ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ 90-летию СамГМУ посвящается О.С. СЕРГЕЕВ, Л.И. УКСУСОВА ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ. НАРУШЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ. АЛЛЕРГИЯ Издание второе, исправленное и дополненное УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ СТУДЕНТОВ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ МЕДИЦИНСКИХ ЗАВЕДЕНИЕ САМАРА 2009 УДК 612. 092 О.С. Сергеев, Л.И. Уксусова. Общая патофизиология. Нарушение иммунологической реактивности. Аллергия». Учебное пособие для студентов высших учебных медицинских заведений. Самара, 2009. Стр. 89. Библ. 10. Рис. 4. Схем 8. В учебном пособии представлен теоретический материал, посвященный современным представлениям о механизмах и проявлениях нарушений иммунологической реактивности, включая аллергические реакции. В теоретическом блоке информации последовательно рассматриваются вопросы этиологии, патогенеза и проявления первичных и вторичных иммунодефицитов, типов аллергических реакций, их коррекции и механизмов гипосенсибилизации. Среди материалов пособия фигурируют тестовые задания с эталонными ответами на них. Материалы пособия предназначены студентам высших медицинских институтов и университетов, но могут быть полезны субординаторам, аспирантам, преподавателям и врачам различного профиля. Рецензенты – доктор медицинских наук профессор В.А. Кондурцев, доцент Е.Ф. Стебихова. @ Самарский государственный медицинский университет. СОДЕРЖАНИЕ Анатомо-физиологические особенности иммунной системы Иммунодефицитные состояния Характеристика патогенеза и проявлений отдельных видов иммунопатологических состояний. Физиологические иммунодефицитные состояния Врожденные, или первичные, иммунодефицитные состояния. Иммунодефицитные состояния, связанные с нарушениями механизмов клеточного иммунитета Иммунодефицитные состояния, связанные с нарушениями механизмов гуморального иммунитета Вторичные иммунодефициты ВИЧ-инфекция и СПИД Нарушения фагоцитоза Стадии фагоцитоза Фагоцитарная недостаточность Причины патологии фагоцитоза. Патология системы комплемента Недостаточность системы комплемента Патологическая толерантность Реакция «трансплантат против хозяина – РТПХ» Аллергия Этиология Патогенез Общие закономерности развития аллергических реакций немедленного типа 1. Реакции цитотропного (цитофильного) типа II. Реакции цитолитического типа III. Реакции образования крупных иммунных комплексов Общие закономерности развития аллергических реакций замедленного типа IV. Реакции, опосредуемые клеточными механизмами иммунитета Общий патогенез ГНТ и ГЗТ I. Иммунологическая стадия II. Патохимическая стадия 2 III. Патофизиологическая стадия Механизмы развития отдельных форм гиперчувствительности немедленного и замедленного типов Аутоиммунная агрессия Этиология и патогенез Понятие о десенсибилизации (гипосенсибилизации) Тестовые задания по темам «Нарушения иммунологической реактивности. Аллергия» Эталоны ответов на тестовые задания по темам «Нарушения иммунологической реактивности. Аллергия» Глоссарий Принятые в тексте сокращения Литература АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Иммунитет – это система защиты организма от всего генетически чужеродного материала – антигенов микроорганизмов, трансплантата, генетически изменившихся собственных клеток, включая раковые. Термин «иммунитет», от которого произошло название науки иммунологии, означает «освобождение от обязанностей» (например, от уплаты налогов) или юридическую неприкосновенность личности. Таким образом, основной биологической функцией иммунитета является иммунологический контроль над антигенным постоянством многоклеточных систем организма, иными словами, «очищение» организма от чужеродных веществ и поддержание антигенного гомеостаза. Эту функцию выполняет иммунокомпетентная система (ИКС), которая осуществляет распознавание, уничтожение и элиминацию чужеродных белков – антигенов (АГ), а также запоминание, обеспечивающее ускоренную реакцию на повторное воздействие тех же агентов. Прежде чем нейтрализовать, уничтожить, элиминировать из организма носителей генетической чужеродности, ИКС обнаруживает и распознает их. Все клетки индивидуального организма имеют специальную маркировку – АГ тканевой совместимости, благодаря которой они воспринимаются иммунной системой как «свои», а белки, не имеющие такой маркировки, воспринимаются как «чужие» и атакуются иммунной системой. ИКС защищает многоклеточный организм от вторжения извне и от «внутренней измены» и, тем самым, сохраняет генетическое постоянство всех соматических клеток, составляющих конкретный организм. По Р.М. Петрову, «наследственность обеспечивает сохранение индивидуальности от поколения к поколению, иммунитет – на протяжении жизни каждого индивидуума». Чужеродные вещества и клетки, оказавшиеся в организме и формирующие в нем специфический иммунный ответ, называются антигенами, иными словами, АГ считается молекулярная субстанция, которая потенциально может взаимодействовать с распознающим рецептором определенного лимфоцита. АГ отличаются по химической структуре: 1. Это либо протеины и соединения, содержащие белок – высоко молекулярные протеины, гликопротеиды, нуклеопротеиды, липопротеиды, полисахариды и нуклеиновые кислоты. 2. Либо небелковые соединения гаптены (hapto – схватываю) – полисахариды, липиды, синтетические полимеры, неорганические соединения (бром, йод и другие вещества), лекарственные препараты. Сами гаптены не иммуногенны, однако, после взаимодействия с белками организма они приобретают способность вызывать иммунные реакции. Подобные АГ называются комплексными, или конъюгированными. АГ различают по происхождению – эндогенные и экзогенные. Экзогенные АГ подразделяются на две группы: инфекционные и неинфекционные. К инфекционным АГ относятся белковые продукты микробно-паразитарного генеза (вирусы, бактерии, риккетсии и т.п., а также токсины простейших); к неинфекционным – АГ, содержащиеся в ядах насекомых и 3 пресмыкающихся, а также в пищевых, пылевых, лекарственных веществах, пыльце растений, искусственных полимерах, трансплантате и т.п. Эндогенные АГ, именуемые аутоантигенами, также подразделяются на и неинфекционные. К инфекционным относят белковые компоненты сапрофитов миндалин, кишечника, ротовой полости, дыхательных путей и т.п. Неинфекционные – это АГ, которые образуются в организме при повреждении структуры собственных белков в результате действия на них эндогенных и экзогенных факторов (физических, химических, биологических), в ходе мутации клеток (только мутантных клеток за сутки образуется до 10 млн.), выработки аномальных белков. К этой же категории принадлежат АГ опухолей. АГ могут находиться в организме в растворимом или корпускулярном состояниях. Их классифицируют на сильные или слабые, тимусзависимые или тимуснезависимые. Для формирования иммунного ответа ИКС использует крайне незначительное количество поступившего в организм АГ (менее 1 %). Остальная его часть подвергается быстрому распаду и элиминации. Часть АГ теряется за счет «выделительного иммунитета», часть фильтруется почками, остальные АГ метаболизируются в различных органах и тканях. Белковые АГ могут сохраняться в крови в течение 2-3 недель, а в тканях внутренних органов – месяцы и годы. При внутривенном введении АГ наибольшее его количество фиксируется в печени, костном мозге и селезенке, а при подкожном введении – в регионарных лимфатических узлах. Значительная часть АГ подвергается превращениям в мононуклеарной фагоцитирующей системе, представляемой моноцитами и макрофагами. Среди всех лейкоцитов, циркулирующих в периферической крови, моноциты составляют 2-10 %. Они находятся в крови до 4 суток, после чего мигрирую в ткани. Тканевой пул моноцитов в 25 раз превышает внутрисосудистый. В тканях происходит трансформация моноцитов в макрофаги, срок жизни которых достигает 60 и более дней. Наибольшее количество макрофагов находится в печени (56 %), меньше – в легких и селезенке (по 15 %) и перитонеальной полости (около 8 %). Основными свойствами АГ считаются иммуногенность, специфичность и чужеродность. Иммуногенность определяется способностью усиливать иммунную реакцию и вызывать в организме состояние иммунологической памяти. К факторам, повышающим иммуногенность, относят (1) специфичность, (2) высокую молекулярную массу АГ, (3) химическую неоднородность АГ, (4) генетическую чужеродность, (5) презентацию АГ в достаточном количестве; (6) пути поступления АГ в организм (коими являются парентеральный, чрезкожный, трансплацентарный, через дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт). Специфичность АГ определяется качеством и количеством небольших молекулярных групп, обладающих химической индивидуальностью. Их называют антигенными детерминантами, или эпитопами. Так, у белковых АГ эпитопов более двух, например, в молекуле яичного белка их 5, в ТТГ – более 40, а дифтеритийном токсине – более 80. Именно эпитопы распознаются специфическими рецепторами лимфоцитов. У неполных АГ – гаптенов – допускается наличие одного эпитопа или даже их полное отсутствие. Однако, как уже указывалось, после взаимодействия с белками организма они становятся иммуногенными, и выступают как аутоантигены. Для обеспечения иммунного ответа на АГ, помимо присутствия в его молекуле эпитопов, необходимы дополнительные свойства, обеспечивающие иммуногенность его молекулы (гибкость и стабильность его структуры, определенные особенности метаболизма и т.п.). Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы, предназначенные для распознавания определенного АГ. Они называются антигенраспознающие рецепторы. В их составе присутствуют важнейшие распознающие молекулы – иммуноглобулины. В клетках Влимфоцитов они встроены в цитоплазматические мембраны, а в жидкостях организма они циркулируют в свободно растворимой форме. В первом случае они выступают как антигенраспознающие рецепторы В-клеток, во втором – они выполняют функцию антител (АТ). АТ секретируются плазматическими клетками, в которые они преобразуются по ходу дифференцировки В-лимфоцитов. Таким образом, иммуноглобулины – рецепторы и АТ – способны связываться и, следовательно, распознавать АГ как в растворимом состоянии, так и форме фиксированных на мембране молекулярных субстанций. 4 Распознавание антигена Т-лимфоцитами обеспечивается присутствующими на их цитоплазматической мембране рецепторов, в составе которых имеются димеры (αβ или γδ), по своей структуре родственные, но не идентичные иммуноглобулинам. Они распознают не свободный АГ, а его пептидные фрагменты, встроенные и аутологичные молекулам главного комплекса гистосовместимости (или MHC – Mayor hystocompatibility complex). Пептидные фрагменты могут формироваться при расщеплении внутриклеточных АГ или при поглощении клеткой экзогенных молекул. В первом случае их фрагменты встраиваются в молекулы MCH первого класса, во втором – в молекулы MCH второго класса. MCH первого класса имеются на поверхности всех ядросодержащих клеток, а MCH второго класса – только на клетках, специализирующихся на «презентации», т.е. представления антигена Т-лимфоцитам. Их принято называть антигенпрезентирующими клетками (АПК), или А-клетками. До последнего времени считалось, что функцию АПК выполняют макрофаги. Это свойство макрофагов известно достаточно давно. Одной из эволюционно закрепленных за ними функций является поглощение избытка АГ. Макрофаги относятся к неспецифическим факторам защиты, но в процессе эволюции они приобрели дополнительные свойства – участвовать в специфических иммунных реакциях посредством кооперативного взаимодействия с Т- и В-лимфоцитами. Последними исследованиями показано, что к АПК относят довольно большое число клеток. Помимо моноцитов (макрофагов крови) и тканевых макрофагов (гистиоцитов, клеток Купфера печени, мезангиальных клеток почек, альвеолярных и эндотелиальных макрофагов, макрофагов селезенки и лимфатических узлов, остеокластов, клеток микроглии), функцию презентации АГ выполняют интердигитирующие клетки тимуса, клетки Лангерганса кожи (белый отростчатый эпидермис), особые клетки лимфы, стромы лимфатических узлов, фолликулярные дендритные клетки зародышевых центров лимфатических узлов, селезенки, печени, легких и, возможно, некоторые другие. Для распознавания комплексов молекулы MHC+АГ необходимо участие вспомогательных молекул – так называемых корецепторов CD4 и CD8. Эти молекулы, фиксированные на мембране клеток иммунной системы, по международной классификации обозначают символами CD с соответствующим номером. Они выявляются с помощью моноклональных антител, объединенных в группы, или кластеры; CD – это сокращение слов «cluster designation» – кластеры дифференцировки. CD8 обладают сродством к молекулам MCH первого класса и участвуют в распознавании пептидов, находящихся в составе этих молекул; CD4 обладают сродством к молекулам MCH второго класса и облегчают распознавание связанных с ним пептидов. Зрелые Тлимфоциты экспрессируют лишь один тип корецепторов. Т-клетки, несущие на своей поверхности CD8, выполняют функцию цитотоксических лимфоцитов (ранее называемых киллерами), а CD4 клетки – функции клеток помощников (Т-хелперов). Третья популяция Тклеток представлена натуральными киллерами – NK-клеток, обладающими свойстствами Тцитотоксических лимфоцитов, самостоятельно распознающих АГ дифференцировки. Иммунная реакция заключается в выработке иммунитета, т.е. либо специфических АТ, или иммуноглобулинов (В-система), либо активированных лимфоцитов (Т-система) и взаимодействии их с АГ при участии других факторов. Таким образом, ИКС – это совокупность лимфоидных органов, тканей и клеток, обеспечивающих биохимическую, структурную и функциональную индивидуальность организма путем элиминации из него носителей генетически чужеродной информации. Т- и В-лимфоциты вступают во взаимодействие с АГ, после чего возникают определенные изменения, протекающие в несколько стадий: распознавание АГ, активация определенных классов лимфоцитов, пролиферация таких лимфоцитов, дифференцировка определенных клеток системы в эффекторные клетки, синтез и выделение эффекторной клеткой биологически активных веществ, элиминация АГ из организма с участием секреторных продуктов лимфоцитов. Иммунный ответ осуществляется иммунокомпетентными клетками и продуктами их жизнедеятельности. Родоначальницей всех иммунокомпетентных клеток считают стволовую полипотентную кроветворную клетку костного мозга. Стволовые клетки дифференцируются (созревают) и специализируются в центральных и периферических органах иммунной системы. 5 У человека к центральным органам иммунной системы относятся тимус и костный мозг, к периферическим – селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань миндалин (лимфоэпителиальное глоточное кольцо Пирогова-Вальдейера), слизистых оболочек кишечника, бронхов, мочеполовой системы (мукозоассоциированная лимфоидная ткань), неинкапсулированные рассеянные лимфоцитарные скопления по всей собственной пластинке кишечника и его эпителия, совокупность лимфоцитов и макрофагов крови и лимфы. Общая масса этого единого органа близка к 2 кг, а примерное количество лимфоцитов 1013, причем лишь минимальная их часть (0,2-2 %) в любой момент времени сосредоточена в лимфоидных органах, слизистых оболочках и прочих тканях организма. Всего у человека около 1010 вариантов клонов лимфоцитов, и примерно с таким же количеством возможных АГ встречается иммунная система человека на протяжении всей жизни. В центральных органах образование зрелых T- и B-лимфоцитов идет раздельно. К характерным особенностям центральных органов относят и их эндокринную функцию. Ведущей характеристикой периферических органов является возможность осуществления в них взаимодействия ИКС, включая T- и B-лимфоциты, с АГ и последующей его элиминации. Если в элиминации АГ ведущую роль играют секреторные продукты B-клеток – антитела, то говорят о гуморальной форме иммунного ответа. Если же удаление АГ из организма осуществляется с непосредственным участием T-лимфоцитов, то это – клеточная форма иммунного ответа. Клеточный иммунный ответ включает преимущественно противоопухолевую и антивирусную защиту, а также реакцию отторжения трансплантата. Гуморальный иммунный ответ обеспечивает главным образом антибактериальную защиту и нейтрализацию токсинов. Созревание и функционирование иммунокомпетентных клеток Т- и В-систем иммунитета регулируется гормонами центральных органов ИКС. Тимус (вилочковая железа) достигает своего наивысшего развития у новорождённого. Во время беременности вилочковая железа эмбриона не только осуществляет защиту развивающегося организма от клеток-мутантов, но главным образом формирует индивидуальность будущего зрелого организма, контролирует способность лимфоцитов распознавать собственные белки и уничтожать те из них, которые могут вырабатывать АТ к своим собственным белкам. Отсутствие или неполноценность тимуса приводит не только к снижению защитной функции иммунной системы, но и к серьезным нарушениям роста и развития плода в целом. Будучи одним из центральных органов иммунной системы, вилочковая железа даже в отсутствии активного антигенного стимула секретирует многочисленные гормоны и биологически активные вещества – тимозин, тимопоэтин, убиктивин, тимусный гормональный фактор, тимостерин, тимарин, Т-активин. С их помощью Т-лимфоциты способны вовлекать в иммунный ответ лейкоциты (микрофаги) и моноциты (макрофаги), реагировать на действие митогенов, обеспечивать реакцию организма на аллоантигены, отвечать за отбор и распознавание «своего» и «чужого», осуществлять активацию иммунной системы и угнетать клетки, которые могут отвечать на свои АГ (гистосовместимости). На сегодня известно несколько десятков субстанций, выполняющих медиаторную роль. Некоторые из них, например, интерферон (ИНФ), широко используются в качестве лекарственных средств, в том числе и для стимуляции иммунной системы при ее нарушениях. Тимусные факторы определяют не только состояние иммунокомпетентных клеток, но могут прямо или опосредованно через гипофиз влиять на секрецию других эндокринных желез. Продолжительность и сила иммунных реакций находятся под контролем специальных генов иммунного ответа – иммунных генов, локализованных в коротком плече хромосомы 6. В частности, гены иммунного ответа контролируют синтез АТ и медиаторов иммунокомпетентных клеток Т-системы – хелперных, усиливающих иммунный ответ, и супрессорных, подавляющих его. Включение иммунных механизмов защиты начинается с момента проникновения АГ в организм. В процессе предъявления АГ антигенпрезентирующей клеткой T-лимфоцитам, последующего его опознания специфическими рецепторами и активации T-лимфоцитов принимают участие многочисленные цитокины и сигнальные (адгезивные) молекулы АПК и 6 самих T-лимфоцитов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, факторы некроза опухоли- и - (ФНО), -ИНФ, CD4+ (CD-положительные клетки – далее в тексте они будут фигурировать как CDклетки), CD8, CD80, CD86 и другие). Так, наиболее значимыми среди них для Т-лимфоцитов являются сигнальные молекулы CD80 и CD86, которые рассматриваются как лиганды для молекул CD28 Т-хелперов. Активация Т-лимфоцитов через CD28 Т-хелпера и молекулы CD40 АПК с молекулой CD154 на поверхности Т-хелпера усиливает и пролонгирует синтез ими ИЛ-2 и других цитокинов. Благодаря CD4 и CD8 распознается специфическая последовательность аминокислотных остатков антигена относительно таковой на молекулах II и I класса MCH, соответственно. Еще одной важной молекулой, локализованной на Т-лимфоците и стимулирующей его, является CD2. Активирующим эффектом обладают интерлейкины (ИЛ), особенно ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12. ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцируют экспрессию рецепторов для фактора роста Т-лимфоцитов – ИЛ-2, а ИЛ-12 активирует Т-лимфоциты через продукцию -ИНФ. На следующем этапе кооперации осуществляется взаимодействие Т-лимфоцитов с Вклетками, в ходе которого В-лимфоцит распознает АГ на поверхности АПК и получает стимулирующий сигнал от особых категорий T-лимфоцитов и макрофагов для последующих деления и дифференцировки. В этих реакциях принимают участие большое число адгезивных молекул. Среди многих других наиболее важным сигналом для В-лимфоцитов является молекула CD40. Во время взаимодействия В- и Т-лимфоцитов последние синтезируют лимфокины – цитокины, которые оказывают мощное активирующее действие на В-клетки: ИЛ-2 (стимулирующий пролиферацию В- и Т-лимфоцитов), ИЛ-4 (действующий аналогичным образом на раннюю стадию пролиферации В-лимфоцитов), ИЛ-6 (активирующий дифференцировку Влимфоцитов), ФНО- и ФНО-, а также другие пока еще не изученные сигнальные молекулы. В результате взаимодействия Т- и В-лимфоцитов при обязательном участии цитокинов и других адгезивных молекул В-лимфоциты подвергаются плазматизации, т.е. превращаются в клетки, синтезирующие АТ (иммуноглобулины). Для формирования Т-цитотоксических лимфоцитов необходимы те же этапы кооперации, однако, на одном из них, когда происходит презентация антигена АПК, в образовании комплекса с АГ требуется участие молекул первого класса MCH. На другом этапе формирования цитотоксичности, которое осуществляется на поверхности специфического рецептора Тлимфоцита, необходимо взаимодействие CD8 с выше указанным комплексом антиген+молекула первого класса MCH. Как и в случае презентации антигена Т-хелперам, для полного созревания и развития цитотоксической активности Т-лимфоцитов необходимо участие интерлейкинов (ИЛ-2) и других цитокинов. Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов (корецепторов) к регуляторным участкам генов, индукция которых необходима для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем последовательной активации ферментов-киназ, с участие которых происходит формирование активных форм транскрипционных факторов, способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфоцитов это, прежде всего, гены ростовых факторов и их рецепторов. Активация создает предпосылки для пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обусловлена исходной малочисленностью клеток в тех клонах, которые вовлекаются в иммунный ответ. Для достижения эффективного иммунного ответа численность клеток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факторов роста. Для Т-лимфоцитов – это преимущественно ИЛ-2, для В-лимфоцитов – ИЛ-4. Дифференцировка Т-хелперов происходит при участии контактных стимулов со стороны АПК, а также действия цитокинов. Так, ИЛ-2 и γ-ИНФ обеспечивают дифференцировку CD4+клеток в хелперы первого типа (Th1), ИЛ-4 – в хелперы второго типа (Th2). Th1- и Th2-клетки секретируют различные наборы цитокинов: для Th1 – это ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, γ- ИНФ, лимфотоксин, гранулоцитарно-моноцитарный колониенстимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и др. Th2 синтезируют ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13, ГМ-КСФ и др. Th1-лимфоциты 7 направляют развитие иммунного ответа в сторону реакций клеточного типа, Th 2 – в сторону гуморального типа. Между Th1- и Th2-клетками существуют отношения антагонизма. Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В-лимфоцитов на связывание свободного АГ и костимуляцию со стороны Th2-хелперов. Взаимодействие В-лимфоцитов и Tхелперов является двусторонним: В-лимфоциты выполняют функцию АПК и в то же время получают от них костимулирующий сигнал, запускаемый через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последовательности от Ig M к Ig G, Ig E, Ig A и обеспечивает непрерывное повышение сродства (аффинитета) рецепторов к АГ. Эти процессы завершаются дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые секретируют АТ. Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе иммунного ответа образуются клетки памяти. Это – долгоживущие лимфоциты Т- и В-классов, которые непосредственно участвуют в первичном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более интенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того же АГ – вторичного иммунного ответа. Последующее развитие иммунного ответа зависит также от вида АГ. На молекулярные АГ (белки, полисахариды, бактерии, паразиты и т.д.) включается преимущественно система гуморального иммунитета, на АГ клеток (мутантные, опухолевые клетки, клетки, измененные внешними воздействиями, а также на трансплантат) – клеточного иммунитета. Т-субсистема представлена 8 основными и несколькими «минорными» субпопуляциями Тлимфоцитов. Их пролиферация и созревание происходит в вилочковой железе (тимусе) под влиянием ее гормонов. Отсюда их название: тимусзависимые лимфоциты. Содержание Тлимфоцитов в периферической крови достигает 50-65 % всех циркулирующих лимфоцитов. В грудном лимфатическом протоке их – 85 %, в селезенке – 35 %, в лимфатических узлах – 65 %. Как указывалось, на мембранах Т- и В-лимфоцитах имеются поверхностные антигенные маркеры, обозначаемые символами CD. В настоящее время идентифицировано свыше 130 маркерных молекул клеточных мембран лимфоцитов. Все Т-лимфоциты имеют на своей поверхности молекулу CD3, представленную тремя полипептидными цепями (γ, δ, ε). Как указывалось, среди всех их разновидностей (до 95 %) наиболее важными в функциональном плане являются CD4 и/или CD8 Т-лимфоциты. Характерная особенность субпопуляции CD4 Т-лимфоцита состоит в том, что антигенраспознающий рецептор представлен α- и β-полипептидными цепями. Такой рецептор способен распознавать только пептидные антигены в комплексе с молекулами МНС второго класса, экспрессируемыми на антигенпрезентирующих дендритных клетках, В-лимфоцитах, макрофагах эндотелиоцитах. Свободный АГ CD4-лимфоцитами не распознается. Основными функциональными субпопуляциями CD4 лимфоцитов являются Т-хелперы (Th0, Th1, Th2, Th3). На протяжении ряда лет функциональную активность Th связывали с развитием супрессии иммунного ответа на антигенную стимуляцию. Поэтому данную популяцию Т-лимфоцитов именовали как Т-лимфоциты супрессоры. В последние годы представления о механизмах супрессии иммунного ответа изменились. В настоящее время установлено, что CD8субпопуляции Т-лимфоцитов на фоне антигенной стимуляции трансформируется в Тцитотоксические лимфоциты. Супрессия же иммунного ответа рассматривается как многофакторное явление, обусловленное интенсивностью элиминации АГ из организма, степенью выраженности апоптоза лимфоцитов, гормональным фоном, интенсивностью продукции трансформирующего фактора роста-β для Th3. CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов распознают чужеродный антиген только в его связи с молекулами МНС первого класса на поверхности клеток. Антигенпрезентирующей клеткой для CD8-субпопуляции Т-лимфоцитов может быть любая клетка организма. Молекулы МНС первого класса способны связывать пептидные фрагменты АГ по ходу цитолиза клетки, т.е. АГ вирусов, бактерий, простейших в случае их внутриклеточного расположения. Контакт Т-системы с АГ приводит к бласттрансформации и дифференцировке Т-клеток в зрелые долгоживущие лимфоциты различных субпопуляций, включая клетки памяти и 8 эффекторные клетки, так называемые активированные лимфоциты. Упрощенно среди множества разновидностей Т-лимфоцитов выделяются три основных типа клеток: Т-хелперы (Th), Тцитотоксические лимфоциты (Tc) и Т-супрессоры (Ts). Эти клетки выполняют в организме разные функции и отличаются друг от друга набором поверхностных рецепторов. В-система представлена различными клонами В-лимфоцитов. Среди зрелых лимфоцитов доля В-клеток составляет примерно 25-30 % от общего их числа. Контакт с АГ при участии в этом процессе макрофагов и Th2-клеток сопровождается бласттрансформацией В-лимфоцитов с последующей дифференцировкой в клетки памяти или сразу в плазматические клетки. Последние вырабатывают специфические иммуноглобулины, или антитела. У человека согласно номенклатуре ВОЗ выделяют пять классов АТ: A, E, G, M и D. Их молекулы состоят из двух легких (L) и двух тяжелых (H) полипептидных цепей. Кодирование синтеза легких цепей осуществляются генами 2 и 22 хромосом, тяжелых цепей – 14 хромосомой. Общим в структуре иммуноглобулинов различных классов является наличие так называемых Fab-фрагментов, Fcфрагмента Fd-фрагмента. Fab-фрагмент включает антигенчувствительные рецепторные группы, способные специфически связывать АГ. Fc-фрагмент определяет неспецифические функции АТ – фиксацию комплемента, способность проходить чрез плаценту, фиксацию иммуноглобулинов на клетке. Иммуноглобулины вступают с АГ в специфическое взаимодействие и образуют иммунный комплекс «АГ-АТ». Иммуноглобулины класса М – это крупные глобулы, молекулярная масса около 1 млн. D. Ig М появляется исключительно в кровяном русле, и его максимальное действие обнаруживается при преодолении заражения бактериями и развития сепсиса. Они взаимодействуют с АГ, образуя иммунные комплексы, которые легко фагоцитируются макрофагами и микрофагами. Таким образом, элиминация АГ осуществляется через фагоцитарную реакцию. Ig М – низкоспецифические АТ, которые вырабатываются первыми в ответ на АГ. В эмбриональном периоде они появляются раньше остальных иммуноглобулинов. Они образуют непрочную связь с АГ и мобилизуют плазмоциты на продукцию высокоспецифичных АТ (Ig G и Ig А). Смена синтеза Ig М на Ig А и Ig G происходит под влиянием лимфокинов (медиаторов), секретируемых Т-хелперами. Ig М находятся в сыворотке крови в количестве 0,9-1,0 г/л и называются сывороточными АТ. Будучи самыми распространенными АТ против антигенной угрозы, они способны агглютинировать, преципитировать и лизировать АГ, в связи с чем их считают АТ первичного иммунного ответа. Кроме того, они являются эффективными опсонинами. Основная масса синтезируемых плазматическими клетками иммуноглобулинов принадлежит к классу Ig G (ММ мономеров Ig G – 150 тыс. D). Это подвижные молекулы. Они содержатся в крови до 12-15 г/л, что составляют 70-75 % всего объема АТ и рассматриваются в качестве главного фактора гуморального иммунитета, защищающего организм от большинства возбудителей. Выделяют 4 подкласса Ig G-класса – от Ig G1- до Ig G4-сублассов. Ig G1-3субклассов способны активировать комплемент по классическому пути, а Ig G1 – по альтернативному. Ig G1, Ig G3 и Ig G4 легко преодолевают плацентарный барьер, обеспечивая защиту организма эмбриона и в последствии новорожденного от многих микробов – возбудителей дифтерии, столбняка, кори, полиомиелита и их токсинов. Ig G-класса принимает активное участие в реакциях фагоцитоза и нейтрализации токсинов. Таким образом, именно эти АТ несут основную нагрузку в борьбе против инфекционных начал и являются потенциальными опсонинами. У детей содержание в крови Ig G-класса достигает уровня взрослых в разные сроки, но в пределах 8-12 лет. Дефицит Ig G1- и Ig G4-субклассов в первые годы жизни определяет высокую чувствительность ребенка к воздействию пневмококков, менингококков и других возбудителей. Именно Ig G-класса обеспечивают так называемый вторичный иммунный ответ, так как накапливаются в организме позднее, чем другие классы АТ, в частности Ig M-класса. Установлена роль Ig G в развитии местных проявлений общей аллергизации организма – феномена Артюса, цитотоксических и анафилактоидных реакций. Это происходит в тех случаях, когда нарушается механизм формирования иммунных комплексов (АГ-АТ) с участием данного класса иммуноглобулинов. В подобных случаях АТ G-класса играют важную, порой существеннейшую роль в развитии болезней гиперчувствительности. 9 Ig А секретируются слизистыми оболочками носа, дыхательных путей, кишечника и урогенитальной системы. Они называются секреторными АТ и играют роль «первой линии обороны» в местах внедрения АГ. Вступая в реакцию с АГ, они нейтрализуют его еще до того, как тот проникает во внутреннюю среду организма. У млекопитающих они передаются от матери к ребенку через грудное молоко. Cодержание Ig А-класса в сыворотке крови человека колеблется в пределах 2,1-3,5 г/л (10-15 % от массы иммуноглобулинов крови). Секреторный Ig А – это постоянный компонент слизисто-серозных секретов – мокроты, слезной жидкости, выделений желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Биологическая роль этого компонента заключается в том, что он повышает устойчивость молекулы АТ к действию протеолитических ферментов. Плазматические клетки, выделяющие Ig А, располагаются преимущественно в подслизистых тканях, на поверхности дыхательных путей, поэтому его считают защитным иммунологическим барьером. Изменение секреции Ig А связывают с возникновением аллергических ринитов, бронхитов, циститов, с расстройствами функций желудочно-кишечного тракта. Ig D-класса не относятся к секреторным продуктам B-лимфоцитов. Их ММ близка к 180000 D. Биологическая функция Ig D-класса неясна. Возможно, они выполняют функцию антигенраспознающих структур на поверхности В-клеток. По этой причине их содержание в сыворотке крови низкое – 30 мг/л, т.е. примерно 2 % от общего количества иммуноглобулинов. Последний из открытых классов иммуноглобулинов – Ig Е впервые был выделен из сыворотки больного аллергией. В сыворотке человека его содержание чрезвычайно мало – до 700 нг/л (1 нг – это 10-9 г). Тем не менее, роль этого белка в организме очень велика. Он обладает свойствами реагинов. Ig Е (реагины) синтезируются преимущественно в лимфоидной ткани слизистых оболочек и лимфатических узлов кишечника и бронхов. Они обладают высокой гомоцитотропностью (сродством к клеткам собственного организма) и поэтому могут выступать в качестве соучастника аллергических реакций. Количество Ig Е в крови людей, страдающих аллергическими заболеваниями, значительно выше нормы, хотя описаны вполне здоровые индивидуумы, у которых содержание реагинов повышено. Отмечено, что дети, у которых в течение первого года жизни наблюдали увеличение титра Ig Е выше возрастной нормы, в дальнейшем чаще сенсибилизируются пищевыми или пыльцевыми антигенами. После выработки Ig Е они покидают кровеносное русло и фиксируются на поверхности тучных клеток, базофилов, прочих гранулоцитов, макрофагов, тромбоцитов и других известных клеток, в частности клеток кожи. При взаимодействии реагинов с АГ на поверхности таких клеток запускается каскад внутриклеточных реакций, и высвобождаются медиаторы аллергии немедленного типа – гистамин, брадикинин, гепарин, а также многие другие БАВ, вызывающие местное расширение сосудов и сокращение гладкой мускулатуры (см. ниже). Ig Е играет важную роль, связывая экзогенные АГ, проходящие через слизистые оболочки желудочно-кишечного, респираторного трактов и кожу. Чрезмерное образование в организме БАВ активирует механизмы удаления из кровотока этих веществ путем депонирования их эозинофилами. При избыточной продукции Ig Е к одному или нескольким АГ развивается аллергия. За последнее время существенно расширились представления о механизмах наследственной предрасположенности к развитию аллергии. Показано, что высокий уровень Ig Е наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Доминантный аллель контролирует низкий уровень Ig Е-антител. Таким образом, содержание общего Ig Е может служить одним из маркеров аллергии. Показано, что при ослаблении супрессорной функции Т-клеток в ответ на аллерген возникает гиперстимуляция синтеза АТ типа Ig Е. Исследованиями отечественных авторов установлено, что в результате профилактической вакцинации детей (в частности, коклюшной вакциной) снижается активность Ts, и усиливается синтез Ig Е, что приводит к развитию аллергических состояний. Таким образом, действие иммуноглобулинов на АГ проявляется в следующих вариантах: 1. Агглютинация (склеивание) и иммунный лизис – растворение бактериальных АГ. Такие иммуноглобулины называются агглютининами и бактериолизинами. Реакции иммунного лизиса происходят при участии комплемента – составной части кровяной сыворотки. 10 2. Цитотоксическое действие АТ (цитотоксинов) – лишение клеток жизнедеятельности. Эта реакция так же протекает при участии компонентов комплемента. 3. Нейтрализация токсинов иммуноглобулинами (антитоксинами). 4. Опсонизация – усиление антителами (опсонинами) фагоцитарной активности микро- и макрофагов. Взаимодействие и «сетевая» регуляция клеток иммунной системы обусловливают необычайную силу иммунного ответа. Так, например, при экзогенной антигенной стимуляции Влимфоциты трансформируются в плазмоциты и сразу же начинают продуцировать низко специфичные Ig М. Через некоторое время под влиянием медиаторов Тh-клеток плазмоциты переключают синтез Ig M на высокоспецифичные к данному антигену Ig G, затем Ig А. Одновременно Ts стимулируют образование клона Т-лимфоцитов, в котором формируется иммунная память на данный АГ. Таким образом обеспечивается активный иммунитет. Th стимулируют положительный хемотаксис нейтрофильных лейкоцитов (микрофагов) к месту расположения АГ, что является важным механизмом в обезвреживании бактерий. Эндогенная антигенная стимуляция вовлекает в иммунный ответ Tc. В результате кооперации антигенпрезентирующей клетки, Th и Tc Т-цитотоксический лимфоцит приобретает свойства размножаться, создавая популяцию антигенчувствительных Tc-клеток, и целенаправленно уничтожать АГ. Помимо Tс-клеток цитотоксические эффекты осуществляются NK-лимфоцитами (натуральными киллерами, называемые также крупными гранулярными лимфоцитами), которые уничтожают клеточные АГ (клетки-мишени) без предварительной кооперации. Полноценный иммунный ответ редко осуществляется без взаимодействия его клеточного и гуморального вариантов. Так, Tc становятся антиген-чувствительными, когда связываются со специфическими иммуноглобулинами, комплементарными АГ клеток-мишеней. Макрофаги, опсонизированные иммуноглобулинами, приобретают способность направленно атаковать клетки-мишени и растворять их. Нарушение функционирования ИКС сопровождается развитием разнообразных иммунопатологических состояний. В настоящее время все нарушения иммунологической реактивности могут быть сведены к следующим патологическим состояниям (Схема 1): ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ Первая группа типовых нарушений иммунологической реактивности получила наименование иммунодефицитных состояний (ИДС). Под иммунодефицитами понимают состояния, характеризующиеся значительным снижением активности или неспособности ИКС к эффективному осуществлению реакций клеточного и/или гуморального иммунитета. Это проявляется высокой склонностью организма к развитию, в первую очередь, инфекционных, опухолевых, аллергических заболеваний, а также реакции трансплантата против хозяина. Схема 1 Нарушения иммунологической реактивности ТИПОВЫЕ ФОРМЫ НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА Иммун одефи цитны е состояния (ИДС) Реакци я трансп лантат против хозяин а (РТПХ) Патол огиче ская толер антно сть (ПТ) АУТОИММУННАЯ АГРЕССИЯ Гуморальные Клеточные формы формы Смешанные формы 11 АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ Гиперчув ствитель ность немедле нного типа (ГНТ) Гиперч увстви тельно сть замедл енного типа (ГЗТ) Пониженная сопротивляемость к инфекционным заболеваниям характеризуется следующими показателями: 1. Увеличением частоты инфекционных поражений. 2. Тяжестью и длительностью их течения. 3. Развитием тяжелых и необычных осложнений. 4. Заболеваниями, вызванными микроорганизмами с низкой степенью патогенности. При дефектах гуморального иммунитета наблюдается предрасположенность к инфекционным болезням, вызываемых грамположительными (гноеродными) бактериями, при дефектах клеточного иммунитета – грибами, вирусами, микобактериями, грамотрицательными микробами (так называемая оппортунистическая, или условно патогенная микрофлора). Так, нормально развивающиеся дети младшего школьного и дошкольного возраста болеют в течение года 6-12 раз, а взрослые – 2-4 раза. Об ИДС говорят тогда, когда ребенок или взрослый на протяжении определенного времени многократно подвергается инфекционным заболеваниям (пневмония, отит, синусит, бронхит, септикопиемия, менингит) или инфекциям, вызываемыми условно патогенными микроорганизмами (например, Pneumocistis carinii). ИДС по T-субсистеме связан с развитием рецидивирующих инфекций, вызванных определенными вирусами, грибами, в том числе дрожжевыми (оспа, ветряная оспа, герпес, цитомегаловирус, Candida, Hystoplasma) или атипичными микроорганизмами (например, Pneumocystis carinii). Развитие ИДС по B-субсистеме связывают с возникновением рекуррентных инфекций, вызываемых микроорганизмами, которые нуждаются в опсонизации (т.е. инкапсулированные бактерии), или вирусами, к которым в обычных условиях формируется стойкий иммунитет (например, коревая краснуха, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus). Такие заболевания получили наименование гноеродных инфекций, по способности бактерий вызывать формирование большого количества гноя. I. По происхождению ИДС классифицируются на физиологические и патологические. Патологические формы могут быть отнесены к врожденным и приобретенным. Врожденные ИДС обусловлены наличием генетических дефектов в процессах пролиферации и дифференцировки клеток А-, В- и Т-субсистем ИКС. Приобретенные ИДС возникают под влиянием повреждающих физических факторов, включая механические воздействия, (например, травмы, оперативные вмешательства на внутренних органах), химического и биологического характера. Конкретными причинами могут быть радиация, включая рентгеновское излучение, иммунодепрессанты, цитостатики и другие вещества, нарастание в крови содержания глюкокортикоидов, повреждение ИКС вирусами, бактериями и другими микроорганизмами, потеря организмом белка, развитие злокачественных заболеваний, болезней почек, нарушение питания и обмена веществ и т.п. Рабочая классификация наиболее часто встречающихся иммунодефицитных состояний представлена на Схеме 2. Схема 2 Рабочая классификация иммунодефицитных состояний 12 Первичные (генетически детерминированные) иммунодефициты Клеточный Гуморальный Синдром Ди Джорджи Синдром Брутона Дефицит молекул II Дефицит по Ig A молекул MCH Ретикулярная дизгенезия Дефицит по аденозиндезаминазе Дефицит по фосфорилазе пуриновых нуклеотидов Дефицит по Ig G Комбинированный Дефект системы фагоцитоза Синдром ЛуиСиндром Барр хронического гранулематоза Синдром ВискоттаОлдриджа Швейцарский тип Дефект системы комплемента Врожденный ангиневротический отек Квинке ИДС с высоким содержанием Ig M Транзиторная гипо-γглобулинемия Новорожденных Распространенный ИДС неясного генеза Вторичные (приобретенные) иммунодефициты Преимущественно клеточный тип 1. Инфекционный синдром – вирусные, грибковые, протозойные инфекции: кожи, слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта 2. Аллергический (ГЗТ) Преимущественно гуморальный тип 1. Инфекционный синдром – 1. Инфекционный бактериальные инфекции: синдром придаточных пазух среднего уха, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта; септицемии, гнойные поражения кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов; артриты и остеомиелиты синдром 2. Аутоиммунный синдром – заболевания соединительной ткани: дерматомиозит, склеродермия, ревматоидоподобный артрит. 3. Опухолевый синдром Комбинированный тип 3. Аллергический синдром (ГНТ) 4. Иммунопролиферативный синдром 13 2. Аутоиммунный синдром – системная красная волчанка; анемии, цитопении 3. Иммунопролиферативный синдром II. По механизмам развития выделяют следующие группы ИДС: ПЕРВЫЙ механизм обусловлен: 1) отсутствием или уменьшением числа АПК, т.е. мононуклеаров – макрофагов; 2) отсутствием или уменьшением числа лимфоцитов В-субсистемы; 3) отсутствием или уменьшением числа T-лимфоцитов и их субпопуляций Т-системы; 4) отсутствием или уменьшением числа клеток все перечисленных категорий ИКС, т.е. комбинированные формы ИДС; 5) отсутствием или уменьшением клеток-предшественниц ИКС в связи с блокадой их созревания либо разрушения. ВТОРОЙ механизм связывают с нарушениями процессов регуляции дифференцировки клеток В- и Т-субсистем, а также кооперации их и других клеток при реализации иммунного ответа. III. По преимущественному повреждению клеток различных систем ИКС выделяют: 1) B-зависимые, или гуморальные ИДС; 2) T-зависимые, или клеточные ИДС; 3) фагоцитарные ИДС; 4) комбинированные ИДС. IV. Проявления нарушения иммунитета могут быть связаны с отсутствием, недостаточным количеством и/или ограничением функции клеток ИКС, а также нарушениями фагоцитоза и компонентов комплемента. Различные формы ИДС встречаются неодинаково – чаще всего повреждаются механизмы гуморального иммунитета, реже обнаруживаются нарушения клеточных и комбинированных формы; остальные расстройства иммунитета, получившие наименование неспецифических иммунодефицитных состояний (дефекты системы комплемента и фагоцитоза), встречаются крайне редко: Гуморальные расстройства 75 % Комбинированные формы ИДС 10-25 % Дефекты клеточного иммунитета 5-10 % Нарушения функции фагоцитоза 1-2 % Дефект белков комплемента 1% ХАРАКТЕРИСТИКА ПАТОГЕНЕЗА И ПРОЯВЛЕНИЙ ОТДЕЛЬНЫХ ВИДОВ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ. Физиологические иммунодефицитные состояния Прежде всего, наблюдаются у детей, особенно первого года жизни. В этот период соотношение Т- и В-лимфоцитов сдвинуто в сторону В-клеток, но последние функционально незрелые, что проявляется снижением уровня всех классов иммуноглобулинов. Аналогичная ситуация, только значительно менее выраженная, характерна для всех детей вплоть до периода полового созревания. В связи с этим в детском возрасте реакции клеточного иммунного ответа превалируют над гуморальными. ИДС, обусловленные недостатком Ig А, возникают у новорожденных, не получающих грудного материнского молока. Период новорожденности – это период вскармливания, когда нормальная функция желудочно-кишечного тракта имеет основное значение для ребенка. Секреторные Ig А, входящие в состав материнского молока, фиксируются на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и повышают ее резистентность. Поэтому дети, находящиеся на грудном вскармливании, реже страдают от заболеваний системы пищеварения, которые в этот период занимают самый высокий удельный вес. Врачи всех специальностей должны вести пропаганду грудного вскармливания, так как искусственные молочные смеси не в состоянии заменить функции Ig А. 14 Подобное состояние явного снижения иммунных реакций наблюдается у людей старческого возраста, а также у женщин с физиологически протекающей беременностью. Преходящие нарушения иммунного статуса могут возникать у людей, переживающих стрессовые состояния, меняющих климатическую зону проживания. Опасность этих состояний в том, что при длительном и резком воздействии неблагоприятных факторов на людей указанных категорий могут возникать серьезные заболевания иммунной системы. Врожденные, или первичные, иммунодефицитные состояния Первичные ИДС – это генетически детерминированная неспособность организма реализовать то или иное звено иммунного ответа. Каждый из первичных ИДС является достаточно редким страданием, однако суммарная частота выявляемых врожденных дефектов иммунной системы, по косвенным расчетам, составляет порядка 1:10000 населения европейской популяции. Таким образом, она сравнима с частотой таких наиболее распространенных наследственных заболеваний, как мышечная дистрофия Дюшена (1:15000), фенилкетонурия (1:8000) или муковисцидоз новорожденных (1:12000 младенцев в Российской популяции), а с учетом часто бессимптомно протекающего селективного ИДС по Ig A (1:10000) – претендует на первое место среди врожденных аномалий вообще. По данным ВОЗ (1970 г.), выделено более 70 идентифицированных генетических дефектов на различных уровнях преобразования стволовыз клеток в Т- и В-лимфоциты или последующих этапах их дифференцировки, лежащих в основе первичных иммунодефицитов. Первичные иммунные дефекты – это всегда заболевания наследственной природы. Ребенок уже рождается больным, хотя первые симптомы заболевания могут возникать не сразу, а спустя несколько недель, месяцев или лет после появления на свет. Первичные ИДС обусловлены генетическим блоком на различных уровнях преобразования стволовых клеток в Т- и Влимфоциты или на последующих этапах их дифференцировки. От уровня дефекта зависят проявления ИДС (Схема 3). (Схема 3. Уровни реализации возможных генетических дефектов иммунитета). Блок 1. Наиболее тяжелая патология возникает в тех случаях, когда поражена стволовая полипотентная кроветворная клетка. Если отсутствуют стволовые клетки, организм практически беззащитен. Не образуются ни Т-, ни В-лимфоциты, ни макрофаги. Ребенок обречен. Блок 2 приводит к полному выключению клеточного иммунитета. У таких пациентов часто возникают вирусные инфекции, приводящие их к гибели, не развивается реакция на чужой трансплантат, в тысячи раз выше риск развития опухолей. Блок 3 – «молчит» гуморальный иммунитет. Не вырабатываются АТ (агаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия); у больных детей выражена склонность к бактериальным инфекциям. Блок 4 – приводит к снижению числа В-лимфоцитов, синтезирующих Ig G. Блок 5 – снижает численность В-клеток, детерминированных на выработку Ig А. Блок 6 – затрагивает процессы созревания Т-клеток и их выхода в периферические органы лимфоидной ткани и кровяное русло. В результате этого страдают механизмы клеточного иммунитета. Схема 3 ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЯМИ МЕХАНИЗМОВ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА Основные формы ИДС, связанных с нарушениями механизмов клеточного иммунитета, представлены на Схеме 4. Схема 4 Первичные иммунодефицитные состояния по Т-субсистеме 15 1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД): 1а. Дефицит аденозиндезаминазы 1б. Дефицит фосфорилазы пуриновых нуклеозидов 2. Дефицит молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA) 3. Синдром Вискотта-Олдрича 4. Синдром Ди-Джорджи 5. Синдром наследственной атаксии-телеангиэктазии (синдром Луи-Барр) I. Отсутствие, недостаточное количество и/или ограничение функций клеток ИКС. Эти расстройства обычно обозначаются как собственно иммунодефициты (в узком понимании этого термина). Главным звеном патогенеза этого типа ИДС является блокада пролиферации и/или созревания Т-лимфоцитов, либо клеток-предшественников. Одной из наиболее тяжелых форм врожденных ИДС является тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), крайне неблагоприятной формой которой является синдром ретикулярной дизгенезии. Он характеризуется, во-первых, значительным уменьшением количества стволовых гемопоэтических клеток в костном мозге, во-вторых, блоком созревания из них, в первую очередь, лимфоцитов, а также моноцитов, что ведет к развитию дефицита А-, В- и Т-субсистем ИКС (лимфоцитарная дизгенезия – синдром Незелова). Новорожденные с этим синдромом умирают вскоре после рождения от различных инфекций (в том числе от сепсиса), злокачественных опухолей, или развивается внутриутробная гибель плода. У большинства больных с ТКИД обнаруживается дефицит стволовых клеток, дифференцирующихся только в направлении лимфоцитов. Количество и качество остальных форм лейкоцитов практически не отличается от здоровых сверстников. Сниженное содержание лимфоцитов находят не только в крови (менее 3000/мл вместо 2000000/мл), но и в органах лимфоидной ткани (селезенке, лимфатических узлах). У многих больных наблюдается гипоплазия тимуса из-за отсутствия в нем Т-лимфоцитов. В плазме крови – гипогаммаглобулинемия или агаммаглобулинемия (Ig M и Ig A), а содержание Ig G сохраняется за счет АТ, передаваемых новорожденному матерью. Данная форма ИДС характеризуется длительными поносами, развитием пневмоний, кандидозом слизистых и кожи. Патогенез. Болезнь поражает преимущественно мальчиков (3:1), так как ТКИД является результатом дефекта одного из генов Х-хромосомы. Этот ген кодирует синтез -цепи ИЛ-2. Кроме того, -цепь принимает участие в формировании рецепторов для ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-11 и ИЛ-15. В конечном счете, лимфоидная стволовая клетка не получает регулирующих сигналов этих цитокинов для своего дальнейшего развития и созревания. 1а, 1б. Патогенез остальных двух форм ТКИД связан с дефектом рецессивных генов других хромосом. В половине случаев генетический дефект приводит к дефициту ферментных систем – аденозиндезаминазы (1а) и фосфорилазы пуриновых нуклеотидов (1б), ответственных за разрушение этих пуриновых метаболитов (дАТФ и дГТФ), которые являются токсичными для стволовых лимфоидных клеток. 2. Одним из проявлений ТКИД может быть дефект развития лимфоидной стволовой клетки. Этот дефект характеризуется нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Количество В-клеток может оставаться в пределах нормы или даже выше, однако они не способны синтезировать иммуноглобулины в достаточном количестве. Развивается гипогаммаглобулинемия. Этот синдром получил наименование швейцарского типа, (по месту первоначального описания). Пациенты с данным типом ИДС также погибают в первые годы жизни от бактериальных или вирусных инфекций, поражений грибами. На вскрытии обнаруживается гипоплазия тимуса и лимфоузлов. 2а. Нарушение экспрессии молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (MCH) на клетках, осуществляющих презентацию антигена (макрофаги, В-лимфоциты), наследуемое как аутосомно-рецессивный признак, ведет к развитию соответствующей формы ИДС. Это касается, в первую очередь, Т-хелперов, так как развитие этих клеток определяется 16 положительной селекцией молекул II класса MCH в вилочковой железе. Неполноценность Тхелперов ведет не только к клеточной форме ИДС, но и к дефициту антителообразования. Данная форма ИДС детерминирована дефектами в промоторных белках генов, кодирующих синтез молекул II класса MCH. Больные дети страдают рецидивирующими инфекциями, особенно желудочно-кишечного тракта. 3. Дефицит Т-лимфоцитов, часто сочетающийся с гипогаммаглобулинемией (синдром Вискотта-Олдрича). Иммунодефицит Вискотта-Олдрича обусловлен дефектом Х-хромосомы. Больные мальчики часто подвергаются действию гноеродной и оппортунистической инфекции, страдают упорными экзематозными поражениями кожи. В сыворотке обнаруживают повышенный титр Ig A и Ig E, нормальное количество Ig G и пониженное содержание Ig M. Синдром Вискотта-Олдрича характеризуется дефектами структуры и физико-химических свойств мембран Т-лимфоцитов и тромбоцитов (мембранопатии), которые выражаются в нарушении цитоскелета и появлении аномальных сиалогликопротеиов. Как результат, функция клеточного иммунитета прогрессивно ухудшается. Клинически синдром проявляется частыми бактериальными и вирусными инфекциями и аллергическими реакциями, в частности экземой, а также тромбоцитопатиями и тромбоцитопениями. 4. ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета. Он возникает при врожденных аномалиях вилочковой железы. Эпителиальная ткань тимуса развивается из эмбриональных зачатков третьего-четвертого жаберных карманов и, начиная с шестой недели беременности, оккупируется лимфоидными стволовыми клетками, которые дифференцируются в Т-лимфоциты. Из этих же эмбрионально-жаберных зачатков формируются другие органы, например, щитовидная и околощитовидные железы. Поэтому врожденная форма гипоплазии и аплазии тимуса, ведущая к значительному дефициту Т-лимфоцитов (синдром Ди-Джорджи), сопровождается дефектами щитовидной, околощитовидных желез (гипотиреоз, гипопаратиреоз с приступами тетании), широко расставленными глазами (гипертелоризм), низкой посадкой ушных раковин, укорочением верхне-губного желобка (заячья губа), микрогнатией, аномалиями сердца и дуги аорты. Данный синдром характеризуется частыми поражениями оппортунистической инфекцией органов дыхания, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта. 5. Врожденная атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Барр) наследуется по аутосомнорецессивному признаку. У больных детей в возрасте полутора лет развивается прогрессирующая мозжечковая атаксия, а к 6 годам – телеангиэктазии на бульбарной конъюнктиве и коже, которые сопровождаются различной степенью ИДС по Т-лимфоцитам, особенно субпопуляции Тхелперов. Примерно у 70 % больных наблюдается дефицит Ig A, а у некоторых – дефицит Ig G2- и G4-классов. В местах локализации генов 7-ой и 14-ой хромосом, ответственных за кодирование синтеза рецепторов Т-лимфоцитов и тяжелых цепей иммуноглобулинов, обнаруживаются разрывы. У таких детей развиваются упорные синуситы и воспаления легких. Кроме того, и сами больные, и их клетки проявляют крайне высокую чувствительность к ионизирующему излучению, а также имеют дефекты в репарации ДНК. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЯМИ МЕХАНИЗМОВ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА Основные формы ИДС, связанные с нарушениями механизмов гуморального иммунитета, представлены на Схеме 5. Схема 5 Первичные иммунодефицитные состояния по В-субсистеме 1. Связанная с X-хромосомой агаммаглобулинемия (синдром Брутона). 2. Распространенный иммунодефицит неясного генеза (по английской. терминологии, Common variable immunodeficiency). 3. Селективный Ig A иммунодефицит. 4. Селективный иммунодефицит по субклассам Ig G. 5. Селективный иммунодефицит с повышенным синтезом Ig M-класса. 6. Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных. 17 1. Самой распространенной формой ИДС по В-субсистеме является связанная с дефектом Xхромосомы агаммаглобулинемия, описанная в 1951 году. Болезнь поражает мальчиков с 6-12 месячного возраста. Она характеризуется либо полным отсутствием В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани, либо небольшим их количеством. Лимфатические узлы малы (гипоплазия), а миндалины могут отсутствовать вовсе (аплазия). В сыворотке крови нет Ig A-, M-, D- и E-классов, а содержание Ig G резко снижено (источником последнего являются антитела, передаваемые плоду матерью). Истощение Ig G вызывает развитие гноеродной инфекции. Патогенез. Механизм развития данной формы ИДС детерминирован генетическим дефектом, локализованном на длинном плече Х-хромосомы. Не так давно этот ген был идентифицирован как цитоплазматическая тирозинкиназа В-клеток (btk), относящаяся к фамильному онкогену src. Предполагают, что этот ген регулирует созревание В-лимфоцитов из их предшественников. В костном мозге мальчиков с данной формой ИДС находят нормальное количество предшественников В-лимфоцитов, однако, превращение их в зрелые клетки не происходит. Кроме того, наблюдается отсутствие или уменьшение числа плазматических клеток. 2. Распространенный иммунодефицит неясного генеза (РИНГ). У больных обоего пола после перенесенной вирусной инфекции (чаще всего вызванной вирусом Эпштейна-Барр) развивается агаммаглобулинемия. Они весьма чувствительны к гноеродным микроорганизмам и простейшим, паразитирующим в кишечнике (например, Giardia lamblia) и вызывающим упорные поносы. Кроме того, они подвержены развитию аутоиммунных заболеваний, в частности пернициозной анемии. У большинства пациентов с РИНГ циркулирующие В-клетки не созревают и не способны к нормальному функционированию вследствие того, что не получают адекватных регулирующих дифференцировку В-клеток сигналов от Т-лимфоцитов. 3-4. Группа селективных (избирательных) ИДС. ИДС с избирательным (селективным) дефицитом иммуноглобулинов A- и/или G-класса. Селективная форма ИДС по Ig A-класса считается наиболее распространенной. В некоторых этнических группах населения она встречается с частотой 1:700. У таких больных обнаруживается тенденция к развитию аллергических реакций, в частности гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ, III тип), т.е. болезней иммунных комплексов. Примерно у 20 % больных ИДС по Ig A сочетается с дефицитом Ig G2- и Ig G4 (гипогаммаглобулинемия со снижением уровня иммуноглобулинов в 10-100 раз или агаммаглобулинемия), что вызывает развитие высокой восприимчивости к гноеродным инфекциям, особенно в условиях дефицита Ig G2. Формирование данных форм ИДС связывают с дефектом дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки. 5. ИДС с избирательным (селективным) дефицитом иммуноглобулинов Ig G- и Ig A-классов и повышенным синтезом поликлонального иммуноглобулина M-класса (более 2 г/л). Дети, страдающие данной формой ИДС, чрезвычайно восприимчивы к гноеродной инфекции. Наряду с ИДС у них обнаруживается тенденция к синтезу Ig M-класса к АГ собственных клеток крови и других тканей – нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов. Многие ткани, в частности желудочнокишечной тракт, инфильтрируются плазматическими клетками, синтезирующими Ig M-класса. Еще одна особенность данного ИДС состоит в том, что В-клетки, вырабатывающие антитела Mкласса, теряют способность переключаться на синтез иммуноглобулинов остальных классов, что свойственно зрелым В-лимфоцитам. Подобное переключение, присущее зрелым В-клеткам, осуществляется под действием интерлейкина-4 (ИЛ-4) и молекул CD40, которые через соответствующие рецепторы на В-лимфоците должны присоединиться к активированному Тлимфоциту. В большинстве случаев (70 %) развитие данного селективного ИДС связывают с дефектом X-хромосомы, что ведет к мутациям CD40 лиганда, синтез которого кодируется геном, локализованном на длинном плече X-хромосомы. 6. Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных. Часто выявляется у болеющих детей 2-5 месячного возраста. К моменту рождения у здоровых детей в крови циркулируют материнские Ig G и малое количество собственных Ig G-, М- и А-классов. Иммуноглобулины, полученные от матери, содержат АТ против всех видов микробов, с которыми контактировал ее организм, благодаря чему ребенок оказывается защищенным против них на протяжении первых месяцев жизни. АТ, передаваемые матерью будущему ребенку, постепенно элиминируются, а 18 синтез собственных иммуноглобулинов еще не налажен. В результате возникает дефицит антител – «естественное иммунодефицитное состояние», то есть физиологическое явление, которое нормализуется без медикаментозного лечения к концу второго года жизни. Однако у некоторых новорожденных начало нормального синтеза Ig G может задерживаться до 36 месяцев, и такие дети становятся восприимчивыми к гноеродной инфекции. Их В-лимфоциты нормальные, однако они не получают вспомогательного сигнала от Т-лимфоцитов (CD4-клетки), запускающих синтез иммуноглобулинов, что ведет к развитию ИДС. Максимальный дефицит проявляется через 2-3 месяца после рождения. Затем уровень собственных иммуноглобулинов в крови ребенка начинает постепенно повышаться. Титр Ig М достигает нормального уровня взрослого человека в конце первого (у мальчиков) или второго (у девочек) года жизни, Ig G – после 6-8 лет, Ig А – после 9-12, Ig Е – лишь спустя 10-15 лет. Становление клеточного иммунитета в полной мере происходит уже с момента рождения. Данный синдром встречается у 5-8 % детей грудного возраста. Принципы терапии первичных иммунодефицитных состояний. Лечение ИДС во многом представляет значительные трудности. Дети с тяжелыми комбинированными формами иммунной патологии должны жить в таких условиях, чтобы контакт с любой патогенной и оппортунистической инфекцией был полностью исключен. Лечение зависит от типа первичной иммунологической недостаточности, и большое место здесь занимают восстановительные и заместительные методы: пересадка иммунокомпетентных тканей, трансплантация эмбрионального тимуса, введение готовых иммуноглобулинов (гаммаглобулин), трансфузия концентрированных антител, введение гормонов тимуса. Выраженный эффект тимозина получен у больных с Т-клеточными дефектами. Применяется активная иммунизация против частых инфекций с помощью убитых вакцин. По-прежнему важен и используется широкий спектр антибиотиков, подбираемых для каждого больного индивидуально. Для лечения больных, страдающих В- или Т-клеточными ИДС, не следует использовать живые вакцины (например, полиомиелитную, коревую, паротитную, против краснухи, БЦЖ) из-за риска вызвать вакцинную болезнь. Больные с Т-зависимыми ИДС не должны получать компоненты свежей крови, которые могут содержать интактные лимфоциты, из-за риска развития реакции «трансплантат против хозяина». Поэтому цельную кровь или ее компоненты (эритроциты, тромбоциты, плазму) нужно перед переливанием облучать (1500-3000 рад.). При хирургических вмешательствах или лечении зубов необходимы антибиотики. Полная коррекция ИДС часто достигается трансплантацией костного мозга. ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ Вторичные поражения иммунной системы обычно сопутствуют некоторым основным заболеваниям (Схема 2). Вторичные ИДС – состояния приобретенные, не связанные с генетической регуляцией иммунопоэза, развиваются под влиянием различных экзогенных воздействий на нормально функционирующую иммунную систему. Они также характеризуются поражением отдельно А-, В- и Т-субсистем ИКС или их сочетанием. Наиболее часто они встречаются при вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, массированных ожогах, почечной и печеночной недостаточности, операциях на желудочно-кишечном тракте или их воспалительных поражениях, гипопротеинемиях, нарушениях обмена веществ, стрессовых ситуациях, нарушениях функции эндокринных желез, поражениях ИКС, лечении иммунодепрессантами и препаратами, угнетающими функцию иммунной системы. В большинстве указанных случаев ИДС развивается вследствие либо прямого повреждения А-, В- и Т-субсистем ИКС, либо в результате стимуляции активности Т-лимфоцитов-супрессоров, либо блокады рецепторов эффекторных клеток ИКС, иммунными комплексами, АТ или АГ. 19 Экспертами ВОЗ (1978) предложен следующий перечень основных заболеваний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами: 1. Инфекционные поражения: а) грибковые, протозойные и глистные болезни: кандидоз, малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, шистозоматоз и другие; б) бактериальные инфекции: лепра, туберкулез, сифилис, пневмококковые, менингококковые инфекции; в) острые и персистирующие вирусные инфекции, включая заболевания, вызываемые лимфотропными вирусами: корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, ветряная оспа, острый и хронический гепатит, ВИЧ и другие. 2. Нарушение питания: истощение, кахексия, расстройства кишечного всасывания и другие. Недостаточное питание, приводящее к ИДС и инфекциям – самая распространенная причина детской смертности. Истощение может быть обусловлено дефицитом всех питательных веществ (кахексия) или преимущественно белка (квашиоркор). Плохое питание, связанное с низким жизненным уровнем – основная причина распространения дистрофии; она может быть связана с воздержанием от пищи (например, строгое вегетарианство), хроническими болезнями (болезнь оперированного кишечника, колиты и т.п.), психическими расстройствами (анорексия). 3. Экзогенные и эндогенные интоксикации – при почечной и печеночной недостаточности, отравлении гербицидами и другие. 4. Опухоли лимфоретикулярной ткани (лимфолейкоз, тимома, лимфогранулематоз), злокачественные новообразования любой локализации. 5. Болезни обмена (сахарный диабет и другие). 6. Потери белка при кишечных заболеваниях, нефротическом синдроме, ожоговой болезни и другие. 7. Действие различных видов излучения, особенно ионизирующей радиации. 8. Сильные и длительные стрессовые воздействия. 9. Прием лекарственных препаратов (иммунодепрессанты, кортикостероиды, антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты и другие). 10. Блокада иммунными комплексами и антителами лимфоцитов при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях. 11. Хирургические вмешательства, особенно внутриполостные операции. ВИЧ-инфекция и СПИД Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS) – совокупность проявлений подавления функций иммунной системы в результате поражения ее вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Больной СПИДом теряет устойчивость к инфекционным заболеваниям, которые для людей с нормальной иммунной системой угрозы не представляют, – пневмонии, грибковым заболеваниям и т.п., а также к опухолевому росту. Через некоторое (иногда значительное) время после инфицирования развивается данный клинический синдром, который в итоге приводит к смерти. В настоящее время разработаны способы лечения, позволяющие сохранять здоровье и продлевать жизнь пациентам, однако они несовершенны, дороги и недоступны подавляющему большинству ВИЧ-инфицированных, живущих в развивающихся странах. Оптимальным решением была бы недорогая вакцина, но пока ее нет и в ближайшее время не предвидится. Поэтому главным способом предотвращения распространения этого смертельно опасного заболевания остается изменение образа жизни и сексуального поведения. Способы заражения СПИДом. Заражение СПИДом возможно лишь при попадании ВИЧ в кровь человека. Наиболее распространенный путь заражения – через половой контакт с ВИЧ инфицированным; при этом вирус попадает в кровь партнера через небольшие ранки, которые являются частым следствием половых актов. Наркоманы заражаются СПИДом, используя для внутривенных инъекций наркотических веществ коллективные шприцы. ВИЧ может быть передан ребенку от матери с грудным молоком, во время беременности или родов, хотя только 25-35 % детей рождаются зараженными СПИДом от больных матерей, что составляет примерно 20 90 % всех случаев заражения детей. Известны случаи заражения ВИЧ-инфекцией медицинских работников в результате уколов шприцами или после того, как взятая для анализов кровь случайно попадала на открытые ранки, слизистые оболочки глаз или носа. В США известен случай, когда дантист заразил СПИДом шестерых своих пациентов. Случаи бытового заражения СПИДом – при контактах в школе, на рабочем месте, в магазине – недостоверны. Это объясняется тем, что, попадая в окружающую среду, ВИЧ очень быстро погибает. Поэтому высохшая кровь и другие выделения больного человека абсолютно не опасны. По этой же причине не опасны поцелуи и прикосновения. Кроме того, недавно в человеческой слюне был найден белок, препятствующий поражению лимфоцитов вирусом иммунодефицита. Существует некоторый риск заражения при использовании чужих бритв и зубных щеток, т.к. они могут царапать кожу и десны, вызывая микрогеморрагии. ВИЧ не передается кровососущими насекомыми даже в тех местностях, где случаи СПИДа многочисленны – в организме насекомого вирус живет весьма непродолжительное время и не воспроизводится, поэтому передать его другому организму насекомое не может. Среди других путей заражения отметим инструментальный (повторное использование загрязненных инструментов), трансплантационный (пересадка зараженных органов), профессонально-бытовое заражение. Распространение СПИДа. Согласно данным UNAIDS, специальной программы ООН по борьбе со СПИДом, с начала 1980-х годов более 40 млн. человек заразились ВИЧ, из них почти 12 млн. умерли от СПИДа. Только в 1997 г. заразились ВИЧ почти 6 млн. человек (это около 16 тыс. человек в день), умерли от СПИДА 2,3 млн. человек, включая около 500 тыс. детей. Первоначально СПИД встречался среди гомосексуалистов, больных гемофилией и другими заболеваниями, для лечения которых используются препараты крови. В настоящее время примерно 50 % новых случаев заболевания обусловлено гомосексуальным половым поведением, 26 % – внутривенным применением различных препаратов. Примерно в 9 % случаев инфицированные мужчины заражают здоровых женщин. Инфицирование ВИЧ не сразу вызывает СПИД. Фактически человек может оставаться носителем ВИЧ в течение более десяти лет без проявления симптомов заболевания. Так, в 1996 г. 22,6 млн. человек во всем мире были заражены ВИЧ, из них 21,8 млн. человек были больны СПИДом и 830 тыс. человек – носителями ВИЧ без проявления симптомов болезни. Половина новых заражений в мире приходится на молодых люде в возрасте 15-24 лет, десятая часть – на детей и подростков до 15 лет. В России на рубеже 2007-2008 годов случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы практически во всех регионах страны. По последним официальным данным, число инфицированных людей достигло более 406 тысяч. Истинное число ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, по самым скромным подсчетам, в десять больше. Этиология. Возбудитель СПИДа был идентифицирован лишь через три года после первого обнаружения этого заболевания и выделен из лимфатического узла больного СПИДом. Известны два штамма ВИЧ. Штамм ВИЧ-1 распространен в США, Европе и Центральной Африке. Штамм ВИЧ-2, во многом сходный с ВИЧ-1, обнаружен в Западной Африке. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству ретровирусов (семейство Retroviridae подсемейство Lentivirinae рода Retrovirus). Размер зрелого вириона – около 100 нм. Внутри нуклеозида вирусной частицы находятся две одинаковые цепи РНК, каждая из которых содержит полный геном ВИЧ представленный 9 генами, а также некоторые структурные белки и ферменты (обратная транскриптаза, или ревертаза, интеграза и протеаза). В наружную мембрану вириона встроены молекулы белка – гликопротеины gp 120 и gp 41, способные связываться с наружными рецепторами клеток-мишеней. Мишенью ВИЧ может быть любая клетка с подходящими рецепторами, однако в наибольшей степени инфицированию подвергаются Т-лимфоциты человека с встроенной в мембране CD4 маркерной молекулой. ВИЧ-1 и ВИЧ-2 отличаются структурой поверхностных гликопротеинов вириона (gp) и эпидемиологическими характеристиками. Уже в 1984 г. было установлено, что ВИЧ попадает в клетки человека, связываясь с рецепторным белком CD4, находящимся в наружных клеточных мембранах одной из 21 разновидностей лимфоцитов, называемых Т-хелперами (их называют также лимфоциты CD4). Они, как и макрофаги, дендритические клетки лимфоидной ткани и кожи (клетки Лангерганса), клетки глии, нейроны головного мозга и клетки слизистой желудочно-кишечного тракта оказались наиболее богаты такими рецепторами. Однако тогда же было установлено, что для заражения этого недостаточно. Необходим, по крайней мере, еще один пока не установленный фактор (корецептор), который имеется только в клетках человека. Кроме того, постоянно обнаруживаются все новые белки-рецепторы, способные связываться с поверхностными гликопротеинами ВИЧ и способствующие инфицированию клетки. Процесс инфицирования состоит из нескольких стадий. После проникновения вируса через слизистые оболочки половых путей или в кровоток и достижения им клетки мишени происходит слияние мембран вируса и клетки, и содержимое нуклеозида вириона оказывается внутри клетки. Оболочка нуклеозида разрушается, и фрагменты его РНК с ферментом обратной транскриптазы полностью высвобождаются. С помощью обратной транскриптазы на этой РНК, как на матрице, синтезируются белковые компоненты и копии ДНК вируса (провирус), которые далее проникают в ядро клетки-мишени и встраиваются в ее геном. В виде провируса ВИЧ находится в клетке в течение всей ее жизни. Морфогенез заканчивается цитопатическим действием ВИЧ, которое проявляется: прямой деструкцией и цитолизом инфицированной клетки; синцитиеобразованием – слиянием мембран инфицированных и здоровых клеток, имеющих CD4-рецепторы, вследствие чего клетки теряют свои физиологические свойства; хронической инфекцией без выраженного цитолиза (дендритные лимфоциты, моноциты/макрофаги, нейроны); патогенными эффектами некоторых белков (гликопротеинов) ВИЧ. Патогенез. Как указывалось, вирус внедряется в клетки, имеющие на мембране рецепторы типа CD4, к которым ВИЧ проявляет высокий аффинитет [CD4-, CD8-лимфоциты, макрофагимоноциты, эозинофилы, мегакариоциты дендритные клетки лимфоидной ткани и кожи (клетки Лангерганса), микроглииальные элементы, нейроны головного мозга, энтероциты]. Клеткам Лангерганса придается самое важное значение в распространении ВИЧ по организму в связи с его длительным (годы) сохранением в них. Попав в CD4-клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию. В связи с тем, что интенсивность репликации зависит от активности инфицированной клетки, стало понятны, почему активаторы CD4-клеток ускоряют его воспроизводство. К таким регуляторам относятся ФНО, гранулоцитарно-макрофагальные колониенстимулирующие факторы роста, ИЛ-6. К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относят ИФН и трансформирующий фактор роста. Как известно, среди Т-лимфоцитов выделено несколько типов CD4-клеток, одни из которых (Th1-хелперы) синтезируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, другие (Th2хелперы) – цитокины, стимулирующие антителообразование. Соотношение Th1 и Th2 взвешено и конкурентно: экспрессия цитокинов одного типа клеток неминуемо ведет к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфекцией угнетается функция Th1. Так как Th1 синтезируют ИЛ-2 и ИНФ-γ, становится ясно, почему выключаются регулирующая роль этих клеток, столь важная для формирования клеточного иммунитета у ВИЧ-инфицированных людей, а гуморальное звено иммунитета стимулируется. Вслед за поражением вирусом клетки происходит связывание вирусной оболочки с помощью gp 41-белка с мембраной клетки. Этот же белок обеспечивает слияние мембран соседних инфицированных и не инфицированных клеток между собой с образованием синцития – одной многоядерной клетки. С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции, которая может длиться 2-11 лет. Измененная генетическая информация в ядре клеткимишени длительное время может не приводить к нарушениям в иммунном статусе. Эта дремлющая ВИЧ-инфекция активируется в процессе стимуляции функции самой клетки хозяина – носителя вируса, и тогда появляются развернутые симптомы болезни в различных клинических вариантах. Роль пусковых механизмов в реактивации провируса (экпрессии генов вируса) 22 выполняют как специфические, так и неспецифические (поликлональные) активаторы лимфоидных клеток: вирусы герпеса, Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, цитокины (ФНО, интерлейкины, ИФН-γ), бактериальные иммуномодуляторы и другие. В качестве кофакторов могут выступать патогенные и непатогенные агенты, включая медикаментозные вмешательства (например, необоснованное лечение иммуностимуляторами, глюкокортикоидами), ультрафиолетовое, рентгеновское и иные формы лучевого воздействия, физические и психоэмоциональные перегрузки, алкоголь и даже беременность. Важным этапом патогенеза болезни является сборка вирионов и выход нового поколения вируса из инфицированной клетки. Они происходят на цитоплазматической мембране лимфоцита, куда поступают все компоненты вириона, в том числе и белки-предшественники. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов активации транскрипции, синтеза белковпредшественников, сборки вирионов и их почкования – каждую минуту один лимфоцит может обеспечить сборку более 1000 вирионов. Таким образом, скорость размножения ВИЧ, долгое время считавшаяся низкой, на самом деле очень высока – в организме инфицированного человека образуется до 10 млрд. новых вирионов в день. Они инфицируют новые лимфоциты, и цикл репликации вируса повторяется. При быстром размножении вируса в лимфоцитах CD4 последние погибают. Несмотря на усиленное воспроизводство Т-лимфоцитов иммунной системой, их содержание в плазме крови прогрессивно снижается. При этом нарушается работа всей иммунной системы, в результате чего человек теряет сопротивляемость по отношению к различным инфекциям, сопутствующим СПИДу, и подвержен опухолевому росту. Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции считается механизм иммунного повреждения. Установлено, что в составе белков gp 120 вируса, главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса и CD4-рецепторов имеются сходные участки, что определяет перекрестное реагирование образующихся к ВИЧ антител с этими структурами. Например, происходит блокада кооперации CD4-лимфоцитов и МНС. Как показали исследования, вирусная экспрессия определяет клинику ранней фазы болезни. Пик экспрессии вируса в клетках лимфоидной ткани предшествует его накоплению в плазме и появление вирусоспецифических Т-цитотоксических лимфоцитов совпадает со временем окончания экспрессии вируса в лимфатических узлах. Продукция комплементсвязывающих АТ облегчает переход вируса в сеть дендритных клеток герментативных центров лимфатических узлов. Повреждающее действие Т-цитотоксических лимфоцитов и продукция комплементсвязывающих АТ оказывают основное патогенное действие в результате виремии. Образование нейтрализующих АТ обеспечивает переход острой фазы болезни в хроническую. Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, фагоцитов, комплемента, снижением неспецифических факторов защиты. В результате наблюдается формирование анергии с проявлением аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Уже во второй стадии ВИЧ-инфекция характеризуется лейкопенией за счет утраты CD3- и CD4-лимфоцитов, повышения содержания NK-клеток, нарастания реакции торможения миграции лимфоцитов. Изменение гуморального звена иммунитета проявляется увеличением Ig G B-лимфоцитов и 4-5-кратным нарастанием титра сывороточных Ig E. Характерны изменения В-звена иммунитета. Суммарное содержание сывороточных иммуноглобулинов растет, но выявляется диспропорция их подклассов. Так, содержание Ig G1 и Ig G3 увеличивается, а Ig G2 и Ig G4 существенно уменьшается. Функциональная активность Влимфоцитов на митогены снижена, что позволяет расценивать В-систему у ВИЧ-больных как супрессированную. Количество клеток в периферической крови больных может быть снижено в 3 и более раз. Установлено, что взаимодействие gp 120 ВИЧ-1 с мембраной CD4-лимфоцитов может приводить к программируемой клеточной гибели – апоптозу зрелых CD4-лимфоцитов или CD34гемопоэтических клеток предшественников даже при отсутствии их инфицирования вирусом. Когда число лимфоцитов падает ниже критического (менее 600 клеток/мкл), формируется ИДС по клеточному типу, которое характеризуется развитием оппортунистической инфекции, 23 вызываемой Pneumocystis carinii, Candida albicans, Mycobacterium avium intracellular, Herpes zoster и т.п. Из других проявлений ВИЧ-инфекции отметим лихорадку, припухлость лимфатических узлов (вплоть до лимфоаденопатии), сыпь, менингеальные симптомы, ночные потоотделения, потерю в весе, тромбоцитопению, деменцию, параличи. На 80-90 % снижается количество и функциональная активность естественных клетоккиллеров (NK). Число моноцитов и макрофагов может не изменяться, но целый ряд их функциональных свойств значительно расстраивается, в частности, страдает презентация ими антигена Т- и В-лимфоцитам. Во время ранней фазы ВИЧ-инфекции наблюдается выраженная поликлональная экспансия В-лимфоцитов, результатом чего является повышенное содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов G-, M- и A-классов. На заключительных этапах AIDS содержание этих иммуноглобулинов резко падает, особенно в отношении титра антител к gp 120 и gp 21. Это создает предпосылки для развития сопутствующих привходящих заболеваний – инфекций, лимфоретикулярных опухолей (В-клеточная лимфома, саркома Капоши), опухолей из эндотелиальных клеток, которые характеризуются выступающими пурпурными пятнами на коже, неспособности организма к формированию аллергических реакций замедленного типа. Таким образом, человек, инфицированный ВИЧ, становится беззащитным перед микробами, которые не представляют угрозу для здорового организма. Специфический иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию имеет ряд особенностей. Локализуясь в органах иммунитета, вирус проникает в органы и ткани, пребывая там вне доступности для клеток ИКС, чем определяется персистирование в клетках как вируса, так и его компонентов – белков, нуклеокапсидов, вирусной нуклеиновой кислоты. В связи с наличием сходных участков в составе вирусного белка gp 120, главного комплекса гистосовместимости МНС II класса и CD4рецептора лимфоцита образующиеся антитела перекрестно реагируют с ними, чем обусловливают нарушение кооперативных взаимодействий в функционировании иммунной системы. Это предопределяет формирование аутоаллергических реакций. Именно поэтому в ходе развития инфекционного процесса формируется гиперчувствительность замедленного и немедленного типов преимущественно к антигенам ВИЧ. В пользу этого свидетельствуют и клинические проявления болезни, в частности, ВИЧ-инфекции сопутствуют такие типичные аутоаллергические варианты патологии, как спондилоартропатии, системные ревматоидные синдромы – волчаночноподобный, синдром Шегрена, полимиозит и другие. У половины больных развиваются аллергические риниты, лекарственная аллергия, крапивница, атопический дерматит, ангионевротический отек с повышением содержания специфического Ig E-класса к бытовым, эпидермальным, пыльцевым и пищевым аллергенам с положительной коррелятивной связью между уровнем Ig E и CD8-лимфоцитов. Развитие ИДС при ВИЧ-инфекции не ограничивается поражением только CD4-лимфоцитов. Так, нарушение синтеза белков МНС I класса ведет угнетению функции лимфоцитов с CD8фенотипом, супрессивному действию на продукцию ИЛ-2 и ИНФ-γ, которые необходимы для дифференцировки Т-эффекторов из Т-предшественников. С продукцией выше указанных цитокинов тесно связана функция Т-цитотоксических лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ-инфекции ассоциированную вирусную, бактериальную, грибковую и онкопатологию. Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань, для которой характерны анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нарушения фагоцитоза. В костном мозге значительно ограничено количество колониенобразующих единиц (КОЕ)-гранулоцитов, КОЕ-моноцитов-мегакариоцитов, КОЕ-мегакариоцитов. Таким образом, поражение иммунной системы носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции наблюдаются закономерные изменения ГНТ и ГЗТ, факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает содержание сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунокомплексов. Наряду с дефицитом CD4-лимфоцитов, в динамике болезни нарастает недостаточность CD8-лимфоцитов, NK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного 24 статуса проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности. Диагностика СПИДа основана на обнаружении в крови АТ на ВИЧ, подтверждающих присутствие вируса в крови. Однако в течение первых 4-8 недель после заражения иммуноглобулины к гликопротеина gp 120 не выявляются. С 1996 г. применяется тест, основанный на определении в крови белков-антигенов gp 120, синтезируемых вирусом, что позволяет обнаружить его на начальной стадии заболевания. В США каждый год этот тест проходят 50 млн. проб крови. К настоящему времени разработаны нормы для диагностики СПИДа: инфицированным ВИЧ считается человек, у которого наряду с клиническими проявлениями заболеваний, обычно сопровождающими СПИД (ВИЧ-ассоциированные состояния), количество лимфоцитов CD4 составляет не более 200 клеток в одном мкл крови. Кроме того, в клинике стали использовать также тесты на ВИЧ, основанные на определении числа копий вирусной РНК в 1 мл плазмы крови (титр вирусной РНК). Поскольку каждый вирион содержит 2 копии РНК, титр вируса в крови вдвое меньше титра РНК. Оказалось, что судьба носителя ВИЧ в отсутствие лечения в значительной мере зависит от того, каков у него титр вирусной РНК. Так, например, при титре РНК более 30000 в 1 мл плазмы 70 % носителей умирают в течение 6 лет, а средняя продолжительность жизни после установления титра составляет 4,4 года. При титре же менее 500 средняя продолжительность жизни после определения титра превышала 10 лет, а в течение первых 6 лет умирало менее 1 % пациентов. В настоящее время удается установить титр РНК ВИЧ, когда он больше 200, но уже существуют методы определения титра менее 50. Дополнением к указанным тестам выявляется хотя бы один из 23 СПИД-ассоциированных состояний. Широкое распространение приобретает метод забора капиллярной крови из пальца с последующим ее высушиванием – метод «сухой капли». В «сухой капле» возможен поиск не только АТ, но и антигенов ВИЧ. Для выявления суммарного числа АТ используется метод иммуноферментного анализа или иммуноблотинг – выявление АТ к отдельным белкам ВИЧ. Развитие заболевания. Развитие заболевания СПИДом имеет несколько стадий, которые определяются по титру ВИЧ и по количеству АТ к ВИЧ. Второй способ менее точен, особенно на поздних стадиях, когда иммунитет практически отсутствует. Первая стадия заболевания называется острой, и в это время больные очень заразны. В течение примерно трех недель после заражения у большинства людей проявляются неопределенные симптомы, такие как лихорадка, головная боль, высыпания на коже, увеличение лимфатических узлов, чувство дискомфорта. В это время содержание вируса в крови очень высокое, он разносится по всему организму. Количество лимфоцитов CD4, составляющее в норме не менее 800 клеток в 1 мкл крови, прогрессивно уменьшается, а титр ВИЧ растет. Через 1-3 недели эти симптомы исчезают. К этому времени иммунная система берет заболевание под контроль: клетки CD4 стимулируют другие представители Т-субсистемы (CD8, или Тцитотоксические лифоциты), которые начинают интенсивно уничтожать инфицированные клетки, воспроизводящие ВИЧ. Кроме того, растет титр АТ к ВИЧ, которые связываются со свободными вирусными частицами вне клеток и инактивируют их. Активная иммунная реакция в конце острой стадии помогает организму сохранить популяцию лимфоцитов CD4, что очень важно для последующей борьбы с инфекцией. Кроме того, если клетки CD4 полностью исчезнут, то иммунная система не может восстановить их, даже если полностью элиминировать ВИЧ из организма. После острой стадии наступает бессимптомная, или хроническая, стадия, которая может длиться 10 лет и более. В это время инфицированные люди чувствуют себя нормально, число CD4-лимфоцитов в крови близко к норме, хотя и невысокое (500-750 в мкл). Содержание ВИЧ в крови стабилизируется на некотором уровне, от которого в сильной степени зависит дальнейшее развитие заболевания. При этом вирус не переходит в пассивное состояние, как считалось раньше, а продолжает интенсивно размножаться и разрушать иммунную систему. Кажущееся хорошим состояние здоровья больных объясняется тем, что иммунная система вынуждена 25 вырабатывать CD4-лимфоциты в огромных количествах, поэтому их содержание в крови поддерживается на уровне, достаточном для борьбы с другими патогенами. В непрерывной борьбе с вирусом иммунная система постепенно истощается, и, в конце концов, количество CD4-лимфоцитов в крови начинает прогрессивно снижаться. Когда оно достигает 200 клеток в 1 мкл крови, носители ВИЧ превращаются в больных СПИДом. Эта так называемая ранняя симптоматическая стадия может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. В этот период обычно развиваются сопутствующие заболевания, которые для людей, не инфицированных ВИЧ, обычно не представляют опасности. Когда содержание лимфоцитов CD4 в крови падает ниже 100 клеток в 1 мкл, наступает поздняя симптоматическая стадия, для которой характерно значительное разрушение иммунной системы и тяжелое болезненное состояние. Эта стадия также может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Больной резко теряет в весе, ощущает постоянную усталость; его иммунная система практически не функционирует. Через некоторое время заболевание переходит в последнюю стадию, когда количество лимфоцитов CD4 падает до 50 в 1 мкл и менее. Она длится 1-2 года и заканчивается смертью от инфекционных заболеваний, сопутствующих СПИДу, или от опухолевого роста. Развитие заболевания очень сильно зависит от индивидуальных особенностей больных. Так, сопутствующие заболевания могут появиться, когда число лимфоцитов CD4 более 200 – в этом случае ход инфекционного заболевания позволяет диагностировать СПИД независимо от их содержания в крови больных. Без специального лечения продолжительность жизни после инфицирования ВИЧ обычно составляет 10-11 лет, однако в некоторых случаях она не превышает одного года, а у 4-7 % инфицированных ВИЧ нормальное количество таких лимфоцитов в крови сохраняются в течение 8 и более лет, при этом продолжительность жизни пациентов превышает 20 лет. Заболевания, сопутствующие СПИДу. Больные СПИДом умирают не непосредственно от поражения организма ВИЧ, а от сопутствующих заболеваний, которым организм больного не может сопротивляться, и возбудители которых всегда имеются как в самом организме, так и в окружающей среде. В настоящее время насчитывают более 25 таких заболеваний. Проявление любого из них в совокупности с уровнем лимфоцитов CD4 в крови ниже 200 в 1 мкл является веским основанием для подозрения на СПИД. Ему сопутствуют такие заболевания, как пневмония, вызываемая грибком Pneumocystis carinii, обычно присутствующим в дыхательных путях, бактериальная пневмония, туберкулез. На ранней симптоматической стадии грибковые и бактериальные инфекции вызывают менингит, которым болеют около 13 % больных СПИДом, а также другие заболевания. На поздней симптоматической стадии заражение Micobacterium avium вызывает лихорадку, значительную потерю веса, анемию, понос, а инфицирование некоторыми видами простейших приводит к поражению нервной системы. Среди больных СПИДом весьма распространены вирусные заболевания, особенно вызываемые вирусами группы герпеса. Так, цитомегаловирус поражает сетчатку и вызывает слепоту. Другой вирус, относящийся к этой группе, поражает клетки крови и приводит к их злокачественному перерождению. У многих больных развиваются раковые заболевания, особенно часто лимфома В-клеток крови, рак кровеносных сосудов, который появляется сначала в виде фиолетовых высыпаний на коже, а затем, распространяясь внутрь, вызывает смерть. К сожалению, медицина не располагает стопроцентно эффективной вакциной или медикаментами против СПИДа, так как большинство лекарственных препаратов вызывает сильные побочные действия и не очень эффективны. Однако стоит отметить два подхода к лечению СПИДа: генная терапия и создание вакцины. В области генной терапии получены обнадеживающие результаты при применении так называемой антисмысловой ДНК, инактивирующей два гена – tat и rev, которые контролируют синтез белков, необходимых для эффективного образования вирусных белков. Несмотря на то, что о ВИЧ ученые знают больше, чем о каком-либо другом вирусе, создание эффективной вакцины против него остается сегодня такой же сложной задачей, как и во времена, когда ВИЧ был впервые обнаружен. Это связано с тем, что, в отличие от обычных вирусов, 26 иммунная реакция организма не уничтожает ВИЧ, поэтому не ясно, какой иммунный ответ должна вызывать вакцина. Кроме того, в случае ВИЧ представляется небезопасным введение пациентам ослабленных или даже убитых вирусов, что обычно используется при вакцинации против обычных вирусов. Вакцина против ВИЧ должна не просто увеличить титр АТ к вирусным АГ, но и стимулировать практически все средства иммунной защиты. Эта задача пока невыполнима, поскольку далеко не все еще известно о том, как на самом деле работает иммунная система человека. И пока не существует стопроцентно эффективной вакцины или лекарства против СПИДа, помочь может пропаганда знаний о путях его распространения и способах предотвращения заражения. Многие люди считают, что они полностью застрахованы от заражения СПИДом, т.к. пути его распространения хорошо известны. Однако для такой уверенности пока нет никаких оснований. Клинические варианты заболевания СПИД. 1. Преимущественное поражение легких. Легочный тип поражения характеризуется развитием пневмоний, вызванных сопутствующей инфекцией, чаще пневмоцистами. 2. Преимущественное повреждение ЦНС – развитие энцефалита и менингита. 3. Преимущественное поражение желудочно-кишечного тракта. Эта форма характеризуется признаками поражения желудочно-кишечного тракта, в первую очередь диареей, вызываемой у 90-95 % больных преимущественно оппортунистической инфекцией. 4. Лихорадочный тип. Характеризуется возникновением длительной лихорадки, не связанной с другими заболеваниями, сопровождающейся не мотивированным значительным снижением массы тела (более чем на 10 %), слабостью, профузным потоотделением в ночные часы. При всех формах течения СПИД отмечается повышенная склонность к образованию опухолей. Методов эффективной терапии СПИД нет. Лечебные мероприятия направлены на: 1. Блокаду размножения ВИЧ (подавление репликации его нуклеиновой кислоты путем ингибирования ревертазы дидеоксинуклеозидами, в частности азидотимидином; супрессия процессов трансляции и «сборки» вируса); 2. Подавление и профилактику инфекций и опухолевого роста; 3. Восстановление иммунной компетентности организма (введение препаратов тимуса, ткани костного мозга, ИЛ-2). Предложен метод очистки крови с помощью иммуноплазмосорбции и иммуноплазмафереза, причем при таких процедурах иммуносорбент и, соответственно, иммунополистирольная пленка снабжены ковалентно прикрепленным к ним CD4-белком – это проявляет более высокое сродство с ретровирусом ВИЧ. И поскольку способов излечения больных СПИДом не существует, есть только два метода эффективной защиты населения от инфекции. Первый – связан с поголовной диспансеризацией населения на предмет выявления явных и скрытых носителей СПИДа с введением в стране карантинных служб. Второй – с изменением менталитета общества, постепенным повышением его половой культуры, появлением в его среде новых норм морали. НАРУШЕНИЯ ФАГОЦИТОЗА Как установил еще И.И. Мечников, фагоцитоз является самой древней формой защиты организма. Под фагоцитозом понимается разновидность клеточного иммунитета, активный биологический процесс захватывания и внутриклеточного переваривания живых и неживых частиц, клеток и их ферментов специализированными клетками организма – фагоцитами. Классификация фагоцитов. А. По морфологическим и функциональным особенностям их классифицируют на две категории: 1. Микрофаги (клетки крови – нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) 2. Макрофаги: а) моноциты крови и костного мозга; 27 б) тканевые макрофаги (гистиоциты, купферовские клетки, макрофаги селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, альвеол, микроглиальные макрофаги и прочие); Б. По способности к активному передвижению: 1. Фиксированные и полуфиксированные макрофаги (купферовские клетки печени, гистиоциты соединительной ткани, макрофаги костного мозга, лимфатических узлов, ЦНС и другие); 2. Подвижные (макрофаги серозных полостей, воспалительных экссудатов, альвеолярные макрофаги, моноциты и другие). Тканевые макрофаги во всех органах и тканях занимают стратегические позиции, располагаясь между паренхимой того или иного органа и клетками, выстилающими изнутри кровеносные сосуды и полости, например, альвеолярные макрофаги в легких или купферовские клетки в синусах печени. При оценке роли фагоцитарных клеток в противоинфекционной защите необходимо учитывать различия в степени элиминации из организма внеклеточных (гноеродных) и внутриклеточных паразитов. В удалении внеклеточных микроорганизмов главная роль принадлежит нейтрофилам, иммуноглобулинам и комплементу. В элиминации внутриклеточных паразитов (грибов, простейших, вирусов, микобактерий и т.п.) решающее значение имеют Тлимфоциты и макрофаги. В первом случае функцию «усилителя» фагоцитарного процесса выполняют опсонины – иммуноглобулины и комплемент. Давно известно, что опсонированные микроорганизмы интенсивнее поглощаются и перевариваются фагоцитами. Во втором случае роль такого «усилителя» фагоцитоза берут на себя цитокины – -ИФН, ИЛ-2, гранулоцитарномакрофагальный колониенстимулирующий фактор, ФНО и другие. Основными источниками цитокинов являются клетки иммунной системы (Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги). Последние активируют фагоцитарную активность клеток-мишеней, которые приобретают способность осуществлять бактериостатическое и бактерицидное действие СТАДИИ ФАГОЦИТОЗА Процесс фагоцитоза состоит из ряда последовательных, взаимосвязанных и взаимообусловленных стадий: Приближение фагоцита к объекту фагоцитоза; Прилипание фагоцита к объекту; Поглощение объекта фагоцитом; Киллинг – умерщвление жизнеспособного объекта фагоцитоза; Внутриклеточное переваривание убитых или мертвых объектов. Исследование перечисленных стадий имеет определенное значение для оценки фагоцитарного процесса, так как позволяет выяснять нарушения фагоцитоза на определенных его стадиях (например, при различных ИДС). 1. Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза может быть результатом случайного столкновения в жидкой среде или хемотаксиса – направленного активного движения фагоцита к объекту. Положительный хемотаксис вызывается продуктами жизнедеятельности микробов. Фагоциты перемещаются также к поврежденным участкам тканей, причем особенно сильные хемотропные продукты (хемоаттрактанты) образуются при контакте разрушенных клеток с плазмой крови. Полагают, что они образуются под действием ферментов крови, компонентов системы комплемента (С3а, С567, С5а). Продукты распада белков – полипептиды – более хемотропны, чем крупные коллоидные белки. Для положительного хемотаксиса необходимы адекватная доза хемоаттрактантов и специфические рецепторы мембран фагоцитов к ним, источники энергии (АТФ), а так же другие факторы, стимулирующие способности фагоцитов к активному передвижению. Нарушения хемотаксиса встречается при некоторых врожденных заболеваниях фагоцитарной системы (например, при синдромах Хигаши-Чедиака, Вискотта-Олдрича, тяжелом комбинированном ИДС, вторичных приобретенных ИДС, которые развиваются при ожоговой болезни, сахарном диабете, опухолевом росте, хронических вирусных, бактериальных и грибковых инфекциях и т.п.). Кратковременное транзиторное нарушение хемотаксиса 28 наблюдается у новорожденных в первые 10 дней жизни, что связывают со слабой способностью нейтрофилов реагировать на наличие хемоаттрактантов и, следовательно, накапливаться в очаге воспаления. 2. Стадия прилипания включает опсонизацию, распознавание и прикрепление фагоцита к объекту фагоцитоза. Опсонизация – процесс адсорбции на поверхности чужеродного объекта опсонинов – веществ, являющихся молекулярными посредниками при взаимодействии фагоцитов с фагоцитируемым объектом. Опсонины облегчают распознавание и повышают интенсивность фагоцитоза. Так же, как и для случаев расстройств хемотаксиса, снижение адгезивных свойств нейтрофилов наблюдается при врожденных и приобретенных нарушениях фагоцитарной системы (многие хронические инфекции вирусной и бактериальной природы). 3. Стадия поглощения – активный энергозависимый процесс. Суть его заключается в охвате частицы псевдоподиями и погружении ее в цитоплазму фагоцита. Результатом стадии поглощения является формирование фагосомы, содержащей чужеродную частицу. Значительно интенсивнее фагоциты поглощают объекты фагоцитоза, обработанные сывороткой плазмы, содержащей опсонины – Ig G, комплемент, С-реактивный белок и другие. Врожденные формы нарушений этой стадии фагоцитоза остаются неизвестны. Поглощение может нарушаться при некоторых острых и хронических инфекциях и аутоиммунных процессах. В ряде случаев снижение поглотительной способности может быть связано не с фагоцитозом, а с опсонинизацией. Подобное состояние может иметь место при септических поражениях. 4. Стадия киллинга (умерщвление) обеспечивается наличием в фагоцитах бактерицидных факторов, которые выделяются в фагосому или окружающей объект среду (дистантный бактерицидный эффект). Киллинг жизнеспособных микроорганизмов осуществляется с помощью кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов. Кислородзависимые механизмы связаны с образованием активных форм кислорода, оказывающих микробоцидное действие. К кислородзависимым факторам относят: продукты «респираторного взрыва»: супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, синглетная форма кислорода, галогены и другие; миелопероксидаза; кислороднезависимые механизмы – гибель и разрушение микробов происходит под влиянием следующих факторов: кислой среды фаголизосомы (значение pH до 4,5 ед.); гидролитических ферментов – лизоцима, щелочной фосфатазы; микробоцидных белков и пептидов – катионных белков, лактоферрина, лизоцима. 5. Стадия переваривания возможна только тогда, когда фагоцитируемый объект утратил свою жизнеспособность. Она осуществляется лизосомальными ферментами (их около 60), которые изливаются в образовавшуюся фаголизосому. Сюда же выделяются факторы бактерицидности (лизоцим, катионные белки, миелопероксидаза и т.д.) и гидролазы (протеазы, липазы, фосфолипазы, амилаза и т.п.) и другие вещества. Здесь устанавливается кислая среда – рН до 4,5 ед. В результате ферментативного переваривания происходит окончательная деградация компонентов чужеродного объекта. В этом случае говорят о завершенном фагоцитозе. Причины нарушения киллинга классифицируются на экзогенные и эндогенные. Среди экзогенных выделяют факторы, связанные с нарушениями в системе цитокинов и опсонинов, среди эндогенных – расстройство микробоцидных систем фагоцитов. Дефекты данной стадии фагоцитоза могут быть врожденными и приобретенными и, как правило, ведут к развитию гноеродных инфекций различной степени тяжести с преимущественным поражением слизистых оболочек и кожи. Ослабление киллинга наблюдается при некоторых врожденных нарушениях фагоцитарной системы, например, хронической грануломатозной болезни, синдроме Хигаши-Чедиака, дефектах фермента миелопероксидазы. Приобретенные формы снижения киллинга наблюдаются при ослаблении специфической реактивности под влиянием ионизирующего облучения, приема цитостатиков, стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при таких заболеваниях, как сахарный диабет, уремия, лейкозы, сепсис. Ослабление киллинга 29 возможно при недостаточности белкового питания, временно наблюдается у новорожденных. Способность нейтрофилов осуществлять киллинг существенно снижется при стафилококковых инфекциях, хроническом пиелонефрите, хронических заболеваниях дыхательной системы и других. Регуляция функции фагоцитов. В целостном организме фагоциты обладают известной автономностью. Это имеет большое значение, поскольку фагоциты способны функционировать там, где другие клетки погибают. Фагоцитоз происходит в широком интервале рН от 6,5 до 8 ед. К факторам, стимулирующим фагоцитоз, относятся опсонины, тироксин, половые гормоны, цГМФ, ацетилхолин и холинергические препараты; к факторам, ингибирующим процесс фагоцитоза – лейкотоксины, антифагины, цАМФ, глюкокортикоиды. Некоторые гормональные и гуморальные вещества оказывают двойственный эффект на активность и эффективность фагоцитарного процесса. Так, известно, что адреналин активирует АМФ-циклазу и создает условия для накопления цАМФ в клетках. Однако физиологические дозы адреналина могут повышать интенсивность фагоцитоза за счет: а) выброса лейкоцитов из депо и развития перераспределительного лейкоцитоза; б) усиления выработки лейкопоэтинов, под влиянием которых возникает абсолютный лейкоцитоз; в) активации фосфорилаз, повышения интенсивности гликолиза, что обеспечивает активацию всех энергозависимых процессов в фагоцитах. ФАГОЦИТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Причины патологии фагоцитоза. Уменьшение количества фагоцитов. Структурно-функциональные изменения фагоцитов. Изменения гуморально-гормональной регуляции процессов фагоцитоза и другие. Фагоцитарная недостаточность (ФН) связана с нарушениями в А-субсистеме ИКС. Виды фагоцитарной недостаточности: По происхождению ФН делится на: (а) первичную, т.е. наследственную, врожденную; (б) вторичную – приобретенную в процессе онтогенеза. Большинство первичных форм ФН развивается по аутосомно-рецессивному типу, реже – сцеплены с половой хромосомой (Х-хромосомой). Вторичная (приобретенная) ФН чаще всего является результатом: инфекционно-токсических заболеваний и состояний; нарушения функций печени и почек; системных заболеваний соединительной ткани (красная волчанка, ревматоидный артрит); 2. По механизму развития ФН подразделяется на следующие формы: Лейкопенические; Дисфункциональные; Дизрегуляторные; Лейкопенические формы ФН развиваются вследствие подавления процессов пролиферации и/или созревания лейкоцитов. Подобное имеет место под действием ионизирующей радиации, токсинов, цитостатиков. Может быть наследственная блокада деления и дифференцировки. Блокада пролиферации миелостволовой клетки, а также созревания миелобластов и монобластов сопровождается развитием моноцитопении, нейтропении и/или фагоцитарной недостаточности – синдром Чедиака-Хигаши. Для пациентов с этой формой ФН характерно нарушение реализации фагоцитоза, проявляющееся частым развитием хронических бактериальных инфекций. Дисфункциональные формы ФН характеризуются частичными или комбинированными расстройствами процессов фагоцитоза, а именно: подвижности фагоцита; 30 адгезивных свойств лейкоцитов; поглощения объекта фагоцитоза; переработки объекта (эндоцитолиза). В основе дисфункциональных форм ФН лежат наследственные или приобретенные дефекты: а) мембран – мембранопатии (например, белка актина, плазмолеммы, мембран лизосом); б) энзимов – энзимопатии (например, глюкозомонофосфатного шунта, гликолиза, прооксидантной системы гидролаз, лизосом, чаще всего миелопероксидазы); в) соотношения белковых фракций плазмы крови – дисглобулинемии (чаще с избытком Ig Е, недостатком Ig G), которые сочетаются с нарушениями процессов опсонизации и адгезивных свойств фагоцитов; г) известно, что некоторые микроорганизмы, например возбудители анаэробной газовой гангрены, продуцируют лейкотоксины и антифагины, которые вызывают развитие отрицательного хемотаксиса и нарушение различных стадий фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков); д) недостаток кислороднезависимых факторов лизиса объекта фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков); е) сдвиги в коллоидно-осмотическом и онкотическом давлении в среде вызывает структурно-функциональные изменения фагоцитов и снижает интенсивность фагоцитарного процесса; ж) декомпенсированные сдвиги кислотно-основного состояния – ацидоз или алкалоз приводят к ослаблению фагоцитарной активности. Дизрегуляторные формы ФН чаще всего относятся к приобретенным. Они развиваются вследствие нарушения различных этапов фагоцитоза биологически активными веществами: нейромедиаторами (катехоламины, ацетилхолин). Их дефицит и избыток снижает эффективность фагоцитоза. гормонами (например, глюкокортикоиды). Избыток глюкокортикоидов нарушает процессы деления и созревания моноцитов и гранулоцитов, повышает жесткость мембран и снижает в связи с этим подвижность и адгезивные свойства указанных клеток. лейкокинами – физиологически активными веществами лимфоцитов и гранулоцитов; высокоактивными агентами иного происхождения (простагландины, кинины, биогенные амины, пептиды и другие). Значительные отклонения их концентрации от нормы изменяют характер и интенсивность метаболизма макрофагов и лейкоцитов. Значение недостаточности фагоцитоза. Патология фагоцитоза может быть причиной нарушения не только неспецифических клеточных механизмов защиты, но и индуцировать глубокие патологические изменения в функционировании иммунной системы организма. Этот факт связан с тем, что фагоциты, главным образом макрофаги, принимают участие в подготовке антигенов и переработке их в иммуногенную форму. Кроме того, они участвуют в кооперации Ти В-лимфоцитов, необходимой для инициирования иммунного ответа. Таким образом, фагоциты принимают участие в специфических механизмах реагирования на чужеродные вещества, поэтому при расстройствах процесса фагоцитоза, как правило, возникают нарушения как специфической реактивности, так и специфических механизмов защиты организма от инфекционных, так и неинфекционных патогенных факторов. При ФН возникает значимое повышение чувствительности организма к повреждающему действию не только высоко патогенной, но и сапрофитной микрофлоры. Это проявляется различными заболеваниями инфекционной природы (ангины, стоматиты, отиты, пиодермии, пневмонии, абсцессы и другие), имеющими затяжное, рецидивирующее течение и плохо поддающиеся антибиотикотерапии. Уменьшение количества нейтрофилов ниже 25 % от нормального их числа представляет угрозу для жизни. Однако в рамках ФН существуют и другие не менее серьезные нарушения, 31 обусловленные тяжелыми генетическими дефектами системы фагоцитоза. К ним относят хроническую гранулематозную болезнь и недостаточность адгезии лейкоцитов. Недостаточность адгезивных способностей лейкоцитов. Хорошо известно, что мембрана фагоцита содержит структуры, в состав которых входят гликопротеины, получившие наименование интегрины. С их помощью происходит взаимодействие фагоцита с опсонизированными микроорганизмами и последующая их фиксация на поверхности лейкоцита. Такие структуры, содержащие интегрины, стали называть рецепторами для третьего компонента комплемента (CR3). Каждый CR3 состоит из - и -полипептидных цепочек с молекулярной массой 165 и 95 kD, соответственно (CD11 и CD18). Дефицит адгезивных свойств фагоцитов возникает в том случае, если имеется генетический дефект в -цепи интегрина, который кодируется геном 21 хромосомы, или в -цепи двух других интегринов, получивших наименование антигенов, связанных с функцией лимфоцитов (АЛ-1). АЛ-1 представляются чрезвычайно важными протеинами для адгезии клеток и взаимодействий с межклеточными адгезивными молекулами-1 (ICAM-1) на поверхности мембран эндотелиальных и других клеток. В результате дефекта в АЛ-1 (-цепь интегрина) или в -цепи интегрина фагоциты пациентов с адгезивной недостаточностью лейкоцитов теряют способность прилипать к эндотелию сосудов и мигрировать за его пределы в очаг воспаления. Это приводит к нарушению формирования эффективного гнойного экссудата и быстрому распространению инфекционных начал, особенно в ротовой полости и слизистой желудочно-кишечного тракта. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). ХГБ – это наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением бактерицидной функции фагоцитов и проявляется дефектом НАДФH-оксидазы, катализирующей восстановление молекулярного кислорода в атомарный (O-). Таким образом, при ХГБ фагоциты теряют способность формировать супероксидный анион (кислорода) и пероксидный катион водорода, необходимые для умерщвления фагоцитируемых бактерий и грибов, особенно тех микроорганизмов, которые продуцируют фермент каталазу. Как результат, микроорганизмы внутри фагоцита длительное время остаются жизнеспособными, стимулируя Т-клеточный иммунный ответ на персистирование внутриклеточных бактериальных антигенов и образование гранулем. Пациенты, страдающие ХГБ, болеют пневмониями, лимфаденитами, абсцессами кожи, печени и других внутренних органов. В ферментативных окислительно-восстановительных реакциях с образованием супероксидного аниона и пероксидного катиона водорода самое существенное значение имеет цитохром мембраны фагоцита B558, который состоит из двух цепей протеинов, кодируемых генами 16-ой и X-хромосомами. Наиболее распространенной формой является ХГБ, возникающая вследствие дефекта Х-хромосомы, менее частой – несколько разновидностей ХГБ, развивающейся вследствие неполноценности генов 6-ой хромосомы, кодирующих синтез цепей протеинов, обозначаемых как p 47 или p 67 фагоцитарных оксидаз. ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА Комплементом называют сложный комплекс защитных белков плазмы крови (их более 20), которые могут быть активированы в определенной последовательности с образованием БАВ типа эстераз и протеаз, разрушающих мембраны клеток и микроорганизмов и активирующих другие БАВ и фагоцитоз. Комплемент обозначается латинской буквой C, а его компоненты – соответствующими цифрами (C1-C9). Для этой системы характерно формирование быстрого многократно усиленного ответа на первичный сигнал за счет каскадного механизма, когда продукт одной реакции служит активатором последующей. Многие белки системы комплемента представляют собой ферменты, находящиеся в плазме в виде неактивных предшественников (проферментов). Сюда же включаются белки мембран форменных элементов крови, которые служат рецепторами компонентов комплемента или регуляторами системы. Схема 6. Система комплемента активируется двумя путями – классическим и альтернативным (Схема 6). Оба пути ведут к ключевому механизму активации – расщеплению C3. Конечный, 32 терминальный путь активации белков системы комплемента связан с формированием мембраноатакующего комплекса (МАК). Под действием МАК в цитоплазматических мембранах клеток-мишеней (микроорганизмов) образуются трансмембранные каналы, по которым вода и электролиты поступают в протоплазму, изменяя ее коллоидно-осмотическое давление, в результате чего наступает лизис клетки-мишени. Классический путь активации комплемента запускается иммунными комплексами (комплексы АГ+АТ), альтернативный – продуктами жизнедеятельности патогенной микрофлоры, полисахаридными компонентами мембран микроорганизмов, особенно эндотоксинами грамотрицательных бактерий, а также кининами и плазменными факторами свертывания крови и фибринолиза. Активация обоих путей может приводить к разнообразным биологическим эффектам. Классический путь. Активации комплемента по классическому пути предшествует образование комплексов АГ+АТ. В дальнейшем субкомпоненты C1q и C1r взаимодействуют с иммуноглобулином и фиксируется в области его Fc-фрагмента. C1r приобретает свойства активной эстеразы и расщепляет C1s, после чего C1 становится активированным (C1 -). В свою очередь, C1- вызывает расщепление C4 и C2. Из фрагментов C4b и C2a образуется активный субкомпонент C4b2a, который является конвертазой для третьего компонента комплемента – C3конвертаза. Она расщепляет C3 на два фрагмента – C3a и C3b. Последний фрагмент совместно с C4b2a принимает участие в активации остальных компонентов комплемента (C6-C9), которые, становясь активными, приобретают способность сами убивать микроорганизмы. Помимо формирования важной заключительной реакции – активации конечных компонентов комплемента, лизирующих бактерии, существенную роль играют практически каждый субкомпонент и фрагмент первых по нумерации белков комплемента. Так, субкомпонент C3b прикрепляется к поверхности бактерий, выполняя роль опсонина, а фрагменты C4a, C2a, C3a и C5a выступают в качестве мощных активаторов воспалительной реакции. C2a расслабляет гладкую мускулатуру сосудов и повышает проницаемость эндотелиальной мембраны. C3a, C5a и C4a являются анафилотоксинами, вызывающими процесс дегрануляции тучных клеток и выход гистамина и других БАВ – медиаторов воспаления и аллергии. Анафилотоксины C3a и C5a выступают в роли хемоаттрактантов для нейтрофилов, что весьма существенно для начальных этапов воспалительной реакции. Свойства анафилаксии C5a и C3a инактивируются карбоксипептидазой B отщеплением молекулы аргинина, а хемотаксическая активность при этом сохраняется. Альтернативный путь. Данный путь активации комплемента считается важнейшим механизмом противоинфекционной защиты организма и запускается полисахаридами мембран микроорганизмов (Схема 6). В отличие от классического пути активация начинается с расщепления третьего компонента комплемента (C3) при участии некоторых дополнительных факторов. Следует отметить, что процессы активации комплемента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы (карбоксипептидазой, гистаминазой, арилсульфатазой и другими). Другими факторами, запускающими альтернативный путь активации белков комплемента, являются системы свертывания крови, кининов и фибринолиза. Взаимодействие систем комплемента, свертывания крови, кининов и фибринолиза представлены на Схеме 7. Схема 7. Дефицит белков комплемента встречается не так редко. Например, частота гетерозиготного дефицита C2 составляет 1:100, а гомозиготного – 1:10000. У человека обнаружены генетические дефекты практически всех компонентов комплемента (Схема 8). Схема 8 Генетически обусловленные дефициты системы комплемента 33 Группа наруше ний I Тип нарушений Дефицит Тип компонентов дефекта комплемента АР АД Х-Хр Дефицит иммунных комплексов C1q * C1s или C1r + C1s * C2 * C4 * II Ангионевротический отек Ингибитор C1 * III Рецидивирующие гноеродные C3 * Инфекции Фактор H * Фактор I * IV Рецидивирующие инфекции, C5, C6, C7, C8, * вызванные бактериями рода пропердин, * Neisseria фактор D V Асимптоматический С9 Обозначения: АР – аутосомно-рецессивный тип; АД – аутосомно-доминантный тип; X-Хр – связанный с X-хромосомой. Дефицит компонентов по ходу классического пути активации комплемента (C1r, C1q, C1s, C4 или C2) характеризуется предрасположенностью к развитию болезней иммунных комплексов, в частности системной красной волчанки. Дефицит C3, факторов H и I проявляется высокой восприимчивостью к гноеродным инфекциям, что, по всей вероятности, связано с дефектами опсонизации микроорганизмов. Недостаточность терминальных белков системы комплемента – C5, C6, C7, C8, C9, а также компонентов альтернативного пути его активации, фактора D и пропердина приводит к высокой чувствительности пациентов к инфекционным поражениям, вызываемых бактериями рода Neisseria – Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis. Наиболее распространенным дефектом синтеза белков комплемента является наследственная форма ангионевротического отека, патогенез которого связывают с дефицитом плазменного ингибитора C1. Эта белковая молекула ответственна за расщепление активированного первого компонента комплемента. Ингибитор C1 тормозит активацию не только классического, но и альтернативного пути активации комплемента, запускаемого системами свертывания крови, фибринолиза (плазмином) и кининами. Отек опосредуется двумя пептидами, образующимися продолжающейся активацией комплемента и системой коагуляции: C2-кинин и брадикинин. Оба пептида оказывают свои эффекты на уровне посткапиллярных венул, изменяя состояние эндотелиальных клеток и способствуя выходу плазмы за пределы микроциркуляторного русла. Существуют две генетически детерминированные формы наследственного ангионевротического отека. Первый тип характеризуется наличием дефекта гена, кодирующего синтез ингибитора C1, в результате чего нарушается нормальное списывание информации. При втором типе нарушений имеет место точечная мутация на уровне гена, кодирующего синтез ингибитора С1, следствием чего является синтез аномальной молекулы ингибитора С1. Как правило, отек развивается в каком-либо определенном месте и характеризуется болезненностью и уплотнением ткани, но без крапивницы и зуда. Приступы могут провоцироваться механическими, биологическими и психогенными причинными факторами. У пациентов, страдающих ангионевротическим отеком кишечника, могут наблюдаться боли, спазмы гладкой мускулатуры, рвота и другие диспепсические расстройства. Отек верхних дыхательных путей может привести к острой дыхательной недостаточности и летальному исходу. Альтернативный путь активации системы комплемента у пациентов с септицемией грамотрицательной микрофлорой может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови (ДВС-синдром) или геморрагическому шоку при стойкой виремии (лихорадка Денге), а также у больных с так называемым C3-нефритическим фактором, который представляет собой аутоантитела (Ig G). В результате развивается мезангиокапиллярный гломерулонефрит и частичная липодистрофия. 34 ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ. Толерантность (tolerantia лат. – переносимость, терпимость) – состояние, характеризующееся терпимостью организма к пребыванию в нем АГ. При этом состоянии либо в ИКС тормозится выработка специфических АТ и/или накопление иммунных лимфоцитов, либо не реализуется эфферентное звено иммунитета – уничтожение и элиминация носителя чужеродной генетической информации. Иммунологическая толерантность – запрещение иммунного ответа на определенный АГ. Эта реакция возникает при очень длительном присутствии в организме больших количеств АГ и обусловлена особой группой лимфоцитов –T-супрессорами. Считают, что благодаря медиаторам Ts организм не отвечает на собственные АГ (врожденная толерантность), и таким образом осуществляется регуляция интенсивности иммунного ответа на экзогенные и эндогенные чужеродные структуры. В широком биологическом смысле толерантность можно подразделить на три разновидности: 1. Физиологическая; 2. Патологическая; 3. Индуцированная (искусственная, лечебная). Физиологическая толерантность. Под этим термином понимают толерантность ИКС к АГ собственных белков и клеток организма. К физиологическим формам толерантности можно отнести терпимость ИКС к собственным тканям, не изолированным от ИКС гематотканевыми барьерами – гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим и т.п., или попадание во внутренние среды организма АГ тканей, изолированных барьерами. Срыв такой физиологической толерантности может привести к развитию аутоиммунных заболеваний. Роль физиологической толерантности повышается при некоторых физиологических состояниях, например, при беременности. В последнем случае толерантность препятствует отторжению плода. Патологическая толерантность. В этом случае речь идет о терпимости ИКС организма в отношении циркуляции чужеродных АГ. Чаще всего речь идет об АГ бактерий, вирусов, клеток злокачественных опухолей, трансплантата. Основными механизмами развития патологической толерантности могут считаться следующие: 1. Отсутствие, недостаточное количество и/или нарушение функции клеток ИКС, т.е. фактически иммунодефицитные состояния. Часто патологическая толерантность наблюдается при ИДС, которые характеризуются дефицитом А-, В- и Т-субсистем и нарушениями их функций. 2. Повышение активности Т- и В-лимфоцитов супрессоров. Т-супрессоры тормозят активность и созревание Т-эффекторных клеток ИКС – Т-цитотоксических лимфоцитов и плазматических клеток. Такое состояние нередко приводит к бесконтрольной циркуляции в организме инфекционных начал – их длительной персистенции. 3. Торможение или блокада реакций клеточного иммунитета на соответствующий АГ (чаще всего АГ опухолевых клеток или трансплантата). Это достигается тем, что специфические иммуноглобулины взаимодействуют с АГ клеток, но лизировать их не способны. Антигенные детерминанты закрываются, экранируются такими недееспособными АТ или комплексами АГ+АТ. Т-киллеры в этом случае не способны обнаружить изолированную таким способом чужеродную клетку. Более того, экранированные иммуноглобулинами клетки опухоли начинают расти быстрее (феномен усиленного опухолевого роста при активации гуморального иммунитета). Индуцированная толерантность (искусственно вызванная, лечебная). Она воспроизводится с помощью воздействий, подавляющих активность всех субсистем ИКС. С этой целью используются ионизирующее облучение, высокие дозы цитостатиков или иммунодепрессантов, которые обусловливают лизис, торможение или блокаду пролиферации и созревания клеток ИКС. В медицине индуцированную толерантность используют с целью успешной трансплантации органов и тканей, лечения аллергических реакций, аутоиммунных патологических процессов. 35 РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА – РТПХ» Реакция «трансплантат» против хозяина (англ. graft-versus-host) развивается в случае пересадки реципиенту тканей донора, содержащих иммунокомпетентные клетки – костный мозг, лимфоидную ткань лимфатических узлов, селезенки, печени, тимуса, лейкоцитарную массу. Течение РТПХ усугубляется при снижении активности ИКС хозяина, которое наблюдается при облучении, приеме иммунодепрессантов, незрелости организма. РТПХ характеризуется поражением органов и тканей ИКС реципиента, т.е. развитием своеобразного ИДС, повреждением кожи, печени, желудочно-кишечного тракта, особенно в области пейеровых бляшек. Типичными проявлениями РТПХ могут быть некротические и дистрофические процессы в указанных органах, лимфопения, анемия, тромбоцитопения, диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея), увеличение печени. У взрослых это патологическое состояние обозначается как «гомологичная болезнь» (как следствие гомотрансплантации клеток ИКС), у новорожденных – как «рант-болезнь» – болезнь малого роста. Последнее связано с нарушением физического развития реципиента. В некоторых случаях РТПХ протекает в хронической форме, как это наблюдается, например, при многократных переливаниях крови, дробном введении лимфоцитарных взвесей. В этой ситуации выделяют две стадии течения процесса: (1) иммунопролиферативную, сопровождающуюся ответной активацией собственной иммунной системы, и (2) иммуннодепрессивную, проявляющуюся глубокими нарушениями в иммунной системе хозяина. АЛЛЕГИЯ Аллергия является проявлением иммунологической реактивности и относится к заболеваниям, обусловленным неконтролируемыми избыточными иммунными реакциями, которые получили наименование болезни гиперчувствительности. Говоря об иммунологической реактивности, с одной стороны, имеется в виду такое понятие, как иммунитет, механизмы которого были рассмотрены выше, а с другой – аллергию, о чем и пойдет речь сейчас. Как и все иммунные реакции, аллергия обеспечивает защиту организма от живых частиц и веществ, несущих на себе признаки генетически чужеродной информации. Благодаря аллергии происходит выявление «не своего» (антигенных раздражителей), инактивация и элиминация из организма этого материала. В то же время аллергия, как особая форма иммунного реагирования, обладает и рядом отличительных признаков: 1) Во-первых, аллергия может быть вызвана такими факторами, которые никогда не приводят к развитию других форм иммунитета, а порой даже угнетает их (например, ионизирующее излучение); 2) Во-вторых, в развитии аллергии могут принимать участие и иметь решающее значение такие классы АТ, или иммуноглобулинов, которые практически никогда не участвуют в других механизмах формирования иммунитета (например, реагины); 3) Наконец, основное отличие заключается в том, какой ценой для организма достигается конечный результат – освобождение от «чужого». Во всех случаях аллергии имеются повреждения, т.е. защита организма от АГ достигается ценой его структурно-функциональных нарушений. Таким образом, повреждение организма при аллергии следует рассматривать как своеобразную расплату за быстроту реакции освобождения от «не своего». Это и есть то качество, которое отличает аллергию от иммунитета. Аллергия – это типовой патологический процесс, который характеризуется состоянием повышенной чаще всего извращенной чувствительностью организма к повторным воздействиям веществ, обладающих антигенными свойствами или без них. Термин аллергия введен Пирке и Шиком в 1906 году и происходит от греческих слов: allos – иной, ergon – действую, что означает: иное, измененное действие аллергенов на организм. В последние годы наметился заметный рост числа аллергических заболеваний. Их распространенность связывают с влиянием следующих факторов: химизацией жизни, и, значит, появлением новых веществ, могущих стать аллергенами; 36 вакцинацией (парентеральное введение вакцин, а, значит, АГ или аллергенов); миграцией населения, предопределяющей встречу с новыми несвойственными прежней среде обитания АГ. бесконтрольным применением в лечебных целях многих лекарственных препаратов; созданием и использованием новых синтетических материалов. Лечение аллергических заболеваний затруднено, а последствия аллергии удручающие. ЭТИОЛОГИЯ. Причиной аллергии могут быть самые различные вещества с антигенными свойствами, которые вызывают в организме иммунный ответ гуморального и/или клеточного типа. Известно более 5000 таких веществ-аллергенов. Об АГ подробно говорилось в предыдущем разделе книги. Здесь же отметим, что на внедрение в организм АГ иммунокомпетентная система (ИКС) реагирует выработкой Ig-, D-, E-, G-, M-классов и/или активированных Т-лимфоцитов. Вторая группа аллергенов – это вещества без антигенных свойств (неполные АГ, или гаптены). О них тоже говорилось, поэтому здесь мы упомянем лишь то, что в составе гаптенов могут отсутствовать детерминантные группировки и потому не индуцируют выработки иммуноглобулинов, но могут реагировать с готовыми АТ. Если происходит их взаимодействие с белками организма, то последние могут приобрести свойства АГ. Вещества антигенной природы делятся на экзоаллергены и эндоаллергены. К экзоаллергенам относят следующие группы АГ: 1. Растительные [в основном пыльца деревьев, кустарников (береза, ольха, дуб) и трав – полынь, конопля, луговых трав, злаковых культур и др.]. Например, в состав пыльцы амброзии входит 5-10, а тимофеевки – до 15 АГ. Растительные АГ входят также в состав плодов, листьев, корней. 2. Животные (эпидермальные выделения – волосы, шерсть, пух, перхоть, перья домашних животных, чаще всего собак, кошек, тараканов, домашних клещей, а также введение чужеродной сыворотки и т.п.). 3. Инсектные (содержатся в яде и слюне жалящих и кусающих насекомых, вызывая состояние перекрестной сенсибилизации 4. Бытовые (домашняя пыль, в составе которой чаще всего присутствуют аллергены домашних дерматофагоидных клещей – сами клещи живые и мертвые, их линные шкурки и экскременты (например, аллергены клеща пирографа выявляются у 90 % больных, страдающих бронхиальной астмой), синтетические изделия, моющие средства, косметика и т.д.). 5. Пищевые продукты (икра редких пород рыб, раки, мясо, яйца, молочные продукты, клубника, цитрусовые, шоколад, бобы, пшеница, томаты и другие). 6. Лекарственные препараты (5-10 % всех аллергий – это патологические процессы, вызванные медикаментами). 7. Производственные вещества, представленные в основном гаптенами (аэрополлютанты, компоненты табачного дыма – из 4500 веществ, входящих в состав табачного дыма, 30 оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку, а, значит, могут формировать в тканях эндоаллегены), лаки, смолы, красители, формалин, дубильные вещества, моющие и чистящие средства на производстве и в быту, косметика, парфюмерия. 8. Простейшие (вирусы, микробы, простейшие, грибы в основном плесневые, в том числе условно патогенная и сапрофитная микрофлора). Те инфекционные болезни, в патогенезе которых аллергия играет ведущую роль, получили наименование инфекционно-аллергических (туберкулез, лепра, бруцеллез, ревматизм и другие). К эндоаллергенам относят естественные, или первичные, и приобретенные, или вторичные. Среди естественных эндоаллергенов выделяют АГ, содержащиеся в нормальных тканях. К ним относятся (1) АГ хрусталика глаза, (2) нервной ткани, (3) коллоида щитовидной железы, (4) надпочечников, (5) гонад. Приобретенные аллергены образуются в патологических тканях. В свою очередь, патологические ткани появляются в организме при действии на них физических, химических и 37 биологических факторов, в том числе инфекционных. Под влиянием физических факторов в организме могут сформироваться патологические ткани, в которых возможно присутствие следующих типов антигенов-аллергенов: ожоговые, холодовые, травматические и лучевые. Наконец, инфекционные повреждения, обусловленные воздействием на ткани микробов, вирусов, грибов, паразитов и их токсинов, также часто могут сопровождаться образованием определенных антигенов-аллергенов. Экзоаллергены попадают в организм различными путями: парентерально, чрезкожно, трансплацентарно, через желудочно-кишечный тракт, с трансплантатом, воздушнокапельным. Эндоаллергены высвобождаются из вышеперечисленных тканей или образуются в тех органах, которые подверглись действию патогенных факторов. В результате внедрения аллергена (или АГ) в ИКС организуется иммунный ответ, который выражается в образовании либо АТ (иммуноглобулинов главным образом Ig E-, Ig G- и Ig М-классов), либо активированных (сенсибилизированных) Т-лимфоцитов. По завершении иммунного ответа ИКС организма переходит в новое состояние, получившее наименование сенсибилизации, т.е. чрезвычайно высокой чувствительности иммунной системы к данному аллергену. Для этого требуется крайне небольшое количество аллергена – миллиграммы или микрограммы вещества. Аллергическая реакция проявляется только при повторном контакте сенсибилизированного организма с аллергеном в разрешающей дозе, которая должна быть на порядок или больше выше, чем сенсибилизирующая, и наиболее выражена в тех тканях, через которые он попал в организм. Чаще всего наблюдается активная сенсибилизация, но возможна и пассивная. По клиническим проявлениям и механизмам развития все аллергические реакции делят на две группы: 1) аллергические реакции немедленного типа или ГНТ, а правильнее – аллергическая реакция, опосредуемая гуморальными механизмами иммунитета (В-опосредуемая форма иммунитета); 2) аллергические реакции замедленного типа или ГЗТ, а правильнее реакция, опосредуемая клеточными механизмами иммунитета (Т-опосредованная форма иммунитета). ГНТ развивается в первые минуты и часы после повторного поступления аллергена в ранее сенсибилизированный организм. ГЗТ возникает позже, спустя 10-12 ч после повторной встречи, достигая максимального своего выражения через 24-72 ч. К В-зависимым аллергическим реакциям (ГНТ), связанным с синтезом антител – иммуноглобулинов Е-, G- и М-классов, относят анафилаксию, крапивницу, отек Квинке, поллиноз (сенная лихорадка), сывороточную болезнь, атопическую бронхиальную астму, острый гломерулонефрит и ряд других проявлений аллергии, а также экспериментальные феномены Овери и Артюса-Сахарова. К Т-зависимым аллергическим реакциям (ГЗТ), связанным с выработкой активированных (сенсибилизированных) Т-лимфоцитов, относят коллагенозы общего или местного характера, реакцию отторжения трансплантата, туберкулиновую пробу, контактный дерматит и аутоаллергические заболевания. В патогенезе практически всех аутоаллергических заболеваний можно наблюдать механизмы, формирующие и ГЗТ, и ГНТ. В зависимости от характера повреждения клеток и тканей в настоящее время выделяют 5 механизма аллергических реакций (П. Джелл и Р. Кумбс, 1969). Четыре из них относят к ГНТ, одну – к ГЗТ: 1. Цитофильный, или цитотропный, механизм (реагиновый и анафилактический, или атопический) – аллергические реакции I типа; 2. Цитотоксический механизм – аллергические реакции II типа: Комплемент опосредованная цитотоксичность; Активация фагоцитоза клеток, маркированных антителами; Активация антитело зависимой клеточной токсичности; 3. Иммунокомплексный механизм – аллергические реакции III типа; 4. Антирецепторная цитотоксичность – аллергические реакции IV типа. 5. Клеточно-опосредованный механизм – аллергические реакции V типа. 38 Общей закономерностью развития аллергических реакций гуморального и клеточного типов является наличие трех стадий иммунного ответа на воздействие аллергенов – иммунологической, патохимической и патофизиологической. Общие закномерности развития аллергических реакций немедленного типа Иммунологическая стадия ГНТ начинается с первичного внедрения в организм аллергена, формирование сенсибилизирующей дозой латентного периода сенсибилизации организма, а также включает в себя взаимодействие разрешающей дозы аллергена с аллергическими АТ. Иммунная система организма отвечает на поступление аллергена сложным до конца еще не изученным ответом через активацию АПК (главным образом макрофагов), специализирующихся на распознавании, поглощении и последующего разрушения большей части аллергена под действам гидролитических ферментов. В результате обработки чужеродного белка и обнаружения входящих в его состав эпитопов (детерминантных группировок) негидролизованная часть аллергена экспонируется на наружную мембрану АПК в комплексе с белками МНС II класса. В этот же латентный период сенсибилизации вслед за макрофагальной реакцией следует процесс специфической и неспецифической кооперации трех типов иммунокомпетентных клеток – макрофагов, Т-лимфоцитов хелперов и антигенреагирующих клонов В-лимфоцитов. Первоначально распознается аллерген и гликопротеид МНС II класса, выставленных на макрофаге. Специфическими рецепторами CD4-положительных Th-лимфоцитов, после чего макрофаг секретирует монокины – ИЛ-1 и ИЛ-6. ИЛ-1 стимулирует пролиферацию Thлимфоцитов хелперов, которые, в свою очередь, синтезируют группу цитокинов, обеспечивающих аутокринную активацию Т-хелперов и паракринную стимуляцию пролиферации антиген-чувствительных клонов В-лимфоцитов, их дифференцировку и трансформацию в плазматические клетки – продуцентов специфических аллергических АТ. Антителообразованию способствует упомянутый выше монокин ИЛ-6. В общей форме иммунный ответ при ГНТ выглядит следующим образом: распознавание, поглощение и расщепление АГ макрофагами; выход фрагментов АГ – детерминантных групп (эпитопов) на поверхность макрофага; взаимодействие фрагментов АГ через его детерминанты с определенными поверхностными структурами клетки – иммуноглобулинами; презентация макрофагом комплекса фрагмента антиген-структура макрофага Т- и Влимфоцитам; передача адекватного антигенного стимула Т-лимфоциту-эффектору; превращение Т-лимфоцитов-эффекторов в Т-цитотоксические лимфоциты; передача сигнала через Т-хелперы В-лимфоцитам; формирование определенного специфического клона В-лимфоцитов и превращение его в плазматическую клетку, синтезирующую иммуноглобулины к соответствующему АГ; участие в этом процессе регулятора иммунного ответа Т-лимфоцитов супрессоров. Напомним, что плазматические клетки синтезируют 5 классов иммуноглобулинов – A, D, E, G и M. Все иммуноглобулины участвуют в формировании аллергических реакций, но особая роль отводится Ig E, Ig G и Ig M. Аллергические антитела подразделяются на три группы: Антитела-агрессоры, Антитела свидетели. Блокирующие антитела. Каждому типу аллергической реакции (цитолитические, цитотоксические, иммунокомплексная патология) свойственны определенные антитела-агрессоры, отличающиеся иммунологическими, биохимическими и биофизическими свойствами. В широком смысле иммунологическая стадия аллергической реакции связана с внедрением в организм АГ. Если АГ не попадает в организм, нет иммунного ответа. В узком смысле иммунологическая стадия аллергической реакции заканчивается формированием сенсибилизации. При повторном попадании аллергена и встречи его с иммуноглобулином образуется иммунный комплекс АНГ+АНТ. ГЗТ проявляется взаимодействием аллергена с сенсибилизированными 39 (активированными) лимфоцитами, в результате чего лимфоциты высвобождают медиаторы аллергии замедленного типа – лимфокины. Образовавшиеся в результате иммунологической стадии аллергии иммуноглобулины разносятся током крови в различные органы и ткани организма. Здесь они фиксируются на клеточных мембранах в ожидании повторного поступления аллергена. Такое состояние организма, как уже говорилось, называется сенсибилизацией. Сенсибилизация формируется при внедрении в организм крайне малого количества антигена (аллергена). Каждая молекула антигена вызывает выработку около 100000 молекул иммуноглобулинов. Сенсибилизация завершается на 10-20 день после первичного поступления АГ, и свойства сенсибилизации могут сохраняться в течение многих месяцев и лет. Такой тип сенсибилизации получил наименование активной. Помимо активной возможно формирование пассивной формы сенсибилизации. Она возникает в не иммунизированном организме при парентеральном введении ему готовых иммуноглобулинов, которые получают опытным путем от предварительно иммунизированного животного или переболевшего определенной инфекцией человека. Уже через несколько часов после введения АТ такой организм становится сенсибилизированным к данному аллергену (требуется время, чтобы введенные АТ распределились по органам и тканям реципиента). Таким образом, иммунологическая стадия аллергической реакции ГНТ заканчивается сенсибилизацией. Патохимическая стадия ГНТ. Образовавшиеся иммунологические комплексы АНГ+АНТ, адсорбируясь на мембранах клеток, вызывают их повреждение и высвобождение из цитоплазмы биологически активных веществ (БАВ). Так как иммунные комплексы адсорбируются в основном на мембранах тучных клеток, базофилов, макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, эндотелиоцитов и тромбоцитов, все последующие события разыгрываются именно на этих клетках и тканях, где они оказались сосредоточены. Они начинаются с активации одной из трех систем, а именно: 1. Системы комплемента, который, становясь активным, сам способен разрушить клеточную мембрану и вызвать образование новых БАВ, усилить фагоцитоз, повысить активность протеолитических ферментов крови, активировать фактор Хагемана, вызвать дегрануляцию лаброцитов; 2. Активация фактора Хагемана (12 плазменный фактор свертывания крови) запускает процесс свертывания крови, активируя комплемент и протеолитические ферменты; 3. Активация протеолитических ферментов крови и тканей – трипсиногена, профибринолизина, калликреиногена еще более усиливает активность комплемента и фактора Хагемана и способствует дальнейшему распаду тканей. Это ведет к образованию и высвобождению БАВ – медиаторов аллергической реакции ГНТ: гистамина; брадикинина; серотонина; каллидина; гепарина; лейкотриенов; фактора миграции эозинофильных гранулоцитов; фактора миграции нейтрофилов; ацетилхолина; простагландинов; лизосомальных ферментов и продуктов разрушенных клеток; фактора активации тромбоцитов (ФАТ). Это ведет к гиперионии (калий и кальций), гиперемии, повышению проницаемости сосудов, отеку, спазму гладкой мускулатуры. Патофизиологическая стадия ГНТ. Патофизиологическая стадия характеризуется структурными и функциональными нарушениями в тех органах, где (1) возможно прямое повреждение тканей либо сенсибилизированными лимфоцитами, либо иммуноглобулинами; 40 (2) где действуют БАВ, индуцированные комплексами АГ+АТ; (3) где развиваются вторичные реакции по прошествии первичных. Для аллергических реакций ГНТ характерным является достаточно быстрое развитие клинических проявлений преимущественно местного (вплоть до некроза тканей) или общего (включая развитие шока) характера. Патогенетическую основу таких расстройств составляют следующие механизмы, степень выражения которых может варьировать в широком диапазоне в зависимости от конкретной формы аллергии: местные и системные вазомоторные реакции, приводящие к различным изменениям кровяного давления в системном кровотоке, регионарного кровообращения и микроциркуляции; повышение проницаемости стенок сосудов, ведущее к развитию отеков и волдырей; спастические сокращения гладких мышц бронхиол, кишечника и других органов, что может проявляться в развитии асфиксии, диспепсических расстройств (рвота, понос, боли в животе) и т.д. дисбаланс между свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами крови, носящий местный и генерализованный характер (при аллергической реакции возможно снижение свертываемости крови – гипокоагуляция, или развития тромбоза – гиперкоагуляция); раздражение нервных элементов (в основном биогенными аминами и кининами), приводящее к развитию чувства боли, зуда, жжения и т.п. Усиленная импульсация по нервным болевым волокнам, рефлекторные влияния из очага повреждения могут привести к тяжелым нарушениям функции ЦНС. Структурно-функциональные поражения при ГЗТ обусловлены в основном развитием воспалительной реакции с резко выраженной эмиграцией мононуклеаров и лейкоцитов и клеточной инфильтрацией тканей. Механизмы развития отдельных реакций гуморального типа (ГНТ) (1) Реакции цитотропного (цитофильного) типа. В качестве инициаторов генерализованной анафилактической реакции (анафилактического шока) данного типа аллергии выступают следующие вещества: аллергены антитоксических сывороток, аллогенных препаратов γ-глобулинов и белков плазмы крови; аллергены гормонов белковой и полипептидной природы (АКТГ, инсулин и другие); лекарственные препараты [антибиотики (пенициллин), миорелаксанты, анестетики, витамины и другие]; рентгеноконтрастные вещества; инсектные аллергены. Местные анафилактические реакции – атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит и конъюнктивит, крапивница, отек Квинке) – могут возникать под действием таких АГ, как: аллергены пыльцы растений (поллинозы), спорами грибов); аллергены домашней и производственной пыли; эпидермальные аллергены домашних животных; аллергены, содержащиеся в косметических и парфюмерных средствах и т.п. В результате первичного контакта с аллергеном ИКС организует в организме иммунный ответ, специфика которого заключается в синтезе В-лимфоцитами и плазматическими клетками иммуноглобулинов Ig E- и/или Ig G4-классов (реагинов, атопенов). Выработка В-лимфоцитами иммуноглобулинов Ig G4 и E-класса зависит от представления аллергена АПК и кооперацией между Т- и В-лимфоцитами. Локально синтезированный Ig E-класса первоначально сенсибилизирует тучные клетки по месту его образования, после чего АТ распространяются через кровоток по всем органам и тканям организма (Рис. 1;). 41 Рис. 1. Схематическое представление реагинового (цитотропного, цитофильного) механизма гиперчувствительности немедленного типа В дальнейшем происходит взаимодействие основной массы Ig E- и Ig G4-классов с высокоаффинными рецепторами и последующая их фиксация по месту локализации Fcрецепторов на цитоплазматических мембранах клеток-мишеней первого порядка – тучных клетках (лаброцитах) и базофилах. Остальные иммуноглобулины Ig E- и Ig G4-классов взаимодействуют с низкоаффинными рецепторами клеток-мишеней второго порядка – гранулоцитами, макрофагами, лимфоцитами, тромбоцитами, клетками Лангерганса кожи и эндотелиоцитами также при помощи фрагмента Fc-рецептора. Например, на каждой тучной клетке или базофиле может фиксироваться от 3000 до 300000 молекул Ig E. Здесь они способны оставаться на протяжении нескольких месяцев, и в течение всего этого периода времени сохраняется повышенная чувствительность к аллергену клеток-мишеней первого и второго порядка. При аллергических заболеваниях, включая паразитарные, клиницисты часто обнаруживают повышенный титр Ig E в сыворотке крови. Тем не менее, он не всегда может свидетельствовать о наличии сенсибилизации к аллергену, который индуцировал выработку реагинов. Особая роль в синтезе Ig E принадлежит интерлейкинам (ИЛ), особенно ИЛ-4, а также некоторым другим цитокинам (ИЛ-3, 5, 6, 8, 9, 13). Интенсивность реагинового ответа регулируется Т-лимфоцитами хелперами (Th) и, особенно Т-лимфоцитами супрессорами, и подавляется -ИНФ, который синтезируется цитотоксическими Т-лимфоцитами и натуральными киллерами (NK-клетками). При повторном поступлении аллергена, которое может произойти, как минимум, спустя неделю и больше после первичного контакта, по месту локализации IgE-класса образуется иммунный комплекс АГ+АТ, который также фиксируется на мембранах клеток-мишеней I и II порядка. Это приводит к стягиванию с поверхности цитоплазматической мембраны белковрецепторов для Ig E и последующей активации клетки, которая выражается в усилении синтеза, секреции и высвобождении медиаторов ГНТ. Максимальная активация клетки достигается связыванием иммунными комплексами АГ+АТ нескольких сотен или тысяч рецепторов. Степень активации клеток-мишеней зависит от содержания ионов кальция, энергетического потенциала клетки, а также соотношения циклических аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ) – снижение цАМФ и увеличение цГМФ. В результате образования комплекса АГ+АТ и активации клеток-мишеней (например, тучных клеток) их цитолемма разрушается, и содержимое цитоплазматических гранул изливается в околоклеточное пространство. Тучные клетки, или лаброциты, относятся к компонентам соединительной ткани и локализуются преимущественно в тех структурах, которые непосредственно или опосредованно взаимодействуют с окружающей средой – коже, дыхательных путях, пищеварительном тракте, по ходу нервных волокон и кровеносных сосудов. В процессе разрушения цитоплазматической и внутриклеточной мембран в околоклеточное пространство изливается большое количество пресинтезированных БАВ, получивших наименование медиаторов аллергии немедленного типа – вазоактивных аминов (гистамина, серотонина), метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана А2), цитокинов, опосредующих местные и системные повреждения тканей [интерлейкины-1-6, ИЛ-8, 10, 12, 13, фактор активации тромбоцитов – ФАТ, факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, ФНО-α, γ-ИНФ, эозинофильные протеины, эозинофильные нейротоксины, адгезины, селектины (Р и Е), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, продукты перекисного окисления липидов) и многих других биологически активных веществ (гепарин, кинины, арилсульфатаз А и В, галактозидаза, супероксиддисмутаза, гистаминаза, фосфолипазы А и D, химотрипсин, лизосомальные ферменты, катионные белки)]. Большинство из них находится в гранулах, в первую очередь, базофилов, тучных клеток, а также нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и других, и процесс высвобождения гранул из клеток-мишеней первого и второго порядка, содержащих медиаторы ГНТ, получил наименование дегрануляции. 42 Медиаторы аллергической реакции немедленного типа оказывают как защитное, так и патогенное действие. Последнее проявляется симптомами различных заболеваний. Классический путь высвобождения медиаторов аллергии приводит к появлению немедленных реакций, развивающихся в первые полчаса – так называемая первая волна выброса медиаторов. Она обусловлена высвобождением медиаторов аллергии из клеток с высоко аффинными рецепторами (тучных клеток и базофилов). Дополнительный путь, связанный с формированием второй волны выброса медиаторов реагиновой аллергии, инициирует развитие так называемой поздней, или отсроченной, фазы ГНТ, связанной с высвобождением биологически активных веществ из клеток-мишеней второго порядка (гранулоцитов, лимфоцитов, макрофагов, тромбоцитов, эндотелиоцитов). Она проявляется через 6-8 ч. Степень выраженности поздней реакции может быть различной. Большинство медиаторов ГНТ оказывают преимущественное влияние на тонус сосудов, проницаемость их стенок и состояние гладкомышечных волокон полых органов (расслабление или спазм). Так, например, спазмогенный эффект лейкотриена D4 в сотни раз выше, чем гистамина. Такой тип реакции получил наименование цитотропный, или цитофильный, из-за высокого сродства (аффинитета) Ig E к клеткам-мишеням. Дегрануляция тучных клеток может происходить под влиянием и не иммунологических активаторов – АКТГ, субстанции P, соматостатина, нейротензина, АТФ, а также продуктов активации гранулоцитов и макрофагов: катионных белков, миелопероксидазы, свободных радикалов. Некоторые лекарственные препараты (например, морфин, кодеин, рентгеноконтрастные вещества) обладают аналогичной способностью. Генетические аспекты реагиновой аллергии. Хорошо известно, что атопия (реагиновый или анафилактический тип аллергии) возникает только у определенной категории пациентов. У таких субъектов синтезируется заметно большее количество иммуноглобулинов Е-класса, на клеткахмишенях первого порядка обнаруживается более высокая плотность Fc-рецепторов и более высокая их чувствительность к Ig E, выявляется дефицит Т-лимфоцитов супрессоров. Кроме того, кожа и воздухоносные пути таких пациентов имеют более высокую чувствительность к действию специфических и неспецифических стимулов по сравнению с таковыми остальных субъектов. В семьях, где один из родителей страдает аллергией, атопия у детей встречается в 30-40 % случаев. Если же подобной формой аллергией страдают оба родителя, то анафилаксия (или реагиновая форма ГНТ) у детей обнаруживается в 50-80 % случаев. Предрасположенность к атопии определяется группой генов, контролирующих иммунный ответ, синтез противовоспалительных цитокинов, развитие гиперреактивности гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, полых органов и т.д. Доказано, что эти гены локализуются в 5, 6, 12, 13, 20 и, возможно, других хромосомах. (2) Реакции цитотоксического типа. Данный механизм стали называть цитотоксическим потому, что при реализации аллергической реакции II типа наблюдаются повреждения и гибель клеток-мишеней, против которых было направлено действие ИКС (Рис. 2;). Рис. 2. Схематическое представление цитотоксического (цитолитического) механизма гиперчувствительности немедленного типа. Обозначения: C – комплемент, К – активированная цитотоксическая клетка. Причинами развития цитотоксического типа реакций могут быть: во-первых, АГ, входящие в состав собственных измененных цитоплазматических мембран (чаще всего, форменных элементов крови, клеток почек, печени, сердца, мозга и других); во-вторых, экзогенные АГ, вторично фиксированные на цитоплазматической мембране (лекарственные препараты, метаболиты или компоненты микроорганизмов и другие); в-третьих, неклеточные компоненты тканей (например, АГ базальной мембраны клубочков почек, коллагена, миелина и т.п.). 43 Существуют три известных механизма цитотоксического (цитолитического) повреждения тканей при аллергии данного типа. Комплемент опосредованная цитотоксичность; Активация фагоцитоза клеток, маркированных антителами; Активация антителозависимой клеточной токсичности; 1. Комплементопосредуемый лизис. В этом случае на поверхности цитоплазматических мембран фиксируются аллергены. Ими могут быть АГ, входящие в состав самой клетки, или чужеродные вещества, образовавшиеся на поверхности измененных цитоплазматических мембран (измененные белки мембран, приобретение ими антигенных свойств вследствие встраивания гаптена в мембрану или под действием бактериальных, вирусных и паразитарных факторов и т.п.). Таким образом, для включения этого механизма клетки тканей должны приобрести свойства аутоаллергии, после чего образовавшиеся к ним аутоантитела, свободно циркулирующие в крови, комплексируются с этими АГ клеток-мишеней и образуют комплексы АГ+АТ. Антителаагрессоры принадлежат главным образом к иммуноглобулинам Ig G1-3- и Ig M-класса и обладают способностью связывать комплемент. Следующий этап состоит в том, что этот иммунный комплекс адсорбирует на себе и активирует по классическому типу компоненты комплемента. Активированный комплемент образует мембрано-атакующий комплекс, который перфорирует мембрану с последующим лизисом клетки-мишени. Поэтому такой тип реакции был назван цитолитическим. В индукции цитолитических реакций принимают участие Th1, вырабатывающие ИЛ-2 и γ-ИФН. ИЛ-2 обеспечивает аутокринную активацию Th, а γ-ИФН – переключение синтеза иммуноглобулинов с Ig M на Ig G. По данному механизму развиваются многие аутоиммунные заболевания – аутоиммунная и лекарственные гемолитические анемии, тромбоцитопения, лейкопения, тиреоидит Хашимото, аутоиммунный асперматогенез, симпатическая офтальмопатия, гемотрансфузионный шок при переливании несовместимой по группе или по резус-фактору крови, резус-конфликт матери и плода и т.п. Основными медиаторами аллергии комплемент зависимого типа являются активированные компоненты комплемента (C4b2a3b, С567, С5678, C56789 и т.п.), оксиданты (О-, ОН- и другие), лизосомальные ферменты. 2. Другой механизм цитолитического повреждения клеток-мишеней (клеток с измененными мембранными свойствами) связан с активацией субпопуляции цитотоксических клеток и присоединением их через Fc-рецептор и Ig G- или Ig M-классов к цитоплазматической мембране с измененными антигенными свойствами. Такими цитотоксическими клетками могут быть натуральные киллеры (NK-клетки), гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, которые распознают подлежащие уничтожению клетки-мишени через фиксированные на них иммуноглобулины и собственные Fc-рецепторы, присоединяются к ним и впрыскивают в клетку-мишень токсические начала, разрушая ее. Предполагают, что АТ могут выступать в качестве «мостиков» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой. 3. Третьим механизмом аллергической реакции II типа считается разрушения клеткимишени с помощью фагоцитоза, осуществляемого макрофагами. Fc-рецепторы макрофагов распознают фиксированные на клетке-мишени АТ и через них присоединяются к клетке с последующим фагоцитозом. Такой механизм разрушения клеток-мишеней характерен, например, в отношении тромбоцитов с фиксированными на них АТ, в результате чего кровяные пластинки становятся объектом фагоцитоза, проходя по синусам селезенки. В целом по механизмам аллергической реакции II типа протекают аутоиммунные гемолитическая анемия и тромбоцитопения, сахарный диабет, бронхиальная астма, аллергический лекарственный агранулоцитоз, постинфарктный и посткомиссуротомический миокардит, эндокардиты, энцефалиты, тиреоидиты, гепатиты, лекарственная аллергия, миастения, компоненты реакции отторжения трансплантата и другие. (3) Реакции образования иммунных комплексов. Иммунокомплексной патологии принадлежит определенное место в механизмах развития таких болезней, как гломерулонефриты, 44 ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, артерииты эндокардиты и другие. Этот тип реакций возникает при поступлении в сенсибилизированный организм следующих аллергенов в заведомо высокой дозе и в растворимой форме: аллергены антитоксических сывороток, аллергены некоторых медикаментов (антибиотики, сульфаниламиды и другие), аллергены пищевых белков (молоко, яйца и т.п.), бытовые аллергены, бактериальные и вирусные аллергены, антигены клеточных мембран, аллогоенные γ-глобулины, ДНК. Синтезированные к этим аллергенам преципитирующие (Ig G1-3) и комплементсвязывающие (Ig M) иммуноглобулины эквивалентно взаимодействуют со специфическим аллергеном и образуют растворимые в плазме и других жидкостях организма циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) АГ+АТ средних размеров. Такие комплексы получили наименование преципитинов (Рис. 3). В индукции иммунного ответа принимают участие Th1. В организме человека постоянно обнаруживаются экзогенные и эндогенные АГ, которые инициируют образование иммунных комплексов АГ+АТ. Эти реакции являются выражением защитной, или гомеостатической, функцией иммунитета и не сопровождаются какими-либо повреждениями. Иммунные комплексы необходимы для быстрого и эффективного фагоцитоза. Однако при определенных условиях они могут приобретать агрессивные свойства и разрушать собственные ткани организма. Повреждающее действие обычно оказывают растворимые комплексы средних размеров, появившиеся при небольшом избытке АГ. Важная роль в возникновении данной патологии отводится нарушениям в системе элиминации комплексов (дефицит компонентов комплемента, Fc-фрагментов антител или рецепторов на эритроцитах для иммунных комплексов, нарушения макрофагальной реакции), а также наличие хронической инфекции. В таких случаях их повреждающее действие реализуется через активацию комплемента, калликреин-кининовой системы, высвобождение лизосомальных ферментов, генерацию супероксидного радикала. Рис. 3. Схематическое представление иммунокомплексного механизма гиперчувствительности немедленного типа. Обозначения, как на Рис. 1. Преципитины могут находиться либо в крови, где локализуются на внутренней стенке мелких сосудов, или в тканях. Депозиты, в состав которых входят Ig G, пенетрируют сосудистую стенку, расслаивают эндотелиальные клетки и накапливаются в ее толще на базальной мембране, в результате чего формируются все более и более крупные конгломераты иммунных комплексов. В отличие от ЦИК, они могут активировать не только компоненты комплемента, но и кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы крови, а также гранулоциты, тучные клетки и тромбоциты. В результате на месте их преципитации, например, в просвете сосудов периферического русла, образуются скопления лейкоцитов и других форменных элементов крови, формируется тромбоз, повышается проницаемость сосудистой стенки. Все это приводит к развитию аллергического (гиперергического) воспаления с преобладанием процессов альтерации и экссудации. Будучи активированными, фиксированные компоненты комплемента усиливают воспалительные реакции, вызывая образование анафилотоксинов (С3а и С5а), а медиаторы воспаления и аллергии (в частности, хемотаксические факторы) привлекают в очаг поражения все новые и новые порции лейкоцитов. Анафилотоксины С3а и С5а вызывают выделение гистамина тучными клетками, сокращение гладкой мускулатуры и повышают проницаемость сосудов, способствуя дальнейшему развитию воспаления. По такому типу протекает генерализованная форма аллергии, например, сывороточная болезнь. Она характеризуется развитием системных васкулитов, расстройством гемодинамики, отеками, сыпью, зудом, артралгиями, гиперплазией лимфоидной ткани (см. также ниже). 45 Гломерулонефриты иммунокомплексного происхождения характеризуются нарушениями фильтрационной, реабсорбционной и секреторной функций почек. Ревматоидный артрит сопровождается образованием ревматоидного фактора (IgM19S, IgG7S), аутоантигенов воспалительного происхождения и аутоантител, иммунных комплексов и вовлечением в патологический процесс синовиальных оболочек с развитием системных васкулитов (церебральных, мезентериальных, коронарных, легочных). Формирование системной красной волчанки сопровождается образованием иммунных комплексов, состоящих из нативной ДНК и ядерных белков, АТ к ним и комплемента, которые в дальнейшем фиксируются на базальной мембране капилляров, вызывая поражения суставов (полиартрит), кожи (эритема), серозных оболочек (экссудативный и спаечный процесс вплоть до пролиферации), почек (гломерулонефрит), нервной системы (нейропатии), эндокарда (эндокардит Либмана-Закса), клеток крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопении), и других органов. Если иммунные комплексы фиксируются в отдельных органах или тканях, то последующие повреждающие процессы локализуются именно в этих тканях. Например, при вакцинации антиген фиксируется в месте инъекции с последующим развитием местной аллергической реакции по типу феномена Артюса. Основными медиаторами в данном типе аллергических реакций являются активированный комплемент, лизосомальные ферменты, кинины, гистамин, серотонин, супероксидный анион-радикал. Формирование иммунных комплексов, активация ими лейкоцитов и других клеточных элементов, а также их прямое повреждающее действие вызывают вторичные реакции иммуноаллергического генеза. К ним относятся развитие аллергического воспаления, цитопений, внутрисосудистого свертывания крови, тромбообразования, иммунодефицитных состояний и другие. Как указывалось выше, конкретными проявлениями аллергических заболеваний, протекающих по данному типу ГНТ, являются сывороточная болезнь, гломерулонефриты, артерииты, экзогенные аллергические альвеолиты («легкое фермера», «легкое птицевода» и другие), ревматоидный артрит, эндокардиты, анафилактический шок, системная красная волчанка, бактериальные, вирусные и протозойные инфекции (например, стрептококковые заболевания, вирусный гепатит В, трипаносомоз и другие), бронхиальная астма, васкулиты и другие. (4) Рецепторноопосредованные реакции. Данный механизм аллергической реакции IV типа получил наименование антирецепторный. Он связан с наличием АТ (главным образом Ig G) к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны, вызывая стимулирующий или ингибирующий эффекты на клетку мишень через ее рецепторы. В результате, например, блокады из активного функционирования выключаются многочисленные рецепторы клеток-мишеней, с помощью которых они обмениваются с околоклеточным пространством молекулярным материалом, включая биологически активные вещества (лиганды), необходимые для нормальной деятельности клетки (β-адренорецепторы, ацетилхолиновые, инсулиновые и другие рецепторы). Примером такого блокирующего действия может служить миастения, которая развивается в результате образования Ig G к рецепторам нейромедиатора ацетилхолина, локализованного на постсинаптической мембране миоцитов скелетной мускулатуры. Связывание АТ с ацетилхолиновыми рецепторами блокирует их, препятствуя соединению с ними ацетилхолина и последующему формированию потенциала мышечной пластинки. В конечном счете, нарушается передача импульса с нервного волокна на мышцу и ее сокращение. Примером рецепторноопосредованного стимулирующего типа аллергических реакций является развитие гипертиреоидного состояния при имитации АТ антителами эффектов тиреотропного гормона. Так, при гипертиреозе (аллергический тиреотоксикоз), который является 46 аутоиммунным заболеванием, аутоантитела активируют рецепторы для тиреотропного гормона. Последние стимулируют тиреоциты фолликулов щитовидной железы, которые продолжают синтезировать тироксин, несмотря на ограниченную продукцию тиреотропного гормона гипофизом. Общие закономерности развития аллергических реакций замедленного типа Иммунологическая стадия ГЗТ. Для случаев ГЗТ активная сенсибилизация связана с образованием комплекса антиген–неспецифический рецептор на поверхности АПК – макрофаге, в котором по ходу эндоцитоза разрушается большая часть АГ. Пассивная сенсибилизация достигается введением в кровь предварительно сенсибилизированных Т-лимфоцитов или трансплантации лимфоидной ткани лимфатических узлов от предварительно сенсибилизированного данным АГ животного. Детерминантные группировки аллергена (эпитопы) в комплексе с белками МНС I и II классов экспрессируются на мембране АПК и представляются антигенраспознающим Т-лимфоцитам. В индукции ГЗТ принимают участие CD4-лимфоциты, т.е. Th1-клеткам (хелперам). Основными эффекторными клетками являются CD8-лимфоциты, среди которых выделяют Тцитотоксические лимфоциты и Т-лимфоциты – продуценты лимфокинов. CD4-лимфоциты распознают эпитопы аллергенов в комплексе с гликопротеинами МСН II класса, в то время как CD8-лимфоциты распознают их в комплексе с белками МСН I класса. Далее АПК секретируют ИЛ-1, стимулирующий пролиферацию Th1 и ФНО. Th1 выделяют ИЛ-2, γ-ИФН и ФНО. ИЛ-1 и ИЛ-2 способствуют дифференцировке, пролиферации и активации Th1 и Т-цитотоксических лимфоцитов. γ-ИФН привлекает в очаг аллергического воспаления макрофаги, которые за счет фагоцитоза повышают степень повреждения тканей. γ-ИФН, ФНО и ИЛ-1 усиливают в очаге воспаления генерацию оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов, оказывая тем самым токсическое действие. Т-цитотоксические лимфоциты и Т-киллерные клетки разрушают генетически чужеродные клетки трансплантата, опухолевые и мутировавшие клетки собственного организма, выполняя функции иммунологического надзора. Т-продуценты лимфокинов участвуют в реакциях ГЗТ, выделяя многочисленные (более 60) медиаторы ГЗТ (лимфокины). Патохимическая стадия ГЗТ. Так как при ГЗТ с аллергеном контактируют сенсибилизированные лимфоциты, то вырабатываемые ими БАВ – лимфокины определяют дальнейшее течение патологических реакций. Среди лимфокинов выделяют следующие группы: лимфокины, действующие на макрофагоциты: фактор ингибирования миграции макрофагов, фактор агрегации макрофагов, хемотаксический фактор для макрофагов и другие; лимфокины, определяющие поведение лимфоцитов: фактор хелперов, фактор супрессии, фактор бласттрансформации, фактор переноса Лоуренса, ИЛ-1, ИЛ-2 и другие; лимфокины, влияющие на гранулоциты: факторы эмиграции нейтрофилов и эозинофилов, фактор ингибирования миграции гранулоцитов и другие; лимфокины, влияющие на клеточные культуры: интерфероны, фактор, ингибирующий пролиферацию клеток культуры тканей и другие; лимфокины, действующие в целом организме: фактор, вызывающий кожную реакцию, фактор, повышающий проницаемость сосудов, фактор отека и другие. Патофизиологическая стадия ГЗТ. Структурно-функциональные поражения при ГЗТ обусловлены в основном развитием воспалительной реакции с резко выраженной эмиграцией преимущественно мононуклеаров – лимфоцитов, моноцитов и макрофагов с последующей клеточной инфильтрацией ими и другими фагоцитами тканей. (5) Реакция, опосредуемая клеточными механизмами иммунитета. Данный тип реакции обеспечивается сенсибилизированными Т-лимфоцитами, относящимися к особой категории хелперных клеток – Т-хелперы первого порядка, которые оказывают цитотоксическое действие, направленное против антигенов клеточных мембран, с помощью двух известных механизмов: они могут атаковать клетку-мишень с последующим ее разрушением или воздействовать на нее опосредованно через синтезируемые ими лимфокины (Рис. 4). 47 Рис. 4. Схематическое представление клеточно опосредованного механизма развития аллергии (ГЗТ). Обозначения: Т – цитотоксический лимфоцит. Действие лимфокинов в реакциях ГЗТ направлено на активацию определенных клетокмишеней – макрофагов, моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, фибробластов, стволовых клеток костного мозга, остеокластов и других. Активированные лимфокинами клетки-мишени, указанные выше, повреждают или уничтожают измененные клетки, на которых фиксированы антигены, уже своими медиаторами (например, лизосомальными энзимами, перекисными соединениями и другими). Такой тип реакции развивается при поступлении в организм следующих аллергенов-антигенов: микробов (пневмококки, стрептококки, микобактерии), грибов, вирусов (герпес, корь), паразитов (включая гельминты); чужеродных белковых веществ (например, коллагена), в том числе содержащихся в растворах вакцин для парентерального введения; гаптенов, например, лекарственных средств (пенициллина, новокаина), простых химических соединений (динитрохлорфенола и другие), растительных препаратов, которые могут фиксироваться на мембранах собственных клеток, изменяя их антигенные структуры; белковых антигенов гистосовместимости; специфических антигенов опухолей. Механизмы ГЗТ принципиально сходны с другими механизмами формирования клеточного иммунитета. Различия между ними формируются на конечном этапе реакций, которые при аллергических реакциях замедленного типа сводятся к повреждению собственных органов и тканей. Поступление антигена-аллергена в организм формирует иммунный ответ ИКС, связанный с активацией Т-лимфоцитов. Клеточный механизм иммунитета активируется, как правило, в случаях недостаточной эффективности гуморальных механизмов, например, при внутриклеточной локализации антигена (микобактерии, бруцеллы и другие) или когда антигенами являются сами клетки (микробы, простейшие, грибы, клетки трансплантата и другие). Приобрести аутоаллергические свойства могут и клетки собственных тканей. Аналогичный механизм может включаться в ответ на образование аутоаллергенов при внедрении в молекулу белка гаптена (например, в случаях контактного дерматита и других). Обычно Т-лимфоциты, сенсибилизированные к данному аллергену и поступившие в очаг аллергической реакции, образуются в небольшом количестве – 1-2 %, однако другие несенсибилизированные лимфоциты изменяют свои функции под влиянием лимфокинов – основных медиаторов ГЗТ. Сейчас известно более 60 различных лимфокинов, которые демонстрируют широкое многообразие своих эффектов на различные клетки в очаге аллергического воспаления. Кроме лимфокинов, в повреждающих реакциях принимают участие, хотя и меньшей степени, лизосомальные ферменты, компоненты кинин-калликреиновой системы и другие медиаторы аллергических реакций, поступившие в очаг повреждения из полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов и других клеток. Проявления ГЗТ в виде накопления клеток, клеточной инфильтрации и т.п. появляются спустя 10-12 ч после повторного введения специфического аллергена и достигают своего максимума через 24-72 ч. Важно отметить, что при формировании реакций ГЗТ отек тканей практически отсутствует вследствие ограниченного участия в ней гистамина. Зато составной частью ГЗТ является воспалительный процесс, который разыгрывается на второй, патохимической стадии этой реакции вследствие разрушения клеток-мишеней, их фагоцитоза, действия медиаторов аллергии на ткани. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, макрофаги, моноциты). Развивающееся при ГЗТ воспаление является одновременно и фактором повреждения, и нарушения функций тех органов, где оно 48 возникает, и ему принадлежит важнейшая патогенетическая роль в формировании инфекционноаллергических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Воспалительная реакция носит продуктивный характер и обычно нормализуется после элиминации аллергена. Если аллерген или иммунные комплексы не выводятся из организма, то они фиксируются в месте внедрения и отграничиваются от окружающих тканей путем образования гранулемы (см. выше). В состав гранулемы могут входить различные мезенхимальные клетки – макрофаги, фибробласты, лимфоциты, эпителиоидные клетки. Судьба гранулемы неоднозначна. Обычно в центре ее развивается некроз с последующим образованием соединительной ткани и склерозированием. Клинически реакции ГЗТ проявляются в виде аутоаллергических заболеваний, инфекционно-аллергических болезней (туберкулез, бруцеллез и другие), контактно-аллергических реакций (контактный дерматит, конъюнктивиты и другие), реакций отторжения трансплантата. Разделение аллергических реакций на 5 типов схематично и призвано облегчить понимание сложных процессов аллергии. Все типы аллергических реакций могут наблюдаться у больного одновременно или следовать друг за другом. Теперь проведем окончательное сравнение тех изменений, которые характерны для ГНТ и ГЗТ. Для ГНТ характерно следующее: быстрый тип развития реакции (через минуты и часы); наличие в крови свободно циркулирующих иммуноглобулинов к данному аллергену, синтез которых обусловлен активацией В-субсистемы ИКС; антигенами являются, как правило, нетоксические вещества; возникает при активной и пассивной и сенсибилизации путем парентерального введения сывороток, содержащих готовые АТ (иммуноглобулины) к данному АГ; важную роль играют БАВ – медиаторы ГНТ: гистамин, серотонин, брадикинин и другие, включая цитокины; проявления ГНТ угнетаются антигистаминными препаратами (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил и другие), а также глюкокортикоидами; местные реакции сопровождаются выраженными сосудистыми компонентами (гиперемия, экссудация, отек, эмиграция лейкоцитов) и альтерацией тканевых элементов. Для проявлений ГЗТ характерно следующее: ответная реакция возникает через 12-48 часа и более; антигены в большинстве случаев токсические вещества; сенсибилизация связана с активацией клеточного иммунитета; сенсибилизированные Т-лимфоциты, взаимодействуя с АГ, разрушают его или подуждают к этому своими цитокинами другие фагоциты; пассивная сенсибилизация достигается парентеральным введением сенсибилизированных лимфоцитов или пересадкой тканей лимфатических узлов, изъятых из организма сенсибилизированного животного; нет реакции высвобождения гистамина, а в качестве медиатора аллергии выступают лимфокины; реакция тормозится глюкокортикоидами; местные реакции слабо выражены; воспалительная реакция чаще всего сопровождается процессами пролиферации и возникновением гранулем. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ НЕМЕДЛЕННОГО И ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПОВ Аллергические реакции немедленного типа. Анафилаксия и анафилактический шок. Анафилаксия (беззащитность) – это реакция ГНТ, возникающая при взаимодействии повторно 49 вводимого антигена с цитофильными АТ, образование гистамина, брадикинина, серотонина и других БАВ, ведущее к общим и местным структурным и функциональным нарушениям. В патогенезе основное значение принадлежит образованию Ig E и Ig G4, а также иммунокомплексов (I и III механизмы ГНТ). Анафилактическая реакция может быть местной (феномен Овери) и генерализованной – анафилактический шок, который является самой грозной аллергической реакцией ГНТ. В эксперименте его развитие можно проследить в опыте на морской свинке, которую предварительно сенсибилизируют сывороточным белком животного другого вида (например, лошадиной сывороткой). Минимальная сенсибилизирующая доза лошадиной сыворотки для морской свинки составляет всего несколько десятков нанограмм. Разрешающая доза той же самой сыворотки, также вводимой парентерально, должна быть, как минимум, на порядок выше, после чего у животного стремительно развивается анафилактический шок, и оно быстро погибает. В клинической практике анафилактический шок развивается при парентеральном введении лекарственных препаратов (чаще всего антибиотики, анестетики, витамины, миорелаксанты, рентгеноконтрастные вещества, сульфаниламиды и приочие.), аллергенов антитоксических сывороток, аллогенных препаратов, гамма-глобулинов и белков плазмы крови, аллергенов-гормонов белковой и полипептидной природы (АКТГ, инсулин и т.п.), реже – при проведении специфической диагностики и гипосенсибилизации, при употреблении некоторых пищевых продуктов при ужалении насекомыми. Частота развития шока составляет один на 70000 случаев, а летальность – два на 1000. Смерть может наступить в течение 5-10 мин. Основными проявлениями анафилактического шока являются: гемодинамические нарушения (падение артериального давления, коллапс, снижение объема циркулирующей крови, нарушения в системе микроциркуляции, аритмии, кардиалгия, развитие острой почечной недостаточности и т.п.); развитие дыхательной недостаточности (асфиксия, гипоксия, бронхоспазм, отек легких); поражение ЦНС (отек головного мозга, тромбоз сосудов мозга); нарушения свертывания крови; поражение желудочно-кишечного тракта (спастические боли в живот, тошнота, рвота, понос); местные аллергические проявления в виде зуда, крапивницы и т.п. Иммунные гемолитические анемии. Их классифицируют на изоиммунные и аутоиммунные анемии. Если изоиммунные анемии характеризуются тем, что эритроциты одного индивидуума разрушаются при посредстве антител другого индивидуума, то аутоиммунные анемии формируются, когда атака своей иммунной системы индивидуума направлена против собственных эритроцитарных антигенов. К изоиммунным гемолитическим анемиям относят две клинически значимые формы – (1) изоиммунная гемолитическая анемия при переливании несовместимой крови, когда донорские эритроциты лизируются под действием антител реципиента, (2) гемолитическая болезнь новорожденных, когда эритроциты плода разрушаются материнскими антителами, преодолевшими плацентарный барьер. 1. Известно, что донорские эритроциты II, III IV групп крови в системе (AB0) содержат агглютиногены (А, В, АВ), в то время как в плазме реципиента I, II, III групп крови циркулируют агглютинины (αβ, β, α, соответственно), т.е. природные антитела к соответствующим агглютиногенам. Агглютинины α и β представляют собой Ig M-класса, поэтому встреча A-α, B-β и AB-αβ приведет к агглютинации с активацией комплемента и гемолизу донорских эритроцитов. Трансфузия «несовместимых» по агглютиногенам (A1, A2) эритроцитов также ведет к иммунному 50 ответу, выражающемуся в синтезе Ig G-класса, который, по счастью, вызывает слабые изоиммунные реакции. 2. В сороковых годах прошлого столетия на мембране эритроцитов был открыт доминантно наследуемый резус-фактора (Rh+) – комплексный антиген, присутствующий на эритроцитах примерно у 85% европейцев. Rh-система включает три разных аллеля – Cc, Dd и Ee. Сильнейшим из всех антигенов этой системы является аллель D, поэтому типирование крови по данному аллелю обязательно. В дальнейшем были обнаружены и другие антигенные системы эритроцитов (Kidd, Kell, Duffi и другие), однако далеко не все они в равной степени значимы для возникновения изоиммунной гемолитической анемии, вызванной переливанием несовместимой крови. Наиболее клинически значимой является изоиммунная гемолитическая анемия, вызываемая Ig G-класса против D-аллеля Rh-системы. Именно эта форма иммунологического конфликта «матери и плода» ответственна за развитие гемолитической болезни новорожденных. Гораздо реже возникают и менее тяжело протекают изоиммунные гемолитические анемии, связанные с несовместимостью по C- и E-аллелям системы Rh, а также по аллелям других систем антигенов. К аутогемолитическим анемиям относят следующие группы анемий: 1. Аутогемолитические анемии, вызванные тепловыми гемагглютининами или тепловыми гемолизинами: [идиопатические, вторичные (при системных аутоиммунопатиях – системная красная волчанка, ревматизм и другие), при лимфоидных гемобластозах (лимфомы, лимфогранулематоз и другие), при вирусных инфекциях, в результате приема лекарств]; 2. Аутогемолитические анемии, вызванные холодовыми гемагглютининами [идиопатическая, вторичные (при микоплазменной, вирусной инфекциях, при гемобластозах)]; 3. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия: [идиопатическая, вторичная (при сифилисе и вирусных инфекциях)]. Патогенез. Аутоантитела при аутогемолитических анемиях могут принадлежать разным классам иммуноглобулинов, что влияет на их комплементсвязывающую и опсоническую активность, агглютиниционные и гемолизиновые потенции, в результате чего проницаемость цитоплазматической мембраны эритроцитов резко повышается. Антиэритроцитарные Ig M – поливалентны и, следовательно, являются гемагглютинирующими иммуноглобулинами. Они обладают определенной комплементсвязывающей активностью, но в основном они стимулируют фагоцитоз. Ig M «работают» при низких температурах (4-18о C), поэтому они характеризуются как холодовые гемагглютинины и их называют антиэритроцитарными холодовыми антителами. Вызывая гемолиз местно в капиллярах участков тела, часто подвергаемых охлаждению (пальцы рук, ног, кончик носа, мочка уха), они могут спровоцировать развитие синдрома Рейно. Антиэритроцитарные Ig G относят к тепловым гемолизинам, опосредуя гемолиз через активированный комплемент. Антиэритроцитарные Ig G обычно появляются по механизму действия ревматоидных факторов, взаимодействуют с FC-фрагментами антиэритроцитарных Ig G и/или Ig M, обладают низкой комплементсвязывающей активностью, слабо активируя гемолиз. Они относятся к тепловым антителам. Большинство гемолизирующих факторов разрушает либо фосфолипидную, либо белковую структуру мембраны в результате цитотоксических аутоаллергических реакций – под действием аутоантител-опсонинов или активированного комплемента. В эритроциты устремляются ионы натрия, кальция, вода и другие соединения, накапливаются продукты метаболизма, что ведет к их гипергидратации, набуханию, увеличению размера и потере формы (вместо двояковогнутого диска он превращается в сфероцит). Ранимость клеток усиливается, и такие гипергидратированные эритроциты гемолизируются или внутри сосудистого русла, или становятся объектами фагоцитоза для макрофагов в печени и селезенке (внесосудистый гемолиз). В развитии гемолитических анемий имеют значение дефицит витамина E (в связи с усиленным образованием в мембране эритроцитов продуктов перекисного окисления липидов, укорачивающих продолжительность жизни клеток красной крови), гиперспленизм (усиленное 51 разрушение эритроцитов макрофагами селезенки), внутрисосудистое разрушение мембраны эритроцитов токсинами микробов, паразитов и т.п. Проявления гемолитической анемии подробно изложены в учебном пособии «Патофизиология крови». Подчеркнем лишь главные из них. В костном мозге сохраняется нормобластический тип кроветворения, однако при выраженных гемолитических кризах из-за истощения фолиевой кислоты возможно появление мегалобластического типа кроветворения. Обнаруживаются признаки разной степени активации эритропоэза, увеличивается масса костного мозга за счет эритроидного его ростка, изменяется соотношение миелоидно-эритроидного ростков (вместо обычного соотношения 3:1 становится 1:1 или даже 1:3). Возможно истощение регенераторной способности костного мозга и развитие его аплазии. В периферической крови выраженность анемии определяется тяжестью процесса. Падает содержание гемоглобина до 50 г/л и менее. Снижается количество эритроцитов. Наблюдается ретикулоцитоз (до 5-6 %). Содержание гемоглобина в отдельном эритроците близко к норме. Характерны анизоцитоз, анизохромия, полихроматофилия и пойкилоцитоз. Типичным для всех гемолитических анемий является билирубинемия. Массированный гемолиз эритроцитов (гемолитический криз) осложняется развитием эритропоэтического стресса. Лекарственная аллергия. Основу лекарственной болезни составляют специфические иммунологические механизмы, возникающие в организме после приема практически любого медикамента (в отличие от других побочных действий лекарств – передозировки, образовании токсических метаболитов и т.п.). Аллергенными свойствами обладают антигены чужеродных сывороток, белковые препараты из крови человека, гормоны и ферменты. Подавляющее большинство лекарств относятся к гаптенам, которые взаимодействуют с белками-носителями и становятся вторичными аллергенами. В развитии лекарственной аллергии участвуют все типы патоиммунологического повреждения. Самыми частыми клиническими проявлениями медикаментозной аллергии являются дерматологические, почечные, печеночные, легочные и гематологические. Например, кожные формы лекарственной аллергии характеризуются развитием зуда, сыпи, эритемы, атопического и контактного дерматита. Многие лекарственные препараты вызывают проявления, сходные с сывороточной болезнью, крапивницей, анафилактическим шоком и другими. Другой клинически распространенной формой, связанной с гематологическими проявлениями, является «лекарственная геморрагическая болезнь», которая характеризуется сочетанным поражением плазменного, сосудистого и особенно тромбоцитарного звеньев гемостаза и, как результат, развитием выраженного геморрагического синдрома. Наиболее впечатляющие успехи в изучении патогенеза достигнуты при изучении лекарственной тромбоцитопении, вызванной парентеральным введением гепарина (Г) или его аналогов. Она встречается в 1-30 % случаев гепаринотерапии и характеризуется тромбоцитопенией (до 9-174 млрд./л). Патогенез вызванной гепарином тромбоцитопении представляется следующим образом: введенный парентерально гепарин значительно и на длительное время повышает уровень тромбоцитарного фактора IV (ТФ4), который высвобождается из клеток эндотелия и приводит к образованию сложных комплексов Г/ТФ4. При наличии в плазме Ig G к данному комплексу между ними происходит иммунологическое взаимодействие и образование еще более сложного комплекса Г/ТФ4/IgG, который фиксируется на мембране тромбоцитов, после чего кровяные пластинки активируются. Активация и последующее разрушение тромбоцитов сопровождаются выходом из них дополнительных порций ТФ4 и дальнейшим образованием иммунных комплексов Г/ТФ4/IgG, продолжающих разрушение пластинок и ведущих к прогрессирующей тромбоцитопении. Избыток ТФ4 взаимодействует с эндотелиальными клетками, повреждая их и обнажая глюкозоаминогликановые мишени для взаимодействия с антителами, в результате чего возможно развитие ДВС-синдрома и тромбоза, наиболее характерных для вызванной гепарином 52 тромбоцитопении осложнений. Если в крови к Г/ТФ4 циркулируют Ig M-класса, то образовавший комплекс Г/ТФ4/IgM вызывает прогрессирующие деструктивные изменения эндотелия с еще более серьезными последствиями. Феномен Овери. Если сенсибилизированной морской свинке внутрикожно ввести разрешающую дозу АГ вместе с метиленовой синью, то в месте инъекции появляется синее пятно (кожно-сенсибилизирующая реакция, проявления которой обусловлены Ig E и Ig G). Крапивница и отек Квинке. Крапивница характеризуется появлением зудящих красных пятен или волдырей при повторном попадании аллергена на кожу из окружающей среды или из кровотока. Она может возникнуть в результате приема в пищу клубники, раков, крабов, лекарств и других веществ. В патогенезе крапивницы имеет значение реагиновый механизм (Ig E-класса) и последующее образование медиаторов ГНТ из тучных клеток и базофилов, под влиянием которых остро формируется отек окружающих тканей. Заболевание может развиваться по второму и третьему типам ГНТ – цитолитическому и иммунокомплексному (при переливании крови, антитоксических сывороток, парентеральном введении лекарственных препаратов). Отек Квинке – это гигантская крапивница или ангионевротический отек. Он характеризуется скоплением большого количества экссудата в соединительной ткани кожи и подкожной клетчатке, чаще всего в области век, губ, слизистой оболочки языка и гортани, наружных половых органах. Причинами отека Квинке могут быть пищевые, пыльцевые, лекарственные и другие аллергены. В патогенезе ведущее значение имеют Ig E-, Ig G- и Ig Mклассов, а реакция АГ+АТ протекает по реагиновому, цитолитическому и комплементзависимому типам ГНТ. Бронхиальная астма (Asthma – одышка, удушье: приступ удушья) – это хроническое заболевание легких, характеризующееся приступообразными нарушениями бронхиальной проходимости, клиническим выражением которых являются приступы экспираторного удушья. Выделяют неинфекционно-аллергическую, или атопическую, и инфекционно-аллергическую бронхиальную астму. Аллергеном атопической бронхиальной астмы чаще всего являются АГ неинфекционной природы – домашняя пыль (50-80 %), растительные, животные химические и другие АГ. Аллергенами инфекционно-аллергической бронхиальной астмы являются АГ микрофлоры дыхательных путей (вирусы, бактерии, паразиты и другие), которые поражены хроническими воспалительными заболеваниями (бронхиты, пневмонии и другие). В патогенезе атопической формы бронхиальной астмы имеют значение цитотропный механизм (в частности Ig E), а инфекционно-аллергической – все остальные типы иммунологических реакций. Кроме иммунологического звена патогенеза, для бронхиальной астмы характерны и неиммунологические звенья – дизгормональные сдвиги, дисбаланс функционального состояния ЦНС (высшей нервной деятельности, вегетативной нервной системы – повышение тонуса парасимпатической нервной системы), усиленная секреция слизи бронхиальными железами, повышенные чувствительность и реактивность бронхиального дерева. Развитие бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхиол, а также скопление слизи в связи с гиперсекрецией в дыхательных путях в ответ на повторные внедрения аллергенов связаны с высвобождением обильного количества медиаторов аллергии ГНТ (гистамина, ацетилхолина, серотонина, лейкотриенов, цитокинов и т.п.) и ГЗТ (лимфокинов и медиаторов активированных клеток-мишеней), что ведет к гипоксии, одышке и другим симптомам. Поллиноз – сенная лихорадка. В качестве аллергена выступает пыльца растений (поэтому аллергию называют пыльцевой). Для этого типа ГНТ характерно сезонное проявление (например, сезонный насморк, конъюнктивит, бронхит, бронхиальная астма и другие), совпадающее с цветением тех или иных растений (амброзии, тимофеевки и других). Ведущее значение в патогенезе приобретают Ig E вследствие угнетения специфического супрессорного эффекта иммунорегуляторных клеток, контролирующих синтез иммуноглобулинов Е-класса. Большое значение в задержке пыльцы растений на слизистых оболочках дыхательных путей играют конституциональные особенности барьерных систем – нарушения функции мерцательного эпителия, макрофагов, гранулоцитов и другие у больных поллинозом. 53 Сывороточная болезнь. Возникновение сывороточной болезни связывают с введением в организм чужеродной сыворотки, которую применяют в лечебных целях. Она характеризуется развитием генерализованных васкулитов, расстройствами гемодинамики, лимфоаденопатией, повышением температуры, бронхоспазмом, артралгиями. В патологический процесс могут вовлекаться многие органы и системы: сердце (острая ишемия, миокардиты и другие), почки (очаговый и диффузный гломерулонефрит), легкие (эмфизема, отек легких, дыхательная недостаточность), система пищеварения, включая печень, ЦНС. В крови – лейкопения, лимфоцитоз, замедленная СОЭ, тромбоцитопения. Местно аллергическая реакция проявляется в виде покраснения, сыпи, зуда, отеков на коже и слизистых оболочках. Появление сыпи и других проявлений сывороточной болезни возможно после первичного введения сыворотки (первичная сывороточная болезнь). Связано это с тем, что в ответ на первоначальную сенсибилизирующую дозу сыворотки Ig G вырабатываются уже к 7 дню. Тип реакции – образование крупных иммунных комплексов АГ+АТ, однако возможно участие и реагинового механизма. Феномен Артюса-Сахарова. Если кроликам с интервалом в 1 неделю вводить подкожно лошадиную сыворотку, то через неделю-другую в месте очередной инъекции антигена обнаруживается гиперемия, отек, инфильтрация и некроз в результате образования преципитирующих Ig G- и Ig M-классов и последующего образования крупных иммунных комплексов в просвете мелких сосудов. Гломерулонефриты – это группа заболеваний почек, для которых характерно преимущественное инфекционно-аллергическое поражение клубочков с последующим вовлечением в патологический процесс всех отделов нефрона, интерстициальной ткани и ренальных сосудов. В основе большинства случаев гломерулонефрита лежит иммуноопосредованное воспаление. Оно характеризуется инфильтрацией почечного клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некрозом, геморрагиями и тромбозом. Для острого воспаления типично преобладание нейтрофилов, в то время как для хронического более характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов (подробнее см. учебное пособие «Патофизиология почек»). Существуют две формы повреждений почечных клубочков, обусловленные действием антител: 1) повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов; 2) повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерастворимыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, раньше или позже внедрившимися в почечный клубочек. Отложение циркулирующих иммунных комплексов. Долгое время оно рассматривалось как наиболее важный фактор иммунокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное свечение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосудов и базальной мембране канальцев при иммунофлуоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубулоинтерстициального нефрита. Экспериментальный нефрит легко воспроизводится с помощью введения чужеродного белка (модель острого сывороточного нефрита). В ответ вырабатываются антитела, связывающие вводимый антиген и формирующие комплексы антиген-антитело. Антитела не имеют иммунологической специфичности для составных частей клубочка, а комплексы антигенантитело оказываются в клубочках благодаря их физико-химическим особенностям и гемодинамическим факторам, свойственным почечному клубочку. Осаждение иммунных комплексов in situ. В основе другого механизма, вызывающего повреждения гломерул, лежит преципитация иммунных комплексов in situ. При этой форме повреждения антитела реагируют непосредственно с постоянными компонентами клубочка (например, коллагеном IV типа в гломерулярной базальной мембране – ГБМ) или антигенами, внедрившимися в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с ГБМ). Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль ГБМ при иммунофлуоресцентной микроскопии указывает на 54 связывание in situ антител с антигенами ГБМ или с ее компонентами. В настоящее время этот механизм рассматривают как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита. Существует несколько экспериментальных моделей, отражающих различные механизмы антительного гломерулярного повреждения: 1) Анти-ГБМ-нефрит (нефротоксический нефрит Масуги), 2) Антиэпителиально-клеточный нефрит (нефрит Хаймана), 3) Анти-мезангиально-клеточный нефрит (анти-Thy 1.1-нефрит), 4) Нефрит, индуцированный аутоантителами к антигенам цитоплазмы нейтрофилов [antineutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA)-нефрит]. Анти-ГБМ-нефрит. В этой модели действие антител направлено непосредственно против антигенов других органов, структурно расположенных в ГБМ. Введенные антитела оседают по всей длине ГБМ, вызывая при иммунофлуоресценции гомогенное диффузно-линейное свечение. Нередко антитела к ГБМ перекрестно реагируют с антигенами базальной мембраны других органов (особенно легочных альвеол), вызывая одновременное повреждение легких и почек (синдром Гудпасчера). Хотя антительный нефрит встречается менее чем в 5 % случаев гломерулонефрита человека, он характеризуется тяжелыми гломерулярными повреждениями и развитием быстро прогрессирующей почечной недостаточности. Нефрит Хаймана. Модель получена путем иммунизации крыс суспензией коркового слоя почек животных. Она получила название активного нефрита Хаймана. Позже установили, что антитела, образующиеся у крыс, направлены против антигена, локализованного на подоцитах и щеточной кайме эпителия проксимальных канальцев (Fх1А-антиген). При введении антител к Fx1A-антигену получена пассивная форма нефрита Хаймана. Антитела формируют in situ депозиты иммунных комплексов, которые локализуются вдоль субэпителиальной поверхности базальной мембраны, напоминая мембранозную гломерулопатию у человека. Анти-Thy 1.1-нефрит. Thy-1.1-антиген является фосфатидилинозитольным гликопротеином, экспрессируемым на тимоцитах, некоторых клетках соединительной ткани и на мезангиальных клетках крыс. При введении антител к Thy-1.1-антигену комплексы антигенантитело фиксируются на мезангиальных клетках, развивается мезангиолизис с последующей пролиферацией мезангиальных клеток. Все это напоминает иммунокомплексную форму мезангиопролиферативного гломерулонефрита человека. ANCA-нефрит. Мишенью для нейтрофильных аутоантител служат белки цитоплазматических гранул нейтрофилов и лизосом моноцитов. Развивающийся ANCA-нефрит сопровождается инфильтрацией почечного клубочка нейтрофилами и моноцитами, фибриноидным некрозом и распадом лейкоцитов. Наряду с капиллярами почечных клубочков ANCA поражают стенки других сосудов, способствуя развитию васкулита. Доказана ведущая роль ANCA в патогенезе (80-90 %) гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита, ряда случаев гломерулонефрита с полулуниями. Помимо этого, антитела могут реагировать in situ с ранее внедрившимися в структуры почечных клубочков не гломерулярными антигенами. Ими могут быть Катионные молекулы, связывающиеся с анионными сайтами гломерулярной базальной мембраны; ДНК, обладающая сродством (аффинностью) к компонентам гломерулярной базальной мембраны, Бактериальные продукты (эндострептозин – белок стрептококков группы А); Крупные агрегированные белки, например агрегированные Ig G, которые оседают в мезангии из-за своих размеров и наличия на мезангиальных клетках Fc-peцепторов; Иммунные комплексы (так как они имеют участки, способные взаимодействовать со свободными антителом, антигеном или комплементом). Нет недостатка и в других возможных внедрившихся в гломерулярную базальную мембрану антигенах, включая вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные и лекарственные. 55 Антигены и аутоантигены на действие физических (ионизирующее излучение, травмы и др.), химических (соединения свинца, ртути и пр.) факторов. Антигены и аутоантигены на принимаемые лекарственные вещества (ампициллин, бутадион и др.). Ниже представлены основные этиологические факторы, которые вызывают острый гломерулонефрит I. Антитела к собственным антигенам клубочков: Антигены тканей почки: 1. Нативные антигены гломерулярной базальной мембраны. 2. Измененные антигены гломерулярной базальной мембраны. 3. Антигены мезангия. 4. Остальные тканевые антигены клубочков. II. Мигрирующие из плазмы и фиксирующиеся в клубочках антитела: 1. Антитела к экзогенным антигенам (антитела к инфекционным, лекарственным антигенам и т.п., например, антистрептококковые антитела, антитела к пневмококкам, менингококкам, вирусам, паразитарным инфекциям, антитела и аутоантитела к аутоантигенам, образовавшимся при действии физических и химических факторов). 2. Антитела к не гломерулярным эндогенным антигенам, внедрившихся ранее в гломерулярную базальную мембрану (антитела к ДНК, ядерным белкам, к цитоплазматическим компонентам нейтрофилов и лизосомам моноцитов, циркулирующие иммунные комплексы, агрегаты иммуноглобулинов A- и G-классов и т.п.). III. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК): 1. Эндогенные (ядерные, опухолевые, ДНК и т.п.), 2. Экзогенные (к инфекционным антигенам). IV. Цитотоксические антитела. V. Антигены, формирующие клеточно-опосредованный иммунитет при гломерулонефрите. Хотя антителоопосредованные механизмы могут инициировать многие формы гломерулонефрита, существуют неопровержимые доказательства того, что сенсибилизированные нефритогенные Т-лимфоциты повреждают почечные клубочки и участвуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита. «Ключом» к объяснению этого феномена служит наличие моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов в почечных клубочках при некоторых формах гломерулонефрита. VI. Факторы, вовлекающие механизмы, связанные с активацией комплемента. Медиаторы повреждения почечного клубочка. Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки гломерул, выделяют медиаторы, которые вызывают как повреждения, так и реактивные изменения, характерные для острого и хронического воспаления. Нейтрофилы инфильтрируют почечный клубочек при тех типах гломерулонефрита, которые связаны с активацией комплемента, приводящей к образованию хемотаксических агентов, главным образом С5а и сопровождающейся Fc-обусловленным иммунным прилипанием. Нейтрофилы выделяют протеазы, разрушающие гломерулярную базальную мембрану, свободные радикалы кислорода, вызывающие гибель клеток, метаболиты арахидоновой кислоты, с которыми связано уменьшение почечного кровотока. Моноциты, макрофаги и лимфоциты инфильтрируют почечный клубочек и при антитело- и клеточно-обусловленных реакциях продуцируют огромное количество различных биологически активных молекул – лимфокинов и монокинов. При иммунологически обусловленном повреждении происходит агрегация тромбоцитов в почечных клубочках, являющихся источником эйкозаноидов и ростовых факторов. Резидентные гломерулярные клетки (особенно мезангиальные) после стимуляции способны образовывать воспалительные медиаторы – свободные радикалы кислорода, цитокины, факторы роста, эйкозаноиды, оксид азота и эндотелин. В отсутствие лейкоцитарной инфильтрации они могут инициировать воспалительный ответ в почечных клубочках. Фактически все воспалительные химические медиаторы вовлекаются в повреждение почечных клубочков, вызывая гибель одних клеток и стимуляцию других. Хемотаксические 56 компоненты комплемента способствуют прилипанию лейкоцитов и выходу их из капилляров в мезангий. Эйкозаноиды, оксид азота и эндотелин участвуют в развитии гемодинамических нарушений. Цитокины, особенно ИЛ-1 и ФНО-α, стимулируют прилипание лейкоцитов и ряд других эффектов. Хемокины – ростовые факторы, в частности тромбоцитарный фактор роста, участвуют в пролиферации мезангиальных клеток, а трансформирующий фактор роста-β), факторы роста фибробластов и эндотелиоцитов стимулирует накопление внеклеточного матрикса, приводящее к гиалинизации и развитию гломерулосклероза при хроническом течении заболевания. В повреждении почечного клубочка участвует и система свертывания крови. Фибрин часто обнаруживают в капиллярных петлях почечных клубочков при гломерулонефрите, а фибриноген может проникать в пространство капсулы клубочка, являясь стимулом для пролиферации клеток париетального эпителия. Образование фибрина обусловлено главным образом стимуляцией прокоагулянтной активности макрофагов. Многие виды гломерулонефрита сопровождаются появлением в интерстиции воспалительных клеток (лимфоцитов и макрофагов). В некоторых случаях, например при антительном гломерулонефрите, образование инфильтрата индуцирует синтез перекрестно реагирующих антител к базальной мембране канальцев. В других случаях развитие инфильтрата связано с гиперчувствительностью замедленного типа. Не исключается, что медиаторы воспаления гломерул активируют апоптоз (программируемая гибель клетки), который способствует очищению клубочков от избытка поврежденных клеток и восстановлению его структуры, обеспечивая выздоровление. Депрессия апоптоза, напротив, является фактором, предрасполагающим к трансформации острого гломерулонефрита в хронический. Псевдоаллергические реакции – это реакции, проявляющиеся теми же симптомами, что и аллергия, но развивающиеся без участия иммунных механизмов, т.е. антител и сенсибилизированных лимфоцитов. Они возникают в ответ на действие физических, химических и биологических агентов на тучные клетки, вызывая неспецифическую их активацию. Стимуляция тучных клеток указанными причинными факторами сопровождается их дегрануляцией и синтезом новых медиаторов, которые опосредуют развитие патофизиологических изменений. Среди этиологических факторов чаще всего фигурируют тепловые и холодовые агенты, ультрафиолетовые лучи, ионизирующее излучение, стресс, пищевые вещества, АКТГ, субстанция P, соматостатин, нейротензин, АТФ, а также продукты активации гранулоцитов и макрофагов – катионные белки, миелопероксидаза, свободные радикалы. Аналогичной способностью обладают некоторые лекарственные препараты (например, морфин, кодеин, рентгеноконтрастные вещества). Необходимо также упомянуть участие в этих реакциях активированного комплемента по альтернативному пути эндотоксинами, липополисахаридами клеточной мембраны микроорганизмов и другими биологическими факторами. Данные механизмы приводят к развитию патохимической и патофизиологической стадий, похожих на аналогичные стадии аллергических реакций, и формированию клинических симптомов, сопровождающих аллергические реакции I и III типов – анафилактический шок, бронхоспазм, холодовую крапивницу и другие. Аллергические реакции замедленного типа. К ним относятся туберкулиновая проба, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, аутоаллергические заболевания. Еще раз подчеркнем, что ГЗТ опосредуется не гуморальными, а клеточными механизмами: моноцитами/макрофагами, Т-цитотоксическими лимфоцитами и их медиаторами – различными лимфокинами и монокинами. Эти реакции не удается воспроизвести пассивной иммунизацией сывороткой. Они развиваются при пересадке жизнеспособных лимфоцитов, хотя возможна и параллельная выработка иммуноглобулинов. 1. Инфекционная аллергия. Сенсибилизация к микробным антигенам-аллергенам появляется в процессе формирования хронического инфекционного воспаления, развивающегося под действием бактерий, грибов, вирусов (туберкулез, бруцеллез, туляремия, сифилис, стафилококковая и пневмококковая инфекция, аспергиллез, бластомикоз), а также заболеваниями, 57 вызываемыми простейшими (токсоплазмоз) и глистными инвазиями. В определенных ситуациях такая сенсибилизация оказывает благоприятное влияние на ликвидацию патологического процесса вследствие повышения неспецифической резистентности организма (усиление фагоцитарной активности, повышение активности защитных белков крови и т.п.). Туберкулиновая проба. Это классический пример ГЗТ, или инфекционной аллергии. В месте введения туберкулина признаки аллергической реакции появляются через несколько часов, достигая своего максимума через 24-48 ч. Развивающееся воспаление характеризуется инфильтрацией мононуклеарами и лейкоцитами, гиперемией, отеком вплоть до развития некроза. 2. Контактный дерматит. Эта аллергическая реакция возникает при контакте кожи с химическими аллергенами, которые обнаруживаются в растениях (например, ядовитый плющ, сумак, хризантема, семена хлопка, цитрусовые), красках (ароматические амино- и нитросоединения, динитрохлорбензол и другие), натуральных и искусственных полимерах, соединениях мышьяка, никеля и платины. Частыми аллергенами являются многочисленные лекарственные средства – антибиотики, производные фенотиазина, витамины и другие. Другая многочисленная группа химических аллергенов, вызывающих контактный дерматит, содержатся в косметических средствах, смолах, лаках, мылах, резине, металлах. Сенсибилизация возникает, как правило, при длительном контакте с аллергеном. Патоморфологические изменения локализуются в поверхностных слоях кожи, которые проявляются инфильтрацией полиморфноядерными лейкоцитами, моноцитами и лимфоцитами, последовательно сменяющими друг друга. 3. Реакция отторжения трансплантата. Эта реакция связана с тем, что при пересадке чужеродного органа иммунная система реципиента распознает трансплантационные антигены донора (антигены гистосовместимости) благодаря собственным антигенам гистосовместимости МСН I и II классов, которыми обладают CD8- и CD4-лимфоциты, соответственно, и организует отторжение пересаженного трансплантата. Попутно отметим, что определенную роль в индукции отторжения трансплантата играют антигены системы AB0 и Rh эритроцитов и AB0 почек. Известны следующие виды трансплантатов: сингенные, аллогенные, ксеногенные. Сингенный (изотрансплантат) – донор и реципиент являются представителями инбредных линий, идентичных в антигенном отношении (монозиготные близнецы). К категории сингенных относят аутотрансплантат при пересадке ткани (чаще всего кожи, костной ткани аутогемотерапии) в пределах самого организма. Понятно, что в этом случае отторжения трансплантата не происходит. Аллогенный (гомотрансплантат) – донор и реципиент являются представителями разных генетических линий внутри одного вида. Ксеногенный (гетеротрансплантат) – донор и реципиент относятся к различным видам. По аналогии существуют соответствующие виды трансплантации: изотрансплантация – пересадка ткани в пределах одного и того же организма; аллотрансплантация – пересадка ткани в пределах организмов одного и того же вида; гетеротрансплантация – пересадка ткани среди разных видов. Аллогенные и ксеногенные трансплантаты без применения иммуносупрессивной терапии отторгаются. Динамика отторжения, например, кожного аллотрансплантата выглядит так: в первые дни края пересаженного кожного лоскута сливаются с краями кожи реципиента по месту пересадки. Благодаря установившемуся нормальному кровоснабжению трансплантата его вид не отличается от нормальной кожи. Через неделю возникают воспалительные изменения – обнаруживается отечность и инфильтрация трансплантата мононуклеарными клетками. Развивается нарушения периферического кровообращения (микротромбоз, стаз). Появляются признаки дегенерации, некробиоза и некроза пересаженной ткани, и к 10-12 дню трансплантат отмирает, не регенерируя даже при пересадке донору. При повторной пересадке лоскута кожи от того же донора трансплантат отторгается уже на 5 день или ранее. В этом случае васкуляризация трансплантата бывает скудной. Механизм отторжения трансплантата. Он связан с развитием как гуморального, так и клеточного иммунитета, в частности 58 цитотоксических реакций; иммунокомплексных реакций; реакций гиперчувствительности замедленного типа. В зависимости от сроков отторжение трансплантата может быть острым, сверхострым, подострым и хроническим. Сверхострое отторжение связано с наличием у реципиента предсуществущих эффекторных механизмов отторжения – антител и Т-цитотоксических лимфоцитов, т.е. при повторной трансплантации от того же самого донора. Сверхострое отторжение происходит в первые 5 суток, а иногда в первые минуты и часы. При остром отторжении предсуществующих эффекторных посредников отторжения нет, и начало острого отторжения может быть отсрочено на несколько недель или месяцев, но, начавшись, процесс заканчивается через несколько дней. В сверхостром и остром отторжении решающую роль играют реакции гуморального иммунитета. В основе подострого и хронического отторжения лежат механизмы клеточного иммунитета. Сенсибилизированные АГ донора лимфоциты реципиента атакуют трансплантат по периферии его контакта с тканями хозяина. Особой активностью в этих реакциях отличаются CD4-клетки и их роль даже более значительна, чем CD8-киллеров. Под влиянием цитокинов CD8клеток и особенно CD4-лимфоцитов – лимфокинов для клеток-мишеней и лимфотоксинов (γИНФ и ФНО) – связи трансплантата с окружающими тканями разрушаются. На последующих стадиях в разрушение трансплантата включаются макрофаги через механизм антителозависимой цитотоксичности. Далее к клеточным механизмам отторжения трансплантата присоединяются гуморальные – гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины и АТ к лейкоцитам и тромбоцитам (в случае пересадки тканей сердца, костного мозга, почки). По мере реализации реакции АГ+АТ образуются БАВ, повышающие проницаемость сосудов, что облегчает миграцию NK-клеток и Тцитотоксических лимфоцитов в ткань трансплантата. Лизис эндотелиальных клеток сосудов трансплантата запускает процесс свертывания крови (тромбоз) и активирует компоненты комплемента (С3b, C6 и другие), привлекая сюда полиморфно-ядерные лейкоциты, которые вносят свой вклад в дальнейшее разрушение связей трансплантата с окружающими тканями. 4. Аутоиммунные заболевания. Они возникают в результате выработки иммунной системой сенсибилизированных Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов к собственным АГ организма. В настоящее время проявления аутоиммунной патологии рассматривается как результат аутоиммунной агрессии. АУТОИММУННАЯ АГРЕССИЯ В норме иммунный ответ развивается только на чужеродные или природные, но измененные АГ, а к подавляющему большинству остальных собственных структур иммунная система толерантна. При патологии возможно появление сенсибилизированных Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов к естественным АГ организма, что расценивается как проявление аутоиммунных реакций. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах в повреждении собственных структур. Аутоиммунными называют заболевания, обусловленные аутоантителами к своим АГ, или Т-цитотоксическими лимфоцитами, у которых появились рецепторы к собственным нормальным или измененным белкам. Аутоиммунные заболевания классифицируют на две группы. Одна из них представлена системными заболеваниями соединительной ткани, при которых в сыворотке крови обнаруживаются аутоантитела без строгой органной специфичности. Они называются коллагенозами. По такому типу протекают ревматоидный артрит, системная красная волчанка, узелковый периартериит, дерматомиозит, склеродермия, синдром Шегрена, когда циркулирующие АТ проявляют сродство к АГ многих тканей и клеток – соединительной ткани почек, сердца, легких. Ко второй группе относят заболевания, при которых в крови обнаруживаются органоспецифические АТ – аутоиммунные лейкопения, анемия, пернициозная анемия, болезнь Аддисона и многие другие. 59 В целом сейчас известно большое число аутоаллергических заболеваний. Ниже приводятся наиболее значимые и часто встречающиеся типы данной патологии. 1. Эндокринопатии: гипертиреоидизм, аутоиммунный тиреоидит, первичная микседема, инсулинзависимый диабет, болезнь Аддисона, орхит, бесплодие, идиопатический паратиреоидизм, парциальная питуитарная недостаточность; 2. Поражение кожи: пузырчатка, буллезный пемфигоид, герпетиформный дерматит, витилиго; 3. Заболевания нервно-мышечной ткани: полимиозит, рассеянный склероз, миастения гравис, полиневрит, ревматоидная лихорадка, кардиомиопатия, поствакцинальный или постинфекционный энцефалит; 4. Заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенный колит, болезнь Крона, пернициозная анемия, атрофический гастрит, первичный билиарный цирроз, хронически активный гепатит; 5. Болезни соединительной ткани: анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, узелковый периартериит, склеродермия, синдром Фелти; 6. Заболевания системы крови: идиопатическая нейтропения, идиопатическая лимфопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура; 7. Заболевания почек: иммунокомплексный гломерулонефрит, болезнь Гудпасчера; 8. Болезни глаз: синдром Шегрена, увеит; 9. Заболевания дыхательной системы: болезнь Гудпасчера. Как указывалось, механизмы повреждения тканей (так называемая вторичная альтерация) при аутоиммунных заболеваниях различны. В тех случаях, когда аутоантиген локализован в каком-либо одном органе, наибольшее значение приобретают антителоопосредованная цитотоксичность (II тип) и клеточные реакции (IV тип). При органонеспецифических аутоиммунных заболеваниях основную роль играет диффузное отложение крупных иммунных комплексов (III тип реакций). ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Наиболее вероятными причинами и патогенеза болезней аутоиммунной агрессии являются изменения в системе иммунологической реактивности (иммунозависимые болезни) или вне ее (иммунонезависимые болезни). В основе иммунозависимых болезней лежит передаваемый по наследству механизм образования клонов Т- и В-лимфоцитов и иммуноглобулинов, действующих против собственных интактных структур. Маркерами таких аутоиммунных заболеваний являются DR1 и DR3 MCH. В патогенезе могут иметь значение нарушение оптимального соотношения количества и/или активности различных клонов Тхелперов, отмена толерантности Т-лимфоцитов к аутоантигенам, поликлональная антиген-неспецифическая активация Т- и В-лимфоцитов, мутации в пролиферирующих иммуноцитах, вызванные действием физических, химических и биологических факторов (ионизирующее излучение, свободные радикалы, мутагены, ДНК вирусов, бактерий, опухолевых клеток и т.д.). Например, механизмы развития патологии, вызванные мутациями в пролиферирующих иммуноцитах, связаны с появлением ИКС с измененным геномом в АПК, Т- и В-лимфоцитах и последующими аномальными их действиями. Примерами таких болезней могут быть различные цитопении или появление иммуноагрессивных аутоантител вслед за атакой лимфотропным вирусов Эпштейна-Барр. Иммунонезависимые болезни иммунной аутоагрессии. Их патогенез не отличается от естественного хода нормальной реакции иммунитета, но иммунологической атаке подвергаются генетически неизмененные аутологичные структуры собственного организма. К основным механизмам относят: во-первых, отмена толерантности к антигенам организма; во-вторых, изменение антигенного состава тканей; 60 в-третьих, внедрение в организм антигенов, имеющих сходство с антигенами его тканей (антигенная мимикрия); в-четвертых, модификация генома клеток. 1. Так, снятие иммунологической толерантности к нормальным компонентам тканей может протекать по нескольким механизмам. Например, в нормальных условиях В-лимфоциты не толерантны к большинству собственных антигенов и могли бы взаимодействовать с ними. Этого не происходит потому, что для полноценной иммунологической реакции необходима кооперация В-лимфоцитов с Т-лимфоцитами, у которых такая толерантность сохранена. Поэтому такие Влимфоциты не вовлекаются в иммунный ответ. Если же в организм попадают неполные антигены или гаптены, к которым присоединяются собственные антигены, то Т-лимфоциты реагируют на антигенные носители и кооперируются с В-лимфоцитами. В-лимфоциты начинают реагировать на гаптены в тканях своего организма, вошедшего в состав антигенного комплекса. По-видимому, по такому механизму индуцируются аутоиммунные заболевания при взаимодействии микробов и организма. Особая роль в этом отношении принадлежит Т-супрессорам, которые активируются антигеном. По такому типу протекают острый гломерулонефрит, миокардит, кариес и другие аутоаллергические заболевания. Другим примером отмены толерантности является реакция иммунной системы на АГ «забарьерных» тканей – сперматозоиды яичка, кристаллин хрусталика, белки миелина нервной ткани, коллоид щитовидной железы и некоторые другие. В эмбриональный и далее постнатальный периоды эти забарьерные антигены остаются недоступны для ИКС, так как отделены от крови гистогематическими барьерами, препятствующими их контакту с иммунокомпетентными клетками. В результате к забарьерным антигенам иммунологическая толерантность не формируется. Нарушение барьеров, отделяющих эти образования от контакта с клетками иммунной системы, устраняет (отменяет) состояние толерантности и обусловливают аутоиммунную агрессию с повреждением и деструкцией указанных органов (асперматогенез, симпатическая офтальмопатия, тиреоидит Хашимото и др.). 2. Изменение антигенного состава тканей может происходить под действием компонентов разрушенных микроорганизмов, паразитов и/или их метаболитов, которые либо изменяют структуру белковых молекул, либо присоединяются к ним в качестве гаптена, либо образуют новый комплексный АГ. Фиксация такого АГ в любой ткани организма запускает реакцию аутоиммунной агрессии. Такой же механизм развития аутоиммунной агрессии лежит в основе формирования эндо-, мио-, перикардита, гломерулонефрита, гепатита, альвеолита. Укажем также на развитие постинфарктного аутоиммунного синдрома Дресслера (аутоиммунный миокардит), возникающего вследствие образования аутоантител к измененным АГ некротизированного участка миокарда. Еще один важный пример – воспалительная деструкция или повреждение белков спектрина, коллагена, тиреоглобулина иммуноглобулином G-класса при ревматоидном артрите. Это заболевание сопровождается образованием (из-за сходства белка М стрептококка с антигенами сердечной мышцы и коллагеном сосудистой стенки) ревматоидного фактора (IgM19S, IgG7S), аутоантигенов воспалительного происхождения и аутоантител, иммунных комплексов с вовлечением в патологический процесс синовиальных оболочек и развитием системных васкулитов (церебральных, мезентериальных, коронарных, легочных). 3. Возможно образование АТ против перекрестно-реагирующих или гетерогенных антигенов. Мембраны некоторых разновидностей стрептококка имеют сходство с сердечными тканевыми антигенами и АГ базальной гломерулярной мембраны почек. Поэтому АТ названных микроорганизмов при стрептококковых инфекциях реагируют с тканевыми АГ сердца и почек, приводя к развитию аутоиммунной агрессии (см. также выше). 4. Модификация генома клеток может встречаться при инфицировании организма вирусами и бактериями. При этом возможно образование гибридного генома клетки в результате интеграции чужеродной ДНК с ДНК клетки-мишени. Кодируемый гибридным геном новый белок-антиген вызывает реакцию иммунной системы против данных клеток организма с новым геном или измененным геномом. 61 Виды болезней аутоиммунной агрессией. В зависимости от доминирующего механизма развития многочисленные варианты болезней аутоиммунной агрессии объединяются в группы с учетом основных отличительных признаков: Болезни аутоиммунной агрессии, развивающиеся преимущественно с участием иммуноглобулинов [гуморальные, иммуноглобулиновые, В-клеточные (тиреоидит Хашимото, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, системная красная волчанка)]. Болезни аутоиммунной агрессии, развивающиеся преимущественно с участием Т-киллеров [Т-киллерные, Т-клеточные (отдельные разновидности полиомиелита, синдром Шёгрена)]. Болезни аутоиммунной агрессии, развивающиеся с участием обоих звеньев иммунного ответа – гуморального, клеточного, кооперативного [синдром Шёгрена, проявляющийся поражением глаз (сухой кератоконъюнктивит) и слизистой оболочки рта (ксеростомия), склеродермия, дерматомиозит, полимиозит]. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИИ (ГИПОСЕНСИБИЛИЗАЦИИ). Патогенетическое обоснование принципов гипосенсибилизации свидетельствует о целесообразности использования селективных методов медикаментозной и немедикаментозной коррекции, адаптированных к стадии развития аллергического процесса, т.е. к периоду обострения или ремиссии. Если организм сенсибилизирован, то встает вопрос о снятии гиперчувствительности. ГНТ и ГЗТ снимаются за счет подавления выработки иммуноглобулинов (антител) и активности сенсибилизированных лимфоцитов. Гипосенсибилизация проводится в стадии ремиссии (латентный период сенсибилизации, который относится к иммунологической стадии). Под гипосенсибилизацией подразумевают комплекс мероприятий, направленных на снижение чувствительности к аллергену. Различают специфическую и неспецифическую гипосенсибилизацию. Специфическая гипосенсибилизация (СГ) – это снятие гиперчувствительности к определенному антигену. Неспецифическая гипосенсибилизация – это снижение чувствительности к различны антигенам-аллергенам. СГ возможна при аллергических реакциях немедленного типа, неспецифическая гипосенсибилизация проводится как при ГНТ, так и при ГЗТ. Термином гипосенсибилизация называют также состояния сниженной чувствительности организма к аллергену. Принципы гипосенсибилизации при ГНТ. СГ возможна при устранении контакта с определенным аллергеном, так как АТ к нему постепенно элиминируются из организма. Она может также осуществляться путем преднамеренного введения экстракта того аллергена, к которому имеется повышенная чувствительность (синонимы: «иммунотерапия аллергенами», «специфическая вакцинация аллергии», «специфическая аллерговакцинация»). Существуют круглогодичные, предсезонные и сезонные варианты гипосенсибилизации. Наилучшие результаты СГ достигаются при лечении ГНТ, в основе которых лежит IgEопосредованная аллергическая реакция (поллиноз, крапивница, атопическая бронхиальная астма, риносинусит и др.). Механизм лечебного эффекта изучен недостаточно – его связывают с образованием блокирующих антител (IgG), которые воссоединяются с поступающим в организм аллергеном и предупреждают его контакт с IgE. Вполне вероятно также, что в результате проведения СГ изменяется характер иммунологической стадии аллергической реакции первого типа, что выражается в переключении иммунного ответа с Th2-зависимого типа на Th1 зависимый (уменьшается образование IgE и увеличивается синтез IgG). СГ проводится в тех случаях, когда невозможно устранить контакт больного с аллергеном (пыльца растений, домашняя пыль, бактерии, грибы), когда нельзя прервать лечение (инсулином при сахарном диабете), если нельзя исключить из рациона питания тот или иной продукт (коровье молоко у детей), если нет возможности сменить работу (ветеринары и зоотехники при аллергии к шерсти, компонентам эпидермиса животных). При инсектной аллергии – это единственный эффективный способ лечения и профилактики анафилактического шока. Возможно появление осложнений СГ в виде местных аллергических реакций в шоковом органе, или системных реакций (т.е. 62 анафилактического шока). В таких случаях необходимо прервать СГ, затем начать с меньшей дозы аллергена и использовать щадящую (пролонгированную) схему СГ. Противопоказаниями к проведению СГ являются обострение основного заболевания, длительное лечение глюкокортикоидами, органические изменения в легких при бронхиальной астме, осложнение основного заболевания инфекционным процессом с гнойным воспалением (ринит, бронхит, синусит, бронхоэктазы), ревматизм и туберкулез в активной фазе, злокачественные новообразования, недостаточность кровообращения II-III стадии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Снижение чувствительности к БАВ можно достичь введением гистамина в малых дозах или либераторов гистамина. Частным примером СГ является дробное введение антитоксических сывороток (по Безредке) того аллергена, который вызвал сенсибилизацию. Оно рассчитано на постепенное снижение титра иммуноглобулинов или выработку блокирующих антител, когда используется дробное введение установленного аллергена, начиная с минимальных доз (например, 0,01 мл, через 2 часа 0,02 мл и т.д.). Неспецифическая гипосенсибилизация – это снижение чувствительности к различным аллергенам, вызываемое изменением условий жизни индивидуума, действием некоторых лекарственных препаратов, отдельных видов физиотерапевтического и курортного лечения. Ее применение основано на принципах, предотвращающих развитие аллергической реакции на разных ее стадиях. Она применяется в тех случаях, когда СГ невозможна, либо тогда, когда не удается выявить природу аллергена. Неспецифическую гипосенсибилизацию часто применяют в сочетании с СГ. Иногда можно добиться угнетения активности ИКС применением глюкокортикоидов и рентгеновского облучения по ходу развития иммунологической стадии. Глюкокортикоиды блокируют макрофагальную реакцию, образование суперантигена и синтез интерлейкинов и реакцию кооперации. В случаях формирования иммунокомплексной патологии применяют гемосорбцию, а при анафилаксии – препаратов Fc-фрагментов Ig E. Перспективным направлением в неспецифической гипосенсибилизации является использование принципов регуляция соотношения ИЛ-4 и -ИНФ, определяющие синтез в организме Ig E-класса. Неспецифическая гипосенсибилизация направлена на изменение реактивности организма, нормализацию нарушенного равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системой, что, в свою очередь, оказывает влияние на развитие всех трех стадий аллергического процесса. Соответствующие условия труда, отдыха и питания (гипоаллергенная диета), а также закаливание нормализуют функцию нейроэндокринной системы. Подавление патохимической и патофизиологической стадий ГНТ достигается использованием комплекса лекарственных средств с различной направленностью действия. Выбор препаратов определяется типом реакции и присущим им характером образующихся медиаторов и метаболитов. В целях купирования симптомов атопических проявлений применяют стабилизаторы мембран клеток-мишеней I и II порядков – источников медиаторов ГНТ I типа, блокаторов их медиаторных рецепторов, а также инактиваторы медиаторов или ингибиторы их биосинтеза. К стабилизаторам мембран клеток-мишеней относятся хромогликан натрия, кетотифен, недокромил натрия. Хромогликан (интал) угнетает активность фосфодиэстеразы, что ведет к накоплению в тучных клетках цАМФ и поступлению в цитоплазму Ca2+, и, стало быть, блокируется высвобождение медиаторов и их вазоконстрикторное действие. Кетотифен (задитен) имеет сходное с инталом действие. Кроме того, кетотифен неконкурентно блокирует H1гистаминовые рецепторы. Недокромил (тайлед) подавляет активность эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов/моноцитов, тромбоцитов, тучных клеток и блокирует высвобождение из них предсуществующих и заново синтезируемых медиаторов воспаления. Блокаторами рецепторов медиаторов на клетках-мишенях являются антигистаминовые препараты. Антигистаминовые препараты, блокирующие H1-гистаминовые рецепторы, широко используются в лечении ГНТ I типа. К настоящему времени известны препараты I и II поколения. 63 К препаратам I поколения относятся димедрол, супрастин, диазолин, дипразин, фенкарон, бикарфен, которые являются конкурентными блокаторами H1-гистаминовых рецепторов, поэтому их связывание с рецепторами быстрое, обратимое и кратковременное. Препараты I поколения обладают ограниченной избирательностью действия на рецепторы, так как блокируют также холинергические мускариновые рецепторы. Препаратами II поколения являются акривастин, астемизол, левокабастин, лоратадин, терфенадин, цетиризин, эбастин. Это неконкурентные блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, причем с рецептором связывается не сам вводимый препарат, а образующийся из него метаболит, за исключением акривастина и цетиризина, поскольку они сами являются метаболитами. Образующиеся продукты-метаболиты избирательно и прочно связываются с H1-гистаминовыми рецепторами. К препаратам, инактивирующим медиаторы или их биосинтез, относят: антагонисты серотонина (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), которые используются преимущественно при атопическом зудящем дерматите и мигренях, ингибиторы калликреин-кининовой системы (пармедин, или продектин), ингибиторы липооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты, подавляющих образование лейкотриенов (цилейтон) и селективные блокаторы рецепторов для лейкотриенов (аколат), ингибиторы протеолитических ферментов (апротинин, контрикал), препараты, снижающие интенсивность свободнорадикального окисления – антиоксиданты (альфа-токоферол и другие), Целесообразно применение фармакологических препаратов, обладающих широким сектором действия – стугерона, или циннаризина, обладающего антикининовым, антисеротониновым и антигистаминовым действиями; препарат является также антагонистом ионов кальция. Возможно использование гепарина как ингибитора комплемента, антагониста серотонина и гистамина, обладающего к тому же блокирующим эффектом в отношении серотонина и гистамина. Следует, правда, иметь в виду, что гепарин обладает способностью вызывать аллергическую реакцию, получившую наименование «гепарининдуцированная тромбоцитопения», о которой речь шла выше. Целесообразно использовать также защиту клеток от действия БАВ, а также коррекцию функциональных нарушений в органах и системах органов (наркоз, спазмолитики и другие фармакологические препараты). Механизмы неспецифической гипосенсибилизации весьма сложны. Например, иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов заключается в подавлении фагоцитоза, торможении синтеза ДНК и РНК в ИКС, атрофии лимфоидной ткани, торможении образования АТ, подавлении высвобождения гистамина из лаброцитов, уменьшении содержания компонентов комплемента С3-С5 и т.д. II. Принципы гипосенсибилизации при ГЗТ. При развитии ГЗТ используют, в первую очередь, методы неспецифической гипосенсибилизации, направленные на подавление афферентного звена, центральной фазы и эфферентного звена ГЗТ, включающие механизмы кооперации, т.е. на взаимодействие между собой регуляторных лимфоцитов (хелперов, супрессоров и т.п.), а также их цитокинов, в частности интерлейкинов. В абсолютном большинстве случаев аллергические реакции имеют сложный патогенез, включая, наряду с доминирующими механизмами реакций ГЗТ (клеточного типа) вспомогательные механизмы реакций ГНТ (гуморального типа). В связи с этим подавление патохимической и патофизиологической фаз аллергических реакций целесообразно сочетание принципов гипосенсибилизации, используемых при аллергиях гуморального и клеточного типов. Афферентное звено реакций клеточного типа обеспечивается тканевыми макрофагами – Аклетками. Для подавления активности А-клеток, запускающих механизмы презентации АГ лимфоцитам, используют различные ингибиторы – циклофосфамид, азотистый иприт, соли золота. Для угнетения механизмов кооперации, пролиферации и дифференцировки антигенреактивных лимфоидных клеток применяют различные иммунодепрессанты – кортикостероиды, антиметаболиты (аналоги пуринов и пиримидинов, например меркаптопурин, азатиоприн), 64 антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин), цитотоксические вещества (актиномицин C и D, колхицин, циклофосфамид). Специфическое действие иммунодепрессантов направлено на подавление активности митотического деления, дифференцировки клеток лимфоидной ткани (Т- и В-лимфоцитов), а также моноцитов, макрофагов и остальных клеток костного мозга и других короткоживущих быстро регенерирующих и интенсивно размножающихся клеток организма. Поэтому угнетающий эффект иммунодепрессантов считается неспецифическим, а гипосенсибилизация, вызванная иммунодепрессантами, стала называться неспецифической. В целом ряде случаев в качестве неспецифической гипосенсибилизации применяют антилимфоцитарные сыворотки (АЛС). АЛС оказывают супрессивное влияние главным образом на иммунопатологические (аллергические) реакции клеточного типа: тормозят развитие ГЗТ, замедляют первичное отторжение трансплантата, лизируют клетки тимуса. Механизм иммунодепрессивного действия АЛС заключается в снижении количества лимфоцитов в периферической крови (лимфоцитопения) и лимфоидной ткани (в лимфатических узлах и т.п.). АЛС, помимо влияния на тимусзависимые лимфоциты, проявляют свой эффект опосредованно через гипоталамо-гипофизарную систему, что приводит к угнетению выработки макрофагов и подавлению функции тимуса и лимфоцитов. Применение АЛС ограничено вследствие токсичности последней, снижения эффективности при повторном использовании, способности вызвать аллергические реакции и неопластические процессы. Следует отметить, что большинство используемых иммунодепрессантов не вызывают селективного ингибирующего воздействия лишь на афферентную, центральную или эфферентную фазы ГЗТ. Блокируя ключевые этапы биосинтеза нуклеиновых кислот и белков, они приводят к поражению пролиферирующих клеток в центральной фазе иммуногенеза, и, соответственно, к ослаблению эфферентного звена ГЗТ. Препаратами выбора в патофизиологической стадии ГЗТ являются глюкокортикоиды. Механизм их действия до сих пор не выяснен. Известно, что глюкокортикоидные гормоны могут оказывать влияние на развитие всех трех стадий аллергических реакций. В иммунологическую стадию они подавляют макрофагальную реакцию и изменяют пролиферацию лимфоцитов – малые дозы стимулируют пролиферацию лимфоцитов и антителообразование, а большие дозы – угнетают. Глюкокортикоиды обладают также лимфолитическим действием – способны инициировать апоптоз. Их влияние на патохимическую стадию связано с ограничением высвобождения гистамина, ИЛ-1, ИЛ-2, а также с увеличением продукции липокортина (липомодулина), угнетающего активность фосфолипаз и, соответственно, образование продуктов липооксигеназного и циклооксигеназного путей превращения арахидоновой кислоты. Липокортин угнетает также эфферентные функции NK-клеток и других киллерных клеток. Однако наибольший эффект липокортина имеет место в патофизиологической стадии в виде воспаления. Глюкокортикоиды не применяют при атопических формах аллергии, когда обострение можно купировать применением других препаратов. Гораздо шире глюкокортикоиды применяются при аллергических реакциях III и IV типов. Для подавления эфферентного звена ГЗТ, включающего повреждающее действие на клеткимишени сенсибилизированных Т-лимфоцитов, а также медиаторов аллергии замедленного типа (лимфокинов), используют противовоспалительные средства – антибиотики цитостатического действия (актиномицин С, рубомицин), салицилаты, гормональные препараты (глюкокортикоиды, прогестерон) и биологически активные вещества (простагландины, антисыворотки). В редких случаях в качестве средств неспецифической гипосенсибилизации используют гемосорбцию, плазмаферез (последовательную замену 75-95 % плазмы), циклоспорин А – низкомолекулярный пептид, подавляющий активность Т-хелперов. В исключительных случаях применяют ионизирующее излучение. Отрицательные последствия использования ряда средств неспецифической гипосенсибилизации. В связи с отсутствием селективного воздействия иммунодепрессантов (цитостатиков, антиметаболитов, глюкокортикоидов АЛС) на определенный клон лимфоцитов при той или иной форме аллергии клеточного типа возникает универсальный лизис лимфоидной 65 ткани, развитие вторичного иммунодефицита и инфекционных заболеваний. Цитостатики вызывают аплазию костного мозга и развитие гипопластической анемии, тромбоцитопении и лейкопении, подавляют процессы пролиферации эпителия слизистой желудочно-кишечного тракта, и, следовательно, ее репарации, что ведет к развитию язвенного поражения стенки желудка и кишечника и кровотечения. Подавление Т-системы лимфоцитов под действием иммунодепрессантов создает опасность онкологических заболеваний в связи с угнетением иммунологического надзора за генетическим постоянством соматических клеток. Наконец, в целом ряде случаев химические и физические иммунордепрессивные воздействия приводят к нарушениям репродуктивных возможностей организма, появлению тератогенных эффектов, а некоторые депрессанты сами обладают выраженной аллергенностью. В заключении следует еще раз обратить внимание на то, что практически во всех случаях аллергических реакций их патогенез намного сложнее, чем представлено выше. В любой форме аллергии можно распознать участие механизмов и ГНТ (гуморального, В-опосредованного типа), и ГЗТ (клеточного, опосредуемого Т-лимфоцитами). Отсюда понятно, что для подавления цитохимической и патофизиологической стадий аллергической реакции целесообразно сочетание принципов гипосенсибилизации, используемых при ГНТ и ГЗТ. Например, при инфекционноаллергической бронхиальной астме необходимы не только вышеперечисленные способы неспецифической гипосенсибилизации, но и антибактериальные препараты в сочетании с бронхолитиками – β2-адреномиметиками, теофиллинами, холинолитиками, антигистаминными и антипротеазными препаратами, антагонистами серотонина, ингибиторами калликреин-кининовой системы. Так, механизм действия β2-адреномиметиков включает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса, стабилизации проницаемости сосудов, различная степень угнетения высвобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов. К этой же группе препаратов относятся сальбутамол, тербуталин, формотерол, сальметерол, сальметер, беротек, астмопент и их аналоги. Теофиллин и родственные метилксантины используются как препараты, расслабляющие гладкую мускулатуру бронхов, что связано с блокадой аденозиновых рецепторов А1 и А2. Кроме того, теофиллин является мощным ингибитором фосфодиэстеразы, которая катализирует гидролиз цАМФ. Накопление в клетке цАМФ тормозит соединение актина и миозина, и тем самым угнетает сократительную способность гладкомышечных клеток, а также блокирует кальциевые каналы мембран. К числу холинолитиков, оказывающих выраженное периферическое холинолитическое действие, относятся атровент, вагос, вентилат, тровентол. Однако, учитывая, что холинергический бронхоспазм локализуется главным образом в крупных бронхах, а при бронхиальной астме он выявляется и в мелких бронхах, желательно применять комбинированные препараты, объединяющие – β2-стимуляторы и холинолитики (например, беродуал) или сочетанное применение двух препаратов из указанных групп. Указанные лекарственные средства могут быть использованы в качестве вспомогательных средств гипосенсибилизации и для преодоления трансплантационного иммунитета (например, при аллогенной пересадке органов и тканей). ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ПО ТЕМЕ «НАРУШЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ И АЛЛЕРГИИ» 66 1. Выберите правильные ответы. К центральным органам иммунной системы относятся: А. Костный мозг. Б. Миндалины. В. Тимус, или вилочковая железа. Г. Сумка Фабрициуса или ее аналог. Д. Селезенка. 2. Выберите правильные ответы, перечислив периферические органы иммунной системы: А. Тимус, или вилочковая железа. Б. Лимфоидная ткань пищеварительного тракта В. Миндалины. Г. Костный мозг. Д. Селезенка. 3. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы: А – центральные органы иммунной системы, Б – периферические органы иммунной системы: 1. Иммуноциты. 2. Лимфоидная ткань пищеварительного тракта. 3. Вилочковая железа. 4. Селезенка. 4. Выберите правильные утверждения и укажите, на что направлена деятельность иммунокомпетентной системы в отношении антигенов, попавших в организм: А. Качественное распознавание антигена. Б. Определение количества антигена. В. Элиминация антигена. Г. Определение локализации антигена в организме. Д. Уничтожение антигена. 5. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы: А – антигены белковой природы, Б – группы неполных антигенов. 1. Полисахариды. 2. Высокомолекулярные белки. 3. Нуклеопротеиды. 4. Липиды. 6. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы: А – антигены белковой природы, Б – группы неполных антигенов. 1. Гликопротеины. 2. Синтетические полимеры. 3. Липопротеиды. 4. Лекарства. 7. Выберите правильные ответы. К факторам, повышающим иммуногенность антигена, относятся: А. Высокая молекулярная масса. Б. Низкая молекулярная масса. В. Химическая неоднородность. Г. Генетическая чужеродность. 8. Выберите правильные ответы. К факторам, повышающим иммуногенность антигена, относятся: А. Высокие дозы антигена. Б. Малые дозы антигена. В. Энтеральный путь поступления. Г. Парентеральный путь поступления. 9. Выберите, какие вещества относят к эндогенным неинфекционным антигенам: А. Поврежденные белки собственных тканей. Б. Паразитарные антигены. В. Белки мутантных клеток. Г. Аномальные белки. 10. Выберите, какие вещества относят к эндогенным неинфекционным антигенам: А. Ферменты. Б. Липополисахариды. В. Белки, конъюгированные с гаптеном. Г. Гормоны. 11. Выберите органы и ткани, где находятся первичные аутоантигены. А. Хрусталик глаза. Б. Гонады. В. Миокард. Г. Коллоид щитовидной железы. Д. Мозг. 12. Выберите правильное утверждение. Поступление антигенов в организм происходит следующими путями: 1. Через желудочно-кишечный тракт. 2. Парентерально. 3. Через дыхательные пути. 13. Выберите правильные утверждения и перечислите субсистемы и клетки, которыми представлена иммунокомпетентная система: 1. А-субсистема. 2. В-лимфоциты. 3. Нейтрофилы. 4. Т-лимфоциты. 5. Тромбоциты. 14. Выберите виды иммунитета в зависимости от функционирования его эфферентного звена. 1. Клеточный. 2. Тканевый. 3. Органный. 4. Системный. 5. Гуморальный. 15. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы: А – эффекторные клетки гуморального иммунитета, Б – эффекторные клетки клеточного иммунитета: 1. Т-супрессоры. 2. В-супрессоры. 3. Т-хелперы. 4. В-хелперы. 5. Т-киллеры. 6. Плазматические клетки. 16. Выберите правильные ответы. К клеткампредшественникам антител продуцирующих клеток относятся: А. Макрофаги. Б. Т-лимфоциты. В. В-лимфоциты. Г. Плазматические клетки. Д. Промоноциты. 17. Выберите правильные ответы. Т-лимфоциты выполняют следующие функции: А. Хелперов (помощников). Б. Супрессоров. В. Цитотоксических клеток. Г. Фагоцитов. Д. Клеток памяти. 18. Выберите правильные ответы. В-лимфоциты выполняют следующие функции: 67 А. Фагоцитов. Б. Синтез антител. В. Антигенпрезентирующих клеток. Г. Синтез комплемента. 19. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы: А – Т-система, Б – В-система иммунитета. 1. Обеспечивает гуморальную антибактериальную защиту. 2. Убивает опухолевые клетки. 3. Нейтрализует токсины. 4. Обеспечивает реакцию отторжения трансплантата. 20. Выберите правильные ответы. Усиление образования антител может быть связано с дефицитом: А. Т-цитотоксических клеток. Б. Т-хелперов. В. Т-супрессоров. Г. NK-клеток. 21. Выберите правильные ответы. Образование иммуноглобулинов иммунной системой угнетается при дефиците: А. Т-цитотоксических клеток. Б. Т-хелперов. В. Т-супрессоров. Г. NK-клеток. 22. Выберите правильные ответы. Иммуноглобулины – это: А. Продукты секреции макрофагов. Б. Продукты секреции тимуса. В. Продукты секреции плазматических клеток. Г. Продукты секреции Т-лимфоцитов. 23. Выберите правильные утверждения. Суть иммунной реакции заключается в следующем: А. Выработка специфических антител, или иммуноглобулинов. Б. Выработка NK-клеток. В. Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов с антигеном. Г. Элиминация антигена из организма с участием лимфоцитов. Д. Выработка активированных Тлимфоцитов. 24. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры так, чтобы они отражали функции А – Т-киллеров, Б – Т-хелперов. 1. Являются эффекторными цитотоксическими клетками. 2. Стимулируют выработку антител. 3. Обеспечивают отторжение трансплантата. 4. Играют ключевую роль в механизмах противоопухолевого и противовирусного иммунитета. 25. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы так, чтобы они отражали характеристики А – Тхелперов. Б – Т-супрессоров. 1. Подавляют активность Т- и В-клеток. 2. Стимулируют хемотаксис лейкоцитов к месту расположения антигена. 3. Имеют значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний. 4. Подавляют активность противоопухолевого иммунитета. 26. Выберите иммуноглобулины, образующиеся в процессе формирования гуморального иммунитета: 1. Ig A. 2. Ig B. 3. Ig D. 4. Ig E. 5. Ig G. 6. Ig F. 7. Ig M. 27. Выберите правильный ответ: комплемент – это: А. Один из интерлейкинов. Б. Лимфокин, продуцируемый Тлимфоцитами. В. Ферментная система, лизирующая маркированные антителами клетки. Г. Один из монокинов. 28. Выберите, какие виды иммуноглобулинов могут проникать через плацентарный барьер и обеспечивать защиту ребенка от инфекционных заболеваний: 1. Ig A. 2. Ig G. 3. Ig E. 4. Ig D. 5. Ig M. 29. Выберите, какие виды иммуноглобулинов относятся к секреторным и выполняют функции «первой линии обороны» в местах внедрения антигена: 1. Ig A. 2. Ig G. 3. Ig E. 4. Ig D. 5. Ig M. 30. Выберите правильные утверждения и укажите, какими свойствами обладает секреторный иммуноглобулин А: 1. Секретируется слизистыми желудочнокишечного тракта. 2. Передается от матери к ребенку через грудное молоко. 3. Быстро разрушается пищеварительными ферментами. 4. Устойчив к действию протеолитических ферментов кишечника. 31. Выберите правильные утверждения и укажите, какими свойствами обладают Ig E: А. Относятся к кожно-сенсибилизирующим антигенам. Б. Фиксируются на гладкомышечных волокнах (сосудистая стенка, бронхиолы). В. Фиксируются на поверхности тучных клеток, базофилов. Г. При взаимодействии с антигеном высвобождаются БАВ. Д. Могут выступать в качестве соучастника аллергических реакций. 32. Выберите правильные утверждения, касающиеся нарушений специфической (иммунологической) реактивности: 1. Нарушение иммунитета. 2. Аллергия. 3. Реакция трансплантата против хозяина (РТПХ). 4. Иммунодефицитные состояния. 5. Аутоиммунная агрессия. 33. Выберите правильное утверждение. K типовым формам нарушения иммунитета относят следующие: А. Иммунодефицитные состояния. Б. Иммунодепрессия. В. Патологическая толерантность. Г. Физиологическая толерантность. Д. Реакция трансплантата против хозяина (РТПХ). 34. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы. При дефектах гуморального (А) и клеточного (Б) иммунитета наблюдается предрасположенность к инфекционным заболеваниям, вызванным: 68 1. Вирусами. 2. Грибами. 3. Грамотрицательными микроорганизмами. 4. Грамположительными микроорганизмами. 35. Выберите правильные утверждения и укажите, какими патологическими состояниями проявляются иммунодефициты: А. Инфекциями. Б. Опухолями. В. Стрессом. Г. Нарушениями обмена веществ. Д. Аллергией. 36. Выберите правильные ответы. По происхождению ИДС делят на следующие группы: 1. Инфекционные. 2. Неинфекционные. 3. Врожденные. 4. Приобретенные. 37. Выберите наиболее вероятные физические и механические факторы, вызывающие приобретенные иммунодефицитные состояния (ИДС): А. Массаж. Б. Травма. В. Ионизирующее излучение. Г. Действие измененного атмосферного давления. Д. Ультрафиолетовое облучение. 38. Выбрав правильные утверждения, укажите причины, наиболее часто вызывающие ИДС. А. Гипогликемия. Б. Хронические инфекционные заболевания. В. Гипергликемия. Г. Злокачественные опухоли. Д. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция). 39. Укажите причины, которые наиболее часто вызывают вторичные ИДС: А. Действие на организм ионизирующей радиации. Б. Длительная протеинурия. В. Нарушения питания. Г. Нарушения обмена веществ. 40. Выберите правильные утверждения и укажите группы лекарственных веществ, использование которых может вызвать приобретенные ИДС: А. Анестетики. Б. Антибиотики. В. Кровоостанавливающие средства. Г. Иммунодепрессанты. Д. Цитостатики. 41. Выбрав правильные утверждения, укажите причины физиологического ИДС: А. Транзиторную гипогаммаглобулинемию новорожденных. Б. Отсутствие у новорожденных детей грудного материнского вскармливания. В. Старческий возраст. Г. Авитаминозы. Д.Белковое голодание. Е.Стрессовые состояния. 42. Выберите, какие факторы могут обусловить развитие ИДС: А. Дефицит клеток A-, B-, Т-субсистем иммунокомпетентной системы. Б. Эритроцитоз. В. Анемия. Г. Тромбоцитопения. Д. Нарушения механизмов дифференцировки и созревания Тлимфоцитов. Е. Нарушение процессов кооперации по ходу иммунного ответа. 43. В рамках классификации врожденных иммунодефицитов (ИДС) выберите ИДС в зависимости от повреждения отдельных клеток иммунокомпетентной системы (ИКС): А. В-зависимые. Б. А-зависимые. В. D-зависимые. Г. Т-зависимые. Д. Комбинированные. 44. Выберите из предлагаемых наиболее тяжелую форму ИДС: 1. Комбинированный ИДС. 2. Синдром ретикулярной дизгенезии. 3. Фагоцитарная недостаточность. 4. Синдром Луи-Барр. 45. Выберите из предлагаемых те показатели, которые характеризуют иммунодефицитные состояния (ИДС), связанные с дефектом развития стволовой клетки: А. Блок созревания миелоидной клетки. Б. Блок созревания Т-лимфоцитов. В. Блок созревания В-лимфоцитов. Г. Дефицит Т-лимфоцитов. Д. Дефицит В-лимфоцитов. 46. Выберите, какие из перечисленных ИДС относятся к комбинированным: А. Синдром Вискотта-Олдрича. Б. Синдром Луи-Барр. В. Швейцарский тип. Г. Синдром Ди Джорджи. Д. Болезнь Брутона. 47. Выберите из предлагаемых те показатели, которые характеризуют врожденный иммунодефицит – синдром Вискотта-Олдрича: А. Дефицит В-лимфоцитов. Б. Дефицит Т-лимфоцитов. В. Гипогаммаглобулинемия. Г. Дефект мембран В-лимфоцитов. Д. Дефект мембран Т-лимфоцитов. Е. Тромбоцитопения. 48. Выберите правильное утверждение и перечислите из предлагаемых те показатели, которые характеризуют комбинированный иммунодефицит – синдром Луи-Барр: А. Блок созревания Т-лимфоцитов. Б. Блок созревания В-лимфоцитов. В. Агранулоцитоз. Г. Гипогаммаглобулинемия. Д. Дефицит Т-хелперов. 49. Выберите правильные утверждения и укажите, какие показатели характеризуют нарушения клеточного иммунитета – синдром Ди Джорджи: А. Гипоплазия или аплазия тимуса. Б. Гипоплазия лимфатических узлов. В. Поражение оппортунистической инфекцией. 69 Г. Дефицит Т-лимфоцитов. Д. Дефицит В-лимфоцитов. 50. Выберите правильные утверждения и укажите показатели, которые характеризуют врожденный комбинированный иммунодефицит швейцарского типа: А. Дефект Т-лимфоцитов. Б. Дефект гранулоцитов. В. Дефицит В-лимфоцитов. Г. Гипогаммаглобулинемия. 51. Выберите правильные утверждения и укажите показатели, которые характеризуют врожденный комбинированный иммунодефицит швейцарского типа: А. Гипоплазия тимуса. Б. Дефект В-лимфоцитов. В. Гипергаммаглобулинемия. Г. Дефицит Ig A, Ig E, Ig G. Д. Дефицит плазматических клеток. 52. Выберите правильные утверждения и укажите из предлагаемых те формы иммунодефицитов, которые связаны с преимущественно дефектами Влимфоцитов: А. Селективный дефицит Ig A. Б. Синдром Брутона. В. Синдром Ди Джорджи. Г. Селективный дефицит Ig M. 53. Выберите правильные утверждения и укажите из предлагаемых те показатели, которые характеризуют иммунодефицитные состояния (ИДС), связанные с дефектами дифференцировки В-лимфоцитов (синдром Брутона): А. Гипогаммаглобулинемия или агаммаглобулинемия. Б. Аплазия (гипоплазия) тимуса. В. Аплазия зародышевых центров лимфатических узлов. Г. Лимфоцитопения. Д. Снижение числа плазматических клеток. 54. Выберите из предлагаемых наиболее часто встречающиеся врожденные иммунодефицитные состояния (ИДС) с избирательным поражением Всубсистемы: 1. Селективный дефицит Ig A. 2. Селективный дефицит Ig D. 3. Селективный дефицит Ig E. 4. Селективный дефицит Ig G. 5. Селективный дефицит Ig M. 55. Выберите правильные утверждения и укажите возможные пути заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ): А. Половой путь. Б. Через дыхательные пути. В. Через кожу. Г. Трансплацентарно. Д. Парентерально. Е. Энтеральный путь. 56. Выберите правильные утверждения в отношении клеток организма, которые являются главной мишенью для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): А. Т-лимфоциты-киллеры, имеющие на своей поверхности рецепторы CD3. Б. Т-лимфоциты супрессоры, имеющие на своей поверхности рецепторы CD8. В. Т-лимфоциты хелперы, имеющие на своей поверхности рецепторы СD4. Г. NK-клетки. 57. Выберите из предлагаемых клетки, которые чаще всего поражаются вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ): А. В-лимфоциты. Б. Тромбоциты. В. Клетки глии. Г. Нейроны головного мозга. Д. Эритроциты. Е. Клетки слизистой желудочно-кишечного тракта. 58. Выберите из предлагаемых клетки, которые чаще всего поражаются вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ): А. Т-киллеры. Б. Т-хелперы. В. Т-супрессоры. Г. Нейтрофилы. Д. Макрофаги. 59. Выберите, через какие мембранные рецепторы идет проникновение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): 1. CD-8. 2. CD-4. 3. CD-2. 4. T4. 5. CD-16. 60. Выберите, какие изменения крови чаще всего встречаются на высоте заболевания, вызванного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ): А. Нейтропения. Б. Лимфоцитопения. В. Снижение числа натуральных киллеров. Г. Лимфоцитоз. Д. Агаммаглобулинемия. 61. Синдром приобретенного ИДС (СПИД) характеризуется: А. Повышением выработки интерлейкинов. Б. Снижением выработки интерлейкинов. В. Повышением выработки гаммаинтерферона. Г. Снижением выработки гаммаинтерферона. Д. Тромбоцитопениями. Е. Тромбоцитозами. 62. Выберите, какие последствия возможны при заболевании, вызванном вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ): А. Предрасположенность к инфекции. Б. Угнетение формирования реакций аллергии немедленного типа (ГНТ). В. Усиление реакции ГНТ. Г. Торможение реакции ГЗТ. Д. Развитие лимфоретикулярных опухолей. 63. Выберите из предлагаемых наиболее полное и правильное определение понятия «фагоцитоз»: А. Это разновидность клеточного иммунитета. Б. Это процесс захватывания живых и неживых объектов фагоцитами. 70 В. Это захватывание и внутриклеточное переваривание объектов фагоцитами. Г. Это процесс внутриклеточного переваривания клеток фагоцитами. 64. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы. К макрофагам (А) и микрофагам (Б) относятся следующие клетки: 1. Моноциты крови. 2. Нейтрофилы. 3. Гистиоциты. 4. Купферовские клетки. 5. Эозинофилы. 65. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы. К подвижным (А) и фиксированным (Б) фагоцитам относятся следующие клетки: 1. Купферовские клетки. 2. Моноциты. 3. Нейтрофилы. 4. Макрофаги лимфатических узлов. 5. Альвеолярные макрофаги. 66. Выберите правильную последовательность стадий фагоцитоза: 1. Поглощение объекта фагоцитом. 2. Положительный хемотаксис. 3. Аттракция. 4. Киллинг. 5. Переваривание. 67. Выберите из предлагаемых клеток полиморфноядерные лейкоциты, обладающие наиболее высокой фагоцитарной активностью (1): А. Моноциты. Б. Эозинофилы. В. Нейтрофилы. Г. Базофилы. Д. Лимфоциты. Е. Купферовские клетки. 68. Выберите из предлагаемых клетки, обладающие высокой фагоцитарной активностью (3): А. Лимфоциты. Б. Ретикулоциты. В. Нейтрофилы. Г. Макрофаги селезенки. Д. Купферовские клетки. 69. Выберите правильные утверждения. К факторам, стимулирующим процесс фагоцитоза, относятся: А. Физиологические дозы адреналина. Б. Тироксин. В. цАМФ Г. Половые гормоны. Д. Опсонины. 70. Выберите правильные утверждения. К факторам, тормозящим процесс фагоцитоза, относятся: А. Глюкокортикоиды. Б. Минералокортикоиды. В. Лейкотоксины. Г. цГМФ. Д. Антифагины. 71. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы: А – факторы, стимулирующие процесс фагоцитоза, Б – факторы, тормозящие процесс фагоцитоза. Глюкокортикоиды. 2. цГМФ. 3. Половые гормоны. 4. Тироксин. 5. цАМФ. 72. Выбрав правильные утверждения, укажите факторы, приводящие к патологии фагоцитоза: А. Нарушение подвижности фагоцитов. Б. Увеличение количества нормальных фагоцитов. В. Патология миелопероксидазной системы фагоцитов. Г. Изменение гуморально-гормонального механизма регуляции фагоцитоза. 73. Выберите правильные утверждения. Укажите факторы, тормозящие процесс фагоцитоза: А. Лихорадка субфебрильная. Б. Гипопротеинемия. В. Действие ионизирующей радиации. Г. Умеренное ультрафиолетовое облучение. Д. Декомпенсированный ацидоз. 74. Выберите факторы, приводящие к развитию незавершенного фагоцитоза: 1. Избыток тироксина. 2. Недостаток тироксина. 3. Избыток глюкокортикоидов. 4. Недостаток бактерицидных систем фагоцита. 5. Субфебрильная лихорадка. 75. Выберите правильные утверждения. К патологическим состояниям, сопровождающимся фагоцитарной недостаточностью, относятся: А. Микседема. Б. Синдром Чедиака-Хигаши. В. Тиреотоксикоз. Г. Синдром «ленивых» лейкоцитов. Д. Климактерический период. 76. Выберите из предлагаемых наиболее часто встречающиеся механизмы развития фагоцитарной недостаточности: А. Усиленная пролиферация миелобластной клетки. Б. Блокада созревания миелобластной клетки. В. Блокада созревания мегакариобласта. Г. Блокада созревания монобласта. 77. Выберите заболевания, ведущие к фагоцитарной недостаточности: А. Несахарный диабет. Б. Инфекционно-токсические заболевания. В. Заболевания сердечно-сосудистой системы. Г. Заболевания почек. 78. Выберите заболевания, вызывающие ИДС форме фагоцитарной недостаточности: А. Заболевания дыхательной системы. Б. Системные заболевания соединительной ткани. В. Заболевания печени. Г. Белковое голодание. 79. Выберите формы фагоцитарной недостаточности в зависимости от механизмов их развития: А. Алейкемические. Б. Сублейкемические. В. Лейкопенические. Г. Дисфункциональные. Д. Комбинированные. 71 Е. Дизрегуляторные. 80. Выберите из предлагаемых те нарушения лейкоцитов и плазмы, которые ведут к формированию фагоцитарной недостаточности: А. Мембранопатии. Б. Эритропатии. В. Энзимопатии. Г. Дизглобулинемии. Д. Дефицит кислород зависимых путей лизиса. 81. Выберите правильные утверждения и охарактеризуйте интенсивность фагоцитоза у больного, в периферической крови которого имеется 15·109/л лейкоцитов, из них: 1. Метамиелоцитов - 2 %. 2. Палочкоядерных - 15 %. 3. Сегментоядерных - 55 %. 4. Лимфоцитов - 23 %. 5. Моноцитов - 5 %. А. Интенсивность фагоцитоза высокая. Б. Интенсивность фагоцитоза снижена. В. Интенсивность фагоцитоза не изменена. 82. Выберите правильные утверждения и охарактеризуйте интенсивность фагоцитоза у больного, в периферической крови которого имеется 25·109/л лейкоцитов, из них: 1. Миелоцитов - 5 %. 2. Метамиелоцитов - 18 %. 3. Палочкоядерных - 29 %. 4. Сегментоядерных - 28 %. 5. Лимфоцитов - 18 %. 6. Моноцитов - 2 %. А. Интенсивность фагоцитоза высокая. Б. Интенсивность фагоцитоза снижена. В. Интенсивность фагоцитоза не изменена. 83. Выберите правильные утверждения и охарактеризуйте интенсивность фагоцитоза у больного, в периферической крови которого имеется 50·109/л лейкоцитов, из них: Миелобластов - 70 %. Сегментоядерных - 10 %. Лимфоцитов - 18 %. Моноцитов - 2 %. А. Интенсивность фагоцитоза высокая. Б. Интенсивность фагоцитоза снижена. В. Интенсивность фагоцитоза не изменена. 84. Выберите правильные утверждения и охарактеризуйте интенсивность фагоцитоза у больного, в периферической крови которого имеется 10·109/л лейкоцитов, из них: Эозинофилов - 2%. Палочкоядерных - 4%. Сегментоядерных - 58%. Лимфоцитов - 30%. Моноцитов - 6%. А. Интенсивность фагоцитоза высокая. Б. Интенсивность фагоцитоза снижена. В. Интенсивность фагоцитоза не изменена. 85. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – повышение интенсивности фагоцитоза. Б – снижение интенсивности фагоцитоза. 1.Острый миелобластный лейкоз. 2. Стадия разгара острой лучевой болезни. 3. Сепсис. 4. Воспаление, сопровождающееся субфебрильной лихорадкой. 5. Избыток половых гормонов. 86. Выберите правильное утверждение (1). Патология фагоцитоза может привести к следующим нарушениям: А. Нарушение кооперации клеток в иммунных реакциях. Б. Снижение специфической иммунной защиты от инфекционных факторов. В. Нарушение специфических иммунологических механизмов защиты от неинфекционных патогенных факторов. Г. Нарушение неспецифической реактивности. Д. Все перечисленное верно. Е. Верно все, кроме Г. Ж. Верно все, кроме В. 87. Выберите правильное утверждение (1) и укажите, какие заболевания и патологические состояния могут возникнуть в результате фагоцитарной недостаточности: А. Повышение чувствительности к сапрофитной микрофлоре. Б. Пиодермии, абсцессы, ангины. В. Затяжное, рецидивирующее течение заболеваний. Г. Устойчивость заболеваний к антибиотикотерапии. Д. Все перечисленное верно. Е. Верно все, кроме А, Г. Ж. Верно все, кроме Б, В. 88. Выберите правильные утверждения. К развитию иммунодефицитного состояния (ИДС) может привести недостаточное питание, которое, в свою очередь, может быть вызвано: А. Квашиоркором (дефицит белка). Б. Избыточным потреблением белка. В. Строгим вегетарианством. Г. Болезнью оперированного кишечника. Д. Психическими расстройствами, сопровождаемыми анорексией. 89. Выберите правильные утверждения и укажите среди предлагаемых наиболее эффективные методы коррекции врожденных комбинированных иммунодефицитов: А. Пересадка иммунокомпетентных тканей. Б. Введение гормонов тимуса. В. Переливание цельной крови. Г. Введение готовых иммуноглобулинов. Д. Исключение контакта детей с любой инфекцией. 90. Выберите, что характерно для патологической толерантности: А. Не реализуется эффекторное звено иммунитета. Б. Отсутствует выработка специфических антител. В. Лейкоцитоз. Г. Тромбоцитопения. 91. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы: А – Физиологическая толерантность. Б – Патологическая толерантность. 72 В – Индуцированная толерантность. Воспроизводится с помощью воздействий, подавляющих активность иммунокомпетентной системы (ИКС). 2. Терпимость ИКС к антигенам собственных тканей. 3. Терпимость ИКС в отношении чужеродных антигенов. 92. Выберите, какой из ответов соответствует правильному, когда речь идет о «терпимости» иммунокомпетентной системы (ИКС) к антигенам злокачественной опухоли: А. Патологическая толерантность. Б. Физиологическая толерантность. В. Индуцированная толерантность. 93. Выберите правильные утверждения. Укажите из предлагаемых причинные факторы, действие которых ведет к формированию индуцированной толерантности: А. Колебания атмосферного давления. Б. Действие ионизирующей радиации. В. Применение иммунодепрессантов. Г. Воспалительный процесс. Д. Применение цитостатиков. 94. Выберите правильные утверждения и укажите причины, действие которых ведет к развитию реакции трансплантат против хозяина: А. Трансфузия эритроцитарной массы. Б. Трансфузия лейкоцитарной массы. В. Трансфузия тромбоцитарной массы. Г. Трансфузия цельной крови. 95. Выберите из предлагаемых причины, действие которых ведет к развитию реакции трансплантат против хозяина (РТПХ): А. Трансплантация печени. Б. Трансплантация ткани лимфатических узлов. В. Трансплантация костного мозга. Г. Трансплантация почек. 96. Выберите правильные ответы. К нозологическим формам реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) относят: А. Системную красную волчанку. Б. Болезнь Рейно. В. Гомологическую болезнь. Г. Болезнь Конна. Д. Рант-болезнь. 97. Выберите органы и ткани, которые чаще всего поражаются при реакции трансплантата против хозяина (РТПХ): А. Нервная система. Б. Иммунная система. В. Соединительная ткань суставов. Г. Желудочно-кишечный тракт. 98. Выберите органы и ткани, которые чаще всего поражаются при возникновении реакции трансплантат против хозяина (РТПХ): А. Кожа. Б. Область пейеровых бляшек кишечника. В. Почки. Г. Печень. 99. Выберите изменения со стороны крови, характерные для реакции трансплантата против хозяина (РТПХ): А. Агранулоцитоз. Б. Лимфопения. В. Нейтрофилез. Г. Лимфоцитоз. Д. Анемия. Е. Тромбоцитопения. 100. Выберите правильные утверждения. Укажите факторы, способствующие развитию реакции трансплантат против хозяина (РТПХ): А. Облучение. Б. Снижение активности ИКС хозяина. В. Повышение активности иммунокомпетентной системы (ИКС) хозяина. Г. Применение иммунодепрессантов. Д. Незрелость организма. 101. Выберите правильные утверждения. Укажите цитокины, активирующие В-лимфоциты и способствующие их плазматизации: А. Интерлейкин-2. Б. Интерлейкин-3. В. Интерлейкин-4. Г. Интерлейкин-6. Д. Фактор некроза опухоли. Е. Эритропоэтин. 102. Выберите правильные утверждения. Укажите цитокины, вызывающие активацию Т-лимфоцитов: А. Интерлейкин-1. Б. Интерлейкин-6. В. Интерлейкин-2. Г. Интерлейкин-4. Д. Фактор некроза опухоли. 103. Выберите правильные утверждения. Укажите цитокины и сигнальные (адгезивные) молекулы, обязательное участие которых необходимо в реакциях кооперации иммунокомпетентных клеток и активации различных субпопуляций лимфоцитов: А. CD 80, CD 86, CD 40. Б. CD 4, CD 8. В. Эритропоэтин. Г. Интерлейкин-6. Д. Гамма-интерферон. 104. Выберите правильные утверждения и укажите условия, в которых антиген проявляет свою генетическую чужеродность: А. Антиген находится на поверхности антигенпрезентирующей клетки. Б. Антиген находится внутри фагосомы макрофага. В. Антиген присоединён к комплексу гистосовместимости HLA макрофага. Г. Антиген экранируется недееспособным антителом. 105. Сгруппировав цифры и буквы, укажите, с помощью каких сигнальных молекул лимфоцитов и комплексов HLA антигенпрезентирующих клеток происходит передача антигена различным Тлимфоцитам: 1. Т-лимфоциты хелперы. 2. Тцитотоксические лимфоциты. А. CD 8. Б. CD 4. В. Комплекс МНС I класса. Г. Комплекс МНС II класса. 1. 73 106. Выберите правильные утверждения и укажите клетки, выполняющие антигенпрезентирующую функцию (4): А. Моноциты. Б. Базофильные лейкоциты. В. Эозинофильные лейкоциты. Г. Гистиоциты. Д. Клетки Лангерганса кожи. Е. Клетки микроглии. 107. Выберите правильные утверждения и укажите клетки, выполняющие антигенпрезентирующую функцию (4): А. Остеокласты. Б. Нейтрофильные лейкоциты. В. Альвеолярные макрофаги. Г. Моноциты. Д. Эритроциты. Е. Базофильные лейкоциты. Ж. Клетки стромы лимфатических узлов. 108. Сгруппировав по соответствию буквы и цифры, укажите, как зависит иммунный ответ от вида антигена: I. Активация системы гуморального иммунитета. II. Активация системы клеточного иммунитета. А. Клеточные антигены трансплантата. Б. Белки. В. Полисахариды. Г. Молекулярные антигены бактерий. Д. Антигены опухолевых клеток. 109. Выберите правильные утверждения. Укажите заболевания и патологические состояния, в основе которых лежат генетические дефекты фагоцитарной системы: А. Болезнь Брутона. Б. Хроническая грануломатозная болезнь. В. Синдром Хигаши-Чедиака. Г. Синдром Вискотта-Олдрича. 110. Выберите правильные утверждения. Укажите патологические изменения, наблюдающиеся при врождённой недостаточности адгезивных способностей лейкоцитов: А. Генетический дефект - или -цепей интегринов (CR3) фагоцитов. Б. Генетический дефект миелопероксидазы лейкоцитов. В. Нарушение способности лейкоцитов прилипать к эндотелию сосудов для последующей миграции в очаг воспаления. Г. Нарушение взаимодействия фагоцитов с опсонизированными микроорганизмами. 111. Выберите правильные утверждения. Укажите патологические изменения иммунологической реактивности при хронической гранулематозной болезни: А. Врождённый дефект бактерицидной функции фагоцитов. Б. Нарушение кислород-зависимых механизмов киллинга (формирование супероксидного аниона кислорода и пероксидного катиона водорода). В. Нарушение кислород независимых механизмов киллинга. Г. Врождённый дефект хемотаксиса фагоцитов. Д. Нарушение фагоцитоза бактерий и грибов, продуцирующих каталазу. Е. Персистирование бактериальных антигенов внутри фагоцитов и образование гранулём в результате стимуляции Тклеточного иммунного ответа. 112. Сгруппировав по соответствию цифры и буквы, охарактеризуйте пути активации системы комплемента: I. Классический путь активации комплемента. 2. Альтернативный путь активации комплемента. А. Запускается иммунными комплексами (комплексами антиген-антитело). Б. Запускается продуктами жизнедеятельности патогенной микрофлоры, полисахаридами мембран микроорганизмов. В. Является важнейшим механизмом противоинфекционной защиты. Г. Запускается системами свёртывания крови, фибринолиза, кининовой. 113. Выберите правильные утверждения. Укажите заболевания и патологические состояния, в основе которых лежит недостаточность системы комплемента: А. Болезни иммунных комплексов (системная красная волчанка). Б. Анафилактический шок, поллинозы. В. Рецидивирующие инфекции, вызванные бактериями рода Neisseria (Neisseria gonorrhea, Neisseria meningitidis). Г. ДВС-синдром у больных с септицемией грамотрицательной микрофлорой. Д. Ангионевротический отёк. 114. Выберите правильные утверждения. Укажите характерные патологические изменения в организме при наследственной форме ангионевротического отёка, патогенез которого связан с генетическим дефектом синтеза белков комплемента: А. Врождённый дефицит плазменного ингибитора С1. Б. Торможение классического и льтернативного путей активации комплемента. В. Отёк сопровождается крапивницей и зудом. Г. Отёк не сопровождается крапивницей и зудом. Д. Отёк провоцируется различными экзогенными факторами (механическими, биологическими, психогенными). 115. Выбрав правильные утверждения, укажите пути попадание антигенов в организм: 1. Чрезкожно. 2. С трансплантатом. 3. Через волосяной покров. 4. Трансплацентарно. 116. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы 74 так, чтобы они отражали характеристики Тсупрессоров (А) и Т-хелперов (Б): 1. Подавляют активность Т- и В-клеток. 2. Стимулируют хемотаксис лейкоцитов к месту расположения антигена. 3. Активность превалирует в начальный период нормального иммунного ответа. 4. Активность превалирует к окончанию иммунного ответа. 117. Выбрав правильные утверждения, укажите причины физиологического ИДС: А. Белковое голодание. Б. Отсутствие у новорожденных детей грудного материнского вскармливания. В. Старческий возраст. Г. Физиологически протекающую беременность. Д. Гиповитаминозы, авитаминозы. Е. Стрессовые состояния. 1. Выберите правильные ответы. По происхождению аллергены делятся на две группы, а именно: А. Инфекционные. Б. Неинфекционные. В. Экзогенные. Г. Эндогенные. 2. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – ГНТ, Б – ГЗТ: 1. Клеточно-опосредуемые механизмы аллергии. 2. Гуморально-опосредуемые механизмы аллергии. 3. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, характеризующие аллергические реакции так, чтобы они отражали: А – ГНТ, Б – ГЗТ: 1. Реакции возникают в первые минуты и часы. 2. Патогенез связан с активированными Тлимфоцитами. 3. Пассивная сенсибилизация возможна сывороткой крови. 4. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, характеризующие аллергические реакции так, чтобы они отражали: А – проявление ГНТ, Б – проявление ГЗТ: 1. Реакции возникают через 6 часов и более. 2. Патогенез связан с антителами. 3. Пассивная сенсибилизация возможна лимфоцитами. 5. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – проявление ГНТ, Б – проявление ГЗТ: 1. Анафилаксия. 2. Контактный дерматит. 3. Сывороточная болезнь. 6. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – проявление преимущественно ГНТ, Б – проявление ГЗТ: 1. Поллиноз (сенная лихорадка). 2. Атопическая бронхиальная астма. 3. Реакция отторжения трансплантата. 7. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – проявление ГНТ, Б – проявление ГЗТ: 1. Туберкулиновая проба. 2. Отек Квинке. 3. Крапивница. 8. Выберите правильные ответы, определяющие последовательные стадии развития аллергических реакций: А. Патохимическая. Б. Иммунологическая. В. Патофизиологическая. 1) А, Б, В. 2) А, В, Б. 3) Б, В, А. 4) Б, А, В. 5) В, А, Б. 6) В, Б, А. 9. Выберите правильные ответы. К медиаторам гиперчувствительности немедленного типа относятся следующие группы биологически активных веществ: А. Лимфокины, действующие на макрофаги. Б. Лимфокины, действующие на гранулоциты. В. Брадикинин. Г. Лимфокины, действующие на лимфоциты. Д. Биологические амины (гистамин, серотонин). 10. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – медиаторы ГНТ, Б – медиаторы ГЗТ: 1. Гистамин. 2. Лимфокины. 3. Интерферон. 4. Простагландины. 11. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – медиаторы ГНТ, Б – ГЗТ: 1. Лимфокины. 2. Серотонин. 3. Брадикинин. 4. Фактор некроза опухоли. 12. В зависимости от характера повреждения клеток и тканей выделяют 4 механизма аллергических реакций. Выберите, какие: А. Реагиновый. Б. Опсонинзависимый. В Комплемент зависимый. Г. Интерлейкиновый. Д. Иммунокомплексный. Е. Лейкотриеновый. Ж. Т-лимфоцитарный. 13. Выберите правильные ответы. Определите, в каких из перечисленных ниже аллергических реакциях ГНТ участвуют реагиновые антитела: А. Анафилактический шок. Б. Гемотрансфузионный шок. В. Реакция отторжения трансплантата. Г. Крапивница. Д. Атопическая бронхиальная астма. Е. Красная волчанка. Ж. Контактный дерматит. З. Поллиноз. 14. Выберите правильные ответы. Укажите, в какие сроки развивается сывороточная болезнь после первичного введения сыворотки: А. В первые 24 часа. Б. На пятые сутки. В. На двенадцатые сутки. Г. На двадцатые сутки. 15. Выберите из предложенного известные вам формы сывороточной болезни: 75 А. Кожная. Б. Первичная. В. Вторичная. Г. Сосудистая. 16. Выбрав правильные ответы, укажите, в каких тканях находятся забарьерные эндоаллергены: А. Хрусталик глаза. Б. Костная ткань. В. Хрящевая ткань. Г. Нервная ткань. Д. Коллоид щитовидной железы. Е. Гонады. 17. Выберите термины, характеризующие состояние сенсибилизации: А. Наличие в крови иммуноглобулинов М- и G-классов. Б. Повышение в крови титра иммуноглобулинов. В. Наличие в организме высокого титра иммуноглобулина Е-класса. Г. Наличие в крови Т-лимфоцитов хелперов. Д. Повышенное содержание в крови Тцитотоксических лимфоцитов. 18. Выберите клетки-мишени первого порядка, на мембранах которых чаще всего разыгрываются аллергические реакции реагинового типа: А. Базофилы. Б. Эозинофилы. В. Гепатоциты. Г. Тучные клетки. Д. Миоциты поперечно-полосатой мускулатуры. Е. Фибробласты. Ж. Миоциты гладкой мускулатуры. 19. Выберите клетки-мишени второго порядка, на мембранах которых чаще всего разыгрываются аллергические реакции реагинового типа: А. Нейтрофилы. Б. Базофилы. В. Лимфоциты. Г. Нейроны. Д. Фибробласты. Е. Моноциты. Ж. Клетки эпителия. 20. Выберите клетки-мишени второго порядка, на мембранах которых чаще всего разыгрываются аллергические реакции реагинового типа: А. Плазматические клетки. Б. Тромбоциты. В. Эритроциты. Г. Макрофаги. Д. Альвеолоциты. Е. Гепатоциты. 21. Выберите клетки-мишени второго порядка, на мембранах которых чаще всего разыгрываются аллергические реакции реагинового типа: А. Глиальные клетки. Б. Тучные клетки. В. Эндотелиальные клетки. Г. Нейроны. Д. Фибробласты. Е. Эозинофилы. 22. Выберите правильные утверждения. К медиаторам реагинового типа аллергии относятся следующие биологически активные вещества (БАВ): А. Гистамин. Б. Комплемент. В. Оксиданты. Г. Серотонин. Д. Брадикинин. 23. Выберите правильные утверждения. К основным медиаторам реагинового типа аллергии относят следующие биологически активные вещества (БАВ): А. Лизосомальные ферменты. Б. Тромбоксан А2. В. Простагландины. Г. Гепарин. Д. Активированный комплемент. 24. Выберите иммуноглобулины, определяющие комплемент зависимый тип аллергической реакции: 1) Ig A. 2) Ig D. 3) Ig E. 4) Ig G. 5) Ig M. 25. Выберите из предлагаемых те проявления аллергических реакций, которые протекают преимущественно по комплемент зависимому типу: А. Гемолитическая анемия. Б. Контактный дерматит. В. Гемотрансфузионный шок. Г. Атопическая бронхиальная астма. Д. Тиреоидит Хасимото. Е. Отек Квинке. 26. Выберите правильные утверждения. К основным медиаторам аллергии комплемент зависимого типа относят следующие БАВ: А. Лейкотриены. Б. Активированный комплемент. В. Оксиданты. Г. Лизосомальные ферменты. Д. Серотонин. Е. Лимфокины. 27. Выберите иммуноглобулины, определяющие иммунокомплексный тип аллергической реакции: 1) Ig A. 2) Ig D. 3) Ig E. 4) Ig G. 5) Ig M. 28. Выберите из предлагаемых те проявления аллергических реакций, которые протекают преимущественно по иммунокомплексному типу: А. Туберкулиновая проба. Б. Сывороточная болезнь. В. Атопическая бронхиальная астма. Г. Гломерулонефрит. Д. Экзогенный альвеолит. Е. Крапивница. Ж. Аллергические васкулиты. 29. Выберите правильные утверждения. К медиаторам аллергических реакций, протекающих преимущественно по иммунокомплексному типу, относят следующие биологически активные вещества (БАВ): А. Активированный комплемент. Б. Лимфокины. В. Простагландины. Г. Брадикинин. Д. Оксиданты. 30. Выберите правильное утверждение (1). К медиаторам аллергических реакций, протекающих по 76 иммунокомплексному типу, относят следующие биологически активные вещества (БАВ): А. Лизосомальные ферменты. Б. Брадикинин. В. Лейкотриены. Г. Гепарин. Д. Оксиданты. 31. Выберите из предлагаемых те показатели, которые характеризуют ГНТ: А. Аллергены – нетоксические вещества. Б. Аллергены – токсические вещества. В. Имеют значение БАВ типа гистамина, серотонина, брадикинина. Г. Имеют значение лимфокины. Д. Аллергические реакции угнетаются антигистаминными препаратами. Е. Аллергические реакции угнетаются глюкокортикоидами. Ж. Для пассивной сенсибилизации применяется введение цитотоксических лимфоцитов. З. Для пассивной сенсибилизации применяется введение иммуноглобулинов, сывороток. 32. Выберите из предлагаемых те показатели, которые характеризуют ГЗТ: А. Аллергены – нетоксические вещества. Б. Аллергены – токсические вещества. В. Имеют значение биологически активные вещества типа гистамина, серотонина, брадикинина. Г. Имеют значение лимфокины. Д. Аллергические реакции угнетаются антигистаминными препаратами. Е. Аллергические реакции угнетаются глюкокортикоидами. Ж. Для пассивной сенсибилизации применяется введение цитотоксических лимфоцитов. З. Для пассивной сенсибилизации применяется введение иммуноглобулинов, сывороток. 33. Выберите из предлагаемых виды сенсибилизации в зависимости от ее способа проведения: А. Первичная. Б. Вторичная. В. Энтеральная. Г. Парентеральная. Д. Активная. Е. Пассивная. 34. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры. Активная (А) и пассивная (Б) сенсибилизация возникает при попадании антигена-аллергена в организм: В. Активная. Г. Пассивная. 36. Выберите правильный ответ, характеризующий способ получения специфической десенсибилизации (гипосенсибилизации): А. Парентеральное введение антигистаминных препаратов. Б. Парентеральное введение специфических антител. В. Парентеральное введение искомого аллергена. 37. Выберите правильный ответ. Укажите, на что направлена специфическая десенсибилизация при развитии ГНТ: А. На снижение титра антител. Б. На выработку блокирующих антител. В. На то и на другое. 38. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – естественные эндоаллергены, Б – индуцированные эндоаллергены: 1. Ожоговый аллерген. 2. Коллоид щитовидной железы. 3. Гонады. 39. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – естественные эндоаллергены, Б – индуцированные эндоаллергены: 1. Лучевые аллергены. 2. Травматические аллергены. 3. Аллергены сапрофитной микрофлоры. 40. Выберите правильное утверждение (1). Развитие аутоаллергии можно связать со следующими механизмами: А. Демаскировка эндоаллергена. Б. Снятие иммунологической толерантности. В. Наличие перекрестно-реагирующих антигенов. Г. Все перечисленное верно. Д. Верно все, кроме В. Е. Правильно все, кроме Б. 41. Выберите экзогенные физические факторы, которые, действуя на ткани организма, индуцируют образование неинфекционных эндоаллергенов: А. Повышенное атмосферное давление. Б. Пониженное атмосферное давление. В. Повышенная температура. Г. Пониженная температура. Д. Механическая травма. Е. Ионизирующее излучение. Ж. Кинетозы. 42. Выберите правильные утверждения. В развитии аллергических реакций ГНТ имеют значение следующие медиаторы: А. Гистамин, кинины, серотонин. Б. Ацетилхолин, гепарин, лимфокины. В. Хемотаксические факторы эозинофилов и нейтрофилов, фактор активации тромбоцитов. Г. Лейкотриены, простагландины, лизосомальные ферменты. Д. Лейкотриены, монокины, каллидин. 43. Выберите правильные утверждения. Атопическая бронхиальная астма может быть отнесена к следующему типу аллергических реакций: А. Анафилактическому (цитотропному). 1) Естественным путем. 2) Искусственным путем. 3) Введением реципиенту сенсибилизированных к данному антигену лимфоцитов или антител в виде сыворотки донора. 35. Выберите термины, характеризующие виды десенсибилизации (гипосенсибилизации): А. Специфическая. Б. Неспецифическая. 77 Б. Цитотоксическому (комплемент зависимому). В. Иммунокомплексному. Г. Клеточно-опосредованному типу. Д. Антирецепторной цитотоксичности. 44. Выберите правильные утверждения. Инфекционно-аллергическая бронхиальная астма может быть отнесена к следующему типу аллергических реакций. А. Анафилактическому (цитотропному). Б. Цитотоксическому (комплемент зависимому). В. Иммунокомплексному. Г. Клеточно-опосредованному. Д. Антирецепторной цитотоксичности. 45. Выберите правильное утверждение. При переливании несовместимой по группе или резусфактору крови возможно развитие одного из следующих типов аллергической реакции. А. Анафилаксии. Б. Цитотоксичности. В. Иммунокомплексности. Г. Клеточно-опосредованного типа. Д. Антирецепторной цитотоксичности. 46. Выберите правильные утверждения. Цитотоксические антитела участвуют в следующих аллергических реакциях: А. Лекарственная тромбоцитопения. Б. Атопический дерматит. В. Сывороточная болезнь. Г. Анафилактический шок. Д. Гемолитическая болезнь новорожденных. 47. Выберите правильные утверждения. К органонеспецифическим аутоиммунным заболеваниям можно отнести следующие: А. Системную красную волчанку. Б. Инсулин зависимый сахарный диабет. В. Ревматоидный артрит. Г. Пернициозную анемию. Д. Склеродермию. 48. Выберите правильные утверждения. К органонеспецифическим аутоиммунным заболеваниям можно отнести следующие: А. Тиреоидит Хасимото. Б. Узелковый периартериит. В. Дерматомиозит. Г. Аутоиммунная гемолитическая анемия. Д. Синдром Шегрена. 49. Выберите правильные утверждения. Наиболее важными медиаторами в развитии аллергической реакции цитотоксического типа являются следующие: А. Система комплемента. Б. Лейкотриены. В. Супероксидный анион-радикал. Г. Лизосомальные ферменты. Д. Гистамин. 50. Выберите правильные утверждения. К ГНТ можно отнести следующие патологические состояния: А. Контактный дерматит. Б. Сывороточную болезнь. В. Трансплантационную аллергию. Г. Анафилактический шок. Д. Атопическую бронхиальную астму. 51. Выберите правильные утверждения. К аллергическим реакциям цитотоксического типа следует отнести: А. Атопическую бронхиальную астму. Б. Отек Квинке. В. Гемотрансфузионный шок. Г. Лекарственную аллергию. Д. Аутоиммунную тромбоцитопению. 52. Выберите правильные утверждения. К аллергическим реакциям иммунокомплексного типа можно отнести следующие: А. Анафилактический шок. Б. Сывороточная болезнь. В. Гломерулонефрит. Г. Васкулит. Д. Атопическая бронхиальная астма. 53. Выберите правильные утверждения. К аллергическим реакциям иммунокомплексного типа можно отнести следующие: А. Альвеолит. Б. Феномен Артюса-Сахарова. В. Поллиноз. Г. Эндокардит. Д. Крапивницу. 54. Выберите правильное утверждение. Развитие лекарственной аллергии принято связывать с участием следующих типов аллергии: А. Только анафилактического (цитотропного) типа. Б. Только анафилактического и цитотоксического типов. В. Только цитотоксического и иммунокомплексного типов. Г. Только клеточного типа. Д. Клеточного и гуморального типов. 55. Выберите правильные утверждения. К органоспецифическим аутоиммунным заболеваниям (коллагенозам) следует отнести: А. Дерматомиозит. Б. Тиреоидит Хасимото. В. Системную красную волчанку. Г. Пернициозную анемию. Д. Болезнь Аддисона. 56. Выберите правильные утверждения. К аллергическим реакциям клеточного типа можно отнести следующие: А. Атопическую бронхиальную астму. Б. Крапивницу. В. Туберкулиновую пробу. Г. Инфекционно-аллергическую бронхиальную астму. Д. Контактный дерматит. 57. Выберите правильное утверждение. Поллиноз относится к следующему типу аллергических реакций: А. Анафилаксическому. Б. Цитотоксическому. В. Иммунокомплексному. Г. Клеточно-опосредованному. Д. Антирецепторному цитотоксическому. 78 58. Выберите правильные утверждения. К аллергическим реакциям анафилактического типа относят следующие: А. Атопическую бронхиальную астму. Б. Гемолитическую болезнь новорожденных. В. Системную красную волчанку. Г. Отек Квинке. Д. Гельминтозы. 59. Сгруппируйте по соответствию буквы (аллергические реакции немедленного типа) и цифры (классы иммуноглобулинов, их вызывающих): А – Цитофильный. Б – Цитотоксический. В – Иммунных комплексов. IgE-, в меньшей степени IgG-классов. Ig M-, в меньшей степени Ig G-классов. Ig G-, в меньшей степени Ig M-классов. 60. Выберите правильное утверждение. Пассивная сенсибилизация при аллергических реакциях немедленного типа возможна следующими путями: А. Сывороткой крови сенсибилизированного животного. Б. Пересадкой лимфоидной ткани. В. Трансфузией Т-сенсибилизированных лимфоцитов. Г. Фактором переноса. 61. Выберите правильное утверждение. Источниками медиаторов первой волны выброса при анафилаксии быть следующие клетки: А. NK-лимфоциты, Т-цитотоксические лимфоциты, Т-лимфоциты супрессоры. Б. Базофилы, нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, тромбоциты. В. Нейтрофилы, эозинофилы, тромбоциты, тучные клетки. Г. Базофилы, тучные клетки. 62. Выберите правильное утверждение. В качестве средств неспецифической десенсибилизации можно использовать следующие гормональные средства: А. Минералокортикоиды. Б. Адренокортикотропный гормон. В. Соматотропный гормон. Г. Глюкокортикоиды. Д. Тиреотропный гормон. 63. Сгруппируйте по соответствию буквы. А – клетки-мишени с высоко аффинными и Б – низкоаффинными рецепторами для иммуноглобулинов Е-класса и цифры – конкретные клетки. 1. Тромбоциты. 2. Базофилы. 3. Нейтрофилы. 4. Лимфоциты. 64. Сгруппируйте по соответствию буквы. А – клетки-мишени с высоко аффинными и Б – низко аффинными рецепторами для IgЕ, и цифры – конкретные клетки. 1. Эозинофилы. 2. Макрофаги. 3. Тучные клетки. 4. Эритроциты. 65. Выберите правильные утверждения. Антигистаминные препараты наиболее эффективны при следующих аллергических реакциях: А. Анафилаксии. Б. Болезнях иммунных комплексов. В. Реакциях отторжения трансплантата. Г. Инфекционной бронхиальной астме. Д. Реакциях на введение туберкулина. 66. Выберите правильные утверждения. Пассивный перенос аллергической реакции замедленного типа возможен с помощью следующих факторов: А. Пересадки костного мозга сенсибилизированного животного интактному. Б. Введении сыворотки ранее сенсибилизированного животного. В. Трансфузии взвеси лимфоцитов, взятых от сенсибилизированного животного. 67. Выберите правильное утверждение. Ведущими факторами в развитии реакции отторжения трансплантата являются преимущественно: А. Реакции клеточного типа. Б. Реакции атопического типа. В. Реакции цитолитического типа. Г. Реакции иммунокомплексного типа. Д. Реакции с участием макрофагов. 68. Выберите правильное утверждение. При первичной пересадке трансплантата он отторгается в следующие сроки: А. Через 5-6 ч. Б. Через 1-2 дня. В. Через 7-8 дней. Г. Через 18-20 дней. 69. Выберите правильные утверждения. Наиболее эффективными средствами гипосенсибилизации в аллергических реакциях замедленного типа являются: А. Глюкокортикоиды. Б. Цитостатики. В. Холинолитики. Г. Антиметаболиты. Д. Антилимфоцитарная сыворотка. 70. Выберите правильные утверждения. Цитотоксические комплементсвязывающие антитела относятся к одному из следующих классов иммуноглобулинов: А. Иммуноглобулины А. Б. Иммуноглобулины Е. В. Иммуноглобулины G1-G3. Г. Иммуноглобулины G4. Д. Иммуноглобулины М. 71. Выберите правильное утверждение. Сверх острое отторжение трансплантата может возникнуть в следующем случае: А. У пациента, которому проведена повторная пересадка трансплантата, взятого от другого донора. Б. У больного, которому проведена повторная пересадка трансплантата, взятого от того же самого донора. В. У больного, которому впервые проведена пересадка трансплантата, но не проведена иммунодепрессивная терапия. 72. Выберите правильные утверждения. При аллергических реакциях цитотоксического типа антитело зависимую цитотоксичность обеспечивают следующие клетки: 79 А. Базофилы и тучные клетки. Б. Макрофаги. В. Т- и В-лимфоциты. Г. Т-цитотоксические лимфоциты. Д. NK-лимфоциты. 73. Выберите правильные утверждения. Комплементсвязывающие антитела участвуют в следующих аллергических реакциях: А. Контактный дерматит. Б. Анафилактический шок. В. Лекарственная тромбоцитопения. Г. Тиреоидит Хасимото. Д. Гемолитическая болезнь новорожденных. 74. Выберите одно правильное утверждение. Развитие сывороточной болезни опосредуется преимущественно следующими иммуноглобулинами: А. Реагинами. Б. Преципитинами. В. Гемагглютининами (антитела класса Ig G). Г. Комплементсвязывающие антитела класса Ig G и Ig M. Д. Секреторные антитела класса Ig A. 75. Выберите правильные утверждения. К медиаторам гиперчувствительности замедленного типа можно отнести следующие биологически активные вещества: А. Гистамин, серотонин, кинины. Б. Факторы ингибирования миграции макрофагов, бласттрансформации, переноса. В. Факторы агрегации макрофагов, хелперов, хемотаксический фактор для макрофагов, Г. Хемотаксические факторы нейтрофилов, эозинофилов, фактор активации тромбоцитов. Д. Интерферон, фактор супрессии, хемотаксический фактор лимфоцитов. 76. Выберите правильные ответы. К медиаторам гиперчувствительности замедленного типа относятся следующие группы биологически активных веществ: А. Лимфокины, действующие на макрофаги. Б. Лимфокины, действующие на гранулоциты. В. Брадикинин. Г. Лимфокины, действующие на лимфоциты. Д. Биологические амины (гистамин, серотонин). ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ (ИДС) 1. А,В,Г 2. Б,В,Д 3. А3.Б1,2,4 4. А,В,Д 5. А2,3.Б1,4 6. А1,3.Б2,4 7. А,В,Г 8. А,Г 9. А,В,Г 10. А,В,Г 11. А,Б,Г,Д 12. 4 13. 1,2,4 14. 1,5 15. А6,Б5 16. В 17. А,Б,В,Д 18. Б 19. А2,4.Б1,3 20. В 21. Б 22. В 23. А,В,Д 24. А1,3,4.Б2 25. А2,Б1,3,4 26. 1,3,4 27. В 28. 2 29. 1 30. 1,2,4 31. А,В,Г,Д 32. 1,2,5 33. А,В,Д 34. А3.Б1,2,4 35. А,Б,Д 36. 3,4 37. Б,В,Д 3 4 4 3 4 4 3 2 3 3 4 3 3 2 2 1 4 1 4 1 1 1 4 4 4 3 1 1 1 3 5 3 3 4 3 2 3 38. Б,Г,Д 39. А,Б,В,Г 40. А,Б,Г,Д 41. А,Б,В,Е 42. А,Д,Е 43. А,Б,Г,Д 44. 2 45. А,Б,В 46. А,Б,В 47. Б,В,Д,Е 48. А,Б,Г,Д 49. А,В,Г 50. А,В,Г 51. А,Б,Г,Д 52. А,Б,Г 53. А,В,Г,Д 54. 1, 4, 5 55. А, Г, Д 56. Д 57. В, Г, Е 58. Б, Д 59. 2, 4 60. Б, ВД 61. Б, Г, Д 62. А, Г, Д 63. А, В 64. А134.Б25 65. А235.Б14 66. 2,3,1,4,5 67. В 68. В,Г,Д 69. А,Б,Г,Д 70. А,В,Д 71. А234Б15 72. А,В,Г 73. Б,В,Д 74. 2,3,4 75. А,Б,Г,Д 76. Б,Г 77. Б,Г 78. Б,В,Г 79. В,Г,Е 80. А,В,Г,Д 81. А 82. Б 83. Б 84. В 85. А4,5.Б1,2,3 86. Д 87. Д 88. А,В,Г,Д 89. А,Б,Г,Д 90. А,Б 91. А2,Б3,В-1 92. А 93. Б,В,Д 94. Б,Г 95. Б,В 96. В,Д 97. Б,Г 98. А,В,Г 99. Б,Д,Е 100. А,Б,Г,Д 101. А,В,Г,Б 102. А,Б,В,Г 103. А,Б,Г,Д 104. А,В 105. 1БГ.2АВ 106. А,Г,Д,Е 107. А,В,Г,Ж 108. IБВГ2АД 109. Б,В,Г 110. А,В,Г 111. А,Б,Д,Е 3 4 4 4 3 4 3 3 3 4 4 3 3 4 3 4 3 3 1 3 2 2 3 3 3 2 5 5 5 1 3 4 3 5 4 3 3 80 4 2 2 3 3 4 3 3 3 3 5 4 4 4 3 2 3 1 3 2 2 2 2 3 3 4 4 4 4 2 4 4 4 5 3 3 4 112. IА2БВГ 113. А,В,Г,Д 114. А,Б,Г,Д 115. 1,2,4 116. А-14,Б-23 117. Б,В,Г,Е 4 4 4 4 4 4 1. В, Г 2. А2, Б1 3. А1,3. Б2 4. А2.Б1,3 5. А1,3.Б2 6. А1.Б2,3 7. А2,3.Б1 8. 4 9. В, Д 10. А1,4.Б2,3 11. А2,3.Б1 12. А,В,Д,Ж 13. А,Г,Д,З 14. В 15. Б, В 16. А,Г,Д,Е 17. Б, В, Д 18. А, Г 19. А, В, Е 2 2 3 3 3 3 3 3 2 4 3 4 4 1 2 4 3 2 3 ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ (Аллергия) 20. Б, Г 2 39. А3.Б1,2 3 21. Б, В, Е 3 40. Г 3 22. А,Г,Д, 3 41. В,Г,Д,Е 4 23. Б,В,Г 3 42. А, В, Г 3 24. 4, 5 2 43. А 3 25. А, В, Д 3 44. Б,В,Г 3 26. Б,В,Г 3 45. Б 1 27. 4, 5 2 46. А,Б,В 3 28. Б,Г,Д,Ж 4 47. А,В,Д 3 29. А,Г,Д 3 48. Б,В,Д 3 30. А,Б,Д 3 49. А,В,Г 3 31. А,В,Д,Е,З 5 50. Б,Г,Д 3 32. Б,Г,Е,Ж 4 51. В,Г,Д 3 33. Д, Е 2 52. Б,В,Г 4 34. А1,2,Б3 3 53. А,Б,Г 3 35. А, Б 2 54. Д 2 36. В 1 55. Б,Г,Д 3 37. В 3 56. В,Г,Д 3 38. А2,3.Б1 3 57. А 1 58. А,Г,Д 59. А1,Б3,В2 60. А 61. Г 62. Г 63. А2,Б1,3,4 64. А3,Б1,2 65. А, Б 66. А, В 67. А,В,Д 68. Г 69. А,Б,Г,Д 70. В, Д 71. Б 72. Б,Г,Д 73. В,Г,Д 74. Б 75. Б,В,Д 76. А,Б,Г 3 3 1 2 1 4 3 2 2 3 1 3 2 1 3 3 1 3 3 СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ ПО ТЕМЕ «ИММУНОПАТОЛОГИЯ, АЛЛЕРГИЯ» Задача 1 К врачу обратился больной с жалобами на зуд век, слезотечение, сильный насморк, чиханье, которые беспокоят его второй год подряд в апреле-мае. В анализе крови у больного найдено много эозинофилов. Отец больного страдает бронхиальной астмой. 1. Какое заболевание, по Вашему мнению, у больного? 2. Какие методы обследования помогут Вам в подтверждении Вашего диагноза? Задача 2 Больной П., 10 лет, по поводу травмы ноги получил с профилактической целью 3000 ед. противостолбнячной сыворотки по Безредке. На девятый день после введения сыворотки у ребенка возникли сильные боли и припухание плечевых и коленных суставов, появилась генерализованная сыпь. Одновременно наблюдались резкая слабость, глухость сердечных тонов, низкое АД. Ребенок был госпитализирован. 1. Какая аллергическая реакция развилась у ребенка? 2. К какому типу гиперчувствительности она относится? 3. Какие антитела ответственны за развитие этой аллергической реакции? Задача 3 С целью воспроизведения анафилактического шока здоровой морской спинке ввели внутривенно 4 мл сыворотки, взятой от ранее сенсибилизированной к чужеродному белку (лошадиному) морской свинки. После чего сразy же подопытному животному внутривенно ввели разрешающую дозу антигена – 0,2 мл лошадиной сыворотки. Разовьется ли картина анафилактического шока в данном случае? Объясните, почему. Задача 4 Больной Г., 35 лет, рабочий, занят на никелировании металлических изделий: погружает и извлекает из электролитической ванны детали. При поступлении в клинику предъявляет жалобы на зудящие высыпания на коже кистей рук, раздражительность, нарушение сна. Из анамнеза выяснено, что два месяца тому назад отметил появление зудящих высыпаний на коже кистей рук. Безуспешно лечился димедролом и глюконатом кальция. При осмотре в клинике патологических изменений со стороны внутренних органов не выявлено. На коже кистей рук имеется распространенная папуло-везикулезная сыпь, расчесы, кровянистые корочки. Аппликационная проба с сульфатом никеля дала положительный результат. Тест на торможение миграции макрофагов с препаратом никеля положительный. 1. Какие данные свидетельствуют об аллергической природе заболевания у больного? 2. К какому типу гиперчувствительности оно относится? 3. Через какое время следует оценивать результат кожно-аппликационной пробы с сульфатом никеля (с момента постановки пробы)? Объясните причины безуспешного применения димедрола и глюконата кальция. Задача 5 Если сенсибилизированной морской свинке ввести внутривенно какой-нибудь крупномолекулярный краситель (например, синий Эванса), а затем внутрикожно антиген, то через 3-4 мин на месте внутрикожного введения антигена появляется окрашенное синее пятно (феномен Овери). Можно ли подавить развитие феномена Овери: денервацией участка кожи, в которой протекает реакция; введением антигистаминных препаратов. Задача 6 В ответ на введение разрешающей дозы антигена у морской свинки развился анафилактический шок, не приведший к летальному исходу. Разовьется ли повторно клиническая картина шока у животного, если в течение первых суток после перенесенного шокового синдрома вновь ввести антиген? Обоснуйте Ваше заключение. Задача 7 Пациент К. 2,8 лет, обратился к врачу с жалобами на часто повторяющиеся стоматиты, ангины, трахеиты, отиты, периодически – пневмонии, в том числе – в летнее время. Попытки повысить резистентность организма путем закаливания эффекта не дали. Лабораторные данные: реакция лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) и туберкулин положительные; активность факторов комплемента и уровня иммуноглобулинов М, A, G в сыворотке крови нормальные; в крови содержание эритроцитов и гемоглобина в пределах нормального диапазона, число лейкоцитов снижено за счет моноцитопении, количество гранулоцитов – нормальное; фагоцитарная активность макрофагов снижена на 45 %. 1. В каком звене системы иммунобиологического надзора организма пациента имеется дефект: в системе специфической защиты или в системе факторов неспецифической защиты? Ответ аргументируйте. 2. Если дефект в системе факторов специфической защиты, то за счет поражения каких её клеток: А, В- или Т-ситемы? 3. Как при этом объяснить происхождение симптомов, имеющихся у пациента К.? 4. Если это дефект факторов неспецифической защиты организма, то какого (или каких) из них именно? Как при этом объяснить механизмы симптомов имеющихся у данного пациента? 5. Как Вы обозначите форму патологического состояния, наблюдающегося у пациента? Задача 8 В клинику детских болезней поступил. Костя Н., 8 лет. Его родители встревожены частым развитием у ребенка отитов, ангин, ринитов, конъюнктивитов, бронхитов, пневмоний, энтероколитов. Настоящая госпитализация внятна с подозрением на развитие эндокардита и сепсиса. При обследовании обнаружено: лейкопения за счет значительного снижения числа лимфоцитов, в основном их Т-пула и в меньшей мере В-лимфоцитов; уменьшение содержания в крови иммуноглобулина А (на 40 % от нормы), уровень иммуноглобулина G – на нижней границе нормы; реакция лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) снижена. 1. Как Вы обозначите патологическое состояние, развившееся у ребенка? Ответ обоснуйте. 2. Каковы его возможные причины? 3. Каков механизм развития и последствия этого состояния, судя по лабораторным данным? 4. Как Вы объясните факты снижения реакции лимфоцитов на ФГА и значительного уменьшения содержания в крови Ig A при норме Ig G? 5. Какие проявления болезненного состояния ребенка в большой мере могут являться результатом снижения уровня Ig A? Задача 9 Пациент К., 38 лет, лечившийся по назначению врача препаратами, содержащими соединения золота, обратил внимание на появившиеся вначале единичные, а затем множественные кровоизлияния на коже предплечий, груди, спины, а также – на слизистой полости рта; обширные кровоизлияния в местах легких ушибов. Анализ крови: содержание эритроцитов, гемоглобина и лейкоцитов в пределах нормы; значительное уменьшение числа тромбоцитов; увеличение уровня Ig G и Ig M. 1. Как называется патологическая реакция, развившаяся у пациента? Ответ обоснуйте. 2. Почему возникла эта реакция и каковы основные звенья ее патогенеза? 3. Какие данные из условия задачи могут подтвердить Вашу версию? Задача 10 В летнее время через полтора часа после приезда в загородную зону отдыха у мужчины 30 лет покраснели и отекли веки, появились слезотечение, насморк, осиплость голоса, першение в горле, затруднение дыхания. По возвращению домой в город указанные симптомы сохранились, хотя выраженность их стала несколько меньшей. 1. Как Вы обозначите патологическое состояние, развившееся у пациента? Ответ обоснуйте. 2. Как можно выявить причину, вызвавшую это состояние? 3. Каковы основные звенья патогенеза данного состояния? 82 4. Какие подходы к терапии и профилактике Вы предлагаете использовать в данном случае? Задача 11 Больная К., 30 лет, ранее обращалась к врачу-дерматологу с жалобами на появление красных зудящих пятен на коже лица, шеи и рук в холодную погоду. Врач выписал мазь, применение которой облегчало состояние, но не устраняло его. В очередной раз, когда она умылась холодной водой, спеша на работу, через 30 мин. после выхода на улицу, опять возник сильный зуд и отек кожи лица и шеи (в местах соприкосновения с водой). Это явилось основанием для госпитализации женщины в клинику. 1. Какой патологический процесс развился у пациентки после умывания холодной водой? 2. Назовите его и аргументируйте реальность возникновения в описанных выше условиях. 3. Каков возможный механизм возникновения этого процесса? 4. С помощью каких групп препаратов можно устранить данный патологический процесс или значительно уменьшить его выраженность? Задача 12 В связи с открытой травмой ноги пострадавшему повторно вводили противостолбнячную сыворотку под «защитой» антигистаминных препаратов. На девятые сутки после последней инъекции сыворотки у него повысилась температура тела до 38° С; появилась выраженная слабость, болезненность и припухлость плечевых и коленных суставов; генерализованная сильно зудящая сыпь на коже; увеличились подколенные и паховые лимфатические узлы (при пальпации они болезненны). 1. Какую форму патологии можно предполагать у пациента? 2. Какие дополнительные данные Вам необходимы для окончательного заключения о форме патологии? 3. Каковы, с учетом полученных Вами дополнительных данных (назовите их), возможная причина и механизмы развития этой формы патологии? 4. Как можно было бы предотвратить развитие этого состояния у данного пациента? Задача 13 Больная С., 28 лет, обратилась по поводу острого бронхита и в течение 5 дней получала инъекции бензилпенициллина. На десятый день после первого введения препарата у больной появились бляшки, приподнимающиеся над поверхностью отечной кожи. Сыпь покрыла кожу лица, спины, живота и бедер. Веки, щеки, губы распухли. Больная жаловалась на зуд и боли в суставах. Температура тела колебалась от 37,7 до 38,3° С. 1. Как объяснить отек кожи и появление крапивницы у больной? 2. Укажите тип реакции по Джеллу и Кумбсу, развившейся у больной после инъекции бензилпенициллина. Задача 14 Больная К., 10 лет, поступила в детскую инфекционную больницу с жалобами на плохое самочувствие, болезненность в горле при глотании. Температура тела 38,5° С. При осмотре зева обнаружена отечность, слабая гиперемия и грязно-серый фибринозный налет на миндалинах. При снятии налета поверхность миндалин кровоточит. Шейные лимфатические узлы справа увеличены, слегка болезненны. На основании обследования поставлен диагноз: дифтерия зева. Ребенку назначено введение 6000 АЕ противодифтерийной сыворотки. С учетом того, что ребенку год назад вводилась противостолбнячная сыворотка, серотерапия проведена по методу Безредко: сначала подкожно введено 0,25 мл сыворотки, а через 3 часа – внутримышечно остальное количество. 1. Почему сыворотку вводили дробными дозами? 2. Что можно ожидать в случае одномоментного введения сыворотки? Ответ аргументируйте. Задача 15 Больной М., 15 лет, поступил в хирургическое отделение с сильно загрязненной раной левого бедра. Больному произведена первичная хирургическая обработка раны. Внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы введено 1500 АЕ противостолбнячной сыворотки. В связи с тем, что заживление раны осложнилось нагноением, введение противостолбнячной сыворотки повторяли через каждые 6 дней. После третьей инъекции на месте инъекции сыворотки появилась отечность, сформировался большой инфильтрат. Кожа над инфильтратом некротизировалась, в результате чего образовалась язва, которая долго не заживала. 1. Как объяснить появление очага воспаления с некрозом у больного? 2. Чем отличается феномен Шварцмана от феномена Артюса? Задача 16 У больного С., 25 лет, во время повторного курса витаминотерапии через 10 мин. после внутримышечной инъекции витамина В1 появились головная боль, головокружение, одышка, боли в животе. АД снизилось до 60/40 мм рт.ст., пульс 120/мин, нитевидный. 1. О какой патологии следует думать? 2. Является ли витамин В1 аллергеном? 3. Укажите тип реакции (по Джеллу и Кумбсу), развившейся у больного после инъекции препарата. 4. Каковы возможные механизмы развития указанных симптомов. 83 Задача 17 У ребенка 5 лет, страдающего дифтерией, через 9 дней после введения антитоксической сыворотки повысилась температура до 39° С, появилась эритематозная сыпь, зуд и боль в суставах. Уровень комплемента в сыворотке резко снижен. 1. О какой патологии следует думать в данном случае? 2. О чем свидетельствует снижение активности комплемента в сыворотке крови у больного? Задача 18 Больной К., 50 лет, в течение 3 недель лечился левомицетином по поводу сальмонеллеза. К концу этого периода у больного развилась выраженная анемия. Обследование выявило в крови у больного антитела к эритроцитам. 1. Каков механизм развития анемии, возникшей у больного? 2. По какому типу повреждения (по классификации Джелла и Кумбса) развилась реакция? Задача 19 Больная М., 30 лет, обратилась за консультацией к оториноларингологу по поводу частых ангин. Больная отмечает также, что она плохо переносит охлаждение. Под влиянием ветра кожа и шея у больной покрывается багровыми пятнами, отекает и покрывается волдырями. Небные миндалины у больной увеличены и содержат гнойные пробки. Прикладывание к внутренней поверхности предплечья пробирки с холодной водой в течение нескольких минут приводит к появлению волдыря. Каковы возможные механизмы возникновения у больной крапивницы? Задача 20 У больного К., 25 лет, с травматическим повреждением левого глаза, через 4недели ухудшилось зрение правого глаза. Был поставлен диагноз: симпатическая офтальмия. Лимфоциты, выделенные из периферической крови, обладают способностью вызывать торможение миграции макрофагов и стимулировать реакцию бласттрансформации. Каков механизм развития патологии в данном случае? Дайте обоснованное объяснение. Задача 21 Больная С., 9 лет, жалуется на общее недомогание, слабость, потерю аппетита. По вечерам температура тела повышается до 37,5° С. При рентгеноскопии легких справа выявлено увеличение прикорневых лимфатических узлов. Ребенку сделана реакция Манту, которая оказалась резко положительной: через 24 ч. на месте нанесения туберкулина обнаружена папула (узелок) диаметром 15 мм с зоной гиперемии (ареолой) в окружности. Из анамнеза известно, что 3 месяца назад реакция Манту была отрицательной. Каков механизм развития положительной реакции Манту? По какому типу повреждения (по классификации Джелла и Кумбса) развилась реакция? Задача 22 У дачника Н.,42 лет, приехавшего в начале августа на участок, появились обильные выделения из носа, чихание, слезотечение, покраснение склер. Известно, что подобная симптоматика повторяется у больного именно в это время года при выезде на природу. 1. О каком заболевании следует подумать? 2. Укажите основные патогенетические механизмы его развития. 3. Какими методами можно подтвердить диагноз? 4. Укажите основные методы профилактики и лечения данной патологии. Задача 23 Больная С., 30 лет, обратилась к дерматологу с жалобами на покраснение кистей рук, зуд, жжение. Объективно: отмечается эритема кожи рук, плотные папулезные и микровезикулярные высыпания, корочки. Больная работает на заводе синтетических моющих средств. Покраснение нижеуказанных участков кожи впервые появились 4 мес. назад, однако подошло время очередного отпуска, и эти симптомы быстро, за несколько дней, исчезли. По возвращении на рабочее место клинические признаки появились вновь, 1. Каков предположительный диагноз? 2. Какими методами можно его подтвердить? 3. Каков клеточный состав кожных инфильтратов? 4. Какие профилактические мероприятия должны быть рекомендованы врачом? Задача 24 Больная М., 22 лет, обратилась к врачу с жалобами на чувство жжения в области губ. Объективно: на красной кайме губ – эритема, незначительная инфильтрация, единичные мелкие пузырьки и мелкие участки мокнутия. Симптомы возникли после 2 недель использования новой импортной губной номады. 1. Какое заболевание можно предположить? 84 2. Каким образом в данной ситуации подтвердить диагноз, не прибегая к сложным лабораторным исследованиям? 3. Каков механизм данного патологического процесса? 4. Какие медиаторы имеют значение при данной патологии? 5. Аллергия, иммунопатология Пример решения задач. Задача 10 1. Патологическое состояние, развившееся у пациента, обозначают как поллиноз (лат. pollen – пыльца). Эта группа болезней объединяется по причинному признаку – все они вызываются пыльцой растений (трав, кустарников, некоторых деревьев). В данном случае аллергическая реакция разнилась после приезда в загородную зону отдыха, где очевидно имелись растения, пыльца которых вызвала аллергический конъюнктивит, ринит, трахеобронхит. 2. Конкретное вещество (компонент пыльцы) можно выявить с помощью кожной пробы – нанесения на скарифицированный участок кожи пыльцы разных растений. При положительной реакции в участке скарификации наблюдается выраженный отек, покраснение, могут образоваться пузырьки. 3. Поллинозы развиваются по механизму реакций I типа (по Gell, Coombs). Этот механизм включает несколько стадий. В иммунную стадию впервые попавший в организм аллерген захватывается и «обрабатывается» антиген-презентирующими клетками (А-клетки). В последующем, в результате взаимодействия А-клеток, Т- и Влимфоцитов, последними синтезируются аллергические антитела (Ig E и Ig G4), которые фиксируются на клеткахмишенях первого порядка (тучных клетках, базофилах и других лейкоцитах). На стадии патохимических рекций клетки-мишени первого порядка образуют и выделяют биологически активные вещества – медиаторы аллергической реакции. Это обусловливает развитие клинических проявлений (стадия клинических проявлений). У данного пациента развиваются признаки конъюнктивита, ринита, трахеобронхита. 4. Основными принципами терапии и профилактики аллергической реакции являются: 1) этиотропный (обнаружение аллергена и предотвращение контакта с ним); 2) патогенетический (специфическая иммунотерапия, антимедиаторная терапия, иммунокоррекция); 3) симптоматический (устранение неприятных и тягостных ощущений). Главным принципом лечения является патогенетический, заключающийся в специфической иммунотерапии (СИТ: путем повторного внутрикожного введения малых, постепенно возрастающих доз аллергена, вызывающего реакцию повреждения). ГЛОССАРИЙ Антиген – молекулярная субстанция, которая потенциально может взаимодействовать с распознающим рецепторомиммуноеомпетентной клеткой. Антигенные детерминанты – Антигенраспознающий рецептор – структура мембраны ИКС, в составе которой присутствуют важнейшие распознающие молекулы – иммуноглобулины Антигены тканевой совместимости. Аутоантиген Гаптен – неполный антиген. Иммуногенность – способность усиливать иммунную реакцию и вызывать в организме состояние иммунологической памяти. Специфичность антигена – свойство антигена, определяемое качеством и количеством антигенных детерминант (эпитопов), входящих в его состав. Эпитопы, или антигенные детерминанты – небольшие молекулярные группы (до 6-9 аминокислотных остатков), входящие в состав антигена и придающие ему определенную химическую индивидуальность. 85 Принятые в тексте сокращения ЛИТЕРАТУРА (обязательная) 1. Зайко Н.Н., Быць Ю.В., Атаман А.В. и др. Патологическая физиология. Учебник (под ред. Н.Н. Зайко, Ю.В. Быця). – 3-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – 644 с. 2. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии /Учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов. – ЭЛБИ СПб., 2000. – 688 с. 3. Литвицкий П.Ф. Задачи и тестовые задания по патофизиологии. Учебное пособие для ВУЗов. – М., ГЕОТАР-МЕД, 2002. – 384 с. 4. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Учебник: В 2 т. – М., ГЕОТАР-МЕД, 2003.– Т. 1. – 752 с. 5. Патологическая физиология /Под редакцией А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого и др. – М :Триада-Х, 2000. – 574 с. (дополнительная) 1. Нормальная физиология человека. Учебник для высших учебных заведений / Под ред. Б.И. Ткаченко. М.: ОАО «Медицина», 2005. – 928 с. 2. Пальцев М.А., Н.М. Аничков. Патологическая анатомия. Учебник. - В 2-х томах. Т. 2. Ч. II. – М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005. – 504 с. 3. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Edited by V. Kumar, A. Abbas, Nelson Fausto. Elsevier Saunders. 2005. – 1525 P. Учебное издание Олег Степанович Сергеев, Людмила Ивановна Уксусова, Учебное издание 86 ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ АЛЛЕРГИЯ. Редакторы Технический редактор Корректор Сдано в набор Бумага Усл. печатн. листов Подписано к печати Гарнитура Тираж 500 Формат Печать Заказ Самарский Государственный медицинский университет Самара, ул. Чапаевская, 89. Типография 87
