Лекция 5 Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть II

Введение в эволюционную и
медицинскую геномику, часть II
Лекция 5
ФББ МГУ, весна 2008
Зачет: журнальный клуб 8 апреля?
// Зачет в осеннем семестре:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Борис
Надежда
Ирина
Дарья
Александр
Юрий
Александр
Михаил
Анна
Ольга
Екатерина
Лев
Елена
Бурков
Быкова
Глотова
Диброва
Ивлиев
Коростелёв
Кривошей
Лукьянов
Любецкая
Таций
Хромеева
Шагам
Шустрова
E-mail: ramensky@imb.ac.ru
Конструирование лекарств:
основные понятия
Лекарство (ФАВ, физиологически активное вещество):
[низкомолекулярное] химическое соединение, влияющее
на биологические процессы путем нековалентного
взаимодействия с мишенью.
Мишень: макромолекулярная биологическая структура,
связанная с определенной функцией, нарушение которой
приводит к заболеванию
Белки-мишени лекарств: статистика
Hopkins & Groom, Nat Rev Drug Discov (2002) 1:727-30
Белки-мишени лекарств: статистика
Hopkins & Groom, Nat Rev Drug Discov (2002) 1:727-30
Белки-мишени лекарств: статистика
Hopkins & Groom, Nat Rev Drug Discov (2002) 1:727-30
Белки-мишени: рецепторы
G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Лекарство == лиганд, соединение, влияющее на уровень сигнала
рецептора путем связывания с его сайтом:
1. Агонисты увеличивают клеточный ответ;
2. Нейтральные агонисты связываются с рецептором, но не изменяют
клеточный ответ по сравнению с базальным уровнем;
3. Обратные агонисты, или антагонисты понижают клеточный ответ.
Белки-мишени: ферменты
Лекарство == ингибитор, соединение,
препятствующее катализу реакции ферментом
путем связывания в активном сайте
Преимущества ферментов как лекарственных мишеней:
1. Большое количество потенциальных мишеней
2. Проще определение 3D-структуры, в отличие от
мембранных белков
3. Активный сайт представляет собой «уязвимую» мишень
4. В качестве стартовой точки можно использовать
природный субстрат
Пример фермента-мишени: DHFR
Ингибитор – «порченый субстрат» (найдите отличия)
G.Thomas, Fundamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Пример фермента-мишени: DHFR
Пример фермента-мишени: DHFR
Взаимодействие лиганда и мишени
Фармакофор – химические группы лиганда,
обеспечивающие его связывание с мишенью
Аффинность (сродство) равна концентрации лиганда,
при которой половина мишеней связана с лигандом.
Overington et al.,, Nat Rev Drug Discov (2006) 5:993-6
Требования к ФАВ:
1. Эффективность (Potency): требуемый эффект, в
нужном временном интервале, при малых концентрациях
2. Избирательность (Selectivity): отсутствие побочных
эффектов самого вещества или его метаболитов, «не
делать больше, чем требуется»
3. Фармакокинетика: попадать к месту действия и
«вовремя уходить»
4. Нетоксичность: интегральная совокупность
вышеизложенных требований
G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Требования к ФАВ (“drug-likeness”):
Lipinski’s rules aka “rule-of-five”
1. Менее пяти атомов-доноров водородной связи;
2. Молекулярный вес менее 500;
3. Липофильность менее 5;
4. Не более 5+5=10 атомов N и O (грубая оценка
количества акцепторов водородной связи).
Что происходит с ФАВ в организме
G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Что происходит с ФАВ в организме
G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Что происходит с ФАВ в организме
Фармакокинетическая фаза: движение от точки входа до
места действия (мишени), а затем выведение из организма
 Absorption: прохождение сквозь мембраны клеток ЖКТ в
плазму крови
 Distribution: попадание в место действия (кровь, лимфа)
 Metabolism: превращение ФАВ в другие в-ва (метаболиты)
в печени, почках, легких и пр. (Цитохромы P450)
 Elimination: объединение фазы метаболизма и выведения
(мочеиспускательный тракт, ЖКТ, легкие) в течение всего
времени движения к месту действия
Фармакодинамическая фаза: биол. действие in situ
G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Что нужно для выполнения
условий ADME
Absorption: баланс гидрофильных и гидрофобных
групп для прохождения через мембраны
Distribution: растворимость; стабильность белков в
соответствующем биологическом окружении;
отсутствие конкуренции с другими ФАВ за белки
плазмы крови, если последние участвуют в транспорте
Metabolism: скорость метаболизма; биологическая
активность метаболитов
Elimination: скорость выведения
G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Пример метаболизма ФАВ
G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Фармакодинамическая фаза:
важность стереоизомерии
G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Фармакодинамическая фаза:
важность стереоизомерии
G.Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003
Токсичность (ADMET=ADME+Toxicity), побочные
эффекты (Adverse Drug Reactions): откуда что
берется?
(*) PPAR == peroxisome proliferator-activated receptor gamma
Токсичность (ADMET=ADME+Toxicity), побочные
эффекты (Adverse Drug Reactions): к чему
приводит?
1. 75,000–135,000 смертей в США ежегодно (шестая
по распространенности причина смертности)
2. Рост стоимости разработки и внедрения новых
лекарств от $800 млн в 2001г. до $1300-1600 млн
в 2005г. из-за уменьшения доли успешных
кандидатов от 75% до 30% в ходе преклинических
и клинических испытаний
J.Hodgson, Nat Biotechnol (2001) 19:722-6
Токсичность (ADMET=ADME+Toxicity), побочные
эффекты (Adverse Drug Reactions): к чему
приводит?
J.Hodgson, Nat Biotechnol (2001) 19:722-6