Биотерапия опухолей

Биотерапия опухолей
Представление о биотерапии как важнейшем факторе противодействия болезни сопровождает всю
историю онкологии. Сегодня речь идет о втором рождении старого термина и наполнении его
содержанием, отвечающим уровню современной науки. Причины возросшего интереса к биотерапии
хорошо объяснимы. Несмотря на ряд обнадеживающих результатов в области химио- и лучевой терапии,
приходится считаться с доводами пессимистов, указывающих на препятствия на пути достижения
решающего прогресса. Такими препятствиями являются высокая изменчивость злокачественных клеток,
достаточно легко (по сравнению со здоровыми клетками) адаптирующихся к повреждающим
воздействиям (в том числе лекарственным и другим), в результате чего опухоль побеждает защитные
силы организма. Для онкологов эта проблема является очевидной и убедительно подтверждается
соответствующими статистическими данными – онкозаболевания остаются наиболее трудноразрешимой
и масштабной проблемой клинической медицины.
Значительный интерес к биотерапии вызван достижениями в области изучения молекулярной
патологии клетки – механизмов ее развития и путей коррекции, в том числе, с возможной перспективой
использования в клинике. В соответствии с современным определением (Rosenberg S.A.. 1997),
биотерапия включает в себя лечение онкологических заболеваний путем активизации
естественных защитных механизмов или при помощи введения естественных полимерных
молекул (цитокины, факторы роста и др.). Это определение можно принять за основу, но при этом
следует уточнить, что именно имеется в виду под «активизацией естественных защитных механизмов».
Следует обратить внимание на две принципиально важные закономерности. Первая из них заключается
в том, что под определение средств биотерапии подпадает широкий спектр разнообразных факторов,
начиная от вполне традиционных — вакцин, природных средств (в том числе альтернативной медицины)
и вплоть до продуктов современных медицинских технологий с использованием клеточных факторов,
моноклональных антител и др. Вторая – свидетельствует о том, что средства биотерапии (природные и
искусственно созданные) в значительной степени направлены на усиление потенциала организма в
борьбе с болезнью. В стандартных схемах лечения они часто рассматриваются как второстепенные или
дополняющие, и эффективность их использования изучена явно недостаточно.
Один из основоположников онкологии Рудольф Вирхов более 100 лет назад подчеркивал, что «законы
тела служат законами и для опухолей». Хотя природу болезни и процессов, протекающих при этом в
организме, мы понимаем теперь несравнимо глубже, постулат Вирхова остается незыблимым и имеет
реальные следствия. Так, по мере своего развития опухоль преодолевает защиту организма и вступает с
ним в успешную для себя конкуренцию за пластические и энергетические ресурсы. Отсюда вытекает
главный вопрос: как использовать «законы тела» с преимущественной пользой для организма, найти для
этого средства и способы воздействия? Работы выдающихся ученых, в том числе А. А. Богомольца, Р.Е.
Кавецкого, В.М. Дильмана являются примерами поисков в этом направлении. Само возвращение
термина биотерапия служит лучшим доказательством фундаментальности идей этих исследователей.
Возможности молекулярной медицины (генетики, иммунологии, биохимии и др.) позволяют
определить отдельные звенья развития болезни от ее зарождения (онкогенной мутации клетки) и вплоть
до клинических проявлений. В той или иной степени все эти звенья доступны для профилактической
или терапевтической коррекции, что не может не вызвать определенного энтузиазма в отношении
увеличения возможностей решения проблемы. Такому состоянию соответствует современный термин
таргетная терапия (от англ. target – мишень), под которой понимается избирательное воздействие на
опухолевые клетки-мишени или отдельные патогенетические механизмы развития болезни. Количество
таких методов постоянно пополняется (генная и клеточная терапия, вакцины, моноклональные антитела
и т.д.). Разнообразие результатов и современных методологий таково, что трудно однозначно предсказать
наиболее перспективные направления биотерапии. Это может быть иммунологическая инженерия, с
использования которой начался современный этап развития этой области, либо применение природных
или синтезированных информационных и регуляторных молекул (РНК, многие другие факторы),
управляющих процессами воспроизводства и жизнедеятельности клетки. Тем не менее решающий
прогресс так и не достигнут. Проблема заключается в том, возможна ли декларируемая победа над раком
в принципе или предстоит иметь дело с многообразием вариантов развития болезни, имеющих
различные ключи к решению.
Несмотря на единство патогенеза, динамика, лечение и прогноз различных форм опухолевой болезни
существенно отличаются по клиническим результатам. Это же касается проведения терапии на
различных этапах болезни – при предопухолевых состояниях, при комплексном (радикальном или
симптоматическом) лечении, противорецидивной, антиметастатической терапии. Различия в
терапевтических подходах здесь очевидны. История онкологии знает немало примеров поисков единого
«чудодейственного средства». В отдельных случаях эти поиски по крайней мере частично оправдывают
себя, и создание современных противоопухолевых средств на основе природных прототипов, анализа
народного опыта, достижений молекулярной биологии это подтверждают. Но о «панацее», которая
смогла бы разрешить проблему, говорить не приходится. Логика подсказывает, что усилия должны быть
направлены на объединение имеющихся возможностей в составе профилактического и лечебного
комплекса. В этом – суть биотерапии, как и терапевтической науки в целом, согласно
основополагающему клиническому принципу: лечить не болезнь, а больного.
Очевидно, что отдельные формы опухолевой болезни в зависимости от целого ряда факторов
существенно различаются по перспективам терапии и прогнозу. Обширная литература посвящена
средствам и способам противоопухолевого воздействия (в том числе экспериментальным данным и их
анализу), многие из которых находятся в состоянии переосмысления и недостаточно систематизированы.
В связи с этим цель, поставленная авторами этой книги, – обобщение сведений о различных средствах
биотерапии: используемых в клинике, получивших экспериментальное подтверждение или имеющих
перспективное теоретическое обоснование. Мы руководствовались современными представлениями о
сущности и механизмах развития опухолевого процесса. При этом мы исходили из того, что уровень
изложения материала в значительной степени соответствует уровню понимания проблемы, а
представленные сведения должны быть доступны не только узкому кругу исследователей, но
практическому врачу или биологу. Следует обратить внимание на то, что онкология, как никакая другая
область медицины, насыщена различными слухами, сенсациями, настойчивым желанием внедрить
парамедицинские и прочие средства. Это вполне понятно, опухоль не может ждать. И сколько бы не
ставилась под сомнение действенность методов самолечения, в том числе, достаточно одиозных с
позиций ортодоксальной медицины (уринотерапия и т.п.), всегда найдутся желающие ими
воспользоваться. Нельзя не привести еще один аргумент, который часто используют сторонники
альтернативной медицины. Онкологические заболевания, являющиеся причиной многих человеческих
трагедий, в то же время являются одной из ведущих областей процветающего фармакологического
бизнеса (прибыльность фармакоиндустрии в целом сопоставима по масштабам с производством
вооружений). Поэтому более дорогостоящие (затратные) средства и методы лечения получают
преимущество над сравнительно простыми и доступными, прилее дорогие (затратные) средства и
методы лечения получают преимущество над сравнительно простыми и доступными.ются областью п
этом последние, среди которых может оказаться немало действенных, по воле медицинских
законодателей просто игнорируются и часто не получают официального разрешения на применение.
Такие примеры известны. И это при том, что ни одно из официально признанных средств и методов не в
состоянии решить проблему. К тому же следует уточнить, что использование многих из альтернативных
средств имеет достаточно убедительное обоснование, опирающееся на исследования О. Варбурга, Л.
Поллинга и ряд нестандартных подходов к воздействию на опухолевый процесс. Сложившаяся
ситуация — а именно крен в сторону публикаций с позитивными результатами (в первую очередь
применение дорогостоящих средств и методов) и недооценка и замалчивание всех остальных –
существенно затрагивает и область серьезных научных исследований. Появился даже термин
«доказательная медицина», характеризующий наличие этой проблемы. Можно при этом понять
рекламные интересы фармацевтических фирм и энтузиазм самих исследователей, но нельзя не обратить
внимание на искажение именно доказательной базы и вместе с этим оценки реальной ситуации в целом.
Необходимо признать, что обещание «рак будет вот-вот побежден», остается, мягко говоря,
неопределенным, а до тех пор проблема состоит в том, как отделить действительное от желаемого,
выбрать правильный путь и использовать максимум доступных возможностей в борьбе с болезнью. Мы
исходили из того, что понятие биотерапии является обобщающим и требует не только оценки ряда
средств и способов воздействия, но системного подхода к их использованию, наряду с другими
возможностями оказания онкологической помощи.
Второе рождение биотерапии связано с созданием и использованием природных и синтетических
соединений противоопухолевого назначения. Таково современное определение этого направления,
которое включает в себя непосредственное воздействие на опухоль и стимуляцию защитных свойств
организма, как единой системы, противодействующей развитию болезни. Новизна современной
стратегии биотерапии связана с пониманием молекулярно-клеточных механизмов патологии, и,
соответственно, целенаправленным конструированием средств и методов воздействия на них. Несмотря
на неугасающий оптимизм по поводу определения ключевого фактора, способного принципиально
решить проблему онкозаболеваний, сделать это не удается и неясно, возможно ли это вообще. Для
различных видов онкозаболеваний и, соответственно, механизмов онкотрансформации, локализации
опухоли, распространенности патологического процесса выбор и стратегия лечения будет различной.
Этим определяется разнообразие средств биотерапии и показаний к их применению в общей системе
противоопухолевого воздействия.
Возврат к биотерапии был, в первую очередь, связан с методами иммунологической инженерии,
включением в систему иммунологического распознавания и ответа отдельных соединений с
прогнозируемым эффектом (первым таким средством, давшим стимул к возрождению биотерапии, был
интерлейкин-2). Такой подход позволяет рассматривать биотерапию, как дальнейшее развитие
иммунотерапии с ее традиционными направлениями и последними достижениями в этой области. Сюда
относится лечение вакцинами, интерферонотерапия, использование моноклональных антител,
цитокинотерапия и др. Вместе с тем, принципы конструирования и объекты применения биотерапии
затрагивают и другую бурно развивающуюся область – молекулярную биологию и внедрение в
онкологию средств, созданных с помощью методологии этой науки. Очевидно, что это направление,
основанное на новейших разработках, имеет большие и еще не вполне очерченные перспективы
(достаточно упомянуть, что ряд полученных достижений в этой области отмечены Нобелевскими
премиями).
Помимо вышеизложенного, определение биотерапии, включает использование целого ряда факторов,
которые традиционно привлекают интерес – не только научный, но и общественный. Ряд таких средств
имеют убедительную доказательную базу (принципы противоопухолевого питания), значительный опыт
применения (фитопрепараты, как пример их результативного использования, фитоэстрогены –
природный прототип препарата тамоксифена), другие получили определенную известность в качестве
средств альтернативной медицины. Несмотря на многолетний опыт и логическое обоснование
практического использования, их применение считается недостаточно мотивированным и спорным. Ряд
сведений указывает на противоопухолевую активность лекарственных препаратов, используемых по
другому, чем в онкологии, назначению. Некоторые из так называемых «народных» средств (из
хлопчатника, олеандра, различных видов грибов и др.) теперь на «законных» основаниях используются в
клинике и служат прототипами для создания целых групп соединений (иммунотоксины, лектины,
органотропные препараты, другие средства). Дополнительная новизна ситуации состоит в создании и
быстром расширении рынка биологически активных добавок (БАД). Их полезность в ряде случаев
находит свое подтверждение, вопрос заключается в оптимальном выборе и правильном использовании.
Объяснение большого разнообразия средств воздействия, подпадающих под определение биотерапии
опухолей, понятно – проблема онкозаболеваний в целом не находит удовлетворительного решения.
Можно привести суждение, высказанное по этому поводу редакцией авторитетного английского журнала
«Ланцет»: «До тех пор, пока современная медицина не имеет в своем арсенале методов, позволяющих
излечить всех больных раком, некоторые из них будут согласны испробовать на себе то, что, по их
мнению, им может помочь.» (Цит. по Лоуренс ДР, Бенитт ПН, 1993).
При этом следует учитывать, что:
∙ количество предлагаемых средств значительно превосходит возможности их использования (в
первую очередь, возможности самого организма) и требует строгих критериев выбора;
∙ одно и тоже средство может по-разному проявить себя при различных формах опухолевой болезни;
∙ по мере прогрессии, опухоль конкурирует с организмом и получает преимущество в борьбе за
биологически активные вещества, поэтому сама по себе «полезность» того или иного фактора является
недостаточным критерием; и требует дополнительного анализа (в зависимости от цели назначения,
стадии болезни, общего состояния больного);
∙ использование средств биотерапии рассчитано, как правило, на длительный срок и цели применения
должны быть понятны больному.
Можно с уверенностью сказать, что комплексное использование биотерапии открывает
принципиально новые возможности в онкологии. Стандарты (протоколы) противоопухолевого лечения
имеют строго детерминированный характер, при этом обширная дополнительная информация, которая
может быть полезна, остается недостаточно используемой – на уровне отдельных рекомендаций и
самостоятельного поиска (энтузиастами и самими больными). Логика выбора и применения стандартов
лечения соответствует ходу болезни: удаление первичного очага, противорецидивная,
антиметастатическая или паллиативная виды терапии. Проводимое лечение улучшает соответствующие
показатели (сроки выживаемости), но вместе с тем отстает от динамики развития заболевания. Процесс
научно обоснованного поиска продолжается с учетом современного понимания жизнедеятельности
клеток и перспектив их коррекции, в частности, с помощью средств биотехнологии и других. Вместе с
тем, такое «движение вперед» недостаточно полно отражает уже имеющиеся возможности, а именно,
включение в общую систему лечения и антиметастатической профилактики всего комплекса средств и
способов воздействия. Ни один из факторов противоопухолевого питания, метаболической,
ферментотерапии и др. не является панацеей, но в целом, т.е. в сочетании со стандартами лечения, они
способны улучшить его перспективы, применительно к отдельным формам болезни.
Не только исследование возможностей использования отдельных средств подвергаются постоянной
переоценке. Это касается самой стратегии лечения, в частности, обоснования метрономной терапии,
направленной, в частности, на контроль и подавление роста сосудов (неоангиогенеза), питающих
опухоль. Характер метрономной терапии принципиально отличается от непосредственного
противоопухолевого воздействия, в его основе не прямое разрушение опухоли, а особая стратегия,
направленная на ухудшение питания и метаболических возможностей новообразования в сравнении с
противодействующими ей защитными системами организма. Такая постановка проблемы позволяет
рассматривать опухолевый процесс, как длительное хроническое заболевание, ход которого можно
контролировать. Если речь не идет об излечении, а в большинстве случаев онкозаболеваний это именно
так, то достижение надежного контроля над течением болезни путем объединения средств стандартной,
метрономной, биотерапии и других видов воздействия – максимум того, на что можно рассчитывать.
Современная биотерапия определяется развитием представлений, сложившихся в середине прошлого
века и связанных с направленным изменением реактивности организма с целью противодействия
онкологическому процессу. Сюда относятся: учение о гомеостазе (У. Кеннон), стрессе (Г. Селье), роли
соединительной ткани (А.А.Богомолец), механизмах антиканцерогенеза, как общей защитной системе
организма (Р. Е. Кавецкий), общности канцерогенеза с закономерностями и особенностями процесса
старения (В. М. Дильман).
Такой подход позволяет взглянуть на проблему онкозаболеваний, исходя из патофизиологических
закономерностей опухолевого роста, а именно, развития «новых свойств, приобретенных клетками при
опухолевой трансформации» (Р.Е.Кавецкий), и их проявлений (синдромов), характеризующих развитие
болезни: интоксикацию, разрушение метаболизма и утрату функций организма, прогрессирующий
дистресс и другие. В этих условиях заложенные природой возможности предотвращения и
сопротивления болезни представляют единую систему антиканцерогенеза (Р.Е.Кавецкий),
определяющую конкурентные взаимоотношения организма с опухолью (своеобразным паразитирующим
органом). На этой основе можно объединить в единое целое (наряду со стандартами лечения)
возможности средств и методов, обладающих противоопухолевой активностью на разных этапах
развития болезни, и выработать системный подход, расширяющий возможности противоопухолевого
воздействия в целом. При этом соблюдается важнейшее правило, которое отчасти утрачено ввиду
специализации отдельных областей медицины: лечить не болезнь, а больного.
Возвращение к биотерапии, как отдельному направлению в онкологии, основано на современном
понимании молекулярно-клеточных механизмов развития болезни, соответствующих им
патофизиологических закономерностей, в частности, опухолевого ангиогенеза, инвазии,
метастазирования. Наряду с этим, все более очевидным является развитие синдромов (реализация
характерной молекулярно-клеточной патологии в соответствующие субклинические и клинические
проявления), наблюдающихся в динамике болезни и доступных для клинической коррекции средствами
и методами биотерапии. Сюда относятся.
Синдром хронического, незавершенного воспаления определяет поддержание в месте зарождения
опухолевого процесса постоянных стимулов, обеспечивающих трансформированным клеткам
предпочтительные условия для выживания и дальнейшего роста. При естественном разрешении
воспаления эти стимулы представляют собой набор тканевых гормонов (факторов роста, медиаторов,
ферментов), действие которых направлено на удаление патогена и замещение тканевого дефекта путем
контролируемой пролиферации клеток и восстановления микроциркуляции путем ангиогенеза. В
случаях, когда воспаление имеет хронический характер (незаживающей раны), стимуляция становится
постоянно действующей, утрачивает целесообразность и приобретает свойства онкогенного фактора:
поддерживает и усиливает мутагенез, активирует пролиферацию трансформированных клеток и их
организацию в опухоль, в том числе, за счет создания собственной сосудистой сети. Постоянный отек
поддерживает состояние тканевой гипоксии, а продукты воспалительного повреждения и деструкции
служат субстратом, питающим канцерогенез. В дальнейшем в этот процесс вовлекаются клеточные
элементы воспалительной реакции (фибробласты, макрофаги), которые «обучаются» растущей опухолью
и способствуют ее прогрессии.
Синдром прогрессирующего нарушения метаболизма. Развивается в связи особенностями
гипоксического типа обмена в опухолевых клетках, закислением внутренней среды организма,
созданием метаболического барьера между организмом и опухолью («в пользу» опухоли) с вовлечением
в процесс продуктов катаболизма здоровых тканей вплоть до развития кахексии.
Синдром опухолевой интоксикации. Тесно связан с нарушением метаболизма, проявляется, в том
числе, в период проведения терапии за счет усиленного распада как опухолевых, так и здоровых клеток,
угнетает жизнедеятельность, и, в конечном счете, определяет соревновательное преимущество
опухолевого типа обмена над защитными силами организма.
Синдром дистресса, то есть разрушающее воздействие стрессорного фактора, определяется
суммарным воздействием самой опухоли (метаболический стресс) в процессе поглощения ей ресурсов
организма, и осознанием больным факта болезни (психогенный стресс) при необходимости активного ей
противодействия в условиях непосредственной угрозы для жизни.
Сюда же можно отнести трудно предсказуемые (для ряда случаев) последствия противоопухолевого
лечения. Известен и находит свое объяснение факт быстрого роста «молчащих» метастазов после
хирургического удаления первичной опухоли (см. гл. 8).. Еще одна закономерность может иметь место
при проведении терапии, когда продукты массивной опухолевой деструкции (при вполне эффективном
лечебном воздействии) дают толчок к возобновлению процесса за счет немедленной активации
опухолевого ангиогенеза.
Анализ и направленное воздействие на эти факторы (синдромы), очевидно, имеют принципиально
важное значение, наряду с клиническими характеристиками (стадиями) болезни. В стандартах лечения
не находится места для всего комплекса полезных средств, а именно, показаний к их использованию в
зависимости от формы и стадии болезни на основе взвешенной информации и четких выводов.
Благодаря опыту биотерапии, проявляются новые возможности противоопухолевого воздействия в
целом, не только в период активного лечения (проведения курсов химио– лучевой и другой терапии), но
в качестве постоянного действующего лечебно-профилактического комплекса, направленного на
поддержание жизнедеятельности организма в условиях противодействия и преодоления болезни.
Ориентиром, необходимым для правильного выбора, может служить следующая оценка ситуации.
1. Состояние онкологической настороженности включает в себя рекомендации по поддержанию
состояния здоровья в целом (онкологическая настороженность является при этом одним из самых
убедительных аргументов в пользу здорового образа жизни).
2. Специфическая профилактика и лечение предопухолевых состояний направлены на контроль
наследственной онкологической предрасположенности и предупреждение заболеваний, предполагающих
повышенную вероятность развития злокачественного новообразования (предопухолевые заболевания
органов пищеварения, молочной железы, эндокринной сферы и др.). Эти состояния требуют оказания
специализированной медицинской помощи для излечения болезни, дальнейшего контроля с целью
профилактики и недопущения развития рецидива, онкопрофилактики в целом.
3. Стадия установления онкологического диагноза, назначения и проведения специфического лечения
включает в себя период первичного проявления симптомов болезни, в том числе, время, необходимое
для обследования, установления диагноза и принятия решения об объеме специализированной
медицинской помощи, проведение специфического лечения: оперативного вмешательства, химио-,
лучевой терапии.
4. Стадия противорецидивной профилактики и терапии включает в себя состояние после
радикальной онкологической операции и других видов лечения, последующее наблюдение и лечебнопрофилактический комплекс мер, направленный на предупреждение рецидива.
5. Паллиативная, вспомогательная медицинская и иная помощь. В случае невозможности
радикального лечения, в том числе, при наличии рецидивов и метастазов.
В результате определения этих состояний появляется возможность грамотного использования всего
комплекса средств профилактики и лечения (естественно, на основе онкологического диагноза и
безусловных приоритетов в оказании специализированной онкологической помощи). К мерам, которые
необходимы в любом случае, относятся:
∙ Постоянная физическая активность, применительно к диагнозу, стадии заболевания и состоянию
здоровья конкретного больного.
∙ Рациональное питание с учетом индивидуальных особенностей и предпочтений больного, с одной
стороны, и противоопухолевых свойств отдельных продуктов, с другой.
∙ Контроль и коррекция эффективной функции пищеварительной системы.
∙ Профилактика стресса, использование адаптогенов, оказание психологической помощи.
∙ Проведение периодической детоксикации.
Учет и коррекция перечисленных выше состояний необходимы во всех случаях оказания
онкологической помощи, проведения реабилитации и организации длительного профилактического
контроля.
Концепция опухолевой болезни, как хронического патологического процесса (хронического
заболевания), является все более очевидной, в первую очередь, для разработки мер профилактического и
лечебного назначения. Понятно, что для различных форм и стадий болезни эти меры будут различны.
Общим критерием может служить многоуровневая иерархия организма, на основе которой можно
представить единую схему контроля над болезнью.
На уровне субстрата опухолевой болезни (злокачественных клеток). Основная цель стандартного
противоопухолевого лечения: удаление и другие средства воздействия на состояние болезни,
противодействие рецидиву и метастазированию.
На уровне органа. Препятствие опухолевому ангиогенезу, активация местных механизмов
иммунологической защиты, изменение в благоприятную сторону процессов, связанных с опухолевым
микроокружением.
На уровне отдельных систем и организма в целом. Коррекция метаболических процессов, связанных
с интоксикацией организма, целенаправленное перераспределение метаболических ресурсов в пользу
организма, оптимизация функций иммунологической и эндокринной систем с учетом половых,
возрастных, индивидуальных особенностей, контроль психосоматического статуса.
При оценке всего представленного комплекса становится очевидным, что существенная часть
возможностей (в том числе, имеющих достаточно убедительное подтверждение) остается
незадействованной. Кроме того, сами схемы проведения лечения, дозировки лекарств и т.д. на различных
уровнях могут входить в противоречия друг с другом, в частности, проведение стандартной и
метрономной терапии. Понимание этой проблемы дает основания для преодоления сложившихся догм,
использование средств биотерапии предоставляет такую возможность.
Со времени повторного введения в практику термина «биотерапия» и определения этого направления
прошли два десятилетия. С рядом современных методологий в этой области связывались
революционные ожидания, в частности, с использованием моноклональных антител, разработками
цитокинотерапии, современных вакцин. В определенной степени эти ожидания оправдались, и, тем не
менее, следует признать, решение проблемы онкозаболеваний не достигнуто. Опыт подсказывает, что
открытие единого средства излечения от рака маловероятно. Это следует, исходя из природы болезни,
определяемой по существу природой самого организма (в частности, молекулярно-клеточными
механизмами воспроизводства и старения клеток и организма в целом), множественностью видов
онкологического процесса, индивидуальными различиями в устойчивости и предрасположенности к
онкопатологии. Природа рака связана с эволюционными механизмами развития (начиная с
эмбрионального периода) и репродукции организма, обеспечивающими преимущественную
пролиферацию отдельных видов клеток, организацию плаценты и динамику овуляторного цикла (как
аналога опухолевого ангиогенеза), другими факторами. Проявление этих закономерностей в стареющем
организме, когда его природные функции ослаблены или утрачены (в том числе, гомеостатический
контроль «здоровья» клеточной популяции), создают предпосылки для развития рака. Сама постановка
вопроса «излечения рака» является спорной, с учетом появления в тканях организма по мере его
старения злокачественных клеток и опухолевых островков in situ. Существование в организме
трансформированных клеток является не исключением, а распространенной закономерностью, которая
определяется общностью генетических механизмов старения организма и развития рака, а именно,
регуляцией процесса пролиферации в целом и апоптоза дефектных клеток. Но в случаях «рака без
болезни» защитные силы организма эффективно контролируют и предупреждают возможность развития
клинической патологии. Проблема в том, как удержать «молчащие» опухолевые клетки в бездействии
(что нередко имеет место в случаях многолетней ремиссии опухолевого процесса), создать эффективные
условия (общие и индивидуализированные) профилактики болезни и поддерживать их на протяжении
всей жизни.
Можно выделить ряд закономерностей, которые привнесены в современную онкологию в связи с
разработкой биотерапии, как отдельного лечебно–профилактического направления. Эти закономерности
были объектом внимания и прежде, но понимание возможностей биотерапии в целом позволяет
определить их значительно более конкретно. Это: ∙ создание избирательных средств на основе
современных биотехнологий; ∙ разработка комплексного воздействия, объединяющего стандарты
лечения и другие оздоравливающие средства со специфической (противоопухолевой) активностью и
общей полезностью для организма, использование такого комплекса в условиях постоянного
противодействия болезни и ее преодоления; ∙ разработка на современном уровне путей мобилизации
защитных сил организма в борьбе с болезнью.
Современные представления о природе злокачественных новообразований, в том числе, связанные с
теорией и практикой биотерапии, дают возможность пересмотреть стратегию противоопухолевой
терапии в целом. Одним из убедительных аргументов служат представления о природе опухолевого
ангиогенеза. В самом деле, что лучше: энергичное терапевтическое воздействие, направленное на
разрушение опухоли, наносящее при этом ущерб здоровым тканям и вызывающее интоксикацию
организма в целом (на фоне тяжести самого процесса болезни), или приостановка опухолевого роста,
путем блокады питающей его сосудистой сети с одновременной фенотипической коррекцией
трансформированных клеток, стимуляцией их апоптоза, и активацией механизмов антиканцерогенеза.
Использование некоторых блокаторов ангиогенеза (Whitworth А, 2006) позволяло больным длительно
существовать в условиях наличия опухоли, в том числе, с улучшением жизненных показателей
(прибавки массы тела, повышения жизненной активности и т.д.). Очевидно, что каждая конкретная
стратегия лечения имеет свои преимущества и недостатки и наиболее перспективным является
объединение имеющихся возможностей, например, метрономная (сочетание блокады ангиогенеза с
низкодозовой химиотерапией с учетом наиболее уязвимых для опухолевого роста точек воздействия),
другие варианты терапии.
Нельзя не остановиться на достаточно очевидном вопросе, который, однако, игнорируется, а именно:
как отличить неэффективное воздействие от недостаточного? Различия между первым и вторым
понятны. Существует ряд средств, с «репутацией» противоопухолевых, использование которых остается
без должного внимания, это, в первую очередь, отдельные фитосредства (чистотел, болиголов и т.д.).
Сюда же можно отнести ряд методологий, в частности, метаболическую терапию, проведение
детоксикации, противоопухолевую диетологию и др. В материалах цитированных ранее работ показано
(Spiegel D и соавт., 1989; Andersen BL и соавт., 2008), что проведение курсов психотерапии повышало
выживаемость больных с метастатическим раком молочной железы более чем на год. Понятно, что
результат можно считать недостаточным в плане жизненной перспективы в целом, но эффект налицо и
вероятно мог бы оказаться еще более значительным при комплексном воздействии. Парадокс в том, что,
будучи официально непризнанным, лечение средствами такого рода оттесняется в клиники
«альтернативной медицины» (в том числе, в третьи страны) и заодно за пределы возможностей оказания
специализированной медицинской помощи. Проигрывают все – как сторонники ортодоксальной, так и
альтернативной медицины, но, главное, проигрывают больные. Недооценка отдельных средств и методов
воздействия и возможностей включения их в систему лечебно-профилактического комплекса
представляет распространенное явление, которое, возможно, связано не только с интересами собственно
медицины, но фармацевтической индустрии и заинтересованностью в избирательном продвижении на
рынок дорогостоящих средств. По крайней мере, такая вероятность обсуждается. По прежнему, трудно
представить уникальное средство, которое способно решить проблему, но, важно отдавать себе отчет, что
сумма уже накопленных знаний при их углубленном и целенаправленном анализе может дать
принципиально важный эффект уже сегодня. Средства и методология биотерапии, объединяющей самые
различные сведения, дает такую возможность, как в плане поиска нового, так и в осмыслении уже
имеющегося объема информации. Регламентация внедрения новых средств в медицинскую практику
требует раскрытия механизма их действия. Такой подход логичен (хотя бы из трагического опыта
первого применения талидомида, который испытывается теперь, как блокатор опухолевого ангиогенеза),
но можно привести другие примеры: историю открытия антибиотиков, некоторых гормонов и др. Все
они вошли в арсенал современной фармакологии на основании главного критерия – полезности, который
определяет сама практика применения.
По существу, биотерапия рака, второе рождение которой началось с поиска и создания отдельных
медицинских средств и направлений, может стать своеобразной идеологией, объединяющей различные
подходы к решению проблемы онкозаболеваний в единый комплекс. Перспективы биотерапии – это не
только создание современных средств, число которых и впредь будет пополняться, а целостный взгляд на
проблему новообразований на основе понимания природы клеточной патологии и возможностей
организма в борьбе с болезнью. В этом состоит преемственность современной биотерапии
применительно к взглядам и концепциям ее фундаторов: А.А.Богомольца, Р.Е.Кавецкого и др.
Использование средств и методов биотерапевтического воздействия возвращает нас к системному
взгляду на болезнь в целом и к поиску адекватных средств, определяющих состояние антиканцерогенеза
(Р.Е.Кавецкий) «как систему комплексного воздействия, направленного, как на саму опухоль, так и
организм в целом».
Иммунодиагностика и биотерапия
злокачественных новообразований
З.Г. Кадагидзе ГУРОНЦим. Н.Н.Блохина РАМН
Источник: Сборник тезисов Первой Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних
животных
Основными направлениями исследований клинической иммунологии опухолей являются:
1. Определение ассоциированных с опухолью антигенов (маркеров) для
диагностики и мониторинга клинического течения заболевания и
оценки эффективности лечения,
2. Имунофенотипирование гемобластозов с целью повышения
эффективности лечения,
3. Иммунотерапия опухолей, включающая в себя все современные
биотерапевтические методы.
«Опухолевые маркеры» - макромолекулы, в основном белки с углеводным или липидным
компонентом, наличие и концентрация которых в периферической крови и/или другой биологической
жидкости коррелирует с наличием и ростом злокачественной опухоли. Определение ассоциированных с
опухолью антигенов позволяет при ряде новообразований контролировать клиническое течение
заболевания, так как после радикальной операции или эффективного лекарственного лечения
концентрация маркеров снижается и устанавливается на известном базальном уровне, Повышение
уровня маркеров является первым признаком рецидива заболевания и, в ряде случаев, достаточным
основанием для начала лечения, В настоящее время известно более 200 опухолевых маркеров, однако на
практике широко используются лишь 15-17 из них. Использование «опухолевых маркеров» позволило
значительно повысить эффективность лечения ряда злокачественных новообразований (герминогенные
опухоли яичек, трофобластические опухоли, рак яичников, простаты и др.)
В современной биотерапии опухолей используются:
1. Иммуномодуляторы.
2. Моноклональные антитела и препараты на их основе,
3. Противораковые вакцины.
Полученные в конце 60-х годов экспериментальные и клинические данные выявили, что рост
большинства злокачественных новообразований сопровождается значительными нарушениями
различных звеньев иммунного ответа организма (уменьшение числа Т лимфоцитов и их субпопуляций,
числа и функциональной активности естественных киллеров и т.д.). Хотя выраженность этих процессов
неоднозначна у исследованных групп больных, однако те или иные нарушения, а также их сочетания
встречаются практически при всех формах злокачественных новообразований,
Эффективная
терапия
способствовала
восстановлению
иммунологических показателей, однако, последние редко достигали уровня здоровых доноров в сроки до
6 месяцев наблюдения. Лишь через год у больных без признаков рецидива заболевания
иммунологические показатели полностью нормализовались. Эти данные послужили основанием для
активного внедрения иммуномодуляторов в онкологическую клинику
Основой для назначения иммуномодуляторов являются результаты исследования
иммунофенотипического состава лейкоцитов периферической крови и их функциональной активности,
В настоящее время свыше 50 препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, разрешено к
применению в России, Механизмы действия большинства этих препаратов хорошо изучены и имеют
преимущественное влияние на то или иное звено иммунной системы, хотя, в зависимости от различных
условий, каждый препарат может оказывать действие и на другие ее компоненты, Всё это указывает на
необходимость не только предварительной оценки параметров иммунитета в каждом конкретном случае,
но и мониторинга в процессе применения этих препаратов. За последние годы накоплено много данных
об использовании иммуномодуляторов у онкологических больных, показавших, что они способствуют
уменьшению токсичности противоопухолевых лекарств и повышению их противоопухолевой
эффективности (цитокины), сокращению сроков восстановления состава крови после индуцированной
лечением лейкопении, снижению заболеваемости вирусными инфекциями, а в ряде случаев увеличению частоты и длительности ремиссий.
Современное развитие биотехнологии способствовало созданию ряда препаратов на основе
моноклональных антител (МКА), главным преимуществом которых ярляется селективное воздействие
на клетки, несущие определенный антиген, что позволяет избежать характерных для цитостатиков
побочных эффектов. Из существующих на данный момент препаратов на основе МКА, разрешенных для
использования у онкологических больных, лишь один является препаратом нативных МКА (Панорекс МКА, направленные против антигена эпителиальной ткани ЕР-СAM, фирма Jonson & Jonson). Понорекс
применяется при местно распространенном раке прямой кишки. Для создания других препаратов
используются «гуманизированные» или химерные антитела, Это «Мабтера» - химерные антитела к
антигену CD20, экспрессированному на поверхности В лимфоцитов, начиная от стадии пре - В клеток и
до стадии дифференцированных плазматических клеток, Этот антиген выявляется почти на 95%
Вклеточных неходжкинских лимфом, отсутствует на Т-лимфоцитах и клетках нелимфоидного ряда,
Клинические исследования выявили эффективность использования «Мабтеры» в комплексном лечении
рецидивирующей или резистентной к химиотерапии неходжкинской лимфомы (CD20+) и при
фолликулярной В клеточной лимфоме с плохим прогнозом, На основе МКА к CD20 созданы ещё 2
препарата: «Зевалин», где МКА связаны с 90Y и «Бексар», где МКА связаны с 131I. Другим
перспективным препаратом является «Herceptin» - МКА антитела к онкогену HER-2neu - член семейства
онкогенов C-erb-B-2, связанный с рецептором для эпидермального ростового фактора. Оказалось, что
при ряде злокачественных новообразований в значительной части случаев наблюдается
гиперэкспрессия этого маркера, что ассоциируется с низкой чувствительностью к лечению и плохим
прогнозом. Применение препарата в комбинации с химиотерапией больных распространенной формой
рака молочной железы способствовало значительному повышению эффекта у этой группы больных. В
настоящее время проводится исследование эффективности этого препарата и при других опухолях, где
имеется гиперэкспрессия этого онкогена, В настоящее время ряд других препаратов на основе МКА
проходят клинические испытания,
В последнее время большое внимание уделяется созданию противораковых вакцин, где
различают несколько направлений:
1. Введение больным антиген-презентирующих дендритных клеток,
2. Введение в опухолевые клетки генов:
1. цитокинов и их рецепторов
2. опухолеассоциированных антигенов
3. «суицидных» генов
4. чужеродных генов - «ксеногенизация опухолей».
Особым направлением является использование вакцин на основе дендритных клеток,
презентирующих ассоциированный с опухолью антиген. К настоящему времени известны маркеры,
разработаны методы их культивирования и активации в отношении соответствующих клеток мишеней,
получены первые обнадёживающие клинические результаты. Из других направлений вакцинотерапии
наиболее перспективным, по видимому, будет создание вакцин, в которых опухолевые клетки сами
синтезируют цитокины. Таким образом, создается высокая концентрация цитокинов в зоне опухоли и
значительно уменьшается токсичность последних для организма. За последние годы появились десятки
работ, где приведены экспериментальные данные по противоопухолевому действию рекомбинантов,
продуцирующих практически все цитокины. Перспективным подходом к созданию противораковых
вакцин является получение гибридных белков, состоящих из опухолеассоциированных антигенов с
цитокинами. Известно, что иммуногенность опухолеассоциированных антигенов низка, так как это, в
основном, нормальные белки, продукция которых лишь увеличивается в опухолевых клетках. Цитокины
могут усиливать иммуногенность последних и повышать чувствительность опухолевых клеток к Ткиллерам. Клинические испытания противоопухолевых вакцин, в том числе и созданных в России,
находятся лишь на начальном периоде исследований, однако это направление остаётся наиболее
перспективным для иммунотерапии опухолей.