ЛК_12

Растворы
Суспензии
Эмульсии
Инъекционные и
инфузионные ЛФ
стерильные препараты, предназначенные для
введения путем инъекций, инфузий или
имплантаций в организм человека или животного
(подкожно, внутримышечно, внутривенно,
внутриартериально, в различные полости):
 растворы,
 эмульсии,
СТЕРИЛЬНЫЕ!!!
 суспензии,
 порошки, таблетки для получения
растворов и имплантации,
 лиофилизированные препараты.
30 % от всех ГЛС
Инъекции (впрыскивания) - это обособленная
группа жидких ЛФ, вводимых в организм при
помощи специальных устройств с нарушением
целостности кожных или слизистых покровов.
 Инфузии (вливания) - стерильные
лекарственные формы, вводимые в организм
паретретально в количествах более 100 мл
капельно или струйно.
 Имплантанты – стерильные твердые
лекарственные средства, имеющие подходящие
для парентеральной имплантации размеры и
форму, и высвобождающие действующие
вещества в течение длительного периода
времени.

Впервые подкожно впрыскивания лекарств
были осуществлены в начале 1851 года
русским врачом Владикавказского военного
госпиталя Лазаревым.
 Специальные стеклянные сосуды – ампулы,
рассчитанные на разовый прием помещенного в
них стерильного раствора лекарственного
вещества, были предложены петербургским
фармацевтом профессором А.В.Пелем в 1885
году.
 Независимо друг от друга и почти
одновременно сведения об мапулах содержали
также опубликованные в фармацевтических
журналах сообщения немецких аптекарей
Фридлендера, Марпманна, Лютце, австрийца
Бернатуика и француза Станислава Лимузина.
Ампулы производили в аптеках.





быстрое действие и полная
биологическая доступность
ЛВ;
точность и удобство
дозирования;
возможность введения
лекарственного вещества
больному, находящемуся в
бессознательном состоянии
или, когда лекарство нельзя
вводить через рот;
отсутствие влияния секретов
ЖКТ и ферментов печени,
что имеет место при
внутреннем употреблении
лекарств.





ПРЕИМУЩЕСТВА
через поврежденный покров кожи в
кровь легко могут попасть
патогенные микроорганизмы;
вместе с раствором для инъекций в
организм может быть введен
воздух, вызывающий эмболию
(закупорку) сосудов или
расстройство сердечной
деятельности;
даже незначительные количества
посторонних примесей могут
оказать вредное влияние на
организм больного;
психоэмоциональный аспект,
связанный с болезненностью
инъекционного пути введения
(СЕЙЧАС безболезненное введение
струей под высоким давлением:
инъекторы «Пчелка»,
«Jetinjection»);
может осуществляться только
квалифицированными
специалистами.
НЕДОСТАТКИ
отсутствие механических примесей,
 Стерильность,
 Стабильность,
 Апирогенность,
 Изотоничность,
Рассмотрим на практике
 Изоионичность,
 Изогидричность

Создание условий для производства
стерильной продукции рассмотрим на
коллоквиуме (практика в конце семестра)
Инъекционные ЛФ заводского
производства выпускаются




в сосудах из стекла (ампулах,
флаконах),
пластмассовых упаковках из
полимерных материалов
(флаконах, шприц-ампулах,
гибких контейнерах).
Сосуды для инъекционных ЛФ
подразделяют на две группы:
одноразовые, содержащие
определенное количество
препарата, предназначенное для
однократной инъекции – шприцампулы;
многодозовые, обеспечивающие
возможность многократного
отбора из сосуда определенного
количества содержащегося в нем
препарата без нарушения
стерильности - флаконы
емкостью 50, 100, 250, 500 мл,
гибкие контейнеры их ПВХ.
Капилляр (стебель) -

наполнение и опорожнение ампул
ровный
с пережимом



Ампулы - стеклянные
сосуды различной
емкости: 1; 2; 3; 5;
10; 20 и 50 мл
формы,
цвета (бесцветные,
желтого стекла, редко
цветные).
Цветное кольцо излома
Корпус (пулька) контейнер для ЛФ
Донышко (вогнутое
вовнутрь) или плоское
Г
Ампулы вакуумного наполнения:
ВПО - вакуумного наполнения
с пережимом открытая;
 ВО - вакуумного наполнения без пережима
открытая;

Ампулы шприцевого наполнения:
ИП-В - шприцевого наполнения открытая;
 ИП-С - шприцевого наполнения
с раструбом открытая;
 С - спаренная;
 Г - для глицерина.
С

ВО
ВПО
ИП-В
ИП-С






бесцветность и прозрачность – для контроля на
отсутствие механических включений и возможности
обнаружения признаков порчи раствора;
легкоплавкость – для осуществления запайки ампул;
водостойкость;
механическая прочность – для выдерживания
нагрузок при обработке ампул в процессе
производства, транспортировки и хранения (это
требование должно сочетаться с необходимой
хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра
ампул);
термическая стойкость – способность стекла не
разрушаться при резких колебаниях температуры, в
частности, при стерилизации;
химическая стойкость, гарантирующая
неизменность состава всех компонентов препарата.
Стекло, будучи сложным сплавом, при
длительном контакте с водой или водными
растворами (особенно при нагревании) выделяет
со своей поверхности отдельные составные
части, т.е. подвергается процессу
выщелачивания или растворению верхнего слоя
стекла.
 Выщелачивание – это переход из структуры
стекла преимущественно оксидов щелочных и
щелочноземельных металлов в водный раствор,
благодаря своей высокой подвижности по
сравнению с высоким зарядом
четырехвалентного кремния. При более
глубоких процессах выщелачивания ионы
щелочных металлов легко перемещаются из
внутренних слоев стекла на место ионов,
вступивших в реакцию.









В состав стекла входят различные оксиды:
SіО2, (95-98%)
Na2О, СаО,
ударопрочности
МgО, термическая устойчивость
В2О3, Аl2О3 для повышения химической устойчивости
хрупкости
и др.
Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном
контакте с водой или водными растворами (особенно при
нагревании) выделяет со своей поверхности отдельные
составные части, т.е. подвергается процессу
выщелачивания или растворению верхнего слоя стекла.
Выщелачивание – это переход из структуры стекла
преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных
металлов в водный раствор, благодаря своей высокой
подвижности по сравнению с высоким зарядом
четырехвалентного кремния. При более глубоких
процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко
перемещаются из внутренних слоев стекла на место
ионов, вступивших в реакцию.







Следствия:
выпадение свободных оснований алкалоидов из их
солей;
осаждение веществ из коллоидных;
осаждение гидроокисей или окислов металлов из
их солей;
гидролиз сложных эфиров, гликозидов и
алкалоидов, имеющих сложноэфирное строение
(атропин, скополамин и др.);
оптическая изомеризация активных веществ с
образованием физиологически неактивных
изомеров;
окисление веществ, чувствительных к действию
кислорода в нейтральной или слабощелочной
среде, например, морфина, адреналина и др.
 Обработка
внутренней поверхности ампул
силиконами (0,2-5% раствор силиконового
масла в органическом растворителе):
 использование
неводных растворителей;
 раздельное ампулирование лекарственного
вещества и растворителя;
 обезвоживание препаратов;
 замещение стекла другими материалами.
 изготовление
стеклодрота,
 калибровка дрота (по диаметру и размерам);
 мойка и сушка дрота,
 выделка ампул,
 вскрытие капилляров,
 отжиг ампул (для снятия внутренних
напряжений в стекле).
Мойка (внутренняя и наружная) ампул,
 Полуавтомат для наружной мойки
представляет собой аппарат с крышкой, в
который на свободно вращающуюся подставку
устанавливается кассета с ампулами. Над
кассетой расположено душирующее
устройство, с помощью которого на ампулы
подается фильтрованная горячая вода. Под
воздействием струй воды кассета приходит во
вращение, чем достигается равномерная
обмывкампул.
 Производительность автомата по обработке
ампул вместимостью 1-2 мл достигает 30 тыс.
ампул в час.

Способы внутренней мойки ампул:
 вакуумный (см. видео), в т.ч.
 турбовакуумный (резкое гашение разряжения
и ступенчатое вакуумирование),
 вихревой,
 пароконденсационный (интенсивное
вскипание воды в ампулах в вакууме),
 ультразвуковой и виброультразвуковой (1822кГц, температура воды 30-60 град.)+
отбраковка ампул с микротрещинами,
 термический,
 шприцевой.




Сушка и стерилизация ампул
в суховоздушном стерилизаторе при 180°С в течение 60
минут;
в туннельных сушилках (кассеты с ампулами перемещаются
по транспортеру при нагревании инфракрасными лучами в
сушильной части до 170°С, а в стерилизующей – до 300°С);
в стерилизаторах с ламинарным потоком нагретого
стерильного воздуха (с помощью вентилятора воздух с
небольшим избыточным давлением подается в калорифер,
нагревается до температуры стерилизации 180-300°С,
фильтруется и через распределительное устройство поступает
в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по
всему ее сечению, что создает равномерное температурное
поле по всему сечению камеры. Фильтрование через
стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха
гарантирует отсутствие механических загрязнений и
микрофлоры в зоне стреилизации.




разрешены к медицинскому применению и
удовлетворяют требованиям НТД (ФС, ТУ, ГОСТ,
ОСТ).
повышенные требования к чистоте – сорт «для
инъекций» (магния сульфат, кальция хлорид,
кофеин-бензоат натрия, эуфиллин,
гексаметилентетрамин, натрия цитрат и натрия
гидроцитрат, натрия гидрокарбонат)
для глюкозы и желатина в ГФ введено требование
апирогенности, т.к. они являются хорошей
питательной средой для микроорганизмов.
Если ЛВ или ВВ не отвечают требованиям сорта
«для инъекций», их подвергают специальной
очистке от недопустимых химических и других
примесей.










вода для инъекций (вода очищенная + стерильная +
апирогенная);
изотонические растворы некоторых лекарственных веществ,
неводные растворители природного, синтетического и
полусинтетического происхождения, отвечающие
требованиям НТД,
Смешанные растворители: водно-глицериновые, воднопропиленовые, спирто-водно-глицериновые и др.
Требования к растворителям:
высокая растворяющая способность,
необходимая химическая чистота,
фармакологическая индифферентность,
химическая совместимость с лекарственными веществами,
устойчивость при хранении, доступность и дешевизна,
для неводных р-рителей: малотоксичны, невысокая вязкость,
прозрачность.









Проводят в помещениях класса А или В с соблюдением всех
правил асептики.
Приготовление водных или невязких растворов для инъекций
проводят массо-объемным методом, с использованием
герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой
и перемешивающим устройством.
Растворы с плотностью значительно отличающейся от
плотности воды, готовят весовым методом, при котором и
лекарственное вещество и растворитель берут по массе.
Растворение медленно- или трудно растворяющихся ЛВ ведут
при нагревании и перемешивании.
Стадия приготовления раствора включает следующие
операции:
растворение,
изотонирование (не всегда),
стабилизация (не всегда),
введение консервантов (не всегда),
фильтрование.








Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа:
химические (растворимые), микробные и механические.
Источники механических загрязнений инъекционных
растворов:
воздух производственного помещения,
исходное сырье и растворитель,
технологическое оборудование,
коммуникации,
материалы первичной упаковки (ампулы, флаконы, пробки),
фильтрующие перегородки,
обслуживающий персонал.
В инъекционный раствор могут попадать:
частицы металла, стекла, резины, пластмасс, угля, волокна
асбеста, целлюлозы и т.д. На всех твердых частицах могут
быть адсорбированы микроорганизмы.






ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ
Глубинные фильтры из волокнистого и зернистого материала,
тканых, спрессованных, спеченных или другим образом соединенных,
образующих пористую структуру – для растворов с содержанием
твердой фазы не более 1%.
Материалы:
натуральные: шерсть, шелк, хлопчатобумажные ткани, вата, джут,
льняная ткань, асбест, целлюлозное волокно;
искусственные волокона: ацетатное, акриловое, фторуглеродное,
стекловолокно, металлическое и металлокерамическое волокно,
нейлон, капрон, лавсан;
бытовые и технические ткани: медаполам, бельтинг,
фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль, хлорин, ткань ФПП,
целлюлозно-асбестовые ткани;
зернистые материалы: диатомит, перлит, активированный уголь и др.
– для трудно фильтруемых жидкостей.
Конструкции: нутч- или друк-фильтры.
СТЕРИЛИЗУЮЩАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ
Мембранные фильтры из полимерных материалов: фторопласт,
полиамид, поликарбонат – для растворов с содержанием твердой
фазы более 0,1%.
Бактериальные фильтры (фильтр Зейтца, фильтр Сальникова, свечи
Беркефельда).
Конструкции: дисковые и патронные фильтры
 наполнение
ампул (сосудов) раствором,
 запайка ампул или укупорка сосудов и
проверка ее качества.
 Наполнение ампул раствором
 помещения А или В классов чистоты с
соблюдением всех правил асептики.
Фактический объем наполнения ампул
должен быть больше номинального, чтобы
обеспечить нужную дозу при наполнении
шприца (ГФ XI).
 Способы
ампулирования:
 вакуумный,
 шприцевой,
 пароконденсационный.








более чем в 2 раза большая производительность, чем
шприцевого,
точность дозирования ± 10-15%,
нетребовательность к форме и размеру капилляров.
Суть способа:
ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в
емкость которого заливают раствор, подлежащий наполнению,
и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и
после сброса вакуума раствор заполняет ампулы.
Дозирование раствора в ампулы производится с помощью
изменения глубины разрежения
Оставшийся после наполнения раствор снова отправляется на
префильтрацию (не выгодно!)
Капилляры загрязняются раствором (черные головки при
запайке)
Длительное время до запайки ампул после наполнения, более
3 мин. (возможность контаминации и использование
инертного газа)











Схема аппарата для наполнения
ампул (модель АП-4М2)
1 – корпус;
2 – крышка;
3 – кассета с ампулами;
4 – ложное дно;
5 – патрубок подачи раствора;
6 – клапан нижнего спуска;
7 – емкость для слива раствора из
аппарата;
8 – контактный вакуумманометр
(наполнение аппарата);
9 – контактный вакуумманометр
(дозирование раствора при
наполнении ампул);
10 – трубопровод подачи
раствора;
11 – вакуумпровод
Производительность полуавтомата: 60 кассет в час.
Длительность цикла наполнения: 50 с.
Растворы из капилляров ампул удаляю следующими способами:
•отсасыванием раствора под вакуумом;
•продавливанием раствора стерильным воздухом или инертным газом;
•обработкой струей пара или водой апирогенной.
возможность точного дозирования раствора
(±2%),
 небольшой промежуток времени между
наполнением и запайкой (5-10 с).
 малая производительность (до 10 тыс.
ампул/ч)
Суть метода:
 Несколько полых игл опускаются внутрь
ампул, расположенных на конвейере. Вначале
в ампулу подается инертный газ, вытесняя
воздух, затем подается раствор с помощью
поршневого дозатора, и вновь – струя
инертного газа, после чего ампула тотчас
поступает на позицию запайки.

1 – ампулы; 2 – поршневой дозатор; 3 – фильтр;
4 – шланг; 5 – емкость с раствором для заполнения
ампул; 6 – транспортер
1 - ампулы; 2 – емкость с водой; 3 - душирование; 4 вибрация; 5 – заполнение пароконденсационным
способом; 6 – запайка в растворе пластмассы; 7 –
промывная вода в фильтрации.
 оплавлением
кончиков капилляров, когда у
непрерывно вращающейся ампулы
нагревают кончик капилляра, и стекло,
размягчаясь само заплавляет отверстие
капилляра – для тонких капилляров;
 оттяжкой капилляров, когда у капилляра
ампулы отпаивают с оттяжкой часть
капилляра и в процессе отпайки запаивают
ампулу – для широких капилляров.
Пробки специальных сортов резины:
 ИР-21 (силиконовая);
 25 П (натуральный каучук);
 52-369, 52-369/1, 52-369/2 (бутиловый
каучук);
 ИР-119, ИР-119А (бутиловый каучук).
 Флаконы,
укупоренные резиновыми
пробками, дополнительно «обкатывают»
металлическим колпачками.

Вакуумный метод: кассеты с ампулами помещают в вакуум-камеру
капиллярами вниз. В капилляре создают разрежение, при этом из
негерметичных ампул раствор выливается.

С помощью окрашенного раствора метиленового синего (0,0005%):
если инъекционный раствор подвергают тепловой стерилизации, то
горячие ампулы помещают в ванну с окрашенным раствором. При
резком остывании в ампулах создается разрежение и окрашенная
жидкость проникает во внутрь негерметичных ампул, которые
отбраковываются. Если же инъекционный раствор не подвергают
тепловому воздействию, то в аппарате с ампулами погруженными в
окрашенный раствор создают давление 100±20 кПа, затем его
снимают. Ампулы и флаконы с подкрашенным раствором
отбраковывают.
С помощью воды или водного раствора мыла: для определения
герметичности ампул с масляными растворами. При попадании такого
раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрачности и цвета
масляного раствора за счет образования эмульсии и продуктов
реакции омыления.
Визуальное наблюдении за свечением газовой среды внутри
ампулы под действием высокочастотного электрического поля 20-50
мГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы
наблюдается разный цвет свечения. Определение проводят при 20°С
и диапазоне измерений от 10 до 100 кПа.












Определение норм наполнения.
Определение герметичности.
Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра
сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне
проверяются прозрачность и наличие механических включений – стеклянная
пыль, волокна фильтрующих материалов, не растворенные частицы
лекарственного вещества и т.д.; на белом – цветность раствора, отсутствие
механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия.
Метод имеет недостатки: субъективизм контролируемого – острота зрения, опыт
работы, усталость контролера и т.д. Допустимая ошибка метода составляет 30%.
Для более объективной оценки качества раствора по этому
параметру были разработаны другие методы:
визуально-оптические, основанные на использовании
проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и
т.д.;
оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами
поглощения или рассеивания проходящего света;
мембрано-микроскопические;
проточные методы.
Количественное содержание лекарственных веществ
каждой серии растворов.
Определение стерильности растворов.
Определение пирогенности.