оценка влияния лекарственных средств на процесс

Оценка влияния лекарственных
средств на процесс реполяризации
желудочков
(удлинение интервала QT)
С.М. Тишкин
ГУ «Институт фармакологии и
токсикологии АМНУ»
ЭКГ: зубцы, сегменты и интервалы
2
Электрокардиограмма
3
Интервал QT



интервал QT — расстояние от начала
комплекса QRS до завершения зубца T
отражает сумму процессов деполяризации
(электрическое возбуждение клеток) и
последующей
реполяризации
(восстановление
электрического
заряда)
миокарда желудочков
часто этот параметр называют электрическая
систола сердца
4
Удлинение интервала QT
При задержке желудочковой реполяризации и
удлинении QT интервала появляется повышенный
риск желудочковой тахиаритмии, особенно при
комбинировании с другими факторами риска
(например, гипокалиемия, структурные
повреждения сердца, брадикардия).
5
Удлинение интервала QT
Удлинение интервала QT является предиктором
фатальных нарушений ритма и внезапной
кардиогенной смерти как у больных с сердечно–
сосудистыми заболеваниями (в том числе с острым
инфарктом миокарда), так и у лиц с
идиопатическими желудочковыми тахиаритмиями.
6
Удлинение интервала QT
• При удлинении интервала QT повышается риск
развития фатальных нарушений ритма, в том числе
полиморфной (веретенообразной) желудочковой
тахикардии, которая несет непосредственную
угрозу жизни пациента.
• Удлинение интервала QT может быть как
врожденным (вследствие мутаций определенных
генов), так и приобретенным — электролитные
нарушения,
ишемия
миокарда,
влияние
лекарственных препаратов.
7
Удлинение интервала QT


К факторам, предрасполагающим к развитию
приобретенного удлинения QT относятся
гипокалиемия,
гипомагниемия,
гипокальциемия, голодание, синдром слабости
синусного узла, атриовентрикулярная блокада
и применение лекарственных средств.
Степень удлинения QT и его абсолютные
значения, при которых возникает риск
нежелательных
реакций,
точно
не
определены. Обычно аритмии развиваются
при длительности интервала QT более 500
мсек.
8
Актуальность проблемы
• Согласно данным Центров по контролю и предупреждению
заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention), в США растет
частота внезапной сердечной смерти среди людей молодого возраста.
• Высказывается мнение, что среди возможных причин этого роста
важное место принадлежит лекарственным средствам.
• В
литературе
появляется
все
больше
сообщений
о
кардиотоксичности представителей разных фармакотерапевтических
групп.
• За последнее десятилетие индуцированное лекарственными
средствами удлинение интервала QT и развитие на этом фоне
угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахиаритмии (torsades
de pointes) и внезапной смерти начало приобретать значение серьезной
медицинской проблемы.
9
Продолжительность интервала QT


Продолжительность интервала QT непостоянна
как у индивида, так и в популяциях.
Факторами изменяющими его длительность
являются (основные):

частота сердечных сокращений (ЧСС)

состояние автономной нервной системы

действие т.н. симпатомиметиков (адреналин,
например)

электролитный баланс (особенно Ca2+)

некоторые лекарственные препараты
10
Удлинение интервала QT
Удлинение интервала QT, вызванное лекарственными
препаратами
Антиаритмические препараты
I А класс - хинидин, новокаинамид, дизопирамид
I С класс - энкаинид, флекаинид
III класс - амиодарон, соталол, сематилид
Другие кардиотропные препараты (прениламин, лиофлазин,
пробукол
Психотропные средства (тиоридазин, галоперидол)
Трициклические антидепрессанты
Антигистаминные средства (терфенадин, астемизол)
Антибиотики (эритромицин, спирамицин, пентамидин,
сульфаметоксазол-триметоприм)
Противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол,
итраконазол)
Диуретики (кроме калийсберегающих)
11
Ионные токи миоцитов
12
График изменения мембранного
потенциала кардиомиоцита
желудочков во времени
INa – быстрый натриевый ток; ICa(L) – кальциевый ток, идущий через кальциевые каналы
L-типа; ICa(T) – кальциевый ток, идущий через кальциевые каналы T-типа; IKr –быстрый
калиевый ток; IKs – медленный калиевый ток; IK1 – inward rectifier калиевый ток; Ito –
транзиторный исходящий ток; If – «забавный ток»; IKACh – калиевый ток, активируемый
ацетилхолином; IKur – ультрабыстрый калиевый ток по.
13
Потенциал действия
кардиомиоцита желудочков
У человека желудочковый потенциал действия состоит из пяти
последовательных фаз:
• Фаза 0: быстрый пик потенциала действия - быстрый транзиентный
вход Na + (INa) через Na + каналы.
• Фаза 1: окончание быстрой фазы потенциала действия и развитие
начальной фазы реполяризации вследствие инактивации Na + каналов и
транзиентного входа K + (Ito) через K + каналы.
• Фаза 2: плато потенциала действия - отражение баланса между входом
Ca2 + (ICa) через Ca2 + каналы L-типа и реполяризующим K + током.
• Фаза 3: удлиненный нисходящий обрыв потенциала действия и поздняя
фаза реполяризации вследствие входа K + (IKr и IKs) через K + каналы
задержанного выпрямления.
• Фаза 4: потенциал покоя, поддерживается K + током входного
выпрямления (IK1).
14
Удлинение интервала QT
• Удлинение потенциала действия может происходить
вследствие уменьшенной инактивации входных Na + или Ca2
+ токов, увеличенной активации Ca2 + тока, или
ингибирования одного или нескольких K + токов.
• Компоненты калиевого тока задержанного выпрямления
IKr и IKs
играют наиболее существенную роль в
определении продолжительности потенциала действия и,
соответственно, QT интервала.
15
Влияние лекарственных
препаратов на интервал QT
Целью исследований является:
1) определить способность тест субстанции и ее
метаболитов
задерживать
желудочковую
реполяризацию.
2) установить
величину
задержки
желудочковой
реполяризации в зависимости от концентрации тест
субстанции и ее метаболитов.
3) установить механизмы удлинения интервала QT при
действии тест субстанции.
16
Методология неклинических
исследований
• Измерение ионных токов
- в изолированных кардиомиоцитах животного или человека
- в культурах сердечных клеточных линий
- в гетерологических экспрессированных системах для клонирования
ионных каналов человека
• Параметры потенциала действия изолированных сердечных препаратов,
специфические
электрофизиологические
параметры,
которые
демонстрируют
продолжительность
потенциала
действия
у
анестезированных животных
• ЭКГ параметры, которые зарегистрированы у анестезированных и
неанестезированных животных
• Проаритмические эффекты, зарегистрированные в изолированных
сердечных препаратах или у животных.
Эти четыре функциональных уровня могут быть исследованны in vitro и/или
in vivo методами. Данные, полученные на этих функциональных уровнях,
17
считаются пригодными и комплементарными.
Методология неклинических
исследований
• In vitro электрофизиологические исследования могут
установить клеточные механизмы, однако не всегда могут
прояснить данные, полученные in vivo.
• Комплементарные оценки другими способами
способствуют устранению неоднозначности.
• Хотя задержка реполяризации может быть следствием
модуляции
различных
типов
ионных
каналов,
ингибирование
IKr
считается
наиболее
общим
механизмом, который отвечает за индуцированное
лекарственными средствами удлинения QT интервала у
человека.
18
Методология неклинических
исследований
•In vivo модели обладают полной совокупностью
молекулярных, биохимических и физиологических
систем и могут быть использованы для оценки
реакции человека на тест субстанцию.
•In vivo ЭКГ оценка обеспечивает дополнительную
информацию относительно свойств проводимости и
несердечных
воздействий
(например,
тонус
вегетативной нервной системы).
•Исследование параметров потенциала действия
дает информацию о интегральной активности
совокупности ионных каналов в сердце.
19
Удлинение интервала QT
In
vitro
и in vivo оценки являются
комплементарными подходами, поэтому,
согласно современным представлениям,
должны проводиться оба типа оценок.
20
Фармакология безопасности
ICH – Международная конференция по гармонизации
технических требований регистрации лекарственных
средств для применения человеком
(The International Conference on Harmonisation of
Technical
Requirements
for
Registration
of
Pharmaceuticals for Human Use)
ICH Topic S 7 B
The nonclinical Evaluation of the Potential for delayed
Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by
Human Pharmaceuticals
21
Спасибо за внимание!