Патофизиология печени (факультет общей медицины, 2020) Печень является центральным органом, обеспечивающим химический гомеостаз организма. Как заметил К. Людвиг: «печень – это большая химическая лаборатория», В ней насчитывается в среднем более 300 билионов гепатоцитов, в каждом из которых происходят приблизительно 1000 различных биохимических реакций. Венозная кровь из желудочно-кишечного тракта, селезенки и поджелудочной железы собирается в воротную вену, поступает в печень, а затем по печеночным венам достигает нижней полой вены (рис. 1). В результате, всосавшиеся через желудочнокишечный тракт метаболиты, лекарственные препараты, токсины, продукты жизнедеятельности кишечной микрофлоры, преодолевшие кишечный барьер бактерии, билирубин, образовавшийся в результате гемолиза в селезенке, достигая печени, депонируются, преобразуются, нейтрализуются, некоторые вещества выделяются в желчь. Рис. 1 Система воротной вены Основной структурно-функциональной единицей Поперечный срез печеночной дольки печени является печеночная долька, которая в поперечном сечении Купферовые клетки желчный проток имеет форму многоугольника печеночная артерия (рис.2). Портальная триада расположена по периферии и воротная вена образована ветвями воротной вены, ветвь воротной вены гепатоцит желчный проток печеночной артерии и желчным протоком. Ветви вокругдольковых ветвь печеночной вен и артерий входят в печеночные артерии дольки и сливаются, образуя желчный капилляр синусоиды. Синусоиды идут между синусоид тяжами печеночных клеток печеночными балками, радиально центральная вена сходясь к центральной вене в центре печеночных долек. По центральной вене «очищенняя» кровь поступает в гепатоциты печеночные вены и в нижную полую вену, а затем в системный кровоток. Эдотелий синусоидов Рис.2 Строение дольки печени к печеночной вене имеет «окна» (фенестры) с отверстиями диаметром 150-175 мм, которые лишены базальной мембраны, благодаря чему гепатоцит посредством поверхностных ворсинок способен «взаимодействовать» с кровью, проходящей по синусоидам, и выполнять свою работу. На поверхности просвета синусоидов расположено много печеночных макрофагов, Купферовых клеток. Последние играют важную роль в обеспечении иммунного контроля, распознавании и нейтрализации бактерий, проникших из ЖКТ. Между синусоидальной стенкой и ворсинками гепатоцитов находится пространство Диссе, где расположены звездчатые клетки (также 1 называемые клетками Ито). В норме они депонируют витамин А1. Между рядами гепатоцитов, составляющих балку, располагаются желчные капилляры, или канальцы, которые не имеют собственной стенки, так как образованы соприкасающимися билиарными поверхностями гепатоцитов. Из желчных капилляров продуцируемая гепатоцитами желчь поступает в желчные протоки. Печень участвует в метаболизме различных веществ: белков, углеводов, жиров, витаминов (А, Е, В, D, К, РР и др.), микроэлементов и др. Кроме того, она поддерживает гомеостаз организма: осуществляет процессы выработки желчи, разрушения гормонов, регулирования гемостаза, кроветворения, регулирования кровообращения и многое другое. Таким образом, печень является одним из ключевых гомеостатических органов. Печень обладает значительными компенсаторными возможностями и высокой регенераторной активностью, например, при удалении у подопытных животных 90-95% печени, ее функции дезаминирования и образования мочевины сохраняются. Однако, патогенное действие различных печеночных и внепеченочных факторов могут превосходить компенсаторные возможности печени, что приведет к развитию различных патологий печени, вызывающих печеночную недостаточность. Печеночная недостаточность Печеночная недостаточность – это патологическое состояние, развивающееся в результате повреждения гепатоцитов, характеризующееся снижением функции (функций) печени, приводящее к нарушению жизнедеятельности организма. Следует отметить, что ПН не является самостоятельной нозологической единицей, и не является болезнью. Это состояние, развивающееся при различных заболеваниях. Классификация печеночной недостаточности. Печеночная недостаточность классифицируется по следующим критериям: 1. По происхождению различают печеночно-клеточную или истинную, в основе развития которой лежит нарушение деятельности гепатоцитов в результате их первичного повреждения, и шунтовую или обходную ПН, развитие которой является следствием нарушения кровообращения в печени. По этому же критерию различают и смешанную ПН, при которой повреждается паренхима печени и нарушается кровообращение. Следует отметить, что в случае отсутствия коррекции любого типа ПН она превращается в смешанную. Например, повреждение паренхимы печени со временем нарушает и его кровообращение. 2. По характеру течения различают острую и хроническую печеночную недостаточность. Острая печеночная недостаточность развивается (в течение дней и недель, <26 недель) из-за острого массивного повреждения гепатоцитов, вызванного патогенными факторами, и по патогенезу часто является истинной. Она может развиваться при острых вирусных гепатитах, передозировке некоторых лекарств, отравлении токсическими веществами, тяжелом остром алкогольном гепатите и т.д. Хроническая печеночная недостаточность развивается с годами и имеет продолжительную компенсаторную стадию. Основными причинами являются хронические вирусные гепатиты В и С, гепатоцеллюлярная карцинома, алкогольное и неалкогольное жировые поражения печени. Хроническая ПН характеризуется прогрессирующим поражением печени, утратой функционально полноценных гепатоцитов и разрастанием соединительной ткани – циррозом печени, как правило необратимым. Этиология печеночной недостаточности Причинами печеночной недостаточности являются первичные или печеночные и вторичные или внепеченочные поражения печени. Причинами первичной печеночной недостаточности являются вирусные гепатиты, алкогольное поражение печени, неалкогольное жировое поражение печени, лекарственное и аутоиммунное поражения печени, рак печени и т.д. 1 Звездчатые клетки имеют ключевое значение в патогенезе цирроза печени. 2 Причинами вторичной печеночной недостаточности могут быть различные внепеченочные болезни. Так, поражение печени развивается в случаях метастазирования злокачественной опухоли в печень или при распространении внепеченочных инфекций, или при правосторонней сердечной недостаточности, когда печень повреждается вследствие венозной гиперемии и гипоксии. Механизмы развития печеночной недостаточности Механизмы повреждения гепатоцитов зависят от этиологического фактора. Печень чаще подвергается токсическому воздействию, чем любой другой орган, потому что венозная кровь, вытекающая из кишечника, направляется через воротную вену в печень. Печень играет центральную роль в метаболизме (детоксикации) ксенобиотиков, поскольку гепатоциты наделены многими ферментативными и транспортными системами, ответственными за нейтрализацию и удаление ксенобиотиков. Известно, что поглощение веществ слизистой оболочкой пищеварительного тракта во многом обусловлено их жирорастворимостью. Большинство ксенобиотиков являются липофильными, их удаление почками затруднено, поэтому они нейтрализуются в печени. Токсическое поражение печени, в том числе лекарственное, алкогольное поражение обусловлены прямым гепатотоксическим эффектом этих веществ и/или иммуно-опосредованным поражением печени. Механизмы прямого токсического воздействия, в основном, являются общими молекулярными механизмами «Повреждения клетки»: нарушение энергообеспечения, повреждение мембран и ферментов, нарушение ионного и водного баланса, нарушения генетической программы и ее реализации и т. д. Иммунно-опосредованное повреждение печени развивается, когда токсин действует как гаптен, который, соединяясь с поверхностными белками гепатоцита образует неоантиген и запускает гуморальный и/или клеточный иммунный ответ и иммунное повреждение гепатоцитов (механизмы изучали в разделе «Патофизиология иммуннопатологических состояний»). При внепеченочном (например, желчекаменная болезнь) и внутрипеченочном (например, билиарный цирроз печени) холестазе в результате нарушения секреции веществ, входящих в состав желчи, накопленные в гепатоцитах желчные кислоты в качестве амфифильных веществ могут оказывать повреждающее действие (эмульгируя фосфолипиды мембраны). При вирусном поражении печени (гепатит В, С) развивается хроническое воспаление, на фоне которого в результате апоптоза и некроза гепатоцитов в печени происходит диффузный, беспорядочный рост фиброзной ткани, что приводит к циррозу печени. В результате хронического воспаления активируется также пролиферация гепатоцитов, что создает условия для развития мутаций в гепатоцитах и канцерогенеза. В случае правожелудочковой недостаточности основным фактором, повреждающим гепатоциты, является циркуляторная гипоксия, развивающаяся в результате венозного застоя в печени (застойная печень). Проявления ПН Печень обладает значительными компенсаторными возможностями, и ПН развивается только при гибели большей части ее паренхимы (80% и более). Проявлениями ПН являются: 1.Нарушение процессов дезинтоксикации. Печень осуществляет нейтрализацию всасываемых из кишечника токсичных веществ (образующиеся из аминокислот аммиак, фенол, индол, скаток, и т.д.), лекарств и бактериальных токсинов. Благодаря орнитиновому циклу в печени 80% аммиака превращается в нетоксичную мочевину, которая удаляется почками. Другие токсины нейтрализуются во-первых благодаря реакциям гидролиза, окисления, восстановления, во вторых – реакциям коньюгации с глюкоруновой кислотой, серной кислотой, ацетатом, глютатионом. Вследствие ПН в толстой кишке нормальные процессы брожения заменяются процессами гниения, в результате чего большое количество образующихся токсичных веществ (аммиак, путресцин, кадаверин, индол, скатол, меркаптаны, короткоцепочные жирные кислоты, фенол) при наличии шунтов и в условиях функциональной 3 недостаточности печени не обезвреживается и проникает в кровь, вызывая тяжелую интоксикацию. В результате поражается ЦНС и может развиться печеночная энцефалопатия или кома. 2. Нарушение антимикробной деятельности. В условиях ПН нарушается синтез иммунных факторов (например: факторы системы комплемента) в печени, который в сочетании с недостаточным питанием создает иммунодефицитный фон, увеличивает вероятность развития инфекций, которые могут даже привести к развитию сепсиса и септического шока. Бактериальная «перегрузка» организма увеличивается и вследствие того, что проникающие из кишечника в воротную вену бактерии и их токсины по портокавальным анастомозам проникают в системный кровоток, не обезвреживаясь, не разрушаясь Купферовыми клетками. Кроме того, нарушается синтез секреторного IgA, входящего в состав желчи, что приводит к развитию SIBO. 3. Нарушения желчеобразования и желчевыделения . В составе желчи выделяются желчные кислоты (которые необходимы для эмульгации жиров в тонком кишечнике), конъюгированный билирубин, холестерол, трансформированные в печени метаболиты различных веществ. Нарушения желчеобразования и желчевыделения могут привести к: - нарушениям переваривания и всасывания жиров, приводящих к жировому поносу (стеаторея), нарушениям всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), - нарушениям баланса микрофлоры кишечника, вследствие чего в кишечнике активируются процессы гниения, усиливается образование ядовитых веществ (аммиак, путерсцин, кадаверин, индол, скатол, меркаптаны, короткоцепочные жирные кислоты, фенол), которые вследствие шунтирования крови и функциональной недостаточности печени поступают в общий кровоток и усугубляют интоксикацию. - нарушению выведения токсинов и лекарств; - холемии (переход компонентов желчи, в том числе и желчных кислот в кровь), что обуславливает развитие различных проявлений; - повышению уровня щелочной фосфатазы в крови (образуется эпителием желчных протоков и является маркером холестаза). 4.Метаболические нарушения. Печень играет важную роль во всех видах обмена веществ, следовательно при печеночной недостаточности нарушаются все виды обмена веществ. Нарушения обмена углеводов. Нарушается синтез, депонирование гликогена и глюконеогенез, что проявляется гипогликемией натощак (из-за недостаточности запасов гликогена и нарушения глюконеогенеза, в том числе и из молочной кислоты) и гипергликемией после приема пищи (обусловленной недостаточностью захвата глюкозы гепатоцитами). В течение дня преобладает гипогликемия, что приводит к субстратной гипоксии тканей, и прежде всего, головного мозга. В результате нарушения глюконеогенеза в крови накапливается лактат. Нарушения обмена белков и аминокислот. В печени синтезируются почти все белки плазмы крови (за исключением иммуноглобулинов). При ПН количество альбуминов уменьшается, что приводит к снижению онкотического давления крови, к развитию отеков, в особенности асцита. Снижение онкотического давления является условием развития артериальной гипотензии, поскольку онкотическое давление является основным фактором, удерживающим жидкость в сосудистом русле. Недостаточность синтеза глобулинов (трансферрин и другие транспортные белки, компоненты комплемента, факторы гемостаза) приводит к нарушениям обусловленных ими процессов. Нарушения трансформации аминокислот приводят к недостаточности неэссенциальных аминокислот, что является дополнительным фактором нарушений синтеза белков. Вследствие нарушений синтеза белков и глюконеогенеза в крови повышается уровень свободных свободных аминокислот (гипераминоацидемия), который, вместе с гипераммонемией, повышает уровень остаточного азота в плазме, и развивается гиперазотемия. При ПН наблюдается снижение синтеза факторов свертывания, что часто приводит к развитию сильных кровотечений. Маркером угнетения синтетической активности печени является удлинение протромбинового времени, поскольку VII фактор свертывания, вырабатываемый печенью, имеет короткий период полураспада (4-6 часов), и его дефицит развивается быстро. Механизмом гипокоагуляции также является тромбоцитопения, которая развивается в результате спленомегалии и нарушения обмена 4 витамина B12. Следует отметить, что факторы свертывания также синтезируются в печени, поэтому в случае дисфункции печени дисбаланс наблюдаемый между коагуляционными и антикоагуляционными факторами также может привести к развитию ДВС синрома. Нарушения липидного обмена. В условиях ПН угнетается синтез ЛВП и усиливается синтез липопротеидов низкой и очень низкой плотности, что приводит к дислипопротеидемии, гиперхолестеролемии и увеличивает риск развития атеросклероза. Расстройство β-окисления жиров приводит к накоплению в гепатоцитах жирных кислот и развитию жировой дистрофии печени. Нарушение обмена витаминов. В случае ПН нарушается синтез витаминов из провитаминов, депонирование витаминов, их превращение в коферментные формы, всасывание жирорастворимых витаминов. Расстройство обмена микроэлементов. Прежде всего отметим дефицит железа, который развивается из-за нарушений его депонирования в печени, а также из-за частых пищеводных и геморроидальных кровотечений. Дефицит железа является дополнительным фактором усугубления развивающейся различными механизмами анемии. Нарушения КОР. В случае ПН развивается метаболический ацидоз, что обусловленно с накоплением молочной кислоты в крови: вследствие системной гипертензии и анемии в тканях активируется анаэробный гликолиз, что приводит к увеличению выработки молочной кислоты, а из-за подавления глюконеогенеза в печени ее нейтрализация недостаточна. Нарушения обмена билирубина. В печени происходит захват из крови непрямого билирубина, конъюгация и выделение прямого билирубина в желчь. Нарушение этих процессов приводит к повышению уровня и прямого, и непрямого билирубина в крови - пожелтению кожи и слизистых оболочек, развитию желтухи. Следует отметить, что непрямой билирубин является достаточно токсичным жирорастворимым веществом и поэтому, при накапливании в особенности повреждает богатые жирами ткани, в том числе головной мозг. Нарушения метаболизма стероидных гормонов. Наиболее значимы нарушения метаболизма альдостерона и эстрогенов. Наблюдается вторичный гиперальдостеронизм и гиперэстрогенемия. 5. В результате повреждения гепатоцитов увеличивается проницаемость их мембран, что приводит к проникновению в кровь ферментов печени-аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), которые являются важными лабораторными показателями острой печеночно-клеточной недостаточности. 6. Гепаторенальный синдром. В развитии последнего определенную роль играет ряд факторов, наприемр, ослабление перфузии почек в результате системной гипотензии. 7. Гепатопульмональный синдром, характеризующийся клинической “триадой”: хронической болезнью печени, расширением внутрилегочных сосудов и гипоксемией. 8. Гепатолиенальный синдром (см. ниже, «Цирроз печени»). В целом, в условиях печеночной недостаточности могут быть нарушены функции всех органов и систем. Печеночная энцефалопатия Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является тяжелым осложнением печеночной недостаточности. Печеночная энцефалопатия представляет собой нейро-психическое расстройство (гепатоцеребральный синдром), характеризующийся нарушением интеллекта, сознания, рефлекторной деятельности и деятельности жизненно важных органов (по В.В. Новицкому 2015г.) ПЭ, развивающаяся в результате острой печеночной недостаточности отличается высокой смертностью, 80% больных, не подвергающихся трансплантации печени, умирают. ПЭ наблюдается у 5080% больных, страдающих циррозом печени. При этом 70-78% развивается латентно. Одними из самых ранних проявлений ПЭ являются: забывчивость, ошибки в простых математических действиях, сонливость, дрожание рук (астерикс) конечностей, а в случае прогрессирования возникают галлюцинации, дезориентация и стойкая потеря сознания - кома. 5 Как было указано выше, при печеночной недостаточности в крови накапливаются токсичные продукты метаболизма (около 20 типов веществ) - аммиак, короткоцепочечные жирные кислоты, фенолы, ароматические аминокислоты, меркаптаны, которые играют роль синергистов в развитии ПЭ. Эти вещества являются нейротоксичными, поэтому при развитии печеночной недостаточности статус «органа-мишени» получает головной мозг, в частности, астроглия2, которая играет важную роль в процессах трофики нейронов и нейротрансмиссии. В итоге, под действием этих нейротоксинов ПН осложняется печеночной энцефалопатией и комой. Следует отметить, что до конца не выявлено единичное метаболическое нарушение, вызывающее ПЭ, и, тем более, окончательно не выявлен ее патогенез. У 90% пациентов с ПЭ наблюдается увеличение уровня аммиака в крови. И несмотря на то, что только лишь увеличение уровня аммиака недостаточно для возникновения ПЭ, оно является ключевым звеном развития ПЭ («Теория токсического воздействия аммиака» в развитии печеночной энцефалопатии). При нормальном рН аммиак в крови и тканях находится в ионизированном состоянии (NH4+), однако незначительное изменение значения рН приводит к увеличению количества неионизированного аммиака. Неионизированный аммиак, как низкомолекулярное липофильное вещество, проходит через гемато-энцефалический барьер и поглощается астроцитами, которые в первую очередь подвергаются повреждению (рис. 3). Аммиак в астроцитах вызывает значительные нарушения, однако нет прямой зависимости между концентрацией аммиака и возникающими расстройствами. Такая связь существует с концентрацией глютамина в спиномозговой жидкости: уровень глутамина в спиномозговой жидкости соответствует тяжести проявлений ПЭ. Астроциты нейтрализуют аммиак, соединяя его с возбуждающим нейротрансмиттером – глутаматом, под действием глутаминсинтетазы. В результате, запасы глутамата истощаются, а поскольку глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором головного мозга, истощение его запасов в процессе нейтралиации аммиака приводит к нарушению нейротрансмиссии в ЦНС. Известно также, что аммиак стимулирует работу ГАМК-эргической системы, усугубляя угнетение нейрональной активности головнога мозга («Теория усиления ГАМК эргической проводимости»). Большое количество образовавшегося глутамина приводит к повышению внутриклеточного осмотического давления и набуханию астроцитов. Кроме того, обезвреженный аммиак под маской глютамина (в роли “Троянского коня”) с помощью переносчика последнего проникает в митохондрии Рис. 3 Кругооборот и метаболизм аммиака в организме 2 В результате метаболизма аминов, аминокислот, пуринов и мочевины бактериями ЖКТ образуется аммиак. Энтероциты, расщепляя глутамин благодаря глютаминазной активности, также образуют аммиак (рис.4). Известно, что гепатоциты перивенулярной зоны посредством глутаминсинтетазы могут синтезировать глютамин из аммиака и глутамата. При ПН скелетные мышцы могут слегка смягчить состояние, и хотя они не способны превращать аммиак в мочевину, однако благодаря экспрессии глутаминсинтетазы они могут «скрыть» аммиак в виде глутамина. Однако, поскольку у большинства пациентов страдающих циррозом наблюдается снижение мышечной массы, гипераммония нарастает. Почки экспрессируют глутаминазу и участвуют в аммониогенезе. Синтезированный аммиак в основном удаляется почками с мочой, одновременно участвуя в компенсации ацидозов. Почки при необходимости также экспрессируют глутаминсинтетазу. Таким образом, почки играют ключевую роль в метаболизме и экскреции аммиака.Глутаминсинтетаза экспрессируется также астроцитами - защитниками нейронов. Однако в дальнейшем вы убедитесь, что образование глутамина не является полноценным способом нейтрализации аммиака, т.к. при защите нейронов происходит повреждение самих астроцитов. 6 астроцитов, где под действием фермента глютаминазы расщепляется выделяя аммиак, который способствует развитию оксидативного и нитрозативного стресса и митохондриальной дисфункции, вызывая энергодефицит. Более того, аммиак связывается с -кетоглютаратом, нарушая цикл Кребса. Открывается отверстие митохондриальной проницаемости, вследствие чего затухает мембранный потенциал митохондрий, что усугубляет энергетический кризис и оксидативный стресс. Набуханию нейроцитов способствует также внутриклеточный ацидоз, причиной которого является накопление в крови пировиноградной и молочной кислоты из-за угнетения глюконеогенеза, и трикарбоновых кислот цикла Кребса. Вследствие ацидоза повышается проницаемость биологических мембран и различные вещества безпрепятственно поступают в клетки головного мозга. Под действием аммиака происходит раздражение дыхательного центра, развивается компенсаторная гипервентиляция, которая Рис. 4 Глютамин в роли «троянского коня». Примечание: Gln-глутамин, может привести к гипокапнии, респираторному Glu-глутамат, Օ* - активные формы кислорода (1) – глутаминаза, (2) – алкалозу и нарушению электролитного баланса глутаминсинтетаза, = - переносчик глутамина со всеми последствиями, в первую очередь нарушением кровоснабжения головного мозга. В нейроцитах увеличивается концентрация H+, Na+ и Ca2+, а K+ снижается.Эти процессы приводят к гипергидратации астроцитов, т.е. к развитию отека головного мозга - основного звена патогенеза ПЭ, в развитии которого большое значение имеет белок водных каналов аквапорин 4 (AQP-4), экспрессируемый под действием аммиака в большом количестве в астроцитах. Фактически для ПЭ характерны смешанное нарушение КОР: внутриклеточный ацидоз и внеклеточный алкалоз. В таких условиях аммиак имеет «самоподдерживающий» эффект: из среды с более высоким рН переходит в среду с более низким рН., т.е. в клетки головного мозга, что усиливает его токсическое действие. Накопление в крови аммиака, меркаптанов угнетает регенерацию гепатоцитов, что приводит к быстрому прогрессированию печеночной недостаточности. Важным механизмом развития гипераммонемии является усиление выработки аммиака микрофлорой с уреазной активностью. Например, при сочетании печеночной недостаточности с HP ассоцированным гастритом вероятность развития ПЭ увеличивается, или же ПЭ имеет более тяжелое течение. Следует отметить, что повреждения в астроцитах нарушают связь астроцит-нейроцит, астроцитэндотелиоцит, таким образом индуцируя дезинтегрирующие процессы в ЦНС. Еще одним патогенетическим фактором ПЭ является эндотоксинемия (обусловлена недостаточным разрушением в печени бактериального липополисахарида, всасываемого из кишечника). Эндотоксинемия провоцирует развитие как системного, так и местного воспалительного процесса – нейровоспаления. Свой вклад в патогенезе ПЭ вносят и другие токсины. К ним относятся индол и оксииндол, образованые под действием кишечных бактерий из триптофана. Они оказывают седативное действие. Бактерии толстой кишки продуцируют гепатотоксин - гликополисахарид, который стимулирует активность мезенхимальных элементов и клеток Ито, вызывая прогрессирование цирроза печени и ПН. Таким образом, образуется порочный круг, усугубляющий ПН. Важное патогенетическое значение имеет также гипоксия, в развитии которой, помимо вышеупомянутых механизмов, участвуют также кровотечения, являющиеся следствием угнетения синтеза протромбина и других прокоагулянтов. 7 В развитии печеночной энцефалопатии и комы существенное значение имеет и почечная недостаточность, развивающаяся вследствие нарушения кровообращения и эндотоксемии, гипокалемия вследствие гиперальдостеронизма и холемия и холалемия вследствие нарушения желчевыведения. При прогрессирующем повреждении печени вследствие нарушения синтеза белков, процессов дезаминирования и трансаминации в крови нарушается баланс аминокислот с разветвленной боковой цепью и ароматических аминокислот, то есть коэффициент Фишера, который обычно составляет 3-3,5, а например, при циррозе печени уменьшается до 1,5 и ниже. В крови (аминоацидемия), в спинно-мозговой жидкости, в моче (аминоацидурия) повышается содержание ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан) и уменьшается содержание аминокислот с разветвленной боковой цепью (валина, лейцина, изолейцина). Существенное значение для последнего имеет наблюдаемая при циррозе гиперглюкагонемия, которая вызывает гиперкатаболизм белков, и в качестве источника энергии усиливает использование аминокислот с разветвленной боковой цепью. Усиление метаболизма аминокислот сопровождается выделением значительного количества ароматических аминокислот из мышечной ткани в кровь. Увеличение содержания ароматических аминокислот в ЦНС имеет принципиальное значение, т.к. из них стимулируется образование «ложных нейромедиаторов» («Теория ложных нейромедиаторов» в развитии печеночной энцефалопатии). В частности, избыток ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина приводит к образованию ложных нейромедиаторов - фенилэтаноламина и октопамина, которые конкурируя с нормальными нейромедиаторами нарушают деятельность синапсов (рис. 5). В результате нарушается адренэргическая иннервация, что наряду с увеличением содержания вазодилятаторов вызывает Рис. 5 Синтез «ложных» нейромедиаторов понижение периферического сосудистого сопротивления, раскрытие артерио-венозных шунтов и нарушение кровоснабжение всех органов. Предполагается, что «ложные» нейромедиаторы могут вырабатываться не только в ЦНС. Их источником также является кишечная микрофлора, и в условиях печеночно-клеточной недостаточности и/или портокавальных анастомозов могут проникнуть в ЦНС. Принимая во внимание патогенное значение вышеуказанных веществ в патогенезе ПЭ, их называют «медиаторами печеночной энцефалопатии». Печеночная энцефалопатия может быстро перейти в кому, если не исключить факторы, провоцирующие ее развитие. Некоторые из них стимулируют образование и всасывание в кровь кишечных токсинов (запоры, активация гнилостных процессов в кишечнике, хеликобактерная инфекция), другие нарушают водно-электролитный и кислотно-основной баланс, включают развитие инфекций. К провоцирующим факторам относятся также седативные препараты: опиаты, транквилизаторы и K+ несберегающие диуретики. Печеночная кома это терминальная стадия прогрессирующей печеночной энцефалопатии, когда на фоне интоксикации организма проявляются выраженные признаки поражений органов, тканей и в первую очередь ЦНС (потеря сознания). В заключение отметим, что смертность от печеночной комы составляет 80-90%. 8 Цирроз печени Из печеночных причин печеночной недостаточности является цирроз печени. Цирроз печени это хроническое прогрессирующее полиэтиологическое заболевание, характеризующееся: • уменьшением количества функционально полноценных гепатоцитов, • диффузным разрастанием соединительной ткани, • уменьшением суммарной поверхности поперечного сечения синусоидов, • образованием псевдодолек, обусловленного узелковой патологической регенерацией паренхимы, • перестройкой структур паренхимы и сосудистой сети. Причинами цирроза печени являются продолжительное злоупотребление алкоголем, хронический холестаз, обусловленный закупоркой внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, вирусный гепатит В и С, аутоиммунные процессы, наследственные нарушения обмена веществ и др. Ключевыми патогенетическими процессами при циррозе печени являются гибель гепатоцитов, накопление компонентов соединительной ткани и ремоделирование сосудов. При циррозе печени развиваются важные события в пространстве Диссея (рис. 6). В этом пространстве расположены звездчатые клетки (клетки Ито), которые в норме играют роль депо витамина А. При повреждении активируются Купферовские клетки, высвобождающие цитокины, которые активируют клетки Ито, преобразуя их в миофибробластоподобные клетки. В результате, последние приобретают способность сокращаться, а также продуцировать внеклеточный матрикс, богатый грубыми фиброзными волокнами, вследствие чего синусоиды суживаются, фенестры закрываются, а гепатоциты теряют свои микроворсинки. Сужение синусоидов, закрытие фенестр приводит к повышению периферического сопротивления и гидродинамического давления в системе воротной вены. Рис. 6 Активация клеток Ито и ее последствия В настоящее время ведутся работы, направленные на “успокаивание” клеток Ито. Признаки цирроза печени представляют собой последствия утраты нормальных гепатоцитов, повышения сосудистого сопротивления на уровне синусоидов и холестаза. Печеночная энцефалопатия, являющаяся клиническим проявлением цирроза печени, была подробно рассмотрена выше. Остальные проявления цирроза в значительной мере обусловлены портальной гипертензией: асцит, спленомегалия, раскрытие анастомозов, приводящее к образованию “головы медузы”3, формированию геморроидальных узлов, варикозного расширения вен пищевода (рис. 9). Образующиеся при циррозе в различных частях тела сосудистых звездочек (телеангиоэктазии) и покраснение ладоней являются результатом избытка эстрогенов. В норме у мужчин небольшое количество эстрогенов продуцируется в коре надпочечников и нейтрализуется в печени. Однако при циррозе печени их расщепление резко замедляется, в результате чего количество эстрогенов увеличивается. На это нарушение “ошибочно” откликается гипофиз, уменьшая продукцию гонадотропина. Запуск этой “не к месту” образовавшейся обратной связи угнетает функцию мужских половых желез, что приводит к снижению либидо и атрофии яичек. Также у мужчин развиваются На рисунке преставлена «Медуза Горгона» Караваджо после обезглавливания Персеем. Согласно греческой легенде, на голове медузы вместо волос росли змеи, а взгляд превращал в камень. При портальной гипертензии из-за открытия портокавальных анастомозов на передней стенке живота образуется клубок извитых подкожных вен - «голова медузы». Если в прошлом люди окаменевали при взгляде на Медузу, то теперь это картина приводит в ужас докторов, поскольку свидетельствует о необратимом повреждении печени. 3 9 гинекомастия, обусловленная гиперэстрогенемией а у женщин - нарушения менструального цикла и бесплодие. Основными клинико-лабораторными синдромами при циррозе печени являются также: 1. желтуха (возможны ажелтушные формы, но при билиарном циррозе она всегда наблюдается), 2. астено-вегетативный синдром (слабость, быстрая утомляемость, колебания настроения, потеря веса и т.д.), 3. геморрагический синдром, 4. зуд кожи является самым ранним и постоянным, а иногда и единственным проявлением цирроза. Возникновение зуда до конца не выяснено, однако известно, что медиаторами зуда являются желчные кислоты и высвобождаемые под их действием протеазы. Рис 7. Выраженные подкожные вены стенки брюшины. Рис.8. Изображение «Головы Медузы» на щите. Караваджо, галерея, Уффицы, Флоренция Как было отмечено, обязательным спутником цирроза печени является портальная гипертензия (ПГ), являющаяся также одной из причин шунтовой печеночной недостаточности. Вследствие низкого сосудистого сопротивления давление в воротной вене в норме составляет 5-10 мм рт.ст. Портальная гипертензия - это повышение давления в системе воротной вены. О развитии портальной гипертензии свидетельствует повышение давления в воротной вене выше 21 мм рт.ст. В настоящее время для определения портальной гипертензии измеряют печеночный венозный градиент давления (Hepatic venous pressure gradient [HPVG]) разницу между давлением в портальной вене и нижней полой вене, в норме составляющий 1-5 мм рт.ст. Клинически значимой портальной гипертензией считается ПВГД >10, а ПВГД >12 - пороговое значение разрыва варикозов. Этиопатогенетические виды портальной гипертензии: 1. Предпеченочная. Причиной ее развития является тромбоз воротной вены, ее сдавление опухолью, или увеличенными лимфатическими узлами, которые нарушают проходимость вены до вхождения в печень. Одной из причин предпеченочной портальной гипертензии является Рис. 9 Клиническая картина цирроза также выраженная спленомегалия. 2. Внутрипеченочная. Причинами являются паразитарное (Schistosoma) повреждение, цирроз печени и.т.д. 3. Постпеченочная. Причинами являются нарушение проходимости нижней полой вены, тромбоз печеночных вен, перикардит, тяжелая правожелудочковая недостаточность. 10 Как было уже отмечено, портальная гипертензия проявляется (или осложняется) гепатомегалией, асцитом, варикозным расширением вен пищевода и желудка, кровотечением из них, развитием геморроидальных узлов, спленомегалией (увеличение размеров селезенки), гиперспленизмом (активация деятельности селезенки, вследствие чего развивается панцитопения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения) и печеночной энцефалопатией. Сочетанное поражение печени и селезенки, проявляющееся гепатомегалией и спленомегалией называется гепатолиенальным синдромом. Спленомегалия является последствием венозной гиперемии и длительной антигенной стимуляции, что вызывает гиперплазию селезенки (размножение лимфоцитов и макрофагов). При портальной гипертензии между портальной системой и системной венозной сетью запускается процесс коллатерального кровообращения (портокавальные анастамозы). Это способствует уменьшению портальной гипертензии, однако не приводит к ее полному исчезновению. В тяжелых случаях 50% крови минует печень из-за коллатерального кровотока. У 1/3 больных развитие коллатералей (варикозов) может осложняться их разрывом, что в сочетании с гипокоагуляционным состоянием становится причиной кровотечения из ЖКТ. К разрыву наиболее “подвержены” крупные пищеводные и гемороидальные варикозные узлы, поскольку напряжение стенки вследствие ее утоньшения значительно увеличивается. В результате раскрытия анастамозов “грязная” кровь из ЖКТ, обходя печень, переходит в системное кровообращение, отягощая интоксикацию. Патологическое депонирование крови в системе воротной вены, выход жидкости из сосудистого русла вследтсвие снижения онкотического давления крови, снижение ударного объема в условиях тяжелого токсического поражения миокарда приводят к развитию системной гипотензии. Гипертензия в системе воротной вены, патологическое депонирование крови в органах брюшной полости, приводят к развитию венозной гиперемии, увеличению гидродинамического давления в капиллярах этих органов и, следовательно, увеличению фильтрационного давления. Вышеупомянутые сдвиги на фоне гипоальбуминемии (приводящей к снижению онкотического давления и повышению фильтрационного давления) приводят к накоплению жидкости в брюшной полости, то есть к развитию асцита (рис. 10). Обычно, выявление асцита возможно при накоплении более 500 мл жидкости в брюшной полости. У пациентов, страдающих циррозом печени, может развиться спонтанный бактериальный перитонит, что усугубляет асцит. Это серьезное осложнение, с очень высокой смерностью даже при условиях антибиотикотерапии. Бактерии могут попасть в асцитную жидкость из крови, лимфы, или же из просвета кишок. Длительный асцит может сопровождаться гидротораксом, чаще правосторонним, являющимся следствием интенсивной фильтрации асцитической жидкости через трансдиафрагмальные лимфатические сосуды. В 85% случаях причиной асцита является цирроз печени. Однако некоторые патологии, приведенные на рис.11, также могут явиться причиной накопления жидкости в брюшной полости. Для выявления причины Рис. 10 Выраженный асцит асцита необходимо определить сывороточно – асцитический альбуминовый градиент (СААГ) - разницу концентрации альбуминов в крови и асцитической жидкости. Если в механизме развития асцита главную роль играет повышение проницаемости сосудов (экссудация), как например при карциноматозе брюшины, остром панкреатите, туберкулезе, то значительная часть альбуминов плазмы крови проникает через стенку сосуда в брюшную полость, поэтому СААГ меньше 1,1 г/дл. Если же ведущим механизмом является повышение гидростатического давления (транссудация), как в случае портальной гипертензии, то СААГ выше 1,1 г/дл. 11 При циррозе уменьшается преднагрузка левого сердца. Это является результатом снижения венозного возврата (из-за увеличения системного синтеза NO возникает вазодилатация, портальная гипертензия также препятствует возврату крови в системный кровоток, а асцит приводит к уменьшению ОЦК). В результате уменьшается ударный объем левого желудочка, что активирует стресс-систему. По уже известным механизмам активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система и развивается вторичный альдостеронизм, который потенцируется нарушением метаболизма альдостерона в печени. Высокое содержание альдостерона обуславливает развитие гипокалемии, в почках усиливается реабсорбция гидрокарбонатов, что в сочетании с гипервентиляцией повышает рН крови. Артериальная гипотезия приводит к гипоперфузии почек, и может развиться преренальноя почечная недостаточность (гепаторенальный синдром). Рис. 11 Сывороточно – асцитический альбуминовый градиент (СААГ) Развивающаяся гиповолемия стимулирует продукцию АДГ. Следует отметить, что активация реабсорбции натрия и воды в почках является дополнительным фактором прогрессирования асцита. Таким образом, одновременное включение двух “противоположных” по отношению к Na+ механизмов (альдостерона и АДГ) длительное время поддерживают нормальный уровень натрия в крови. Однако в терминальной стадии болезни превалирует воздействие АДГ, более того, развивающаяся гипонатриемия приобретает важное прогностическое значение. 12
