8_МК_Введение в генетику человека

Красноярский государственный медицинский университет
им. В.Ф. Войно-Ясенецкого
Кафедра Биологии с экологией и курсом фармакогнозии
ВВЕДЕНИЕ В ГЕНЕТИКУ ЧЕЛОВЕКА
Лекция № 8
для специальности 060609 –
«Медицинская кибернетика»
(очная форма обучения)
к.б.н. Ермакова И.Г.
Красноярск 2015
ПЛАН ЛЕКЦИИ
1.
2.
3.
4.
Особенности человека как объекта
генетических исследований
Методы изучения генетики человека
Классификация наследственных
заболеваний и методы их диагностики.
Медико-генетическая помощь
ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА — РАЗДЕЛ ГЕНЕТИКИ,
ИЗУЧАЮЩИЙ ЗАКОНОМЕРНОСТИ
НАСЛЕДОВАНИЯ И ИЗМЕНЧИВОСТИ
У ЧЕЛОВЕКА
 Генетика
человека условно подразделяют
на антропогенетику, изучающую
наследственность и изменчивость нормальных
признаков человеческого организма,
генетическую структуру популяций человека,
и медицинскую генетику, которая изучает
его наследственную патологию (болезни,
дефекты развития и др.).
Генетика
человека является
теоретической основой
современной медицины и
здравоохранения.
В настоящее время твердо установлено, что в
живом мире законы генетики носят всеобщий
характер, действительны они и для человека.
 Однако, поскольку человек – это не только
биологическое, но и социальное существо,
генетика человека отличается от генетики
большинства организмов рядом особенностей.

ОСОБЕННОСТИ
ЧЕЛОВЕКА КАК ОБЪЕКТА
ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
У человека не может быть искусственного
скрещивания;
 низкая плодовитость;
 редкая смена поколений;
 наличие в геноме большого числа групп
сцепления;
 высокая степень фенотипического
полиморфизма
 Эти особенности не позволяют применять для
исследования наследственности человека
гибридологический метод.

 Кроме
того, для человека характерны
социальные признаки, например,
связанные с речью, математические,
музыкальные и другие способности.
А
также, благодаря общественной
поддержке возможно выживание и
существование людей с явными
отклонениями от нормы - в дикой
природе такие организмы оказываются
нежизнеспособными.
МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ
НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА
 Генеалогический

метод.
Анализ близкородственных браков
 Близнецовый
метод.
 Цитогенетические методы.
 Биохимические методы.
 Популяционно-статистический
метод.
ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД –
АНАЛИЗ РОДОСЛОВНЫХ
 Родословная
– это схема, отражающая
связи между членами семьи.
 Метод состоит в анализе распределения
в составленных родословных лиц,
обладающих данным признаком и не
обладающих им.
Генеалогический метод позволяет
Установить тип наследования
Определить пенетрантность
Определить экспрессивность
Составить прогноз потомства
ПРИ СОСТАВЛЕНИИ РОДОСЛОВНЫХ
ПРИМЕНЯЮТ СТАНДАРТНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

Человек, с которого начинается исследование,
называется пробандом



если родословная составляется таким образом, что от пробанда
спускаются к его потомству, то ее называют генеалогическим
древом.
Потомок брачной пары называется сиблингом, родные
братья и сестры – сибсами, кузены – двоюродными
сибсами и т.д.
Потомки, у которых имеется общая мать (но разные отцы),
называются единоутробными, а потомки, у которых
имеется общий отец (но разные матери) – единокровными;

если же в семье имеются дети от разных браков, причем, у них нет
общих предков (например, ребенок от первого брака матери и
ребенок от первого брака отца), то их называют сводными.
1 - лицо мужского пола; 2 - лицо
женского пола; 3 - больные;
4 - брак;
5 - кровнородственный брак;
6 - сибсы;
7 - единоутробные сибсы;
8 - единокровные сибсы;
9 - монозигошые близнецы;
10 - дизиготные близнецы;
11 - усыновление;
12 - пол неизвестен; 13 - выкидыш;
14 - медицинский аборт;
15 - умершие; 16 - пробанд;
17 - гетерозиготные индивиды;
18 - гетерозиготная носительница
рецессивного гена в Х-хромосоме;
19 - беременность;
20 - бесплодный брак;
21 - лично обследован
АУТОСОМНО – ДОМИНАНТНЫЙ
ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
При аутосомно-доминантном типе наследования
гетерозиготное носительство мутации оказывается
достаточным для проявления заболевания.
 Мальчики и девочки поражаются одинаково.
 В количественном отношении доминантных
заболеваний больше, чем рецессивных.
 Аутосомно-доминантные заболевания носят
семейный характер и передаются из поколения в
поколение или, как говорят, «по вертикали»,
причем среди родственников только со стороны
одного из родителей больного.

АУТОСОМНО – РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП
НАСЛЕДОВАНИЯ
:
Больные с заболеваниями аутосомно-рецессивного
типа наследования в силу тяжести своего состояния
часто не оставляют потомства.
 Поэтому, при заболеваниях данного типа
наследования больные дети рождаются в браке,
практически здоровых родителей, каждый из
которых несет мутацию в гетерозиготном состоянии,
и при анализе родословной прослеживается
«горизонтальный» характер наследственной
передачи заболевания.
 Две трети здоровых детей в браке
гетерозиготных родителей также оказываются
гетерозиготами.

СЦЕПЛЕННОЕ С ПОЛОМ РЕЦЕССИВНОЕ
ЗАБОЛЕВАНИЕ
:
При сцепленном с полом рецессивном
наследовании больные появляются не в
каждом поколении;
 Больной ребенок рождается у здоровых
родителей;
 Болеют преимущественно мужчины;
 Проявление признака (болезни) наблюдается
преимущественно по горизонтали;

СЦЕПЛЕННЫЕ
С ПОЛОМ ДОМИНАНТНЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
 Y-хромосома
передается от отца всем его
сыновьям, и только им.
 Следовательно, гены, содержащиеся только
в Y-хромосоме, передаются от отца к сыну и
проявляются у мужского пола.
 Y-хромосома
имеет немного генов,
отвечающих за патологические
признаки, которые в 100%
проявляются по мужской линии.
 облысение;
 гипертрихоз (оволосенение козелка
ушной раковины в зрелом возрасте);
 наличие перепонок на нижних
конечностях;
 ихтиоз (чешуйчатость и пятнистое
утолщение кожи).
 При
анализе семейных данных
получают также цифры риска, т. е.
вероятность обладания признаком
в зависимости от степени родства с его
носителем.
 Генеалогическим
методом установлено,
что более 1800 морфологических,
биохимических и других признаков
человека наследуется по законам
Менделя.
 А некоторые признаки, например, рост, вес,
уровень интеллекта и ряд других признаков
наследуются по принципу полимерии.
Примеры наследования некоторых морфофизиологических
признаков
Доминантные
Рецессивные
Нормальная пигментация кожи, глаз, волос
Альбинизм
Близорукость
Нормальное зрение
Нормальное зрение
Ночная слепота
Цветовое зрение
Дальтонизм
Катаракта
Отсутствие катаракты
Косоглазие
Отсутствие косоглазия
Толстые губы
Тонкие губы
Полидактилия (добавочные пальцы)
Нормальное число пальцев
Брахидактилия (короткие пальцы)
Нормальная длина пальцев
Веснушки
Отсутствие веснушек
Нормальный слух
Врожденная глухота
Карликовость
Нормальный рост
Нормальное усвоение глюкозы
Сахарный диабет
Нормальная свертываемость крови
Гемофилия
Большинство аутосомно-рецессивных
заболеваний является следствием утраты
функции соответствующим мутантным геном.
 Это проявляется резким снижением активности
ферментов (чаще всего), что может быть
обусловлено уменьшением либо их синтеза, либо их
стабильности.
 В том случае, когда функция соответствующего
белка полностью отсутствует, мутацию гена с таким
эффектом называют нулевым аллелем.

Среди мутаций с утратой функции принято
выделять доминантно негативные мутации.
 К ним относят такие мутации, которые не только
приводят к снижению или утрате функции
собственного продукта, но и нарушают функцию
соответствующего нормального аллеля.
 Наиболее часто проявления доминантно
негативных мутаций обнаруживают в белках,
состоящих из двух и более полипептидных цепей,
таких, например, как коллагены.

НАСЛЕДОВАНИЕ ЦВЕТА ГЛА




Пигментация радужной оболочки глаз контролируется
как минимум 6 различными генами.
Эти гены взаимодействуют между собой по доминантнорецессивной, доминантно-негативной и
кодоминантным схемам что приводит к разнообразию
цвета глаз.
Тёмный цвет глаз как правило доминирует над светлым
(т.е. "подавляет" проявление светлого цвета). Это связано
с наличием доминантных "тёмных" аллелей по каждому
из 6 генов.
Чем темнее глаза - тем больше "тёмных" аллелей у Вас
есть.
Некоторые гены цвета глаз включая
EYCL1 (зеленый \ голубой ген цвета глаз)
расположены в 19 хромосоме,
 EYECL2 ( ген коричневого цвета глаз) и EYECL3
(ген коричневого / голубого цвета глаз)
расположены в 15 хромосоме.

Прежнее мнение, что голубой цвет глаз это просто
проявление рецессивного состояния гена, оказалось
ошибочным.
 Влияние генов на цвет глаз настолько комплексное,
что возможен практически любой цвет глаз у ребенка
от любых родителей.

БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД
Однояйцевые (монозиготные) близнецы
развиваются из одной яйцеклетки,
оплодотворённой одним сперматозоидом,
поэтому набор генов у них идентичен.
 Разнояйцевые (дизиготные) близнецы
развиваются из двух и более яйцеклеток,
оплодотворённых разными сперматозоидпми,
поэтому их генотипы различаются так же, как у
братьев и сестёр (сибсов).
 Сравнение различий внутри пар моно- и дизиготных
близнецов позволяет судить об относительном
влиянии наследственности и среды на формирование
свойств человеческого организма.

 Частота
рождения близнецов в
относительных цифрах невелика и
составляет около 1%, из них 1/3
приходится на монозиготных близнецов.
 Однако в пересчете на общую
численность населения Земли в мире
проживает свыше 30 млн. дизиготных и
15 млн. монозиготных близнецов.


В близнецовых исследованиях особенно важен показатель
конкордантности, выражающий (в %) вероятность
обладания данным признаком одним из членов пары,
если его имеет другой член пары.
Если признак определяется преимущественно
наследственными факторами, то процент
конкордантности намного выше у монозиготных
близнецов.
Например, конкордантность по группам крови, которые
детерминированы только генетически, у монозиготных
равна 100%.
 При шизофрении конкордантность у МЗ достигает 67%, в
то время как у ДЗ — 12,1%;
 при врождённом слабоумии (олигофрении) — 94,5% и
42,6% соответственно.


Подобные сравнения показывают, что вклад
наследственности и среды в развитие самых
разнообразных признаков различен и признаки
развиваются в результате взаимодействия генотипа и
внешней среды.
Признаки, контролируемые
небольшим числом генов
Частота (вероятность)
появления различий, %
Наследуемость, %
однояйцевые разнояйцевые
Цвет глаз
0,5
72
99
Форма ушей
2,0
80
98
Цвет волос
3,0
77
96
Папиллярные линии
8,0
60
87
<1%
≈ 55 %
95 %
Биохимические признаки
0,0
от 0 до 100
Цвет кожи
0,0
55
Форма волос
0,0
21
Форма бровей
0,0
49
Форма носа
0,0
66
Форма губ
0,0
35
среднее
100 %
Признаки, контролируемые
большим числом генов и
зависящие от факторов
среды
Частота (вероятность)
появления сходства, %
Наследуемость, %
однояйцевые
разнояйцевые
Умственная отсталость
97
37
95
Шизофрения
69
10
66
Сахарный диабет
65
18
57
Эпилепсия
67
30
53
Формула Кольцингера
H=
СМБ - СДБ
100 - СДБ
H - коэффициент наследуемости
С - конкордантность
Если H ≥ 0,7 , то признак
обусловлен генетически
ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Метод основан на микроскопическом
исследовании хромосом с использованием
различных способов окрашивания.
 Позволяет проанализировать хромосомный
набор человека.
 Установить структурные особенности
отдельных хромосом.
 Выявить нарушения числа и строения
хромосом.

Для определения
различных геномных и
хромосомных нарушений
используются различные
способы их окраски.
Самым простым способом
окраски является
рутинная окраска,
которая даёт возможность
выявить нарушения числа
хромосом.
47 ХХУ – синдром Клайнфельтера
Для систематизации цитогенетических
описаний была разработана Международная
цитогенетическая номенклатура –
International System for Cytogenetic
Nomenclature (ISCN).
 Основана на дифференциальном окрашивании
хромосом и позволяющая подробно описывать
отдельные хромосомы и их участки.





Запись имеет следующий формат:
[номер хромосомы] [плечо] [номер
участка].[номер полосы]
Длинное плечо хромосомы обозначают буквой q,
короткое — буквой p, хромосомные аберрации
обозначаются дополнительными символами.
Таким образом, 2-я полоса 15-го участка короткого
плеча 5-й хромосомы записывается как 5p15.2.
Запись 1p36 означает,
шестой сегмент третьего
района короткого плеча
первой хромосомы.
Синдром1p36 делеции (также известный
как моносомия 1p36) характеризуется умеренной
или тяжелой умственной отсталостью , задержкой
роста, ограниченной способностью речи, пороками
развития, слуха и зрения, и т. д.
 Симптомы могут варьировать, в зависимости от
точного расположения хромосомной делеции.
 Считается, что синдром возникает с частотой 1:5000
или 1:10000.




Для кариотипа используется запись в системе ISCN
1995, имеющая следующий формат:
[количество хромосом], [половые хромосомы],
[особенности].
Для обозначения половых хромосом у различных видов
используются различные символы (буквы), зависящие
от специфики определения пола таксона (различные
системы половых хромосом).

Так, у большинства млекопитающих женский кариотип
гомогаметен, а мужской гетерогаметен, соответственно,
запись половых хромосом самки XX, самца — XY.

У птиц самки гетерогаметны, а самцы гомогаметны, то есть
запись половых хромосом самки ZW, самца — ZZ.




В качестве примера можно привести следующие
кариотипы:
Кот: 38, XY
Лошадь с «лишней» X-хромосомой
(трисомия по X-хромосоме): 65, XXX
Кариотип мужчины с транслокацией 21-х участков
короткого (p) и длинного плеч (q) 1-й и 3-й
хромосом и делецией 22-го участка длинного плеча
(q) 9-й:
46, XY, t(1;3)(p21;q21), del(9)(q22)
Кариотип 46,XY,t(1;3)(p21;q21), del(9)(q22): показаны транслокация
(перенос фрагмента) между 1-й и 3-й хромосомами, делеция (потеря
участка) 9-й хромосомы. Маркировка участков хромосом дана как по
комплексам поперечных меток (классическая кариотипизация, полоски)
так и по спектру флуоресценции (цвет, спектральная кариотипизация).
Экспресс-диагностика определения полового
хроматина:
Х-хроматин представляет собой
инактивированную одну из двух Х-хромосом.
В норме у мужчин, одна Х-хромосома всегда
является активной.
У женщин одна из двух Х-хромосом находится
в неактивном состоянии в виде Х- полового
хроматина (тельца Барра).
Определить количество Х-хромосом
можно путём суммирования:
количество телец Барра + 1.
БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
 Все
многообразие биохимических
методов делится на две группы.
Методы, основанные на выявлении
определенных биохимических
продуктов, обусловленных действием
разных аллелей.
 Методы, основанные на
непосредственном выявлении
измененных нуклеиновых кислот и
белков с помощью гель-электрофореза в
сочетании с другими методиками.

 Использование
биохимических методов
позволяет выявить гетерозиготных
носителей заболеваний.

Например, у гетерозиготных
носителей гена фенилкетонурии
изменяется уровень фенилаланина в
крови.
ПОПУЛЯЦИОННОСТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД
 Популяция
– это изолированная группа
одного вида, связанная общностью
территории и происхождения.
 Важнейшей характеристикой популяции
является генетическая структура –
показатели частот аллелей и генотипов.
Для изучения популяций используется
популяционно – статистический метод, в
основе которого лежит
закон Харди-Вайнберга
 В достаточно больших популяциях не
подверженных действию отбора,
относительные доли генотипов
остаются постоянными из поколения в
поколение при условии панмиксии.
В ГЕНЕТИКЕ ПОПУЛЯЦИЙ ВЫДЕЛЯЮТ
ДВА ВИДА СКРЕЩИВАНИЙ:
 Панмиксия
– случайное скрещивание:
вероятность скрещивания не зависит от
генотипа партнёров.
 Ассортативность – избирательное
скрещивание: генотип влияет на выбор
брачного партнёра.


Избирательное скрещивание не влияет на
частоту генов, изменяет частоты генотипов.
Крайней разновидностью избирательного
скрещивания является целенаправленный
имбридинг – скрещивание между
родственными особями.
Для обозначения частот аллелей
используются специальные символы:
P – частота доминантных аллелей
q – частота рецессивных аллелей
Тогда:
p+q=1
( p + q) 2 =1
P2 + 2pq + q2 = 1
АА +2Аа +аа = 1
Зная частоты аллелей, можно рассчитать частоты
генотипов.
Вероятность получения каждого генотипа равна
вероятности объединения соответствующих
гамет.
УСЛОВИЯ ДЕЙСТВИЯ ЗАКОНА ХАРДИ
– ВАЙНБЕРГА:
Неограниченно большая популяция
 Свободное скрещивание
 Отсутствие мутаций или других факторов динамики

Такие идеальные условия в природе не реализуются.
 Но в достаточно больших популяциях отклонения
незначительны и позволяют производить необходимые
расчёты.


Отклонения от равенства Харди-Вайнберга говорит о
том, что на популяцию действует какой-либо фактор
динамики.
РАСЧЁТ ЧАСТОТЫ АЛЛЕЛЕЙ У ЧЕЛОВЕКА
Муковисцидоз – аутосмно-рецессивное заболевание.
Встречается с частотой 1 : 2500.
 Поскольку проявляется заболевание только у
гомозигот, можно определить:
q2 = 0, 0025
q = 0,05
p = 1 – q = 1 – 0,05 = 0,95
 Частота гетерозигот 2pq = 2*0,95* 0,05 = 0,095 (около
10%)
 Получается, что почти каждый десятый человек является
носителем гена муковисцидоза.

КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
В зависимости от типа мутации болезни делятся на
генные и хромосомные.
 Причиной генных заболеваний являются
генные мутации.
 Моногенные заболевания обусловлены
мутацией одного гена. Они наследуются по
законам Менделя.
 Полигенные заболевания имеют более сложное
наследование и они зависят от нескольких
генов.

ГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Различают следующие виды моногенных
заболеваний:
• Аутосомно – доминантные
• Аутосомно – рецессивные
• Сцепленные с полом – доминантные
• Сцепленные с полом – рецессивные
• Митохондриальные
• Мультифакториальные
Аутосомно – доминантные заболевания
СИНДРОМ
МОРФАНА
Синдром вызван
мутациями генов,
кодирующих синтез
гликопротеина фибриллин
а-1, и является
плейотропным.
Заболевание
характеризуется
различной пенетрантность
ю и экспрессивностью.
В классических случаях
лица с синдромом
Морфана высоки, имеют
удлиненные конечности,
вытянутые пальцы и
недоразвитие жировой
клетчатки.
Высокий выброс адреналина,
характерный для
заболевания, способствует не
только развитию сердечно сосудистых осложнений, но и
появлению у некоторых лиц
особой силы духа и
одаренности.
 Считают, что ею болели
Паганини, Андерсен,
Чуковский, Линкольн.

Арахнодактилия
АУТОСОМНО – ДОМИНАНТНЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Синдром Элерса -Данло
Гиперрастяжимость кожи
Гиперподвижность суставов
АУТОСОМНО – РЕЦЕССИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Фенилкетонурия
Характеризуется резким снижением или полным отсутствием
активности печёночного фермента фенилаланин-4гидроксилазы, который в норме катализирует превращение
фенилаланина в тирозин.
 Активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в
организме происходит накопление его токсичных
производных — фенилпировиноградной и фениломолочной
кислот, которые в норме практически не образуются.
 Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие
в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых
вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге.
 Это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у
таких больных вплоть до идиотии.

альбинизм обусловлен
отсутствием
синтеза
фермента
тирозиназы
 Диагностика:
Производится определением фенилаланина
в крови.
 Возможно выявление продуктов распада
фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее
10-12 дня жизни ребенка).
 Также возможно определение активности
фермента фенилаланингидроксилазы в печени и
поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

При рождении ребёнка на 3-4 сутки
берут анализ крови и проводят неонатальный
скрининг для обнаружения врожденных
заболеваний обмена веществ.

На этом этапе возможно обнаружение
фенилкетонурии, и, как следствие, возможно
раннее начало лечения для предотвращения
необратимых последствий.


Лечение проводится в виде
строгой диеты от момента
обнаружения заболевания и,
как минимум, до полового
созревания.
Некоторые из современных газированных
напитков, жевательных резинок и лекарственных
препаратов содержат фенилаланин в форме
дипептида (аспартам), о чём производители
обязаны предупреждать на этикетке: «Содержит
источник фенилаланина. Противопоказано
применение при фенилкетонурии».
СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ
Первичная структура гемоглобина здоровых ( 1 ) и
больных серповидно - клеточной анемией ( 2 ):
1) - вал- гис-лей-тре – про-глут. к-та- глу-лиз
2) - вал- гис-лей-тре – валин- глу-лиз
ПРИМЕРЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СЦЕПЛЕННЫХ С ПОЛОМ








Гемофилия A
Гемофилия В
Дальтонизм
Лекарственная гемолитическая анемия, связанная с
дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД)
Синдром Леша-Найхана
X-связанный ихтиоз
Миодистрофия Дюшена
Миодистрофия Бекккера


Синдром Лёша-Нихена — наследственное
заболевание, характеризующееся увеличением
синтеза мочевой кислоты (у детей) вызванное
дефектом фермента
гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.
X-связанный ихтиоз - кожное заболевание,
вызываемое врождённой недостаточностью стероидной
сульфатазы, фермента, преобразующего стероиды в
активную форму.

Дефект гена STS, кодирующего сульфатазу, отмечается
примерно у 1 из 2000-6000 мужчин. На коже пациентов
появляются сухие огрубевающие участки.
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
Раньше их называли заболевания с наследственной
предрасположенностью.
 Полигенные болезни обусловлены как
наследственными факторами (действием многих
генов), так и, в значительной степени, факторами
внешней среды.
 К наиболее часто встречающимся заболеваниям из
этой группы относятся: ревматоидный артрит,
ишемическая болезнь сердца, гипертоническая
и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный
диабет, бронхиальная астма, псориаз,
шизофрения.

Полигенная природа болезней с наследственной
предрасположенностью подтверждается с помощью
генеалогического, близнецового и популяционностатистического методов.
 Достаточно объективен и чувствителен близнецовый
метод.
 С помощью близнецового метода показана
наследственная предрасположенность к
некоторым инфекционным заболеваниям
(туберкулез, полиомиелит) и многим
распространенным болезням (ишемическая
болезнь сердца, ревматоидный артрит,
сахарный диабет, язвенная болезнь,
шизофрения и др.).

ОСОБЕННОСТИ ПОЛИГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ


Клиническая картина и тяжесть течения таких болезней человека в
зависимости от пола и возраста очень различны.
Но при всем их разнообразии, выделяют следующие общие
особенности:
 Высокая частота заболеваний в популяции.
 Например, шизофренией болеют около 1% населения,
сахарным диабетом — 5%, аллергическими заболеваниями —
более 10%, гипертонией — около 30%.
 Клинический полиморфизм заболеваний варьирует от
скрытых субклинических форм до ярко выраженных
проявлений.
 Особенности наследования заболеваний не соответствуют
менделевским закономерностям.
 Степень проявления болезни зависит от пола и возраста
больного, неблагоприятных факторов внешней и
внутренней среды, например, нерационального питания,
условий труда и пр.
РАСПРОСТРАНЕНИЕ ПОЛИГЕННЫХ
НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Эта группа болезней в настоящее время составляет
92% от общего числа наследственных патологий
человека.
 С возрастом частота заболеваний возрастает.



В детском возрасте процент больных составляет не менее
10 %, а в пожилом - 25-30 %.
Распространение мультифакториальных
болезней в разных популяциях человека может
значительно варьировать, что связано с
различием генетических и средовых факторов.
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Группа наследственных заболеваний, связанных с
дефектами в функционировании митохондрий,
приводящими к нарушениям энергетических
функций в клетках эукариотов, в
частности у человека.
 Возникают в связи с мутациями в
митохондриальной ДНК (мтДНК).
 Известны две основные группы мутаций,
возникающих в мтДНК:

1) мутации, связанные с делециями фрагментов
молекулы;
 2) точковые мутации

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Передаются только по женской линии к детям
обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе
половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет
и вторую половину генома, и митохондрии.
 Патологические нарушения клеточного
энергетического обмена могут проявляться в
виде дефектов различных звеньев в цикле
Кребса, в дыхательной цепи, процессах бетаокисления и т. д.

МОЖНО ВЫДЕЛИТЬ 2 ГРУППЫ
МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ:
Ярко выраженные наследственные синдромы,
обусловленные мутациями генов, ответственных за
митохондриальные белки (синдром Барта, синдром
Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром
MELAS, синдром MERRF и другие).
 «Вторичные митохондриальные заболевания»,
включающие нарушение клеточного энергообмена как
важное звено формирования патогенеза (болезни
соединительной ткани, синдром хронической
усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень,
печеночная недостаточность, гипопаратиреоз,
диабет, рахит и другие).

Синдром Барта
Аплазия кожи
СИНДРОМ MELAS

Mitochondrial encephalomyopathy (митохондриальная
энцефаломиопатия) — прогрессирующее
нейродегенеративное заболевание, характеризующееся
полиморфной симптоматикой — диабетом, судорогами,
снижением слуха, сердечными заболеваниями, низким
ростом, эндокринопатиями, непереносимостью
физических нагрузок и нейропсихиатрическими
отклонениями.




Впервые описано в 1984 г.
В каждом конкретном случае набор симптомов и их
тяжесть может сильно отличаться, поскольку синдром
связан с мутациями во многих генах: MTTL1, MTTQ,
MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6,MTTS2.
Мутации могут возникать впервые у конкретного
пациента, либо наследоваться по материнской
линии.
Всего к 2009 году было обнаружено 23 миссенсных
точечных мутаций и 4 делеции мтДНК, приводящих к
MELAS.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Биохимические методы позволяют выявить
типы наследования заболеваний связанных с
нарушением обмена веществ, например:
Нарушения обмена углеводов: галактоземия,
мукополисахаридозы.
 Нарушения обмена лмпидов: сфинголипидозы,
 Нарушение обмена аминокислот: фенилкетонурия,
тирозиноз, алкаптонурия.


Методы молекулярной биологии.
ХРОМОСОМНЫЕ



К хромосомным относятся болезни, обусловленные
геномными мутациями или структурными
изменениями отдельных хромосом.
Хромосомные болезни возникают в результате
мутаций в половых клетках одного из родителей.
Из поколения в поколение передаются не более 3—
5 % из них.


ЗАБОЛЕВАНИЯ
Хромосомными нарушениями обусловлены примерно
50 % спонтанных абортов и 7 % всех мёртворождений.
Все хромосомные болезни принято делить на две
группы: аномалии числа хромосом и нарушения
структуры хромосом.
В настоящее время у человека известно более
700 заболеваний, вызванных изменением
числа или структуры хромосом.
 Около 25 % приходится на аутосомные
трисомии.
 46 % — на патологию половых хромосом.
 Структурные перестройки составляют 10,4 %.
Среди хромосомных перестроек наиболее часто
встречаются транслокации и делеции.

Примеры болезней человека, вызванных анеуплоидией
Кариотипы
Болезнь
Комментарий
47,XXY; 48,XXXY;
Синдром
Клайнфельтера
Полисомия по Xхромосоме у мужчин
45X0; 45X0/46XX;
45,X/46,XY; 46,X iso
(Xq)
Синдром
Шерешевского —
Тёрнера
Моносомия по X
хромосоме, в том числе и
мозаицизм
47,ХХX; 48,ХХХХ;
49,ХХХХХ
Полисомии по X
хромосоме
Наиболее часто —
трисомия X
47,ХХ, 21+; 47,ХY, 21+ Синдром Дауна
47,ХХ, 18+; 47,ХY, 18+
Синдром
Эдвардса
47,ХХ, 13+; 47,ХY, 13+ Синдром Патау
Трисомия по 21-й
хромосоме
Трисомия по 18-й
хромосоме
Трисомия по 13-й
хромосоме
46,XX, 5р-
Синдром
кошачьего крика
делеция короткого плеча
5-й хромосомы
46 XX или ХУ, 15р-.
Синдром
Прадера-Вилли
Аномалия 15 хромосомы
Кариотип
человека с
синдромом Дауна.
В 21-й паре три
хромосомы вместо
двух
Робертсоновские
транслокации являются
одним из наиболее
распространенных типов
врождённых хромосомных
аномалий у человека.
Большинство Робертсоновских
транслокаций затрагивают
хромосомы 13 и 14.
Робертсоновская
транслокация с участием
хромосомы 21 приводит к так
называемому «семейному»
(наследуемому) синдрому
Дауна.
86
Синдром Шерешевского Тёрнера
Моносомия по Х-хромосоме (ХО).
Синдром Клайнфельтера
47 ХХУ
Хромосомы в случае синдрома Патау Трисомия 13
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ


Медико-генетическое консультирование
Профилактика повреждения генов
общественная (социальная)
 индивидуальная


Диагностика повреждения генов
прямая
 косвенная


Лечение последствий повреждения генов

генотерапия




терапия генов
терапия генами
коррекция продукта гена
Коррекция морфологического или биохимического
дефекта, вызванного патологическим геном
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ
КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ


Вид медицинской помощи населению, направленной
на профилактику наследственных болезней.
Основными задачами медико-генетического
консультированиея являются:




определение прогноза в отношении будущего потомства
в семьях, где имеется больной с наследственной
патологией или предполагается рождение ребенка с
такой патологией;
уточнение диагноза наследственного заболевания с
помощью специальных генетических методов
исследования;
объяснение обратившимся за консультацией в
доступной форме смысла медико-генетического
заключения и помощь в принятии правильного
решения относительно дальнейшего планирования
семьи;
пропаганда медико-генетических знаний.
ИСПОЛЬЗУЮТСЯ МЕТОДЫ:
генеалогическое обследование и составление
родословной;
 биохимико-генетические методы, позволяющие
выявить генетически обусловленные изменения обмена
веществ;
 диагностика гетерозиготного носительства рецессивных
аллелей;
 пренатальная диагностика:

УЗИ,
 биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке
крови беременной,
 амниоцентез — забор околоплодной жидкости
для кариотипирования плода.

МАРКЁРНЫЕ ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ БЕЛКИ
В сыворотке крови матери обнаруживаются
эмбриоспецифичные белки: альфафетопротеин,
хориальный гонадотропин, эстрадиол и некоторые
другие.
 Эти белки продуцируются клетками плода или
плаценты и поступают в кровоток матери.
 Концентрация этих белков-маркёров зависит от
состояния плода.


Например, концентрация альфафетопротеина
повышается при анэнцефалии, уменьшается при
синдроме Дауна.
Амниоцентез — инвазивная процедура,
заключающаяся в пункции амниотической
оболочки с целью получения околоплодных вод для
последующего лабораторного исследования.
 Амниоцентез можно выполнять в первом, втором и
третьем триместрах беременности (оптимально — в
16-20 недель беременности).

АНТИСМЫСЛОВАЯ ТЕРАПИЯ

Метод лечения, основанный на
выключении/остановке синтеза белка,
участвующего в развитии заболевания, путем
ингибирования трансляции его матричной
РНК с помощью комплементарных к ней
коротких нуклеотидных последовательностей АНТИСМЫСЛОВЫХ ОЛИГОНУКЛЕОТИДОВ.
 Антисмысловые
олигонуклеотиды
применяются в онкологии для подавления
синтеза опухолевых белков.
 Также антисмысловые олигонуклеотиды
могут блокировать сплайсинг пре-мРНК.
 Таким образом удается убрать из
зрелой мРНК участки, кодирующие
мутации, которые вызывают тяжелые
заболевания, например, миодистрофию
(мышечную дистрофию).

Существует несколько способов введения новой
генетической информации в клетки
млекопитающих.


Это позволяет разрабатывать прямые методы лечения
наследственных болезней — методы генотерапии.
Используют два основных подхода, различающиеся
природой клеток-мишеней:
фетальная генотерапия, при которой чужеродную
ДНК вводят в зиготу или эмбрион на ранней стадии
развития; при этом ожидается, что введённый материал
попадёт во все клетки реципиента (и даже в половые
клетки, обеспечив тем самым передачу следующему
поколению);
 соматическая генотерапия, при которой генетический
материал вводят только в соматические клетки и он не
передаётся половым клеткам.

2012 ГОД






Учёные из испанского Национального онкологического
научного центра доказали, что продолжительность жизни
мышей можно увеличить однократным введением препарата на
основе теломеразы , непосредственно воздействующего на
гены животного во взрослом состоянии.
Они сделали это с помощью генной терапии.
Применение этого метода на мышах признано безопасным и
эффективным.
Мыши, получавшие терапию в возрасте одного года, жили
дольше в среднем на 24 %, а в возрасте двух лет – на 13 %.
Кроме того, лечение привело к значительному улучшению
состояния здоровья животных, задержав развитие возрастных
заболеваний – таких как остеопороз и резистентность к
инсулину – и улучшив такие показатели старения, как нервномышечная координация.
Это исследование «показывает, что можно разработать
антивозрастную генную терапию на основе теломеразы без
увеличения заболеваемости раком», утверждают его авторы.
?
 Назвать
методы, которые
используются при медикогенетическом консультировании.
ССЫЛКИ:
http://dommedika.com/25.html
 http://www.neuronet.ru/bibliot/semiotika/11_3.html
 http://www.wrongdiagnosis.com/medical/chromosome_
1_1p36_deletion_syndrome.htm
