Лекарственные поражения слизистой ЖКТ. Причины, диагностика, лечение Главный внештатный специалист-гастроэнтеролог ДЗМ Зав. отделом патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта МКНЦ ДЗ г. Москвы д.м.н. Бордин Дмитрий Станиславович Подольск 28 марта 2019 г. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;151(3): 4–18. Euroasian J Hepatogastroenterol, 2018;8(2):148-160 НПВП-гастропатия НПВП-гастропатия – патология верхних отделов пищеварительного тракта, возникающая в хронологической связи с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и характеризующаяся повреждением слизистой оболочки (развитием эрозий, язв и их осложнений – кровотечения, пенетрации, перфорации). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017;02(138):3-21 НПВП ингибируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ) Арахидоновая кислота ЦОГ-1 ЦОГ-2 (основной) (индуцируется воспалением) ЦОГ-2 селективные НПВП × Неселективные НПВП × × Простагландины • Гастроинтестинальная цитопротекция • Тромбоцитарная активность Простагландины • • • Воспаление Боль Лихорадка Adapted from Vane & Botting 1995 Патогенез НПВП-гастропатии ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ Секреция желудочной слизи Продукция бикарбонатов Регенерация эпителиальных клеток Кровоток в СОЖ Синтез простагландинов ФАКТОРЫ АГРЕССИИ Гиперсекреция соляной кислоты Гиперпродукция пепсина Нарушения гастродуоденальной моторики Helicobacter pylori НПВП, аспирин Курение Риск повреждения слизистой пищеварительного тракта при приеме неселективных НПВП При приеме НПВП или аспирина: у 1 из 5 пациентов разовьется эндоскопическая язва у 1 из 70 пациентов разовьется клиническая язва у 1 из 150 пациентов разовьется желудочнокишечное кровотечение у 1 из 1200 пациентов умрет от желудочнокишечного кровотечения Tramèr MR, et al. Pain. 2000;85:169-182. Госпитализации в связи с желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией Принимающие НПВП Госпитализаций /1000 пациентов/год 25 20 Не принимали НПВП, мужчины Не принимали НПВП, женщины Принимали НПВП, мужчины Принимали НПВП, женщины 15 10 5 0 Saskatchewan, Canada Возраст (лет) Pérez Gutthann S, et al. Epidemiology. 1997;8:18-24. Частота и показатели летальности при язвенных кровотечениях в Москве (2016-2018)* 2016 2017 2018 7,9% 5,2% 4,8% 3,6% 1,2% 1,3% Общая (n=3959) (n=4030) (n=4081) Послеоперационная *По данным ОМО по хирургии ДЗМ Методы диагностики НПВП-гастропатии • Клинический (изучение жалоб, сбор анамнеза заболевания, выявление факта и длительности приема НПВП, АСК, оценка факторов риска развития НПВП-гастропатии). • Общий анализ крови (концентрация гемоглобина, число эритроцитов, гематокрит), биохимический анализ крови (показатели обмена железа), анализ кала на скрытую кровь. • Эндоскопический. • Диагностика Helicobacter pylori Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017;02(138):3-21 Факторы риска НПВП-гастропатии Со стороны пациента • Возраст >60 лет • Язвенная болезнь или желудочнокишечное кровотечение в анамнезе Обусловленные особенностями применения НПВП • Применение ЦОГ-неселективных НПВП • Высокие дозы НПВП (или сочетанное применение 2-х и более НПВП) • Сочетанное применение антиагрегантов, антикоагулянтов и/или кортикостероидов Вероятные факторы риска • • • • • • • Длительность применения НПВП Женский пол ИБС Инфекция H. pylori Табакокурение Злоупотребление алкоголем Анамнестически - НПВПгастропатия Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017;02(138):3-21 Оценка риска НПВПгастропатии Высокий риск В анамнезе осложнённая язва, особенно недавняя Множественные (>2) факторы риска Умеренный риск (1-2 фактора) Возраст > 65 лет Высокая доза НПВС В анамнезе неосложненная язва Одновременный приём аспирина (в том числе, в низких дозах), кортикостероидов, антикоагулянтов Низкий риск Нет факторов риска *Н.pylori - независимый и дополнительный фактор риска, который нужно рассматривать отдельно Факторы, влияющие на тяжесть поражения слизистой оболочки желудка у пациентов длительно принимающих НПВП Kono Y., Okada Y., Takenada R. et. al. Does Helicobacter pylori Exacerbate Gastric Mucosal Injury in Users of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs? A Multicenter, Retrospective, Case-Control Study. Gut Liver 201610(1):69-75 Положение 7. Применение аспирина и НПВП повышает риск развития язвы у лиц, инфицированных H. pylori. Антикоагулянты (аспирин, кумарины, новые пероральные антикоагулянты) повышают риск кровотечения у больных с пептической язвой Уровень доказательности: высокий Класс рекомендаций: сильная НПВП, аспирин и H. pylori являются независимыми факторами риска развития ЯБ и ее осложнений. НПВП повышают риск развития язвы у лиц инфицированных H. pylori. Эрадикация H. pylori снижает риск развития язвы у лиц, недавно начавших принимать НПВП Malfertheiner P. et al. Management of Helicobacter pylori infection Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2017 Jan;66(1):6-30. Частота желудочно-кишечных кровотечений, связанных с длительным приемом аспирина • Мета-анализ: долгосрочная терапия аспирином связана с существенным повышением частоты возникновения ЖКК. • Кровотечения наблюдались у 2,47% пациентов, принимавших аспирин, по сравнению с 1,42% пациентов, принимавших плацебо: отношение шансов 1,68 (ДИ 95%: 1,51-1,88). Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;321(7270):1183-7. Риски длительного приема аспирина в низких дозах Многоцентровое клиническое исследование (N=187) у пациентов, принимающих аспирин в низких дозах длительно: • частота развития язв 10,7%, • эрозий - 63,1%. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22:795–801. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;02(138):3-21 Профилактика НПВП-гастропатии РЖГГК 2014;6:89-94 Распространенность Н. pylori в Москве 60,7% (n=300, 13С-уреазный дыхательный тест) Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Янова О.Б., 2006 88% (n=863, антитела НР класса IgG) Герман С.В., Зыкова И.Е., Модестова А.В., Ермаков Н.В., РЖГГК 2010;2:25-30. Распространенность Н. pylori у врачей Обследовано 187 человек: • Основная группа – 138 врачей разных специальностей (возраст 23 – 76 лет). • Контрольная группа – 49 студентов медицинского университета (18 – 31 лет). 13С-УДТ Москва и Казань Возраст N НР+ 21-30 37 40,5% 31-40 36 44,4% 41-50 30 56,7% 51-60 22 68,2% 61+ 7 85,7% НР выявлен: Основная группа - 53,6% • мужчины - 48,5% • женщины - 55,2% Контрольная группа - 34,7% • Москва - 49,8% • Казань - 67,0% Bordin D.S., Plavnik R.G., Nevmerzhitskiy V.I., Butorova L.I., Abdulkhakov R.A., Abdulkhakov S.R., Voynovan I.N., 2017 Распространенность Н. pylori в России 2926 человек возраст 14 – 90 лет, M - 1169, Ж – 1757, пришедших на 13C-УДТ, ранее не леченных Средняя - 42.5% 43% 43,1% 40,6% 48,4% 35% 40,4% 42,5% Plavnik R., Nevmerzhitskiy V., Embutniex Yu. , Voynovan I., Kondrasheva E., Abdulova M., Bordin D. Helicobacter 2018; 23(S1):26 Положение 6: Гастрит ассоциированный с H. pylori следует считать инфекционным заболеванием вне зависимости от того, есть ли у больного клинические симптомы и такие осложнения, как пептическая язва и рак желудка Класс рекомендации: сильный Уровень доказательности: высокий Уровень консенсуса: 100% Sugano K, Tack J, at. al. Gut. 2015;64(9):1353-67. Положение 1: Гастрит, ассоциированный с H. pylori является инфекционным заболеванием, независимо от наличия симптомов и осложнений. Уровень доказательности: 1b Класс рекомендаций: А Malfertheiner P. et al. Gut 2017 Jan;66(1):6-30. 21 • H. pylori является патогеном человека, который передается от человека к человеку, и вызывает хронический активный гастрит у всех зараженных лиц. • Это может привести к язвенной болезни, атрофическому гастриту, аденокарциноме желудка, или MALT-лимфоме. • Эрадикация H. pylori излечивает гастрит и может предотвратить развитие долгосрочных осложнений, или рецидивов болезни. • По этим причинам, H. pylori считается инфекционным заболеванием, независимо от симптомов и стадии заболевания. Malfertheiner P. et al. Management of Helicobacter pylori infection Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2017 Jan;66(1):6-30. Принципы диагностики H. pylori Доказательство наличия инфекции: отсутствие приема антисекреторных препаратов за 2 недели, антибиотиков, препаратов висмута за 4 недели до теста использование адекватных методов Оценка эффективности лечения: не ранее, чем через 30 дней после завершения приема препаратов использование адекватных методов (не антитела к НР в крови) Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V/ Florence Consensus Report // Gut 2017 Jan;66(1):6-30. 13С-уреазный дыхательный тест1 Чувствительность 96% Специфичность 93% . Определение антигена H. pylori в кале2 Чувствительность 92,1% Специфичность 94,1% 1. Ferwana M et al. Accuracy of urea breath test in Helicobacter pylori infection: meta-analysis. World J Gastroenterol 2015; 21:1305-14 2. Zhou X et al. Accuracy of stool antigen test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children; a meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2014; 38:629-38. Распространенность Н. pylori у врачей Обследовано 187 человек: • Основная группа – 138 врачей разных специальностей (возраст 23 – 76 лет). • Контрольная группа – 49 студентов медицинского университета (18 – 31 лет). 13С-УДТ Москва и Казань НР выявлен: Основная группа - 53,6% • мужчины - 48,5% • женщины - 55,2% Контрольная группа - 34,7% Только 61,4% H.pylori-позитивных врачей хотели бы пройти эрадикационную терапию. Bordin D.S., Plavnik R.G., Nevmerzhitskiy V.I., Butorova L.I., Abdulkhakov R.A., Abdulkhakov S.R., Voynovan I.N., Helicobacter2017;22(Suppl.1):P06.19 Алгоритмы ДЗМ Терапия первой линии (курс 14 дней) 1-й компонент схемы ИПП (омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20мг, лансопразол 30мг)* 2 раза в день за 30 минут до приема пищи 2-й компонент схемы амоксициллин 1000 мг 2 раза в день 3-й компонент схемы кларитромицин 500 мг 2 раза в день или джозамицин 1000 мг 2 раза в день 4-й компонент схемы висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в день * Эзомепразол и рабепразол более эффективны, чем омепразол, лансопразол и пантопразол. Двойная доза ИПП повышает эффективность эрадикации. Меры, повышающие эффективность терапии РЖГГК 2018;1:55-70 Мета-анализ (35 исследований, 5998 больных) Влияние дозы ИПП: • Рабепразол 10 мг 2 р. vs. ИПП первого поколения: OR = 1,32 (0,98–1,76). • Рабепразол 20 мг 2 р. vs. ИПП первого поколения: OR = 1,20 (0,98–1,47). • Эзомепразол 20 мг 2 раза в день vs. ИПП первого поколения: OR = 1,04 (0,80–1,35). • Эзомепразол 40 мг 2 раза в день vs. ИПП первого поколения: 83,5% vs. 72,4%; OR = 2,27 (1,07–4,82); NNT = 9. McNicholl A.G. et al., 2012 Влияние рН на МИК антибиотиков и чувствительность H. pylori к антибиотико-терапии Изменение минимально ингибирующей концентрации (МИК90 ) антимикробных препаратов против диких штаммов H. pylori при разных значениях рН³ Антимикробный препарат Ампициллин Эритромицин Кларитромицин Ципрофлоксацин Тетрациклин Нитрофурантоин Метронидазол Висмута субсалицилат рН 7,5 0,06 0,06 0,03 0,12 0,12 1 2 16 МПК90, мг/л рН 6,0 0,25 1,0 0,06 0,5 0,25 2 2 8 рН 5,5 0,5 8 0,25 2,0 0,5 2 2 Наиболее благоприятными условиями для существования H.pylori является рН 6-8¹. При более низких значениях рН (4-6), бактерии сохраняют свою жизнеспособность, но прекращают рост и размножение². 1. Scott D. et all.,The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998; 43 (Suppl 1): S56-60 2. Mobley H.L.T. Helicobacter pylori factors associated with disease developmend. Gastroenterology 1997; 113:S21-8 3. Megraud F. Antimicrobial Resistance and Approaches to Treatment. In: Sutton P, Mitchell H, M. , 4. editors. Helicobacter pylori in the 21st Century. Wallingford, UK: CABI; 2010 Потенциал ИПП в подавлении кислотопродукции 2 1,8 1,82 1,6 1,6 Независимый мета-анализ 57 исследований (класс доказательности А) 1,4 1,2 1,00 1 0,90 0,8 0,6 0,4 0,23 0,2 n = 3 692 0 Рабепразол Эзомепразол Омепразол Лансопразол Пантопразол Для сравнительной оценки потенциала за единицу принимался потенциал омепразола Kirchheiner J. et al. Eur j Clin Pharmacol (2009) 65: 19-31 Активация - t1/2 (мин) рН-селективность ИПП 300 282 pH 1,2 250 pH 5,1 200 150 90 84 100 50 1.3 7.2 2.8 2.0 4.6 0 рабепразол омепразол лансопразол пантопразол Kromer W, et al. Pharmacology. 1998; 56: 57-70. Значение pKa различных групп ИПП Среднее значение pKa ИПП Рабепразол имеет самое высокое значение рКа по сравнению с другими ИПП. Рабелок обеспечивает высокую концентрацию в клетке. Активация при теоретическом значении с высоким значением рН (>4,5) МОЖЕТ ЗНАЧИТЬ возможное связывание насоса в других тканях Различия в начале ингибирования среди ИПП не наблюдаются при рН <5,0 Olbe L. Proton Pump Inhibitors. Basel: Birkhauser Verlag, 1999 Рабелок 20 мг биоэквивалентен оригинальному рабепразолу Рабепразол натрия 20мг (таблетированная форма) Rabeloc 20мг Pariet 20мг CmM (ng/ml) Tmax (hr) 340.279 ±27.319 2, 00 ±0.213 322.689 ±29.877 2.304 ±0.208 Кel (hr ) 0.812 ±0.087 0.761 ±0.085 Т ½ (hrs) 1.114±0.133 1.329 ±0.211 AUC o-t (ng/ml/hr) 561.767 ±67.273 552.823 ± 67.350 AUK 0-∞ (ng/ml/hr) 621. 907 ±69.078 622.299 ± 66.486 1 International Journal of Pharmaceutical Research and Innovation, Vol. 2: 1-8, 2011 Динамика pH>5 с теле желудка при парентеральном введении препаратов (суточный рН-мониторинг) p=0,001 p=0,301 p=0,001 p=0,001 p=0,003 p=0,010 Бордин Д.С., Хатьков И.Е. и соавт. Лечащий врач 2014;12:87-91 Алгоритмы ДЗМ При непереносимости препаратов пенициллинового ряда (курс 14 дней) 1-й компонент схемы 2-й компонент 3-й компонент 4-й компонент схемы схемы схемы тетрациклин 1000 висмута трикалия ИПП (омепразол 20 мг, метронидазол пантопразол 40 мг, 500 мг 3 раза в мг 2 раза в день дицитрат 120 мг 4 эзомепразол 20 мг, день или раза (или 240 мг 2 рабепразол 20мг, тинидазол 500 раза в день) лансопразол 30мг)* 2 мг 2 раза в день раза в день за 30 минут до приема пищи Добавление пробиотиков повышает эффективность и переносимость лечения в период эрадикационной терапии. Через 30 дней после завершения приемов препаратов схемы эрадикации должно быть проведено исследование на H. pylori (контроль эффективности эрадикации). Определение антител к H. pylori класса IgG в крови у лиц, получавших антихеликобактерную терапию, не может быть использовано для контроля эрадикации. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017;02(138):3-21 Факторы, влияющие на тяжесть поражения слизистой оболочки желудка у пациентов длительно принимающих НПВП Kono Y., Okada Y., Takenada R. et. al. Does Helicobacter pylori Exacerbate Gastric Mucosal Injury in Users of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs? A Multicenter, Retrospective, Case-Control Study. Gut Liver 201610(1):69-75 Риск язвообразования при применении ингибиторов ЦОГ-2 Больные с пептической язвой (%) 20 целекоксиб 400 мг 2 раза в день ибупрофен 800 мг три раза в день или диклофенак 75 мг 2 раза в день 10 0 Без факторов риска Более 1 фактора риска Hawkey & Skelly 2002 Профилактика НПВПгастропатии Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2017;27(5):69-75 НПВП-асоциированные поражения слизистой оболочки желудка в зависимости от уровня рН в желудке Тотальное эрозивно-язвенное поражение слизистой %5 4 Индометацин, 40 мг/кг 3 2 1 0 2,0 4,0 5,5 pH в желудке 7,0 Elliott et al., 1996 Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2017;27(5):69-75 Метаболизм рабепразола протекает по неферментному пути Метаболизм рабепразола неферментный. Рабелок обеспечивает минимальное межлекарственное взаимодействие. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2017;27(5):69-75 Три уровня защиты слизистой оболочки органов пищеварения Структура слизистой оболочки кишечника Структура слизистой оболочки желудка 1 2 3 1. Преэпителиальная: слой слизи, покрывающей эпителий 2. Эпителиальная: • Плотные контакты клеток • Высокая скорость регенерации 3. Постэпителиальная: • Активное кровоснабжение для быстрой регенерации клеток Белки плотных контактов эпителиоцитов Марков А.Г. И соавт., 2007 1. Преэпителиальная защита Lijima К.et al., Rebamipide, a Cytoprotective Drug, Increases Gastric Mucus Secretion in Human: Evaluations with Endoscopic Gastrin Test , Dig Dis Sci. 2009 Jul; 54(7): 1500–1507. 2. Эпителиальная защита Ребамипид стимулирует выработку простагландинов I2 и Е2 Kleine A. et al., «Stimulation of prostaglandin biosynthesis mediates gastroprotective effect of rebamipide in rats» Dig Dis Sci. 1993;38:1441–1449) Ребамипид усиливает плотные контакты эпителиоцитов путем поддержания экспрессии белка окклюдина и клаудина Suzuki T. et al., Prophylactic effect of rebamipide on aspirin-induced gastric lesions and disruption of tight junctional protein zonula occludens-1 distribution , J Pharmacol Sci. 2008 Mar;106(3):469-77. Ребамипид стимулирует синтез гликозаминогликанов, способствующих репаративным процессам Song D. et al.,Effect of rebamipide on the glycosaminoglycan content of the ulcerated rat stomach Fundam Clin Pharmacol. 1998;12(5):546-52 Ребамипид усиливает пролиферацию и обмен эпителиальных клеток, ингибирует функцию нейтрофилов Shunji Hayashi et al., Effect of Rebamipide, a Novel Antiulcer Agent, onHelicobacter pylori Adhesion to Gastric Epithelial Cells« Antimicrob. Agents Chemother. August 1998 vol. 42 no. 8 1895-1899 Ребамипид повышает уровень антиоксидантов, снижает процессы перекисного окисления в желудке, уменьшает повреждение митохондрий, апоптоз эпителия, проницаемость эпителиальных клеток Hong WS et al.,The antioxidant effect of rebamipide on oxygen free radical production by H. pylori-activated human neutrophils: in comparison with N-acetylcysteine, ascorbic acid and glutathione. Pharmacol Res. 2001 Oct;44(4):293-7. 3. Постэпителиальная защита Ребамипид улучшает кровоснабжение, способствует регенерации эпителия Ребамипид улучшает кровоснабжение слизистой оболочки ЖКТ за счет активации генов, кодирующих ангиогенные факторы роста Tarnawski AS et al. Rebamipide activates genes encoding angiogenic growth factors and Cox2 and stimulates angiogenesis: a key to its ulcer healing action?, Dig Dis Sci. 2004 Feb;49(2):202-9 Haruma К. et al., Review article: clinical significance of mucosal-protective agents: acid, inflammation, carcinogenesis and rebamipide. Aliment Pharmacol Ther. 2003 Jul;18 Suppl 1:153-9. Ребамипид и эпителиальный барьер пищеварительного тракта Ребамипид оказывает благоприятный эффект на эпителиальный барьер за счет противовоспалительного и гастропротекторного эффектов. Ребамипид оказывает положительное действие на барьерную функцию эпителия в условиях воспаления. Это действие имеет отношение как к парацеллюлярному, так и к трансцеллюлярному транспорту. Ребамипид оказывает защитное действие на слизистую оболочку желудка in vitro за счет укрепления эпителиального барьера в нормальных условиях и за счет противодействия повреждающему эффекту H. pylori и ИЛ-1β в отношении проницаемости для макромолекул. Ребамипид благоприятен в отношении эпителиального барьера пищеварительного тракта in vivo. Действие препарата проявлялось на двух уровнях: укрепление целостности эпителия (проницаемость для парацеллюлярного транспорта) и восстановление нормального трансцеллюлярного транспорта макромолекул. Ребамипид, за счет подавления активности нейтрофилов и устранения свободных радикалов, может оказывать благоприятное действие на проницаемость эпителия желудка, что, в свою очередь, способствует ингибированию накопления полиморфноядерных клеток Ребамипид демонстрирует защитные свойства в отношении эпителиального барьера пищеварительного тракта как in vitro, так и in vivo, и способность уменьшать аллергическую сенсибилизацию и способствовать развитию пероральной толерантности к пищевым антигенам у мышей. Matysiak-Budnik Т. et al. Review article: rebamipide and the digestive epithelial barrier. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (Suppl. 1): 55–62 Сравнительное исследование: Ребамипид vs Мизопростол Корея: сравнительное исследование профилактического эффекта ребамипида и мизопростола при НПВП-индуцированных гастроэнтеропатиях Период наблюдения 12 недель Препараты НПВП+ребамипид (n=176) Частота выявления язвенных дефектов после лечения НПВП+мизопростол p (n=156) 4,5% 4,4% 0,9796 боль в нижних отделах живота 7,7% 14,8% 0,0228 тошнота 9,7% 9,9% ns диарея 1,9% 21,2% <0.0001 вздутие живота 10,1% 20,7% 0,0029 Частота нежелательных явлений: Park S.H., Cho C.S., Lee O.Y. Comparison of Prevention of NSAID-Induced Gastrointestinal Complications by Rebamipide and Misoprostol: A Randomized, Multicenter, Controlled Trial-STORM STUDY. J. Clin. Biochem. Nutr.2007;40(2):148—155.doi: 10.3164/jcbn.40.148. Ребамипид и гастропротекция: здоровые добровольцы -Ребамипид лучше чем плацебо устраняет гастродуоденальную патологию, вызванную кратковременным приемом низких доз асприни (НДА) -Ребамипид равносилен или не хуже традиционных методов (PPI, H2блокаторы) Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (2014), 32 здоровых мужчины: группа A: НДА (100 мг/день, в капсулах) + плацебо группа B: НДА (100 мг/день, в капсулах) + Ребамипид группа С: НДА (100 мг/день, в капсулах) + клопидогрель 75 мг/сут + плацебо группа D: НДА (100 мг/день, в капсулах) + клопидогрель 75 мг/сут + Ребамипид ЭГДС до и после курса лечения (2 недели), оценка повреждений по шкале Lanza Вывод: Ребамипид значительно снижает повреждения слизистой, индуцированные НДА, или НДА + клопидогрель Tozawa K, Oshima T, Okugawa T, Ogawa T, Ohda Y, Tomita T, Hida N, Fukui H, Hori K, Watari J, Nakamura S, Miwa H. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of rebamipide for gastric mucosal injury taking aspirin with or without clopidogrel, Dig Dis Sci. 2014 Aug;59(8):1885-90. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24659236 Ребамипид и энтеропротекция – здоровые добровольцы (1) Рандомизированное, двойное слепое, перекрестное, плацебоконтролируемое исследование (2011) 11 здоровых мужчин: •группа A: НДА (100 мг/день) + омепразол (20 мг/день) + плацебо •группа B: НДА (100 мг/день) + омепразол (20 мг/день) + Ребамипид Продолжительность лечения: 4 недели (период наблюдения после лечения - 4 нед) Капсульная эндоскопия до и после 1 и 4 недель лечения По результатам исследования: Ребамипид в значительной степени предотвращал повреждения слизистой оболочки подвздошной кишки по сравнению с плацебо (р = 0,02 через 1 неделю и р = 0,03 через 4 недели после курса терапии) Mizukami K, Murakami K, Abe T, Inoue K, Uchida M, Okimoto T, Kodama M, Fujioka T. World J Gastroenterol. Aspirin-induced small bowel injuries and the preventive effect of rebamipide. 2011 Dec 14;17(46):5117-22. doi: 10.3748/wjg.v17.i46.5117 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22171147 Ребамипид и энтеропротекция – здоровые добровольцы (2) Рандомизированное, двойное слепое, перекрестное, плацебоконтролируемое исследование (2011) 10 здоровых мужчин •группа A: НДА (100 мг/день) + плацебо •группа B: НДА (100 мг/день) + Ребамипид Продолжительность лечения: 2 недели (период выведения: >2 недель) Капсульная эндоскопия и контрастное ультразвуковое исследование (для оценки кровотока тонкой кишки) Результаты: 1) повреждения слизистой оболочки наблюдались только в группе плацебо 2) группа плацебо: существенное снижение кровотока тонкой кишки 3) группа Ребамипид: кровоток тонкой кишки не снизился Nishida U, Kato M, Nishida M, Kamada G, Yoshida T, Ono S, Shimizu Y, Asaka M. . Evaluation of small bowel blood flow in healthy subjects receiving low-dose aspirin. World J Gastroenterol. 2011 Jan 14;17(2):226-30. doi: 10.3748/wjg.v17.i2.226 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21245996 Ребамипид и энтеропротекция Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (2014) 61 пациент, принимавший НДА и/или НПВП (> 3 месяцев) с энтеропатией (по капсульной эндоскопии) - монотерапия НДА - 65,6% пациентов, - монотерапия НПВП - 19,6% - терапия НДА + НПВП - 14,8%, - НДА: 82,5% в капсулах, 17,5% буферный раствор РЕБАМИПИД или плацебо добавлялись к основному лечению в течение 4 недель Результаты исследования: 1)Ребамипид устранял повреждения слизистой оболочки кишечника значительно лучше, чем плацебо: полная ремиссия: 37.5 % пациентов, принимавших Ребамипид по сравнению с 5.3 % пациентов, принимавших плацебо 2)Ребамипид улучшал трофику СО (оценивался как изменение уровня общего белка, так и гемоглобина в сыворотке крови) Kurokawa S, Katsuki S, Fujita T, Saitoh Y, Ohta H, Nishikawa K, Sato Y, Sato Y, Ohira K, Yamada M, Kato M. A randomized, double-blinded, placebo-controlled, multicenter trial, healing effect of rebamipide in patients with low-dose aspirin and/or non-steroidal anti-inflammatory drug induced small bowel injury J Gastroenterol. 2014 Feb;49(2):239-44. doi: 10.1007, 2013 Apr 18 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23595613 Ребамипид и профилактика НПВП индуцированных гастро-энтеропатий: мета-анализ Оценка эффективности и безопасности ребамипида для профилактики и лечения НПВП-индуцированных гастроэнтеропатий 15 РКИ, 965 пациентов • Эфективность ребамипида равна или превосходит традиционные стратегии (ИПП, H2-блокаторы и мизопростол) • Ребамипид показал преимущество в защите от повреждения тонкой кишки по сравнению с плацебо: суммарный ОР = 2,70 (95% ДИ 1,02-7,16, Р = 0,045) • Серьезных нежелательных эффектов не зафиксировано Zhang S, Qing Q, Bai Y, Mao H, Zhu W, Chen Q, Zhang Y, Chen Y. Dig Dis Sci. 2013 Jul;58(7):1991-2000., Epub 2013 Feb 28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23456504 Ребамипид в национальных рекомендациях Резюме: НПВП независимо от способа введения (per os, парентерально) вызывают НПВП-гастропатию. Методам профилактики НПВП-гастропатии являются: выявление и эрадикация H. pylori до начала приема НПВП применение гастропротекторов (ИПП) в период приема НПВП применение ребамипида гастросессия.рф 44-я сессия ЦНИИГ, 1 марта 2018 г Московский Клинический Научный Центр Спасибо за внимание!
