Качиева З. - MedExpo.kz

Роль геномных исследований в
персонализации медицины в
Казахстане
Научная лаборатория «Центр
коллективного пользования»
НИИ ФПМ им. Б.А. Атчабарова
Докладчик: Качиева Зульфия
Персонализированная медицина
Определение
 Персонализированная медицина - это определенная модель
организации медицинской помощи людям, основанная на выборе
диагностических, лечебных и профилактических средств, которые
были бы оптимальными у выбранного лица учитывая его / ее
генетические, физиологические, биохимические и другие
особенности. Главная цель - оптимизировать и персонализировать
профилактику и лечение, избежать нежелательных побочных
эффектов через выявление индивидуальных особенностей организма
 Персонализированная медицина позволяет делать оценку риска
возникновения того или иного заболевания, его диагностику,
профилактику, а также проводить лечение с учетом индивидуальных
особенностей пациента, тем самым повышая качество жизни и
здоровья населения
Отрасли персонализированной
медицины
 Геномика
 Фармакогеномика
 Онкология
 Профилактическая медицина
и др.
Наборы биомаркеров:
Переход к персонализированному лечению
Секвенирование Генома
Челевека (Геномика)
Полиморфизмы ~ 10,000,000
Экпрессия генов
(Транскриптоника)
ДНК-микрочипы ~ 25,000 генных
транскриптов
Изучение Протеома
(Протеомика)
Белковые чипы ~ 100,000
Изучение Метаболома
(Метаболомика)
Метаболиты ~ 5000
Полногеномный поиск ассоциаций (англ. GWAS –
Genome Wide Association Studies)
Полногеномный поиск ассоциаций — направление биологических (как
правило, биомедицинских) исследований, связанных с исследованием ассоциаций
между геномными вариантами и фенотипическими признаками. Часто под
полногеномным поиском ассоциаций подразумевают только поиск связей между
однонуклеотидными полиморфизмами и заболеваниями человека.


“HapMap”(англ. Haplotype Map) – международный консорциум, главной целью
которого является создание коллекции полиморфизмов (SNPs), встречающихся в
геноме человека
Полногеномный поиск ассоциаций в HapNap эру:
 Определение оптимального набора полиморфизмов ~ 300,000 “tag” SNPs
(для полноценного покрытия генома размеров 3,000,000,000 н.о.)
 Коллекция > 1000 испытуемых (в т.ч., заболевание, благоприятный ответ
на терапию и т.д.) и > 1000 контролей
 Генотипирование ДНК всех испытуемых и контрольной группы для всех
сцепленных полиморфизмов (tagging SNPs)
 Цена исследования ~ $3 миллиона для отдельного заболевания (но
стоимость стремительно снижается)
Модель организации исследования при
полногеномном поиске ассоциаций
Сравнение
результатов с
целью
определения
полиморфизмов в
генах,
ассоциированных
с заболеванием
Использование результатов полногеномного
поиска ассоциаций
Геном человека
~3,000,000,000 bases
Хромосомные локусы –
полиморфизмы(SNPs)
~100,000 bases
Гены интереса
Степень риска
(эпидемиология)
1
3
функция
(фундаментальные
исследования)
Фармакогеномика
2
4
Терапия(разрабо
тка лекарств)
Механизм действия интерферонов в ответ на вирусную
инфекцию
Локализация гена IL28B и двух функционально значимых
полиморфизмов rs12979860 C>T и rs8099917 T>G
Определение гаплотипа по сочетанию
генотипов IL28B rs12979860 и rs8099917
rs12979860 С/C – вероятность достижения УВО (устойчивого
вирусологического ответа) у людей с хроническим вирусным
гепатитом С 47-54%
rs8099917 G/G – почти 100% устойчивость к терапии
Гены, экспрессирующиеся на разных стадиях лечения ВГС, у людей с генотипом
IL28B C/C и T* rs12939860
Алгоритм обследования при подготовке к лечению ВГС
Генетические полиморфизмы, ассоциированнные с ответом на
терапию варфарином
Ген
Функция продукта Полиморфизм
гена
CYP2C9 –
Кодирует фермент, 430 C>T
цитохром Р450 участвующий
(Arg144Cys)
в метаболизме Sизомера
«Варфарина»
1075 A>C
(Ile359Leu)
Идентификатор
Возможные генотипы
Клинические проявления
rs1799853
C/C
C/T
T/T
Без особенностей
Снижение функциональной активности
фермента, увеличение времени
метаболизма «Варфарина»
rs1057910
A/A
A/C
C/C
Без особенностей
Снижение функциональной активности
фермента, увеличение времени
метаболизма «Варфарина»
C/C
CYP4F2 лейкотриен B4
Омегагидроксилаза 1, семейства
цитохрома
P 450
Кодирует фермент, 1347 C>T
участвующий
(Val433Met)
в цикле витамина
K, как регулятор
образования и
активации
факторов
свертывания крови
rs2108622
VKORC1 –
субъединица 1
фермента
эпоксидредуктазы
витамина К
Кодирует
-1639 G>A
субъединицу
фермента,
который участвует
в образовании
активной формы
витамина К и
rs9923231
C/T
T/T
Без особенностей
Снижение функциональной активности
фермента
G/G
Без особенностей
G/A
Дефицит фермента, снижение
интенсивности образования активной
A/A
Фармакогеномика
Ожидаемый
результат
Контрольная
группа
CYP2C9 генотип
VKORC1 гаплотип
Обычная практика
назначения варфарина
Доза варфарина
устанавливается в
соответствии с
генотипом и
гаплотипом пациета
Время для
соответствующего МНО
Осложнения –
кровотечения,
госпитализация
Устойчивость и чувствительность к варфарину
Гены кандидаты липидных признаков,
полученные при геномных исследованиях
GCCCGCCTC
lipid level
GCCCACCTC
lipid level
LDL
HDL
Triglycerides
APOB
ABCA1
APOA cluster
APOE cluster
CETP
ANGPTL3
LDLR
LIPC
MLXIPL
HMGCR
LIPG
GCKR
PCSK9
LPL
TRIB1
CSPG3
GALNT2
SORT1
MVK
From: (1) Willer et al., Nat Genet 2008: 40,161-169; (2) Kathiresan et al., Nat Genet 2008: 40,189-197; (3) Kooner et al., Nat Genet
2008: 40,149-151; (4) Sandhu et al., Lancet 2008: 371,483-491
Спасибо за
внимание