Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южный федеральный университет» «Генетика иммунологического конфликта во время беременности» Выполнили: Миктадова А.В., Лаптина Т.А. 2012 год Структура презентации: 1. Причины иммунологических конфликтов во время беременности. 2. Группы крови системы ABO: 1. краткая характеристика; 2. особенности наследования; 3. бомбейский фенотип; 4. другие системы групп крови. 3. Резус-фактор Rh: 1. краткая характеристика; 2. особенности наследования. 4. Система антигенов HLA: 1. краткая характеристика; 2. особенности наследования; 3. взаимоотношения между зародышем и иммунной системой матери; 4. аутоиммунные заболевания. 5. Рекомендуемая литература. Причины иммунологических конфликтов во время беременности Групповая несовместимость по системе AB0 Несовместимость по резус-фактору. Резус-конфликт HLAнесовместимость Вероятность возникновения успешной беременности достаточно высока. Тем не менее, в России каждая 5-я супружеская пара страдает бесплодием. Причем, различные генетические нарушения являются причинами бесплодия примерно у 50% пар . ГРУППЫ КРОВИ СИСТЕМЫ АВ0 Краткая характеристика Группы крови - это генетически наследуемые признаки, не изменяющиеся в течение жизни при естественных условиях. Группу крови, к которой принадлежит человек, определяют красные кровяные тельца - эритроциты. На их поверхности расположены маленькие маркеры - антигены, которые уникальны у каждого человека. Антигены и антитела, содержащиеся в плазме, позволяют установить группу крови. Система-AB0 Впервые была обнаружена австрийским ученым Карлом Ландштейнером. В 1901 году он определил и описал три различных типа крови. В 1907 году чешский серолог Ян Янский выделил 4 группу крови человека. Систему группы крови АВ0 составляют: > два групповых эритроцитарных агглютиногена (А и В); > два соответствующих антитела - агглютинины плазмы альфа(анти-А) и бета(анти-В). Агглютинация (массовое склеивание эритроцитов несовместимое с жизнью) наблюдается лишь в том случае, если встречаются одноименные агглютиноген и агглютинин: А и α, В и β. Различные сочетания антигенов и антител образуют 4 группы крови: • Группа 0(I) - на эритроцитах отсутствуют групповые агглютиногены, в плазме присутствуют агглютинины альфа и бета; • Группа А(II) - эритроциты содержат только агглютиноген А, в плазме присутствует агглютинин бета; • Группа В(III) - эритроциты содержат только агглютиноген В, в плазме содержится агглютинин альфа; • Группа АВ(IV) - на эритроцитах присутствуют антигены А и В, плазма агглютининов не содержит. Система АВ0 Особенности наследования • Ген АВО расположен на длинном плече 9 хромосомы (9q34); • Обладание одной из четырех групп крови определяется парой генов, пришедших по одному от каждого из родителей; • Ген АВО может быть представлен одной из трёх аллелей - 0, A и B; • Наследование групп крови системы АВ0 происходит по аутосомнокодоминантному типу: аллели А и В доминируют над 0, но, оказавшись вместе в одном организме, А и В проявляют совместное действие (кодоминирование) и образуют IV группу крови. Фенотип 0 (I) проявляется при наследовании двух генов 0 (встречается у гомозигот); Фенотип А (II) может быть у человека, унаследовавшего от родителей или два гена А, или гены А и 0. Фенотип В (III) - при наследовании или двух генов В, или В и 0. Фенотип АВ (IV) – при наследовании генов А и В (кодоминирование). Наследование групп крови системы АВ0 superroditeli.ucoz.ru Групповая несовместимость по системе AB0 возникает за счет агглютиногена (А или В), имеющегося в эритроцитах плода, но отсутствующего у матери. В материнской крови происходит образование антител к эритроцитам плода. > Конфликт может возникнуть если плод имеет II группу крови, а мать I или III; плод III, а мать I или II; плод IV, а мать любую другую. > Конфликт по системе АВ0 встречается у 5-6 из 100 новорожденных. > Несовместимость по АВ0 влияет не только на здоровье родившегося ребенка, но и вообще на возможность его появления на свет. Несовместимость групп крови по системе АВ0 у матери и плода является одной из главных причин самопроизвольных абортов и "псевдобесплодия". > У рожениц с групповой несовместимостью чаще отмечаются токсикозы, выкидыши, мертворождаемость, преждевременные роды, аллергические проявления во время беременности и разные формы родовой патологии. > Проявление изоиммунизации организма беременных зависит не только от активности изоантигенов, но и от индивидуальных особенностей организма беременных: от их нервной и эндокринной систем, от состояния плацентарного барьера, его проницаемости. Бомбейский фенотип • "Бомбейский фенотип" - название нетипичного генетического наследования групп крови (рецессивного эпистаза). • Бомбейский феномен заключается в том, что у ребенка определяется группа крови, которой по правилам у него быть не может - т.е. у ребенка выявляется антиген, которого нет ни у одного из родителей. Например, у родителей 00 и 00 (I у обоих) вдруг рождается ребенок В0 (III). Или у родителей с 00(I) и B0/BB (III) рождается ребенок с A0(II) или AB (IV). • Объясняется это тем, что в системе групп крови АВО имеются рецессивные генымодификаторы, которые в гомозиготном состоянии подавляют экспрессию антигенов на поверхности эритроцитов. Например, человек с третьей группой крови должен иметь на поверхности эритроцитов антиген группы В, но эпистатирующий генсупрессор в рецессивном гомозиготном состоянии (h/h) подавляет действие гена В(находящийся в доминантном состоянии), так что соответствующие антигены не образуются, и фенотипически проявляется группа крови 0. Однако этот ген может обычным образом передаться ребенку и проявиться. В результате чего создается впечатление, что ребенок этому родителю родным быть не может. Пример появления ребёнка с I группой крови у родителей с IV группой крови (Бомбейский фенотип) АВ – гены системы АВ0. Hh - гены-модификаторы, которые в рецессивном состоянии (hh) подавляют действие антигенов системы АВ0. Другие системы крови Один человек одновременно является носителем нескольких различных систем крови. На данный момент помимо АВ0 и резус-фактор изучены и охарактеризованы десятки групповых антигенных систем крови. У одного человека может присутствовать несколько. Количество изученных и охарактеризованных групповых систем крови постоянно растёт. Система MNSs Система Даффи MS, NS, MNS, Ms, Ns, MNs. Система Келл К1 - группа Келл, К2 - группа Келлано К1К2 - группа Келл-Келлано. Fy (a+b-), Fy (a+b+) Fy (a-b+). Системы крови Система Кидд lk (a+b-) lk (A+b+) lk (a-b+) Система Лютеран Lu (а+), Lu (b+), Lu (a+b+), Lu (a-b+), Lu (a-b-) и другие. Система Вел (Vel) Система Р Vel-отрицательные Vel-положительные Р1, Р2, Р1к, Р2к и р РЕЗУС-ФАКТОР Rh Краткая характеристика Резус-фактор был открыт в 1940 г. К. Ландштейнером и А. Винером. Резус-фактор — это белок крови (антиген), который содержится на поверхности эритроцитов. Если этот белок есть, то у человека положительный резус-фактор, если же его нет - то резус-фактор отрицательный. 85% населения планеты имеют положительный резус-фактор и только 15% - отрицательный. Наличие резус-фактора не зависит от групповой принадлежности по системе АВ0, не изменяется в течение жизни, не зависит от внешних причин. Резус-фактор появляется на ранних стадиях внутриутробного развития, и у новорожденного уже обнаруживается в существенном количестве. Особенности наследования • Наследование резус-фактора кодируется тремя парами генов, расположенных на участке короткого плеча 1-й хромосомы (1р36.2-р34) и происходит независимо от наследования группы крови. • • Ген, кодирующий резус-фактор RHD (Rh) представлен 2 аллелями: D - доминантная аллель d - рецеcсивная аллель Резус-положительная группа крови доминирует над резус отрицательной (моногенное наследование с полным доминированием). Возможны 3 варианта генотипа: DD, Dd или dd. • DD и Dd - анализ крови на резус-фактор даст положительный результат. • dd - анализ крови на резус-фактор даст отрицательный результат. bio.fizteh.ru Варианты наследования резус-фактора Варианты наследования резус-фактора Несовместимость по резус-фактору. Резус-конфликт может возникнуть при беременности резус-отрицательной женщины резус положительным плодом (резус-фактор от отца). > В случае если женщина резус-положительна или оба родителя резус-отрицательны, резусконфликт не развивается. > Причиной резус-конфликта, во время беременности является проникновение резус-положительных эритроцитов плода в кровоток резус-отрицательной матери. При этом организм матери воспринимает эритроциты плода как чужеродные и реагирует на них выработкой антител. Попадая в кровоток плода, иммунные резус-антитела вступают в реакцию с его резус-положительными эритроцитами вследствие чего происходит разрушение (гемолиз) эритроцитов и развивается гемолитическая болезнь плода (ГБН). > Во время первой беременности у женщины редко образуется количество антител, достаточное чтобы вызвать повреждения у плода (количество антител увеличивается с каждой последующей беременностью.) > Предрасполагают к развитию гемолитической болезни новорожденных нарушение проницаемости плаценты, повторные беременности и переливания крови женщине без учёта резус-фактора и др. > При раннем проявлении на 5-6 месяце беременности резус-конфликт может быть причиной преждевременных родов, выкидышей, внутриутробной гибели плода. Механизм развития резус-конфликта СИСТЕМА АНТИГЕНОВ HLA Краткая характеристика Система антигенов HLA – большое семейство генов, расположенное на 6-й хромосоме человека. Находятся на поверхности клеток и участвуют в распознавании чужеродных агентов и запуске иммунного ответа. Спектр аллелей каждого гена комплекса HLA уникален для каждого организма за исключением однояйцевых близнецов. Гены системы HLA подразделяют на 2 класса. 2 класса генов HLA: I класс II класс Расположение двух классов генов системы HLA на хромосоме 6 человека HLA-антигены I класса HLA-антигены II класса Особенности наследования Ребенок получает по 1 гену каждого локуса от обоих родителей Взаимодействие аллелей осуществляется по кодоминантному принципу Ребенок является наполовину чужеродным для организма матери, что запускает иммунологические реакции, сохраняющие беременность Наследование генов системы HLA: схема расхождения родительских гаплотипов при образовании гамет во время мейоза и включения гаплотипов в зиготу. Для полного понимания иммунологического конфликта необходимо так же разобраться с понятием NK-клетки или естественные киллеры. Их главная задача состоит в том, чтобы как можно раньше распознать злокачественные клетки и уничтожить их. При иммунологическом конфликте NK-клетки уничтожают зародыш, принимая его за опухоль. Незернистые лейкоциты Лимфоциты В-клетки Т-клетки Моноциты NK-клетки (естественные киллеры) Положение NK-клеток в классификации незернистых лейкоцитов. Два способа взаимоотношений между зародышем и иммунной системой матери • Распознавание плода иммунной системой • Образование специфических лимфоцитов, синтез цитокинов • Нормальное протекание беременности • Отсутствие иммунной реакции у матери • Иммунные клетки разрушают клетки зародыша • Невынашивание • Если у партнеров высокая степень совпадения по аллельным вариантам генов, кодирующих главный комплекс гистосовместимости • Клетки, формирующие зародыш, воспринимаются иммунной системой матери как «собственные неправильные клетки», подлежащие уничтожению • Механизм сохранения беременности не запускается и происходит выкидыш на раннем сроке беременности • Это одна из причин иммунологического бесплодия Схема HLA-совместимости у супругов У девушки на схеме некий набор аллелей генов HLA в генотипе. Ее брак будет бесплодным с любым партнеров, в чьем генотипе такой же набор аллелей генов HLA (на схеме HLA1). Механизм иммунных взаимодействий матери и ребенка Антифосфолипидный синдром К невынашиванию или даже бесплодию могут привести и взаимоотношения иммунных клеток организма матери, связанные с появлением антител против собственных антигенов матери. Группа болезней, при которых происходит разрушение органов и тканей организма под действием собственной иммунной системы получила название аутоиммунных заболеваний. Как один из примеров таких заболеваний можно привести антифосфолипидный синдром: Антитела матери атакуют ее фосфолипиды Повышается опасность микротромбозов, нарушается кровообращение плаценты Невынашивание беременности Ещё 50 лет назад ситуация с иммунологическим конфликтом была бы критична, и врачи не позволили бы женщине с такой проблемой рожать 2 ребёнка. Но сегодня, благодаря развитию медицины и биологии, эта ситуация не вызывает сложности и является разрешимой при своевременной диагностике и контроле. Рекомендуемая литература: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. http://medbiol.ru. http://побиологии.рф; www.cironline.ru; www.lymphology.soramn.ru; www.vse-pro-geny.com; Геллер В., Прокоп О. Группы крови человека. М.: Медицина, 1991. - 512 с; Клещенко Е. Иммунология бесплодия/«Химия и жизнь», 1999 г. - №1; Кузник Б.И. «Физиология и патология системы крови», Чита, 2008 г.; Липатов П.И., Липатова Л.И. Основы антропологии с элементами генетики человека. http://bio/1 september.ru/2003/47/6.htm; Прокоп О., Геллер В. Группы крови человека. М.: Медицина, 2007; Соловьева Т.Г. Резус-фактор и его значение в клинической практике. Л.: Государственное издательство медицинской литературы, 1963. - 88 с; Физиология человека под ред. Покровского В.М., Коротько Г.Ф. М.: Медицина, 1997; Т1- 448 с., Т2 - 368с; Херхеулидзе Н.Г. Материалы по изучению групповой несовместимости крови матери и плода по системе АВ0 и ее роль в физиологии и патологии детского возраста. Тбилиси: автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 1975. - 44 с; Щипков В.П., Кривошеина Г.Н. Общая и медицинская генетика. М.: Академия, 2003. - 256 с; Рекомендуемая литература (зарубежные источники): 1. Colin Y, Bailly P, Cartron JP. Molecular genetic basis of Rh and LW blood groups // Vox Sang. 1994;67Suppl 3:67-72. PMID: 7526555 2. Daniels G, Reid ME. Blood groups: the past 50 years // Transfusion. 2010 Feb;50(2):281-9. Epub 2009 Nov 9. PMID: 19906040 3. Daniels G. A century of human blood groups // Wien KlinWochenschr. 2001 Oct 30;113(20-21):781-6. PMID: 11732113 4. Flegel WA. Rare gems: null phenotypes of blood groups // Blood Transfus. 2010 Jan;8(1):2-4. PMID: 20104271 5. Garratty G. Blood groups and disease: a historical perspective // Transfus Med Rev. 2000 Oct;14(4):291-301. PMID: 11055074 6. Ivanyi P. Blood groups and transplantation antigens // Ann Inst Pasteur (Paris). 1966 Mar;110(3):Suppl:144-54. PMID: 5323427 7. Storry JR, Olsson ML. Genetic basis of blood group diversity // Br J Haematol. 2004 Sep;126(6):759-71. PMID: 15352979 8. Storry JR, Olsson ML. The ABO blood group system revisited: a review and update // Immunohematology. 2009;25(2):48-59. PMID: 19927620 9. Urbaniak SJ. Alloimmunity to RhD in humans // TransfusClin Biol. 2006 MarApr;13(1-2):19-22. Epub 2006 Mar 30. PMID: 16574456 10. Wiener AS. The blood groups. Three fundamental problems--serology, genetics and nomenclature // Blood. 1966 Jan;27(1):110-25. PMID: 5323212 Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки в рамках ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России", соглашение 14.А18.21.0199