Технология лекарственных средств © Коллектив авторов, 2009 УДК 615.453.42.012 ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ КАПСУЛ К.В. Алексеев, докт. фарм. наук, Е.В. Блынская, А.С. Сульдин, С.А. Сизяков, С.К. Алексеева, А.Г. Дитковская НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва E-mail: is-golubeva@mail.ru Приведена классификация капсул и дан обзор сведений по вспомогательным веществам, применяемым для получения оболочек твердых желатиновых капсул и инкапсулируемых масс. Ключевые слова: капсулы твердые, вспомогательные вещества. К апсулированные лекарственные препараты в настоящее время во многих странах мира являются наиболее распространенной после таблеток лекарственной формой для приема внутрь. Капсулы как одна из современных лекарственных форм широко внедряются в отечественное производство и медицинскую практику [1]. Капсула – дозированная лекарственная форма (см. схему), состоящая из твердой или мягкой оболочки и содержимого капсулы, которое может состоять из одного или нескольких лекарственных веществ (ЛВ) с добавлением или без вспомогательных веществ. Высокая популярность этой лекарственной формы у производителей, потребителей и врачей объясняется целым рядом преимуществ и положительных характеристик, приведенных в табл. 1 [2–7]. Наиболее широкое применение в современной медицинской и фармацевтической промышленности получили твердые или двустворчатые желатиновые капсулы (capsulae dure or operculate), состоящие из разделяющихся между собой корпуса и крышечки, которые входят одна в другую, не образуя зазоров. Твердые капсулы заполняются лишь после того, как предварительно пройдут весь технологический цикл фор- КАПСУЛЫ По материалу Капсулы крахмальные Капсулы желатиновые Капсулы из гидроксипропилцеллюлозы По технологии получения Капсулы вагинальные Капсулы твердые Капсулы мягкие По пути введения Перлы Тубатины Капсулы пероральные Капсулы кишечнорастворимые Капсулы подкожные Капсулы покрытые Капсулы ректальные Микрокапсулы Капсулы с модифицированным высвобождением Капсулы подкожные Капсулы ретард Капсулы ГСС Спансулы Медулы Классификация капсул (Коржавых Э.А., 2004) Фармация №5, 2009 31 Технология лекарственных средств Таблица 1 ХАРАКТЕРИСТИКА И ПРЕИМУЩЕСТВА КАПСУЛ Характеристика Преимущество Точность дозирования Современное оборудование обеспечивает высокую точность заполнения капсул (с допуском, не превышающим ±3%) и минимальные потери Высокая производительность В зависимости от используемого оборудования, методов наполнения, характеристик инкапсулируемой массы и дозировки современные автоматы позволяют получать до 120 тыс. капсул в час Высокая биодоступность Капсулы распадаются быстрее, чем таблетки или драже, а их жидкое или неспрессованное твердое содержимое быстрее и легче абсорбируется в организме человека Быстрота наступления лечебного действия Оболочка капсул быстро набухает и растворяется, ЛВ всасываются в желудочно-кишечном тракте. Фармакологическое действие проявляется через 4–5 мин Расширение показаний к применению В некоторых случаях капсулы как лекарственная форма помогают выявить новые виды фармакологической активности, которые не проявлялись при одинаковых дозах в других лекарственных формах Разнообразие ассортимента капсулированных препаратов Капсулируют ЛВ различной химической природы и направленности действия, включая препараты растительного происхождения, витамины, антибиотики и их смеси в разнообразных комбинациях, снотворные, противосудорожные, транквилизаторы, антигельминтные, слабительные, диуретики, анальгетики, сложные витаминные составы с микроэлементами Высокая стабильность Оболочка капсул обеспечивает высокую герметичность и изоляцию лабильных ЛВ от различных неблагоприятных факторов внешней среды (кислород воздуха, прямой солнечный свет, перепады влажности и др.), позволяет избежать необходимости применения антиоксидантов или стабилизаторов либо снизить их количество Корригирующая способность Оболочка капсул помогает скрыть неприятный вкус и запах ЛВ, что важно в педиатрии. Добавление ароматизирующих веществ (эфирные масла, эссенции, этил-ванилин 0,1 %) придает капсулам приятный запах. Добавление подсластителей (сахарный сироп, сахароза, глюкоза) улучшает вкус капсул, уменьшает неприятное ощущение при проглатывании Сведение к минимуму возможности производственных ошибок Возможность применения различных красителей, а также нанесения маркировки позволяет снизить опасность ошибок и замены препаратов в процессе производства Эстетичность Достигается благодаря применению различных красителей при получении оболочек капсул (до 1000 различных цветов и оттенков для окрашивания оболочек капсул) Придание лекарственным средствам заданных свойств Кишечнорастворимые капсулы (устойчивые к действию желудочного сока, но легко разрушающиеся в среде тонкого кишечника), капсулы-ретард (с пролонгированным высвобождением ЛВ) получают с применением различных технологических приемов Щадящие технологические режимы Технологические приемы заполнения капсул позволяют избежать нежелательного для многих лабильных веществ воздействия влаги (при влажном гранулировании), давления (при прессовании таблеток) мования и приобретут соответствующую упругость и жесткость. Они изготовляются заранее, а наполнение их осуществляется по мере необходимости. Оболочки капсул изготовляют с применением пленкообразующих высокомолекулярных веществ для создания эластичных пленок, характеризующихся определенной механической прочностью. Такими материалами могут быть казеин, зеин, простые и сложные эфиры целлюлозы и некоторые синтетические поли- 32 меры (например, сополимер метакриламида и метакриловой кислоты и др.) [2]. Однако широкого практического применения для фармацевтических капсул эти вещества не нашли, и поэтому до настоящего времени фармацевтическая промышленность пользуется преимущественно желатиновыми капсулами. Желатиновые капсулы могут отличаться по вместимости. Твердые капсулы во всем мире выпускаются 8 стандартных типоразмеров (Standart): от № 5 Фармация №5, 2009 Технология лекарственных средств Таблица 2 ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОЛОЧЕК КАПСУЛ Группы Формообразующие Вспомогательные вещества Назначение Желатин Смесь желатинов А и В позволяет получить массы для изготовления оболочек капсул с оптимальными реологическими характеристиками (прочность, вязкость, рН, содержание железа и др.). Крахмал Крахмальные облатки готовят из пшеничной муки и крахмала. Предназначены для приема внутрь негигроскопичных ЛВ Гидроксипропилметилцеллюлоза Капсулы представляют из себя твердую однородную матрицу на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, в которой диспергированы красители. Капсулы применяются для защиты ЛВ от действия влаги Пластификаторы Глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль, полипропилен, полиэтиленсорбит (3–15%) с оксиэтиленом (4–40%), гексантропол, лимонная кислота Улучшают структурно-механические свойства, придают необходимую эластичность оболочкам капсул. Вводят 0,3–1,0% от общей массы капсул Консерванты Смесь метил- и этилпарабена [нипагин и нипазол] (0,1–0,5%), салициловая и сорбиновая кислоты (до 0,2%), кислота бензойная с натрия бензоатом (до 0,05–0,1%), калия метабисульфит Предотвращают возможность микробной загрязненности желатиновых капсул Красители Природного происхождения (карминовая кислота, хлорофилл, β-каротин и др.), неорганические пигменты (желтая, красная и черная окись железа, двуокись титана) Для защиты ЛВ от воздействия света. Позволяют различать продукцию по цвету и обозначать фармакотерапевтическую группу Замутнители Двуокись титана, гидроксид алюминия, карбонат кальция Получают непрозрачные капсулы вследствие образования в желатиновой массе устойчивой мелкодисперсной суспензии Водопоглощающие агенты Полипептиды, аэросил, олигосахариды, крахмал и его производные Предотвращают возможность оттягивания влаги из оболочки капсулы гигроскопичными ЛВ Дезинтегранты Аминокислоты, протеины, казеин, кроскармеллоза, твины, гидрокарбонат натрия Сохраняют показатель распадаемости капсул при длительном хранении, а также способствуют достижению быстрого высвобождения ЛВ Для придания вкуса Сахарный сироп, сахароза, глюкоза Улучшают вкус капсул, уменьшают неприятные ощущения при проглатывании Для получения кислотоустойчивых капсул Этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, фталат декстрина, сополимеры акриловой кислоты с винилацетатом, поливинилацетат фталат целлюлозы, ацетофталат Предотвращают растворение капсул в желудке. Кишечнорастворимые формы (наименьшие) до № 000 (наибольшие). Некоторыми фирмами освоен выпуск дополнительного типоразмера капсул твердых желатиновых «Кони-Снеп» № 0 EL, № 00 EL, № 1 EL и № 2 EL (elongated, т.е. капсулы удлиненной формы). При производстве лекарственных препаратов в форме твердых капсул применяются различные вспомогательные вещества (табл. 2), входящие как в состав самих капсул, так и в инкапсулируемую массу Фармация №5, 2009 для придания ей необходимых технологических характеристик, стабилизации и модификации. Каждое ЛВ, обладая присущими только ему определенными физико-химическими, фармакологическими и фармакокинетическими свойствами, требует индивидуального подхода при создании лекарственной формы. Так как большинство ЛВ имеют низкие показатели сыпучести и неудовлетворительные физико-механические характеристики, в состав инкапсулируемой 33 Технология лекарственных средств Таблица 3 ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ТЕХНОЛОГИИ ИНКАПСУЛИРУЕМЫХ МАСС Группы Вспомогательные вещества Назначение Лактоза (моногидрат лактозы, лактоза безводная): Prismalac40, CapsuLac60, Sachelac80, SpheroLaсOO, лактоза типа «Flow Lac100» (или «Spray Dried»), таблеттоза 70/80/100 Лактоза продолжает оставаться широко распространенным наполнителем с относительно низкой стоимостью Сорбит: Parteck® SI, Neosorb® P 60 W (Р 100Т, Р 20/60 или Р 30/60) Используется для диабетических препаратов Манит: Parteck® M, Pearlitol® DC (300, 400, 500 DC), Pearlitol® SD (100, 200 SD) Обладает отличной сыпучестью, низкой гигроскопичностью, химической инертностью Сахароза: Compri Sugar®, Surinerts® Инертный наполнитель, носитель для высокоактивных субстанций Микрокристаллическая целлюлоза: Microcel® MC 102, Vivapur 102, Microcel® MC 12, Vivapur 12, Microcel® MC 122, Microcel® MC 500 Улучшает стабильность и дезинтеграцию, сыпучесть и уплотнение массы Крахмал (модифицированные крахмалы): StarCap 1500; крахмал 1500 Наполнитель для капсул, модифицированный крахмал, используется также в качестве дезинтегранта Магния и кальция фосфат двухосновной, кальция карбонат, Vivapress® Обладают хорошей сыпучестью, высокой плотностью Комбинированные вещества: Лудипресс, Лудипресс LCE, Целлактоза 80, MicroceLac 100, StarLac®, Formaxx® CaCO3 70, Lycatab® С Комбинированные вещества, сочетают индивидуальные и групповые свойства компонентов Связывающие Вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы, оксиэтилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы; поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, натрия алыинат, желатин Порошкообразный материал превращается в зернистый, улучшается текучесть и точность дозирования Скользящие Кальция или магния стеарат, стеариновая кислота, тальк, аэросил, полиэтиленоксид-4000 Количество; обычно составляет 0,5–2,0% от инкапсулируемой массы Дезинтегранты Крахмал модифицированный (Крахмал 1500, Преджел), натрия гликолят крахмала (Примогель, Гликолиз, Explosol®), кроскар-меллоза натрия (Explocel и Solutab®), аэросил, тальк, карбонат кальция Утрамбованные порошки в капсулах распадаются в 2 раза дольше, чем свободно заполненные, но разница становится незначительной при введении дезинтегрантов Пленкообразователи Ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ), МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, этилцеллюлоза и др. Для создания защитных пленок на поверхности Тиксотропы Этиловый спирт Уменьшает вязкость пастообразных масс Полиэтиленгликоли, воски, соевый лецитин Увеличивают вязкость легкотекучих масс для наполнения капсул Наполнители (разбавители) массы для получения необходимых реологических и технологических свойств вводятся различные вспомогательные вещества [3, 4]. Чаще всего с этой целью применяют наполнители (разбавители) – крахмал, глюкозу, сахарозу, лактозу, целлюлозу микрокристаллическую, магния карбонат основной, магния гидрофосфат и др. (табл. 3). Результаты изучения технологических характеристик современных вспо- 34 могательных веществ, применяемых при получении массы для заполнения твердых капсул, приведены в табл. 4. Разработка современных технологических приемов, дающих возможность инкапсулировать ЛВ с различными физико-химическими характеристиками, способствует существенному расширению номенклатуры лекарственных препаратов в твердых капсулах. Фармация №5, 2009 Технология лекарственных средств Таблица 4 ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ Насыпная масса, г/см3 Наименование Сыпучесть, г/с до уплотнения после уплотнения Прессуемость, Н Кальция фосфат дигидрат 12,0±1,5 0,781 0,926 29,4±7,2 Кальция карбонат 10,0±0,7 0,714 0,820 34,5±2,5 Кальция карбонат основной с сорбитом – Formaxx® СаСОз 70 15,51±0,9 0,880 0,972 26,4±1,2 Крахмал 1500 3,7±0,5 0,630 0,801 18,2±3,2 Лудипресс 13,3±0,7 0,628 0,673 33,6±4,4 Лактоза 80 mesh 7,0 + 1,2 0,724 0,828 29,4±5,3 Лактоза «Spray dried» (Flow Lac 100) 16,0±1,0 0,612 0,714 49,1±4,1 Лактопресс 7,1±0,3 0,761 0,923 12,6±2,5 Лактозно-крахмальный гранулят 10,7±0,5 0,433 0,617 74,4±7,6 Манит – Parteck® M (DC) 4,90±0,6 0,636 0,696 48,2±5,8 MKЦ 102-Avicel 3,8+0,6 0,326 0,421 137,6+9,7 МКЦ 500 – Microcel® MC 500 10,6±0,2 0,448 0,522 61,3±4,0 Сахар – Di-Pac 15,0±1,0 0,714 0,806 39,24+7,4 Сахароза – Compri Sugar® 12,1±0,4 0,679 0,698 88,0±6,3 Сорбитол Neosorb 12,0±1,0 0,658 0,710 156,9±4,5 Таблеттоза 80 9,9±0,2 0,596 0,840 21,6±2,7 Целлактоза 5,5±1,2 0,383 0,467 78,2±6,1 CapsuLac 60 13,9±1,3 0,613 0,684 21,3±5,3 Prismalac 40 10,4±0,7 0,467 0,502 23,1±2,9 Spherolac 100 10,7±0,5 0,734 0,8777 21,9±7,5 Sashelac 80 15,3±0,3 0,728 0,663 22,9±3,4 За последние несколько лет в фармацевтической индустрии технология капсулонаполнения подверглась значительным изменениям. Принципиальная идея капсулонаполнения расширилась от наполнения твердыми формами до жидких и полужидких форм. По консистенции инкапсулируемая масса может быть: твердой сыпучей, предназначенной прежде всего для заполнения твердых капсул (по- Фармация №5, 2009 рошки и их смеси, гранулы, пеллеты, микрокапсулы, микродраже, а также таблетки, покрытые и непокрытые оболочками, по отдельности или в массе); жидкой (масла и масляные растворы, некоторые неводные растворы и текучие суспензии); пастообразной, которую на современном оборудовании можно с одинаковым успехом помещать как в твердые, так и в мягкие капсулы. 35 Технология лекарственных средств Новые технологии предполагают использование парка аппаратов для наполнения твердых желатиновых капсул жидкими субстанциями и их герметизации как альтернативную замену мягких желатиновых капсул. Это упрощает процесс наполнения капсул и помогает избежать многих проблем, которые возникают при наполнении мягких желатиновых капсул. Широкий выбор аппаратов для заполнения твердых желатиновых капсул (с ручным наполнением, полуавтоматических машин и высокоскоростных автоматов) позволяет значительно снизить количество вводимых вспомогательных веществ по сравнению с производством таблетированных лекарственных средств. Заполнение капсул происходит методом набивания (наполнение вдавливанием), поршневым методом наполнения с использованием дозаторов; для наполнения капсул пеллетами или микрокапсулами могут применяться устройства, производящие заполнение методами набивания, поштучного наполнения, с использованием двойной заслонки, поршня, дозировочных цилиндров, а также с использованием дозировочной трубки. При наполнении капсул таблетками или драже (или их комбинациями) применяются заслонки. Заполнение твердых желатиновых капсул жидкостями или пастообразными наполнителями осуществляется специальными насосами. Изготовление капсулированных форм требует меньше технологических стадий (в том числе и меньше единиц оборудования, чистых помещений, производственного персонала и инвестиций) и меньше вспомогательных веществ, чем при производстве таблетированных форм, особенно с модифицированным высвобождением и покрываемых оболочкой. Кроме 36 того, они удобны для транспортировки и защиты ЛВ. Рынок современных вспомогательных веществ и аппаратов для получения лекарственных препаратов в виде твердых капсул постоянно растет. Благодаря указанным преимуществам капсулированные формы становятся все более востребованными, выходя на ведущую позицию среди твердых дозированных лекарственных форм. ЛИТЕРАТУРА 1. Коржавых Э.А. Номенклатура лекарственных форм: справочное пособие. – М., 2004. – С. 126. 2. Никитюк В.Г., Шемет Н.А. Некоторые особенности технологии получения капсул, подбора композиций желатиновых масс и наполнителей // Провизор. – 1999. – № 4. – С. 22–24. 3. Никитюк В.Г., Шемет Н.А. История, преимущества и современная классификация желатиновых капсул // Провизор. – 1999. – № 2. – С. 32–34. 4. Тюляев А.И. Разработка капсулированных лекарственных форм на основе микрокристаллической целлюлозы и методов их стандартизации: Автореф. канд. фарм. наук. – М., 2004. – 143 с. 5. The Benefits of the soft galatine capsule as a dosage form – and popular product types Europe and the U.S.A. // Novel Drug Formulation Syst. Delivery Devices, Int. Semin., Riga. – 1991. – May 20–24 – P. 2–8. 6. Buckelew L, Coffield K.: An Investigayion of Drag Expectancy as a Function of Capsule Color and Size and Preparation Forms // J. of Clinical Psychopharmacology. – 1982. – Vol. 2, 4. – P. 245. 7. Mateo A. Novel Drug Formul. Syst. Delivery Devices: Int. Seminar. – Riga – May 20–24. – 1991. – P. 21–23. SUMMARY EXCIPIENTS IN THE TECHNOLOGY OF HARD CAPSULES K.V. Alekseyev, PhD; Ye.V. Blynskaya, A.S. Suldin, S.A. Sizyakov, S.K. Alekseyeva, A.G. Ditkovskaya V.V. Zakusov Research Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow A classification of capsules and a review of information on the excipients used to have the shells of hard gelatin capsule and encapsulated masses are presented. Key words: hard capsules, excipients. Фармация №5, 2009
