Наследственные заболевания человека

Муниципальное общеобразовательное учреждение
«Средняя школа №__»
Сообщение
по биологии
«Наследственные
заболевания человека»
Выполнил:
Ученик ___ класса
_______________________
Проверила:
_______________________
_______________________
г. _________ 20___
Оглавление:
1. Введение
2. Наследственные заболевания человека
мутации, возникающие на разных стадиях развития
человека
3. Распространённость
4. Наследственные болезни и естественный отбор
5. Факторы, влияющие на распространённость
6. Вариации распространённости
7. Типы
8. Наследственные генные болезни
9. Наследственные хромосомные болезни
10. Этиология
11. Классификации хромосомной патологии
ОСОБЫЕ ВАРИАНТЫ НАСЛЕДОВАНИЯ
1.
2.
3.
4.
Мозаицизм клеток организма
Однородительская дисомия
Геномный импринтинг
Митохондриальное наследование
Введение:
В настоящее время более 4500 болезней классифицируется как
генетические заболевания. Только небольшая часть из них картирована и
для ещё меньшей установлен биохимический механизм, с помощью
которого ген осуществляет свою функцию.
Рецессивные генетические болезни, такие как муковисцидоз и
недостаточность аденозиндезаминазы, проявляются в том случае, если
повреждены оба аллеля гена.
В доминантных аутосомных болезнях, такой является болезнь
Хантингтона, эффект больного гена проявляется, даже если другой аллель
здоров.
Наконец, заболевания, сцепленные с Х-хромосомой, проявляются у
мужчин, тогда как дамы, как правило, как в случае синдрома хрупкости Ххромосомы, болеют не всегда, и носят в себе ген, передавая его потомкам и
награждая своих сыновей болезнью.
Принято различать хромосомные, моногенные и полигенные
(мультифакториальные) наследственные болезни.
Наследственные заболевания человека:
мутации, возникающие на разных стадиях
развития человека.
Наследственные заболеваний человека связаны с мутациями, приводящими к
изменению уровней экспрессии генов. Мутации в определённых генах нарушают
функционирование биохимических систем, что приводит к развитию соответствующих
патологических состояний организма.
Если мутации происходят в геноме клеток зародышевой линии человека, все
соматические клетки организма-потомка, который развивается из мутантной зиготы,
образовавшейся от слияния мутантных гамет, будут содержать эту мутацию. Чем позже
в онтогенезе возникает соматическая мутация, тем меньше размер клона мутантных
клеток во взрослом организме. Если мутация доминантна, то возникает наследственное
заболевание. Если мутация рецессивна, можно говорить о предрасположенности
организма - гетерозиготы к соответствующему заболеванию и носительстве
мутантного гена.
Организм, у которого действие рецессивной мутации маскируется
функционированием полноценного аллеля, фенотипически выглядит нормальным,
однако имеет больше шансов дать больное потомство в браке с носителем такого же
мутантного гена. Кроме того, может произойти соматическая мутация в
соответствующем аллельном гене соматических клеток, что станет причиной развития
приобретённого генетического заболевания. Примером таких заболеваний может
служить ретинобластома.
РАСПРОСРАНЕННОСТЬ
Как показали исследования в Канаде и США, у 6.8% госпитализированных детей
выявлены моногенные болезни, у 0,4-2,5% - хромосомные болезни, ещё у 22-31% полигенные болезни. Общая распространённость моногенных болезней равна
примерно 1%.
У 5,3% людей в возрасте до 25 лет разовьётся болезнь, обусловленная
наследственными факторами (то есть моногенная, полигенная или хромосомная
болезнь). Если добавить к этому поздно проявляющиеся полигенные болезни, то в
течение жизни примерно у 60% людей развиваются болезни, связанные с
наследственной предрасположенностью.
На фоне успешной борьбы с инфекциями наследственные факторы приобретают
все большее влияние на заболеваемость.
Наследственные болезни и естественный
отбор
Отбор в любых популяциях обусловлен дифференциальной смертностью и
плодовитостью особей с разными генотипами, что приводит через какое-то число
поколений к различной концентрации аллелей в популяциях. Поскольку отбор (его
направленность и интенсивность) тесно связан с условиями окружающей среды, то на
этой основе возникают разные концентрации аллелей в различных популяциях.
Элиминация или преимущественное размножение может наблюдаться в зависимости от
дифференциальной приспособленности гетерозигот, нормальных или мутантных
гомозигот к условиям окружающей среды
В качестве примера этой закономерности можно привести факторы
распространения аутосомно-рецессивных гемоглобинопатий ( серповидно-клеточная
анемия, талассемия, аномальные гемоглобины С, Н, Е) в регионах с высокой
заболеваемостью малярией. Малярия гомозигот по гену нормального гемоглобина
сокращает жизнь и репродукцию у здоровых лиц. Гомозиготы по мутантным аллеям
(больные гемоглобинопатиями) погибают от наследственной болезни, не оставляя
потомства. Гетерозиготы же выживают, потому что малярийный плазмодий не
поражает лиц с аномальными гемоглобинами, а сама гетерозиготность не вызывает
патологического процесса в нормальных условиях.
Преимущественное размножение гетерозигот приводило к высокой частоте
носительства гена среди населения в прошлом малярийных регионов (Юго-Восточная
Азия, Африка, Италия, Греция, Кипр, Азербайджан, Узбекистан), и такая частота
сохраняется.
Отбор, безусловно, продолжает действовать и сейчас в популяциях человека не
только во внутриутробном, но и постнатальном периоде онтогенеза, несмотря на
социальную и медицинскую помощь больным.
В детском возрасте умирают с болезнью Тея-Сакса, миопатией Дюшенна,
с моногенными врождёнными пороками развития. Пониженная
репродукция отмечается у больных гемофилией, анходроплазией, нейрофиброматозом1 и т. д.
Факторы, влияющие на распространённость
Снижение давления отбора в современных условиях (разное для разных
болезней), которые в популяциях человека идёт двумя путями.
Во-первых, улучшение медицинской и социальной помощи больным (особенно
лечение наследственных болезней) приводит к тому, что гомозиготы (например,
больные фенилкетонурией, муковисцидозом), ранее не дожившие до репродуктивного
периода, теперь не только живут до 30-50 лет и более, но и вступают в брак, имеют
детей. Следовательно, популяции пополняются гетерозиготами по патологическим
генам.
Во-вторых, планирование семьи (сокращение рождаемости до произвольных
величин, чаще всего это 1-2 или 3 ребёнка) изменяет действие отбора в связи
с репродуктивной компенсацией.
Популяционные последствия репродуктивной компенсации очевидны, хотя
развиваться они будут медленно (десятки, а для некоторых генов сотни поколений).
Патологические аллеи в этих случаях будут иметь большую вероятность для
сохранения и увеличения их частоты, чем при естественной реализации
репродуктивных способностей индивидов с разными генотипами.
Вариации распространённости
Вариации распространённости генных болезней (этнические, географические,
популяционные) подтверждены во многих исследованиях. Выше были рассмотрены
факторы, влияющие на распространённость генных болезней. Каждый из них может
действовать отдельно в конкретной популяции в отношении конкретной
нозологической формы или же действует комбинация этих факторов. Накопилось много
доказательств того, что распространённость большого числа генных болезней
варьирует в разных популяциях. Высокая частота редких генных болезней в отдельных
этнических группах объясняется эффектом родоначальника и дрейфом генов в
изолированных популяциях. Отбор в таких случаях имеет меньшее значение.
Редкие наследственные болезни относительно часто (в 10 - 100 раз чаще, чем в
других популяциях) обнаруживаются в ряде популяций. Для армян независимо от места
их проживания характерна высокая встречаемость семейной средиземноморской
лихорадки (периодическая болезнь).
В Финляндии несколько редких болезней встречаются часто: врождённый
нефроз, лизинурическая непереносимость
белка, аспартилгликозаминурия, липофусциноз (детский тип) и др.
Среди евреев ашкенази, в нескольких поколениях постоянно проживающих в
США, Европе и Израиле, отмечается высокая частота болезней накопления (ТеяСакса, Нимана-Пика, Гоше), синдрома Блюма, семейной
дизавтономии, абеталипопротеинемии, брахидактилии и др.
В некоторых областях Японии часто встречаются акаталазия, болезнь
Огаши, наследственный дисхроматоз.
В Азербайджане в отдельных районах отмечается высокая частота синдрома
Элерса-Данло (тип 1), хореи Гентингтона, гемофилии.
Среди канадцев французского происхождения много больных тирозинемией, лиц
с болезнью Тея-Сакса.
Как видно из приведённых примеров (а подобной информации много и по другим
популяциям), во всех случаях речь идёт о достаточно выраженной брачной изоляции,
иногда даже вне географических ограничений (евреи ашкенази, армяне).
Различия в распространённости генных болезней касаются не только редко, но и
часто встречающихся форм. В последнем случае отклонения в распространённости
могут быть в сторону уменьшения и увеличения частоты болезни. Объяснения
колебаний распространённости часто встречающихся генных болезней, скорее всего,
надо искать в условиях отбора, как уже упоминалось (для гемоглобинопатий).
Например, две широко распространённые аутосомно-рецессивные болезни
(фенилкетонурия и муковисцидоз) встречаются с неравной частотой в разных
географических зонах или больших популяциях. Муковисцидоз встречается в среднем у
1 из 2000-3000 новорождённых, а среди чёрного африканского и японского населения
его частота составляет 1: 100 000. Частота фенилкетонурией в большинстве популяций
равна 1: 10000, а в Финляндии, Израиле (для евреев ашкенази), Японии болезнь
встречается крайне редко (1:100000 - 1:200000). В Белоруссии и Ирландии её частота
составляет 1:6000.
В заключение следует подчеркнуть, что понимание эпидемиологии генных
болезней необходимо врачу любой специальности, поскольку в своей практике он
может столкнуться с "пучковостью" редкой наследственной болезни в пределах
обслуживаемого им района или контингента. Значение закономерностей и механизмов
распространения генных болезней поможет врачу своевременно разработать меры
профилактики (обследование на выявление гетерогенности, генетическое
консультирование и др.).
ТИПЫ
Наследственные болезни обычно подразделяют на три типа.

Хромосомные болезни обусловлены отсутствием, избытком или нарушением
структуры хромосом, что значительно увеличивает или уменьшает количество
генетического материала и нарушает функцию многих генов.
 Моногенные болезни чаще всего вызваны мутацией одного гена. Для этих
болезней характерно менделевское наследование - аутосомно-доминантное,
аутосомно-рецессивное и Х-сцепленное.
 Полигенные болезни обусловлены взаимодействием большого числа генов и
внешних факторов. Хотя эти болезни часто носят семейный характер,
например сахарный диабет, подагра, расщелина губы, расщелина неба, они
наследуются сложным образом и риск заболевания у родственников ниже, чем
при моногенных болезнях.
Для каждой категории наследственных болезней патогенез, диагностика,
профилактика, лечение и медико-генетическое консультирование имеют свои
особенности.
В действительности эта классификация сильно упрощена. Например,
между хромосомными и моногенными болезнями нет чёткой границы. Очевидно, что
проявления хромосомных болезней складываются из нарушения функции отдельных
генов, поэтому небольшие хромосомные делеции вызывают одновременно несколько
моногенных болезней - так называемый синдром соседних генов. Так, у мужчин с
цитогенетически выявляемой делецией в коротком плече Х-хромосомы возникают
симптомы миопатии Дюшенна, гранулематоза, пигментной дегенерации
сетчатки и синдрома Мак-Лауда.
Делеции в 13-й хромосоме в области локуса ретинобластомы (как выявляемые,
так и не выявляемые цитогенетически) иногда захватывают несколько генов,
например ген эстеразы D. Напротив, некоторые хромосомные транслокации нарушают
функцию лишь одного гена. Так, у некоторых женщин транслокация между Ххромосомой и аутосомой вызывает миопатию Дюшенна.
Проявления моногенных болезней редко полностью зависят от одного гена и
обычно изменяются под влиянием других генов и внешних факторов. Примеры влияния
ненаследственных факторов на течение моногенных болезней: применение
лекарственных средств при недостаточности Г-6-ФД и острой перемежающейся
порфирии, приём препаратов железа и кровопускание при
гемохроматозе, курение при недостаточности альфа 1-антитрипсина и режим питания
при недостаточности липопротеид липазы.
Проявления моногенной болезни зависят и от других генов. Например, течение
серповидноклеточной анемии зависит от генотипа в области кластера генов альфа-цепи
глобина.
Часто в патогенезе полигенных болезней преобладающую роль играют немногие
гены (например, генотип HLA при инсулинозависимом сахарном диабете ).
Таким образом, между моногенными и полигенными болезнями также нет чёткой
границы.
Моногенные болезни - превосходная отправная точка для исследования
наследственных болезней, но гораздо труднее понять природу более распространённых
полигенных болезней.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Наследственные болезни аминокислотного обмена:

 Алкаптонурия
 Альбинизм
 Тирозинемия L Типа
 Тирозинемия Ll Типа
 Пропионовая ацидемия
 Метилмалоновая ацидемия
 Болезнь С Запахом Мочи Кленового Сиропа (Msud)
 Фенилкетонурия (Фку)
Наследственные болезни углеводного обмена:








Мукополисахаридоз 1,2,3,4,6,7
Галактоземия
Лактозный ацидоз
Фруктозурия
Наследственные болезни липидного обмена: Болезнь Гоше
Болезнь Нимана-Пика
Болезнь Тей-Сакса
Синдром Фабри






Наследственные болезни крови:




















Наследственный дефицит печеночной липазы
Гиперлипопротеинемия
Гиперхолестеринемия наследственно-семейная
Липоидозы
Гиперхолистеринемия (семейная)
Анемия фанкони
Гемолитическая несфероцитарная анемия
Гемофилия a
Гемофилия b
Гипотромбинемия; дефицит коагуляционного фактора ii
Дефицит коагуляционного тканевого фактора iii
Гипопроакцелеринемия; дефицит коагуляционного фактора v;
тромбофилия v
Гипопроконвертинемия; дефицит коагуляционного фактора vii
Недостаток фактора стюарта (фактор x, f x)
Синдром розенталя; дефицит фактора xi; гемофилия с
Дефицит фактора хагемана; дефицит фактора xii; гемофилия d
Дефицит коагуляционного фактора xiii
Дефицит коагуляционного белка c
Дефицит коагуляционного белка s
Дефицит фактора виллебранда
Талассемия альфа
Талассемия бета
Эритроцитоз; элиптоцитоз; сфероцитоз; овалоцитоз
Дефицит фактора i системы комплемента
Наследственные болезни нервной системы, связанные с нарушением обмена
веществ









Эпилепсия
Шизофрения
Болезнь Альцгеймера
Болезни двигательного нейрона
БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ (БАС)
Болезнь Вильсона
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич)
Хорея Хантингтона
Торсионная дистония
Наследственные хромосомные болезни
Благодаря интенсивному изучению хромосом человека и хромосомных болезней
на протяжении 35-40 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет
теперь большое значение в современной медицине. Данное направление в медицине
включает в себя не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного
периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы,
лучевая болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к
1000, из них более 100 форм имеет клинически очерченную картину и называется
синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей
разных специальностей (генетик, акушер-гинеколог, педиатр, невропатолог,
эндокринолог и др.). Во всех многопрофильных современных больницах (более 1000
коек) в развитых странах имеются цитогенетические лаборатории.
Хромосомные болезни - это большая группа врождённых наследственных
болезней, клинически характеризующихся множественными врождёнными пороками
развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа
мутаций для краткости объединяют общим термином хромосомные аномалии.
Нозологическое выделение, по меньшей мере, трёх хромосомных болезней как
хронических синдромов врождённых нарушений развития сделано до установления их
хромосомной природы. Причины хромосомных болезней - наиболее крупные изменения
ДНК: целая лишняя копия генома (триплоидия), лишняя хромосома (трисомия),
делеции или дупликации участков хромосомы и другие дефекты.
Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия-21 , клинически была описана
в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном. По его имени и названа эта болезнь синдром (или болезнь) Дауна. В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась
генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о
врождённой инфекции, о хромосомной природе.
Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как
отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А. Шерешевским в
1925 г., в1938 г. Г. Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих учёных
моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной
литературе в основном используют название синдром Тернера, хотя никто не
оспаривает открытие Н.А. Шерешевского. Хромосомные аномалии часто
вызывают самопроизвольный аборт, пороки развития, замедление умственного
развития и появление опухолей.
Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия-ХХУ) как
клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г.
Перечисленные три формы и явились объектом первых
клиникоцитогенетических исследований, проведённых в 1959 г. Расшифровка
этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую
главу в медицине - хромосомные болезни. В 60-х годах благодаря широкому
развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась
клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в
патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов
врожденных пороков, развития, определена частота хромосомных болезней среди
новорождённых и при спонтанных абортах. Наряду с изучением хромосомных болезней
как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в
онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте
оказалась очень значимой.
этиология
Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все
виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации.
Что касается хромосомных мутаций, то все их типы
(делеции, дупликации, инверсии, транслокации) обнаружены у человека. С клиническоцитогенетической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает
нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток
или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики
позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, и, таким образом, стирается грань
между разделением генной и хромосомной патологии.
Если транслокация является реципроктной (взаимной) без потери участков
вовлечённых в неё хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия,
не вызывает патологических эффектов у носителя. Однако в результате сложных
механизмов кроссинговера и редукции число хромосом при образовании гамет у
носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться
несбалансированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией, или с частичной
нуллисомией, либо с той и другой аномалиями из разных участков (в норме каждая
гамета моносомна).
Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их
коротких плеч приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо
двух акроцентрических.
Такие транслокации называются робертсоновскими. Формально их носители
имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако такие
носители здоровы, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом
компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. У
носителей робертсоновских транслокаций может образовываться 6 типов гамет, однако
нуллисомные гаметы должны приводить к моносомии по аутосомам в зиготе, а также
зиготы не развиваются.
Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомий по
акроцентрическим хромосомам одинаковая.
В случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы возникает кольцевая
хромосома. У индивида, унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из родителей,
будет частичная моносомия по двум концевым участкам хромосомы. Иногда разрыв
хромосомы проходит через центромеру. Каждое плечо, разъединённое после
репликации, имеет две сестринские хроматиды, соединённые оставшейся частью
центромеры. Сестринские хроматиды одного и того же плеча становятся плечами одной
хромосомы. Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицироваться и
передаваться из клетки в клетку как самостоятельная единица наряду с остальным
набором хросомом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые по
набору генов плечи. Недавно у человека обнаружено явление однородительских
дисомий. У таких индивидов число хромосом по всем парам нормальное. Однако одна
пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Это происходит
следующем образом. Возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по
определённой хромосоме, возникшая за счёт нерасхождения хромосом, при
оплодотворении приводит к трисомии. Однако по неясным пока причинам третья
хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления. Если этой
хромосомой будет хромосома из нормальной гаметы, то у зародыша останутся две
хромосомы одного родителя.
Классификации хромосомной патологии
В основе классификации хромосомной патологии лежат три принципа.
Соблюдение их позволяет точно охарактеризовать форму хромосомной патологии у
обследуемого индивида и её варианты.
Первый принцип - это характеристика хромосомной или геномной мутации
(триплоидия, простая трисомия по 21-й хромосоме, частичная моносомия и т.д.) с
учётом конкретной хромосомы. Этот принцип можно назвать этиологическим. Формы
хромосомной патологии определяются типом геномной или хромосомной мутации, с
одной стороны, и индивидуальной хромосомой, с другой. Нозологическое
подразделение хромосомной патологии основывается, таким образом, на
этиологическом и патогенетическом принципе: для каждой формы хромосомной
патологии устанавливается, какая структура вовлечена в патологический процесс
(хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток
хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на основании
клинической картины не имеет существенного значения, поскольку при разных
хромосомных аномалиях имеется большая общность нарушений развития.
Второй принцип - это определение типа клеток, в которых возникла мутация (в
гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных
болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную
аномалию. Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях
дробления (такие мутации называют соматическими в отличие от гаметических), то
развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более).
Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными. Для возникновения
мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами,
необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.
Третий принцип - это выявление поколения, в котором возникла мутация:
возникла ли оно заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или
родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы). О
наследуемых хромосомных болезнях говорят в тех случаях, когда мутация имеется в
клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии.
Например, у индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются гаметы двух типов нормальные и дисомные. Такое происхождение дисомных гамет является следствием
вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у организма трисомика.
Большая же часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у
здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных
транслокаций между двумя (реже более) хромосомами и инверсий. Клинически
значимые хромосомные аномалии в этих случаях возникли в связи со сложными
перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер).
Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо
определить:
1) тип мутации;
2) вовлечённую в процесс хромосому;
3) форму - полная или мозаичная;
4) вид болезни - спорадический случай или наследуемая форма.
Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании,
проводимом у пациента, а иногда и у его родителей, и сибсов.
ОСОБЫЕ ВАРИАНТЫ НАСЛЕДОВАНИЯ
Мозаицизм клеток организма
Мозаицизм это существование в пределах одного организма генетически
различающихся клеток. Мозаицизм может быть следствием соматических мутаций,
митотического кроссинговера или нарушений сегрегации хромосом в митозе.
Хромосомные аберрации и мутации одиночных генов могут локализоваться не во всех
клетках организма, а только в отдельных клетках или клеточных популяциях.
Если мутации возникают только в первичных половых клетках, говорят о гонадном
мозаицизме.
 Инактивация Х-хромосомы происходит на самых ранних стадиях эмбриогенеза и
обеспечивает компенсацию дозы гена для большинства генов, локализованных
на Х-хромосоме. У женщин, гетерозиготных по аллелям Х-хромосомы, имеет
место "физиологический мозаицизм ": экспрессия всех генов, локализованных на
Х-хромосоме, характеризуется мозаичностью (исключая гены, не подвергшиеся
инактивации).
 Хромосомный мозаицизм очень часто встречается у больных с аномалиями
половых хромосом. Как правило, клиническая картина при мозаицизме выражена
не так ярко, как у лиц с полной формой болезни. Признаки хромосомного
мозаицизма: асимметрия туловища или конечностей, неравномерная
пигментация кожи. Эти признаки наиболее характерны для больных
мозаицизмом с Х-аутосомными транслокациями . Для подтверждения диагноза
мозаицизма исследуют культуры фибробластов больных. Мозаицизм у матери
может влиять на развитие плода. Например, некоторые случаи внутриутробной

задержки развития плода с нормальным кариотипом обусловлены частичным
мозаицизмом плаценты.
У больных с мозаицизмом с мутацией одиночного гена может наблюдаться
неоднородное распределение дефекта (пример - очаговый или сегментарный
нейрофиброматоз). Если мутация доминантного гена происходит в одном из
клонов первичных половых клеток родителей (гонадный мозаицизм), то она
может проявиться у ребёнка. Этим объясняются некоторые случаи рождения
детей с моногенными болезнями от здоровых родителей.
Однородительская дисомия
Однородительская дисомия, то есть наследование обеих копий целой хромосомы
или её части от одного родителя (при отсутствии соответствующего генетического
материала от другого родителя), является исключением из менделевских принципов
наследования. Она встречается редко и вызывает, например, синдром ПрадераВилли и синдром Ангельмана.
Роль дисомии в патологии во многом усугубляется геномным импринтингом,
который приводит к неодинаковой экспрессии материнской и отцовской копий гена.
Возможный механизм дисомии - элиминация лишней хромосомы у плода с трисомией
на ранних стадиях эмбриогенеза. Болезнь проявляется в том случае, если
элиминируется лишняя хромосома, происходящая из нормальной гаметы.
Однородительская дисомия была описана при муковисцидозе, когда оба
мутантных аллеля наследовались от одного родителя. В таких случаях дисомия
имитирует аутосомно-рецессивное наследование.
У 20-30% больных с синдромом Прадера-Вилли, имеющих по данным
цитогенетического исследования нормальный кариотип, с помощью молекулярнобиологических методов обнаруживается дисомия материнской 15-й хромосомы.
Отцовская 15-я хромосома у таких больных отсутствует.
Предполагают, что однородительская дисомия является
причиной внутриутробной задержки развития, умственной
отсталости и микроцефалии. Эти предположения пока не подтверждены молекулярнобиологическими исследованиями.
Геномный импринтинг
Изменения одиночных генов или целых районов хромосом родителей при мейозе
могут приводить к появлению гамет с генетическими дефектами. В таких случаях
фенотипическое проявление дефекта у ребёнка зависит от того, какая именно гамета
участвует в образовании зиготы.
Характер проявления аутосомно-доминантных болезней зависит от
происхождения дефектного аллеля. Например, ювенильная форма болезни
Гентингтона наблюдается только у детей больных отцов, а наследственная
атрофическая миотония - только у детей больных матерей.
Импринтинг наблюдается у многих больных с хромосомными делециями.
При синдроме Прадера-Вилли всегда обнаруживается делеция отцовской 15-й
хромосомы 15q11-13. Делеция этого же района материнской 15-й хромосомы
обусловливает развитие синдрома Эйнджелмена (комплекс врожденных психических
расстройств). Синдром Эйнджелмена легко отличим от синдрома Прадера-Вилли.
Роль однородительской дисомии в патологии во многом усугубляется геномным
импринтингом, который приводит к неодинаковой экспрессии материнской и
отцовской копий гена.
У мыши и человека отцовские копии гена ИФР-II (IGF2) и гена полипептида
малого ядерного рибонуклеопротеида N (SNRPN) экспрессируются, а материнские - нет,
и наоборот, материнская копия гена H19 экспрессируется, а отцовская - нет. Ген (или
гены), вызывающий синдром Прадера-Вилли, по-видимому, экспрессируется с
отцовской копии, а ген, вызывающий синдром Ангельмана, - с материнской.
Характер наследования болезней при геномном импринтинге отличается от
обычного менделевского.
Если в результате геномного импринтинга экспрессируется только один аллель
аутосомного гена, а экспрессия другого аллеля подавлена, то этот ген
функционально гомозиготен. Хотя в таком случае признак нельзя рассматривать как
доминантный, но болезнь, как и в случае доминантного наследования, проявляется в
нескольких поколениях (вертикальное наследование). Описаны большие родословные,
в которых геномный импринтинг влияет на наследование болезни.
Семейная параганглиома проявляется только при наследовании мутантного
аллеля от отца. Напротив, синдром Ангельмана проявляется только при наследовании
мутантного аллеля от матери.
Митохондриальное наследование
Дефекты митохондриальной ДНК (мтДНК) лежат в основе некоторых редких
болезней. Частота таких болезней в разных популяциях различается; они поражают
детей обоего пола, но всегда передаются через материнские гаметы.
Примеры: наследственная атрофия зрительных нервов (синдром
Лебера), митохондриальная энцефаломиопатия, сахарный диабет с митохондриальным
наследованием.
Список используемой литературы:
1. ru.wikipedia.org
2. humbio.ru
3. «Большая энциклопедия Кирилла и Мефодия»