Структурные изменения в хлорпропамиде при высоком давлении

СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ХЛОРПРОПАМИДЕ ПРИ ВЫСОКОМ
ДАВЛЕНИИ
Н.В. Лошак1),2) , С.Е.Кичанов1) Д.П.Козленко1), Я.В.Вонсицки3), Е.В. Лукин1), К. Лате4),
Б.Н.Савенко1), Л.А.Булавин2)
Объединенный институт ядерных исследований, 141980, Дубна, Россия
1)
2)
Киевский национальный университет имени Тараса Шевченкo, Киев,Украина
3)
4)
Университет им. А.Мицкевича, Познань, Польша
Helmholtz Centre Potsdam, Telegrafenberg, 14407 Potsdam, Гамбург, Германия
Изучение влияния высокого давления на структуру и динамику фармакологических
компонентов является одной их важнейших задач физики конденсированного состояния.
Одним из удобных модельных объектов для изучения полиморфных превращений в
фармакологических компонентах при компрессии или локальном нагреве является
хлорпропамид C10H13ClN2O3S. Он относится к группе сульфонилмочевинных соединений и
используется
в
качестве
антидиабетического
компонента
для
широкого
спектра
фармакологических препаратов [1]. В зависимости от условий синтеза, температуры или
давления в нем наблюдается пять устойчивых полиморфных форм [2]. При нормальных
условиях хлорпропамид находится в -форме, кристаллическая структура которой
описывается орторомбической симметрией с пространственной группой P212121 [3]. При
длительном нагреве при температуре Т=393 K в хлорпропамиде наблюдается полиморфный
фазовый переход в δ-форму с орторомбической структурой и пространственной группой
Pna21 [4]. Частичное формирование этой полиморфной фазы было обнаружено методом
рентгеновской дифракции при давлениях до 196 MPa [5]. Однако, последующие
рентгенодифракционные эксперименты в расширенном диапазоне давлений до 5.5 ГПа не
обнаружили ни одного полиморфного фазового перехода [6]. Расхождение в результатах
этих работ объясняется наличием дополнительных побочных факторов: локальным
нагревом или дополнительной рекристаллизацией и плавлением при синтезе исходной  фазы. Детальные эксперименты по ЯМР спектроскопии также не обнаружили полиморфных
фазовых переходов в хлорпропамиде в диапазоне давлений 0-0.8 ГПа [7], однако,

Работа поддержана грантом РФФИ №11-02-00416-а, госконтрактами №02.740.11.0542 и №16.518.11.7029 и
Федеральными целевыми программами «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития
научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» и «Научные и научно-педагогические кадры
инновационной России на 2009-2013 годы».

natalialoshak@gmail.com
основанные на результатах этой работы теоретические расчеты указывают на возможность
полиморфного фазового перехода в хлорпропамиде при более высоких давлениях.
В нашей работе проведены детальные исследования структуры хлорпропамида в
диапазоне давлений 0-4.2 ГПа при комнатной температуре методом энергодисперсионной
рентгеновской дифракции. Сочетание светосилы этого метода с малым шагом изменения
давления позволило достоверно установить существование полиморфного фазового
перехода в этом молекулярном кристалле.
Хлорпропамид с исходной -формой получен из Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).
Эксперименты по рентгеновской дифракции при высоких давлениях до 4.2 ГПа в
температурном диапазоне 300 – 950 K проведены с использованием гидравлического пресса
высокого давления MAX80 [8], установленного на канале F2.1 источника DORIS-III
(HASYLAB, DESY, г. Гамбург, Германия). Обработка рентгеновских дифракционных
данных осуществлялась с помощью программы FullProf [9].
Рентгеновские дифракционные спектры хлорпропамида полученные при различных
давлениях представлены на рисунке 1. При нормальном давлении дифракционные спектры
соответствуют орторомбической кристаллической структуре с пространственной группой
P212121. Рассчитанные значения параметров элементарной ячейки при нормальных
условиях a = 5.354(1) Å; b = 9.229(6) Å; c = 26.803(9) Å хорошо согласуются с данными,
полученными ранее [10]. При высоком давлении P=1.2 ГПа наблюдаются заметные
изменения на дифракционных спектрах хлорпропамида (рис.1). При этом давлении
обнаружены изменения в барическом поведении положений и ширин различных
дифракционных пиков. Кроме этого, структурный дифракционный пик (212/115/210) на
dhkl~ сильно уширяется вследствие его расщепления, которое при более высоких давлениях
становится хорошо различимым. Эти факты указывают на полиморфный структурный
фазовый переход в хлорпропамиде при высоком давлении. Структурная модель,
соответствующая структуре -фазы [6] с моноклинной структурой и пространственной
группой P21 лучше всего его описывает. Рассчитанные параметры элементарной ячейки при
давлении P=1.2 ГПа для этой фазы составили: a = 5.002(2), b = 8.995(8), c = 26.424(9) и угол
моноклинности β=93,6(7)o. Зависимость параметров элементарной ячейки хлорпропамида
от давления представленa на рисунке 2.
Intensity (arb.units)
60000
Form 
P =4.1 GPa
45000
Form 
P =1.2 GPa
30000
Form 
15000
P = 0 GPa
0
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
dhkl (Å)
Рисунок 1. Участки энергодисперсионных рентгеновских дифракционных спектров хлорпропамида,
измеренные при давлении
0, 1.2 и 4.1 ГПа. Показаны экспериментальные точки, вычисленный
профиль и рассчитанные положения дифракционных пиков для - (внизу) и -формы (вверху).
5.5
1350
5.4
1300
Form 
5.3
5.1
1200
Form 
5.0
4.9
4.8
Form 
P21
1150
P212121
P21
V, Å
a, b, c, Å
1250
Form 
5.2
1100
P212121
1050
4.7
1000
P=1.19
4.6
950
0
2
4
0
1
2
3
4
P, GPa
Рисунок 2. Барические зависимости параметров элементарной ячейки хлорпропамида орторомбической
-фазы
и
моноклинной
-фазы,
интерполированные
линейными
функциями.
Зависимость
относительного объема элементарной ячейки для орторомбической -фазы и моноклинной -фазы от
давления, интерполированная уравнением состояния Берча-Мурнагана.
Линейные сжимаемости параметров элементарной ячейки ki = − (1/ai0) (dai/dP)T (ai = a,
b и с) для орторомбической -фазы равны ka = 0,0011(8), kb = 0.0045(7), kс = 0.0009 (5) ГПа-1
и ka = 0.0009(6), kb = 0.0021(7), kс = 0.001(5) ГПа-1для моноклинной -фазы. Угол
моноклинности β линейно уменшается до значения 91.9(8)o (при давлении P=4.2 ГПа).
Зависимость объема элементарной ячейки хлорпропамида (рис.4) для этих двух
полиморфных фаз была аппроксимирована уравнением состояния Берча-Мурнагана [11].
Рассчитанные значения для комнатной температуры: B0 = 14(2) GPa, B’ = 4 для
орторомбической -фазы и B0 = 16(1) GPa, B’ = 4 для моноклинной -фазы. Полученные
значения модулей всестороннего сжатия сопоставимы с аналогичными для других
молекулярных кристаллов [12,13].
Методом рентгеновской дифракции исследована структура молекулярного кристалла
хлорпропамида при высоких давлениях до 4.2 ГПа. При давлении P=1.2 ГПа наблюдается
полиморфный фазовый переход в моноклинную -фазу. Этот переход сопровождается
изменениями коэффициентов сжимаемости параметров элементарной ячейки и, как
следствие, изменения характера анизотропии сжатия кристаллической решетки, что может
указывать на изменение ориентации молекул вдоль выделенного направления.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Белихов В.Г. Фармацевтическая химия: Справ. пос.. М.: Медпресс Инфо., 2007,156 с.
[2] Drebushchak V.A., Drebushchak T.N., Chukanov N.V. et al. // Journal of Thermal Analysis
and Calorimetry. 2008. V 93. №2. P. 343-351.
[3] Koo C.H., Cho S.I., Yeon Y.H. // Arch Pharmacol Res. 1980. V.3. P.37–49.
[4] Drebushchak T. N., Chukanov N.V., Boldyreva E.V. // Acta Cryst. 2008. C.64. P.623-625.
[5] Vemavarapu C., Mollan M.J., Needham T.E. // AAPSPharmSciTech 3. 2002. Article 29.
(http://www.aapspharmsci.org).
[6]
Boldyreva E.V., Dmitriev V., Hancock B.C. // Int J Pharm. 2006. V.327. P.51–57.
[7] Wasicki J., Kozlenko D.P., Pankov S.E., et al. // J. Pharm. Sci. 2009. V.98. P.1426.
[8] Zinn P., Lauterjung J., Wirth R. // Zeitschrift für Kristallographie. 1997. V.691. P.212.
[9]
Rodriguez-Carvajal J. // Physica. 1993. B.192. P.55.
[10] Surinder M. S., Vijayakumar V., S K Sikka S. K. et al. // Pramana. 1985. V.25. №1.P.75.
[11] Birch. F.J. // J. Geophys. Res. 1986. V.91. P.4949.
[12] Kichanov S.E., Kozlenko D.P., Wasicki J. et al. // Journal of Molecular Structure. 2009.
V.921. p.68-71.
Kichanov S.E., Kozlenko D.P., Wasicki J. et al. // Journal of Surface Investigation: X-ray,
Synchrotron and Neutron Techniques. 2011. V.5. №4. P.611-618.