинені гельмінтами і членистоногими. Для боротьби зі збудниками використовуються різноманітні
лікарські засоби, які доцільно поділити на 2 групи:
– антисептики і дезінфекційні засоби;
– хіміотерапевтичні засоби.
Антисептики використовують для боротьби зі збудниками, які
знаходяться на поверхні тіла людини (на шкірі та слизових оболонках). Іноді антисептики використовують для боротьби з мікроорганізмами у шлунково-кишковому тракті і сечовивідних шляхах.
Дезінфекційні засоби призначені для знищення збудників у зовнішньому середовищі: знезараження медичних інструментів, предметів догляду за хворими, приміщень, посуду, одягу та випорожнень хворих.
Антисептики та дезінфекційні засоби повинні виявляти виражену
протимікробну та протипаразитарну активність, не подразнювати тканин, не пошкоджувати предметів. Також ці засоби повинні бути безпечними для персоналу, який контактує з ними.
Хіміотерапевтичні засоби призначені для пригнічення життєдіяльності збудників у організмі людини. Зазначені препарати мають високу вибірковість дії стосовно певних видів мікроорганізмів. Хіміотерапевтичні засоби не повинні порушувати основних функцій організму
людини. Застосовують їх з метою профілактики та лікування інфекційних захворювань.
Антисептики та дезінфекційні засоби використовують для лікування інфікованих ран, шкірних захворювань, при ураженнях слизових оболонок, для обробки приміщень, білизни, посуду та ін. Поділ
препаратів на антисептики та дезінфікуючі засоби дещо умовний,
оскільки ряд антисептиків у великих концентраціях використовують
568
для дезінфекції приміщень. У той самий час ряд хіміотерапевтичних
засобів можуть використовуватися як антисептики (фурацилін та ін.).
Важливо, щоб при застосуванні антисептики не подразнювали тканин,
погано всмоктувалися із місць нанесення, мали низьку токсичність і
високу антибактеріальну активність, не спричиняли алергічних реакцій і звикання мікроорганізмів до них.
Механізми дії антисептиків та дезінфекційних засобів різноманітні. Вони можуть бути пов`язані з коагуляцією білків мікробної клітини, порушенням проникності плазматичної мембрани, гальмуванням
ферментів мікроорганізмів.
За хімічною будовою ці препарати поділяють на такі групи:
1 Детергенти: церигель, рокал, зелене мило, хлоргексидин.
2 Похідні нітрофурану: фурацилін.
3 Група фенолу та його похідних: фенол, лізол, резорцин,
дьоготь березовий, іхтіол.
4 Барвники: діамантовий зелений, метиленовий синій,
етакридину лактат (риванол).
5 Галогеновмісні сполуки:
– хлоровмісні сполуки: хлорне вапно, хлорамін Б, хлоргексидин;
– йодовмісні сполуки: розчин йоду спиртовий, розчин
Люголя, йодинол, йодовідон.
6 Окисники: розчин перекису водню, калію перманганат.
7 Сполуки важких металів:
– срібла: срібла нітрат (ляпіс), протаргол, коларгол;
– цинку: цинку сульфат, цинку окис;
– міді: міді сульфат;
– ртуті: ртуті дихлорид (сулема), ртуті окис жовтий,
ціанід ртуті;
– вісмуту: вісмуту нітрат основний, ксероформ, дерматол.
8 Спирти: спирт етиловий.
9 Альдегіди: формальдегід, гексаметилен тетрамін (уротропін ).
10 Кислоти та луги: кислота борна, кислота саліцилова,
розчин аміаку, розчин натрію гідрокарбон ату.
11 Препарати рослинного походження, що містять бактерицидні
речовини: настої та настойки календули, ромашки, шавлії,
евкаліпту, звіробою, часнику, цибулі, софори японської та ін.
569
Детергенти
Детергенти – це синтетичні речовини з високою поверхневою
активністю, яка зумовлює їх виражені мийні та антисептичні властивості. Зазначена група препаратів подана органічними сполуками, що
містять один або два позитивно заряджені атоми азоту (катіонні детергенти), і деякими негативно зарядженими сполуками (аніонні детергенти). Детергенти накопичуються на поверхні поділу фаз. Протимікробна дія детергентів зумовлена їх здатністю знижувати поверхневий
натяг, у результаті чого порушується проникність клітинних оболонок
мікроорганізмів. Осмотична рівновага порушується, що супроводжується загибеллю мікроорганізмів.
До аніонних детергентів відносять звичайні мила, господарське мило, мило зелене. Це натрієві та калієві солі жирних кислот
з довгим вуглеводневим ланцюгом. Активність аніонних детергентів
дещо нижча, ніж катіонних. Аніонні детергенти використовують для
прання білизни, миття посуду, тіла, рук, вологого прибирання і дезінфекції. Мило зелене розчиняють у 4 частинах холодної води або спирту чи у 2 частинах гарячої води. Його використовують для очищення
шкіри (знищує 60–90 % мікрофлори), приготування мильного спирту.
Мило зелене входить до складу мазі Вількінсона.
Катіонні детергенти діють бактерицидно на бактерії, гриби, деяких найпростіших і віруси. Для них типові мийний та антисептичний
ефекти. У білковому середовищі (наявність гною) активність катіонних детергентів знижується. Із катіонних детергентів широкого застосування набули церигель, рокал, хлоргексидин, мірамістин та
ін. Ці сполуки використовують для миття рук хірурга, дезінфекції
предметів догляду за хворими, посуду, інструментів, знезараження
операційного поля, промивання ран, сечового міхура, для профілактики таких венеричних захворювань, як сифіліс, гонорея, трихомоноз
(хлоргексидин). Катіонні детергенти не можна поєднувати з аніонними, оскільки при цьому їх протимікробна активність зменшується.
Похідні нітрофурану
Для похідних нітрофурану характерні виражена протимікробна
активність і незначна токсичність. У зв`язку з цим їх застосовують у
медичній практиці як антисептики та хіміотерапевтичні засоби. Препарати виявляють бактеріостатичний ефект, який із збільшенням концентрації змінюється бактерицидним. Основою протимікробної дії
570
нітрофуранів є здатність нітрогрупи (складова частина молекули нітрофурану) відновлюватися до аміногрупи. Нітрофурани конкурують з
природними акцепторами водню мікробної клітини, завдяки чому
препарати гальмують клітинне дихання і порушують енергетичний
обмін мікроорганізмів. Спектр протимікробної дії нітрофуранів містить грампозитивні та грамнегативні бактерії, грибки та найпростіші
(хламідії, лямблії, трихомонади).
Як антисептики із групи нітрофуранів використовують фурацилін і фуразолідон. Фурацилін застосовують у вигляді водних розчинів для обробки ран, опіків, промивання плеври, придаткових пазух
носа, при запаленнях середнього вуха та зовнішнього слухового проходу, у вигляді очних крапель – при кон`юнктивітах і блефаритах.
Іноді фурацилін призначають при бактеріальній дизентерії. Фурацилін
входить до складу препарату фуропласт, який використовують для
лікування ран та травм. Фуропласт сприяє утворенню захисної плівки
на поверхні рани і покращує заживання. Фурацилін також входить до
складу ліфузолю, який у вигляді аерозолю використовують для лікування ран.
Антибактеріальна активність фуразолідону стосовно грамнегативних мікроорганізмів, лямблій і трихомонад значно вища, ніж фурациліну. Фуразолідон в основному застосовують як хіміотерапевтичний
препарат.
Під час приймання нітрофуранів можуть спостерігатися такі побічні ефекти, як диспепсія, головний біль, запаморочення. Можливий
розвиток алергічних реакцій.
Група фенолу та його похідних
Фенол чистий (карболова кислота) – найстаріший антисептик. Його протимікробна активність є еталоном для оцінювання інших
антимікробних засобів. У низьких концентраціях фенол виявляє бактеріостатичний ефект, який є результатом порушення проникності
клітинної оболонки мікроорганізмів і блокування ферменту дегідрогенази. У концентраціях 1–5 % фенолу виявляється бактерицидний
ефект. Препарат має широкий спектр протимікробної дії. Його активність не зменшується за наявності білків. Фенол виявляє місцевоанестезувальний ефект, якому передує подразнювальна дія; добре всмоктується через шкіру та слизові оболонки.
При отруєнні фенолом у пацієнта спостерігаються запаморочення,
шум у вухах, слабість, пітливість, задишка, тахікардія. У тяжких ви571
падках розвивається колапс та порушується дихання. Якщо фенол був
прийнятий всередину, то хворому необхідно промити шлунок
олією. Уражені ділянки шкіри необхідно промити 50 % спиртом або
рослинною олією. У разі пригнічення центральної нервової системи
призначають стимулювальні препарати.
У вигляді 2–5 % мильно-карболової суміші фенол застосовують
для дезінфекції приміщень, предметів догляду за хворими, одягу, випорожнень. З цією самою метою у медичній практиці застосовують
лізол (розчин крезолів у калійному милі) і трикрезол (суміш орто-, мета- і паракрезолів).
Ваготил – це 36 % водний розчин поліметилен-метакрезолсульфонової кислоти, який має бактерицидний і трихомонацидний ефекти. Він використовується у вигляді тампонів при ерозії шийки матки і піхви, при захворюваннях шийки матки, сечового міхура,
піхви та виразок нижніх кінцівок.
Фенілсаліцилат (салол) – це феніловий ефір саліцилової кислоти, який в кишечнику розщеплюється з утвренням фенолу і саліцилової кислоти. Він використовується при інфекційних захворюваннях
кишок, жовчних та сечовивідних шляхів.
Резорцин – похідне фенолу. Засіб менше подразнює тканини, у
концентраціях ~2 % виявляє кератопластичний, а у концентраціях
~20 % – кератолітичний ефекти. Застосовується у дерматології для
лікування себореї, екземи, лишаю і дерматомікозів.
Фенол та його похідні містяться у дьогті березовому та іхтіолі. Ці лікарські засоби широко застосовують для лікування мікробних та паразитарних захворювань шкіри. Дьоготь березовий призначають у дерматологічній практиці у вигляді мазей і лініментів при екземі, псоріазі, фурункульозах та ін. Тривале застосування препарату
супроводжується подразненням шкіри. Дьоготь березовий входить до
складу мазі Вишневського, яку застосовують для лікування ран, опіків, пролежнів і виразок. Дьоготь березовий також є складовою частиною мазі Вількінсона, яку використовують при корості та грибкових
захворюваннях.
Похідним фенолу є тим ол, що входить до складу аерозолю «Гексапрей» і пастилок «Гексадрем» та «Септолете», які використовують при захворюваннях горла та глотки.
572
Барвники
До цієї групи препаратів відносять діамантовий зелений, метиленовий синій та етакридину лактат (риванол). Барвники займають проміжне положення між антисептиками і хіміотерапевтичними засобами. Вони виявляють певну вибірковість дії щодо мікроорганізмів й іноді застосовуються з метою резорбтивного лікування.
Всі препарати ефективні при кокових інфекціях, не токсичні, не подразнюють тканин. Барвники порушують проникність клітинних мембран мікроорганізмів, що порушує осмотичну рівновагу і супроводжується лізисом мікроорганізмів. Крім того, барвники пригнічують активність каталаз, галактозидаз та інших ферментів.
Діамантовий зелений ефективний щодо стафілококів, збудника дифтерії та інших грампозитивних бактерій. Застосовують його у
вигляді 1–2 % спиртового (або водного) розчину для змазування гнійничкових уражень шкіри (піодермія та ін.), при порізах шкіри, інфекційних ураженнях повік (блефарити).
Метиленовий синій поступається діамантовому зеленому за
протимікробною активністю, але виявляє протимікозні властивості.
Здатність метиленового синього приєднувати і віддавати атоми водню
використовують при отруєнні ціанідами: 50–100 мл 1 % водного розчину препарату вводять внутрішньовенно. При цьому метиленовий
синій перетворює гемоглобін на метгемоглобін, який взаємодіє з ціанідами з утворенням нетоксичного ціанометгемоглобіну. Також метиленовий синій застосовують при опіках шкіри, для промивання порожнин, при циститах, уретритах.
Етакридину лактат (риванол) застосовують при інфекційних ураженнях переважно коковою флорою. Бактеріостатичний ефект
риванолу розвивається повільно. Препарат не токсичний. Етакридину
лактат застосовується у вигляді мазей, паст та розчинів для промивання гнійних ран, опіків, промивання порожнин і т. п.
Галогеновмісні препарати.
Препарати, що містять хлор
Із препаратів, що містять хлор, використовують хлорне вапно,
хлорамін, хлоргексид ин. Ці препарати характеризують висока протимікробна активність і широкий спектр дії. До хлоровмісних сполук
чутливі бактерії, віруси, амеби. Менш чутливі кислотостійкі палички,
наприклад, збудник туберкульозу. У водному середовищі хлоровмісні
573
сполуки розкладаються з виділенням атомарного хлору. Механізм дії
препаратів зумовлений взаємодією хлору з білками цитоплазми мікроорганізмів. У молекулах білка хлор заміщує водень, що унеможливлює
утворення водневих зв`язків між поліпептидними ланцюгами. Порушується вторинна структура білка. Деякі сполуки при розкладанні у
водному середовищі виділяють не лише атоми хлору, а й кисню. Для
таких препаратів характерні ще й властивості окисників. Атомарний
кисень взаємодіє з білками мікробної клітини, що супроводжується їх
окисненням і коагуляцією. Хлоровмісні препарати виявляють також
дезодораційні властивості (усувають неприємні запахи). Більшість
препаратів застосовують у медицині в основному як дезінфекційні
засоби. У наш час хлорне вапно не використовують у медичній практиці, оскільки препарат подразнює шкіру та слизові оболонки.
Хлорамін Б застосовується як антисептик. Дія препарату розвивається повільно, але продовжується тривалий час. Для хлораміну Б
типові також протимікозні властивості. Застосовують препарат для
промивання інфікованих ран, оброблення операційного поля, дезінфекції рук, інструментів, приміщень.
Хлоргексидин є одним із найактивніших антисептиків. Його
водні та спиртові розчини використовують для стерилізації інструментів, промивання ран, опіків, сечового міхура, миття рук, дезінфекції
приміщень.
Йодовмісні сполуки
Механізм протимікробної дії йодовмісних препаратів зумовлений
взаємодією N-груп білків із йодом, для якого характерні відновлювальні властивості. При цьому відбувається коагуляція білкових молекул мікроорганізмів. Спектр протимікробної дії препаратів йоду широкий. Препарати йоду використовують як антисептики, а також для
резорбтивної дії. Так, радіоактивний йод застосовують для діагностики і лікування захворювань щитоподібної залози. Рентгеноконтрастні
сполуки йоду використовують для діагностики захворювань печінки,
нирок, бронхів, матки і судин.
Спиртовий розчин йоду застосовують для обробки рук хірурга
і операційного поля, для змазування порізів шкіри, при грибкових
ураженнях. Крім того, препарат використовують як відволікальний
при міозитах, невралгіях.
Розчин Люголя – це розчин йоду у водному розчині калію йодиду.
Застосовують його для обробки слизових оболонок глотки і гортані.
574
Останнім часом у медичній практиці почали застосовувати комплексні сполуки йоду з високомолекулярними поверхнево-активними
речовинами: йодинол, йодовідон, йодонат. Ці сполуки називають йодофорами. Їх перевага перед спиртовими розчинами йоду полягає в тому, що вони розчинні у воді, виявляють високу бактерицидну і
сорбційну активність, не подразнюють шкіру і не провокують алергічних реакцій. Застосовують йодофори для обробки слизових оболонок
рота і носоглотки, промивань та зрошень.
Йоддицерин – це суміш йоду, димексиду та гліцерину. Препарат
має широкий спектр протимікробної дії. Використовується при інфекціях, спричинених стафілококами, менінгококами, гонококами, пневмококами, клебсієлами, шигелами, протеєм, вірусами герпесу та вітряної віспи, хмамідіями. Препарат наноситься на шкіру і слизові оболонки, в рани та ін.
Окисники
Ця група препаратів містить перекис водню і калію перманганат. Окисники змінюють окисно-відновний потенціал середовища, порушують звичайне проходження окисно-відновних процесів у
мікроорганізмів.
Перекис водню під впливом каталази швидко розкладається з
утворенням молекулярного кисню, який виявляє слабку протимікробну активність. Але, утворюючи значну кількість піни при розкладанні,
препарат вимиває із рани частинки гною, кров`яних згустків і змертвілих тканин, очищуючи рану. У вигляді 3 % розчину перекис водню
застосовують для полоскань рота і горла, при гнійному запаленні середнього вуха, для припинення носових кровотеч. Виділення пухирчиків кисню прискорює перетворення фібриногену у фібрин.
Перманганат калію виявляє більш виражену антисептичну активність, оскільки за наявності речовин, які легко окиснюються, відщеплю