ОБЗОРЫ Генетические исследования хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода Д.м.н., проф. М.И. ЧУРНОСОВ, асп. О.С. КОКОРИНА Кафедра медико-биологических дисциплин (зав. — проф. М.И. Чурносов) Белгородского государственного национального исследовательского университета Genetic studies of chronic placental insufficiency and fetal growth retardation syndrome M.I. CHURNOSOV, O.S. KOKORINA Department of Biomedical Sciences, Belgorod State National Research University Представлен анализ исследований, опубликованных в последние 10—13 лет, показывающий роль генетических факторов в развитии хронической плацентарной недостаточности (ПН) и синдрома задержки роста плода (СЗРП). Число случаев данной патологии колеблется от 22 до 45% от всех беременностей. Установлено, что нарушения в плацентарном комплексе генетической природы обусловлены различными хромосомными аномалиями, генными мутациями, наличием полиморфных аллелей генов. Приведена характеристика полиморфизма генов, ассоциированных с формированием плацентарного комплекса. Значительное число исследований свидетельствует о роли наследственных и приобретенных тромбофилий в развитии хронической ПН и СЗРП. При этом наиболее распространенными генетическими аномалиями гемостаза являются мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, фактора V, протромбина. Установлено, что генетической детерминантной первичной ПН является наличие в генотипе аллеля PLAII гена гликопротеина IIIа. Выявлена значимая роль в развитии ПН и СЗРП полиморфизма генов цитохрома P450, инсулина и инсулиноподобного фактора роста, ренин-ангиотензиновой системы. Ключевые слова: беременность, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, хромосомные аномалии, генные мутации, полиморфизм аллелей генов. The paper analyzes the investigations published in the past 10—13 years, which show the role of genetic factors in the development of chronic placental insufficiency (PI) and fetal growth retardation syndrome (FGRS). The number of cases of this pathology ranges from 22 to 45% of all pregnancies. Genetic disorders in the placental unit have been found to be due to different chromosomal abnormalities, gene mutations, and polymorphic gene alleles. The polymorphism of the genes associated with the formation of the placental unit is characterized. A significant number of trials suggest that inherited and acquired thrombophilias are implicated in the development of chronic PI and FGRS. At the same time, the most common genetic hemostatic abnormalities are gene mutations of methylenetetrahydrofolate reductase, factor V, and prothrombin. The glycoprotein IIIa gene in the genotype of the PLAII allele has been ascertained to be a genetic determinant of primary PI. The polymorphism in the cytochrome P450, insulin, and insulin-like growth factor, and renin-angiotensin system genes has been found to play a significant role in the development of PC and FGRS. Key words: pregnancy, chronic placental insufficiency, fetal growth retardation syndrome, chromosomal abnormalities, gene mutations, gene allele polymorphism. Хроническая плацентарная недостаточность (ПН) является одной из важнейших проблем современного акушерства и перинатологии [6, 19, 43]. Число наблюдений данной патологии колеблется, по данным разных авторов [6, 23, 42], от 22 до 45% от всех беременностей, значительно возрастая при сопутствующей экстрагенитальной патологии. В структуре перинатальной заболеваемости и смертности существенная доля принадлежит осложнениям, вызванным хронической ПН. К ним относятся синдром задержки роста плода (СЗРП) и острая и хроническая гипоксия плода. Необходимость выявления ранних достоверных диагностических маркеров развития хронической ПН, особенно ее тяжелых форм, связана с «несвоевременностью» проводимых в настоящее время лечебных мероприятий. Медикаментозная коррекция этого патоло- гического состояния в большинстве случаев начинается лишь с момента выявления задержки роста плода, которая, как правило, приходится на конец II и начало III триместров беременности. Выявление таких признаков в ранние сроки гестации дает возможность оптимизировать тактику ведения данной группы беременных, что позволяет уменьшить степень тяжести СЗРП и снизить перинатальную заболеваемость и смертность новорожденных [16]. В связи с этим в настоящее время имеется большая потребность в расширении арсенала способов прогнозирования развития хронической ПН и СЗРП. Раскрытие генетических и гормонально-метаболических механизмов формирования акушерской патологии позволяет патогенетически обосновать методологию профилактики и коррекции данных нарушений еще на этапе © М.И. Чурносов, О.С. Кокорина, 2014 e-mail: keikor@yandex.ru РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 1, 2014 27 ОБЗОРЫ Таблица 1. Характеристика полиморфизма генов, ассоциированных с формированием плацентарного комплекса [3] Ген Локус Белковый продукт Группа I. Гены II фазы детоксикации GSTM1 lql3 Глутатион-S-трансфераза Ml GSTT1 22ql 1.23 Глутатион-S-трансфераза Т1 GSTP1 llql3 Глутатион-S-трансфераза Р1 Группа II. Гены метаболизма фолиевой кислоты и витамина B12 MTHFR 1р36.3 Метилентетрагидрофолатредуктаза MTRR MTR ТС 5р15.3-15.2 lq43 22ql2.2 Редуктаза метионинсинтазы Метионинсинтаза Транскобаламинсинтетаза Группа III. Гены факторов свертывания крови β-Фибриноген 4q2S β-Фибриноген РТМ llpll-ql2 Протромбин FV lq23 Фактор V FХII 5q33-qter Фактор XII Группа IV. Гены дисфункции эндотелия eNOS 7q35-36 Эндотелиальная нитроксидсинтетаза PAI-1 7q 21.3-22 Ингибитор тканевого активатора плазминогена тип 1 PLAT Spl2 Тканевый активатор плазминогена ACE 17q23 AGT lq42-43 GPIIIa 17q21-32 TM 20pl2 EPCR 20ql 1.2 Группа V. Гены иммунной системы DQA1 6p21.3 DQB1 6p21.3 DRB1 6p21.3 HLA-G 6p21.3 Ангиотензинконвертирующий фермент Ангиотензиноген Гликопротеин IIIа Тромбомодулин Эндотелиальный протеин С HLA система II класса HLA система II класса HLA система II класса HLA система I класса IL-lβ 2ql4.2 Группа VI. Гены метаболизма гормонов PGR 1lq22-23 ER-α 6q25.1 Группа VII. Гены факторов роста VEGF 6p 21.3 TGF-β(l,3) 19ql3.1 IGF-1 12q22-24.1 TNF-α 6p21.3 Интерлейкин 1β Рецептор прогестерона Рецептор эстрогена-α Васкулярный эндотелиальный фактор роста Трансформирующий фактор роста бета Инсулиноподобный фактор роста I Фактор некроза опухолей альфа прегравидарной подготовки, что будет способствовать уменьшению числа маловесных детей, снижению перинатальной заболеваемости и смертности [27]. Одной из причин нарушений течения беременности, особенно в ранние сроки, являются генетические факторы. В настоящее время установлено, что нарушения в плацентарном комплексе обусловливаются различными хромосомными аномалиями, генными мутациями, а также наличием полиморфных аллелей генов, активно функционирующих в 28 Полиморфизм/ Мутация GSTM1 0/0 GSTT1 0/0 Ilel05Val C677T A1298С’ A66G A2756G Pro259Arg C776G G455A G20210A G1691A С46Т Glu298As 4G/5G в промоторной области гена Del/Ins Alu-повтора 311 п.о. в 8-м интроне DeL/Ins 287 п.о. в 16-м интроне М235ТТ174М С1565Т 5 мутаций 2 мутации 01 0604; 0605; 0501; 0502 03 Ins/del 14 b.p; 010103; 0104; 0105N С511Т G1031C; G1978C’; С2310Т1; инсерция в интроне G T1/T2 IVS 1-401 C/Т G634C; C936T; G1154A; С2578А 7 мутаций 3 мутации Полиморфный сайт в 238 п. о. G(N)/ A(M) период гестации. Эти гены можно условно разделить на несколько функциональных групп, каждая из которых является самостоятельной генной сетью (табл. 1) [3]. СЗРП рассматривают как одну из характерных черт трисомий по 13, 18, 21-й и другим парам хромосом, трисомий по 22-й паре аутосом, синдрома Шерешевского— Тернера (45ХО), триплоидий, добавочных X- или Yхромосом, синдрома Ангельмана, синдрома Прадер— Вилли, синдрома Рассела—Сильвера [8, 13, 18, 45, 47, 48]. РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 1, 2014 Таблица 2. Результаты работ по изучению связи наследственных тромбофилий с СЗРП [45] Популяция Jewish Беременные с СЗРП (n) 44 Контрольная группа (n) 110 Ген, полиморфизм OR 95% CI Авторы MTHFR, C677T 4,2 1,6—10,9 PTR, G20210A 4,6 1—20 M. Kupferminc и соавт., 1999 Jewish 72 156 PTR, G20210A 4,7 1,7—13,2 Jewish 26 52 4,5 2,3—9 Italian 61 93 Canadian (mixed) 493 472 Italian 170 933 1,5 5,9 6,9 1,55 0,92 0,92 1,7 0,7—3,2 1,2—29,4 1,4—33,5 0,83—2,9 0,36—2,35 0,54—2,55 1—3 NZ (mixed) 145 290 FVL, G1691A /MTHFR, C677T /PTR, G20210A together MTHFR, C677T PTR, A20210 FVL, G1691A MTHFR, C677T, A1298C PTR G20210A FVL, G1691A FVL, G1691A /PTR, A20210 together MTHFR, C677T PTR, G20210A FVL, G1691A 1,27 0,92 0,79 0,87—1,84 0,4—2,09 0,34—1,85 M. Kupferminc и соавт., 2000 M. Kupferminc и соавт., 2002 P. Martinelli и соавт., 2001 C. Infante-Rivard и соавт., 2002 E. Grandone и соавт., 2002 L.M.E. McCowan и соавт., 2003 Примечание. n — объем выборки; OR — отношение шансов; CI — доверительный интервал; NZ — Новая Зеландия; PTR — протромбин; FVL — фактор V (Leiden). Число случаев диагностики хромосомных нарушений и внутриутробных пороков развития плода при критическом состоянии плодово-плацентарного кровотока, по данным разных авторов, колеблется от 19 до 27% [25]. Одной из причин развития СЗРП является также ограниченный плацентарный мозаицизм, при котором хромосомные аномалии обнаруживаются только в провизорных органах зародыша — хорионе или плаценте, в то время как кариотип клеток самого эмбриона является нормальным. При этом наличие в плаценте клеток с хромосомными аномалиями приводит к уменьшению размера плаценты, изменениям морфологии ворсин и формированию плацентарной дисфункции [12, 45, 48]. Несколько эпидемиологических исследований [45], посвященных изучению распространенности СЗРП в пределах одной семьи, описали значимый вклад наследственных факторов в формирование данной патологии. Установление диагноза СЗРП при первой беременности увеличивает риск его выявления при последующих беременностях. Французские ученые показали, что этот повышенный риск (отношение шансов — OR=4,8) сохраняется и при учете роста, массы тела, возраста матери и привычки курения. При этом показатель OR увеличивался до 7,7 у женщин, младенцы которых имели индекс массы тела меньше, чем соответствующий 10-му перцентилю [35]. Матери, которые сами родились с небольшой массой тела, также имеют повышенный риск рождения ребенка с СЗРП (OR=3,46, 95% CI 1,51—7,93). Более раннее исследование показало, что сестры женщин с младенцами, имеющими СЗРП, также имеют младенцев с признаками СЗРП. Эти результаты свидетельствуют о том, что наследственные факторы по материнской линии имеют большое значение в формировании СЗРП у плода. Более поздние исследования выявили влияние наследственности по отцовской линии [45]. РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 1, 2014 Значительное число исследований в настоящее время указывает на то, что причиной развития акушерской патологии, в том числе хронической ПН с СЗРП, в 40—80% случаев являются наследственные и приобретенные аномалии гемостаза [2, 4, 14, 15, 17, 20—22, 29, 33, 34, 36, 39, 41]. Среди множества открытых факторов наследственных тромбофилий важная роль в развитии ранних акушерских осложнений показана для мутаций в генах фактора V (FV, 1691G>A, rs6025) и протромбина (FII, 20210G>A, rs1799963), однонуклеотидного полиморфизма (SNP) –455G>A (rs1800790) гена фибриногена (FGB), маркера 1565Т>С (rs5918) гена гликопротеина 3a (GP3A), аллельного варианта –675 5G>4G (rs1799899) гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) и полиморфизма С677Т (rs1801133) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Основные зарубежные исследования, посвященные изучению связи наследственных тромбофилий с СЗРП, представлены в табл. 2. Необходимо отметить, что результаты исследований, посвященных этой проблеме, зачастую противоречивы, что, возможно, обусловлено этнической неоднородностью и/или клинической гетерогенностью обследуемых групп больных, малочисленностью выборок, некорректным подбором контрольной группы, а также этнической специфичностью наследственной предрасположенности к заболеванию [26, 30, 40]. Среди беременных с СЗРП генетические аномалии гемостаза обнаружены у 60%, из них мутация в гене MTHFR — у 44%; мутация фактора V (лейденская мутация) — у 10%; мутация в гене протромбина — у 6%. У 18,3% беременных с СЗРП и генетической патологией гемостаза при настоящей беременности были различные венозные тромбоэмболические осложнения: тромбофлебит поверхностных вен, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии [1]. 29 ОБЗОРЫ Установлено, что у беременных с задержкой внутриутробного развития плода в 56,98% случаев выявляются маркеры врожденных дефектов системы гемостаза (мутации G/A 455 в гене фибриногена, G20210A в гене протромбина, FV Leiden; А1/А2 в гене рецептора тромбоцитов гликопротеина GpIIIa, 4G/5G в гене PAI-1; Т в гене гликопротеина Gpla, 2А/2В в гене гликопротеина Gplb, Н1/Н2 в гене рецептора АДФ). Обнаружена выраженная корреляция между мультигенными формами врожденной тромбофилии и асимметричной формой задержки внутриутробного развития плода (коэффициент корреляции 0,46) [21]. Среди уроженок Центрального Черноземья была выявлена ассоциация генетических полиморфизмов системы гемостаза 1691G/A FV, 20210G/A FII, 10976G/A FVII, –455 G/A FI с развитием хронической плацентарной недостаточности c СЗРП, изучены ее степень тяжести, клинико-лабораторный статус беременных и состояние новорожденных. В качестве генетических маркеров повышенного риска развития ПН с СЗРП и рождения детей в асфиксии были установлены аллель 10976G FVII (OR=2,34 и OR=1,65 соответственно) и генотип 10976GG FVII (OR=2,75 и OR=1,82 соответственно), а протективное значение имел генотип 10976GA FVII (OR=0,38). У беременных с ПН и СЗРП средней и тяжелой степени была выявлена наибольшая концентрация генетических вариантов 10976G FVII (92,99%) и 10976GG FVII (85,98%). Кроме того, в данном исследовании было обнаружено, что комбинация генотипа 10976GG FVII с аллелем –455G FI является фактором риска развития ПН с СЗРП (ОR=2,75), а протективным эффектом в отношении развития указанной патологии обладают сочетания аллелей 20210G FII, 10976A FVII, –455G FI (ОR=0,31), 20210G FII и 10976A FVII (ОR=0,32), –455G FI и 10976A FVII (ОR=0,32). Вместе с тем было показано, что риск развития СЗРП средней и тяжелой степени у беременных с комбинациями генетических вариантов 20210GG FII и 10976A FVII (ОR=0,17), 20210G FII, 10976A FVII, 1691GG FV (ОR=0,17), 20210G FII и 10976A FVII (ОR=0,18) является наименьшим [7]. Согласно данным литературы [24, 28], генетические детерминанты являются основными факторами риска и инициальным звеном патогенеза хронической ПН в ранние сроки гестации. Установлено, что генетической детерминантой первичной ПН является наличие в генотипе аллеля PLAII гена GPIIIa. Наличие аллеля PLAII гена GPIIIa служит предрасполагающим фактором для развития первичной ПН. Патогенетическая значимость аллеля PLAII гена GPIIIa обусловлена его участием в коагуляционных, воспалительных и аутоиммунных реакциях на этапе имплантации плодного яйца. При этом значительная роль принадлежит изменению микроструктуры хориона и плацентарного ложа матки в сторону аутоиммунных нарушений: кровоизлияния и тромбоз в париетальный эндометрий и d. basalis, а также париетальный и базальный децидуит. У носителей аллеля PLAII гена GPIIIa морфологической основой ранней ПН являются воспалительные изменения: некроз децидуальных клеток на значительных участках d. basalis на фоне микроабсцессов. Установлено также, что состояние иммунологической гиперреактивности, снижение кровотока в маточных, спиральных и радиальных артериях достоверно прогнозируют первичную ПН у носителей аллеля PLAII гена GPIIIa. Определяемые в динамике указанные тесты могут быть 30 критерием эффективности проводимой терапии и основой выбора лечения [24, 28]. Совпадение аллельной принадлежности (PL-AIAI или PL-AII) по гену GPIIIa матери и новорожденного предполагает высокий риск осложненного течения беременности: «чистый» и сочетанный гестоз без СЗРП и с СЗРП, а также изолированный СЗРП. Различная аллельная принадлежность (PL-AIAI или PLAII) по гену GPIIIa матери и новорожденного предполагает только одно осложнение беременности — СЗРП (без гестоза) [5]. Выявлена значимая роль генов цитохромов P450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1 в генезе плацентарной недостаточности. Установлено, что женщины с мутантным аллелем 6235С гена CYP1A1 имеют повышенный риск развития ПН [27]. Частота СЗРП среди беременных, которые были гомозиготными по аллелю А1 (A1A1) гена CYP17, была значительно выше, чем у женщин, имеющих аллель A2 CYP17 в генотипе (р<0,05) [49]. Значительное число исследований посвящено изучению наследственной связи низкой массы тела при рождении с развитием сахарного диабета и сердечно-сосудистой патологии в будущем. Генами-кандидатами в данных работах являются ген инсулина и ген инсулиноподобного фактора роста. Полиморфизм в промоторе гена IGF-1, который связан с развитием сахарного диабета и инфарктом миокарда, был изучен в ретроспективном исследовании у 463 пациентов (93 — с сахарным диабетом 2-го типа). Гомозиготы по мутантному аллелю в указанном полиморфизме имели меньшую массу тела при рождении по сравнению с носителями дикого аллеля (р<0,05) [46]. Была выявлена роль гена IGF-2 в формировании задержки внутриутробного развития у мышей, что позволяет предполагать его существенную роль в формировании СЗРП и у человека [44]. Особый интерес представляет изучение вклада генов ренин-ангиотензиновой системы в формирование СЗРП в связи с тем, что ангиотензин II помимо регулирования артериального давления и водно-солевого баланса выступает также в качестве фактора роста и цитокина [45]. Японские исследователи выявили влияние материнского полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (I/D ACE) на развитие СЗРП. В данном исследовании выдвигается гипотеза о том, что у матерей, имеющих аллель D в гене ACE, повышена активность ангиотензинпревращающего фермента, что приводит к спазму в маточно-плацентарном русле и снижению в нем кровотока. Эти факторы и являются предрасполагающими к развитию СЗРП [38]. Замена метионина на треонин в кодоне 235 (235Met>Thr) гена ангиотензиногена, как свидетельствуют данные литературы, связана с повышенным уровнем ангиотензиногена в плазме, что может привести к нарушениям физиологии спиральных маточных артерий в I триместре беременности и таким образом способствовать нарушению маточно-плацентарного кровотока и развитию СЗРП [50]. Но среди жителей Великобритании подобного влияния обнаружено не было [45]. В отношении роли полиморфизма генов ферментов фолатного цикла было обнаружено, что аллель 2756G MTR, выявленный у плода и у матери, является фактором риска развития ПН, а генотип 1958AA MTHFD1 (метилентетрагидрофолатдегидрогеназа) ассоциирован с формированием задержки роста плода [32]. РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 1, 2014 Роль полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы в формировании СЗРП противоречива. По данным некоторых исследований, аллель 677Т MTHFR связан с развитием хронической ПН [2, 11]. В то же время в других исследованиях не было выявлено связи данного полиморфизма гена MTHFR с развитием нарушений состояния фетоплацентарной системы (задержка роста плода, гемодинамические нарушения плодово-плацентарного кровообращения) [9, 10, 29, 31, 37]. Таким образом, анализ данных литературы по вопросу этиопатогенеза хронической ПН с СЗРП показал, что в настоящий момент имеются доказательства влияния генетических факторов на формирование данной патологии, однако результаты этих исследований в различных популяциях противоречат друг другу. Кроме того, в отечественной литературе такие работы единичны. Поэтому ввиду большой медико-социальной значимости хронической ПН с СЗРП необходимо проведение комплексных исследований полиморфизмов генов-кандидатов, задействованных в развитии данной патологии, в Российской Федерации. ЛИТЕРАТУРА 1. Абдулраб А.С. Роль тромбофилии в развитии синдрома задержки роста плода: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2006. 2. Айламазян Э.К., Зайнулина М.С., Петрищев Н.Н. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии. Акуш и гин 2007; 5: 38—42. 3. Александрова А.А., Гутникова Л.В., Деревянчук Е.Г. Геномные и постгеномные маркеры развития плаценты и плода. Ростов-на-Дону: ЮФУ 2011; 48—70. 4. Блинецкая С.Л. Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2009. 5. Галина Т.В. Преэклампсия: резервы улучшения исходов для матери и плода: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М 2011. 6. Дворянский С.А., Иутинский Э.М. Фетоплацентарная недостаточность (клиника, диагностика, лечение, исход). Киров: МИАЦ 2009; 8—11. 7. Зарудская О.М. Ассоциация полиморфизма FV 1691G/A с развитием синдрома задержки роста плода. Вестн РГМУ 2013; спец. вып. 2: 183—184. 8. Казанцева Е.В., Долгушина Н.В. Современные аспекты патогенеза, диагностики и тактики ведения беременных с синдромом задержки роста плода. Забайкал мед вестн 2012; 2: 170—177. 9. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции. Мед генет 2005; 8: 4: З86—390. 10. Красноружских Е.А., Игитова М.Б. Генетическая предрасположенность к нарушениям гемостаза как фактор риска гестационных и перинатальных осложнений. Соврем пробл науки и образов 2012; 5: 1—5. 11. Лапина Е.Н. Течение беременности у женщин с наследственной тромбофилией и варикозной болезнью: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб 2006. 12. Лебедев И.Н., Назаренко С.А. Тканеспецифичный плацентарный мозаицизм по аутосомным трисомиям у спонтанных абортусов человека: механизмы формирования и фенотипические эффекты. Генетика 2001; 11: 37: 1459—1474. 13. Логвинова И.И., Емельянова А.С. Факторы риска рождения маловесных детей, структура заболеваемости, смертности. Рос педиатр журн 2000; 4: 50—52. 14. Макаров О.В., Козлов П.В., Насырова Д.В. Синдром задержки развития плода: современные подходы к фармакотерапии. Рос вестн акуш-гин 2003; 3: 6: 18—22. 15. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М: Триада-Х 2005. РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 1, 2014 16. Маркарьянц И.В. Роль ранней диагностики синдрома задержки роста плода в снижении акушерских осложнений и перинатальных потерь: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Ростов-на-Дону 2006. 17. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2002. 18. Мачарашвили Э.Т., Радзинский В.Е., Иткес A.B., Старцева Н.М. Прогнозирование задержки развития плода и недонашивания по генотипам матери и плода. Российский форум «Мать и Дитя», 6-й: Тезисы докладов. М 2004. 19. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г., Оразмурадов А.А., Хубецева М.Т. Плацента — регулятор гемостаза матери. Акуш и гин 2001; 3: 3—6. 20. Пшеничникова Т.Б., Макацария А.Д. Клиническое значение выявления генетической формы тромбофилии и антифосфолипидных антител у женщин с бесплодием, метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников. Российский форум «Мать и Дитя», 4-й: Материалы. 2004; 454—457. 21. Пюрбеева Е.Н., Зайнулина М.С. Некоторые вопросы тромбофилии в практике семейного врача. Новые СанктПетербургские врачебные ведомости 2007; 1: 51—53. 22. Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Михайлова О.И. Современные представления о лечении плацентарной недостаточности. Рус мед журн 2010; 4: 368: 18: 157—161. 23. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности. М: МИА 2006. 24. Старцева Н.М., Галина Т.В., Мачарашвили Э.Т., Сармосян М.А., Апресян С.В. Генетические детерминанты задержки развития плода. Российский форум «Мать и дитя», 8-й: Материалы. М 2006. 25. Стрижаков А.Н., Волощук И.Н., Тимохина Е.В. Морфофункциональные изменения в плаценте при плацентарной недостаточности различной степени тяжести. Вопр гин акуш и перинатол 2010; 2: 9: 5—11. 26. Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Агаркова Т.А., Сереброва В.Н., Бутко Ю.К., Ворожищева А.Ю., Юрьев С.Ю., Девятьярова Л.А., Минайчева Л.И., Степанов В.А. Анализ роли наследственной тромбофилии в развитии осложненного течения беременности. Фундамент исслед 2012; 10: 337—344. 27. Тришкин А.Г. Резервы снижения перинатальной смертности в промышленном регионе (на примере Кемеровской области): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М 2012. 28. Финковский А.В. Генетические и иммунологические аспекты плацентарной недостаточности в ранние сроки гестации: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2005. 31 ОБЗОРЫ 29. Carp H., Salomon О., Seidman D., Dardik R., Rosenberg N., Inbal A. Prevalence of genetic markers for thrombophilia in recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2002; 17: 6: 1633—1637. 40. Nurk E., Tell G.S., Refsum H., Ueland P.M., Vollset S.E. Factor V Leiden, pregnancy complications and adverse outcomes: the Hordaland Homocysteine Study. QJM 2006; 99: 289—298. 30. Cummings A.M., Kavlock R.J. Gene-environment interactions: a review of effects on reproduction and development. Crit Rev Toxicol 2004; 34: 6: 461—485. 41. Robertson L., Wu O., Langhorne P., Twaddle S., Clark P., Lowe G.D.O., Walker I.D., Greaves M., Brenkel I., Regan L., Greer I.A. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006; 132: 2: 171—196. 31. Dilley A., Benito C., Hooper W.C., Austin H., Miller C., El-Jamil M., Cottrell S., Benson J., Evatt B.L., Patterson-Bamett A., Eller D., Philipp C. Mutations in the factor V, prothrombin and MTHFR genes are not risk factors for recurrent fetal loss. J Mat Fetal Neonatal Med 2002; 11: 3: 176—182. 32. Furness D.L.F., Fenech M.F., Khong Y.T., Romero R., Dekker G.A. One-carbon metabolism enzyme polymorphisms and uteroplacental insufficiency. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 276. e1—276.e8. 33. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 412—424. 34. Kupferminc M. Thrombophilia and pregnancy. Curr Pharm Des 2005; 6: 11: 735—748. 35. La Batide-Alanore A., Trégouët D.A., Jaquet D., Bouyer J., Tiret L. Familial aggregation of fetal growth restriction in a cohort of 7822 term births between 1971 and 1985. Am J Epidemiol 2002; 156: 180—187. 36. Mousa H.A., Alfiveric Z. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? Hum Reprod 2000; 15: 1830—1833. 37. Murphy R.P., Donoghue C., Nallen R.J., D’Mello M., Regan C., Whitehead A.S., Fitzgerald D.J. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1: 266—270. 42. Roos S., Powell T.L., Jansson T. Placental mTOR links maternal nutrient availabilitytofetalgrowth.BiochemSocTrans 2009;37: 1: 295—298. 43. Sharygin S.A., Sryeva O.P., Peretiatko L.P., Posiseeva L.V. Additional markers of placental insufficiency in gestosis accompanied by impaired labor activity. Arkh Patol 2008; 70; 2: 12—14. 44. Sibley C., Coan P., Ferguson-Smith A., Dean W., Hughes J., Smith P., Reik W., Burton G.J., Fowden A.L., Constância M. Placentalspecific insulinlike growth factor 2 (Igf2) regulates the diffusional exchange characteristics of the mouse placenta. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 8204—8208. 45. Tower C., Baker P. The Genetics of fetal growth restriction: Implications for management. Reviews in Gynaecological and Perinatal Practice 2006; 6: 99—105 46. Vaessen N., Janssen J.A., Heutink P., Hofman A., Lamberts S.W., Oostra B.A., Pols H.A., van Duijn C.M. Association between genetic variation in the gene for insulin-like growth factor-I and low birthweight. Lancet 2002; 359: 1036—1037 47. Vergani P., Roncaglia N., Locatelli A. Antenatal predictors of neonatal outcome in fetal growth restriction with absent enddiastolic flow in the umbilical artery. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 1213—1218. 48. Wolstenholme J., Wright C. Genes, chromosomes and IUGR. London: Springer Verlag 2000; 7—28. 38. Nakamura E. Maternal deletion allele of angiotensin-converting enzyme gene is associated with fetal growth restriction. Pediatr Dev Pathol 2012; 15: 114—117. 49. Yamada H., Sata F., Kato E.H., Saijo Y., Kataoka S., Morikawa M., Shimada S., Yamada T., Kishi R., Minakami H.A polymorphism in the CYP17 gene and intrauterine fetal growth restriction. Mol Hum Reprod 2004; 10: 1: 49—53. 39. Nobile C.G., Raffaele G., Altomare C., Pavia M. Influence of maternal and social factors as predictors of low birth weight in Italy. BMC Public Health 2007; 7: 192. 50. Zhang X.Q., Varner M., Dizon-Townson D., Song F., Ward K. A molecular variant of angiotensinogen is associated with idiopathic intrauterine growth restriction. Obstet Gynecol 2003; 101: 237—242. 32 РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА 1, 2014
