РЕФЕРАТ на тему: РОЛЬ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ПРИ РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Савельев С.А. Содержание Стр. Список сокращений 3 Введение 4 1. Роль фармакокинетики при разработке препарата 6 2. Факторы, влияющие на биодоступность 8 3. Влияние вспомогательных веществ на биодоступность 11 лекарственного препарата 4. Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия 12 5. Способы улучшения фармакокинетических параметров 14 Заключение 17 Список литературы 17 2 Список сокращений: ЛП – лекарственный препарат ЛФ – лекарственная форма ФР – фармацевтическая разработка АФС – активная фармацевтическая субстанция ГЛС – готовое лекарственное средство ВВ – вспомогательные вещества ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ССС – сердечно-сосудистая система ГЭБ – гемато-энцефалический барьер ИМП – инструкция по медицинскому применению ОТД – общий технический документ ГФ РФ – государственная фармакопея Российской Федерации СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина КИ – клиническое исследование 3 ВВЕДЕНИЕ Фармацевтическая разработка (ФР) является первым и необходимым этапом разработки любого лекарственного препарата (ЛП) и входит в состав общего технического документа (ОТД), принятого гармонизации. Данные по конференцией по обязательный раздел регистрационного досье ФР в Международной оформляются составе Модуля как 3 «Качество», раздел 3.2.Р.2. В данном документе должны отражаться особенности конкретного лекарственного средства, обоснование выбора состава действующих и вспомогательных веществ (ВВ) в данной лекарственной форме (ЛФ), разработка аналитических методик, обоснование процесса производства, выбора упаковочных материалов и т.д. Стандарты создания ФР разработаны и отражены в регламентирующих документах: ICH Topic Q8 (R2) – Part I. (EMEA/CHMP/167068/2004 Note for – Pharmaceutical Guidance on Development Pharmaceutical Development); ICH Topic Q8. – Part II. – Annex Pharmaceutical Development (EMEA/CHMP/167068/2004 Annex to Note for Guidance on Pharmaceutical Development); ICH Topic Q9. – Quality Risk Management; ICH Topic Q10. – Pharmaceutical Quality System; The rules governing medicinal products in the European Union. – V.2B. Notice to applicants. Medicinal products for human use. Common Technical Document, 2002; Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 16.01.2018 г. №2 «О руководстве по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь». Все параметры качества должны закладываться уже на этапе разработки препарата, поскольку целью ФР является создание препарата соответствующего качества с тем, чтобы в дальнейшем постоянно выпускать продукцию с заданными функциональными характеристиками. 4 Под качеством ЛП понимают его соответствие спецификациям, фармакопейным статьям или другой нормативной документации (характеристикам качества), а также его эффективность и безопасность [Промышленная фармация, 2019]. Чтобы обеспечить эффективность и безопасность на этапе ФР, необходимо провести научную работу по всестороннему изучению компонентов ЛП в выбранной ЛФ, их физикохимические, биологические, микробиологические свойства, химические взаимодействия компонентов между собой и с материалом упаковки, взаимодействие с жидкостями и тканями (в зависимости от пути введения) организма in vivo. Эффективность и безопасность разрабатываемого ЛП в значительной степени зависят от фармакокинетических свойств как готового лекарственного средства (ГЛС), так и составляющих его компонентов (действующее и вспомогательные вещества). Объектом ФР, влияющим на фармакокинетику является также упаковка, ЛФ, путь введения, сила действия ЛФ, терапевтическая доза, критерии качества ЛП (стабильность, стерильность, отсутствие примесей) [Гильдеева, Белостоцкий, 2017]. Разница в эффективности и безопасности обусловлена такими факторами, как технология производства ЛП, ВВ, их природа и количество, упаковка препарата, условия его хранения и транспортировки. Фармакокинетические характеристики исследуются на этапе доклинических исследований в in vitro и in vivo экспериментах. Одним из подходов изучения фармакокинетики является также использование микродоз на человеке с последующей количественной оценкой влияния ЛП при однократном введении чрезвычайно низких доз при помощи ультра чувствительных техник (AMS – масс-спектрометрия с использованием ускорителя) [Walker, 2004]. Однако для минимизации затрат фармацевтических компаний и для снижения шансов неудачного исхода и свертывания программы разработки ЛП, на этапе ФР также рекомендована к проведению скрупулезная научноисследовательская работа по прогнозированию свойств будущего ЛП. 5 Существуют различные способы прогнозирования абсорбционных способностей ЛП, вероятности химического взаимодействия, выведения ЛП из организма и другие характеристики, исходя из химической структуры ЛП и его компонентов (например, метод in silico на компьютере при помощи баз данных, QSAR-технологии, OCHEM и пр.). Такой прогноз будет являться одним из приоритетных задач, поскольку от того насколько эффективно действующее вещество будет высвобождаться из ЛФ и насколько продуктивно оно будет связываться с таргетными рецепторами будет зависеть успешность проведения доклинических исследований с использованием лабораторных животных. Иными словами от этого будут зависеть эффективность и безопасность препарата, а это и есть главная цель разработки любого ЛП. 1. РОЛЬ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ПРИ РАЗРАБОТКЕ ПРЕПАРАТА Проведение экспериментальных фармакокинетических исследований ЛП является необходимым этапом для его дальнейшего продвижения в медицинскую практику. Целью исследования фармакокинетики фармакологического средства является количественная характеристика процессов его всасывания, распределения и элиминации (метаболизм и экскреция) [Руководство, 2012]. ФР должна устанавливать качественную и количественную связь фармакокинетических параметров посредством высвобождения in vivo действующего вещества со скоростью растворения in vitro. Знание фармакокинетических свойств фармакологического средства позволяет обосновать выбор путей и методов его введения, выявить ткани, в которые оно проникает наиболее интенсивно и/или в которых удерживается наиболее длительно, установить основные пути элиминации фармакологического средства. Фармакокинетические данные необходимы для установления зависимости «концентрация-эффект», 6 которая характеризуется меньшими видовыми различиями, чем зависимость «дозаэффект» и поэтому может быть использована для прогнозирования действия фармакологического средства у человека. Кроме того, по результатам экспериментального изучения фармакокинетики ЛП возможно предсказать концентрацию препарата в крови или, по меньшей мере, скорость ее снижения у человека и, таким образом, выбрать ориентировочную схему дозирования, которая затем может быть учтена в ходе КИ. Важной задачей изучения ФК оригинального ЛП является оптимизация выбора его ЛФ. Не любая разработка ЛП оканчивается его регистрацией и выходом на рынок. Даже тщательно продуманная и научно обоснованная ФР не защищает от неудач. Например, ЛП может оказаться токсичным, в том числе из-за наличия примесей или активных метаболитов, может не соответствовать потребностям рынка, могут выявиться непрогнозируемые нежелательные явления или фармацевтическая несовместимость. Однако самой распространенной причиной неудач при разработке ЛП является несоответствующая фармакокинетика [Walker , 2004], которая выражается в низкой биодоступности из-за недостаточной абсорбции, короткого периода полувыведения, недостаточного времени циркулирования в крови для обеспечения терапевтического эффекта, чрезмерной изменчивости молекулы из-за генетических факторов или факторов внешней среды. Рис.1. Доля фармакокинетики в статистике неудач при разработке ЛП (Источник: Walker, 2004). 7 Данный факт свидетельствует о необходимости более пристального внимания к фармакокинетическим параметрам лекарственного препарата на стадии его ФР. 2. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА БИОДОСТУПНОСТЬ Биодоступность – это степень всасывания ЛП из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит [Хоружая, Чучалин, 2006]. В ходе различных исследований было установлено, что на динамику биодоступности ЛП, стабильность ЛП в процессе хранения, терапевтическую активность действующих веществ и на некоторые другие параметры существенное влияние оказывают фармацевтические факторы [Безуглая и др., 2008; Иванникова и др, 2013; Ляпунов, Безуглая, 2013]: химическая модификация ЛП; физико-химические свойства ЛП; вид ЛП и способ введения ЛП; природа используемых ВВ; способ или технология изготовления ЛФ. Также на биодоступность ЛП влияют так называемые эндогенные факторы [Иванникова и др, 2013]: физиологические: организма возраст, пациента, пол, состояние соматическое состояние ферментативных систем организма, обусловленных индивидуальными различиями; биохимические: состояние клеточных мембран, активность клетки, наличие эндогенных субстратов, накапливаемых при различных заболеваниях (билирубин, жирные кислоты и т.д.); патофизиологические: патологические состояния желудочнокишечного тракта (ЖКТ), печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС), уровень 8 транспортных белков в крови, генетически обусловленная разница в биотрансформации ЛП с пресистемным метаболизмом; клинические: выбор схемы дозирования, путь введения, место инъекции, интеракция одновременно или последовательно вводимых ЛП. На стадии ФР особенное значение имеют фармацевтические факторы, оказывающие влияние на биодоступность ЛП. Это физическое состояние ЛП, ВВ, среди которых особое значение имеют [Иванникова и др, 2013]: степень измельчения или дисперсность ЛП; полиморфизм ЛП; агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер кристаллов); физико-химические свойства (рН, растворимость, оптическая активность, электропроводимость, температура плавления); поверхностные свойства ЛП (поверхностное натяжение); степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе наличие микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и т.д.). Физическое состояние ЛП оказывает влияние на стабильность ЛП в процессе хранения, терапевтическую эффективность, скорость всасывания, проницаемость и выведения его из организма. Наиболее существенно влияет на фармакотерапию степень измельчения и полиморфизм ЛП. Степень измельчения ЛП определяет скорость растворения, абсорбции и терапевтический эффект ЛП. В ряде случаев микронизация оказывает положительный эффект на биодоступность ЛП. Однако выбор степени измельчения порошка должен быть научно обоснован, т.к. не всегда стремление к получению микронизированного порошка имеет преимущества. Часто к микронизации прибегают для получения ингаляционных препаратов, в которых строго регламентирован размер частиц. Влияние микронизации на терапевтическую активность было доказано для различных групп препаратов: сульфаниламидных, стероидных, производных фурана, кислоты 9 салициловой, антибиотиков, в настоящее время – для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств [Иванникова и др, 2013]. Так, скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты значительно повышалась при использовании микронизированной субстанции – время достижения максимальной концентрации сократилось до 17,5 мин в сравнении с 45 мин для обычной субстанции. Увеличилась и сама максимальная концентрация с 4,4 мкг/мл до 13,8 мкг/мл [Voelker, Hammer, 2012], что свидетельствует о явных преимуществах микронизированной формулы для аспирина в лечении острой боли. С помощью микронизации можно увеличить максимальную концентрацию и ускорить время ее наступления, снизить терапевтическую дозу, увеличить терапевтический эффект, однако можно прийти и к противоположному эффекту. Так, для бисгидроксикумарина микронизация ускоряет всасывание так, что может привести к летальному исходу, а для нитрофурантоина увеличивается токсичность на слизистые оболочки ЖКТ. Микронизация может также снизить терапевтическую активность эритромицина и пенициллина вследствие усиления процессов гидролитической деструкции в присутствии пищеварительных соков. Другие отрицательные эффекты микронизации включают быструю инактивацию, быстрое выведение из организма, снижение стабильности и усиление побочных эффектов [Сизова, 2015]. Характеристика таргетной популяции пациентов также должна рассматриваться на стадии ФР, поскольку показатели распределения и биотрансформации ЛП могут оказывать влияние физиологические и патофизиологические факторы, в том числе перистальтика кишечника, рН среды, в которой происходит растворение вещества, состояние площади поверхности всасывания и т.д. Так, скорость метаболизма некоторых психотропных препаратов может варьироваться от 6 до 30 ч у разных пациентов [Srivastava, 2003]. Другой пример – лозартан – селективный антагонист рецепторов ангиотензина 10 II – обладает сниженной эффективностью у людей с пониженной каталитической активностью CYP2C9 из-за редуцированного образования активного метаболита [Walker, 2004]. Должны учитываться физиологические особенности разных возрастных групп, особенно пожилых людей и детей, которые способны влиять на кинетику и метаболизм ЛП: специфичность всасывания, проницаемость слизистых ЖКТ, связывающая способность белков печени (лигандины) и плазмы крови. Последняя влияет на уровень свободной (активной) фракции ЛП и обусловливает коррекцию дозового режима применения ЛП [Наркевич, 2016]. 3. ВЛИЯНИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НА БИОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ВВ не только имеют формообразующие и технологические функции, но и являются активными компонентами лекарственной композиции. Установлено, что ни один фармацевтический фактор не оказывает столь существенного и сложного влияния на действие ЛП как ВВ. Влияние ВВ на биодоступность и терапевтическую активность, равно как и на скорость высвобождения действующего вещества из ЛФ и его способность проникать сквозь биологические мембраны, велико [Промышленная фармация, 2019]. Важно учитывать и безопасность используемых ВВ, т.к. их неразумный подбор может привести к ослаблению терапевтической активности, а также к всевозможным побочным реакциям. В связи с этим современная фармацевтическая наука выдвигает требования установить степень влияния ВВ на терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, ВВ должны применяться с определенной лекарственной субстанцией. Возможные влияния ВВ [Иванникова и др, 2013]: усиление или снижение терапевтической активности; изменение характера действия ЛП; обеспечение локализации и продолжительности действия ЛП; регулирование скорости всасывания ЛП; 11 обеспечение стабильности ЛП. Помимо влияния на биодоступность самого ЛП, ВВ взаимодействуют и оказывают влияние на организм человека, поэтому целесообразно привести предъявляемые к эксципиентам требования [Иванникова и др, 2013]: способствование проявлению надлежащего фармакологического эффекта активного лекарственного вещества; отсутствие нежелательных явлений (НЯ), например: аллергических и токсических реакций. соответствие своему назначению и функциям (наполнители, связующие, дезинтегранты и т.д.), а также обеспечение биодоступности лекарственных субстанций; отсутствие химических или физико-химических взаимодействий с лекарственными эффективности веществами во лекарственного избежание соединения снижения или же возникновения побочных реакций; контроль чистоты ВВ во избежание микробной контаминации. 4. ПОЛИПРАГМАЗИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Полипрагмазия – это одновременное назначение (нередко неоправданное) больному нескольких лекарственных средств. Пожилые люди (старше 65) наиболее подвержены полипрагмазии, поскольку более 80% из них имеют не одно хроническое заболевание, а также вследствие изменений в фармакокинетических ответах на лекарства [Манешина, Белоусов, 2008]. По данным исследования, проведенного в Швеции на обитателях домов престарелых выявило, что 67% из них было назначено 10 и более ЛП [Гётше, 2016]. Несоответствующая полипрагмазия увеличивает риск нежелательных побочных реакций на лекарства. Сообщается, что частота НЯ составляет 13% при применении двух ЛП, 58% при применении 5 ЛП и 82% при приеме 7 и более ЛП [Жусупова и др., 2018]. Это способствует ухудшению состояния здоровья пациентов, может привести к инвалидности 12 и даже летальному исходу. Возникающие НЯ являются следствием лекарственного взаимодействия, когда один ЛП оказывает влияние на фармакологическое действие другого ЛП. Это связано с их взаимным влиянием на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения из организма и представляет огромную проблему для современной системы здравоохранения. При этом могут наблюдаться как синергизм (взаимное усиление действия друг друга, что часто используется в комбинированных ЛП), так и антагонизм (уменьшение или предотвращение действия одного ЛП другим ЛП). Показано, что около 17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛП [Лебедев и др., 2015], в том числе 11% для лечения коморбидных больных артериальной гипертензией являются потенциально опасными [Сизова и др., 2015]. По статистическим данным только в США от побочных эффектов ЛП ежегодно умирает 160 тысяч больных, около трети из которых получали потенциально опасные комбинации ЛП [Лебедев и др., 2015]. Примером опасного назначаемые селективные сочетания ЛП ингибиторы может выступать обратного захвата широко серотонина (СИОЗС) с трамадолом, тразодоном, декстрометорфаном или линезолидом, приводящее к развитию серотонинового синдрома – потенциально опасного для жизни состояния, при котором происходит гиперактивация центральных и периферических постсинаптических рецепторов серотонина 5HT-1A и 5HT-2A, что приводит к изменениям в психическом статусе пациента, вегетативной дисфункции и нервно-мышечным нарушениям. Назначение адреноблокаторов при одновременном введении инсулина может вызвать гипогликемический эффект; адреналин в соединении с противотуберкулезным препаратом изониазидом вызывает повышение давление и может привести к летальному исходу; морфин в сочетании со снотворными и нейролептиками способен вызывать сильное угнетение дыхательной функции, замедление сердечного ритма и кому; анальгетики в соединении с глюкокортиокидами, 13 салицилатами и индометацином увеличивают вероятность повреждения слизистой желудка и образование на ней эрозий и язв; антибиотики из группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин) при одновременном приеме с цефалоспоринами негативно действуют на почки, а в сочетании с мочегонным фуросемидом – вызывают ототоксический эффект и т.д. В то же время, в подавляющем большинстве случаев, лекарственные взаимодействия являются прогнозируемыми и могут быть предсказаны на этапе ФР лекарственного средства. Доступны специальные электронные ресурсы по взаимодействию ЛП, разработаны математические модели и программные средства по прогнозу взаимодействия ЛП [Лебедев и др., 2015], которыми можно пользоваться при создании ФР. 5. СПОСОБЫ УЛУЧШЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ Улучшить фармакокинетические параметры позволяет создание оптимальной ЛФ, которая бы отличалась подходящими степенью и скоростью всасывания, особенностями распределения, путями метаболизма и экскреции. Оценка относительной биодоступности позволяет сделать выбор в пользу ЛФ с наилучшими для изучаемого соединения фармакокинетическими параметрами. Повышение биодоступности нерастворимых в воде АФС является актуальной задачей на этапе ФР. Существуют различные методы для достижения желаемого эффекта, такие как образование солей, солюбилизация, микронизация, а также образование твердых дисперсий на основе гидрофильного носителя. Повышение биодоступности для водорастворимых веществ достигается путем использования усовершенствованных систем доставки, микронизацтей, конъюгацией с полиэтиленгликолем, добавление молекулпереносчиков и т.д. 14 Использование различных систем доставки актуально для защиты от ферментативной и кислотной деградации ЛП в ЖКТ, а также для ЛП с модифицированным высвобождением АФС из матрицы. Для создания таких систем используют полимерные материалы. Это могут быть гидрогели, наночастицы, микросферы, системы доставки на основе липидов (микроэмульчии, липосомы, твердые липидные наночастицы) [Пшенкина, 2012; Савельева, 2020]. Для веществ, подвергающихся ферментативному распаду, в состав ЛП вводят ингибиторы соответствующих ферментов. К таким препаратам относятся почти все ЛП пептидной природы. Пептидные ЛП имеют ряд преимуществ: высокую фармакологическую активность, отсутствие токсичности благодаря метаболизму до эндогенных аминокислот, отсутствие грубых побочных эффектов благодаря регуляторному механизму действия, меньшую вероятность развития толерантности и зависимости [Жердев и др., 2018]. Однако пептидные ЛП объединяет одно свойство – очень низкая биодоступность из-за низкой энзиматической устойчивости и подверженности пресистемному метаболизму, большой молекулярной массы [Жердев и др., 2018], особенно в отсутствии энхансеров в составе [Иванникова и др, 2013]. Это означает, что пероральная форма для таких препаратов a priori не подходит. В качестве примера можно привести пептидный препарат Селанк, представляющий собой гектапептид (треонил-лизил-пролил-аргинил-пролилглицил-пролил-диацетат), который выпускается в форме назальных капель 0,15%. Внутривенное введение селанка крысам показало его быстрый метаболизм: концентрация препарата очень быстро снижается сразу после введения и очень непродолжительное время удерживается в плазме крови крыс. Имея короткий период полувыведения и низкий уровень среднего времени удерживания вкупе с большими значениями клиренса и объема распределения, а также небольшой величине степени всасывания (см. табл.1) препарат не мог быть рекомендован для перорального пути введения. 15 Поэтому была изучена интраназальная форма, которая и была внедрена в медицинскую практику. Этот пример показывает важность проведения фармакокинетических исследований. Эти исследования уже на ранних стадиях позволяют рекомендовать перспективный путь введения данного конкретного соединения, дают полную картину его фармакокинетических характеристик, путей его биотрансформации и ряд других ценных рекомендаций. Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата Селанк после в/в введения АФС крысам в дозе 20 мг/кг в виде водной суспензии Параметры Значения в плазме крови AUC, нг/мл х ч 4,596 Тмакс, мин 1 Смакс, нг/мл 950 Clpo, л/мин 4,352 Кэл, мин-1 0,2195 Т1/2, мин 3,158 MRT, мин 4,283 Vzpo, л 15,290 В процессе ФР необходимо продумать скорость высвобождения АФС из ЛФ, целесообразность использования модифицированных (пролонгированных) путей высвобождения для поддержания постоянного уровня действующего вещества в крови. Для пероральных форм с действующим веществом, не устойчивым к соляной кислоте, необходимо предусмотреть использование кишечнорастворимых ЛФ. Состав ЛФ, подобранный при ФР, должен оцениваться в различных условиях растворения для определения его чувствительности (устойчивости) в ожидаемых окружающих физиологических условиях после введения. Для 16 этого тестируют разрабатываемый ЛП в тестах на распадаемость, растворимость, диспергирование и т.д. согласно требованиям ГФ РФ. Программа по улучшению биодоступности и других фармакокинетических параметров должна создаваться на стадии ФР и результатом реализации данной программы должен быть ЛП с оптимальными характеристиками для данной конкретной нозологии, данной популяции пациентов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Успешность разработки любого ЛП напрямую зависит от фармакокинетических характеристик будущего препарата. Непродуманная фармакокинетика приведет в лучшем случае к созданию неэффективного ЛП, в худшем – к появлению серьезных НЯ, вплоть до летального исхода. Если не заложить на этапе разработки качество (эффективность и безопасность) будущего ЛП, то обеспечивать его при производстве бессмысленно. От того, насколько всесторонне будет изучен будущий ЛП, основываясь на знаниях о свойствах и характеристиках его отдельных компонентов и их взаимодействий, будет зависеть успешность выводимого на рынок ЛП и его дальнейшая постмаркетинговая жизнь. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Безуглая Е.П., Ляпунов Н.А., Бовтенко В.А. Методологический подход к фармацевтической разработке лекарственных препаратов и его стандартизация / Промышленное обозрение, 2008, 6(11): 36-41. 2. Гётше П. Смертельно опасные лекарства и организованная преступность: Как большая фарма коррумпировала здравоохранение / Питер Гётше; [пер. с англ. Л.Е. Зиганшиной]. – М.: Издательство «Э», 2016. – 464 с. 17 3. Гильдеева Г.Н., Белостоцкий А.В. Концепция Quality-by-Design как ключевой элемент в обеспечении качества лекарственных препаратов / Ремедиум, 2017, 3: 54-58. 4. Жердев В.П., Бойко С.С., Шевченко Р.В., Бочков П.О., Грибакина О.Г., Раскин С.Ю. (2018) Роль исследований межвидовых особенностей фармакокинетики в создании новых пептидных лекарственных средств / Фармакокинетика и фармакодинамика, 1: 3-23. 5. Жусупова Г.К., Байдуллаева Г.К,, Есбатырова Л.М. Излишнее потребление лекарственных средств (полипрагмазии) на амбулаторном уровне и формирование предложений. РГП НА ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» МЗ РК, 2018. – С.1-22. 6. Иванникова Е.В., Жердев В.П., Бойко С.С., Блынская Е.В., Турчинская К.Г., Алексеев К.В. Исследование фармакокинетики и биодоступности в создании новых оригинальных лекарственных средств пептидной структуры и их оптимальных лекарственных форм / Фармакокинетика и Фармакодинамика, 2013, 2: 1-17. 7. Лебедев Г.С., Коробов Н.В., Ефремова Т.А., Лошаков Л.А., Котов Н.М. (2015) Построение информационного ресурса прогнозирования совместимости лекарственных препаратов и оптимизации выбора препарата замены / Современные наукоемкие технологии, 12: 615-619. 8. Ляпунов Н.А., фармацевтической Безуглая Е.П. разработки Современная лекарственных методология препаратов / Фармацевтическая отрасль, 2013, 1(36): 79-86. 9. Манешина О.А., Белоусов Ю.Б. (2008) Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия у пожилых пациентов / Качественная клиническая практика, 3: 90-93. 10.Наркевич И.А., Немятых О.Д., Басакина И.И., Сиукаева Д.Д. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов для педиатрической практики: фундаментальные основы и специфические 18 особенности / Разработка и регистрация лекарственных препаратов, 2016, 3(16): 194-201. 11.Промышленная фармация. Путь создания продукта: монография / Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых, Н.Б. Демина [и др.]; под ред. А.Л. Хохлова и Н.В. Пятигорской. – М.: 2019. – 394 с. 12.Пшенкина Н.Н. (2012) Прогнозирование фармакокинетических взаимодействий лекарственных веществ и наносистемы на основе перфторуглеродных соединений. Авторе. Дисс. д-ра биол. наук, СПб. – 47 с. 13.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. – М.: Гриф и К, 2012. – 944 с. 14.Савельева Е.И. (2020) Современные технологии модифицированного высвобождения биологически активных веществ в фармацевтической разработке (обзор) / Разработка и регистрация лекарственных средств, 9 (2): 56-66. 15.Сизова Ж.М., Ших Е.В., Байчоров И.Х., Дорофеева М.Н. (2015) Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия при лечении коморбидных больных артериальной гипертонией в амбулаторнополиклинической практике / Поликлиника, 1: 13-18. 16.Хоружая Т.Г., Чучалин В.С. (2006) Биофармация – научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препарато: Учебное пособие. – Томск: Лаборатория оперативной полиграфии СибГМУ, 2006. – 75 с. 17.Srivastava P. (2003) Drug metabolism and individual medicine / Current Drug Metabolism, 4: 33-44. 18.Voelker M., Hammer M. (2012) Dissolution and pharmacokinetics of a novel micronized aspirin formulation / Inflammopharmacology, 20 (4): 225231. 19 19.Walker D.K. The use of pharmacokinetic and pharmacodynamics data in the assessment of drug safety in early drug development / Br J Clin Pharmacol, 2004, 58(6): 601-608. 20
