Пути оптимизации лекарственной терапии колоректального рака
реклама
Пути оптимизации лекарственной терапии колоректального рака Абашин Сергей Юрьевич ФНКЦ ДГОИ Эволюция химиотерапии КРР Year Standard- RR % Med. Regimes OS therapy (months) 1960-1985 5-FU 1985-1990 Bolus-5-FU + FA 10 9-11 20 10-12 5-FU + FA (AIO) 5-FU 20-30 15 425mg/m² Day 1, 2, 3, 4, 5; q 4-8wk Folinic acid 5-FU (Mayo Clinic) Since 1990 Infusion Day 1, 2, 3, 4, 5; q 4-8wk 20mg/m² 425mg/m² Day 1 Folinic acid 5-FU Day 8, 15, 22, 29, 36; q8wk 500mg/m² 2h 2,600mg/m² 24h С 2000 года эффективность лечения возросла благодаря включению в режимы химиотерапии новых препаратов Mod. after Wilke, Supplement to Onkologie, 2002 Принципы терапии КРР Surgery 30-60 % SURVIVAL DUKES C COLORECTAL CANCER 60-80 % SURVIVAL DUKES B Relapse PALLIATIVE TREATMENT 5-FU/folinic acid + Oxaliplatin + Irinotecan … ADJUVANT CYTOSTATIC TREATMENT 5-FU/folinic acid + Oxaliplatin + Irinotecan STAGE IV CARCINOMA … Cure ↑ Survival ↑ Quality of life 3 Прогресс в лечении КРР IFL + bevacizumab → OXA FOLFIRI → FOLFOX IFL + bevacizumab AIO +IRI 5-FU/ЛВ FOLFOX 5-FU/ЛВ + ОХ 5-FU/ЛВ IFL IROX FOLFOX4 FOLFIRI FOLFOX4 IFL 5-FU/ЛВ болюс 0 5 10 15 20 25 мес. Механизм действия Оксалиплатина Binding on the DNA Oxaliplatin H H N O O Pt N H O H 1,2-Diaminocyclohexane (DACH) carrier O Метастатический КРР (1-я линия) 1. De Gramont regimen vs. De Gramont + Oxaliplatin Day 2; q2wk Day 1 Arm A LV5FU2 (de Gramont) Folinic acid 200mg/m² 5-FU 400mg/m² 5-FU 600mg/m² 2h 2h 22h 22h Day 2; q2wk Day 1 Arm B FOLFOX4 Oxaliplatin 85mg/m² Folinic acid 200mg/m² 5-FU 400mg/m² 5-FU 600mg/m² 2h 2h 2h 22h 22h De Gramont et al., J Clin Oncol., 2000 Метастатический КРР (1-я линия) 1. De Gramont regimen vs. De Gramont + Oxaliplatin Results Adverse events % (grad 3/4) LV5FU2 FOLFOX4 Patients 210 210 RR % 22.3% 50.7% PFS 6.2 months 9.0 months OS 14.7 months 16.2 months LV5FU2 FOLFOX4 Neutropenia 5.3 41.7 Anemia 2.5 3.3 Mucositis 1.5 5.8 Nausea 2.0 5.7 Diarrhea 5.3 11.9 The Oxaliplatin/5-FU/FA combination provides a significant improvement of the disease compared to 5-FU/FA alone. De Gramont et al., J Clin Oncol., 2000 Метастатический КРР (1-я линия) 3. FOLFOX 6 followed by FOLFIRI or reverse Arm A FOLFIRI (n=110) FOLFOX6 (n=82) Arm B FOLFOX6 (n=110) FOLFIRI (n=68) Day 2; q2wk Day 1 FOLFOX6 Oxaliplatin FOLFIRI 100mg/m² Folinic acid 400mg/m² 5-FU 400mg/m² 5-FU 2,400-3,000mg/m² 2h 2h 46h Irinotecan 180mg/m² 1.5h Folinic acid 400mg/m² 2h 5-FU 400mg/m² 5-FU 2,400-3,000mg/m² 46h Tournigand et al., J Clin Oncol., 2004 Метастатический КРР (1-я линия) 3. FOLFOX 6 followed by FOLFIRI or reverse Results Adverse events % (grad 3/4) 1. line Arm A (FI/FO) Patients 1. PR 2. PR OS 192 8.4 months Arm B (FO/FI) 178 8.0 months 4.9 months 2.3 months 21.5 months 20.6 months Arm A (FOLFIRI) Arm B (FOLFOX) Neutropenia 24 44 Neuropathy 0 34 Mucositis 10 1 Nausea 13 3 Diarrhea 14 11 No differences between Arm A and B, both regimens are similar and achieve an impressive survival. But patients treated with Irinotecan suffered more on diarrhoea and nausea. Tournigand et al., J Clin Oncol., 2004 Метастатический КРР (2-я линия) 6. FOLFOX4 + Avastin vs. FOLFOX4 vs. Avastin Adverse events % (grad 3/4) Results Arm A Arm B Arm C Patients 290 289 243 RR % 21.8 9.2 PFS months 7.4 OS months 12.5 Arm A Arm B Arm C Neutropathy 15.9 9.4 2.0 3.0 Hypertension 6.2 2.7 6.8 5.5 5.9 Hemorrhage 4.1 1.0 2.1 10.7 10.2 Thrombosis/ embolism 4.1 2.4 1.0 Avastin in combination with FOLFOX4 shows a significant advantage compared to FOLFOX alone in the 2nd line therapy. New Standard?! Giantonio et al., ASCO 2005 Адъювантная терапия мКРР 1. MOSAIC study LV5FU2 (de Gramont) Day 2 Day 1 Folinic acid 200mg/m² 2h 5-FU 400mg/m² 5-FU 600mg/m² 2h 2h 22h FOLFOX4 22h Day 2 Day 1 Oxaliplatin 85mg/m² 2h Folinic acid 200mg/m² 5-FU 400mg/m² 5-FU 600mg/m² 2h 2h 2h 22h 22h MOSAIC trial - patients characteristics Number of patients Median age (years) [range] Disease stage II/III LV5FU2 FOLFOX4 1,123 60 [20-75] 39.9% / 60.1% 1,123 61 [19-75] 40.2% / 59.8% André et al., N Engl J Med., 2004 Адъювантная терапия мКРР These results show that FOLFOX4 reaches a significant advantage in the 3 years disease free survival and represents a new standard in the adjuvant setting. André et al., N Engl J Med., 2004 Адъювантная терапия мКРР 2. X-ACT study Arm A Day 1, 2, 3, 4, 5; q 4-8wk Mayo Clinic Folinic acid 5-FU 20mg/m² 425mg/m² Day 1 2 3 Arm B Orale 5-FU Capecitabin 4 5 6 7 Day 8; q3wk 1,250mg/m² twice a day X-ACT - patients characteristics Number of patients Median age (years) [range] Disease stage III% Mayo Clinic Capecitabin 1,004 983 62 63 99% 100% Results 3 years disease free survival % (95% CI) 60.6 % 64.2 % p<0,053 Cassidy et al., ASCO. 2004 Адъювантная терапия мКРР Comparison between MOSAIC and X-ACT study (3 year DFS) 72.9% 78.2% 60.6% (p<0,008) 64.2% (p<0,058) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 LV5FU2 FOLFOX MOSAIC Mayo Clinic Capecitabin X-ACT These results show that infusion regimens and Oxaliplatin have a significant advantage in the 3 years DFS compared to oral 5-FU or the bolus regimen. FOLFOX is the new standard. André et al., N Engl J Med., 2004; Cassidy et al., ASCO 2004 Адъювантная терапия мККР Comparison between MOSAIC and X-ACT study (Grade 3/4 Toxicity) 50 LV5FU2 FOLFOX Mayo Clinic Capecitabin 40 30 20 10 0 Hand-food1 syndrome Diarrhea 2 Neutropenia 3 Nausea 4 Stomatitis 5 The FOLFOX arm shows an increased level of neutropenia. But in the Capecitabine arm patients suffer from hand-food-syndrome. André et al., N Engl J Med. 2004; Scheithauer et al., Ann Oncol., 2003 Оксалиплатин – стандарт лечения КРР Преимущества Оксалиплатина Oxaliplatin shows no cross resistance as cisplatin Oxaliplatin shows synergistic effects together with 5-FU, whereas Irinotecan shows only additive effects in the adjuvant setting Oxaliplatin can be co-administrated together with Folinic Acid even pre mixed prior to infusion by using Y-Adapter FOLFOX regimens present the best RR and OS status in the palliative setting of metastatic CRC Oxaliplatin is the third generation of platinum compound with the best safety results. FOLFOX4 the standard in the adjuvant setting of CRC Стандартные дозы Оксалиплатина Dose rate for Oxaliplatin Day 1 Day 2; q2wk 148mg FOLFOX4 85mg/m² 2h Day 1 Day 2; q2wk 175mg FOLFOX6 100mg/m² 2h Day 1 FUFOX 50mg/m² 2h 1,75 m² Day 8, 15, 22; q5wks 87,5mg Оксалиплатин медак МНН: оксалиплатин Форма выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. По 50мг, 100мг или 150 мг в стеклянных флаконах № 1 Показания: - адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой; - диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с 5фторурацилом и фолиниевой кислотой). Стандартные режимы FOLFOX • FOLFOX 4: OXA 85 мг/м² в 1 д + FOL 200 мг/м² х 2часа в 1, 2д + 5-ФУ 400 мг/м² в/в стр + 600 мг/м² х 22часа в 1, 2 дни. Каждые 2 недели • FOLFOX 6: OXA 100 мг/м² в 1д+ FOL 400 мг/м² х 2часа в 1д+ 5-ФУ 400 мг/м²в/в стр. в 1д.+2400-3000 мг/м² х 46час. Каждые 2 недели • FOLFOX 7: OXA 130 мг/м² в 1д + FOL 400 мг/м² х 2часа в 1д + 5-ФУ 2400 мг/м² х 46 час. Каждые 2 недели Оксалиплатин Режимы х/терапии при КРР FOLFOX 4 (+ бевацизумаб) 85 мг/м2 FOLFOX 6 100 мг/м2 FOLFOX 7 130 мг/м2 XELOX (+ бевацизумаб/цетуксимаб) 130 мг/м2 TOMOX (Томудекс + оксалиплатин) 130 мг/м2 IROX (Иринотекан + оксалиплатин) 85 мг/м2 Оксалиплатин у больных пожилого возраста • Mosaic № 2962, Andre-2 линия – FOLFOX – 1408 больных • 1195 < 70 лет • 213 > 70 лет Эффективность и хорошая переносимость терапии Оксалиплатином сохраняется и у пожилых пациентов ASCO -2002 (A 556) Isabella Taban-Fish et al. Значение Оксалиплатина в химиотерапии колоректального рака • FOLFOX – стандарт 1 линии химиотерапии диссеминированного КРР • Оксалиплатин – эффективный препарат и во 2-й линии терапии • FOLFOX – стандарт адъювантной химиотерапии КРР III стадии. • Перспективны комбинации Оксалиплатина с таргетными препаратами Адъювантная терапия КРР Все пациенты с III стадией должны получать адъювантное лечение, т.к. снижается частота рецидивов и увеличивается выживаемость Больные со II стадией должны получать адъювантное лечение при наличии неблагоприятных факторов прогноза Стандарт адъювантного лечения – 5ФУ/FOL , FOLFOX-4, Кселода. Кселода обладает большой эффективностью, и может заменить в/в 5-ФУ Адъювантная терапия (на 15-20% увеличивает 5-летнюю выживаемость при III стадии) Адъювантная химиотерапия: 5-ФУ + FOL FOLFOX КСЕЛОДА Показания Метастазы в регионарные лимфатические узлы – стадия III (Duke’s C); Рак прямой кишки II и III стадии Неблагоприятные факторы прогноза: •Молодой возраст •Низкодифференцированная форма •Прорастание стенки кишки •Инвазия кровеносных сосудов Неуверенность хирурга в радикальности вмешательства Увеличение уровня содержания РЭА в сыворотке через 4 недели после операции Адъювантная химиотерапия КРР II стадии: кто должен получать терапию? Молекулярные факторы неблагоприятного прогноза: Плоидность ДНК Хромосомные делеции Микросателлитная нестабильность Мутация р53 Генное профилирование 5 Фторурацил (5ФУ) и биомодуляторы Описан Heidelberger et al. в 1957 С тех пор 5-ФУ является важнейшим противоопухолевым агентом в лечении метастатического колоректального рака (КРР)и рака желудка При использовании 5-ФУ в режиме монотерапии при КРР был достигнут эффект только в 10 - 15 % Основной стратегией являлось повышение эффективности 5-ФУ является биомодуляция Биомодуляторы 5-ФУ: - Фолиниевая кислота - Интерферон α - Триметрексат - Pala [N-(фосфонацетил)-Lаспарагиновая кислота] Фолиниевая кислота считается самым эффективным агентом, использующимся для биомодуляции 5-ФУ Способы введения 5-FU • Болюсное введение – мукозиты, диаррея и миелосупрессия. • Инфузии – купирующийся ладонноподошвенный синдром • Длительные инфузии могут быть эффективны у пациентов прогрессирующих после струйного введения. Falcone A. et al.,1999 Фолиниевая кислота, в качестве лекарственного средства, в большинстве случаев производилась в виде кальциевой соли. Однако, ион кальция не является необходимым для реализации биологических эффектов фолиниевой кислоты, которая проникает в клетку, освободившись от иона кальция. Механизм действия фолиниевой кислоты Tetrahydrofolat Methotrexate (MTX) FOLINATE Calcium N5, N10-Methylen tetrahydrofolat Sodium DihydrofolatReduktase Calcium folinate Dihydrofolat DNA SYNTHESIS dTMP synthase TERNARY COMPLEX FdUMP 5-FU dUMP CELL MEMBRANE Thymidylate Disodium folinate Натриофолин медак МНН: фолиниевая кислота Форма выпуска: раствор для в/в введения 50мг/мл: 200 мг/4 мл 500 мг/10 мл 300 мг/6 мл во фл. № 1 Показания: - колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с 5-фторурацилом) - интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином) - профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах) Условия хранения: в защищенном от света месте при температуре 2- 8 0С Срок годности: 2 года Натриофолин медак (фолиниевая кислота) Calcium folinate H2N H H N N N N O CHO Disodium folinate H2N H N O COOCa H N N N H N H COOCa N O H N CHO Ионы кальция замещаются ионами натрия H N COONa O COONa Фармакокинетические исследования показали отсутствие различий между кальция фолинатом и натрия фолинатом Производные фолиниевой кислоты биоэквивалентны, взаимозаменяемы, при этом натрия фолинат менее токсичен для пациентов, чем кальция фолинат. Кальция фолинат • при клиническом применении кальциевой соли фолиниевой кислоты необходимо соблюдать медленную скорость введения, так как быстрое повышение уровня кальция в сыворотке крови может быть причиной серьезных осложнений, таких как кардиотоксичность. (Chanan-Khan et al., 2004; Ceyhan et al., 2004). Кальция фолинат + 5-ФУ при смешивании с 5-ФУ кальция фолинат теряет растворимость и, образуя карбонаты кальция, может вызывать нарушение проходимости катетера, вплоть до полной его блокады 33 Кальция фолинат + Оксалиплатин • Значительное содержание ионов хлора в препарате кальция фолинат не позволяет совмещать его с оксалиплатином, который разрушается в присутствии ионов хлора Ceyhan C et al., (2004). J Clin Pharm Ther 29:267-271. Chanan-Khan A et al., (2004). J Support Oncol 2 : 251-256, discussion 259-261, 264-266 Преимущества натриофолина медак при клиническом применении кальциевой соли фолиниевой кислоты необходимо соблюдать медленную скорость введения, так как быстрое повышение уровня кальция в сыворотке крови может быть причиной серьезных осложнений, таких как кардиотоксичность. (Chanan-Khan et al., 2004; Ceyhan et al., 2004). возможные изменения уровня сывороточного натрия не представляют угрозы для пациентов Преимущества натриофолина медак натрия фолинат остается растворимым при смешивании с 5 FU, в то время как кальция фолинат теряет растворимость и, образуя карбонаты кальция, может вызывать нарушение проходимости катетера, вплоть до полной его блокады. натрия фолинат содержит меньше ионов хлора, чем кальция фолинат, что имеет значение при совместном применении с оксалиплатином, который разрушается в присутствии ионов хлора Ceyhan C et al., (2004). J Clin Pharm Ther 29:267-271. Chanan-Khan A et al., (2004). J Support Oncol 2 : 251-256, discussion 259-261, 264-266 Hartung G et al., (2001). Onkologie 24 : 457-462. Натриофолин медак (фолиниевая кислота, FOL) Mayo 5-FU/FOL Roswell Park regimen FOL - 20 мг/м2 в/в струйно перед введением 5FU, 1- 5дн 35мг FOL - 500 мг/м2 в/в 2-х часовая инфузия перед введением 5FU, 1 раз в нед, 6 недель 875мг De Gramont FOL - 200 мг/м2 в/в 2-х часовая инфузия перед введением 5FU, 1 и 2 день 350мг FOLFOX 4 FOL - 200 мг/м2 в/в 2-х часовая инфузия перед введением 5FU, 1 и 2 день 350мг FOLFOX 6 FOL - 400 мг/м2 в/в 2-х часовая инфузия перед введением 5FU, 1-й день 700мг FOLFOX 7 FOL - 400 мг/м2 в/в 2-х часовая инфузия перед введением 5FU, 1-й день 700мг Натриофолин медак 1 мл раствора содержит • Активное вещество: динатрия фолинат 54,65 мг (эквивалентно кислоте фолиниевой безводной 50 мг) • Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций • Прозрачная от светло-желтого до желтого или зеленовато-желтого цвета жидкость • Фармакотерапевтическая группа: Витамин. Антидот антагонистов фолиевой кислоты и модификатор биологического действия фторурацила. Натриофолин медак • Фолиниевая кислота – международное название в нашей стране • Динатрия фолинат – активное вещество • Disodium folinate – химическая формула и международное название за рубежом • Sodiofolin (disodium folinate) – торговое и международное название за рубежом Натриофолин медак и Лейковорин • Биоэквивалентность динатрия фолината в сравнении с лицензированными препаратами кальция фолината была изучена в рамках фармакокинетических исследований и была оценена на основании соответствия фармакокинетических параметров для D- и L- фолиниевой кислот и для метаболита 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. Исследования показали, что кальция фолинат и динатрия фолинат биоэквивалентны. • Динатрия фолинат применяется в тех же дозировках, что и кальция фолинат. Химиотерапия метастатического КРР Основная задача химиотерапии метастатического колоректального рака – максимальное возможное увеличение продолжительности и качества жизни больного Препараты для проведения химиотерапии Таргетные препараты 5 FU + FOL Иринотекан Оксалиплатин Кселода Томудекс UFT/Фторафур Комбинированные режимы Бевацизумаб (Авастин) Цетуксимаб (Эрбитукс) Панитумумаб (Вектибикс) Комбинации с х/терапией Бевацизумаб (Авастин®) • рекомбинантное моноклональное антитело • прямой ингибитор активности VEGF (вазоэндотелиальный сосудистый фактор) • препятствует связыванию VEGF с рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (Flk-1/KDR) • прямой ингибитор ангиогенеза • уменьшает рост микрососудов в опухоли, блокирует развитие метастазов • вызывает регрессию незрелых сосудов Факторы роста • Факторы роста и их рецепторы - показатели способности опухоли к саморегулируемому росту – Эпидермальный фактор роста - EGFR – Сосудистый фактор роста -VEGF • Гиперэкспрессия фактора роста связана с ухудшением прогноза развития опухоли Факторы роста Паракринные факторыe (соседние клетки) Ф.роста Ф.роста и синтез рецепторов к ним Рецептор ф.роста Передача сигнала внутри клетки Активация гена Онкоген Эпидермальный фактор роста EGFR - это нормальный стимулирующий пептид, который продуцируется во многих частях тела, и его же рецепторы связываются также с онкоген- стимулированным трансформирующим фактором роста альфа (TGF-a) Рецепторы эпидермального фактора роста Ф. Роста (EGF, TGF) Эпидермальный фактор роста + TK = TK TK P P P P Димеризация рецепторов, в результате ДНК активации факторами роста Тирозинкиназа Рецептора EGFR TK P Сигнальная трансдукция Ф. Роста (EGF, TGF) рецепторов эпидермального Эпидермальный фактор роста фактора роста Апоптоз P TK TK P P P Рефрактерность к ХТ ДНК Тирозинкиназа Рецептора EGFR P Инвазия Ангиогенез Метастазирование Пролиферация Клеточная адгезия Эрбитукс (цетуксимаб) • мКРР в комбинации со стандартной химиотерапией; • монотерапия мКРР в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана; • местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией; • рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины; • монотерапия рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи при неэффективности предшествующей химиотерапии. Вектибикс (панитумумаб) • Полностью человеческие моноклональные антитела, направленные против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) • Доказанная эффективность при лечении колоректального рака, при неэффективности стандартной химиотерапии Моноклональные антитела • Химерические (~34% мышиного протеина) – цетуксимаб, ритуксимаб • Гуманизированные (~10% мышиного протеина) – бевацизумаб • Полностью человеческие (100% человеческий протеин) - панитумумаб Вектибикс (панитумумаб) Панитумумаб показан для лечения EGFRэкспрессирующего метастатического колоректального рака при прогрессировании заболевания на фоне или после окончания применения фторпиримидинов, а также химиотерапии с оксалиплатином и иринотеканом • Доказательства эффективности панитумумаба основываются на времени до прогрессирования (FDA, USA) Вектибикс (панитумумаб) – показания к применению • Монотерапия метастатического колоректального рака с экспрессией рецепторов ЭФР и немутантным (диким) типом KRAS, при прогрессии заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии фторпиримидин-, оксалиплатин- и иринотекан- содержащими режимами. ЭФР – эпидермальный фактор роста человека Ген KRAS • Участвует в трансдукции сигнала. • Активируется, в том числе, и сигналами от рецепторов ЭФР • Стимулирует синтез белков, вовлечённых в процессы пролиферации, ангиогенеза и выживаемости • Мутации гена KRAS играют роль в прогресии опухоли • Выживаемость выше при диком типе KRAS Определение немутантного KRAS • Требуется направление и парафиновый блок с образцами опухоли пациента • Диагностики мутации K-RAS проводится метод секвенирования ДНК в рамках ПЦР • РОНЦ, НИИ канцерогенеза, лаборатория онкогеномики и НИИ онкологии им.Петрова, лаборатория молекулярной онкологии. 15 рабочих дней. Панитумумаб - переносимость • Дерматологические токсические эффекты описаны у 89% пациентов (акнеформный дерматит, сыпь, паронихия) • У 12% пациентов описаны кожные токсические явления≥3 степени тяжести Вектибикс (панитумумаб) • Эффективность достигается в монотерапии в дозе 6мг/кг – 1 раз в 2 недели, и в дозе 6 мг/кг – 1 раз в 3 недели • Эффективен у больных метастатическим колоректальным раком при неэффективности химиотерапии • Характеризуется хорошей переносимостью Вектибикс (панитумумаб) – взаимодействие с другими препаратами • Не рекомендуется сочетание с: иринотеканом, фторпиримидинами, кальция фолинатом (лейковорином), бевацизумабом. Вектибикс (панитумумаб) - преимущества • • • • • • • • первое полностью человеческое антитело низкая иммуногенность низкая частота развития инфузионных реакций благоприятный профиль токсичности не требует премедикации удобный режим дозирования (синхронизация с ХТ) частота ответа 20% (наиболее высокий уровень среди режимов монотерапии мКРР) контроль над заболеванием 51-60%. Заключение • Современная лекарственная терапия колоректального рака позволяет повысить эффективность лечения значительного количества пациентов. • Адекватная биомодуляция 5-ФУ – путь к оптимизации терапии. • Динатрия фолинат – обоснованная альтернатива кальция фолинату. Фолиниевая кислота • Режимы, в которых доза фолиниевой кислоты 200мг/м2 – 500мг/м2, эффективны при применении натриевой соли фолиниевой кислоты – препарат Натриофолин медак. • Это важно и для дальнейшего лечения этих пациентов. Заключение • Химиотерапии является стандартным компонентов комбинированного лечения больных колоректальным раком в большинстве клинических случаев • Оксалиплатин продолжает повышать эффективность лечения больных КРР • Панитумумаб демонстрирует хорошую переносимость и обнадёживающую эффективность
